CN106349255A - 一种新的青霉素钠化合物 - Google Patents

一种新的青霉素钠化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN106349255A
CN106349255A CN201610701492.6A CN201610701492A CN106349255A CN 106349255 A CN106349255 A CN 106349255A CN 201610701492 A CN201610701492 A CN 201610701492A CN 106349255 A CN106349255 A CN 106349255A
Authority
CN
China
Prior art keywords
penicillin sodium
sodium compound
injection
new penicillin
new
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610701492.6A
Other languages
English (en)
Inventor
马慧丽
高志峰
康辉
王晨光
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shijiazhuang Pharma Group Zhongnuo Pharmaceutical Shijiazhuang Co Ltd
Original Assignee
Shijiazhuang Pharma Group Zhongnuo Pharmaceutical Shijiazhuang Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shijiazhuang Pharma Group Zhongnuo Pharmaceutical Shijiazhuang Co Ltd filed Critical Shijiazhuang Pharma Group Zhongnuo Pharmaceutical Shijiazhuang Co Ltd
Priority to CN201610701492.6A priority Critical patent/CN106349255A/zh
Publication of CN106349255A publication Critical patent/CN106349255A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/04—Preparation
    • C07D499/14—Preparation of salts
    • C07D499/16—Preparation of salts of alkali or alkaline earth metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/46—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with acyclic hydrocarbon radicals or such radicals substituted by carbocyclic or heterocyclic rings, attached to the carboxamido radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种新的青霉素钠化合物及其制备方法，属于医药技术领域。所述新的青霉素钠化合物，使用Cu‑Ka射线测量得到的X‑射线粉末衍射图谱中在2θ为10.99±0.1°、16.88±0.1°、20.02±0.1°等处显示特征峰，其差示扫描量热图谱在165℃‑168℃有一个特征吸热峰。本发明所制备得到的新的青霉素钠化合物流动性好，更能满足药物制剂学的要求，更适合制备各种药物制剂。由本发明所述的新的青霉素钠化合物制备得到的粉针剂稳定性好，且配成注射液后能稳定24小时以上，大大延长了放置时间，从而提高了用药安全性和有效性，避免不良反应的发生率。

Description

一种新的青霉素钠化合物
技术领域
本发明涉及一种新的化合物及其制备方法，尤其涉及一种新的青霉素钠化合物及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
青霉素钠(Benzylpenicillin Sodium)，其化学名称为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐，分子式为C16H17N2NaO4S，分子量为356.37。其性状为白色结晶性粉末，无臭或微有特异性臭，有引湿性，遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效，水溶液在室温放置易失效。本品在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液体石蜡中不溶。其化学结构式为：
青霉素又被称为青霉素G、peillin G、盘尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。
青霉素对溶血性链球菌等链球菌属，肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用，对肠球菌有中等度抗菌作用。淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体和梅毒螺旋体对青霉素敏感。青霉素对流感嗜血杆菌和百日咳鲍特氏菌亦具一定抗菌活性，对其他革兰阴性需氧或兼性厌氧菌敏感性差，对梭状芽孢杆菌属、消化链球菌厌氧菌以及产黑色素拟杆菌等具良好抗菌作用，对脆弱拟杆菌的抗菌作用差。
临床适用于敏感细菌所致各种感染，如脓肿、菌血症、肺炎和心内膜炎等。其中青霉素为以下感染的首选药物：1.溶血性链球菌感染，如咽炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、蜂窝织炎和产褥热等。2.肺炎链球菌感染如肺炎、中耳炎、脑膜炎和菌血症等。3.不产青霉素酶葡萄球菌感染。4.炭疽。5.破伤风、气性坏疽等梭状芽孢杆菌感染。6.梅毒(包括先天性梅毒)。7.钩端螺旋体病。8.回归热。9.白喉。10.青霉素与氨基糖苷类药物联合用于治疗草绿色链球菌心内膜炎。青霉素亦可用于治疗：1.流行性脑脊髓膜炎。2.放线菌病。3.淋病。4.奋森咽峡炎。5.莱姆病。6.鼠咬热。7.李斯特菌感染。8.除脆弱拟杆菌以外的许多厌氧菌感染。风湿性心脏病或先天性心脏病患者进行口腔、牙科、胃肠道或泌尿生殖道手术和操作前，可用青霉素预防感染性心内膜炎发生。
注射用青霉素钠的主要成份为青霉素钠，无辅料，其性状为白色结晶性粉末。制剂规格：0.6g、1.2g、2.4g、4.8g等。该产品在存放过程中容易发生降解和聚合反应，从而导致出现药物活性成分含量降低，杂质增多等影响其产品质量和稳定性的重要问题，这也是导致临床应用中出现较多过敏现象的主要诱因。而且，注射用青霉素钠配置成溶液后在室温下更不稳定，20单位/ml青霉素钠溶液30℃放置24小时效价下降56％，青霉烯酸含量增加200倍，因此应用本品须新鲜配制，这给临床使用带来诸多不便。
中国专利CN201410063158.3公开了一种新青霉素晶体制剂及其制备方法，该发明的新青霉素晶体制剂具有颗粒小、粒径分布均匀、流动性好、结晶工艺简单、稳定性高、安全性好、毒副作用小、不易过敏等优点，但该专利产品配置成溶液后的稳定性还是不理想。
因此，临床上急需开发出一种更稳定、使用更安全的注射用青霉素钠产品。
发明内容
本发明目的在于，针对现有技术的缺陷，提供了一种新的青霉素钠化合物，该青霉素钠化合物是一种不同于现有技术的新晶型的青霉素钠化合物，并通过实验证实，该种晶型的青霉素钠化合物的稳定性优于已有晶型，流动性好，临床使用更方便，从而保证了用药的安全性。
为实现本发明目的，采用以下技术方案：
本发明提供一种如式(I)所示的新的青霉素钠化合物：
所述新的青霉素钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为10.99±0.1°、16.88±0.1°、20.02±0.1°、20.83±0.1°、21.87±0.1°、25.81±0.1°、28.03±0.1°、30.40±0.1°处显示特征峰。
上述一种新的青霉素钠化合物，该新的青霉素钠化合物的差示扫描量热图谱在165℃-168℃有一个特征吸热峰。
上述一种新的青霉素钠化合物，该新的青霉素钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为5.49±0.1°、11.50±0.1°、12.87±0.1°、13.72±0.1°、13.91±0.1°、15.05±0.1°、16.56±0.1°、17.11±0.1°、17.78±0.1°、18.78±0.1°、22.16±0.1°、22.41±0.1°、23.17±0.1°、23.72±0.1°、28.97±0.1°、33.91±0.1°处显示特征峰。
上述一种新的青霉素钠化合物，该新的青霉素钠化合物的差示扫描量热图谱在166.43±1℃处有特征吸热峰。
根据前述的新的青霉素钠化合物，其中，该新的青霉素钠化合物的制备方法包括以下步骤：
将青霉素钠粗品加入一定配比的水与二甲基乙醇胺的混合溶剂中，加热至回流溶解，再向溶液中加入异丙苯进而形成混合溶剂体系，然后降温冷却析晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到新的青霉素钠化合物晶型。
上述新的青霉素钠化合物的制备方法，所述的青霉素钠粗品与水和二甲基乙醇胺的重量g：体积ml：体积ml之比为10：40～50：10～15。
上述新的青霉素钠化合物的制备方法，所述混合溶剂体系中水、二甲基乙醇胺和异丙苯的体积ml比为40～50：10～15：4～8。
上述新的青霉素钠化合物的制备方法，所述的降温冷却析晶，其温度降为5～15℃。
上述新的青霉素钠化合物的制备方法，所述的洗涤，其使用的溶剂为石油醚。
上述新的青霉素钠化合物的制备方法，所述的真空干燥，其干燥所使用的温度40～50℃。
本发明还提供了一种注射用青霉素钠，是由上述新的青霉素钠化合物经无菌分装而成的粉针剂。
上述注射用青霉素钠，其制备方法包括如下步骤：
在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将上述新的青霉素钠化合物无菌原料药灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。
总之，申请人通过改变原料晶型力求寻找出一个很好的解决目前现有技术存在的问题的办法。本发明通过大量实验，通过对结晶工艺参数的严格控制，意外的获得了与现有技术均不同的新晶型的青霉素钠化合物。通过本发明实施例1-3可以看出，本发明所制备得到的新的青霉素钠化合物流动性好，更能满足药物制剂学的要求，更适合制备各种药物制剂。通过本发明实施例4-6可以看出，由本发明所述的新的青霉素钠化合物制备得到的粉针剂稳定性好，且配成注射液后能稳定24小时以上，大大延长了放置时间，从而提高了用药安全性和有效性，避免不良反应的发生率。
附图说明
图1本发明实施例1所述新的青霉素钠化合物的X-射线粉末衍射图谱
图2本发明实施例1所述新的青霉素钠化合物的DSC谱图
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。
实施例1制备本发明所述的新的青霉素钠化合物
将青霉素钠粗品1000g加入10L三口瓶内，加水4500mL和二甲基乙醇胺1200mL，搅拌、加热至回流溶解，再向溶液中加入600mL异丙苯，然后缓慢降温冷却至10℃，搅拌析晶，过滤，石油醚洗涤，45℃真空干燥，得到青霉素钠干品968g，收率96.8％。
新的青霉素钠化合物的X-射线粉末衍射图在反射角2θ为(精度为±0.1°)：5.49°、10.99°、11.50°、12.87°、13.72°、13.91°、15.05°、16.56°、16.88°、17.11°、17.78°、18.78°、20.02°、20.83°、21.87°、22.16°、22.41°、23.17°、23.72°、25.81°、28.03°、28.97°、30.40°、33.91°处有特征吸收峰，如图1所示。
其DSC图谱在166.43℃附近有特征吸热峰(精度为±1℃)，如图2所示。
实施例2制备本发明所述的新的青霉素钠化合物
将青霉素钠粗品1000g加入10L三口瓶内，加水4000mL和二甲基乙醇胺1000mL，搅拌、加热至回流溶解，再向溶液中加入400mL异丙苯，然后缓慢降温冷却至15℃，搅拌析晶，过滤，石油醚洗涤，40℃真空干燥，得到青霉素钠干品913g，收率91.3％。
实施例3制备本发明所述的新的青霉素钠化合物
将青霉素钠粗品1000g加入10L三口瓶内，加水5000mL和二甲基乙醇胺1500mL，搅拌、加热至回流溶解，再向溶液中加入800mL异丙苯，然后缓慢降温冷却至5℃，搅拌析晶，过滤，石油醚洗涤，50℃真空干燥，得到青霉素钠干品929g，收率92.9％。
实施例4制备本发明所述的注射用青霉素钠，规格：0.6g
处方：
制备方法：
在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例1中制备的新的青霉素钠化合物无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。
实施例5制备本发明所述的注射用青霉素钠，规格：1.2g
处方：
制备方法：
在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例2中制备的新的青霉素钠化合物无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。
实施例6制备本发明所述的注射用青霉素钠，规格：2.4g
处方：
制备方法：
在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例3中制备的新的青霉素钠化合物无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。
本发明所制备的产品，其流动性、稳定性较市售品均有显著提高。
试验例1流动性比较
本发明对比例A为按照专利CN201410063158.3中“实施例1”的方法制备的原料样品。
休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法，休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好。本试验采用注入法(固定漏斗法)测定实施例1、实施例2和实施例3所制备的新的青霉素钠化合物原料样品；对比例A与青霉素钠原料市售品1和市售品2的休止角。将待测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心，形成一个圆锥体，当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角，测定结果见表1。结果显示本发明所制备的新的青霉素钠化合物产品流动性更好，优于市售品1、市售品2和对比例A。
表1休止角测定结果
样品 实施例1 实施例2 实施例3 市售品1 市售品2 对比例A
休止角 18.1 21.9 20.5 41.8 43.3 30.7
试验例2稳定性考察
本发明对比例1为按照专利CN201410063158.3中“实施例1”的方法制备的原料样品再按本发明中“实施例4”的粉针剂制备方法制备成的注射用青霉素钠样品。
本发明实施例4、实施例5和实施例6所制备的注射用青霉素钠样品与对比例1、注射用青霉素钠市售品A进行加速试验，加速试验条件为在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下，放置3个月。溶液的澄清度与颜色、含量、有关物和青霉素聚合物(简称聚合物)的检测方法均为药典方法(中国药典2015年版二部)，结果见表2。
中国药典2015年版二部中明确记载了注射用青霉素钠的质量标准，要求含量为95.0％-115.0％，聚合物不得大于0.10％，有关物总杂不得大于1.0％。
表2加速试验
由表2可见：与市售品A、对比例1相比，本发明实施例4-6所制备的注射用青霉素钠样品含量更高，有关物更低。通过3个月加速试验后，实施例4-6所制备的注射用青霉素钠样品含量降低得更慢，含量均在106％以上，有关物增加得更慢，有关物总杂均在0.7％以下，聚合物均在0.05％以下，“溶液的澄清度与颜色”项检查均合格；而对比例1也符合质量标准，但含量下降和有关物增加得都很快，含量仅为100.1％，有关物总杂为0.93％，聚合物为0.09％，“溶液的澄清度与颜色”项检查合格；而市售品A在加速2个月时，就已出现质量不合格的情况，含量为89.8％，有关物总杂为1.45％，聚合物为0.16％，“溶液的澄清度与颜色”项检查不合格。以上结果显示，本发明实施例4-6所制备的注射用青霉素钠样品的稳定性更好。
本发明实施例4、实施例5和实施例6所制备的注射用青霉素钠样品与对比例1、注射用青霉素钠市售品A分别溶于灭菌注射用水中，配成50万单位/ml青霉素溶液，测定室温下24小时内的稳定性数据。溶液的澄清度与颜色、含量、有关物和青霉素聚合物(简称聚合物)的检测方法均为药典方法(中国药典2015年版二部)，结果见表3。
表3实施例4-6、对比例1和市售品A所配置溶液的稳定性考察
由以上数据可见，实施例4、实施例5和实施例6所制备的注射用青霉素钠样品较对比例1与市售品A在配置成输液后，在室温下放置的稳定性大大提高，放置24小时后，实施例4、实施例5和实施例6所制备的注射用青霉素钠样品配成的输液仍然符合质量标准的要求，含量高于101％，有关物总杂均在0.9％以下，聚合物均在0.07％以下，“溶液的澄清度与颜色”项检查合格；而对比例1所配成的输液在室温下放置到6小时时还符合质量标准的要求，放置到12小时时就不符合要求了，含量为94.4％，有关物总杂为1.49％，聚合物为0.17％，“溶液的澄清度与颜色”项检查也不合格；而市售品A所配成的输液在室温下放置到6小时时，就已经略微出现不符合质量标准的要求了，含量为89.3％，有关物总杂为1.42％，聚合物为0.15％，“溶液的澄清度与颜色”项检查也不合格。
由此可见，本发明提供的注射用青霉素钠产品，有关物含量更低，有效成分含量更高，且制剂稳定性大大提高，同时将其配成注射液后能稳定24小时以上，大大延长了放置时间，解决了该药物溶液在室温下放置时所出现的不稳定性问题，具有显而易见的效果，为临床应用提供了更好的选择。
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种新的青霉素钠化合物，其具有如式(I)所示的结构：
所述新的青霉素钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为10.99±0.1°、16.88±0.1°、20.02±0.1°、20.83±0.1°、21.87±0.1°、25.81±0.1°、28.03±0.1°、30.40±0.1°处显示特征峰。
2.根据权利要求1所述的一种新的青霉素钠化合物，其特征在于，所述新的青霉素钠化合物的差示扫描量热图谱在165℃-168℃有一个特征吸热峰。
3.根据权利要求1所述的一种新的青霉素钠化合物，其特征在于，所述新的青霉素钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为5.49±0.1°、11.50±0.1°、12.87±0.1°、13.72±0.1°、13.91±0.1°、15.05±0.1°、16.56±0.1°、17.11±0.1°、17.78±0.1°、18.78±0.1°、22.16±0.1°、22.41±0.1°、23.17±0.1°、23.72±0.1°、28.97±0.1°、33.91±0.1°处显示特征峰。
4.根据权利要求3所述的一种新的青霉素钠化合物，其特征在于，所述新的青霉素钠化合物的差示扫描量热图谱在166.43±1℃处有特征吸热峰。
5.一种如权利要求1至4任一权利要求所述的新的青霉素钠化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将青霉素钠粗品加入一定配比的水与二甲基乙醇胺的混合溶剂中，加热至回流溶解，再向溶液中加入异丙苯进而形成混合溶剂体系，然后降温冷却析晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到新的青霉素钠化合物晶型。
6.根据权利要求5所述的新的新的青霉素钠化合物的制备方法，其特征在于，所述青霉素钠粗品与水和二甲基乙醇胺的重量g：体积ml：体积ml之比为10：40～50：10～15；所述混合溶剂体系中水、二甲基乙醇胺和异丙苯的体积ml比为40～50：10～15：4～8；所述的降温冷却析晶，其温度降为5～15℃；所述的洗涤，其使用的溶剂为石油醚；所述的真空干燥，其干燥所使用的温度40～50℃。
7.一种注射用青霉素钠，其由如权利要求1至4任一权利要求所述的新的青霉素钠化合物制备而成。
8.一种如权利要求7所述的注射用青霉素钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将新的青霉素钠化合物无菌原料药灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。
CN201610701492.6A 2016-08-23 2016-08-23 一种新的青霉素钠化合物 Pending CN106349255A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610701492.6A CN106349255A (zh) 2016-08-23 2016-08-23 一种新的青霉素钠化合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610701492.6A CN106349255A (zh) 2016-08-23 2016-08-23 一种新的青霉素钠化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106349255A true CN106349255A (zh) 2017-01-25

Family

ID=57844483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610701492.6A Pending CN106349255A (zh) 2016-08-23 2016-08-23 一种新的青霉素钠化合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106349255A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1040797A (zh) * 1988-08-30 1990-03-28 山东济宁抗生素厂 青霉素钠盐制备新工艺
CN1122807A (zh) * 1995-04-12 1996-05-22 天津大学 青霉素g钠盐制备及媒晶剂
CN1156148A (zh) * 1996-11-27 1997-08-06 山东鲁抗医药企业集团公司 一种青霉素钠盐制备工艺
CN1232034A (zh) * 1999-04-02 1999-10-20 清华大学 由发酵液直接制取青霉素钠盐的工艺

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1040797A (zh) * 1988-08-30 1990-03-28 山东济宁抗生素厂 青霉素钠盐制备新工艺
CN1122807A (zh) * 1995-04-12 1996-05-22 天津大学 青霉素g钠盐制备及媒晶剂
CN1156148A (zh) * 1996-11-27 1997-08-06 山东鲁抗医药企业集团公司 一种青霉素钠盐制备工艺
CN1232034A (zh) * 1999-04-02 1999-10-20 清华大学 由发酵液直接制取青霉素钠盐的工艺

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
于庆彬: "在保证青霉素钠聚合物达标的前提下提高青霉素钠的收率", 《黑龙江科技信息》 *
吴疆: "注射用青霉素钠稳定性考察", 《黑龙江医药》 *
杨延方: "降低青霉素钠生产共沸结晶过程水浴温度有效控制成品青霉素钠聚合物", 《黑龙江科技信息》 *
段明华: "注射用青霉素钠方法学研究及溶液稳定性研究", 《内蒙古医学院学报》 *
王晓静: "青霉素钠盐造粒的试验研究", 《干燥技术与设备》 *
王聪: "青霉素钠萃取工艺的优化", 《河北化工》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
McCracken Jr et al. Pharmacologic evaluation of orally administered antibiotics in infants and children: effect of feeding on bioavailability
CN105884798A (zh) 一种新的阿莫西林化合物
CN103524533B (zh) 一种头孢丙烯化合物、其分散片、干混悬剂及制备方法
CN106176646B (zh) 一种甲苯磺酸妥舒沙星分散片及其制备方法
CN103435496B (zh) 一种盐酸溴己新化合物，其制备方法及其药物组合物和制剂
CN105085549B (zh) 一种头孢克洛化合物、该化合物与盐酸溴己新的药物组合物及其制剂
CN105884801A (zh) 一种新的头孢唑啉钠化合物
CN106188095A (zh) 一种新的头孢曲松钠化合物
CN102286045A (zh) 罗红霉素一水合物结晶、其制备方法及含该结晶和盐酸氨溴索组合的组合物干混悬剂
CN103145733B (zh) 一种阿莫西林化合物及该化合物和克拉维酸钾的药物组合物
CN105085511B (zh) 一种新的氨曲南化合物
CN105884799A (zh) 一种新的头孢呋辛钠化合物
CN103622916B (zh) 一种头孢克肟干混悬制剂及其制备方法
CN106349255A (zh) 一种新的青霉素钠化合物
CN105884800A (zh) 一种新的头孢噻肟钠化合物
AU2012389714B2 (en) Cocrystal of piperacillin sodium and sulbactam sodium and preparation method thereof, as well as pharmaceutical compositions containing same and uses thereof
CN104844624B (zh) 一种头孢哌酮钠舒巴坦钠共晶与组合物及其制备方法
CN107569504B (zh) 一种盐酸氨溴索分散片及制备方法
CN105496984B (zh) 一种质量稳定的头孢克肟胶囊及其制备方法
CN106167498A (zh) 一种新的头孢他啶化合物
CN106310286B (zh) 一种甲苯磺酸妥舒沙星组合物
CN105884797A (zh) 一种新的氨苄西林钠化合物
CN103655460B (zh) 一种含氨曲南的注射用药物组合物及其制备方法和用途
RU2325166C1 (ru) Фармацевтическая композиция антибиотиков и лактулозы для профилактики энтеральных дисбиозов в процессе антибиотикотерапии
WO2021219112A1 (zh) 异戊酰螺旋霉素类化合物或其组合物在制备治疗脓毒症疾病药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170125

RJ01 Rejection of invention patent application after publication