CN106565602B - 4-氯-6-氟喹啉的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种4‑氯‑6‑氟喹啉的制备方法，它是以对氟苯胺为起始原料，先与丙烯酸进行迈克尔加成反应得到中间体3‑（4‑氟苯氨基）丙酸，再经缩合成环反应得到中间体6‑氟‑2,3‑二氢喹啉‑4（1H）‑酮，最后经卤代、脱氢反应得到4‑氯‑6‑氟喹啉。本发明的制备方法原料来源广泛且价格较低，从而生产成本较低，同时合成路线较短，收率较高，尤其是反应条件温和，无需特殊的高温设备，从而适合工业化大生产。

Description

4-氯-6-氟喹啉的制备方法
技术领域
本发明属于精细化学品合成技术领域，具体涉及一种4-氯-6-氟喹啉的制备方法。
背景技术
4-氯-6-氟喹啉是合成喹啉类络氨酸激酶抑制剂的重要中间体，在合成抗肿瘤药物中有非常重要的用途。
现有技术公开的4-氯-6-氟喹啉的制备方法是以对氟苯胺和2-（乙氧基亚甲基）丙二酸二乙酯为起始原料，经缩合、成环、水解、脱羧、氯代制得【参见文献：Indian Journalof Heterocyclic Chemistry，Volume 15，Issue 3，Pages 253-258，Journal，2006】。
该方法的合成路线如下：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
。
该方法的不足在于：（1）合成路线较长，总收率较低；（2）起始原料2-（乙氧基亚甲基）丙二酸二乙酯来源有限、不易得到、价格较高；（3）缩合和成环温度均在250℃以上，需要特殊的高温设备，不适合工业化大生产。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种合成路线较短、收率较高、生产成本较低、无需特殊的高温设备、适合工业化大生产的4-氯-6-氟喹啉的制备方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种4-氯-6-氟喹啉的制备方法，它是以对氟苯胺为起始原料，先与丙烯酸进行迈克尔加成反应得到中间体3-（4-氟苯氨基）丙酸，再经缩合成环反应得到中间体6-氟-2,3-二氢喹啉-4（1H）-酮，最后经卤代、脱氢反应得到4-氯-6-氟喹啉。
该合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
上述迈克尔加成反应是在相转移催化剂的存在下进行的；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、三甲基苄基溴化铵、三乙基苄基溴化铵或者18-冠-6，优选为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或者三甲基苄基溴化铵，更优选为四丁基溴化铵。
上述迈克尔加成反应的温度为20～70℃；优选为40～50℃。
上述缩合成环反应是在脱水剂的存在下进行的；所述脱水剂为浓硫酸或者多聚磷酸，优选为多聚磷酸。
上述缩合成环反应的温度为50～150℃；优选为90～110℃。
上述卤代、氢化反应采用的卤代试剂为三氯化磷、五氯化磷或者三氯氧磷，优选为三氯氧磷。
上述卤代、氢化反应是在氧化剂的存在下进行的；所述氧化剂为碘、或者为二氧化锰+催化量的碘，优选为二氧化锰+催化量的碘。
本发明具有的积极效果：本发明的制备方法原料来源广泛且价格较低，从而生产成本较低；同时合成路线较短，收率较高；尤其是反应条件温和，无需特殊的高温设备，从而适合工业化大生产。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例为中间体3-（4-氟苯氨基）丙酸的制备方法。
在四口烧瓶中加入146.08g的对氟苯胺、129.07g的丙烯酸、240.8mL的去离子水以及1.2g的四丁基溴化铵，加热至45±2℃搅拌12h，HPLC中控至原料消失，停止反应，过滤，滤饼用水洗涤至中性，真空干燥，得到228.78g的白色固体3-（4-氟苯氨基）丙酸，收率为95.0%。
（实施例2～实施例3）
各实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于相转移催化剂，具体见表1。
表1
实施例1 实施例2 实施例3
相转移催化剂 1.2g的四丁基溴化铵 1.2g的四丁基氯化铵 1.2g的三甲基苄基溴化铵
3-（4-氟苯氨基）丙酸 228.78g 219.14g 214.33g
收率 95.0% 91.0% 89.0%
（实施例4）
本实施例为中间体6-氟-2,3-二氢喹啉-4（1H）-酮的制备方法。
在四口烧瓶中加入1143.0g的多聚磷酸，加热至100±2℃，然后加入实施例1制得的228.78g的3-（4-氟苯氨基）丙酸，在此温度下保温搅拌3h，HPLC中控至原料消失，结束反应，停止加热，将物料冷却至室温，加入2000mL冰水混合物，搅拌0.5h，过滤，滤饼用水洗涤至中性，真空干燥，得到165.02g的浅黄色固体6-氟-2,3-二氢喹啉-4（1H）-酮，收率为80.0%。
（实施例5）
实施例5的制备方法与实施例4基本相同，不同之处在于脱水剂，具体见表2。
表2
实施例4 实施例5
脱水剂 1143.0g的多聚磷酸 1143.9g的浓硫酸
6-氟-2,3-二氢喹啉-4（1H）-酮 165.02g 142.33g
收率 80.0% 69.0%
（实施例6）
本实施例为4-氯-6-氟喹啉的制备方法。
在四口烧瓶加入412.55mL的三氯氧磷、11.5g的碘以及165.0g的二氧化锰，搅拌下加热至50℃，滴加含有实施例4制得的165.02g的6-氟-2,3-二氢喹啉-4（1H）-酮的二氯乙烷溶液660mL，回流反应2h，然后真空除去二氯乙烷，残液用冷的碳酸氢钠水溶液中和至pH为5～6，过滤，滤饼用水洗涤至中性，真空干燥，得到154.22g的浅灰色固体4-氯-6-氟喹啉，收率为85.0%。
（实施例7～实施例8）
各实施例的制备方法与实施例6基本相同，不同之处见表3。
表3
实施例6 实施例7 实施例8
卤代试剂 412.55mL的三氯氧磷 412.55mL的三氯化磷 412.55mL的三氯氧磷
氧化剂 11.5g碘+165.0g二氧化锰 11.5g碘+165.0g二氧化锰 240.8g碘
4-氯-6-氟喹啉 154.22g 143.33g 148.77g
收率 85.0% 79.0% 82.0%

Claims (5)

1.一种4-氯-6-氟喹啉的制备方法，其特征在于：它是以对氟苯胺为起始原料，先与丙烯酸进行迈克尔加成反应得到中间体3-（4-氟苯氨基）丙酸，再经缩合成环反应得到中间体6-氟-2,3-二氢喹啉-4（1H）-酮，最后经卤代、脱氢反应得到4-氯-6-氟喹啉；
所述迈克尔加成反应的温度为40～50℃；
所述迈克尔加成反应是在相转移催化剂的存在下进行的；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或者三甲基苄基溴化铵；
所述缩合成环反应的温度为90～110℃；
所述缩合成环反应是在脱水剂的存在下进行的；所述脱水剂为浓硫酸或者多聚磷酸；
所述卤代、脱氢 反应是在氧化剂的存在下进行的；所述氧化剂为碘、或者为二氧化锰+催化量的碘；
所述卤代、脱氢 反应采用的卤代试剂为三氯化磷或者三氯氧磷；
该合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述的4-氯-6-氟喹啉的制备方法，其特征在于：所述相转移催化剂为四丁基溴化铵。
3.根据权利要求1所述的4-氯-6-氟喹啉的制备方法，其特征在于：所述脱水剂为多聚磷酸。
4.根据权利要求1所述的4-氯-6-氟喹啉的制备方法，其特征在于：所述卤代试剂为三氯氧磷。
5.根据权利要求1所述的4-氯-6-氟喹啉的制备方法，其特征在于：所述氧化剂为二氧化锰+催化量的碘。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3976651A (en) * 1975-04-14 1976-08-24 Riker Laboratories, Inc. 7-Hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids, intermediates, and a method for their production
US3985753A (en) * 1975-04-14 1976-10-12 Riker Laboratories, Inc. 7-Hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof
CN85106626A (zh) * 1985-09-02 1987-03-25 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 4-氨基-2-苯基-喹啉衍生物的制备
WO2000024389A2 (en) * 1998-10-09 2000-05-04 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinoline derivatives useful as antibacterial agents
CN101654435A (zh) * 2009-06-09 2010-02-24 沈阳药科大学 N-苯甲基喹啉羧酸类化合物、组合物及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3976651A (en) * 1975-04-14 1976-08-24 Riker Laboratories, Inc. 7-Hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids, intermediates, and a method for their production
US3985753A (en) * 1975-04-14 1976-10-12 Riker Laboratories, Inc. 7-Hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof
CN85106626A (zh) * 1985-09-02 1987-03-25 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 4-氨基-2-苯基-喹啉衍生物的制备
WO2000024389A2 (en) * 1998-10-09 2000-05-04 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinoline derivatives useful as antibacterial agents
CN101654435A (zh) * 2009-06-09 2010-02-24 沈阳药科大学 N-苯甲基喹啉羧酸类化合物、组合物及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synthesis and biological activity of substituted quinolones derived from 6-fluoro-3-carbethoxy-1H-quinolin-4-one;Krishnadntt Sharma;《Indian Journal of Heterocyclic Chemistry 》;20061231;第15卷(第3期);253-258 *

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