CN101326181A - 作为a2b腺苷受体的拮抗体的咪唑吡啶衍生物 - Google Patents

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阿瑞札祖·卡都斯·费格拉斯
艾尼斯·卡润可·莫鲁诺
约克伯·恭扎利兹·罗德瑞贵之
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Abstract

本发明披露了如式(I)的作为腺苷A2B受体的拮抗体的新的咪唑吡啶衍生物。

Description

作为A2B腺苷受体的拮抗体的咪唑吡啶衍生物
技术领域
本发明涉及A2B腺苷受体的新颖拮抗剂。此等化合物可用于治疗、预防或抑制已知对经A2B腺苷受体的拮抗作用而引起的改良敏感的疾病及病症，诸如哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、肺气肿、过敏性疾病、炎症、再灌注损伤、心肌局部缺血、动脉粥样硬化、高血压、视网膜病、糖尿病、炎性胃肠道病症及/或自体免疫疾病。
背景技术
腺苷经由为G蛋白偶合受体家族成员的特定细胞膜受体调节若干生理功能。已鉴定且分类四种不同腺苷受体：A1、A2A、A2B及A3。
A2B腺苷受体亚型(参见Feoktistov，I.，Biaggioni，I.Pharmacol.Rev.1997，49，381-402)已在各种人类及鼠科动物组织中经鉴定且涉及血管紧张性调节、平滑肌生长、血管生成、肝脏葡萄糖生成、肠运动、肠分泌及肥大细胞脱粒。
鉴于由腺苷受体活化调节的生理作用，近来已揭示若干A2B受体拮抗剂用于治疗或预防下列疾病：哮喘、支气管狭窄、过敏性疾病、高血压、动脉粥样硬化、再灌注损伤、心肌局部缺血、视网膜病、炎症、胃肠道病症、细胞增殖疾病及/或糖尿病。参见(例如)WO 2005070926、WO 2005042534、WO2005021548、WO 2004106337、US 2004176399、US 2003229106、WO03002566、WO 03/063800、WO 03/042214、WO 03/035639、WO 02/42298、EP 1283056、WO 01/16134、WO 01/02400、WO 01/60350、WO 00/73307或Br.J.Pharmacol.2005，145，1009-1015。
现已发现某些咪唑吡啶衍生物为A2B腺苷受体的新颖有效拮抗剂且可因此用于治疗或预防此等疾病。
此外，本发明的目标为提供一种制备该等化合物的方法、包含有效量的该等化合物的医药组合物、该等化合物在制造用于治疗对经A2B腺苷受体的拮抗作用而引起的改良敏感的病理状况或疾病的药物中的用途及治疗对经A2B腺苷受体的拮抗作用而引起的改善敏感的病理状况或疾病的方法，其包含对需要治疗的受检者投与本发明的化合物。
发明内容
因此，本发明是针对式(I)的新的咪唑吡啶衍生物
Figure A20068003719400091
其中：
A表示单环含氮杂芳基，其视情况经一或多个独立选自包含下列基团的群的取代基取代：卤素原子、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基-C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、单或二-C1-4烷基胺基、三氟甲基、羟基及氰基；
B表示单环含氮杂芳基，其视情况经一或多个独立选自包含下列基团的群的取代基取代：卤素原子、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基-C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、单或二-C1-4烷基胺基、三氟甲基、羟基及氰基；
L表示选自包含直接键、-(CRR′)n-、-NR-、-S-、-O-及-CO-的群的连接基团；其中n为0至2的整数；
G表示选自包含-H、-OH、C3-7环烷基、C1-6烷基、芳基、杂芳基及含氮饱和杂环的群的基团，其中芳基、杂芳基及含氮饱和杂环基未经取代或经一或多个选自下列基团的基团取代：卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、单-或二-C1-4烷基胺基、氰基、三氟甲基、-COOH及-CO-O-C1-4烷基；
R及R′独立选自氢原子及C1-4烷基；
及它在医药学上可接受的盐及它的N氧化物。
具体实施方式
如本文所用的术语烷基或低碳数烷基包含视情况经取代、直链或分支链烃基，其具有1至8个、较佳1至6个且更佳1至4个碳原子。烷基上的较佳取代基为卤素原子及羟基。
实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、第二丁基及第三丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基及异-己基。
如本文所用的术语环烷基包含饱和碳环基，且除非另作说明否则环烷基一般具有3至7个碳原子。
实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。当环烷基具有2个或2个以上取代基时，取代基可相同或不同。环烷基上的较佳取代基为卤素原子及羟基。
除非另外规定，否则如本文所用的术语芳基一般包含C5-C14单环或多环芳基，诸如苯基或萘基、蒽基或菲基。视情况经取代的苯基为较佳的。当芳基具有2个或2个以上取代基时，取代基可相同或不同。芳基上的较佳取代基为卤素原子及C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、单-或二-C1-4烷基胺基、氰基、三氟甲基、-COOH及-CO-O-C1-4烷基。卤素原子尤其较佳。
除非另外规定，否则如本文所用的术语杂芳基一般包含一包含至少一个杂芳环且含有至少一个选自O、S及N的杂原子的5至14员环系统。术语含氮杂芳基用于命名包含至少一个形成环系统的部分的氮原子的杂芳基。杂芳基可为单环或两个或两个以上的稠环，其中至少一个环含有杂原子。
单环杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、恶二唑基、恶唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、三唑基、咪唑啶基及吡唑基。吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基及嘧啶基为较佳的。吡啶基及嘧啶基为最佳。
当杂芳基携带2个或2个以上取代基时，取代基可相同或不同。杂芳基上的较佳取代基为卤素原子及C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基-C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、单或二-C1-4烷基胺基、三氟甲基、羟基-COOH、-CO-O-C1-4烷基及氰基。
如本文所用的术语杂环基一般包含非芳族、饱和或不饱和C3-C 10碳环，诸如5、6或7员基团，其中碳原子的一或多个(例如1、2、3或4个)、较佳为碳原子的1或2个经选自N、O及S的杂原子置换。术语含氮饱和杂环用于命名包含至少一个形成环系统的部分的氮原子的饱和杂环基。杂环基可为单环或两个或两个以上的稠环，其中至少一个环含有杂原子。当杂环基携带2个或2个以上取代基时，取代基可相同或不同。杂环基上的较佳取代基为卤素原子及C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、单-或二-C1-4烷基胺基、氰基、三氟甲基、-COOH及-CO-O-C1-4烷基。
单环、含氮杂环基的实例包括哌啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉基、硫基吗啉基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑啶基、啶基、吡唑基。哌啶基、哌嗪基及吗啉基为较佳基团。
如本文所用，一些存在于本发明的一般结构中的原子、基团、部分、链或环为″视情况经取代的″。此意谓此等原子、基团、部分、链或环可为未经取代的或在任何位置经一或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代，藉此与未经取代的原子、基团、部分、链或环结合的氢原子经化学上可接受的原子、基团、部分、链或环置换。当存在两个或两个以上取代基时，各取代基可为相同的或不同的。
如本文所用的术语卤素原子包含氯、氟、溴或碘原子，一般为氟、氯或溴原子，最佳为氯或氟。术语卤基在用作前缀时具有相同含义。
如本文所用的术语医药学上可接受的盐包含医药学上可接受的酸或碱的盐。医药学上可接受的酸包括无机酸(例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸及硝酸)及有机酸(柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸)。医药学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)及碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物及有机碱(例如烷基胺、芳烷基胺及杂环胺)。
本发明的其它较佳盐为第四铵化合物，其中阴离子(X-)的当量与N原子的负电荷有关。X-可为各种无机酸的阴离子(诸如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根)或有机酸的阴离子(诸如乙酸根、顺丁烯二酸根、反丁烯二酸根、柠檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根及对甲苯磺酸根)。X-较佳为选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、反丁烯二酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟乙酸根的阴离子。X-更佳为氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲烷磺酸根。
如本文所用，使用习知的氧化剂自存在于分子中的第三碱性胺或亚胺形成N氧化物。
本发明的较佳化合物为其中A表示视情况经取代的吡啶或视情况经取代的恶唑基的彼等化合物。更佳为A表示未经取代或经一个卤素原子取代的吡啶环。
在本发明的另一实施例中，基团B表示视情况经取代的吡啶或嘧啶基。更佳为B表示未经取代或经一或多个卤素原子取代的吡啶基。
在本发明的一替代实施例中，-L-G表示选由下列基团组成的群的部分：氢原子、羟基、视情况经取代的苯基、视情况经取代的吡啶基、视情况经取代的苯甲基、视情况经取代的苯甲酰基、C3-7环烷基、C1-6烷基、视情况经取代的吗啉基、视情况经取代的哌啶基及视情况经取代的哌嗪基，其中视情况经取代的基团可具有0至2个选自由下列基团组成的群的取代基：卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、单或二-C1-4烷基胺基、氰基、-(CO)OH、-(CO)O-C1-4烷基、三氟甲基、哌啶基甲基、吡啶基甲基、苯基胺基及哌啶基胺基。
用于制造供治疗对经A2B腺苷受体的拮抗作用而引起的改良敏感的病理状况或疾病的药物的本发明的特定个别化合物包括：
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
2-环丙基-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-环己基-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-(4-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
N-{4-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯基}-N，N-二甲胺
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(4-第三丁基苯基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
4-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯
4-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-(4-氟苯甲基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
(3，5-二氟苯基)[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲酮
N-(4-氯苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺
2-(4-氟苯基)-5-吡啶-3-基-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氯吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
5，6-二吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
5-(3-氯吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
5-(3-氯吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氯吡啶-4-基)-5-吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
6-(3-氯吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-5-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5-(3-氯吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5，6-双(3-氯吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
5-(1，3-恶唑-2-基)-6-吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
5-(1，3-恶唑-2-基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(1，3-恶唑-2-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(1，3-恶唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5-(1，3-恶唑-5-基)-6-吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
5-(1，3-恶唑-5-基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(1，3-恶唑-5-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-(3-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-2，5-二吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-吡嗪-2-基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
3-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲腈
3-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-嘧啶-5-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-吡啶-2-基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-(3-氯吡啶-4-基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(甲基硫基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
1-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-吗啉-4-基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-哌啶-1-基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(2-苯基乙基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-(2-吡啶-3-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-[1-(4-氯苯基)乙基]-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
4-{2-[6-(3-氟-吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-乙基}-苯甲酸
6-(3-氟吡啶-4-基)-N，5-二吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺
N-(4-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺
4-{[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]胺基}苯甲酸
6-(3，5-二氟吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
4-[6-(3，5-二氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸
6-(3，5-二氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。
尤其关注的为：
5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(1，3-恶唑-2-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
4-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
N-{4-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯基}-N，N-二甲基胺
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-(4-氟苯甲基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶.
2-(3-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-2，5-二吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3，5-二氟吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
4-[6-(3，5-二氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸
6-(3，5-二氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。
依照式1中所描述的合成流程可制备通式(1)的化合物及尤其为其中A、B如权利要求1中所定义且L表示选自包含直接键、-(CRR′)n-或-CO-的群的连接基团且G表示选自包含-H、-OH(通式(XI))、C3-7环烷基、C1-4烷基、芳基、杂芳基及含氮饱和杂环(通式(XII))的群的基团的彼等化合物。
式1
Figure A20068003719400181
步骤a
在诸如DMF或溶剂混合物DMSO:H2O的极性非质子溶剂中于0℃至100℃范围内的温度下使用诸如I2或N-卤基琥珀酰亚胺的试剂卤化6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(II)产生二卤基硝基吡啶-2-胺(III)。
步骤b
在诸如碳酸钠或碳酸铯的碱的水溶液存在下在诸如甲苯、二恶烷的溶剂中及在25℃至110℃的间的温度下使用诸如肆(三苯基膦)钯(0)、[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷错合物(1∶1)或双(三苯膦)二氯化钯(II)的钯催化剂或在诸如DMF的溶剂中在25℃至150℃的间的温度下使用铜催化剂的B的酸或酸盐衍生物或三烷基锡(较佳为三丁基锡)衍生物的区域选择性Suzuki或Stille型偶合产生通式(IV)的化合物。
步骤c
依照上文所述的Pd催化反应的标准程序使用A的相应酸或酸盐衍生物、芳基锌衍生物或三烷基锡(较佳为三丁基锡)衍生物的另一Suzuki、Negishi或Stille型偶合产生2-胺基-3-硝基吡啶(V)。
步骤d及e
或者，使用上文所述的Pd催化反应的标准程序，A的相应衍生物与6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(II)的区域选择性Suzuki、Negishi或Stille型偶合产生通式(VI)的化合物，在卤化步骤时其使用上文所述的相同实验方案产生通式(VII)的化合物。
步骤f及g
在诸如DMF的极性非质子溶剂中及在范围为0℃至100℃的温度下藉由使用诸如Br2或N-卤基琥珀酰亚胺的试剂卤化6-卤基吡啶衍生物(VIII)制备二卤基吡啶衍生物(IX)，以产生二卤基吡啶(未图示)。接着在包含在-10℃至0℃的间的温度范围中在硫酸及硝酸的混合物中硝化胺基接着硫酸促进硝基重排的两步骤方法中硝化此等产物以制造式(IX)的化合物。A的相应衍生物及使用上文所述的Pd催化反应的标准程序的另一区域选择性Suzuki、Negishi或Stille型偶合产生通式(VII)的化合物。
步骤h及i
上文所述的B的相应衍生物的另一Suzuki或Stille型偶合产生通式(V)的化合物。在氢存在下使用标准氢化条件及使用披钯碳作为催化剂还原硝基产生二胺基衍生物(X)。或者，亦可在诸如乙醇的溶剂中在盐酸存在下藉由用铁处理实现硝基的还原。
步骤j
在存在或不存在诸如氢化钠或三乙胺的碱及在50℃与200℃的间的温度下加热的情况下在诸如DMF或THF的极性非质子溶剂中用诸如羰基二咪唑的羰基化剂处理(X)产生咪唑酮化合物(Ib)。
步骤k及l
在适宜有机碱(诸如三乙胺)或无机碱存在下在诸如THF的非极性有机溶剂中用诸如酸酐、酸氯化物或碳酸酰基酯的酰化剂处理式(X)的化合物及使用诸如二乙基碳化二酰亚胺的偶合剂用羧酸最后酰化产生式(XIII)的化合物，其可在70℃与200℃的间的温度下藉由酸(例如乙酸)或碱(例如氢氧化钠)催化的环化转化成式(Ia)的化合物。
步骤m
或者，藉由在纯三烷基原酸或在原酸衍生物的乙酸溶液中加热或藉由使用酰基氯(Cl-CO-L-G)及诸如吡啶的溶剂及在70℃与200℃的间的温度下可将二胺基衍生物(X)环化成咪唑吡啶(Ia)。
藉由依照另一合成路径(式2)，自2，6-二氯-3-硝基吡啶(XIV)开始亦可获得中间物(V)。
式2
Figure A20068003719400201
步骤a至e
在碱(较佳为氢化钠)存在下在诸如二甲苯的有机溶剂中用醇(较佳为甲基醇)置换(XIV)的2-氯官能基得到式(XV)的化合物。在典型交联偶合条件下在诸如肆(三苯膦)钯(0)或[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷错合物(1∶1)的钯催化剂存在下在诸如甲苯或二恶烷的溶剂中在范围为80℃-120℃的温度下使(XV)与(例如)芳基酸或芳基锡烷(较佳为三丁基锡烷)反应生成(XVI)型中间物。藉由在范围为80℃-120℃的温度下在一密封容器中与浓氨水一起加热置换(XVI)的烷氧基官能基产生(VI)型中间物，其可藉由使用式1中所述的实验方案加工成中间物(V)。
步骤f至j
(V)型中间物亦可经由替代途径(式2)自2，6-二氯-3-硝基吡啶(XIV)开始获得。在诸如氯仿的合适溶剂中在诸如三乙胺的有机碱存在下在范围为0℃至25℃的温度下用合适第二脂族胺(诸如N，N-二(4-甲氧基)苯甲基胺)置换2-氯官能基亦可产生(XVII)型中间物，可认为其为化合物(II)的氮保护型。在典型交联-偶合条件下在诸如肆(三苯膦)钯(0)或[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷错合物(1∶1)的钯催化剂存在下在诸如甲苯或二恶烷的溶剂中在范围为80℃-120℃的温度下使(XVII)与(例如)芳基酸或芳基锡烷反应生成(XVIII)型中间物，其可使用诸如Br2或N-卤基琥珀酰亚胺的试剂在诸如DMF的极性非质子溶剂中及在范围为0℃至100℃的温度下经卤化以产生化合物(XIX)。第二个钯催化的交联偶合反应产生中间物(XX)，其可在二氯甲烷中用(例如)三氟乙酸保护以产生所要中间物(V)。
依照式3中所述的合成流程可制备对应于式(I)化合物的通式(Ib)的化合物，其中L为直接键，G为羟基且A及B如权利要求1中所定义。
式3
Figure A20068003719400221
步骤a
经由氰醇中间物或在包含添加(XXV)的有机金属衍生物(较佳为镁或锌衍生物)接着使用诸如氧化锰(IV)的氧化剂再氧化所得醇的两步骤方法中使式(XXIV)的醛与式(XXV)的卤基甲基衍生物反应以产生式(XXIII)的酮。
步骤b
或者，藉由使式(XXI)的乙基酯与式(XXII)的化合物缩合可获得式(XXIII)的酮。在诸如双(三甲基硅烷基)酰胺锂的有机碱存在下在约-10℃至约50℃的温度范围中及在有机非质子溶剂(较佳为四氢呋喃或乙醚)中便利地进行此反应。
步骤c至e
接着在纯N，N-二甲基甲酰胺二烷基缩醛(诸如二甲基缩醛)中在范围为室温与150℃的间的温度下使式(XXIII)的酮反应以产生式(XXVI)的二甲基胺基α，β不饱和酮，其可在诸如二甲基甲酰胺的极性非质子溶剂中及在50℃至150℃的间的温度下在氰基乙酰胺存在下使用诸如甲醇钠的醇盐藉由环化转化成式(XXVII)的2-侧氧基-1，2-二氢吡啶-3-腈。藉由用诸如POCl3、PCl5及PhPOCl2的氯化剂或藉由使用该等试剂的组合处理所得吡啶酮(XXVII)可将此等化合物转化成式(XXVIII)的2-氯烟碱腈。
步骤f至h
式(XXVIII)的2-氯烟碱腈可在有机溶剂(较佳为乙醇)中在25℃至150℃的间的温度下与氨的饱和溶液反应以产生式(XXIX)的化合物。在水性或有机(诸如乙二醇)溶剂中及在50℃至200℃的间的温度下用诸如氢氧化钾的碱实现将化合物(XXIX)水解成式(XXX)的羧酸。或者可在诸如6M硫酸的水性酸性介质下实现此转化。藉由形成及重排酰基迭氮衍生物可使此等化合物经历Curtius重排，酰基迭氮衍生物可在与此等反应条件相适应的有机溶剂(例如二恶烷)中及在0℃至30℃的温度范围下使(XXX)与二苯基磷酰基迭氮化物(或迭氮化钠与经活化的酸)反应接着在范围为50℃至200℃的间的温度下加热形成，其中原位形成目标吡啶并咪唑酮环产生式(Ib)的化合物。
依照式4中所描述的合成流程可制备通式(I)的化合物及尤其为其中A、B如权利要求1中所定义且L表示选自包含-NR-、-S-或-O-的群的连接基团且G表示选自包含C3-7环烷基、C1-4烷基、芳基、杂芳基及含氮饱和杂环的群的基团的彼等化合物。
式4
Figure A20068003719400241
步骤a至c
可使用诸如乙二酰氯、磷酰氯、五氯化磷或其组合在范围为20℃至150℃的温度下在如二氯甲烷或乙腈的溶剂中自咪唑酮(Ib)制备通式(XXXI)的化合物。或者，藉由在二甲基甲酰胺中在20℃与150℃的间的温度范围下用氢化钠且接着用三氟甲烷磺酰氯、三氟甲烷磺酰基酐或N-苯基-双(三氟乙烷磺酰亚胺)处理咪唑酮(Ib)可制备化合物(XXXI)。可在40℃与170℃的间的温度范围下用一级或二级胺处理通式(XXXI)的化合物以产生通式(Ic)的化合物。或者，可藉由在一级或二级胺及如硫酸镁或分子筛的脱水剂存在下加热咪唑酮(Ib)可获得通式(Ic)的化合物。
步骤d、e及i
另一方面，在范围为20℃至150℃的温度下使用诸如乙二酰氯或磷酰氯且接着在60℃至150℃的间的温度下用酰基或烷基硫醇自咪唑酮(Ib)可制备通式(Ie)的化合物。此外，藉由使二胺(X)与1，1′-硫基羰基二咪唑反应接着使用相应卤代烷可制备其中G为烷基或环烷基的通式(Ie)的化合物。接着可在一级或二级胺存在下在60℃与150℃的间的温度下加热化合物(Ie)以产生通式(Ic)的化合物。在一些状况下，可需要氧化成相应砜或使用诸如氯化锌的起催化作用的刘易斯酸。
步骤f及g
可用烷基或芳基异硫氰酸酯处理二胺(X)以产生通式(XXXII)的硫脲。可在室温下或在微波帮助下用烷基碳化二酰亚胺处理式(XXXII)的硫脲以产生通式(Ic)的化合物。或者，可在诸如氧化汞或硫磺的还原条件下处理通式(XXXII)的硫脲以产生通式(Ic)的化合物。
步骤h
可藉由用诸如甲醇钠或苯基锂的芳氧基或烷氧基亲核试剂处理式(XXXI)的化合物来制备通式(Id)的化合物。或者，可在-78℃至100℃的间的温度范围中在诸如二甲基甲酰胺或四氢呋喃的溶剂中使用氢化钠或氢化钾及烷基卤化物或芳烷基卤化物或三氟乙酸酯自咪唑酮(Ib)制备通式(Id)的化合物。
实验方法
药理学活性
腺苷2B受体亚型竞争放射性配位基结合检定
自购自Euroscreen(ES-013-C)的稳定表现人类A2B受体的HEK293细胞中制备A2B膜。在总体积200μl缓冲液A+2UI/ml腺苷脱胺酶中在含有2μl1％DMSO溶液、测试化合物或100μM用于非特异性结合的5′NECA(SIGMAE-2387)、100μg A2B-膜(在Tris-HCl 50mM pH值6.5、MgCl210mM、EDTA1mM、苯甲脒0.1mM(缓冲液A)中制备)及35nM[3H]-DPCPX(TRK1064，128Ci/mmol，Amersham)的聚丙烯96孔板(n°267245，NUNC)中在室温下培养60分钟情况下进行竞争检定。培养结束时，将样品转移至用250μl Tris-HCl 50mM pH值6.5(缓冲液B)预处理15min的GF/C过滤板(Milipore MAFCN0B50)中。接着用250μl缓冲液B过滤样品4次。使用30μl Hisafe II(Perkin Elmer)在一Trilux计数器中对样品计数。
表1展示使用上文所述的腺苷2B受体亚型竞争放射性配位基结合检定所测定的一些本发明的化合物的结合活性
表1
  实例   Ki
  6   0.8
  7   1.7
  11   8
  12   1.8
  16   24
  23   7
  32   24
  37   2.2
  38   2.8
  39   3.8
  46   9.5
  65   2.8
  66   23
  67   26
已根据上文所述的检定测试式(I)的化合物且已证实其为A2B腺苷受体亚型的有效抑制剂。本发明的较佳咪唑吡啶衍生物具有小于50nM、较佳为小于10nM及更佳为小于5nM的A2B拮抗作用Ki值(如上文定义所测定)。
本发明的咪唑吡啶衍生物可用于治疗或预防已知对经用A2B腺苷受体拮抗剂治疗而引起的改良敏感的疾病。该等疾病包括(但不限于)哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、肺气肿、过敏性疾病、炎症、再灌注损伤、心肌局部缺血、动脉粥样硬化、高血压、视网膜病、糖尿病、炎性胃肠道病症及/或自体免疫疾病。可使用本发明的化合物治疗或预防的自体免疫疾病的实例为阿狄森氏病(Addison′s disease)、自体免疫溶血性贫血、克罗恩氏病(Crohn′sdisease)、古德帕斯丘综合症(Goodpasture′s syndrome)、格雷氏病(Gravesdisease)、桥本甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)、原发性血小板减少性紫癜、胰岛素依赖性糖尿病、多发性硬化、重症肌无力、寻常天疱疮、恶性贫血、链球菌感染后肾丝球肾炎、牛皮癣、类风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合症(Sjogren′s syndrome)、自发性不孕症(spontaneous infertility)及全身性红斑性狼疮症。
因此，本发明的咪唑吡啶衍生物及包含该等化合物及/或其盐的医药组合物可用于治疗人类或动物身体的病症的方法中，其包含对需要该治疗的受检者投与有效量的本发明的咪唑吡啶衍生物或其医药学上可接受的盐。
当本发明的咪唑吡啶衍生物用于治疗诸如哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维化或肺气肿的呼吸疾病时，可有利的使用其与已知可用于治疗呼吸疾病的其它活性化合物的组合，诸如(1)M3蕈毒碱受体拮抗剂，(2)β2-促效剂，(3)PDE4抑制剂，(4)皮质类固醇，(5)白三烯D4拮抗剂，(6)egfr-激酶抑制剂，(7)p38激酶抑制剂，(8)NK1受体促效剂，(9)CRTh2拮抗剂，(10)syk激酶抑制剂，(11)CCR3拮抗剂及(12)VLA-4拮抗剂。
因此，本发明亦提供医药组合物，其包含本发明的咪唑吡啶衍生物及选自由下列物质组成的群的另一活性化合物：(1)M3蕈毒碱受体拮抗剂，(2)β2-促效剂，(3)PDE4抑制剂，(4)皮质类固醇，(5)白三烯D4拮抗剂，(6)egfr-激酶抑制剂，(7)p38激酶抑制剂，(8)NK1受体促效剂，(9)CRTh2拮抗剂，(10)syk激酶抑制剂，(11)CCR3拮抗剂及(12)VLA-4拮抗剂。
本发明亦提供医药组合物，其包含至少式一种(I)的咪唑吡啶衍生物作为活性成份与诸如载剂或稀释剂的医药学上可接受的赋形剂。视调配物的性质及应用前是否将进行进一步稀释而定，活性成份可占组合物的0.001重量％至99重量％、较佳为0.01重量％至90重量％。较佳地，将组合物制成适合口服、局部、鼻部、直肠、经皮、可注射投药或吸入的形式。
与活性化合物或该化合物的盐混杂以形成本发明的组合物的医药学上可接受的赋形剂为本身熟知的且其中所用的实际赋形剂取决于投与组合物的预期方法。
本发明的组合物较佳适于吸入、可注射或口服投药。用于口服投药的组合物可采用锭剂、延迟锭剂、舌下锭剂、胶囊或液体制剂(诸如混合液、酏剂、糖浆或悬浮液)形式。用于吸入的组合物可采用吸入喷雾剂、吸入溶液或用于吸入的干粉形式，其均含有本发明的化合物；该等制剂可藉由此项技术中熟知的方法制备。
可用于制备组合物的稀释剂包括彼等液体及固体稀释剂，其可与活性成份以及着色或芳香剂(若需要)兼容。锭剂或胶囊可便利地含有介于2与500mg之间的活性成份或其等量的盐。
适合口服使用的液体组合物可为溶液或悬浮液形式。溶液可为活性化合物的可溶盐或其它衍生物与(例如)蔗糖组合的水溶液以形成糖浆。悬浮液可包含本发明的不溶性活性化合物或其医药学上可接受的盐与水以及悬浮剂或芳香剂的组合。
可自可溶性盐制备适合非经肠注射的组合物，其可或可不经冻干且可溶解于无热原质水性介质或其它合适的非经肠注射流体中。
当组合物欲用于吸入时，其可为用于藉由吸入局部传递至肺的喷雾组合物形式或用于藉由吸入局部传递至肺的干粉组合物形式。
用于吸入的喷雾组合物可(例如)藉由合适液化推进剂的使用调配成自加压包装中传递的水溶液或悬浮液或喷雾剂。
用于藉由吸入局部传递至肺的干粉组合物可(例如)存在于用于吸入器或吹入器的不同初始包装系统(诸如，例如明胶胶囊及滤筒或例如薄片状铝箔的发泡药)中。调配物的包装可适于单位剂量或多剂量传递。在多剂量传递的状况下，可在使用时预先计量或计量送入调配物。因此将干粉吸入器分成三组：(a)单一剂量，(b)多单位剂量及(c)多剂量装置。
干粉调配物一般含有用于吸入本发明的化合物的粉末混合物及诸如乳糖或淀粉的合适粉末基础物(载剂物质)。较佳使用乳糖。各胶囊或滤筒一般可含有介于2μg与400μg之间的各治疗活性成份。或者，该(等)活性成份可在无赋形剂情况下存在。
有效剂量通常在每天2-2000mg活性成份的范围中。日剂量可以每天一或多次治疗、较佳为1至4次治疗投药。
藉由不以任何方式限制本发明范畴的包括制备实例(中间物1至13)的下列实例(1至36)来说明合成本发明的化合物及适合其中使用的中间物。
在200MHz下操作的Varian Mercury分光光度计上记录1H核磁共振光谱。使用Büchi B-540设备记录熔点。使用配备Symmetry C18(2.1×100mm，3.5mm)管柱的Waters 2795系统获得层析分离。可用使用ES离子化及Waters996二极管数组侦测器的Micromass ZMD质谱仪。流动相为甲酸(0.46ml)、氨(0.115ml)及水(1000ml)(A)及甲酸(0.4ml)、氨(0.1ml)、甲醇(500ml)及乙腈(500ml)(B)：起初在20min内自0％B至95％B，且接着4min为95％B。两次注射之间的再平衡时间为5min。流率为0.4ml/min。注射体积为5μl。二极管数组层析在210nm下进行。
制备实例
中间物1：
3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺
步骤a：
Figure A20068003719400291
5-硝基-2，3′-联吡啶-6-胺
将烘箱干燥的可再封口Schlenk管装上6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(5g，28.81mmol)、3-吡啶酸(5.31g，43.2mmol)、二恶烷(250mL)及2M碳酸锶水溶液(43mL，86.4mmol)。使Schlenk管经历三个排空-回填氩的循环且添加1，1′-双(二苯基磷基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷错合物(2.3g，2.81mmol)。在三个新的排空-回填氩循环后，盖上Schlenk管且将其置于100℃油浴中。3h后，使混合物冷却，使其在水与乙酸乙酯之间分溶，用乙酸乙酯萃取水相两次，用盐水洗涤有机层，使其干燥(MgSO4)且蒸发。将残余物藉由硅胶急骤层析(95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化以产生呈固体的标题化合物(4.8g，77％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：1.64(s，2H)，7.20-7.25(d，1H)，7.44-7.46(m，1H)，8.32-8.36(d，1H)，8.52-8.56(d，1H)，8.70-8.74(m，1H)，9.22-9.26(m，1H)。
ESI/MS m/e：217([M+H]+，C10H8N4O2)。
步骤b：
Figure A20068003719400301
3-溴-5-硝基-2，3′-联吡啶-6-胺
向5-硝基-2，3′-联吡啶-6-胺(4.8g，22.2mmol)于DMF(50mL)中的0℃冷却经搅拌溶液中逐份添加N-溴代琥珀酰亚胺(4.75g，26.7mmol)。在室温下搅拌16h后，在减压下移除溶剂。用乙酸乙酯溶解粗残余物且将其用饱和碳酸钾水溶液洗涤。用盐水洗涤有机层，使其干燥(MgSO4)且蒸发。藉由硅胶急骤层析(95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化残余物以产生呈固体的标题化合物(6.6g，100％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：1.60(s，2H)，7.40-7.46(dd，1H)，8.03-8.09(m，1H)，8.67-8.77(m，2H)，8.93-9.02(m，1H)。
ESI/MS m/e：295，297([M]+，[M+2]+，C10H7BrN4O2)。
步骤c：
Figure A20068003719400302
3″-氟-5′-硝基-3，2′：3′，4″-三联吡啶-6′-胺
将烘箱干燥的可再封口Schlenk管装上3-溴-5-硝基-2，3′-联吡啶-6-胺(4.51g，15.3mmol)、3-氟-4-(三丁基锡烷基)吡啶(11.8g，30.6mmol)及二甲基甲酰胺(150mL)。使Schlenk管经历三个排空-回填氩的循环，且添加双(三苯基磷基)-氯化钯(II)(1.1g，1.53mmol)及碘化铜(I)(291mg，1.53mmol)。在三个新的排空-回填氩循环后，盖上Schlenk管且将其置于160℃油浴中。3h后，蒸发溶剂且用2N盐酸(130mL)水溶液处理粗残余物45分钟。用乙酸乙酯洗涤水溶液且接着用6N氢氧化钠水溶液将其中和。用乙酸乙酯萃取溶液，使其干燥(MgSO4)且蒸发。藉由硅胶急骤层析(95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化残余物以产生呈固体的标题化合物(2.39g，51％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：7.32-7.39(m，1H)，7.47-7.53(dd，1H)，7.66-7.72(m，1H)，8.43-8.45(m，2H)，8.48-8.50(dd，1H)，8.52-8.57(m，2H)。
ESI/MS m/e：312([M+H]+，C15H10FN5O2)。
步骤d：
Figure A20068003719400311
3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺
在氢气氛下搅拌3″-氟-5′-硝基-3，2′：3′，4″-三联吡啶-6′-胺(2.25g，7.23mmol)及10％披钯碳(0.4g)于THF/乙醇40∶60混合物(100mL)中的悬浮液。3h后，经
Figure A20068003719400312
过滤混合物且用乙醇洗涤滤饼。蒸发经合倂的滤液及洗涤液以产生呈固体的标题化合物(2.01g，99％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：5.10(s，2H)，5.95(s，2H)，6.75(s，1H)，7.18-7.30(m，2H)，7.49-7.55(m，1H)，8.29-8.31(m，1H)，8.32-8.34(m，1H)，8.35-8.38(m，1H)，8.40(m，1H)。
ESI/MS m/e：281([M+H]+，C15H12FN5)。
中间物2：
3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺
步骤a：
Figure A20068003719400313
5′-硝基-3，2′：3′，4″-三联吡啶-6′-胺
依照中间物1，步骤a中所述的相同程序自3-溴-5-硝基-2，3′-联吡啶-6-胺(中间物1-步骤b，1.0g，3.4mmol)及4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊-2-基)吡啶(764mg，3.73mmol)获得(220mg，22％)。
δ1H NMR(DMSO-d6)：7.17(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.68-7.40(m，3H)，7.82(d，1H)，8.22(宽峰s，1H)，8.50-8.40(m，2H)，8.53(宽峰d，1H)，8.69(宽峰s，1H)。
ESI/MS m/e：294([M+H]+，C15H11N5O2)。
步骤b：
Figure A20068003719400321
3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺
依照中间物1，步骤d中所述的相同实验方案自5′-硝基-3，2′：3′，4″-三联吡啶-6′-胺(220mg，0.75mmol)获得(148mg，75％)。
ESI/MS m/e：264([M+H]+，C15H13N5)。
中间物3：
3″-氯-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺
步骤a：
2，3′-二氯-5-硝基-3，4′-联吡啶-6-胺
依照与中间物1，步骤a中相同的程序，但使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊-2-基)-3-氯吡啶将6-氯-5-碘-3-硝基吡啶-2-胺(中间物5-步骤a)转化为呈白色固体的标题化合物(205mg，22％)。
δ1H NMR(CDCl3)：7.28(d，1H)，8.39(s，1H)，8.61(d，1H)，8.75(s，1H)。
ESI/MS m/e：286([M+H]+，C10H6Cl2N4O2)。
步骤b：
Figure A20068003719400331
3″-氯-5′-硝基-3，2′：3′，4″-三联吡啶-6′-胺
依照与中间物1，步骤a中相同的程序2，3′-二氯-5-硝基-3，4′-联吡啶-6-胺产生呈浅褐色固体的标题化合物(127mg，54％)。
ESI/MS m/e：328([M+H]+，Cl5H10ClN5O2)。
步骤c：
Figure A20068003719400332
3″-氯-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺
将3″-氯-5′-硝基-3，2′：3′，4″-三联吡啶-6′-胺(127mg，0.39mmol)溶解于EtOH(4.0mL)及浓HCl(245μL)中。将铁金属(109mg，1.09mmol)添加至悬浮液中且将混合物加热至70℃历时1h。接着经
Figure A20068003719400333
过滤悬浮液且在真空中移除溶剂。将NaHCO3(20mL 4％w/w水溶液)添加至残余物中且用AcOEt(3×20mL)萃取水相。有机层经干燥，过滤且浓缩至干燥以产生标题化合物(52mg，45％)，其无需进一步纯化而使用。
ESI/MS m/e：298([M+H]+，C15H12ClN5)。
中间物4：
4，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺
步骤a：
Figure A20068003719400341
5-硝基-2，4′-联吡啶-6-胺
依照中间物1，步骤a中所述的程序自6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(0.2g，1.15mmol)及4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊-2-基)-吡啶(0.308g，1.50mmol)获得(0.240g，产率96％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：7.23-7.27(d，1H)，7.87-7.90(m，2H)，8.54-8.58(d，1H)，8.76-8.79(m，2H)。
ESI/MS m/e：217([M+H]+，C10H8N4O2)。
步骤b：
Figure A20068003719400342
3-溴-5-硝基-2，4′-联吡啶-6-胺
依照中间物1，步骤b中所述的程序自5-硝基-2，4′-联吡啶-6-胺(0.240g，1.11mmol)获得(0.246g，产率76％)。
ESI/MS m/e：295，297([M]+，[M+2]+，C10H7BrN4O2)。
步骤c：
5′-硝基-4，2′：3′，4″-三联吡啶-6′-胺
依照中间物1，步骤c中所述的程序自3-溴-5-硝基-2，4′-联吡啶-6-胺(0.240g，0.813mmol)及4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊-2-基)-吡啶(0.250g，1.220mmol)获得(0.144g，产率60％)。
ESI/MS m/e：294([M+H]+，C15H11N5O2)。
步骤d：
Figure A20068003719400351
4，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺
向5′-硝基-4，2′：3′，4″-三联吡啶-6′-胺(0.144g，0.490mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中添加0.300mL盐酸及0.140g(2.45mmol)铁。在90℃下加热混合物2h且蒸发溶剂。在乙酸乙酯与水之间萃取粗混合物。使有机层干燥(MgSO4)且使溶剂蒸发以产生标题化合物(0.120g，产率93％)。
ESI/MS m/e：264([M+H]+，C15H13N5)。
中间物5：
3-氟-4，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺
步骤a：
Figure A20068003719400352
6-氯-5-碘-3-硝基吡啶-2-胺
向6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(6.3g，36.3mmol)于乙醇(110mL)中的悬浮液中添加9.2g(36.3mmol)碘及11.32g(36.3mmol)硫酸银。在室温下搅拌粗混合物隔夜且滤出形成的沉淀。藉由急骤层析(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化经分离的固体以产生标题化合物((9.74g，产率88％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：1.56(s，2H)，8.76(s，1H)。
ESI/MS m/e：300([M+H]+，C5H3ClIN3O2)。
步骤b：
Figure A20068003719400353
2-氯-5-硝基-3，4′-联吡啶-6-胺
依照中间物1，步骤a中所述的程序自6-氯-5-碘-3-硝基吡啶-2-胺(1g，3.34mmol)及4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊-2-基)-吡啶(0.754g，3.67mmol)获得(0.666g，产率80％)。
ESI/MS m/e：251([M+H]+，C10H7ClN4O2)。
步骤c：
Figure A20068003719400361
3-氟-5′-硝基-4，2′：3′，4″-三联吡啶-6′-胺
依照中间物1，步骤a中所述的程序自2-氯-5-硝基-3，4′-联吡啶-6-胺(0.250g，1mmol)及3-氟4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊-2-基)-吡啶(0.445g，2mmol)获得(0.214g，产率69％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：1.24(s，2H)，7.04-7.07(m，2H)，7.39-7.45(m，2H)，8.37(s，1H)，8.51-8.57(m，3H)。
ESI/MS m/e：312([M+H]+，C15H10FN5O2)。
步骤d：
Figure A20068003719400362
3-氟-4，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺
依照中间物1，步骤d中所述的程序自3-氟-5′-硝基-4，2′：3′，4″-三联吡啶-6′-胺(0.215g，0.69mmol)获得(0.183g，产率94％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：1.26(s，4H)，7.00-7.05(m，3H)，7.37-7.43(m，1H)，8.27(s，1H)，8.40-8.48(m，3H)。
ESI/MS m/e：282([M+H]+，C15H12FN5)。
中间物6：
3-氯-4，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺
步骤a：
Figure A20068003719400371
3′-氯-5-硝基-2，4′-联吡啶-6-胺
依照与中间物1，步骤a中相同的程序，但使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊-2-基)-3-氯吡啶，将6-氯-3-硝基吡啶-2-胺转化为呈白色固体的标题化合物(2.14g，99％)。
δ1H NMR(CDCl3)：7.15(d，1H)，7.52(d，1H)，8.55(d，1H)，8.62(d，1H)，8.73(s，1H)。
ESI/MS m/e：251([M+H]+，C10H7ClN4O2)。
步骤b：
Figure A20068003719400372
3-溴-3′-氯-5-硝基-2，4′-联吡啶-6-胺
依照与中间物1，步骤b中相同的程序，3′-氯-5-硝基-2，4′-联吡啶-6-胺产生呈浅褐色固体的标题化合物(2.04g，93％)。
δ1H NMR(CDCl3)：7.25(d，1H)，8.64(d，1H)，8.73(s，1H)，8.74(d，1H)。
ESI/MS m/e：328，330([M]+，[M+2]+，C10H6BrClN4O2)。
步骤c：
Figure A20068003719400373
3-氯-5′-硝基-4，2′：3′，4″-三联吡啶-6′-胺
依照与中间物1，步骤a中相同的程序，但使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊-2-基)吡啶将3-溴-3′-氯-5-硝基-2，4′-联吡啶-6-胺转化为呈浅黄色固体的标题化合物(0.84g，85％)。
δ1H NMR(CDCl3)：7.03(宽d，2H)，7.25(d，1H)，8.51(宽d，2H)，8.55(d，1H)，8.57(s，1H)，8.59(s，1H)。
ESI/MS m/e：328([M+H]+，C15H10ClN5O2)。
步骤d：
Figure A20068003719400381
3-氯-4，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺
依照与中间物1，步骤d中相同的程序，3-氯-5′-硝基-4，2′：3′，4″-三联吡啶-6′-胺产生呈白色固体的标题化合物(0.78g，＞99％)。
δ1H NMR(DMSO)：5.14(宽s，2H)，5.94(宽s，2H)，6.83(s，1H)，6.95(宽d，2H)，7.32(d，1H)，8.33(宽d，2H)，8.42(d，1H)，8.46(s，1H)。
ESI/MS m/e：298([M+H]+，C15H12ClN5)。
中间物7：
3″-氯-4，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺
步骤a：
Figure A20068003719400382
2，3′-二氯-5-硝基-3，4′-联吡啶-6-胺
依照中间物3，步骤a中所述的程序自6-氯-5-碘-3-硝基吡啶-2-胺(0.3g，1mmol)及3-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊-2-基)-吡啶(0.311g，1.3mmol)获得(0.118g，产率41％)。
ESI/MS m/e：285([M+H]+，C10H6Cl2N4O2)。
步骤b：
Figure A20068003719400383
3″-氯-5′-硝基-4，2′：3′，4″-三联吡啶-6′-胺
依照中间物1，步骤a中所述的程序自2，3′-二氯-5′-硝基-3，4′-联吡啶-6-胺(0.120g，0.42mmol)4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氰硼戊-2-基)-啶(0.130g，0.63mmol)获得(0.130g，产率99％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：1.24(s，2H)，7.12-7.23(m，3H)，7.40-7.64(m，1H)，8.48-8.57(m，2H)，8.61(s，1H)。
ESI/MS m/e：328([M+H]+，C15H10ClN5O2)。
步骤c：
Figure A20068003719400391
3″-氯-4，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺
依照中间物4，步骤d中所述的程序自3″-氯-5′-硝基-4，2′：3′，4″-三联吡啶-6′-胺(0.145g，0.443mmol)获得(0.082g，产率62％)。
ESI/MS m/e：298([M+H]+，C15H12ClN5)。
中间物8：
Figure A20068003719400392
3-氯-3″-氟-4，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺
依照与中间物1，步骤c中相同的程序自3-溴-3′-氯-5-硝基-2，4′-联吡啶-6-胺(中间物6-步骤b)及3-氟-4-(三丁基锡烷基)吡啶获得白色固体(24％)。
ESI/MS m/e：316([M+H]+，C15H11ClFN5)。
中间物9：
3，3″-二氯-4，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺
步骤a：
Figure A20068003719400401
3，3″-二氯-5′-硝基-4，2′：3′，4″-三联吡啶-6′-胺
依照中间物1，步骤a中所述的程序自6-氯-5-碘-3-硝基吡啶-2-胺(0.3g，1mmol)及3-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊-2-基)-吡啶(0.311g，1.3mmol)获得(0.034g，产率10％)。
ESI/MS m/e：362([M+H]+，C15H9Cl2N5O2)。
步骤b：
Figure A20068003719400402
3，3″-二氯-4，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺
依照中间物4，步骤d中所述的程序自3，3″-二氯-5′-硝基-4，2′：3′，4″-三联吡啶-6′-胺(0.045g，0.123mmol)获得(0.029g，产率72％)。
ESI/MS m/e：332([M+H]+，C15H11Cl2N5)。
中间物10：
2-(1，3-恶唑-2-基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺
步骤a：
Figure A20068003719400403
6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶
于0℃下在氩气氛下将二甲苯(100mL)中的甲醇(3.3g，103mmol)逐滴添加至氢化钠(于矿物油中60％，2.72g，113mmol)于二甲苯(300mL)中的经搅拌悬浮液中。20分钟后，逐滴添加二甲苯(300mL)中的2，6-二氯-3-硝基吡啶(20.0g，103mmol)接着将反应温至周围温度且搅拌隔夜。接着添加水(200mL)且分离两相。用水及盐水洗涤有机层，使其干燥(MgSO4)且蒸发。藉由急骤层析(10∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以产生呈白色固体的标题化合物(15.3g，产率78％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：4.10(s，3H)，7.05(d，1H)，8.28(d，1H)。
步骤b：
Figure A20068003719400411
2-甲氧基-3-硝基-6-(1，3-恶唑-2-基)吡啶
将烘箱干燥的可再封口Schlenk管装上6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(0.50g，2.6mmol)、2-三丁基锡烷基恶唑(1.20g，3.4mmol)及1，4-二恶烷(10mL)且接着使其经历若干排空-回填氩的循环。接着添加肆(三苯基膦)钯(0.18g，0.16mmol)且在三个新的排空-回填氩的循环后，密封Schlenk管且搅拌混合物且在油浴中将其加热至110℃。搅拌隔夜后，添加水及乙酸乙酯且用水洗涤有机层，使其干燥(MgSO4)且蒸发。藉由急骤层析(2∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以产生呈黄色固体的标题化合物(0.38g，产率67％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：4.24(s，3H)，7.38(s，1H)，7.84(d，1H)，7.87(s，1H)，8.40(d，1H)。
ESI/MS m/e：222([M+H]+，C9H7N3O4)。
步骤c：
3-硝基-6-(1，3-恶唑-2-基)吡啶-2-胺
在密封管中伴随搅拌将2-甲氧基-3-硝基-6-(1，3-恶唑-2-基)吡啶(0.187g，0.85mmol)于氨水(32％，5mL)中的悬浮液加热至100℃。2.5小时后，使混合物冷却且过滤沉淀且用水洗涤的且接着使其在真空中干燥以产生呈黄色固体的标题化合物(0.134g，77％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：7.41(d，1H)，7.53(s，1H)，8.14(s，2H)，8.38(s，1H)，8.53(d，1H)。
ESI/MS m/e：207([M+H]+，C8H6N4O3)。
步骤d：
Figure A20068003719400421
5-溴-3-硝基-6-(1，3-恶唑-2-基)吡啶-2-胺
在0℃下向3-硝基-6-(1，3-恶唑-2-基)吡啶-2-胺(0.127g，0.62mmol)于二甲基甲酰胺(3mL)中的经搅拌溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(0.115g，0.65mmol)且将混合物温至室温。3天后，添加另外的N-溴代琥珀酰亚胺(0.058g，0.33mmol)且继续搅拌3小时。将溶液倒至水中且过滤沉淀，将其用水洗涤且干燥以产成呈黄色固体的标题化合物(0.18g，70％)。
δ1H NMR(DMSO-d6)：7.56(s，1H)，8.19(s，2H)，8.41(s，1H)，8.68(s，1H)。
ESI/MS m/e：285/287([M+H]+，C8H5BrN4O3)。
步骤e：
Figure A20068003719400422
5-硝基-2-(1，3-恶唑-2-基)-3，4′-联吡啶-6-胺
将烘箱干燥的Schlenk管装上5-溴-3-硝基-6-(1，3-恶唑-2-基)吡啶-2-胺(0.141g，0.49mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊-2-基)吡啶(0.203g，0.99mmol)、二恶烷(5mL)及2M碳酸锶水溶液(0.74mL，1.48mmol)。使Schlenk管经历三个排空-回填氩的循环且添加1，1′-双(二苯基磷基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷错合物[PdCl2dppf.DCM](0.024g，0.03mmol)。三个新的排空-回填氩循环后，密封Schlenk管且搅拌混合物且在油浴中将其加热至95℃。20小时后，使混合物冷却且在2M盐酸水溶液与乙酸乙酯之间分溶。经由
Figure A20068003719400431
过滤水相且用固体氢氧化钠将pH值调节至5-6。使悬浮液在冰浴中冷却且过滤沉淀，将其用水洗涤且干燥以产成呈黄色固体的标题化合物(0.090g，65％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：7.24(d，2H)，7.33(s，1H)，8.24(s，1H)，8.29(s，2H)，8.43(s，1H)，8.52(d，2H)。
ESI/MS m/e：284([M+H]+，C13H9N5O3)。
步骤f：
2-(1，3-恶唑-2-基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺
将5-硝基-2-(1，3-恶唑-2-基)-3，4′-联吡啶-6-胺(0.089g，0.31mmol)及披钯碳(10％，20mg)于乙醇(15mL)中的悬浮液置于氢气氛下且在室温下搅拌。3小时后，经
Figure A20068003719400433
过滤混合物且蒸发滤液。用乙醚湿磨产生呈浅橙色固体的标题化合物(0.077g，97％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：6.87(s，1H)，7.13(m，3H)，7.49(s，1H)，8.56(d，2H)。
ESI/MS m/e：254([M+H]+，C13H11N5O)。
中间物11：
3′-氟-2-(1，3-恶唑-2-基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺
步骤a：
Figure A20068003719400434
6-氯-N，N-双(4-甲氧基苯甲基)-3-硝基吡啶-2-胺
经20分钟将N，N-双(4-甲氧基苯甲基)胺(7.79g，30.3mmol)及三乙胺(2.89g，28.6mmol)于氯仿(20mL)中的溶液添加至2，6-二氯-3-硝基吡啶(5.0g，26.0mmol)于氯仿(25mL)中的冷的(冰浴)、经搅拌溶液中。将混合物温至室温且搅拌隔夜。蒸发溶剂且使混合物在乙酸乙酯与水之间分溶。用盐水洗涤有机层，使其干燥(MgSO4)且蒸发以产生油。将混合物吸收于二氯甲烷(120mL)中且添加聚合物负载型异氰酸酯树脂(1.6mmol/g，8.0g)且在室温下振荡混合物2天。过滤混合物且使滤液蒸发以产生呈浅黄色油的标题化合物(10.7g，100％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：3.78(s，6H)，4.51(s，4H)，6.68(d，2H)，6.80(d，4H)，8.23(d，4H)，8.02(d，1H)。
ESI/MS m/e：414([M+H]+，C21H20ClN3O4)。
步骤b：
Figure A20068003719400441
2-N，N-双(4-甲氧基苯甲基)-3-硝基-6-(1，3-恶唑-2-基)吡啶
依照制备10，步骤b中所述的程序自6-氯-N，N-双(4-甲氧基苯甲基)-3-硝基吡啶-2-胺及2-三丁基锡烷基恶唑获得(79％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：3.79(s，6H)，4.60(s，4H)，6.80(d，4H)，7.10(d，4H)，7.34(d，1H)，7.55(d，1H)，7.82(s，1H)，8.20(d，1H)。
ESI/MS m/e：447([M+H]+，C24H22N4O5)。
步骤c：
Figure A20068003719400442
4-溴-2-N，N-双(4-甲氧基苯甲基)-3-硝基-6-(1，3-恶唑-2-基)吡啶
依照制备10，步骤d中所述的程序自2-N，N-双(4-甲氧基苯甲基)-3-硝基-6-(1，3-恶唑-2-基)吡啶及N-溴代琥珀酰亚胺获得(52％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：3.69(s，6H)，4.59(s，4H)，6.83(d，4H)，7.12(d，4H)，7.58(s，1H)，8.42(s，1H)，8.51(s，1H)。
ESI/MS m/e：525/527([M+H]+，C24H21BrN4O5)。
步骤d：
Figure A20068003719400451
2-N，N-双(4-甲氧基苯甲基)-4-(3-氟吡啶-4-基)-3-硝基-6-(1，3-恶唑-2-基)吡啶
将烘箱干燥的Schlenk管装上4-溴-2-N，N-双(4-甲氧基苯甲基)-3-硝基-6-(1，3-恶唑-2-基)吡啶(5.47g，10.4mmol)、3-氟-4-(三丁基锡烷基)吡啶(5.22g，13.5mmol)及二甲基甲酰胺(82mL)。使Schlenk管经历三个排空-回填氩的循环，且添加双(三苯基磷基)-氯化钯(II)(0.365g，0.52mmol)及碘化铜(I)(0.198g，1.04mmol)。三个新的排空-回填氩循环后，密封Schlenk管且搅拌混合物且在油浴中将其加热至160℃。20小时后，使混合物冷却且使溶剂蒸发。将残余物溶解于甲醇及乙酸乙酯的混合物中，经
Figure A20068003719400452
塞过滤且蒸发。藉由急骤层析(6∶1己烷/乙酸乙酯至己烷/乙酸乙酯)纯化产生呈固体的标题化合物(4.07g，72％)。
ESI/MS m/e：542([M+H]+，C29H24FN5O)。
步骤e：
3′-氟-5-硝基-2-(1，3-恶唑-2-基)-3，4′-联吡啶-6-胺
在周围温度下搅拌2-N，N-双(4-甲氧基苯甲基)-4-(3-氟吡啶-4-基)-3-硝基-6-(1，3-恶唑-2-基)吡啶(0.15g，0.37mmol)于二氯甲烷(2mL)及三氟乙酸(2mL)中的溶液隔夜。使溶剂蒸发且接着用4％碳酸氢钠水溶液中和混合物。用乙酸乙酯萃取形成的固体且用水、盐水洗涤有机层，使其干燥(MgSO4)且蒸发以产生呈黄色固体的标题化合物(0.11g，67％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：7.21(s，1H)，7.30(m，1H)，7.71(s，1H)，8.51(m，3H)。
ESI/MS m/e：302([M+H]+，C13H8FN5O3)。
步骤f：
Figure A20068003719400461
3′-氟-2-(1，3-恶唑-2-基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺
依照制备10，步骤f中所述的程序藉由经披钯碳氢化自3′-氟-5-硝基-2-(1，3-恶唑-2-基)-3，4′-联吡啶-6-胺获得(93％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：5.42(s，2H)，6.07(s，2H)，6.65(s，1H)，7.05(s，2H)，7.30(m，1H)，7.96(s，1H)，8.39(m，2H)。
ESI/MS m/e：272([M+H]+，C13H10FN5O)。
中间物12：
2-(1，3-恶唑-5-基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺
步骤a：
Figure A20068003719400462
2-三异丙基硅烷基恶唑
于-78℃下在氩下经30分钟将正丁基锂(己烷中1.6M，76mL，190mmol)逐滴添加至恶唑(12.0g，174mmol)于乙醚(400mL)中的经搅拌溶液中。将溶液在-78℃下搅拌60分钟且接着经30分钟逐滴添加三氟甲磺酸三异丙基硅烷基酯(46.3mL，172mmol)。将反应混合物缓慢温至室温且搅拌隔夜。使混合物在真空中浓缩且将残余物溶解于己烷中且使其在用8∶1己烷/乙酸乙酯溶离情况下经硅胶垫过滤。浓缩产生呈无色油状的标题化合物(36.0g，93％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：1.12(d，18H)，1.37(m，3H)，7.20(m，1H)，7.81(d，1H)。
步骤b：
5-三丁基锡烷基-2-三异丙基硅烷基-恶唑
Figure A20068003719400471
于-78℃下在氩下经(约)30分钟将第三丁基锂(正戊烷中1.7M，8.4mL，14.3mmol)添加至2-三异丙基硅烷基恶唑(3g，13mmol)于四氢呋喃(75mL)中的经搅拌溶液中。使溶液在-78℃下搅拌20分钟且接着经20分钟添加三丁基氯化锡(5.2mL，19.5mmol)。将反应混合物温至室温且再搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应，将其用水洗涤且使有机层经干燥(MgSO4)且在减压下浓缩。将粗产物溶解于正戊烷中，经
Figure A20068003719400472
过滤且使溶剂蒸发从而以定量产率产生呈浅黄色油状残余物的标题化合物，其可无需进一步纯化用于下一步骤中。
δ1H-NMR(CDCl3)：1.12(d，18H)，1.38(m，3H)，1.42(d，9H)，1.52-1.95(m，18H)7.22(s，1H)。
步骤c：
Figure A20068003719400473
3-硝基-6-(2-三异丙基硅烷基-1，3-恶唑-5-基)吡啶-2-胺
依照制备10，步骤b中所述的程序自6-溴-3-硝基吡啶-2-胺及5-三丁基锡烷基-2-三异丙基硅烷基恶唑获得(80％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：1.17(d，18H)，1.43(m，3H)，7.11(d，1H)，7.85(s，1H)，8.48(d，1H)。
ESI/MS m/e：363([M+H]+，C17H26N4O3Si)。
步骤c：(替代方法)
Figure A20068003719400481
3-硝基-6-(2-三异丙基硅烷基-1，3-恶唑-5-基)吡啶-2-胺
依照制备10，步骤b中所述的程序自6-氯-3-硝基吡啶-2-胺及5-三丁基锡烷基-2-三异丙基硅烷基恶唑获得(67％)。
步骤d：
Figure A20068003719400482
5-溴-3-硝基-6-(2-三异丙基硅烷基-1，3-恶唑-5-基)吡啶-2-胺
依照制备10，步骤d中所述的程序自3-硝基-6-(2-三异丙基硅烷基-1，3-恶唑-5-基)吡啶-2-胺及N-溴代琥珀酰亚胺获得(88％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：1.17(d，18H)，1.45(m，3H)，8.15(s，1H)，8.68(s，1H)。
ESI/MS m/e：441/443([M+H]+，C17H26BrN4O3Si)。
步骤e：
Figure A20068003719400483
5-硝基-2-(1，3-恶唑-5-基)-3，4′-联吡啶-6-胺
依照制备10，步骤e中所述的程序自5-溴-3-硝基-6-(2-三异丙基硅烷基-1，3-恶唑-5-基)吡啶-2-胺及4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊-2-基)吡啶获得(74％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：7.15(s，1H)，7.38(d，2H)，8.20(s，1H)，8.32(s，1H)，8.45(s，1H)，8.62(d，2H)。
ESI/MS m/e：284([M+H]+，C13H9N5O3)。
步骤f：
Figure A20068003719400491
2-(1，3-恶唑-5-基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺
依照制备10，步骤f中所述的程序藉由经披钯碳氢化自5-硝基-2-(1，3-恶唑-5-基)-3，4′-联吡啶-6-胺获得(82％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：5.26(s，2H)，5.94(s，2H)，6.67(s，1H)，6.79(s，1H)，7.16(d，2H)，8.12(s，1H)，8.52(m，2H)。
ESI/MS m/e：254([M+H]+，C13H11N5O)。
中间物13
3′-氟-2-(1，3-恶唑-5-基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺
步骤a：
Figure A20068003719400492
3′-氟-5-硝基-2-(1，3-恶唑-5-基)-3，4′-联吡啶-6-胺
依照制备11，步骤d中所述的程序自5-溴-3-硝基-6-(2-三异丙基硅烷基-1，3-恶唑-5-基)吡啶-2-胺及3-氟-4-(三丁基锡烷基)吡啶获得(18％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：7.30(m，1H)，7.38(s，1H)，7.81(s，1H)，8.40(s，1H)，8.52(m，2H)。
ESI/MS m/e：302([M+H]+，C13H8FN5O3)。
步骤b：
Figure A20068003719400501
3′-氟-2-(1，3-恶唑-5-基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺
依照制备10，步骤f中所述的程序藉由披钯碳氢化自3′-氟-5-硝基-2-(1，3-恶唑-5-基)-3，4′-联吡啶-6-胺获得(89％)。
ESI/MS m/e：272([M+H]+，C13H10FN5O)。
中间物14
步骤a：
Figure A20068003719400502
3″，5″-二氟-5′-硝基-3，2′：3′，4″-三联吡啶-6′-胺
于150℃下在Biotage引发剂微波合成仪(Initiator Microwave Synthesizer)中加热3-溴-5-硝基-2，3′-联吡啶-6-胺(中间物1，步骤b，1g，3.39mmol)、3，5-二氟-4-三丁基锡烷基吡啶(1.5g，3.71mmol)、双(三苯基膦基)氯化钯(II)(0.24g，0.34mmol)及碘化铜(I)(0.13g，0.68mmol)于二恶烷(15mL)中的混合物。经
Figure A20068003719400503
过滤混合物且用二恶烷洗涤滤饼。蒸发溶剂且藉由硅胶急骤层析(95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化粗残余物以产生呈黄色固体的标题化合物(1.07g，95％)。
ESI/MS m/e：330([M+H]+，C15H9F2N5O2)。
步骤b：
Figure A20068003719400504
3″，5″-二氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺
在2.76巴的氢气氛下搅拌3″，5″-二氟-5′-硝基-3，2′：3′，4″-三联吡啶-6′-胺(0.2g，0.608mmol)及10％披钯碳(0.04g)于THF/乙醇40∶60混合物(8mL)中的悬浮液。12h后，经
Figure A20068003719400511
过滤混合物且用乙醇及THF洗涤滤饼。蒸发经合倂的滤液及洗涤液以产生呈固体的标题化合物(0.180g，99％)。
ESI/MS m/e：300([M+H]+，C15H11F2N5)。
实例
实例1
Figure A20068003719400512
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
向3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，158mg，0.56mmol)于THF(5mL)中的溶液中相继添加Et3N(156μL，1.12mmol)及羰基二咪唑(182mg，1.12mmol)。将反应混合物加热至回流历时4h且接着在减压下移除溶剂。所得粗油状物经急骤层析(CH2Cl2/EtOH/含水NH360∶8∶1至40∶8∶1)接着逆相层析(H2O中0％CH3CN至H2O中25％CH3CN)产生呈白色固体的标题化合物(29mg，17％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：7.27(dd，1H)，7.33(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.59(dt，1H)，8.37(d，1H)，8.42(m，3H)，11.18(s，1H)，11.70(s，1H)。
ESI/MS m/e：308([M+H]+，C16H10FN5O)。
实例2
步骤a：
Figure A20068003719400513
N-(6′-胺基-3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′-基)环丙烷甲酰胺
向3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.2g，0.71mmol)于吡啶(2mL)中的溶液中添加0.071mL(0.78mmol)环丙酰基羰基氯。在80℃下加热混合物4h且蒸发溶剂。在乙酸乙酯与水之间萃取粗混合物，使有机层干燥(MgSO4)且蒸发。藉由硅胶急骤层析(90∶10二氯甲烷/甲醇)纯化残余物以产生标题化合物(0.202g，产率82％)。
ESI/MS m/e：350([M+H]+，C19H16FN5O)。
步骤b：
2-环丙基-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
于130℃下在密封管中加热N-(6′-胺基-3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′-基)环丙烷甲酰胺(0.2g，0.58mmol)于乙酸(2.5mL)中的溶液16h。使溶剂蒸发且添加水(1mL)且用4％碳酸氢钠水溶液中和溶液且用乙酸乙酯将其萃取。用盐水洗涤有机层，使其干燥(MgSO4)且蒸发。藉由硅胶急骤层析(100∶8∶1二氯甲烷/甲醇/NH3)纯化残余物以产生标题化合物(0.024g，产率12％)。
ESI/MS m/e：332([M+H]+，C19H14FN5)。
实例3及实例4
Figure A20068003719400522
2-环己基-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶及6-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照与实例2中相同的程序，但使用环己甲酰氯。藉由急骤层析(CH2Cl2/iPrOH 98∶2至65∶35)最后纯化残余物产生呈浅黄色固体的2-环己基-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实例3)(134mg，51％)：δ1H-NMR(CDCl3)：1.28-1.66(m，4H)，1.71-1.98(m，4H)，2.15(宽d，2H)，7.36(ddd，1H)，7.52(dd，1H)，7.82(dt，1H)，8.01(s，1H)，8.36(d，1H)，8.42(dd，1H)，8.46(dd，1H)，8.51(宽d，1H)，ESI/MS m/e：374([M+H]+，C22H20FN5)，及呈白色固体的6-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实例4)(90mg，42％)δ1H-NMR(CDCl3)：2.69(s，3H)，7.36(ddd，1H)，7.52(dd，1H)，7.82(dt，1H)，8.02(s，1H)，8.36(d，1H)，8.41(dd，1H)，8.46(dd，1H)，8.50(宽d，1H)。ESI/MS m/e：306([M+H]+，C17H12FN5)。
实例5
Figure A20068003719400531
2-(4-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，158mg，0.56mmol)、4-氟苯甲酰氯(73.0μL，0.62mmol)及吡啶(约4mL)置于密封管中。起初在140℃下加热溶液48h且随后在160℃下再加热48h。接着将反应混合物冷却至室温，在真空中移除吡啶且藉由急骤管柱层析(CH2Cl2/EtOH，95∶5)纯化粗油状物以产生呈白色固体的标题化合物(141mg，65％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：6.89(t，1H)，7.06(t，2H)，7.26(dd，1H)，7.56(dt，1H)，7.77(dd，1H)，7.82(s，1H)，7.96(dd，2H)，8.14(dd，1H)，8.18(宽d，1H)，8.25(宽s，1H)。
ESI/MS m/e：386([M+H]+，C22H13F2N5)。
实例6
步骤a：
Figure A20068003719400532
N-(6′-胺基-3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′-基)-4-甲氧基苯甲酰胺向3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.1g，0.36mmol)于吡啶(2mL)中的溶液中添加4-甲氧基苯甲酰氯(0.066g，0.39mmol)。在室温下搅拌混合物隔夜且使溶剂蒸发。添加二氯甲烷(1.6mL)及三-(2-胺基乙基)胺基聚苯乙烯(0.180g，0.72mmol)且在室温下搅拌混合物1h。过滤树脂且用二氯甲烷将其洗涤两次。合并滤液且蒸发溶剂以产生标题化合物(0.172g)，其无需进一步纯化而用于下一步骤中。
ESI/MS m/e：416([M+H]+，C23H18FN5O2)。
步骤b：
Figure A20068003719400541
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照实例2，步骤b中所述的程序自N-(6′-胺基-3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′-基)-4-甲氧基苯甲酰胺获得(0.039g，产率28％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：3.93(s，3H)，7.09-7.14(d，2H)，7.08-7.36(m，4H)，7.48-7.52(s，1H)，8.09(s，1H)，8.21-8.25(d，2H)，8.42-8.48(m，1H)，8.54-8.62(m，1H)，9.42-9.46(m，1H)。
ESI/MS m/e：398([M+H]+，C23H16FN5O)。
实例7
Figure A20068003719400542
N-{4-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯基}-N，N-二甲基胺
依照实例6中所述的程序自3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.1g，0.356mmol)及4-(二甲基胺基)苯甲酰氯(0.072g，0.391mmol)获得(0.020g，产率14％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：3.10(s，6H)，6.81-6.85(d，2H)，7.21-7.30(m，4H)，7.62-7.66(m，1H)，7.99(s，1H)，8.04-8.09(d，2H)，8.37-8.42(m，1H)，8.53-8.55(m，1H)，8.65-8.70(m，1H)。
ESI/MS m/e：411([M+H]+，C24H19FN6)。
实例8
Figure A20068003719400551
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(4-第三丁基苯基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照实例6中所述的程序自3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.1g，0.356mmol)及4-第三丁基苯甲酰氯(0.072g，0.391mmol)获得(0.050g，产率33％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：1.41(s，9H)，7.16-7.37(m，2H)，7.46-7.50(m，2H)，7.61-7.65(d，2H)，8.15(s，1H)，8.24-8.28(d，2H)，8.43-8.49(m，2H)，8.66-8.68(m，1H)，9.54(bs，1H)。
ESI/MS m/e：424([M+H]+，C26H22FN5)。
实例9
Figure A20068003719400552
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照与实例2中相同的程序，但使用4-(三氟甲基)苯甲酰氯获得呈白色固体的标题化合物(172mg，57％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：7.21(dd，1H)，7.39(t，1H)，7.46(宽d，1H)，7.89(d，2H)，8.19(s，1H)，8.47(d，2H)，8.52(宽s，2H)，8.67(宽d，1H)，8.68(s，1H)，9，80(宽s，1H)。
ESI/MS m/e：436([M+H]+，C23H13F4N5)。
实例10
Figure A20068003719400561
4-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯
依照实例6中所述的程序自3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.1g，0.356mmol)及4-(氯羰基)苯甲酸甲酯(0.078g，0.391mmol)获得(0.047g，产率31％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：3.90(s，3H)，7.30-7.37(m，2H)，7.55-7.60(m，2H)，7.68-7.74(m，2H)，8.14-8.24(m，3H)，8.40-8.51(m，4H)。
ESI/MS m/e：426([M+H]+，C24H16FN5O2)。
实例11
Figure A20068003719400562
4-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸
向4-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯(实例10，0.041g，0.097mmol)于THF/乙醇1∶1混合物(1.2mL)中的溶液中添加2N氢氧化钠水溶液(0.1mL)。在60℃下加热混合物3h且接着用2N盐酸水溶液将其中和。使溶剂蒸发且藉由硅胶急骤层析(78∶10∶10∶2二氯甲烷/乙醇/乙酸乙酯/乙酸)纯化粗混合物以产生标题化合物(0.013g，产率31％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：7.31-7.37(m，2H)，7.55-7.60(m，2H)，7.68-7.74(m，2H)，8.09-8.13(m，1H)，8.21(s，1H)，8.30-8.35(d，2H)，8.47-8.51(m，3H)。
ESI/MS m/e：412([M+H]+，C23H14FN5O2)。
实例12
Figure A20068003719400571
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照实例6中所述的程序自3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.1g，0.356mmol)及异烟碱酰氯(0.070g，0.391mmol)获得(0.070g，产率53％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：7.24-7.34(m，3H)，7.65-7.69(m，1H)，8.12-8.20(m，3H)，8.38-8.44(m，2H)，8.53-8.55(m，1H)，8.68-8.70(m，1H)，8.79-8.82(m，2H)。
ESI/MS m/e：369([M+H]+，C21H13FN6)。
实例13
Figure A20068003719400572
2-(2，3二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照实例6中所述的程序自3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.1g，0.356mmol)及2，3二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-羰基氯(0.078g，0.391mmol)获得(0.027g，产率18％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：4.37(s，4H)，7.05-7.34(m，4H)，7.36-7.43(d，1H)，7.82-7.87(m，2H)，8.10(s，1H)，8.42-8.49(m，2H)，8.66-8.69(m，1H)，9.64(s，1H)。
ESI/MS m/e：426([M+H]+，C24H16FN5O2)。
实例14
步骤a：
N-(6′-胺基-3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′-基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
向3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.2g，0.71mmol)于吡啶(2mL)中的溶液中添加0.071mL(0.78mmol)3-氟-4-甲基苯甲酰氯。在40℃下加热混合物4h且蒸发溶剂。在乙酸乙酯与水之间萃取粗混合物，使有机层干燥(MgSO4)且蒸发以产生标题化合物(0.295g，产率88％)，其无需进一步纯化而用于下一步骤中。
ESI/MS m/e：418([M+H]+，C23H17F2N5O)。
步骤b：
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照实例2，步骤b中所述的程序自N-(6′-胺基-3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′-基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺获得(0.043g，产率15％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：7.19-7.24(m，2H)，7.38-7.46(m，2H)，7.83-7.91(t，1H)，8.21(s，1H)，8.22-8.29(m，2H)，8.45(s，1H)，8.52-8.55(d，1H)，8.69-8.71(d，1H)，9.89(s，1H)。
ESI/MS m/e：454([M+H]+，C23H12F5N5)。
实例15
Figure A20068003719400583
2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照实例6中所述的程序自3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.1g，0.356mmol)及2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯(0.070g，0.391mmol)获得(0.075g，产率47％)。
ESI/MS m/e：454([M+H]+，C22H11Cl2F2N5)。
实例16
Figure A20068003719400591
2-(4-氟苯甲基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照实例6中所述的程序自3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.1g，0.356mmol)及(4-氟苯基)乙酰氯(0.054mL，0.391mmol)获得(0.035g，产率25％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：4.33(s，2H)，7.01-7.09(m，2H)，7.25-7.38(m，4H)，7.55-7.59(d，1H)，8.02(s，1H)，8.36-8.42(m，3H)，8.46-8.49(d，1H)，8.70(s，1H)。
ESI/MS m/e：400([M+H]+，C23H15F2N5)。
实例17
Figure A20068003719400592
2-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照实例6中所述的程序自3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.1g，0.356mmol)及2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰氯(0.14g，0.651mmol)获得(0.040g，产率49％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：1.61(s，6H)，7.00-7.06(m，2H)，7.26-7.38(m，4H)，8.08-8.14(m，3H)，8.42-8.44(m，1H)，8.46-8.48(d，2H)，9.30(s，1H)。
ESI/MS m/e：444([M+H]+，C25H19ClFN5)。
实例18
Figure A20068003719400601
(3，5-二氟苯基)[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲酮
向3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.1g，0.79mmol)于吡啶(2mL)中的溶液中添加0.071mL(0.78mmol)3，5-二氟苯甲酰氯。在室温下搅拌混合物16h且蒸发溶剂。藉由急骤层析(95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化粗混合物以产生标题化合物(0.015g，产率10％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：6.96-7.08(m，1H)，7.22-7.35(m，3H)，7.75(s，1H)，7.82-7.87(m，1H)，8.18-8.24(m，2H)，8.45-8.47(m，2H)，8.56-8.58(m，2H)。
ESI/MS m/e：432([M+H]+，C23H12F3N5O)。
实例19
Figure A20068003719400602
N-(4-氯苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺
向3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.050g，0.179mmol)及1-氯-4-异硫氰基苯(0.045g，0.267mmol)于乙醇(1mL)中的溶液中添加1，3-二异丙基碳化二酰亚胺(0.042mL，0.267mmol)。在50℃下加热混合物2h。在室温下冷却后，滤出沉淀的固体以产生标题化合物(0.035g，产率47％)。
δ1H-NMR(MeOD)：7.34-7.38(m，3H)，7.44-7.49(dd，1H)，7.67-7.70(m，2H)，7.73(s，1H)，7.77-7.84(m，1H)，8.34-8.48(m，5H)。
ESI/MS m/e：417([M+H]+，C22H14ClFN6)。
实例20
Figure A20068003719400611
2-(4-氟苯基)-5-吡啶-3-基-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将含有3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物2，148mg，0.56mmol)、4-氟苯甲醛(57.0μL，0.53mmol)及二恶烷(3mL)的密封管填充空气且将其加热至100℃历时6天。接着，移除溶剂且添加CH3CN(2mL)接着添加Yb(OTf)3，且在室温下搅拌反应混合物4天。随后，在真空中蒸发溶剂且藉由急骤管柱层析(CH2Cl2/EtOH/含水NH3 100∶8∶1)以产生呈白色固体的标题化合物(27mg，13％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：7.14-7.34(m，6H)，7.40-7.48(m，1H)，8.12(s，1H)，8.32(dd，2H)，8.60(d，2H)，8.62(s，1H)，9.58(宽s，1H)。
ESI/MS m/e：368([M+H]+，C22H14FN5)。
实例21
Figure A20068003719400612
6-(3-氯吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-1，3二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
依照与实例1中相同的实验方案，但使用3″-氯-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物3)，获得呈白色固体的标题化合物(29mg，17％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：7.10-7.16(m，4H)，7.50(dt，1H)，7.80(宽s，1H)，8.44(d，1H)，8.49(dd，1H)，8.61(s，1H)，8.80(d，1H)。
ESI/MS m/e：324([M+H]+，C16H10ClN5O)。
实例22
5，6-二吡啶-4-基-1，3二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
依照实例1中所述的程序自4，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物4，0.048g，0.18mmol)获得(0.012g，产率23％)。
ESI/MS m/e：290([M+H]+，C16H11N5O)。
实例23
Figure A20068003719400622
5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基-1，3二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
依照实例1中所述的程序自3-氟-4，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物5，0.173g，1.06mmol)获得(0.024g，产率15％)。
ESI/MS m/e：308([M+H]+，C16H10FN5O)。
实例24
Figure A20068003719400623
5-(3-氯吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
依照与实例1中相同的实验方案，但使用3-氯-4，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物6)，获得呈白色固体的标题化合物(74mg，65％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：7.11(宽d，2H)，7.35(s，1H)，7.41(d，1H)，8.41(宽d，2H)，8.47(d，1H)，8.54(s，1H)，11.24(宽s，1H)，11.69(宽s，1H)。
ESI/MS m/e：324([M+H]+，C16H10ClN5O)。
实例25
Figure A20068003719400631
5-(3-氯吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照与实例5中相同的实验方案，但使用3-氯-4，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物6)，获得呈白色固体的标题化合物(68mg，34％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：7.15(d，2H)，7.23-7.32(m，3H)，8.14-8.25(m，2H)，8.21(dd，1H)，8.49(m，1H)，8.51(d，2H)，8.58(s，1H)。
ESI/MS m/e：402([M+H]+，C22H13ClFN5)。
实例26
6-(3-氯吡啶-4-基)-5-吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
依照实例1中所述的程序自3″-氯-4，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物7，0.082g，0.275mmol)获得(0.021g，产率23％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：7.13-7.16(m，2H)，7.26(s，1H)，7.41-7.43(m，1H)，8.41-8.43(m，2H)，8.48-8.51(m，1H)，8.62(s，1H)。
ESI/MS m/e：324([M+H]+，C16H10ClN5O)。
实例27
步骤a：
Figure A20068003719400633
N-(6′-胺基-3″-氯-4，2′：3′，4″-三联吡啶-5′-基)-4-氟苯甲酰胺
依照实例2，步骤a中所述的程序自3″-氯-4，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物7，0.250g，0.84mmol)及4-氟苯甲酰氯(0.120mL，1.01mmol)获得(0.335g，产率95％)。无需进一步纯化将粗混合物用于下一步骤中。
ESI/MS m/e：420([M+H]+，C22H15ClFN5O)。
步骤b：
Figure A20068003719400641
6-(3-氯吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-5-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照实例2，步骤b中所述的程序自N-(6′-胺基-3″-氯-4，2′：3′，4″-三联吡啶-5′-基)-4-氟苯甲酰胺(0.005g，0.8mmol)获得(0.099g，产率31％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：7.25-7.28(m，2H)，7.41-7-54(m，3H)，8.08(s，1H)，8.30-8.37(m，2H)，8.46-8.49(m，2H)，8.54-8.56(d，1H)，8.64(s，1H)。
ESI/MS m/e：402([M+H]+，C22H13ClFN5)。
实例28
5-(3-氯吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照与实例2中相同的实验方案，但使用4-氟苯甲酰氯及3-氯-3″-氟-4，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物8)获得呈白色固体的标题化合物(13mg，12％)。
ESI/MS m/e：420([M+H]+，C22H12ClF2N5)。
实例29
5，6-双(3-氯吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
依照实例1中所述的程序自3，3″-二氯-4，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物9，0.029g，0.09mmol)获得(0.026g，产率84％)。
ESI/MS m/e：358([M+H]+，C16H9Cl2N5O)。
实例30
5-(1，3-恶唑-2-基)-6-吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
在密封管中将2-(1，3-恶唑-2-基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺(中间物10，0.077g，0.3mmol)、N，N′-羰基二咪唑(0.146g，0.9mmol)及三乙胺(91mg，0.9mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液加热至100℃。4小时后，使混合物冷却且在真空中浓缩。将水添加至残余物中且用水洗涤分离的固体且使其干燥以产成呈白色固体的标题化合物(0.038g，45％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：7.21(d，2H)，7.29(s，1H)，8.08(s，1H)，8.51(d，2H)，11.39(s，1H)，11.78(s，1H)。
ESI/MS m/e：280([M+H]+，C14H9N5O2)。
实例31
Figure A20068003719400652
5-(1，3-恶唑-2-基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
在密封管中将2-(1，3-恶唑-2-基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺(中间物10，0.100g，0.39mmol)及原甲酸三乙酯(0.117g，0.79mmol)于冰乙酸(2mL)中的混合物加热至140℃。搅拌2小时后，使混合物冷却且用6N氢氧化钠水溶液使其达到pH值7。将乙酸乙酯添加至混合物中且搅拌30分钟后，过滤分离的固体，将其用乙醚洗涤且在真空中干燥以产生呈奶白色固体的标题化合物(0.047g，49％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：7.20(m，3H)，8.06(m，2H)，8.50(d，2H)，8.60(s，1H)。
ESI/MS m/e：264([M+H]+，C14H9N5O)。
实例32
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(1，3-恶唑-2-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
依照制备实例30所述的程序自3′-氟-2-(1，3-恶唑-2-基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺(中间物11)及N，N′-羰基二咪唑获得(37％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：7.18(s，1H)，7.31(s，1H)，7.47(dd，1H)，8.12(s，1H)，8.49(m，2H)，11.36(s，1H)，11.85(s，1H)。
ESI/MS m/e：298([M+H]+，C14H8FN5O2)。
实例33
Figure A20068003719400662
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(1，3-恶唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照制备实例31所述的程序自3′-氟-2-(1，3-恶唑-2-基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺(中间物11)及原甲酸三乙酯获得(26％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：7.21(s，1H)，7.53(dd，1H)，8.18(m，2H)，8.50(m，2H)，8.71(s，1H)。
ESI/MS m/e：282([M+H]+，C14H8FN5O)。
实例34
Figure A20068003719400671
5-(1，3-恶唑-5-基)-6-吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
依照制备实例30所述的程序自2-(1，3-恶唑-5-基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺(中间物12)及N，N′-羰基二咪唑获得(58％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：6.92(s，1H)，7.20(s，1H)，7.30(d，2H)，8.24(s，1H)，8.58(d，2H)，11.21(s，1H)，11.69(s，1H)。
ESI/MS m/e：278([M-H]+，C14H9N5O2)。
实例35
Figure A20068003719400672
5-(1，3-恶唑-5-基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照制备实例31所述的程序自2-(1，3-恶唑-5-基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺(中间物12)及原甲酸三乙酯获得(66％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：7.00(m，1H)，7.36(m，2H)，8.00(m，1H)，8.31(s，1H)，8.62(m，3H)，13.0(s，1H)。
ESI/MS m/e：264([M+H]+，C14H9N5O)。
实例36
Figure A20068003719400673
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(1，3-恶唑-5-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照制备实例31所述的程序自3′-氟-2-(1，3-恶唑-5-基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺(中间物13)及原甲酸三乙酯获得(25％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：7.17(s，1H)，7.58(dd，1H)，8.15(s，1H)，8.32(s，1H)，8.55(dd，1H)，8.65(m，2H)。
ESI/MS m/e：282([M+H]+，C14H8FN5O)。
实例37
步骤a：
Figure A20068003719400681
N-(6′-胺基-3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′-基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
向3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.1g，0.356mmol)于吡啶(2mL)中的溶液中添加0.15g(0.89mmol)3-氟-4-甲基苯甲酰氯。在室温下搅拌混合物隔夜且使溶剂蒸发。藉由硅胶急骤层析(95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化粗混合物(0.33g)以产生标题化合物(0.12g，产率81％)。
ESI/MS m/e：418([M+H]+，C23H17F2N5O)。
步骤b：
Figure A20068003719400682
2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
于118℃下在密封管中加热N-(6′-胺基-3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′-基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺(0.12g，0.288mmol)于乙酸(2mL)中的溶液16h。蒸发溶剂且添加4％碳酸氢钠水溶液且用乙酸乙酯萃取。有机层经干燥且蒸发。藉由硅胶急骤层析(95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化残余物以产生标题化合物(0.03g，产率26％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：2.41(s，3H)，7.17-7.50(m，4H)，7.96(m，1H)，8.01(s，1H)，8.14(s，1H)，8.43(d，1H)，8.49(dd，1H)，8.65(dd，1H)，9.57(m，1H)。
ESI/MS m/e：400([M+H]+，C23H15F2N5)。
实例38
步骤a：
Figure A20068003719400691
N-(6′-胺基-3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′-基)-3-氟苯甲酰胺
依照实例6，步骤a中所述的程序自3″-氯-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.1g，0.356mmol)及3-氟苯甲酰氯(0.048mL，0.392mmol)获得(0.180g)。
ESI/MS m/e：404([M+H]+，C22H15F2N5O)。
步骤b：
Figure A20068003719400692
2-(3-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照实例37，步骤b中所述的程序自N-(6′-胺基-3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′-基)-3-氟苯甲酰胺获得(0.035g，产率26％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：7.20(m，1H)，7.39(m，3H)，7.60(td，1H)，8.09(m，2H)，8.16(s，1H)，8.44(s，1H)，8.50(d，1H)，8.68(dd，1H)，9.73(s，1H)。
ESI/MS m/e：386([M+H]+，C22H13F2N5)。
实例39
Figure A20068003719400693
6-(3-氟吡啶-4-基)-2，5-二吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照实例38中所述的程序自3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.1g，0.356mmol)及异烟碱酰氯盐酸盐(0.070g，0.392mmol)获得(0.025g，产率24％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：7.21(m，1H)，7.41(m，2H)，7.59(m，1H)，8.20(s，1H)，8.45(s，1H)，8.52(m，1H)，8.69(s，1H)，8.72(s，1H)，8.82(m，1H)，9.61(m，1H)，9.82(m，1H)。
ESI/MS m/e：369([M+H]+，C21H13FN6)。
实例40
步骤a：
Figure A20068003719400701
N-(6′-胺基-3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′-基)吡嗪-2-甲酰胺
在40℃下加热吡嗪-2-甲酸(0.114g，0.924mmol)、N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N′-乙基碳化二酰亚胺盐酸盐(0.178g，0.924mmol)及1H-1，2，3-苯并三唑-1-醇(0.096g，0.712mmol)于DMF(6mL)中的溶液15分钟。最后，添加DMF(1mL)中的3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.1g，0.356mmol)且在室温下隔夜搅拌混合物。在乙酸乙酯与水之间萃取粗混合物。用4％碳酸氢钠水溶液及水洗涤有机层，使其干燥(MgSO4)且蒸发的。藉由硅胶急骤层析(90∶10二氯甲烷/甲醇)纯化残余物以产生标题化合物(0.057g，产率41％)。
ESI/MS m/e：388([M+H]+，C20H14FN7O)。
步骤b：
Figure A20068003719400702
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-吡嗪-2-基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照实例37，步骤b中所述的程序自N-(6′-胺基-3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′-基)吡嗪-2-甲酰胺获得(0.016g，产率28％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：7.20-7.35(m，3H)，7.57(m，1H)，8.22(s，1H)，8.43(m，1H)，8.48(d，1H)，8.72-8.77(m，3H)，9.24(m，1H)，9.75(d，1H)。
ESI/MS m/e：370([M+H]+，C20H12FN7)。
实例41
Figure A20068003719400711
3-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲腈
依照实例38中所述的程序自3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.15g，0.534mmol)及3-氰基苯甲酰氯(0.133g，0.803mmol)获得(0.11g，产率53％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：7.22(m，1H)，7.37-7.45(m，2H)，7.72-7.88(m，2H)，8.19(s，1H)，8.46(d，1H)，8.54(d，1H)，8.64(d，1H)，8.71(m，1H)，8.73(m，1H)，9.92(m，1H)。
ESI/MS m/e：393([M+H]+，C23H13FN6)。
实例42
3-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸
向3-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲腈(实例41，0.1g，0.255mmol)于THF/水1∶2.5混合物(0.83mL)中的溶液中添加37％盐酸水溶液(1.07mL)。在70℃下加热混合物4天。在室温下冷却后，滤出沉淀的固体以产生标题化合物(0.070g，产率67％)。
ESI/MS m/e：412([M+H]+，C23H14FN5O2)。
实例43
步骤a：
Figure A20068003719400721
N-(6′-胺基-3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′-基)嘧啶-5-甲酰胺
在40℃下加热嘧啶-5-甲酸(0.088g，0.709mmol)、N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N′-乙基碳化二酰亚胺盐酸盐(0.136g，0.709mmol)及1H-1，2，3-苯并三唑-1-醇(0.072g，0.534mmol)于DMF(4mL)中的溶液15分钟。最后，添加DMF(4mL)中的3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.15g，0.534mmol)且在室温下搅拌混合物隔夜。在乙酸乙酯与水之间萃取粗混合物。用4％碳酸氢钠水溶液及水洗涤有机层，使其干燥(MgSO4)且蒸发。无需进一步纯化将残余物(0.2g)用于下一步骤中。
ESI/MS m/e：388([M+H]+，C20H14FN7O)。
步骤b：
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-嘧啶-5-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照实例37，步骤b中所述的程序自N-(6′-胺基-3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′-基)嘧啶-5-甲酰胺获得(0.024g，产率12％)。
ESI/MS m/e：370([M+H]+，C20H12FN7)。
实例44
Figure A20068003719400723
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-吡啶-2-基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照实例37中所述的程序自3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.1g，0.356mmol)及吡啶-2-羰基氯(0.131g，0.926mmol)获得(0.006g，产率18％)。
ESI/MS m/e：369([M+H]+，C21H13FN6)。
实例45
步骤a：
Figure A20068003719400731
N-(6′-胺基-3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′-基)-3-氯异烟碱酰胺
搅拌3-氯异烟碱酸(0.075g，0.48mmol)、六氟磷酸N-[(二甲基胺基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵(0.178g，0.47mmol)及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.15mL，0.86mmol)于DMF(1mL)中的溶液15分钟。最后，添加DMF(2.9mL)中的3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.11g，0.39mmol)且在室温下搅拌混合物3.5小时。在乙酸乙酯与水之间萃取粗混合物。用水及盐水洗涤有机层，使其干燥(MgSO4)且蒸发。无需进一步纯化将残余物(0.195g)用于下一步骤中。
ESI/MS m/e：421([M+H]+，C21H14ClFN6O)。
步骤b：
2-(3-氯吡啶-4-基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照实例37，步骤b中所述的程序自N-(6′-胺基-3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′基)-3-氯异烟碱酰胺获得(0.030g，产率16％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：7.19(dd，1H)，7.31(t，1H)，7.57(d，1H)，8.25(m，2H)，8.42(s，1H)，8.47(d，1H)，8.57(dt，1H)，8.73(d，1H)，8.82(s，1H)，9.11(s，1H)。
ESI/MS m/e：403([M+H]+，C21H12ClFN6)。
实例46
步骤a：
Figure A20068003719400741
N-(6′-胺基-3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
依照实例41，步骤a中所述的程序自3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.15g，0.534mmol)及1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(0.088g，0.694mmol)获得(0.040g，产率19％)。
ESI/MS m/e：390([M+H]+，C20H16FN7O)。
步骤b：
Figure A20068003719400742
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
于118℃下在密封管中加热N-(6′-胺基-3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.040g，0.103mmol)于乙酸(1mL)中的溶液16h。蒸发溶剂且添加4％碳酸氢钠水溶液且用乙酸乙酯萃取。使有机层干燥且蒸发以产生标题化合物(0.022g，产率58％)。
ESI/MS m/e：372([M+H]+，C20H14FN7)。
实例47
步骤a：
Figure A20068003719400743
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫酮
于80℃下在密封管中加热3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，2g，7.11mmol)、1，1′-硫基羰基二咪唑(2.54g，14.22mmol)及三乙胺(2mL，14.22mmol)于THF(30mL)中的溶液。6小时后，使混合物冷却且过滤固体，将其用NH4Cl水溶液及水洗涤且使其干燥以产生呈白色固体的标题化合物(2.03g，88％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：7.31(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.58(s，1H)，7.64(dt，1H)，8.39-8.48(m，4H)。
ESI/MS m/e：324([M+H]+，C16H10FN5S)。
步骤b：
Figure A20068003719400751
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(甲基硫基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
于0℃下在氩气下向氢化钠(0.098g，2.45mmol)于DMF(5mL)中的60％悬浮液中逐滴添加6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫酮(0.6g，1.86mmol)于DMF(15mL)中的悬浮液。使溶液在0℃下搅拌30分钟且接着逐滴添加DMF(1mL)中的碘甲烷(0.116mL，1.86mmol)。将反应混合物温至室温且搅拌2.5小时。使混合物浓缩且藉由硅胶急骤层析(150∶40∶5二氯甲烷/甲醇/NH3)纯化以产生标题化合物(0.34g，产率54％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：2.74(s，3H)，7.309(dd，1H)，7.51(t，1H)，7.66(dt，2H)，7.98(s，1H)，8.43-8.47(m，4H)。
ESI/MS m/e：338([M+H]+，C17H12FN5S)。
实例48
步骤a：
Figure A20068003719400752
1-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
于120℃下在密封管中加热6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(甲基硫基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实例47，0.1g，0.3mmol)、1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.125g，0.88mmol)及碳酸钾(0.164mg，1.18mmol)于DMF(2mL)中的溶液。2天后，使溶剂蒸发且藉由硅胶急骤层析(100∶8∶1二氯甲烷/甲醇/氨水)纯化粗混合物以产生标题化合物(0.034g，产率27％)。
ESI/MS m/e：430([M+H]+，C22H16FN7O2)。
步骤b：
Figure A20068003719400761
1-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸
向1-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.022g，0.05mmol)于THF/乙醇1∶1混合物(1mL)中的溶液中添加2N氢氧化钠水溶液(0.05mL)。在60℃下加热混合物2小时且接着用2N盐酸水溶液将其中和。使溶剂蒸发且藉由固相萃取(SCX)纯化粗混合物，将其用水洗涤且用甲醇/氨水(9∶1)溶离以产生标题化合物(0.007g，产率29％)。
ESI/MS m/e：402([M+H]+，C20H12FN7O2)。
实例49
Figure A20068003719400762
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照实例41中所述的程序自3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.2g，0.71mmol)、N，N′-二环己基碳化二酰亚胺(0.19g，0.92mmol)、1H-1，2，3-苯并三唑-1-醇(0.099g，0.73mmol)及1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(0.116g，0.92mmol)获得(0.012g，产率24％)。
ESI/MS m/e：372([M+H]+，C20H14FN7)。
实例50
Figure A20068003719400771
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照实例41中所述的程序自3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.085g，0.30mmol)、N，N′-二环己基碳化二酰亚胺(0.074g，0.36mmol)、1H-1，2，3-苯并三唑-1-醇(0.042g，0.31mmol)及1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.071g，0.36mmol)获得(0.017g，产率24％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：4.45(s，3H)，7.33(dd，1H)，7.55-7.59(m，2H)，7.71(dt，1H)，8.31(s，1H)，8.48-8.50(m，4H)。
ESI/MS m/e：440([M+H]+，C21H13F4N7)。
实例51
步骤a：
Figure A20068003719400772
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-肼基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
于100℃下在密封管中将6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(甲基硫基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实例47，0.05g，0.15mmol)于肼(0.5ml)中的溶液加热30小时。蒸发溶剂且无需进一步纯化将残余物(0.05g)用于下一步骤中。
ESI/MS m/e：322([M+H]+，C16H12FN7)。
步骤b：
Figure A20068003719400781
2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
于80℃下在密封管中将6-(3-氟吡啶-4-基)-2-肼基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.05g，0.15mmol)、戊烷-2，4-二酮(0.016mL，0.16mmol)及盐酸水溶液于乙醇(1mL)中的溶液加热16小时。中和酸性pH值且接着藉由逆相层析(水/乙腈)纯化粗混合物以产生标题化合物(0.015g，产率25％)。
ESI/MS m/e：386([M+H]+，C21H16FN7)。
实例52
步骤a：
N-(6′-胺基-3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
在氩气下搅拌1H-1，2，4-三唑-3-甲酸(0.072g，0.64mmol)、六氟磷酸N-[(二甲基胺基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵(0.243g，0.64mmol)及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.205mL，1.17mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液15分钟。最后，添加DMF(3mL)中的3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.15g，0.53mmol)且在室温下搅拌混合物20小时。蒸发溶剂且藉由硅胶急骤层析(90∶10二氯甲烷/甲醇)纯化粗混合物以产生标题化合物(0.070g，产率35％)。
ESI/MS m/e：377([M+H]+，C18H13FN8O)。
步骤b：
Figure A20068003719400791
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
于120℃下在密封管中加热N-(6′-胺基-3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺(0.070g，0.19mmol)于乙酸(2.5mL)中的溶液18h。蒸发溶剂且将残余物悬浮在乙酸乙酯及4％碳酸氢钠水溶液中。过滤所形成的固体且使其在真空中干燥以产生标题化合物(0.039g，产率59％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：7.33(m，1H)，7.56(m，1H)，7.69(m，1H)，8.13(m，1H)，8.47(m，4H)，8.69(m，1H)。
ESI/MS m/e：359([M+H]+，C18H11FN8)。
实例53
步骤a：
Figure A20068003719400792
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(甲基磺酰基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
于0℃下向6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(甲基硫基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实例47，0.096g，0.285mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加3-氯苯过氧甲酸(0.128g，纯度77％，0.570mmol)。将反应混合物温至室温且搅拌16h。使混合物浓缩且藉由逆相层析(水/乙腈)纯化以产生标题化合物(0.040g，产率38％)。
ESI/MS m/e：370([M+H]+，C17H12FN5O2S)。
步骤b：
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-吗啉-4-基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
于120℃下在密封管中将6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(甲基磺酰基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.025g，0.068mmol)、吗啉(0.024mL，0.268mmol)于二恶烷(0.5mL)中的溶液加热隔夜。蒸发溶剂且藉由硅胶急骤层析(95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化残余物以产生标题化合物(0.011g，产率44％)。
ESI/MS m/e：377([M+H]+，C20H17FN6O)。
实例54
Figure A20068003719400802
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-哌啶-1-基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
于120℃下在密封管中加热6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(甲基硫基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实例47，0.05g，0.15mmol)、哌啶(0.052，0.45mmol)及乙酸于二甲苯(1mL)中的溶液。2天后，使溶剂蒸发且藉由硅胶急骤层析(95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化粗混合物以产生标题化合物(0.03g，产率54％)。
ESI/MS m/e：430([M+H]+，C21H19FN6)。
实例55
Figure A20068003719400803
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照实例57中所述的程序自6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(甲基硫基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实例47，0.1g，0.3mmol)及1-甲基哌嗪(0.117mL，1.05mmol)获得(0.045g，产率55％)。
ESI/MS m/e：390([M+H]+，C21H20FN7)。
实例56
步骤a：
Figure A20068003719400811
[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]胺基甲酸乙酯
依照实例19中所述的程序(反应时间：20h)自3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.15g，0.53mmol)及异硫氰基(isothiocyanatido)碳酸乙酯(0.094mL，0.8mmol)获得(0.175g，产率87％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：1.37(t，3H)，4.37(q，2H)，7.23(m，2H)，7.70(d，1H)，7.81(s，1H)，8.39(m，2H)，8.51(d，1H)，8.57(m，1H)。
ESI/MS m/e：379([M+H]+，C19H15FN6O2)。
步骤b：
Figure A20068003719400812
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺
于110℃下加热[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]胺基甲酸乙酯(0.175g，0.46mmol)、氢氧化钾(0.17g，3.01mmol)于丙-2-醇(2mL)中的溶液24h。蒸发溶剂且藉由逆相层析(水/乙腈)纯化粗混合物(0.38g)以产生标题化合物(0.08g，产率57％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：6.98(s，1H)，7.26(dd，1H)，7.42(m，2H)，7.62(dt，1H)，8.36-8.41(m，3H)。
ESI/MS m/e：307([M+H]+，C16H11FN6)。
实例57
Figure A20068003719400821
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照实例37中所述的程序自3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.1g，0.356mmol)及[3-(三氟甲基)苯基]乙酰氯(0.075g，0.337mmol)获得(0.026g，产率42％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：4.47(s，2H)，7.04-7.11(m，1H)，7.25-7.60(m，6H)，7.66(s，1H)，8.04(s，1H)，8.26(d，1H)，8.40(m，1H)，8.46(d，1H)，9.31(s，1H)。
ESI/MS m/e：450([M+H]+，C24H15F4N5)。
实例58
Figure A20068003719400822
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(2-苯基乙基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照实例37中所述的程序自3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.1g，0.356mmol)及3-苯基丙酰氯(0.080mL，0.534mmol)获得(0.060g，产率49％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：3.24(m，4H)，7.11(dd，1H)，7.20-7.33(m，6H)，7.46(d，1H)，8.04(s，1H)，8.40(d，1H)，8.45(d，1H)，8.49(dd，1H)，9.23(s，1H)，12.76(s，1H)。
ESI/MS m/e：396([M+H]+，C24H18FN5)。
实例59
Figure A20068003719400831
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-(2-吡啶-3-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照实例41中所述的程序自3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.1g，0.356mmol)及3-吡啶-3-基丙酸(0.070g，0.463mmol)获得(0.02g，产率59％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：3.29(s，4H)，7.23(m，3H)，7.61(d，2H)，8.00(s，1H)，8.37(d，1H)，8.40(d，1H)，8.45(m，1H)，8.52(d，1H)，8.54(d，1H)，8.65(d，1H)。
ESI/MS m/e：397([M+H]+，C23H17FN6)。
实例60
Figure A20068003719400832
2-[1-(4-氯苯基)乙基]-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照实例41中所述的程序自3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.15g，0.534mmol)及2-(4-氯苯基)丙酸(0.128g，0.694mmol)获得(0.035g，产率52％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：1.91(d，3H)，4.51(q，1H)，7.08(m，1H)，7.30(m，5H)，7.39(m，1H)，8.07(s，1H)，8.28(dd，1H)，8.41(d，1H)，8.47(d，1H)，9.24(d，1H)，12.58(s，1H)。
ESI/MS m/e：430([M+H]+，C24H17ClFN5)。
实例61
步骤a：
Figure A20068003719400841
4-[2-(6′-胺基-3″-氟-[3，2′；3′，4″]三联吡啶-5′-基胺甲酰基)-乙基]-苯甲酸第三丁基酯
依照实例41，步骤a中所述的程序自3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.15g，0.534mmol)及3-[4-(第三丁氧基羰基)苯基]丙酸(0.174g，0.694mmol)获得(0.135g，产率49％)。
ESI/MS m/e：514([M+H]+，C29H28FN5O3)。
步骤b：
4-{2-[6-(3-氟-吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-乙基}-苯甲酸
于118℃下在密封管中加热4-[2-(6′-胺基-3″-氟-[3，2′；3′，4″]三联吡啶-5′-基胺甲酰基)-乙基]-苯甲酸第三丁基酯(0.135g，0.263mmol)于乙酸(2mL)中的溶液16h。蒸发溶剂且添加乙酸乙酯。过滤所形成的固体且将其用4％碳酸氢钠水溶液、水洗涤且干燥以产生标题化合物(0.08g，产率69％)。
ESI/MS m/e：440([M+H]+，C25H18FN5O2)。
实例62
Figure A20068003719400843
6-(3-氟吡啶-4-基)-N，5-二吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺
向3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.1g，0.356mmol)及3-异硫氰基吡啶(0.06mL，0.534mmol)于乙醇(2mL)中的溶液中添加1，3-二异丙基碳化二酰亚胺(0.083mL，0.534mmol)。在50℃下加热混合物2h。在室温下冷却后，使溶剂蒸发。藉由硅胶急骤层析(95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化粗混合物以产生标题化合物(0.045g，产率33％)。
ESI/MS m/e：384([M+H]+，C21H14FN7)。
实例63
Figure A20068003719400851
N-(4-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺
依照实例62中所述的程序自3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物1，0.15g，0.534mmol)及1-氟-4-异硫氰基苯(0.082g，0.534mmol)获得(0.048g，产率49％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：7.19(t，2H)，7.30(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.63-7.69(m，2H)，7.80-7.87(m，2H)，8.43(m，4H)。
ESI/MS m/e：401([M+H]+，C22Hl4F2N6)。
实例64
步骤a：
Figure A20068003719400852
4-[6-(3-氟-吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基胺基]-苯甲酸乙酯
依照实例62中所述的程序自3″-氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′6′-二胺(中间物1，0.10g，0.356mmol)及4-异硫氰基苯甲酸乙酯(0.111g，0.534mmol)获得(0.120g，产率74％)。
ESI/MS m/e：455([M+H]+，C25H19FN6O2)。
步骤b：
Figure A20068003719400861
4-{[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]胺基}苯甲酸
向4-[6-(3-氟-吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基胺基]-苯甲酸乙酯(0.120g，0.264mmol)于乙醇(3.5mL)中的溶液中添加2N氢氧化钠水溶液(0.53mL)。在室温下搅拌混合物隔夜且接着用2N盐酸水溶液将其中和。蒸发溶剂且粗制混合物(0.18g)藉由逆相层析(水/乙腈)纯化粗混合物以产生标题化合物(0.02g，产率18％)。
ESI/MS m/e：427([M+H]+，C23H15FN6O2)。
实例65
Figure A20068003719400862
6-(3，5-二氟吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依照实例37中所述的程序自3″，5″-二氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物14，0.10g，0.33mmol)及4-氟苯甲酰基氯(0.059mL，0.5mmol)获得(0.037g，产率20％)。
ESI/MS m/e：404([M+H]+，C22H12F3N5)。
实例66
步骤a：
Figure A20068003719400871
4-[6-(3，5-二氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯
依照实例41中所述的程序自3″，5″-二氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物14，0.10g，0.33mmol)及4-(甲氧基羰基)苯甲酸(0.078g，0.43mmol)获得(0.050g，产率70％)。
ESI/MS m/e：404([M+H]+，C22H12F3N5)。
步骤b：
Figure A20068003719400872
4-[6-(3，5-二氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸
向4-[6-(3，5-二氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯(0.05g，0.11mmol)于乙醇(1.1mL)中的溶液中添加2N氢氧化钠水溶液(0.11mL)。在60℃下加热混合物5.5小时且接着用2N盐酸水溶液将其中和。使溶剂蒸发且将粗混合物悬浮在水中，过滤所形成的固体且使其干燥以产生标题化合物(0.04g，产率76％)。
δ1H-NMR(MeOD)：7.41(m，1H)，7.86(m，1H)，8.22-8.33(m，5H)，8.42(s，2H)，8.50(s，1H)，8.57(s，1H)。
ESI/MS m/e：430([M+H]+，C23H13F2N5O2)。
实例67
Figure A20068003719400873
6-(3，5-二氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
于80℃下在密封管中加热3″，5″-二氟-3，2′：3′，4″-三联吡啶-5′，6′-二胺(中间物14，0.045g，0.15mmol)、N，N′-羰基二咪唑(0.1g，0.6mmol)及三乙胺(0.084mL，0.6mmol)于THF(1.5mL)中的溶液。72小时后，使混合物冷却且分离固体，将其以THF洗涤且干燥以产生标题化合物(0.029g，产率59％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：7.30(dd，1H)，7.44(s，1H)，7.61(d，1H)，8.38(d，1H)，8.46(dd，1H)，8.50(s，2H)。
ESI/MS m/e：326([M+H]+，C16H9F2N5O)。
组合物实例1
根据以下配方制备50,000个胶囊，其各自含有100mg 5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(活性成份)：
  活性成份   5Kg
  乳糖单水合物   10Kg
  胶状二氧化硅   0.1Kg
  玉米淀粉   1Kg
  硬脂酸镁   0.2Kg
程序
经60目筛筛分上述成份，且将其装入合适混合器中且填充至50,000个明胶胶囊中。
组合物实例2
自以下配方制备50,000个胶囊，其各自含有50mg 5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(活性成份)：
  活性成份   2.5Kg
  微晶纤维素   1.95Kg
  喷雾干燥的乳糖   9.95Kg
  羧甲基淀粉   0.4Kg
  硬脂酰反丁烯二酸钠   0.1Kg
  胶状二氧化硅   0.1Kg
程序
使所有粉末穿过具有0.6mm孔径的筛网，接着使其在合适混合器中混合20分钟且使用9mm盘及平斜角冲头将其压缩成300mg锭剂。锭剂崩解时间为约3分钟。

Claims (14)

1.一种式(I)的化合物：
Figure A2006800371940002C1
其中：
A表示单环含氮杂芳基，其视情况经一或多个独立选自包含下列基团的群的取代基取代：卤素原子、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基-C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、单或二-C1-4烷基胺基、三氟甲基、羟基及氰基；
B表示单环含氮杂芳基，其视情况经一或多个独立选自包含下列基团的群的取代基取代：卤素原子、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基-C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、单或二-C1-4烷基胺基、三氟甲基、羟基及氰基；
L表示选自包含直接键、-(CRR′)n-、-NR-、-S-、-O-及-CO-的群的连接基团；其中n为0至2的整数；
G表示选自包含-H、-OH、C3-7环烷基、C1-6烷基、芳基、杂芳基及含氮饱和杂环的群的基团，其中芳基、杂芳基及含氮饱和杂环基未经取代或经一或多个选自下列基团的基团取代：卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、单-或二-C1-4烷基胺基、氰基、三氟甲基、-COOH及-CO-O-C1-4烷基；
R及R′系独立选自氢原子及C1-4烷基；
及它在医药学上可接受的盐和它的N氧化物。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A表示视情况经取代的吡啶或视情况经取代的恶唑基。
3.如前述权利要求所述的化合物，其中基团A表示未经取代或经一个卤素原子取代的吡啶环。
4.如前述权利要求所述的化合物，其中B表示视情况经取代的吡啶或嘧啶基。
5.如权利要求4的化合物，其中B表示未经取代或经一或多个卤素原子取代的吡啶基。
6.如前述权利要求的化合物，其中-L-G表示选自包含下列基团的群的部分：氢原子、羟基、视情况经取代的苯基、视情况经取代的吡啶基、视情况经取代的苯甲基、视情况经取代的苯甲酰基、C3-7环烷基、C1-6烷基、视情况经取代的吗啉基、视情况经取代的哌啶基及视情况经取代的哌嗪基，其中视情况经取代的基团可携带0至2个选自由下列基团组成的群的取代基：卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、单或二-C1-4烷基胺基、氰基、-(CO)OH、-(CO)O-C1-4烷基、三氟甲基、哌啶基甲基、吡啶基甲基、苯基胺基及哌啶基胺基。
7.如权利要求1所述的化合物，其为下列化合物之一：
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
2-环丙基-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-环己基-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-(4-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
N-{4-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯基}-N，N-二甲胺
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(4-第三丁基苯基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
甲基4-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯
4-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-(4-氟苯甲基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
(3，5-二氟苯基)[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲酮
N-(4-氯苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺
2-(4-氟苯基)-5-吡啶-3-基-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氯吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
5，6-二吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
5-(3-氯吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
5-(3-氯吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氯吡啶-4-基)-5-吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
6-(3-氯吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-5-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5-(3-氯吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5，6-双(3-氯吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
5-(1，3-恶唑-2-基)-6-吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
5-(1，3-恶唑-2-基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(1，3-恶唑-2-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(1，3-恶唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5-(1，3-恶唑-5-基)-6-吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
5-(1，3-恶唑-5-基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(1，3-恶唑-5-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-(3-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-2，5-二吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-哌嗪-2-基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
3-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲腈
3-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-嘧啶-5-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-吡啶-2-基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-(3-氯吡啶-4-基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(甲基硫基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
1-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-吗啉-4-基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-哌啶-1-基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(2-苯基乙基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-(2-吡啶-3-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-[1-(4-氯苯基)乙基]-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
4-{2-[6-(3-氟-吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-乙基}-苯甲酸
6-(3-氟吡啶-4-基)-N，5-二吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺
N-(4-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺
4-{[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]胺基}苯甲酸
6-(3，5-二氟吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
4-[6-(3，5-二氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸
6-(3，5-二氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其用于治疗可容易地藉由腺苷A2B受体的拮抗作用而改善的病理状况或疾病。
9.一种医药组合物，其包含与医药学上可接受的稀释剂或载剂结合的如权利要求1至7中任一项的化合物。
10.一种如权利要求1至7中任一项的化合物的用途，其用于制造供治疗可容易地藉由A2B腺苷受体的拮抗作用而获得改善的病理状况或疾病的药物。
11.如权利要求10所述的用途，其中该病理状况或疾病为哮喘、支气管狭窄、过敏性疾病、高血压、动脉粥样硬化、再灌注损伤、心肌局部缺血、视网膜病、炎症、胃肠道病症、细胞增殖病症、糖尿病及/或自体免疫疾病。
12.一种用于治疗可容易地通过A2B腺苷受体的拮抗作用而获得改善的病理状况或疾病的方法，其包含给予上述课题一种有效数量的如权利要求1至7中任一项的化合物。
13.一种如权利要求12的方法，其中该病理状况或疾病为哮喘、支气管狭窄、过敏性疾病、高血压、动脉粥样硬化、再灌注损伤、心肌局部缺血、视网膜病、炎症、胃肠道病症、细胞增殖病症、糖尿病及/或自体免疫疾病。
14.一种组合产品，其包含：
(i)如权利要求1至7中任一项所述的化合物；及
(ii)选自下列物质的另一化合物：(1)M3蕈毒碱受体拮抗剂，(2)β2-促效剂，(3)PDE4抑制剂，(4)皮质类固醇，(5)白三烯D4拮抗剂，(6)egfr-激酶抑制剂，(7)p38激酶抑制剂，(8)NK1受体促效剂，(9)CRTh2拮抗剂，(10)syk激酶抑制剂，(11)CCR3拮抗剂及(12)VLA-4拮抗剂，
以同时、单独或相继用在人类或动物体治疗中。
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