PT1737451E - Heterociclos monocíclicos como inibidores de cinase - Google Patents

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PT1737451E
PT1737451E PT05779444T PT05779444T PT1737451E PT 1737451 E PT1737451 E PT 1737451E PT 05779444 T PT05779444 T PT 05779444T PT 05779444 T PT05779444 T PT 05779444T PT 1737451 E PT1737451 E PT 1737451E
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alkyl
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Kyoung S Kim
Robert M Borzilleri
Lyndon A M Cornelius
Robert J Schmidt
Gretchen M Schroeder
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

1
DESCRIÇÃO "HETEROCICLOS MONOCÍCLICOS COMO INIBIDORES DE CINASE"
Este pedido de patente de invenção reivindica benefícios de prioridade segundo o artigo 35 § 119 (e) dos pedidos provisórios de patente de invenção norte-americanos nos 60/564 842, depositado a 23 de Abril de 2004 e 60/639 178, depositado a 23 de Dezembro de 2004.
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a compostos que inibem a actividade de proteína tirosina-cinase dos receptores do factor de crescimento, tais como c-Met, tornando-os úteis enquanto agentes anti-cancro. As composições farmacêuticas que compreendem estes compostos também são úteis para o tratamento de outras doenças, para além do cancro, que estejam associadas às vias de transdução de sinais que funcionam por meio de receptores do factor de crescimento e receptores anti-anigiogénese, tais como c-Met.
DESCRIÇÃO ABREVIADA DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a composto que satisfazem a fórmula estrutural II, tal como a seguir descrita, que sejam úteis para o tratamento de cancro. 2
ou um seu enantiómero, diastereómero ou sal farmaceuticamente aceitável, em que: cada um dos símbolos R2 representa um grupo seleccionado independentemente entre H, halogéneo, ciano, N02, OR5, NR6R7, alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterociclo, heterociclo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilo substituído; o símbolo B representa 0, S, SO ou S02; os símbolos W e X representam independentemente C ou N; o símbolo n representa um número entre 0 e 4 se os símbolos W e X representarem C, entre 0 e 3 se um dos símbolos X ou W representar N e entre 0 e 2 se os símbolos X e W representarem N; cada um dos símbolos R3, R5, R6 e R7 representa um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo, alquilo substituído, alcenilo, alcenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, arilo, arilo substituído, 3 heteroarilo, heteroarilo substituído, heterociclo, heterociclo substituído; o símbolo R4 representa um grupo piridinona, piridilo, piridil-N-óxido ou pirazolilo facultativamente substituído, desde que
(a) se o símbolo R4 representar piridilo, então o símbolo R4 não é substituído com hidroxi e metoxi; o símbolo A representa um grupo seleccionado entre os seguintes: uV qvh i 1 ,&··§ γ A A t A, V Ά As ..fA n hr τ , yfK \ v -r ^-v. 1 „1 '*1 0 'λ ‘C·*’·'" A. ·\·\ Ri: Ν' Fb': ,A -à 8 A em que o símbolo D representa S ou 0; o símbolo m representa um número entre 0 e 6; cada um dos símbolos R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 e R27 representa um grupo seleccionado independentemente entre H, halogéneo, NR30R31, OR32, C02R33, S02R36, alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, alcenilo, alcenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, -CN, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterociclo, heterociclo substituído; o o o n cada um dos símbolos R e R representa um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, arilo, arilo substituído, ou, considerados em conjunto, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico com 3 a 8 átomos; cada um dos símbolos R30, R31, R32, R33 e R36 representa um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo, 4 alquilo substituído, alcenilo, alcenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, alcoxicarbonilo, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterociclo, heterociclo substituído, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilo substituído.
DESCRIÇÃO DA MEMÓRIA DESCRITIVA A presente memória descritiva proporciona composto de fórmulas estruturais I e II, aqui definidas, composições farmacêuticas que utilizam tais compostos e métodos para a utilização de tais compostos no tratamento de cancro, fazendo-se observar que os compostos de acordo com a fórmula estrutural II com as definições de substituintes apresentadas antes e conforme definidas na reivindicação 1, as composições e os métodos que utilizam tais compostos constituem variantes de acordo com a presente invenção. 0 termo "alquilo", por si só ou como parte de um outro grupo, designa um alcano monovalente (hidrocarboneto) proveniente de um radical que contém entre 1 e 12 átomos de carbono, salvo quando indicado de outro modo. Como grupos alquilo preferidos refere-se grupos alquilo inferiores que possuem entre 1 e 6 átomos de carbono. Um grupo alquilo é um grupo hidrocarboneto saturado, de cadeia linear, ramificada ou cíclica que é facultativamente substituído. Os grupos alquilo podem ser substituídos em qualquer posição disponível para ligação. Um grupo alquilo substituído com outro grupo alquilo é também designado como "grupo alquilo ramificado". Como exemplos de grupos alquilo refere-se metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, iso-hexilo, heptilo, 5 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo e semelhantes. Como exemplos de substituintes refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, um ou vários dos grupos seguintes: alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -CN, arilo, heteroarilo, halo (tal como F, Cl, Br, I), haloalquilo (tal como CC13 ou CF3), hidroxilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, -COOH, -COOR, -C(0)R, -OCOR, amino, carbamoilo (-NHCOOR- ou -OCONHR-), ureia (-NHCONHR-) ou tiol (-SH). 0 termo "alcenilo", tal como aqui utilizado por si só ou como parte de um outro grupo, designa um radical hidrocarboneto linear, ramificado ou cíclico que contém entre 2 e 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Os grupos alcenilo também podem ser substituídos em qualquer ponto de ligação disponível. Como exemplos de substituintes para grupos alcenilo refere-se os referidos antes para os grupos alquilo. 0 termo "alquinilo", tal como aqui utilizado por si só ou como parte de um outro grupo, designa um radical hidrocarboneto linear, ramificado ou cíclico que contém entre 2 e 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Os grupos alquinilo também podem ser substituídos em qualquer ponto de ligação disponível. Como exemplos de substituintes para grupos alquinilo refere-se os referidos antes para os grupos alquilo.
Os números em índice após o símbolo "C" designam o número de átomos de carbono que um grupo particular pode conter. Por exemplo, o termo "alquilo(Ci-C6)" designa uma cadeia de carbono saturada, linear ou ramificada, que possui entre um e seis átomos de carbono; como exemplos refere-se metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 6 sec-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo e n-hexilo. Em função do contexto, o termo "alquilo(Ci-C6) " também pode designar um grupo alquileno(Ci— Ce) que ligue em ponte dois grupos; como exemplos refere-se propano-1,3-diilo, butano-1,4-diilo, 2-metil-butano-l, 4-diilo, etc. 0 termo "alcenilo(C2-C6)" designa uma cadeia de carbono linear ou ramificada que possui pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e entre dois e seis átomos de carbono; como exemplos refere-se etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo e hexenilo. Em função do contexto, o termo "alcenilo (C2-C6)" também pode designar um grupo alcenodiilo(C2C6) que ligue em ponte dois grupos; como exemplos refere-se etileno-1,2-diilo (vinileno), 2-metil-2-buteno-l,4-diilo, 2-hexeno-l,6-diilo, etc.. 0 termo "alquinilo (C2-C6) designa uma cadeia de carbono linear ou ramificada que possui pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e entre dois e seis átomos de carbono; como exemplos refere-se etinilo, propinilo, butinilo e hexinilo. 0 termo "cicloalquilo", tal como aqui utilizado por si só ou como parte de um outro grupo, designa uma espécie de alquilo que contém entre 3 e 15 átomos de carbono, sem alternância ou ressonância de ligações duplas entre átomos de carbono. Pode conter entre 1 e 4 anéis. Como exemplos de grupos refere-se ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, adamantilo, etc.. Os grupos cicloalquilo podem ser substituídos em qualquer ponto de ligação disponível. Como exemplos de substituintes refere-se um ou vários dos grupos seguintes: halogéneo, tal como F, Br ou Cl, hidroxilo, alquilo, alcoxi, amino, nitro, ciano, tiol, 7 alquiltio e qualquer um dos substituintes descritos antes para o grupo alquilo.
Os termos "alcoxi" e "alquiltio", por si sós ou como parte de um outro grupo, designam um grupo alquilo conforme descrito antes ligado por meio de uma ligação oxigénio (-0-) ou de uma ligação enxofre (-S-), respectivamente. 0 termo "alcoxicarbonilo", por si só ou como parte de um outro grupo, designa um grupo alcoxi ligado a um grupo carbonilo. Um radical alcoxicarbonilo é representado pela fórmula geral: -C(0)0R, em que o grupo R representa um grupo alquilo(Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo. 0 termo "alquilcarbonilo", por si só ou como parte de um outro grupo, designa um grupo alquilo ligado a um grupo carbonilo. 0 termo "alquilcarboniloxi", por si só ou como parte de um outro grupo, designa um grupo alquilcarbonilo ligado por meio de uma ligação de oxigénio. 0 termo "arilo", aqui utilizado por si só ou como parte de um outro grupo, designa anéis aromáticos monociclicos ou biciclicos, v.g., fenilo, fenilo substituído e semelhantes, bem como grupos fundidos, v.g., naftilo, fenantrenilo e semelhantes. Assim, um grupo arilo contém pelo menos um anel com 6 átomos, estando presentes até cinco desses anéis, contendo até 22 átomos, com alternância (ressonância) de ligações duplas entre átomos de carbono adjacentes ou heteroátomos adequados. Os grupos arilo podem ser facultativamente substituídos com um ou vários grupos, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, halogéneo, alquilo, alcoxi, hidroxi, carboxi, carbamoilo, alquiloxicarbonilo, nitro, alceniloxi, trifluorometilo, amino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ciano, alquil-S(0)m (m = 0, 1, 2) ou tiol. O termo "arilalquilo" ou "aralquilo", aqui utilizado por si só ou como parte de um outro grupo, designa um grupo arilo conforme descrito antes ligado a um grupo alquilo, tal como descrito antes. Como exemplo de um grupo aralquilo refere-se um grupo benzilo. O termo "amino", aqui utilizado por si só ou como parte de um outro grupo, designa -NH2. Um grupo "amino" pode ser facultativamente substituído com um ou dois substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, tais como alquilo, arilo, arilalquilo, alcenilo, alquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ciclo-heteroalcilo, ciclo-heteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, tioalquilo, carbonilo ou carboxilo. Estes substituintes podem ainda ser substituídos com um ácido carboxílico ou com qualquer um dos substituintes alquilo ou arilo aqui descritos. De acordo com algumas variantes, os grupos amino são substituídos com um grupo carboxilo ou carbonilo para formar derivados N-acilo ou N-carbamoílo. 0 termo "heteroarilo", aqui utilizado por si só ou como parte de um outro grupo, designa grupos monociclicos com 5 ou 6 membros, grupos biciclicos com 9 ou 10 membros e grupos triciclicos com 11 a 14 membros, aromáticos substituídos ou insubstituídos, que possuem pelo menos um heteroátomo (O, S ou N) em pelo menos um dos anéis. Cada anel do grupo heteroarilo que contém um heteroátomo pode conter um ou dois átomos de oxigénio ou enxofre e/ou entre um e quatro átomos de azoto, desde que o número total de heteroátomos em cada anal seja quatro ou inferior e que 9 cada anel possua pelo menos um átomo de carbono. Os anéis fundidos que complementam os anéis biciclicos ou triciclicos podem conter apenas átomos de carbono e podem ser saturados, parcialmente saturados ou não saturados. Os átomos de azoto e de enxofre podem ser facultativamente oxidados e os átomos de azoto podem ser facultativamente quaternizados. Os grupos heteroarilo biciclicos ou triciclicos têm que incluir pelo menos um anel totalmente aromático, mas os outros anéis fundidos podem ser aromáticos ou não aromáticos. 0 grupo heteroarilo pode estar ligado a qualquer átomo de carbono ou de azoto disponível de qualquer anel. 0 sistema de anel heteroarilo pode conter zero, um, dois ou três substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por halo, alquilo, alquilo substituído, alcenilo, alquinilo, arilo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, tioalquilo, =0, -CO2H, C(=0)H, -C02-alquilo, -C(=0)-alquilo, fenilo, benzilo, feniletilo, feniloxi, feniltio, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, heterociclo, heteroarilo, -NR'R", -C(=0)- NR'R", -C02NR'R", —C(0)-NR'R", -NR,C02R", NR'C(=0)R", - S02NR'R" e NR'S02R", em que cada um dos símbolos R' e R" representa um grupo seleccionado independentemente entre hidrogénio, alquilo, alquilo substituído e cicloalquilo, ou então os símbolos R' e R", em conjunto, formam um anel heterociclo ou heteroarilo.
Como exemplos de grupos heteroarilo monocíclicos refere-se pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, diazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo e semelhantes. 10
Como exemplos de grupos heteroarilo bicíclicos refere-se indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxaxolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo, di-hidroisoindolilo, tetra-hidroquinolinilo e semelhantes.
Como exemplos de grupos heteroarilo triciclicos refere-se carbazolilo, benzidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo e semelhantes. A expressão "anel heterociclico", aqui utilizada por si só ou como parte de um outro grupo, designa um sistema de anel monociclico estável, saturado ou parcialmente insaturado que contém entre 5 e 7 membros do anel de átomos de carbono e outros átomos seleccionados entre azoto, enxofre e/ou oxigénio. De preferência, um anel heterociclico é um anel monociclico com 5 ou 6 membros e contém um, dois ou três heteroátomos seleccionados entre azoto, oxigénio e/ou enxofre. O anel heterociclico pode ser facultativamente substituído, o que significa que o anel heterociclico pode ser substituído numa ou em várias posições do anel substituíveis com um ou vários grupos seleccionados independentemente entre alquilo (de preferência alquilo inferior), alcoxi (de preferência alcoxi inferior), nitro, monoalquilamino (de preferência (alquil inferior)-amino), dialquilamino (de preferência di-(alquil inferior)-amino), ciano, halo, haloalquilo (de preferência trifluorometilo), alcanoilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquil-amido (de preferência (alquil inferior)-amido), 11 alcoxialquilo (de preferência (alcoxi inferior)-(alquilo inferior)), alcoxicarbonilo (de preferência um (alcoxi inferior)-carbonilo), alquilcarboniloxi (de preferência um (alquil inferior)-carboniloxi) e arilo (de preferência fenilo), em que o referido grupo arilo é facultativamente substituído com grupos halo, alquilo inferior e alcoxi inferior. Como exemplos de tais anéis heterocíclicos refere-se isoxazolilo, imidazolinilo, tiazolinilo, imidazolidinilo, pirrolilo, pirrolinilo, piranilo, pirazinilo, piperidilo, morfolinilo e triazolilo. 0 anel heterocíclico pode estar ligado à estrutura parente por meio de um átomo de carbono ou por meio de qualquer heteroátomo que proporcione uma estrutura estável. 0 termo "heteroátomo" designa 0, S ou N, seleccionado independentemente. Faz-se observar que se assume que qualquer heteroátomo com valência não satisfeita possui o átomo de hidrogénio para satisfazer a valência. 0 termo "halogéneo" ou "halo" designa cloro, bromo, flúor ou iodo, seleccionados independentemente.
No caso de um grupo funcional ser referido como "protegido", então tal significa que o grupo se encontra numa forma modificada para evitar reacções secundárias indesejáveis no local protegido. Os grupos protectores adequados para os compostos da presente invenção serão reconhecidos na presente memória descritiva pelos especialistas na matéria e por meio de referências a literatura convencional, tal como a obra de Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. (1991) .
Tal como aqui utilizado, o termo "paciente" abrange todas as espécies de mamíferos. 12
Como exemplos adequados de sais de compostos da invenção com ácidos inorgânicos ou orgânicos refere-se os sais cloridrato, bromidrato, sulfato, metano-sulfato, maleato, fumarato e fosfato. Também são incluidos sais inadequados para utilização farmacêutica mas que podem ser utilizados, por exemplo, para o isolamento ou purificação de compostos livres de fórmula estrutural I ou II, ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
De um modo geral, a presente memória descritiva compreende compostos que satisfazem as fórmulas estruturais I ou II: (Bln: \ (Ff)*,
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Ri5 0 I! ou um seu enantiómero, diastereómero, hidrato, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável, em que: o símbolo R1 representa H, alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, arilo, arilo substituído, alcenilo, alcenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterociclo, heterociclo substituído, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo substituído, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituído; cada um dos símbolos R2 representa independentemente um grupo H, halogéneo, ciano, NO2, OR5, NR6R7, alquilo, cicloalquilo heteroarilo, alquilo substituído, cicloalquilo, substituído, arilo, arilo substituído, 13 heteroarilo substituído, heterociclo, heterociclo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilo substituído; o símbolo B representa 0, NR8, NR8CH2, S, SO, SO2 ou CR9R10; o símbolo V representa NR11 ou -(CR37R38)P, desde que no caso de o símbolo V representar N, então o símbolo R1 representa um grupo alquilo ou cicloalquilo; cada um dos símbolos X e W representa independentemente C ou N; 0 símbolo Y representa um grupo seleccionado entre 0, S e NR12; o símbolo z representa -CR13R14 ou - (CR13R14) 1NR15; o símbolo 1 representa um número entre 0 e 2; 0 símbolo n representa um número entre 0 e 4 no caso de os símbolos W e X representarem C, entre 0 e 3 se um dos símbolos X ou W representar N e entre 0 e 2 se os símbolos X e W representarem N; o símbolo p representa um número entre 1 e 4; cada um dos símbolos R3, R5, R6, R7, R8, R11 e R15 representa um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo, alquilo substituído, alcenilo, alcenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterociclo, heterociclo substituído; o símbolo R4 representa um grupo seleccionado entre arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterocicloalquilo e heterocicloalquilo substituído, desde que (a) se o símbolo R4 representa fenilo 14 (i) o símbolo R4 não é substituído com hidroxi e amido e (ii) o símbolo R4 não é substituído com -NRS02R-, em que o símbolo R representa alquilo ou arilo; (b) se o símbolo R4 representar piridilo, então o símbolo R4 não é substituído com hidroxi e metoxi e (c) se o símbolo R4 representar pirimidinilo, então o símbolo R4 não é substituído com =0; cada um dos símbolos R9 e R10 representa um grupo seleccionado independentemente entre H, halogéneo, alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterocicloalquilo, ou heterocicloalquilo substituído; o símbolo R12 representa um grupo seleccionado entre H, alquilo, alquilo substituído, alcenilo, alcenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, CN, N02 ou S02NH2; cada um dos símbolos R13 e R14 representa um grupo seleccionado independentemente entre H, halogéneo, alquilo, alquilo substituído, alcenilo, alcenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituído, ou, considerados em conjunto, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico com 3 a 8 átomos; o símbolo A representa um grupo seleccionado entre os seguintes: 15 s/V*
Λ/* X Ϊ
Njj· -'x's R34 ^ >1'
Ra R^R* D.
<H I]’k yN'V em que o símbolo D representa S ou O; o símbolo m representa um número entre 0 e 6; cada um dos símbolos R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 e R27 representa um grupo seleccionado independentemente entre H, halogéneo, NR30R31, OR32, C02R33, CONR34R35, S02R36, alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, alcenilo, alcenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, -CN, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilo substituído; cada um dos símbolos R28 e R29 representa um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, arilo, arilo substituído, ou, considerados em conjunto , formam um anel carbocíclico ou heterocíclico com 3 a 8 átomos; cada um dos símbolos R30, R31, R32, R33, R34, R35 e R36 representa um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo, alquilo substituído, alcenilo, alcenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, alcoxicarbonilo, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterociclo, heterociclo substituído, heterocicloalquilo ou heterocicloalaquilo substituído e 16 *3 7 3 8 cada um dos símbolos R e R representa um grupo seleccionado independentemente entre H, halogéneo ou alquilo.
De acordo com algumas variantes da presente memória descritiva, o símbolo R1 representa um grupo fenilo substituído ou insubstituído, tal como fluorofenilo, um grupo alquilo(C1-C4) substituído ou insubstituído, tal como metilo, ou um grupo cicloalquilo(C3—Ce) substituído ou insubstituído, tal como ciclo-hexilo ou ciclopentilo.
De acordo com algumas variantes da presente memória descritiva, o símbolo R2 representa alquilo(C1-C4), halogéneo ou haloalquilo.
De acordo com algumas variantes da presente memória descritiva, o símbolo R4 representa um grupo fenilo facultativamente substituído, ou um grupo heteroarilo com 5 ou 6 membros que contém azoto, tal como piridilo, piridinona, pirazolilo ou pirrolidilo.
De acordo com uma variante da presente memória descritiva, o símbolo B representa 0, nhch2, CH2 ou CH(OH); o símbolo Y representa 0 ou S e o símbolo Z representa - CR13R14 ou -NR15, em que cada um dos símbolos R13, R14 e R15 representa H.
De acordo com algumas variantes da presente memória descritiva, o símbolo A representa um grupo piridina ou pirimidina facultativamente substituído, em que o substituinte é alquilo, alcenilo, alquinilo, halogéneo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -NR39COR40, -NR39C (0) 2R40, -NR41R42 ou -C (0) NR43R44, em que cada um dos símbolos R39, R40, R41, R42, R43 e R44 representa um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo inferior, alquilo inferior substituído, hidroxialquilo, aminoalquilo, 17 cicloalquilo, cicloalquilo substituído, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituído, cicloalcenilo, cicloalcenilo substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, ou o radical -NR43R44 forma um heterocicloalquilo.
De acordo com algumas variantes da presente memória descritiva, o símbolo A representa um grupo piridina substituído com -NR41R42, -NR39COR40, -C (0)NR43R44, halogéneo, alquilo(C1-C4), facultativamente substituído com hidroxi, hidroxialquilamino, alquilamino, aminoalquilamino ou heteroarilalquilo; ou -C=C-R45, -C=C-R16, em que R45 e R46 representam alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -C(0)R47, -NR39COR40, arilo ou heteroarilo; ou o grupo piridina é substituído com arilo, tal como fenilo, 0 qual pode ser ainda substituído com CONH2, metilo, aminoetilo, hidroxietilo, -CONHCH2CH2NHCH3 ou CH2CONH2; os grupos piridina também podem ser substituídos com grupos piridilo ou piperidinilo.
De acordo com algumas variantes da presente memória descritiva, o símbolo A representa um grupo pirimidina facultativamente substituído. Como substituintes preferenciais refere-se -NR41R42 ou -NR39C02R4°, em que os símbolos R e R representam preferencialmente H ou metilo e os símbolos R39 e R40 representa preferencialmente H ou alquilo.
De acordo com uma variante da presente memória descritiva, os compostos possuem a fórmula estrutural III seguinte: 18Η
V
R
V Ο θ' ϋΐ em que ο símbolo R1 representa um grupo fenilo ou alquilo facultativamente substituído; o símbolo Z representa NH ou NCH3; o símbolo R2 representa F, Cl, CH3 ou CF3, o símbolo R3 representa H; e o símbolo Y representa 0 ou S. De acordo com algumas variantes, o símbolo R1 representa um grupo cicloalquilo(C3-C7), fenilo substituído ou insubstituído ou — (CH2)n—R50, em que o símbolo n representa um número entre 1 e 3, o símbolo R50 representa H, fenilo substituído ou insubstituído, amino, amido, CN, -C(0)2H ou -C(0)2CH3.
De acordo com algumas variantes da presente memória descritiva, os compostos possuem a fórmula estrutural IV seguinte: e3 < D:=· ^ h *
.. N s M
Q 0'
IV em que 0 símbolo R2 representa halo ou H; 0 símbolo R3 representa Η; o símbolo R4 representa fenilo facultativamente substituído, pirazole facultativamente substituído ou piridilo facultativamente substituído, piridinona ou N-óxido de piridina. 19
De acordo com uma variante da presente memória descritiva, os compostos possuem a fórmula estrutural V seguinte:
¥ em que R1 representa facultativamente alquilo ou cicloalquilo; o símbolo A representa um grupo pirimidina ou piridina facultativamente substituído, o símbolo R2 representa halo ou H, e os símbolos R13 e R14 representam H ou, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um cicloalquilo, tal como ciclopropilo. A memória descritiva também proporciona métodos para o tratamento de uma doença proliferativa, tal como o cancro, por meio da administração a um mamífero que necessite de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um compostos de fórmula estrutural I ou II, conforme definida antes. De acordo com outra variante, a memória descritiva proporciona um método para o tratamento de uma doença proliferativa por meio da modulação de Met-cinase através da administração a um mamífero que necessite de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula estrutural I ou II, conforme definidas antes, em combinação (em simultâneo ou sequencial) pelo menos com um outro agente anti-cancro. De acordo com uma variante preferida, a doença proliferativa é o cancro. 20
De um modo geral, há determinados compostos de fórmulas estruturais I e II que podem ser preparados de acordo com os esquemas 1 a 14 seguintes. Os compostos são sintetizados facilmente utilizando métodos sintéticos conhecidos pelos especialistas na matéria. Também pertencem ao âmbito da memória descritiva solvatos (v.g., hidratos) de compostos de fórmulas estruturais I e II. De um modo geral, os métodos para solvatação são conhecidos na especialidade. Assim, os compostos da presente memória descritiva podem estar sob uma forma livre ou sob a forma de hidrato, e podem ser obtidos pelos métodos exemplificados pelos esquemas seguintes.
As vias de síntese dos análogos de piridina e de pirimidina descritas na memória descritiva são ilustradas no esquema 1. É possível tratar uma piridina ou pirimidina 1 adequadamente substituída com fenóis funcionalizados 2, 4 e 8 na presença de uma base, tal como hidreto de sódio, hidróxido de sódio ou carbonato de potássio, para se obter os éteres desejados 3, 5 e 9, respectivamente. A remoção do grupo protector de acetamida do composto 3 com HC1 aquoso em metanol proporciona o intermediário chave 5. Em alternativa, a anilina 5 pode ser obtida a partir do composto 9 por meio de redução do grupo nitro com pó de zinco e cloreto e amónio ou catalisador de Adams (óxido de platina (IV)), sob condições de hidrogenação. Os análogos 6 e 7 podem então ser preparados por acilação de anilina 5, por exemplo, com isocianatos, cloretos de ácido ou por tratamento com um ácido carboxílico e um reagente de acoplamento, tal como hexafluorofostato de benzotriazol-1-iloxitris(trimetilamino)-fosfónio (reagente BOP), hexafluorfostato de bromotripirrolidino-fosfónio (PyBroP), 21 tetrafluoroborato de O-(lH-benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametil-urónio (TBTU). A formação do aciltioureia de 6 (Y = S, Z = NH) pode ser alcançada por tratamento da anilina 5 com um isotiocianato adequadamente substituído. ESQUEMA 1 í} ítu r^r base .,A/ “Kr
0' X C] K*i KCÍ ,8¾.. 1»/Maâl5: {1:1 < , ref iujso ífu
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Cl Ή g Q%1
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T = CR19 OU N L = grupo removível, tal como halogéneo ou NO2 22
Os dois análogos regioisoméricos diferentes de aminopirimidina 14 e 19 podem ser preparados utilizando as vias sintéticas apresentadas nos esquemas 2 e 3. A aminapirimidina protegida com PMB 11, obtida a partir de 2,4-dicloropirimidina (10, Aldrich) comercialmente disponível, pode ser convertida no éter 13 através da anilina 12 utilizando a mesma química descrita no esquema 1. A remoção do grupo PMB do composto 13 pode ser efectuada com ácido trifluoroacético e anisole para se obter o composto 14. ESQUEMA 2 1 i /^CHaOCe^CHjWHí H *·* ' cr r 10 ÂSàish 11
i QMF 2 Hs, PfD* BOH Λ\/ t wcr v
12
nr TFA, sr&olo íf
JL M'
De igual modo, a aminopirimidina protegida com PMB 16, obtida a partir de 4,6-dicloropirimidina (15, TCI America) comercialmente disponível, pode ser convertida no éter 17 e subsequente passo de desprotecção de PMB (esquema 3) . A protecção com Bis-Boc(t-butiloxicarbonilo) da amina 17 com um excesso de dicarbonato de di-terc-butilo e subsequente 23 hidrogenação com catalisador de Adams proporciona a anilina 18. A amina 19 pode ser obtida a partir do composto 18 por meio da acilação ou por meio de um passo de formação de tioureia e remoção dos grupos protectores Boc, sob condições acidicas. ESQUEMA 3
Cl ..-k, j- CsH;<CH3:N:H:2 1 <*V . Mn VíVN'J'S: Λ1 t J w H .u\uiawwx kx k k k ι,χχχ í ........frfri KsH, DMF 11 n 2 TFÂ, ;SjííSâSê 17 TCÍAítmss a t xsBafegDMAP2. % õ Ιΐ·ν
1. acilação ca de fciocreia 2, 4H: HCl/dic*afiQ is 0 derivado de aminopiridazina 26 pode ser preparado utilizando a via sintética ilustrada no esquema 4, a qual tem por base uma química semelhante à descrita nas referências seguintes: Chung, H.-A. et al. J. Heterocyclic Chem. 1999, 36, 905-910 e Bryant R. D. et al. J.
Heterocyclic Chem. 1995, 32, 1473-1476, cujas descrições se consideram aqui incorporadas por referência. A 4,5-dicloropiridazina-3(2 H)-ona (20, Aldrich) pode ser protegida, por exemplo, com um grupo tetra-hidropirano (THP) para se obter o intermediário 21. O tratamento do 24 composto 21 com um fenol adequadamente substituído e uma base (isto é, hidreto de sódio) e subsequente redução do intermediário que contém nitro sob condições catalíticas de hidrogenação pode proporcionar a anilina 22. A protecção do grupo anilina do composto 22 como um carbamato de bis-benzilo (Cbz) e subsequente remoção do grupo THP sob condições acídicas pode proporcionar o composto 23. 0 tratamento do composto 23 com anidrido trifluoroacético (TFAA), oxicloreto de fósforo ou oxibrometo de fósforo, na presença de uma base, tal como trietilamina ou diisopropil-etilamina, pode introduzir o grupo removível necessário na posição 3 do composto 24. 0 deslocamento do grupo removível X do composto 24 com uma amina adequadamente substituída e subsequente remoção dos grupos Cbz pode proporcionar o intermediário 25. A anilina 25 pode ser convertida no análogo de 3-aminopiridazina 26 desejado utilizando a química descrita antes nos esquemas 1 a 3. 25α. MMt 1 xs PhCHgOCÇOjCÍ J^ílAP, CHgCS; 2. HC: / dimano 1 RSNH2 ESQUEMA 4 dí-hidropirano t THE «A γ ci .íaOí P f KY1 <AyK NaH, DMF TH? 1. H& PdíCs ifeOH TKP 21 22 MHs f'HP * t»twf*-àiâro5Íxaae <a* >;“· ,·$ 0"
j 15 Y „.N 0' Pi H n 0' TFMçrpOGís ou POESfjg ————*· A> Jt X x-ottttívm »
2. M* Pd/C, MsOH
acilaçâo ou fora&açãis de titatisraía
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Os derivados de 2-aminopiridina podem ser preparados por meio das vias sintéticas descritas nos esquemas 5 e 6. A anilina 27, obtida a partir da química descrita no esquema 1, pode ser convertida no intermediário 28 por aquecimento com pó de Cu e carbonato de potássio em benzilamina (esquema 5). A remoção do grupo protector benzilo do composto 28 sob condições catalíticas de hidrogenação com paládio sobre carvão proporciona a 26 aminopiridina 29. Os intermediários 28 ou 29 podem ser tratados com isotiocianatos 30, isocianatos 32 e ácidos carboxilicos 34 na presença de um reagente de acoplamento para se obter aciltioureia 31, acilureia 33 e amida 35, respectivamente. ESQUEMA. 5
W s h ouptíCH.»
W
Numa abordagem semelhante, o cloropiridina 36, obtido conforme a intermediário de quimica descrita 2- no 27 esquema 1, pode ser convertido no N-óxido 37 utilizando o ácido 3-cloroperoxibenzóico (m-CPBA) em clorofórmio (ver, o documento WO 2004/002410) (esquema 6). O tratamento do composto 37 com uma amina adequadamente substituída pode proporcionar o intermediário 38. A redução do N-óxido do composto 38, por exemplo, com trifenilfosfina, e subsequente remoção do grupo protector de acetamida sob condições acidicas pode proporcionar a anilina 39. A conversão da anilina 39 no análogo 40 desejado pode ser efectuada por meio das reacções químicas descritas antes nos esquemas 1 a 5, ESQUEMA 6
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1¾¾' 9’
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è 38
Numa abordagem alternativa para os compostos associados ao composto 40, os derivados de 2-aminopiridina 47 e 48 podem ser preparados de acordo com a sequência sintética ilustrada no esquema 7. Para este fim, é possível 28 converter o ácido 4-cloropicolínico (41, TCI America) na 4-cloropicolinamida (42), utilizando um procedimento com dois passos que envolvem cloreto de tionilo, seguindo-se amónia em metanol. 0 acoplamento do intermediário 42 com o derivado de 4-aminofenol 43, na presença de uma base, tal como t-butóxido de potássio, pode proporcionar o derivado de picolinamida 44. A acilação ou a formação de acilureia do intermediário 44 pode proporcionar os intermediários 45 e 46. 0 tratamento dos derivados de picolinamida 45 e 46 com bis-(trifluoroacetoxi)-iodobenzeno, piridina e água em DMF ou bromo, ou com hidróxido de potássio em água promove o rearranjo de Hofmann para se obter os derivados de 2-aminopiridina 47 e 48 desejados. ESQUEMA 7
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Os compostos 53, 57 e 62 que contêm tiazole podem ser preparados utilizando as vias sintéticas descritas nos esquemas 8 a 10. 0 deslocamento dos grupos removíveis do composto 49 (esquema 8) ou do composto 54 (esquema 9) com um composto de anilina/fenol 50 pode proporcionar os intermediários 51 e 55, respectivamente. A redução dos substituintes nitro do composto 51 e 55 com pó de zinco e cloreto de amónio numa mistura de THF-MeOH pode proporcionar as anilinas 52 e 56, respectivamente. A conversão das anilinas 52 e 56 nos compostos desejados 53 e 57 pode ser efectuada por meio dos processos químicos descritos antes (ver supra). ESQUEMA. 8
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THF-MsGH seilaçSGGti famaçâo de tioareia «vv ^ i s f\Y' Y"Y :^s. ..··· V o &1 A aminação redutiva do aldeído 58 pode ser efectuada utilizando os métodos descritos no documento WO 2004/001059, aqui incorporado na sua totalidade por referência, utilizando uma anilina adequadamente substituída 59 pode proporcionar o intermediário nitro 60 (esquema 10) . O derivado de aminotiazole 62 desejado pode então ser obtido utilizando um processo químico idêntico ao descrito nos esquemas 8 e 9. ESQUEMA 10 ^k<- í « Kr
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Pf 1 t if H forsitaçSo de U A ff ’' ” t^J ãM tiouni* ^ 31 A incorporação de diversos substituintes na posição 3 do núcleo de piridina pode ser efectuada utilizando o processo químico ilustrado no esquema 11. Para este fim, é possível efectuar o acoplamento de 4-cloro-3-iodopiridina (63, Tabanella, S. et al. Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 4254-4261.) com o derivado de 4-nitrofenol 8 na presença de uma base, tal como diisopropiletilamina (base de Hunig) para se obter o intermediário com iodo 64 desejado. É possível então realizar diversas reacções de acoplamento mediadas com compostos organometálicos com o derivado de iodo 64, estando ilustrados exemplos no esquema 11. O iodeto 64 pode ser tratado com aminas (R"R'NH), alcinos substituídos 66, arilboronatos 67, vinilestananos e ésteres a, β-insaturados na presença de um catalisador de paládio ou cobre para se obter os intermediários 65, 68 a 71, respectivamente. O radical nitro dos compostos 65 e 68 a 71 pode ser reduzido, por exemplo, com pó de zinco e cloreto de amónio numa mistura de THF-MeOH, e os intermediários resultantes de anilina podem ser acilados utilizando os processos químicos descritos antes nos esquemas 1 a 5. O intermediário 71 pode ser então convertido nas amidas a,β-insaturadas 73 (esquema 12). O composto 72, obtido a partir de hidrólise promovida por ácidos do éster 71, pode ser acoplado com diversas aminas (R"R'NH) na presença de um reagente de acoplamento, tal como, mas sem que isso constitua qualquer limitação, EDCI, TBTU, DCC, para se obter o intermediário amida 73 desejado. A redução do radical nitro do composto 73 e a subsequente acilação do intermediário de anilina necessária podem ser efectuadas 32 recorrendo aos processos químicos descritos nos esquemas 1 a 5 . ESQUEMA 11 Ψ k
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5Cj o intermediário 74 pode ainda ser modificado para se preparar aminas propargilicas 76 (esquema 13). A reacção de mesilação do álcool propargilico 74 pode ser efectuada com cloreto de matano-sulfonilo na presença de uma base, tal como diisopropiletilamina (base de Hunig) para se obter o mesilato 75. 0 deslocamento do grupo mesilato do composto 75 com diversas aminas (R"R'NH) pode proporcionar as aminas propargilicas 76. A redução do radical nitro do composto 76 e a subsequente acilaçao do intermediário de anilina necessário podem ser realizadas por meio dos processos químicos descritos antes nos esquemas 1 a 5. HO'""'''.*-. ESQUEMA 13 A, w Ay λ,·λΑ 0 | M È ™ i ] iPf^Ã VA 'V;" S&5F V 74 n 76 derivados de 3-aminopiridina 79 e 80 podem ..sro. preparados de acordo com a via sintética descrita no 34 esquema 14. Para este fim, é possível efectuar o acoplamento de 4-cloro-3-nitropiridina (77, Lancaster Synthesis Ltd.) com 4-aminofenol na presença de uma base, tal como hidreto de sódio em DMF, para proporcionar o intermediário nitro 78. É possível utilizar os processos químicos descritos antes para converter o intermediário 78 nos compostos desejados 79 e 80. 0 substituinte amino dos compostos 79 e 80 também pode ainda ser modificado, por exemplo, por alquilação, acilação, arilação ou sulfonilação. ESQUEMA. 14 m*.
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A incorporação de substituintes na posição 5 ou 3 do anel 2-aminopiridina pode ser efectuada utilizando os intermediários iodados 83 e 86, respectivamente (esquemas 15 e 16). É possível converter o derivado de 2-carboxamida 81 no derivado 2-aminopiridina 82 utilizando o protocolo de rearranjo de Hofmann descrito anteriormente no esquema 7. A 35 iodação na posição 5 do composto 82 pode ser alcançada com N-iodo-succinimida numa mistura acetonitrilo-isopropanol para se obter o intermediário de iodo 83 desejado. Em alternativa, é possível converter o 4-cloropiridin-2-ilcarbamato de t-butilo (84, CB Research and Development Inc.) no 4-cloro-3-iodopiridin-2-ilcarbamato de t-butilo (85) por meio de um processo com dois passos que compreende a utilização de n-butil-lítio em THF a uma temperatura baixa e subsequente adição de iodo. A remoção do grupo protector N-Boc (t-butilcarbamato) do composto 85 com brometo de hidrogénio aquoso ao refluxo e subsequente acoplamento do intermediário clorado com o derivado 4-nitrofenol 8 na presença de diisopropilamina (base de Hunig) em N-metilpirrolidinona (NMP) a temperatura elevada pode proporcionar o intermediário iodado 86. Os intermediários iodados 83 e 86 podem ser subsequentemente processados utilizando processos químicos idênticos aos descritos antes no esquema 11. ESQUEMA 15
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Os análogos ligados a metileno (B = CH2) 93 e 94 podem ser preparados de acordo com a sequência de síntese ilustrada no esquema 17. 0 composto 88, proveniente de protecção de N-Boc do derivado 4-bromoanilina 87, pode ser tratado com brometo de metil-magnésio e depois com terc-butil-lítio e 2-cloroisonicotinaldeído (Frey, L. F. et al. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6815-6818) a temperatura baixa para se obter o intermediário 90. A oxidação do anel piridina do composto 90 com ácido 3-cloroperoxibenzóico (m-CPBA), deslocamento do substituinte cloro com uma amina (R'NH2) e subsequente redução do intermediário N-óxido com zinco e formato de amónio em metanol pode proporcionar o intermediário 91. No caso de se utilizar alilamina como amina nucleofílica (R'NH2), então o grupo alilo pode ser removido a partir da amina do composto 91 utilizando um catalisador de ródio numa mistura de etanol-água. A remoção do grupo hidroxilo do composto 91 pode ser efectuada por dois métodos diferentes. Por exemplo, a hidrogenólise do composto 91 na presença de um catalisador de paládio, seguindo-se a desprotecção do grupo N-Boc na anilina sob condições acídicas (HC1 em metanol) pode proporcionar o 37 composto 92. Em alternativa, o composto 92 pode ser obtido por acilação do álcool do composto 91 e subsequente hidrogenólise do intermediário na presença de um catalisador de paládio e remoção do grupo protector N-Boc sob condições acidicas (ácido trifluoroacético em cloreto de metileno). 0 intermediário 92 pode então ser acilado para se obter os compostos 93 e 94 desejados, utilizando os processos químicos descritos antes nos esquemas 1 a 5. ESQUEMA 17
0^: *5 ‘i ' Klf V" VíV ^ f 'X:··'· γ & I f j&E&içàés -dô fj ...>X ΟΓ j m IS·: -Hf s»· N ' «3 94 R5, * 1¾ diste tà 1 1:6 38 É possível preparar derivados de amida heterocíclicos 100 e 105 em conformidade com as vias de síntese descritas nos esquemas 18 e 19. Para este fim, é possível obter o 2-oxo-l-fenil-1,2-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo (97) por meio de um processo com dois passos, tendo início com o 2-(3-metoxialilidena)-malonato de (E)-dimetilo (95) (esquema 18). Assim, o tratamento do composto 95 com anilina à temperatura ambiente pode proporcionar o intermediário 96, o qual pode então ser submetido a ciclização na presença de uma base, tal como hidreto de sódio em dimetilsulfóxido para se obter o composto 97. A hidrólise do intermediário 97 sob condições básicas pode proporcionar o ácido 2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxílico (98). O ácido carboxílico 98 pode então ser acoplado com o derivado de anilina 99 na presença de um reagente de acoplamento, tal como cloridrato l-(dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) e hidroxibenzo-triazole (HOBt) em DMF para se obter o composto 100 desejado.
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Os compostos de fórmulas estruturais I e II são úteis para o tratamento de diversos cancros, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os seguintes: (a) carcinoma, incluindo o da bexiga, da mama, do cólon, do rim, do fígado, do pulmão, incluindo o cancro do pulmão de células pequenas, do esófago, da vesícula biliar, do ovário, do pâncreas, do estômago, do colo do útero, da tiróide, da próstata e da pele, incluindo o carcinoma de células escamosas; (b) tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide, incluindo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkins, linfoma de células pilosas e linfoma de Burkett; 41 (c) tumores hematopoiéticos de linhagem mielóide, incluindo leucemias mielógenas agudas e crónicas, sindrome mielodisplásica e leucemia promielocítica; (d) tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrossarcoma e rabdomiossarcoma; (e) tumores do sistema nervoso central e periférico, incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwannomas e (f) outros tumores, incluindo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xeroderma pigmentoso, ceratoctantoma, cancro folicular da tiróide e sarcoma de Kaposi.
Devido ao papel importante das proteínas cinases na regulação da proliferação celular de um modo geral, os inibidores poderão actuar como agentes citostáticos reversíveis que poderão ser úteis para o tratamento de qualquer doença que seja caracterizada por uma proliferação celular anormal, v.g., hiperplasia prostática benigna, polipose adenomatosa familiar, neuro-fibromatose, aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite, psoríase, glomerulonefrite, restenose após angioplastia ou cirurgia vascular, formação hipertrófica de cicatrizes, doença inflamatória do intestino, rejeição de transplantes, choque endotóxico e infecções fúngicas.
Os compostos de fórmulas estruturais I e II como moduladores de apoptose, serão úteis para o tratamento de cancro (incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os tipos aqui referidos antes, infecções virais (incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, com o vírus do herpes, poxvídus, vírus de Epstein-Barr, vírus de Sindbis e adenovírus), prevenção do desenvolvimento de SIDA em indivíduos infectados com o VIH, 42 doenças auto-imunes (incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, lúpus sistémico, lúpus eritematoso, glomerulonefite auto-imune, artrite reumatóide, psoriase, doença inflamatória do intestino e diabetes mellitus auto-imune, distúrbios neurodegenerativos (incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, doença de Alzheimer, demência associada a SIDA, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, retinite pigmentosa, atrofia muscular espinal e degeneração cerebelar), sindromes mieloplásicas, anemia aplástica, lesão isquémica associada a enfartes do miocárdio, apoplexia e lesão de reperfusão, arritmia, aterosclerose, doenças do fígado associadas ao álcool ou induzidas por toxinas, doenças hematológicas (incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, anemia crónica e anemia aplástica), doenças degenerativas dos sistema músculo-esquelético (incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, osteoporose e artrite), rinosinusites sensíveis à aspirina, fibrose cística, esclerose múltipla, doenças do rim e dores associadas ao cancro.
Os compostos de fórmulas estruturais I e II podem modular o nível de síntese celular de ARN e ADN. Estes agentes serão assim úteis para o tratamento de infecções virais (incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, VIH, vírus do papiloma humano, vírus do herpes, poxvírus, vírus de Epstein-Barr, vírus de Sindbis e adenovírus).
Os compostos de fórmulas estruturais I e II podem ser úteis para a quimioprevenção do cancro. A quimioprevenção é definida como a inibição do desenvolvimento de cancros invasivos por meio do bloqueamento do início de um fenómeno 43 mutagénico ou por bloqueamento da progressão de células pré-malignas que tenham já sofrido uma agressão ou por inibição de uma recaída tumoral.
Os compostos de fórmulas estruturais I e II também podem ser úteis para a inibição da angiogénese tumoral e metástase. 0 termo "anti-cancro" abrange qualquer agente conhecido que seja útil para o tratamento de cancro, incluindo 17a-etinilestradiol, dietilstilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, megestrolacetato, metilprednisolona, metil-testosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, zoladex, inibidores de metaloproteinase de matriz, inibidores de VEGF, incluindo anticorpos anti-VEGF antibodies tal como avastina, e moléculas pequenas, tais como ZD6474 e SU6668, bem como vatalanib, BAY-43-9006, SU11248, CP-547632 e CEP-7055. Também podem ser utilizados anticorpos anti-Her2 da Genentech (tais como herceptin). Como inibidores de EGFR adequados refere-se gefitinib, erlotinib e cetuximab. Como inibidores de Pan-Her refere-se canertinib, EKB-569 e GW-572016. Também é possível referir inibidores de Src, bem como Casodex® (bicalutamida, Astra Zeneca), tamoxifeno, inibidores de MEK-1 cinase, inibidores de MAPK cinase, inibidores de PI3 e inibidores de PDGF, tais como imatinib. Também é possível referir agentes anti-angiogénicos e anti-vasculares, os quais, por meio da interrupção da corrente sanguínea a tumores sólidos, tornam as células cancerígenas inactivas privando-as de nutrição. 44
Também é possível utilizar a castração, que torna os carcinomais dependentes de androgénio não-proliferativos. Também é possível referir inibidores de IGFlR, inibidores de não-receptores e de receptores de tirosina-cinases e inibidores da sinalização de integrina. Como agentes anti-cancro suplementares refere-se agentes estabilizadores de microtúbulos, tais como paclitaxel (também designado por Taxol®), docetaxel (também designado por Taxotere®), 7-0- metiltiometilpaclitaxel (descrito no documento U.S. 5 646 176), 4-desacetil-4-metilcarbonatopaclitaxel, 3'-terc-butil-3'-N-terc-butiloxicarbonil-4-desacetil-3'-defenil-3'-N-debenzoíl-4-0-metoxicarbonil-paclitaxel (descrito no documento USSN 09/712 352, depositado a 14 de Novembro de 2000), C-4-metil-carbonato de paclitaxel, epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, desoxiepotilona A, desoxiepotilona B, [1S-[1R*, 3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-ll-di-hidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona (descrito no documento WO 99/02514), [1S-[1R*,3R*(E), 7R*,10S*,11R*,12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(amino-metil)-4-tiazolil]-1-metiletenil]-7,11-di-hidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4-17-dioxabiciclo[14.1.0]-hepta-decano-5,9-diona (descrito no documento USP 6 262 094) e seus derivados; e agentes perturbadores de microtúbulos. Também são adequados inibidores de CDK, um inibidor do ciclo celular anti-proliferativo, epidofillotoxina; uma enzima anti-neoplásica; um inibidor de topoisomerase; procarbazina; mitoxantrona; complexos de coordenação de platina, tais como cis-platina e carboplatina; modificadores da resposta biológica; inibidores de crescimento; agentes terapêuticos anti-hormonais; 45 leucovorina; tegafur e factores de crescimento hematopoiéticos.
Como agentes citotóxicos suplementares refere-se melfalano, hexametil-melamina, tiotepa, citarabina, idatrexato, trimetrexato, dacarbazina, L-asparaginase, camptotecina, topotecano, bicalutamida, flutamida, leuprolide, derivados de piridobenzoindole, interferões e interleucinas.
As composições farmacêuticas que contêm o ingrediente activo podem assumir uma forma adequada para utilização oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos para dispersão, emulsões, cápsulas duras ou moles ou xaropes ou elixires. As composições para utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na especialidade para a produção de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes seleccionados entre o conjunto constituído por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, corantes e agentes conservantes, para proporcionar preparações farmacêuticas elegantes e comestíveis. Os comprimidos contêm o ingrediente activo misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos, os quais são adequados para a preparação de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação ou de desintegração, por exemplo, celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, amido de milho ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo, amido, gelatina, polivinil-pirrolidona ou acácia, e agentes 46 lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas para disfarçar o sabor desagradável do fármaco ou para retardar a desintegração e a absorção no tracto gastrointestinal, proporcionando assim uma acção prolongada durante um período mais longo. Por exemplo, é possível utilizar um material para disfarçar o sabor solúvel em água, tal como hidroxipropilmetil-celulose ou hidroxipropil-celulose, ou um material para retardar o tempo, tal como etil-celuloseacetato-butirato de celulose.
As formulações para utilização oral também podem assumir a forma de cápsulas de gelatina dura, em que o ingrediente activo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caolina, ou sob a forma de cápsulas de gelatina mole, em que o ingrediente activo é misturado com um veículo solúvel em água, tal como polietileno-glicol ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
As suspensões aquosas contêm o material activo em mistura com excipientes adequados para a preparação de suspensões aquosas. Como tais excipientes refere-se agentes de suspensão, por exemplo, carboximetil-celulose de sódio, metil-celulose, hidroxipropilmetil-celulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma adragante e goma de acácia; os agentes de dispersão ou agentes humectantes podem ser fosfolípidos que ocorrem naturalmente, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por 47 exemplo, heptadecaetileno-oxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais provenientes de ácidos gordos e um hexitol, tal como monooleato de polioxietileno-sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais provenientes de ácidos gordos e de anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno-sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etilo ou de n-propilo, um ou mais corantes, um ou mais aromatizantes e um ou mais edulcorantes, tais como sacarose, sacarina ou aspartamo.
As suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do ingrediente activo num óleo vegetal, por exemplo, óleo de aráquida, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou num óleo mineral, tal como parafina liquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de espessamento, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetilico. Podem ser adicionados agentes edulcorantes, tais como os referidos antes, e agentes aromatizantes para proporcionar uma preparação oral com um palato agradável. Estas composições podem ser conservadas por meio da adição de um anti-oxidante, tal como hidroxianisol butilado ou alfa-tocoferol.
Os pós e grânulos para dispersão adequados para a preparação de uma suspensão aquosa por adição de água contêm o ingrediente activo misturado com um agente dispersante ou humectante, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Como exemplos de agentes dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão adequados refere-se os já mencionados antes. Também podem estar presentes 48 excipientes suplementares, por exemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes ou corantes. Estas composições podem ser conservadas por meio da adição de um anti-oxidante, tal como ácido ascórbico.
As composições farmacêuticas da invenção também podem assumir a forma de emulsões do tipo óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite ou óleo de aráquida, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina liquida, ou misturas destes. Como agentes emulsionantes adequados é possível referir fosfolípidos que ocorrem naturalmente, por exemplo, lecitina de soja, e ésteres ou ésteres parciais provenientes de ácidos gordos e de anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polioxietileno-sorbitano. As emulsões podem ainda conter agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes e anti-oxidantes.
Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo, glicerol, propileno-glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um emuliente, um conservante, agentes aromatizantes ou corantes e anti-oxidantes.
As composições farmacêuticas podem assumir a forma de soluções aquosas injectáveis estéreis. Como veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados refere-se a água, a solução de Ringer e uma solução de cloreto de sódio isotónica.
A preparação estéril injectável também pode ser uma micro-emulsão do tipo óleo-em-água estéril injectável, na qual o ingrediente activo é dissolvido na fase oleosa. Por exemplo, o ingrediente activo pode ser dissolvido, em primeiro lugar, numa mistura de óleo de soja e lecitina. A 49 solução oleosa é então introduzida numa mistura de água e glicerol e tratada para se obter uma micro-emulsão.
As soluções ou micro-emulsões injectáveis podem ser introduzidas na corrente sanguínea do paciente por meio de injecção local de um bolus. Em alternativa, pode ser vantajoso administrar a solução ou a micro-emulsão de modo a manter um concentração constante em circulação do composto da invenção. Para se manter uma tal concentração constante, é possível utilizar um dispositivo de administração intravenosa contínuo. Como exemplo de um tal dispositivo refere-se a bomba intravenosa 'Deltec CADD-PLUS.™', modelo 5400.
As composições farmacêuticas podem assumir a forma de uma suspensão aquosa ou oleosa estéril injectável para administração por via intramuscular ou subcutânea. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a especialidade, utilizando os agentes dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão adequados, referidos antes. A preparação estéril injectável também pode ser uma solução ou suspensão estéril injectável num diluente ou solvente parentericamente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano-diol. Além disso, são normalmente utilizados óleos fixos estéreis como solvente ou como meio de suspensão. Para tal fim, é possível utilizar qualquer óleo fixo moderado, incluindo mono- ou di-glicéridos sintéticos. Além do mais, é possível utilizar ácidos gordos na preparação de materiais injectáveis.
Os compostos de fórmulas estruturais I e II também podem ser administrados sob a forma de supositórios para administração por via rectal do fármaco. Estas composições podem ser preparadas por mistura do fármaco com um 50 excipiente não irritante adequado, o qual é sólido a temperaturas normais e liquido à temperatura rectal, pelo que irá fundir no recto e libertar o fármaco. Como tais materiais refere-se manteiga de cacau, gelatina glicerinada, óleos vegetais hidrogenados, misturas de polietileno-glicóis de diversos pesos moleculares e ésteres de ácidos gordos de polietileno-glicol.
Para utilização tópica, são utilizados cremes, unguentos, geles, soluções ou suspensões, etc., que contém o composto de fórmula estrutural I. (Para o propósito do presente pedido de patente de invenção, a aplicação tópica inclui as soluções para a lavagem da boca e soluções para bochecho.)
Os compostos da presente invenção podem ser administrados sob uma forma intranasal por meio da utilização tópica de veículos intranasais e dispositivos de administração adequados, ou por meio de vias transdérmicas, utilizando formas de adesivos para a pela transdérmicos, bem conhecidos pelos especialistas na matéria. Para a administração sob a forma de um dispositivo de administração transdérmico, a administração da dosagem irá evidentemente ser contínua e não intermitente durante o regime de dosagem. Os compostos da presente invenção também podem ser administrados sob a forma de supositórios, por meio da utilização de bases, tais como manteiga de cacau, gelatina glicerinada, óleos vegetais hidrogenados, misturas de polietileno-glicóis de diversos pesos moleculares e ésteres de ácidos gordos de polietileno-glicol.
No caso de um composto de acordo com a presente invenção ser administrado a um sujeito humano, então a dosagem diária irá normalmente ser determinada pelo médico 51 assistente, em que a dosagem irá variar normalmente com a idade, o peso, o sexo e a resposta individual do paciente, bem como da gravidade dos sintomas do paciente.
No caso de ser formulada como dose fixa, então tais produtos de combinação compreendem a utilização dos compostos da presente invenção no intervalo de dosagem descrito antes e o outro agente farmaceuticamente activo ou tratamento no seu intervalo aprovado de dosagem. Os compostos de fórmulas estruturais I e II também podem ser administrados de um modo sequencial com agentes anti-cancro ou citotóxicos conhecidos, no caso de uma formulação de combinação ser inadequada. A memória descritiva não está limitada pela sequência de administração; os compostos de fórmulas estruturais I e II podem ser administrados antes ou após a administração do agente anti-cancro ou citotóxico conhecido, ou agentes.
ENSAIOS
As propriedades farmacológicas dos compostos da presente invenção podem ser confirmadas por diversos ensaios farmacológicos. Os exemplos de ensaios farmacológicos seguintes foram efectuados com os compostos de acordo com a invenção ou seus sais. 52
Ensaio de Met-cinase
Reagentes Concentração final da mistura de substrato Solução de reserva Tris-HCl (1 M, pH 7,4) 20 mM MnCl2 (1 M) 1 mM DTT (1 M) 1 mM BSA (100 mg/mL) 0,1 mg/mL poliGlUí/tyr (10 mg/mL) 0,1 mg/mL ΑΤΡ (1 mM) 1 μΜ γ-ΑΤΡ (10)pCi/pL) 0,2 pCi/mL
Tampão Mistura de enzimas 20 uL DTT 1 M 4 uL enzima GST/Met (3,2 mg/mL) = 10 ng/rxn 200 uL Tris-HCl 1 M, pH 7,4 Tampão q.s. 12 mL 20 uL BSA 100 mg/mL H20 q.s. 20 mL ***As mistura de incubação utilizadas para o ensaio com Met-cinase contêm o substrato sintético poliGlu:Tyr (a 4:1), ΑΤΡ, ΑΤΡ-γ-33ρ e tampão que contém Mn++ e/ou Mg++, DTT, BSA e tampão Tris. Manteve-se as misturas de reacção a incubar durante 60 minutos a 27°C e interrompeu-se por meio da adição de ácido tricloroacético frio (TFA) até uma concentração final de 4%. Recolheu-se os precipitados de TCA em placas 'unifilter GF/C' (Packard Instrument Co., Meriden, CT) utilizando um colector universal 'Filtermate' (Packard Instrument Co., Meriden, CT) e quantificou-se os 53 filtrados utilizando um contador de cintilação liquido com 96 cavidades 'TopCount' (Packard Instrument Co., Meriden, CT) . Foram criadas curvas de dose-resposta para se determinar a concentração necessária para inibir 50% da actividade de cinase (CI50) . Dissolveu-se os compostos em sulfóxido de dimetilo 10 mM (DMSO) e avaliou-se para seis concentrações, em quadruplicado. A concentração final de DMSO neste ensaio foi de 1%. Os valores Cl50 foram obtidos por análise de regressão não linear e apresentaram um coeficiente de variância (DP/média, n=6) = 16%.
Os compostos preferidos da invenção inibiram a Met-cinase com valores CI50 compreendidos entre 0,01 to 100 μΜ. Os compostos mais preferidos apresentaram valores de CI50 inferiores a 0,5 μΜ.
Constitui ainda um objecto da invenção produtos farmacêuticos utilizáveis conforme descrito antes, que incluem o controlo de cancro, de inflamação e de artrite, os quais contêm pelo menos um compostos de fórmula estrutural II, conforme definida na reivindicação 1 em anexo, ou pelo menos um dos seus sais farmacologicamente aceitáveis, bem como a utilização de um composto de fórmula estrutural II, conforme definido na reivindicação I anexa, para a preparação de um fármaco que possui actividade contra doenças proliferativas, conforme descrito antes, incluindo contra o cancro, inflamação e/ou artrite.
Os exemplos e preparações seguintes descrevem o modo e 0 processo para a preparação e para a utilização da invenção, sendo ilustrativos e não limitativos. Faz-se observar que é possível existirem outras variantes que pertençam ao espirito e âmbito da invenção, conforme definido pelas reivindicações anexas. 54
EXEMPLOS A memória descritiva será agora descrita pelos exemplos seguintes. Os exemplos 48 a 58, 62, 66 a 71, 98, 101, 114, 115, 120 a 125, 129, 130, 132, 134, 137, 140, 146 e 147 são exemplos de acordo com a invenção e são variantes preferidas da invenção; os outros exemplos não satisfazem as definições de substituintes da reivindicação I anexa. Todas as reacções foram efectuadas com agitação magnética contínua sob uma atmosfera de azoto anidro ou árgon. Todas as evaporações e concentrações foram efectuadas num evaporador rotativo sob pressão reduzida. Os reagentes comerciais foram utilizados tal como disponibilizados na ausência de purificação suplementar. Os solventes apresentavam graus anidros comerciais e foram utilizados sem mais secagem ou purificação. A cromatografia rápida foi efectuada utilizando gel de silica (EMerck Kieselgel 60, 0,040-0,060 mm). A HPLC de fase inversa (RP) analítica foi efectuada utilizando uma coluna 'Phenomenex Luna 018' S5 4,6 mm χ 50 mm ou uma coluna 'YMC S5 ODS' 4,6 x 50 mm. Em cada caso, utilizou-se um gradiente linear de 4 minutos (desde 100% de A:%0 de B até 0% de A:100% de B) com o seguinte sistema de fase móvel: A = 90% de H20/Me0H + 0,2% de H3PO4; B = 90% de Me0H/H20 + 0,2% H3PO4, com um caudal = 4 mL/minuto e uma detecção a 220 nm. A HPLC de fase inversa (RP) preparativa foi efectuada com uma eluição em gradiente linear utilizando 10% de metanol, 90% de água, 0,1% de TFA (solvente A) e 90% de metanol, 10% de água, 0,1% de TFA (solvente B) e uma detecção a 220 nm, utilizando uma das colunas seguintes: A - coluna 'Shimadzu S5 ODS-VP' 20 χ 100 mm com um caudal de 20 mL/minuto; B - coluna 'YMC S5 ODS' 30 χ 100 mm com um 55 caudal de 20 mL/minuto; C - coluna 'Phenomonex' 30 χ 250 mm com um caudal de 10 mL/minuto; D - coluna 'YMC S5 ODS' 20 χ 250 mm com um caudal de 10 mL/minuto; E - coluna 'YMC S10 ODS' 50 χ 500 mm com um caudal de 50 mL/minuto ou F -coluna 'YMC S10 ODS' 30 χ 500 mm com um caudal de 20 mL/minuto.
Todos os produtos finais foram caracterizados por *Η NMR, HPLC RP, espectroscopia de massa de ionização por electropulverização (ESI MS) ou ionização à pressão atmosférica (API MS). Os espectros de 1H NMR foram obtidos num instrumento 'JEOL' a 500 MHz ou num instrumento 'Bruker' a 400 MHz. Os espectros de 13C NMR foram registados a 100 ou 125 MHz. A força dos campos é expressa em unidades de δ (partes por milhão, p.p.m.) em relação aos picos do solvente, e as multiplicidades dos picos são designadas do seguinte modo: s, singuleto; d, dupleto; dd, dupleto de dupletos; dm, dupleto de multipletos; t, tripleto; q, quarteto; s lr, singuleto largo; m, multipleto.
Foram utilizadas as abreviaturas seguintes para os reagentes habituais: Boc ou BOC: carbamato de t-butilo; Fmoc: carbamato de 9H-fluorenilmetilo; TEA: trietilamina; NMM: N-metilmorfolina; Ms: metano-sulfonilo; DIEA ou DIPEA: diisopropiletilamina ou base de Hunig; NMP: N-metil-pirrolidinona; reagente BOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(trimetilamino)-fosfónio; DCC: 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida; EDCI: cloridrato de l-(dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida; TA ou ta: temperatura ambiente; tR: tempo de retenção; h: hora(s); min: minuto(s); PyBroP: hexafluorofosfato de bromo-tripirrolidino-fosfónio; TBTU: tetrafluoroborato de 0-(lH- 56 benzotriazol-1-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametil-urónio; DMAP: 4- N, N-dimetilaminopiridina; HOBt ou HOBT: hidroxi- benzotriazole; Na(OAc)3BH: triacetoxiboro-hidreto de sódio; HOAc: ácido acético; TFA: ácido trifluoroacético; LiHMDS: bis(trimetilsilil)-amida de lítio; DMSO: sulfóxido de dimetilo; MeCN: acetonitrilo; MeOH: metanol; EtOAc: acetato de etilo; DMF: dimetilformamida; THF: tetra-hidrofurano; DCE: 1,2-dicloroetano; Et20: éter dietilico; DCM: diclorometano ou cloreto de metileno; m-CPBA: ácido 4-cloroperoxibenzóico.
Exemplo 1
H HN.
N-(4-Fluorofenil)-N-(4-(piridin-4-iloxi)-fenil)-malonamida
A) 4-(4-Aminofenoxi)-piridina
Preparou-se uma solução de cloridrato de 4-cloropiridina (Aldrich, 3,0 g, 20,0 mmol) em sulfóxido de dimetilo (40 mL), tratou-se com 4-aminofenol (Aldrich, 2,1 57 g, 20,0 mmol) e grânulos de hidróxido de sódio (2,0 g, 50,0 mmol) e aqueceu-se a mistura a 100°C durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, verteu-se sobre uma mistura de gelo-água (300 g) e extraiu-se com Et20 (3 x 150 mL) . Lavou-se os extractos combinados com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se para se obter a 4-(4-aminofenoxi)-anilina com o aspecto de um sólido amarelo pálido (3,5 g, 94%). NMR (DMSO-d6) δ 8,38 (dd, 2H, J = 5,5, 1,5 Hz), 6,83-6, 79 (m, 4H), 6,63-6,59 (m, 2H) , 5,13 (s lr, 2H); MS (ESI+) m/z 187,2 (M + H)+.
O D
B) Ácido 3-(4-fluorofenilamino)-3-oxopropanóico A uma solução de 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo (Aldrich, 5,0 mL, 40 mmol) em cloreto de metileno (100 mL) a 0°C adicionou-se diisopropiletilamina (8,4 mL, 48 mmol) e depois 4-fluoroanilina (Aldrich, 3,6 mL, 38 mmol). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois extinguiu-se com 100 mL de uma solução saturada de NaHC03. Extraiu-se a camada aquosa com clorofórmio (3 x 100 mL) . Secou-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04 anidro e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro com o aspecto de um óleo amarelo, que solidificou em repouso (10 g) . XH NMR (CDC13) δ 9,30 (s lr, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,05 58 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,28 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,49 (s, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz); MS (ESI + ) m/z 226,11 (M + H) + .
Dissolveu-se o éster anterior em 100 mL de etanol e arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se uma solução aquosa de NaOH 1 N (100 mL) e agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 1 hora. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica para se remover o etanol. Extraiu-se a solução aquosa com EtOAc (50 mL) e depois acidificou-se com uma solução aquosa de HC1 1 N. Extraiu-se a solução aquosa com EtOAc (5 x 100 mL) . Secou-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04 anidro e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro com o aspecto de um sólido amarelo (6,31 g, 84%), qual foi utilizado sem mais purificação. :H NMR (DMSO-d6) δ 12,9 (s lr, 1H), 10,3 (s lr, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,16 (t, 2H, J = 8,9 Hz), 3,34 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 198,43 (M+ H)+. C) N-(4-Fluorofenil)-N-(4-(piridin-4-iloxi)-fenil)-malonamida
Preparou-se uma solução de 4-(4-aminofenoxi)-piridina (93 mg, 0,50 mmol) em DMF, tratou-se com ácido 3—(4— fluorofenilamino)-3-oxopropanóico (99 mg, 0,50 mmol), DIPEA (113 pL, 0,65 mmol) e TBTU (209 mg, 0,65 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a mistura para se remover o DMF e repartiu-se o residuo entre EtOAc e uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Lavou-se a fase de EtOAc com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma esbranquiçada (140 mg, 76%). XH NMR 59 (DMSO-de) δ 10,30 (s, 1H)/ 10,24 (s, 1H), 8,43 (dd, 2H, J = 5,5,1,5 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7, 63-7, 60 (m, 2H), 7,17-7,14 (m, 4H), 6,89 (dd, 2H, J = 5,5, 1,5 Hz), 3,46 (s, 2H) ; MS (ESI + ) m/z 365, 9 (M + H)+.
Exemplo 2
1-(4-(6-Cloropirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2—(4-fluorofenil)-acetil)-tioureia
A) 4-Cloro-6-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-pirimidina
Preparou-se uma mistura de 4,6-dicloropirimidina (Aldrich, 0,74 g, 5,0 mmol), 2-flúor-4-nitrofenol (Aldrich, 0,79 g, 5,0 mmol) e DMF (10 ml), tratou-se com carbonato de potássio (0,72 g, 5,2 mmol) e aqueceu-se a 80°C durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura, diluiu-se com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto de acetato de etilo com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se para se obter o produto impuro com o aspecto 60 de um sólido amarelo. Triturou-se o produto impuro com éter isopropílico para se obter 4-cloro-6-(2-flúor-4-nitro-fenoxi)-pirimidina com o aspecto de um sólido amarelo (1,3 g, 94%). 1h NMR (DMSO-de) δ 8,80 (s, 1H) , 8,51 (dd, 1H, J = 8,6, 2,5 Hz), 8,31 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,84 (s, 1H) .
B) 4-Cloro-6-(2-amino-2-fluorofenoxi)-pirimidina
Preparou-se uma solução de 4-cloro-6-(2—flúor-4-nitrofenoxi)-pirimidina (1,3 g, 4,8 mmol) em metanol (120 mL), tratou-se com niquel de Raney (1,5 g, massa aquosa) e agitou-se a mistura de reacção com uma manta de hidrogénio (a partir de um balão de látex) à temperatura ambiente durante 3 horas. Removeu-se o catalisador por filtração, concentrou-se o filtrado e repartiu-se o resíduo entre CH2C12 e água. Separou-se a fase de cloreto de metileno, secou-se (MgS04) e concentrou-se. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através de gel de sílica, utilizando como eluente l%-2% de MeOH em CH2C12, para se obter a 4-cloro-6-(2-amino-2-fluorofenoxi)-pirimidina com o aspecto de um sólido branco (600 mg, 52%). ’ή NMR (DMSO-d6) δ 8,64 (s, 1H), 7,39 (s, 1H) , 6,97 (dd, 1H, J = 8,8, 8,8 Hz), 6,46 (dd, 1H, J = 13,1, 2,5 Hz), 6,38 (dd, 1H, J = 8,6, 2,5 Hz), 5,44 (s lr, 2H) ; MS (ESI + ) m/z 240, 04 (M + H) + . 61 C) 1-(4-(6-Cloropirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-tioureia
Adicionou-se cloreto de 4-fluorofenilacetilo (Lancaster, 0,52 g, 3,0 mmol) a uma mistura de NaSCN (0,27 g, 3,3 mmol) e EtOAc (12 mL) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se esta mistura a uma solução de 4-cloro-6-(2-amino-2-fluorofenoxi)-pirimidina numa mistura a 1:1 de EtOAc/CH2Cl2 (5 mL) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre Et0Ac/H20. Separou-se a fase de EtOAc, lavou-se com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se. Purificou-se o produto por cromatografia rápida, utilizando como eluente 10%-35% de EtOAc/hexano, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo cristalino (0,85 g, 65%). XH NMR (DMSO-dê) δ 12,40 (s, 1H), 11,81 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H, J = 12,1, 2,0 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,17 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 3,81 (s, 2H) ; MS (ESI + ) m/z 434,98 (M + H)+.
Exemplo 3
Η H
62 1-(2-(4-Fluorofenil)-acetil)-3-(4-(piridin-4-iloxi)-fenil)-tioureia
Preparou-se o composto em epígrafe utilizando 4 — (4 — aminofenoxi)-piridina (composto A do exemplo 1) e um procedimento idêntico ao ilustrado para a preparação do composto C de exemplo 2. Rendimento: 10%. 1H NMR (CDC13) δ 12,3 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,49, (d, 2H, J = 6,2 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,14-7,09 (m, 4H), 6,90 (dd, 2H, J = 4,8, 1,4 Hz), 3,73 (s, 2H) ; MS (ESI + ) m/z 382,2 (M + H)+.
Exemplo 4
H
H N1-(4-(6-Cloropirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3- (4-fluorofenil)-malonamida
Preparou-se uma solução de 4-cloro-6-(2-amino-2-fluorofenoxi)-pirimidina (29 mg, 0,12 mmol, composto B do exemplo 2), ácido 3-(4-fluorofenilamino)-3-oxopropanóico (26 mg, 0,13 mmol, composto B do exemplo 1) em DMF (1,5 mL) , tratou-se com DIPEA (24 pL, 0,14 mmol) e TBTU (46 mg, 0,14 mmol). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro, dilui-se com EtOAc (25 mL), lavou-se a fase orgânica com salmoura (3 x 20 mL), secou-se (MgS04) e concentrou-se. Purificou-se o produto 63 por cromatografia rápida, utilizando como eluente l%-3% de MeOH em CH2C12, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco (35 mg, 78%) . ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 10,49 (S, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 7,63-7,57 (m, 3H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,16 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 3,48 (s, 2H) ; MS (ESI + ) m/z 419,21 (M+H)+.
Exemplo 5
N1-(3-Flúor-4-(6-(metilamino)-pirimidin-4-iloxi)-fenil)-N3-(4-fluorofenil)-malonamida
Preparou-se uma solução de N1- (4-(6-cloropirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3-(4-fluorofenil)-malonamida (100 mg, 0,42 mmol, exemplo 4) em n-BuOH (3 mL), tratou-se com metilamina 2 M/THF (0,2 mL) e aqueceu-se num frasco fechado com tampa roscada, a 80°C durante 12 horas. Concentrou-se a mistura e purificou-se o resíduo por HPLC preparativa, utilizando um gradiente de Me0H-H20 que continha 0,1% de TFA. Submeteu-se a liofilização a fracção que continha o produto para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo pálido (60 mg, 34%) . 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H), 10,36 (s lr, 2H) , 8,19 (s lr, 1H) , 7,76 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,36-7,27 (m, 2H), 64 7,15 (dd, 2H, J = 8,8, 8,8 Hz), 5,95 (s lr, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,80 (s, 3H) ; MS (ESI + ) m/z 414,16 (M + H)\
Exemplo 6
I N
H
6- (2-Flúor-4- (3- (4-f luorofenilami.no) -3-oxopropanamido) -fenoxi)-pirimidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Cl
A) N-(2,4,6-Trimetoxibenzil)-6-cloropirimidina-4-amina
Preparou-se uma mistura de 4,6-dicloropirimidina (Aldrich, 1,48 g, 10,0 mmol), cloridrato de 2,4,6-trimetoxibenzilamina (2,33 g, 10,0 mmol), DIPEA (4,8 mL, 27,7 mmol) e fz-BuOH (50 mL) e aqueceu-se a 100°C durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura, diluiu-se com água (200 mL) e recolheu-se o produto precipitado por filtração sob uma pressão hipobárica num funil de Buchner. Lavou-se o produto com água fria e com éter e secou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um sólido esbranquiçado (2,8 g, 65 90%). XH NMR (DMSO-dg) δ 8,28 (s, 1H) , 7,38 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,77 (s, 9H). 65
HM B) 6-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-pirimidina-4-amina
Preparou-se uma mistura de N-(2,4,6-trimetoxibenzil)-6-cloropirimidina-4-amina (2,2 g, 7,11 mmol), 2-flúor-4-nitrofenol (1,1 g, 7,0 mmol) e éter 2-metoxietílico (50 mL) e aqueceu-se a 160°C durante 60 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e verteu-se sobre H20 (200 mL) . Recolheu-se o sólido, lavou-se com uma solução aquosa de Na2C03 2 M e com H20 e depois secou-se sob uma pressão hipobárica num funil de Buchner. Tratou-se o produto com TFA (20 mL) em dioxano (40 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Concentrou-se a mistura de reacção, repartiu-se o resíduo entre EtOAc e uma solução saturada de NaHC03. Separou-se a fase de EtOAc, secou-se (MgS04), concentrou-se e purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente l%-2% de MeOH em CH2C12, para se obter 6-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-pirimidina-4-amina (440 mg, 31%). NMR (DMSO-dg) δ 8,31 (dd, 1H, j = 10,4,2,5 Hz), 8,14 (dd, 1H, J = 9,8, 2,0 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H, J = 8,3, 8,3
Hz), 7,07 (s, 2H), 6,02 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 251,15 (M + H) + . 66 f νΝ ‘Ν' Η C) 6-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-pirimidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se uma mistura de 6-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-pirimidina-4-amina (439 mg, 1,2 mmol), BOC2O (261 mg, 1,2 mmol), DMAP (10 mg) e THF (10 mL), agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora e depois concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro. Purificou-se o produto por cromatografia rápida, utilizando como eluente l%-2% de MeOH em CH2C12, para se obter 6-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-pirimidin-4-ilcarbamato de terc-butilo com 0 aspecto de um sólido branco (110 mg, 26%) . *H NMR (DMSO-de) δ 10,59 (s, 1H), 8, 39 (dd, 1H, J = 8,8, 1,1 Hz), 8,32 (dd, 1H, J = 10,3, 2,4 Hz), 8, 15 (ddd, 1H, J = 9,1, 2,5, 1,0 Hz) , 7,67 (dd, 1H, J = 8,8, 8, 8 Hz), 7,45 (s, 1H), 1,44 (s, 9H); MS (ESI ) m/z 349,08 (Μ - H).
67 D) 6-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-pirimidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se uma solução de 6-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-pirimidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (11 mg, 0,031 mmol) em MeOH (2 mL), tratou-se com Pt02 e agitou-se a mistura de reacção sob uma manta de hidrogénio (a partir de um balão de látex) durante 2 horas. Removeu-se por filtração o catalisador e concentrou-se o filtrado para se obter 6—(4— amino-2-fluorofenoxi)-pirimidin-4-ilcarbamato de terc- butilo (8 mg , 81%). XH NMR (DMSO-d6) δ 10,62 (s , 1H), 8,43 (d, 1H, J = 2,5 Hz) , 8,36 (dd, 1H, J = 9,8, 2, 5 Hz) , 8,36 (dd, 1H, J = 9,8, 2, 5 Hz) , 8,20- -8,17 (m, 1H), 7, 71 (dd, 1H, J = OO 00 OO OO Hz), 7, 49 (s, 1H), 1,48 (s, 9H) . E) 6-(2-flúor-4-(3-(4-fluorofenilamino)-3-oxopropanamido)-fenoxi)-pirimidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 6—(4— amino-2-fluorofenoxi)-pirimidin-4-ilcarbamato de terc- butilo (8 mg, 0,025 mmol) e ácido (4-flubrofenilamino)-3-oxopropanóico (6 mg, 0,031 mmol, composto B do exemplo 1), TBTU (11 mg, 0,034 mmol) e DIPEA (6 pL, 0,030 mmol), utilizando um procedimento idêntico ao descrito para a preparação do composto C do exemplo 1. Submeteu-se a cromatografia rápida, utilizando como eluente 1%-1,5% de MeOH em CH2C12, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco (10 mg, 80%). :H NMR (DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 10,46 (s, 1H) , 10,25 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7, 74-7, 77 (m, 1H) , 7,62 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7, 36-7, 30 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 2H) , 3,48 (s, 2H), 1,46 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 500,12 (M + H)+. 68 Exemplo 7 Η Η
6-(2-Flúor-4-(3-(4-fluorofenilamino)-3-oxopropanamido)-fenoxi)-pirimidin-4-il(metil)-carbamato de terc-butilo
A) 6-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-pirimidin-4-il(metil)-carbamato de terc-butilo
Preparou-se uma solução de 6-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-pirimidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (composto C do exemplo 6, 44 mg, 0,13 mmol) em DMF anidro (1 mL), arrefeceu-se num banho de gelo, tratou-se com NaH a 60% (44 mg, 0,16 mmol) e agitou-se a essa temperatura durante 30 minutos. Tratou-se a mistura de reacção com iodometano (10 pL, 0,15 mmol) e agitou-se 0°C-5°C durante 10 minutos. Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 30 minutos. Diluiu-se a mistura com H20 (10 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 10 mL). 69
Secou-se os extractos combinados (MgSCh) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto (35 mg,
74%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido. NMR (DMSO-de) δ 8,57 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 8,37 (dd, 1H, J = 9,8, 3,0 Hz), 8,19 (ddd, 1H, J = 9,1, 2,5, 1,0 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 8,8, 8,8 Hz), 7,66 (s, 1H), 3,38 (s, 3H) , 1,51 (s, 9H).
B) 6-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-pirimidin-4-il(metil)-carbamato de terc-butilo
Preparou-se uma mistura de 6-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-pirimidin-4-il(metil)-carbamato numa mistura a 1:1 a EtOH/MeOH (2 mL), tratou-se com Pt02 (10 mg) e agitou-se a mistura de reacção sob uma manta de h2 (a partir de um balão de látex) durante 2 horas. Filtrou-se a mistura de reacção e concentrou-se para se obter o produto desejado (30 mg, 75%) com o aspecto de um sólido castanho claro. MS (ESI+) m/z 365,13 (M + H)+. C) 6-(2-Flúor-4-(3-(4-fluorofenilamino)-3-oxopropanamido)-fenoxi)-pirimidin-4-il(metil)-carbamato de terc-butilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 6—(4— amino-2-fluorofenoxi)-pirimidin-4-il(metil)-carbamato de terc-butilo (30 mg, 0,068 mmol), cloreto de 4-fluorofenil- 70 acetilo (Lancaster, 15 mg, 0,088 mmol) e NaSCN (9 mg, 0,11 mmol) em EtOAc/CH2Cl2, utilizando um procedimento idêntico ao descrito para a preparação do composto C do exemplo 2. Submeteu-se a cromatografia rápida através de Si02, utilizando como eluente l%-40% de EtOAc em hexano, para se obter o composto em epígrafe (30 mg, 83%) com o aspecto de um sólido branco. :Η NMR (DMSO-d6) δ 12,40 (s, 1H), 11,79 1H), 8,55 (s, 1H) , 7,86 (dd, 1H, J = 12,1, 2,5 Hz), (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7, 45-7,35 (m, 4H), 7,20-7,14 , 2H, J = 8,8, 8,8 , 2,1 Hz), 3,81 (s, 2H) , 3,36 (s, 3H), 1,49 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 530,09 (M + H)+. Exemplo 8
H 1-(3-Flúor-4-(6-(metilamino)-pirimidin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-tioureia
Tratou-se 6-(2-flúor-4-(3-(4-fluorofenilamino)-3- oxopropanamido)-fenoxi)-pirimidin-4-il(metil)-carbamato de terc-butilo (exemplo 7, 25 mg, 0,047 mmol) com HC1 4 M em 1,4-dioxano (3 mL), agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Repartiu-se o resíduo entre uma solução aquosa NaHC03 e EtOAc. Separou-se a fase de EtOAc, secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Submeteu-se a cromatografia rápida através de Si02, utilizando como 71
eluente 1% de MeOH em CH2C12, para se obter o composto em epígrafe (10 mg, 50%) com o aspecto de um sólido branco. 1H
NMR (DMSO-d6) δ 12,37 (s, 1H), 11,77 (s, 1H) , 8,09 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 11,6 Hz) , 7,41-7,35 (m, 5H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,19-7, 14 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 2, 78 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 430,07 (M + H) + . Exemplo 9
F
1-(4-(6-Aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-tioureia
A) 6-(N,N-di-terc-Butiloxicarbonil)amino-4-(2-flúor-4- nitrofenoxi)-pirimidina
Preparou-se uma mistura de 6-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-pirimidina-4-amina (composto B do exemplo 6, 150 mg, 0,60 mmol), BOC20 (275 mg, 1,26 mmol), DMAP (5 mg) e THF (20 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2,5 h. 72
Concentrou-se a mistura reacção sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro. Submeteu-se a cromatografia rápida através de Si02, utilizando como eluente 5%-15% de EtOAc em hexano, para se obter o composto em epígrafe (180 mg, 67%) com o aspecto de um sólido branco. NMR (DMSO-d6) δ 8,62 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 8, 42-8,39 (m, 1H), 8,21 (ddd, 1H, J = 9,1, 2,5, 1,0 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 8,8, 8,8 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 1,49 (S, 18H); MS (ESI+) m/z 451,12 (M + H)+.
B) 6-(N,N-di-terc-Butiloxicarbonilo)-amino-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-pirimidina
Preparou-se uma mistura de 6-(N,N-di-terc-butiloxi-carbonilo)-amino-4-(2—flúor-4-nitrofenoxi)-pirimidina (175 mg, 0,38 mmol) em tolueno (5 mL) e MeOH (3 mL), tratou-se com PtCg (35 mg) e agitou-se a mistura de reacção sob uma manta de H2 (a partir de um balão de látex) durante 15 horas. Removeu-se por filtração o catalisador, concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida através de Si02, utilizando como eluente 1%-10% de MeOH em CH2C12, para se obter o produto (110 mg, 68%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (DMSO-d6) δ 8,56 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H, J = 8,8, 8,8 Hz), 6,46 (dd, 1H, J = 12,6, 2,5 Hz), 73 6,38 (dd, 1H, J = 8,8, 2,5 Hz), 5,40 (s, 2H), 1,89 (s, 18H) .
C) 1-(4-(N,N-di-terc-Butiloxicarbonilo-6-aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-tioureia
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 6-(N,N-di-terc-butiloxicarbonilo)-amino-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-pirimidina (20 mg, 0,048 mmol), cloreto de 4-fluorofenil-acetilo (Lancaster, 10 mg, 0,062 mmol) e NaSCN (95 mg, 0, 062 mmol) em EtOAc/CH2Cl2, utilizando um procedimento semelhante ao descrito para a preparação do composto C do exemplo 2. Submeteu-se a cromatografia rápida através de Si02, utilizando como eluente 10%-20% de EtOAc em hexano, para se obter o composto em epígrafe (23 mg, 77%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (DMSO-d6) δ 12,40 (s, 1H), 11,79 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H, J = 12,5, 1,8 Hz), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,38-7,35 (m, 3 H), 7,17 (dd, 2H, J = 8,8, 8,8 Hz), 3,81 (s, 2H), 1,47 (s, 18H) ; MS (ESI+) m/z 616,12 (M + H) + . D) 1-(4-(6-Aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-tioureia
Preparou-se uma mistura de 1-(4-(N,N-di-terc-butil-carbonilo-6-aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4- 74 fluorofenil)-acetil)-tioureia (18 mg, 0,029 mmol) e HC1 4 M em dioxano (1,5 mL), agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas e depois concentrou-se para se obter o produto impuro. Repartiu-se o produto impuro entre EtOAc e uma solução aquosa de NaHC03. Separou-se a fase de EtOAc, secou-se (MgS04), concentrou-se sob uma pressão hipobárica e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida através de Si02, utilizando l%-2% de MeOH em CH2C12, para se obter o composto em epígrafe (12 mg, 99%) com o aspecto de um sólido branco. ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 12,38 (s, 1H), 11,77 (s, 1H), 8,05 (S, 1H), 7,83 (dd, 1H, J = 12,3,1,8 Hz), 7,41-7,35 (m, 3H), 7,31 (dd, 2H, J = 8,8,8,8 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7,02 (s, 2H), 5,89 (s, 1H), 3,81 (s, 2H) ; MS(ES+) m/z 416,06 (M + H)+.
Exemplo 10
N1-!-(4-(6-Aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3- (4-fluorofenil)-malonamida 75
A) N1-(4-(N,N-di-terc-Butilcarbonil-6-aminopirimidin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N3- (4-fluorofenil) -malonamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de uma mistura de 6-(N,N-di-terc-butiloxicarbonilo)-amino-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-pirimidina (composto B do exemplo 9, 20 mg, 0,048 mmol), ácido 3-(4-fluorofenilamino)-3-oxopropanóico (composto B do exemplo 1, 14 mg, 0,072 mmol), DIPEA (12 pL, 0,069 mmol) em DMF, utilizando um procedimento idêntico ao descrito para a preparação do composto C do exemplo 1. Submeteu-se a cromatografia rápida através de Si02, utilizando como eluente 15%-50% de EtOAc em hexano, para se obter o composto em epígrafe (23 mg, 80%) com o aspecto de um sólido branco. ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 10,47 (s, 1H), 10,24 (s, 1H) , 8,58 (d, 1H, J = 1Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 12,9, 1,8 Hz), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,37-7,36 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,15 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 1,47 (s, 18H); MS (ESI+) m/z 600,17 (M + H)+. B) 1-(4-(6-Aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3- (4-fluorofenil)-malonamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de N-l-(4-(N,N-di-terc-butilcarbonilo-6-aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N-3-(4-fluorofenil)-malonamida (20 mg, 0,032 76 mmol), utilizando um procedimento idêntico ao descrito para a preparação do composto D do exemplo 9, para se obter o composto em epígrafe (13 mg, 98%) com o aspecto de um Sólido branco. NMR (DMSO-d6) δ 10,42 (s, 1H) , 10,24 (s, 8,03 (s, 1H), 7, 73 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 7,61 (dd, 2H, 9,2,4,9 Hz), 7, 33- -7,30 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 2H) , 6,89 (s, 2H) , 5,80 (s, 1H), 3,47 (s, 2H) ; MS (ESI + ) m/z 400, 09 (M + H) + .
Exemplo 11
1-(4-(6-(4-Metoxibenzilamino)-pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
A) N-(4-Metoxibenzil)-6-cloropirimidina-4-amina
Preparou-se uma mistura de 4,6-dicloropirimidina (Aldrich, 3,6 g, 24,2 mmol), 4-metoxibenzilamina (2,7 g, 19,7 mmol), DIPEA (5 mL, 28,8 mmol) e n-BuOH e aqueceu-se 77 ao refluxo durante 3 horas. Concentrou-se a mistura e tratou-se o resíduo com H20 (150 mL) e EtOAc (175 mL) .
Separou-se a fase de EtOAc, lavou-se com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se para se obter o composto em epígrafe (4,5 g), o qual se utilizou sem mais purificação. XH NMR (DMSO-d6) δ 8,29 (s, 1H), 8,13 (s lr, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,56 (s, 1H), 4,48 (s, 2H) , 3,75 (s, 3H).
B) N-(4-Metoxibenzil)-6-(2-flúor-4-nitro£enoxi)-pirimidina-4-amina
Preparou-se uma mistura de N-(4-metoxibenzil)-6- cloropirimidina-4-amina (2,3 g, 9,2 mmol), 2-flúor-4 nitrofenol (1,45 g, 9,2 mmol), DIPEA (15 mL) e éter 2 metoxietílico (75 mL), aqueceu-se a 160°C num recipiente num recipiente pressurizado fechado estanquemente durante 50 horas. Arrefeceu-se a mistura, verteu-se sobre gelo esmagado (200 g), tratou-se com EtOAc (200 mL) . Depois de se agitar vigorosamente durante 10 minutos, removeu-se por filtração o material insolúvel. Lavou-se a fase de EtOAc com uma solução aquosa saturada de Na2C03 (100 mL) e com salmoura (3 x 100 mL), secou-se (MgS04) e concentrou-se sob 78 uma pressão hipobárica. Triturou-se o sólido gomoso obtido com éter isopropilico para se obter o composto em epígrafe (1,75 g, 76%) com o aspecto de um sólido castanho. NMR (DMSO-d6) δ 8,32 (dd, 1H, J = 10,2, 2,0 Hz), 8,15 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 8,05 (s lr, 1H), 7,61 (dd, 1H, J = 8,4, 8,4 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,14 (s lr, 1H), 4,48 (s lr, 2H), 3,74 (s, 3H).
C) N- (4-Metoxibenzil) -6- (4-amino-2-fluorofenoxi) -pirimidina-4-amina
Preparou-se uma solução de N-(4-metoxibenzil)-6-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-pirimidina-4-amina (150 mg, 0,41 mmol) numa mistura a 1:1 de MeOH/THF (20 mL) e tratou-se com cloreto de amónio (0,22 g, 4,1 mmol) e pó de zinco (<20 mícron, 0,27 g, 4,2 mmol). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se uma porção suplementar de pó de zinco (150 mg) à mistura, agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora e aqueceu-se até 70°C durante 20 minutos. Filtrou-se a mistura para se remover os sólidos inorgânicos, concentrou-se sob uma pressão hipobárica e repartiu-se o resíduo entre EtOAc e salmoura. Separou-se a fase de EtOAc, lavou-se com salmoura, secou-se (MgS04) e 79 concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (145 mg, 99%). XH NMR (DMSO-cb) δ 8,10 (s lr, 1H), 7,76 (s lr, 1H), 7,21 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,88 (d, 3H, J = 8,6 Hz), 6,44 (dd, 1H, J = 12,7, 2,0 Hz), 6,36 (dd, 1H, J = 8,3, 2,3 Hz), 5,79 (s, 1H), 4,41 (s lr, 2H), 3,73 (s, 3H) ; MS (ESI + ) m/z 341,18 (M + H) + .
D) Isocianato de 2-(4-fluorofenil)-acetilo
Adicionou-se cianato de prata (0,912 g, 6,08 mmol, 1,05 eq) a uma solução de cloreto de 4-fluorofenilacetilo (Lancaster, 0,794 ml, 5,79 mmol, 1,0 eq) em tolueno (16 ml) à temperatura ambiente. Protegeu-se a mistura de reacção de luz e aqueceu-se ao refluxo. Decorridos 60 minutos, arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e filtrou-se (Acrodisc, PTFE 0,2 μΜ) para se obter uma solução 0,36 M de isocianato de 2-(4-fluorofenil)-acetilo em tolueno, a qual foi utilizada sem mais purificação. E) 1-(4-(6-(4-Metoxibenzilamino)-pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
Preparou-se uma solução de N-(4-metoxibenzil)-6-(4-amino-2-fluorofenoxi)-pirimidina-4-amina (88 mg, 0,26 mmol) em THF (2 mL), tratou-se com isocianato de 2 — (4 — fluorofenil)-acetilo 0,36 M em tolueno (0,72 mL, 0,26 mmol) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e triturou-se com éter isopropilico o sólido 80 obtido para se obter o composto em epígrafe (125 mg, 93%) com o aspecto de um sólido esbranquiçado. XH NMR (DMSO-d6) δ 11,00 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,09 (s, 1H) , 7,85 (s lr, 0,5 H), 7,66 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 7,36-7,15 (m, 9,5 H) , 6,88 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,91 (s, 1H), 4,42 (s lr, 2H) , 3,72 (s, 2H), 3,71 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 520,14 (M + H)+.
Exemplo 12
N1-(4-(6-(4-Metoxibenzilamino)-pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil) -N3- (4-fluorofenil) -malonamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de N-(4-metoxibenzil)-6-(4-amino-2-fluorofenoxi)-pirimidina-4-amina (composto C do exemplo 11, 200 mg, 0,59 mmol), ácido 3-(4-fluorofenilamino)-3-oxopropanóico (composto B do exemplo 1, 128 mg, 0,65 mmol), TBTU (228 mg, 0,71 mmol) e Dl PE A (123 pL, 0,71 mmol) em DMF, utilizando um procedimento idêntico ao descrito para a preparação do composto C do exemplo 1. Purificou-se o produto impuro por trituração com éter isopropílico para se obter o composto em epígrafe (250 mg, 82%) com o aspecto de um sólido esbranquiçado. 1H NMR (DMSO-de) δ 10,43 (s, 1H), 10,25 (S, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H, J = 9,1, 5,0 Hz), 7,62 (dd, 2H, J = 8,8, 5,0 Hz), 7,31-7,21 (m, 4H), 7,15 (dd, 2H, J = 8,8, 81 8,8 Hz), 6,88 (m, 2H), 5,90 (s, 1H), 4,42 (s lr, 2H) , 3,71 (s, 3H), 3,46 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 520,14 (M + H)+. Exemplo 13
N
1-(4-(6-Aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
A) N-(3-Flúor-4-hidroxifenil)-acetamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 2-flúor-4-nitrofenol, comercialmente disponível, de acordo com o procedimento de Burckhalter, J. H. et al. (J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 1363). Dissolveu-se nitrofenol (5,73 g, 36,5 mmol) e anidrido acético (3,72 g, 36,5 mmol) em ácido acético (20 mL) e adicionou-se então Pt02 (150 mg) . Agitou-se a mistura de reacção sob uma atmosfera de H2 (50 psi) à temperatura ambiente durante 24 horas. Recolheu-se por filtração sob uma pressão hipobárica o precipitado formado e lavou-se o papel de filtro com ácido acético (25 mL) . Concentrou-se o filtrado e as águas de lavagem de filtração combinados sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (2,0 g) . Tratou-se o sólido 82 que permanecia no papel de filtro com MeOH para se dissolver o produto e removeu-se por filtração o Pt20. Concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica e triturou-se o sólido obtido com uma mistura a 1:1 de EtOAc/hexano (200 mL) para se obter uma segunda colheita do composto em epígrafe (1,8 g, 62% total). XH NMR (DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J = 13,6, 2,5
Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 9,3, 9,3
Hz), 1,98 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 170,23 (M + H)+.
B) N-(4-(6-Cloropirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-acetamida
Preparou-se uma mistura de 4,6-dicloropirimidina (1,50 g, 10,0 mmol), N-(3-flúor-4-hidroxifenil)-acetamida (1,70 g, 10,0 mmol), K2C03 (1,8 g, 13,0 mmol) e DMF (15 mL) e aqueceu-se até 70°C durante 1,5 horas. Concentrou-se a mistura até metade do seu volume original e arrefeceu-se num banho de gelo. Tratou-se a mistura com H20 (100 mL) para se precipitar o produto, o qual se recolheu por filtração sob uma pressão hipobárica. Lavou-se o produto com H20 e secou-se sob uma pressão hipobárica num funil de um dia para o outro para se obter o composto em epígrafe (2,0 g, 71%) com o aspecto de um sólido cinzento. XH NMR (DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H, J = 12,6, 2,0 Hz), 7,56 (s, 1H) , 7,37-7, 30 (m, 2H) , 2,08 (s, 3H) ; MS (ESI + ) m/z 282, 10 (M + H) + . 83
C) N-(4-(6-Aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-acetamida
Preparou-se uma mistura de N-(4-(6-aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-acetamida (1,0 g, 3,5 mmol) e NH3 7 M em MeOH (5 mL) e aqueceu-se a 100°C num recipiente fechado estanquemente pressurizado durante 2 horas. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e repartiu-se o resíduo entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHC03. Separou-se a fase de EtOAc, lavou-se com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se. Submeteu-se a cromatografia rápida através de Si02, utilizando como eluentes, em primeiro lugar, 50% de EtOAc em hexano e depois 5% de MeOH em CH2CI2, para se obter o composto (175 mg, 20%) com o aspecto de um sólido castanho. 1ti NMR (DMSO-d6) δ 10,17 (s, 1H), 8,02 (s , 1H) , 7, 70 (dd, 1H, J = 13,2, 2,2 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 8,8, 8,8 Hz) , 6,89 (s lr, 2H), 2,05 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 263, 15 (M + 84
D) 6-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-pirimidina-4-amina
Preparou-se uma mistura de N-(4-(6-aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-acetamida (175 mg, 0,67 mmol), HC1 1 M (6 mL) e MeOH (2 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção, alcalinizou-se (pH 8) com uma solução aquosa de Na2C03 e extraiu-se com
EtOAc (2 x 25 mL). Secou-se os extractos combinados (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (140 mg, 96%) com o aspecto de um sólido castanho. ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 8,02 (s, 1H), 6,89 (dd, 1H, J = 9,0, 9,0 Hz), 6,80 (s lr, 2H) , 6,43 (dd, 1H, J = 12,7, 2,8 Hz), 6,35 (dd, 1H, J = 8,8, 2,2 Hz), 5,67 (s, 1H), 5,34 (s lr, 2H). E) 1-(4-(6-Aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 6—(4— amino-2-fluorofenoxi)-pirimidina-4-amina (92 mg, 0,42 mmol) e isocianato de 2-(4-fluorofenil)-acetilo 0,36 em tolueno (composto D do exemplo 11, 1,3 mL, 0,45 mmol) em THF, conforme descrito antes no exemplo 11. Purificou-se o produto impuro por trituração com uma mistura a 1:1 de Et0H/H20 e depois com EtOH absoluto. Secou-se o produto sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe 85 (100 mg, 60%). Obteve-se uma segunda colheita menos pura de produto (45 mg, 27%) por extracção dos filtrados combinados e lavagem com EtOAc. ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 10,99 (s, 1H), 10,50 (S, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H, J = 12,6, 2,1
Hz), 7,33 (dd, 2H, J = 8,1, 6,0 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 8,8, 8,8 Hz), 7,17-7,12 (m, 2H), 6,89 (s lr, 2H), 5,80 (s, 1H), 3,71 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 400,09 (M + H)+.
Exemplo 14
N1-(4-(2-(4-Metoxibenzilamino)-pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil) -N3- (4-fluorofenil) -malonamida
N
A) 2-Cloro-4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-pirimidina
Preparou-se uma mistura de 2,4-dicloropirimidina (Aldrich, 0,74 g, 5,0 mmol), 2-flúor-4-nitrofenol (Avacado, 86 0,79 g, 5,0 mmol), K2CO3 (0,76 g, 5,5 mmol) e DMF (50 mL) e aqueceu-se a 100°C durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura, diluiu-se com uma solução saturada de NaHC03 (100 mL) e extraiu-se com EtOAc. Lavou-se o extracto de EtOAc com salmoura, secou-se (MgSCg) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter uma mistura dos regioisómeros 2-fenoxi- e 4-fenoxi-pirimidina, com o aspecto de um sólido amarelo. Separou-se os regioisómeros por cromatografia rápida, utilizando como eluente 10%-40% de EtOAc em hexano, para se obter o composto em epígrafe (0,71 g, 53%) com o aspecto de um sólido branco. XH nmr (DMSO-d6) δ 8,76 (dd, 1H, J = 6,0, 1,6 Hz), 8,43 (dt, 1H, J = 9,8, 2,2 Hz), 8,23 (dd, 1H, J = 8,8, 1,6 Hz), 7,80 (dt, 1H, J = 9,8, 2,2 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 6,0, 2,2 Hz) .
B) N-(4-Metoxibenzil)-4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-pirimidina-2-amina
Preparou-se uma mistura de 2-cloro-4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-pirimidina (0,66 g, 2,44 mmol), 4-metoxi-benzilamina (0,34 g, 3,45 mmol), K2C03 (0,37 g, 2,66 mmol) e DMF (15 mL) e aqueceu-se a 100°C durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura, diluiu-se com H20 (100 mL) e extraiu-se com EtOAc (100 mL) . Lavou-se a fase orgânica duas vezes com uma solução saturada de NaHC03 e depois com 87 salmoura. Secou-se os materiais orgânicos (MgS04) e concentrou-se para se obter o produto impuro. Submeteu-se a cromatografia rápida através de Si02, utilizando como eluente l%-3% de MeOH em CH2C12, para se obter o composto em epígrafe (275 mg, 29%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido. XH NMR (DMSO-d6) δ 8,40-8,21 (m, 2H), 8,16 (dd, 1H, J = 8,8, 1,7 Hz), 7,98 (s lr, 0,5H), 7,73-7,55 (m, 1,5 H), 7,16 (S lr, 1H), 6,85-6,71 (m, 3H), 6,37 (s, 1H) , 4,43 (s lr, 1H), 3,95 (s lr, 1H), 3,69 (s, 3H).
C) N-(4-Metoxibenzil)-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-pirimidina-2-amina
Obteve-se 0 composto em epígrafe por meio da redução de N-(4-metoxibenzil)-4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-pirimidina-2-amina (270 mg, 0,73 mmol) com pó de zinco (475 mg, 7,3 mmol) e NH4CI (3387 mg, 7,3 mmol) numa mistura a 1:1 de THF/MeOH (20 mL), utilizando um procedimento idêntico ao descrito para o composto C do exemplo 11. Submeteu-se a cromatografia rápida através de Si02, utilizando como eluente l%-3% de MeOH em CH2C12, para se obter 0 composto em epígrafe (235 mg, 95%) com o aspecto de uma película castanha. 1R NMR (DMSO-d6) δ 8,01 (s, 1H), 7,65 (s lr, 0,5 H), 7,49 (s lr, 0,5H), 7,08 (s lr, 1H) , 6,83 (s lr, 2H) , 6,81 (m, 1H), 6,69 (s lr, 2H), 6,39 (s lr, 0,5H), 6,31 (s
Ir, 0,5H), 6,01 (m, 1H), 5,26 (s lr, 2H), 4,24 (s lr, 1H), 3,95 (s lr, 1H), 3,61 (s, 3H) ; MS (ESI + ) m/z 341,16 (M + H) + . D) N1-(4-(2-(4-Metoxibenzilamino)-pirimidina-4-yloxi)-3-fluorofenil) -N3- (4-fluorofenil) -malonamida
Obteve-se o composto em epígrafe a partir de N-(4- metoxibenzil)-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-pirimidina-2-amina (34 mg, 0,10 mmol), ácido 3-(4—fluorofenilamino)-3-oxo-propanóico (composto B do exemplo 1, 22 mg, 0,11 mmol), TBTU (39 mg, 0,12 mmol) e DIPEA (23 mL, 0,17 mmol), utilizando um procedimento idêntico ao descrito para a preparação do composto C do exemplo 1. Triturou-se o produto impuro com uma mistura a 3:1 de éter isopropílico/ /EtOAc para se obter o composto em epígrafe (35 mg, 61%) com o aspecto de um sólido esbranquiçado. XH NMR (DMSO-d6) δ 10,47 (s lr, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,61 (m, 2H), 7,35-7,25 (m, 2H), 7,15 (dd, 2H, J = 8,8, 8,8 Hz), 6,81-6,73 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 4,32 (s lr, 1H), 3,96 (s lr, 1H), 3,68 (s, 1H), 3,48 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 520,14 (M + H)+.
Exemplo 15
89 1-(4-(2- (4-Metoxibenzilamino)-pirimidin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
Preparou-se uma solução de N-(4-metoxibenzil)-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-pirimidina-2-amina (composto C do exemplo 14, 34 mg, 0,10 mmol) em THF (1 ml), tratou-se com isocianato de 2-(4-fluorofenil)-acetilo 0,36 M em tolueno (composto D do exemplo 11, 0,31 mL, 0,11 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora.
Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e triturou-se o sólido obtido primeiro com uma mistura a 3:1 de éster isopropílico/EtOAc e depois com CH2C12 para se obter o composto em epígrafe (32 mg, 62%) com o aspecto de um sólido esbranquiçado. NMR (DMS0-d6) δ 10,47 (s, 1H), CD Cd o \—1 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 7,61 (dd, 3H, J = 9,1, 5, 0 Hz), 7,29 (S, 2H) , 7,31-7,21 (m, 3H), 6,81 (s, 3H), 6,24 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,48 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 520,14 (M + H) + .
Exemplo 16
N1-(4-(2-Aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3- (4-fluorofenil)-malonamida
Preparou-se uma mistura de N1 —(4 —(2 —(4-metoxibenzil-amino)-pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3-(4-fluorofenil)- 90 malonamida (exemplo 14, 25 mg, 0,048 mmol), anisole (52 mg, 0,48 mmol) em TFA (1 mL) e aqueceu-se a 85°C durante 6 horas. Removeu-se o TFA sob uma pressão hipobárica e repartiu-se o resíduo entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHC03. Lavou-se a fase de EtOAc com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Submeteu-se a cromatografia rápida através de Si02, utilizando como eluentes EtOAc e depois l%-2% de MeOH em CH2C12, para se obter o composto em epígrafe (12 mg, 63%) com o aspecto de um sólido esbranquiçado. XH NMR (DMSO-de) δ 11,00 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 8,02 (s , 1H), 7,66 (dd, 1H, J = 12,6, 2,0 Hz), 7,42-7,31 (m, 2H), 7,32- 7,27 (m, 1H), 7,23 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 7,16 (t, 2H, J = 9,1 Hz), 6,91 (s, 2H), 3,73 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 400,11 (M + H)+.
Exemplo 17
1-(4-(2-Aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 1— (4 — (2-(4-metoxibenzilamino)-pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia (exemplo 15, 20 mg, 0,039 mmol) utilizando um procedimento idêntico ao descrito 91 para o exemplo 16. Submeteu-se a cromatografia rápida através de Si02, utilizando como eluentes EtOAc e depois l%-2% de Me OH em CH2C12, para se obter o composto em epígrafe (10 mg, 62%) com o aspecto de um sólido esbranquiçado. XH NMR (DMSO-d6) δ 11,01 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 12,1, 2,0 Hz), 7,36-7,30 (m, 6H), 7,16 (dd, 2H, J = 8,8, 8,8 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 3,73 (s, 2H) ; MS (ESI + ) m/z 400,09 (M + H)+.
Exemplo 18
H N1-(3-Flúor-4-(2-(2-morfolinoetilamino)-piridin-4-iloxi)-fenil)-N3-(4-fluorofenil)-malonamida, sal cloridrato
A) N-(4-(2-Cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-acetamida
Preparou-se uma mistura de N-(3 —flúor-4-hidroxifenil)-acetamida (composto A do exemplo 13, 1,33 g, 7,87 mmol), 2- 92 cloro-4-nitropiridina (Aldrich, 1,24 g, 7,87 mmol), K2O3 (1,6 g, 11,8 mmol) e DMF (25 mL) e aqueceu-se a 100°C durante 9 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e repartiu-se o resíduo entre EtOAc e uma solução saturada de NaHC03. Lavou-se a fase de EtOAc com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se. Submeteu-se a cromatografia rápida, utilizando como eluente 30%-80% de EtOAc em hexano, para se obter o composto em epígrafe (1,6 g, 73%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido. 1H NMR (DMSO-dg) δ 10,24 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H), 7, 89-7, 64 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46-7,19 (m, 2H), 2,06 (s, 3H) ; MS (ESI + ) m/z 281,16 (M + H)+.
B) N-4-(2-Cloropiridin-4-iloxi-l-óxido)-3-fluorofenil)-acetamida
Preparou-se uma mistura de N-(4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-acetamida (0,98 g, 3,5 mmol), ácido m-cloroperoxibenzóico (> 90 %, 1,3 g, 7,6 mmol) e CHC13 (50 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 60 horas. Concentrou-se a mistura e triturou-se 0 resíduo com Et20 (2 x 100 mL) para se obter o composto em epígrafe (0,89 g, 87%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido. NMR (DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,33 (d, 93 2Η, J = 4,9 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 7,1, 3,3 Hz), 2,06 (s, 3H) ; MS (ESI-) m/z 295, 04 (Μ - H) .
C) N-(3-Flúor-4-(2-(2-morfolinoetilamino)-piridin-4-iloxi-1-óxido)-fenil)-acetamida
Preparou-se uma mistura de N-(4-(2-cloropiridin-4-iloxi-l-óxido)-3-fluorofenil)-acetamida (205 mg, 0,62 mmol), 4-(2-aminoetil)-morfolina (Aldrich, 169 mg, 1,30 mmol) e EtOH absoluto e aqueceu-se ao refluxo durante 16 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica, tratou-se o resíduo com H20 (3 mL) e aplicou-se a um cartucho de 10 g 'Varian C-18'. Efectuou-se a eluição do cartucho em primeiro lugar com H20 e depois com 30% de MeOH em H20. Juntou-se as fracções que continham o produto desejado, concentrou-se até um volume de 5 mL e extraiu-se 3 vezes com EtOAc. Lavou-se os extractos combinados com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se para se obter o composto em epígrafe (100 mg, 40%) . XH NMR (DMSO-d6) δ 10, 22 (S, 1H) , 7, 84 (d, 1H, J = 6,1 Hz) , 7,77 (dd, 1H, J = 13, 2, 2,2 Hz) , 7, 31 (dd, 1H, J = 8,8, r 2, 2 Hz) , 7,24 (t, 1H J = = 8 ,8 Hz), 6,41 (m / 1H), 6,13 (dd, 1H , J = 5,5, 2,2 Hz) 5,81 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 3,60-: 3,52 (m, 4H), 3,31- 3,28 (m 2H) r 2,38 (t, 2H, J = 7,1 Hz), ; 3,34 (m, 4H), 2,06 (s, 3H) MS (ESI+) m / z 405, ,22 (M + H)+. 94 Η.íl jm* ο Μ
k/^rV Η D) Ν_(3-Flúor-4-(2-(2-morfolinoetilamino)-piridin-4-iloxi)-fenil)-acetamida, sal de ácido trifluoroacético
Preparou-se uma mistura de N-(3-flúor-4-(2-(2-morfolinoetilamino)-piridin-4-iloxi-l-óxido)-fenil)-acetamida (100 mg, 0,26 mmol) e polimero de trifenilfosfina (1,4 -2,0 mmol/g) com suporte em poliestireno (500 mg) e DMF (2 mL) e agitou-se a 135°C durante 15 horas. Filtrou-se a mistura para se remover a resina e lavou-se a resina com DMF e EtOAc. Combinou-se o filtrado e as águas de lavagem de filtração e concentrou-se. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa ('Shimadzu S5 VP-ODS' 20 x 100 mm) para se obter o composto em epígrafe (45 mg, 46%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (DMSO-d6) δ 10,33 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 6,6 Hz) 7,84 (dd, 1H, J = 13,2, 2,0 Hz), 7,39-7,31 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,10 (s, 1H) , 3,83 (s lr, 4H) , 3,64 (m, 2H) , 3,28 (m, 6H), 2,08 (s, 3H); MS(ES + ) m/z 375,12 (M + H)+. 95
Ε) 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-Ν-(2-morfolinoetil)-piridina-2-amina, sal cloridrato
Preparou-se uma mistura de trifluoroacetato de N-(3-flúor-4-(2-(2-morfolinoetilamino)-piridin-4-iloxi)-fenil)-acetamida (40 mg), MeOH (1 mL) e HC1 6 M (0,2 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas. Concentrou-se a mistura de reacção num evaporador rotativo e liofilizou-se o residuo para se obter o composto em epígrafe (30 mg, 76%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (DMSO-d6) δ 11,12 (s lr, 1H), 8,85 (s lr, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 8,8, 8,8 Hz), 6,65-6,63 (m, 2H), 6,54 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,31 (s lr, 1H), 3,85 (m, 6H), 3,33 (m, 6H); MS (ESI-) m/z 373,14 (Μ - H). F) N1-(3-Flúor-4-(2-(2-morfolinoetilamino)-piridin-4- iloxi) -fenil) -N3- (4-fluorofenil) -malonamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de uma mistura de sal cloridrato de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-N-(2-morfolinoetil)-piridina-2-amina (15 mg, 0,043 mmol), ácido 3-(4-fluorofenilamino)-3-oxopropanóico (composto B do exemplo 1, 10 mg, 0, 052 mmol), TBTU (17 mg, 0, 052 mmol), DIPEA (30 pL) e DMF (1 mL), utilizando um procedimento idêntico ao descrito para a preparação do composto C do 96 exemplo 1. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa ('Shimadzu S5 VP-ODS' 20 x 100 mm). Tratou-se com HC1 1 Μ o produto obtido a partir da purificação por HPLC e liofilizou-se para se obter o composto em epígrafe (10 mg, 40%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (DMSO-d6) δ 10,37 (s, 1H), 10,05 (s, 1H) , 9,90 (s Ir, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7, 08-7, 03 (m, 3H), 6,39 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 6,11 (s, 1H), 3,80-3,81 (m, 4H), 3,67-3,65 (m, 2H), 3,47 (s lr, 2H), 3,20 (s lr, 4H); MS (ESI + ) m/z 512,12 (M+ H)+.
Exemplo 19
Η H
N1- (3-Flúor-4- (piridin-4-iloxi) -fenil) -N3- (4-fluorofenil) -malonamida
A) N1- (3-Flúor-4-hidroxifenil) -N3- (4-fluorofenil) -malonamida A uma solução de 2-flúor-4-nitrofenol (Avacado, 1,00 g, 6,37 mmol) em 4 mL de tetra-hidrof urano e 6 mL de metanol a 0°C adicionou-se pó de zinco (2,08 g, 31,8 mmol, 97 <10 mícron) e depois cloreto de amónio (1,70 g, 31,8 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura heterogénea através de uma camada fina de Celite® com metanol e concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica para se obter 4-amino-2-fluorofenol com o aspecto de um sólido castanho, o qual se utilizou sem mais purificação (656 mg, 81%) .
Dissolveu-se ácido 3-(4-fluorofenilamino)-3- oxopropanóico (composto B do exemplo 1, 197 mg, 1,00 mmol) em dimetilformamida (4 mL). Adicionou-se trietilamina (140 pL, 1,00 mmol) e arrefeceu-se a solução até 0°C. Adicionou-se 4-amino-2-fluorofenol (passo A do exemplo 19, 127 mg, 1.00 mmol) e depois hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfónio (reagente BOP, 442 mg, 1.00 mmol). Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Concentrou-se a mistura de para se remover o cloreto de metileno e adicionou-se água para se precipitar o produto. Filtrou-se e triturou-se com água para se obter o composto em epígrafe (211 mg, 69%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (CD3OD) δ 7,61-7,57 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H, J = 13, 2,5 Hz), 7, 08-6,99 (m, 3H), 6,88 (t, 1H, J = 9,4 Hz), 3,51 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 307,44 (M + H) + . B) N1- (3-Flúor-4- (piridin-4-iloxi) -fenil) -N3- (4-fluoro- fenil)-malonamida.
Colocou-se N1-(3-flúor-4-hidroxifenil)-N3-(4-fluoro- fenil)-malonamida (31 mg, 0,10 mmol), acetato de cobre(II) (27 mg, 0,15 mmol), ácido piridin-4-ilborónico (25 mg, 0,20 mmol) e piridina (16 pL, 0,20 mmol) num tubo pressurizado, 98 por esta ordem. Carregou-se o tubo com cloreto de metileno (0,5 mL) e fechou-se estanquemente. Agitou-se a mistura de reacção a 120°C durante 5 horas. Filtrou-se a mistura de reacção através de gel de sílica, utilizando 5% de metanol/acetato de etilo. Depois de se concentrar, purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa. Concentrou-se a fracção adequada para se remover o material e alcalinizou-se a solução aquosa resultante com uma solução saturada de NaHC03 (5 mL). Extraiu-se a solução aquosa com EtOAc (3 x 10 mL), secou-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04 anidro e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Tratou-se o produto com HC1 4 N em dioxano e concentrou-se. Submeteu-se a liofilização com água para se obter o composto em epígrafe (8 mg, 21%) com o aspecto de um sólido amarelo. XH NMR (CD3 OD) δ 8,31 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 7,72 (dd, 1H, J = 12, 7, 2,4 Hz) , 7,49- 7,46 (m, 2H), 7, 27-7, 25 (m, 1H) , 7, 15 (t, 1H , J= 8,8 Hz) , 6,97 (t, 2H, J = : 8,7 Hz), 6,85 (dd, 2H , J = 5,1, 1,2 Hz), 3,46 (s, 2H); MS (ESI+ m/z 384,21 (M+ H)+. Exemplo 20
C:| H N1- (4- (2-Cloropiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N3- (4-fluoro-fenil)-malonamida 99
A) 2-Flúor-4-aminofenol
Preparou-se uma mistura de óxido de platina (0,010 g) e 2-flúor-4-nitrofenol (Aldrich, 1,24 g, 7,78 mmol, 1,0 eq) em MeOH (100 ml) e agitou-se sob uma atmosfera de H2 a 50 psi, à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura de reacção através de celite e concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (1,00 g, 100%), com o aspecto de um sólido que foi utilizado sem mais purificação. ΧΗ NMR (DMSO-dê) δ 8,57 (s, 1H), 6,46-6,47 (m, 1H) , 6,33-6,46 (m, 1H) , 6,19-6,21 (m, 1H), 4,79 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 128 (M + H)+.
B) 4-(2-Cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorobenzenamina
Adicionou-se hidreto de sódio (a 60%, 0,104 g, 2,60 mmol, 1,1 eq) a uma solução de 2-flúor-4-aminofenol (0,30 g, 2,36 mmol, 1,0 eq) em DMF (6,5 mL) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos. Adicionou-se 2-cloro-4-nitropiridina (Aldrich, 0,374 g, 2,36 mmol, 1,0 eq) e aqueceu-se a mistura de reacção até 90°C durante 12 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente, extinguiu-se com uma 100 solução aquosa saturada de NaCl e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 70 mL) . Lavou-se os extractos orgânicos combinados com uma solução aquosa a 10% de LiCl (3 x 70 mL), secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (0,430 g, 76%), o qual se utilizou sem mais purificação. 1R NMR (DMSO-d6) δ 8,27 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 6,90-7, 04 (m, 3H), 6,42-6,54 (m, 2H), 5,54 (s, 2H) ; MS (ESI + ) m/z 239 (M+ H)+; HRMS (ESI + ) calc.: 239, 0387, encontrado: 239,0391. C) N1-(4-(2-Cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3- (4- fluorofenil)-malonamida
Adicionou-se diisopropiletilamina (0,091 mL, 0,525 mmol, 2,5 eq) a uma solução de 4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorobenzenamina (0, 050 g, 0,21 mmol, 1,0 eq), ácido 3-(4-fluorofenilamino)-3-oxopropanóico (composto B do exemplo 1, 0,041 g, 0,21 mmol, 1,0 eq) e PyBroP (0,117 g, 0,252 mmol, 1,2 eq) em CH2C12 (1,0 mL) a 0°C. Aqueceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 12 horas. Extinguiu-se a mistura de reacção com uma solução aquosa saturada de NaCl e extraiu-se a mistura com CH2C12 (3 x 20 mL). Secou-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica (Merck, 40-63 μΜ, mesh 230-240, eluindo com acetato de etilo/ /hexano a 3/1) para se obter o composto em epígrafe (0,056 g, 64%) com o aspecto de um sólido. NMR (DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,36-8,38 (m, 1H), 7,91-7,93 (m, 1H), 7,67-7,71 (m, 2H), 7, 46-7, 48 (m, 2H) , 7,04-7,26 101
(m, 4H), 3,56 (s, 2H) ; MS (ESI + ) m/z 418 (M+ H)+; HRMS (ESI+) calc.: 418,0770, encontrado: 418,0767.
Exemplo 21
1-(4-(2-Cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-tioureia
Adicionou-se cloreto de 4-fluorofenilacetilo (Aldrich, 0,072 mL, 0,525 mmol, 2,5 eq) a uma solução de tiocianato de sódio (0,056 g, 0,695 mmol, 3,3 eq) em acetato de etilo (2,0 mL) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura de reacção durante 1,5 horas para se obter uma solução de isotiocianato de 2-(4-fluorofenil)-etanoílo (0,263 M) . Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 4— (2— cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorobenzenamina (0,050 g, 0,21 mmol, 1,0 eq) em CH2C12 (1,0 mL) à solução de isotiocianato de 2-(4-fluorofenil)-etanoílo e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 12 horas.
Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia rápida através de gel de sílica (Merck, 40-63 μΜ, mesh 230-240, eluindo com hexano/acetato de etilo a 3/1) para se obter o composto em epígrafe (0,058 g, 64%) com o aspecto de um sólido. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,46 (s, 1H), 11,84 (s, 1H), 8,35-8,33 (m, 1H), 8,02-8,33 (m, 1H), 102 6,99-7,52 (m, 8H), 3,84 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 434 (M+ H)+; HRMS (ESI+) calc.: 434,0542, encontrado: 434,0547.
Exemplo 22
N1-(4- (2-(Benzilamino)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3-(4-fluorofenil)-malonamida
A) 4-(2-Cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo
Adicionou-se dicarbonato de di-terc-butilo (0,920 g, 4,22 mmol, 4,5 eq) a uma solução de 4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorobenzenamina (composto B do exemplo 20, 0,224 g, 0,939 mmol, 1,0 eq) e trietilamina (0,391 mL, 3,00 mmol, 3,0 eq) em THF (10 mL) e aqueceu-se a mistura de reacção a 55°C durante 14 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e extinguiu-se com HC1 1 N. Extraiu-se a solução com CH2C12 (3 x 70 mL), lavou-se os 103 extractos orgânicos combinados com NaOH 1 N (100 mL), secou-se (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica (Merck, 40-63 μΜ, mesh 230-240, eluindo com hexano/acetato de etilo a 4:1) para se obter o composto em epígrafe (0,270 g, 85%). ΧΗ NMR (DMSO-dê) δ 103 F,
H
H 8,35-8,36 (m, 1H), 7,55-7,57 (m, 1H), 7,45-7,46 (m, 1H), 7,21-7,24 (m, 1H), 6,96-6,97 (m, 2H), 1,40 (S, 9H) ; MS (ESI+) m/z 339 (M+ H)+; HRMS (ESI + ) calc.: 339, 0912, encontrado: 339,0915.
O ys, A jy
'.Μ M B) 4-(2-(Benzilamino)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil- carbamato de terc-butilo
Adicionou-se 4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil-carbamato de terc-butilo (0,100 g, 0,295 mmol, 1,0 eq) a uma solução desgaseifiçada de dppf.PdCl2 (Matrix Scientific, 0,011 g, 0,0148 mmol, 0,05 eq), dppf (0,012 g, 0,022 mmol, 0,075 eq) e NaOt-Bu (0,040 g, 0,414 mmol, 1,4 eq) em tolueno à temperatura ambiente. Adicionou-se benzilamina (0,045 mL, 0,414 mmol, 1,4 eq) à mistura de reacção e agitou-se a solução resultante a 80°C durante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente, extinguiu-se com HC1 1 N e extraiu-se a solução com CHCI3 (3 x 50 mL) . Lavou-se os extractos orgânicos 104 combinados com NaOH 1 N (70 mL), secou-se (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o residuo por cromatografia rápida através de gel de silica (Merck, 40-63 μΜ, mesh 230-240, eluindo com hexano/acetato de etilo a 2:1) para se obter o composto em epígrafe (0,020 g, 17%). XH NMR (CDCI3) δ 7,80-7,90 (m, 1H), 7, 35-7, 45 (m, 1H), 7,19-7,24 (m, 3H) , 6,91-6,93 (m, 2H) , 6,59 (m lr, 1H), 6,10-6,20 (m, 1H) , 5,75 (m lr, 1H), 5,30-5, 40 (m, 1H), 4,34 (s, 2H) , 1,46 (s, 9H) ; MS (ESI + ) m/z 410 (M+ H)+; HRMS (ESI + ) calc.: 410, 1880, encontrado: 410,1884. H H L 1 0 Ô s C) 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-N-benzilpiridina-2-amina, sal cloridrato
Adicionou-se HC1 anidro em dioxano (4 N, 2,00 mL, 8,00 mmol, 165 eq) a 4-(2-(benzilamino)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (0,020 g, 0,0489 mmol, 1,0 eq) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 12 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (0,017 g, 100%) com o aspecto de um sólido, o qual se utilizou sem mais purificação. MS (ESI + ) m/z 310 (M+ H)+; HRMS (ESI+) calc.: 310,1356, encontrado: 310,1364. 105 D) N1-(4-(2-(Benzilamino)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3-(4-fluorofenil)-malonamida
Adicionou-se diisopropiletilamina (0,014 mL, 0,081 mmol, 3,5 eq) a uma solução do sal de cloridrato de 4—(4— amino-2-fluorofenoxi)-N-benzilpiridina-2-amina (0,008 g, 0,023 mmol, 1,0 eq), ácido 3-(4-fluorofenilamino)-3-oxopropanóico (composto B do exemplo 1, 0,005 g, 0,023 mmol, 1,0 eq) e PyBroP (0,013 g, 0,028 mmol, 1,2 eq) em CH2C12 (1,0 mL) a 0°C. Aqueceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h.
Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e purificou-se o residuo por cromatografia de HPLC de fase inversa (YMC-ODS-A, C-18, S10, 30x500 mm, eluindo com 20%-90% de MeOH aquoso com 0,1% de TFA, 30 minutos, gradiente). Concentrou-se as fracções adequadas sob uma pressão hipobárica, neutralizou-se com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extraiu-se a mistura com CHC13 (3 x 10 mL) . Secou-se os extractos orgânicos combinados (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epigrafe (0,0025 g, 45%) com o aspecto de um sólido. MS (ESI + ) m/z 489 (M + H)+; FIRMS (ESI+) cale.: 489,1738, encontrado: 489,1743.
Exemplo 23
106 1-(3-Flúor-4-(piridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluoro-fenil)-acetil)-ureia
A) 3-Flúor-4-(piridin-4-iloxi)-benzenamina
Adicionou-se hidreto de potássio (a 30%, 0,520 g, 3,90 mmol, 3,0 eq) a uma solução de 2-flúor-4-aminofenol (composto A do exemplo 20, 0,254 g, 2,00 mmol, 1,5 eq) em DMF (5,0 mL) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura de reacção durante 15 minutos. Adicionou-se 4-cloro-piridina (Aldrich, 0,200 g, 1,30 mmol, 1,0 eq) e aqueceu-se a mistura de reacção a 150°C durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente, extinguiu-se com NaOH 1 N e extraiu-se a solução com acetato de etilo (3 x 50 mL). Lavou-se os extractos orgânicos combinados com NaOH aquoso 1 N (2 x 30 mL) e depois com uma solução aquosa a 10% de LiCl (3 x 50 mL). Secou-se os extractos orgânicos combinados (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido. XH NMR (DMSO-de) δ 8, 44-8, 46 (m, 2H), 6,89-7, 03 (m, 1H), 6,87-6,88 (m, 2H), 6,44-6,56 (m, 2H), 5,51 (S, 2H); MS (ESI+) m/z 205 (M+ H)+; HRMS (ESI + ) calc.: 205,0777, encontrado: 205,0775. B) 1-(3-Flúor-4-(piridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluoro-fenil)-acetil)-ureia 107
Adicionou-se cianato de prata (0,912 g, 6,08 mmol, 1,05 eq) a uma solução de cloreto de 4-fluorofenilacetilo (Aldrich, 0,794 mL, 5,79 mmol, 1,0 eq) em tolueno (16 mL) à temperatura ambiente, protegendo-se de luz. Aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo durante 60 minutos e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura de reacção (Acrodisc, PTFE 0,2 μΜ) e adicionou-se a solução resultante de isocianato de 2-(4-fluorofenil)-acetilo (0,36 M, 0,75 mL, 0,27 mmol, 1,1 eq) a uma solução de 3-flúor-4-(piridin-4-iloxi)-benzenamina (0,050 g, 0,245 mmol, 1,0 eq) em CH2CI2 (2,0 mL) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora, extinguiu-se com uma solução aquosa saturada de NaCl e extraiu-se a mistura com CH2C12 (3 x 30 mL) . Secou-se os extractos orgânicos combinados (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o residuo por cromatografia rápida através de gel de silica (Merck, 40-63 μΜ, mesh 230-240, eluindo com 0%-5% de MeOH em CHC13) para se obter o composto em epigrafe (0, 043 g, 46%) com o aspecto de um sólido. ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 7, 77-7, 80 ( m, 1H), 6,92-7, 48 (m, 8H) , 3, 75 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 384 (M+ H)+; HRMS (ESI + ) calc.: 384, 1160, encontrado: 384,1147. 108
Exemplo 24 108
L.
F
1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
A) 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-N-benzilpiridina-2-amina
Adicionou-se benzilamina (9,1 mL, 83,8 mmol, 20 eq) a 4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorobenzenamina (composto B do exemplo 20, 1,0 g, 4,19 mmol, 1,0 eq), cobre em pó (0,266 g, 4,19 mmol, 1,0 eq) e K2C03 (0,578 g, 4,19 mmol, 1,0 eq) num tubo fechado estanquemente e aqueceu-se a mistura de reacção a 160°C durante 12 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e extinguiu-se com uma solução aquosa saturada de NaCl. Extraiu-se a solução com acetato de etilo (3 x 100 mL), secou-se os extractos orgânicos combinados (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o 109 resíduo por HPLC de fase inversa preparativa (YMC C-18 ODS-A S10 50 x 500 mm, eluindo com 10%-90% de MeOH aquoso com 0,1% de TFA, gradiente de 30 minutos) e concentrou-se as fracções adequadas sob uma pressão hipobárica. Neutralizou-se o concentrado com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extraiu-se com CH2C12 (3 x 100 mL) . Secou-se os extractos orgânicos combinados (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em
epígrafe (0, 6 75 g, 52%) com o aspecto de um sólido. NMR (CD3OD) δ 7,78-7,80 (m, 1H), 7,28-7,30 (m, 5H), 6,80-6,90 (m, 1H), 6,52-6,55 (m, 2H), 6,18-6,20 (m, 1H), 5,87-5,88
(m, 1H), 4,40 (s, 2H); MS (ESI + ) m/z 310 (M + H)+; HRMS (ESI+) calc.: 310,1356, encontrado: 310,1360.
B) 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-piridina-2-amina
Adicionou-se hidróxido de paládio sobre carvão (10%, 0,050 g) a uma solução de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-N-benzilpiridina-2-amina (0,245 g, 0,790 mmol, 1,0 eq) em 5% de HC02H-Me0H (10 mL), sob uma manta de hidrogénio (a partir de um balão), à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 12 horas, filtrou-se através de celite® e concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por HPLC de fase inversa preparativa (YMC ODS-A S10 30 x 500 mm., 10%-90% de MeOH aquoso com 0,1% de TFA, gradiente de 30 110 minutos) e concentrou-se as fracções adequadas sob uma pressão hipobárica. Neutralizou-se o concentrado com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extraiu-se a mistura com CHCI3 (3 x 35 mL) . Secou-se os extractos orgânicos combinados (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe
(0, 045 g, 26%) com 0 aspecto de um sólido. XH NMR (CD3OD) δ 7,62-7,63 (m, 1H), 6,77-6,82 (m, 1H), 6,38-6, 47 (m, 2H), 6,09-6,11 (m, 1H), 5,83-5,84 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 220 (M + H)+; HRMS (ESI+) calc.: 220,0886, encontrado: 220,0877. C) 1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
Adicionou-se isocianato de 2-(4-fluorofenil)-acetilo (composto D do exemplo 11, 0,362 M, 0,351 mL, 0,127 mmol, 1,3 eq) a uma solução de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridina-2-amina (0,022 g, 0,100 mmol, 1,0 eq) em CH2CI2 (2,0 mL) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura de reacção durante 13 horas à temperatura ambiente e depois concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica (Merck, gel 40-63 μΜ, mesh 230-240, acetato de etilo/hexano a 1:1) para se obter o composto em epígrafe (0,025 g, 64%) com o aspecto de um sólido. NMR (CD3OD) δ 7,62-7,67 (m, 2H), 7, 23-7, 29 (m, 2H), 7,07-7,12 (m, 2H) , 6,95-6,99 (m, 2H) , 6,12-6,14 (m, 1H), 5, 86-5, 87 (m, 1H), 3,61 (s, 2H); MS (ESI + ) m/z 399 (M+ H)+; HRMS (ESI + ) calc.: 399, 1269, encontrado: 399,1269.
Em alternativa, o composto do exemplo 24 foi preparado do modo seguinte: 111
Ά') 4-Cloropicolinamida
Preparou-se uma mistura heterogénea de ácido 4-cloropicolínico (TCI America, 5,4 g, 34,2 mmol, 1,0 eq) e cloreto de tionilo (30 mL) e aqueceu-se a 80°C durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Tratou-se o resíduo com uma solução de amónia em MeOH (7 N, 45 mL) num banho de gelo e agitou-se a mistura de reacção durante 15 minutos. Removeu-se o banho de gelo, aqueceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e depois agitou-se durante 3 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e purificou-se o resíduo por recristalização a partir de EtOAc para se obter o produto (5,14 g, 96%) com o aspecto de um sólido. *Η NMR (DMSO-de) δ 8,61-8,63 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 8, 03-8, 04 (m, 1H), 7,76-7,83 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 157 (M + H)+.
B') 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-picolinamida
Preparou-se uma solução de 4-amino-2-fluorofenol (composto A do exemplo 20, 0,81 g, 6,4 mmol, 1,0 eq) em DMF 112 (6,5 mL), tratou-se com terc-butóxido de potássio (0,79 g, 7,1 mmol, 1,1 eq) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora. Adicionou-se 4-cloro-picolinamida (1,0 g, 6,4 mmol, 1,0 eq) e aqueceu-se a mistura de reacção a 110°C durante 8 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e extinguiu-se a mistura de reacção com água. Filtrou-se a solução heterogénea resultante e lavou-se o material sólido com água. Triturou-se o sólido com uma pequena quantidade de MeOH e depois com Et20. Filtrou-se o sólido e secou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto (1,3 g, 82%) com o aspecto de um sólido. XH NMR (DMSO-de) δ 8,49-8,50 (m, 1H), 8,12 (s lr, 1H) , 7,71 (s lr, 1H), 7, 35-7, 36 (m, 1H), 7,14-7,16 (m, lH) , 7,01-7,06 (m, 1H) , 6,44-6,47 (m, 2H), 5,53 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 248 (M + H)+.
C') 1-(4-(2-Carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2- (4-fluorofenil)-acetil)-ureia
Preparou-se uma solução de isocianato de 2-(4-fluoro-fenil)-acetilo (composto D do exemplo 11, 0,29 M em tolueno, 54,9 mL, 15,9 mmol, 2,1 eq), adicionou-se a 4—(4— amino-2-fluorofenoxi)-picolinamida (1,86 g, 7,53 mmol, 1,0 eq) em DCM/DMF a 10/3 (65 mL) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura de reacção durante 17 horas. Concentrou- 113 se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e dissolveu-se novamente o resíduo em CHC13. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de NaCl, separou-se a fracção orgânica, secou-se (Nâ2SC>4), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (eluindo com hexano/EtOAc a 1/3 e depois para eluir o produto com 5% de MeOH em CHC13) e concentrou-se as fracções adequadas para se obter o produto (2,2 g, 69%) com o aspecto de um sólido. ΧΗ NMR (DMSO-de ) δ 11,07 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J = 5,60 Hz), 8,16-8,19 (m, 1H), 7, 76- -7,84 (m, 2H), 7,35-7, 49 (m, 5H) , 7,16-7,23 (m, 3H), 3,76 (s, 2H); MS (ESI + ) m/z 427 (M + H)\ HRMS (ESI + ) calc.: 427,1218, encontrado: 427,1214. D') 1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4- fluorofenil)-acetil)-ureia, sal cloridrato
Adicionou-se bis-(trifluoroacetoxi)-iodobenzeno (Aldrich, 3.09 g, 7,20 mmol, 1,4 eq) a uma solução de 1-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluoro-fenil)-acetil)-ureia (2,19 g, 5,14 mmol, 1,0 eq), água (0,241 mL, 13,4 mmol, 2,6 eq) e piridina (1,62 mL, 20 mmol, 3.9 eq) em DMF (20 mL) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura de reacção durante 5 horas. Extinguiu-se a mistura de reacção com HC1 1 N e extraiu-se a solução aquosa, deitando fora a camada orgânica. Neutralizou-se a camada aquosa com NaOH 1 N e extraiu-se com EtOAc. Lavou-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa a 10% de LiCl, secou-se (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (eluindo com 0%-5% 114 de MeOH em CHC13) e concentrou-se as fracções adequadas sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo em THF (50 mL), arrefeceu-se até 0°C e tratou-se com HC1 anidro (4 N, 10 mL, 40 mmol, 7,8 eq) . Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas, obtendo-se uma solução heterogénea. Filtrou-se a solução, lavou-se o sólido com Et20 e secou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (1,38 g, 63%) com o aspecto de um sólido. NMR (DMSO-d6) δ 11, 09 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), ·> ^O 1 co 00 (m, 1H), 7, 83- 7, 90 (m, 3H) , 7,35-7,48 (m, 4H) , 7,15-7, 21 (m, 2H), 6,70- 6,72 (m, 1H) , 6,16-6,17 (m, 1H), 3,77 ( s, 2H) ; MS (ESI + ) m/z 399 (M + H)+. HRMS (ESI+) calc.: 399,1269; encontrado: 399,1258.
Análise elem. para C20H16N4O3F2.IÍ 0 HCl.0,22 H20: calc.: C; 54, 75, H; 4,01, N; 12,77, Cl; 8,08. Encontrado: C; 54,75, H; 4,35, N; 4,35, Cl; 8,06.
Exemplo 25
N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-flúor-5-metilbenzamida 115
Adicionou-se diisopropiletilamina (0,035 mL, 0,200 mmol, 2,0 eq) a uma solução de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridina-2-amina (composto B do exemplo 24, 0,022 g, 0,100 mmol, 1,0 eq), ácido 2-flúor-5-metil-benzóico (Aldrich, 0,015 g, 0,100 mmol, 1,0 eq), EDCI (0,021 g, 0,11 mmol, 1,1 eq) e HOBT (0,014 g, 0,100 mmol, 1,0 eq) em DMF (0,700 mL) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 8 horas, extinguiu-se com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extraiu-se com CHC13 (3 x 10 mL). Secou-se os extractos orgânicos combinados (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por HPLC de fase inversa preparativa (YMC ODS-A S10 30 x 500 mm, 30%-90% de MeOH aquoso com 0,1% de TFA, gradiente de 30 minutos) e concentrou-se as fracções adequadas sob uma pressão hipobárica. Neutralizou-se o concentrado com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extraiu-se a mistura com CHC13 (3 x 30 mL) . Secou-se os materiais orgânicos combinados (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (0,014 g, 40%) com o aspecto de um sólido. XH NMR (CD3OD) δ 7,67-7,80 (m, 2H), 7, 36-7, 45 (m, 3H), 7,03-7,14 (m, 2H), 6,14-6,16 (m, 1H), 5,89-5,90 (m, 1H), 2,29 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 356 (M+ H)+; HRMS (ESI+) calc.: 356,1211, encontrado: 356,1203. 116
Exemplo 26
^-(4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N3- (4-fluoro-fenil)-malonamida
Adicionou-se diisopropiletilamina (0,105 mL, 0,604 mmol, 3,3 eq) a uma solução de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridina-2-amina (composto B do exemplo 24, 0,040 g, 0,183 mmol, 1,0 eq), ácido 3-(4-fluorofenilamino)-3-oxopropanóico (composto B do exemplo 1, 0, 054 g, 0,274 mmol, 1,5 eq) e PyBroP (0,139 g, 0, 298 mmol, 1,6 eq) em CH2CI2 (2,0 mL) a 0°C. Aqueceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Extinguiu-se a mistura de reacção com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extraiu-se a solução com CHC13 (3 x 10 mL). Secou-se os extractos orgânicos combinados (Na2SC>4), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica (Merck 40-63 μΜ, mesh 230-240, eluindo com 0%-6% de MeOH em CHCI3) para se obter o composto em epígrafe (0,056 g, 77%) com o aspecto de um sólido. NMR (CD3OD) δ 7, 67-7, 68 (m, 2H), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,13-7,25 (m, 1H), 7,10-7,12 (m, 1H), 6,94-6,99 (m, 2H), 6,16-6,17 (m, 1H) , 5, 88-5, 89 (m, 1H), 3,30 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z 399 (M - H+) ; HRMS (ESI + ) calc.: 399,1269, encontrado: 399,1261. 117
Exemplo 27
1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluoro-fenil)-acetil)-tioureia
Adicionou-se cloreto de 4-fluorofenilacetilo (Aldrich, 0,017 mL, 0,126 mmol, 2,5 eq) a uma solução de tiocianato de sódio (0,014 g, 0,176 mmol, 3,5 eq) em acetato de etilo (1,0 mL) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura de reacção durante 1,5 horas para se obter uma solução de isotiocianato de 2-(4-fluorofenil)-etanoilo (0,126 M) . Dissolveu-se 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridina-2-amina (composto B do exemplo 24, 0,011 g, 0,050 mmol, 1,0 eq) em CH2C12 (1,0 mL), adicionou-se isotiocianato de 2-(4-fluoro-fenil)-etanoilo (0,126 M, 0,50 mL, 0,063 mmol, 1,3 eq) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 20 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia rápida através de gel de sílica (Merck, 40-63 pM, mesh 230-240, eluindo com 0%-6% de MeOH em CHC13) para se obter o composto em epígrafe (0,008 g, 38%) com o aspecto de um sólido. NMR (CD3OD) δ 7,85-7, 95 (m, 1H), 7,67-7, 69 (m, 1H), 7,13-7,28 (m, 4H), 6,95-7, 00 (m, 2H), 6,05-6, 15 (m, 1H), 5,90-5,91 (m, 1H) , 3,65 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 415 (M+ H)+; HRMS (ESI+) calculado: 415, 1040, encontrado: 415,1041. 118
Exemplo 28
1-(3-Flúor-4-(2-(4-fluorofenilamino)-piridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
A) N-(3-Flúor-4-(2-(4-fluorofenilamino)-piridin-4-iloxi-l-óxido)-fenil)-acetamida
Preparou-se uma mistura de N-(4-(2-cloropiridin-4-iloxi-l-óxido)-3-fluorofenil)-acetamida (composto B do exemplo 18, 62 mg, 0,21 mmol), 4-fluoroanilina (47 mg, 0,42 mmol) e éter 2-metoxietílico (91 mL) e aqueceu-se a 140°C durante 15 minutos. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, diluiu-se com EtOAc (20 mL), lavou-se com uma solução saturada de NaHCC>3 e com salmoura (diversas vezes), secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter uma mistura a 4:1 do composto em epígrafe e da piridina congénere, com o aspecto de um óleo 119 castanho claro (45 mg, 58%). Utilizou-se o produto no passo subsequente sem mais purificação. MS (ESI+) m/z 372,1 (M + H) + .
B) N-(3-Flúor-4-(2-(4-fluorofenilamino)-piridin-4-iloxi)-fenil)-acetamida
Preparou-se uma mistura de N-(3-flúor-4-(2-(4-fluorofenilamino) -piridin-4-iloxi-l-óxido)-fenil)-acetamida (45 mg), polimero de trifenilfosfina (~3 mmol/g) com suporte em poliestireno (200 mg, Fluka) e DMF (3 mL) e aqueceu-se a 135°C durante 48 horas. Removeu-se a resina por filtração e lavou-se com DMF e com EtOAc. Combinou-se o filtrado e as águas de lavagem de filtração e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente 30%-80% de EtOAc em hexano, para se obter o composto em epígrafe (22 mg, 51%) com o aspecto de um sólido cor-de-rosa. XH NMR (DMSO-dg) δ 10,24 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 13,0, 2,1 Hz; ) , 7,63-7,60 (m 2H), 7,36 -7,29 (m, 2H), 7,05 (dd, 1H, J = 9,1, 8,6 Hz) 6,44 (dd, 1H, J = 5,5, 2,2 Hz), 6,09 (d, 1H, J = 2 Hz) 2,07 (s, 3H) ; MS (ESI + ) m/z 356, 7 (M + H) + . 120 1 cf ή f i N N ^
H C) 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-N-(4-fluorofenil)-piridina-2-amina
Preparou-se uma mistura de N-(3-flúor-4-(2-(4- fluorofenilamino)-piridin-4-iloxi)-fenil)-acetamida (18 mg, 0,051 mmol), HC1 6 M (0,1 mL, 0,60 mmol) e MeOH (1,5 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica, alcalinizou-se o resíduo com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e depois extraiu-se com EtOAc. Secou-se o extracto (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (14 mg, 88%) com o aspecto de uma goma encarnada, , XH NMR (DMSO-de) δ 8,97 (s, 1H), 7 co (d, 1H, J = 5,8 Hz) , 7,64-7,60 (m, 2H), , 7,05 (dd, 2H, J = 9,1, 8 ,8 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 9,4, 8,8 Hz), 6,51 (dd, 1H, J = 13,3, 2,6 Hz), 6,40 (ddd, 2H, CM CD O Oh II •d I-1 CM Hz), 6, 08 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,44 (s lr, 2H); MS (ESI+) m/z 314,17 (M + H)+. D) 1-(3-Flúor-4-(2-(4-fluorofenilamino)-piridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
Preparou-se uma solução de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-N-(4-fluorofenil)-piridina-2-amina (11 mg, 0,035 mmol) em THF (1 mL), arrefeceu-se num banho de gelo e tratou-se com uma solução de isocianato de 2-(4-fluorofenil)-acetilo em tolueno (composto D do exemplo 11, 250 pL, 0,070 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e triturou-se o residuo com éter isopropilico para se obter o composto em epígrafe (11 mg, 65%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H) , 10,56 (s, 1H) , 9,01 ( S, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 13,3, 2,0 Hz) , 7, 63-7, 60 (m, 2H), 7,41 -7,3 (m, 5H), 7,19 -7,14 ( m, 2H), 7,05 (dd, 1H, J = 9,1, 8,5 Hz), 6,43 (dd, 1H, J = 6,2, 2,1 Hz), 6,10 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 3, 74 (s, 2H); MS (ESI +) m/z 493,2 (M + H)+.
Exemplo 29
N1-(4-(6-(4-(Benziloxi)-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil) -N3- (4-fluorofenil) -malonamida 122 A) N-(4-(6-(4-(Benziloxi)-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-acetamida
Preparou-se uma mistura de N-(4-(6-cloropirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-acetamida (composto B do exemplo 13, 281 mg, 1,00 mmol), 4-benziloxianilina (Aldrich, 398 mg, 2.00 mmol) e éter 2-metoxietílico (2 mL) e aqueceu-se a 160°C durante 45 minutos. Tratou-se a mistura arrefecida com H20 (50 mL) e extraiu-se com EtOAc (100 mL). Lavou-se o extracto de EtOAc com salmoura (3 x 25 mL), secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (200 mg, 22%) com o aspecto de um sólido púrpura. NMR (400 MHz, DMSO-dê) δ 10,19 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H, J = 12,5, 2.0 Hz), 7,44-7,42 (m, 4H), 7,38 (dd, 2H, J = 8,0, 6,9 Hz), 7,33-7,23 (m, 3H), 6,98 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,07 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 2,05 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 445,13 (M + H)+.
B) 6-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-N-(4-(benziloxi)-fenil)- pirimidina-4-amina
Preparou-se uma mistura de N-(4-(6-(4-(benziloxi)-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-acetamida (150 mg, 0,34 mmol), HC1 6 M (0,5 mL) e MeOH (3 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas. Concentrou-se a mistura para se remover o MeOH, tratou-se o resíduo com uma solução saturada de NaHC03 e extraiu-se com EtOAc. Secou-se 123 a fase orgânica (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (123 mg, 90%) com o aspecto de um sólido cor-de-rosa. :H NMR (DMSO-d6): δ 9,37 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,46-7,31 (m, 7H) , 6,99-6,92 (m, 3H), 6,48 (dd, 1H, J = 12,5, 2,7 Hz), 6,39 (dd, 1H, J= 8,6, 2,7 Hz), 5,97 (s, 1H), 5,39 (s lr, 2H), 5,08 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 403,09 (M + H)+. C) N1-(4-(6-(4-(Benziloxi)-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi)- 3-fluorofenil) -N3- (4-fluorofenil) -malonamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de uma mistura de 6-(4-amino-2-fluorofenoxi)-N-(4-(benziloxi)-fenil)-pirimidina-4-amina (45 mg, 0,11 mmol), ácido 3-(4-fluorofenilamino)-3-oxopropanóico (composto B do exemplo 1, 24 mg, 0,12 mmol), TBTU (48 mg, 0,15 mmol), DIPEA (0,26 mL, 0,15 mmol) e DMF (1 mL), utilizando um procedimento idêntico ao descrito para a preparação do composto C do exemplo 1. Triturou-se o produto impuro com éter isopropílico para se obter o composto em epígrafe (56 mg, 88%) com o aspecto de um sólido cor-de-rosa. XH NMR (DMSO-d6) δ 10,47 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H, J = 12,7, 2,0 Hz), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,46 (d, 4H, J = 7,3 Hz), 7,40 (dd, 2H, J = 7,6, 7,3 Hz), 7,37-7,29 (m, 3H), 7,17 (dd, 2H, J = 9,0, 8,3 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,09 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,49 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 582,3 (M + H)+. 124
Exemplo 30
1-(4-(6-(4-(Benziloxi)-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 6-(4-amino-2-fluorofenoxi)-N-(4-(benziloxi)-fenil)-pirimidina-4-amina (composto B do exemplo 29, 45 mg, 0,11 mmol) e de uma solução de isocianato de 2-(4-fluorofenil)-acetilo em tolueno (composto D do exemplo 11, 0,13 mmol) em THF, utilizando um procedimento idêntico ao descrito para a preparação do composto E do exemplo 11. Triturou-se o produto impuro com éter isopropílico para se obter o composto em epígrafe (58 mg, 90%) com o aspecto de um sólido cor-de-rosa. NMR (DMSO-d6) δ 11,02 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H, J = 12,7, 2,4 Hz), 7, 46-7,26 (m, 9H), 7,18 (dd, 2H, J = 9,6, 8,3 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 6,11 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,75 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 582,3 (M + H)+. 125
Exemplo 31 125
Η 1- (3-Flúor-4- (2- (4-f luorofenilami.no) -pirimidin-4-iloxi) -fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
H
A) N-(4-(2-Cloropirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-acetamida
Preparou-se uma mistura de 2,4-dicloropirimidina (Aldrich, 1,5 g, 10,0 mmol), N-(3—flúor-4-hidroxifenil)-acetamida (0,85 g, 5,0 mmol), K2C03 (0, 76 g, 5,5 mmol) e CH3CN (100 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas. Concentrou-se a mistura e repartiu-se o residuo entre EtOAc e uma solução saturada de NaHC03. Lavou-se a fase de EtOAc com uma solução saturada de NaHC03 e com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando um gradiente desde 30% de EtOAc em hexano até 100% de EtOAc, para se obter o composto em epígrafe (1,1 g, 78%) com o aspecto de um sólido branco. 'ή NMR (DMS0-d6) δ 126 10,22 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,74 (dd, 1H, J= 12,6, 2,4 Hz), 7,34-7,26 (m, 3H), 2,01 (s, 3H).
B) N-(3-Flúor-4-(2-(4-fluorofenilamino)-pirimidin-4-iloxi)- fenil)-acetamida
Preparou-se uma mistura de N-(4-(2-cloropirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-acetamida (100 mg, 0,36 mmol), 4-fluoroanilina (Aldrich, 40 mg, 0,36 mmol) e 1,4-dioxano (3 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e triturou-se o resíduo com éter para se obter um sólido cinzento. Dissolveu-se o produto em MeOH, tratou-se com gel de sílica (150 mg) e concentrou-se a mistura até à secura.
Concentrou-se o composto em gel de sílica e aplicou-se a uma coluna de gel de sílica, eluindo-se em primeiro lugar com EtOAc e depois com MeOH/NH4OH a 100:1 em CH2C12, para se obter o composto em epígrafe (40 mg, 31%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (DMSO-d6) δ 10,19 (s, 1H), 9,61
(S, 1H) , 8,33 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 12, 7 HZ) , 1, ,40 (s, 2H) , 7,30-7, 26 (m, 2H), 6, ,86 (dd, 2H, J = 8,3, 8, 3 Hz) , 6,50 (d, 1H, J = = 5,4 Hz), 2,05 (s, 3H) ; MS (ESI + ) m/z 357, 13 (M + H) + . 127
C) 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-N-(4-fluorofenil)-pirimidina-2-amina
Preparou-se uma mistura de N-(3-flúor-4-(2-(4- fluorofenilamino)-pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acetamida (32 mg, 0,09 mmol), HC1 6 M (0,2 mL) e MeOH (2 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura, diluiu-se com EtOAc (20 mL), lavou-se com uma solução saturada de NaHC03 e com salmoura, secou-se (MgSCh) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Submeteu-se a cromatografia rápida através de Si02, utilizando 30%-40% de EtOAc em hexano que continha 1% de Et3N, para se obter o composto em epigrafe (15 mg, 46%) com o aspecto de um sólido branco. NMR (DMSO-d6) δ 9,55 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,43 (s lr, 2H), 6,92-6,85 (m, 3H), 6,45 (dd, 1H, J = 13,5, 2,1 Hz), 6,38-6,35 (m, 2H), 5,35 (s lr, 2H) . MS (ESI + ) m/z 315,17 (M + H)+. D) 1-(3-Flúor-4-(2-(4-fluorofenilamino)-pirimidin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
Preparou-se uma solução de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-N-(4-fluorofenil)-pirimidina-2-amina (10 mg, 0,032 mmol) em THF (1 mL), arrefeceu-se num banho de gelo, tratou-se com uma solução isocianato de 2-(4-fluorofenil)-acetilo em tolueno (composto D do exemplo 11, 228 pL, 0,064 mmol) e 128 agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e triturou-se o resíduo com éter isopropílico para se obter o composto em epígrafe (15 mg, 93%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 13,5, 2,1 Hz), 7,43 (s lr, 2H), 7, 46-7,35 (m, 6H), 7,18 (dd, 2H, J = 8,8, 8,8 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 3,76 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 492,0 (M + H)+.
Exemplo 32
Η H
N M ^ ν' V* I I! $ 0 1-(2-(4-Fluorofenil)-acetil)-3-(4-((2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-il)-metilamino)-fenil) -tioureia
A) N1-((2-(Piridin-2-ilamino)-tiazol-5-il)-metil)-benzeno-1,4-diamina
Preparou-se uma solução de 2-(piridin-2-ilamino)-tiazole-5-carbaldeído (0,10 g, 0,49 mmol, WO 2004/001059), benzeno-1,4-diamina (0,105 g, 0,97 mmol) e trietilsilano (0,19 mL, 1,2 mmol) em CH2CI2-TFA (a 3:1, 4 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Concentrou-se a 129 mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e repartiu-se o resíduo entre CH2C12 e uma solução aquosa saturada de NaHC03. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de NaHCCb e com salmoura, secou-se (MgSCh) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Utilizou-se directamente o produto impuro que continha o composto em epígrafe bem como o aldeído de partida e benzeno-1,4-diamina no passo subsequente. B) 1-(2-(4-Fluorofenil)-acetil)-3-(4-((2-(piridin-2- ilamino)-tiazol-5-il)-metilamino)-fenil)-tioureia
Adicionou-se cloreto de 4-fluorofenilacetilo (7,4 pL, 0,053 mmol) a uma suspensão de NaSCN (4,5 mg, 0,055 mmol) em EtOAc (0,5 mL) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se então esta mistura a uma solução da mistura anterior obtida no passo A (14,5 mg) em CH2C12 (0,5 ml) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida através de Si02, utilizando um gradiente de eluição de 2%-5% de MeOH-CHCl3, para se obter o composto em epígrafe (2 mg) com o aspecto de uma película cor-de-laranja. MS (ESI+) m/z 493,2 (M + H)+. 130
Exemplo 33
1-(4-(3-Etilpiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal cloridrato
A) 4-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-3-iodopiridina
Preparou-se uma mistura de 4-cloro-3-iodopiridina (1,50 g, 6,30 mmol, preparada de acordo com Tabanella, S. et al. Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 4254-4261,), 2-flúor- nitrofenol (Lancaster, 2,0 g, 12,7 mmol), DIPEA (5 mL) e NMP (10 mL) e aqueceu-se a 150°C. Decorridas 12 horas, adicionou-se uma quantidade suplementar de 2-flúor-nitrofenol (0,50 g, 3,18 mmol) à mistura de reacção e manteve-se sob aquecimento durante 4 horas. Removeu-se a maior parte dos componentes voláteis sob uma pressão hipobárica a 75°C, tratou-se o resíduo com uma solução aquosa saturada de NaHC03 (150 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 100 mL) . Lavou-se os extractos combinados com salmoura, secou-se (MgSCg) e concentrou-se sob uma pressão 131 hipobárica para se obter o produto impuro. Purificou-se por cromatografia rápida através de gel de sílica, utilizando 0%-100% de CH2Cl2/hexano e depois 2% de MeOH/CH2Cl2, para se obter o composto em epígrafe (1,0 g, 43%) com o aspecto de um sólido amarelo. NMR (DMSO-d6) δ 8,96 (s, 1H) , 8,47
(d, 2H, J = 5,5 Hz), 8,44 (dd, 1H, J = 2,7, 9,2 Hz), 7,49 (dd, 1H, J= 8,8, 8,2 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 5,5 Hz); MS (ESI+) : m/z 361, 05 (M + H) + .
B) 4-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-3-vinilpiridina
Preparou-se uma solução de 4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-3-iodopiridina (200 mg, 0,56 mmol), tributilvinil-estanho (212 mg, 0,67 mmol) em DMF (1 mL), tratou-se com CsF (169 mg, 1,12 mmol) e depois com (Ph3P)4Pd (36 mg, 0,031 mmol) e Cul (10 mg, 0,056 mmol) e aqueceu-se a mistura a 45°C durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura, diluiu-se com CH2C12 (15 mL) e H20 (10 mL), agitou-se vigorosamente e depois filtrou-se através de celite®. Lavou-se a massa resultante de filtração com uma mistura a 1:1 de CH2C12/ /EtOAc e combinou-se as águas de lavagem com o filtrado. Lavou-se a solução com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo castanho. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através de Si02, utilizando 0%-2% de MeOH/CH2Cl2, para se obter um produto semi-puro. Tratou-se 132 o produto com HC1 2 M/Et20 (10 mL), recolheu-se por filtração o derivado cloridrato precipitado e lavou-se com Et2<0 e EtOAc para se obter um sólido amarelo (145 mg, 87%). :H NMR (DMSO-de) δ 9,11 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 8,51-8,48 (m, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7, 83-7, 79 (m, 1H) , 7,28 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7, 02-6,95 (m, 1H), 6,24 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 5,68 (d, 1H, 11,5 Hz); MS (ESI+): m/z 261,18 (M + H) + .
Converteu-se o sal de cloridrato anterior na base livre do modo seguinte: agitou-se o cloridrato de piridina (230 mg) com NaHC03 (25 mL) e EtOAc (20 mL) até ficar homogéneo, separou-se a fase de EtOAc, lavou-se com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se. Obteve-se o composto em epígrafe (190 mg) com o aspecto de um óleo amarelo.
C) 4-(3-Etilpiridin-4-iloxi)-3-fluorobenzenamina
Preparou-se uma solução de 4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-3-vinilpiridina (80 mg, 0,30 mmol) numa mistura a 1:1 de EtOAc/MeOH (2 mL) e submeteu-se a hidrogenação com paládio a 10%-carvão (30 mg) durante 1 hora, utilizando H2 a partir de um balão de látex. Adicionou-se Pt20 (10 mg) à mistura e manteve-se sob reacção durante 1 hora. Filtrou-se a mistura através de celite® e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epigrafe (50 mg, 133 63%) com o aspecto de um óleo amarelo. ΧΗ NMR (DMSO-de) δ 8,33 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 8,7, 9,1 Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 2,0, 13,7 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,41 (dd, 1H, J = 2,5, 6,1 Hz), 2,69 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,21 (t, 3H, J = 7,6 Hz). D) 1-(4-(3-Etilpiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4- fluorofenil)-acetil)-ureia, sal cloridrato
Preparou-se uma solução de 4-(3-etilpiridin-4-iloxi)-3-fluorobenzenamina (23 mg, 0,10 mmol) em CH2C12 (1 mL), tratou-se com uma solução a 0,3 M de isocianato de 2— (4 — fluorofenil)-acetilo em tolueno (composto D do exemplo 11, 0,33 mL, 0,11 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e triturou-se o resíduo com uma mistura a 1:1 de éter isopropílico/EtOAc para se obter um sólido amarelo. Tratou-se o produto com MeOH absoluto MeOH (1 mL) e com HC1 2 M/Et20 (1 mL), agitou-se à temperatura ambiente durante 5 minutos e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (15 mg, 36%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido. XH NMR (DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 2,0, 12,7 Hz), 7,40-7,28 (m, 4H), 7,19-7,14 (m, 3H), 6,54 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 3,73 (s, 2H), 2,72 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (ESI+) : m/z 412,20 (M + H) + . 134Exemplo 34
F l-(4-(2-Amino-3-etilpiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil) 3 (2 (4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal do ácido tri£luoroac®tico
H A) Éster terc-butilico do ácido (4-cloro-3-iodopiridin-2-il)-carbâmico
Preparou-se uma solução de éster terc-butílico do ácido (4-cloro-piridin-2-il)-carbâmico (CB Research and Development Inc., 5,0 g, 22,0 mmol), TMEDA (8 mL) em THF anidro (100 mL), colocou-se sob uma atmosfera de azoto, arrefeceu-se até -70°C e tratou-se, gota a gota, com N-BuLi 2,5 M em hexano (22,0 mL, 54,8 mmol) ao logo de um periodo de 30 minutos. Agitou-se a mistura de -70°C durante 1 hora e depois tratou-se, gota a gota, com uma solução de I2 (14 g, 110 mmol) em thf anidro (16 mL) a -70°C. Depois de se completar a adição, agitou-se a mistura de reacção a -70°C durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Tratou-se a mistura com uma solução de hidrogeno-sulf ito de sódio (16 g) em h20 (100 mL), 135 agitou-se durante 30 minutos e depois extraiu-se com EtOAc. Lavou-se o extracto com salmoura, secou-se (MgSCh) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto por cromatografia rápida através de S1O2, efectuando a eluição com 0%-5% de MeOH/CH2Cl2, para se obter o composto em epígrafe (5,8 g, 78%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (DMSO-d6) δ 9,46 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 1,44 (s, 9H); MS (ESI") : m/z 352,99 (M-H)“.
B) 4-Cloro-3-iodopiridina-2-amina
Preparou-se uma suspensão de éster terc-butílico do ácido (4-cloro-3-iodo-piridin-2-il)-carbâmico (5,6 g, 15,8 mmol) em ácido bromídrico a 48%, aqueceu-se a 100°C durante 10 minutos para se obter uma solução límpida. Arrefeceu-se a mistura, tratou-se com gelo esmagado e alcalinizou-se com NaOH 6 M. Recolheu-se o produto precipitado por filtração sob uma pressão hipobárica, lavou-se com H20 e aspirou-se parcialmente no funil para se obter um sólido branco. Dissolveu-se o produto em THF, secou-se a solução sobre MgS04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (3,7 g, 93%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (DMSO-de) δ 7,84 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,73 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 6,51 (s lr, 2H) ; MS (ESI + ) : m/z 254, 97 (M+H)+. 136
C) 4-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-3-iodopiridina-2-amina
Preparou-se uma mistura de 4-cloro-3-iodopiridina-2-amina (3,6 g, 14,2 mmol), 2-flúor-4-nitrofenol (Lancaster, 4,5 g, 28,4 mmol), DIPEA (3,6 mL, 20,7 mmol) e NMP (8 mL), colocou-se num recipiente de vidro pressurizado, aqueceu-se rapidamente até 170°C e manteve-se sob aquecimento durante 18 horas. Removeu-se por destilação os componentes voláteis sob pressão reduzida e verteu-se o resíduo viscoso sobre gelo fundente (150 mL) . Submeteu-se a mistura a ultra-sons durante 15 minutos para se quebrar o sólido gomoso e ajustou-se o valor de pH da mistura para 7,5 com uma solução aquosa saturada de NaHC03. Recolheu-se o sólido por filtração sob uma pressão hipobárica, lavou-se com H20 e secou-se parcialmente por aspiração no funil. Colocou-se em suspensão o sólido parcialmente seco em tolueno (150 mL), concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e repetiu-se o processo 3 vezes para se obter um sólido castanho. Dissolveu-se o produto em MeOH (150 mL), tratou-se com HC1 4 M/l,4-dioxano (8 mL), agitou-se à temperatura ambiente durante 5 minutos e depois concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica. Lavou-se o cloridrato assim obtido, triturou-se com e repartiu-se entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHC03. Separou-se a fase de EtOAc lavou-se com salmoura e depois secou-se (MgSOJ . 137
Tratou-se a solução de EtOAc com carvão activado, agitou-se à temperatura ambiente durante 10 minutos e removeu-se por filtração o carvão. Concentrou-se a solução sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epigrafe (3,9 g, 74%) com o aspecto de um sólido amarelo. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,39 (dd, 1H, J = 2,5, 10,7 Hz), 8,12 (dd, 1H, J = 1,5, 9,2 Hz), 7,86 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 8,6, 8,6 Hz), 6,40 (s lr, 2H), 6,18 (d, 1H, J = 5,6 Hz).
D) 4-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-3-vinilpiridina-2-amina
Preparou-se o composto em epigrafe a partir de 4 — (2 — flúor-4-nitrofenoxi)-3-iodopiridina-2-amina e tributil- vinil-estanho por meio de uma reacção de acoplamento de Stille de um modo idêntico ao descrito no passo B do exemplo 33 . XH NMR (DMSO -d6) δ 8,35 (dd, 1H, J = 10,7 , 3, 1 Hz), 8, 09 (d, 1H, J = 9 ,2 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 5,6 Hz) r 7,31 -7, 15 (m, 1H), 6,54 (dd, 1H , J= 17,8, 11, 7 Hz), 6, 24 ( S lr, 2H) , 6 ,20 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 5, 71 (d, 1H, J = 17, 8 Hz) , 5, 46 (d, 1H, J= 11, ,1 Hz); MS (ESI + ) : m/z 276,17 (M + H) + . 138
Ε) 4-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-3-vinilpiridin 2 ilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se uma solução de 4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-3-vinilpiridina-2-amina (60 mg, 0,22 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 mL) e álcool terc-butílico (1,5 mL), tratou-se com Boc20 (140 mg, 0,64 mmol) e aqueceu-se a 65°C durante 5 horas. Arrefeceu-se a mistura, repartiu-se entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHC03. Separou-se a fase de EtOAc, lavou-se com salmoura, secou-se (MgSCg) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através de Si02 para se obter o composto em epígrafe (50 mg, 60%) com o aspecto de um sólido amarelo. XH nmr (DMSO-d6) δ 9,3 7 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H, J = 10,7, 2,5 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,58 (dd, 1h, J = 17,8, 11,7 Hz), 5,82 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 5,52 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 1,42 (s, 9H); MS (ESI+) : m/z 376, 18 (M + r) + . 139
F) 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-3-etilpiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se uma solução de 4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-3-vinilpiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (48 mg, 0,13 mmol) e submeteu-se a hidrogenação com Pd a 10%-carvão (10 mg) e Pt20 (5 mg) durante 1,5 horas, utilizando H2 a partir de um balão de borracha. Filtrou-se a mistura através de celite® e concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (40 mg, 89%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido. XH NMR (DMSO-de) δ 9,04 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 6,95 (dd, 1H, J= 8,6, 8,6 Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 2,5, 13,2 Hz), 6,41 (dd, 1H, J = 2,5, 9,4 Hz), 6,3 6 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 5,44 (s, 2H), 2, 67-2, 62 (m, 2H), 1,43 (s, 9H) , 1,11 (t, 3H, J = 7,1 Hz); MS (ESI+): m/z 348,22 (M + H)+. 140Η*0
0
G) 3-Etil-4-(2-flúor-4-(3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)- ureído)-fenoxi)-piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 4—(4— amino-2-fluorofenoxi)-3-etilpiridin-2-ilcarbamato de terc- butilo (20 mg, 0, 058 mmol) e de uma solução a 0,3 M de isotiocianato de 2-(4-fluorofenil)-acetilo em tolueno (232 pL, 0,070 mmol) em THF, de um modo idêntico ao descrito no passo D do exemplo 33, MS (ESI+) : m/z 527, 31 (M + H) + . Η) 1-(4-(2-Amino-3-etilpiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3- (2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal do ácido trifluoroacético
Preparou-se uma solução de 3-etil-4-(2-flúor-4-(3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureído)-fenoxi)-piridin-2-il-carbamato de terc-butilo (16 mg, 0,03 mmol), dissolveu-se em THF anidro (0,5 mL), tratou-se com HC1 4 M/l, 4-dioxano (1,5 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e purificou-se o produto de acordo com o método A de HPLC preparativa para se obter o composto em epígrafe (5 mg, 36%) com o aspecto de um sólido branco. χη NMR (DMSO-de) δ 11,06 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 7,80-7,79 (m, 4H), 7,43-7,33 (m, 4H), 7,16 (dd, 2H, J = 8,9, 8,9 Hz), 6,19 (d, 1H, J = 141 7.1 Hz), 3,73 (s, 2H), 2,71-2,66 (m, 2H), 1,10 (t, 3H, J = 7.1 Hz); MS (ESI + ) : m/z 427, 18 (M + H) + .
Exemplo 35
1-(4-(3- (2-(4-Aminociclo-hex-l-enil)-etinil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
A) Trifluorometano-sulfonato de 4-(terc-butoxicarbonilo)-ciclo-hex-l-enilo
Preparou-se uma solução de N-Boc-4-aminociclo-hexanona (Astatech Inc., 213 mg, 1,0 mmol) em THF (7 mL), arrefeceu-se até -70°C e tratou-se com uma solução a 0,5 M de KHMDS em tolueno (2,4 mL, 1,2 mmol). Agitou-se a mistura a -70°C durante 20 minutos, tratou-se, gota a gota, com uma solução de feniltrifluorometano-sulfonimida (392 mg, 1,1 mmol) em THF (4 mL) e agitou-se a -70°C durante 25 minutos. Extinguiu-se a mistura com uma solução aquosa saturada de nh4C1, diluiu-se com EtOAc, lavou-se com Na2CC>3 a 10% e com salmoura, secou-se (MgSC>4) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia 142 rápida através de Si02, efectuando a eluição com 10%-25% de EtOAc/hexano, para se obter o composto em epígrafe (180 mg, 52%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (DMSO-d6) δ 5,68 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,82 (s, 1H), 2, 68-2, 25 (m, 3H), 2,22-1, 89 (m, 2H) , 1, 87-1, 63 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).
B) 4-(2-(Trimetilsilil)-etinil)-ciclo-hex-3-enilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se uma mistura de trifluorometano-sulfonato de 4-(terc-butoxicarbonilo)-ciclo-hex-l-enilo (170 mg, 0,49 mmol), trimetilsililacetileno (138 pL, 0,98 mmol), Et3N (0,68 mL) e THF (8 mL) num frasco de reacção, purgou-se com árgon e tratou-se, à vez, com Cul (14 mg, 0, 072 mmol) e (Ph3P) 4Pd (27 mg, 0, 024 mmol). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 25 minutos, depois diluiu-se com EtOAc (50 mL), lavou-se com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se 0 produto impuro por cromatografia rápida através de Si02, efectuando a eluição com 0%-25% de EtOAc/hexano, para se obter o composto em epígrafe (116 mg, 81%) com 0 aspecto de um sólido amarelo. 1E NMR (DMSO-d6) δ 6,06 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,76 (s, 1H), 2,46 (d, 1H, J = 18,8 Hz), 2,36-2,14 (m, 2H), 2,00-1,78 (m, 2H), 1,66-1,50 (m, 1H) , 1,43 (s, 9H), 0,27-0,05 (m, 9H). 143
C) 4-Etinilciclo-hex-3-enilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se uma solução de 4-(2-(trimetilsilil)-etinil)-ciclo-hex-3-enilcarbamato de terc-butilo (112 mg, 0,38 mmol) em THF, arrefeceu-se até -15°C, tratou-se com fluoreto de tetrabutil-amónio 1,0 M em THF (Aldrich, 440 pL, 0,44 mmol) e agitou-se a mistura a -15°C durante 40 minutos. Tratou-se a mistura com Na2C03 a 5% (25 mL) e extraiu-se com éter. Lavou-se o extracto de éter Na2C03 a 5% e com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (83 mg, 99%) com o aspecto de um óleo castanho. 1H NMR (DMSO-dG) δ 6,09 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,77 (s, 1H), 2,82 (s, 1H), 2,47 (d, 1H, J = 18,3 Hz), 2,35-2,16 (m, 2H), 2,04- 1,79 (m, 2H), 1,72-1,51 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).
D) 4-(2-(4-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-etinil)-ciclo-hex-3-enilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se uma solução de 4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-3-iodopiridina (composto A do exemplo 33, 130 mg, 0,36 mmol) e N-Boc-4-etinilciclo-hex-3-enamina (80 mg, 0,36 mmol) em THF anidro (2 mL), tratou-se com Et3N (2 mL) e 144 desgaseificou-se com uma purga de vácuo/árgon. Tratou-se a solução com tetraquistrifenilfosfina-paládio (20 mg, 0,0018 mmol) e Cul (10 mg, 0, 054 mmol) e depois aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura e repartiu-se entre uma solução aquosa saturada de NaHC03 e EtOAc. Separou-se a fase de EtOAc, lavou-se com salmoura, secou-se (MgS04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através de gel de sílica, efectuando a eluição com 0%-40% de EtOAc/hexano, para se obter o composto em epígrafe (124 mg, 76%) com o aspecto < de um sólido amarelo . *H NMR (DMSO- d6) δ 8,68 (s , 1H), 8,51 (d, 1H, J = 5, 6 Hz) , 8, 43 (dd, 1H, J = 2,5, 10 , 7 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 9, 2 Hz) , 7, 49 (dd, 1H, J = 8,6, 8, 6 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 5 ,6 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 7, ,1 Hz; ), 6, 04-6,00 (m, , 1H) , 3 ,48-3 ,35 (m, 1H) , 2,36- 2,25 (m, 1H), 2 ,1 7-2,04 (m, 2H), 2, 03-1, 89 (m, 1H) , 1,78- 1,69 (m, 1H), 1, ,46-1,35 (m, 1H), 1, 36 (s 1 r 9H) ; MS (ESI + ) : m/z 454,27 (M + H)+.
E) 4- (2-(4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-etinil)-ciclo-hex-3-enilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se uma mistura de 4-(2-(4-(2-flúor-4-nitro-fenoxi)-piridin-3-il)-etinil)-ciclo-hex-3-enilcarbamato de terc-butilo (110 mg, 0,24 mmol), pó de ferro, mesh ~325 (150 mg, 2,7 mmol), NH4C1 (280 mg, 5,3 mmol), DMF (1 mL), 145 Η20 (1 mL) e EtOH (1 mL) e aqueceu-se a 100°C durante 30 minutos. Filtrou-se a mistura através de uma camada de Celite®, utilizando DMF para se lavar a massa de filtração, e alcalinizou-se o filtrado até pH 8 com uma solução aquosa saturada de NaHC03. Extraiu-se a mistura duas vezes com EtOAc, secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (105 mg), o qual se utilizou sem mais purificação. MS (ESI+) : m/z 424,27 (M + H)+.
F) 4-(2-(4-(2-Flúor-4-(3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureído)-fenoxi)-piridin-3-il)-etinil)-ciclo-hex-3-enilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se uma solução de 4-(2-(4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-etinil)-ciclo-hex-3-enil-carbamato de terc-butilo (50 mg, 0,12 mmol) em CH2C12 anidro (2 mL), tratou-se com uma solução a 0,3 M de isocianato de 2-(4-fluorofenil)-acetilo em tolueno (composto D do exemplo 11, 0,8 mL, 0,24 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Evaporou-se os solventes sob uma pressão hipobárica e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica, efectuando a eluição com 10%-60% de EtOAc/hexano, para se obter o composto em epígrafe (50 mg, 69%) com o aspecto de um sólido branco. *Η nmr (DMSO-d6) δ 11,03 (s, 1H), 10,57 146 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 1,8, 13,1 Hz), 7,41-7,29 (m, 3H), 7,16 (dd, 3H, J = 8,6, 8,6 Hz), 6,85 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 6,13-6,08 (m, 1H) , 3,73 (s, 2H) , 3,51-3,41 (m, 1H) , 2,38-2,27 (m, 1H), 2,27-2,20 (m, 2H), 1,82-1, 72 (m, 1H), 1,54 - 1,28 (m, 2H), 1,37 (s, 9H); ESI MS): m/z 603,24 (M + H)\ G) 1-(4-(3-(2-(4-Aminociclo-hex-l-enil)-etinil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal dicloridrato
Preparou-se uma solução de 4 — (2—(4—(2—flúor—4—(3—(2 — (4-fluorofenil)-acetil)-ureido)-fenoxi)-piridin-3-il)-etinil)-ciclo-hex-3-enilcarbamato de terc-butilo (40 mg, 0, 066 mol) em 1,4-dioxano anidro (2 mL), arrefeceu-se até -10°C e tratou-se com HC1 4 M/l,4-dioxano (4 mL). Agitou-se a mistura a -5°C durante 2,5 h e depois à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica sem qualquer aquecimento para se obter o composto em epígrafe (32 mg, 84%) com o aspecto de um sólido amarelo. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 8,06 (d, lH, J = 2,0 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 12,7, 2,0 Hz), 7, 46-7, 38 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H, J = 8,6, 5,6 Hz), 7,19-7,13 (m, 1H), 6,82 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,17 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,73-3,62 (m, 2H), 3, 62-3,54 (m, 1H), 3,34-3,22 (m, lH), 2,31 (s, 1H), 1,99-1, 96 (m, 1H), 1,71-1,66 (m, 1H) ; MS (ESI + ) : m/z 503, 12 (Μ + H) +. 147
Exemplo 36
1-(4-(3-(3-(3-(Aminometil)-azetidin-l-il)-prop-l-inil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil )-ureia, sal tricloridrato
A) 3-(4-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-in-l-ol
Preparou-se uma solução de 4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-3-iodopiridina (composto A do exemplo 33, 300 mg, 0,83 mmol), álcool propargílico (Aldrich, 145 pL, 2,50 mmol), Et3N (2 mL) e THF anidro (2 mL), submeteu-se a desgaseificação com purga de vácuo/árgon e tratou-se com Pd(Ph3P)4 (31 mg, 0, 027 mmol) e Cul (10 mg, 0, 054 mmol). Aqueceu-se a mistura ao refluxo sob uma atmosfera de árgon durante 10 minutos, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e diluiu-se com EtOAc (25 mL) e H20 (20 mL) . Lavou-se a fase de EtOAc com água e com salmoura, secou-se (MgS04) e 148 concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo impuro por cromatografia rápida através de gel de sílica, utilizando 0%-3% de MeOH/CH2Cl2, para se obter o produto desejado (185 mg, 77%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido. NMR (DMSO-dg) δ 8,69 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,43 (dd, 1H, J = 10,7, 2,5 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 5,40 (t, 1H, J = 6,1), 4,28 (d, 2H, J = 6,1 Hz); MS (ESI+) : m/z 289, 13 (M + H) + .
B) (1-(3-(4-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inil)-azetidin-3-il)-metilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se uma solução de 3-(4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-in-l-ol (43 mg, 0,15 mmol) e DIPEA (45 pL, 0,26 mmol) em THF anidro (1,5 mL), arrefeceu-se até 0°C e tratou-se progressivamente com cloreto de metano-sulfonilo (15 mg, 0,11 mmol). Depois de se agitar a 0°C durante 1 hora, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com DMF (1,0 mL), DIPEA (45 pL, 0,26 mmol) e éster terc-butílico do ácido azetidin-3-ilmetil-carbâmico (Beta Pharma Inc., 145 mg, 0,78 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Repartiu-se a mistura de reacção entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHC03, separou-se a fase de 149
EtOAc, lavou-se com salmoura, secou-se (MgSC>4) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida através de SiC>2, efectuando a eluição com l%-5% de MeOH/CH2Cl2, para se obter o composto em epígrafe (33 mg, 48%) com o aspecto de um sólido incolor. XH NMR (DMSO-d6) δ 8,74 (s, 1H) , 8,51 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,41 (dd, 1H, J = 10,7, 2,5 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 6,86 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 3,39 (s, 2H), 3,24-3,14 (m, 2H), 3,07-2,98 (m, 2H), 2, 94-2, 87 (m, 2H), 2,37-2,26 (m, 1H), 1,33 (s, 9H) ; MS (ESI+) : m/z 401, 20 (100), [(M-C4H9)]+; m/z 457,20 (25), (M + H)+.
C) (1-(3-(4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inil)-azetidin-3-il)-metilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se o composto em epígrafe por redução de (1-(3-(4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inil)-azetidin-3-il)-metilcarbamato de terc-butilo (30 mg, 0,66 mmol), de um modo idêntico ao descrito no passo E do exemplo 35, utilizando pó de Fe (50 mg, 0,091 mmol) e NH4C1 (96 mg, 1,82 mmol). Utilizou-se o produto nas reacções subsequentes sem mais purificação. MS (ESI ): m/z 371,24 (100), [(M-C4H9) ]+; m/z 427,27 (25), (M + H) + . 150
D) (1-(3-(4-(2-flúor-4-(3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureído)-fenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inil)-azetidin-3-il)-metilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de (1-(3-(4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inil)-azetidin-3-il)-metilcarbamato de terc-butilo (25 mg, 0,059 mmol) e de uma solução a 0,3 M de isocianato de 2— (4— fluorofenil)-acetilo em tolueno (composto D do exemplo 11, 0,37 mL, 0,11 mmol), de um modo idêntico ao descrito passo D do exemplo 33, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco (20 mg, 57%). XH NMR (DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 8,63 (s, 1H) , 8,37 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 7,40-7,3 3 (m, 4H), 7,16 (dd, 2H, J= 8,8, 8,9 Hz), 6,89-6,87 (m, 1H), 6,68 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 3,73 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,26-3,24 (m, 2H), 3,07-3, 04 (m, 2H), 2,98-2,96 (m, 2H) , 2,38-2,35 (m, 2H) , 1,32 (s, 9H); MS (ESI + ) : m/z 606,26 (M + H) + . E) 1-(4-(3-(3-(3-(Aminometil)-azetidin-l-il)-prop-l-inil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal tricloridrato 151
Dissolveu-se (1-(3-(4-(2-flúor-4-(3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureído)-fenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inil)-azetidin-3-il)-metilcarbamato de terc-butilo (20 mg, 0,033 mmol) em CH2C12 (2 mL), tratou-se com TFA (0,5 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e purificou-se por HPLC preparativa (coluna A) para se obter o sal de TFA. Dissolveu-se o sal de TFA em MeOH absoluto e tratou-se com HC1 1,0 M/éter, agitou-se durante 5 minutos e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (9 mg, 45%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H) , 10,06 (s, 1H) , 8,96 (m, 1H), 8,61-8,52 (m, 1H), 8,36-8,25 (s, 2H), 7,82 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 2H), 6,92 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 4,48 (s, 2H), 4,27-3,98 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,16- 3,00 (m, 2H); MS (ESI + ) : m/z 506,18 (M + H) + .
Os compostos dos exemplos 37 a 40 foram preparados de um modo idêntico ao descrito no exemplo 36.
Exemplo 37
152 1-(4-(3-(3-(3-Aminoazetidin-l-il)-prop-l-inil)-piridina- 4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal tricloridrato MS (ESI + ) : m/z 492,17 (M + H) + .
Exemplo 38
1-(3-Flúor-4-(3-(3-(piperazin-l-il)-prop-l-inil)-piridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal tricloridrato XH NMR (DMSO- d6) δ 11, 07 (s , : IH), 10,63 (s, 1H), 9,44 (S, 1H), 8, 91 (s, 1H) , 8,50 (d, 1H , J = 6,2 Hz), 7, 84- -7, 78 (m, 1H), 7, 45- -7,39 1 (m, 2H), 7,38- -7, 32 (m, 2H) , 7, 16 (t, . 2H, J = 8, 8 Hz) , 6,85 (d, 1H, J = 6 ,2 Hz) , 4,26 (s, 2H), 3, 75 (s, 2H), 3, 34 (s lr, 4H), 2,49 (s lr, 4H) ; MS (ESI+) : m/ z 506,23 (M + H)+. 153
Exemplo 39
1-(4-(3-(3-(4-Aminopiperidin-l-il)-prop-l-inil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal tricloridrato XH NMR (DMSO- -d6 ) δ 11,07 (s, 1H), 10, 62 (s , 1H), 8,81 (S, 1H) f 8, 48 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 8,31 (s, 2H) , 7,80 (dd, 1H, J = 2,2, 12, 7 Hz) , 7, 44- -7,33 (m, 4H), 7, 19-7,13 (m, 2H) , 6, 78 (d, 1H, J = 5, 7 Hz) , , 4,40 (s, 2H), 3, 74 (s, 2H), 3,64 -3, 60 (m, 2H) r 3,34 -3,22 (m, 1H), 3,19- -3,: 13 (m, 2H), 2,16-2,13 (m, 2H), 1, 99-1, 88 (m, 2H); MS (ESI + ) : m/z 506,23 (M + H)+.
Exemplo 40
154 (±) -1- (4- (3- (3- (3-Aminopirrolidin-l-il) -prop-l-inil) -piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal tricloridrato NMR (DMSO-de) δ 11,08 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 8,96 (S, 1H) , 8,54 (d, 1H, J = 6,1 Hz) , 7, 83 (d, 1H, J = 12, 7 Hz), 7, 43 (s, 2H), 7 r 37 -7,33 (m, 2H), 7,16- -7,14 (m, 2H), 6,90 (d , 1H, J = 5,6 Hz) , 4,62 (s, 2H) , 4,06 -3, 87 (m, 1H), 3, 75 (s , 2H), 3,70-3, 55 (m, 3H), 3, 49- -3,44 (m, 2H), 2,25- 2,08 (m, 1H); MS (ESI + ) : m/z 506,22 (M + H) + . Exemplo 41
1-(3-Flúor-4-(3-(3-((3R,4R)-3-hidroxi-4-(pirrolidin-l-il)-pirrolidin-l-il)-prop-l-inil)-piridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal tricloridrato 155
A) (3R, 4R)-1-(3-(4-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inil)-4-(pirrolidin-l-il)-pirrolidina-3-ol
Preparou-se uma solução de 3-(4-(2-flúor-4-nitro-fenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-in-l-ol (composto A do exemplo 36, 43 mg, 0,15 mmol) e DIPEA (45 pL, 0,26 mmol) em THF anidro (1,5 mL), arrefeceu-se até 0°C e tratou-se progressivamente com cloreto de metano-sulfonilo (15 mg, 0,11 mmol). Depois de se agitar a 0°C durante 1 hora, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com DMF (1,0 mL), DIPEA (45 pL, 0,26 mmol) e (3R,4R)-4-(pirrolidin-l-il)-pirrolidina-3-ol (Lexicon
Pharmaceutical Corp., 94 mg, 0,6 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Repartiu-se a mistura de reacção entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHC03, separou-se a fase de EtOAc, lavou-se com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através de Si02, efectuando a eluição com 0%-l,5% de MeOH/CH2Cl2, para se obter o composto em epígrafe (38 mg, 59%) com o aspecto de um óleo castanho. XH NMR (DMSO-d6) δ 8,72 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,40 (dd, 1H, J = 10,7, 2,5 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 156 8,6 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 4,99-4,81 (m, 1H), 4,11-4,10 (m, 0,5H), 3,92-3,84 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,59-3,50 (m, 0,5H), 3,16-3,15 (m, 1H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,60-2,32 (m, 4H), 1,70-1,59 (m, 4H); MS (ESI+): m/z 427,24 (M + H)+.
B) (3R, 4R)-1-(3-(4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inil)-4-(pirrolidin-l-il)-pirrolidina-3-ol
Preparou-se uma mistura de (3R,4R)-1-(3-(4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inil)-4-(pirrolidin-l-il) -pirrolidina-3-ol (35 mg, 0,082 mmol), DMF (1 mL), EtOH (1 mL) e H2O (1 mL), tratou-se com pó de Fe (67 mg, 1,2 mmol, 2,4 mmol) e aqueceu-se a 100°C durante 45 minutos. Filtrou-se a mistura através de celite®, alcalinizou-se com NaHC03 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Repartiu-se o resíduo entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHC03. Secou-se a fase de EtOAc (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter a anilina impura (16 mg, 50%), a qual se utilizou directamente no passo subsequente sem mais purificação. MS (ESI+) : m/z 397,28 (M + H) + . 157 C) 1-(3-Flúor-4-(3-(3-((3R,4R)-3-hidroxi-4-(pirrolidin-1-il)-pirrolidin-l-il)-prop-l-inil)-piridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal tricloridrato
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de (3R,4R)-1-(3-(4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inil)-4-(pirrolidin-l-il)-pirrolidina-3-ol (16 mg, 0,04 mmol) e de uma solução a 0,3 M de isotiocianato de 2-(4-fluorofenil)-acetilo em tolueno (composto D do exemplo 11, 0,13 mL, 0,04 mmol), de um modo idêntico ao descrito no passo D do exemplo 33. Purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna A) e converteu-se no sal cloridrato de um modo idêntico ao descrito no passo E do exemplo 36, para se obter o composto em epígrafe (9 mg, 33%) com o aspecto de um sólido branco. 1H NMR (DMSO-dg) δ 11,06 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 8,86 (S, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 7, 45-7, 40 (m, 4H), 7,33-7,28 (m, 4H), 7,16 (dd, 2H, J = 9,2, 8,6 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 4,64 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 3, 84-3,70 (m, 4H), 2,70-3,55 (m, 2H), 3,55-2, 98 (m, 3H), 2, 08-1, 92 (m, 2H), 1,92-1,75 (m, 2H); MS (ESI+): m/z 576,25 (M + H)+.
Exemplo 42
158 1-(3-Flúor-4-(3-(3-(2-(pirrolidin-l-il)-acetamido)-prop-1-inil)-piridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal dicloridrato
A) N-Boc-propargilamina
Dissolveu-se di-terc-butil-dicarbonato (21,8 mg, 100,0 mmol) em THF (25 mL), arrefeceu-se a solução até 0°C e tratou-se, gota a gota, com uma solução de propargilamina (Aldrich, 5,0 g, 90,0 mmol), mantendo a temperatura inferior a 15°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas e depois concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o residuo em hexano e filtrou-se através de uma coluna de gel de sílica, utilizando 0%-100% de CH2Cl2/hexano para eluir o produto. Concentrou-se o eluente que continha o produto sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo incolor, o qual se dissolveu em hexano (150 mL) e se arrefeceu até 0°C para se obter cristais brancos. Recolheu-se por filtração os cristais e secou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (10,5 g, 75%). XH NMR (CDC13) δ 4,75 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,25-2,24 (m, 1H), 1,48 (s, 9H).
159 Β) 3-(4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inil-carbamato de terc-butilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de N-Boc- propargilamina (98 mg, 0,63 mmol) e 4-(2—flúor-4- nitrofenoxi)-3-iodopiridina (composto A do exemplo 33, 150 mg, 0,42 mmol) por meio de uma reacção de inter-acoplamento de Sonagashira, utilizando Pd(Ph3P)4 (9 mg, 0,008 mmol) e Cul (1,5 mg, 0,008 mmol) numa mistura a 1:1 de Et3N/THF (3 mL), em conformidade com o passo C do exemplo 35. Obteve-se o composto em epígrafe (124 mg, 76%) com o aspecto de um óleo vermelho. *H nmr (DMSO-dg) δ 8,66 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,40 (dd, 1H, J = 2,5, 10,7 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 8,1, 8,6 Hz), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 3,95 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 1,35 (s, 9H); MS (ESI + ) : m/z 388,21 (M + H) + . JFv vív , NO·* C) 3-(4-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-in-l- amina
Preparou-se uma solução de 3-(4-(2-flúor-4-nitro-fenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inilcarbamato de terc-butilo (300 mg, 0,78 mmol) em CH2C12 (10 mL), tratou-se com TFA (2 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 45 minutos. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e repartiu-se o resíduo entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHC03. Separou-se a fase de EtOAc, lavou-se 160 com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (180 mg, 80%) com o aspecto de um óleo vermelho. ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ 8,65 (s, 1H) , 8,47 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,43 (dd, 1H, J = 10,7, 2,5 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 3,49 (s, 2H); MS (ESI + ) : m/z 288,17 (M + H) + .
D) N-(3-(4-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inil)-2-(pirrolidin-l-il)-acetamida
Preparou-se uma solução de 3-(4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-in-l-amina (80 mg, 0,26 mmol) em CH2CI2 anidro (2,5 mL), arrefeceu-se até 0°C, tratou-se com cloreto de cloroacetilo (40 mg, 0,37 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica para se remover o solvente e o excesso de reagente, dissolveu-se novamente o resíduo em CH3CN (1,5 mL), tratou-se com pirrolidona (55 mg, 0,78 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Repartiu-se a mistura entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHC03, separou-se a fase orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se (MgSCg) e concentrou-se para se obter o produto impuro. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica, efectuando a eluição com 0%-10% de MeOH/CH2Cl2, 161 para se obter o composto em epígrafe mg, 39¾) com o aspecto de um óleo castanho. NMR (DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 6, 1 Hz) , 8,41 (dd, 1H, d — 2,8, 10,4 Hz), 8,18-8,15 (m, 2H), 7, 51 (dd, 1H' J = 8'3' 8,8 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 5,5 Hz) 4,10 (d, 2H, J = 5'í) Hz), 3,01 (s, 2H), 2,47-2,43 (m, 4H), 1, 67- -1,63 (m, 4H); MS (ESI + ) : m/z 399,27 (M + H)+.
E) N-(3-(4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inil)-2-(pirrolidin-l-il)-acetamida
Preparou-se o composto em epígrafe por redução de N-(3-(4-(2—flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inil)-2-(pirrolidin-l-il)-acetamida (35 mg, 0,088 mmol), de um modo idêntico ao descrito no passo E do exemplo 35, utilizando pó de Fe (67 mg, 1,21 mmol) e NH4C1 (128 mg, 2,42 mmol). Utilizou-se o produto nas reacções subsequentes sem mais purificação. Óleo amarelo (30 mg, 93%). MS (ESI+) : m/z 319,24 (M + H)+. F) 1-(3-Flúor-4-(3-(3-(2-(pirrolidin-l-il)-acetamido)-prop-1-inil)-piridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal dicloridrato
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de N-(3-(4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inil)-2-(pirrolidin-l-il)-acetamida (32 mg, 0,088 mmol) e de uma 162 solução a 0,3 M de isotiocianato de 2-(4—fluorofenil) -acetilo em tolueno (composto D do exemplo 11, 0,40 ml, 0,12 mmol) utilizando THF (0,5 ml), de um modo idêntico ao descrito no passo D do exemplo 33. Purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna B) . Tratou-se a fracção que continha o produto com um excesso de ácido clorídrico 1 M, concentrou-se sob uma pressão hipobárica e liofilizou-se para se obter o composto em epígrafe (30 mg, 63%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido. XH NMR (DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 9,17-9,14 (m, 1H), 8,65 (S, 1H), 8,43 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 2,5, 12,7 Hz), 7, 44-7, 33 (m, 4H), 7,19-7,12 (m, 2H), 4,31 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 4,05 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 3,74 (s, 2H), 3,56-3,51 (m, 2H), 3, 05-2, 99 (m, 2H), 1,96-1,90 (m, 2H), 1, 88-1, 79 (m, 2H); MS (ESI + ) : m/z 548,26 (M + H) + .
Exemplo 43
1-(3-Flúor-4-(3-(3-(2-(4-hidroxipiperidin-l-il)-acetamido)-prop-l-inil)-piridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal dicloridrato 163
A) N-(3-(4-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inil)-2-(4-hidroxipiperidin-l-il)-acetamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3 — (4 — (2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-in-l-amina (composto A do exemplo 36, 80 mg, 0,26 mmol), 4- hidroxipiperidina (79 mmol, 0,78 mmol) e cloreto de cloroacetilo (40 mg, 0,36 mmol) de um modo idêntico ao descrito para o passo D do exemplo 42. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica, efectuando a eluição com 1% -3% de MeOH/CH2C12, para se obter uma espuma branca ( 40 mg, 36%). XH NMR (DMSO-d6) δ 8,65 ( s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 5, 5 Hz), 8,41 (dd, 1H, J = 10,4, 2,7 Hz), 8,18-8,12 (m, 2H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,05 (d, 1H / J : = 6,0 Hz), 4,54 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 4,11 (d, 2H, c-l II 0 Hz ), 3,43-3,36 (m, 1H) , 2, 86 (s, 2H), 2,64-2,58 (m, 2H) , 2,12-2,05 (m, 2H) , 1,67-1,61 (m, 2H) , 1, 44-1,36 (m, 2H); MS (ESI + ) : m/z 429,18 (M + H) + . 164
Β) Ν-(3-(4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inil)-2-(4-hidroxipiperidin-l-ii)-acetamida
Preparou-se o composto em epígrafe por redução de N-(3-(4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inil)-2-(4-hidroxipiperidin-l-il)-acetamida (33 mg, 0,077 mmol) de um modo idêntico ao descrito no passo E do exemplo 35, utilizando Fe (pó, 67 mg, 1,21 mmol) e NH4C1 (128 mg, 2,42 mmol) . Obteve-se o produto (30 mg, 100%) com o aspecto de um óleo amarelo, que se utilizou directamente no passo subsequente. MS (ESI+): m/z 399,27 (M + H)+. C) 1-(3-Flúor-4-(3-(3-(2-(4-hidroxipiperidin-l-il)- acetamido)-prop-l-inil)-piridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2- (4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal dicloridrato
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de N— (3 — (4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inil)-2-(4-hidroxipiperidin-l-il)-acetamida (25 mg, 0,063 mmol) e de uma solução a 0,3 M de isocianato de 2-(4—fluorofenil)-acetilo em tolueno (composto D do exemplo 11, 0,40 mL, 0,12 mmol) utilizando THF (0,5 ml), de um modo idêntico ao descrito no passo D do exemplo 33. Purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna B) . Tratou-se a fracção que 165 continha o produto com um excesso de ácido clorídrico 1 N, concentrou-se e liofilizou-se para se obter o composto em epígrafe (10 mg, 30%) com o aspecto de um sólido amarelo
pálido. :Η NMR (DMSO-de) δ 11 O co (s, 1H), 10, ,64 (s, 1H), 9,83 -9,72 (m, 1H), 9,25- 9, 20 (m, 1H), 8,66 (, s, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 6, 1 Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 2,0, 13, 2 Hz) , 7, 46- 7,35 (m, 3H), 7,21-7,11 ( |m, 2H) , 6 ,77 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 4,33 -4, 31 (m, 2H), 3,99 -3 , 94 (m, 2H) , 3,92-3 ,89 (m, 1H), 3, 76 (s, 2H), 3,46-3,40 (m , 2H), 3,29 -3,21 (m , 2H) , 3,10- O O PO (m( , 1H) , 1,98-1,87 ( m, 2H), 1, 72-1,62 (m, 2H) ; MS (ESI + ) : m/z 528,25 (M + H) + .
Exemplo 44
(S)-1-(3-Flúor-4-(3-(3-(2-(pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidina-1-carboxamido)-prop-l-inil)-piridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal dicloridrato 166
A) (S)-N-(3-(4-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inil)-2-(pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidina-l-carboxamida
Dissolveu-se 3-(4-(2—flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3- il)-prop-2-in-l-amina (composto A do exemplo 36, 55 mg, 0,19 mmol) em CH2C12 (5 mL), tratou-se com cloroformato de 4-nitrofenilo (0,38 mg, 0,19 mmol) e piridina (15 pL, 0,19 mmol). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente. Decorrida 1 hora, tratou-se a mistura com Et2N (30 mL, 0,20 mmol) e (S)-(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)-pirrolidona (Aldrich, 32 mg, 0,21 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 15 horas. Diluiu-se então a mistura com CH2C12 (50 mL), lavou-se com NaOH 1 M e com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro. Purificou-se o residuo por cromatografia rápida através de gel de sílica, efectuando a eluição com 0%-10% de MeOH/CH2Cl2, para se obter o composto em epígrafe (53 mg, 60%) com o aspecto de um óleo amarelo. 1H NMR (DMSO-de) δ 8,65 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 6,1 Hz) , 8,41 (dd, 1H, J = 2,8 Hz, 10, 5 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 8,3, 8, 8 Hz), 7, 05 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 4,11-4 , 06 (m, 2H), 3,99 -3, 95 (m, 2H), 3, 76 (S, 2H) , 3, 16-3,11 (m, 2H) , 2,57-2,48 (m, 2H), 2,43- 167 2,41 (m, 2H), 3,36-2,34 (m, 2H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,76-1,62 (m, 3H); MS (ESI+): m/z 468,27 (M + H)+.
B) (S)-N-(3-(4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inil)-2-(pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidina-l-carboxamida
Preparou-se o composto em epígrafe por redução de (S)— N-(3-(4- (2—flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inil)-2-(pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidina-l-carboxamida (50 mg, 0,11 mmol) de um modo idêntico ao descrito no passo E do exemplo 35, utilizando Fe (pó, 67 mg, 1,21 mmol) e NH4C1 (128 mg, 2,42 mmol). Obteve-se o produto (36 mg, 75%) com o aspecto de um óleo amarelo, que se utilizou directamente no passo subsequente. MS (ESI+): m/z 438,30 (M + H)+. C) (S)-1-(3-Flúor-4-(3-(3-(2-(pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidina-l-carboxamido)-prop-l-inil)-piridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal dicloridrato
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de (S)-N-(3-(4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inil)-2-(pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidina-l-carboxamida (36 mg, 0,057 mmol) e de uma solução a 0,3 M de isocianato de 2-(4-fluorofenil)-acetilo em tolueno (composto D do exemplo 11,0,37 mL, 0,11 mmol) de um modo idêntico ao descrito no passo D do exemplo 33. Purificou-se o produto por HPLC 168 preparativa (coluna B) e converteu-se no seu sal cloridrato de acordo com o passo C do exemplo 43, para se obter o composto em epígrafe (10 mg, 25%) com o aspecto de um óleo com uma coloração âmbar. 1H NMR (DMSO-dê) δ 11,06 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 2,6, 12,7 Hz), 7,42 (dm, 1H, J = 10.6 Hz), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,30-7, 25 (m, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 6,69 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 4,26-4,12 (m, 2H), 3,79-3,69 (m, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,31-3,18 (m, 2H), 3,17-2,93 (m, 2H), 2,14-2,02 (m, 4H), 2, 03-1, 76 (m, 5H), 1,71-1,61 (m, 1H); MS (ESI+): m/z 617,20 (M + H)+.
Exemplo 45
(E)-1-(4-(3-(3-(4-Aminopiperidin-l-il)-3-oxoprop-l-enil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal do ácido ditrifluoroacético
169 A) 3- (4-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-acrilato de (E)-terc-butilo
Preparou-se uma mistura de 4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-3-iodopiridina (composto A do exemplo 33, 150 mg, 0,42 mmol), terc-butilacrilato (Aldrich, 107 mg, 0,84 mmol), tri-n-butilamina (0,21 mL, 0,92 mmol) e DMF (2 mL), submeteu-se a desgaseificação com purga de vácuo/árgon e tratou-se com Pd(OAc)2 (17 mg, 0,078 mmol). Aqueceu-se a mistura a 100°C-130°C sob uma atmosfera de árgon durante 45 minutos, depois arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, repartiu-se entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHCCb. Separou-se as fases, lavou-se os extractos de EtOAc com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através de Si02, efectuando a eluição com 0%-20% de EtOAc/CH2Cl2, para se obter o composto em epígrafe (118 mg, 78%) com o aspecto de um óleo amarelo pálido, que solidificou à temperatura ambiente. 1H nmr (DMSO-de) δ 9, 02 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8, 4 6 (dd, 1H, J = = 2 ,5, 11, 7 Hz), 8,21 (dm, 1H , J = 9,2 Hz), 7, 74 (d, 1H, J = 16 ,3 Hz) , 7, 65 (dd, 1H, J = 8,1, 8,6 Hz) , 6, 95 (d, 1H, J = 6, ,1 Hz) , 6, 77 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 1,47 ( s, 9H); MS (ESI+): m/z 361,15 (M + H)+.
170 B) Ácido (Ε)-3-(4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-acrílico
Tratou-se 3-(4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-acrilato de (E)-terc-butilo (115 mg, 0,32 mmol) com uma mistura a 1:1 de TFA/CH2C12 (6 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica, tratou-se o residuo com
MeOH (5 mL) e com HC1 2 M/Et20 (15 mL) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Efectuou-se um segundo tratamento com MeOH (5 mL) e com HC1 2 M/Et20 (15 mL) e concentrou-se novamente para se obter o composto em epígrafe (120 mg). *Η
NMR (DMSC '-d6) δ 9, 17 (s, 1H), 8 , 62 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 8, 50 (dd, 1H, J = 2,6, 10, 1 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7, 78 (d, 1H, J = : 16,3 Hz) , 7, 74 (dd, 1H, J = 8,1, 8, 6 Hz) , 7, 17 (d, 1H, J = 6,1 Hz) , 6,87 (d, 1H, J = 16,3 Hz) ; MS (ESI + ) : m/z 305, 11 (M + H) + .
C) 1-(3-(4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-acriloíl)- piperidin-4-ilcarbamato de (E)-terc-butilo
Preparou-se uma solução de ácido (E)-3-(4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-acrílico (143 mg, 0,42 mmol), 4-N-Boc-aminopiperidina (Aldrich, 84 mg, 0,42 mmol) em DMF (1,5 mL), tratou-se com DIPEA (160 pL, 0,92 mmol) e TBTU (160 mg, 0,50 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura 171 ambiente durante 2 horas. Diluiu-se a mistura com EtOAc, lavou-se com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através de gel de silica, eluindo em primeiro lugar com 30%-100% de EtOAc/hexano e depois com 5% de MeOH/CH2Cl2, para se obter o composto em epígrafe (110 mg, 54%) com o aspecto de um sólido castanho claro. XH NMR (DMSO-dê) δ 9,15 (s, 1H), 8 ,48 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,44 (dd, 1H, J = 2,5, 10,5 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 15, 3 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 8,6, 8,6 Hz), 7,50 (d, 1H, J= 15, 7 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 7,6 Hz) , 4,31-4,16 (m, 2H), 3,55-3,46 (m, 1H), 3,20-3,14 (m, 1H) , 2,83-2,81 (m, 1H), 1,82-1,71 (m, 2H), 1,34-1,18 (m, 2H) , 1,37 (s, 9H) ; MS (ESI+) : m/z 431, 04 (100) [ (M-C 4H9) +H]+; m/z 487,10 (90) i (M + H) + .
D) 1-(3-(4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-acriloíl)-piperidin-4-ilcarbamato de (E)-terc-butilo
Preparou-se o composto em epígrafe por redução de 1-(3-(4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-acriloíl)-piperidin-4-ilcarbamato de (E)-terc-butilo (100 mg, 0,21 mmol) de um modo idêntico ao descrito no passo E do exemplo 35, utilizando pó de Fe (55 mg, 2,7 mmol) e NH4C1 (280 mg, 172 5,3 mmol) . Obteve-se o produto (90 mg, 95%) com 0 aspecto de um sólido castanho claro, que se utilizou directamente no passo subsequente. MS (ESI+) : m/z 457, 18(Μ + H) + ·
E) 1-(3-(4-(2-flúor-4-(3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureído)-fenoxi)-piridin-3-il)-acriloíl)-piperidin-4-ilcarbamato de (E)-terc-butilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 1— (3 — (4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-acriloíl)-piperidin-4-ilcarbamato de (E)-terc-butilo (42 mg, 0,092 mmol) e de uma solução a 0,3 M de isocianato de 2 — (4 — fluorofenil)-acetilo em tolueno (composto D do exemplo 11, 0,50 mL, 0,15 mmol), de um modo idêntico ao descrito no passo D do exemplo 33. Efectuou-se a adsorção do produto impuro em gel de sílica e purificou-se por cromatografia rápida, efectuando a eluição com 0%-5% de MeOH/EtOAc, para se obter o produto (20 mg, 33%) com o aspecto de um sólido branco. :Η NMR (DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,82-7,74 (m, 2H), 7,47 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 7,42-7,33 (m, 4H), 7,20-7,13 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 4,31 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 4,19 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 3,74 (s, 2H), 3,56-3, 47 (m, 1H), 3,22-3,13 (m, 1H), 2,84-2,76 173 (m, 1H), 1,76 (s, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,32-1,20 (m, 2H); MS (ESI + ) : m/z 636,23 (M + H) + . F) (E)-1-(4-(3-(3-(4-Aminopiperidin-l-il)-3-oxoprop-l-enil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal do ácido ditrifluoroacético
Dissolveu-se 1- (3-(4-(2-flúor-4-(3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureído)-fenoxi)-piridin-3-il)-acriloíl)-piperidin-4-ilcarbamato de (E)-terc-butilo (15 mg, 0,024 mmol) em MeOH anidro (0,5 mL), tratou-se com HC1 4 M/l,4-dioxano (1,5 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro, o qual se purificou por HPLC preparativa (coluna A). Tratou-se a fracção que continha o produto com um excesso de ácido clorídrico 1 M, concentrou-se e liofilizou-se para se obter o composto em epígrafe (8 mg, 44%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido. NMR (DMSO-d6) δ 11 r 07 (s, : 1H), 10, 61 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7, 91 (m, 3H) , 7, 86- -7,69 (m, 2H), 7, 55- 7,28 (m, 5H), 7, 23- 7, 08 (m, 2H) , 6, 80- 6, 72 (m, 1H), 5,61- 5,33 (m, 1H), 4, 45- 4,20 (m, 2H) , 3, , 74 (s, 2H), 3,39- -3,07 (m, 2H), 2,82 -2, ,68 (m, 1H), 1, 91-1 ,51 (m, 2H) , 1,50 -1,15 (m, 1H) ; MS (ESI + ): m/ z 536, 16 (M+H) +
Exemplo 46 174
1-(3-Flúor-4-(3-(2-(piridin-2-il)-etinil)-piridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal dicloridrato
A) 2-(2-(4-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-etinil)-piridina
Preparou-se uma mistura de 4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-3-iodopiridina (composto A do exemplo 33, 50 mg, 0,14 mmol), 2-etinilpiridina (Aldrich, 57 mg, 0,54 mmol), THF (1 mL) e Et3N (1 mL), submeteu-se a desgaseificação por purga com vácuo/árgon e tratou-se, à vez, com Cul (3 mg, 0,016 mmol) e (Ph3P)4Pd (10 mg, 0, 009 mmol). Aqueceu-se a mistura a 60°C durante 45 minutos, arrefeceu-se, repartiu-se entre EtOAc e uma solução saturada de bicarbonato de sódio, secou-se a fase de EtOAc (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida através de Si02, efectuando a eluição com 0%-l,5% de MeOH/CH2Cl2, para 175 se obter o composto em epígrafe (42 mg, 89%) com o aspecto de um sólido castanho. XH NMR (DMSO-d6) δ 8,91 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 8,45 (dd, 1H, J = 2,6, 10,7 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,86-7,83 (m, 1H), 7,66 (dd, 1H, J= 8,7, 8,7 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7, 45 -7, 42 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 4,5 Hz); MS (ESI + ) : m/z 336,20 (M + H) + .
B) 3-Flúor-4-(3-(2-(piridin-2-il)-etinil)-piridin-4-iloxi)-benzenamina
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 2-(2-(4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-etinil)-piridina (30 mg, 0, 090 mmol) de um modo idêntico ao descrito no passo E do exemplo 35 para se obter o composto em epígrafe (20 mg) com o aspecto de um sólido castanho. MS (ESI+) : m/z 306,20 (M + H)+. C) 1- (3-Flúor-4-(3-(2-(piridin-2-il)-etinil)-piridin-4- iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal dicloridrato
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3-flúor-4- (3-(2-(piridin-2-il)-etinil)-piridin-4-iloxi)-benzenamina (19 mg, 0,062 mmol) e de uma solução a 0,3 M de isocianato de 2-(4-fluorofenil)-acetilo em tolueno (composto D do exemplo 11, 0,50 mL, 0,15 mmol), de um modo 176 idêntico ao descrito no passo D do exemplo 33. Purificou-se a mistura de reacção por cromatografia rápida através de Si02, efectuando a eluição com 0%-100% de EtOAc/CH2Cl2, para se obter um sólido branco, o qual se converteu no cloridrato de um modo idêntico ao descrito no passo D do exemplo 33 para se obter o composto em epígrafe (19 mg, 60%) com o aspecto de um sólido branco. *H NMR (DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), , 10, ,61 (S, 1H), 8, 79 (s , 1H), 8,63 (d, 1H, = 5, 6 Hz) , 8, , 47 (d, 1H, J = 5, 6 Hz) , 7,89-7,86 (m, 1H) 7, 83 (dd, 1H, J = 1,5 , 12,7 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 7,6 Hz) 7,47· -7, 43 (m, 2H) , v ,39-7,35 (m , 1H) , 7,30-7,27 (m, 1H) O CM -7,16 (m, 2H) / - 7, 14-7,10 (m, 1H), 6,77 (d, 1H , J = 5, Hz) , 3, 75 (s, 2H) ; : MS (ESI + ) : m/z 485, 17 (M + H)+.
Exemplo 47
1-(3-Flúor-4-(3-(2-(piridin-3-il)-etinil)-piridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal dicloridrato 177
A) 3-(2-(4-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-etinil)-piridina
Preparou-se uma mistura de 4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-3-iodopiridina (composto A do exemplo 33, 50 mg, 0,14 mmol) e 3-etinilpiridina (57 mg, 0,54 mmol), THF (1 mL) e Et3N (1 mL), submeteu-se a desgaseificação por purga com vácuo/árgon e tratou-se, à vez, com Cul (3 mg, 0,016 mmol) e (Ph3P)4Pd (10 mg, 0, 009 mmol). Aqueceu-se a mistura a 60°C durante 45 minutos, arrefeceu-se, repartiu-se entre EtOAc e uma solução saturada de bicarbonato de sódio, secou-se a fase de EtOAc (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida através de Si02, efectuando a eluição com 0%-l,5% de MeOH/CH2Cl2, para se obter o composto em epígrafe (33 mg, 77%) com o aspecto de um sólido castanho. XH NMR ( DMSO- d6) δ 8,86 (s r 1H), 8,65 (s, 1H) , 8, 61-8,57 (m, 2H) , 8, 45 (dd, 1H, J = 2, 6, 10 ,7 Hz) , 8, 18 (d, 1H, J = 9,2 Hz) , 7, 90 (d, 1H, J= 9 ,2 Hz), 7, 62 (dd, , 1H, J = 8,7, 8,7 Hz) , 7, 46 (dd, 1H, J = 4, '6, 8, 1 Hz) , 7, 17 (d, 1H, J = 5, 6 Hz) ; MS (ESI + ) : m/ z 336, 19 (M + H) + . 178
B) 3-Flúor-4-(3-(2-(piridin-3-il)-etinil)-piridin-4-iloxi)-benzenamina
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3 — (2 — (4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-etinil)-piridina (30 mg, 0, 090 mmol) de um modo idêntico ao descrito no passo E do exemplo 35 para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido castanho (25 mg, 93%) . MS (ESI + ) : m/z 306,20 (M +)\ C) 1-(3-Flúor-4-(3-(2-(piridin-3-il)-etinil)-piridin-4- iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal dicloridrato
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3-flúor-4-(3-(2-(piridin-3-il)-etinil)-piridin-4-iloxi)-benzenamina (22 mg, 0,072 mmol) e de uma solução a 0,3 M de isocianato de 2-(4-fluorofenil)-acetilo em tolueno (composto D do exemplo 11, 0,50 mL, 0,15 mmol) de um modo idêntico ao descrito no passo D do exemplo 33. Purificou-se a mistura de reacção por cromatografia em coluna rápida através de Si02, efectuando a eluição com 0%-100% de
EtOAc/CH2C12, para se obter um sólido branco, que se converteu no cloridrato de um modo idêntico ao descrito no passo D do exemplo 33 para se obter o composto em epígrafe
(15 mg, 38%) com o aspecto de um sólido branco. ΧΗ NMR δ 11,04 (s, 1H) , 1H, J = 1,1 Hz) , S 1H, J = 6,1 Hz) , 7 J = 12,1 Hz) , 7,47 (m, 2H), 7,16 (dd, 5 Hz), 3, 74 ( s, 2H); 17 9 10/59 (s, 1H), 8, 76 (S, 1H), a 6 0 (dd, D r 1H, J= = 5,6 ,1,1 Hz), 98 (d. 1H , J = 7,7 Hz), 7,80 ^7/45 (m, 1H), 7,41 (s, 2H), 2H/ j ; = 8, Oh 00 OO Hz), 6, 78 (d, (ESI + ) : 485,13 m/z. (DMSO-de) 8,74 (d, 8,45 (d, (d, 1H, 7,36-7,34 1H, J= 5,
Exemplo 48
N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-bromo-isonicotinamida, sal do ácido trifluoroacético
A A) Cloreto de 2-bromo-isonicotinicacilo
Preparou-se uma solução de ácido 2-bromo-isonicotinico (Lancaster, 70 mg, 0,34 mmol) em cloreto de tionilo (1,2 mL) e aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 1,5 horas. Concentrou-se a mistura e utilizou-se directamente o 180 produto impuro de cloreto de 2-bromoisonicotinoílo no passo subsequente sem mais purificação. B) N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-bromo-isonicotinamida
Adicionou-se ao resíduo anterior uma solução de 4 — (4 — amino-2- -fluorofenoxi)-piridina-2-amina (composto B do exemplo 24, 70 mg, 0,32 mmol) em CH2CI2 (3 mL) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora. Concentrou-se a mistura de reacção e purificou-se o resíduo por HPLC preparativa para se obter o composto em epígrafe (75 mg, 45 %) com o aspecto de um sólido amarelo (sal de TFA) . XH NMR (DMSO-d6) δ 11,03 (s, 1H), CN hO OO (d, 1H, J = ! 5,0 Hz), 8, 17 (s , 1 H), OO 00 -8, 04 (m, 4H) , 7, 71 (d, 1H, J = 8, 8 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 9, 3 Hz), 6,72 (dd, 1H, J = 7,1, 2, f2 Hz), 6,18 (d, 1H, J = 2, 2 Hz) ; MS ( ESI +) m/ z 403, 405 (M + H) + .
Exemplo 49
181 Ν-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluoro-fenilamino)-isonicotinamida, sal do ácido bis-trifluoro-acético
F A) Ácido 2-(4-fluorofenilamino)-isonicotínico A uma mistura de ácido 2-flúor-isonicotinico (Aldrich, 423 mg, 3,0 mmol) e 4-fluoroanilina (555 mg, 5,0 mmol) em DMF (18 mL) à temperatura ambiente adicionou-se NaH (500 mg de 60% em óleo) e aqueceu-se a mistura a 85°C durante 75 minutos. Adicionou-se ácido acético (0,7 mL) à mistura de reacção e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Ao residuo adicionou-se EtOAc (100 mL) e água (20 mL), agitou-se durante 20 minutos, filtrou-se o sólido, lavou-se com EtOAc e secou-se para se obter o produto desejado (600 mg, 50%) com o aspecto de um sólido brônzeo. XH NMR (DMSO-d6) δ 8,98 (s, 1H), 8,43 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H, J= 4,9 Hz), 7,69 (dd, 2H, J= 8,8, 4,9 Hz), 7,24 (s, 1H) , 7,05 (dd, 2H, J= 8,2, 6,0 Hz); MS (ESI + ) m/z 233,3 (M + H) + .
B) Cloreto de 2-(4-fluorofenilamino)-isonicotinicoacilo
Preparou-se uma mistura de ácido 2-(4-fluorofenilamino) -isonicotínico (464 mg, 2,0 mmol) e cloreto de tionilo (10 mL) e aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 2 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma 182 pressão hipobárica e utilizou-se directamente o produto impuro no passo subsequente. C) N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-(4- fluorofenilamino)-isonicotinamida
Preparou-se uma solução de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridina-2-amina (composto B do exemplo 24, 450 mg, 2,1 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 mL), adicionou-se lentamente a uma solução de cloreto de acilo, obtida antes em 1,2-dicloroetano (10 mL) a uma temperatura de banho de gelo sob agitação. Manteve-se em repouso a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reacção adicionou-se EtOAc (150 mL) e uma solução aquosa saturada de NaHC03 (50 mL) . Separou-se a camada de EtOAc, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa para se obter o composto em epígrafe (69 mg, 6,3 %) com o aspecto de um sólido amarelo (sal bis-TFA). 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,92-7,07 (m, 11H), 6,68 (dd, 1H, J = 7,1, 2,2 Hz), 6,10 (d, 1H, J= 2,2 Hz); MS (ESI+) m/z 217,9 (M + H)+. 183
Exemplo 50
N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxip3-fluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-2-carboxamida, sal do ácido trifluoroacético A uma solução de ácido 6-hidroxipicolínico (Aldrich, 28 mg, 0,20 mmol) e HOBt (28 mg, 0,21 mmol) em DMF (2 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se EDCI.HC1 (50 mg, 0,26 mmol) e depois 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridina-2-amina (composto B do exemplo 24, 42 mg, 0,19 mmol) e agitou-se a mistura de reacção de um dia para o outro à temperatura ambiente. Purificou-se a mistura de reacção por HPLC preparativa para se obter o produto desejado (24 mg, 25 %) com o aspecto de um sólido castanho claro (sal de TFA) . 1R NMR (CD3OD) δ 8,03 (dd, 1H, J = 12,6, 2,2 Hz), 7,79-7,36 (m, 5H), 6,85 (d, 1H, j= 8,8 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 7,2, 4,4 Hz), 6,22 (d, 1H, J= 2,2 Hz); ms (ESI+) m/z 341,3 (M + H) +. 184
Exemplo 51
N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-l, 2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal do ácido trifluoroacético A uma solução de ácido 2-hidroxinicotínico (Aldrich, 42 mg, 0,30 mmol) e HOBt (18 mg) em DMF (2 mL) à temperatura ambiente adicionou-se EDCI.HC1 (80 mg, 0,42 mmol) e depois 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridina-2-amina (composto B do exemplo 24, 65 mg, 0,30 mmol) e agitou-se a mistura de reacção durante 20 horas à temperatura ambiente. Purificou-se a mistura de reacção por HPLC preparativa para se obter o produto desejado (70 mg, 49 %) com o aspecto de um sólido bege (sal de TFA) . XH NMR (CD3OD) δ 8,59 (dd, 1H, CM CM 1—1 II Hz), 8,03 (dd, 1H, J = 12,6, 2,2 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 7,7 Hz) , 7,75 (dd, 1H, J = 6,6, 2,2 Hz), 7, 44 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,67 (m, 2H), 6,21 (d, 1H, J= 2,2 Hz) ; MS (ESI+) m/z 341,2 (M + H) + . 185
Exemplo 52
N-(4-(2-Aminopiridin-4-ilox*)fluorofenil)-6-metil 2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal do ácido trifluoro-acético A uma solução de ácido 2-hidroxi-6-metilnicotínico (Lancaster, 72 mg, 0,47 mmol) e HOBt (50 mg) em DMF (5 mL) à temperatura ambiente adicionou-se EDCI.HC1 (130 mg, 0,68 mmol) e depois 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridina-2-amina (composto B do exemplo 24, 110 mg, 0,50 mmol) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 72 horas. Purificou-se a mistura de reacção por HPLC preparativa para se obter o produto desejado (125 mg, 55 %) com o aspecto de um sólido bege (sal de TFA). ΧΗ NMR (CD3OD) δ 8,46 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,03 (dd, 1h, j = 12,7, 2,8 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,44 (dd, 1h, j = 8,8, 2,2 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,67 (dd, 1H, j = 7,7, 2,7 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,21 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 2,40 (s, 3H) ; MS (ESI + ) m/z 355,2 (Μ + H)+. 186 Exemplo 53 0:1
N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-5-cloro-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal do ácido trifluoro-acético A uma solução de ácido 2-hidroxi-5-cloronicotínico (Avocado, 87 mg, 0,50 mmol) e HOBt (40 mg) em DMF (4 mL) à temperatura ambiente adicionou-se EDCI.HC1 (130 mg, 0,68 mmol) e depois 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridina-2-amina (composto B do exemplo 24, 110 mg, 0,50 mmol) e agitou-se a mistura de reacção durante 72 horas. Purificou-se a mistura de reacção por HPLC preparativa para se obter o produto desejado (115 mg, 45 %) com o aspecto de um sólido bege (sal de TFA) . NMR (CD3OD) δ 8,50 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 8,03 (dd, 1H, J = 12,6, 2,1 Hz), 7,84 (m, 2H), 7,46 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 7,2, 2,2 Hz), 6,21 (d, 1H, J = 2,2 Hz); MS (ESI + ) m/z 375,1, 377, 1 (M + H)\ 187
Exemplo 54 ir
N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-5-bromo-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal do ácido trifluoro-acético A uma solução de ácido 2-hidroxi-S-bromo-nicotínico (147 mg, 0,67 mmol, Syn. Comm., 1989, 19, 553-559) e HOBt (30 mg) em DMF (4 mL) à temperatura ambiente adicionou-se EDCI.HCl (160 mg, 0,83 mmol) e depois 4-(4-amino-2- fluorofenoxi)-piridina-2-amina (composto B do exemplo 24, 147 mg, 0,67 mmol) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro. Purificou-se a mistura de reacção por HPLC preparativa para se obter o composto em epígrafe (120 mg, 33%) com o aspecto de um sólido bege (sal de TFA). XH NMR (DMSO-d6) δ 13,22 (s, 1H), 12,23 (S, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,12-7,46 (m, 5H), 6,68 (dd, 1H, J = 7,2, 2,2 Hz), 6,14 (d, 1H, J= 2,2 Hz); MS (ESI+) m/z 419/421 (M+H)+. 188
Exemplo 55
N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-6-metil-4-oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal do ácido trifluoro-acético A uma solução de ácido 4-hidroxi-6-metil-nicotínico (Wako, 7 7 mg, 0,50 mmol) e HOBt (50 mg) em DMF (5 mL) à temperatura ambiente adicionou-se EDCI.HC1 (130 mg, 0,68 mmol) e depois 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridina-2-amina (composto B do exemplo 24, 110 mg, 0,50 mmol), agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois aqueceu-se a 75°C durante 1,5 horas. Depois de se arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente, purificou-se por HPLC preparativa para se obter o composto em epígrafe (70 mg, 29%) com o aspecto de um sólido branco (sal de TFA). XH NMR (DMSO-d6) δ 13,22 (s lr, 1H), 12,53 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,82 (s, 2H) , 7,46-7,42 (m, 2H), 6,70 (dd, 1H, J = 7,7, 2,7 Hz), 6,39 (s, 1H), 6,14 (d, 1H, J = 2,2 Hz); MS (ESI + ) m/z 355,3 (M + H) + . 189
Exemplo 56
189 D
H Ή í
m o N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-5-benzil-4-oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal do ácido trifluoro-acético
A) 3-Bromo-5-(hidroxi(fenil)-metil)-piridina-4-ol A misturas heterogéneas de 3,5-dibromo-4-hidroxi-piridina (2,53 g, 10 mmol, preparadas em conformidade com o procedimento descrito em Synthesis, 2001, 14, 2175-2179) em THF anidro (20 mL) a -78°C e sob uma atmosfera de Ar, adicionou-se uma solução de brometo de fenil-magnésio (11 mL de uma solução 1 M em THF, 11 mmol). Depois de se agitar durante 15 minutos, adicionou-se uma solução de n-BuLi (5,5 mL de uma solução 2 M em ciclo-hexano) e agitou-se a mistura de reacção durante 15 minutos a -78°C sob uma atmosfera de Ar. A esta mistura adicionou-se benzaldeido (2,15 mL) e agitou-se a mistura de reacção durante 2 horas 190 a -78°C, sob uma atmosfera de Ar. Extinguiu-se a mistura de reacção por adição de HOAc (3 mL) e TFA (3 mL), concentrou-se sob uma pressão hipobárica e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna rápida através de gel de sílica, efectuando a eluição com hexano/EtOAc/MeOH a 750:250:50 e depois com hexano/EtOAc/MeOH/Et3N a 460:460:50:10, para se obter o produto desejado (2,85 g, 91%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (CD3OD) δ 8,13 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,41-7,20 (m, 5H) , 5,94 (s, 1H) ; MS (ESI+) m/z 280, 282 (M + H) + .
OH
B) 3-Benzil-5-bromopiridina-4-ol
Preparou-se uma mistura de 3-bromo-5-(hidroxi(fenil)-metil)-piridina-4-ol (2,55 g, 91 mmol), TFA (16 mL) e Et3SiH em CH2C12 (30 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 10 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna rápida através de gel de sílica, efectuando a eluição com hexano/EtOAc/MeOH a 600:300:50 e depois com hexano/EtOAc/MeOH a 400:400:50:10, para se obter um produto impuro, que se triturou com uma pequena quantidade de MeOH e Et20 para se obter o produto desejado (255 mg, 10%) com o aspecto de um sólido branco. 1H NMR (DMSO-de) δ 11,75 (S lr, 1H) , 8,13 (S, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,26-7,14 (m, 5H), 2,49 (s, 2H). 191
C) Ácido 5-benzil-4-hidroxinicotínico A uma solução de 3-benzil-5-bromopiridina-4-ol (220 mg, 0,83 mmol) em THF anidro (8 mL) a -78°C e sob uma atmosfera de Ar, adicionou-se uma solução de MeLi (0,61 mL de uma solução 1,5 M em THF, 0,92 mmol). Depois de se agitar durante 5 minutos, adicionou-se uma solução de n-BuLi (0,5 mL de uma solução 2 M em ciclo-hexano, 1,0 mmol) e agitou-se a mistura durante 15 minutos a -78°C sob uma atmosfera de Ar. Fez-se borbulhar dióxido de carbono através da mistura de reacção durante 20 minutos a -78°C. Extinguiu-se então a mistura de reacção por adição de HOAc (2 mL), concentrou-se sob uma pressão hipobárica e purificou-se o resíduo por HPLC preparativa para se obter o produto desejado (100 mg, 35 %) com o aspecto de um sólido branco (sal de TFA) . XH NMR (DMF-d?) δ 12,99 (s lr, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,35-7,19 (m, 5H), 3,90 (s, 2H) ; MS (ESI + ) m/z 230, 1 (M + H)+. D) N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-5-benzil-4-oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal do ácido tri-fluoroacético A uma solução de ácido 4-hidroxi-5-benzil-nicotínico (35 mg, 0,15 mmol) e HOBt (30 mg) em DMF (2,5 mL) à temperatura ambiente adicionou-se EDCI.HC1 (80 mg, 0,42 mmol) e depois 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridina-2-amina (composto B do exemplo 24, 35 mg, 0,16 mmol) e agitou-se a 192 mistura de reacção durante 40 horas à temperatura ambiente. Purificou-se a mistura de reacção por HPLC preparativa para se obter o produto desejado (35 mg, 43 %) com o aspecto de um sal sólido de TFA branco . XH NMR (DMSO-dg) δ 13,25 (s lr, 1H), 12,44 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 8,08 (dd, 1H, J = 13,2, 2,2 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 9, 4 Hz), 7 ,52-7,19 (m, 7H), 6,72 (dd, 1H, J = 7,2, CM CM Hz), 6,15 (d, 1H, J = 2 ,5 Hz), 3,81 (s, 2H) , 3,51 (s lr, 2H) ; MS (ESI+) m/z 431,2 (M + H) + ,
Exemplo 57
N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-l-fenil-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal do ácido trifluoro-acético 193
A) 2-(3-(Fenilamino)-alilideno)-malonato de (E)-dimetilo A uma solução de éster dimetílico do ácido 2 —(3 — metoxialilideno)-malónico (Acros Organics, 200 mg, 1,0 mmol) em THF (2 mL) à temperatura ambiente adicionou-se anilina (300 mg, 3,2 mmol) e aqueceu-se a mistura de reacção a 60°C durante 8,5 horas. Purificou-se a mistura de reacção por HPLC preparativa para se obter o produto desejado (150 mg, 57 %) com o aspecto de um sólido amarelo. :Η NMR (DMSO-de) δ 10,16 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 8,06 (t, 1H, J = 12,7 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 7,30 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,16 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 6,98 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,35 (t, 1H, J = 12,1 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,65 (s, 3H).
B) 2-Oxo-l-fenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo A uma solução do aduto de anilina obtido antes (130 mg, 0,50 mmol) em metanol (8 mL) à temperatura ambiente adicionou-se NaH (50 mg de NaH a 60% em óleo, 1,2 mmol) e 194 agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se ácido acético (0,3 mL) à mistura, concentrou-se até um volume de ~4 mL e purificou-se a mistura de reacção por HPLC preparativa para se obter o produto desejado (105 mg, 92 %) com o aspecto de um sólido amarelo. XH NMR (CD3OD) δ 8,30 (dd, 1H, J = 7,2, 2,2 Hz), 7,87 (dd, 1H, J = 6,6, 1,7 Hz), 7,57-7,38 (m, 5H), 6,53 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 3,84 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 230,3 (M + H)+.
C) Ácido 2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxílico
Preparou-se uma mistura de 2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidro-piridina-3-carboxilato de metilo (70 mg, 0,31 mmol) e LiOH (40 mg) em metanol (6 mL) e água (1 mL) e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reacção adicionou-se EtOAc (50 mL) e HCl aq. 1 N (15 mL) . Separou-se a camada de EtOAc, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto (55 mg, 83 %) com o aspecto de um sólido amarelo Claro. 1H NMR (DMF-d7) δ 11,77 (s lr, 1H), 8,57 (dd, 1H, J = 7,4, 2,0 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 6,6, 1,6 Hz), 7,64-7,55 (m, 5H), 6,88 (t, 1H, J = 7,0 Hz); MS (ESI+) m/z 216,2 (M + H) + . D) N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-l-fenil-l ,2-di-hidropiridina-3-carboxamida A uma solução de ácido 2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidro-piridina-3-carboxilico (36 mg, 0,17 mmol) e HOBt (18 mg) em 195 DMF (3 mL) à temperatura ambiente adicionou-se EDCI.HC1 (45 mg, 0,23 mmol) e depois 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)- piridina-2-amina (composto B do exemplo 24, 36 mg, 0,17 mmol) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro. Purificou-se a mistura de reacção por HPLC preparativa para se obter o composto em epígrafe (32 mg, 36 %) com o aspecto de um sólido bege (sal de TFA) . 2H NMR (DMSO-dg) δ 13,35 (s lr, 1H) , 12,11 (s, 1H), 8,52 (dd, 1H, J = 7,3, 2,1 Hz), 8,08 (dd, 1H, J = 6,6, 2,1 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 7,2
Hz), 7,81 (s, 1H), 7, 54-7, 36 (m, 6H), 6,69-6,63 (m, 2H), 6,08 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 3,55 (s lr, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 417,2 (M + H)+.
Exemplo 58
O"
N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-6-(4-fluoro-fenil)-piridil-N-óxido-amida, sal do ácido trifluoroacético 196
A) Ácido 6-(4-fluorofenil)-picolínico
Preparou-se uma solução de ácido 2-bromo-picolínico (Aldrich, 2,02 g, 10 mmol) em DME que continha 4 mL de
Na2C03 aq. a 10%, e purgou-se com gás de Ar. A esta mistura adicionou-se Pd(PPh3)4 e depois 2-(4-fluorofenil)-5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinano (Aldrich, 2,40 g, 11,5 mmol) e EtOH (20 mL) e purgou-se a mistura com gás Ar. Aqueceu-se a mistura de reacção a 100°C durante 2,5 horas num tubo fechado estanquemente. Adicionou-se uma quantidade suplementar de ácido 2-bromo-picolínico (900 mg) e de Pd(PPh3)4, purgou-se com gás de Ar e aqueceu-se a 100°C durante 4,5 horas. Adicionou-se ácido trifluoroacético (20 mL) à mistura de reacção e concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica. Adicionou-se MeOH (150 mL) ao resíduo, filtrou-se o material insolúvel e concentrou-se a solução de filtrado sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna rápida através de gel de sílica, efectuando a eluição com EtOAc/MeOH a 900:100 e depois com EtOAc/MeOH/HOAc a 700:1500:50, para se obter o produto desejado (1,0 g, 40%, com base no material de partida borinano) com o aspecto de um sólido branco. :H NMR (CD3OD) δ 8,01 (d, 1H, J = 7,7
Hz), 7,94-7,87 (m, 3H), 7,73 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,13 (t, 2H, J = 8,8 Hz); MS (ESI+) m/z 234 (M + H)+. 197
B) N-Óxido do ácido 6-(4-fluorofenil)-picolínico
Preparou-se uma mistura do derivado de ácido picolinico (1,0 g, 4,6 mmol), Na2HP04 (1,2 g) e m-CPBA (1,1 g, -70% da Aldrich) em CH2C1CH2C1 (30 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se uma quantidade suplementar de Na2HP04 (0,8 g) e de m-CPBA (1,0 g) à mistura de reacção e agitou-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se mais Na2HP04 (0,5 g) e m-CPBA (0,5 g) à mistura de reacção e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se CHC13 (160 mL) e uma solução aquosa de HC1 2 N (50 mL) à mistura de reacção, separou-se a camada orgânica, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna rápida através de gel de sílica, efectuando a eluição com EtOAc/MeOH/HOAc a 700:240:60, para se obter o produto desejado, o qual estava contaminado com m-CPBA. Purificou-se este material impuro por HPLC preparativa para se obter o produto desejado (175 mg, 16%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (DMF-d7) 8,45 (dd, 1H, J = 8,3, 2,2 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,13-8,00 (m, 4H), 7,45 (t, 2H, J = 8,7 Hz). C) N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-6-(4-fluorofenil) -piridil-N-óxido-amida, sal do ácido trifluoroacético 198 A uma solução de N-óxido do ácido 6-(4-fluoro-fenil)- picolínico (23 mg, 0,1 mmol) e HOBt (10 mg) em DMF (2 mL) à temperatura ambiente adicionou-se EDCI.HC1 (30 mg, 0,16
mmol) e depois 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridina-2-amina (composto B do exemplo 24, 22 mg, 0,1 mmol) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro. Purificou-se a mistura de reacção por HPLC preparativa para se obter o composto em epigrafe (25 mg, 46%) com o aspecto de um sólido branco (sal de TFA). ^NMR (DMF-d7) δ 14,00 (s, 1H), 8,43 (dd, 1H, J = 8,0, 2,2 Hz), 8,15 (dd, 1H, J = 12,8,2,4 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,99-7,37 (m, 9H), 6,72 (dd, 1H, J= 7,0, 2,4 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 3,7 (s lr, 2H) ; MS (ESI + ) m/z 417,2 (M + H) + .
Exemplo 59
N H 1*L sal 1-(4-(3- (4-(2-Amino-2-oxoetil)-fenil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, cloridrato 199
A) Ácido 2-(4-(4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-fenil)-acético
Num recipiente de fundo redondo com 25 mL, introduziu-se 4- (2-flúor-4-nitrofenoxi)-3-iodopiridina (composto A do exemplo 33, 120 mg, 0,33 mmol), ácido 2-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-fenil)-acético (Frontier Scientific, 13 1 mg, 0,50 mmol), tetraquis-(trifenil- fosfina)-paládio (0) (Strem Chemicals, 38 mg, 0,033 mmol) e carbonato de sódio (245 mg, 2,3 mmol). Fez-se passar no recipiente azoto e depois carregou-se com dioxano e água (1 mL de cada) . Depois de se agitar a 80°C durante 10 horas, arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e depois concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna rápida através de gel de silica (30% de MeOH/EtOAc) para se obter o composto em epigrafe (120 mg, 99%) com o aspecto de um sólido branco. NMR (CD3OD) δ 8,61 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,22 (dd, 1H, J = 10,4, 2,8 Hz), 8,14-8,11 (m, 1H), 7,54 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,40 (m, 1H), 7,05 (d, lH, J = 5,7 Hz), 3,56 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 369,16 (M + H)+. 200
Β) 2-(4-(4-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-fenil)- acetamida
Num recipiente de fundo redondo com 25 mL, introduziu-se ácido 2-(4-(4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)- fenil)-acético (50 mg, 0,136 mmol), HOBT (46 mg, 0,34 mmol) e EDCI (65 mg, 0,34 mmol). Fez-se passar no recipiente azoto e depois adicionou-se DMF (1 mL). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 1 hora, arrefeceu-se a solução até 0°C e depois introduziu-se hidróxido de amónio (0,5 mL) . Agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 1 hora, depois diluiu-se com salmoura (5 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (3x5 mL) . Secou-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04 anidro e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna rápida através de gel de silica (20% de MeOH/EtOAc) para se obter o composto em epígrafe (33 mg, 66%) com o aspecto de um sólido incolor. 1R NMR (CD3OD) δ 8,49 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,10 (dd, 1H, J = 10,4, 2,4 Hz), 7,99 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,3 0 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,28 (m, 1H), 6,93 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 3,44 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 368,18 (M+H)+. C) 1- (4-(3-(4-(2-Amino-2-oxoetil)-fenil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia 201
Preparou-se uma solução de 2-(4-(4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-fenil)-acetamida (33 mg, 0,09 mmol) em THF (0,8 mL) e metanol (1,2 mL) e tratou-se com pó de Zn (59 mg, 0,9 mmol) e depois com cloreto de amónio (48 mg, 0,9 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas e depois filtrou-se através de uma camada fina de Celite® com metanol. Concentrou-se o filtrado e repartiu-se o resíduo entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase de EtOAc sobre Na2S04 anidro e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro (25 mg, 82%) com o aspecto de um óleo amarelo, o qual se encontrava suficientemente puro para ser utilizado no passo subsequente sem mais purificação. NMR (CD3OD) δ 8,33 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,82 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,44 (qd, 1H, J = 12,8, 2,8 Hz), 3,48 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 338,25 (M+H)+.
Dissolveu-se a amina anterior em thf (1 mL) e depois misturou-se com isocianato de 2-(4-fluorofenil)-acetilo (composto D do exemplo 11,250 uL, 0,074 mmol, 0,3 M em tolueno). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 1 hora, purificou-se directamente a mistura de reacção por cromatografia rápida através de gel de sílica (10% de MeOH/EtOAc) para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco. Dissolveu-se o sólido em dioxano (2 mL) e arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se HC1 anidro (2 mL, 1 N em éter) . Depois de se agitar a 0°C durante 5 minutos, concentrou-se a solução sob uma pressão hipobárica. Submeteu-se o sal de HC1 resultante a liofilização a partir de acetonitrilo/água para se obter o 202 composto em epígrafe (23 mg, 57%) com o aspecto de um sólido branco. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,02 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 8, 83 (£ 3, 1H), 8,58 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7, 79 (dd, 1H, J = 12, 8, 2/ ,4 Hz), 7, 60 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 7, 46 -7, 34 (m, 4H), 7, 31- -7, 28 (m, 2H), 7,11 (t , 2H, J = 8,7 Hz), 6,88 (d, 1H, J = = 5, , 6 Hz) , 3 r 70 ( s, 2H), 3, 40 (s, 2H); MS ( ESI+) m/ z 517, 19 (M + H) + .
Exemplo 60
h H
NH,> C ,M, ,N, Y ff V γ
O O i Λ hf 1-(4-(3-(4-(Aminometil)-fenil)-piridin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal do ácido trifluoroacético
A) 4-(4-(2-Fluoro4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-benzaldeido
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo A do exemplo 59 para se obter o composto em epígrafe (86%) com o aspecto de um sólido incolor. 1H NMR (CD3OD) δ 9,92 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,12 (dd, 203 1Η, J = 10,3, 2,6 Hz), 8,05-8,01 (m, 1H) , 7,90 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,95 (d, 1H, J= 6 Hz); MS (ESI+) m/z 339,19 (M + H)+.
B) 4-(4-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-benzil- carbamato de terc-butilo A 4-(4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)- benzaldeído (81 mg, 0,24 mmol) em metanol (2 mL) adicionou-se acetato de amónio (185 mg, 2,4 mmol) e depois cianoboro-hidreto de sódio (16 mg, 0,24 mmol). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 4 horas e depois concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo em água (5 mL) e extraiu-se com EtOAc (2x5 mL) . Lavou-se os extractos orgânicos combinados com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secou-se sobre Na2S04 anidro e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o produto impuro em diclorometano (2 mL) e depois adicionou-se sequencialmente trietilamina (50 uL, 0,36 mmol), DMAP (ponta de uma espátula) e dicarbonato de di-terc-butilo (Aldrich, 57 mg, 0,26 mmol). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 horas e depois purificou-se directamente por cromatografia em coluna rápida através de gel de sílica (EtOAc) para se obter o composto em epígrafe (13 mg, 12%) com o aspecto de um sólido incolor. XHNMR (CD3OD) δ 8,50 (s, 1H) , 8,37 (d, 204 1Η, J = 5,6 Hz), 8,09 (dd, 1H, J = 6,1, 2,6 Hz), 8,01-7,99 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,25 (m, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 4,16 (s, 2H), 1,35 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 440,19 (M + H)+. C) 1-(4-(3-(4-(Aminometil)-fenil)-piridin-4-iloxi)-3- fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 59. Após a formação de acilureia, adicionou-se HC1 4 N em dioxano (5 mL). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 5 minutos, concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica. Colocou-se em suspensão o resíduo em EtOAc, lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secou-se sobre Na2SC>4 anidro e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o material impuro por HPLC preparativa. Concentrou-se as fracções adequadas sob uma pressão hipobárica para se remover o metanol. Adicionou-se tolueno e depois concentrou-se (2x5 mL) . Submeteu-se o resíduo resultante a liofilização a partir de acetonitrilo/água para se obter o sal de TFA do composto em epígrafe (6 mg, 25%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (DMSO-d6) δ 11,00 (S, 1H), 10,53 (S, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,73 (dd, 1H, J=12,4 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,34-7,27 (m, 4H) , 7,13-7,09 (m, 2H), 6,73 (d, 1H, J = 4 Hz), 4,03 (s, 2H), 3,68 (s, 2H); MS (ESI + ) m/z 489,18 (M + H) + . 205
Exemplo 61 fyyi "Íhv /\ Ϊ 1 l j ef^J 0 0 IS S 1: X -*·. V . 1-(3-Flúor-4-(3-(6-(piperazin-l-il)-piridin-3-il)-piridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal cloridrato
Ni#*· "S 0'
L A) 4-(5-(4-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-piridin-2-il)-piperazina-l-carboxilato de terc-butilo
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo A do exemplo 59 para se obter o composto em epigrafe (87%) com o aspecto de um sólido incolor . XH NMR (CD3< DD) δ 8, 62 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 6 Hz), 8, 36 (d, 1H , J = 2,4 Hz ), 8,24 (dd, 1H, J = 10 ',4, 2, 8 Hz), 8,15-8,11 (m, 1H), 7, 84 (dd, 1H, J= 8, 8, 2,4 Hz ), 7,41 (t, 1H, J = 8,4 Hz) , 7, 04 (d, 1H, J = 5 r 6 Hz), 6, 92 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , 3, 61- -3, 59 (m, 4H), 3,56- -3, 54 ( m, 4H) , 1,50 (s, 9H); MS (ESI+) m/ z 496,23 (M + H)+. 206
Β) 4-(5-(4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-piridin-2-il)-piperazina-l-carboxilato de terc-butilo
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 59 para se obter o composto em epígrafe (96%) com o aspecto de um sólido incolor. ΧΗ NMR (CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 9,2, 2,8 Hz), 6,87-6,83 (m, 2H), 6,61 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,48 (dd, 1H, J = 12,8, 2,8 Hz), 6,44-6,41 (m, 1H), 3,50-3,46 (m, 8H), 1,38 (s, 9H) ; MS (ESI + ) m/z 466,25 (M + H)+. C) 1-(3-Flúor-4-(3-(6-(piperazin-l-il)-piridin-3-il)- piridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 59para se obter o composto em epígrafe (28%) como o sal de HC1. :Η NMR ( DMSO- d6) δ 11 ,33 (s, 1H) , 10,76 (s, 1H), 9,09 (S, 1H), 8, 74 (d, 1H, J = 6,8 Hz) , 8 ,57 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8, 16 (dd, 1H, J = 8,8, , 2 Hz) , 7, 91 (dd, 1H, J = 12,8, 2 H z) , 7,61 (t, 1H, J = 8, 8 Hz) , 7, 55- 7,50 (m, 1H), 7,42- 7,38 (m, 2H), 7,28 (d, 1H, J = 6,5 Hz) , 7 ,27- 7,18 (m, 3H), 3, 98 (m, 4H), 3, 82 (s, , 2H) , 3, 23 ( m, 4H) ; MS (ESI + ) m/z 545 ,19 i (M + H) + . 207
N-(3-Flúor-4-(3-(6-(piperazin-l-il)-piridin-3-il)-piridin-4-iloxi)-fenil)-2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidro-piridina-3-carboxamida, sal cloridrato A 4-(5-(4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)- piridin-2-il)-piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (composto B do exemplo 61, 32 mg, 0,069 mmol) em THF/DMF (1 mL cada) adicionou-se ácido 2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidro-piridina-3-carboxílico (composto C do exemplo 57, 15 mg, 0,069 mmol), dipea (60 uL, 0,35 mmol) e depois TBTU (Fluka, 33 mg, 0,10 mmol). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 18 horas, diluiu-se a mistura de reacção com EtOAc (5 mL), lavou-se com uma solução aquosa de cloreto de lítio a 10% (2x5 mL) e depois com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (1x5 mL), secou-se sobre Na2SC>4 anidro e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Colocou-se em suspensão o resíduo em éter, arrefeceu-se até 0°C e tratou-se com HC1 4 N em dioxano (5 mL) . Deixou-se aquecer a solução até à temperatura ambiente e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas.
Concentrou-se a solução sob uma pressão hipobárica e purificou-se o produto impuro resultante por HPLC preparativa. Concentrou-se as fracções adequadas para se 208 remover o metanol e depois alcalinizou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a solução aquosa com EtOAc (2x10 mL), secou-se os extractos orgânicos cominados sobre Na2S04 anidro e depois concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o residuo em THF (2 mL), arrefeceu-se até 0°C e tratou-se com HC1 1 N em éter (0,5 mL). Depois de se agitar a 0°C durante 5 minutos, concentrou-se a mistura. Submeteu-se o sólido branco resultante a liofilização a partir de acetonitrilo/ /água para se obter o sal de HC1 do composto em epígrafe (26 mg, 56%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido. NMR (DMSO -d6) δ 12,16 (s, 1H) , 8,92 (s, 1H), 8, 59 (d, 1H, J = 6, ,4 Hz) , 8, 53 (dd, 1H, J = 7,2, 2 Hz), 8,47 (d, 1H r J = 2,4 Hz), 8,10 (dd, 1H, j = 6, ,4, 2 Hz), 8,04 (d , 1H, J = 12 Hz) , 7, 99 (dd , 1H, j= 8,8, - 2, 4 Hz), 7,54-7,46 ( m, 7H), 7,20 (d, 1H, J = 6 ,4 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,68 (t , 1H, J = 6,8 Hz), 3, 82-3, 80 (m, 4H), 3,12 (m, 4H); MS (ESI + ) m/z 545,19 (M + H)+.
Exemplo 63
N1-((R)-2-Amino-2-oxo-l-feniletil) -N3- (3-flúor-4- (3-(6-(piperaz in-l-il)-piridin-3-il)-piridin-4-iloxi)-fenil)-malonamida, sal cloridrato 209 Α 4-(5-(4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-piridin-2-il)-piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (composto B do exemplo 61, 32 mg, 0,069 mmol) em THF (1 mL) adicionou-se DIPEA (60 uL, 0,35 mmol) e depois 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo (Aldrich, 10 uL, 0,076 mmol). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 2 horas, diluiu-se a mistura de reacção com EtOAc (5 mL), lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 5 mL), secou-se sobre Na2S04 anidro e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o óleo amarelo resultante (65 mg) em thf (2 mL) e depois misturou-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (2 mL) . Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 6 horas. Concentrou-se a solução para se remover o THF e depois acidificou-se até pH 4-5 com uma solução aquosa de HC1 1 N. Recolheu-se o sólido por filtração sob uma pressão hipobárica e lavou-se com água para se obter o correspondente ácido com o aspecto de um sólido branco (30 mg, 78%, 2 passos). MS (ESI+) m/z 552,21 (M + H)+.
Efectuou-se o acoplamento do ácido anterior com D(-)-fenilglicinamida (Bachem), utilizando TBTU, conforme descrito antes, para se obter o sal de HC1 do composto em epígrafe (32%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (DMSO-de) δ 10,64 (s, 1H) , 8,89 (s, 1H), 8,74 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,46-7,37 (m, 4H), 7,31-7,22 (m, 5H), 7,06 (d, 1H, J= 9,2 Hz), 5,34 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,81-3,78 (m, 4H), 3,40 (s, 2H), 3,12 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 584,25 (M + H)+. 210
Exemplo 64
1-(3-Flúor-4-(3-(piridin-3-il)-piridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal cloridrato
0' 1
H A) 3-(4-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-piridina
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo A do exemplo 59 para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor. 1H NMR (CD30D) δ 8,83 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,69 (s, 1H), 8,61 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 8,27 (dd, 1H, J = 10,4, 2,8 Hz), 8,20-814 (m, 2H), 7, 72-7, 55 (m, 1H) , 7,53 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 6 Hz); MS (ESI+) m/z 312,15 (M + H)+. 211 4 B) 3-Flúor-4-(3-(piridin-3-il)-piridin-4-iloxi)-benzenamina
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 59 para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor. MS (ESI+) m/z 282,12 (M + H) + . C) 1-(3-Flúor-4-(3-(piridin-3-il)-piridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2- (4-fluorofenil)-acetil)-ureia
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 59 para se obter o sal de HC1 do composto em epígrafe (47%, rendimento combinado para os passos B e C) com o aspecto de um sólido amarelo. NMR (DMSO-de) δ 11,14 (s, 1H), 10,73 (s, 1H) , 9,16 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 9,08 (s, 1H), 8,90 (dd, 1H, J = 5,2, 1,2 Hz), 8,78 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 8 Hz), 7, 95-7, 90 (m, 2H), 7,60 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 3H) , 3,82 (s, 2H); MS (ESI + ) m/z 461,16 (M + H)+. 212
Exemplo 65
1-(3-Flúor-4-(3-(4-(piperazin-l-il)-fenil)-piridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal tricloridrato
A) 4-(4-(4-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-fenil)-piperazina-l-carboxilato de terc-butilo
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo A do exemplo 59 para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor. 1E NMR (CD3OD) δ 8,48 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,08 (dd, 1H, J = 12,4 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,21-7,18 (m, 1H), 6,95-6,92 (m, 3H), 3,46 (m, 4H), 3, 09-3, 06 (m, 4H) , 1,10 (s, 9H); MS (ESI + ) m/z 495, 23 (M + H) + . 213
Β) 4- (4-(4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-fenil)-piperazina-l-carboxilato de terc-butilo
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 59 para se obter o composto em epigrafe (94%, rendimento combinado para os passos A e B) com o aspecto de um sólido incolor. ΧΗ NMR (CD3OD) δ 8,30 (s, 1H) , 8,14 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,83 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,48 (dd, 1H, J = 12,8, 2,4 Hz), 6,43-6,41 (m, 1H), 3,49 (m, 4H), 3,11-3,09 (m, 4H), 1,16 (s, 9H) ; MS (ESI + ) m/z 465,24 (M+ H)+. C) 1-(3-Flúor-4-(3-(4-(piperazin-l-il)-fenil)-piridin-4- iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 59 para se obter o sal de HC1 do composto em epígrafe (37%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido. XH NMR (DMSO-d6) δ 11,01 (s, 1H) , 10,60 (s, 1H) , 8,77 (s, 1H), 8,51 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,31-7,28 (m, 2H), 7,13-7,08 (m, 4H) , 7,03 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 3,70 (S, 2H), 3,42 (m, 4H) , 3,15 (m, 4H) ; MS (ESI + ) m/z 544,26 (M+H)+. 214
Exemplo 66 214
N-(3-Flúor-4-(3-(4-(piperazin-l-il)-fenil)-piridin-4-iloxi)-fenil)-2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal tricloridrato
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no exemplo 62 para se obter o sal de HC1 do composto em epígrafe (43%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido. NMR (DMSO-d6) δ 12 ,15 (s, 1H), 8, 83 (s, 1H), 8 , 5 6 — { 3,52 i (m, 2H) , 8 ,10 (dd, 1H, J = = 6,8, 2,4 Hz), 8, 04 (dd, 1H, J = 11 ,6, 2 Hz) , 7, 61 (d, 2H, J = 8,8 Hz) , 7,55- 7, 45 (m, 7H), 7, . 15 (d, 1H, J = 6,8 Hz) , 7,09 (d , 2H , J = 8,8 Hz) , 6,61 ( t, 1H, J = : 6,8 Hz) , 3, 44 (m, 4H) , 3, 15 (m, 4H) ; MS (ESI + ) m/ z 562 , 36 (M + H) + .
Exemplo 67
/\
HN
O ./Οχ
215 N-(3-Flúor-4-(3-(4-(2-hidroxietil)-fenil)-piridin-4-iloxi)-fenil)-2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida 215
A) 3-(4-(2-(terc-butilodimetilsililoxi)-etil)-fenil)-4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridina
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo A do exemplo 59 para se obter o composto em epígrafe (77%) com o aspecto de um sólido incolor. XH NMR (CD3OD) δ 8,67 (s, 1H), 8,56 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,27 (dd, 1H, J = 12, 4 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,36 (m, 1H) , 7,15 (d, 1H, J = 4 Hz), 3,91 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 8 Hz), 0,90 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 469,25 (M + H)+.
N B) 3-(4-(2-(terc-Butilodimetilsililoxi)-etil)-fenil)-4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridina
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 59 para se obter o composto em epígrafe (76%) com o aspecto de um óleo amarelo pálido. XH NMR (CD3OD) δ 216 co (s, 1H), 8, 32 (d, 1H, J = = 4 Hz), 7, 57 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,36 (d, 2H, J = 8,4 H2 0 , 6,95 (t, 1H [, J = 8 Hz) , 6, 75 (d, 1H, J = 4 Hz) , 6,61 (d, 1H, J = 8 Hz), 6, 55 (d, 1H, J = 4 Hz ), 3, 90 ( t, 2H, J = 6,8 Hz) , 2,89 (t, 2Hj r J = 6,4 Hz) , 0,87 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); MS (ESI + ) m/z 439, . 26 (M+ H) + C) N-(3-Flúor-4-(3-(4-(2-hidroxietil)-fenil)-piridin-4- iloxi)-fenil)-2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 62. Após a formação de amida, dissolveu-se o óleo amarelo resultante em THF (2 mL) e depois tratou-se com TBAF (Aldrich, 180 uL, 1 M em THF) à temperatura ambiente durante 1 hora. Diluiu-se a mistura de reacção com EtOAc (10 mL), lavou-se sucessivamente com água e com salmoura (5 mL de cada), secou-se sobre Na2S04 anidro e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através de gel de silica (10% de metanol/EtOAc) para se obter o composto em epígrafe (72%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido. XH NMR (CD3OD) δ 8 ,59 (dd, 1H, J = 7,6, 2, ,0 Hz) , 8,41 (£ 3, 1H), 8, 26 (d, ih, , J = 5, 6 Hz), 7,91- -7,85 (m f 2H), 7,55- 7,46 (m, 5H) r 7, 41 (d, 2H, J = = 6,7 Hz) , 7,29 (d f 2H, J = 8, , 1 Hz) , 7, 26 (m, 1H) , 7,13 (t , 1H, J = 8,7 Hz) r 6, 69 (d, 1H, J = 6 Hz) , 6,64 (t, 1H, J : - 7,2 Hz) , 3,73 (t r 2H, J = 7, .2 Hz) , 2, 82 (t, 2H, J= 6,8 Hz) ; MS (ESI + ) m/ Z 522 ,27 (M + H) + .
Exemplo 68 217
Ν-(4-(3-(4-(2-Aminoetil)-fenil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal dicloridrato A N-(3-flúor-4-(3-(4-(2-hidroxietil)-fenil)-piridin-4-iloxi)-fenil)-2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (composto C do exemplo 67, 40 mg, 0,077 mmol) em THF (1 mL) adicionou-se DIPEA (27 uL, 0,154 mmol) e depois cloreto de metano-sulfonilo (Aldrich, 7 uL, 0,092 mmol). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 30 minutos, concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo em 3 mL de etanol e transferiu-se para um tubo pressurizado. Adicionou-se hidróxido de amónio (7 mL), fechou-se estanquemente o tubo e aqueceu-se a 50°C durante 8 horas. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura de reacção com EtOAc (10 mL), lavou-se com água (2 x 10 mL) e depois com salmoura (1 x 10 mL), secou-se sobre Na2S04 anidro e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa. Concentrou-se as fracções adequadas para se remover o metanol e alcalinizou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a camada aquosa com EtOAc (2 x 20 mL), lavou-se os extractos orgânicos 218 combinados com salmoura (1 x 10 mL), secou-se sobre Na2S04 anidro e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em dioxano (2 mL) e misturou-se com HC1 1 N em éter (1 mL). Concentrou-se a solução e liofilizou-se o sólido resultante a partir de acetonitrilo/água para se obter o sal de HC1 do composto em epígrafe (24 mg, 53%) com o aspecto de um sólido branco. lR NMR (DMSO- d6) δ 12,13 (s, 1H), 8, 74 (s, 1H), 8,55 -8,51 (m, 2H) , 8,09 (dd, 1H, J = 6, 4, 2 Hz) , 8,03 (m, 1H) , 7, 64 (d, 2H, J = 6 Hz) , 7,63 (m, 1H), 7, 54- -7, 41 (m, 6H) , 7,38 (d, 2H, J = 8, 4 Hz) , 7,04 (d, 1H, J= 6 Hz), 6,68 (t, 1H, J 6,8 Hz) , 3 ,02 (i m, 2H), 2, 89 (m , 2H) ; MS (ESI + ) m/2 : 521, 27 (M + H) + .
Exemplo 69
N-(4-(3-(4-((2-(Metilamino)-etil)-carbamoíl)-fenil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal dicloridrato 219
Α) 4-(4-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-benzoato de metilo
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo A do exemplo 59 para se obter o composto em epigrafe (77%) com o aspecto de um sólido incolor. NMR (CD3OD) δ 8,66 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,22 (dd, 1H, J = 10,4, 2,8 Hz), 8,16-8,13 (m, 1H) , 8,10 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,97 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,93 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 369,22 (M + H)+.
B) 4-(4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-benzoato de metilo
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 59 para se obter o composto em epigrafe (99%) com o aspecto de um óleo amarelo. 1H NMR (CD3OD) δ 8,38 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,01 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,85 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 6,65 (d, 1H, 220 J = 6 Hz), 6,48 (dd, 1H, J = 12,8, 2,4 Hz), 6'43 (d' lH' J = 2,8 Hz), 3,82 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 339,28 (M+ H)+.
C) 4-(4-(2-Flúor-4-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-piridina-3-carboxamido)-fenoxi)-piridin-3-il)-benzoato de metilo
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 62 para se obter o composto em epígrafe (81%) com o aspecto de um óleo amarelo. 1H NMR (CD3OD) δ 8,66 (dd, 1H, J = 7,2, 2 Hz), 8,56 (s, lH), 8,40 (d, lH, J = 6 Hz), 8,13 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,97-7,95 (m, 2H), 7,78 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7, 55-7, 52 (m, 2H) , 7,38-7,31 (m, 3H), 7,26 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 6,7 Hz), 3,94 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 554,21 (M + H)+. D) N-(4-(3-(4-((2-(Metilamino)-etil)-carbamoíl)-fenil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida
Ao éster anterior (159 mg, 0,29 mmol) em THF (5 mL) adicionou-se uma solução aquosa de NaOH 1 N (5 mL) . Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 20 horas, concentrou-se a mistura de reacção para se remover o THF. Acidificou-se a solução aquosa até pH 4 com HC1 aquoso 1 N. Recolheu-se por filtração o ácido e lavou-se com água para 221 se obter o produto desejado (144 mg, 92%) com o aspecto de um sólido brônzeo. MS (ESI+) m/z 540,21 (M + H)+.
Preparou-se a amida conforme descrito antes, utilizando TBTU para se obter o sal de HC1 do composto em epígrafe (62%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (DMSO-d6) δ 12 ,21 (s, 1H), 8 ,93- 8,90 (m , 2H), 8,68- -8,64 (m, 2H) , 8,21 (dd, 1H, J = 6,4, 2 Hz), 8,16 (m, 1H), 8,11 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,90 (d, 2H, J= 8,4 Hz), , 7,69- -7, 65 (m, 2H), 7,60-7,47 (m, 4H), 7,16 (d, 1H, J = = 5, 6 Hz) , 6,80 (t, 1H, J= 7 Hz), 3,6· 4 (t, 2H, J = 5,2 Hz) , 3 ,17 (t , 2H, J = 5,2 Hz), 2,65 (s, 3H) ; MS (ESI + ) m/ z 596 ,37 (M + H) + .
Exemplo 70
N-(4-(3- (4-((2-Aminoetil)-carbamoíl)-fenil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-piridina-3-carboxamida, sal dicloridrato
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no exemplo 69 para se obter o sal de HC1 do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido esbranquiçado. XH NMR (DMSO-d6) δ 12,17 (s, 1H), 8,87-8,85 (m, 2H), 8,64 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 8,59 (dd, 1H, J = 7,6, 2,4 Hz), 8,16 (dd, 1H, J = 6,8, 2,4 Hz), 8,10 (m, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,00 (s lr, 2H) , 7,85 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7, 64-7, 60 (m, 2H), 7,55-7,42 222 (m, 4H), 7,13 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,75 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,56-3,53 (m, 2H), 3,04-2,99 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 582,32 (M + H)+.
Exemplo 71
N-(4-(3- (4-((2-(Dimetilamino)-etil)-carbamoíl)-fenil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal dicloridrato
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no exemplo 69 para se obter o sal de HC1 do composto em epígrafe (56%) com o aspecto de um sólido esbranquiçado. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,08 (s, 1H), 8, 87 (S lr, 1H) , 8, 75 (s, 1H) , 8,54 -8, 51 (m, 2H), 8,08 (dd, 1H, J = 6,8, , 2,4 Hz) , 8,02 (m, 1H), 7, 99 (d, 2H, J = 8,4 Hz) r 7, 77 ' (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 7,56- -7, 53 (m, 2H), 7,47-7,34 (m, 4H) , 6, 99 (d , 1H, J = 5, 6 Hz) , 6, 67 (t, 1H, J = 6,8 Hz) , , 3 ,61- -3,57 ' (m, 2H), 3,23-3, 21 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,76 ( s, 3H) ; MS (ESI + ) m/z 610,30 (M + H)\ 223
Exemplo 72 223
0 0 1-(4-(3-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
A) 3-Flúor-4-(3-nitropiridin-4-iloxi)-benzenamina A 4-amino-2-fluorofenol (ver o passo A do exemplo 19, 127 mg, 1,0 mmol) em DMF (5 mL) à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se hidreto de sódio (80 mg, 2 mmol, 60%) . Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 10 minutos, adicionou-se cloridrato de 4-cloro-3-nitropiridina (Lancaster, 195 mg, 1,0 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, depois diluiu-se com EtOAc (50 mL) e lavou-se com água, com uma solução aquosa de cloreto de litio a 10% e depois com salmoura (1 χ 30 mL, cada). Secou-se a camada orgânica sobre Na2S04 anidro e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia 224 sílica, efectuando a em coluna rápida através de gel de eluição com EtOAc, para se obter o composto em epígrafe o ido amarelo/cor-de- (150 mg, 60%) com o aspecto de um sO- -i iti), 8,63 (d, 1H, J = laranja. NMR (DMSO-d6) δ 9,13 (s, 6 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 6,^2 (d' lH' J _ 6 Hz)' 6,55 (dd, 1H, J = 13,2, 2,4 Hz), 6,45 <dd' lH' J " 9'2, 2'4 Hz), 5,61 (s, 2H); MS (ESI+ m/z 250,(M H)
B) 1-(3-Flúor-4-(3-nitropiridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
Preparou-se uma solução de 3-flúor-4-(3-nitropiridin-4-iloxi) -benzenamina (158 mg, 0,63 mmol) em THF (3 mL), tratou-se com uma solução de isocianato de 2— (4— fluorofenil)-acetilo em tolueno (composto D do exemplo 11, 1,3 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas e depois a 50°C durante 5 minutos. Concentrou-se a mistura, tratou-se o resíduo com DMF (15 mL) e com Si02 (150 mg), concentrou-se a mistura até à secura sob uma pressão hipobárica e aplicou-se a uma coluna de Si02. Efectuou-se a eluição da coluna com 20%-60% de EtOAc/ /hexano, para se obter o produto, o qual foi ainda purificado por trituração com éter isopropílico para se obter um sólido amarelo pálido (120 mg, 25%). XH NMR (DMSO-de) δ 11,07 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,67 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,85 (d, lH, J = 11,7 Hz), 7,46-7,45 (m, 225 2Η), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,18 (dd, 2H, J = 8,6, 8,6 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 3,76 (s, 2H). C) 1-(4-(3-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
Preparou-se uma suspensão de 1-(3-flúor-4-(3-nitropiridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia (125 mg, 0,29 mmol) numa mistura a 3:1 de MeOH/THF (20 mL) e submeteu-se a hidrogenação com Pt20 (50 mg), utilizando H2 a partir de um balão de látex, durante 6 horas. Removeu-se por filtração o catalisador com o auxilio de Celite® e concentrou-se o filtrado para se obter o composto em epígrafe (85 mg, 74%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (DMSO-d6) δ 11,03 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,03 (S, 1H), 7,75 (dd, 1H, J = 2,5, 13,2 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,38-7,35 (m, 3H), 7,23-7,16 (m, 3H), 6,42 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 5,26 (s, 2H) , 3,75 (s, 2H) ; MS (ESI+) : m/z 399,35 (M + H) + .
Exemplo 73
1-(4-(3- ((IS,4S)-4-Aminociclo-hexanocarboxamido)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal do ácido trifluoroacético 226
A) (IS,4S)-4-((4-(2-Flúor-4-(3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureído)-fenoxi)-piridin-3-il)-carbamoíl)-ciclo-hexil-carbamato de terc-butilo
Preparou-se uma solução de ácido N-Boc-cis-1,4- diaminociclo-hexano-carboxilico (Chem-lmprex International, 24 mg, 0,10 mmol) em THF (1 mL), arrefeceu-se até 0°C e tratou-se com Et3N e depois com isobutilcloroformato. Decorridos 5 minutos, tratou-se a mistura com uma solução de 1-(4-(3-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia (composto C do exemplo 72, 27 mg, 0,068 mmol) em THF (0,5 mL) e manteve-se sob agitação a 0°C durante 10 minutos e depois à temperatura ambiente durante 2 horas. Repartiu-se a mistura entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHC03, separou-se a fase de
EtOAc, secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro. Purificou-se o residuo por cromatografia rápida através de S1O2, efectuando a eluição com 50%-100% de EtOAc/hexano, para se obter o composto em epígrafe (13 mg, 21%) com o aspecto de um sólido branco. MS (ESI+): m/z 624,25 (M + H)+. 227 Β) 1-(4-(3-((IS,4 S)-4-Aminociclo-hexanocarboxamido)- piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal do ácido trifluoroacético
Preparou-se uma solução de (IS,4S)-4-((4-(2-flúor-4-(3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureído)-fenoxi)-piridin-3-il)-carbamoíl)-ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo (10 mg, 0,016 mmol) em MeOH anidro (0,5 mL), arrefeceu-se até 0°C e tratou-se com HC1 4 M/l,4-dioxano (2 mL) . Agitou-se a mistura a 0°C durante 1,5 horas e depois à temperatura ambiente durante 20 minutos e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna A) para se obter o composto em epígrafe (4 mg, 33%) com o aspecto de um sólido amarelo . 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H) , 10, 64 (s, 1H), 9,28 (s , 1H), 8,40 -8,37 (m, 1H), 7,94 (s, 1H) , 7 ,83 (dd, 1H, J = = 2,1, 12,7 Hz), 7,47-7,33 (m, 5H) , 7, 19- 7,14 (m, 3H), 7, 07-7,02 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,25 -3, 15 (m, 1H), 2,85-2, 76 (m, 1H) , 1,97-1 ,84 (m, 2H), 1 r 85-1, ,61 (m, 5H) ; MS (ESI + ) : m/z 524,26 (Μ + H) +
Exemplo 74
1-(4-(3-((IR,4R)-4-Aminociclo-hexanocarboxamido)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal do ácido bis-trifluoroacético 228
A) (IR,4R)-4-((4-(2-Flúor-4-(3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureído)-fenoxi)-piridin-3-il)-carbamoíl)-ciclo-hexil-carbamato de terc-butilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de l-(4-(3-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil) -acetil) -ureia (composto C do exemplo 72, 57 mg, 0,14 mmol) e ácido N-Boc-trans-4-aminociclo-hexano-l-carboxílico (Anaspec Inc., 51 mg, 0,21 mmol), de um modo idêntico ao descrito para o passo A do exemplo 73, para se obter o composto em epígrafe (32 mg, 6 6%) com o aspecto de um sólido branco. MS (ESI+): m/z 624,41 (M + H)+. B) 1-(4-(3-((IR,4R)-4-Aminociclo-hexanocarboxamido)- piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal do ácido bis-trifluoroacético
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de (IS,4S)—4—((4-(2-flúor-4-(3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureído)-fenoxi)-piridin-3-il)-carbamoíl)-ciclo-hexil-carbamato de terc-butilo (25 mg), de um modo idêntico ao descrito no exemplo 73. Purificou-se a mistura de reacção por HPLC preparativa (coluna A) para se obter o composto em epígrafe (7 mg, 23%) com o aspecto de um sólido branco. NMR (DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H) , 10,61 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 229 9,19 (s, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,82 (dd, 2,0, 13,2 Hz), 7, 79-7, 76 (m, 3H) , 7'43 (dd' lH' 8,6 Hz), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,17 (dd, 2H, J = 9'2' 6,86 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 3,74 (S, 2H)' 3'°8~2'95 2, 67-2, 43 (m, 1H), 2,01-1,88 (m, 4H)' 1,53-1,43 1,37-1,27 (m, 2H); MS (ESI + ) : m/z 524,35 (Μ + H) . 1H, J = 6,6 (m, (m, J = 2,0, Hz), 1H), 2H),
Exemplo 75
1-(4-(3-((IR,4R)-4-(Aminometil)_ciclo-hexanocarboxamido)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(& fluorofenil) acetil)-ureia
A) ((IR,4R)-4-((4-(2-Flúor-4-(3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureido)-fenoxi)-piridin-3-il)-carbamoíl)-ciclo-hexil)-metilcarbamato de benzilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de l-(4-(3-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluoro- 230 fenil)-acetil)-ureia (composto C do exemplo 72, 50 mg, 0,13 mmol) e ácido trans-4-((benziloxicarbonilo)metil)-ciclo-hexanocarboxílico (40 mg, 0,14 mmol, preparado de acordo com a via de sintese descrita por Schaus, J. M. et al. J. Med Chem. 1998, 41, 1943-1955), de acordo com o passo A do exemplo 73, para se obter o composto em epígrafe (30 mg, 34%) com o aspecto de um sólido branco. MS (ESI+) : m/z 672,34 (M + H)+. B) 1-(4-(3-((IR,4R)-4-(Aminometil)-ciclo-hexanocarboxamido)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
Preparou-se uma solução de ((IR,4R)-4-((4-(2-flúor-4-(3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureido)-fenoxi)-piridin-3-il)-carbamoil)-ciclo-hexil)-metilcarbamato de benzilo (25 mg 0, 037 mmol) em MeOH (1,5 mL) e submeteu-se a hidrogenação com paládio a 10%-carvão (15 mg), durante 4 horas, utilizando H2 a partir de um balão de borracha. Removeu-se por filtração o catalisador e concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (18 mg, 90%) com o aspecto de um
sólido amarelo . XH NMR (DMSO-d, 6) δ 10, 62 (s, 1H), 9, 64 (s, 1H) , 9, 01 (s, 1H) , 8,17 (d, 1H , J = = 5,6 Hz) , 7, 79 (dd, 1H, J = = 2, 5, 12,7 Hz) , 7, 42-7,35 (m, 4H), 7,30 (dd, 1H, J = 8,6 , 9, 2 Hz), 7,18 (m, 2H), 6, 66 (d, 1H, J = 5, 6 Hz), 3, 75 (s, 2H) f 2,39 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 1,87- 1, 81 (m, 4H) , 1,46 -1, 35 (m, 1H) , 1, 33-1 ,10 (m, 1H), 0,95 -0, 77 (m, 4H) ; MS (ESI +) : m/z 538,28 (M + H) + . 231
Exemplo 76
1-(4-(3-(Ciclo-hexanocarboxamido)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
Preparou-se uma solução de 1-(4-(3-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia (composto C do exemplo 72, 25 mg, 0,062 mmol) em CH2CI2 (2 mL), tratou-se com Et3N (10 pL, 0,074 mmol) e com cloreto de ciclo-hexanocarbonilo (Aldrich, 11 mg, 0,074 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas.
Adicionou-se uma quantidade suplementar de cloreto de ciclo-hexanocarbonilo (11 mg, 0,074 mmol) à mistura e manteve-se sob reacção durante 18 horas. Diluiu-se a mistura com CH2C12, lavou-se com uma solução aquosa saturada de NaHC03, secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna rápida através de SÍO2, efectuando a eluição com 50%-100% de EtOAc/hexano, para se obter o composto em epígrafe (19 mg, 61%) com o aspecto de um sólido branco. :Η NMR (DMSO-d6) δ 11,03 (s, 1H), 10,57 (m, 1H), 9,60 (m, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 2,0, 13,2 Hz), 7,39-7,33 (m, 3H), 7,28 (dd, 1H, J = 8,6, 9,2 Hz), 7,18-7,14 (m, 2H), 6,65 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 3,73 (s, 2H), 1,81-1,71 (m, 5H), 1,64-1,61 (m, 232 1Η), 1,43-1,34 (m, 2H), 1,29-1,14 (m, 3H); MS (ESI+): m/z 509,27 (M + H)+.
Exemplo 77
1-(4-(3-(4-Aminopiperidina-l-carboxamido)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil) -3- (2-(4-fluorof®nil) -acetil) -ureia, sal dc ácido bis-trifluoroacético
A) 1-(3-Flúor-4-(3-(4-(2-fenoxiacetamido)-piperidina-1-carboxamido)-piridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
Preparou-se uma solução de trifosgénio (50 mg, 0,17 mmol) em CH2CI2 (0,4 mL), arrefeceu-se até -10°C e tratou-se com uma solução de 1-(4-(3-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia (composto C do exemplo 72, 67 mg, 0,17 mmol) e DIPEA (65 pL, 0,37 mmol) em CH2CI2 (0,4 mL) . Agitou-se a mistura a -10°C durante 10 233 minutos e depois tratou-se com uma solução de 4-((carbo-benziloxi)-amido)-piperidina (40 mg, 0,17 mmol, preparada utilizando o procedimento descrito por Schaus, J. M. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1943-1955) e DIPEA (65 pL, 0,37 mmol) em CH2C12 (0,4 mL) . Depois de se agitar durante 2 minutos, aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e depois aqueceu-se até 40°C durante 10 minutos. Diluiu-se a mistura com EtOAc, lavou-se com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna rápida através de Si02, efectuando a eluição com 0%-5% de MeOH/CH2Cl2, para se obter o composto em epígrafe (50 mg, 45%) com o aspecto de um sólido amarelo. MS (ESI+) m/z 659,29 (M + H)+. B) 1-(4-(3-(4-Aminopiperidina-l-carbozamido)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal do ácido bis-trifluoroacético
Preparou-se uma solução de 1-(3-flúor-4-(3-(4-(2-fenoxiacetamido)-piperidina-l-carboxamido)-piridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia (45 mg, 0, 068 mmol) em MeOH absoluto (2,5 mL) e submeteu-se a hidrogenação com paládio a 10%-carvão (15 mg), utilizando H2 a partir de um balão de borracha, durante 2,5 horas. Filtrou-se o catalisador, concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica e purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna A) para se obter o composto em epígrafe. NMR (DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 2,0, 12,7 Hz), 7,37-7,33 (m, 3H), 7,23-7,14 (m, 3H), 6,65 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,05-3,98 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,05- 234 2,91 (m, 1H), 2,88-2,83 (m, 2H), 1,83-1,74 (m, 2H), 1,34-1,20 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 525,35 (M + H)+.
Exemplo 78
1-(4-(2-Amino-3-(4-(2-amino-2-oxoetil)-fenil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal do ácido trifluoroacético
A) Ácido 2-(4-(2-amino-4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-fenil)-acético
Preparou-se uma mistura de 4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-3-iodopiridina-2-amina (composto C do exemplo 34, 88 mg, 0,23 mmol), éster pinacólico do ácido 4-(di-hidroxiborano)-fenilacético (Frontier Scientific Inc., 92 mg, 0,35 mmol), Na2C03 (170 mg, 1,61 mmol), 1,4-dioxano (2 mL) e H20 (2 mL), submeteu-se a desgaseificação por purga com vácuo/árgon e tratou-se com tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (27 mg, 235 0,023 mmol). Depois de se aquecer até 100°C durante 3 horas, ajustou-se o pH da mistura até pH 6 utilizando ácido clorídrico 1 N. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e repartiu-se o resíduo entre EtOAc e tampão de fosfato com pH 7. Extraiu-se a fase aquosa com EtOAc, secou-se os extractos combinados (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro. Triturou-se o produto com uma mistura a 2:1 de EtOAc/MeOH para se obter o produto desejado (70 mg, 80%) com o aspecto de um sólido cor-de-laranja/castanho. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,34 (s, 1H), 8,23 (dd, 1H, J = 3,1, 10,5 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7, 32-7, 25 (m, 5H), 6,26 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 5,62 (s, 2H), 3,57 (s, 2H); MS (ESI + ) : m/z 384, 16 (M + H) + .
B) 2-(4-(2-Amino-4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-fenil)-acetamida
Preparou-se uma solução de ácido 2-(4-(2-amino-4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-fenil)-acético (65 mg, 0,17 mmol) em DMF anidro (1,2 mL), tratou-se com PyBOP (125 mg, 0,24 mmol) e HOBt (32 mg, 0,24 mmol) e depois DIPEA (60 pL, 0,35 mmol) e NH4C1 (19 mg, 0,35 mmol). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 20 minutos, concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e 236 repartiu-se o resíduo entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHC03. Lavou-se a fase de EtOAc com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna rápida através de Si02, efectuando a eluição com 0%-8% de MeOH/CH2Cl2, para se obter o composto em epígrafe (40 mg, 62%) com o aspecto de um óleo âmbar. XH NMR (DMSO-d6) δ 8,23 (dd, 1H, J = 10, ,7,2,5 Hz), , 8,05 (d, 1H, J = 9,2 Hz) 7,93 (d, 1H, J = 6,1 Hz) , 7 ,42- -7,32 (m, 2H), 7, 33- -7,25 (m 4H), 6,92 (s, 1H), 6, 25 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 5, 64 (s, 2H) 3,36 (s, 2H); MS (ESO): m/z 383,17 (M + H)+.
C) 2-(4-(2-Amino-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-fenil)-acetamida
Preparou-se uma mistura de 2-(4-(2-amino-4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-fenil)-acetamida (32 mg, 0,086 mmol), DMF (1 mL), EtOH (1 mL) e H20 (1 mL), tratou-se com pó de Fe (67 mg, 1,2 mmol) e NH4CI (128 mg, 2,4 mmol) e aqueceu-se a mistura a 100°C durante 20 minutos. Filtrou-se a mistura através de celite®, ajustou-se 0 pH do filtrado até pH 7 utilizando tampão fosfato e depois extraiu-se a mistura com EtOAc. Secou-se o extracto orgânico (MgS04) e concentrou-se para se obter o produto desejado (20 mg, 67%) com o aspecto de um sólido amarelo-castanho. MS (ESI+) : m/z 353,32 (M + H)+. 237 D) 1-(4-(2-Amino-3-(4-(2-amino-2-oxoetil)-fenil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal do ácido trifluoroacético
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 2 — (4 — (2-amino-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-fenil)-acetamida (19 mg, 0,054 mmol) e de uma solução a 0,3 M de isocianato de 2-(4-fluorofenil)-acetilo em tolueno (composto D do exemplo 11, 0,27 mL, 0,081 mmol), de um modo idêntico ao descrito no passo D do exemplo 33. Purificou-se a mistura de reacção por HPLC preparativa (coluna A) para se obter o composto em epígrafe (9 mg, 26%) com o aspecto de
um sólido branco. XH NMR 1 ;DMSO-d6) : δ 11,03 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,76 (dd, 1H, J O CM II 13,2 Hz), 7,44-7,42 (m, 3H), 7,37-7,29 (m, 6H), 7,16 (dd, 2H, J = 8,6, 8,8 Hz), 6,94 (s, 1H), 6,31 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 3,72 (s, 2H), 3,43 (s, 2H); MS (ESI + ) : m/z 532,24 (M + H) + .
Exemplo 79
1-(4-(2-Amino-3-(2-(piridin-2-il)-etinil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal dicloridrato 238
A) 4-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-3-(2-(piridin-2-il)-etinil)-piridina-2-amina
Preparou-se uma mistura de 4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-3-iodopiridina-2-amina (composto C do exemplo 34, 100 mg, 0,27 mmol) e 2-etinilpiridina (Aldrich, 57 mg, 0,54 mmol), THF (2 mL) e Et3N (2 mL), submeteu-se a desgaseificação por purga com vácuo/árgon e tratou-se, à vez, com Cul (6 mg, 0, 032 mmol) e (Ph3P)4Pd (20 mg, 0,017 mmol). Aqueceu-se a mistura a 60°C durante 45 minutos, arrefeceu-se, repartiu-se entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro. Purificou-se o residuo por cromatografia rápida através de Si02, efectuando a eluição com 0%-l,5% de MeOH/CH2Cl2, para se obter o composto em epígrafe (55 mg, 58%) com o aspecto de um sólido castanho. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,53 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8,39 (dd, 1H, J = 2,5, 10,7 Hz), 8,15 (dm, 1H, J = 8.1 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8,1
Hz), 7,71 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 8,6, 8,6
Hz), 7,38-7,34 (m, 1H), 6,71 (s, 2H), 6,21 (d, 1H, J = 5,6 Hz); MS (ESI + ) : m/z 351,25 (M + H) + . 239
Β) 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-3-(2-(piridin-2-il)-etinil)-piridina-2-amina
Preparou-se uma mistura de 4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-3-(2-(piridin-2-il)-etinil)-piridina-2-amina (35 mg, 0,1 mmol), THF (1,5 mL) e MeOH (1,5 ml), tratou-se com pó de zinco (65 mg, 1,0 mmol) e NH4C1 (53 mg, 1,0 mmol) e aqueceu-se a 60°C durante 45 minutos. Arrefeceu-se a mistura de reacção, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Repartiu-se o residuo entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHC03. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se (MgSCh) e concentrou-se para se obter o composto em epígrafe (25 mg, 78%) com o aspecto de um sólido castanho. MS (ES+) : m/z 321,2 (M + H)+. C) 1-(4-(2-Amino-3-(2-(piridin-2-il)-etinil)-piridin-4- iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal dicloridrato
Preparou-se uma solução de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-3-(2-(piridin-2-il)-etinil)-piridina-2-amina (25 mg, 0,078 mmol) em THF (2 mL), arrefeceu-se até 0°C e tratou-se com uma solução a 0,3 M de isocianato de 2-(4-fluorofenil)-acetilo em tolueno (composto D do exemplo 11, 0,26 mL, 0,078 mmol). Decorrida 1 hora, aqueceu-se a mistura até à 240 temperatura ambiente e agitou-se durante 15 minutos. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna A) para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sal de TFA. Dissolveu-se o sal de TF A em MeOH anidro, tratou-se com HC1 1 M/Et20 a 0°C e agitou-se durante 5 minutos. Concentrou-se então a mistura sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (18 mg, 41%) com o aspecto de um sólido castanho. NMR (DMSO-de) δ 11,06 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 8,22 (s, 2H) , 7,99 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,94-7,81 (m, 3H) , 7, 48-7, 44 (m, 3H) , 7,37-7,33 (m, 2H), 7,16 (dd, 2H, J = 6,2, 9,2 Hz), 6,30 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 3,74 (s, 2H) ; MS (ESI + ) : m/z 500,21 (M + H)+.
Exemplo 80
1-(4-(2-Acetamidopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal cloridrato 241
A) 4-(2-Carbamoíl-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se uma mistura de 4-(4-amino-2-fluoro-fenoxi)-picolinamida (composto B' do exemplo 24, 190 mg, 0,76 mmol), álcool terc-butílico (2 mL), 1,4-dioxano (1 mL), DMF (1 mL) e B0C2O (167 mg, 0,76 mmol) e aqueceu-se a 65°C durante 16 horas. Adicionou-se porções suplementares de Boc20 (85 mg e 60 mg) decorridas 16 horas e 32 horas, respectivamente, e aqueceu-se a mistura durante um total de 40 horas. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e repartiu-se o resíduo entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHC03. Secou-se a fase de EtOAc (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro. Purificou-se o residuo por cromatografia rápida através de Si02, efectuando a eluição com 30%-60% de EtOAc/hexano, para se obter o composto em epigrafe (180 mg, 68%) com o aspecto de um sólido castanho. 1R NMR (DMSO-d6) δ 9,74 (s, 1H) , 8,52 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,13 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 7,35-7,31 (m, 3H), 7,18 (dd, 1H, J = 5,6, 2,5 Hz), 1,39 (s, 9H); MS (ESI + ) : m/z 348,22 (M + H) + . 242Ιϊ Ο Ο /¾
K.jsF η2ν ν Β) 4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se uma solução de KOH (280 mg, 5,0 mmol) em H2O (2 mL), arrefeceu-se até 0°C-5°C, tratou-se, gota a gota, com bromo (162 mg, 1,0 mmol) e agitou-se a mistura durante 5 minutos. Adicionou-se 4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (347 mg, 1,0 mmol) à mistura numa só porção, sob a forma de um sólido, e depois adicionou-se 1,4-dioxano (3 mL) para dissolver os materiais sólidos. Agitou-se a mistura de reacção à
temperatura ambiente durante 30 minutos e depois a 55°C durante 45 minutos. Arrefeceu-se então a mistura até à temperatura ambiente, tratou-se com HOAc (0,5 mL) e agitou-se até persistir espuma. Aqueceu-se novamente a mistura a 55°C durante 20 minutos, arrefeceu-se até à temperatura ambiente, tratou-se com KOH (350 mg) e extraiu-se com CH2C12. Secou-se o extracto orgânico (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna rápida através de Si02, efectuando a eluição com 30%-70% de EtOAc/hexano, para se obter o composto em epígrafe (265 mg, 83%). XH NMR (DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 7,26-7,18 (m, 2H), 6,12 (dd, 1H, J = 2,0, 6,1 Hz), 243 5,93 (s, 2H), 5,74 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 1,47 (s, 9H) ; MS (ESI +) : m/z 320,23 (M + H)\
C) 4-(2-Acetamidopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo
Arrefeceu-se até 10°C 4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3- fluorofenilcarbamato de terc-butilo (150 mg, 0,47 mmol) em piridina anidra (0,5 mL), tratou-se com cloreto de acetilo (33 pL, 0,47 mmol) e agitou-se a mistura durante 45 minutos. Adicionou-se uma porção suplementar de cloreto de acetilo (16 pL, 0,24 mmol) à mistura de reacção e manteve-se sob agitação durante 25 minutos. Diluiu-se a mistura com EtOAc (20 mL), lavou-se com salmoura, secou-se (MgSCp) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (115 mg, 68%) . XH NMR (DMSO-d6) δ 10,55 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7, 63-7,55 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 2H), 6,68-6,63 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,48 (s, 9H); MS (ESI + ) : m/z 362,22 (M + M+) . 244
D) N-(4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-piridin-2-il)-acetamida
Preparou-se uma solução de 4-(2-acetamidopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (110 mg, 0,30 mmol) em HC1 4 M/l, 4-dioxano (1,5 mL) e agitou-se a 0°C durante 20 minutos e depois à temperatura ambiente durante 25 minutos. Diluiu-se a mistura com EtOAc (25 mL) e uma solução aquosa saturada de NaHC03 (20 mL) e agitou-se vigorosamente durante 5 minutos. Lavou-se a fase de EtOAc com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epigrafe (69 mg, 87%) com o aspecto de um sólido amarelo. 1h NMR (DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,60 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H, J = 8,6, 9,2 Hz), 6,60 (dd, 1H, J = 2,5, 5,6 Hz), 6,48 (dd, 1H, J = 2,5, 13,2 Hz), 6,40 (dd, 1H, J = 2,0, 8,6 Hz), 5,44 (s, 2H), 2,02 (s, 3H). E) 1-(4-(2-Acetamidopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal cloridrato
Preparou-se uma solução de N-(4-(4-amino-2-fluoro-fenoxi)-piridin-2-il)-acetamida (20 mg, 0,077 mmol) em THF (1 mL), tratou-se com uma solução a 0,3 M de isocianato de 2-(4-fluorofenil)-acetilo em tolueno (composto D do exemplo 11, 0,26 mL, 0,77 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura 245 ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e purificou-se o residuo por HPLC preparativa (coluna A) para se obter o composto em epígrafe sob a forma do sal de TFA. Dissolveu-se o sal de TFA em MeOH anidro, tratou-se com HC1 1 M/Et20 a 0°C e agitou-se durante 5 minutos. Concentrou-se então a mistura sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (12 mg, 33%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (DMSO- d6) : δ 11,04 (s, 1H), 10, 65 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 7, 77 (dd, 1H, J = 2,0, 12,7 Hz) , 7,56 (m, 1H), 7,40-7,30 (m, 5H), 7,18-7,14 (m, 2H), 6,71 (dd, 1H, J = 2,5, 6,1 Hz) , 3,74 (s, 2H), 2,03 (s , 3H) ; MS (ESI + ) : m/z 441,18 (M + H) + .
Exemplo 81
D
N-(4-(2-Acetamidopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2,6-difluorobenzamida, sal cloridrato
Preparou-se uma solução de N-(4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridin-2-il)-acetamida (composto B' do exemplo 24, 15 mg, 0,057 mmol) em THF (0,5 mL), tratou-se com DIPEA (15 pL, 0, 086 mmol) e cloreto de 2,6-diflurobenzoílo (10 mg, 0,057 mmol) e agitou-se a mistura à 246 temperatura ambiente durante 1,5 horas. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna A) para se obter o composto em epígrafe sob a forma do sal de TFA. Dissolveu-se o sal de TFA em MeOH anidro, tratou-se com HC1 1 M/Et20 a 0°C e agitou-se durante 5 minutos. Concentrou-se então a mistura sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (15 mg, 60%) com o aspecto de um sólido esbranquiçado. NMR (DMSO-d6) δ 11,17 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,89 (dd, 1H, J= 2,0, 12,7 Hz), 7, 66-7, 59 (m, 1H), 7, 53-7, 50 (m, 2H) , 7,42 (dd, 1H, J = 8,6, 9,2 Hz), 7,28 (dd, 2H, J = 8,1, 8,1 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 2,0, 6,1 Hz), 2,06 (s, 3H) ; MS (ESI + ) : m/z 402, 13 (M + H)+.
Exemplo 82
H H
H 1-(3-Flúor-4-(2-(2-morfolinoetilamino)-piridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal dicloridrato 247
A) N-(4-(2-Cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-acetamida
Preparou-se uma mistura de N-(3—flúor-4-hidroxifenil)-acetamida (composto A do exemplo 13, 1,33 g, 7,87 mmol), 2-cloro-4-nitropiridina (Aldrich, 1,24 g, 7,87 mmol), K2C03 (1,6 g, 11,8 mmol) e DMF (25 mL) e aqueceu-se a 100 °C durante 9 horas. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e repartiu-se o resíduo entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHC03. Lavou-se a fase de EtOAc com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna rápida através de Si02, efectuando a eluição com 30%—80% de EtOAc em hexano, para se obter o composto em epígrafe (1,6 g, 73%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido. NMR (DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 14 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,33 (m, 2H) , 7,02 (m, 1H), 2,06 (s, 3H); MS (ESI + ) : m/z 281,16 (M + H) + . 248 248
ί Β) Ν-(4-(2-Cloropiridin-4-iloxi-l-óxido)-3-fluorofenil)-acetamida
Preparou-se uma mistura de N-(4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-acetamida (0,98 g, 3,5 mmol), ácido m-cloroperoxibenzóico >90% (1,3 g, 7,6 mmol) e CHC13 (50 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 60 horas. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e triturou-se o residuo com Et20 (2 x 100 mL) para se obter o composto em epígrafe (0,89 g, 86%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido. :H NMR (DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 13 Hz), 7,33-7,32 (m, 3H), 7,02 (dd, 1H, J = 3,5, 7,5 Hz), 2,06 (s, 3H); MS (ESI): m/z 295,04 (M + H)+.
H
Õ"
H C) N-(3-Flúor-4-(2-(2-morfolinoetilamino)-piridin-4-iloxi-1-óxido)-fenil)-acetamida 249
Preparou-se uma mistura de cloridrato de N-(4-(2-cloropiridin-4-iloxi-l-óxido)-3-fluorofenil)-acetamida (205 mg, 0,62 mmol), 4-(2-aminoetil)-morfolina (Aldrich, 169 mg, 1,30 mmol) e EtOH absoluto e aqueceu-se ao refluxo durante 16 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica, tratou-se o resíduo com H20 (3 mL) e aplicou-se a um cartucho de 10 g de 'Varian C-18'. Efectuou-se a eluição do cartucho em primeiro lugar com H20 e depois com 30% de MeOH em H20. Combinou-se o eluente que continha o produto desejado, concentrou-se até um volume de 5 mL e extraiu-se três vezes com EtOAc. Lavou-se os extractos combinados com salmoura, secou-se (MgSCh) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (100 mg, 40% ) · XH NMR ( DMSO-de) δ 10,22 (s, 1H) , 7,84 (d, 1H, J = 6 Hz ), 7,77 ( dd, 1H, J = 2, 12 Hz), 7 ,31 (dd, 1H, J = 2, 9 Hz) , 7, 24 (dd , 1H , J = 9 , 9 Hz), 6,41 (m, 1H), 6,13 (dd, 1H, , J = 2, 6 Hz) , 5, 81 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,56-3,48 (m, 2H), 3,31 -3, 19 (m, 4H) , 2 ,38 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,40-2,28 (m, 4H), 2,06 (S, 3H); MS (ESI + ) : m/z 405,22 (M + H)+
H D) N-(3-Flúor-4-(2-(2-morfolinoetilamino)-piridin-4-iloxi)-fenil)-acetamida, sal do ácido trifluoroacético
Preparou-se uma mistura de N-(3-flúor-4-(2-(2-morfolinoetilamino)-piridin-4-iloxi-l-óxido)-fenil)- 250 acetamida (100 mg, 0,26 mmol) e polímero de trifenilfosfina (1,4-2,0 mmol/g) com suporte em poliestireno (500 mg) e DMF (2 mL) e agitou-se a 135°C durante 15 horas. Filtrou-se a mistura para se remover a resina e lavou-se a resina com DMF e com EtOAc. Combinou-se o filtrado e as águas de lavagem da filtração e concentrou-se. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna A) para se obter o composto em epígrafe (45 mg, 24%) com o aspecto de um sólido branco. 1E NMR (DMSO-d6) δ 10,33 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 7 Hz) 7,84 (dd, 1H, J = 2, 13 Hz), 7,39-7,31 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,83 (s, 4H), 3,60-3,48 (m, 2H), 3,32-3,18 (m, 6H), 2,08 (s, 3H) ; MS (ESI + ) : m/z 375,12 (M + H)+.
E) 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-N-(2-morfolinoetil)-piridina-2-amina, sal cloridrato
Preparou-se uma mistura de trifluoroacetato de N— (3 — flúor-4-(2-(2-morfolinoetilamino)-piridin-4-iloxi)-fenil)-acetamida (40 mg), MeOH (1 mL) e HC1 6 M (0,2 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas. Concentrou-se a mistura num evaporador rotativo e liofilizou-se o resíduo para se obter o composto em epígrafe (30 mg) com o aspecto de um sólido branco. 1R NMR (DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 9, 9 Hz), 6,65-6, 63 (m, 2H), 6,54 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,31 (s, 251 1Η), 3,90-3, 75 (m 6H), 3,37-3,21 (m, 6H) ; MS (ESI-): m/z 373,14 (M + H)+. F) 1-(3-Flúor-4-(2-(2-morfolinoetilamino)-piridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal dicloridrato
Preparou-se uma solução de cloridrato de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-N-(2-morfolinoetil)-piridina-2-amina (15 mg, 0, 045 mmol) em MeOH (5 mL), tratou-se com Et3N (2 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 minutos. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica para se remover o MeOH, colocou-se em suspensão o residuo em THF (1 mL) e tratou-se com uma solução a 0,3 M de isocianato de 2-(4-fluorofenil)-acetilo em tolueno (composto D do exemplo 11, 180 mL, 0,054 mmol). Depois de se agitar, concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e repartiu-se o residuo entre EtOAc e uma solução saturada de NaHC03. Separou-se a fase de EtOAc, lavou-se com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna A) para se obter o composto em epígrafe sob a forma de um sal de TFA. Dissolveu-se o sal de TFA em MeOH anidro e tratou-se com HC1 1 N/Et20 a 0°C e agitou-se durante 5 minutos. Concentrou-se então a mistura sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (10 mg, 43%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (DMSO-d6) δ 11,05 (s, lH), 10,61 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7, 86-7, 73 (m, 1H) , 7, 48-7, 38 (m, 1H) , 7,37- 7,30 (m, 3H), 7,24-7,04 (m, 2H) , 6,60 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,98-3,60 (m, 8H), 3,74 (s, 2H), 3,39-3,19 (m, 4H); MS (ESI + ) : m/z 512,2 (M + H) + . 252
Os compostos dos exemplos 83 a 85 foram preparados de um modo idêntico ao descrito para o exemplo 82.
Exemplo 83
H
V
Η H 0 0 f 1-(3-Flúor-4-(2-(3-morfolinopropilamino)-piridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal cloridrato XH NMR (DMSO-d6) δ 11, 06 (s, 1H), 10, 62 (s, 1H), , 93 (d, 1H, J = 7, 1 Hz) , 7, 83 (d, 1H, J = 12, 7 Hz) , 7, 45- 7, ,33 (m, 4H). , 7,16 (dd, 2H, J = 8,6, 9,2 Hz) , 6,64 (S, 1H), 6, ,23 (s, 1H) , 3,95-3,76 (m, 4H), 3,74 (s, 2H), 3, 70' -3, 48 (m, 4H) , 3, 48-3,35 (m, 2H) , 3 ,20-3,04 (m, 2H) , 2, 02 -1, 93 (m, 2H) .
Exemplo 84
H 253 1-(4-(2-(3-(Dimetilamino)-propilamino)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal cloridrato XH NMR (DMSO-de) δ 11,06 (s, 1H) , 10,62 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,82 (dd, 1H, J = 2,0, 12,7 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 2,6, 8,6 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,16 (dd, 2H, J = 8,7, 9,1 Hz), 6,65 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 3, 45-3, 36 (m, 2H), 3,13-3,03 (m, 2H), 2,73 (s, 3H) , 2,72 (s, 3H), 1,94-1, 90 (m, 2H) .
Exemplo 85
sal 1-(4-(2-(4-(Dimetilamino)-butilamino)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, cloridrato MS (ESI+): m/z 498,2 (M + H)+. 254
Exemplo 86 254
1-(4-(2, 6-Diaminopiridin-4-iloxi)-3-flu°r0^en^ ^ ^ ^ fluorofenil)-acetil)-ureia, sal cloridr^to 0^
0 0 Ά) 4-Cloropiridina-2, 6-dicarboxamida
Preparou-se uma mistura de ácido quelidâmico (3,19 g, 17,0 mmol), PC15 (2,1 g) e CC14 (30 mL), manteve-se ao refluxo durante 6 horas, depois arrefeceu-se até 65°C e tratou-se com MeOH (5 mL), sob refluxo suave. Manteve-se a mistura ao refluxo durante 5 horas e depois concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Tratou-se o residuo com gelo fundente (50 mL), recolheu-se por filtração o sólido precipitado e secou-se por sucção no funil para se obter cristais primários de 2,6-biscarbometoxi-4-cloropiridina (2,4 g). Tratou-se o produto com NH3 ~7 M/MeOH e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Filtrou-se a mistura para se recolher o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco (1,8 g, 53%). XH NMR (DMSO-d6) δ 8,91 (s, 2H), 8,15 (s, 2H), 7,87 (s, 2H). 255
HHSos
B) 4-(2,6-Dicarbamoilpiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil- carbamato de terc-butilo
Preparou-se uma solução de N-Boc-4-amino-2-fluorofenol (228 mg, 1,0 mmol) em DMF (2 mL), tratou-se com t-BuOK (124 mg, 1,1 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Tratou-se a mistura com 4-cloropiridina-2,6-dicarboxamida (200 mg, 1,0 mmol) e K2C03 (35 mg, 0,5 mmol) e aqueceu-se a 80°C durante 1,5 horas. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica, tratou-se com EtOAc (10 mL) e H20 (10 mL) e filtrou-se para se remover o material insolúvel. Lavou-se a fase de EtOAc com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida através de Si02, efectuando a eluição com 30%-100% de EtOAc/hexano, para se obter o composto em epígrafe (170 mg, 44%) com o aspecto de um sólido branco que continha 10% de cloropiridina de partida. XH NMR (DMSO-d6) δ 9,77 (s, 1H), 8,86 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 7,55 (S, 2H), 7,38-7,31 (m, 2H), 1,48 (S, 9H). 256
0'
HM C) 4-(2,6-Diaminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 4-(2,6-dicarbamoilpiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (110 mg, 0,28 mmol), utilizando um procedimento idêntico ao descrito no passo B do exemplo 80. Submeteu-se a cromatografia rápida através de Si02, efectuando a eluição com 0%-2% de MeOH/EtOAc, para se obter o composto em epígrafe (60 mg, 63%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (DMS0-d6) δ 9,60 (s, 1H) , 7,50 (dd, 1H, J= 1,8, 13,6 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 2,2, 8,7 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 8,7, 9,2 Hz), 5,40 (s, 4H) , 5,13 (s, 2H) , 1,47 (s, 9H) ; MS (ESI + ) : m/z 335,23 (M + H) + .
D) 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-piridina-2,6-diamina
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 4-(2,6-diaminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilcarbamato de terc- 257 butilo (30 mg, 0,089 mmol), de um modo idêntico ao descrito no passo D do exemplo 80, para se obter um óleo límpido (20 mg, 100%). MS (ESI+): m/z 235,22 (M + H)+. E) 1-(4-(2, 6-Diaminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3- (2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal cloridrato
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 4—(4— amino-2-fluorofenoxi)-piridina-2,6-diamina (19 mg, 0,081 mmol) e de uma solução de isocianato de 2-(4-fluorofenil)-acetilo em tolueno (0,3 M, composto D do exemplo 11, 0,27 mL, 0,081 mmol), de um modo idêntico ao descrito no passo D do exemplo 33. Purificou-se a mistura de reacção por HPLC preparativa (coluna A) para se obter o composto em epígrafe sob a forma de um sal de TFA. Dissolveu-se o sal de TFA em MeOH anidro, tratou-se com HC1 1 M/Et20 a 0°C e agitou-se durante 5 minutos. Concentrou-se então a mistura sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (8 mg, 24%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,01 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H, J = 2,6, 12,7 Hz), 7,36-7,30 (m, 3H), 7,22-7,14 (m, 3H), 5,52 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 3,73 (s, 2H) ; MS (ESI + ) : m/z 414,09 (M + H) + . 258
Exemplo 87
1-(4-((2-(3-(Dimetilamino)-propilamino)-piridin-4-il)-metil)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal dicloridrato
A) 4-Bromo-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo A uma solução de 4-bromo-3-fluorobenzenamina (Lancaster, 7,05 g, 37,1 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (40 mL), à temperatura ambiente, adicionou-se (Boc)20 (8,10 g, 37,1 mmol) e trietilamina (5,17 mL, 37,1 mmol). Aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo de um dia para o outro. Depois de se arrefecer, concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna rápida através de S1O2, efectuando a eluição com 20% de diclorometano em hexano e depois com 20% de acetato de etilo em hexano, para se obter 4-bromo-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (5,30 g, rendimento de 49%). MS (ESI+): m/z 290,2 (M + H)+. 259
Β) 4-((2-Cloropiridin-4-il)-(hidroxi)-metil)-3-fluoro- fenilcarbamato de terc-butilo A uma solução de 4-bromo-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (2,60 g, 9,0 mmol) em THF anidro (30 mL) a -78°C, adicionou-se MeMgBr (3,0 M em Et20, 3,1 mL, 9,3 mmol), com o auxilio de uma seringa. Agitou-se a solução durante 10 minutos à essa temperatura e depois aqueceu-se até 0°C durante 0,5 hora. Depois de se arrefecer novamente a solução até -78°C, adicionou-se uma solução de t-BuLi (1,7 M em hexano, 10,6 mL, 18,1 mmol) ao longo de 4 minutos. Manteve-se a solução resultante sob agitação durante 5 minutos e depois adicionou-se uma solução de 2-cloroisonicotinaldeído (1,41 g, 10 mmol) (para a preparação veja-se Frey, L. F. et al. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6815) em THF anidro (25 mL), ao longo de 3 minutos. Agitou-se a mistura de reacção a -78°C durante 20 minutos e adicionou-se 2,0 mL de MeOH. Concentrou-se então a solução sob pressão reduzida e dissolveu-se o residuo em 200 mL de EtOAc. Depois lavou-se com H20 (2 x 50 mL) e com salmoura (2 x 50 mL) e secou-se sobre MgS04. Filtrou-se, concentrou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida através de Si02, efectuando a eluição com 0%-50% de EtOAc em hexano, para se obter 4-((2-cloropiridin-4-il)-(hidroxi)- 260 metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (1,30 g, rendimento de 41%). MS (ESI+) : m/z 353,28/355,24 (M + H) + .
A
O C) 4-((2-Cloropiridina-N-óxido-4-il)-(hidroxi)-metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo A uma solução de 4-((2-cloropiridin-4-il)-(hidroxi)-metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (1,20 g, 3,40 mmol) numa mistura de diclorometano (100 mL) e acetato de etilo (10 mL) adicionou-se m-CPBA (70%, 2,34 g, 9,48 mmol). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 horas e depois aqueceu-se ao refluxo durante 5 horas. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida através de Si02, efectuando a eluição com 50% de EtOAc em hexano, 100% de EtOAc e depois 10% de MeOH em EtOAc, para se obter 4-((2-cloropiridina-N-óxido-4-il)-(hidroxi)-metil)-3-fluoro-fenilcarbamate de terc-butilo (840 mg, rendimento de 67%). MS (ESI+) : m/z 369, 13/371, 13 (M + H) + . 261
D) 4-((2-(3-(Dimetilamino)-propilamino)-piridin-4-il)- (hidroxi)-metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo A uma solução de 4-((2-cloropiridina-N-óxido-4-il)-(hidroxi)-metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (80 mg, 0,22 mmol) em EtOH (2,0 mL) adicionou-se N1,N1-dimetilpropano-1,3-diamina (225 mg, 2,2 mmol). Aqueceu-se a mistura de reacção a 80°C durante 12 horas e removeu-se o solvente para se obter 4-((2-(3-(dimetilamino)-propilamino)-piridina-N-óxido-4-il)-(hidroxi)-metil)-3-fluorofenilcarbamato e terc-butilo impuro, o qual foi utilizado directamente no passo subsequente. MS (ESI+) : m/z 435,37 (M + H) + . A uma solução de 4-((2-(3-(dimetilamino)propilamino)-piridina-N-óxido-4-il)-(hidroxi)-metil)-3-fluorofenil-carbamato de terc-butilo (—0,22 mmol) em MeOH (2,0 mL) adicionou-se zinco (114 mg, 1,75 mmol) e NH4C02H (139 mg, 2,20 mmol). Manteve-se a suspensão ao refluxo de um dia para o outro. Adicionou-se mais zinco (114 mg) e NH4CO2H (139 mg) e manteve-se a suspensão ao refluxo durante 2 horas. Depois de se arrefecer, filtrou-se a solução e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se então o resíduo por cromatografia rápida através de Si02, efectuando a eluição com 10%-30% de MeOH em DCM, para se 262 obter 4-((2-(3-(dimetilamino)-propilamino)-piridin-4-il)-(hidroxi)-metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (80 mg, rendimento de 87%). MS (ESI+): m/z 419,34 (M + H)+.
t
O A...'/
H E) 4-(4-Amino-2-fluorobenzil)-N-(3-(dimetilamino)-propil)-piridina-2-amina A uma solução de 4-((2-(3-(dimetilamino)-propilamino)-piridin-4-il)-(hidroxi)-metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (80 mg, 0,19 mmol) em MeOH (5,0 mL) adicionou-se 2 mL de HC1 conc. e paládio sobre carvão (10%, 200 mg). Aqueceu-se a suspensão a 75°C, em ambiente de H2 durante 24 horas. Arrefeceu-se a mistura, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo em 1 mL de NH4OH conc. e extraiu-se com DCM (5x5 mL). Secou-se a camada orgânica combinada sobre Na2S04. Após filtração, concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 4-(4-amino-2-fluorobenzil)-N-(3-(dimetilamino)-propil)-piridina-2-amina (31 mg, rendimento de 40%). MS (ESI+) : m/z 303,31 (M + H) + . F) 1-(4-((2-(3-(Dimetilamino)-propilamino)-piridin-4-il)-metil)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal dicloridrato A uma solução de 4-(4-amino-2-fluorobenzil)-N-(3-(dimetilamino)-propil)-piridina-2-amina (30 mg, 0,1 mmol) 263 em DCM (2 mL) adicionou-se uma solução de isocianato de 2-(4-fluorofenil)-acetilo (composto D do exemplo 11, 0,347 M em tolueno, 0,25 mL). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 0,5 hora e depois extinguiu-se com MeOH. Concentrou-se a solução sob uma pressão hipobárica e purificou-se o resíduo por HPLC preparativa. Recolheu-se as fracções desejadas e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo em MeOH e adicionou-se polímero ligado a dietileno-triamina (50 mg) para se remover o ácido trifluoroacético. Filtrou-se, concentrou-se, converteu-se o resíduo num sal cloridrato por adição de HC1 1 N (0,5 mL) e liofilizou-se para se obter cloridrato de 1-(4-((2-(3-(dimetilamino)-propilamino)-piridin-4-il)-metil)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia (8,0 mg, rendimento de 14%). MS (ESI+): m/z 482,24 (M + H)+.
Exemplo 88
1-(4-( (2- (3- (Dimetilamino) -propilamino) -piridin-4-il) -(hidroxi)-metil)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia 264
A) 4-((2-Cloropiridin-4-il)-(hidroxi)-metil)-fenilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo B do exemplo 87. Converteu-se 2-cloroisonicotinaldeido (141 mg, 1,0 mmol) em 4-((2-cloropiridin-4-il)-(hidroxi)-metil)-fenilcarbamato de terc-butilo (190 mg, rendimento de 57%). MS (ESI + ) : m/z 335, 27/337, 27 (M + H) + .
0' B) 4-((2-Cloropiridina-N-óxido-4-il)-(hidroxi)-metil)-fenilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 87. Converteu-se 4-((2-cloropiridin-4-il)-(hidroxi)-metil)-fenilcarbamato de terc-butilo (78 mg, 0,23 mmol) em 4-((2-cloropiridina-N-óxido-4-il)-(hidroxi)-metil)-fenilcarbamato de terc-butilo (36 mg, rendimento de 44%) . MS (ESI + ) : m/z 351, 28/353,27 (M + H) + . 265
C) 4- ((2-(3-(Dimetilamino)-propilamino)-piridin-4-il)- (hidroxi)-metil)-fenilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo D do exemplo 87. Converteu-se 4-( (2-cloropiridina-N-óxido-4-il)-(hidroxi)-metil)-fenilcarbamato de terc-butilo (36 mg, 0,1 mmol) em 4-((2-(3-(dimetilamino)-propilamino)-piridin-4-il)-(hidroxi)-metil)-fenilcarbamato de terc-butilo (16 mg, rendimento de 40%). MS (ESI+): m/z 401,38 (M + H)+. X .*··· ΊΝ D) (4-Aminofenil)-(2-(3-(dimetilamino)-propilamino)- piridin-4-il)-metanol A uma solução de 4-((2-(3-(dimetilamino)-propilamino)-piridin-4-il)-(hidroxi)-metil)-fenilcarbamato de terc-butilo (16 mg, 0,04 mmol) em 1 mL de DCM adicionou-se EtaSiH (0,1 mL) /TFA em DCM (10%, 0,2 mL) . Agitou-se a mistura durante 1/2 hora, não tendo sido detectada reacção por LC-MS. Adicionou-se mais 0,1 mL de Et3SiH e 0,8 mL de 266 TFA em DCM (10%) e agitou-se a mistura durante 2 horas. Removeu-se o solvente e purificou-se por extracção sólida (cartucho de extracção 'Waters Oásis® MCX') para se obter (4-aminofenil)-(2-(3-(dimetilamino)-propilamino)-piridin-4-il)-metanol (6,0 mg, rendimento de 50%). MS (ESI+) : m/z 301,40 (M + H)+. E) 1-(4-((2-(3-(Dimetilamino)-propilamino)-piridin-4-il)-(hidroxi)-metil)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo F do exemplo 87. Converteu-se 4-aminofenil-(2-(3-(dimetilamino) -propilamino)-piridin-4-il)-metanol (6,0 mg, 0,02 mmol) em ácido bis-trifluoroacético de 1-(4-((2-(3-(dimetilamino) -propilamino)-piridin-4-il)-(hidroxi)-metil)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, (6,1 mg, rendimento de 43%). NMR (CD3OD) δ 7,82 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,50 (m, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,07 (m, 3H), 6,75 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,21-3,49 (m, 4H), 2,90 (s, 6H), 2,08 (m, 2H); MS (ESI+) : m/z 480,31 (M + H) ·
Exemplo 89
l-(4-< <2-*«inoPiridin-4-il)-netil)-3-fluorofenil,-3-(2-,«-£luorofenil)-a=etil)-ureia, sal do ***> trifluoroaoético 267
A) 4-((2-(Alilamino)-piridina-N-óxido-4-il)-(hidroxi)- metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo A uma solução de 4-( (2-cloropiridina-N-óxido-4-il)-(hidroxi)-metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (passo C do exemplo 87, 500 mg, 1,36 mmol) em EtOH (14 mL) adicionou-se alilamina (1,0 mL, 13,6 mmol). Aqueceu-se a mistura a 80°C de um dia para o outro. Depois de se arrefecer, removeu-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida através de S1O2, efectuando a eluição com 0%-15% de MeOH em DCM, para se obter 4-((2-(alilamino)-piridina-N-óxido-4-il)-(hidroxi)-metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (440 mg, rendimento de 83%). MS (ESI+): m/z 390,19 (M + H)+.
B) 4-((2-(Alilamino)-piridin-4-il)-(hidroxi)-metil)-3- fluorofenilcarbamato de terc-butilo 268
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo D do exemplo 87. Converteu-se 4-((2-(alilamino)-piridina-N-óxido-4-il)-(hidroxi)-metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (440 mg, 1,13 mmol) em 4-((2-(alilamino)-piridin-4-il)-(hidroxi)-metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (400 mg, rendimento de 95%). MS (ESI+) : m/z 374,33 (M + H)+.
W N H C) Acetato de (2-(alilamino)-piridin-4-il)-(4-(terc-butoxicarbonilo)-2-fluorofenil)-metilo A uma solução de 4-((2-(alilamino)-piridin-4-il)-(hidroxi)-metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (400 mg, 1,1 mmol) em THF (10 mL) adicionou-se diisopropil-etilamina (DIEA) (0,2 mL, 1,1 mmol), 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (360 mg, 3,0 mmol) e Ac20 (0,29 mL, 3,0 mmol). Agitou-se a mistura de um dia para o outro e depois aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora. Depois de se arrefecer, removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida através de SiC>2, efectuando a eluição com 0%-100% de EtOAc em hexano, para se obter acetato de (2-(alilamino)-piridin-4-il)-(4-(terc-butoxicarbonilo)-2-fluorofenil)-metilo (390 mg, rendimento de 85%). MS (ESI+): m/z 416,33 (M + H)+. 269
D) Acetato de (2-aminopiridin-4-il)-(4-(terc-butoxi-carbonilo)-2-fluorofenil)-metilo
Preparou-se uma solução de acetato de (2-(alilamino)-piridin-4-il)-(4-(terc-butoxicarbonilo)-2-fluorofenil)-metilo (380 mg, 0,91 mmol) numa mistura de Et0H/H20 (a 10:1, 40 mL), desgaseificou-se fazendo borbulhar N2 na solução durante 1 hora. A esta mistura adicionou-se Rh(PPh3)3Cl (80 mg, 0,09 mmol). Manteve-se a solução ao refluxo para se remover o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida através de Si02 e depois purificou-se por HPLC preparativa, para se obter o sal do ácido trifluoroacético de acetato de (2-aminopiridin-4-il)- (4-(terc-butoxicarbonilo)-2-fluoro-fenil)-metilo (185 mg, rendimento de 42%). MS (ESI+) : m/z 376,26 (Μ + H) .
E) 4-((2-Aminopiridin-4-il)-metiD 3 fluorofenilcarbamato de terc-butilo 270 A uma solução de acetato de (2-aminopiridin-4-il) -(4-(terc-butoxicarbonilo)-2-fluorofenil)-metilo sob a forma de um sal de TFA (180 mg, 0,37 mmol) em MeOH (10 mL) adicionou-se Pd a 10%/C (90 mg). Agitou-se a suspensão em ambiente de H2 durante 1 hora. Removeu-se o catalisador e concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica. Purificou-se então o resíduo por cromatografia rápida através de Si02, efectuando a eluição com 3% de MeOH em DCM, para se obter 4-((2-aminopiridin-4-il)-metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo sob a forma de um sal de TFA (73 mg, rendimento de 46%). MS (ESI+): m/z 318,24 (M + H) + .
F) 4-(4-Amino-2-fluorobenzil)-piridina-2-amina A uma solução de 4-((2-aminopiridin-4-il)-metil)-3- fluorofenilcarbamato de terc-butilo sob a forma de um sal de TFA (73 mg, 0,17 mmol) em DCM (4,0 mL) adicionou-se TFA (1,0 mL). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas e removeu-se o solvente sob uma pressão hipobárica para se obter o ácido bis-trifluoroacético de 4-(4-amino-2-fluorobenzil)-piridina-2-amina (70 mg, rendimento de 93%). MS (ESI+): m/z 218,12 (M + H)+. 271 G) 1- (4-((2-Aminopiridin-4-il)-metil)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal do ácido trifluoro-acético
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo F do exemplo 87. Converteu-se 4-(4-Amino-2-fluorobenzil)-piridina-2-amina, sob a forma de sal de 2 TFA (19 mg, 0,042 mmol), em sal do ácido trifluoroacético de 1-(4-( (2 — aminopiridin-4-il)-metil)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluoro-fenil)-acetil)-ureia (19 mg, rendimento de 88%). XH NMR (DMSO-d6) δ 10,94 (s, 1H), 10,47 (s, 1H) , 7,76 (m, 3H), 7,50 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 7,10-7,26 (m, 4H), 7,10 (m, 2H), 6,65 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 6,55 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,65 (s, 2H); MS (ESI+): m/z 397,26 (M + H)+.
Exemplo 90
O 1-(4-(2-Carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-clorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia 272
D A) 4-(4-Amino-2-clorofenoxi)-picolinamida A uma solução de 4-amino-2-clorofenol (Aldrich, 430 mg, 3,0 mmol) em DMF (2,0 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se KOt-Bu (352 mg, 3,2 mmol). Manteve-se sob agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A esta solução adicionou-se então 4-cloropicolinamida (468 mg, 3,0 mmol) e K2C03 (221 mg, 1,6 mmol). Aqueceu-se a solução resultante a 90°C de um dia para o outro. Depois de se arrefecer, diluiu-se a suspensão com 100 mL de EtOAc e 50 mL de H20. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com salmoura (2 χ 25 mL) e secou-se sobre MgS04. Filtrou-se, concentrou-se e triturou-se o sólido com 50 mL de DCM. Recolheu-se então o sólido, lavou-se com DCM (2 χ 20 mL) e com EtOAc (5,0 mL) e secou-se para se obter 4-(4-amino-2-clorofenoxi)-picolinamida (320 mg, rendimento de 40%). MS (ESI+) : m/z 264, 12/266,07 (M + H) + . 273 Η Η
Β) 1-(4-(2-Carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-clorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo F do exemplo 87. Converteu-se 4-(4-amino-2-clorofenoxi)-picolinamida (79 mg, 0,30 mmol) em DMF (1,0 mL) em 1-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-clorofenil)-3-(2-(4-fluoro-fenil)-acetil)-ureia (65 mg, rendimento de 49%). XH NMR (DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 10,58 (s, 1H) , 8,52 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 8,15 (S, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,70 (s, 1H) , 7,55 (m, 1H), 7,39 (m, 3H) , 7,27 (m, 1H), 7,16 (m, 3H), 3,73 (s, 2H); MS (ESI+): m/z 443,17 (M + H)+.
1-(4-(2-Aminopiridin-4"iloxi)-3-clorofenil)-3-(2-(4-fluoro-fenil)-acetil)-ureia, sal cloridrato 274 A uma solução de 1-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-clorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia (Exemplo 90, 27 mg, 0,06 mmol) em DMF (1,0 mL) adicionou-se H20 (2,2 mg, 0,12 mmol), piridina (0,04 mL) e bis (trifluoroacetoxi)-iodobenzeno (Aldrich, 39 mg, 0,09 mmol) à temperatura ambiente. Manteve-se a solução sob agitação de um dia para o outro e depois purificou-se por HPLC preparativa para se obter o produto desejado, o qual se converteu ainda em cloridrato de 1-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-clorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia (19 mg, rendimento de 70%) por meio da adição de uma solução de HC1 1 N (0,5 mL). NMR (DMSO-de) δ 13,50 (s, 1H), 11,02 (s, 1H) , 10,57 (s, 1H), 7,80-7, 95 (m, 4H), 7,55 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,70 (s, 2H); MS (ESI + ) : m/z 415,16 (M + H) + .
Exemplo 92
1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2-clorofenil)-3-(2- (4-fluorofenil)-acetil)-ureia 275
Α) 1-(4-(2-Carbamoilpiridin-4-iloxi)-2-clorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo A do exemplo 90. Converteu-se 4-(4-amino-3-clorofenoxi)-picolinamida (39 mg, 0,19 mmol) em DMF (1,0 mL) em 1-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-2-clorofenil)-3-(2-(4—fluoro-fenil)-acetil)-ureia (18 mg, rendimento de 41%), após purificação por HPLC preparativa. MS (ESI+) : m/z 443,13/ /445,14 (M + H)+. B) 1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2-clorofenil)-3-(2-(4- fluorofenil)-acetil)-ureia
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no exemplo 91. Converteu-se 1-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-2- clorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia (18 mg, 0,04 mmol) em DMF (1,0 mL) em 1-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-2-clorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia (10 mg, rendimento de 55%). XH NMR (DMSO-d6) δ 13,47 (s, 1H), 11,26 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,88 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,17 (m, 2H), 6,64 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,13 (s, 1H) , 3,76 (s, 2H); MS (ESI + ) : m/z 415,18/417,17 (M + H) + . 276 Exemplo 93
P
H2N ^ o 1-(4-(2-Carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-metilfenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
0 A) 4-(4-Amino-2-metilfenoxi)-picolinamida
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo A do exemplo 90. Converteu-se 4-amino-2-metilfenol (246 mg, 2,0 mmol) em 4-(4-amino-2-metilfenoxi)-picolinamida (230 mg, rendimento de 47%). MS (ESI+) : m/z 244, 15 (M + H) + . B) 1-(4-(2-Carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-metilfenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo F do exemplo 87. Converteu-se 4-(4-amino-2-metilfenoxi)-picolinamida (48 mg, 0,2 mmol) em DMF (1,0 mL) em 1-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-metilfenil)-3-(2-(4-fluoro- 277
fenil)-acetil)-ureia (35 mg, rendimento de 41%). NMR
(DMSO-d6) δ 10 ,92 (s, 1H) r 10, 44 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8, 06 (s, 1H), 7, 63 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (m 1H), 7,31 ( m, 2H), 7,24 i (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,06-7,12 (m 4H), 3,69 ( s, 2H), 2,02 ( s, 3H) . MS (ESI + ) : m/z 423, 17 (M H) + .
Exemplo 94
H H
x^v-! i 1 νγγ*ι O O A, M 1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-metilfenil)-3-(2-(4-fluoro-fenil)-acetil)-ureia, sal cloridrato
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo A do exemplo 91. Converteu-se 1-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-metilfenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia (27 mg, 0,06 mmol) em DMF (1,0 mL) em sal cloridrato de 1—(4 — (2-aminopiridin-4-iloxi)-3-metilfenil)-3-(2-(4-fluoro-fenil)-acetil)-ureia (24 mg, rendimento de 88%), após purificação por HPLC . XH NMR i (DMSO- -d6) δ 13, 18 (s, 1H), 10,93 (s , 1H) , 10, 45 (s, 1H), 7, 88 (d, 1H , J = 7,0 Hz) , 7,73 (s, 2H), 7 ,50 ( m, 2H), 7, 29 (: m, 2H), 7, 10 (m, 3H) , 6,56 (d, 1H, J - 7,0 Hz), 5,91 (d, 1H, J = = 2, 5 Hz), 3,68 (s, 2H), 2,02 (s , 3H) ; MS (ESI + ) : m/z 395 , 20 (M + H) + . 278 Exemplo 95
F 1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2-(trifluorometil)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal cloridrato
F
F
A) 4-Amino-3-(trifluorometil)-fenol
Preparou-se uma solução de 4-nitro-3-(trifluorometil)-fenol (Aldrich, 414 mg, 2,0 mmol) em 10 mL de MeOH e adicionou-se Pd a 10%/C (100 mg). Agitou-se a suspensão em ambiente de H2 durante 12 horas, depois filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 4-amino-3-(trifluorometil)-fenol (350 mg, rendimento de 95%), o qual estava suficientemente puro para ser utilizado no passo subsequente. MS (ESI+): m/z 178,02 (M + H)+. 279
Β) 4-(4-Amino-3-(trifluorometil)-fenoxi)-picolinamida
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo A do exemplo 90. Converteu-se 4-amino-3-(trifluorometil)-fenol (177 mg, 1,0 mmol) em DMF (2,0 mL) em 4-(4-amino-3-(trifluorometil)-fenoxi)-picolinamida (180 mg, rendimento de 61%). MS (ESI+): m/z 298,20 (M + H)+.
O
Η H O O
C) 1-(4-(2-Carbamoilpiridin-4-iloxi)-2-(trifluorometil)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo F do exemplo 87. Converteu-se 4-(4-amino-3-(trifluorometil)-fenoxi)-picolinamida (30 mg, 0,1 mmol) em DMF (1,0 mL) em 1-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-2-(trifluorometil)-fenil)- 280 3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia (30 mg, rendimento de 63%). MS (ESI + ) : m/z 477, 12 (M + H) + . D) 1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2-(trifluorometil)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo A do exemplo 91. Converteu-se 1-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-2-(trifluorometil)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil) -ureia (26 mg, 0,055 mmol) em DMF (1,0 mL) em cloridrato de 1-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-2-(trifluorometil) -fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia (15 mg, rendimento de 56%), após purificação por HPLC preparativa. XH NMR (DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 11,28 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,88 (s, 2H), 7,72 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,65 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,66 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,75 (s, 2H); MS (ESI+): m/z 449,14 (M + H)+.
Exemplo 96
F
1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal do ácido trifluoroacético 281
A) 4-(3-Flúor-4-pivalamidofenoxi)-picolinamida A uma solução de 4-amino-3-fluorofenol (Oakwood Products Inc., 252 mg, 2,0 mmol) em NMP (4,0 mL) adicionou-se 4-cloropicolinamida (312 mg, 2,0 mmol) e DIEA (0,3 mL). Aqueceu-se a solução a 250°C num forno de microondas. Depois de se arrefecer, diluiu-se a solução com H20 e extraiu-se a solução com EtOAc (3 χ 40 mL) . Lavou-se os extractos orgânicos combinados com salmoura, secou-se sobre MgSCg. Depois de se filtrar e concentrar, purificou-se o resíduo por cromatografia rápida através de Si02, efectuando a eluição com 0%-30% de MeOH em DCM, para se obter uma fracção que continha 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-picolinamida (pureza de 50%, HPLC-detecção UV) . MS (ESI + ): m/z 248,12 (M + H)+. A uma solução de 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-picolinamida, obtida no passo anterior, em THF (3,0 mL) e DCM (10,0 mL) adicionou-se NaOH 1 N (5,0 mL) e cloreto de trimetilacetilo (0,25 mL, 2 mmol) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução durante 2 horas e depois extraiu-se com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com salmoura e secou-se sobre MgS04. Depois de se filtrar e concentrar, purificou-se o resíduo por cromatografia rápida através de Si02, 282 efectuando a eluição com 0%-100% de EtOAc em hexano, para se obter 4-(3-flúor-4-pivalamidofenoxi)-picolinamida (110 mg, rendimento de 17% para os dois passos). MS (ESI+) : m/z 332,18 (M + H)+.
B) N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-pivalamida
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo A do exemplo 91. Converteu-se 4-(3—flúor-4-pivalamidofenoxi)-picolinamida (110 mg, 0,33 mmol) em acetonitrilo (4 mL) em N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-pivalamida (70 mg, rendimento de 70%). MS (ESI + ) : m/z 304,21 (M + H) + .
C) 4-(4-Amino-3-fluorofenoxi)-piridina-2-amina
Preparou-se uma solução de N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-pivalamida (70 mg, 0,23 mmol) em 3 mL de MeOH e adicionou-se 2 mL de HC1 6 N. Aqueceu-se então a 283 mistura ao refluxo durante 48 horas. Depois de se arrefecer, removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por extracção de sólidos (cartucho de extracção 'Waters Oásis® MCX') para se obter 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-piridina-2-amina (27 mg, rendimento de 54%). MS (ESI+): m/z 220,21 (M + H)+. D) 1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-3-(2- (4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal do ácido trifluoroacético
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo F do exemplo 87. Converteu-se 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-piridina-2-amina (28 mg, 0,095 mmol) em THF (2,0 mL) em ácido acético de 1-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-3-(2-(4-fluoro-fenil)-acetil)-ureia (23 mg, rendimento de 47%), após purificação por HPLC preparativa. XH NMR (DMSO-de) δ 11,20 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 7,70 (s, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,16 (m, 3 H), 6,64 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,11 (S, 1H), 3,75 (s, 2H); MS (ESI + ) : m/z 399, 12 (M + H) + .
Exemplo 97
1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2, 3-difluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal do ácido trifluoroacético 284
A) 4-Amino-2,3-difluorofenol A uma solução de 1,2,3-triflúor-4-nitrobenzeno (Aldrich, 15,0 g, 84,7 mmol) em DMF (25,0 mL) adicionou-se K2CO3 (17,6 g, 127,8 mmol) e álcool benzílico (8,8 mL, 85,0 mmol). Agitou-se a suspensão de um dia para o outro. A esta mistura de reacção adicionou-se então H2O (100 mL) e manteve-se a solução a 4°C de um dia para o outro. Recolheu-se 0 precipitado e lavou-se com H20 para se obter uma mistura de dois isómeros (22,4 g), [1-(benziloxi)-2,3-diflúor-4-nitrobenzeno e 2-(benziloxi)-3,4-diflúor-l-nitrobenzeno, numa proporção de 1:1]. A uma solução de [1-(benziloxi)-2,3-diflúor-4-nitrobenzeno e 2-(benziloxi)-3,4-diflúor-l-nitrobenzeno] (22,4 g, 84,5 mmol) em EtOAc (20,0 mL) e MeOH (100,0 mL) adicionou-se Pd a 10%/C (1,0 g) . Agitou-se a suspensão em ambiente de H2 durante 12 horas. Filtrou-se então a suspensão e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter uma mistura de dois isómeros (12,6 g), [4-amino-2,3-difluorofenol e 6-amino-2, 3-difluorofenol numa proporção de 1:1]. MS (ESI+): m/z 146,00 (M + H)+. 285
Β) Ν-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2,3-difluorofenil)-pivalamida
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo A do exemplo 90. Preparou-se uma mistura de 4-amino-2,3-difluorofenol e 6-amino-2,3-difluorofenol (580 mg, 4,0 mmol) em DMF (3,0 mL) e converteu-se numa mistura de 4 — (4 — amino-2,3-difluorofenoxi)-picolinamida e 4-(6-amino-2,3-difluorofenoxi)-picolinamida (300 mg). MS (ESI+) : m/z 266,13 (M + H)+.
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo A do exemplo 96. Preparou-se uma mistura de 4-(4-amino-2,3-difluorofenoxi)-picolinamida e 4-(6-amino-2,3-difluorofenoxi) -picolinamida (300 mg, 1,13 mmol) e converteu-se numa mistura de 4-(2,3-diflúor-4-pivalamidofenoxi)-picolinamida e 4-(2,3-diflúor-6-pivalamidofenoxi)-picolinamida (406 mg). MS (ESI + ) : m/z 350,20 (M + H) + .
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo A do exemplo 91. Preparou-se uma mistura de 4-(2,3-diflúor-4-pivalamidofenoxi)-picolinamida e 4-(2,3-diflúor-6-pivalamido-fenoxi)-picolinamida (400 mg) e submeteu-se a reacção com bis-(trifluoroacetoxi)-iodobenzeno para se obter sal do ácido trifluoroacético de N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-2,3-difluorofenil)-pivalamida (120 mg, rendimento de 24%), 286 após purificação por HPLC preparativa. MS (ESI + ) : m/z 322,23 (M + H)+.
F
C) 4-(4-Amino-2,3-difluorofenoxi)-piridina-2-amina
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 96. Converteu-se o sal do ácido trifluoracético de N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-2,3-difluorofenil) pivalamida (120 mg, 0,27 mmol) em 4-(4-amino-2,3-difluorofenoxi)-piridina-2-amina (52 mg, rendimento de 81%). MS (ESI+): m/z 238,11 (M + H)+. D) 1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2,3-difluorofenil)-3- (2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal do ácido trifluoro-acético
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo F do exemplo 87. Converteu-se 4-(4-amino-2,3-difluorofenoxi)-piridina-2-amina (24 mg, 0,10 mmol) em THF (3,0 mL) em ácido trifluoroacético de 1-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-2,3-difluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia (21 mg, rendimento de 40%). NMR (DMSO-d6) δ 11,27 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,73 (s, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,17 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,20 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 3,75 (s, 2H) ; MS (ESI + ) : m/z 417,10 (M + H) + . 287
Exemplo 98 287
N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-l-benzil-5-metil-lH-pyrazole-3-carboxamida, sal cloridrato /
A) Ácido l-benzil-5-metil-lH-pirazole-3-carboxílico A uma solução de dicloridrato de 1-benzil-hidrazina (Aldrich, 0,98 g, 5,0 mmol) em EtOH (30 mL) adicionou-se DIEA (2,0 mL) e 2,4-dioxopentanoato de etilo (0,70 mL, 5,0 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo em NaOH 1 N (10 mL) . Aqueceu-se a solução a 60°C durante 1 hora. Depois de se arrefecer, extraiu-se a solução com DCM (3 χ 50 mL). Neutralizou-se a camada aquosa até pH 2,0 e depois extraiu-se com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com salmoura e secou-se sobre MgS04. Filtrou-se e concentrou-se para se obter ácido 1-benzil-5-metil-lH-pirazole-3-carboxílico (1,0 g, rendimento de 92%). MS (ESI+): m/z 217,12 (M + H)+. 288 Β) Ν-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-l-benzil-5-metil-lH-pirazole-3-carboxamida, sal cloridrato
Efectuou-se o acoplamento de 4-(4-amino-2-fluoro-fenoxi)-piridina-2-amina (composto B do exemplo 24, 25 mg, 0,11 mmol) com ácido l-benzil-5-metil-lH-pirazole-3-carboxílico (25 mg, 0,11 mmol), de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 1, para se obter cloridrato de N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-l-benzil-5-metil-lH-pirazole-3-carboxamida (10 mg, rendimento de 20%), após purificação por hplc preparativa. ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H), 7,8-7,98 (m, 3H), 7, 00-7, 65 (m, 9H), 6,71
(m, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 2,24 (s, 3H) ; MS (ESI + ) : m/z 418,21 (M + H) + .
Exemplo 99
F N
H
2-(4-Fluorobenzilsulfinil)-N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-acetamida, sal cloridrato
A) 2-(4-Fluorobenziltio)-acetato de etilo 289 A uma solução de 2-mercaptoacetato de etilo (Aldrich, 1,0 mL, 9,1 mmol) em acetonitrilo (10,0 mL) adicionou-se K2C03 (2,76 g, 20,0 mmol) e 1-(bromometil)-4-fluorobenzeno (2,27 g, 12,0 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas. Depois de se filtrar e concentrar, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna rápida através de Si02 para se obter 2— (4— fluorobenziltio)-acetato de etilo (1,89 g, rendimento de 91%). MS (ESI+) : m/z 251,08 (M + H) + .
B) 2-(4-fluorobenzilsulfinil)-acetato de etilo A uma solução de 2-(4-fluorobenziltio)-acetato de etilo (1,89 g, 8,29 mmol) em DCM (20,0 mL) a -40°C, adicionou-se, gota a gota, uma solução de m-CPBA (a 77%, 1,86 g, 8,29 mmol) em DCM (20,0 mL) . Agitou-se a solução desde -40°C até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Extinguiu-se então a solução com polímero ligado a dietileno-triamina. Depois de se filtrar e concentrar, purificou-se o resíduo por cromatografia rápida através de Si02 para se obter 2-(4-fluorobenzilsulfinil)-acetato de etilo (2,0 g, rendimento de 98%). MS (ESI+) : m/z 267, 09 (M + H) + .
C) Ácido 2-(4-fluorobenzilsulfinil)-acético 290 A uma solução de 2-(4-fluorobenzilsulfinil)-acetato de etilo (1,60 g, 6,55 mmol) em THF (10,0 mL) e MeOH (20,0 mL) adicionou-se NaOH 1 N (20,0 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois de se remover o solvente sob pressão reduzida, neutralizou-se a solução aquosa restante com HC1 1 N (25,0 mL). Extraiu-se com EtOAc (3 x 100 mL) e secou-se a camada orgânica combinada sobre MgS04. Filtrou-se então a solução e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o ácido 2-(4-fluorobenzilsulfinil) -acético (1,25 g, rendimento de 88%). MS (ESI + ) : m/z 217, 05 (M + H) + . D) 2-(4-Fluorobenzilsulfinil)-N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-acetamida, sal cloridrato
Efectuou-se o acoplamento de dicloridrato de 4 — (4— amino-2-fluorofenoxi)-piridina-2-amina (composto B do exemplo 24, 29 mg, 0,10 mmol) com ácido 2-(4-fluorobenzilsulfinil) -acético (22 mg, 0,1 mmol), de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 1, para se obter o sal cloridrato de 2-(4-fluorobenzilsulfinil)-N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-acetamida (17 mg, rendimento de 37%). XH NMR (DMSO-de) δ 10,94 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,85 (m, 3H), 7,39-7, 45 (m, 4H) , 7,23 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 6,70 (m, 1H) , 6,13 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 4,32 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 4,11 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 3,98 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 3,65 (d, 1H, J = 13,0 Hz); MS (ESI+) : m/z 418,26 (M + H) + . 291
Exemplo 100 291 Η
Ψ ϊ
2-(4-Fluorobenzilsulfonil)-Ν-(4-(2-aminopiridin 4 iloxi)-3-fluorofenil)-acetamida, sal cloridrato
F Α) 2-(4-Fluorobenzilsulfonil)-acetato de etilo A uma solução de 2-(4-fluorobenzilsulfinil)-acetato de etilo (370 mg, 1,52 mmol) em DCM (5,0 mL) adicionou-se m-CPBA (a 77%, 450 mg, 2,0 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e depois extinguiu-se com polímero ligado a dietilenio-triamina (1,5 g) . Filtrou-se a mistura de reacção e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 2-(4-fluorobenzilsulfonil)-acetato de etilo (360 mg, rendimento de 91%). MS (ESI + ) : m/z 283,10 (M + H) + .
P B) Ácido 2-(4-Fluorobenzilsulfonil)-acético 292
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 99. Converteu-se 2-(4-fluorobenzilsulfonil)-acetato de etilo (340 mg, 1,31 mmol) no ácido 2 —(4 — fluorobenzilsulfonil)-acético (270 mg, rendimento de 81%). MS (ESI+): m/z 255,05 (M + H)+. C) 2-(4-Fluorobenzilsulfonil)-N-(4-(2-aminopiridin-4- iloxi)-3-fluorofenil)-acetamida, sal cloridrato
Efectuou-se o acoplamento de dicloridrato de 4—(4— amino-2-fluorofenoxi)-piridina-2-amina (50 mg, 0,17 mmol) com ácido 2-(4-fluorobenzilsulfonil)-acético (33 mg, 0,14 mmol), de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 1, para se obter o sal cloridrato de 2—(4— fluorobenzilsulfonil)-N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil)-acetamida (30 mg, rendimento de 45%). NMR (DMSO-de) δ 13 , 40 1 ! s, 1H), 11,15 (s, 1H), 7, 97 (d, 1H, J = 7,0 Hz), > co o 1 7, 90 (m, 3H), 7, 47 (m, 4H), 7,26 (t, 2H, J = 8,5 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,14 (d, 1H, J = 2, 0 Hz) , 4,69 (s, 2H), 4,27 (s, 2H) ; MS (ESI+) : m/ z 434 ,15 (M + H) + .
Exemplo 101
293 Ν-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluoro- sal fenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida, cloridrato
A) 1-(4-Fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo A uma solução de 2-oxo-2H-pirano-3-carboxilato de metilo (Aldrich, 2,31 g, 15 mmol) em THF (40 mL) e DMF (10 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se 4-fluoroanilina (1,67 g, 15 mmol) e agitou-se a mistura de reacção durante 2,5 horas. Verificou-se a precipitação de um sólido. Ao intermediário aduto de 4-fluoroanilina, obtido in situ a partir da adição de Michael, adicionou-se EDCI.HC1 (3,85 g, 20 mmol) e DMAP (120 mg) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reacção adicionou-se HC1 aq. 1 N (50 mL) e EtOAc (150 mL), separou-se a camada de EtOAc, lavou-se a camada aquosa com EtOAc (150 mL), secou-se a camada de EtOAc combinada sobre MgS04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um material semi-sólido (~4,4 q) . A este produto impuro adicionou-se éter (100 mL) e metanol (15 mL), agitou-se e filtrou-se o sólido para se obter um produto sólido indesejado (870 mg). Concentrou-se a solução de filtrado para se obter um produto impuro semi-sólido desejado (2,95 g, crude 80%), o qual era suficientemente puro para ser utilizado no passo subsequente sem mais purificação. NMR (DMSO-d6) δ 8,23 (dd, 1H, J = 7,2, 2,2 294
Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 6,6, 1,7 Hz), 7,32-7,34 (m, 2H), 7,17 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,32 (t, Ir, J = 7,1 Hz), 3,89 (s, 3H); MS (ES+) m/z 248,2 (M + H)+.
B) Ácido l-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxílico
Preparou-se uma mistura de 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo (impuro, 2,45 g, 12 mmol) e NaOH aq. 6 N (2,5 mL) em metanol (60 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas. A esta mistura de reacção adicionou-se lentamente HC1 conc. (1 mL), sob agitação à temperatura ambiente, filtrou-se o sólido precipitado, lavou-se com uma pequena quantidade de água e secou-se para se obter o produto ácido desejado (2,1 g) com o aspecto de um sólido amarelo. Concentrou-se a solução de filtrado sob uma pressão hipobárica. Misturou-se o resíduo com água (50 mL) e lavou-se com EtOAc (2 χ 130 mL). Secou-se as camadas de EtOAc sobre MgS04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Triturou-se o resíduo com uma pequena quantidade de éter para se obter uma segunda colheita de produto (195 mg, total 2,30 g, 82%). XH NMR (DMSO-d6) δ 8,47 (dd, 1H, J = 7,2, 2,2 Hz), 8,19 (dd, 1H, J = 6,6, 1,7 Hz), 7, 62-7, 60 (m, 2H) , 7,42 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,78 (t, 1H, J = 7,1 Hz); MS (ESI + ) m/z 234,2 (M + H) + . 295 C) N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4- fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal cloridrato
Efectuou-se o acoplamento de 4-(4-amino-2-fluoro-fenoxi)-piridina-2-amina (composto B do exemplo 24, 58 mg, 0,20 mmol) com ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxilico (47 mg, 0,20 mmol), de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 1, para se obter o sal cloridrato de N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (22 mg, rendimento de 23%). *Η NMR (DMSO-dg)
δ 13 ,40 (s, 1H), 12, 13 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, , J = : 5,0 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,89 (s, 2H), 7,40-7,60 (m, 6H), 6,72 (m, 2H), 6,17 (d, 1H , J = 2,5 Hz); MS (ESI +) m/z 435, 18 (M + H) + .
Exemplo 102
F
N (S) -N1- (2-Amino-2-oxo-l-feniletil)-N3- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-malonamida, sal cloridrato 296 Η
k*J> Ο Ο
A) 3-(4—(2-Carbamoilpiridin-4-iloxi)-3~fluorofenilanuno)-3~ oxopropanoato de etilo A uma solução de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-picolinamida (composto B' do exemplo 24, 1,0 g, 4,0 mmol) em DMF (10,0 mL) adicionou-se Dl EA (2,0 mL) e 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo (Aldrich, 0,75 mL, 6,0 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas e adicionou-se mais 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo (0,20 mL, 1,6 mmol). Agitou-se a mistura durante 2 horas e depois diluiu-se com EtOAc (200 mL) . Lavou-se com H20 e com salmoura e depois secou-se sobre MgSCh. Depois de se filtrar e concentrar, triturou-se o resíduo com DCM e filtrou-se para se obter 3-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanoato de etilo (900 mg, rendimento de 62%). MS (ESI+) m/z 362,28 (M + H)+.
297 Β) 3-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanoato de etilo
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo A do exemplo 91. Converteu-se 3-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanoato de etilo (900 mg, 2,5 mmol) em DMF (10,0 mL) em 3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanoato de etilo (710 mg, rendimento de 86%). MS (ESI+) m/z 334,26 (M + H)+.
C) Ácido 3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino) -3-oxopropanóico
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 99. Converteu-se 3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanoato de etilo (700 mg, 2,10 mmol) no ácido 3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluoro-fenilamino)-3-oxopropanóico (630 mg, rendimento de 98%). MS (ESI+) m/z 306,20 (M + H)+. D) (S) -N1- (2-Amino-2-oxo-l-feniletil) -N3- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-malonamida, sal cloridrato
Efectuou-se o acoplamento de ácido 3-(4-(2-amino-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanóico (30 mg, 0,10 mmol) com cloridrato de (S)-2-amino-2-fenil-acetamida (Acros, 28 mg, 0,15 mmol), de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 1, para se obter o sal 298 cloridrato de (S)-N1-(2-amino-2-oxo-l-feniletil)-N3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-malonamida (25 mg, rendimento de 53%). 3H NMR (DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 8,80 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,77-7,90 (m, 4H), 7,20-7, 45 (m, 8H), 6,70 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,39 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 3,48 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 3,41 (d, 1H, J = 15,0 Hz); MS (ESI + ) m/z 438,26 (M + H)\
Exemplo 103
(R) -N1- (2-Amino-2-oxo-l-feniletil)-N3- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-malonamida, sal cloridrato
Efectuou-se o acoplamento de ácido 3-(4-(2-amino-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanóico (composto C do exemplo 102, 30 mg, 0,10 mmol) com cloridrato de (R)-2-amino-2-fenilacetamida (Bachem, 28 mg, 0,15 mmol), de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 1, para se obter o sal cloridrato de (R) —N1 — (2 — amino-2-oxo-l-feniletil)-N3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-malonamida (14 mg, rendimento de 30%). 3H NMR (DMSO-de) δ 10,65 (s, 1H), 8,76 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,75-7,88 (m, 4H), 7,20-7,43 (m, 8H), 6,66 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,35 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 3,45 299 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 3,37 (d, 1H, J = 15,0 Hz); MS (ESI + ) m/z 438,23 (M + H)+.
Exemplo 104
2-(3-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanamido)-2-fenilacetato de (S)-metilo, sal cloridrato
Efectuou-se o acoplamento do ácido 3-(4-(2-amino-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanóico (composto C do exemplo 102, 30 mg, 0,10 mmol) com cloridrato de 2-amino-2-fenilacetato de (S)-metilo (Aldrich, 30 mg, 0,10 mmol), de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 1, para se obter o sal cloridrato de 2-(3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluoro-fenilamino)-3-oxopropanamido)-2-fenilacetato de (S)-metilo, sal cloridrato (21 mg, rendimento de 43%). XH NMR (DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H), 9,04 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,97 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 7,75-7,88 (m, 3H), 7,42 (m, 7H), 6,72 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 6,12 (s, 1H), 5,45 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 3,63 (s, 3H), 3,43-3,38 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 453,26 (M + H)+. 300
Exemplo 105
2-(3-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanamido)-2-fenilacetato de (R)-metilo, sal cloridrato
Efectuou-se o acoplamento do ácido 3-(4-(2-amino-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanóico (composto C do exemplo 102, 30 mg, 0,10 mmol) com sal cloridrato de 2-amino-2-fenilacetato de (R)-metilo (Aldrich, 30 mg, 0,10 mmol), de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 1, para se obter o sal cloridrato de 2- (3-(4- (2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino) -3-oxopropanamido)-2-fenilacetato de (R)-metilo (25 mg, rendimento de 51%). XH NMR (DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H), 9,03 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,96 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,77-7,88 (m, 3H) , 7,42 (m, 7H), 6,71 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 6,12 (s, 1H) , 5,44 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 3,63 (s, 3H), 3,44-3,38 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 453,29 (M + H)+. 301
Exemplo 106
N1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N3-ciclo-pentilmalonamida, sal cloridrato
Efectuou-se o acoplamento do ácido 3-(4-(2-amino-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanóico (composto C do exemplo 102, 30 mg, 0,10 mmol) com ciclo-pentanamina (Aldrich, 17 mg, 0,2 mmol), de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 1, para se obter o sal cloridrato de N1-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil)-N3-ciclopentilmalonamida (18 mg, rendimento de 44%). XH NMR (DMSO-de) δ 13,34 (s, 1H) , 10,66 (s, 1H) , 8,15 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,96 (d, 1H, j= 7,0 Hz), 7, 77-7, 88 (m, 3H), 7,42 (m, 2H), 6,70 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,12 (s, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,37 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 373,30 (M + H)+. 302
Exemplo 107
N1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3-ciclo-hexilmalonamida, sal cloridrato
Efectuou-se o acoplamento do ácido 3-(4-(2-amino-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanóico (composto C do exemplo 102, 30 mg, 0,10 mmol) com ciclo-hexanamina (Aldrich, 20 mg, 0,2 mmol)/ de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 1, para se obter o sal cloridrato de N1-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil)-N3-ciclo-hexilmalonamida (22 mg, rendimento de 52%). NMR (DMSO-de) δ 14,00 (S, 1H), 10/72 (s, 1H) , 8,10 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,88 (m, 3H) , 7,44 (m, 2H), 6,70 (m, 1H) , 6,14 (d, lH' J= 2,0 Hz)' 3/54 (m, 1H), 3,27 (s, 2H), 1, 66-1, 75 (nb 4H) , 1,52 (m, 1H) , 1,15-1,25 (m, 5H) ; MS (ESI + ) m/z 387, 32 (M + H) + .
Exemplo 108
303 N1-^- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N3-neopentil-malonamida, sal cloridrato
Efectuou-se o acoplamento do ácido 3-(4-(2-amino-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanóico (composto C do exemplo 102, 30 mg, 0,10 mmol) com 2,2- dimetilpropano-l-amina (Aldrich, 12 mg, 0,2 mmol), de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 1, para se obter o sal cloridrato de N1-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3-neopentilmalonamida (13 mg, rendimento de 32%). 3Η NMR (DMSO-d6) δ 13,34 (s, 1H) , 10,69 (s, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,87 (m, 3H), 7,44 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,13 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 3,34 (s, 2H), 2,91 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 0,84 (s, 9H) ; MS (ESI + ) m/z 375,32 (M + H)+.
Exemplo 109
Ácido (S)-2-(3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil- amino)-3-oxopropanamido)-2-fenilacético, sal cloridrato
De acordo com um procedimento idêntico ao descrito no passo C do exemplo 99, submeteu-se a hidrólise cloridrato de 2-(3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanamido)-2-fenilacetato de (S)-metilo (composto D do exemplo 102, 14 mg, 0,028 mmol) para se obter o sal 304 cloridrato de (S)-2-(3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanamido)-2-fenilacético (13 mg, rendimento de 97%). ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 13,20 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,92 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,95 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 7,70 (s, 2H), 7,41 (m, 8H), 6,69 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,12 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,35 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 3,42 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 439,27 (M + H)+.
Exemplo 110
N-(4-(2- (3-(Dimetilamino)-propilamino)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2,6-difluorobenzamida, sal cloridrato
A) N-(4-(2-Cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2,6-difluorobenzamida 305
Preparou-se uma solução de 4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorobenzenamina (composto B do exemplo 20, 64 mg, 0,27 mmol), THF (1 ml), Et3N (100 pL), tratou-se, gota a gota, com cloreto de 2,6-difluorobenzoílo (Aldrich, 33 pL, 0,27 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Repartiu-se a mistura entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHC03, separou-se a fase de EtOAc, secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (102 mg, 100%) com o aspecto de um sólido branco. MS (ESI+) : m/z 418,18 (M + H) + . B) N-(4-(2-(3-(Dimetilamino)-propilamino)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2,6-difluorobenzamida, sal cloridrato
Preparou-se uma mistura de N-(4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2,6-difluorobenzamida (70 mg, 0,19 mmol), 3-(dimetilamino)-propilamina (44 mL, 0,35 mmol), Cs2C03 (85 mg, 0,26 mmol) e CuCl (17 mg, 0,17 mmol) num recipiente com uma rolha roscada, purgou-se com n2, adicionou-se NMP e 2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanodiona (31 mg, 0,17 mmol) á mistura e depois aqueceu-se a 120°C durante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura, repartiu-se entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHC03, separou-se a fase de EtOAc, secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna C) e efectuou-se a conversão para o sal cloridrato de um modo idêntico ao descrito no passo D do exemplo 33, para se obter o composto em epígrafe (7 mg, 7%) com o aspecto de um sólido esbranquiçado. MS (ESI+): m/z 517,37 (M + H)+. 306
Exemplo 111
N- (4- <2-*mino-3- (4- ^-míao-2-oxoetíl) -fenil) -piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidro- piridina-3-carboxamida, sal cloridrato
Preparou-se uma solução de 2-(4-(2-amino-4-(4-amino-2- fluorofenoxi)-piridin-3-il)-fenil)-acetamida (composto C do exemplo 78, 18 mg, 0,05 mmol) em DMF (1,5 mL) e tratou-se com ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l, 2-di-hidropiridina-3-carboxílico (composto B do exemplo 101, 11 mg, 0,05 mmol), DIPEA (10 pL, 0,06 mmol) e TBTU (19 mg, 0,06 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 40 horas. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna A) para se obter o composto em epígrafe sob a forma de um sal de tfa. Dissolveu-se o sal de tfa em MeOH anidro, tratou-se com HC1 1 M/Et20 a 0°C e agitou-se durante 5 minutos. Concentrou-se então a mistura sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (15 mg, 47%) com o aspecto de um sólido amarelo. ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 12,11 (s, 1H), 8,56 (dd, 1H, J = 2,2, 7,1 Hz), 8,13 (dd, 1H, J = 2,2, 6.7 Hz), 8,00 (dd, 1h, j = 2,2, 12,6 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7, 60-7, 57 (m, 2H) , 7, 48-7, 33 (m, 10H) , 6,94 (s, 307 1Η), 6,72 (dd, 1H, J = 7,2, 7,2 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 3,95 (s, 2H); MS (ESI + ) : m/z 568,23 (M + H) + .
Exemplo 112
Η HNL „NL
F
1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal do ácido clorídrico
A) 1-((2,5-Diflúor-4-nitrofenoxi)-metil)-benzeno
Preparou-se uma mistura de 2,4,5-trifluoronitrobenzeno (5,4 g, 30,8 mmol), álcool benzilico (3,2 mL, 30,8 mmol) e carbonato de potássio (6,4 g, 46,1 mmol) em DMF (20 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 72 horas. Adicionou-se água (60 mL) e arrefeceu-se a mistura a 4°C durante 24 horas. Filtrou-se o precipitado resultante, enxaguou-se com água e secou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto (7,5 g, 92%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido. XH NMR (CDCI3) δ 7, 90-7, 94 (m, 1H), 7, 38-7, 44 (m, 5H), 6,85-6, 90 (m, 1H), 5,22 (s, 2H). 308 308
Ην B) 4-Amino-2,5-difluorofenol A um recipiente carregado com 1-((2,5-diflúor-4-nitrofenoxi)-metil)-benzeno (4,1 g, 15,6 mmol), o qual foi evacuado sequencialmente e depois purgado com azoto três vezes, adicionou-se paládio a 10% sobre carvão (0,40 g) . A estes sólidos, sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se metanol anidro (100 mL) . Agitou-se então a mistura em ambiente de hidrogénio durante 16 horas. Fez-se borbulhar azoto através da mistura de reacção durante trinta minutos, depois filtrou-se através de uma camada de Celite® e depois enxaguou-se com metanol. Concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica e depois destilou-se azeotropicamente com tolueno para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido castanho escuro (2,2 g, 99%). ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 9,05 (s lr, 1H), 6,53-6,65 (m, 2H), 4,68 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 146 (M+H)+.
C) 4-(4-Amino-2,5-difluorofenoxi)-picolinamida A uma mistura de hidreto de potássio (dispersão a 30%-35% em óleo mineral, 1,9 g, 13,9 mmol) em DMF (30 mL) adicionou-se 4-amino-2,5-difluorofenol (1,7 g, 11,6 mmol), 309 sob a forma de uma solução em DMF (5 mL) . Após 1 hora sob agitação à temperatura ambiente, adicionou-se 4-cloro-picolinamida (1,8 g, 11,6 mmol) e aqueceu-se a mistura de reacção até 100°C durante 135 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, extinguiu-se com uma solução aquosa de cloreto de litio a 10% e depois extraiu-se três vezes com EtOAc. Secou-se as camadas orgânicas combinadas (MgS04), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Repartiu-se o sólido resultante entre clorofórmio e água. Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica até se obter um sólido (3,0 g, 98%). XH NMR (DMSO-de) δ 8,51-8,57 (m, 1H), 8,14 (s lr, 1H), 7,74 (s lr, 1H), 7, 37-7, 38 (m, 1H) , 7,17-7,30 (m, 2H), 6,74-6,80 (m, 1H), 5,62 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 266 (M+H)+.
N H
D) 1-(4-(2-Carbamoilpiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia A uma mistura homogénea de 4-(4-amino-2,5-difluoro-fenoxi)-picolinamida (0,15 g, 0,57 mmol) em THF (5 mL) adicionou-se diisopropiletilamina (0,10 mL, 0,57 mmol). Agitou-se a mistura durante dois minutos à temperatura ambiente e depois adicionou-se isocianato de 2-(4-fluorofenil) -acetilo (composto D do exemplo 11, 0,36 M em tolueno, 2,0 mL, 0,72 mmol). Decorridas 3,5 horas, adicionou-se 310 isocianato de 2-(4-fluorofenil)-acetilo (0,36 M em tolueno, 2,0 mL, 0,72 mmol) à mistura de reacção. Decorridas mais duas horas, adicionou-se isocianato de 2-(4-fluorofenil)-acetilo (0,36 M em tolueno, 2,0 mL, 0,72 mmol) à mistura de reacção. Agitou-se então a mistura durante 16 horas e depois concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Tratou-se o resíduo com Et20, submeteu-se a ultra-sons e removeu-se por filtração o sólido branco resultante. Tratou-se o sólido com Et20, submeteu-se a ultra-sons mais duas vezes e depois filtrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um sólido branco (0,23 g, 91%). 1H NMR (DMSO-dg) δ 11,29 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 8,56 (d, 1H , J = 5,6 Hz), 8,21-8,26 (m, 1H), 8,16 (s lr, 1H) , 7,76 (s lr, 1H), 7,66-7,71 (m, 1H), 7,12-7,44 (m, 6H), 3,77 (s, 2H) ; MS (ESI + ) m/z 445 (M+H)+. E) 1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-3-(2- (4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal do ácido clorídrico
Adicionou-se bis(trifluoroacetoxi)-iodobenzeno (Aldrich, 0,18 g, 0,42 mmol) a uma solução de 1-(4-(2-carbamoil-piridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil) -acetil) -ureia (0,13 g, 0,30 mmol), água (0,01 mL, 0,60 mmol) e piridina (0,05 mL, 0,66 mmol) em DMF (2 mL), à temperatura ambiente. Decorridos dez minutos, adicionou-se uma quantidade suplementar de DMF (2 mL). Agitou-se então a mistura de reacção durante 16 horas e depois concentrou-se sob uma pressão hipobárica até cerca de metade do seu volume original. Repartiu-se a mistura resultante entre HC1 6 N e Et20, extraiu-se a solução aquosa com Et20 e deitou-se fora as camadas orgânicas combinadas. Neutralizou-se a camada aquosa com NaHC03 (aq) e extraiu-se com EtOAc. 311
Secou-se as camadas orgânicas combinadas (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (efectuando a eluição com 0%-5% de MeOH em CHCI3) e concentrou-se as fracções adequadas sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo em THF (1 mL), arrefeceu-se até 0°C e tratou-se com HC1 (4 N em dioxano, 0,5 mL, 2,0 mmol). Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente, agitou-se durante uma hora e depois liofilizou-se para se obter o composto em epígrafe (73 mg, 53%) com 0 aspecto de um sólido branco. 1 H NMR (DMSO-de) δ 13 ,54 (s lr, 1H), 11,35 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,24-8,28 (m, 1H), 7,95-8,01 (m, 3H), 7, 73-7, 77 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 2H), 7,16-7,20 (m, 2H), 6,72-6,74 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 3, 78 (s, 2H); HRMS (ESI + ) : 417,1175 (M+H)+ calc., 417,1187 (M+H)+ encontrado. Exemplo 113
1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3,5-difluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal do ácido trifluoroacético 312
A) 2, 6-Diflúor-4-nitrofenol
Converteu-se 2,6-difluorofenol (10,0 g, 76,9 mmol) no composto em epígrafe (12,7 g, 94%), de um modo idêntico às condições descritas por Kirk et al. J. Heterocyclic Chem. 1976, 13, 1253. ΧΗ NMR (CDC13) δ 12,15 (s lr, 1H) , 8,01-8,10 (m, 2H).
B) 4-Amino-2,6-difluorofenol
Converteu-se 2,6-diflúor-4-nitrofenol (2,1 g, 12,1 mmol) no composto em epígrafe (1,7 g, 99%), de um modo idêntico ao descrito por Demopoulos et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 2706. MS (ESI+) m/z 146 (M+H)+.
C) 4-(4-Amino-2,6-difluorofenoxi)-picolinamida
Converteu-se 4-cloropicolinamida (0,47 g, 3,0 mmol) no composto em epígrafe (0,23 g, 29%) de um modo idêntico ao 313 descrito na preparação do composto C do exemplo 112, com a excepção de se ter utilizado 4-amino-2,6-difluorofenol (0,44 g, 3,0 mmol) em vez de 4-amino-2,5-difluorofenol. 1ti NMR (DMSO-de) δ 8,60 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,22 (s lr, 1H), 7,83 (s lr, 1H), 7, 45-7, 46 (m, 1H), 7, 30-7,32 (m, 1H), 6,43-6,49 (m, 2H), 5,94 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 266 (M+H)+.
D) 1-(4-(2-Carbamoilpiridin-4-iloxi)-3,5-difluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia
Converteu-se 4-(4-amino-2, 6-difluorofenoxi)-picolinamida (104 mg, 0,39 mmol) no composto em epígrafe (91 mg, 52%) de um modo idêntico ao descrito na preparação do composto D do exemplo 112. X NMR (DMSO-de) δ 11, 07 (s, 1H). , 10, 62 (s 1H), 8,50 (d, 1H, J = 5, 6 Hz) , 8, 11 (s lr, 1H), 7, 72 (s lr 1H), 7,61 (m, 2H), 7,36-7,37 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,23-7,31 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 3,69 (s, 2H); HRMS (ESI+), 445,1124 (M+H)+ calc., 445,1117 (M+H)+ encontrado. E) 1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3,5-difluorofenil)-3-(2- (4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal do ácido trifluoroacético
Converteu-se 1-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-3, 5-difluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia (87 mg, 0,20 mmol) no composto em epígrafe, de um modo idêntico ao descrito na preparação do composto E do exemplo 112, com a excepção de se ter purificado o produto impuro por HPLC 314 preparativa (YMC S10 ODS, 30 x 500 mm, gradiente de 30 minutos desde 58% a 90% de metanol aquoso com 0,1% de TFA). Combinou-se as fracções adequadas e liofilizou-se para se obter o composto em epigrafe (23 mg, 22%) com o aspecto de um sólido branco. NMR (DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,62-7,72 (m, 4H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,09-7,14 (m, 2H), 6,68-6,70 (m, 1H), 6,17-6,18 (m, 1H), 3,69 (s, 2H) ; MS (ESI + ) m/z 417 (M+H)\
Exemplo 114
N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-2-oxo-l-fenil-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal do ácido clorídrico
A) 4-(2,5-Diflúor-4-(2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamido)-fenoxi)-picolinamida 315 A uma mistura homogénea de ácido 2-oxo-l-fenil-l, 2-di-hidropiridina-3-carboxílico (composto C do exemplo 57, 43 mg, 0,20 mmol) em DMF (4 mL) adicionou-se hidrato de 1-hidroxi-benzotriazole (22 mg, 0,16 mmol). Agitou-se a mistura até esta ficar homogénea e depois adicionou-se cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (102 mg, 0,53 mmol). Decorridos dois minutos, adicionou-se 4-(4-amino-2,5-difluorofenoxi)-picolinamida (composto C do exemplo 112, 53 g, 0,20 mmol) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 17 horas. Aqueceu-se então a mistura de reacção até 40°C e agitou-se durante mais 143 horas. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, repartiu-se a mistura entre EtOAc e LiCl a 10% (aq.). Lavou-se a camada orgânica duas vezes com LiCl a 10% (aq.) e depois concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o residuo por cromatografia através de gel de silica (efectuando a eluição com hexano/EtOAc a 1:3) e concentrou-se as fracções adequadas sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (45 mg, 49%). MS (ESI+) m/z 463 (M+H)+. B) N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-2-oxo-l-fenil-l, 2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal do ácido clorídrico
Converteu-se 4-(2,5-diflúor-4-(2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamido)-fenoxi)-picolinamida (45 mg, 0,10 mmol) no composto em epígrafe (19 mg, 40%) de um modo idêntico ao descrito na preparação do composto E do exemplo 112. ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 13,40 (s lr, 1H), 12,47 (s, 1H), 8,53-8, 57 (m, 2H), 8,12-8,13 (m, 1H), 7, 92-7, 93 (m, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,66-7,71 (m, 1H), 7,46-7,53 (m, 5H), 6,66- 316 6,72 (m, 2H), 6,19 (s, 1H) ; HRMS (FSI + ) , 435, 1269 (M+H) + calc., 435,1258 (M+H)+ encontrado.
Exemplo 115
N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal do ácido clorídrico
A) 4-(2,5-Diflúor-4-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-piridina-3-carboxamido)-fenoxi)-picolinamida A uma mistura homogénea do ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxílico (composto B do exemplo 101, 50 mg, 0,21 mmol) e 4-(4-amino-2,5- difluorofenoxi)-picolinamida (composto C do exemplo 112, 69 mg, 0,26 mmol) em DMF (3 mL) adicionou-se DIPEA (0,05 mL, 0,26 mmol) e hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il- 317 Ν,Ν,Ν',Ν'-bis(tetrametileno)-urónio (TBTU) (83 mg, 0,26 mmol). Agitou-se a solução resultante durante 18 horas e depois extinguiu-se com LiCl a 10% (aq.). Repartiu-se a mistura entre EtOAc e LiCl a 10% (aq.), separou-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com EtOAc. Lavou-se as camadas orgânicas combinadas duas vezes com LiCl a 10% (aq.) e depois concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o residuo por cromatografia através de gel de sílica (efectuando a eluição com hexano/EtOAc a 1:3) e concentrou-se as fracções adequadas sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (22 mg, 22%). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+. B) N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal do ácido clorídrico
Converteu-se 4-(2,5-diflúor-4-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamido)-fenoxi)-picolinamida (22 mg, 0,04 mmol) no composto em epígrafe (21 mg, 95%), de um modo idêntico ao descrito na preparação do composto E do exemplo 112. XH NMR (DMSO-dê) δ 13,71 (s lr, 1H), 12,43 (s, 1H), 8,48-8, 57 (m, 2H), 8,10-8,13 (m, 1H) , 7, 93-7, 95 (m, 3H), 7,61-7,70 (m, 1H), 7, 53-7, 56 (m, 2H) , 7,29-7, 39 (m, 2H), 6,64-6,72 (m, 2H), 6,10 (s, 1H); HRMS (ESI + ) , 453,1175 (M+H)+ calc., 453,1168 (M+H)+ encontrado. 318
Exemplo 116
(±) -N1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N3-(l-feniletil)-malonamida, sal do ácido clorídrico
A) 3-(4-(2-Carbamoilpiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil-amimo)-3-oxopropanoato de etilo
Converteu-se 4-(4-amino-2,5-difluorofenoxi)-picolinamida (composto C do exemplo 112, 1,0 g, 3,9 mmol) no composto em epígrafe (320 mg, 22%), de um modo idêntico ao descrito na preparação do composto A do exemplo 102. 1R NMR (DMSO-d6) δ 10,32 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,14-8,17 (m, 2H), 7,75 (s lr, 1H), 7,61-7,65 (m, 1H), 7, 42-7, 43 (m, 1H), 7,24-7,25 (m, 1H), 4,12 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,60 (s, 2H), 1,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz); MS (ESI + ) m/z 380 (M+H)\ 319 Η
OH B) Ácido 3-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-2,5-difluoro-fenilamino)-3-oxopropanóico A uma mistura heterogénea de 3-(4-(2-carbamoil-piridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenilamino)-3-oxopropanoato de etilo (305 mg, 0,80 mmol) em MeOH (8 mL) adicionou-se uma solução aquosa de NaOH 1 M (1,70 mL, 1,70 mmol). Após uma hora sob agitação, acidificou-se a mistura com uma solução aquosa de HC1 1 N (5 mL) . Extraiu-se a mistura de reacção com EtOAc, depois secou-se as camadas orgânicas combinadas (MgS04), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (317 mg), o qual foi utilizado sem mais purificação. HRMS (ESI+), 352,0745 (M+H)+ calc., 352,0752 (M+H)+ encontrado.
ir mm2 C) (±)-4-(2,5-Diflúor-4-(3-oxo-3-(1-feniletilamino)- propanamido)-fenoxi)-picolinamida A uma mistura homogénea de ácido 3-(4-(2-carbamoil-piridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenilamino)-3-oxopropanóico 320 (89 mg, 0,25 mmol) e (±)-1-feniletanamina (Aldrich, 0,05 mL, 0,38 mmol) em DMF (3 mL) adicionou-se DIPEA (0,07 mL, 0,38 mmol) e de hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν',Ν'-bis(tetrametileno)-urónio (TBTU) (121 mg, 0,38 mmol). Agitou-se a solução resultante durante 15 horas e depois extinguiu-se com LiCl a 10% (aq.). Repartiu-se a mistura entre EtOAc e LiCl a 10% (aq.), separou-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com EtOAc. Lavou-se as camadas orgânicas combinadas duas vezes com LiCl a 10% (aq.) e depois concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (efectuando a eluição com hexano/EtOAc a 1:3) e concentrou-se as fracções adequadas sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (42 mg, 37%). HRMS (ESI + ) , 455, 1532 (M+H)+ calc., 455, 1528 (M+H) + encontrado. D) (±) -N1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N3-(1-feniletil)-malonamida, sal do ácido clorídrico
Converteu-se (±)-4-(2,5-diflúor-4-(3-oxo-3-(l-feniletil-amino)-propanamido)-fenoxi)-picolinamida (41 mg, 0,09 mmol) no composto em epígrafe (26 mg, 62%), de um modo idêntico ao descrito na preparação do composto E do exemplo 112. XH NMR (DMSO -de) δ 10, 46 (s, 1H), 8, 70 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,21-8,26 (m, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,89 (s, 2H), 7,67-7,72 (m, 1H), 7,22-7, 36 (m, 5H), 6,73-6,76 (m, 1H), 6,21-6,22 (m, 1H), 4,93-4,96 (m, 1H) , 3,57 (s, 2H), 1,35 (d, 3H, J = 7,0 Hz); HRMS (ESI+), 427,1582 (M+H)+ calc., 427,1574 (M+H)+ encontrado. 321
Exemplo 117
(±) -N1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N3-(ciano-(fenil)-metil)-malonamida, sal do ácido trifluoro-acético
A) (±)-4-(4-(3-(Ciano-(fenil)-metilamino)-3-oxopropanamido)- 2.5- difluorofenoxi)-picolinamida
Converteu-se o ácido 3-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)- 2.5- difluorofenilamino)-3-oxopropanóico (composto B do exemplo 116, 70 mg, 0,20 mmol) no composto em epígrafe (67 mg, 72%), de um modo idêntico ao descrito na preparação do composto C do exemplo 116, com a excepção de se ter utilizado o cloridrato de (+)-2-amino-2-fenilacetonitrilo (Aldrich, 47 mg, 0,28 mmol) em vez de (±)-l-fenil-etanamina. MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+. 322 Β) (±) -Ν1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-Ν3-(ciano-(fenil)-metil)-malonamida, sal do ácido trifluoro-acético
Converteu-se (±)-4-(4-(3-(ciano-(fenil)-metilamino)-3-oxopropanamido)-2,5-diflúor-fenoxi)-picolinamida (65 g, 0,14 mmol) no composto em epígrafe, de um modo idêntico ao descrito na preparação do composto E do exemplo 112, com a excepção de se ter purificado o produto impuro por HPLC preparativa (YMC S10 ODS, 30 x 500 mm, gradiente de 30 minutos desde 34% a 90% de metanol aquoso com 0,1% de TFA). Combinou-se as fracções adequadas e liofilizou-se para se obter o composto em epígrafe (38 mg, 49%) com o aspecto de um sólido branco. NMR (DMSO-d6) δ 10,40 (s, 1H), 9,47 (d, 1H, J = 7, 63 Hz), 8,21-8,26 (m, 1H) , 7,99 (d, 1H, J = CM Hz), 7,86 (s lr, 2H), 7, 68-7, 73 (m, 1H), 7,43- 7,54 (m, 5H) , 6,74-6,77 (m, 1H), 6,20-6,22 (m, 2H), 3,55 (m, 2H) ; HRMS (ESI+) , 438,1378 (M+H)+ calc., 438,1374 (M+H)+ encontrado.
Exemplo 118
(±) -N1- (2-Amino-l-feniletil) -N3- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -2,5-dif luorofenil)-malonamida, sal do ácido bis-trifluoroacético 323
Converteu-se o sal do ácido trifluoroacético de (±)-N1-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N3- (ciano-(fenil)-metil)-malonamida (composto B do exemplo 117, 21 mg, 0,04 mmol) no composto em epígrafe, de um modo idêntico às condições descritas por Campiani, et al. (Tetrahedron 2002, 58, 3689) . O boreto de cobalto foi adquirido à Alfa Aesar. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (YMC S5 ODS, 10 x 250 mm, gradiente de 20 minutos desde 10% até 90% de metanol aquoso com 0,1% de TFA). Combinou-se as fracções adequadas e liofilizou-se para se obter o composto em epígrafe (5 mg, 21%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (DMSO-de) δ 10,39 (s, 1H) , 8,72 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,12-8,17 (m, 1H), 7, 90-7, 94 (m, 3H), 7, 59-7, 63 (m, 2H), 7, 27-7, 34 (m, 4H), 6,60-6,62 (m, 1H), 6,09-6,10 (m, 1H), 5,09-5,10 (m, 1H), 3,10-3-50 (m, 6H); HRMS (ESI+), 442,1691 (M+H)+ calc., 442,1678 (M+H)+ encontrado.
Exemplo 119
í J
N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluoro-fenil)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida 324
A) Ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxopirrolidina-3-carboxílico A uma solução de 6,6-dimetil-5,7-dioxa-espiro[2,5]-octano-4,8-diona (Aldrich, 51 mg, 0,3 mmol) em DMF (0,5 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se 4-fluoroanilina (Aldrich, 33 mg, 0,3 mmol). Aqueceu-se a mistura de reacção a 90°C durante 2 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e utilizou-se directamente no passo subsequente. B) N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida A uma mistura de ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-pirrolidina-3-carboxílico (0,3 mol), 4-(4-amino-2-fluoro-fenoxi)-piridina-2-amina (composto B do exemplo 24, 21,9 mg, 0,1 mmol) em DMF (0,5 ml) adicionou-se HATU (76 mg, 0,2 mmol) ande depois diisopropiletilamina (0,1 mL, 0,57 mmol). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois extinguiu-se com 2 mL de metanol. Purificou-se a mistura de reacção por HPLC preparativa. Combinou-se as fracções desejadas, neutralizou-se com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epigrafe (18 mg, 43%) com o aspecto de um sólido branco. NMR (DMSO-d6) δ 10,76 (s lr, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,91 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,44 (t, 1H, J = 10,0 Hz), 325 325 2,8 Hz), 3,91 2H); MS (ESI + ) 7,24 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,11 (d, 1H, J (m, 2H), 3,78 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 2,41 (m, m/z 425, 15 (Μ + H) +.
Exemplo 120
F. O
O
N-(4-(3-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida
í A) N-(3-Flúor-4-(3-nitropiridin-4-iloxi)-fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida
Preparou-se a partir de 3-flúor-4-(3-nitropiridin-4-iloxi)-benzenamina (composto A do exemplo 72) de um modo idêntico ao descrito no exemplo 62, para se obter o composto em epígrafe (89%) com o aspecto de um sólido brônzeo. XH NMR (CD3OD) δ 9,13 (s, 1H) , 8,72 (dd, 1H, J = 8, 4 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 12 Hz), 326 8,01-7,99 (m, 1H) , 7, 58-7,55 (m, 2H) , 7,45 (t, 1H, J = 8 Hz), 7, 40-7, 32 (m, 3H), 6,99 (d, 1H, J = 4 Hz), 6,76 (t, 1H, J = 8 Hz); MS (ESI+) m/z 465,18 (M + H)+. B) N-(4-(3-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 59. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através de gel de sílica (10% de MeOH/EtOAc) para se obter o sal de HC1 do composto em epígrafe (58%) com o aspecto de um sólido esbranquiçado. XH NMR (DMSO-de) δ 12, 07 ( s, 1H), 8,59 (dd, . 1H, J = = 7 , 6, 2,4 Hz) , 8, 14 (dd, 1H, J = 6,L 1, 2 Hz), E i, 04 (s, 1H), 7, 99 (dd, 1H, J = 13,2, 2 ,4 Hz), 7,É i 6 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7, 63- 7,60 (m, 2H) , 7,46- -7 ,41 (m, 3H) , 7,22 (t, 1H, J = 9,2 Hz ), 6,74 (t, 1H, J = 7, .2 Hz) , 6, 4 6 (d, 1H, J = 5, 2 Hz), 5, . 26 (s lr, 2H) ; MS (ESI + ) : m/z 435, - 26 (M + H)+.
Exemplo 121
N-(3-Flúor-4-(3-pirrolidin-3-ilmetilamino)-piridin-4-iloxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal cloridrato 327 A N-(4-(3-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (exemplo 120, 30 mg, 0,07 mmol) em DCE (1 mL) adicionou-se éster terc-butílico do ácido 3-formil-pirrolidina-l-carboxílico (CB Research and Development Inc., 28 mg, 0,14 mmol), ácido acético (5 uL, 0,084 mmol) e depois triacetoxiboro-hidreto de sódio (23 mg, 0,104 mmol). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 6 horas, adicionou-se uma segunda porção (23 mg) de triacetoxiboro-hidreto de sódio. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 2 horas, carregou-se a mistura de reacção com HC1 4 N em dioxano (5 mL) e agitou-se durante mais 1 hora à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura de reacção com 10% de MeOH/EtOAc (10 mL) e lavou-se com solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL). Extraiu-se novamente a fase aquosa com 10 mL de 10% de MeOH/EtOAc, secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2SC>4 anidro e depois concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro resultante por HPLC preparativa. Concentrou-se as fracções adequadas para se remover o metanol e depois alcalinizou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a solução aquosa com 10% de MeOH/EtOAc (3 x 20 mL), secou-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04 anidro e depois concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Liofilizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo (1 mL)/ /água (3 mL)/ HC1 aq. 1 N (0,2 mL) para se obter o sal de HC1 do composto em epígrafe (25 mg, 60%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (DMSO-d6) δ 12, 17 ( s, 1H), (dd , 1H, J = 7,6, , 2 Hz) , 8,30 (s, 1H), 8,16 (dd, 1H, 6,4 , 2 Hz), 8,10 (dd, 1H, J = 12,8, .2 Hz) , 8,00 (d, 1H, 328 6,4 Hz) , 7,6 4-7, 58 (m, 3H), 1, 52 (t, 1H, J = 9, 2 Hz) , 7,46- 7, 42 (m , 2H) , 7, 00 (d, 1H, J = = 6 Hz) , 6,75 ( t, 1H, J = 7,2 Hz) , 3, 72-3, 6 4 (m, 3H) , 3, .37- -3, 26 ( m, 1H), 3 ,17-3,10 (m, 1H) , 2, 97-2, 92 (m, 1H) , 2, . 74- -2, 6 6 ( m, 1H), 2 ,10-2,03 (m, 1H), 1, 75-1, 68 ( m, 1H) ; MS (ESI + ) m/ z 518,29 (M + H) + .
Exemplo 122
N-(4-(3-(2-Aminoetilamino)-piridin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal cloridrato
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no exemplo 121, para se obter o sal de HC1 do composto em epígrafe (52%) com o aspecto de um sólido branco. :H NMR (DMSO-d6) δ 12,10 ( s, 1H) , 8,52 (dd, 1H, J = 7, 6, 2,4 Hz) , 8,25 (s, 1H) , 8, 09 (dd, 1H, J = 6,8, 2,4 Hz) f 8, 06- -8, 02 (m, 1H), 7, 96 (d F 1H, J = 6,4 Hz), 7,56-7,52 ( m, 3H) , 7, 42- -7,34 (m, 3H) , 6, 92 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 6,8 Hz) , 3,50-3, 48 (m, 2H) , 3, 00-2,99 (m, 2H); MS (ESI + ) m/z 478,29 (M+H)+. 329
Exemplo 123
N-(3-Flúor-4-(3-(piperidin-2-ilmetilamino)-piridin-4-iloxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal cloridrato
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no exemplo 121, para se obter o sal de HC1 do composto em epígrafe (71% ) com o aspecto de um sólido amarelo. 1H NMR (DMSO-dg) δ 12 :,17 ( s, 1H), 8, 59 (dd, 1H, J = 7, 2, 2 Hz), 8,51 (s, 1H) , 8,16 (dd, 1H, J = 6,8, 2 Hz) , 8,11 (dd, 1H, J = 13,2, 2,4 Hz), 8,02 (d, 1H , J = 6, 4 Hz), 7,63 -7,58 (m, 3H), 7,51 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7, 46-7, 41 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 6 Hz), 6, 75 (t, 1H, J = = 6; ,8 Hz] 1, 3,70 '-3, 63 (m, 1H), 3,52-3,45 (m, 1H), 3,30-3,27 (m, 2H), 2, 86- 2, 84 (m, 1H), 1,95-1,93 (m, 1H), 1,80-1,62 (m, 3H), 1,58- 1, 44 (m, 2H) ; MS (ESI + ) m/z 532,31 (M + H)\ 330
Exemplo 124
N-(4-(3-(3-(Dimetilamino)-2,2-dimetilpropilamino)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal cloridrato
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no exemplo 121, para se obter o sal de HC1 do composto em epigrafe (58%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (DMSO-d6) δ 12,10 (S, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,52 (dd, 1H, J = 7,6, 2 Hz), 8,09 (dd, 1H, J = 6,8, 2,4 Hz), 8,03 (dd, 1H, J = 13,2, 2,4
Hz), 7,90 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,56-7,51 (m, 3H), 7,44 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7, 39-7, 35 (m, 2H), 6,92 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,33 (s, 2H), 3,10 (s, 2H) , 2,77 (s, 3H), 2,76 (s, 3H) , 1,07 (s, 6H) ; MS (ES + ) m/z 548,34 (M + H)+. 331
Exemplo 125
N-(4-(3-(2-Amino-3-hidroxipropilamino)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal cloridrato
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no exemplo 121, para se obter o sal de HC1 do composto em epígrafe (65%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H), 8,52 (dd, 1H, J = 7,2, 2 Hz), 8,30 (s, 1H), 8,09 (dd, 1H, J = 6,8, 2,4 Hz), 8,03 (dd, 1H, J = 12,8, 2 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7, 56-7, 52 (m, 3H), 7,43-7,35 (m, 3H), 6,93 (d, 1H, J= 6 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,48-3,45 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 508,27 (M + H)+.
Exemplo 126
332 1-(4-(2-Amino-3-(hidroximetil)-piridin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal cloridrato
A) 4-Cloro-3-formilpiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo A éster terc-butílico do ácido (4-cloro-piridin-2-il)-carbâmico (CB Research and Development Inc., 2,0 g, 8,75 mmol) em THF (18 mL), sob uma atmosfera de azoto a 78°C, adicionou-se, gota a gota, n-BuLi (13,7 mL, 21,9 mmol, 1,6 M em hexano). Depois de se agitar a -78°C durante
45 minutos, adicionou-se, gota a gota, uma solução de DMF (1,93 mL) em THF (2 mL). Agitou-se a mistura de reacção a -78°C durante 30 minutos e deixou-se aquecer lentamente até à temperatura ambiente. Extinguiu-se a mistura de reacção com uma solução aquosa de HC1 1 N, depois alcalinizou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 50 mL). Secou-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2SC>4 anidro e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna rápida através de gel de silica (EtOAc) para se obter o composto em epígrafe (0,95 g, 42%) com o aspecto de um sólido branco. 1H NMR (DMSO-de) δ 10,44 (s, lH) , 10,13 (S, lH) , 8,47 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,40 (d, lH, J = 5,6 Hz), 1,48 (s, 9H) . 333
ΝΟΐ Β) 4-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-3-formilpiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo A 2-flúor-nitrofenol (Aldrich, 700 mg, 4,44 mmol) em DMF (5 mL) adicionou-se hidreto de sódio (a 60%, 180 mg, 4,44 mmol). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 5 minutos, adicionou-se uma solução de 4-cloro-3-formilpiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (0,95 g, 3,7 mmol) em 5 mL de DMF à mistura. Agitou-se a mistura de reacção a 60°C durante 20 horas. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura de reacção com EtOAc (50 mL), lavou-se com uma solução aquosa de cloreto de lítio a 10% (2 x 40 mL) e depois com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (40 mL), secou-se sobre Na2SC>4 anidro e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através de gel de silica (50% de EtOAc/hexano) para se obter o composto em epigrafe (1,0 g, 72%) com o aspecto de um óleo amarelo. NMR (CD3OD) δ 10,59 (s, 1H) , 8,37-8,25 (m, 2H), 7,67 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 6 Hz), 1,59 (s, 9H). 334
C) 4-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-3-(hidroximetil)-piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo A 4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-3-formilpiridin-2-il- carbamato de terc-butilo (75 mg, 0,2 mmol) em metanol (1 mL) a 0°C adicionou-se boro-hidreto de sódio (7,6 mg, 0,20 mmol). Depois de se agitar a 0°C durante 30 minutos, extinguiu-se a mistura de reacção com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (1 mL) . Diluiu-se a mistura de reacção com EtOAc (5 mL) e separou-se as camadas. Secou-se a camada orgânica sobre Na2S04 anidro e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (65 mg, 86%) com o aspecto de um sólido branco, o qual se utilizou sem mais purificação. :Η NMR (CD30D) δ 8,28 (dd, 1H, J = 10,4, 2,8 Hz), 8,22-8,18 (m, 2H), 7,45 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 6 Hz), 4,81 (s, 2H), 1,57 (s, 9H) ; MS (ESD+) m/z 380, 27 (M + H) + .
335 D) 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-3-(hidroximetil)-piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 59, para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de um sólido branco. NMR (CD3OD) δ 8,14 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,62-6,54 (m, 2H), 6,46 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 4,64 (s, 2H), 1,55 (s, 9H) ; MS (ESI + ) m/z 350,11 (M + H) + . E) 1-(4-(2-Amino-3-(hidroximetil)-piridin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal cloridrato
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 59, para se obter o sal de HC1 do composto em epigrafe com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (DMSO-d6) δ 10,99 (s, 1H), 10,56 (s, 1H) , 7,82 (d, 1H, J = 7,2
Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 13,6, 2,8 Hz), 7,31-26 (m, 3H) , 7,19-7,02 (m, 3H), 6,16 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,57 (s, 2H), 3,69 (s, 2H) ; MS (ESI + ) m/z 429, 16 (M + H) + .
Exemplo 127
F
1-(4-(2-Amino-3-((metilamino)-metil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal cloridrato 336
A) (2-bis-BOC-Amino-4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-metil-(metil)-carbamato de terc-butilo A 4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-3-formilpiridin-2-il-carbamato de terc-butilo (composto B do exemplo 126, 75 mg, 0,2 mmol) em dicloroetano (1 mL), a 0°C, adicionou-se metilamina (240 pL, 0,24 mmol, 2M em THF), ácido acético (14 pL, 0,24 mmol) e depois triacetoxiboro-hidreto de sódio (400 mg, 1,89 mmol). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 16 horas, diluiu-se a mistura de reacção com EtOAc (5 mL), lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 mL), secou-se sobre Na2SC>4 anidro e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna rápida através de gel de sílica (20% de MeOH/EtOAc) para se obter 4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-3-((metilamino)-metil)-piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (37 mg, 47%) com o aspecto de um óleo amarelo. A 4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-3-((metilamino)-metil)-piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (48 mg, 0,122 mmol) e DMAP (16 mg, 0,134 mmol) em diclorometano (1 mL) adicionou-se dicarbonato di-terc-butilo (Aldrich, 32 mg, 0,15 mmol). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 30 minutos, observou-se uma mistura de material bis- e tris- 337 BOC (a 2:1). Adicionou -se uma porção suplementar de DMAP e adicionou-se dicarbonato de di-terc-butilo. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 30 minutos, purificou-se directamente a mistura de reacção por cromatografia em coluna rápida através de gel de silica (EtOAc) para se obter o composto em epígrafe (44 mg, 61%) com o aspecto de um óleo amarelo. 1H NMR (CD3OD) δ 8,50 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,15-7,97 (m, 2H) , 7,43 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 4,64 (s, 2H) , 2,83 (s, 3H), 1,44 (s, 27H); MS (ESI+) m/z 593,34 (M + H)+. B) 1-(4-(2-Amino-3-((metilamino)-metil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal cloridrato
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 59, para se obter o sal de HC1 do composto em epígrafe (60%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (DMSO-d6) δ 10,88 (s, 1H) , 10,35 (s, 1H) , 7, 45-7, 42 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,11-7,07 (m, 4H), 6,52 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,02 (s, 2H>' 3'66 <s' 2H>' 2'54 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 442,30 (M + H)+'
Exemplo 128
338 1-(4-(2-Amino-3-((2-hidroxietilamino)-metil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal do ácido trifluoroacético
A) (2-BOC-Amino-4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-metil-(2-hidroxietil)-carbamato de terc-butilo
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo A do exemplo 127, para se obter o composto em epígrafe (14%) com o aspecto de um óleo amarelo. XH NMR (CD3OD) δ 8,30 (dd, 1H, J = 10,4, 2,8 Hz), 8,23-8,20 (m, 2H), 7,52 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,71 (s, 2H), 3,65 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,40 (m, 2H) , 1,57 (s, 18H) ; MS (ESI+) m/z 523, 32 (Μ + H)+. B) 1-(4-(2-Amino-3-((2-hidroxietilamino)-metil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal do ácido trifluoroacético
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 59, para se obter o sal de TFA do composto em
epígrafe (45%) com o aspecto de um sólido branco. . XH NMR (DMSO-de) δ 11 ,12 ( s, 1H), 10,69 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7, 87 (dd, 1H, J = 12,8,2,4 Hz), 7,53-7, 40 (m, 4H), 7,26-7,20 (m, 2H), 6,68 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4, 34 (s, 2H), 3,81 (s, 2H) , 3, 75 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,18 (m, 2H) ; MS (ESI+) m/z 472,24 (M + H)+. 339
Ν-(4-(2-Amino-3-((2-aminoetilamino)-metil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal do ácido trifluoroacético
A) (2-BOC-Amino-4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)- metil-(2-BOC-aminoetil)-carbamato de terc-butilo
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo A do exemplo 127, para se obter o composto em epigrafe (19%) com o aspecto de um óleo amarelo. 1H NMR (CD3OD) δ 8,30 (dd, 1H, J = 10, 2,4 Hz), 8,23-8,20 (m, 2H), 7,52 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,65 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 1,61 (s, 27H); MS (ESI+) m/z 622,47 (M + H) + . 340 Β) Ν-(4-(2-Amino-3-((2-aminoetilamino)-metil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-piridina-3-carboxamida, sal do ácido trifluoroacético
Efectuou-se a redução do grupo nitro, de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 59 e depois formou-se a amida de um modo idêntico ao descrito no exemplo 62, para se obter o sal de TFA do composto em epígrafe (28%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (DMSO-de) δ 12,09 (s, 1H), 8,52 (dd, 1H, J = 7,2, 2 Hz), 8,09 (dd, 1H, J = 6,4, 2 Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 12,8, 2,4
Hz), 7,89 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,49-7,47 (m, 1H), 7,39-7,33 (m, 3H), 6,68 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,07 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,25 (s, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,08 (m, 2H) ; MS (ESI + ) m/z 507,23 (M + H) + .
Exemplo 130
N-(4-(2-Amino-3-(hidroximetil)-piridin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal do ácido trifluoroacético 341
A) 3-((terc-Butildimetilsililoxi)-metil)-4-(2-flúor-4- nitrofenoxi)-piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo A 4-(2—flúor-4-nitrofenoxi)-3-(hidroximetil)-piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (composto C do exemplo 126, 100 mg, 0,26 mmol) em diclorometano (3 mL) adicionou-se imidazole (21 mg, 0,31 mmol) e depois cloreto de terc- butildimetilsililo (40 mg, 0,26 mmol). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 1 hora, adicionou-se um segundo equivalente de cloreto de terc-butildimetilsililo (40 mg, 0,26 mmol). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 3 horas e depois diluiu-se com diclorometano (10 mL), lavou-se com água (10 mL), secou-se sobre Na2SC>4 anidro e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna rápida através de gel de silica (50% de EtOAc/hexano) para se obter o composto em epígrafe (102 mg, 79%) com o aspecto de um sólido branco. 1h NMR (CD3OD) δ 8,16 (dd, 1H, J = 10,4, 2,8 Hz), 8, 09-8, 05 (m, 2H), 7,29 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 4,84 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 0,84 (s, 9H) , 0,00 (s, 6H) ; MS (ESI + ) m/z 494,29 (M + H)+. 342
Β) 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-3-((terc-butildimetil- sililoxi)-metil)-piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 59, para se obter o composto em epígrafe (95 mg, 98%) com o aspecto de um óleo amarelo. ΧΗ NMR (CD3OD) δ 7,90 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,76 (t, 1H, J = 8, .8 Hz), 6,43 (dd, 1H, J = 12,8, 2, 8 Hz), 6,39- -6,37 (m, 1H), 6,21 (d, 1H r J= 5, 6 Hz), 4, 85 (s, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,81 (s, 9H) , 0,01 (S, 6H) ; MS (ESI + ) m/ z 464, 34 (M + H) + .
C) 3-((terc-Butildimetilsililoxi)-metil)-4-(2-flúor-4-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamido)-fenoxi)-piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se de um modo idêntico ao descrito no exemplo 62, para se obter o composto em epígrafe (86%) com o aspecto de um sólido incolor. NMR (CD3OD) δ 8,51 (dd, 1H, J = 7,6, 2,4 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,84-7,80 (m, 343 2Η), 7, 40-7, 37 (m, 2H) , 7,21-7,15 (m, 3H), 7,06 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,57 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 6,26 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 4,86 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 0,82 (s, 9H), 0,00 (s, 6H) ; MS (ESI + ) m/z 679, 34 (M + H) + .
D) 4-(2-Flúor-4-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-piridina-3-carboxamido)-fenoxi)-3-(hidroximetil)-piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo A 3-((terc-butildimetilsililoxi)-metil)-4-(2—flúor-4-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamido)-fenoxi)-piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (119 mg, 0,176 mmol) em THF (2 mL), à temperatura ambiente, adicionou-se fluoreto de tetrabutil-amónio (260 pL, 0,264 mmol, 1 M em THF). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 30 minutos, diluiu-se a mistura de reacção com acetato de etilo (20 mL), lavou-se com água e depois com salmoura (10 mL cada), secou-se sobre MgS04 anidro e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna rápida através de gel de sílica (5% de MeOH/EtOAc) para se obter o composto em epígrafe (66 mg, 66%) com o aspecto de um óleo amarelo. XH NMR (CD3OD) δ 8,62 (dd, 1H, J = 7,2, 2 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,94- 7,90 (m, 2H), 7,50-7,46 (m, 2H) , 7,33-7, 25 (m, 3H) , 7,20 (t, 1H, J: = 8,8 Hz), 6,67 (t, 1H, J = 6, 8 Hz) r 6, 40 (d, 1H, 344 J = 5,2 Hz), 4,78 (s, 2H) , 1,49 (s, 9H) ; MS (ESI + ) m/z 565.17 (M + H)+. E) N-(4-(2-Amino-3-(hidroximetil)-piridin-4-iloxi)-3- fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal do ácido trifluoroacético A 4-(2-flúor-4-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-piridina-3-carboxamido)-fenoxi)-3-(hidroximetil)-piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (33 mg 0,058 mmol) em THF (2 mL), à temperatura ambiente, adicionou-se HC1 4 N em dioxano (10 mL). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 8 horas, concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro resultante por HPLC preparativa. Concentrou-se as fracções adequadas, adicionou-se tolueno (2x3 mL) e concentrou-se novamente mistura resultante. Liofilizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo (1 mL)/água (3 mL) para se obter o sal de TFA do composto em epígrafe (14 mg, 42%) com o aspecto de um sólido branco. ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 12,08 (s, 1H), 8,52 (dd, 1H, J = 7,2, 2 Hz), 8,09 (dd, 1H, J = 6,8, 2
Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 12,8, 2,4 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 7,2
Hz), 7, 56-7, 52 (m, 2H), 7, 48-7, 46 (m, 1H), 7, 39-7,34 (m, 2H), 7,30 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 6,67 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,21 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,58 (s, 2H) ; MS (ESI + ) m/z 465.17 (M + H)+. 345
Exemplo 131
1-(4-(2-Amino-3-(2-(piridin-2-il)-etinil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal dicloridrato
A) 4-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-3-(2-(piridin-2-il)-etinil)-piridina-2-amina
Preparou-se uma solução de 4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-3-iodopiridina-2-amina (composto C do exemplo 34, 100 mg, 0,27 mmol), 2-etinilpiridina (Aldrich, 56 pL, 0,54 mmol), Et3N (2 mL) e THF (2 mL), submeteu-se a desgaseificação por purga com vácuo/árgon e tratou-se então com Cul (6 mg, 0,032 mmol) e (Ph3P)4Pd (20 mg, 0,017 mmol). Aqueceu-se a mistura de reacção a 60°C durante 45 minutos, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e diluiu-se com EtOAc. Lavou-se a mistura com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão 346 hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através de Si02, utilizando 0%-l,5% de MeOH/CH2Cl2, para se obter o composto em epígrafe (55 mg, 57%) com o aspecto de um sólido verde azeitona. 1R NMR (DMSO-d6) δ 8,53 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,42-8,37 (m, 1H), 8,19-8,12 (m, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7, 85-7, 78 (m, 1H) , 7,71 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,36 (ddd, 1H, J = 7,6, 5,1, 1,0 Hz), 6,71 (s, 2H) , 6,21 (d, 1H, J = 5,6 Hz); MS (ESI + ) : m/z 351,25 (M+H)\
B) 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-3-(2-(piridin-2-il)-etinil)-piridina-2-amina
Preparou-se o composto em epígrafe a partir da redução de 4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-3-(2-(piridin-2-il)-etinil)-piridina-2-amina (35 mg, 0,10 mmol) utilizando pó de zinco (65 mg, 1,0 mmol) e NH4C1 (53 mg, 1,0 mmol), de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 11. Obteve-se o composto em epígrafe (25 mg, 78%) com o aspecto de um óleo castanho. MS (ESI+): m/z 321,25 (M+H)+. C) 1-(4-(2-Amino-3-(2-(piridin-2-il)-etinil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal dicloridrato
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-3-(2-(piridin-2-il)-etinil)-piridina- 347 2-amina (25 mg, 0, 078 mmol) e de uma solução a 0,3 M de isocianato de 2-(4-fluorofenil)-acetilo em tolueno (composto D do exemplo 11, 0,26 mL, 0,078 mmol), de um modo idêntico ao descrito no passo E do exemplo 11. Preparou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna B) . Converteu-se o sal de TFA no cloridrato, de um modo idêntico ao descrito no passo E do exemplo 36, para se obter o composto em epígrafe (18 mg, 40%) com o aspecto de um sólido castanho . XH NMR (DMSO-d, 6) δ 11,06 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 4,6 Hz) , 8,23 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,94-7, 84 (m, 3H), 7, 87-7, 76 (m, 1H), 7,51-7,42 (m, 3H), 7,39-7 ,32 (m, 2H), 7,21-7,13 (m, 2H), 6,30 (d, 1H, J = 7,1 Hz ), 3,74 (s, 2H) MS (ESI + ) : m/z 498,11 (M+H) +. Exemplo 132
N-(4-(2-Amino-3-(4-(2-amino-2-oxoetil)-fenil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal cloridrato
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 2 — (4 — (2-amino-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-fenil)-acetamida (composto C do exemplo 78, 18 mg, 0,05 mmol) e ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3- 348 carboxílico (composto B do exemplo 101, 11 mg, 0,05 mmol), de um modo idêntico ao descrito no exemplo 62. Preparou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna B) e depois converteu-se o sal de TFA no sal de tricloridrato (15 mg, 50%). XH NMR (DMSO-d6) δ 12,11 (s, 1H), 8,58-8,54 (m, 1H), 8,13 (dd, 1H, r J = 6,6, 2, 2 Hz) co o o (dd, 1H, J = 12,6, , 2,2 Hz) , 7, 96 (d , 1H, J = 7, 7 Hz) , 7,59 (dd, 2H, J = = 8,8, 4, 9 Hz) , 7,47 -7, 41 (m , 6H), 7, , 40- -7,35 ( m, 3H), 6,94 (s, 1H), 6,72 (t, 1H, J = 7,1 Hz) 6,38 (d, 1H, J = 7,1 Hz) , 3, 44 (s, 2H); MS (ESI+) : m/z 568 ,23 (M+H)+ .
Exemplo 133
1-(4-(2-Amino-3-(2-(5-aminopiridin-2-il)-etinil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal dicloridrato
A) 6-(2-(Trimetilsilil)-etinil)-piridina-3-amina 349
Preparou-se uma mistura de 3-amino-6-bromopiridina (Alfa Aesar, 1,0 g, 5,8 mmol), etinil-trimetilsilano (1,7 mL, 17,3 mmol), CH3CN (3 mL) , DMF (2 mL) e Et3N (2 mL), tratou-se com Cul (60 mg, 0,32 mmol) e (Ph3P)4Pd (114 mg, 0,10 mmol) e agitou-se a mistura a 45°C durante 1,5 horas. Adicionou-se mais etiniltrimetilsilano (1,7 mL, 17,3 mmol) à mistura de reacção e agitou-se a mistura durante 2 horas. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e repartiu-se o resíduo entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHC03. Lavou-se a fase de EtOAc com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através de Si02, utilizando 0%-6% de EtOAc/hexano, para se obter o composto em epígrafe (0,75 g, 68%) com o aspecto de um sólido castanho. XH NMR (DMSO-ds) δ 7,85 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,76 (s, 2H), 0,19 (s, 9H); MS (ESI + ) : m/z 191,20 (M+H) + .
B) 6-(2-(Trimetilsilil)-etinil)-piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se uma solução de 6-(2-(trimetilsilil)-etinil)-piridina-3-amina (0,5 g, 2,6 mmol) em THF, arrefeceu-se até -50°C e tratou-se, gota a gota, com NaHMDS 1,0 M em THF (5,3 mL, 5,5 mmol). Aqueceu-se a mistura até -20°C, tratou-se com anidrido BOC de uma só vez e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 25 minutos. Repartiu-se a mistura entre EtOAc, uma solução aquosa 350 saturada de NaHC03, separou-se a fase de EtOAc e lavou-se com salmoura. Secou-se a solução de EtOAc (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através de Si02, utilizando 0%-25% de EtOAc/hexano, para se obter o produto (0,5 g, 67%) com o aspecto de um sólido branco. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,80 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,86 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,44 (d, 1H, J= 8,6 Hz), 1,47 (s, 9H), 0,22 (s, 9H); MS (ESI + ) : m/z 291, 34 (M+H) + .
C) 6-Etinilpiridin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se uma solução de 6-(2-(trimetilsilil)-etinil)-piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo (62 mg, 0,21 mmol) em THF (5 mL), arrefeceu-se até -15°C, tratou-se com fluoreto de tetrabutil-amónio 1,0 M (Aldrich, 0,25 mL, 0,25 mmol) e agitou-se durante 40 minutos. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e repartiu-se entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHC03. Lavou-se a fase de EtOAc com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epigrafe (45 mg, 100%) com o aspecto de um sólido esbranquiçado. 1h NMR (DMSO-d6) δ 9,78 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7, 92-7, 84 (m, 1H) , 7,46 (d, 1H, J = 8,6
Hz), 4,17 (s, 1H), 1,47 (s, 9H) ; MS (ESI + ) m/z 219,20 (M+H)+. 351 BocHfl.
D) 6-(2-(2-Amino-4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)- etinil)-piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 6-etinilpiridin-3-ilcarbamato de terc-butilo e 4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-3-iodopiridina-2-amina (composto C do exemplo 34), de um modo idêntico ao descrito no passo A do exemplo 46 com um rendimento de 44%. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,77 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,40-8,36 (m, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,94 (d, 1H, J= 5,5 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,53-7,47 (m, 1H), 6,63 (s lr, 2H) , 6,21 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 1,47 (s, 9H) ; MS (ESI + ) : m/z 466,22 (M+H)+.
E) 6-(2-(2-Amino-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-etinil)-piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 6 — (2 — (2-amino-4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-etinil)- 352 piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 11, com um rendimento quantitativo. MS (ESI+): m/z 436,29 (M+H)+. 352
n nRL
Q Q ¥ F) 6-(2-(2-Amino-4-(2-flúor-4-(3-(2-(4-fluorofenil)- acetil)-ureído)-fenoxi)-piridin-3-il)-etinil)-piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 6 — (2 — (2-amino-4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-etinil)-piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo, de um modo idêntico ao descrito no passo E do exemplo 11, com um rendimento de 80 Q, O . XH NMR (DMSO- -d6) δ 11 ,02 (s, 1H) , 10,56 (s, 1H), 9, 78 (s r 1H) , 8, 59 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7 ,91 (dd, 1H, J = 8, 6, 2, 5 Hz) , 7, 81 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7, 75 (dd, 1H, J = 12, 7, 2, 5 Hz) , 7 , 68 (d , 1H, J = 8,6 Hz,) , 7,44- 7,27 (m, 5H), 7, 19 -7, 13 ( m, 2H) , 6,47 ( s, 2H), 5,86-5,81 (m, 1H), 1/ 48 (s r 9H) ; MS (ESI + ) : m/ z 1 615,34 (M+H)+. G) 1-(4-(2-Amino-3-(2-(5-aminopiridin-2-il)-etinil)- piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal dicloridrato
Preparou-se uma solução de 6-(2-(2-amino-4-(2—flúor-4-(3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureído)-fenoxi)-piridin-3-il)-etinil)-piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo (23 mg, 0,037 mmol) em CH2CI2 (2 mL), tratou-se com TFA (0,5 mL) e 353 agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica, purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna B) e converteu-se no seu sal cloridrato (H mg, 52%), de um modo idêntico ao descrito no passo E do exemplo 36. NMR (DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45-7,45 (m, 2H), 7,35 (dd, 2H, J = 8,2, 5,5 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,16 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,24 (d, 1H, J = 6,6
Hz), 3,74 (s, 2H) ; MS (ESI + ) : m/z 515,19 (M+H)\
Exemplo 134
íf
N
F N- (4- (2-Amino-3- (3- ((3R, 4R) -3-hidroxi-4- (pirrolidin-l-il) -pirrolidin-l-il)-3-metilbut-l-inil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di_hidropiridina-3-carboxamida, sal tricloridrato 354
A) (3R,4R)-1-(2-Metilbut-3-in-2-il)-4-(pirrolidin-l-il)-pirrolidina-3-ol
Preparou-se uma mistura de (3R,4R)-4-(pirrolidin-l-il) -pirrolidina-3-ol (Lexicon Pharma, 1,56 g, 10,0 mmol) e 3-cloro-3-metil-l-butino (GFS Chmeical, Inc., 1,36 g, 13,2 mmol), THF (15 mL) e Et3N (13,3 mmol) e tratou-se com Cul (77 mg, 0,78 mmol). Observou-se uma reacção exotérmica em simultâneo com a formação de um precipitado. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 15 horas, concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e repartiu-se entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHC03. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com EtOAc, secou-se a fase combinada de EtOAc (MgS04) e concentrou-se para se obter um sólido castanho claro (1,0 g, 45%). XH NMR (CDC13) δ 4,20 (s lr, 1H), 3,13-3,04 (m, 1H), 2,95 (dd, 1H, J = 10,1, 6,6 Hz), 2,77 (dd, 1H, J = 10,1, 2,6 Hz), 2,64 (m, 3H), 2,61 (m, 2H), 2,55-2,46 (m, 1H), 2,26 (s, 1H) , 1, 85-1, 74 (m, 4H) , 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H); MS (ESI + ) : m/z 223,29 (M+H) + . 355
B) (3R,4R)-1-(4-(2-Amino-4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-2-metilbut-3-in-2-il)-4-(pirrolidin-l-il)-pirrolidina-3-ol
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de (3R, 4R) -1- (2-metilbut-3-in-2-il)-4-(pirrolidin-l-il) -pirrolidina-3-ol e 4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-3-iodo-piridina-2-amina (composto C do exemplo 34), de um modo idêntico ao descrito passo D do exemplo 35, com um rendimento de 57%. :H NMR (CDC13) δ 8,10 (dd, 1H, J = 10,2, 2,5 Hz) , 8, 03 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 5,6 Hz) , 7,13 -7, 06 (m, 1H), 6,26 (d, 1H , J = 6,1 Hz), 5,18 (s lr, 2H) , 4,21 (m, 1H), 3,10-2,99 ( m, 1H), 2,96 (s, 1H), 2, 70 (dd, 2H, J = 9,7, 3,1 Hz), 2, 66-1,15 (m, 2H), 1,87- 1,76 (m, 5H) , 1,33-1,32 (m, 2H) , 1,32 (m, 3H) ; 1,34 (m 3H); MS (ESI+): m/z 470,20 (M+H)+. 356
C) (3R, 4R) -1- (4- (2-Amino-4- (4-amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-2-metilbut-3-in-2-il)-4-(pirrolidin-l-il)-pirrolidina-3-ol
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de (3R,4R)-1-(4-(2-amino-4-(2 —flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-2-metilbut-3-in-2-il)-4-(pirrolidin-l-il)-pirrolidina-3-ol, de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 11, com um rendimento de 95%. MS (ESI+): m/z 440,37 (M+H)+. D) N-(4-(2-Amino-3-(3-((3R,4R)-3-hidroxi-4-(pirrolidin-l-il) -pirrolidin-l-il)-3-metilbut-l-inil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-piridina-3-carboxamida, sal tricloridrato
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de (3R,4R)-1-(4-(2-amino-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-2-metilbut-3-in-2-il)-4-(pirrolidin-l-il)-pirrolidina-3-ol e ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxílico (composto B do exemplo 101), de um modo idêntico ao descrito no exemplo 62, com um rendimento de 50%. XH NMR (DMSO-d6) δ 12,14 (s, 1H) , 8, 62-8, 54 (m, 1H), 8,14 (dd, 3H, J = 6,6, 2,0 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 357 7,99 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,62-7,51 (m, 5H) , 7,42 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 6, 78-6, 70 (m, 1H) , 6,32 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 4,65 (s lr, 1H), 3, 94-3, 84 (m, 1H), 3,71 (d, 2H, J = 16,8 Hz), 3,60 (m, 2 H), 3,52 (m, 1H), 3,22-3,08 (m, 2H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1, 88-1, 78 (m, 2H), 1,70 (s, 6H) ; MS (ESI + ) : m/z 655, 40 (M+H)\
Exemplo 135
O
\[ O 1-(4-(2-Amino-3-(3-((3R,4R)-3-hidroxi-4-(pirrolidin-l-il)-pirrolidin-l-il)-3-metilbut-l-inil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal tri-cloridrato
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de (3R,4R)-1-(4-(2-amino-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-2-metilbut-3-in-2-il)-4-(pirrolidin-l-il)-pirrolidina-3-ol com um rendimento de 40%, de um modo idêntico ao descrito no passo E do exemplo 11. XH NMR (DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 7,97 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 7,51-7,40 (m, 2H) , 7, 38-7, 32 (m, 2H) , 7,16 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 6,25 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 4,63- 4,53 (m, 1H), 3, 79-3, 68 (m, 1H) , 3,74 (s, 2H), 3,68-3,56 (m, 2 H), 3,51-3,43 (m, 2H), 3,08-2,99 (m, 4H), 1,98-1,92 358 (m, 2H), 1, 89-1, 77 (m, 2H) , 1,64 (s, 6H) ; MS (ESI + ) : m/z 619,41 (M+H)\
Exemplo 136
N H
1-(3-Flúor-4-(3-(3-hidroxiprop-l-inil)-piridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal cloridrato
A) 3-(4-(2-Flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-in-l-ol
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 4 — (2 — flúor-4-nitrofenoxi)-3-iodopiridina (composto A do exemplo 33) e álcool propargílico (Aldrich) com um rendimento de 77%, de um modo idêntico ao descrito no passo A do exemplo 36. XH NMR (DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,43 (dd, 1H, J = 10,7, 2,5 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 359
5,40 (t, 1H, J= 6,1 Hz), 4,28 (d, 2H, J = 6,1 Hz); MS (ESI+) : m/z 289, 15 (M+H)\
B) 3-(4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-in-l-ol
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3— (4— (2—flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-in-l-ol com um rendimento de 95%, de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 11. MS (ESI+) : m/z 259,21 (M+H) + . C) 1-(3-Flúor-4-(3-(3-hidroxiprop-l-inil)-piridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal cloridrato
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3 — (4 — (4-amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-in-l-ol com um rendimento de 36%, de um modo idêntico ao descrito no passo E do exemplo 11. XH NMR (DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,23-7,13 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 4,37 (s, 2H), 3,74 (s, 2H) ; MS (ESI + ) : m/z 438,23 (M+H)\ 360Exemplo 137
F
N-(4-(2-Amino-3-(3-aminoprop-l-inil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal dicloridrato
A) 3-(2-Amino-4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de N-Boc-propargilamina (composto A do exemplo 42) e 4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-3-iodopiridina-2-amina (composto C do exemplo 34), de um modo idêntico ao descrito no passo A do exemplo 42, com um rendimento de 59%. XH nmr (DMSO-de) δ 8,35 (dd, 1H, J = 10,7, 2,5 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,31 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 6,53 (s, 2H), 6,15 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 3,92 (d, 2H, J= 5,6 Hz), 1,36 (s, 9H) ; MS (ESI+) : m/z 403,34 (M+H)\ 361
Β) 3-(2-Amino-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)- prop-2-inilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3 — (2 — amino-4-(2—flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inil-carbamato de terc-butilo com um rendimento quantitativo, de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 11. MS (ESI + ) : m/z 373,35 (M+H) + .
C) 3-(2-Amino-4-(2-flúor-4-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l, 2-di-hidropiridina-3-carboxamido)-fenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3 — (2 — amino-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inil-carbamato de terc-butilo e de ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxílico (composto B do exemplo 101), de um modo idêntico ao descrito no exemplo 362 62, com um rendimento de 48 %. XH NMR (DMSO-dg) δ 12, 07 (s, 1H) , 8,57 (dd, 1H , J = 7,1, 2,0 Hz), í 3,12 (dd, 1H, J = 6,6, 2,0 Hz), 8,00- 7,93 (m, 1H), 7, 75 (d, 1H, J = 6, 1 Hz) , 7, 61 (d, 2H, J = 5 ,1 Hz), 7, 59 (d, 1H, J = 4,6 Hz) r 7,48- 7,37 (m, 4 H), 7,30 -7, 25 (m / 1H), 6, 72 (t, 1H, J = 7, 1 Hz), 6,37 (s lr, 1H), 5, 80 (d, 1H, J = = 6,1 Hz) , 4,00 (d, 2H , J = 5,1 Hz) , 1,38 (s, 9H) ; MS (ESI + ) : m/z 588, 26 (M+H) +. D) N-(4-(2-Amino-3-(3-aminoprop-l-inil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal diclorldrato
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3 — (2 — amino-4-(2-flúor-4-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l, 2-di-hidro-piridina-3-carboxamido)-fenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inil-carbamato de terc-butilo com um rendimento de 80%, de um modo idêntico ao descrito no passo E do exemplo 36. 1h NMR (DMSO-d6) δ 12,13 (s, 1H) , 8,57 (dd, 1H, J = 7,1, 2,0 Hz), 8,51 (s, 2H), 8,14 (dd, 1H, J = 6,6, 2,0 Hz), 8,11-8,02 (m, 1H), 7,98-7, 90 (m, 1H), 7,60 (dd, 2H, J = 9,2, 5,1 Hz), 7,53 (d, 1H, J= 9,2 Hz), 7, 46-7, 37 (m, 3H) , 6,76-6,71 (m,
1H), 6,20 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 4,11-4,04 (m, 2H) ; MS (ESI+): m/z 488,16 (M+H)+. 363
Exemplo 138 363
1-(4- (2-Amino-3- (3-axninoprop-l-inil) -piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, dicloridrato
m
O O
F A) 3-(2-Amino-4-(2-flúor-4-(3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureido)-fenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inilcarbamato de terc-butilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3 — (2 — amino-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inil-carbamato de terc-butilo com um rendimento de 38%, de um modo idêntico ao descrito no passo E do exemplo 11. NMR (DMSO-de) δ 11,02 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 7, 80-7, 73-7, 69 (m, 2H), 7, 38-7, 29 (m, 3H), 7,33 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,30-7,21 (m, 1H), 7,21-7,13 (m, 2H), 6,37 (s lr, 1H), 5,76 (d, 364 1Η, J = 6,1 Hz), 4,00 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 1,38 (s, 9H); MS (ESI + ) : m/z 552, 24 (M+H)\ B) 1-(4-(2-Amino-3-(3-aminoprop-l-inil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal dicloridrato
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3 — (2 — amino-4-(2-flúor-4-(3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureído)-fenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-inilcarbamato de terc-butilo com um rendimento de 65%, de um modo idêntico ao descrito no passo E do exemplo 11. *H nmr (DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,48 (s lr, 3H) , 7,90 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 7, 84-7, 76 (m, 2H), 7, 45-7, 39 (m, 1H), 7,39-7,32 (m, 3H), 7,20-7,13 (m, 2H), 6,11 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 4,09-4,03 (m, 2H), 3,74 (s, 2H) ; MS (ESI + ) : m/z 452,12 (M+H)\
Exemplo 139
1-(4-(2-Amino-3-(3-hidroxiprop-l-inil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal cloridrato 365
A) 3-(2-Amino-4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-in-l-ol
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de álcool propargílico (Aldrich) e de 4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-3-iodopiridina-2-amina (composto C do exemplo 34) com um rendimento de 46%, de um modo idêntico ao descrito no passo A do exemplo 36. 1H NMR (DMSO-de) δ 8,40-8,34 (m, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 6,49 (s, 2H), 6,14 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 5,26-5,20 (m, 1H), 4,26 (d, 2H, J = 6,1 Hz); MS (ESI + ) : m/z 304,23 (M+H)+.
B) 3-(2-Amino-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-in-l-ol
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3— (2— amino-4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-in-l-ol com um rendimento de 65%. MS (ESI + ) : m/z 274,21 (M+H) + . 366 C) 1-(4-(2-Amino-3-(3-hidroxiprop-l-inil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal cloridrato
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3 — (2 — amino-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-piridin-3-il)-prop-2-in-Ιοί com um rendimento de 48%. 1E NMR (DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 10,60 (S, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,83-7,77 (m, 1H), 7, 44-7, 37 (m, 2H), 7,37-7, 32 (m, 3 H) , 7,20-7,13 (m, 2H), 6,14 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,74 (s, 2H); MS (ESI + ) : m/z 453, 28 (M+H) + .
Exemplo 140
N-(4-(2-Amino-3-(3-(dimetilamino)-prop-l-inil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l, 2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal dicloridrato
367 A) 3-(3-(Dimetilamino)-prop-l-inil)-4-(2-flúor-4-nitro- fenoxi)-piridina-2-amina
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 1-dimetilamin-2-propino (Aldrich) e de 4-(2-flúor-4-nitro-fenoxi)-3-iodopiridina-2-amina (composto C do exemplo 34) com um rendimento de 64%, de um modo idêntico ao descrito no passo A do exemplo 42. :Η NMR (DMSO-d6) δ 8,36 (dd, 1H, J = 10,7, 2,5 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 6,43 (s lr, 2H), 6,28 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 3,41 (s, 2H) , 2,05 (s, 6H) ; MS (FSI + ) : m/z 331,28 (M+H)+.
B) 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-3-(3-(dimetilamino)-prop-l-inil) -piridina-2-amina
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3 — (3— (dimetilamino)-prop-l-inil)-4-(2-flúor-4-nitrofenoxi)-piridina-2-amina com um rendimento de 77%, de um modo idêntico ao descrito no passo C do exemplo 11. MS (ESI+) : m/z 301, 30 (M+H)+. C) N-(4-(2-Amino-3-(3-(dimetilamino)-prop-l-inil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal dicloridrato
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 4—(4— amino-2-fluorofenoxi)-3-(3-(dimetilamino)-prop-l-inil)- 368 piridina-2-amina e do ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxílico (composto B do exemplo 101), de um modo idêntico ao des< zrito no exemplo 62, com um rendimento de 71%. :H NMR ( DMSO- -d6) δ 12,14 (s , 1H) , 11,39 (s, 1H), 8,60-8,53 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H, J = 6,6 , 2,2 Hz), 8,05 (dd , 1H, J = 12,7, . 2,2 Hz), 7, 98 (d, 1H, J = 7,0 Hz) , 7,61 (d, 1H, J = 5, 3 Hz) 7,58 (d, 1H, J = 4,8 Hz) , 7, 56-7, 50 (m, 1H), 7, 37-7, , 47 ( ;m, 3H), 6 , 76-6 ,69 (m, 1H) , 6,30 (d, 1H, J = 7,0 Hz) , - 4,39 (s, 2H), 2 ,84 ( s, 6H) ; MS (ESI+): m/z 480, 28 (M+H)+ .
Exemplo 141
1-(4-(2-Amino-3-(3-(dimetilamino)-prop-l-inil)-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal dicloridrato
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 4—(4— amino-2-fluorofenoxi)-3-(3-(dimetilamino)-prop-l-inil)-piridina-2-amina, de um modo idêntico ao descrito no passo E do exemplo 11, com um rendimento de 70%. *H NMR (DMSO-de) δ 11,46 (s lr, 1H), 11,07 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 8,37 (s lr, 1H), 7,98 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7, 43-7,32 (m, 4H), 7,20-7, 09 (m, 2H), 6,27 (d, 1H, J = 369
7,0 Hz), 4,38 (s, 2H), 3,75 (s, 2H) , 2,84 (s, 6H) ; MS (ESI + ) : m/z 516,31 (M+H) + .
Exemplo 142
Iv,f !i 0 Ô ;\Ãr í| i A A
B H -N· 1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-ureia, sal cloridrato li- u A) 4-(4-Aminofenoxi)-picolinamida
Preparou-se o composto em epígrafe de um modo idêntico ao descrito no passo B' do exemplo 24, partindo de 4-aminofenol. Rendimento: 85%. MS (ESI+) m/z 230 (M+H)+ . 370
Β) 1-(4-(2-Carbamoilpiridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4- fluorofenil)-acetil)-ureia
Preparou-se o composto em epígrafe de um modo idêntico ao descrito no passo C' do exemplo 24. Rendimento: 95%. MS (ESI+) m/z 409 (M+H)+. C) 1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-fenil)-3-(2-(4-fluoro- fenil)-acetil)-ureia, sal cloridrato
Preparou-se o composto em epígrafe de um modo idêntico ao descrito no passo D' do exemplo 24. Rendimento: 58%. ^ NMR (DMSO-de) δ 12,86 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 10,51 (S, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,67 (d, 3H, J = 9,0 Hz), 7,34 (dd, 2H, J = 9,0, 5,0 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,16 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 6,63 (dd, 1H, J = 9,5, 2,0 Hz), 6,05 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 3,73 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 381 (M+H)+. 371 Exemplo 143
1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil) 3 (2-(3-
H>N hidroxifenil)-acetil)-ureia
A) Ácido 2-(3-(benziloxi)-fenil)-acético A uma solução de ácido 3-hidroxifenilacético (Acros, 3,04 g, 20 mmol) em 20 mL de DMF adicionou-se K2C03 (6,90 g, 50 mmol) e brometo de benzilo (4,75 mL, 40 mmol) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura de reacção durante 24 horas. Filtrou-se a suspensão e lavou-se com éter dietilico. Lavou-se então o filtrado com salmoura e secou-se sobre MgSCg. Filtrou-se e depois concentrou-se para se obter o 2-(3-(benziloxi)-fenil)-acetato de benzilo impuro, que foi utilizado no passo subsequente. MS (ESI+) m/z 355 (M+Na)+.
Dissolveu-se 2-(3-(benziloxi)-fenil)-acetato de benzilo impuro numa mistura de MeOH (20 mL) e THF (50 mL) . A esta solução adicionou-se 40 mL de NaOH 1 N (40 mmol). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 372 horas. Removeu-se o solvente orgânico sob uma pressão hipobárica. Extraiu-se a solução aquosa restante com éter dietílico (2 x 50 mL). Acidificou-se então a solução aquosa com HC1 1 N (50 mL) e deu-se a precipitação do composto em epígrafe. Recolheu-se o sólido por filtração (4,35 g, 90% dos dois passos). MS (ESI+) m/z 265 (M+Na)+.
B) Isocianato de 2-(3-(benziloxi)-fenil)-acetilo A uma solução de ácido 2-(3-(benziloxi)-fenil)-acético (484 mg, 2,0 mmol) em DCM (10 mL), à temperatura ambiente, adicionou-se 1 gota de DMF e cloreto de tionilo (0,30 mL, 4 mmol). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora e depois a 50°C durante 0,5 hora. Arrefeceu-se a mistura e removeu-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo em 5 mL de tolueno e adicionou-se AgOCN (600 mg, 4,0 mmol). Agitou-se a suspensão durante 0,5 hora e filtrou-se para se obter uma solução de isocianato de 2-(3-(benziloxi)-fenil)-acetilo em tolueno (0,40 M).
373 C) 1-(2-(3-(Benziloxi)-fenil)-acetil)-3-(4-(2-carbamoil-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-ureia
Preparou-se o composto em epígrafe de um modo idêntico ao descrito no passo C' do exemplo 24, utilizando a solução do passo B deste exemplo. Rendimento: 63%. MS (ESI+) m/z 515 (M+H)+.
D) 1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(3-(benziloxi)-fenil)-acetil)-ureia
Preparou-se o composto em epígrafe de um modo idêntico ao descrito no passo D' do Exemplo 24. Rendimento: 61%. MS (ESI+) m/z 487 (M+H) +. E) 1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2- (3-hidroxifenil)-acetil)-ureia A uma solução de 1-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(3-(benziloxi)-fenil)-acetil)-ureia (150 mg, 0,31 mmol) numa mistura de 5 mL de EtOAc e 3 mL de MeOH adicionou-se Pd a 10%/C (200 mg) . Agitou-se a suspensão em ambiente de h2 durante 1 hora. Filtrou-se e depois concentrou-se para se obter o composto em epígrafe (77 mg, 63%). NMR (DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H) , 10,54 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,68 (dd, 1H, J = 13,0, 2.0 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 9,0, 1,1 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,69 (s, 1H), 6,68 (d, 374 1Η, J = 7,0 Hz), 6,62 (dd, 1H, J = 7,0, 2,0 Hz), 6,10 (dd, 1H, J = 6,0, 2,0 Hz), 5,90 (s, 2H), 5,73 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 3,27 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 397 (M+H)+.
Exemplo 144
3-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(2-(4-fluorofenil)-acetil)-1-metilureia, sal cloridrato
A) 2-(4-Fluorofenil)-N-metilacetamida A uma solução de metilamina em THF (2,0 M, 5 mL, 10 mmol) adicionou-se cloreto de 4-fluorofenilacetilo (518 mg, 3,0 mmol) a -78°C. Agitou-se a mistura de reacção desde -78°C até à temperatura ambiente durante 1 hora. Diluiu-se a solução com H20 e extraiu-se com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com salmoura e secou-se sobre MgS04. Filtrou-se e depois concentrou-se para se obter o composto em epígrafe (490 mg, 98%). MS (ESI+) m/z 168 (M+H)+. 9 375 Η Ιί 1 ο V Ss
Vi//' t«or ν: Β) 3- (4- (2-Carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(2- (4-fluorofenil)-acetil)-1-metilureia A uma solução de 2-(4-fluorofenil)-N-metilacetamida (89 mg, 0,53 mmol) em 2 mL de THF a -78°C, adicionou-se MeLi em Et20 (1,6 M, 0,34 mL, 0,55 mmol)· Agitou-se a solução a -78°C durante 5 minutos e depois introduziu-se rapidamente fosgénio a 20% em tolueno (1,9 M, 0,29 mL, 0,55 mmol). Decorridos 2 minutos, adicionou-se 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-picolinamida (composto B' do exemplo 24, 100 mg, 0,40 mmol) e depois acrescentou-se DMF (2 mL) e DIEA (0,4 mL) . Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora e extinguiu-se com H20. Extraiu-se então a solução com EtOAc, lavou-se a camada orgânica com salmoura e secou-se sobre MgS04. Depois de se filtrar e concentrar, purificou-se o residuo por cromatografia através de gel de silica para se obter o composto em epígrafe (77 mg, 33%). MS (ESI+) m/z 441 (M+H)+. C) 3-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(2- (4-fluorofenil)-acetil)-1-metilureia, sal cloridrato
Preparou-se o composto em epígrafe de um modo idêntico ao descrito no passo D' do exemplo 24. Rendimento: 24%. :Η NMR (DMSO-d6) δ 13,20 (s, 1H) , 11,17 (s, 1H) , 7,90 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7, 78-7, 74 (m, 3H) , 7, 39-7, 34 (m, 2H) , 7,23- 376 7,21 (m, 2H) , 7,10-7,05 (m, 2H), 6,63 (dd, 1H, J = 7,0, 2,0 Hz), 6,08 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 4,00 (s, 2H), 3,24 (s, 3H); MS (ESI+) rn/z 413 (M+H)+.
Exemplo 145
(R) -N1- (2-Amino-2-oxo-l-feniletil)-N3- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-malonamida, sal do ácido trifluoroacético H: dAÁ„ o °
A) 3-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenilamino)-3-oxopropanoato de etilo
Converteu-se 3-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenilamino)-3-oxopropanoato de etilo (composto A do exemplo 116, 0,73 g, 1,9 mmol) no composto em epígrafe (0,24 g, 35%), de um modo idêntico ao descrito na preparação do composto E do Exemplo 112. MS (ESI+) m/z 352 (M+H)+. 377
B) Ácido 3-(4-(2-Aminopiridin-4-iioxi)-2,5-difluorofenil-amino)-3-oxopropanóico
Converteu-se 3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluoro-fenilamino)-3-oxopropanoato de etilo (0,24 g, 0,68 mmol) no composto em epígrafe (0,039 mg, 18%), de um modo idêntico ao descrito na preparação do composto B do exemplo 116. HRMS (ESI+), calc.: 324,0796 (M+H)+, encontrado: 324,0795 (M+H) +.
C) (R) -N1- (2-Amino-2-oxo-l-feniletil) -N3- (4- (2-amino- piridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-malonamida, sal do ácido trifluoroacético
Efectuou-se o acoplamento de ácido 3-(4-(2-amino-piridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenilamino)-3-oxopropanóico (0,039 g, 0,12 mmol) com cloridrato de (R)-2-amino-2-fenilacetamida (Bachem, 0,023 g, 0,12 mmol), de um modo idêntico ao descrito para a preparação do exemplo 103, para 378 se obter o composto em epígrafe (0,0048 g, 7%). NMR (DMSO-d6) δ 10,33 (s, 1H), 8,77 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,10-8,19 (m, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,60-7,75 (m, 4H), 7,17-7,39 (m, 6H), 6,66-6,69 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,35 (d, 1H, J = 7,8 Hz); ERMS (ESI+), calc.: 456,1483 (M+H)+, encontrado: 456,1487 (M+H)+.
Exemplo 146
N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-fenil)-2-oxo-l-fenil-l, 2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal cloridrato
ifS • · a& A) 4-(4-(2-Oxo-l-fenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamido)-fenoxi)-picolinamida
Efectuou-se o acoplamento de 4-(4-aminofenoxi)-picolinamida (composto A do exemplo 142, 0,030 g, 0,13 mmol) com o composto C do exemplo 57 (0,028 g, 0,13 mmol), 379 de um modo idêntico ao descrito na preparação do composto A do exemplo 115, para se obter o composto em epígrafe (0,057 g, 100%), o qual foi utilizado sem mais purificação. MS (ESI+) m/z 427 (M+H)\
B) N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-fenil)-2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal cloridrato
Converteu-se 4- (4-(2-oxo-l-fenil-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamido)-fenoxi)-picolinamida (0,055, 0,13 mmol) no composto em epígrafe (0,0093 g, 16%), de um modo idêntico ao descrito na preparação do composto E do exemplo 112. NMR (CD3OD) δ 12,10 (s, 1H), 8,59-8,61 (m, 1H) , 7,88-7,90 (m, 1H), 7, 69-7, 76 (m, 3H), 7, 39-7, 53 (m, 5H), 7,10-7,13 (m, 2H), 6,66 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 6,53-6,55 (m, 1H), 6,07-6,08 (m, 1H), 4,75 (s lr, 2H); HRMS (ESI+), cale.: 399,1457 (M+H)+, encontrado: 399,1453 (M+H)+. 380
Exemplo 147
N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-l-benzil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal cloridrato
A) l-Benzil-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo
Preparou-se uma mistura heterogénea de 2-oxo-2H-pirano-3-carboxilato de metilo (Aldrich, 2,0 g, 13 mmol, 1,0 eq) e 4-fluorobenzilamina (1,5 mL, 13 mmol, 1,0 eq) em DMF (10 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Tratou-se a mistura de reacção com EDCI (3,4 g, 18 mmol, 1,4 eq) e DMAP (0,11 g, 9,91 mmol, 0,07 eq) à temperatura ambiente e agitou-se a solução resultante durante 12 horas. Extinguiu-se a mistura de reacção com HC1 aquoso 1 N e extraiu-se a solução com acetato de etilo (4 x 50 mL). Lavou-se os extractos orgânicos combinados com LiCl aquoso a 10% (3 x 70 mL), secou-se (Na2S04), filtrou-se e 381 concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica para se obter o produto (2,5 g, 73%) com o aspecto de um sólido, que se utilizou sem mais purificação. NMR (DMSO-d6) δ 8,17- -8,20 (m, 1H), 8, 03- -8, 05 \—1 e 7,38-7,46 (m, 2H), 7,16- -7,22 (m, 2H), 6, 37 (dd, 1H, J = 6,94 Hz), 5,13 (s, 2H) , 3, 73 (s, 3H) r HRMS (ESI + ) , calc.: 262,0879, encontrado: 262,0885.
B) Ácido l-benzil-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxílico
Preparou-se uma solução de l-benzil-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo (2,4 g, 9,2 mmol, 1,0 eq) em MeOH (25 mL), tratou-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5N (4,6 mL, 24 mmol, 2,6 eq) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura de reacção durante 15 horas. Concentrou-se então a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica, diluiu-se com água e extraiu-se a solução com acetato de etilo, deitando fora a fracção orgânica. Arrefeceu-se a fracção aquosa até 0°C e acidificou-se com HC1 concentrado. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com água e secou-se o sólido sob uma pressão hipobárica para se obter o produto (1,6 g, 70%), o qual foi utilizado sem mais purificação. XH NMR (DMSO-d6) δ 8,39-8,44 (m, 2H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H, J = 6,98 Hz), 5,31 (S, 2H) ; HRMS (ESI + ), calc.: 248,0723, encontrado: 248,0718. 382
C) 4-(4-(l-Benzil-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-3-carboxamido)-2-fluorofenoxi)-picolinamida
Preparou-se uma solução homogénea de ácido l-benzil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxílico (0,10 g, 0,41 mmol, 1,0 eq), 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-picolinamida (0,10 g, 0,41 mmol, 1,0 eq) e TBTU (0,17 g, 0,45 mmol, 1,1 eq) em DMF (2 mL), tratou-se com DIPEA (0,18 mL, 1,0 mmol, 2,5 eq) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura de reacção durante 12 horas. Extinguiu-se a mistura de reacção com uma solução aquosa de LiCl a 10% (15 mL) e extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo (4 x 40 mL) . Lavou-se os extractos orgânicos combinados com uma solução aquosa de LiCl a 10% (4 x 50 mL), secou-se (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna rápida (Si02, efectuando a eluição com acetato de etilo) para se obter o produto (0,13 g, 67%) com o aspecto de um sólido. 1H NMR (DMS0-d6) δ 12,26 (s, 1H), 8,49-8,56 (m, 2H), 8,33-8,36 (m, 1H), 8,15 (m lr, 1H), 8,03-8,07 (m, 1H), 7,74-7,75 (m, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 4H) , 7,20-7,24
(m, 3H) , 6,71 (dd, 1H, J = 6,89 Hz), 5,32 (s, 2H) ; HRMS (ESI+), calc.: 477, 1374, encontrado: 477, 1378. 383 D) N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-l-benzil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida, sal cloridrato
Adicionou-se bis(trifluoroacetoxi)-iodobenzeno (0,12 g, 0,28 mmol, 1,1 eq) a uma solução de 4-(4-(l-benzil-2-οχο-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamido)-2-fluorofenoxi)-picolinamida (0,12 g, 0,26 mmol, 1,0 eq) e água (0,01 mL, 0,51 mmol, 2 0 eq) em DMF (1 mL) à temperatura ambiente.
Adicionou-se piridina (0, 065 mL, 0,77 mmol, 3,0 eq) à mistura homogénea e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 12 horas. Extinguiu-se a mistura de reacção com uma solução aquosa de HC1 1 N (1 mL) e extraiu-se a solução resultante com éter dietílico (3x5 mL), deitando fora a camada orgânica. Neutralizou-se a fracção aquosa com uma solução aquosa de NaOH 1 N e extraiu-se a solução resultante com CHCls/MeOH a 9/1 (4 x 10 mL) . Secou-se os extractos orgânicos combinados (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (Si02, efectuando a eluição com 0%-3% de MeOH em CHC13) e concentrou-se as fracções adequadas sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se a base livre em THF, arrefeceu-se até 0°C e tratou-se a solução homogénea com HC1 anidro 4 N em dioxano. Aqueceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente, concentrou-se sob uma pressão hipobárica e triturou-se o resíduo com éter dietílico, deitando fora 0 filtrado. Secou-se 0 sólido sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (0,082 g, 66%) com o aspecto de um sal de HC1. 1H NMR (DMS0-d6) δ 13,66 (s lr, 1H), 8,49-8,51 (m, 1H), 8,39-8,49 (m, 1H), 8,37-8,39 (m, 1H), 8,00-8,09 (m, 3H), 7,54-7,56 (m, 1H), 384 7, 43-7, 48 (m, 3H), 7,19-7,24 (m, 2H), 6,69-6, 72 (m, 2H), 6,21-6,22 (m, 1H), 5,32 (s, 2H); HRMS (ESI + ) , calc.: 449,1425, encontrado: 449,1406.
Exemplo 148
N-(4-Fluorobenzil)-N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil)-ciclopropano-1,1-dicarboxamida
A) Ácido 1-((4-Fluorobenzil)-carbamoíl)-ciclopropano-carboxílico A uma solução de ácido 1,1-ciclopropanocarboxílico (Aldrich, 390 mg, 3,0 mmol) em THF (5 mL) a 0°C, adicionou-se trietilamina (0,42 mL, 3,0 mmol). Depois de se agitar durante 30 minutos a 0°C, adicionou-se cloreto de tionilo (0,219 mL, 3,0 mmol) à mistura de reacção. Agitou-se a mistura a 0°C durante mais 30 minutos e adicionou-se uma solução de 4-fluorobenzilamina (Aldrich, 375 mg, 3,0 mmol) em THF (2 mL). Agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 385 2 horas, diluiu-se com acetato de etilo (100 mL) e extraiu-se com NaOH 1 N (10 mL) . Acidificou-se a fase aquosa com HC1 1 N até pH 1-2. Recolheu-se por filtração o sólido formado (343 mg, 48%). MS (ESI+) m/z 238,24 (M + H)+.
B) N-(4-Fluorobenzil)-N-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-picolinamida (composto B' do exemplo 24, 49 mg, 0,2 mmol) em DMF (2 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se ácido 1-((4-fluorobenzil)-carbamoil)-ciclopropanocarboxilico (47 mg, 0,2 mmol), HATU (Perseptive Biosystem, 114 mg, 0,3 mmol) e DIEA (0,2 mL, 1,1 mmol). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 horas e depois extinguiu-se por adição de 4 mL de metanol. Purificou-se a mistura de reacção por HPLC preparativa. Combinou-se as fracções desejadas, neutralizou-se com Κ2ΗΡ04 aq. e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Recolheu-se por filtração o sólido formado (29 mg, 31%) . XH NMR (DMS0-d6) δ 10,78 (s lr, 1H), 8,53 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,47 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 8,11 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H, J = 13,2, 2,3 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,38 (t, 1H, J= 9,2
Hz), 7,34-7,29 (m, 3H) , 7,22 (dd, 1H, J = 5,5, 2,8 Hz), 386 7,13 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,30 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 1,37 (d, 4H, J = 10,6 Hz); MS (ESI+) m/z 467,12 (M+ H)+. C) N-(4-Fluorobenzil)-N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3- fluorofenil)-ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de N-(4-fluorobenzil)-N-(4-(2-carbamoil-piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-ciclopropano-1,1-di-carboxamida (25 mg, 0,05 mmol) em DMF (1 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se piridina (0,2 mL), água (0,1 mL) e [bis(trifluoroacetoxil)-iodo]-benzeno (Aldrich, 34 mg, 0,08 mmol). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 horas e depois extinguiu-se por adição de 2 mL de metanol. Purificou-se a mistura de reacção por HPLC preparativa. Combinou-se as fracções desejadas, neutralizou-se com K2HPO4 aq., concentrou-se e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se os extractos orgânicos sobre MgS04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o residuo numa pequena quantidade de CH3CN/H20 e liofilizou-se até à secura para se obter o composto em epigrafe (21 mg, 90%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (DMSO-d6) δ 10,87 (s lr, 1H) , 8,44 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,37-7,29 (m, 6H), 7,13 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,29 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 1,38 (d, 4H, J = 2,2 Hz); MS (ESI + ) m/z 439, 14 (M+H)+. 387
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pelo requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.
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Claims (19)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula estrutural II:
r íi ú ,r ou um seu enantiómero, diastereómero, farmaceuticamente aceitável, em que: ou sal cada um dos símbolos R2 representa independentemente um grupo H, halogéneo, ciano, NO2, OR5, NR6R7, alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterociclo, heterociclo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilo substituído; o símbolo B representa 0, S, SO ou SO2; cada um dos símbolos x e W representa independentemente C ou N; o símbolo n representa um número entre 0 e 4 no caso de os símbolos W e X representarem C, entre 0 e 3 se um dos símbolos X ou W representar N e entre 0 e 2 se os símbolos X e W representarem N; cada um dos símbolos R3, R5, R6 e R7 representa um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo, alquilo substituído, alcenilo, alcenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterociclo, heterociclo substituído; 2 o símbolo R4 representa um grupo facultativamente substituído seleccionado entre piridinona, piridilo, piridil-N-óxido ou pirazolilo, desde que (a) se o símbolo R4 representar piridilo, então o símbolo R4 não é substituído com hidroxi e metoxi; o símbolo A representa um grupo seleccionado entre os seguintes:
em que o símbolo D representa S ou 0; o símbolo m representa um número entre 0 e 6; cada um dos símbolos R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, r23, R24, R25, R26 e R27 representa um grupo seleccionado independentemente entre H, halogéneo, NR30R31, OR32, C02R33, S02R36, alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, alcenilo, alcenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, -CN, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilo substituído; O O O Q cada um dos símbolos R e R representa um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, arilo, arilo substituído, ou, considerados em conjunto, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico com 3 a 8 átomos; e cada um dos símbolos R30, R31, R32, R33 e R36 representa um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo, alquilo substituído, alcenilo, alcenilo substituído, 3 alquinilo, alquinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, alcoxicarbonilo, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterociclo, heterociclo substituído, heterocicloalquilo ou heterocicloalaquilo substituído.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R2 representa alquilo(C1-C4), halogéneo ou haloalquilo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o símbolo R4 representa um grupo substituído com oxigénio, fenilo, alquilo(C1-C4) ou halogéneo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo B representa 0.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo A representa uma piridina ou pirimidina facultativamente substituída.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que o substituinte é alquilo, alcenilo, alquinilo, halogéneo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -NR39COR40, -NR39C (0) 2R40 ou -NR41R42, em que cada um dos símbolos R39, R40, R41 e R42 representa um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo inferior, alquilo inferior substituído, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituído, cicloalcenilo, cicloalcenilo substituído, 4 arilo, arilo substituído substituído. heteroarilo ou heteroarilo
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que o símbolo A representa uma piridina substituída com -NR41R42, -NR39COR40, halogéneo ou alquilo (Ci—C4) .
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que o referido grupo alquilo(C1-C4) é substituído com hidroxi, hidroxialquiloamino, alquilamino, aminoalquilamino ou heteroarilalquilo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que cada um dos símbolos R41 e R42 representa um grupo seleccionado independentemente entre H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo ou benzilo, o símbolo R39 representa H e o símbolo R40 representa metilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que a piridina é substituída com um grupo fenilo, facultativamente substituído com CONH2, metilo, aminoetilo, hidroxietilo, -CONHCH2CH2NHCH3 ou CH2CONH2; piridina ou piperazina.
11. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que o símbolo A representa pirimidina substituída com -NR41R42 ou -NR39C02R4°.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que os símbolos R41 e R42 representam H ou metilo e cada um dos 5 símbolos R39 e R40 representa independentemente H ou alquilo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1 que satisfaz a fórmula estrutural IV:
A IV em que o símbolo R2 representa halo ou Η; o símbolo R3 representa Η; o símbolo R4 representa pirazole facultativamente substituído, piridilo facultativamente substituído, piridinona facultativamente substituída ou um N-óxido de piridina e o símbolo A representa:
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que o símbolo R4 representa uma piridinona facultativamente substituída ou um N-óxido de piridina.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, que possui um valor de CI50 inferior a cerca de 0,1 μΜ.
16. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de cancro. 6
17. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1 que satisfaz a fórmula estrutural IV:
A tv em que o símbolo A representa
em que cada um dos símbolos R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, r23, r24, R25, R26 e R27 representa um grupo seleccionado independentemente entre H, halogéneo, NR30R31, OR32, C02R33, S02R36, alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, alcenilo, alcenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, -CN, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilo substituído; cada um dos símbolos R e R representa um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, arilo, arilo substituído, ou, considerados em conjunto, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico com 3 a 8 átomos; cada um dos símbolos R30, R31, R32, R33 e R36 representa um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo, 7 alquilo substituído, alcenilo, alcenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, alcoxicarbonilo, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterociclo, heterociclo substituído, heterocicloalquilo ou heterocicloalaquilo substituído; n representa um número entre 0 e 4; m representa um número entre 0 e 6; o símbolo D representa S ou 0; o símbolo R2 representa halo ou H; o símbolo R3 representa H e o símbolo R4 representa um grupo facultativamente substituído seleccionado entre pirazole, piridilo, piridinona ou N-óxido de piridina.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, utilizável em terapia para o tratamento de cancro.
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