NO339960B1 - Monocykliske heterocykler, farmasøytiske preparater omfattende slike samt anvendelse av slike for behandling av kreft - Google Patents

Monocykliske heterocykler, farmasøytiske preparater omfattende slike samt anvendelse av slike for behandling av kreft Download PDF

Info

Publication number
NO339960B1
NO339960B1 NO20065148A NO20065148A NO339960B1 NO 339960 B1 NO339960 B1 NO 339960B1 NO 20065148 A NO20065148 A NO 20065148A NO 20065148 A NO20065148 A NO 20065148A NO 339960 B1 NO339960 B1 NO 339960B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
substituted
mmol
alkyl
fluorophenyl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
NO20065148A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20065148L (no
Inventor
Robert M Borzilleri
Kyoung S Kim
Lyndon A M Cornelius
Robert Joseph Schmidt
Gretchen M Schroeder
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35187908&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO339960(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of NO20065148L publication Critical patent/NO20065148L/no
Publication of NO339960B1 publication Critical patent/NO339960B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Description

Denne søknaden krever prioritet under Title 35 § 119(e) fra US Provisional søknader nr. 60/564,842, innlevert 23. april 2004 og 60/639,178, innlevert 23.
desember 2004.
OPPFINNELSENS OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som hemmer protein-tyrosinkinase-aktivitet til vekstfaktorreseptorer så som c-Met, som derved gjør dem anvendelige som anti-kreft-midler. De farmasøytiske preparater som omfatter disse forbindelser er også anvendelige ved behandling av sykdommer forskjellige fra kreft, som er forbundet med signaltransduksjonsbaner som opererer gjennom vekstfaktor- og anti-angiogenese-reseptorer så som c-Met.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med Formel II som beskrevet nedenfor som er anvendelige ved behandling av kreft.
eller en enantiomer, diastereomer eller farmasøytisk akseptabelt salt derav hvor:
hver R<2>uavhengig er H, halogen, cyano, NO2, OR<5>,NR<6>R<7>, alkyl, substituert alkyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, arylalkyl, substituert arylalkyl, heterocykloalkyl eller substituert heterocykloalkyl; B er O, S, SO eller S02; W og X er hver uavhengig C eller N; n er 0 til 4 hvis W og X begge er C, 0 til 3 hvis én av X eller W er N og 0 til 2 hvis X og W begge er N;R<3>,R<5>, R<6>og R<7>er uavhengig H, alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heterocyklo, substituert heterocyklo; R<4>er eventuelt substituert pyridinon, pyridyl, pyridyl-N-oksid eller pyrazolyl, forutsatt at (a) hvis R<4>er pyridyl, er R<4>ikke substituert med både hydroksy og metoksy;
A er valgt fra én av de følgende:
hvor
D er S eller O;
m er 0 til 6;
R16,R17,R18,R19,R20,R21,R22,R23,R24,R25,R26ogR27er uavhengig H,
halogen, NR<30>R31,OR<32>, CO2R<33>, SO2R<36>, alkyl, substituert alkyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, - CN, aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heterocykloalkyl eller substituert heterocykloalkyl;
R<28>og R<29>er uavhengig H, alkyl, substituert alkyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, aryl eller substituert aryl eller danner sammen en karbocyklisk eller heterocyklisk ring med 3 til 8 atomer; og
R<30>, R<3>1, R32 , R<33>og R<36>er uavhengig H, alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, alkoksykarbonyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, heterocykloalkyl eller substituert heterocykloalkyl;
hvor
alkyl er Citil C6alkyl;
substituert alkyl angir alkyl substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra cykloalkyl, heterocykloalkyl, -CN, aryl, heteroaryl, halogen, hydroksy, -O(alkyl), alkylamino, -COOH og -NH2;
alkenyl angir en hydrokarbonrest lineær, forgrenet eller cyklisk inneholdende fra 2
til 12 atomer og minst én karbon til karbon dobbeltbinding;
substituert alkenyl angir alkenyl substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra cykloalkyl, heterocykloalkyl, -CN, aryl, heteroaryl, halogen, hydroksy, -O(alkyl), alkylamino, -COOH og -NH2;
alkynyl angir en hydrokarbonrest lineær, forgrenet eller cyklisk inneholdende fra 2
til 12 atomer og minst én karbon til karbon trippelbinding;
substituert alkynyl angir alkynyl substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra cykloalkyl, heterocykloalkyl, -CN, aryl, heteroaryl, halogen, hydroksy, -O(alkyl), alkylamino, -COOH og -NH2;
cykloalkyl er C3til C6cykloalkyl;
substituert cykloalkyl angir cykloalkyl substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra cykloalkyl, heterocykloalkyl, -CN, aryl, heteroaryl, halogen, hydroksy, -O(alkyl), alkylamino, -COOH og -NH2;
aryl er fenyl;
substituert aryl angir aryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, alkyl, -O(alkyl), hydroksy, nitro, alkenyloksy, trifluormetyl, -NH2, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, cyano og ti ol;
arylalkyl er benzyl;
substituert arylalkyl angir arylalkyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, alkyl, -O(alkyl), hydroksy, nitro, alkenyloksy, trifluormetyl, -NH2, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, cyano og ti ol;
heteroaryl angir pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, imidazolyl, oksazolyl, diazolyl,
isoksazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, isotiazolyl, furanyl, tienyl, oksadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl eller triazinyl;
substituert heteroaryl angir heteroaryl substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra halogen, alkyl, substituert alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, nitro, cyano, hydroksy, alkoksy, tioalkyl, =0, -C02H, -C(=0)H, -C02-alkyl, - C(=0)alkyl, fenyl, benzyl, fenyletyl, fenyloksy, fenyltio, cykloalkyl, heterocyklo eller heteroaryl;
heterocyklo angir en 5 eller 6-leddet monocyklisk ring inneholdende en, to eller tre
heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og/eller svovel; og
substituert heterocyklo angir heterocyklo substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt alkyl, -O(alkyl), nitro, monoalkylamino, dialkylamino,cyano, halogen, trifluormetyl, aminokarbonyl, monoalkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkyl amido, alkylkarbonyloksy og fenyl.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Foreliggende beskrivelse tilveiebringer forbindelser med formler I og II definert ovenfor, farmasøytiske preparater ved anvendelse av slike forbindelser og metoder for anvendelse av slike forbindelser ved behandling av kreft, hvor det skal forstås at forbindelser med formel II med substituentene definert over og som definert i krav 1, samt preparater og anvendelser av slike forbindelser er utføreslesformer ifølge foreliggende oppfinnelse.
Følgende definsjoner gjelder om ikke på annen måte definert i kravene.
Betegnelsen "alkyl" her alene eller som del av en annen gruppe angir en monovalent alkan- (hydrokarbon) avledet rest inneholdende fra 1 til 12 karbonatomer hvis ikke på annen måte definert. Foretrukne alkylgrupper er lavere alkylgrupper som har fra 1 til 6 karbonatomer. En alkylgruppe er en eventuelt substituert lineær, forgrenet eller cyklisk mettet hydrokarbongruppe. Alkylgrupper kan være substituert ved hvilket som helst tilgjengelig bindingspunkt. En alkylgruppe substituert med en annen alkylgruppe er også referert til som en "forgrenet alkylgruppe". Eksempler på alkylgrupper omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, 4,4-dimetylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimetylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl og lignende. Eksempler på substituenter omfatter, men er ikke begrenset til, én eller flere av de følgende grupper: alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, - CN, aryl, heteroaryl, halogen (så som F, Cl, Br, I), halogenalkyl (så som CCI3eller CF3), hydroksyl, alkoksy, alkyltio, alkylamino, -COOH, -COOR, -C(0)R, -OCOR, amino, karbamoyl (-NHCOOR- eller -OCONHR-), urinstoff (-NHCONHR-) eller tiol
(-SH).
Betegnelsen "alkenyl" her alene eller som del av en annen gruppe angir en hydrokarbonrest, lineær, forgrenet eller cyklisk, inneholdende fra 2 til 12 karbonatomer og minst én karbon til karbon dobbeltbinding. Alkenylgrupper kan også være substituert ved hvilket som helst tilgjengelig bindingspunkt. Eksempler på substituenter for alkenylgrupper omfatter de listet opp ovenfor for alkylgrupper.
Betegnelsen "alkynyl" her alene eller som del av en annen gruppe angir en hydrokarbonrest, lineær, forgrenet eller cyklisk, inneholdende fra 2 til 12 karbonatomer og minst én karbon til karbon trippelbinding. Alkynylgrupper kan også være substituert ved hvilket som helst tilgjengelig bindingspunkt. Eksempler på substituenter for alkynylgrupper omfatter de listet opp ovenfor for alkylgrupper.
Tallene i suffiksen etter symbolet "C" definerer antallet karbonatomer en spesiell gruppe kan inneholde. For eksempel betyr "C1-6alkyl" en lineær eller forgrenet mettet karbonkjede som har fra ett til seks karbonatomer; eksempler omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, sek-pentyl, isopentyl og n-heksyl. Avhengig av sammenhengen kan "C1-6alkyl" også referere til C1-6alkylen som bro mellom to grupper; eksempler omfatter propan-l,3-diyl, butan-1,4-diyl, 2-metyl-butan- 1,4-diyl, etc. "C2-6alkenyl" betyr en lineær eller forgrenet karbonkjede som har minst én karbon-karbon dobbeltbinding og som har fra to til seks karbonatomer; eksempler omfatter etenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl og heksenyl. Avhengig av sammenhengen kan "C2-6alkenyl" også referere til C2-6alkendiyl som bro mellom to grupper; eksempler omfatter etylen-l,2-diyl (vinylen), 2-metyl-2-buten-1,4-diyl, 2-heksen-l,6-diyl, etc. "C2-6alkynyl" betyr en lineær eller forgrenet karbonkjede som har minst én karbon-karbon trippelbinding og fra to til seks karbonatomer; eksempler omfatter etynyl, propynyl, butynyl og heksynyl.
Betegnelsen "cykloalkyl" her alene eller som del av en annen gruppe er en type alkyl inneholdende fra 3 til 15 karbonatomer, uten alternerende eller resonerende dobbeltbindinger mellom karbonatomer. Den kan inneholde fra 1 til 4 ringer. Eksempler på grupper omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, adamantyl, etc. Cykloalkylgrupper kan være substituert ved hvilket som helst tilgjengelig bindingspunkt. Eksempler på substituenter omfatter én eller flere av de følgende grupper: halogen, så som F, Br eller Cl, hydroksyl, alkyl, alkoksy, amino, nitro, cyano, tiol, alkyltio og hvilken som helst av substituentene beskrevet ovenfor for alkylgrupper.
Betegnelsene "alkoksy" eller "alkyltio" her alene eller som del av en annen gruppe betyr en alkylgruppe som beskrevet ovenfor bundet gjennom henholdsvis en oksygen-binding (-0-) eller en svovelbinding (-S-).
Betegnelsen "alkyloksykarbonyl" her alene eller som del av en annen gruppe betyr en alkoksygruppe bundet gjennom en karbonylgruppe. En alkoksykarbonylrest er representert ved formelen: -C(0)OR, hvor R-gruppen er en lineær eller forgrenet Ci-6alkylgruppe, cykloalkyl, aryl eller heteroaryl.
Betegnelsen "alkylkarbonyl" her alene eller som del av en annen gruppe angir en alkylgruppe bundet gjennom en karbonylgruppe.
Betegnelsen "alkylkarbonyloksy" her alene eller som del av en annen gruppe betyr en alkylkarbonylgruppe bundet gjennom en oksygen-binding.
Betegnelsen "aryl" her alene eller som del av en annen gruppe angir monocykliske eller bicykliske aromatiske ringer, feks. fenyl, substituert fenyl og lignende, så vel som grupper som er kondensert, feks. naftyl, fenantrenyl og lignende. En arylgruppe inneholder således minst én ring som har minst 6 atomer, med opptil fem slike ringer til stede, inneholdende opptil 22 atomer deri, med alternerende (resonerende) dobbeltbindinger mellom nabostilte karbonatomer eller egnede heteroatomer. Arylgrupper kan eventuelt være substituert med én eller flere grupper omfattende, men ikke begrenset til halogen, alkyl, alkoksy, hydroksy, karboksy, karbamoyl, alkyloksykarbonyl, nitro, alkenyloksy, trifluormetyl, amino, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, cyano, alkyl S(0)m(m = 0, 1,2) eller tiol.
Betegnelsen "arylalkyl" eller "aralkyl" her alene eller som del av en annen gruppe betyr en arylgruppe som beskrevet ovenfor bundet gjennom en alkylgruppe, som beskrevet ovenfor. Og eksempel på en aralkylgruppe er en benzylgruppe.
Betegnelsen "amino" her alene eller som del av en annen gruppe angir -NH2. En "amino" kan eventuelt være substituert med én eller to substituenter, som kan være like eller forskjellige, så som alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloheteroalkyl, cykloheteroalkylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, halogenalkyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, tioalkyl. karbonyl eller karboksyl. Disse substituenter kan være ytterligere substituert med en karboksylsyre, hvilken som helst av alkyl- eller aryl-substituenter angitt her. I noen utførelsesformer er aminogruppene substituert med karboksyl eller karbonyl for å danne iV-acyl- eller iV-karbamoyl-derivater
Betegnelsen "heteroaryl" her alene eller som del av en annen gruppe angir substituerte og usubstituerte aromatiske 5- eller 6-leddede monocykliske grupper, 9-eller 10-leddede bicykliske grupper og 11- til 14-leddede tricykliske grupper som har minst ett heteroatom (O, S eller N) i minst én av ringene. Hver ring av heteroarylgruppen inneholdende et heteroatom kan inneholde ett eller to oksygen- eller svovelatomer og/eller fra ett til fire nitrogenatomer forutsatt at det totale antall heteroatomer i hver ring er fire eller mindre og hver ring har minst ett karbonatom. De kondenserte ringer som utgjør de bicykliske og tricykliske grupper kan inneholde bare karbonatomer og kan være mettede, delvis mettede eller umettede. Nitrogen- og svovelatomene kan eventuelt være oksidert og nitrogenatomene kan eventuelt være kvaternisert. Heteroarylgrupper som er bicykliske eller tricykliske må omfatte minst én fullstendig aromatisk ring men den (de) andre kondenserte ring eller ringer kan være aromatiske eller ikke-aromatiske. Heteroarylgruppen kan være tilknyttet ved hvilket som helst tilgjengelig nitrogen- eller karbonatom i hvilken som helst ring. Heteroaryl-ringsystemet kan inneholde null, én, to eller tre substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl, substituert alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, nitro, cyano, hydroksy, alkoksy, tioalkyl, =0, -CO2H,
-C(=0)H, -C02-alkyl, -C(=0)alkyl, fenyl, benzyl, fenyletyl, fenyloksy, fenyltio, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, heterocyklo, heteroaryl, -NR'R", -C(=0)NR'R", -C02NR'R", -C(=0)NR'R", -NR'C02R", -NR'C(=0)R", -S02NR'R" og -NR'S02R", hvor hver av R' og R" uavhengig er valgt fra hydrogen, alkyl, substituert alkyl og cykloalkyl eller R' og R" sammen danner en heterocyklo-eller heteroarylring.
Eksempler på monocykliske heteroarylgrupper omfatter pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, imidazolyl, oksazolyl, diazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, isotiazolyl, furanyl, tienyl, oksadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl og lignende.
Eksempler på bicykliske heteroarylgrupper omfatter indolyl, benzotiazolyl, benzodioksolyl, benzoksaxolyl, benzotienyl, kinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, isokinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuranyl, kromonyl, kumarinyl, benzopyranyl, cinnolinyl, kinoksalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridinyl, dihydroisoindolyl, tetrahydrokinolinyl og lignende.
Eksempler på tricykliske heteroarylgrupper omfatter karbazolyl, benzidolyl, fenantrollinyl, akridinyl, fenantridinyl, xantenyl og lignende.
Betegnelsen "heterocyklisk ring" her alene eller som del av en annen gruppe angir et stabilt, mettet eller delvis umettet monocyklisk ringsystem inneholdende 5 til 7 ringelementer av karbonatomer og andre atomer valgt fra nitrogen, svovel og/eller
oksygen. Fortrinnsvis er en heterocyklisk ring en 5- eller 6-leddet monocyklisk ring og inneholder ett, to eller tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og/eller svovel. Den heterocykliske ringen kan eventuelt være substituert, hvilket betyr at den heterocykliske ringen kan være substituert ved én eller flere substiterbare ringstillinger med én eller flere grupper uavhengig valgt fra alkyl (fortrinnsvis lavere alkyl), alkoksy (fortrinnsvis lavere alkoksy), nitro, monoalkylamino (fortrinnsvis lavere alkylamino), dialkylamino (fortrinnsvis di [lavere]alkylamino), cyano, halogen, halogenalkyl (fortrinnsvis rifluormetyl), alkanoyl, aminokarbonyl, monoalkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkyl-amido (fortrinnsvis lavere alkylamido), alkoksyalkyl (fortrinnsvis lavere alkoksy[lavere]alkyl), alkoksykarbonyl (fortrinnsvis lavere alkoksykarbonyl), alkylkarbonyloksy (fortrinnsvis lavere alkylkarbonyloksy) og aryl (fortrinnsvis fenyl), idet nevnte aryl eventuelt er substituert med halogen, lavere alkyl-og lavere alkoksygrupper. Eksempler på slike heterocykliske ringer er isoksazolyl, imidazolinyl, tiazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyranyl, pyrazinyl, piperidyl, morfolinyl og triazolyl. Den heterocykliske ringen kan være bundet til
moder-strukturen gjennom et karbonatom eller gjennom hvilket som helst heteroatom i heterocyklyl som resulterer i en stabil struktur.
Betegnelsen "heteroatom" betyr O, S eller N, valgt på en uavhengig basis. Det skal bemerkes at hvilket som helst heteroatom med utilfredsstilte val enser er antatt å ha hydrogenatomer for å tilfredsstille valensene.
Betegnelsen "halogen" angir klor, brom, fluor eller jod valgt på en uavhengig basis.
Når en funksjonell gruppe er betegnet "beskyttet", betyr dette at gruppen er i modifisert form for å utelukke uønskede bireaksjoner på det beskyttede sted. Egnede beskyttelsesgrupper for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil være kjent fra foreliggende søknad ved å ta i betraktning nivået av kunnskap på området og med referanse til standard lærebøker, så som Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. (1991).
Som anvendt her omfatter betegnelsen "pasient" alle pattedyr-arter.
Egnede eksempler på salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med uorganiske eller organiske syrer er hydroklorid, hydrobromid, sulfat, metansulfonat, maleat, fumarat og fosfat. Salter som er uegnet for farmasøytiske anvendelser, men som kan anvendes, for eksempel for isolering eller rensning av frie forbindelser I eller n, deres farmasøytisk akseptable salter, er også omfattet.
Generelt omfatter foreliggende beskrivelse forbindelser som har Formel I eller
H:
eller en enantiomer, diastereomer, hydrat, solvat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav hvor: R<1>er H, alkyl, substituert alkyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, arylalkyl, substituert arylalkyl, aryl, substituert aryl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heterocyklyl, substituert heterocyklyl, heteroarylalkyl, substituert heteroarylalkyl, heterocykloalkyl eller substituert heterocykloalkyl;
hver R<2>er uavhengig H, halogen, cyano, NC% OR<5>, NR<6>R<7>, alkyl, substituert alkyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heterocyklyl, substituert heterocyklyl, aryalkyl, substituert arylalkyl, heterocykloalkyl eller substituert heterocykloalkyl;
B er O,NR8,NR8CH2, S, SO, S02eller CR<9>R<10>;
V er NR<11>eller -(CR37R<38>)P- forutsatt at når V er N, er R<1>alkyl eller cykloalkyl;
W og X er hver uavhengig C eller N;
Y er valgt fra O, S og NR<12>;
Z er -CR<13>R<14->eller -(CR<13>R<14>)iNR<15->; 1 er 0 til 2;
n er 0 til 4 hvis W og X begge er C, 0 til 3 hvis én av X eller W er N og 0 til 2 hvis X og W begge er N;
p er 1 til 4;
R<3>, R5,R<6>,R<7>,R8, R<11>og R<15>er uavhengig valgt fra H, alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heterocyklyl, substituert heterocyklyl;
R<4>er valgt fra aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heterocykloalkyl og substituert heterocykloalkyl, forutsatt at
(a) hvis R<4>er fenyl
(i) R<4>er ikke substituert med både hydroksy og amido; og
(ii) R<4>er ikke substituert med -NRSO2R- hvor R er alkyl eller aryl; (b) hvis R<4>er pyridyl er R<4>ikke substituert med både hydroksy og metoksy; og (c) hvis R<4>er pyrimidinyl, er den ikke substituert med =0;
R<9>og R<10>er uavhengig valgt fra H, halogen, alkyl, substituert alkyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heterocykloalkyl eller substituert heterocykloalkyl;
R<12>er valgt fra H, alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, CN, N02eller SO2NH2;
R<13>og R<14>er uavhengig valgt fra H, halogen, alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heterocykloalkyl, substituert heterocykloalkyl eller tatt sammen for å danne en karbocyklisk eller heterocyklisk ring med 3 til 8 atomer;
A er valgt fra én av de følgende:
hvor
D er S eller O;
m er 0 til 6;
R<16>, R<1>7,R18,R19,R20,R21,R22,R23,R24,R2<5>, R<26>og R<27>er uavhengig valgt fra H, halogen, NR<30>R31,OR<32>, C02R<33>, CONR<34>R<35>, S02R<36>, alkyl, substituert alkyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, -CN, aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heterocykloalkyl eller substituert heterocykloalkyl;
R<28>og R<29>er uavhengig valgt fra H, alkyl, substituert alkyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, aryl, substituert aryl eller tatt sammen for å danne en karbocyklisk eller heterocyklisk ring med 3 til 8 atomer;
R<30>, R<3>1,R32,R33,R3<4>, R<35>og R<36>er uavhengig valgt fra H, alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, alkoksykarbonyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, heterocykloalkyl eller substituert heterocykloalkyl; og
R<37>and R<38>er hver uavhengig H, halogen eller alkyl.
I noen utførelsesformer av foreliggende beskrivelse er R<1>substituert eller usubstituert fenyl, så som fluorfenyl, substituert eller usubstituert Citil C4alkyl, så som metyl eller substituert eller usubstituert C3til Cs cykloalkyl, så som cykloheksyl eller cyklopentyl.
I noen utførelsesformer av foreliggende beskrivelse er R<2>Ci til C4alkyl, halogen eller halogenalkyl.
I noen utførelsesformer av foreliggende beskrivelse er R<4>eventuelt substituert fenyl eller en 5- eller 6-leddet nitrogen-inneholdende heterarylgruppe så som pyridyl, pyridinon, pyrazolyl eller pyrrolidyl.
I henhold til én utførelsesform av beskrivelse er B O, NHCH2, CH2eller CH(OH); Y er O eller S og Z er -CR<13>R<14>eller -NR<15>hvor R13,R<14>og R<15>hver er H.
I noen utførelsesformer av foreliggende beskrivelse er A eventuelt substituert pyridin eller pyrimidin, hvor substituenten er alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, cykloalkyl, heterocykloalkyl, -NR<39>COR40,-NR39C(0)2R<4>°, -NR41R<42>eller
-C(0)NR<43>R<44>, hvor R39 ■R<4>0,R41,R<42>, R<43>og R<44>uavhengig er H, lavere alkyl, substituert lavere alkyl, hydroksyalkyl, aminoalkyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, heterocykloalkyl, substituert heterocykloalkyl, cykloalkenyl, substituert cykloalkenyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl eller -NR^R<44>danner heterocykloalkyl. I henhold til noen utførelsesformer av foreliggende beskrivelse er A pyridin substituert med -NR41R4<2>, -NR39COR<40>, -C(0)NR<43>R44, halogen, Ci til C4alkyl, eventuelt substituert med hydroksy, hydroksyalkylamino, alkylamino, aminoalkylamino eller heteroarylalkyl; eller -C=C-R<45>, -C=C-R<46>, hvor R<45>og R<46>er alkyl, hydroksyalkyl, aminoalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, -C(0)R<47>, -NR<39>COR<40>,aryl eller heteroaryl; eller pyridin er substituert med aryl, så som fenyl, som kan være ytterligere substituert med CONH2, metyl, aminoetyl, hydroksyetyl, -CONHCH2CH2NHCH3eller CH2CONH2;pyridiner kan også være substituert med pyridyl- eller piperidylgrupper. I henhold til noen utførelsesformer av foreliggende beskrivelse er A eventuelt substituert pyrimidin. Foretrukne substituenter omfatter -NR41R<42>eller -NR39C02R4°, hvorR41og R<2>fortrinnsvis er H eller metyl og R<39>og R40 fortrinnsvis er H eller alkyl.
I én utførelsesform av beskrivelsen har forbindelsene den følgende formel HI:
hvor
R<1>er eventuelt substituert fenyl eller alkyl; Z er NH eller NCH3; R<2>er F, Cl, CH3eller CF3;R<3>er H; og Y er O eller S. I noen utførelsesformer er R<1>C3til C7cykloalkyl, substituert eller usubstituert fenyl eller -(CFbVR50 hvor n er 1 til 3, R<50>er H, substituert eller usubstituert fenyl, amino, amido, CN, -C(0)2H eller -C(0)2CH3.
I noen utførelsesformer av foreliggende beskrivelse har forbindelsene den følgende formel Formel IV:
hvor R<2>er halogen eller H; R<3>er H; R<4>er eventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert pyrazol eller eventuelt substituert pyridyl, pyridinon eller pyridin-N-oksid.
I én utførelsesform av beskrivelsen har forbindelsene den følgende formel V:
hvor R<1>eventuelt er alkyl eller cykloalkyl; A er eventuelt substituert pyrimidin eller pyridin; og R2er halogen eller H; og R<13>og R<14>er enten H eller sammen med karbonet som de er bundet til danner cykloalkyl, så som cyklopropyl.
Beskrivelsen tilveiebringer også metoder for behandling av en proliferativ sykdom, så som kreft ved administrering til et pattedyr med behov for slik behandling av en effektiv mengde av en forbindelse med formlene I eller n, som definert ovenfor. I en annen utførelsesform tilveiebringer beskrivelsen en metode for behandling av en proliferativ sykdom via modulering av Met kinase ved administrering til et pattedyr med behov for slik behandling av en effektiv mengde av en forbindelse med formlene I eller n, som definert ovenfor, i kombinasjon (samtidig eller sekvensielt) med minst et annet anti-kreft-middel. I en foretrukket utførelsesform er den proliferative sykdom kreft.
Visse forbindelser med formler I og II kan generelt fremstilles i henhold til de følgende Skjemaer 1-14. Forbindelsene blir lett syntetisert ved anvendelse av syntese-metoder kjent for fagfolk på området. Solvater (feks. hydrater) av forbindelsene med formler I og II er også innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Metoder for solvatering er generelt kjent på området. Følgelig kan forbindelsene ifølge foreliggende beskrivelse være i fri form eller hydrat-form og kan oppnås ved metoder eksemplifisert ved de følgende skjemaer nedenfor.
Generelle ruter til pyridin- og pyrimidinanaloger beskrevet i beskrivelsen er illustrert i Skjema 1. Et passende substituert pyridin eller pyrimidin 1 kan behandles med funksjonaliserte fenoler 2, 4 og 8 i nærvær av en base, så som natriumhydrid, natriumhydroksid eller kaliumkarbonat, hvilket gir henholdsvis de ønskede etere 3, 5 og 9. Fjerning av acetamid-beskyttelsesgruppe i forbindelse 3 med vandig HC1 i metanol tilveiebringer nøkkelmellomproduktet 5. Alternativt kan anilinet 5 oppnås fra forbindelse 9 via reduksjon av nitrogruppen med enten sinkstøv og ammoniumklorid eller Adams' katalysator (platina(IV)oksid) under hydrogeneringsbetingelser. Analoger 6 og 7 kan deretter fremstilles ved acylering av anilin 5 med for eksempel isocyanater, syreklorider eller ved behandling med en karboksylsyre og et koblingsreagens, så som: benzotriazol-l-yloksytris(trimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (BOP-reagens), bromtripyrrolidinofosfonium-heksafluorfosfat (PyBroP), 0-(l//-benzotriazol-1 -yl)-A^A^A^',A^'-tetrametyluronium-tetrafluorborat (TBTU). Dannelse av acyltiourinstoffet i 6 (Y = S, Z = NH) kan gjennomføres ved behandling av anilinet 5 med et passende substituert isotiocyanat.
De to forskjellige regjoisomere aminopyrimidinanaloger 14 og 19 kan fremstilles ved anvendelse av synteseveiene beskrevet i Skjemaer 2 og 3. PMB-beskyttet aminopyrimidin 11, avledet fra kommersielt tilgjengelig 2,4-diklorpyrimidin (10, Aldrich), kan omdannes til eter 13 via anilin 12 ved anvendelse av samme kjemi som beskrevet i Skjema 1. Fjerning av PMB-gruppen i 13 kan gjennomføres med trifluoreddiksyre og anisol for å danne forbindelse 14.
Tilsvarende kan PMB-beskyttet aminopyrimidin 16, avledet fra kommersielt tilgjengelig 4,6-diklorpyrimidin (15, TCI America), omdannes til eter 17 ved å følge PMB-avbeskyttelsestrinnet (Skjema 3). Bis-Boc (f-butyloksykarbonyl) beskyttelse av aminet i 17 med overskudd av di-fert-butyl-dikarbonat fulgt av hydrogenering med Adams' katalysator tilveiebringer anilin 18. Amin 19 kan oppnås fra forbindelse 18 ved å følge et acylerings- eller tiourinstoff-dannelsestrinn og fjerne Boc-beskyttelsesgruppene under sure betingelser.
Aminopyridazin-derivat 26 kan fremstilles ved anvendelse av synteseveien beskrevet i Skjema 4 som er basert på lignende kjemi som angitt i de følgende referanser: Chung, H.-A. et al. J. Heterocyclic Chem. 1999, 36, 905-910 og Bryant R. D. et al. J. Heterocyclic Chem. 1995, 32, 1473-1476. 4,5-diklorpyridazin-3(2#)-on (20, Aldrich) kan beskyttes med for eksempel en tetrahydropyran- (THP) gruppe, hvilket gir mellomprodukt 21. Behandling av forbindelse 21 med en passende substituert fenol og en base (dvs. natriumhydrid) fulgt av reduksjon av det nitro-inneholdende mellomprodukt under katalytiske hydrogeneringsbetingelser kan gi anilin 22. Beskyttelse av anilingruppen i 22 som et bis-benzyl-karbamat (Cbz) fulgt av fjerning av THP-gruppen under sure betingelser kan gi forbindelse 23. Behandling av forbindelse 23 med enten trifluoreddiksyreanhydrid (TFAA), fosforoksyklorid eller fosforoksybromid i nærvær av en base, så som trietylamin eller diisopropyletylamin kan innføre den nødvendige utgående gruppe i 3-stilling av forbindelse 24. Fortrengning av den utgående gruppe X i forbindelse 24 med et passende substituert amin, fulgt av fjerning av Cbz-grupper kan generere mellomprodukt 25. Anilin 25 kan omdannes til den ønskede 3-aminopyridazin-analog 26 ved anvendelse av kjemi tidligere beskrevet i Skjemaer 1-3. 2-aminopyridin-derivater kan fremstilles ved anvendelse av synteseveiene beskrevet i Skjemaer 5 og 6. Anilin 27, avledet fra kjemi beskrevet i Skjema 1 kan omdannes til mellomprodukt 28 ved oppvarmning med Cu-pulver og kaliumkarbonat i benzylamin (Skjema 5). Fjerning av benzyl-beskyttelsesgruppen i forbindelse 28 under katalytiske hydrogeneringsbetingelser med palladium på karbon tilveiebringer aminopyridin 29. Mellomprodukter 28 eller 29 kan behandles med isotiocyanater 30, isocyanater 32 og karboksylsyrer 34 i nærvær av et koblingsreagens, hvilket gir henholdsvis acyltiourinstoff 31, acylurinstoff 33 og amid 35.
Ved en beslektet metode kan 2-klorpyridin-mellomprodukt 36, oppnådd ved anvendelse av kjemi beskrevet i Skjema 1, omdannes til iV-oksid 37 ved anvendelse av 3-klorperoksybenzosyre (rø-CPBA) i kloroform (se WO2004/002410) (Skjema 6). Behandling av forbindelse 37 med et passende substituert amin kan gi mellomprodukt 38. Reduksjon av iV-oksidet av forbindelse 38 med for eksempel trifenylfosfin, fulgt av fjerning av acetamid-beskyttelsesgruppen under sure betingelser kan gi anilin 39. Omdannelse av anilin 39 til den ønskede analog 40 kan gjennomføres ved anvendelse av kjemi tidligere beskrevet i Skjemaer 1-5.
I en alternativ metode til forbindelser relatert til 40 kan 2-aminopyridin-derivater 47 og 48 fremstilles i henhold til syntesesekvensen illustrert i Skjema 7. For dette formål kan 4-klorpikolinsyre (41, TCI America) omdannes til 4-klorpikolinamid (42) ved anvendelse av en to-trinns prosedyre som involverer tionylklorid fulgt av ammoniakk i metanol. Kobling av mellomprodukt 42 med 4-aminofenolderivat 43, med tilstedeværelse av en base, så som kalium-f-butoksid kan gi pikolinamid-derivatet 44. Acylering eller acylurinstoff-dannelse av mellomprodukt 44 kan gi mellomprodukter så som 45 og 46. Behandling av pikolinamid-derivatene 45 og 46 med enten bis-(trifluoracetoksy)-jodbenzen, pyridin og vann i DMF eller brom, kaliumhydroksid i vann fremmer Hofmann-omleiring for å danne de ønskede 2-aminopyridin-derivater 47 og 48.
Tiazol-inneholdende forbindelser 53, 57 og 62 kan fremstilles ved anvendelse av synteseveier beskrevet i Skjemaer 8-10. Fortrengning av de utgående grupper i 49 (Skjema 8) eller 54 (Skjema 9) med anilin/fenol 50 kan gi henholdsvis mellomprodukter 51 og 55. Reduksjon av nitro-substituenter i 51 og 55 med sinkstøv og ammoniumklorid i en THF-MeOH-blanding vil generere henholdsvis aniliner 52 og 56. Omdannelse av aniliner 52 og 56 til de ønskede forbindelser 53 og 57 kan gjennomføres ved anvendelse av kjemi tidligere beskrevet (se ovenfor).
Reduktiv aminering av aldehyd 58 kan oppnås ved anvendelse av metodene beskrevet i WO 2004/001059ved anvendelse av et passende substituert anilin 59 kan gi nitro-mellomproduktet 60 (Skjema 10). Det ønskede aminotiazol-derivat 62 kan deretter oppnås ved anvendelse av kjemi lignende den som ble beskrevet i Skjemaer 8 og 9.
Innføring av forskjellige substituenter i 3-stilling av pyridinkjernen kan gjennomføres ved anvendelse av kjemien beskrevet i Skjema 11. For dette formål kan 4-klor-3-jodpyridin (63, Tabanella, S. et al. Org. Biomol. Chem. 2003, 7, 4254-4261.) kobles med 4-nitrofenol-derivatet 8 i nærvær av en base, så som diisopropyletylamin (Hunig's base), hvilket gir det ønskede jodid-mellomprodukt 64. En rekke organometallisk medierte koblingsreaksjoner kan deretter utføres med jodid-derivatet 64, eksempler på hvilke er illustrert i Skjema 11. Jodidet 64 kan behandles med aminer (R"R'NH), substituerte alkyner 66, arylboronater 67, vinylstannaner og a,P-umettede estere i nærvær av en palladium- eller kobber-katalysator, hvilket gir henholdsvis mellomproduktene 65, 68-71. Nitrogruppen i forbindelser 65 og 68-71 kan reduseres med for eksempel sinkstøv og ammoniumklorid i en THF-MeOH- blanding og de resulterende anilin-mellomprodukter kan acyleres ved anvendelse av kjemi tidligere beskrevet i Skjemaer 1-5.
Mellomprodukt 71 kan deretter omdannes til de a,P-umettede amider 73 (Skjema 12). Forbindelse 72, avledet fra syre-fremmet hydrolyse av ester 71, kan kobles med forskjellige aminer (R"R'NH) i nærvær av et koblingsreagens så som, men ikke begrenset til EDCI, TBTU, DCC, hvilket gir det ønskede amid-mellomprodukt 73. Reduksjon av nitrogruppen i 73 og påfølgende acylering av det ønskede anilin-mellomprodukt kan gjennomføres ved anvendelse av kjemi tidligere beskrevet i Skjemaer 1-5.
Mellomprodukt 74 kan også modifiseres ytterligere for å fremstille propargyliske aminer 76 (Skjema 13). Mesylering av den propargyliske alkohol 74 kan gjennomføres med metansulfonylklorid i nærvær av en base, så som diisopropyletylamin (Hunig's base) for å gi mesylatet 75. Fortrengning av mesylat-gruppen i forbindelse 75 med forskjellige aminer (R"R'NH) kan gi de propargyliske aminer 76. Reduksjon av nitrogruppen i 76 og påfølgende acylering av det ønskede anilin-mellomprodukt kan gjennomføres ved anvendelse av kjemi tidligere beskrevet i Skjemaer 1-5. 3-aminopyridin-derivater 79 og 80 kan fremstilles i henhold til synteseveien beskrevet i Skjema 14. For dette formål kan 4-klor-3-nitropyridin (77, Lancaster Synthesis Ltd.) kobles med 4-aminofenol i nærvær av en base, så som natriumhydrid i DMF, hvilket gir nitro-mellomproduktet 78. Kjemien tidligere beskrevet ovenfor kan anvendes for å omdanne mellomprodukt 78 til de ønskede forbindelser 79 og 80. Aminosubstituenten i 79 og 80 kan også modifiseres ytterligere, for eksempel via alkylering, acylering, arylering eller sulfonylering.
Innføring av substituenter i enten 5- eller 3- stilling av 2-aminopyridin-ringen kan gjennomføres ved anvendelse av henholdsvis jodidmellomprodukter 83 og 86 (Skjemaer 15 og 16). 2-karboksamid-derivatet 81 kan omdannes til 2-aminopyridin-derivatet 82 ved anvendelse av Hofmann-omleiringsprotokollen tidligere beskrevet i Skjema 7. Jodering av 5-stillingen i forbindelse 82 kan oppnås med iV-jodsuccinimid i en acetonitril-isopropanol-blanding, hvilket gir det ønskede jodid-mellomprodukt 83. Alternativt kan f-butyl-4-klorpyridin-2-ylkarbamat (84, CB Research and Development Inc.) omdannes til f-butyl-4-klor-3-jodpyridin-2-ylkarbamat (85) via en to-trinns prosess som involverer w-butyllitium i THF ved lav temperatur fulgt av tilsetning av jod. Fjerning av iV-Boc- (f-butylkarbamat) beskyttelsesgruppen i 85 med vandig hydrogenbromid under tilbakeløp fulgt av kobling av klorid-mellomproduktet med 4-nitrofenol-derivatet 8 i nærvær diisopropylamin (Hunig's base) i iV-metylpyrrolidinon (NMP) ved forhøyet temperatur kan gi j odi d-mellomprodukt 86. Jodidmellomprodukter 83 og 86 kan prosesseres ytterligere ved anvendelse av kjemi lignende den tidligere beskrevet i Skjema 11.
Metylen-bundede (B = CFb) analoger 93 og 94 kan fremstilles i henhold til syntesesekvensen beskrevet i Skjema 17. Forbindelse 88, avledet ved iV-Boc-beskyttelse av 4-bromanilinderivatet 87, kan behandles med metylmagnesiumbromid fulgt av ferf-butyllitium og 2-klorisonikotinaldehyd (Frey, L. F. et al. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6815-6818) ved lav temperatur for å gi mellomprodukt 90. Oksidasjon av pyridin-ringen i 90 med 3-klorperoksybenzosyre (/w-CPBA), fulgt av fortrengning av klor-substituenten med et amin (R'NH2) og påfølgende reduksjon av iV-oksid- mellomproduktet med sink og ammoniumformiat i metanol kan gi mellomprodukt 91. Når allylamin blir anvendt som det nukleofile amin (R'NH2) kan allylgruppen fjernes fra aminet i 91 ved anvendelse av en rhodium-katalysator i en etanol-vann-blanding. Fjerning av hydroksylgruppen i 91 kan oppnås ved to forskjellige metoder. For eksempel kan hydrogenolyse av forbindelse 91 i nærvær av en palladium- katalysator, fulgt av avbeskyttelse av iV-Boc-gruppen i anilinet under sure betingelser (HC1 i metanol) gi forbindelse 92. Alternativt kan forbindelse 92 oppnås ved acylering av alkoholen i 91 og påfølgende hydrogenolyse av mellomproduktet i nærvær av en palladium-katalysator og fjerning av A^-Boc-beskyttelsesgruppen under sure betingelser (trifluoreddiksyre i metylenklorid). Mellomprodukt 92 kan deretter acyleres, hvilket gir de ønskede forbindelser 93 og 94 ved anvendelse av kjemi tidligere beskrevet i Skjemaer 1-5.
De heterocykliske amid-derivater 100 og 105 kan fremstilles i henhold til synteseveiene beskrevet i Skjemaer 18 og 19. For dette formål kan metyl-2-okso-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-3-karboksylat (97) oppnås i en to-trinns prosess som begynner med kommersielt tilgjengelig (£)-dimetyl-2-(3-metoksyallyliden)malonat (95) (Skjema 18). Således kan behandling av forbindelse 95 med anilin ved romtemperatur gi mellomprodukt 96, som deretter kan cykliseres i nærvær av en base, så som natriumhydrid i dimetylsulfoksid for å danne 97. Hydrolyse av mellomprodukt 97 under basiske betingelser kan gi 2-okso-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-3-karboksylsyre (98). Karboksylsyren 98 kan deretter kobles med anilinderivatet 99 i nærvær av et koblingsreagens, så som l-(dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (EDCI) og hydroksybenzotriazol (HOBt) i DMF hvilket gir den ønskede forbindelse 100.
Pyridyl-iV-oksid-mellomproduktet 104 (Skjema 19) kan oppnås ved en to-trinns prosess hvor kommersielt tilgjengelig 6-brompikolinsyre (101) blir koblet med fenyl-1,3,2-dioksaborinan 102 (Aldrich) i nærvær av en palladium(0)-katalysator og natriumkarbonat, fulgt av oksidasjon av det ønskede mellomprodukt 103 ved forhøyet temperatur. Kobling av mellomprodukt 104 med anilinderivatet 99 kan gi den ønskede forbindelse 105.
Forbindelsene med formler I og II er anvendelige ved behandling av en rekke kreftformer omfattende, men ikke begrenset til, de følgende: (a) karsinom, omfattende i blære, bryst, kolon, nyre, lever, lunge, omfattende småcellet lungekreft, spiserør, galleblære, eggstokk, bukspyttkjertel, mage, livmorhals, skjoldbruskkjertel, prostata og hud, omfattende platecelle- karsinom; (b) hematopoetiske tumorer av lymfoid linje, omfattende leukemi, akutt lymfocytisk leukemi, akutt lymfoblastisk leukemi, B-celle-lymfom, T-celle-lymfom, Hodgkin's lymfom, ikke-Hodgkins lymfom, hårcelle-lymfom og Burkett's lymfom; (c) hematopoetiske tumorer av myeloid linje, omfattende akutte og kroniske myelogene leukemier, myelodysplastisk syndrom og promyelocytisk leukemi; (d) tumorer av mesenkymal opprinnelse, omfattende fibrosarkom og rhabdomyosarkom; (e) tumorer i det sentrale og perifere nervesystem, omfattende astrocytom, nevroblastom, gliom og schwannomer; og (f) andre tumorer, omfattende melanom, seminom, teratokarsinom, osteosarkom, xenoderoma pigmentosum, keratoakantom, thyroid follikulær kreft og Kaposi's sarkom.
På grunn av nøkkelrollen til proteinkinaser for regulering av cellulær proliferasjon generelt, kan inhibitorer virke som reversible cytostatiske midler som kan være anvendelige ved behandling av hvilken som helst sykdomsprosess som omfatter unormal cellulær proliferasjon, feks. godartet prostatisk hyperplasi, familiær adenomatosis polyposis, neuro-fibromatose, aterosklerose, pulmonal fibrose, artritt, psoriasis, glomerulo-nefritt, restenose etter angjoplasti eller vaskulær kirurgi, hypertrofisk arrdannelse, inflammatorisk tarmsykdom, transplantat-awisning, endotoksisk sjokk og fungale infeksjoner.
Forbindelser med formler I og II som modulatorer av apoptose vil være anvendelige ved behandling av kreft (omfattende, men ikke begrenset til de typer nevnt ovenfor), virale infeksjoner (omfattende, men ikke begrenset til herpevirus, poxvirus, Epstein-Barr virus, Sindbis-virus og adenovirus), forebygging av AIDS-utvikling hos FflV-infiserte individer, autoimmune sykdommer (omfattende, men ikke begrenset til systemisk lupus erythematosus, autoimmun-mediert glomerulonefritt, revmatoid artritt, psoriasis, inflammatorisk tarmsykdom og autoimmun diabetes mellitus), neurodegenerative lidelser (omfattende, men ikke begrenset til Alzheimer's sykdom, AIDS-relatert demens, Parkinson's sykdom, amyotrofisk lateralsklerose, retinitis pigmentosa, spinal muskulær atrofi og cerebellær degenerasjon), myelodysplastiske syndromer, aplastisk anemi, ischemisk skade forbundet med myokardiale infarkter, slag og reperfusjonsskade, arytmi, aterosklerose, toksin-fremkalte eller alkohol-relaterte leversykdommer, hematologiske sykdommer (omfattende, men ikke begrenset til kronisk anemi og aplastisk anemi), degenerative sykdommer i muskelskjelett-systemet (omfattende, men ikke begrenset til osteoporose og artritt) aspirin-sensitiv rhinosinusitt, cystisk fibrose, multippel sklerose, nyresykdommer og kreftsmerte.
Forbindelser med formler I og II kan modulere nivået av cellulær RNA- og DNA-syntese. Disse midler vil derfor være anvendelige ved behandling av virale infeksjoner (omfattende, men ikke begrenset til HIV, humant papilloma virus, herpesvirus, poxvirus, Epstein-Barr-virus, Sindbis-virus og adenovirus).
Forbindelser med formler I og II kan være anvendelige ved kjemoforebygging av kreft. Kjemoforebygging er definert som hemning av utvikling av invasiv kreft enten ved blokkering av den initierende mutagene hendelse eller ved å blokkere progresjonen av pre-ondartede celler som allerede har fått en skade eller hemning av tumor-tilbakefall.
Forbindelser med formler I og II kan også være anvendelige for å hemme tumor angiogenese og metastase.
Betegnelsen "anti-kreft" middel omfatter hvilket som helst kjent middel som er anvendelig for behandling av kreft omfattende 17a-etinyløstradiol, Dietylstilbestrol, Testosteron, Prednison, Fluoksymesteron, Dromostanolon-propionat, Testolakton, Megestrolacetat, Metylprednisolon, Metyl-testosteron, Prednisolon, Triamcinolon, klortrianisen, Hydroksyprogesteron, Aminoglutetimid, Estramustin, Medroksyprogesteronacetat, Leuprolid, Flutamid, Toremifen, Zoladex, matriks metalloproteinase-inhibitorer, VEGF-inhibitorer, omfattende som anti-VEGF antistoffer så som Avastin og små molekyler så som ZD6474 og SU6668, vatalanib, BAY-43-9006, SUI 1248, CP-547632 og CEP-7055 er også omfattet. Anti- Her2 antistoffer fra Genentech (så som Herceptin) kan også anvendes. Egnede EGFR-inhibitorer omfatter gefitinib, erlotinib og cetuximab. Pan Her-inhibitorer omfatter canertinib, EKB-569 og GW-572016. Også omfattet er Src-inhibitorer så vel som Casodex<®>(bicalutamid, Astra Zeneca), Tamoxifen, MEK-1 kinase-inhibitorer, MAPK kinase-inhibitorer, PI3-inhibitorer og PDGF-inhibitorer, så som imatinib. Også omfattet er anti-angjogene og antivaskulære midler som, ved å avbryte blodstrømmen til faste tumorer, gjør kreftceller uvirksomme ved å ta fra dem næring. Kastrering, som også gjør androgen-avhengjge karsinomer ikke-proliferative, kan også anvendes. Også omfattet er IGFlR-inhibitorer, inhibitorer av ikke-reseptor- og reseptor-tyrosinkinaser og inhibitorer av integrin-signalering. Ytterligere anti-kreft-midler omfatter mikrotubul-stabiliserende midler så som paclitaxel (også kjent som Taxol<®>), docetaxel (også kjent som Taxotere<®>), 7-O-metyltiometylpaclitaxel (beskrevet i U.S. 5,646,176), 4-desacetyl-4-metylkarbonat-paclitaxel, 3'- tert- butyl- 3' -N-ferf-butyloksykarbonyl-4-deacetyl-3' -defenyl-3' -N-debenzoyl-4-O-metoksykarbonyl-paclitaxel (beskrevet i USSN 09/712,352 innlevert 14. november 2000), C-4 metylkarbonat-paclitaxel, epothilon A, epothilon B, epothilon C, epothilon D, desoksyepothilon A, desoksyepothilonB, [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,HR*,12R*,16S*]]-7-ll-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-3 -[ 1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17-oksabicyklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (beskrevet i WO 99/02514), [1S-[lR*,3R*(Ti),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminometyl)-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4-17-dioksabicyklo[ 14.1.0]-heptadekan-5,9-dion (beskrevet i USP 6,262,094) og derivater derav; og mikrotubul-ødeleggende midler. Også egnet er CDK-inhibitorer, en antiproliferativ cellecyklus-inhibitor, epidofyllotoksin; et antineoplastisk enzym; en topoisomerase-inhibitor; prokarbazin; mitoksantron; platina-koordinasjonskomplekser så som cis-platin og karboplatin; biologisk respons modifikatorer; vekst-inhibitorer; antihormonelle terapeutiske midler; leucovorin; tegafur; og hematopoetiske vekstfaktorer.
Ytterligere cytotoksiske midler omfatter melfalan, heksametyl-melamin, tiotepa, cytarabin, idatrexat, trimetrexat, dakarbazin, L-asparagjnase, camptotecin, topotecan, bicalutamid, flutamid, leuprolid, pyridobenzoindol-derivater, interferoner og interleukiner.
De farmasøytiske preparater inneholdende den aktive bestanddel kan være i en form egnet for oral anvendelse for eksempel som tabletter, trocher, pastiller, vandige eller oljeaktige suspensjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, emulsjoner, harde eller myke kapsler eller siruper eller eliksirer. Preparater ment for oral anvendelse kan fremstilles i henhold til hvilken som helst metode kjent på området for fremstilling av farmasøytiske preparater og slike preparater kan inneholde ett eller flere midler valgt fra gruppen bestående av søtningsmidler, smaksgjvende midler, fargemidler og konserveringsmidler for å gi farmasøytisk elegante og tiltalende preparater. Tabletter inneholder den aktive bestanddel i blanding med ikke-toksiske farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler som er egnet for fremstilling av tabletter. Disse tilsetningsmidler kan for eksempel være inerte fortynningsmidler, så som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, laktose, kalsiumfosfat eller natriumfosfat; granulerings- og desintegreringsmidler, for eksempel mikrokrystallinsk cellulose, natrium croscarmellose, maisstivelse eller alginsyre; bindemidler, for eksempel stivelse, gelatin, polyvinyl-pyrrolidon eller akasie og glattemidler, for eksempel magnesiumstearat, stearinsyre eller talk. Tablettene kan være ubelagte eller de kan belegges ved kjente teknikker for å maskere ubehagelig smak av medikamentet eller forsinke desintegrering og absorpsjon i mage-tarm-kanalen og derved gi en forlenget virkning over en lenger periode. For eksempel kan et vannoppløselig smaksmaskerende materiale så som hydroksypropyl-metylcellulose eller hydroksypropyl-cellulose eller et tidsforsinkende materiale så som etylcellulose, celluloseacetat-buryrat anvendes.
Formuleringer for oral anvendelse kan også presenteres som harde gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel blir blandet med et inert, fast fortynningsmiddel, for eksempel kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin eller som myke gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel blir blandet med vannoppløselig bærer så som polyetylenglykol eller et oljemedium, for eksempel jordnøttolje, flytende paraffin eller olivenolje.
Vandige suspensjoner inneholder det aktive materialet i blanding med tilsetningsmidler egnet for fremstilling av vandige suspensjoner. Slike tilsetningsmidler er suspenderingsmidler, for eksempel natriumkarboksy-metylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalgjnat, polyvinylpyrrolidon, gummi tragant og gummi akasie; dispergerings- eller fuktemidler kan være et naturlig forekommende fosfatid, for eksempel lecitin eller kondensasjonsprodukter av et alkylenoksid med fettsyrer, for eksempel polyoksyetylen-stearat eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med langkjedede alifatiske alkoholer, for eksempel heptadekaetylen-oksycetanol eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med partielle estere avledet fra fettsyrer og heksitol så som polyoksyetylen-sorbitolmonooleat eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med partielle estere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, for eksempel polyetylen-sorbitan-monooleat. De vandige suspensjonene kan også inneholde ett eller flere konserveringsmidler, for eksempel etyl- eller n-propyl-p-hydroksybenzoat, ett eller flere fargemidler, ett eller flere smaksgivende midler og ett eller flere søtningsmidler, så som sukrose, sakkarin eller aspartam.
Oljeaktige suspensjoner kan formuleres ved å suspendere den aktive bestanddel i en vegetabilsk olje, for eksempel jordnøttolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje eller i mineralolje så som flytende paraffin. De oljeaktige suspensjonene kan inneholde et fortykningsmiddel, for eksempel bivoks, hard paraffin eller cetylalkohol. Søtningsmidler så som de angitt ovenfor og smaksgivende midler kan tilsettes for å gi et tiltalende oralt preparat. Disse preparater kan konserveres ved tilsetning av en anti-oksidant så som butylert hydroksy ani sol eller alfa-tokoferol.
Dispergerbare pulvere og granuler egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann gir den aktive bestanddel i blanding med et dispergerings- eller fuktemiddel, suspenderingsmiddel og ett eller flere konserveringsmidler. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler er eksemplifisert ved de allerede nevnt ovenfor. Ytterligere tilsetningsmidler, for eksempel søtningsmidler, smaksgivende midler og fargemidler, kan også være til stede. Disse preparater kan konserveres ved tilsetning av en anti-oksidant så som askorbinsyre.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan også være i form av olj e-i - vann emulsjoner. Den oljeaktige fasen kan være en vegetabilsk olje, for eksempel olivenolje eller jordnøttolje eller en mineralolje, for eksempel flytende paraffin eller blandinger av disse. Egnede emulgeringsmidler kan være naturlig forekommende fosfatider, for eksempel soyabønne-lecitin og estere eller partielle estere avledet fra fettsyrer og heksitol-anhydrider, for eksempel sorbitan-monooleat og kondensasjonsprodukter av nevnte partielle estere med etylenoksid, for eksempel polyoksyetylen-sorbitan-monooleat. Emulsjonene kan også inneholde søtningsmidler, smaksgivende midler, konserveringsmidler og antioksidasjonsmidier.
Siruper og eliksirer kan formuleres med søtningsmidler, for eksempel glycerol, propylenglykol, sorbitol eller sukrose. Slike formuleringer kan også inneholde et lindrende middel, et konserveringsmiddel, smaksgivende midler og fargemidler og antioksidant.
De farmasøytiske preparater kan være i form av sterile injiserbare vandige løsninger. Blant de akseptable konstituenter og løsningsmidler som kan anvendes er vann, Ringer's løsning og isotonisk natriumklorid-løsning.
Det sterile, injiserbare preparat kan også være en steril injiserbar olje-i-vann mikroemulsjon hvor den aktive bestanddel er oppløst i den oljeaktige fasen. For eksempel kan den aktive bestanddel først oppløses i en blanding av soyabønneolje og lecitin. Oljeløsningen blir deretter innført i en vann og glycerol blanding og prosessert for å danne en mikroemulsjon.
De injiserbare løsninger eller mikroemulsjoner kan innføres i en pasients blod-strøm ved lokal bolus-injeksjon. Alternativt kan det være fordelaktig å administrere løsningen eller mikroemulsjonen på en måte for å opprettholde en konstant sirkulerende konsentrasjon av den aktuelle forbindelse. For å opprettholde en slik konstant konsentrasjon kan en kontinuerlig intravenøs leveringsanordning anvendes. Et eksempel på en slik anordning er Deltec CADD-PLUS.TM. modell 5400 intravenøs pumpe.
De farmasøytiske preparater kan være i form av en steril injiserbar vandig eller oljeaktig suspensjon for intramuskulær og subkutan administrering. Denne suspensjonen kan formuleres i henhold til kjent teknikk ved anvendelse av de egnede dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler som er nevnt ovenfor. Det sterile, injiserbare preparatet kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, for eksempel som en løsning i 1,3-butandiol. I tillegg er sterile, fikserte oljer konvensjonelt anvendt som et løsningsmiddel eller suspenderingsmedium. For dette formål kan hvilken som helst type fiksert olje anvendes omfattende syntetiske mono- eller diglycerider. I tillegg kan fettsyrer så som oleinsyre anvendes ved fremstilling av injiserbare produkter.
Forbindelser med formler I og II kan også administreres i form av suppositorier for rektal administrering av medikamentet. Disse preparater kan fremstilles ved blanding av medikamentet med et egnet ikke-irriterende tilsetningsmiddel som er fast ved normale temperaturer men flytende ved rektale temperatur og derfor vil smelte i rektum for frigjøring av medikamentet. Slike materialer omfatter kakaosmør, glycerinert gelatin, hydrogenene vegetabilske oljer, blandinger av polyetylenglykoler med forskjellige molekylvekter og fettsyreestere av polyetylenglykol.
For topisk anvendelse blir kremer, salver, geléer, løsninger eller suspensjoner, etc, inneholdende forbindelsen med formel I anvendt. (For formål i denne søknaden skal topisk påføring omfatte munnvann og gurglevann.)
Forbindelsene for foreliggende oppfinnelse kan administreres i intranasal form via topisk anvendelse av egnede intranasale konstituenter og leveringsanordninger eller via transdermale ruter, ved anvendelse av de former av transdermale hudplastere velkjent for fagfolk på området. For administrering i form av et transdermalt leveringssystem vil doseadministreringen selvfølgelig være kontinuerlig istedenfor periodisk gjennom hele doseregimet. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan også leveres som et suppositorium ved anvendelse av baser så som kakaosmør, glycerinert gelatin, hydrogenene vegetabilske oljer, blandinger av polyetylenglykoler med forskjellige molekylvekter og fettsyreestere av polyetylenglykol.
Når en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse blir administrert til et menneske vil den daglige dosen normalt bli bestemt av foreskrivende lege, idet dosen generelt varierer i henhold til alder, vekt, kjønn og respons til den individuelle pasient, så vel som alvorlighetsgraden av pasientens symptomer.
Hvis formulert som en fiksert dose anvender slike kombinasjonsprodukter forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innen doseområdet beskrevet ovenfor og det andre farmasøytisk aktive middel eller behandling innen dens godkjente doseområde. Forbindelser med formler I og II kan også administreres sekvensielt med kjente anti-kreft- eller cytotoksiske midler når en kombinasjonsformulering ikke passer. Oppfinnelsen er ikke begrenset av sekvensen av administrering; forbindelser med formler I og II kan administreres enten før eller etter administrering av det kjente anti-kreft- eller cytotoksiske middel (midler).
FORSØK
De farmakologiske egenskapene til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bekreftes ved flere farmakologiske forsøk. De eksemplifiserte farmakologiske forsøk som følger er utført med forbindelsene ifølge oppfinnelsen og salter derav.
Inkuberingsblandinger anvendt for Met kinase-forsøket inneholder det syntetiske substrat polyGlu:Tyr, (4:1), ATP, ATP-y-<33>P og buffer inneholdende Mn<++>og/eller Mg<++>, DTT, BSA og Tris buffer. Reaksjoner ble inkubert i 60 minutter ved 27°C og stanset ved tilsetning av kald trikloreddiksyre (TCA) til en endelig konsentrasjon 4%. TCA-presipitater ble oppsamlet på to GF/C unifilter-plater (Packard Instrument Co., Meriden, CT) ved anvendelse av en Filtermate universell høster (Packard Instrument Co., Meriden, CT) og filtrene ble kvantifisert ved anvendelse av en TopCount 96-brønn væske-scintillasjonsteller (Packard Instrument Co., Meriden, CT). Doserespons-kurver ble dannet for å bestemme konsentrasjonen som er nødvendig for å hemme 50% av kinase-aktivitet (IC50). Forbindelser ble oppløst ved 10 mM i dimetylsulfoksid (DMSO) og evaluert i seks konsentrasjoner, hver i fire forsøk. Den endelige konsentrasjon av DMSO i forsøket er 1%. ICso-verdier ble utledet ved ikke-lineær regresjonsanalyse og hadde en varianskoeffisient (SD/gjennomsnitt, n=6) = 16%.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen hemmer Met kinase med IC50-verdier mellom 0,01 til 100 uM. De mest foretrukne forbindelser har ICso-verdier på mindre enn 0,5 uM.
Ytterligere gjenstand for oppfinnelsen omfatter også farmasøytiske midler for anvendelse som beskrevet ovenfor, omfattende for kontroll av kreft som inneholder minst én forbindelser med formel II som definert i krav 1 eller minst ett av deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter og anvendelse av en forbindelse med formel II som definert i krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk middel som har aktivitet mot proliferative sykdommer som beskrevet tidligere, omfattende kreft.
De følgende eksempler og fremstillinger beskriver metoden og prosessen for fremstilling og anvendelse av oppfinnelsen..
EKSEMPLER
Oppfinnelsen vil nå bli ytterligere beskrevet av de følgende arbeidseksempler. Eksemplene 48 til 58, 62, 66 til 71, 98, 101, 114, 115, 120 til 125, 129, 130, 132, 134, 137, 140, 146 og 147 er utføresesformer ifølge oppfinnelsen og foretrukne utførelsesformer. De øvrige eksemplene er ikke i henhold til sub sti tusj onsmønsteret til forbindelsene definert i krav 1. Alle reaksjoner ble utført med kontinuerlig magnetisk omrøring under en atmosfære av tørr nitrogen eller argon. Alle inndampninger og konsentrasjoner ble utført på en rotasjonsinndamper under redusert trykk. Kommersielle reagenser ble anvendt som mottatt uten ytterligere rensning. Løsningsmidler var kommersielle vannfrie kvaliteter og ble anvendt uten ytterligere tørking eller rensning. "Flash" kromatografi ble utført ved anvendelse av silikagel (EMerck Kieselgel 60, 0,040-0,060 mm).
Analytisk revers fase (RP) HPLC ble utført ved anvendelse av en Phenomenex Luna C18 S5 4,6 mm x 50 mm kolonne eller en YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm kolonne. I hvert tilfelle ble en 4 min lineær gradient (fra 100% A: %0 B til 0% A: 100 % B) anvendt med det følgende mobil-fase-system: A = 90% H20/MeOH + 0,2% H3PO4; B = 90% MeOH/H20 + 0,2% H3PO4med strømningshastighet = 4 ml/min og deteksjon ved 220 nm.
Preparativ revers fase (RP) HPLC ble utført med en lineær gradient-eluering ved anvendelse av 10% metanol, 90% vann, 0,1% TF A (løsningsmiddel A) og 90% metanol, 10% vann, 0,1% TF A (løsningsmiddel B) og deteksjon ved 220 nm på én av de følgende kolonner: A - Shimadzu S5 ODS-VP 20 x 100 mm kolonne med en strømningshastighet på 20 ml/min; B - YMC S5 ODS 30 x 100 mm kolonne med en strømningshastighet på 20 ml/min; C - Phenomenex 30 x 250 mm kolonne med en strømningshastighet på 10 ml/min; D - YMC S5 ODS 20 x 250 mm kolonne med en strømningshastighet på 10 ml/min; E - YMC S10 ODS 50 x 500 mm kolonne med en strømningshastighet på 50 ml/min; eller F - YMC S10 ODS 30 x 500 mm kolonne med en strømningshastighet på 20 ml/min.
Alle sluttprodukter blekarakterisert ved<*>H NMR, RP HPLC, elektrospray ionisasjon (ESI MS) eller atmosfærisk trykk ionisasjon (API MS) massespektrometri.<l>H NMR spektra ble oppnådd på enten et 500 MHz JEOL eller et 400 MHz Bruker instrument.<13>C NMR-spektra ble registrert ved 100 eller 125 MHz. Feltstyrker er uttrykt i enheter av 8 (deler pr. million, ppm) i forhold til løsningsmiddeltopper og topp-multiplisiteter er betegnet som følger: s, singlett; d, dublett; dd, dublett av dubletter; dm, dublett av multipletter; t, triplett; q, kvartett; br s, bred singlett; m, multiplett.
De følgende forkortelser blir anvendt for vanlig anvendte reagenser: Boe eller BOC: f-butyl-karbamat; Fmoc: 9i/-fluorenylmetyl-karbamat; TEA: trietylamin; NMM: iV-metylmorfolin; Ms: metansulfonyl; DIEA eller DIPEA: diisopropyletylamin eller Hunig's base; NMP: iV-metylpyrrolidinon; BOP reagens: benzotriazol-1-yloksytris(trimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat; DCC: 1,3-dicykloheksylkarbodiimid; EDCI: 1 -(dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid; RT eller rt: romtemperatur; tR: retensjonstid; h: time(r); min: minutt(er); PyBroP: bromtripyrrolidinofosfonium-heksafluorfosfat; TBTU: 0-(l//-benzotriazol-l-y^-A^A^A^^-tetrametyluronium-tetrafluorborat; DMAP: 4-iV,iV-dimetylaminopyridin; HOBt eller HOBT: hydroksybenzotriazol; Na(OAc)3BH: natrium-triacetoksyborhydrid; HOAc: eddiksyre; TFA: trifluoreddiksyre; LiHMDS: litium-bis(trimetylsilyl)amid; DMSO: dimetylsulfoksid; MeCN: acetonitril; MeOH: metanol; EtOAc: etylacetat; DMF: dimetylformamid; THF: tetrahydrofuran; DCE: 1,2-dikloretan; Et20: di etyl eter; DCM: diklormetan eller metylenklorid; /w-CPBA: 4-klorperoksybenzosyre.
Eksempel 1
7V-(4-fluorfenyl)-7V-(4-(pyridin-4-yloksy)fenyl)malonamid
A) 4-(4-aminofenoksy)pyridin
En løsning av 4-klorpyridin-hydroklorid (Aldrich, 3,0 g, 20,0 mmol) i dimetylsulfoksid (40 ml) ble behandlet med 4-aminofenol (Aldrich, 2,1 g, 20,0 mmol) og natriumhydroksid-pellet (2,0 g, 50,0 mmol) og blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, hellet i en blanding av is-vann (300 g) og ekstrahert med Et20 (3 x 150 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket ga 4-(4-aminofenoksy)anilin som et blekgult, fast stoff (3,5 g, 94%). *HNMR (DMSCM5) 8 8,38 (dd, 2H, J= 5,5, 1,5 Hz), 6,83-6,79 (m, 4H), 6,63-6,59 (m, 2H), 5,13 (br s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 187,2 (M + H)<+>.
B) 3-(4-fluorfenylamino)-3-oksopropansyre
Til en løsning av etyl-3-klor-3-oksopropanoat (Aldrich, 5,0 ml, 40 mmol) i metylenklorid (100 ml) ved 0°C ble satt diisopropyletylamin (8,4 ml, 48 mmol) fulgt av 4-fluoranilin (Aldrich, 3,6 ml, 38 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over og ble deretter behandlet med 100 ml mettet NaHCCh-løsning. Det vandige laget ble ekstrahert med kloroform (3 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket over vannfri Na2S04og konsentrert i vakuum, hvilket ga råproduktet som en gul olje som stivnet ved henstand (10 g).<*>H NMR (CDCb) 8 9,30 (br s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,05 (t, 2H, J= 8,8 Hz), 4,28 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 3,49 (s, 2H), 1,35 (t, 3H, J= 7,1 Hz); MS(ESI<+>) m/z 226,11 (M + H)<+>.
Esteren ovenfor ble oppløst i 100 ml etanol og avkjølt til 0°C. IN vandig NaOH-løsning (100 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum for å fjerne etanol. Den vandige løsningen ble ekstrahert med EtOAc (50 ml) og ble deretter gjort sur med IN vandig HCl-løsning. Den vandige løsningen ble ekstrahert med EtOAc (5 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket over vannfri Na2S04og konsentrert i vakuum, hvilket ga råproduktet som et gult, fast stoff (6,31 g, 84%) som ble anvendt uten ytterligere rensning.<l>H NMR (DMSO-<&) 8 12,9 (br s, 1H), 10,3 (br s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,16 (t, 2H, J= 8,9 Hz), 3,34 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 198,43 (M + H)<+>.
C) 7V-(4-fluorfenyl)-7V-(4-(pyridin-4-yloksy)fenyl)malonamid
En løsning av 4-(4-aminofenoksy)pyridin (93 mg, 0,50 mmol) i DMF ble behandlet med 3-(4-fluorfenylamino)-3-oksopropansyre (99 mg, 0,50 mmol), DIPEA (113 uL, 0,65 mmol) og TB TU (209 mg, 0,65 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble konsentrert for å fjerne DMF og residuet fordelt mellom EtOAc og mettet natriumbikarbonat-løsning. EtOAc-fasen ble vasket med mettet natriumbikarbonat-løsning, saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen som et gråhvitt skum (140 mg, 76%).<*>H NMR (DMSO-d6) 8 10,30 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,43 (dd, 2H, J= 5,5, 1,5 Hz), 7,70 (d, 2H, J= 9,1 Hz), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,17-7,14 (m, 4H), 6,89 (dd, 2H, J= 5,5, 1,5 Hz), 3,46 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 365,9 (M + H)<+>.
Eksempel 2
l-(4-(6-klorpyrimidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-lfuorfenyl)acetyl)-tiourinstoff
A) 4-klor-6-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyrimidin
En blanding av 4,6-diklorpyrimidin (Aldrich, 0,74 g, 5,0 mmol), 2-fluor-4-nitrofenol (Aldrich, 0,79 g, 5,0 mmol) og DMF (10 ml) ble behandlet med kaliumkarbonat (0,72 g, 5,2 mmol) og oppvarmet ved 80°C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstrakten ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket ga råproduktet som et gult, fast stoff. Råproduktet ble utgnidd med isopropyleter, hvilket ga 4-klor-6-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyrimidin som et gult, fast stoff (1,3 g, 94%).<*>H NMR (DMSO-<&) 5 8,80 (s, 1H), 8,51 (dd, 1H, J= 8,6, 2,5 Hz), 8,31 (d, 1H, J= 9,1 Hz), 7,87 (d, 1H, J= 9,1 Hz), 7,84 (s, 1H).
B) 4-klor-6-(2-amino-2-lfuorfenoksy)pyrimidin
En løsning av 4-klor-6-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyrimidin (1,3 g, 4,8 mmol) i metanol (120 ml) ble behandlet med Raney-nikkel (1,5 g, vandig oppslemning) og reaksjonsblandingen ble omrørt under et teppe av hydrogen (fra en lateks-ballong) ved romtemperatur i 3 timer. Katalysatoren ble filtrert fra, filtratet konsentrert og residuet fordelt mellom CH2Q2og vann. Metylenkloridfasen ble separert, tørket (MgS04) og konsentrert. Råproduktet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel ved anvendelse av 1- 2 % MeOH i CH2G2som elueringsmiddel, hvilket ga 4-klor-6-(2-amino-2-fluorfenoksy)pyrimidin som et hvitt, fast stoff (600 mg, 52%).<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 8,64 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H, J= 8,8, 8,8 Hz), 6,46 (dd, 1H, J = 13,1, 2,5 Hz), 6,38 (dd, 1H, J= 8,6, 2,5 Hz), 5,44 (br s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 240,04
(M + H)<+>.
C) l-(4-(6-klorpyrimidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)tiourinstoff
4-fluorfenylacetylklorid (Lancaster, 0,52 g, 3,0 mmol) ble satt til en blanding av NaSCN (0,27 g, 3,3 mmol) og EtOAc (12 ml) og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Denne blandingen ble satt til en løsning av 4-klor-6-(2-amino-2-fluorfenoksy)pyrimidin i 1:1 EtOAc/CHzCh (5 ml) og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble konsentrert og residuet fordelt mellom EtOAc/ H2O. EtOAc-fasen ble separert, vasket
med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert. Produktet ble renset ved "flash" kromatografi ved anvendelse av 10 - 35 % EtOAc/ heksaner som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult, krystallinsk fast stoff (0,85 g, 65%).<*>H NMR (DMSO-<fc) 5 12,40 (s, 1H), 11,81 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H, J= 12,1, 2,0 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,17 (t, 2H, J= 8,8 Hz), 3,81 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 434,98 (M + H)<+>.
Eksempel 3
l-(2-(4-lfuorfenyl)acetyl)-3-(4-(pyridin-4-yloksy)fenyl)tiourinstoff Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av 4-(4-aminofenoksy)pyridin
(Forbindelse A i Eksempel 1) og en lignende prosedyre beskrevet for fremstilling av Forbindelse C i Eksempel 2. Utbytte: 10%.<*>H NMR (CDCb) 5 12,3 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,49, (d, 2H, J= 6,2 Hz), 7,71 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,14-7,09 (m, 4H), 6,90 (dd, 2H, J= 4,8, 1,4 Hz), 3,73 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 382,2 (M + H)<+>.
Eksempel 4
7Vi<->(4-(6-klorpyrimidin-4-yloksy)-3-lfuorfenyl)-7V<3->(4-lfuorfenyl)malonamid En løsning av 4-klor-6-(2-amino-2-fluorfenoksy)pyrimidin (29 mg, 0,12 mmol, Forbindelse B fra Eksempel 2), 3-(4-fluorfenylamino)-3-oksopropansyre (26 mg, 0,13 mmol, Forbindelse B fra Eksempel 1) i DMF (1,5 ml) ble behandlet med DIPEA (24 ul, 0,14 mmol) og TBTU (46 mg, 0,14 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, fortynnet med EtOAc (25 ml) og den organiske fasen ble vasket med saltvann (3 x 20 ml), tørket (MgS04) og konsentrert. Produktet ble renset
ved "flash" kromatografi ved anvendelse av 1-3 % MeOH i CH2CI2som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (35 mg, 78%).<*>H NMR (DMSCM5) 8 10,49 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J= 12,1 Hz), 7,63-7,57 (m, 3H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,16 (t, 2H, J= 8,8 Hz), 3,48 (s, 2H); MS (ESI<+>) m/z 419,21 (M + H)<+>.
Eksempel 5
7Vi<->(3-fluor-4-(6-(metylamino)pyrimidin-4-yloksy)fenyl)-7V<3->(4-fluorfenyl)malonamid
En løsning av A^-(4-(6-klorpyrimidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-A'<3->(4-fluorfenyl)malonamid (100 mg, 0,42 mmol, Eksempel 4) i «-BuOH (3 ml) ble behandlet med 2 M metylamin/THF (0,2 ml) og oppvarmet i et medisinglass med skrukork ved 80°C i 12 timer. Blandingen ble konsentrert og residuet renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av en gradient av MeOH-H20 inneholdende 0,1 % TF A. Fraksjonen inneholdende produktet ble lyofilisert, hvilket ga tittelforbindelsen som etblekgult, fast stoff (60 mg, 34%).<*>H NMR (DMSO-de) 8 10,58 (s, 1H), 10,36 (br s, 2H), 8,19 (br s, 1H), 7,76 (d, 1H, J= 12,1 Hz), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,36-7,27 (m, 2H), 7,15 (dd, 2H, J= 8,8, 8,8 Hz), 5,95 (br s, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,80 (s, 3H); MS(ESI<+>) m/z 414,16 (M + H)<+>.
Eksempel 6 tert-butyl-6-(2-fluor-4-(3-(4-fluorfenylamino)-3-oksopropanamido)fenoksy)pyrimidin-4-ylkarbamat
A) 7V-(2,4,6-trimetoksybenzyl)-6-klorpyrimidin-4-amin
En blanding av 4,6-diklorpyrimidin (Aldrich, 1,48 g, 10,0 mmol), 2,4,6-trimetoksybenzylamin-hydroklorid (2,33 g, 10,0 mmol), DIPEA (4,8 ml, 27,7 mmol) og h-BuOH (50 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med vann (200 ml) og det utfelte produktet ble oppsamlet ved vakuumfiltrering på en Buchner-trakt. Produktet ble vasket med kaldt vann, eter og vakuumtørket, hvilket ga et gråhvitt, fast stoff (2,8 g, 90%).<*>H NMR ( DMSO- d6) 5 8,28 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,77 (s, 9H).
B) 6-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyrimidin-4-amin
En blanding av A^-(2,4,6-trimetoksybenzyl)-6-klorpyrimidin-4-amin (2,2 g, 7,11 mmol), 2-fluor-4-nitrofenol (1,1 g, 7,0 mmol) og 2-metoksyetyleter (50 ml) ble oppvarmet ved 160°C i 60 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og hellet i H2O (200 ml). Det faste stoffet ble oppsamlet, vasket med 2M vandig Na2C03og H2O og deretter vakuumtørket på en Buchner-trakt. Råproduktet ble behandlet med TFA (20 ml) i dioksan (40 ml) og omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og residuet fordelt mellom EtOAc og mettet NaHC03-løsning. EtOAc-fasen ble separert, tørket (MgS04), konsentrert og råproduktet renset ved "flash" kromatografi ved anvendelse av 1-2 % MeOH i CH2CI2som elueringsmiddel, hvilket ga 6-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyrimidin-4-amin (440 mg, 31%). *H NMR (DMSO-fik) 8 8,31 (dd, 1H, J= 10,4, 2,5 Hz), 8,14 (dd, 1H, J= 9,8, 2,0 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H, J= 8,3, 8,3 Hz), 7,07 (s, 2H), 6,02 (s, 1H); MS(ESI<+>) m/z251,15(M + H)<+>.
C) fe/t-butyl-6-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyrimidin-4-ylkarbamat
En blanding av 6-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyrimidin-4-amin (439 mg, 1,2 mmol), BOC2O (261 mg, 1,2 mmol), DMAP (10 mg) og THF (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter konsentrert i vakuum, hvilket ga råproduktet. Produktet ble renset ved "flash" kromatografi ved anvendelse av 1-2 % MeOH i CH2CI2som elueringsmiddel, hvilket ga fer^butyl-6-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyrimidin-4-ylkarbamat som et hvitt, fast stoff (110 mg, 26%).<*>H NMR (DMSO^) 6 10,59 (s, 1H), 8,39 (dd, 1H, J= 8,8, 1,1 Hz), 8,32 (dd, 1H, J= 10,3, 2,4 Hz), 8,15 (ddd, 1H, J= 9,1, 2,5, 1,0 Hz), 7,67 (dd, 1H, J= 8,8, 8,8 Hz), 7,45 (s, 1H), 1,44 (s, 9H); MS(ESI) m/z 349,08 (M - H).
D) ferf-butyl-6-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyrimidin-4-ylkarbamat
En løsning av te/*^-butyl-6-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyrimidin-4-ylkarbamat (11 mg, 0,031 mmol) i MeOH (2 ml) ble behandlet med Pt02og reaksjonsblandingen ble omrørt under et teppe av hydrogen (fra en lateksballong) i 2 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet konsentrert, hvilket ga fert-butyl-6-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyrimidin-4-ylkarbamat (8 mg, 81%). *H NMR (DMSCM5) 8 10,62 (s, 1H), 8,43 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 8,36 (dd, 1H, J= 9,8, 2,5 Hz), 8,36 (dd, 1H, J= 9,8, 2,5 Hz), 8,20-8,17 (m, 1H), 7,71 (dd, 1H, J= 8,8, 8,8 Hz), 7,49 (s, 1H), 1,48 (s, 9H).
E) ferf-butyl-6-(2-fluor-4-(3-(4-fluorfenylamino)-3-oksopropanamido)fenoksy)pyrimidin-4-ylkarbamat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra fe/*f-butyl-6-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyrimidin-4-ylkarbamat (8 mg, 0,025 mmol) og (4-fluorfenylamino)-3-oksopropansyre (6 mg, 0,031 mmol, Forbindelse B i Eksempel 1), TBTU (11 mg, 0,034 mmol) og DIPEA (6 uL, 0,030 mmol) ved anvendelse av en lignende prosedyre som beskrevet for fremstilling av Forbindelse C, Eksempel 1. "Flash" kromatografi ved anvendelse av 1-1,5 % MeOH i CH2G2som elueringsmiddel ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (10 mg, 80%).<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 10,48 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,74-7,77 (m, 1H), 7,62 (d, 1H, J= 5,5 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 1,46 (s, 9H); MS(ESI<+>) m/z 500,12 (M + H)<+>.
Eksempel 7
tert-butyl-6-(2-fluor-4-(3-(4-fluorfenylamino)-3-oksopropanamido)fenoksy)pyrimidin-4-yl(metyl)karbamat
A) tert-butyl-6-(2-lfuor-4-nitrofenoksy)pyrimidin-4-yl(metyl)karbamat
En løsning av te/*^-butyl-6-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyrimidin-4-ylkarbamat (Forbindelse C i Eksempel 6, 44 mg, 0,13 mmol) i vannfri DMF (1 ml) ble avkjølt i et isbad og behandlet med 60 % NaH (44 mg, 0,16 mmol) og omrørt ved samme temperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble behandlet med jodmetan (10 uL, 0,15 mmol) og omrørt ved 0-5°C i 10 min. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 30 min. Blandingen ble fortynnet med H2O (10 ml) og ekstrahert med EtOAc (2 x 10 ml). De samlede ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga produktet (35 mg, 74%) som et blekgult, fast stoff.<*>H NMR ( DMSO- då) 5 8,57 (d, 1H, J= 1,1 Hz), 8,37 (dd, 1H, J= 9,8, 3,0 Hz), 8,19 (ddd, 1H, J= 9,1, 2,5, 1,0 Hz), 7,71 (dd, 1H, J= 8,8, 8,8 Hz), 7,66 (s, 1H), 3,38 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
B) ferf-butyl-6-(4-amino-2-lfuorfenoksy)pyrimidin-4-yl(metyl)karbamat
En blanding av te/*^-butyl-6-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyrimidin-4-yl(metyl)karbamat i 1:1 EtOH / MeOH (2 ml) ble behandlet med Pt02(10 mg) og reaksjonsblandingen ble omrørt under et teppe av H2(fra en lateks-ballong) i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert, hvilket ga det ønskede produkt (30 mg, 75%) som et lysebrunt, fast stoff. MS(ESI<+>) m/z 365,13 (M + H)<+>.
C) tert-butyl-6-(2-fluor-4-(3-(4-fluorfenylamino)-3-oksopropanamido)fenoksy)pyrimidin-4-yl(metyl)karbamat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra fe/*f-but<y>l-6-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyrimidin-4-yl(metyl)karbamat (30 mg, 0,068 mmol), 4-fluorfenylacetylklorid (Lancaster, 15 mg, 0,088 mmol) ogNaSCN (9 mg, 0,11 mmol) i EtOAc/ CH2CI2ved anvendelse av en lignende prosedyre som beskrevet for fremstilling av Forbindelse C i Eksempel 2. "Flash" kromatografi på Si02ved anvendelse av 1- 40% EtOAc i heksaner som elueringsmiddel ga tittelforbindelsen (30 mg, 83%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc) 5 12,40 (s, 1H), 11,79 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,86 (dd, 1H, J= 12,1, 2,5 Hz), 7,54 (d, 1H, J= 1,1 Hz), 7,45-7,35 (m, 4H), 7,20-7,14 (ddd, 2H, J= 8,8, 8,8, 2,1 Hz), 3,81 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,49 (s, 9H); MS(ESI<+>) m/z 530,09 (M + H)<+>.
Eksempel 8
l-(3-fluor-4-(6-(metylamino)pyrimidin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)tiourinstoff
te/*r-butyl-6-(2-fluor-4-(3 -(4-fluorfenylamino)-3 -oksopropanamido)-fenoksy)pyrimidin-4-yl(metyl)karbamat (Eksempel 7, 25 mg, 0,047 mmol) ble behandlet med 4 M HC1 i 1,4-dioksan (3 ml), omrørt ved romtemperatur i 4 timer og konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom mettet vandig NaHC03-løsning og EtOAc. EtOAc-fasen ble separert, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. "Flash" kromatografi på Si02ved anvendelse av 1% MeOH i CH2O2som elueringsmiddel ga tittelforbindelsen (10 mg, 50%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR ( DMSO- d6) 5 12,37 (s, 1H), 11,77 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J= 11,6 Hz), 7,41-7,35 (m, 5H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 2,78 (s, 3H); MS(ESI<+>) m/z 430,07 (M +
H)<+>.
Eksempel 9
l-(4-(6-aminopyrimidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)tiourinstoff
A) 6-(7V,7V-di-etrt-butyloksykarbonyl)amino-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyrimidin
En blanding av 6-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyrimidin-4-amin (Forbindelse B i Eksempel 6, 150 mg, 0,60 mmol), BOC20 (275 mg, 1,26 mmol), DMAP (5 mg) og THF (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvilket ga råproduktet. "Flash" kromatografi på SiChved anvendelse av 5 -15% EtOAc i heksaner som elueringsmiddel ga tittelforbindelsen (180 mg, 67%) som hvitt fast stoff. lH NMR (DMSO-<&) 8 8,62 (d, 1H, J= 1,0 Hz), 8,42-8,39 (m, 1H), 8,21 (ddd, 1H, J= 9,1, 2,5, 1,0 Hz), 7,77 (dd, 1H, J= 8,8, 8,8 Hz), 7,49 (d, 1H, J= 1,1 Hz), 1,49 (s, 18H); MS(ESI<+>) m/z 451,12 (M + H)<+>.
B) 6-(7V,7V-di-etrt-butyloksykarbonyl)amino-4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyrimidin En blanding av 6-(A^A^-di-te/*r-butyloksykarbonyl)amino-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyrimidin (175 mg, 0,38 mmol) i toluen (5 ml) og MeOH (3 ml) ble behandlet med Pt02(35 mg) og reaksjonsblandingen ble omrørt under et teppe av H2(fra en lateks-ballong) i 15 timer. Katalysatoren ble filtrert fra, filtratet konsentrert i vakuum og residuet ble renset ved "flash" kromatografi på Si02ved anvendelse av 1-10 % MeOH i CH2C12som elueringsmiddel, hvilket ga produktet (110 mg, 68%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc) 5 8,56 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H, J= 8,8, 8,8 Hz), 6,46 (dd, 1H, J= 12,6, 2,5 Hz), 6,38 (dd, 1H, J= 8,8, 2,5 Hz), 5,40 (s, 2H), 1,89 (s, 18H).
C) l-(4-(7V,7V-di-etrt-butyloksykarbonyl-6-aminopyrimidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)tiourinstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 6-(Af Af-di-fe/*f-butyloksykarbonyl)amino-4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyrimidin (20 mg, 0,048 mmol), 4-fluorfenylacetylklorid (Lancaster, 10 mg, 0,062 mmol) og NaSCN (95 mg, 0,062 mmol) i EtOAc / CH2C12ved anvendelse av en lignende prosedyre som beskrevet for fremstilling av Forbindelse C i Eksempel 2. "Flash" kromatografi på Si02ved anvendelse av 10-20 % EtOAc i heksaner som elueringsmiddel ga tittelforbindelsen (23 mg, 77%) som et hvitt, fast stoff. *H NMR (DMSO-fik) 8 12,40 (s, 1H), 11,79 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H, J = 12,5, 1,8 Hz), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,38-7,35 (m, 3H), 7,17 (dd, 2H, J= 8,8, 8,8 Hz), 3,81 (s, 2H), 1,47 (s, 18H); MS(ESI<+>) m/z 616,12 (M + H)<+>.
D) l-(4-(6-aminopyrimidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)tiourinstoff
En blanding av l-(4-( Af-di-fer^butylkarbonyl-6-aminopyrimidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)tiourinstoff (18 mg, 0,029 mmol) og 4 M HC1 i dioksan (1,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter konsentrert, hvilket ga råproduktet. Råproduktet ble fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03-løsning. EtOAc-fasen separert, tørket (MgS04), konsentrert i vakuum og residuet ble renset ved "flash" kromatografi på Si02ved anvendelse av 1- 2 % MeOH i CH2CI2, hvilket ga tittelforbindelsen (12 mg, 99%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc)8 12,38 (s, 1H), 11,77 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,83 (dd, 1H, J= 12,3, 1,8 Hz), 7,41-7,35 (m, 3H), 7,31 (dd, 2H, J= 8,8, 8,8 Hz), 7,17 (t, 1H, J= 8,8 Hz), 7,02 (s, 2H), 5,89 (s, 1H), 3,81 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 416,06 (M + H)<+>.
Eksempel 10
7Vi<->l-(4-(6-aminopyrimidin-4-yloksy)-3-lfuorfenyl)-7V<3->(4-lfuorfenyl)malonamid
A) 7Vi-(4-(7V,7V-di-tert-butylkarbonyl-6-aminopyrimidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-7V<5->(4-lfuorfenyl)malonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra en blanding av 6-( N, N- di- tert-butyloksykarbonyl)amino-4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyrimidin (Forbindelse B i Eksempel 9, 20 mg, 0,048 mmol), 3-(4-fluorfenylamino)-3-oksopropansyre (Forbindelse B i Eksempel 1, 14 mg, 0,072 mmol), DIPEA (12 uL, 0,069 mmol) i DMF ved anvendelse av en lignende prosedyre som beskrevet for fremstilling av Forbindelse C i Eksempel 1. "Flash" kromatografi på Si02ved anvendelse av 15-50 % EtOAc i heksaner som elueringsmiddel ga tittelforbindelsen (23 mg, 80%) som et hvitt, fast stoff. *H NMR (DMSO-fik) 8 10,47 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J= 1 Hz), 7,77 (dd, 1H, J= 12,9, 1,8 Hz), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,37-7,36 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,15 (t, 2H, J= 8,8 Hz), 1,47 (s, 18H); MS(ESI<+>) m/z 600,17 (M + H)<+>.
B) 7Vi<->(4-(6-aminopyrimidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-7V<3->(4-fluorfenyl)malonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra AM-^-^iV-di-fert-butylkarbonyl-e-aminopyrimidin^-yloksy^-fluorfeny^-Af-S-^-fluor^^^ (20 mg, 0,032 mmol) ved anvendelse av en lignende prosedyre som beskrevet for fremstilling av Forbindelse D i Eksempel 9, hvilket ga tittelforbindelsen (13 mg, 98%) som et hvitt, fast stoff. *H NMR (DMSO-fik) 8 10,42 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J= 11,0 Hz), 7,61 (dd, 2H, J= 9,2, 4,9 Hz), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 2H), 6,89 (s, 2H), 5,80 (s, 1H), 3,47 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 400,09 (M +
H)<+>.
Eksempel 11
l-(4-(6-(4-metoksybenzylamino)pyrimidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
A) 7V-(4-metoksybenzyl)-6-klorpyrimidin-4-amin
En blanding av 4,6-diklorpyrimidin (Aldrich, 3,6 g, 24,2 mmol), 4-metoksybenzylamin (2,7 g, 19,7 mmol), DIPEA (5 ml, 28,8 mmol) og «-BuOH ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble konsentrert og residuet behandlet med H2O (150 ml) og EtOAc (175 ml). EtOAc-fasen ble separert, vasket med mettet vandig NaHC03-løsning og saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen (4,5 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.<*>H NMR (DMSO-d6) 5 8,29 (s, 1H), 8,13 (br s, 1H), 7,25 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 6,90 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 6,56 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,75 (s, 3H).
B) 7V-(4-metoksybenzyl)-6-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyrimidin-4-amin
En blanding av A^-(4-metoksybenzyl)-6-klorpyrimidin-4-amin (2,3 g, 9,2 mmol), 2-fluor-4-nitrofenol (1,45 g, 9,2 mmol), DIPEA (15 ml) og 2-metoksyetyleter (75 ml) ble oppvarmet ved 160°C i en lukket trykkflaske i 50 timer. Blandingen ble avkjølt, hellet i knust is (200 g) og behandlet med EtOAc (200 ml). Etter kraftig omrøring i 10 min. ble det uoppløselige materialet filtrert fra. EtOAc-fasen ble vasket med mettet vandig Na2C03-løsning (100 ml), saltvann (3 x 100 ml), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Det gummiaktige faste stoff oppnådd ble utgnidd med isopropyleter, hvilket ga tittelforbindelsen (1,75 g, 76%) som et brunt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<&) 5 8,32 (dd, 1H, J= 10,2, 2,0 Hz), 8,15 (d, 2H, J= 9, 2 Hz), 8,05 (br s, 1H), 7,61 (dd, 1H, J=
8,4, 8,4 Hz), 7,26 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 6,91 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 6,14 (br s, 1H), 4,48 (br s, 2H), 3,74 (s, 3H).
C) 7V-(4-metoksybenzyl)-6-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyrimidin-4-amin
En løsning av A^-(4-metoksybenzyl)-6-(2-fluor-4-nitrofenoksy)p5aimidin-4-amin (150 mg, 0,41 mmol) i 1:1 MeOH / THF (20 ml) ble behandlet med ammoniumklorid (0,22 g, 4,1 mmol) og sinkstøv (<20 mikron, 0,27 g, 4,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. En ytterligere porsjon av sinkstøv (150 mg) ble satt til blandingen og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og oppvarmet ved 70°C i 20 min. Blandingen ble filtrert for å fjerne de uorganiske faste stoffer, konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom EtOAc og saltvann. EtOAc-fasen ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (145 mg, 99%). *H NMR ( DMSO- d6) 5 8,10 (br s, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,21 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 6,88 (d, 3H, J= 8,6 Hz), 6,44 (dd, 1H, J= 12,7, 2,0 Hz), 6,36 (dd, 1H, J= 8,3, 2,3 Hz), 5,79 (s, 1H), 4,41 (br s, 2H), 3,73 (s, 3H); MS(ESI<+>) m/z 341,18 (M + H)<+>.
D) 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat
Sølvcyanat (0,912 g, 6,08 mmol, 1,05 ekv) ble satt til en løsning av 4-fluorfenylacetylklorid (Lancaster, 0,794 ml, 5,79 mmol, 1,0 ekv) i toluen (16 ml) ved
romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble skjermet fra lys og oppvarmet til tilbakeløp. Etter 60 minutter ble blandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert (Acrodisc, PTFE 0,2uM), hvilket ga en 0,36 M løsning av 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat i toluen, som ble anvendt uten ytterligere rensning.
E) l-(4-(6-(4-metoksybenzylamino)pyrimidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
En løsning av A^-(4-metoksybenzyl)-6-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyrimidin-4-amin (88 mg, 0,26 mmol) i THF (2 ml) ble behandlet med 0,36 M 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat i toluen (0,72 ml, 0,26 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble konsentrert i vakuum og det oppnådde faste stoffet ble utgnidd med isopropyleter, hvilket ga tittelforbindelsen (125 mg, 93%) som et gråhvitt, fast stoff.<l>H NMR (DMSO-<&) 8 11,00 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,85 (br s, 0,5 H), 7,66 (d, 1H, J= 12,6 Hz), 7,36-7,15 (m, 9,5 H), 6,88 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 5,91 (s, 1H), 4,42 (br s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,71 (s, 3H); MS(ESI<+>) m/z 520,14 (M + H)<+>.
Eksempel 12
7Vi<->(4-(6-(4-metoksybenzylamino)pyrimidin-4-yloksy)-3-lfuorfenyl)-7V<3->(4-fluorfenyl)malonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fraiV-(4-metoksybenzyl)-6-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyrimidin-4-amin (Forbindelse C i Eksempel 11, 200 mg, 0,59 mmol), 3-(4-fluorfenylamino)-3-oksopropansyre (Forbindelse B i Eksempel 1, 128 mg, 0,65 mmol), TB TU (228 mg, 0,71 mmol) og DIPEA (123 uL, 0,71 mmol) i DMF ved anvendelse av en lignende prosedyre som beskrevet for fremstilling av Forbindelse C i Eksempel 1. Råproduktet ble renset ved utgnidning med isopropyleter, hvilket ga tittelforbindelsen (250 mg, 82%) som et gråhvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<&) 8 10,43 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H, J= 9,1, 5,0 Hz), 7,62 (dd, 2H, J= 8,8, 5,0 Hz), 7,31-7,21 (m, 4H), 7,15 (dd, 2H, J= 8,8, 8,8 Hz), 6,88 (m, 2H), 5,90 (s, 1H), 4,42 (br s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,46 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 520,14
(M + H)<+>.
Eksempel 13
l-(4-(6-aminopyrimidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
A) 7V-(3-fluor-4-hy droksyfenyl)acetamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 2-fluor-4-nitrofenol i henhold til metoden ifølge Burckhalter, J. H. et al. ( J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 1363). Nitrofenol (5,73 g, 36,5 mmol) og eddiksyreanhydrid (3,72 g, 36,5 mmol) ble oppløst i eddiksyre (20 ml) og PtCh(150 mg) ble deretter tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ristet under H2-atmosfære (3,5 kg/cm<2>) ved romtemperatur i 24 timer. Fellingen som ble dannet ble oppsamlet ved vakuumfiltrering og filter-papiret ble vasket med eddiksyre (25 ml). De samlede filtrat og vaskevæsker ble konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (2,0 g). Det faste stoffet som var igjen på filterpapiret ble behandlet med MeOH for å oppløse produktet og Pt20 filtrert fra. Filtratet ble konsentrert i vakuum og det oppnådde faste stoffet ble utgnidd med 1:1 EtOAc/heksaner (200 ml), hvilket ga en andre porsjon av tittelforbindelsen (1,8 g, 62% totalt). ^NMR (DMSO-<fc) 8 9,83 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J= 13,6, 2,5 Hz), 7,03 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 6,84 (dd, 1H, J= 9,3, 9,3 Hz), 1,98 (s, 3H); MS(ESI<+>) m/z 170,23 (M + H)<+>.
B) 7V-(4-(6-klorpyrimidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)acetamid
En blanding av 4,6-diklorpyrimidin (1,50 g, 10,0 mmol), iV-(3-fluor-4-hydroksyfenyl)acetamid (1,70 g, 10,0 mmol), K2CO3(1,8 g, 13,0 mmol) og DMF (15 ml) ble oppvarmet ved 70°C i 1,5 timer. Blandingen ble konsentrert til halve dens opprinnelige volum og avkjølt i et isbad. Blandingen ble behandlet med H2O (100 ml) for å felle ut produktet som ble oppsamlet ved vakuumfiltrering. Produktet ble vasket med H2O og vakuumtørket på trakten natten over, hvilket ga tittelforbindelsen (2,0 g, 71%) som et grått fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 10. 26 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H, J= 12,6, 2,0 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,37-7,30 (m, 2H), 2,08 (s, 3H); MS(ESI<+>) m/z 282,10 (M + H)<+>.
C) 7V-(4-(6-aminopyrimidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)acetamid
En blanding av Af-(4-(6-aminopyrimidin-4-yloksy)-3-fluofrenyl)acetamid (1,0 g, 3,5 mmol) og ca. 7 M Nfbi MeOH (5 ml) ble oppvarmet ved 100°C i en lukket trykkflaske i 2 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03-løsning. EtOAc-fasen ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert. "Flash" kromatografi på Si02ved anvendelse av først 50% EtOAc i heksaner og deretter 5% MeOH i CH2G2 som eluenter ga tittelforbindelsen (175 mg, 20%) som et brunt, fast stoff.<*>H NMR ( DMSO- d6) 8 10,17 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H, J= 13,2, 2,2 Hz), 7,26 (dd, 1H, J= 8,8, 2,2 Hz), 7,22 (dd, 1H, J= 8,8, 8,8 Hz), 6,89 (br s, 2H), 2,05 (s, 3H); MS(ESI<+>) m/z 263,15 (M +
H)<+>.
D) 6-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyrimidin-4-amin
En blanding av A^-(4-(6-aminopyrimidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)acetamid (175 mg, 0,67 mmol), 1 M HC1 (6 ml) og MeOH (2 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, gjort basisk (pH 8) med vandig Na2C03-løsning og ekstrahert med EtOAc (2 x 25 ml). De samlede ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (140 mg, 96%) som et brunt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 8,02 (s, 1H), 6,89 (dd, 1H, J= 9,0, 9,0 Hz), 6,80 (br s, 2H), 6,43 (dd, 1H, J= 12,7, 2,8 Hz), 6,35 (dd ,1H, J= 8,8, 2,2 Hz), 5,67 (s, 1H), 5,34 (br s, 2H).
E) l-(4-(6-aminopyrimidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 6-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyrimidin-4-amin (92 mg, 0,42 mmol) og 0,36 M 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat i toluen (Forbindelse D i Eksempel 11, 1,3 ml, 0,45 mmol) i THF som beskrevet ovenfor for Eksempel 11. Råproduktet ble renset ved utgnidning ved anvendelse av 1:1 EtOH / H2O fulgt av absolutt EtOH. Produktet ble vakuumtørket, hvilket ga tittelforbindelsen (100 mg, 60%). En andre, litt mindre ren porsjon av produktet (45 mg, 27%) ble oppnådd ved ekstraksjon av de samlede filtrater og vasking med EtOAc. *H NMR (DMSO-de) 8 10,99 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H, J= 12,6, 2,1 Hz), 7,33 (dd, 2H, J= 8,1, 6,0 Hz), 7,28 (dd, 1H, J= 8,6, 2,0 Hz), 7,22 (dd, 1H, J= 8,8, 8,8 Hz), 7,17-7,12 (m, 2H), 6,89 (br s, 2H), 5,80 (s, 1H), 3,71 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 400,09 (M +
H)<+>.
Eksempel 14
iVi-(4-(2-(4-metoksybenzylamino)pyrimidin-4-yloksy)-3-lfuorfenyl)-7V3-(4-fluorfenyl)malonamid
A) 2-klor-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyrimidin
En blanding av 2,4-diklorpyrimidin (Aldrich, 0,74 g, 5,0 mmol), 2-fluor-4-nitrofenol (Avacado, 0,79 g, 5,0 mmol), K2CO3(0,76 g, 5,5 mmol) og DMF (50 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med mettet NaHCCb-løsning (100 ml) og ekstrahert med EtOAc. EtOAc-ekstrakten ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga en blanding av 2-fenoksy- og 4-fenoksypyrimidin-regioisomerer som et gult, fast stoff. Regioisomerene ble separert ved "flash" kromatografi ved anvendelse av 10-40 % EtOAc i heksaner som elueringsmidlet, hvilket ga tittelforbindelsen (0,71 g, 53%) som et hvitt, fast stoff.
*H NMR (DMSO-<fc) 8 8,76 (dd, 1H, J= 6,0, 1,6 Hz), 8,43 (dt, 1H, J= 9,8, 2,2 Hz), 8,23 (dd, 1H, J= 8,8, 1,6 Hz), 7,80 (dt, 1H, J= 9,8, 2,2 Hz), 7,48 (dd, 1H, J= 6,0, 2,2 Hz).
B) 7V-(4-metoksybenzyl)-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyrimidin-2-amin
En blanding av 2-klor-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyrimidin (0,66 g, 2,44 mmol), 4-metoksybenzylamin (0,34 g, 3,45 mmol), K2CO3(0,37 g, 2,66 mmol) og DMF (15 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med H2O (100 ml) og ekstrahert med EtOAc (100 ml). Den organiske fasen ble vasket to ganger hver med mettet NaHC03-løsning og saltvann. De organiske faser ble tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket ga råproduktet. "Flash" kromatografi på Si02ved anvendelse av 1- 3 % MeOH i CH2CI2som elueringsmiddel ga tittelforbindelsen (275 mg, 29%) som et blekgult, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 8,40-8,21 (m, 2H), 8,16 (dd, 1H, J= 8,8, 1,7 Hz), 7,98 (br s, 0,5H), 7,73-7,55 (m, 1,5 H), 7,16 (br s, 1H), 6,85-6,71 (m, 3H), 6,37 (s, 1H), 4,43 (br s, 1H), 3,95 (br s, 1H), 3,69 (s, 3H).
C) 7V<->(4-metoksybenzyl)-4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyrimidin-2-amin
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved reduksjon av iV-(4-metoksybenzyl)-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyrimidin-2-amin (270 mg, 0,73 mmol) med sinkstøv (475 mg, 7,3 mmol) og NH4CI (387 mg, 7,3 mmol) i 1:1 THF / MeOH (20 ml) ved anvendelse av en lignende prosedyre som beskrevet for Forbindelse C i Eksempel 11. "Flash" kromatografi på Si02ved anvendelse av 1- 3 % MeOH i CH2G2 som elueringsmiddel ga tittelforbindelsen (235 mg, 95%) som en brun film.<*>H NMR ( DMSO- d6) 6 8,01 (s, 1H), 7,65 (br s, 0,5 H), 7,49 (br s, 0,5H), 7,08 (br s, 1H), 6,83 (br s, 2H), 6,81 (m, 1H), 6,69 (br s, 2H), 6,39 (br s, 0,5H), 6,31 (br s, 0,5H), 6,01 (m, 1H), 5,26 (br s, 2H), 4,24 (br s, 1H), 3,95 (br s, 1H), 3,61 (s, 3H); MS(ESI<+>) m/z 341,16 (M + H)<+>.
D) 7Vi<->(4-(2-(4-metoksybenzylamino)pyrimidin-4-yloksy)-3-lfuorfenyl)-7V<3->(4-fluorfenyl)malonamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra iV-(4-metoksybenzyl)-4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyrimidin-2-amin (34 mg, 0,10 mmol), 3-(4-fluorfenylamino)-3-oksopropansyre (Forbindelse B i Eksempel 1, 22 mg, 0,11 mmol), TBTU (39 mg, 0,12 mmol) og DIPEA (23 ml, 0,17 mmol) ved anvendelse av en lignende prosedyre som beskrevet for fremstilling av Forbindelse C i Eksempel 1. Råproduktet ble utgnidd med 3:1 isopropyleter / EtOAc, hvilket ga tittelforbindelsen (35 mg, 61%) som et gråhvitt, fast stoff. *H NMR (DMSO-fik) 8 10,47 (br s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,61 (m, 2H), 7,35-7,25 (m, 2H), 7,15 (dd, 2H, J= 8,8, 8,8 Hz), 6,81-6,73 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 4,32 (br s, 1H), 3,96 (br s, 1H), 3,68 (s, 1H), 3,48 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 520,14 (M + H)<+>.
Eksempel 15
l-(4-(2-(4-metoksybenzylamino)pyrimidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
En løsning av A^-(4-metoksybenzyl)-4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyrimidin-2-amin (Forbindelse C i Eksempel 14, 34 mg, 0,10 mmol) i THF (1 ml) ble behandlet med 0,36 M 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat i toluen (Forbindelse D i Eksempel 11, 0,31 ml, 0,11 mmol) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble konsentrert i vakuum og det oppnådde faste stoffet ble utgnidd først med 3:1 isopropyleter / EtOAc og deretter CH2CI2, hvilket ga tittelforbindelsen (32 mg, 62%) som et gråhvitt, fast stoff.<l>H NMR (DMSO-<&) 8 10,47 (s, 1H), 10,26 (s,lH), 8,15 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J= 12,6 Hz), 7,61 (dd, 3H, J= 9,1, 5,0 Hz), 7,29 (s, 2H), 7,31-7,21 (m, 3H), 6,81 (s, 3H), 6,24 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,48 (s, 2H); MS(ESI<+>)m/z 520,14 (M + H)<+>.
Eksempel 16
iV<i->(4-(2-aminopyrimidin-4-yloksy)-3-lfuorfenyl)-7V<3->(4-lfuorfenyl)malonamid En blanding av A^-(4-(2-(4-metoksybenzylamino)pyrimidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-A^-(4-lfuorfenyl)malonamid (Eksempel 14, 25 mg, 0,048 mmol), anisol (52 mg, 0,48 mmol) i TFA (1 ml) ble oppvarmet ved 85°C i 6 timer. TFA ble fjernet under vakuum og residuet fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03-løsning. EtOAc-fasen ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. "Flash" kromatografi på Si02ved anvendelse av EtOAc deretter 1-2 % MeOH i CH2O2som
eluenter ga tittelforbindelsen (12 mg, 63%) som et gråhvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 11,00 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,66 (dd, 1H, J= 12,6, 2,0 Hz), 7,42-7,31 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,23 (t, 2H, J= 8,6 Hz), 7,16 (t, 2H, J= 9,1 Hz), 6,91 (s, 2H), 3,73 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 400,11 (M + H)<+>.
Eksempel 17
l-(4-(2-aminopyrimidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-(4-(2-(4-metoksybenzylamino)pyrimidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff (Eksempel 15, 20 mg, 0,039 mmol) ved anvendelse av en lignende prosedyre som beskrevet for Eksempel 16. "Flash" kromatografi på SiChved anvendelse av EtOAc deretter 1-2 % MeOH i CH2CI2som eluenter ga tittelforbindelsen (10 mg, 62%) som et gråhvitt, fast stoff.<*>H NMR ( DMSO- då) 8 11,01 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,70 (dd, 1H, J= 12,1, 2,0 Hz), 7,36-7,30 (m, 6H), 7,16 (dd, 2H, J= 8,8, 8,8 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 3,73 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 400,09 (M + H)<+>.
Eksempel 18
7Vi<->(3-lfuor-4-(2-(2-morfolinoetylamino)pyridin-4-yloksy)fenyl)-7V<3->(4-fluorfenyl)malonamid-hydrokloridsalt
A) 7V-(4-(2-klorpyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)acetamid
En blanding av Af-(3-fluor-4-hydroksyfenyl)acetamid (Forbindelse A i Eksempel 13, 1,33 g, 7,87 mmol), 2-klor-4-nitropyridin (Aldrich, 1,24 g, 7,87 mmol), K2CO3(1,6 g, 11,8 mmol) og DMF (25 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 9 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom EtOAc og mettet NaHC03-løsning. EtOAc-fasen ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert. "Flash" kromatografi ved anvendelse av 30 -80% EtOAc i heksaner som elueringsmiddel ga tittelforbindelsen (1,6 g, 73%) som et blekgult, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 10,24 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,89-7,64 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46-7,19 (m, 2H), 2,06 (s, 3H); MS(ESI<+>) m/z 281,16 (M + H)<+>.
B) 7V-(4-(2-klorpyridin-4-yloksy-l-oksid)-3-fluorfenyl)acetamid
En blanding av A^-(4-(2-klorpyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)acetamid (0,98 g, 3,5 mmol),Tw-klorperoksybenzosyre (> 90%, 1,3 g, 7,6 mmol) og CHCI3 (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 60 timer. Blandingen ble konsentrert og residuet utgnidd med Et20 (2 x 100 ml), hvilket ga tittelforbindelsen (0,89 g, 87%) som et blekgult, fast stoff. *H NMR (DMSO-<fc) 8 10,25 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J= 7,1 Hz), 7,80 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 7,49 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,33 (d, 2H, J= 4,9 Hz), 7,02 (dd, 1H, J= 7,1, 3,3 Hz), 2,06 (s, 3H); MS(ESr) m/z 295,04 (M - H).
C) 7V-(3-fluor-4-(2-(2-morfolinoetylamino)pyridin-4-yloksy-l-oksid)fenyl)acetamid
En blanding av A^-(4-(2-klorpyirdin-4-yloksy-l-oksid)-3-fluorfenyl)acetamid (205 mg, 0,62 mmol), 4-(2-aminoetyl)morfolin (Aldrich, 169 mg, 1,30 mmol) og absolutt EtOH ble oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, residuet behandlet med H2O (3 ml) og påført på en 10 g Varian C-18 patron. Patronen ble eluert først med H2O deretter med 30 % MeOH i H2O. Fraksjonene som inneholdt det ønskede produkt ble samlet, konsentrert til 5 ml volum og ekstrahert 3 ganger med EtOAc. De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen (100 mg, 40%). *H NMR (DMSO-<fc) 8 10,22 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 7,77 (dd, 1H, J= 13,2, 2,2 Hz), 7,31 (dd, 1H, J= 8,8, 2,2 Hz), 7,24 (t, 1H, J= 8,8 Hz), 6,41 (m, 1H), 6,13 (dd, 1H, J = 5,5, 2,2 Hz), 5,81 (d, 1H, J= 2, 2 Hz), 3,60-3,52 (m, 4H), 3,31-3,28 (m, 2H), 2,38 (t, 2H, J=7, l Hz), 2,34 (m, 4H), 2,06 (s, 3H); MS(ESI<+>) m/z 405,22 (M + H)<+>.
D) 7V-(3-fluor-4-(2-(2-morfolinoetylamino)pyridin-4-yloksy)fenyl)acetamid-trifluoreddiksyresalt
En blanding av A^-(3-fluor-4-(2-(2-morfolinoetylamino)pyridin-4-yloksy-l-oksid)fenyl)acetamid (100 mg, 0,26 mmol) og trifenylfosfin-polymer båret (1,4 -2,0 mmol/g) på polystyren (500 mg) og DMF (2 ml) ble omrørt ved 135°C i 15 timer. Blandingen ble filtrert for å fjerne harpiksen og harpiksen vasket med DMF og EtOAc. Filtratet og vaskevæskene ble samlet og konsentrert. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC (Shimadzu S5 VP-ODS 20 x 100 mm), hvilket ga tittelforbindelsen (45 mg, 46%) som et hvitt, fast stoff.<l>H NMR (DMSO-<&) 8 10,33 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J= 6,6 Hz) 7,84 (dd, 1H, J= 13,2, 2,0 Hz), 7,39-7,31 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,83 (br s, 4H), 3,64 (m, 2H), 3,28 (m, 6H), 2,08 (s, 3H); MS(ESI<+>) m/z 375,12
(M + H)<+>.
E) 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)-iV-(2-morfolinoetyl)pyridin-2-amin-hydrokloridsalt
En blanding av A^-(3-fluor-4-(2-(2-morfolinoetylamino)pyridin-4-yloksy)fenyl)acetamid-trifluoracetat (40 mg), MeOH (1 ml) og 6 M HC1 (0,2 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert på en rotasjonsinndamper og residuet lyofilisert, hvilket ga tittelforbindelsen (30 mg, 76%) som et hvitt, fast stoff.<l>H NMR (DMSO-<&) 8 11,12 (br s, 1H), 8,85 (br s, 1H), 7,95 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,08 (dd, 1H, J= 8,8, 8,8 Hz), 6,65-6,63 (m, 2H), 6,54 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,31 (br s, 1H), 3,85 (m, 6H), 3,33 (m, 6H); MS(ESr) m/z 373,14 (M - H).
F) 7Vi<->(3-lfuor-4-(2-(2-morfolinoetylamino)pyridin-4-yloksy)fenyl)-7V<3->(4-fluorfenyl)malonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra en blanding av 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)-A^-(2-morfolinoetyl)pyridin-2-amin-hydrokloridsalt (15 mg, 0,043 mmol), 3-(4-fluorfenylamino)-3-oksopropansyre (Forbindelse B i Eksempel 1, 10 mg, 0,052 mmol), TB TU (17 mg, 0,052 mmol), DIPEA (30 uL) og DMF (1 ml) ved anvendelse av en lignende prosedyre som beskrevet for fremstilling av Forbindelse C i Eksempel 1. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC (Shimadzu S5 VP-ODS 20 x 100 mm). Produktet oppnådd fra HPLC-rensning ble behandlet med 1 M HC1 og lyofilisert, hvilket ga tittelforbindelsen (10 mg, 40%) som et hvitt, fast stoff. *H NMR (DMSO-d6) 8 10,37 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 9,90 (br s, 1H), 7,90 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 7,75 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,40 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,24 (t, 1H, J= 8,8 Hz), 7,08 - 7,03 (m, 3H), 6,39 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 6,11 (s, 1H), 3,80 -3,81 (m, 4H), 3,67- 3,65 (m, 2H), 3,47 (br s, 2H), 3,20 (br s, 4H); MS(ESI<+>) m/z 512,12 (M
+ H)+.
Eksempel 19
7V<1->(3-fluor-4-(pyridin-4-yloksy)fenyl)-7V<3->(4-fluorfenyl)malonamid
A) 7V1-(3-fluor-4-hydroksyfenyl)-7V3-(4-fluorfenyl)malonamid
Til en løsning av 2-fluor-4-nitrofenol (Avacado, 1,00 g, 6,37 mmol) i 4 ml tetrahydrofuran og 6 ml metanol ved 0°C ble satt sinkstøv (2,08 g, 31,8 mmol, <10 mikron) fulgt av ammoniumklorid (1,70 g, 31,8 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Den heterogene blanding ble filtrert gjennom et tynt sjikt av Celite (Si med metanol og filtratet ble konsentrert i vakuum hvilket ga 4-amino-2-fluorfenol som et brunt, fast stoff som ble anvendt uten ytterligere rensning (656 mg, 81%).
3-(4-fluorfenylamino)-3-oksopropansyre (Forbindelse B i Eksempel 1, 197 mg, 1,00 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (4 ml). Trietylamin (140 uL, 1,00 mmol) ble tilsatt og løsningen ble avkjølt til 0°C. 4-amino-2-fluorfenol (Trinn A i Eksempel 19, 127 mg, 1,00 mmol) ble tilsatt fulgt av benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (BOP-reagens, 442 mg, 1,00 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert for å fjerne metylenklorid og vann ble tilsatt for å presipitere produktet. Filtrering og utgnidning
med vann ga tittelforbindelsen (211 mg, 69%) som et hvitt, fast stoff. *H NMR (CD3OD) 8 7,61-7,57 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H, J= 13, 2,5 Hz), 7,08-6,99 (m, 3H), 6,88 (t, 1H, J= 9,4 Hz), 3,51 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 307,44 (M+ H)<+>. B) 7V<1->(3-lfuor-4-(pyridin-4-yloksy)fenyl)-7V<3->(4-fluorfenyl)malonamid.
A^<1->(3-fluor-4-hydroksyfenyl)-A^<3->(4-fluorfenyl)malonamid (31 mg, 0,10 mmol), kobber(D)acetat (27 mg, 0,15 mmol), pyridin-4-ylboronsyre (25 mg, 0,20 mmol) og pyridin (16 uL, 0,20 mmol) ble plassert i et trykkrør i den rekkefølgen. Røret ble fylt med metylenklorid (0,5 ml) og lukket. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 120°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom silikagel ved anvendelse av 5% metanol / etylacetat. Etter konsentrasjon ble råproduktet renset ved prep HPLC. Den passende fraksjon ble konsentrert for å fjerne metanol og den resulterende vandige løsningen ble gjort basisk med mettet NaHC03-løsning (5 ml). Den vandige løsningen ble ekstrahert med EtOAc (3x10 ml) og de samlede organiske ekstrakter ble tørket over vannfri Na2S04og konsentrert i vakuum. Produktet ble behandlet med 4N HC1 i dioksan og konsentrert. Lyofilisering med vann ga tittelforbindelsen (8 mg, 21%) som et gult, fast stoff. *H NMR (CD3OD) 8 8,31 (d, 2H, J= 6,1 Hz), 7,72 (dd, 1H, J= 12,7, 2,4 Hz), 7,49-7,46 (m, 2H), 7,27-7,25 (m, 1H), 7,15 (t, 1H, J= 8,8 Hz), 6,97 (t, 2H, J= 8,7 Hz), 6,85 (dd, 2H, J= 5,1, 1,2 Hz), 3,46 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 384,21 (M + H)<+>.
Eksempel 20
iV<i->(4-(2-klorpyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-7V<3->(4-lfuorfenyl)malonamid A) 2-fluor-4-aminofenol En blanding av platinaoksid (0,010 g) og 2-fluor-4-nitrofenol (Aldrich, 1,24 g, 7,78 mmol, 1,0 ekv) i MeOH (100 ml) ble omrørt under H2-atmosfære ved 3,5 kg/cm<2>ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite og filtratet konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (1,00 g, 100%), som et fast stoff som ble anvendt uten ytterligere rensning.<*>H NMR (DMSO-<&) 8 8,57 (s, 1H), 6,46-6,47 (m, 1H), 6,33-6,46 (m, 1H), 6,19-6,21 (m, 1H), 4,79 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 128 (M +
H)<+>.
B) 4-(2-klorpyridin-4-yloksy)-3-fluorbenzenamin
Natriumhydrid (60%, 0,104 g, 2,60 mmol, 1,1 ekv) ble satt til en løsning av 2-fluor-4-aminofenol (0,30 g, 2,36 mmol, 1,0 ekv) i DMF (6,5 ml) ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter. 2-klor-4-nitropyridin (Aldrich, 0,374 g, 2,36 mmol, 1,0 ekv) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 90°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, behandlet med mettet vandig NaCl-løsning og ekstrahert med etylacetat (3 x 70 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med 10% vandig Li Cl-løsning (3 x 70 ml), tørket over Na2S04, filtrert og filtratet konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (0,430 g, 76%) som ble anvendt uten ytterligere rensning.<*>H NMR (DMSO-<&) 8 8,27 (d, 1H, J= 5,7 Hz), 6,90-7,04 (m, 3H), 6,42-6,54 (m, 2H), 5,54 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 239 (M+ H)<+>; HRMS (ESL) beregnet.: 239,0387, funnet: 239,0391.
C) 7V<1->(4-(2-klorpyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-7V<3->(4-lfuorfenylmalonamid
Diisopropyletylamin (0,091 ml, 0,525 mmol, 2,5 ekv) ble satt til en løsning av 4-(2-klorpyridin-4-yloksy)-3-fluorbenzenamin (0,050 g, 0,21 mmol, 1,0 ekv), 3-(4-fluorfenylamino)-3-oksopropansyre (Forbindelse B i Eksempel 1, 0,041 g, 0,21 mmol, 1,0 ekv) og PyBroP (0,117 g, 0,252 mmol, 1,2 ekv) i CH2CI2(1,0 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med mettet vandig NaCl-løsning og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2(3 x 20 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved silikagel "flash" kromatografi (Merck, 40-63 uM, 230-240 mesh, under eluering 3/1 etylacetat / heksan) , hvilket ga tittelforbindelsen (0,056 g, 64%) som et fast stoff. *H NMR (DMSO-<fc)8 10,61 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,36-8,38 (m, 1H), 7,91-7,93 (m, 1H), 7,67-7,71 (m, 2H), 7,46-7,48 (m, 2H), 7,04-7,26 (m, 4H), 3,56 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 418 (M + H)<+>; HRMS ( ES<t>) beregnet.: 418,0770, funnet: 418,0767.
Eksempel 21
l-(4-(2-klorpyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)tiourinstoff 4-fluorfenylacetylklorid (Aldrich, 0,072 ml, 0,525 mmol, 2,5 ekv) ble satt til en løsning av natrium-tiocyanat (0,056 g, 0,695 mmol, 3,3 ekv) i etylacetat (2,0 ml) ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,5 timer, hvilket ga en løsning av 2-(4-fluorfenyl)etanoyl-isotiocyanat (0,263 M). En løsning av 4-(2-klorpyridin-4-yloksy)-3-fluorbenzenamin (0,050 g, 0,21 mmol, 1,0 ekv) i CH2CI2(1,0 ml) ble satt dråpevis til 2-(4-fluorfenyl)etanoyl-isotiocyanat-løsningen og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og det resulterende residuet ble renset ved silikagel "flash" kromatografi (Merck, 40-63 uM, 230-240 mesh, under eluering 3/1 heksan/ etylacetat), hvilket ga tittelforbindelsen (0,058 g, 64%) som et fast stoff. *H NMR (DMSO^) 8 12,46 (s, 1H), 11,84 (s, 1H), 8,35-8,33 (m, 1H), 8,02-8,33 (m, 1H), 6,99-7,52 (m, 8H), 3,84 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 434 (M+ H)<+>; HRMS (ESI<+>) beregnet.: 434,0542, funnet: 434,0547.
Eksempel 22
iV<1->(4-(2-(benzylamino)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-7V<3->(4-fluorfenyl)-malonamid A) tert-butyl-4-(2-klorpyridin-4-yloksy)-3-fluorfenylkarbamat Di-tert-butyl-dikarbonat (0,920 g, 4,22 mmol, 4,5 ekv) ble satt til en løsning av 4-(2-klorpyirdin-4-yloksy)-3-fluorbenzenamin (Forbindelse B i Eksempel 20, 0,224 g, 0,939 mmol, 1,0 ekv) og trietylamin (0,391 ml, 3,00 mmol, 3,0 ekv) i THF (10 ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 55°C i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og behandlet med IN HC1. Løsningen ble ekstrahert med CH2CI2(3 x 70 ml), de samlede organiske ekstrakter vasket med IN NaOH (100 ml), tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved silikagel "flash" kromatografi (Merck, 40-63 uM, 230-240 mesh, under eluering med 4:1 heksan/ etylacetat), hvilket ga tittelforbindelsen (0,270 g, 85%).<*>H NMR ( DMSO- d6) 8 8,35-8,36 (m, 1H), 7,55-7,57 (m, 1H), 7,45-7,46 (m, 1H), 7,21-7,24 (m, 1H), 6,96-6,97 (m, 2H), 1,40 (s, 9H); MS(ESI<+>) m/z 339 (M+ H)<+>; HRMS (ESL) beregnet.: 339,0912, funnet: 339,0915. B) tert-butyl-4-(2-(benzylamino)pyridin-4-yloksy)-3-lfuorfenylkarbamat te^butyl-4-(2-Uorpyridin-4-yloksy)-3-fluorfenylkarbamat (0,100 g, 0,295 mmol, 1,0 ekv) ble satt til en avgasset løsning av dppf.PdCb (Matrix Scientific, 0,011 g, 0,0148 mmol, 0,05 ekv), dppf (0,012 g, 0,022 mmol, 0,075 ekv) ogNaOf-Bu (0,040 g, 0,414 mmol, 1,4 ekv) i toluen ved romtemperatur. Benzylamin (0,045 ml, 0,414 mmol, 1,4 ekv) ble satt til reaksjonsblandingen og den resulterende løsningen ble omrørt ved 80°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, behandlet med IN HC1 og løsningen ekstrahert med CHCb (3 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med IN NaOH (70 ml), tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved silikagel "flash" kromatografi (Merck, 40-63 uM, 230-240 mesh, under eluering med 2:1 heksan / etylacetat), hvilket ga tittelforbindelsen (0,020 g, 17%). ^NMR (CDCb) 5 7,80-7,90 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,19-7,24 (m, 3H), 6,91-6,93 (m, 2H), 6,59 (br m, 1H), 6,10-6,20 (m, 1H), 5,75 (br m, 1H), 5,30-5,40 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 1,46 (s, 9H); MS(ESI<+>) m/z 410 (M + H)<+>; HRMS ( ESt) beregnet: 410,1880, funnet: 410,1884.
C) 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)-iV-benzylpyridin-2-amin-hydrokloridsalt
Vannfri HC1 i dioksan (4N, 2,00 ml, 8,00 mmol, 165 ekv) ble satt til fert-butyl-4-(2-(benzylamino)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenylkarbamat (0,020 g, 0,0489 mmol, 1,0 ekv) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (0,017 g, 100%) som et fast stoff som ble anvendt uten ytterligere rensning. MS(ESI<+>) m/z 310 (M + H)<+>; HRMS ( ESt) beregnet.: 310,1356, funnet: 310,1364.
D) 7V<1->(4-(2-(benzylamino)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-7V<3->(4-fluorfenyl)-malonamid
Diisopropyletylamin (0,014 ml, 0,081 mmol, 3,5 ekv) ble satt til en løsning av 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)-A^-benzylpyridin-2-amin-hydrokloridsalt (0,008 g, 0,023 mmol, 1,0 ekv), 3-(4-fluorfenylamino)-3-oksopropansyre (Forbindelse B i Eksempel 1, 0,005 g, 0,023 mmol, 1,0 ekv) og PyBroP (0,013 g, 0,028 mmol, 1,2 ekv) i CH2CI2(1,0 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet ble renset ved revers fase HPLC-kromatografi (YMC-ODS-A, C-18, S10, 30x500 mm, under eluering med 20-90% vandig MeOH med 0,1%TFA, 30 min. gradient). De passende fraksjoner ble konsentrert i vakuum, nøytralisert med mettet vandig NaHC03-løsning og blandingen ekstrahert med CHCb (3x10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (0,0025 g, 45%) som et fast stoff. MS(ESI<+>) m/z 489 (M+ H)<+>; HRMS(ESI<+>) beregnet.: 489,1738, funnet: 489,1743.
Eksempel 23
l-(3-fluor-4-(pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
A) 3-fluor-4-(pyridin-4-yloksy)benzenamin
Kaliumhydrid (30%, 0,520 g, 3,90 mmol, 3,0 ekv) ble satt til en løsning av 2-fluor-4-aminofenol (Forbindelse A i Eksempel 20, 0,254 g, 2,00 mmol, 1,5 ekv) i DMF (5,0 ml) ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter. 4-klorpyridin (Aldrich, 0,200 g, 1,30 mmol, 1,0 ekv) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 150°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, behandlet med IN NaOH og løsningen ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med IN vandig NaOH (2 x 30 ml) fulgt av 10% vandig LiCl (3 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<&) 8 8,44-8,46 (m, 2H), 6,89-7,03 (m, 1H), 6,87-6,88 (m, 2H), 6,44-6,56 (m, 2H), 5,51 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 205 (M + H)<+>; HRMS(ESI<+>) beregnet.: 205,0777, funnet: 205,0775.
B) l-(3-fluor-4-(pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
Sølvcyanat (0,912 g, 6,08 mmol, 1,05 ekv) ble satt til en løsning av 4-fluorfenylacetylklorid (Aldrich, 0,794 ml, 5,79 mmol, 1,0 ekv) i toluen (16 ml) ved romtemperatur skjermet fra lys. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 60 minutter og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert (Acrodisc, PTFE 0,2uM) og den resulterende 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat-løsning (0,36 M, 0,75 ml, 0,27 mmol, 1,1 ekv) ble satt til en løsning av 3-fluor-4-(pyridin-4-yloksy)benzenamin (0,050 g, 0,245 mmol, 1,0 ekv) i CH2CI2(2,0 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, behandlet med mettet vandig NaCl-løsning og blandingen ble ekstrahert med CH2O2 (3 x 30 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved silikagel "flash" kromatografi (Merck, 40-63 uM, 230-240 mesh, under eluering med 0-5% MeOH i CHCb), hvilket ga tittelforbindelsen (0,043 g, 46%) som et fast stoff. *H NMR (DMSO^) 5 11,06 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 7,77-7,80 (m, 1H), 6,92-7,48 (m, 8H), 3,75 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 384 (M + H)<+>; HRMS(ESI<+>) beregnet: 384,1160, funnet: 384,1147.
Eksempel 24
l-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
A) 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)-A/-benzylpyridin-2-amin
Benzylamin (9,1 ml, 83,8 mmol, 20 ekv) ble satt til 4-(2-klorpyridin-4-yloksy)-3-fluorbenzenamin (Forbindelse B i Eksempel 20, 1,0 g, 4,19 mmol, 1,0 ekv), kobberpulver (0,266 g, 4,19 mmol, 1,0 ekv) og K2CO3(0,578 g, 4,19 mmol, 1,0 ekv) i et lukket rør og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 160°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og behandlet med mettet vandig NaCl-løsning. Løsningen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml), de samlede organiske ekstrakter tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ revers fase HPLC (YMC C-18 ODS-A S10 50 x 500 mm, under eluering med 10-90% vandig MeOH med 0,1% TFA, 30 minutter gradient) og de passende fraksjoner ble konsentrert i vakuum. Konsentratet ble nøytralisert med mettet vandig NaHC03-løsning og ekstrahert med CH2O2 (3 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (0,675 g, 52%) som et fast stoff. lH NMR (CD3OD) 5 7,78-7,80 (m, 1H), 7,28-7,30 (m, 5H), 6,80-6,90 (m, 1H), 6,52-6,55 (m, 2H), 6,18-6,20 (m, 1H), 5,87-5,88 (m, 1H), 4,40 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 310 (M+ H)<+>; HRMS(ESI<+>) beregnet: 310,1356, funnet: 310,1360.
B) 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-2-amin
Palladiumhydroksid på karbon (10%, 0,050 g) ble satt til en løsning av 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)-A'-benzylpyridin-2-amin (0,245 g, 0,790 mmol, 1,0 ekv) i 5%
HCChH-MeOH (10 ml) under et teppe av hydrogen (fra en ballong) ved
romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer, filtrert gjennom Celite (Si og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved revers fase preparativ HPLC (YMC ODS-A S10 30 x 500 mm., 10-90% vandig MeOH med 0,1% TFA, 30 minutter gradient) og de passende fraksjoner ble konsentrert i vakuum. Konsentratet ble nøytralisert med mettet vandig NaHC03-løsning og blandingen ble ekstrahert med CHCb (3x35 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (0,045 g, 26%) som et fast stoff.<*>H NMR (CD3OD) 8 7,62-7,63 (m, 1H), 6,77-6,82 (m, 1H), 6,38-6,47 (m, 2H), 6,09-6,11 (m, 1H), 5,83-5,84 (m, 1H); MS(ESI<+>) m/z 220 (M + H)<+>; HRMS(ESI<+>) beregnet.: 220,0886, funnet: 220,0877.
C) l-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat (Forbindelse D i Eksempel 11, 0,362 M, 0,351 ml, 0,127 mmol, 1,3 ekv) ble satt til en løsning av 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-2-amin (0,022 g, 0,100 mmol, 1,0 ekv) i CH2CI2(2,0 ml) ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble omrørt i 13 timer ved romtemperatur og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved silikagel "flash" kromatografi (Merck gel 40-63uM, 230-240 mesh, 1:1 etylacetat/heksan), hvilket ga tittelforbindelsen (0,025 g, 64%) som et fast stoff.<*>H NMR (CD3OD) 8 7,62-7,67 (m, 2H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,07-7,12 (m, 2H), 6,95-6,99 (m, 2H), 6,12-6,14 (m, 1H), 5,86-5,87 (m, 1H), 3,61 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 399 (M+ H)<+>; HRMS(ESI<+>) beregnet.: 399,1269, funnet: 399,1269.
Alternativt ble Eksempel 24 fremstilt på følgende måte:
A') 4-klorpikolinamid
En heterogen blanding av 4-klorpikolinsyre (TCI America, 5,4 g, 34,2 mmol, 1,0 ekv) og tionylklorid (30 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Residuet ble behandlet med en ammoniakk i MeOH-løsning (7N, 45 ml) i et isbad og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter. Isbadet ble deretter fjernet og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og deretter omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet renset ved omkrystallisering fra EtOAc, hvilket ga produktet (5,14 g, 96%) som et fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<&) 5 8,61-8,63 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,03-8,04 (m, 1H), 7,76-7,83 (m, 2H); MS(ESI<+>) m/z 157(M + H)<+>.
B') 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pikolinamid
En løsning av 4-amino-2-fluorfenol (Forbindelse A i Eksempel 20, 0,81 g, 6,4 mmol, 1,0 ekv) i DMF (6,5 ml) ble behandlet med kalium-fetr-butoksid (0,79 g, 7,1 mmol, 1,1 ekv) ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. 4-klorpikolinamid (1,0 g, 6,4 mmol, 1,0 ekv) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 110°C i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og reaksjonsblandingen ble behandlet med vann. Den resulterende heterogene løsning ble filtrert og det faste materialet ble vasket med vann. Det faste stoffet ble utgnidd med en liten mengde av MeOH fulgt av Et20. Det faste stoffet ble filtrert og tørket i vakuum, hvilket ga produktet (1,3 g, 82%) som et fast stoff.<*>H NMR (DMSO^) 5 8,49-8,50 (m, 1H), 8,12 (br s, 1H), 7,71 (br s, 1H), 7,35-7,36 (m, 1H), 7,14-7,16 (m, 1H), 7,01-7,06 (m, 1H), 6,44-6,47 (m, 2H), 5,53 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 248 (M + H)<+>.
C) l-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
En løsning av 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat (Forbindelse D i Eksempel 11, 0,29 M i toluen, 54,9 ml, 15,9 mmol, 2,1 ekv) ble satt til 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pikolinamid (1,86 g, 7,53 mmol, 1,0 ekv) i 10/3 DCM/DMF (65 ml) ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble omrørt i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet gjenoppløst i CHCb. Det organiske laget ble vasket med mettet vandig NaCl, den organiske fraksjonen separert, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi (under eluering med 1/3 heksan/EtOAc, deretter for eluering av produktet 5% MeOH i CHCb) og de passende fraksjoner konsentrert i vakuum, hvilket ga produktet (2,2 g, 69%) som et fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 11,07 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J = 5,60 Hz), 8,16-8,19 (m, 1H), 7,76-7,84 (m, 2H), 7,35-7,49 (m, 5H), 7,16-7,23 (m, 3H), 3,76 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 427 (M + H)<+>. HRMS (ESI<+>) beregnet.: 427,1218, funnet: 427,1214.
D') l-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-hydrokloridsalt
Bis-(trifluoracetoksy)-jodbenzen (Aldrich, 3,09 g, 7,20 mmol, 1,4 ekv) ble satt til en løsning av l-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff (2,19 g, 5,14 mmol, 1,0 ekv), vann (0,241 ml, 13,4 mmol, 2,6 ekv) og pyridin (1,62 ml, 20 mmol, 3,9 ekv) i DMF (20 ml) ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med IN HC1 og den vandige løsningen ekstrahert med Et20, idet det organiske laget ble fjernet. Det vandige laget ble nøytralisert med IN NaOH og ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med 10% vandig Li Cl, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi (under eluering med 0-5% MeOH i CHCb) og de passende fraksjoner ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i THF (50 ml) avkjølt til 0°C og behandlet med vannfri HC1 (4N, 10 ml, 40 mmol, 7,8 ekv). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 2 timer hvilket resulterte i en heterogen løsning. Løsningen ble filtrert og det faste stoffet vasket med Et20 og tørket i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (1,38 g, 63%) som et fast stoff.<l>H NMR (DMSO-<&)
8 11.09 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 7.97-8.00 (m, 1H), 7.83-7.90 (m, 3H), 7.35-7.48 (m, 4 H), 7.15-7.21 (m, 2H), 6.70-6.72 (m, 1H), 6.16-6.17 (m, 1H), 3.77 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 399 (M + H)<+>. HRMS (ESI<+>) beregnet.: 399,1269; funnet: 399,1258. Element-analyse for C20H16N4O3F21,0 HCl.,0,22 H20
Beregnet: C; 54,75, H; 4,01, N; 12,77, Cl; 8,08. Funnet: C; 54,75, H; 4,35, N; 4,35, Cl; 8,06.
Eksempel 25
iV-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-lfuorfenyl)-2-fluor-5-metylbenzamid Diisopropyletylamin (0,035 ml, 0,200 mmol, 2,0 ekv) ble satt til en løsning av 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-2-amin (Forbindelse B i Eksempel 24, 0,022 g, 0,100 mmol, 1,0 ekv), 2-fluor-5-metyl-benzosyre (Aldrich, 0,015 g, 0,100 mmol, 1,0 ekv), EDCI (0,021 g, 0,11 mmol, 1,1 ekv) og HOBT (0,014 g, 0,100 mmol, 1,0 ekv) i DMF (0,700 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer, behandlet med mettet vandig NaHC03-løsning og ekstrahert med CHCb (3x10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved revers fase preparativ HPLC (YMC ODS-A S10 30 x 500 mm, 30-90% vandig MeOH med 0,1% TFA, 30 minutter gradient) og de passende fraksjoner ble konsentrert i vakuum. Konsentratet ble nøytralisert med mettet vandig NaHC03-løsning og blandingen ekstrahert med CHCb (3 x 30 ml). De samlede organiske lag ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (0,014 g, 40%) som et fast stoff. *H NMR (CD3OD) 8 7,67-7,80 (m, 2H), 7,36-7,45 (m, 3H), 7,03-7,14 (m, 2H), 6,14-6,16 (m, 1H), 5,89-5,90 (m, 1H), 2,29 (s, 3H); MS(ESI<+>) m/z 356 (M + H)<+>; HRMS(ESI<+>) beregnet: 356,1211, funnet: 356,1203. Eksempel 26
iVi-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-lfuorfenyl)-7V3-(4-lfuorfenylmalonamid Diisopropyletylamin (0,105 ml, 0,604 mmol, 3,3 ekv) ble satt til en løsning av 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-2-amin (Forbindelse B i Eksempel 24, 0,040 g, 0,183 mmol, 1,0 ekv), 3-(4-fluorfenylamino)-3-oksopropansyre (Forbindelse B i Eksempel 1, 0,054 g, 0,274 mmol, 1,5 ekv) og PyBroP (0,139 g, 0,298 mmol, 1,6 ekv) i CH2CI2(2,0 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med mettet vandig NaHCCkog løsningen ekstrahert med CHCb (3x10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved silikagel "flash" kromatografi (Merck 40-63 uM, 230-240 mesh, under eluering med 0-6% MeOH i CHCb, hvilket ga tittelforbindelsen (0,056 g, 77%) som et fast stoff.<*>H NMR (CD3OD) 8 7,67-7,68 (m, 2H), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,13-7,25 (m, 1H), 7,10-7,12 (m, 1H), 6,94-6,99 (m, 2H), 6,16-6,17 (m, 1H), 5,88-5,89 (m, 1H), 3,30 (s, 2H); MS(ESI) m/z 399 (M - H<+>); HRMS(ESI<+>) beregnet.: 399,1269, funnet: 399,1261.
Eksempel 27
l-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)tiourinstoff 4-fluorfenylacetylklorid (Aldrich, 0,017 ml, 0,126 mmol, 2,5 ekv) ble satt til en løsning av natrium-tiocyanat (0,014 g, 0,176 mmol, 3,5 ekv) i etylacetat (1,0 ml) ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,5 timer, hvilket ga en 2-(4-fluorfenyl)etanoyl-isotiocyanat-løsning (0,126 M). 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)- pyridin-2-amin (Forbindelse B i Eksempel 24, 0,011 g, 0,050 mmol, 1,0 ekv) ble oppløst i CH2CI2(1,0 ml) og 2-(4-fluorfenyl)etanoyl-isotiocyanat (0,126 M, 0,50 ml, 0,063 mmol, 1,3 ekv) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og det resulterende residuet ble renset ved silikagel "flash" kromatografi (Merck, 40-63 uM, 230-240 mesh, under eluering med 0-6% MeOH i CHCb), hvilket ga tittelforbindelsen (0,008 g, 38%) som et fast stoff. 'HNMR (CD3OD) 5 7,85-7,95 (m, 1H), 7,67-7,69 (m, 1H), 7,13-7,28 (m, 4H), 6,95-7,00 (m, 2H), 6,05-6,15 (m, 1H), 5,90-5,91 (m, 1H), 3,65 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 415 (M+ H)<+>; HRMS(ESI<+>) beregnet: 415,1040, funnet: 415,1041.
Eksempel 28
l-(3-fluor-4-(2-(4-fluorfenylamino)pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
A) 7V-(3-fluor-4-(2-(4-fluorfenylamino)pyridin-4-yloksy-l-oksid)fenyl)acetamid
En blanding av A^-(4-(2-klorpyridin-4-yloksy-l-oksid)-3-fluorfenyl)acetamid (Forbindelse B i Eksempel 18, 62 mg, 0,21 mmol), 4-fluoranilin (47 mg, 0,42 mmol) og 2-metoksyetyleter (91 ml) ble oppvarmet ved 140°C i 15 min. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EtOAc (20 ml), vasket med mettet NaHC03-løsning og saltvann (mange ganger), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga en 4:1 blanding av tittelforbindelsen og det parentale pyridin som en lysebrun olje
(45 mg, 58%). Produktet ble anvendt i de påfølgende trinn uten noen ytterligere rensning. MS(ESI<+>) m/z 372,1 (M + H)<+>.
B) 7V-(3-fluor-4-(2-(4-fluorfenylamino)pyridin-4-yloksy)fenyl)acetamid
En blanding av A^-(3-fluor-4-(2-(4-fluorfenylamino)pyridin-4-yloksy-l-oksid)fenyl)acetamid (45 mg), trifenylfosfin-polymer båret (~3 mmol/g) på polystyren (200 mg, Fluka) og DMF (3 ml) ble oppvarmet ved 135°C i 48 timer. Harpiksen ble filtrert fra, vasket med DMF og EtOAc. Filtratet og vaskevæsker ble samlet og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash" kromatografi ved anvendelse av 30-80 % EtOAc i heksaner som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen (22 mg, 51%) som et rosa, fast stoff.<l>H NMR (DMSO-<&) 5 10,24 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J= 6,3 Hz), 7,80 (dd, 1H, J= 13,0, 2,1 Hz), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,05 (dd, 1H, J= 9,1, 8,6 Hz), 6,44 (dd, 1H, J= 5,5, 2,2 Hz), 6,09 (d, 1H, J= 2 Hz), 2,07 (s, 3H); MS(ESI<+>) m/z 356,7 (M + H)<+>.
C) 4-(4-amino-2-lfuorfenoksy)-N-(4-fluorfenyl)pyridin-2-amin
En blanding av Af-(3-fluor-4-(2-(4-fluorfenylamino)pyridin-4-yloksy)fenyl)acetamid (18 mg, 0,051 mmol), 6M HC1 (0,1 ml, 0,60 mmol) og MeOH (1,5 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet gjort basisk med mettet vandig NaHC03-løsning og deretter ekstrahert med EtOAc. Ekstrakten ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (14 mg, 88%) som en rød gummi. *H NMR ( DMSO- d6) 5 8,97 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J= 5,8 Hz), 7,64 -7,60 (m, 2H), 7,05 (dd, 2H, J= 9,1, 8,8 Hz), 6,97 (dd, 1H, J= 9,4, 8,8 Hz), 6,51 (dd, 1H, J= 13,3, 2,6 Hz), 6,40 (ddd, 2H, J= 9,0, 6,2, 2,1 Hz), 6,08 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 5,44 (br s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 314,17 (M + H)<+>.
D) l-(3-fluor-4-(2-(4-fluorfenylamino)pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
En løsning av 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)-A'-(4-fluorfenyl)pyridin-2-amin (11 mg, 0,035 mmol) i THF (1 ml) ble avkjølt i et isbad og behandlet med en løsning av 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat i toluen (Forbindelse D i Eksempel 11, 250 uL, 0,070 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet utgnidd med isopropyleter, hvilket ga tittelforbindelsen (11 mg, 65%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc) 5 11,04 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,77 (dd, 1H, J= 13,3, 2,0 Hz), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,41-7,31 (m, 5H), 7,19-7,14 (m, 2H), 7,05 (dd, 1H, J= 9,1, 8,5 Hz), 6,43 (dd, 1H, J= 6,2, 2,1 Hz), 6,10 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 3,74 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 493,2 (M + H)<+>.
Eksempel 29
7V1-(4-(6-(4-(benzyloksy)fenylamino)pyrimidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-7V3-(4-fluorfenyl)malonamid
A) 7V-(4-(6-(4-(benzyloksy)fenylamino)pyrimidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)acetamid
En blanding av A^-(4-(6-klorpyrimidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)acetamid (Forbindelse B i Eksempel 13, 281 mg, 1,00 mmol) , 4-benzyloksyanilin (Aldrich, 398 mg, 2,00 mmol) og 2-metoksyetyleter (2 ml) ble oppvarmet ved 160°C i 45 min. Den avkjølte blandingen ble behandlet med H2O (50 ml) og ekstrahert med EtOAc (100 ml). EtOAc-ekstrakten ble vasket med saltvann (3 x 25 ml), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (200 mg, 22%) som et blårødt fast stoff.<*>H NMR (400 MHz, DMSO^) 8 10,19 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H, J=
12,5, 2,0 Hz), 7,44-7,42 (m, 4H), 7,38 (dd, 2H, J= 8,0, 6,9 Hz), 7,33-7,23 (m, 3H), 6,98 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 6,07 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 2,05 (s, 3H); MS(ESI<+>) m/z 445,13
(M + H)<+>.
B) 6-(4-amino-2-fluorfenoksy)-A</->(4-(benzyloksy)fenyl)pyrimidin-4-amin
En blanding av A^-(4-(6-(4-(benzyloksy)fenylamino)pyrimidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)acetamid (150 mg, 0,34 mmol), 6 M HC1 (0,5 ml) og MeOH (3 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble konsentrert for å fjerne MeOH og residuet behandlet med mettet NaHC03-løsning og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (123 mg, 90%) som et rosa, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<&): 8 9,37 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,46-7,31 (m, 7H), 6,99-6,92 (m, 3H), 6,48 (dd, 1H, J= 12,5, 2,7 Hz), 6,39 (dd, 1H, J= 8,6, 2,7 Hz), 5,97 (s, 1H), 5,39 (br s, 2H), 5,08 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 403,09 (M + H)<+>.
C) 7Vi<->(4-(6-(4-(benzyloksy)fenylamino)pyrimidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-7V<:J->(4-fluorfenyl)malonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra en blanding av 6-(4-amino-2-fluorfenoksy)-Af-(4-(benz<y>loksy)fen<y>l)p<y>rimidin-4-amin (45 mg, 0,11 mmol), 3-(4-fluorfenylamino)-3-oksopropansyre (Forbindelse B i Eksempel 1, 24 mg, 0,12 mmol), TBTU (48 mg, 0,15 mmol), DIPEA (0,26 ml, 0,15 mmol) og DMF (1 ml) ved anvendelse av en lignende prosedyre som beskrevet for fremstilling av Forbindelse C i Eksempel 1. Råproduktet ble utgnidd med isopropyleter, hvilket ga tittelforbindelsen (56 mg, 88%) som et rosa, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 10,47 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H, J= 12,7, 2,0 Hz), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,46 (d, 4H, J = 7,3 Hz), 7,40 (dd, 2H, J= 7,6, 7,3 Hz), 7,37-7,29 (m, 3H), 7,17 (dd, 2H, J= 9,0, 8,3 Hz), 7,00 (d, 2H, J= 9,0 Hz) 6,09 (s, 1H), 5,09 (s, 2H) 3,49 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 582,3 (M + H)<+>.
Eksempel 30
l-(4-(6-(4-(benzyloksy)fenylamino)pyrimidin-4-yloksy)-3-lfuorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 6-(4-amino-2-fluorfenoksy)-iV-(4-(benzyloksy)fenyl)pyrimidin-4-amin (Forbindelse B i Eksempel 29, 45 mg, 0,11 mmol) og en løsning av 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat i toluen (Forbindelse D i Eksempel 11, 0,13 mmol) i THF ved anvendelse av en lignende prosedyre som beskrevet for fremstilling av Forbindelse E i Eksempel 11. Råproduktet ble utgnidd med isopropyleter, hvilket ga tittelforbindelsen (58 mg, 90%) som et rosa, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-fik) 8 11,02 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H, J= 12,7, 2,4 Hz), 7,46-7,26 (m, 9H), 7,18 (dd, 2H, J= 9,6, 8,3 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 6,11 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,75 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 582,3 (M + H)<+>.
Eksempel 31
l-(3-fluor-4-(2-(4-fluorfenylamino)pyrimidin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
A)7V-(4-(2-klorpyrimidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)acetamid
En blanding av 2,4-diklorpyrimidin (Aldrich, 1,5 g, 10,0 mmol), iV-(3-fluor-4-hydroksyfenyl)acetamid (0,85 g, 5,0 mmol), K2CO3(0,76 g, 5,5 mmol) og CH3CN (100 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble konsentrert og residuet fordelt mellom EtOAc og mettet NaHC03-løsning. EtOAc-fasen ble vasket med mettet NaHC03-løsning, saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash" kromatografi ved anvendelse av en gradient fra 30% EtOAc i heksaner til 100 % EtOAc, hvilket ga tittelforbindelsen (1,1 g, 78%) som et hvitt, fast stoff. *H NMR (DMSO-<cf) 8 10,22 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,74 (dd, 1H, J= 12,6, 2,4 Hz), 7,34-7,26 (m, 3H), 2,01 (s, 3H).
B) 7V<->(3-fluor-4-(2-(4-fluorfenylamino)pyrimidin-4-yloksy)fenyl)acetamid
En blanding av A^-(4-(2-klorpyrimidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)acetamid (100 mg, 0,36 mmol), 4-fluoranilin (Aldrich, 40 mg, 0,36 mmol) og 1,4-dioksan (3 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet utgnidd med eter, hvilket ga et grått fast stoff. Produktet ble oppløst i MeOH, behandlet med silikagel (150 mg) og blandingen konsentrert til tørrhet. Forbindelsen ble konsentrert ned på silikagel og påført på en silikagel-kolonne og eluert først med EtOAc deretter med 100:1 MeOH / NH4OH i CH2CI2, hvilket ga tittelforbindelsen (40 mg, 31%) som et hvitt, fast stoff.<l>H NMR (DMSO-<&) 8 10,19 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J= 12,7 Hz), 7,40 (s, 2H), 7,30-7,26 (m, 2H), 6,86 (dd, 2H, J= 8,3, 8,3 Hz), 6,50 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 2,05 (s, 3H); MS(ESI<+>) m/z 357,13 (M + H)<+>.
C) 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)-A</->(4-fluorfenyl)pyrimidin-2-amin
En blanding av Af-(3-fluor-4-(2-(4-fluoifenylamino)pyrimidin-4-yloksy)fenyl)acetamid (32 mg, 0,09 mmol), 6 M HC1 (0,2 ml) og MeOH (2 ml) ble
oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med EtOAc (20 ml), vasket med mettet NaHC03-løsning og saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. "Flash" kromatografi på Si02ved anvendelse av 30-40 % EtOAc i heksaner inneholdende 1% Et3N ga tittelforbindelsen (15 mg, 46%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR ( DMSO- då) 5 9,55 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 5,5 Hz), 7,43 (br s, 2H), 6,92-6,85 (m, 3H), 6,45 (dd, 1H, J= 13,5, 2,1 Hz), 6,38-6,35 (m, 2H), 5,35 (br s, 2H). MS(ESI<+>) m/z 315,17 (M + H)<+>.
D) l-(3-fluor-4-(2-(4-fluorfenylamino)pyrimidin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
En løsning av 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)-A^-(4-fluorfenyl)pyrimidin-2-amin (10 mg, 0,032 mmol) i THF (1 ml) ble avkjølt i et isbad og behandlet med en løsning av 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat i toluen (Forbindelse D i Eksempel 11, 228 uL, 0,064 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet utgnidd med isopropyleter, hvilket ga tittelforbindelsen (15 mg, 93%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO^) 5 11,06 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J= 5,7 Hz), 7,76 (dd, 1H, J= 13,5, 2,1 Hz), 7,43 (br s, 2H), 7,46-7,35 (m, 6H), 7,18 (dd, 2H, J= 8,8, 8,8 Hz), 6,57 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 3,76 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 492,0 (M + H)<+>.
Eksempel 32
l-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)-3-(4-((2-(pyridin-2-ylamino)tiazol-5-yl)metylamino)fenyl)tiourinstoff
A) 7Vi<->((2-(pyridin-2-ylamino)tiazol-5-yl)metyl)benzen-l,4-diamin
En løsning av 2-(pyridin-2-ylamino)-tiazol-5-karbaldehyd (0,10 g, 0,49 mmol, WO2004/001059), benzen-1,4-diamin (0,105 g, 0,97 mmol) og trietylsilan (0,19 ml, 1,2 mmol) i CH2CI2-TFA (3:1, 4 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom CH2CI2og mettet vandig NaHC03-løsning. Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaHCCb-løsning, saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet som inneholdt tittelforbindelsen sammen med utgangsaldehydet og benzen-1,4-diamin ble anvendt direkte i neste trinn.
B) l-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)-3-(4-((2-(pyridin-2-ylamino)tiazol-5-yl)metylamino)fenyl)tiourinstoff
4-fluorfenylacetylklorid (7,4 uL, 0,053 mmol) ble satt til en suspensjon av NaSCN (4,5 mg, 0,055 mmol) i EtOAc (0,5 ml) og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Denne blandingen ble deretter satt til en løsning av blandingen oppnådd ovenfor i A (14,5 mg) i CH2CI2(0,5 ml) og den resulterende blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet ble renset ved "flash" kromatografi på Si02ved anvendelse av en 2-5% MeOH-CHCb gradient-eluering, hvilket ga tittelforbindelsen (2 mg) som en oransje film. MS(ESI<+>) m/z 493,2 (M + H)<+>.
Eksempel 33 l-(4-(3-etylpyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-hydrokloridsalt
A) 4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-jodpyridin
En blanding av 4-klor-3-jodpyridin (1,50 g, 6,30 mmol, fremstilt i henhold til Tabanella, S. et al. Org. Biomol. Chem. 2003, 7, 4254-4261.), 2-fluor-nitrofenol (Lancaster, 2,0 g, 12,7 mmol), DIPEA (5 ml) og NMP (10 ml) ble oppvarmet ved 150°C. Etter 12 timer ble mer 2-fluor-nitrofenol (0,50 g, 3,18 mmol) satt til reaksjonsblandingen og oppvarmning ble fortsatt i 4 timer. Mesteparten av de flyktige komponentene ble fjernet under vakuum ved 75°C, residuet ble behandlet med mettet vandig NaHCCb-løsning (150 ml) og ekstrahert med EtOAc (2 x 100 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga råproduktet. Rensning ved "flash" kromatografi på silikagel, ved anvendelse av 0 -100 % CH2CI2/ heksaner deretter 2% MeOH / CH2CI2ga tittelforbindelsen (1,0 g, 43%) som et gult, fast stoff.<*>H NMR (DMSO^) 5 8,96 (s, 1H), 8,47 (d, 2H, J= 5,5 Hz), 8,44 (dd, 1H, J= 2,7, 9,2 Hz), 7,49 (dd, 1H, J= 8,8, 8,2 Hz), 7,07 (d, 1H, J= 5,5 Hz); MS(ESI<+>): m/ z 361,05 (M + H)<+>.
B) 4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-vinylpyridin
En løsning av 4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-jodpyridin (200 mg, 0,56 mmol), tributylvinyltinn (212 mg, 0,67 mmol) i DMF (1 ml) ble behandlet med CsF (169 mg, 1,12 mmol) fulgt av (Ph3P)4Pd (36 mg, 0,031 mmol) og Cul (10 mg, 0,056 mmol) og blandingen ble oppvarmet ved 45°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med CH2CI2(15 ml) og H2O (10 ml), ristet kraftig og deretter filtrert gjennom Celite<®>. Filterkaken ble vasket med 1:1 CH2CI2/ EtOAc og vaskevæskene ble samlet med filtratet. Løsningen ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga en brun olje. Råproduktet ble renset ved "flash" kromatografi på Si02ved anvendelse av 0-2 % MeOH / CH2O2, hvilket ga et semi-rent produkt. Produktet ble behandlet med 2 M HC1 / Et20 (10 ml) og det utfelte hydroklorid-derivat oppsamlet ved filtrering og vasket med Et20 og EtOAc til et gult, fast stoff (145 mg, 87%).<*>H NMR ( DMSO- då) 5 9,11 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,51-8,48 (m, 1H), 8,24 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 7,83-7,79 (m, 1H), 7,28 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,02-6,95 (m, 1H), 6,24 (d, 1H, J= 17,6 Hz), 5,68 (d, 1H, 11,5 Hz); MS(ESI<+>): m/ z 261,18 (M + H)<+>.
Hydrokloridsaltet ovenfor ble omdannet til den frie base som følger: Pyridin-hydrokloridet (230 mg) ble omrørt med NaHC03(25 ml) og EtOAc (20 ml) inntil homogent og EtOAc-fasen ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert. Tittelforbindelsen (190 mg) ble oppnådd som en gul olje.
C) 4-(3-etylpyridin-4-yloksy)-3-fluorbenzenamin
En løsning av 4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-vinylpyridin (80 mg, 0,30 mmol) i 1:1 EtOAc / MeOH (2 ml) ble hydrogenert over 10% palladium-karbon (30 mg) i 1 time ved anvendelse av H2fra en lateks-ballong. Pt20 (10 mg) ble satt til blandingen og reaksjonen fortsatt i 1 time. Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (50 mg, 63%) som en gul olje. *H NMR (DMSO-d6) 5 8,33 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 6,96 (dd, 1H, J= 8,7, 9,1 Hz), 6,50 (dd, 1H, J= 2,0, 13,7 Hz), 6,56 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 6,41 (dd, 1H, J= 2,5, 6,1 Hz), 2,69 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,21 (t, 3H, J= 7,6 Hz).
D) l-(4-(3-etylpyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-lfuorfenyl)acetyl)-urinstoff-hydrokloridsalt
En løsning av 4-(3-etylpyridin-4-yloksy)-3-fluorbenzenamin (23 mg, 0,10 mmol) i CH2CI2(1 ml) ble behandlet med en løsning av 0,3 M løsning av 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat i toluen (Forbindelse D i Eksempel 11, 0,33 ml, 0,11 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum og residuet utgnidd med 1:1 isopropyleter / EtOAc, hvilket ga et gult, fast stoff. Produktet ble behandlet med absolutt MeOH (1 ml) og 2 M HC1 / Et20 (1 ml), omrørt ved romtemperatur i 5 min og konsentrert under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (15 mg, 36%) som et blekgult, fast stoff. *H NMR (DMSO-<fc) 5 11,04 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,76 (dd, 1H, J= 2,0, 12,7 Hz), 7,40 - 7,28 (m, 4H), 7,19-7,14 (m, 3H), 6,54 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 3,73 (s, 2H), 2,72 (q, 2H, J= 7,6 Hz), 1,23 (t, 3H, J= 7,6 Hz); MS(ESI<+>): m/ z 412,20 (M +
H)<+>.
Eksempel 34
l-(4-(2-amino-3-etylpyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-trifluoreddiksyresalt
A) (4-klor-3-j odpy ridin-2-yl)-karbaminsy r e-etrt-butylester
En løsning av (4-Hor-pyridin-2-yl)-karbaminsyre-fe/*f-butylester (CB Research and Development Inc., 5,0 g, 22,0 mmol), TMEDA (8 ml) i vannfri THF (100 ml) ble plassert under en nitrogen-atmosfære og avkjølt til -70°C og behandlet dråpevis med 2,5 M H-BuLi i heksaner (22,0 ml, 54,8 mmol) over en periode på 30 min. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time deretter behandlet dråpevis med en løsning av h (14 g, 110 mmol) i vannfri THF (16 ml) ved -70°C. Etter at tilsetningen var fullstendig ble reaksjonsblandingen omrørt ved -70°C i 30 min og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble behandlet med en løsning av natriumhydrogensulfitt (16 g) i H2O (100 ml) og omrørt i 30 min og deretter ekstrahert med EtOAc. Ekstrakten ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved "flash" kromatografi på Si02under eluering med 0 - 5 % MeOH / CH2CI2, hvilket ga tittelforbindelsen (5,8 g, 78%) som hvitt fast stoff.<*>H NMR ( DMSO- då) 5 9,46 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,46 (d, 1H, J= 5,0 Hz), 1,44 (s, 9H); MS(ESr): m/ z 352,99 ( M-H)\
B) 4-klor-3-jodpyridin-2-amin
En suspensjon av (4-Hor-3-jod-pyridin-2-yl)-karbaminsyre-fe/*f-butylester (5,6 g, 15,8 mmol) i 48 % bromhydrogensyre ble oppvarmet ved 100°C i 10 min, hvilket ga en klar løsning. Blandingen ble avkjølt, behandlet med knust is og gjort basisk med 6 M NaOH. Det utfelte produktet ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med H2O og delvis suget på trakten, hvilket ga et hvitt, fast stoff. Produktet ble oppløst i THF og løsningen tørket over MgS04og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (3,7 g, 93%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 7,84 (d, 1H, J=5, l Hz), 6,73 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 6,51 (br s, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 254,97 (M + H)<+>.
C) 4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-jodpyridin-2-amin
En blanding av 4-klor-3-jodpyridin-2-amin (3,6 g, 14,2 mmol) og 2-fluor-4-nitrofenol (Lancaster, 4,5 g, 28,4 mmol), DIPEA (3,6 ml, 20,7 mmol) og NMP (8 ml) ble plassert i et glass trykk-kar og oppvarmet raskt til 170°C og oppvarmningen fortsatt i 18 timer. De flyktige komponentene ble avdestillert under redusert trykk og det viskøse residuet hellet i is-vann (150 ml). Blandingen ble ultralydbehandlet i 15 min for å bryte opp det gummiaktige faste stoff og pH i blandingen ble regulert til 7,5 med mettet vandig NaHC03-løsning. Det faste stoffet ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med H2O, suget delvis tørt på trakten. Det delvis tørkede faste stoff ble suspendert i toluen (150 ml) og blandingen konsentrert i vakuum og prosessen gjentatt 3 ganger, hvilket ga et brunt, fast stoff. Produktet ble oppløst i MeOH (150 ml), behandlet med 4 M HC1 /1,4-dioksan (8 ml) og omrørt ved romtemperatur i 5 min og deretter ble blandingen konsentrert i vakuum. Hydrokloridet således oppnådd ble vasket og utgnidd med EtOAc og fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03-løsning. EtOAc-fasen ble separert, vasket med saltvann og deretter tørket (MgS04). EtOAc-løsningen ble behandlet med aktivert trekull, omrørt ved romtemperatur i 10 min og trekullet filtrert fra. Løsningen ble konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (3,9 g, 74%) som et gult, fast stoff.<*>H NMR (DMSO^) 6 8,39 (dd, 1H, J= 2,5, 10,7 Hz), 8,12 (dd, 1H, J= 1,5, 9,2 Hz), 7,86 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,32 (dd, 1H, J= 8,6, 8,6 Hz), 6,40 (br s, 2H), 6,18 (d, 1H, J= 5,6 Hz).
D) 4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-vinylpyridin-2-amin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-jodpyridin-2-amin og tributylvinyltinn via en Stille koblingsreaksjon på samme måte som beskrevet i Trinn B i Eksempel 33. *HNMR (DMSO-iffe) 5 8,35 (dd, 1H, J= 10,7, 3,1 Hz), 8,09 (d, 1H, J= 9, 2 Hz), 7,85 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,31-7,15 (m, 1H), 6,54 (dd, 1H, J= 17,8, 11,7 Hz), 6,24 (br s, 2H), 6,20 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 5,71 (d, 1H, J= 17,8 Hz), 5,46 (d, 1H, J= 11,7 Hz); MS(ESI<+>): m/ z 276,17 (M + H)<+>.
E) tert-butyl-4-(2-lfuor-4-nitrofenoksy)-3-vinylpyridin-2-ylkarbamat
En løsning av 4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-vinylpyridin-2-amin (60 mg, 0,22 mmol) i 1,4-dioksan (0,5 ml) og ferf-butylalkohol (1,5 ml) ble behandlet med B0C2O (140 mg, 0,64 mmol) og oppvarmet ved 65°C i 5 timer. Blandingen ble avkjølt, fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03-løsning. EtOAc-fasen ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash" kromatografi på Si02, hvilket ga tittelforbindelsen (50 mg, 60%) som et gult, fast stoff. *H NMR (DMSO-de) 8 9,37 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H, J= 10,7, 2,5 Hz), 8,22 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 8,15 (d, 1H, J= 8,6 Hz), 7,42 (t, 1H, J= 8,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 6,58 (dd, 1H, J= 17,8, 11,7 Hz), 5,82 (d, 1H, J= 16,3 Hz), 5,52 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 1,42 (s, 9H); MS(ESI<+>): m/ z 376,18 (M + H)<+>.
F) tert-butyl-4-(4-amino-2-fluorfenoksy)-3-etylpyridin-2-ylkarbamat
En løsning av te/*^-butyl-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-vinylpyirdin-2-ylkarbamat (48 mg, 0,13 mmol) ble hydrogenen over 10 % palladium-karbon (10 mg) og Pt20 (5 mg) i 1,5 timer ved anvendelse av H2fra en gummiballong. Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>og filtratet konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (40 mg, 89%) som et blekgult, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 9,04 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 6,95 (dd, 1H, J= 8,6, 8,6 Hz), 6,50 (dd, 1H, J= 2,5, 13,2 Hz), 6,41 (dd, 1H, J = 2,5, 9,4 Hz), 6,36 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 5,44 (s, 2H), 2,67-2,62 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,11 (t, 3H, J= 7,1 Hz); MS(ESI<+>): m/ z 348,22 (M + H)<+>.
G) tert-butyl-3-etyl-4-(2-lfuor-4-(3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)ureido)-fenoksy)pyridin-2-ylkarbamat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra tert-butyl-4-(4-amino-2-fluorfenoksy)-3-etylpyridin-2-ylkarbamat (20 mg, 0,058 mmol) og 0,3 M løsning av 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat i toluen (232 uL, 0,070 mmol) i THF på samme måte som Trinn D i Eksempel 33. MS(ESI<+>): m/ z 527,31 (M + H)<+>.
H) l-(4-(2-amino-3-etylpyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-trifluoreddiksyresalt
En løsning av te/*r-butyl-3-etyl-4-(2-fluor-4-(3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)-ureido)fenoksy)pyirdin-2-ylkarbamat (16 mg, 0,03 mmol) ble oppløst i vannfri THF (0,5 ml) og behandlet med 4 M HC1 / 1,4-dioksan (1,5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og produktet renset ved preparativ HPLC metode A, hvilket ga tittelforbindelsen (5 mg, 36%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 11,06 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 7,80 - 7,79 (m, 4H), 7,43 - 7,33 (m, 4H), 7,16 (dd, 2H, J= 8,9, 8,9 Hz), 6,19 ( d, 1H, J= 7,1 Hz), 3,73 (s, 2H), 2,71 -2,66 (m, 2H), 1,10 (t, 3H, J= 7,1 Hz); MS(ESI<+>): m/ z 427,18 (M + H)<+>.
Eksempel 35
l-(4-(3-(2-(4-aminocykloheks-l-enyl)etynyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
A) 4-(tert-butoksykarbonyl)cykloheks-l-enyl-trifluormetansulfonat
En løsning av iV-Boc-4-aminocykloheksanon (Astatech Inc., 213 mg, 1,0 mmol) i THF (7 ml) ble avkjølt til -70°C og behandlet med en løsning av 0,5 M KHMDS i toluen (2,4 ml, 1,2 mmol). Blandingen ble omrørt ved -70°C i 20 min, behandlet dråpevis med en løsning av fenyltrifluormetansulfonimid (392 mg, 1,1 mmol) i THF (4 ml) og omrørt ved -70°C i 25 min. Blandingen ble behandlet med mettet vandig NH4CI-løsning, fortynnet med EtOAc, vasket med 10% Na2C03og saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash" kromatografi på Si02under eluering med 10 -25% EtOAc / heksaner, hvilket ga tittelforbindelsen (180 mg, 52%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<&) 8 5,68 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,82 (s, 1H), 2,68-2,25 (m, 3H), 2,22-1,89 (m, 2H), 1,87-1,63 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).
B) tert-butyl-4-(2-(trimetylsilyl)etynyl)cykloheks-3-enylkarbamat
En blanding av 4-(tert-butoksykarbonyl)cykloheks-l-enyl-trifluormetansulfonat (170 mg, 0,49 mmol), trimetylsilylacetylen (138 uL, 0,98 mmol), Et3N (0,68 ml) og THF (8 ml) i en reaksjonskolbe ble spylt med argon og behandlet etter tur med Cul (14 mg, 0,072 mmol) og (Ph3P)4Pd (27 mg, 0,024 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 25 min og deretter fortynnet med EtOAc (50 ml), vasket med mettet vandig NaHC03-løsning og saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash" kromatografi på Si02under eluering med 0 -25% EtOAc / heksaner, hvilket ga tittelforbindelsen (116 mg, 81%) som et gult, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-de) 8 6,06 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,76 (s, 1H), 2,46 (d, 1H, J= 18,8 Hz), 2,36-2,14 (m, 2H), 2,00-1,78 (m, 2H), 1,66-1,50 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 0,27-0,05 (m, 9H).
C) ferf-butyl-4-etynylcykloheks-3-enylkarbamat
En løsning av tert-butyl-4-(2-(trimetylsilyl)etynyl)cykloheks-3-enylkarbamat (112 mg, 0,38 mmol) i THF ble avkjølt til -15°C, behandlet med 1,0 M tetrabutylammoniumfluorid i THF (Aldrich, 440 uL, 0,44 mmol) og blandingen omrørt ved -15°C i 40 min. Blandingen ble behandlet med 5% Na2C03(25 ml) og ekstrahert med eter. Eterekstrakten ble vasket med 5% Na2C03og saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (83 mg, 99%) som en brun olje.<*>H NMR ( DMSO- då) 8 6,09 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,77 (s, 1H), 2,82 (s, 1H), 2,47 (d, 1H, J = 18,3 Hz), 2,35-2,16 (m, 2H), 2,04-1,79 (m, 2H), 1,72-1,51 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).
D) tert-butyl-4-(2-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)etynyl)cykloheks-3-enylkarbamat
En løsning av 4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-jodpyridin (Forbindelse A i Eksempel 33, 130 mg, 0,36 mmol) ogiV-Boc-4-etynylcykloheks-3-enamin (80 mg, 0,36 mmol) i vannfri THF (2 ml) ble behandlet med Et3N (2 ml) og avgasset med vakuum/argon-spyling. Løsningen ble behandlet med tetrakistrifenylfosfin-palladium (20 mg, 0,0018 mmol) og Cul (10 mg, 0,054 mmol) og deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og fordelt mellom mettet vandig NaHC03-løsning og EtOAc. EtOAc-fasen ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel under eluering med 0-40% EtOAc / heksaner, hvilket ga tittelforbindelsen (124 mg, 76%) som et gult, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc) 5 8,68 (s, 1H), 8,51 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,43 (dd, 1H, J = 2,5, 10. 7 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 9, 2 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 8,6, 8,6 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,85 (d, 1H, J=7, l Hz), 6,04- 6,00 (m, 1H), 3,48 - 3,35 (m, 1H), 2,36 - 2,25 ( m, 1H), 2,17 - 2,04 (m, 2H), 2,03 - 1,89 (m, 1H), 1,78 - 1,69 (m, 1H), 1,46 - 1,35 (m, 1H), 1,36 (s, 9H); MS(ESI<+>): m/ z 454,27 (M + H)<+>.
E) tert-butyl-4-(2-(4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3-yl)etynyl)cykloheks-3-enylkarbamat
En blanding av te/*^-butyl-4-(2-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)etynyl)cykloheks-3-enylkarbamat (110 mg, 0,24 mmol), jernpulver, -325 mesh (150 mg, 2,7 mmol), NH4CI (280 mg, 5,3 mmol), DMF (1 ml), H20 (1 ml) og EtOH (1 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 30 minutter. Blandingen ble filtrert gjennom et sjikt av celite<®>ved anvendelse av DMF for å vaske filterkaken og filtratet ble gjort basisk til pH 8 med mettet vandig NaHC03-løsning. Blandingen ble ekstrahert to ganger med EtOAc og tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (105 mg) som ble anvendt uten noen ytterligere rensning. MS(ESI<+>): m/ z 424,27 (M + H)<+>.
F) tert-butyl-4-(2-(4-(2-fluor-4-(3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)ureido)-fenoksy)pyridin-3-yl)etynyl)cykloheks-3-enylkarbamat
En løsning av te/*^-butyl-4-(2-(4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3-yl)etynyl)cykloheks-3-enylkarbamat (50 mg, 0,12 mmol) i tørr CH2CI2(2 ml) ble behandlet med en 0,3 M løsning av 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat i toluen (Forbindelse D i Eksempel 11, 0,8 ml, 0,24 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningsmidlene ble avdampet under vakuum og residuet renset ved "flash" kromatografi på silikagel under eluering med 10-60 %EtOAc / heksaner, hvilket ga tittelforbindelsen (50 mg, 69%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 11,03 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J= 5,7 Hz), 7,78 (dd, 1H,J= 1,8, 13,1 Hz), 7,41 -7,29 (m, 3H), 7,16 (dd, 3H,J=8,6, 8,6 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 6,13 - 6,08 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,51 - 3,41 (m, 1H), 2,38 - 2,27 (m, 1H), 2,27 - 2,20 (m, 2H), 1,82 - 1,72 (m, 1H), 1,54 - 1,28 (m, 2H), 1,37 (s, 9H); ESI MS): m/ z 603,24 (M + H)<+>.
G) l-(4-(3-(2-(4-aminocykloheks-l-enyl)etynyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-dihydrokloridsalt
En løsning av te/-r-butyl-4-(2-(4-(2-fluor-4-(3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)-ureido)fenoksy)pyridin-3-yl)etynyl)cykloheks-3-enylkarbamat (40 mg, 0,066 mol) i vannfri 1,4-dioksan (2 ml) ble avkjølt til -10°C og behandlet med 4 M HC1 / 1,4-dioksan (4 ml). Blandingen ble omrørt ved -5°C i 2,5 timer og deretter ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble konsentrert under vakuum uten noen oppvarmning, hvilket ga tittelforbindelsen (32 mg, 84%) som et gult, fast stoff.<*>H NMR (DMSO^) 8 11,05 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 8,06 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 12,7, 2,0 Hz), 7,46-7,38 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H, J= 8,6, 5,6 Hz), 7,19-7,13 (m, 1H), 6,82 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,17 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,73-3,62 (m, 2H), 3,62-3,54 (m, 1H), 3,34-3,22 (m, 1H), 2,31 (s, 1H), 1,99-1,96 (m, 1H), 1,71-1,66 (m, 1H); MS(ESI<+>): m/ z 503,12 (M + H)<+>.
Eksempel 36
l-(4-(3-(3-(3-(aminometyl)azetidin-l-yl)prop-l-ynyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstofT-trihydrokloridsalt
A) 3-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-yn-l-ol
En løsning av 4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-jodpyridin (Forbindelse A i Eksempel 33, 300 mg, 0,83 mmol), propargylalkohol (Aldrich, 145 uL, 2,50 mmol), Et3N (2 ml) og vannfri THF (2 ml) ble avgasset med vakuum/argon-spyling og behandlet med Pd(Ph3P)4(31 mg, 0,027 mmol) og Cul (10 mg, 0,054 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp under argonatmosfære i 10 min, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med EtOAc (25 ml) og H2O (20 ml). EtOAc-fasen ble vasket med vann og saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Det rå residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel ved anvendelse av 0-3 % MeOH / CH2CI2, hvilket ga det ønskede produkt (185 mg, 77%) som et blekgult, fast stoff.<*>H NMR (DMSO^) 8 8,69 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,43 (dd, 1H, J = 10,7, 2,5 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 9, 2 Hz), 7,57 (t, 1H, J =8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 5,40 (t, 1H, J= 6,1), 4,28 (d, 2H, J = 6,1 Hz); MS(ESI<+>): m/ z 289,13 (M + H)<+>.
B) fert-butyl-(l-(3-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-ynyl)azetidin-3-yl)metylkarbamat
En løsning av 3-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-yn-l-ol (43 mg, 0,15 mmol) og DIPEA (45 uL, 0,26 mmol) i vannfri THF (1,5 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med metansulfonylklorid (15 mg, 0,11 mmol) i porsjoner. Etter omrøring ved 0°C i 1 time ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble behandlet med DMF (1,0 ml), DIPEA (45 uL, 0,26 mmol) og azetidin-3-ylmetyl-karbaminsyre-ferf-butylester (Beta Pharma Inc., 145 mg, 0,78 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03-løsning og EtOAc-fasen separert, vasket med saltvann tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi på Si02under eluering med 1-5 % MeOH / CH2CI2 , hvilket ga tittelforbindelsen (33 mg, 48%) som en fargeløs olje.
<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 8,74 (s, 1H), 8,51 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,41 (dd, 1H, J = 10,7, 2,5 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 9, 2 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 6,86 (t, 1H, J= 5,6 Hz), 3,39 (s, 2H), 3,24-3,14 (m, 2H), 3,07-2,98 (m, 2H), 2,94-2,87 (m, 2H), 2,37-2,26 (m, 1H), 1,33 (s, 9H); MS(ESI<+>): m/ z 401,20 (100), [(M-C4H9)]<+>;
m/ z 457,20 (25), (M + H)<+>.
C) fert-butyl-(l-(3-(4-(4-amino-2-lfuorfenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-ynyl)azetidin-3-yl)metylkarbamat
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved reduksjon av fe7*f-butyl-(l-(3-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-ynyl)azetidin-3-yl)metylkarbamat (30 mg, 0,66 mmol) på samme måte som i Trinn E i Eksempel 35 ved anvendelse av Fe-pulver (50 mg, 0,091 mmol) og NH4CI (96 mg, 1,82 mmol). Produktet ble anvendt i påfølgende reaksjoner uten noen rensning. MS(ESI<+>): m/ z 371,24 (100), [(M-C4H9)]<+>; m/ z All, 21 (25),(M + H)<+>.
D) tert-butyl-(l-(3-(4-(2-lfuor-4-(3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)ureido)-fenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-ynyl)azetidin-3-yl)metylkarbamat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra fe/*f-butyl-(l-(3-(4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-ynyl)azetidin-3-yl)metylkarbamat (25 mg, 0,059 mmol) og en 0,3 M løsning av 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat i toluen (Forbindelse D
i Eksempel 11, 0,37 ml, 0,11 mmol) på samme måte som Trinn D i Eksempel 33, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (20 mg, 57%).<*>H NMR (DMSO^) 8 11,04 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J= 5,5 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 7,40 - 7,33 (m, 4H), 7,16 (dd, 2H, J= 8,8, 8,9 Hz), 6,89 - 6,87 (m, 1H), 6,68 (d, 1H, J= 5,5 Hz), 3,73 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,26-3,24 (m, 2H), 3,07- 3,04 (m, 2H), 2,98 - 2,96 (m, 2H), 2,38 - 2,35 (m, 2H), 1,32 (s, 9H); MS(ESI<+>): m/ z 606,26 (M + H)<+>.
E) l-(4-(3-(3-(3-(aminometyl)azetidin-l-yl)prop-l-ynyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-trihydrokloridsalt
te^butyl-(l-(3-(4-(2-fluor-4-(3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)ureido)-fenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-ynyl)azetidin-3-yl)metylkarbamat (20 mg, 0,033 mmol) ble oppløst i CH2CI2(2 ml) og behandlet med TFA (0,5 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og renset ved preparativ HPLC (Kolonne A), hvilket ga TFA-saltet. TFA-saltet ble oppløst i absolutt MeOH og behandlet med 1,0 M HC1 / eter omrørt i 5 min og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (9 mg, 45%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR ( DMSO- d6) 8 11,07 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,96 (m, 1H), 8,61 - 8,52 (m, 1H), 8,36 - 8,25 (s, 2H), 7,82 (d, 1H, J= 12,2 Hz), 7,45 - 7,42 (m, 2H), 7,37 - 7,33 (m, 2H), 7,18 - 7,14 (m, 2H), 6,92 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 4,48 (s, 2H), 4,27 - 3,98 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,30 - 3,20 (m, 1H), 3,16 - 3,00 (m, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 506,18 (M + H)<+>.
Eksempler 37-40 ble fremstilt på lignende måte som den som er beskrevet i Eksempel 36.
Eksempel 37
l-(4-(3-(3-(3-aminoazetidin-l-yl)prop-l-ynyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-trihydrokloridsalt
MS(ESI<+>): m/ z 492,17 (M + H)<+>
Eksempel 38
l-(3-fluor-4-(3-(3-(piperazin-l-yl)prop-l-ynyl)pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-trihydrokloridsalt *H NMR ( DMSO- då) 5 11,07 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 7,84-7,78 (m, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,16 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 4,26 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,34 (br s, 4H), 2,49 (br s, 4H); MS(ESI<+>):/w/z 506,23 (M + H)<+>. Eksempel 39
l-(4-(3-(3-(4-aminopiperidin-l-yl)prop-l-ynyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstofT-trihydrokloridsalt
^NMR (DMSO-<fc) 5 11,07 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 8,31 (s, 2H), 7,80 (dd, 1H, J = 2,2, 12,7 Hz), 7,44 - 7,33 (m, 4H), 7,19 - 7,13 (m, 2H), 6,78 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 4,40 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,64 - 3,60 (m, 2H), 3,34 - 3,22 (m, 1H), 3,19 - 3,13 (m, 2H), 2,16 - 2,13 (m, 2H), 1,99 -1,88 (m, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 506,23 (M + H)<+>.
Eksempel 40
(±)-l-(4-(3-(3-(3-aminopyrrolidin-l-yl)prop-l-ynyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-trihydrokloridsalt
*H NMR ( DMSO- då) 5 11,08 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 7,83 (d, 1H, J= 12,7 Hz), 7,43 (s, 2H), 7,37 - 7,33 (m, 2H), 7,16 - 7,14 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 4,62 (s, 2H), 4,06 - 3,87 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,70 - 3,55 (m, 3H), 3,49 - 3,44 (m, 2H), 2,25 - 2,08 (m, 1H); MS(ESI<+>): m/ z 506,22 (M + H)<+>.
Eksempel 41
l-(3-fluor-4-(3-(3-((3R,4R)-3-hydroksy-4-(pyrrolidin-l-yl)pyrrolidin-l-yl)prop-l-ynyl)pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff- trihydrokloridsalt
A) (3i?,4i?)-l-(3-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-ynyl)-4-(pyrrolidin-l-yl)pyrrolidin-3-ol
En løsning av 3-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-yn-l-ol (Forbindelse A i Eksempel 36, 43 mg, 0,15 mmol) og DIPEA (45 uL, 0,26 mmol) i vannfri THF (1,5 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med metansulfonylklorid (15 mg, 0,11 mmol) i porsjoner. Etter omrøring ved 0°C i 1 time ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble behandlet med DMF (1,0 ml), DIPEA (45 uL, 0,26 mmol) og (3i?,4i?)-4-(pyrrolidin-l-yl)pyrrolidin-3-ol (Lexicon Pharmaceutical Corp., 94 mg, 0,6 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03-løsning og EtOAc-fasen separert, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash" kromatografi på Si02under eluering med 0-1,5 % MeOH / CH2CI2, hvilket ga tittelforbindelsen (38 mg, 59%) som en brun olje. *H NMR (DMSO-<&) 8 8,72 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 8,40 (dd, 1H, J= 10,7, 2,5 Hz), 8,14 (d, 1H, J= 9, 2 Hz), 7,43 (t, 1H, J= 8,6 Hz), 7,15 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 4,99-4,81 (m, 1H), 4,11-4,10 (m, 0,5H), 3,92-3,84 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,59-3,50 (m, 0,5H), 3,16-3,15 (m, 1H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,60-2,32 (m, 4H), 1,70-1,59 (m, 4H); MS(ESI<+>): m/ z 427,24 (M + H)<+>.
B) (3i?,4i?)-l-(3-(4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-ynyl)-4-(pyrrolidin-l-yl)pyrrolidin-3-ol
En blanding av (3i?,4i?)-l-(3-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-ynyl)-4-(pyrrolidin-l-yl)pyrrolidin-3-ol (35 mg, 0,082 mmol), DMF (1 ml), EtOH (1 ml) og H2O (1 ml) ble behandlet med Fe-pulver (67 mg, 1,2 mmol, 2,4 mmol) og oppvarmet ved 100°C i 45 min. Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>, gjort basisk med NaHC03og konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03-løsning. EtOAc-fasen ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga det rå anilin (16 mg, 50%) som ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning. MS(ESI<+>): m/ z 397,28 (M + H)<+>.
C) l-(3-fluor-4-(3-(3-((3i?,4i?)-3-hydroksy-4-(pyrrolidin-l-yl)pyrrolidin-l-yl)prop-l-ynyl)pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-trihydrokloridsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (3i?,4i?)-l-(3-(4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-ynyl)-4-(pyrrolidin-l-yl)pyrrolidin-3-ol (16 mg, 0,04 mmol) og en 0,3 M løsning av 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat i toluen (Forbindelse D i Eksempel 11, 0,13 ml, 0,04 mmol) på en måte lignende den i Trinn D i Eksempel 33. Produktet ble renset ved preparativ HPLC (Kolonne A) og omdannet til hydrokloridsaltet på samme måte som i Trinn E av Eksempel 36, hvilket ga tittelforbindelsen (9 mg, 33%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<&) 5 11,06 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 7,81 (d, 1H, J= 12,2 Hz), 7,45 - 7,40 (m, 4H), 7,33 - 7,28 (m, 4H), 7,16 (dd, 2H, J= 9,2, 8,6 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 4,64 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,84 - 3,70 (m, 4H), 2,70 - 3,55 (m, 2H), 3,55 - 2,98 (m, 3H), 2,08 - 1,92 (m, 2H), 1,92 - 1,75 (m, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 576,25 (M + H)<+>.
Eksempel 42
l-(3-fluor-4-(3-(3-(2-(pyrrolidin-l-yl)acetamido)prop-l-ynyl)pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-dihydrokloridsalt
A) iV-Boc-propargylamin
Di-fert-butyl-dikarbonat (21,8 mg, 100,0 mmol) ble oppløst i THF (25 ml) og løsningen avkjølt til 0°C og behandlet dråpevis med en løsning av propargylamin (Aldrich, 5,0 g, 90,0 mmol) mens temperaturen ble holdt under 15°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer deretter konsentrert under vakuum. Residuet ble oppløst i heksaner og filtrert gjennom en kolonne av silikagel ved anvendelse av 0- 100% CH2CI2/ heksaner for å eluere produktet. Eluenten inneholdende produktet ble konsentrert i vakuum, hvilket ga en fargeløs olje som ble oppløst i heksaner (150 ml) og avkjølt til 0°C, hvilket ga hvite krystaller. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (10,5 g, 75%). *H NMR (CDCb) 8 4,75 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,25-2,24 (m, 1H), 1,48 (s, 9H).
B) tert-butyl-3-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-ynylkarbamat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra iV-Boc-propargylamin (98 mg, 0,63 mmol) og 4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-jodpyridin (Forbindelse A i Eksempel 33, 150 mg, 0,42 mmol) via en Sonagashira krysskoblingsreaksjon ved anvendelse av Pd(Pli3P)4 (9 mg, 0,008 mmol) og Cul (1,5 mg, 0,008 mmol) i 1:1 Et3N / THF (3 ml) i henhold til Trinn C i Eksempel 35. Tittelforbindelsen (124 mg, 76%) ble oppnådd som en rød olje.<*>H NMR (DMSO^) 8 8,66 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,40 (dd, 1H, J = 2,5, 10,7 Hz), 8,15 (d, 1H, J= 9, 2 Hz), 7,52 (dd, 1H, J= 8,1, 8,6 Hz), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 3,95 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 1,35 (s, 9H); MS(ESI<+>): m/ z 388,21 (M +
H)<+>.
C) 3-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-yn-l-amin
En løsning av te/*r-butyl-3-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-ynylkarbamat (300 mg, 0,78 mmol) i CH2CI2(10 ml) ble behandlet med TFA (2 ml) og omrørt ved romtemperatur i 45 min. Blandingen ble konsentrert under vakuum og residuet ble fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03-løsning. EtOAc-fasen ble separert og vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (180 mg, 80%) som en rød olje. *H NMR (DMSO-<&) 8 8,65 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,43 (dd, 1H, J= 10,7, 2,5 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 3,49 (s, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 288,17
(M + H)<+>.
D) 7V-(3-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-ynyl)-2-(pyrrolidin-l-yl)acetamid
En løsning av 3-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-yn-l-amin (80 mg, 0,26 mmol) i vannfri CH2CI2(2,5 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med kloracetylklorid (40 mg, 0,37 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble konsentrert under vakuum for å fjerne løsningsmidlet og overskudd av reagens og residuet gjenoppløst i CH3CN (1,5 ml), behandlet med pyrrolidon (55 mg, 0,78 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03-løsning og den organiske fasen separert, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket ga råproduktet. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel under eluering med 0-10 % MeOH/ CH2CI2, hvilket ga tittelforbindelsen (40 mg, 39%) som en brun olje. *H NMR (DMSO-<fc) 8 8,66 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 8,41 (dd, 1H, J= 2,8, 10,4 Hz), 8,18 - 8,15 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H, J= 8,3, 8,8 Hz), 7,06 (d, 1H, J= 5,5 Hz) 4,10 (d, 2H, J= 5,5 Hz), 3,01 (s, 2H), 2,47 - 2,43 (m, 4H), 1,67 - 1,63 (m, 4H); MS(ESI<+>): m/ z 399,27 (M + H)<+>.
E) 7V-(3-(4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-ynyl)-2-(pyrrolidin-l-yl)acetamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved reduksjon av iV-(3-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-ynyl)-2-(pyrrolidin-l-yl)acetamid (35 mg, 0,088 mmol) på en måte lignende den i Trinn E av Eksempel 35 ved anvendelse av Fe-pulver (67 mg, 1,21 mmol) og NH4CI (128 mg, 2,42 mmol). Produktet ble anvendt i påfølgende reaksjoner uten noen rensning. Gul olje (30 mg, 93%). MS(ESI<+>): m/ z 319,24(M + H)<+>.
F) l-(3-fluor-4-(3-(3-(2-(pyrrolidin-l-yl)acetamido)prop-l-ynyl)pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-dihydrokloridsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra A^-(3-(4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-ynyl)-2-(pyrrolidin-l-yl)acetamid (32 mg, 0,088 mmol) og 0,3 M løsning av 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat i toluen (Forbindelse D av Eksempel 11, 0,40 ml, 0,12 mmol) ved anvendelse av THF (0,5 ml) på en måte lignende den i Trinn D av Eksempel 33. Produktet ble renset ved preparativ HPLC (Kolonne B). Fraksjonen inneholdende produktet ble behandlet med overskudd av 1 M saltsyre, konsentrert i vakuum og lyofilisert, hvilket ga tittelforbindelsen (30 mg, 63%) som et blekgult, fast stoff. *H NMR (DMSO-de) 8 11. 07 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 9,17 - 9,14 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,43 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,81 (dd, 1H, J= 2,5, 12,7 Hz), 7,44 - 7,33 (m, 4H), 7,19 - 7,12 (m, 2H), 4,31 (d, 2H, J= 5,6 Hz), 4,05 (d, 2H, J= 5,6 Hz), 3,74 (s, 2H), 3,56 - 3,51 (m, 2H), 3,05 - 2,99 (m, 2H), 1,96 - 1,90 (m, 2H), 1,88 - 1,79 (m, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 548,26 (M + H)<+>.
Eksempel 43
l-(3-fluor-4-(3-(3-(2-(4-hydroksypiperidin-l-yl)acetamido)prop-l-ynyl)pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-dihydrokloridsalt
A) 7V-(3-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-ynyl)-2-(4-hydroksypiperidin-l-yl)acetamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-yn-l-amin (Forbindelse A i Eksempel 36, 80 mg, 0,26 mmol), 4-hydroksypiperidin (79 mmol, 0,78 mmol) og kloracetylklorid (40 mg, 0,36 mmol) på samme måte som i Trinn D av Eksempel 42. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel under eluering med 1-3 % MeOH / CH2Q2, hvilket ga et hvitt skum (40 mg, 36%).<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 8,65 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,41 (dd, 1H, J = 10,4, 2,7 Hz), 8,18-8,12 (m, 2H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 4,54 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 4,11 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,43-3,36 (m, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,64-2,58 (m, 2H), 2,12-2,05 (m, 2H), 1,67-1,61 (m, 2H), 1,44-1,36 (m, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 429,18 (M + H)<+>.
B) 7V-(3-(4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-ynyl)-2-(4-hydroksypiperidin-l-yl)acetamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved reduksjon av iV-(3-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3 -yl)prop-2-ynyl)-2-(4-hydroksypiperidin-1 -yl)acetamid (3 3 mg, 0,077 mmol) på en måte lignende den i Trinn E av Eksempel 35 ved anvendelse av Fe (pulver, 67 mg, 1,21 mmol), NH4CI (128 mg, 2,42 mmol). Produktet (30 mg, 100%) ble oppnådd som en gul olje som ble anvendt direkte i de påfølgende trinn. MS(ESI<+>): m/ z 399,27 (M + H)<+>.
C) l-(3-fluor-4-(3-(3-(2-(4-hydroksypiperidin-l-yl)acetamido)prop-l-ynyl)pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-dihydrokloridsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra A^-(3-(4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-ynyl)-2-(4-hydroksypiperidin-l-yl)acetamid (25 mg, 0,063 mmol) og 0,3 M løsning av 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat i toluen (Forbindelse D i Eksempel 11, 0,40 ml, 0,12 mmol) ved anvendelse av THF (0,5 ml) på en måte lignende den i Trinn D av Eksempel 33. Produktet ble renset ved preparativ HPLC (Kolonne B). Fraksjonen inneholdende produktet ble behandlet med overskudd av IN saltsyre, konsentrert og lyofilisert, hvilket ga tittelforbindelsen (10 mg, 30%) som et blekgult, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-fik) 8 11,08 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 9,83 - 9,72 (m, 1H), 9,25 - 9,20 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J =6,1 Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 2,0, 13,2 Hz), 7,46 - 7,35 (m, 3H), 7,21 - 7,11 (m, 2H), 6,77 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 4,33 -4,31 (m, 2H), 3,99 - 3,94 (m, 2H), 3,92 - 3,89 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,46 - 3,40 (m, 2H), 3,29 - 3,21 (m, 2H), 3,10 - 3,00 (m, 1H), 1,98 - 1,87 (m, 2H), 1,72 - 1,62 (m, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 528,25 (M
+ H)+.
Eksempel 44
(^)-l-(3-lfuor-4-(3-(3-(2-(pyrrolidin-l-ylmetyl)pyrrolidin-l-karboksamido)prop-l-ynyl)pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-dihydrokloridsalt A) (^)-7V-(3-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-ynyl)-2-(pyrrolidin-l-ylmetyl)pyrrolidin-l-karboksamid 3-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-yn-l-amin (Forbindelse A i Eksempel 36, 55 mg, 0,19 mmol) ble oppløst i CH2CI2(5 ml), behandlet med 4-nitrofenylklorformiat (0,38 mg, 0,19 mmol) og pyridin (15 uL, 0,19 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 1 time ble blandingen behandlet med Et3N (30 ml, 0,20 mmol) og (S)-(+)-l-(2-pyrrolidinylmetyl)pyrrolidon (Aldrich, 32 mg, 0,21 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med CH2CI2(50 ml), vasket med 1 M NaOH og saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga råproduktet. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel under eluering med 0-10 % MeOH / CH2O2, hvilket ga tittelforbindelsen (53 mg, 60%) som en gul olje.<*>H NMR ( DMSO- d6) 5 8,65 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 8,41 (dd, 1H, J= 2,8 Hz, 10,5 Hz), 8,16 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 7,52 (dd, 1H, J= 8,3, 8,8 Hz), 7,05 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 4,11 - 4,06 (m, 2H), 3,99 - 3,95 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,16 - 3,11 (m, 2H), 2,57 - 2,48 (m, 2H), 2,43 - 2,41 (m, 2H), 3,36 - 2,34 (m, 2H), 1,90 - 1,86 (m, 2H), 1,76 - 1,62 (m, 3H); MS(ESI<+>): m/ z 468,27 (M + H)<+>.
B) (^)-7V-(3-(4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-ynyl)-2-(pyrrolidin-l-ylmetyl)pyrrolidin-l-karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved reduksjon av (S)-iV-(3-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3 -yl)prop-2-ynyl)-2-(pyrrolidin-1 -ylmetyl)pyrrolidin-1 - karboksamid (50 mg, 0,11 mmol) på en måte lignende den i Trinn E av Eksempel 35 ved anvendelse av Fe (pulver, 67 mg, 1,21 mmol), NH4CI (128 mg, 2,42 mmol). Produktet (36 mg, 75%) ble oppnådd som en gul olje som ble anvendt direkte i det påfølgende trinn. MS(ESI<+>): m/ z 438,30 (M + H)<+>.
C) (S)-l-(3-fluor-4-(3-(3-(2-(pyrrolidin-l-ylmetyl)pyrrolidin-l-karboksamido)prop-l-ynyl)pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-dihydrokloridsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-N-(3-(4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-ynyl)-2-(pyrrolidin-l-ylmetyl)pyrrolidin-l-karboksamid (36 mg, 0,057 mmol) og 0,3 M løsning av 2-(4-fluorfenyl)acetyl- isocyanat i toluen (Forbindelse D i Eksempel 11, 0,37 ml, 0,11 mmol) på samme måte som i Trinn D av Eksempel 33. Produktet ble renset ved preparativ HPLC (Kolonne B) og omdannet til dens hydroklorid i henhold til Trinn C av Eksempel 43, hvilket ga tittelforbindelsen (10 mg, 25%) som en ravgul-farget olje.<l>H NMR (DMSO-<&) 8 11,06 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J =5,6 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 2,6, 12,7 Hz), 7,42 (dm, 1H, J= 10,6 Hz), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 6,69 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 4,26-4,12 (m, 2H), 3,79-3,69 (m, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,31-3,18 (m, 2H), 3,17-2,93 (m, 2H), 2,14-2,02 (m, 4H), 2,03-1,76 (m, 5H), 1,71-1,61 (m, 1H); MS(ESI<+>): m/ z 617,20 (M + H)<+>.
Eksempel 45
(£)-l-(4-(3-(3-(4-aminopiperidin-l-yl)-3-oksoprop-l-enyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-ditrilfuoreddiksyresalt
A) (£)-tert-butyl-3-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)akrylat
En blanding av 4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-jodpyridin (Forbindelse A i Eksempel 33, 150 mg, 0,42 mmol), ferf-butylakrylat (Aldrich, 107 mg, 0,84 mmol), tri-H-butylamin (0,21 ml, 0,92 mmol) og DMF (2 ml) ble avgasset med vakuum/argon-spyling og deretter behandlet med Pd(OAc)2(17 mg, 0,078 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 100-130°C under argon i 45 min, blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03-løsning. Fasene ble separert og EtOAc-ekstraktene ble vasket med mettet vandig NaHC03-løsning og saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash" kromatografi på Si02under eluering med 0-20 % EtOAc / CH2CI2, hvilket ga tittelforbindelsen (118 mg, 78%) som en blekgul olje som stivnet ved romtemperatur.
<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 9,02 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,46 (dd, 1H, J = 2,5, 11,7 Hz), 8,21 (dm, 1H, J = 9, 2 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 8,1, 8,6 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 1,47 (s, 9H); MS(ESI<+>):/w/z361,15(M + H)<+>.
B) (£)-3-(4-(2-lfuor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)akrylsyre
(^-te^butyl-3-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)akrylat (115 mg, 0,32 mmol) ble behandlet med 1:1 TFA / CH2CI2(6 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum og residuet behandlet med MeOH (5 ml) og 2 M HC1 / Et20 (15 ml) og konsentrert under vakuum. En andre behandling
med MeOH (5 ml) og 2 M HC1 / Et20 (15 ml) og ny konsentrasjon ga tittelforbindelsen (120 mg). *H NMR (DMSO^) 5 9,17 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 8,50 (dd, 1H, J = 2,6, 10,1 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 8,1, 8,6 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 16,3 Hz); MS(ESI<+>): m/ z 305,11
(M + H)<+>.
C) (£)-tert-butyl-l-(3-(4-(2-lfuor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)akryloyl)-piperidin-4-ylkarbamat
En løsning av (£)-3-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)akrylsyre (143 mg, 0,42 mmol), 4-iV-Boc-aminopiperidin (Aldrich, 84 mg, 0,42 mmol) i DMF (1,5 ml) ble behandlet med DIPEA (160 uL, 0,92 mmol) og TB TU (160 mg, 0,50 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med EtOAc, vasket med mettet vandig NaHC03-løsning og saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel under eluering først med 30-100 % EtOAc / heksaner deretter 5% MeOH / CH2CI2, hvilket ga tittelforbindelsen (110 mg, 54%) som et lysebrunt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 9,15 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 8,44 (dd, 1H, J= 2,5, 10,5 Hz), 8,18 (d, 1H, J= 9, 2 Hz), 7,69 (d, 1H, J= 15,3 Hz), 7,58 (dd, 1H, J= 8,6, 8,6 Hz), 7,50
(d, 1H, J= 15,7 Hz), 6,97 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 6,89 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 4,31 - 4,16 (m, 2H), 3,55 - 3,46 (m, 1H), 3,20 - 3,14 (m, 1H), 2,83 - 2,81 (m, 1H), 1,82 - 1,71 (m, 2H), 1,34 -1,18 (m, 2H), 1,37 (s, 9H); MS(ESI<+>): m/ z 431,04 (100) [(M-C4H9)<+>H]<+>; m/ z 487,10 (90) (M + H)<+>.
D) (£)-tert-butyl-l-(3-(4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3-yl)akryloyl)piperidin-4-ylkarbamat
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved reduksjon av (£)-fe7*f-butyl-l-(3-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)akryloyl)piperidin-4-ylkarbamat (100 mg, 0,21 mmol) på en måte lignende den i Trinn E av Eksempel 35 ved anvendelse av Fe-pulver (55 mg, 2,7 mmol), NH4CI (280 mg, 5,3 mmol). Produktet (90 mg, 95%) ble oppnådd som et lysebrunt, fast stoff som ble anvendt direkte i det påfølgende trinn. MS(ESI<+>): m/ z 457,18 (M + H)<+>.
E) (£)-tert-butyl-l-(3-(4-(2-fluor-4-(3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)ureido)-fenoksy)pyridin-3-yl)akryloyl)piperidin-4-ylkarbamat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (£)-fe/*f-butyl-l-(3-(4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3-yl)akryloyl)piperidin-4-ylkarbamat (42 mg, 0,092 mmol) og 0,3 M løsning av 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat i toluen (Forbindelse D i Eksempel 11, 0,50 ml, 0,15 mmol) på en måte lignende den i Trinn D av Eksempel 33. Råproduktet ble adsorbert på silikagel og renset ved "flash" kromatografi under eluering med 0-5% MeOH / EtOAc, hvilket ga produktet (20 mg, 33%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR
(DMSO-<fc) 8 11,05 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,82-7,74 (m, 2H), 7,47 (d, 1H, J= 15,8 Hz), 7,42-7,33 (m, 4H), 7,20-7,13 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 4,31 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 4,19 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 3,74 (s, 2H), 3,56-3,47 (m, 1H), 3,22-3,13 (m, 1H), 2,84-2,76 (m, 1H), 1,76 (s, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,32-1,20 (m, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 636,23 (M + H)<+>.
F) (£)-l-(4-(3-(3-(4-aminopiperidin-l-yl)-3-oksoprop-l-enyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-ditrifluoreddiksyresalt
(£)-te/-r-butyl-l-(3-(4-(2-fluor-4-(3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)ureido)fenoksy)pyridin-3 -yl)akryloyl)piperidin-4-ylkarbamat (15 mg, 0,024 mmol) ble oppløst i vannfri MeOH (0,5 ml), behandlet med 4 M HC1 / 1,4-dioksan (1,5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble konsentrert under vakuum, hvilket ga råproduktet som ble renset ved preparativ HPLC (Kolonne A). Fraksjonen inneholdende produktet ble behandlet med overskudd av 1 M saltsyre, konsentrert og lyofilisert, hvilket ga tittelforbindelsen (8 mg, 44%) som et blekgult, fast stoff. *H NMR (DMSO-de) 8 11,07 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,91 (m, 3H), 7,86-7,69 (m, 2H), 7,55-7,28 (m, 5H), 7,23-7,08 (m, 2H), 6,80-6,72 (m, 1H), 5,61-5,33 (m, 1H), 4,45-4,20 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,39-3,07 (m, 2H), 2,82-2,68 (m, 1H), 1,91-1,51 (m, 2H), 1,50-1,15 (m, 1H); MS(ESI<+>): m/ z 536,16 (M + H)<+>.
Eksempel 46
l-(3-fluor-4-(3-(2-(pyridin-2-yl)etynyl)pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-dihydrokloridsalt
A) 2-(2-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)etynyl)pyridin
En blanding av 4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-jodpyridin (Forbindelse A i Eksempel 33, 50 mg, 0,14 mmol) og 2-etynylpyridin (Aldrich, 57 mg, 0,54 mmol), THF (1 ml) og Et3N (1 ml) ble avgasset med vakuum / argon-spyling og behandlet etter tur med Cul (3 mg, 0,016 mmol) og (Ph3P)4Pd (10 mg, 0,009 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 45 minutter, avkjølt, fordelt mellom EtOAc og mettet natriumbikarbonat og EtOAc-fasen tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga råproduktet. Rensning av residuet ved "flash" kolonnekromatografi på Si02under eluering med 0-1,5% MeOH / CH2CI2ga tittelforbindelsen (42 mg, 89%) som et brunt, fast stoff.<*>HNMR ( DMSO- då) 5 8,91 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 8,45 (dd, 1H, J= 2,6, 10,7 Hz), 8,19 (d, 1H, J= 9,1 Hz), 7,86-7,83 (m, 1H), 7,66 (dd, 1H, J= 8,7, 8,7 Hz), 7,57 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 7,45 -7,42 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J= 4,5 Hz); MS(ESI<+>): m/ z 336,20 (M + H)<+>.
B) 3-fluor-4-(3-(2-(pyridin-2-yl)etynyl)pyridin-4-yloksy)benzenamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(2-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)etynyl)pyridin (30 mg, 0,090 mmol) på en måte lignende den i Trinn E av Eksempel 35, hvilket ga tittelforbindelsen (20 mg) som et brunt, fast stoff. MS(ESI<+>): m/ z 306,20
(M + H)<+>.
C) l-(3-fluor-4-(3-(2-(pyridin-2-yl)etynyl)pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-dihydrokloridsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-fluor-4-(3-(2-(pyridin-2-yl)etynyl)pyridin-4-yloksy)benzenamin (19 mg, 0,062 mmol) og 0,3 M løsning av 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat i toluen (Forbindelse D i Eksempel 11, 0,50 ml, 0,15 mmol) på en måte lignende den i Trinn D av Eksempel 33. Rensning av reaksjonsblandingen ved "flash" kromatografi på SiChunder eluering med 0 -100 % EtOAc / CH2CI2ga et hvitt, fast stoff som ble omdannet til hydrokloridet på en måte lignende Trinn D av Eksempel 33, hvilket ga tittelforbindelsen (19 mg, 60%) som et hvitt, fast stoff. *H NMR (DMSO^) 8 11,07 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,83 (dd, 1H, J= 1,5, 12,7 Hz), 7,67 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 7,47 . 7,43 (mj2H), 7,39 - 7,35 (m, 1H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 2H), 7,14 - 7,10 (m, 1H), 6,77 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 3,75 (s, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 485,17 (M + H)<+>.
Eksempel 47
l-(3-fluor-4-(3-(2-(pyridin-3-yl)etynyl)pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-dihydrokloridsalt
A) 3-(2-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)etynyl)pyridin
En blanding av 4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-jodpyridin (Forbindelse A i Eksempel 33, 50 mg, 0,14 mmol) og 3-etynylpyridin (57 mg, 0,54 mmol), THF (1 ml) og Et3N (1 ml) ble avgasset med vakuum / argon-spyling og behandlet etter tur med Cul (3 mg, 0,016 mmol) og (Ph3P)4Pd (10 mg, 0,009 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 60°C 45 minutter, avkjølt, fordelt mellom EtOAc og mettet natriumbikarbonat og EtOAc-fasen tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Rensning av residuet ved "flash" kromatografi på Si02under eluering med 0-1,5 % MeOH / CH2CI2ga tittelforbindelsen (33 mg, 77%) som et brunt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-d6) 5 8,86 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,61 - 8,57 (m, 2H), 8,45 (dd, 1H, J= 2,6, 10,7 Hz), 8,18 (d, 1H, J= 9, 2 Hz), 7,90 (d, 1H, J= 9, 2 Hz), 7,62 (dd, 1H, J= 8,7, 8,7 Hz), 7,46 (dd, 1H, J= 4,6 , 8,1 Hz), 7,17 (d, 1H, J= 5,6 Hz); MS(ESI<+>): m/ z 336,19 (M + H)<+>.
B) 3-fluor-4-(3-(2-(pyridin-3-yl)etynyl)pyridin-4-yloksy)benzenamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(2-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)etynyl)pyridin (30 mg, 0,090 mmol) på en måte lignende Trinn E av Eksempel 35, hvilket ga tittelforbindelsen som et brunt, fast stoff (25 mg, 93%). MS(ESI<+>): m/ z 306,20 (M + H)<+>.
C) l-(3-fluor-4-(3-(2-(pyridin-3-yl)etynyl)pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-dihydrokloridsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-fluor-4-(3-(2-(pyridin-3-yl)etynyl)pyridin-4-yloksy)benzenamin (22 mg, 0,072 mmol) og 0,3 M løsning av 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat i toluen (Forbindelse D i Eksempel 11, 0,50 ml, 0,15 mmol) på en måte lignende Trinn D av Eksempel 33. Rensning av reaksjonsblandingen ved "flash" kolonnekromatografi på SiChunder eluering med 0-100 % EtOAc / CH2CI2ga et hvitt, fast stoff som ble omdannet til hydrokloridet på en måte lignende Trinn D av Eksempel 33, hvilket ga tittelforbindelsen (15 mg, 38%) som et hvitt, fast stoff. *H NMR (DMSO-<fc) 8 11,04 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,74 (d, 1H, J= 1,1 Hz), 8,60 (dd, 1H, J= 5,6, 1,1 Hz), 8,45 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 7,98 (d, 1H, J= 1, 1 Hz), 7,80 (d, 1H, J= 12,1 Hz), 7,47 - 7,45 (m, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,36 - 7,34 (m, 2H), 7,16 (dd, 2H, J = 8,8, 8,9 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 5,5 Hz), 3,74 (s, 2H); MS(ESI<+>): 485,13 m/ z.
Eksempel 48
iV-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-2-bromisonikotinamid-trifluoreddiksyresalt
A) 2-brom-isonikotinisk acylklorid
En løsning av 2-brom-isonikotinsyre (Lancaster, 70 mg, 0,34 mmol) i tionylklorid (1,2 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble konsentrert og råproduktet av 2-bromisonikotinoylklorid ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning.
B) 7V-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-2-bromisonikotinamid
Til residuet ovenfor ble satt en løsning av 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-2-amin (Forbindelse B i Eksempel 24, 70 mg, 0,32 mmol) i CH2CI2(3 ml) ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet ble renset ved preparativ HPLC for å oppnå tittelforbindelsen (75 mg, 45 %) som et gult, fast stoff (TFA-salt). lH NMR (DMSO^) 5 11,03 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J= 5,0 Hz), 8,17 (s, 1 H), 7,89-8,04 (m, 4H), 7,71 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,51 (t, 1H, J= 9,3 Hz), 6,72 (dd, 1H, J= 7,1, 2,2 Hz), 6,18 (d, 1H, J= 2, 2 Hz); MS(ESI<+>) m/z 403, 405 (M + H)<+>.
Eksempel 49
iV-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-lfuorfenyl)-2-(4-lfuorfenylamino)-isonikotinamid-bis-trifluoreddiksyresalt
A) 2-(4-fluorfenylamino)isonikotinsyre
Til en blanding av 2-fluor-isonikotinsyre (Aldrich, 423 mg, 3,0 mmol) og 4-fluoranilin (555 mg, 5,0 mmol) i DMF (18 ml) ved romtemperatur ble satt NaH (500 mg 60% i olje) og blandingen ble oppvarmet ved 85°C i 75 min. Eddiksyre (0,7 ml) ble satt til reaksjonsblandingen og den ble konsentrert i vakuum. Til residuet ble satt EtOAc (100 ml) og vann (20 ml), omrørt i 20 min og det faste stoffet ble filtrert, vasket med EtOAc og tørket for å oppnå det ønskede produkt (600 mg, 50 %) som et gyldenbrunt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-de) 5 8,98 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J= 4,9 Hz), 7,69 (dd, 2H, J= 8,8, 4,9 Hz), 7,24 (s, 1H), 7,05 (dd, 2H, J= 8,2, 6,0 Hz); MS(ESI<+>) m/z 233,3 (M + H)<+>.
B) 2-(4-fluorfenylamino)isonikotinisk acylklorid
En blanding av 2-(4-fluorfenylamino)isonikotinsyre (464 mg, 2,0 mmol) og tionylklorid (10 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og råproduktet ble anvendt direkte i neste trinn.
C) 7V-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-2-(4-fluorfenylamino)isonikotinamid
En løsning av 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-2-amin (Forbindelse B i Eksempel 24, 450 mg, 2,1 mmol) i l,2-dikloretan(10 ml) ble langsomt satt til en løsning av acylkloridet oppnådd ovenfor i l,2-dikloretan(10 ml) ved isbad-temperatur med omrøring. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur natten over. Til reaksjonsblandingen ble satt EtOAc (150 ml) og mettet vandig NaHC03-løsning (50 ml). EtOAc-laget ble separert, tørket over MgS04og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC for å oppnå tittelforbindelsen (69 mg, 6,3 %) som et gult, fast stoff (bis-TFA salt). *H NMR (DMSO-de) 8 10,90 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J= 5,5 Hz), 7,92-7,07 (m, 11H), 6,68 (dd, 1H, J= 7,1, 2,2 Hz), 6,10 (d, 1H, J = 2,2 Hz); MS(ESI<+>) m/z 217,9 (M + H)<+>.
Eksempel 50
iV-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-6-okso-l,6-dihydropyridin-2-karboksamid-trifluoreddiksyresalt
Til en løsning av 6-hydroksypikolinsyre (Aldrich, 28 mg, 0,20 mmol) og HOBt (28 mg, 0,21 mmol) i DMF (2 ml) ved romtemperatur ble satt EDCI.HC1 (50 mg, 0,26 mmol) fulgt av 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-2-amin (Forbindelse B i Eksempel 24, 42 mg, 0,19 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Rensning av reaksjonsblandingen ved preparativ HPLC ga det ønskede produkt (24 mg, 25 %) som et lysebrunt, fast stoff (TF A-salt). *H NMR (CDjOD) 8 8,03 (dd, 1H, J= 12,6, 2,2 Hz), 7,79-7,36 (m, 5H), 6,85 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,67 (dd, 1H, J= 7,2, 4,4 Hz), 6,22 (d, 1H, J= 2, 2 Hz); MS(ESI<+>) m/z 341,3 (M + H)<+>.
Eksempel 51
iV-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-trifluoreddiksyresalt
Til en løsning av 2-hydroksynikotinsyre (Aldrich, 42 mg, 0,30 mmol) og HOBt (18 mg) i DMF (2 ml) ved romtemperatur ble satt EDCI.HC1 (80 mg, 0,42 mmol) fulgt av 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-2-amin (Forbindelse B i Eksempel 24, 65 mg, 0,30 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Rensning av reaksjonsblandingen ved preparativ HPLC ga det ønskede produkt (70 mg, 49 %) som et beige-farget fast stoff (TFA-salt). lH NMR (CDjOD) 8 8,59 (dd, 1H, J= 7,1, 2,2 Hz), 8,03 (dd, 1H, J= 12,6, 2,2 Hz), 7,83 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 6,6, 2,2 Hz), 7,44 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,32 (t, 1H, J= 8,8 Hz), 6,67 (m, 2H), 6,21 (d, 1H, .7=2,2 Hz); MS(ESI<+>) m/z 341,2 (M + H)<+>.
Eksempel 52
iV-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-6-metyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-trilfuroeddiksyresalt Til en løsning av 2-hydroksy-6-metylnikotinsyre (Lancaster, 72 mg, 0,47 mmol) og HOBt (50 mg) i DMF (5 ml) ved romtemperatur ble satt EDCI.HC1 (130 mg, 0,68 mmol) fulgt av 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-2-amin (Forbindelse B i Eksempel 24, 110 mg, 0,50 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over 72 timer. Rensning av reaksjonsblandingen ved preparativ HPLC ga det ønskede produkt (125 mg, 55 %) som et beige-farget fast stoff (TFA-salt).<l>H NMR (CDjOD) 8 8,46 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 8,03 (dd, 1H, J= 12,7, 2,8 Hz), 7,83 (d, 1H, J= 7,1Hz), 7,44 (dd, 1H, J= 8,8, 2,2 Hz), 7,33 (t, 1H, J= 8,8 Hz), 6,67 (dd, 1H, J= 7,7, 2,7 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,21 (d, 1H, J= 2,8 Hz), 2,40 (s, 3H); MS(ESI<+>) m/z 355,2 (M + H)<+>. Eksempel 53
/V-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-5-klor-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-trifluroeddiksyresalt
Til en løsning av 2-hydroksy-5-klornikotinsyre (Avocado, 87 mg, 0,50 mmol) og HOBt (40 mg) i DMF (4 ml) ved romtemperatur ble satt EDCI.HC1 (130 mg, 0,68 mmol) fulgt av 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-2-amin (Forbindelse B i Eksempel 24, 110 mg, 0,50 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 72 timer. Rensning av reaksjonsblandingen ved preparativ HPLC ga det ønskede produkt (115 mg, 45 %) som et beige-farget fast stoff (TFA-salt). lH NMR (CDjOD) 8 8,50 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 8,03 (dd, 1H, J= 12,6, 2,1 Hz), 7,84 (m, 2H), 7,46 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,34 (t, 1H, J= 8,8 Hz), 6,67 (dd, 1H, J= 7,2, 2,2 Hz), 6,21 (d, 1H, J= 2, 2 Hz); MS(ESI<+>) m/z 375,1, 377,1 (M + H)<+>.
Eksempel 54
7V-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-5-brom-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-trifluoreddiksyresalt
Til en løsning av 2-hydroksy-5-brom-nikotinsyre (147 mg, 0,67 mmol, Syn. Comm., 1989, 19, 553-559) og HOBt (30 mg) i DMF (4 ml) ved romtemperatur ble satt
EDCI.HC1 (160 mg, 0,83 mmol) fulgt av 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-2-amin (Forbindelse B i Eksempel 24, 147 mg, 0,67 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Rensning av reaksjonsblandingen ved preparativ HPLC ga tittelforbindelsen (120 mg, 33 %) som et beige-farget fast stoff (TFA-salt).
*H NMR (DMSO-fik) 8 13,22 (s, 1H), 12,23 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J= 2,8 Hz), 8,14 (d, 1H, J= 2,8 Hz), 8,12-7,46 (m, 5H), 6,68 (dd, 1H, J= 7,2, 2,2 Hz), 6,14 (d, 1H, J= 2, 2 Hz); MS(ESI<+>) m/z 419 / 421 (M + H)<+>.
Eksempel 55
7V-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-6-metyl-4-okso-l,4-dihydropyridin-3-karboksamid-trifluoreddiksyresalt Til en løsning av 4-hydroksy-6-metyl-nikotinsyre (Wako, 77 mg, 0,50 mmol) og HOBt (50 mg) i DMF (5 ml) ved romtemperatur ble satt EDCI.HC1 (130 mg, 0,68 mmol) fulgt av 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-2-amin (Forbindelse B i Eksempel 24, 110 mg, 0,50 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over og deretter oppvarmet ved 75°C i 1,5 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur ga rensning ved preparativ HPLC tittelforbindelsen (70 mg, 29 %) som et hvitt, fast stoff (TFA-salt).<*>H NMR (DMSO-d6) 8 13,22 (br s, 1H), 12,53 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J= 5,5 Hz), 8,04 (d, 1H, J= 2, 2 Hz), 7,95 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,82 (s, 2H), 7,46-7,42 (m, 2H), 6,70 (dd, 1H, J= 7,7, 2,7 Hz), 6,39 (s, 1H), 6,14 (d, 1H, J= 2, 2 Hz); MS(ESI<+>) m/z 355,3 (M + H)<+>. Eksempel 56 7V-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-5-benzyl-4-okso-l,4-dihydropyridin-3-karboksamid-trifluoreddiksyresalt
A) 3-brom-5-(hydroksy(fenyl)metyl)pyridin-4-ol
Til en heterogen blanding av 3,5-dibrom-4-hydroksypyridin (2,53 g, 10 mmol, fremstilt ved å følge metoden i Synthesis, 2001, 14, 2175-2179) i vannfri THF (20 ml) ved -78°C under Ar-atm. ble satt fenylmagnesiumbromid-løsning (11 ml 1 M løsning i THF, 11 mmol). Etter omrøring i 15 min. ble tilsatt «-BuLi-løsning (5,5 ml 2 M løsning i cykloheksan) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 min ved -78°C under Ar-atm. Til denne blandingen ble satt benzaldehyd (2,15 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved -78°C under Ar-atm. Reaksjonsblandingen ble behandlet ved tilsetning av HOAc (3 ml) og TFA (3 ml), konsentrert i vakuum og residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel under eluering med heksan/EtOAc/MeOH // 750:250:50 fulgt av heksan/EtOAc/MeOH/Et3N // 460:460:50:10, hvilket ga det ønskede produkt (2,85 g, 91 %) som et hvitt, fast stoff.
*H NMR (CDjOD) 8 8,13 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,41-7,20 (m, 5H), 5,94 (s, 1H); MS(ESI<+>) m/z 280, 282 (M + H)<+>.
B) 3-benzyl-5-brompyridin-4-ol
En blanding av 3-brom-5-(hydroksy(fenyl)metyl)pyridin-4-ol (2,55 g, 91 mmol), TFA (16 ml) og Et3SiH i CH2CI2(30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel under eluering med heksan/EtOAc/MeOH // 600:300:50 fulgt av heksan/EtOAc/MeOH // 400:400:50:10, hvilket ga et urent produkt som ble utgnidd med en liten mengde av MeOH og Et20 for å oppnå det ønskede produkt (255 mg, 10 %) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 11,75 (br s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,26-7,14 (m, 5H), 2,49 (s, 2H).
C) 5-benzyl-4-hydroksynikotinsyre
Til en løsning av 3-benzyl-5-brompyridin-4-ol (220 mg, 0,83 mmol) i vannfri THF (8 ml) ved -78°C under Ar-atm ble satt MeLi-løsning (0,61 ml 1,5 M løsning i THF, 0,92 mmol). Etter omrøring i 5 min. ble «-BuLi-løsning (0,5 ml 2 M løsning i cykloheksan, 1,0 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt i 15 min ved -78°C under Ar-atm. Karbondioksid ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 20 min ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet ved tilsetning av HO Ac (2 ml), konsentrert i vakuum og residuet ble renset ved preparativ HPLC, hvilket ga det ønskede produkt (100 mg, 35 %) som et hvitt, fast stoff (TFA-salt). lH NMR (DMF-tf7) 8 12,99 (br s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,35-7,19 (m, 5H), 3,90 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 230,1
(M + H)<+>.
D) 7V-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-5-benzyl-4-okso-l,4-dihydropyridin-3-karboksamid-trifluoreddiksyresalt
Til en løsning av 4-hydroksy-5-benzylnikotinsyre (35 mg, 0,15 mmol) og HOBt (30 mg) i DMF (2,5 ml) ved romtemperatur ble satt EDCI.HC1 (80 mg, 0,42 mmol) fulgt av 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-2-amin (Forbindelse B i Eksempel 24, 35 mg, 0,16 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 40 timer ved romtemperatur. Rensning av reaksjonsblandingen ved preparativ HPLC ga det ønskede produkt (35 mg, 43 %) som et hvitt TFA fast salt.<l>H NMR (DMSO^) 5 13,25 (br s, 1H), 12,44 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J= 4,9 Hz), 8,08 (dd, 1H, J= 13,2, 2,2 Hz), 7,97 (d, 1H, J= 7,1 Hz), 7,81 (d, 1H, J= 9,4 Hz), 7,52-7,19 (m, 7H), 6,72 (dd, 1H, J= 7,2, 2,2 Hz), 6,15 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 3,81 (s, 2H), 3,51 (br s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 431,2 (M + H)<+>.
Eksempel 57
7V-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-2-okso-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-trilfuoreddiksyresalt
A) (£)-dimetyl 2-(3-(fenylamino)allyliden)malonat
Til en løsning av 2-(3-metoksyallyliden)malonsyre-dimetylester (Acros Organics, 200 mg, 1,0 mmol) i THF (2 ml) ved romtemperatur ble satt anilin (300 mg, 3,2 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C i 8,5 timer. Rensning av reaksjonsblandingen ved preparativ HPLC ga det ønskede produkt (150 mg, 57 %) som et gult, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-de) 8 10,16 (d, 1H, J= 12,7 Hz), 8,06 (t, 1H, J= 12,7 Hz), 7,74 (d, 1H, J= 12,7 Hz), 7,30 (t, 2H, J= 8,7 Hz), 7,16 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 6,98 (t, 1H, J= 7,7 Hz), 6,35 (t, 1H, J= 12,1 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,65 (s, 3H).
B) Metyl-2-okso-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-3-karboksylat
Til en løsning av anilin-adduktet oppnådd ovenfor (130 mg, 0,50 mmol) i metanol (8 ml) ved romtemperatur ble satt NaH (50 mg 60% NaH i olje, 1,2 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Eddiksyre (0,3 ml) ble satt til blandingen, konsentrert til et volum på~4 ml og rensning av reaksjonsblandingen ved preparativ HPLC ga det ønskede produkt (105 mg, 92 %) som et gult, fast stoff.<*>H NMR (CDjOD) 8 8,30 (dd, 1H, J= 7,2, 2,2 Hz), 7,87 (dd, 1H, J= 6,6, 1,7 Hz), 7,57-7,38 (m, 5H), 6,53 (t, 1H, J= 7,0 Hz), 3,84 (s, 3H); MS(ESI<+>) m/z 230,3 (M + H)<+>.
C) 2-okso-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-3-karboksylsyre
En blanding av metyl-2-okso-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-3-karboksylat (70 mg, 0,31 mmol) og LiOH (40 mg) i metanol (6 ml) og vann (1 ml) ble omrørt ved romtemperatur natten over. Til reaksjonsblandingen ble satt EtOAc (50 ml) og IN vandig HC1 (15 ml). EtOAc-laget ble separert, tørket over MgS04og konsentrert i vakuum, hvilket ga produktet (55 mg, 83 %) som et lysegult, fast stoff.<*>H NMR ( DMF- d?) 8 11,77 (br s, 1H), 8,57 (dd, 1H, J= 7,4, 2,0 Hz), 8,26 (dd, 1H, J= 6,6, 1,6 Hz ), 7,64-7,55 (m, 5H), 6,88 (t, 1H, J= 7,0 Hz); MS(ESI<+>) m/z 216,2 (M + H)<+>.
D) 7V-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-2-okso-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid
Til en løsning av 2-okso-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-3-karboksylsyre (36 mg, 0,17 mmol) og HOBt (18 mg) i DMF (3 ml) ved romtemperatur ble satt EDCI.HC1 (45 mg, 0,23 mmol) fulgt av 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-2-amin (Forbindelse B i Eksempel 24, 36 mg, 0,17 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Rensning av reaksjonsblandingen ved preparativ HPLC ga tittelforbindelsen (32 mg, 36 %) som et beige-farget fast stoff (TFA salt).<*>H NMR
(DMSO-<fc) 8 13,35 (br s, 1H), 12,11 (s, 1H), 8,52 (dd, 1H, J= 7,3, 2,1 Hz), 8,08 (dd, 1H, J= 6,6, 2,1 Hz), 8,03 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,89 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,54-7,36 (m, 6H), 6,69-6,63 (m, 2H), 6,08 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 3,55 (br s, 1H); MS(ESI<+>) m/z 417,2 (M + H)<+>.
Eksempel 58
7V-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-6-(4-fluorfenyl)pyridyl-/V-oksid-amid-trifluoreddiksyresalt
A) 6-(4-fluorfenyl)pikolinsyre
En løsning av 2-brom-pikolinsyre (Aldrich, 2,02 g, 10 mmol) i DME inneholdende 4 ml 10% vandig Na2C03ble spylt med Ar-gass. Til denne blandingen ble satt Pd(PPh3)4fulgt av 2-(4-fluorfenyl)-5,5-dimetyl-l,3,2-dioksaborinan (Aldrich, 2,40 g, 11,5 mmol) og EtOH (20 ml) og blandingen ble spylt med Ar-gass. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100°C i 2,5 timer i et lukket rør. Ytterligere 2-brom-pikolinsyre (900 mg) og Pd(PPli3)4 ble tilsatt og etter spyling med Ar-gass ble den oppvarmet ved 100°C i 4,5 timer. Trifluoreddiksyre (20 ml) ble satt til reaksjonen og blandingen ble konsentrert i vakuum. MeOH (150 ml) ble satt til residuet og det uoppløselige materialet ble filtrert og filtrat-løsningen ble konsentrert i vakuum. Rensning av det resulterende residuet ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel under eluering med EtOAc/MeOH // 900:100 fulgt av EtOAc/MeOH/HOAc // 700:1500:50 ga det ønskede produkt (1,0 g, 40 % basert på borinan- utgangsmateriale) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR (CDjOD) 8 8,01 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 7,94-7,87 (m, 3H), 7,73 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 7,13 (t, 2H, J= 8,8 Hz); MS(ESI<+>) m/z 234 (M + H)<+>.
B) 6-(4-fluorfenyl)pikolinsyre-/V-oksid
En blanding av pikolinsyrederivat (1,0 g, 4,6 mmol), Na2HP04(1,2 g) og m-CPBA (1,1 g, -70 % fra Aldrich) i CH2CICH2CI (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ytterligere Na2HP04(0,8 g) og/w-CPBA (1,0 g) ble satt til reaksjonsblandingen og den ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Ytterligere Na2HP04(0,5 g) og /w-CPBA (0,5 g) ble satt til reaksjonsblandingen og den ble omrørt ved romtemperatur natten over. CHCb (160 ml) og 2N vandig HCl-løsning (50 ml) ble satt til reaksjonsblandingen og det organiske laget ble separert, tørket over MgS04og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel under eluering med EtOAc/MeOH /HOAc // 700:240:60 for å oppnå det ønskede produkt som var forurenset med /w-CPBA. Dette urene materiale ble renset ved preparativ HPLC for å oppnå det ønskede produkt (175 mg, 16 %) som et hvitt, fast stoff. *H NMR ( DMF- d?) 8,45 (dd, 1H, J = 8,3, 2,2 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 2, 2 Hz), 8,13-8,00 (m, 4H), 7,45 (t, 2H, J= 8,7 Hz).
C) 7V-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-6-(4-fluorfenyl)pyridyl-/V-oksid-amid-trifluoreddiksyresalt
Til en løsning av 6-(4-fluorfenyl)pikolinsyre-iV-oksid (23 mg, 0,1 mmol) og HOBt (10 mg) i DMF (2 ml) ved romtemperatur ble satt EDCI.HC1 (30 mg, 0,16 mmol) fulgt av 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-2-amin (Forbindelse B i Eksempel 24, 22 mg, 0,1 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Rensning av reaksjonsblandingen ved preparativ HPLC ga tittelforbindelsen (25 mg, 46 %) som et hvitt, fast stoff (TFA-salt).<l>H NMR (DMF-^7) 8 14,00 (s, 1H), 8,43 (dd, 1H, J= 8,0, 2,2 Hz), 8,15 (dd, 1H, J= 12,8, 2,4 Hz), 8,08 (d, 1H, J= 7,1 Hz), 7,99-7,37 (m, 9H), 6,72 (dd, 1H, J= 7,0, 2,4 Hz), 6,32 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 3,7 (br s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 417,2 (M + H)<+>.
Eksempel 59
l-(4-(3-(4-(2-amino-2-oksoetyl)fenyl)pyridin-4-yloksy)-3-lfuorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-hydrokloridsalt
A) 2-(4-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)fenyl)eddiksyre
En 25 ml rundbunnet kolbe ble fylt med 4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-jodpyridin (Forbindelse A i Eksempel 33, 120 mg, 0,33 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)fenyl)eddiksyre (Frontier Scientific, 131 mg, 0,50 mmol), tetrakis(tiifenylfosfin)palladium(0) (Strem Chemicals, 38 mg, 0,033 mmol) og natriumkarbonat (245 mg, 2,3 mmol). Kolben ble spylt med nitrogen og deretter tilsatt dioksan og vann (1 ml av hver). Etter omrøring ved 80°C i 10 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og deretter konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (30% MeOH / EtOAc), hvilket ga tittelforbindelsen (120 mg, 99%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR (CD3OD) 8 8,61 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 8,22 (dd, 1H, J= 10,4, 2,8 Hz), 8,14-8,11 (m, 1H), 7,54 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,41 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 7,40 (m, 1H), 7,05 (d, 1H, J= 5,7 Hz), 3,56 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 369,16 (M + H)<+>.
B) 2-(4-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)fenyl)acetamid
En 25 ml rundbunnet kolbe ble fylt med 2-(4-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)fenyl)eddiksyre (50 mg, 0,136 mmol), HOBT (46 mg, 0,34 mmol) og EDCI (65 mg, 0,34 mmol). Kolben ble spylt med nitrogen og deretter ble DMF tilsatt (1 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble løsningen avkjølt til 0°C og deretter tilsatt ammoniumhydroksid (0,5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og ble deretter fortynnet med saltvann (5 ml) og ekstrahert med etylacetat (3x5 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket over vannfri Na2S04og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (20% MeOH / EtOAc), hvilket ga tittelforbindelsen (33 mg, 66%) som en fargeløs olje. *H NMR (CD3OD) 8 8,49 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 8,10 (dd, 1H, J= 10,4, 2,4 Hz), 7,99 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,30 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,28 (m, 1H), 6,93 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 3,44 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 368,18 (M + H)<+>.
C) l-(4-(3-(4-(2-amino-2-oksoetyl)fenyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
En løsning av 2-(4-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)fenyl)acetamid (33 mg, 0,09 mmol) i THF (0,8 ml) og metanol (1,2 ml) ble behandlet med Zn-støv (59 mg, 0,9 mmol) fulgt av ammoniumklorid (48 mg, 0,9 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og ble deretter filtrert gjennom en tynn pute av Celite<®>med metanol. Filtratet ble konsentrert og residuet fordelt mellom EtOAc og mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. EtOAc-fasen ble tørket over vannfri Na2S04og konsentrert i vakuum, hvilket ga råproduktet (25 mg, 82%) som en gul olje som var tilstrekkelig ren til å anvendes i neste trinn uten ytterligere rensning.<*>H NMR (CD3OD) 8 8,33 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,49 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,32 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 6,82 (t, 1H, J= 8,8 Hz), 6,61 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 6,44 (qd, 1H, J= 12,8, 2,8 Hz), 3,48 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 338,25 (M + H)<+>.
Aminet ovenfor ble oppløst i THF (1 ml) og deretter tilsatt 2-(4-fluorfenyl)acetyl- isocyanat (Forbindelse D i Eksempel 11, 250 uL, 0,074 mmol, 0,3 M i toluen). Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble reaksjonsblandingen renset direkte ved "flash" kromatografi på silikagel (10% MeOH / EtOAc), hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. Det faste stoffet ble oppløst i dioksan (2 ml) og avkjølt til 0°C. Vannfri HC1 (2 ml, 1 N i eter) ble tilsatt. Etter omrøring ved 0°C i 5 min ble løsningen konsentrert i vakuum. Det resulterende HCl-salt ble lyofilisert fra acetonitril / vann, hvilket ga tittelforbindelsen (23 mg, 57%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSCM5) 8 11,02 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J= 6,4 Hz), 7,79 (dd, 1H, J= 12,8, 2,4 Hz), 7,60 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,46-7,34 (m, 4H), 7,31-7,28 (m, 2H), 7,11 (t, 2H, J= 8,7 Hz), 6,88 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 3,70 (s, 2H), 3,40 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 517,19 (M + H)<+>.
Eksempel 60
l-(4-(3-(4-(aminometyl)fenyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-trifluoreddiksyresalt
A) 4-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)benzaldehyd
Fremstilt på lignende måte som Trinn A i Eksempel 59, hvilket ga tittelforbindelsen (86%) som en fargeløs olje.<*>H NMR (CD3OD) 8 9,92 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J= 6 Hz), 8,12 (dd, 1H, J= 10,3, 2,6 Hz), 8,05-8,01 (m, 1H), 7,90 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,73 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,35 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,95 (d, 1H, J= 6 Hz); MS(ESI<+>) m/z 339,19 (M + H)<+>.
B) tert-butyl-4-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)benzylkarbamat
Til 4-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)benzaldehyd (81 mg, 0,24 mmol) i metanol (2 ml) ble satt ammoniumacetat (185 mg, 2,4 mmol) fulgt av natriumcyanoborhydrid (16 mg, 0,24 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og ble deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i vann (5 ml) og ekstrahert med EtOAc (2x5 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over vannfri Na2S04og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble oppløst i diklormetan (2 ml) og deretter ble trietylamin (50 uL, 0,36 mmol), DMAP (spatel-tupp) og di-fert-butyl-dikarbonat (Aldrich, 57 mg, 0,26 mmol) tilsatt sekvensielt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og ble deretter renset direkte ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (EtOAc), hvilket ga tittelforbindelsen (13 mg, 12%) som en fargeløs olje.
<*>H NMR (CD3OD) 8 8,50 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 8,09 (dd, 1H, J= 6,1, 2,6 Hz), 8,01-7,99 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J= 8 Hz), 7,26 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,25 (m, 1H), 6,95 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 4,16 (s, 2H), 1,35 (s, 9H); MS(ESI<+>) m/z 440,19 (M + H)<+>.
C) l-(4-(3-(4-(aminometyl)fenyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
Fremstilt på lignende måte som Trinn C i Eksempel 59. Etter acylurinstoff-dannelse ble 4 N HC1 i dioksan (5 ml) tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 5 min, ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum. Residuet ble suspendert i EtOAc, vasket med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over vannfri Na2S04og konsentrert i vakuum. Det rå materialet ble renset ved prep HPLC. De passende fraksjoner ble konsentrert i vakuum for å fjerne metanol. Toluen ble tilsatt og deretter konsentrert (2x5 ml). Det resulterende faste stoffet ble lyofilisert fra acetonitril / vann, hvilket ga TFA-saltet av tittelforbindelsen (6 mg, 25%) som et hvitt, fast stoff.
*H NMR (DMSO-fik) 8 11,00 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J= 4 Hz), 7,73 (dd, 1H, J= 12, 4 Hz), 7,67 (d, 2H, J= 8 Hz), 7,51 (d, 2H, J= 8 Hz), 7,34-7,27 (m, 4H), 7,13-7,09 (m, 2H), 6,73 (d, 1H, J= 4 Hz), 4,03 (s, 2H), 3,68 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 489,18 (M + H)<+>.
Eksempel 61 l-(3-fluor-4-(3-(6-(piperazin-l-yl)pyridin-3-yl)pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-hydrokloridsalt
A) tert-butyl-4-(5-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)piperazin-l-karboksylat
Fremstilt på lignende måte som Trinn A i Eksempel 59, hvilket ga tittelforbindelsen (87%) som en fargeløs olje.<*>H NMR (CD3OD) 5 8,62 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J= 6 Hz), 8,36 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,24 (dd, 1H, J= 10,4, 2,8 Hz), 8,15-8,11 (m, 1H), 7,84 (dd, 1H, J= 8,8, 2,4 Hz), 7,41 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,04 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 6,92 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 3,61-3,59 (m, 4H), 3,56-3,54 (m, 4H), 1,50 (s, 9H); MS(ESI<+>) m/z 496,23 (M + H)<+>.
B) tert-butyl-4-(5-(4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)piperazin-l-karboksylat
Fremstilt på lignende måte som Trinn C i Eksempel 59, hvilket ga tittelforbindelsen (96%) som en fargeløs olje.<*>H NMR (CD3OD) 5 8,34 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J= 2 Hz), 8,18 (d, 1H, J= 6 Hz), 7,78 (dd, 1H, J= 9,2, 2,8 Hz), 6,87-6,83 (m, 2H), 6,61 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 6,48 (dd, 1H, J= 12,8, 2,8 Hz), 6,44-6,41 (m, 1H), 3,50-3,46 (m, 8H), 1,38 (s, 9H); MS(ESI<+>) m/z 466,25 (M + H)<+>.
C) l-(3-fluor-4-(3-(6-(piperazin-l-yl)pyridin-3-yl)pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
Fremstilt på lignende måte som Trinn C i Eksempel 59, hvilket ga tittelforbindelsen (28%) som HCl-saltet.<l>H NMR (DMSO-<&) 8 11,33 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,74 (d, 1H, J= 6,8 Hz), 8,57 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,16 (dd, 1H, J = 8,8, 2 Hz), 7,91 (dd, 1H, J= 12,8, 2 Hz), 7,61 (t, 1H, J= 8,8 Hz), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,28 (d, 1H, J= 6,5 Hz), 7,27-7,18 (m, 3H), 3,98 (m, 4H), 3,82 (s, 2H), 3,23 (m, 4H); MS(ESI<+>) m/z 545,19 (M + H)<+>.
Eksempel 62
7V-(3-fluor-4-(3-(6-(piperazin-l-yl)pyridin-3-yl)pyridin-4-yloksy)fenyl)-2-okso-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-hydrokloridsalt
Til te/*^-butyl-4-(5-(4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)piperazin-l-karboksylat (Forbindelse B i Eksempel 61, 32 mg, 0,069 mmol) i THF DMF (1 ml av hver) ble satt 2-okso-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-3-karboksylsyre (Forbindelse C i Eksempel 57, 15 mg, 0,069 mmol), DIPEA (60 uL, 0,35 mmol), deretter TBTU (Fluka, 33 mg, 0,10 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 18 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (5 ml), vasket med 10% vandig litiumklorid-løsning (2x5 ml) fulgt av mettet natriumbikarbonat-løsning (1x5 ml), tørket over vannfri Na2S04og konsentrert i vakuum. Residuet ble suspendert i eter, avkjølt til 0°C og behandlet med 4N HC1 i dioksan (5 ml). Løsningen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningen ble konsentrert i vakuum og det resulterende råprodukt ble renset ved prep HPLC. De passende fraksjoner ble konsentrert for å fjerne metanol og deretter gjort basisk med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Den vandige løsningen ble ekstrahert med EtOAc (2x10 ml) og de samlede organiske ekstrakter ble tørket over vannfri Na2S04og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i THF (2 ml), avkjølt til 0°C og behandlet med IN HC1 i eter (0,5 ml). Etter omrøring ved 0°C i 5 min ble blandingen konsentrert. Det resulterende hvite faste stoff ble lyofilisert fra acetonitril / vann, hvilket ga HCl-saltet av tittelforbindelsen (26 mg, 56%) som et blekgult, fast stoff.<*>H NMR ( DMSO- då) 5 12,16 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J= 6,4 Hz), 8,53 (dd, 1H, J= 7,2, 2 Hz), 8,47 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,10 (dd, 1H, J= 6,4, 2 Hz), 8,04 (d, 1H, J= 12 Hz), 7,99 (dd, 1H, J= 8,8, 2,4 Hz), 7,54-7,46 (m, 7H), 7,20 (d, 1H, J= 6,4 Hz), 7,97 (d, 1H, J= 9, 2 Hz), 6,68 (t, 1H, J= 6,8 Hz), 3,82-3,80 (m, 4H), 3,12 (m, 4H); MS(ESI<+>) m/z 545,19 (M + H)<+>.
Eksempel 63
/V1-((i?)-2-amino-2-okso-l-fenyletyl)-/V3-(3-fluor-4-(3-(6-(piperazin-l-yl)pyridin-3-yl)pyridin-4-yloksy)fenyl)malonamid-hydrokloridsalt
Til te/*^-butyl-4-(5-(4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)piperazin-l-karboksylat (Forbindelse B i Eksempel 61, 32 mg, 0,069 mmol) i THF (1 ml) ble satt DIPEA (60 uL, 0,35 mmol) og deretter etyl-3-klor-3-oksopropanoat (Aldrich, 10 uL, 0,076 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (5 ml), vasket med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1x5 ml), tørket over vannfri Na2S04og konsentrert i vakuum. Den resulterende gule olje (65 mg) ble oppløst i THF (2 ml) og deretter tilsatt IN vandig natriumhydroksid-løsning (2 ml). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Løsningen ble konsentrert for å fjerne THF og deretter surgjort til pH 4-5 med IN vandig HCl-løsning. Det faste stoffet ble oppsamlet ved vakuumfiltrering og vasket med vann, hvilket ga den tilsvarende syre som et hvitt, fast stoff (30 mg, 78% 2 trinn). MS(ESF) m/z 552,21 (M + H)<+>.
Syren ovenfor ble koblet med Z)(-)-fenylglycinamid (Bachem) ved anvendelse av TBTU som beskrevet ovenfor, hvilket ga HCl-saltet av tittelforbindelsen (32%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSCM5) 8 10,64 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,74 (d, 1H, J= 8 Hz), 8,56 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 8,46 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,96 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,84 (d, 1H, J= 12 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,46-7,37 (m, 4H), 7,31-7,22 (m, 5H), 7,06 (d, 1H, J= 9, 2 Hz), 5,34 (d, 1H, J= 8 Hz), 3,81-3,78 (m, 4H), 3,40 (s, 2H), 3,12 (m, 4H); MS(ESI<+>) m/z 584,25 (M + H)<+>.
Eksempel 64
l-(3-fluor-4-(3-(pyridin-3-yl)pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-hydrokloridsalt
A) 3-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)pyridin
Fremstilt på lignende måte som Trinn A i Eksempel 59 hvilket ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje. *H NMR (CD3OD) 8 8,83 (d, 1H, J= 1,6 Hz), 8,69 (s, 1H), 8,61 (d, 1H, J= 5 Hz), 8,56 (d, 1H, J= 5,8 Hz), 8,27 (dd, 1H, J= 10,4, 2,8 Hz), 8,20-814 (m, 2H), 7,72-7,55 (m, 1H), 7,53 (t, 1H, J= 8,6 Hz), 7,08 (d, 1H, J= 6 Hz); MS(ESI<+>) m/z 312,15 (M + H)<+>.
B) 3-fluor-4-(3-(pyridin-3-yl)pyridin-4-yloksy)benzenamin
Fremstilt på lignende måte som Trinn C i Eksempel 59 hvilket ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje. MS(ESI+) m/z 282,12 (M + H)+.
C) l-(3-fluor-4-(3-(pyridin-3-yl)pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
Fremstilt på lignende måte som Trinn C i Eksempel 59 gjr, hvilket ga HCl-saltet av tittelforbindelsen (47% kombinert utbytte for Trinn B og C) som et gult, fast stoff.
*H NMR (DMSO-fik) 8 11,14 (s, 1H), 10,73 (s, 1H), 9,16 (d, 1H, J= 1,6 Hz), 9,08 (s, 1H), 8,90 (dd, 1H, J= 5,2, 1,2 Hz), 8,78 (d, 1H, J= 6,4 Hz), 8,56 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,95-7,90 (m, 2H), 7,60 (t, 1H, J= 8,8 Hz), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 3H), 3,82 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 461,16 (M + H)<+>.
Eksempel 65
l-(3-fluor-4-(3-(4-(piperazin-l-yl)fenyl)pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-trihydrokloridsalt
A) tert-butyl-4-(4-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)fenyl)piperazin-l-karboksylat
Fremstilt på lignende måte som Trinn A i Eksempel 59 hvilket ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje. *H NMR (CD3OD) 8 8,48 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 8,08 (dd, 1H, J= 12, 4 Hz), 7,97 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,38 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,21-7,18 (m, 1H), 6,95-6,92 (m, 3H), 3,46 (m, 4H), 3,09-3,06 (m, 4H), 1,10 (s, 9H); MS(ESI<+>) m/z 495,23 (M + H)<+>.
B) tert-butyl-4-(4-(4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3-yl)fenyl)piperazin-l-karboksylat
Fremstilt på lignende måte som Trinn C i Eksempel 59, hvilket ga tittelforbindelsen (94% kombinert utbytte for Trinn A og B) som en fargeløs olje.<*>H NMR (CD3OD) 8 8,30 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,98 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,83 (t, 1H, J= 8,8 Hz), 6,58 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 6,48 (dd, 1H, J = 12,8, 2,4 Hz), 6,43-6,41 (m, 1H), 3,49 (m, 4H), 3,11-3,09 (m, 4H), 1,16 (s, 9H); MS(ESI<+>) m/z 465,24 (M + H)<+>.
C) l-(3-fluor-4-(3-(4-(piperazin-l-yl)fenyl)pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
Fremstilt på lignende måte som Trinn C i Eksempel 59, hvilket ga HCl-saltet av tittelforbindelsen (37%) som et blekgult, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 11,01 (s,
1H), 10,60 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,51 (d, 1H, J= 6,4 Hz), 7,78 (d, 1H, J= 12 Hz), 7,59 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,31-7,28 (m, 2H), 7,13-7,08 (m, 4H), 7,03 (d, 1H, J= 6,4 Hz), 3,70 (s, 2H), 3,42 (m, 4H), 3,15 (m, 4H); MS(ESI<+>) m/z 544,26 (M +
H)<+>.
Eksempel 66
7V-(3-fluor-4-(3-(4-(piperazin-l-yl)fenyl)pyridin-4-yloksy)fenyl)-2-okso-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-trihydrokloridsalt
Fremstilt på en måte lignende som den i Eksempel 62, hvilket ga HCl-saltet av tittelforbindelsen (43%) som et blekgult, fast stoff. *H NMR (DMSO-<fc) 8 12,15 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,56-8,52 (m, 2H), 8,10 (dd, 1H, J= 6,8, 2,4 Hz), 8,04 (dd, 1H, J= 11,6, 2 Hz), 7,61 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,55-7,45 (m, 7H), 7,15 (d, 1H, J= 6,8 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,61 (t, 1H, J= 6,8 Hz), 3,44 (m, 4H), 3,15 (m, 4H); MS(ESI<+>) m/z 562,36 (M + H)<+>.
Eksempel 67
7V-(3-fluor-4-(3-(4-(2-hydroksyetyl)fenyl)pyridin-4-yloksy)fenyl)-2-okso-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid
A) 3-(4-(2-(tert-butyldimetylsilyloksy)etyl)fenyl)-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin
Fremstilt på lignende måte som Trinn A i Eksempel 59, hvilket ga tittelforbindelsen (77%) som en fargeløs olje.<*>H NMR (CD3OD) 8 8,67 (s, 1H), 8,56 (d, 1H, J= 8 Hz), 8,27 (dd, 1H, J= 12, 4 Hz), 8,16 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,58 (d, 2H, J= 8 Hz), 7,39 (d, 2H, J= 8 Hz), 7,36 (m, 1H), 7,15 (d, 1H, J= 4 Hz), 3,91 (t, 2H, J= 8 Hz), 2,90 (t, 2H, J= 8 Hz), 0,90 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); MS(ESI<+>) m/z 469,25 (M + H)<+>.
B) 3-(4-(2-(tert-butyldimetylsilyloksy)etyl)fenyl)-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin
Fremstilt på lignende måte som Trinn C i Eksempel 59, hvilket ga tittelforbindelsen (76%) som en blekgul olje.<l>H NMR (CD3OD) 5 8,44 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J= 4 Hz), 7,57 (d, 2H, J= 8 Hz), 7,36 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 6,95 (t, 1H, J= 8 Hz), 6,75 (d, 1H, J= 4 Hz), 6,61 (d, 1H, J= 8 Hz), 6,55 (d, 1H, J= 4 Hz), 3,90 (t, 2H, J= 6,8 Hz), 2,89 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 0,87 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); MS(ESI<+>) m/z 439,26
(M + H)<+>.
C) 7V-(3-fluor-4-(3-(4-(2-hydroksyetyl)fenyl)pyridin-4-yloksy)fenyl)-2-okso-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid
Fremstilt på lignende måte som Trinn C i Eksempel 62. Etter amiddannelse ble den resulterende gule olje oppløst i THF (2 ml) og deretter behandlet med TBAF (Aldrich, 180 uL, 1 M i THF) ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (10 ml), vasket suksessivt med vann og saltvann (5 ml av hver), tørket over vannfri Na2S04og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel (10% metanol / EtOAc), hvilket ga tittelforbindelsen (72%) som et blekgult, fast stoff.<*>H NMR (CD3OD) 8 8,59 (dd, 1H, J= 7,6, 2,0 Hz), 8,41 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,91-7,85 (m, 2H), 7,55-7,46 (m, 5H), 7,41 (d, 2H, J= 6,7 Hz), 7,29 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,26 (m, 1H), 7,13 (t, 1H, J= 8,7 Hz), 6,69 (d, 1H, J= 6 Hz), 6,64 (t, 1H, J= 7,2 Hz), 3,73 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 2,82 (t, 2H, J= 6,8 Hz); MS(ESI<+>) m/z 522,27 (M + H)<+>.
Eksempel 68
7V-(4-(3-(4-(2-aminoetyl)fenyl)pyridin-4-yloksy)-3-lfuorfenyl)-2-okso-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-dihydrokloridsalt
Til iV-(3 -fluor-4-(3 -(4-(2-hydroksyetyl)fenyl)pyridin-4-yloksy)fenyl)-2-okso-1 - fenyl-l,2-dihydropyirdin-3-karboksamid (Forbindelse C i Eksempel 67, 40 mg, 0,077 mmol) i THF (1 ml) ble satt DIPEA (27 uL, 0,154 mmol) fulgt av metansulfonylklorid (Aldrich, 7 uL, 0,092 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 30 min ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i 3 ml etanol og overført til et trykk-rør. Ammoniumhydroksid (7 ml) ble tilsatt og røret ble lukket og oppvarmet ved 50°C i 8 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (10 ml), vasket med vann (2x10 ml) deretter saltvann (1x10 ml), tørket over vannfri Na2S04og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved prep HPLC. De passende fraksjoner ble konsentrert for å fjerne metanol og gjort basiske med mettet natriumbikarbonat-løsning. Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml) og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (1x10 ml), tørket over vannfri Na2S04og konsentrert. Residuet ble oppløst i dioksan (2 ml) og tilsatt IN HC1 i eter (1 ml). Løsningen ble konsentrert og det resulterende faste stoffet ble lyofilisert fra acetonitril / vann, hvilket ga HC1-saltet av tittelforbindelsen (24 mg, 53%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR ( DMSO- d6) 8 12,13 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,55-8,51 (m, 2H), 8,09 (dd, 1H, J= 6,4, 2 Hz), 8,03 (m, 1H), 7,64 (d, 2H, J= 6 Hz), 7,63 (m, 1H), 7,54-7,41 (m, 6H), 7,38 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,04 (d, 1H, J= 6 Hz), 6,68 (t, 1H, J= 6,8 Hz), 3,02 (m, 2H), 2,89 (m, 2H); MS(ESI<+>) m/z 521,27 (M + H)<+>.
Eksempel 69 --rrirrrrr^rr
A) Metyl-4-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)benzoat
Fremstilt på lignende måte som Trinn A i Eksempel 59, hvilket ga tittelforbindelsen (77%) som en fargeløs olje.<*>H NMR (CD3OD) 5 8,66 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J= 6 Hz), 8,22 (dd, 1H, J= 10,4, 2,8 Hz), 8,16-8,13 (m, 1H), 8,10 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,97 (d, 2H, J= 8 Hz), 7,44 (t, 1H, J= 8,5 Hz), 7,06 (d, 1H, J= 6 Hz), 3,93 (s, 3H); MS(ESI<+>) m/z 369,22 (M + H)<+>.
B) Metyl-4-(4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3-yl)benzoat
Fremstilt på lignende måte som Trinn C i Eksempel 59, hvilket ga
tittelforbindelsen (99%) som en gul olje.<l>H NMR (CD3OD) 5 8,38 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J= 6 Hz), 8,01 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,66 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 6,85 (t, 1H, J= 9, 2 Hz), 6,65 (d, 1H, J= 6 Hz), 6,48 (dd, 1H, J= 12,8, 2,4 Hz), 6,43 (d, 1H, J= 2,8 Hz), 3,82 (s, 3H); MS(ESI<+>) m/z 339,28 (M + H)<+>.
C) Metyl-4-(4-(2-fluor-4-(l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamido)fenoksy)pyridin-3-yl)benzoat
Fremstilt på lignende måte som Trinn C i Eksempel 62, hvilket ga tittelforbindelsen (81%) som en gul olje. lH NMR (CD3OD) 5 8,66 (dd, 1H, J= 7,2, 2 Hz), 8,56 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J= 6 Hz), 8,13 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,97-7,95 (m, 2H), 7,78 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 3H), 7,26 (t, 1H, J= 1, 2 Hz), 6,82 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 6,72 (t, 1H, J= 6, 1 Hz), 3,94 (s, 3H); MS(ESI<+>) m/z 554,21
(M + H)<+>.
D) 7V-(4-(3-(4-((2-(metylamino)etyl)karbamoyl)fenyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-(4-lfuorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid
Til esteren ovenfor (159 mg, 0,29 mmol) i THF (5 ml) ble satt 1 N vandig NaOH (5 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 20 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert for å fjerne THF. Den vandige løsningen ble surgjort til pH 4 med IN vandig HC1. Syren ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann, hvilket ga det ønskede produkt (144 mg, 92%) som et gyldenbrunt, fast stoff. MS(ESI<+>) m/z 540,21
(M + H)<+>.
Amidet ble fremstilt som beskrevet ovenfor ved anvendelse av TBTU, hvilket ga HCl-saltet av tittelforbindelsen (62%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR ( DMSO- d6) 8 12,21 (s, 1H), 8,93-8,90 (m, 2H), 8,68-8,64 (m, 2H), 8,21 (dd, 1H, J= 6,4, 2 Hz), 8.16 (m, 1H), 8,11 (d, 2H, J= 8 Hz), 7,90 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,69-7,65 (m, 2H), 7,60-7,47 (m, 4H), 7,16 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 6,80 (t, 1H, J= 7 Hz), 3,64 (t, 2H, J= 5,2 Hz), 3.17 (t, 2H, J= 5,2 Hz), 2,65 (s, 3H); MS(ESI<+>) m/z 596,37 (M + H)<+>.
Eksempel 70
7V-(4-(3-(4-((2-aminoetyl)karbamoyl)fenyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-dihydrokloridsalt Fremstilt på lignende måte som Eksempel 69, hvilket ga HCl-saltet av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<&) 5 12,17 (s, 1H), 8,87-8,85 (m, 2H), 8,64 (d, 1H, J= 6,4 Hz), 8,59 (dd, 1H, J= 7,6, 2,4 Hz), 8,16 (dd, 1H, J= 6,8, 2,4 Hz), 8,10 (m, 1H), 8,06 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 8,00 (br s, 2H), 7,85 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,64-7,60 (m, 2H), 7,55-7,42 (m, 4H), 7,13 (d, 1H, J= 6 Hz), 6,75 (t, 1H, J= 7,2 Hz), 3,56-3,53 (m, 2H), 3,04-2,99 (m, 2H); MS(ESI<+>) m/z 582,32 (M +
H)<+>.
Eksempel 71
7V-(4-(3-(4-((2-(dimetylamino)etyl)karbamoyl)fenyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-(4-lfuorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-dihydrokloridsalt
Fremstilt på lignende måte som Eksempel 69, hvilket ga HCl-saltet av tittelforbindelsen (56%) som et gråhvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<&) 8 12,08 (s, 1H), 8,87 (br s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,54-8,51 (m, 2H), 8,08 (dd, 1H, J= 6,8, 2,4 Hz), 8,02 (m, 1H), 7,99 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,77 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,47-7,34 (m, 4H), 6,99 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 6,67 (t, 1H, J= 6,8 Hz), 3,61-3,57 (m, 2H), 3,23-3,21 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,76 (s, 3H); MS(ESI<+>) m/z 610,30 (M + H)<+>.
Eksempel 72
l-(4-(3-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
A) 3-fluor-4-(3-nitropyridin-4-yloksy)benzenamin
Til 4-amino-2-fluorfenol (se Trinn A i Eksempel 19, 127 mg, 1,0 mmol) i DMF (5 ml) ved romtemperatur under nitrogen ble satt natriumhydrid (80 mg, 2 mmol, 60%). Etter omrøring ved romtemperatur i 10 min ble 4-klor-3-nitropyirdin-hydroklorid (Lancaster, 195 mg, 1,0 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og ble deretter fortynnet med EtOAc (50 ml) og vasket med vann, 10% vandig litiumkloird-løsning og deretter saltvann (1 x 30 ml hver). Det organiske laget ble tørket over vannfri Na2S04og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel under eluering med EtOAc, hvilket ga tittelforbindelsen (150 mg, 60%) som et gul-oransje fast stoff. *H NMR ( DMSO- d6) 8 9,13 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J= 6 Hz), 7,09 (t, 1H, J= 9, 2 Hz), 6,92 (d, 1H, J= 6 Hz), 6,55 (dd, 1H, J= 13,2, 2,4 Hz), 6,45 (dd, 1H, J= 9, 2, 2,4 Hz), 5,61 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 250,18 (M<+>H)<+>.
B) l-(3-fluor-4-(3-nitropyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
En løsning av 3-fluor-4-(3-nitropyridin-4-yloksy)benzenamin (158 mg, 0,63 mmol) i THF (3 ml) ble behandlet med en løsning av 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat i toluen (Forbindelse D i Eksempel 11, 1,3 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer deretter ved 50°C i 5 min. Blandingen ble konsentrert og residuet behandlet med DMF (15 ml) og Si02(150 mg) og blandingen konsentrert til tørrhet under vakuum og påført på en Si02-kolonne. Kolonnen ble eluert med 20 - 60% EtOAc / heksaner, hvilket ga produktet, som ble ytterligere renset ved utgnidning med isopropyleter, hvilket ga et blekgult, fast stoff (120 mg, 25%).<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 11,07 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,67 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,85 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 7,46 - 7,45 (m, 2H), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 7,18 (dd, 2H, J= 8,6, 8,6 Hz), 7,01 (d, 1H, J= 6,1 Hz),3,76(s,2H).
C) l-(4-(3-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)-acetyl)urinstoff
En suspensjon av l-(3-fluor-4-(3-nitropyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff(125 mg, 0,29 mmol) i 3:1 MeOH / THF (20 ml) ble hydrogenen over R2O (50 mg) ved anvendelse av H2fra en lateks-ballong i 6 timer. Katalysatoren ble filtrert fra ved hjelp av Celite<®>og filtratet konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen (85 mg, 74%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO^) 8 11,03 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H, J= 2,5, 13,2 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,38 - 7,35 (m, 3H), 7,23 - 7,16 (m, 3H), 6,42 (d, 1H, J=5, l Hz), 5,26 (s, 2H), 3,75 (s, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 399,35 (M + H)<+>.
Eksempel 73
l-(4-(3-((l»V,4»V)-4-aminocykloheksankarboksamido)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-trilfuoreddiksyresalt
A) tert-butyl-(l^,4,S)-4-((4-(2-fluor-4-(3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)-ureido)fenoksy)pyridin-3-yl)karbamoyl)cykloheksylkarbamat
En løsning av Af-Boc-cz's-l,4-diaminocykloheksan-karboksylsyre (Chem-Imprex International, 24 mg, 0,10 mmol) i THF (1 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med Et3N og deretter isobutylklorformiat. Etter 5 min ble blandingen behandlet med en løsning av l-(4-(3-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff (Forbindelse C i Eksempel 72, 27 mg, 0,068 mmol) i THF
(0,5 ml) og omrøringen fortsatt ved 0°C i 10 min og deretter ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03-løsning og EtOAc-fasen ble separert, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga råproduktet. Rensning av residuet ved "flash" kolonnekromatografi på Si02under eluering med 50 -100 % EtOAc / heksaner ga tittelforbindelsen (13 mg, 21%) som et hvitt, fast stoff. MS(ESI<+>): m/ z 624,25 (M + H)<+>.
B) l-(4-(3-((l»V,4»V)-4-aminocykloheksankarboksamido)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-trilfuoreddiksyresalt
En løsning av tert-butyl-(l^,45)-4-((4-(2-fluor-4-(3-(2-(4-fluorfenyl)-acetyl)ureido)fenoksy)pyridin-3-yl)karbamoyl)cykloheksylkarbamat (10 mg, 0,016 mmol) i vannfri MeOH (0,5 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med 4 M HC1 /1,4-dioksan (2 ml). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1,5 timer og deretter ved romtemperatur i 20 min og til slutt konsentrert i vakuum, hvilket ga råproduktet. Rensning av residuet ved preparativ HPLC (Kolonne A) ga tittelforbindelsen (4 mg, 33%) som et gult, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc) 5 11,07 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,83 (dd, 1H, J= 2,1, 12,7 Hz), 7,47 - 7,33 (m, 5H), 7,19 - 7,14 (m, 3H), 7,07 - 7,02 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,25 - 3,15 (m, 1H), 2,85 - 2,76 (m, 1H), 1,97 - 1,84 (m, 2H), 1,85 - 1,61 (m, 5H); MS(ESI<+>): m/ z 524,26 (M
+ H)+.
Eksempel 74
l-(4-(3-((li?,4i?)-4-aminocykloheksankarboksamido)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-bis-trifluoreddiksyresalt
A) tert-butyl-(li?,4i?)-4-((4-(2-fluor-4-(3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)ureido)-fenoksy)pyridin-3-yl)karbamoyl)cykloheksylkarbamat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-(4-(3-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff (Forbindelse C i Eksempel 72, 57 mg, 0,14 mmol) og Af-Boc-*rø«s-4-aminocykloheksan-l-karboksylsyre (Anaspec Inc., 51 mg, 0,21 mmol) på lignende måte som beskrevet for Trinn A i Eksempel 73, hvilket ga tittelforbindelsen (32 mg, 66%) som hvitt fast stoff. MS(ESI<+>): m/ z 624,41 (M + H)<+>.
B) l-(4-(3-((li?,4i?)-4-aminocykloheksankarboksamido)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-bis-trifluoreddiksyresalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra te/-r-butyl-(l^,45)-4-((4-(2-fluor-4-(3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)ureido)fenoksy)pyridin-3 -yl)karbamoyl)cykloheksylkarbamat (25 mg) på lignende måte som beskrevet for Eksempel 73. Rensning av reaksjonsblandingen ved preparativ HPLC (Kolonne A) ga tittelforbindelsen (7 mg, 23%) som et hvitt, fast stoff. ^NMRtpMSO-^S 11,06 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,28 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,82 (dd, 1H, J= 2,0, 13,2 Hz), 7,79 - 7,76 (m, 3H), 7,43 (dd, 1H, J= 2,0, 8,6 Hz), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 7,17 (dd, 2H, J= 9,2, 6,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 3,74 (s, 2H), 3,08 - 2,95 (m, 1H), 2,67 - 2,43 (m, 1H), 2,01 - 1,88 (m, 4H), 1,53 - 1,43 (m, 2H), 1,37 - 1,27 (m, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 524,35 (M + H)<+>.
Eksempel 75
l-(4-(3-((li?,4i?)-4-(aminometyl)cykloheksankarboksamido)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
A) Benzyl ((li?,4i?)-4-((4-(2-fluor-4-(3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)ureido)-fenoksy)pyridin-3-yl) karbamoyl)cykloheksyl)metylkarbamat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-(4-(3-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff (Forbindelse C i Eksempel 72, 50 mg, 0,13 mmol) og //*a«5-4-((benzyloksykarbonyl)metyl)cykloheksankarboksylsyre (40 mg, 0,14 mmol, fremstilt i henhold til synteseveien beskrevet i Schaus, J. M. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1943-1955) i henhold til Trinn A i Eksempel 73, hvilket ga tittelforbindelsen (30 mg, 34%) som hvitt fast stoff. MS(ESI<+>): m/ z 672,34 (M + H)<+>.
B) l-(4-(3-((li?,4i?)-4-(aminometyl)cykloheksankarboksamido)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
En løsning av benzyl-((li?,4i?)-4-((4-(2-fluor-4-(3-(2-(4-fluorfenyl)-acetyl)ureido)fenoksy)pyridin-3 -yl)karbamoyl)cykloheksyl)metylkarbamat (25 mg 0,037 mmol) i MeOH (1,5 ml) ble hydrogenert over 10% palladium-karbon (15 mg) i 4 timer ved anvendelse av H2fra en gummiballong. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (18 mg, 90%) som et gult, fast stoff. *H NMR (DMSO-de) 8 10,62 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,79 (dd, 1H, J= 2,5, 12,7 Hz), 7,42 - 7,35 (m, 4H), 7,30 (dd, 1H, J= 8,6, 9,2 Hz), 7,18 (m, 2H), 6,66 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 3,75 (s, 2H), 2,39 (d, 2H, J= 6, 6 Hz), 1,87 - 1,81 (m, 4H), 1,46 - 1,35 (m, 1H), 1,33 - 1,10 (m, 1H), 0,95 - 0,77 (m, 4H); MS(ESI<+>): m/ z 538,28(M + H)<+>.
Eksempel 76
l-(4-(3-(cykloheksankarboksamido)pyridin-4-yloksy)-3-lfuorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
En løsning av l-(4-(3-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff (Forbindelse C i Eksempel 72, 25 mg, 0,062 mmol) i CH2CI2(2 ml) ble behandlet med Et3N (10 uL, 0,074 mmol) og cykloheksankarbonylklorid (Aldrich, 11 mg, 0,074 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. En ytterligere porsjon av cykloheksankarbonylklorid (11 mg, 0,074 mmol) ble satt til blandingen og reaksjonen fortsatt i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med CH2CI2, vasket med mettet vandig NaHC03-løsning, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på SiChunder eluering med 50 - 100% EtOAc heksaner, hvilket ga tittelforbindelsen (19 mg, 61%) som et hvitt, fast stoff. *H NMR (DMSO-<fc) 8 11,03 (s, 1H), 10,57 (m, 1H), 9,60 (m, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,76 (dd, 1H, J= 2,0, 13,2 Hz), 7,39 - 7,33 (m, 3H), 7,28 (dd, 1H, J= 8,6, 9,2 Hz), 7,18 - 7,14 (m, 2H), 6,65 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 3,73 (s, 2H), 1,81 - 1,71 (m, 5H), 1,64 -1,61 (m, 1H), 1,43 - 1,34 (m, 2H), 1,29 -1,14 (m, 3H); MS(ESI+): m/ z 509,27 (M
+ H)+.
Eksempel 77
l-(4-(3-(4-aminopiperidin-l-karboksamido)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-bis-trifluoreddiksyresalt A) l-(3-fluor-4-(3-(4-(2-fenoksyacetamido)piperidin-l-karboksamido)-pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff En løsning av trifosgen (50 mg, 0,17 mmol) i CH2CI2(0,4 ml) ble avkjølt til -10°C og behandlet med en løsning av l-(4-(3-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff (Forbindelse C i Eksempel 72, 67 mg, 0,17 mmol) og DIPEA (65 uL, 0,37 mmol) i CH2CI2(0,4 ml). Blandingen ble omrørt ved -10°C i 10 min og deretter behandlet med en løsning av 4-((karbobenzyloksy)amido)piperidin (40 mg, 0,17 mmol, fremstilt ved anvendelse av metoden beskrevet i Schaus, J. M. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1943-1955) og DIPEA (65 ul, 0,37 mmol) i CH2CI2(0,4 ml). Etter omrøring i 2 minutter ble blandingen oppvarmet til romtemperatur, deretter oppvarmet til 40°C i 10 min. Blandingen ble fortynnet med EtOAc, vasket med mettet vandig NaHC03og saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på Si02under eluering med 0 -5 % MeOH / CH2CI2, hvilket ga tittelforbindelsen (50 mg, 45%) som gult fast stoff. MS(ESI+) m/ z 659,29 (M + H)<+>.
B) l-(4-(3-(4-aminopiperidin-l-karboksamido)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-bis-trifluoreddiksyresalt
En løsning av 1 -(3 -fluor-4-(3 -(4-(2-fenoksyacetamido)piperidin-1 - karboksamido)pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff (45 mg, 0,068 mmol) i absolutt MeOH (2,5 ml) ble hydrogenert over 10% palladium-karbon (15 mg) ved anvendelse av H2fra en gummiballong i 2,5 timer. Katalysatoren ble filtrert og filtratet konsentrert i vakuum og residuet ble renset ved preparativ HPLC (Kolonne A), hvilket ga tittelforbindelsen.<*>H NMR (DMSO-de) 5 10,57 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,14 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,75 (dd, 1H, J= 2,0, 12,7 Hz), 7,37 - 7,33 (m, 3H), 7,23 - 7,14 (m, 3H), 6,65 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 4,05 - 3,98 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,05 - 2,91 (m, 1H), 2,88 - 2,83 (m, 2H), 1,83 - 1,74 (m, 2H), 1,34 - 1,20 (m, 2H); MS(ESI+) m/ z 525,35 (M + H)<+>.
Eksempel 78
l-(4-(2-amino-3-(4-(2-amino-2-oksoetyl)fenyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-trifluoreddiksyresalt
A) 2-(4-(2-amino-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)fenyl)eddiksyre
En blanding av 4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-jodpyridin-2-amin (Forbindelse C i Eksempel 34, 88 mg, 0,23 mmol), 4-(dihydroksyboran)fenyleddiksyre-pinakolester (Frontier Scientific Inc., 92 mg, 0,35 mmol), Na2C03(170 mg, 1,61 mmol), 1,4-dioksan (2 ml) og H2O (2 ml) ble avgasset med vakuum / argon-spyling og behandlet med tetrakis(trifenylfosfin)palladium (27 mg, 0,023 mmol). Etter oppvarmning ved 100°C i 3 timer ble pH i blandingen regulert til pH 6 ved anvendelse av IN saltsyre. Blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom EtOAc og pH 7 fosfatbuffer. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc og de samlede ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga råproduktet. Produktet ble utgnidd med 2:1 EtOAc/ MeOH, hvilket ga det ønskede produkt (70 mg, 80%) som et oransje-brunt fast stoff.<*>H NMR (DMSO-de) 5 12,34 (s, 1H), 8,23 (dd, 1H, J= 3,1, 10,5 Hz), 8,05 (d, 1H, J= 10,2 Hz), 7,94 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 7,32 - 7,25 (m, 5H), 6,26 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 5,62 (s, 2H), 3,57 (s, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 384,16 (M + H)<+>.
B) 2-(4-(2-amino-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)fenyl)acetamid
En løsning av 2-(4-(2-amino-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)fenyl)eddiksyre (65 mg, 0,17 mmol) i vannfri DMF (1,2 ml) ble behandlet med PyBOP (125 mg, 0,24 mmol) og HOBt (32 mg, 0,24 mmol) fulgt av DIPEA (60 uL, 0,35 mmol) og NH4CI (19 mg, 0,35 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 20 min ble blandingen konsentrert under vakuum og residuet fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03-løsning. EtOAc-fasen ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på Si02under eluering med 0-8% MeOH / CH2CI2, hvilket ga tittelforbindelsen (40 mg, 62%) som en ravgul-farget olje.<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 8,23 (dd, 1H, J= 10,7, 2,5 Hz), 8,05 (d, 1H, J= 9, 2 Hz), 7,93 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 7,42-7,32 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 6,25 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 5,64 (s, 2H), 3,36 (s, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 383,17 (M + H)<+>.
C) 2-(4-(2-amino-4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3-yl)fenyl)acetamid
En blanding av 2-(4-(2-amino-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)fenyl)ace1amid (32 mg, 0,086 mmol), DMF (1 ml), EtOH (1 ml) og H20 (1 ml) ble behandlet med Fe-pulver (67 mg, 1,2 mmol) og NH4CI (128 mg, 2,4 mmol) og blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 20 min. Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>, pH i filtratet regulert til pH 7 ved anvendelse av fosfatbuffer og deretter ble blandingen ekstrahert med EtOAc. Den organiske ekstrakten ble tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket ga det ønskede produkt (20 mg, 67%) som et gulbrunt fast stoff. MS(ESI<+>): m/ z 353,32 (M + H)<+>.
D) l-(4-(2-amino-3-(4-(2-amino-2-oksoetyl)fenyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-trilfuoreddiksyresalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(4-(2-amino-4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3-yl)fenyl)acetamid (19 mg, 0,054 mmol) og 0,3 M løsning av 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat i toluen (Forbindelse D i Eksempel 11, 0,27 ml, 0,081 mmol) på lignende måte som som beskrevet for Trinn D i Eksempel 33. Rensning av reaksjonsblandingen ved preparativ HPLC (Kolonne A) ga tittelforbindelsen (9 mg,
26%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO^): 8 11,03 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J= 7,1 Hz), 7,76 (dd, 1H, J= 2,0, 13,2 Hz), 7,44 -7,42 (m, 3H), 7,37 - 7,29 (m, 6H), 7,16 (dd, 2H, J= 8,6, 8,8 Hz), 6,94 (s, 1H), 6,31 (d, 1H, J= 7,1 Hz), 3,72 (s, 2H), 3,43 (s, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 532,24 (M + H)<+>.
Eksempel 79
l-(4-(2-amino-3-(2-(pyridin-2-yl)etynyl)pyridin-4-yloksy)-3-lfuorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-dihydrokloridsalt
A) 4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-(2-(pyridin-2-yl)etynyl)pyridin-2-amin
En blanding av 4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-jodpyirdin-2-amin (Forbindelse C i Eksempel 34, 100 mg, 0,27 mmol) og 2-etynylpyridin (Aldrich, 57 mg, 0,54 mmol), THF (2 ml) og Et3N (2 ml) ble avgasset med vakuum / argon-spyling og behandlet etter tur med Cul (6 mg, 0,032 mmol) og (Ph3P)4Pd ( 20 mg, 0,017 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 45 minutter, avkjølt, fordelt mellom EtOAc og mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga råproduktet. Rensning av residuet ved "flash" kolonnekromatografi på Si02under eluering med 0-1,5 % MeOH / CH2Q2 ga tittelforbindelsen (55 mg, 58%) som et brunt, fast stoff. *H NMR (DMSO-<fc) 8 8,53 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 8,39 (dd, 1H, J= 2,5, 10,7 Hz), 8,15 (dm, 1H, J= 8,1 Hz), 7,97 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,81 (d, 1H, J= 8,1 Hz ), 7,71 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 7,52 (dd, 1H, J= 8,6, 8,6 Hz), 7,38 - 7,34 (m, 1H), 6,71 (s, 2H), 6,21 (d, 1H, J= 5,6 Hz); MS(ESI<+>): m/ z 351,25 (M + H)<+>.
B) 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)-3-(2-(pyridin-2-yl)etynyl)pyridin-2-amin
En blanding av 4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-(2-(pyridin-2-yl)etynyl)pyridin-2-amin (35 mg, 0,1 mmol), THF (1,5 ml) og MeOH (1,5 ml) ble behandlet med sinkstøv (65 mg, 1,0 mmol) og NH4CI (53 mg, 1,0 mmol) og oppvarmet ved 60°C i 45 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03-løsning. Den organiske fasen ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen (25 mg, 78%) som et brunt, fast stoff. MS(ESI<+>): m/ z 321,2 (M +
H)<+>.
C) l-(4-(2-amino-3-(2-(pyridin-2-yl)etynyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-dihydrokloridsalt
En løsning av 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)-3-(2-(pyridin-2-yl)etynyl)pyridin-2-amin (25 mg, 0,078 mmol) i THF (2 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med 0,3 M løsning av 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat i toluen (Forbindelse D i Eksempel 11, 0,26 ml, 0,078 mmol). Etter 1 time ble blandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 15 min. Blandingen ble konsentrert under vakuum og residuet renset ved preparativ HPLC (Kolonne A), hvilket ga tittelforbindelsen som et TFA-salt. TFA- saltet ble oppløst i vannfri MeOH og behandlet med 1 M HC1 / Et20 ved 0°C og omrørt i 5 min. Blandingen ble deretter konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (18 mg, 41%) som et brunt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 11,06 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 8,22 (s, 2H), 7,99 (d, 1H, J= 7,1 Hz), 7,94 - 7,81 (m, 3H), 7,48 - 7,44 (m, 3H), 7,37 - 7,33 (m, 2H), 7,16 (dd, 2H, J= 6,2, 9,2 Hz), 6,30 (d, 1H, J= 7,1 Hz), 3,74 (s, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 500,21 (M + H)<+>.
Eksempel 80
l-(4-(2-acetamidopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-hydrokloridsalt
A) tert-butyl-4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-3-fluorfenylkarbamat
En blanding av 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pikolinamid (Forbindelse B' i Eksempel 24, 190 mg, 0,76 mmol), fert-butylalkohol (2 ml), 1,4-dioksan (1 ml), DMF (1 ml) og B0C2O (167 mg, 0,76 mmol) ble oppvarmet ved 65°C i 16 timer. Ytterligere porsjoner av B0C2O (85 mg og 60 mg ) ble tilsatt etter henholdsvis 16 timer og 32 timer, og blandingen ble oppvarmet i totalt 40 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum og residuet fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03-løsning. EtOAc-fasen ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga råproduktet. Rensning av residuet ved "flash" kolonnekromatografi på Si02under eluering med 30 - 60% EtOAc / heksaner ga tittelforbindelsen (180 mg, 68%) som et brunt, fast stoff. *H NMR (DMSO-<fc) 8 9,74 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 8,13 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J= 13,7 Hz), 7,35-7,31 (m, 3H), 7,18 (dd, 1H, J= 5,6, 2,5 Hz), 1,39 (s, 9H); MS(ESI<+>): m/ z 348,22 (M + H)<+>.
B) tert-butyl-4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenylkarbamat
En løsning av KOH (280 mg, 5,0 mmol) i H20 (2 ml) ble avkjølt til 0 - 5°C og behandlet dråpevis med brom (162 mg, 1,0 mmol) og blandingen ble omrørt i 5 min. ter^-butyl-4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-3-fluorfenylkarbamat (347 mg, 1,0 mmol) ble satt til blandingen i én porsjon som et fast stoff og deretter ble 1,4-dioksan (3 ml) tilsatt for å oppløse de faste stoffene. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min, deretter ved 55 °C i 45 min. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, behandlet med HOAc (0,5 ml) og omrørt inntil skumming avtok. Blandingen ble gjenoppvarmet til 55°C i 20 min, avkjølt til romtemperatur, behandlet med KOH (350 mg) og ekstrahert med CH2Q2. Den organiske ekstrakten ble tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på Si02under eluering med 30 - 70 % EtOAc / heksaner, hvilket ga tittelforbindelsen (265 mg, 83%).<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 9,67 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 7,56 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 7,26 - 7,18 (m, 2H), 6,12 (dd, 1H, J= 2,0, 6,1 Hz), 5,93 (s, 2H), 5,74 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 1,47 (s, 9H); MS(ESI<+>): m/ z 320,23 (M +
H)<+>.
C) tert-butyl-4-(2-acetamidopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenylkarbamat
te^-butyl-4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenylkarbamat (150 mg, 0,47 mmol) i vannfri pyridin (0,5 ml) ble avkjølt til 10°C og behandlet med acetylklorid (33 uL, 0,47 mmol) og blandingen ble omrørt i 45 min. En ytterligere porsjon av acetylklorid (16 uL, 0,24 mmol) ble satt til reaksjonen og omrøring fortsatt i 25 min.
Blandingen ble fortynnet med EtOAc (20 ml), vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (115 mg, 68%).<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 10,55 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J= 5,5 Hz), 7,63-7,55 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 2H), 6,68-6,63 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,48 (s, 9H); MS(ESI<+>): m/ z 362,22
(M + H)<+>.
D) 7V-(4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-2-yl)acetamid
En løsning av te/*r-butyl-4-(2-acetamidopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenylkarbamat (110 mg, 0,30 mmol) i 4 M HC1 / 1,4-dioksan (1,5 ml) ble omrørt ved 0°C i 20 min deretter ved romtemperatur i 25 min. Blandingen ble fortynnet med EtOAc (25 ml) og mettet vandig NaHC03-løsning (20 ml) og omrørt kraftig i 5 min. EtOAc-fasen ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum hvilket ga tittelforbindelsen (69 mg, 87%) som et gult, fast stoff.<*>H NMR (DMSO^) 8 10,49 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,60 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H, J= 8,6, 9,2 Hz), 6,60 (dd, 1H, J= 2,5, 5,6 Hz), 6,48 (dd, 1H, J= 2,5, 13,2 Hz), 6,40 (dd, 1H, J= 2,0, 8,6 Hz), 5,44 (s, 2H), 2,02 (s, 3H).
E) l-(4-(2-acetamidopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-hydrokloridsalt
En løsning av A^-(4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-2-yl)acetamid (20 mg, 0,077 mmol) i THF (1 ml) ble behandlet med 0,3 M løsning av 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat i toluen (Forbindelse D i Eksempel 11, 0,26 ml, 0,77 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble konsentrert under vakuum og residuet renset ved preparativ HPLC (Kolonne A), hvilket ga tittelforbindelsen som et TFA-salt. TFA-saltet ble oppløst i vannfri MeOH og behandlet med 1 M HC1 / Et20 ved 0°C og omrørt i 5 min. Blandingen ble deretter konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (12 mg, 33%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR ( DMSO- de) : 8 11,04
(s, 1H), 10,65 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 7,77 (dd, 1H, J= 2,0, 12,7 Hz), 7,56 (m, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 5H), 7,18 - 7,14 (m, 2H), 6,71 (dd, 1H, J= 2,5, 6,1 Hz), 3,74 (s, 2H), 2,03 (s, 3H); MS(ESI<+>): m/ z 441,18 (M + H)<+>.
Eksempel 81
7V-(4-(2-acetamidopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-2,6-difluorbenzamid-hydrokloridsalt
En løsning av Af-(4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-2-yl)acetamid (Forbindelse B' i Eksempel 24, 15 mg, 0,057 mmol) i THF (0,5 ml) ble behandlet med DIPEA (15 uL, 0,086 mmol) og 2-6-diflurobenzoylklorid (10 mg, 0,057 mmol) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum og residuet renset ved preparativ HPLC (Kolonne A), hvilket ga tittelforbindelsen som et TFA-salt. TFA-saltet ble oppløst i vannfri MeOH og behandlet med 1 M HC1 / Et20 ved 0°C og omrørt i 5 min. Blandingen ble deretter konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (15 mg, 60%) som et gråhvitt fast stoff. *H NMR (DMSO-de) 8 11,17 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 7,89 (dd, 1H, J= 2,0, 12,7 Hz), 7,66 - 7,59 (m, 1H), 7,53 - 7,50 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H, J= 8,6, 9,2 Hz), 7,28 (dd, 2H, J= 8,1, 8,1 Hz), 6,80 (dd, 1H, J= 2,0, 6,1 Hz), 2,06 (s, 3H); MS(ESI<+>): m/ z 402,13 (M + H)<+>.
Eksempel 82
l-(3-fluor-4-(2-(2-morfolinoetylamino)pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-dihydrokloridsalt
A) 7V-(4-(2-klorpyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)acetamid
En blanding av Af-(3-fluor-4-hydroksyfenyl)acetamid (Forbindelse A i Eksempel 13, 1,33 g, 7,87 mmol), 2-klor-4-nitropyridin (Aldrich, 1,24 g, 7,87 mmol), K2CO3(1,6 g, 11,8 mmol) og DMF (25 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 9 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet ble fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03-løsning. EtOAc-fasen ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på Si02under eluering med 30 -80 % EtOAc i heksaner, hvilket ga tittelforbindelsen (1,6 g, 73%) som et blekgult, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 10,25 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J= 7 Hz), 7,80 (d, 1H, J= 14 Hz), 7,50 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,33 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 2,06 (s, 3H); MS(ESI<+>): m/ z 281,16 (M + H)<+>.
B) 7V-(4-(2-klorpyridin-4-yloksy-l-oksid)-3-fluorfenyl)acetamid
En blanding av A^-(4-(2-klorpyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)acetamid (0,98 g, 3,5 mmol), >90 %,/w-klorperoksybenzosyre (1,3 g, 7,6 mmol) og CHCb (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 60 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet utgnidd med Et20 (2 x 100 ml), hvilket ga tittelforbindelsen (0,89 g, 86%) som et blekgult, fast stoff. *H NMR (DMSO-<fc) 8 10,25 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J= 7,3 Hz), 7,80 (d, 1H, J= 13 Hz), 7,33-7,32 (m, 3H), 7,02 (dd, 1H, J= 3,5, 7,5 Hz), 2,06 (s, 3H); MS(ESr): m/ z 295,04 (M + H)<+>.
C) 7V-(3-fluor-4-(2-(2-morfolinoetylamino)pyridin-4-yloksy-l-oksid)fenyl)acetamid En blanding av iV-(4-(2-klorpyridin-4-yloksy-l-oksid)-3-fluorfenyl)acetamidhydroklorid (205 mg, 0,62 mmol), 4-(2-aminoetyl)morfolin (Aldrich, 169 mg, 1,30 mmol) og absolutt EtOH ble oppvarmet ved tilbakeløp 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet ble behandlet med H2O (3 ml) og påført på en 10 g Varian C-18 patron. Patronen ble eluert først med H2O deretter med 30% MeOH i H2O. Elueringsmidlet som inneholdt det ønskede produkt ble samlet, konsentrert til 5 ml volum og ekstrahert 3 ganger med EtOAc. De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (100 mg, 40%).<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 10,22 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,77 (dd, 1H, J= 2, 12 Hz), 7,31 (dd, 1H, J= 2, 9 Hz), 7,24 (dd, 1H, J= 9, 9 Hz), 6,41 (m, 1H), 6,13 (dd, 1H, J= 2, 6 Hz), 5,81 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 3,56-3,48 (m, 2H), 3,31-3,19 (m, 4H), 2,38 (t, 2H, J= 7 Hz), 2,40-2,28 (m, 4H), 2,06 (s, 3H); MS(ESI<+>): m/ z 405,22 (M + H)<+>.
D) 7V-(3-fluor-4-(2-(2-morfolinoetylamino)pyridin-4-yloksy)fenyl)acetamid-trifluoreddiksyresalt
En blanding av A^-(3-fluor-4-(2-(2-morfolinoetylamino)pyridin-4-yloksy-l-oksid)fenyl)acetamid (100 mg, 0,26 mmol) og trifenylfosfin-polymer båret (1,4 -2,0 mmol/g) på polystyren (500 mg) og DMF (2 ml) ble omrørt ved 135°C i 15 timer. Blandingen ble filtrert for å fjerne harpiksen og harpiksen vasket med DMF og EtOAc. Filtratet og vaskevæskene ble samlet og konsentrert. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC (Kolonne A), hvilket ga tittelforbindelsen (45 mg, 24%) som et hvitt, fast stoff. ^NMR ( DMSO- då) 5 10,33 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J= 7 Hz) 7,84 (dd, 1H, J = 2, 13 Hz), 7,39-7,31 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,83 (s, 4H), 3,60-3,48 (m, 2H), 3,32-3,18 (m, 6H), 2,08 (s, 3H); MS(ESI<+>): m/ z 375,12 (M + H)<+>.
E) 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)-/V-(2-morfolinoetyl)pyridin-2-amin-hydrokloridsalt
En blanding av A^-(3-fluor-4-(2-(2-morfolinoetylamino)pyridin-4-yloksy)fenyl)acetamid-trifluoracetat (40 mg), MeOH (1 ml) og 6 M HC1 (0,2 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble konsentrert på en rotasjonsinndamper og residuet ble lyofilisert, hvilket ga tittelforbindelsen (30 mg) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc) 5 11,12 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J= 7 Hz), 7,08 (dd, 1H, J= 9, 9 Hz), 6,65-6,63 (m, 2H), 6,54 (d, 1H, J= 8 Hz), 6,31 (s, 1H), 3,90-3,75 (m 6H), 3,37-3,21 (m, 6H); MS(ESr): m/ z 373,14 (M + H)<+>.
F) l-(3-fluor-4-(2-(2-morfolinoetylamino)pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-dihydrokloridsalt
En løsning av 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)-A^-(2-morfolinoet<y>l)p<y>ridin-2-amin-hydroklorid (15 mg, 0,045 mmol) i MeOH (5 ml) ble behandlet med Et3N (2 ml) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 5 min. Blandingen ble konsentrert i vakuum for å fjerne MeOH, og residuet ble suspendert i THF (1 ml) og behandlet med en løsning av 0,3 M løsning av 2-(4-fluorfenyl)acetylisocyanat i toluen (Forbindelse D i Eksempel 11, 180 ml, 0,054 mmol). Etter omrøring ble blandingen konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom EtOAc og mettet NaHC03. EtOAc-fasen ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert. Blandingen ble konsentrert under vakuum og residuet renset ved preparativ HPLC (Kolonne A), hvilket ga tittelforbindelsen som et TFA-salt. TFA-saltet ble oppløst i vannfri MeOH og behandlet med IN HC1 / Et20 ved 0°C og omrørt i 5 min. Blandingen ble deretter konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (10 mg, 43%) som et hvitt, fast stoff.
*H NMR (DMSO-fik) 8 11,05 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J= 7,1 Hz), 7,86-7,73 (m, 1H), 7,48-7,38 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 3H), 7,24-7,04 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,98-3,60 (m, 8H), 3,74 (s, 2H), 3,39-3,19 (m, 4H); MS(ESI<+>): m/ z 512,2 (M +
H)<+>.
Eksempler 83-85 ble fremstilt på lignende måte som beskrevet for Eksempel 82.
Eksempel 83
l-(3-fluor-4-(2-(3-morfolinopropylamino)pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-hydrokloridsalt *H NMR (DMSO-de) 5 11,06 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J= 7,1 Hz), 7,83 (d, 1H, J= 12,7 Hz), 7,45 - 7,33 (m, 4H), 7,16 (dd, 2H, J= 8,6, 9,2 Hz), 6,64 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,95 - 3,76 (m, 4H), 3,74 (s, 2H), 3,70 -3,48 (m, 4H), 3,48 - 3,35 (m, 2H), 3,20 - 3.-04 (m, 2H), 2,02 - 1,93 (m, 2H).
Eksempel 84
l-(4-(2-(3-(dimetylamino)propylamino)pyridin-4-yloksy)-3-lfuorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-hydrokloridsalt *H NMR (DMSO-<cf) 5 11,06 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J= 7,1 Hz), 7,82 (dd, 1H, J= 2,0, 12,7 Hz), 7,45 (dd, 1H, J= 2,6, 8,6 Hz), 7,40 (d, 1H, J= 8,6 Hz), 7,37 - 7,33 (m, 2H), 7,16 (dd, 2H, J= 8,7, 9,1 Hz), 6,65 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,45 - 3,36 (m, 2H), 3,13 - 3,03 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,94 - 1,90 (m,2H). Eksempel 85
l-(4-(2-(4-(dimetylamino)butylamino)pyridin-4-yloksy)-3-lfuorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-hydrokloridsalt
MS(ESI<+>): m/ z 498,2 (M + H)<+>.
Eksempel 86
l-(4-(2,6-diaminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-hydrokloridsalt
A) 4-klorpyridin-2,6-dikarboksamid
En blanding av chelidaminsyre ("chelidamic acid") (3,19 g, 17,0 mmol), PCb (2,1 g) og CCU (30 ml) ble tilbakeløpskokt i 6 timer og deretter avkjølt til 65°C og behandlet med MeOH (5 ml) under svakt tilbakeløp. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 5 timer og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble behandlet med is-vann (50 ml) og det utfelte faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og suget tørt på trakten, hvilket ga hvite nåler av 2,6-biskarbometoksy-4-klorpyridin (2,4 g). Produktet ble behandlet med~7 M NH3/ MeOH og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble filtrert for å oppsamle tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (1,8 g, 53%).<*>H NMR ( DMSO- d6) 8 8,91 (s, 2H), 8,15 (s, 2H), 7,87 (s, 2H).
B) tert-butyl-4-(2,6-dikarbamoylpyridin-4-yloksy)-3-lfuorfenylkarbamat
En løsning av A^-Boc-4-amino-2-fluorfenol (228 mg, 1,0 mmol) i DMF (2 ml) ble behandlet med7-BuOK (124 mg, 1,1 mmol) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble behandlet med 4-klorpyridin-2,6-dikarboksamid (200 mg, 1,0 mmol) og K2CO3(35 mg, 0,5 mmol) og oppvarmet ved 80°C i 1,5 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum, behandlet med EtOAc (10 ml) og H2O (10 ml) og filtrert for å fjerne det uoppløselige materialet. EtOAc-fasen ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Rensning av residuet ved "flash" kolonnekromatografi på Si02under eluering med 30 -100% EtOAc / heksaner ga tittelforbindelsen (170 mg, 44%) som et hvitt, fast stoff inneholdende 10% av utgangs-klorpyridinet. lH NMR (DMSO^) 5 9,77 (s, 1H), 8,86 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J= 12,1 Hz), 7,55 (s, 2H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
C) tert-butyl-4-(2,6-diaminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenylkarbamat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra fe/*f-butyl-4-(2,6-dikarbamoylpyridin-4-yloksy)-3-fluorfenylkarbamat (110 mg, 0,28 mmol) ved anvendelse av en lignende prosedyre som beskrevet for Trinn B i Eksempel 80. "Flash" kromatografi på Si02under eluering med 0 - 2 % MeOH / EtOAc ga tittelforbindelsen (60 mg, 63%) som et hvitt, fast stoff. *H NMR (DMSO-de) 8 9,60 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J= 1,8, 13,6 Hz), 7,21 (dd, 1H, J= 2,2, 8,7 Hz), 7,13 (dd, 1H, J= 8,7, 9,2 Hz), 5,40 (s, 4H), 5,13 (s, 2H), 1,47 (s, 9H); MS(ESI<+>): m/ z 335,23 (M + H)<+>.
D) 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-2,6-diamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra fe/*f-butyl-4-(2,6-diaminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenylkarbamat (30 mg, 0,089 mmol) på en måte lignende den beskrevet i Trinn D i Eksempel 80, hvilket ga en klar olje (20 mg, 100%). MS(ESI<+>): m/ z 235,22 (M + H)<+>.
E) l-(4-(2,6-diaminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-hydrokloridsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-2,6-diamin (19 mg, 0,081 mmol) og en løsning av 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat i toluen (0,3 M, Forbindelse D i Eksempel 11, 0,27 ml, 0,081 mmol) på lignende måte som Trinn D i Eksempel 33. Reaksjonsblandingen ble renset ved preparativ HPLC (Kolonne A), hvilket ga tittelforbindelsen som et TFA-salt. TFA-saltet ble oppløst i vannfri MeOH og behandlet med 1 M HC1 / Et20 ved 0°C og omrørt i 5 min. Blandingen ble deretter konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (8 mg, 24%) som et blekgult, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-de) 8 11,01 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H, J= 2,6, 12,7 Hz), 7,36 - 7,30 (m, 3H), 7,22 - 7,14 (m, 3H), 5,52 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 3,73 (s, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 414,09 (M + H)<+>.
Eksempel 87
l-(4-((2-(3-(dimetylamino)propylamino)pyridin-4-yl)metyl)-3-lfuorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-dihydrokloridsalt
A) tert-butyl-4-brom-3-fluorfenylkarbamat
Til en løsning av 4-brom-3-fluorbenzenamin (Lancaster, 7,05 g, 37,1 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (40 ml) ved romtemperatur ble satt (BoctøO (8,10 g, 37,1 mmol) og trietylamin (5,17 ml, 37,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på SiChunder eluering med 20% diklormetan i heksan, deretter 20% etylacetat i heksan, hvilket ga te/-r-butyl-4-brom-3-fluorfenylkarbamat (5,30 g, 49% utbytte). MS(ESI<+>): m/ z 290,2 (M
+ H)+.
B) tert-butyl-4-((2-klorpyridin-4-yl)(hydroksy)metyl)-3-lfuorfenylkarbamat
Til en løsning av te/*^-butyl-4-brom-3-fluorfenylkarbamat (2,60 g, 9,0 mmol) i
vannfri THF (30 ml) ved -78°C ble satt MeMgBr (3,0 M i Et20, 3,1 ml, 9,3 mmol) via sprøyte. Løsningen ble omrørt i 10 min ved denne temperatur og deretter oppvarmet til 0°C i 0,5 time. Etter at løsningen var avkjølt tilbake til -78°C, ble en løsning av f-BuLi (1,7 M i heksan, 10,6 ml, 18,1 mmol) tilsatt over 4 min. Den resulterende løsningen
ble omrørt i 5 min før en løsning av 2-klorisonikotinaldehyd (1,41 g, 10 mmol) (for fremstilling, se Frey, L. F. et al. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6815) i vannfri THF (25 ml) ble tilsatt over 3 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 20 min og 2,0 ml MeOH ble tilsatt. Løsningen ble deretter konsentrert under redusert trykk og residuet ble oppløst i 200 ml EtOAc. Den ble deretter vasket med H2O (2 x 50 ml), saltvann (2 x 50 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrasjon, ble residuet renset ved "flash" kromatografi på Si02under eluering med 0%-50% EtOAc i heksan, hvilket ga te/*r-butyl-4-((2-klorpyridin-4-yl)(hydroksy)metyl)-3-fluorfenylkarbamat (1,30 g, 41% utbytte). MS(ESI<+>): m/ z 353,28 / 355,24 (M + H)<+>.
C) tert-butyl-4-((2-klorpyridin-7V-oksid-4-yl)(hydroksy)metyl)-3-fluorfenylkarbamat
Til en løsning av te/*r-butyl-4-((2-klorpyridin-4-yl)(hydroksy)metyl)-3-fluorfenylkarbamat (1,20 g, 3,40 mmol) i en blanding av diklormetan (100 ml) og etylacetat (10 ml) ble satt rø-CPBA (70%, 2,34 g, 9,48 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved "flash" kromatografi på Si02under eluering med 50% EtOAc i heksan, 100% EtOAc og deretter 10 % MeOH i EtOAc, hvilket ga fe^butyl-4-((2-ldorpyridin-jV-oksid-4-yl)(hydroksy)metyl)-3-fluorfenylkarbamat (840 mg, 67% utbytte). MS(ESI<+>): m/ z 369,13/371,13 (M + H)<+>.
D) ferf-butyl-4-((2-(3-(dimetylamino)propylamino)pyridin-4-yl)(hydroksy)metyl)-3-fluorfenylkarbamat
Til en løsning av te/*r-butyl-4-((2-klorpyridin-A^-oksid-4-yl)(hydroksy)metyl)-3-fluorfenylkarbamat (80 mg, 0,22 mmol) i EtOH (2,0 ml) ble satt A^-dimetylpropan-1,3-diamin (225 mg, 2,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C i 12 timer og løsningsmidlet ble fjernet for å gi rå te/*^-butyl-4-((2-(3-(dimetylamino)propylamino)pyridin-A'-oksid-4-yl)(hydroksy)metyl)-3-fluorfenylkarbamat, som ble anvendt direkte i neste trinn. MS(ESI<+>): m/ z 435,37 (M +
H)<+>.
Til en løsning avfer^butyl-4-((2-(3-(dimetylamino)propylamino)pyridin-iV-oksid-4-yl)(hydroksy)metyl)-3-fluorfenylkarbamat (-0,22 mmol) i MeOH (2,0 ml) ble satt sink (114 mg, 1,75 mmol) og NH4CO2H (139 mg, 2,20 mmol). Suspensjonen ble tilbakeløpskokt natten over. Mer sink (114 mg) og NH4CO2H (139 mg) ble tilsatt og suspensjonen ble tilbakeløpskokt i 2 timer. Etter avkjøling ble løsningen filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble deretter renset ved "flash" kromatografi på Si02under eluering med 10-30% MeOH i DCM, hvilket ga fert-butyl-4-((2-(3 -(dimetylamino)propylamino)pyridin- 4-yl)(hydroksy)metyl)-3 - fluorfenylkarbamat (80 mg, 87% utbytte). MS(ESI<+>): m/ z 419,34 (M + H)<+>.
E) 4-(4-amino-2-fluorbenzyl)-7V-(3-(dimetylamino)propyl)pyridin-2-amin
Til en løsning av fer^butyl-4-((2-(3-(dimetylamino)propylamino)pyridin- 4-yl)(hydroksy)metyl)-3-fluorfenylkarbamat (80 mg, 0,19 mmol) i MeOH (5,0 ml) ble satt 2 ml kons. HC1 og palladium på trekull (10%, 200 mg). Suspensjonen ble oppvarmet ved 75°C under H2-atmosfære i 24 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i 1 ml kons. NH4OH og det ble ekstrahert med DCM (5x5 ml). De samlede organiske lag ble tørket over Na2S04. Etter filtrering ble det konsentrert i vakuum, hvilket ga 4-(4-amino-2-fluorbenzyl)-iV-(3-(dimetylamino)propyl)pyridin-2-amin (31 mg, 40 % utbytte). MS(ESI<+>): m/ z 303,31 (M
+ H)+.
F) l-(4-((2-(3-(dimetylamino)propylamino)pyridin-4-yl)metyl)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-dihydrokloridsalt
Til en løsning av 4-(4-amino-2-lfuorbenzyl)-Af-(3-(dimetylamino)propyl)-pyridin-2-amin (30 mg, 0,1 mmol) i DCM (2 ml) ble satt en løsning av 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat (Forbindelse D i Eksempel 11, 0,347 M i toluen, 0,25 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time før den ble behandlet med MeOH. Løsningen ble konsentrert i vakuum og residuet ble renset ved prep. HPLC. De ønskede fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i MeOH og polymer-bundet dietylen-triamin (50 mg) ble tilsatt for å fjerne trifluoreddiksyre. Etter filtrering og konsentrasjon ble residuet omdannet til et hydrokloridsalt ved tilsetning av IN HC1 (0,5 ml) og lyofilisert, hvilket ga l-(4-((2-(3-(dimetylamino)propylamino)pyridin-4-yl)metyl)-3 -fluorfenyl)-3 -(2-(4-fluorfenyl)aceryl)urinstoff-hydroklorid (8,0 mg, 14% utbytte). MS(ESI<+>): m/ z 482,24
(M + H)<+>.
Eksempel 88
l-(4-((2-(3-(dimetylamino)propylamino)pyridin-4-yl)(hydroksy)metyl)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
A) tert-butyl-4-((2-klorpyridin-4-yl)(hydroksy)metyl)fenylkarbamat
Fremstilt på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn B av Eksempel 87. 2-klorisonikotinaldehyd (141 mg, 1,0 mmol) ble omdannet til fe/*f-butyl-4-((2-klorpyridin-4-yl)(hydroksy)metyl)fenylkarbamat (190 mg, 57% utbytte). MS(ESI<+>): m/ z 335,27 / 337,27 (M + H)<+>.
B) tert-butyl-4-((2-klorpyridin-7V-oksid-4-yl)(hydroksy)metyl) fenylkarbamat
Fremstilt på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn C av Eksempel 87. ter^-butyl-4-((2-klorpyridin-4-yl)(hydroksy)metyl)fenylkarbamat (78 mg, 0,23 mmol) ble omdannet til te/*r-butyl-4-((2-klorpyridin-A'-oksid-4-yl)(hydroksy)metyl)-fenylkarbamat (36 mg, 44% utbytte). MS(ESI<+>): m/ z 351,28 / 353,27 (M + H)<+>.
C) fert-butyl-4-((2-(3-(dimetylamino)propylamino)pyridin-4-yl)(hydroksy)metyl)fenylkarbamat
Fremstilt på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn D av Eksempel 87. te/*r-butyl-4-((2-klorpyridin-A^-oksid-4-yl)(hydroksy)metyl)fenylkarbamat (36 mg, 0,1 mmol) ble omdannet til te/*^-butyl-4-((2-(3-(dimetylamino)propylamino)pyridin-4-yl)(hydroksy)metyl)fenylkarbamat (16 mg, 40% utbytte). MS(ESI<+>): m/ z 401,38 (M +
H)<+>.
D) (4-aminofenyl)(2-(3-(dimetylamino)propylamino)pyridin-4-yl)metanol
Til en løsning av fer^butyl-4-((2-(3-(dimetylamino)propylamino)pyridin-4-yl)(hydroksy)metyl)fenylkarbamat (16 mg, 0,04 mmol) i 1 ml DCM ble satt Et3SiH (0,1 ml)/TFA i DCM (10%, 0,2 ml). Blandingen ble omrørt i Vi time og ingen reaksjon ble detektert ved LC-MS. Ytterligere 0,1 ml Et3SiH og 0,8 ml TFA i DCM (10%) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og ble renset ved faststoff-ekstraksjon (Waters Oasis<®>MCX ekstraksjonspatron), hvilket ga (4-aminofenyl)(2-(3-(dimetylamino)propylamino)pyridin-4-yl)metanol (6,0 mg, 50% utbytte). MS(ESI<+>): m/ z 301,40 (M + H)<+>.
E) l-(4-((2-(3-(dimetylamino)propylamino)pyridin-4-yl)(hydroksy)metyl)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
Fremstilt på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn F av Eksempel 87. 4-aminofenyl-(2-(3-(dimetylamino)propylamino)pyridin-4-yl)metanol (6,0 mg, 0,02 mmol) ble omdannet til l-(4-((2-(3-(dimetylamino)propylamino)pyridin-4-yl)(hydroksy)metyl)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)uirnstoff-bis-trifluoreddiksyre (6,1 mg, 43% utbytte).<*>H NMR (CD3OD) 8 7,82 (d, 1H, J= 6,4 Hz), 7,50 (m, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,07 (m, 3H), 6,75 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,21-3,49 (m, 4H), 2,90 (s, 6H), 2,08 (m, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 480,31 (M + H)<+>.
Eksempel 89
l-(4-((2-aminopyridin-4-yl)metyl)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-trifluoreddiksyresalt
A) tert-butyl-4-((2-(allylamino)pyridin-7V-oksid-4-yl)(hydroksy)metyl)-3-fluorfenylkarbamat
Til en løsning av te/*r-butyl-4-((2-klorpyridin-A^-oksid-4-yl)(hydroksy)metyl)-3-fluorfenylkarbamat (Trinn C av Eksempel 87, 500 mg, 1,36 mmol) i EtOH (14 ml) ble satt allylamin (1,0 ml, 13,6 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 80°C natten over. Etter avkjøling ble løsningsmidlet fjernet og residuet ble renset ved "flash" kromatografi på Si02under eluering med 0%-15% MeOH i DCM, hvilket ga tert- butyl-4-((2-(allylamino)pyridin-A^
(440 mg, 83% utbytte). MS(ESI<+>): m/ z 390,19 (M + H)<+>.
B) tert-butyl-4-((2-(allylamino)pyridin-4-yl)(hydroksy)metyl)-3-fluorfenylkarbamat
Fremstilt på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn D av Eksempel 87. te/*r-butyl-4-((2-(allylamino)pyridin-A^-oksid-4-yl)(hydroksy)metyl)-3-fluorfenylkarbamat (440 mg, 1,13 mmol) ble omdannet til fe/*f-butyl-4-((2-(allylamino)pyridin-4-yl)(hydroksy)metyl)-3-fluorfenylkarbamat (400 mg, 95% utbytte). MS(ESI<+>): m/ z 374,33 (M + H)<+>.
C) (2-(allylamino)pyridin-4-yl)(4-(tert-butoksykarbonyl)-2-fluorfenyl)metylacetat
Til en løsning av te/*r-butyl-4-((2-(allylamino)pyridin-4-yl)(hydroksy)metyl)-3-fluorfenylkarbamat (400 mg, 1,1 mmol) i THF (10 ml) ble satt diisopropyletylamin (DIEA) (0,2 ml, 1,1 mmol), 4-dimetylaminopyridin (DMAP) (360 mg, 3,0 mmol) og
AC2O (0,29 ml, 3,0 mmol). Blandingen ble omrørt natten over og deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved "flash" kromatografi på SiChunder eluering med 0%-100% EtOAc i heksan, hvilket ga (2-(allylamino)pyridin-4-yl)(4-(fe/*f-butoksykarbonyl)-2-fluorfenyl)metylacetat (390 mg, 85% utbytte). MS(ESI<+>): m/ z 416,33 (M + H)<+>.
D) (2-aminopyridin-4-yl)(4-(etrt-butoksykarbonyl)-2-fluorfenyl)metylacetat
En løsning av (2-(allylamino)pyridin-4-yl)(4-(fe/*f-butoksykarbonyl)-2-fluorfenyl)metylacetat (380 mg, 0,91 mmol) i en blanding av EtOH/HzO (10 :1, 40 ml) ble avgasset via bobling av N2i løsningen i 1 time. Til blandingen ble satt Rh(PPh3)3Cl (80 mg, 0,09 mmol). Løsningen ble tilbakeløpskokt for å fjerne løsningsmidlet og residuet ble renset ved "flash" kromatografi på SiC% fulgt av preparativ HPLC-rensning, hvilket ga (2-aminopyridin-4-yl)(4-(fe/*f-butoksykarbonyl)-2-fluorfenyl)metylacetat-trifluoreddiksyresalt (185 mg, 42% utbytte). MS(ESI<+>): m/ z 376,26 (M + H)<+>.
E) tert-butyl-4-((2-aminopyridin-4-yl)metyl)-3-fluorfenylkarbamat
Til en løsning av (2-aminopyridin-4-yl)(4-(ef/*f-butoksykarbonyl)-2-fluorfenyl)metylacetat som et TFA-salt (180 mg, 0,37 mmol) i MeOH (10 ml) ble satt 10% Pd/C (90 mg). Suspensjonen ble omrørt under H2-atmosfære i 1 time. Katalysatoren ble fjernet og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble deretter renset ved "flash" kromatografi på Si02under eluering med 3% MeOH i DCM, hvilket ga te/*r-butyl-4-((2-aminopyridin-4-yl)metyl)-3-fluorfenylkarbamat som et TFA-salt (73 mg, 46% utbytte). MS(ESI<+>): m/ z 318,24 (M + H)<+>.
F) 4-(4-amino-2-fluorbenzyl)pyridin-2-amin
Til en løsning av te/*^-butyl-4-((2-aminopyridin-4-yl)metyl)-3-fluorfenylkarbamat som et TFA-salt (73 mg, 0,17 mmol) i DCM (4,0 ml) ble satt TFA (1,0 ml). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga 4-(4-amino-2-fluorbenzyl)pyridin-2-amin-bis-trifluoreddiksyre (70 mg, 93% utbytte). MS(ESI<+>): m/ z 218,12 (M + H)<+>.
G) l-(4-((2-aminopyridin-4-yl)metyl)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-trifluoreddiksyresalt
Fremstilt på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn F av Eksempel 87. 4-(4-amino-2-fluorbenzyl)pyridin-2-amin som 2 TFA-salt (19 mg, 0,042 mmol) ble omdannet til l-(4-((2-aminopyridin-4-yl)metyl)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-trifluoreddiksyresalt (19 mg, 88% utbytte). *H NMR (DMSO-<fc) 8 10,94 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,50 (d, 1H, J= 11,5 Hz), 7,10-7,26 (m, 4H), 7,10 (m, 2H), 6,65 (d, 1H, J= 6,5 Hz), 6,55 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,65 (s, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 397,26 (M + H)<+>.
Eksempel 90
l-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-3-klorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
A) 4-(4-amino-2-klorfenoksy)pikolinamid
Til en løsning av 4-amino-2-klorfenol (Aldrich, 430 mg, 3,0 mmol) i DMF (2,0 ml) ved romtemperatur ble satt KOf-Bu (352 mg, 3,2 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til løsningen ble deretter satt 4-klorpikolinamid (468 mg, 3,0 mmol) og K2CO3(221 mg, 1,6 mmol). Den resulterende suspensjonen ble oppvarmet ved 90°C natten over. Etter avkjøling ble suspensjonen fortynnet med 100 ml EtOAc og 50 ml H2O. Det organiske laget ble separert og vasket med saltvann (2 x 25 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrasjon ble det faste stoffet utgnidd med 50 ml DCM. Det faste stoffet ble deretter oppsamlet og vasket med DCM (2 x 20 ml), EtOAc (5,0 ml) og tørket, hvilket ga 4-(4-amino-2-klorfenoksy)pikolinamid (320 mg, 40% utbytte). MS(ESI<+>): m/ z 264,12 / 266,07 (M +
H)<+>.
B) l-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-3-klorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
Fremstilt på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn F av Eksempel 87. 4-(4-amino-2-klorfenoksy)pikolinamid (79 mg, 0,30 mmol) i DMF (1,0 ml) ble omdannet til l-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-3-klorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff (65 mg, 49% utbytte).<l>H NMR (DMSO-<&) 5 11,05 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 8,15 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,55
(m, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,16 (m, 3H), 3,73 (s, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 443,17
(M + H)<+>.
Eksempel 91
l-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-klorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-hydrokloridsalt
Til en løsning av l-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-3-klorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff (Eksempel 90, 27 mg, 0,06 mmol) i DMF (1,0 ml) ble satt H2O (2,2 mg, 0,12 mmol), pyridin (0,04 ml) og bis(trifluoracetoksy)jodbenzen (Aldrich, 39 mg, 0,09 mmol) ved romtemperatur. Løsningen ble omrørt natten over og deretter ble den renset på prep HPLC, hvilket ga det ønskede produkt, som ble videre omdannet til l-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-klorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)uirnstoff-hydroklorid (19 mg, 70% utbytte) ved tilsetning av IN HC1-løsning (0,5 ml).<*>H NMR (DMSO-de) 8 13,50 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 7,80-7,95 (m, 4H), 7,55 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,70 (s, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 415,16 (M + H)<+>.
Eksempel 92
l-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2-klorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
A) l-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-2-klorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
Fremstilt på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn A av Eksempel 90. 4-(4-amino-3-klorfenoksy)pikolinamid (39 mg, 0,19 mmol) i DMF (1,0 ml) ble omdannet til l-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-2-klorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff (18 mg, 41% utbytte) etter prep HPLC-rensning. MS(ESI<+>): m/ z 443,13 / 445,14 (M + H)<+>.
B) l-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2-klorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)-acetyl)urinstoff
Fremstilt på en måte lignende den som er beskrevet for Eksempel 91. l-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-2-Uorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff (18 mg, 0,04 mmol) i DMF (1,0 ml) ble omdannet til l-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2-klorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff (10 mg, 55% utbytte).<l>H NMR (DMSO-d6) 5 13,47 (s, 1H), 11,26 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,88 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,17 (m, 2H), 6,64 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 6,13 (s, 1H), 3,76 (s, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 415,18 / 417,17 (M + H)<+>.
Eksempel 93
l-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-3-metylfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
A) 4-(4-amino-2-metylfenoksy)pikolinamid
Fremstilt på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn A av Eksempel 90. 4-amino-2-metylfenol (246 mg, 2,0 mmol) ble omdannet til 4-(4-amino-2-metylfenoksy)pikolinamid (230 mg, 47% utbytte). MS(ESI<+>): m/ z 244,15 (M + H)<+>.
B) l-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-3-metylfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
Fremstilt på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn F av Eksempel 87. 4-(4-amino-2-metylfenoksy)pikolinamid (48 mg, 0,2 mmol) i DMF (1,0 ml) ble omdannet til 1 -(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-3 -metylfenyl)-3 -(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff(35 mg, 41% utbytte. *H NMR (DMSO-de) 5 10,92 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J= 5,5 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,24 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 7,06-7,12 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 2,02 (s, 3H); ). MS(ESI<+>): m/ z 423,17 (M + H)<+>.
Eksempel 94
l-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-metylfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-hydrokloridsalt
Fremstilt på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn A av Eksempel 91. 1 -(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-3 -metylfenyl)-3 -(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff (27 mg, 0,06 mmol) i DMF (1,0 ml) ble omdannet til l-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-metylfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-hydrokloridsalt (24 mg, 88% utbytte) etter HPLC-rensning. ^NMR (DMSCM5) 8 13,18 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,73 (s, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 6,56 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 5,91 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 3,68 (s, 2H), 2,02 (s, 3H); MS(ESI<+>): m/ z 395,20 (M + H)<+>.
Eksempel 95
l-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2-(trifluormetyl)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstofT-hydrokloridsalt
A) 4-amino-3-(trifluormetyl)fenol
En løsning av 4-nitro-3-(trifluormetyl)fenol (Aldrich, 414 mg, 2,0 mmol) i 10 ml MeOH ble tilsatt 10% Pd/C (100 mg). Suspensjonen ble omrørt under H2-atmosfære i 12 timer og den ble deretter filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga 4-amino-3-(trifluormetyl)fenol (350 mg, 95% utbytte), som var tilstrekkelig ren til å anvendes i neste trinn. MS(ESI<+>): m/ z 178,02 (M + H)<+>.
B) 4-(4-amino-3-(trifluormetyl)fenoksy)pikolinamid
Fremstilt på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn A av Eksempel 90. 4-amino-3-(trifluormetyl)fenol (177 mg, 1,0 mmol) i DMF (2,0 ml) ble omdannet til 4-(4-amino-3-(trifluormetyl)fenoksy)pikolinamid (180 mg, 61% utbytte). MS(ESI<+>): m/ z 298,20 (M + H)<+>.
C) l-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-2-(trilfuormetyl)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
Fremstilt på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn F av Eksempel 87. 4-(4-amino-3-(trifluormetyl)fenoksy)pikolinamid (30 mg, 0,1 mmol) i DMF (1,0 ml) ble omdannet til l-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-2-(trifluormetyl)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)aceryl)urinstoff (30 mg, 63% utbytte). MS(ESI<+>): m/ z 477,12 (M + H)<+>.
D) l-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2-(trifluormetyl)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
Fremstilt på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn A av Eksempel 91. 1 -(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-2-(trifluormetyl)fenyl)-3 -(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff (26 mg, 0,055 mmol) i DMF (1,0 ml) ble omdannet til l-(4-(2-aminopyirdin-4-yloksy)-2-(trifluormetyl)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-hydroklorid (15 mg, 56% utbytte) etter prep. HPLC-rensning. *H NMR (DMSO-<&) 8 13,40 (s, 1H), 11,28 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,88 (s, 2H), 7,72 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 7,65 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,66 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 3,75 (s, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 449,14 (M + H)<+>.
Eksempel 96
l-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-trifluoreddiksyresalt
A) 4-(3-fluor-4-pivalamidofenoksy)pikolinamid
Til en løsning av 4-amino-3-fluorfenol (Oakwood Products Inc., 252 mg, 2,0 mmol) i NMP (4,0 ml) ble satt 4-klorpikolinamid (312 mg, 2,0 mmol) og DIEA (0,3 ml). Løsningen ble oppvarmet ved 250°C i en mikrobølgeovn. Etter avkjøling ble løsningen fortynnet med H2O og løsningen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 40 ml). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrasjon ble residuet renset ved "flash" kromatografi på Si02under eluering med 0-30% MeOH i DCM, hvilket ga en fraksjon inneholdende 4-(4-amino-3-fluorfenoksy)pikolinamid (50% ren, HPLC-UV-deteksjon). MS(ESI<+>): m/ z 248,12 (M
+ H)+.
Til en løsning av 4-(4-amino-3-fluorfenoksy)pikolinamid, oppnådd fra tidligere trinn i THF (3,0 ml) og DCM (10,0 ml) ble satt IN NaOH (5,0 ml) og trimetylacetylklorid (0,25 ml, 2 mmol) ved romtemperatur. Løsningen ble omrørt i 2 timer og ble deretter ekstrahert med EtOAc. Det organiske laget ble vasket med saltvann og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrasjon ble residuet renset ved "flash" kromatografi på Si02under eluering med 0%-100% EtOAc i heksan, hvilket ga 4-(3-fluor-4-pivalamidofenoksy)pikolinamid (110 mg, 17% utbytte for to trinn). MS(ESI<+>): m/ z 332,18 (M + H)<+>.
B)7V-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2-fluorfenyl)pivalamid
Fremstilt på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn A av Eksempel 91. 4-(3-fluor-4-pivalamidofenoksy)pikolinamid (110 mg, 0,33 mmol) i acetonitril (4 ml) ble omdannet til A^-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2-fluorfenyl)pivalamid (70 mg, 70% utbytte). MS(ESI<+>): m/ z 304,21 (M + H)<+>.
C) 4-(4-amino-3-fluorfenoksy)pyridin-2-amin
En løsning av A^-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2-fluorfenyl)pivalamid (70 mg, 0,23 mmol) i 3 ml MeOH ble tilsatt 2 ml 6N HC1. Blandingen ble deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 48 timer. Etter avkjøling ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved faststoff-ekstraksjon (Waters Oasis<®>MCX ekstraksjonspatron), hvilket ga 4-(4-amino-3-fluorfenoksy)pyridin-2-amin (27 mg, 54% utbytte). MS(ESI<+>): m/ z 220,21 (M + H)<+>.
D) l-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2-fluorfenyl)-3-(2-(4-lfuorfenyl)acetyl)-urinstoff-trifluoreddiksyresalt
Fremstilt på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn F av Eksempel 87. 4-(4-amino-3-fluorfenoksy)pyridin-2-amin (28 mg, 0,095 mmol) i THF (2,0 ml) ble omdannet til l-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-trifluoreddiksyre (23 mg, 47% utbytte) etter prep. HPLC-rensning.<*>H NMR (DMSO-de) 8 11,20 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,94 (d, 1H, J= 6,5 Hz), 7,70 (s, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,16 (m, 3H), 6,64 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,11 (s, 1H), 3,75 (s, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 399,12 (M + H)<+>.
Eksempel 97
l-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2,3-difluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-trifluoreddiksyresalt
A) 4-amino-2,3-difluorfenol
Til en løsning av l,2,3-trifluor-4-nitrobenzen (Aldrich, 15,0 g, 84,7 mmol) i DMF (25,0 ml) ble satt K2CO3(17,6 g, 127,8 mmol) og benzylalkohol (8,8 ml, 85,0 mmol). Suspensjonen ble omrørt natten over. Til reaksjonsblandingen ble deretter satt H2O (100 ml) og løsningen ble holdt ved 4°C natten over. Fellingen ble deretter oppsamlet og vasket med H2O, hvilket ga en blanding av to isomerer (22,4 g) [1-(benzyloksy)-2,3-difluor-4-nitrobenzen og 2-(benzyloksy)-3,4-difluor-l-nitrobenzen i et forhold på 1:1].
Til en løsning av [l-(benzyloksy)-2,3-difluor-4-nitrobenzen og 2-(benzyloksy)-3,4-difluor-l-nitrobenzen] (22,4 g, 84,5 mmol) i EtOAc (20,0 ml) og MeOH (100,0 ml) ble satt 10% Pd/C (1,0 g). Suspensjonen ble omrørt under H2-atmosfære i 12 timer. Suspensjonen ble deretter filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga en blanding av to isomerer (12,6 g) [4-amino-2,3-difluorfenol og 6-amino-2,3-difluorfenol i et forhold på 1:1]. MS(ESI<+>): m/ z 146,00 (M + H)<+>.
B)7V-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2,3-difluorfenyl)pivalamid
Fremstilt på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn A av Eksempel 90. En blanding av 4-amino-2,3-difluorfenol og 6-amino-2,3-difluorfenol (580 mg, 4,0 mmol) i DMF (3,0 ml) ble omdannet til en blanding av 4-(4-amino-2,3-difluorfenoksy)pikolinamid og 4-(6-amino-2,3-difluorfenoksy)pikolinamid (300 mg). MS(ESI<+>): m/ z 266,13 (M + H)<+>.
Fremstilt på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn A av Eksempel 96. En blanding av 4-(4-amino-2,3-difluorfenoksy)pikolinamid og 4-(6-amino-2,3-difluorfenoksy)pikolinamid (300 mg, 1,13 mmol) ble omdannet til en blanding av 4-
(2,3-difluor-4-pivalamidofenoksy)pikolinamid og 4-(2,3-difluor-6-pivalamidofenoksy)pikolinamid (406 mg). MS(ESI<+>): m/ z 350,20 (M + H)<+>.
Fremstilt på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn A av Eksempel 91. En blanding av 4-(2,3-difluor-4-pivalamidofenoksy)pikolinamid og 4-(2,3-difluor-6-pivalamidofenoksy)pikolinamid (400 mg) ble omsatt med bis(trifluoracetoksy)jodbenzen, hvilket ga iV-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2,3-difluorfenyl)pivalamid-trifluoreddiksyresalt (120 mg, 24% utbytte) etter prep. HPLC-rensning. MS(ESI<+>): m/ z 322,23 (M + H)<+>.
C) 4-(4-amino-2,3-difluorfenoksy)pyridin-2-amin
Fremstilt på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn C av Eksempel 96. iV-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2,3 -difluorfenyl)pivalamid-trifluoreddiksyresalt (120 mg, 0,27 mmol) ble omdannet til 4-(4-amino-2,3-difluorfenoksy)pyridin-2-amin (52 mg, 81% utbytte). MS(ESI<+>): m/ z 238,11 (M + H)<+>.
D) l-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2,3-difluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-trifluoreddiksyresalt
Fremstilt på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn F av Eksempel 87. 4-(4-amino-2,3-difluorfenoksy)pyridin-2-amin (24 mg, 0,10 mmol) i THF (3,0 ml) ble omdannet til l-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2,3-difluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-trifluoreddiksyre (21 mg, 40% utbytte).<*>HNMR (DMSO-d6) 8 11,27 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,96 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,73 (s, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,17 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,20 (d,lH, J= 2,0 Hz), 3,75 (s, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 417,10 (M + H)<+>.
Eksempel 98
7V-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-benzyl-5-metyl-lfl-pyrazol-3-karboksamid-hydrokloridsalt
A) l-benzyl-5-metyl-lfl-pyrazol-3-karboksylsyre
Til en løsning av 1-benzylhydrazin-dihydroklorid (Aldrich, 0,98 g, 5,0 mmol) i EtOH (30 ml) ble satt DIEA (2,0 ml) og etyl-2,4-dioksopentanoat (0,70 ml, 5,0 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer og ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i IN NaOH (10 ml). Løsningen ble oppvarmet ved 60°C i 1 time. Etter avkjøling ble løsningen ekstrahert med DCM (3 x 50 ml). Det vandige laget ble nøytralisert til pH 2,0 og ble deretter ekstrahert med EtOAc. Det organiske laget ble vasket med saltvann og tørket over MgS04. Det ble filtrert og konsentrert, hvilket ga l-benzyl-5-metyl-l#-pyrazol-3-karboksylsyre (1,0 g, 92% utbytte). MS(ESI<+>): m/ z 217,12 (M + H)<+>.
B) 7V-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-benzyl-5-metyl-llf-pyrazol-3- karboksamid-hydrokloridsalt
4- (4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-2-amin (Forbindelse B i Eksempel 24, 25 mg, 0,11 mmol) ble koblet med l-benzyl-5-metyl-li/-pyrazol-3-karboksylsyre (25 mg, 0,11 mmol) på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn C av Eksempel 1, hvilket gaA^-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-benzyl-5-metyl-l//-pyrazol-3-karboksamidhydroklorid (10 mg, 20% utbytte) etter prep HPLC-rensning. *H NMR
(DMSO-<fc) 8 10,64 (s, 1H), 7,8-7,98 (m, 3H), 7,00-7,65 (m, 9H), 6,71 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 2,24 (s, 3H); MS(ESI<+>):/w/z 418,21 (M + H)<+>.
Eksempel 99
2-(4-fluorbenzylsullfnyl)-7V<->(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-lfuorfenyl)acetamid-hydrokloridsalt
A) Etyl-2-(4-fluorbenzyltio)acetat
Til en løsning av etyl-2-merkaptoacetat (Aldrich, 1,0 ml, 9,1 mmol) i acetonitril (10,0 ml) ble satt K2CO3(2,76 g, 20,0 mmol) og l-(brommetyl)-4-fluorbenzen (2,27 g, 12,0 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Etter filtrering og konsentrasjon ble residuet renset ved "flash" kolonnekromatografi på SiC% hvilket ga etyl-2-(4-fluorbenzyltio)acetat (1,89 g, 91% utbytte). MS(ESI<+>): m/ z 251,08 (M + H)<+>.
B) Etyl-2-(4-fluorbenzylsulfinyl)acetat
Til en løsning av etyl-2-(4-fluorbenzyltio)acetat (1,89 g, 8,29 mmol) i DCM (20,0 ml) ved -40°C ble dråpevis satt en løsning av/w-CPBA (77%, 1,86 g, 8,29 mmol) i DCM (20,0 ml). Løsningen ble omrørt fra -40°C til romtemperatur natten over. Løsningen ble deretter behandlet med polymer-bundet dietylentriamin. Etter filtrering og konsentrasjon ble residuet renset ved "flash" kromatografi på SiC% hvilket ga etyl-2-(4-fluorbenzylsulfinyl)acetat (2,0 g, 98% utbytte). MS(ESI<+>): m/ z 267,09 (M + H)<+>.
C) 2-(4-fluorbenzylsulfinyl)eddiksyre
Til en løsning av etyl-2-(4-fluorbenzylsulfinyl)acetat (1,60 g, 6,55 mmol) i THF (10,0 ml) og MeOH (20,0 ml) ble satt IN NaOH (20,0 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter fjerning av organisk løsningsmiddel under redusert trykk ble den gjenværende vandige løsningen nøytralisert med IN HC1 (25,0 ml). Den ble ekstrahert med EtOAc (3 x 100 ml) og de samlede organiske lag ble tørket over MgS04. Løsningen ble deretter filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga 2-(4-fluorbenzylsulfinyl)eddiksyre (1,25 g, 88% utbytte). MS(ESI<+>): m/ z 217,05 (M + H)<+>.
D) 2-(4-fluorbenzylsulfinyl)-/V-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)acetamid-hydrokloridsalt
4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-2-amin-dihydroklorid (Forbindelse B i Eksempel 24, 29 mg, 0,10 mmol) ble koblet med 2-(4-fluorbenzylsulfinyl)eddiksyre (22 mg, 0,1 mmol) på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn C i Eksempel 1, hvilket ga 2-(4-fluorbenzylsulfinyl)-Af-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)ace1amid-hydrokloridsalt (17 mg, 37% utbytte). *H NMR (DMSO-ifcJ 8 10,94 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,85 (m, 3H), 7,39-7,45 (m, 4H), 7,23 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 6,70 (m, 1H), 6,13 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 4,32 (d, 1H, J= 11,0 Hz), 4,11 (d, 1H, J= 11,0 Hz), 3,98 (d, 1H, J= 13,0 Hz), 3,65 (d, 1H, J= 13,0 Hz); MS(ESI<+>): m/ z 418,26 (M + H)<+>.
Eksempel 100
2-(4-fluorbenzylsulfonyl)-7V-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-lfuorfenyl)acetamid-hydrokloridsalt
A) Etyl-2-(4-fluorbenzylsulfonyl)acetat
Til en løsning av etyl-2-(4-fluorbenzylsulfinyl)acetat (370 mg, 1,52 mmol) i
DCM (5,0 ml) ble satt rø-CPBA (77%, 450 mg, 2,0 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og ble deretter behandlet med polymer-bundet dietylen-triamin (1,5 g). Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga etyl-2-(4-fluorbenzylsulfonyl)acetat (360 mg, 91% utbytte). MS(ESI<+>): m/ z 283,10 (M + H)<+>.
B) 2-(4-fluorbenzylsulfonyl)eddiksy r e
Fremstilt på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn C av Eksempel 99. Etyl-2-(4-fluorbenzylsulfonyl)acetat (340 mg, 1,31 mmol) ble omdannet til 2-(4-fluorbenzylsulfonyl)eddiksyre (270 mg, 81% utbytte). MS(ESI<+>): m/ z 255,05 (M +
H)<+>.
C) 2-(4-fluorbenzylsulfonyl)-/V-(4-(2-aminopy ridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)acetamid-hydrokloridsalt
4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-2-amin-dihydroklorid (50 mg, 0,17 mmol) ble koblet med 2-(4-fluorbenzylsulfonyl)eddiksyre (33 mg, 0,14 mmol) på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn C av Eksempel 1, hvilket ga 2-(4-fluorbenzylsulfonyl)-A'-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)acetamid-hydrokloridsalt (30 mg, 45% utbytte).<*>H NMR (DMSO-de) 5 13,40 (s, 1H), 11,15 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,80-7,90 (m, 3H), 7,47 (m, 4H), 7,26 (t, 2H, J= 8,5 Hz), 6,72 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 6,14 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 4,69 (s, 2H), 4,27 (s, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 434,15 (M + H)<+>.
Eksempel 101 7V-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-hydrokloridsalt
A) Metyl-l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksylat
Til en løsning av metyl-2-okso-2#-pyran-3-karboksylat (Aldrich, 2,31 g, 15 mmol) i THF (40 ml) og DMF (10 ml) ved romtemperatur ble satt 4-fluoranilin (1,67 g, 15 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,5 timer. Faststoff-utfelling ble observert. Til 4-fluoranilin-addukt-mellomprodukt dannet via Michael-addisjon oppnådd in situ ble satt EDCI.HC1 (3,85 g, 20 mmol) og DMAP (120 mg) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Til reaksjonsblandingen ble satt IN vandig HC1 (50 ml) og EtOAc (150 ml), EtOAc-laget ble separert og det vandige laget ble vasket med EtOAc (150 ml), de samlede EtOAc-lag ble tørket over MgS04og konsentrert i vakuum for å oppnå et halvfast materiale (-4,4 g). Til dette råprodukt ble satt eter (100 ml) og metanol (15 ml), omrørt og det faste stoffet ble filtrert for å oppnå det uønskede faste produkt (870 mg). Filtrat-løsningen ble konsentrert for å oppnå et halvfast rått ønsket produkt (2,95 g, rå 80 %) som var rent nok til å anvendes i neste trinn uten ytterligere rensning.<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 8,23 (dd, 1H, J= 7,2, 2,2 Hz), 7,57 (dd, 1H, J= 6,6, 1,7 Hz ), 7,32-7,34 (m, 2H), 7,17 (t, 2H, J= 8,8 Hz), 6,32 (t, 1H, J= 7,1 Hz), 3,89 (s, 3H); MS(ESI<+>) m/z 248,2 (M + H)<+>.
B) l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksylsyre
En blanding av metyl-l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksylat (rå 2,45 g, 12 mmol) og 6N vandig NaOH (2,5 ml) i metanol (60 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Til reaksjonsblandingen ble satt kons. HC1 (1 ml) langsomt med omrøring ved romtemperatur og det utfelte faste stoffet ble filtrert, vasket med en liten mengde vann og tørket for å oppnå det ønskede syreprodukt (2,1 g) som et gult, fast stoff. Filtratløsningen ble konsentrert i vakuum. Residuet ble blandet med vann (50 ml) og vasket med EtOAc (2 x 130 ml). EtOAc-laget ble tørket over MgS04og konsentrert i vakuum. Residuet ble utgnidd med en liten mengde av eter for å oppnå denne andre porsjon av av produkt (195 mg, total 2,30 g, 82 %). *H NMR (DMSO-d6) 5 8,47 (dd, 1H, J= 7,2, 2,2 Hz), 8,19 (dd, 1H, J= 6,6, 1,7 Hz), 7,62-7,60 (m, 2H), 7,42 (t, 2H, J= 8,8 Hz), 6,78 (t, 1H, J=7, l Hz); MS(ESI<+>) m/z 234,2 (M + H)<+>.
C) 7V-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-hydrokloridsalt
4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-2-amin (Forbindelse B i Eksempel 24, 58 mg, 0,20 mmol) ble koblet med l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksylsyre (47 mg, 0,20 mmol) på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn C av Eksempel 1, hvilket ga A^-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-hydrokloridsalt (22 mg, 23% utbytte).<*>HNMR (DMSO-de) 8 13,40 (s, 1H), 12,13 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J= 5,0 Hz), 8,13 (d, 1H, J= 5,0 Hz), 8,07 (d, 1H, J= 10,0 Hz), 7,98 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,89 (s, 2H), 7,40-7,60 (m, 6H), 6,72 (m, 2H), 6,17 (d, 1H, J= 2,5 Hz); MS(ESI<+>) m/z 435,18
(M + H)<+>.
Eksempel 102
(^)-/V1-(2-amino-2-okso-l-fenyletyl)-/V3-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)malonamid-hydrokloridsalt A) Etyl-3-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-3-fluorfenylamino)-3-oksopropanoat Til en løsning av 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pikolinamid (Forbindelse B' i Eksempel 24, 1,0 g, 4,0 mmol) i DMF (10,0 ml) ble satt DIEA (2,0 ml) og etyl-3-klor-3-oksopropanoat (Aldrich, 0,75 ml, 6,0 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer og mer etyl-3-klor-3-oksopropanoat (0,20 ml, 1,6 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer og ble deretter fortynnet med EtOAc (200 ml). Den ble vasket med H2O og saltvann og deretter tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrasjon ble residuet utgnidd med DCM og filtrert, hvilket ga etyl-3-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-3-fluorfenylamino)-3-oksopropanoat (900 mg, 62% utbytte). MS(ESI<+>) m/z 362,28 (M + H)<+>. B) Etyl-3-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenylamino)-3-oksopropanoat Fremstilt på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn A av Eksempel 91. Etyl-3 -(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-3 -fluorfenylamino)-3 -oksopropanoat (900 mg, 2,5 mmol) i DMF (10,0 ml) ble omdannet til etyl-3-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenylamino)-3-oksopropanoat (710 mg, 86% utbytte). MS(ESI<+>) m/z 334,26 (M
+ H)+.
C) 3-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-lfuorfenylamino)-3-oksopropansyre
Fremstilt på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn C av Eksempel 99. Etyl-3 -(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3 -fluorfenylamino)-3 -oksopropanoat (700 mg, 2,10 mmol) ble omdannet til 3-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenylamino)-3-oksopropansyre (630 mg, 98% utbytte). MS(ESI<+>) m/z 306,20 (M + H)<+>.
D) (S)-/V<1->(2-amino-2-okso-l-fenyletyl)-/V<3->(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)malonamid-hydrokloridsalt 3 -(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3 -fluorfenylamino)-3 -oksopropansyre (3 0 mg, 0,10 mmol) ble koblet med (S)-2-amino-2-fenylacetamidhydroklorid (Acros, 28 mg, 0,15 mmol) på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn C av Eksempel 1, hvilket ga (5)-A^1-(2-amino-2-okso-1 -fenyl etyl)-A^3-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3 - fluorfenyl)malonamid-hydrokloridsalt (25 mg , 53% utbytte).<*>H NMR ( DMSO- d6) 8 10,68 (s, 1H), 8,80 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,96 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,77-7,90 (m, 4H), 7,20-7,45 (m, 8H), 6,70 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,39 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 3,48 (d, 1H, J= 15,0 Hz), 3,41 (d, 1H, J= 15,0 Hz); MS(ESI<+>) m/z 438,26 (M + H)<+>.
Eksempel 103
(i?)-7V<1->(2-amino-2-okso-l-fenyletyl)-/V<3->(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)malonamid-hydrokloridsalt 3 -(4-(2-aminopyirdin-4-yloksy)-3 -fluorfenylamino)-3 -oksopropansyre (Forbindelse C i Eksempel 102, 30 mg, 0,10 mmol) ble koblet med (i?)-2-amino-2-fenylacetamidhydroklorid (Bachem, 28 mg, 0,15 mmol) på en måte lignende den som
er beskrevet i Trinn C av Eksempel 1, hvilket ga (i?)-A^1-(2-amino-2-okso-l-fenyletyl)-A^3-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)malonamid-hydrokloridsalt (14 mg, 30% utbytte). *H NMR (DMSO-de) 8 10,65 (s, 1H), 8,76 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,75-7,88 (m, 4H), 7,20-7,43 (m, 8H), 6,66 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,35 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 3,45 (d, 1H, J= 15,0 Hz), 3,37 (d, 1H, J= 15,0 Hz); MS(ESI<+>) m/z 438,23 (M + H)<+>.
Eksempel 104
(»S)-metyl 2-(3-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenylamino)-3-oksopropanamido)-2-fenylacetat-hydrokloridsalt 3 -(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3 -fluorfenylamino)-3 -oksopropansyre (Forbindelse C i Eksempel 102, 30 mg, 0,10 mmol) ble koblet med (S)-metyl-2-amino-2-fenylacetat-hydroklorid (Aldrich, 30 mg, 0,10 mmol) på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn C av Eksempel 1, hvilket ga (S)-metyl-2-(3-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3 -fluorfenylamino)-3 -oksopropanamido)-2-fenylacetat-hydrokloridsalt (21 mg, 43% utbytte).<*>H NMR (DMSO-de) 8 10,58 (s, 1H), 9,04 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,97 (d,
1H, J= 7,0 Hz), 7,75-7,88 (m, 3H), 7,42 (m, 7H), 6,72 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 6,12 (s, 1H), 5,45 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 3,63 (s, 3H), 3,43-3,38 (m, 2H); MS(ESI<+>) m/z 453,26
(M + H)<+>.
Eksempel 105
(i?)-metyl 2-(3-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenylamino)-3-oksopropanamido)-2-fenylacetat-hydrokloridsalt 3 -(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3 -fluorfenylamino)-3 -oksopropansyre (Forbindelse C i Eksempel 102, 30 mg, 0,10 mmol) ble koblet med (i?)-metyl-2-amino-2-fenylacetat-hydrokloridsalt (Aldrich, 30 mg, 0,10 mmol) på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn C av Eksempel 1, hvilket ga (i?)-metyl-2-(3-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenylamino)-3-oksopropanamido)-2-fenylacetat-hydrokloridsalt (25 mg, 51% utbytte). *H NMR (DMSO-de) 5 10,58 (s, 1H), 9,03 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,96 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,77-7,88 (m, 3H), 7,42 (m, 7H), 6,71 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 6,12 (s, 1H), 5,44 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 3,63 (s, 3H), 3,44-3,38 (m, 2H); MS(ESI<+>) m/z 453,29 (M + H)<+>.
Eksempel 106
/V1-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-lfuorfenyl)-7V3-cyklopentylmalonamid-hydrokloridsalt 3 -(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3 -fluorfenylamino)-3 -oksopropansyre (Forbindelse C i Eksempel 102, 30 mg, 0,10 mmol) ble koblet med cyklopentanamin (Aldrich, 17 mg, 0,2 mmol) på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn C av Eksempel 1, hvilket ga A^4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-iV<3->cyklopentylmalonamid-hydrokloridsalt (18 mg, 44% utbytte).<*>H NMR (DMSO-<&) 5 13,34 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,96 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,77-7,88 (m, 3H), 7,42 (m, 2H), 6,70 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 6,12 (s, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,37 (m, 2H); MS(ESI<+>) m/z 373,30
(M + H)<+>.
Eksempel 107
/V<1->(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-lfuorfenyl)-7V<3->cykloheksylmalonamid-hydrokloridsalt
3 -(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3 -fluorfenylamino)-3 -oksopropansyre (Forbindelse C i Eksempel 102, 30 mg, 0,10 mmol) ble koblet med cykloheksanamin (Aldrich, 20 mg, 0,2 mmol) på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn C av Eksempel 1, hvilket ga A^4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-iV<3->cykloheksylmalonamid-hydrokloridsalt (22 mg, 52% utbytte). *H NMR (DMSO-ifc) 8 14,00 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,97 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,88 (m, 3H), 7,44 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,14 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 3,54 (m, 1H), 3,27 (s, 2H), 1,66-1,75 (m, 4H), 1,52 (m, 1H), 1,15-1,25 (m, 5H); MS(ESI<+>) m/z 387,32 (M +
H)<+>.
Eksempel 108
/V1-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-lfuorfenyl)-7V3-neopentylmalonamid-hydrokloridsalt 3 -(4-(2-aminopyirdin-4-yloksy)-3 -fluorfenylamino)-3 -oksopropansyre (Forbindelse C i Eksempel 102, 30 mg, 0,10 mmol) ble koblet med 2,2-dimetylpropan-1-amin (Aldrich, 12 mg, 0,2 mmol) på en måte lignende den som er beskrevet i Trinn C av Eksempel 1, hvilket ga A^<1->(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-A'<3->neopentylmalonamid-hydrokloridsalt (13 mg, 32% utbytte). *H NMR ( DMSO- d6) 8 13,34 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,96 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,87 (m, 3H), 7,44 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,13 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 3,34 (s, 2H), 2,91 (d, 2H, J= 6,5 Hz), 0,84 (s, 9H); MS(ESI<+>) m/z 375,32 (M + H)<+>. Eksempel 109
(^)-2-(3-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenylamino)-3-oksopropanamido)-2-fenyleddiksyre-hydrokloridsalt
Ved å følge en prosedyre lignende den som er beskrevet i Trinn C av Eksempel 99 ble (S)-metyl-2-(3 -(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3 -fluorfenylamino)-3 - oksopropanamido)-2-fenylacetat-hydroklorid (Forbindelse D av Eksempel 102, 14 mg, 0,028 mmol) hydrolysert, hvilket ga (S)-2-(3-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenylamino)-3-oksopropanamido)-2-fenyleddiksyre-hydrokloridsalt (13 mg, 97% utbytte). *H NMR (DMSO-fik) 8 13,20 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,92 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,95 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,87 (d, 1H, J= 11,0 Hz), 7,70 (s, 2H), 7,41 (m, 8H), 6,69 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 6,12 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 5,35 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 3,42 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 439,27 (M + H)<+>.
Eksempel 110 7V<->(4-(2-(3-(dimetylamino)propylamino)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-2,6-difluorbenzamid-hydrokloridsalt
A) 7V-(4-(2-klorpyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-2,6-difluorbenzamid
En løsning av 4-(2-klorpyirdin-4-yloksy)-3-fluorbenzenamin (Forbindelse B i Eksempel 20, 64 mg, 0,27 mmol), THF (1 ml), Et3N (100 uL) ble behandlet dråpevis med 2,6-difluorbenzoylklorid (Aldrich, 33 uL, 0,27 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Blandingen ble fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03og EtOAc-fasen ble separert, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (102 mg, 100 %) som hvitt fast stoff. MS(ESI<+>): m/ z 418,18 (M +
H)<+>.
B) 7V-(4-(2-(3-(dimetylamino)propylamino)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-2,6-difluorbenzamid-hydrokloridsalt
En blanding av A^-(4-(2-klorpyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-2,6-difluorbenzamid (70 mg, 0,19 mmol), 3-(dimetylamino)propylamin (44 ml, 0,35 mmol), CS2CO3(85 mg, 0,26 mmol) og CuCl (17 mg, 0,17 mmol) i et medisinglass med skrukork ble spylt med N2. NMP og 2,2,6,6,-tetrametyl-3,5-heptanedion (31 mg, 0,17 mmol) ble satt til blandingen som deretter ble oppvarmet ved 120°C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt, fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03-løsning og EtOAc-fasen ble separert, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga råproduktet. Rensning av residuet ved preparativ HPLC (Kolonne C) og omdannelse til hydrokloridsaltet ble utført på lignende måte som Trinn D i Eksempel 33, hvilket ga tittelforbindelsen (7 mg, 7 %) som et gråhvitt, fast stoff. MS(ESI<+>): m/ z 517,37 (M +
H)<+>.
Eksempel 111
7V-(4-(2-amino-3-(4-(2-amino-2-oksoetyl)fenyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-hydrokloridsalt
En løsning av 2-(4-(2-amino-4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3-yl)fenyl)acetamid (Forbindelse C i Eksempel 78, 18 mg, 0,05 mmol) i DMF (1,5 ml) ble behandlet med l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksylsyre (Forbindelse B i Eksempel 101, 11 mg, 0,05 mmol), DIPEA (10 uL, 0,06 mmol) og TBTU (19 mg, 0,06 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum og residuet ble renset ved preparativ HPLC (Kolonne A), hvilket ga tittelforbindelsen som et TFA-salt. TFA-saltet ble oppløst i vannfri MeOH og behandlet med 1 M HC1 / Et20 ved 0°C og omrørt i 5 min. Blandingen ble deretter konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (15 mg, 47%) som et gult, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc) 5 12,11 (s, 1H), 8,56 (dd, 1H, J= 2,2, 7,1 Hz), 8,13 (dd, 1H, J= 2,2, 6,7 Hz), 8,00 (dd, 1H, J= 2,2, 12,6 Hz), 7,96 (d, 1H, J= 1, 1 Hz), 7,60 - 7,57 (m, 2H), 7,48 - 7,33 (m, 10H), 6,94 (s, 1H), 6,72 (dd, 1H, J = 1, 2, 1, 2 Hz), 6,38 (d, 1H, J= 1, 2 Hz), 3,95 (s, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 568,23 (M + H)<+>.
Eksempel 112
l-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2,5-difluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)-acetyl)urinstoff-saltsyresalt
A) l-((2,5-dilfuor-4-nitrofenoksy)metyl)benzen
En blanding av 2,4,5-trifluornitrobenzen (5,4 g, 30,8 mmol), benzylalkohol (3,2 ml, 30,8 mmol) og kaliumkarbonat (6,4 g, 46,1 mmol) i DMF (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 72 timer. Vann (60 ml) ble tilsatt og blandingen ble avkjølt ved 4°C i 24 timer. Det resulterende, utfelte stoff ble filtrert, skyllet med vann og tørket i vakuum, hvilket ga produktet (7,5 g, 92%) som et blekgult, fast stoff.<*>H NMR (CDCb) 5 7,90-7,94 (m, 1H), 7,38-7,44 (m, 5H), 6,85-6,90 (m, 1H), 5,22 (s, 2H).
B) 4-amino-2,5-difluorfenol
Til en kolbe fylt med l-((2,5-difluor-4-nitrofenoksy)metyl)benzen (4,1 g, 15,6 mmol), som ble sekvensielt evakuert og deretter spylt med nitrogen tre ganger, ble satt 10% palladium på karbon (0,40 g). Til de faste stoffene, under en nitrogen-atmosfære, ble tilsatt vannfri metanol (100 ml). Blandingen ble deretter omrørt under en hydrogenatmosfære i 16 timer. Nitrogen ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i tretti minutter, før blandingen ble filtrert gjennom et sjikt av celite<®>, som deretter ble skyllet med metanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum, deretter azeotrop-behandlet med toluen, hvilket ga tittelforbindelsen som et mørkebrunt fast stoff (2,2 g, 99%).
NMR (DMSOnfik) 8 9,05 (br s, 1H), 6,53-6,65 (m, 2H), 4,68 (s, 2H); MS(ESI<+>)/w/z 146
(M+H)<+>.
C) 4-(4-amino-2,5-difluorfenoksy)pikolinamid
Til en blanding av kaliumhydrid (30-35% dispersjon i mineralolje, 1,9 g, 13,9 mmol) i DMF (30 ml) ble satt 4-amino-2,5-difluorfenol (1,7 g, 11,6 mmol) som en løsning i DMF (5 ml). Etter én times omrøring ved omgivelsestemperatur ble 4-klorpikolinamid (1,8 g, 11,6 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C i 135 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, behandlet med 10% vandig litiumklorid og deretter ekstrahert tre ganger med EtOAc. De samlede organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble fordelt mellom kloroform og vann. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum til et fast stoff (3,0 g, 98%). NMR (DMSO-fik) 8 8,51-8,57 (m, 1H), 8,14 (br s, 1H), 7,74 (br s, 1H), 7,37-7,38 (m, 1H), 7,17-7,30 (m, 2H), 6,74-6,80 (m, 1H), 5,62 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/ z 266
(M+H)<+>.
D) l-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-2,5-difluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
Til en homogen blanding av 4-(4-amino-2,5-difluorfenoksy)pikolinamid (0,15 g, 0,57 mmol) i TFIF (5 ml) ble satt diisopropyletylamin (0,10 ml, 0,57 mmol). Blandingen ble omrørt i to minutter ved omgivelsestemperatur før 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat (Forbindelse D i Eksempel 11, 0,36 M i toluen, 2,0 ml, 0,72 mmol) ble tilsatt. Etter 3,5 timer ble 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat (0,36 M i toluen, 2,0 ml, 0,72 mmol) satt til reaksjonsblandingen. Etter ytterligere to timer ble 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat (0,36 M i toluen, 2,0 ml, 0,72 mmol) satt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble deretter omrørt i 16 timer før den ble konsentrert i vakuum. Residuet ble behandlet med Et20 og ultralydbehandling og det resulterende hvite, faste stoff ble fjernet ved filtrering. Det faste stoffet ble behandlet med Et20 og ultralydbehandling to ganger til før vakuum-filtrering ga et hvitt, fast stoff (0,23 g, 91%). *H NMR (DMSO-fik) 8 11,29 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 8,56 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 8,21-8,26 (m, 1H), 8,16 (br s, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,66-7,71 (m, 1H), 7,12-7,44 (m, 6H), 3,77 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/ z 445 (M+H)<+>.
E) l-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2,5-difluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)-acetyl)urinstoff-saltsyresalt
Bis(trifluoracetoksy)jodbenzen (Aldrich, 0,18 g, 0,42 mmol) ble satt til en løsning av l-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-2,5-difluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)-acetyl)urinstoff (0,13 g, 0,30 mmol), vann (0,01 ml, 0,60 mmol) og pyridin (0,05 ml, 0,66 mmol) i DMF (2 ml) ved romtemperatur. Etter ti minutter ble ytterligere DMF (2 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 16 timer før den ble konsentrert i vakuum til omtrent halvparten av dens opprinnelige volum. Den resulterende blandingen ble fordelt mellom 6N HC1 og Et20, den vandige løsningen ble ekstrahert med Et20 og de samlede organiske lag fjernet. Det vandige laget ble nøytralisert med NaHC03(vandig) og ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi (under eluering med 0-5% MeOH i CHCb) og de passende fraksjoner ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i THF (1 ml), avkjølt til 0°C og behandlet med HC1 (4N i dioksan, 0,5 ml, 2,0 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i én time, før being den ble lyofilisert, hvilket ga tittelforbindelsen (73 mg, 53%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-fifc) 8 13,54 (br s, 1H), 11,35 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,24-8,28 (m, 1H), 7,95-8,01 (m, 3H), 7,73-7.77 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 2H), 7,16-7,20 (m, 2H), 6,72-6,74 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 3.78 (s, 2H); HRMSfTiSF): 417,1175 (M+H)<+>beregnet, 417,1187 (M+H)<+>funnet.
Eksempel 113
l-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3,5-difluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)-acetyl)urinstoff-trifluoreddiksyresalt
A) 2,6-difluor-4-nitrofenol
2,6-difluorfenol (10,0 g, 76,9 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen (12,7 g, 94%) på en måte lignende betingelsene beskrevet av Kirk et al. J. Heterocyclic Chem. 1976, 13, 1253.<J>HNMR (CDCb) 6 12,15 (br s, 1H), 8,01-8,10 (m, 2H).
B) 4-amino-2,6-difluorfenol
2,6-difluor-4-nitrofenol (2,1 g, 12,1 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen (1,7 g, 99%) på en måte lignende den beskrevet av Demopoulos et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 2706. MS(ESI<+>) m/ z 146 (M+H)<+>.
C) 4-(4-amino-2,6-difluorfenoksy)pikolinamid
4-klorpikolinamid (0,47 g, 3,0 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen (0,23 g, 29%) på en måte lignende fremstilling av Forbindelse C i Eksempel 112, bortsett fra
at 4-amino-2,6-difluorfenol (0,44 g, 3,0 mmol) ble anvendt istedenfor 4-amino-2,5-difluorfenol.<*>H NMR (DMSO-<fc) 5 8,60 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 8,22 (br s, 1H), 7,83 (br s, 1H), 7,45-7,46 (m, 1H), 7,30-7,32 (m, 1H), 6,43-6,49 (m, 2H), 5,94 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/ z 266 (M+H)<+>.
D) l-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-3,5-difluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff 4-(4-amino-2,6-difluorfenoksy)pikolinamid (104 mg, 0,39 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen (91 mg, 52%) på en måte lignende fremstilling av Forbindelse D i Eksempel 112.<*>H NMR (DMSO-de) 8 11,07 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 8,11 (br s, 1H), 7,72 (br s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,36-7,37 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,23-7,31 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 3,69 (s, 2H); HRMS(ESI<+>), 445,1124 (M+H)<+>beregnet., 445,1117 (M+H)<+>funnet. E) l-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3,5-difluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)-acetyl)urinstoff-trifluoreddiksyresalt l-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-3,5-difluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff (87 mg, 0,20 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen på en måte lignende fremstilling av Forbindelse E i Eksempel 112, bortsett fra at råproduktet ble renset ved preparativ HPLC (YMC S10 ODS, 30 x 500mm, 30 minutter gradient fra 58% til 90% vandig metanol med 0,1%TFA). De passende fraksjoner ble samlet og lyofilisert, hvilket ga tittelforbindelsen (23 mg, 22%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 11,09 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,62-7,72 (m, 4H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,09-7,14 (m, 2H), 6,68-6,70 (m, 1H), 6,17-6,18 (m, 1H), 3,69 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/ z 417 (M+H)<+>. Eksempel 114
7V-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2,5-difluorfenyl)-2-okso-l-fenyl-l,2- dihydropyridin-3-karboksamid-saltsyresalt
A) 4-(2,5-difluor-4-(2-okso-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-3-karboksamido)-fenoksy)pikolinamid
Til en homogen blanding av 2-okso-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-3-karboksylsyre (Forbindelse C of Eksempel 57, 43 mg, 0,20 mmol) i DMF (4 ml) ble satt 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (22 mg, 0,16 mmol). Blandingen ble omrørt inntil homogen før 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid-hydroklorid (102 mg, 0,53 mmol) ble tilsatt. Etter to minutter ble 4-(4-amino-2,5-difluorfenoksy)pikolinamid (Forbindelse C i Eksempel 112, 53 g, 0,20 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 40°C og omrørt i ytterligere 143 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble blandingen fordelt mellom EtOAc og 10% Li Cl (vandig). Det organiske laget ble vasket to ganger med 10% Li Cl (vandig), deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi (under eluering med 1:3 heksan / EtOAc) og de passende fraksjoner ble konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (45 mg, 49%). MS(ESI<+>) m/ z 463 (M+H)<+>.
B) 7V-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2,5-difluorfenyl)-2-okso-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-saltsyresalt
4-(2,5-difluor-4-(2-okso-1 -fenyl-1,2-dihydropyridin-3-karboksamido)-fenoksy)pikolinamid (45 mg, 0,10 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen (19 mg, 40%) på en måte lignende fremstilling av Forbindelse E i Eksempel 112. NMR (DMSO-<fc) 8 13,40 (br s, 1H), 12,47 (s, 1H), 8,53-8,57 (m, 2H), 8,12-8,13 (m, 1H), 7,92-7,93 (m, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,66-7,71 (m, 1H), 7,46-7,53 (m, 5H), 6,66-6,72 (m, 2H), 6,19 (s, 1H); HRMS(ESI<+>), 435,1269 (M+H)<+>beregnet., 435,1258 (M+H)<+>funnet.
Eksempel 115
7V-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2,5-dilfuorfenyl)-l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-saltsyresalt
A) 4-(2,5-difluor-4-(l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamido)fenoksy)pikolinamid
Til en homogen blanding av l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksylsyre (Forbindelse B i Eksempel 101, 50 mg, 0,21 mmol) og 4-(4-amino-2,5-difluorfenoksy)pikolinamid (Forbindelse C i Eksempel 112, 69 mg, 0,26 mmol) i DMF (3 ml) ble satt DIPEA (0,05 ml, 0,26 mmol) og 0-benzotriazol-l-yl-AWjV',7V"'-bis(tetrametylen)-uranium-heksafluorfosfat (TBTU) (83 mg, 0,26 mmol). Den resulterende løsningen ble omrørt i 18 timer før den ble behandlet med 10% Li Cl
(vandig). Blandingen ble fordelt mellom EtOAc og 10% LiCl (vandig), lagene separert og det vandige laget ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket to ganger med 10% LiCl (vandig), deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi (under eluering med 1:3 heksan / EtOAc) og de passende fraksjoner ble konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (22 mg, 22%). MS(ESI<+>) m/ z 481 (M+H)<+>.
B) 7V-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2,5-difluorfenyl)-l-(4-lfuorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-saltsyresalt
4-(2,5-difluor-4-(l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamido)fenoksy)pikolinamid (22 mg, 0,04 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen (21 mg, 95%) på en måte lignende fremstilling av Forbindelse E i Eksempel 112.<*>H NMR (DMSO-de) 8 13,71 (brs, 1H), 12,43 (s, 1H), 8,48-8,57 (m, 2H), 8,10-8,13 (m, 1H), 7,93-7,95 (m, 3H), 7,61-7,70 (m, 1H), 7,53-7,56 (m, 2H), 7,29-7,39 (m, 2H), 6,64-6,72 (m, 2H), 6,10 (s, 1H); HRMS(ESI<+>), 453,1175 (M+H)<+>beregnet., 453,1168 (M+H)<+>funnet.
Eksempel 116
(±)-/V<1->(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2,5-difluorfenyl)-7V<3->(l-fenyletyl)malonamid-saltsyresalt A) Etyl-3-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-2,5-difluorfenylamino)-3-oksopropanoat 4-(4-amino-2,5-difluorfenoksy)pikolinamid (Forbindelse C i Eksempel 112, 1,0 g, 3,9 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen (320 mg, 22%) på en måte lignende fremstilling av Forbindelse A i Eksempel 102.<*>H NMR (DMSO-<&) 8 10,32 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J= 5,5 Hz), 8,14-8,17 (m, 2H), 7,75 (br s, 1H), 7,61-7,65 (m, 1H), 7,42-7,43 (m, 1H), 7,24-7,25 (m, 1H), 4,12 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 3,60 (s, 2H), 1,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz); MS(ESI<+>) m/ z 380 (M+H)<+>.
B) 3-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-2,5-difluorfenylamino)-3-oksopropansyre
Til en heterogen blanding av etyl-3-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-2,5-difluorfenylamino)-3-oksopropanoat (305 mg, 0,80 mmol) i MeOH (8 ml) ble satt vandig 1 M NaOH (1,70 ml, 1,70 mmol). Etter én times omrøring ble blandingen surgjort med vandig IN HC1 (5 ml). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc før de samlede organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (317 mg) som ble anvendt uten ytterligere rensning. HRMS(ESI<+>), 352,0745 (M+H)<+>beregnet., 352,0752 (M+H)<+>funnet.
C) (±)-4-(2,5-difluor-4-(3-okso-3-(l-fenyletylamino)propanamido)-fenoksy)pikolinamid
Til en homogen blanding av 3-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-2,5-difluorfenylamino)-3-oksopropansyre (89 mg, 0,25 mmol) og (±)-l-fenyl-etanamin (Aldrich, 0,05 ml, 0,38 mmol) i DMF (3 ml) ble satt DIPEA (0,07 ml, 0,38 mmol) og Ø-benzotriazol-1 - yl- N, N, N ', N '-bis(tetrametylen)uranium-heksafluorfosfat (TBTU)
(121 mg, 0,38 mmol). Den resulterende løsningen ble omrørt i 15 timer før den ble behandlet med 10% LiCl (vandig). Blandingen ble fordelt mellom EtOAc og 10% LiCl (vandig), lagene separert og det vandige laget ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket to ganger med 10% LiCl (vandig), deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi (under eluering med 1:3 heksan / EtOAc) og de passende fraksjoner ble konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (42 mg, 37%). HRMS(ESI<+>), 455,1532 (M+H)<+>beregnet., 455,1528 (M+H)<+>funnet.
D) (±)-7V<1->(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2,5-difluorfenyl)-7V<3->(l-fenyletyl)malonamid-saltsyresalt
(±)-4-(2,5-difluor-4-(3-okso-3-(l-fenyletylamino)propanamido)fenoksy)-pikolinamid (41 mg, 0,09 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen (26 mg, 62%) på en måte lignende fremstilling av Forbindelse E i Eksempel 112.<*>H NMR (DMSO-fifc) 8 10,46 (s, 1H), 8,70 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,21-8,26 (m, 1H), 8,00 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,89 (s, 2H), 7,67-7,72 (m, 1H), 7,22-7,36 (m, 5H), 6,73-6,76 (m, 1H), 6,21-6,22 (m, 1H), 4,93-4,96 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 1,35 (d, 3H, J= 7,0 Hz); HRMS(ESI<+>), 427,1582 (M+H)<+>beregnet., 427,1574 (M+H)<+>funnet.
Eksempel 117
(±)-/V<1->(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2,5-difluorfenyl)-7V<3->(cyano(fenyl)-metyl)malonamid-trifluoreddiksyresalt
A) (±)-4-(4-(3-(Cyano(fenyl)metylamino)-3-oksopropanamido)-2,5-difluorfenoksy)pikolinamid
3-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-2,5-difluorfenylamino)-3-oksopropansyre (Forbindelse B i Eksempel 116, 70 mg, 0,20 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen (67 mg, 72%) på en måte lignende fremstilling av Forbindelse C i Eksempel 116, bortsett fra at (±)-2-amino-2-fenylacetonitril-hydroklorid (Aldrich, 47 mg, 0,28 mmol) ble anvendt istedenfor (±)-l-fenyletanamin. MS(ESI<+>) m/ z 466 (M+H)<+>.
B) (±)-7Vl-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2,5-difluorfenyl)-7V3-(cyano-(fenyl)metyl)malonamid-trifluoreddiksyresalt
(±)-4-(4-(3 -(cyano(fenyl)metylamino)-3 -oksopropanamido)-2,5-difluor-fenoksy)pikolinamid (65 g, 0,14 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen på en måte lignende fremstilling av Forbindelse E i Eksempel 112, bortsett fra at råproduktet ble renset ved preparativ HPLC (YMC S10 ODS, 30 x 500mm, 30 minutter gradient fra 34% til 90% vandig metanol med 0,1%TFA). De passende fraksjoner ble samlet og
lyofilisert, hvilket ga tittelforbindelsen (38 mg, 49%) som et hvitt, fast stoff. *H NMR (DMSO-<fc) 8 10,40 (s, 1H), 9,47 (d, 1H, J= 7,63 Hz), 8,21-8,26 (m, 1H), 7,99 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,86 (br s, 2H), 7,68-7,73 (m, 1H), 7,43-7,54 (m, 5H), 6,74-6,77 (m, 1H), 6,20-6,22 (m, 2H), 3,55 (m, 2H); HRMS(ESI<+>), 438,1378 (M+H)<+>beregnet., 438,1374 (M+H)<+>funnet.
Eksempel 118
(±)-/V<1->(2-amino-l-fenyletyl)-/V<3->(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2,5-difluorfenyl)malonamid-bistrifluoreddiksyresalt (±)-A^<1->(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2,5-difluorfenyl)-A'<3->(cyano(fenyl)-metyl)malonamid-trifluoreddiksyresalt (Forbindelse B i Eksempel 117, 21 mg, 0,04 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen på en måte lignende betingelsene beskrevet
av Campiani et al. ( Tetrahedron 2002, 58, 3689). Kobolt-borid ble anskaffet fra Alfa Aesar. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS, 10 x 250mm, 30 minutter gradient fra 10% til 90% vandig metanol med 0,1%TFA). Passende fraksjoner ble samlet og lyofilisert, hvilket ga tittelforbindelsen (5 mg, 21%) som et hvitt, fast stoff. *H NMR (DMSO-de) 8 10,39 (s, 1H), 8,72 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,12-8,17 (m, 1H), 7,90-7,94 (m, 3H), 7,59-7,63 (m, 2H), 7,27-7,34 (m, 4H), 6,60-6,62 (m, 1H), 6,09-6,10 (m, 1H), 5,09-5,10 (m, 1H), 3,10-3-50 (m, 6H); HRMS(ESI<+>), 442,1691 (M+H)<+>beregnet., 442,1678 (M+H)<+>funnet.
Eksempel 119
7V-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-(4-lfuorfenyl)-2-oksopyrrolidin-3-karboksamid
A) l-(4-fluorfenyl)-2-oksopyrrolidin-3-karboksylsyre
Til en løsning av 6,6-dimetyl-5,7-dioksaspiro[2,5]-oktan-4,8-dion (Aldrich, 51 mg, 0,3 mmol) i DMF (0,5 ml) ved romtemperatur ble satt 4-fluoranilin (Aldrich, 33 mg, 0,3 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90°C i 2 timer, avkjølt til romtemperatur og anvendt direkte i neste trinn.
B) 7V-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-(4-fluorfenyl)-2-oksopyrrolidin-3-karboksamid
Til en blanding av l-(4-fluorfenyl)-2-oksopyrrolidin-3-karboksylsyre (0,3 mol), 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-2-amin (Forbindelse B i Eksempel 24, 21,9 mg, 0,1 mmol) i DMF (0,5 ml), ble satt HATU (76 mg, 0,2 mmol), fulgt av diisopropyletylamin (0,1 ml, 0,57 mmol) . Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over og ble deretter behandlet med 2 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble renset ved prep HPLC. De ønskede fraksjoner ble samlet, nøytralisert med mettet vandig NaHC03-løsning, og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (18 mg, 43%) som et hvitt, fast stoff. *H NMR (DMSO-fife) 5 10,76 (br s, 1H), 7,95 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,91 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,50(m, 1H), 7,44 (t, 1H, J= 10,0 Hz), 7,24 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,11 (d, 1H, J= 2,8 Hz), 3,91 (m, 2H), 3,78 (t, 1H, J= 5,0 Hz), 2,41 (m, 2H); MS(ESI<+>) m/ z 425,15 (M + H)<+>.
Eksempel 120
7V-(4-(3-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid
A) 7V-(3-fluor-4-(3-nitropyridin-4-yloksy)fenyl)-l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid
Fremstilt fra 3-fluor-4-(3-nitropyridin-4-yloksy)benzenamin (Forbindelse A i Eksempel 72) på en måte lignende den i Eksempel 62, hvilket ga tittelforbindelsen (89%) som et gyldenbrunt, fast stoff. *H NMR (CD3OD) 8 9,13 (s, 1H), 8,72 (dd, 1H, J = 8, 4 Hz), 8,60 (d, 1H, J= 6 Hz), 8,07 (d, 1H, J= 12 Hz), 8,01-7,99 (m, 1H), 7,58- 7,55 (m, 2H), 7,45 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,40-7,32 (m, 3H), 6,99 (d, 1H, J= 4 Hz), 6,76 (t, 1H, J= 8 Hz); MS(ESI<+>) m/ z 465,18 (M + H)<+>.
B) 7V-(4-(3-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid
Fremstilt på lignende måte som Trinn C i Eksempel 59. Råproduktet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel (10% MeOH / EtOAc), hvilket ga HC1- saltet av tittelforbindelsen (58%) som et gråhvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<&) 8 12,07 (s, 1H), 8,59 (dd, 1H, J= 7,6, 2,4 Hz), 8,14 (dd, 1H, J= 6,4, 2 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H, J= 13,2, 2,4 Hz), 7,66 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 7,63 - 7,60 (m, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 3H), 7,22 (t, 1H, J= 9, 2 Hz), 6,74 (t, 1H, J= 1, 2 Hz), 6,46 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 5,26 (br s, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 435,26 (M + H)<+>.
Eksempel 121
7V-(3-fluor-4-(3-(pyrrolidin-3-ylmetylamino)pyridin-4-yloksy)fenyl)-l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-hydrokloridsalt
Til iV-(4-(3 -aminopyridin-4-yloksy)-3 -fluorfenyl)-1 -(4-fluorfenyl)-2-okso-1,2-dihydropyridin-3-karboksamid (Eksempel 120, 30 mg, 0,07 mmol) i DCE (1 ml) ble satt 3-fonnyl-pyrrolidin-l-karboksylsyre-fetr-butylester (CB Research and Development Inc., 28 mg, 0,14 mmol), eddiksyre (5 uL, 0,084 mmol), deretter natrium-triacetoksyborhydrid (23 mg, 0,104 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 6 timer ble en andre porsjon (23 mg) av natrium-triacetoksyborhydrid tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble reaksjonsblandingen tilsatt 4N HC1 i dioksan (5 ml) og omrørt ytterligere 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 10% MeOH / EtOAc (10 ml) og vasket med mettet natriumbikarbonat-løsning (10 ml). Den vandige fasen ble tilbake-ekstrahert med 10 ml 10% MeOH EtOAc og de samlede organiske lag ble tørket over vannfri Na2S04og deretter konsentrert i vakuum. Det resulterende råprodukt ble renset ved prep HPLC. De passende fraksjoner ble konsentrert for å fjerne metanol og deretter gjort basisk med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Den vandige løsningen ble ekstrahert med 10% MeOH / EtOAc (3 x 20 ml) og de samlede organiske ekstrakter ble tørket over vannfri Na2S04og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble lyofilisert fra acetonitril (1 ml) / vann (3 ml) / IN vandig HC1 (0,2 ml), hvilket ga HCl-saltet av tittelforbindelsen (25 mg, 60%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR ( DMSO- d6) 6 12,17 (s, 1H), 8,59 (dd, 1H, J= 7,6, 2 Hz), 8,30 (s, 1H), 8,16 (dd, 1H, J= 6,4, 2 Hz), 8,10 (dd, 1H, J= 12,8, 2 Hz), 8,00 (d, 1H, J= 6,4 Hz), 7,64-7,58 (m, 3H), 7,52 (t, 1H, J= 9, 2 Hz), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,00 (d, 1H, J= 6 Hz), 6,75 (t, 1H, J= 1, 2 Hz), 3,72-3,64 (m, 3H), 3,37-3,26 (m, 1H), 3,17-3,10 (m, 1H), 2,97-2,92 (m, 1H), 2,74-2,66 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 1H), 1,75-1,68 (m, 1H); MS(ESI<+>) m/ z 518,29 (M + H)<+>.
Eksempel 122
7V-(4-(3-(2-aminoetylamino)pyridin-4-yloksy)-3-lfuorfenyl)-l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-hydrokloridsalt
Fremstilt på lignende måte som Eksempel 121, hvilket ga HCl-saltet av tittelforbindelsen (52%) som et hvitt, fast stoff.<l>H NMR (DMSO-<&) 8 12,10 (s, 1H), 8,52 (dd, 1H, J= 1, 6, 2,4 Hz), 8,25 (s, 1H), 8,09 (dd, 1H, J= 6,8, 2,4 Hz), 8,06-8,02 (m, 1H), 7,96 (d, 1H, J= 6,4 Hz), 7,56-7,52 (m, 3H), 7,42-7,34 (m, 3H), 6,92 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,68 (t, 1H, J= 6,8 Hz), 3,50-3,48 (m, 2H), 3,00-2,99 (m, 2H); MS(ESI<+>) m/ z 478,29 (M + H)<+>.
Eksempel 123
7V-(3-fluor-4-(3-(piperidin-2-ylmetylamino)pyridin-4-yloksy)fenyl)-l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-hydrokloridsalt Fremstilt på lignende måte som Eksempel 121, hvilket ga HCl-saltet av tittelforbindelsen (71%) som et gult, fast stoff. *H NMR (DMSO-de) 8 12,17 (s, 1H), 8,59 (dd, 1H, J= 7,2, 2 Hz), 8,51 (s, 1H), 8,16 (dd, 1H, J= 6,8, 2 Hz), 8,11 (dd, 1H, J = 13,2, 2,4 Hz), 8,02 (d, 1H, J= 6,4 Hz), 7,63-7,58 (m, 3H), 7,51 (t, 1H, J= 8,8 Hz), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J= 6 Hz), 6,75 (t, 1H, J= 6,8 Hz), 3,70-3,63 (m, 1H), 3,52-3,45 (m, 1H), 3,30-3,27 (m, 2H), 2,86-2,84 (m, 1H), 1,95-1,93 (m, 1H), 1,80-1,62 (m, 3H), 1,58-1,44 (m, 2H); MS(ESI<+>) m/ z 532,31 (M + H)<+>.
Eksempel 124
7V-(4-(3-(3-(dimetylamino)-2,2-dimetylpropylamino)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-(4-lfuorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-hydrokloridsalt
Fremstilt på lignende måte som Eksempel 121, hvilket ga HCl-saltet av tittelforbindelsen (58%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<&) 8 12,10 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,52 (dd, 1H, J= 7,6, 2 Hz), 8,09 (dd, 1H, J= 6,8, 2,4 Hz), 8,03 (dd, 1H, J = 13,2, 2,4 Hz), 7,90 (d, 1H, J= 6,4 Hz), 7,56-7,51 (m, 3H), 7,44 (t, 1H, J= 8,8 Hz), 7,39-7,35 (m, 2H), 6,92 (d, 1H, J= 6,4 Hz), 6,68 (t, 1H, J= 7,2 Hz), 3,33 (s, 2H), 3,10 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,07 (s, 6H); MS(ESI<+>) m/z 548,34 (M + H)<+>.
Eksempel 125
7V-(4-(3-(2-amino-3-hydroksypropylamino)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-hydrokloridsalt Fremstilt på lignende måte som Eksempel 121, hvilket ga HCl-saltet av tittelforbindelsen (65%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<&) 8 12,10 (s, 1H), 8,52 (dd, 1H, J= 7,2, 2 Hz), 8,30 (s, 1H), 8,09 (dd, 1H, J= 6,8, 2,4 Hz), 8,03 (dd, 1H, J = 12,8, 2 Hz), 7,96 (d, 1H, J= 6,4 Hz), 7,56-7,52 (m, 3H), 7,43-7,35 (m, 3H), 6,93 (d, 1H, J= 6 Hz), 6,68 (t, 1H, J= 7,2 Hz), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,48-3,45 (m, 3H); MS(ESI<+>) m/ z 508,27 (M + H)<+>.
Eksempel 126
l-(4-(2-amino-3-(hydroksymetyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstofT-hydrokloridsalt
A) tert-butyl-4-klor-3-formylpyridin-2-ylkarbamat
Til (4-klor-pyridin-2-yl)-karbaminsyre-te/*r-butylester (CB Research and Development Inc., 2,0 g, 8,75 mmol) i THF (18 ml) under nitrogen ved -78°C ble dråpevis satt «-BuLi (13,7 ml, 21,9 mmol, 1,6 M i heksaner). Etter omrøring ved -78°C i 45 min ble en løsning av DMF (1,93 ml) i THF (2 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 30 min og fikk deretter oppvarmes langsomt til romtemperatur. Reaksjonen ble stanset med IN vandig HC1 -løsning og deretter gjort basisk med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket over vannfri Na2S04og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (EtOAc), hvilket ga tittelforbindelsen (0,95 g, 42%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc) 5 10,44 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 7,40 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 1,48 (s, 9H).
B) tert-butyl-4-(2-lfuor-4-nitrofenoksy)-3-formylpyridin-2-ylkarbamat
Til 2-fluor-nitrofenol (Aldrich, 700 mg, 4,44 mmol) i DMF (5 ml) ble satt natriumhydrid (60%, 180 mg, 4,44 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 5 min, ble en løsning av te/*^-butyl-4-klor-3-formylpyridin-2-ylkarbamat (0,95 g, 3,7 mmol) i 5 ml DMF satt til blandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60°C i 20 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (50 ml), vasket med 10% vandig litiumklorid-løsning (2 x 40 ml) fulgt av mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (40 ml), tørket over vannfri Na2S04og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel (50% EtOAc heksaner), hvilket ga tittelforbindelsen (1,0 g, 72%) som en gul olje. *H NMR (CD3OD) 8 10,59 (s, 1H), 8,37-8,25 (m, 2H), 7,67 (t, 1H, J= 7,6 Hz), 6,60 (d, 1H, J= 6 Hz), 1,59 (s, 9H).
C) tert-butyl-4-(2-lfuor-4-nitrofenoksy)-3-(hydroksymetyl)pyridin-2-ylkarbamat
Til ter^butyl-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-formylpyirdin-2-ylkarbamat (75 mg, 0,2 mmol) i metanol (1 ml) ved 0°C ble satt natrium-borhydrid (7,6 mg, 0,20 mmol). Etter omrøring ved 0°C i 30 min ble reaksjonen stanset med mettet vandig ammoniumklorid-løsning (1 ml). Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (5 ml) og lagene ble separert. Det organiske laget ble tørket over vannfri Na2S04og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (65 mg, 86%) som et hvitt, fast stoff som ble anvendt uten ytterligere rensning.<*>H NMR (CD3OD) 8 8,28 (dd, 1H, J= 10,4, 2,8 Hz), 8,22-8,18 (m, 2H), 7,45 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,68 (d, 1H, J= 6 Hz), 4,81 (s, 2H), 1,57 (s, 9H); MS(ESI<+>) m/ z 380,27 (M + H)<+>.
D) fert-butyl-4-(4-amino-2-fluorfenoksy)-3-(hydroksymetyl)pyridin-2-ylkarbamat
Fremstilt på lignende måte som Trinn C i Eksempel 59, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR (CD3OD) 8 8,14 (d, 1H, J= 6 Hz), 6,97 (t, 1H, J= 8,8 Hz), 6,62-6,54 (m, 2H), 6,46 (d, 1H, J= 6,4 Hz), 4,64 (s, 2H), 1,55 (s, 9H); MS(ESI<+>) m/ z 350,11 (M + H)<+>.
E) l-(4-(2-amino-3-(hydroksymetyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-hydrokloridsalt
Fremstilt på lignende måte som Trinn C i Eksempel 59, hvilket ga HCl-saltet av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR ( DMSO- d6) 8 10,99 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,74 (dd, 1H, J= 13,6, 2,8 Hz), 7,31-26 (m, 3H), 7,19-7,02 (m, 3H), 6,16 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 4,57 (s, 2H), 3,69 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/z 429,16 (M + H)<+>.
Eksempel 127
l-(4-(2-amino-3-((metylamino)metyl)pyridin-4-yloksy)-3-lfuorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-hydrokloridsalt
A) tert-butyl-(2-bis-BOC-amino-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)metyl(metyl)karbamat
Til ter^butyl-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-formylpyirdin-2-ylkarbamat (Forbindelse B i Eksempel 126, 75 mg, 0,2 mmol) i dikloretan (1 ml) ved 0°C ble satt metylamin (240 uL, 0,24 mmol, 2M i THF), eddiksyre (14 uL, 0,24 mmol), fulgt av natrium-triacetoksyborhydrid (400 mg, 1,89 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 16 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (5 ml), vasket med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (5 ml), tørket over vannfri Na2S04og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (20% MeOH / EtOAc), hvilket ga fe^butyl-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-((metylamino)metyl)pyridin-2-ylkarbamat (37 mg, 47%) som en gul olje.
Til te/*^-butyl-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-((metylamino)metyl)pyridin-2-ylkarbamat (48 mg, 0,122 mmol) og DMAP (16 mg, 0,134 mmol) i diklormetan (1 ml) ble satt di-ferf-butyl-dikarbonat (Aldrich, 32 mg, 0,15 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 30 min ble en blanding av bis- og tris-BOC-materiale (2:1) observert. En ytterligere porsjon av DMAP og di-ferf-butyl-dikarbonat ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 30 min ble reaksjonsblandingen renset direkte ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (EtOAc), hvilket ga tittelforbindelsen (44 mg, 61%) som en gul olje.<*>H NMR (CD3OD) 8 8,50 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 8,15-7,97 (m, 2H), 7,43
(d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,07 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 4,64 (s, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,44 (s, 27H); MS(ESI<+>) m/ z 593,34 (M + H)<+>.
B) l-(4-(2-amino-3-((metylamino)metyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstofT-hydrokloridsalt
Fremstilt på lignende måte som Trinn C i Eksempel 59, hvilket ga HCl-saltet av tittelforbindelsen (60%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<&) 8 10,88 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,11-7,07 (m, 4H), 6,52 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 4,02 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,54 (s, 3H); MS(ESI<+>) m/ z 442,30 (M + H)<+>.
Eksempel 128
l-(4-(2-amino-3-((2-hydroksyetylamino)metyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-trifluoreddiksyresalt
A) tert-butyl-(2-BOC-amino-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)metyl(2-hydroksyetyl)karbamat
Fremstilt på lignende måte som Trinn A i Eksempel 127, hvilket ga tittelforbindelsen (14%) som en gul olje.<l>H NMR (CD3OD) 8 8,30 (dd, 1H, J= 10,4, 2,8 Hz), 8,23-8,20 (m, 2H), 7,52 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,64 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 4,71 (s, 2H), 3,65 (t, 2H, J= 6 Hz), 3,40 (m, 2H), 1,57 (s, 18H); MS(ESI<+>) m/ z 523,32 (M +
H)<+>.
B) l-(4-(2-amino-3-((2-hydroksyetylamino)metyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-trilfuoreddiksyresalt
Fremstilt på lignende måte som Trinn C i Eksempel 59, hvilket ga TFA-saltet av tittelforbindelsen (45%) som et hvitt, fast stoff. *H NMR ( DMSO- d6) 5 11,12 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J= 6,8 Hz), 7,87 (dd, 1H, J= 12,8, 2,4 Hz), 7,53-7,40 (m, 4H), 7,26-7,20 (m, 2H), 6,68 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 4,34 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,75 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 3,18 (m, 2H); MS(ESI<+>) m/ z 472,24 (M + H)<+>.
Eksempel 129
7V-(4-(2-amino-3-((2-aminoetylamino)metyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-trifluoreddiksyresalt
A) tert-butyl-(2-BOC-amino-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)metyl(2-BOC-aminoetyl)karbamat
Fremstilt på lignende måte som Trinn A i Eksempel 127, hvilket ga tittelforbindelsen (19%) som en gul olje.<*>H NMR (CD3OD) 5 8,30 (dd, 1H, J= 10, 2,4 Hz), 8,23-8,20 (m, 2H), 7,52 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,61 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 4,65 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 1,61 (s, 27H); MS(ESI<+>) m/ z 622,47 (M + H)<+>.
B) 7V-(4-(2-amino-3-((2-aminoetylamino)metyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-trifluoreddiksyresalt
Nitrogruppen ble redusert på lignende måte som Trinn C i Eksempel 59 og deretter ble amidet dannet på en måte lignende Eksempel 62, hvilket ga TFA-saltet av tittelforbindelsen (28%) som et hvitt, fast stoff.<l>H NMR (DMSO-<&) 8 12,09 (s, 1H), 8,52 (dd, 1H, J= 7,2, 2 Hz), 8,09 (dd, 1H, J= 6,4, 2 Hz), 7,99 (dd, 1H, J= 12,8, 2,4 Hz), 7,89 (d, 1H, J= 6,4 Hz), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,49-7,47 (m, 1H), 7,39-7,33 (m, 3H), 6,68 (t, 1H, J= 7,2 Hz), 6,07 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 4,25 (s, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,08 (m, 2H); MS(ESI<+>) m/ z 507,23 (M + H)<+>.
Eksempel 130
7V-(4-(2-amino-3-(hydroksymetyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-(4-lfuorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-trifluoreddiksyresalt
A) tert-butyl-3-((tert-butyldimetylsilyloksy)metyl)-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-2-ylkarbamat
Til te/*r-butyl-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-(hydroksymetyl)pyridin-2-ylkarbamat (Forbindelse C i Eksempel 126, 100 mg, 0,26 mmol) i diklormetan (3 ml) ble satt imidazol (21 mg, 0,31 mmol) fulgt av ferf-butyldimetylsilylklorid (40 mg, 0,26 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble en andre ekvivalent av tert-butyldimetylsilylklorid (40 mg, 0,26 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og ble deretter fortynnet med diklormetan (10 ml), vasket med vann (10 ml), tørket over vannfri Na2S04og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (50% EtOAc / heksaner), hvilket ga tittelforbindelsen (102 mg, 79%) som et hvitt, fast stoff. *H NMR (CD3OD) 8 8,16 (dd, 1H, J= 10,4, 2,8 Hz), 8,09-8,05 (m, 2H), 7,29 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,53 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 4,84 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); MS(ESI<+>) m/ z 494,29 (M + H)<+>.
B) tert-butyl-4-(4-amino-2-fluorfenoksy)-3-((tert-butyldimetylsilyloksy)-metyl)pyridin-2-ylkarbamat Fremstilt på lignende måte som Trinn C i Eksempel 59, hvilket ga tittelforbindelsen (95 mg, 98%) som en gul olje.<*>H NMR (CD3OD) 8 7,90 (d, 1H, J= 6 Hz), 6,76 (t, 1H, J= 8,8 Hz), 6,43 (dd, 1H, J= 12,8, 2,8 Hz), 6,39-6,37 (m, 1H), 6,21 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 4,85 (s, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,81 (s, 9H), 0,01 (s, 6H); MS(ESI<+>) m/ z 464,34 (M + H)<+>.
C) tert-butyl-3-((tert-butyldimetylsilyloksy)metyl)-4-(2-fluor-4-(l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamido)fenoksy)pyridin-2-ylkarbamat
Fremstilt på en måte lignende den i Eksempel 62, hvilket ga tittelforbindelsen (86%) som en fargeløs olje. *H NMR (CD3OD) 8 8,51 (dd, 1H, J= 7,6, 2,4 Hz), 7,93 (d, 1H, J= 6 Hz), 7,84-7,80 (m, 2H), 7,40-7,37 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 3H), 7,06 (t, 1H, J= 8,8 Hz), 6,57 (t, 1H, J= 6,8 Hz), 6,26 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 4,86 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 0,82 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); MS(ESI<+>) m/ z 679,34 (M + H)<+>.
D) tert-butyl-4-(2-lfuor-4-(l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamido)fenoksy)-3-(hydroksymetyl)pyridin-2-ylkarbamat
Til te^butyl-3-((tert-butyldimetylsilyloksy)metyl)-4-(2-fluor-4-(l-(4-fluorfenyl)-2-okso-1,2-dihydropyridin-3 -karboksamido)fenoksy)pyridin-2-ylkarbamat (119 mg, 0,176 mmol) i THF (2 ml) ved romtemperatur ble satt tetrabutylammonium-fluorid (260 uL, 0,264 mmol, 1 M i THF). Etter omrøring ved romtemperatur i 30 min ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat (20 ml), vasket med vann fulgt av saltvann (10 ml hver), tørket over vannfri MgS04og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (5% MeOH EtOAc), hvilket ga tittelforbindelsen (66 mg, 66%) som en gul olje. *H NMR (CD3OD) 8 8,62 (dd, 1H, J= 7,2, 2 Hz), 8,04 (d, 1H, J= 6 Hz), 7,94-7,90 (m, 2H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 3H), 7,20 (t, 1H, J= 8,8 Hz), 6,67 (t, 1H, J= 6,8 Hz), 6,40 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 4,78 (s, 2H), 1,49 (s, 9H); MS(ESI<+>) m/ z 565,17 (M + H)<+>.
E) 7V-(4-(2-amino-3-(hydroksymetyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-trifluoreddiksyresalt
Til fert-butyl-4-(2-fluor-4-( 1 -(4-fluorfenyl)-2-okso-1,2-dihydropyridin-3-karboksamido)fenoksy)-3-(hydroksymetyl)pyridin-2-ylkarbamat (33 mg 0,058 mmol) i THF (2 ml) ved romtemperatur ble satt 4N HC1 i dioksan (10 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 8 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum. Det resulterende råprodukt ble renset ved prep HPLC. De passende fraksjoner ble konsentrert og toluen ble tilsatt (2x3 ml) og den resulterende blandingen ble konsentrert igjen. Residuet ble lyofilisert fra acetonitril (1 ml) / vann (3 ml), hvilket ga TFA-saltet av tittelforbindelsen (14 mg, 42%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 12,08 (s, 1H), 8,52 (dd, 1H, J= 7,2, 2 Hz), 8,09 (dd, 1H, J= 6,8, 2 Hz), 7,99 (dd, 1H, J= 12,8, 2,4 Hz), 7,81 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,48-7,46
(m, 1H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,30 (t, 1H, J= 9, 2 Hz), 6,67 (t, 1H, J= 1, 2 Hz), 6,21 (d, 1H, J= 1, 2 Hz), 4,58 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/ z 465,17 (M + H)<+>.
Eksempel 131
l-(4-(2-amino-3-(2-(pyridin-2-yl)etynyl)pyridin-4-yloksy)-3-lfuorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-dihydrokloridsalt
A) 4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-(2-(pyridin-2-yl)etynyl)pyridin-2-amin
En løsning av 4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-jodpyirdin-2-amin (Forbindelse C i Eksempel 34, 100 mg, 0,27 mmol), 2-etynylpyridin (Aldrich, 56 uL, 0,54 mmol), Et3N (2 ml) og THF (2 ml) ble avgasset med vakuum / argonspyling og deretter behandlet med Cul (6 mg, 0,032 mmol) og (Ph3P)4Pd (20 mg, 0,017 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C i 45 min, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med EtOAc. Blandingen ble vasket med mettet vandig NaHC03-løsning, saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash" kromatografi på Si02ved anvendelse av 0-1,5 % MeOH / CH2G2, hvilket ga tittelforbindelsen (55 mg, 57%) som et olivengrønt fast stoff.<*>H NMR (DMSO^) 5 8,53 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 8,42-8,37 (m, 1H), 8,19-8,12 (m, 1H), 7,96 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,85-7,78 (m, 1H), 7,71 (d, 1H, J= 1, 6 Hz), 7,52 (t, 1H, J= 8,6 Hz), 7,36 (ddd, 1H, J= 1, 6, 5,1, 1,0 Hz), 6,71 (s, 2H), 6,21 (d, 1H, J= 5,6 Hz); MS(ESI<+>): m/ z 351,25
(M+H)<+>.
B) 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)-3-(2-(pyridin-2-yl)etynyl)pyridin-2-amin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved reduksjon av 4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-(2-(pyridin-2-yl)etynyl)pyridin-2-amin (35 mg, 0,10 mmol) ved anvendelse av sinkstøv (65 mg, 1,0 mmol) og NH4CI (53 mg, 1,0 mmol) på samme måte som Trinn C i Eksempel 11. Dette ga tittelforbindelsen (25 mg, 78%) som brun olje. MS(ESI<+>): m/ z 321,25 (M+H)<+>.
C) l-(4-(2-amino-3-(2-(pyridin-2-yl)etynyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-dihydrokloridsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)-3-(2-(pyridin-2-yl)etynyl)pyridin-2-amin (25 mg, 0,078 mmol) og en 0,3 M løsning av 2-(4-fluorfenyl)acetyl-isocyanat i toluen (Forbindelse D i Eksempel 11, 0,26 ml, 0,078 mmol) på samme måte som Trinn E i Eksempel 11. Råproduktet ble fremstilt ved preparativ HPLC (Kolonne B). TFA-saltet ble omdannet til hydrokloridet på samme måte som i Trinn E av Eksempel 36, hvilket ga tittelforbindelsen (18 mg, 40 %) som et brunt, fast stoff.<*>H NMR(DMSO^) 8 11,06 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J= 4,6 Hz), 8,23 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J= 7,1 Hz), 7,94-7,84 (m, 3H), 7,87-7,76 (m, 1H), 7,51-7,42 (m, 3H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,21-7,13 (m, 2H), 6,30 (d, 1H, J= 7,1 Hz), 3,74 (s, 2H) MS(ESI<+>): m/ z 498,11 (M+H)<+>.
Eksempel 132
7V-(4-(2-amino-3-(4-(2-amino-2-oksoetyl)fenyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-hydrokloridsalt Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(4-(2-amino-4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3-yl)fenyl)acetamid (Forbindelse C i Eksempel 78, 18 mg, 0,05 mmol) og l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksylsyre (Forbindelse B i Eksempel 101, 11 mg, 0,05 mmol) på samme måte som Eksempel 62. Råproduktet ble fremstilt ved preparativ HPLC (Kolonne B) fulgt av omdannelse av TFA-saltet til hydrokloridsaltet (15 mg, 50 %).<*>H NMR (DMSO-<fc) 5 12,11 (s, 1H), 8,58-8,54 (m, 1H), 8,13 (dd, 1H, J= 6,6, 2,2 Hz), 8,00 (dd, 1H, J= 12,6, 2,2 Hz), 7,96 (d, 1H, J= 1, 1 Hz), 7,59 (dd, 2H, J= 8,8, 4,9 Hz), 7,47-7,41 (m, 6H), 7,40-7,35 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 6,72 (t, 1H, J= 7,1 Hz), 6,38 (d, 1H, J= 7,1 Hz), 3,44 (s, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 568,23
(M+H)<+>.
Eksempel 133
l-(4-(2-amino-3-(2-(5-aminopyridin-2-yl)etynyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-dihydrokloridsalt
A) 6-(2-(trimetylsilyl)etynyl)pyridin-3-amin
En blanding av 3-amino-6-brompyridin (Alfa Aesar, 1,0 g, 5,8 mmol), etynyltrimetylsilan (1,7 ml, 17,3 mmol), CH3CN (3 ml), DMF (2 ml) og Et3N (2 ml) ble behandlet med Cul (60 mg, 0,32 mmol) og (Ph3P)4Pd (114 mg, 0,10 mmol) og blandingen ble omrørt ved 45°C i 1,5 timer. Mer etynyltrimetylsilan (1,7 ml, 17,3 mmol) ble satt til reaksjonen og blandingen ble omrørt i 2 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03- løsning. EtOAc-fasen ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash" kromatografi på Si02ved anvendelse av 0-6 % EtOAc / heksaner, hvilket ga tittelforbindelsen (0,75 g, 68 %) som et brunt, fast stoff.<*>HNMR (DMSO-<fc) 5 7,85 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 5,76 (s, 2H), 0,19 (s, 9H); MS(ESI<+>): m/ z 191,20 (M+H)<+>.
B) fert-butyl-6-(2-(trimetylsilyl)etynyl)pyridin-3-ylkarbamat
En løsning av 6-(2-(trimetylsilyl)etynyl)pyridin-3-amin (0,5 g, 2,6 mmol) i THF ble avkjølt til -50°C og behandlet dråpevis med 1,0 M NaHMDS i THF (5,3 ml, 5,5 mmol). Blandingen ble oppvarmet til -20°C, behandlet med BOC-anhydrid i én porsjon og fikk oppvarmes til romtemperatur over 25 min. Blandingen ble fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03-løsning og EtOAc-fasen ble separert og vasket med saltvann. EtOAc-løsningen ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash" kromatografi på Si02ved anvendelse av 0-25% EtOAc / heksaner, hvilket ga produktet (0,5 g, 67%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 9,80 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 7,86 (dd, J= 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,44 (d, 1H, J= 8,6 Hz), 1,47 (s, 9H), 0,22 (s, 9H); MS(ESI<+>): m/ z 291,34 (M+H)<+>.
C) ferf-butyl-6-etynylpyridin-3-ylkarbamat
En løsning av te/*r-butyl-6-(2-(trimetylsilyl)etynyl)pyridin-3-ylkarbamat (62 mg, 0,21 mmol) i THF (5 ml) ble avkjølt til -15°C og behandlet med 1,0 M tetrabutylammonium-fluorid (Aldrich, 0,25 ml, 0,25 mmol) og omrørt i 40 min. Blandingen ble konsentrert i vakuum og fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03-løsning. EtOAc-fasen ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (45 mg, 100%) som et gråhvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 9,78 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 7,92-7,84 (m, 1H), 7,46 (d, 1H, J= 8,6 Hz), 4,17 (s, 1H), 1,47 (s, 9H); MS(ESI<+>): m/ z 219,20 (M+H)<+>.
D) fert-butyl-6-(2-(2-amino-4-(2-lfuor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)etynyl)pyridin-3-ylkarbamat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra fer^butyl-6-etynylpyridin-3-ylkarbamat og 4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-jodpyridin-2-amin (Forbindelse C i Eksempel 34) på samme måte som Trinn A i Eksempel 46 i 44% utbytte. *H NMR (DMSO^) 8 9,77 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,40-8,36 (m, 1H), 8,14 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,94 (d, 1H, J= 5,5 Hz), 7,89 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,59 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,53-7,47 (m, 1H), 6,63 (br s, 2H), 6,21 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 1,47 (s, 9H); MS(ESI<+>): m/ z 466,22 (M+H)<+>.
E) tert-butyl-6-(2-(2-amino-4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3-yl)etynyl)pyridin-3-ylkarbamat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra te/*^-butyl-6-(2-(2-amino-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)etynyl)pyridin-3-ylkarbamat på samme måte som Trinn C i Eksempel 11 i kvantitativt utbytte. MS(ESI<+>): m/ z 436,29 (M+H)<+>.
F) terr-butyl-6-(2-(2-amino-4-(2-fluor-4-(3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)ureido)-fenoksy)pyridin-3-yl)etynyl)pyridin-3-ylkarbamat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra te/*^-butyl-6-(2-(2-amino-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)etynyl)pyridin-3-ylkarbamat på samme måte som Trinn E i Eksempel 11 i 80% utbytte. *H NMR (DMSCM5) 5 11,02 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 7,91 (dd, 1H, J= 8,6, 2,5 Hz), 7,81 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,75 (dd, 1H, J= 12,7, 2,5 Hz), 7,68 (d, 1H, J= 8,6 Hz,), 7,44-7,27 (m, 5H), 7,19-7,13 (m, 2H), 6,47 (s, 2H), 5,86-5,81 (m, 1H), 1,48 (s, 9H); MS(ESI<+>): m/ z 615,34
(M+H)<+>.
G) l-(4-(2-amino-3-(2-(5-aminopyridin-2-yl)etynyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-dihydrokloridsalt
En løsning av fe^butyl-6-(2-(2-amino-4-(2-fluor-4-(3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)ureido)fenoksy)pyridin-3 -yl)etynyl)pyridin-3 -ylkarbamat (23 mg, 0,037 mmol) i CH2CI2(2 ml) ble behandlet med TFA (0,5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble konsentrert i vakuum og råproduktet renset ved preparativ HPLC (Kolonne B) og omdannet til dens hydrokloridsalt (11 mg, 52%) på samme måte som Trinn E i Eksempel 36.<*>H NMR (DMSO-fifc) 8 11,05 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 7,94 (d, 1H, J= 7,1 Hz), 7,82 (d, 1H, J= 12,1 Hz), 7,66 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,45-7,45 (m, 2H), 7,35 (dd, 2H, J= 8,2, 5,5 Hz), 7,20 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 7,16 (t, 2H, J= 8,8 Hz), 6,24 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 3,74 (s, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 515,19 (M+H)<+>.
Eksempel 134 /V-(4-(2-amino-3-(3-((3i?,4i?)-3-hydroksy-4-(pyrrolidin-l-yl)pyrrolidin-l-yl)-3-metylbut-l-ynyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-trihydrokloridsalt
A) (3i?,4i?)-l-(2-metylbut-3-yn-2-yl)-4-(pyrrolidin-l-yl)pyrrolidin-3-ol
En blanding av (3i?,4i?)-4-(pyrrolidin-l-yl)pyrrolidin-3-ol (Lexicon Pharma, 1,56 g, 10,0 mmol) og 3-klor-3-metyl-l-butyn (GFS Chmeical, Inc., 1,36 g, 13,2 mmol), THF (15 ml) og Et3N (13,3 mmol) ble behandlet med Cul (77 mg, 0,78 mmol). En eksoterm reaksjon fulgte med ledsagende dannelse av et presipitat. Etter omrøring ved romtemperatur i 15 timer ble blandingen konsentrert i vakuum og fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03-løsning. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med EtOAc og de samlede EtOAc-faser ble tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket ga et lysebrunt, fast stoff (1,0 g, 45%).<*>H NMR (CDCb) 5 4,20 (br s, 1H), 3,13-3,04 (m, 1H), 2,95 (dd, 1H, J= 10,1, 6,6 Hz), 2,77 (dd, 1H, J= 10,1, 2,6 Hz), 2,64 (m, 3H), 2,61 (m, 2H), 2,55-2,46 (m, 1H), 2,26 (s, 1H), 1,85-1,74 (m, 4H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H); MS(ESI<+>): m/ z 223,29 (M+H)<+>.
B) (3i?,4i?)-l-(4-(2-amino-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)-2-metylbut-3-yn-2-yl)-4-(pyrrolidin-l-yl)pyrrolidin-3-ol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (3i?,4i?)-l-(2-metylbut-3-yn-2-yl)-4-(pyrrolidin-1 -yl)pyrrolidin-3 -ol og 4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3 -j odpyridin-2-amin (Forbindelse C i Eksempel 34) på samme måte som Trinn D i Eksempel 35 i 57% utbytte. *H NMR (CDCb) 5 8,10 (dd, 1H, J= 10,2, 2,5 Hz), 8,03 (d, 1H, J= 9, 2 Hz), 7,99 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,13-7,06 (m, 1H), 6,26 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 5,18 (br s, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,10-2,99 (m, 1H), 2,96 (s, 1H), 2,70 (dd, 2H, J= 9, 1, 3,1 Hz), 2,66-1,15 (m, 2H), 1,87-1,76 (m, 5H), 133-1,32 (m, 2H), 1,32 (m, 3H); 1,34 (m, 3H); MS(ESI<+>): m/ z 470,20 (M+H)<+>.
C) (3i?,4i?)-l-(4-(2-amino-4-(4-amino-2-lfuorfenoksy)pyridin-3-yl)-2-metylbut-3-yn-2-yl)-4-(pyrrolidin-l-yl)pyrrolidin-3-ol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (3i?,4i?)-l-(4-(2-amino-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3 -yl)-2-metylbut-3 -yn-2-yl)-4-(pyrrolidin-1 -yl)pyrrolidin-3 -ol på samme måte som Trinn C i Eksempel 11 i 95% utbytte. MS(ESI<+>): m/ z 440,37
(M+H)<+>.
D) 7V-(4-(2-amino-3-(3-((3i?,4i?)-3-hydroksy-4-(pyrrolidin-l-yl)pyrrolidin-l-yl)-3-metylbut-l-ynyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-trihydrokloridsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (3Æ,4i?)-l-(4-(2-amino-4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3 -yl)-2-metylbut-3 -yn-2-yl)-4-(pyrrolidin-1 -yl)pyrrolidin-3 -ol og l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksylsyre (Forbindelse B i Eksempel 101) på samme måte som Eksempel 62 i 50% utbytte. *H NMR (DMSO-<cf) 8 12,14 (s, 1H), 8,62-8,54 (m, 1H), 8,14 (dd, 3H, J= 6, 6, 2,0 Hz), 8,05 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 7,99 (d, 1H, J=l, l Hz), 7,62-7,51 (m, 5H), 7,42 (t, 2H, J= 8,6 Hz), 6,78-6,70 (m, 1H), 6,32 (d, 1H, J= 7,1 Hz), 4,65 (br s, 1H), 3,94-3,84 (m, 1H), 3,71 (d, 2H, J= 16,8 Hz), 3,60 (m, 2 H), 3,52 (m, 1H), 3,22-3,08 (m, 2H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,88-1,78 (m, 2H), 1,70 (s, 6H); MS(ESI<+>): m/ z 655,40 (M+H)<+>.
Eksempel 135
l-(4-(2-amino-3-(3-((3i?,4i?)-3-hydroksy-4-(pyrrolidin-l-yl)pyrrolidin-l-yl)-3-metylbut-l-ynyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-trihydrokloridsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (3Æ,4i?)-l-(4-(2-amino-4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3 -yl)-2-metylbut-3 -yn-2-yl)-4-(pyrrolidin-1 -yl)pyrrolidin-3 -ol i 40% utbytte på samme måte som Trinn E i Eksempel 11.<l>H NMR (DMSO-<&) 8 11,06 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 7,97 (d, 2H, J= 6,6 Hz), 7,80 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 7,51-7,40 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,16 (t, 2H, J= 8,6 Hz), 6,25 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 4,63-4,53 (m, 1H), 3,79-3,68 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,68-3,56 (m, 2 H), 3,51-3,43 (m, 2H), 3,08-2,99 (m, 4H), 1,98-1,92 (m, 2H), 1,89-1,77 (m, 2H), 1,64 (s, 6H); MS(ESI<+>): m/ z 619,41 (M+H)<+>.
Eksempel 136
l-(3-fluor-4-(3-(3-hydroksyprop-l-ynyl)pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-hydrokloridsalt
A) 3-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-yn-l-ol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-jodpyridin
(Forbindelse A i Eksempel 33) og propargylalkohol (Aldrich) i 77% utbytte på samme måte som Trinn A i Eksempel 36.<*>H NMR (DMSO-<&) 8 8,69 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,43 (dd, 1H, J= 10,7, 2,5 Hz), 8,17 (d, 1H, J= 9, 2 Hz), 7,57 (t, 1H, J= 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 5,40 (t, 1H, J=6, l Hz), 4,28 (d, 2H, J=6, l Hz); MS(ESI<+>): m/ z 289,15 (M+H)<+>.
B) 3-(4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-yn-l-ol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-yn-l-ol i 95% utbytte på samme måte som Trinn C i Eksempel 11. MS(ESI<+>): m/ z 259,21 (M+H)<+>.
C) l-(3-fluor-4-(3-(3-hydroksyprop-l-ynyl)pyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-hydrokloridsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-yn-l-ol i 36% utbytte på samme måte som Trinn E i Eksempel 11.<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 11,06 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 7,82 (d, 1H, J= 12,2 Hz), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,23-7,13 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 4,37 (s, 2H), 3,74 (s, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 438,23 (M+H)<+>.
Eksempel 137
A'-(4-(2-amino-3-(3-aminoprop-l-ynyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-dihydrokloridsalt
A) tert-butyl-3-(2-amino-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-ynylkarbamat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra iV-Boc-propargylamin (Forbindelse A i Eksempel 42) og 4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-jodpyridin-2-amin (Forbindelse C i Eksempel 34) på samme måte som Trinn A i Eksempel 42 i 59% utbytte.<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 8,35 (dd, 1H, J= 10,7, 2,5 Hz), 8,12 (d, 1H, J= 9, 2 Hz), 7,88 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,39 (t, 1H, J= 8,6 Hz), 7,31 (t, 1H, J= 5,1 Hz), 6,53 (s, 2H), 6,15 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 3,92 (d, 2H, J= 5,6 Hz), 1,36 (s, 9H); MS(ESI<+>): m/ z 403,34 (M+H)<+>.
B) tert-butyl-3-(2-amino-4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-ynylkarbamat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra te/*^-butyl-3-(2-amino-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-ynylkarbamat i kvantitativt utbytte på samme måte som Trinn C i Eksempel 11. MS(ESI<+>): m/ z 373,35 (M+H)<+>.
C) tert-butyl-3-(2-amino-4-(2-fluor-4-(l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamido)fenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-ynylkarbamat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra ferf-butyl-3-(2-amino-4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3 -yl)prop-2-ynylkarbamat og 1 -(4-fluorfenyl)-2-okso-1,2-dihydropyridin-3-karboksylsyre (Forbindelse B i Eksempel 101) på samme måte som Eksempel 62 i 48% utbytte. *H NMR (DMSO-de) 5 12,07 (s, 1H), 8,57 (dd, 1H, J= 7,1, 2,0 Hz), 8,12 (dd, 1H, J= 6,6, 2,0 Hz), 8,00-7,93 (m, 1H), 7,75 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 7,61 (d, 2H, J= 5,1 Hz), 7,59 (d, 1H, J= 4,6 Hz), 7,48-7,37 (m, 4 H), 7,30-7,25 (m, 1 H), 6,72 (t, 1H, J= 7,1 Hz), 6,37 (br s, 1H), 5,80 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 4,00 (d, 2H, J= 5,1 Hz), 1,38 (s, 9H); MS(ESI<+>): m/ z 588,26 (M+H)<+>.
D) 7V-(4-(2-amino-3-(3-aminoprop-l-ynyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-dihydrokloridsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra fe7*f-butyl-3-(2-amino-4-(2-fluor-4-(l-(4-fluorfenyl)-2-okso-1,2-dihydropyridin-3 -karboksamido)fenoksy)pyridin-3 -yl)prop-2-ynylkarbamat i 80% utbytte på samme måte som Trinn E i Eksempel 36.<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 12,13 (s, 1H), 8,57 (dd, 1H, J= 7,1, 2,0 Hz), 8,51 (s, 2 H), 8,14 (dd, 1H, J= 6,6, 2,0 Hz), 8,11-8,02 (m, 1H), 7,98-7,90 (m, 1H), 7,60 (dd, 2H, J= 9,2, 5,1 Hz), 7,53 (d, 1H, J= 9, 2 Hz), 7,46-7,37 (m, 3H), 6,76-6,71 (m, 1H), 6,20 (d, 1H, J= 6, 6 Hz), 4,11-4,04 (m, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 488,16 (M+H)<+>.
Eksempel 138
l-(4-(2-amino-3-(3-aminoprop-l-ynyl)pyridin-4-yloksy)-3-lfuorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-dihydrokloridsalt
A) tert-butyl-3-(2-amino-4-(2-fluor-4-(3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)ureido)-fenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-ynylkarbamat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra ferf-butyl-3-(2-amino-4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-ynylkarbamat i 38% utbytte på samme måte som Trinn E i Eksempel 11.<*>H NMR (DMSO-<&) 5 11,02 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 7,80-7,73-7,69 (m, 2H), 7,38-7,29 (m, 3H), 7,33 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,30-7,21 (m, 1H), 7,21-7,13 (m, 2H), 6,37 (br s, 1H), 5,76 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 4,00 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 1,38 (s, 9H); MS(ESI<+>): m/ z 552,24 (M+H)<+>.
B) l-(4-(2-amino-3-(3-aminoprop-l-ynyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstofT-dihydrokloridsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra fe^butyl-3-(2-amino-4-(2-fluor-4-(3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)ureido)fenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-ynylkarbamat i 65% utbytte på samme måte som Trinn E i Eksempel 11. *H NMR (DMSO^) 8 11,05 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,48 (br s, 3H), 7,90 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 7,84-7,76 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,39-7,32 (m, 3H), 7,20-7,13 (m, 2H), 6,11 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 4,09-4,03 (m, 2H), 3,74 (s, 2H); MS(ESF): m/ z 452,12 (M+H)<+>.
Eksempel 139
l-(4-(2-amino-3-(3-hydroksyprop-l-ynyl)pyridin-4-yloksy)-3-lfuorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-hydrokloridsalt
A) 3-(2-amino-4-(2-lfuor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-yn-l-ol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra propargylalkohol (Aldrich) og 4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-jodpyridin-2-amin (Forbindelse C i Eksempel 34) i 46% på samme måte som Trinn A i Eksempel 36.<*>H NMR (DMSO-<&) 8 8,40-8,34 (m, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 8,6 Hz), 7,88 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,42 (t, 1H, J= 8,6 Hz), 6,49 (s, 2H), 6,14 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 5,26-5,20 (m, 1H), 4,26 (d, 2H, J= 6,1 Hz); MS(ESI<+>): m/ z 304,23
(M+H)<+>.
B) 3-(2-amino-4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-yn-l-ol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(2-amino-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-yn-l-ol i 65% utbytte. MS(ESI<+>): m/ z 274,21
(M+H)<+>.
C) l-(4-(2-amino-3-(3-hydroksyprop-l-ynyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-hydrokloridsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(2-amino-4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pyridin-3-yl)prop-2-yn-l-ol i 48% utbytte.<*>H NMR (DMSO-<&) 5 11,05 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J= 7,1 Hz), 7,83-7,77 (m, 1H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 3 H), 7,20-7,13 (m, 2H), 6,14 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,74 (s, 2H); MS(ESI<+>): m/ z 453,28 (M+H)<+>.
Eksempel 140
7V-(4-(2-amino-3-(3-(dimetylamino)prop-l-ynyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-dihydrokloridsalt
A) 3-(3-(dimetylamino)prop-l-ynyl)-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-2-amin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-dimetylamin-2-propyn (Aldrich) og 4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)-3-jodpyridin-2-amin (Forbindelse C i Eksempel 34) i 64% utbytte på samme måte som Trinn A i Eksempel 42.<*>H NMR (DMSO^) 5 8,36 (dd, 1H, J= 10,7, 2,5 Hz), 8,11 (d, 1H, .7= 8,6 Hz), 7,93 (d, 1H, .7= 5,6 Hz), 7,30 (t, 1H, .7=8,6 Hz), 6,43 (br s, 2H), 6,28 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 3,41 (s, 2H), 2,05 (s, 6H); MS(ESI<+>): m/ z 331,28 (M+H)<+>.
B) 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)-3-(3-(dimetylamino)prop-l-ynyl)pyridin-2-amin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(3-(dimetylamino)prop-l-ynyl)-4-(2-fluor-4-nitrofenoksy)pyridin-2-amin i 77% utbytte på samme måte som Trinn C i Eksempel 11. MS(ESI<+>): m/ z 301,30 (M+H)<+>.
C) 7Y-(4-(2-amino-3-(3-(dimetylamino)prop-l-ynyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-(4-lfuorfenyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-dihydrokloridsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)-3-(3-(dimetylamino)prop-1 -ynyl)pyridin-2-amin og 1 -(4-fluorfenyl)-2-okso-1,2-dihydropyridin-3-karboksylsyre (Forbindelse B of Eksempel 101) på samme måte som Eksempel 62 i 71% utbytte. *H NMR (DMSO-de) 5 12,14 (s, 1H), 11,39 (s, 1 H), 8,60-8,53 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H, J= 6,6, 2,2 Hz), 8,05 (dd, 1H, J= 12,7, 2,2 Hz), 7,98 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,61 (d, 1H, J= 5,3 Hz), 7,58 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,56-7,50 (m, 1H), 7,37-7,47 (m, 3H), 6,76-6,69 (m, 1H), 6,30 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 4,39 (s, 2H), 2,84 (s, 6H); MS(ESI<+>): m/ z 480,28 (M+H)<+>.
Eksempel 141
l-(4-(2-amino-3-(3-(dimetylamino)prop-l-ynyl)pyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3- (2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff-dihydrokloridsalt Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)-3-(3-(dimetylamino)prop-l-ynyl)pyridin-2-amin på lignende måte som Trinn E i Eksempel 11 i 70% utbytte.<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 11,46 (br s, 1H), 11,07 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 8,37 br (s, 1H), 7,98 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,81 (d, 1H, J= 13,6 Hz), 7,43-7,32 (m, 4H), 7,20-7,09 (m, 2H), 6,27 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 4,38 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,84 (s, 6H); MS(ESI<+>): m/ z 516,31 (M+H)<+>.
Eksempel 142
l-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-lfuorfenyl)acetyl)urinstoff-hydrokloridsalt
A) 4-(4-aminofenoksy)pikolinamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Trinn B' i Eksempel 24, ved å starte fra 4-aminofenol. Utbytte: 85%. MS (ESI<+>) m/ z 230 (M+H)<+>.
B) l-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)urinstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Trinn C i Eksempel 24. Utbytte: 95%. MS (ESI<+>) m/ z 409 (M+H)<+>.
C) l-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)fenyl)-3-(2-(4-lfuorfenyl)acetyl)urinstoff-hydrokloridsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Trinn D' i Eksempel 24. Utbytte: 58%. *H NMR (DMSO-de) 5 12,86 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,67 (d, 3H, J= 9,0 Hz), 7,34 (dd, 2H, J= 9,0, 5,0 Hz), 7,21 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,16 (t, 2H, J= 9,0 Hz), 6,63 (dd, 1H, J= 9,5, 2,0 Hz), 6,05 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 3,73 (s, 2H); MS (ESI<+>) m/ z 381 (M+H)<+>.
Eksempel 143
l-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(3-hy droksyfenyl)acetyl)urinstoff
A) 2-(3-(benzyloksy)fenyl)eddiksyre
Til en løsning av 3-hydroksyfenyleddiksyre (Acros, 3,04 g, 20 mmol) i 20 ml DMF ble satt K2CO3(6,90 g, 50 mmol) og benzylbromid (4,75 ml, 40 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer. Suspensjonen ble filtrert og vasket med dietyleter. Filtratet ble deretter vasket med saltvann og tørket over MgS04. Filtrering, fulgt av konsentrasjon, ga det rå benzyl-2-(3-(benzyloksy)fenyl)acetat som ble anvendt i neste trinn. MS (ESI<+>) m/ z 355 (M+Na)<+>. Det rå benzyl-2-(3-(benzyloksy)fenyl)acetat ble oppløst i en blanding av MeOH (20 ml) og THF (50 ml). Til denne løsningen ble satt 40 ml IN NaOH (40 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Det organiske løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Den gjenværende vandige løsningen ble ekstrahert med dietyleter (2 x 50 ml). Den vandige løsningen ble deretter surgjort med IN HC1 (50 ml) og tittelforbindelsen utfelt. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering (4,35 g, 90% to trinn). MS(ESI+) m/ z 265 (M+Na)+.
B) 2-(3-(benzyloksy)fenyl)acetyl-isocyanat
Til en løsning av 2-(3-(benzyloksy)fenyl)eddiksyre (484 mg, 2,0 mmol) i DCM (10 ml) ved romtemperatur ble satt 1 dråpe DMF og tionylklorid (0,30 ml, 4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ved 50°C i 0,5 time. Blandingen ble avkjølt og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble oppløst i 5 ml toluen og AgOCN (600 mg, 4,0 mmol) ble tilsatt. Suspensjonen ble omrørt i 0,5 time og den ble filtrert for å gi en løsning av 2-(3-(benzyloksy)fenyl)acetyl-isocyanat i toluen (0,40 M).
C) l-(2-(3-(benzyloksy)fenyl)acetyl)-3-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)urinstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Trinn C i Eksempel 24 ved anvendelse av løsningen av Trinn B i dette eksemplet. Utbytte: 63%. MS(ESI<+>) m/ z 515 (M+H)<+>.
D) l-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(3-(benzyloksy)fenyl)acetyl)urinstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Trinn D' i Eksempel 24. Utbytte: 61%. MS(ESI<+>) m/ z 487 (M+H)<+>.
E) l-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(3-hydroksyfenyl)acetyl)urinstoff
Til en løsning av l-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-3-(2-(3-(benzyloksy)fenyl)acetyl)urinstoff (150 mg, 0,31 mmol) i en blanding av 5 ml EtOAc og 3 ml MeOH ble satt 10% Pd/C (200 mg). Suspensjonen ble omrørt under H2-atmosfære i 1 time. Filtrering, fulgt av konsentrasjon, ga tittelforbindelsen (77 mg,
63%). *H NMR (DMSO-de) 8 10,95 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,68 (dd, 1H, J= 13,0, 2,0 Hz), 7,30 (dd, 1H, J= 9,0, 1,1 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,07 (t, 1H, J= 8,0 Hz), 6,69 (s, 1H), 6,68 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 6,62 (dd, 1H, J= 7,0, 2,0 Hz), 6,10 (dd, 1H, J= 6,0, 2,0 Hz), 5,90 (s, 2H), 5,73 (d, 1H, J= 2,0 Hz),
3,27 (s, 2H); MS(ESI<+>) m/ z 397 (M+H)<+>.
Eksempel 144
3-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)-l-metylurinstoff-hydrokloridsalt
A) 2-(4-fluorfenyl)-/Y-metylacetamid
Til en løsning av metylamin i THF (2,0 M, 5 ml, 10 mmol) ble satt 4-fluorfenylacetylklorid (518 mg, 3,0 mmol) ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt fra -78°C til romtemperatur i 1 time. Løsningen ble fortynnet med H2O og ekstrahert med EtOAc. Det organiske laget ble vasket med saltvann og tørket over MgS04. Filtrering, fulgt av konsentrasjon, ga tittelforbindelsen (490 mg, 98%). MS(ESI<+>) m/ z 168 (M+H)<+>.
B) 3-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-3-lfuorfenyl)-l-(2-(4-lfuorfenyl)acetyl)-1-metylurinstoff
Til en løsning av 2-(4-fluorfenyl)-7Y-metylacetamid (89 mg, 0,53 mmol) i 2 ml THF ved -78°C ble satt MeLi i Et20 (1,6 M, 0,34 ml, 0,55 mmol). Løsningen ble omrørt ved -78°C i 5 min og deretter ble 20% fosgen i toluen (1,9 M, 0,29 ml, 0,55 mmol) raskt innført. Etter 2 min ble 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pikolinamid (Forbindelse B' i Eksempel 24, 100 mg, 0,40 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av DMF (2 ml) og DIEA (0,4 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og behandlet med H2O. Løsningen ble deretter ekstrahert med EtOAc og det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrasjon ble residuet renset ved silikagel-kromatografi, hvilket ga tittelforbindelsen (77 mg, 33%). MS(ESI<+>) m/ z 441 (M+H)<+>.
C) 3-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-(2-(4-fluorfenyl)acetyl)-l-metylurinstoff-hydrokloridsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Trinn D' i Eksempel 24. Utbytte: 24%.<*>H NMR (DMSO-fife) 8 13,20 (s, 1H), 11,17 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,78-7,74 (m, 3H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,23-7,21 (m, 2H), 7,10-7,05 (m, 2H), 6,63 (dd, 1H, J= 7,0, 2,0 Hz), 6,08 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 4,00 (s, 2H), 3,24 (s, 3H); MS(ESI<+>) m/ z 413 (M+H)<+>.
Eksempel 145
(i?)-iV<1->(2-amino-2-okso-l-fenyletyl)-iV<3->(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2,5-difluorfenyl)malonamid-trifluoreddiksyresalt
A) Etyl-3-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2,5-difluorfenylamino)-3-oksopropanoat
Etyl-3-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-2,5-difluorfenylamino)-3-oksopropanoat (Forbindelse A i Eksempel 116, 0,73 g, 1,9 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen (0,24 g, 35%) på en måte lignende fremstilling av Forbindelse E i Eksempel 112. MS(ESI<+>) m/ z 352 (M+H)<+>.
B) 3-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2,5-difluorfenylamino)-3-oksopropansyre
Etyl-3-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2,5-difluorfenylamino)-3-oksopropanoat (0,24 g, 0,68 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen (0,039 mg, 18%) på en måte lignende fremstilling av Forbindelse B i Eksempel 116. HRMS(ESI<+>), Beregnet.: 324,0796 (M+H)<+>, funnet: 324,0795 (M+H)<+>.
C) (i?)-7V<1->(2-amino-2-okso-l-fenyletyl)-/V<3->(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2,5-difluorfenyl)malonamid-trifluoreddiksyresalt 3-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-2,5-difluorfenylamino)-3-oksopropansyre (0,039 g, 0,12 mmol) ble koblet med (i?)-2-amino-2-fenylacetamidhydroklorid (Bachem, 0,023 g, 0,12 mmol) på en måte lignende fremstilling av Eksempel 103, hvilket ga tittelforbindelsen (0,0048 g, 7%).<*>H NMR (DMSO-<fc) 8 10,33 (s, 1H), 8,77 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,10-8,19 (m, 1H), 7,90 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,60-7,75 (m, 4H), 7,17-7,39 (m, 6H), 6,66-6,69 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,35 (d, 1H, J= 7,8 Hz); HRMS(ESI<+>), Beregnet.: 456,1483 (M+H)<+>, funnet: 456,1487 (M+H)<+>. Eksempel 146 7Y-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)fenyl)-2-okso-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-hydrokloridsalt A) 4-(4-(2-okso-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-3-karboksamido)fenoksy)-pikolinamid 4-(4-aminofenoksy)pikolinamid (Forbindelse A i Eksempel 142, 0,030 g, 0,13 mmol) ble koblet med Forbindelse C i Eksempel 57 (0,028 g, 0,13 mmol), på en måte lignende fremstilling av Forbindelse A i Eksempel 115, hvilket ga tittelforbindelsen (0,057 g, 100%) som ble anvendt uten ytterligere rensning. MS(ESI<+>) m/ z 427 (M+H)<+>.
B) 7Y-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)fenyl)-2-okso-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-hydrokloridsalt
4-(4-(2-okso-1 -fenyl-1,2-dihydropyridin-3 -karboksamido)fenoksy) pikolinamid (0,055, 0,13 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen (0,0093 g, 16%) på en måte
lignende fremstilling av Forbindelse E i Eksempel 112. lH NMR (CD3OD) 5 12,10 (s, 1H), 8,59-8,61 (m, 1H), 7,88-7,90 (m, 1H), 7,69-7,76 (m, 3H), 7,39-7,53 (m, 5H), 7,10-7,13 (m, 2H), 6,66 (t, 1H, J= 6,9 Hz), 6,53-6,55 (m, 1H), 6,07-6,08 (m, 1H), 4,75 (br s, 2H); HRMS(ESI<+>), Beregnet.: 399,1457 (M+H)<+>, funnet: 399,1453 (M+H)<+>.
Eksempel 147
7Y-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-benzyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-hydrokloridsalt
A) Metyl-l-benzyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksylat
En heterogen blanding av metyl-2-okso-2#-pyran-3-karboksylat (Aldrich, 2,0 g, 13 mmol, 1,0 ekv) og 4-fluorbenzylamin (1,5 ml, 13 mmol, 1,0 ekv) i DMF (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med EDCI (3,4 g, 18 mmol, 1,4 ekv) og DMAP (0,11 g, 9,91 mmol, 0,07 ekv) ved romtemperatur og den resulterende løsningen ble omrørt i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med IN vandig HC1 og løsningen ble ekstrahert med etylacetat (4 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med 10% vandig LiCl (3 x 70 ml), tørket (Na2S04), filtrert og filtratet konsentrert i vakuum, hvilket ga produktet (2,5 g, 73%) som et fast stoff, som ble anvendt uten ytterligere rensning.<*>H NMR (DMSO-de) 8 8,17-8,20 (m, 1H), 8,03-8,05 (m, 1H), 7,38-7,46 (m, 2H), 7,16-7,22 (m, 2H), 6,37 (dd, 1H, J= 6,94 Hz), 5,13 (s, 2H), 3,73 (s, 3H); HRMS(ESI<+>), Beregnet.: 262,0879, funnet: 262,0885.
B) l-benzyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksylsyre
En løsning av metyl-1 -benzyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksylat (2,4 g, 9,2 mmol, 1,0 ekv) i MeOH (25 ml) ble behandlet med 5N vandig natriumhydroksid
(4,6 ml, 24 mmol, 2,6 ekv) ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum, fortynnet med vann og løsningen ble ekstrahert med etylacetat, idet den organiske fraksjonen ble fjernet. Den vandige fraksjonen ble avkjølt til 0°C og ble surgjort med konsentrert HC1. Det resulterende faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og det faste stoffet tørket i vakuum, hvilket ga produktet (1,6 g, 70%), som ble anvendt uten ytterligere rensning..
*H NMR (DMSO-fik)
8 8.39-8.44 (m, 2H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H, J= 6,98 Hz), 5,31 (s, 2H); HRMS(ESI<+>), Beregnet.: 248,0723, funnet: 248,0718.
C) 4-(4-(l-benzyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamido)-2-fluorfenoksy)pikolinamid
En homogen løsning av l-benzyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksylsyre (0,10 g, 0,41 mmol, 1,0 ekv), 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pikolinamid (0,10 g, 0,41 mmol, 1,0 ekv) og TB TU (0,17 g, 0,45 mmol, 1,1 ekv) i DMF (2 ml) ble behandlet med DIPEA (0,18 ml, 1,0 mmol, 2,5 ekv) ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 10% vandig LiCl (15 ml) og den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat (4 x 40 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med 10% vandig LiCl (4 x 50 ml), tørket (Na2S04), filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi (SiC% under eluering med etylacetat), hvilket ga produktet (0,13 g, 67%) som et fast stoff.<*>H NMR (DMSO-<fc) 5 12,26 (s, 1H), 8,49-8,56 (m, 2H), 8,33-8,36 (m, 1H), 8,15 (br m, 1H), 8,03-8,07 (m, 1H), 7,74-7,75 (m, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 4H), 7,20-7,24 (m, 3H), 6,71 (dd, 1H, J= 6,89 Hz), 5,32 (s, 2H) HRMS(ESI<+>), Beregnet.: 477,1374, funnet: 477,1378.
D) 7Y-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)-l-benzyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-3-karboksamid-hydrokloridsalt
Bis-(trifluoracetoksy)-jodbenzen (0,12 g, 0,28 mmol, 1,1 ekv) ble satt til en løsning av 4-(4-(l-benzyl-2-okso-1,2-dihydropyridin-3-karboksamido)-2-fluorfenoksy)pikolinamid (0,12 g, 0,26 mmol, 1,0 ekv) og vann (0,01 ml, 0,51 mmol, 2 0 ekv) i DMF (1 ml) ved romtemperatur. Pyridin (0,065 ml, 0,77 mmol, 3,0 ekv) ble satt til den homogene blanding og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med IN vandig HC1 (1 ml) og den resulterende løsningen ble ekstrahert med dietyleter (3x5 ml), idet det organiske laget ble fjernet. Den vandige fraksjonen ble nøytralisert med IN vandig NaOH og den resulterende løsningen ble ekstrahert med 9/1 CHCb/MeOH (4 x 10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04), filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi (Si02, under eluering med 0-3% MeOH i CHCb) og de passende fraksjoner ble konsentrert i vakuum. Den frie basen ble oppløst 1 THF, avkjølt til 0°C og den homogene løsning behandlet med vannfri 4N HC1 i dioksan. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur, konsentrert i vakuum og residuet utgnidd med dietyleter, idet filtratet ble fjernet. Det faste stoffet ble tørket i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (0,082 g, 66%) som et HCl-salt.<*>H NMR (DMSO-<&) 8 13,66 (br s, 1H), 8,49-8,51 (m, 1H), 8,39-8,49 (m, 1H), 8,37-8,39 (m, 1H), 8,00-8,09 (m, 3H), 7,54-7,56 (m, 1H), 7,43-7,48 (m, 3H), 7,19-7,24 (m, 2H), 6,69-6,72 (m, 2H), 6,21-6,22 (m, 1H), 5,32 (s, 2H); HRMS(ESI<+>), Beregnet.: 449,1425, funnet: 449,1406.
Eksempel 148
/Y-(4-fluorbenzyl)-/Y-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)cyklopropan-l,l-dikarboksamid
A) l-((4-fluorbenzyl)karbamoyl)cyklopropankarboksylsyre
Til en løsning av 1,1-cyklopropankarboksylsyre (Aldrich, 390 mg, 3,0 mmol) i THF (5 ml) ved 0°C ble satt trietylamin (0,42 ml, 3,0 mmol). Etter omrøring i 30 min ved 0°C ble tionylklorid (0,219 ml, 3,0 mmol) satt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble omrørt ved 0°C i ytterligere 30 min og en løsning av 4-fluorbenzylamin (Aldrich, 375 mg, 3,0 mmol) i THF (2 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer, fortynnet med etylacetat (100 ml) og ekstrahert med IN NaOH (10 ml). Den vandige fasen ble surgjort med IN HC1 til pH 1-2. Det faste stoffet som ble dannet ble oppsamlet ved filtrering (343 mg, 48%). MS(ESI<+>) m/ z 238,24 (M + H)<+>.
B) 7V-(4-fluorbenzyl)-/V-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)cyklopropan-l,l-dikarboksamid
Til en løsning av 4-(4-amino-2-fluorfenoksy)pikolinamid (Forbindelse B' i Eksempel 24, 49 mg, 0,2 mmol) i DMF (2 ml) ved romtemperatur ble satt l-((4-fluorbenzyl)karbamoyl)cyklopropankarboksylsyre (47 mg, 0,2 mmol), HATU (Perseptive Biosystem, 114 mg, 0,3 mmol) og DIEA (0,2 ml, 1,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter behandlet ved tilsetning av 4 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble renset ved prep. HPLC. De ønskede fraksjoner ble samlet, nøytralisert med vandig K2HPO4og konsentrert i vakuum. Det faste stoffet som ble dannet ble oppsamlet ved filtrering (29 mg, 31%).
*H NMR (DMSO-<fc) 8 10,78 (br s, 1H), 8,53 (d, 1H, J= 5,5 Hz), 8,47 (t, 1H, J= 5,5 Hz), 8,11 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H, J= 13,2, 2,3 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,47 (d, 1H, J= 9, 2 Hz), 7,38 (t, 1H, J= 9, 2 Hz), 7,34-7,29 (m, 3H), 7,22 (dd, 1H, J= 5,5, 2,8 Hz), 7,13 (t, 2H, J= 8,8 Hz), 4,30 (d, 2H, J= 5,5 Hz), 1,37 (d, 4H, J= 10,6 Hz); MS(ESI<+>) m/ z 467,12 (M + H)<+>.
C) 7V-(4-fluorbenzyl)-/V-(4-(2-aminopyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)cyklopropan-l,l-dikarboksamid
Til en løsning av7Y-(4-fluorbenzyl)-7Y-(4-(2-karbamoylpyridin-4-yloksy)-3-fluorfenyl)cyklopropan-l,l-dikarboksamid (25 mg, 0,05 mmol) i DMF (1 ml) ved romtemperatur ble satt pyridin (0,2 ml), vann (0,1 ml) og [bis(trifluoracetoksyl)-jodjbenzen (Aldrich, 34 mg, 0,08 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter behandlet ved tilsetning av 2 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble renset ved prep. HPLC. De ønskede fraksjoner ble samlet, nøytralisert med vandig K2HPO4, konsentrert og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble tørket over MgS04og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i en liten mengde av CH3CN/H2O og lyofilisert til tørrhet, hvilket ga tittelforbindelsen (21 mg, 90%) som et hvitt, fast stoff.<*>H NMR (DMSO^) 8 10,87 (br s, 1H), 8,44 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 7,91 (d, 1H, J= 6, 6 Hz), 7,88 (d,lH, J= 13,2 Hz), 7,37-7,29 (m, 6H), 7,13 (t, 2H, J= 8,8 Hz), 4,29 (d, 2H, J= 6,1 Hz), 1,38 (d, 4H, J =2, 2 Hz); MS(ESI<+>) m/ z 439,14 (M+ H)<+>.

Claims (17)

1. Forbindelsekarakterisert vedFormel II:
eller en enantiomer, diastereomer eller farmasøytisk akseptabelt salt derav hvor: hver R<2>uavhengig er H, halogen, cyano, NO
2, OR<5>,NR<6>R<7>, alkyl, substituert alkyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, arylalkyl, substituert arylalkyl, heterocykloalkyl eller substituert heterocykloalkyl; B er O, S, SO eller S02; W og X er hver uavhengig C eller N; n er 0 til 4 hvis W og X begge er C, 0 til 3 hvis én av X eller W er N og 0 til 2 hvis X og W begge er N;R<3>,R<5>, R<6>og R<7>er uavhengig H, alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heterocyklo, substituert heterocyklo; R<4>er eventuelt substituert pyridinon, pyridyl, pyridyl-N-oksid eller pyrazolyl, forutsatt at (b) hvis R<4>er pyridyl, er R<4>ikke substituert med både hydroksy og metoksy; A er valgt fra én av de følgende:
hvor D er S eller O; m er 0 til 6; R16,R17,R18,R19,R20,R21,R22,R23,R24,R25,R26ogR27er uavhengig H, halogen, NR<30>R31,OR<32>, CO2R<33>, SO2R<36>, alkyl, substituert alkyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, - CN, aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heterocykloalkyl eller substituert heterocykloalkyl; R<28>og R<29>er uavhengig H, alkyl, substituert alkyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, aryl eller substituert aryl eller danner sammen en karbocyklisk eller heterocyklisk ring med 3 til 8 atomer; og R<30>, R<3>1, R32 , R<33>og R<36>er uavhengig H, alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, alkoksykarbonyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, heterocykloalkyl eller substituert heterocykloalkyl; hvor alkyl er Citil C6alkyl; substituert alkyl angir alkyl substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra cykloalkyl, heterocykloalkyl, -CN, aryl, heteroaryl, halogen, hydroksy, -O(alkyl), alkylamino, -COOH og -NH2; alkenyl angir en hydrokarbonrest lineær, forgrenet eller cyklisk inneholdende fra 2 til 12 atomer og minst én karbon til karbon dobbeltbinding; substituert alkenyl angir alkenyl substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra cykloalkyl, heterocykloalkyl, -CN, aryl, heteroaryl, halogen, hydroksy, -O(alkyl), alkylamino, -COOH og -NH2; alkynyl angir en hydrokarbonrest lineær, forgrenet eller cyklisk inneholdende fra 2 til 12 atomer og minst én karbon til karbon trippelbinding; substituert alkynyl angir alkynyl substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra cykloalkyl, heterocykloalkyl, -CN, aryl, heteroaryl, halogen, hydroksy, -O(alkyl), alkylamino, -COOH og -NH2; cykloalkyl er C3til C6cykloalkyl; substituert cykloalkyl angir cykloalkyl substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra cykloalkyl, heterocykloalkyl, -CN, aryl, heteroaryl, halogen, hydroksy, -O(alkyl), alkylamino, -COOH og -NH2; aryl er fenyl; substituert aryl angir aryl substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, alkyl, -O(alkyl), hydroksy, nitro, alkenyloksy, trifluormetyl, -NH2, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, cyano og tiol; arylalkyl er benzyl; substituert arylalkyl angir arylalkyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, alkyl, -O(alkyl), hydroksy, nitro, alkenyloksy, trifluormetyl, -NH2, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, cyano og tiol; heteroaryl angir pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, imidazolyl, oksazolyl, diazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, isotiazolyl, furanyl, tienyl, oksadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl eller triazinyl; substituert heteroaryl angir heteroaryl substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra halogen, alkyl, substituert alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, nitro, cyano, hydroksy, alkoksy, tioalkyl, =0, -CO2H, -C(=0)H, -C02-alkyl, - C(=0)alkyl, fenyl, benzyl, fenyletyl, fenyloksy, fenyltio, cykloalkyl, heterocyklo eller heteroaryl; heterocyklo angir en 5 eller 6-leddet monocyklisk ring inneholdende en, to eller tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og/eller svovel; og substituert heterocyklo angir heterocyklo substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt alkyl, -O(alkyl), nitro, monoalkylamino, dialkylamino,cyano, halogen, trifluormetyl, aminokarbonyl, monoalkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkyl amido, alkylkarbonyloksy og fenyl. Forbindelse ifølge krav 1 hvor R<2>er Citil C4alkyl, halogen eller halogenalkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 hvor R<4>er substituert med oksygen, fenyl, Citil C4alkyl eller halogen.
4. Forbindelse ifølge krav 1 hvor B er O.
5. Forbindelse ifølge krav 1 hvor A er en eventuelt substituert pyridin eller pyrimidin.
6. Forbindelse ifølge krav 5 hvor A er en pyridingruppe substituert med -NR41R42,, halogen eller Citil C4alkyl.
7. Forbindelse ifølge krav 6 hvor nevnte Ci til C4alkyl er substituert med hydroksy, hydroksyalkylamino, alkylamino eller heteroarylalkyl.
8. Forbindelse ifølge krav 5 hvor R<41>og R<42>er hver uavhengig, H, metyl, etyl, propyl, butyl, fenyl eller benzyl og R<39>er H og R<40>er metyl, cykloalkyl eller heterocykloalkyl.
9. Forbindelse ifølge krav 5 hvor A er pyrimidin substituert med -NR41R42.
10. Forbindelse ifølge krav 9 hvor R41ogR42 er H eller metyl og R<39>og R<40>uavhengig er Heller alkyl.
11. Forbindelse ifølge krav 1 med Formel IV:
hvor R<2>er halogen eller H; R<3>er H; R<4>er eventuelt substituert pyrazol, eventuelt substituert pyridyl, en eventuelt substituert pyridinon eller pyridin-N-oksid; og A er:
12. Forbindelse ifølge krav 11 hvor R<4>er en eventuelt substituert pyridinongruppe eller pyridin-N-oksid.
13. Forbindelse ifølge krav 1 som har en IC50verdi på mindre enn ca. 1,0 uM.
14. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 ved fremstilling av et medikament for behandling av kreft.
15. Farmasøytisk preparat omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
16. Forbindelse ifølge krav 1 med Formel IV:
hvor A er
hvor R<16>, R<1>7,R18,R19,R20,R21,R22,R23,R24,R2<5>, R<26>og R<27>uavhengig er valgt fra H, halogen, NR<30>R31,OR<32>, CO2R<33>, SO2R<36>, alkyl, substituert alkyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, -CN, aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heterocykloalkyl eller substituert heterocykloalkyl; R<28>og R<29>er uavhengig valgt fra H, alkyl, substituert alkyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, aryl, substituert aryl eller sammen danner en karbocyklisk eller heterocyklisk ring med 3 til 8 atomer; R<30>, R<3>1,R32,R3<3>og R<36>er uavhengig H, alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, alkoksykarbonyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, heterocykloalkyl eller substituert heterocykloalkyl; n er 0 til 4; m er 0 til 6; D er S eller O; R<2>er halogen eller H; R<3>er H; og R<4>er eventuelt substituert pyrazol, pyridyl, pyridinon eller pyridin-N-oksid.
17. Forbindelse ifølge krav 1, for anvendelse i terapi i behandling av kreft.
NO20065148A 2004-04-23 2006-11-08 Monocykliske heterocykler, farmasøytiske preparater omfattende slike samt anvendelse av slike for behandling av kreft NO339960B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56484204P 2004-04-23 2004-04-23
US63917804P 2004-12-23 2004-12-23
US11/111,144 US7459562B2 (en) 2004-04-23 2005-04-21 Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
PCT/US2005/014120 WO2005117867A2 (en) 2004-04-23 2005-04-22 Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20065148L NO20065148L (no) 2006-11-08
NO339960B1 true NO339960B1 (no) 2017-02-20

Family

ID=35187908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20065148A NO339960B1 (no) 2004-04-23 2006-11-08 Monocykliske heterocykler, farmasøytiske preparater omfattende slike samt anvendelse av slike for behandling av kreft

Country Status (21)

Country Link
US (3) US7459562B2 (no)
EP (1) EP1737451B1 (no)
JP (1) JP4778959B2 (no)
KR (1) KR100918727B1 (no)
AT (1) ATE499097T1 (no)
AU (1) AU2005249382B2 (no)
BR (1) BRPI0510177B8 (no)
CA (1) CA2563831C (no)
CY (1) CY1111640T1 (no)
DE (1) DE602005026508D1 (no)
GE (1) GEP20104884B (no)
HK (1) HK1093159A1 (no)
HR (1) HRP20110156T1 (no)
IL (1) IL178675A (no)
MX (1) MXPA06012185A (no)
NO (1) NO339960B1 (no)
NZ (1) NZ550614A (no)
PL (1) PL1737451T3 (no)
PT (1) PT1737451E (no)
SI (1) SI1737451T1 (no)
WO (1) WO2005117867A2 (no)

Families Citing this family (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070270421A1 (en) * 2004-02-27 2007-11-22 Tomohiro Matsushima Novel pyridine Derivative and Pyrimidine Derivative (1)
TW200538453A (en) * 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
US7432373B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
US7439246B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US20050288290A1 (en) 2004-06-28 2005-12-29 Borzilleri Robert M Fused heterocyclic kinase inhibitors
TW200600513A (en) * 2004-06-30 2006-01-01 Bristol Myers Squibb Co A method for preparing pyrrolotriazine compounds
RU2007107167A (ru) 2004-07-30 2008-09-10 Метилджин, Инк. (Ca) Ингибиторы передачи сигнала рецептора vegf и рецептора hgf
US7504521B2 (en) * 2004-08-05 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds
US7148348B2 (en) 2004-08-12 2006-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
US7776869B2 (en) * 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
US7470693B2 (en) * 2005-04-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Oxalamide derivatives as kinase inhibitors
JO2787B1 (en) * 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
ES2623221T3 (es) 2005-05-20 2017-07-10 Methylgene Inc Inhibidores de la señalización del receptor de VEGF y del receptor de HGF
WO2007054831A2 (en) 2005-05-20 2007-05-18 Methylgene, Inc. Inhibitors of vegf receptor and hgf receptor signaling
EP1889836B1 (en) * 2005-08-24 2013-06-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (3)
TW200806675A (en) * 2006-01-30 2008-02-01 Array Biopharma Inc Heterobicyclic thiophene compounds and methods of use
MX2008011220A (es) 2006-03-07 2008-09-11 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazol heterobiciclicos y metodos de uso.
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
JP2009537632A (ja) * 2006-05-19 2009-10-29 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 過剰増殖性障害および血管新生障害の処置に有用なピリドンカルボキサミド誘導体
US20080004273A1 (en) * 2006-05-30 2008-01-03 Stephane Raeppel Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
JP2009539878A (ja) * 2006-06-08 2009-11-19 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド キノリン化合物および使用方法
WO2008005457A2 (en) * 2006-06-30 2008-01-10 Sunesis Pharmaceuticals Pyridinonyl pdk1 inhibitors
MX2009000661A (es) * 2006-07-19 2009-03-27 Univ Georgia Res Found Piridinon-diceto-acidos: inhibidores de replicacion de vih en terapia de combinacion.
EP2062886B1 (en) * 2006-08-23 2011-11-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of phenoxypyridine derivative or crystal thereof and process for producing the same
US7790885B2 (en) * 2006-08-31 2010-09-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing phenoxypyridine derivatives
AU2007309427B2 (en) 2006-10-23 2013-02-28 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as ALK and c-Met inhibitors
MX2009004699A (es) * 2006-11-08 2009-05-15 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridinona.
WO2008079294A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
CN101605761A (zh) * 2007-02-23 2009-12-16 卫材R&D管理有限公司 对hgfr基因扩增细胞株显示优异的细胞增殖抑制效果和抗肿瘤效果的吡啶衍生物或嘧啶衍生物
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CA2698929C (en) 2007-09-14 2016-01-19 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1h-pyridin-2-ones
ATE496906T1 (de) 2007-09-14 2011-02-15 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituierte 4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-ä1,4'übipyri inyl-2'-one
AU2008297876B2 (en) 2007-09-14 2011-07-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
CN101861316B (zh) * 2007-11-14 2013-08-21 奥梅-杨森制药有限公司 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
JP2009132660A (ja) * 2007-11-30 2009-06-18 Eisai R & D Management Co Ltd 食道癌治療用組成物
US8558000B2 (en) 2008-01-23 2013-10-15 Bristol-Myers Squibb Company 4-pyridinone compounds and their use for cancer
PL2235002T3 (pl) * 2008-01-23 2013-04-30 Bristol Myers Squibb Co Związki 4-pirydynonu i ich zastosowanie w raku
US20090227556A1 (en) * 2008-01-31 2009-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Receptor tyrosine kinase inhibitors comprising pyridine and pyrimidine derivatives
EP2248810A4 (en) * 2008-02-18 2011-05-25 Eisai R&D Man Co Ltd METHOD FOR PRODUCING A PHENOXYPYRIDINE DERIVATIVE
CN102015723B (zh) 2008-03-05 2014-07-30 梅特希尔基因公司 蛋白酪氨酸激酶活性的抑制剂
PT2344474E (pt) 2008-09-02 2015-12-28 Novartis Ag Derivados de picolinamida como inibidores de cinase
CA2735764C (en) 2008-09-02 2016-06-14 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5734193B2 (ja) * 2008-10-14 2015-06-17 クイ ニング 化合物及び使用方法
AU2009304293B2 (en) 2008-10-16 2012-04-26 Addex Pharma S.A. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5444365B2 (ja) * 2008-10-29 2014-03-19 デシフェラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー 抗癌活性および抗増殖活性を示すシクロプロパンアミドおよび類似物質
US8691813B2 (en) 2008-11-28 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
CA2752421C (en) * 2009-03-21 2013-08-06 Ning Xi Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use
AR076332A1 (es) * 2009-04-21 2011-06-01 Boehringer Ingelheim Int Derivados heterociclicos de 5-alquinil-piridinas, composiciones farmaceuticas que los comprenden y uso de los mismos para el tratamiento y/o prevencion del cancer, procesos inflamatorios, autoinmunes, y/o infecciones.
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
RS53075B (en) 2009-05-12 2014-04-30 Janssen Pharmaceuticals Inc. 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
EP2261211A1 (en) * 2009-05-20 2010-12-15 Université de Lille 2 Droit et Santé 1,4-dihydropyridine derivatives and their uses
WO2011025798A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
EP2563773A1 (en) 2010-04-29 2013-03-06 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activites
KR20130109943A (ko) 2010-04-29 2013-10-08 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 항암 및 항증식 활성을 나타내는 시클로프로필 디카르복사미드 및 유사체
PL2563763T3 (pl) 2010-04-30 2015-06-30 Bristol Myers Squibb Co Kompozycje farmaceutyczne zawierające N-(4-(2-amino-3-chloropirydyn-4-yloksy)-3-fluorofenylo)-4-etoksy-1-(4-fluorofenylo)-2-okso- 1,2-dihydropirydyno-3-karboksyamid
EP2571878B1 (en) 2010-05-17 2018-10-17 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases
WO2011162343A1 (ja) 2010-06-25 2011-12-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キナーゼ阻害作用を有する化合物の併用による抗腫瘍剤
US8664244B2 (en) 2010-09-12 2014-03-04 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Compounds as c-Met kinase inhibitors
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
TW201245176A (en) 2011-01-26 2012-11-16 Boehringer Ingelheim Int New 5-alkynyl-pyridines
US8466162B2 (en) * 2011-01-26 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyridines
JPWO2012133416A1 (ja) * 2011-03-29 2014-07-28 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 フェノキシピリジン誘導体の製造方法（３）
US8841301B2 (en) 2011-09-26 2014-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Selective NR2B antagonists
US8722670B2 (en) 2011-09-30 2014-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Selective NR2B antagonists
MX351460B (es) 2011-10-06 2017-10-16 Bayer Ip Gmbh Heterociclilpiri(mi)dinilpirazol.
CN104039785A (zh) 2011-10-06 2014-09-10 拜耳知识产权有限责任公司 作为杀真菌剂的杂环基吡(嘧)啶基吡唑
CN104302292A (zh) * 2011-11-22 2015-01-21 德西费拉制药有限责任公司 表现出抗癌和抗增殖活性的吡啶酮酰胺以及类似物
BR112014018909A8 (pt) 2012-02-03 2017-07-11 Basf Se Compostos, processo para a preparação dos compostos, composição agroquímica, método para o combate dos fungos, utilização dos compostos e semente
WO2013113776A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113719A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds ii
WO2013113791A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113773A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113716A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113715A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113781A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds i
WO2013113782A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013135672A1 (en) 2012-03-13 2013-09-19 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
EA201491667A1 (ru) 2012-03-13 2015-03-31 Басф Се Фунгицидные соединения пиримидина
MX359888B (es) 2012-03-30 2018-10-15 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novedosos compuestos de 3h-imidazo [4,5-b] piridina 3,5-disubstituida y 3h- [1,2,3] triazolo [4,5-b] piridina 3,5-disubstituida como moduladores de c-met proteina cinasas.
EP2861585B1 (en) 2012-05-21 2019-01-09 Novartis AG Novel ring-substituted n-pyridinyl amides as kinase inhibitors
ES2634414T3 (es) * 2012-07-28 2017-09-27 Calitor Sciences, Llc Compuestos de pirazolona sustituida y métodos de uso
US8975282B2 (en) 2012-07-28 2015-03-10 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted pyrazolone compounds and methods of use
MX2015004979A (es) 2012-12-21 2015-07-17 Eisai R&D Man Co Ltd Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion.
JP6411379B2 (ja) 2013-05-14 2018-10-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する子宮内膜がん対象の応答性を予測及び評価するためのバイオマーカー
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
CN109999033B (zh) 2014-01-21 2022-12-23 詹森药业有限公司 包括代谢型谷氨酸能受体亚型2的正别构调节物或正位激动剂的组合及其用途
KR20200126026A (ko) 2014-01-21 2020-11-05 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
EP3825305A1 (en) 2014-08-28 2021-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing lenvatinib
PT3263106T (pt) 2015-02-25 2024-01-12 Eisai R&D Man Co Ltd Método para suprimir o amargor do derivado de quinolina
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US10252997B2 (en) 2015-03-31 2019-04-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Monocyclic compound
KR20180018695A (ko) 2015-06-16 2018-02-21 가부시키가이샤 프리즘 파마 항암제
RS62639B1 (sr) 2015-07-06 2021-12-31 Alkermes Inc Hetero-halo inhibitori histonskih deacetilaza
EP3319968A1 (en) 2015-07-06 2018-05-16 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
NZ740817A (en) 2015-09-17 2024-03-22 Hope City Pcna inhibitors
LT3380465T (lt) 2015-11-26 2020-11-10 Novartis Ag Diamino piridino dariniai
JP2019533022A (ja) 2016-10-24 2019-11-14 ユマニティ セラピューティクス，インコーポレーテッド 化合物及びその使用
CA3049443A1 (en) 2017-01-11 2018-07-19 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
WO2018166855A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Basf Se Heterobicyclic substituted dihydroisoxazoles
US11225475B2 (en) 2017-08-07 2022-01-18 Alkermes, Inc. Substituted pyridines as inhibitors of histone deacetylase
EP3700934A4 (en) 2017-10-24 2021-10-27 Yumanity Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND USES OF THESE COMPOUNDS
WO2020198026A1 (en) * 2019-03-22 2020-10-01 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
JP2022532034A (ja) 2019-05-03 2022-07-13 キネート バイオファーマ インク． Ｒａｆキナーゼの阻害剤
WO2021224186A1 (en) * 2020-05-04 2021-11-11 Institut Curie New pyridine derivatives as radiosensitizers
AU2021304686A1 (en) * 2020-07-10 2023-01-19 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of 2-oxo-n-(4-(pyrimidin-4-yloxy/thio)phenyl)-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide for use as protein kinase inhibitors for therapy
WO2022060996A1 (en) 2020-09-18 2022-03-24 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
US11377431B2 (en) 2020-10-12 2022-07-05 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of RAF kinases
CN116745279A (zh) * 2021-02-02 2023-09-12 株式会社Lg化学 作为蛋白激酶抑制剂的新型化合物
WO2022189618A1 (en) * 2021-03-12 2022-09-15 Institut Curie Nitrogen-containing heterocycles as radiosensitizers
KR20240000534A (ko) 2021-04-23 2024-01-02 킨네이트 바이오파마 인크. Raf 억제제를 이용하는 암의 치료
CN117355533A (zh) * 2021-06-22 2024-01-05 株式会社Lg化学 作为蛋白激酶抑制剂的新型化合物
TWI822140B (zh) * 2021-06-24 2023-11-11 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 作為ｒｏｎ抑制劑之新穎吡啶衍生物化合物
US11753395B2 (en) 2021-12-16 2023-09-12 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of MET kinase
CN114031619A (zh) * 2021-12-17 2022-02-11 山东汇海医药化工有限公司 一种图卡替尼中间体的制备方法
US20230257364A1 (en) * 2022-02-16 2023-08-17 Cmg Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridazinone-based compounds as axl, c-met, and mer inhibitors and methods of use thereof
EP4289427A1 (en) 2022-06-10 2023-12-13 Anagenesis Biotechnologies Dihydro[1,8]naphthyridin-7-one and pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-one for use in treating cancer, and metastases in particular.
WO2024077057A1 (en) * 2022-10-05 2024-04-11 The Translational Genomics Research Institute Phenyl oxy amide kinase inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1411046A1 (en) * 2001-06-22 2004-04-21 Kirin Beer Kabushiki Kaisha QUINOLINE DERIVATIVE AND QUINAZOLINE DERIVATIVE INHIBITING SELF&minus;PHOSPHORYLATION OF HEPATOCYTUS PROLIFERATOR RECEPTOR&comma; AND MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3646202A (en) 1967-11-22 1972-02-29 Merck & Co Inc Liver fluke compositions containing salicylic acid derivatives
JPS54115384A (en) 1978-02-28 1979-09-07 Hokko Chem Ind Co Ltd Ryrazolyl pyrimidine derivative, and agricultural and horticultural fungicides
CH648611A5 (de) 1980-08-18 1985-03-29 Staeubli Ag Verfahren und schaftmaschine zur gleichstellung aller schaefte einer webmaschine.
GB2106500B (en) 1981-09-18 1986-01-02 Dow Chemical Co Method for making benzoylphenylureas
DE3139457A1 (de) 1981-10-03 1983-04-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue substituierte benzanilidether, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als fungizide und zwischenprodukte hierfuer
EP0119774B1 (en) 1983-03-09 1987-06-24 Beecham Group Plc Anti-inflammatory pyrazolo pyridines
EP0141104A1 (en) * 1983-09-28 1985-05-15 Becton Dickinson and Company Culture Flask
EP0151962A3 (en) 1984-01-25 1985-10-02 Beecham Group Plc Pyrazolopyridine derivatives
US4663341A (en) 1984-02-16 1987-05-05 Rohm And Haas Company Insecticidal n-aryl-3-aryl-4,5-dihydro-1h-pyrazole-1-carboxamides
GB8404584D0 (en) 1984-02-22 1984-03-28 Beecham Group Plc Compounds
CH657015A5 (de) 1984-06-27 1986-08-15 Ciba Geigy Ag Motten- und kaeferschutzmittel.
JPS6133176A (ja) 1984-07-24 1986-02-17 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Ｎ−ニトロベンゾイル−ｎ’−ピリダジニルオキシフエニルウレア系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する抗癌剤
US4753940A (en) 1985-02-15 1988-06-28 Ciba-Geigy Corporation Barbituric acid derivatives
JPS62135463A (ja) 1985-12-09 1987-06-18 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Ｎ−ベンゾイルウレア系化合物、それらを含有する抗癌剤並びにそれらの製造方法
JPS6262A (ja) 1986-03-05 1987-01-06 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ベンゾイルウレア系化合物の製造方法
JPS625959A (ja) 1986-03-05 1987-01-12 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ベンゾイルウレア系化合物
JPS625960A (ja) 1986-03-05 1987-01-12 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ベンゾイルウレア系化合物の製造方法
US4908056A (en) 1986-04-25 1990-03-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic acyl sulfonamides
DE3830054A1 (de) 1988-09-03 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh Phenylamide - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0420804A3 (en) 1989-09-26 1991-11-27 Ciba-Geigy Ag Anthelmintic compounds
EP0430885A3 (en) 1989-12-01 1991-11-06 Ciba-Geigy Ag Anthelmintical compounds
DE4107829A1 (de) * 1990-03-13 1991-09-19 Ciba Geigy Ag Diazaphosphorinderivate
SU1761753A1 (ru) 1990-07-16 1992-09-15 Ф. С. Михайлицын и Н. С. Уварова 5-(2-Хлор-4-нитро(амино)фенокси) бензо-2,1,3-тиадиазол в качестве промежуточного соединени в синтезе 5- @ 2-хлор-4-[(2-окси-3,5-дибромбензоил)амино]фенокси @ бензо-2,1,3-тиадиазола, про вл ющего активность при гименолепидозе белых мышей
CA2145190A1 (en) * 1992-09-22 1994-03-31 The Government Of The United States Of America As Represented By The Sec Retary, Department Of Health And Human Services Use of taxol for treating lymphomas and breast cancer
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
CA2212061A1 (en) 1995-02-02 1996-08-08 Laramie Mary Gaster Indole derivatives as 5-ht receptor antagonist
US6214344B1 (en) 1995-06-02 2001-04-10 Genetech, Inc. Hepatocyte growth factor receptor antagonists and uses thereof
US6143764A (en) 1995-11-07 2000-11-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives inhibiting platelet-derived growth factor receptor autophosphorylation and pharmaceutical compositions containing the same
DE19710609A1 (de) 1997-03-14 1998-09-17 Bayer Ag Substituierte Aminosalicylsäureamide
BR9810508A (pt) 1997-07-03 2000-09-05 Du Pont Pharm Co Composto, composição farmacêutica e método de tratamento de uma desordem
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
TW515786B (en) 1997-11-25 2003-01-01 Nihon Nohyaku Co Ltd Phthalic acid diamide derivatives, agricultural and horticultural insecticides, and a method for application of the insecticides
US6362369B2 (en) 1997-11-25 2002-03-26 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Phthalic acid diamide derivatives fluorine-containing aniline compounds as starting material, agricultural and horticultural insecticides, and a method for application of the insecticides
DE69939864D1 (de) 1998-01-29 2008-12-18 Amgen Inc Ppar-gamma modulatoren
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
JP2002518368A (ja) 1998-06-17 2002-06-25 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー メタロプロテイナーゼ阻害剤としての環式ヒドロキサム酸類
CZ299375B6 (cs) 1998-11-30 2008-07-09 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Ftalamidové deriváty nebo jejich soli, zemedelsko-zahradnický insekticid je obsahující a jeho použití
US20020065296A1 (en) 1999-01-13 2002-05-30 Bayer Corporation Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors
NZ513006A (en) 1999-01-22 2003-10-31 Kirin Brewery Quinoline derivatives and quinazoline derivatives
RU2253652C2 (ru) 1999-02-22 2005-06-10 Бристол-Маерс Сквибб Компани С-21 модифицированные эпотилоны
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6982265B1 (en) 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
CA2373990C (en) 1999-05-21 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
WO2000075145A1 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
US6521622B1 (en) 1999-07-20 2003-02-18 Dow Agrosciences Llc Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
US6355660B1 (en) 1999-07-20 2002-03-12 Dow Agrosciences Llc Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
CZ20021009A3 (cs) 1999-09-21 2002-06-12 Astrazeneca Ab Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv
EP1215200B1 (en) 1999-09-24 2005-03-16 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Aromatic diamide derivatives or salts thereof, agricultural/horticultural chemicals and method of using the same
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
WO2001042243A2 (en) 1999-12-08 2001-06-14 Advanced Medicine, Inc. Protein kinase inhibitors
TWI281915B (en) 1999-12-24 2007-06-01 Kirin Brewery Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same
EP1242385B1 (en) 1999-12-28 2009-11-25 Pharmacopeia, Inc. Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
US6906067B2 (en) 1999-12-28 2005-06-14 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression
US20020065270A1 (en) 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
US6750246B1 (en) 2000-02-03 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company C-4 carbonate taxanes
EP1149583A3 (en) 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
ATE277933T1 (de) 2000-06-06 2004-10-15 Pfizer Prod Inc Thiophenverbindungen zur verwendung als antikrebsmittel
FR2812633A1 (fr) 2000-08-04 2002-02-08 Aventis Cropscience Sa Derives de phenyl(thio)urees et phenyl(thio)carbamates fongicides
CN1478077A (zh) * 2000-10-05 2004-02-25 ����ҩƷ��ҵ��ʽ���� 作为apo b分泌抑制剂的苯甲酰胺化合物
ATE399766T1 (de) 2000-10-20 2008-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische heterozyklen
PT1363910E (pt) 2000-11-17 2006-05-31 Bristol Myers Squibb Co Metodos para o tratamento de estados patologicos associados as cinases p38 e compostos de pirrolotriazina uteis como inibidores de cinases
AU2002232439A1 (en) 2000-11-29 2002-06-11 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors
EP1344525A4 (en) 2000-12-22 2005-05-25 Ishihara Sangyo Kaisha ANILINE DERIVATIVES OR ITS SALTS AND CYTOKINE PRODUCTION INHIBITORS CONTAINING THEM
US7081454B2 (en) 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
JP4510442B2 (ja) 2001-06-26 2010-07-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ＴＮＦ−α発現のＮ−ヘテロ環インヒビター
SE0102384D0 (sv) 2001-07-03 2001-07-03 Pharmacia Ab New compounds
WO2003011028A1 (en) 2001-08-01 2003-02-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted amides and pest controllers
WO2003033472A1 (fr) 2001-10-17 2003-04-24 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline ou de quinazoline inhibant l'autophosphorylation de recepteurs du facteur de croissance des fibroblastes
TW200300350A (en) 2001-11-14 2003-06-01 Bristol Myers Squibb Co C-5 modified indazolylpyrrolotriazines
CA2468716A1 (en) 2001-11-28 2003-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic amide compounds as apolipoprotein b inhibitors
ATE345130T1 (de) 2001-12-03 2006-12-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Arylharnstoff-verbindungen in kombination mit anderen zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen stoffen zur behandlungen menschlicher krebserkrankungen
JP2003321472A (ja) 2002-02-26 2003-11-11 Takeda Chem Ind Ltd Ｇｒｋ阻害剤
US6900208B2 (en) 2002-03-28 2005-05-31 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine compounds and methods of use thereof for the treatment of proliferative disorders
PL373371A1 (en) 2002-04-23 2005-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Aryl ketone pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
US7388009B2 (en) 2002-04-23 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl-substituted pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
CN102093363B (zh) 2002-04-23 2016-12-07 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 可用作激酶抑制剂的吡咯并三嗪苯胺化合物
TW200407143A (en) 2002-05-21 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases
TW200401638A (en) 2002-06-20 2004-02-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic inhibitors of kinases
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
AR043059A1 (es) * 2002-11-12 2005-07-13 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de indolil pirazinona utiles para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos
US7030112B2 (en) 2003-03-25 2006-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine compounds and methods of use thereof for the treatment of proliferative disorders
JP4750701B2 (ja) * 2003-07-07 2011-08-17 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング マロンアミド誘導体
JP5001650B2 (ja) * 2003-07-11 2012-08-15 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベンズイミダゾールカルボキサミド
US7419978B2 (en) 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
DE10354060A1 (de) * 2003-11-19 2005-06-02 Merck Patent Gmbh Pyrrolderivate
TW200538453A (en) 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
US7439246B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US20050288290A1 (en) 2004-06-28 2005-12-29 Borzilleri Robert M Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7432373B2 (en) 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
EP1812439B2 (en) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US7470693B2 (en) * 2005-04-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Oxalamide derivatives as kinase inhibitors
US7444690B2 (en) * 2005-07-15 2008-11-04 Marilyn Holland Sitz bath for treating hemorrhoids
US7880004B2 (en) * 2005-09-15 2011-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1411046A1 (en) * 2001-06-22 2004-04-21 Kirin Beer Kabushiki Kaisha QUINOLINE DERIVATIVE AND QUINAZOLINE DERIVATIVE INHIBITING SELF&minus;PHOSPHORYLATION OF HEPATOCYTUS PROLIFERATOR RECEPTOR&comma; AND MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE REAXYSFILE ELSEVIER PROPERTIES SA. STN. ACCESSION NUMBER (AN): 413351. CAS REG NR: 73295-33-7 N-(4-PYRIDIN-4-YLMETYL-FENYL)-BENZAMID, Dated: 01.01.0001 *
DATABASE REAXYSFILE ELSEVIER PROPERTIES SA. STN. ACCESSION NUMBER (AN): 448780 CAS REG. NR:53290-21-4 4-AMIN-N-(3-NITRO-4-PYRIDIN-4-YLAMINFENYL)BENZAMID, Dated: 01.01.0001 *
DATABASE REAXYSFILE ELSEVIER PROPERTIES SA. STN. ACCESSION NUMBER (AN): 450834 CAS REG. NR:53290-19-0 4-AMIN-2-NITRO-(4-PYRIDIN-4-YLAMINFENYL)BENZAMID, Dated: 01.01.0001 *
DATABASE REAXYSFILE ELSEVIER PROPERTIES SA. STN. ACCESSION NUMBER (AN): 667921 CAS REG. NR:73295-47-3 N-(4-PYRIMIDIN-4-YLMETYL-FENYL)BENZAMID , Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
SI1737451T1 (sl) 2011-10-28
BRPI0510177B1 (pt) 2020-04-07
WO2005117867A2 (en) 2005-12-15
HK1093159A1 (en) 2007-02-23
GEP20104884B (en) 2010-01-25
US7714138B2 (en) 2010-05-11
EP1737451A2 (en) 2007-01-03
BRPI0510177A (pt) 2007-10-02
US20090054436A1 (en) 2009-02-26
AU2005249382A1 (en) 2005-12-15
IL178675A0 (en) 2007-02-11
JP2007534695A (ja) 2007-11-29
US20100183606A1 (en) 2010-07-22
DE602005026508D1 (de) 2011-04-07
PL1737451T3 (pl) 2011-07-29
NZ550614A (en) 2010-06-25
EP1737451B1 (en) 2011-02-23
JP4778959B2 (ja) 2011-09-21
NO20065148L (no) 2006-11-08
CA2563831A1 (en) 2005-12-15
IL178675A (en) 2012-04-30
AU2005249382B2 (en) 2010-05-27
US7989477B2 (en) 2011-08-02
US20050245530A1 (en) 2005-11-03
US7459562B2 (en) 2008-12-02
CY1111640T1 (el) 2015-10-07
HRP20110156T1 (hr) 2011-04-30
PT1737451E (pt) 2011-04-19
KR20070006923A (ko) 2007-01-11
MXPA06012185A (es) 2007-01-17
ATE499097T1 (de) 2011-03-15
BRPI0510177B8 (pt) 2021-05-25
CA2563831C (en) 2014-02-18
WO2005117867A3 (en) 2006-03-30
KR100918727B1 (ko) 2009-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO339960B1 (no) Monocykliske heterocykler, farmasøytiske preparater omfattende slike samt anvendelse av slike for behandling av kreft
ES2359836T3 (es) Heterociclos monociclicos como inhibidores de quinasa.
AU2016225896C1 (en) Heterocyclic compounds useful as PDK1 inhibitors
US7439246B2 (en) Fused heterocyclic kinase inhibitors
AU2005259894B2 (en) Pyrrolotriazine kinase inhibitors
EP1937682B1 (en) Met kinase inhibitors
KR20110039383A (ko) ｃＭＥＴ 억제제
JP2021519263A (ja) 化合物及びその使用
WO2020002969A1 (en) Triazolotriazine derivatives as a2a receptor antagonists
TWI324926B (en) Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors