KR20140102200A - 약제학적 화합물 - Google Patents

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크리스토퍼 찰스 프레드릭 햄릿 햄릿
길버트 에바이 비송
지아니 체사리
마리아 그라지아 카
알레시아 밀레마기
데이비드 노턴
수잔느 마리아 잘라우-베델
헨드리카 마리아 제라다 윌렘스
닐 토마스 톰슨
스티븐 더글라스 히스콕
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Abstract

본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하는 데 유용한 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 화합물 1-(3-벤조일페닐)-에틸아민 및 1-(3-퓨란-2-오일카보닐페닐)-에틸아민을 제외한 하기 화학식 (1) 또는 이의 염, N-옥사이드, 호변이체 또는 입체이성체를 갖는다:
Figure pct00209

상기 식 중, A는 CH 또는 N이고; E는 CH 또는 N이며; R1은 임의로 치환된 비사이클릭 C1-8 탄화수소기(여기서, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 1개의 탄소 원자는 O, S, NRc, S(O) 또는 SO2로 임의로 대체될 수 있거나, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 2개의 인접한 탄소 원자는 CONRc, NRcCO, NRcSO2 또는 SO2NRc로 임의로 대체될 수 있되, 각각의 경우에 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 적어도 1개의 탄소 원자는 남아 있음); 및 3개 내지 7개의 고리 구성원의 임의로 치환된 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개는 O, N 및 S로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원임)로부터 선택되고; R2는 수소 및 X-R8이며; X는 C1-8 알칸다이일기이고, C1-8 알칸다이일기의 1개의 탄소 원자는 -CH2-CH2- 모이어티에 임의로 결합되어 사이클로프로판-1,1-다이일기를 형성할 수 있거나, C1-8 알칸다이일기의 2개의 인접한 탄소 원자는 -(CH2)n 모이어티(여기서, n은 1 내지 5임)에 임의로 결합되어 C3-7-사이클로알칸-1,2-다이일기를 형성할 수 있으며; R3은 N, O 및 S로부터 선택되는 0개 내지 3개의 이종원자 고리 구성원을 포함하는 임의로 치환된 3원 내지 10원 단환식 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이고; R4는 수소 또는 R4a이며, R4a는 할로겐; 사이아노; C1-4 알킬; 플루오로-1-4 알킬; C1-4 알콕시; 플루오로-C1-4 알콕시; 하이드록시-C1-4 알킬; 또는 C1-2 알콕시-C1-4 알킬이고; R5는 수소 또는 R5a이며, R5a는 불소로 임의로 치환된 C1-2 알킬; 불소로 임의로 치환된 C1-3 알콕시; 할로겐; 사이클로프로필; 및 사이아노로부터 선택되고; R8은 하이드록시 또는 C(=O)NR10R11이되; R8이 하이드록시일 때, 하이드록시기와 X가 부착된 질소 원자 사이의 선에서 적어도 2개의 탄소 원자가 존재하며; R10은 수소 또는 C1-4 알킬이고; R11은 수소; 아미노-C2-4 알킬 또는 하이드록시-C2-4 알킬이다.

Description

약제학적 화합물{PHARMACEUTICAL COMPOUNDS}
본 발명은 신규한 치환된 벤질아민 화합물, 약제에서의 이의 용도 및 특히 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료에 관한 것이다. 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법이 또한 제공된다.
관련 출원
본원은 둘 다 2011년 11월 1일자에 출원된 영국 특허 출원 제GB1118874.5호 및 제GB1118875.2호, 둘 다 2011년 11월 1일자에 출원된 미국 특허 가출원 제61/554,237호 및 제61/554,421호 및 2012년 4월 18일자에 출원된 미국 가출원 제61/625,925호에 관한 것으로, 이의 우선일을 주장하되, 각각의 전체 내용은 본 명세서에 참조문헌으로 포함된다.
C형 간염은 세계 인구 중 대략 3%에 영향을 미치는 만성 간 질환이고 C형 간염 바이러스에 의해 야기된다. 바이러스로 감염된 환자는 간의 간경변을 발생시킬 위험을 85% 갖고, 이들 중 20%는 이후 간세포 암종으로 진행한다. HCV는 말단 병기의 간 질환의 주요 원인으로 인식되고 선진국에서 간 이식의 주요 원인이다[Davila, J.A., et al. (2004) Gastroenterology, 127, 1372-1380; Liu, C.L. and Fan, S.T. (1997) Am. J. Surg., 173, 358-365; Garcia-Retortillo, M., et al. (2002) Hepatology, 35, 680-687; Brown, R.S. (2005) Nature, 436, 973-978]. 이식은 치유적인 것이 아닌데, 왜냐하면 HCV 감염된 이식 수혜자는 이의 공여자 간을 감염시키기 때문이다. HCV와 관련된 질환 부담 및 사망률은 실질적으로 지난 십년에 상승하였고 질병 관리 및 예방 센터(Centre for Disease Control and Prevention)에 의해 널리 퍼진 혈액 스크리닝 전에 집단 감염된 연령에 따라 추가로 증가하는 것으로 예상되었다.
HCV 게놈은 오직 10종의 바이러스 단백질, 즉 구조 단백질 E1, E2 및 C 및 비구조 단백질 p7, NS2, NS3, NS4a, NS4b, NS5a 및 NS5b를 코딩한다. NS3 단백질은 N 말단에서 세린 프로테아제 도메인을 갖고 C 말단에서 ATP 의존적 헬리카제 도메인을 갖는 이중 특이적 효소이다.
문헌[Simmonds et al., (1993) J Gen Virol, 74(Pt. 11):2391-2399]에 기재된 명명법이 널리 사용되고 HCV 단리물을 1a, 1b와 같은 2종 이상의 관련 아형을 갖는 6개의 주요 유전자형 1 내지 6으로 분류한다. 추가의 유전자형 7-10 및 11이 제시되었지만, 이 분류에 기초한 계통발생학적 기본은 의심스럽고 따라서 7형, 8형, 9형 및 11형 단리물은 3형으로서 6형 및 10형 단리물로서 재배치된다(문헌[Lamballerie et al, J Gen Virol, 78(Pt.1):45-51 (1997)] 참조). 주요 유전자형은 55 내지 72%(평균 64.5%)의 서열 유사성을 갖는 것으로 정의되고 NS5 구역에서 서열분석될 때 75% 내지 86%의 유사성(평균 80%)을 갖는 유형 내의 아형으로서 정의된다(문헌[Simmonds et al., J Gen Virol, 75(Pt. 5):1053-1061 (1994)] 참조).
HCV의 6개의 공지된 유전자형 중, 유전자형 1a 및 1b는 세계에서 가장 흔하고, 그 다음이 3형 및 6형이다. 영국에서의 유전자형 발생률의 순서는 보고된 사례의 92.4%를 차지하는 3a(37.2%), 1a(30.7%), 1b(18.4%) 및 2b(6.1%)이고, 미국에서 보고된 감염의 94.3%가 1a(78.9%) 및 1b(15.4%) 유전자형에 의해 야기된다[http://hcv.lanl.gov/에서의 HCV 데이터베이스 웹사이트].
HCV에 대한 표준 치료는 텔라프레비르 및 보세프레비르의 허가 이후 검토 중에 있다. 치료의 성질 및 기간은 치료되는 유전자형에 기초한다. HCV 유전자형 4형에 의한 감염 치료를 위해, 치료 섭생은 여전히 48주의 기간 동안의 페길화 인터페론 α의 매주 주사와 리바비린의 매일 경구 투여의 조합이다. HCV 유전자형 1형에 의한 감염의 치료를 위해, 치료 섭생은 페길화 인터페론 α의 투여 및 리바비린의 1일 2회 경구 투여와 텔라프레비르 또는 보세프레비르의 1일 3회 경구 투여를 포함한다. HCV 유전자형 2형 및 3형에 의한 감염의 치료를 위해, 치료 섭생은 24 주 동안의 페길화 인터페론 알파의 투여 및 리바비린 400㎎의 1일 2회 경구 투여를 포함한다. HCV 감염의 치료는 비싸고 정신의학적 질환(우울증, 두통), 호중구 감소증, 췌장염, 당뇨병, 과민 반응, 용혈성 빈혈 및 피로를 포함하는 다양한 심각한 부작용과 관련된다. 리바비린은 시험된 모든 동물에서 최기형이고 임신 동안 금기되는 것으로 나타났다. 더구나, NICE에 따르면, 페길화 인터페론 α 리바비린에 의한 치료는 1a 및 1b 유전자형으로 감염된 환자의 불과 54% 내지 56%에서 성공적이고, 많은 환자 그룹이 치료 대안 없이 남는다.
숙주 유전 인자는 치료 결과에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 특히, 염색체 19, rs1297980인 단일 뉴클레오타이드 다형(SNP)은 현재의 치료 표준에 반응하여 강한 관련을 갖는 것으로 나타났다. rs1297980의 CC 유전자형을 갖는 환자는 유전자형 1 HCV로 감염된 비 CC 유전자형을 갖는 환자보다 SVR를 성취하는 가능성을 2배 초과로 갖는다(Ge et al.,Nature 2009; 461:399-401). GT2 및 3로 감염된 환자에서 이 경향은 또한 명확하지만, 그 효과는 약화된다(Mangia et al, Gastroenterology (2010) 139(3):821-7).
2개의 NS3/4a 활성 자리 프로테아제 억제제, 텔라프레비르 및 보세프레비르의 미국 및 유럽 연합에서의 허가는 환자에게 더 많은 치료 선택사항을 제공하고, 국립 보건 임상 연구원(National Institute for Clinical Excellence: NICE)은 이러한 사용에 대한 가이드라인을 발행하였다. 화합물 둘 다 환자에서 극적이고 지속적인 바이러스 RNA 수치 감소를 나타냈지만, 빈약한 PK 프로필을 겪고 매일 2회 또는 3회의 높은 투약 섭생을 요한다. 또한, 화합물 둘 다 내성 돌연변이를 발생시킨다[Sarrazin, C., et al. (2007) Gastroenterology, 132, 1767-1777; Kim, A.Y. and Timm, J. (2008) Expert Rev Anti Infect Ther., 6, 463-478]. 화합물 둘 다 프로테아제 효소의 동일한 구역에서 결합하므로, 돌연변이체는 교차 내성을 나타낸다. 다른 HCV 분자 표적에 기초한 대안 치료, 및 제2 물결 및 제2세대 프로테아제 억제제는 임상 실험에서 초기 단계에 있다. 임상 경험은 NS5b 중합효소의 뉴클레오다이드(뉴클레오사이드) 기반 억제제를 가능한 배제하면서 내성 발생이 대부분의 물질과 관련된 주요 문제라는 것을 제시한다[Le Pogam, S., et al.(2010) J. Infect Dis. 202,1510-9]. 최선 치료는 시차 교차 내성을 나타내는 유효 물질의 조합일 것이다[Sarrazin, C. and Zeuzem, S (2010) Gastroenterology, 138, 447-462].
작은 활성 자리 지시 분자에 의한 NS3/4a 프로테아제 활성의 억제는 생체외, 레플리콘 세포 기반 검정에서, 키메라 마우스 모델에서 및 가장 중요하게는 클리닉에서 바이러스 복제를 중지시키는 것으로 밝혀졌다[Lin, C., et al. (2006) Infect Disord Drug Targets. 6, 3-16; Venkatraman, S., et al. (2006) J. Med. Chem. 49, 6074-6086; Zhou, Y., et al. (2007) J. Biol. Chem. 282, 22619-22628; Prongay, A.J., et al. (2007) J. Med. Chem. 50, 2310-2318; 및 Hezode, C., et al. (2009) N. Engl. J. Med. 360, 1839-49].
HCV NS3 NTPase/헬리카제 기능은 또한 광범위하게 연구되었고 항바이러스 치료를 위한 잠재적인 표적으로 생각된다[Frick, D.N. (2007) Curr. Issues Mol. Biol., 9, 1-20; Serebrov, V., et al. (2009) J. Biol. Chem., 284 (4), 2512-21]. 그러나, 임상 개발에서 어떠한 물질도 보고되어 있지 않다(Swan T. and Kaplan, K. (2012) Hepatitis C Drug Development Goes from Pony Ride to Rocket Launch-, http://www.pipelinereport.org/toc/HCV에서 2012년 파이프라인 보고).
핵산 기질과 경쟁하여 헬리카제 기능을 억제하는 물질이 또한 보고되어 있다[Maga, G., et al. (2005) Biochem., 44, 9637-44]. 에이.엠. 파일(A.M. Pyle)의 연구진에 의한 최근의 간행물은 전장 NS3 단백질이 효소와 기질 RNA 사이의 기능적 복합체의 형성을 수월하게 하는 입체형태 변화를 겪어야 한다는 것을 제시한다[Ding, S.C., et al. (2011) J. Virol., 85(9) 4343-4353]. 이는 프로테아제 활성 자리에 기질의 접근을 허용하는 데 또한 필요한 확장된 입체형태가 RNA 비선회에 대해 전장 단백질의 기능적 활성 형태를 나타낸다는 것을 제시한다. 확장된 입체형태 및 RNA와의 프로테아제 도메인 상호작용에 대한 추가의 지원은 바이러스 RNA와 NS3 프로테아제 활성 자리 간의 특이적 상호작용을 보고하는 연구로부터 생긴다[Vaughan, R. et al. (2012) Virus Research,169(1), 80-90, RNA binding by the NS3 protease of the hepatitis C virus, http://dx.doi.org/10.1016/j.virusres.2012.07.007에서 입수 가능].
온라인으로 입수 가능한 요티(Jhoti) 등의 문헌[Nature Chemical Biology, volume 8, number 11, pp 920-925, 2012, doi:10.1038/nchembio.1081](이의 전체 내용은 본 명세서에 참조문헌으로 포함됨)은 C형 간염 바이러스(HCV) NS3 단백질의 헬리카제 도메인과 프로테아제 사이의 계면에 위치한 매우 보존된 신규한 결합 자리의 발견을 보고하고 있다. 이 자리는 알로스테릭 기전을 통해 프로테아제 활성에 대해 조절 기능을 갖는 것으로 보고되어 있다. 요티 등은 이 알로스테릭 자리에서의 화합물 결합이 불활성 입체형태를 안정화시킴으로써 NS3 단백질의 기능을 억제하여 새로운 유형의 직접 작용 항바이러스제를 나타낸다는 것을 제시한다.
본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 또는 예방에서 유용한 화합물을 제공한다.
따라서, 제1 실시양태(실시양태 1.0)에서, 본 발명은 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염, N-옥사이드, 호변이체 또는 입체이성체를 제공하지만:
Figure pct00001
상기 식 중,
A는 CH 또는 질소이고;
E는 CH 또는 질소이며;
R0은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
R1은 수소 및 R1a기로부터 선택되며;
R1a는
- CONH2;
- CO2H;
- R6의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭(acyclic) C1-8 탄화수소기(여기서, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 1개의 탄소 원자는 O, S, NRc, S(O) 및 SO2로부터 선택되는 이종원자 또는 기로 임의로 대체될 수 있거나, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 2개의 인접한 탄소 원자는 CONRc, NRcCO, NRcSO2 및 SO2NRc로부터 선택되는 기로 임의로 대체될 수 있되, 각각의 경우에 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 적어도 1개의 탄소 원자는 남아 있음); 및
- 3개 내지 7개의 고리 구성원의 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개는 O, N 및 S로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 R7a의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
R2는 수소; R2a; -C(=O)R2a; 및 -C(=NH)-NHR20으로부터 선택되며, R20은 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
R2a는 R8의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭 C1-8 탄화수소기(여기서, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 1개의 탄소 원자는 O 및 NRc로부터 선택되는 이종원자 또는 기로 임의로 대체될 수 있되, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 적어도 1개의 탄소 원자는 남아 있음); 3개 내지 7개의 고리 구성원의 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 0개, 1개 또는 2개의 고리 구성원은 O, N 및 S로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원임); 및 9개 또는 10개의 고리 구성원의 바이사이클릭 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 1개 또는 2개는 질소 원자이고, 바이사이클릭 헤테로사이클릭기의 고리 중 1개는 비방향족 질소 함유 고리임)로부터 선택되고; 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기 및 바이사이클릭 헤테로사이클릭기는 R7c의 1개 또는 2개의 치환기로 각각 임의로 치환되며;
R1 및 R2 중 적어도 1개는 수소가 아니고;
R3은 N, O 및 S로부터 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 이종원자 고리 구성원을 포함하고 R13의 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3원 내지 10원 단환식 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이며;
R4는 수소 및 R4a 치환기로부터 선택되고;
R4a는 할로겐; 사이아노; 1개 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-4 알킬; 1개 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-4 알콕시; 하이드록시-C1-4 알킬; 및 C1-2 알콕시-C1-4 알킬로부터 선택되며;
R5는 수소 및 R5a 치환기로부터 선택되고;
R5a는 1개 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-2 알킬; 1개 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알콕시; 할로겐; 사이클로프로필; 사이아노; 및 아미노로부터 선택되며;
R6은 하이드록시; 불소; 카바모일; 모노- 또는 다이-C1-4 알킬카바모일; 나이트로; 아미노; 모노- 또는 다이-C1-4 알킬아미노; 3개 내지 7개의 고리 구성원의 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 0개, 1개 또는 2개는 O, N 및 S로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 R7c의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
R7a, R7b, R7c, R7d, R7e 및 R7f는 각각 독립적으로 옥소; 아미노; 할로겐; 사이아노; 하이드록시; C1-4 알킬; 하이드록시-C1-4 알킬; 아미노-C1-4 알킬; 모노- 및 다이-C1-4 알킬아미노-C1-4 알킬로부터 선택되며;
R8은 하이드록시; 할로겐; 사이아노; C(=NH)NHR9; C(=O)NR10R11; 아미노; 모노- 또는 다이-C1-4 알킬아미노; 3개 내지 7개의 고리 구성원의 비방향족 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 0개, 1개 또는 2개는 O, N 및 S로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고, 비방향족 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 R7d의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨); 및 피롤, 이미다졸, 피라졸, 인돌 및 피리돈으로부터 선택되는 방향족 헤테로사이클릭기(여기서, 방향족 헤테로사이클릭기는 R7e의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되되; 모이어티 NR0에 직접 부착된 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 탄소 원자는 하이드록시 또는 N 연결 치환기로 치환될 수 없고;
R9는 수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알카노일로부터 선택되며;
R10은 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R11은 수소; 하이드록시; C1-4 알콕시; 아미노; 모노- 또는 다이-C1-4 알킬아미노; 3개 내지 7개의 고리 구성원의 비방향족 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 0개, 1개 또는 2개는 O, N 및 S로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고, 비방향족 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 R7f의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨); 및 C1-6 알킬(여기서, C1-6 알킬은 R12의 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되거나;
NR10R11은 전체 4개 내지 7개의 고리 구성원을 갖는 비방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 고리 구성원 중 1개 또는 2개는 질소 원자이고 다른 고리 구성원은 탄소 원자이며, 상기 비방향족 헤테로사이클릭 고리는 하이드록시, 아미노 및 C1-4 알킬로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R12는 하이드록시; C1-4 알콕시; 사이아노; C1-4알콕시카보닐; 아미노; 모노- 또는 다이-C1-4 알킬아미노; C3-6사이클로알킬아미노; CONH2; CONH(C1-4알킬); CON(C1-4알킬)2 및 -NH-CH2-Cyc기로부터 선택되며; 상기 Cyc는 벤젠, 퓨란, 티오펜 또는 피리딘 고리이고;
R13은 할로겐; 사이아노; 나이트로; CH=NOH; 및 Ra-Rb기로부터 선택되며;
Ra는 결합, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc 또는 NRcSO2이고;
Rb는 수소; 사이클릭기 Rd; 또는 하이드록시, 옥소, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 카복시, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-4 알킬아미노 및 사이클릭기 Rd로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭 C1-8 탄화수소기(여기서, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 모든 탄소 원자가 아닌 1개 또는 2개는 O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 또는 X1C(X2)X1; SO2NRc 또는 NRcSO2로 임의로 대체될 수 있음)이며;
Rc는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
사이클릭기 Rd는 3개 내지 7개의 고리 구성원을 갖는 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 0개, 1개, 2개 또는 3개는 O, N 및 S 및 이의 산화된 형태로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 R14로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되지만; 조합을 배제함)이며, Ra는 결합이고, Rb는 수소이며;
R14는 옥소; 할로겐; 사이아노; 및 Ra-Re로부터 선택되고;
Re는 수소 또는 페닐; 하이드록시; 옥소; 할로겐; 사이아노; 카복시; 아미노; 모노- 또는 다이-C1-4 알킬아미노로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭 C1-8 탄화수소기(여기서, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 모든 탄소 원자가 아닌 1개 또는 2개는 O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 또는 X1C(X2)X1; SO2NRc 또는 NRcSO2로 임의로 대체될 수 있음)이며;
X1는 O 또는 NRc이고;
X2는 =O 또는 =NRc이다;
(ⅰ) 화합물 1-(3-벤조일페닐)-에틸아민 및 1-(3-퓨란-2-일카보닐페닐)-에틸아민;
(ⅱ) 조합 시, R0, R1 및 R4가 모든 수소이고, R5가 수소 또는 메톡시인 화합물;
(ⅲ) 조합 시, R0이 메틸이고, R1이 수소 또는 메틸이고; R4가 수소이고, R5가 수소 또는 메톡시인 화합물;
(ⅳ) 조합 시, R0이 수소이고, R1이 메틸이고; R2가 벤조일, 퓨로일 또는 사이클로뷰틸카보닐이고, R3이 페닐이고; R4 및 R5가 둘 다 수소인 화합물; 및
(ⅴ) 조합 시, R0이 메틸이고, R1이 수소이고, R2가 아이소뷰틸 또는 메틸이고, R3이 페닐 또는 아미노설포닐티에닐이고, R4가 수소 또는 메틸이고, R5가 수소인 화합물을 배제한다.
일 실시양태(실시양태 1.0A)에서, 본 발명은 실시양태 1.0에 정의된 화합물을 제공하지만, 조합 시, A가 CH 또는 질소이고; E가 CH 또는 질소이며; R0이 수소이고; R2가 수소 및 X-R8X기로부터 선택되며, X가 C1-8 알킬렌기이고, C1-8 알킬렌기의 1개의 탄소 원자가 -CH2-CH2- 모이어티와 임의로 결합되어 사이클로프로판-1,1-다이일기를 형성할 수 있거나, C1-8 알킬렌기의 2개의 인접한 탄소 원자가 -(CH2)n 모이어티(여기서, n은 1 내지 5임)에 임의로 결합되어 C3-7-사이클로알칸-1,2-다이일기를 형성할 수 있으며; R8x가 하이드록시기 및 C(=O)NR10xR11x로부터 선택되되; R8x가 하이드록시일 때, 하이드록시기와 X가 부착된 질소 원자 사이의 선에서 적어도 2개의 탄소 원자가 존재하고; R10x가 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되며; R11x가 수소; 아미노-C2-4 알킬 및 하이드록시-C2-4 알킬로부터 선택되고; R1이
- R6의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭 C1-8 탄화수소기(여기서, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 1개의 탄소 원자는 O, S, NRc, S(O) 및 SO2로부터 선택되는 이종원자 또는 기로 임의로 대체될 수 있거나, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 2개의 인접한 탄소 원자는 CONRc, NRcCO, NRcSO2 및 SO2NRc로부터 선택되는 기로 임의로 대체될 수 있되, 각각의 경우에 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 적어도 1개의 탄소 원자는 남아 있음); 및
- 3개 내지 7개의 고리 구성원의 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개는 O, N 및 S로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 R7a의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 R1a인 화합물을 배제한다.
다른 실시양태(실시양태 1.1)에서, 본 발명은 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염, N-옥사이드, 호변이체 또는 입체이성체를 제공하지만, 화합물 1-(3-벤조일페닐)-에틸아민 및 1-(3-퓨란-2-일카보닐페닐)-에틸아민을 배제한다:
Figure pct00002
상기 식 중,
A는 CH 또는 질소이고;
E는 CH 또는 질소이며;
R1은
- R6의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭 C1-8 탄화수소기(여기서, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 1개의 탄소 원자는 O, S, NRc, S(O) 및 SO2로부터 선택되는 이종원자 또는 기로 임의로 대체될 수 있거나, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 2개의 인접한 탄소 원자는 CONRc, NRcCO, NRcSO2 및 SO2NRc로부터 선택되는 기로 임의로 대체될 수 있되, 각각의 경우에 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 적어도 1개의 탄소 원자는 남아 있음); 및
- 3개 내지 7개의 고리 구성원의 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개는 O, N 및 S로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 R7a의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
R2는 수소 및 X-R8기로부터 선택되며;
X는 C1-8 알칸다이일기이고, C1-8 알칸다이일기의 1개의 탄소 원자는 -CH2-CH2- 모이어티에 임의로 결합되어 사이클로프로판-1,1-다이일기를 형성할 수 있거나, C1-8 알칸다이일기의 2개의 인접한 탄소 원자는 -(CH2)n 모이어티(여기서, n은 1 내지 5임)에 임의로 결합되어 C3-7-사이클로알칸-1,2-다이일기를 형성할 수 있으며;
R3은 N, O 및 S로부터 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 이종원자 고리 구성원을 포함하고 R13의 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3원 내지 10원 단환식 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이고;
R4는 수소 및 R4a 치환기로부터 선택되며;
R4a는 할로겐; 사이아노; 1개 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-4 알킬; 1개 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-4 알콕시; 하이드록시-C1-4 알킬; 및 C1-2 알콕시-C1-4 알킬로부터 선택되고;
R5는 수소 및 R5a 치환기로부터 선택되며;
R5a는 1개 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-2 알킬; 1개 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알콕시; 할로겐; 사이클로프로필; 및 사이아노로부터 선택되고;
R6은 하이드록시; 불소; 카바모일; 모노- 또는 다이-C1-4 알킬카바모일; 나이트로; 아미노; 모노- 또는 다이-C1-4 알킬아미노; 3개 내지 7개의 고리 구성원의 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 0개, 1개 또는 2개는 O, N 및 S로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 R7b의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되며;
R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 (=O); (=S); 아미노; 할로겐; 사이아노; 하이드록시; C1-4 알킬; 하이드록시-C1-4 알킬; 아미노-C1-4 알킬; 모노- 및 다이-C1-4 알킬아미노-C1-4 알킬로부터 선택되고;
R8은 하이드록시기 및 C(=O)NR10R11로부터 선택되되; R8이 하이드록시일 때, 하이드록시기와 X가 부착된 질소 원자 사이의 선에서 적어도 2개의 탄소 원자가 존재하며;
R10은 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R11은 수소; 아미노-C2-4 알킬 및 하이드록시-C2-4 알킬로부터 선택되며;
R13은 할로겐; 사이아노; (=O); (=S); 나이트로; CH=NOH; 및 Ra-Rb기로부터 선택되고;
Ra는 결합, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc 또는 NRcSO2이며;
Rb는 수소; 사이클릭기 Rd; 또는 하이드록시, 옥소, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 카복시, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-4 알킬아미노, 및 사이클릭기 Rd로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭 C1-8 탄화수소기(여기서, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 모든 탄소 원자가 아닌 1개 또는 2개는 O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 또는 X1C(X2)X1; SO2NRc 또는 NRcSO2로 임의로 대체될 수 있음)이고;
Rc는 수소 또는 C1-4 알킬이며;
사이클릭기 Rd는 3개 내지 7개의 고리 구성원을 갖는 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 0개, 1개, 2개 또는 3개는 O, N 및 S 및 이의 산화된 형태로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 R14로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)이고;
R14는 옥소; 할로겐; 사이아노; 및 Ra-Re로부터 선택되며;
Re는 수소 또는 페닐; 하이드록시; 옥소; 할로겐; 사이아노; 카복시; 아미노; 모노- 또는 다이-C1-4 알킬아미노로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭 C1-8 탄화수소기이며; 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 모든 탄소 원자가 아닌 1개 또는 2개는 O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 또는 X1C(X2)X1; SO2NRc 또는 NRcSO2로 임의로 대체될 수 있고;
X1는 O 또는 NRc이며;
X2는 =O 또는 =NRc이다;
특정한 바람직한 화학식 (0) 및 (1)의 화합물이 하기 실시양태 1.2 내지 1.303에 정의되어 있다.
1.2 실시양태 1.0 내지 1.1 중 어느 하나에 있어서, A가 CH인 화합물.
1.3 실시양태 1.0 내지 1.1 중 어느 하나에 있어서, A가 N인 화합물.
1.4 실시양태 1.0 내지 1.3 중 어느 하나에 있어서, E가 CH인 화합물.
1.5 실시양태 1.0 내지 1.3 중 어느 하나에 있어서, E가 N인 화합물.
1.6 실시양태 1.0 내지 1.5 중 어느 하나에 있어서, R1 또는 R1a가
ㆍ R6의 1개의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭 C1-8 탄화수소기(여기서, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 1개의 탄소 원자는 이종원자 O로 임의로 대체될 수 있음); 및
ㆍ 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개의 고리 구성원의 비방향족 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 0개, 1개 또는 2개는 N, O 및 S로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 R7a의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 것인 화합물.
1.7 실시양태 1.6에 있어서, R1 또는 R1a가
ㆍ R6의 1개의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭 C1-8 탄화수소기(여기서, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 1개의 탄소 원자는 이종원자 O로 임의로 대체될 수 있음); 및
ㆍ 3개, 4개, 5개 또는 6개의 구성원의 비방향족 단환식 카보사이클릭기(여기서, 단환식 카보사이클릭기는 R7a의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨); 및
ㆍ 4개, 5개, 6개 또는 7개의 고리 구성원의 비방향족 단환식 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 1개 또는 2개는 N 및 O로부터 선택되는 이종원자이고, 단환식 헤테로사이클릭기는 R7a의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 것인 화합물.
1.8 실시양태 1.7에 있어서, R1 또는 R1a가
ㆍ R6의 1개의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭 C1-8 탄화수소기(여기서, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 1개의 탄소 원자는 이종원자 O로 임의로 대체될 수 있음); 및
ㆍ 3개의 고리 구성원의 단환식 카보사이클릭기; 및
ㆍ 5개 또는 6개의 고리 구성원의 비방향족 단환식 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 1개는 질소 또는 산소 원자이고, 단환식 헤테로사이클릭기는 R7a의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 것인 화합물.
1.9 실시양태 1.7 및 1.8에 있어서, 단환식 헤테로사이클릭기가 비치환되거나 R7a의 1개의 치환기로 치환된 것인 화합물.
1.10 실시양태 1.6 내지 1.9 중 어느 하나에 있어서, 단환식 기가 산소 원자인 단일 이종원자 고리 구성원을 포함하는 것인 화합물.
1.11 실시양태 1.10에 있어서, 단환식 기가 테트라하이드로피란 또는 테트라하이드로퓨란기인 화합물.
1.12 실시양태 1.6 내지 1.9 중 어느 하나에 있어서, 단환식 기가 질소 원자인 단일 이종원자 고리 구성원을 포함하는 것인 화합물.
1.13 실시양태 1.12에 있어서, 단환식 기가 피페리딘 또는 피롤리딘 기인 화합물.
1.14 실시양태 1.0 내지 1.13 중 어느 하나에 있어서, R7a가 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 아실로부터 선택되는 것인 화합물.
1.15 실시양태 1.14에 있어서, R7a가 옥소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 및 C1-3 아실로부터 선택되는 것인 화합물.
1.16 실시양태 1.15에 있어서, R7a가 C1-2 알킬, C1-2 알콕시 및 C1-2 아실로부터 선택되는 것인 화합물.
1.17 실시양태 1.16에 있어서, R7a가 메틸, 에틸, 메톡시 및 아세틸로부터 선택되는 것인 화합물.
1.18 실시양태 1.0 내지 1.17 중 어느 하나에 있어서, R7a의 0개, 1개, 2개 또는 3개의 치환기가 존재하는 것인 화합물.
1.19 실시양태 1.0 내지 1.18 중 어느 하나에 있어서, R7a의 0개, 1개 또는 2개의 치환기가 존재하는 것인 화합물.
1.20 실시양태 1.0 내지 1.19 중 어느 하나에 있어서, R7a의 0개 또는 1개의 치환기가 존재하는 것인 화합물.
1.21 실시양태 1.0 내지 1.8 중 어느 하나에 있어서, R1 또는 R1a가 (ⅰ) R6의 1개의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭 C1-8 탄화수소기(여기서, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 1개의 탄소 원자는 이종원자 O로 임의로 대체될 수 있음); 및 (ⅱ) 사이클로프로필기로부터 선택되는 것인 화합물.
1.22 실시양태 1.21에 있어서, R1 또는 R1a가 (ⅰ) R6의 1개의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭 C1-6 탄화수소기(여기서, 비사이클릭 C1-6 탄화수소기의 1개의 탄소 원자는 이종원자 O로 임의로 대체될 수 있음); 및 (ⅱ) 사이클로프로필기로부터 선택되는 것인 화합물.
1.23 실시양태 1.21에 있어서, R1 또는 R1a가 (ⅰ) R6의 1개의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭 C1-4 탄화수소기(여기서, 비사이클릭 C1-4 탄화수소기의 1개의 탄소 원자는 이종원자 O로 임의로 대체될 수 있음); 및 (ⅱ) 사이클로프로필기로부터 선택되는 것인 화합물.
1.24 실시양태 1.21 내지 1.23 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 1.0으로부터 독립적일 때, 비사이클릭 탄화수소기의 탄소 원자가 이종원자 O로 대체되지 않는 것인 화합물.
1.25 실시양태 1.0 내지 1.8 및 1.21 내지 1.24 중 어느 하나에 있어서, 임의로 치환된 비사이클릭 탄화수소기가 알킬기인 화합물.
1.26 실시양태 1.1 내지 1.8 및 1.21 내지 1.25 중 어느 하나에 있어서, R6이 부재하거나 하이드록시; 불소; 카바모일; 모노- 또는 다이-C1-2 알킬카바모일; 아미노; 모노- 또는 다이-C1-2 알킬아미노; 3개 내지 7개의 고리 구성원의 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 0개, 1개 또는 2개는 O, N 및 S로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 R7b의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 것인 화합물.
1.26A 실시양태 1.1 내지 1.8 및 1.21 내지 1.25 중 어느 하나에 있어서, R6이 하이드록시; 불소; 카바모일; 모노- 또는 다이-C1-2 알킬카바모일; 아미노; 모노- 또는 다이-C1-2 알킬아미노; 3개 내지 7개의 고리 구성원의 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 0개, 1개 또는 2개는 O, N 및 S로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 R7b의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 것인 화합물.
1.27 실시양태 1.1 내지 1.8 및 1.21 내지 1.26 중 어느 하나에 있어서, R6이 부재하거나 3개 내지 7개의 고리 구성원의 방향족 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 0개 또는 1개는 O 및 N으로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원임), 할로겐, 사이아노, 하이드록시 및 C1-4 알콕시(여기서, C1-4 알콕시는 1개 이상의 불소 원자 또는 하이드록시 및 메톡시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 것인 화합물.
1.27A 실시양태 1.1 내지 1.8 및 1.21 내지 1.25 및 1.26A 중 어느 하나에 있어서, R6이 3개 내지 7개의 고리 구성원의 방향족 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 0개 또는 1개는 O 및 N으로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원임), 할로겐, 사이아노, 하이드록시 및 C1-4 알콕시(여기서, C1-4 알콕시는 1개 이상의 불소 원자 또는 하이드록시 및 메톡시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 것인 화합물.
1.27B 실시양태 1.1 내지 1.8 및 1.21 내지 1.26 중 어느 하나에 있어서, R6이 부재하거나 3개 내지 7개의 고리 구성원의 비방향족 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 0개 또는 1개는 O 및 N으로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원임), 할로겐, 사이아노, 하이드록시 및 C1-4 알콕시(여기서, C1-4 알콕시는 1개 이상의 불소 원자 또는 하이드록시 및 메톡시로부터 선택되는 치환기임)로부터 선택되는 것인 화합물.
1.27C 실시양태 1.1 내지 1.8 및 1.21 내지 1.25 및 1.26A 중 어느 하나에 있어서, R6이 3개 내지 7개의 고리 구성원의 비방향족 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 0개 또는 1개는 O 및 N으로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원임), 할로겐, 사이아노, 하이드록시 및 C1-4 알콕시(여기서, C1-4 알콕시는 1개 이상의 불소 원자 또는 하이드록시 및 메톡시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 것인 화합물.
1.28 실시양태 1.27에 있어서, R6이 부재하거나 불소, 사이아노, 하이드록시 및 메톡시로부터 선택되는 것인 화합물.
1.28A 실시양태 1.27A에 있어서, R6이 부재하거나 불소, 사이아노, 하이드록시 및 메톡시로부터 선택되는 것인 화합물.
1.29 실시양태 1.28에 있어서, R6이 부재하거나 불소인 화합물.
1.30 실시양태 1.28 또는 1.28A에 있어서, R6이 불소인 화합물.
1.31 실시양태 1.29에 있어서, R6이 부재하는 것인 화합물.
1.32 실시양태 1.0 내지 1.23 중 어느 하나에 있어서, R1 또는 R1a가 사이클로프로필 및 비치환 C1-4 알킬기로부터 선택되는 것인 화합물.
1.33 실시양태 1.32에 있어서, R1 또는 R1a가 사이클로프로필 및 비치환 C2-3 알킬기로부터 선택되는 것인 화합물.
1.34 실시양태 1.33에 있어서, R1 또는 R1a가 에틸, 아이소프로필 및 사이클로프로필로부터 선택되는 것인 화합물.
1.35 실시양태 1.34에 있어서, R1 또는 R1a가 에틸 및 사이클로프로필로부터 선택되는 것인 화합물.
1.36 실시양태 1.35에 있어서, R1 또는 R1a가 에틸인 화합물.
1.36A 실시양태 1.36에 있어서, R1이 퍼듀테로에틸인 화합물.
1.37 실시양태 1.35에 있어서, R1 또는 R1a가 사이클로프로필인 화합물.
1.38 실시양태 1.0 및 이에 종속적인 임의의 실시양태에 있어서, R1이 R1a 기인 화합물.
1.39 실시양태 1.0 내지 1.38 중 어느 하나에 있어서, 모이어티
Figure pct00003
가
Figure pct00004
의 입체구성을 갖는 것인 화합물.
1.40 실시양태 1.0 내지 1.38 중 어느 하나에 있어서, 모이어티
Figure pct00005
가
Figure pct00006
의 입체구성을 갖는 것인 화합물.
1.41 실시양태 1.0 내지 1.40 중 어느 하나에 있어서, R2가 수소인 화합물.
1.42 실시양태 1.1 및 실시양태 1.1로부터 종속적일 때 실시양태 1.2 내지 1.40 중 어느 하나에 있어서, R2가 X-R8 기인 화합물.
1.43 실시양태 1.42에 있어서, X가 C1-8 알칸다이일기이고, C1-8 알칸다이일기의 1개의 탄소 원자가 -CH2-CH2- 모이어티에 임의로 결합되어 사이클로프로판-1,1-다이일기를 형성할 수 있거나, C1-8 알칸다이일기의 2개의 인접한 탄소 원자가 -(CH2)n 모이어티(여기서 n은 1 내지 5임)에 임의로 결합되어 C3-7-사이클로알칸-1,2-다이일기를 형성할 수 있는 것인 화합물.
1.44 실시양태 1.43에 있어서, X가 C1-6 알칸다이일기이고, C1-6 알칸다이일기의 1개의 탄소 원자가 -CH2-CH2- 모이어티에 임의로 결합되어 사이클로프로판-1,1-다이일기를 형성할 수 있거나, C1-6 알칸다이일기의 2개의 인접한 탄소 원자가 -(CH2)n 모이어티(여기서 n은 1 내지 5임)에 임의로 결합되어 C3-7-사이클로알칸-1,2-다이일기를 형성할 수 있는 것인 화합물.
1.45 실시양태 1.1 및 실시양태 1.1로부터 종속적일 때 실시양태 1.2 내지 1.40 및 1.42 내지 1.44 중 어느 하나에 있어서, X의 알칸다이일기가 분지쇄 알칸다이일기인 화합물.
1.46 실시양태 1.1 및 실시양태 1.1로부터 종속적일 때 실시양태 1.2 내지 1.40 및 1.42 내지 1.44 중 어느 하나에 있어서, X의 알칸다이일기가 직쇄 알칸다이일기인 화합물.
1.47 실시양태 1.1 및 실시양태 1.1로부터 종속적일 때 실시양태 1.2 내지 1.40 및 1.42 내지 1.46 중 어느 하나에 있어서, n이 1 내지 4인 화합물.
1.48 실시양태 1.47에 있어서, n이 1 내지 3인 화합물.
1.49 실시양태 1.48에 있어서, n이 3인 화합물.
1.50 실시양태 1.1 및 실시양태 1.1로부터 종속적일 때 실시양태 1.2 내지 1.40 및 1.42 내지 1.49 중 어느 하나에 있어서, X가 -(CH2)p-, (CH2)q-CH(Alk)-(CH2)r-, -CH(Alk)-W-, -C(Alk)2-(CH2)r- 및 -(CH2)t-W-(CH2)u-(여기서, W는 사이클로프로판-1,1-다이일기이고; Alk는 각각 독립적으로 메틸, 에틸 및 아이소프로필로부터 선택되고; p는 1, 2, 3 또는 4이고; q는 0 또는 1이고, r은 0, 1, 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고, u는 0 또는 1임)로부터 선택되되, 존재하는 임의의 사이클로프로판-1,1-다이일기의 2개의 탄소 원자를 제외하고 X 내 포함된 탄소 원자의 전체 수는 8을 초과하지 않는 것인 화합물.
1.50A 실시양태 1.1 및 실시양태 1.1로부터 종속적일 때 실시양태 1.2 내지 1.40 및 1.42 내지 1.49 중 어느 하나에 있어서, X가 -(CH2)p-, (CH2)q-CH(Alk)-(CH2)r-, -CH(Alk)-W-, -C(Alk)2-(CH2)r- 및 -(CH2)t-W-(CH2)u-(여기서, W는 사이클로프로판-1,1-다이일기 또는 사이클로펜탄-1,2-다이일기이고; Alk는 각각 독립적으로 메틸, 에틸 및 아이소프로필로부터 선택되고; p는 1, 2, 3 또는 4이고; q는 0 또는 1이고, r은 0, 1, 2 또는 3이고; t는 0, 1 또는 2이고, u는 0 또는 1임)로부터 선택되되, 존재하는 임의의 사이클로프로판-1,1-다이일기 또는 사이클로펜탄-1,2-다이일기의 2개의 탄소 원자를 제외하고 X 내 포함된 탄소 원자의 전체 수는 8을 초과하지 않는 것인 화합물.
1.51 실시양태 1.50 또는 실시양태 1.50A에 있어서, p가 1이고, R8이 하이드록시가 아닌 것인 화합물.
1.52 실시양태 1.50 또는 실시양태 1.50A에 있어서, p가 2인 화합물.
1.53 실시양태 1.50 또는 실시양태 1.50A에 있어서, p가 3인 화합물.
1.54 실시양태 1.50 또는 실시양태 1.50A에 있어서, q가 0인 화합물.
1.55 실시양태 1.50 또는 실시양태 1.50A에 있어서, q가 1인 화합물.
1.56 실시양태 1.50, 1.50A, 1.54 및 1.55 중 어느 하나에 있어서, r이 0, 1 또는 2인 화합물.
1.57 실시양태 1.56에 있어서, r이 0 또는 1인 화합물.
1.58 실시양태 1.57에 있어서, r이 0인 화합물.
1.59 실시양태 1.57에 있어서, r이 1인 화합물.
1.60 실시양태 1.50 또는 실시양태 1.50A에 있어서, t가 0인 화합물.
1.61 실시양태 1.50 또는 실시양태 1.50A에 있어서, t가 1인 화합물.
1.62 실시양태 1.50, 1.50A, 1.60 및 1.61 중 어느 하나에 있어서, u가 0인 화합물.
1.63 실시양태 화합물 1.50, 1.50A, 1.60 및 1.61 중 어느 하나에 있어서, u가 1인 화합물.
1.64 실시양태 1.50, 1.50A 및 1.54 내지 1.63 중 어느 하나에 있어서, Alk가 각각 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택되는 것인 화합물.
1.65 실시양태 1.64에 있어서, Alk가 메틸인 화합물.
1.66 실시양태 1.50 또는 실시양태 1.50A에 있어서, X가 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-W- 및 -CH2-C(CH3)2-로부터 선택되는 것인 화합물.
1.67 실시양태 1.66에 있어서, X가 -CH(CH3)-CH2-인 화합물.
1.68 실시양태 1.67에 있어서, X가 -*CH(CH3)CH2-이고, 별표가 R 배열인 키랄 중심을 나타내는 것인 화합물.
1.69 실시양태 1.67에 있어서, X가 -*CH(CH3)CH2-이고, 별표가 S 배열인 키랄 중심을 나타내는 것인 화합물.
1.70 실시양태 1.1 및 실시양태 1.1로부터 종속적일 때 실시양태 1.2 내지 1.40 및 1.42 내지 1.69 중 어느 하나에 있어서, R8이 하이드록시인 화합물.
1.71 실시양태 1.1 및 실시양태 1.1로부터 종속적일 때 실시양태 1.2 내지 1.40 및 1.42 내지 1.69 중 어느 하나에 있어서, R8이 C(=O)NR10R11인 화합물.
1.72 실시양태 1.71에 있어서, R10이 수소 및 C1-2 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
1.73 실시양태 1.72에 있어서, R10이 수소인 화합물.
1.74 실시양태 1.71 내지 1.73 중 어느 하나에 있어서, R11이 수소; 아미노-C2-3 알킬 및 하이드록시-C2-3 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
1.75 실시양태 1.74에 있어서, R11이 수소; 2-아미노에틸; 및 2-하이드록시에틸로부터 선택되는 것인 화합물.
1.76 실시양태 1.71 내지 1.73 중 어느 하나에 있어서, R11이 수소인 화합물.
1.77 실시양태 1.71 내지 1.73 중 어느 하나에 있어서, R11이 아미노-C2-4 알킬 및 하이드록시-C2-4 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
1.78 실시양태 1.77에 있어서, R11이 아미노-C2-3 알킬 및 하이드록시-C2-3 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
1.79 실시양태 1.77에 있어서, R11이 아미노-C2-4 알킬인 화합물.
1.80 실시양태 1.79에 있어서, R11이 아미노-C2-3 알킬인 화합물.
1.81 실시양태 1.80에 있어서, R11이 2-아미노에틸인 화합물.
1.82 실시양태 1.80에 있어서, R11이 3-아미노프로필인 화합물.
1.83 실시양태 1.77에 있어서, R11이 하이드록시-C2-4 알킬인 화합물.
1.84 실시양태 1.83에 있어서, R11이 하이드록시-C2-3 알킬인 화합물.
1.85 실시양태 1.84에 있어서, R11이 2-하이드록시에틸인 화합물.
1.86 실시양태 1.84에 있어서, R11이 3-하이드록시프로필인 화합물.
1.87 실시양태 1.1 및 실시양태 1.1로부터 종속적일 때 실시양태 1.2 내지 1.40 및 1.42 내지 1.86 중 어느 하나에 있어서, R7a가 부재하거나 아미노; 하이드록시; C1-4 알킬; 하이드록시-C1-3 알킬; 및 아미노-C1-3 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
1.88 실시양태 1.87에 있어서, R7a가 부재하거나 아미노; 하이드록시; 하이드록시메틸; 아미노메틸 및 메틸로부터 선택되는 것인 화합물.
1.89 실시양태 1.1 및 실시양태 1.1로부터 종속적일 때 실시양태 1.2 내지 1.40 및 1.42 내지 1.86 중 어느 하나에 있어서, R7a가 부재하는 것인 화합물.
1.90 실시양태 1.1 및 실시양태 1.1로부터 종속적일 때 실시양태 1.2 내지 1.40 및 1.42 내지 1.89 중 어느 하나에 있어서, R7b가 부재하거나 아미노; 하이드록시; C1-4 알킬; 하이드록시-C1-3 알킬; 및 아미노-C1-3 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
1.91 실시양태 1.90에 있어서, R7b가 부재하거나 아미노; 하이드록시; 하이드록시메틸; 아미노메틸 및 메틸로부터 선택되는 것인 화합물.
1.92 실시양태 1.1 및 실시양태 1.1로부터 종속적일 때 실시양태 1.2 내지 1.40 및 1.42 내지 1.91 중 어느 하나에 있어서, R7b가 부재하는 것인 화합물.
1.93 실시양태 1.0A 및 이에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.41 중 어느 하나에 있어서, R2가 R2a; -C(=O)R2a; 및 -C(=NH)-NHR20으로부터 선택되는 것인 화합물.
1.94 실시양태 1.93에 있어서, R2a가
ㆍ C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 또는 C2-6 알키닐기인 비사이클릭 C1-6 탄화수소기(여기서, 비사이클릭 C1-6 탄화수소기는 R8의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 1개의 탄소 원자는 O 및 NRc로부터 선택되는 이종원자 또는 기로 임의로 대체될 수 있되, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 적어도 1개의 탄소 원자는 남아 있음);
ㆍ 3개 내지 7개의 고리 구성원의 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 0개, 1개 또는 2개는 O, N 및 S로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고; 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 C3-6 사이클로알킬기; 및 N, O 및 S으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 이종원자 고리 구성원을 포함하는 5원 및 6원 헤테로사이클릭기로부터 선택됨); 및
ㆍ 9개 또는 10개의 고리 구성원의 바이사이클릭 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 1개 또는 2개는 질소 원자이고, 바이사이클릭 헤테로사이클릭기의 고리 중 1개는 비방향족 질소 함유 고리임)로부터 선택되고;
단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기 및 바이사이클릭 헤테로사이클릭기는 각각 R7c의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
1.95 실시양태 1.93 또는 실시양태 1.94에 있어서, R2a의 비사이클릭 C1-6 탄화수소기가 R8의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬기이고, C1-6 알킬기의 1개의 탄소 원자가 O 및 NRc로부터 선택되는 이종원자 또는 기로 임의로 대체될 수 있되, C1-6 알킬기의 적어도 1개의 탄소 원자가 남아 있는 것인 화합물.
1.96 실시양태 1.95에 있어서, R2a의 비사이클릭 C1-6 탄화수소기가 R8의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬기이고, C1-6 알킬기의 1개의 탄소 원자가 산소 원자로 임의로 대체될 수 있되, C1-4 알킬기의 적어도 1개의 탄소 원자가 남아 있는 것인 화합물.
1.97 실시양태 1.96에 있어서, 임의로 치환된 C1-4 알킬기가 직쇄 알킬기인 화합물.
1.98 실시양태 1.96에 있어서, 임의로 치환된 C1-4 알킬기가 분지쇄 알킬기인 화합물.
1.99 실시양태 1.96에 있어서, 임의로 치환된 C1-4 알킬기가 메틸, 에틸, 프로필 및 아이소프로필로부터 선택되고, 각각 R8의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
1.100 실시양태 1.99에 있어서, 임의로 치환된 C1-4 알킬기가 메틸, 에틸, 프로필 및 아이소프로필로부터 선택되고, 각각 R8의 1개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
1.101 실시양태 1.100에 있어서, 임의로 치환된 C1-4 알킬기가 R8의 1개의 치환기로 임의로 치환된 메틸인 화합물.
1.102 실시양태 1.100에 있어서, 임의로 치환된 C1-4 알킬기가 R8의 1개의 치환기로 임의로 치환된 에틸인 화합물.
1.103 실시양태 1.100에 있어서, 임의로 치환된 C1-4 알킬기가 R8의 1개의 치환기로 임의로 치환된 아이소프로필인 화합물.
1.104 실시양태 1.93에 있어서, R2a가 실시양태 1.1 및 1.44 내지 1.53 중 어느 하나에 정의된 비사이클릭 C1-6 탄화수소기인 화합물.
1.105 실시양태 1.93 또는 실시양태 1.94에 있어서, R2a의 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기가
ㆍ C3-6 사이클로알킬기;
ㆍ N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 이종원자 고리 구성원을 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴기; 및
ㆍ N, O 및 S로부터 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 이종원자 고리 구성원을 포함하는 4원, 5원 및 6원 비방향족 헤테로사이클릭기로부터 선택되고;
단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기가 R7c의 1개 또는 2개의 치환기로 각각 임의로 치환된 것인 화합물.
1.106 실시양태 1.105에 있어서, 3개 내지 7개의 고리 구성원의 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기가
ㆍ C3-6 사이클로알킬기;
ㆍ N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 이종원자 고리 구성원을 갖는 5원 헤테로아릴기; 및
ㆍ N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 이종원자 고리 구성원을 포함하는 5원 및 6원 비방향족 헤테로사이클릭기로부터 선택되고;
단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기가 각각 R7c의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
1.107 실시양태 1.106에 있어서, 3개 내지 7개의 고리 구성원의 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기가
ㆍ 사이클로프로필;
ㆍ 이미다졸 및 피라졸로부터 선택되는 5원 헤테로아릴기;
ㆍ N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 이종원자 고리 구성원을 포함하는 5원 및 6원 포화 헤테로사이클릭기;
ㆍ N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 이종원자 고리 구성원을 포함하는 5원 및 6원 부분 불포화 헤테로사이클릭기로부터 선택되고;
단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기가 R7c의 1개 또는 2개의 치환기로 각각 임의로 치환된 것인 화합물.
1.108 실시양태 1.93에 있어서, R2a가 실시양태 1.0A, 1.94 및 1.105 내지 1.107 중 어느 하나에 정의된 3개 내지 7개의 고리 구성원의 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기인 화합물.
1.109 실시양태 1.93 또는 실시양태 1.94에 있어서, R2a의 바이사이클릭 헤테로사이클릭기가, 각각 R7c의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된, 인돌, 인다졸, 아자인돌, 벤조이미다졸, 아이소퀴놀린, 퀴놀린, 테트라하이드로아이소퀴놀린 및 테트라하이드로퀴놀린으로부터 선택되는 것인 화합물.
1.110 실시양태 1.109에 있어서, 바이사이클릭 헤테로사이클릭기가 R7c의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 인돌 및 테트라하이드로아이소퀴놀린으로부터 선택되는 것인 화합물.
1.111 실시양태 1.93에 있어서, R2a가 실시양태 1.109 또는 1.110에 정의된 바이사이클릭 헤테로사이클릭기인 화합물.
1.112 실시양태 1.93에 있어서, R2가 R2a이고, R2a가 실시양태 1.0A 및 1.94 내지 1.11 중 어느 하나에 정의된 것과 같은 것인 화합물.
1.113 실시양태 1.93에 있어서, R2가 -C(=O)R2a이고, R2a가 실시양태 1.0A 및 1.94 내지 1.111 중 어느 하나에 정의된 것과 같은 것인 화합물.
1.114 실시양태 1.93에 있어서, R2가 -C(=NH)-NHR20인 화합물.
1.115 실시양태 1.0A, 실시양태 1.0A에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.91 및 실시양태 1.93 내지 1.114 중 어느 하나에 있어서, R8의 임의의 치환기가 하이드록시; 할로겐; 아미노; C(=NH)NHR9; C(=O)NR10R11; 3개 내지 6개의 고리 구성원의 비방향족 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 0개, 1개 또는 2개는 O 및 N으로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 R7d의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨); 및 피롤, 이미다졸, 피라졸, 인돌 및 피리돈으로부터 선택되는 방향족 헤테로사이클릭기(여기서, 방향족 헤테로사이클릭기는 R7e의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 것인 화합물.
1.116 실시양태 1.115에 있어서, R8의 임의의 치환기가 하이드록시; 불소; 아미노; C(=O)NR10R11; 3개 내지 6개의 고리 구성원의 비방향족 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 0개, 1개 또는 2개는 N으로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고, 헤테로사이클릭기는 R7d의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨); 및 피롤, 이미다졸, 피라졸, 인돌 및 피리돈으로부터 선택되는 방향족 헤테로사이클릭기(여기서, 방향족 헤테로사이클릭기는 R7e의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 것인 화합물.
1.117 실시양태 1.116에 있어서, R8의 임의의 치환기가 불소; 하이드록시; 아미노; C(=O)NR10R11; 사이클로프로필; 피페리딘 및 피롤리딘으로부터 선택되는 5개 또는 6개의 고리 구성원의 비방향족 단환식 헤테로사이클릭기; 및 피롤 및 이미다졸로부터 선택되는 방향족 헤테로사이클릭기로부터 선택되는 것인 화합물.
1.118 실시양태 1.117에 있어서, R8이 C(=O)NR10R11인 화합물.
1.119 실시양태 1.118에 있어서, R10이 수소 및 C1-2 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
1.120 실시양태 1.119에 있어서, R10이 수소인 화합물.
1.121 실시양태 1.0A 및 1.115 내지 1.120 중 어느 하나에 있어서, R11이 (ⅰ) 수소; (ⅱ) 아미노, 모노-C1-4알킬아미노, 다이-C1-4알킬아미노 및 하이드록시로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 및 (ⅲ) 3개 내지 7개의 고리 구성원의 단환식 비방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 0개, 1개 또는 2개는 O, N 및 S로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고, 비방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 R7f의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 것인 화합물.
1.122 실시양태 1.121에 있어서, R11이 수소인 화합물.
1.123 실시양태 1.121에 있어서, R11이 아미노, 모노-C1-4알킬아미노, 다이-C1-4알킬아미노 및 하이드록시로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬인 화합물.
1.124 실시양태 1.123에 있어서, R11이 아미노, 모노-C1-2알킬아미노, 다이-C1-2알킬아미노 및 하이드록시로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬인 화합물.
1.125 실시양태 1.121에 있어서, R11이 수소, 2-아미노에틸, 2-하이드록시에틸, 2-메틸아미노에틸 및 피페리디닐로부터 선택되는 것인 화합물.
1.126 실시양태 1.125에 있어서, R11이 2-아미노에틸인 화합물.
1.127 실시양태 1.93에 있어서, R2가 R2a; -C(=O)R2a; -C(=NH)-NHR20으로부터 선택되고;
R20이 수소이고; R2a가
ㆍ 불소로 임의로 치환된 C1-4 알킬;
ㆍ C3-6 사이클로알킬;
ㆍ C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬;
ㆍ (CH2)q-HET1기(여기서, HET1은 O 및 N으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 이종원자 고리 구성원을 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이고; q는 0-3임);
ㆍ -CH2-CH(R21)NH2(여기서, R21은 수소 또는 C1-4 알킬임); 및
ㆍ -CH(R22)CH2CONHR11b(여기서, R22는 수소 또는 C1-4알킬이고, R11은 수소 또는 아미노-C1-4알킬임)로부터 선택되는 것인 화합물.
1.128 실시양태 1.127에 있어서, R2가 R2a; -C(=O)R2a; -C(=NH)-NHR20으로부터 선택되고; R20이 수소이고, R2a가 메틸; 아이소프로필; 플루오로메틸; 사이클로프로필메틸; 사이클로프로필; 테트라하이드로퓨라닐; 테트라하이드로피라닐; 피롤리디닐; 피페리디닐; 다이하이드로피롤릴; 테트라하이드로피리디닐; 이미다졸릴메틸; 이미다졸릴에틸; 피라졸릴메틸; 피라졸릴에틸; -CH2-CH(R21)NH2(여기서, R21은 수소 또는 아이소프로필임); 및 -CH(R22)CH2CONHR11b(여기서, R22는 수소 또는 메틸이고, R11은 수소 또는 아미노에틸임)로부터 선택되는 것인 화합물.
1.129 실시양태 1.127에 있어서, R2가 -C(=NH)-NH2; 메틸; 아이소프로필; 플루오로메틸; 사이클로프로필메틸; 사이클로프로필; 테트라하이드로퓨라닐; 테트라하이드로피라닐; -C(=O)-피롤리디닐; -C(=O)-피페리디닐; -C(=O)-다이하이드로피롤릴; -C(=O)-테트라하이드로피리디닐; 이미다졸릴메틸; 이미다졸릴에틸; 피라졸릴메틸; 피라졸릴에틸; 및 -C(=O)-CH2-CH(R21)NH2로부터 선택되는 것인 화합물.
1.130 실시양태 1.0A 및 실시양태 1.0A에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.129 중 어느 하나에 있어서, R7a가 부재하거나 아미노; 하이드록시; C1-4 알킬; 하이드록시-C1-3 알킬; 및 아미노-C1-3 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
1.131 실시양태 1.130에 있어서, R7a가 부재하거나 아미노; 하이드록시; 하이드록시메틸; 아미노메틸 및 메틸로부터 선택되는 것인 화합물.
1.132 실시양태 1.0A 및 실시양태 1.0A에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.131 중 어느 하나에 있어서, R7a가 부재하는 것인 화합물.
1.133 실시양태 1.0A 및 실시양태 1.0A에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.131 중 어느 하나에 있어서, R7a가 부재하거나 아미노; 하이드록시; C1-4 알킬; 하이드록시-C1-3 알킬; 및 아미노-C1-3 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
1.134 실시양태 1.133에 있어서, R7a가 아미노; 하이드록시; 하이드록시메틸; 아미노메틸 및 메틸로부터 선택되는 것인 화합물.
1.135 실시양태 1.0A 및 실시양태 1.0A에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.134 중 어느 하나에 있어서, R7c가 부재하거나 아미노; 하이드록시; C1-4 알킬; 하이드록시-C1-3 알킬; 및 아미노-C1-3 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
1.136 실시양태 1.135에 있어서, R7c가 부재하거나 아미노; 하이드록시; 하이드록시메틸; 아미노메틸 및 메틸로부터 선택되는 것인 화합물.
1.137 실시양태 1.0A 및 실시양태 1.0A에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.136 중 어느 하나에 있어서, R7c가 부재하는 것인 화합물.
1.138 실시양태 1.1 내지 1.137 중 어느 하나에 있어서, R7b가 부재하거나 아미노; 하이드록시; C1-4 알킬; 하이드록시-C1-3 알킬; 및 아미노-C1-3 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
1.139 실시양태 1.138에 있어서, R7b가 부재하거나 아미노; 하이드록시; 하이드록시메틸; 아미노메틸 및 메틸로부터 선택되는 것인 화합물.
1.140 실시양태 1.0A 및 실시양태 1.0A에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.139 중 어느 하나에 있어서, R7b가 부재하는 것인 화합물.
1.141 실시양태 1.0A 및 실시양태 1.0A에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.140 중 어느 하나에 있어서, R7d가 부재하거나 아미노; 하이드록시; C1-4 알킬; 하이드록시-C1-3 알킬; 및 아미노-C1-3 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
1.142 실시양태 1.141에 있어서, R7d가 부재하거나 아미노; 하이드록시; 하이드록시메틸; 아미노메틸 및 메틸로부터 선택되는 것인 화합물.
1.143 실시양태 1.0A 및 실시양태 1.0A에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.142 중 어느 하나에 있어서, R7d가 부재하는 것인 화합물.
1.144 실시양태 1.0A 및 실시양태 1.0A에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.143 중 어느 하나에 있어서, R7e가 부재하거나 아미노; 하이드록시; C1-4 알킬; 하이드록시-C1-3 알킬; 및 아미노-C1-3 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
1.145 실시양태 1.144에 있어서, R7e가 부재하거나 메틸 및 에틸로부터 선택되는 것인 화합물.
1.146 실시양태 1.0A 및 실시양태 1.0A에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.146 중 어느 하나에 있어서, R7e가 부재하는 것인 화합물.
1.147 실시양태 1.0A 및 실시양태 1.0A에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.146 중 어느 하나에 있어서, R7f가 부재하거나 아미노; 하이드록시; C1-4 알킬; 하이드록시-C1-3 알킬; 및 아미노-C1-3 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
1.148 실시양태 1.147에 있어서, R7f가 부재하거나 아미노; 하이드록시; 하이드록시메틸; 아미노메틸 및 메틸로부터 선택되는 것인 화합물.
1.149 실시양태 1.144에 있어서, R7f가 부재하거나 하이드록시메틸인 화합물.
1.150 실시양태 1.0A 및 실시양태 1.0A에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.149 중 어느 하나에 있어서, R7f가 부재하는 것인 화합물.
1.151 실시양태 1.0 내지 1.150 중 어느 하나에 있어서, R4가 수소 및 R4a 치환기로부터 선택되고; R4a가 불소, 염소, 사이아노; 1개 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-2 알킬; 1개 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-2 알콕시; 하이드록시-C1-2 알킬; 및 C1-2 알콕시-C1-2 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
1.152 실시양태 1.151에 있어서, R4a가 불소, 염소, 사이아노; 메틸, 에틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메톡시메틸 및 메톡시에틸로부터 선택되는 것인 화합물.
1.153 실시양태 1.152에 있어서, R4a가 불소, 염소, 사이아노; 메틸, 에틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택되는 것인 화합물.
1.154 실시양태 1.153에 있어서, R4a가 불소, 염소 및 메틸로부터 선택되는 것인 화합물.
1.155 실시양태 1.154에 있어서, R4a가 불소 및 염소로부터 선택되는 것인 화합물.
1.156 실시양태 1.155에 있어서, R4a가 불소인 화합물.
1.157 실시양태 1.156에 있어서, R4a가 염소인 화합물.
1.158 실시양태 1.0 내지 1.157 중 어느 하나에 있어서, R4가 R4a 치환기인 화합물.
1.159 실시양태 1.0 내지 1.151 중 어느 하나에 있어서, R4가 수소인 화합물.
1.160 실시양태 1.0 내지 1.159 중 어느 하나에 있어서, R5가 수소 및 R5a 치환기로부터 선택되고; R5a가 불소, 염소, 사이아노, 1개 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-2 알킬; 1개 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-2 알콕시; 사이클로프로필; 및 아미노로부터 선택되는 것인 화합물.
1.161 실시양태 1.160에 있어서, R5a가 불소, 염소, 사이아노, 메틸, 에틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 트라이플루오로메톡시 및 다이플루오로메톡시로부터 선택되는 것인 화합물.
1.162 실시양태 1.161에 있어서, R5a가 불소, 염소, 메틸 및 에틸로부터 선택되는 것인 화합물.
1.163 실시양태 1.162에 있어서, R5a가 불소 또는 염소인 화합물.
1.164 실시양태 1.163에 있어서, R5a가 염소인 화합물.
1.165 실시양태 1.163에 있어서, R5a가 불소인 화합물.
1.166 실시양태 1.0 내지 1.165 중 어느 하나에 있어서, R5가 R5a 치환기인 화합물.
1.167 실시양태 1.1 내지 1.160 중 어느 하나에 있어서, R5가 수소인 화합물.
1.168 실시양태 1.0A 및 실시양태 1.0A에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.167 중 어느 하나에 있어서, R3이 N, O 및 S로부터 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 이종원자 고리 구성원을 포함하고 R13의 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 5원 내지 10원 단환식 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리인 화합물.
1.169 실시양태 1.1 내지 1.168 중 어느 하나에 있어서, R3이 N, O 및 S로부터 선택되는 0개, 1개 또는 3개의 이종원자 고리 구성원을 포함하는 (R13의 1개 이상의 치환기로) 임의로 치환된 5원 및 6원 단환식 방향족 및 불포화 기, 및 비방향족 또는 방향족 고리에 축합된 방향족 고리를 포함하는 (R13의 1개 이상의 치환기로) 임의로 치환된 9원 및 10원 헤테로사이클릭기(여기서, 헤테로사이클릭기는 1개, 2개 또는 3개의 이종원자 고리 구성원을 포함하고 R13의 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 것인 화합물.
1.170 실시양태 1.1 및 실시양태 1.1에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.169 중 어느 하나에 있어서, R3이 N, O 및 S로부터 선택되는 0개, 1개 또는 3개의 이종원자 고리 구성원을 포함하는 (R13의 1개 이상의 치환기로) 임의로 치환된 5원 및 6원 단환식 방향족 및 불포화 기, 및 비방향족 또는 방향족 고리에 축합된 방향족 고리를 포함하는 (R13의 1개 이상의 치환기로) 임의로 치환된 9원 및 10원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기(여기서, 헤테로사이클릭기는 1개, 2개 또는 3개의 이종원자 고리 구성원을 포함하고 R13의 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 것인 화합물.
1.171 실시양태 1.1 및 실시양태 1.1에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.169 중 어느 하나에 있어서, R3이, 각각 R13의 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된, 페닐, 인다닐, 피리딜, 피라지닐, 피리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 다이하이드로벤조퓨란, 3,4-다이하이드로-피리도-옥사진 및 3,4-다이하이드로벤족사진으로부터 선택되는 것인 화합물.
1.172 실시양태 1.0 내지 1.171 중 어느 하나에 있어서, R3이 N, O 및 S로부터 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 이종원자 고리 구성원을 포함하고 R13의 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5원 및 6원 단환식 방향족 및 불포화 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭기로부터 선택되는 것인 화합물.
1.173 실시양태 1.172에 있어서, R3이 N, O 및 S로부터 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 이종원자 고리 구성원을 포함하고 R13의 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5원 및 6원 단환식 방향족 및 불포화 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭기로부터 선택되는 것인 화합물.
1.174 실시양태 1.173에 있어서, R3이, 각각 R13의 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된, 페닐, 피리딜, 피리도닐, 피라지닐, 피리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 피롤릴로부터 선택되는 것인 화합물.
1.175 실시양태 1.1 및 실시양태 1.1에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.169 중 어느 하나에 있어서, R3이, 각각 R13의 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 3,4-다이하이드로-피리도-옥사진 및 3,4-다이하이드로벤족사진으로부터 선택되는 것인 화합물.
1.176 실시양태 1.174에 있어서, R3이 R13의 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되는 것인 화합물.
1.177 실시양태 1.174에 있어서, R3이 R13의 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 피리딜로부터 선택되는 것인 화합물.
1.178 실시양태 1.174에 있어서, R3이 R13의 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 피리도닐로부터 선택되는 것인 화합물.
1.179 실시양태 1.174에 있어서, R3이 R13의 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 피리디닐로부터 선택되는 것인 화합물.
1.180 실시양태 1.174에 있어서, R3이 R13의 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 피라지닐로부터 선택되는 것인 화합물.
1.181 실시양태 1.174에 있어서, R3이 R13의 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아이소티아졸릴로부터 선택되는 것인 화합물.
1.182 실시양태 1.174에 있어서, R3이 R13의 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 티아졸릴로부터 선택되는 것인 화합물.
1.183 실시양태 1.174에 있어서, R3이 R13의 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 이속사졸릴로부터 선택되는 것인 화합물.
1.184 실시양태 1.174에 있어서, R3이 R13의 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 피라졸릴로부터 선택되는 것인 화합물.
1.185 실시양태 1.1 및 실시양태 1.1에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.184 중 어느 하나에 있어서, R13 치환기가 할로겐; 옥소; 사이아노; 나이트로; CH=NOH; 및 Ra-Rb기로부터 선택되고;
Ra가 결합, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, SO2, NRc, SO2NRc 또는 NRcSO2이고;
Rb가 수소; 사이클릭기 Rd; 또는 하이드록시, 옥소, 할로겐, 사이아노, 카복시, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-4 알킬아미노, 및 사이클릭기 Rd로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭 C1-8 탄화수소기(여기서, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 모든 탄소 원자가 아닌 1개 또는 2개는 O, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 또는 X1C(X2)X1; SO2NRc 또는 NRcSO2로 임의로 대체될 수 있지만, 조합을 배제하고, Ra는 결합이며, Rb는 수소임)이고;
사이클릭기 Rd가 3개 내지 7개의 고리 구성원을 갖는 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 0개, 1개, 2개 또는 3개는 O 및 N으로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 R14로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)이고;
R14가 옥소; 사이아노; 및 Ra-Re로부터 선택되고;
Re가 수소 또는 페닐 및 하이드록시로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭 C1-8 탄화수소기이고;
X1이 O 또는 NRc이고;
X2가 =O 또는 =NRc이고;
Rc가 수소 또는 C1-4 알킬인 화합물.
1.185A 실시양태 1.0A 및 실시양태 1.0A에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.184 중 어느 하나에 있어서, R13 치환기가 할로겐; 사이아노; 나이트로; CH=NOH; 및 Ra-Rb기로부터 선택되고;
Ra가 결합, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, SO2, NRc, SO2NRc 또는 NRcSO2이고;
Rb가 수소; 사이클릭기 Rd; 또는 하이드록시, 옥소, 할로겐, 사이아노, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-4 알킬아미노, 및 사이클릭기 Rd로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭 C1-8 탄화수소기(여기서, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 모든 탄소 원자가 아닌 1개 또는 2개는 O, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 또는 X1C(X2)X1; SO2NRc 또는 NRcSO2로 임의로 대체될 수 있지만, 조합을 배제하고, Ra는 결합이며, Rb는 수소임)이고;
사이클릭기 Rd가 3개 내지 7개의 고리 구성원을 갖는 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 0개, 1개, 2개 또는 3개는 O 및 N으로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 R14로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)이고;
R14가 사이아노; 및 Ra-Re로부터 선택되고;
Re가 수소 또는 페닐 및 하이드록시로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭 C1-8 탄화수소기이고;
X1가 O 또는 NRc이고;
X2가 =O 또는 =NRc이고;
Rc가 수소 또는 C1-4 알킬인 화합물.
1.186 실시양태 1.1 및 실시양태 1.1에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.185 중 어느 하나에 있어서, R13 치환기가 할로겐; 사이아노; 나이트로; CH=NOH; 및 Ra-Rb기로부터 선택되고;
Ra가 결합, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, SO2, NRc, SO2NRc 또는 NRcSO2이고;
Rb가 수소; 사이클릭기 Rd; 또는 하이드록시, 옥소, 할로겐, 사이아노, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-4 알킬아미노, 및 사이클릭기 Rd로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭 C1-8 탄화수소기(여기서, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 모든 탄소 원자가 아닌 1개 또는 2개는 O, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 또는 X1C(X2)X1; SO2NRc 또는 NRcSO2로 임의로 대체될 수 있지만, 조합을 배제하고, Ra는 결합이며, Rb는 수소임)이고;
사이클릭기 Rd가 3개 내지 7개의 고리 구성원을 갖는 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 0개, 1개, 2개 또는 3개는 O 및 N으로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 R14로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)이고;
R14가 사이아노; 및 Ra-Re로부터 선택되고;
Re가 수소 또는 페닐 및 하이드록시로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭 C1-8 탄화수소기이고;
X1가 O 또는 NRc이고;
X2가 =O 또는 =NRc이고;
Rc가 수소 또는 C1-4 알킬인 화합물.
1.187 실시양태 1.186에 있어서, R13 치환기가 할로겐; 사이아노; 나이트로; CH=NOH; 및 Ra-Rb기로부터 선택되고;
Ra가 결합, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, NRc, SO2NRc 또는 NRcSO2이고;
Rb가 수소; 사이클릭기 Rd; 또는 하이드록시, 할로겐, 사이아노, 카복시 및 사이클릭기 Rd로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭 C1 -8 탄화수소기(여기서, 비사이클릭 C1 -8 탄화수소기의 모든 탄소 원자가 아닌 1개 또는 2개는 O, NRc, C(O)O, O(CO), C(O)NRc, NRcC(O), OC(O)NRc, SO2NRc 또는 NRcSO2로 임의로 대체될 수 있지만, 조합을 배제하고, Ra는 결합이며, Rb는 수소임)이고;
사이클릭기 Rd가 3개 내지 7개의 고리 구성원을 갖는 단환식 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 1개 또는 2개는 O, N 및 S 및 이의 산화된 형태로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 R14로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)이고;
R14가 옥소 또는 Ra-Re이고; Re가 수소 또는 페닐 및 하이드록시로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭 C1 -8 탄화수소기인 화합물.
1.188 실시양태 1.0 내지 1.187 중 어느 하나에 있어서, R13 치환기가 할로겐; 사이아노; 나이트로; CH=NOH; 및 Ra-Rb기로부터 선택되고;
Ra가 결합, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, NRc, SO2NRc 또는 NRcSO2이고;
Rb가 수소; 사이클릭기 Rd; 또는 하이드록시, 할로겐, 사이아노, 및 사이클릭기 Rd로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭 C1 -8 탄화수소기(여기서, 비사이클릭 C1 -8 탄화수소기의 모든 탄소 원자가 아닌 1개 또는 2개는 O, NRc, SO2NRc 또는 NRcSO2로 임의로 대체될 수 있지만, 조합을 배제하고, Ra는 결합이며, Rb는 수소임)이고;
사이클릭기 Rd가 3개 내지 7개의 고리 구성원을 갖는 단환식 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 1개 또는 2개는 O, N 및 S 및 이의 산화된 형태로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 R14로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)이고;
R14가 Ra-Re이고; Re가 페닐로 치환된 비사이클릭 C1 -8 탄화수소기인 화합물.
1.189 실시양태 1.0 내지 1.188 중 어느 하나에 있어서, R13 치환기가 존재하지 않거나 R13의 1개, 2개 또는 3개의 치환기가 존재하고 할로겐; 사이아노; 나이트로; CH=NOH; 및 Ra-Rb기로부터 선택되고;
Ra가 결합, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, NRc, SO2NRc 또는 NRcSO2이고;
Rb가 수소; 사이클릭기 Rd; 또는 하이드록시, 할로겐, 사이아노, 및 사이클릭기 Rd로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭 C1 -8 탄화수소기(여기서, 비사이클릭 C1 -8 탄화수소기의 모든 탄소 원자가 아닌 1개 또는 2개는 O, NRc, SO2NRc 또는 NRcSO2로 임의로 대체될 수 있지만, 조합을 배제하고, Ra는 결합이며, Rb는 수소임)이고;
사이클릭기 Rd가 3개 내지 7개의 고리 구성원을 갖는 단환식 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 1개 또는 2개는 O, N 및 S 및 이의 산화된 형태로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 R14로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)이고;
R14가 Ra-Re이고; Re가 페닐로 치환된 비사이클릭 C1 -8 탄화수소기인 화합물.
1.190 실시양태 1.189에 있어서, R13 치환기가 존재하지 않거나 R13의 1개, 2개 또는 3개의 치환기가 존재하고 불소; 염소; 사이아노; 나이트로; CH=NOH; 및 Ra-Rb기로부터 선택되고;
Ra가 결합, O, CO, CONRc, NRcCO, NRc, SO2NRc 또는 NRcSO2이고;
Rb가 수소; 사이클릭기 Rd; 또는 하이드록시, 불소, 사이아노, 및 사이클릭기 Rd로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 -8 알킬기(여기서, 비사이클릭 C1 -8 탄화수소기의 모든 탄소 원자가 아닌 1개 또는 2개는 O, NRc, SO2NRc 또는 NRcSO2로 임의로 대체될 수 있음)이고;
사이클릭기 Rd가 3개 내지 7개의 고리 구성원을 갖는 단환식 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 1개 또는 2개는 O, N 및 S 및 이의 산화된 형태로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고, 헤테로사이클릭기는 R14로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)이고;
R14가 Ra-Re이고; Re가 벤질인 화합물.
1.191 실시양태 1.190에 있어서, R13 치환기가 존재하지 않거나 R13의 1개, 2개 또는 3개의 치환기가 존재하고 불소; 염소; 사이아노; 나이트로; CH=NOH; 및 Ra-Rb기로부터 선택되고;
Ra가 결합, O, CO, CONRc, NRcCO, NRc, SO2NRc 또는 NRcSO2이고;
Rb가 사이클릭기 Rd; C2 -3 알키닐; 또는 하이드록시, 불소, 사이아노, 및 사이클릭기 Rd로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 -6 알킬기(여기서, C1-6 알킬기의 모든 탄소 원자가 아닌 1개 또는 2개는 NRcSO2로 임의로 대체될 수 있음)이고, 사이클릭기 Rd가 4개 내지 6개의 고리 구성원을 갖는 단환식 헤테로사이클릭기(여기서, 고리 구성원 중 1개 또는 2개는 O 및 N으로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고, 헤테로사이클릭기는 R14로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)이고; R14가 Ra-Re이고; Re가 벤질인 화합물.
1.192 실시양태 1.1 및 실시양태 1.1에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.191 중 어느 하나에 있어서, R13가 옥소 및 하이드록시로부터 추가로 선택되는 것인 화합물.
1.193 실시양태 1.1 및 실시양태 1.1에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.191 중 어느 하나에 있어서, R13이
할로겐;
사이아노;
C1-4 알콕시;
아미노, 모노- 또는 다이-C1 - 4알킬아미노, 불소, 사이아노, 하이드록시, 카복시, C1 -2 알콕시, 카바모일옥시, 모노- 또는 다이-C1 - 4알킬카바모일옥시, C1 -4-알콕시카보닐 및 C1 - 4알카노일옥시로부터 선택되는 1개 이상(예를 들면, 1개 또는 2개)의 치환기로 임의로 치환된 C1 -6 알킬(여기서, C1 -6 알킬의 1개의 탄소 원자는 O로 임의로 대체될 수 있음);
아미노, 모노- 또는 다이-C1 - 4알킬아미노, 불소, 사이아노, 하이드록시, 카복시, C1 -2 알콕시, 카바모일옥시, 모노- 또는 다이-C1 - 4알킬카바모일옥시, C1 -4-알콕시카보닐 및 C1 - 4알카노일옥시로부터 선택되는 1개 이상(예를 들면, 1개 또는 2개)의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1 -6 알킬(여기서, C1 -6 알킬의 1개의 탄소 원자는 O로 임의로 대체될 수 있음);
아미노, 모노- 또는 다이-C1 - 4알킬아미노, 불소, 사이아노, 하이드록시, 카복시, C1 -2 알콕시, 카바모일옥시, 모노- 또는 다이-C1 - 4알킬카바모일옥시, C1 -4-알콕시카보닐 및 C1 - 4알카노일옥시로부터 선택되는 1개 이상(예를 들면, 1개 또는 2개)의 치환기로 임의로 치환된 -O-C1 -6 알킬(여기서, C1 -6 알킬의 1개의 탄소 원자는 O로 임의로 대체될 수 있음);
C1-4 알킬티오;
아미노;
모노-C1-4 알킬아미노;
다이-C1-4 알킬아미노;
옥소;
옥시도;
카복시;
카바모일;
모노- 또는 다이-C1 - 4알킬카바모일;
질소 이종원자 고리 구성원 및 임의로 O 및 N으로부터 선택되는 제2 이종원자 고리 구성원을 포함하는 4원, 5원 및 6원 비방향족 고리(여기서, 비방향족 고리는 C1-4 알킬 및 옥소로부터 선택되는 1개 이상(예를 들면, 1개 또는 2개)의 치환기로 임의로 치환됨); 및
질소 이종원자 고리 구성원 및 임의로 N, O 및 S로부터 선택되는 제2 이종원자 고리 구성원을 포함하는 5원 헤테로아릴 고리(여기서, 5원 헤테로아릴 고리는 C1 -4 알킬, 하이드록시-C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시카보닐로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 것인 화합물.
1.194 실시양태 1.1 및 실시양태 1.1에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.191 중 어느 하나에 있어서, R13이 할로겐; 사이아노; C1 -4 알콕시; 1개 이상의 불소, 사이아노, 하이드록시 또는 C1 -2 알콕시 치환기로 임의로 치환된 C1 -4 알킬; C1 - 4아실옥시-C1 -4 알킬; C1 -4 알킬티오; 아미노; 모노-C1 -4 알킬아미노; 다이-C1 -4 알킬아미노; 옥소; 옥시도; 카복시; 카바모일; 모노- 또는 다이-C1 - 4알킬카바모일; 및 질소 이종원자 고리 구성원 및 임의로 N, O 및 S로부터 선택되는 제2 이종원자 고리 구성원을 포함하는 5원 헤테로아릴 고리(여기서, 5원 헤테로아릴 고리는 C1 -4 알킬, 하이드록시-C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시카보닐로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 것인 화합물.
1.195 실시양태 1.1 및 실시양태 1.1에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.191 중 어느 하나에 있어서, R13이 할로겐; 사이아노; 하이드록시; C1 -4 알콕시; 1개 이상의 불소, 사이아노, 하이드록시 또는 C1 -2 알콕시 치환기로 임의로 치환된 C1 -4 알킬; C1 -4아실옥시-C1 -4 알킬; C1 -4 알킬티오; 아미노; 모노-C1 -4 알킬아미노; 다이-C1 -4 알킬아미노; 옥소; 옥시도; 카복시; 카바모일; 모노- 또는 다이-C1 - 4알킬카바모일; 및 질소 이종원자 고리 구성원 및 임의로 N, O 및 S로부터 선택되는 제2 이종원자 고리 구성원을 포함하는 5원 헤테로아릴 고리(여기서, 5원 헤테로아릴 고리는 C1 -4 알킬, 하이드록시-C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시카보닐로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 것인 화합물.
1.196 실시양태 1.194에 있어서, R13이 할로겐, 사이아노, C1 - 4알콕시, C1 -4 알킬, 하이드록시-C1 -4 알킬, C1 - 4아실옥시-C1 -4 알킬, C1 -4 알킬티오, 아미노, 모노-C1 -4 알킬아미노, 다이-C1-4 알킬아미노, 옥소, 옥시도, 피라졸릴, C1-4 알콕시카보닐피라졸릴, 하이드록시-C1 -4 알킬-피라졸릴, 카복시 및 카바모일로부터 선택되는 것인 화합물.
1.197 실시양태 1.195에 있어서, R13이 할로겐, 사이아노; 하이드록시, C1 - 4알콕시; C1 -4 알킬, 하이드록시-C1 -4 알킬, C1-4 알킬티오, 아미노, 모노-C1 -4 알킬아미노, 다이-C1-4 알킬아미노, 옥소, 옥시도, 피라졸릴, C1-4 알콕시카보닐피라졸릴, 하이드록시-C1 -4 알킬-피라졸릴, 카복시 및 카바모일로부터 선택되는 것인 화합물.
1.198 실시양태 1.195에 있어서, R13이 할로겐, 사이아노, 하이드록시, C1 - 4알콕시, C1 -4 알킬, 하이드록시-C1 -4 알킬, 아미노, 모노-C1 -4 알킬아미노, 다이-C1 -4 알킬아미노, 옥소, 옥시도, 피라졸릴, 하이드록시-C1 -4 알킬-피라졸릴, 카복시 및 카바모일로부터 선택되는 것인 화합물.
1.199 실시양태 1.0 내지 1.91 및 1.196 중 어느 하나에 있어서, R13이 불소, 염소, 사이아노, 메톡시, 메틸, 메틸티오, 옥소, 옥시도, 하이드록시메틸, 아세트옥시메틸, 카복시, 카바모일, 피라졸릴, 에톡시카보닐-피라졸릴, 하이드록시메틸피라졸릴, 아미노, 메틸아미노 및 다이메틸아미노로부터 선택되는 것인 화합물.
1.200 실시양태 1.197에 있어서, R13이 불소, 염소, 사이아노, 하이드록시, 메톡시, 메틸, 옥소, 옥시도, 하이드록시메틸, 카복시, 카바모일, 피라졸릴, 하이드록시메틸피라졸릴, 아미노, 메틸아미노 및 다이메틸아미노로부터 선택되는 것인 화합물.
1.201 실시양태 1.199에 있어서, R13이 불소, 염소, 사이아노, 메틸, 옥시도, 하이드록시메틸, 아세트옥시메틸, 카바모일, 피라졸릴, 하이드록시메틸피라졸릴, 아미노 및 메틸아미노로부터 선택되는 것인 화합물.
1.202 실시양태 1.201에 있어서, R13이 염소, 메틸, 하이드록시메틸 및 아미노로부터 선택되는 것인 화합물.
1.203 실시양태 1.201 또는 실시양태 1.202에 있어서, R13이 아미노인 화합물.
1.204 실시양태 1.202에 있어서, R13이 하이드록시메틸인 화합물.
1.205 실시양태 1.202에 있어서, R13의 2개의 치환기는 존재하고 아미노 및 염소인 화합물.
1.206 실시양태 1.202에 있어서, R13의 2개의 치환기는 존재하고 아미노 및 메틸인 화합물.
1.207 실시양태 1.1 내지 1.206 중 어느 하나에 있어서, R13 치환기가 존재하지 않거나 R13의 1개 또는 2개의 치환기가 존재하는 것인 화합물.
1.208 실시양태 1.207에 있어서, R13의 1개의 치환기가 존재하는 것인 화합물.
1.209 실시양태 1.202에 있어서, R13의 2개의 치환기가 존재하는 것인 화합물.
1.210 실시양태 1.207에 있어서, R13 치환기가 존재하지 않는 것인 화합물.
1.211 실시양태 1.1에 있어서, 하기 이성체 형태 (1a)를 갖는 화합물 또는 이의 염, N-옥사이드 또는 호변이체:
Figure pct00007
상기 식 중, A, E, R1, R2, R3, R4 및 R5는 실시양태 1.1 및 실시양태 1.1에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.210 중 어느 하나에 정의되어 있다.
1.211A 실시양태 1.211에 있어서,
A가 CH이고;
E가 CH이며;
R1이 에틸 또는 사이클로프로필이고;
R2가 X-R8이며; X가 -*CH(CH3)CH2-이고, 별표는 S 배열인 키랄 중심을 나타내며;
R8이 C(=O)NR10R11이고, R10 및 R11이 둘 다 수소이며;
R4가 불소이고;
R5가 염소이며;
R3이 NH2기인 1개의 치환기로 치환된 피리딜인 화합물.
1.212 실시양태 1.1에 있어서, 하기 이성체 형태 (1b)를 갖는 화합물 또는 이의 염, N-옥사이드 또는 호변이체:
Figure pct00008
상기 식 중, A, E, R1, R2, R3, R4 및 R5는 실시양태 1.1 및 실시양태 1.1에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.210 중 어느 하나에 정의되어 있다.
1.213 실시양태 1.211에 있어서, 하기 화학식 (2)를 갖는 화합물 또는 이의 염, N-옥사이드 또는 호변이체:
Figure pct00009
상기 식 중,
R16은 수소 및 C1 -4 알킬로부터 선택되고;
A, E, R1, R3, R4, R5 및 R8은 실시양태 1.1 및 실시양태 1.1에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.210 중 어느 하나에 정의되어 있다.
1.214 실시양태 1.211에 있어서, 하기 화학식 (3)을 갖는 화합물 또는 이의 염, N-옥사이드 또는 호변이체:
Figure pct00010
상기 식 중,
R16은 수소 및 C1 -4 알킬로부터 선택되고;
A, E, R1, R3, R4, R5 및 R8은 실시양태 1.1 및 실시양태 1.1에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.210 중 어느 하나에 정의되어 있다.
1.215 실시양태 1.212에 있어서, 하기 화학식 (4)를 갖는 화합물 또는 이의 염, N-옥사이드 또는 호변이체:
Figure pct00011
상기 식 중,
R16은 수소 및 C1 -4 알킬로부터 선택되고; A, E, R1, R3, R4, R5 및 R8은 실시양태 1.1 및 실시양태 1.1에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.210 중 어느 하나에 정의되어 있다.
1.216 실시양태 1.212에 있어서, 하기 화학식 (5)를 갖는 화합물 또는 이의 염, N-옥사이드 또는 호변이체:
Figure pct00012
상기 식 중,
R16은 수소 및 C1 -4 알킬로부터 선택되고;
A, E, R1, R3, R4, R5 및 R8은 실시양태 1.1 및 실시양태 1.1에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.210 중 어느 하나에 정의되어 있다.
1.217 실시양태 1.1에 있어서, 하기 화학식 (6)을 갖는 화합물 또는 이의 염, N-옥사이드, 호변이체 또는 입체이성체:
Figure pct00013
상기 식 중,
R1b는 C1 -4 알킬, 알릴 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
R2b는 수소 및 Xb-R8b기로부터 선택되며;
Xb는 C1 -5 알칸다이일기(여기서, C1 -4 알칸다이일기의 1개의 탄소 원자는 -CH2-CH2- 모이어티에 임의로 결합되어 사이클로프로판-1,1-다이일기를 형성할 수 있거나, C1 -4 알칸다이일기의 2개의 인접한 탄소 원자는 -CH2-CH2-CH2- 모이어티에 임의로 결합되어 사이클로펜탄-1,2-다이일기를 형성할 수 있음)이고;
R3b는, 각각 R13b의 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된, 페닐, 피리딜, 1-옥시피리딜, 피리도닐, 피라지닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피리도-옥사지논일 및 다이하이드로벤족사지닐로부터 선택되는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이며;
R4b는 할로겐이고;
R5b는 할로겐; 하이드록시; C1 - 2알킬; C1 - 2알콕시; 다이플루오로메톡시; 트라이플루오로메톡시로부터 선택되며;
R8b는 하이드록시 및 C(=O)NHR11b로부터 선택되되; R8b가 하이드록시일 때, 하이드록시기와 Xb가 부착된 질소 원자 사이의 선에서 적어도 2개의 탄소 원자가 존재하고;
R11b는 수소 및 아미노-C2 -4 알킬로부터 선택되며;
R13b는 할로겐, 사이아노; 하이드록시, C1 -4 알킬, 옥소, C1 - 4알콕시, 하이드록시-C1 -4 알킬, C1 - 4아실옥시-C1 -4 알킬, C1 -4 알킬설파닐, 아미노, 모노-C1 -4 알킬아미노, 다이-C1-4 알킬아미노, 피라졸릴, C1-4 알콕시카보닐피라졸릴, 하이드록시-C1-4 알킬-피라졸릴, 카복시 및 카바모일로부터 선택된다.
1.218 실시양태 1.217에 있어서,
R1b가 C1 -4 알킬 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
Xb가 C1 -5 알칸다이일기(여기서, C1 -4 알칸다이일기의 1개의 탄소 원자는 -CH2-CH2- 모이어티에 임의로 결합되어 사이클로프로판-1,1-다이일기를 형성할 수 있음)이며;
R3b가, 각각 R13b의 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된, 페닐, 피리딜, 1-옥시피리딜, 피리도닐, 피라지닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴 및 피리도-옥사지논일로부터 선택되는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이고;
R13b가 할로겐, 사이아노; 하이드록시, C1 -4 알킬, 옥소, C1 - 4알콕시, 하이드록시-C1 -4 알킬, C1 - 4아실옥시-C1 -4 알킬, C1 -4 알킬설파닐, 아미노, 모노-C1 -4 알킬아미노, 다이-C1-4 알킬아미노, 피라졸릴, C1-4 알콕시카보닐피라졸릴, 하이드록시-C1-4 알킬-피라졸릴, 카복시 및 카바모일로부터 선택되는 것인 화합물.
1.219 실시양태 1.217 또는 실시양태 1.218에 있어서,
R1b가 에틸 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
R2b가 수소 및 Xb-R8b기로부터 선택되며;
Xb가 불소로 임의로 치환될 수 있는 C1 -5 알칸다이일기(여기서, C1 -4 알칸다이일기의 1개의 탄소 원자는 -CH2-CH2- 모이어티에 임의로 결합되어 사이클로프로판-1,1-다이일기를 형성할 수 있음)이고;
R3b가, 각각 R13b의 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된, 페닐, 피리딜, 1-옥시피리딜, 피리도닐, 피라지닐, 피리디닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 다이하이드로벤족사지닐 및 피리도-옥사지논일로부터 선택되는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이며;
R4b가 불소이고;
R5b가 불소; 염소; 하이드록시; 메틸; 및 메톡시로부터 선택되며;
R8b가 하이드록시 및 C(=O)NHR11b로부터 선택되되; R8b가 하이드록시일 때, 하이드록시기와 Xb가 부착된 질소 원자 사이의 선에서 적어도 2개의 탄소 원자가 존재하고;
R11b가 수소 및 아미노에틸로부터 선택되며;
R13b가 불소, 염소, 하이드록시, 사이아노; 메틸, 메톡시, 하이드록시메틸, 아세트옥시메틸, 메틸설파닐, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 피라졸릴, 에톡시카보닐-피라졸릴, 하이드록시메틸-피라졸릴, 카복시 및 카바모일로부터 선택되는 것인 화합물.
1.220 실시양태 1.219에 있어서, R3b가, 각각 R13b의 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된, 페닐, 피리딜, 1-옥시피리딜, 피리도닐, 피라지닐, 피리디닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 벤족사지닐 및 피리도-옥사지논일로부터 선택되는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리인 화합물.
1.221 실시양태 1.219 또는 실시양태 220에 있어서, R1b가 에틸인 화합물.
1.222 실시양태 1.219 또는 실시양태 1.220에 있어서, R1b가 모든 5개의 수소 원자가 2H(중수소) 동위원소(즉, R1b는 CD2CD3이고, D는 중수소임)인 에틸인 화합물.
1.223 실시양태 1.219 또는 실시양태 1.220에 있어서, R1b가 사이클로프로필인 화합물.
1.224 실시양태 1.217 내지 1.223 중 어느 하나에 있어서, R5b가 염소인 화합물.
1.225 실시양태 1.217 내지 1.224 중 어느 하나에 있어서, R2b가 수소인 화합물.
1.226 실시양태 1.217 내지 1.225 중 어느 하나에 있어서, R2b가 Xb-R8b기인 화합물.
1.227 실시양태 1.226에 있어서, R8b가 C(=O)NHR11b이고; R11b가 수소, 2-하이드록시에틸 및 2-아미노에틸로부터 선택되는 것인 화합물.
1.228 실시양태 1.227에 있어서, R8b가 C(=O)NHR11b이고; R11b가 수소 및 2-아미노에틸로부터 선택되는 것인 화합물.
1.229 실시양태 1.227에 있어서, R8b가 C(=O)NH2인 화합물.
1.230 실시양태 1.227에 있어서, R8b가 C(=O)NH(CH2)2NH2인 화합물.
1.231 실시양태 1.227에 있어서, R8b가 C(=O)NH(CH2)2OH인 화합물.
1.232 실시양태 1.217 내지 1.231 중 어느 하나에 있어서, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 상에 R13b의 0개, 1개 또는 2개의 치환기가 존재하는 것인 화합물.
1.233 실시양태 1.217 내지 1.232 중 어느 하나에 있어서, R3b가 아미노피리딜, 페닐, 하이드록시페닐, 다이플루오로페닐, 사이아노페닐, 피리딜, 메톡시피리딜, 클로로피리딜, 카복시피리딜, 플루오로페닐, 피리디닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 메틸이속사졸릴, 1-옥시피리딜, 카복시페닐, 사이아노피리딜, 아미노피라지닐, 메틸아미노피라지닐, 메틸아미노피리딜, 다이메틸아미노피리딜, 피라졸릴-피리딜, 아미노카보닐피리딜, 아미노카보닐페닐, 피리도닐, 에톡시카보닐피라졸릴-피리딜, 하이드록시메틸피라졸릴-피리딜, 아세트옥시메틸페닐, 하이드록시메틸페닐, 메틸설파닐피리디닐, 피라졸릴, 피리도[3,2b][1,4]옥사지논일, 아미노피리다지닐, 아미노-사이아노페닐, 클로로피리다지닐 및 메톡시-사이아노페닐로부터 선택되는 것인 화합물.
1.234 실시양태 1.217 내지 1.232 중 어느 하나에 있어서, R3b가 아미노피리딜, 페닐, 하이드록시페닐, 다이플루오로페닐, 사이아노페닐, 피리딜, 메톡시피리딜, 클로로피리딜, 카복시피리딜, 플루오로페닐, 피리디닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 메틸이속사졸릴, 1-옥시피리딜, 카복시페닐, 사이아노피리딜, 아미노피라지닐, 메틸아미노피라지닐, 메틸아미노피리딜, 다이메틸아미노피리딜, 피라졸릴-피리딜, 아미노카보닐피리딜, 아미노카보닐페닐, 피리도닐, 에톡시카보닐피라졸릴-피리딜, 하이드록시메틸피라졸릴-피리딜, 아세트옥시메틸페닐, 하이드록시메틸페닐, 메틸설파닐피리디닐, 피라졸릴, 피리도[3,2b][1,4]옥사지논일, 아미노피리다지닐, 아미노-사이아노페닐, 클로로피리다지닐, 메톡시-사이아노페닐, 아미노-클로로페닐, 아미노-톨릴, 벤족사지닐, 다이하이드로벤족사지논일 및 아미노-메틸피리딜로부터 선택되는 것인 화합물.
1.235 실시양태 1.233에 있어서, R3b가 6-아미노-3-피리딜; 5-아미노-3-피리딜; 5-아미노-2-피리딜; 2-아미노-4-피리딜; 페닐; 3,4-다이플루오로페닐; 3-사이아노페닐; 4-사이아노페닐; 2-피리딜; 3-피리딜; 4-피리딜; 아이소티아졸릴-5-일; 5-메톡시피리딘-3-일; 6-클로로피리딘-3-일; 6-카복시피리딘-3-일; 3-플루오로페닐; 4-플루오로페닐; 피리딘-4-일; 피리딘-5-일; 아이소티아졸-5-일; 티아졸-2-일; 5-메틸이속사졸-3-일; 1-옥시피리딘-3-일; 1-옥시피리딘-4-일; 3-카복시페닐; 4-카복시페닐; 6-사이아노피리딘-3-일; 5-아미노피라진-2-일; 5-메틸아미노피라진-2-일; 6-메틸아미노피리딘-3-일; 6-다이메틸아미노피리딘-3-일; 6-(1H)-피라졸-1-일)-피리딘-3-일; 6-아미노카보닐피리딘-3-일; 4-아미노카보닐페닐; 6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일; 6-[4-에톡시카보닐-1H-피라졸-1-일]-피리딘-3-일; 6-[4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]-피리딘-3-일; 4-아세트옥시메틸페닐; 3-하이드록시메틸페닐; 4-하이드록시메틸페닐; 2-메틸설파닐피리딘-5-일; 1H-피라졸-4-일; 2H,3H,4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온-6-일; 3-하이드록시페닐; 4-하이드록시페닐; 6-아미노피리다진-3-일; 4-아미노-3-사이아노페닐; 6-클로로피리다진-3-일 및 3-사이아노-4-메톡시페닐로부터 선택되는 것인 화합물.
1.236 실시양태 1.234에 있어서, R3b가 6-아미노-3-피리딜; 5-아미노-3-피리딜; 5-아미노-2-피리딜; 5-아미노-4-메틸-2-피리딜; 2-아미노-4-피리딜; 페닐; 3,4-다이플루오로페닐; 3-사이아노페닐; 4-사이아노페닐; 2-피리딜; 3-피리딜; 4-피리딜; 아이소티아졸릴-5-일; 5-메톡시피리딘-3-일; 6-클로로피리딘-3-일; 6-카복시피리딘-3-일; 3-플루오로페닐; 4-플루오로페닐; 피리딘-4-일; 피리딘-5-일; 아이소티아졸-5-일; 티아졸-2-일; 5-메틸이속사졸-3-일; 1-옥시피리딘-3-일; 1-옥시피리딘-4-일; 3-카복시페닐; 4-카복시페닐; 6-사이아노피리딘-3-일; 5-사이아노피리딘-2-일; 5-아미노피라진-2-일; 5-메틸아미노피라진-2-일; 6-메틸아미노피리딘-3-일; 6-다이메틸아미노피리딘-3-일; 6-(1H)-피라졸-1-일)-피리딘-3-일; 6-아미노카보닐피리딘-3-일; 4-아미노카보닐페닐; 6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일; 6-[4-에톡시카보닐-1H-피라졸-1-일]-피리딘-3-일; 6-[4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]-피리딘-3-일; 4-아세트옥시메틸페닐; 3-하이드록시메틸페닐; 4-하이드록시메틸페닐; 2-메틸설파닐피리딘-5-일; 1H-피라졸-4-일; 2H,3H,4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온-6-일; 3-하이드록시페닐; 4-하이드록시페닐; 6-아미노피리다진-3-일; 4-아미노-3-사이아노페닐; 6-클로로피리다진-3-일, 3-사이아노-4-메톡시페닐, 4-사이아노-3-메톡시페닐, 4-아미노-3-클로로페닐, 4-아미노-3-메틸페닐, 벤족사지닐, 3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤족사진-7-일, 3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤족사진-7-일 및 아미노-메틸피리딜로부터 선택되는 것인 화합물.
1.237 실시양태 1.233에 있어서, R3b가 아미노피리딜, 페닐, 하이드록시페닐, 다이플루오로페닐, 사이아노페닐, 피리딜, 플루오로페닐, 피리디닐, 아이소티아졸릴, 메틸이속사졸릴, 1-옥시피리딜, 카복시페닐, 사이아노피리딜, 아미노피라지닐, 다이메틸아미노피리딜, 피라졸릴-피리딜, 아미노카보닐페닐, 피리도닐, 하이드록시메틸피라졸릴-피리딜, 하이드록시메틸페닐, 하이드록시페닐, 아미노피리다지닐, 아미노-사이아노페닐, 클로로피리다지닐 및 메톡시-사이아노페닐로부터 선택되는 것인 화합물.
1.238 실시양태 1.234에 있어서, R3b가 아미노피리딜, 페닐, 하이드록시페닐, 다이플루오로페닐, 사이아노페닐, 피리딜, 플루오로페닐, 피리디닐, 아이소티아졸릴, 메틸이속사졸릴, 1-옥시피리딜, 카복시페닐, 사이아노피리딜, 아미노피라지닐, 다이메틸아미노피리딜, 피라졸릴-피리딜, 아미노카보닐페닐, 피리도닐, 하이드록시메틸피라졸릴-피리딜, 하이드록시메틸페닐, 하이드록시페닐, 아미노피리다지닐, 아미노-사이아노페닐, 클로로피리다지닐, 메톡시-사이아노페닐, 아미노-메틸피리딜, 아미노-클로로페닐, 아미노-메틸페닐, 3,4-다이하이드로벤족사지닐, 3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤족사진-7-일, 다이하이드로-벤족사지닐 및 아미노-메틸피리딜로부터 선택되는 것인 화합물.
1.239 실시양태 1.234에 있어서, R3b가 6-아미노-3-피리딜; 5-아미노-3-피리딜; 5-아미노-2-피리딜; 2-아미노-4-피리딜; 페닐; 3,4-다이플루오로페닐; 3-사이아노페닐; 4-사이아노페닐; 2-피리딜; 3-피리딜; 4-피리딜; 아이소티아졸릴-5-일; 3-플루오로페닐; 4-플루오로페닐; 피리딘-4-일, 아이소티아졸-5-일; 5-메틸이속사졸-3-일; 1-옥시피리딘-3-일; 1-옥시피리딘-4-일; 3-카복시페닐; 4-카복시페닐; 6-사이아노피리딘-3-일; 5-아미노피라진-2-일; 5-메틸아미노피라진-2-일; 6-다이메틸아미노피리딘-3-일; 6-(1H)-피라졸-1-일)-피리딘-3-일; 4-아미노카보닐페닐; 6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일; 6-[4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]-피리딘-3-일; 3-하이드록시메틸페닐; 4-하이드록시메틸페닐; 3-하이드록시페닐; 4-하이드록시페닐; 6-아미노피리다진-3-일; 4-아미노-3-사이아노페닐; 6-클로로피리다진-3-일 및 3-사이아노-4-메톡시페닐로부터 선택되는 것인 화합물.
1.240 실시양태 1.234에 있어서, R3b가 6-아미노-3-피리딜; 5-아미노-3-피리딜; 5-아미노-2-피리딜; 2-아미노-4-피리딜; 페닐; 3,4-다이플루오로페닐; 3-사이아노페닐; 4-사이아노페닐; 2-피리딜; 3-피리딜; 4-피리딜; 아이소티아졸릴-5-일; 3-플루오로페닐; 4-플루오로페닐; 피리딘-4-일, 아이소티아졸-5-일; 5-메틸이속사졸-3-일; 1-옥시피리딘-3-일; 1-옥시피리딘-4-일; 3-카복시페닐; 4-카복시페닐; 6-사이아노피리딘-3-일; 5-아미노피라진-2-일; 5-메틸아미노피라진-2-일; 6-다이메틸아미노피리딘-3-일; 6-(1H)-피라졸-1-일)-피리딘-3-일; 4-아미노카보닐페닐; 6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일; 6-[4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]-피리딘-3-일; 3-하이드록시메틸페닐; 4-하이드록시메틸페닐; 3-하이드록시페닐; 4-하이드록시페닐; 6-아미노피리다진-3-일; 4-아미노-3-사이아노페닐; 6-클로로피리다진-3-일, 3-사이아노-4-메톡시페닐, 5-아미노-4-메틸-2-피리딜; 5-사이아노피리딘-2-일; 4-사이아노-3-메톡시페닐, 4-아미노-3-클로로페닐, 4-아미노-3-메틸페닐, 벤족사지닐, 3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤족사진-7-일, 3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤족사진-7-일 및 아미노-메틸피리딜로부터 선택되는 것인 화합물.
1.241 실시양태 1.233에 있어서, R3b가 아미노피리딜, 페닐, 다이플루오로페닐, 사이아노페닐, 피리딜, 메톡시피리딜, 클로로피리딜, 카복시피리딜, 카복시페닐, 플루오로페닐, 피리디닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 메틸이속사졸릴, 1-옥시피리딜, 사이아노피리딜, 아미노피라지닐, 메틸아미노피리딜, 메틸아미노피라지닐, 다이메틸아미노피리딜, 피라졸릴-피리딜, 아미노카보닐피리딜, 피리도닐, 에톡시카보닐피라졸릴-피리딜, 하이드록시메틸피라졸릴-피리딜, 아세트옥시메틸페닐, 하이드록시메틸페닐, 메틸설파닐피리디닐, 피라졸릴 및 피리도[3,2b][1,4]옥사지논일로부터 선택되는 것인 화합물.
1.242 실시양태 1.241에 있어서, R3b가 6-아미노-3-피리딜; 5-아미노-3-피리딜; 5-아미노-2-피리딜; 2-아미노-4-피리딜; 페닐; 3,4-다이플루오로페닐; 3-사이아노페닐; 4-사이아노페닐; 2-피리딜; 3-피리딜; 4-피리딜; 아이소티아졸릴-5-일; 5-메톡시피리딘-3-일; 6-클로로피리딘-3-일; 6-카복시피리딘-3-일; 3-플루오로페닐; 4-플루오로페닐; 피리딘-4-일; 피리딘-5-일; 아이소티아졸-5-일; 티아졸-2-일; 5-메틸이속사졸-3-일; 1-옥시피리딘-3-일; 1-옥시피리딘-4-일; 6-사이아노피리딘-3-일; 5-아미노피라진-2-일; 5-메틸아미노피라진-2-일; 6-메틸아미노피리딘-3-일; 6-다이메틸아미노피리딘-3-일; 6-(1H)-피라졸-1-일)-피리딘-3-일; 6-아미노카보닐피리딘-3-일; 6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일; 6-[4-에톡시카보닐-1H-피라졸-1-일]-피리딘-3-일; 6-[4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]-피리딘-3-일; 4-아세트옥시메틸페닐; 3-카복시페닐; 3-하이드록시메틸페닐; 4-하이드록시메틸페닐; 2-메틸설파닐피리딘-5-일; 1H-피라졸-4-일 및 2H,3H,4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온-6-일로부터 선택되는 것인 화합물.
1.243 실시양태 1.234에 있어서, R3b가 6-아미노-3-피리딜; 5-아미노-3-피리딜; 5-아미노-2-피리딜; 2-아미노-4-피리딜; 페닐; 3,4-다이플루오로페닐; 3-사이아노페닐; 4-사이아노페닐; 2-피리딜; 3-피리딜; 4-피리딜; 아이소티아졸릴-5-일; 5-메톡시피리딘-3-일; 6-클로로피리딘-3-일; 6-카복시피리딘-3-일; 3-플루오로페닐; 4-플루오로페닐; 피리딘-4-일; 피리딘-5-일; 아이소티아졸-5-일; 티아졸-2-일; 5-메틸이속사졸-3-일; 1-옥시피리딘-3-일; 1-옥시피리딘-4-일; 6-사이아노피리딘-3-일; 5-아미노피라진-2-일; 5-메틸아미노피라진-2-일; 6-메틸아미노피리딘-3-일; 6-다이메틸아미노피리딘-3-일; 6-(1H)-피라졸-1-일)-피리딘-3-일; 6-아미노카보닐피리딘-3-일; 6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일; 6-[4-에톡시카보닐-1H-피라졸-1-일]-피리딘-3-일; 6-[4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]-피리딘-3-일; 4-아세트옥시메틸페닐; 3-카복시페닐; 3-하이드록시메틸페닐; 4-하이드록시메틸페닐; 2-메틸설파닐피리딘-5-일; 1H-피라졸-4-일, 2H,3H,4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온-6-일, 5-아미노-4-메틸-2-피리딜; 5-사이아노피리딘-2-일; 4-사이아노-3-메톡시페닐, 4-아미노-3-클로로페닐, 4-아미노-3-메틸페닐, 벤족사지닐, 3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤족사진-7-일, 3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤족사진-7-일 및 아미노-메틸피리딜로부터 선택되는 것인 화합물.
1.244 실시양태 1.217 내지 1.224 및 1.226 내지 1.243 중 어느 하나에 있어서, Xb가 하기 A 내지 M 및 R기로부터 선택되는 것인 화합물:
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
1.244A 실시양태 1.244에 있어서, Xb가 A 내지 M기로부터 선택되는 것인 화합물.
1.245 실시양태 1.217 내지 1.224 및 1.226 내지 1.243 중 어느 하나에 있어서, Xb가 하기 AA, B, AC, D, E, F, AG, H, AI, J, K, L, M, N, O, P, Q 및 S기로부터 선택되는 것인 화합물:
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
1.246 실시양태 1.245에 있어서, Xb가 AA, B, AC, D, E, F, AG, H, AI, J, K, L, M, N, O, P 및 Q기로부터 선택되는 것인 화합물.
1.247 실시양태 1.217 내지 1.224 및 1.226 내지 1.243 중 어느 하나에 있어서, Xb가 하기 AA, B, AC, D, E, F, AG, H, AI, J, K, L 및 M기로부터 선택되는 것인 화합물:
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
1.248 실시양태 1.247에 있어서, Xb가 AA 또는 B기인 화합물.
1.249 실시양태 1.247에 있어서, Xb가 AA, B 또는 D기인 화합물.
1.250 실시양태 1.249에 있어서, Xb가 AA기인 화합물.
1.251 실시양태 1.249에 있어서, Xb가 B기인 화합물.
1.252 실시양태 1.249에 있어서, Xb가 D기인 화합물.
1.253 하기 화학식 (7)의 화합물 또는 이의 염, N-옥사이드, 호변이체 또는 입체이성체:
Figure pct00027
상기 식 중, R1b, R2b, R3b, R4b 및 R5b는 실시양태 1.217 내지 1.252 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
1.254 실시양태 1.1에 있어서, 하기 화학식 (8)을 갖는 화합물 또는 이의 염, N-옥사이드, 호변이체 또는 입체이성체:
Figure pct00028
상기 식 중,
R11은 수소, 아미노-C2 - 4알킬 및 하이드록시-C2 - 4알킬로부터 선택되고;
X는 -(CH2)p-, (CH2)q-CH(Alk)-(CH2)r-, -CH(Alk)-W-, -(CH2)r-C(CH3)2-(CH2)r- 및 -(CH2)t-W-(CH2)u-(여기서, W는 사이클로프로판-1,1-다이일기 또는 사이클로펜탄-1,2-다이일기이고; Alk는 각각 독립적으로 메틸, 에틸 및 아이소프로필로부터 선택되고; p는 1, 2 또는 3이고; q는 0 또는 1이고; r은 0 또는 1이고; t는 0 또는 1이고, u는 0 또는 1임)로부터 선택되되; 존재하는 임의의 사이클로프로판-1,1-다이일기 또는 사이클로펜탄-1,2-다이일기의 2개의 탄소 원자를 제외하고 X 내 포함된 탄소 원자의 전체 수는 8을 초과하지 않으며;
R1은 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸 및 프로프-2-엔-1-일로부터 선택되고;
R5a는 불소, 염소, 메틸 및 메톡시로부터 선택되며;
R3은, 각각 비치환되거나 R13의 1개 또는 2개의 치환기로 치환된, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리디닐, 이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 피라졸릴, 3,4-다이하이드로-피리도-옥사진 및 3,4-다이하이드로벤족사진으로부터 선택되고;
R13은 할로겐, 사이아노, 하이드록시, C1 - 4알콕시, C1 -4 알킬, 하이드록시-C1 -4 알킬, 아미노, 모노-C1 -4 알킬아미노, 다이-C1 -4 알킬아미노, 옥소, 옥시도, 피라졸릴, 하이드록시- C1 -4 알킬-피라졸릴, 카복시 및 카바모일로부터 선택된다.
1.254A 실시양태 1.1에 있어서, 하기 화학식 (8A)를 갖는 화합물 또는 이의 염, N-옥사이드, 호변이체 또는 입체이성체:
Figure pct00029
상기 식 중,
R11은 수소 및 2-아미노에틸로부터 선택되고;
X는
Figure pct00030
기이며:
R1은 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 2-메틸프로필 및 프로프-2-엔-1-일로부터 선택되고;
R5a는 염소이며;
R3은 6-아미노-3-피리딜; 5-아미노-2-피리딜; 4-사이아노페닐; 5-아미노피라진-2-일; 6-다이메틸아미노피리딘-3-일; 4-하이드록시메틸페닐; 4-아미노-3-클로로페닐; 4-아미노-3-메틸페닐; 및 3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤족사진-7-일로부터 선택된다.
1.255 실시양태 1.254에 있어서, R11이 수소, 2-아미노에틸 및 2-하이드록시에틸로부터 선택되는 것인 화합물.
1.256 실시양태 1.255에 있어서, R11이 수소인 화합물.
1.257 실시양태 1.254 내지 1.256 중 어느 하나에 있어서, X가 하기 A, B 및 D기로부터 선택되는 것인 화합물:
Figure pct00031
1.258 실시양태 1.257에 있어서, X가 하기 AA, B 및 D기로부터 선택되는 것인 화합물:
Figure pct00032
1.259 실시양태 1.258에 있어서, X가 AA기인 화합물.
1.260 실시양태 1.254 내지 1.259 중 어느 하나에 있어서, R1이 에틸 또는 사이클로프로필인 화합물.
1.261 실시양태 1.254 내지 1.260 중 어느 하나에 있어서, 모이어티
Figure pct00033
가
Figure pct00034
입체배열을 갖는 것인 화합물.
1.262 실시양태 1.254 내지 1.261 중 어느 하나에 있어서, R5a가 염소인 화합물.
1.263 실시양태 1.254 내지 1.262 중 어느 하나에 있어서, R3이, 각각 비치환되거나 R13의 1개 또는 2개의 치환기로 치환된, 페닐 또는 피리딜인 화합물.
1.264 실시양태 1.254 내지 1.263 중 어느 하나에 있어서, R13의 0개, 1개 또는 2개의 치환기가 존재하고, 존재할 때, 염소, 불소, 사이아노, 하이드록시, 메톡시, 메틸, 하이드록시메틸, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 옥소, 옥시도, 피라졸릴, 하이드록시메틸피라졸릴, 카복시 및 카바모일로부터 선택되는 것인 화합물.
1.265 실시양태 1.264에 있어서, R13의 0개, 1개 또는 2개의 치환기가 존재하고, 존재할 때, 염소, 불소, 사이아노, 하이드록시, 메톡시, 메틸, 하이드록시메틸, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 하이드록시메틸피라졸릴, 피라졸릴 및 카바모일로부터 선택되는 것인 화합물.
1.266 실시양태 1.265에 있어서, R13의 0개, 1개 또는 2개의 치환기가 존재하고, 존재할 때, 염소, 불소, 사이아노, 하이드록시, 메틸, 하이드록시메틸 및 아미노로부터 선택되는 것인 화합물.
1.267 실시양태 1.254에 있어서, 하기 화학식 (9)을 갖는 화합물 또는 이의 염, N-옥사이드, 호변이체 또는 입체이성체:
Figure pct00035
상기 식 중, R17은 에틸 및 사이클로프로필로부터 선택되고; R18은 아미노 및 하이드록시메틸로부터 선택되며; E는 N 또는 C-R19이고; R19는 수소, 메틸 및 염소로부터 선택된다.
1.267A 실시양태 1.267에 있어서, E가 N이고, R18이 아미노인 화합물.
1.267B 실시양태 1.1에 있어서,
(3S)-3-{[(1R)-1-{3-[(6-아미노피리딘-3-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}프로필]-아미노}뷰탄아마이드;
(3S)-3-{[(R)-{4-클로로-3-[(4-사이아노페닐)-카보닐]-2-플루오로페닐}(사이클로-프로필)메틸]아미노}-뷰탄아마이드;
(3S)-3-{[(1R)-1-(4-클로로-3-{[6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일]카보닐}-2-플루오로페닐)프로필]-아미노}뷰탄아마이드;
(3S)-3-{[(1R)-1-{3-[(5-아미노피라진-2-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}프로필]-아미노}뷰탄아마이드;
(3S)-3-{[(1R)-1-{3-[(5-아미노피리딘-2-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}프로필]아미노}-뷰탄아마이드;
(3S)-3-{[(R)-{3-[(6-아미노피리딘-3-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}(사이클로-프로필)메틸]아미노}-뷰탄아마이드;
(3S)-3-{[(1R)-1-(4-클로로-2-플루오로-3-{[4-(하이드록시메틸)-페닐]카보닐}페닐)프로필]아미노}-뷰탄아마이드;
(3S)-3-{[(R)-{3-[(5-아미노피라진-2-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}(사이클로-프로필)메틸]아미노}-뷰탄아마이드;
(3S)-3-{[(R)-{3-[(5-아미노피리딘-2-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}(사이클로프로필)메틸]-아미노}뷰탄아마이드;
(3S)-N-(2-아미노에틸)-3-{[(1R)-1-{3-[(6-아미노피리딘-3-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}프로필]아미노}뷰탄아마이드;
(3S)-3-{[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)카보닐]페닐}프로필]아미노}뷰탄아마이드;
(3S)-3-{[(1R)-1-{3-[(6-아미노피리딘-3-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}뷰트-3-엔-1-일]아미노}뷰탄아마이드;
(3S)-3-{[(1R)-1-{3-[(6-아미노피리딘-3-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}뷰틸]아미노}-뷰탄아마이드;
(3S)-3-{[(R)-{3-[(4-아미노-3-클로로페닐)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}(사이클로프로필)-메틸]아미노}뷰탄아마이드;
(3S)-3-{[(R)-{3-[(4-아미노-3-메틸페닐)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}-(사이클로프로필)-메틸]-아미노}뷰탄아마이드;
(3S)-3-{[(R)-(4-클로로-2-플루오로-3-{[4-(하이드록실-메틸)페닐]-카보닐}페닐)(사이클로-프로필)-메틸]아미노}-뷰탄아마이드;
(3S)-3-{[(1R)-1-{3-[(6-아미노피리딘-3-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}(2,2,3,3,3듀테로)프로필]아미노}뷰탄아마이드;
(3S)-3-{[(1R)-1-{3-[(4-아미노-3-메틸페닐)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}(2,2,3,3,3듀테로)프로필]아미노}뷰탄아마이드;
(3S)-3-{[(1R)-1-{3-[(6-아미노피리딘-3-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}-3-메틸뷰틸]아미노}뷰탄아마이드;
(3S)-3-{[(R)-{4-클로로-2-플루오로-3-[(3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)카보닐]페닐}(사이클로프로필)메틸]아미노}뷰탄아마이드;
(3S)-3-{[(1R)-1-{3-[(6-아미노피리딘-3-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}-2-사이클로프로필에틸]아미노}뷰탄아마이드; 및
(3S)-3-{[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)카보닐]페닐}(2,2,3,3,3-펜타듀테릴)프로필]아미노}뷰탄아마이드로부터 선택되는 화합물 및 이의 염.
1.267C 실시양태 1.1에 있어서,
5-({3-[(1R)-1-아미노프로필]-6-클로로-2-플루오로페닐}카보닐)-피리딘-2-아민;
5-({3-[(1R)-1-아미노프로필]-6-클로로-2-플루오로페닐}카보닐)-피라진-2-아민;
6-({3-[(1R)-1-아미노프로필]-6-클로로-2-플루오로페닐}카보닐)-피리딘-3-아민;
4-({3-[(R)-아미노(사이클로프로필)메틸]-6-클로로-2-플루오로페닐}카보닐)벤조나이트릴;
5-({3-[(1R)-1-아미노프로필]-6-클로로-2-플루오로페닐}카보닐)-N,N-다이메틸피리딘-2-아민;
5-({3-[(R)-아미노(사이클로프로필)메틸]-6-클로로-2-플루오로페닐}카보닐)피리딘-2-아민;
[4-({3-[(1R)-1-아미노프로필]-6-클로로-2-플루오로페닐}카보닐)페닐]메탄올;
5-({3-[(R)-아미노(사이클로프로필)메틸]-6-클로로-2-플루오로페닐}카보닐)피라진-2-아민;
7-({3-[(1R)-1-아미노프로필]-6-클로로-2-플루오로페닐}카보닐)-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤족사진-3-온;
6-({3-[(R)-아미노(사이클로프로필)메틸]-6-클로로-2-플루오로페닐}카보닐)피리딘-3-아민;
5-({3-[(1R)-1-아미노뷰틸]-6-클로로-2-플루오로페닐}카보닐)피리딘-2-아민;
5-({3-[(1R)-1-아미노뷰트-3-엔-1-일]-6-클로로-2-플루오로페닐}카보닐)피리딘-2-아민;
[4-({3-[(R)-아미노(사이클로프로필)메틸]-6-클로로-2-플루오로페닐}카보닐)페닐]메탄올;
7-({3-[(1R)-1-아미노(2,2,3,3,3듀테로)프로필]-6-클로로-2-플루오로페닐}카보닐)-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤족사진-3-온;
(4-아미노-3-클로로-페닐)-[3-((R)-아미노-사이클로프로필-메틸)-6-클로로-2-플루오로-페닐]-메타논;
[3-((R)-아미노-사이클로프로필-메틸)-6-클로로-2-플루오로-페닐]-(4-아미노-3-메틸-페닐)-메타논;
4-아미노-3-메틸-페닐)-[3-((R)-(1-아미노-(2,2,3,3,3듀테로)프로필)-6-클로로-2-플루오로-페닐]-메타논으로부터 선택되는 화합물 및 이의 염.
1.268 실시양태 1.1에 있어서,
(3S)-3-{[(1R)-1-(3-벤조일-4-클로로-2-플루오로페닐)프로필]아미노}뷰탄아마이드;
(3S)-3-{[(1R)-1-{3-[(6-아미노피리딘-3-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}프로필]-아미노}뷰탄아마이드; 및
(3S)-3-{[(R)-{3-[(6-아미노피리딘-3-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}(사이클로프로필)-메틸]아미노}뷰탄아마이드;
(3S)-3-{[(R)-{3-[(4-아미노-3-클로로페닐)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}-(사이클로프로필)메틸]아미노}뷰탄아마이드;
(3S)-3-{[(R)-{3-[(4-아미노-3-메틸페닐)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}-(사이클로프로필)메틸]아미노}뷰탄아마이드;
(3S)-3-{[(R)-(4-클로로-2-플루오로-3-{[4-(하이드록시메틸)페닐]카보닐}-페닐)-(사이클로프로필)메틸]아미노}뷰탄아마이드로부터 선택되는 화합물 및 이의 염.
1.269 실시양태 1.268에 있어서, (3S)-3-{[(1R)-1-(3-벤조일-4-클로로-2-플루오로페닐)프로필]아미노}뷰탄아마이드; 또는 이의 염인 화합물.
1.270 실시양태 1.268에 있어서, (3S)-3-{[(1R)-1-{3-[(6-아미노피리딘-3-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}프로필]-아미노}뷰탄아마이드; 또는 이의 염인 화합물.
1.271 실시양태 1.268에 있어서, (3S)-3-{[(R)-{3-[(6-아미노피리딘-3-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}(사이클로프로필)-메틸]아미노}-뷰탄아마이드; 또는 이의 염인 화합물.
1.272 실시양태 1.268에 있어서, (3S)-3-{[(R)-{3-[(4-아미노-3-클로로페닐)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}-(사이클로프로필)메틸]-아미노}뷰탄아마이드; 또는 이의 염인 화합물.
1.273 실시양태 1.268에 있어서, (3S)-3-{[(R)-{3-[(4-아미노-3-메틸페닐)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}-(사이클로프로필)메틸]-아미노}뷰탄아마이드; 또는 이의 염인 화합물.
1.274 실시양태 1.268에 있어서, (3S)-3-{[(R)-(4-클로로-2-플루오로-3-{[4-(하이드록시메틸)페닐]카보닐}-페닐)-(사이클로프로필)메틸]아미노}-뷰탄아마이드; 또는 이의 염인 화합물.
1.275 실시양태 1.1 및 실시양태 1.1에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.274 중 어느 하나에 있어서, R5가 트라이플루오로메톡시가 아닌 화합물.
1.276 실시양태 1.1 및 실시양태 1.1에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.275 중 어느 하나에 있어서, R5가 다이플루오로메톡시가 아닌 화합물.
1.277 실시양태 1.1 내지 173 중 어느 하나에 있어서, 5-({3-[(1R)-1-아미노프로필]-2-플루오로-6-(트라이플루오로메톡시)페닐}카보닐)-피리딘-2-아민이 아닌 화합물.
1.278 실시양태 1.0A에 있어서, 하기 이성체 형태 (1a)를 갖는 화합물 또는 이의 염, N-옥사이드 또는 호변이체:
Figure pct00036
상기 식 중, A, E, R0, R1, R1', R2, R3, R4 및 R5는 실시양태 1.0A 및 실시양태 1.0A에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.210 중 어느 하나에 정의되어 있다.
1.279 실시양태 1.0A에 있어서, 하기 이성체 형태 (1b)를 갖는 화합물 또는 이의 염, N-옥사이드 또는 호변이체:
Figure pct00037
상기 식 중, A, E, R0, R1, R1', R2, R3, R4 및 R5는 실시양태 1.0A 및 실시양태 1.0A에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.210 중 어느 하나에 정의되어 있다.
1.280 실시양태 1.278에 있어서, 하기 화학식 (2)를 갖는 화합물 또는 이의 염, N-옥사이드 또는 호변이체:
Figure pct00038
상기 식 중,
R16은 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
A, E, R0, R1, R1', R3, R4, R5 및 R8은 실시양태 1.0A 및 실시양태 1.0A에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.210 중 어느 하나에 정의되어 있다.
1.281 실시양태 1.278에 있어서, 하기 화학식 (3)을 갖는 화합물 또는 이의 염, N-옥사이드 또는 호변이체:
Figure pct00039
상기 식 중,
R16은 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
A, E, R0, R1, R1', R3, R4, R5 및 R8은 실시양태 1.0A 및 실시양태 1.0A에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.210 중 어느 하나에 정의되어 있다.
1.282 실시양태 1.279에 있어서, 하기 화학식 (4)를 갖는 화합물 또는 이의 염, N-옥사이드 또는 호변이체:
Figure pct00040
상기 식 중,
R16은 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
A, E, R0, R1, R1', R3, R4, R5 및 R8은 실시양태 1.0A 및 실시양태 1.0A에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.210 중 어느 하나에 정의되어 있다.
1.283 실시양태 1.279에 있어서, 하기 화학식 (5)를 갖는 화합물 또는 이의 염, N-옥사이드 또는 호변이체:
Figure pct00041
상기 식 중,
R16은 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
A, E, R0, R1, R1', R3, R4, R5 및 R8은 실시양태 1.0A 및 실시양태 1.0A에 종속적인 실시양태 1.2 내지 1.210 중 어느 하나에 정의되어 있다.
1.284 실시양태 1.0 내지 1.283 중 어느 하나에 있어서, R8이 C(=O)NR10R11일 때, R11이 치환 테트라하이드로퓨란기 또는 비치환 2-이미다졸린기가 아닌 것인 화합물.
1.285 실시양태 1.0 내지 1.284 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 2개 이하의 6원 방향족 고리를 포함하는 것인 화합물.
1.286 실시양태 1.0 내지 1.285 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 2-이미다졸린기를 포함하지 않는 것인 화합물.
1.287 실시양태 1.0 내지 1.286 중 어느 하나에 있어서, R3이 치환 또는 비치환 사이클로헥세논 또는 치환 또는 비치환 4-피라졸릴기가 아닌 것인 화합물.
1.288 실시양태 1.0 내지 1.287 중 어느 하나에 있어서, R3이 테트라졸 또는 카복실산기를 포함하지 않는 것인 화합물.
1.289 실시양태 1.0 내지 1.288 중 어느 하나에 있어서, R2가 수소일 때, (ⅰ) R1이 하이드록시기를 포함하지 않고/않거나; (ⅱ) R1이 황 원자를 포함하지 않는 것인 화합물.
1.290 실시양태 1.0 내지 1.289 중 어느 하나에 있어서, (ⅰ) R1이 하이드록시기를 포함하지 않고/않거나; (ⅱ) R1이 황 원자를 포함하지 않는 것인 화합물.
1.291 실시양태 1.0 내지 1.290 중 어느 하나에 있어서, R3이 치환 또는 비치환 피리딘-2,4-다이온기가 아닌 것인 화합물.
1.292 실시양태 1.0 내지 1.291 중 어느 하나에 있어서, R3이 아미노, 카바모일 및 임의로 치환된 페닐 치환기를 보유하는 피롤기가 아닌 것인 화합물.
1.293 실시양태 1.0 내지 1.292 중 어느 하나에 있어서, R3이 카복실산 치환기를 보유하는 티오펜기를 포함하지 않는 것인 화합물.
1.294 실시양태 1.0 내지 1.293 중 어느 하나에 있어서, 분자량이 1000 이하인 화합물.
1.295 실시양태 1.294에 있어서, 분자량이 750 미만인 화합물.
1.296 실시양태 1.295에 있어서, 분자량이 700 미만인 화합물.
1.297 실시양태 1.296에 있어서, 분자량이 650 미만인 화합물.
1.298 실시양태 1.297에 있어서, 분자량이 600 또는 550 미만인 화합물.
1.299 실시양태 1.298에 있어서, 분자량이 525 미만, 예를 들면 500 이하인 화합물.
1.300 실시예 1 내지 59(표 1) 및 실시예 81 내지 222(표 2) 중 어느 하나의 표제 화합물로부터 선택되는 화합물.
1.301 실시예 1 내지 80(표 1) 및 실시예 81 내지 280(표 2) 중 어느 하나의 표제 화합물로부터 선택되는 화합물.
1.302 실시예 60 내지 80(표 1) 및 실시예 223 내지 280(표 2) 중 어느 하나의 표제 화합물로부터 선택되는 화합물.
1.302A 실시예 81, 129, 136, 138, 149, 154, 186, 194, 237, 240, 247, 256, 258, 261, 262, 263, 265, 268, 269, 270, 278 및 280 중 어느 하나의 표제 화합물로부터 선택되는 화합물 및 이의 염.
1.303 실시예 281 내지 307(표 2) 중 어느 하나의 표제 화합물로부터 선택되는 화합물.
정의
본원에서, 달리 기재되지 않은 한, 하기 설명이 적용된다.
화학식 (0)에 대한 언급은, 달리 기재되지 않은 한, 화학식 (1) 및 화학식 (0)의 임의의 다른 하위집단을 포함한다.
C형 간염 바이러스 감염과 관련하여 본 명세서에 사용된 용어 "치료"는 일반적인 의미로 HCV에 의한 감염을 겪거나 이의 위험이 있거나 잠재적으로 이의 위험이 있는 피험체에게 화합물이 투여되는 임의의 형태의 중재를 의미하기 위해 사용된다. 따라서 용어 치료는 예방적(사전적) 치료(예를 들면, 감염의 위험이 있지만 실제적인 감염이 검출되지 않는) 및 피험체가 HCV에 의해 감염된 치료 둘 다를 포함한다. 피험체(예를 들면, 인간 피험체)가 감염될 때, 치료는 감염 조절 또는 감염 제거를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "피험체"는 인간 피험체 또는 비인간 피험체를 의미할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 피험체는 인간 피험체이다. 피험체가 비인간 피험체인 경우, 이는 예를 들면 다른 포유동물 종 또는 조류 종일 수 있다. 포유동물 종은 예를 들면 가축용 동물, 예컨대 개 또는 고양이 또는 농장 동물, 예컨대 소, 돼지, 양, 말 및 염소일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 인간용 또는 수의용 약제로 사용할 수 있다.
2종 이상의 화합물 및/또는 물질(본 명세서에서 성분이라고도 함)에 적용되는 본 명세서에 사용된 용어 "병용"은 2종 이상의 화합물/물질이 회합된 물질을 정의하기 위해 의도된다. 이러한 맥락에서 용어 "병용된" 및 "병용하는"은 이에 따라 해석되어야 한다.
병용된 2종 이상의 화합물/물질의 회합은 물리적 또는 비물리적일 수 있다. 물리적으로 회합된 병용된 화합물/물질의 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00042
(예를 들면, 동일한 단위 용량 내에) 혼합된 2종 이상의 화합물/물질을 포함하는 조성물(예를 들면, 단위 제제);
Figure pct00043
2종 이상의 화합물/물질이 (예를 들면, 가교결합, 분자 응집 또는 일반 비히클 모이어티에 대한 결합에 의해) 화학적으로/물리화학적으로 연결된 물질을 포함하는 조성물;
Figure pct00044
2종 이상의 화합물/물질이 화학으로/물리화학적으로 동시 패키징된(예를 들면, 지질 소포, 입자(예를 들면, 마이크로- 또는 나노입자) 또는 에멸션 액적 위에 또는 내에 배치된) 물질을 포함하는 조성물;
Figure pct00045
2종 이상의 화합물/물질이 (예를 들면, 단위 용량의 어레이의 일부로서) 동시 패키징되거나 동시 제시되는 약제학적 키트, 약제학적 팩 또는 환자 팩;
비물리적으로 회합된 병용 화합물/물질의 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00046
2종 이상의 화합물/물질의 물리적 회합을 형성하기 위해 2종 이상의 화합물/물질 중 적어도 1종을 적어도 1종의 화합물의 즉각적 회합을 위한 설명서와 함께 포함하는 물질(예를 들면, 비단위형 제제);
Figure pct00047
2종 이상의 화합물/물질과의 병용 치료를 위해 2종 이상의 화합물/물질 중 적어도 1종을 설명서와 함께 포함하는 물질(예를 들면, 비단위형 제제);
Figure pct00048
2종 이상의 화합물/물질 중 적어도 1종을 2종 이상의 화합물/물질의 다른 것(들)이 투여된(또는 투여 중인) 환자 집단에 대한 투여 설명서와 함께 포함하는 물질;
Figure pct00049
구체적으로 2종 이상의 화합물/물질의 다른 것(들)과 병용하여 사용하기에 적합한 양 또는 형태의 2종 이상의 화합물/물질 중 적어도 1종을 포함하는 물질.
본 명세서에 사용된 용어 "병용 치료"는 (상기 정의된 바와 같은) 2종 이상의 화합물/물질의 병용의 사용을 포함하는 치료법을 정의하도록 의도된다. 따라서, 본원에서 "병용 치료", "병용" 및 "병용된" 화합물/물질의 사용에 대한 언급은 동일한 전체 치료 섭생의 일부로서 투여되는 화합물/물질을 의미할 수 있다. 그러므로, 각각의 2종 이상의 화합물/물질의 약량학은 다를 수 있다: 각각을 동시에 또는 다른 시간에 투여할 수 있다. 따라서, 동일한 약제학적 제제로(즉, 함께) 또는 상이한 약제학적 제제로(즉, 별도로) 병용의 화합물/물질을 순차적으로(예를 들면, 전에 또는 후에) 또는 동시에 투여할 수 있는 것으로 이해된다. 동일한 제제와의 동시 투여는 단위형 제제의 투여를 포함하지만, 상이한 약제학적 제제와의 동시 투여는 비단위형 제제를 포함한다. 병용 치료에서의 각각의 2종 이상의 화합물/물질의 약량학은 또한 투여 경로에 따라 다를 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "약제학적 키트"는 약제학적 조성물과 함께 투약 수단(예를 들면, 측정 장치) 및/또는 전달 수단(예를 들면, 흡입기 또는 주사기)의 1개 이상의 단위 용량의 어레이를 정의하고, 임의로 이들 수단 모두 보통의 외부 패키징 내에 포함된다. 2종 이상의 화합물/물질의 조합을 포함하는 약제학적 키트에서, 개별적인 화합물/물질은 단위형 또는 비단위형 제제일 수 있다. 단위 용량(들)은 블리스터 팩 내에 포함될 수 있다. 약제학적 키트는 임의로 추가로 사용 설명서를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "약제학적 팩"은 임의로 일반 외부 패키징 내에 포함된 약제학적 조성물의 1개 이상의 단위 용량의 어레이를 정의한다. 2종 이상의 화합물/물질의 병용을 포함하는 약제학적 팩에서, 각각의 화합물/물질은 단위형 또는 비단위형 제제일 수 있다. 단위 용량(들)은 블리스터 팩 내에 포함될 수 있다. 약제학적 팩은 임의로 추가로 사용 설명서를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "환자 팩"은 전체 치료 과정 동안 약제학적 조성물을 포함하는 환자에게 처방되는 패키지를 정의한다. 환자 팩은 일반적으로 1개 이상의 블리스터 팩(들)을 포함한다. 환자 팩은 약사가 벌크 공급으로부터 환자에 대한 약제의 공급품을 나누는 전통적인 처방에 비해 이점을 갖는데, 즉 환자는 보통 환자 처방시 분실되는 환자 팩에 포함된 패키지 인서트에 항상 접근 가능하다. 패키지 인서트의 포함은 의사의 지시에 따른 환자 순응도를 개선하는 것으로 보인다.
("비사이클릭 C1-8 탄화수소기" 또는 "비사이클릭 C1-6 탄화수소기" 또는 "비사이클릭 C1-5 탄화수소기"에서처럼) 용어 "비사이클릭 탄화수소기"는 탄소 및 수소 원자로 이루어진 비사이클릭기를 의미한다. 탄화수소기는 완전히 포화될 수 있거나 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합 또는 이중 결합과 삼중 결합의 혼합을 포함할 수 있다. 탄화수소기는 직쇄형 또는 분지쇄형 기일 수 있다.
비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 예는 알킬, 알케닐 및 알키닐기이다.
용어 "비사이클릭 C1-8 탄화수소기"가 임의의 실시양태 1.1 내지 1.303에 나타나는 각각의 경우에, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 하위집단은 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 및 C2-8 알키닐기로 이루어진다. 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 특정한 하위집단은 C1-8 알킬기로 이루어진다.
용어 "비사이클릭 C1-6 탄화수소기"가 임의의 실시양태 1.1 내지 1.303에 나타나는 각각의 경우에, 비사이클릭 C1-6 탄화수소기의 하위집단은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐기로 이루어진다. 비사이클릭 C1-6 탄화수소기의 특정한 하위집단은 C1-6 알킬기로 이루어진다.
용어 "비사이클릭 C1-5 탄화수소기"가 임의의 실시양태 1.1 내지 1.303에 나타나는 각각의 경우에, 비사이클릭 C1-5 탄화수소기의 하위집단은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐 및 C2-5 알키닐기로 이루어진다. 비사이클릭 C1-5 탄화수소기의 특정한 하위집단은 C1-5 알킬기로 이루어진다.
비사이클릭 C1-8 탄화수소기 또는 비사이클릭 C1-6 탄화수소기 또는 비사이클릭 C1-5 탄화수소기의 추가의 하위집단은 C1-4 알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐기로 이루어진다. 특정한 하위집단은 C1-4 알킬기로 이루어진다.
각각의 실시양태 1.1 내지 1.303 내에서, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기 또는 비사이클릭 C1-6 탄화수소기 또는 비사이클릭 C1-5 탄화수소기의 바람직한 하위집단은 C1-8 알킬기 또는 C1-6 알킬기 또는 C1-5 알킬기 또는 C1-4 알킬기이다. 알킬기의 하나의 특정한 하위집단은 메틸, 에틸, N-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸 및 tert-뷰틸로 이루어진다. 알킬기의 다른 특정한 하위집단은 메틸, 에틸 및 아이소프로필기로 이루어진다.
용어 "비분지쇄(직쇄) 알킬기"는 화학식 -(CH2)n-H(여기서, n은 정수임)를 갖는 알킬기를 의미한다. C1-6 알킬기의 경우에, n은 1 내지 6의 정수이다. 기재되어 있을 때, 알킬기는 1개 이상의 정의된 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 치환된 알킬기에서, 1개 이상의 수소 원자는 정의된 치환기로 대체될 수 있다.
"C1-8 알칸다이일"에서처럼 용어 "알칸다이일"은 알칸으로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 공식적으로 유도된 이가 라디칼을 의미하기 위해 국제 순수 응용 화학 연합(International Union Pure and Applied Chemistry: IUPAC)이 권고한 이의 종래 의미로 사용된다. 따라서, 프로판의 1위치 및 3위치로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 공식적으로 유도된 -CH2-CH2-CH2-기는 프로판-1-3-다이일기이다. 유사하게, 에틸기의 1위치로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 공식적으로 유도된 -CH(CH3)-기는 에탄-1,1-다이일기이다.
본 명세서에 사용된 "카보사이클릭" 및 "헤테로사이클릭"기에 대한 언급은, 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 방향족 및 비방향족 고리계 둘 다를 의미해야 한다. 따라서, 예를 들면, 용어 "카보사이클릭 및 헤테로사이클릭기"는 이의 범위 내에 방향족, 비방향족, 불포화, 부분 포화 및 완전 포화 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 고리계를 포함한다.
카보사이클릭 및 헤테로사이클릭기는 단환식 또는 바이사이클릭일 수 있고, 예를 들면 3개 내지 10개의 고리 구성원을 포함할 수 있다.
단환식 기의 예는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 및 8개의 고리 구성원, 더 일반적으로 3개 내지 7개, 바람직하게는 5개 또는 6개의 고리 구성원을 포함하는 기이다.
바이사이클릭기의 예는 8개, 9개, 10개, 11개 및 12개의 고리 구성원, 더 일반적으로 9개 또는 10개의 고리 구성원을 포함하는 기이다.
카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 5개 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "아릴"은 방향족 특성을 갖는 카보사이클릭기를 의미하고, 용어 "헤테로아릴"은 방향족 특성을 갖는 헤테로사이클릭기를 의미하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 용어 "아릴" 및 "헤테로아릴"은 1종 이상의 고리가 비방향족이되, 적어도 1종의 고리가 방향족인 폴리사이클릭(예를 들면, 바이사이클릭) 고리계를 포함한다. 이러한 폴리사이클릭 시스템에서, 기는 방향족 고리 비방향족 고리에 의해 부착될 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴기는 단환식 또는 바이사이클릭기일 수 있고, 비치환되거나 본 명세서에 정의된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
헤테로아릴기는 예를 들면 5원 또는 6원 단환식 고리 또는 축합된 5원 및 6원 고리로부터 형성된 바이사이클릭 구조 또는 2개의 축합된 6원 고리 또는 추가의 예의 방식으로 2개의 축합된 5원 고리일 수 있다. 각각의 고리는 통상적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 약 4개 이하의 이종원자를 포함할 수 있다. 통상적으로, 헤테로아릴 고리는 4개 이하의 이종원자, 더 통상적으로 3개 이하의 이종원자, 더 일반적으로 2개 이하, 예를 들면 단일 이종원자를 포함한다.
일 실시양태에서, 헤테로아릴 고리는 적어도 1개의 고리 질소 원자를 포함한다.
헤테로아릴 고리에서의 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서처럼 염기성이거나, 인돌 또는 피롤 질소의 경우에서처럼 실질적으로 비염기성이다. 일반적으로, 고리의 임의의 아미노기 치환기를 포함하여 헤테로아릴기에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는 5개 미만이다.
5원 헤테로아릴기의 예는 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 퓨라잔, 옥사졸, 옥사다이아졸, 옥사트라이아졸, 이속사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 피라졸, 트라이아졸 및 테트라졸기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
6원 헤테로아릴기의 예는 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리딘 및 트라이아진을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
바이사이클릭 헤테로아릴기는 예를 들면 로부터 선택되는 기일 수 있다.
헤테로아릴기의 예는 5개 내지 10개의 고리 구성원, 더 일반적으로 5개 내지 10개의 고리 구성원을 포함하는 단환식 및 바이사이클릭기이다. 헤테로아릴기는 예를 들면 5원 또는 6원 단환식 고리 또는 축합된 5원 및 6원 고리로부터 형성된 바이사이클릭 구조 또는 2개의 축합된 6원 고리 또는 추가의 예의 방식으로 2개의 축합된 5원 고리일 수 있다. 각각의 고리는 통상적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 약 4개 이하의 이종원자를 포함할 수 있다. 통상적으로, 헤테로아릴 고리는 4개 이하의 이종원자, 더 통상적으로 3개 이하의 이종원자, 더 일반적으로 2개 이하, 예를 들면 단일 이종원자를 포함한다. 일 실시양태에서, 헤테로아릴 고리는 적어도 1개의 고리 질소 원자를 포함한다. 헤테로아릴 고리에서의 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘에서처럼 염기성이거나, 인돌 또는 피롤 질소에서처럼 실질적으로 비염기성일 수 있다. 일반적으로, 고리의 임의의 아미노기 치환기를 포함하여 헤테로아릴기에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는 5개 미만이다.
5원 헤테로아릴기의 예는 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 퓨라잔, 옥사졸, 옥사다이아졸, 옥사트라이아졸, 이속사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 피라졸, 트라이아졸 및 테트라졸 기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
6원 헤테로아릴기의 예는 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리딘 및 트라이아진을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
바이사이클릭 헤테로아릴기는 예를 들면
a) 1개, 2개 또는 3개의 고리 이종원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 축합된 벤젠 고리;
b) 1개, 2개 또는 3개의 고리 이종원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 축합된 피리딘 고리;
c) 1개 또는 2개의 고리 이종원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 축합된 피리딘 고리;
d) 1개, 2개 또는 3개의 고리 이종원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 축합된 피롤 고리;
e) 1개 또는 2개의 고리 이종원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 축합된 피라졸 고리;
f) 1개 또는 2개의 고리 이종원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 축합된 피라진 고리;
g) 1개 또는 2개의 고리 이종원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 축합된 이미다졸 고리;
h) 1개 또는 2개의 고리 이종원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 축합된 옥사졸 고리;
i) 1개 또는 2개의 고리 이종원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 축합된 이속사졸 고리;
j) 1개 또는 2개의 고리 이종원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 축합된 티아졸 고리;
k) 1개 또는 2개의 고리 이종원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 축합된 아이소티아졸 고리;
l) 1개, 2개 또는 3개의 고리 이종원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 축합된 티오펜 고리;
m) 1개, 2개 또는 3개의 고리 이종원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 축합된 퓨란 고리;
n) 1개, 2개 또는 3개의 고리 이종원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 축합된 사이클로헥실 고리; 및
o) 1개, 2개 또는 3개의 고리 이종원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 축합된 사이클로펜틸 고리로부터 선택되는 기일 수 있다.
다른 5원 고리에 축합된 5원 고리를 포함하는 바이사이클릭 헤테로아릴기의 특정한 예는 이미다조티아졸(예를 들면, 이미다조[2,1-b]티아졸) 및 이미다조이미다졸(예를 들면, 이미다조[1,2-a]이미다졸)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
5원 고리에 축합된 6원 고리를 포함하는 바이사이클릭 헤테로아릴기의 특정한 예는 벤즈퓨란, 벤즈티오펜, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 아이소벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈아이소티아졸, 아이소벤조퓨란, 인돌, 아이소인돌, 인돌리진, 인돌린, 아이소인돌린, 퓨린(예를 들면, 아데닌, 구아닌), 인다졸, 피라졸로피리딘(예를 들면, 피라졸로[1,5-a]피리딘), 트라이아졸로피리딘(예를 들면, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘), 벤조다이옥솔 및 피라졸로피리딘(예를 들면, 피라졸로[1,5-a]피리딘)기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
2개의 축합된 6원 고리를 포함하는 바이사이클릭 헤테로아릴기의 특정한 예는 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 크로만, 티오크로만, 크로멘, 아이소크로멘, 크로만, 아이소크로만, 벤조다이옥산, 퀴놀리진, 벤족사진, 벤조다이아진, 피리도피리딘, 퀴녹사라인, 퀴나조라인, 신놀린, 프탈아진, 나프티리딘 및 프테리딘 기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
방향족 고리 및 비방향족 고리를 포함하는 폴리사이클릭 아릴 및 헤테로아릴기의 예는 테트라하이드로나프탈렌, 테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 다이하이드로벤즈티엔, 다이하이드로벤즈퓨란, 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신, 벤조[1,3]다이옥솔, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조퓨란, 인돌린 및 인단기를 포함한다.
카보사이클릭 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 인데닐 및 테트라하이드로나프틸기를 포함한다.
비방향족 헤테로사이클릭기의 예는 3개 내지 12개의 고리 구성원, 통상적으로 4개 내지 12개의 고리 구성원, 더 일반적으로 5개 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기를 포함한다. 이러한 기는 예를 들면 단환식 또는 바이사이클릭일 수 있고, 통상적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 통상적으로 1개 내지 5개의 이종원자 고리 구성원(더 일반적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 이종원자 고리 구성원)을 갖는다.
황이 존재하는 경우, 인접한 원자 및 기의 성질이 허용하는 한, 이는 -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로 존재할 수 있다.
단환식 비방향족 헤테로사이클릭기의 예는 5원, 6원 및 7원 단환식 헤테로사이클릭기를 포함한다. 특정한 예는 모르폴린, 피페리딘(예를 들면, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐), 피롤리딘(예를 들면, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐 및 3-피롤리디닐), 피롤리돈, 피란(2H-피란 또는 4H-피란), 다이하이드로티오펜, 다이하이드로피란, 다이하이드로퓨란, 다이하이드로티아졸, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 다이옥산, 테트라하이드로피란(예를 들면, 4-테트라하이드로 피라닐), 이미다졸린, 이미다졸리디논, 옥사졸린, 티아졸린, 2-피라조라인, 피라졸리딘, 피페라진, 및 N-알킬 피페라진, 예컨대 N-메틸 피페라진을 포함한다. 추가의 예는 티오모르폴린 및 이의 S-옥사이드 및 S,S-다이옥사이드(특히 티오모르폴린)를 포함한다. 다른 추가의 예는 아제티딘, 피페리돈, 피페라존, 및 N-알킬 피페리딘, 예컨대 N-메틸 피페리딘을 포함한다.
비방향족 카보사이클릭기의 예는 사이클로알칸 기, 예컨대 사이클로헥실 및 사이클로펜틸, 사이클로알케닐기, 예컨대 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐, 및 사이클로헥사디에닐, 사이클로옥타테트라엔, 테트라하이드로나프테닐 및 데칼리닐을 포함한다.
비방향족 사이클릭기의 추가의 예는 브릿징된 고리계, 예컨대 바이사이클로알칸 및 아자바이사이클로알칸을 포함하지만, 이러한 브릿징된 고리계는 일반적으로 덜 바람직하다. "브릿징된 고리계"란 2개의 고리가 2개 초과의 원자를 공유하는 고리계를 의미하고, 예를 들면 문헌[Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992]을 참조한다. 브릿징된 고리계의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.1]옥탄 및 아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄을 포함한다. 브릿징된 고리계의 특정한 예는 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥타n-3-일기이다.
본 명세서에 사용된 용어 "N 연결 치환기"는 질소 원자에 부착된 아미노, 메틸아미노, 메틸아미노, 피롤리디닐 또는 몰폴리닐기와 같은 질소 원자 함유 치환기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알카노일"은 알칸산의 아실 잔기를 의미한다. C1-4 알카노일기의 예는 포밀, 아세틸, 프로파노일 및 뷰타노일이다.
(예를 들면, 상기 NR10R11의 정의에 사용되는) 용어 "1개 또는 2개의 고리 구성원이 질소 원자이고 다른 고리 구성원이 탄소 원자인 전체 4개 내지 7개의 고리 구성원을 갖는 비방향족 헤테로사이클릭기"는 둘 다 완전 포화 및 부분 불포화기를 의미하지만, 통상적으로 이 기는 완전 포화이고; 즉 이들은 탄소-탄소 또는 탄소-질소 다중 결합을 포함하지 않는다. 비방향족 헤테로사이클릭기의 예는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 피페라진, 이미다졸린, 피라조라인 및 피라졸리딘기이다.
염 및 자유 염기
많은 화학식 (0) 및 화학식 (1)의 화합물은 염, 예를 들면 산 부가 염 또는 특정한 경우에 카복실레이트, 설포네이트 및 포스페이트 염과 같은 유기 염기 및 무기 염기의 염 형태로 존재할 수 있다. 모든 이러한 염은 본 발명의 범위 내에 있고 화학식 (0) 및 화학식 (1)의 화합물에 대한 언급은 화합물의 염 형태를 포함한다.
염은 통상적으로 산 부가 염이다.
대안적으로, 화합물은 자유 염기 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 하기 실시양태 1.304 내지 1.306을 제공한다:
1.304 실시양태 1.0 내지 1.303 중 어느 하나에 있어서, 염 형태인 화합물.
1.304A 실시양태 1.0 내지 1.303 중 어느 하나에 있어서, 자유 염기 형태인 화합물.
1.305 실시양태 1.304에 있어서, 염은 산 부가 염인 화합물.
1.306 실시양태 1.304 또는 실시양태 1.305에 있어서, 염은 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
문헌[Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, 양장본, 388 페이지, 2002년 8월]에 기재된 방법과 같은 종래 화학 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 모 화합물로부터 본 발명의 염을 합성할 수 있다. 일반적으로, 이 화합물의 자유 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 또는 2종의 혼합물 중의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 이러한 염을 제조할 수 있고; 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에터, 에틸 아세테이트, 에탄올, 아이소프로판올 또는 아세토나이트릴을 사용한다.
(실시양태 1.305에 정의된 바와 같은) 산 부가 염은 무기산 및 유기산 둘 다의 다양한 산으로부터 형성될 수 있다. 실시양태 1.305 내에 해당하는 산 부가 염의 예는 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산(예를 들면, L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세타미도벤조산, 뷰타논산, (+) 캄퍼산, 캄퍼-설폰산, (+)-(1S)-캄퍼-10-설폰산, 카프르산, 카푸로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락탄산, 겐티신산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, 글루쿠론산(예를 들면, D-글루쿠론산), 글루탐산(예를 들면, L-글루탐산), α-옥소글루타르산, 글라이콜산, 히푸르산, 할로겐화수소산(예를 들면, 하이드로브롬산, 하이드로클로르산, 하이드로요오드산), 이세티온산, 락트산(예를 들면, (+)-L-아세트산, (±)-DL-아세트산), 락토바이온산, 말레산, 말산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 인산, 프로피온산, 피루브산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세박산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오사이안산, p-톨루엔설폰산, 운데실렌산 및 발레르산, 및 아실화 아미노산 및 양이온 교환 수지로 이루어진 군으로부터 선택되는 산으로부터 형성된 일염 또는 이염을 포함하고, 임의로 O-아세틸-만델산(예를 들면 (+)-O-아세틸-L-만델산)으로부터 추가로 선택된다(실시양태 1.307).
염의 특정한 하나의 군은 아세트산, 아스파르트산(예를 들면, L-아스파르트산), 하이드로클로르산, 하이드로요오드산, 인산, 질산, 황산, 시트르산, 락트산, 숙신산, 말레산, 말산, 이세티온산, 푸마르산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산(메실레이트), 에탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 발레르산, 아세트산, 프로판산, 뷰타논산, 말론산, 글루쿠론산 및 락토바이오산으로부터 형성된 염으로 이루어진다. 하나의 특정한 염은 염산염이다(실시양태 1.308).
염의 다른 특정한 기는 염산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 락트산(예를 들면, L-락트산), 타르타르산(예를 들면, L-타르타르산), 시트르산, 아스파르트산(예를 들면, L-아스파르트산), 살리실산, 만델산 및 O-아세틸만델산(예를 들면 (+)-O-아세틸-L-만델산의 염으로 이루어진다(실시양태 1.309).
추가의 실시양태(실시양태 1.309A)에서, 실시양태 1.0 내지 1.303 중 어느 하나의 화합물의 만델산염 또는 푸마르산염이 제공된다.
화합물이 음이온성이거나 음이온성일 수 있는 작용기(예를 들면, -COOH는 -COO-일 수 있음)를 갖는 경우, 염은 유기 또는 무기 염기로 형성되어 적합한 양이온을 생성할 수 있다. 적합한 무기 양이온의 예는 알칼리 금속 이온, 예컨대 Li+, Na+ 및 K+, 알칼리 토금속 양이온, 예컨대 Ca2+ 및 Mg2+ 및 다른 양이온, 예컨대 Al3+ 또는 Zn+을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 적합한 유기 양이온의 예는 암모늄 이온(즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온(예를 들면, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 몇몇 적합한 치환된 암모늄 이온의 예는 메틸아민, 에틸아민, 다이에틸아민, 프로필아민, 다이사이클로헥실아민, 트라이에틸아민, 뷰틸아민, 에틸렌다이아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민, 및 아미노산, 예컨대 라이신 및 아르기닌으로부터 유도된 것이다. 통상의 4차 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
화학식 (0)의 화합물이 아민 작용기를 포함할 때, 이는 예를 들면 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 알킬화제와의 반응에 의해 4차 암모늄염을 형성할 수 있다. 이러한 4차 암모늄 암모늄 화합물은 화학식 (0)의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물은 염이 형성되는 산의 pKa에 따라 일염 또는 이염으로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물의 염 형태는 통상적으로 약제학적으로 허용되는 염이고, 약제학적으로 허용되는 염의 예는 문헌[Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J.　Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19]에 기재되어 있다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 염을 또한 중간체 형태로서 제조할 수 있고, 이 형태를 이후 약제학적으로 허용되는 염으로 전환할 수 있다. 예를 들면 본 발명의 화합물의 정제 또는 분리에 유용할 수 있는 이러한 비약제학적으로 허용되는 염 형태는 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 일 실시양태에서, 10㎎/㎖ 초과, 통상적으로 15㎎/㎖ 초과, 바람직하게는 20㎎/㎖ 초과의 농도의 염 형태의 본 명세서에 기재된 화학식 (0)의 화합물 및 이의 하위군 및 예를 포함하는 용액(예를 들면, 수용액)을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
N-옥사이드
상응하는 아민을 산화제, 예컨대 과산화수소 또는 과산(예를 들면, 퍼옥시카복실산)으로 처리하여 N-옥사이드를 형성할 수 있고, 예를 들면 문헌[Albini, A.; Pietra, S. Heterocyclic N-Oxides; CRC Press:Boca Raton, FL, 1991, pp31]을 참조한다. 더 특히, 엘. 더블유. 데디(W. Deady)의 절차(Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)에 의해 N-옥사이드를 만들 수 있고, 여기서 아민 화합물을 예를 들면 불활성 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중의 m-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)과 반응시킨다.
따라서, 본 발명은 또한 하기를 제공한다:
1.310 실시양태 1.0 내지 1.309 중 어느 하나에 있어서, N-옥사이드 형태인 화합물.
호변이체
본 발명의 화합물은 수많은 상이한 호변이체 형태로 존재할 수 있고 실시양태 1.0 내지 1.310에 정의된 화학식 (0)의 화합물 및 이의 염 및 N-옥사이드에 대한 언급은 모든 이러한 형태를 포함한다.
예를 들면, R3이 하기 기재된 하이드록시로 치환된 피리딘기일 때, 고리 시스템은 호변이체 A와 호변이체 B 사이에 호변이성을 나타낼 수 있다.
Figure pct00050
의심을 피하기 위해, 화합물이 여러 호변이체 형태 중 하나로 존재할 수 있고 1개만이 구체적으로 기재되거나 도시되어 있다. 모든 다른 것은 그럼에도 불구하고 실시양태 1.0 내지 1.310에 의해 포함된다.
따라서, 다른 실시양태(실시양태 1.311)에서, 본 발명은 실시양태 1.0 내지 1.310 중 어느 하나의 화합물의 호변이체를 제공한다.
입체이성체
입체이성체는 동일한 분자 화학식 및 결합된 원자의 서열을 갖지만 공간상 이의 원자의 3차원 배향만이 다른 이성체 분자이다.
입체이성체는 예를 들면 기하 이성체 또는 광학 이성체일 수 있다.
기하 이성체
기하 이성체에 의해, 이성질현상은 탄소-탄소 이중 결합 주위의 시스 및 트랜스(Z 및 E) 이성질현상 또는 아마이드 결합 주위의 시스 및 트랜스 이성체 또는 (예를 들면, 옥심에서) 탄소 질소 이중 결합 주위의 syn 및 anti 이성질현상 또는 회전이 제한된 결합 주위의 회전 이성질현상 또는 사이클로알칸 고리와 같은 고리 주위의 시스 및 트랜스 이성질현상에서처럼 이중 결합 주위의 원자 또는 기의 상이한 배향으로 인한다.
따라서, 다른 실시양태(실시양태 1.312)에서, 본 발명은 실시양태 1.0 내지 1.311 중 어느 하나의 따른 화합물의 기하 이성체를 제공한다.
광학 이성체
화학식의 화합물이 1종 이상의 키랄 중심을 포함하고 2개 이상의 광학 이성체의 형태로 존재할 수 있을 때, 화합물에 대한 언급은, 달리 문맥에서 필요로 하지 않는 한, 각각의 광학 이성체 또는 혼합물(예를 들면, 라세미체 혼합물)로서의 이의 모든 광학 이성체 형태(예를 들면, 거울상이성체, 에피머 및 부분입체이성체) 또는 2개 이상의 광학 이성체를 포함한다.
따라서, 다른 실시양태(실시양태 1.313)에서, 본 발명은 실시양태 1.0 내지 화합물 1.312 중 어느 하나에 따른 광학 이성체 형태를 제공한다.
광학 이성체를 이의 광학 활성으로서(즉, + 및 - 이성체 또는 d 및 l 이성체로서) 규명하고 확인할 수 있거나, 이를 찬(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프레로그(Prelog)에 의해 개발된 "R 및 S" 명명법을 이용하여 이의 절대 입체화학의 면에서 규명할 수 있고, 문헌[Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114]을 참조하고 문헌[Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415]을 참조한다.
광학 이성체를 키랄 크로마토그래피(키랄 지지체 상의 크로마토그래피)를 비롯한 수많은 기법에 의해 분리할 수 있고 이러한 기법은 당해 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있다.
키랄 크로마토그래피에 대한 대안으로서, 키랄 산, 예컨대 (+)-타르타르산, (-)-피로글루탐산, (-)-다이-톨루오일-L-타르타르산, (+)-다이-톨루오일-L-타르타르산, (+)-만델산, (-)-만델산(-)-말산, 및 (-)-캄퍼설폰산, (-)-캄퍼설폰산, (-)-N-아세틸-L-류신, (-)-N-BOC-페닐알라닌, (+)-데옥시콜산, (-)-퀸산, (+)-캄퍼산, (-)-다이벤조일-L-타르타르산, (+)-다이벤조일-L-타르타르산, (-)-N-BOC-알라닌, (-)-타르타르산, (-)-2,3,4,6-다이아이소프로필렌-2-케토글루콘산, L-(+)-시트라말산, (+)-S-아세틸만델산, (-)-L-아세틸글루탐산, (+)-L-아세트산, (+)-BOC-아이소류신, (-)-D-아이소아스코르브산, (-)-N-(p-톨루엔설포닐)-L-페닐알라닌, (+)-N-아세틸-L-페닐알라닌, (+)-N-아세틸-L-타이로신, (-)-N-아세틸-L-프롤린, (-)-N-BOC-L-트립토판, (-)-아비에트산과 부분입체이성체 염을 형성하고, 우선적 결정화로 부분입체이성체를 분리한 후 염을 분해하여 자유 염기의 각각의 거울상이성체를 생성함으로써 광학 이성체를 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물이 2개 이상의 광학 이성체 형태로 존재할 때, 한쌍의 거울상이성체에서의 하나의 거울상이성체가 예를 들면 생물학적 활성의 면에서 다른 거울상이성체에 비해 이점을 나타낼 수 있다. 따라서, 특정한 상황에서, 한쌍의 거울상이성체의 오직 하나 또는 복수의 부분입체이성체 중 오직 하나를 치료제로서 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
따라서, 다른 실시양태(실시양태 1.314)에서, 본 발명은 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 실시양태 1.0 내지 1.312 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 제공하고, 실시양태 1.0 내지 1.312 중 어느 하나의 화합물의 적어도 55%(예를 들면, 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%)는 단일 광학 이성체(예를 들면, 거울상이성체 또는 부분입체이성체)로서 존재한다.
일반적인 일 실시양태(실시양태 1.315)에서, 실시양태 1.0 내지 1.312 중 임의의 하나의 화합물(또는 사용을 위한 화합물)의 전체 양 중 99% 이상(예를 들면, 실질적으로 모두)은 단일 광학 이성체로서 존재한다.
예를 들면, 일 실시양태(실시양태 1.316)에서, 화합물은 단일 거울상이성체로서 존재한다.
다른 실시양태(실시양태 1.317)에서, 화합물은 단일 부분입체이성체로서 존재한다.
본 발명은 또한 라세미체 또는 비라세미체일 수 있는 광학 이성체의 혼합물을 제공한다. 따라서, 본 발명은 하기를 제고안다:
실시양태 1.318: 실시양태 1.0 내지 1.313 중 어느 하나에 있어서, 광학 이성체의 라세미체 혼합물 형태인 화합물.
실시양태 1.319: 실시양태 1.0 내지 1.313 중 어느 하나에 있어서, 광학 이성체의 비라세미체 혼합물 형태인 화합물.
동위원소
실시양태 1.0 내지 1.319 중 임의의 하나에 정의된 본 발명의 화합물은 1개 이상의 동위원소 치환을 포함할 수 있고 특정한 원소에 대한 언급은 이의 범위 내에 원소의 모든 동위원소를 포함한다. 예를 들면, 수소에 대한 언급은 이의 범위 내에 1H, 2H(D) 및 3H(T)를 포함한다. 유사하게, 탄소 및 산소에 대한 언급은 이의 범위 내에 각각 12C, 13C 및 14C 및 16O 및 18O를 포함한다.
유사한 방식으로, 특정한 작용기에 대한 언급은 또한, 문맥이 달리 언급하지 않는 한, 이의 범위 내에 동위원소 변이를 포함한다.
예를 들면, 알킬기, 예컨대 에틸기에 대한 언급은 또한 예를 들면 모든 5개의 수소 원자가 중수소 동위원소 형태(페르듀테로에틸(perdeutero)기)인 에틸기에서처럼, 기 내의 1개 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소 동위원소 형태인 변형을 포함한다.
동위원소는 방사성 또는 비방사성일 수 있다. 본 발명의 일 실시양태(실시양태 1.320)에서, 실시양태 1.0 내지 1.319 중 임의의 하나의 화합물은 방사성 동위원소를 포함하지 않는다. 이러한 화합물은 치료학적 용도에 바람직하다. 그러나, 다른 실시양태(실시양태 1.321)에서, 실시양태 1.0 내지 1.319 중 임의의 1종의 화합물은 1개 이상의 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 이러한 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 진단학적 상황에서 유용할 수 있다.
용매화물
실시양태 1.0 내지 1.321 중 임의의 하나에 정의된 화학식 (0)의 화합물은 용매화물을 형성할 수 있다.
바람직한 용매화물은 비독성의 약제학적으로 허용되는 용매(이하 용매화 용매라 칭함)의 분자의 본 발명의 화합물의 고체 상태 구조(예를 들면, 결정 구조)로의 도입에 의해 형성되는 용매화물이다. 이러한 용매의 예는 물, 알코올(예컨대, 에탄올, 아이소프로판올 및 뷰탄올) 및 다이메틸설폭사이드를 포함한다. 본 발명의 화합물을 용매화 용매를 포함하는 용매 또는 용매의 혼합물로 재결정화하여 용매화물을 제조할 수 있다. 화합물의 결정을 열무게 분석(thermogravimetric analysis: TGE), 시차 주사 열량측정법(differential scanning calorimetry: DSC) 및 X선 결정학과 같은 널리 공지된 기법 및 표준 기법을 이용하는 분석으로 처리하여 용매화물이 임의의 소정의 경우에 형성되거나 형성되지 않는지를 결정할 수 있다.
용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 용매화물일 수 있다.
특히 바람직한 용매화물은 수화물이고, 수화물의 예는 반수화물, 일수화물 및 이수화물을 포함한다.
따라서, 추가의 실시양태 1.322 및 1.323에서, 본 발명은 하기를 제공한다:
1.322 실시양태 1.0 내지 1.321 중 어느 하나에 있어서, 용매화물 형태인 화합물.
1.323 실시양태 1.322에 있어서, 용매화물은 수화물인 화합물.
용매화물 및 이를 만들고 규명하기 위해 사용되는 방법의 더 자세한 설명을 위해, 베린(Bryn) 등의 문헌[Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3]을 참조한다.
대안적으로, 수화물로 존재하기보다는, 본 발명의 화합물은 무수일 수 있다. 따라서, 다른 실시양태(실시양태 1.324)에서, 본 발명은 비용매화, 예를 들면 무수 형태(예를 들면, 무수 결정질 형태)의 실시양태 1.0 내지 1.321 중 임의의 하나에 정의된 화합물을 제공한다.
결정질 및 비결정질 형태
실시양태 1.0 내지 1.324 중 임의의 하나의 화합물은 결정질 또는 비결정질(예를 들면, 비결정질) 상태로 존재할 수 있다.
표준 기법, 예컨대 X선 분말 회절(XRPD)에 의해 결정질 상태로 존재하는 화합물인지 아닌지를 용이하게 결정할 수 있다.
단일 결정 X선 결정학, X선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량측정법(DSC) 및 적외선 분광법, 예를 들면 푸리에 변환 적외선 분광법(FTIR)을 비롯한 수많은 기법을 사용하여 결정 및 이의 결정 구조를 규명할 수 있다. 중량측정 증기 흡착 연구 및 또한 XRPD에 의해 여러 습도 조건 하의 결정의 거동을 분석할 수 있다.
본 명세서에 기재되어 있고 문헌[Fundamentals of Crystallography, C. Giacovazzo, H. L. Monaco, D. Viterbo, F. Scordari, G. Gilli, G. Zanotti and M. Catti, (International Union of Crystallography/Oxford University Press, 1992 ISBN 0-19-855578-4 (p/b), 0-19-85579-2 (h/b))]에 기재된 방법과 같은 종래 방법에 따라 수행할 수 있는 X선 결정학으로 화합물의 결정 구조의 결정을 수행할 수 있다. 이 기법은 단일 결정의 X선 회절의 분석 및 해석을 포함한다.
비결정질 고체에서, 보통 결정질 형태로 존재하는 3차원 구조가 존재하지 않고, 비결정질 형태의 분자의 서로에 대한 위치는 실질적으로 무작위이고, 예를 들면 문헌[Hancock et al. J. Pharm. Sci. (1997), 86, 1]을 참조한다.
따라서, 추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기를 제공한다:
1.325 실시양태 1.0 내지 1.324 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태인 화합물.
1.326 실시양태 1.0 내지 1.324 중 어느 하나에 있어서, (a) 50% 내지 100%의 결정질, 더 특히 적어도 50%의 결정질 또는 적어도 60%의 결정질 또는 적어도 70%의 결정질 또는 적어도 80%의 결정질 또는 적어도 90%의 결정질 또는 적어도 95%의 결정질 또는 적어도 98%의 결정질 또는 적어도 99%의 결정질 또는 적어도 99.5%의 결정질 또는 적어도 99.9%의 결정질, 예를 들면 100%의 결정질인 화합물.
1.327 실시양태 1.0 내지 1.324 중 어느 하나에 있어서, 비결정질 형태인 화합물.
프로드럭
실시양태 1.0 내지 1.327 중 임의의 하나에 정의된 화학식 (0)의 화합물은 프로드럭 형태로 제시될 수 있다. "프로드럭"이란 실시양태 1.0 내지 1.327 중 임의의 하나에 정의된 화학식 (0)의 생물학적 활성 화합물로 생체내 전환되는 예를 들면 임의의 화합물을 의미한다.
예를 들면, 몇몇 프로드럭은 활성 화합물의 에스터(예를 들면, 생리학적으로 허용되는 대사 가능한 불안정(labile) 에스터)이다. 대사 동안, 에스터기(-C(=O)OR)는 분할되어 활성 약물을 생성한다. 적절한 경우, 모 화합물에 존재하는 임의의 다른 반응성 기의 보호 이후 필요한 경우 탈보호 전에 예를 들면 모 화합물에 존재하는 임의의 하이드록실기의 에스터화에 의해 이러한 에스터를 형성할 수 있다.
또한, 추가의 화학 반응시, (예를 들면, ADEPT, GDEPT, LIDEPT 등에서처럼) 활성 화합물을 생성시키는 활성 화합물 또는 화합물을 생성하기 위해 몇몇 프로드럭을 효소적으로 활성화한다. 예를 들면, 프로드럭은 당 유도체 또는 다른 글라이코사이드 접합체일 수 있거나, 아미노산 에스터 유도체일 수 있다.
따라서, 다른 실시양태(실시양태 1.328)에서, 본 발명은 실시양태 1.0 내지 1.327 중 임의의 하나에 정의된 화합물의 프로드럭을 제공하고, 여기서 화합물은 생리학적 조건 하에 하이드록실기 또는 아미노기를 형성하도록 전환 가능한 작용기를 포함한다.
복합체 및 클라스레이트
실시양태 1.0 내지 1.328에서 화학식 (0)에 실시양태 1.0 내지 1.328의 화합물의 복합체(예를 들면, 화합물과의 포함 복합체 또는 클라스레이트, 예컨대 사이클로덱스트린 또는 금속과의 복합체)가 또한 포함된다.
따라서, 다른 실시양태(실시양태 1.329)에서, 본 발명은 복합체 또는 클라스레이트 형태의 실시양태 1.0 내지 1.328 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
화학식 (0)의 화합물의 제조 방법
실시양태 1.0 내지 1.329에 정의된 화학식 (0)의 화합물 및 이의 하위집단은 당업자에게 널리 공지되어 있고 본 명세서에 기재된 합성 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 (0)의 화합물(여기서, R0 및 R2는 수소임)을, 하기 화학식 (10)의 화합물을 염기성 시약, 예컨대 알킬 리튬(예를 들면, 뷰틸 리튬)과 반응시킨 후, 화학식 R3-C(=O)-LG의 화합물(여기서, LG는 이탈기, 예컨대 메톡시 또는 에톡시기 또는 클로라이드(즉, 산 클로라이드)임)과 반응시켜 하기 화학식 (11)의 화합물을 얻어 제조할 수 있다:
Figure pct00051
(상기 식 중, PG는 보호기, 예컨대 tert-뷰틸옥시카보닐(Boc)기임)
Figure pct00052
반응을 통상적으로 저온(예를 들면, -78℃)에서 극성 비양자성 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 중에 수행한다. 이 반응에서, R4 및 R5 치환기는 통상적으로 알킬 리튬과 반응하지 않지만 리튬화의 위치선택적 제어를 제공하도록 선택된다. 예를 들면, R4는 불소일 수 있고, R5는 염소일 수 있다.
화학식 (11)의 화합물을 또한 하기 화학식 (30)의 화합물을 적합한 산화제, 예컨대 이산화망간 또는 데스 마틴 페리오디난으로 산화시켜 제조할 수 있다:
Figure pct00053
반응을 편리하게는 실온에서 비양자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에 수행할 수 있다. 더 일반적으로 출발 물질로서 화학식 (30A)의 화합물 또는 이의 보호된 형태를 사용하여 화학식 (0)의 화합물을 제조하기 위해 이 산화 반응을 또한 사용할 수 있다.
화학식 (10)의 화합물을 알킬 리튬, 예컨대 뷰틸 리튬과 반응(예를 들면, 저온, 예컨대 -78℃에서 건조 비양자성 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 중에)시킨 후, 알데하이드 R3-CHO 또는 이의 보호된 유도체를 첨가하여 화학식 (30)의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 (30A)의 화합물(여기서, R0 및/또는 R2는 수소가 아님)을 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
일단 형성되면, 화합물(11)을 적합한 탈보호 조건을 이용하는 탈보호, 예컨대 산(예를 들면, 다이옥산 중의 HCl)에 의한 처리에 의해 상응하는 화학식 (1)의 화합물(여기서, R0 및 R2는 수소임)로 전환할 수 있다.
대안적으로, N 보호된 화학식 (11)의 화합물을 다른 화학식 (11)의 화합물로 전환할 수 있다.
예를 들면, R5가 염소일 때, 화학식 (11)의 화합물을 팔라듐 촉매(예컨대, 팔라듐(II) 아세테이트) 및 리간드(예컨대, S-Phos)의 존재 하에 알킬 붕소산(예컨대, 메틸 붕소산)과 반응시켜 상응하는 화합물(여기서, R5은 알킬기임)을 얻을 수 있다.
대안적으로, 화학식 (0)의 화합물(여기서, R0은 수소이고, R5는 염소임)을 극성 용매 혼합물, 예컨대 다이옥산/물 중의 2-다이-tert-뷰틸포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐 및 팔라듐 촉매, 예컨대 트라이스(다이벤질리덴아세톤)-팔라듐(0)의 존재 하에 수산화칼륨과 반응시켜 하기 화학식 (12)의 중간체 화합물로 전환할 수 있다:
Figure pct00054
화학식 (12)의 중간체 화합물을 이후 화학식 (0)의 화합물(여기서, R5는 (예를 들면, 상 전이 촉매, 예컨대 세틸트라이메틸암모늄 브로마이드의 존재 하에 알킬화제, 예컨대 요오도메탄과의 반응에 의해) 알콕시기, 예컨대 C1-3 알콕시이거나, R5는 (예를 들면, 수산화칼륨의 존재 하의 (브로모다이플루오로메틸)-포스포네이트와의 반응에 의해) 플루오로알콕시기, 예컨대 다이플루오로메톡시임)로 전환할 수 있다.
대안적으로, 또는 추가로, 화학식 (11)의 화합물을 모이어티 R3 내의 작용기의 상호전환에 의해 다른 화학식 (11)의 화합물로 변환할 수 있다. 이러한 변환의 예가 하기 실험 섹션에 기재되어 있다.
화학식 (11)의 화합물(여기서, R3은 아미노피리딘, 아미노피라진 또는 유사한 아미노-아진임)을 상응하는 할로-아진 화합물로부터 암모니아 또는 아미노기 전구체와의 반응에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 하기 화학식 (31)의 화합물을 암모니아와의 반응에 의해 상응하는 화합물(여기서, R13는 아미노임)로 전환할 수 있다:
Figure pct00055
(상기 식 중, R13은 브롬 또는 염소임).
R13이 염소일 때, 밀봉 용기 내에서 승온(예를 들면, 대략 100℃)에서 메탄올(예를 들면, 메탄올 중의 7M 암모니아) 중의 암모니아로 화합물을 가열하여 암모니아와의 반응을 수행할 수 있다. R13이 브롬일 때, 산화구리(I) 촉매의 존재 하에 승온(예를 들면, 약 80℃)에서 용매, 예컨대 N-메틸피롤리돈 중의 수성 암모니아(예를 들면, 약 29%)를 사용하여 반응을 수행할 수 있다.
하기 화학식 (32), (33), (34) 및 (35)의 화합물(여기서, R13은 각각의 경우에 브롬 또는 염소임)에서 유사한 대체 반응을 수행하여 상응하는 화합물(여기서, R13은 아미노기임)을 얻을 수 있다.
Figure pct00056
Figure pct00057
중간체(32) 및 (33)에서처럼, R13 치환기가 질소 고리 구성원에 인접한 탄소 원자에 부착하지 않을 때, 더욱 강제적인 조건 또는 촉매(예를 들면, 산화구리(I) 촉매)의 보조가 필요할 수 있다.
추가로, 다른 변환을 이용할 수 있다. 예를 들면, 마스킹된 암모니아 균등물의 친핵 첨가 후 탈보호가 활성화 헤테로사이클릭 친전자체(예를 들면, 할로-피리딜 및 할로-피라지닐기)에 적합하다.
예를 들면, 피라진(35)의 경우, 화합물(여기서, R13은 염소임)을 p-메톡시벤질아민과의 반응, 이어서 트라이플루오로아세트산을 사용하는 p-메톡시벤질기의 제거에 의해 상응하는 화합물(여기서, R13은 아미노임)로 전환할 수 있다.
마스킹된 암모니아 균등물의 친핵 첨가의 추가의 예는 아자이드의 첨가 후, (트라이페닐포스핀에 의한) 스타우딩거(Staudinger) 환원; 하이드록실아민 또는 알킬하이드록실아민의 첨가 후, 환원적 개열; 또는 실릴화 암모니아 균등물(예를 들면, 리튬 헥사메틸다이실라자이드)의 첨가 및 산성 후처리를 포함한다.
이러한 변환의 추가의 예는 하기 실험 섹션에 기재되어 있다.
화학식 (10)의 화합물(여기서, A 및 E는 둘 다 CH임)을 반응식 1 내지 3에 기재된 반응 순서로 제조할 수 있다:
반응식 1
Figure pct00058
반응식 1에서, 상업적으로 구입 가능하거나 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 알데하이드 출발 물질(14)을 프로모터, 예컨대 티탄(IV) 에톡사이드 또는 탄산칼슘의 존재 하에 tert-뷰틸 설핀이미드의 (R) 키랄 형태와의 반응에 의해 키랄 설피닐이민(15)으로 전환한다. 이후, 키랄 설피닐이민 중간체(15)를, R1기 또는 전구체를 R1기에 도입하기에 적합한 친핵 시약과 반응시킨다. 예를 들면, 중간체(15)를 저온에서 친핵 반응물, 예컨대 그리나드 시약(예를 들면, 에틸 마그네슘 브로마이드 또는 사이클로프로필 마그네슘 브로마이드), 알킬 음이온(예컨대, 아이소프로필 리튬), 또는 나이트로메탄(테트라-n-뷰틸암모늄 플루오라이드)과 반응시켜 부분입체이성체 설핀산 아마이드(16) 및 (17)를 얻을 수 있다.
친핵 반응물과의 반응에 의해 제조된 2개의 이성체 형태(16) 및 (17)의 상대 양은 통상적으로 친핵 반응물의 성질에 따라 달라진다. 예를 들면, 실험 섹션에 기재된 조건(용매, 온도 및 희석) 하에, 친핵 반응물이 에틸마그네슘 브로마이드일 때, 입체이성체(17)가 통상적으로 우세하다. 그러나, 사이클로프로필 마그네슘 브로마이드가 친핵 반응물로서 사용될 때, 입체이성체(16)가 우세하다.
부분입체이성체를 종래 수단으로, 예를 들면 실리카에서 크로마토그래피로 분리한 후, 극성 용매, 예컨대 다이옥산(예를 들면, 실온에서 질소 하에) 중의 염산으로 처리하여 각각의 아민(18) 및 (19)을 얻을 수 있다. 이후, 각각의 아민(18) 및 (19)을 아민-보호기 PG를 도입하기에 적합한 시약과 반응시킬 수 있다. 예를 들면, 아민(18) 및 (19)을 각각 극성 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란(THF) 중의 다이-tert-뷰틸-다이카보네이트와 반응시켜 Boc 보호된 아민(10A) 및 (10B)을 얻을 수 있다.
출발 물질로서 tert-뷰틸 설핀이미드의 (S) 키랄 형태를 사용하는 것을 제외하고는 유사한 일련의 반응이 반응식 2에 도시되어 있다.
반응식 2
Figure pct00059
반응식 2에 사용된 반응 조건 및 시약은 반응식 1에 도시된 반응 순서에서 사용된 것과 실질적으로 동일하다. 반응식 1에서처럼, 이민(15A)과 친핵 시약과의 반응에 의해 형성된 입체이성체(16A) 및 (17A)의 상대 농도는 시약의 성질, 및 사용된 용매, 반응 온도 및 반응물의 농도에 따라 달라진다. 실시예에 기재된 특정 조건 하에, 사이클로프로필 마그네슘 브로마이드와 (15A)와의 반응은 주로 입체이성체(17A)를 생성시킨다.
화학식 (1)의 화합물(여기서, R2는 수소임)을 또한 반응식 3에 도시된 반응 순서로 제조할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00060
반응식 3에서, 상업적으로 구입 가능하거나 표준 방법에 의해 상응하는 메틸벤조산으로부터 형성될 수 있는 메틸벤조일 클로라이드(20)를 예를 들면 아세톤/CO2 욕 내에서 일반적으로 반응 혼합물을 냉각시키면서 임의로 극성 비양자성 용매, 예컨대 THF 중의 트라이뷰틸 포스핀의 존재 하에 그리나드 시약 R3MgBr과 반응시킨다. 이후, 생성된 아릴/헤테로아릴 케톤(21)을 라디칼 개시제(아조바이스아이소뷰티로나이트릴)의 존재 하에 사염화탄소 중의 N-브로모숙신이미드(NBS)를 사용하여 브롬화하여 실리카에서 칼럼 크로마토그래피로 분리될 수 있는 모노브로모(22)와 다이브로모(23) 화합물의 혼합물을 생성시킨다.
모노브로모-화합물(22)을 다이메틸설폭사이드 및 중탄산나트륨으로 가열하여 치환된 벤즈알데하이드(24)로 전환할 수 있고, 다이브로모-화합물(23)을 수성 아이소프로판올 중의 질산은과의 반응에 의해 치환된 벤즈알데하이드(24)로 전환할 수 있다.
벤즈알데하이드(24)를 루이스산 프로모터, 예컨대 티탄(IV) 에톡사이드의 존재 하에 각각 tert-뷰틸 설핀이미드의 (R) 또는 (S) 키랄 형태와의 반응에 의해 키랄 설피닐이민(25) 및 (25A)으로 전환할 수 있다. 이후, 키랄 설피닐이민(25) 및 (25A)을 반응식 1과 관련하여 기재된 일반적인 반응 조건을 이용하여 R1기 또는 전구체를 R1기로 도입하기에 적합한 친핵 시약과 반응시켜 N 보호된 부분입체이성체 설핀산 아마이드 화합물(26) 및 (27), 또는 (26A) 및 (27A)을 얻을 수 있고, 이후 이를 반응식 1과 관련하여 기재된 바대로 탈보호하여 아민(28) 및 (29)을 얻을 수 있다.
반응식 1 및 2에 기재된 반응에서처럼, 이민(25) 또는 이민(25A)과 친핵 시약과의 반응에 의해 제조된 중간체 화합물(26):(27) 또는 (26A):(27A)의 비율은 통상적으로 친핵 시약의 성질에 따라 달라진다. 따라서, 이민(25)이 에틸마그네슘 브로마이드와 반응할 때, 입체이성체 형태(27)가 주로 형성된다.
화학식 (1)의 화합물(여기서, R2는 수소임)을 당업자에게 널리 공지된 다양한 합성 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 화학식 (1)의 화합물(여기서, R2는 수소가 아님(예를 들면, R2는 X-R8기임))로 전환할 수 있다. 이러한 방법은
(ⅰ) 표준 알킬화 절차 - 예를 들면 통상적으로 염기의 존재 하에 화학식 (1)의 화합물(여기서, R2는 수소임)을 화학식 LG1-X-R8의 알킬화제(여기서, LG1은 이탈기임)와 반응시키는 것;
(ⅱ) 환원적 알킬화 - 예를 들면 환원제의 존재 하에 화학식 (1)의 화합물(여기서, R2는 수소임)을 X''-C(=O)-X'-R8 또는 R2a'R2a''C(=O)의 알데하이드 또는 케톤(여기서, X'' 및 X'는 X기의 잔기이고, R2a' 및 R2a''는 R2a기의 잔기를 구성함)과 반응시키는 것; 및
(ⅲ) R8이 C(=O)NR10R11일 때, 화학식 (1)의 화합물(여기서, R2는 수소임)과 X'''-C(=O)NR10R11 또는 X'''-C(=O)Ma의 화합물(여기서, R10 및 R11은 본 명세서에 정의된 바와 같고, Ma는 마스킹된 아미노기 또는 아미노기 전구체이고, X'''는 C(=O)NR10R11의 카보닐기와 공액된 이중 결합을 포함함)과의 마이클(Michael)형 반응을 포함한다.
또한, 임의의 상기 방법은 X-R8prec기(여기서, R8prec는 R8의 전구체기임)를 도입하고, 이후 R8prec를 R8로 전환하기 위해 사용될 수 있다. R8prec기는 당업자에게 널리 공지된 표준 방법에 의해 상응하는 아마이드로 전환될 수 있는 예를 들면 카복실산기, 또는 사이아노기 또는 에스터기일 수 있다.
상기 (ⅱ)에 기재된 유형의 환원적 알킬화를 빙초산의 존재 하에 보로하이드라이드 환원제, 예컨대 나트륨 사이아노보로하이드라이드; 또는 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드를 사용하여 통상적으로 수행한다. 합성 균등물이란 관심 있는 반응에서 알데하이드 또는 케톤을 대체할 수 있는 시약 또는 분자를 의미한다. 예를 들면, 합성 균등물은 아세탈 또는 케탈 유도체, 예컨대 (1-에톡시사이클로프로폭시)트라이메틸실란(사이클로프로판온에 균등함) 또는 파라포름알데하이드(포름알데하이드의 폴리아세탈 중합체)일 수 있다.
이러한 방법의 더 특정한 예는 하기 문단에 기재되어 있고, 특정한 예가 하기 실험 섹션에 기재되어 있다.
예를 들면, R8기가 모이어티 C(=O)NR10R11일 때, 화학식 (1)의 화합물은, 상응하는 화합물(여기서, R2는 수소임)을 화학식 LG3-X-C(=O)NR10R11의 화합물(여기서, LG3은 이탈기, 예컨대 브롬 원자임)과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응을 통상적으로 마이크로파 가열기 내에서 예를 들면 100℃ 초과의 온도로 가열하면서 수행한다. 이러한 유형의 반응은 X기가 직쇄 알칸다이일기일 때 특히 적합하다.
화합물(여기서, X는 분지쇄 알칸다이일기임)의 경우, 화학식 (1)의 화합물(여기서, R2는 수소임)을 환원적 아미노화 조건 하에, 예를 들면 아세트산 및 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드의 존재 하에 화학식 (13)의 화합물과 반응시킬 수 있다:
Figure pct00061
상기 식 중, 알킬은 알킬기이고, X'는 X기의 잔기이다. 이 접근법의 변형에서, 화학식 (1)의 화합물(여기서, R2는 수소임)을 환원적 아미노화 조건 하에 화학식 (13A)의 화합물과 반응시키거나, 이민을 형성하고 이후 이민을 환원하여 화학식 (36)의 나이트릴 중간체를 얻을 수 있다:
Figure pct00062
이후, 나이트릴 중간체(36)를 가수분해하여 예를 들면 실온에서 광산, 예컨대 황산에 의한 처리에 의해 화학식 (1)의 화합물을 얻을 수 있다.
X-R8이 -CH(Alk)CH2-CONR10R11(여기서, "Alk"는 알킬기임) 또는 -CH2CH2-CONR10R11기일 때, 화합물을 화학식 (1)의 화합물(여기서, R2는 수소임)과 화학식 R''HC=CH-CONR10R11의 아크릴아마이드 또는 3-알킬-아크릴아마이드 화합물(여기서, R''는 수소 또는 알킬기임) 또는 이의 보호된 형태 사이의 마이클 첨가 반응에 의해 제조할 수 있다. R''가 수소일 때, 반응을 편리하게는 염화망간 촉매의 존재 하에 수행할 수 있다.
대안적으로, X-R8이 -CH(Alk)CH2-CONH2(여기서, "Alk"는 알킬기임) 또는 -CH2CH2-CONH2기일 때, 화합물을 화학식 (1)의 화합물(여기서, R2는 수소임)과 화학식 R''HC=CH-COMa의 화합물(여기서, Ma는 마스킹된 아민 또는 아민 전구체임), 예컨대 4-벤질-1,3-옥사졸졸리딘-2-온기 사이의 마이클 첨가 반응, 이후 마스킹된 아민 또는 아민 전구체의 아미노기로의 전환에 의해 제조할 수 있다. 마스킹된 아민 또는 아민 전구체는 키랄 모이어티일 수 있고, 키랄성은 마이클 반응의 생성물에서 "Alk" 기의 특정한 입체화학 배향을 유도하도록 선택된다.
화학식 (1)의 화합물(여기서, R2는 X-CONR10R11임)을, 화학식 (1)의 화합물(여기서, R2는 수소임)로부터 환원적 아미노화 조건 하에, 예를 들면 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 다이클로로에탄 중의 나트륨 사이아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트라이아세트옥시-보로하이드라이드/빙초산을 사용하여 화학식 R''-C(=O)-X'-CONR10R11의 알데하이드 또는 케톤 또는 이의 보호된 유도체(여기서, R''는 수소 또는 알킬이고, X'는 X기의 잔기임)와의 반응에 의해 또한 제조할 수 있다. 대안적으로, 화학식 (1)의 화합물(여기서, R2는 수소임)과 화학식 R''-C(=O)-X'-CONR10R11의 알데하이드 또는 케톤 또는 이의 보호된 유도체 사이의 반응에 의해 형성된 이민을 분리하고 이후 상기 기재된 바대로 보란 또는 보로하이드라이드 환원제를 사용하여 환원 처리할 수 있다.
화학식 (1)의 화합물(여기서, R2는 X-CONR10R11임)을 화학식 (1)의 화합물(여기서, R2는 수소임)로부터 화학식 LG3-X-CONR10R11의 화합물 또는 이의 보호된 유도체(여기서, LG3은 이탈기 또는 원자, 예컨대 브롬 원자임)와의 반응에 의해 또한 제조할 수 있다. 반응을 예를 들면 마이크로파 관 내에서 가열하면서 수행할 수 있다.
화합물(여기서, R2는 -CH(Alk)CH2-CONR10R11임)을 제조하는 추가의 방법에서, 상응하는 화합물(여기서, R2는 -CH(Alk)CH2-CO2H임)을 아마이드 형성 조건 하에 화학식 HNR10R11의 화합물과 반응시킨다.
아마이드 형성 반응을 바람직하게는 펩타이드 결합 형성에 통상 사용되는 유형의 시약의 존재 하에 수행한다. 이러한 시약의 예는 1,3-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC)(Sheehan et al, J. Amer. Chem Soc. 1955, 77, 1067), 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)-카보다이이미드(본 명세서에서 EDC 또는 EDAC라 칭함)(Sheehan et al, J. Org. Chem., 1961, 26, 2525), 유로늄계 커플링제, 예컨대 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 및 포스포늄계 커플링제, 예컨대 1-벤조-트라이아졸릴옥시트라이스-(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)(Castro et al, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205)를 포함한다. 카보다이이미드계 커플링제는 유리하게는 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(HOAt)(L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1993, 115, 4397) 또는 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt)(Konig et al, Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034)와 조합되어 사용된다. 바람직한 커플링 시약은 HOAt 또는 HOBt와 조합된 HATU, 또는 EDC(EDAC) 및 DCC를 포함한다.
커플링 반응을 통상적으로 임의로 1종 이상의 혼화성 공용매와 함께 비수성, 비양자성 용매, 예컨대 아세토나이트릴, 다이옥산, 다이메틸설폭사이드, 다이클로로메탄, 다이메틸포름아마이드 또는 N-메틸피롤리디논, 또는 수성 용매 중에 수행한다. 반응을 실온에서, 통상적으로 비간섭 염기, 예를 들면 3차 아민, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재 하에 수행할 수 있다.
화합물(여기서, R2는 -CH(Alk)CH2-CO2H임)을, 화학식 (1)의 화합물(여기서, R2는 수소임)의 키랄 화합물 (N-크로토닐)-(2R)-보르난-10,2-설탐과의 마이클 첨가 반응에 의해 중간체 아마이드(실시예 1 참조)를 얻고, 이후 이를 수산화리튬의 존재 하에 가수분해하여 리튬 카복실레이트 염을 얻어(이를 아마이드 형성 반응에서 직접 사용할 수 있음) 제조할 수 있다.
화학식 (1)의 화합물(여기서, R8은 하이드록시임)을, 화합물(여기서, R2는 수소임)과 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 다이클로로에탄 중의 환원제, 예컨대 나트륨 트라이아세트옥시-보로하이드라이드/빙초산의 존재 하에 X''-C(=O)-X'-O-PG2 화합물(여기서, X'' 및 X'는 X기의 잔기이고, PG2는 보호기임), 예컨대 tert-뷰틸-다이메틸실릴의 환원적 알킬화, 이후 보호기의 제거(예를 들면, tert-뷰틸-다이메틸실릴 보호기의 경우 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드에 의한 처리)에 의해 제조할 수 있다.
예를 들면, 화학식 (1)의 화합물(여기서, R2는 2-하이드록시에틸임)을 제조하기 위해, 화학식 X''-C(=O)-X'-O-PG2의 화합물은 상업적으로 구입 가능한 tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)아세트알데하이드(X'' = H, X' = CH2, PG2 = tert-뷰틸-다이메틸실릴)일 수 있다.
화학식 (1)의 화합물(여기서, R2는 수소임)을 화학식 (1)의 화합물(여기서, R2는 X-R8임)로 전환하기 위한 몇몇 방법에서, 특정한 원하는 입체화학 형태의 형성을 유도하기 위해 키랄 보조제를 사용할 수 있다.
화학식 (0)의 화합물(여기서, R2는 -C(=O)R2a기임)을 아마이드 형성 조건, 예를 들면 상기 기재된 아마이드 형성 조건 하에 화학식 (0)의 화합물(여기서, R2는 수소임), 또는 이의 보호된 형태와 화학식 R2-CO2H의 화합물 또는 이의 활성화 유도체와의 반응에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (0)의 화합물(여기서, R2는 -C(=NH)-NHR20임)을 화학식 (0)의 화합물(여기서, R2는 수소임)과 구아닐화제, 예컨대 1H-피라졸-1-카복스이미다마이드 하이드로클로라이드와의 반응에 의해 제조할 수 있다. 반응을 통상적으로 비간섭 염기, 예컨대 다이아이소프로필아민의 존재 하에 극성 비양자성 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드 중에 수행한다.
대안적인 구아닐화제는 문헌[A. R. Katritzky et al. in ARKIVOC, 2005 (iv) 49-87]에 검토로 기재되어 있다.
상업적으로 또는 당업자에게 널리 공지된 표준 합성 방법 또는 이와 유사한 방법을 이용하여 상기 반응식 1, 2 및 3에 기재된 합성을 위한 출발 물질을 얻을 수 있고, 예를 들면 문헌[Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992, 및 Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, Jeremiah P. Freeman 편저(ISBN: 0-471-31192-8), 1995]을 참조하고 또한 하기 실험 부문에 기재된 방법을 참조한다.
한번 형성되면, 하나의 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 다른 화학식 (1)의 화합물로 전환할 수 있다. 작용기를 다른 작용기로 전환하는 합성 절차의 예는 표준 문헌, 예컨대 [Advanced Organic Chemistry and Organic Syntheses(상기 참조문헌 참조) 또는 Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, Mary Fieser 편저(ISBN: 0-471-58283-2)]에 기재되어 있다.
상기 기재된 많은 반응에서, 분자에서 원치않는 위치에서 반응이 수행되는 것을 막기 위해 1개 이상의 기를 보호할 필요가 있을 수 있다. 보호기 및 보호기의 보호 및 탈보호 방법의 예를 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)]에서 확인할 수 있다.
정제 방법
당해 분야의 당업자에게 널리 공지된 수많은 방법에 의해 본 발명의 화합물을 분리하고 정제할 수 있고 이러한 방법의 예는 크로마토그래피 기법, 예컨대 칼럼 크로마토그래피(예를 들면, 섬광 크로마토그래피) 및 HPLC를 포함한다. 분리용 LC-MS는 유기 소분자, 예컨대 본 명세서에 기재된 화합물의 정제에 사용되는 효과적인 표준 방법이다. 더 우수한 미정제 물질 분리 및 MS에 의한 더 개선된 샘플 검출을 제공하기 위해 액체 크로마토그래피(LC) 및 질량 분광법(MS)을 위한 방법이 변할 수 있다. 분리용 구배 LC 방법의 최적화는 다양한 칼럼, 휘발물 용리제 및 모디파이어 및 구배를 포함한다. 분리용 LC-MS 방법을 최적화한 후 이를 사용하여 화합물을 정제하는 방법이 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 이 방법은 문헌[Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 및 Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9]에 기재되어 있다.
대안적으로, 역상 방법 대신에 순상 분리용 LC 기반 방법을 사용할 수 있다. 대부분의 분리용 LC-MS 시스템은 역상 LC 및 휘발물 산성 모디파이어를 사용하는데, 왜냐하면 이 접근법이 소분자 정제에 매우 효과적이고 용리제가 양성 이온 전기분무 질량 분광법과 상용성이기 때문이다. 화합물을 정제하기 위해 상기 기재된 분석용 방법에 기재된 순상 LC, 대안적으로 완충 이동상, 염기성 모디파이어 등과 같은 다른 크로마토그래피 용액을 이용하는 것을 대안적으로 이용할 수 있다.
생성물 또는 중간체가 키랄인 경우, 하기와 같은 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 각각의 광학 이성체를 분리할 수 있다:
(ⅰ) 키랄 크로마토그래피(키랄 지지체 상의 크로마토그래피); 또는
(ⅱ) 광학적으로 순수한 키랄 산으로 염을 형성하고, 분별 결정화에 의해 2개의 부분입체이성체의 염을 분리한 후 염으로부터 활성 화합물을 방출하는 것; 또는
(ⅲ) 광학적으로 순수한 키랄 유도체화제(예를 들면, 에스터화제)에 의해 유도체(예컨대, 에스터)를 형성하고, (예를 들면, 크로마토그래피에 의해) 생성된 에피머를 분리한 후 유도체를 화학식 (0)의 화합물로 전환하는 것.
중간체
상기 기재된 많은 합성 중간체는 그 자체로 신규하고, 그러므로, 본원의 일부를 형성한다. 따라서, 본 발명의 추가의 실시양태(실시양태 2.1)에서, 하기가 제공된다:
2.1 하기 화합물(25), (25A), (26), (26A), (27), (27A), (31), (32), (33), (34), (35) 및 (36)으로부터 선택되는 중간체 화합물:
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
2.1A 실시양태 2.1에 있어서, 화합물(25), (25A), (26), (26A), (27), (27A), (31), (32), (33), (34) 및 (35)로부터 선택되는 중간체 화합물.
2.2 하기 실험 섹션에 기재된 주요 중간체 6 내지 16으로부터 선택되는 화합물.
2.3 실시양태 2.2에 있어서, 하기 실험 섹션에 기재된 주요 중간체 12, 13, 14, 15 및 16으로부터 선택되는 화합물.
생물학적 활성 및 치료학적 용도
실시양태 1.0 내지 1.329의 화합물은 C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제의 억제제이고 따라서 C형 간염 바이러스 감염 및 바이러스 관련 질환을 예방하거나 치료하는 데 유리하다.
특히, 실시양태 1.0 내지 1.329의 화합물은 다중 HCV 유전자형 및 내성 돌연변이에 활성이다.
실시양태 1.0 내지 1.329의 화합물은 요티 등의 문헌(상기 참조)에 기재된 NS3 단백질의 알로스테릭 자리에 결합하고 따라서 NS3 단백질의 기능을 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 NS3 프로테아제 헬리카제의 알로스테릭 억제제이다.
실시예 A에 기재된 HCV NS3 프로테아제 검정 및/또는 하기 실시예 B에 기재된 레플리콘 검정에 의해 화합물의 활성을 결정할 수 있다.
바람직한 화학식 (0)의 화합물은 (실시예 A에 기재된 검정(또는 이와 유사한 검정)에 따라 결정할 때) HCV NS3 프로테아제에 대해 1μM 미만의 IC50 값을 갖는 화합물이다.
따라서, 환자에서 바이러스 감염 또는 바이러스 관련 질환을 치료하거나 예방하기 위해 본 발명의 화합물을 사용할 수 있다. 특히, 이러한 화합물은 HCV 복제의 억제제일 수 있고 따라서 바이러스 질환, 예컨대 C형 간염 및 바이러스의 활성과 관련된 질환을 치료하는 데 유용하다. 일 실시양태에서, C형 간염 감염은 급성 C형 간염이다. 다른 실시양태에서, C형 간염 감염은 만성 C형 간염이다. 화합물은 본 명세서에 정의된 특정한 HCV 유전자형과 관련된 감염을 겪는 환자를 치료하는 데 유용할 수 있다. HCV 유형 및 아형은 이의 항원성, 바이러스혈증 수치, 발생 질환의 중등도 및 인터페론 치료 및 직접 작용 항바이러스 치료에 대한 반응이 다를 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 HCV 감염과 관련된 질환을 치료하거나 예방하는 데 유용할 수 있다. 이러한 질환의 예는 간경변, 문맥성 고혈압, 복수, 골통, 정맥류, 황달, 간성뇌증, 갑상선염, 만발성 피부 포르피린증, 한냉글로불린혈증, 사구체신염, 건조 증후군, 혈소판감소증, 편평태선 및 당뇨병을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
HCV 및 다른 바이러스, 예컨대 B형 간염(HBV) 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)와의 중복 감염을 겪는 피험체를 치료하기 위해 본 발명의 화합물을 또한 사용할 수 있다.
HCV 게놈의 과변이는 직접 작용 항바이러스제(DAA)에 대한 내성 출현이 중요한 문제라는 것을 의미한다. 치료 동안 내성에 대한 장벽을 증가시키기 위해 몇몇 기전을 통해 작용하는 물질과의 치료학적 중재가 필요하다. 치료 섭생에 새로운 작용 기전을 갖는 물질의 첨가는 따라서 치료에 대한 임상 내성을 추가로 감소시키는 중요한 수단이다. 따라서, 프로테아제-헬리카제의 알로스테릭 억제제는 (ⅰ) 다른 치료에 대한 HCV의 감수성화; (ⅱ) DAA 또는 치료에 대한 내성 발생의 완화 또는 감소; (ⅲ) 다른 DAA 또는 치료에 대한 내성의 역전; (ⅳ) 다른 DAA 또는 치료의 활성의 강화; 및 (ⅴ) 다른 DAA 또는 치료에 대한 내성 발생의 지연 또는 예방에 가능한 새로운 유형의 치료제를 나타낸다.
따라서, 하기 기재된 추가의 실시양태 3.1 내지 3.11에서, 본 발명은 하기를 제공한다:
3.1 실시양태 1.0 내지 1.329 중 임의의 하나에 있어서, 화합물의 IC50 값이 (예를 들면, 본 명세서에 기재된 검정에 따라 결정할 때) HCV NS3 프로테아제로부터 1μM 미만인 화합물.
3.2 실시양태 1.0 내지 1.329 중 임의의 하나에 있어서, 화합물의 IC50 값이 (예를 들면, 본 명세서에 기재된 검정에 따라 결정할 때) HCV NS3 프로테아제로부터 0.1μM 미만인 화합물.
3.2A 실시양태 1.0 내지 1.329 중 임의의 하나에 있어서, NS3 헬리카제에 대해 억제 활성을 갖는 화합물.
3.2B 실시양태 1.0 내지 1.329 중 임의의 하나에 있어서, 화합물의 IC50 값이 (예를 들면, 본 명세서에 기재된 검정에 따라 결정할 때) HCV NS3 헬리카제로부터 50μM 미만인 화합물.
3.2C 실시양태 1.0 내지 1.329 중 임의의 하나에 있어서, 화합물의 IC50 값이 (예를 들면, 본 명세서에 기재된 검정에 따라 결정할 때) HCV NS3 헬리카제로부터 10μM 미만인 화합물.
3.2D 실시양태 1.0 내지 1.329 중 임의의 하나에 있어서, 화합물의 IC50 값이 (예를 들면, 본 명세서에 기재된 검정에 따라 결정할 때) HCV NS3 헬리카제로부터 5μM 미만인 화합물.
3.2E 실시양태 1.0 내지 1.329 중 임의의 하나에 있어서, 화합물의 IC50 값이 (예를 들면, 본 명세서에 기재된 검정에 따라 결정할 때) HCV NS3 헬리카제로부터 1μM 미만인 화합물.
3.2F 실시양태 1.0 내지 1.329 중 임의의 하나에 있어서, 화합물의 IC50 값이 (예를 들면, 본 명세서에 기재된 검정에 따라 결정할 때) HCV NS3 헬리카제로부터 0.1μM 미만인 화합물.
3.3 실시양태 1.0 내지 1.329 중 임의의 하나에 있어서, 약제 또는 치료에서 사용하기 위한 화합물.
3.4 실시양태 1.0 내지 1.329 중 임의의 하나에 있어서, (예를 들면, 상기 정의된 바대로) C형 간염 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
3.5 실시양태 1.0 내지 1.329 중 임의의 하나에 있어서, (예를 들면, 상기 정의된 바대로) C형 간염 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물.
3.6 실시양태 1.222에 있어서, (예를 들면, 상기 정의된 바대로) C형 간염 바이러스 감염을 갖는 것으로 진단된 피험체에서 C형 간염 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물.
3.7 (예를 들면, 상기 정의된 바대로) C형 간염 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 실시양태 1.0 내지 1.329 중 임의의 하나에 정의된 화합물의 용도.
3.8 (예를 들면, 상기 정의된 바대로) C형 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 실시양태 1.0 내지 1.329 중 임의의 하나에 정의된 화합물의 용도.
3.9 (예를 들면, 상기 정의된 바대로) C형 간염 바이러스 감염을 갖는 것으로 진단된 피험체에서 C형 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 실시양태 1.0 내지 1.329 중 임의의 하나에 정의된 화합물의 용도.
3.10 피험체에서 C형 간염 바이러스 감염을 예방하거나 치료하는 방법으로서, 효과적인 C형 간염 항바이러스 양의 실시양태 1.0 내지 1.329 중 임의의 하나에 정의된 화합물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
3.11 피험체에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 효과적인 C형 간염 항바이러스 양의 실시양태 1.0 내지 1.329 중 임의의 하나에 정의된 화합물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
3.12 실시양태 1.0 내지 1.329 중 임의의 하나에 있어서, HCV NS3 프로테아제 헬리카제의 알로스테릭 억제제로서 사용하기 위한 화합물.
3.13 실시양태 1.0 내지 1.329 중 임의의 하나에 정의된 화합물을 NS3 프로테아제 헬리카제 위의 알로스테릭 결합 자리와 접촉시킴으로써 HCV NS3 프로테아제 헬리카제를 억제하는 방법.
3.14 실시양태 1.0 내지 1.329 중 임의의 하나에 있어서, C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 NS3 프로테아제 헬리카제의 알로스테릭 억제제로서 치료학적으로 유용한 수치의 활성을 갖는 화합물.
3.15 C형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 NS3 프로테아제 헬리카제의 알로스테릭 억제제로서 치료학적으로 유용한 수치의 활성을 갖는 실시양태 1.0 내지 1.329 중 임의의 하나에 정의된 화합물의 용도.
3.16 실시양태 3.12 내지 3.15 중 임의의 하나에 정의된 용도를 위한 화합물, 방법 또는 용도로서, 화합물은 문헌[Jhoti et al., Jhoti et al. Nature Chemical Biology, 2012, doi:10.1038/nchembio.1081]에 기재된 알로스테릭 결합 자리에 결합하는 것인 용도를 위한 화합물, 방법 또는 용도.
3.17 실시양태 1.0 내지 1.329 중 임의의 하나에 있어서,
(ⅰ) 다른 치료에 대해 HCV를 감수성화시킴으로써; 및/또는
(ⅱ) 직접 작용 항바이러스제(DAA) 또는 치료에 대한 HCV의 내성 발생을 완화시키거나 감소시킴으로써; 및/또는
(ⅲ) 다른 DAA 또는 치료에 대한 HCV의 내성을 역전시킴으로써; 및/또는
(ⅳ) 다른 DAA 또는 치료의 HCV에 대한 활성을 강화함으로써; 및/또는
(ⅴ) 다른 DAA 또는 치료에 대한 HCV의 내성 발생을 지연시키거나 예방함으로써 C형 간염(HCV) 감염을 겪는 피험체(예를 들면, 포유동물, 예컨대 인간)를 치료하는 데 사용하기 위한 화합물.
3.18 (ⅰ) 다른 치료에 대해 HCV를 감수성화시킴으로써; 및/또는
(ⅱ) DAA 또는 치료에 대한 HCV의 내성 발생을 완화시키거나 감소시킴으로써; 및/또는
(ⅲ) 다른 DAA 또는 치료에 대한 HCV의 내성을 역전시킴으로써; 및/또는
(ⅳ) 다른 DAA 또는 치료의 HCV에 대한 활성을 강화함으로써; 및/또는
(ⅴ) 다른 DAA 또는 치료에 대한 HCV의 내성 발생을 지연시키거나 예방함으로써 C형 간염(HCV) 감염을 겪는 피험체(예를 들면, 포유동물, 예컨대 인간)를 치료하기 위한 약제를 제조하는 데 사용하기 위한 실시양태 1.0 내지 1.329 중 임의의 하나에 정의된 화합물의 용도.
3.19 (ⅰ) 다른 치료에 대해 HCV를 감수성화시킴으로써; 및/또는
(ⅱ) DAA 또는 치료에 대한 HCV의 내성 발생을 완화시키거나 감소시킴으로써; 및/또는
(ⅲ) 다른 DAA 또는 치료에 대한 HCV의 내성을 역전시킴으로써; 및/또는
(ⅳ) 다른 DAA 또는 치료의 HCV에 대한 활성을 강화함으로써; 및/또는
(ⅴ) 다른 DAA 또는 치료에 대한 HCV의 내성 발생을 지연시키거나 예방함으로써 C형 간염(HCV) 감염을 겪는 피험체(예를 들면, 포유동물, 예컨대 인간)를 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 실시양태 1.0 내지 1.329 중 임의의 하나에 정의된 화합물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
3.19A 실시양태 3.6, 3.9, 3.10, 3.11 및 3.17 중 임의의 하나에 있어서, 피험체는 HCV 및 다른 바이러스, 예컨대 HBV 또는 HIV와 중복감염된 피험체인 것인 용도를 위한 화합물, 방법 또는 용도.
3.19B 실시양태 3.4 내지 3.11 및 3.14 내지 3.19 중 임의의 하나에 있어서, HCV 감염은 다른 바이러스, 예컨대 HBV 또는 HIV에 의한 감염을 수반하는 것인 용도를 위한 화합물, 방법 또는 용도.
3.19C 실시양태 3.1 내지 3.19B 중 임의의 하나에 있어서, HCV는 유전자형 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a 및 6a로부터 선택되는 것인 화합물, 용도를 위한 화합물, 용도 또는 방법.
3.19D 실시양태 3.1 내지 3.19B 중 임의의 하나에 있어서, HCV는 유전자형 1a, 1b, 3a, 5a 및 6a로부터 선택되는 것인 화합물, 용도를 위한 화합물, 용도 또는 방법.
3.19E 실시양태 3.1 내지 3.19B 중 임의의 하나에 있어서, HCV는 유전자형 1a, 1b 및 3a로부터 선택되는 것인 화합물, 용도를 위한 화합물, 용도 또는 방법.
실시양태 3.17 내지 3.19에 언급된 "다른 DAA"는 하기 "조합 치료" 제목의 부문 및 실시양태 3.20 및 3.21에 기재된 임의의 치료제일 수 있다.
약량학
실시양태 1.0 내지 1.329 중 임의의 하나에 정의된 화합물을 일반적으로 이러한 투여를 필요로 하는 인간 피험체에게 투여한다. 인간 피험체는 통상적으로 C형 간염 바이러스 감염이 존재하는지를 확립하기 위해 치료 전에 시험된다. (예를 들면, 상기 정의된 바대로) C형 간염 바이러스 감염을 진단하는 방법은 당업자에게 공지된 표준 방법일 수 있다.
본 발명의 화합물을 유효량, 즉 원하는 치료학적 효과를 발생시키기에 효과적인 양으로 투여한다.
피험체에게 투여되는 본 발명의 화합물의 양은 바이러스 감염의 성질 및 피험체, 예컨대 일반적인 건강, 나이, 성별, 체중, 민족성, 약물 내약성 및 당뇨병과 같은 임의의 다른 병증의 존재의 특성에 따라 달라진다. 당업자는 상기 인자 및 다른 인자에 따라 적절한 용량을 결정할 수 있다. 흔히 사용되는 항바이러스 약물에 대한 유효 용량이 당업자에게 널리 공지되어 있다.
예를 들면, 화학식 (0) 또는 화학식 (1)의 화합물의 일일 용량은 체중 1킬로그램당 100피코그램 내지 100밀리그램, 더 통상적으로 체중 1킬로그램당 5나노그램 내지 25밀리그램, 더 일반적으로 체중 1킬로그램당 10나노그램 내지 15밀리그램(예를 들면, 체중 1킬로그램당 10나노그램 내지 10밀리그램, 더 통상적으로 체중 1킬로그램당 1마이크로그램 내지 20밀리그램, 예를 들면 체중 1킬로그램당 1마이크로그램 내지 10밀리그램) 범위일 수 있지만, 더 높거나 더 낮은 용량을 필요한 대로 투여할 수 있다. 매일 기준으로 또는 예를 들면 매 2일 또는 3일 또는 4일 또는 5일 또는 6일 또는 7일 또는 10일 또는 14일 또는 21일 또는 28일의 반복 기준으로 화학식 (0) 또는 화학식 (1)의 화합물을 투여할 수 있고, 치료 기간은 특정한 HCV 유전자형 및 단독의 또는 다른 치료제와 함께의 화학식 (0) 또는 (1)의 화합물의 효능에 따라 달라진다.
예를 들면, 1 내지 1500㎎(0.6 내지 938㎎/㎡) 또는 2 내지 800㎎(1.25 내지 500㎎/㎡) 또는 5 내지 500㎎(3.1 내지 312㎎/㎡) 또는 2 내지 200㎎(1.25 내지 125㎎/㎡) 또는 10 내지 1000㎎(6.25 내지 625㎎/㎡)의 용량 범위로 본 발명의 화합물을 경구로 투여할 수 있고, 용량의 특정한 예는 10㎎(6.25㎎/㎡), 20㎎(12.5㎎/㎡), 50㎎(31.3㎎/㎡), 80㎎(50㎎/㎡), 100㎎(62.5㎎/㎡), 200㎎(125㎎/㎡), 300㎎(187.5㎎/㎡), 400㎎(250㎎/㎡), 500㎎(312.5㎎/㎡), 600㎎(375㎎/㎡), 700㎎(437.5㎎/㎡), 800㎎(500㎎/㎡), 900㎎(562.5㎎/㎡) 및 1000㎎(625㎎/㎡)을 포함한다. 매일 1회 또는 1회 초과로 화합물을 투여할 수 있다. 연속하여(즉, 치료 섭생 기간 동안 휴약 없이 매일 섭취) 화합물을 통상적으로 투여한다.
특정한 상황에서, 예를 들면, 간세포 암종을 치료하기 위해 항암 약물과 병용하여 사용할 때, 화합물을 연속하여 또는 간헐적으로(즉, 치료 섭생 기간 전체에 걸쳐 소정의 기간, 예컨대 주 동안 연속하여 섭취한 후 일정 기간, 예컨대 주 동안 중단한 후 다른 기간, 예컨대 주 동안 연속하여 섭취하는 등과 같음) 투여할 수 있다. 더 일반적으로, 연속하여 화학식 (0)의 화합물을 투여한다.
그러나, 궁극적으로, 투여되는 화합물의 분량 및 치료 섭생의 기간은 관리 의사의 결정에 따른다.
병용 치료
실시양태 1.0 내지 1.329의 화합물을 단독으로 또는 다른 치료제와 병용하여 사용할 수 있다.
따라서, 다른 실시양태(실시양태 3.20)에서, 본 발명은 실시양태 1.0 내지 1.329 중 임의의 하나에 정의된 화합물과 (a) 인터페론; (b) 리바비린 및 이의 유사체; (c) 다른 HCV NS3 프로테아제 억제제; (d) 알파-글루코시다제 1 억제제; (e) 간보호제; (f) HCV NS5B 중합효소의 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 억제제; (g) HCV NS5B 중합효소의 비뉴클레오사이드 억제제; (h) HCV NS5A 억제제; (i) TLR-7 효현제; (j) 사이클로필린 억제제; (k) HCV IRES 억제제; (l) 악물동력학 인핸서; (m) 면역글로빈; (n) 면역조절제; (o) 항염증제; (p) 항생제; (q) HCV NS3 헬리카제 억제제; (r) HCV NS4a 길항제; (s) HCV NS4b 결합 억제제; (t) HCV p7 억제제; (u) HCV 코어 억제제; 및 (v) HCV 침입 억제제; (w) 다이아실글라이세롤 아실트랜스퍼라제 1형 억제제(DGAT-1)로부터 선택되는 적어도 1종(예를 들면, 1종, 2종, 3종 또는 4종, 더 바람직하게는 1종, 2종 또는 3종, 가장 바람직하게는 2종 내지 3종)의 다른 치료제의 복합제를 제공한다.
실시양태 3.20 내에, 다른 치료제의 예는 하기와 같다:
인터페론의 예는 페길화 rIFN-알파 2b(PEG-인트론(Intron)), 페길화 rIFN-알파 2a(페가시스(Pegasys)), rlFN-알파 2b(인트론 A), rIFN-알파 2a(로페론(Roferon)-A), 인터페론 알파(MOR-22, OPC-18, 알파페론(Alfaferone), 알파내이티브(Alfanative), 멀티페론(Multiferon), 수발린(subalin)), 인터페론 알파콘-1(인페르겐(Infergen)), 인터페론 알파-nl(웰페론(Wellferon)), 인터페론 알파-n3(알페론(Alferon)), 인터페론 알파 5(디그나(Digna)), 주사용 HDV-인터페론, 오메가 인터페론(인타르시아(Intarcia)), 인터페론-베타(아보넥스(Avonex), DL-8234), 인터페론-오메가(오메가 듀로스(DUROS), 바이오메드(Biomed) 510), 잘빈(Zalbin)(알부페론(Albuferon), 알빈터페론 알파-2b), IFN 알파-2b XL, BLX-883(록테론(Locteron)), DA-3021, 글라이코실화된 인터페론 알파-2b(AVI-005), PEG-[요오타]엔페르겐, 페길화 인터페론 람다-1(페길화 IL-29) 및 벨레로폰(belerofon)이다.
리바비린 및 이의 유사체의 예는 특히 리바비린(레베톨(Rebetol), 코페구스(Copegus)) 및 타리바비린(비라미딘((belerofon)))이다.
HCV NS3 프로테아제 억제제의 예는 보세프레비르(boceprevir)(SCH-503034), 텔라프레비르(telaprevir)(VX-950), TMC-435, BI-201335, 바니프레비르(Vaniprevir)(MK-7009), VX-500, VX-985, VX-813, BMS-650032,GS-9451, GS-9256, MK-5172, ACH-1625, ACH-2684,PHX-1766, 다노프레비르(Danoprevir)(ITMN-191/R7227), IDX-320, ABT-450, AVL-181, TG2349, AVL-192이다.
알파-글루코시다제 1 억제제의 예는 셀고시비르(celgosivir)(MX-3253) 및 미글리톨(Miglitol), UT-231B이다.
간보호제의 예는 IDN-6556, ME 3738, LB-84451, 실리빌린(silibilin), 미토Q(MitoQ)이다.
HCV NS5B 중합효소의 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 억제제의 예는 R7128(RO5024048), IDX-184, BCX-4678, PSI-7977, PSI-938, TMC649128, INX-189, BMS-791325, PSI 353661, ALS2200, ALS2158, GS6620이다.
HCV NS5B 중합효소의 비뉴클레오사이드 억제제의 예는 필리부비르(Filibuvir)(PF-868554), VX-759, VX-222, BI207127, 테고부비르(Tegobuvir)(GS-9190), IDX-375, 세트로부비르(Setrobuvir)(ANA-598, VCH-916, MK- 3281, VBY-708, A848837, ABT-333, A-48547, VCH-796(네스부비르(nesbuvir)), GSK625433, ABT 072, GS9669, TMC647055이다.
HCV NS5A 억제제의 예는 다클라타스비르(Daclatasvir)(BMS790052), BMS-824393, AZD-7295, AZD-2836(A-831), EDP-239, PPI-461, PPI-1301, PPI668, ACH 2928, ACH3102, GS5885, GSK2336805, IDX719이다.
TLR-7 효현제의 예는 ANA-975, ANA-773 및 SM-360320이다.
사이클로필린 억제제의 예는 알리스포르비르(Alisporivir)(DEBIO-025), SCY-635 및 NIM811이다.
HCV IRES 억제제의 예는 MCI-067이다.
HCV NS4a 길항제의 예는 ACH-1095이다.
HCV NS4b 결합 억제제의 예는 클레미졸(clemizole)(아이거(Eiger))이다.
악물동력학 인핸서의 예는 BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629 및 록시트로마이신(roxythromycin)이다.
면역자극제의 예는 자다신(Zadaxin)(SciClone)을 포함한다.
HCV 침입 억제제의 예는 Pro-206, ITX-5061, SP-30이다.
HCV p7 억제제의 예는 BIT-225이다.
DGAT-1 억제제의 예는 LCQ908이다.
실시양태 1.0, 1.00 및 1.1 내지 1.329의 화합물과 병용되어 HCV를 치료하기 위해 사용되는 다른 약물의 예는 니타족사나이드(nitazoxanide)(알리네아(Alinea), NTZ), BIVN-401(비로스타트(virostat)), PYN-17(알티렉스(altirex)), KPE02003002, 악틸론(actilon)(CPG-10101), KRN-7000, 시바시르(civacir), GI-5005, XTL-6865, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, 타르바신(tarvacin), EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비툭시맙(Bavituximab), MDX-1106(ONO-4538), 오글루파나이드(Oglufanide) 및 VX-497(메리메포딥(merimepodib)), SCV-07, 레녹타(Lenocta), CTS-1027, JKB-122, CF-102, PYN17, PYN18, IMMU-105, CYT-107, GSK-2336805, GSK-2485852를 포함한다.
추가의 실시양태(실시양태 3.21)에서, 본 발명은 실시양태 1.0 내지 1.329 중 임의의 하나에 정의된 화합물과 (a) 인터페론; (b) 리바비린 및 이의 유사체; (c) 다른 HCV NS3 프로테아제 억제제; (d) 알파-글루코시다제 1 억제제; (e) 간보호제; (f) HCV NS5B 중합효소의 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 억제제; (g) HCV NS5B 중합효소의 비뉴클레오사이드 억제제; (h) HCV NS5A 억제제; (i) TLR-7 또는 TLR-9 효현제; (j) 사이클로필린 억제제; (k) HCV IRES 억제제; (l) 악물동력학 인핸서; (m) 면역글로빈; (n) 면역조절제; (o) 항염증제; (p) 항생제; (q) HCV NS3 헬리카제 억제제; (r) HCV NS4a 길항제; (s) HCV NS4b 결합 억제제; (t) HCV p7 억제제; (u) HCV 코어 억제제; 및 (v) HCV 침입 억제제; (w) 다이아실글라이세롤 아실트랜스퍼라제 1형 억제제(DGAT-1); (x) TLR-3 효현제 백신 면역보강제; (y) 바이러스 어셈블리 억제제; (z) HIV 억제제; (aa) 바이러스 세린 프로테아제 억제제; (ab) 바이러스 중합효소 억제제; (ac) 바이러스 헬리카제 억제제; (ad) 면역조절제; (ae) 항산화제; (af) 항박테리아제; (ag) 치료학적 백신; (ah) 간보호제; (ai) 안티센스 물질; 및 (aj) 내부 리보솜 엔트리 자리 억제제로부터 선택되는 적어도 1종(예를 들면, 1종, 2종, 3종 또는 4종, 더 바람직하게는 1종, 2종 또는 3종, 가장 바람직하게는 2종 내지 3종)의 다른 치료제의 복합제를 제공한다.
실시양태 3.21 내에, 다른 치료제의 예는 하기와 같다:
인터페론의 예는 페길화 rIFN-알파 2b(PEG-인트론, 레디펜(Redipen), 실라트론(Sylatron), C-페그페론(C-Pegferon), 사일라트론(Cylatron), SCH-054031, PEG-IFN-알파2b, 페그인터페론 알파-2b, 비르트론(Virtron), SCH-54031, 비라페론페그(ViraferonPeg)), 페길화 rIFN-알파 2a(페가시스), rlFN-알파 2b(인트론 A, IFN-알파2b, YM-14090, 데포인터페론(DepoInterferon) 알파, 알프라트로놀(Alfratronol); 비라페론(Viraferon), Sch-30500), BIP-48(페그인터페론 알파 2b 48kDa), rIFN-알파 2a(로페론(Roferon)-A, 칸페론(Canferon) A, 알파페론(Alphaferon), 인터페론 알파-2a, 로(Ro)-22-8181, 로세론(Roceron)-A), 인터페론 알파(옴니페론(Omniferon), 알파내이티브, 멀티페론(Multiferon)), YPEG-IFN-알파2a(Y-페그인터페론 알파-2a) 인터페론 알파콘-1(인페르겐, 아드바페론(Advaferon), 인페락스(Inferax)), 인터페론 알파-nl(웰페론, 수미페론, 수미페론 MP), 인터페론 알파 2b(한페론(Hanferon), SC 인터페론-알파, HL-143), 페그 이네르페론(Inerferon) 알파 2b(P-1101), 인페록센(InferoXen), 인터페론 알파-n3(알페론 내츄라페론(Alferon Naturaferon), 알페론 LDO, 인간 백혈구 인터페론 알파, 알페론 N 겔, 세포페론(Cellferon), 알테몰(Altemol), 알페론 N 주사), 인터페론 알파 5(NAHE-001), 주사용 HDV-인터페론, 오메가 인터페론(인타르시아(Intarcia)), 인터페론-베타(아보넥스(Avonex), DL-8234, rHuIFN-베타, 섬유아세포 인터페론, IFN-베타, DL-8234, R-프론(Frone), 페론(Feron), 프론), PEG-인터페론 베타(페길화 인터페론 베타, TRK-560) 인터페론-오메가(오메가 듀로스, 바이오메드 510)), 인터페론 베타-1a(레비프(Rebif), IFN-베타1a, IFN-B-1a) 인터페론 감마-1b(악티뮨(Actimmune), 이무킨(Imukin) 1, 임무킨(Immukin), 다스클로스터(DasKloster)-1001-01, 다스클로스터-1001), IFN 알파-2b XL, BLX-883(록테론(Locteron), CR2b), DA-3021, 글라이코실화된 인터페론 알파-2b(AVI-005), PEG-[요오타]엔페르겐, 페길화 인터페론 람다-1(페길화 IL-29, BMS-914143, PEG-rIL-29, PEG-인터류킨-29), 벨레로폰(belerofon), LAPS-IFN 알파(HM-10660A), 알파페론(인터페론 알파 로젠지스(lozenges), BALL-1 IFN-알파, 천연 인간 림프아구성 인터페론 알파, 벨도나(Veldona), OPC-18), BBT-012 및 페그인터페론 알파-2b/리바비린(페게트론(Pegetron))이다.
리바비린 및 이의 유사체의 예는 특히 리바비린(레베톨, 코페구스, C-비린(Virin); 라바넥스(Ravanex), 비라지드(Virazide), 비라졸(Virazole), 리바신(Ribacine), 코트로낙(Cotronak), 비라미드(Viramid)) 및 타리바비린(KD-024, AVS-206, 타리바비린 하이드로클로라이드, 비라미딘 하이드로클로라이드, ICN-3142, 리바미딘 하이드로클로라이드, AVS-000206, 비라미딘)를 포함한다.
HCV NS3 프로테아제 억제제의 예는 보세프레비르(SCH-503034, 빅트렐리스(victrelis)), 텔라프레비르(VX-950, 인시벡(incivek), 인시보(incivo)), 시메프레비르(Simeprevir)(TMC-435), 팔다프레비르(Faldaprevir)(BI-201335), 바니프레비르(Vaniprevir)(MK-7009), VX-985, VX-813, VBY-376, 아수나프레비르(Asunaprevir)(BMS-650032), GS-9451, GS-9256(GS-337152), MK-5172, 소바프레비르(Sovaprevir)(ACH-1625), 네세프레비르(Neceprevir)(ACH-2684),PHX-1766, 다노프레비르(ITMN-191/R7227), ABT-450, AVL-181, TG2349, AVL-192, 오시렌(Ossirene)(PRX-0002/AS101, PRX-0001/AS101,IVX-Q-101, WAX-120337, AS-101), BL-8030이다.
알파-글루코시다제 1 억제제의 예는 셀고시비르(celgosivir)(VIR-222, MBI-3253, 부캐스트(Bucast), MDL-28574, Bu-캐스트, MX-3253), 브라자베스(Brazaves)(자베스카(Zavesca), NB-DNJ, 베베스카(Vevesca), N-Bu-DNJ, N-뷰틸-데옥시노지리마이신, 미글루스타트(Miglustat), OGT-918, SC-48334), 미글리톨(다이아스타볼(Diastabol), 글리세트(Glyset), 플루마롤(Plumarol), 세이뷸(Seibule))이다.
간보호제의 예는 엠리카산(Emricasan)(IDN-6556, PF-03491390, PF-3491390), 니보카산(Nivocasan)(LB-84451), 실리빌린(silibilin)(실리포스(Siliphos), 실리빈-피토솜, 실리파이드(Silipide), 실리빈 포스파티딜콜린 복합체, IdB-1016), 미토Q(미토우바이퀴논 메실레이트, 미토퀴논 메실레이트), 몰릭산(Molixan)(BAM-205, NOV-205), 실리마린(Silymarin)(레갈론(Legalon))이다.
HCV NS5B 중합효소의 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 억제제의 예는 메리시타빈(Mericitabine)(R7128, RO5024048, MCB, R-4048, RG-7128,RO-5024048), IDX-184, IDX-19368, IDX-19370, BCX-5191 BCX-4678, 소포스부비르(Sofosbuvir)(PSI-7977, GS7977), PSI 353661(PSI-661), ALS2200, ALS2158, GS6620, T-1106)이다.
HCV NS5B 중합효소의 비뉴클레오사이드 억제제의 예는 필리부비르(PF-868554), VX-759, 롬비부르(Lomibuvir)(VX-222, VCH-222), BI207127, 테고부비르(GS-9190, GS-333126), IDX-375, PPI-383, VLS-732, 세트로부비르(ANA-598, RG-7790), VCH-916, MK-3281, A848837, ABT-333, A-48547, VCH-796(네스부비르), GSK625433, GSK-2485852, ABT 072, GS9669, TMC647055, BMS-791325, PPI-383이다.
HCV NS5A 억제제의 예는 다클라스타비르(BMS790052), BMS-824393, AZD-7295, AZD-2836(A-831), EDP-239, PPI-461, PPI-1301, PPI-668, ABT-267, ACH 2928, ACH3102, GS5885, GSK2336805, IDX719이다.
TLR-7 또는 TLR-9 효현제의 예는 ANA-773(RG-7795), GS-9620, 레시퀴모드(R-848, VML-600, S-28463), SD-101, 프로뮨(ProMune)(PF-03512676, CpG B ODN, 아가톨리모드 나트륨, 박시뮨(VaxImmune), CpG ODN 2006, CpG-2006, PF-3512676, CpG-7909), MCT-465이다.
사이클로필린 억제제의 예는 알리스포르비르(데비오(DEBIO)-025, UNIL-025, DEB-025), SCY-635, BC556 및 NIM811이다.
HCV IRES 억제제의 예는 MCI-067이다.
HCV NS4a 길항제의 예는 ACH-1095(ACH-0141095, GS-9525)이다.
HCV NS4b 결합 억제제의 예는 클레미졸(레아크트롤(Reactrol), 클레미독스(Klemidox), 히스타쿠란(Histacuran), 알레르큐르(Allercur), 클레미졸 하이드로클로라이드, 아이거)이다.
악물동력학 인핸서의 예는 파라디신 C(BAS-100), SPI-452, PF-4194477, GS9350(Gilead) 및 리토나비르이다.
면역자극제의 예는 자다신(티말파신, 티모신 알파 1, TA-1) 및 SM-360320이다.
HCV 침입 억제제의 예는 ITX-5061, ITX-4520, SP-30, HCV1 MAbM(BL-HCV1), E1E2-VLP 및 HCV E1E2/MF59C.1(E1E2/MF59C.1, HCV E1E2MF59)이다.
HCV p7 억제제의 예는 BIT-225이다.
DGAT-1 억제제의 예는 프라디가스타트(LCQ-908A, LCQ908)이다.
TLR-3 효현제의 예는 암플리겐(린타톨리모드(Rintatolimod); 아트보겐(Atvogen))이다.
실시양태 1.0 내지 1.329의 화합물과 병용되어 HCV를 치료하기 위해 사용되는 다른 약물의 예는 니타족사나이드(PH-5776, 헬리톤(Heliton), 크립타즈(Cryptaz), 콜루파제(Colufase), 닥손(Daxon), 알리네아, NTZ), PYN-17(알티렉스), KPE02003002, KRN-7000, 시바시르, GI-5005, PTX-111, ITX2865, TT-033i(OBP-701, TT-033), ANA 971, NOV-205, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, 타르바신(바비툭시맙, Ch3G4), 니볼루맙(BMS-936558, MDX-1106, ONO-4538,), 오글루파나이드 및 VX-497(메리메포딥), 골로타이드(Golotide)(콜로티모드(Golotimod), SCV-07), 레녹타, CTS-1027, JKB-122, CF-102(Cl-IB-MECA), PYN18, IMMU-105, CYT-107, EPB-415, EPB-500, EPB-200, BL-8020, UT-231B, 니보카산(GS9450), MK-8742, MK-2748, RO-5466731, RO-5428029, BMS-929075, CH-6808755, JNJ-47910382, VL-01, Vacc-HCV, HS-HIV/SIV, TT-034(PF-05095808), PHN-121, HCV-003(AdCh3NSmut/MVA-NSmut), MK-6325, MG-1105, RO-5303253, SB-9200, 페씨박스(PerCvax)(Ad6NSmut/AdCh3NSmut), 테씨박스(TerCvax)(AdCh3NSmut/Ad6NSmut), IPH-1201, REP-2055(REP-9AC), V-5 이뮤니터(Immunitor)), 피라비르센(미라비르센(Miravirsen))(LNA-항-mRNA-122,SPC-3649, LNA-안티미르-122), 헵타이드(HepTide), PF-4136309(INCB-8761), 피딜리주맙(CT-011), (-)-에피카테신 갈레이트(ECG, (-)-에피카테신-3-갈레이트), CYT-107(CYT-99-007, rhIL-7, 재조합 인터류킨-7), 크론박(ChronVac)-C, KPE-00001133, TG-4040(MVA-HCV), 누렐린(Nurelin)( ADS-5102, ADA; ADS-5101, EXP-105-1, 아다만타민 하이드로클로라이드, 라이소비르(Lysovir), 만타딕스(Mantadix), 호프코만트(Hofcomant), 세레브라메드(Cerebramed), 아만타딘(Amantadine) 하이드로클로라이드, NSC-83653, 시메트렐(Symmetrel)), 테아비고(Teavigo)(순페논(Sunphenon), 에피갈로카테킨-3-갈레이트, (-)-에피갈로카테킨 갈레이트, (-)-EGCG, 에피갈로카테킨 갈레이트), 프레바스카르(Prevascar)(일로데카킨(Ilodecakin), 인터류킨-10, IL-10, 테노빌(Tenovil), ScH-52000, rIL-10, rhIL-10), 옥소세브론(라이옥손(Ryoxon), WF10, 안클록시멕스(Ancloximex), 옥실륨(Oxilium), 옥소페린, 옥소비론, 이뮤노킨, 아니멕산(Animexan), 옥소멕산, 옥소바신, 옥소비르, 마크로킨, TCDO, WF-10), 타이모겐(Thymogen)(IM-862, 오글루파나이드 이나트륨, 글루파나이드(Glufanide), 티모겐(Timogen)), 시바시르(C형 간염 면역 글로빈(인간), 나비(Nabi)-시바시르), 포스포스팀(IPH-1101, BrHPP 나트륨 염, 브로모하이드린 피로포스페이트), 트랜스박스(Transvax)(상표명)(IC-41, 펩타이드 백신 IC41, C형 간염 백신)를 포함한다.
바람직한 실시양태(실시양태 3.13)에서, 본 발명은 실시양태 1.0 내지 1.329 중 임의의 하나에 정의된 화합물과 텔라프레비르 및 보세프레비르로부터 선택되는 다른 치료제 및 이들의 조합, 임의로 추가의 치료제(예를 들면, 항바이러스), 예컨대 인터페론 및/또는 리바바린의 복합제를 제공한다.
항암제와의 복합제
C형 간염 바이러스에 의한 감염의 결과 중 하나는 후속하는 간세포 암종 발생일 수 있다. 간세포 암종 및 특히 초기 병기의 간암을 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 항암 약물의 복합제를 사용할 수 있다.
따라서, 추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기를 제공한다:
3.22 실시양태 1.0 내지 1.329 중 어느 하나에 따른 화합물과 항암 약물, 더 특히 간세포 암종을 치료하는 데 효과적인 항암 약물의 복합제.
3.23 실시양태 3.22에 있어서, 간세포 암종을 치료하기 위해 사용되는 복합제.
3.24 간세포 암종의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 실시양태 3.23에 따른 복합제의 용도.
3.25 간세포 암종의 치료를 필요로 하는 피험체에서 간세포 암종을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 실시양태 3.22에 정의된 복합제를 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
3.26 실시양태 3.22 내지 3.25 중 어느 하나에 있어서, 항암 약물은 131I-메툭시맙, AEG-35156, alloCIK, ALN-VSP, 알파-태아단백질 암 백신, 아파티닙 메실레이트, 아레네기어(ARENEGYR)(NGR-TNF, NGR-hTNF), 아바스틴, 악시티닙, AZD-1480, 바클로펜, 바비툭시맙, (타르바신), BCT-100(PEG-BCT-100), 벨리노스타트, 베바시주맙, 브리바닙 알라니네이트, 카보잔티닙(카보잔티닙 S-말레에이트, BMS-907351, XL-184), 캄포테신, 카페시타빈, 파클리탁셀(예를 들면, 양이온성 지질 복합 파클리탁셀 나노입자), CF-102(Cl-IB-MECA), 시스플라틴, 식수투무맙, CMS-024, CreaVax-HCC, 크리요스팀(CryoStim), CT-011, 큐락신(curaxin), 다리나파르신(Zinapar), 다사티닙, 도비티닙 락테이트, 독소루비신, DW-166HC, ENZ-2968(EZN-2968, SPC-2968), 에버롤리무스, EZN-2968(ENZ-2968; SPC-2968), 피클라투주맙, 플라보피리돌, 페레티닙, 포테무스틴, 가네테스핍, GC-33(RG-7686), 골바티닙 타르트레이트, GPC3(144-152)/IFA, GPC3(298-306)/IFA, GWN(ONO-7268MX1), HAP-302(TH-302), 헤파시드(멜라노시드(Melanocid), 페길화 아르기닌 디이미나아제 20000), 이뮨셀(Immuncell)-LC, 이뮤시스트(ImmuCyst), 캉글라이트(kanglaite), KD-018, KD-025, 란소프라졸, 레날리도마이드(lenalidomide), 렌바티닙(lenvatinib) 메실레이트, 리니파닙(linifanib), LY-2157299, 마파투무맙(mapatumumab), MB-07133(MB-7133), MEDI-573, 멜팔란, 메파크린(mepacrine)(퀴나크린(quinacrine)), 미리플라틴, 미토마이신, 미톡산트론, MK-2206(NSC-749607), MS-20, 무파르포스타트(muparfostat), 네모루비신(nemorubicin), 니모투주맙(nimotuzumab), 닌테다닙(nintedanib), 종양공격(oncolytic) HSV, OPB-31121, 오란티닙(orantinib), 옥시플라틴(oxiplatin), 피딜리주맙(pidilizumab), 파시레오타이드(pasireotide), PD-0332991, 페레티노인(peretinoin), 페삭스티모겐 데바시렙벡(pexastimogene devacirepvec), 폴리-ICLC(Hiltonol), 프로벡타(provecta)(잔트릴(Xantryl), 로즈 벵갈 이나트륨), 라무시루맙(ramucirumab), 레센틴(recentin)(AZD-2171), 레파메티닙(refametinib), 레고라페닙(regorafenib), 레스미노스타트(resminostat), rF-CEA-트리콘(TRICOM)/rV-CEA-트리콤; CEA-트리콘, 로즈 벵갈 나트륨, SB-31(SB 주사, 데옥시포도필로독소), 셀루메티닙(selumetinib)(셀루메티닙 설페이트), 시롤리무스(sirolimus)(라파뮨(Rapamune)), 소라페닙(sorafenib), 타미바로텐(tamibarotene), 타르세바(tarceva), 탈라포르핀(talaporfin), TB-403(항-PIGF), 템시롤리무스(temsirolimus), 탈리도마이드(thalidomide), 티말파신(thymalfasin), 티가투주맙(tigatuzumab), 티반티닙(tivantinib), TKM-080301(PLK1-SNALP; TKM-PLK1), TLC-388, TRC-105, 트레바나닙(trebananib), 트레멜리무맙(tremelimumab), TS-1(테가푸르(tegafur), 지메라실(gimeracil) 및 오테라실(oteracil)의 조합), 티로세르루타이드(tyroserleutide)(L-티로실-L-세릴-L-류신), 티로세르발타이드(tyroservaltide)(티로세르바타이드(Tyroservatide)), 바르가테프(vargatef), 벨카더(velcade), 벨리파립(veliparib) 하이드로클로라이드, YN-968D1, 지노스타틴(zinostatin) 및 비브레스타트(zybrestat)(콤브레타스타틴(Combretastatin) A-4)로부터 선택되는 임의의 1종 이상(예를 들면, 1종, 2종 또는 3종)인 복합제, 용도를 위한 화합물, 용도 또는 방법.
약제학적 제제
활성 화합물을 단독으로 투여할 수 있지만, 이것이 약제학적 조성물(예를 들면, 제제)로 존재하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 다른 실시양태(실시양태 4.1)에서, 실시양태 1.0 내지 1.329 중 임의의 하나에 정의된 적어도 1종의 화학식 (0)의 화합물과 함께 적어도 1종의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
약제학적으로 허용되는 부형제(들)는 예를 들면 담체(예를 들면, 고체, 액체 또는 반고체 담체), 면역보강제, 희석제, 필러 또는 벌크화제, 과립화제, 코팅제, 방출 조절제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 보존제, 항산화제, 완충제, 현탁제, 점증제, 항료, 감미료, 맛 차폐제, 안정화제 또는 약제학적 조성물에서 종래 사용되는 임의의 다른 부형제로부터 선택될 수 있다. 다양한 유형의 약제학적 조성물에 대한 부형제의 예는 하기 더 자세히 기재되어 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은 합당한 의학적 판단 범위 내에 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 합당한 이익/위험 비에 알맞는 피험체(예를 들면, 인간 피험체)의 조직과 접촉하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형에 관한 것이다. 각각의 부형제는 또한 제제의 다른 성분과 상용성이라는 점에서 "허용"되어야 한다.
화학식 (0)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 공지된 기법에 따라 제제화할 수 있고, 예를 들면 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA]을 참조한다.
약제학적 조성물은 경구, 비경구, 국소, 비강내, 기관지내, 설하, 안과, 귀, 직장, 질내 또는 진피내 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 조성물이 비경구 투여에 의도되는 경우, 정맥내, 근육내, 복강내, 피하 투여, 또는 주사, 점적 또는 다른 전달 수단에 의한 표적 장치 또는 조직으로의 직접 전달을 위해 이를 제제화할 수 있다. 전달은 볼루스 주사, 단기간 점적 또는 장기간 점적에 의할 수 있고 수동 전달을 통하거나 적합한 점적 펌프 또는 주사기 드라이버의 사용을 통할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 제제는 항산화제, 완충제, 세균발육저지제, 공용매, 표면 활성제, 유기 용매 혼합물, 사이클로덱스트린 착화제, (에멸션 제제의 형성 및 안정화를 위한) 유화제, 리포솜 형성을 위한 리포솜 성분, 중합체 겔을 형성하기 위한 겔형 중합체, 동결건조 보호제 및 특히 가용성 형태의 활성 성분을 안정화시키거나 제제가 의도되는 수혜자의 혈액과 등장성이 되게 하는 물질의 조합을 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균 주사액을 포함한다. 비경구 투여를 위한 약제학적 제제는 또한 현탁제 및 점증제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균 현탁액의 형태를 취할 수 있다(R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230).
제제는 단위 용량 또는 다중 용량 용기, 예를 들면 밀봉 앰플, 바이알 및 프리필드 주사기에 존재할 수 있고, 사용 직전 무균 액체 담체, 예를 들면 주사용수의 첨가만을 요하는 냉동 건조(동결건조) 조건에서 저장될 수 있다.
화학식 (0)의 화합물 또는 이의 하위군을 동결건조하여 약제학적 제제를 제조할 수 있다. 동결건조는 조성물을 냉동 건조시키는 절차를 의미한다. 냉동 건조 및 동결건조는 따라서 본 명세서에서 동의어로 사용된다.
무균 분말, 과립 및 정제로부터 즉각적 주사 용액 및 현탁액을 제조할 수 있다.
비경구 주사를 위한 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 무균 수성 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멸션, 및 사용 직전 무균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 무균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글라이세롤, 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜 등), 카복시메틸셀룰로스 및 적합한 이들의 혼합물, 식물성 오일(예컨대, 해바라기 오일, 홍화 오일 및 옥수수 오일) 및 주사용 유기 에스터, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 예를 들면, 점증 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 원하는 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성을 유지시킬 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 면역보강제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 포함할 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로뷰탄올, 페놀, 소르브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 또한, 긴장성을 조정하기 위한 물질, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 흡수를 지연시키는 물질, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 주사용 약제학적 형태의 흡수 지연이 발생할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시양태에서, 약제학적 조성물은 예를 들면 주사 또는 점적에 의한 정맥내(i.v.) 투여에 적합한 형태이다. 정맥내 투여를 위해, 용액을 그대로 투약하거나 투여 전에 점적 백(약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 0.9% 식염수 또는 5% 덱스트로스 포함)에 주사할 수 있다.
바람직한 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물은 피하(s.c.) 투여에 적합한 형태이다.
경구 투여에 적합한 약제학적 제형은 정제(코팅 또는 비코팅), 캡슐(경질 또는 연질 쉘), 카플렛, 환제, 로젠지, 시럽, 용액, 분말, 과립, 엘릭시르 및 현탁액, 설하 정제, 웨이퍼 또는 패치, 예컨대 협측 패치를 포함한다.
따라서, 정제 조성물은 활성 화합물과 함께 불활성 희석제 또는 담체, 예컨대 당 또는 당 알코올, 예를 들면; 락토스, 스크로스, 소르비톨 또는 만니톨; 및/또는 비당 유래 희석제, 예컨대 탄산나트륨, 인산칼슘, 탄산칼슘 또는 셀룰로스 또는 이들의 유도체, 예컨대 마이크로결정질 셀룰로스(MCC), 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 전분, 예컨대 옥수수 전분의 단위 용량을 포함할 수 있다. 정제는 또한 이러한 표준 성분, 예컨대 결합제 및 과립화제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 붕괴제(예를 들면, 팽윤성 가교결합 중합체, 예컨대 가교결합 카복시메틸셀룰로스), 활택제(예를 들면, 스테아레이트), 보존제(예를 들면, 파라벤), 항산화제(예를 들면, BHT), 완충제(예를 들면, 포스페이트 또는 시트레이트 완충제) 및 발포제(effervescent agent), 예컨대 시트레이트/바이카보네이트 혼합물을 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 널리 공지되어 있고 여기 더 자세히 기재될 필요는 없다.
위의 유체와 접촉시 약물을 방출하거나(즉시 방출 정제), 연장 기간에 걸쳐 또는 위장관의 특정 구역 내에 제어 방식(제어 방출 정제)으로 방출하도록 정제를 설계할 수 있다.
캡슐 제제는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 종류일 수 있고, 고체, 반고체 또는 액체 형태 중에 활성 성분을 포함할 수 있다. 젤라틴 캡슐은 동물 젤라틴 또는 이의 합성 또는 식물 유래 등가물로부터 형성될 수 있다.
고체 제형(예를 들면, 정제, 캡슐 등)은 코팅되거나 비코팅될 수 있다. 코팅은 보호성 필름(예를 들면, 중합체, 왁스 또는 바니쉬)을 위해 또는 약물 방출을 제어하기 위한 기전으로서 또는 심미적 또는 확인 목적을 위해 작용할 수 있다. 위장관 내의 원하는 위치에서 활성 성분을 방출하도록 코팅(예를 들면, 유드라짓(Eudragit)형 중합체)을 설계할 수 있다. 따라서, 위장관 내의 특정 pH 조건 하에 분해되어, 위 또는 회장, 십이지장, 공장 또는 대장에서 화합물을 선택적으로 방출하도록 코팅이 선택될 수 있다.
코팅 대신에 또는 코팅 이외에, 약물은 위장관에서 제어 방식으로 화합물을 방출하는 데 적합할 수 있는 방출 조절제, 예를 들면 방출 지연제를 포함하는 고체 매트릭스에 존재할 수 있다. 대안적으로, 약물은 위장관에서 변하는 산도 또는 알칼리도 조건 하에 화합물을 선택적으로 방출하는 데 적합할 수 있는 중합체 코팅, 예를 들면 폴리메타크릴레이트 중합체 코팅에 존재할 수 있다. 대안적으로, 매트릭스 물질 또는 방출 지연 코팅은 제형이 위장관을 통과하면서 실질적으로 연속하여 침식되는 침식성 중합체(예를 들면, 말레산 무수물 중합체) 형태를 취할 수 있다. 다른 대안에서, 장관에서 미생물 작용 하에 붕괴되도록 코팅을 설계할 수 있다. 추가의 대안으로서, 화합물의 방출의 삼투 제어를 제공하는 전달 시스템으로 활성 화합물을 제제화할 수 있다. 당해 분야에 널리 공지된 방법에 따라 삼투 방출 및 다른 지연 방출 또는 지속 방출 제제(예를 들면, 이온 교환 수지에 기초한 제제)를 제조할 수 있다.
화학식 (0) 또는 화학식 (1)의 화합물을 담체와 제제화하고 나노입자 형태로 투여할 수 있고, 나노입자의 표면적 증가는 이의 흡수를 돕는다. 또한, 나노입자는 세포로의 직접 침투의 가능성을 제공한다. 나노입자 약물 전달 시스템은 2006년 3월 13일자에 공개된 문헌["Nanoparticle Technology for Drug Delivery", Ram B Gupta 및 Uday B. Kompella 편저, Informa Healthcare, ISBN 9781574448573]에 기재되어 있다. 약물 전달을 위한 나노입자는 또한 문헌[J. Control. Release, 2003, 91 (1-2), 167-172, 및 Sinha 등의 Mol. Cancer Ther. August 1, (2006) 5, 1909]에 기재되어 있다.
약제학적 조성물은 통상적으로 대략 1%(w/w) 내지 대략 95%(w/w), 바람직하게는 %(w/w)의 활성 성분 및 99%(w/w) 내지 5%(w/w)의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 부형제의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 대략 20%(w/w) 내지 대략 90%(w/w)의 활성 성분 및 80%(w/w) 내지 10%(w/w)의 약제학적으로 부형제 또는 부형제의 조합을 포함한다. 약제학적 조성물은 대략 1% 내지 대략 95%, 바람직하게는 대략 20% 내지 대략 90%의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 예를 들면 단위 제형, 예컨대 앰플, 바이알, 좌제, 프리필드 주사기, 드라제, 정제 또는 캡슐 형태일 수 있다.
약제학적으로 허용되는 부형제(들)는 제제의 원하는 물리적 형태에 따라 선택될 수 있고, 예를 들면 들면 고체 희석제, 예컨대 필러 또는 벌크화제; 및 액체 희석제, 예컨대 용매 및 공용매), 붕괴제, 완충제, 활택제, 유도 조제, 방출 조절제(예를 들면, 방출 지연 또는 지연 중합체 또는 왁스), 결합제, 과립화제, 안료, 가소제, 항산화제, 보존제, 항료, 맛 차폐제, 긴장성 조정제 및 코팅제로부터 선택될 수 있다.
당업자는 제제에서 사용하기 위한 적절한 양의 성분을 선택하는 데 전문지식을 갖는다. 예를 들면, 정제 및 캡슐은 통상적으로 0-20%의 붕괴제, 0-5%의 활택제, 0-5%의 유동 조제 및/또는 0-99%(w/w)의 필러 및/또는 벌크화제(약물 용량에 따라)를 포함한다. 이들은 또한 0-10%(w/w)의 중합체 결합제, 0-5%(w/w)의 항산화제, 0-5%(w/w)의 안료를 포함할 수 있다. 서방 정제는 또한 0-99%(w/w)의 방출 조절(예를 들면, 지연) 중합체(용량에 따라)를 포함한다. 정제 또는 캡슐의 필름 코트는 통상적으로 0-10%(w/w)의 중합체, 0-3%(w/w)의 안료 및/또는 0-2%(w/w)의 가소제를 포함한다.
비경구 제제는 통상적으로 0-20%(w/w)의 완충제, 0-50%(w/w)의 공용매 및/또는 0-99%(w/w)의 주사용수(WFI)(용량 및 냉동 건조인지에 따라)를 포함한다. 근육내 데폿용 제제는 또한 0-99%(w/w)의 오일을 포함할 수 있다.
활성 성분을 고체 담체와 합하고, 적절한 부형제를 정제, 드라제 코어 또는 캡슐에 첨가한 후 원하는 경우 생성된 혼합물을 과립화하고 원하거나 필요한 경우 혼합물을 공정처리하여 경구 투여용 약제학적 조성물을 얻을 수 있다. 활성 성분이 확산되거나 측정된 양으로 방출되도록 중합체 또는 왁스질 매트릭스로 이를 또한 혼입할 수 있다.
본 발명의 화합물을 또한 고체 분산액으로서 제제화할 수 있다. 고체 분산액은 2종 이상의 고체의 균일한 극미세 분산 상이다. 고체 분산액의 일 유형인 고용액(분자 분산 시스템)은 약제학적 기술에 사용하는 데 널리 공지되어 있고(문헌(Chiou and Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300 (1971)) 참조), 용해 속도를 증가시키고 난용성 약물의 생체이용률을 증가시키는 데 유용하다.
본 발명은 또한 상기 기재된 고용액을 포함하는 고체 제형을 제공한다. 고체 제형은 정제, 캡슐, 츄잉용 정제 및 분산성 또는 발포성 정제를 포함한다. 공지된 부형제를 고용액과 블렌딩하여 원하는 제형을 제공할 수 있다. 예를 들면, 캡슐은 (a) 붕괴제 및 활택제 또는 (b) 붕괴제, 활택제 및 계면활성제와 블렌딩된 고용액을 포함할 수 있다. 또한, 캡슐은 벌크화제, 예컨대 락토스 또는 마이크로결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 정제는 적어도 1종의 붕괴제, 활택제, 계면활성제, 벌크화제 및 유동화제와 블렌딩된 고용액을 포함할 수 있다. 츄잉용 정제는 벌크화제, 활택제 및 원하는 경우 추가의 감미료(예컨대, 인공 감미료) 및 적합한 향료와 블렌딩된 고용액을 포함할 수 있다. 약물 및 적합한 중합체의 용액을 불활성 담체, 예컨대 당 비드('비파레일스(non-pareils)')의 표면에 분무하여 고용액을 또한 형성할 수 있다. 이 비드를 이후 캡슐에 충전하거나 정제로 압축할 수 있다.
약제학적 제제는 단일 패키지에 전체 치료 과정을 포함하는 "환자 팩", 일반적으로 블리스터 팩으로 환자에 제시될 수 있다. 환자 팩은 약사가 벌크 공급으로부터 환자에 대한 약제학적 형태의 공급품을 나누는 전통적인 처방에 비해 이점을 갖는데, 즉 환자는 보통 환자 처방시 분실되는 환자 팩에 포함된 패키지 인서트에 항상 접근 가능하다. 패키지 인서트의 포함은 의사의 지시에 따른 환자 순응도를 개선하는 것으로 보인다.
국소 용도 및 비강 전달을 위한 조성물은 연고, 크림, 스프레이, 패치, 겔, 액체 드롭 및 인서트(예를 들면, 안구내 인서트)를 포함한다. 이러한 조성물을 공지된 방법에 따라 제제화할 수 있다.
직장 또는 질내 투여를 위한 제제의 예는 예를 들면 활성 화합물을 포함하는 성형된 조형 가능 또는 왁스질 물질로부터 형성될 수 있는 패서리 및 좌제를 포함한다. 직장 투여를 위해 활성 화합물의 용액을 또한 사용할 수 있다.
흡입에 의한 투여용 조성물은 흡입형 분말 조성물 또는 액체 또는 분말 스프레이 형태를 취할 수 있고, 이를 분말 흡입기 장치 또는 에어로졸 분산 장치를 사용하여 표준 형태로 투여할 수 있다. 이러한 장치는 널리 공지되어 있다. 흡입에 의한 투여를 위해, 분말화 제제는 통상적으로 활성 화합물과 함께 불활성 고체 분말화 희석제, 예컨대 락토스를 포함한다.
화학식 (0) 또는 화학식 (1)의 화합물은 일반적으로 단위 제형에 존재하고, 그러므로, 통상적으로 원하는 수치의 생물학적 활성을 제공하기에 충분한 화합물을 포함한다. 예를 들면, 제제는 1나노그램 내지 2그램의 활성 성분, 예를 들면 1나노그램 내지 2밀리그램의 활성 성분을 포함할 수 있다. 이 범위 내에, 특정한 부분범위의 화합물은 0.1밀리그램 내지 2그램의 활성 성분(더 일반적으로 10밀리그램 내지 1그램, 예를 들면 50밀리그램 내지 500밀리그램) 또는 1마이크로그램 내지 20밀리그램(예를 들면, 1 마이크로그램 내지 10밀리그램, 예를 들면 0.1밀리그램 내지 2밀리그램의 활성 성분)이다.
경구 조성물을 위해, 단위 제형은 1밀리그램 내지 2그램, 더 통상적으로 10밀리그램 내지 1그램, 예를 들면 50밀리그램 내지 1그램, 예를 들면 100밀리그램 내지 1그램의 활성 화합물을 포함할 수 있다.
활성 화합물을 원하는 치료학적 효과를 성취하는 데 충분한 양으로 이를 필요로 하는 환자(예를 들면, 인간 또는 동물 환자)에게 투여한다.
화학식 (0) 또는 화학식 (1)의 화합물을 상기 정의된 다른 치료제(예컨대, 다른 항바이러스(예를 들면, 항-HCV) 화합물과 복합제로 사용할 때, 복합제의 활성 성분은 상기 "정의" 부문에 정의된 바대로 물리적으로 회합되거나 비물리적으로 회합될 수 있다. 따라서, 다른 치료제를 화학식 (0) 또는 화학식 (1)의 화합물에 별도로 제제화하거나 화학식 (0) 또는 화학식 (1)의 화합물과 함께 제제화할 수 있다. 일 실시양태(실시양태 4.2)에서, 화학식 (0) 또는 화학식 (1)의 화합물을 1종 이상의 다른 치료제와 함께 제제화한다.
따라서, 본 발명의 다른 실시양태(실시양태 4.2)에서, 적어도 1종의 실시양태 1.0 내지 1.329 중 어느 하나에 정의된 화학식 (0)의 화합물과 함께 본 명세서에서 정의된 적어도 1종의 다른 치료제 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
다른 치료제 또는 치료 물질은 상기 (a) 내지 (z) 카테고리 하에 기재된 임의의 1종 이상의 물질일 수 있다.
예를 들면, 약제학적 조성물은 1종, 2종 또는 3종의 다른 치료제, 더 통상적으로, 1종 또는 2종의 다른 치료제를 포함할 수 있다.
1종 이상의 다른 치료제를 화학식 (0)의 화합물과 친밀히 혼합하고 함께 제제화하여 균일한 조성물을 얻을 수 있거나, 이는 제제화되어 비균일한 조성물을 생성시키는 별개의 하위단위(예를 들면, 과립, 층, 비드 또는 미니정제)에 제시될 수 있다.
따라서, 상기 조성물은 화학식 (0)의 화합물 및 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 포함하는 1개의 층 및 각각 1종 이상의 다른 치료제를 포함하는 1개 이상의 추가의 층을 갖는 다층 정제로 제시될 수 있다.
예를 들면, 상기 조성물은 2층 또는 3층 정제 형태를 취할 수 있고, 1개의 층은 화학식 (0)의 화합물을 포함하고 다른 층 또는 층들은 본 명세서에 상기 정의된 다른 치료제를 포함한다.
정제가 2개 이상의 층을 포함할 때, 1개 이상의 층은 화학식 (0)의 화합물 또는 다른 치료제의 방출을 지연시켜, 예를 들면 상기 조성물 내의 다른 활성 물질로부터 상이한 시간에 또는 상이한 속도로 또는 위장관의 상이한 구역에 방출되는 방출 지연 코팅이 제공된다.
대안적으로, 별개의 층으로 제시되는 대신에, 정제 조성물은 상이한 2종 이상의 과립이 존재하는 압축 과립으로부터 형성될 수 있고, 각각의 유형의 과립은 상이한 활성 물질을 포함한다. 예를 들면, 정제는 화학식 (0)의 화합물을 포함하는 1종의 과립 및 다른 치료제를 포함하는 추가의 1종 이상의 과립을 포함할 수 있다.
정제에 대한 대안으로서, 상기 조성물은 캡슐로서 제시될 수 있다. 캡슐은 화학식 (0)의 화합물 및 다른 치료제가 균일한 혼합물을 형성하는 고체, 반고체 또는 액체 필링을 포함할 수 있거나, 캡슐은 화학식 (0)의 화합물 및 다른 치료제가 불균일한 혼합물을 형성하는 필링을 포함할 수 있다. 따라서, 캡슐은 상이한 2종 이상의 과립, 비드 또는 미니정제를 포함할 수 있고, 각각의 유형의 과립, 비드 또는 미니정제는 상이한 치료제 또는 치료제 조합을 포함한다. 예를 들면, 1종의 과립, 비드 또는 미니정제는 화학식 (0)의 화합물을 포함할 수 있고, 추가의 1종 이상의 과립, 비드 또는 미니정제는 다른 치료제를 포함할 수 있다. 상기 기재된 정제 조성물에서처럼, 상이한 시간에, 상이한 속도로 또는 위장관의 상이한 부분에 다양한 상이한 하위단위(예를 들면, 미니정제의 과립, 비드)를 제제화할 수 있다.
활성 물질의 조합은 또한 약제학적 키트, 약제학적 팩 또는 환자 팩으로서 제시될 수 있고, 화학식 (0)의 화합물 및 1종 이상의 다른 치료제는 임의로 이의 사용에 대한 설명서와 함께 (예를 들면, 단위 용량의 어레이의 부분으로서) 동시패키징되거나 동시제시된다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 기재된 특정한 실시양태를 참조하여 기재되어 있지만, 제한되지 않는다. 실시예에서, 하기 약어를 사용한다.
약어
Aq 수성
DBU 1,8-다이아자바이사이클로운데크-7-엔
DCE 1,2-다이클로로에탄
DCM 다이클로로메탄
DIPEA N,N-다이아이소프로필에틸아민
DMA 다이메틸아세타마이드
DMF N,N-다이메틸포름아마이드
DMSO 다이메틸설폭사이드
Et2O 다이에틸 에터
EtOAc 에틸 아세테이트
HATU O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트
Hplc 고압 액체 크로마토그래피
IPA 아이소프로필 알코올(2-프로판올)
MeCN 아세토나이트릴
MeOH 메탄올
Min 분
MS 질량 분광법
NMP N-메틸피롤리디논
NMR 핵 자기 공명 분광법
Sat. 포화
TBME 메틸 tert-뷰틸 에터
THF 테트라하이드로퓨란
TMS-Cl 트라이메틸실릴 클로라이드
분석용 LC-MS 시스템 및 방법 설명
하기 실시예에서, 하기 기재된 시스템 및 조작 조건을 이용하여 질량 분광법으로 화합물을 규명한다. 상이한 동위원소를 갖는 원자가 존재하고 단일 질량이 언급될 때, 화합물에 언급된 질량은 단동위원소 질량(monoisotopic mass)(즉, 35Cl; 79Br 등)이다.
워터스(Waters) 플랫폼 LC-MS 시스템:
HPLC 시스템: 워터스 2795
질량 규격 검출기: 마이크로질량 플랫폼 LC
PDA 검출기: 워터스 2996 PDA
Figure pct00069
플랫폼 MS 조건:
모세관 전압: 3.6kV(ES 음성에서 3.40kV)
콘 전압: 30V
공급원 온도: 120℃
스캔 범위: 125-800amu
이온화 방식: 전기분무 양성 또는
전기분무 음성 또는
전기분무 양성 및 음성
워터스 프랙션린스(Waters Fractionlynx) LC-MS 시스템:
HPLC 시스템: 2767 오토샘플러 - 2525 바이너리 구배 펌프
질량 규격 검출기: 워터스 ZQ
PDA 검출기: 워터스 2996 PDA
Figure pct00070
프랙션린스 MS 조건:
모세관 전압: 3.5kV(ES 음성에서 3.25kV)
콘 전압: 40V(ES 음성에서 25V)
공급원 온도: 120℃
스캔 범위: 125-800amu
이온화 방식: 전기분무 양성 또는
전기분무 음성 또는
전기분무 양성 및 음성
아질런트(Agilent) 1200SL-6140 LC-MS 시스템 - RAPID:
HPLC 시스템: 아질런트 1200 시리즈 SL
질량 규격 검출기: 아질런트 6140 단일 사중극자
제2 검출기: 아질런트 1200 MWD SL
Figure pct00071
아질런트 MS 조건:
모세관 전압: ES 양성에서 4000V(ES 음성에서 3500V)
프래그멘터/게인: 100
게인: 1
건조 가스 유동: 7.0ℓ/분
가스 온도: 345℃
분무기 압력: 35psig
스캔 범위: 125-800amu
이온화 방식: 전기분무 양성-음성 스위칭
아질런트 1100 LC-MS 시스템:
HPLC 시스템: 아질런트 1100 시리즈
질량 분광 검출기: 브뤼커 에스콰이어 3000 플러스 이온 트랩
Figure pct00072
아질런트 1100 MS 조건:
시스템: 브뤼커 에스콰이어 3000 플러스 이온 트랩 MS
이온 극성: 양성
이온 공급원 유형: ESI
분무기: 50psi
건조 가스: 10ℓ/분
건조 온도: 350℃
표적 질량: 400m/z
스캔 범위: 50m/z-1000m/z
질량 지시 정제 LC-MS 시스템
분리용 LC-MS는 유기 소분자, 예컨대 본 명세서에 기재된 화합물의 정제에 사용되는 표준 및 효과적인 방법이다. 더 우수한 미정제 물질 분리 및 MS에 의한 더 개선된 샘플 검출을 제공하기 위해 액체 크로마토그래피(LC) 및 질량 분광법(MS)을 위한 방법이 변할 수 있다. 분리용 구배 LC 방법의 최적화는 다양한 칼럼, 휘발물 용리제 및 모디파이어 및 구배를 포함한다. 분리용 LC-MS 방법을 최적화한 후 이를 사용하여 화합물을 정제하는 방법이 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 이 방법은 문헌[Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 및 Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9]에 기재되어 있다.
분리용 LC-MS를 통해 화합물을 정제하기 위한 여러 시스템이 하기 기재되어 있지만, 당해 분야의 당업자는 기재된 것에 대안적인 시스템 및 방법을 이용할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본 명세서에 제공된 정보로부터 또는 대안적인 크로마토그래피 시스템을 이용하여, 당해 분야의 당업자는 분리용 LC-MS로 본 명세서에 기재된 화합물을 정제할 수 있다.
분리용 LC-MS 시스템 상세내용:
워터스 프랙션린스 시스템:
Figure pct00073
하드웨어:
2767 이중 루프 오토샘플러/분획 수집기
2525 분리용 펌프
칼럼 선택을 위한 CFO(칼럼 유체 오가나이저)
메이크업 펌프로서의 RMA(워터스 시약 매니저)
워터스 ZQ 질량 분광기
워터스 2996 포토 다이오드 어레이 검출기
워터스 ZQ 질량 분광기
Figure pct00074
워터스 MS 실행 조건:
모세관 전압: 3.5kV(ES 음성에서 3.2kV)
콘 전압: 25V
공급원 온도: 120℃
스캔 범위: 125-800amu
이온화 방식: 전기분무 양성 또는
전기분무 음성
아질런트 1100 LC-MS 분리용 시스템:
Figure pct00075
하드웨어:
오토샘플러: 1100 시리즈 "prepALS"
펌프: 분리용 유동 구배를 위한 1100 시리즈 "프렙펌프(PrepPump)" 및 분리용 유동에서 펌핑 모디파이어를 위한 1100 시리즈 "쿠아트펌프(QuatPump)"
UV 검출기: 1100 시리즈 "MWD" 멀티 파장 검출기
MS 검출기: 1100 시리즈 "LC-MSD VL"
분획 수집기: 2 x "Prep-FC"
메이크업 펌프: "워터스 RMA"
아질런트 활성 스플릿터
Figure pct00076
아질런트 MS 실행 조건:
모세관 전압: 4000V(ES 음성에서 3500V)
프래그멘터/게인: 150/1
건조 가스 유동: 12.0ℓ/분
가스 온도: 350℃
분무기 압력: 50psig
스캔 범위: 125-800amu
이온화 방식: 전기분무 양성 또는
전기분무 음성
Figure pct00077
칼럼:
이동상, 유기 모디파이어 및 pH의 변화와 함께, 일련의 상업적으로 구입 가능한 칼럼 - 비키랄 및 키랄 둘 다 - 을 사용하여, 이들은 광범위한 선택도의 면에서 가장 넓게 포함된다. 제조업자의 추천 조작 조건에 따라 모든 칼럼을 사용한다. 통상적으로, 구입 가능한 5마이크론 입자 크기의 칼럼을 사용한다. 예를 들면, 워터스(XBridge(상표명) Prep OBD(상표명) C18 및 페닐, 아틀란티스(Atlantis)(등록상표) Prep T3 OBD(상표명) 및 선파이어(Sunfire)(상표명) Prep OBD C18 5㎛ 19 x 100㎜를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않음), 페노메넥스(시너지(Synergy) MAX-RP 및 LUX(상표명) 셀룰로스-2를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않음), 아스텍(Astec)(V, V2 및 T2(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 키로바이오틱스(Chirobiotic)(상표명) 칼럼) 및 디아셀(Diacel)(등록상표)(키랄팩(등록상표) AD-H를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않음)로부터의 칼럼이 스크리닝에 이용 가능하다.
Figure pct00078
용리제:
칼럼 제조업자 추천 정지상 제한과 함께 이동상 용리제를 선택하여 칼럼 분리 성능을 최적화한다.
Figure pct00079
방법:
비키랄 분리용 크로마토그래피
문헌[Snyder L. R., Dolan J. W., High-Performance Gradient Elution The Practical Application of the Linear-Solvent-Strength Model, Wiley, Hoboken, 2007]에 기재된 권고사항에 따라 개발된 방법을 이용하여, 기재된 바대로, 기재된 화합물 실시예는 HPLC 정제 처리한다.
키랄 분리용 크로마토그래피
키랄 정지상(CSP)을 이용하는 분리용 분리는 거울상이성체 혼합물의 분리에 적용되는 천연 기법이다. 동일하게, 이는 부분입체이성체 및 비키랄 분자의 분리에 적용될 수 있다. CSP에서 분리용 키랄 분리를 최적화한 후 이를 사용하여 화합물을 정제하는 방법이 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 상기 방법은 문헌[Beesley T. E., Scott R.P.W.; Chiral Chromatography; Wiley, Chichester, 1998]에 기재되어 있다.
염 형성
염기성 중심을 포함하는 표적 분자를 일상적으로 예를 들면 EtOAc 중의 포화 HCl 또는 다이옥산 중의 4M HCl로 처리한 후 증발시켜 상응하는 염산염으로 전환시칸다. 적합한 용매, 예컨대 Et2O로 미분쇄하고 여과로 수집한 후 진공 하에 건조시켜 고체로서 표적 분자를 얻었다.
주요 중간체의 제조
중간체 1
Figure pct00080
DCM(2.5㎖) 중의 4-클로로-2-플루오로-벤즈알데하이드(198.9g, 1.254mol, 1.0당량)의 용액에 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아마이드(159.6g, 1.317mol, 1.1당량)를 첨가하였다. 여기에 DCM(500㎖) 중의 티탄(IV) 에톡사이드(571.8g, 2.008mol, 1.6당량)의 용액을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM(2ℓ)으로 희석하고, Na2SO4ㆍ10H2O(2.00㎏, 6.21mol, 5.0당량)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(2x2ℓ)으로 용리하면서 셀라이트(1㎏)를 통해 여과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시키고 샘플을 DCM(2ℓ) 중에 용해시켰다. 용액을 10%의 시트르산 용액(2x500㎖) 및 물(500㎖)로 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 40℃에서 1시간 동안 헵탄(200㎖) 중에 슬러리화한 후 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 교반된 현탁액을 1시간 동안 0℃로 냉각시킨 후 여과시키고, 차가운 헵탄(50㎖)으로 세척하고 오븐 내에서 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 물질 237g을 얻었다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 환류하는 헵탄(100㎖)으로부터 재결정화하고, 0℃로 냉각시키고, 여과시키고 차가운 헵탄(20㎖)으로 세척하였다. 고체를 오븐 내에서 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 물질 14.1g을 얻고, 이를 이전에 분리된 237g과 블렌딩하여 (R)-(+)-2-메틸-프로판-2-설핀산 1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메트-(E)-일리덴아마이드(256.7g, 1H NMR >95%, 0.981mol, 78% 수율)를 얻었다. 1H NMR (270 MHz, CDCl3): 8.82 (1H, s), 7.96-7.90 (1H, m), 7.25-7.17 (2H, m), 1.25 (9H, s).
중간체 2
Figure pct00081
단계 1 -75℃에서의 THF(1ℓ) 중의 (R)-(+)-2-메틸-프로판-2-설핀산 1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메트-(E)-일리덴아마이드(50g, 0.191mol, 1.0당량)의 용액에 Et2O(127.4㎖, 0.382mol, 2.0당량) 중의 3M 에틸마그네슘 브로마이드를 <-65℃에서 30분 동안 천천히 첨가하였다. 반응물을 <-65℃에서 2.5시간 동안 교반한 후 포화 염화암모늄 용액(500㎖)을 첨가하였다. 용액을 물(250㎖)로 희석하고 유기층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(2x500㎖)로 추출하고 합한 유기층을 염수(500㎖)로 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 미정제 물질(1H NMR에 의해 부분입체이성체의 3:1 혼합물) 59g을 얻었다. 미정제 물질을 20%의 EtOAc/헵탄 내지 30%의 EtOAc로 용리하면서 크로마토그래피(실리카, 1㎏)로 정제하여 (R)-(+)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드(19.9g, 1H NMR >95%, 0.0682mol, 34% 수율)를 얻었다. 1H NMR (270 MHz, CDCl3): 7.27-7.21 (1H, m), 7.13-7.04 (2H, m), 4.43 (1H, q), 3.50 (1H, d), 2.02-1.72 (2H, m), 1.21 (9H, s), 0.89 (3H, t).
단계 2 EtOAc(500㎖) 중의 (R)-(+)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드(19.9g, 68.2m㏖, 1.0당량)의 용액에 다이옥산(69㎖, 137.1m㏖, 2.0당량) 중의 2.1M HCl을 천천히 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 미정제 물질을 3:1 헵탄:Et2O(200㎖) 중에 20분 동안 슬러리화한 후 여과시키고 케이크를 헵탄(2x50㎖)으로 세척하였다. 케이크를 오븐 내에서 진공 하에 35℃에서 30분 동안 건조시켜 (R)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-프로필아민 하이드로클로라이드(19.6g, 용매를 배제한 1H NMR >95%, 77% 활성, 67.7m㏖, 99% 수율)를 얻었다. 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): 8.81 (3H, s), 7.77 (1H, t), 7.52 (1H, dd), 7.41 (1H, dd), 4.33 (1H, q), 2.08-1.76 (2H, m), 0.76 (3H, t).
단계 3 실온에서의 THF(330㎖) 중의 (R)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-프로필아민 하이드로클로라이드(19.6g, 67.7m㏖, 1.0당량)의 현탁액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(19.8g, 90.7m㏖, 1.3당량)를 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여기에 물(330㎖) 및 EtOAc(330㎖)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(330㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 염수(330㎖)로 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(100㎖) 중에 용해시키고 수성 10%의 시트르산 용액(2x50㎖)으로 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 5:1 헵탄/EtOAc(100㎖)로 미분쇄하여 백색 결정질 고체를 얻고, 이를 헵탄(100㎖) 중에 슬러리화하여 물질 5g을 얻었다. 리쿼를 진공 하에 농축시킨 후 헵탄(50㎖) 중에 슬러리화하여 물질 10g을 얻었다. 리쿼를 진공 하에 농축시킨 후 헵탄(10㎖) 중에 슬러리화하여 물질 3.9g을 얻었다. 수집된 고체를 진공 하에 45℃에서 6시간 동안 오븐 건조시켜 물질 15.8g을 얻었다. 이들 중, 9.2g을 DCM(200㎖) 중에 용해시키고, 물(3x100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 [(R)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-프로필]-카밤산 tert-뷰틸 에스터(8.7g, 1H NMR >95%, 30.2m㏖ 77% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (270 MHz, CDCl3): 7.20-7.03 (3H, m), 4.93 (1H, s), 4.68 (1H, d), 1.77-1.69 (2H, m), 1.40 (9H, s), 0.88 (3H, t). MS: 310.0 ([M+Na]+).
중간체 3
단계 1로부터의 부 부분입체이성체를 사용하여 중간체 2에 대한 경로를 이용하여 [(S)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-프로필]-카밤산 tert-뷰틸 에스터를 제조할 수 있다. R-거울상이성체와 동일한 분석 데이터.
중간체 4
Figure pct00082
DCM(15㎖) 중의 (1R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-사이클로프로필에탄-1-아민 하이드로클로라이드(500㎎, 2.0m㏖)의 현탁액에 트라이에틸아민(0.84㎖, 6m㏖, 3당량), 이어서 Boc 무수물(458㎎, 2.1m㏖, 1.05당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 추가로 DCM(40㎖)을 첨가하고 용액을 물(20㎖), 1M HCl(20㎖), 이어서 물(20㎖), 이어서 염수(20㎖)로 세척한 후 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 백색의 고체로서 [(R)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-사이클로프로필-에틸]-카밤산 tert-뷰틸 에스터(590㎎, 1.9m㏖, 94%)를 얻었다. [M-H]- 312
중간체 5
Figure pct00083
DCM(460㎖) 중의 4-클로로-2-플루오로벤즈알데하이드(30.64g, 193.2m㏖, 1.0당량)에 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판 설핀아마이드(23.41g, 193.2m㏖, 1.0당량), 이어서 티탄(IV) 에톡사이드(88.1g, 386m㏖, 2.0당량)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후 DCM(1ℓ) 및 황산나트륨 10수화물(310g)을 첨가하였다. 30분 격렬히 교반한 후, 혼합물을 셀라이트(500g)를 통해 여과시키고 케이크를 DCM(2x1ℓ)으로 세척하였다. 유기 리쿼를 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 화합물을 DCM(500㎖) 중에 용해시키고, 10% 수성 시트르산(200㎖), 및 포화 염수(100㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 (S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메트-(E)-일리덴아마이드(49.7g, 용매를 배제한 1H NMR >95%, 46.7g 활성, 178m㏖, 92% 수율)를 얻었다. 1H NMR (270 MHz, CDCl3): 8.82 (1H, s), 7.96-7.90 (1H, dd), 7.24-7.16 (2H, m), 1.25 (9H, s).
중간체 6
Figure pct00084
단계 1 -75℃에서의 무수 THF(700㎖) 중의 (S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메트-(E)-일리덴아마이드(26.2g, 0.1mol, 1.0당량)의 용액에 THF(400㎖, 0.2mol, 2.0당량) 중의 0.5M 사이클로프로필마그네슘 브로마이드를 <-65℃에서 30분 동안 적하하였다. 반응물을 <-65℃에서 2시간 동안 교반한 후 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액(300㎖), 이어서 물(150㎖)을 첨가하였다. 층을 분리하고 수성물을 EtOAc(3x200㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수(300㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 10%의 EtOAc/헵탄 내지 80%의 EtOAc로 용리하면서 실리카(500g)에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. (S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-사이클로프로필-메틸]-아마이드를 2개의 배취(총 수율 26.4g, 86.9m㏖, 87%)로 분리하였다: 제1 배취; 원하는 이성체를 위해 부분입체이성체의 18.4g 1H NMR 4:1 혼합물, 제2 배취; 원하는 이성체를 위해 부분입체이성체의 8g 1H NMR 19:1 혼합물. 제2 배취를 10%의 EtOAc/헵탄 내지 80%의 EtOAc로 용리하면서 실리카(500g)에서 칼럼 크로마토그래피로 재정제하여 순수한 (S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-사이클로프로필-메틸]-아마이드 6.6g을 얻었다. 1H NMR (270 MHz, CDCl3): 7.33 (1H, t), 7.11 (1H, dd), 7.08 (1H, dd), 3.86 (1H, dd), 3.56 (1H, d), 1.28-1.22 (1H, m), 1.18 (9H, s), 0.90-0.80 (1H, m), 0.74-0.64 (1H, m), 0.56-0.35 (2H, m).
단계 2 및 단계 3 EtOAc(150㎖) 중의 (S)-(-)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-사이클로프로필-메틸]-아마이드(6.6g, 21.7m㏖, 1.0당량)의 용액에 EtOAc(20.7㎖, 43.4m㏖, 2.0당량) 중의 2.1M HCl을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반한 후, 시간 분석은 완전한 탈보호를 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 헵탄/Et2O(3/1, 100㎖) 중에 1시간 슬러리화하고, 여과시키고 흡인 건조시켰다. HCl염을 DCM(100㎖)과 포화 수성 NaHCO3(50㎖)에 분배하고 혼합물을 10분 동안 격렬히 교반하고, 층을 분리하고 수성 DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다.
생성된 아민(3.6g, 18.0m㏖, 1.0당량)을 THF(60㎖) 중에 용해시키고 Et3N(3.8㎖, 27.0m㏖, 1.5당량), 이어서 Boc2O(5.17g, 23.4m㏖, 1.3당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, Boc2O(0.5g)를 추가로 첨가하고 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반한 후, 시간 분석(LC)은 완전한 전환을 나타냈다. 물(60㎖)을 첨가하고, 층을 분리하고 수성물을 EtOAc(2x60㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 100% 헵탄 내지 20%의 EtOAc/헵탄으로 용리하면서 실리카(150g)에서 정제하였다. 단리된 물질을 헵탄(30㎖) 중에 슬러리화하고, 고체를 여과시키고, 헵탄으로 세척하고 흡인 건조시켜 [(R)-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-사이클로프로필-메틸]-카밤산 tert-뷰틸 에스터(1.9g)를 얻었다. 여액을 농축시키고 얻은 고체를 헵탄(10㎖) 중에 재슬러리화하여 추가의 [(R)-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-사이클로프로필-메틸]-카밤산 tert-뷰틸 에스터(1.2g, 총 수율 3.1g, 10.3m㏖, 47.7%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.63 (1H, d), 7.52 (1H, t), 7.37 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 4.22 (1H, t), 1.35 (9H, s), 1.16-1.03 (1H, m), 0.56-0.45 (1H, m), 0.45-0.27 (2H, m), 0.26-0.15 (1H, m).
중간체 7
단계 2에서 단계 1로부터의 부 부분입체이성체를 사용하여 상기 중간체 6을 향해 기재된 경로를 이용하여 [(S)-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-사이클로프로필-메틸]-카밤산 tert-뷰틸 에스터를 제조할 수 있다. 바람직하게는, 단계 1에서 중간체 1을 사용하여 중간체 6을 향한 경로를 반복하였다. R-거울상이성체와 동일한 분석 데이터.
중간체 8
Figure pct00085
THF(30㎖) 중의 중간체 2(1.00g, 3.47m㏖)의 용액을 질소 하에 -78℃로 냉각시킨 후 nBuLi(헥산 중의 2.5M, 3.2㎖, 8.0m㏖, 2.3당량)를 적하하였다. 1시간 후, 용액을 고체 CO2에 붓고 생성된 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 용액을 농축시킨 후 1㎖의 5M NaOH로 EtOAc(50㎖)와 물(50㎖)에 분배하였다. 수상을 1M HCl로 산성화시킨 후 EtOAc(50㎖)로 추출하였다. 마지막 유기상을 이후 염수(10㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 백색의 고체로서 3-((R)-1-tert-뷰톡시카보닐아미노-프로필)-6-클로로-2-플루오로-벤조산(980㎎, 2.95m㏖, 85%)을 얻었다. [M-H]- 330
중간체 9
Figure pct00086
화염 건조된 플라스크에 N2 하에 THF(36㎖) 중의 중간체 2(1.40g, 4.84m㏖, 1.0당량)의 용액을 충전하였다. 교반된 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 여기에 <-65℃에서 5분 동안 헥산 중의 2.5M n-뷰틸리튬(4.25㎖, 10.64m㏖, 2.2당량)을 적하하였다. 반응물을 -59℃로 가온한 후 1.5시간 동안 <-65℃로 냉각시켰다. 여기에 THF(6㎖) 중의 I2(1.35g, 5.32m㏖, 1.1당량)의 용액을 30초 동안 첨가하였다. 반응물을 <-65℃에서 30분 동안 교반한 후 물(45㎖)로 급냉시키고 실온으로 가온하였다. 혼합물을 포화 수성 나트륨 티오설페이트(40㎖)로 희석한 후 EtOAc(2x100㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1% MeOH/7%의 EtOAc/92% 헵탄으로 용리하면서 크로마토그래피(실리카, 220g)로 정제하여 [(R)-1-(4-클로로-2-플루오로-3-요오도-페닐)-프로필]-카밤산 tert-뷰틸 에스터(1.02g, 1H NMR >95%, 2.34m㏖, 48% 수율)를 얻었다. 1H NMR (270 MHz, CDCl3): 7.25-7.14 (2H, m), 4.93 (1H, bs), 4.71-4.66 (1H, m), 1.80-1.69 (2H, m), 1.40 (9H, s), 0.89 (3H, t).
중간체 10
Figure pct00087
단계 1 -70℃에서의 THF(30㎖) 중의 중간체 2(1.00g, 3.48m㏖, 1.0당량)의 용액에 <-65℃에서 5분 동안 n-뷰틸리튬(헥산 중의 2.5M, 1.39㎖, 3.48m㏖, 1.0당량)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, sec-뷰틸리튬(사이클로헥산 중의 1.4M, 2.74㎖, 3.84m㏖, 1.1당량)을 <-65℃에서 5분 동안 적하하였다. 1시간 후, 2-아이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(1.29g, 6.95m㏖, 2.0당량)을 <-65℃에서 THF(2㎖) 중의 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 후 포화 염화암모늄 용액(20㎖)을 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 0℃로 가온한 후 물(10㎖)을 첨가하고 Et2O(2x30㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 염수(30㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 100% DCM으로 용리하면서 실리카(50g)에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켜 {(R)-1-[4-클로로-2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(490㎎, 용매를 배제한 1H NMR >95%, 88% 활성, 1.04m㏖, 30% 수율)를 얻었다. 1H NMR (270 MHz, CDCl3): 7.20-7.02 (2H, m), 4.90 (1H, bs), 4.65 (1H, bs), 1.80-1.65 (2H, m), 1.45-1.30 (21H, m), 0.84 (3H, t).
단계 2 아세톤(30㎖) 및 물(30㎖) 중의 {(R)-1-[4-클로로-2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(340㎎, 0.821m㏖, 1.0당량)에 암모늄 아세테이트(127㎎, 1.642m㏖, 2.0당량), 이어서 나트륨 메타페리오데이트(351㎎, 1.642m㏖, 2.0당량)를 첨가하였다. 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 아세톤을 진공 하에 제거하였다. pH를 10%의 시트르산 용액(5㎖)으로 약 5로 조정하고 DCM(20㎖ 및 10㎖)으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수(5㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 미정제 물질(381㎎)을 얻었다. 미정제 물질을 이전의 배취(350㎎ 미정제)와 합하고 100%의 DCM 내지 2%의 MeOH/DCM으로 용리하면서 실리카(9g)에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜 [(R)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐-3-붕소산)-프로필]-카밤산 tert-뷰틸 에스터(330㎎, 1H NMR >95%, 1.00m㏖, 63% 수율)를 얻었다. 1H NMR (270 MHz, CDCl3): 7.24-7.05 (2H, m), 4.95 (1H, bs), 4.66 (1H, bs), 3.64 (2H, s), 1.82-1.66 (2H, m), 1.39 (9H, bs), 0.87 (3H, t). LCMS: 354.1 (MNa+).
중간체 11
3-벤조일-4-클로로-2-플루오로-벤즈알데하이드
Figure pct00088
단계 1 무수 테트라하이드로퓨란(50㎖) 중의 6-클로로-2-플루오로-3-메틸-벤조일 클로라이드(2.07g, 10.0m㏖)의 용액에 교반된 질소 하에 아세토나이트릴/CO2 욕 내에서 트라이뷰틸 포스핀(2.75㎖, 11.0m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후 페닐마그네슘 브로마이드(다이에틸 에터 중의 3M, 3.67㎖, 11.0m㏖)를 적하하였다. 45분 후, 반응물을 염산(2N, 50㎖)을 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 리쿼를 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 서서히 결정화되는 황색 오일(1.12g, 약 80% 순수)로서 0-10%의 다이에틸 에터/석유 에터로 용리하면서 실리카 크로마토그래피로 정제하여 (6-클로로-2-플루오로-3-메틸-페닐)-페닐-메타논을 제공하였다. 석유 에터로 미분쇄하여 분석적으로 순수한 샘플을 생성시켰다. MS: [M+H]+ 249
단계 2 사염화탄소(10㎖) 중의 (6-클로로-2-플루오로-3-메틸-페닐)-페닐-메타논(639㎎, 2.57m㏖), N-브로모숙신이미드(549㎎, 3.08m㏖) 및 아조바이스아이소뷰티로나이트릴(548㎎, 3.34m㏖)의 혼합물을 질소 하에 80℃로 가열하였다. 4시간 후, 출발 물질과 모노 및 다이-브롬화 종이 명확하였다. 추가의 500㎎, 이어서 600㎎의 시약 둘 다를 18시간 동안 첨가하고; 출발 물질이 남아 있지 않았다. 혼합물을 냉각시키고, 다이클로로메탄을 첨가하고 혼합물을 물(x2)로 세척한 후 소수성 프릿을 통해 통과시켰다. 유기 리쿼를 농축시킨 후 0-10% 다이에틸 에터/석유 에터로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2개의 생성물을 생성하였다. (6-클로로-3다이브로모메틸-2-플루오로-페닐)-페닐-메타논(582㎎, 약 85% 순수) MS: [M+NH4]+ 242 및 (3-브로모메틸-6-클로로-2-플루오로-페닐)-페닐-메타논(292㎎, 약 90% 순수) MS: [M+NH4]+ 344
단계 3 (3-브로모메틸-6-클로로-2-플루오로-페닐)-페닐-메타논(292㎎, 0.896m㏖), 중탄산나트륨(700㎎, 8.33m㏖)과 다이메틸설폭사이드(10㎖)의 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 이후 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물, 수성 염화리튬 및 염수로 세척한 후 건조(MgSO4)시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 0-20%의 에틸 아세테이트/석유 에터로 용리하면서 실리카 크로마토그래피로 정제하여 3-벤조일-4-클로로-2-플루오로-벤즈알데하이드(115㎎ 오일, 90% 깨끗)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 10.34 (1H, s), 7.97 (1H, dd), 7.91-7.86 (2H, m), 7.72-7.67 (1H, m), 7.55(2H, t), 7.44 (1H, d), 7.28 (1H, s). MS: [M+NH4]+ 280
단계 4 (6-클로로-3다이브로모메틸-2-플루오로-페닐)-페닐-메타논(582㎎, 1.38m㏖), 질산은(469㎎, 2.76m㏖), 아이소프로판올(10㎖)과 물(2㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다이클로로메탄을 첨가하고 혼합물을 아이소프로판올로 흡인 세척하에 여과시켰다. 유기 리쿼를 농축시킨 후 0-20%의 에틸 아세테이트/석유 에터로 용리하면서 실리카 크로마토그래피로 정제하여 3-벤조일-4-클로로-2-플루오로-벤즈알데하이드(222㎎ 오일, 90% 깨끗)를 제공하였다. 상기와 같은 분석 데이터
중간체 12
tert-뷰틸 N-[(1R)-1-(3-벤조일-4-클로로-2-플루오로페닐)프로필]카바메이트
Figure pct00089
-78℃에서의 THF(27.8㎖) 중의 중간체 2(1g, 3.48m㏖)의 교반된 용액에 뷰틸리튬 용액(헥산 중의 2.5M, 3.2㎖, 7.99m㏖)을 적하하였다. 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 THF(7.65㎖) 중의 메틸 벤조에이트(0.478㎖, 3.82m㏖)의 용액을 적하하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 급냉시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 상을 분리하고 수상을 EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 0%의 EtOAc/휘발유 내지 20%의 EtOAc/휘발유의 구배에 의한 바이오타지 칼럼(25+M) 용리에 의해 tert-뷰틸 N-[(1R)-1-(3-벤조일-4-클로로-2-플루오로페닐)프로필]카바메이트(0.62g, 46%)를 얻었다. MS: [M-H]- 390.
중간체 13
tert-뷰틸 N-[(1R)-1-(3-벤조일-2-플루오로-4-메틸페닐)-프로필]카바메이트
Figure pct00090
중간체 12(0.2g, 0.51m㏖), 메틸붕소산(0.183g, 3.06m㏖), S-Phos(0.021g, 0.051m㏖), 팔라듐(II) 아세테이트(0.00573g, 0.0255m㏖)와 K3PO4(0.217g, 1.02m㏖)의 교반된 혼합물에 진공 하에 톨루엔(1.66㎖)을 첨가하였다. 마이크로파 바이알을 질소로 충전하고, 배기시키고 질소로 2회 재충전한 후 관을 밀봉하고 마이크로파로 120℃에서 40분 동안 가열하였다. 혼합물을 이후 EtOAc로 희석하고, 여과시키고, 농축시켰다. 0%의 EtOAc/휘발유 내지 25%의 EtOAc/휘발유의 구배에 의한 바이오타지 칼럼(25+M) 용리에 의해 tert-뷰틸 N-[(1R)-1-(3-벤조일-2-플루오로-4-메틸페닐)-프로필]카바메이트(0.178g, 94%)를 얻었다. MS: [M-H]- 370.
중간체 14
Figure pct00091
중간체 12(0.3g, 0.766m㏖), 수산화칼륨(0.202g, 3.06m㏖), 2-다이-tert-뷰틸포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐(0.026g, 0.0612m㏖)과 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.014g, 0.0153m㏖)의 교반된 혼합물에 진공 하에 1,4-다이옥산(0.919㎖), 이어서 물(0.612㎖)을 첨가하였다. 마이크로파 바이알을 질소로 충전하고, 배기시키고 질소로 2회 재충전한 후 관을 밀봉하고 마이크로파로 120℃에서 40분 동안 가열하였다. 세틸트라이메틸암모늄 브로마이드(0.0279g, 0.0766m㏖) 및 요오도메탄(0.0715㎖, 1.15m㏖)을 첨가하고 바이알을 마이크로파로 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 이후 EtOAc로 희석하고, 여과시키고, 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 10%의 EtOAc/휘발유 내지 35%의 EtOAc/휘발유의 구배에 의한 바이오타지 칼럼(25+M) 용리에 의해 tert-뷰틸 N-[(1R)-1-(3-벤조일-2-플루오로-4-메톡시페닐)프로필]카바메이트(0.144g, 49%)를 얻었다. MS: [M-H]- 386.
중간체 15
Figure pct00092
중간체 12(0.5g, 1.28m㏖), 수산화칼륨(0.253g, 3.83m㏖), 2-다이-tert-뷰틸포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐(0.0433g, 0.102m㏖)과 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.0234g, 0.0255m㏖)의 교반된 혼합물에 진공 하에 1,4-다이옥산(1.53㎖), 이어서 물(1.02㎖)을 첨가하였다. 마이크로파 바이알을 질소로 충전하고, 배기시키고 질소로 2회 재충전한 후 관을 밀봉하고 마이크로파로 120℃에서 40분 동안 가열하였다. 혼합물을 이후 EtOAc로 희석하고, 여과시키고, 5%의 시트르산 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 미분쇄하여 tert-뷰틸 N-[(1R)-1-(3-벤조일-2-플루오로-4-하이드록시페닐)프로필]-카바메이트(0.383g, 80%)를 얻었다. MS: [M-H]- 372.
화학식 (0)의 화합물의 제조
화학식 (0)의 화합물의 예의 제법이 하기 섹션 A 및 B에 기재되어 있다.
섹션 A는 화학식 (0)의 화합물(여기서, R2는 수소임)의 합성을 기재하고 있지만, 섹션 B는 화학식 (0)의 화합물(여기서, R2는 수소가 아님)의 합성을 주로 기재하고 있다. 그 자체가 항-HCV 활성을 갖는 것 이외에, 화학식 (0)의 화합물(여기서, R2는 수소임)은 화합물(여기서, R2는 X-R8임)의 제조에 중간체로서 작용한다.
A. 화학식 (0)(여기서, R 2 는 수소임)의 화합물의 제조
실시예 1
Figure pct00093
단계 1 건조 THF(200㎖) 중의 중간체 2(8g, 27.8m㏖)의 용액에 질소 하에 -78℃에서 N-BuLi(헥산 중의 2.5M, 24.5㎖, 61.2m㏖, 2.2당량)을 적하하고 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 6-클로로니코티네이트(4.3㎖, 30.6m㏖, 1.1당량)를 빨리 첨가하고 반응물을 추가로 30분 동안 교반한 후 이를 NH4Cl(수성)로 급냉시켰다. 일단 실온으로 가온하면, 혼합물을 EtOAc(200㎖)와 물(200㎖)에 분배하였다. 유기상을 물(200㎖) 및 염수(100㎖)로 세척한 후 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 물질을 Et2O로 2회 미분쇄하여 이들 사이를 합하여(6.4g, 15m㏖, 54%) 2무리의 {(R)-1-[4-클로로-3-(6-클로로-피리딘-3-카보닐)-2-플루오로-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터를 얻었다. [MH]+ 371
단계 2 {(R)-1-[4-클로로-3-(6-클로로-피리딘-3-카보닐)-2-플루오로-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(6.4g, 15m㏖)를 MeOH(32㎖) 중의 7M NH3 중에 현탁시키고 4개의 레악티(Reacti) 바이알에 나누고 모두 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 이후 증발시키고 석유 에터 중의 20-100%의 EtOAc로 용리하면서 실리카 칼럼으로 정제하여 {(R)-1-[3-(6-아미노-피리딘-3-카보닐)-4-클로로-2-플루오로-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(3.1g, 7.6m㏖, 51%)를 얻었다. [MH]+ 408
단계 3 DCM(50㎖) 중의 {(R)-1-[3-(6-아미노-피리딘-3-카보닐)-4-클로로-2-플루오로-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(2.18g, 4.43m㏖)의 용액에 다이옥산(7.75㎖, 31m㏖, 7당량) 중의 4M HCl을 첨가하고 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 완전한 전환. 혼합물을 농축시킨 후 다이에틸 에터(50㎖)로 미분쇄하고 고체를 여과 제거하고 진공 오븐 내에서 건조시켜 베이지색의 고체로서 [3-((R)-1-아미노-프로필)-6-클로로-2-플루오로-페닐]-(6-아미노-피리딘-3-일)-메타논(1.54g, 4.35m㏖, 98%) 및 HCl염을 얻었다.
실시예 2
Figure pct00094
단계 1 건조 THF(330㎖) 중의 중간체 2(13.7g, 147.6m㏖)의 용액에 질소 하에 -78℃에서 nBuLi(헥산 중의 2.5M, 43.8㎖, 110m㏖, 2.3당량)를 적하하고 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 니코티네이트(9.6㎖, 61.9m㏖, 1.3당량)를 이후 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 45분 동안 정치시킨 후 처음에 MeOH(약 10㎖), 이어서 물(약 20㎖)로 급냉시켰다. 농축시킨 후 EtOAc(400㎖)와 물(300㎖)에 분배하였다. 유기상을 물(300㎖) 및 염수(100㎖)로 세척한 후 이를 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 미정제 물질(약 23g)을 얻었다. 15 칼럼 용적에 걸쳐 석유 에터 중의 20-35%의 EtOAc로 용리하면서 실리카 칼럼(바이오타지 SP4에서 65M)으로 정제하여 {(R)-1-[4-클로로-2-플루오로-3-(피리딘-3-카보닐)-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(16.0g, 40.7m㏖, 86%)를 얻었다. [MH]+ 393
단계 2 DCM(300㎖) 중의 {(R)-1-[4-클로로-2-플루오로-3-(피리딘-3-카보닐)-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(16.0g, 40.7m㏖)의 용액에 다이옥산(41㎖, 162m㏖, 4당량) 중의 4M HCl을 첨가하고 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 후 다이에틸 에터(약 200㎖)로 미분쇄하고 연녹색의 고체를 여과 제거하고 진공 오븐 내에서 건조시켜 HCl염으로서 [3-((R)-1-아미노-프로필)-6-클로로-2-플루오로-페닐]-피리딘-3-일-메타논(15.0g)을 얻었다. 물질은 (NMR 비율로부터) 약 1.3g의 다이옥산을 포함하고, 이는 진공 오븐 건조로부터 제거되지 않았다.
실시예 3
Figure pct00095
단계 1 중간체 6 및 메틸 5-클로로피라진-2-카복실레이트를 사용하여 실시예 1에 대해 단계 1로서 수행하였다. [M-H]- 438
단계 2 {(R)-[4-클로로-3-(5-클로로-피라진-2-카보닐)-2-플루오로-페닐]-사이클로프로필-메틸}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(709㎎, 1.61m㏖), 4-메톡시벤질아민(0.232ml, 1.77m㏖), 트라이에틸아민(0.448ml, 3.22m㏖) 및 다이메틸포름아마이드(5㎖)를 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 10% 수성 염화리튬 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 리쿼를 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 10-50%의 에틸 아세테이트/석유 에터로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 ((R)-{4-클로로-2-플루오로-3-[5-(4-메톡시-벤질아미노)-피라진-2-카보닐]-페닐}-사이클로프로필-메틸)-카밤산 tert-뷰틸 에스터(512㎎)를 제공하였다. [M+H]+ 541
단계 3 단계 2로부터의 생성물(512㎎)을 트라이플루오로아세트산(3㎖) 및 CDCl3(1㎖)의 용액 중에 60℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 냉각시킨 후 75㎖의 물에 조심스럽게 첨가하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(x2)로 세척한 후 수산화칼륨 펠렛(pH 약 9)으로 염기성화하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(x2)으로 추출하였다. 이 유기 리쿼를 건조시키고 농축시켜 오일(78㎎)로서 표적 화합물을 제공하였다. 에틸 아세테이트 리쿼로부터 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축(269㎎)한 후 추가의 물질을 얻었지만, 오직 90% 순수하였다.
실시예 4
(1R)-1-(3-벤조일-4-클로로-2-플루오로페닐)프로판-1-아민
중간체 1 및 2의 합성에서 이용되는 절차에 따라 중간체 11로부터 실시예 4를 제조하였다.
실시예 5
Figure pct00096
단계 1 메틸 5-브로모피리딘-2-카복실레이트를 사용하여 실시예 1 단계 1에 따라 수행하였다. [M+H]+ 471
단계 2 NMP(2㎖) 중의 {(R)-1-[3-(5-브로모-피리딘-2-카보닐)-4-클로로-2-플루오로-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(371㎎, 0.79m㏖)의 용액에 레악티 바이알 내에서 산화구리(I)(23㎎, 0.16m㏖, 0.2당량) 및 수산화암모늄(물 중의 약 29%, 2㎖)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(20㎖)와 물(20㎖)에 분배하고 유기상을 추가로 EtOAc(10㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(3x20㎖) 및 염수(10㎖)로 세척한 후 이를 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 휘발유 중의 25-80%의 EtOAc로 용리하면서 실리카 칼럼(25M)으로 정제하여 {(R)-1-[3-(5-아미노-피리딘-2-카보닐)-4-클로로-2-플루오로-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(226㎎, 0.55m㏖, 70%)를 얻었다. [M+H]+ 408
단계 3 실시예 1 단계 3에 기재된 절차를 이용하여 BOC 기를 제거하였다.
실시예 11
(R)-(3-벤조일-4-클로로-2-플루오로페닐)(사이클로프로필)메탄아민
(R)-(3-벤조일-4-클로로-2-플루오로페닐)(사이클로프로필)메탄아민을 중간체 11로부터 중간체 1 및 6의 합성에서 이용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 19
5-[3-((R)-1-아미노-프로필)-6-클로로-2-플루오로-벤조일]-피리딘-2-카복실산
THF(10㎖) 중의 중간체 2(0.4g, 1.39m㏖)의 교반된 용액에 -78℃에서 뷰틸리튬 용액(헥산 중의 2.5M, 1.28㎖, 3.19m㏖)을 적하하였다. 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 15분 동안 60% NaH(0.061g, 1.59m㏖)로 전처리된 THF(10㎖) 중의 5-(메톡시카보닐)피리딘-2-카복실산 (0.252g, 1.39m㏖)의 용액을 적하하였다. 반응물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 급냉시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가하고 상을 분리하였다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 0%-50%의 EtOAc/휘발유의 구배에 의한 바이오타지 칼럼 용리에 의해 5-[3-((R)-1-tert-뷰톡시카보닐아미노-프로필)-6-클로로-2-플루오로-벤조일]-피리딘-2-카복실산(0.06g)을 얻었다. MS: [M+H] 437.
5-[3-((R)-1-tert-뷰톡시카보닐아미노-프로필)-6-클로로-2-플루오로-벤조일]-피리딘-2-카복실산(0.06g, 0.137m㏖)을 포화 HCl/EtOAc로 처리하고 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과 제거하고 에터로 세척하여 5-[3-((R)-1-아미노-프로필)-6-클로로-2-플루오로-벤조일]-피리딘-2-카복실산(0.03g)을 얻었다.
실시예 22
5-[3-((R)-1-아미노-프로필)-6-클로로-2-플루오로-벤조일]-피리딘-2-카복실산 아마이드
다이클로로메탄(8㎖) 중의 5-[3-((R)-1-tert-뷰톡시카보닐아미노-프로필)-6-클로로-2-플루오로-벤조일]-피리딘-2-카복실산(실시예 19))의 용액에 염화암모늄(0.057g, 0.65m㏖), DIPEA(0.137㎖, 0.78m㏖), 이어서 HATU(0.06g, 0.156m㏖)를 첨가하고 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 합하여 추가로 HATU (0.12g, 0.312m㏖)를 첨가하였다. 반응을 추가로 수행(57㎎)하고, 반응물 둘 다를 합하고 다이클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 분리용 HPLC로 정제하여 {(R)-1-[3-(6-카바모일-피리딘-3-카보닐)-4-클로로-2-플루오로-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(0.042g)를 얻었다. MS: [M+H] 436
포화 HCl/EtOAc로 처리된 {(R)-1-[3-(6-카바모일-피리딘-3-카보닐)-4-클로로-2-플루오로-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(0.042g, 0.137m㏖)를 주변에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과시키고 에터로 세척하여 5-[3-((R)-1-아미노-프로필)-6-클로로-2-플루오로-벤조일]-피리딘-2-카복실산 아마이드(0.025g)를 얻었다.
실시예 25
Figure pct00097
단계 1 다이클로로메탄(10㎖) 중의 {(R)-1-[4-클로로-2-플루오로-3-(피리딘-3-카보닐)-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(실시예 2를 향한 중간체, 460㎎, 1.2m㏖)의 용액에 조심스럽게 m-클로로퍼옥시벤조산(355㎎, 2.1m㏖)을 첨가하였다. 90분 동안 교반한 후, 추가의 시약의 스패츌라 팁을 첨가하였다. 추가로 90분 후, 반응물을 희석 중탄산나트륨 용액 및 나트륨 티오설페이트 용액으로 세척하고 소수성 프릿으로 건조시켰다. 유기 리쿼를 농축시킨 후 0-20%의 메탄올/에틸 아세테이트로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일(420㎎)로서 단계 1의 생성물을 제공하였다. [M+H]+ 409
단계 2 {(R)-1-[4-클로로-2-플루오로-3-(1-옥시-피리딘-3-카보닐)-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(420㎎)로부터의 BOC기를 실시예 1 단계 3에 따라 제거하여 백색의 고체(300㎎)로서 원하는 생성물을 제공하였다. [M+H]+ 309
실시예 37
(1R)-1-(4-클로로-2-플루오로-3-{[6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]카보닐}페닐)프로판-1-아민
DMF(2㎖) 중의 피라졸(0.016g, 0.23m㏖)에 수소화나트륨(60%)(0.01g, 0.25m㏖)을 첨가한 후 주변에서 15분 동안 교반하였다. DMF(2㎖) 중의 {(R)-1-[4-클로로-3-(6-클로로-피리딘-3-카보닐)-2-플루오로-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터[실시예 1, 단계 1로부터의](0.1g, 0.23m㏖)를 적하하고, 주변에서 1시간 동안 교반하고, 반응물을 물을 사용하여 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. MS: [M+H] 459. 포화 HCl/EtOAc로 처리된 잔류물을 주변에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 고체를 EtOAc로 미분쇄하고, 여과시키고 EtOAC로 세척하여 (1R)-1-(4-클로로-2-플루오로-3-{[6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]카보닐}페닐)프로판-1-아민(0.06g)을 얻었다.
실시예 38
5-({3-[(1R)-1-아미노프로필]-6-클로로-2-플루오로페닐}카보닐)-1,2-다이하이드로피리딘-2-온
단계 1 {(R)-1-[4-클로로-3-(6-클로로-피리딘-3-카보닐)-2-플루오로-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(단계 1, 실시예 1로서 제조)(90.0㎎, 0.21m㏖)를 MeOH(2㎖) 중에 용해시킨 후 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 25% w/w)(50.0㎎, 0.23m㏖, 1.1당량)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 증발시키고 미정제 tert-뷰틸 N-[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(6-메톡시피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]-카바메이트(약 90.0㎎)를 다음 단계에서 사용하였다. m/z: 422.
단계 2 tert-뷰틸 N-[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(6-메톡시피리딘-3-일)카보닐]페닐}-프로필]카바메이트(90.0㎎, 0.21m㏖)를 물(5.0㎖) 중의 6M HCl 중에 용해시키고 반응물을 환류에서 8시간 동안 가열하였다. 완전한 전환. 혼합물을 pH 약 5까지 NaOH(5M)로 급냉시킨 후, 4:1 CHCl3:IPA(3x20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 5-({3-[(1R)-1-아미노프로필]-6-클로로-2-플루오로페닐}카보닐)-1,2-다이하이드로피리딘-2-온(56.2㎎, 88% 수율)을 얻었다.
실시예 39
(1R)-1-(3-벤조일-2-플루오로-4-메틸페닐)프로판-1-아민
1,4-다이옥산(0.958㎖) 및 DCM(2.4㎖) 중의 4M HCl 중의 중간체 13(0.178g, 0.479m㏖)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하여 백색의 침전물을 얻었다. EtOAc를 첨가하고, 고체를 여과로 수집하고, EtOAc(x2)로 세척하고 진공 하에 건조시켜 HCl염(0.109g, 74%)으로서 (1R)-1-(3-벤조일-2-플루오로-4-메틸페닐)프로판-1-아민을 얻었다,.
실시예 43
(1R)-1-(3-벤조일-2,4-다이플루오로페닐)프로판-1-아민
단계 1에서 에틸 니코티네이트 대신에 벤조일 클로라이드를 사용하여 2,4-다이플루오로벤즈알데하이드로부터 시작하여 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 46
{1-[5-({3-[(1R)-1-아미노프로필]-6-클로로-2-플루오로페닐}카보닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올
THF(4㎖) 중의 에틸 1-[5-({3-[(1R)-1-아미노프로필]-6-클로로-2-플루오로페닐}카보닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카복실레이트(실시예 41)(0.154g, 0.358m㏖)에 0℃에서 1M DIBAL-H/THF(0.78ml, 0.787m㏖)를 첨가하고, 0℃에서 15분 동안 교반하고, 주변으로 가온하고, 추가의 1M DIBAL-H/THF(0.78ml, 0.787m㏖)를 첨가하고, 추가로 30분 동안 주변에서 정치시켰다. 반응물을 로쉘레스(Rochelles) 염으로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시키고, 분리용 HPLC로 정제하여 {1-[5-({3-[(1R)-1-아미노프로필]-6-클로로-2-플루오로페닐}카보닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올(0.015g)을 얻었다.
실시예 47
Figure pct00098
단계 1 드라이 아이스/아세톤 욕 내에서 질소 하에 교반된 테트라하이드로퓨란(100㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(R)-(4-클로로-2-플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸]-카바메이트(중간체 6, 6.0g, 20m㏖)의 용액에 온도를 -70℃ 미만으로 유지시키면서 n-뷰틸 리튬(헥산 중의 2.5M, 18.5㎖, 46m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 저온에서 75분 동안 교반한 후 테트라하이드로퓨란(24㎖) 중의 메틸 6-브로모니코티네이트(4.3g, 20m㏖)를 일 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 저온에서 30분 동안 교반한 후 포화 염화암모늄 용액으로 급냉시키고 실온으로 가온하였다. 반응물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 리쿼를 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 오렌지색의 검으로 농축시켰다. 잔류물을 0-40%의 에틸 아세테이트/휘발유로 용리하면서 실리카에서 정제하여 원하는 생성물(5.4g)을 제공하였다. [M-H] 481
단계 2 각각의 6개의 압력 용기에 tert-뷰틸 N-[(R)-{3-[(6-브로모피리딘-3-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}(사이클로프로필)메틸]카바메이트(1.0g, 2.0m㏖), N-메틸피롤리딘-2-온(4㎖), 산화구리(II)(59㎎, 0.4m㏖) 및 29% 수성 암모니아 용액(4㎖)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 합하고, 물을 첨가하고 합한 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 리쿼를 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/휘발유/메탄올 혼합물로 용리하면서 실리카에서 정제의 조합으로 정제하고 다이클로로메탄으로부터 결정화하여 원하는 물질 2.67g을 제공하였다. [M+H] 420
단계 3 tert-뷰틸 N-[(R)-{3-[(6-아미노피리딘-3-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}-(사이클로프로필)메틸]카바메이트(0.463g, 1.1m㏖)를 실온에서 에틸 아세테이트 중의 포화 염화수소 용액으로 처리하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 후 농축시켜 백색의 고체(0.38g)로서 염산염으로서 표적 분자를 제공하였다.
실시예 49 및 50
단계 1 4-(tert-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-벤조산 메에스터(문헌[Organic Letters, 11(21), 4882-4885; 2009]로서 메틸 4-하이드록시메틸 벤조에이트로부터 제조) 및 중간체 2를 실시예 2의 제조에서 단계 1로서 커플링하였다. [M-H]- 534
단계 2 ((R)-1-{3-[4-(tert-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-벤조일]-4-클로로-2-플루오로-페닐}-프로필)-카밤산 tert-뷰틸 에스터를 실시예 2의 제조에서 단계 2로서 탈보호하였다. 이중으로 탈보호된 생성물 [3-((R)-1-아미노-프로필)-6-클로로-2-플루오로-페닐]-(4-하이드록시메틸-페닐)-메타논(= 실시예 50)과 에스터교환된 생성물 아세트산 4-[3-((R)-1-아미노-프로필)-6-클로로-2-플루오로-벤조일]-벤질 에스터(= 실시예 49)의 혼합물을 얻었다. 분리를 메탄올/다이클로로메탄 중의 0-8% 암모니아로 칼럼 크로마토그래피로 성취하였다.
실시예 51
(1R)-1-(4-클로로-2-플루오로-3-{[2-(메틸설파닐)피리딘-5-일]카보닐}페닐)프로판-1-아민
단계 1 질소 하에 -78℃에서 건조 THF(10.0㎖) 중의 중간체 2(400㎎, 1.39m㏖)의 용액에 nBuLi(1.5㎖, 3.76m㏖, 2.7당량)를 적하하고 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2-(메틸설파닐)피리딘-5-카브알데하이드(236㎎, 1.53m㏖, 1.1당량)를 건조 THF(2.0㎖) 중에 용해시킨 후 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 45분 동안 정치시킨 후 물(약 20㎖)로 급냉시켰다. 농축시킨 후 EtOAc(30㎖)와 물(30㎖)에 분배하였다. 유기상을 물(30㎖) 및 염수(10㎖)로 세척한 후 이를 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 미정제 물질(약 520㎎)을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 단계 2에서 사용하였다. m/z: 441.
단계 2 데스 마틴 페리오디난(243㎎, 0.572m㏖)을 건조 CH2Cl2(1㎖) 중에 용해시킨 후 건조 CH2Cl2(1㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1R)-1-(4-클로로-2-플루오로-3-{하이드록시[2-(메틸설파닐)피리딘-5-일]메틸}페닐)프로필]카바메이트(194㎎, 0.439m㏖)의 용액에 적하하고 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 CH2Cl2(10㎖)로 희석하고 포화 NaHCO3(10㎖)로 세척하였다. 수상을 CH2Cl2(3x10㎖)로 추출하고 합한 유기 추출물을 포화 Na2SO3(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 미정제 물질(약 200㎎)을 얻었다. 15 칼럼 용적에 걸쳐 석유 에터 중의 20-40%의 EtOAc로 용리하면서 실리카 칼럼(바이오타지 SP4에서 25M)으로 정제하여 tert-뷰틸 N-[(1R)-1-(4-클로로-2-플루오로-3-{[2-(메틸설파닐)피리딘-5-일]카보닐}페닐)프로필]-카바메이트(100㎎, 0.23m㏖, 0.52%)를 얻었다. m/z: 439.
단계 3 DCM(1㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1R)-1-(4-클로로-2-플루오로-3-{[2-(메틸설파닐)피리딘-5-일]카보닐}페닐)프로필]카바메이트(20.0㎎, 0.04m㏖)의 용액에 다이옥산(0.04㎖, 0.16m㏖, 4당량) 중의 4M HCl을 첨가하고 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 후 다이에틸 에터(약 5㎖)로 미분쇄하고 연녹색의 고체를 여과 제거하고 진공 오븐 내에서 건조시켜 (1R)-1-(4-클로로-2-플루오로-3-{[2-(메틸설파닐)피리딘-5-일]카보닐}페닐)프로판-1-아민(17.0㎎)을 얻었다.
실시예 55
[3-((R)-1-아미노-프로필)-6-클로로-2-플루오로-페닐]-(1H-피라졸-4-일)-메타논
단계 1 다이옥산 중의 중간체 10(50㎎, 0.15m㏖), 다이메틸설파모일피라졸-4-카복실산(40㎎, 018m㏖, 1.2당량), Pd(PPh3)4(5㎎, 0.005m㏖, 3몰%)와 K3PO4(64㎎, 0.30m㏖, 2당량)의 혼합물에 다이에틸다이카보네이트(33㎕, 0.23m㏖, 1.5당량)를 첨가하였다. 혼합물을 용액에 걸쳐 니들을 통해 N2로 퍼징한 후 마이크로파로 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(15㎖)와 물(15㎖)에 분배하고 유기상을 물(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척한 후 이를 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 용매를 진공 하에 제거하였다. 20 칼럼 용적에 걸쳐 휘발유 중의 10-60%의 EtOAc로 용리하면서 실리카 칼럼으로 정제하였다. 농축시켜 {(R)-1-[4-클로로-3-(1-다이메틸설파모일-1H-피라졸-4-카보닐)-2-플루오로-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(34㎎, 0.07m㏖, 46%)를 얻었다. [MH]- 487 LCMS는 약 13%의 붕소산이 존재한다는 것을 보여준다.
단계 2 {(R)-1-[4-클로로-3-(1-다이메틸설파모일-1H-피라졸-4-카보닐)-2-플루오로-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(34㎎)를 MeOH(2㎖) 중에 용해시키고 cHCl(0.2㎖)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 70℃로 가열한 후 농축시키고 에터 중의 1.1당량의 HCl을 DCM 중의 용액에 첨가하여 염이 형성되었다. 증발시켰지만, NMR은 불순물을 나타났다. 분리용 HPLC, 포름산 방법 1로 정제하였다. 농축시키고 에터(2M) 중의 5당량의 HCl을 DCM/MeOH 중의 화합물의 용액에 첨가하여 HCl염이 형성되었다. 증발시키고 에터로 미분쇄하여 백색의 고체로서 [3-((R)-1-아미노-프로필)-6-클로로-2-플루오로-페닐]-(1H-피라졸-4-일)-메타논(4㎎)을 얻었다.
실시예 59
3-[3-((R)-1-아미노-프로필)-6-클로로-2-플루오로-벤조일]-벤조산
단계 1 질소 하에 -78℃에서 건조 THF(9㎖) 중의 중간체 2(300㎎, 1.04m㏖)의 용액에 nBuLi(헥산 중의 2.5M, 0.96㎖, 2.4m㏖, 2.3당량)를 적하하고 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(2㎖) 중의 아이소프탈산 1-tert-뷰틸 에스터 3-메틸 에스터(271㎎, 1.15m㏖, 1.1당량)의 용액을 첨가하고 반응물을 -78℃에서 40분 동안 유지시켰다. 반응물을 물로 급냉시키고 실온으로 가온하였다. 추가의 물 및 에틸 아세테이트(20㎖)를 첨가하고 층을 분리하였다. 유기상을 물(20㎖) 및 염수(10㎖)로 세척한 후 이를 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 휘발유 중의 0-15%의 EtOAc로 용리하면서 실리카 칼럼(25M)으로 정제하여 무색 오일로서 3-[3-((R)-1-tert-뷰톡시카보닐아미노-프로필)-6-클로로-2-플루오로-벤조일]-벤조산 tert-뷰틸 에스터(223㎎, 0.56m㏖, 54%)를 얻었다. 다음 반응에 곧바로 놓았다 - NMR/LCMS를 취하지 않았다.
단계 2 DCM(5㎖) 중의 3-[3-((R)-1-tert-뷰톡시카보닐아미노-프로필)-6-클로로-2-플루오로-벤조일]-벤조산 tert-뷰틸 에스터(219㎎, 0.45m㏖)의 용액에 다이옥산(0.445㎖, 1.78m㏖, 4당량) 중의 4M HCl을 첨가하고 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 완전한 전환. 혼합물을 농축시킨 후 다이에틸 에터(약 1㎖)로 미분쇄하고 고체를 여과 제거하여 3-[3-((R)-1-아미노-프로필)-6-클로로-2-플루오로-벤조일]-벤조산(154㎎, 0.41m㏖, 92%)을 얻었다. [M+H]+ 336
실시예 60
7-({3-[(1R)-1-아미노프로필]-6-클로로-2-플루오로페닐}-카보닐)-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤족사진-3-온
단계 1 및 2 단계 1에서 출발 물질로서 4-나이트로-3-(페닐메톡시)-벤질알데하이드를 사용하여 실시예 51의 방법을 따라 tert-뷰틸 N-[(1R)-1-(3-{[3-(벤질옥시)-4-나이트로페닐]카보닐}-4-클로로-2-플루오로페닐)프로필]카바메이트를 얻었다. [M-H]- 541
단계 3 tert-뷰틸 N-[(1R)-1-(3-{[3-(벤질옥시)-4-나이트로페닐]카보닐}-4-클로로-2-플루오로페닐)프로필]카바메이트(상기 단계 2로부터 얻음)(185㎎, 0.341m㏖), 철 분말(190㎎, 3.41m㏖), 염화암모늄(182㎎, 3.41m㏖), 메탄올(5㎖)과 물(2㎖)의 혼합물을 45분 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 후 메탄올로 세척하면서 GF-A 종이를 통해 여과시켰다. 리쿼를 농축시키고 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 리쿼를 소수성 프릿을 통해 통과시키고 농축시켜 오일(144㎎)을 제공하였다. [M+H]+ 513
단계 4 클로로아세틸 클로라이드(0.323ml, 4.05m㏖)를 실온에서 tert-뷰틸 N-[(1R)-1-(3-{[4-아미노-3-(벤질옥시)페닐]카보닐}-4-클로로-2-플루오로페닐)프로필]카바메이트(1.6g, 3.12m㏖), 트라이에틸아민(0.651ml, 4.68m㏖)과 다이클로로메탄(30㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 추가의 적은 분획의 클로로아세틸 클로라이드를 첨가하고 60분 내 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 희석 시트르산 용액 및 희석 중탄산나트륨으로 세척한 후 농축시켰다. 잔류물을 30-70%의 에틸 아세테이트/휘발유로 용리하면서 실리카에서 정제하여 황색 오일(1.754g)로서 tert-뷰틸 N-[(1R)-1-(3-{[3-(벤질옥시)-4-(2-클로로아세타미도)-페닐]-카보닐}-4-클로로-2-플루오로페닐)프로필]카바메이트를 제공하였다. [M-H]_ = 587
단계 5 보론 트라이클로라이드(다이클로로메탄 중의 1M, 8.7㎖, 8.7m㏖)를 얼음/물 욕 내에서 교반된 다이클로로메탄(40㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1R)-1-(3-{[3-(벤질옥시)-4-(2-클로로아세타미도)-페닐]-카보닐}-4-클로로-2-플루오로페닐)프로필]카바메이트(1.7g, 2.88m㏖)의 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 75분 후, 반응물을 얼음물에 붓고 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 얼음이 용해된 후, 휘발물을 진공 하에 제거하고 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 리쿼를 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 황색 오일(1.1g)을 제공하고, [M+H]+ 399, 이를 단계 5에서 정제 없이 사용하였다.
단계 6 단계 5로부터의 미정제 오일에 다이메틸포름아마이드(20㎖) 및 탄산칼륨(571㎎, 4.14m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 후 농축시켰다. 물을 첨가하고 잔류물을 에틸 아세테이트(x2)로 추출하였다. 합한 유기 리쿼를 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/다이클로로메탄 중의 0-20% 암모니아로 용리하면서 실리카에서 정제하였다. 분리용 HPLC로 추가로 정제하여 깨끗한 7-({3-[(1R)-1-아미노프로필]-6-클로로-2-플루오로페닐}-카보닐)-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤족사진-3-온을 제공하였다.
실시예 62
Figure pct00099
단계 1 메틸 5-브로모피리딘-2-카복실레이트를 사용하여 중간체 6으로부터 실시예 1 단계 1에 따라 수행하였다. [M+H]+ 483
단계 2 건조 DMF(12㎖) 중의 단계 1로부터의 아릴 브로마이드(423㎎, 0.87m㏖), 아연 사이아나이드(51㎎, 0.44m㏖, 0.5당량), Pd-2(dba)3(40㎎, 0.04m㏖, 0.05당량), dppf(48㎎, 0.09m㏖, 0.1당량)와 폴리(메틸하이드로실록산)(0.06㎖)의 혼합물을 질소 플러슁 하에 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각시키고 농축시킨 후 이를 EtOAc(150㎖)와 수성 중탄산나트륨(150㎖)에 분배하였다. 유기상을 추가의 수성 중탄산나트륨(100㎖), 이어서 물(100㎖) 및 염수(50㎖)로 세척한 후 이를 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 휘발유 중의 10-60%의 EtOAc로 용리하면서 실리카 크로마토그래피(25M)로 정제하여 {(R)-[4-클로로-3-(5-사이아노-피리딘-2-카보닐)-2-플루오로-페닐]-사이클로프로필-메틸}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(189㎎, 0.44m㏖)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.97 (1H, s), 8.46 (1H, dd), 8.34 (1H, d), 7.59 (1H, t), 7.34 (1H, d), 4.31 (1H, s), 1.41 (9H, s), 1.24-1.11 (1H, m), 0.63 (1H, s), 0.58-0.47 (1H, m), 0.47-0.38 (1H, m), 0.38-0.27 (1H, m)
단계 3 실시예 1 단계 3에 기재된 절차를 이용하여 BOC기를 제거하였다.
실시예 63
6-(4-메톡시-벤질아미노)-니코틴산 메틸 에스터(0.6g, 2.2m㏖)를 DCM(60㎖) 중에 용해시키고 DMAP(30㎎), 이어서 Boc2O(2.4g, 11m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석한 후 포화 바이카보네이트로 세척한 후 염수 유기물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 0-10%의 EtOAc/휘발유로 용리하면서 바이오타지에서 정제하여 6-[tert-뷰톡시카보닐-(4-메톡시-벤질)-아미노]-니코틴산 메틸에스터(0.68g)를 얻었다. [MH]+ 373
Figure pct00100
단계 1 6-[tert-뷰톡시카보닐-(4-메톡시-벤질)-아미노]-니코틴산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1 단계 1에 기재된 절차에 따라 단계 1을 수행하였다.
단계 2 중간체 14에 기재된 방법을 이용하여 수행하였다.
단계 3 {5-[3-((R)-1-tert-뷰톡시카보닐아미노-프로필)-2-플루오로-6-메톡시-벤조일]-피리딘-2-일}-(4-메톡시-벤질)-카밤산 tert-뷰틸 에스터(0.063g, 0.1m㏖)를 DCM(3㎖) 중의 TFA(2㎖)로 48시간 동안 처리(여전히 PMB기가 남아 있음)하고 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 증발 건조시킨 후 다이에틸 에터로 미분쇄하여 [3-((R)-1-아미노-프로필)-2-플루오로-6-메톡시-페닐]-(6-아미노-피리딘-3-일)-메타논(0.018g)을 얻었다. [M-NH2]+ 287
실시예 65
[3-(1-아미노-프로필)-6-클로로-2-플루오로-페닐]-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일)-에타논
테트라하이드로퓨란(10㎖) 중의 실시예 50(431㎎, 1.19m㏖)의 용액에 보란-테트라하이드로퓨란 착체(테트라하이드로퓨란 중의 1M, 4.2㎖)를 첨가하고 혼합물을 60℃로 가열하였다. 90분 후, 추가의 보란(3㎖)을 첨가하고 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 냉각시키고 조심스럽게 메탄올로 급냉시켰다. 혼합물을 5분 동안 가열한 후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 및 2N 수성 염산으로 처리하고 30분 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 이후 농축시켜 메탄올을 제거한 후 포화 중탄산나트륨 용액에 부었다. 이를 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 리쿼를 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 0-20%의 메탄올/다이클로로메탄으로 용리하면서 실리카에서 정제(그러나, 분리용 HPLC로 추가의 정제가 필요함)하여 깨끗한 물질을 얻었다.
실시예 68
Figure pct00101
단계 1 실온에서 교반된 N,N-다이메틸포름아마이드(10㎖) 중의 메틸 4-(하이드록시메틸)벤조에이트(1.0g, 6.02m㏖) 및 1H-이미다졸(533㎎, 7.83m㏖)의 용액에 tert-뷰틸(클로로)다이메틸실란(1.09g, 7.23m㏖)을 첨가하였다. 60분 후, 수성 바이카보네이트 용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 리쿼를 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 0-15%의 에틸 아세테이트/휘발유로 용리하면서 실리카에서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시키고 톨루엔으로부터 재농축시켜 무색 오일(1.7g)로서 원하는 화합물을 제공하였다. [M+H] 281
단계 2 n-뷰틸 리튬(헥산 중의 2.5M, 2.0㎖, 5.0m㏖)을 드라이 아이스/아세톤 욕 내에서 질소 하에 교반된 테트라하이드로퓨란(20㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(R)-(4-클로로-2-플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸]카바메이트(중간체 6, 600㎎, 2.0m㏖)의 용액에 천천히 첨가하였다. 음이온이 60분 동안 형성되었고, 이후 테트라하이드로퓨란(5㎖) 중의 단계 1로부터의 생성물(메틸 4-{[(tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시]-메틸}벤조에이트, 673㎎, 2.4m㏖)의 용액이 형성되었다. 혼합물을 추가로 60분 동안 교반한 후 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 반응물을 급냉시키고 실온으로 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고; 합한 리쿼를 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 0-25%의 에틸 아세테이트/휘발유로 용리하면서 실리카에서 정제하여 무색 오일(91㎎)로서 원하는 생성물을 제공하였다. [M+NH4 +] 565
단계 3 tert-뷰틸 N-[(R)-{3-[(4-{[(tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시]메틸}페닐)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}(사이클로프로필)메틸]카바메이트(265㎎, 0.48m㏖)를 실온에서 60분 동안 1,4-다이옥산(5㎖) 중의 4M 염화수소 용액으로 처리하였다. 침전된 물질을 메탄올을 첨가하여 재용해시킨 후 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 재농축시킨 후 소량의 에틸 아세테이트 및 다이에틸 에터를 첨가하여 침강을 발생시켰다. 고체를 여과로 수집하고 진공 오븐 내에서 건조시켜 백색의 고체(138㎎)로서 [4-({3-[(R)-아미노(사이클로프로필)메틸]-6-클로로-2-플루오로페닐}카보닐)페닐]메탄올 하이드로클로라이드를 제공하였다.
실시예 72 및 73
5-[3-((R)-1-아미노-프로필)-6-클로로-2-플루오로-벤조일]-2-메톡시-벤조나이트릴
단계 1 메틸 4-클로로-3-브로모벤조에이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 단계 1로 {1-[3-(3-브로모-4-클로로-벤조일)-4-클로로-2-플루오로-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터를 얻었다.
단계 2 실시예 62, 단계 2에 기재된 절차로 {1-[4-클로로-3-(4-클로로-3-사이아노-벤조일)-2-플루오로-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터를 얻었다. [M-H]- 449
단계 3 실시예 1, 단계 2에 기재된 절차를 이용하여 단계 3을 수행하였다. 암모니아 및 메탄올 대체 생성물 둘 다를 얻고 {(R)-1-[3-(4-아미노-3-사이아노-벤조일)-4-클로로-2-플루오로-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터([M-H]- 430) 및 {(R)-1-[4-클로로-3-(3-사이아노-4-메톡시-벤조일)-2-플루오로-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터([M-H]- 445)의 거의 1:1 혼합물 중에 (석유 에터 중의 10-50%의 EtOAc로 용리하면서) 칼럼 크로마토그래피로 분리하였다.
단계 4 DCM(2㎖) 중의 {(R)-1-[3-(4-아미노-3-사이아노-벤조일)-4-클로로-2-플루오로-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(66㎎, 0.15m㏖)의 용액에 다이옥산(0.19㎖, 0.76m㏖, 5당량) 중의 4M HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(10㎖)과 물(10㎖)에 분배하고, 5M NaOH로 염기성으로 만들었다. 수상을 추가의 DCM(10㎖)으로 추출한 후 합한 유기물을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 점성질 검으로서 2-아미노-5-[3-((R)-1-아미노-프로필)-6-클로로-2-플루오로-벤조일]-벤조나이트릴(46㎎, 0.14m㏖)을 얻었다.
단계 5 DCM(2㎖) 중의 {(R)-1-[4-클로로-3-(3-사이아노-4-메톡시-벤조일)-2-플루오로-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(59㎎, 0.13m㏖)의 용액에 다이옥산(0.17㎖, 0.66m㏖, 5당량) 중의 4M HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(10㎖)과 물(10㎖)에 분배하고, 5M NaOH로 염기성으로 만들었다. 수상을 추가의 DCM(10㎖)으로 추출한 후 합한 유기물을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 점성질 검으로서 5-[3-((R)-1-아미노-프로필)-6-클로로-2-플루오로-벤조일]-2-메톡시-벤조나이트릴(41㎎, 0.12m㏖)을 얻었다.
실시예 74
Figure pct00102
단계 1 메틸 4-플루오로-3-클로로벤조에이트를 사용하여 실시예 1 단계 1에 기재된 절차를 이용하여 단계 1을 수행하였다. [M-H]- 442
단계 2 실시예 1, 단계 2에 대한 절차. [M-H]- 439
단계 3 실시예 72, 단계 4에 대한 절차.
실시예 77
Figure pct00103
단계 1 메틸 4-나이트로-3-메틸벤조에이트를 사용하여 중간체 6으로부터 실시예 1 단계 1에 따라 수행하였다. [M-H]- 461
단계 2 아세트산(15㎖) 중의 단계 1로부터의 {(R)-[4-클로로-2-플루오로-3-(3-메틸-4-나이트로-벤조일)-페닐]-사이클로프로필-메틸}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(608㎎, 1.31m㏖)의 용액에 아연 분진(859㎎, 13.1m㏖, 10당량)을 첨가하고 반응물을 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시킨 후 여액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(30㎖)와 포화 수성 중탄산나트륨(20㎖)에 분배하였다. 유기상을 이후 물(20㎖) 및 염수(10㎖)로 세척한 후 이를 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 후 농축시켜 황색의 검으로서 {(R)-[3-(4-아미노-3-메틸-벤조일)-4-클로로-2-플루오로-페닐]-사이클로프로필-메틸}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(570㎎, 1.31m㏖, 100%)를 얻었다. [M-H]- 431
단계 3 DCM(6㎖) 중의 {(R)-[3-(4-아미노-3-메틸-벤조일)-4-클로로-2-플루오로-페닐]-사이클로프로필-메틸}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(570㎎, 1.32m㏖)의 용액에 다이옥산(1.65㎖, 6.58m㏖, 5당량) 중의 4M HCl을 첨가하고 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM(50㎖)과 물(20㎖)에 분배하고, NaOH로 염기성으로 만들었다. 모든 화합물이 용해된 것은 아니고 그래서 수상을 4:1 CHCl3:IPA(2x30㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(20㎖)로 세척한 후 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 [3-((R)-아미노-사이클로프로필-메틸)-6-클로로-2-플루오로-페닐]-(4-아미노-3-메틸-페닐)-메타논(451㎎)을 얻었다.
실시예 80
3-[3-((R)-1-아미노-프로필)-2-플루오로-6-메톡시-벤조일]-벤조나이트릴.
단계 1 실시예 18의 BOC 유도체(0.5g, 0.96m㏖)(메틸 3-사이아노벤조에이트를 사용하는 것을 제외하고는 벤질아민 2 단계 1의 방법에 따라 제조)를 중간체 14의 제조에 기재된 조건에 따라 처리하여 염소 원자를 메톡시기로 대체하였다. 에스터, 산 및 아마이드의 생성된 혼합물을 단계 2에서 정제 없이 사용하였다.
단계 2 단계 1에서 형성된 혼합물을 THF/H2O[4:1](10㎖) 중에 채우고, LiOH(120㎎)로 처리하고 실온에서 밤새 교반한 후, 에스터가 보이지 않았다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 단계 3에서 정제 없이 사용하였다.
단계 3 단계 2로부터의 혼합물을 DMF(20㎖) 중에 채우고, 0℃로 냉각시키고, DIPEA(2㎖), 염화암모늄(0.257g) 및 HATU(0.548g)로 처리하고 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이후, 대략 50%의 산이 여전히 남아 있고, 따라서 동일한 분량의 시약을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 물로 희석하고 EtOAc(x2)로 추출하고, 유기상을 합하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 0%의 EtOAc/휘발유 내지 100%의 EtOAc/휘발유의 구배로 용리하면서 바이오타지 칼럼을 통해 통과시켜 {(R)-1-[3-(3-카바모일-벤조일)-2-플루오로-4-메톡시-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(360㎎))를 얻었다. MS: [M+NH4]+ 374
단계 4 DCM(3㎖) 중의 단계 3으로부터의 {(R)-1-[3-(3-카바모일-벤조일)-2-플루오로-4-메톡시-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(269㎎, 0.62m㏖), 에틸 다이클로로포스페이트(0.14㎖, 1.25m㏖, 2당량)와 DBU(0.28㎖, 1.87m㏖, 3당량)의 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 DCM(15㎖) 및 물(15㎖)로 희석하고 유기상을 염수로 세척하고, 상 분리로 분리하고 농축시켜 미정제 {(R)-1-[3-(3-사이아노-벤조일)-2-플루오로-4-메톡시-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터를 얻고, 이를 다음 단계에서 사용하였다. [M-H]- 411
단계 5 {(R)-1-[3-(3-사이아노-벤조일)-2-플루오로-4-메톡시-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(200㎎)를 DCM(5㎖) 중에 용해시키고, 다이옥산(485㎕, 1.94m㏖, 4당량) 중의 4M HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 물을 이후 첨가하고 혼합물을 1M NaOH로 염기성으로 만들었다. 유기상을 상 세퍼레이터로 분리하고 합하고 농축시켜 3-[3-((R)-1-아미노-프로필)-2-플루오로-6-메톡시-벤조일]-벤조나이트릴을 얻었다.
규명 데이터
상기 기재된 방법 또는 이와 유사하거나 비슷한 방법에 의해, 실시예 1 내지 80의 화합물을 제조하고, 각각의 실시예에 대한 규명 데이터, 및 화합물을 제조하기 위해 이용된 합성 방법의 상세 내용이 하기 표 1에 기재되어 있다.
표의 제1 열에서의 숫자는 실시예 번호이다.
MS 데이터는, 달리 기재되지 않은 한, 분자 이온 [M+H]+를 의미한다.
표 1
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
B. 화학식 (0)의 화합물(여기서, R 2 는 X-R 8 기임)의 제조
이 섹션은 주로 화학식 (0)의 화합물(여기서, R2는 수소임)로부터의 화학식 (0)의 화합물(여기서, R2는 X-R8임)의 제조를 기술하였다.
실시예 81
(3S)-3-{[(1R)-1-{3-[(6-아미노피리딘-3-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}프로필]-아미노}뷰탄아마이드
Figure pct00123
단계 1 실시예 1의 벤질아민 하이드로클로라이드 화합물(300㎎, 0.87m㏖)을 첨가된 충분한 NaOH(5M)로 DCM(15㎖)과 물(15㎖)에 분배하여 pH가 약 12이 되게 하였다. 유기층을 상 세퍼레이터로 분리하고 농축시켰다. 잔류물을 THF(1㎖) 및 리튬 퍼클로레이트(130㎎, 1.09m㏖, 1.4당량) 중에 용해시키고 (N-크로토닐)-(2R)-보르난-10,2-설탐(296㎎, 1.05m㏖, 1.2당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. EtOAc(30㎖)와 물(20㎖)에 분배하고 유기상을 염수(10㎖)로 세척한 후 이를 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 미정제 생성물(507㎎)을 얻고, 이를 다음 반응에서 직접 사용하였다. [MH]+ 591
단계 2 단계 1로부터의 잔류물(507㎎)을 THF(4㎖) 중에 용해시킨 후 LiOH(72㎎)를 물(1㎖) 중에 용해시켰다. 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 농축 건조시킨 후 다음 단계에서 직접 사용하였다. [MH]+ 394
단계 3 DMF(7㎖) 중의 3-{(R)-1-[3-(6-아미노-피리딘-3-카보닐)-4-클로로-2-플루오로-페닐]-프로필아미노}-뷰티르산 리튬 염(570㎎)의 용액에 염화암모늄(233㎎, 4.3m㏖), DIPEA(1.05㎖, 6m㏖), 이어서 HATU(491㎎, 2.07m㏖)를 첨가하고 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20㎖)와 물(15㎖)에 분배하였다. 수상을 추가의 EtOAc(20㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(20㎖) 및 염수(10㎖)로 세척한 후 이를 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. SCX로 정제하고, MeOH로 세척하고 MeOH 중의 약 0.2M NH3로 용리시키고 농축시켰다. 키랄 테크놀로지스 유럽(Chiral Technologies Europe)(프랑스 일키르쉬(Illkirch))에 의해 제조된 예비충전 키랄팩 AD-H 칼럼(250㎜×20㎜ I.D., d p = 5㎛)을 사용하여 (반)분리용 입체선택적 크로마토그래피를 수행하였다. 19㎖/분의 유속으로 n-헵탄/2-프로판올/다이에틸아민(80/20/0.2 v/v)을 사용하여 등용매 방식으로 이동상 용리를 만들었다. 주 부분입체이성체를 DCM 중에 용해시킨 후 에터 중의 1.1당량의 2M HCl을 첨가하여 일염산염을 형성하였다. 고체를 여과 제거하여 표제 화합물(36㎎)을 얻었다 35Cl에 대해 [M+H]+ 393. 추가의 표제 화합물(13㎎)을 MeOH로 소결기를 플러슁하여 분리하고, 농축시키고 진공 오븐 내에서 건조시켰다.
실시예 81- 대안적인 합성
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
단계 1 - 4-클로로-2-플루오로벤즈알데하이드(1340g, 8.45몰, 1.0당량), 다이클로로메탄(7.0ℓ)과 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아마이드(1073g, 8.87몰, 1.05당량)의 혼합물에 Cs2CO3(3028g, 9.29mol, 1.1당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, NMR은 반응이 완료되었다는 것을 확인시켜준다. 반응 혼합물을 이후 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 필터에 보유된 고체를 다이클로로메탄으로 수회 세척한 후 합한 다이클로로메탄 여액을 농축시키고 톨루엔(2×1.5ℓ)과 공비하여 잔류하는 물을 제거하였다. 생성물을 고진공 하에 35℃에서 추가로 건조시켜 황색의 고체(2.2㎏)로서 중간체 1을 얻었다.
단계 2 - 동시에 3회 수행하고 후처리에서 합하였다. 중간체 1(733g, 2.8mol, 1.0당량)을 THF(13.8ℓ) 중에 용해시키고 질소 하에 위치시키고 용액을 -70℃ 미만으로 냉각(CO2/아세톤 욕)시킨 후 대략 2시간 동안 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지시키면서 100㎖ 분획으로 에틸마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 3.0M, 1.6ℓ, 4.8mol, 1.7당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl(3ℓ)을 적하하여 급냉시키고 밤새 교반하였다. 유기층을 이후 제거하고, 수성층을 EtOAc(3×2ℓ)로 재추출하고, 유기 추출물을 합하고 포화 염수(2ℓ)로 세척하였다. 3회 실행으로부터의 합한 유기물을 합하고 증발 건조시켜 담황색의 고체(2491.0g, 101.6%)로서 (R)-(+)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드를 얻었다.
단계 3 - 동시에 2회 수행하고 후처리에서 합하였다. 단계 2로부터의 (R)-(+)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드(1245.5g, 4.27mol, 1.0당량)를 메탄올(5.5ℓ) 중에 용해시키고 질소 하에 위치시킨 후 대략 20분 동안 1,4-다이옥산(1.3ℓ, 5.2mol, 1.22당량) 중의 4M HCl을 첨가하고 반응 혼합물이 1시간 동안 실온이 되게 하였다. 2회 실행으로부터의 합한 반응 혼합물을 합하고 용매를 증발시켜 반고체(2881g)를 얻고, 이를 고진공 하에 밤새 건조시켜 담황색의 고체(2520.1g)를 얻었다. 고체를 2개의 동일한 분획으로 나누고 각각에 휘발유(40-60)(2.2ℓ) 및 다이에틸 에터(2.2ℓ)를 첨가하였다. 현탁된 고체를 각각의 경우에 1시간 동안 교반한 후, 여과로 분리하고, 휘발유(700㎖)로 세척하고 공기 건조(1909.7g)시켰다. 고체를 이후 2M NaOH(7ℓ)와 교반하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2×2.75ℓ)로 추출하고 합한 유기 추출물을 포화 염수(2ℓ)로 세척한 후 증발시켜 황색 오일(1493g)로서 1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-프로필아민을 얻었다.
단계 4 - 동시에 3회 수행하고 후처리에서 합하였다. 단계 3으로부터의 1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-프로필아민(497.6g, 2.65mol, 1.0당량), 에탄올 및 물(3.1ℓ 에탄올/1.3ℓ 물) 및 L-아스파르트산(353g, 2.65mol, 1.0당량)의 혼합물을 1시간 동안 72℃(오일 욕)로 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, 에탄올(2ℓ)로 세척하고 공기 건조시켜 백색의 고체(4381.6g - 용매 포함, 2674.2g에서 1H NMR로 예측된 건조 중량)를 얻고, 이를 4개로 나눴다. 각각의 4개의 분획에 에탄올과 물의 혼합물(11.9ℓ의 EtOH, 4.9ℓ의 H2O)을 첨가하고 생성된 혼합물을 이후 실온에서 밤새 교반한 후 여과로 고체를 분리하고, 에탄올로 세척하고, 고체를 진공 오븐 내에서 밤새 40℃에서 건조시켜 백색의 고체(1409.2g)인 아스파르트산염으로서 (R)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-프로필아민을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.56 (1H, t), 7.34 (1H, dd), 7.29 (1H, dd), 4.03 (1H, t), 3.68 (1H, dd), 2.67 (1H, dd), 2.38 (1H, dd), 1.69-1.49 (2H, m), 0.80 (3H, t).
단계 5 - THF(7.0ℓ) 중의 (R)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-프로필아민 아스파르트산염(1409.2g, 4.39mol, 1.0당량)에 2M NaOH(3.5ℓ, 7.03mol, 1.6당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 포화 염수(1.8ℓ)를 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 제거하고, 수성층을 THF(2.2ℓ)로 재추출하고 유기 추출물을 합한 후 2M NaOH(3.5ℓ, 7.03mol, 1.6당량), 이어서 THF(1.3ℓ) 중의 Boc2O(1150.6g, 5.27mol, 1.2당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 유기층을 제거하고 수성층을 EtOAc(3ℓ)로 재추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 포화 염수(2.0ℓ)로 세척한 후, 40℃에서 증발 건조시켜 백색의 고체로서 미정제 생성물을 얻고, 이를 진공 오븐 내에서 실온에서 건조시켰다(1393g).
미정제 생성물(1393g), IPA(6.0ℓ)와 물(1.2ℓ)의 혼합물을 1시간 동안 50℃(오일 욕)로 가열한 후 밤새 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 물(2개의 배취에서 4.8ℓ)을 혼합물에 첨가하고 형성된 침전물을 여과 제거하고 IPA/물(1:1, 전체 2.4ℓ)로 세척하여 백색의 고체로서 중간체 2를 얻었다.
단계 6 - 질소 분위기 하에 -78℃에서 THF(3.5ℓ) 중의 중간체 2(174.8g, 0.607mol)의 교반된 용액에 온도를 <-70℃에서 유지시키면서 n-뷰틸리튬 용액(헥산 중의 2.76M, 554㎖, 1.519mol)을 210분 동안 적하하였다. 용액을 -78℃에서 40분 동안 교반한 후 에틸 6-클로로피리딘-3-카복실레이트(124g, 0.668mol)를 THF(120㎖) 중의 용액으로서 적하하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후, -78℃에서 물(1ℓ)을 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 실온으로 가온하고 상을 분리하였다. 수상을 EtOAc(2x800㎖)로 추출하고 합한 유기상을 염수(800㎖)로 세척하고 진공 하에 40℃에서 농축시켜 갈색의 오일로서 미정제 물질 254.4g을 얻었다. 미정제 물질을 헵탄(1ℓ) 및 톨루엔(300㎖) 중에 용해시키고 혼합물을 가열하고, 온도가 130℃가 되는 것을 막고, 열 여과시켜 GFA 종이를 사용하여 청명하게 하였다. 용액을 이후 밤새 교반하면서 실온으로 천천히 냉각시켰다. 형성된 고체를 진공 하에 여과시키고 케이크를 약 200㎖의 헵탄으로 세척하여 황색의 고체(80% 수율)로서 207g의 tert-뷰틸 N-[(1R)-1-[4-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-카보닐)-2-플루오로페닐]프로필]-카바메이트를 얻었다.
단계 7 - DMSO(5용적) 중의 단계 6으로부터의 tert-뷰틸 N-[(1R)-1-[4-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-카보닐)-2-플루오로페닐]프로필]-카바메이트(82.8g, 194m㏖)의 용액에 4-메톡시벤질아민(53.1g, 2당량 용적)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃(외부 온도) 밤새 가열한 후 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc(30용적)로 희석하고 5%의 시트르산(5용적), 물(5용적) 및 염수(5용적)로 세척하고 농축시켜 갈색의 오일(109g)로서 tert-뷰틸 N-[(1R)-1-[4-클로로-2-플루오로-3-(6-{[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}피리딘-3-카보닐)페닐]프로필]카바메이트를 제공하였다. m/z: 528.
단계 8 - 다이클로로메탄(2용적) 중의 tert-뷰틸 N-[(1R)-1-[4-클로로-2-플루오로-3-(6-{[(4-메톡시페닐)메틸]-아미노}피리딘-3-카보닐)페닐]프로필]카바메이트(109g)의 용액에 실온에서 조심스럽게 트라이플루오로아세트산(1용적)을 첨가하였다. 다이클로로메탄을 진공 하에 제거하고, 추가의 트라이플루오로아세트산(2용적)을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반한 후 밤새 교반하면서 온도를 70℃로 증가시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후 TBME(15용적)와 물(15용적)의 교반된 혼합물에 천천히 부었다. 상을 분리하고 남아 있는 에멸션을 GFA 종이를 통해 여과시켰다. TBME 층을 2M HCl(2×3용적)로 추출하고 합한 산성 추출물을 염기성화(약 pH 12)하고 TBME(5×5용적)로 추출하였다. 합한 유기 리쿼를 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 오일 폼을 생성하였다. 물질을 EtOAc로 미분쇄하여 미세한 황색 분말(53.5g, 84%)로서 5-{3-[(1R)-1-아미노프로필]-6-클로로-2-플루오로벤조일}피리딘-2-아민을 얻었다. (이 화합물에 대한 데이터는 실시예 1에 있다).
단계 9 - THF(821㎖) 중의 (4R)-4-벤질-3-(뷰트-2-엔오일)-1,3-옥사졸리딘-2-온(105g, 427m㏖)의 용액에 15℃에서 리튬 퍼클로레이트(56.8g, 534m㏖)(초기 발열 후 수욕을 제거함)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 단계 8로부터의 5-{3-[(1R)-1-아미노프로필]-6-클로로-2-플루오로벤조일}피리딘-2-아민(82.1g, 267m㏖)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3일 후, 혼합물을 농축시키고, EtOAc(15용적)로 희석하고, 4:1 H2O:염수(15V, x1), 1:9 염수:5% AcOH 용액(15V, x2), 포화 NaHCO3 용액(15V, x1; 중화 후 3V의 염수를 또한 첨가하여 분리를 도움)으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(5용적) 및 TBME(15용적)에 충전한 후 1,4-다이옥산(133㎖, 534m㏖) 중의 4M HCl을 첨가하여 담황색의 침전물로서 HCl염을 형성하였다. 고체를 여과로 수집하고, TBME, 이어서 휘발유로 세척하였다. 고체 물질을 40℃에서 진공 하에 건조시켜 원하는 (4R)-3-[(3S)-3-{[(1R)-1-[3-(6-아미노피리딘-3-카보닐)-4-클로로-2-플루오로페닐]프로필]아미노}뷰타노일]-4-벤질-1,3-옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드 부분입체이성체에 우세한 7.02:1의 비율로 167.3g(100.2%)을 제공하였다. m/z: 553.
단계 10 - 2개의 평행한 반응으로 공정을 수행하였다: 암모니아 가스를 2-프로판올(2840㎖) 중의 (4R)-3-[3-{[(1R)-1-[3-(6-아미노피리딘-3-카보닐)-4-클로로-2-플루오로페닐]프로필]아미노}뷰타노일]-4-벤질-1,3-옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드(189g, 302m㏖)의 빨리 교반된 현탁액을 통해 15℃에서 1시간 동안 버블링한 후; 반응물을 실온에서 교반하였다. 7시간 후 15℃에서 암모니아에 의한 용액의 재포화를 반복하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가로 2일 동안 이 공정을 반복한 후 출발 물질이 완전히 소모되었다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc(10용적)에 충전하고 1:1 염수:물(8용적)로 세척하였다. 원하는 생성물을 1M HCl 용액(7.5용적) 및 물(2.5용적)에 추출하고, EtOAc를 버리고, 50% NaOH 용액을 조심스럽게 첨가하면서 수용액을 염기성(pH 약 11)으로 만들고 생성물을 EtOAc(8V, x2)에 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2.5용적)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 여과시키고 농축시켜 247g(합)(LCMS UV: 89.2% 순수) 및 원하는 (3S)-3-{[(1R)-1-[3-(6-아미노피리딘-3-카보닐)-4-클로로-2-플루오로페닐]프로필]아미노}-뷰탄아마이드 부분입체이성체에 우세한 88.4:11.6의 부분입체이성체 비율을 제공하였다. m/z: 393.
단계 11 - EtOH(1900㎖) 중의 3-{[(1R)-1-[3-(6-아미노피리딘-3-카보닐)-4-클로로-2-플루오로페닐]프로필]-아미노}뷰탄아마이드(237g, 603m㏖)의 교반된 용액에 78℃에서 (+)-O-아세틸다실-만델산(117g, 603m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 78℃에서 10분 동안 유지시킨 후 (교반하면서) 실온으로 냉각시켜 침전물을 제공하였다. 밤새 교반한 후, 고체를 여과로 수집하고, EtOH(1.25용적), 이어서 Et2O(1.7용적)로 세척하고 진공 하에 40℃에서 건조시켜 원하는 부분입체이성체에 우세한 97.5:2.5의 (3S)-3-{[(1R)-1-[3-(6-아미노피리딘-3-카보닐)-4-클로로-2-플루오로페닐]프로필]-아미노}뷰탄아마이드 (+)-O-아세틸다실-만델산염(206g) 부분입체이성체 비율을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.15 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 7.64 (1H, t), 7.52-7.37 (6H, m), 7.31 (3H, d), 6.79 (1H, s), 6.54 (1H, d), 5.83-5.73 (1H, m), 4.01 (1H, t), 2.87-2.69 (1H, m), 2.62-2.52 (1H, m), 2.22-2.01 (2H, m), 2.12 (3H, s), 1.81-1.66 (1H, m), 1.66-1.50 (1H, m), 0.95 (3H, d), 0.78 (3H, t).
단계 12 - (3S)-3-{[(1R)-1-[3-(6-아미노피리딘-3-카보닐)-4-클로로-2-플루오로페닐]-프로필]아미노}뷰탄아마이드 (+)-O-아세틸다실-만델산염(94g, 160m㏖)을 실온에서 EtOAc(752㎖) 중에 현탁시키고 신속히 교반하면서 포화 NaHCO3(752㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 상을 분리하고 수성층을 EtOAc(3×5용적)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 대략 6 용적으로 농축시켰다. 차가운 욕(10℃) 내에서 물(113㎖)을 첨가한 후 물(2.030M, 78.9㎖, 160m㏖) 중의 HCl을 첨가하였다. 상을 분리하고 EtOAc 층을 물(몰라용적)로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 22℃에서 회전 증발기에 위치시키고 압력을 1시간 동안 25mbar로 점진적으로 감소시켜 대부분의 용해된 EtOAc를 제거하였다. 용액을 동결 건조시키고 후속하여 연황색의 분말로 분쇄시켰다.
(3S)-3-{[(1R)-1-[3-(6-아미노피리딘-3-카보닐)-4-클로로-2-플루오로페닐]프로필]아미노}뷰탄아마이드 (+)-O-아세틸다실-만델산염의 제2 배취(82g)를 동일한 방식으로 처리하고 배취 둘 다를 합하여 (3S)-3-{[(1R)-1-[3-(6-아미노피리딘-3-카보닐)-4-클로로-2-플루오로페닐]프로필]아미노}뷰탄아마이드 하이드로클로라이드 151g을 얻었다.
단계 10으로부터, 378g(0.604mol)의 (4R)-3-[3-{[(1R)-1-[3-(6-아미노피리딘-3-카보닐)-4-클로로-2-플루오로페닐]프로필]아미노}뷰타노일]-4-벤질-1,3-옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드는 151.1g의 (3S)-3-{[(1R)-1-[3-(6-아미노피리딘-3-카보닐)-4-클로로-2-플루오로페닐]프로필]아미노}-뷰탄아마이드 하이드로클로라이드(58%)를 제공하였다.
(3S)-3-{[(1R)-1-[3-(6-아미노피리딘-3-카보닐)-4-클로로-2-플루오로페닐]프로필]아미노}뷰탄아마이드 하이드로클로라이드(120g, 280m㏖)를 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액에 분배하고 10분 동안 교반하면서 자유 염기로 전환시켰다. 상을 분리하고 수성층을 EtOAc(x1)에 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 자유 염기를 100℃(외부 온도)에서 아세토나이트릴(3.5용적) 중에 용해시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 밤새 교반한 후 고체를 여과로 수집하고 건조시켜 백색의 결정질 고체(91.7g, 84%)로서 (3S)-3-{[(1R)-1-[3-(6-아미노피리딘-3-카보닐)-4-클로로-2-플루오로페닐]프로필]아미노}뷰탄아마이드를 제공하였다. m/z: 393. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.14 (1H, d), 7.77 (1H, dd), 7.61 (1H, t), 7.44 (1H, d), 7.37-7.16 (3H, m), 6.73 (1H, s), 6.54 (1H, dd), 4.00-3.87 (1H, m), 2.77-2.63 (1H, m), 2.33-2.23 (1H, m), 2.09 (1H, dd), 2.04 (1H, dd), 1.76-1.61 (1H, m), 1.61-1.46 (1H, m), 0.92 (3H, d), 0.79 (3H, t).
실시예 82
Figure pct00127
DCE(5㎖) 중의 실시예 1 자유 염기(176㎎, 0.57m㏖) 및 아세토아세타마이드(58㎎, 0.57m㏖)의 용액에 빙초산(0.04㎖, 0.5m㏖) 및 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(164㎎, 0.5m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고 포화 탄산수소나트륨으로 세척하였다. 유기 분획을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 부분입체이성체를 분리용 HPLC로 분리하여 자유 염기 형태의 (R,R) 생성물(23㎎)(실시예 82) 및 (S,R) 이성체(실시예 81)를 얻었다. 각각의 자유 염기를 이후 충분한 염산으로 처리하여 이염산염을 형성하였다.
실시예 87
(3R)-N-(2-아미노에틸)-3-{[(1R)-1-(3-벤조일-4-클로로-2-플루오로페닐)프로필]-아미노}뷰탄아마이드
(2-{(S)-3-[(R)-1-(3-벤조일-4-클로로-2-플루오로-페닐)-프로필아미노]-뷰티릴아미노}-에틸)-카밤산 tert-뷰틸 에스터(13㎎, 0.025m㏖) 잔류물에 에틸 아세테이트(2N, 2㎖) 중의 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 정치시키고, 다이에틸 에터를 첨가하여 고체를 침전시켰다. 이를 여과로 분리하고 진공 오븐 내에서 건조시켜 백색의 고체로서 원하는 물질을 제공하였다.
실시예 113
3-{[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]아미노}-3-메틸뷰탄아마이드
단계 1 실시예 2(0.582g, 1.66m㏖)를 DCM과 1M NaOH 용액에 분배하여 자유 염기로 전환시키고 염수 상을 분리하고 수성층을 DCM(x2)에 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 피리딘(0.83㎖) 중의 잔류물과 3,3-다이메틸아크릴산(0.166g, 1.66m㏖)의 혼합물을 질소 하에 130℃에서 4일 동안 교반한 후 이를 농축시켰다. 분리용 HPLC로 3-{[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]아미노}-3-메틸뷰타논산(0.023g, 3%)을 얻었다. MS: [M+H]+ 393.
단계 2 DMF(0.351㎖) 중의 3-{[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}-프로필]아미노}-3-메틸뷰타노산(0.023g, 0.0585m㏖), iPr2NEt(0.0714㎖, 0.41m㏖) 및 염화암모늄(0.0157g, 0.293m㏖)의 교반된 용액에 0℃에서 HATU(0.0334g, 0.0878m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc에 붓고 물(x3)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 물질을 HCl염으로 전환시키고 EtOAc로 미분쇄하여 3-{[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]아미노}-3-메틸뷰탄아마이드(0.013g, 52%)를 제공하였다.
실시예 131 및 실시예 132
1-[(1R)-1-{[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}-프로필]-아미노}에틸]-사이클로프로판-1-카복스아마이드(실시예 131) 및 1-[(1S)-1-{[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]아미노}에틸]사이클로프로판-1-카복스아마이드(실시예 132)
단계 1 아세톤(50.6㎖) 중의 tert-뷰틸 아세토아세테이트(2.1㎖, 12.6m㏖), 1,2-다이브로모에탄(1.14㎖, 13.3m㏖) 및 탄산칼륨(3.49g, 25.3m㏖)의 교반된 현탁액을 주말동안 55℃로 가열하였다. 냉각 시 혼합물을 Et2O로 희석하고 물(x2)로 세척하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 0% Et2O/휘발유 내지 20% Et2O/휘발유의 구배에 의한 바이오타지 칼럼(40+M) 용리에 의해 tert-뷰틸 1-아세틸사이클로프로판-1-카복실레이트(0.78g, 29%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.46 (3H, s), 1.51 (9H, s), 1.43-1.38 (4H, m).
단계 2 실시예 2(0.325g, 1.08m㏖)를 DCM과 1M NaOH 용액에 분배하여 자유 염기로 전환시키고 염수 상을 분리하고 수성층을 DCM(x2)에 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 아세트산(0.0927㎖) 및 1,2-다이클로로에탄(5.4㎖) 중의 잔류물, tert-뷰틸 1-아세틸사이클로프로판-1-카복실레이트(0.199g, 1.08m㏖)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(0.572g, 2.7m㏖)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고 상을 분리하고 수상을 DCM(x2)에 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 10%의 EtOAc/휘발유 내지 60%의 EtOAc의 구배에 의한 바이오타지 칼럼(25+M) 용리에 의해 tert-뷰틸 1-(1-{[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]아미노}에틸)사이클로프로판-1-카복실레이트(0.234g, 47%)를 얻었다. MS: [M+H]+ 461.2.
단계 3 TFA(0.711㎖) 및 DCM(3.55㎖) 중의 tert-뷰틸 1-(1-{[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}-프로필]아미노}에틸)사이클로프로판-1-카복실레이트(0.234g, 0.508m㏖)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 5℃에서 주말동안 정치시킨 후 혼합물을 농축시켜 1-(1-{[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]아미노}에틸)-사이클로프로판-1-카복실산(0.17g, 83%)을 제공하였다. MS: [M-NH2]+ 391.
단계 4 1-[(1R)-1-{[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}-프로필]-아미노}에틸]-사이클로프로판-1-카복스아마이드(실시예 131) 및 1-[(1S)-1-{[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]아미노}에틸]사이클로프로판-1-카복스아마이드(실시예 132)를 실시예 81, 단계 3에 따라 1-(1-{[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}-프로필]아미노}에틸)사이클로프로판-1-카복실산으로부터 제조하였다.
실시예 138
(3S)-3-{[(1R)-1-{3-[(5-아미노피라진-2-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}프로필]-아미노}뷰탄아마이드
실시예 3을 이용하여 실시예 82에 따라 제조하였다. 키랄 테크놀로지스 유럽(프랑스 일키르쉬)에 의해 제조된 예비충전 키랄팩 AD-H 칼럼(250㎜×20㎜ I.D., d p = 5㎛)을 사용하여 (반)분리용 입체선택적 크로마토그래피를 수행하였다. 19㎖/분의 유속에서 n-헵탄/2-프로판올(80/20 v/v)을 사용하여 등용매 방식으로 이동상 용리를 만들었다.
실시예 144
4- ({3-[(1R)-1-{[(2S)-1-카바모일프로판-2-일]아미노}프로필]-6-클로로-2-플루오로페닐}카보닐)-벤조산
(3S)-3-{[(1R)-1-{4-클로로-3-[(4-사이아노페닐)카보닐]-2-플루오로페닐}프로필]아미노}-뷰탄아마이드(실시예 91의 화합물)(0.024g, 0.06m㏖)에 EtOAc(0.1㎖)를 첨가하고 6M HCl(0.1㎖)을 주변에서 48시간 동안 교반하고, 증발시키고, 잔류물을 DMSO(0.1㎖) 중에 용해시키고, K2CO3(스패츌라 말단)로 처리하고, 주변에서 16시간 동안 교반하고, 약간의 1차 아마이드 생성물이 보였고, 추가의 DMSO(0.1㎖) 및 2M NaOH(0.2㎖)를 첨가하고, 주변에서 16시간 동안 교반하여 주로 산을 얻었다. 반응 생성물을 분리용 HPLC로 정제하여 4-({3-[(1R)-1-{[(2S)-1-카바모일프로판-2-일]아미노}프로필]-6-클로로-2-플루오로페닐}카보닐)-벤조산(0.09g)을 얻었다.
실시예 146
4- ({3-[(1R)-1-{[(2S)-1-카바모일프로판-2-일]아미노}프로필]-6-클로로-2-플루오로페닐}카보닐)-벤즈아마이드
(3S)-3-{[(1R)-1-{4-클로로-3-[(4-사이아노페닐)카보닐]-2-플루오로페닐}프로필]아미노}-뷰탄아마이드(실시예 91의 화합물)(0.016g, 0.04m㏖)에 DMSO(1㎖)를 첨가하고, K2CO3(0.027g, 0.2m㏖)로 처리하고, 주변에서 2시간 동안 교반하고, 주변에서 16시간 동안 교반하면서 추가의 K2CO3(0.027g, 0.2m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 분리용 HPLC로 정제하여 4-({3-[(1R)-1-{[(2S)-1-카바모일프로판-2-일]아미노}프로필]-6-클로로-2-플루오로페닐}카보닐)-벤즈아마이드(1㎎)를 얻었다.
실시예 154
Figure pct00128
단계 1 실시예 47(5-({3-[(R)-아미노(사이클로프로필)메틸]-6-클로로-2-플루오로페닐}카보닐)피리딘-2-아민) 하이드로클로라이드를 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 용액에 분배하였다. 유기 리쿼를 취하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 오일(3.82g, 12m㏖)로서 자유 염기를 제공하였다. 이 오일에 테트라하이드로퓨란(20㎖), (N-크로토닐)-(2R)-보르난-10,2-설탐(4.1g, 14.4m㏖) 및 리튬 퍼클로레이트(1.78g, 16.8m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 추가의 설탐(0.2g) 및 리튬 퍼클로레이트(90㎎)를 첨가하고 반응물을 실온에서 추가로 3일 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 이후 첨가하고 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 원하는 생성물을 폼(7.2g)으로서 얻었다. [M+H] 603
단계 2 단계 1로부터의 생성물(7.2g, 12m㏖)을 테트라하이드로퓨란/물 혼합물(4:1, 200㎖) 중에 용해시키고 수산화리튬(0.76g, 18m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후 혼합물을 농축 건조시켰다. 미정제 리튬 염을 추가의 정제 없이 사용하였다. {M+H] 406
단계 3 N,N-다이메틸포름아마이드(140㎖) 중에 용해되고 0℃로 냉각된 단계 2로부터의 미정제 생성물(이론상 12m㏖)에 에틸다이아이소프로필아민(25㎖, 144m㏖), 염화암모늄(3.19g, 60m㏖) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 6.81g, 18m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후 실온으로 가온하였다. 불완전 반응으로 인해, 추가의 시약(5%)을 첨가하고 LCMS로 추가로 변화가 관찰될 때까지 혼합물을 교반하였다. 물을 이후 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 리쿼를 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 수성 분획을 재추출하여 추가의 생성물을 얻었다. 미정제 물질을 처음에 0-20%의 메탄올/에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카에서 정제하여 생성물의 부분입체이성체 혼합물(3.61g)을 제공하였다. 이 혼합물을 키랄 테크놀로지스 유럽(프랑스 일키르쉬)에 의해 제조된 예비충전 키랄팩 AD-H 칼럼(250㎜×20㎜ I.D., d p = 5㎛)을 사용하여 키랄 분리용 크로마토그래피로 분리하였다. 19㎖/분의 유속에서 n-헵탄/2-프로판올(80/20 v/v)을 사용하여 등용매 방식으로 이동상 용리를 만들어 S,R-부분입체이성체(실시예 154) 1.7g을 제공하였다.
실시예 162
3-{[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]아미노}프로판아마이드
(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로판-1-아민(0.1g, 0.34m㏖) 및 3-브로모프로피온아마이드(0.052g, 0.34m㏖)를 마이크로파 관 내에서 120℃, 150W에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 베이직 OA3 시스템을 사용하여 분리용 HPLC로 정제한 후 EtOAc 중의 0-10% MeOH로 실리카 칼럼(바이오타지 SP4) 용리하여 3-{[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]아미노}프로판아마이드 (0.001g)를 얻었다.
실시예 163
2- {[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]아미노}에탄-1-올
THF(3㎖) 중의 (3-{(R)-1-[2-(tert-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-에틸아미노]-프로필}-6-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일-메타논(0.176g, 0.39m㏖)에 0℃에서 TBAF[1M](90.43㎖, 0.43m㏖)를 적하하고 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, THF를 증발시키고 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 분리하고 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시키고, 분리용 HPLC로 정제하여 2-{[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]아미노}에탄-1-올(0.129g)을 얻었다.
실시예 164
2- {[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]아미노}-아세타마이드
충분한 NaOH(5M)를 첨가하여 pH가 약 12가 되게 하면서 실시예 2 하이드로클로라이드(110㎎, 0.55m㏖)를 DCM(15㎖)과 물(15㎖)에 분배하였다. 유기층을 상 세퍼레이터로 분리하고 농축시켰다. 잔류물을 DCE(2㎖) 중에 용해시키고 브로모아세타마이드(83㎎, 0.60m㏖, 1.1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파로 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. DCM(10㎖)과 물(10㎖)에 분배하고 유기상을 염수(10㎖)로 세척한 후 이를 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 미정제 물질(약 174㎎)을 얻었다. 미정제물을 분리용 LC-MS로 정제한 후 Et2O로 미분쇄하여 2-{[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]아미노}-아세타마이드(2.0㎎, 1% 수율)를 얻었다.
실시예 167
3-{[(1R)-1-(3-벤조일-4-클로로-2-플루오로페닐)프로필]아미노}-프로판아마이드
마이크로파 관 내에 (1R)-1-(3-벤조일-4-클로로-2-플루오로페닐)프로판-1-아민(0.1g, 0.34m㏖)에 에탄올(0.4㎖) 물(0.4㎖), 아크릴아마이드(0.025g, 0.35m㏖) 및 MnCl2(0.056g, 0.28m㏖)을 첨가하고 100℃, 200W에서 전체 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고 여과시키고 여액을 증발시킨 후 분리용 HPLC로 정제하여 3-{[(1R)-1-(3-벤조일-4-클로로-2-플루오로페닐)프로필]아미노}-프로판아마이드(0.047g)를 얻었다.
실시예 168
1- ({[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]아미노}메틸)-사이클로프로판-1-카복스아마이드
단계 1 DMF(26.6㎖) 중의 tert-뷰틸 에틸 말로네이트(2.01㎖, 10.6m㏖), 1,2-다이브로모에탄(1.01㎖, 11.7m㏖), 탄산칼륨(3.67g, 26.6m㏖) 및 1-뷰틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트(0.198㎖, 1.06m㏖)의 교반된 현탁액을 20시간 동안 55℃로 가열하였다. 냉각 시 혼합물을 여과시키고 고체 잔류물을 Et2O로 세척하였다. 혼합물을 Et2O로 희석하고 물(x2)로 세척하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 1-tert-뷰틸 1-에틸 사이클로프로판-1,1-다이카복실레이트를 얻고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다(2.24g).
단계 2 THF(11.7㎖) 중의 1-tert-뷰틸 1-에틸 사이클로프로판-1,1-다이카복실레이트(0.5g, 2.33m㏖)의 교반된 용액에 -78℃에서 리튬 트라이-tert-뷰톡시알루미늄 수소화물 용액(11.7㎖, 11.7m㏖)을 적하하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반한 후 칼륨 나트륨 타르트레이트의 포화 용액을 첨가하여 이를 0℃에서 급냉시켰다. EtOAc를 첨가하고 상을 분리하고 수상을 EtOAc(x2)에 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 tert-뷰틸 1-(하이드록시메틸)-사이클로프로판-1-카복실레이트를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다(0.438g).
단계 3 DCM(5.57㎖) 중의 tert-뷰틸 1-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카복실레이트(0.16g, 0.929m㏖) 및 탄산수소나트륨(0.312g, 3.72m㏖)의 교반된 현탁액에 실온에서 데스 마틴 페리오디난(0.788g, 1.86m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 포화 NaHCO3 용액 및 포화 Na2S2O3 용액의 1:1 혼합물을 첨가하여 이를 급냉시켰다. 추가로 1시간 동안 교반한 후, 상을 분리하고 수상을 DCM(x2)에 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 tert-뷰틸 1-포밀사이클로프로판-1-카복실레이트를 얻고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다(0.141g).
단계 4 실시예 2(0.25g, 0.83m㏖)를 DCM과 1M NaOH 용액에 분배하여 자유 염기로 전환시키고 염수 상을 분리하고 수성층을 DCM(x2)에 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 아세트산(0.0713㎖) 및 1,2-다이클로로에탄(4.15㎖) 중의 잔류물, tert-뷰틸 1-포밀사이클로프로판-1-카복실레이트(0.141g, 0.83m㏖)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(0.44g, 2.08m㏖)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고 상을 분리하고 수상을 DCM(x2)에 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 20%의 EtOAc/휘발유 내지 100%의 EtOAc의 구배에 의한 바이오타지 칼럼(25+M) 용리에 의해 tert-뷰틸 1-({[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]아미노}메틸)사이클로프로판-1-카복실레이트(0.215g, 58%)를 얻었다. MS: [M+H]+ 447.2.
단계 5 실시예 131, 단계 3에 따라 tert-뷰틸 1-({[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]-아미노}메틸)사이클로프로판-1-카복실레이트로부터 1-({[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]아미노}메틸)-사이클로프로판-1-카복실산을 제조하였다(0.17g).
단계 6 실시예 81, 단계 3에 따라 1-({[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]아미노}메틸)사이클로프로판-1-카복실산으로부터 1-({[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]아미노}메틸)-사이클로프로판-1-카복스아마이드를 제조하였다.
실시예 172
3-{(R)-1-[4-클로로-2-플루오로-3-(피리딘-3-카보닐)-페닐]-프로필아미노}-2,2-다이메틸-프로피온아마이드
단계 1 THF(20㎖) 중의 다이아이소프로필아민(2.94㎖, 20.8m㏖)의 용액에 질소 하에 0℃에서 nBuLi(헥산 중의 2.5M, 8.32㎖, 20.8m㏖, 1당량)를 첨가하고 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 -78℃로 냉각시킨 후 THF(6㎖) 중의 아이소뷰틸아이소뷰티르에이트(3.49㎖, 20.8m㏖)의 용액을 적하한 후 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. TMS-Cl(3.19㎖, 25m㏖)을 이후 적하하고 반응물을 3시간 동안 실온으로 가온하였다. 반응물을 얼음물(20㎖)로 급냉시키고 EtOAc(20㎖)를 첨가하였다. 유기상을 물(10㎖), 이어서 염수(10㎖)로 세척한 후 이를 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 (1-아이소뷰톡시-2-메틸-프로페닐옥시)-트라이메틸-실란(3.5g)을 얻고, 미정제물을 다음 반응에서 사용하였다.
단계 2 DCM(5㎖) 중의 DMF(2.86㎖, 37m㏖, 8당량)의 용액에 0℃에서 DCM(3㎖) 중의 POCl3(0.84㎖, 9.2m㏖, 2당량)을 질소 하에 첨가한 후 반응물을 30분 동안 교반하였다. (1-아이소뷰톡시-2-메틸-프로페닐옥시)-트라이메틸-실란(1g, 4.62m㏖, 1당량)을 이후 첨가하고 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(15㎖)으로 희석한 후 중탄산나트륨(2×15㎖) 및 염수(15㎖)로 세척한 후 이를 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 2,2-다이메틸-3-옥소-프로피온산 아이소뷰틸 에스터(800㎎)를 얻고 - 미정제물을 후속 반응에서 사용하였다.
단계 3 실시예 2(379㎎, 1.15m㏖)를 DCE(8㎖)와 물(5㎖)에 분배하고, 이를 5M NaOH로 pH 12로 염기성화하였다. 유기상을 상 세퍼레이터로 분리한 후 2,2-다이메틸-3-옥소-프로피온산 아이소뷰틸 에스터(396㎎, 2.3m㏖, 2당량), NaBH(OAc)3(487㎎, 2.3m㏖, 2당량) 및 AcOH(132㎕, 2.3m㏖, 2당량)를 첨가하고 반응물을 3시간 동안 교반하였다. DCM(15㎖)과 물(10㎖)에 분배하고 5M NaOH를 첨가하여 pH 10으로 염기성화하였다. 유기상을 이후 염수(10㎖)로 세척한 후 이를 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 미정제 3-{(R)-1-[4-클로로-2-플루오로-3-(피리딘-3-카보닐)-페닐]-프로필아미노}-2,2-다이메틸-프로피온산 아이소뷰틸 에스터(0.5g, 다음 반응에 1.15m㏖ 예상)를 얻었다. 미정제물을 다음 반응에서 사용하였다. 후처리 전의 반응 혼합물의 LCMS - [MH] = 449, 73%.
단계 4 미정제 3-{(R)-1-[4-클로로-2-플루오로-3-(피리딘-3-카보닐)-페닐]-프로필아미노}-2,2-다이메틸-프로피온산 아이소뷰틸 에스터(1.15m㏖ 예상), NaOH(수성, 5M, 230㎕. 1.15m㏖)와 THF(3㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 오직 부분 반응. 추가의 1당량의 NaOH를 첨가하고, 8시간 동안 교반한 후 다른 2당량의 NaOH를 첨가하고 밤새 교반하였다. LCMS: [MH]+ 393, 73%. 농축시켜 미정제 3-{(R)-1-[4-클로로 -2 -플루오로-3-(피리딘-3-카보닐)-페닐]-프로필아미노}-2,2-다이메틸-프로피온산을 얻고 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 5 DMF(7㎖) 중의 미정제 3-{(R)-1-[4-클로로-2-플루오로-3-(피리딘-3-카보닐)-페닐]-프로필아미노}-2,2-다이메틸-프로피온산(1.15m㏖)의 용액에 염화암모늄(315㎎, 5.8m㏖, 5당량), DIPEA(1.41㎖, 8.1m㏖, 7당량), 이어서 HATU(661㎎, 1.74m㏖, 1.5당량)를 첨가하고 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20㎖)와 물(20㎖)에 분배하였다. 수성물을 추가의 EtOAc(20㎖)로 추출한 후 합한 유기상을 물(3×20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척한 후 이를 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 분리용 HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 농축시켰다. DCM 중에 용해시키고 Et2O 중의 1.1당량의 2M HCl을 첨가하였다. 농축시키고 진공 오븐 내에서 건조시켜 3-{(R)-1-[4-클로로-2-플루오로-3-(피리딘-3-카보닐)-페닐]-프로필아미노}-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(26㎎, 0.06m㏖)를 얻었다.
실시예 174
(2R)-3-{[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}-프로필]아미노}-2-메틸프로판아마이드 HCl(1:1)
THF: 물 [4:1] 95㎖) 중의 3-{(R)-1-[4-클로로-2-플루오로-3-(피리딘-3-카보닐)-페닐]-프로필아미노}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(0.22g, 0.54m㏖)에 수산화리튬 (0.032g, 1.35m㏖)을 첨가하고 주변에서 48시간 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. MS: [M+H] 379. 미정제 반응 혼합물에 DMF(6㎖), 염화암모늄(0.145g, 2.65m㏖), 다이아이소프로필에틸아민(1.13ml, 6.47m㏖) 및 HATU(0.309, 0.8m㏖)를 첨가하고 주변에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하고, 유기상을 분리하고 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시키고, 분리용 HPLC로 정제하여 (R,R) 생성물(0.02g)을 얻었다.
실시예 179
2- {[1-(3-벤조일-4-클로로-2-플루오로페닐)-프로필]아미노}-2-메틸프로판-1-올
단계 1 중간체 11(1.95g; 7.4m㏖)을 N2 하에 건조 THF(30㎖) 중에 용해시킨 후 0℃로 냉각시켰다. 여기에 3M 에틸마그네슘 브로마이드(2.7㎖; 1.1당량)의 용액을 적하한 후 실온으로 가온하였다. 출발 물질이 여전히 존재하여 추가의 1㎖의 3M 에틸마그네슘 브로마이드 용액을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 반응물을 염수(30㎖)로 처리한 후 EtOAc(x2)로 추출하였다. EtOAc 층을 분리하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 물질을 0 내지 50%의 EtOAc/석유 에터의 구배로 용리하면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 증발시켜 [6-클로로-2-플루오로-3-(1-하이드록시-프로필)-페닐]-페닐-메타논 760㎎을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.82-7.54 (5H, m), 7.50 (1H, d), 7.44-7.18 (1H, m), 5.48 (1H, d), 4.80-4.70 (1H, m), 1.72-1.54 (2H, m), 0.92-0.81 (3H, m).
단계 2 [6-클로로-2-플루오로-3-(1-하이드록시-프로필)-페닐]-페닐-메타논(760㎎; 2.6m㏖)을 DCM(20㎖) 중에 용해시키고, 트라이페닐포스핀(1.095g; 1.6당량) 및 탄소 테트라브로마이드(1.275 g; 1.5당량)로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 0 내지 20%의 EtOAc/석유 에터로 용리하면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 증발시켜 무색 검으로서 [3-(1-브로모-프로필)-6-클로로-2-플루오로-페닐]-페닐-메타논 650㎎을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.89-7.69 (4H, m), 7.69-7.54 (3H, m), 5.34 (1H, dd), 2.38-2.12 (2H, m), 0.99 (3H, t).
단계 3 DMF(1㎖) 중의 [3-(1-브로모-프로필)-6-클로로-2-플루오로-페닐]-페닐-메타논(50㎎; 0.14m㏖) 및 2-메틸-2-아미노프로판올(30㎕; 2당량)의 용액을 실온에서 72시간 동안 교반한 후 Et2O와 염수에 분배하였다. Et2O를 나중에 분리하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 물질을 0-10% MeOH/DCM의 구배 용리를 이용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 포화 HCl/EtOAc로 처리한 후 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 미분쇄하고, 고체를 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고 흡인 건조시켜 백색의 고체로서 2-{[1-(3-벤조일-4-클로로-2-플루오로페닐)-프로필]아미노}-2-메틸프로판-1-올 55㎎을 얻었다.
실시예 180
3-{[(1R)-1-{3-[(6-아미노피리딘-3-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}프로필]아미노}프로판아마이드
실시예 1(200㎎, 0.58m㏖)을 DCM(5㎖)과 물(3㎖)에 분배하고 5M NaOH로 pH 12로 염기성화하였다. 유기상을 상 세퍼레이터로 분리하고 마이크로파 바이알로 취입하였다. 아크릴아마이드(41㎎, 0.58m㏖, 1당량) 및 MnCl2ㆍ4H2O(57㎎, 0.29m㏖, 0.5당량)를 마이크로파로 100℃에서 30분 동안 에탄올(0.9㎖) 및 물(0.1㎖) 중에 가열하였다. 오직 부분 반응이어서, 추가의 아크릴아마이드 및 MnCl2(동량)를 첨가하고 반응물을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 여전히 완전하지 않아서 반응물을 100℃에서 추가로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 이후 EtOAc(15㎖)와 물(10㎖)(5M NaOH 방울과 함께)에 분배한 후 수성물을 추가의 EtOAc(15㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척한 후 건조(MgSO+)시키고, 여과시키고 농축시켰다. EtOH 및 헵탄으로 용리하면서 키랄 HPLC 순상으로 정제하였다. 농축시킨 후 DCM(2㎖) 중에 용해시키고 Et2O 중의 1.1당량의 2M HCl을 첨가하였다. 농축시키고 진공 오븐 내에서 건조시켜 HCl염 및 백색의 고체로서 3-{[(1R)-1-{3-[(6-아미노피리딘-3-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}프로필]아미노}-프로판아마이드(56㎎, 0.15m㏖, 25%)를 얻었다.
실시예 183
3-{[(1R)-1-{3-[(5-아미노피라진-2-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}프로필]아미노}프로판아마이드
에탄올(0.632㎖) 및 물(0.158㎖) 중의 실시예 3(0.15g, 0.486m㏖), 염화망간(II) 4수화물(0.0721g, 0.364m㏖) 및 아크릴아마이드(0.0518g, 0.729m㏖)의 현탁액을 마이크로파로 100℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물에 분배하고, 상을 분리하고 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 분리용 HPLC로 정제하여 3-{[(1R)-1-{3-[(5-아미노피라진-2-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}프로필]-아미노}프로판아마이드를 제공하고, 이를 HCl염(0.05g, 25%)으로 전환시켰다.
실시예 184
1-[1-(3-벤조일-4-클로로-2-플루오로페닐)-프로필아미노]-사이클로프로판카복실산 아마이드.HCl
단계 1 DCM(3㎖) 중의 [3-(1-브로모프로필)-6-클로로-2-플루오로페닐]-페닐-메타논(75㎎; 0.14m㏖), 트라이에틸아민(90㎕; 2.5당량) 및 1-아미노-사이클로프로판-1-카복실산 에틸 에스터. HCl(30㎎; 1.2당량)의 용액을 실온에서 72시간 동안 교반한 후 EtOAc와 염수에 분배하였다. EtOAc를 나중에 분리하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 물질을 0-50%의 EtOAc/석유 에터의 구배 용리를 이용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 증발시켜 백색의 고체로서 1-[1-(3-벤조일-4-클로로-2-플루오로페닐)-프로필아미노]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터 30㎎을 얻었다.
단계 2 MeOH/2M NaOH (2㎖/2㎖) 중의 1-[1-(3-벤조일-4-클로로-2-플루오로페닐)-프로필아미노]-사이클로프로판-카복실산 에틸 에스터(30㎎)의 용액을 45℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 증발시키고, 포화 NH4Cl 용액으로 희석한 후 EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 증발시키고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3 (단계 2로부터의) 미정제 산을 DMF(2㎖) 중에 용해시킨 후 NH4Cl(13㎎; 3당량), NEt3(35㎕; 3당량), HOBt(13㎎; 1.2당량) 및 EDC(19㎎; 1.2당량)로 처리한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 증발시키고 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액에 분배하였다. EtOAc를 나중에 분리하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 물질을 0-1000%의 EtOAc/석유 에터의 구배 용리를 이용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 포화 HCl/EtOAc로 처리한 후 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 미분쇄하고, 고체를 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고 흡인 건조시켜 백색의 고체로서 1-[1-(3-벤조일-4-클로로-2-플루오로페닐)-프로필아미노]-사이클로프로판카복실산 아마이드. HCl 22㎎을 얻었다.
실시예 193
[3-(1-아미노-프로필)-6-클로로-2-플루오로-페닐]-(4-하이드록시-페닐)-메타논
단계 1 및 2 중간체 2를 실시예 51에 대한 합성의 단계 1 및 2에 기재된 방법에 따라 n-뷰틸 리튬 및 4-(벤질옥시)벤즈알데하이드와 반응시켜 tert-뷰틸 N-[(1R)-1-(3-{[4-(벤질옥시)페닐]카보닐}-4-클로로-2-플루오로페닐)프로필]-카바메이트를 얻었다. [M-H]- 496
단계 3 보론 트라이클로라이드(다이클로로메탄 중의 1M, 10㎖)를 얼음/물 욕 내에서 다이클로로메탄(50㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1R)-1-(3-{[4-(벤질옥시)페닐]카보닐}-4-클로로-2-플루오로페닐)프로필]카바메이트(1.53g, 3.07m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후 반응 혼합물을 얼음/물에 부었다. 수성물을 포화 중탄산나트륨으로 염기성화한 후 다이클로로메탄(x2)으로 추출하였다. 유기 리쿼를 농축시킨 후 에틸 아세테이트 중의 2N 염산으로 처리하여 보호기를 제거하였다. 잔류물을 농축시키고 에틸 아세테이트로부터 재농축시켰다. 고체를 에틸 아세테이트/다이에틸 에터 혼합물로부터 얻고, 이를 여과로 분리하고 진공 오븐 내에서 건조시켜 미백색의 고체(481㎎)로서 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 197
6-({3-[(1R)-1-아미노프로필]-6-클로로-2-플루오로페닐}카보닐)피리다진-3-아민
단계 1 및 2 6-클로로피리다진-3-카브알데하이드를 사용하여 실시예 51의 방법에 의해 중간체 2로부터 tert-뷰틸 N-[(1R)-1-{4-클로로-3-[(6-클로로피리다진-3-일)카보닐]-2-플루오로페닐}프로필]카바메이트를 제조하였다.
단계 3 및 4 실시예 1의 단계 2 및 3에 따라 6-({3-[(1R)-1-아미노프로필]-6-클로로-2-플루오로페닐}카보닐)피리다진-3-아민을 제조하였다.
실시예 218
Figure pct00129
단계 1 실시예 1(0.28g, 0.91m㏖)을 DCM과 1M NaOH 용액에 분배하여 자유 염기로 전환시키고 염수 상을 분리하고 수성층을 DCM(x2)에 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 아세트산(5.46㎖) 및 1,2-다이클로로에탄(1.82㎖) 중의 잔류물, 4-메틸-3-옥소펜탄나이트릴(0.202g, 1.82m㏖)의 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 이민 형성은 불완전하므로, 추가의 4-메틸-3-옥소펜탄나이트릴(1당량)을 첨가하고 24시간 동안 계속해서 가열하고, 이를 추가로 2회 반복하였다. 수소화붕소나트륨(0.231g, 1.09m㏖)을 조심스럽게 분액으로 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 Na2CO3, 이어서 NaHCO3을 첨가하여 혼합물을 중화시켰다. 상을 분리하고 수상을 DCM(x2)에 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 3-{[(1R)-1-{3-[(6-아미노피리딘-3-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}-프로필]아미노}-4-메틸펜탄나이트릴을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS:[M+H]+ 403.
단계 2 톨루엔(2.91㎖) 및 물(0.145㎖) 중의 미정제 3-{[(1R)-1-{3-[(6-아미노피리딘-3-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}프로필]아미노}-4-메틸펜탄나이트릴(0.911m㏖)의 신속히 교반된 용액에 0℃에서 황산(0.966㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 포화 Na2CO3 용액, 이어서 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 혼합물을 중성으로 만들고 EtOAc(x2)에 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 키랄 분리용 HPLC로 정제하여 (3R)-3-{[(1R)-1-{3-[(6-아미노피리딘-3-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}프로필]아미노}-4-메틸펜탄아마이드(이를 HCl염(0.0656g)으로 전환시킴) 및 (3S)-3-{[(1R)-1-{3-[(6-아미노피리딘-3-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}프로필]-아미노}-4-메틸펜탄아마이드(이를 또한 HCl염(0.0259g)으로 전환시킴)를 얻었다.
실시예 222
Figure pct00130
단계 1 메틸 4-브로모-3-메톡시벤조에이트를 사용하여 실시예 1 단계 1로서
단계 2 건조 DMF(3㎖) 중의 {(R)-1-[3-(4-브로모-3-메톡시-벤조l)-4-클로로-2-플루오로-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(0.1g, 0.2m㏖)를 아연 사이아나이드(0.012g, 0.1m㏖), Pd2(dba)3(0.009g, 0.01m㏖) 및 dppf(0.013g, 0.024m㏖)로 처리하고, 2분 동안 N2 버블링하고, 폴리(메틸하이드로실록산)(0.015㎖)을 첨가하고 반응물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 EtOAc와 포화 바이카보네이트에 분배하고, 유기상을 추가의 바이카보네이트, 이어서 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 칼럼으로 정제하여 {(R)-1-[4-클로로-3-(4-사이아노-3-메톡시-벤조일)-2-플루오로-페닐]-프로필}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(57㎎)를 얻었다.
단계 3 실시예 1 단계 3로서
실시예 240
Figure pct00131
3-{(R)-1-[3-(6-아미노-피리딘-3-카보닐)-4-클로로-2-플루오로-페닐]-프로필아미노}-뷰티르산[실시예 81 단계 2에서 제조됨](0.5m㏖)의 리튬염을 DMF(7㎖) 중에 용해시키고, tert-뷰틸 N-(2-아미노에틸)카바메이트(120㎎; 1.5당량), 이어서 HATU(210㎎; 1.5당량)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반한 후, 증발시켰다. 미정제 혼합물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액에 분배하고, 2개의 층을 분리한 후 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 증발시켰다. 키랄 테크놀로지스 유럽(프랑스 일키르쉬)에 의해 제조된 예비충전 키랄팩 AD-H 칼럼(250㎜×20㎜ I.D., d p = 5㎛)을 사용하여 분리용 입체선택적 크로마토그래피를 수행하였다. 19㎖/분의 유속에서 n-헵탄/2-프로판올/다이에틸아민(80/20/0.2 v/v)을 사용하여 등용매 방식으로 이동상 용리를 만들었다. 주(신속 용리) 부분입체이성체(52㎎)를 분리하였다. BOC 보호된 아민(51㎎)을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 HCl/EtOAc로 처리하고, 실온에서 밤새 교반한 후 증발시켜 백색의 고체로서 표제 화합물(44㎎)을 얻었다. 또한 다른 분리된 부분입체이성체(느리게 용리)에 대해 동일한 절차를 수행하였다. BOC 탈보호로 실시예 241 26㎎을 생성시켰다.
실시예 242
Figure pct00132
3-{(R)-1-[3-(6-아미노-피리딘-3-카보닐)-4-클로로-2-플루오로-페닐]-프로필아미노}-뷰티르산[실시예 80 단계 2에서 제조됨](0.5m㏖)의 리튬염을 DMF(7㎖) 중에 용해시키고, 에탄올아민(45㎕; 1.5당량), 이어서 HATU(210㎎; 1.5당량)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반한 후 증발시켰다. 미정제 혼합물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액에 분배하고, 2개의 층을 분리한 후 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 증발시켰다. 키랄 테크놀로지스 유럽(프랑스 일키르쉬)에 의해 제조된 예비충전 키랄팩 AD-H 칼럼(250㎜×20㎜ I.D., d p = 5㎛)을 사용하여 분리용 입체선택적 크로마토그래피를 수행하였다. 19㎖/분의 유속에서 n-헵탄/2-프로판올/다이에틸아민(80/20/0.2 v/v)을 사용하여 등용매 방식으로 이동상 용리를 만들었다. 주 부분입체이성체(신속 용리)를 EtOAc 중에 용해시키고 EtOAC 중의 포화 HCl을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고 흡인 건조시켜 표제 화합물(37㎎)을 얻었다. 또한 다른 느리게 진행되는 부분입체이성체에 동일한 절차를 수행하였다. HCl염의 형성 후, 고체를 여과 제거하여 소량의 화합물(12㎎)을 얻었다.
실시예 250 및 251
Figure pct00133
단계 1 중간체 11 대신에 4-클로로-2-플루오로-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 179의 단계 1에 따라 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)프로판-1-올을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.43 (1H, t), 7.17 (1H, dd), 7.07 (1H, dd), 4.94 (1H, t), 1.83-1.75 (2H, m), 0.96 (3H, t).
단계 2 실시예 1 단계 1에 따라 1-{4-클로로-3-[(6-클로로피리딘-3-일)카보닐]-2-플루오로페닐}프로판-1-올을 제조하였다. [M+H]+ 328
단계 3 다이메틸포름아마이드(20㎖) 중의 1-{4-클로로-3-[(6-클로로피리딘-3-일)카보닐]-2-플루오로페닐}프로판-1-올(2.624g, 8.00m㏖)의 용액에 나트륨 아자이드(779㎎, 12m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반한 후 수성 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 자주색의 유기 리쿼를 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 20-60%의 에틸 아세테이트/휘발유로 용리하면서 실리카에서 정제하여 무색 오일로서 원하는 물질 1.147g을 제공하였다. [M+H]+ 335
단계 4 트라이페닐포스핀(2.70g, 10.3m㏖)을 다이클로로메탄(25㎖) 중의 1-{3-[(6-아지도피리딘-3-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}프로판-1-올(1.1g, 3.4m㏖)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 탄소 테트라브로마이드(1.37g, 4.1m㏖)를 이후 첨가하였다. 3시간 후, 브롬화 슈타우딩거 중간체가 형성되었다. 희석 염산을 첨가하고 혼합물을 밤새 격렬히 교반하였다. 가수분해가 발생하지 않았고; 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 염기성화하고 다이클로로메탄 층을 분리하였다. 유기 리쿼를 농축시킨 후 테트라하이드로퓨란/2N 수성 염산으로 처리하였다. 3시간 후, 가수분해가 완료되었다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 리쿼를 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 40-60%의 에틸 아세테이트/휘발유로 용리하면서 실리카에서 정제하여 황색 오일(0.776g)로서 원하는 물질을 제공하였다. [M+H]+ 371
단계 5 5-{[3-(1-브로모프로필)-6-클로로-2-플루오로페닐]카보닐}피리딘-2-아민(300㎎, 0.81m㏖), 에틸 3-아미노-3-메틸뷰타노에이트 하이드로클로라이드(700㎎, 3.9m㏖), 탄산칼륨(1.1g, 8.1m㏖)과 아세토나이트릴(4㎖)의 혼합물을 주말에 걸쳐 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(x2)로 추출하였다. 유기 리쿼를 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 30-60%의 에틸 아세테이트/휘발유로 용리하면서 실리카에서 정제하여 오일(100㎎)로서 생성물을 얻었다. [M+H]+ 436
단계 6 및 7 실시예 81 단계 2 및 3에 따라 가수분해 및 아마이드 형성을 수행하였다. 분리용 HPLC에 의한 거울상이성체의 분리로 2 생성물을 얻었다.
실시예 259
Figure pct00134
단계 1-3 실시예 64를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 81에 기재된 절차에 따라 단계 1 내지 3을 수행하였다.
단계 4 단계 3으로부터의 미정제 잔류물(200㎎, 0.46m㏖)을 아세트산(10㎖) 중에 용해시키고 아연 분진(300㎎, 4.60m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 추가의 5당량의 아연 분진(150㎎)을 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류 아세트산을 NaHCO3(100㎖)의 포화 용액으로 급냉시킨 후, EtOAc(3x100㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척한 후 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 키랄 테크놀로지스 유럽(프랑스 일키르쉬)에 의해 제조된 예비충전 키랄팩 AD-H 칼럼(250㎜×20㎜ I.D., d p = 5㎛)을 사용하여 반분리용 입체선택적 크로마토그래피를 수행하였다. 19㎖/분의 유속에서 n-헵탄/2-프로판올/다이에틸아민(80/20/0.2 v/v)을 사용하여 등용매 방식으로 이동상 용리를 만들었다. 주 부분입체이성체를을 EtOAc 중에 용해시킨 후 에터 중의 1.1당량의 2M HCl을 첨가하였다. 고체를 여과 제거하여 표제 화합물(18㎎)을 얻었다 35Cl에 대해 [M+H]+ 405. 또한 다른 분리된 부분입체이성체에 동일한 절차를 수행하였다. HCl염의 형성 후, 고체를 여과 제거하여 소량의 화합물(16㎎)을 얻었다 35Cl에 대해 [M+H]+ 405.
실시예 263 및 264
Figure pct00135
단계 1 실시예 68([4-({3-[(R)-아미노(사이클로프로필)메틸]-6-클로로-2-플루오로페닐}-카보닐)페닐]메탄올 하이드로클로라이드)을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 용액에 분배하였다. 유기 리쿼를 취하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 오일(117㎎, 0.35m㏖)로서 자유 염기를 제공하였다. 오일에 테트라하이드로퓨란(2㎖), (N-크로토닐)-(2R)-보르난-10,2-설탐(119㎎, 0.42m㏖) 및 리튬 퍼클로레이트(52㎎, 0.49m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2주 동안 교반하였다. 물을 이후 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 리쿼를 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 10-70%의 에틸 아세테이트/휘발유로 용리하면서 실리카에서 정제하여 오일(158㎎)로서 원하는 생성물을 제공하였다. [M+H] 617
단계 2 단계 1로부터의 생성물(158㎎, 0.256m㏖)을 테트라하이드로퓨란(5㎖)과 1M 수성 수산화리튬(0.75㎖)의 혼합물 중에 실온에서 교반하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고 미정제물을 다음 반응에서 사용하였다.
단계 3 단계 2로부터의 미정제 생성물(리튬 3-{[(R)-(4-클로로-2-플루오로-3-{[4-(하이드록시메틸)-페닐]카보닐}페닐)(사이클로프로필)메틸]아미노}뷰타노에이트(0.256m㏖ 예상)를 N,N-다이메틸포름아마이드(2㎖) 중의 염화암모늄(68㎎, 1.3m㏖), 트라이에틸아민(0.25㎖, 1.8m㏖)과 혼합하였다. 실온에서, HATU(146㎎, 0.38m㏖)를 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 농축시켜 용매를 제거하고, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 리쿼를 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 처음에 메탄올/다이클로로메탄 중의 0-10% 암모니아로 용리하면서 실리카에서 정제한 후 실시예 81 단계 3에 기재된 방법을 이용하여 키랄 분리용 HPLC를 수행하였다. 에틸 아세테이트/다이에틸 에터 중의 염화수소를 사용하여 깨끗한 부분입체이성체의 염산염을 제조하고 이를 여과로 수집하고 진공 오븐 내에서 건조시켰다. S-부분입체이성체(실시예 263, 45㎎) 및 R-부분입체이성체(실시예 264, 5㎎)를 이렇게 얻었다.
실시예 267 및 220
Figure pct00136
단계 1 THF(0.5㎖) 중의 실시예 78(216㎎, 0.62m㏖)의 용액에 리튬 퍼클로레이트(93㎎, 0.87m㏖, 1.4당량) 및 (R)-4-벤질-3-((E)-뷰트-2-엔오일)-옥사졸리딘-2-온(184㎎, 0.75m㏖, 1.2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(15㎖)와 물(10㎖)에 분배한 후 유기상을 염수(5㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 미정제 중간체(308㎎)를 얻고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. [M+H]+ 591
단계 2 NMP(3㎖) 중의 단계 1로부터의 중간체(0.62m㏖ 예상)의 용액에 0℃에서 880 암모니아(3㎖)를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 이때 반응이 거의 완전하였다. 혼합물을 주말 동안 정치시키고, EtOAc(25㎖)와 물(25㎖)에 분배하고 수상을 추가의 EtOAc(20㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(2x 30㎖), 이어서 염수(20㎖)로 세척한 후 건조(MgSO4)시키고 여과시키고 농축시켰다. 생성물을 SCX 카트리지로 정제하고, MeOH로 세척한 후 MeOH 중의 약 0.2M NH3으로 용리한 후 농축시켰다. 부분입체이성체의 생성된 혼합물을 80:20:0.2 헵탄:IPA:다이에틸아민으로 용리하면서 키랄팩 AD-H 칼럼을 사용하여 키랄 HPLC로 분리하였다. 각각의 부분입체이성체를 농축시킨 후 DCM 중에 용해시키고 Et2O 중의 1.1당량의 HCl을 첨가한 후 용매를 제거하고 진공 오븐 내에서 건조시켜 실시예 267 및 220의 HCl염을 얻었다.
실시예 273
Figure pct00137
단계 1 tert-뷰틸 N-[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(3-메틸-4-나이트로페닐)카보닐]페닐}프로필]카바메이트(500㎎, 1.11m㏖), 수산화칼륨(249㎎, 4.44m㏖) 2-다이-tert-뷰틸포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐(38㎎, 0.089m㏖) 및 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(20.3㎎, 0.022m㏖)의 교반된 혼합물에 진공 하에 1,4-다이옥산(1.3㎖), 이어서 물(0.9㎖)을 첨가하였다. 마이크로파 바이알을 질소로 충전하고, 배기시키고 질소로 2회 재충전한 후 관을 밀봉하고 마이크로파로 120℃에서 40분 동안 가열하였다. 세틸트라이메틸암모늄 브로마이드(40㎎, 0.11m㏖) 및 요오도메탄(237㎎, 1.67m㏖)을 첨가하고 바이알을 마이크로파로 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이후, 물(3㎖)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3x5㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척한 후 이를 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 10%의 EtOAc/휘발유 내지 60%의 EtOAc/휘발유의 구배에 의한 바이오타지 칼럼(25+M) 용리에 의해 원하는 생성물(408㎎, 82% 수율)을 얻었다.
단계 2 중간체 2 단계 3에 기재된 절차에 따라 수행하였다.
단계 3-6 실시예 259, 단계 1-4의 절차에 따라 단계 3-6을 수행하였다.
실시예 281
(3S)-3-{[(3-벤조일-4-클로로-2-플루오로페닐)메틸]-아미노}뷰탄아마이드
단계 1 다이클로로에탄(5㎖) 중의 3-벤조일-4-클로로-2-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 10, 337㎎, 1.29m㏖)의 용액에 (S)-3-아미노-뷰티르산 에틸 에스터 하이드로클로라이드(237㎎, 1.41m㏖), 트라이에틸아민(0.196ml, 1.41m㏖), 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(818㎎, 3.86m㏖) 및 빙초산(0.159ml 2.57m㏖)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 교반한 후 희석 중탄산나트륨을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 리쿼를 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 20-100%의 에틸 아세테이트/석유 에터로 용리하면서 실리카 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일(203㎎)로서 (3S)-3-(3-벤조일-4-클로로-2-플루오로-벤질아미노)-뷰티르산 에틸 에스터를 제공하였다. MS: [M+H] 378
단계 2 (3S)-3-(3-벤조일-4-클로로-2-플루오로-벤질아미노)-뷰티르산 에틸 에스터(203㎎, 0.537m㏖), 수산화리튬 용액(1M 수성, 0.806㎖)과 메탄올(3㎖)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 추가의 수산화리튬(0.4㎖)을 4시간 후 첨가하고 반응물을 밤새 정치시켰다. 혼합물을 농축시키고 미정제물을 다음 아마이드 커플링에서 사용하였다.
단계 3 상기 단계 2로부터의 잔류물을 다이메틸포름아마이드(4㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액(약 0.27m㏖)의 반에 염화암모늄(73㎎, 1.35m㏖), 다이아이소프로필아민(0.328㎖), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 153㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 물, 염화리튬 용액 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 0-20%의 에틸 아세테이트/석유 에터로 용리하면서 실리카에서 정제하였다. 에틸 아세테이트 중의 염화수소를 생성물의 다이에틸 에터 용액에 첨가하여 잔류물을 가염하여 백색의 고체(62㎎)로서 (3S)-3-{[(3-벤조일-4-클로로-2-플루오로페닐)메틸]아미노}뷰탄아마이드 하이드로클로라이드를 얻었다.
실시예 282
(3S)-N-(2-아미노에틸)-3-{[(3-벤조일-4-클로로-2-플루오로페닐)메틸]-아미노}뷰탄아마이드
단계 1-3 단계 3에서 tert-뷰틸 N-(2-아미노에틸)카바메이트를 사용하여 실시예 281에서처럼. [M+H]+ 492
단계 4 에틸 아세테이트(2㎖) 중의 {2-[(S)-3-(3-벤조일-4-클로로-2-플루오로-벤질아미노)-뷰티릴아미노]-에틸}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(92㎎)와 2N 염화수소의 혼합물을 실온에서 60분 동안 정치시켰다. 혼합물을 농축시키고 메탄올(x2)로부터 재농축시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고 긁어서 고체를 생성시켰다. 물질을 여과로 얻고 진공 오븐 내에서 건조시켜 백색의 고체(56.1㎎)로서 원하는 화합물을 제공하였다.
실시예 283
N-[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]옥사n-4-아민
DCE(3㎖) 중의 실시예 2의 화합물(158㎎, 0.54m㏖) 및 옥산-4-온(59.6㎎, 0.59m㏖)의 용액에 빙초산(0.08㎖, 1.35m㏖) 및 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(286㎎, 1.35m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고 포화 탄산수소나트륨으로 세척하였다. 유기 분획을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 분리용 LC-MS를 통해 정제하였다. 다이에틸 에터 중의 염화수소를 생성물의 에틸 아세테이트 용액에 첨가하여 잔류물을 가염하여 백색의 고체(48㎎)로서 N-[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]옥산-4-아민을 제공하였다.
실시예 286
N-[(1S)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-카복스아마이드
DCM 중의 (1S)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로판-1-아민(0.1g, 0.3m㏖)(실시예 26)에 1-tert-뷰틸 3-에틸 1H-피롤-1,3(2H,5H)-다이카복실레이트(0.065, 0.3m㏖), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(0.07㎎, 0.36m㏖), 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(0.049g, 0.36m㏖) 및 트라이에틸아민(0.085㎖, 0.6m㏖)을 첨가한 후 주변에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고 5%의 시트르산, 포화 중탄산나트륨, 이어서 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 3-{(S)-1-[4-클로로-2-플루오로-3-(피리딘-3-카보닐)-페닐]-프로필카바모일}-2,5-다이하이드로-피롤-1-카복실산 tert-뷰틸 에스터(0.125g)를 얻었다. MS: [M+H]+ 488.
3-{(S)-1-[4-클로로-2-플루오로-3-(피리딘-3-카보닐)-페닐]-프로필카바모일}-2,5-다이하이드로-피롤-1-카복실산 tert-뷰틸 에스터(0.125g, 0.26m㏖)를 포화 HCl/EtOAc로 처리하고 주변에서 1시간 동안 교반하고, 고체를 여과 제거한 후 분리용 HPLC로 정제하여 N-[(1S)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-카복스아마이드(0.062g)를 얻었다. MS: [M+H] 388
실시예 288
[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필](1H-이미다졸-5-일메틸)아민
아세톤(2㎖) 중에 현탁된 (6-클로로-2-플루오로-3-{(R)-1-[(3-트라이틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-프로필}-페닐)-피리딘-3-일-메타논(0.208g, 0.33m㏖)에 포화 HCl/EtOAc로 처리하고, 용액 중의 모두가 교반될 때까지 에탄올을 주변에서 18시간 동안 첨가하고, 농축시킨 후 분리용 HPLC로 정제하여 [(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필](1H-이미다졸-5-일메틸)아민(0.07g)을 얻었다. MS: [M+H] 373
실시예 289
[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필](메틸)아민
단계 1 DMF(3.98㎖) 중의 실시예 2(0.233㎖, 0.664m㏖), iPr2NEt(0.463㎖, 2.66m㏖) 및 포름산(0.0301㎖, 0.797m㏖)의 교반된 용액에 0℃에서 HATU(0.379g, 0.996m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 물과 CHCl3에 분배하고 CHCl3(x2)에 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 N-[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]포름아마이드를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다(0.128g). MS: [M+H]+ 321.
단계 2 THF(2㎖) 중의 N-[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]포름아마이드(0.128g, 0.399m㏖)의 교반된 용액에 실온에서 THF(1M 용액, 0.998㎖, 0.998m㏖) 중의 BH3을 적하하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한 후 과량의 MeOH, 이어서 피페라진(0.352g, 4.09m㏖)을 첨가하여 이를 0℃에서 급냉시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 충전하고, 물(x2), 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 {6-클로로-2-플루오로-3-[(1R)-1-(메틸아미노)프로필]-페닐}(피리딘-3-일)메탄올을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다(0.123g, 100%). MS: [M+H]+ 309.
단계 3 톨루엔(1.99㎖) 및 1,2-다이클로로에탄(1.99㎖) 중의 {6-클로로-2-플루오로-3-[(1R)-1-(메틸아미노)프로필]-페닐}(피리딘-3-일)메탄올(0.123g, 0.398m㏖) 및 산화망간(IV)(0.693g, 7.97m㏖)의 교반된 현탁액을 100℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 냉각 시, 혼합물을 여과시키고; 잔류 고체를 DCM(x2)으로 세척하고 농축시켰다. 분리용 HPLC로 [(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필](메틸)아민을 얻고, 이를 HCl염(0.012g, 9%)으로 전환시켰다.
실시예 294
N-[(1S)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]피페리딘-3-카복스아마이드
단계 1 다이메틸포름아마이드(1.5㎖) 중의 실시예 26(140㎎, 0.43m㏖), 1-[(tert-뷰톡시)-카보닐]-피페리딘-3-카복실산(98㎎, 0.43m㏖) 및 다이아이소프로필-에틸아민(0.37㎖, 2.14m㏖)의 용액에 O-(7-아자-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 244㎎, 0.64m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 미정제 물질(약 220㎎)을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 단계 2에서 사용하였다. m/z: 503(분자 이온).
단계 2 DCM(3㎖) 중의 tert-뷰틸 3-{[(1S)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}-프로필]카바모일}피페리딘-1-카복실레이트(220㎎, 0.44m㏖)의 용액에 다이옥산(0.44㎖, 1.75m㏖, 4당량) 중의 4M HCl을 첨가하고 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 후 다이에틸 에터(약 5㎖)로 미분쇄하고 연녹색의 고체를 여과 제거하고 진공 오븐 내에서 건조시켜 백색의 고체(80.0㎎)로서 N-[(1S)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]피페리딘-3-카복스아마이드를 얻었다.
실시예 296
N-[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]사이클로프로판아민
실시예 2의 화합물(0.25g, 0.83m㏖)을 DCM과 1M NaOH 용액 및 염수에 분배하여 자유 염기로 전환시키고 상을 분리하고 수성층을 DCM(x2)에 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 아세트산(4.98㎖) 및 DCM(1.66㎖) 중의 잔류물, (1-에톡시사이클로프로폭시)-트라이메틸실란(0.167㎖, 0.83m㏖)의 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온에서 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(0.211g, 0.996m㏖)를 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 욕 내에서 냉각시키고 수성 NaOH(3.4g)의 농축 용액, 이어서 포화 NaHCO3 용액을 천천히 첨가하여 아세트산을 중화시켰다. EtOAc를 첨가하고, 상을 분리하고 수성층을 EtOAc(x2)에 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 분리용 HPLC로 N-[(1R)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}-프로필]사이클로프로판아민을 얻고, 이를 HCl염으로 전환시켰다.
실시예 302
1-[(1S)-1-{4-클로로-2-플루오로-3-[(피리딘-3-일)카보닐]페닐}프로필]구아니딘
다이메틸포름아마이드(2㎖) 중의 [3-((S)-1-아미노-프로필)-6-클로로-2-플루오로-페닐]-피리딘-3-일-메타논(100㎎, 0.3m㏖)(실시예 26)의 용액에 1H-피라졸-카복스아미딘 하이드로클로라이드(50㎎, 0.33m㏖) 및 다이아이소프로필에틸아민(0.116ml, 0.66m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 진공 하에 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 첨가하고; 수성층을 제거하고 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였다. 이를 0-20%의 메탄올/다이클로로메탄으로 용리하면서 실리카에서 정제하여 자유 염기로서 표제 화합물을 제공하였다. 이를 염화수소/에틸 아세테이트 및 다이에틸 에터 미분쇄에 의한 처리를 통해 염산염으로 전환시켰다.
실시예 307
5- ({6-클로로-2-플루오로-3-[(1R)-1-(메틸아미노)프로필]-페닐}카보닐)피리딘-2-아민
DCM(0.5㎖) 중의 [3-((R)-1-아미노-프로필)-6-클로로-2-플루오로-페닐]-(6-아미노-피리딘-3-일)-메타논(100㎎, 0.29m㏖), 파라포름알데하이드(26㎎, 0.87m㏖), 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(92㎎, 0.44m㏖) 및 아세트산(67㎕, 1.16m㏖)의 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 크로마토그래피 분석은 주로 바이스-첨가 피크를 보여주지만, 생성물에 대한 작은 피크도 보여준다. 추가의 DCM(5㎖) 및 물(5㎖)을 첨가하고 혼합물을 5M NaOH 몇 방울로 염기성으로 만들었다. 분리하고 수성물을 추가의 DCM(5㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(4㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 분리용 LCMS(염기성 3)로 정제하고 농축시켜 (6-아미노-피리딘-3-일)-[6-클로로-2-플루오로-3-((R)-1-메틸아미노-프로필)-페닐]-메타논(3㎎)을 얻었다. d6-DMSO(160㎕) 중에 용해시키고 농도를 NMR로 결정하였다 - 53mM. 검정에 용액으로서 사용하였다. [MH]+ 322.
규명 데이터
상기 기재된 방법 또는 이와 유사하거나 비슷한 방법을 이용하여 표시된 바대로 하기 표 2에 기재된 화합물을 제조하였다. 표의 제1 열에서의 숫자는 실시예 번호이다.
표 2
Figure pct00138
Figure pct00139
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생물학적 활성
실시예 A
NS3 프로테아제 검정
HCV NS3 프로테아제 기능을 광범위하게 연구하고 항바이러스 치료에 대한 잠재적인 표적으로서 고려된다: 예를 들면, 본원의 도입부에 기재된 많은 참조문헌을 참조한다. 따라서, 전장 HCV NS3 프로테아제를 사용하여 항-HCV 물질로서의 본 발명의 화합물의 활성을 평가하였다.
전장 NS3/4a의 프로테아제 활성을 NS4A/B 절단 자리(Anaspec)로부터 유래한 펩타이드 기질을 이용하는 FRET 기반 검정을 이용하여 측정하고 일 말단에서 켄쳐(quencher)(QXL520)로 라벨링하고 다른 말단에서 형광단(5-FAMsp)으로 라벨링하였다. NS3/4a(문헌 방법에 의해 인 하우스 제조됨)를 50mM 트라이스(pH 8), 20mM DTT, 1% CHAPS, 10% 글라이세롤 및 5% DMSO 중의 펩타이드 기질 및 시험 화합물과 항온처리하였다. 반응 후에 실온에서 30분 동안 모레큘러 디바이시스 제미니(Gemini) 플레이트 판독기에서 형광 변화를 모니터링하였다. 소프트맥스 프로(SoftMax Pro)(모레큘러 디바이시스(Molecular Devices))를 사용하여 진행 곡선으로부터 초기 속도를 계산하였다. 이후, 프리즘 그래프패드(Prism GraphPad) 소프트웨어를 이용하여 복제 곡선으로부터 IC50 값을 계산하였다.
실시예 1, 4, 6, 7, 8, 9, 11, 13, 15, 16, 18, 20, 23, 24, 26, 27, 29, 30, 31, 32, 33, 36, 37, 39, 40, 42, 43, 47, 49, 50, 52, 54, 56, 60 62, 65 내지 69, 81-85, 87-93, 95-99, 101, 103, 104, 106, 108-110, 112-116, 119, 125, 126, 128, 132-134, 136, 138, 139, 141, 142, 145-147, 149-154, 157-159, 162, 167, 168, 171, 173, 176-183, 185-190, 192, 193, 200, 202-205, 207, 210, 212-213, 216, 220-222, 224-225, 227, 228, 230, 232, 234, 235, 237-239, 241-244, 247, 249-252, 255-256, 258, 259, 261, 263-265, 267, 268, 270, 273-282, 286, 287, 294, 297, 298, 303 및 307의 화합물은 모두 상기 검정에서 전장 NS3/4a의 프로테아제 활성에 대해 1μM 미만의 IC50 값을 갖지만, 실시예 2, 3, 5, 10, 14, 21, 22, 28, 34, 38, 41, 55, 57, 61, 86, 94, 102, 107, 111, 120, 122, 123, 124, 127, 130, 135, 140, 144, 155, 156, 160, 165, 170, 172, 175, 191, 196, 198, 201, 206, 208, 209, 211, 215, 218, 223, 226, 229, 231, 245, 246, 248, 253, 254, 257, 266, 269, 271 284, 285, 288, 289, 291, 302, 304 및 305의 화합물은 모두 상기 검정에서 전장 NS3/4a의 프로테아제 활성에 대해 1-5μM의 IC50 값을 갖는다. 실시예 12, 19, 25, 45, 46, 51, 100, 105, 118, 131 137, 143, 148, 161, 163, 166, 169, 174, 190, 195, 197, 214, 219, 222, 233, 236, 240, 272, 283, 290, 296, 300, 301 및 306의 화합물은 상기 검정에서 전장 NS3/4a의 프로테아제 활성에 대해 100μM의 농도에서 30μM 미만의 IC50 값을 갖거나 적어도 40%의 억제율을 나타낸다.
실시예의 화합물의 각각의 활성은 하기 표 3에서 칼럼 제목 "검정 A"에 기재되어 있다.
결과는 본 발명의 화합물이 HCV의 전장 NS3/4a의 프로테아제 활성의 우수한 억제제이고 따라서 우수한 항바이러스 활성을 나타내야 한다는 것을 나타낸다.
실시예 B
레플리콘 검정
하기 기재된 레플리콘 검정을 이용하여 세포 환경에서 HCV에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 분석하였다.
따라서, 5' 및 3' 비번역 구역(NTR); 비구조적 유전자 NS3 내지 NS5b; 및 (HCV 레플리콘 RNA를 보유하는 세포의 선택을 위해) 반딧불 루시퍼라제 리포터 유전자(pFKI3889luc-ubi-neo/NS3-3'/ET)에 융합된 G418 약물 내성 유전자, 네오마이신을 포함하는 HCV-RNA 구성체로 지속적으로 감염된 Huh-7 세포(Bartenschlager, R. Hepatitis C replicons: potential role for drug development. Nature Rev. Drug Discov. 1, 911-916 (2002))를 사용하여 HCV RNA 로드의 간접 판독으로서 루시퍼라제 활성을 이용하여 화합물의 세포 기반 항바이러스 활성을 결정하였다. 이 검정에서, 상기 HCV 하위게놈 레플리콘 구성체로 지속적으로 감염된 4 x 10-3개의 Huh-7 세포를 96웰 조직 배양물 플레이트에서 웰마다 편팡배양하였다. 세포가 10%의 FBS 1%의 NEAA 및 250㎍/㎖의 겐타마이신이 보충된 DMEM 배지 중에 밤새 부착되게 하였다. 다음날, 배지를 겐타마이신이 없는 상기 기재된 새로운 배지의 웰마다 200㎕로 대체하였다. 이후, 배지 중의 화합물의 세미로그 희석액을 배양된 세포의 3중 웰(비엣지)에 첨가하여 0.1%의 DMSO 최종 농도를 얻었다. 이후, 플레이트를 5% CO2 및 공기의 분위기 하에 72시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 72시간 항온처리 후, 알라마르 블루(Alamar Blue)(상표명)(미국 캘리포니아주 카마릴로에 소재하는 바이오소스 인터내셔널(Biosource International))를 각각의 웰에 첨가하고 5% CO2 및 공기의 분위기 하에 37℃에서 6시간 동안 항온처리하여 화합물 CC50 값을 결정하였다. 이후, 플레이트를 스펙트럼맥스 제미니 판독기(SpectraMax Gemini reader)(모레큘러 디바이시스)에서 535㎚(여기) 및 590㎚(방출)에서 판독하여 미토콘드리아 활성에 반응하는 레자수린(rezasurin)(알라마르 블루)의 레소루핀(resorufin)으로의 전환을 측정하여 생육성 세포의 수를 결정하였다. 이 화합물의 항바이러스 효과를 결정하기 위해, 세포의 루시퍼라제 활성을 측정하여 EC50 값을 결정하였다. 알라마르 청색 용액을 웰로부터 제거하고 배지 웰당 100㎕와 함께 브라이트-글로우(Bright-Glo) 시약의 웰당 100㎕로 대체하고 실온에서 5분 동안 항온처리한 후 백색 바닥 96웰 플레이트의 웰당 100㎕를 옮겨 브라이트-글로우 루시퍼라제 검정 시스템 프로토콜(프로메가(promega))에 기재된 바대로 발광측정기에서 판독하였다. CC50(50% 세포독성 용량) 및 EC50 값(EC50 루시퍼라제 판독)으로 정의된 상기 검정에서의 본 발명의 화합물의 활성이 하기 표 3에서 칼럼 제목 "검정 B"에 기재되어 있다.
표 3
HCV NS3 프로테아제 검정(상기 실시예 A) 및 레플리콘 검정(상기 실시예 B)에서 실시예의 화합물의 활성
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
실시예 C
본 발명의 화합물과 다른 활성제의 복합제의 생물학적 활성
상기 실시예 B에 기재된 레플리콘 검정을 이용하여 본 발명의 화합물과 다른 활성제의 복합제의 사용으로부터 생기는 HCV RNA 로드의 감소를 결정하였다. 오직 시험된 화합물 농도와 관련하여 실시예 B에 기재된 것과 다른 방법을 이용하고, 시험된 각각의 개별적인 화합물의 선결정된 EC50의 0, 0.125, 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0 및 8.0 x의 농도를 이용하는 8 x 8 매트릭스 어레이에서 시험된 화합물을 합했다. 실시예 81의 화합물, 다노프레비르 및 VX-222의 EC50을 이전의 관찰과 일치하게 각각 20nM, 30nM, 1.0nM 및 3.0nM으로 설정하였다. 여기서 시험된 APHI(하기 도 1a 내지 도 1b)과 조합되어 모든 HCV 억제제에 용량 의존 방식으로 더 낮은 HCV 레플리콘 RNA 수치에 대한 판독으로서 더 낮은 발광 값이 관찰되었다. 블리스 독립 모델(Bliss Independence Model)을 이용하여 이 데이터로부터 생성된 상승작용 도면은 또한 시험된 모든 화합물 조합에 대한 상가작용 및 상승작용을 나타낸다.
콜로니 형성 검정을 이용하여 화합물 내성 HCV 레플리콘 유사종(quasispecies)의 존재를 분석하고, 이 검정에서 화합물 내성 HCV 레플리콘 변이체의 출현은 1㎎/㎖의 게네티신(라이프 테크놀로지스(Life Technologies))을 포함하는 배지에서 세포 생존율에 대해 충분한 레플리콘 코딩된 네오마이신을 생성시켰다. 4,000개의 레플리콘 보유 세포를 12웰 플레이트에서 웰당 편팡배양하고 밤새 부착시켰다. 실시예 84의 화합물(EC50 = 6.0nM) 및 텔라프레비르 또는 VX-222를 4 x 3 어레이에서 0.1%의 DMSO 최종 농도에서 실시예 84의 화합물의 선결정된 EC50의 0, 2.5, 5.0 및 10.0배 및 텔라프레비르 또는 VX-222의 선결정된 EC50의 0, 2.5 및 5.0 0배의 농도를 사용하여 합했다. 사용된 배지는 또한 1㎎/㎖의 게네티신을 포함하였다. 이후, 플레이트를 5% CO2 및 공기의 분위기 하에 37℃에서 24일 동안 항온처리하고, 1㎎/㎖의 겐타마이신을 갖는 배지/화합물 용액을 7일마다 대체한 후 콜로니를 쿠마시 블루로 염색하였다. 화합물 내성 콜로니의 출현이 실시예 84의 화합물에 의해 방지되었지만, 실시예 84의 화합물 및 텔라프레비르 또는 VX-222의 조합으로 더 효과적으로 제거되었다.
[도 1a]
Figure pct00195
[도 1b]
Figure pct00196
실시예 D
HCV 헬리카제 검정
HCV NS3 NTPase/헬리카제 기능을 광범위하게 연구하고, 이는 항바이러스 치료에 잠재적인 표적으로 생각된다: 예를 들면, 본원의 도입부에 기재된 많은 참조문헌을 참조한다. 따라서, HCV 헬리카제 검정을 이용하여 항-HCV 물질로서의 본 발명의 화합물의 활성을 평가하였다.
사용된 헬리카제 검정은 보구스첵카-챠츌스카(Boguszewka-Chachulska)(Febs Letters 567 (2004) 253-258)의 방법에 기초하였다. 검정은 블랙 홀 켄쳐(Black Hole Quencher)(GGTTCTGAGGGTGGCGGTACTA-BHQ-2)로 3' 말단에 라벨링된 DNA 올리고에 어닐링된 Cy3(Cy3-TAGTACCGCCACCCTCAGAACCTTTTTTTTTTTTT)으로 5' 말단에 라벨링된 DNA 기질을 이용하였다. 라벨링된 가닥을 분리할 때, 형광이 증가하고 자유 켄쳐 가닥은 상보성 포획 가닥(TAGTACCGCCACCCTCAGAACC)에 대한 결합에 의해 재어닐링으로부터 보호되었다. 각각의 웰은 30mM 트라이스(pH 7.5), 10mM MnCl2, 0.1% 트윈 20, 5% 글라이세롤, 0.05% 나트륨 아자이드를 포함하는 완충제 중에 50nM HCV NS3 효소, 0.25nM 형광 켄쳐 어닐링된 DNA 올리고, 3.125uM 포획 가닥, 2mM ATP를 포함하였다. 550㎚에서 여기 후 580㎚에서 형광을 연속하여 모니터링하였다.
딩(Ding) 등의 문헌(Ding, S.C., et al. (2011) J. Virol. 85(9), 4343-4353)에 기재된 방법에 의해 전장 프로테아제-헬리카제와 RNA 듀플렉스 기질 사이의 기능적 복합체 형성 검정을 또한 수행할 수 있었다.
실시예 E
약제학적 제제
(ⅰ) 정제 제제
50㎎의 화합물을 희석제로서의 197㎎의 락토스(BP) 및 활택제로서의 3㎎의 스테아르산마그네슘과 혼합하여 화학식 (0)의 화합물을 포함하는 정제 조성물을 제조하여 공지된 방식으로 압축하여 정제를 형성하였다.
(ⅱ) 캡슐 제제
100㎎의 화학식 (0)의 화합물을 100㎎의 락토스 및 임의로 1중량%의 스테아르산마그네슘과 혼합하여 캡슐 제제를 제조하여 생성된 혼합물을 표준 불투명 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
(ⅲ) 주사용 제제 Ⅰ
10% 프로필렌 글라이콜을 포함하는 물 중에 (예를 들면, 염 형태의) 화학식 (0)의 화합물을 용해시켜 1.5중량%의 활성 화합물의 농도를 얻어 주사용 투여를 위한 비경구 조성물을 제조할 수 있었다. 이후, 용액을 여과로 무균시키고, 앰플에 충전하고 밀봉하였다.
(ⅳ) 주사용 제제 Ⅱ
(예를 들면, 염 형태의) 화학식 (0)의 화합물(2㎎/㎖) 및 만니톨(50㎎/㎖)을 물 중에 용해시켜 주사용 비경구 조성물을 제조하고, 용액을 무균 여과하고 밀봉형 1㎖ 바이알 또는 앰플에 충전하였다.
(ⅴ) 주사용 제제 Ⅲ
(예를 들면, 염 형태의) 화학식 (0)의 화합물을 20㎎/㎖에서 물 중에 용해시켜 주사 또는 점적에 의한 i.v. 전달을 위한 제제를 제조할 수 있었다. 이후, 바이알을 밀봉하고 오토클레이빙에 의해 무균시켰다.
(ⅵ) 주사용 제제 Ⅳ
(예를 들면, 염 형태의) 화학식 (0)의 화합물을 20㎎/㎖에서 완충제(예를 들면, 0.2M 아세테이트(pH 4.6))를 포함하는 물 중에 용해시켜 주사 또는 점적에 의한 i.v. 전달를 위한 제제를 제조할 수 있었다. 이후, 바이알을 밀봉하고 오토클레이빙에 의해 무균시켰다.
(ⅶ) 피하 주사 제제
화학식 (0)의 화합물을 약제학적 등급의 옥수수 오일과 혼합하여 5㎎/㎖의 농도를 얻어 피하 투여용 조성물을 제조하였다. 조성물을 무균시키고 적합한 용기에 충전하였다.
(ⅷ) 동결건조 제제
화학식 (0)의 제제화된 화합물의 액적을 50㎖ 바이알에 붓고 동결건조하였다. 동결건조 동안, -45℃에서 1단계 동결 프로토콜을 이용하여 조성물을 동결하였다. 온도를 어닐링 동안 -10℃로 상승시킨 후, -45℃에서 냉동하도록 낮춘 후, 첫째로 +25℃에서 대략 3400분 동안 건조시킨 후, 둘째로 온도를 50℃로 상승시키는 단계로 건조시켰다. 첫째 및 둘째 건조 동안의 압력을 80밀리토르(millitor)로 설정하였다.
균등물
상기 실시예는 본 발명을 예시하는 목적으로 제시되고 본 발명의 범위에 임의의 제한을 부여하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명에 기초하는 원칙으로부터 벗어남이 없이 상기 기재되고 실시예에 예시된 본 발명의 구체적인 실시양태에 다양한 변형 및 변경이 이루어질 수 있는 것이 쉽게 명확하다. 모든 이러한 변형 및 변경이 본원에 포함되도록 의도된다.

Claims (21)

  1. 화합물 1-(3-벤조일페닐)-에틸아민 및 1-(3-퓨란-2-오일카보닐페닐)-에틸아민을 제외한 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염, N-옥사이드, 호변이체 또는 입체이성체:
    Figure pct00197

    상기 식 중,
    A는 CH 또는 질소이고;
    E는 CH 또는 질소이며;
    R1은
    - R6의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭(acyclic) C1-8 탄화수소기로서, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 1개의 탄소 원자는 O, S, NRc, S(O) 및 SO2로부터 선택되는 이종원자 또는 기로 임의로 대체될 수 있거나, 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 2개의 인접한 탄소 원자는 CONRc, NRcCO, NRcSO2 및 SO2NRc로부터 선택되는 기로 임의로 대체될 수 있되, 각각의 경우에 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 적어도 1개의 탄소 원자는 남아 있는 것인 기; 및
    - 3개 내지 7개의 고리 구성원의 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기로서, 고리 구성원 중 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개는 O, N 및 S로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 R7a의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 기로부터 선택되고;
    R2는 수소 및 X-R8기로부터 선택되며;
    X는 C1-8 알칸다이일기이고, C1-8 알칸다이일기의 1개의 탄소 원자는 -CH2-CH2- 모이어티에 임의로 결합되어 사이클로프로판-1,1-다이일기를 형성할 수 있거나, C1-8 알칸다이일기의 2개의 인접한 탄소 원자는 -(CH2)n 모이어티에 임의로 결합되어 C3-7-사이클로알칸-1,2-다이일기를 형성할 수 있으며, n은 1 내지 5이고;
    R3은 N, O 및 S로부터 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 이종원자 고리 구성원을 포함하고 R13의 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3원 내지 10원 단환식 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이며;
    R4는 수소 및 R4a 치환기로부터 선택되고;
    R4a는 할로겐; 사이아노; 1개 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-4 알킬; 1개 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-4 알콕시; 하이드록시-C1-4 알킬; 및 C1-2 알콕시-C1-4 알킬로부터 선택되며;
    R5는 수소 및 R5a 치환기로부터 선택되고;
    R5a는 1개 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-2 알킬; 1개 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알콕시; 할로겐; 사이클로프로필; 및 사이아노로부터 선택되며;
    R6은 하이드록시; 불소; 카바모일; 모노- 또는 다이-C1-4 알킬카바모일; 나이트로; 아미노; 모노- 또는 다이-C1-4 알킬아미노; 3개 내지 7개의 고리 구성원의 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기로서, 고리 구성원 중 0개, 1개 또는 2개는 O, N 및 S로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 R7b의 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 기로부터 선택되고;
    R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 (=O); (=S); 아미노; 할로겐; 사이아노; 하이드록시; C1-4 알킬; 하이드록시-C1-4 알킬; 아미노-C1-4 알킬; 모노- 및 다이-C1-4 알킬아미노-C1-4 알킬로부터 선택되며;
    R8은 하이드록시기 및 C(=O)NR10R11로부터 선택되되; R8이 하이드록시일 때, 하이드록시기와 X가 부착된 질소 원자 사이의 선에서 적어도 2개의 탄소 원자가 존재하고;
    R10은 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
    R11은 수소; 아미노-C2-4 알킬 및 하이드록시-C2-4 알킬로부터 선택되고;
    R13은 할로겐; 사이아노; (=O); (=S); 나이트로; CH=NOH; 및 Ra-Rb기로부터 선택되며;
    Ra는 결합, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc 또는 NRcSO2이고;
    Rb는 수소; 사이클릭기 Rd; 또는 하이드록시, 옥소, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 카복시, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-4 알킬아미노, 및 사이클릭기 Rd로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭 C1-8 탄화수소기이며; 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 모든 탄소 원자가 아닌 1개 또는 2개는 O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 또는 X1C(X2)X1; SO2NRc 또는 NRcSO2로 임의로 대체될 수 있고;
    사이클릭기 Rd는 3개 내지 7개의 고리 구성원을 갖는 단환식 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기로서, 고리 구성원 중 0개, 1개, 2개 또는 3개는 O, N 및 S 및 이의 산화된 형태로부터 선택되는 이종원자 고리 구성원이고, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 R14로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 기이며;
    R14는 옥소; 할로겐; 사이아노; 및 Ra-Re로부터 선택되고;
    Re는 수소 또는 페닐; 하이드록시; 옥소; 할로겐; 사이아노; 카복시; 아미노; 모노- 또는 다이-C1-4 알킬아미노로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 비사이클릭 C1-8 탄화수소기이며; 비사이클릭 C1-8 탄화수소기의 모든 탄소 원자가 아닌 1개 또는 2개는 O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 또는 X1C(X2)X1; SO2NRc 또는 NRcSO2로 임의로 대체될 수 있고;
    X1은 O 또는 NRc이며;
    X2는 =O 또는 =NRc이고;
    Rc는 수소 또는 C1-4 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, A는 CH이고, E는 CH인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는 X-R8인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는 수소인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, X는 하기 AA기인 화합물:
    Figure pct00198

    상기 식 중, "b"는 R8에 대한 부착점이고, "a"는 벤질 질소 원자에 대한 부착점이다.
  6. 제1항 내지 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 C(=O)NH2인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 에틸 또는 사이클로프로필인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 R13의 각각 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐 및 피리딜로부터 선택되는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 아미노인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 하기 이성체 형태 (1a)를 갖는 화합물 또는 이의 염, N-옥사이드 또는 호변이체:
    Figure pct00199

    상기 식 중,
    A는 CH이고;
    E는 CH이며;
    R1은 에틸 또는 사이클로프로필이고;
    R2는 X-R8이며; X는 -*CH(CH3)CH2-이고, 별표는 S 배열인 키랄 중심을 나타내며;
    R8은 C(=O)NR10R11이고, R10 및 R11은 둘 다 수소이며;
    R4는 불소이고;
    R5는 염소이며;
    R3은 NH2기인 1개의 치환기로 치환된 피리딜이다.
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (7)을 갖는 화합물 또는 이의 염, N-옥사이드, 호변이체 또는 입체이성체:
    Figure pct00200

    상기 식 중,
    R1b는 C1-4 알킬, 알릴 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
    R2b는 수소 및 Xb-R8b기로부터 선택되며;
    Xb는 C1-5 알칸다이일기이고, C1-4 알칸다이일기의 1개의 탄소 원자는 -CH2-CH2- 모이어티에 임의로 결합되어 사이클로프로판-1,1-다이일기를 형성할 수 있거나, C1-4 알칸다이일기의 2개의 인접한 탄소 원자는 -CH2-CH2-CH2- 모이어티에 임의로 결합되어 사이클로펜탄-1,2-다이일기를 형성할 수 있으며;
    R3b는 페닐, 피리딜, 1-옥시피리딜, 피리도닐, 피라지닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피리도-옥사지논일 및 다이하이드로벤족사지닐로부터 선택되고 각각 R13b의 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이고;
    R4b는 할로겐이며;
    R5b는 할로겐; 하이드록시; C1-2알킬; C1-2알콕시; 다이플루오로메톡시; 트라이플루오로메톡시로부터 선택되고;
    R8b는 하이드록시 및 C(=O)NHR11b로부터 선택되되; R8b가 하이드록시일 때, 하이드록시기와 Xb가 부착된 질소 원자 사이의 선에서 적어도 2개의 탄소 원자가 존재하며;
    R11b는 수소 및 아미노-C2-4 알킬로부터 선택되고;
    R13b는 할로겐, 사이아노; 하이드록시, C1-4 알킬, 옥소, C1-4알콕시, 하이드록시-C1-4 알킬, C1-4아실옥시-C1-4 알킬, C1-4 알킬설파닐, 아미노, 모노-C1-4 알킬아미노, 다이-C1-4 알킬아미노, 피라졸릴, C1-4 알콕시카보닐피라졸릴, 하이드록시-C1-4 알킬-피라졸릴, 카복시 및 카바모일로부터 선택된다.
  12. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (8)을 갖는 화합물 또는 이의 염, N-옥사이드, 호변이체 또는 입체이성체:
    Figure pct00201

    상기 식 중,
    R11은 수소, 아미노-C2-4알킬 및 하이드록시-C2-4알킬로부터 선택되고;
    X는 -(CH2)p-, (CH2)q-CH(Alk)-(CH2)r-, -CH(Alk)-W-, -(CH2)r-C(CH3)2-(CH2)r- 및 -(CH2)t-W-(CH2)u-로부터 선택되며, W는 사이클로프로판-1,1-다이일기 또는 사이클로펜탄-1,2-다이일기이고; Alk는 각각 독립적으로 메틸, 에틸 및 아이소프로필로부터 선택되며; p는 1, 2 또는 3이고; q는 0 또는 1이며; r은 0 또는 1이고; t는 0 또는 1이며, u는 0 또는 1이되; 존재하는 임의의 사이클로프로판-1,1-다이일기 또는 사이클로펜탄-1,2-다이일기의 2개의 탄소 원자를 제외하고 X 내 포함된 탄소 원자의 전체 수는 8을 초과하지 않고;
    R1은 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸 및 프로프-2-엔-1-일로부터 선택되며;
    R5a는 불소, 염소, 메틸 및 메톡시로부터 선택되고;
    R3은 각각 비치환되거나 R13의 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리디닐, 이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 피라졸릴, 3,4-다이하이드로-피리도-옥사진 및 3,4-다이하이드로벤족사진으로부터 선택되며;
    R13은 할로겐, 사이아노, 하이드록시, C1-4알콕시, C1-4 알킬, 하이드록시-C1-4 알킬, 아미노, 모노-C1-4 알킬아미노, 다이-C1-4 알킬아미노, 옥소, 옥시도, 피라졸릴, 하이드록시-C1-4 알킬-피라졸릴, 카복시 및 카바모일로부터 선택된다.
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (9)을 갖는 화합물 또는 이의 염, N-옥사이드, 호변이체 또는 입체이성체:
    Figure pct00202

    상기 식 중, R17은 에틸 및 사이클로프로필로부터 선택되고; R18은 아미노 및 하이드록시메틸로부터 선택되며; E는 N 또는 C-R19이고; R19는 수소, 메틸 및 염소로부터 선택된다.
  14. 제1항에 있어서,
    (3S)-3-{[(1R)-1-(3-벤조일-4-클로로-2-플루오로페닐)프로필]아미노}뷰탄아마이드;
    (3S)-3-{[(1R)-1-{3-[(6-아미노피리딘-3-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}프로필]-아미노}뷰탄아마이드;
    (3S)-3-{[(R)-{3-[(6-아미노피리딘-3-일)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}(사이클로프로필)-메틸]아미노}뷰탄아마이드;
    (3S)-3-{[(R)-{3-[(4-아미노-3-클로로페닐)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}-(사이클로프로필)메틸]-아미노}뷰탄아마이드; 및
    (3S)-3-{[(R)-{3-[(4-아미노-3-메틸페닐)카보닐]-4-클로로-2-플루오로페닐}-(사이클로프로필)메틸]-아미노}뷰탄아마이드로부터 선택되는 화합물; 및 이의 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약제에서 사용하기 위한, 예를 들면 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 화합물과 추가의 C형 간염 항바이러스제의 복합제.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 (a) 인터페론; (b) 리바비린 및 이의 유사체; (c) 다른 HCV NS3 프로테아제 억제제; (d) 알파-글루코시다제 1 억제제; (e) 간보호제; (f) HCV NS5B 중합효소의 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 억제제; (g) HCV NS5B 중합효소의 비뉴클레오사이드 억제제; (h) HCV NS5A 억제제; (ⅰ) TLR-7 효현제; (j) 사이클로필린 억제제; (k) HCV IRES 억제제; (l) 악물동력학 인핸서; (m) 면역글로빈; (n) 면역조절제; (o) 항염증제; (p) 항생제; (q) HCV NS3 헬리카제 억제제; (r) HCV NS4a 길항제; (s) HCV NS4b 결합 억제제; (t) HCV p7 억제제; (u) HCV 코어 억제제; 및 (ⅴ) HCV 침입 억제제; (w) 다이아실글라이세롤 아실트랜스퍼라제 1형 억제제(DGAT-1)로부터 선택되는 적어도 1종(예를 들면, 1종, 2종, 3종 또는 4종, 더 바람직하게는 1종, 2종 또는 3종, 가장 바람직하게는 2종 내지 3종)의 다른 치료제의 복합제.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 간세포 암종을 치료하는 데 효과적인 항암 약물의 복합제.
  20. 본 명세서에서의 실시양태 1.0 내지 1.329, 2.1 내지 2.3, 3.1 내지 3.26 및 4.1 중 하나에 정의된 발명.
  21. 제1항 내지 제14항 및 제20항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (1)의 화합물의 제조 방법으로서,
    (a) R2가 수소인 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 것이 필요할 때, 하기 화학식 (10)의 화합물을 알킬 리튬(예를 들면, 뷰틸 리튬)과 같은 염기성 시약과 반응시킨 후, 화학식 R3-C(=O)-LG의 화합물(여기서, LG는 메톡시 또는 에톡시기 또는 클로라이드(즉, 산 클로라이드)와 같은 이탈기임)과 반응시켜 하기 화학식 (11)의 화합물을 얻고, 이후 보호기 PG를 제거하거나:
    Figure pct00203

    상기 식 중, PG는 tert-뷰틸옥시카보닐(Boc)기와 같은 보호기이다:
    Figure pct00204

    (b) R2가 수소인 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 것이 필요할 때, 하기 화학식 (30)의 화합물을 이산화망간 또는 데스 마틴 페리오디난과 같은 적합한 산화제로 산화시키고, 이후 보호기 PG를 제거하거나:
    Figure pct00205
    ;
    (c) R3이 아미노피리딘 또는 아미노피라진인 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 것이 필요할 때, 하기 화학식 (31), (32), (33), (34) 또는 (35)의 화합물을 암모니아와 반응시켜 R13이 아미노인 상응하는 화합물을 얻거나:
    Figure pct00206

    Figure pct00207

    Figure pct00208

    상기 식 중, R0은 수소이고, R13은 브롬 또는 염소이다;
    (d) R2가 X-R8인 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 것이 필요할 때, 통상적으로 염기의 존재 하에 R2가 수소인 화학식 (1)의 화합물을 화학식 LG1-X-R8의 알킬화제(여기서, LG1은 이탈기임)와 반응시키거나;
    (e) R2가 X-R8인 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 것이 필요할 때, 환원제의 존재 하에 R2가 수소인 화학식 (1)의 화합물을 X''-C(=O)-X'-R8의 알데하이드 또는 케톤(여기서, X'' 및 X'는 X기의 잔기임)과 반응시키거나;
    (f) R8이 C(=O)NR10R11인 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 것이 필요할 때, R2가 수소인 화학식 (1)의 화합물을 X'''-C(=O)NR10R11 또는 X'''-C(=O)Ma의 화합물(여기서, Ma는 마스킹된 아미노기 또는 아미노기 전구체이고, X'''는 C(=O)NR10R11의 카보닐기와 공액된 이중 결합을 포함함)과 반응시키거나;
    (g) R2가 X-R8이고, R8이 C(=O)NR10R11인 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 것이 필요할 때, X-R8prec기(여기서, R8prec는 C(=O)NR10R11의 전구체기(예컨대, 카복실산기, 또는 사이아노기 또는 에스터기)임)를 포함하는 전구체 화합물을 R8prec를 C(=O)NR10R11기로 전환하는 데 적합한 시약과 반응시키고, 이후 여전히 존재하는 임의의 보호기 PG를 제거하고;
    (h) 임의로 1종의 화학식 (1)의 화합물을 다른 화학식 (1)의 화합물로 전환하는 단계를 포함하는 제조 방법.
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