CN109705145A

CN109705145A - 一种拉氧头孢异丙醚化物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN109705145A
Application number: CN201910102254.7A
Authority: CN
Inventors: 何孝祥; 钱洪胜; 鲁国彬; 胡瑞君; 胡鑫鹦; 胡建权; 周俊瑶; 胡一帆; 赵丽兰
Original assignee: SHANDONG XINHECHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd; Zhejiang NHU Co Ltd
Current assignee: SHANDONG XINHECHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd; Zhejiang NHU Co Ltd
Priority date: 2019-02-01
Filing date: 2019-02-01
Publication date: 2019-05-03

Abstract

本发明公开了一种拉氧头孢溶剂化物及其制备方法和应用，所述溶剂化物是由拉氧头孢与异丙醚发生溶剂化后形成。本发明提供的拉氧头孢溶剂化物具有稳定性好、吸湿性弱、制备收率高等优点，且制备方法简单、质量稳定，适合工业化生产，有利于制备高质量的制剂，具有很强的应用价值。

Description

一种拉氧头孢异丙醚化物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种拉氧头孢异丙醚化物及其制备方法和应用。

背景技术

拉氧头孢是日本盐野义制药株式会社研发的氧头孢烯类抗生素，抗菌谱广、抗菌活性与第三代头孢相仿，对革兰氏阴性杆菌的作用比一般头孢菌素强4～16倍，对厌氧菌，特别是脆弱似杆菌的作用明显优于前三代头孢菌素，对β-内酰胺酶高度稳定，对产酶耐药阴性杆菌、金黄色葡萄球菌具有很强的抗菌作用。

拉氧头孢化学名为(6R,7R)-7-[2-羧基-2-(4-羟苯基)乙酰胺基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代甲基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，其结构式如下：

药品中拉氧头孢是以钠盐的形式存在的，其由拉氧头孢制备而来，因此，质量稳定的拉氧头孢是制备合格制剂的前提。

目前拉氧头孢主要的制备工艺是将含有拉氧头孢的溶解液在二氯甲烷中析出拉氧头孢，该法对含有拉氧头孢的溶解液中水分要求较严格，若溶解液中水分过高，会析出油状物，同时该法得到的固体容易吸湿，进而影响拉氧头孢钠的品质。

胡建荣在CN101857601A中提供了一种拉氧头孢提纯的方法：将拉氧头孢钠与无机酸或有机酸反应，析出拉氧头孢。该法由于是在水中析出拉氧头孢，会导致固体呈粘稠状，过滤难，不易烘干，产品质量不稳定。

因此，需要一种对原料含拉氧头孢溶解液要求低、制备得到产品更加稳定、且操作方便的方法，以便工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术上的问题，提供一种拉氧头孢异丙醚化物及其制备方法和应用，该拉氧头孢异丙醚化物产品质量稳定，制备方法收率高，适合工业化生产。

本发明采取的技术方案如下：

一种拉氧头孢异丙醚化物，是由拉氧头孢与异丙醚发生溶剂化后形成的溶剂化物，其结构式如下所示：

该溶剂化物为一个拉氧头孢分子与0.5个异丙醚分子结合，即两个拉氧头孢分子共享一个异丙醚分子。

所述溶剂化物差示扫描量热谱图在58℃～83℃处有特征吸热峰。

所述溶剂化物热重谱图在58℃～83℃有明显的质量变化，质量变化范围8％-9％。

所述溶剂化物的元素分析如下：C47.95％±1％，H4.78％±1％，N14.52％±1％，O27.15％±1％，S5.60％±1％；与理论值C48.34％，H4.73％，N14.71％，O26.62％，S5.60％接近。

本发明还提供了一种制备本发明上述溶剂化物的方法，包括如下操作：

将含有拉氧头孢的溶解液加入到异丙醚中，搅拌析晶，过滤，干燥，得到拉氧头孢异丙醚化物。所制得的拉氧头孢异丙醚化物松散不结块，不易吸潮，稳定性好。

将含有拉氧头孢的溶解液加入到异丙醚中析晶相较于传统的二氯甲烷析晶来说，对拉氧头孢溶解液的要求比较低，其中含有少量的水等非有机溶剂杂质也不影响结晶，可以得到更高的收率，且产物更稳定。而反过来将异丙醚加入到含有拉氧头孢的溶解液中则无法顺利获得结晶。

为了进一步说明本发明的内容，工艺条件进一步描述如下：

所述的拉氧头孢溶解液包括各种步骤得到的各种可溶性溶剂溶解的溶解液，步骤包括反应、萃取、浓缩、纯化等。可溶性溶剂包括酯类(如乙酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯等)、酮类(如丙酮、丁酮、戊酮等)、醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、酸类(如甲酸、乙酸等)、含氮化合物(如硝基甲烷、乙腈等)、醚类(如苯甲醚、四氢呋喃等)、或其它可溶性溶剂中的一种或几种混合溶剂，优选乙酸乙酯、乙醇或丙酮。

所述的拉氧头孢溶解液浓度为0.01～0.5g/mL，优选0.05～0.3g/mL。

所述的拉氧头孢溶解液与异丙醚的体积比为1/2～1/50，优选1/5～1/30。

所述的搅拌析晶温度为-60～60℃，优选-20～40℃。

所述的干燥温度为10～60℃，优选20～40℃。

所述的干燥时间为5～30小时，优选8～20小时。所述的干燥优选为减压真空干燥，所述烘干真空度为-0.08～-0.1MPa，优选-0.09～-0.1MPa。

进一步，可以将所述的拉氧头孢异丙醚化物用现有技术的方法制备成拉氧头孢钠，在制备过程中，溶剂化物中的异丙醚会被分离出来；所述拉氧头孢钠的纯度>98.0％(单一杂质不超过0.5％，总杂质不超过2.0％)

进一步的，可以将所述拉氧头孢钠制备成相关制剂或药物组合物。

本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：

1、本发明提供的拉氧头孢异丙醚化物纯度高，松散不结块，不易吸潮，稳定性好，不易变质，易于拉氧头孢钠及其制剂的制备。

2、本发明的拉氧头孢异丙醚化物制备方法简单，操作方便，稳定易控，收率高(96.0％-99.1％)，适合于工业化生产。

3、采用本发明所述的方法对拉氧头孢进行析晶，对含有拉氧头孢的溶解液品质要求低，溶解液中含有少量的水等非有机溶剂杂质也不影响结晶。可以进一步降低析晶成本。

附图说明

图1为实施例1得到的拉氧头孢异丙醚化物的热重分析谱图(TG谱图)和差示扫描量热谱图(DSC谱图)。

具体实施方式

实施例中所用分析仪器型号及测定条件如下：

1、差示扫描量热法分析(DSC)及热重分析(TG)

仪器型号：NETZSCH STA 449F3

分析条件：加热速率：5℃/min氮气流速：30mL/min

2、元素分析(EA)

仪器型号：Elementar Vario ELⅢ

测定模式1：CHN模式温度：燃烧管1:950℃燃烧管2:500℃

测定模式2：0模式温度：燃烧管1：1150℃

实施例1

将2.0L浓度为0.20g/mL的拉氧头孢甲酸甲酯溶液(含水量0.5％)在室温下滴至30L异丙醚中搅拌析晶，过滤，湿品在40℃，真空度为-0.09MPa下烘10h，得到428.57g拉氧头孢异丙醚化物，收率97.5％，拉氧头孢纯度98.7％，最大杂质0.20％，总杂质1.3％。

对上述拉氧头孢异丙醚化物测定的热重分析谱图(TG谱图)和差示扫描量热谱图(DSC谱图)，如图1所示，由图1可见：所述的拉氧头孢异丙醚化物在58℃～83℃处有特征吸热峰，且在58℃～83℃失重8.59％，折算成异丙醚的个数约为0.5。

实施例2～5

对实施例1改变拉氧头孢溶解溶剂品种，使用不同数量的异丙醚，得到如下表的结果：

实施例6

将2.0L浓度为0.20g/mL的拉氧头孢丙酮溶液(含水量0.8％)在-30℃下滴至90L异丙醚中搅拌析晶，过滤，湿品在10℃，真空度为-0.10MPa下烘5h，得到430.77g拉氧头孢异丙醚化物，收率98.0％，拉氧头孢纯度98.1％，最大杂质0.30％，总杂质1.9％。

本实施例所获得的拉氧头孢异丙醚化物的DSC谱图以及TG谱图与实施例1所获得的谱图结果具有误差范围内的一致性。所述的拉氧头孢异丙醚化物在58℃～83℃处有特征吸热峰，且在58℃～83℃失重8.85％。

实施例7～10

对实施例6改变拉氧头孢溶解溶剂品种，使用不同数量的异丙醚，得到如下表所示的结果：

实施例11

将1.0L浓度为0.40g/mL的拉氧头孢甲醇溶液(含水量0.6％)在40℃下滴至50L异丙醚中搅拌析晶，过滤，湿品在50℃，真空度为-0.08MPa下烘10h，得到425.49g拉氧头孢异丙醚化物，收率96.8％，拉氧头孢纯度98.7％，最大杂质0.20％，总杂质1.3％。

本实施例所获得的拉氧头孢异丙醚化物的DSC谱图以及TG谱图与实施例1所获得的谱图结果具有误差范围内的一致性。所述的拉氧头孢异丙醚化物在58℃～83℃处有特征吸热峰，且在58℃～83℃失重8.96％。

实施例12-15

对实施例11改变拉氧头孢溶解溶剂品种(含水量0.1％-1.0％)，使用不同数量的异丙醚，得到如下表所示的结果：

实施例16

将实施例1中拉氧头孢溶解液中的甲酸甲酯蒸干，加入1L甲酸溶解(含水量0.1％)，在-20℃下滴至20L异丙醚中搅拌析晶，过滤，湿品在40℃，真空度为-0.09MPa下烘10h，得到435.16g拉氧头孢异丙醚化物，收率99.0％，拉氧头孢纯度98.0％，最大杂质0.30％，总杂质2.0％。

本实施例所获得的拉氧头孢异丙醚化物的DSC谱图以及TG谱图与实施例1所获得的谱图结果具有误差范围内的一致性。所述的拉氧头孢异丙醚化物在58℃～83℃处有特征吸热峰，且在58℃～83℃失重8.63％。

实施例17

将实施例1中拉氧头孢溶解液中的甲酸甲酯蒸干，加入1L乙酸溶解(含水量0.1％)，在-10℃下滴至20L异丙醚中析晶，过滤，湿品在40℃，真空度为-0.09MPa下烘10h，得到433.84g拉氧头孢异丙醚化物，收率98.7％，拉氧头孢纯度98.1％，最大杂质0.27％，总杂质1.9％。

本实施例所获得的拉氧头孢异丙醚化物的DSC谱图以及TG谱图与实施例1所获得的谱图结果具有误差范围内的一致性。所述的拉氧头孢异丙醚化物在58℃～83℃处有特征吸热峰，且在58℃～83℃失重8.75％

实施例18

将实施例1中拉氧头孢溶解液中的甲酸甲酯蒸干，加入1L硝基甲烷溶解(含水量0.3％)，在室温下滴至20L异丙醚中搅拌析晶，过滤，湿品在40℃，真空度为-0.10MPa下烘15h，得到425.93g拉氧头孢异丙醚化物，收率96.9％，拉氧头孢纯度98.5％。，最大杂质0.21％，总杂质1.5％。

本实施例所获得的拉氧头孢异丙醚化物的DSC谱图以及TG谱图与实施例1所获得的谱图结果具有误差范围内的一致性。所述的拉氧头孢异丙醚化物在58℃～83℃处有特征吸热峰，且在58℃～83℃失重8.65％

实施例19

将实施例1中拉氧头孢溶解液中的甲酸甲酯蒸干，加入1L乙腈溶解(含水量0.8％)，在-10℃下滴至30L异丙醚中析晶，过滤，湿品在20℃，真空度为-0.08MPa下烘30h，得到432.15g拉氧头孢异丙醚化物，收率98.4％，拉氧头孢纯度98.8％，最大杂质0.17％，总杂质1.2％。

本实施例所获得的拉氧头孢异丙醚化物的DSC谱图以及TG谱图与实施例1所获得的谱图结果具有误差范围内的一致性。所述的拉氧头孢异丙醚化物在58℃～83℃处有特征吸热峰，且在58℃～83℃失重8.95％

实施例20

将实施例1中拉氧头孢溶解液中的甲酸甲酯蒸干，加入20L苯甲醚，1L甲醇溶解(含水量0.2％)，在-20℃下滴至80L异丙醚中析晶，过滤，湿品在30℃，真空度为-0.09MPa下烘10h，得到429.76g拉氧头孢异丙醚化物，收率97.8％，拉氧头孢纯度98.6％，最大杂质0.19％，总杂质1.4％。

本实施例所获得的拉氧头孢异丙醚化物的DSC谱图以及TG谱图与实施例1所获得的谱图结果具有误差范围内的一致性。所述的拉氧头孢异丙醚化物在58℃～83℃处有特征吸热峰，且在58℃～83℃失重8.66％

实施例21

将实施例1中拉氧头孢溶解液中的甲酸甲酯蒸干，加入1L四氢呋喃溶解(含水量0.1％)，在-60℃下滴至10L异丙醚中析晶，过滤，湿品在10℃，真空度为-0.09MPa下烘30h，得到435.33g拉氧头孢异丙醚化物，收率99.1％，拉氧头孢纯度98.1％，最大杂质0.19％，总杂质1.9％。

本实施例所获得的拉氧头孢异丙醚化物的DSC谱图以及TG谱图与实施例1所获得的谱图结果具有误差范围内的一致性。所述的拉氧头孢异丙醚化物在58℃～83℃处有特征吸热峰，且在58℃～83℃失重8.48％。

实施例22

称量约141.0g拉氧头孢异丙醚化物、39.8g NaHCO₃固体，各分成若干等分，间隔加入到约100mL蒸馏水中，温度0-10℃，加毕，调pH至5.0-7.0之间，加入4g活性炭，搅拌并抽真空1小时，过滤，滤液进入冻干机，得到132.71g拉氧头孢钠，收率95.2％，拉氧头孢钠纯度98.5％，最大杂质0.20％，总杂质1.98％。

对比例1

将30L异丙醚滴在室温下至2.0L浓度为0.20g/mL的拉氧头孢甲酸甲酯溶液(含水量0.5％)中，析出大量油状物，粘结在瓶壁，滴完后，只有少量颗粒状固体。

将异丙醚滴至拉氧头孢其它溶剂的溶解液中也出现同样的现象。因此，反滴不可行。

对比例2

将2.0L浓度为0.20g/mL的拉氧头孢甲酸甲酯溶液(含水量0.5％)在室温下滴至30L二氯甲烷中搅拌析晶，过滤，湿品在40℃，真空度为-0.09MPa下烘10h，得到379.45g拉氧头孢，收率94.9％，拉氧头孢纯度98.9％，最大杂质0.18％，总杂质1.1％。收率较低。

本实施例所获得的拉氧头孢的DSC谱图以及TG谱图在58℃～83℃处没有特征吸热峰，且在58℃～83℃没有明显失重。

实施例23

将2.0L浓度为0.20g/mL的拉氧头孢甲酸甲酯溶液(含水量2.3％)在室温下滴至30L异丙醚中搅拌析晶，过滤，湿品在40℃，真空度为-0.09MPa下烘10h，得到421.98g拉氧头孢异丙醚化物，收率96.0％，拉氧头孢纯度98.2％，最大杂质0.23％，总杂质1.32％。

本实施例所获得的拉氧头孢异丙醚化物的DSC谱图以及TG谱图与实施例1所获得的谱图结果具有误差范围内的一致性。所述的拉氧头孢异丙醚化物在58℃～83℃处有特征吸热峰，且在58℃～83℃失重9.13％。

Claims

1.一种拉氧头孢异丙醚化物，其特征在于，所述的异丙醚化物结构式如下式所示：

2.根据权利要求1所述的拉氧头孢异丙醚化物，其特征在于，所述异丙醚化物的差示扫描量热谱图在58℃～83℃处有特征吸热峰。

3.根据权利要求1所述的拉氧头孢异丙醚化物，其特征在于，所述异丙醚化物的热重谱图在58℃～83℃有明显的质量变化，质量变化范围为8％-9％。

4.根据权利要求1所述的拉氧头孢异丙醚化物，其特征在于，所述异丙醚化物的元素分析如下：C47.95％±1％，H4.78％±1％，N14.52％±1％，O27.15％±1％，S5.60％±1％。

5.一种制备权利要求1～4任一项所述的拉氧头孢异丙醚化物的方法，其特征在于，包括：将含有拉氧头孢的溶解液加入到异丙醚中，搅拌析晶，过滤，干燥，得到所述的拉氧头孢异丙醚化物。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述拉氧头孢溶解液为从拉氧头孢中间体脱保护的反应液或纯化处理得到的含拉氧头孢的溶液或粗品直接溶解得到的溶解液，拉氧头孢溶解液浓度为0.01～0.5g/mL，优选0.05～0.3g/mL。

7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，拉氧头孢溶解液所含溶剂包括：酯类溶剂、酮类溶剂、醇类溶剂、酸类、含氮化合物、醚类溶剂或其它可溶性溶剂中的一种或几种混合溶剂；优选为乙酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、丙酮、丁酮、戊酮、甲醇、乙醇、异丙醇、甲酸、乙酸、硝基甲烷、乙腈、苯甲醚、四氢呋喃中的一种或几种的混合；进一步优选乙酸乙酯、乙醇或丙酮。

8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，拉氧头孢溶解液与异丙醚的体积比为1/2～1/50，优选1/5～1/30。

9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述搅拌析晶温度为-60～60℃，优选-20～40℃。

10.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的干燥温度为10～60℃，优选20～40℃；所述的干燥时间为5～30小时，优选8～20小时；所述干燥优选为减压真空干燥，所述的真空干燥真空度为-0.08～-0.1MPa，优选-0.09～-0.1MPa。

11.一种权利要求1～4任一项所述的拉氧头孢异丙醚化物的应用，其特征在于，所述的拉氧头孢异丙醚化物用于制备拉氧头孢钠。

12.如权利要求11所述的应用，其特征在于，所述的拉氧头孢钠进一步制备得到制剂。