MX2014005228A - Compuestos farmaceuticos. - Google Patents

Compuestos farmaceuticos.

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MX2014005228A
MX2014005228A MX2014005228A MX2014005228A MX2014005228A MX 2014005228 A MX2014005228 A MX 2014005228A MX 2014005228 A MX2014005228 A MX 2014005228A MX 2014005228 A MX2014005228 A MX 2014005228A MX 2014005228 A MX2014005228 A MX 2014005228A
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MX
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hydroxy
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MX2014005228A
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David Norton
Andrew James Woodhead
Christopher Charles Frederick Hamlett Hamlett
Gilbert Ebai Besong
Gianni Chessari
Maria Grazia Carr
Alessia Millemaggi
Hendrika Maria Gerarda Willems
Neil Thomas Thompson
Steven Douglas Hiscock
Susanne Maria Saalau-Bethell
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Astex Therapeutics Ltd
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Abstract

Ver formula: La invención proporciona compuestos que son útiles en el tratamiento de infecciones por virus de la hepatitis C (HCV). Los compuestos tienen la fórmula (1): o una sal, N-óxido, tautómero o estereoisómero de estos caracterizado porque A es CH o N; E es CH o N; R¹ se selecciona entre: un grupo hidrocarburo C1-8 acíclico puede ser opcionalmente reemplazado por O, S, NRC, S(O) o SO2, o dos átomos adyacentes de carbono del grupo hidrocarburo acíclico d-ß pueden ser opcionalmente reemplazados por CONR?, NR?CO, NR?SO² o SO²NR? siempre y cuando en cada caso por lo menos un átomo de carbono del grupo hidrocarburo C1-8 acíclico permanezca; y un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros del anillo, de los cuales 0, 1, 2, 3 o 4 son miembros del anillo del heteroátomo de O, N y S; R² es hidrógeno o X-R8; X es un grupo alcanediil C1-8 caracterizado porque un átomo de carbono del grupo alcanediil C1-8 puede enlazarse opcionalemte a una porción -CH²-CH²- para formar un grupo ciclopropano-1,1-diil o dos átomos de carbono adyacentes del grupo alcanediil C1-8 pueden enlazarse a la porción -(CH²)n, donde n es 1 a 5, para formar un grupo C3-7- cicloalcano-1,2-diil; R? es un anillo hetecíclico o carbocíclico bicíclico o monocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 10 miembros que contiene 0-3 miembros de anillo del heteroátomo seleccionados entre N, O y S; R4 es hidrógeno o R43 caracterizado porque R43 es halógeno; ciano; C1-4 alquilo; fluoro-1.4 alquilo; C1-4 alcoxi; fluoro-C1-4 alcoxi; hodrixi-C1-4 alquilo; o C1-2 alcoxi-C1-4 alquilo; R5 es hidrógeno o R53 caracterizado porque R53 se selecciona entre C1-2 alquilo opcionalmente sustituido con flúor; C1-3 alcoxi opcionalmente sustituido con flúor; halógeno; ciclopropil; y ciano; R8 es hidroxi o C(=0)NR10R11; siempre que cuando R8 sea hidroxi, existan por lo menos dos átomos de carbono en línea entre el grupo hidroxi y el átomo de nitrógeno al cual se adhiere X; R10 es hidrógeno o C1-4 alquilo; y R11 es hidrógeno; amino -C2-4 alquilo o hidroxi-C-2-4 alquilo; pero excluyendo los compuestos 1-(3-benzoilfenil)- etilamina y 1-(3-furan-2-oilcarbonilfenil)-eti lamina.

Description

COMPUESTOS FARMACÉUTICOS Esta invención se relaciona con nuevos compuestos de bencilamina sustituida, su uso en medicina, y en particular el tratamiento de infecciones por virus de hepatitis C (VHC). También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y procesos para elaborarlas.
Solicitudes Aplicadas Esta solicitud se relaciona con y solicita las fechas de prioridad de las solicitudes de patentes de Reino Unido número GB1118874.5 y GB1118875.2, ambas presentadas el 1 de noviembre de 2011, solicitudes de patentes estadounidenses provisionales número 61/554,237 y 61/554,421, ambas presentadas el l_de noviembre de 2011, y solicitud estadounidense provisional número 61/625,925 presentada el 18 de abril de 2012, el contenido total de las cuales se incorpora a la presente por referencia.
Antecedentes de la Invención La Hepatitis C es una enfermedad crónica del hígado que afecta aproximadamente a un 3% de la población global, y es ocasionada por el Virus de Hepatitis C. Los pacientes infectados con el virus tienen un 85% de riesgo de desarrollar cirrosis hepática y de. estos, 20% desarrollarán carcinoma hepatocelular. El VHC se reconoce como una causa determinante de la enfermedad hepática terminal y la causa principal del trasplante de hígado en el mundo desarrollado [Davila, J.A., et al. (2004) Gastroenterology, 127, 1372-1380; Liu, C.L. y Fan, S.T. (1997) Am. J. Surg. , 173, 358-365; Garcia-Retortillo, M., et al. (2002) Hepatology, 35, 680-687; Brown, R.S. (2005) Na ture, 436, 973-978]. El trasplante no es curativo, pues los receptores de trasplantes infectados con VHC infectan el hígado de sus donadores. La carga y mortalidad de la enfermedad relacionadas con el VHC han aumentado considerablemente en la última década y conforme al Centro de Control y Prevención de la Enfermedad se prevé que aumentarán a medida que la población infectada, antes de la propagación del análisis de sangre, envejezca.
El genoma del VHC codifica únicamente 10 proteínas virales, concretamente las proteínas estructurales El, E2 y C, y las proteínas no estructurales proteínas p7, NS2, NS3, NS4a, NS4b, NS5a y NS5b. La proteína NS3 es una enzima bifuncional con un dominio de proteasa serosa en N-término y un dominio de helicasa dependiente ATP en C-término.
La nomenclatura establecida en Si monds efc al . , (1993) J Gen Virol, 74(Pt.11) :2391-2399 se usa ampliamente y clasifica las cepas de VHC en seis genotipos principales del 1 al 6 con dos o más suptipos relacionados, e.g., la, Ib. Los genotipos adicionales 7-10 y 11 se han propuesto pero la base filogenética en la que se basa esta clasificación ha sido cuestionada y así las cepas de tipo 7, 8, 9 y 11 han sido reasignadas como cepas de tipo 6, y tipo 10 como tipo 3 (ver Lamballerie et al, J Gen Virol, 78(Pt.1):45-51 (1997)). Los genotipos principales han sido definidos con similitudes de secuencias entre 55 y 72% (media 64.5%), y subtipos dentro de tipos con 75%-86% de similitud (media 80%) cuando se hacen secuencias en la región NS5 (ver Simmonds et al., J Gen Virol, 75(Pt. 5):1053-1061 (1994)).
De los seis genotipos conocidos de VHC, los genotipos la y Ib son los de mayor prevalencia a nivel mundial seguidos por 3 y 6 . El orden de incidencia genotípica en Reino Unido es 3a (37.2%), la (30.7%), Ib (18.4%) y 2b (6.1%) que representa el 92.4% de los casos reportados, mientras que en los Estados Unidos de Norteamérica 94.3% de las infecciones reportadas son ocasionadas por los genotipos la (78.9%) y Ib (15.4%) [Sitio web de la base de datos del VHC http://hcv.lanl.gov/].
La terapia estándar para el VHC se encuentra en revisión después de la aprobación de telaprevir y boceprevir. La naturaleza y duración del tratamiento depende del genotipo tratado. Para el tratamiento de infección con genotipo 4 del VHC, el régimen de tratamiento sigue siendo una combinación de inyecciones semanales de interferón pegilado a y la administración diaria oral de ribavirin por un periodo de 48 semanas. Para el tratamiento de infección por genotipo 1 del VHC, el régimen de tratamiento comprende la administración del interferón pegilado a y la doble administración diaria por vía oral de ribavirin más las tres administraciones diarias de forma oral de telapravir o boceprevir. Para el tratamiento de infección por VHC genotipos 2 y 3, el régimen de tratamiento comprende la administración de interferón pegilado a y una administración oral dos veces al día de 400 mg de ribavirin durante veinticuatro semanas. El tratamiento de infecciones por VHC es costoso y está asociado con numerosos efectos colaterales graves, incluyendo trastornos psiquiátricos (depresión, cefaleas), neutropenia, pancreatitis, diabetes, reacciones por hipersensibilidad, anemia hemolítica y fatiga. Se ha demostrado que Ribavirin es teratogénico en todos los animales probados y está contraindicado durante el embarazo. Además, conforme a NICE, el tratamiento con interferón pegilado OÍ ribavirin solo tiene éxito en 54-56% de los pacientes infectados con los genotipos la y Ib, dejando a un gran grupo de pacientes sin tratamientos alternos.
Se ha encontrado que los factores genéticos del huésped influyen en el resultado del tratamiento. En particular, un polimorfismo de nucleótido simple (PSN) en el cromosoma 19, rsl297980, ha demostrado una fuerte asociación con la respuesta al estándar actual de cuidado. Los pacientes con el genotipo CC de rsl297980 tuvieron una probabilidad de más de dos veces para alcanzar SVR que los pacientes con genotipo no CC infectados con VHC de genotipo 1 (Ge et al . ,Nature 2009; 461:399-401). La tendencia también fue evidente en pacientes infectados con GT2 y 3, aunque el efecto fue atenuado (Mangia et al, Gastroenterology (2010) 139(3):821-7).
La aprobación en los Estados Unidos y la Unión Europea de los dos inhibidores de proteasa de sitio activo NS3/4a, telaprevir y boceprevir, proporciona más opciones de tratamiento para pacientes, y el Instituto Nacional para Excelencia Clínica (NICE por sus siglas en inglés) se está encargando de emitir lineamientos para su uso. Ambos compuestos muestran disminuciones dramáticas y sostenidas en niveles virales de ARN en pacientes, pero sufren de bajos perfiles PK y requieren altos regímenes de dosis dos o tres veces al día. Además, ambos compuestos provocan la aparición de mutaciones de resistencia [Sarrazin, C., et al. (2007) Gastroenterology , 132, 1767-1777; Kim, A.Y. y Tim , J. (2008) Expert Rev Anti Infect Ther . , b, 463-478]. Ya que ambos compuestos se enlazan en la misma región de la enzima de proteasa, las mutaciones demuestran Resistencia cruzada. Las terapias alternas basadas en otros blancos moleculares del VHC, así como inhibidores de proteasa de segunda ola y segunda generación se encuentran en etapas tempranas en protocolos clínicos. La experiencia clínica sugiere que la Resistencia que se presenta puede ser un gran problema para la mayoría de los agentes, con la posible excepción de los inhibidores con base de nucleótidos de polimerasa NS5b [Le Pogam, S., et al. (2010) J. Infect Dis.202,1510-9]. Las terapias de primera línea pueden ser combinaciones de agentes efectivos que demuestran una resistencia cruzada diferencial [Sarrazin, C. y Zeuzem, S (2010) Gastroenterology, 138, 447-462].
La inhibición de la actividad de proteasa NS3/4a por pequeñas moléculas dirigidas en sitio ha demostrado que detiene la replicación viral in vitro, en el protocolo de base celular del replicón, en el modelo quimérico de ratón y principalmente en el clínico [Lin, C., et al. (2006) Infect Disord Drug Targets. 6, 3-16; Venkatraman, S., et al. (2006) J. Med. Chem. 49, 6074-6086; Zhou, Y., et al. (2007) J. Biol . Chem. 282, 22619-22628; Prongay, A.J., et al. (2007) J. Med. Chem. 50, 2310-2318; y Hezode, C., et al. (2009) N. Engl . J. Med. 360, 1839-49.
Las funciones de NTPase/helicasa NS3 VHC también se han estudiado de forma extensa y se consideran como objetivos potenciales para terapia antiviral [Frick, D.N. (2007) Curr. Issues Mol . Biol . , 9, 1-20; Serebrov, V., et al.' (2009; J. Biol . Chem. , 284 (4), 2512-21. Sin embargo, no se han registrado agentes en desarrollo clínico (Swan T. y Kaplan, K. (2012) Hepatitis C Drug Development Goes from Pony Ride to Rocket Launch- The pipeline report 2012 at http://www.pipelinereport.org/toc/HCV).
También se han reportado agentes que inhiben la función de helicasa compitiendo con el sustrato de ácido nucleico [Maga, G., et al. (2005) Biochem. , 44, 9637-44]. Una publicación reciente del grupo A.M. Pile, sugiere que la proteína de extensión completa NS3 debe llevar a cabo un cambio conformacional para facilitar la formación del complejo funcional entre la enzima y el sustrato ARN [Ding, S.C., et al. (2011) J. Virol . , 85(9) 4343-4353]. En ella se propone que una conformación extensa, también necesaria para permitir el acceso de sustratos al sitio activo de proteasa, representa la forma activa funcional de la proteína de extensión completa para la relajación/liberación de ARN. Otro soporte para la conformación extensa y la interacción del dominio de proteasa con ARN viene de un estudio que reporta la interacción específica de ARN viral con el sitio activo de proteasa NS3 [Vaughan, R. et al. (2012) Virus Research,169(1), 80-90, ARN binding by the NS3 proteasa of the Virus de Hepatitis C, disponible en línea en http://dx.doi.org/10.1016/j.virusres.2012.07.007].
Jhoti et al. Na ture Chemical Biology, volumen 8, número 11, pp 920-925, 2012, doi:10.1038/nchembio.1081, disponible en línea (el contenido total se incorpora al presente por referencia) reporta el descubrimiento de un Nuevo centro de enlace altamente conservado localizado en la interfase entre los dominios de proteasa y helicasa de la proteína del Virus de Hepatitis C (VHC) NS3. Se ha reportado que este centro tiene una función reguladora en la actividad de proteasa a través de un mecanismo alostérico. Jhoti et al. proponen que los compuestos que se enlazan a este centro alostérico inhiben la función de la proteína NS3 estableciendo una conformación inactiva y por lo tanto representan una clase nueva de agentes antivirales de acción directa.
Breve descripción de la invención La presente invención proporciona compuestos útiles para el tratamiento o prevención de la infección por Virus de Hepatitis C (VHC).
En consecuencia, en una primera la Modalidad (Modalidad 1.0), la invención proporciona un compuesto de la fórmula (0): (0) o una sal, N-óxido, tautómero o estereoisómero de estos, caracterizado porque: A es CH o nitrógeno; E es CH o nitrógeno; R° es hidrógeno o Ci-2 alquilo; R1 se selecciona entre hidrógeno y un grupo Rla: Rla se selecciona entre; CONH2; C O2H; un grupo hidrocarburo Ci-b acíclico opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R6, caracterizado porque un átomo de carbono del grupo hidrocarburo Ci-s acíclico puede ser reemplazado opcionalmente por un heteroátomo o grupo seleccionado entre O, S, NRC, S(O) y S02, o dos átomos de carbono adyacentes del grupo hidrocarburo Ci-8 acíclico pueden ser reemplazados opcionalmente por un grupo seleccionado entre CONRc, NRcCO, NRcS02 y S02NRc siempre que en cada caso por lo menos un átomo de carbono del grupo hidrocarburo Ci-e acíclico permanezca; y un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico con anillos de 3 a 7 miembros, de los cuales 0, 1, 2, 3 o 4 son miembros del anillo del heteroátomo seleccionados entre O, N y S, en donde el grupo heterocíclico o carbocíclico es opcionalmente sustituido con un o dos sustituyentes R7a; R2 se selecciona entre hidrógeno; R2a; -C(=0)R2a; y -C(=NH)-NHR20 donde R20 se selecciona entre hidrógeno y C1-4 alquilo; R2a se selecciona entre un grupo hidrocarburo Ci-8 acíclico opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R8 caracterizado porque un átomo de carbono del grupo hidrocarburo Ci-e acíclico puede ser opcionalmente reemplazado por un heteroátomo o grupo seleccionado entre O y NRC siempre que por lo menos un átomo de carbono del grupo hidrocarburo Ci-b acíclico permanezca; un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros de anillos, de los cuales 0, 1 o 2 miembros de anillos son heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre O, N y S; y un grupo heterocíclico bicíclico de 9 o 10 miembros de anillos, de los cuales 1 o 2 miembros de anillos son átomos de nitrógeno, uno de los anillos del grupo heterocíclico bicíclico es un anillo no aromático con nitrógeno; cada grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico y el grupo heterocíclico bicíclico es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R7c; caracterizado porque por lo menos un R1 y R2 es diferente a hidrógeno; R3 es un anillo heterocíclico o carbocílico monocíclico de 3 - 10 miembros con 0, 1, 2 o 3 heteroátomos miembros de anillos seleccionados entre N, O y S, y se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes R13; R4 se selecciona entre hidrógeno y un sustituyente R4a; R4a se selecciona entre halógeno; ciano; Ci_4 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; C1-4 alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; hidroxi-Ci-4 alquilo; y Ci_2 alcoxi-Ci-4 alquilo; R5 se selecciona entre hidrógeno y un sustituyente R5a; R5a se selecciona entre Ci-2 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; C1-3 alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; halógeno; ciclopropil; ciano; y amino; R6 se selecciona entre hidroxi; flúor; carbamoil; mono- o di-Ci-4 alquilocarbamoil; nitro; amino; mono- o di-C1-4 alquilamino; un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico de 3 to 7 miembros de anillos, de los cuales 0, 1 o 2 son heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre O, N y S, el grupo carbocílico o heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R7b; R7a, R7b, R7C, R7d, R7e Y R7f son seleccionados de forma independiente entre oxo; amino; halógeno; ciano; hidroxi; C1-4 alquilo; hidroxi-Ci-4 alquilo; amino-Ci-4 alquilo; mono- y di-Ci-4alquilamino-Ci-4alquilo; R8 se selecciona entre hidroxi; halógeno; ciano; C (=NH)NHR9; C(=O)NR10R11; amino; mono- o di-Ci-4 alquilamino; un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico no aromático de 3 to 7 miembros de anillos, de los cuales 0, 1 o 2 son heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre 0, N y S, el grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico no aromático es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R7d; y un grupo heterocíclico aromático seleccionado entre pirrol, imidazol, pirazol, indol y piridona, el grupo heterocíclico aromático es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R7e; siempre y cuando el átomo de carbono del grupo hidrocarburo Ci-s acíclico que se anexa directamente a la porción NR° no puede ser sustituido con hidroxi o un sustituyente N-vinculado; R9 se selecciona entre hidrógeno, Ci_4 alquilo y C1-4 alcanoilo; R10 se selecciona entre hidrógeno y Ci-4 alquilo; R11 se selecciona entre hidrógeno; hidroxi; Ci-4 alcoxi; amino; mono- o di-Ci-4 alquilamino; un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico no aromático de 3 to 7 miembros de anillos, de los cuales 0, 1 o 2 son heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre 0, N y S, el grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico no aromático es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R7f; y Ci-e alquilo, caracterizado porque C1-6 alquilo es opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R12; o NR10Rn forma un anillo heterocíclico no aromático con un total de 4 to 7 miembros de anillos de los cuales 1 o 2 son átomos de nitrógeno y los otros son átomos de carbono, el mencionado anillo heterocíclico no aromático es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino y Ci_4 alquilo; R12 se selecciona entre hidroxi; Ci_4 alcoxi; ciano; C1-4 alcoxicarbonil; amino; mono- o di-Ci_4 alquilamino; C3-6cicloalquilamino; CONH2; CONH (Ci_4alquilo); CON (Ci_4alquilo)2 y un grupo -NH-CH2-Cic; donde Cic es un anillo de benceno, furano, tiofeno o piridina; R13 se selecciona entre halógeno; ciano; nitro; CH=NOH; y un grupo Ra-Rb; Ra es un enlace, 0, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, S02, NRC, S02NRC O NRCS02; Rb es hidrógeno; un grupo cíclico Rd; o un grupo hidrocarburo Ci-8 acíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- o di-Ci-4 alquilamino, y un grupo cíclico Rd; caracterizado porque uno o dos pero no todos los átomos de carbono del grupo hidrocarburo Ci-e acíclico pueden ser opcionalmente reemplazados por O, S, SO, S02, NRC, X^ ÍX2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1; S02NRC O NRCS02; Rc es hidrógeno o Ci-4 alquilo; el grupo cíclico Rd es un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico con 3 a 7 miembros de anillos, de los cuales 0, 1, 2 o 3 son heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre 0, N y S y formas oxidadas de estos, el grupo carbocílico o heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R14; pero excluyendo la combinación caracterizada porque Ra es un enlace y Rb es hidrógeno; R14 se selecciona entre oxo; halógeno; ciano; y Ra-Re ; Re es hidrógeno o un grupo hidrocarburo Ci-s acielico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre fenil; hidroxi; oxo; halógeno; ciano; carboxi; amino; mono- o di-Ci_4 alquilamino; caracterizado porque uno o dos pero no todos los átomos de carbono del grupo hidrocarburo Ci-s acíclico pueden ser opcionalmente reemplazados por O, S, SO, S02, NRC, C30(C2), C (X2)X1 O X1C(X2)X1; S02NRc o NRcS02; pero se excluyen: (i) los compuestos 1-(3-benzoilfenil)-etilamina y 1-(3-furano-2-ilcarbonilfenil)-etilamina; (ii) compuestos caracterizados porque, combinados, R°, R1 y R4 son hidrógeno y R5 es hidrógeno o metoxi; (iii)compuestos caracterizados porgue, combinados, R° es metil, R1 es hidrógeno o metil; R4 es hidrógeno y R5 es hidrógeno o metoxi; (iv) compuestos caracterizados porgue, combinados, R° es hidrógeno, R1 es metil; R2 es benzoílo, furoil o ciclobutilcarbonil, R3 es fenil; y R4 y R5 son ---hidrógeno; y (v) compuestos caracterizados porque, combinados, R° es metil, R1 es hidrógeno, R2 es isobutil o metil, R3 es fenil o aminosulfoniltienil, R4 es hidrógeno o metil y R5 es hidrógeno.
En una la Modalidad (Modalidad 1.0A), la invención proporciona un compuesto conforme al a definición en la Modalidad 1.0 pero se excluyen compuestos caracterizados porque, combinados, A es CH o nitrógeno; E es CH o nitrógeno; R° es hidrógeno; R2 se selecciona entre hidrógeno y un grupo X-R8x caracterizado porque X es un grupo alquileno Ci-s, caracterizado porque un átomo de carbono del grupo alquileno Ci-s puede ser opcionalmente enlazado a una porción -CH2-CH2- para formar un grupo ciclopropane-1, 1-diil o dos átomos de carbono adyacentes del grupo alquileno Ci-8 pueden ser opcionalmente enlazados a una porción -(CH2)n, donde n es 1 a 5, para formar un grupo C3-7-cicloalcano-l,2-diil; R8x se selecciona entre un grupo hidroxi y C(=O)NR10xRllx; siempre y cuando R8x sea hidroxi, existan por lo menos dos átomos de carbono en línea entre el grupo hidroxi y el átomo de nitrógeno al cual se adhiere X; R10x se selecciona entre hidrógeno y Ci_4 alquilo; Rllx se selecciona entre hidrógeno; amino-C2_4 alquilo y hidroxi-C2-4 alquilo; y R1 es Rla el cual se selecciona entre; un grupo hidrocarburo Ci-s acíclico opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R6, caracterizado porque un átomo de carbono del grupo hidrocarburo Ci-b acíclico puede ser opcionalmente reemplazado por un heteroátomo o grupo seleccionado entre 0, S, NRC, S(O) y S02, o dos átomos de carbono adyacentes del grupo hidrocarburo Ci-8 acíclico pueden ser opcionalmente reemplazados por un grupo seleccionado entre CONRC, NRCCO, NRCSO2 y SO2NRC siempre y cuando en cada caso por lo menos un átomo de carbono del grupo hidrocarburo Ci_8 acíclico permanezca; y un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico de 3 to 7 miembros de anillos, de los cuales 0, 1, 2, 3 o 4 son heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre O, N y S, el grupo carbocílico o heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R7a.
En otra la Modalidad (Modalidad 1.1), la invención proporciona un compuesto de la fórmula (1): o una sal, N-óxido, tautómero o estereoisómero de estos, caracterizado porque: A es CH o nitrógeno; E es CH o nitrógeno; R1 se selecciona entre; un grupo hidrocarburo Ci-8 acíclico opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R6, caracterizado porque un átomo de carbono del grupo hidrocarburo Ci_8 acíclico puede ser opcionalmente reemplazado por un heteroátomo o grupo seleccionado entre 0, S, NRC, S(O) y S02, o dos átomos de carbono adyacentes del grupo hidrocarburo Ci_8 acíclico pueden ser opcionalmente reemplazados por un grupo seleccionado entre C0NRc, NRcC0, NRcS02 y S02NRC siempre y cuando en cada caso por lo menos un átomo de carbono del grupo hidrocarburo Ci-8 acíclico permanezca; y un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros de anillos, de los cuales 0, 1, 2, 3 o 4 son heteroátomos miembros de anillos seleccionados entre O, N y S, el grupo carbocílico o heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R7a; R2 se selecciona entre hidrógeno y un grupo X-R8; X es un grupo alcanediil Ci-8 caracterizado porque un átomo de carbono del grupo alcanediil Ci-8 puede ser opcionalmente enlazado a una porción -CH2-CH2- para formar un grupo ciclopropano-1,1-diil o dos átomos de carbono adyacentes del grupo alcanediil Ci-8 pueden ser opcionalxnente enlazados a una porción -(CH2)n donde n es 1 a 5, para formar un grupo C3-7-cicloalcane-l,2-diil; R3 es un anillo heterocíclico o carbocíclico bicíclico o monocíclico de 3- a 10-miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre N, O y S, y son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R13; R4 se selecciona entre hidrógeno y un sustituyente R4a; R4a se selecciona entre halógeno; ciano; Ci_4 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; Ci_4 alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; hidroxi-Ci-4 alquilo; y Ci-2 alcoxi-Ci-4 alquilo; R5 se selecciona entre hidrógeno y un sustituyente R5a; R5a se selecciona entre Ci_2 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; C1-3 alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; halógeno; ciclopropil; y ciano; R6 se selecciona entre hidroxi; flúor; carbamoil; mono- o di-Ci-4 alquilocarbamoil; nitro; amino; mono- o di-C1-4 alquilamino; un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros de anillos, de los cuales 0, 1 o 2 son heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre 0, N y S, el grupo carbocílico o heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R7b; R7a y R7b son seleccionados de forma independiente entre (=0); (=S); amino; halógeno; ciano; hidroxi; Ci-4 alquilo; hidroxi-Ci-4 alquilo; amino-Ci-4 alquilo; mono- y di-Ci-4alquilamino-Ci-4alquilo; R8 se selecciona entre un grupo hidroxi y C (=0) NR10R1:L; siempre y cuando R8 sea hidroxi, hay por lo menos dos átomos de carbono en fila entre el grupo hidroxi y el átomo de nitrógeno al cual se adhiere X; R10 se selecciona entre hidrógeno y C1-4 alquilo; R11 se selecciona entre hidrógeno; amino-C2-4 alquilo y hidroxi-C2-4 alquilo; R13 se selecciona entre halógeno; ciano; (=0); (=S); nitro; CH=N0H; y un grupo Ra-Rb; Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2)X1, S, SO, S02, NRC, S02NRC O NRCS02; Rb es hidrógeno; un grupo cíclico Rd; o un grupo hidrocarburo C3.-8 acíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- o di-Ci-4 alquilamino, y un grupo cíclico Rd; caracterizado porque uno o dos pero no todos los átomos de carbono del grupo hidrocarburo , Ci-8 acíclico pueden ser opcionalmente reemplazados por 0, S, SO, S02, NRC, X^ X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1; S02NRc O NRCS02; RC es hidrógeno o Ci_4 alquilo; el grupo cíclico Rd es un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico con 3 a 7 miembros de anillos, de los cuales 0, 1, 2 o 3 son heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre 0, N y S y formas oxidadas de estos, el grupo carbocílico o heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R14; R14 se selecciona entre oxo; halógeno; ciano; y Ra-Re; Re es hidrógeno o un grupo hidrocarburo Ci-8 acíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre fenil; hidroxi; oxo; halógeno; ciano; carboxi; amino; mono- o di-Ci-4 alquilamino; caracterizado porque uno o dos pero no todos los átomos de carbono del grupo hidrocarburo Ci-8 acíclico pueden ser opcionalmente reemplazados por 0, S, SO, S02, NRC, X^ ÍX2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1; S02NRc o NRcS02; X1 es 0 o NRC; y X2 es =0 o =NRC; pero se excluyen los compuestos l-(3 benzoilfenil)-etilamina y 1-(3-furano-2-ilcarbonilfenil) etilamina.
LOS compuestos específicos y preferentes de las fórmulas (0) y (1) son los que se definen en las Modalidades 12 a 1.303 que se muestran a continuación. 1.2 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1 0 a 1.1 caracterizado porque A es CH. 1.3 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1 0 a 1.1 caracterizado porque A es N. 1.4 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1 0 a 1.3 caracterizado porque E es CH. 1.5 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1 0 a 1.3 caracterizado porque E es N. 1.6 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1 .0 a 1.5 caracterizado porque R1 o Rla se selecciona entre: • un grupo hidrocarburo Ci-s acíclico opcionalmente sustituido con un sustituyente R6, caracterizado porque un átomo de carbono del grupo hidrocarburo Ci-s acíclico puede ser opcionalmente reemplazado por un heteroátomo O; y • un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico no aromático de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros de anillos, de los cuales 0, 1 o 2 son heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre N, O y S, el grupo carbocílico o heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R7a. 1.7 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.6 caracterizado porque R1 o Rla se seleccionan entre: • un grupo hidrocarburo Ci-b acíclico opcionalmente sustituido con un sustituyente R6, caracterizado porque un átomo de carbono del grupo hidrocarburo Ci-s acíclico puede ser opcionalmente reemplazado por un heteroátomo O; • un grupo carbocíclico monocíclico no aromático de 3, 4, 5 o 6 miembros, el grupo carbocíclico monocíclico es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R7a; y • un grupo heterocíclico monocíclico no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros de anillos, de los cuales 1 o 2 son heteroátomos seleccionados entre N y O, el grupo heterocíclico monocíclico es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R7a. 1.8 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.7 caracterizado porque R1 o Rla se selecciona entre: • un grupo hidrocarburo Ci-s acíclico opcionalmente sustituido con un sustituyente R6, caracterizado porque un átomo de carbono del grupo hidrocarburo Ci-8 acíclico puede ser opcionalmente reemplazado por un heteroátomo O; • un grupo carbocíclico monocíclico de 3 miembros de anillos; y • un grupo heterocíclico monocíclico no aromático de 5 o 6 miembros de anillos, de los cuales 1 es un átomo de oxígeno o nitrógeno, el grupo heterocíclico monocíclico es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R7a. 1.9 Un compuesto de acuerdo cualquiera de las Modalidades 1.7 y 1.8 caracterizado porque el grupo heterocíclico monocíclico no es sustituido o es sustituido con un sustituyente R7a. 1.10 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.6 a 1.9 caracterizado porque el grupo monocíclico contiene un solo heteroátomo miembro de anillo el cual es un átomo de oxígeno. 1.11 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.10 caracterizado porque el grupo monocíclico es un grupo tetrahidropirano o tetrahidrofurano. 1.12 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.6 a 1.9 caracterizado porque el grupo monocíclico contiene un solo heteroátomo miembro de anillo el cual es un átomo de nitrógeno. 1.13 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.12 caracterizado porque el grupo monocíclico es un grupo piperidina o pirridolina. 1.14 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.13 caracterizado porque R7a se selecciona entre oxo, Ci-4 alquilo, C1-4 alcoxi y C1-4 acilo. 1.15 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.14 caracterizado porque R7a se selecciona entre oxo, C1-3 alquilo, C1-3 alcoxi y C1-3 acilo. 1.16 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.15 caracterizado porque R7a se selecciona entre C1-2 alquilo, C1-2 alcoxi y Ci-2 acilo. 1.17 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.16 caracterizado porque R7a se selecciona entre metil, etil, metoxi y acetil. 1.18 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.17 caracterizado porque 0, 1, 2 o 3 susituyentes R7a están presentes. 1.19 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.18 caracterizado porque 0, 1 o 2 sustituyentes R7a están presentes. 1.20 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.19 caracterizado porque 0 o 1 sustituyentes R7a están presentes. 1.21 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 to 1.8 caracterizado porque R1 o Rla se selecciona entre (i) un grupo hidrocarburo Ci-8 acíclico opcionalmente sustituido con un sustituyente R6, caracterizado porque un átomo de carbono del grupo hidrocarburo Ci_8 acíclico puede ser opcionalmente reemplazado por un heteroátomo O; y (ii) un grupo ciclopropil. 1.22 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.21 caracterizado porque R1 o Rla se selecciona entre (i) un grupo hidrocarburo Ci-6 acíclico opcionalmente sustituido con un sustituyente R6, caracterizado porque un átomo de carbono del grupo hidrocarburo Ci_6 acíclico puede ser opcionalmente reemplazado por un heteroátomo O; y (ii) un grupo ciclopropil. 1.23 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.21 caracterizado porque R1 o Rla se selecciona entre (i) un grupo hidrocarburo Ci-4 acíclico opcionalmente sustituido con un sustituyente R6, caracterizado porque un átomo de carbono del grupo hidrocarburo Ci-4 acíclico puede ser opcionalmente reemplazado por un heteroátomo O; y (ii) un grupo ciclopropil. 1.24 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.21 a 1.23, cuando depende de la Modalidad 1.0, caracterizado porque ningún átomo de carbono del grupo hidrocarburo acíclico es reemplazado por un heteroátomo O. 1.25 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.8 y 1.21 a 1.24 caracterizado porque el grupo hidrocarburo acíclico opcionalmente sustituido es un grupo alquilo. 1.26 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.1 a 1.8 y 1.21 a 1.25 caracterizado porque R6 está ausente o se selecciona entre hidroxi; flúor; carbamoil; mono- o di-Ci_2 alquilocarba oil; amino; mono- o di-Ci-2 alquilamino; un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros de anillos, de los cuales 0, 1 o 2 son heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre O, N y S, el grupo carbocílico o heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R7b. 1.26A Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.1 a 1.8 y 1.21 a 1.25 caracterizado porque R6 se selecciona entre hidroxi; flúor; carbamoil; mono- o di-Ci_2 alquilocarbamoil; amino; mono- o di-Ci_2 alquilamino; un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros de anillos, de los cuales 0, 1 o 2 son heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre O, N y S, el grupo carbocílico o heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R7b; 1.27 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.1 a 1.8 y 1.21 a 1.26 caracterizado porque R6 está ausente o se selecciona entre un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico aromático de 3 a 7 miembros de anillos, de los cuales 0 o 1 son heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre O y N, halógeno, ciano, hidroxi y C1-4 alcoxi caracterizado porque el alcoxi C1-4 es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor o un sustituyente seleccionados entre hidroxi y metoxi. 1.27A Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.1 a 1.8 y 1.21 a 1.25 y 1.26A caracterizado porque R6 se selecciona entre un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico aromático de 3 a 7 miembros de anillos, de los cuales 0 o 1 son heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre O y N, halógeno, ciano, hidroxi y C1-4 alcoxi caracterizado porque el alcoxi Ci-4 es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor o un sustituyente seleccionados entre hidroxi y metoxi. 1.27B Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.1 a 1.8 y 1.21 a 1.26 caracterizado porque R6 está ausente o se selecciona entre un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico no aromático de 3 a 7 miembros de anillos, de los cuales 0 o 1 son heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre O y N, halógeno, ciano, hidroxi y C1-4 alcoxi caracterizado porque el alcoxi C1-4 es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor o un sustituyente seleccionados entre hidroxi y metoxi. 1.27C Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.1 a 1.8 y 1.21 a 1.25 y 1.26A caracterizado porque R6 se selecciona entre un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico no aromático de 3 a 7 miembros de anillos, de los cuales 0 o 1 son heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre 0 y N, halógeno, ciano, hidroxi y alcoxi Ci_4 caracterizado porque el alcoxi Ci-4 es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor o un sustituyente seleccionados entre hidroxi y metoxi. 1.28 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.27 caracterizado porque R6 está ausente o se selecciona entre flúor, ciano, hidroxi y metoxi. 1.28A Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.27A caracterizado porque R6 está ausente o se selecciona entre flúor, ciano, hidroxi y metoxi. 1.29 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.28 caracterizado porque R6 está ausente o es flúor. 1.30 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.28 o 1.28A caracterizado porque R6 es flúor. 1.31 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.29 caracterizado porque R6 está ausente. 1.32 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 to 1.23 caracterizado porque R1 o Rla se seleccionan entre ciclopropil y un grupo alquilo Ci-4 no sustituido. 1.33 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.32 caracterizado porque R1 o Rla se seleccionan entre ciclopropil y un grupo alquilo C2-3 no sustituido. 1.34 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.33 caracterizado porque R1 o Rla se selecciona entre etil, isopropil y ciclopropil. 1.35 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.34 caracterizado porque R1 o Rla se seleccionan entre etil y ciclopropil. 1.36 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.35 caracterizado porque R1 o Rla es etil. 1.36A Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.36 caracterizado porque R1 es perdeuteroetil. 1.37 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.35 caracterizado porque R1 o Rla es ciclopropil. 1.38 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.0 y cualquier Modalidad dependiente, caracterizado porque R1 es un grupo Rla. 1.39 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.38 caracterizado porque la porción: tiene la configuración 1.40 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 to 1.38 caracterizado porque la porción: tiene la configuración: 1.41 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.40 caracterizado porque R2 es hidrógeno. 1.42 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1 y cualquiera de las Modalidades 1.2 a 1.40 cuando depende de la Modalidad 1.1, caracterizado porque R2 es un grupo X-R8. 1.43 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.42 caracterizado porque X es un grupo alcanediil Ci-8, caracterizado porque un átomo de carbono del grupo alcanediil Ci_s pueden ser opcionalmente enlazados a la porción -CH2-CH2- para formar un grupo ciclopropano-1,1-diil o dos átomos de carbono adyacentes del Ci_8 grupo alcanediil pueden ser opcionalmente enlazados a la porción - (CH2)n-, donde n es 1 a 5, para formar un grupo C3-7-cicloalcano-l,2-diil. 1.44 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.43 caracterizado porque X es un grupo alcanediil Ci-6, caracterizado porque un átomo de carbono del grupo alcanediil Ci-6 puede ser opcionalmente enlazado a la porción -CH2-CH2- para formar un grupo ciclopropane-1,1-diil o dos átomos de carbono adyacentes del Ci-6 grupo alcanediil pueden ser opcionalmente enlazados a la porción -(CH2)n, donde n es 1 a 5, para formar un grupo C3-7-cicloalkane-l,2-diil. 1.45 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1, y cualquiera de las Modalidades 1.2 a 1.40 y 1.42 a 1.44 cuando depende de la Modalidad 1.1, caracterizado porque el grupo alcanediil de X es un grupo alcanediil con cadena ramificada. 1.46 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1, y cualquiera de las Modalidades 1.2 a 1.40 y 1.42 a 1.44 cuando dependen de la Modalidad 1.1, caracterizado porque el grupo alcanediil de X es un grupo alcanediil de cadena recta. 1.47 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1, y cualquiera de las Modalidades 1.2 a 1.40 y 1.42 a 1.46 cuando depende de la Modalidad 1.1, caracterizado porque n es 1 a 4. 1.48 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.47 caracterizado porque n es 1 a 3. 1.49 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.48 caracterizado porque n es 3. 1.50 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1, y cualquiera de las Modalidades 1.2 a 1.40 y 1.42 a 1.49 cuando dependen de la Modalidad 1.1, caracterizado porque X se selecciona entre -(CH2)P-, (CH2)q-CH (Alk)-(CH2)r- , -CH(Alk)-W-, -C(Alk)2-(CH2)r- y -(CH2)t-W-(CH2)u-, donde W es un grupo ciclopropano-1,1-diil; cada Alk se selecciona de forma independiente entre etil, etil e isopropil; p es 1, 2, 3 o 4; q es 0 o 1, r es O, 1, 2 o 3; t es O, l o 2 y u es 0 o 1, siempre y cuando el número total de átomos de carbono contenidos en X, excluyendo 2 átomos de carbono de cualquier grupo ciclopropano-1,1-diil presente, no excedan de 8. 1.50A Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1, y cualquiera de las Modalidades 1.2 a 1.40 y 1.42 a 1.49 cuando dependa de la Modalidad 1.1, caracterizado porque X se selecciona entre -(CH2)P-, (CH2)q-CH (Alk)-(CH2)r- , -CH(Alk)-W-, -C(Alk)2-(CH2)r- y -(C¾ )t-W-(CH2)u-, donde W es un grupo ciclopropane-1,1-diil o grupo ciclopentano-1,2-diil; cada Alk es seleccionada de forma independiente entre metil, etil e isopropil; p es 1, 2, 3 o 4; q es 0 o 1, r es O, 1, 2 o 3; t es O, I o 2 y u es 0 o l, siempre y cuando el número total de átomos de carbono contenidos en X, excluyendo dos átomos de carbono de cualquier grupo ciclopropano-1,1-diil o grupo ciclopentano-1,2-diil presente, no exceda de 8. 1.51 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.50 o la Modalidad 1.50A caracterizado porque p es 1 y Rs es diferente a hidroxi. 1.52 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.50 o a la Modalidad 1.50A caracterizado porque p es 2. 1.53 Un compuesto conforme a la Modalidad 1.50 o a la Modalidad 1.50A caracterizado porque p es 3. 1.54 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.50 o a la Modalidad 1.50A caracterizado porque q es 0. 1.55 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.50 o a la Modalidad 1.50A caracterizado porque q es 1. 1.56 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.50, 1.50A, 1.54 y 1.55 caracterizado porque r es 0, 1 o 2. 1.57 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.56 caracterizado porque r es 0 o 1. 1.58 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.57 caracterizado porque r es 0. 1.59 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.57 caracterizado porque r es 1. 1.60 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.50 o Modalidad 1.50A caracterizado porque t es 0. 1.61 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.50 o Modalidad 1.50A caracterizado porque t es 1. 1.62 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.50, 1.50A, 1.60 y 1.61 caracterizado porque u es 0. 1.63Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.50, 1.50A, 1.60 y 1.61 caracterizado porque u es 1. 1.64 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.50, 1.50A y 1.54 a 1.63 caracterizado porque cada Alk es seleccionado de forma independiente entre metil y etil. 1.65 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.64 caracterizado porque Alk es metil. 1.66 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.50 o la Modalidad 1.50A caracterizado porque X se selecciona entre -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-W-, y -CH2-C(CH3)2-. 1.67 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.66 caracterizado porque X es -CH(CH3)-CH2-. 1.68 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.67 caracterizado porque X es -*CH(CH3)CH2- y el asterisco denota un centro quiral el cual está en la configuración R. 1.69 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.67 caracterizado porque X es -*CH(CH3)CH2- y el asterisco denota un centro quiral el cual está en la configuración S- 1.70 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1, y cualquiera de las Modalidades 1.2 a 1.40 y 1.42 a 1.69 cuando dependa de la Modalidad 1.1, caracterizado porque R8 es hidroxi. 1.71 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1, y cualquiera de las Modalidades 1.2 to 1.40 y 1.42 to 1.69 cuando dependa de la Modalidad 1.1, caracterizado porque R8 1.72 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.71 caracterizado porque R10 se selecciona entre hidrógeno y Ci_2 alquilo. 1.73 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.72 caracterizado porque R10 es hidrógeno. 1.74 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.71 to 1.73 caracterizado porque R11 se selecciona entre hidrógeno; amino-C2-3 alquilo y hidroxi-C2-3 alquilo. 1.75 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.74 caracterizado porque R11 se selecciona entre hidrógeno; 2-aminoetil; y 2-hidroxietil. 1.76 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.71 to 1.73 caracterizado porque R11 es hidrógeno. 1.77 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.71 to 1.73 caracterizado porque R11 se selecciona entre amino-C2-4 alquilo y hidroxi-C2.4 alquilo. 1.78 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.77 caracterizado porque R11 se selecciona entre amino-C2_3 alquilo y hidroxi-C2-3 alquilo. 1.79 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.77 caracterizado porque R11 es amino-C2-4 alquilo. 1.80 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.79 caracterizado porque R11 es amino-C2-3 alquilo. 1.81 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.80 caracterizado porque R11 es 2-aminoetil. 1.82 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.80 caracterizado porque R11 es 3-aminopropil. 1.83 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.77 caracterizado porque R11 es hidroxi-C2.4 alquilo. 1.84 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.83 caracterizado porque R11 es hidroxi-C2-3 alquilo. 1.85 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.84 caracterizado porque R11 es 2-hidroxietil. 1.86 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.84 caracterizado porque R11 es 3-hidroxipropil. 1.87 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1, y cualquiera de las Modalidades 1.2 to 1.40 y 1.42 to 1.86 cuando dependa de la Modalidad 1.1, caracterizado porque R7a está ausente o se selecciona entre amino; hidroxi; Ci_4 alquilo; hidroxi-Ci-3 alquilo; y amino-Ci-3alquilo. 1.88 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.87 caracterizado porque R7a está ausente o se selecciona entre amino; hidroxi; hidroximetil; aminometil y metil. 1.89 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1, y cualquiera de las Modalidades 1.2 to 1.40 y 1.42 to 1.86 cuando dependa de la Modalidad 1.1, caracterizado porque R7a está ausente. 1.90 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1, y cualquiera de las Modalidades 1.2 a 1.40 y 1.42 a 1.89 cuando dependa de la Modalidad 1.1, caracterizado porque R7b está ausente o se selecciona entre amino; hidroxi; Ci-4 alquilo; hidroxi-Ci-3 alquilo; y amino-Ci-3alquilo. 1.91 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.90 caracterizado porque R7b está ausente o se selecciona entre amino; hidroxi; hidroximetil; aminometil y metil. 1.92 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1, y cualquiera de las Modalidades 1.2 a 1.40 y 1.42 to 1.91 cuando dependa de la Modalidad 1.1, caracterizado porque R7b está ausente. 1.93 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.0A y cualquiera de las Modalidades 1.2 a 1.41 dependientes del mismo, caracterizado porque R2 se selecciona entre R2a; - 1.94 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.93 caracterizado porque R2a se selecciona entre: • un grupo hidrocarburo Ci-6 acíclico el cual es un grupo alquilo Ci-6, un grupo alquenil C2-6 o un grupo alquinil C2-6 siendo el grupo hidrocarburo C1-6 acíclico opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R8 caracterizado porque un átomo de carbono del grupo hidrocarburo Ci-8 acíclico puede ser opcionalmente reemplazado por un heteroátomo o grupo seleccionado entre O y NRC siempre que por lo menos un átomo de carbono del grupo hidrocarburo Ci-s acíclico permanezca; • un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros de anillos, de los cuales 0, 1 o 2 miembros de anillos son heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre O, N y S; caracterizado porque el grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico se selecciona entre grupos cicloalquilo C3-6; y grupos heterocíclicos de cinco y seis miembros que contienen uno o dos heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre N, O y S; y • un grupo heterocíclico bicíclico de 9 o 10 miembros de anillos, de los cuales 1 o 2 miembros de anillos son átomos de nitrógeno, uno de los anillos del grupo heterocíclico bicíclico es un anillo no aromático con nitrógeno; caracterizado porque el grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico y el grupo heterocíclico bicíclico son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes R7c. 1.95 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.93 o la Modalidad 1.94 caracterizado porque el grupo hidrocarburo Ci-6 acíclico de R2a es un grupo alquilo Ci_6, el cual es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R8 y caracterizado porque un átomo de carbono del grupo alquilo Ci-6 puede ser opcionalmente reemplazado por un heteroátomo o grupo seleccionado entre O y NRC siempre que por lo menos un átomo de carbono del grupo alquilo Ci-6permanezca. 1.96 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.95 caracterizado porque el grupo hidrocarburo Ci-6 acíclico de R2a es un grupo alquilo Ci-4 el cual es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R8 y caracterizado porque un átomo de carbono del grupo alquilo Ci-6 puede ser opcionalmente reemplazado por un átomo de oxígeno siempre que por lo menos un átomo de carbono del grupo alquilo C1-4 permanezca. 1.97 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.96 caracterizado porque el grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido es un grupo alquilo de cadena recta. 1.98 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.96 caracterizado porque el grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido es un grupo alquilo de cadena ramificada. 1.99 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.96 caracterizado porque el grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido se selecciona entre metil, etil, propil e isopropil, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R8. 1.100 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.99 caracterizado porque el grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido se selecciona entre metil, etil, propil e isopropil, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con un sustituyente R8. 1.101 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.100 caracterizado porque el grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido es metil el cual es opcionalmente sustituido con un sustituyente R8. 1.102 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.100 caracterizado porque el grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido es etil el cual es opcionalmente sustituido con un sustituyente R8. 1.103 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.100 caracterizado porque el grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido es isopropil el cual es opcionalmente sustituido con un sustituyente R8. 1.104 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.93 caracterizado porque R2a es un grupo hidrocarburo Ci-6 acíclico conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.1 y 1.44 a 1.53. 1.105 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.93 o la Modalidad 1.94 caracterizado porque el grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico de R2a se selecciona entre: • grupos cicloalquilo C3-6; • grupos heteroaril de cinco o seis miembros con uno o dos heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre N, O y S; y • grupos heterocíclicos no aromáticos de cuatro, cinco y seis miembros que contienen 0, 1 o 2 heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre N, O y S; caracterizado porque los grupos heterocíclicos o carbocíclicos monocíclicos son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes R7c. 1.106 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.105 caracterizado porque el grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros de anillos se selecciona entre: • grupos cicloalquilo C3-6; • grupos heteroaril de cinco miembros con uno o dos heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre N, O y S; y • grupos heterocíclicos no aromáticos de cinco y seis miembros que contienen 1 o 2 heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre N, O y S; caracterizados porque los grupos heterocíclicos o carbocíclicos monocíclicos son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes R7c. 1.107 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.106 caracterizado porque el grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros de anillos se selecciona entre: • ciclopropil; • grupos heteroaril de cinco miembros seleccionados entre imidazol y pirazol; • grupos heterocíclicos saturados de cinco y seis miembros que contienen 1 o 2 heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre N y 0; • grupos heterocíclicos parcialmente no saturados de cinco y seis miembros que contienen 1 o 2 heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre N, O y S; caracterizado porque los grupos heterocíclicos o carbocíclicos monocíclicos son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes R7c. 1.108 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.93 caracterizado porque R2a es un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros de anillos conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0A, 1.94 y 1.105 a 1.107. 1.109 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.93 o la Modalidad 1.94 caracterizado porque el grupo heterocíclico bicíclico de R2a se selecciona entre indol, indazol, azaindol, benzoimidazol, isoquinolina, quinolina, tetrahidroisoquinolina y tetrahidroquinolina, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R7c. 1.110 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.109 caracterizado porque el grupo heterocíclico bicíclico se selecciona entre indol y tetrahidroisoquinolina, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R7c. 1.111 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.93 caracterizado porque R2a es un grupo heterocíclico bicíclico conforme a su definición en cualquiera de las Modalidades 1.109 y 1.110. 1.112 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.93 caracterizado porque R2 es R2a y R2a es conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0A y 1.94 a 1.11. 1.113 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.93 caracterizado porque R2 es -C(=0)R2a y R2a es conforme a la definición cualquiera de las Modalidades 1.0A y 1.94 a 1.111. 1.114 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.93 caracterizado porque R2 es -C(=NH)-NHR20. 1.115 Un compuesto de acuerdo cualquiera de las Modalidades 1.0A, cualquiera de las Modalidades 1.2 a 1.91 que dependen de la Modalidad 1.0A, y las Modalidades 1.93 a 1.114 caracterizado porque los sustituyentes R8 opcionales son seleccionados entre hidroxi; halógeno; amino; C(=NH)NHR9; C(=O)NR10R1:L; un grupo heterocíclico o carbocíclico onocíclico no aromático de 3 a 6 miembros de anillos, de los cuales 0, 1 o 2 son heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre O y N, el grupo carbocílico o heterocíclico es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R7d; y un grupo heterocíclico aromático seleccionado entre pirrol, imidazol, pirazol, indol y piridona, el grupo heterocíclico aromático es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R7e. 1.116 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.115 caracterizado porque los sustituyentes R8 opcionales son seleccionados entre hidroxi; flúor; amino; C(=0)NR10Rn ; un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico no aromático de 3 a 6 miembros de anillos, de los cuales 0, 1 o 2 son heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre N, el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R7d; y un grupo heterocíclico aromático seleccionado entre pirrol, imidazol, pirazol, indol y piridona, el grupo heterocíclico aromático es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R7e. 1.117 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.116 caracterizado porque los sustituyentes R8 opcionales son seleccionados entre flúor; hidroxi; amino; C (=0) NR10R1:L; ciclopropil; un grupo heterocíclico monocíclico no aromático de 5 a 6 miembros de anillos seleccionados entre piperidina y pirridolina; y un grupo heterocíclico aromático seleccionado entre pirrol e imidazol. 1.118 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.117 caracterizado porque R8 es C(=0)NR10R11. 1.119 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.118 caracterizado porque R10 se selecciona entre hidrógeno y C1-2 alquilo. 1.120 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.119 caracterizado porque R10 es hidrógeno. 1.121 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0A y 1.115 to 1.120 caracterizado porque R11 se selecciona entre (i) hidrógeno; (ii) Ci-b alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre amino, mono-Ci_4alquilamino, di-Ci-4alquilamino y hidroxi; y (iii) un grupo heterocíclico o carbocíclico no aromático monocíclico de 3 a 7 miembros de anillos, de los cuales 0, 1 o 2 son heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre 0, N y S, y el grupo heterocíclico o carbocíclico no aromático es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R7f. 1.122 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.121 caracterizado porque R11 es hidrógeno. 1.123 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.121 caracterizado porque R11 es Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre amino, mono-Ci-4alquilamino, di-Ci-4alquilamino e hidroxi. 1.124 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.123 caracterizado porque R11 es Ci-4 alquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre amino, mono-Ci-2alquilamino, di-Ci-2alquilamino e hidroxi. 1.125 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.121 caracterizado porque R11 se selecciona entre hidrógeno, 2-aminoetil, 2-hidroxietil, 2-metilaminoetil y piperidinil. 1.126 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.125 caracterizado porque R11 es 2-aminoetil. 1.127 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.93 caracterizado porque R2 se selecciona entre R2a; -C(=0)R2a; -C(=NH)-NHR20; caracterizado porque R20 es hidrógeno; y R2a se selecciona entre: • Ci-4 alquilo opcionalmente sustituido con flúor; • C3-6 cicloalquilo; • C3-6 cicloalquilo-Ci_4alquilo; • un grupo (CH2)q-HET1 donde HET1 es un anillo heterocíclico de 5 a 6-miembros que contiene uno o dos heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre 0 y N; y q es 0-3; • -CH2-CH(R21)NH2 donde R21 es hidrógeno o C1-4 alquilo; y • -CH(R22)CH2CONHRllb donde R22 es hidrógeno o Ci-4alquilo y R11 es hidrógeno o amino-Ci- 4alquilo. 1.128 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.127 caracterizado porque R2 se selecciona entre R2a; -C(=0)R2a; -C(=NH)-NHR20; caracterizado porque R20 es hidrógeno y R2a se selecciona entre metil; isopropil; fluoro etil; ciclopropilmetil; ciclopropil; tetrahidrofuranoil; tetrahidropiranoil; pirrolidinil; piperidinil; dihidropirrolil; tetrahidropiridinil; imidazolilmetil; imidazoliletil; pirazolilmetil ; pirazoliletil; -CH2-CH(R21)NH2 donde R21 es hidrógeno o isopropil; y -CH(R22)CH2C0NHRllb donde R22 es hidrógeno o metil y R11 es hidrógeno o aminoetil. 1.129 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.127 caracterizado porque R2 se selecciona entre -C(=NH)-NH2; metil; isopropil; fluorometil; ciclopropilmetil; ciclopropil; tetrahidrofuranoil; tetrahidropiranoil; C(=0)-pirrolidinil; -C(=0)~ piperidinil; -C(=0)-dihidropirrolil; -C(=0}-tetrahidropiridinil; imidazolilmetil; imidazoliletil; pirazolilmetil; pirazoliletil; y -C(=0)-CH2-CH(R21)NH2. 1.130 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.OA y cualquiera de las Modalidades 1.2 a 1.129 que son dependientes de la Modalidad 1.0A, caracterizado porque R7a está ausente o se selecciona entre amino; hidroxi; Ci-4 alquilo; hidroxi-Ci-3 alquilo; y amino-Ci-3alquilo. 1.131 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.130 caracterizado porque R7a está ausente o se selecciona entre amino; hidroxi; hidroximetil; aminometil y etil. 1.132 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.0A, y cualquiera de las Modalidades 1.2 to 1.131 que dependen de la Modalidad 1.0A, caracterizado porque R7a está ausente. 1.133 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.0A, y cualquiera de las Modalidades 1.2 a 1.131 que son dependientes de la Modalidad 1.0A, caracterizado porque R7a está presente y se selecciona entre amino; hidroxi; C1-4 alquilo; hidroxi-Ci-3 alquilo; y amino-Ci-3alquilo. 1.134 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.133 caracterizado porque R7a se selecciona entre amino; hidroxi; hidroximetil; aminometil y metil. 1.135 Un compuesto de acuerdo a un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.0A, y cualquiera de las Modalidades 1.2 a 1.134 que son dependientes de la Modalidad 1.0A, caracterizado porque R7c está ausente o se selecciona entre amino; hidroxi; C1-4 alquilo; hidroxi-Ci-3 alquilo; y amino-Ci-3alquilo. 1.136 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.135 caracterizado porque R7c está ausente o se selecciona entre amino; hidroxi; hidroximetil; aminometil y metil. 1.137 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.0A, y cualquiera de las Modalidades 1.2 a 1.136 que son dependientes de la Modalidad 1.0A, caracterizado porque R7c es ausente. 1.138 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.1 a 1.137 caracterizado porque R7b está ausente o se selecciona entre amino; hidroxi; C1-4 alquilo; hidroxi-Ci-3 alquilo; y amino-Ci_3alquilo. 1.139 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.138 caracterizado porque R7b está ausente o se selecciona entre amino; hidroxi; hidroximetil; aminometil y metil. 1.140 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.0A, y cualquiera de las Modalidades 1.2 a 1.139 que son dependientes de la Modalidad 1.0A, caracterizado porque R7b está ausente. 1.141 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.0A, y cualquiera de las Modalidades 1.2 to 1.140 que son dependientes de la Modalidad 1.0A caracterizado porque R7d está ausente o se selecciona entre amino; hidroxi; C1-4 alquilo; hidroxi-Ci_3 alquilo; y amino-Ci-3alquilo. 1.142 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.141 caracterizado porque R7d está ausente o se selecciona entre amino; hidroxi; hidroximetil; aminometil y metil. 1.143 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.0A, y cualquiera de las Modalidades 1.2 to 1.142 que son dependientes de la Modalidad 1.0A, caracterizado porque R7d está ausente. 1.144 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.0A, y cualquiera de las Modalidades 1.2 to 1.143 que son dependientes de la Modalidad 1.0A, caracterizado porque R7e está ausente o se selecciona entre amino; hidroxi; C1-4 alquilo; hidroxi-Ci-3 alquilo; y amino-Ci-3alquilo. 1.145 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.144 caracterizado porque R7e está ausente o se selecciona entre metil y etil. 1.146 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.0A, y cualquiera de las Modalidades 1.2 to 1.146 que son dependientes de la Modalidad 1.0A, caracterizado porque R7e está ausente. 1.147 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.0A, y cualquiera de las Modalidades 1.2 to 1.146 que son dependientes de la Modalidad 1.0A, caracterizado porque R7f está ausente o se selecciona entre amino; hidroxi; C1-4 alquilo; hidroxi-Ci-3 alquilo; y amino-Ci-3alquilo. 1.148 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.147 caracterizado porque R7f está ausente o se selecciona entre amino; hidroxi; hidroximetil; a inometil y metil. 1.149 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.144 caracterizado porque R7f está ausente o es hidroximetil. 1.150 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.0A, y cualquiera de las Modalidades 1.2 to 1.149 que son dependientes de la Modalidad 1.0A, caracterizado porque R7f está ausente. 1.151 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.150 caracterizado porque R4 se selecciona entre hidrógeno y un sustituyente R4a; caracterizado porque R4a se selecciona entre flúor, cloro, ciano; C1-2 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; Ci-2 alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; hidroxi-Ci-2 alquilo; y Ci-2 alcoxi-Ci-2 alquilo. 1.152 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.151 caracterizado porque R4a se selecciona entre flúor, cloro, ciano; metil, etil, difluorometil, trifluorometil, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetil, hidroxietil, metoximetil y metoxietil. 1.153 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.152 caracterizado porque R4a se selecciona entre flúor, cloro, ciano; metil, etil, difluorometil, trifluorometil y metoxi. 1.154 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.153 caracterizado porque R4a se selecciona entre flúor, cloro y metil. 1.155 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.154 caracterizado porque R4a se selecciona entre flúor y cloro. 1.156 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.155 caracterizado porque R4a es flúor. 1.157 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.156 caracterizado porque R4aes cloro. 1.158 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.157 caracterizado porque R4 es un sustituyente R4a. 1.159 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.151 caracterizado porque R4 es hidrógeno. 1.160 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.159 caracterizado porque R5 se selecciona entre hidrógeno y un sustituyente R5a; y R5a se selecciona entre flúor, cloro, ciano, Ci-2 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; Ci_2 alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; ciclopropil; y amino. 1.161 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.160 caracterizado porque R5a se selecciona entre flúor, cloro, ciano, metil, etil, difluorometil, trifluorometil, metoxi, trifluorometoxi y difluorometoxi. 1.162 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.161 caracterizado porque R5a se selecciona entre flúor, cloro, metil y etil. 1.163 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.162 caracterizado porque R5a es flúor o cloro. 1.164 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.163 caracterizado porque R5a es cloro. 1.165 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.163 caracterizado porque R5a es flúor. 1.166 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.165 caracterizado porque R5 es un sustituyente R5a. 1.167 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.1 to 1.160 caracterizado porque R5 es hidrógeno. 1.168 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.0A, y cualquiera de las Modalidades 1.2 to 1.167 que son dependientes de la Modalidad 1.0A, caracterizado porque R3 es un anillo heterocíclico o carbocíclico bicíclico o monocíclico de 5- a 10- miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre N, O y f S, y es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes R13. 1.169 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.1 a 1.168 caracterizado porque R3 se selecciona entre grupos no saturados y aromáticos monocíclicos (con uno o más sustituyentes R13) de 5 y seis miembros opcionalmente sustituidos que contienen 0, 1 o 3 heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre N, O y S, y grupos heterocíclicos de 9 y 10 miembros (con uno o más sustituyentes R13) opcionalmente sustituidos que contienen un anillo aromático fusionado en un anillo aromático o no aromático, los grupos heterocíclicos que contienen 1, 2 o 3 heteroátomos miembros del anillo y son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R13. 1.170 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1, y cualquiera de las Modalidades 1.2 a 1.169 que son dependientes de la Modalidad 1.1, caracterizado porque R3 se selecciona entre grupos no saturados y aromáticos monocíclicos de 5 y 6 miembros (con uno o más sustituyentes R13) opcionalmente sustituidos que contienen 0, 1 o 3 heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre N, O y S, y grupos heterocíclicos o carbocíclicos de 9 y 10 miembros (con uno o más sustituyentes R13) opcionalmente sustituidos que contienen un anillo aromático fusionado a un anillo aromático o no aromático, y los grupos heterocíclicos contienen 1, 2 o 3 heteroátomos miembros del anillo y son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R13. 1.171 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1, y cualquiera de las Modalidades 1.2 a 1.169 que son dependientes de la Modalidad 1.1, caracterizado porque R3 se selecciona entre fenil, indanil, piridil, pirazinil, pirimidinil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, pirazolil, imidazolil, pirrolil, dihidrobenzofurano, 3,4-dihidro-pirido-oxazine y 3,4-dihidrobenzoxazine, y cada uno es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13. 1.172 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.171 caracterizado porque R3 se selecciona entre grupos heterocíclicos y carbocíclicos no saturados y aromáticos monocíclicos de 5 y 6 miembros que contienen 0, 1, 2 o 3 heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre N, O y S y son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R13. 1.173 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.172 caracterizado porque R3 se selecciona entre grupos heterocíclicos y carbocíclicos no saturados y aromáticos monocíclicos de 5 y 6 miembros que contienen 0, 1 o 2 heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre N, O y S y son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R13. 1.174 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.173 caracterizado porque R3 se selecciona entre fenil, piridil, piridonil, pirazinil, pirimidinil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, pirazolil, imidazolil y pirrolil, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13. 1.175 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1, y cualquiera de las Modalidades 1.2 to 1.169 que son dependientes de la Modalidad 1.1, caracterizado porque R3 se selecciona entre fenil, piridil, pirazinil, pirimidinil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, pirazolil, imidazolil, pirrolil, 3,4-dihidro-pirido-oxazine y 3,4-dihidrobenzoxazine, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13. 1.176 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.174 caracterizado porque R3 se selecciona entre fenil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13. 1.177 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.174 caracterizado porque R3 se selecciona entre piridil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13. 1.178 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.174 caracterizado porque R3 se selecciona entre piridonil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13. 1.179 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.174 caracterizado porque R3 se selecciona entre pirimidinil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13. 1.180 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.174 caracterizado porque R3 se selecciona entre pirazinil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13. 1.181 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.174 caracterizado porque R3 se selecciona entre isotiazolil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13. 1.182 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.174 caracterizado porque R3 se selecciona entre tiazolil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13. 1.183Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.174 caracterizado porque R3 se selecciona entre isoxazolil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13. 1.184 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.174 caracterizado porque R3 se selecciona entre pirazolil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13. 1.185 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1, y cualquiera de las Modalidades 1.2 to 1.184 que son dependientes de la Modalidad 1.1, caracterizado porque los sustituyentes R13 son seleccionados entre halógeno; oxo; ciano; nitro; CH=N0H; y un grupo Ra-Rb; Ra es un enlace, 0, CO, X1C (X2) , C(X2)X1, S02, NRC, S02NRC O NRCS02; Rb es hidrógeno; un grupo cíclico Rd; o un grupo hidrocarburo Ci-b acíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, carboxi, amino, mono- o di-Ci-4 alquila ino, y un grupo cíclico Rd; caracterizado porque uno o dos pero no todos los átomo de carbono del grupo hidrocarburo Ci_8 acíclico pueden ser opcionalmente reemplazados por O, NRC, X^ ÍX2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1; S02NRc o NRCS02, pero excluyendo la combinación caracterizada porque Ra es un enlace y Rb es hidrógeno; el grupo cíclico Rd es un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico con 3 a 7 miembros de anillos, de los cuales 0, 1, 2 o 3 son heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre O y N, el grupo carbocílico o heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R14; R14 se selecciona entre oxo; ciano; y Ra-Re; Re es hidrógeno o un grupo hidrocarburo Ci-e acíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre fenil e hidroxi X1 es O o NRC; X2 es =0 O =NRC; y Rc es hidrógeno o C1-4 alquilo. 1.185A Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.0A y cualquiera de las Modalidades 1.2 to 1.184 que son dependientes de la Modalidad 1.OA, caracterizado porque los sustituyentes R13 son seleccionados entre halógeno; ciano; nitro; CH=N0H; y un grupo Ra-Rb; Ra es un enlace, 0, CO, X^ lX2), C(X2)X1, S02, NRC, S02NRC O NRCS02; Rb es hidrógeno; un grupo cíclico Rd; o un grupo hidrocarburo Ci-8 acíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, amino, mono- o di-Ci_4 alquilamino, y un grupo cíclico Rd; caracterizado porque uno o dos pero no todos el átomo de carbonos del grupo hidrocarburo Ci-8 acíclico pueden ser opcionalmente reemplazados por 0, NRC, X^ ÍX2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1; S02NRc o NRcS02, pero excluyendo la combinación caracterizado porque Ra es un enlace y Rb es hidrógeno; el grupo cíclico Rd es un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico con 3 a 7 miembros de anillos, de los cuales 0, 1, 2 o 3 son heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre 0 y N, el grupo carbocílico o heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R14; R14 se selecciona entre ciano; y Ra-Re; Re es hidrógeno o un grupo hidrocarburo Ci_8 acíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre fenil y hidroxi X1 es 0 o NRC; X2 es =0 o =NRC; y Rc es hidrógeno o Ci-4 alquilo. 1.186 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1, y cualquiera de las Modalidades 1.2 to 1.185 que son dependientes de la Modalidad 1.1, caracterizado porque los sustituyentes R13 are seleccionados entre halógeno; ciano; nitro; CH=NOH; y un grupo Ra-Rb; Ra es un enlace, 0, CO, X^ X2), C(X2)X1, S02, NRC, S02NRC O NRCS02; Rb es hidrógeno; un grupo cíclico Rd; o un grupo hidrocarburo Ci-s acíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, amino, mono- o di-Ci-4 alquilamino, y un grupo cíclico Rd; caracterizado porque uno o dos pero no todos el átomo de carbonos del grupo hidrocarburo Ci-s acíclico pueden ser opcionalmente reemplazados por 0, NRC, X^ ÍX2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1; S02NRc o NRCS02, pero excluyendo la combinación caracterizada porque Ra es un enlace y Rb es hidrógeno; el grupo cíclico Rd es un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico con 3 a 7 miembros de anillos, de los cuales 0, 1, 2 o 3 are heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre O y N, el grupo carbocílico o heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R14; R14 se selecciona entre ciano; y Ra-Re; Re es hidrógeno o un grupo hidrocarburo Ci-e acíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre fenil y hidroxi X1 es O o NRC; X2 es =0 O =NRC; y Rc es hidrógeno o Ci_4 alquilo. 1.187 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.186 caracterizado porque los sustituyentes R13 are seleccionados entre halógeno; ciano; nitro; CH=NOH; y un grupo Ra-Rb; Ra es un enlace, 0, CO, X^ ÍX2), C(X2)X1, NRC, S02NRC O NRCS02; Rb es hidrógeno; un grupo cíclico Rd; o un grupo hidrocarburo Ci-b acíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, ciano, carboxi y un grupo cíclico Rd; caracterizado porque uno o dos pero no todos el átomo de carbonos del grupo hidrocarburo Ci_e acíclico pueden ser opcionalmente reemplazados por O, NRC, C(O)0, 0(C0), C(O)NRc, NRcC(0), OC(0)NRC, S02NRC O NRCS02, pero excluyendo la combinación caracterizado porque Ra es un enlace y Rb es hidrógeno; el grupo cíclico Rd es un grupo heterocíclico monocíclico que tiene de 3 a 7 miembros de anillos, de los cuales 1 o 2 son heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre O, N y S y formas oxidadas de estos, el grupo carbocílico o heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R14; y R14 es oxo o Ra-Re; y Re es hidrógeno o un grupo hidrocarburo Ci-b acíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre fenil e hidroxi. 1.188Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.187 caracterizado porque los sustituyentes R13 are seleccionados entre halógeno; ciano; nitro; CH=N0H; y un grupo Ra-Rb; Ra es un enlace, 0, C0, X^ ÍX2), C(X2)X1, NRC, S02NRC O NRCS02; Rb es hidrógeno; un grupo cíclico Rd; o un grupo hidrocarburo Ci-g acíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, ciano, y un grupo cíclico Rd; caracterizado porque uno o dos pero no todos el átomo de carbonos del grupo hidrocarburo Ci_8 acíclico pueden ser opcionalmente reemplazados por o, NRC, S0NRC O NRCS02, pero excluyendo la combinación caracterizado porque Ra es un enlace y Rb es hidrógeno; el grupo cíclico Rd es un grupo heterocíclico monocíclico que tienen entre 3 a 7 miembros de anillos, de los cuales 1 o 2 son heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre O, N y S y formas oxidadas de estos, el grupo carbocílico o heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre 14; y R14 es Ra-Re; y Re es un grupo hidrocarburo Ci-s acíclico sustituido con fenil. 1.189Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.188 caracterizado porque cualquiera de los no sustituyentes R13 están presentes o 1, 2 o 3 sustituyentes R13 están presentes y son seleccionados entre halógeno; ciano; nitro; CH=NOH; y un grupo Ra-Rb; caracterizado porque Ra es un enlace, O, CO, X^ iX2) , C (X2) X1, NRC, S02NRC O NRCS02; Rb es hidrógeno; un grupo cíclico Rd; o un grupo hidrocarburo Ci-8 acíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, ciano, y un grupo cíclico Rd; caracterizado porque uno o dos pero no todos los átomos de carbono del grupo hidrocarburo Ci_8 acíclico pueden ser opcionalmente reemplazados por 0, NRC, S02NRc o NRcS02, pero excluyendo la combinación caracterizado porque Ra es un enlace y Rb es hidrógeno; el grupo cíclico Rd es un grupo heterocíclico monocíclico que tiene entre 3 a 7 miembros de anillos, de los cuales 1 o 2 son heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre O, N y S y formas oxidadas de estos, el grupo carbocílico o heterocíclico es opcionalmente sustituido con üno o más sustituyentes seleccionados entre R14; y R14 es Ra-Re; y Re es un grupo hidrocarburo Ci-s acíclico sustituido con fenil. 1.190 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.189 caracterizado porgue cualquiera de los no sustituyentes R13 están presentes o 1, 2 o 3 sustituyentes R13 están presentes y are seleccionados entre flúor; cloro; ciano; nitro; CH=NOH; y un grupo Ra-Rb; caracterizado porque Ra es un enlace, O, CO, CONRc, NRcCO, NRC, S02NRc o NRCS02; Rb es hidrógeno; un grupo cíclico Rd; o un grupo alquilo Ci_8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, flúor, ciano, y un grupo cíclico Rd; caracterizado porque uno o dos pero no todos los átomos de carbono del grupo hidrocarburo Ci-8 acíclico pueden ser opcionalmente reemplazados por O, NRC, S02NRC O NRCS02; el grupo cíclico Rd es un grupo heterocíclico monocíclico que tiene de 3 a 7 miembros de anillos, de los cuales 1 o 2 son heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre O, N y S y formas oxidadas de estos, siendo el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R14; y R14 es Ra-Re; y Re.es bencilo. 1.191 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.190 caracterizado porque cualquiera de los no sustituyentes R13 están presentes o 1, 2 o 3 sustituyentes R13 están presentes y son seleccionados entre flúor; cloro; ciano; nitro; CH=NOH; y un grupo Ra-Rb; caracterizado porque Ra es un enlace, 0, CO, C0NRc, NRcC0, NRC, S02NRc o NRcS02; Rb es un grupo cíclico Rd; C2-3 alquinil; o un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, flúor, ciano, y un grupo cíclico Rd; caracterizado porque uno o dos pero no todos los átomo de carbono del grupo alquilo Ci-6pueden ser opcionalmente reemplazados por NRcSC>2 y caracterizado porque el grupo cíclico Rd es un grupo heterocíclico monocíclico que tiene de 4-6 miembros de anillos, de los cuales 1 o 2 son heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre O y N, siendo el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R14; caracterizado porque R14 es Ra-Re; y Re es bencilo. 1.192 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1, y cualquiera de las Modalidades 1.2 to 1.191 que son dependientes de la Modalidad 1.1, caracterizado porque R13 es adicionalmente seleccionado entre oxo e hidroxi. 1.193 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1, y cualquiera de las Modalidades 1.2 to 1.191 que son dependientes de la Modalidad 1.1, caracterizado porque R13 se selecciona entre: halógeno; ciano; Ci_4 alcoxi; Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (e.g. uno o dos) seleccionados entre amino, mono- o di-Ci-4alquilamino, flúor, ciano, hidroxi, carboxi, Ci_2 alcoxi, carbamoiloxi, mono- o di-Ci-4alquilocarbamoiloxi, Ci-4-alcoxicarboni y Ci_4alcanoiloloxi; caracterizado porque un átomo de carbono del alquilo Ci-6 puede ser opcionalmente reemplazado por 0; -NH-CI-6 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (e.g. uno o dos) seleccionados entre amino, mono- o di-Ci-4alquilamino, flúor, ciano, hidroxi, carboxi, Ci_2 alcoxi, carbamoiloxi, mono- o di-Ci_ 4alquilocarbamoiloxi, Cx_4-alcoxicarboni y Ci-4alcanoiloloxi; caracterizado porque un átomo de carbono del alquilo Ci-6 puede ser opcionalmente reemplazado por 0; -O-Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (e.g. uno o dos) seleccionados entre amino, mono- o di-Ci_4alquilamino, flúor, ciano, hidroxi, carboxi, C1-2 alcoxi, carbamoiloxi, mono- o di-Ci-4alquilocarbamoiloxi, Ci-4-alcoxicarboni y Ci-4alcanoiloloxi; caracterizado porque un átomo de carbono del alquilo C1-6 puede ser opcionalmente reemplazado por O; C1-4 alquiltio; amino; mono-Ci-4 alquilamino; di-Ci-4 alquilamino; oxo; óxido; carboxi; carbamoil; mono- o di-Ci-4alquilocarbamoil; anillos no aromáticos de 4, 5 y 6 miembros que contienen un miembro de anillo de heteroátomo de nitrógeno y opcionalmente un segundo heteroátomo miembro de anillo seleccionado entre 0 y N, siendo los anillos no aromáticos opcionalmente sustituidos con uno o más (e.g. uno o dos) sustituyentes seleccionados entre Ci_4 alquilo y oxo; y anillos heteroaril de 5 miembros que contienen un miembro de anillo de heteroátomo de nitrógeno y opcionalmente un segundo miembro de anillo de heteroátomo seleccionado entre N, 0 y S, caracterizado porque los anillos heteroaril de 5 miembros son opcionalmente sustituidos con alquilo Ci-4í alquilo hidroxi-Ci_4 o alcoxicarbon.il 0i-4. 1.194 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1, y cualquiera de las Modalidades 1.2 a 1.191 que son dependientes de la Modalidad 1.1, caracterizado porque R13 se selecciona entre halógeno; ciano; Ci-4 alcoxi; C1-4 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes flúor, ciano, hidroxi o Ci_2 alcoxi; Ci-4aciloxi-Ci_4 alquilo; Ci-4 alquiltio; amino; mono-Ci-4 alquilamino; di-Ci-4 alquilamino; oxo; óxido; carboxi; carbamoil; mono- o di-Ci-4alquilocarbamoil; y anillos de heteroaril de 5 miembros que contienen un miembro de anillo de heteroátomo de nitrógeno y opcionalmente un segundo miembro de anillo de heteroátomo seleccionado entre N, O y S, caracterizado porque los anillos heteroaril de 5 miembros son opcionalmente sustituidos con C1-4 alquilo, hidroxi-Ci-4 alquilo o Ci_4 alcoxicarbonil. 1.195 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1, y cualquiera de las Modalidades 1.2 a 1.191 que son dependientes de la Modalidad 1.1, caracterizado porque R13 se selecciona entre halógeno; ciano; hidroxi; C1-4 alcoxi; C1-4 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más flúor, ciano, hidroxi o Ci-2 alcoxi sustituyentes; Ci-4aciloxi-Ci-4 alquilo; Ci-4 alquiltio; amino; mono-Ci-4 alquilamino; di-Ci_4 alquilamino; oxo; óxido; carboxi; carbamoil; mono- o di-Ci-4alquilocarbamoil; y anillos heteroaril de 5 miembros que contienen un miembro de anillo de heteroátomo de nitrógeno y opcionalmente un segundo miembro de anillo de heteroátomo seleccionado entre N, 0 y S, caracterizado porque los anillos heteroaril de 5 miembros son opcionalmente sustituidos con C1-4 alquilo, hidroxi-Ci-4 alquilo o C1-4 alcoxicarbonil. 1.196 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.194 caracterizado porque R13 se selecciona entre halógeno, ciano, Ci-4alcoxi, C1-4 alquilo, hidroxi-Ci-4 alquilo, Ci_ 4aciloxi-Ci-4 alquilo, C1-4 alquiltio, amino, mono-Ci-4 alquilamino, di-Ci-4 alquilamino, oxo, óxido, pirazolil, C1-4 alcoxicarbonilpirazolil, hidroxi- Ci_4 alquilo-pirazolil, carboxi y carbamoil. 1.197 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.195 caracterizado porque R13 se selecciona entre halógeno, ciano; hidroxi, Ci_4alcoxi; Ci_4 alquilo, hidroxi-Ci-4 alquilo, C1-4 alquiltio, amino, mono-Ci-4 alquilamino, di-Ci_4 alquilamino, oxo, óxido, pirazolil, Ci_4 alcoxicarbonilpirazolil, hidroxi- Ci_4 alquilo-pirazolil, carboxi y carbamoil. 1.198 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.195 caracterizado porque R13 se selecciona entre halógeno, ciano, hidroxi, Ci-4alcoxi, C1-4 alquilo, hidroxi-Ci-4 alquilo, amino, mono-Ci_4 alquilamino, di-Ci-4 alquilamino, oxo, óxido, pirazolil, hidroxi- C1-4 alquilo-pirazolil. carboxi y carbamoil. 1.199 Un compuesto conforme a una de las- Modalidades 1.0 to 1.91 y 1.196 caracterizado porque R13 se selecciona entre flúor, cloro, ciano, metoxi, metil, metiltio, oxo, óxido, hidroximetil, acetoximetil, carboxi, carbamoil, pirazolil, etoxicarbonil-pirazolil , hidroximetilpirazolil, amino, metila ino y dimetilamino. 1.200 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.197 caracterizado porque R13 se selecciona entre flúor, cloro, ciano, hidroxi, metoxi, metil, oxo, óxido, hidroximetil, carboxi, carbamoil, pirazolil, hidroximetilpirazolil, amino, metilamino y dimetilamino. 1.201 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.199 caracterizado porque R13 se selecciona entre flúor, cloro, ciano, metil, óxido, hidroximetil, acetoximetil, carbamoil, pirazolil, hidroximetilpirazolil, amino y metilamino. 1.202 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.201 caracterizado porque R13 se selecciona entre cloro, metil, hidroximetil y amino. 1.203 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.201 o Modalidad 1.202 caracterizado porque R13 es amino. 1.204 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.202 caracterizado porque R13 es hidroximetil. 1.205 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.202 caracterizado porque dos sustituyentes R13 están presentes y are amino y cloro. 1.206 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.202 caracterizado porque dos sustituyentes R13 están presentes y are amino y metil. 1.207 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.1 to 1.206 caracterizado porque cualquiera de los no sustituyentes R13 están presentes o 1 o 2 sustituyentes R13 están presentes. 1.208 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.207 caracterizado porque un sustituyente R13 está presente. 1.209 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.202 caracterizado porque dos sustituyentes R13 están presentes. 1.210 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.207 caracterizado porque no sustituyentes R13 están presentes. 1.211 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1 con forma isomérica (la): (la) o una sal, N-óxido o tautó ero de estos, caracterizado porque A, E, R1, R2, R3, R4 y R5 se definen en la Modalidad 1.1 y cualquiera de las Modalidades 1.2 a 1.210 que son dependientes de la Modalidad 1.1. 1.211A Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.211 caracterizado porque: A es CH; E es CH; R1 es etil o ciclopropil; R2 es X-R8; caracterizado porque X es -*CH(CH3)CH2- y el asterisco denota un centro quiral el cual está en la configuración S; R8 es C (=O) NR10Rn donde R10 y R11 son ambos hidrógeno; R4 es flúor; R5 es cloro; y R3 es piridil sustituido con un sustituyente el cual es un grupo NH2 1.212 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1 que tiene la forma isomérica (Ib) 1 (Ib) o una sal, N-óxido o tautómero de estos, caracterizado porque A, E, R1, R2, R3, R4 y R5 se definen en la Modalidad 1.1 y cualquiera de las Modalidades 1.2 a 1.210 que son dependientes de la Modalidad 1.1. 1.213 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.211 que tiene la fórmula (2): (2) o una sal, N-óxido o tautómero de estos, caracterizado porque: R16 se selecciona entre hidrógeno y Ci_4 alquilo; y A, E, R1, R3, R4, R5 y R8 son como se definen en la Modalidad 1.1 y cualquiera de las Modalidades 1.2 a 1.210 que son dependientes de la Modalidad 1.1. 1.214 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.211 que tiene la fórmula (3): (3) o una sal, N-óxido o tautómero de estos, caracterizado porque: R16 se selecciona entre hidrógeno y alquilo Ci-4; y A, E, R1, R3, R4, R5 y R8 son los que se definen en la Modalidad 1.1 y cualquiera de las Modalidades 1.2 to 1.210 que son dependientes de la Modalidad 1.1. 1.215 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.212 tiene la fórmula (4): (4) 0 una sal, N-óxido o tautómero de estos, caracterizado porque: R16 se selecciona entre hidrógeno y Ci-4 alquilo; y A, E, R1, R3, R4, R5 y R8 son los que se definen en la Modalidad 1.1 y cualquiera de las Modalidades 1.2 to 1.210 que son dependientes de la Modalidad 1.1. 1.216 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.212 que tiene la fórmula (5): (5) o una sal, N-óxido o tautómero de estos caracterizado porque R16 se selecciona entre hidrógeno y C1-4 alquilo; y A, E, R1, R3, R4, R5 y R8 son los que se definen en la Modalidad 1.1 y cualquiera de las Modalidades 1.2 to 1.210 que son dependientes de la Modalidad 1.1. 1.217 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1 tiene la fórmula (6): (6) o una sal, N-óxido, tautómero o estereoisómero de estos, caracterizado porque: Rlb se selecciona entre C1-4 alquilo, alil y ciclopropil; R2b se selecciona entre hidrógeno y un grupo Xb- Xb es un grupo alcanediil Ci-5 caracterizado porque un átomo de carbono of del grupo alcanediil C1-4 puede ser opcionalmente enlazado a la porción -CH2-CH2-para formar un grupo ciclopropane-1,1-diil o dos átomos de carbono adyacentes del grupo alcanediil C1-4 pueden ser opcionalmente enlazados a la porción -CH2-CH2-CH2- para formar un grupo ciclopentano-1,2-diil; R3b es un anillo carbocíclico o heterocíclico seleccionado entre fenil, piridil, 1-loxipiridil, piridonil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil, isotiazolil, tiazolil, isoxazolil, pirido-oxazinonil y dihidrobenzoxazinil, cada uno siendo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13b; R4b es halógeno; R5b se selecciona entre halógeno; hidroxi; Ci- 2alquilo; Ci-2alcoxi; difluorometoxi; trifluorometoxi; R8b se selecciona entre hidroxi y C(=0)NHRllb; siempre que cuando R8b sea hidroxi, existan por lo menos dos átomos de carbono en línea entre el grupo hidroxi y el átomo de nitrógeno al cual se anexa Xb; Rllb se selecciona entre hidrógeno y amino-C2-4 alquilo; y R13b se selecciona entre halógeno, ciano; hidroxi, C1-4 alquilo, . oxo, Ci-4alcoxi, hidroxi-Ci-4 alquilo, Ci-4aciloxi-Ci-4 alquilo, C1-4 alquilosulfañil, amino, mono-Ci-4 alquila ino, di-Ci-4 alquilamino, pirazolil, C1-4 alcoxicarbonilpirazolil, hidroxi-Ci-4 alquilo-pirazolil, carboxi y, carbamoil. 1.218 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.217 caracterizado porque: Rlb se selecciona entre Ci_4 alquilo y ciclopropil; Xb es un grupo alcanediil C1-5 caracterizado porque un átomo de carbono del grupo alcanediil C1-4 puede ser opcionalmente enlazado a la porción -CH2-CH2- para formar un grupo ciclopropane-1,1-diil; R3b es un anillo carbocíclico o heterocíclico seleccionado entre fenil, piridil, 1-loxipiridil , piridonil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil, isotiazolil, tiazolil, isoxazolil y pirido-oxazinonil , siendo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13b; y R13b se selecciona entre halógeno, ciano; hidroxi, C1-4 alquilo, oxo, Ci-4alcoxi, hidroxi-Ci-4 alquilo, Ci-4aciloxi-Ci-4 alquilo, Ci-4 alquilosulfañil, amino, mono-Ci-4 alquilamino, di-Ci-4 alquilamino, pirazolil, Ci-4 alcoxicarbonilpirazolil, hidroxi-Ci_4 alquilo-pirazolil , carboxi y, carbamoil. 1.219 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.217 o Modalidad 1.218, caracterizado porque: Rlb se selecciona entre etil y ciclopropil; R2b se selecciona entre hidrógeno y un grupo Xb- R8b; Xb es un grupo alcanediil Ci-5, que puede ser opcionalmente sustituido con flúor, caracterizado porque un átomo de carbono del grupo alcanediil Ci_4 puede ser opcionalmente enlazado a la porción -CH2-CH2- para formar un grupo ciclopropano-1,1-diil; R3b es un anillo carbocíclico o heterocíclico seleccionado entre fenil, piridil, 1-loxipiridil, piridonil, pirazinil, pirimidinil, isotiazolil, tiazolil, isoxazolil, dihidrobenzoxazinil y pirido-oxazinonil, cada uno siendo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13b; R4b es flúor; R5b se selecciona entre flúor; cloro; hidroxi; etil; y metoxi; R8b se selecciona entre hidroxi y C(=0)NHRllb; siempre que cuando R8b sea hidroxi, existan por lo menos dos átomos de carbono en línea entre el grupo hidroxi y el átomo de nitrógeno al cual Xb está adherido; Rllb se selecciona entre hidrógeno y aminoetil; y R13b se selecciona entre flúor, cloro, hidroxi, ciano; metil, metoxi, hidroximetil, acetoximetil , metisulfanil, amino, metilamino, dimetilamino, pirazolil, etoxicarbonil-pirazolil, hidroximetil-pirazolil, carboxi y carbamoil. 1.220 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.219 caracterizado porque R3b es un anillo carbocíclico o heterocíclico seleccionado entre fenil, piridil, 1-loxipiridil, piridonil, pirazinil, pirimidinil, isotiazolil, tiazolil, isoxazolil, benzoxazinil y pirido-oxazinonil, siendo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13b. 1.221 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.219 o Modalidad 220 caracterizado porque Rlb es etil. 1.222 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.219 o Modalidad 1.220 caracterizado porque Rlb es etil en el cual todos los cinco átomos de hidrógeno son isótopos 2H (deuterio) (i.e. Rlb es CD2CD3 donde D es deuterio). 1.223 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.219 o Modalidad 1.220 caracterizado porque Rlb es ciclopropil. 1.224 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.217 a 1.223 caracterizado porque R5b es cloro. 1.225 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.217 a 1.224 caracterizado porque R2b es hidrógeno. 1.226 Un compuesto de acuerdo una de las Modalidades 1.217 a 1.225 caracterizado porque R2b es un grupo Xb-R8b. 1.227 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.226 caracterizado porque R8b es C(=0)NHRllb; donde Rllb se selecciona entre hidrógeno, 2-hidroxietil y 2-aminoetil. 1.228 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.227 caracterizado porque R8b es C(=0)NHRllb; donde Rllb se selecciona entre hidrógeno y 2-aminoetil. 1.229 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.227 caracterizado porque R8b es C(=0)NH2. 1.230 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.227 caracterizado porque R8b es C(=0)NH(CH2)2NH2. 1.231 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.227 caracterizado porque R8b es C(=0)NH(CH2)20H. 1.232 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.217 to 1.231 caracterizado porque hay 0, l o 2 sustituyentes R13b en el anillo · carbocíclico o heterocíclico. 1.233 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.217 a 1.232 caracterizado porque R3b se selecciona entre aminopiridil , fenil, hidroxifenil , difluorofenil, cianofenil, piridil, metoxipiridil , cloropiridil, carboxipiridil, fluorofenil, pirimidinil, isotiazolil, tiazolil, metilisoxazolil, 1-loxipiridil, carboxifenil, cianopiridil , aminopirazinil , metilaminopirazinil, metilaminopiridil , dimetilaminopiridil, pirazolil-piridil , aminocarbonilpiridil, aminocarbonilfenil, piridonil, etoxicarbonilpirazolil-piridil, hidroximetilpirazolil-piridil, acetoximetilfenil, hidroximetilf enil, metilsulfanilpirimidinil, pirazolil, pirido [3,2b][1,4]oxazinonil, aminopiridazinil , amino-cianofenil, cloropiridazinil y metoxi-cianofenil. 1.234 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.217 a 1.232 caracterizado porque R3b se selecciona entre aminopiridil, fenil, hidroxif enil, difluorofenil, cianofen.il, piridil, metoxipiridil , cloropiridil, carboxipiridil, fluorofenil, pirimidinil, isotiazolil, tiazolil, metilisoxazolil, 1-loxipiridil, carboxifenil, cianopiridil, aminopirazinil , metilaminopirazinil, metilaminopiridil , dimetilaminopiridil, pirazolil-piridil , aminocarbonilpiridil, aminocarbonilfenil, piridonil, etoxicarbonilpirazolil-piridil, hidroximetilpirazolil-piridil, acetoximetilfenil, hidroximetilfenil , metilsulfanilpirimidinil, pirazolil, pirido [3,2b][1,4]oxazinonil, aminopiridazinil, amino-cianofenil, cloropiridazinil, metoxi-cianofenil, amino-clorofenil, amino-tolil, benzoxazinil , dihidrobenzoxazinonil y amino-metilpiridil. 1.235 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.233 caracterizado porque R3b se selecciona entre 6-amino-3-piridil; 5-amino-3-piridil; 5-amino-2-piridil; 2-amino-4-piridil; fenil; 3 ,4-difluorofenil; 3-cianofenil ; 4-cianofenil; 2-piridil; 3-piridil; 4-piridil; isotiazolil-5-il; 5-metoxipiridin-3-il; 6-cloropiridin-3-il; 6-carboxipiridin-3-il; 3-fluorofenil; 4-fluorofenil; pirimidin-4-il; pirimidin-5-il; isotiazol-5-il; tiazol-2-il; 5-metilisoxazol-3-il; l-loxipiridin-3-il; 1-loxipiridin-4-il; 3-carboxifenil; 4-carboxifenil; 6-cianopiridin-3-il; 5-aminopirazin-2-il; 5- metilaminopirazin-2-il; 6-metilaminopiridin-3-il; 6-dimetilaminopiridin-3-il; 6-(1H)-pirazol-1-il)-piridin-3-il; 6-aminocarbonilpiridin-3-il; 4-aminocarbonilfenil; 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il; 6-[4-etoxicarbonil-1H-pirazol-1-il]-piridin-3-il; 6-[4-(hidroximetil)-lH-pirazol-l-il]-piridin-3-il; 4-acetoximetilfenil; 3-hidroximetilfenil; 4-hidroximetilfen.il; 2-metilsulfanilpirimidin-5-il; 1H-pirazol-4-il; 2H,3H,4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on-6-il; 3-hidroxifenil; 4-hidroxifenil; 6-aminopiridazin-3-il; 4-amino-3-cianofenil; 6-cloropiridazin-3-il y 3-ciano-4-metoxifenil. 1.236 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.234 caracterizado porque R3b se selecciona entre 6-amino- 3-piridil; 5-a ino-3-piridil; 5-amino-2-piridil; 5-amino-4-metil-2-piridil; 2-a ino-4-piridil; fenil; 3,4-difluorofenil; 3-cianofenil; 4-cianofenil; 2-piridil; 3-piridil; 4-piridil; isotiazolil-5-il; 5-metoxipiridin-3-il; 6-cloropiridin-3-il; 6-carboxipiridin-3-il; 3-fluorofenil; 4-fluorofenil; pirimidin-4-il; pirimidin-5-il; isotiazol-5-il; tiazol-2-il; 5-metilisoxazol-3-il; l-loxipiridin-3-il; l-loxipiridin-4-il; 3-carboxifenil; 4-carboxifenil; 6-cianopiridin-3-il; 5-cianopiridin-2-il; 5-aminopirazin-2-il; 5-metilaminopirazin-2-il; 6-metilaminopiridin-3-il; 6-dimetilaminopiridin-3-il; 6-(1H)-pirazol-l-il)-piridin-3-il; 6-a inocarbonilpiridin-3-il; 4-aminocarbonilfenil; 6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il; 6-[4-etoxicarbonil-1H-pirazol- 1-il]-piridin-3-il; 6-[4-(hidroximetil)-lH-pirazol-1-il]-piridin-3-il; 4-acetoximetilfenil; 3-hidroximetilfenil; 4-hidroximetilfenil; 2-metilsulfanilpirimidin-5-il ; 1H-pirazol-4-il; 2H,3H,4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on-6-il; 3-hidroxifenil; 4-hidroxifenil; 6-aminopiridazin-3-il; 4-amino-3-cianofenil; 6-cloropiridazin-3-il , 3-ciano-4-metoxifenil, 4-ciano-3-metoxifen.il, 4-amino-3-clorofenil, 4-amino-3- etilfenil, benzoxazinil, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il, 3 ,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-7-il y amino-metilpiridil. 1.237 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.233 caracterizado porque R3b se selecciona entre aminopiridil, fenil, hidroxifenil, dif luorofenil, cianofenil, piridil, fluorofenil, pirimidinil, isotiazolil, metilisoxazolil, 1-loxipiridil, carboxifenil, cianopiridil, aminopirazinil, dimetilaminopiridil , pirazolil-piridil , aminocarbonilfenil, piridonil, hidroximetilpirazolil-piridil, hidroximetilfenil, hidroxifenil, aminopiridazinil, amino-cianofenil, cloropiridazinil y metoxi-cianofenil. 1.238 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.234 caracterizado porque R3b se selecciona entre aminopiridil, fenil, hidroxifenil, dif luorofenil, cianofenil, piridil, fluorofenil, pirimidinil, isotiazolil, metilisoxazolil, 1-loxipiridil, carboxifenil, cianopiridil, aminopirazinil, dimetilaminopiridil , pirazolil-piridil , aminocarbonilfenil, piridonil, hidroximetilpirazolil-piridil, hidroximetilfen.il, hidroxifenil, a inopiridazinil, amino-cianofenil, cloropiridazinil, metoxi-cianofenil , amino-metilpiridil, a ino-clorofenil, amino-metilfenil , 3,4-dihidrobenzoxazinil, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-7-il, dihidro-benzoxazinil y amino-metilpiridil 1.239 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.234 caracterizado porque R3b se selecciona entre 6-amino-3-piridil; 5-amino-3-piridil; 5-amino-2-piridil; 2-amino-4-piridil; fenil; 3,4-difluorofenil; 3-cianofenil ; 4-cianofenil; 2-piridil; 3-piridil; 4-piridil; isotiazolil-5-il; 3-fluorofenil; 4-fluorofenil; pirimidin-4-il , isotiazol-5-il; 5-metilisoxazol-3-il; l-loxipiridin-3-il ; l-loxipiridin-4-il; 3-carboxifenil; 4-carboxifenil ; 6-cianopiridin-3-il; 5-aminopirazin-2-il; 5-metilaminopirazin-2-il; 6-dimetilaminopiridin-3-il; 6-(1H)-pirazol-1-il)-piridin-3-il; 4-aminocarbonilfenil; 6-oxo- 1,6-dihidropiridin-3-il; 6-[4-(hidroximetil)-lH-pirazol-1-il]-piridin-3-il; 3-hidroximetilfenil; 4-hidroximetilfenil; 3-hidroxifenil; 4-hidroxifenil; 6-aminopiridazin-3-il; 4-amino-3-cianofenil; 6-cloropiridazin-3-il y 3-ciano- 4-metoxifenil. 1.240 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.234 caracterizado porque R3b se selecciona entre 6-amino- 3-piridil; 5-amino-3-pirid.il; 5-amino-2-pirid.il; 2-amino-4-piridil; fenil; 3 ,4-difluorofenil; 3-cianofenil ; 4-cianofenil; 2-piridil; 3-piridil; 4-piridil; isotiazolil-5-il; 3-fluorofenil; 4-fluorofenil; pirimidin-4-il , isotiazol-5-il; 5-metilisoxazol-3-il ; l-loxipiridin-3-il; l-loxipiridin-4-il; 3-carboxifenil ; 4-carboxifenil; 6-cianopiridin-3-il; 5-aminopirazin-2-il; 5-metilaminopirazin-2-il; 6-dimetilaminopiridin-3-il; 6—(1H)— pirazol-1-il)-piridin-3-il; 4-aminocarbonilfenil; 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il; 6-[4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]-piridin-3-il; 3-hidroximetilfenil; 4-hidroximetilfenil; 3-hidroxifenil; 4-hidroxifenil; 6-aminopiridazin-3-il; 4-amino-3-cianofenil; 6-cloropiridazin-3-il, 3-ciano- 4-metoxifenil, 5-amino-4-metil-2-piridil; 5-cianopiridin-2-il; 4-ciano-3-metoxifenil, 4-amino-3-clorofenil, 4-amino-3-metilfenil, benzoxazinil , 3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-7-il, 3 ,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-7-il y amino-metilpiridil . 1.241 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.233 caracterizado porque R3b se selecciona entre aminopiridil, fenil, difluorofenil, cianofenil, piridil, metoxipiridil , cloropiridil, carboxipiridil, carboxifenil, fluorofenil, pirimidinil, isotiazolil, tiazolil, metilisoxazolil, 1-loxipiridil, cianopiridil, aminopirazinil , metilaminopiridil , metilaminopirazinil, dixnetilaminopiridil, pirazolil-piridil , aminocarbonilpiridil, piridonil, etoxicarbonilpirazolil-piridil, hidroximetilpirazolil-piridil, acetoximetilfenil, hidroximetilfenil, metilsulfanilpirimidinil, pirazolil y pirido[3,2b][1,4]oxazinonil. 1.242 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.241 caracterizado porque R3b se selecciona entre 6-amino-3-piridil; 5-amino-3-piridil; 5-amino-2-piridil; 2-amino-4-piridil; fenil; 3 ,4-difluorofenil; 3-cianofenil ; 4-cianofenil; 2-piridil; 3-piridil; 4-piridil; isotiazolil-5-il; 5-metoxipiridin-3-il; 6-cloropiridin-3-il; 6-carboxipiridin-3-il; 3-fluorofenil; 4-f luorofenil; pirimidin-4-il; pirimidin-5-il; isotiazol-5-il; tiazol-2-il; 5-metilisoxazol-3-il; l-loxipiridin-3-il; 1-loxipiridin-4-il; 6-cianopiridin-3-il; 5-a inopirazin-2-il; 5-metila inopirazin-2-il; 6-metilaminopiridin-3-il; 6-dimetilaminopiridin-3-il; 6-(1H)-pirazol-1-il)-piridin-3-il; 6-aminocarbonilpiridin-3-il; 6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il; 6-[4-etoxicarbonil-1H-pirazol-l-il]-piridin-3-il; 6- [4-(hidroximetil)-lH-pirazol-l-il]-piridin-3-il; 4-acetoximetilfenil; 3-carboxifenil; 3-hidroximetilfenil; 4-hidroximetilfenil; 2-metilsulfanilpirimidin-5-il; 1H-pirazol-4-il y 2H,3H,4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on-6-il. 1.243 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.234 caracterizado porque R3b se selecciona entre 6-amino- 3-piridil; 5-amino-3-piridil; 5-amino-2-piridil; 2-amino-4-piridil; fenil; 3,4-difluorofenil; 3-cianofenil; 4-cianofenil; 2-piridil; 3-piridil; 4-piridil; isotiazolil-5-il; 5-metoxipiridin-3-il; 6-cloropiridin-3-il; 6-carboxipiridin-3-il; 3-fluorofenil; 4-f luorofenil; pirimidin-4-il; pirimidin-5-il; isotiazol-5-il; tiazol-2-il; 5-metilisoxazol-3-il; l-loxipiridin-3-il; 1-loxipiridin-4-il; 6-cianopiridin-3-il; 5-aminopirazin-2-il; 5-metilaminopirazin-2-il; 6-metilaminopiridin-3-il; 6-dimetilaminopiridin-3-il; 6-(1H)-pirazol-1-il)-piridin-3-il; 6-aminocarbonilpiridin-3-il; 6-oxo-l,6-dihidropiridin- 3-il; 6-.[4-etoxicarbonil-1H-pirazol-l-il]-piridin-3-il; 6-[4-(hidroximetil)-lH-pirazol-l-il]-piridin-3-il; 4-acetoximetilfenil; 3-carboxifenil; 3-hidroximetilfenil; 4-hidroximetilfenil; 2-metilsulfanilpirimidin-5-il; 1H-pirazol-4-il, 2H,3H,4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on-6-il, 5-amino-4-metil-2-piridil; 5-cianopiridin-2-il; 4-ciano-3-metoxifenil, 4-amino-3-clorofenil, 4-amino-3-xnetilfenil, benzoxazinil, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-7-il, 3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-7-il y a ino-metilpiridil. 1.244 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.217 to 1.224 y 1.226 a 1.243 caracterizado porque Xb se selecciona entre los grupos A a la M y R. , 1 M 1.244A Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.244 caracterizado porque Xb se selecciona entre los grupos A to M. 1.245 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.217 a 1.224 y 1.226 to 1.243 caracterizado porque X se selecciona entre los grupos AA, B, AC, D, E, F , AG, H, AI, J, K, L, M, N, O, P, Q y S siguientes. — 1.246 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.245 caracterizado porque Xb se selecciona entre los grupos AA, B, AC, D, E, F, AG, H, AI, J, K, L, M, N, O, P y Q- 1.247 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.217 a 1.224 y 1.226 a 1.243 caracterizado porque Xb se selecciona entre los grupos AA, B, AC, D, E, F, AG, H, Al, J, K, L y M siguientes.
M 1.248 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.247 caracterizado porque Xb es un grupo AA o B. 1.249 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.247 caracterizado porque Xb es un grupo AA, B o D. 1.250 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.249 caracterizado porque Xb es un grupo AA. 1.251 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.249 caracterizado porque Xb es un grupo B. 1.252 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.249 caracterizado porque Xb es un grupo D. 1.253Un compuesto de la fórmula (7): , (7) o una sal, N-óxido, tautómero o estereoisómero de estos, caracterizado porque Rlb, R2b, R3b, R4b y R5b son los que se definen en cualquiera de las Modalidades 1.217 a 1.252. 1.254 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1 con la fórmula (8): (8) o una sal, N-óxido, tautómero o estereoisómero de estos, caracterizado porque: R11 se selecciona entre hidrógeno, amino-C2- 4alquilo e hidroxi-C2-4alquilo; X se selecciona entre -(CH2)P-, (CH2)q-CH(Alk)- (CH2)r-, -CH(Alk)-W-, - (CH2)r-C(CH3)2-(CH2)r-y -(CH2)t-W-(CH2)u-, donde W es un grupo ciclopropano-1,1-diil o grupo ciclopentano-1,2-diil; cada Alk es seleccionado de forma independiente entre metil, etil e isopropil; p es 1, 2 o 3; q es 0 o 1; r es 0 o 1; t es 0 o 1 y u es 0 o 1; siempre y cuando el número total de átomos de carbono contenidos en X, excluyendo dos átomos de carbono of cualquier grupo ciclopropano-1,1-diil o grupo ciclopentano-1,2-diil presente, no exceda de 8; R1 se selecciona entre etil, propil, ciclopropil, ciclopropilmetil y prop-2-en-1-il; R5a se selecciona entre flúor, cloro, metil y metoxi; R3 se selecciona entre fenil, piridil, pirazinil, pirimidinil, isoxazolil, isotiazolil, pirazolil, 3,4-dihidro-pirido-oxazine y 3,4-dihidrobenzoxazine, cada uno siendo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R13; y R13 se selecciona entre halógeno, ciano, hidroxi, Ci-4alcoxi, C1-4 alquilo, hidroxi-Ci-4 alquilo, amino, mono-Ci-4 alquilamino, di-Ci-4 alquilamino, oxo, óxido, pirazolil, hidroxi- C1-4 alquilo-pirazolil, carboxi y carbamoil. 1.254A Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1 con la fórmula (8A): (8A) o una sal, N-óxido, tautómero o estereoisómero de estos, caracterizado porque: R11 se selecciona entre hidrógeno y 2-aminoetil; X es un grupo: R1 se selecciona entre etil, propil, ciclopropil, ciclopropilmetil, 2-metilpropil y prop-2-en-1-il; R5a es cloro; y R3 se selecciona entre 6-amino-3-piridil; 5 amino-2-piridil; 4-cianofenil; 5-aminopirazin-2-il; 6 dimetilaminopiridin-3-il; 4-hidroximetilfenil; 4-amino-3 clorofenil; 4-amino-3-metilfenil; y 3-oxo-3,4-dihidro-2H 1,4-benzoxazin-7-il. 1.255 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.254 caracterizado porque R11 se selecciona entre hidrógeno, 2-aminoetil y 2-hidroxietil. 1.256 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.255 caracterizado porque R11 es hidrógeno. 1.257 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.254 to 1.256 caracterizado porque X se selecciona entre los grupos A, B y D siguientes: - A B D 1.258 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.257 caracterizado porque X se selecciona entre grupos AA, B y D siguientes: AA B D 1.259 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.258 caracterizado porque X s un grupo AA. 1.260 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.254 a 1.259 caracterizado porque R1 es etil o ciclopropil. 1.261 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.254 a 1.260 caracterizado porque la porción: tiene la configuración: 1.262 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.254 to 1.261 caracterizado porque R5a es cloro. 1.263 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.254 to 1.262 caracterizado porque R3 es fenil o piridil, siendo cada uno no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R13. 1.264 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.254 to 1.263 caracterizado porque 0, 1 o 2 sustituyentes R13 están presentes y, cuando están presentes, son seleccionados entre cloro, flúor, ciano, hidroxi, metoxi, metil, hidroxi etil, amino, metilamino, dimetilamino, oxo, óxido, pirazolil, hidroximetilpirazolil, carboxi y carbamoil. 1.265 Un compuesto de.acuerdo a la Modalidad 1.264 caracterizado porque 0, 1 o 2 sustituyentes R13 están presentes y, cuando están presentes, son seleccionados entre cloro, flúor, ciano, hidroxi, metoxi, metil, hidroximetil, amino, metilamino, dimetilamino, hidroximetilpirazolil, pirazolil y carbamoil. 1.266 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.265 caracterizado porque 0, 1 o 2 sustituyentes R13 están presentes y, cuando están presentes, are seleccionados entre cloro, flúor, ciano, hidroxi, metil, hidroximetil y amino. 1.267 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.254 con la fórmula (9): (9) o una sal, N-óxido, tautómero o estereoisómero de estos, caracterizado porque R17 se selecciona entre etil y ciclopropil; R18 se selecciona entre amino y hidroximetil; E es N o C-R19; y R19 se selecciona entre hidrógeno, metil y cloro. 1.267A Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.267 caracterizado porque E es N y es amino. 1.267B Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1 el cual se selecciona entre: (3S)-3-{[(IR)-1-{3-[(6-aminopiridin-3-il)carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil}propil]-amino}butana ida; (3S)-3-{[(R)-{4-cloro-3-[(4-cianofenil)-carbonil]-2-fluorofenil}(ciclo-propil)metil]amino}-butanamida; (3S)-3-{((IR)-1-(4-cloro-3-{[6- (dimetilamino)piridin-3-il]carbonil}-2-fluorofenil)propil]-amino}butanamida; (3S)—3—{[(IR)—1—{3—[(5-aminopirazin-2-il)carbonil]-4-cloro-2-fluorofen.ilJpropil]-amino}butanamida; (3S)—3—{[(lR)-1-{3-[(5-aminopiridin-2-il)carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil}propil]amino}-butanamida; (3S)—3—{[<R)—{3—[(6-aminopiridin-3-il)carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil}(ciclo-propil)metil]amino}-butanamida; (3S)—3—{[(1R)—1—(4-cloro-2-fluoro-3-{[4-(hidroximeti1)-feni1]carboni1}feni1)propi1]amino}-butanamida; (3S)-3-{[(R)-{3-[(5-aminopirazin-2-il)carbonil]-4-cloro-2-fluorofeni1}(ciclo-propil)metil]amino}-butanamida; (3S)-3-{[(R)-{3-[(5-aminopiridin-2-il)carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil}(ciclopropil)metil]-amino}butanamida; (3S)-N-(2-aminoetil)—3—{[(IR)-l-{3—[(6— aminopiridin-3-il)carbonil]-4-cloro-2-fluorofeni1}propi1]amino}butanamida; (3S)—3—{[(IR)-1-{4-cloro-2-fluoro-3-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-7-il)carbonil]feni1}propi1]amino}butanamida; (3S)-3-{[(IR)—1—{3—[(6-aminopiridin-3-il)carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil}but-3-en-l- il]amino}butanamida; (3S)-3-{[(IR)—1-{3—[(6-aminopiridin-3-il)carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil}butil]amino}-butanamida; (3S)—3—{[(R)—{3—[(4-amino-3-clorofenil)carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil}(ciclopropil)-metil]amino}butanamida; (3S)—3—{[(R)—{3—[(4-amino-3-metílfenil)carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil}-(ciclopropil)-metil]-amino}butanamida; (3S)-3-{[(R)-(4-cloro-2-fluoro-3-{[4-(hidroxil-metil)fenil]-carbonil}fenil)(ciclo-propil)-metil]amino}-butanamida; (3S)—3—{[(IR)—1—{3—[(6-aminopiridin-3-il)carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil}(2,2,3,3,3-deutero)propi1]amino}butanamida; (3S)—3—{[(IR)-1-{3-[(4-amino-3-metilfenil)carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil}(2,2,3,3,3-deutero)propi1]amino}butanamida; (3S)—3—{[(IR)—1—{3—[(6-aminopiridin-3-il)carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil}-3-metilbutil]amino}butanamida; (3S)—3—{[(R)-(4-cloro-2-fluoro-3-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-7-il)carbonil]fenil}(ciclopropil)metil]amino}butanamida; (3S)—3—{[(IR)—1—{3—[(6-aminopiridin-3-il)carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil}-2- ciclopropiletil]amino}butanamida; y (3S)-3-{[(IR)-1-{4-cloro-2-fluoro-3-[(3-oxo-3,4 dihidro-2H-l,4-benzoxazin-7-il)carbonil]fenil)(2,2,3,3,3-pentadeuteril)propil]amino}butanamida; y sales de estos. 1.267C Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1 el cual se selecciona entre: 5-({3-[(IR)-1-aminopropil]-6-cloro-2-fluorofenil}carbonil)-piridin-2-amina; 5-({3-[(IR)-1-aminopropil]-6-cloro-2-fluorofenil}carbonil)-pirazin-2-amina; 6-((3-[(IR)-1-aminopropil]-6-cloro-2-fluorofenil}carbonil)-piridin-3-amina; 4-((3-[(R)-amino(ciclopropil)metil]-6-cloro-2-fluorofenil}carbonil)benzonitrile; 5-({3-[(IR)-1-aminopropil]-6-cloro-2-fluorofenil}carbonil)-N,N-dimetilpiridin-2-amina; 5-((3-[(R)-amino(ciclopropil)metil]-6-cloro-2-fluorofenil}carbonil)piridin-2-amina; [4-({3-[(IR)-1-aminopropil]-6-cloro-2-fluorofenil}carbonil)fenil]metanol; 5-({3-[(R)-amino(ciclopropil)etil] -6-cloro-2-fluorofenil}carbonil)pirazin-2-amina; 7-({3-[(IR)-1-aminopropil]-6-cloro-2-fluorofenil}carbonil)-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-3-one 6-({3-[(R)-amino(ciclopropil)metil]-6-cloro-2-fluorofen.il}carbonil)piridin-3-amina; 5-({3-[(1R)-1-aminobutil]-6-cloro-2-fluorofenil}carbonil)piridin-2-amina; 5-({3-[(1R)-1-aminobut-3-en-l-il]-6-cloro-2-fluorofenil}carbonil)piridin-2-amina; [4-({3-[(R)-amino(ciclopropil)metil]-6-cloro-2-fluorofenil}carbonil)fenil]metanol; 7-((3-[(1R)-1-amino(2,2,3,3,3-deutero)propil]-6-cloro-2-fluorofenil}carbonil)-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-3-uno; (4-amino-3-cloro-fenil)-[3-((R)-amino-ciclopropil-metil)-6-cloro-2-fluoro-fenil]-metanona; [3-((R)amino-ciclopropil-metil) -6-cloro-2-fluoro-fenil]-(4-amino-3-metil-fenil)-metanona; 4-amino-3-metil-fenil)-[3-((R)-(1-amino- (2,2,3,3,3-deutero)propil)-6-cloro-2-fluoro-fenil]-metanona; y sales de estos. 1.268 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1 el cual se selecciona entre: (3S)—3—{[(1R)-1-(3-benzoil-4-cloro-2-fluorofenil)propil]amino}butanamida; (3S)-3-{[(IR)—1—{3—[(6-aminopiridin-3-il)carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil}propil]- amino}butanamida; y (3S)-3-{[(R)-{3-[(6-aminopiridin-3-il)carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil}(ciclopropil)- etil]amino}butanamida; (35)-3-{[(R)-{3-[(4-amino-3-clorofenil)carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil}-(ciclopropil)metil]amino}butanamida; (35)-3-{[(R)-{3-[(4-amino-3-metilfenil)carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil}-(ciclopropil)metil]amino}butanamida; (35)-3-{[( R ) -(4-cloro-2-fluoro-3-{[4-(hidroximetil)fenil]carbonil}-fenil)-(ciclopropil)metil]amino}butanamida; y sales de estos. 1.269 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.268 el cual es (35)-3-{[(IR)-1-(3-benzoil-4-cloro-2-fluorofenil)propil]amino}butanamida; o una sal de estos. 1.270 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.268 el cual es (35)-3-{[(IR)-1-{3-[(6-aminopiridin-3-il)carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil}propil]-amino}butanamida; o una sal de estos. 1.271 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.268 el cual es (35)-3-{[(R)-(3-[(6-aminopiridin-3-il)carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil}(ciclopropil)-metil]amino}-butanamida; o una sal de estos. 1.272 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.268 el cual es (35)-3-{[(R)-{3-[(4-amino-3- clorofenil)carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil}-(ciclopropil)metil]-amino}butanamida; o una sal de estos. 1.273 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.268 el cual es (3S)-3-{[ (R) -{3-[(4-amino-3-metilfenil)carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil}-(ciclopropil)metil]-amino}butana ida; o una sal de estos. 1.274 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.268 que es (3S)-3-{[ {R) -(4-cloro-2-fluoro-3-{[4-(hidroximetil)fenil]carbonil}-fenil)- (ciclopropil)metil]amino}-butanamida; o una sal de estos. 1.275 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1 y cualquiera de las Modalidades 1.2 to 1.274 que son dependientes de la Modalidad 1.1, caracterizado porque R5 es diferente a trifluorometoxi. 1.276 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.1 y cualquiera de las Modalidades 1.2 to 1.275 que son dependientes de la Modalidad 1.1, caracterizado porque R5 es diferente a difluorometoxi. 1.277 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.1 a 173 el cual es diferente a 5—({3—[(IR)—1— aminopropil]-2-fluoro-6-(trifluorometoxi)fenil}carbonil)-piridin-2-amina. 1.278 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.OA con la forma isomérica (la): (la) o una sal, N-óxido o tautómero de estos, caracterizado porque A, E, R°, R1, R1’, R2, R3, R4 y R5 son los que se definen en la Modalidad 1.OA y cualquiera de las Modalidades 1.2 a 1.210 que son dependientes de la Modalidad 1.0A. 1.279 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.OA que tiene la forma isomérica (Ib): (Ib) o una sal, N-óxido o tautómero de estos, caracterizado porque A, E, R°, R1, R1', R2, R3, R4 y R5 son los que se definen en la Modalidad 1.0A y cualquiera de las Modalidades 1.2 a 1.210 que son dependientes de la Modalidad 1.0A. 1.280Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.278 con la fórmula (2): (2) o una sal, N-óxido o tautómero de estos, caracterizado porque: R16 se selecciona entre hidrógeno y Ci-4 alquilo; y A, E, R°, R1, R1', R3, R4, R5 y R8 son los que se definen Modalidad 1.0A y cualquiera de las Modalidades 1.2 to 1.210 que son dependientes de la Modalidad 1.0A. 1.281Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.278 con la fórmula (3): (3) o una sal, N-óxido o tautómero de estos, caracterizado porque: R16 se selecciona entre hidrógeno y C1-4 alquilo; y A, E, R°, R1, R1', R3, R4, R5 y R8 son los que se definen en la Modalidad 1.0A y cualquiera de las Modalidades 1.2 a 1.210 que son dependientes de la Modalidad 1.0A. 1.282 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.279 con la fórmula (4): (4) o una sal, N-óxido o tautómero de estos, caracterizado porque R16 se selecciona entre hidrógeno y Ci-4 alquilo; y A, E, R°, R1, R1', R3, R4, R5 y R8 son los que se definen en la Modalidad 1.0A y cualquiera de las Modalidades 1.2 to 1.210 que son dependientes de la Modalidad 1.0A. 1.283 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.279 que tiene la fórmula (5): , (5) o una sal, N-óxido o tautómero de estos, caracterizado porque: R16 se selecciona entre hidrógeno y C1-4 alquilo; y A, E, R°, R1, R1', R3, R4, R5 y R8 son los que se definen en la Modalidad 1.OA y cualquiera de las Modalidades 1.2 to 1.210 que son dependientes de la Modalidad 1.0A. 1.284 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 to 1.283 caracterizado porque, cuando R8 es C (=0) NR10R11, R11 es diferente al grupo tetrahidrofurano sustituido o un grupo 2-imidazoline no sustituido. 1.285 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.284 caracterizado porque dicho compuesto no contiene más de dos anillos aromáticos de seis miembros. 1.286 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.285 siempre y cuando dicho compuesto no contenga un grupo 2-imidazolina. 1.287 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.286 siempre y cuando R3 sea diferente al grupo 4-pirazolil sustituido o no sustituido o ciclohexenona sustituida o no sustituida. 1.288 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.287 siempre y cuando R3 no comprenda un grupo ácido carboxílico o tetrazol. 1.289 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.288 siempre y cuando R2 sea hidrógeno, entonces (i) R1 no contiene un grupo hidroxi; y/o (ii) R1 no contiene un átomo de sulfuro. 1.290 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.289 siempre y cuando (i) R1 no contenga un grupo hidroxi; y/o (ii) R1 no contenga un átomo de sulfuro. 1.291 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.290 siempre y cuando R3 sea diferente al grupo pirimidina-2,4-diona sustituido o no sustituido. 1.292 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.291 siempre y cuando R3 sea diferente al grupo pirrol que contiene sustituyentes amino, carbamoil y opcionalmente fenil sustituido. 1.293 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.292 siempre y cuando R3 no contenga un grupo tiofeno con un sustituyente ácido carboxílico. 1.294 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.293 con un peso molecular de hasta 1000. 1.295 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.294 con un peso molecular de menos de 750. 1.296 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.295 con un peso molecular de menos de 700. 1.297 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.296 con un peso molecular de menos de 650. 1.298 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.297 con un peso molecular de menos de 600 o menos de 550. 1.299 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.298 con un peso molecular de menos de 525, por ejemplo, 500 o menos. 1.300 Un compuesto seleccionado entre los compuestos base de cualquiera de los Ejemplos 1 a 59 (Tabla 1) y Ejemplos 81 a 222 (Tabla 2). 1.301 Un compuesto seleccionado entre los compuestos base de cualquiera de los Ejemplos 1 a 80 (Tabla 1) y Ejemplos 81 a 280 (Tabla 2). 1.302 Un compuesto seleccionado entre los compuestos base de cualquiera de los Ejemplos 60 a 80 (Tabla 1) y Ejemplos 223 a 280 (Tabla 2). 1.302A Un compuesto seleccionado entre los compuestos base de cualquiera de los Ejemplos 81, 129, 136, 138, 149, 154, 186, 194, 237, 240, 247, 256, 258, 261, 262, 263, 265, 268, 269, 270, 278 y 280, y sales de estos. 1.303 Un compuesto seleccionado entre los compuestos base de cualquiera de los Ejemplos 281 a 307 (Tabla 2) Definiciones En esta solicitud, aplican las siguientes definiciones, a menos que se indique lo contrario Las referencias a la fórmula (0) incluyen la fórmula (1) y cualquier otro subconjunto de la fórmula (0) a menos que el contexto indique lo contrario.
El término "tratamiento" conforme a su uso en la presente solicitud en relación con las infecciones por Virus de la Hepatitis C se usa en general para describir cualquier forma de intervención en donde el compuesto se administra a un sujeto que sufre de, o está en riesgo de sufrir de, o potencialmente en riesgo de sufrir una infección por VHC. Por tanto, el término tratamiento cubre el tratamiento preventivo (profiláctico) (e.g. cuando puede haber riesgo de infección pero no se ha detectado una infección real) y el tratamiento en el que un sujeto se ha infectado con el VHC. Cuando un sujeto (e.g. un sujeto humano) se ha infectado, el tratamiento puede constar del control de la infección o la eliminación de ésta.
El término "sujeto" como se usa en la presente solicitud se puede referir a un sujeto humano o un sujeto no humano. En una modalidad preferente, el sujeto es un sujeto humano. Cuando el sujeto no es humano, puede ser por ejemplo otra especie de mamífero o una especie aviar. La especie mamífera puede ser, por ejemplo, un animal doméstico como un perro o un gato, o animales de granja como ganado, cerdos, borregos, caballos y cabras. Así, los compuestos de la invención se pueden usar en medicina humana o veterinaria.
Conforme a su uso en la presente, el término "combinación", conforme a su aplicación a dos o más compuestos y/o agentes (también llamados aquí los componentes) , trata de definir el material en el cual están asociados dos o más compuestos/agentes. Los términos "combinado" y "combinar" en este contexto deben interpretarse en consecuencia.
La asociación de dos o más compuestos/agentes en una combinación puede ser física o no física. Ejemplos de compuestos/agentes combinados físicamente asociados incluyen: • composiciones (e.g. formulaciones unitarias) que comprenden dos o más compuestos/agentes en mezcla (por ejemplo dentro de la misma dosis unitaria); • composiciones que comprenden material en el cual los dos o más compuestos/agentes son vinculados química/fisicoquímicamente (por ejemplo por vinculación cruzada, aglomeración molecular o unión a una porción de vehículo común); composiciones que comprenden material en el cual dos o más compuestos/agentes son co empacados de forma química/fisicoquímica (por ejemplo, desechados o dentro de medios lípidos, partículas (e.g. micro- o nanopartículas) o gotitas de emulsión); • kits farmacéuticos, paquetes farmacéuticos o paquetes para pacientes en los que dos o más compuestos/agentes son co-empacados o co presentados (e.g. como parte de una variedad de dosis por unidad); Ejemplos de compuestos/agentes no físicos combinados asociados incluyen: • material (e.g. una formulación no unitaria) que comprende por lo menos uno de los dos o más compuestos/agentes junto con las instrucciones para la asociación extemporánea de por lo menos un compuesto para formar una asociación física de dos o más compuestos/agentes; • material (e.g. una formulación no- unitaria) que comprende por lo menos uno de dos o más compuestos/agentes junto con instrucciones para la terapia de combinación con dos o más compuestos/agentes; • material que comprende por lo menos uno de dos o más compuestos/agentes junto con instrucciones para administración a la población de pacientes en la cual los otros dos o más compuestos/agentes han sido (o están siendo) administrados; • material que comprende por lo menos uno de dos o más compuestos/agentes en una cantidad o en una forma que se adapte específicamente para su uso combinada con otros dos o más compuestos/agentes.
Conforme a su uso en esta solicitud, el término "terapia combinada" intenta definir terapias que comprenden el uso de una combinación de dos o más compuestos/agentes (conforme a lo antes definido). Así, las referencias a "terapia combinada", "combinaciones" y el uso de compuestos/agentes "combinados" en esta solicitud se pueden referir a compuestos/agentes que son administrados como parte del mismo régimen tratamiento general. Como tal, la posología de cada uno de los dos o más compuestos/agentes puede diferir: cada uno puede ser administrado al mismo tiempo o en diferentes momentos. Por lo tanto, se podrá apreciar que los compuestos/agentes de la combinación pueden ser administrados en secuencia (e.g. antes o después) o de forma simultánea, ya sea en la misma formulación farmacéutica (i.e. juntos), o en diferentes formulaciones farmacéuticas (i.e. por separado). La administración simultánea en la misma formulación involucraría la administración de una formulación unitaria considerando que la administración simultánea en diferentes formulaciones farmacéuticas involucraría formulaciones no unitarias. Las posologías de dos o más compuestos/agentes en una terapia combinada también pueden diferir con respeto a la vía de administración.
Conforme a su uso en esta solicitud, el término "kit farmacéutico" define una variedad de una o más dosis unitarias de una composición farmacéutica junto con medios de dosificación (e.g. dispositivo de medición) y/o medio de suministro (e.g. inhalador o jeringa), opcionalmente todo lo contenido en un paquete externo común. En kits farmacéuticos que comprenden una combinación de dos o más compuestos/agentes, los compuestos/agentes individuales pueden ser formulaciones unitarias o no unitarias. La dosis por unidad puede estar contenida en un blister pack. El kit farmacéutico puede comprender de forma adicional instrucciones para su uso.
Conforme a su uso en la presente solicitud, el término "paquete farmacéutico" define una variedad de una o más dosis por unidad de una composición farmacéutica, opcionalmente contenida en un paquete externo común. En paquetes farmacéuticos que constan de una combinación de dos o más compuestos/agentes, los compuestos/agentes individuales pueden ser formulaciones unitarias o no unitarias. La dosis unitaria puede estar contenida dentro de un blister pack. El paquete farmacéutico puede opcionalmente contener además las instrucciones de uso.
Conforme a su uso en la presente solicitud, el término "paquete para paciente" define un paquete, prescrito a un paciente, que contiene composiciones farmacéuticas para todo el curso del tratamiento. Los paquetes para pacientes normalmente contienen uno o más b ister pack(s). Los paquetes para pacientes tienen una ventaja sobre las prescripciones tradicionales, donde un farmacéutico divide el suministro de un paciente de un suministro farmacéutico a partir de un suministro a granel, en ese el paciente siempre tiene acceso al prospecto contenido en el paquete para el paciente, el cual normalmente falta en las prescripciones del paciente. La inclusión de un prospecto ha demostrado mejorar el cumplimiento de las instrucciones del médico por parte del paciente.
El término "grupo hidrocarburo acíclico" (como en "grupo hidrocarburo Ci-8 acíclico" o "grupo hidrocarburo Ci-6 acíclico" o "grupo hidrocarburo Cx_5 acíclico") se refiere a un grupo no cíclico que consiste en átomos de carbón e hidrógeno. El grupo hidrocarburo puede saturarse por completo o contener uno o más enlaces dobles carbono-carbono, o enlaces triples carbono-carbono, o mezclas de enlaces dobles y triples. El grupo hidrocarburo puede ser un grupo de cadena recta o cadena ramificada.
Ejemplos de grupos hidrocarburo Ci-e acíclicos son los grupos alquilo, alquenil y alquinil.
En cada caso cuando aparece el término "grupo hidrocarburo Ci-8 acíclico" en cualquiera de las Modalidades 1.1 a 1.303, un subconjunto de los grupos hidrocarburos Ci-8 acíclicos consiste en grupos alquilo Ci-8, alquenil C2-8 y alquinil C2-8. Un subconjunto específico de los grupos hidrocarburo Ci-8 acíclicos consiste en grupos alquilo Ci-8.
En cada caso cuando aparece el término "grupo hidrocarburo Ci-6 acíclico" en cualquiera de las Modalidades 1.1 a 1.303, un subconjunto de los grupos hidrocarburo Ci_6 acíclico consiste en los grupos alquilo Ci-6, alquenil C2_6 y alquinil C2-6. Un subconjunto específico de grupos hidrocarburo Ci-6 acíclicos consiste en grupos alquilo Ci-6.
En cada caso cuando aparece el término "grupo hidrocarburo C1-5 acíclico" en cualquiera de las Modalidades 1.1 a 1.303, un subconjunto de grupos hidrocarburo Ci_5 acíclicos consiste en grupos alquilo C1-5, alquenil C_5 y alquinil C2-5. Un subconjunto específico de grupos hidrocarburo C1-5 acíclicos consiste en grupos alquilo C1-5.
Un subconjunto adicional de grupos hidrocarburo C1-8 acíclicos o grupos hidrocarburo Ci_6 acíclicos o grupos hidrocarburo C1-5 acíclicos consiste en grupos alquilo C1-4, alquenil C2-4 y alquinil C2-4. Un subconjunto específico consiste en los grupos alquilo C1-4.
En cada una de las Modalidades 1.1 a 1.303, los subconjuntos preferentes de los grupos hidrocarburo Ci-8 acíclicos o grupos hidrocarburo Ci_6 acíclicos o grupos hidrocarburo Ci_5 acíclicos son los grupos alquilo Ci_8, o los grupos alquilo Ci_6, o grupos alquilo Ci-5 o grupos alquilo Ci_4. Un subconjunto específico de los grupos alquilo consiste en metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil y tert-butil. Otro subconjunto específico de grupos alquilo consiste en los grupos metil, etil e isopropil.
El término "grupo alquilo no ramificado (cadena recta) " se refiere a un grupo alquilo con la fórmula -(CH2)n-H donde n es un entero. En el caso del grupo alquilo Ci-6, n es un entero de 1 a 6. Cuando se indica, el grupo alquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes definidos. En un grupo alquilo sustituido, uno o más átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados con un sustituyente definido.
El término "alcanediil" como en "alcanediil Ci-s" se usa en sentido convencional conforme a la recomendación de la International Union Puré and Applied Chemistry (iUPAC) y quiere decir un radical divalente que se deriva formalmente removiendo dos átomos de hidrógeno de un alcano. Así el grupo -CH2-CH2-CH2-, que se deriva formalmente eliminando dos átomos de hidrógeno de las posiciones 1 y 3 de propano, es un grupo propano-1-3-diil. Del mismo modo, el grupo -CH(CH3)-, que formalmente se deriva eliminando dos átomos de hidrógeno de la posición 1 de un grupo etil, es un grupo etano-1,1-diil.
Las referencias a los grupos "carbocíclico" y "heterocíclico" conforme a su uso en la presente solicitud incluyen, a menos que el contexto indique lo contrario, los sistemas de anillos aromático y no aromático. Así, por ejemplo, el término "grupos carbocíclico y heterocíclico" incluye dentro de su alcance a los sistemas de anillos heterocíclicos y carbocíclicos completa y parcialmente saturados y no saturados, aromáticos y no aromáticos.
Los grupos carbocíclico y heterocíclico pueden ser monocíclicos o bicíclicos y pueden contener, por ejemplo 3 a 10 miembros de anillos.
Ejemplos de grupos monocíclicos son los grupos que contienen 3, 4, 5, 6, 7, y 8 miembros de anillos, más común de 3 a 7, y preferentemente de 5 o 6 miembros de anillos.
Ejemplos de grupos bicíclicos son los que contienen 8, 9, 10, 11 y 12 miembros de anillos, y de forma más común 9 o 10 miembros de anillos.
Los grupos carbocíclico o heterocíclico pueden ser grupos aril o heteroaril con 5 a 10 miembros de anillos. El término "aril" conforme a su uso en la presente solicitud se refiere a un grupo carbocíclico con carácter aromático y el término "heteroaril" se usa en la presente para denotar un grupo heterocíclico con carácter aromático. Los términos "aril" y "heteroaril" abarcan los sistemas de anillos policíclicos (e.g. bicíclicos) caracterizados porque uno o más anillos son no aromáticos, siempre que por lo menos un anillo sea aromático. En tales sistemas policíclicos, el grupo puede estar adherido por el anillo aromático, o por el anillo no aromático. Los grupos aril o heteroaril pueden ser grupos onocíclicos o bicíclicos y pueden ser sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes conforme a la definición que se proporciona en la presente.
El grupo heteroaril puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de cinco o seis miembros o una estructura bicíclica formada a partir de anillos fusionados de cinco y seis miembros o dos anillos fusionados de seis miembros o, como otro ejemplo más, dos anillos fusionados de cinco miembros. Cada anillo puede contener hasta cuatro heteroátomos normalmente seleccionados entre nitrógeno, sulfuro y oxígeno. Normalmente el anillo heteroaril contiene hasta 4 heteroátomos, de forma más común hasta 3 heteroátomos, de forma más común hasta 2, por ejemplo un heteroátomo individual.
En una la Modalidad, el anillo heteroaril contiene por lo menos un átomo de nitrógeno de un anillo.
Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroaril pueden ser básicos,, como en el caso de un imidazol o piridina, o los esencialmente no básicos como en el caso de un indol o nitrógeno pirrólico. En general el número de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroaril, incluyendo cualquiera de los sustituyentes del grupo amino del anillo, serán menos de cinco.
Ejemplos de grupos heteroaril de cinco miembros incluyen de manera enunciativa pero no limitativa los grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazan, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol y tetrazol.
Ejemplos de grupos heteroaril de seis miembros incluyen de manera enunciativa pero no limitativa piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y triazina.
Un grupo heteroaril bicíclico puede ser, por ejemplo, un grupo seleccionado entre: Ejemplos de grupos heteroaril son grupos monocíclicos y bicíclicos que contienen de cinco a diez miembros de anillos, y de forma más común de cinco a diez miembros de anillos. El grupo heteroaril puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de cinco o seis miembros o una estructura bicíclica formada con anillos fusionados de cinco y seis miembros o dos anillos fusionados de seis miembros o, como otro ejemplo, dos anillos fusionados de cinco miembros. Cada anillo puede contener hasta cerca de cuatro heteroátomos normalmente seleccionados entre nitrógeno, sulfuro y oxígeno. Normalmente el anillo heteroaril contiene hasta 4 heteroátomos, de forma más común hasta 3 heteroátomos, de forma más común hasta 2, por ejemplo un heteroátomo individual. En una la Modalidad, el anillo heteroaril contiene por lo menos un átomo de nitrógeno de un anillo. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroaril pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o piridina, o esencialmente no básicos como en el caso de un indol o nitrógeno pirrólico. En general el número de átomos básicos de nitrógeno presentes en el grupo heteroaril, incluyendo cualquier sustituyente de grupos amino del anillo, es de menos de cinco.
Ejemplos de grupos heteroaril de cinco miembros incluyen de manera enunciativa pero no limitativa los grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazan, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol y tetrazol.
Ejemplos de grupos heteroaril de seis miembros incluyen de manera enunciativa pero no limitativa piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y triazina.
Un grupo heteroaril bicíclico puede ser, por ejemplo, un grupo seleccionado entre: a) un anillo de benceno fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene heteroátomos con 1, 2 o 3 anillos; b) un anillo de piridina fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene heteroátomos de 1, 2 o 3 anillos; c) un anillo de pirimidina fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene heteroátomos de 1 o 2 anillos; d) un anillo de pirrol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene heteroátomos de 1, 2 o 3 anillos; e) un anillo de pirazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene heteroátomos de 1 o 2 anillos; f) un anillo de pirazina fusionado a un anillo de 5 o-6 miembros que contiene heteroátomos de 1 o 2 anillos; g) un anillo de imidazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene heteroátomos de 1 o 2 anillos; h) un anillo de oxazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene heteroátomos de 1 o 2 anillos; i) un anillo de isoxazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene heteroátomos de 1 o 2 anillos; j) un anillo de tiazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene heteroátomos de 1 o 2 anillos; k) un anillo de isotiazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene heteroátomos de 1 o 2 anillos; l) un anillo de tiofeno fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene heteroátomos de 1, 2 o 3 anillos; m) un anillo de furano fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene heteroátomos de 1, 2 o 3 anillos; n) un anillo de ciclohexil fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene heteroátomos de 1, 2 o 3 anillos; y o) un anillo de ciclopentil fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene heteroátomos de 1, 2 o 3 anillos.
Ejemplos específicos de grupos heteroaril bicíclicos contienen un anillo de cinco miembros fusionado a otro anillo de cinco miembros incluyendo de manera enunciativa pero no limitativa imidazotiazol (e.g. imidazo [2,1-b]tiazol) e imidazoimidazol (e.g. imidazo[1,2-a]imidazol).
Ejemplos específicos de grupos heteroaril bicíclicos contienen un anillo de seis miembros fusionado a un anillo de cinco miembros incluyendo de manera enunciativa pero no limitativa los grupos benzfurano, benztiofeno, benzimidazol, benzoxazol, isobenzoxazol , benzisoxazol, benztiazol, benzisotiazol, isobenzofurano, indol, isoindol, indolizina, indolina, isoindolina, purina (e.g., adenina, guanina), indazol, pirazolopirimidina (e.g. pirazolo[1,5-a]pirimidina), triazolopirimidina (e.g. [1,2,4]triazolo[1,5-a]irimidina) , benzodioxol y pirazolopiridina (e.g. pirazolo[1,5-a]piridina).
Ejemplos específicos de grupos heteroaril que contienen dos anillos fusionados de seis miembros incluyen de manera enunciativa pero no limitativa los grupos quinolina, isoquinolina, cromo, tiocromo, cromeno, isocromeno, croman, isocroman, benzodioxan, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, ftalazina, naftiridina y pteridina.
Ejemplos de grupos policíclicos aril y heteroaril que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático incluyen tetrahidronaftaleno, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, dihidrobenzotieno, dihidrobenzofurano, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, benzo [1,3]dioxol, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano, indolina e indano.
Ejemplos de grupos aril carbocíclicos incluyen los grupos fenil, naftil, indenil, y tetrahidronaftil.
Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos heterocíclicos con 3 a 12 miembros de anillos, normalmente de 4 a 12 miembros de anillos, y de forma más común de 5 a 10 miembros de anillos. Estos grupos pueden Ser monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo, y normalmente tienen de 1 a 5 heteroátomos miembros del anillo (de forma más normal 1,2,3 o 4 heteroátomos miembros del anillo) normalmente seleccionados entre nitrógeno, oxigeno y sulfuro.
Cuando el sulfuro está presente, puede, cuando la naturaleza de los grupos y átomos adyacentes lo permita, existir como -S-, -S(O)- o -S(O)2-· Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos monocíclicos incluyen grupo heterocíclicos monocíclicos de 5, 6 y 7 miembros. Ejemplos específicos incluyen morfolina, piperidina (e.g. 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil y 4-piperidinil), pirridolina (e.g. 1-pirrolidinil, 2-pirrolidinil y 3-pirrolidinil) , pirrolidona, pirano (2H-pirano o 4H-pirano) , dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrahidropirano (e.g. 4-tetrahidro piranil) , imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina, y N-alquilo piperazinas como N-metil piperazina. Otros ejemplos incluyen tiomorfolina y su S-óxido y S, S-dióxido (específicamente tiomorfolina). Aun otros ejemplos incluyen azetidina, piperidona, piperazona, y N-alquilo piperidinas como N-metil piperidina.
Ejemplos de grupos carbocíclicos no aromáticos incluyen grupos cicloalcanos como ciclohexil y ciclopentil, cicloalquenil como ciclopentenil, ciclohexenil, cicloheptenil y ciclooctenil, así como ciclohexadienil, ciclooctatetraeno, tetrahidronaftenil y decalinil.
Otros ejemplos de grupos cíclicos no aromáticos incluyen puenteados como los bicicloalcanos y azabicicloalcanos aunque estos sistemas de anillos puenteados generalmente son de menor preferencia. Los "sistemas de anillos puenteados" quieren decir sistemas de anillos en los cuales dos anillos comparten más de dos átomos, ver por ejemplo Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4a Edición, Wilcy Interscience, páginas 131-133, 1992. Ejemplos de sistemas de anillos puenteados incluyen biciclo[2.2.1]heptano, aza-biciclo[2.2.l]heptano, biciclo [2.2.2]octano, aza-biciclo [2.2.2]octano, biciclo [3.2.1]octano y aza-biciclo[3.2.1]octano. Un ejemplo específico de un sistema de anillos puenteado es el grupo 1-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-il.
El término "sustituyente N-vinculado" conforme a su uso en la presente solicitud se refiere a un sustituyente con un átomo de nitrógeno como un grupo amino, metilamino, metilamino, pirrolidinil o morfolinil que se anexa a través del átomo de nitrógeno.
El término "alcanoilo" conforme a su uso en la presente solicitud se refiere al residuo acil de un ácido alcanóico. Ejemplos de grupos Ci-4 alcanoilo son formil, acetil, propanoil y butanoil.
El término "grupo heterocíclico no aromático con un total de 4 a 7 miembros de anillos de los cuales 1 o 2 son átomos de nitrógeno y los otros son átomos de carbono" (e.g. conforme a la definición de NRi0Rn anterior) se refiere tanto a los grupos completamente saturados y parcialmente no saturados, pero normalmente los grupos están completamente saturados; i.e. no contienen enlaces múltiples carbono-carbono o carbono-nitrógeno. Ejemplos de los grupos heterocíclicos no aromáticos son los grupos azetidina, pirridolina, piperidina, azepina, piperazina, imidazolina, pirazolina y pirazolidina.
Sales y bases libres Muchos compuestos de la fórmula (0) y la fórmula (1) pueden existir en forma de sales, por ejemplo sales de adición de ácidos o, en ciertos casos sales de bases orgánicas e inorgánicas como sales de carboxilato, sulfonato y fosfato. Todas estas sales se encuentran dentro del alcance de esta invención, y las referencias a los compuestos de la fórmula (0) y la fórmula (1) incluyen las formas salinas de los compuestos.
Las sales normalmente son sales de adición de ácido.
De forma alterna, los compuestos pueden existir en la forma base libre.
En consecuencia, la invención también proporciona las siguientes Modalidades 1.304 a 1.306: 1.304 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.303 el cual está en forma de sal. 1.304A Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.303 el cual está en forma de una base libre. 1.305 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.304 caracterizado porque la sal es una sal con adición de ácidos. 1.306 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.304 o Modalidad 1.305 caracterizado porque la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.
Las sales de la presente invención se pueden sintetizar del compuesto original que contiene una porción básica o acídica por métodos químicos convencionales como los métodos descritos en Pharmaceutical Salts: Properties , Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. Generalmente, esas sales se pueden preparar reaccionando el ácido libre o las formas bases de estos compuestos con la base adecuada o ácido en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente se usan medios no acuosos como éter, etil acetato, etanol, isopropanol, o acetonitrilo.
Las sales con adición de ácidos (como se definen en la Modalidad 1.305) se pueden formar con una amplia variedad de ácidos, ambos inorgánicos y orgánicos. Ejemplos de sales con adición de ácidos que recaen en la Modalidad 1.305 incluyen (Modalidad 1.307): mono- o di-sales formadas con ácidos seleccionados entre el grupo que consiste en ácidos acético, 2,2-dicloroacético, adípico, alginico, ascórbico (e.g. L-ascórbico), L-aspártico, bencenosulfónico, benzoico, 4-acetamidobenzóico, butanóico, (+) camfórico, camfor-sulfónico, (+)-(lSj-camfor-10-sulfónico, cáprico, capróico, caprílico, cinámico, cítrico, ciclámico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-disulfónico, etanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptónico, D-glucónico, glucurónico (e.g. D-glucurónico), glutámico (e.g. L-glutámico), a-oxoglutárico, glicólico, hipérico, ácidos hidrohálicos (e.g. hidrobrómico, hidroclórico, hidriódico), isetiónico, láctico (e.g. (+)-L-láctico, (+)-DL-láctico), lactobiónico, maléico, málico, (-)-L-málico, malónico, (±)-DL-mandélico, metanosulfónico, naftaleno-2-sulfónico, naftaleno-1,5-disulfónico,· l-hidroxi-2-naftóico, nicotínico, nítrico, oléico, orótico, oxálico, palmítico, pamóico, fosfórico, propiónico, pirúvico, L-piroglutámico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tánico, (+)-L-tartárico, tiociánico, p-tolueneosulfónico, undecilénico y valérico, así como aminoácidos acilados y resinas de intercambio de cationes, y son opcionalmente seleccionados entre ácido O-acetil-mandélico (e.g ácido (+)-O-acetil-L-mandélico).
Un grupo específico de sales (Modalidad 1.308) consiste en sales formadas a partir de ácidos acético, aspártico (e.g. L-aspártico), hidroclórico, hidriódico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maléico, málico, isetiónico, fumárico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, metanosulfónico (mesilato), etanosulfónico, naftalenosulfónico, valérico, acético, propanóico, butanóico, malónico, glucurónico y lactobiónico. Una sal específica es la sal de hidrocloruro.
Otro grupo específico de sales (Modalidad 1.309) consiste en las sales de ácido hidroclórico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, láctico (e.g. L-láctico) , tartárico (e.g. L-tartárico), cítrico, aspártico (e.g. L-aspártico), salicílico, mandélico y O-acetilmandélico (e.g.
(+)-O-acetil-L-mandélico.
En otra modalidad (Modalidad 1.309A), se proporciona un ácido mandélico ácido o sal de ácido fumárico de un compuesto de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.303.
Si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (e.g., -COOH puede ser -COCT), entonces una sal puede estar formada con bases orgánicas o inorgánicas, generando un catión adecuado. Ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, de manera enunciativa pero no limitativa, iones metálicos alcalinos como Li+, Na+ y K+, cationes metálicos alcalino tórreos como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes como Al3+ o Zn+. Ejemplos of cationes orgánicos adecuados incluyen, de manera enunciativa pero no limitativa, ion de amonio (i.e., NH4+) y iones sustituidos de amonio (e.g., NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Ejemplos de algunos iones sustituidos de amonio adecuados son los que se derivan de: metilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilenediamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina, y trometamina, así como aminoácidos, como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion de amonio cuaternario común es N (CH3)4+.
Donde los compuestos de la fórmula (0) contienen una función amina, estos pueden formar sales de amonio cuaternarias, por ejemplo por reacción con un agente alquilante conforme a métodos bien conocidos para la persona calificada. Estos compuestos cuaternarios de amonio se encuentran dentro del alcance de la fórmula (0).
Los compuestos de la invención pueden existir como mono- o di-sales dependiendo del pKa del ácido del cual se forma la sal.
Las formas Salinas de los compuestos de la invención normalmente son sales farmacéuticamente aceptables, ejemplos de estas sales farmacéuticamente aceptables se exponen en Berge et al . , 1977, "Farmacéuticamente aceptable Salts, " J. Pharm. Sci . , Vol. 66, pp. 1-19. Sin embargo, las sales que no son farmacéuticamente aceptables también pueden prepararse como formas intermedias que pueden después convertirse en sales farmacéuticamente aceptables. Estas formas de sales que no son farmacéuticamente aceptables, y pueden ser útiles, por ejemplo, en la purificación o separación de los compuestos de la invención, también forman parte de la invención.
En una la Modalidad de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una solución (e.g. una solución acuosa) que contiene un compuesto de la fórmula (0) y subgrupos y ejemplos de estos se describen en la presente en forma de una sal en una concentración de más de 10 mg/ml, normalmente mayor a 15 mg/ml y preferentemente mayor a 20 mg/ml.
N-óxidos Los N-óxidos se pueden formar mediante el tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidizante como el peróxido de hidrógeno o per-ácido (e.g. un ácido perloxicarboxílico), ver por ejemplo Albini, A.; Pietra, S. Heterocíclico N-óxidos; CRC Press:Boca Ratón, FL, 1991, pp31. De forma más específica, los N-óxidos se pueden formar por el procedimiento de L. W. Deady ( Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) en el cual el compuesto amina reacciona con ácido m-cloroperloxibenzóico (MCPBA), por ejemplo, en un solvente inerte como el diclorometano.
En consecuencia, la invención también proporciona: 1.310 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.309 que está en forma de un N-óxido.
Tautómeros Los compuestos de la invención pueden existir en cierto número de diferentes formas tautoméricas y las referencias a los compuestos de la fórmula (0) y sus sales y N-óxidos conforme a lo que se define en las Modalidades 1.0 a 1.310 incluyen todas estas formas.
Por ejemplo, cuando R3 es un grupo piridina sustituido con hidroxi como se muestra a continuación, el sistema de anillos puede mostrar tautomerismo entre los tautómeros A y B.
A B Para evitar dudas, cuando un compuesto puede existir en una de varias formas tautoméricas y únicamente una se describe o muestra de forma específica, todos los otros son de cualquier forma incluidos en las Modalidades 1.0 a 1.310.
En consecuencia, en la otra Modalidad (Modalidad 1.311), la invención proporciona un tautómero de un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.310.
Estereoisómeros Los estereoisómeros son moléculas isoméricas que tienen la misma fórmula molecular y secuencia de los átomos enlazados pero que difieren únicamente en tres orientaciones dimensionales de sus átomos en el espacio.
Los estereoisómeros pueden ser, por ejemplo, isómeros geométricos o isómeros ópticos.
Isómeros Geométricos Con isómeros geométricos, el isomerismo se debe a las diferentes orientaciones de un átomo o grupo sobre un enlace doble, como en cis y trans (Z y E) isomerismo sobre un enlace doble carbono-carbono, o cis y trans isómeros sobre un enlace amida, o sin y anti isomerismo sobre un enlace doble de nitrógeno de carbono (e.g. en una oxima), o el isomerismo rotativo sobre un enlace donde la rotación es restringida, o cis y trans isomerismo sobre un anillo como el anillo cicloalcano.
En consecuencia, en otra Modalidad (Modalidad 1.312), la invención proporciona un isómero geométrico de un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0a 1.311.
Isómeros Ópticos Cuando los compuestos de la fórmula contienen uno o más centros quirales, y puede existir en forma de dos o más isómeros ópticos, las referencias a los compuestos incluyen todas las formas isoméricas de estos (e.g. enantiómeros, epímeros y diaestereoisómeros), ya sea como isómeros ópticos individuales, o mezclas (e.g. mezclas racémicas) o dos o más isómeros ópticos, a menos que el contexto indique lo contrario.
En consecuencia, en otra Modalidad (Modalidad 1.313) la invención proporciona una forma isomérica óptica de un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.312.
Los isómeros ópticos se pueden caracterizar e identificar por su actividad óptica (i.e. como + y -isómeros, o d y 1 isómeros) o se pueden caracterizar en términos de su estereoquímica absoluta usando la nomenclatura "R y S" desarrollada por Cahn, Ingold y Prelog, ver Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4a Edición, John Wilcy & Sons, New York, 1992, pp 109-114, y ver también Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int . Ed. Engl . , 1966, 5, 385-415.
Los isómeros ópticos se pueden separar con varias téenicas incluyendo la cromatografía quiral (cromatografía en soporte quiral) y estas técnicas son bien conocidas para la persona especializada.
Como alternativa de la cromatografía quiral, los isómeros ópticos se pueden separar formando sales diaestereoisómericas con ácidos quirales como el ácido (+)-tartárico, ácido (-)-piroglutámico, ácido (-)-di-toluoil-L-tartárico, ácido (+)-di-toluoil-L-tartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-mandélico ácido (-)-málico, y ácido (-)-camforsulfónico, ácido (-)-camforsulfónico, (-)-N-acetil-L-leucina, (-)-N-BOC-fenilalanina, ácido (+)-deloxicólico, ácido (-)-quinic, ácido (+)-camfórico, ácido (-)-dibenzoil-L-tartárico, ácido (+)-dibenzoil-L-tartárico, (-)-N-BOC-alanina, ácido (-)-tartárico, (—)—2,3,4,6-diisopropilideno-2-ketoglucónico, ácido L-(+)-citramálico, ácido (+)-S-acetilmandélico, ácido (-)-L-acetilglutámico, ácido (+)-L-lácico, (+)-BOC-isoleucina, ácido (-)-D-isoascórbico, (-)-N-(p-toluenesulfonil)-L-fenilalanina, (+)-N-acetil-L-fenilalanina, (+)-N-acetil-L-tirosina,(-)-N-acetil-L-prolina, (-)-N-BOC-L-triptofan, ácido (-)-Abiético separando los diaestereoisómeros por cristalización preferencial, y después desasociando las sales para obtener un enantiómero individual de base libre.
Cuando los compuestos de la invención existen como dos o más formas isomericas, un enantiómero en un par de enantiómeros puede mostrar ventajas sobre el otro enantiómero, por ejemplo, en términos de actividad biológica. Así, en ciertas circunstancias, se puede desear usar como agente terapéutico únicamente un par de enantiómeros, o únicamente uno de una pluralidad de diaestereoisómeros.
En consecuencia, en otra Modalidad (Modalidad 1.314), la invención proporciona composiciones que contienen un compuesto de acuerdo a cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.312 donde tienen uno o más centros quirales, caracterizado porque por lo menos 55% (e.g. por lo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% o 95%) del compuesto de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.312 está presente como un sólo isómero óptico (e.g. enantiómero o diaestereoisómero).
En una modalidad general (Modalidad 1.315), 99% o más (e.g. casi toda) la cantidad total del compuesto (o compuesto para uso) de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.312 está presente como un isómero óptico individual.
Por ejemplo, en una Modalidad (Modalidad 1.316) el compuesto está presente como un enantiómero individual.
En otra la Modalidad (Modalidad 1.317), el compuesto está presente como un diaestereoisómero individual.
La invención también proporciona mezclas de isómeros ópticos, que pueden ser racémicas o no racémicas. Así, la invención proporciona: Modalidad 1.318 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.313 en forma de una mezcla racémica de isómeros ópticos.
Modalidad 1.319: Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.313 en forma de una mezcla no racémica de isómeros ópticos. isótopos Los compuestos de la invención como se definen en cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.319 pueden contener uno o más sustituciones isotópicas, y una referencia a un elemento específico incluye dentro de su alcance a todos los isótopos del elemento. Por ejemplo, una referencia al hidrógeno incluye dentro de su alcance 1H, 2H (D), y 3H (T). Del mismo modo, las referencias a carbono y oxígeno incluyen dentro de su alcance respectivamente 12C, 13C y 14C y 160 y 180.
De forma análoga, una referencia a un grupo funcional específico también incluye dentro de su alcance variaciones isotópicas, a menos que el contexto indique lo contrario.
Por ejemplo, una referencia a un grupo alquilo como un grupo etil también cubre variaciones en las que uno o más átomos de hidrógeno en el grupo están en forma de un deuterio o isótopo de tritio, e.g. como en un grupo etil en el cual todos los cinco átomos de hidrógeno se encuentran en forma isotópica de deuterio (un grupo perdeuteroetil).
Los isótopos pueden ser radioactivos o no radioactivos. En una Modalidad de la invención (Modalidad 1.320), el compuesto de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.319 no contiene isótopos radioactivos. Estos compuestos se prefieren para uso terapéutico. En otra Modalidad (Modalidad 1.321), sin embargo, el compuesto de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.319 pueden contener uno o más radioisótopos. Los compuestos que contienen estos radioisótopos pueden ser útiles en un contexto de diagnóstico.
Solvatos Los compuestos de la fórmula (0) conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.321 puede formar solvatos.
Los solvatos preferidos son solvatos formados por la incorporación en la estructura en estado sólido (e.g. estructura de cristal) de los compuestos de la invención de las moléculas de un solvente no tóxico farmacéuticamente aceptable (referido a continuación como el solvente solvatante). Ejemplos de estos solventes incluyen agua, alcoholes (como etanol, isopropanol y butanol) y dimetilsulfóxido. Los solvatos se pueden preparar recristalizando los compuestos de la invención con un solvente o mezcla de solventes que contienen el solvente solvatante. La formación o no de un solvato en determinado caso puede estar determinada al someter los cristales del compuesto a un análisis usando téenicas bien conocidas y estándar como el análisis termogravimétrico (TGE), calorimetría diferencial de barrido (DSC) y cristalografía de rayos X.
Los solvatos pueden ser estoiquiométricos o no estoiquiométricos.
Los solvatos preferidos son hidratos y los ejemplos de hidratos incluyen hemihidratos, monohidratos y dihidratos.
En consecuencia, en otras Modalidades 1.322 y 1.323, la invención proporciona: 1.322 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.321 en forma de un solvato. 1.323 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 1.322 caracterizado porque el solvato es un hidrato.
Para una descripción más detallada sobre solvatos y los métodos usados para elaborarlos y distinguirlos, ver Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Segunda Edición, publicado por SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.
De forma alterna, además de existir como un hidrato, el compuesto de la invención puede ser anhidro. Por lo tanto, en otra Modalidad (Modalidad 1.324), la invención proporciona un compuesto conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.321 en una forma no solvatada e.g. forma de anhidro (por ejemplo una forma cristalina anhidro).
Formas cristalinas y amorfas Los compuestos de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.324 pueden existir en un estado cristalino y no cristalino (e.g. amorfo).
El que un compuesto exista o no en un estado cristalino puede determinarse fácilmente con las téenicas estándar como la difracción de rayos X de muestras en polvo (XRPD por sus siglas en inglés).
Los cristales y otras estructuras de cristal se pueden identificar usando varias técnicas incluyendo cristalografía de rayos X de cristal sencillo, Difracción de rayos X de muestras en polvo (XRPD), calorimetría diferencial de barrido (DSC) y espectroscopia infrarroja, e.g. Espectroscopia infrarroja por Transformada de Fourier (FTIR). El comportamiento de los cristales en condiciones de humedad variante se pueden analizar por estudios de la técnica gravimétrica de absorción de vapor y también por XRPD .
La determinación de la estructura de cristal de un compuesto se puede realizar por cristalografía de rayos X, la cual se puede llevar a cabo conforme a métodos convencionales como los que se describen en el presente documento conforme a Fundamentáis of Crystallography, C. Giacovazzo, H. L. Monaco, D. Viterbo, F. Scordari, G. Gilli, G. Zanotti and M. Catti, (International Union of Crystallography/Oxford University Press, 1992 ISBN 0-19-855578-4 (p/b), 0-19-85579-2 (h/b)). Esta téenica implica el análisis e interpretación de la difracción de rayos X de cristal sencillo.
En un sólido amorfo, la estructura tridimensional que normalmente existe en forma cristalina no existe y las posiciones de las moléculas relativas entre sí en forma amorfa son esenciales de forma aleatoria, ver por ejemplo Hancock et al . J. Pharm. Sci . (1997), 86, 1).
En consecuencia, en otras Modalidades, la invención proporciona: 1.325 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.324 en una forma cristalina. 1.326 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.324 que es: (a) de 50% a 100% cristalino, y de forma más específica por lo menos 50% cristalino, o por lo menos 60% cristalino, o por lo menos 70% cristalino, o por lo menos 80% cristalino, o por lo menos 90% cristalino, o por lo menos 95% cristalino, o por lo menos 98% cristalino, o por lo menos 99% cristalino, o por lo menos 99.5% cristalino, o por lo menos 99.9% cristalino, por ejemplo 100% cristalino. 1.327 Un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.324 que está en forma amorfa.
Profármacos Los compuestos de la fórmula (0) conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.327 se pueden presentar en forma de un pro-fármaco. Por "profármacos" se entiende, por ejemplo, cualquier compuesto que se convierta in vivo en un compuesto activo biológico de la fórmula (0), conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.327.
Por ejemplo, algunos profármacos son ásteres del compuesto activo (e.g., áster metabólicamente lábil fisiológicamente aceptable). Durante el metabolismo, el grupo áster (-C(=0)0R) se adhiere para ceder el fármaco activo. Estos ásteres se pueden formar por esterificación, por ejemplo, de cualquiera de los grupos hidroxil presentes en el compuesto original con protección previa, cuando corresponda, a cualquiera de los otros grupos reactivos presentes en el compuesto original, seguida de la desprotección si se requiere.
Además, algunos profármacos se activan de forma enzimática para ceder el compuesto active, o un compuesto que, en el momento de otra reacción química, cede el compuesto activo (por ejemplo, como en ADEPT, GDEPT, LIDEPT, etc.). Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro conjugado glucósido, o puede ser un derivado de éster de aminoácido.
En consecuencia, en otra Modalidad (Modalidad 1.328), la invención proporciona un profármaco de un compuesto conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.327 caracterizado porque el compuesto contiene un grupo funcional que es convertible bajo condiciones fisiológicas para formar un grupo hidroxil o grupo amino.
Complejos y clatratos Incluidos en la fórmula (0) en las Modalidades 1.0 a 1.328 están los complejos (e.g. complejos de inclusión o clatratos con compuestos como las ciclodextrinas, o los complejos con metales) de los compuestos de las Modalidades 1.0 a 1.328.
En consecuencia, en otra Modalidad (Modalidad 1.329), la invención proporciona un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.328 en forma de un complejo o clatrato.
Metodos para la Preparación de los compuestos de la Fórmula (0) Los compuestos de la fórmula (0) y los subconjuntos de estos, conforme a la definición en las Modalidades 1.0 a 1.329, se pueden preparar conforme a los métodos sintéticos conocidos para el experto y que se describen en la presente.
Los compuestos de la fórmula (0) caracterizada porque R° y R2 son hidrógeno se pueden preparar por la reacción de un compuesto de la fórmula (10): 1 (10) cuando PG es un grupo protector como el grupo tert-butiloxicarbonil (Boc), con un reactivo básico como un alquilo litio (e.g. butil litio), seguido de una reacción con un compuesto de la fórmula R3-C (=0)-LG, donde LG es un grupo de partida como un grupo metoxi o etoxi o cloruro (i.e. cloruro ácido), para obtener un compuesto de la fórmula: (11) (11) La reacción normalmente se lleva a cabo en un solvente aprótico polar como un tetrahidrofurano a baja temperatura (e.g. -78 °C). En esta reacción, los sustituyentes R4 y R5 normalmente son seleccionados de tal forma que no reaccionen con el alquilo litio pero proporcionen un control regio selectivo de litiación. Por ejemplo, R4 puede ser flúor y R5 puede ser cloro.
Los compuestos de la fórmula (11) también se pueden preparar por medio de oxidación de un compuesto de la fórmula (30): Con un agente oxidizante adecuado como el dióxido de manganeso o periodinano Dess-Martin. La reacción puede llevarse a cabo oportunamente a temperatura ambiente en un solvente aprótico como el diclorometano. Esta reacción de oxidación también se puede usar de forma más general para preparar los compuestos de (0) usando un compuesto de la fórmula (30A) o una forma protegida de estos como material inicial.
Los compuestos de la fórmula (30) se pueden obtener por medio de la reacción de un compuesto de la fórmula (10) con un alquilo litio como el butil litio (e.g. a una baja temperatura de -78 °C en un solvente aprótico seco como tetrahidrofurano) seguida de la adición de aldehido R3-CHO o un derivado protegido de estos. Los compuestos de la fórmula (30A) donde R° y/o R2 son diferentes a hidrógeno se pueden hacer de forma análoga.
Una vez formado, el compuesto (11) se puede convertir en el compuesto correspondiente de la fórmula (1) caracterizado porque R° y R2 son hidrógeno por desprotección usando las condiciones adecuadas de desprotección, como el tratamiento con ácido (e.g. HCl en dioxano).
De forma alterna, el compuesto N-protegido de la fórmula (11) se puede convertir en otro compuesto de la fórmula (11).
Por ejemplo, cuando R5 es cloro, el compuesto de la fórmula (11) puede reaccionar con un ácido alquilo borónico (como el ácido metil borónico) en presencia de un catalizador de paladio (como el acetato de paladio (II)) y un ligando (como S-Fos) para obtener el compuesto correspondiente caracterizado porque R5 es un grupo alquilo.
De forma alterna, un compuesto de la fórmula (0) caracterizado porque R° es hidrógeno y R5 es cloro se puede convertir en un compuesto intermedio de la fórmula (12): (12) por reacción con hidróxido de potasio en presencia de 2-di-fcerfc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil y un catalizador de paladio como tris (dibenzilideneacetona)-paladio (0) en una mezcla solvente polar como dioxano/agua.
El compuesto intermedio de la fórmula (12) se puede entonces convertir a los compuestos de la fórmula (0) caracterizado porque R5 es un grupo alcoxi como C1-3 alcoxi (por ejemplo por reacción con un agente alquilante como yodometano en presencia de un catalizador de transferencia de fase como un bromuro de cetiltrimetilamonio) o R5 es un grupo fluoroalcoxi como el difluorometoxi (por ejemplo por reacción con (bromodifluorometil)-fosfonato en presencia de hidróxido de potasio).
De forma alterna, o adicional, los compuestos de la fórmula (11) se pueden convertir en otros compuestos de la fórmula (11) por interconversión de grupos funcionales dentro de la porción R3. Ejemplos de estas interconversiones se describen en la sección Experimental siguiente.
Los compuestos de la fórmula (11) caracterizados porque R3 es una aminopiridina, aminopirazina o aminoazina similar, se pueden preparar a partir del compuesto halo-azina correspondiente por reacción con amonio o un precursor del grupo amino. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (31): (31) caracterizado porque R13 es bromo o cloro, se pueden . convertir en el compuesto correspondiente caracterizado porque R13 es amino por reacción con amoniaco. CuandoR13 es cloro, la reacción con amoniaco se puede llevar a cabo calentando el compuesto con amoniaco en metanol (e.g. 7M amoniaco en metanol) a una temperatura elevada (e.g. aproximadamente 100 °C) en un recipiente sellado.
Cuando R13 es bromo, la reacción se puede llevar a cabo usando amoniaco acuoso (e.g. cerca de un 29%) en un solvente como N-metilpirrolidona a una temperatura elevada (e.g. cerca de 80 °C) en presencia de un catalizador de óxido de cobre (i).
Reacciones similares de desplazamiento se pueden llevar a cabo en los compuestos de las fórmulas (32), (33), (34) y (35) siguientes, donde R13 en cada caso es bromo o cloro para obtener los compuestos correspondientes caracterizados porque R13 es un grupo amino. , : el grupo sustituyente R13 no se anexa al átomo de carbono adyacente al miembro de anillo de nitrógeno, se pueden requerir más condiciones de forzamiento o la ayuda de un catalizador (e.g. un catalizador de óxido de cobre (I)) puede ser necesaria.
Además, se podrían utilizar otras interconversiones. Por ejemplo, la adición nucleofílica de un equivalente de enmascarado de seguida de la desprotección sería adecuada para electrófilos heterocíclicos activados (e.g. grupos halo-piridil y halo-pirazinil).
Por ejemplo, en el caso de la pirazina (35), el compuesto caracterizado porque R13 es cloro puede convertirse en el compuesto correspondiente caracterizado porque R13 es amino por reacción con p-metoxibenzilamina seguido de la eliminación del grupo p-metoxibenci usando ácido trifluoroacético.
Otros ejemplos de la adición nucleofílica de un enmascarado de amoniaco equivalentes incluyen la adición de azida seguida de la reducción Staudinger (con trifenilfosfina); adición de hidroxilamina o una alquilohidroxilamina seguida de un clivaje reductivo; o adición de un equivalente de amoniaco sililatado (e.g. litio hexametildisilazida) y análisis acídico.
Otros ejemplos de tales interconversiones se describen en la siguiente sección experimental.
Compuestos de la fórmula (10) caracterizados porque A y E son ambos CH y pueden prepararse por la secuencia de reacciones mostrada en los Esquemas 1 a 3 siguientes.
. - Esquema 1 En el Esquema 1, el material inicial aldehido (14), que está comercialmente disponible o puede realizarse por métodos conocidos, se convierte a la sulfinilimina quiral (15) por reacción con la forma quiral ( R de tert-butil sulfinimida en presencia de un activador como el titanio (IV) etóxido o cesio carbonato. El intermediario de sulfinilimina quiral (15) reacciona entonces con un reactivo nucleofílico adecuado para introducir el grupo R1 o un precursor del grupo R1. Por ejemplo, el intermediario (15) puede reaccionar a baja temperatura con un reactante nucleofílico como un reactivo Grignard (e.g. bromuro de etil magnesio o bromuro de magnesio ciclopropil), un anión alquilo (como isopropil litio), o nitro etano (con tetra-n-butilamonio fluoruro) para obtener los amidas de ácidos sulfínicos diastereoméricos (16) y (17).
Las cantidades relativas de las dos formas isoméricas (16) y (17) producidas por la reacción con el reactante nucleofílico normalmente depende de la naturaleza del reactante nucleofílico. Por ejemplo, bajo las condiciones (solvente, temperatura y dilución) descritas en la sección experimental, cuando un reactante nucleofílico es bromuro de etilmagnesio, el estereoisómero (17) normalmente predomina. Sin embargo, si el bromuro de magnesio ciclopropil se usa como un reactante nucleofílico, predomina el estereoisómero (16).
Los diaestereoisómeros pueden separarse por los medios convencionales, por ejemplo por cromatografía en silicio, antes de tratar con ácido hidroclórico en un solvente polar como el dioxano (e.g. a temperatura ambiente bajo nitrógeno) para obtener las aminas individuales (18) y (19). Cada amina (18) y (19) puede entonces reaccionar con un reactive adecuado introduciendo un grupo protector de amina PG. Por ejemplo, las aminas (18) y (19) cada una de estas puede reaccionar con di-tert-buti1-dicarbonato en un solvente polar como el tetrahidrofurano (THF) para obtener las aminas Boc-protegidas (10A) y (10B).
En el Esquema 2 se muestra una serie análoga de reacciones, pero usando la forma quiral ( S ) de tert-butil sulfinimida como el material de inicio.
- Las condiciones de reacción y los reactivos que se utilizan en el Esquema 2 son esencialmente las mismas de las que se usan en la secuencia de reacciones que se muestra en el Esquema 1. Como en el Esquema 1, las concentraciones relativas de los estereoisómeros (16A) y (17A) formados por reacción de imina (15A) con el reactivo nucleofílico dependerán de la naturaleza del reactivo, así como del solvente usado, la temperatura de reacción y las concentraciones de los reactantes. Bajo las condiciones específicas descritas en los Ejemplos, la reacción de bromuro de magnesio ciclopropil con (15A) da origen principalmente al estereoisómero (17A).
Los compuestos de la fórmula (1) caracterizados porque R2 es hidrógeno también se pueden preparar por medio de la secuencia de reacciones mostradas en el Esquema 3.
. - Esquema 3 En el Esquema 3, el cloruro de metilbenzoil (20), que está comercialmente disponible o se puede formar a partir del ácido metilbenzóico correspondiente por métodos estándar, reacciona con un reactivo Grignard R3MgBr opcionalmente en presencia de tributil fosfina en un solvente aprótico polar como THF , normalmente con el enfriamiento de la mezcla de reacción, por ejemplo en un baño de acetona/CO2. La cetona aril/heteroaril (21) resultante entonces se brominiza usando N-bromosuccinimida (NBS) en tetracloruro de carbono en presencia de un iniciador radical (azobisisobutironitrilo) para obtener una mezcla de compuestos de monobromo (22) y dibromo (23) que se puede separar por cromatrografía en columna en sílice.
El compuesto de monobromo (22) se puede convertir al benzaldehido (24) sustituido calentando con dimetilsulfoxida y bicarbonato de sodio y el compuesto dibromo (23) se puede convertir al benzaldehido sustituido (24) por reacción con nitrato de plata en isopropanol acuoso.
El benzaldehido (24) se puede convertir a las sulfiniliminas quirales (25) y (25A) por reacción con las formas quirales {R) o (S) , respectivamente, de tert-butil sulfinimida en presencia de un activador ácido Lewis como el etóxido de titanio (IV). Las sulfiniliminas quirales (25) y (25A) pueden entonces reaccionar con un reactive nucleofílico adecuado para introducir el grupo R1 o un precursor al grupo R1 usando las condiciones generales de reacción descritas en la relación al Esquema 1 para producir los compuestos amida de ácido sulfínico diastereomérico N-protegidos (26) y (27), o (26A) y (27A), que se pueden entonces desproteger conforme a la descripción en la relación al Esquema 1 para producir las aminas (28) y (29).
Como con las reacciones descritas en los Esquemas 1 y 2, las proporciones de los compuestos intermedios (26):(27) o (26A):(27A) producidas por la reacción de imina (25) o imina (25A) con un reactivo nucleofílico normalmente dependerá de la naturaleza del reactivo nucleofílico. Así, cuando la imina (25) reacciona con bromuro de etilmagnesio, se forma principalmente la forma esteroisomérica (27).
Los compuestos de la fórmula (1), caracterizada porque R2 es hidrógeno, se pueden convertir en los compuestos de la fórmula (1) caracterizada porque R2 es diferente a hidrógeno (por ejemplo caracterizada porque R2 es un grupo X-R8) por una amplia variedad de métodos sintéticos bien conocidos para los especialistas o los métodos análogos de estos. Estos métodos incluyen: (i) procedimientos de alquilación estándar -e.g. reaccionando el compuesto de la fórmula (1) caracterizado porque R2 es hidrógeno con un agente alquilante de la fórmula LG1-X-R8, donde LG1 es un grupo saliente, normalmente en presencia de una base; (ii) alquilaciones reductivas - e.g. reaccionando el compuesto de la fórmula (1) caracterizado porque R2 es hidrógeno con un aldehido o cetona X''-C(=0)-X'-R8 o R2aR2a C(=0) donde X'' y X' son residuos del grupo X y R2a' y R2a constituye el residuo del grupo R2a; en presencia de un agente reductor; y (iii) cuando R8 es C(=O)NR10R1:L, una reacción tipo Michael de un compuesto de la fórmula (1) caracterizado porque R2 es hidrógeno con un compuesto X''/-C(=O)NR10R11 o X'''-C (=0)Ma caracterizado porque R10 y R11 son las que aquí se definen y Ma es un grupo amino enmascarado o un grupo amino precursor y X''' contiene un doble enlace conjugado con el grupo carbonil de C(=0)NR10R1;L.
Además, cualquiera de los métodos anteriores se pueden usar para introducir un grupo x_R8prec donde R8prec es un grupo precursor de R8, y a partir de ahí convertir R8prec a R8. El grupo R8prec podría ser, por ejemplo, un grupo ácido carboxílico, o grupo ciano o grupo áster que puede convertirse a la amida correspondiente por medio de los métodos estándar conocidos para el experto.
Las alquilaciones reductivas de su tipo descritas en (ii) antes normalmente se llevan a cabo usando un agente reductor borohidruro como el cianoborohidruro de sodio; o el triacetoxiborohidruro de sodio en presencia del ácido glacial acético. Por equivalente sintético se entiende un reactive o molécula que puede reemplazar a un aldehido o cetona en la reacción de interés. Por ejemplo, el equivalente sintético puede ser un derivado acetal o cetal como (1-etoxiciclopropoxi) trimetilsilano (equivalente a ciclopropanona) o paraformaldehido (un polímero poliacetal de formaldehido).
Ejemplos más específicos de estos métodos se establecen en los siguientes párrafos y ejemplos específicos se describen en la siguiente sección Experimental.
Por ejemplo, cuando el grupo R8 es una porción C(=O)NR10R1:L, los compuestos de la fórmula (1) se pueden preparar reaccionando el compuesto correspondiente caracterizado porque R2 es hidrógeno con un compuesto de la fórmula LG3-X-C (=O)NR10R1:L donde LG3 es un grupo saliente como el átomo de bromo. La reacción normalmente se lleva a cabo con calor, por ejemplo a una temperatura de más de 100 °C en un calentador de microondas. Una reacción de este tipo es especialmente adecuada cuando el grupo X es un grupo alcanediil de cadena recta.
Para los compuestos caracterizados porque x es un grupo alcanediil de cadena ramificada, el compuesto de la fórmula (1) caracterizado porque R2 es hidrógeno puede reaccionar con un compuesto de la fórmula (13): I < caracterizado porque Alquilo es un grupo alquilo y X' es el residuo del grupo X, bajo condiciones de aminación reductivas, por ejemplo en presencia de ácido acético y triacetoxiborohidruro de sodio. En una variación de esta propuesta, el compuesto de la fórmula (1) caracterizado porque R2 es hidrógeno puede reaccionar con un compuesto de la fórmula (13A) bajo condiciones de aminación reductiva, o por formación de la imina, para producir un intermediario de nitrilo de la fórmula (36): (36 ) El intermediario de nitrilo (36) se puede entonces hidrolizar para producir un compuesto de la fórmula (1) por tratamiento con un mineral ácido como el ácido sulfúrico, por ejemplo a temperatura ambiente.
Cuando X-R8 es un grupo -CH(Alk)CH2-CONR10R1:L (caracterizado porque "Alk" es un grupo alquilo) o -CH2CH2-CONR10R1:L, el compuesto se puede preparar por medio de una reacción de adición Michael entre un compuesto de la fórmula (1) caracterizado porque R2 es hidrógeno con una acrilamida o compuesto 3-alquilo-acrilamida de la fórmula R''HC-CH-CONR10RI:L (donde R'' es hidrógeno o un grupo alquilo) o una forma protegida de estos. Cuando R'' es hidrógeno, la reacción se puede llevar a cabo de forma oportuna en presencia de un catalizador de cloruro de manganeso.
De forma alterna, cuando X-R8 es un grupo CH (Alk)CH2-C0NH2 (caracterizado porque "Alk" es un grupo alquilo) o -CH2CH2-CONH2 el compuesto se puede preparar por medio de una reacción de adición Michael entre un compuesto de la fórmula (1) caracterizado porque R2 es hidrógeno con un compuesto de la fórmula R''HC=CH-COMa caracterizado porque Ma es una amina enmascarada o un precursor amina como un grupo 4-bencil-l,3-oxazolidin-2-uno, y entonces convertir la amina enmascarada o precursor amina a un grupo amino. La amina enmascarada o precursor amina puede ser una porción quiral, y la quiralidad se elige para inducir una orientación estereoquímica específica del grupo "Alk" en el producto de la reacción Michael.
Los compuestos de la fórmula (1) caracterizada porque R2 es X-CONR10RU también se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (1) caracterizada porque R2 es hidrógeno por reacción con un aldehido o cetona de la fórmula R''-C(=0)-X'-CONR10R1:L o un derivado protegido de estos, caracterizado porque R'' es hidrógeno o alquilo y X' es el residuo del grupo X, bajo condiciones de aminación reductiva, por ejemplo usando cianoborohidruro de sodio o ácido acético triacetoxi-borohidruro/glacial de sodio en un solvente como el diclorometano o dicloroetano. De forma alterna, una imina formada por reacción entre los compuestos de la fórmula (1) caracterizada porque R2 es hidrógeno y el aldehido o cetona de la fórmula R''-C (-0) -X'-CONR10R11 o un derivado protegido de estos, puede aislarse y después someterse a reducción usando un agente reductor de borohidruro o borano como se describió antes.
Los compuestos de la fórmula (1) caracterizada porque R2 es X-CONR10R1:L también pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula (1) caracterizada porque R2 es hidrógeno por reacción con un compuesto de la fórmula LG3-X-CONR10R1:L O un derivado protegido de estos, caracterizada porque LG3 es un grupo saliente o átomo como un átomo de bromo. La reacción se puede llevar a cabo con calentamiento, por ejemplo en un tubo de microondas.
En otro método para preparar compuestos caracterizados porque R2 es -CH (Alk)CH2-CONR10R1:L, el compuesto correspondiente caracterizado porque R2 es CH (Alk)CH2-CO2H se reacciona con un compuesto de la fórmula HNR10R1:Lbajo condiciones de formación de amida.
La reacción de formación de amida se lleva a cabo de preferencia en presencia de un reactivo del tipo normalmente usado en la formación de enlaces peptídicos. Ejemplos de estos reactivos incluyen 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (Sheehan et al, J. Amer. Chem Soc. 1955, 77, 1067), l-etil-3- (3'-dimetilaminopropil)-carbodiimida (en lo sucesivo EDC o EDAC) (Sheehan et al, J. Org. Chem. , 1961, 26, 2525) , agentes de acoplamiento de base uronio tales como O-(7-azabenzotriazol-1-il) -N, N, N' ,N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU) y agentes de acoplamiento con base fosfonio tales como 1-benzo-triazoliloxitris- (pirrolidino)fosfonio hexafluorofosfato (PyBOP) (Castro et al, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205). Los agentes de acoplamiento base Carbodiimida se usan ventajosamente con l-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) (L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc. , 1993, 115, 4397) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (Konig et al , Chem. Ber. , 103, 708, 2024-2034). Los reactivos de acoplamiento preferentes incluyen HATU, o EDC (EDAC) y DCC combinados con HOAt o HOBt.
La reacción de acoplamiento normalmente se lleva a cabo en un solvente no acuoso no prótico como acetonitrilo, dioxano, dimetilsulfóxido, diclorometano , dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, o en un solvente acuoso opcionalmente junto con uno o más co-solventes miscibles. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente, normalmente en presencia de una base de no interferencia, por ejemplo una amina terciaria como trietilamina o N,Jí-diisopropiletilamina.
El compuesto caracterizado porque R2 es CH(Alk)CH2-CO2H se puede preparar por medio de una reacción de adición Michael de un compuesto de la fórmula (1) caracterizada porque R2 es hidrógeno con el compuesto quiral (N-crotonil)-(2R)-bornano-10,2-sultam para formar un amida intermedio (ver Ejemplo 1) que se hidroliza en presencia de hidróxido de litio para formar una sal de litio carboxilato que se puede usar directamente en la reacción de formación de amida.
Los compuestos de la fórmula (1) caracterizada porque R8 es hidroxi, se pueden preparar por medio de alquilación reductiva de un compuesto caracterizado porque R2 es hidrógeno con un compuesto X''-C(=0)-X'-O-PG2, donde X'' y X' son residuos del grupo X, y PG2 es un grupo protector como tert-butil-dimetilsilil, en presencia de un agente reductor como ácido acético triacetoxi-borohidruro/glacial de sodio en un solvente como diclorometano o dicloroetano seguido por la eliminación del grupo protector (por ejemplo por tratamiento con fluoruro detetrabutilamonio en el caso de un grupo protector tert-butil-dimetilsilil.
Por ejemplo, para preparar un compuesto de la fórmula (1) caracterizada porque R2 es 2-hidroxietil, el compuesto de la fórmula X''-C(=0)-X'-O-PG2 puede ser el comercialmente disponible tert-butildimetilsililoxi)acetaldehido (C'' = H, X' = CH2, PG2 = tert-butil-dimetilsilil).
En algunos métodos para convertir los compuestos de la fórmula (1) caracterizada porque R2 es hidrógeno para los compuestos de la fórmula (1) caracterizada porque R2 es X-R8, los auxiliares quirales se pueden usar para inducir la formación de una forma estereoquímica específica deseada.
Los compuestos de la fórmula (0) en la que R2 es un grupo -C(=0)R2a pueden prepararse por medio de una reacción de un compuesto de la fórmula (0) caracterizada porque R2 es hidrógeno, o una forma protegida de éste, con un compuesto de la fórmula R2-CO2H, o un derivado activado de estos, bajo condiciones de formación de amida, por ejemplo las condiciones de formación de amida descritas antes.
Los compuestos de la fórmula (0) caracterizada porque R2 es -C(=NH)-NHR20 se pueden preparar por reacción de un compuesto de la fórmula (0) caracterizada porque R2 es hidrógeno con un agente guanilante como hidrocloruro de 1H-pirazol-1-carboximidamida. La reacción normalmente se lleva a cabo en un solvente aprótico polar como dimetilformamida en presencia de una base de no interferencia como la diisopropilamina.
Los agentes guanilantes alternos se describen en el análisis por A. R. Katritzky et al . en ARKIVOC, 2005 (iv) 49-87.
Los materiales de inicio para la síntesis establecidos en los Esquemas 1, 2 y 3 anteriores se pueden obtener comercialmente o usando los métodos sintéticos estándar bien conocidos para la persona experta o análoga, ver por ejemplo Advanced Organic Chemistry por Jerry March, 4a Edición, John Wilcy & Sons, 1992, y Organic Syntheses, Volúmenes 1-8, John Wiley, editado por Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8), 1995, y ver también los métodos descritos en la sección experimental siguiente.
Una vez formado, un compuesto de la fórmula (1), o un derivado protegido de estos, se puede convertir en otro compuesto de la fórmula (1) por métodos bien conocidos para el experto. Ejemplos de procedimientos sintéticos para convertir un grupo funcional en otro grupo funcional se establecen en los textos estándar como Advanced Organic Chemistry and Organic Syntheses (ver referencias anteriores) o Fiesers ' Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-17, John Wilcy, editado por Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2).
En muchas de las reacciones descritas antes, puede ser necesario proteger uno o más grupos para evitar que ocurra alguna reacción en un lugar indeseable de la molécula. Ejemplos de los grupos de protección, y los métodos para proteger y desproteger los grupos funcionales, se pueden encontrar en Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green y P. Wuts; 3a Edición; John Wiley and Sons, 1999).
Métodos de Purificación Los compuestos de la invención se pueden aislar y purificar por medio de varios métodos conocidos para los expertos y los ejemplos de esos métodos incluyen téenicas cromatográficas como la cromatografía de columna (e.g. cromatografía flash) y HPLC. El LC-MS preparatorio es un método estándar y efectivo usado para la purificación de pequeñas moléculas orgánicas como los compuestos aquí descritos. Los métodos para la cromatografía líquida (LC) y la masa de espectrometría (MS) pueden variar para proporcionar una mejor separación de los materiales crudos y la detección mejorada de las muestras por MS. La optimización del método LC de gradiente preparatoria involucrará varias columnas, eluyentes volátiles y modificadores, y gradientes. Los métodos son bien conocidos en el área para optimizar los métodos LC-MS preparatorios y después usarlos para purificar los compuestos. Estos métodos se describen en Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem. ; 2004; 6(2), 159-64 and Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindslcy C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound librarles; J Comb Chem. ; 2003; 5(3); 322-9.
De forma alterna, los métodos de base LC preparatorios de fase normal podrían usarse en lugar de los métodos de fase inversos. La mayoría de los sistemas LC-MS preparatorios utilizan LC de fase inversa y modificadores acídicos volátiles, ya que la propuesta es muy efectiva para la purificación de pequeñas moléculas y porque los eluyentes son compatibles con la espectrometría de masa por electrospray de ion positivo. El uso de otras soluciones cromatográficas e.g. LC de fase normal, de forma alterna una fase móvil tamponada, modificadores básicos etc. como se señalan en los métodos analíticos antes descritos pueden usarse de forma alterna para purificar los compuestos.
Cuando los productos o intermediarios con quirales, los isómeros ópticos individuales se pueden separar mediante los métodos conocidos para la persona calificada, por ejemplo por: (i) cromatografía quiral (cromatografía en un soporte quiral); o (ii) formación de una sal con un ácido quiral ópticamente puro, separando las sales de dos diaestereoisómeros por cristalización fraccional y después liberando el compuesto activo de la sal; o (iii) formación de un derivado (como un éster) con un agente derivado quiral ópticamente puro (e.g. agente esterificante), separando los epímeros resultantes (e.g. por cromatografía) y después convirtiendo el derivado al compuesto de la fórmula (0).
Intermediarios Muchos de los intermediarios sintéticos descritos antes son innovadores en sí, y como tales, forman parte de la presente solicitud. En consecuencia, en otra modalidad (Modalidad 2.1) de esta invención, se proporciona: 2.1 Un compuesto intermediario seleccionado entre los compuestos (25), (25A), (26), (26A), (27), (27A), (31), (32), (33), (34), (35) y (36) siguientes: - . 2.1A Un compuesto intermediario conforme a la Modalidad 2.1 que se selecciona entre los compuestos (25), (25A), (26), (26A), (27), (27A), (31), (32), (33), (34) y (35). 2.2 Un compuesto seleccionado entre los intermediarios clave 6 a 16 descritos en la sección experimental siguiente. 2.3 Un compuesto de acuerdo a la Modalidad 2.2 que se selecciona entre los Intermediarios Clave 12, 13, 14, 15 y 16 descritos en la siguiente sección experimental.
Actividad Biológica y Usos Terapéuticos Los compuestos de las Modalidades 1.0 a 1.329 son inhibidores del Virus de Hepatitis C NS3 proteasa y por lo tanto son beneficiosos para prevenir o tratar la infección por Virus de Hepatitis C y trastornos relacionados con el virus.
In específico, los compuestos de las Modalidades 1.0 a 1.329 son activos en contra de múltiples genotipos VHC y mutaciones de resistencia.
Los compuestos de las Modalidades 1.0 a 1.329 se enlazan al centro alostérico de la proteína NS3 descrito en Jhoti et al . (ídem) y por lo tanto inhiben la función de la proteína NS3. Así, los compuestos de la invención son inhibidores alostéricos de hilicasa proteasa NS3.
La actividad de los compuestos se puede determinar por medio del ensayo de proteasa NS3 de VHC descrito en el Ejemplo A y/o el ensayo del replicón descrito en el siguiente Ejemplo B.
Los compuestos preferentes de la fórmula (0) son aquellos compuestos que tienen valores IC50 de menos de 1 mM contra proteasa NS3 VHC (cuando se.determinan conforme al ensayo descrito en el Ejemplo A (o un ensayo análogo a éste) .
Así, los compuestos de la invención se pueden usar para tratar o prevenir una infección viral o un trastorno relacionado con un virus en un paciente. En específico, estos compuestos pueden ser inhibidores de replicación VHC, y por lo tanto son útiles para el tratamiento de enfermedades virales como la hepatitis C y trastornos relacionados con la actividad de un virus. En una Modalidad, la infección por hepatitis C es hepatitis C aguda. En otra Modalidad, la infección por hepatitis C es hepatitis C crónica. Los compuestos pueden ser útiles para tratar a un paciente que sufre de una infección relacionada con genotipos VHC específicos conforme a lo que se define en la presente. Los tipos y subtipos de VHC pueden diferir en su antigenicidad, nivel de viremia, severidad de la enfermedad producida, y respuesta a la terapia por interferón así como la terapia Antiviral de Acción Directa.
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de un trastorno relacionado con una infección por VHC. Ejemplos de estos trastornos incluyen, de manera enunciativa pero no limitativa, cirrosis, hipertensión portal, ascitis, dolor de huesos, varices, ictericia, encefalopatía hepática, tiroiditis, porfiria cutánea tarda, crioglobulinemia, glomerulonefritis, síndrome sicca, trombocitopenia, liquen plano y diabetes mellitus.
Los compuestos de la invención también se pueden usar para tratar a sujetos que sufren de co-infección con VHC y otro virus como la hepatitis B (VHB) o virus de inmunodeficiencia humana (V1H).
La hipervariabilidad del medio del genoma del VHC quiere decir que la aparición de la resistencia en el tratamiento con agentes antivirales de acción directa (DAA) es un problema considerable. La intervención terapéutica con agentes que actúan a través de varios mecanismos se requiere para aumentar la barrera de resistencia durante la terapia. La adición de un agente con un nuevo mecanismo de acción para el régimen de tratamiento es por lo tanto un medio importante para reducir además la resistencia a la terapia. Así, los inhibidores alostéricos de proteasa-helicasa representan una nueva clase de terapéutica con potencial para: (i) sensibilizar el VHC a otros tratamientos; (ii) mitigar o reducir la incidencia a DAAs o tratamientos; (ii) resistencia inversa a otros DAAs o tratamientos; (iv) potenciando la actividad de otros DAAs o tratamientos; y (v) retrasar o evitar el efecto rápido de la resistencia a otros DAAs o tratamientos.
En consecuencia, en otras Modalidades 3.1 a 3.11 descritas a continuación, la invención proporciona: 3.1 Un compuesto conforme a la definición en cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329 caracterizado porque el compuesto tiene un valor IC50 de menos de 1 mM contra VHC NS3 proteasa (e.g. cuando se determinan conforme a los ensayos aquí descritos). 3.2 Un compuesto conforme a su definición en cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329 caracterizado porque el compuesto tiene un valor IC50 de menos de 0.1 mM contra VHC NS3 proteasa (e.g. cuando se determinan conforme a los ensayos descritos en la presente). 3.2A Un compuesto conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329 con actividad inhibidora contra NS3 helicasa. 3.2B Un compuesto conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329 caracterizado porque el compuesto tiene un valor IC50 de menos de 50 mM contra VHC NS3 helicasa (e.g. cuando se determina conforme a los ensayos aquí descritos). 3.2C Un compuesto conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329 caracterizado porque el compuesto tiene un valor IC50 de menos de 10 mM contra VHC NS3 helicasa (e.g. cuando se determina conforme a los ensayos aquí descritos). 3.2D Un compuesto conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329 caracterizado porque el compuesto tiene un valor IC50 de menos de 5 mM contra VHC NS3 helicasa (e.g. cuando se determina conforme a los ensayos aquí descritos). 3.2E Un compuesto conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329 caracterizado porque el compuesto tiene un valor IC50 de menos de 1 mM contra VHC NS3 helicasa (e.g. cuando se determina conforme a los ensayos aquí descritos). 3.2F Un compuesto conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329 caracterizado porque el compuesto tiene un valor IC50 de menos de 0.1 mM contra VHC NS3 helicasa (e.g. cuando se determina conforme a los ensayos aquí descritos). 3.3 Un compuesto conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329 para uso en medicina o terapia. 3.4 Un compuesto conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329 para su uso en la prevención o tratamiento de las infecciones por Virus de Hepatitis C (e.g. conforme a las definiciones anteriores). 3.5 Un compuesto conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329 para uso en el tratamiento de las infecciones por Virus de Hepatitis C (e.g. conforme a las definiciones anteriores). 3.6 Un compuesto conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.222 para uso en el tratamiento de la infección del Virus de Hepatitis C en un sujeto que ha sido diagnosticado con infección del Virus de Hepatitis C (e.g. conforme a la definición anterior). 3.7 El uso de un compuesto conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329 para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de las infecciones del Virus de Hepatitis C (e.g. conforme a la definición anterior). 3.8 El uso de un compuesto conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las infecciones por Virus de Hepatitis C (e.g. conforme a la definición anterior). 3.9 El uso de un compuesto conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la infección por Virus de Hepatitis C en un sujeto que ha sido diagnosticado con infección por Virus de Hepatitis C (e.g. conforme a la definición anterior). 3.10 Un método para prevenir o tratar la infección por Virus de Hepatitis C en un sujeto, cuyo método comprende la administración al sujeto de una cantidad viral efectiva anti-hepatitis C de un compuesto conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329. 3.11 Un método para tratar la infección por Virus de Hepatitis C en un sujeto, cuyo método comprende la administración al sujeto de una cantidad viral efectiva anti-hepatitis C de un compuesto conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329. 3.12 Un compuesto conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329 para uso como inhibidor alostérico de VHC NS3 proteasa helicasa. 3.13 Un método para inhibir VHC NS3 proteasa helicasa poniendo un compuesto conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329 en contacto con un centro de enlace alostérico en NS3 proteasa helicasa. 3.14 Un compuesto conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329 que tiene un nivel terapéuticamente útil de actividad como un inhibidor alostérico de NS3 proteasa helicasa para uso en el tratamiento de las infecciones virales de hepatitis C. 3.15 El uso de un compuesto conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329 que tienen un nivel terapéuticamente útil de actividad como un inhibidor alostérico de NS3 proteasa helicasa para la fabricación de un medicamento para tratar las infecciones virales de hepatitis C. 3.16 Un compuesto para uso, método o uso conforme a la definición en cualquiera de las Modalidades 3.12 a 3.15 caracterizado porque el compuesto se enlaza al centro de enlace alostérico descrito en Jhoti et al . , Jhoti et al. Nature Chemical Biology, 2012, doi:10.1038/nchembio.1081. 3.17 Un compuesto conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329 para uso en el tratamiento de un sujeto (e.g. un mamífero como un humano) que sufre de infección por hepatitis C (VHC) por medio de (i) sensibilizar al VHC a otros tratamientos; y/o (ii) mitigar o reducir la incidencia de resistencia del VHC a los agentes antivirales de acción directa (DAAs) o tratamientos; y/o (iii) invertir la Resistencia del VHC a otros DAAs o tratamientos; y/o (iv) potenciar la actividad en contra del VHC de los otros DAAs o tratamientos; y/o (v) retrasar o evitar el efecto rápido de la resistencia en el VHC a otros DAAs o tratamientos. 3.18 El uso de un compuesto conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329 para la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto (e.g. un mamífero como un humano) que sufre de infección por hepatitis C (VHC) por medio de (i) sensibilizar al VHC a otros tratamientos; y/o (ii) mitigar o reducir la incidencia de Resistencia del VHC a DAAs o tratamientos; y/o (iii) revertir la resistencia del VHC a otros DAAs o tratamientos; y/o (iv) potenciar la actividad contra el VHC de otros DAAs o tratamientos; y/o (v) retrasar o evitar el efecto rápido de resistencia en el VHC a otros DAAs o tratamientos. 3.19 Un método para tratar a un sujeto (e.g. un mamífero como un humano) que padece de infección por hepatitis C (VHC) por medio de: (i) sensibilizar el VHC a otros tratamientos; y/o (ii) mitigar o reducir la incidencia de Resistencia del VHC a DAAs o tratamientos; y/o (iii) revertir la resistencia del VHC a otros DAAs o tratamientos; y/o (iv) potenciar la actividad en contra del VHC de otros DAAs o tratamientos; y/o (v) retrasar o evitar el efecto rápido de resistencia en el VHC a otros DAAs o tratamientos; cuyo método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329. 3.19A Un compuesto para uso, uso o método conforme a cualquiera de las Modalidades 3.6, 3.9, 3.10, 3.11 y 3.17 caracterizado porque el sujeto ha sido coinfectado con VHC y otros virus como VHB o V1H. 3.19B. Un compuesto para uso, uso o método conforme a cualquiera de las Modalidades 3.4 a 3.11 y 3.14 a 3.19 caracterizado porque la infección VHC infección está acompañada por infección con otro virus como VHB o V1H. 3.19C Un compuesto, compuesto para uso, uso o método conforme a cualquiera de las Modalidades 3.1 a 3.19B caracterizado porque el VHC se selecciona entre genotipos la, Ib, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a y 6a. 3.19D Un compuesto, compuesto para uso, uso o método conforme a cualquiera de las Modalidades 3.1 a 3.19B caracterizado porque el VHC se selecciona entre los genotipos la, Ib, 3a, 5a y 6a. 3.19E Un compuesto, compuesto para uso, uso o método conforme a cualquiera de las Modalidades 3.1 a 3.19B caracterizado porque el VHC se selecciona entre los genotipos la, Ib y 3a.
Los "otros DAAs " mencionados en las Modalidades 3.17 a 3.19 pueden ser cualquiera de los agentes terapéuticos enlistados en la sección "Terapia combinada" siguiente y en las Modalidades 3.20 y 3.21.
Posología Los compuestos conforme .a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329 son generalmente administrados a un sujeto humano en necesidad de dicha administración. El sujeto humano normalmente se habrá sometido a pruebas antes del tratamiento opera establecer si está presente una infección por Virus de Hepatitis C. Los métodos para diagnosticar la infección por Virus de Hepatitis C (e.g. conforme a la definición anterior) pueden ser métodos estándar bien conocidos para el especialista.
Los compuestos de la invención serán administrados en una cantidad efectiva, i.e. una cantidad efectiva para provocar el efecto terapéutico deseado.
La cantidad del compuesto de la invención administrada al sujeto dependerá de la naturaleza de la infección viral y en las características del sujeto, como salud general, edad, sexo, peso corporal, etnia, tolerancia a los fármacos y presencia de otras condiciones como la diabetes. La El especialista podrá determinar las dosis adecuadas dependiendo de éstos y otros factores. Las dosis efectivas para los fármacos antivirales normalmente usados son conocidas para el especialista.
Por ejemplo, una dosis diaria del compuesto de la fórmula (0) o fórmula (1) puede estar en el rango de 100 picogramos a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal, de forma más típica 5 nanogramos a 25 miligramos por kilogramo de peso corporal, y de forma más general 10 nanogramos a 15 miligramos por kilogramo (e.g. 10 nanogramos a 10 miligramos, y de forma más típica 1 microgramo por kilogramo a 20 miligramos por kilogramo, por ejemplo 1 microgramo a 10 miligramos por kilogramo) por kilogramo de peso corporal aunque se pueden administrar dosis más altas o más bajas cuando se requiera. El compuesto de la fórmula (0) o la fórmula (1) se pueden administrar diariamente o con repeticiones cada 2, o 3, o 4, o 5, o 6, o 7, o 10 o 14, o 21, o 28 días por ejemplo, la duración del tratamiento depende del genotipo VHC específico y la potencia del compuesto de la fórmula (0) o (1) solos o combinados con otros agentes terapéuticos.
Los compuestos de la invención se pueden administrar de forma oral en un rango de dosis, por ejemplo 1 a 1500 mg (0.6 to 938 mg/m2), o 2 a 800 mg (1.25 to 500mg/m2), o 5 a 500 mg (3.1 to 312 mg/m2), o 2 to 200 mg (1.25 to 125 mg/m2) o 10 a 1000 mg (6.25 a 625 mg/m2), los ejemplos específicos de dosis incluyen 10 mg (6.25 mg/m2), 20 mg (12.5 mg/m2), 50 mg (31.3 mg/m2), 80 mg (50 mg/m2), 100 mg (62.5 mg/m2), 200 mg (125 mg/m2), 300 mg (187.5 mg/m2), 400 mg (250 mg/m2), 500 mg (312.5 mg/m2), 600 mg (375 mg/m2), 700 mg (437.5 mg/m2), 800 mg (500 mg/m2), 900 mg (562.5mg/m2) y 1000 mg (625 mg/m2). El compuesto puede administrarse una vez o más de una vez al día. El compuesto normalmente se administra de forma continua y (i.e. se toma diariamente sin suspender durante el régimen de tratamiento).
En ciertas circunstancias, por ejemplo, cuando se usan combinados con un fármaco anticancerígeno para el tratamiento del carcinoma hepatocelular, el compuesto se puede administrar de forma continua o intermitente (i.e. se toma de forma continua durante un periodo específico como una semana, después se descontinua por un periodo como de una semana y después se toma de forma continua durante otro periodo como una semana y así en adelante durante el régimen del tratamiento). De forma más común, el compuesto de la fórmula (0) se administrarán de forma continua.
Sin embargo, por último, la cantidad del compuesto administrado y la duración del régimen del tratamiento se realizarán a discreción de un médico supervisor.
Terapia combinada Los compuestos de las Modalidades 1.0 a 1.329 se pueden usar solos o combinados con otros agentes terapéuticos .
En consecuencia, en otra Modalidad (Modalidad 3.20), la invención proporciona una combinación de un compuesto conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329 con por lo menos un (e.g.1, 2, 3 o 4, o más de preferencia 1, 2 o 3, y con mayor preferencia 2 a 3) agente terapéutico seleccionado entre (a) interferonas; (b) ribavirin y análogos de estos; (c) otros inhibidores de proteasa VHC NS3; (d) inhibidores alfa- glucosidasa 1; (e) hepatoprotectores; (f) inhibidores nucleósidos o nucleótidos de VHC NS5B polimerasa; (g) inhibidores no-nucleósidos de VHC NS5B polimerasa; (h) inhibidores VHC NS5A; (i) TLR-7 agonistas; (j) inhibidores de ciclofilin; (k) inhibidores VHC IRES; (1) potenciadores de farmacocinética; (m) in unoglobulinas; (n) inmunomoduladores; (o) agentes anti-inflamatorios; (p) antibióticos; (q) VHC NS3 helicasa inhibidores; (r) VHC NS4a antagonistas; (s) inhibidores enlazantes VHC NS4b; (t) inhibidores VHC p7; (u) inhibidores centrales VHC; y (v) inhibidores de entrada de VHC; (w) inhibidores diacilglicerol aciltransferasa tipo 1 (DGAT-1).
En la Modalidad 3.20, los ejemplos de otros agentes terapéuticos son los siguientes: Los ejemplos de Ínterferonas son pegilados rlFN-alfa 2b (PEG-Intron), pegilado rlFN-alfa 2a (Pegasys), rlFN-alfa 2b (Intron A), rlFN-alfa 2a (Roferon-A), interferón alfa (MOR-22, OPC-18, Alfaferone, Alfanative, Multiferon, subalin) , interferón alfacon-1 (Infergen), interferón alfa-nl (wellferon), interferón alfa-n3 (Alferon), Interferón alfa 5 (Digna), HDV-interferón inyectable, omega interferón (Intarcia), interferón-beta (Avonex, DL-8234), interferón-omega (omega DUROS, Biomed 510), Zalbin (Albuferon, albinterferon alfa-2b), IFN alfa-2b XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, glucosilado interferón alfa- 2b (AVI-005), PEG-[iota]nfergen, Jnterferón PEGilado lambda-1 (PEGilated IL-29) y belerofon.
Ejemplos de ribavirin y sus análogos incluyen ribavirin per se (Rebetol, Copegus) y taribavirin (Viramidine).
Ejemplos de inhibidores VHC NS3 de proteasa son boceprevir (SCH-503034), telaprevir (VX-950), TMC-435, BI-201335, Vaniprevir (MK-7009), VX-500, VX-985, VX-813, BMS-650032,GS-9451, GS-9256, MK-5172, ACH-1625, ACH-2684,PHX-1766, Danoprevir (ITMN-191/R7227), IDX-320, ABT-450, AVL-181, TG2349, AVL-192.
Ejemplos de inhibidores alfa-glucosidasa 1 celgosivir (MX-3253) y Miglitol, UT- 231 B.
Ejemplos de hepatoprotectores son IDN-6556, ME 3738, LB-84451, silibilin, MitoQ.
Ejemplos de inhibidores de nucleósidos o nucleótidos de VHC NS5B polimerasa son R7128 (R05024048), IDX-184, BCX-4678, PSI-7977, PSI-938, TMC649128, INX-189, BMS-791325, PSI 353661, ALS2200, ALS2158, GS6620.
Ejemplos de inhibidores no-nucleósidos de VHC NS5B polimerasa Filibuvir (PF-868554), VX-759, VX-222, BI207127, Tegobuvir (GS-9190), IDX-375, Setrobuvir (ANA-598, VCH-916, MK- 3281, VBY-708, A848837, ABT-333, A-48547, VCH-796 (nesbuvir), GSK625433, ABT 072, GS9669, TMC647055.
Ejemplos de inhibidores VHC NS5A Daclatasvir (BMS790052), BMS-824393, AZD-7295, AZD-2836 (A-831), EDP- 239, PPI-461, PPI-1301, PPI668, ACH 2928, ACH3102, GS5885, GSK2336805, IDX719.
Ejemplos de agonistas TLR-7 son ANA-975, ANA-773 y SM-360320.
Ejemplos de inhibidores de ciclofilin son Alisporivir (DEBIO-025), SCY-635 y NIM811.
Un ejemplo de un inhibidor VHC IRES es MCI- 067.
Un ejemplo de un antagonista VHC NS4a es ACH- 1095.
Un ejemplo de un inhibidor enlazante VHC NS4b es clemizole (Figer).
Ejemplos de potenciadores farmacocinéticos son BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629 y roxitromicin.
Ejemplos de inmunoestimulantes incluyen Zadaxin (SciClone).
Ejemplos de inhibidores de entrada de VHC son Pro-206, ITX-5061, SP-30.
Un ejemplo de un inhibidor VHC p7 es BIT-225.
Un ejemplo de un inhibidor DGAT-1 es LCQ908.
Ejemplos de otros fármacos usados para tratar el VHC y que debe combinarse con los compuestos de las Modalidades 1.0, 1.00 y 1.1 a 1.329 incluyen nitazoxanida (Alinea, NTZ) , BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI- 5005, XTL-6865, PTX-111, ITC2865, TT-033Í, ANA 971, NOV- 205, tarvacin, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, MDX-1106 (ONO-4538), Oglufanide y VX-497 (merimepodib), SCV-07, Lenocta, CTS-1027, JKB-122, CF-102, PYN17, PYN18, IMMU-105, CYT-107, GSK-2336805, GSK-2485852.
En otra modalidad (Modalidad 3.21), la invención proporciona una combinación de un compuesto conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329 con por lo menos un (e.g.1, 2, 3 o 4, o mejor 1, 2 o 3, y mejor aún 2 a 3) agente terapéutico seleccionado entre (a) interferonas; (b) ribavirin y análogos de estos; (c) otros inhibidores proteasa NS3 del VHC; (d) inhibidores alfa-glucosidasa 1; (e) hepatoprotectores; (f) inhibidores nucleósidos o nucleótidos de VHC NS5B polimerasa; (g) inhibidores no-nucleósidos de VHC NS5B polimerasa; (h) inhibidores NS5A VHC; (i) TLR-7 o TLR-9 agonistas; (j) inhibidores de ciclofilin; (k) inhibidores IRES VHC; (1) potenciadores farmacocinéticos; (m) inmunoglobulinas; (n) inmunomoduladores; (o) agentes antiinflamatorios; (p) antibióticos; (q) inhibidores de helicasa NS3 VHC; (r) antagonistas NS4a VHC; (s) inhibidores enlazantes NS4b VHC; (t) inhibidores p7VHC; (u) inhibidores centrales VHC; y (v) inhibidores de entrada VHC; (w) inhibidores diacilglicerol aciltransferasa tipo 1 (DGAT-l); (x) adyuvantes agonistas de vacunas TLR-3; (y) inhibidores de ensamble viral; (z) inhibidores V1H; (aa) inhibidores de serina proteasa viral; (ab) inhibidores de polimerasa viral; (ac) inhibidores de helicasa viral; (ad) agentes inmunomoduladores; (ae) antioxidantes; (af) agentes antibacteriales; (ag) vacunas terapéuticas; (ah) agentes hepatoprotectores; (ai) agentes antisentido; e (aj) inhibidores internos de sitio de entrada interna.
En la Modalidad 3.21, los ejemplos de otros agentes terapéuticos son los siguientes: Ejemplos de interferonas son los pegilados rlFN-alfa 2b (PEG-Intron,Redipen, Silatron, C-Pegferon, Cilatron, SCH-054031, PEG-IFN-alfa2b, Peginterferon alfa-2b, Virtron, SCH-54031, ViraferonPeg), pegilado rIFN-alfa 2a (Pegasys), rlFN-alfa 2b (Intron A, IFN-alfa2b, YM-14090, Depolnterferon alfa, Alfratronol; .Viraferon, Sch-30500), BIP-48 (Peginterferon alfa 2b 48kDa), rIFN-alfa 2a (Roferon-A, Canferon A, Alfaferon, Inferieron alfa-2a, Ro-22-8181, Roceron-A), interferón alfa (Omniferon, Alfanative, Multiferon), YPEG-IFN-alfa2a (Y-peginterferon alfa-2a) interferón alfacon-1 (Infergen, Advaferon, Inferax), interferón alfa-nl (Wellferon, Sumiferon, Sumiferon MP), interferón alfa 2b (Hanferon, SC Interferon-alfa, HL-143), peg inerferon alfa 2b (P-1101), inferoxen, interferón alfa-n3 (Alferon Naturaferon, Alferon LDO, Leucocito Humano interferón alfa, Alferon N Gel, Cellferon, Altemol, Alferon N Injection), Interferon alfa 5 (NAHE-001), HDV-interferón inyectable, omega interferón (Intarcia), interferón-beta (Avonex, DL-8234, rHuIFN-beta, Fibroblast interferón, IFN-beta, DL-8234, R-Frone, Feron, Frone), PEG-interferon beta (Interferón PEGilado beta, TRK-560) interferón-omega (omega DUROS, Biomed 510),), Interferón beta-la (Rebif, IFN-betala, IFN-B-la) Interferón gama-lb (Actimmune, Iukin 1, Imukin, DasKloster-1001-01, DasKloster-1001), IFN alfa-2b XL, BLX-883 (Locteron, CR2b), DA-3021, interferón glucosilado alfa- 2b (AVI-005), PEG-[iota]nfergen, Interferón PEGilado lambda-1 (PEGilated IL-29, BMS-914143, PEG-rIL-29, PEG-Interleukin-29), belerofon, LAPS-IFN alfa (HM-10660A), Alfaferone (Interferón alfa lozenges, BALL-1 IFN-alfa, interferón alfa linfoblastoide humano natural, Veldona, OPC-18), BBT-012, y Peginterferon alfa-2b/ ribavirin (Pegetron).
Ejemplos de ribavirin y sus análogos incluyen ribavirin per se (Rebetol, Copegus, C-Virin; Ravanex, Virazide, Virazole, Ribacine,Cotronak, Viramid) y taribavirin (KD-024, AVS-206, hidrocloruro Taribavirin, hidrocloruro de Viramidine,ICN-3142, hidrocloruro de Ribamidine, AVS-000206.,Viramidine).
Ejemplos de inhibidores de proteasa VHC NS3 son boceprevir (SCH-503034, victrelis), telaprevir (VX-950, incivek, incivo), Simeprevir (TMC-435), Faldaprevir (BI- 201335), Vaniprevir (MK-7009), VX-985, VX-813, VBY-376, Asunaprevir (BMS-650032),GS-9451, GS-9256 (GS-337152), MK-5172, Sovaprevir (ACH-1625), Neceprevir (ACH-2684),PHX-1766, Danoprevir (ITMN-191/R7227), ABT-450, AVL-181, TG2349, AVL-192, Ossirene (PRX-0002/AS101, PRX-0001/AS101,IVX-Q-101, WAX-120337, AS-101), BL-8030.
Ejemplos de inhibidores de alfa-glucosidasa 1 celgosivir (VIR-222, MBI-3253, Bucast, MDL-28574, Bu-cast, MX-3253), Brazaves (Zavesca, NB-DNJ, Vevesca, N-Bu-DNJ, N-Butil-deloxinojirimicin, Miglustat, OGT-918, SC-48334) , Miglitol (Diastabol, Glyset, Plu arol, Seibule).
Ejemplos de hepatoprotectores son Emricasan (IDN-6556, PF-03491390, PF-3491390), Nivocasan (LB-84451), silibilin (Siliphos, Silybin-Phytosome, Silipide, complejo de fosfatidilcolina Silybin, IdB-1016), MitoQ (Mitoubiquinona mesilato, Mitoquinona mesilato), Molixan (BAM-205, NOV-205), Silymarin (Legalon).
Ejemplos de inhibidores de nucleósidos o nucleótidos de polimerasa NS5B VHC son Mericitabine (R7128,RO5024048, MCB, R-4048, RG-7128,RO-5024048), IDX-184, IDX-19368, IDX-19370, BCX-5191 BCX-4678, Sofosbuvir (PSI-7977, GS7977), PSI 353661 (PSI-661), ALS2200, ALS2158, GS6620, T-1106).
Ejemplos de inhibidores no nucleósidos de VHC NS5B polimerasa Filibuvir (PF-868554), VX-759, Lomibuvir (VX-222, VCH-222), BI207127, Tegobuvir (GS-9190, GS-333126), IDX-375, PPI-383, VLS-732, Setrobuvir (ANA-598, RG-7790), VCH-916, MK- 3281, A848837, ABT-333, A-48547, VCH-796 (nesbuvir), GSK625433, GSK-2485852, ABT 072, GS9669, TMC647055, BMS-791325, PPI-383.
Ejemplos de inhibidores NS5A VHC Dad astavir (BMS790052), BMS-824393, AZD-7295, AZD-2836 (A-831), EDP-239, PPI-461, PPI-1301, PPI-668, ABT-267, ACH 2928, ACH3102, GS5885, GSK2336805, IDX719.
Ejemplos de agonistas TLR-7 o TLR-9 son A A-773 (RG-7795), GS-9620, Resiquimod (R-848, VML-600, S-28463), SD-101, ProMune (PF-03512676, CpG B ODN, Agatolimod sodio, Vaxlmmune, CpG ODN 2006, CpG-2006, PF-3512676, CpG-7909), MCT-465.
Ejemplos de inhibidores de ciclofilin son Alisporivir (DEBIO-025, UNIL-025, DEB-025), SCY-635, BC556 y NIM811.
Un ejemplo de un inhibidor IRES VHC es MCI- 067.
Un ejemplo de un antagonista NS4a VHC es ACH-1095 (ACH-0141095, GS-9525) Un ejemplo de un inhibidor enlazante NS4b VHC es clemizole (Reactrol, Klemidox, Histacuran, Allercur, hidrocloruro de Clemizole, Figer).
Ejemplos e potenciadores farmacocinéticos son Paradisin C (BAS-100), SPI-452, PF-4194477, GS9350 (Gilead) y ritonavir.
Ejemplos de in unoestimulantes incluyen Zadaxin (Thy alfasin, Thymosin alfa 1, TA-1), y SM-360320.
Ejemplos de inhibidores de entrada de VHC son ITX-5061, ITX-4520, SP-30, VHCl MAbM (BL-VHCl), E1E2-VLP y VHC E1E2/MF59C.1 (E1E2/MF59C.1, VHC E1E2MF59).
Un ejemplo de un inhibidor p7 de VHC es BIT-225.
Un ejemplo de un inhibidor DGAT-1 es Pradigastat (LCQ-908A, LCQ908) Un ejemplo de un agonista TLR-3 es Ampligen (Rintatolimod; Atvogen) Ejemplos de otros fármacos usados para tratar el VHC y que se puede combinar con los compuestos de las Modalidades 1.0 a 1.329 incluyen nitazoxanida (PH-5776, Heliton, Cryptaz, Colufase, Daxon, Alinea, NTZ), PYN-17 (altirex), KPE02003002, KRN-7000, civacir, GI-5005,, PTX- 111, ITX2865, TT-033Í (OBP-701, TT-033), ANA 971, NOV-205, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702,, Tarvacin (Bavituximab, Ch3G4), Nivolumab (BMS-936S58, MDX-1106, ONO-4538,), Oglufanide y VX-497 (merimepodib), Golotide (Golotimod,SCV-07), Lenocta, CTS-1027, JKB-122, CF-102 (Cl-IB-MECA), PYN18, IMMU-105, CYT-107,,, EPB-415, EPB-500, EPB-200, BL-8020, UT- 231 B, Nivocasan (GS9450), MK-8742, MK-2748, RO-5466731, R0- 5428029, BMS-929075, CH-6808755, JNJ-47910382, VL-01, Vacc-HCV, HS-V1H/SIV, TT-034 (PF-05095808), PHN-121, HCV-003 (AdCh3NSmut/MVA-NSmut), MK-6325, MG-1105, RO-5303253, SB-9200, PerCvax (Ad6NSmut/AdCh3NSmut), TerCvax (AdCh3NSmut/Ad6NSmut), IPH-1201, REP-2055 (REP-9AC), V-5 Immunitor,), Miravirsen (LNA-anti-mARN-122,SPC-3649, LNA-antimiR-122), HepTide, PF-4136309 (INCB-8761), Pidilizumab (CT-011), (-)-Epicatequin galato (ECG, (-)-Epicatequin-3-galato), CYT-107 (CYT-99-007, rhIL-7, interleucina-7 recombinante), ChronVac-C, KPE-00001133, TG-4040 (MVA-HCV), Nurelin (ADS-5102, ADA; ADS-5101, EXP-105-1, hidrocloruro de Adamantamina, Lysovir, Mantadix, Hofcomant, Cerebra ed, hidrocloruro de Amantadina, NSC-83653, Sy metrel), Teavigo (Sunphenon, Epigall9catechin-3-gallate, (-)-Epigallocatechin gállate, (-)-EGCG, Epigallocatechin gállate), Prevascar (Ilodecakin, lnterleukin-10, IL-10, Tenovil, Sch-52000, rIL-10, rhIL-10), Oxocebron (Ryoxon, WF10, Ancloximex, Oxilium, Oxoferin, Oxoviron, Imunokine , Animexan, Oxomexan, Oxovasin, Oxovir, Macrokine, TCDO, WF-10), Thymogen (IM-862,Oglufanide disodio, Glufanide, Ti ogen), Civacir (inmunoglobulina de Hepatitis C (humana), Nabi-Civacir), Phosphostim (IPH-1101, BrHPP sal sódica, pirofosfato de Bromohydrin), Transvax(TM) (IC-41, Peptide Vaccine IC41, vacuna de hepatitis C).
En una modalidad preferente (Modalidad 3.13), la invención proporciona una combinación de un compuesto conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329 con otro agente terapéutico seleccionado entre telaprevir y boceprevir y combinaciones de estos, opcionalmente con un agente terapéutico (e.g. antiviral) adicional como el interferón y/o ribavarin.
Combinaciones con agentes anticancerígenos Una consecuencia de la infección con Virus de Hepatitis C puede ser el desarrollo subsecuente de un carcinoma hepatocelular. Las combinaciones de los compuestos de la invención con fármacos anticancerígenos se pueden usar para tratar el carcinoma hepatocelular y específicamente la etapa temprana hepatocarcinoma.
En consecuencia, en otras Modalidades, la invención proporciona: 3.22 Una combinación de un compuesto conforme a una de las Modalidades 1.0 a 1.329 y un fármaco anticáncerigeno, y de forma más específica un fármaco anticancerígeno efectivo para tratar el carcinoma hepatocelular. 3.23 Una combinación conforme a la Modalidad 3.22 para uso en el tratamiento del carcinoma hepatocelular. 3.24 El uso de una combinación conforme a la Modalidad 3.23 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del carcinoma hepatocelular. 3.25 Un método para tratar el carcinoma hepatocelular en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación conforme a la definición en la Modalidad 3.22. 3.26 Una combinación, compuesto para uso, uso o método conforme a cualquiera de las Modalidades 3.22 a 3.25 caracterizada porque el fármaco anti-cancerígeno es uno o más (e.g. 1, 2 o 3) seleccionados entre 1311-metuximab, AEG-35156, alloCIK, ALN-VSP, vacuna de cáncer alfa-fetoproteina c, apatinib mesilato, ARENEGYR (NGR-TNF, NGR-hTNF), avastin, axitinib, AZD-1480, baclofen, bavituximab, (Tarvacin), BCT-100 (PEG-BCT-100), belinostat, bevacizumab, brivanib alaninato, cabozantinib (cabozantinib S-malato, BMS-907351, XL-184), camptotecin, capecitabina, paclitaxel (e.g. nanopartículas paclitaxel en complejo lípido lipidcatiónico), CF-102 (Cl-IB-MECA), cisplatin, cixutumumab, CMS-024, CreaVax-HCC, CryoStim, CT-011, curaxin, darinaparsin (Zinapar), dasatinib, dovitinib lactato, doxorubicin, DW-166HC, ENZ-2968 (EZN-2968, SPC-2968), everolimus, EZN-2968 (ENZ-2968; SPC-2968), fielatuzumab, flavopiridol, foretinib, fotemustina, ganetespib, GC-33 (RG-7686), golvatinib tartrato, GPC3(144-152)/IFA, GPC3 (298-306)/IFA, GWN (ONO-7268MX1), HAP-302 (TH-302), hepácido (Melanocid, deiminasa arginina pegilada 20000), Immuncell-LC, ImmuCyst, kanglaite, KD-018, KD-025, lansoprazol, lenalidomida, lenvatinib mesilato, linifanib, LY-2157299, mapatumumab, MB-07133 (MB-7133), MEDI-573, melfalan, epacrina (quinacrina), miriplatin, mitomicin, mitoxantrona, MK-2206 (NSC-749607), MS-20, muparfostat, nemorubicin, nimotuzumab, nintedanib, oncolítico HSV, OPB-31121, orantinib, oxiplatin, pidilizumab, pasireotide, PD-0332991, peretinoin, pexastimogene devacirepvec, Poly-ICLC (Hiltonol), provecta (Xantril, Rose Bengal disodio), ramucirumab, recentín (AZD-2171), refametinib, regorafenib, resminostat, rF-CEA-TRICOM/rV-CEA-TRICOM; CEA-TRICOM, Rose Bengal Sodio, SB-31 (SB Injection, deloxipodofilotoxin), selumetinib (selumetinib sulfate), sirolimus (Rapamune), sorafenib, ta ibaroteno, tarceva, talaporfin, TB-403 (Anti-PIGF), temsirolimus, talidomida, ti alfasin, tigatuzumab, tivantinib, TKM-080301 (PLK1-SNALP; TKM-PLK1), TLC-388, TRC-105, trebananib, tremelimu ab, TS-1 (combinación de tegafur, gimeracil y oteracil), tiroserleutida (L-Tirosil-L-seril-L-leucina), tiroservaltida (Tyroservatide), vargatef, velcade, veliparib hidrocloruro, YN-968D1, zinostatin y zibrestat (Cobretastatin A-4).
Formulaciones Farmaceuticas Mientras es posible para el compuesto active ser administrado por sí solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica (e.g. formulación).
En consecuencia, en otra Modalidad (Modalidad 4.1) de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que consta por lo menos de un compuesto de la fórmula (0) como se define en cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329 junto con por lo menos un excipiente farmacéutico aceptable.
Los excipientes farmacéuticos aceptables pueden ser seleccionados entre, por ejemplo, portadores (e.g. un portador sólido, líquido o semisólido), adyuvantes, diluyentes, rellenadores o agentes espesantes, agentes granulantes, agentes de recubrimiento, agentes de control de liberación, agentes enlazantes, desintegrantes, agentes lubricantes, conservadores, antioxidantes, agentes taponantes, agentes de suspensión, agentes engrosadores, agentes saborizantes, endulzantes, agentes enmascarantes de sabor, estabilizadores u otros excipientes usados convencionalmente en composiciones farmacéuticas. Ejemplos de excipientes para varios tipos de composiciones farmacéuticas se establecen con mayor detalle a continuación.
El término "farmacéuticamente aceptable" conforme a su uso en la presente solicitud se refiere a compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosis que, dentro del alcance del juicio médico sólido, son adecuadas para el contacto con los tejidos de un sujeto (e.g. un sujeto humano) sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, acorde con una proporción riesgo/ beneficio razonable. Cada excipiente también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula (0) se pueden formular de conformidad con las téenicas conocidas, ver por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser en alguna forma aceptables para administración oral, parenteral, tópica, intranasal, intrabronquial, sublingual, oftálmica, ótica, rectal, intra-vaginal, o transdérmica. Cuando las composiciones son dirigidas a la administración parenteral, se pueden formular para suministro intravenoso, intramuscular, intraperitoneal, administración subcutánea o directa en un órgano o tejido específico por inyección, infusión u otro medio de suministro. El suministro puede ser por inyección en bolo, infusión a corto o largo plazo y puede ser vía suministro pasivo o a través del uso de una bomba de infusión adecuada o bomba de jeringa.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tamponantes, bactericidas, co-solventes, agentes de superficie activa, mezclas de solventes orgánicos, agentes en complejo de ciclodextrina, agentes emulsificantes (para formar y estabilizar formulaciones de emulsiones), componentes liposomáticos para formar liposomas, polímeros gelatinizantes para la formación de geles poliméricos, protectores de liofilización y combinaciones de agentes para, inter alia, estabilizar el ingrediente activo en una forma soluble y proveer la formulación isotónica con la sangre del receptor. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral también pueden tener forma de suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes suspensores y agentes espesantes (R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230).
Las formulaciones se pueden presentar en contenedores de dosis unitarias o multidosis, por ejemplo en ampollas selladas, ampolletas y jeringas prellenadas, y se pueden almacenar en condiciones en seco congelado (liofilizado) requiriendo únicamente la adición de un portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso.
La formulación farmacéutica se puede preparar liofilizando un compuesto de la fórmula (0), o subgrupos de estos. La liofilización se refiere al procedimiento de secar-congelar una composición. El secar-congelar y la liofilización son por lo tanto usados en la presente como sinónimos .
Las soluciones inyectables extemporáneas y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para inyección parenteral también pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles acuosas o no acuosas farmacéuticamente aceptables así como polvos estériles para su reconstitución en soluciones inyectables estériles o dispersiones justo antes de su uso. Ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos o no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, y similares) , carboximetilcelulosa y mezclas adecuadas de estos, aceites vegetales (como aceite de girasol, aceite de cártamo y aceite de maíz), así como ésteres orgánicos inyectables como etil oleato. La adecuada fluidez se puede mantener, por ejemplo, con el uso de materiales espesantes como lecitina, por el mantenimiento del tamaño requerido de partículas en caso de dispersiones y por el uso de surfactantes.
Las composiciones de la presente invención también pueden contener adyuvantes como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes , y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar por la inclusión de varios agentes antibacteriales y antimicóticos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También es preferible incluir agentes para ajustar la tonicidad como los azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede provocar con la inclusión de agentes que retrasen la absorción como el monostearato de aluminio y gelatina.
En una modalidad preferente de la invención, la composición farmacéutica es una forma adecuada de administración i.v., por ejemplo por inyección o infusión. Por administración intravenosa, la solución se puede dosificar como tal, o se puede inyectar en una bolsa de infusión (conteniendo un excipiente farmacéuticamente aceptable, como 0.9% solución salina o 5% dextrosa), antes de la administración.
En otra modalidad preferente, la composición farmacéutica se encuentra en una forma adecuada para administración subcutánea (s.c.).
Las formas de dosis farmacéut8icas adecuadas para administración oral incluyen tabletas (cubiertas o no cubiertas), cápsulas (duras o suaves), comprimidos , pastillas, píldoras, jarabes, soluciones, polvos, gránulos, elixires y suspensiones, tabletas sublinguales, obleas o parches como parches bucales.
Así, las composiciones de tabletas pueden contener una dosis unitaria de compuesto active junto con un diluyente inerte o portador como azúcar o alcohol de azúcar, e.g.; lactosa, sacarosa, sorbitol o manitol; y/o un diluyente no derivado de azúcar como el carbonato de sodio, fosfato de calcio, carbonato de calcio o una celulosa o derivados de éstos como la celulosa de microcristalino (MCC), metil celulosa, etil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, y almidones como el almidón de maíz. Las tabletas también pueden contener estos ingredientes estándar como agentes enlazantes y granulantes como polivinilpirrolidona, desintegrantes (e.g. polímeros reticulados expansores como carboximetilcelulosa reticulada), agentes lubricantes (e.g. estearatos), conservadores (e.g. parabenos), antioxidantes (e.g. BHT), agentes tamponantes (por ejemplo tampones de citrato o fosfato) , y agentes efervescentes como las mezclas citratos/bicarbonatos. Estos excipientes son bien conocidos y no se necesitan discutir en detalle en la presente .
Las tabletas se pueden diseñar para liberar el fármaco ya sea al contacto con los fluidos estomacales (tabletas de liberación inmediata) o de liberación controlada (tabletas de liberación controlada) durante un largo periodo de tiempo o dentro de una región específica del tracto GI.
Las formulaciones en cápsulas pueden ser de variedades de gelatina dura o suave y pueden contener el componente activo en forma sólida, semisólida o líquida. Las cápsulas de gelatina se pueden formar de gelatina animal o sintética o derivados de plantas equivalentes de estos.
Las formas de dosis sólidas (e.g.; tabletas, cápsulas etc.) pueden ser cubiertas o no cubiertas. Las coberturas o revestimientos pueden actuar ya sea como películas protectoras (e.g. un polímero, cera o barniz) o como un mecanismo para controlar la liberación del fármaco o para fines de identificación o estéticos. La cobertura (e.g. un tipo de polímero Eudragit™) puede ser designada o liberar el componente activo a la ubicación deseada dentro del tracto gastro-intestinal. Así, la cobertura se puede seleccionar como para degradarse bajo ciertas condiciones de pH dentro del tracto gastrointestinal, liberando así de forma selectiva el compuesto en el estómago o en el ileo, duodeno, ycyuno o colon.
En lugar de o además de una cobertura, el fármaco puede ser presentado en una matriz sólida que comprende un agente controlador de liberación, por ejemplo un agente de retraso de liberación que puede adaptarse para liberar el compuesto en una forma controlada en el tracto gastrointestinal. De forma alterna el fármaco puede presentarse en una cobertura de polímero e.g. una cobertura de polímero polimetacrilato, que se puede adaptar a la liberación selectiva del compuesto bajo condiciones de alcalinidad o acidez variada en el tracto gastrointestinal. De forma alterna, el material de matriz o la cobertura de retraso de liberación puede tener forma d un polímero erosionable (e.g. un polímero anhídrido maléico) que continuamente es sustancialmente erosionado a medida que la forma de dosificación pasa a través del tracto gastrointestinal. Como otra alternativa, la cobertura puede designarse para desintegrarse bajo acción microbiana en el intestino. Como una alternativa adicional, el compuesto activo se puede formular en un sistema de suministro que proporción un control osmótico de la liberación del compuesto. La liberación osmótica y otras formulaciones de liberación retrasada o sostenida (por ejemplo formulaciones basadas en resinas de intercambio de iones) se pueden preparar conforme a los métodos conocidos para los expertos en la materia.
El compuesto de la fórmula (0) o fórmula (1) se puede formular con un portador y administrarse en forma de nanopartículas, y la superficie aumentada de nanopartículas ayuda en su absorción. Además, las nanopartículas ofrecen la posibilidad de penetración directa en la célula. Los sistemas de suministro de fármacos en nanopartículas se describen en "Nanoparticle Technology for Drug Delivery", editado por Ram B Gupta y Uday B. Kompella, Informa Healthcare, ISBN 9781574448573, publicado el 13 de Marzo de 2006. Nanopartículas para suministro de fármaco también se describen en J. Control. Release, 2003, 91 (1-2), 167-172, y en Sinha et al., Mol. Cáncer Ther. August 1, (2006) 5, 1909.
Las composiciones farmacéuticas normalmente comprenden aproximadamente de 1% (p/p) a aproximadamente 95%, preferentemente% (p/p) ingrediente activo y de 99% (p/p) a 5% (p/p) de un excipiente farmacéuticamente aceptable o combinación de excipientes. De preferencia, las composiciones comprenden aproximadamente 20% (p/p) a aproximadamente 90%, % (p/p) ingrediente activo y de 80% (p/p) a 10% de un excipiente farmacéutico o combinación de excipientes. Las composiciones farmacéuticas comprenden aproximadamente de 1% a aproximadamente 95%, preferentemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas conforme a la invención pueden ser, por ejemplo, en formas de dosis unitarias, como en forma de ampollas, ampolletas, supositorios, jeringas prellenadas, grageas, tabletas o cápsulas.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar conforme a la forma física deseada de la formulación y pueden, por ejemplo, ser seleccionados entre diluyentes (e.g diluyente sólidos como rellenadores o agentes espesantes; y diluyentes líquidos como solventes y cosolventes), desintegrantes, agentes tamponantes, lubricantes, fluidificantes, control de liberación (e.g. ceras o polímeros de retraso de liberación) agentes, enlazantes, agentes granulantes, pigmentos, plastificantes, antioxidantes, conservadores, agentes saborizantes, agentes enmascarantes de sabor, agentes de ajuste de tonicidad y agentes de cobertura.
La persona calificada tundra la experiencia para seleccionar las cantidades adecuadas de ingredientes para usarse en las formulaciones. Por ejemplo las tabletas y cápsulas normalmente contienen 0-20% desintegrantes, 0-5% lubricantes, 0-5% fluidificantes y/o 0-99% (p/p) rellenadores/ o agentes espesantes (dependiendo de la dosis del fármaco). También pueden contener 0-10% (p/p) aglutinantes de polímeros, 0-5% (p/p) antioxidantes, 0-5% (p/p) pigmentos. Las tabletas de liberación lenta además podrían contener 0-99% (p/p) polímeros de liberación controlada (e.g. retraso) (dependiendo de la dosis). La película protectora de las tabletas o cápsulas normalmente contiene 0-10% (p/p) polímeros, 0-3% (p/p) pigmentos, y/o 0-2% (p/p) plastificantes.
Las formulaciones parenterales normalmente contienen 0-20% (p/p) tamponantes, 0-50% (p/p) cosolventes, y/o 0-99% (p/p) agua para inyección (WFI) (dependiendo de la dosis y si son secas congeladas). Las formulaciones para depósitos intramusculares también pueden contener 0-99% (p/p) aceites.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral también se pueden obtener combinando el ingrediente activo con los portadores sólidos, si se desea granular una mezcla resultante, y procesar una mezcla, si se desea o es necesario, después de agregar los excipientes adecuados, en tabletas, cápsulas o núcleos de grageas. También es posible para ellos incorporarse en un polímero o matriz cerosa que permita que la difusión o liberación de los ingredientes activos en cantidades medidas.
Los compuestos de la invención también se pueden formular como dispersiones sólidas . Las dispersiones sólidas son fases dispersas homogéneas extremadamente finas de dos o más sólidos. Las soluciones sólidas (sistemas de dispersión molecular), un tipo de dispersión sólida, son bien conocidas para usarse en teenología farmacéutica (ver (Chiou y Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300 (1971)) y son útiles para aumentar los índices de disolución y aumentar la biodisponibilidad de fármacos de mala solubilidad en agua.
Esta invención también proporciona formas de dosis sólidas que comprenden la solución sólida antes descrita. Las formas de dosis sólidas incluyen tabletas, cápsulas, tabletas masticables y tabletas efervescentes o dispersables. Los excipientes conocidos se pueden incorporar con la solución sólida para proporcionar la forma de dosis deseada. Por ejemplo, una cápsula puede contener la solución sólida incorporada con (a) un desintegrante y un lubricante, o (b) un desintegrante, un lubricante y un surfactante. Además una cápsula puede contener un agente espesante, como lactosa o celulosa microcristalina. Una tableta puede contener la solución sólida mezclada con por lo menos un desintegrante, un lubricante, un surfactante, un agente espesante y un deslizante. Una tableta masticable puede contener la solución sólida mezclada con un agente espesante, un lubricante, y si se desea un agente endulzante adicional (como un endulzante artificial), y sabores adecuados. Las soluciones sólidas también se pueden formar rociando soluciones de fármaco y un polímero adecuado en la superficie de portadores inertes como microesferas de azúcar ('granulados'). Estas microesferas pueden llenarse en cápsulas o comprimirse en tabletas.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar a un paciente en "paquetes para pacientes" que contienen un tratamiento completo en un solo empaque, normalmente un paquete blíster. El paquete para pacientes tiene una ventaja sobre las prescripciones tradicionales, donde un farmacéutico divide el suministro del paciente en un suministro farmacéutico a partir de un suministro a granel, en él el paciente siempre tiene acceso al prospecto que se incluye en el paquete para el paciente, el cual normalmente falta en las prescripciones para pacientes. La inclusión de un prospecto ha demostrado mejorar el cumplimiento de las instrucciones del médico por parte del paciente.
Las composiciones para uso tópico y suministro nasal incluyen ungüentos, cremas, aerosoles, parches, geles, gotas líquidas y prospectos (por ejemplo prospectos intraoculares). Estas composiciones se pueden formular conforme a los métodos conocidos.
Ejemplos de las formulaciones para administración rectal o intra-vaginal incluyen pesarios y supositorios que pueden ser, por ejemplo, formados con un material ceroso o moldeable que contienen el compuesto activo. Las soluciones del compuesto activo también se pueden usar para administración rectal.
Las composiciones para administración por inhalación pueden tomar forma de composiciones inhalables en polvo o aerosoles en polvo o líquido, y se pueden administrar en forma estándar usando dispositivos para inhalación de polvo o aerosol. Estos dispositivos son bien conocidos. Para la administración por inhalación, las formulaciones en polvo normalmente comprenden el compuesto activo junto con un diluyente inerte sólido en polvo como la lactosa.
Los compuestos de la fórmula (0) o fórmula (1) generalmente se presentan en forma de dosis unitarias y, como tales, normalmente contienen suficiente compuesto para proporcionar el nivel deseado de actividad biológica. Por ejemplo, una formulación puede contener de 1 nanogramo a 2 gramos de ingrediente activo, e.g. de 1 nanogramo a 2 miligramos de ingrediente activo. Dentro de esto rangos, los sub-rangos específicos del compuesto son 0.1 miligramos a 2 gramos de ingrediente activo (generalmente de 10 miligramos a 1 gramo, e.g.50 miligramos a 500 miligramos), o 1 microgramo a 20 miligramos (por ejemplo 1 microgramo a 10 miligramos, e.g. 0.1 miligramos a 2 miligramos de ingrediente activo).
Para las composiciones orales, una forma de dosis unitaria puede contener de 1 miligramo a 2 gramos, normalmente 10 miligramos a 1 gramo, por ejemplo 50 miligramos a 1 gramo, e.g.100 miligramos a 1 gramo, de compuesto activo.
El compuesto activo será administrado· a un paciente en necesidad de éste (por ejemplo un paciente humano o animal) en una cantidad suficiente para alcanzar el efecto terapéutico deseado.
Cuando el compuesto de la fórmula (0) o la fórmula (1) se usa en combinación con otro agente terapéutico (como otro compuesto antiviral (e.g. anti-VHC) conforme a la definición anterior, los componentes activos de la combinación se pueden asociar físicamente o no físicamente conforme a la definición en la sección "Definiciones" anterior. Así, el otro agente terapéutico puede ser formulado de forma separada al compuesto de la fórmula (0) o fórmula (1) o puede ser formulado junto con el compuesto de la fórmula (0) o fórmula (1). En una modalidad (Modalidad 4.2), el compuesto de la fórmula (0) o la fórmula (1) se formula junto con uno o más agentes terapéuticos.
En consecuencia, en otra modalidad (Modalidad 4.2) de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que contiene por lo menos un compuesto de la fórmula (0) conforme a la definición de cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329 junto con por lo menos otro agente terapéutico conforme a la definición que se proporciona en la presente y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
El otro agente(s) terapéutico puede ser cualquier agente o más de un agente que se incluye en la lista por categoría de la (a) a la (z) anterior.
Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden contener 1, 2 o 3 agentes terapéuticos, normalmente, 1 o 2 agentes terapéuticos diferentes.
El otro agente terapéutico puede estar bien mezclado con el compuesto de la fórmula (0) y formulado en conjunto para producir una composición homogénea, o puede estar presente en sub-unidades discretas (e.g. gránulos, capas, microesferas o minitabletas) que son formuladas para producir una composición heterogénea.
Así, la composición puede estar presente como una tableta multicapa con una capa que consta del compuesto de la fórmula (0) y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos y uno o más capas adicionales donde cada una o más contienen otros agentes terapéuticos.
Por ejemplo, la composición puede tener forma de una tableta bicapa o tricapa, donde una capa contiene el compuesto de la fórmula (0) y la otra capa o capas contienen otros agentes terapéuticos como se definió antes.
Cuando la tableta contiene dos o más capas, una o más capas pueden ser suministradas con una cobertura de retraso de liberación que retrasa la liberación del compuesto de la fórmula (0) u otro agente terapéutico, por ejemplo de tal manera que sea liberado en un tiempo diferente, o a un índice diferente, o en una región diferente del tracto gastrointestinal, de otros agentes activos en la composición.
De forma alterna, en lugar de presentarse en capas separadas, la composición de la tableta se puede formar a partir de gránulos comprimidos caracterizada porque dos o más tipos diferentes de gránulos están presentes y cada tipo de gránulo contiene un agente activo diferente. Por ejemplo, la tableta pueden comprender un tipo de gránulos que contienen un compuesto de la fórmula (0) y uno o más tipos adicionales de gránulos que contienen otros agentes terapéuticos.
Como alternativa para las tabletas, las composiciones se pueden presentar como cápsulas. Las cápsulas pueden contener un relleno sólido, semi-sólido o líquido en el cual el compuesto de la fórmula (0) y los otros agentes terapéuticos formen una mezcla homogénea, o la cápsula puede contener un relleno en el cual el compuesto de la fórmula (0) y los otros agentes terapéuticos formen una mezcla heterogénea. Así, la cápsula puede contener dos o más tipos diferentes de gránulos, microesferas o minitabletas, caracterizada porque cada tipo de gránulo, microesfera o minitableta contiene un agente terapéutico diferente o una combinación de agentes terapéuticos. Por ejemplo, un tipo de gránulo, microesfera o minitableta puede contener un compuesto de la fórmula (0) y uno o más tipos diferentes de gránulos, microesferas o minitabletas pueden contener otros agentes terapéuticos. Como con las composiciones de tabletas descritas antes, las diferentes subunidades (e.g. gránulos, microesferas de minitabletas) se pueden formular para liberar en diferentes momentos, diferentes índices o diferentes partes del tracto gastrointestinal.
La combinación de agentes activos también se puede presentar como un kit farmacéutico, paquete farmacéutico o paquete para el paciente en el cual el compuesto de la fórmula (0) y uno o más agentes terapéuticos diferentes son coempacados o copresentados (e.g. como parte de una variedad de dosis unitarias); opcionalmente junto con las instrucciones de uso.
EJEMPLOS Ahora se ilustrará la invención, de forma no limitativa, por referencia a las modalidades específicas descritas en los siguientes ejemplos. In los ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas.
Abreviaturas Aq Acuoso DBU 1,8-Diazabicicloundec-7-ene DCE 1,2-Dicloroetano DCM Diclorometano DIPEA N,N-Diisopropiletilamina DMA Dimetilacetamida DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido Et20 Dietil éter EtOAc Etil acetato HATU 0-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato Hplc Cromatografía líquida de alta presión IPA Alcohol Isopropil (2-propanol) MeCN Acetonitrilo MeOH Metanol Min Minutos MS Espectrometría de Masa NMP N-Metilpirrolidinona NMR Espectroscopia por Resonancia Magnética Nuclear Sat. Saturado TBME Eter tert-butil de metilo THF Tetrahidrofurano TMS-C1 Cloruro de trimetilsilil Sistema Analítico LC-MS y descripción del método En los siguientes ejemplos., los compuestos se caracterizan por espectroscopia de masa usando los sistemas y las condiciones de operación que se establecen a continuación. Donde los átomos con diferentes isótopos están presentes y se cita una sola masa, la masa citada para el compuesto es la masa monoisotópica (i.e.35C1; 79Br etc.).
Sistema Waters Platform LC-MS: Sistema HPLC: Waters 2795 Detector de Espec Masa: Micromass Platform LC Detector PDA: Waters 2996 PDA • Condiciones de Plataforma MS: Voltaje capilar: 3.6 kV (3.40 kv en ES negativo) Voltaje cono: 30 V Temperatura Fuente 120 °C Rango de Sean: 125-800 amu Modo de Ionización ElectroSpray Positivo o ElectroSpray Negativo o ElectroSpray Positivo & Negativo Sistema Waters Fractionlynx LC-MS? Sistema HPLC: 2767 auto muestrario - 2525 bomba de gradiente binaria Detector de Espec de Masa: Waters ZQ Detector PDA: Waters 2996 PDA • Condiciones Fractionlynx MS: Voltaje capilar: 3.5 kV (3.25 kV en ES negativo) Voltaje cono: 40 V (25 V en ES negativo) Temperatura Fuente: 120 °C Rango de Escaneo: 125-800 amu Modo de Ionización: ElectroSpray Positivo o ElectroSpray Negativo o ElectroSpray Positivo & Negativo Sistema Agü ente 1200SL-6140 LC-MS - RAPID: Sistema HPLC: Agü ente 1200 seroe SL Detector de Espec de Masa: Agü ente 6140 imple cuádruple Segundo Detector: Agü ente 1200 MWD SL • Condiciones Agü ente MS: Voltaje capilar: 4000V en ES pos (3500V en ES Neg) Fragmentador/Ganancia: 100 Ganancia: 1 Secar el flujo de gas: 7.0 L/min Temperatura del Gas: 345 2C Presión del Nebulizador: 35 psig Rango de Escaneo: 125-800 amu Modo de Ionización: Conmutación por ElectroSpray Positivo Negativo Sistema Agü ente 1100 LC-MS: Sistema HPLC: Agü ente serie 1100 Detector de Espec de Masa: Bruker Esquire 3000 Plus Ion Trap • Condiciones de Agü ente 1100 MS: Sistema Bruker Esquire 3000 Plus Ion Trap MS Polaridad Iónica : Positivo Tipo de Fuente Iónica : ESI Nebulizador 50 psi Gas Seco : 10 1/min Temperatura Seca : -350°C Masa Objetivo : 400 m/z Rango de Escaneo : 50 m/z -1000 m/z Sistema LC-MS de Purificación Directa de Masa LC-MS preparatorio es un método estándar y efectivo usado para la purificación de pequeñas moléculas orgánicas como los compuestos aquí descritos. Los métodos para la cromatografía líquida (LC) y espectrometría de masa (MS) pueden ser variados para proporcionar una mejor separación de materiales crudos y detección mejorada de las muestras por MS. La optimización del método LC de gradiente preparatoria involucrará columnas variadas, eluyentes volátiles y modificadores y gradientes. Los métodos son bien conocidos en la material para optimizar los métodos preparatorios LC-MS y después usarlos para purificar los compuestos. Estos métodos se describen en Rosentreter u, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem. 2004; 6(2), 159-64 y Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindslcy C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound librarles; J Comb Chem. ; 2003; 5(3); 322-9.
A continuación se describen diversos sistemas para purificación de compuestos vía LC-MS preparatoria aunque una persona calificada puede darse cuenta que se podrían usar sistemas y métodos alternos a los descritos. De la información que aquí se proporciona, o del uso de los sistemas cromatográficos alternos, una persona calificada podría purificar los compuestos aquí descritos por medio de LC-MS preparatorias.
Descripción del sistema preparatorio de LC-MS: Sistema Waters Fractionlynx: • Hardware: 2767 Automuestrario de Bucle Dual/Recolector de Fracciones 2525 bomba de preparación CFO (organizador fluídico de columna) para selección de columna RMA (administrador de reactive Waters) como bomba de conformación Waters ZQ Mass Spectro eter Waters 2996 Photo Diode Array detector Waters ZQ Mass Spectrometer • Condiciones de funcionamiento de Waters MS: Voltaje capilar: 3.5 kv (3.2 kV en ES Negativo) Voltaje cono: 25 V Temperatura Fuente: 120 °C Rango de Escaneo: 125-800 amu Modo de Ionización: ElectroSpray Positivo o ElectroSpray Negativo Agüente 1100 LC-MS sistema preparativo: • Hardware: Automuestrario: 1100 serie "prepALS" Bomba: 1100 serie "PrepPump" para gradiente preparatoria de flujo y 1100 serie "QuatPu p" para modificador de bombeo en flujo prep UV detector: 1100 serie "MWD" Multi Wavelength Detector MS detector: 1100 serie "LC-MSD VL" Recolector de Fracciones: 2 x "Prep-FC" Bomba de Conformación: "Waters RMA" Bifurcador Activo Agü ente • Condiciones de Funcionamiento de MS Agü ente Voltaje capilar 4000 V (3500 V en ES Negativo) Fragmentador/Ganancia: 150/1 Flujo de gas de secado: 12.0 L/min Temperatura del Gas: 350 2C Nebulizador de presión: 50 psig Rango de Escaneo 125-800 amu Modo de Ionización: ElectroSpray Positivo o ElectroSpray Negativo • Columnas Un agama de columnas comercialmente disponibles, aquirales y quirales, se utilizaron de tal forma que, junto con los cambios en la fase móvil, el modificador orgánico y el pH, permitieron una mayor cobertura en términos de un amplio rango de selectividad. Todas las columnas se utilizaron de conformidad con las condiciones de operación recomendadas por los fabricantes. Normalmente se utilizaron columnas de tamaño de partículas de 5 micrones cuando estuvieron disponibles. Por ejemplo, las columnas de Waters (incluyendo Se manera enunciativa pero no limitativa XBridge™ Prep OBD™ C18 y Fenil, Atlantis® Prep T3 OBD™ y Sunfire™ Prep OBD C18 5 mm 19 x 100 mm), Phenomenex (incluyendo de manera enunciativa pero no limitativa Synergy MAX-RP y LUX™ Cellulose-2) , Astee (columnas Chirobiotic™ incluyendo de manera enunciativa pero no limitativa V, V2 y T2) y Diacel® (incluyendo de manera enunciativa pero no limitativa Chiralpak® AD-H) disponibles para proyección.
• Eluyentes: El eluyente de fase móvil se eligió junto con las limitaciones de fase estacionaria recomendados por el fabricante de columna para optimizar el desempeño de la separación de columnas.
• Métodos: Cromatografía Preparatoria Aquiral Los ejemplos del compuesto descritos han sido purificados por HPLC, cuando se indique, usando los métodos desarrollados siguiendo las recomendaciones descritas en Snyder L. R., Dolan J. W. , High-Performance Gradient Elution The Practical Application of the Linear-Solvent-Strength Model, Wilcy, Hoboken, 2007.
Cromatografía Preparatoria Quiral Las separaciones preparatorias usando Fases Estacionarias Quirales (CSPs) son una téenica natural para aplicar a la resolución de las mezclas enantioméricas. De igual forma, se puede aplicar a la separación de dia.estereómeros y moléculas aquirales. Los métodos son bien conocidos en la material por optimizar las separaciones quirales preparatorias en CSP y después usarlas para purificar los compuestos. Tales métodos se describen en Beeslcy T. E., Scott R.P.W.; Chiral Chromatography; Wiley, Chichester, 1998.
Formación Salina Las moléculas objetivo que contienen un centro básico se convirtieron rutinariamente a la sal de hidrocloruro correspondiente por tratamiento con por ejemplo sat. HCl in EtOAc o 4M HCl en dioxano, seguido de evaporación. La trituración con un solvente adecuado como Et20 y recolección por filtración seguida de secado al vacío produjo la molécula objetivo como un sólido.
Preparación de los Intermediarios Clave Intermediario 1 A una solución de 4-cloro-2-fluoro-benzaldehido (198.9 g, 1.254 mol, 1.0 eq) en DCM (2.5 mi) se agregó (R)-(+)-2-metil-2-propanesulfinamida (159.6 g, 1.317 mol, 1.1 eq). A esto se agregó una solución de titanio (IV) etóxido (571.8 g, 2.008 mol, 1.6 eq) en DCM (500 mi) y la reacción se mezcló a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se diluyó con DCM (2 L), se agregó Na2SO4-10H2O (2.00 Kg, 6.21 mol, 5.0 eq) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró a través de Celite (1 Kg), y se eluyó con DCM (2 x 2 L). El filtrado se concentró in vacuo y la muestra se disolvió en DCM (2 L). La solución se lavó con 10% de solución de ácido cítrico (2 x 500 i) y agua (500 mi), se secó en MgSO4, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se hizo suspensión en heptanos (200 mi) a 40 °C durante 1 hora y después se enfrió a temperatura ambiente y se mezcló toda la noche. La suspensión mezclada se enfrió a 0 °C durante 1 hora después se filtró, lavó con heptanos fríos (50 mi) y se secó en horno a 40 °C al vacío toda la noche para producir 237 g de material. El filtrado se concentró in vacuo, el residuo se recristalizó de heptanos de reflujo (100 mi), se enfrió a 0 °C, se filtró y lavó con heptanos fríos (20 mi). Los sólidos se secaron en horno a 40 °C al vacío toda la noche para producir 14.1 g de material mezclado con los 237 g previamente aislados para producir (R)-(+)-2-metil-propano-2-ácido sulfínico l-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-met-(E)-ilideneamida (256.7 g, 1H NMR >95%, 0.981 mol, 78% rendimiento).1H NMR (270 MHz, CDCl3): 8.82 (1H, s), 7.96-7.90 (1H, m), 7.25-7.17 (2H, m), 1.25 (9H, s).
Intermediario 2 Paso 1 Para una solución de (R)-(+)-2-metil-propano-2- ácido sulfínico 1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-met-(E)-ilideneamida (50 g, 0.191 mol, 1.0 eq) in THF (1 L) a -75 °C se agregó 3M de bromuro de etilmagnesio en Et20 (127.4 mi, 0.382 mol, 2.0 eq) lentamente a <-65 °C durante 30 min. La reacción se mezcló durante 2.5 h a <-65 °C antes de agregar la solución sat. De cloruro de amonio (500 mi). La solución se diluyó con agua (250 mi) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 500 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 mi), se secó en MgSO4, se filtró y concentró in vacuo para obtener 59 g de material de crudo (3:1 mezcla de diastereómeros por CH NMR). El material de crudo se purificó por cromatografía (sílice, 1 Kg) eluyendo con 20% EtOAc/heptanos hasta 30% EtOAc para producir (R)-(+)-2-metil-propano-2- ácido sulfínico [(R)-1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-propil]-amida (19.9 g, ½ NMR >95%, 0.0682 mol, 34% rendimiento). 1H NMR (270 MHz, CDCl3): 7.27-7.21 (1H, m), 7.13-7.04 (2H, m), 4.43 (1H, q), 3.50 (1H, d), 2.02-1.72 (2H, m), 1.21 (9H, s), 0.89 (3H, t).
Paso 2 A una solución de (R)-(+)-2-metil-propano-2- ácido sulfínico [(R)-1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-propil]-amida (19.9 g, 68.2 ol, 1.0 eq) en EtOAc (500 ml) se agregó 2.1M HCl en dioxano (69 ml, 137.1 m ol, 2.0 eq) lentamente. La reacción se mezcló a temperatura ambiente en N2 durante 30 min. Los solventes fueron eliminados in vacuo y se hizo una suspensión del material de crudo en 3:1 heptano: Et20 (200 ml) durante 20 min después se filtró y la pasta se lavó con heptanos (2 x 50 ml). La pasta se secó en horno a 35 °C al vacío durante 30 min para producir (R)-1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- hidrocloruro de propilamina (19.6 g, 1H NMR >95% excluyendo solventes, 77% activo, 67.7 mmol, 99% rendimiento). 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): 8.81 (3H, s), 7.77 (1H, t), 7.52 (lH, dd), 7.41 (1H, dd), 4.33 (1H, q), 2.08-1.76 (2H, m), 0.76 (3H, t).
Paso 3 A una suspensión de (R)-1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- hidrocloruro de propilamina (19.6 g, 67.7 mmol, 1.0 eq) en THF (330 ml) a temperatura ambiente se agregó di-tert-butil dicarbonato (19.8 g, 90.7 mmol, 1.3 eq) y la reacción se mezcló a temperatura ambiente toda la noche. A esta se agregó agua (330 ml) y EtOAc (330 ml). Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (330 ml), los elementos orgánicos se lavaron con salmuera (330 mi), se secaron en MgSO4, se filtraron, y concentraron in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc (100 mi) y se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico 10% (2 x 50 mi), se secó en MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se trituró con 5:1 heptano/EtOAc (100 mi) para producir un sólido blanco cristalino del cual se hizo una suspensión en heptanos (100 mi) para producir 5 g de material. Los licores se concentraron in vacuo después se hizo una suspensión en heptanos (50 i) para producir 10 g de material. Los licores se concentraron in vacuo y después se hizo una suspensión en heptanos (10 mi) para producir 3.9 g de material. Los sólidos recolectados se secaron en horno a 45 °C al vacío durante 6 h para producir 15.8 g de material. De este, 9.2 g se disolvieron en DCM (200 mi), se lavaron con agua (3 x 100 mi) y salmuera (100 i), se secaron en MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para producir [(R)-1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-propil]-éster tert-butil de ácido carbámico (8.7 g, XH NMR >95%, 30.2 m ol 77% rendimiento).1H NMR (270 MHz, CDCl3): 7.20-7.03 (3H, m), 4.93 (1H, s), 4.68 (1H, d), 1.77-1.69 (2H, m), 1.40 (9H, s), 0.88 (3H, t). MS: 310.0 ([M+Na]+).
Intermediario 3 [(S)-1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-propil]- éster tert-butil de ácido carbámico se puede preparar usando la vía hacia el Intermediario 2 usando el diaestereoisómero menor desde el Paso 1. Los datos analíticos son idénticos al R-enantiómero.
Intermediario 4 u a suspe sión de (IR) -1-(4-cloro-2 fluorofenil)-2-ciclopropiletan-1-amina hidrocloruro (500 mg, 2.0 mmol) en DCM (15 mL) se agregó trietilamina (0.84 mL, 6 mmol, 3 eq.) seguida de an idruro Boc (458 mg, 2.1 iranol, 1.05 eq.) y la mezcla de la reacción se agitó durante 4 horas. Además se agregó DCM (40 mL) y la solución se lavó con agua (20 mL), 1M HCl (20 mL) y después agua (20 mL) seguida de salmuera (20 mL) antes de que la capa orgánica se secara (MgSO4), filtrara y concentrara para producir [ (R)-1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclopropil-etil]- áster tert-butil de ácido carbámico (590 mg, 1.9 m ol, 94 %) como un sólido blanco. [M-H] 312 Intermediario 5 , Intermediado 5 A 4-cloro-2-f luorobenzaldehido (30.64 g, 193 .2 mrnol, 1.0 eq) en DCM (460 mi) se agregó (S)-(-)-2-metil-2-.propano sulfinamida (23.41 g, 193.2 mmol, 1.0 eq) seguido de titanio (IV) etóxido (88.1 g, 386 mmol, 2.0 eq). La reacción se mezcló toda la noche antes de la adición de DCM (1 L) y decahidrato de sulfato de sodio (310 g). Después de 30 min de mezclar vigorosamente, la mezcla se filtró a través de Celite (500 g) y la pasta se lavó con DCM (2 x 1 L) . Los licores orgánicos se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron in vacuo. El compuesto crudo se disolvió en DCM (500 mi), se lavó con 10% ácido cítrico ac (200 mi), y saturó con salmuera (100 mi), se secó (MgS04), filtró y concentró in vacuo para producir (S)-2-metil-propano-2-ácido sulfínico 1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-met-(E)-ilideneamida (49.7 g, 1H NMR >95% excluyendo el solvente, 46.7 g activo, 178 mmol, 92% rendimiento).1H NMR (270 MHz, CDCl3): 8.82 (1H, s), 7.96-7.90 (1H, dd), 7.24-7.16 (2H, m) , 1.25 (9H, s).
Intermediario 6 ¡ Intermedlarlo 6 Paso 1 A una solución de (S)-2-metil-propano-2- ácido sulfínico 1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-met-(E)-ilideneamida (26.2 g, 0.1 mol, 1.0 eq) en anhidro THF (700 mi) a -75 °C se agregó 0.5M bromuro ciclopropilmagnesio en THF (400 i, 0.2 mol, 2.0 eq) por goteo a <-65 °C durante 30 min. La reacción se mezcló durante 2 horas a <-65 °C después se dejó calentar a temperatura ambiente y se mezcló durante 4 horas. La solución de cloruro de amonio saturada (300 mi), se agregó, seguida de agua (150 mi). Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera sat. (300 mi), se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron in vacuo. El material de crudo se purificó por cromatografía de columna en sílice (500 g), eluyendo con 10% EtOAc/heptanosup a 80% EtOAc. (S) -2-Metil-propano-2- ácido sulfínico [(R)—(4— cloro-2-fluoro-fenil)-ciclopropil-metil]-amida se aislaron en dos lotes (rendimiento combinado 26.4 g, 86.9 mol, 87%): 1er lote; 18.4 g 1H NMR 4:1 mezcla de diastereómeros a favor del isómero deseado, 2o lote; 8 g 1H NMR 19:1 mezcla de diastereómeros a favor del isómero deseado. El 2° lote se repurificó por cromatografía de columna en sílice (500 g), eluyendo con 10% EtOAc/heptanosup a 80% EtOAc, para producir 6.6 g de (S)-2-metil-propane-2- ácido sulfínico puro [(R)-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-ciclopropil-metil]-amida. 1H NMR (270 MHz, CDCl3): 7.33 (1H, t), 7.11 (1H, dd), 7.08 (1H, dd), 3.86 (1H, dd), 3.56 (1H, d), 1.28-1.22 (1H, m), 1.18 (9H, s), 0.90-0.80 (1H, m), 0.74-0.64 (1H, m), 0.56-0.35 (2H, m).
Paso 2 & 3 A una solución de (S)-(-)-2-metil-propano-2- ácido sulfínico [(R)-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-ciclopropil-metil]-amida (6.6 g, 21.7 mmol, 1.0 eq) en EtOAc (150 mi) se agregó 2.1 M HCl in EtOAc (20.7 mi, 43.4 mmol, 2.0 eq) y la mezcla se agito toda la noche, después de este tempo el análisis indicó una desprotección completa. La mezcla se concentró in vacuo, del residuo se hizo una suspensión en heptano/Et20 (3/1, 100 mi) durante 1 hora, se filtró y se aspiró en seco. La sal HCl se dividió entre DCM (100 mi) y NaHCO3 ac sat (50 mi) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 10 min, las capas se separaron y la acuosa se extrajo con DCM. Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron in vacuo.
La amina resultante (3.6 g, 18.0 ol, 1.0 eq) se disolvió en THF (60 mi) y se agregó Et3N (3.8 mi, 27.0 m ol, 1.5 eq), seguida de Boc20 (5.17 g, 23.4 mmol, 1.3 eq). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó Boc20 (0.5 g) adicional y la mezcla se agito durante 1 hora más, después de ese tiempo el análisis (LC) indicó una conversión completa. Se agregó agua (60 mi), las capas se separaron y la acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 60 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron. El residuo se purificó en sílice (150 g) eluyendo con 100% heptanos al 20% EtOAc/heptano. El material aislado se transformó en suspensión en heptanos(30 mi), el sólido se filtró, se lavó con heptanos y se absorbió en seco para producir [(R)-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-ciclopropil-metil]- áster tert-butil de ácido carbámico (1.9 g). El filtrado se concentró y el sólido obtenido se transformó nuevamente en suspensión en heptanos(10 mi) para proporcionar [(R)-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-ciclopropil-metil]- áster tert-butil de ácido carbámico adicional (1.2 g, rendimiento combinado 3.1 g, 10.3 mmol, 47.7%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.63 (1H, d), 7.52 (1H, t), 7.37 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 4.22 (1H, t), 1.35 (9H, s), 1.16-1.03 (1H, m), 0.56-0.45 (1H, m), 0.45-0.27 (2H, m), 0.26-0.15 (1H, m).
Intermediario 7 [(S)-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-ciclopropil-etil ] éster tert-butil de ácido carbámico se puede preparar usando la vía descrita hacia el Intermediario 6 anterior usando el diaestereoisómero menor del Paso 1 en el Paso 2. De preferencia, la vía hacia el Intermediario 6 se repite usando el Intermediario 1 en el Paso 1. Los datos analíticos son idénticos al R-enantiómero.
Intermediario 8 Una solución del Intermediario 2 (1.00 g, 3.47 en THF (30 mL) se enfrió en nitrógeno a -78 degC y después nBuLi (2.5M en hexanos, 3.2 mL, 8.0 mmol, 2.3 eq.) se agregó gota por gota. Después de lh la solución se vació en sólido CO2 y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. La solución se concentró y después se dividió entre EtOAc (50 mL) y agua (50 mL) con 1 mL de 5M NaOH. La fase acuosa se acidificó con 1M HCl y después se extrajo con EtOAc (50 mL). La última fase orgánica se lavó con salmuera (10 mL), se secó (MgSO4), filtró y concentró para producir 3-((R)-1-tert-butoxicarbonilamino-propil)-6-cloro-2-fluoro- ácido benzoico (980 mg, 2.95 mmol, 85 %) como un sólido blanco. [M-H]- 330 Intermediario 9 A un matraz al fuego bajo N2se cargó una solución de un Intermediario 2 (1.40 g, 4.84 mmol, 1.0 eq) en THF (36 mi). Se agitó la solución y se enfrió a -78 °C. A esto se agregó 2.5M n-butilitio en hexano (4.25 mi, 10.64 mmol, 2.2 eq) por goteo <-65 °C durante 5 min. La reacción se dejó calendar a -59 °C y después se enfrió a <-65°C durante 1.5 h. A esto se agregó una solución de l2 (1.35 g, 5.32 mmol, 1.1 eq) en THF (6 mi) durante 30 segundos. La reacción se mezcló a <-65 °C durante 30 min y después se templó con agua (45 mi) y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con sodio tiosulfato ac. sat. (40 mi) después se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mi), se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, 220 g) eluyendo con 1% MeOH/7% EtOAc/92% heptanos para producir [ (R)-1-(4-Cloro-2-fluoro-3-iodo-fenil)-propil]- éster tert-butil de ácido carbámico (1.02 g, ½ NMR >95%, 2.34 mmol, 48% rendimiento). 1H NMR (270 MHz, CDCl3): 7.25-7.14 (2H, m), 4.93 (1H, bs), 4.71-4.66 (1H, m), 1.80-1.69 (2H, m), 1.40 (9H, s) , 0.89 (3H, t) .
Intermediario 10 Paso 1 A una solución del Intermediario 2 (l.OOg, 3.48 mmol, 1.0 eq) en THF (30 mi) a -70°C se agregó n-Butilitio (2.5M en hexanos, 1.39 ml, 3.48 mmol, 1.0 eq) a <-65°c durante 5 mins. Después de mezclar durante 10 mins, sec-Butilitio (1.4M en ciclohexano, 2.74 ml, 3.84 mmol, 1.1 eq) se agregó por goteo durante 5 mins a <-65°C. Después de 1 hora, se agregó 2-Isoproploxi-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (1.29 g, 6.95 mmol, 2.0 eq) como una solución en THF (2 ml) a <-65°C. La reacción se mezcló durante 3 horas después se quenchó por adición de solución de cloruro de amonio sat. (20 ml). La mezcla se dejó calendar a 0°C, antes de agregar agua (10 ml) y se hizo la extracción con Et20 (2x30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera sat. (30 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró in vacuo. El material de crudo se purificó por cromatografía de columna en sílice (50 g), eluyendo con 100% DCM. Las fracciones de producto se concentraron para producir {(R)-1-[4-cloro-2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-propil}- éster tert-butil de ácido carbámico (490 mg, 1H NMR >95% excluyendo solventes, 88% activos, 1.04 mmol, 30% rendimiento).1H NMR (270 MHz, CDCl3): 7.20-7.02 (2H, m), 4.90 (1H, bs), 4.65 (1H, bs), 1.80-1.65 (2H, m), 1.45-1.30 (21H, m), 0.84 (3H, t).
Paso 2 A {(R)-1-[4-cloro-2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-propil)- áster tert-butil de ácido carbámico (340 mg, 0.821 mmol, 1.0 eq) en acetona (30 mi) y agia (30 mi) se agregó acetato de amonio (127 mg, 1.642 mmol, 2.0 eq) y después metaperiodato de sodio (351 mg, 1.642 mmol, 2.0 eq). Después de mezclar durante 2 horas a 20°C, la acetona se eliminó in vacuo. El pH se ajustó a ~5 con 10% de solución de ácido cítrico (5 mi) y se extrajo con DCM (20 mi y 10 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera sat. (5 mi), se secó (MgSO4), filtró y concentro para producir un material de crudo (381 mg). El material de crudo se combinó con un lote previo (350 mg crudo) y se purificó por cromatografía de columna en sílice (9 g) eluyendo 100% DCM hasta 2% MeOH/DCM. Las fracciones que contienen producto se concentraron para producir [(R)-1- (4-cloro-2-fluoro-fenil-3- ácido borónico)-propil]- áster tert-butil de ácido carbámico (330 mg, 1H NMR >95%, 1.00 mmol, 63% rendimiento).1H NMR (270 MHz, CDC13): 7.24-7.05 (2H, m), 4.95 (1H, bs), 4.66 (1H, bs), 3.64 (2H, s), 1.82-1.66 (2H, m), 1.39 (9H, bs), 0.87 (3H, t). LCMS: 354.1 Intermediario 11 3-Benzoil-4-cloro-2-fluoro-benzaldehido Paso 1 A una solución de 6-cloro-2-fluoro-3-metil-benzoil cloro (2.07g, lO.Omol) en anhidro tetrahidrofurano (50ml), mezclado bajo nitrógeno en un baño de acetonitrilo/ CO2, se agregó tributil fosfina (2.75ml, ll.Ommol). La mezcla se agitó durante 15 minutos antes de agregar bromuro de fenilmagnesio (3M en dietil éter, 3.67ml, ll.Ommol) por goteo. Después de 45 minutos, la reacción se quenchó por adición de ácido hidroclórico (2N, 50ml). La mezcla se extrajo con etil acetato. Los licores orgánicos se lavaron con solución de bicarbonato de sodio y salmuera, se secaron (MgSO4) y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de sílice eluyendo con 0-10% dietil éter/ éter de petróleo suministrando (6-cloro-2-fluoro-3-metil-fenil)-fenil-metanona como un aceite amarillo que se cristaliza lentamente (1.12g, ca. 80% puro). La trituración con éter de petróleo produjo una muestra analíticamente pura. MS: [M+H]+249 Paso 2 Una mezcla de (6-cloro-2-fluoro-3- metil-fenil)-fenil-metanona (639mg, 2.57minol), N-bromosuccinimida (549mg, 3.08mol) y azobisisobutironitrilo (548mg, 3.34mol) en tetracloruro de carbono (10ml) se calentó a 80 grados C en nitrógeno. Después de 4 horas fue evidente el material inicial más especies mono y di-brominadas. Se agregaron otros 500mg y después 600mg de ambos reactivos durante el transcurso de 18 horas; no quedó material inicial. La mezcla se dejó enfriar, se agregó diclorometano y la mezcla se lavó con agua (x2) antes de pasar a través del frit hidrofóbico. Los licores orgánicos se concentraron y después se purificaron por cromatografía de columna de sílice eluyendo con 0-10% dietil éter/ éter de petróleo para producir los dos productos. (6-Cloro-3-dibromometil-2-fluoro-fenil)-fenil-metanona (582mg, ca.85% puro) MS: [M+NH4]+ 242 y (3-bromometil-6-cloro-2-fluoro-fenil)-fenil-metanona (292mg, ca.90% puro) MS: [M+NH4]+344 Paso 3 Se calentó una mezcla de (3-bromometil-6-cloro-2-fluoro-fenil)-fenil-metanona (292mg, 0.896mmol), bicarbonato de sodio (700mg, 8.33mmol) y dimetilsulfoxida (10ml) a 80 grados C durante 3 horas. La mezcla de la reacción entonces se dejó enfriar, se agregó etil acetato, y la mezcla se lavó con agua, cloruro de litio acuoso y salmuera antes de secar (MgSO4) y se concentró in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía de sílice eluyendo con 0-20% etil acetato/ éter de petróleo para suministrar 3-benzoil-4-cloro-2- fluoro-benzaldehido (115mg aceite, 90% limpio).1H NMR (400 MHz, CDC13): 10.34 (1H, s), 7.97 (1H, dd), 7.91-7.86 (2H, m), 7.72-7.67 (1H, m), 7.55 (2H, t), 7.44 (1H, d), 7.28 (1H, s). MS: [M+NH4]+280 Paso 4 Una mezcla de (6-cloro-3- dibromometil-2-fluoro-fenil)-fenil-metanona (582mg, 1.38mmol), nitrato de plata (469mg, 2.76mmol), isopropanol (10ml) y agua (2ml) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se agregó diclorometano y la mezcla se filtró en lavado de succión con isopropanol. Los licores orgánicos se concentraron y después se purificaron por cromatografía de sílice eluyendo con 0-20% etil acetato/ éter de petróleo suministrando 3-benzoil-4-cloro-2-fluoro-benzaldehido (222mg aceite, 90% limpio). Datos analíticos indicados previamente.
Intermediario 12 tert-Butil N- [(IR)-1-(3-benzoil-4-cloro-2- fluorofenil)propil]carbamato A una solución agitada de Intermediario 2 (1 g, 3.48 m ol) en THF (27.8 mL) a -78 °C se agregó solución de butilitio (2.5 M en hexanos, 3.2 mL, 7.99 mmol) por goteo.
La solución se agitó a -78 °C durante 1 hora y después se agregó una solución de benzoato de metilo (0.478 mL, 3.82 mmol) en THF (7.65 mL) por goteo. La reacción se mezcló a -78 °C durante 2 horas, y después se quenchó agregando la solución de NH4C1 saturada. Se agregó agua y EtOAc, las fases separadas y la fase acuosa se extrae a tOAc (x2). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), filtraron y concentraron. La columna de Biotage (25+M) eluyendo con una gradiente de 0% EtOAc/ petróleo a 20% EtOAc/ petróleo produjo tert-butil N-[(IR)-1-(3-benzoil-4-cloro-2-fluorofenil)propil]carbamato, 0.62 g, 46%. MS: [M-H]- 390.
Intermediario 13 tert-Butil N- [(IR)-1-(3-benzoil-2-fluoro-4-metilfenil)-propil]carbamato A una mezcla agitada de intermediario 12 (0.2 g, 0.51 mmol), ácido etilborónico (0.183 g, 3.06 mmol), S-Phos (0.021 g, 0.051 mmol), paladio(II) acetato (0.00573 g, 0.0255 mmol) y K3P04 (0.217 g, 1.02 mmol) al vacío, se agregó tolueno (1.66 mL). Los viales para microondas se llenaron con nitrógeno, se evacuaron y rellenaron con nitrógeno dos veces antes de sellar y calentar el tubo en el microondas a 120 SC durante 40 minutos. Después se diluyó la mezcla con EtOAc, se filtró, y se concentró. La columna de Biotage (25+M) se eluyó con una gradiente de 0% EtOAc / petróleo al 25% EtOAc/ petróleo produjo tert-butil N-[(IR)-1-(3-benzoil-2-fluoro-4-metilfenil)-propil]carba ato, 0.178 g, 94%. MS: [M-H]- 370.
Intermediario 14 A una mezcla agitada de Intermediario 12 (0.3 g, 0.766 mmol), hidróxido de potasio (0.202 g, 3.06 mmol), 2-di-tert-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil (0.026 g, 0.0612 mmol) y tris(dibenzilideneacetona) dipaladio (0) (0.014 g, 0.0153 mmol) al vacío, se agregó 1,4-dioxano (0.919 mL) seguido por agua (0.612 mL). El vial para microondas se llenó con nitrógeno, se evacuó y rellenó con nitrógeno dos veces antes de que el tubo se sellara y calentara en el microondas a 120 aC durante 40 minutos. Se agregó bromuro de Cetiltrimetilamonio (0.0279 g, 0.0766 mmol) y yodometano (0.0715 mL, 1.15 mmol) y el vial se calentó en el microondas a 100 2C durante 1.5 horas. La mezcla entonces se diluyó con EtOAc, se filtró, lavó con agua, se secó (Na2S04), filtró y concentró. La columna Biotage (25+M) se eluyó con una gradiente de 10% EtOAc/ petróleo a 35% EtOAc/ el petróleo produjo tert-butil N-[(IR)-1-(3-benzoil-2-fluoro-4-metoxifenil)ropil ]carba ato, 0.144 g, 49%. MS: [M-H]- 386.
Intermediario 15 A una mezcla agitada de Intermediario 12 (0.5 g, 1.28 mmol), hidróxido de potasio (0.253 g, 3.83 mmol), 2-di-tert-butilphosphino-2',4',6 '-triisopropilbifenil (0.0433 g, 0.102 mmol) y tris(dibenzilideneacetona)dipaladio(0) (0.0234 g, 0.0255 mmol) al vacío, se agregó 1,4-dioxano (1.53 mL) seguido de agua (1.02 mL). El vial para microondas se llenó con nitrógeno, se evacuó y rellenó con nitrógeno dos veces antes de que se sellara y calentara el tubo en el microondas a 120 aC durante 40 minutos. La mezcla entonces se diluyó con EtOAc, filtró, lavó con 5% de solución de ácido cítrico, se secó (Na2S04), filtró y concentró. El residuo se trituró con Et20 produciendo tert-butil N-[(IR)-1-(3-benzoil-2-fluoro-4-hidroxifenil)propil]-carbamato, 0.383 g, 80%. MS: [M-H]- 372.
PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA FÓRMULA (0) La preparación de los Ejemplos de los compuestos de la fórmula (0) se establece en las Secciones A y B siguientes.
La sección A describe la síntesis de los compuestos de la fórmula (0) caracterizado porque R2 es hidrógeno mientras que la Sección B principalmente describe la síntesis de los compuestos de la fórmula (0) caracterizada porque R2 es diferente a hidrógeno. Además de tener una actividad anti-VHC por propio derecho, los compuestos de la fórmula (0) caracterizados porque R2 es hidrógeno sirven como Intermediarios para la preparación de compuestos caracterizados porque R2 es X-R8.
A. Preparación de los compuestos de la fórmula (0) in la cual R2 es hidrógeno Ejemplo 1 _ Paso 1 A una solución de Intermediario 2 (8g, 27.8 ol) en THF seco (200 mL) en nitrógeno a -78 degC se agregó n-BuLi (2.5M en hexanos, 24.5 mL, 61.2 mmol, 2.2 eq.) por goteo y la solución se agitó a -78 grados C durante lh. Se agregó rápidamente Etil 6-cloronicotinato (4.3 L, 30.6 mol, 1.1 eq.) y la reacción se mezcló durante otros 30 in antes de quenchar con NH4C1 (aq.). Una vez que se dejó alentar a temperatura ambiente, la mezcla se dividió en EtOAc (200 mL) y agua (200 mL). La fase orgánica se lavó con aguar (200 mL) y salmuera (100 mL) antes de secar (MgSO4), filtrar y concentrar. El material se trituró con Et20 dos veces para producir 2 cultivos de {(R)-1-[4-cloro-3-(6-cloro-piridina-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-propil}- áster tert-butil de ácido carbámico, dando un total de (6.4g, 15 mmol, 54 %) entre ellos. [MH]+ 371 Paso 2 {(R)-1-[4-Cloro-3-(6-cloro-piridina-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-propil}- áster tert-butil de ácido carbámico (6.4 g, 15 mmol) se suspendió en 7M NH3 en MeOH (32 mL) y se dividió en 4 Reacti-viales y todos se calentaron a 100 grados C toda la noche. La mezcla se evaporó y purificó por columna de sílice, eluyendo 20-100 % EtOAc en éter de petróleo para producir {(R)—1—[3—(6— amino-piridina-3-carbonil)-4-cloro-2-fluoro-fenil]-propil}-éster tert-butil de ácido carbámico (3.1 g, 7.6 mmol, 51 %). [MH]+ 408 Paso 3 A una solución de {(R)-1-[3-(6-amino-piridina-3-carbonil)-4-cloro-2-fluoro-fenil]-propil}-éster tert-butil de ácido carbámico (2.18 g, 4.43 mmol) en DCM (50 mL) se agregó 4M HCl en dioxano (7.75 mL, 31 mmol, 7 eq) y la reacción se agitó durante 18h. Conversión completa. La mezcla se concentró y después trituró con dietil éter (50 L) y el sólido se filtró y secó al vacío en el horno para obtener [3-((R)-1-amino-propil)-6-cloro-2-fluoro-fenil]-(6-amino-piridin-3-il)-metanona (1.54 g, 4.35 mmol, 98 %) como un sólido beige y sal HCl Ejemplo 2 Paso 1 A una solución de Intermediario 2 (13.7 g, 147.6 mmol) en THF (330 mL) seco en nitrógeno a -78 degC se agregó nBuLi (2.5M en hexanos, 43.8 mL, 110 mmol, 2.3 eq.) por goteo y la solución se agitó a -78 grados C durante lh. Entonces se agregó nicotinato de etilo (9.6 mL, 61.9 mmol, 1.3 eq.). La reacción se dejó a -78 grados C durante 45 minutos y después se quenchó primero con MeOH (~10 mL) y después agua (~20 mL). Se concentró y después se dividió en EtOAc (400 mL) y agua (300 mL). La fase orgánica se lavó con agua (300 mL) y salmuera (100 mL) antes de secarse (MgSO4), filtrarse y concentrarse para obtener un material de crudo (~23 g). Se purificó por columna de sílice (65M en Biotage SP4) eluyendo 20-35 % EtOAc en éter de petróleo en 15 volúmenes de columna para obtener {(R)-1-[4-cloro-2-fluoro-3-(piridina-3-carbonil)-fenil]-propil}- áster tert-butil de ácido carbámico (16.0 g, 40.7 mmol, 86 %). [MH]+ 393 Paso 2 A una solución de {(R)-1-[4-cloro-2-fluoro-3-(piridina-3-carbonil)-fenil]-propil}- áster tert-butil de ácido carbámico (16.0 g, 40.7 mmol) en DCM (300 mL) se agregó 4M HCl en dioxano (41 mL, 162 mmol, 4 eg) y la reacción se agitó durante 18h. La mezcla se concentró y después se trituró con éter de dietilo (-200 mL) y el sólido verde pálido se filtró y secó en un horno de vacío para obtener [3-((R)-1-Amino-propil)-6-cloro-2-fluoro-fenil]-piridin-3-il-metanona (15.0 g) como la sal HCl. El material contiene cerca de 1.3 g de dioxano (de una proporción MR), que no fue eliminada de un horno de vacío.
Ejemplo 3 Paso 1 Se realizó el Paso 1 hacia el Ejemplo 1 usando el Intermediario 6 y metil 5-cloropirazina-2-carboxilato. [M-H]- 438 Paso 2 Se calentó (R)-[4-Cloro-3-(5- cloro-pirazina-2-carbonil)-2-fluoro-fenil]-ciclopropil-metil}- áster tert-butil de ácido carbámico (709mg, 1.61mmol), 4-metoxibenzilamina (0.232ml, 1.77mmol), trietilamina (0.448ml, 3.22m ol) y dimetilformamida (5ml) a 80 grados C durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar, se agregó acetato de etilo, y se lavó la mezcla con 10% solución acuosa de cloruro de litio y salmuera. Los licores orgánicos se secaron (MgSO4) y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna eluyendo con 10-50% acetato de etilo / éter de petróleo suministrando ((R)-{4-Cloro-2-fluoro-3-[5-(4-metoxi-benzilamino)-pirazina-2-carbonil]-fenil}-ciclopropil-metil)- áster tert-butil de ácido carbámico (512mg) como un arceite amarillo. [M+H]+ 541 Paso 3 El producto del Paso 2 (512mg) se calentó a 60 grados C en una solución de ácido trifluoroacético (3ml) y CDC13 (lml). Después de 2 horas se dejó enfriar la reacción y después se agregó cuidadosamente a 75ml de agua. La mezcla acuosa se lavó con acetato de etilo (x2) después se basificó con pellets de hidróxido de potasio (H ~ 9). Esta mezcla se extrajo con diclorometano (x2). Estos licores orgánicos se secaron y concentraron para suministrar el compuesto objetivo como un aceite (78mg). Se obtuvo material adicional de licores de acetato de etilo después de lavar con solución de bicarbonato, secando (MgSO4) y concentrando (269mg) pero resultó únicamente 90% pura.
Ejemplo 4 (IR)-1-(3-Benzoil-4-cloro-2-fluorofenil)propan-1-amina El ejemplo 4 se prepare a partir del Intermediario 11 conforme a los procedimientos usados en la síntesis de los Intermediarios 1 & 2.
Ejemplo 5 . · .
Paso 1 Se llevó a cabo conforme al Ejemplo 1 Paso 1 usando metil 5-bromopiridina-2-carboxilato. [M+H]+ 471 Paso 2 A una solución de {(R)—1—[3—(5— bromo-piridina-2-carbonil)-4-cloro-2-fluoro-fenil]-propil}-éster tert-butil de ácido carbámico (371 mg, 0.79 m ol) en NMP (2 L) se agregó óxido de cobre (I) (23 mg, 0.16 mmol, 0.2 eq.) e hidrocloruro de amonio (-29% en agua, 2 mL) en un Reacti-vial y la mezcla se calentó a 80 °C durante 4 h.
La mezcla se dividió en EtOAc (20 mL) y agua (20 mL) y la fase orgánica se extrajo con otros EtOAc (10 mL). La fase orgánica combinada se lavó con agua (3 x 20 mL) y salmuera (10 mL) antes de secar (MgS04), filtrar y concentrar. Se purificó por columna de sílice, 25 M, eluyendo 25-80 % EtOAc en petróleo para obtener {(R)-1-[3-(5-amino-piridina-2-carbonil)-4-cloro-2-fluoro-fenil]-propil}- áster tert-butil de ácido carbámico (226 mg, 0.55 mol, 70 %). [M+H]+ 408 Paso 3 El grupo BOC se eliminó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 Paso 3.
Ejemplo 11 (R)-(3-Benzoil-4-cloro-2-fluorofenil)(ciclopropil)metanamina (R)-(3-benzoil-4-cloro-2-fluorofenil)(ciclopropil)metanamina se prepare de un Intermediario 11 conforme a los procedimientos usados en la síntesis de los Intermediarios 1 & 6.
Ejemplo 19 5-[3-((R)-1-Amino-propil)-6-cloro-2-fluoro-benzoil]-piridina-2- ácido carboxílico A una solución agitada de Intermediario 2 (0.4 g, 1.39 mmol) en THF (10 mL) a -78 °C se agregó solución de butilitio (2.5 M en hexanos, 1.28 mL, 3.19 mmol) por goteo. La solución se agitó -78 °C durante 1 hora y después una solución de 5- (metoxicarbonil)piridina-2- ácido carboxílico (0.252 g, 1.39 mmol) en THF (10 mL) pretratada con 60% NaH (0.061g, 1.59 mmol) durante 15 mins se agregó por goteo. La reacción se mezcló a -78 °C for 45 mins, y después se quenchó agregando la solución NH4C1 saturada. Se agregó agua y EtOAc y las fases se separaron. El extracto orgánico se secó (Na2S04), filtró y concentró. La columna de Biotage se eluyó con una gradiente de 0%-50% EtOAc / petróleo obtuvo 5-[3-((R)-1-tert-butoxicarbonilamino-propil)-6-cloro-2-fluoro-benzoil]-piridina-2- ácido carboxílico (0.06 g), MS: [M+H] 437. 5-[3-((R)-1-tert-Butoxicarbonilamino-propil)-6-cloro-2-fluoro-benzoil]-piridina-2- ácido carboxílico (0.06g, 0.137m ol) se trató con HCl/EtOAc saturado y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido resultante se filtró y se lavó con éter para obtener 5—[3— ((R)-1-amino-propil)-6-cloro-2-fluoro-benzoil]-piridina-2-ácido carboxílico (0.03g).
Ejemplo 22 5-[3-((R)-1-Amino-propil)-6-cloro-2-fluoro-benzoil]-piridina-2- ácido carboxílico amida A una solución de 5-[3-((R)-1-tert-Butoxicarbonilamino-propil)-6-cloro-2-fluoro-benzoil]-piridina-2- ácido carboxílico (Ejemplo 19)) en diclorometano (8ml) se agregó cloruro de amonio (0.057 g, 0.65 mmol), DIPEA (0.137 mL, 0.78 mmol) y después HATU (0.06 g, 0.156 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h. Se agregaron otros HATU dando un total de (0.12g, 0.312 mmol). La reacción se llevó a cabo en otros (57mg), y ambas reacciones se combinaron y diluyeron con diclorometano lavado con agua. El extracto orgánico se secó (Na2S04), filtró y concentró. Se purificó por HPLC Prep para obtener {(R)-1-[3-(6-Carbamoil-piridina-3-carbonil)-4-cloro-2-fluoro-fenil]-propil}- éster tert-butil de ácido carbámico (0.042 g) MS: [M+H] 436 {(R)-1-[3-(6-Carbamoil-piridina-3-carbonil)-4-cloro-2-fluoro-fenil]-propil}- éster tert-butil de ácido carbámico (0.042g, 0.137 mmol) tratado con HCl/EtOAc saturada mezclada a temperatura ambiente durante lhora, se filtró por precipitación y se lavó con éter para obtener 5-[3-((R)-1-amino-propil)-6-cloro-2-fluoro-benzoil]-piridina-2-carboxílico ácido amida (0.025g).
Ejemplo 25 Paso 1 A una solución de {(R)-1-[4-cloro- 2-fluoro-3-(piridina-3-carboníl)-fenil]-propil}- éster tert-butil de ácido carbámico (Intermediario hacia el Ejemplo 2, 460mg, 1.2mmol) en diclorometano (10ml) se agregó cuidadosamente ácido m-cloroperloxibenzóico (355mg, 2.1mmol). Después de agitar durante 90 minutos, se agregó una punta de espátula de reactivo adicional. Después de otros 90 minutos la reacción se lavó con solución de bicarbonato de sodio diluido y solución de tiosulfato de sodio y se secó por frit hidrofóbico. Los licores orgánicos se concentraron y después se purificaron por cromatografía de columna eluyendo con 0-20% metanol/ acetato de etilo para suministrar el producto del Paso 1 como un aceite (420mg). [M+H]+ 409.
Paso 2 El grupo BOC de {(R)-1-[4-cloro-2-fluoro-3-(l-loxi-piridina-3-carbonil)-fenil]-propil}-ester tert-butil de ácido carbámico (420mg) se eliminó conforme al Ejemplo 1 Paso 3 para suministrar el producto deseado como un sólido blanco (300mg). [M+H]+ 309.
Ejemplo 37 (IR)-1-(4-cloro-2-fluoro-3-{[6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]carbonil}fenil)propan-1-amina A Pirazol (0.016g, 0.23 m ol) en DMF (2ml) se agregó hidruro de sodio (60%) (O.Olg, 0.25 mmol) después se mezcló a temperatura ambiente durante 15 minutos. {(R)-1-[4-Cloro-3-(6-cloro-piridina-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-propil}-ester tert-butil de ácido carbámico [del Ejemplo 1, Paso 1] (O.lg, 0.23 mmol) en DMF (2ml) se agregó por goteo, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, la reacción se quenchó usando agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó (Na2S04), filtró y concentró, MS: [M+H] 459. El residuo se trató con HCl/EtOAc saturado y se mezcló a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró, se trituró sólido con EtOAc, se filtró y se lavó con EtOAC para obtener (IR)-1-(4-cloro-2-fluoro-3-{[6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]carbonil}fenil)propan-1-amina (0.06g).
Ejemplo 38 5-((3-[(IR)-1-aminopropil]-6-cloro-2-fluorofenil}carbonil)-1,2-dihidropiridin-2-uno Paso 1 { (R)-1-[4-Cloro-3-(6-cloro-piridina-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-propil}-ester tert-butil de ácido carbámico (preparado como el Paso 1, Ejemplo 1) (90.0 mg, 0.21 mol) se disolvió en MeOH (2 mL) después se agregó metóxido de sodio (25% w/w en MeOH) (50.0 mg, 0.23 mmol, 1.1 eq.) y la mezcla se agitó a ta durante 30 min. Después se evaporó la mezcla y el tert-butil N-[(1R)-1-(4-cloro-2-fluoro-3-[(6-metoxipiridin-3-il)carbonil]fenil}propil]-carbamato crudo (~ 90.0 mg) se usó en el siguiente paso m/z: 422.
Paso 2 Tert-butil N- [(IR)-1-{4-cloro-2-fluoro-3-[ (6-metoxipiridin-3-il)carbonil]fenil}-propil]carbamato (90.0 mg, 0.21 mmol) se disolvió en 6M HCl en agua (5.0 mL) y la reacción se calentó a reflujo durante 8h. Conversión completa. La mezcla se quenchó con NaOH (5M) hasta pH ~ 5, después se extrajo con 4:1 CHCl3:IPA (3 x 20 mL). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na2SC>4), se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener 5—({3— [(IR)-1-aminopropil]-6-cloro-2-fluorofenil}carbonil)-1,2-dihidropiridin-2-uno (56.2 mg, 88% rendimiento).
Ejemplo 39 (IR)-1-(3-Benzoil-2-fluoro-4-metilfenil)propan-1-amina Se mezcló una solución de Intermediario 13 (0.178 g, 0.479 mmol) en 4M HC1 en 1,4-dioxano (0.958 mL) y DCM (2.4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para obtener un precipitado blanco. Se agregó EtOAc, el sólido se recolectó por filtración, se lavó con EtOAc (x2) y se secó al vacío para obtener (IR)-1-(3-benzoil-2-fluoro-4-metilfenil)propan-l-amina como la sal HCl, 0.109 g, 74%.
Ejemplo 43 (IR)-1-(3-Benzoil-2,4-difluorofenil)propan-1- Se prepare de forma análoga al ejemplo 2, iniciando desde 2,4-difluorobenzaldehido y usando cloruro de benzoil en lugar de nicotinato de etilo en el Paso 1.
Ejemplo 46 (1-[5-( — (IR)-1-aminopropil]-6-cloro-2- fluorofenil}carbonil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-il}metanol A etil 1-[5-((3-[(IR)-1-aminopropil]-6-cloro-2-fluorofenil)carbonil)piridin-2-i1]-lH-pirazol-4-carboxilato (Ejemplo 41) (0.154g, 0.358 mmol) en THF (4 mi) a 0 °C se agregó 1M DiBAL-H /THF (0.78ml, 0.787 mmol) se mezcló a 0 °C durante 15 minutos dejando calentar a temperatura ambiente, además se agregó 1M DiBAL-H /THF (0.78ml, 0.787 mmol) y se dejó otros 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se quenchó con sal de Rochelles y se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró, se purificó por Prep HPLC para obtener {1—[5— ({3-[(IR)-1-aminopropil]-6-cloro-2-fluorofenil}carbonil)piridin-2-il]-lH-pirazol-4-il}metaño1 Paso 1 A una solución de tert-butil N- [(R)-(4-cloro-2-fluorofenil)(ciclopropil)metil]-carbamato (Intermediario 6, 6.0g, 20mmol) en tetrahidrofurano (100ml) agitada bajo nitrógeno en un hielo seco/ baño de acetona se agregó n-butil litio (2.5M en hexanos, 18.5ml, 46mmol) manteniendo la temperatura a menos de -702C. La mezcla se agitó a temperatura baja durante 75 minutos antes de la adición de metil 6-bromonicotinato (4.3g, 20mmol) en tetrahidrofurano (24ml) en una porción. La mezcla resultante se agitó a baja temperatura durante 30 minutos antes de quenchar con solución de cloruro de amonio y calentar a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los licores orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y concentraron en una goma anaranjada. El residuo se purificó en sílice eluyendo con 0-40% acetato de etilo/ petróleo suministrando el producto deseado (5.4g). [M-H] 481.
Paso 2 A cada uno de los 6 recipientes de presión se agregó tert-butil N-[(R)-{3-[(6-bromopiridin-3-il)carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil}(ciclopropil)metil]carbamato (l.Og, 2.0mmol), N-metilpirrolidin-2-uno (4ml), óxido de cobre II (59mg, 0.4mmol) y 29% solución acuosa de amoniaco (4ml). Los recipientes se sellaron y calentaron a 80 2C durante 4 horas. Las mezclas de reacción se combinaron, se agregó agua y la mezcla combinada se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los licores orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y concentraron. El residuo se purificó por una combinación de purificación en sílice eluyendo con acetato de etilo/ petróleo/ mezclas de metanol y cristalización del diclorometano suministrando 2.67g del material deseado. [M+H] 420 Paso 3 Tert-butil N-[(R)-{3-[(6-aminopiridin-3-il)carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil}-(ciclopropil)metil]carbamato (0.463g, l.lmmol) se trató con una solución saturada cloruro de hidrógeno en acetato de etilo a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 horas después se concentró para suministrar la molécula objetivo como una sal de hidrocloruro como un sólido blanco (0.38g).
Ejemplos 49 & 50 Paso 1 4-(tert-Butil-dimetil-silaniloximetil)- éster de metilo de ácido benzoico (peparado a partir de metil 4-hidroximetil benzoato conforme a Organic Letters, 11(21), 4882-4885; 2009) y el Intermediario 2 se acoplaron como en el Paso 1 en la preparación del ejemplo 2. [M-H]- 534 Paso 2 Se desprotegió ((R)-1-{3-[4-(tert- Butil-dimetil-silaniloximetil)-benzoil]-4-cloro-2-fluoro-fenil}-propil)-ester tert-butil de ácido carbámico como en el Paso 2 en la preparación del Ejemplo 2. Una mezcla del producto doblemente desprotegido [3-((R)-1-amino-propil)-6- cloro-2-fluoro-fenil]-(4-hidroximetil-fenil)-metanona (= Ejemplo 50) y se obtuvo el ácido acético del producto trans-esterificado 4-[3-((R)-1-a ino-propil)-6-cloro-2-fluoro-benzoil]-benzil éster (= Ejemplo 49). La separación se logró por cromatografía de columna con 0-8% de amoniaco en metanol/ diclorometano.
Ejemplo 51 (IR)-1-(4-cloro-2-fluoro-3-{[2-(metilsulfañil)pirimidin-5-il]carbonil}fenil)propan-1-amina Paso 1 A una solución de Intermediario 2 (400 mg, 1.39 mmol) en THF seco (10.0 mL) bajo nitrógeno a -78 aC se agregó nBuLi (1.5 mL, 3.76 mmol, 2.7 eq.) por goteo y la solución se mezcló a -78 eC durante lh. 2-(metilsulfanil)pirimidina-5-carbaldehido (236 mg, 1.53 mmol, 1.1 eq.) se disolvió en THF seco (2.0 mL) y después se agregó. La reacción se dejó a -78 eC durante 45 minutos y se quenchó con agua (~20 mL). Se concentró y después se dividió en EtOAc (30 mL) y agua (30 mL). La fase orgánica se lavó con agua (30 mL) y salmuera (10 mL) antes de secar (MgSO4), filtrar y concentrar para obtener el material de crudo (-520 mg), que se usó en el Paso 2 sin purificación adicional m/z: 441.
Paso 2 El periodinano Dess-Martin (243 mg, 0.572 mmol) se disolvió en z¾ 012 (1 mL) seco y después se agregó por goteo a una solución de tert-butil N-[(1R)-1- (4-cloro-2-fluoro-3-{hidroxi[2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]metil}fenil)propil]carbamato (194 mg, 0.439 mmol) in CH2CI2 (1 mL) secco y la solución se mezcló a ta durante 8h. Después de este tiempo la mezcla de la reacción se diluyó con CH2CI2 (10 mL) y se lavó con NaHCO3 (10 mL) saturado. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con Na2S03 (10 mL) saturado y salmuera (10 mL), se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron in vacuo para obtener el material de crudo (-200 mg). Se purificó por columna de sílice (25M en Biotage SP4) eluyendo 20-40 % EtOAc en éter de petróleo en 15 volúmenes de columna para obtener tert-butil N-[(1R)-1-(4-cloro-2-fluoro-3-{[2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]carbonil}fenil)propil]-carbamato (100 mg, 0.23 mol, 0.52 %). m/z: 439.
Paso 3 A una solución de tert-butil N- [ (IR)-1-(4-cloro-2-fluoro-3-{[2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]carbonil}fenil)propil]carbamato (20.0 mg, 0.04 mmol) en DCM (1 mL) se agregó 4M HCl en dioxano (0.04 mL, 0.16 mmol, 4 eq) y la reacción se mezcló durante 18 h. La mezcla se concentró y después se trituró con dietil éter (-5 mL) y el sólido verde pálido se filtró y se secó en un horno de vacío para obtener (IR)-1-(4-cloro-2-fluoro-3-{[2- (metilsulfanil)pirimidin-5-il]carbonil}fenil)propan-1-amina (17.0 mg).
Ejemplo 55 [3-((R)-1-Amino-propil)-6-cloro-2-fluoro-fenil]-(1H-pirazol-4-il)-metanona Paso 1 A una mezcla de Intermediario 10 (50 mg, 0.15 mmol), dimetilsulfamoilpirazol-4- ácido carboxílico (40 mg, 018 ol, 1.2 eq.), Pd(PPh3)4 (5 mg, 0.005 mmol, 3 mol%) y K3P04 (64 mg, 0.30 mmol, 2 eq.) en dioxano se agregó dietildicarbonato (33 uL, 0.23 mmol, 1.5 eq.). La mezcla se purgó con N2 con aguja a través de la solución y después se calentó en el microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla se dividió en EtOAc (15 mL) y agua (15 mL) y la fase orgánica se lavó con agua (10 mL) y salmuera (10 mL) antes de secar (MgSO4), filtrar y el solvente se eliminó in vacuo. Se purificó por columna de sílice, 12M, eluyendo 10-60% EtOAc en petróleo en 20 volúmenes de columna. Se concentró para obtener {(R)-1-[4-Cloro-3- (l-dimetilsulfamoil-lH-pirazol-4-carbonil)-2-fluoro-fenil]-propil}-ester tert-butil de ácido carbámico (34 mg, 0.07 mmol, 46%). [MH]- 487 LCMS mostró cerca de 13 % de ácido borónico presente.
Paso 2 { (R)-1-[4-Cloro-3-(1-dimetilsulfamoil-lH-pirazol-4-carbonil)-2-fluoro-fenil]-propil}-ester tert-butil de ácido carbámico (34 mg) se disolvió en MeOH (2 mL) y cHCl (0.2 mL) adicionado. La solución se calentó a 70 °C durante 2 h después se concentró y la sal se formó por adición de 1.1 eq. de HCl en éter a una solución en DCM. Se evaporó pero NMR muestra impureza. Se purificó por prep-HPLC, método 1 de ácido fórmico. Se concentró y la sal HCl se formó por adición de 5 eq. HCl en éter (2M) a una solución del compuesto en DCM/MeOH. Se evaporó y trituró con éter para obtener [3-((R)-1-Amino-propil)-6-cloro-2-fluoro-fenil]-(1H-pirazol-4-il)-metanona (4 mg) como un sólido blanco.
Ejemplo 59 3-[3-((R)-1-Amino-propil)-6-cloro-2-fluoro-benzoil]- ácido benzoico Paso 1 A una solución de Intermediario 2 (300 mg, 1.04 nunol) en THF seco (9 mL) bajo nitrógeno a -78 °C se agregó nBuLi (2.5M en hexanos, 0.96 mL, 2.4 ol, 2.3 eq.) por goteo y la solución se mezcló a -78 °C durante lh. Una solución del ácido isoftálico 1-tert-butil éster 3-metil éster (271 mg, 1.15 mmol, 1.1 eq.) en THF (2 mL) se agregó y la reacción se mantuvo a -78 °C durante 40 minutos. La reacción se quenchó con agua y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se agregó más agua y acetato de etilo (20 mL) y se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con agua (20 mL) y salmuera (10 mi) antes de secar (MgSO4), filtrar y concentrar. Se purificó por columna de sílice (25M), eluyendo 0-15 % EtOAc en petróleo para obtener 3-[3-((R)-1-tert-Butoxicarbonilamino-propil)-6- cloro-2-fluoro-benzoil]- áster tert-butil de ácido benzoico (223 mg, 0.56 mmol, 54 %) como un aceite incoloro. Se puso directo en la siguiente reacción - NMR/LCMS no tomada.
Paso 2 A una solución de 3—[3—((R)—1— tert-Butoxicarbonilamino-propil)-6-cloro-2-fluoro-benzoil]-áster tert-butil de ácido benzoico (219 mg, 0.45 mmol) en DCM (5mL) se agregó 4M HCl en dioxano (0.445 mL, 1.78 mmol, 4 eq) y la reacción se agitó durante 18h. Conversión completa. La mezcla se concentró y después se trituró con dietil éter (~1 mL) y el sólido se filtró para obtener 3-[3-((R)-1-amino-propil)-6-cloro-2-fluoro-benzoil]- ácido benzoico (154 mg, 0.41 mmol, 92%). [M+H]+ 336.
Ejemplo 60 7-((3-[(IR)-1-Aminopropil]-6-cloro-2-fluorofenil}-carbonil)-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-3-uno Pasos 1-2 El método del Ejemplo 51 se siguió usando 4-nitro-3- (fenilmetoxi)-benzilaldehido como el material inicial en el Paso 1, para obtener tert-butil N-[(IR)-1-(3-{[3-(benzilloxi)-4-nitrofenil]carbonil}-4-cloro-2-fluorofenil)propil]carbamato [M-H]~ 541 Paso 3 Una mezcla de tert-butil N-[(1R)- 1-(3-{[3-(benzilloxi)-4-nitrofenil]carbonil}-4-cloro-2-fluorofenil)propil]carbamato (obtenida en el Paso 2 anterior) (185mg, 0.341mmol), polvo de hierro (190mg, 3.41mmol), cloruro de amonio (182mg, 3.41mol), metanol (5ml) y agua (2ml) se calentó a 80 grados C durante 45 minutos. La reacción se dejó enfriar y después se filtró con papel GF-A lavado con metano1. Los licores se concentraron y se agregó agua al residuo. La mezcla se extrajo con diclorometano. Los licores orgánicos se pasaron a través de frit hidrofóbico y se concentraron para suministrar un aceite (144mg). [M+H]+ 513 Paso 4 Se agregó cloruro de cloroacetilo (0.323ml, 4.05mol) a una mezcla de tert-butil N-[(1R)-1- (3-{[4-amino-3-(benzilloxi)fenil]carbonil}-4-cloro-2-fluorofenil)propil]carbamato (1.6g, 3.12m ol), trietilamina (0.651ml, 4.68mol) y diclorometano (30ml) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos se agregó una pequeña porción adicional de cloruro de cloroacetilo y en 60 minutos la reacción se completó. La mezcla de la reacción se lavó con solución de ácido cítrico diluido y bicarbonato de sodio diluido y después se concentró. El residuo se purificó en sílice eluyendo con 30-70% de acetato de etilo/ petróleo para suministrar tert-butil N- [(IR)-1-(3—{[3- (benziloxi)-4-(2-cloroacetamido)-fenil]-carbonil}-4-cloro-2-fluorofenil)propil]carbamato como un aceite amarillo (1.754g). [M-H]- = 587.
Paso 5 Se agregó tricloruro de boron (sic) (1M en diclorometano, 8.7ml, 8.7mmol) cuidadosamente a una solución de tert-butil N-[(IR)-1-(3-{[3-(benzilloxi)- 4-(2-cloroacetamido)-fenil]-carbonil}-4-cloro-2-fluorofen.il)propil]carbamato (1.7g, 2.88mmol) en diclorometano (40ml) mezclado en baño de hielo/ agua. Después de 75 minutos la reacción se derramó en agua helada y se agregó la solución saturada de bicarbonato de sodio. Después de que se disolvió el hielo, los compuestos volátiles se eliminaron al vacío y la mezcla acuosa se extrajo con el doble de acetato de etilo. Los licores orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y concentraron para suministrar un aceite amarillo (l.lg), [M+H]+ 399, que se usó sin purificación en el Paso 5.
Paso 6 Al crudo del Paso 5 se agregó dimetilformamida (20ml) y carbonato de potasio (571mg, 4.14mmol). La mezcla se calentó a 60 grados C durante 30 minutos. La reacción se dejó enfriar y después se concentró. Se agregó agua y el residuo se extrajo con acetato de etilo (x2). Los licores orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y concentraron. El residuo se purificó en sílice eluyendo con 0-20% amoniaco en metanol/ diclorometano. Después se purificó por prep HPLC y se suministró 7-((3-[(IR)-1-aminopropil]-6-cloro-2-fluorofenil}-carbonil)-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-3-uno limpio.
Ejemplo 62 Paso 1 Se desarrolló conforme al Ejemplo 1 Paso 1 del Intermediario 6 usando metil 5-bromopiridina 2-carboxilato. [M+H]+ 483 Paso 2 Una mezcla de aril bromuro (423 mg, 0.87 mmol) del Paso 1, cianuro de zinc (51 mg, 0.44 mol, 0.5 eq.), Pd2(dba)3 (40 mg, 0.04 mmol, 0.05 eq.), dppf (48 mg, 0.09 mmol, 0.1 eq.) y poli(metilhidrosiloxano) (0.06 mL) en DMF seco (12 mL) bajo descarga de nitrógeno se calentó a 1002C durante 1.5 h. Se enfrió y concentró antes de dividirse en EtOAc (150 mL) y bicarbonato de sodio acuoso (150 mL). La fase orgánica se lavó con más bicarbonato de sodio acuoso (100 mL) después con agua (100 mL) y salmuera (50 mL) antes de secar (MgSO4), filtrar y concentrar. Se purificó por cromatografía de sílice, 25M, eluyendo 10-60 % EtOAc en petróleo para obtener {(R)—[4— cloro-3-(5-ciano-piridina-2-carbonil)-2-fluoro-fenil]-ciclopropil-metil}-ester tert-butil de ácido carbámico (189 mg, 0.44 mmol).1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.97 (1H, s), 8.46 (1H, dd), 8.34 (1H, d), 7.59 (1H, t), 7.34 (1H, d), 4.31 (1H, s), 1.41 (9H, s), 1.24-1.11 (1H, m), 0.63 (1H, s), 0.58-0.47 (1H, m), 0.47-0.38 (1H, m), 0.38-0.27 (1H, m) Paso 3 El grupo BOC se eliminó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 Paso 3.
Ejemplo 63 6-(4-Metoxi-benzilamino)- áster de metilo de ácido nicotínico (0.6g, 2.2 mmol) se disolvió en DCM (60 mi) y se agregó DMAP (30mg), seguido de Boc20 2.4 g, llmmol) . La mezcla se agito a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se diluyó con DCM después se lavó con bicarbonato sat. y después con salmuera. Los componentes orgánicos se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron. El residuo se purificó en Biotage eluyendo de 0-10% EtOAc/petróleo para obtener 6-[tert-Butoxicarbonil-(4-metoxi-benzil )-amino]- éster de metilo de ácido nicotínico ( 0 .68g) . [MH] + 373 Paso 1 El paso 1 se llevó a cabo siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplol paso 1 usando 6-[tert-butoxicarbonil-(4-metoxi-benzil)-amino]-nicotínico ácido metilester Paso 2 Se llevó a cabo usando el método descrito para el Intermediario 14.
Paso 3 {5-[3-((R)-1-tert-Butoxicarbonilamino-propil)-2-fluoro-6-metoxi-benzoil]-piridin-2-il}-(4-metoxi-benzil)-ester tert-butil de ácido carbámico (0.063g, O.lmmol) se trató con TFA (2ml) en DCM (3ml) durante 48 horas, el grupo PMB inmóvil presente se calentó a 70 2C durante 3 horas. La reacción se evaporó por falta de humedad y después se trituró con dietil éter para obtener [3-( (R)-1-Amino-propil)-2-fluoro-6-metoxi-fenil]-(6-amino-piridin-3-il)-metanona (0.018g). [M-NH2]+ 287 Ejemplo 65 [3-(1-Amino-propil)-6-cloro-2-fluoro-fenil]-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-etanona A una solución del Ejemplo 50 (431mg, 1.19mmol) en tetrahidrofurano (10ml) se agregó complejo borano-tetrahidrofurano (1M en tetrahidrofurano, 4.2ml) y la mezcla se calentó a 602 C. Después de 90 minutos se agregó borano adicional (3ml) y la mezcla se agitó durante otros 30 minutos. La mezcla se dejó enfriar y se quenchó cuidadosamente sin metanol. La mezcla se calentó durante 5 minutos y después se concentró in vacuo. El residuo se trató con metanol y 2N de ácido hidroclórico acuoso y se calentó a 60 aC durante 30 minutos. La mezcla se concentró para eliminar el metanol y después se vertió en solución saturada de bicarbonato de sodio. Esto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los licores orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y concentraron. El residuo se purificó en sílice eluyendo con 0-20% metanol/ diclorometano pero se necesitó purificación adicional por prep HPLC para obtener un material limpio.
Ejemplo 68 1 Paso 1 A una solución de etil 4- (hidroximetil) benzoato (l.Og, 6.02mmol) y 1 H-imidazol (533mg, 7.83mol) en N,N-dimetilformamida (10ml) mezclada a temperatura ambiente se agregó tert-butil(cloro)dimetilsilano (1.09g, 7.23mmol). Después de 60 minutos, se agregó solución acuosa de bicarbonato y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los licores orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y concentraron. El residuo se purificó en sílice eluyendo 0-15% acetato de etilo/ petróleo. Las fracciones de producto se concentraron y reconcentraron de tolueno para suministrar el compuesto deseado como un aceite incoloro (1.7g). [M+H] 281 Paso 2 Se agregó n-Butil litio (2.5M en hexanos, 2.0ml, 5.0mol) lentamente a una solución de tert-butil N- [(R)-(4-cloro-2-fluorofenil)(ciclopropil)metil]carbamato (Intermediario 6, 600mg, 2.0mmol) en tetrahidrofurano (20ml) mezclado bajo nitrógeno en un baño de hielo seco/ acetona. Se dejó formar el anión durante 60 minutos y después una solución del producto del Paso 1 (metil 4-{[(tert-butildimetilsilil)loxi]-metil}benzoato, 673mg, 2.4mmol) en tetrahidrofurano (5ml). La mezcla se agitó durante otros 60 minutos antes de quenchó la reacción por adición de la solución saturada de cloruro de amonio y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo; los licores combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y concentraron. El residuo se purificó en sílice eluyendo con 0-25% acetato de etilo/ petróleo suministrando el producto deseado como un aceite incoloro (91mg). [M+NH4+] 565 Paso 3 tert-Butil N- [(R)-{3-[(4-{[(tert- butildimetilsilil)loxi]metil}fenil)carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil}(ciclopropil)metil]carbamato (265mg, 0.48itimol) se trató con una solución de cloruro de hidrógeno 4M en 1,4-dioxano (5ml) a temperatura ambiente durante 60 minutos. El material que se había precipitado se volvió a disolver por adición de metanol antes de concentrar la mezcla in vacuo. El residuo se reconcentró de metanol antes de la adición de una pequeña cantidad de acetato de etilo y dietil éter para obtener la precipitación. Los sólidos se recolectaron por filtración y se secaron en un horno de vacío suministrando [4-({3-[(R)-amino(ciclopropil)metil]-6-cloro-2-fluorofenil}carbonil)fenil] hidrocloruro de metanol como un sólido blanco (138mg) Ejemplo 72 y 73 5-[3-((R)-1-Amino-propil)-6-cloro-2-fluoro-benzoil]-2-metoxi-benzonitrilo Paso 1 Ejemplo 1 Paso 1 pero usando etil 4-cloro-3-bromobenzoato para obtener (1-[3-(3-bromo-4-cloro-benzoil)-4-cloro-2-fluoro-fenil]-propil}-ester tert-butil de ácido carbámico Paso 2 El procedimiento descrito en el ejemplo 62, Paso 2 para obtener {1-[4-Cloro-3-(4-cloro-3-ciano-benzoil)-2-fluoro-fenil]-propil}-ester tert-butil de ácido carbámico. [M-H]~ 449 Paso 3 El paso 3 se llevó a cabo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, paso 2. Los productos de sustitución amoniaco y metanol ambos se obtuvieron y separaron por cromatografía de columna (eluyendo 10-50 % EtOAc en petróleo éter) en una mezcla de aprox 1:1 de {(R)-1-[3-(4-amino-3-ciano-benzoil)-4-cloro-2-fluoro-fenil]-propil}-ester tert-butil de ácido carbámico ([M-H]_ 430) y {(R)-1-[4-cloro-3-(3-ciano-4-metoxi-benzoil)-2-fluoro-fenil]-propil}-ester tert-butil de ácido carbámico ([M-H] 445) Paso 4 A una solución de {(R)-1-[3-(4-amino-3-ciano-benzoil)-4-cloro-2-fluoro-fenil]-propil}-ester tert-butil de ácido carbámico (66 mg, 0.15 mmol) en DCM (2 mL) se agregó 4M HCl en dioxano (0.19 mL, 0.76 mmol, 5 eq.) y la mezcla de la reacción se agitó durante 60 horas. La mezcla se dividió en DCM (10 mL) y agua (10 mL) y se hizo básica con 5M NaOH. La fase acuosa se extrajo agregando DCM (10 mL) más y después los compuestos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron para obtener 2-Amino-5- [3-((R)-1-amino-propil)-6-cloro-2-fluoro-benzoil]-benzonitrilo (46 mg, 0.14 mmol) como una goma viscosa.
Paso 5 A una solución de {(R)-1-[4-Cloro- 3-(3-ciano-4-metoxi-benzoil)-2-fluoro-fenil]-propil}-ester tert-butil de ácido carbámico (59 mg, 0.13 mmol) en DCM (2 mL) se agregó 4M HC1 en dioxano (0.17 mL, 0.66 mmol, 5 eq.) y la mezcla de la reacción se agitó durante 60 horas. La mezcla se dividió en DCM (10 mL) y agua (10 mL) y se hizo básica con 5M NaOH. La fase acuosa se extrajo con más DCM (10 mL) y después los compuestos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron para obtener 5-[3-( (R)-1-amino-propil)-6-cloro-2-fluoro-benzoil]-2-metoxi-benzonitrilo (41 mg, 0.12 mmol) como una goma viscosa.
Ejemplo 74 _ Paso 1 El paso 1 se llevó a cabo usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 Paso 1 usando metil 4-fluoro-3-clorobenzoato. [M-H] 442 Paso 2 Procedimiento del ejemplo 1, Paso 2. [M-H] 439 Paso 3 Procedimiento del ejemplo 72, Paso 4.
Ejemplo 77 Paso 1 Se llevó a cabo conforme al Ejemplo 1 Paso 1, del Intermediario 6 usando metil 4-nitro 3-metilbenzoato. [M-H] 461 Paso 2 A una solución de {(R)-[4-Cloro-2-fluoro-3-(3-metil-4-nitro-benzoil)-fenil]-ciclopropil-metil}-ester tert-butil de ácido carbámico (608 mg, 1.31 mmol) del Paso 1 en ácido acético (15 mL) se agregó polvo de zinc (859 g, 13.1 mmol, 10 eq.) y la reacción se agitó durante 45 minutos. La mezcla de la reacción se filtró y después se concentró el filtrado. El residuo se dividió en EtOAc (30 mL) y bicarbonato de sodio sat. ac. (20 mL). La fase orgánica después se lavó con agua (20 mL) y salmuera (10 mL) antes de secar (MgSO4), filtrar y después concentrarla para obtener {(R)-[3-(4-amino-3-metil-benzoil)-4-cloro-2-fluoro-fenil]-ciclopropil-metil}-ester tert-butil de ácido carbámico (570 mg, 1.31 mmol, 100 %) como una goma amarilla. [M-H]~ 431 Paso 3 A una solución de {(R)—[3—(4— amino-3-metil-benzoi1)-4-cloro-2-fluoro-fenil]-ciclopropil metil}-ester tert-butil de ácido carbámico (570 mg, 1.32 mmol) en DCM (6 mL) se agregó 4M HCl en dioxano (1.65 inL, 6.58 mmol, 5 eq) y la reacción se agitó durante 18 horas. La mezcla resultante se dividió en DCM (50 mL) y agua (20 mL) y se basificó con NaOH. No todos el compuesto se disolvió por lo que la fase acuosa se extrajo con 4:1 CHCI3:IPA (2x30 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) y después se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron para obtener [3-((R)-amino-ciclopropil-metil)-6-cloro-2-fluoro-fenil]-(4-amino-3-metil-fenil)-metanona (451 mg).
Ejemplo 80 3-[3-((R)-1-Amino-propil)-2-fluoro-6-metoxi-benzoil]-benzonitrilo.
Paso 1 El derivado BOC del Ejemplo 18 (0.5g, 0.96 mmol) (preparado conforme al método de Benzilamina 2 paso 1 pero usando metil 3-cianobenzoato) se trató conforme a las condiciones descritas para la preparación del Intermediario 14 para reemplazar el átomo de cloro con un grupo metoxi. La mezcla resultante de éster, ácido y amida se usó sin purificación en el Paso 2.
Paso 2 La mezcla formada en el Paso 1 se tomó en THF/H2O [4:1] (10ml), se trató con LiOH (120mgs) y se agitó a TA toda la noche, después de esto no había éster visible. La mezcla de la reacción se evaporó a sequedad y se usó sin purificación en el Paso 3.
Paso 3 La mezcla del Paso 2 se tomó en DMF (20ml)f se enfrió a 02C, se trató con DIPEA (2ml), cloruro de amonio (0.257g) y HATU (0.548g) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 48 horas. Después de este tiempo, aproximadamente 50% del ácido aún permanecía y por lo tanto las mismas cantidades de reactivos se agregaron y la mezcla se agitó a TA toda la noche. La mezcla de la reacción se diluyó entonces con agua y se extrajo con EtOAc (x2), las fases orgánicas se combinaron, secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron. El producto de crudo se pasó a través de una columna de Biotage eluyendo con una gradiente de 0% EtOAc / petróleo al 100 % EtOAc / petróleo para obtener {(R)-1-[3-(3-Carbamoil-benzoil)-2-fluoro-4-metoxi-fenil]-propil}-ester tert-butil de ácido carbámico (360mg)) MS: [M+NH4]+374 Paso 4 Una mezcla de {(R)—1—[3—(3— carbamoi1-benzoi1)-2-fluoro-4-metoxi-fenil]-propil}-ester tert-butil de ácido carbámico (269 mg, 0.62 m ol) del Paso 3, etil diclorofosfato (0.14 mL, 1.25 mmol, 2 eq.) y DBU (0.28 mL, 1.87 mmol, 3 eq.) en DCM (3 mL) se mezcló durante 24 horas. La mezcla se diluyó entonces con DCM (15 mL) y agua (15 mL) y la fase orgánica se lavó con salmuera, se aisló por separación de fases y se concentró para obtener {(R)-1-[3-(3-ciano-benzoil)-2-fluoro-4-metoxi-fenil]- propil}-ester tert-butil de ácido carbámico de crudo que se usó en el siguiente Paso. [M-H] 411 Paso 5 {(R)-1-[3-(3-Ciano-benzoil)-2-fluoro-4-metoxi-fenil]-propil}-ester tert-butil de ácido carbámico (200 mg) se disolvió en DCM (5 L), se agregó 4M HCl en dioxano (485 uL, 1.94 mmol, 4 eq) y la mezcla de la reacción se agitó durante 5 horas. Después se agregó agua y la mezcla se hizo básica con 1M NaOH. La fase orgánica se aisló por separado de fase, se combinó y concentró para obtener 3-[3-((R)-1-amino-propil)-2-fluoro-6-metoxi-benzoil]-benzonitrilo. información de caracterización Siguiendo los métodos descritos anteriormente o los métodos similares o análogos del mismo, los compuestos de los Ejemplos 1 a 80 se prepararon, la información de caracterización para cada uno de los ejemplos, y los detalles de los métodos sintéticos usados para preparar los compuestos, se exponen en la Tabla 1 más adelante.
Los números en la primera columna de la tabla son los números de ejemplo.
La información MS se refiere al ion molecular [M+N]+ a menos que se indique lo contrario.
Tabla 1 - - - - - - - - . - . - . . - - . - - - - - - - - - . - . - i - - i - - - - . - .
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Ejemplo 81 (3S)-3-{[(IR)-1-{3-[(6-aminopiridina-3-il)carbonil]-4-cloro-2-fluorofeniljpropil]-amino}butanamida Ejemplo 82f Ejemplo su Paso 1 El compuesto de hidrocloruro de bencilamina del Ejemplo 1 (300 mg, 0.87 mmol) se repartió entre DCM (15 i) y agua (15 i) con suficiente NaOH (5 M) añadido para traer el pH a ~ 12. La capa orgánica se aisló mediante separador de fases y se concentró. El residuo se disolvió en THF (1 mi) y perclorato de litio (130 mg, 1.09 mmol, 1.4 eq.) y se añadieron el (N-crotonil)-(2R)-bornano-10,2-sultama (296 mg, 1.05 mmol, 1.2 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se repartió entre EtOAc (30 mi) y agua (20 mi) y la fase orgánica se lavó con salmuera (10 mi) antes de que se secara (MgS04), se filtró y se concentró para dar el producto crudo (507 mg) el cual se usó directamente en la siguiente reacción. [MH]+ 591 Paso 2 El residuo del paso 1 (507 mg) se disolvió en THF (4 mi) antes de la adición de LiOH (72 mg) disuelto en agua (1 mL). La reacción se agitó durante 4 h. Se concentra a sequedad y luego se usó directamente en el siguiente paso. [MH]+ 394 Paso 3 A una solución de 3-{(R) -1-[3-(6-amino-piridina-3-carbonil)-4-cloro-2-fluoro-fenil]-propilamino}-sal de litio de ácido butírico (570 mg) en DMF (7 mi) se añadió cloruro de amonio (233 mg, 4.3 mmol), DIPEA (1.05 mi, 6 mmol) y después HATU (491 mg, 2,07 mmol) y la reacción se agitó durante 3 h. La mezcla se repartió entre EtOAc (20 mi) y agua (15 mi). La fase acuosa se extrajo con más EtOAc (20 mL). La fase orgánica combinada se lavó con agua (20 mL) y salmuera (10 mi) antes de que se secara (MgS04), se filtró y se concentró. Se purifica por SCX, lavando con MeOH y eluyendo con aproximadamente 0.2 M de NH3 en MeOH y se concentró. La (semi -) cromatografía estereoselectiva preparativa se llevó a cabo utilizando una columna AD-H Chiralpak preempaquetada (250 mm x 20 mm I.D., dP = 5 mm), producido por Chiral Technologies Europe (Illkirch, Francia). La elución de fase móvil se hizo isocráticamente utilizando n-heptano/2-propanol/Dietilamina (80/20/0.2 v/v) a un flujo de 19 ml/ in. El diastereoisómero principal se disolvió en DCM y luego 1.1 eq. 2 M HCl en éter se añadió para formar la sal mono-hidrocloruro. El sólido se filtraron para dar el compuesto base (36 mg) [M + H] + 393 para 35C1. Además el compuesto base (13 mg) se aisló por medio de un lavado del sínterizado con MeOH, concentrando y secando en un horno de vacío.
Ejemplo 81-Síntesis alternativa _ I , Paso 1-A una mezcla de 4-cloro-2~ fluorobenzaldehído (1340 g, 8.45 moles, 1.0 eq) , diclorometano (7.0 L) y (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (1073 g, 8.87 moles, 1.05 eq) se añadió CS2CO3 (3028 g, 9.29 moles, 1.1 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después de lo cual el tiempo de NMR confirmó que la reacción se completó. La mezcla de reacción después se filtró a través de una almohadilla de Celite y los sólidos retenidos por el filtro se lavaron varias veces con diclorometano antes de concentrar los filtrados combinados de diclorometano y la destilación azeotrópica con tolueno (2 x 1.5 L) para eliminar el agua residual. El producto se secó adicionalmente al alto vacío a 35 ° C para dar el Intermedio 1 como un sólido amarillo (2.2 kg).
Paso 2-Tres corridas se llevaron a cabo en paralelo y se combinan en el trabajo en marcha. El Intermedio 1 (733 g, 2.8 moles, 1.0 eq) se disolvió en THF (13.8 L) y se colocó bajo nitrógeno y la solución se enfrió por debajo de -70 ° C (baño de acetona/CO2) antes de la adición de bromuro de etilmagnesio (3.0 M en Et20, 1.6 L, 4.8 moles, 1.7 eq) en porciones de 100 mi, manteniendo la temperatura interna por debajo de -70 0 C, durante un período de aproximadamente dos horas. La mezcla de reacción se agitó a - 78°C durante una hora, se quencheó mediante la adición gota a gota de NH4C1 sat (3L) y se agitó durante la noche. A continuación, se separó la capa orgánica, la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3 x 2 L), y los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con salmuera saturada (2L). Los extractos orgánicos combinados de tres corridas se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar (R)-(+)-2-metil-propano-2-ácido sulfínico [1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-propil]-amida en forma de un sólido amarillo pálido (2491.0 g, 101.6 %).
Paso 3-Dos corridas fueron puestas en paralelo y se combinan en el proceso de evaluación.· (R)-(+)-2 -Metil-propano-2-ácido sulfínico [1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-propil]-amida (1245.5 g, 4.27 moles, 1.0 eq) del Paso 2 se disolvió en metanol (5.5 L) y se coloca bajo nitrógeno antes de añadir 4 M HCl en 1,4-dioxano (1.3 L, 5.2 moles, 1,22 eq) durante aproximadamente 20 minutos y permitiendo que la mezcla de reacción vuelva a la temperatura ambiente durante una hora. Las mezclas de reacción combinadas de dos corridas se combinaron y el solvente se evaporó para dar un semi- sólido (2881 g) que se secó durante la noche bajo alto vacío para dar un sólido amarillo pálido (2520.1 g). El sólido se dividió en dos porciones iguales y se añadió a cada uno petróleo (40-60) (2.2 L) y éter dietílico (2.2 L). Los sólidos en suspensión en cada caso se agitaron durante una hora, luego se aislaron por filtración, se lavaron con petróleo (700 mi) y se secó al aire (1909.7 g). Los sólidos se agitaron después con 2M NaOH (7 L), la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 2.75 L) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada (2 L) y después se evaporó para dar 1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-propilamina como un aceite amarillo (1493g).
Paso 4-Tres corridas se llevaron a cabo en paralelo y se combinan en el proceso de elaboración. Una mezcla de 1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-propilamina (497.6 g, 2.65 moles, 1.0 eq) del Paso 3, etanol y agua (3.1 L de L etanol/1.3 agua) y ácido L-aspártico (353 g, 2.65 moles, 1.0 eq) se calentó a 72 ° C (baño de aceite) durante 1 hora y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con etanol (2 L) y se secó al aire para dar un sólido blanco (4381.6 g-contiene solvente, peso seco estimado por “H NMR a 2674.2 g), que se dividió en cuatro. Para cada una de las cuatro porciones se añadió una mezcla de etanol y agua (11.9 L de EtOH, 4.9 L de H2O) y la mezcla resultante se agitó después a temperatura ambiente durante la noche antes de aislar el sólido por filtración, lavando con etanol, y secando el sólido en un horno de vacío durante la noche a 40 ° C, para dar (R) -1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-propilamina como la sal de aspartato, de un sólido blanco (1409.2 g). XH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.56 (1H, t), 7.34 (1H, dd), 7.29 (1H, dd), 4.03 (1H, t), 3.68 (1H, dd), 2.67 (1H, dd), 2.38 (1H, dd), 1.69-1.49 (2H, m), 0,80 (3H, t).
Paso 5-Para (R) -1-(4-cloro-2-fluoro-fen.il) -sal de aspartato de propilamina (1409.2 g, 4.39 moles, 1.0 eq) en THF (7.0 L) se añadió 2 M de NaOH (3.5 L, 7.03 moles, 1.6 eq), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora antes de la adición de salmuera sat (1.8 L) a la mezcla. Se separó la capa orgánica, la capa acuosa se volvió a extraer con THF (2.2 L) y los extractos orgánicos se combinaron antes de la adición de 2 M de NaOH (3.5 L, 7.03 moles, 1.6 eq), a continuación, Boc20 (1150.6 g, 5.27 moles, 1.2 eq) en THF (1.3 L). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se retiró la capa orgánica y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3 L). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera sat (2.0 L), a continuación, se evaporaron a sequedad a 40 ° C para dar el producto crudo en forma de un sólido blanco que se secó un horno de vacío a temperatura ambiente (1393 g).
Una mezcla del producto crudo (1393 g), IPA (6.0 L) y agua (1.2 L) se calentó a 50 ° C (baño de aceite) durante 1 hora y después se dejó enfriar a temperatura ambiente con agitación durante la noche. Se añadió agua (4.8 litros en dos lotes) a la mezcla y el precipitado que se formó se separó por filtración y se lavó con IPA/agua (1:1, 2.4 L en total) para dar el Intermedio 2 como un sólido blanco.
Paso 6-A una solución agitada de Intermedio 2 (174.8 g, 0.607 moles) en THF (3.5 L) a -78 2 C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió una solución de n -butil litio (2.76 M en hexanos, 554 mi, 1.519 moles) gota a gota durante 210 minutos, manteniéndose la temperatura a < -70 ° C). La solución se agitó a -78 ° C durante 40 min y después etil 6-cloropiridona-3-carboxilato (124 g, 0.668 moles) se añadió gota a gota como una solución en THF (120 mi). La mezcla de reacción se agitó a -78 ° C durante 10 min, y después se quencheó por adición de agua (1 L) a -780 C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 800 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (800 mL) y se concentró bajo vacío a 40 ° C para dar 254.4 g de material crudo como un aceite marrón. El material crudo se disolvió en heptano (1 L) y tolueno (300 mi) y la mezcla se calentó, a la temperatura del bloque 130 ° C, se filtró en caliente para aclarar el uso de un papel de GFA . Después, la solución se enfrió lentamente a temperatura ambiente durante la noche con agitación. El sólido formado se filtró bajo vacío y la torta se lavó con ~ 200 mi de heptano, para dar 207 g de tert-butil N-[(1R) -1- [4-cloro-3-(6-cloropiridina-3-carbonilo)-2-fluorofenil] propil]-carbamato como un sólido (rendimiento 80 % amarillo).
Paso 7-A una solución de tert-butilo N-[(1R) -1- [4-cloro-3- (6-cloropiridina-3-carbonil)-2-fluorofenil] propil]-carbamato (82.8 g, 194 mmol) del Paso 6 en DMSO (5 vol) se añadió 4- etoxibencilamina (53.1 g, 2 equi Vol.). La mezcla se calentó a 50 ° C (temperatura externa) durante la noche después se dejó enfriar. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 vol) y se lavó con ácido cítrico al 5% (5 vol), agua (5 vol) y salmuera (5 vol) y se concentró para proporcionar tert-butil N-[(IR)-1-[4-chloro-2-fluoro-3-(6-{ [(4-metoxifenil)metil]amino}piridina-3-carbonil)fenil]propil]carbamato como un aceite de color marrón, 109 g. m/z: 528.
Paso 8-A una solución de tert-butil N-[(IR)-1-[4-chloro-2-fluoro-3-(6-{[(4-metoxifenil)metil]-amino}piridina-3-carbonil)fenil]propil]carbamato (109 g) en diclorometano (2 vol) se añadió cuidadosamente ácido trifluoroacético (1 vol) a temperatura ambiente. El diclorometano se eliminó al vacío, se añadió ácido trifluoroacético adicional (2 vol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos antes de aumentar la temperatura a 70 0 C y agitar durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a continuación se vertió lentamente en una mezcla agitada de TBME (15 vol) y agua (15 vol). Las fases se separaron y la emulsión restante se filtró a través de papel de GFA. La capa de TBME se extrajo en HCl 2 M {2 x 3 vol) y los extractos ácidos combinados se basificaron (pH ~ 12) y se extrajo con TBME (5 x 5 vol). Los licores orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron para producir un aceite/espuma. El material se trituró con EtOAc para dar 5—{3—[(IR)—1 -aminopropil]-6-cloro-2 fluorobenzoil} piridina-2-amina en forma de un polvo fino de color amarillo 53.5 g, 84 %. {La información para este compuesto están en el Ejemplo 1).
Paso 9-A una solución de (4R)-4-bencil- 3-(but-2-enoil) -1,3-oxazolidin-2-ona (105 g, 427 mmol) en THF (821 mi) a 15 ° C se añadió perclorato de litio (56.8 g, 534 mmol) (el baño de agua se retiró después de la reacción exotérmica inicial). La mezcla se agitó a temperatura ambiente 1 hora antes de la 5-{3-[(lR)-l -aminopropil]-6-cloro-2 -fluorobenzoil} piridina-2 -amina (82.1 g, 267 m oles) del Paso 8 se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 días la mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc (15 Vol), se lavó con 4:1 H2O: salmuera (15V, xl), 1:9 salmuera: solución de AcOH al 5 % (15V, x2), solución saturada de NaHCO3 (15V, Xl; después se añadió también la neutralización 3V de salmuera para ayudar a la separación), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se recogió en EtOAc (5 vol) y TBME (15 Vol) a continuación, 4M HCl en 1,4-dioxano (133 mi, 534 mmol) se añadió la formación de la sal HCl en forma de un precipitado de color amarillo pálido. El sólido se recogió por filtración, lavando con TBME luego con petróleo. El material sólido se secó a 40 ° C bajo vacio proporcionando 167.3 g (100.2 %) en una relación de 7.02: l a favor de la deseada (4R)-3-[(3S)-3-{[(IR)-1-[3-(6-aminopiridina-3-carbonil)-4-cloro-2-fluorofenil]propil]amino}butanoil]-4-bencil-1,3-oxazolidin-2-ona diastereómero hidrocloruro . m/z: 553.
Paso 10-El proceso se llevó a cabo en dos reacciones paralelas: Se burbujeó gas amoniaco a través de una suspensión agitada rápidamente de (4R)—3—[3-{[(IR)—1— [3-(6-aminopiridina-3-carbonil)-4-cloro-2-fluorofenil]propil]amino}butanoil]-4-bencil-l,3-oxazolidin-2-ona hidrocloruro (189 g, 302 mmol) en 2-propanol (2840 mL) a 15 ° C durante 1 hora; después la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente. La re- saturación de la solución con amoníaco a 15 0 C se repitió después de 7 horas y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. Este proceso fue repetido en un adicional de 2 días antes de gue la material de partida se había consumido completamente. La reacción se concentró y el residuo se recogió en EtOAc (10 vol) y se lavó con 1:1 de salmuera: agua (8 vol). El producto deseado se extrajo en solución de 1M HCl (7.5 vol) y agua (2.5 vol), el EtOAc se descartó, la solución acuosa se hizo básica {pH ~ 11) por la adición cuidadosa de solución de NaOH al 50 % y el producto se extrajo en EtOAc (8V, x2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2.5 vol), se secaron (Na2SO4) y se filtraron y se concentraron proporcionando 247 g (combinado) LCMS UV: 89.2 % de pureza y una relación de diastereoisómero de 88.4: 11.6 en favor de los deseados (3S)-3-{[(IR) —1-[3-(6 -aminopiridina-3-carbonil)-4-cloro-2-fluorofenil] propil] amino} diastereómero-butanamida. m/z: 393.
Paso ll-A una solución agitada de 3—{[(IR) -1-[3- (6 -aminopiridina-3-carbonil)-4-cloro-2-fluorofenil] propil]-amino} butana ida (237 g, 603 mol) en EtOH (1900 mi) a 78 s C se añadió (+)-O- acetil-L - ácido mandélico (117 g, 603 mmoles). La mezcla se mantuvo a 78 ° C durante 10 minutos y después se dejó enfriar a temperatura ambiente (con agitación) proporcionando un precipitado. Después de agitar durante toda la noche el sólido se recogió por filtración, se lavó con EtOH (1.25 vol), luego Et20 (1.7 vol) y se secó a 40 ° C bajo vacío proporcionando (3S) -3-{[(1R) —1—[3—(6 -amino-piridina-3-carbonil)-4-cloro-2-fluorofenil] propil]-amino} butanamida (+)-o-acetil-L ácido mandélico (206 g) relación de diastereoisómero de 97.5: 2.5 a favor del diastereómero deseado. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.15 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 7,64 (1H, t), 7.52-7.37 (6H, m), 7.31 (3H, d), 6.79 (1H, s), 6.54 (1H, d), 5.83-5.73 (1H, m), 4.01 (1H, t), 2.87-2.69 (1H, m), 2.62-2.52 (1H, m), 2.22 a 2.1 (2H, m), 2.12 (3H, s), 1.81-1.66 (1H, m), 1.66-1.50 (1H, m), 0.95 (3H, d), 0.78 (3H, t).
Paso 12-A temperatura ambiente (3S) —3—{[{IR) -1-[3-(6 -aminopiridina-3-carbonil)-4-cloro-2-fluorofenil]-propil] amino} butanamida (+)-O-acetil-L-sal de ácido mandélico (94 g, 160 mol) se suspendió en EtOAc (752 ml) y NaHCO3 saturado (752 ml) se añadió con agitación rápida. La mezcla se agitó durante 1 hora, se separaron las fases y la capa acuosa se extrajo de nuevo en EtOAc (3x5 vol). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a aproximadamente 6 volúmenes. En un baño de agua fría (10 ° C) agua (113 ml) se añadió seguido por la adición lenta de HCl en agua (2.030 M, 78.9 ml, 160 mmoles). Las fases se separaron y la capa de EtOAc se extrajo en agua (½ Vol.). Los extractos acuosos combinados se colocaron en un evaporador rotatorio a 22 ° C y la presión se redujo gradualmente hasta 25 mbar durante 1 hora para eliminar la mayoría de los disuelto EtOAc. La solución se liofilizó y posteriormente se trituró hasta un polvo de color amarillo pálido.
Un segundo lote (82 g) de (3S) -3-{[(lR) —1—[3—(6 -aminopiridina-3-carbonil)-4-cloro-2-fluorofenil] propil ] amino} butanamida (+)-O-acetil-L - ácido andélico fue tratado de la misma manera y ambos lotes se combinaron para dar 151 g de (3S) —3—{[(IR) —1—[3—(6 -aminopiridina-3-carbonil)-4-cloro-2-fluorofenil] propil] amino} butanamida.
Desde el paso 10, 378 g (0.604 moles) de (4R)-3-[3—{[(IR)-1-[3-(6-aminopiridina-3-carbonil)-4-cloro-2-fluorofenil]propil]amino}butanoil]-4-bencil-l,3-oxazolidin-2-ona hidrocloruro proporcionado 151.1 g de (3S) —3-{[(IR) -1-[3- (6 -aminopiridina-3-carbonil)-4-cloro-2-fluorofenil] propil] amino}-hidrocloruro de butanamida (58 %). (3S) —3—{[(IR) —1—[3—(6 -aminopiridina-3-carbonil)-4-cloro-2-fluorofenil] propil] amino} butanamida (120 g, 280 mol) se convirtió a la base libre por partición entre EtOAc y solución saturada de NaHCO3 y agitación durante 10 minutos. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo en EtOAc (xl). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. La base libre se disolvió en acetonitrilo (3.5 vol) a 100 ° C (temperatura externa), después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después de agitar durante toda la noche el sólido se recogió por filtración y se secó proporcionando (3S) -3-{[(lR) —1—[3—(6 -aminopiridina-3-carbonil)-4-cloro-2-fluorofenil] propil] amino} butanamida como un sólido cristalino blanco, 91.7 g, 84 %. m/z:.393 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.14 (1H, d), 7.77 (1H, dd), 7.61 (1H, t), 7.44 (1H, d), 7.37-7.16 (3H, m), 6.73 (1H, s), 6.54 (1H, dd), 4.00-3.87 (1H, m), 2.77-2.63 (1H, m), 2.33-2.23 (1H, m), 2.09 (1H, dd), 2.04 (1H, dd), 1.76-1.61 (1H, m), 1.61-1.46 (1H, m), 0.92 (3H, d), 0.79 (3H, t).
Ejemplo 82 A una solución del Ejemplo 1 de base libre (176mg, 0.57 ol) y acetoacetamida (58mg, 0.57 mmol) en Dce (5ml), se añadió un ácido acético glacial (0.04ml, 0.5 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (164 mg, 0.5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 18 horas, después se diluyó con DCM y se lavó con sat. carbonato de hidrógeno sódico. La fracción orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Los diastereoisómeros se separaron por HPLC preparativa para dar el producto ( R , R) (23 mg) (Ejemplo 82) y el isómero (S, R) (Ejmeplo 81) en la forma de base libre. Cada base libre se trató después con suficiente ácido hidroclórico para formar la sal de dihidrocloruro.
Ejemplo 87 (3R)-N-(2-aminoetil) -3-{[(lR) -1-(3-benzoil- 4-cloro-2-fluorofenil) propil]-amino} butana ida Para (2—{(S) -3-[(R) -1-(3-benzoil- 4-cloro-2-fluoro-fenil)-propilamino]-butirilamino} -etil) áster tert-butil de ácido carbámico (13 mg, 0.025 mmol) al residuo se le añadió cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (2 N, 2 mi). La mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se añadió éter dietílico para precipitar los sólidos. Estos se aislaron por filtración y se secaron en un horno de vacío para proporcionar el material deseado como un sólido blanco Ejemplo 113 3-{[(IR) -1-{4-Cloro-2-fluoro-3-[(piridin-3-il) carbonil] fenil} propil] amino}-3-metilbutanamida Paso 1 Ejemplo 2 (0.582 g, 1.66 mmol) se convirtió a la base libre por partición entre DCM, una solución de 1M NaOH y salmuera, las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo en DCM (x2). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. Una mezcla del residuo y 3,3- ácido dimetilacrílico (0.166 g, 1.66 mmol) en piridina (0.83 mi), bajo nitrógeno se agitó a 130 ° C durante 4 días antes de concentrarla. La HPLC preparativa dio 3-{[(lR) -1 {4-cloro- 2-fluoro-3-[(piridin-3-il) carbonil] fenil} propil] amino}- 3 - ácido metilbutanóico, 0.023 g, 3 %. MS: [M + H] + 393.
Paso 2 A una solución agitada de 3-{[(lR) -1-{4-cloro-2-fluoro-3-[(piridin-3-il) carbonil] fenil}-propil] amino}-3 - ácido metilbutanóico se añadió (0.023 g, 0.0585 ol), iPr2NEt (0.0714 mi, 0.41 mol) y cloruro de amonio (0.0157 g, 0.293 mmol) en DMF (0.351 mi) a 0 ° C se añadió HATU (0.0334 g, 0.0878 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se vertió en EtOAc y se lavó con agua (x3). El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El material se convirtió en la sal de HCl y se trituró con EtOAc proporcionando 3-{[(lR) -1-(4-cloro-2-fluoro-3- [(piridin-3-il) carbonil] fenil} propil] amino}-3-metilbutanamida, 0.013 g, 52 %.
Ejemplo 131 y Ejemplo 132 1—[(IR)-1-{[(1R)-1-{4-cloro-2-fluoro-3-[(piridin- 3-il)carbonil]fenil}-propil]-amino}etil]-ciclopropano-1-carboxamida (Ejemplo 131) y 1-[(1S)-1-{[(IR)-1-(4-cloro-2-fluoro-3- [(piridin-3-il)carbonil]fenil}propil]amino}etil]ciclopropano-1-carboxa ida (Ejemplo 132) Paso 1 Una suspensión agitada de acetoacetato de tert-butil (2.1 mi, 12.6 inmoles), 1,2-dibromoetano (1.14 mi, 13.3 mmol) y carbonato de potasio (3.49 g, 25.3 mmol) en acetona (50.6 mi) se calentó a 55 ° C durante un fin de semana. Después de enfriar la mezcla se diluyó con Et20 y se lavó con agua (x2). La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La columna Biotage (40 + M) eluyendo con un gradiente de 0 % de Et20/petróleo al 20 % de Et20 /el petróleo dio tert-butil-1 acetilciclopropano-1 -carboxilato, 0,78 g, 29 %.1H NMR (400 MHz, CDCI3): 2.46 (3H, s), 1.51 (9H, s), 1.43-1.38 (4H, m).
Paso 2 Ejemplo 2 (0.325 g, 1.08 mmol) se convirtió a la base libre por partición entre DCM, una solución de 1M NaOH y salmuera las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo en DCM (x2). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. Una mezcla del residuo, tert-butil-1 acetilciclopropano-1-carboxilato (0.199 g, 1.08 mmol) en ácido acético (0.0927 mi) y 1,2- dicloroetano (5.4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de triacetoxiborohidruro sódico se añadió (0.572 g, 2.7 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución saturada NaHC03 se añadió las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo en DCM (x2). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. La columna Biotage (25 + M) eluyendo con un gradiente de 10 % de EtOAc/petróleo a 60 % EtOAc dio tert-butil 1-(1-{[(IR)-1-{4-cloro-2-fluoro-3-[(piridin-3-il)carbonil]fenil}propil]amino}etil)ciclopropano-1-carboxilato, 0.234 g, 47 %. MS: [M + H] + 461.2.
Paso 3 Una solución de tert-butil 1-(l-{[(IR)-1-(4-cloro-2-fluoro-3-[(piridin-3-il)carbonil]fenil}-propil]amino}etil)ciclopropano-1-carboxilato (0.234 g, 0.508 mmol) en TFA (0.711 mi) y DCM (3.55 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, a continuación se dejó reposar a 5 ° C durante un fin de semana antes de que la mezcla se concentrara proporcionando 1-(1-{[(IR)-1-{4-cloro-2-fluoro-3-[(piridin-3-il)carbonil]fenil}propil]amino}etil)-ciclopropano-1- ácido carboxílico, 0.17 g, 83 %. MS: [M-NH2] + 391.
Paso 4 1-[(IR)—1—{[(IR)—1—{4—cloro—2—fluoro-3- [(piridin-3-il)carbonil]fenil}-propil]-a ino}etil]-ciclopropano-l-carboxamida (Ejemplo 131) y 1-[(1S)-1-{[ (IR)-1-{4-cloro-2-fluoro-3-[(piridin-3-il)carbonil]fenil}propil]amino}etil]ciclopropano-l-carboxamida (Ejemplo 132) se prepararon a partir 1—(1-{ [(IR)-1-(4-cloro-2-fluoro-3-[(piridin-3-il)carbonil]fenil}-propil]amino}etil)ciclopropano-1- ácido carboxílico según el Ejemplo 81, Paso 3.
Ejemplo 138 (3S) -3-{ [(IR) -1-{3-[(5-aminopirazin-2-il) carbonil]-4-cloro-2-fluorofen.il} propil]-amino} butanamida Preparado de acuerdo con el Ejemplo 82 usando el Ejemplo 3. La (semi -) cromatografía estereoselectiva preparativa se llevó a cabo utilizando una columna empaquetada anteriormente Chiralpak AD-H (250 mm x 20 mm ID, DP = 5 um), producido por Chiral Technologies Europa (Illkirch, Francia). La elución de fase móvil se hizo isocráticamente usando n-hepano/2-propanol (80/20 v/v) a un flujo de 19 ml/min.
Ejemplo 144 4- ({3-[(lR)-1- {[(2S)-l-Carbamoilpropan-2-il] amino} propil (IR) -1]-6-cloro-2-fluorofenil 3-} carbonil) - ácido benzoico Para (3S) -3-{[(lR) -l-{4-cloro-3-[(4-cianofenil) carbonil]-2-fluorofenil} propil] amino} -butanamida (compuesto del Ejemplo 91) (0.024 g, 0.06 ol) añadieron EtOAc (0.1 i) y 6 M HCl (0.1 mi) se agitó a temperatura ambiente 48 horas, se concentran por evaporación, el residuo se disolvió en DMSO (0.1 mi) se trató con K2C03 (extremo de espátula) se agitó en ambiente durante 16 horas, es visible algún producto de amida primario, más DMSO (0.1 mi) y 2 M NaOH (0.2 mi) añadido se agitó a ambiente 16 horas para dar predominantemente el ácido. Los productos de reacción se purificaron por HPLC prep para dar 4-({3-[(IR) -1-{[(2S)-1-carbamoilpropan-2-il] amino} propil]-6-cloro-2-fluorofenil} carbonil) - ácido benzoico (0.09 g).
Ejemplo 146 4-((3-[(IR)-1-{[(2S)-1-Carbamoilpropan-2- il]amino}propil]-6-cloro-2-fluorofenil}carbonil)-benzamida Para (3S) -3-{[(lR) -l-{4-cloro-3-[(4-cianofenil) carbonil]-2-fluorofenil} propil] amino}-butanamida (compuesto del Ejemplo 91) (0.016 g, 0.04 mol) añadió DMSO (1 mi) se trató con K2CO3 (0.027 g; 0.2 mmol) se agitó ambiente durante 2 horas, aún más K2CO3 (0,027 g, 0,2 mmoles) se dejó en agitación a ambiente durante 16 horas. La reacción se purifica por HPLC preparativa para dar 4- ({3-[(IR)—1—{[(2S)-l-carbamoilpropan-2-il]amino}propil]-6- cloro-2-fluorofenil}carbonil)-benzamida (1 mg).
Ejemplo 154 Paso 1 Ejemplo 47 (5-((3-[(R)-amino (ciclopropil) metil]-6-cloro-2-fluorofenil} carbonil) piridin-2 -amina) hidrocloruro se repartió entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio. Los licores orgánicos se tomaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron para proporcionar la base libre como un aceite (3.82 g, 12 m ol). A este aceite se añadió tetrahidrofurano (20 mi), (N-crotonil)-(2R)-bornano-10,2-sultama (4.1 g, 14.4 mol) y perclorato de litio (1.78 g, 16.8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. Se añadieron sultama (0.2 g) y perclorato de litio (90 mg) adicional y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 3 días. A continuación, se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El producto deseado se obtuvo en forma de una espuma (7.2 g). [M + H] 603 Paso 2 El producto del Paso 1 (7.2 g, 12 mmol) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano/agua (4:1, 200 mi) e hidróxido de litio (0.76 g, 18 mmol) se añadió. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas antes de la mezcla se concentró a sequedad. La sal de litio en crudo se usó sin purificación adicional. {M + H] 406 Paso 3 Al producto crudo del Paso 2 (teoría 12 mmol) disuelto en N, N-dimetilformamida (140 mi) y se enfrió a 0 ° C se le añadió etildiisopropilamina (25 mi, 144 ol), cloruro de amonio (3.19 g, 60 mmol) y O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N, N, N', N'-tetrametiluroniohexafluorofosfato (HATU, 6.81 g, 18 mmol). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 hora antes de calentar a temperatura ambiente. Debido a la reacción incompleta, se añadieron reactivos adicionales (5 %) y la mezcla se agitó hasta que ningún cambio más se observó por LCMS. Después se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los licores orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. Se obtuvo producto adicional volviendo a extraer las fracciones acuosas. El material en crudo se purificó primero sobre sílice eluyendo con 0-20 % de metanol/acetato de etilo el suministro de la mezcla diastereoisomérica de productos (3.61 g). Esta mezcla se separó por cromatografía preparativa quiral usando una columna empaquetada anteriormente Chiralpak AD-H (250 mm x 20 mm I.D., DP = 5 pm), producido por Chiral Technologies Europa (Illkirch, Francia). La elución de la fase móvil se hizo isocráticamente utilizando n-heptano/2-propanol (80/20 v/v) a un flujo de 19 ml/min suministrando 1.7 g de los diastereoisómeros S, R-(Ejemplo 154) Ejemplo 162 3-{[(IR)_ —1—{4—Cloro—2—£luoro—3—[(piridin-3-il) carbonil] fenil} propil] amino} propanamida (1R) -1-{4-cloro-2-fluoro-3-[(piridin-3-il) carbonil] fenil} propan-1-amina (0.1 g, 0.34 mmol) y 3-bro opropionamida (0.052 g, 0.34 mmol) se calentó en un tubo de microondas a 120 ° C, 150 W durante 30 minutos. La reacción se purificó por HPLC Prep usando el sistema OA3 Básico, seguido de columna de sílice (Biotage SP4), eluyendo 0-10 % de MeOH en EtOAc para dar 3—{[(IR) —1—(4— cloro-2-fluoro-3-[(piridin-3-il) carbonil] fenil} propil] amino} propanamida (0.001 g).
Ejemplo 163 2-{[(IR)_ -1-{4-Cloro-2-fluoro-3-[(piridin-3-il) carbonil] fenil} propil] amino} etan- 1 -ol Para (3—{(R)-1-[2-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-etilamino]-propil}-6-cloro-2-fluoro-fenil)-piridin-3-il-metanona (0.176 g, 0.39 mmol) en THF (3 mi) a 0 ° C añadió TBAF [1M] (90.43 mi, 0.43 mmol) gota a gota se agitó a 0 ° C durante 1 hora, se diluyó con agua, THF por evaporación y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó y se secó (Na2S04), se filtró y se concentró, se purificó por HPLC preparativa para dar 2-{ [(IR) -l-{4-cloro-2-fluoro-3- [(piridin-3-il) carbonil] fenil} propil] amino} etan- 1 -ol (0.129 g).
Ejemplo 164 2-{[(IR)_ -1-{4—Cloro-2-fluoro-3-[(piridin-3-il) carbonil] fenil} propil] amino}-acetamida Ejemplo 2 hidrocloruro (110 mg, 0.55 m ol) se repartió entre DCM (15 mi) y agua (15 mi) con suficiente NaOH (5 M) para llevar el pH a ~ 12. La capa orgánica se aisló mediante separador de fases y se concentró. El residuo se disolvió en DCE (2 mi) y bromoacetamida (83 mg, 0.60 ol, 1.1 eq.) se añadió. La mezcla de reacción se calentó en el microondas a 100°C durante 3 h. Se repartió entre DCM (10 mi) y agua (10 mi) y la fase orgánica se lavó con salmuera (10 mi) antes de que se secara (MgS04), se filtró y se concentró para dar un material crudo (~ 174 mg). El producto crudo se purificó por LC-MS preparativa, seguido de trituración con Et20 para dar 2-{[(lR) —1—(4— cloro-2-fluoro-3-[(piridin-3-il) carbonil] fenil} propil] amino}-acetamida (2.0 mg, rendimiento 1 %).
Ejemplo 167 3-{[(lR) -1-(3 -Benzoil- 4-cloro-2-fluorofenil) propil] amino}-propanamida Para (IR) -1-(3-benzoil- 4-cloro-2-fluorofenil) propan-1-amina (0.1 g, 0.34 mmol) en un tubo de microondas se añadió etanol (0.4 mi) de agua (0.4 mi), acrilamida (0.025 g, 0.35 mmol) y MnCl2 (0.056 g, 0.28 mmol) calentado a 100 ° C, 200 W para un total de 1 hora. La reacción se diluyó con MeOH ·y se filtró y el filtrado se evaporó, después se purificó por HPLC Preparativa para dar 3—{[(IR) -1-(3-benzoil- 4-cloro-2-fluorofenil) propil] amino}-propanamida (0.047 g).
Ejemplo 168 1-({[(IR)—1—{4—Cloro—2—fluoro—3—[(piridin-3-il)carbonil]fenil}propilo]amino}metil)-ciclopropano-1-carboxamida Paso 1 Una suspensión agitada de tert-butil malonato etílico (2.01 mi, 10.6 mmoles) se agitó, 1,2-dibromoetano (1.01 mi, 11.7 mmol), carbonato de potasio (3.67 g, 26.6 mmol) y tetrafluoroborato de 1-butil- 3-metilimidazolio (0.198 mi, 1.06 mmol) en DMF (26.6 mi) se calentó a 55 0 C durante 20 horas. Después de enfriar la mezcla se filtró y el residuo sólido se lavó con Et20. La mezcla se diluyó con Et20 y se lavó con agua (x2). La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró dando 1-tert -butil- 1 -etil ciclopropano-1,1-dicarboxilato de que se usó sin purificación adicional, 2.24 g.
Paso 2 A una solución agitada de 1-tert -butil- 1 -etil ciclopropano-1,1-dicarboxilato (0.5 g, 2.33 mmoles) en THF (11.7 mi) a -78 e C se añadió una solución de hidruro de butoxialuminio tri-tert de litio (11.7 mi, 11,7 mmol) gota a gota. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche antes de que se quencheó a 0°C por la adición de una solución saturada de tartrato de sodio y de potasio. Se añadió EtOAc las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo en EtOAc (x2). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron proporcionando tert-butil 1-(hidroximetil)-ciclopropano-1-carboxilato que se usó sin purificación adicional, 0.438 g.
Paso 3 A una suspensión agitada de tert-butil 1-(hidroximetil) ciclopropano-l-carboxilato (0.16 g, 0.929 mol) y carbonato de hidrógeno sódico (0.312 g, 3.72 inmoles) en DCM (5.57 mi) a temperatura ambiente se le añadió periodinano de Dess-Martin (0.788 g, 1.86 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que se quencheara mediante la adición de una mezcla 1:1 de solución saturada de NaHCO3 y solución saturada de Na2S203. Después de agitar por un adicional de 1 hora se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo en DCM (x2). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron dando tert-butil 1-formilciclopropano-l-carboxilato que se usó sin purificación adicional, 0.141 g.
Paso 4 Ejemplo 2 (0.25 g, 0.83 mmol) se convirtió en la base libre por partición entre DCM, una solución de 1M NaOH y salmuera las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo en DCM (x2). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. Una mezcla del residuo, tert-butil 1-formilciclopropano-1-carboxilato (0.141 g, 0.83 mmol) en ácido acético (0.0713 mi) y 1,2- dicloroetano (4.15 i) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos antes del triacetoxiborohidruro sódico (0.44 g, 2.08 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió solución NaHCO3 saturada las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo en DCM (x2). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. La columna Biotage (25 + M) eluyendo con un gradiente de 20 % de EtOAc/petróleo a 100 % EtOAc dio tert-butil 1-({[(IR)-1-{4-chloro-2-fluoro-3-[(piridin-3-il)carbonil]fenil}propil]amino}metil)ciclopropano-1-carboxilato, 0.215 g, 58 %. MS: [M + H] + 447.2.
Paso 5 1-({[(IR)-1-{4-Cloro-2-fluoro-3- [(piridin-3-il)carbonil]fenil}propil]amino}metil)-ciclopropano-1- ácido carboxílico se preparó a partir de tert-butil 1 —({[(IR)-1-(4-cloro-2-fluoro-3-[(piridin-3-il)carbonil]fenil}propil]-aminojmetil)ciclopropano-1-carboxilato de acuerdo con el Ejemplo 131, Paso 3, 0.17 g.
Paso 6 1-({[(IR)-1-{4—cloro-2—fluoro-3- [(piridin-3-il)carbonil]fenil}propil]aminolmetil)-ciclopropano-l-carboxamida se preparó a partir 1—({[(IR)—1— (4-cloro-2-fluoro-3-[(piridin-3-il)carbonil]feniljpropil]amino}metil)ciclopropano-1- ácido carboxílico según el Ejemplo 81, Paso 3.
Ejemplo 172 3-{(R)_ -1-[4-cloro-2-fluoro-3-(piridina-3-carbonil)-fenil]-propila ino} -2,2-dimetil-propionamida Paso 1 A una solución de diisopropilamina (2.94 mi, 20.8 mmoles) en THF (20 mi) bajo nitrógeno a 0 ° C se añadió nBuLi (2.5 M en hexanos, 8.32 mi, 20.8 mmol, 1 eq.) Y la solución se agitó a 0 ° C durante 30 min. La solución se enfrió a -78 0 C y después se añadió una solución de isobutilisobutirato (3.49 mi, 20.8 mmoles) en THF (6 mi) gota a gota y después la reacción se agitó a -78 0 C durante 1 h. TMS-Cl (3.19 mi, 25 mmol) se añadió a continuación gota a gota y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se quencheó con hielo-agua (20 L) y EtOAc (20 mi) se añadió. La fase orgánica se lavó con agua (10 mi) y después con salmuera (10 mi) antes de que se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar (l-isobutoxi-2-metil-propeniloxi)-trimetil-silano (3.5 g) usado crudo en la siguiente reacción.
Paso 2 A una solución de DMF (2.86 mi, 37 mmol, 8 eq.) en DCM (5 mi) a 0 0 C Se añadió POCI3 (0.84 mi, 9.2 mmol, 2 eq.) en DCM (3 mi) bajo nitrógeno y después la reacción se agitó durante 30 min. (l-isobutoxi-2 -metil-propeniloxi)-trimetil-silano (1 g, 4.62 mmol, 1 eq.) entonces se añadió y la reacción se agitó durante 18 h. La mezcla se diluyó con DCM (15 mi) y después se lavó con bicarbonato de sodio (2 x 15 mi) y salmuera (15 mi) antes de que se secara (MgS04), se filtrara y se concentrara para dar 2,2-dimetil-3-oxo-ácido propiónico áster isobutílico (800 mg) - usado en crudo en las reacciones posteriores Paso 3 Ejemplo 2 (379 mg, 1.15 mol) se repartió entre DCE (8 mL) y agua (5 mL) que se basificó a pH 12 con 5M NaOH. La fase orgánica se aisló mediante separador de fases y, a continuación 2,2-dimetil-3-oxo-éster isobutílico del ácido propiónico (396 mg, 2.3 mmol, 2 eq.), NaBH (OAc) 3 (487 mg, 2.3 mmol, 2 eq.) y AcOH (132 mL, 2.3 mmol, 2 eq.) se añadió y la reacción se agitó durante 3 h. Se repartió entre DCM (15 mi) y agua (10 mi) se basificó a pH 10 con la adición de 5M NaOH. A continuación, la fase orgánica se lavó con salmuera (10 mi) antes de que se secara (MgS04), se filtrara y se concentrara para dar el crudo 3-{(R) -1-[4-cloro-2-fluoro-3-(piridin- 3-carbonil)-fenil]-propilamino} -2,2-dimetil-éster isobutil de ácido propiónico (0.5 g, asumir 1.15 mmol para la siguiente reacción). Se utiliza crudo en la próxima reacción. LCMS de mezcla de reacción antes del proceso de elaboración [MH] = 449, 73%.
Paso 4 Una mezcla de crudo 3—{(R) -1-[4-Cloro-2-fluoro-3- (piridina-3-carbonil)-fenil]-propilamino) 2,2- dimetil-áster isobutilo de ácido propiónico (asumido 1.15 ol), NaOH (ac., 5M, 230 ml. 1.15 m ol) y THF (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Sólo reacción parcial. Se añadió un 1 eq. adicional de NaOH, se agitó durante 8 h, y luego otro 2 eq. de NaOH y se agitó durante la noche. LCMS: [MH] + 393, 73 %. Se concentró para dar el crudo 3-{(R) -1-[4-Cloro-2-fluoro-3-(piridina-3-carbonil)-fenil]-propilamino} -2,2-dimetil - ácido propiónico y se utilizó directamente en la siguiente reacción.
Paso 5 A una solución de 3-{(R) -1-[4-Cloro-2-fluoro-3-(piridina-3-carbonil)-fenil]-propilamino} -2,2-dimetil-ácido propiónico (1.15 mmoles) en DMF (7 mi) se añadió cloruro de amonio (315 mg, 5.8 mmol, 5 eq), DIPEA (1.41 mi, 8.1 mmol, 7 eq.) y, a continuación HATU (661 mg, 1.74 mmol, 1.5 eq.) y la reacción se agitó durante 18 h. La mezcla se repartió entre EtOAc (20 mi) y agua (20 mi). La fase acuosa se extrajo con más EtOAc (20 mi) y después la fase orgánica combinada se lavó con agua (3 x 20 mi) y salmuera (20 mi) antes de que se secara (MgSO4), se filtrara y se concentrara. Se purificó por HPLC prep, condiciones básicas, y después se concentró. Se disolvió en DCM y 1.1 eq. Se añadió HCl 2 M en Et20. Se concentró y se secó en un horno de vacío para dar 3—{(R) -1-[4-Cloro-2-fluoro-3-(piridina-3-carbonil)-fenil]-propilamino} -2 ,2- dimetil-propionamida (26 mg, 0.06 mmol).
Ejemplo 174 (2R)-3-{[(IR)-1-{4-cloro-2-fluoro-3-[(piridin-3-il)carbonil]fenil}-propil]amino}-2-metilpropanamida_ HCl (1:1) Para 3—{(R) -1-[4-cloro-2-fluoro-3-(piridina-3-carbonil)-fenil]-propilamino}-2-metil -áster etílico de ácido propiónico (0.22 g, 0.54 mmol) en THF: agua [4:1] 95 mi) añadió hidróxido de litio (0.032 g, 1.35 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, se evaporó a sequedad, MS: [M + H] 379. A la mezcla de reacción cruda se añadió DMF (6 mi), cloruro de amonio (0.145 g, 2.65 mmol), diisopropiletila ina (1.13 l, 6.47 mmol) y HATU (0.309, 0.8 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se separó y se secó (Na2S04), se filtró y se concentró, se purificó por HPLC preparativa para dar el producto (R, R) (0.02 g).
Ejemplo 179 (3 -benzoil- 4-cloro-2-fluorofenil)-propil] amino}-2-metil-l -ol Paso 1 Intermedio 11 (1.95 g; 7.4 inmoles) se disolvió en THF seco (30 mi) bajo N2 a continuación, se enfrió a 0 ° C. A esto se añadió gota a gota una solución 3M de bromuro de etilmagnesio (2.7 mi;. 1.1 equiv) a continuación, se dejó calentar a temperatura ambiente. El material de partida estaba todavía presente de modo 1 mi de 3M solución bromuro de etilmagnesio se añadió y se agitó durante 30 minutos adicionales. La reacción se trató con salmuera (30 mi) y después se extrajo con EtOAc (x2). La capa de EtOAc se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. El material crudo se purificó por cromatografía en columna rápida, con elución en gradiente de 0 a 50 % de EtOAc/éter de petróleo. Producto que contiene fracciones se combinaron y se evaporaron para dar 760 mg de [6-cloro-2-fluoro-3-(1-hidroxi-propil)-fenil]-fenil-metanona. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.82-7.54 (5H, m), 7.50 (1H, d), 7.44-7.18 (1H, m), 5.48 (1H, d), 4.80-4.70 (1H, m), 1.72-1.54 (2H, m), 0.92 -0.81 (3H, m).
Paso 2 [6-Cloro-2-fluoro-3-(1-hidroxi-propil)-fenil]-fenil-metanona (760 mg; 2.6 mmoles) se disolvió en DCM (20 mi), se trató con trifenilfosfina (1.095g; 1.6 equiv) y tetrabromuro de carbono (1.275 g; 1.5 equiv) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó y después se purificó por cromatografía en columna rápida eluyendo con 0 a 20 % de EtOAc/éter de petróleo. Un producto que contienen fracciones se combinó y se evaporó para dar 650 mg de [3-(1-Bromo-propil)-6-cloro-2-fluoro-fenil]-fenil-metanona en forma de una goma incolora. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.89-7.69 (4H, m), 7.69-7.54 (3H, m), 5.34 (1H, dd), 2.38-2.12 (2H, m), 0.99 (3H, t).
Paso 3 Una solución de [3-(1-bromo-propil)-6-cloro-2-fluoro-fenil]-fenil-metanona (50 mg; 0.14 mmol) y 2-metil-2-aminopropanol (30 ml; 2 equiv.) en DMF (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y después se repartió entre Et20 y salmuera. El Et20 más tarde se separó, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó. El material crudo se purificó por cromatografía en columna rápida usando una elución en gradiente de 0-10 % de MeOH/DCM. El producto que contienen fracciones se combinaron, se trató con solución saturada de HCl/EtOAc y después se evaporaron. El residuo se trituró con Et20, el sólido se recogió por filtración, se lavó con Et20 y se secó por succión para dar 55 mg de 2-{[1- (3-benzoil- 4-cloro-2-fluorofenil)-propil] amino} -2-metilpropan-1-ol en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 180 3-{[(lR) -1-{3-[(6-Aminopiridin-3-il) carbonil]- 4-cloro-2-fluorofenil} propil] amino} propanamida Ejemplo 1 (200 mg, 0.58 mmol) se repartió entre DCM (5 mi) y agua (3 mi) se basificó a pH 12 con 5M NaOH. La fase orgánica se aisló mediante separador de fases y se sopla hacia abajo en un vial de microondas. La acrilamida (41 g, 0.58 mmol, 1 eq.) Y MnCl2.4H2O (57 mg, 0.29 mmol, 0.5 eq.) se calentó en etanol (0.9 mi) y agua (0.1 mi) en el microondas a 100°C durante 30 min. Sólo reacción parcial, de modo aún más acrilamida y MnCl2 (mismas cantidades) se añadieron y la reacción se calentó durante 30 min a 100 ° C. Aún no ha concluido por lo que la reacción se calentó durante 30 minutos a 1000 C. La mezcla después se repartió entre EtOAc (15 mi) y agua (10 mi) (más gota de 5 M NaOH) y luego la fase acuosa se extrajo con más EtOAc (15 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) y después se secaron (MgSO+), se filtraron y se concentraron. Se purificó por HPLC de fase normal quiral normal, eluyendo EtOH y heptano. Concentrado y después se disolvió en DCM (2 mi) y 1.1 eq. HCl 2 M en Et20 añadió. Concentrado y se seco en un horno de vacío para dar 3-{[(lR) -1-{3-[(6-aminopiridin-3-il) carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil} propil] amino}-propanamida (56 mg, 0.15 mmol, 25 %) como una sal de HC1 y sólido blanco .
Ejemplo 183 3-{[(lR) -1 {3-[(5-Aminopirazin-2-il) carbonil]- 4-cloro-2-fluorofenil} propil] amino} propanamida Una suspensión del Ejemplo 3 (0.15 g, 0.486 mmol), manganeso (II) tetrahidrato de cloruro de (0.0721 g, 0.364 mmol) y acrilamida (0.0518 g, 0.729 mmol) en etanol (0,632 mi) y agua (0.158 mi) se calentó en el microondas a 100 0 C durante 2.5 horas. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc y agua, las fases se separaron y la fase orgánica se secó (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa proporcionando 3-{[(lR) —1—{3—[(5— aminopirazin-2-il) carbonil] -4-cloro-2-fluorofenil} propil]-amino} propana ida el cual se convirtió en la sal de HCl, 0.05 g, 25 %.
Ejemplo 184 1-[1-(3_ -Benzoil-_ 4-cloro-2-fluorofenil)-propilamino]-ácido ciclopropanocarboxílico amida.HCl Paso 1 Una solución de [3-(1-bromopropil)-6-cloro-2-fluorofenil]-fenil-metanona (75 mg; 0.14 mmol), trietilamina (90 ml; 2.5 equiv.) Y 1-amino - ciclopropano-1-éster etílico de ácido carboxílico. HCl (30 mg;.1.2 eq) en DCM (3 i) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y después se repartió entre EtOAc y salmuera. El EtOAc más tarde se separó, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó. El material crudo se purificó por cromatografía en columna rápida usando elución en gradiente de 0-50 % de EtOAc/éter de petróleo. Un producto que contiene fracciones se combinaron y se evaporaron para dar 30 mg de 1—[1—(3— benzoil- 4-cloro-2-fluorofenil)-propilamino]-ácido ciclopropanocarboxílico áster etílico como un sólido blanco .
Paso 2 Una solución de 1-[1-(3-benzoil- 4-cloro- 2-fluorofenil)-propilamino]-ciclopropano- áster etílico de ácido carboxílico (30 mg) en MeOH/NaOH 2 M (2 ml/2 mi) se calentó a 450 C durante la noche. La reacción se enfrió, se evaporó, se diluyó con solución saturada de NH4C1 y después se extrajo con EtOAc (x2). Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron y se utilizaron sin purificación adicional.
Paso 3 El ácido crudo (del paso 2) se disolvió en DMF (2 mi) y después se trató con NH4C1 (13 mg;.3 equiv), NEt3 (35 ml;.3 equiv), HOBt (13 mg; 1.2 equiv.) y EDC (19 mg;. 1.2 equiv) a continuación se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se evaporó y se repartió entre EtOAc y solución saturada de NaHCO3. El EtOAc más tarde se separó, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó. El material crudo se purificó por cromatografía en columna rápida usando una elución en gradiente de 0-1000 % de EtOAc/éter de petróleo. Un producto que contienen fracciones se combinaron, se trató con solución saturada de HCl/EtOAc y después se evaporaron. El residuo se trituró con Et20, el sólido se recogió por filtración, se lavó con Et0 y se secó por succión para dar 22 mg de 1—[1—(3— benzoil- 4-cloro-2-fluorofenil)-propilamino]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico. HCl en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 193 [3-(1 -amino-propil)-6-cloro-2-fluoro-fenil]-(4- hidroxi-fenil)-metanona Paso 1-2 Intermedio 2 se hizo reaccionar con n-butil litio y 4-(benciloxi) benzaldehído siguiendo los métodos descritos en los Pasos 1 y 2 de la síntesis para el Ejemplo 51 para dar el tert-butil N-[(lR) —1—(3—{[4— (benciloxi) fenil] carbonil}-4-cloro-2-fluorofenil) propil]-carbamato. [M -H]496 Paso 3 tricloruro de boro (1 M en diclorómetaño, 10 mi) se añadió a una solución de tert-butil N-[(lR) -1-(3-{[4- (benciloxi) fenil] carbonil}-4-cloro-2-fluorofenil) propil] carbamato (1.53 g, 3.07mmol) en diclorometano (50 mi) en un baño de hielo/agua. La mezcla se agitó durante 30 minutos y luego la mezcla de reacción se vertió en hielo/agua. La fase acuosa se basificó con bicarbonato de sodio saturado y después se extrajo con diclorometano (x2). Los licores orgánicos se concentraron y después se trataron con 2 N ácido hidroclórico en acetato de etilo para eliminar el grupo protector. El residuo se concentró y se volvió a concentrar a partir de acetato de etilo. Se obtuvo un sólido de mezclas en acetato de etilo/éter dietílico las cuales se aislaron por filtración y se secaron en un horno de vacío para proporcionar el compuesto base como un sólido de color blanquecino (481mg).
Ejemplo 197 6-({3-[(1R)-1 -Aminopropil]-6-cloro-2-fluorofenil} carbonil) piridazin-3-amina Pasos 1 y 2 tert-Butil N-[(1R) -1-(4-cloro-3-[(6-cloropiridazin-3-il) carbonil]-2-fluorofenil} propil] carbamato se preparó a partir del Intermedio 2 por el método del Ejemplo 51 usando 6-cloropiridazina-3-carbaldehído.
Paso 3 y 46- ((3-[(IR)-1 -aminopropil]-6-cloro-2-fluorofenil} carbonil) piridazin-3-amina se preparó de acuerdo con el paso 2 y 3 del Ejemplo 1.
Ejemplo 218 Paso 1 Ejemplo 1 (0.28 g, 0.91 mmol) se convirtió a la base libre por partición entre DCM, una solución de 1M NaOH y salmuera las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo en DCM (x2). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Una mezcla del residuo, 4-metil-3-oxopentanonitrilo (0.202 g, 1.82 mmol) en ácido acético (5.46 mi) y 1,2- dicloroetano (1.82 mi) se agitó a 40 ° C durante la noche. Formación de imina estaba incompleta, por lo tanto, se añadió 4-metil-3-oxopentanonitrilo adicional (1 eq) y se continuó el calentamiento durante 24 horas, esto se repitió otras 2 veces. Borohidruro de sodio (0.231 g, 1.09 mmol) se añadió cuidadosamente, poco a poco y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadió agua y la mezcla se neutralizó mediante la adición de Na2CO3 seguido de NaHC03. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo en DC (x2). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar 3-{[(IR)-1-{3-[(6-aminopiridin-3-il)carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil}-propil]amino}-4-metilpentanenitrilo que se usó sin purificación adicional. MS: [M + H] + 403.
Paso 2 A una solución agitada rápidamente de crudo 3-{[(IR)-l-{3-[(6-aminopiridin-3-il)carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil}propil]amino}-4-metilpentanenitrilo (0.911 mmol) en tolueno (2.91 mi) y agua (0.145 mi) a 00 C se añadió ácido sulfúrico (0.966 mi). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se hizo neutra por la adición de solución saturada de Na2C03 seguido de una solución saturada de NaHC03 y se extrajo en EtOAc (x2). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa quiral para dar (3R)-3-{[(IR)-1-{3-[(6-aminopiridin-3-il)carbonil]-4-cloro-2-fluorofeniljpropil]amino}-4-metilpentanamido que se convirtió en la sal HCl, 0.0656 g y (3S)-3-{[(IR)-1-(3-[(6-aminopiridin-3-il)carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil}propil]-amino}-4-metilpentanamido que se convirtió también en la sal HCl, 0.0259 g.
Ejemplo 222 Paso 1 Como Ejemplo 1 paso 1 usando 4-bromo-3-metoxibenzoato Paso 2 {(R) -1-[3-(4-Bromo-3-metoxi-benzoil)-4-cloro-2-fluoro-fenil]-propil} áster tert-butílico del ácido carbámico (0.1 g, 0.2 mmol) en DMF seca (3 mi) se trató con cianuro de Zinc (0.012 g, 0.1 mmol), Pd2 (dba)3 (0.009 g, 0.01 mmol) y dppf (0.013 g, 0.024 mmol), N2 burbujeó a través de 2 minutos, poli (metilhidrosiloxano) (0.015 mi) añadido y la reacción se calentó a 100 ° C durante 1 hora. La reacción se enfrió a TA, la mezcla se repartió entre EtOAc) y sat. bicarbonato, la fase orgánica se lavó con más bicarbonato y después con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y el solvente se eliminó al vacío. Se purificó por columna de sílice para dar {(R) -1-[4-Cloro-3-(4-ciano-3-metoxi-benzoil)-2-fluoro-fenil]-propil} éster terc-butil del ácido-carbámico (57 mg).
Paso 3 Como en el Ejemplo 1, paso 3 Ejemplo 240 La sal de litio de 3-{(R) -1-[3-(6-amino-piridina-3-carbonil)-4-cloro-2-fluoro-fenil]-propilamino} -ácido butírico [preparado en el Ejemplo 81 Paso 2 (0.5 mol) se disolvió en DMF (7 mi), se trató con tert-butil N-(2-aminoetil) carbamato (120 mg;. 1.5 equiv) seguido por HATU (210 mg;. 1.5 equiv), se agitó a la temperatura ambiente durante la noche, y después se evaporó. La mezcla cruda se repartió entre EtOAc y solución saturada de NaHC03, las dos capas se separaron y después la fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó. Cromatografía estereoselectiva preparativa se llevó a cabo usando una columna Chiralpak AD-H empaquetada anteriormente (250 mm x 20 mm I.D., dP = 5 pm), producido por Chiral Technologies Europa (Illkirch, Francia). La elución de fase móvil se hizo isocráticamente utilizando n-heptano/2-propanol/dietilamina (80/20/0.2 v/v) a una velocidad de flujo de 19 ml/min. El mayor (elución rápida) diastereoisómero (52 mg) se aisló. La amina protegida con B0C (51 mg) se disolvió en EtOAc, se trató con solución saturada de HCl/EtOAc, se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se evaporó para dar el compuesto base (44 mg) como un sólido blanco. El mismo procedimiento se siguió también para el otro diastereoisómero aislado (elución lenta). La desprotección BOC rindió 26 mg del Ejemplo 241.
Ejemplo 242 i i La sal de litio de 3-{(R) -1-[3-(6-amino-piridina-3-carbonil)-4-cloro-2-fluoro-fen.il]-propilamino} -ácido butírico [preparado en el Ejemplo 80 paso 2] (0.5 mol) se disolvió en DMF (7 mi), se trató con etanolamina (45 ml;. 1.5 equiv) seguido de HATU (210 mg;.1.5 equiv), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se evaporó. La mezcla cruda se repartió entre EtOAc y solución saturada de NaHCO3, las dos capas se separaron y después la fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. La cromatografía estereoselectiva preparativa se llevó a cabo usando una columna Chiralpak AD-H empaquetada anteriormente (250 m x 20 mm I.D., dP = 5 pm), producido por Chiral Technologies Europa (Illkirch, Francia). La elución de fase móvil se hizo isocráticamente usando n-hepano/2-propanol/dietilamina (80/20/0.2 v/v) a un flujo de 19 ml/min. El diastereoisómero principal (elución rápida) se disolvió en EtOAc y se añadió HCl saturado en EtOAc. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con Et20 y se secó por succión para dar el compuesto base (37 mg). El mismo procedimiento se siguió también para el otro diastereoisómero de más lento funcionamiento. Después de la formación de la sal de HCl, el sólido se separó por filtración para dar el compuesto menor (12 mg).
Ejemplos 250 y 251 : Paso 1 1 (4-cloro-2-fluorofenil) propan-1-ol se preparó de acuerdo con el Paso 1 del Ejemplo 179 usando 4-cloro-2-fluoro-benzaldehído en lugar del Intermedio 11. 1H NMR (400 MHz, CDC13): 7.43 (1H, t), 7.17 (1H, dd), 7.07 (1H, dd), 4.94 (1H, t), 1.83-1.75 (2H, m), 0.96 (3H, t).
Paso 2 1 {4-cloro-3-[(6-cloropiridin-3-il) carbonil]-2-fluorofenil} propan-l-ol preparado según el Ejemplo 1 Paso 1 [M +H]+328 Paso 3 A una solución de 1- {4-cloro-3-[(6-cloropiridin-3-il) carbonil]-2-fluorofenil} propan-1 -ol (2.624g, 8.00mmol) en dimetilformamida (20 mi) se añadió azida de sodio (779mgf 12 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas antes de la adición de la solución acuosa de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los licores orgánicos púrpura se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con 20-60 % acetato de etilo /petróleo para proporcionar 1.147g del material deseado como un aceite incoloro. [M + H]+ 335 Paso 4 Se añadió trifenilfosfina (2.70 g, 10.3 mmol) a una solución de 1- {3-[(6-azidopiridin-3-il) carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil} propan-1 -ol (1.1 g, 3.4 mmol) en diclorometano (25 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después se añadió tetrabromuro de carbono (1.37 g, 4.1 inmol). Después de 3 horas se había formado el bromado de Staudinger intermedio. Se añadió ácido hidroclórico diluido y la mezcla se agitó vigorosamente durante la noche. No se había producido la hidrólisis; la mezcla se basificó con bicarbonato de sodio saturado y la capa de diclorometano se separó. Los licores orgánicos se concentraron y después se trataron con tetrahidrofurano/ ácido hidroclórico acuoso 2N. Después de 3 horas, se completó la hidrólisis. La mezcla se basificó con solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los licores orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSCh) y se concentraron. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con 40-60 % acetato de etilo/petróleo suministrando el material deseado como un aceite amarillo (0.776g). [M + H]+ 371 Paso 5 Una mezcla de 5-{[3-(1-bromopropil)-6-cloro-2-fluorofenil] carbonil} piridin-2-amina (300 mg, 0.81 mmol), acetato de 3-amino-3- etilbutanoato de hidrocloruro (700 mg, 3.9 mmol), carbonato de potasio (1.1 g, 8.1 mmol) y acetonitrilo (4 mi) se calentó a 60 0 C durante el fin de semana. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (x2). Los licores orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con 30-60 % acetato de etilo/petróleo para dar el producto como un aceite (100 mg). [M + H]+ 436 Paso 6 y 7 La hidrólisis y la formación de amida se llevaron a cabo como en el Ejemplo 81 Pasos 2 y 3. La separación de enantiómeros por HPLC preparativa dio los 2 productos.
Ejemplo 259 Pasos 1-3 Pasos 1 al 3 se llevaron a cabo siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 81, pero usando el Ejemplo 64.
Paso 4 El residuo crudo del paso 3 (200 mg, 0.46 mmol) se disolvió en ácido acético (10 mi) y polvo de zinc (300 mg, 4.60 ol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, y luego un 5 eq adicional, de polvo de zinc (150 mg). Después de 30 minutos, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el ácido acético residual se quencheó con una solución saturada de NaHCO3 (100 mi), después se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mi) antes de secarse (Na2S04), filtrarse y concentrarse. (Cromatografía estereoselectiva semi-preparativa se llevó a cabo usando una columna Chiralpak AD'-H empaquetada anteriormente (250 mm x 20 mm I.D., dP = 5 p ), producido por Chiral Technologies Europa (Illkirch, Francia). La elución de fase móvil se hizo isocráticamente utilizando n-hepano/2-propanol/dietilamina (80/20/0.2 v/v) a un flujo de 19 ml/min. El diastereoisómero principal se disolvió en EtOAc y después 1.1 eq. 2M HCl en éter añadido. El sólido se separó por filtración para dar el compuesto base (18 mg) [M + H] + 405 para 35C1. El mismo procedimiento se siguió también para el otro diastereoisómero aislado. Después de la formación de la sal de HC1, el sólido se separó por filtración para dar el compuesto menor (16 mg) [M + H] + 405 para 35C1.
Ejemplos 263 y 264 i Paso 1 Ejemplo 68 ([4-({3-[(R)-amino (ciclopropil) metil] -6-cloro-2-fluorofenil}-carbonil) fenil] metanol hidrocloruro) se repartió entre acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio. Los licores orgánicos se tomaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron para proporcionar la base libre como un aceite (117 mg, 0.35 mmol). Al aceite se le añadió tetrahidrofurano (2 mi), (N-crotonil)-(2R)-bornano-10,2-sultama (119 mg, 0.42 mmol) y perclorato de litio (52 g 0.49 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 semanas. Después se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los licores combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con 10-70 % acetato de etilo/petróleo proporcionando el producto deseado como ún aceite (158 mg).
[M + H] 617 Paso 2 El producto del Paso 1 (158 mg, 0.256mmol) se agitó a temperatura ambiente en una mezcla de tetrahidrofurano (5 mi) y 1 M de hidróxido de litio acuoso (0.75 mi). Después de agitación durante la noche, la mezcla se concentró al vacío y se usó en crudo en la siguiente reacción.
Paso 3 El producto crudo del Paso 2 (litio 3-{[(R)-(4-cloro-2-fluoro-3-{[4-(hidroximetil)-fenil]carbonil}fenil)(ciclopropil)metil]amino}butanoato, 0.256mmol asumida) se mezcló con cloruro de amonio (68 mg, 1.3 mmol), trietilamina (0.25 mi, 1.8 mmol) en N, N-dimetilformamida (2 mi). A temperatura ambiente, se añadió HATU (146 mg, 0.38 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el solvente, se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los licores combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentró para dar el producto crudo que se purificó primero en elución de sílice con 0-10 % de amoniaco en metanol/diclorometano y luego por HPLC preparativa quiral usando el método descrito en el Ejemplo 81 Paso 3.. Las sales de hidrocloruro de los diastereoisómeros limpios se prepararon utilizando cloruro de hidrógeno en acetato de etilo/éter dietílico y estos se recogieron por filtración y se secaron en un horno de vacío. El S-diastereoisómero (Ejemplo 263, 45 mg) y R-diastereoisómero (Ejemplo 264, 5 mg) se obtienen de este modo.
Ejemplo267H Ejemplo-220 Paso 1 A una solución del Ejemplo 78 (216 mg, 0.62 mmol) en THF (0.5 mi) se añadió perclorato de litio (93 mg, 0.87 mmol, 1.4 eq.) Y la (R)-4-bencil- 3-((E)-but- 2-enoil)-oxazolidin-2-ona (184 mg, 0.75 mmol, 1.2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (15 mi) y agua (10 mi) y después la fase orgánica se lavó con salmuera (5 mi), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar el producto intermedio crudo (308 mg) que se usó directamente en el siguiente paso. [M + H] + 591 Paso 2 A una solución del intermedio del paso 1 (que se supone 0.62 mmol) en NMP (3 L) a 0 ° C se añadió amoniaco 880 (3 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente por el cual el tiempo de reacción era casi completa. La mezcla se dejó en reposo durante el fin de semana, se repartió entre EtOAc (25 mi) y agua (25 mi) y la fase acuosa se extrajo con más EtOAc (20 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x 30 mi) y después con salmuera (20 i) antes de secar (MgSO4), filtrar y concentrar. El producto se purificó por un cartucho SCX, se lavó con MeOH y después se eluyó con ~ 0.2 M de NH3 en MeOH, antes de concentrarse. La mezcla resultante de diastereoisómeros se separó por HPLC quiral, usando una columna Chiralpak AD-H, eluyendo 80:20:0.2 Heptano: IPA: dietilamina. Cada diastereoisómero se concentró y después se disolvió en DCM y 1.1 eq. HCl en Et20 se añadió antes de la eliminación del solvente y el secado en un horno de vacío para dar la sal de HCl de los Ejemplos 267 y 220.
Ejemplo 273 Paso 1 A una mezcla agitada de tert-butil N-[(lR) -1-(4-clóro-2-fluoro-3-[(3-metil-4-nitrofenil) carbonil ] fenil} propil] carba ato (500 mg, 1.11 m ol), hidróxido de potasio (249 mg, 4.44 mmol) de 2-di-tert-butilfosfino-2 4 6'- triisopropilbifenil (38 mg, 0.089 mmol) y tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (20.3 mg, 0.022 mmol) bajo vacío, se añadió 1,4-dioxano (1.3 mL) seguido de agua (0.9 mL). El vial de microondas se llenó con nitrógeno, se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno dos veces arites de que el tubo se cerrara herméticamente y se calentó en el microondas a 120 ° C durante 40 min. Se añadieron bromuro de cetiltrimetilamonio (40 mg, 0.11 m oles) y yodometano (237 mg, 1.67 mmol) y el vial se calentó en el microondas a 100 ° C durante 2 h. Después de este tiempo, se añadió agua (3 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 5 mi). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mi) antes de que se secara (Na2SO4), se filtró y se concentró. La columna Biotage (25 + M) eluyendo con un gradiente de 10 % de EtOAc/petróleo al 60 % de EtOAc/petróleo dio el producto deseado (408 mg, rendimiento del 82 %).
Paso 2 Se lleva a cabo según los procedimientos descritos para el Intermedio 2 paso 3.
Paso 3-6 Los pasos 3-6 llevados a cabo siguiendo los procedimientos del Ejemplo 259, pasos 1-4.
Ejemplo 281 (3S) -3-{[(3-benzoil- 4-cloro-2-fluorofenil) metil]-amino} butanamida Paso 1 A una solución de 3-benzoil- 4-cloro-2-fluoro-benzaldehído (Intermedio 10, 337 mg, 1.29 m ol) en dicloroetano (5 mi) se añadió secuencialmente (S)-3-amino-éster etílico de ácido butírico hidrocloruro (237 mg, 1.41 mol), trietilamina (0.196ml, 1,41 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (818mg, 3.86 ol) y ácido acético glacial (2.57mol 0.159 l). La mezcla se agitó durante 2 días y luego diluida de bicarbonato de sodio se añadió. Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los licores orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con 20-100 % acetato de etilo/éter de petróleo proporciona (3S) -3-(3-benzoil- 4-cloro-2-fluoro-bencilamino)-éster etílico de ácido butírico como un aceite incoloro (203 mg). MS: [M + H] 378 Paso 2 Una mezcla de (3S) -3-(3-benzoil- 4-cloro-2-fluoro-bencilamino)-éster etílico de ácido butírico (203 mg, 0.537mmol), solución de hidróxido de litio (1M acuosa, 0.806ml) y metanol (3 mi) se agitó a temperatura ambiente. Se añadió hidróxido de litio adicional (0.4 mi) después de 4 horas y la reacción se dejó durante la noche. La mezcla se concentró y se usó en crudo en el siguiente acoplamiento de amida.
Paso 3 El residuo del paso 2 anterior se disolvió en dimetilformamida (4 mi). Para la mitad de esta solución (ca.0.27 mmol) se añadió cloruro de amonio (73 mg, 1.35 mol), diisopropilamina (0.328ml), O- (7-azabenzotriazol-1-il) -1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU, 153 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua, solución de cloruro de litio y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con 0-20 % de acetato de etilo/éter de petróleo. El residuo se sala por adición de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo a una solución de éter dietílico para el suministro de productos (3S) -3-{[(3-benzoil- 4-cloro-2-fluorofenil) metil] amino} butanamida como un sólido blanco (62 mg).
Ejemplo 282 (3S)-N-(2-aminoetil) -3-{[(3-benzoil- 4-cloro-2-fluorofenil) metil]-amino} butanamida Pasos 1-3 Como para el Ejemplo 281 usando tert -butil N-(2-aminoetil) carbamato en el Paso 3. [M + H] + 492 Paso 4 Una mezcla de {2—[(S) -3-(3-benzoil- 4-cloro-2-fluoro-bencilamino)-butirilamino]-etil}-áster tert-butilo de ácido carbámico (92 mg) y cloruro de hidrógeno 2N en acetato de etilo (2 mi) se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 60 minutos. La mezcla se concentró y se volvió a concentrar a partir de metanol (x2). El acetato de etilo se añadió al residuo y un sólido producido por el rascado. El material se obtuvo por filtración y se secó en un horno de vacío suministrando el compuesto deseado como un sólido blanco (56.1mg).
Ejemplo 283 N-[(IR)_ -1-{4-cloro-2-fluoro-3-[(piridin-3-il) carbonil] fenil} propil] oxan-4-amina A una solución del compuesto del Ejemplo 2 (158 mg, 0.54 mmol) y oxan-4-ona (59.6 mg, 0.59 mmol) en DCE (3 mi), se añadió ácido acético glacial (0.08 mi, 1.35 mmol) y sodio triacetoxiborohidruro (286 mg, 1.35 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se diluyó con DCM y se lavó con una solución sat. carbonato de hidrógeno sódico. La fracción orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por LC-MS preparativa. El residuo se sala por adición de cloruro de hidrógeno en éter dietílico a una solución de acetato de etilo del producto proporcionado N- [(IR) -1-(4-cloro-2-fluoro-3-[(piridin-3-il) carbonil] fenil) propil] oxan-4-amina en forma de un sólido blanco (48 mg).
Ejemplo 286 N-[(1S)-1-{4-cloro-2-fluoro-3-[(piridin-3- il)carbonil]fenil}propil]-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carboxamida Se añadió (4-cloro-2-fluoro-3-[(piridin-3-il) carbonil] fenil} propan-1-amina (0.1 g, 0.3 m ol) (Ejemplo 26) en DCM-Para (1S) -1 1-terc -butil- 3-etil-dicarboxilato de lH-pirrol-1, 3 (2H, 5H) (0.065, 0.3 mol), 1-etil- 3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (0,07 mg, 0,36 mmol), l-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.049 g, 0.36 mmol) y trietilamina (0.085ml, 0.6 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con DCM se lavó con ácido cítrico al 5 %, sat. bicarbonato de sodio y después con salmuera. El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se concentró para dar 3-{(S)-1-[4-Cloro-2-fluoro-3-(piridina-3-carbonil)-fenil]-propilcarbamoil}-2,5-dihidro-pirrol-1- éster tert-butilo ácido carboxílico del (0.125 g). MS: [M + H]+ 488. 3-{(S)-1-[4-Cloro-2-fluoro-3-(piridina-3-carbonil)-fenil]-propilcarbamoil}-2,5-dihidro-pirrol-l-éster tert-butilo ácido carboxílico (0.125 g, 0.26 mmol) se trató con HCl/EtOAc saturada se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, sólido por filtración y después se purificó por HPLC preparativa para dar N-[(1S)-l-{4-cloro- 2-fluoro-3- [(piridin-3-il)carbonil]fenil}propil]-2,5-dihidro-lH-pirrol-3-carboxamida (0.062 g), MS: [M + H] 388 Ejemplo 288 [(IR)_ -1-{4—cloro—2—fluoro—3—[(piridin-3-il) carbonil] fenil} propil] (1H-imidazol-5-ilmetil) amina A (6-Cloro-2-fluoro-3-{(R)-1-[(3-tritil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-propil}-fenil)-piridin-3-il-metanona (0.208 g, 0.33 mmol) suspendido en acetona (2 i) se trató con HCl/EtOAc saturado, se añadió etanol hasta que todo en la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se concentró y después se purificó por HPLC preparativa para dar [(IR) -1-{4-cloro-2-fluoro-3- [(piridin-3-il) carbonil] fenil} propil] (lH-imidazol-5-ilmetil) amina (0.07 g), MS: [M + H] 373 Ejemplo 289 [(IR)_ -1-{4-cloro-2-fluoro-3-[(piridin-3-il) carbonil] fenil} propil] (metil) amina Paso 1 A una solución agitada del Ejemplo 2 (0.233 mi, 0.664 mmol), iPr2NEt (0.463 mi, 2.66 mmol) y ácido fórmico (0.0301 mi, 0.797 mmol) en DMF (3.98 mi) a 0 ° C se añadió HATU (0.379 g, 0.996 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre agua y CHCl3 y se extrajo en CHC13 (x2). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron proporcionando N-[(lR) -1-{4-cloro-2-fluoro-3-[(piridin-3-il) carbonil] fenil} propil] formamida el cual se usó sin purificación adicional, 0.128 g. MS: [M + H] + 321.
Paso 2 A una solución agitada de N-[(lR) -1-{4-cloro-2-fluoro-3-[(piridin-3-il) carbonil] fenil) propil] formamida (0.128 g, 0.399 mmol) en THF (2 mL) a temperatura ambiente se le añadió BH3 en THF (solución 1 M, 0.998 mi, 0.998 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 50 ° C durante la noche antes de que se quencheara a 0 ° C por la adición de un exceso de MeOH seguido de piperazina (0.352 g, 4.09 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que los solventes se eliminaron al vacío. El residuo se recogió en EtOAc, se lavó con agua (x2), salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró proporcionando {6-cloro-2-fluoro-3-[(IR) -1-(metilamino) propil]-fenil} (piridin-3-il) metanol, que se usó sin purificación adicional, 0.123 g, 100 %. MS: [M + H] + 309.
Paso 3 Una suspensión agitada de {6-cloro-2-fluoro-3- [(IR)-1-(metilamino)propil]-fenil} (Piridin-3-il) metanol (0.123 g, 0.398 mmol) y manganeso(IV) óxido (0.693 g, 7.97 mmol en tolueno (1.99 mi) y 1,2- dicloroetano (1.99 mL) se calentó a 100 ° C durante 2.5 horas. Después de enfriar, la mezcla se filtró; los sólidos residuales se lavaron con DCM (x2) y se concentraron. La HPLC preparativa dio [(IR) -1-(4-cloro-2-fluoro-3-[(piridin-3-il) carbonil] fenil} propil] (metil) amina que se convirtió en la sal de HCl, 0.012 g, 9 %.
Ejemplo 294 N-[(1S)_ -1-{4-cloro-2-fluoro-3-[(piridin-3-il) carbonil] fenil} propil] piperidina-3-carboxamida Paso 1 A una solución del Ejemplo 26 (140 mg, 0.43 mmol) 1- [(tert-butoxi)-carbonil]-piperidina-3 - ácido carboxílico (98 mg, 0.43 mol) y diisopropil-etilamina (0.37 mi, 2.14 mmol) en dimetilformamida (1.5 mi) se añadió O- (7-aza-benzotriazol-1-il) 1,1,3,3-tetrametil - uronio hexafluorofosfato (HATU, 244 mg, 0.64 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua, y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para dar un material crudo (~ 220 mg), el cual se utilizó en el Paso 2 sin purificación adicional, m/z: 503 (Ión molecular).
Paso 2 A una solución de tert-butil 3-{[(lS)-l-{4-cloro-2-fluoro-3-[(piridin-3-il)carbonil]fenil}-propil]carba oil}pipéridina-l-carboxilato (220 mg, 0.44 mmol) en DCM (3 mL) se añadió 4M HCl en dioxano (0.44 mL, 1.75 mmol, 4 eq) y la reacción se agitó durante 18 h. La mezcla se concentró y después se trituró con éter dietílico (~ 5 mL) y el sólido de color verde pálido se·separó por filtración y se secó en un horno de vacío para dar N-[(1S) -1-(4-cloro-2-fluoro-3-[(piridin-3-il) carbonil] fenil} propil] piperidina-3-carboxamida en forma de un sólido blanco (80.0 mg).
Ejemplo 296 N-[(IR)_ -1- {4-cloro-2-fluoro-3-[(piridin-3-il) carbon.il] fenil} propil] ciclopropana ina El compuesto del Ejemplo 2 (0.25 g, 0.83 mol) se convirtió a la base libre por partición entre DCM, una solución de 1M NaOH y salmuera las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo en DCM (x2). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. Una mezcla del residuo, (1-etoxiciclopropoxi)-trimetilsilano (0.167 mi, 0.83 mmol) en ácido acético (4.98 mL) y DCM (1.66 i) se agitó a 40 ° C durante 5 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio a temperatura ambiente (0.211 g, 0.996 mmol) se añadió y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió una solución concentrada de NaOH acuosa (3.4 g) seguido lentamente por una solución saturada de NaHC03 para neutralizar el ácido acético. Se añadió EtOAc, las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo en EtOAc (x2). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. La HPLC preparativa dio N-[(lR) -1- {4-cloro-2-fluoro-3-[ (piridin-3-il) carbonil] fenil}-propil] ciclopropanamina la cual se convirtió en la sal de HCl.
Ejemplo 302 l-[(1S) -1-{4-cloro-2-fluoro-3-[(piridin-3-il) carbonil] fenil} propil] guanidina A una solución de [3—((S)—1 -Amino-propil)-6-cloro-2-fluoro-fenil]-piridin-3-il-metanona (100 mg, 0.3 mmol) (Ejemplo 26) en di etilformamida (2 mi) se añadió-1H -pirazol hidrocloruro de carboxa idina (50 mg, 0.33 mol) y diisopropiletilamina (0.116ml, 0.66 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de la eliminación del solvente al vacío. Se añadió acetato de etilo y agua al residuo; la capa acuosa se retiró y se concentró para proporcionar un producto crudo. Éste se purificó sobre sílice eluyendo con 0-20 % de metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto base como la base libre. Este se convirtió en la sal de hidrocloruro a través del tratamiento con cloruro de hidrógeno/acetato de etilo y la trituración de éter de dietilo.
Ejemplo 307 5-({6-cloro-2-fluoro-3-[(IR) -1- (metilamino) propil]-fenil carbonil) piridin-2-amina Una mezcla de [3—((R)—1 -Amino-propil)-6-cloro-2-fluoro-fenil]-(6-amino-piridin-3-il)-metanona (100 mg, 0.29 mmol), paraformaldehído (26 mg, 0.87 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (92 mg, 0.44 mmol) y ácido acético (67 mL, 1.16 mmol) en DCM (0.5 mL) se agitó durante 18 h. El análisis cromatográfico mostró principalmente picos bis de adición, pero un pequeño pico para el producto. Además DCM (5 mi) y agua (5 mi) se añadieron y la mezcla se hizo básica con unas pocas gotas de 5M NaOH. La separación y la acuosa extraída con DCM (5 mi) adicional. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (4 mL), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. Se purificó por LCMS preparativa (básico 3) y se concentró para dar (6 -Amino-piridin-3-il)-[6-cloro-2-fluoro-3-((R)-1-metilamino-propil)-fenil]-metanona (3 mg). Disuelto en d6-DMS0 (160 uL) y la concentración determinada por NMR-53 mM. Se utiliza como solución para los ensayos. [MH] + 322.
La información de caracterización Los compuestos expuestos en la Tabla 2 a continuación se prepararon usando los métodos descritos anteriormente, o métodos similares o análogos a los mismos, como se indica. Los números en la primera columna de la tabla son los números de Ejemplo. - - - - - - - - . . . - - i - , - - . - - - - - . . i - - . - - - - - - . - - - . - . - - - - - . - - . : . . - - !- - - - ! - - . - - - - - ! - - - - . . . . . - - . . i - . . - .
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- - - - - I i! - . - . l - - - i . - - - . - l ACTIVIDAD BIOLOGICA EJEMPLO A Ensayo de la Proteasa NS3 Las funciones de la proteasa NS3 del VHC se han estudiado ampliamente y se consideran como objetivos potenciales para la terapia antiviral : véase por ejemplo las muchas referencias mencionadas en la sección introductoria de esta solicitud. Por lo tanto, la actividad de los compuestos de la invención como agentes anti-VHC se evaluó usando una proteasa NS3 del VHC de longitud completa.
La actividad de la proteasa de la NS3/4a de longitud completa se midió usando un ensayo basado en FRET utilizando un sustrato de péptido derivado del sitio de escisión NS4A/B (Anaspec) y marcado en un extremo con un quencher (QXL520) y en el otro con un fluoróforo (5-FAMsp). La NS3/4a (producido internamente por métodos de la literatura) se incubó con los compuestos de prueba y sustrato de péptido en 50 mM de Tris pH 8, 20 mM DTT, 1 % de CHAPS, 10 % de glicerol y 5 % de DMSO. La reacción se siguió mediante monitorización del cambio en la fluorescencia en un lector de placa de dispositivos moleculares Ge ini durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las velocidades iniciales se calcularon a partir de las curvas de progreso utilizando SoftMax Pro (Dispositivos moleculares). Los valores de IC50 se calcularon a partir de curvas repetidas utilizando el software GraphPad Prism.
Los compuestos de los Ejemplos 1, 4, 6, 7, 8, 9, 11, 13, 15, 16, 18, 20, 23, 24, 26, 27, 29, 30, 31, 32, 33, 36, 37, 39, 40, 42, 43, 47, 49, 50, 52, 54, 56, 6062, 65 a 69, 81-85, 87-93, 95-99, 101, 103, 104, 106, 108-110, 112-116, 119, 125, 126, 128, 132-134, 136, 138, 139, 141, 142, 145-147, 149-154, 157-159, 162, 167, 168, 171, 173, 176-183, 185-190, 192, 193, 200, 202-205, 207, 210, 212-213, 216, 220-222, 224-225, 227, 228, 230, 232, 234, 235, 237-239, 241-244, 247, 249-252, 255-256, 258, 259, 261, 263- 265, 267, 268, 270, 273-282, 286, 287, 294, 29.7, 298, 303 y 307 tienen todos los valores de IC5o de menos de 1 mM contra la actividad de la proteasa NS3/4a de longitud completa en el ensayo anterior mientras que los compuestos de los Ejemplos 2, 3, 5, 10, 14, 21, 22, 28, 34, 38, 41, 55, 57, 61, 86, 94, 102, 107, 111, 120, 122, 123, 124, 127, 130, 135, 140, 144, 155, 156, 160, 165, 170, 172, 175, 191, 196, 198, 201, 206, 208, 209, 211, 215, 218, 223, 226, 229, 231, 245, 246, 248, 253, 254, 257, 266, 269, 271284, 285, 288, 289, 291, 302, 304 y 305 todos tienen valores de IC50 de 1 a 5 mM contra la actividad de la proteasa NS3/4a de longitud completa en el ensayo anterior. Los compuestos de los Ejemplos 12, 19, 25, 45, 46, 51, 100, 105, 118, 131 137, 143, 148, 161, 163, 166, 169, 174, 190, 195, 197, 214, 219, 222, 233, 236, 240, 272, 283, 290, 296, 300, 301 y 306 tienen valores de IC50 de menos de 30 mM o exhibe al menos 40 % a una concentración de 100 mM en contra de la actividad de la proteasa NS3/ 4a de longitud completa en el ensayo anterior.
Las actividades individuales de los compuestos de los Ejemplos se exponen en la columna titulada " Ensayo A" en la Tabla 3 a continuación.
Los resultados demuestran que los compuestos de la invención son buenos inhibidores de la actividad de la proteasa NS3/4a de longitud completa de VHC y, por tanto, deben presentar una buena actividad antiviral.
Ejemplo B Ensayo Replicón Las actividades de los compuestos de la invención contra el VHC en un entorno celular se analizaron utilizando un ensayo de replicón como se describe a continuación.
Por lo tanto, las células Huh-7 células persistentemente infectadas con un constructo de ARN-VHC ( Bartenschlager , R. Hepatitis C replicons: potential role for drug development. Nature Rev. Drug Discov. 1, 911-916 (2002) ) que comprende: 5 ' y 3 ' regiones no traducidas (NTR); los genes no estructurales NS3 a NS5b; así como el gen de resistencia al fármaco G418, neomicina, (para la selección de células que llevan el ARN del replicón de VHC) fusionado con el gen reportero de luciferasa de luciérnaga (firefly) (pFKI38891uc-ubi-neo/NS3-3 '/ET) se utilizaron para determinar la célula basada en la actividad antiviral de los compuestos que utilizan la actividad de luciferasa como una lectura indirecta de carga de ARN del VHC. En este ensayo de 4 x 103 las células huh- 7 persistentemente infectadas con el constructo de replicón subgenómico VHC anterior se ha puestos en placa/pocillo en una placa de cultivo de tejido de 96 pocilios. Las células se dejan adherir durante la noche en medio DMEM suplementado con 10 % de FBS 1 % NEAA, y 250 mg/ml de gentamicina. El día siguiente el medio se reemplazó con 200 ml/pocillo de medio fresco como se describe anteriormente que carecen de gentamicina. Después se añadieron diluciones semilogarítmicas de compuestos en un medio para triplicar pocilios (no de borde) de las células cultivadas para dar una concentración final de DMSO 0.1 %. Las placas se incubaron a continuación a 37 ° C en una atmósfera de 5 % de C02 y aire durante 72 hrs. Después de las 72 hrs de incubación, los valores de CC50 de los compuestos se determinaron mediante la adición de 20 ml de Alamar Blue ™ (Biosource International, Camarillo, CA, EE.UU.) a cada pocilio e incubando durante 6 hrs a 37 ° C en una atmósfera de 5 % de C02. La placa se lcyó a 535 nm (excitación) y 590 nm (emisión) en un lector SpectraMax Gemini (Dispositivos moleculares) para determinar el número de células viables mediante la medición de la conversión de rezasurin (Alamar blue) a una resorufina en respuesta a la actividad mitocondrial. Con el fin de determinar el efecto antiviral de estos compuestos valores de EC50 se determinaron midiendo la actividad de luciferasa de las células. La solución de Alamar Blue se eliminó de los pocilios y se reemplazó con 100 m?/pocillo de medio junto con 100 m?/pocillo de un reactivo Bright-Glo y se incubó a temperatura ambiente durante 5 minutos antes de la transferencia de 100 ml/pocillo a una placa de 96 pocilios de fondo blanco para leer en un luminómetro tal como se describe en el protocolo Bright- Glo LUCÍ f erase Assay System (promega). Las actividades de los compuestos de la invención en el ensayo anterior, tal como se define por el CC50 (50 % de dosis citotoxicidad) y los valores de EC50 (EC50 lectura de luciferasa), se exponen en la columna titulada " Ensayo B " en la Tabla 3 a continuación.
Tabla 3 Las actividades de los compuestos de los Ejemplos en el Ensayo de la Proteasa NS3 de HCV (Ejemplo A anterior) y el ensayo de replicón (Ejemplo B anterior) EJEMPLO C Las actividades biológicas de las combinaciones de los compuestos de la invención con otros agentes activos El ensayo de replicón se describe en el Ejemplo B anterior se utilizó para determinar la reducción de la carga de ARN del VHC derivados del uso de las combinaciones de los compuestos de la invención con otros agentes activos. Los métodos usados difieren de los establecidos en el Ejemplo B sólo con respecto a las concentraciones de los compuestos probados, en donde los compuestos probados se combinaron en un conjunto de matriz de 8 x 8 usando concentraciones de 0, 0.125, 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, y 8,0 x la EC50 predeterminado de cada respectivo compuesto probado. Los EC50 del compuesto del Ejemplo 81, danoprevir y VX -222 se establecen como 20 nM, 30 nM, 1.0 nM y 3.0 nM, respectivamente, en línea con las observaciones anteriores.
Los valores de luminiscencia inferior, como una lectura de los niveles de ARN de replicón de HCV más bajos se observaron en una manera dependiente de la dosis para todos los inhibidores de VHC en combinación con APHIs probado aquí (Figura la-b). Los gráficos de sinergia generados a partir de esta información utilizando el modelo Independence Bliss Model también demostraron aditividad o sinergia de todas las combinaciones de los compuestos probados.
La existencia de un compuesto resistente a las cuasiespecies de replicón de HCV se analizó mediante ensayos de formación de colonias, donde la aparición de variantes resistentes de replicón de HCV resistente a los compuestos pueden permitir la producción de suficiente replicón de neomicina codificada para la supervivencia celular en un medio que contiene 1 mg/ml de geneticina (Life Technologies). 4.000 células portadoras de replicón se pusieron en placa/pocillo en placas de 12 pocilios, y se dejaron adherir durante la noche. El compuesto del Ejemplo 84 (EC50 = 6.0 nM) y, o bien telaprevir o VX-222 se combinaron en 4 x 3 conjuntos utilizando concentraciones de 0, 2.5, 5.0 y 10.0 x la EC5o predeterminada del compuesto del Ejemplo 84 y 0, 2.5y 5.00x la EC50predeterminada del telaprevir o VX -222 al 0.1 % DMSO concentración final. El medio utilizado también contenía 1 mg/ml de geneticina. Las placas se incubaron a continuación a 37 ° C en una atmósfera de 5 % de C02 y aire durante 24 días el medio/solución del compuesto con 1 mg/ml de gentamicina fue sustituido dos veces cada 7 días, antes de la tinción de las colonias supervivientes con coomasie blue. La aparición de colonias resistentes a los compuestos fue prevenido por el compuesto del Ejemplo 84, pero fue eliminado de manera más eficiente con combinaciones del compuesto del Ejemplo 84 y telaprevir o VX-222.
EJEMPLO D Ensayo de helicasa de VHC Las funciones de VCH NS3 NTPasa/helicasa se han estudiado ampliamente y se consideran como posibles objetivos para la terapia antiviral: véase por ejemplo las muchas referencias que figuran en la sección introductoria de esta solicitud. Por lo tanto, la actividad de los compuestos de la invención como agentes anti-VHC se evaluó usando un ensayo de helicasa del VHC.
El ensayo de helicasa utilizado se basa en el método de Boguszewka-Chachulska, (FEBS Letters 567 (2004) 253-258) . El ensayo utiliza un sustrato de ADN, con la etiqueta en el 5' extremo con Cy3 (Cy3-TAGTACCGCCACCCTCAGAACCTTTTTTTTTTTTT) hibridado a un oligo de ADN marcado en el 3' extremo con el Black Hole Quencher (GGTTCTGAGGGTGGCGGTACTA-BHQ -2). Cuando se separan las hebras etiquetadas, los aumentos de fluorescencia y la hebra libre de quencher se impide de la rehibridación por su unión a una hebra complementaria de captura (TAGTACCGCCACCCTCAGAACC). Cada pocilio contiene enzima 50 nM NS3 del VHC, 0.25 nM de fluorescencia enfriadora de los oligos del ADN hibridados con quench de fluorescencia, hebra de captura de 3.125uM, 2 mM ATP en un tampón que contiene 30 mM de Tris, pH 7.5, 10 mM de MnC12, 0.1 % de Tween 20, 5 % de glicerol, 0.05 % de azida de sodio. La fluorescencia se controla continuamente a 580 nm después de la excitación a 550 nm.
Ensayos de formación de complejos funcionales entre los sustratos dúplex de ARN y proteasa-helicasa de longitud completa también se pueden realizar por el método descrito por Ding et al. ( Ding , SC, et al . (201D J. Vi rol . 85 (9) , desde 4.343 hasta 4.353) .
EJEMPLO E FORMULACIONES FARMACÉUTICAS (i) La formulación de la tableta Una composición de tableta que contiene un compuesto de la fórmula (0) se prepara mezclando 50 mg del compuesto con 197 mg de lactosa (BP) como diluyente, y 3 mg de estearato de magnesio como lubricante y la compresión para formar una tableta de una manera conocida. (ii) Formulación de la cápsula Una formulación de cápsula se prepara mezclando 100 mg de un compuesto de la fórmula (0) con 100 mg de lactosa y opcionalmente 1% del peso de estereato de magnesio y rellenando la mezcla resultante en cápsulas de gelatina dura opacas estándar. (iii) Formulación inyectable Una composición parenteral para la administración por inyección se puede preparar disolviendo un compuesto de la fórmula (0) (por ejemplo, en una forma de sal) en agua que contiene 10 % de glicol de propileno para dar una concentración de un compuesto activo de 1.5 % en peso. La solución se esteriliza después por filtración, se envasa en una ampolla y se sella. (iv) Formulación inyectable Una composición parenteral para inyección se prepara disolviendo en agua un compuesto de la fórmula (0) (por ejemplo, en forma de sal) (2 mg/ml) y manitol (50 mg/ml), estéril filtrando la solución y llenado en sellables de 1 mi viales o ampollas. (v) Formulación inyectable III Una formulación para la administración i.v. por medio de una inyección o infusión se puede preparar disolviendo el compuesto de la fórmula (0) (por ejemplo, en una forma de sal) en agua a 20 mg/ml. El vial se sella y se esteriliza en autoclave. (vi) Formulación inyectable IV Una formulación para la administración i.v. por medio de una inyección o infusión se puede preparar disolviendo el compuesto de la fórmula (0) (por ejemplo, en una forma de sal) en agua que contiene un tampón (por ejemplo, 0.2 M de acetato de pH 4.6) a 20mg/ml. El vial se sella y se esteriliza en autoclave. (vii) La formulación de inyección subcutánea Una composición para la administración subcutánea se prepara mediante la mezcla de un compuesto de la fórmula (0) con aceite de maíz de grado farmacéutico para dar una concentración de 5 mg/ml. La composición se esteriliza y se envasa en un recipiente adecuado. (viii) Formulación liofilizada Las alícuotas de compuesto formulado de la fórmula (0) se colocan en viales de 50 mi y liofilizada. Durante la liofilización, las composiciones se congelan usando un protocolo de congelación de un solo paso a (-45 fi C). La temperatura se eleva a -102 C para la hibridación, entonces se baja a la congelación a -45 2 C, seguido de secado primario a +25 2 C durante aproximadamente 3400 minutos, seguido de un secado secundario con el aumento de pasos si la temperatura a 50 2 C. La presión durante el secado primario y secundario se fija en 10664000 milipascales.
Equivalentes Los ejemplos anteriores se presentan con el propósito de ilustrar la invención y no deben interpretarse como la imposición de cualquier limitación en el alcance de la invención. Será fácilmente evidente que numerosas modificaciones y alteraciones pueden ser hechas a las modalidades específicas de la invención descrita anteriormente e ilustrada en los ejemplos sin apartarse de los principios subyacentes de la invención. Todas estas modificaciones y alteraciones están destinadas ser aceptadas por esta solicitud.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (1 ) o una sal, N-óxido, tautómero o estereoisómero del mismo, en donde: A es CH o nitrógeno; E es CH o nitrógeno; R1 se selecciona de; Un grupo hidrocarbono acíclico Ci- 8 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R6, en donde un átomo de carbono del grupo hidrocarbono acíclico Ci8 puede estar opcionalmente reemplazado por un heteroátomo o grupo seleccionado de O, S, NRC, S (O) y S02, o dos átomos de carbono adyacentes del grupo hidrocarbono acíclico Ci_s opcionalmente pueden ser sustituidos por un grupo seleccionado de CONRc, NRcCO, NRcSC>2 y S02NRc siempre que en cada caso al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbono acíclico Ci-b permanece; y un grupo monocíclico carbocíclico o heterocíclico de un anillo de 3 a 7 miembros, de los cuales 0, 1, 2, 3 ó 4 son heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre O, N y S, el grupo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R7a; R2 se selecciona de hidrógeno y un grupo X- R X es un grupo Ci-g alcanodiilo, en donde un átomo de carbono del grupo alcanediilo Ci-g puede estar opcionalmente unido a -CH2-CH2-fracción para formar un grupo ciclopropano- 1,1-diilo o dos átomos de carbono adyacentes del grupo alcanediilo Ci-8 opcionalmente puede estar opcionalmente unido a una fracción -(CH2)n, donde n es de 1 a 5, para formar un' grupo C3-7-cicloalcano -1,2-diilo; R3 es un anillo monocíclico o bicíclico carbocíclico o heterocíclico de 3-a 10- miembros, que contiene 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos miembros del anillo seleccionados de N, 0 y S, y está siendo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13; R4 se selecciona de hidrógeno y un sustituyente R4a; R4a se selecciona de halógeno; ciano; Ci-4 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; Ci_4 alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; hidroxi-Ci- 4 alquilo; y Ci-2 alcoxi-Ci-4 alquilo; R5 se selecciona de hidrógeno y un sustituyente R5a; R5a se selecciona de C .2 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; C1-3 alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; halógeno; ciclopropilo; y ciano; R6 se selecciona de hidroxi; flúor; carbamoil; mono-o di-Ci-4alquilocarbamoil; nitro; amino; mono-o di-Ci-4 alquilamino; un grupo monocíclico carbocíclico o heterocíclico de un anillo de 3 a 7 miembros, de los cuales 0, 1 ó 2 son heteroátomos miembros del anillo seleccionados de O, N y S, el grupo carbocíclico o heterocíclico está siendo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R7b; R7a y R7b son cada uno seleccionado independientemente de (=0); (=S); amino; halógeno; ciano; hidroxi; Ci-4 alquilo; hidroxi-Ci_4 alquilo; amino-Ci-4 alquilo; mono-y di-Ci_4 alquilamino -Ci_ 4 alquilo; R8 se selecciona de un grupo hidroxi y C (=0) NR10R1:L; siempre y cuando R8 es hidroxi, hay al menos dos átomos de carbono en línea entre el grupo hidroxi y el átomo de nitrógeno al cual X está unido; R10 se selecciona de hidrógeno y Ci_4 alquilo; R11 se selecciona de hidrógeno; amino-C2-4 alquilo e hidroxi-C2-4 alquilo; R13 se selecciona de halógeno; ciano; (=0); (=S); nitro; CH = NOH; y un grupo Ra-Rb; Ra es un enlace, 0, CO, X3C (X2), C (X2) X1, X1C (X2) X1, S, SO, SO2, NRC, S02NRC O NRCS02; Rb es hidrógeno; un grupo cíclico Rd; o un grupo hidrocarbono acíclico Ci-e opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-Ci-4 alquilamino, y un grupo cíclico Rd; en donde uno o dos, pero no todos de los átomos de carbono del grupo hidrocarbono acíclico Ci_s puede estar opcionalmente reemplazado por 0, S, SO, S02, NRC, X3C (X2), C (X2) X1 o X3C (X2) X1; S02NRc o NRcS02; el grupo cíclico Rd es un grupo monocíclico carbocíclico o heterocíclico que tiene un anillo de 3 a 7 miembros, de los cuales 0, 1, 2 ó 3 son heteroátomos miembros del anillo seleccionados de 0, N y S y formas oxidadas de los mismos, el grupo carbocíclico o heterocíclico siendo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R14; R14 se selecciona de oxo; halógeno; ciano; y Ra- Re; Re es hidrógeno o un grupo hidrocarbono acíclico Ci_8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fenil; hidroxi; oxo; halógeno; ciano; carboxi; amino; mono-o di-Ci-4 alquilamino; en donde uno o dos, pero no todos de los átomos del grupo hidrocarbono acíclico Ci_8 puede estar reemplazado opcionalmente por O, S, SO, S02, NRC, X4C (X2), C (X2) X1 o X2C (X2) X1; S02NRC O NRCS02; X1 es O o NRC; X2 es = O o = NRC; y Rc es hidrógeno o Ci_4 alquilo; pero excluyendo los compuestos l-(3-bénzoilfenil)-etilamina y 1—(3 -furan- 2-oilcarbonilfenil)-etilamina.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque A es CH y E es CH.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada porque R2 es X-R8.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R2 es hidrógeno.
5. Un compuesto de conformidad con la rei indicación 3, caracterizado porque X es un grupo de AA: AA donde "b" es el punto de unión a R8y "a" es el punto de unión del átomo de nitrógeno bencílico.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3 y 5, caracterizadas porque R8 es C(=0)NH2.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizadas porque R1 es etil o ciclopropil.
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R3 se selecciona de fenil y piridil cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R13 es amino.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que tienen la forma isomérica (la): o una sal, N-óxido o un tautómero del mismo, en donde: A es CH; E es CH; R1 es etil o ciclopropil; R2 es X-R8; en donde X es -*CH(CH3)CH2- y el asterisco denota un centro quiral el cual está en la S-configuración; R8 es C(=0)NR10R1:L donde R10 y R11 son ambos hidrógeno; R4 es flúor; R5 es cloro; y R3 es piridil sustituido con un sustituyente el cual es un grupo NH2
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (7): o una sal, N-óxido, tautómero o esteroisómero del mismo, en donde: Rlb se selecciona de C1-4 alquilo, alilo y ciclopropilo; R2b se selecciona de hidrógeno y un grupo de Xb-R8b: Xb es un grupo C1-5 alcanediilo en donde un átomo de carbono de un grupo Ci_4 alcanediilo puede opcionalmente ser unido a una fracción -CH2-CH2-ciclopropano-1,ldiilo para formar un grupo o dos átomos de carbono adyacentes del grupo Ci_4 alcanediilo que puede estar opcionalmente unido a una fracción -CH2-CH2-CH2- para formar un grupo ciclopentano-1,2-diilo; R3b es un anillo carbocíclico o heterocíclico seleccionado de fenil, piridil, 1-oxipiridil, piridonil, pirazinil, pirimidil, pirazolil, isotiazolil, tiazolil, isoxazolil, pirido-oxazinonil y dihidrobenzoxazinil, cada uno siendo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13b; R4b es halógeno; R5b se selecciona de halógeno; hidroxi; Ci_2 alquilo; Ci-2 alcoxi; difluorometoxi; trifluorometoxi; R8b se selecciona de hidroxi y C(=0)NHRllb; siempre y cuando que cuando R8b es hidroxi, hay al menos dos átomos de carbón en la línea entre el grupo hidroxi y el átomo de nitrógeno al cual Xb está unido RUb se selecciona de hidrógeno y amino-C2.4 alquilo; y selecciona de halógeno, ciano hidroxi, C1-4 alquilo, oxo, Ci-4alcoxi, hidroxi-Ci-4 alquilo, Ci-4aciloxi-Ci-4 alquilo, Ci-4 alquilsulfanil, amino, mono-Ci-4 alquilamino, di-Ci-4 alquilamino, pirazolil, Ci_4 alcoxicarbonilpirazolil, hidroxi-Ci-4 alquil-pirazolil, carboxi y, carbamoil.
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (8): o una sal, N-óxido, tautómero o esteroisómero del mismo, en donde: R11 se selecciona de hidrógeno, amino-C2. 4alquilo e hidroxi-C2-4alquilo; X se selecciona de -(CH2)P-, (CH2)q-CH(Alg)- (CH2)r-, -CH(Alq)-W-, -(CH2)r-C(CH3)-(CH2)r-y -(CH2)t-W- (CH2)U-, donde W es un ciclopropano-1,1-grupo diilo o ciclopentano-1,2-grupo diilo; cada Alq es seleccionado independientemente de metil, etil e isopropil; p es 1, 2 ó 3; q es 0 ó 1; t es 0 ó 1 y u es 0 ó 1; siempre y cuando que el número total de átomos de carbono dentro de X, excluyendo dos de los átomos de carbono de cualquier ciclopropano-1,1-grupo diilo o ciclopentano-1,2-grupo diilo presente, que no exceda de 8; R1 se selecciona de etil, propil, ciclopropil, ciclopropilmetil y prop-2-en-1-il; R5a se selecciona de flúor, cloro, metil y metoxi; R3 se selecciona de fenil, piridil, pirazinil, pirimidinil, isoxazolil, isotiazolil, pirazolil, 3,4-dihidro-pirido-oxazina y 3,4-dihidrobenzoxazina, cada uno siendo no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R13; y R13 se selecciona de halógeno, ciano, hidroxi, Ci_4 alquilo, hidroxi-Ci-4 alquilo, amino, mono-Ci-4 alquilamino, oxo, óxido, pirazolil, hidroxi-C1-4 alquilo-pirazolil, carboxi y carbamoil.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (9): o una sal, N-óxido, tautómero o estereoisómero del mismo, en donde R17 se seleccionad e etil y ciclopropil; R18se selecciona de amino e hidroximetil; E es N o C-R19; y R19 se selecciona de hidrógeno, metil y cloro.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 el cual se selecciona de: (3S)-3-{[(IR)-1-(3-benzoil-4-cloro-2-fluorofeni1)propi1]amino}butanamida; (3S)-3-{[(lR)-1-{3-[(6-aminopiridin-3-il)carbonil]-4-cloro-2-fluorofeniljpropil]-amino}butanamida; (3S)-3-{[(R)-{3-[(6-aminopiridin-3-il)carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil}(ciclopropil)- metil]amino}butanamida; (35)-3-{[ (R) -{3-[(4-amino-3-clorofenil)carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil}-(ciclopropil)metil]-aminojbutanamida; y (35)-3-{[(J?)-{3-[(4-amino-3-metilfenil)carbonil]-4-cloro-2-fluorofenil}-(ciclopropil)metil]-aminojbutanamida; y y sales de los mismos.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un excipiente aceptable farmacéuticamente.
16. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso en medicina; por ejemplo para uso en la profilaxis o tratamiento de las infecciones del virus de la hepatitis C (VHC).
17. Una combinación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un agente adicional del virus de la hepatitis C.
18.Una combinación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 con al menos un (por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, o más preferiblemente 2 a 3) diferente agente terapéutico seleccionado de (a) interferones; (b) ribavirin y análogos del mismo; (c) otros inhibidores de la proteasa NS3 del VHC; (d) inhibidores de alfa-glucosidasa 1; (e) hepatoprotectores; (f) polimerasa NS5B del VHC de los inhibidores de nucleósido o nucleótido; (g)polimerasa NS5B del VHC de los inhibidores no nucleósido; (h) inhibidores de NS5A de VHC; (i) agonistas TLR-7; (j) inhibidores de la ciclofilina; (k) inhibidores IRES de VHC; (1) potenciadores farmacocinéticos; (m) inmunoglobulinas; (n) in unomoduladores; (o) agentes antiinflamatorios; (p) antibióticos; (g) inhibidores de la helicasa NS3 del VHC; (r) antagonistas NS4a del VHC; (s) inhibidores que unen NS4b del VHC; (t) inhibidores de p7 del VHC; (u) inhibidores del núcleo del VHC; y (v) inhibidores de entrada del VHC; (w) inhibidores de diacilglicerol aciltransíerasa de tipo 1 (DGAT-1).
19. Una combinación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 con un fármaco anticancerígeno efectivo en el tratamiento del carcinoma hepatocelular.
20. Una invención como se define en cualquiera de las Modalidades 1.0 a 1.329, 2.1 a 2.3, 3.1 a 3.26 y 4.1 en el presente documento.
21. Un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (1) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y 20, el cual el método comprende: a) cuando se requiere preparar un compuesto de la fórmula (1) en donde R2 es hidrógeno, la reacción de un compuesto de la fórmula (10): donde PG es un grupo protector tal como un grupo tert-butiloxicarbonil (Boc), con un reactivo básico tal como un litio alcalino (por ejemplo, butil litio), seguido por una reacción con un compuesto de la fórmula R3-C(=0)-LG, donde LG es un grupo saliente tal como un grupo etoxi o etoxi o cloruro (es decir, cloruro de ácido), para dar un compuesto de la fórmula: (11): y por lo tanto quitando el grupo protector PG; O (b) cuando se requiere preparar un compuesto de la fórmula (1) en donde R2 es hidrógeno, la oxidación de un compuesto de la fórmula (30): con un agente oxidante adecuado tal como dióxido de manganeso o periodinano Dess-Martin, y a partir de ahí quitando el grupo protector PG; o (c) cuando se requiere preparar un compuesto de la fórmula (1) en donde R3 es una aminopiridina o a inopirazina, la reacción de un compuesto de la fórmula (1) en donde R3 es una aminopiridina o aminopirazina, la reacción de un compuesto de la fórmula (31), (32), (33), (34) o (35): en donde R° es hidrógeno y R13 es bromuro o cloro, con amoníaco para dar el compuesto correspondiente en donde R13 es amino; o (d) cuando se requiere preparar un compuesto de la fórmula (1) en donde R2 es X-R8, la reacción de un compuesto de la fórmula (1) en donde R2 es hidrógeno con un agente de la fórmula LG1-X-R8, donde LG1 es un grupo saliente, normalmente en la presencia de una base; o (e) cuando se requiere preparar un compuesto de la fórmula (1) en donde R2 es X-R8, la reacción de un compuesto de la fórmula (1) en donde R2 es hidrógeno con un aldehido o cetona X"-C(=0)-X'-R8 donde X" y X' son residuos del grupo X; en la presencia de un agente reductor; o (f) cuando se requiere preparar un compuesto de la fórmula (1) en donde R8 es C(=O)NR10R1:L, la reacción de un compuesto de la fórmula (1) en donde R2 es hidrógeno con un compuesto X'''-C(=O)NR10R11 o X'''-C(=0)Ma en donde Ma es un grupo amino enmascarado o un grupo amino precursor y X''' contiene un doble enlace conjugado con el grupo carbonil de C(=O)NR10R1:L; o (g) cuando se requiere prepara un compuesto de la fórmula (1) en donde R2 es X-R8 y R8 es C(=O)NR10R11, la reacción de un compuesto precursor que contienen un grupo X-R8prec en donde R8prec es un grupo precursor de C(=O)NR10Ru (tal como un grupo de ácido carboxílico, o un grupo ciano o un grupo éster) con un reactivo adecuado para convertir R8prec en un grupo C (=O)NR10R1:L; y a partir de ahí quitando cualquier grupo protector PG que siga presente; y (h) opcionalmente convirtiendo un compuesto de la fórmula (1) a otro compuesto de la fórmula (1). RESUMEN (1) La invención proporciona compuestos que son útiles en el tratamiento de infecciones por virus de la hepatitis C (HCV). Los compuestos tienen la fórmula (1): o una sal, N-óxido, tautómero o estereoisómero de estos, caracterizado porque A es CH o N; E es CH o N; R1 se selecciona entre: un grupo hidrocarburo Ci_8 acíclico opcionalmente sustituido caracterizado porque un átomo de carbono del grupo hidrocarburo Ci-8 acíclico puede ser opcionalmente reemplazado por 0, S, NRC, S(O) o S02, o dos átomos adyacentes de carbono del grupo hidrocarburo acíclico d-b pueden ser opcionalmente reemplazados por C0NRc, NRCC0, NRCS02 o S02NRC siempre y cuando en cada caso por lo menos un átomo de carbono del grupo hidrocarburo Ci_8 acíclico permanezca; y un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros del anillo, de los cuales 0, 1, 2, 3 o 4 son miembros del anillo del heteroátomo de 0, N y S; R2 es hidrógeno o X-R8; X es un grupo alcanediil Ci-8 caracterizado porque un átomo de carbono del grupo alcanediil Ci-8 puede enlazarse opcionalmente a una porción -CH2-CH2- para formar un grupo ciclopropano-1,1-diil o dos átomos de carbono adyacentes del grupo alcanediil Ci-8 pueden enlazarse a la porción -(CH2)n donde n es 1 a 5, para formar un grupo C3-7-cicloalcano-l,2-diil; R3 es un anillo heterocíclico o carbocíclico bicíclico o monocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 10 miembros que contiene 0-3 miembros de anillo del heteroátomo seleccionados entre N, O y S; R4 es hidrógeno o R43 caracterizado porque R43 es halógeno; ciano; C1-4 alquilo; fluoro-1.4 alquilo; C1-4 alcoxi; fluoro-Ci-4 alcoxi; hidroxi-Ci-4 alquilo; o Ci_2 alcoxi-Ci-4 alquilo; R5 es hidrógeno o R53 caracterizado porque R53 se selecciona entre Ci-2 alquilo opcionalmente sustituido con flúor; C1-3 alcoxi opcionalmente sustituido con flúor; halógeno; ciclopropil; y ciano; R8 es hidroxi o C (=O)NR10R11; siempre que cuando R8 sea hidroxi, existan por lo menos dos átomos de carbono en línea entre el grupo hidroxi y el átomo de nitrógeno al cual se adhiere X; R10 es hidrógeno o C1-4 alquilo; y R11 es hidrógeno; amino-C2-4 alquilo o hidroxi-C2-4 alquilo; pero excluyendo los compuestos 1-(3-benzoilfenil)-etilamina y 1- (3-furan-2-oilcarbonilfenil)-etilamina.
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