HU228328B1 - Két hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk - Google Patents

Két hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HU228328B1
HU228328B1 HU0402497A HUP0402497A HU228328B1 HU 228328 B1 HU228328 B1 HU 228328B1 HU 0402497 A HU0402497 A HU 0402497A HU P0402497 A HUP0402497 A HU P0402497A HU 228328 B1 HU228328 B1 HU 228328B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
pyridyl
compound
phenyl
dihydropyridin
Prior art date
Application number
HU0402497A
Other languages
English (en)
Inventor
Terence Smith
Original Assignee
Eisai R & D Man Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R & D Man Co filed Critical Eisai R & D Man Co
Publication of HUP0402497A2 publication Critical patent/HUP0402497A2/hu
Publication of HUP0402497A3 publication Critical patent/HUP0402497A3/hu
Publication of HU228328B1 publication Critical patent/HU228328B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/215—IFN-beta
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Description

A taiáíjnárty többek kozott deiaieiínízációs rendelIcnességek és neurodegenerativ betegségek kezelésére és ilyen alkalmazásra szánt készítményekre vonatkozik.
Az emlősök központi idegxendszerébsn a serkentő szinaptikue válaszok többségét, aminosavak, így például L-glutamát vagy L-aszpa.rtát váltják k.í, amelyek részt vesznek az idegi működésekben, ideértve a belismerést, a Kterrtőriát, a mozgást, a légzést, a in szív- és érrendszeri szabályozást és az érzékelést. A fizíelégi ~ a.i. aktivitások kifejeződésében egy specifikus receptorrai való kölcsönhatásuk fontos szerepet játszik. Ezeket a receptorokat négy különböző receptor altípusba osztályozhatjuk.. Ezek közül a receptorok közül három ionoforokhoz kapcsolódik, és ezeket fi15· - jaetí 1~ D-as zpar tát (NhíDA), AdPA (a- ami no - 3- hidroxi - 5~meti.I~4-izoxazol-propionát) és kai.nát receptorokként ismerjük. A negyedik receptor altípus foszfoínozít metabolizmushoz kapcsolódik és metabotrőp giutárnát receptorként ismert.
Az Nikon receptor nagy vezető-képességű csatornákhoz kapcsoló20 dík, amelyek perweábiiisak. a nátrium-, kálium- és kalciumionok számára. Ezt a glícin (koagonistay és poliaminok {pozitív modulátor) modulálják, ex a magnézinmion blokkolja használat- és leszültségíüggő módon, A funkcionális NMDA reoepzorröl azt gondolják, hogy egy pentánét alegység összeszereiődéxként képződik, és bál (nyolc izoterma) és PU2 (négy izoterma) családokból választott alegységekből áll. Az NMDA csatornát képző alegységek típusa meghatározza annak biofizikai tulajdonságait és fiziológiai funkcióit. Az AMPA és a kainát receptorok átjárhatóak a nátriumés káliumionok számára, AMPA receptortUggö ionosaforna képződik négy különböző alegységből, amelyeket GLahl-GluE4-nek neveznek (két alternatív spicce variánsban, flip és flop) tetramer alegység csoportban. Az AMPA receptor-dependens ioncsatornák farmakológiái tubajdonságait az alegységek megválasztása határozza -meg. Az olyan csatorna összeszereiődések, amelyekből hiányzik a GluRz aiegyséo, átjárhatóak a kaloiumionok számára is a nátrium-· és kál iumio.no kon kívül. In sitt hibridizációval, kiderült, hogy a glutamát receptor alegységek különféleképpen expresszál.ódnak az agyban és a fejlődés során,
Ismert, hogy az aminosav serkentő neurof ranszm.it té r ként neuiü rotoxieitást indukál például a központi idegek rendellenes ser» Λ
1000'? -P385/KT/id
PC'17Güü2/0lám 2' kentése útján. Megjegyezték, hogy az említett toxicitás súlyos, mivel az idegseitek elhalása kiséri, ami különféle idegrendszeri betegségeket okoz. Az istiért fő idegrendszeri betegségek sz agyi isésiia, .a .fejsérülés, a gerincvelő sérülés, az Alzheímer-kör, a
Parkinson-kör, az amiotréf laterális szkierósis (ALS) , a
Huntington-kör, az AIDS idegi zavarok, az epilepszia, a nipoxia állapota után megfigyelt neurodegeRaráoiő, s mentális rendellenesség, mozgékonysági zavar, fájdalom, görcsös hajlam, az élelmiszerben levő boáin által okozott idegi zavar, különböze neurodsgenerativ betegségek, különböző mentális betegségek, krónikus fájdalom, mrgrán, rákos fájdalom és diabetikus idegi zavarok által okozott fájdalom. Számos súlyos betegség létezik, ahol még több kialakulást mechanizmust stb, még nem tisztáztak, és még nem találtak olyan gyógyászati hatóanyagokat, amelyek haté15 konyak a kezelésben, de úgy gondolják, hogy szorosan, kapcsolódnak serkentő neurotranszmittsrek túlzott fel szabadulásához/felgyülemléséhez, receptorok expressziős mintázatbeli változásához stb. Például beszámoltak arról, hogy a glutamát koncentrációja az agy-gerincvelői folyadékban és plazmában megnövekszik stroke20 -bán, agyi isémiében, fejsérülésben és gerincvelő-sérülésben. Beszámoltak arról, hogy neuropátia lép fel, ha glutamátot, NMDA-t, AMPA-t, kainébot stb. túlzott mértékben alkalmaznak ídegsejteken. Beszámoltak arról, hogy Aizheimer-kórban a béta-amiloid fehérje fokozza a glutamát nsoroto.xí oltását és elősegíti a giutgisát felszabadulását. Parkinson-kér esetén beszámoltak arról, hogy az L-dopa~hidrozd.d aktiválja az AMPA receptort és fokozza a nearotoxicitást. Beszámoltak továbbá arról is, hogy az L-dopa elősegíti szabad gyökök képződését, amely az oxidativ stressz növekedését eredményezi. A Huntíngton-kérral kapcsoiat30 bán beszámoltak arról, hogy egy vegynlet, amely gátolja a glutamát felszabadulását, hatásos a tünetek javításában. Az AhS— -sel kapcsolatban számos beszámoló létezik, amely azt mutatja, hegy a glutamát részt vesz a betegség kőroktanáoan, Van néhány elvan eset, amikor AIDS betegek felismerési idegi működési hi33 ányban szenvednek, és meg egy ilyen idegi betegségben is a glutamát részvételét sejtik. Beszámoltak például arról, hogy a gp 120, amely egy giikeiprotein HÍV vírus burokban, elnyomja s glutamát asstroolták általi felvételét, mig egy vegyület, amely gátolja a glutamát felszabadulását, elnyomja a go 120 általi
Φ (·
133 551--333 5 ZKT/lbs
- 3 · neurodegeneráciőt. Az allergiás agyvelő- és gerincvelő-gyulladással· kapcsolatban beszámoltak arról, hogy olyan egerekben, amelyekben ez a gyulladás fellép, elégtelen az az enzim, amely lebontja a setjeken kívülről érkező gletamatőr.. Az oiivopontoS cereb-el 1 árts atrofia egy olyan betegség, amely néha a Parkineon-kórral kombinálódik, és találtak egy antitestet a GluR2-re, amely az AMPA receptort felépítő egyik alegység, és utalnak az oiivopontocerebeiláris atrö.fi.a és a.z AMPA receptor közötti kapcsolatra. Arai az epilepsziával kapcsolatos közléseket illeti,
IC beszámoltak arról, hogy az olyan egerekben, amelyek nem képesek felépíteni a GiuR2-t az AMPA receptorban, növekszik az AMPA receptor Ca^ permeabiliiása, ami hirtelen rohamot okozhat, amely halálhoz vezet. A centieken kívül beszámoltak arról, hogy az bBQX {2,3~áihidroxi~o~nitro-7~szrIfsmoilbenz{f] kinoxalin) és más
AMPA receptorokat gátló vegyüietek szorongásgátio és görcsoldó hatással rendelkeznek, és léteznek beszámolók az AMPA receptor/kainát receptor vizelettel kapcsolatos zavarokkal, drogabúzassal, fájdalommal stb. való kapcsolatáröl.
A neurodegenerativ betegségek és a demíslinizéciós rendelie20 nességek terápiás megközelítései nagymértékben elégtelennek bizonyultak annak ellenére, hogy az utóbbi esetében immunszupresszlv hatóanyagok, igy például kortikoszteroldok és ciklofoszfamidok alkalmazása., amely ugyan korlátozott jótékony hatást fejtett ki a betegek számára, potenciálisan súlyos meliékhatá25 .sokkal hozható összefüggésbe, Az interferon készítmények bevezetése hatékonynak bizonyult bizonyos demieiinizácíős rendellenességek (például szklerőzis raultilpexji kezelésében. A jótékony hatások az interferonok immunmodulátor hatásával kapcsolatosak. Azonban mivel a jótékony hatás csak a kezelésre alkalmas oso50 portba sorolt betegek egy alcsoportjának egy részénél nyilvánul meg, megmarad az a probléma, hogy a betegség kezelése ilyen készítményekkel nem kielégítő. A. demislinízációs rendellenességek (például szklerőzis multiplex! kezelésére jelenleg használt immunmoduiátor terápiák korlátozott hatékonysága összefüggésben állhat azzal, hogy ezek a hatóanyagok nem képesek legyőzni a betegséggel kapcsolatos oirgodendrogiiáiís, nearonáiis és azonális degenerációt,
Várható, hegy a serkettő neurotranszmittor r sceptorokkal. szemben antagonista hatást mutató vegyüietek hasznosak a fent λ{;Οβ3/~938 5/ΚΤ/Ε1ί;
PCT/GB(/2 / 0554 2 említett idegi betegségek kezelésében, Jelenleg különösen, számítunk a.z olyan vegyületek hatékonyságára, amelyek antagonista hatást fejtenek ki a nem-MMDA. receptorokkal szemben, például az AMPA receptorral ás a kainát receptorral szemben. Beszámoltak például arról, hogy a glutaraát és az AMPA és/vagy kainál receptor komplex közötti kölcsönhatás inhibitorai hasznosak demielinizációs betegségek kezelésére (lásd WO 00/01370 számú nemzetközi közzétételi irat} . Ezenkívül beszámoltak arról, hogy az AMPA és/vagy kainát receptor antagonisrák hatásosak voltak kísérleti autoimmun agyveiö- és yeríncvelögyulludás ·ΕΑΕ} javításában, mely állatmodeil reprodukálja a szklerézis. multiplex patológiai és klinikai jellemzőjének többségét. Míg az AMPA és/vagy kainál receptor antagonisták' neuroprotektív hatását elismerik a hipoxíából/isémiábél, hipoglíkémiából, görcsökből és
IS tej- vagy gerincvelő sérülésből eredő nsvzcnáiis/axonális degenerációban, ezek az adatok (lásd 90 00/01376 számé nemzetközi közzétételi irat) voltak az elsők, amelyek bizotnyítékot nyújtottak annak alátámasztására, hogy a glutamát részt vesz a demielínízácics rendellenességek pato-genezisében. Ezenkívül, az
2ö AMPA és/vagy keltát receptor antagouista terápiával kapcsolatos javított .klinikai eredmények: az SAS kezelésében függetlenek voltak a gyulladás elleni vagy íxmmunmodu lator hatásoktól, ami egy alternatív hatásmechanizmusra utal, amelyben oiigodendrogliális és neuronális/axonális védelem játszik szerepet.
A demielini2ációs rendellenességek jelenlegi kezelési módjainak nem kellő klinikai hatékonysága miatti problémára egy megoldás egy imrsunreguiáfcor vagy gyulladás elleni hatóanyag és egy neuroprotektív, axonális protektiv és/vagy oiigodendrogliális protektiv hatóanyag kombinációjának alkalmazása. A találmány iö célja tehát olyan vegyületek vizsgálata és felkutatása, amelyek gátolják az AMPA receptor (oka} t és/vagy a ka inát receptor íoka.) t, és amelyek immunmcduiátor vagy gyulladás elleni hatóanyagokkal kombinálva elnyomják a serkentő neurotranszmitterek neurotoxicikását, axonális toxicitását és oiigodendrogliális toxicitását és védőhatást érnek el, így gyógyászati hatóanyagokként hasznosak különféle neurodegeneraiv és demielinizácíós betegségek kezelésére, megelőzésére vagy javítására.
Bizonyítékokat találtunk (amivel demíelinízáciő és neurodegeneratív rendellenesség egy ín vivő modelljében a bénulás
IΟ δ 637--2 33 5 /Κϊ / :.,Ζ ;5 szaforduiását értük el) annak alátámasztására, hogy 'kifejezett klinikai jótékony hatás érhető el neurodegeneratív és domíei.ínizáclős rendellenességek kezelésében AMPA és/vagy ka inát receptor antagonísta és egy immunreguiátor hatóanyag kombináció5 járni, .mely hatás nagyobb, mint az önmagukban vett hatóanyagok várt összeadódó hatása.
így a találmány tárgyát képezi egy készítmény, amely tartalmaz
1} egy, a leírásban ismertetett, vegyüietet, és
II) egy imínunregulátor vagy agy gyulladás elleni hatóanyagot.
A találmány szerinti vegyületek közé tartoznak L, 2~dihidr.o~ piridín-2-on vegyületek, mint például
3- {2~c.iaxio£enil) -l-fenil-5- (2-p.iridil) ~l, 2-dihidropiridi.n-2-on,
3- í2-cianofeniij -.5- íz-pirrdil) -1- (3~.pir.idil 5 ~1, 2-dihidrop.iridin-2~on,
3- {2-fluor-3~piridil} -5- (2-piridii) -1- •fen.ii-l, 2~dihidrop.í .ridin-2-οπ,
3- {2~flu.or-3~pi.ridil-i -5- (2-piridil> -1- (,3-piridil) - (1, 2-di'hidropiridin-2-oa,
3-(2-cianofe.nii) -1-fe.nil- 5- (2-piri.dmidinil ? -1,2~d.ihidropiridin~2~ -on,
3- {.2-cianofe.nii)· -1- (3-piridii f -S -(2-pirimidinii) -1, 2-dihidropiridin-2-οπ,
3- (2-f luorpiridin-3-ii) -l-fenil-5- {'2-pirimidinil'}· -dihidropiridin-2-őrt és
3- :(2-cianopiridin~3“ 11) - 1-feni!-.5- (2-piridini.l} ~ 1, 2-dihidro25 piridín-2-cn.
További találmány szerinti vegyületeket ás szak előállítását az alábbiakban a példákban, i sxae r te tjük.
Az itt definiált készítmény tartalmazhat továbbá gyógyászatiiag elfogadható hordozó·- és/vagy segédanyagokat.
A találmány szerint az immunregulációt definiálhatjuk specifikus immun válás zok, valamint límfoid és mi elold eredetű .sejtek közötti kölcsönhatások szabályozásaként; ezenkívül az immunreguiácíö magában foglalhat immuné zup-'ressziót vagy immunmoduiáciőt, ahol az ímmunszupresszíöt definiálhatjuk egy immunológiai válasz kifejlődésének megakadályozásaként vagy megzavarásaként., és ide tartozhat -a mieioszupresszió; és ahol az líamunmeduláeiót definiálhatjuk az immunválasz egy kívánt szintre történő beállításaként. A találmány szerint a gyulladás elleni kifejezést definiálhatjuk a. gyulladás csökkentéseként.
1006'3 7-938 5./RT/13$;
- o
A taláisiány szerinti ixwunregu-látor vagy gyulladás elleni, hatóanyag lehet például egy interferon Cii'Ni XFN-béta-la, például Rebíf és Avnex; IFN-béta-1b, például Betaseron és Betaferon; IFN-alí.a-2a, például Alphaferone; IFh’-alfa-2b, például
VíraferorO, egy kertikotrepin (például Aethar; Cörtrosyn-, egy szintetikus sztereid (például de-xamefcazon, például Decadron; prednizolon, például Deita-Corfcef; metilprednizolon, például A-dethapred, Soiu-Medreol) f egy kemoterápiás szer (például Eiirozantron, például Novantrone; cikiofosxfamid, például Cytoxan, lé Nso-sar? paklitaxa1, például Taxo-i; metotrexát például Fioex). azo-tíoprixT. (például imuran} ,· ciklo-sporin (például Sandixamune, Neoral), penicillamin (például Depón), egy fősz födieszteráz inhibitor (például Cilomil-ast, Roflumílast), egy Ieukocita, undoteliálís vagy gliális sejtfelszíni molekula elleni antitest vagy vakcina (például egy integrin vagy adhéziós molekula [például Antegren (nstaiizymab> ]; T-sejt receptor vagy kostimulátor molekula}, egy szintetikus polipeptid (például glatiramér-acetát, kopoi ír-e r-1, Copaxone; módosított pepiid- ii-gsndum) egy tolerancia--indukáló hatóanyag (például srieiín bé-zikus fehérje), egy szöveti mátrix metálloproteináz MMP inhibitor (például hidroxismidsav alapú inhibitorok), egy citokin vagy kemokin inhibitor vagy receptor antagonista {például tumor nekrözis faktor (INF) inhibitor, például Thaiídondde; egy TN:F-receptor immuoogiobulin fúziós fehérje), egy nem szteroid gyulladás elleni hatóanyag (például foszioiípáz, cikio-oxigenáz inhibitor (például szaliciisav, acstaminoférp, indometaoin (például Indocin; szül indák (például Clinoril; , fs-manátok (például Fcnstel, loisctin, Toradoi, Voltarini, arilpropionsav származékok (például Ibuprofen, Napro.xen), rofekox-ih- (például vioxx) , csiekoxib lö (például Ceiebrex)j vagy lipoxigenéz (például Sileuton; egy ieukotrién receptor .antagonista -például Safirlukast, Motelukast), prosztaglandin, vérlemezke aktiváló faktor (PAFj vagy tomboxán (például S-erat.rodast); egy antihisztaxain}' .
Tehát a találmány egy további megvalósítási módja az itt de35 riniált készítményekre vonatkozik neurodegeneratív betegségek megelőzésére vagy kezelésére történő alkalmazásra. A neurodegeneratív betegségekre való hivatkozás minden esetben jelenthet akut vagy krónikus, betegséget. A. találmány szerinti, készítményeket használhatjak humán és állatgyógyászatban is. Λ kezeié*<♦·»
FCT/Gb02/05i4i sek lehetnek megeiözoek, vagy pedig már fennálló .állapotokra iránynlőak. Ennek megfelelően a találmány szerinti készítmények hasznosak különféle idegrendszeri betegségek kezelésére, megeközösére és javítására, és hasznosak például akut neurodegsnerafciv betegségek [így például akut fázisú cerebrovaszkuiáris sérülés, fejsérülés, gerincsérülés (például gerincvelő-sérülés), hípoxía vagy hipoglíkémia miatti nsurcpátia) , krónikus neurodegensratív betegségek {például Aizheímer-kör, Parkrnson-kór, Kantington-kőr, amiotrőf laterális szklerézis és spinooelebeliárís degeneráció.) ? epilepszia, hepat.ikus enkefslopátia, perifériális neurcpátia, Farkinson-kór, görcsös bénulás, fájdalom, neuraigia, skizofrénre, szorongás, drogabúzus, hányinger, hányás, vizelési zavar, glaukoma miatti látási zavar ígarcpsia), antibiotikumok miatti hallási zavar (paracusis), ételmérgezés, fertőző agyvelőés gerincvelő-gyulladás [igy például agyhártyagyulladás (például HÍV miatti agyhártyagyulladás)}, cerebrovaszkuiáris demencia, dsKiancia vagy agyhártyagyulladás miatti idegrendszeri tünetek.
A leírásban a nenrodegenerativ betegség lehet demielíni.záciés rendellenesség. A demieiini zációs- rendellenesség” kifejezés alatt értünk bármilyen olyan rendellenességet, amely a mieiínizáciő csökkent szintjét eredményezi, mint például agyvslö··· gyulladás, akut szétszórt agyvelö- és gerincvelő-gyulladás, akut demieiinizáciős poiineuropátia (Guillain-Barré szindróma), krónikus gyulladásos demieiinizáciős poiineuropátia, szklerézis multiplex, Marchífeva-Blgnami-szindrőma, központi agytörzsi miéi inéi i rís, Devic-szindréma, Baló-s zindröma, KlV-raielopátia,
HTLV-mielopátia, progresszív műiti.fokális leukoenkefalopátia, másodlagos demieiinizációs betegség — vagyis ahol a hystander” mi elinvesztés egy menyeként lép fel. példák a központi másodlagos patológiai sérülés- követhezA másodlagos demieiinizácíés betegségekre idegrendszeri (CbS) lupus erythematosus, polyarterítis nodosa, Sjogren-szindrőma, sarccidosis, izolált a g y é r - g y u 11 a d á s ,
A neurodegeneráciő — ami a szklerézis multiplexben az állandó klinikai rokkantsággal, összefüggő fő tényező - akutén lép fel aktív demieiinizáciö során, és a betegség krónikus fázisában, több, mint 75%-ny.i axonáiis veszteséghez vezethet. Ehhez hasonlóan a nenronáiis és axonáiis degeneráció is patológiai összetevőié az akut és krónikus BAE modelleknek.
ϋ10ΰ3-ύ881/Κ1'/1.:ΐο οό .0::08.1/8:0.11.
A találmányban ismertetett vegyüiet és az immunregulátor vagy gyulladás elleni hatóanyag használható külön-külön, egyidejűleg vagy egymás után neurodegeneratív betegség, például demie.l inizáciős rendellenesség kezelésére. A két vegyüiet szinergikusan hatékony kombinációt eredményezhet.
Az egész leírásban bármely betegség vagy rendellenesség megelőzése és/vagy kezelése jelent bármely olyan, hatást, amely bármilyen mértékben csillapít bármilyen károsodást vagy orvosi rendellenességet, és ideértjük magukat a megelőzéseket és/vagy kezeléseket. Ezenkívül a kezelés” kifejezés alatt értjük egy betegség, rendellenesség,, szindróma, állapot, fájdalom, tünet vagy ezek közül ketté vagy több kombinációjának javítását.
A találmány tárgya, továbbá egy itt ismertetett vegyüiet és egy immunzegulátor vagy gyulladás elleni hatóanyag alkalmazása neurod-egenerativ betegség kezelésére vagy megelőzésére szánt gyógyszer előállítására. A neurodegener-ativ betegség- lehet demielinízácíős rendellenesség. Ilyen alkalmazáskor az itt .ismertetett vegyületet és az immunregnlátor vagy gyulladás elleni hatóanyagot beadhatjuk külön-külön, egyidejűleg vagy egymás után...
A találmány tárgya továbbá eljárás neurodegeneratív betegség kezelésére, melynek értelmében egy betegnek egy itt definiált készítményt adunk be. A betegnek előnyösen szüksége van ilyen beadásra. A találmány szerinti eljárásokat végrehajthatjuk például a demielinizációs betegség megelőzése vagy kezelése céljából. Az ilyen eljárásokban az immunregulátor vagy gyulladás elleni hatóanyagot beadhatjuk külön-külön, egyidejűleg vagy egymás után.
A találmány szerinti készítményeket beadhatjuk. vagy használhatjuk vagy előállíthatjuk olyan mennyiségben történő alkalmazásához, amely elegendő az. állapot, betegség vagy rendellenesség tüneteinek megslőtésére és/vagy kezelésére. A találmány minden megvalósítási módjában, különösen a gyógyászati megvalósítási módokban a készítmény beadásának egy olyan adagolási rendje van, amelyet végső sorban a kezelőorvos határoz meg olyan tényezők figyelembevételével, mint például az alkalmazott konkrét vegyüiet., a kezelendő élőlény típusa, életkora, test tömege, a tünetek súlyossága, a beadás módja, a káros reakciók és/vagy más kontraindikációk. A konkrét dózistartományokat szokásos elrendezésű
»>* i 00637-93 OS/ív;’/tts
PCT/G302/0354 2
.. 9 ..
klinikai vizsgálatokban határozhatjuk ;neg, ahol a bstsg állapotát ás gyógyulását teljes körben, megfigyeljük. Az ilyen kísérletekben használhatunk egy lépcsős adagolási el rendezést, ahol az embernél kiindulási dózisként az állatokban kapott maximális tolerálható dózis kis %-át alkalmazzuk.
A találmány szerinti készítményekben a fiziológiailag elfogadható vegyületeket beadhatjuk folyamatos terápiában, például egy vagy több hetes, egy vagy több hónapos, egy vagy több éves vagy határozatlan idóperióduson át.
d találmány tágyát képezi továbbá egy kit, amely az alábbiakat tartalmazza: egy alsó konténert, amely egy itt definiált vegyuletet tartalmaz, és egy második konténert, amely egy inanunregurátort vagy gyulladás elleni hatóanyagot tartalmas, adott esetben az alkalmazásra vonatkozó utasításokkal együtt, és amely kit tartalmazhat továbbá gyógyászatilag elfogadható hordozóés/vagy egyéb segédanyagokat {összekeverve az első konténerben lévő vegyiiiettel és/vagy a második konténerben lévő hatóanyaggal, vagy pedig mindkettővel}.
A találmány szerinti vegyületek az {1} általános képletü vegyéretek és gyógyászatilag el fogadható sóik és hidrátjaik. Az általá η os ke ρ1e t bén
Q jelentése N-H, 0 vagy S; és Rt, Rt, R', R* és R' egymással zó és jelentésük hidrogénatom, aikilcsoport vagy -k~A általános tése egyes kötés., adott esetben sikiléncsoport, adott esetben alkeniiéncsoport, adott esetben azonos vagy egymástól küiőnbö-
ha r o g e n a a om, 1~S szénabemos
képletü csoport (ahol k jelen-
szubsztituált 1-6 szánatomos
szubsztituált 2-6 szénatomos
szubsztituált 2-6 szénatomos
aikrni. léncsoport, —0-, -S-, -CO-, -Só-., -SCb~, -hjfo)-, -ístfR')-CO-, -CO-NÍR*)-, -Nífoi-ülh-, -Clb~h <RW|CB--CO-, -CO-CH2-,
-N ÍR5'1) ~S -S {Obv-R >R;Ó ~ , -ÓH;-Séden -3(0^-60,-, -CH,-O~,
-6:-035-, -tcR-ó-CO-h ;R;'b - vagy ~ü {R% -CS-h (fed - {ahol R\ Ró Rs, Ry, Riu, Ru, r'ó R'ó S/S R” és .{% jelentése hidrogénatom, ΙΑ szénatomon aikilcsoport vagy 1-6 szánatomos aikoxicsoport; és m, n, p és g értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2); és A jelentése 3-8 szénatomos ol.kroal ki lesöpört, 3-8 szánatomos oikloaikenilesoport, 5-1.4 tagé nem aromás heterociklusos csoport, 6-14 ssénafomos aromás hidrokarboci kinsos csoport vagy 5-1.4 tagú aromás heterociklusos: csoport, amelyek rendre szubsztituáitak
100 6 37 ~ 9 66 S/ ./ L6 3 * . ♦ 0 ·»»♦ X*
-* . · · # * ο » **** »* ».*«, ««* „
RCt/éR02/Oh54 2 lehetnek azzal a megkötéssel, hooy R:j Rh 2ό 2' és ah közül három míndn.g egymással azonosan vagy egymástól különbözően -X.-A általános képietö csoportot jelent; és a másik kát csoport jelentése mindig hidrogénatom, hsiogénalom vagy 1-6 szénatomos alkilesoport.- A fenti definícióból az alábbi esetek ki vannak zárva:
íl) Q jelentése oxigénatom; R·1 és R® jelentése hidrogénatom; és R2, R3 és R* jelentése fenílcsoport, (2) Q jelentése oxigénatom; R1 és R4 jelentése hidrogénatom; és Rt, R5 és R® jelentése feniicsoport, és (3! Q jelentése oxigénatom; R: és P4 jelentése hidrogénatom; és Rm R4 és R'' jelentése feni lesöpört.
A találmány tárgya tehát (1; á fenti (1) általános képietö vegyület, annak sója vagy hidrátja;
(2) a fenti (1) pont szerinti vagyaiét, annak sója vagy hidrátja# amely megfelel a (11) általános képletnek, ahol
Q jelentése ΝΉ képleté csoport, oxigénatom vagy kénatom;
Xg X2 és X3 egymással azonos vagy egymástól különböző és jelentésük egyes kötés, adott esetben szubsztíteáit 1-6 szénatomos aikiléncsonort, adott esetben sznbsztitnált 2-6 szénatomos aikenilénosoport, adott esetben sznbsztitnált 2-6 szénatomos aikiniiéncsoport, -0-, -S-, ~CQ~, ~SO~, -S0.?~, -N(R4)-, -RfRój-CC-,
-CO-díRfe-, -b (R3}-CB·;-, -CH?-h (R: d-CB2-Cö-, -CO-Cib-, -b(Ri;)~ -5-0),.-, -3 (O),-N (Ru):, -CH;~3(0),-, -SRI) ,--06,-, ~C.6,~O~, -O-Cit-,
-6 (Rt3) -CC-h (R‘4) - vagy -h (R;;j -CS--N ;á!b - (ahol FŐ', FR, Rs, RÍ, kid R-n, R:í3, Ri3, k!b Ri7 és Rx® jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilesoport vagy 1-6 szánatomos alkoxiesoport; és m, η, ρ és g értéke egymástól függetlenül 6, i vagy 2) ;
A1, A2 és A® egymással azonos vagy egymástól különböző és jelentésük adott esetben ssabsxtltuált 3-8 széna romos oikioalkilesoport, 3-8 szénatomos cíkioalkenilesoporf, 5-14 tagú nem aromás heterociklusos csoport, 6-14-tagú aromás hidrokarboeiklnsos csoport vagy 5-14 tagú aromás heterociklusos csoport; és
R;' és ld'3 egymással a zonos vagy egymással különböxő éo jelentésük hidrogénatom, halogénatom. vagy 1-6 szénatomos alkilesöpör fc;
(3) a fenti (2) pont szerinti vegyület, annak sója vagy hidrátj.a, ahol a képletben * *« ,03537-936 5/kT/'tts
Π
R2T/2BÖ2/05542
X-, X‘; és χ·' jelentése (!) egyes kötés, {2} 1-6 szénstomos alkiléncsopcrt, 2-6 szénatomos slkeniiéncsoport vagy 2-6 szén.·· atomos alklniiéncsoport, axa-e-lyek rendre adott esetben egy vagy több csoporttal sznbsztltuéitak lehetnek az alábbi (a; szufosztítuenscsopox'tbói; (3) --O-, (4) -3-, 55} ~2O~, (6) -.30-,. (7} -SCg-, (8; -R(Rb~, (9) -p(r;:-co-, (lei -tc-N ;r: · ··, ni) -m(ro -22--, (12) -Cd,-« (R12)-, (13) -Ct0<~20-, (14) -20-2(0-, (15; -N(RU)~ -S(Ö)JR, (16) -3 (2}:fI-b(R:Í2}~, (17) -ÓO-S (0) p-, (18) -3 (05 ,,-2(0--, (ISO --2:0--0-, (2ö) -0--210-, (21) -5; (8i 2-22-5) (R: Ó - vagy (22) -Nífb'O -2S-M (R:íii’} - (ahol Ro R, 2% ék Riü, (bt R12, R2;, R'O RiS és Rlt! jelentése, is, n, p és q értéke a fentiekben megadott) ; és
Ai, A2 és A3 jelentése 3-8 szénatomos cikioai.kiicsoport, 3-6 szénatoaos cikloalkeeilcscport, 5-14 tagú nem aromás heterociklusos csoport, 6-14 szénatomos aromás bidrokarboeikiusos csoport vagy 5-14 tagú aromás heterociklusos csoport, amelyek adott esetben s zubsztí tuáltak lehetnek egy vagy több csoporttal az alábbi (b) szubsztituenscsoportbél;
ahol az (a) szubszfcltnenscsoport: hitíroxi.1 csoport, halogénatom és oianocsoport alkotta csoport;
a (b) szubsztituenscsoport: (I) hidroxiicsoport, (25 halogénatom, (3) nltriicsoport, (4) nitroosoport, (5) 1-6. szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkeniicsoport vagy 2-6 szénatomos alklnlicsoport, amelyek rendre adott esetben szubsztituáltak lehetnek egy vagy több csoporttal az alábbiak közel; hidroxilesöpört, nitrilosoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilaminoosoport, di--(2-6- szénatomos alkil}aminocsoport, 2-6 szénatomos elkeni isminocsoport, dl (2-6 szénatomos alkenilamino) csoport ,· 2-6 szénatomos alkiniiaminocsoport, di (2-6 szénatomos alkán11amino)csoport, P-il-6 szénatomos alkilí-N-(2-6 szénatomos aikenil}aminocsoport, 0-(1-6 szénatomos alkil}-N-C2-6 szénatomos .alkíni1}aminocsoport, N-(.2-6 szénatomos aiken.il 5 -N- (2-6 szénatomos aikinii)aminocsoport, aralkiicxicsoport, TSÖMS onicsoport, 1-6 szénatomos aikiiszulroniiaminocsoport, 1-6 szénatomos alkilksrboniloxicsooort, 2-6 szénatomos a1 ken11karbon!i-oxi csoport, 2-6 szénatomos sikinilksrbonilozicsopozt, 5)-(1-6 szénatomos alkil)karbamoilesöpört, N-(2-6 szénatomos aikenil)karbamoi.lesöpört és 5)-1-6 szénatomos aikiníikarbamoilcooport, (6) 1-6 szénatomos aikoxícsoport, 2-6 szénatemos ad.kenlloxicsoport vagy 2-6 szénatomos alkiniioxiesoport, amelyek adott esetben rendre # $ pgo/GBö2/0SSé(
100637 -6385/ΚΪ/66·=:
szubsztituáitak lehetnek egy vagy több csoporttal, az alábbiak közül: 1-6 szénatomos aiki'iaminocsoport, arai ki lox.i csoport és hidroxilesopor t, (7) 1-6 szénatomos alklltiocsoport, 2-6 .szénatomos aikeniitio- vagy 2-6 szénatomos alkíniltiocsoport, amelyek adott esetben rendre szubsztrtüáltak lehetnek egy vagy több csoporttal az alábbiak közül: hidroxiiesoport, nitriiesoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilamino-, aralkiloxi-, TBDMS oxi1-6 S2énatoraos alkilszulfonilamino-, 1-6 szénatomos aikilkarboníloxicsoport és 1-6 szénatomos alkilkarbamoílesöpör t f (6) karboniloscport, amely szubsztituálva lobot az alábbi csoportok valamelyikével: 1-6 szénatomos aikoxd.-, axsd.nc-, 1-6 szénatomos sikiiamino-, diíl-6 szénatomos alkil)amino-, 2-6 szénatomos elkeni laxiu.no-, di(2-6 szén atomos alkenil) aminc—, 2-6 szénatoraos aikiniiamino, di .(2-6 szénatomot alkinil; aminc-, N~(r~6 szónaromos alkil)-N-(2-6 szénatomos alkenil) ami.no- , N-;l-6 szénatomos alkil) ~N~ (2~S szénatomos alkinil)aminecsoport ás N-(2-6 szénatomos alkenil)-N- (2-6 szénatomos alkinil? axiu.nocsopo.rt, (9) amínocsoport, amely adott esetben szubsztituált egy vagy két csoporttal az alábbiak közül: 1-6 szén atomos alkilcsoport2-6 szénatomos a lk.en.ll.csoport , 2-6 szé na toxaos alkinil.csoport, 1-6 szénatomos aikilszüifonilosoport, 2-6 szénatomos alkeni1 szül róni lesöpört, 2-6 szénatomos aikinilssnlfonilcsoport, 1-6 szénatoaos alkilkarbon!lesöpört, 2-6 szénatomos alkenilkarbon!lesöpört és 2-6 szénatomos alkinilkarbon!lesöpört, (10) 1-6 szénatomos alkílszulfonilcsoport, (li) 2-6 szénatomos alkenilszulfonilcs'opc.rt, (12) 2-6 szénatomos alkinilszalfoniicsoport, (13) 1-6 széna toxeos alkilszulíinilcsopozt, (14) 2-6 szénatomos· alkenils zni tini lesöpört, (15) 2-6 szénatomos' aikinilsznifini lesöpört., (16) forrnilesöpört, (17) 3-8 szénatomos cik.loa.lk.il csoport vagy
3-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, amelyek adott esetben, rendre sznbsztituáltak lehetnek, egy vagy több csoporttal az alábbiak közül: hidroxiiesoport, baiogénatom, nitriiesoport, 1-6 szénatomos alkílcsoport, 1-6 ssénatomo-s a-i ki.loxícsopo-rt, (1-6 szénatomos alkiloxi)~(1-6 szénatomos alkil ? csoport és aralkilcsoport, (16; 5-14 tagú, nem arcmás heterociklusos csoport, axzciy adott esetben szubsztituált lehet egy vagy több csoporttal az alábbiak közűi ; hidroxiiesoport, balogé na toxe, x;i t rilos cport, 1-6 szénatoméi} al ki iceopc re, 1-6 szénatomos aiki bob csoport, (1-6 szénatomos alkiloxi) - (1-6 szénatomos alkil) csoport és ara.;, ki lesepert.
.ί ν , ‘Χ· X ί * *•4* ..-J* rS065/-93á5;kr/lks
- η
PCT/ÜB02/0554;
(19) 6-14 széna tomos aromás hi.drokarbocí klusos csoport, amely adott esetben szubsztituált lehet, egy vagy több csoporttal az alábbiak kórul: hidroxilesoport, balogénatom, nitrilcsoport, 1-6 szén-atomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos aikiloxiosoport, (1-6 szénatomon aikiioxi)-{1-6 szénatoaos aíkil)csoport és aralki.les-onort, és (20) 5-14 tagú aromás heterociklusos- csoport, amely adott esetben szubsztituált lehet vagy vagy több csoporttal az alábbiak közül; hidroxilesoport, halogénatom, nitrilcsoport, 1-6 szénatomos szénatomos csoport;
alkilcsoport, 1-6 szénát omos alkiloxics-oport, (1-6 alkíloxí} - · 1.-6 ssénatomos aíkil;csoport és araikil(4) a lenti (2) pont szerinti vegyület, annak sója vagy hidrátja, ahol Ap A és/vagy 2b egymással azonos vagy egymástól különböző és mindegyikük jelentése adott esetben szubsztituált 3-β szénatomos cikloalk.il-, 3-8 .szénatomom clkioalkenilesöpört vagy 5-14 tagú nem aromás heterociklusos csoport;
(5) a lenti (2: pont szerinti vegyület, annak sója vagy hidrátja, ahol A1, A;: és/vagy A’ egymással azonos vagy egymástól különböző és mindegyikük jelentése adott esetben szubsztituált
6-14 szénatomos aromás szénhidrog-éngyörű vagy 5-14 tagú aromás he t e r o c r klusos o s op-o r t;
(6) a fenti (2) pont szerinte vegyülsz, annak sója vagy hidrátja, ahol a képletben
A1, A és A3 egymással megegyezik vagy egymástól különbözik és jelentésük fenil-, pirrolil-, piridil-, píridazinii-, pirimidini!-, pirazin.il-, tienil-, tiaz-oií 1-, furil-, n.afti.1-, kinőÜl-, izokinolí!-, indoi.il-, benzimidazoii1-, benzot.iazo.lil-, bsnzoxazolil-, imidazopiridii-, karbazolil-, cikiop-eníi 1-, ciklohexii-, cik.lohexe.ni 1-, dioxiníl-, adamantil-, pirrolidinil-, piperidinil-., piperazinir csoport vagy morfo.li.icsopo.rt, amelyek rendre egy vagy több sz-ubsztifcuenst hordozhatnak;
(?) a fenti (2; pont szerinti vegyület, annak sója vagy hidrátja, ahol Ay A2 és A3 egymással azonos vagy egymástól különböző ős jelentésük (a), (b? , (cí , (d; , (e: , (fi, (g? , (t; , tik, (j; vagy (k) képletű csoport, amely adott esetben sznbsztituáit;
(3; a fenti (2; pont szerinti vegyület, annak sója vagy hidrátja, ahol /·.', A3 és A3 egymássá 1 megegyezik, vagy egymástól β β 6 3 7-9385 / ΧΤ Ζ b Zs 9 C Ζ Ző Β Ο 3 / 05 54 2
- 14 különbözik és mindegy.1k adott esetben hidroxzicscporttai, halogénatommai, aKsinocsopoTttal. vagy nitriicsoporttal .szubsztituált;
{9} a fenti (?) pont szerinti vegyület, annak sója vagy hidrátja, ahol az AZ, AZ és AZ szubsztituenseik egymással megegyeznek vagy egymástól különbözőek és jelentésük hidroxiiosoport, haiogénatom, asínocsoport, ni trilcsoport vagy nitr&cso?-t t;
•10} a. fenti (1? vagy {2} pont szerinti vegyület, annak sója vagy hidrátja, ahol Q jelentése oxigénatom;
(11; a .fenti d) vagy (2) pont szerinti vegyület, .annak sója vagy hidrátja., ahol X1, X* és X;1 egymással megysgyzök vagy egymástól különbözik és jelentésük, egyes kötés, -Cbb~, ~CH(OH}~, •GHj-C.%-, -CH-CH-, -OC·-, -G- vagy -CG- képlett csoport;
02} a fenti O} pont szerinti vegyület. annak sója vagy
hidrátja, ahol X3·, X' és Xs jelentése egyes kötés
03} a fenti (2} pont szerinti vegyület, annak sója vagy
hidrátja, ahol. 0’ és R;tl egymással megegyezik vagy egymástól különbözik ss jelentésük hidrogénatom, fluor-, kid.·:-, bróm- vagy j óda tóm, metii-cs-oport, etilcsopprt, n-propiicsoport vagy izopropilesöpört;
(14} a fenti (2) pont szerinti vegyület, annak sója vagy 'hidrátja, ahol és jelentése- hidrogénatom;
(15) a fenti (1} vagy Í2f pont szerinti vegyület, annak sója vagy hidrátja, amely megfelel a (111} általános képletnek, ahol X1, xj, X‘, Aj, Ab, A5, Zd és Ri3 jelentése a fenti (2) pontban megadott;
0.6; a fenti {15} pont szerinti vegyület, annak sója vagy hidrátja, ahol A1,· A2 és As egymással megegyezik vagy egymástól különbözik és jelentésük adott esetben szubsztituált 6-14 szénatomos aromás szénhidrogéngyürű vagy 5-14 tagú arcmás heterociklusos csoport;
(1?) a fenti (IS; pont szerinti vegyület, annak sója vagy hidrátja, ahol A:, A és A;! egymással azonos vagy egymástól különböző és jelentésük adott esetben szubsztituált rendcsoport, ρ i r r o 1 i 1 e s ο ρ o r t, p i. r 1. d i I e sete r t, pi r i tía :·: i n i lesöpört, pi rima dini 1 csoport, pirazinilesöpört, t leni lesöpört, tia zolélcsoport, f uri1osoport, na ft i1es oport, ki no10 c s ορ o r t, i zo ki ηoi i1csopo rt, indöl1lesepert f benzimidazoiilesöpört, benzotiazoli1 csoport, benzoxa zol élcsoport, imidazopí rioilesöpört, karba zolilesöpört, * ο
100637-933S/KT/LSs
3C1/GBG2/G554 *-Ρ cikiöpentiicsoport, cikiohexilcsopott, cl. klohexe-ni lesöpör t, di~ oz i n i 1 o s opo r t, a daca η z i 1 o s op o r t, p i rr g 1idi n11 t s opo rt, p i p e r i d i .cilcsoport, piperazinilesoport vagy morféiΪlesepert;
{13} a fenti (15; pont szerinti vegyület, annak sója vagy hidrátja, ahol Alt A;; és A3 egymással xsogogyezik vagy egymástól különbözik és jelentésük (a}, (bí, (c), iá)f (s;, (f) vagy íg} képietű csoport, amely adott esetben szubsztituált;
(19} a fenti (15} pont szerinti vegyület, annak .sója vagy hidrátja, ahol ez Ap Ah és/vagy A helyettesítőn lévő zznbzzozto-oz kötődési helye «-helyzetű. ez Xh X, illetve X; csoporthoz kötődő szénatomhoz képest;
{20} a fenti (1.5; pont szerinti vegyület, annak sója vagy hidrát ja, ahol X1, X;; és kz jelentése, egyes kötés.
{21} a fenti (15) pont szerinti vegyület, annak sója vagy hidrát ja, ahol Rir és RtS jelentése hidrogénatom.
(22) a fenti (1) pont szerinti vegyületek, sóik, hidrátjaik közül az alábbiak;
3~ (2-oiaeofeail) -5- (f-inetiiszaifoní landnofenii) -i-fehii-I,2—:ii.h.iö.ropi.rí<iín-2-on;
3- (2--klór~3-piridii;· -5- (2-piridil) -I-íe.nil-1,2-dihidropiridin-2-o.n;
3- (2-cianofenii) --5-- {z-piridii} ~i~fenil~l, 2-dihidropiridin-2~
Οι 1
3- (2-oianofeh.ii } -5- (2-piridif) -1- { 3-ni trofe-nii} -1,2-dihidropiridin-2-οη;
3- (2-oianofecii) -5- í 2--pi r iái 1} ~1~ {3-aínínofenil S -I,2~dihid.ropíríöín~2~o«;
- } 2 - o i an o fe n i I} - 5 ~ (2 - p i r i ö i 1) -1 ~ 3 ~me t1 s z ·.: 1 i ο n i 1 z· .le? fen i 1) -1,2 - d i h i d r op í r 1 d 1 n -2 - o-n;
3- {2-cian.ofsnii ; -5- (2-píridíl·} -1- ( 3-metiiaminofenii} -1,2-dih í cl r c p i r i d i n - 2 - ο n;
3- (|2-cianofení 1} -5- (2-piridil} ~i~ íS-diiaetiiaminofsnii ) -1,2-dih idrop ir iáin-2 -on;
3- {2~cia.nof enii) -5- (2-piridil)-1-(3-( S-metoxiraet 11-2-oxezolidinon-3-1.1} -fenil] -1,2-dlhi-dropi.ridin-2-.on;
3- {2-cianofenii ) -5- (2-piriöii} -1- (3-metoxikarboci 1 fen.il } - ;., z-dihiö.ropiridin-2-on;
3- (2-cianofenÍÍ) -5- (z-piridii) -1 - (3-nietilaminokarbcniÍf e η 11} ~ 1,2 - öl h i d r op i r i d i h - 2 - e n.;
* ♦ * * ♦ ♦ *» * « v
100S37 -S3S5/KT/'í.,Zs acT/GBÖV/dss-Cr
3-· ;2-ciano-3-pirxdii5 -S- (2-piridi 1.5 ~l~£enil~X. , 2—dihidxopiridi.n-2-οπ;
3~ (2-kiórd:oní 1.5 -5- íl-píriddii ··! - (4~hid.roxífenil,! ~1, 2-d.ihidropir iöin~2~on;
3- (2-- klórfeni 1) -5- i2~piridii5 -1- M-dwetil&mnoetoxifenil) ~
-1,2 - d i h i d r op í r i d i n - 2 - ο n;
3- (i-cionof-nii -5- (á-piridill -1- (3~forBiilfenii} -1 , 2~di.hidrop i r i d i π ~ 2 ~ on;
3- (2~c:ianofend.i-5- (2-piridiX f ---1-- (3~hidroxixsetil£enil| -X , 2- d i h i d r ορ X. r i d i n - 2 - ο n;
3- (2~c.rsnoi:end. 15 --5- (2-p.ír.íd.i.1) -1- (3-ciánométí X feni! 5 - X f2 -di h i d r op i r i 4 i n - 2 ~o n
3- 12-cisnofenil5 ~5- :(2-piridii5:-Í- {3~sc:eti.iaKÚn<xeeti.l£en.ii i -1,2 - didid rop áriáin - 2~ ob ;
3~ (2-cianofeniX5 ~S~ (2-pirIdái5 - 1- (o-motilscuifonii.aminorset i X £ e n i 15 ~ 1 .-· 2 - d. i.h idropiridin - 2 - ο n ;
3- :2~eianorenii5 -5- (r-piridil; ~1~í.3-acetoxiíaetilfenilJ -X, 2~ d i hi.dr op i r i d in-2 ~οn;
3- i2~ciano£onii) -5- <2~pi..ri.di.i? - X - í 4~iBet.il tiofen.il5 -1,2-d.i hídropirid ίn-2 ~ on;
3- (2-ciano£enii; -5- (2-p.ir.idill ~X~ (4—mer. i iszol fon il feni! 5 -X ,2~dihiúropixiáin~2~on;
3- (2-cian.ofeniX 5 -5- í2-£ox'Kditíoíén—3-i 15 -l-fsnil ~1,2-dididrcpiritíin-2-cn;
3- (2-ciunoioní 15-5-· (2-d:ietiIaxdnome£.iifcio£én~3~ii5 -l-fenil~ 1,2 ~ ά i. h i άrop i r i di n - 2 -- on;
3~ (2-oi anoi-eni 15-5- (2--bidroxijne£i X t i of én~3~.i X 5 ~l~£eni X -1,2 -dididropiridin-2 on;
3- ;2~cianofenii5 -S~ (2-piridil 5-I-borai 1-1,2-dihídröp-í rídin-~2-on;
3- (2-oieno£sni.i 5-5- {2-piridi i 5 -1- ( 3~pir id.il 5 -X , 2-dihid.ropiridin~2--on;
3- (2~cisnofoniX. 5 --ö-ienil- (2-piridiX. 5 -1,2~dihidropi.rid.in~2-on.;·
3~ í2-cianofaniX5 -1, 5-nii-nil-i: 2-didiáropiriáin--2~on;
- i 2-oiono£onii 5-5 -.(2-metoxí feni 15 -I - fonii - X, 2-áihidropiridin-2-on;
3- · 2-ciánoinniX } -5- ( 3,1 -diiROtoxiienii) -X -roniX - i. 2-didi dropir i.d.in--2-or:;
ιηυ fc
8381ο 32/irt s
2C2/GSG
i?
- í 2~cianofenii} ~5~ (i iofér·-3--11) -1-fe.nil -1,2-dihidropiridin3- íd-ciancsfenil) -5- (2~-f iuorfenilj· -l-ienil- t2-áibdáropiri~ din~2-on;
3- (2-oienofonil) -5- ftiofén.-2-ί 1) -1-fenil-l, 2-dihidropi midin-2-on;
- {2 - c í ano f ο η 1.1)-5- (3--1 u r i 1 ? -1 - fa n i i -1,2 - ά i h i d r op i r 1 d í n - 2 -on;
3--- (2~cíanofanll ) -5- (2-furii) -l-fenil-l, 2-áihídropiridiri-2-on;
3- (2- kiorien.il·; -5- (2~piriái 1) -i-ienii-i , 2~dinidropi3'idá.n-2-on;
3- (2-metöxikarboniÍfsnii? ~5~ (2-piridil) ~l~tnn.il -1,2--dih.id.ro-·· piridin~2~on;
3-feni! - 5- (2-piridil ) -1-f eni.1-· 1, 2-dihidropiriáin-2-on,
3- (2 - fluor feni 13 »- 5- (2-pi rídil) -l-fenil-l, 2~dí h iárop ir iái n~2~
-on
3- (2-klőrfeni.l) -5- (2-piridíi) ~l~(3-metonifsnil} -1,2-díhidrepíridin-2-on;
- (2 - f 1 uo r - 3 ~p i r iái 1} - 5 - (2 ~ p i r i díi}-l~íenil~l,2-dihidropiri~ ο.ίη-2-οη;
3- (2~mstoxi~b~piridll) -5- (2-piridil) -l-fenil-l, 2--d.ihidropi~ ridin-2-on;
3- (2-fIuor-3-piridii) -5- (2-piridil) -1 - · 3-metoxiieniI) -1,2~ d i h i d r ο ρ í r i á 1 n 2 - ο n;
3-(2-fluar-3-piridii)-5-(2-piriáil)-1-(3~fluorfeni!) ~1,2-dih i á r ο p 1 r 1 d ί n -- 2 - ο n;
3-(2-cienefenil)~1~(2-piridil) -á~(4-fluorfenil) -1f2-dididropiridin-2-on;
3- íx-cianofonil 5 - 3- (2-piriái3. ) --1- (3-fluorfeniI} -1,2-dididreplrláin-2-on;
3- (2-c:ienefenii) -5- (2-piridii} -1- (4-meto.xífenil; -1,2-dihiár op i r 1 d 1 n - 2 ~ ο n;
3- (2-oianofendlí ··::.·· (2-piriáil) -1- (3-metoxirer-i 1) -1,2-dihrdropiridin-2-on;
3~fenil~5~ (2-prrÍárii --1 - (3-f luorf-nii) -1,2··dididropr r idin-2-on;
3- (2~bibrfenil;~5~(2-piriáil)-1-(1-fluorfonói) -1,2~áihiáro~ piriáin~2-on;
* * «
100133-235S/KT/3ds ;?dT/GBO
3-(2-cianofení1)-5-(2-piridil)-1-í«-forrniIfeniI} -1,2-dihidropirídíη-2-οη ;
3- (2-cia no fenéi) ~5~ } 2-pir idil 5 -1- 3 2 -forrni I feni i) - Ϊ ,2-dididropiridin-2-on;
3- (2-cianofenii} ···:.;·· (2~piridil) -Ί- {.3-kIórfení 1} - 1f·2-dihidropi ridin-2-on;
3- (2-cianofonil) -5- (2 --póridéi} - I- (3-ioiii) -1 ,· 2-dihidropiridin.-2-on;
3~ i 2-ciano.ferii 1} -5- (2-pírídil) - 1~ (3-trifiuorrastilfenil) -2,210 ~d:i.h idrop i r i din - 2 - an;
3- (2-eianoíen.i32 -5- í2-piridil) -1- itinién - 3-í 1 i -1,2-áiftidro~ pírídin~2~on;
3- (2-cianofenii) ~5~ (2-piridil S -1- (3-iorí 1} -1,2-dihídropírídin-2~on;
3- {2~cicwofsn.il) -5- {2~piridí.i) - 1- ( 4~toi.il} -1,2-dihidropiridin-2-on;
3- (2-cianofenil) -5~ (2-pitidi.l) -Í-(4-trí f luoraístiifsnii) --1,2- d i h i d r o p i r i d i n - 2 - ο n;
- (2-cianofsnil} -5- (2-piridí 1) -1- (2~metoxípíridin-5- il) -1,210 -dl h ϊ d r op í r í d i n - 2 - οn;
3- ( 2-cianofení 1) ~5~ (2-pirid.il) -2- {pirimdin-5-il) -1,2-dihidropirídin-2-on;
3~ (2-cianofsnil > -5 - (2-piridíI} -1- {3-fee.nziloximstíIpiridín-5-i 1) -1,2~dihidropí ridin-2-on-.;
?5 .3- (2-cíanofeníi} -5- (2-piridil) -i~ (2-etí .1 t-iopiridin-5-il5 -1,2- d i h i d t o p i r i d i n ~ 2 - ο n;
- {2-cianofeni 1 ) -5- (2-piridil í -2- {4-piridi 1} -.1,2-dihidropirrdín-2-on;
3- (2-cíano.feniIí -5- (2-piridíií-1-(3-metoxipitidin-5--i 1) -1,2dl -díhídropí tidin-2-on;
3-(2-cianofenii)-5-(2-piridil5-1-fz-kiörpiridin-r-ii;-),2-dihidropi.ridin-2-on;
3- (2-cianofsnii) -5·- (2-piridí1} -1- {2-fluorpiridin-5-.il 5 -1,2- d i h. i d r op i r í d i n - 2 - ο n;
3- ( i-tinnoietj. 1 i -5- (2-piridil)~d~ (2-ítehoxifsnil I -1,2- dididr op i r i d i n ~ 2 - ο n;
- f - ηí 1 - 5 - (2 ·· pir idi 1I -1 - (3 -pi t iá ί Π -1,2 - di hiárop i r i dr n - 2 - οn; 3-(2-klór fenil}-5-(2-piridil) -1-(3-pitídií) -i,2-dinidropítidin-2-on;
103337-333//2/7//5
PCT/GS02/0/34J:
• 19 3- (oioi/n-3-4./) - 3-- (2-p/r/dll) -/- (n-pirídí/) -1, 2-dihίropir/din-2-οη;
3-(2., S-ciíiöstí 1 fen./! ) -5- (2-pí rídi.1} -1- (3-pxridil) -1,2~dihíd~ rop i r / cl / n - 2 - c> n;
3- ( 2-ci-an'Ofc.icfén~3-íl} -5- (2-pirídil í ~/~ (.3-piridili -1,2-dih i d r o p i r i 3 in - 2 - ο n;
.3- (2-f Iuor-3-piridill-5- (2-pírídii} -a- (3-pir.idii; -I, 2-dihidrop-iridin-2-on;
3— (2-klórfeni/) --5-- (2~piridil) -1- ·; 3-h.idroxifenil) ~1,2-dihidr op ír/d/n-2.-on
3~ (2-klór/en/l) -5- (2 -p/r/dü ) (3-diivetilawinostoxi feni!} — 1,2-dihidropiri.din-2-on;
3- (.2-klór.feni1) -5- (2~pír/d/i) -1- (3-diinetiIa.íRÍn-opr-op-oxiferx.il) -1,2~dihidropir idin-2-οη;
3~ (2-cianofeníl) -5-~ (2-piridi.l} -/- (2-hidroxime/ilfenii) -/, 2-dihidropir idin.-2-c.n;
3- (2Cia.no-fen.il)-5- (2-piridi! }-X~ í4--eiancnxetilfenil} -i, 2-dih id r op / r / d ί n - 2 - ο n;
3~ (2-ci.anof-enil.) -5- (2-p/r/d/l) -3 - {z-cianometilfen/i} --/, 2-dih i ár ο p i r i cd. n - 2 -- o;
- (2 - c / ..ano fen /1)-5-( 6 - di s t /1 ami. neme ti 1 - 2 -p / r i dí 1) - 1 - fen i / —1,2-dx h i dropi r id i n -2-on;
3- (2-eianofenil i -l-íenil-5~ ('2-p-irÍjnidinil} -1,2-d/h/dropir/d.i.n ’’ ΟΧΙ t
3-(2-bidrcxípirídin-«-ii)-l-fenil-5-(2-piridii) -1,2-dihidropír/dín-2-cn;
1- {2-áru nőben xo ti ásol- 6 - i /) - 3 - (2--cianofen.il} -5- (2-piridii) -1, 2~dih/dropírídin-2-on;
3- ·2~cianofenií) -5- (2-pírídí/ i ; 1-benxi1 -1,2,5,6-1 e t r a h i d r op.i r i din - 3 - i 1} -1,2 - dí h í dr op í r í din - 2 -ο n ?
3- [2 - (5-roeoi 1-1,2,4-ox.aúiezol-3--.il} férd./) -1-fen 11 -5-{2-p í r í d ί 1} - i, 2 - d i h i d rop i r í d.i n - 2 - o-n;
3- (2~cianofen.il) --5-- í 6-jretilpí ridin-2-il) -1-feni 1-1,2 -dihídrop iridin-2-or;
3- (2-cianofenil) -5~ ( 3-oePi.ip.iridiη-2-ii ; -l-/eni!~i,2-drbrdrop i ridin-2-ok;
3-- (2~ei«no£enr/) -5- (3-hddroxipiridin-2-/Í} -i-fenil-l, 3- di h i d r o p i i / d ί n - 2 - ο n;
I0S53O- 33S S/KT/íbz
VCT/GB32/05542
3- (2~céanefani.i 5 -5i-fenil~5~ (S-tíazoiiid - 1, 2~dihidnopinédir53- (2-cianofenil 5-5- (δ-aietoxípí rídin.--2--- ί 15 - 1-fen.i 1-1, 2-d.i.hidr ο ρ i r i d i n - 2 - ο n;
1-(4-anénofeni 15-3-(2-cianofsnii}-5-(2-piridii)-i,2-dihidropírídin-2-on;
1- (3-arcd.no feni 2; -2- í2-oiancfenil·) -5-(2-pirirrddiniI 5 -1.,2-d.íhidrop i ridin-2-on;
.3- (2--cí anofenii 5 -5- :2-pírídíld -1- ;3-amino-4--metiifenii; -1,2- bibid r ο ρ i r í d i n -- 2 --- ο n;
3- i2~cianofenéi; -1- íS-dimetiiaminoataxiienii; -5- (2-pírídxl)--1,2-dihi. d rop i ri d in-2-ο n;
3-.< 2~cianofen.il} ~I~(3-pÍponidinoatoxifenié) -5-{2-pi.ridil}-51,2-dibi.dropi r idén-2-on;
3--- (2-cianofaniÍ} - 1--13- ípinnoiidinosnőni } ienii}~5- (2-piriáié ;·— 1,2--áihidropi ri.ái.n-2-on;
3-- {2-cianofenii} -1- (3-diireprói iaminoetoxifenil) -5- (2-píridíis— 1,d-dihidropirídín-z-on;
3- (2-cían.o-fsnil5-1-(3-(4-piperiáinobntoxi) feni! j -5- ; 2-pítidíl)— 1,2-díhidropiríáín-~2-OR;
3- (z-cisno fenéid -1- í4-n.ítr-ofenii; -5- (2-piriéri;-1, 2-dihidropiridin~2~on;
51-feni 1-5- (2-pixéd.5.1 s -3- (2-tiacoliid -1,2-dibidropiriáin-2-on;
3- í z-cianofeni.15 ~1~ (3~piiéáié) -5- íz-pirisidinil) -1,2-dihidropiridin-2-on;
3- (2~5f laorpir iáin - 3 -i i 5 -1-feni1-5- < 2-oi nimfái ni 11--1,2 -áíhidropir iáin-2-on;
3- (2--céanopiriáin~3-ii 5 “i--fen.il.~5- íx-pirimiáinil) -I., 2~dihid~ ropiriáin~2~on;
3- (2-cinné feni ld -1-- (3-nitnofenil} -5- í2~pizimidini.l 5 -1., 2 “difi i d rop i r i d i n - 2 - ο n;
3- [2-ni trof eni 1; -1 - f e n 11 ~ 5 ~ (2 ~ p 1 r i á i i; -1,2 ~ d i h i á r ο p iridin-2-on;
53- i2-for;ríitiofén-3-ild -5- ?2-ptridiid -1-fenii-l, z-dihidropiríáín-2-on;
3- · 2-or.lanofenéi 5 -5- (2-piriái ! 5 -é-.(2-naftí id -1,2-dini áropiridi.n-2-on;
* ΑΛ
X «Λ χ
I00íO7-OO/Kz/LZ
PO/GB07707547
3- 73~ei ano f eni 1) -S- (2 -pi ridii i - 1- (1-nadt il ί ~i, 2-dih.idropi r 1din~2~on;
S - (2 --- ami nop i r i din - 6 - 1 1; - 3 - (2 -- c: i an o f es ί 1) -1 - fen 1 i -1,2 - d i d i d ropiridin-2-on;
5- (S-bróopiridin-2-ii) - 3- {2-ciánéieni 1) ~l~fení 1 -1,2-dl.hid.ropiridíη-2-οη;
3- (2-cianofen.il} -3- (2-morfcrinopiridin-6-ii; ~l~fer.il -1,2 -di h 1 d rop I r 1 d i n - 2 - on;
3- {2-cíano-fenii; -1- (3-hídcxífenii } -5 - {2-pix idd.2} -1,2-di.hídr ορ1r1d1n-2-on;
3-(2-cisnofenii;-1~[3-( á-piperidiloxi)j feni1-5-(2~píridií· -1,2 -dihidr op i r i d1n-2-on;
1- [ 3- (p-aoetiipiper ldin-4-il -oxi; fenii j - 3- (2-cia-no.feni 1; -5- (2-piridii) -1,2-dihidropiridiη-2-οη;
3- {2-cia.nofenii) -1-13- (l-tretílsznfonlipiperidin-á-il-oxí1fenii(-3-(2~piridil)-1,2-dihidropiridln-2-on;
I — í 3- (d-mstiipiper idix;.~4 -í 1-o-zi) fenii ) -3- (2-ciános eni i )-5- (2 - p 1 r i d i 1) --1,2 - d i h í d r o p ir 1 d 1 n- 2 - on.;
3- (6-kI.cr-lH--benzimidazol-2-íl.) --.1- (2-piridii) --1-fenii-i, 2-dih id ropó ridin-2~on;
3- (2-cíanofenii ; -5- (2-pirídí 1} - 1- (3-aitrc- i-ras Ibii feni 1 ) -1, 2-dihidropíridin-2-on;
3- (2-ciaaotíO'fén3-il) -5- (2-piridil) - l-fenii-l, 2-dihidropiridln-2-on;
3--(2- 13-oxa.zolí 1) feni 1] -1-feni1-5- (2-piridii) -1,2-dihidropiridin-2 -on;
3-(2- ( 5-oxa zol 11 } t lőtéri-3-111 - 1. - feni 1-3- i 2-pi ridi 1) - 1,2 -di-h i d r ο ρ 1 r 1 d i n - 2 - ο n ;
és 3- [ (2-etoxikarhoniivini iti0.íén~3~ii ; -5- (2-pi.r idii 5 -1-fen 11 --1,2 - d 1 h 1 d r o p i r 1 d i n - 2 - ο n;
(23) gyógyászati készítmény, amely egy (I- általános képietű vegyületet, annak sóját vagy (barátját tarts.kozza, ahol a képletben
Q jelentése NH, 0 vagy S; és
Rl, Ry, Rp FP és R·' egymással azonos vagy egymástól különböző és jelentésük hidrogénatom, hslogénatosg l-δ s zónát crnos alkílesöpört vagy -Χ---Ά általános képietű csoport (ahol 2 jelentése egyes kötés., adott esetben sznbsztíteáit 1-3 .szsnatoiaos alkiiénosoport, adott esetben szubsatitaál.r 2-3 szénatooos alkeni• *·* ló 013 7-0185/Kl/u
PCT/G3Ó2/05342 iéncsoport, adott esetben szubsztituáit 2-5 szénatomos alkiniiéncsoport, -5-, -3-, ~C0~, -S0~, ~S0r·, -d ·%;···, -N ;R?) -CQ-,
-CO-N(Rb~, -bjRüi -Ce;:-, -1H? -N (h/Ó ·· , C(l--GG-, -CO-CHj- , -N(3';) -S (0) ;ϊ-, -S (0? (Ri2) ·, -e%--S íÖl, -S (0),-CB,~, -Gk,-0-, -O-CH, ·· , -N (R1;j -30-108%;:··· vagy -d (R1-5} -C3-N (R:s) - (ahol ü, Bj R% R% Rí;j R11, R‘p P/l, R14, R1®- és R'w jelentése hidrogénatom, l-S szénatomos aikilcsoport. vagy 2.-6 szénatomos alkotócsoport; és m, n, p és g értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 25; és A jelentése adott esetben szubsztituáit 3-8 szénatomos cikioalkiicsoport, 3-8 szénatomos eikloalkenilcsoport, 5-14 tagú nem aromás heterociklusos csoport, 6-14 szénatomos aromás hídrokarbociklusos csoport vagy 5-14 tagú aromás heterociklusos csoport] azzal a megkötéssel, hogy ah, Rt, Ft, R* és R·' közül háro/a mindig egymással azonosan vagy egymástól különbözően -X-A általános képletű csoportot jelent; és a másik két csoport jelentése mindig hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos aikilcsoport;
(24) a fenti (23) pont szerinti gyógyászati készítmény, amely egy o-amino-é-hidroxi-S-meti 1-i-izoxa.zol-propionsav (továbbiakban AMPA”) receptor és/vagy egy ka inát receptor inhibitora;
(255 a fenti pont szerinti gyógyászati amely egy AMPA receptor inhibitora;
(25) fenti (235 pont szerinti gyógyászati készítmény, kész!tmény, amely egy kainát receptor inhibitora;
(27) a fenti (23) gont szerinti gyógyászati amely olyan betegségek terápiás vagy megelőző szere, egy AMPA receptor vagy egy kainát receptor részt vesz (28) a fenti (23) pont szerinti gyógyászati amely olyan betegségek terápiás vagy megelőző szere, egy AMPA receptor részt vesz;
(23) a fenti (23) pont szerinti gyógyászati készítmény, készítmény, amelyekben készítmény, amelyekben amely akut neurodegeneratív betegség terápiás vagy megelőző szere;
(3G) a fenti amely akut fázisú gerincveiősérűlés, (23) pont szerinti gyógyászati készítmény, agya r renős ze ::ü. rendellenességek, fejsérülés, hípoxía vagy hipogiikémia által okozott nouropátiák terápiás vagy megelőző szere;
öö 63 !-a 3 85./R? íLés **.« a. ...
PCI/CS02/05542
- 23 (31; a tanti (23) pont szerinti gyógyászati készítmény, amely krónikus naureóegenarativ betegség terápiás vagy megelőző szara;
(32) a fenti (23? pont szerinti gyógyászati készítmény, 5 amely Alzheimar-kőr, Parkinson-kör, Huntingto.n-kór, amiotrőf laterális szklerőzls vagy spinocerebelláris degeneráció terápiás vagy megelőző szere;
(33) a lanti (23) pont szerinti gyógyászati készítmény, amely epilepszia, hepatikus enksfalopáfcia, perifériális neuro10 páti a, Parkinsen-kór, görcsös hajlam, fájdalom, neuralgia, skizofrénia, szorongás, drogabázos, hányinger, hányás, nehézvizelés, zöidhályog okozta fonák látás, antibiotikumok által okozott ha'iiászavar vagy ételmérgezés kezelésére vagy megelőzésére szolgáló szar;
(34) a fenti (23) pont szerinti gyógyászati készítmény, amely fertőző agyveiő- és gerinoveiő-gyuilaő.ás, szív- és érrendszeri aggkori demencia vagy cersbrospínáiis agyhártyagyulladás által okozott demencia vagy neurózis kezelésére vagy megelőzésére szolgáló szar;
?ó (35) a fenti (34) pont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a fertőző agyveló- és gerincvelő-gyulladás HÍV agyvelő- és g e r i n cveIőgyu11adás;
(36) a fenti (23) pont szerinti gyógyászati készítmény, amely bánd e 1 ind zácids betegség kezelésére vagy megelőzésére szolgáló szer;
<37} a fenti (36) pont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a dsmieiinizáolos betegség agyvelőgyulladás, akut szétszórt agyvelő- és gerin-cve.lőgyu 11 adás, szkierézís multiplex, akut demíe 1 i ni zá cl ő s ool i neuropá t r a, Gui 1 Isin -Sa r r é ~ az ind roma, kr őt i kas gyulladásos demielinizáciős políneuropáti a, Marchifava-Bignamí-szindróma, központi agytörzse mieiinolízís (oentral pontíne myelínolysis”} <- szemideg- és gerincvelő-gyulladás (neuromyeiitis optícs i , Devic-szí.ndrőma, Salő-szindróma, HÍV gerincvelő-bántalom, HibV gerinovei.ö-bántalom, progresszív multifokális leukoenkefalapét iá. vagy másodlagos demielinizáoiös betegség;
(38; a fenti (37) pont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a másodlagos demielinizációs betegség központi idegrendsseri (CHS) iupus erythematosus, polyarteritis nodosa, Sjögren1G 06 J 7 - 000 S 7 ki 7' 00 s » . ü ϊ “· btö/GBOC .7 050 7?
- 24 -szindróma, sarccidosis vagy izolált agyi érgyuiladás; és igy tovább.
A találmány tárgya továbbá eljárás olyan betegségek megelőzésére vagy kezelésére, amelyben ΑΚΡΑ receptor vagy kainát rev ceptor reszt vesz, melynek érteimében gyógyászatiiag hatásos dózisban (ϊ; általános· képletű vegyületet vagy annak sóját vagy hidrátját és egy immunreguiátor vagy egy gyulladás elleni hatóanyagot adunk be a betegnek.
Az alábbiakban ismertetjük a leírásban előforduló szimbóiu10 mek, kifejezések stb. jelentését, amelyek által részletesen ismertetjük a találmány szerinti megoldást.
A találmánnyal kapcsolatban akut nenrodegenerativ betegség’’-ként megemlítjük például az akut fázisú agyérrendszeri rendellenességeket szubaracbnoidális hemorrágia, agyi infarktus
IS és más hasonlók;, fejsérülést, gerincveiősérüiésf és hipoxia vagy hípogiikémda miatti nearopátiakat; és más hasonlókat. A “krónikus nenrodegenerativ oetegség-re megemlíthetjük például az Ai2helmer-kórt, karkinson-kőrt, Hantingtón-kórt, amiotróf laterális szkierózist, spinocerebeikáris degenerációt és más habi soniókat. A fertőző agyvelö- és gerinevelő-gyuiladás’’'-ra megemlíthetjük többek között a HÍV agyvelö- és gerincvelő-gyulladást, és a demieiinizácíés betegség-re például az agyvelögyulladást,· az akut szétszórt agyvelö- és gerineveiőgyuliadást, a szklerézis multiplexet, az akut desuelinizáciős poiineuroIS pátiét, a Guiliain-Barré-szindrömát, a krónikus gyulladásos demieiizáerős poiineuropátiát, a Karchifava-Bignami-szindrőmát, a központi agytörzsi mieiinoiizist, a neuroai isiit is z optikát, a Devic-szindrőmát, a Balő-szindrőmáf, a HÍV mieiopátiét, a HTL-V-mieiopátlát, a progresszív muitifokáizs leukoenkef szopat iát, a másodlagos dsmieiinizáoiös betegségeket és más hasonlókat. A másodlagos demieiinizációs betegség’’' kifejezésen értjük például a CHS lupus erythematosust, a poliartsritisz ncdosát, a Sjögren-szindrómát, a. ssarkoidözist, az izolált agyi érgyuiiadást és ma a h a són1o ka t.
iá Az és/vagy kifejezést a találmányban olyan értelemben használjuk, hogy mind az es, mind a vagy esete ide tartozik.
Egyébként a leizásban - bár egy vegyület szerkezeti képlete kifejezhet egy adott izomert a kényelem kedvéért - a találmány körébe tartozik az összes izomer, igy a vegyület szerkezetéből * * <· * * * * »* > «. X « * ft * »Α ** * * * » * * * * * ί 0Ö637-9385/3CÜ/L2S PCT/ÖBÓ2/6Ó542 ’
- 25 · adódó geometriai izomerek, az aszimmetrikus szénatom miatti optikai. izomerek, rotamerek, sztereoízomerek és tautomerek, valamint az izomerek keverékei, és a találmány nem korlátozódik a kényelem kedvéért megadott képlet leírására, hanem lehet más Izomer vagy lehet keverék is. Ennek megfelelően, bár lehetséges, hogy a molekulában jelen legyen aszimmetrikus szénatom és így ez egy optikailag aktív vegyüiet vagy racém anyag lehet, a találmány nem korlátozódik erre, hanem ezek mindegyikét magában foglalja. Ezenkívül kristályos polimorfizmus is jelen lehet és itt sínes semmiféle korlátozás, hanem bármelyik egyedi kristályos forma vagy keverék megfelel. A találmánnyal kapcsolatban az (1: általános képletű vegyüiet vagy sója lehet anhídrid vagy hidrát, és mindegyikük a találmány szabadalmi igénypontjainak oltalmi körébe tartozik, A találmány szerinti {2} általános képletű vegyüiet in vivő bomlásával képződött métábólit és a találmány szerinti (Íj általános képletű vegyületnek vagy sójának proorugja szintén a találmány szabadalmi, igénypontjának oltalmi körébe tartozik,
A haiogénatom” kifejezés alatt a leírásban fluor-, klór-, brórn-, jődatomot és más hasonlókat értünk.
Az ”1-6 szénatomos aikilcsoport” kifejezés alatt a találmány érteimében 1-6 szénatomot tartalmazó aikilcsoportot értünk, és a példák közé tartoznak egyenes vagy elágazó láncú aikílesöpörtök, igy például metilesöpört, etiiesoport, n-propilesöpört, izopropliosoport, n-butilcsoport, izobuti.l·,csoport, szek-butiiesoport, terc-butilesoport, n-pentílesöpört, 1,i-óimetiipropilesöpört,
I,2-dimetilpropiiesoport, 2,2-dimetíIpropilcsoporf, 1-efíipropiiesoport, 2-etfIpropiiosoport, n-hexilesöpört, l-metii-2-etiipropiiesoport, i-etíi-2-metilpropiiccoport, 1,1,z-trimétiiprop i 1 e s opo r t, 1 - p r op i 1 ρ r o;p i 1 cs opor t, 1 - író 111 bu t í 1 o s ο ρ o r t, 2 - me 111 buti 1 csoport, 1,1-dimeti.ibutilesöpört, 1,2-dímetí ibutiiesoport,
2,z-dimaLilöatidcaepott, 1,3-dimetilbutilesöpört, 2,3-dimetiibat i 1 e s ο ρ o r t, 2 - e t i 1b u t í 1 c s o po r t, 2 ~me t i I pe n 111 o s op c v t, 3 - ma t i 1 pe.nti lesöpört és hasonlók.
A ”2-6 szénatomos elkeni lesöpört” kifejezés alatt a találmány érteimében 2-6 szénatomot tartalmazó aíkenilcsoportot értünk, és az előnyős csoportokra példák a vinilcsoport, allé lesöpört, 1-propenilcsoport, 2-propeniiosoporf, izopropenilesöpört,
2-meti1-1-propenilesöpört, 3-meti1-1-propenilesöpört, 2-meri 1-2•\Y*«*♦<
»»«« « *
ί) 0 637-333 5/RT733s FCT/ G B 0 2/03 5 4
- 26 -propenilcsoport, 3-mefciI-2-propenilcsoport, 1-hűteni lesöpört,
- b ut e n i 1 c s ο p o r t, .3 - b u ten.il o söpört.1 - p ént sa 1 1 c s opo r t, 1 -hexenilcsoport, 1,3-hexadienílesöpört, 1,6-hexadieniiesop.ort ás hasonlók.
A ”2-6 szénatomos al ki ni lesöpört. kifejezés alatt a találmány szerint 2-6 .szénatomot tartalmazó alkíní 1 csoportot értünk, ás az előnyös csoportokra, példák az etínilcsoport, l--propin.ilcso p o r t, 2 - p r opi ni 1 -c s op-o r t, 1-but ini1cs oport, 2 - b u t i. n. i X c s opor t,
- but i η 11 e s opo r t, 3 -me b i 1 -1 -pr op i n i1c s opor t, 1 - e t i n 11 - 2 - p rop i -tii 1 csopor t, 2 -nte 111 - 3 -prop i nilesopor t, 1 -pen11 n.i 1 csopor t, 1 -hexlnilcsoport, 1, 3-hexadiinilcsoport, 1,6-hexadi.ini.X csoport és más hasonlók.
Az ”1-6 szénatomos alkoxicsoport” kifejezés alatt a találmány szerint 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxícsoportot értünk, ás a példák kézé tartozik a metoxicsoport, etoxiosopo-rt, n-propoxi csoport, i zopropoxiesoport., s zek-propoxi csoport, n-but-o-xí csoport, izobutoxiesop-ort, s-zek-bntoxiesoport, tere-butoxi csoport, n - ρ e r i t i 1 o x i c s ο p o r t, i zope n t i. lox i. c sopo r t, szék -pe n tilos! c s op őrt, n-hexox1cs opor t, i z oh e x o x i csopo rt, 1,1-« lm etilpropoxi.es opo r t, i, 2-dime-ti.lprop-oxicsoport, 2,2-dimetiIpropoxiesoport, 2-etil propoxiesopor t, 1-met 1.1 - 2 ~et i ipropoxiesoport, 1 -et i 1 -2~met.ilpropoxí csopot, 1, 1,2-trÍmetilpropoxiesoport, 1, 1-diraeti ifeotoxi-csoport, 1,2-dimetiibotoxi.csorport, .2,2-dímetíXbutoxícsoport,
2,3-dímetílbutoxiesoport, 1, 3-dimetiibntoxiesoport, 2-eti.lfoutoxicsoport, 1,3-dimetilbuto-xicso-port, 2-metiipentox.icsoport, 3-metilpentoxícsoport, hexiloxícsoport, és más hasonlók.
A ”2-6 szénatomos .alkenilc-xí csoport” kifejezésen a találmány szerint 2-6 szénatomot tartalmazó alkeniloxicsoportot értünk, és as előnyős csoportokra példák többek kcactt a viniloxicsoport, alliioxicsoporfc, 1-propeniioxiessport, 2-propeniIoxicsopo-rt, ixopropsniloxicsoport., -propeniloxbesöpört, -propeniloxlcsoport,
-b u t en 11 o x i ős ορ o r t,
2. cet i 1 -1 - pr op e n i .1. ο x 1 csoport, 3 ~m e t i 1 -1 2 -me t i 1 - 2 -p r ope n i X ox 1 e s opo r t3 -me 111 - 2 1-hűteni ioxi csopo rt, 2-hűtenilox i csoport,
- ρ e h t e n i I o x 1 c.s ορ o r t, 1 - h e x e n i .1 οχ i c s ο ρ o r t ,
1,3-hexadieniloxic.soport, 1, S-hexadieniloxicsoport és sás hasonlók,
A 3-2 ssánatoiEos cikioslkilesepert kiiojoxés alatt a találmány szerint 1--2 szénatomot tarts imazó cikloaikilcsoportot értőnk, és a példák közé: tartozik a ciklopropiiesoport,· eikloΡ10 6 37-é3űS/űT/h2s * * « * » Μ ** < * *V ΦΛΧ φ »» « φ
PCT/3BÖ2/Q5542
- 27 bút i lesöpör t, ci klopentí lesöpört, ciklohexi1 csoport, ci fclohcptiiesoport, ciklookti.lesöpört és más hasonlók, a ’hl-S szénatomos cikloal.kenilesöpört” kifejezés alatt a találmány szerint 3-8 szénatomból rálépőié 3-3 széna tottos cik.ioa 1 kenilcsoportot, értünk, és a példák, közé tartozik a ciklopropén-i~il, oiklopropén-3-ii, ciklobutén-l-ii, oiklobutén-S-il,
1, 3~c:ikiobsitadién-l~il, eikiopentén-).~il, eikiopentén-3-ii , cikiopentén-i-ii, 1,3-ciklopen.ta.di.én.··· 1-il, 1,3-cikiopentadién-2-i i,
1.3- cikiopentadiéci-ő-il, cikiohexén-I-ii, cikioberén-3-ii, ciklohenén-é-ii, 1,3~ciklohonsdién-l-il, 1, 3--ciklohexadién-.?-i 1,
1,3~ciklohsxadién-o-11, 1,4-ciklohexadién-3-i .1, 1, 4-ciklohexadién-l-il, cikloheptén-i-i1, c i kiocaptén-3-Ő. i, cikloheptén-4-11, cikloheptén-5-ii, 1,3-cíkIbheptén-2-íi, 1,3-oikloheptén-l-ii,
1.3- cÍkloheptadién~S~i.X, 1,3~cíkIoheptadién-S-ii, 1, 4-cikioheptadión-3-i 1, 1, 4-ciklohsptadién-2 i 1, 1, 4-cikloheptadién-í-il,
1, é-cikiohoptadién-S-ii, 1., 3, S-cikIoheptatríén--3~il, 1,3,5-cikioheptatrién-2-il, 1,3, 5-cí kloheptatrién-l-il, 1,3, S-ciklobeptatrién-7-il, ciklooktén-l-ii, ci klooktén- 3--.il, eiklooktén-4-il, ci.kioc.ktén-5-ii, 1, 3-ciklooktatíién~2-il, 1,3~cikiooktadién-l-ii,
1,3~cik!ooktadién-5-iI, 1,3-cikiooktadién-S-íi, 1,4-ciklooktadíén-3-i1, I,4-clklooktadién-2-il, í,4-ciklooktadién-l-ii, 1,4-ci klooktadi én-6-i.l, 1, 4-clklooktadién-7-i i, 1, S~ci kiocktadién-3-iI, 1, S-ciklooktadián-2-ii, 1,3,o-ci.klooktatrien-3- ri, 1,3,5-cibiooktatrién-2-li, 1,3,5-clkiooktatrién-i-iI, 1,3,S-ciklooktatrién-7-il, 1,3.δ-ciklooktatrién-2--i 1, 1,3,6-ciklooktatrÍén~l~ ~il, I, 3, 6-cikiooktatrién-S-il, 1,3, 6-cikIooktatr ién-6-.ί .1 csoport ás raás hasonlók.
Az M5~14 tagú nem arcmás heterociklusos csoport” kifejezés alatt a találmány szerint nicncciklasos típosó, blelkiüsos típusú vagy triciklusos típusú 5-14 tagó, nem aromás heterociklusos csoportot értünk, amely egy vagy több heteroatomot tartalmaz nitrogénétóm, kénatom és oxigénatom közül. A csoportba tartozó konkrét példák kötő tartozik például a pirroiidiniicsooprt, pirr ο I i n i. 1 c s ο ρ őrt, ρ i pe r i ni1c s o no r t, p i po ra z i n i 1 c a op őrt, í ro i da ζ ο I i d i η i 1 c s ο p or t, p i r a co i i d i n.i i c s ο ρ o ,r t, mo r r o 1 i n i 1 e s op o r t, t e t r a h idr o f υ r11c s ορ o r t, t et rahld rop ir an i1csop őrt, di h i dr o fu r i1c s opo rt, di hidropiráni 1 osoport, iiridazolini i csapot t, oxatoll n i 1osoport és más hasonlók. Továbbá agy pitiden gyűrűből és egy nem aromás kondenzált gyűrűből leszármaztatott csoport (például egy tóéiPC!/0802/0564
- 28 imíd gyűrűből, egy szukcínímíd gyűrűből, és más hasonlókból leszármazhatott csoport; szintén a nem arcaiés heterociklusos csoportok koré tartozik.
A 6-14 szénatomos aromás hidrokarhocikiusos csoport és az arilcsoport kifejezés alatt a találmány szerint 6-14 szénatomból felépülő aromás hidrokarboeiklnsos csoportot értünk, és Ide tartoznak monociklusos csoportok, bicikiusos csoportból álló kondenzált csoportok, trioi.klu.sos csoportok és más hasonlók. A csoportba tartozó konkrét példák közé tartozik a feni lesepert, 1 nd e η í 1 c s op or t, 1-n a f t i 1 c s ©port., 2 ~ n a f t i 1 c s op o r t, a z u 1 e rri 1 cs o port, heptalenilesoport, hlfenficsoport, indatenilcsoport, aréna f 111c sepor t, fluorenilcsopo r t, fen ale ni 1cs ο p r t, fe n ant r e η ί 1 csoport, antraeeniiegaport, eiklpentaeikiooktenilcsopcrf, bensőciklooktanilcsoport és más hasonlók.
Az 5-14 tagú aromás heterociklusos csoport” és a hheteroarilcsoport” kifejezés alatt a találmány szerint monocíkiusos típusá, diciklusos típusú vagy trieiklusos típusé 5-14 tagú aromás heterociklusos csoportot ártunk, amely egy vagy több hsteroatomot tartalmas nífrogénatom, kénatom és oxigénatom közül, Például a csoportba tartozó konkrét példák közé tartoznak
1) nitrogénéLomot tartalmazó aromás heterociklusos csoportok, mint például pirroiilcsoport, piridílesepert, piriöazíní1csoport, pirimidiniXesoport., pírazíniiesoport, triazoiiiosoport, fetrazoilesöpöri, bsnzotriazoliicsoport, pirazoliicsoport# iáddá z o I i 1 c s ο ρ orr, be n z imi da z ο X ί 1 c s ο p o rt, in-do 1 ί 1 c s op o r t, ízoindo1i1cs ορ o r t, 1ndo1ί z ί η ί1c s ορ o r t, preniIo s opor t, 1nda z oi iXo sopőrt, k 1 η ο 1 iicsoport, izek 1 no 1 i 1 c s opo r t, k 1 η o .1 i z ί η ί 1 o s ο ρ o r t, f t a 1 a z i 1 csopőrt, na f11r1d1n1Xcsορor t, kiηο xa i11csoport, kinazoIíniXcsoport, e i η η ο 1 i n i I e s o op r t, p t e r í d ί η ί 1 c s op r t, í m í ci a s o t r í a t i n 11. c s ορ o r t, ρ i ra εinop ir ida z in11osopor t, akr íd ί ni1c s opo rt, f -e na n t r1d1nilcsoport, karbazolilosoprt, karbazoliniicsoport, perimidinilcs opera, bénán troli ni lesöpört, fanaornilesöpört, imidszopír i d 1 n i 1 c: s ο ρ o r t, i m í da r op i r i m i d f n i 1 c s o p o r t, p i r a z o 1 op i r i ö ί n i I c s o port, pírazolopiridiniicsoport stb,
2) kőnatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoportok, mint például tienilesoport vagy benzotíoniicsoport;
5) oxigénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoportok, mint például turiiesoport, piranilcsoport, cikl.opentspí ranilesoport, benzofuriiosoport vagy Izobonzofuriicsoport; és k «Λ**
PCT/GBΟ 2,/0 2542
4) két vagy több különböző heteroatoniot tartalmazó- aromás heterociklusos csoportok, mint például tiazoiiicsopört, izotíazolilesöpört , boncot .iszol11 csoport, benze tiadiazoiilesöpört, fe~ nc 11a z i ni i o s opo r t, 1zοx a z o111c s opo r t, fa ra z aπ11o eopo r t, fenoxa5 zini lesöpört, oxazolilesöpört, izoxazoi lesöpört, .benzo.xazo.lii~ csoport, ·? \ s d 1 a z ο 1 i 1 o s op o r t, ρ 1 r a z ο I o .z a d i a z ο 1 i 1 o s op o r t, r m i d a z o tiazolilosoport, tienofuraniiosoport, furopirröli lesöpört vagy ρ í r í do x a d i n i 1 cs op-o rt.
A találmány szerinti (!) és (Π) általános képletben az A,
A:, A3 ás A3 jelű csoportok jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált .3-8 szánatomos clkioalkiicsoport, adott esetben .szubsztituált 3-8 szénatomos -cikloalkenilcsoport, adott esetben sznbsztiteáit 5-14 tagú nem aromás heterociklusos csoport, adott esetben szubsztituált 6-14 szénatomo-s aromás hidrokarbo-cikiusos -csoport vagy adott esetben szubsztituált 5-14 tagú arcmás heterociklusos csoport, ás ezen csoportok mindegyikének jelentése a fenti definició-k szerinti. Az A, A3, A3 és A3 jelű csoportoknál az előnyös csoport nem különösebben korlátozott, de a legelőnyösebb csoportok közé tartozik a feni lesöpört, pirrolilcsoport., piridélesöpört, píridasiniiesoport, pirimidiniiesoport, piraziniiesoport, tíenilcsopcrt, tiazolllosoport, furilcsoport, naftalcsoport, kinolilesöpört, ízokinolilesöpört, indoiiicsoport, benzimidazoi llosoport, bsnzotiazol i loso-oprt, beη z οx a z ο 1 í les epe r t, lm 1 da z op i r 1 d 11 o.3 opo r t < ka r b a z c 1 i 1 o s opo-r t, ! ciklopentilcsoport, ci-kl-oh-axi.1 csoport, eiklohexení lesöpört, dioxini1 csoport, adamantilcsoport, pirrolidiniiosoport, piperldmilcsoport, piporazi.nl lesepert és mórfoiinilcsoport stb., amelyek rendre 5zubsztitnáitak lehetnek. A legelőnyösebb csoportok közé tartoznak az. (ab, (b), (e), (d) , (e) -, íf), (g) , (h) , -(i) , s- íj) és (k) képletű csoportok, amelyek rendre adott esetben srubsztituáltsk lehetnek stb. és a legelőnyösebb csoportok közé tartoznak az fa), (b), (eb, íd) , (e), íi) és (g) képletű csoportok, amelyek adott esetben szubsztituáltak lehetnek stb.
A (!) és (11) általános képiéeben A, A5, A3 és A3 jelű csoportok '‘szubsztituensei ~néi előnyös csoportokra példák többek között az olyan csoportok, mint a hidroxilesoport, balogénatom, nitrilcsoport, nitroosoport, 1-6 szánatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alka.nl lesöpört, 2-6 szénát omos alkinilcsoport, 1-6 szána-tomos alkoxicsoport, 2-6 szén-atomos al.ksniloxicsopo.rt, 2-6
0637 -y38S/íb7i.S3
PC
T/Gtúx 703013’*’'
- 30 szénatomos alklniioxiosoport, 1 -6 széna romos aiki 7. t io csoport, 2-6 szénatömés aikeniitiecsopo rt, 2-6 szén atomos aikini itioosoport, amlnoosoport. szubsztituált karbonilcsoport, 1-6 szénatomos alkilszuifo.nilosopozt, 2-6 szénatomos alkenilszulfoni leső5 port, 2-6 szénatomos aikinilsznifonilosoport, 1-6 szénatomos alkiiszuifinilcsoporf, 2-6 szénatomos slken.il.«suliin iicsoport,
2-6 szénatomos aikiniiszuifoniicsoport, fermiiesoport, aralfcilc s ο p oz t, h e t e r oar i1a1ki1es opor t, a r a 1 k 11 ο x i o s opo r t, h e teroar ί 1 alkiloxlosoport, 3-3 szénatomos clkloalki lesöpört, 3-6 szön10 atomos eikioalkenilesöpört, 5-14 tagú nem aromás heterociklusos csoport, 6-14 tagú aromás szénhidrogéncsoport, 5-14 tagú aromás heterociklusos osoporz stb., axselyek rendre szubsztituáitak lehetnek ,
A ''halogénatem'' csoporton belül slőiryös a fiuoratom', klór15 atom, brómatom, jédatem sth. és a legelőnyösebb példák közé tartozik a fluoratom, a klóratom és a brőmatem.
As adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport kifejezésen beiül az előnyös csoportokra példák többek között a. Eieti lesöpört, etiiesoport, n-propílesöpört, izopropilcsoport, n20 -buti lesöpört, izobutllosoport, terc-bat1lesöpört, n-pentélcsoport, izopentiieseport, aeopentélcsoport, n-hezllosoport, 1-metiIpropí lesöpört, 1,2 -dlmeti lpro.pllesöpört, 2-et iipropi 1 csopor t, l~metil~2~etilpropilcsoport, l~etil~2~metiipx?opiic3oport, 1,1,2-triraetiIprop11csoport, 1-metiibutilesöpört, 2-metiibutileseit port, I, i-dimetiibritilcsoport, 2,2--dimezilbut alcsoport, 2-etilbútiicsoport, 1, i-dimetiibutilcsopozt, 2-metilpentiicsoport, :3~ -metilpont.il csoport stb. Az adott esetben szubsztituált 2-6 széntomos alkenilcsoport ” kifejezésen beiül, az előnyös csoportokra példák többek között a tini lesöpört, aililesoport, 130 -prop-ni1 csoport, izopropenilesöpört, 1-botén-I-iicsoport, 1~.bu tén-2-11 csoport, 1 -bút én- 3- i lesöpört, 2 -bután-1 - i 1 csoport, 2 ~batén.~2~ i.icsoport stb., amelyek rendre, szubsztituáitak lehetnek. Az adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos aikiniiesoport kifejezésen belül az előnyös csoportok közé tartozik az etiniiosopor t, 1-propinilosoport, 2-propinllcsoport, butinücsoport, pont inaicsoport, hexinilesepert stb,, amelyek rendre szubsztituáitak lehetnék. Továbbá az “adott esetben szubsztituált kifejezésen belül a “szubsztituált értelmében a szubsztituensek.ro előnyős például egy vagy több csoport az alábbiak közöl:
130637-ö33ö/KT/L6s ’ ♦· *» V ,, .όό· ó
333/02.312/336 4 2 hidroxi lesepert, nitrilcsoport, haiegénatom, 34-(1--6 ssénatoasos alkíl) asRÍnocsqx>rt, h,b“di- i 1-6 szénatomos aiki.1) aminocsoport, h-(2-6 szénabemos alkeniii aminocsepo-rt, b,b~di~ (2-6 sténabemo-s-aikeniií amíneosoport, N- (2-6 szónato/aos: alkinii) aiainocsocort, N, N-di-(2-6 szénatoeos aikíni 1) aminocsopert, 6-14 szénaboxnos aromás hidrokarboeiklusos csoport (például fenilcsoport .stb. 5 , 5-14 tagú aromás heterociklusos csoport (például tieaílcsoport, f -úri lesepert, piridiiesopert, pir idazlnilesepert, pirimidiniiesopert, pirasiniiesoport sbb.j araikiioxiesoport, heteroariloxiesoport, T-BDföS-oxiesoport, 1-6 szénatomos alkiiszulfo-nilaminocsoport, 2-6 szénatomos alkeniiszulfoniiaoinocsopcrt, 2-6 szénatomos aikiniisz-ulfoniiarainocsoport, 1-6 szénabemos alkiikarbeniioxieseport, 2-6 szénatemos slkeu.tikarboniicxicsopors, 2-6 szénatomos aikinr ikarfooni loxicsoport, 1-6 szénatemos alkilkarbamoi lesepert, 2-6 széna tomos alkeniikarbameilesepert, 2-6 szénatomon alkinilkarbam-oilesöpört és hasonlók,
Az adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxiesoport” kifejezésre előnyös példák közé tartozik a metoxiesoport, etoxieseport, n-prepoxicsoport, izopropoxiesoport, szek-propo-x i c s op o r1, n - b u t e x i o s ο p őrt, i z obu t ex i cs opor t, sz e-k-bu t ο x i e söpört, tere-butoxiesoport, n-pentoxicsoport, ízopentoxiesoport, szek-pentoxieseport, terc-pentcx.iosoport, n-hexoxicsoport, izehexcxlesöpört, 1,2~dims tiipropox Lesöpört, 2-étiIpropexícsoport,
- mg t i 1 -- 2 - e t i 1 p r epo x i c s epe r t, 1 - e t í 1-2 -me t i 1. ρ r op e x i c s op o r t,
1,1,2~trimetilpropoxicsoport, 1,1-dimetiibutexicsoport, 2,2-diiretilbutoxi csoport, 2~etilbutox:icsopcrt, 1, l-í-dimef i l.bu1o xi o s-opo-r t, 2 - rae c i 1 p e n r ox i csoport, 3 - ne t i 1 p e n t ο x i c s ο ρ o r t, he x i 1 -célcsoport stb. Az adott esetben szubsztítnált 2-6 s.zsaato®os alkeniloxicsoport” kifejezésnél az előnyös példák közé tartozik a viniioxiesoport, alliloxicsoport, 1-propsniloxiosoport, izop r op e n i1ox i c s ο p őrt, l~bútén-l-iioxlesepert, 1 - bu t én - 2 - - i 1 ex i csoport, l-bntén-3-ilcxicsoport, 2-búbén- 1-í loxicsoport, 2-butén-2 -iloxicsoport stb. Az adott esetben szubsxticuáit 2-6 .szénatomé s ad. kini loxicsoport” kifejezésre előnyös példák közé tartozik az e t i n i1ex i esοperí, 1-p r opin i1οx icsορo r t, 2-pr op i n i1οx1c s ο ρ o r t, butiniloxi csöpp r t, ne n t. í ni loxicsoport, h e x i n i i ο x i o s op o r t stb. Továbbá az ”adott esetben sznbsztitaáit kifejezésben a szubsztituensekre előnyös példák közé tarozik agy vagy több csoport * ** 0
A' ί ΰ ί) 6 3 '7 - S- 66 6 ί KC / 1 2 ’νΓ ; Ο
Β 02/ OS feli''* ez alábbiak közül: (1-6 szénatomcs alkil)aminocsoport, aralkiioxicsoport, hidroxilesöpört és más hasonlók.
Az adott esetben szubsztituáit 1-6 szénasomos alkiltiocsoport, adott -esetben, szubsztítuált 2-6 szénatomom alkeniltiocsoport” és ”.adott esetben szubsztítuált 2-6 ssénatoxao-s alkiitiocsoport'’ kifejezésekre az előnyös példák közé tartozik rendre egy 1-6 szénatomos alkiltwcsopor i (például metilttoosoport, etilt iocooport, n-propiití ocsopo.zt, izopropiitioosoport, n-buti it i o-n söpör t, izobár 11tiocsoport, tero-but.il ti öcs sport, n-penbkl tiocsoport, i zopentiit ioosoport, neopent iitioosoport , n-hexiltiocs-o-p-ort stb.), amely adott esetben szubsztituált lehet egy vagy több csoporttal az alábbiak közül; hidroxiiesoport, halogénatom., ni triiosoport és nitrocsopo.rt egy 2-6 szénatomos aikeniltioosoport (például viniltio-csoport, alliitiocsoport, 1-propsniitioosoport, i zoproponi 1 tiocsoport, I-bút. én -1 - ii tiocsoport, ~b u t é n - 2 - i 11 i o c s ο p ott, 1 - bu t é n ~ 3 ~ i 1 ti oc-s op o r t, 2 -b utén-l-iltíocsoport, 2-butén-2-iitioosoport stb.) é.s egy 2-6 szénatomos a 1 k i n i 11 i ο o s ο ρ o r t (például e t i n i 11 i ο c s opo r t, ! ~ ρ r ο p i té. 11 i o e s o port, 2 - p r op ί n i 11 i o c s op o r t, b u t i n i 111 o cs op o r t, p e n t i n i 111 o c s o port, h-ex in iitioosoport stb.).
A szabsz ti tűéit karboniiesoport” kifejezésre- az előnyös példák közé tartozik egy -CO-S általános képlettel jellenizett csoport (a képletben. W-.re példák az 1-6' szénatomos alkilcsoport,
2-6 szent omos alkeniIcsoport,
2-6 szénatomos alkinílesöpört, 1-6 szénatomos alkoxi csoport, aiainocaoport aikil)aminocsoport, b,N~di(l-6 szénatomos -(2-6 szénatomcs aikenii)aminocsoport.
d-íl-6 szénatomos alkil)aminocsoport, NN,.N-di (2-6 szénatomcs aikenii)aminocsoport, N-(2-6 szénatomcs aikinil}aminocsoport, M,N-di(2-6 szénatomos aikinil) ami no csoport, ((-(1--6 szénatomcs alkil)-N~ (2-6 szénatomos alkeni 1)aminocsoport, 1(-(1-6 szénatomos alkil)-N-(2-6 szénatomos alkiníi)aminocsoport, d-(2-6 szénatomos aikenii)-N~(2-6 szénatomos aikinil)aminocsoport stb.),
Az adott esetben szubsztituált aminocsoport kifejezésben a szubsztituonsokre példa az alábbiak közül választott agy vagy két csoport; 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos elkeni lesöpört, 2-6 szénatosos alkínilosoport, 1-6 szónabomoa aikilszulionllosoport, 2-6 szénatomcs aI kcnilsznlionilcsoport, 2-6 szénatomot alkiníIszulfonilcsoport, (1-6 szénatomom alkil)karbonilcsoport, (2-6 szénatomos a Ikeré; ii karbon! lesöpört, (2-6 sóén* ♦ « * üClbőMkí/bőéit’**'
- 33 · atomos aikinii; karbonilosoport stb., amelyek rendre adott esetiben szobsztituáltak lehetnek, ftz 1-6 szénatomos aikílesöpört, 2-6 szénatomos; alkeniicsoport, 2-6 szénatomos alkinlicsoport, (1-6 szénatomos alkil) szolfonilesoport, (2-6 szénatemos aikenil)3 asulfonilcsoport, (2-6 szénatomos aikinii)sznifonilcsoport, (1-6 szénatomos; alkil) karboné lesöpört, (2-6 szénatomos alken.il) karbon i ‘1 c s-op-o r t é s (2 - 6 szénát omo s alkíni.1) k a r b ο n i 1 c s ο p o r t szubsztituenseire előnyös példák a hidroxiicsoport, ha lógassa tóm, nltriicsoport, 1-6 szénatemos alkoxiesoport, «1-6 szénatomos
1(1 alkil)ticosoport stb . Az adott esetben szubszti tűéit and.nocsoport” kifejezésre konkrét előnyös példák közé tartozik különösen a metilaminocsoport, etil aminocsoport, n-propilamino-csoport , i zopr op i .1 ami n o csöpör t, n-b a t i i ám i no csopőrt, i zohu t i I ami nocso port, cerc-hutilaminocsoport, n~pentiiaminocsoport, izo15 pentilaxainocsopor t, neopent i.I aminocsoport, n-hexilaminocsoport, 1-mebilpropílaminocsoport, 1, 2-d.imetíIpropilaminocsoport, 2-et i1prop11aiηocsoport, 1-®etiI-2-©tί1prop11am i ηocsopor t, i-etil-2-metiIpropilaminocsoport, 1,1,2-trimefzlpropilaminocsoport, 1-metiibnfcilaminoosoport, 2~metilbnfiiaminocsoport, 1, X-diise(0 tiibutiis/itinoosoport, 2,2-dimet.í ibutí iamínocsoport, 2~etilbatii~ amin öcs opo r t, 1,3 --álma t i ibn t i iaminocs opo rt, 2 -me 111 pen.t ί 1 aminocsoport, 3~met1ipenti iaminoosoport, N,N-d imet.ílami nocsoport, •N, b-diefcilamínocsoport, N,d-di (n-própii) aminocsoport, S?,N-di(izo-propil)aminocsoport, d,d-di (n-butii)aminocsoport, N,N-di:3 (1so-buti1)aminocsoport, N,N-di(terc-butii)aminocsoport, d, d-di(n-psntii)aminocsoport, N, N-di íizo-pentz1)aminocsoport, N, N~di~ íneopent11)aminocsoport, N,N-di (n-nexil}aminocsoport, d, N-di(1-metilpropii} aminocsoport, d,d--di (1,2-dimetilpropi 1) aminocsoport , N~me ti i-N-eti iaménocs eperé., d-eéil-d- (n-propii berni nocso>0 port, d-eti1-d-(izo-propii)aminocsoport, vínilamínocscport, áléi laminocsoport, (I-propenil}aminocsoport, izopropenilaminoosoport, (1-bntéri-i-ii) aminocsoport, (l-bnéén-2-iI; aminocsoport, (i-bntén-3-ii)aminocsoport, ;2~batén~I-ii)aminocsoport, (2-buté n-2 -i11am1ηo c sopo rt, N, d -· d í v i n i 1 am i η o c s ο p o r t, d, d-d1a 11i1am i é nocsoport, d,N-di (I-propáné. 1) ama nocsoport, d,N-di (1 zo-propen ii } ami n o csoport, d - v i η ί 1 - R - a 11 i I am. 1 ηo c s ορ o r t, a 11 n 11 am i η o c s opo r t,
1-propinilaminocscport, 2-propiniÍaminccsopcrt, butiniiaminocsoport, pentiniisminocsoport, hexinílaminocsoport, N, N-diatinilaminocsoport, N. N-di(1-propinii)aminocsoport, d,N-di(2-propi~ , * ♦· ♦ φ (hiői? - 3385/Kű/Lt ni 1 i asainocsoport, b, h~őibuti nilaminoosoport, Ν, h-dipenti ni iaraino c s ο p o t t, N, b - d i h e x i n. i i ® i η o e s ορ o r t, h i ő r ο x i me ό i 1 am ί η o o s ο p o r t, I~hiőroxietiiamínocsopoat, 2-hi.droxieti laminocsoport, 3-hidroxí -n - p r o p i 1. a m i no csoport, me t i. 1 s z η If on i1am i η ο o sopo r t, e t i i s zu1fo ~ niiarainoosoport, n-propi is zni feni ramincosopo r t, i sopropi1szul főni aaminoosopoa t, n-but i 1 s zul főni. 1 ami no csoport , t erő-buti 1 szu I f on í. laminoosoport, vini 1 s su ff on i.iaaií no csoport, all i I szül főni I am í no c s opo r t, is o p r ορe η í 1 s z η 1 f on 11 ami no cs op o r t, i z op e n t e n i 1 s z u 1 főni .1 aminocsoport, éti.ni Iszol fon i. laminoosoport, metí l ka rboni 1 aminoesoporh, étiIkarboníiamínocsoport; ft-propilkarbonilaminocsoport, isopropiIkarbon!zárninocsoport, n-but i1 karbon!1aminocsoport, tere-buti lka rboni laminonsoport, v inil karbont laminoosoport,· al Ír lka,rbonilaxninocsoport, izopropeni 1 karbon! Isminocsoper t, i zopenteníikarboníiamínoosoport, etíníikarboniiaminoosoport stb „
Az adott esetben szuhsztituált (.1-6 szénatomos aikii; szűzfenilcsoport”, adott esetben szubsztituáit (2-6 szénatomos aikenii;szülfőnilesöpört, adott esetben szubsztituáit 2-6 szénát omos aikiniiszalfoniicsoporf, adott esetben szubsztituáit (l-S szénatomos aikii} szültinilcsoport, adott esetben ssuhsztituáit (2-6 szénatomos aik.en.il) szulfiniicsoport és adott esetben szuhsztituált (2-6 szénatomos alkíniiiszálfinilesöpört kifejezésekre rendre előnyös példák a meti.Iszulfonilesöpört, e t i 1 s :·?: u 1 f ο n i 1 c s c· p o r t, n - p rop ülsz u 1 fon i I o s opo r ti z op r o p i 1 s z u 2. főni lesöpört, n-butiiszolfőnilesöpört# tere-bútiiszül főnilesöpört# viniI szül f onilesöpört, a 11i iszulfőniicsoport, zzopropení iszol főni 1osopor t, i z ο ρenteη x1s zu1fοnilesöpört, et i n i1s z a1fon i1csοp o r t, metál szuzfin.il csoport, etil szol fi ni lesöpört, n-propiIs zol f inil csőpo r t, i z op r opi i s z u 1 f i n i 1 c sopo rt, n - b at i '1 s zη 1 f in i 1 o s opo r f , tere -bt t i 1 s z u 1 f i n i 1 os opo r t, v.i η í 1. s z ni f i ni 1 cs op o r t, a z 1 i 1 s z 1·1 f i n i 1 o s opo r t, í z opr op e n i 1 s s u 1 f ί u i les o-por t, i zopen t eni .1 s z u 1 f i ni 1 csoport, etin.ilszu 1 fin!lesöpört stb.
Az araikilcsoport és heterosrilalkilcsoport kifejezésekre előnyös példák, közé tartozik a benziiesoport, fenetiiesoport, nafta lmot alcsoport, naftaletalcsoport, piaiéi inét ilesöpört, piaidiietiiosopoat, tienilmeiiicsoport, tieniiefalcsoport stb., az aralkiioxiosoport'’ kifejezésre előnyös példák a benziloxicsopo a t, f e ne t i1o x i e s opo r t, f e η i ipr opο x ícs ope rt, na ft i Ímet i1o x i o s o port, naftiletiioxicsoport, naftilpropiloxicsoport stb. és a hétérearíIaIkiioxiesooort” kifejezésre előnyős példák a pari* ♦ *
101; 63 7-9385/iíz /Lő
-CT/GSG2 /*0554*2***
- 15 d i 1 me t i 1 o x i c s op o r t, p i r a s i n i lm.·® t i 1 ox i. c s opo.r t, p i r í .ni i d 1 η í Íme t i Ιο x i c s opo-r t, ρ i r r pl i 1 x ? t i i o x i c s opor t, im rda zο 11.. 1 me t,1 .'·. ox 1 cs οpo r t, p 1 r ázol 1 1 ;r s t11 o x 1 o s ο ρ o r t, k 1 η ο 1 i 1 x? t i I ο x 1 o s ο ρ o r t , i z o ki n ο1iÍmet £ loxi csoport , £ urfuriloxicsoport, tienilmetiloxicsoport, tía5 zoliimetiioxicsoport stb.
Az adott esetben szubsztituált 3-3 szénatomos cik.Ioa.lk.ii~ csoport és adott esetben szabsz tilufit 3-8 szénatomos cikloaikeni.lesöpört kifejezésekre előnyös példák közé tartozik a 3-8 szénatomos cikioaikilesepert (például ciklopropiicsoport, cikiölő buti lesöpört, eiklopent.i lesöpört, ciklohexilcsoport, c.ikloheptiiosoport és hasonlók) és 3-S szénatomos cikioaikeniieseport {példáu I c 1 k 1 op r ep e n 11 c s op c r t, cI k1oprοpe n i1c sορ o r t, cik1obutani lesöpört, cl ki.openteni lesöpör t, cikiohexení1 csoport, eiklohsptani lesöpört és hasonlók) , amelyek rendre adott esetben szw15 sztituáltak lehetnek egy vagy több csoporttal az alábbiak közül: hidrexilesöpört, haiogénatom:, nitriiesoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport (például metilesoport, stilcsoport, n-propilesöpört, i^opropilesöpört, n-bntiicsoport, izobuti .lesöpört, tere-buti1 csoport, n-psntiicsoport, i topontilesöpört, neopenti1 csőié port, n-hexilesöpört stb.), 1-6 szénatomos alkoxicsoport (például metoxlesöpört, etoxlesöpört, n-propoxicsoport, izopropoxiosoport, szek-propoxiesoport, n-butoxiesoport, izobutoxiesoport, szek-butoxiesoport, terc-bntoxicsopsrt, n-pentoxicsoport, izepentöxicsöpcrt, szek-pontoxicsoport, torc-pentoxiesoporfe, n-hex)5 ox.xesopo.rt stb,?, (1-6 szénatomos alkoxi 5 - (1-6 szénatomos alkii)csoport, araikilesöpört (például benti lesöpört, ienetiicsoporf, na.ftilmetilcsoport, naftáiét alcsoport stb,) és hasonlók.
Az 5-14 tagú nem aromás heterociklusos csoport”, ”S-14 ;ú szénatomos .aromás hbdrokarbociklusos csoport” és ”5-14 tagú aromás heterociklusos csoport kifejezésekre az adott esetben szubsztituált 5-14 tagú nem-aromás heterociklusos csoport, adott esetben szubsztituált 6—14 szénatomos aromás hibrókerbeciklusos csoport és ” adott esetben szubsztituált 5-14 tagú b aromás heterociklusos csoport kifejezésen beiül az előnyös példák nem különösebben korlátozottak, de a legelőnyösebb ”5-14 tagú nem aromás heterociklusos csoport”-ok közé tartozik a p i r r o i 1 d 1 n i 1 e s ο ρ o r t, ρ í r r o 11 n 11 o s opo r t., p 1 p e r lé i 1 c s ο ρ o r t, p 1 p e re z i n alcsoport, 1 m 1 b a z ο 11 d i n 11 c s ο ρ e r ΐ, ρ 1 r a z ο 1 i 1 c s op o r t, me r f o X »
100 687 -- 038 5/707/785η 7377/7«Ο ?7θ 5812
- 30 linil-csoport, ffcálimídoilcsoport, szukci.niKiido-ilcscp.ort stb.; az előnyösebb 6~14 szénatomos aromás hidrokarbocifciusos csoportok kősó tartozik a fenilesöpört, indani lesöpört , naf zi.lcsoport, azulsni.Icsoport, heptalenilcsoport, bífeni lesöpört stb.; és az előnyösebb 5-14 tagú aromás heterociklusos csoport”-ok közé tartozik a pírrólilcsoport, píridilesöpört, píridazin.ilcsoport, p í r Imi dl n i I c-s op o r t, p i ra z i n i I c s opo r t, p i r a ζ ο 1 i 1 c s op e r t, i m i d a zoilicsoport, tlenilesöpört, fnriicsoporfc, tiazoliicsoport, izeié azol 1 1 csoportkinő 111 csoport, i zokinoi í1 csoport, ledőli lesepert, foenzi midaζοIίIcsopo r t, beη zo ti a ζ οIi1csopo r t, be η ζ ο x a ζ o i i i csoport, karbazolilcsoport, dioxinílesepert stb. Továbbá az adott esetben szubsztítuáit kifejezésnél a szabsztítueneekra előnyös példa az alábbi csoportok kezdi választett egy vagy több csoport; Iridroxí lesöpört, halogénatom (például iluoratom., klóratom, brómatom, jödatom stb.), nitrilesoport, 1-6 szénatomos alkilesoport (például metilcsoport, etilcsoport, n-propilcscport, ízopropilcsoport, n-butilesöpört, izobntiiesoport, tere-bút ilcsoport, n-pent II csoport, í z-cp-en ti lesöpört,. n-sopenti lesöpört, n-hexiiesopor t sebé, 1-6 széna temos aikoxicsopcrt {metoxiesoport, stoxi.esepert, n-propoxiesoport, izepropoxiesopo-rt, szek-propoxícsepert, n-buioxiesoport, ixobutoxícsoport, szek-bntoxiesepert, terc-butoxicsopori, n-pentoxiesopert, izope.ntoxi.es opo rt > s xek-pentoniesoport, terc-pentoxicsoport, n-hexoxiesoport stb.3, (1-6 szénatomon aikoxi)-(1-6 szénatomos ai kil;-csopert (például metoxímetí leseper t, metoxí-et ilcsoport, etoxímetílesöpört, etoxistílesepert stb.}, araikiiesoport (például b a η z i 1 c s op o r t, £ s n e t i 1 c s opo r t, n a f t i Ima t i I c s op e r t, n a f t í i e t í 1 csoport stb.) és hasonlók. Továbbá egy aminocsopert, cikluson aminocsoport és agy alkc-xíaminocsoport,· amely adott esetben szubsztítuáit, szintén előnyös szubsztituensekként.
Q jelentése as (X> sn (U> általános képletben. ΝΉ képletű csoport, oxigén- vagy kénatom, és előnyösen oxigénatom.
A találmányban az X, X1, X! és X;! jelű csoportok egymással azonosak vagy egymástól különbözőek és jelentésük egyen kötés, adott esetben szubsztituált 1-5 scénatomos aikiiéncsoport, adott esetben szubsztituált 2-n szénatomos alkcnüénosoport, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos aikini 1énesoport, ~Q~, -S-,
-CÖ-, -30-, -30,-, -HÍR5)-, ~N (7/-00-, --CO-N(R/-, -H (R;b -CH2-,
-CH;:-b (R;i:b -, -3//--/0-, -CO--CH:-, -R;7:/ ~S (0) ·,-.. ~S (0/ ~N (RUJ lQ0637-336ó/hC/h2s
PCT/GB02/05542
-CKj-y (Ο) v,-, ~s (0> ,,-ch
2Η,·-0~, ~O-CB:Í-, -N (R1;j -CC-N m“) - vagy
-b(R::j -CS-h!Ri6) - (ahol Ry Rt, és R1* jelentése hidrogénatom,
RV Ry R;v R11, R::y 70, R:’, R'
1-6 szénatomos aikílesöpört vagy
1-6 szénatomos alkoxicsoport; és m, n, p ás g értéke egymástól függetlenül 0, l vagy 2;.
A fenti *‘1-6 szénatomos alkiléncsoport” kifejezésre különösen előnyös példa egy 1-3 szénatomot tartalmazó elkeniléncsoport, és a példák közé tartoznak az alábbiak: -CH2--,
--ch(ür3;-, - ;cR;>b~, -cb (city-c/b-, -ch;>-ck (ch3)~ stb. a fenti ”2-6 szénatomos aikeniiéncsoport kifejezésre különösen előnyös példa egy 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó aikeniiéncsoport, és a példák közé tartoznak az alábbiak: ~CH~CE~, -CH--CB-CB,-, - CH;í~
-CH-CH-, -C (Cltjí , -/Hm Ci/ - stb. A fenti 2-6 szénatomos alkiniléncsoport kifejezésre különösen előnyös példa egy 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkiniiéncsoport és a példák közé tartoznak az alábbiak: tCsC-, -C^ü-Ctb-, -CB2-oc- stb. Az adott esetben szubsztitnált 1-6 szénatomos alkiléncsoport, adott esetben szubsztituált 2aikeniléncsoport*’ vagy szénatomos ''adott esetben szubsztituált 2-5 szénatomos alkiniiéncsoport’' kifejezésekben az X, Xy. 5C és Xs jelzésé ssubsztituensekre előnyös példák köze tartozik a halogénatom (például flaoratom, klöratom, brómatom, jódatom stb.;, hídrozllcsoport, nltrilesöpört, nitrocsoport stb.
Az R% ?y R\ Ry Riö, kV R;v fój, R;y R55 és R:st jelű csoportokban az előnyös 1-6 szénatomos alkrlosoport többek között a maialcsoport, etilosoport, n-propiiesoport, izopropiiesoport, n-butilesöpört, terc-butilesöpört, stb., és az előnyös 2-6 szénatomos aikíoxiosoportok közé tartozik a metoxicsoport, stoxiesoporfc, n-propoxíesoport, Izopropoxicsoport, n-butoxiesopört, tero-butox.icsoport stb.
Az (1) és (11) általános képletben az X, Xy X'? ás X' jelű csoportban előnyös az egyes kötés, -CK(OH)-, ~CH(Cb}-,
-CHj-Cm?-, -CH(OK)-CB. (Cd) -23,-, -Clb-CH- (OH) - , -CK2~ -CB(CN)-CH-CH-, -CB-CB-CB;;-, -CB-CH-CR(OH)-CK-CH-CB(CB)- , -CH(OH)-CH-CH-, -CR(CB·-Ch-Oh-, -Cm-·, -ο-, -S~, ~S0~, -20..-,
-CG-f -NB-CO-BH-, -NH-C3-HB- és más hasonlók; a 1 egeiőx:yösebb csoportok közé tartozik egy egyes kötés, -CH,-, -CR(OH)·-,
-CH(CB') -, -Cíb-oB;:-, -CH(Gh) -Cíb~f -CR(CB)-CR, - , -CH2~ÜH (OH) -, iSűvÜt-álSó/Xö/ids
PCT/G3C2/0S342
- 38 óüt-GH (CN) ~ f -üü-GB-, -CsC-,· -CC— és más hasonlók; ás még előnyösebb csoportok a -Crö-í -CHiön}-, ~Cö~, és a legelőnyösebb az egyes kötés.
A találmány szerinti (1: általános képletű vegyüiet (ahol Q, Rl, Ró Ry R’ és P? jelentése a fentiekben megadott) annak sója vagy hidrátja előnyös megvalósítási módja nem különösebben korlátozott. Ezeken belül az előnyös megvalósítási mód magában foglalja azt a vegyüíetet, annak sóját vagy hídrátját, amelyben El helyén [azaz a piridon gyűrű 1-helyzetében; lásd (I) a. képletrajz] egy -Χ-A általános képlettel jelzett csoport van (ahol < és A jelentése a fentiekben megadott), a megmaradó Ró Ró R* és P? csoportok közül kettő jelentése: -X-A általános képlettel jellemzett csoport (ahol X és A jelentése a fentiekben megadott) és a másik kettő hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos aikilcsoport; nevezetesen a (II) általános képletű vegyüíetet (ahol Q, Xó Xó Xó Aó Aó Ró R1’ és R1 jelentése a fentiekben megadott) annak sóját vagy hidrátját. Egy előnyösebb megvalósítási mód magában foglalja azt a vegyüíetet, annak sóját vagy hidrátját, amelyben a fenti (11) általános képletben Q jelentése oxigénatom; .nevezetesen a (Ili) általános képletű plridonvegyületet (ahol Xó X'ó Xh A\ Aó Aj, R;; és R; jelentése a fentiekben megadott) ·, annak sóját vagy hídrátját. A további előnyös megvalósítási mód magában foglalja azt a vegyüíetet, annak sóját vagy hí drótját, amelyben Ri; és R!i! jelentése hidrogénatom, a fenti ló. általános képletben; nevezetesen a (ÍV) általános képleté 1,3,5-szabsztíteáit piridonvegyüietef (ahol Xó X'ó Xó Aó A2 és AJ jelentése a fentiekben megadott), annak sóját vagy hldrótját. A legelőnyösebb megvalósítási mód magában foglalja azt a vegyüíetet, annak sóját vagy hidrátját, amelyben Xj X2 és X jelentése egyes kötés a fenti (IV) általános képletben; nevezetesen a (V) általános képlettel jellemzett 1,3, 5~szubsztitaált piridonvegyüietef (ahol Aó A<; és A'! jelentése a fentiekben megadott), annak sóját vagy hidrát ját.. Az előnyös csoportok az Aó As és helyettesítőnél a fenti példáknak felelnek meg.
A találmány leírásában a fSső kifejezés nincs különösebben korlátozva, feltéve, hogy sót képez a találmány szerinti vegyüiettei és gyógyászatilag elfogadható. Előnyös egy hidrogén-halogeniddel képzett só (például hidrofioorid, hídrokiorid, hidrobromid vagy hidrojoáid), szervetlen savval képzett só (pél♦ >
10068 7- 888 5/KT/illS
FCT/GBO2805542
- 39 dáui szulfát, nitrát, perkloráfe, foszfát, karbonát vagy hidrogén-karbonát) egy szerves karbonsavval képzett só (például acetát,· trí f luoracetát, oxalát, maisát, tartarát, fumarát vagy nitrát;, szerves szuifousavvai képzett só {például metánszul5 fonót, tríflüoxmtetánszulfonát, etánszulfonát, benzolszu!fonát, to-iuolszuifonát vagy kámforszulfonát; , aminosavval képzett só (például aszp-artát vagy glutamát), kvaterner amínnal képzett só, elkálifértmei képzett só (például nátriumső vagy káliumsó; és alkáli földfémmel képzett só {például magnéziumsé vagy kalciumsó},
A legelőnyösebb példák a győgyéssatiiag el fogadbatő“-ra a hidro-klorid, az oxalát stb,
A találmány szerinti (1) és (Ilj általános képietű vegyülelek eléé111tanára tipikus eljárásokat szemléltetünk az alábbiakban .
1. Előállítási eljárás (1. reakcióvázlat}
A reakció-vázlaton szereplő képletekben Ap A,; és A' egymással megegyezik vagy egymástól különbözik és jelentésük adott esetben szubsztítnált 3-3 szénatomos cikloalkiicsoport, 3-8 -széna tomos cikloalkenilesöpört, 5~i4 tagó nem aromás heterociklusos cso80 port, 6-14 szénstoisos aromás hídrokarbocikiusos csoport vagy 5-14 tagú aromás heterociklusos csoport; 2b ás τρ egymással azonos vagy egymástól különböző és jelentésük halogénatom; és Xb XK és X5 jelentése a fentiekben megadott-.. A szőbanfo-rgó előállítási eljárásban legelőnyösebben A:, A; és A jelentése adott esetben szubsztituált 6-14 széna tomo-s- aromás hidrokarbocíkiusos csoport vagy 5-14 aromás heteroed. kiusos csoport. Az 1. reakcióvázlaton bemutatott előállítási eljárás (1-1) általános képietű találmány szerinti vegyüietek előállítására vonatkozik, ahol az eljárás érteimében A1, .íű és A helyettesi tőket viszünk be -a Z'! és Z':
3Q sznbsztituenseket tartalmazó- piridonvegyüietbe. Nevezetesen a taláimauinyai kapcsolatos (1-1) általános képletu vegyuleteket előállíthatjuk egy olyan eljárással, mely szerint a 2X és X2 szubsztituenseket tartalmazó (iá általános képletu piridonvegyületst és egy arilbörsavszármazékot kapcsolási reakiönak vetünk alá réz vegye I. e t alkalmazésávai, igy (ii) á.iteiaoos képleté vegyületet kapunk, majd az (ii.) általános képietű vagyületbe bevisszük az A:i és A; csoportokat úgy, hogy kapcsolási reakciót hajtunk végre fémorganikus reagenssel átmenetifém, katalizátor alkalmazásával vagy szerves börvegyüiettel, és a kapcsolási reiüŰáÓV-'hjSS/k'f/ims
PCáySifeihOöhüd akciót előnyösen árii-cn-származóikéi , árii~eink~származékkal vagy árki-börsevzármazékkal hajrázz regre palládium katalizátor alkaimaásávai, Az előnyös arilbörsav származék az (11) általános képletű vegyüiet előállítási reakciójában különféle lehet a kiindulási nyersanyagtól, az alkalmazott oldószertől és más hasonlóktól függően, és nem különösebben korlátozott, feltéve, hogy a reakciót nem zavarja, de használható olyan arilbórsav származék, amely az A:~nek megfelelő csoportét tartalmaz az ilcsoport ként beépítve, Így például előnyösen egy adott esetben szubsztituált feni1bőtsav származék, adott esetben szubsztituált heterociklusos bőrsavszármazék vagy más hasonlók. Előnyös eredményeket érhetünk el a -szóbanforgó reakcióval bázis jelenlétében, és ebben az esetben az alkalmazott bázis különbözik a kiindulási nyersanyagtól, az alkalmazott oldószertől és más hasonlóktól függően. Ha a szöbanforgő reakcióban a kapcsolási reakcióban bázist alkalmazunk, akkor az nem különösebben korlátozott és előnyösen triatii-amin, piridin, tetrametiién-diamin és más hasonlók. Az alkalmazott rézvegyüietre előnyös példák közé tartozik a réz-acetát, a di-p-hldroxo-bisz [ t h, b, d ’, N ''-tetrametiiet iiendiamín! rézί1I;j-klorid és más hasonlók, Még előnyösebb eredményt úgy érhetünk él, hogy az (ii) általános képletű vegyüiet /1· általános képleté vegyületbői történő előállítási reakcióját oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer általában különböző lehet a kiindulási nyersanyagtél, a reagenstől és más hasonlóktól függően, és nem különösebben korlátozott, feltéve, hogy inért a reakciókörülményei között és feloldja a nyersanyagot egy adott mennyisegben. Előnyösen javasolhatjuk a öikiörmebánt, a tetrahidrofuránt, az shil-acefátot és más hasonlókat, Továbbá a szőbanforgó reakciót általában oxigéngáz atmoszférában vagy levegöáramban hajtjuk végre, és ezzel jő eredményeket (a reakcióidő csökkenését és a hozam javulását stb.) érhetünk el. Az aril-ön vegyüiet, az aril-eink vegyüiet és az aril--bórsav-származék, amelyet a (1-1) általános képletű vegyítlátnék az (lií általános képlete vegyüietbe az í-c és A' csoport bevitelével történő előállítására használunk, különböző lehet a kiind;ilási. nyersanyagból, az alkalmazott oldószertől és más hasonlóktól függően, és ne® különösebben korlátozott, feltéve, hogy a reakciót nem zavarja, de előnyösen alkalmazható egy adott esetben szubsztituált fenil-ón vegyüiet, adott esetben szubszti*♦ » lüö 837 -93:85 /kö/hts
8Gf/GS02/Ö55P2
- 41 boáit heterociklusos ánvegyttlet, adott ess theo szabsztitűéit fen.il-cínk vegyüiet, adott esethet, szubsztituáit heterociklusos cinkvegyütet, fenii -bórsav-szarmazék, heterociklusos bórsavszármazék, amely adott esetben szubsztituált, aríl-ón vegyüiet, aril-cink vegyüiet, vagy arí1-bőrsav-származék, amely ári lesepertként A':-nek vagy A’-nak megfeleld csoportot tartalmaz. Előnyös eredményeket érhetünk el a szőbanforgö reakciónál bázis jelenlétében is, és ebben az esetben az alkalmazott bázis különböze lehet a kiindulási nyersanyagtól, az alkalmazott oldószertől és más hasonlóktól függően. A bázis ezenkívül nem különösebben korlátozott, feltéve, hogy a reakciót nem zavarja, és előnyös a cézium-karbonát, a nátrrum-karbonát, a kálium-karbonét és más hasonlók, Az alkalmazott palládium katalizátor általában nem különösebben korlátozott, és előnyösen megemlíthetjük az ismert palládium katalizátorokat, igy például a tetrakísztrífeniifoszfin-palrádiumot és más hasonlókat. Az ír-1) általános képietű vegyűietnek az Uh általános képietű vegyületbe A<: és Al helyettesítő bevitelével végzett előállítási reakcióját előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre a műveleti tulajdonságok ás a keverési tulajdonságok szempontjait figyeiembevéve, és az alkalmazott oldószer általában nem különösebben korlátozott, de előnyösen megemlíthetjük a dimetil-formamidot, a toluo.lt, a xilolt, a benzolt és más hasonlókat. A reakciőhomérséklet nem különösebben korlátozott, és ez általában szobahőmérséklet vagy melegítéssel a forrás hőmérséklete, és előnyösen 50 és 160°C közötti hőmérséklet. Ezeken kívül a találmánnyal kapcsolatos (I-Íj általános képietű vegyületet előállíthatjuk olyan eljárással is, amelyben egy fizi) általános képietű piriöon származékot - miután beleépítettük az A: és A csoportot - szerves bórvegyüiethez vagy szerves fémvegyülettes adjuk hozzá, előnyösen bórsavszármazékhoz, ónvegyülethez vagy cinkvegyülethez, és a származékot kapcsolási reakciónak vetjük alá halogénezett srílszármazékkai, átmenetifém katalizátor, előnyösen palládium katalizátor a1 ka ima z á s avaI,
2, Előállítási eljárás (2, .reakcióvázlat)
A 2, reakciévázlaton szereplő képietekben X p >?, X , Ap A2, A.j, ZJ és U jelentése a fentiekben megadott; és fU jelentése egy alkohol hídroxilcsoportjárak védócsoportja (például 1-S szénatomos alkiiesoporr, benzilcsoport és más hasonlók): , 55 szőbanforgö
PC y/dsű;
ú : *
Ünmbf előáll írási eljárásben .az A‘? Az és jelentése 1eqelányosebber adott, esetben szubsztituált S-14 szénatomos aromás hidro-karbocikiusos csoport vagy 5-14 tagú aromás heterociklusos csoport. A találmány szerinti (1-1} általános képlezü vegyi; I ete ke t előállíthatjuk úgy is, hogy az A1, A és A3 helyettesítőket beépítjük az íiv) általános képletü piridinvegyüietbe, amely Z! és -020 szubsztituensoket tartalmaz. A ívj általános képletü vegyületnek az (ív; általános képletü vegyhlet.be A“ beépítésével· történő előállítási eljárásét végrehajthatjuk úgy, hogy kapcsolási reakciót hajtunk végre szerves fémvegy-ület reagenssel vagy szerves bórvegyúlettel átmeneti fém katalizátor alkalmazásával, előnyösen úgy, hegy az (iv? általános képletü vegyületeket kapcsolási reakciónak vetjük alá aríi-ön-származékkai, arii-cink-származékkai vagy aril-bőrsav-ssármazékkal bázis jelenlétében palládium katalizátor alkalmazásával. A szőbanforgő- reakcióban alkalmazott arái-ón-származék, arii-cink-azármazék vagy aril-bőrsav-származék különféle lehet a kiindulási nyersanyagtól, az alkalmazott oldószertől és más hasonlóktól függően, és nem különösebben korlátozott feltéve, hogy a reakciót nem zavarja, de előnyösen alkalmazhatjuk az adott esetben szubsztituált feni!·· -ön-származékot, adott esetben szubsztituált heterociklusos ónszármazékot, adott esetben, szubsztituált feni!-cink-származékot, adott esetben szubsztituált heterociklusos cinkszármazékot, fa u i 1 -- b ő r s a v - s z á rma zékot, heterociklusos bórsavszárraazékot, amely adott esetben, szubsztituált, aril-ón-ssármazékot, aríi-cink-származékot vagy aril-bórsav-származékot, amelyek árucsoportként A;~nak xuegf-elelö Csoportot tartalmaznak. Az alkalmazott bázis különböző lehet a kiindulást nyersanyagtői, az alkalmazott oldószertől és más hasonlóktól függően, és nem különösebben korlátozott feltéve, hogy a reakciót nem zavarja, de előnyös a cézium-karbonát, a nátrium-karbonát, a kálium--karbon át és más hasonlók, Az alkalmazott páriád luxé katalizátor általában, nem különösebben korlátozott és előnyösen megemlíthetjük az ismert palládium komplexeket, igy például a tetrakisstriíeniifoszfin palládiumot és más hasonlókat. Ezenkívül a szőbanforgő eljárást előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre a műveleti tulajdonságok és a keverési tuiajbonságok szempontjaira tekintettel. Az alkalmazott oldószer különbözni lehet a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől, és más hasonlóktól függően, és azok, ·* A » üh63'? -3385 / AT/18z PCT /GB öl; / Qn 8 4 2
- 43 amelyek a kiindulási anyagot egy bizonyos mértekben oldják, néni különösebben korlátozottak feltéve, hogy a reakciót nem zavarják, de előnyösen .megérni! tízet j ük a; dímetii-formamidot, a to inéit, a silóit, a benzolt es más hasonlókat. A rsakeiöhőmőrsékiet nem különösebben korlátozott, általában szobahőmérséklet vagy a visszafolyatás hőmérséklete melegítéssel és előnyösen 50 és Í60°C közötti hőmérséklet. A. (vi> általános képletü piridonvegyületnek a k5 védőcsoport eltávolításával végzett előállítási reakcióját végrehajthatják ismert eljárásokkal, például egy szokásos eljárási:. - amelyet a T. Eh Green és P. G. M. Wutsu Proteofing groups in organíc synthesis 2, kiadás (1991) szakirodalmi helyen ismertetnek - említünk a tipikus eljárásként, A (viií általános képíetű piridonvegyülefnek a (vi; általános képietű vegyületbe 2“’· szubsztítuens beépítésével történő előállítási reakcióját általában végrehajthatjuk ismert halogénezesí eljárásokkal. A halogénezőszer különböző lehet a kiindulási. nyersanyagtól, az alkalmazott oldószertől és más hasonlóktól függően, és nem különösebben korlátozott ~ feltéve, hogy a reakciót nem zavarja de előnyösen aíkaimé zhatunk brómozószert. így például ecetsav/brőmot, N-bromszukeinImidet vagy más hasonlókat, és jódozöszert, igy például ködöt, N-jödszukoinim.idet vagy más hasonlókat, és Kiás hasonlókat. A (víil; általános képletü vegyüietét előállíthatjuk úgy, hogy egy (vií; általános képletü vegyületet és egy arílbőtsav származékot kapcsolási reakciónak vetünk alá rázvegyüiet alkalmazásával és A5' csoportot építünk be. Az alkalmazott arii-bőrsav-származék nem különösebben korlátozott általában, és alkalmazható egy adott esetben szubsztituált arii-bórsav-származék, adott esetben szubsztituált heterociklusos bőrsavszármazék és arii-börsav-származék, amelyben árucsoportként A:~nek megzeleiö csoport van beépítve, előnyös eredmény érhető el a szóbanforgó reakcióval bázis jelenlétében, és ebben az esetben az. alkalmazott bázis különböző lehet a kiindulási nyersanyagtól, az alkalmazott oldószertől és más hasonlóktól függően. Ezenkívül a bázis nem különösebben korlátozott, és előnyős a triótil-amín, prridin, tettemet!lén-díamin és más hasonlók. Az alkalmazott rezvegyüietre előnyös példák közé tartozl.k a ráz - ecetát, a dl -g~hidroxo-bis z b( h, h, M ’, b! - telremet i let 11 sódi amin)ráz(I1) i-klorid és más hasonlók. Ezenkívül a szóbanforgó reakciót előnyösen oldószer jelenlétében hajójuk végre. Az al~ * * * «« χ
Ο * » » W **« ·* * · «Μ
ECT/GBOz/05542 kaimazott oldószer különféle lehet általában a kiindulási nyersanyagtól, a reagenstől és más hasonlóktól függően, és nem különösebben korlátozott - feltéve, hogy a reakciókörülmények, között inért és a kiindulási anyagokat egy adott mennyiségben oldja -, de előnyös a dikiőrmetán, a tetrahrdrofurán, az etil-acetát és más hasonlók. Ezenkívül a szóbanforgő reakciót általában oxigéngáz atmoszféra alatt vagy .levegöáramban hajtjuk végre és ezzel jó eredmények (a .reakcióidő csökkenése és a hozam javulása stb.) érhetők el. A találmány szerinti (ϊ-l) általános képletű vegyülő let előállításának utolsó lépését végrehajthatjuk úgy, hogy a (vili) általános képletű vegyületet kapcsolási reakciónak vetjük alá szerves fémreagenssel vagy szerves bórvegyületfcel átmenetifém katalizátor alkalmazásával, előnyösen kapcsolási reakciónak vetjük alá aril--ön-származékkal, arii-cink-származékkai vagy arii-bórsav-szármszékkal palládium katalizátor alkalmazásával és a (vili) általános képletű vegyületbe A2 csoportot építünk be. Az alkalmazott áril-ón-származék, arí2-cink-származék vagy aril-bórsav-származék általában nem különösebben korlátozott és előnyösen alkalmazható egy adott esetben szubsztituált fen.il-ón20 -származék, adott esetben szubsztituált heterociklusos ónszármazék, adott esetben szubsztituált fsnil-cink-származék, adott esetben szubsztituált heterociklusos cínkszárraazék, fenil-börsav-származék, heterociklusos bórsavszármázék, amely adott esetben szubsztituált, árii-őn-származék, aril -cink-származék vagy aril-bórsav-származék, amely árucsoportként A'-nek megfelelő csoportot tartalmaz. Az 0-1j általános képletű vegyület (vili, általános képletű vegyületböl kiinduló, a 2, előállítási eljárásban említett sorozatos reakciójában szintén előnyös eredményt érhetünk el bázis jelenlétében, és ebben az esetben az allé kslmazott bázis 'különböző lehet a kiindulási nyersanyagtól, az alkalmazott oldás sertől és más hasonlóktól függően. Ezenkívül a bázis nem különösebben korlátozott - feltéve, hogy a reakciót nem zavarja - és előnyös a cézium-karbonát, a nátrium-karbonát, a: kálium-karbonát és más- hasonlók, Az alkalmazott palládium ka35 taiizáfor általában nem különösebben korlátozott, és megsral.ithetjük az ismert palládium katalizátorokat, így például a tetrakisztrifeniifaszflh palládiumot és más hasonlókat. Szenki-vül meg előnyösebb eredmény érhető el. úgy, hogy a szóbanforgő reakciót oldószer jelenlétében hajtjük végre, és az alkalmazott
100 03 7-330 5/ki/1,2
ΚΟΓ/GBOl:/0504/ oldószer általában nem különösebben korlátozott, és az alkalmazott oldószer különböző lehet a kiindulási anyagtól, a reagenstől és más hasonlóktól függően, és ősz: oldószer, amely nem zavarja a reakciót, ős a kiindulási nyersanyagot bizonyos mértékig oldja, nem különösebben korlátozott, de előnyös a dimefc.il-.fórmamid, a toluoi, a. milol, a benzol és más hasonlók. A reakció-hőmérséklet nem különösebben körlározotr, áltálában szobahőmérséklet vagy a melegítéssel elért ví sszafclyatás hőmérséklete, és előnyösen 50~160C közötti hőmérséklet, Ezeken kívül az <1-1) általános képletű találmány szerinti vegyületet előállíthatjuk egy olyan eljárással Is, amelyben a (vilii általános képlete piridonazármazékofc az A? jelű csoport beépítése után szerves bórvegyölethez vagy szerves kénvegyülethez, előnyösen bórsavszármazékhoz, 6-n vegyül ebhez: vagy oinkvegyüiethsz adjak, és a származékot kapcsolási reakciónak vetjük alá halogénezett ariisrármazékksi, átmenetifém katalizátor, előnyösen palládium katalizátor alkalmazásával.
3. Elöállitásü eljárás <3. reakcióvárlat)
A 3. reakeiőváziaton szereplő képietekben Xy Xy Xf, A1, A/y /0 Ay k: és 2? jelentése a fentiekben megadott, és az egyes Ay A2 és AJ csoportokra a legelőnyösebb csoport a szóbanforgó -előállítási eljárásban a 6-14 szénatomos aromás hidrokarbociklusös csoport vagy az 5-14 tagú aromás heterociklusos csoport, amelyek rendre adott esetben szubsztituenseket tartalmazhatnak. A taiái70 mány szerinti (1-15 általános képletű vegyületet előállíthatjuk ügy is, hogy egy Ay A2 és A~ csoportot építünk be 2-hidr-o-xípiridinbe. Az (ixj általános képletű vegyület előállifcási reakcióját végrehajthatjuk ügy, hogy egy arii-bőrsav-százmazékot kapcsolási reakciónak vetünk alá rézvegyüiet alkalmazásával, üiimann reakciónak vetjük alá homogénezstt ariiszármazékkai vagy szubsztitációs reakciónak vetjük alá halogénezett arilszármazékkal és a 2-hídrozipiridinbe A: csoportot építünk be. A kapcsolási reakcióban alkalmazott aril-bórsav-származék általában különböző a kiindulási nyersanyagtól, az alkalmazott reagenstől és más; hason lektől függően, és nem különösebben korlátozott, feltéve, hogy a reakciót nem zavarja. Az arilcsoportként a megfelelő A!‘ csoportot tartalmazó árii-bőrsav-származékként előnyösen alkalmazható például egy feni 1-bórsav-származék, amely adott esetben szubsztituált, egy heterociklusos bérsavszármasék, amely *
..
ί δό 6 3 - $385 / RT / b$ s $CT/GB02/0554$
adott esetben szubsztituált. és más hasonlók. Előnyös eredményt érhetünk, ei a szóbanforgó reakcióban bázis jelenlétében is, és ekkor az alkalmazott bázis különböző lehet a. kiindulási nyersanyagtól,· az alkalmazott oldószertől és más hasonlóktól függően..
Ezenkívül a bázis nem különösebben korlátozott - feltéve, hogy a reakciót nem zavarja - de előnyös a trietil-amin, a piridin, a tetrametilén-diaipán és más hasonlók. Az alkalmazott réz ve gyűl ebre előnyös példák közé tartozik a réz-acetát, a di-p-hidroxo-bisz((Ν, N,H’N’-tétrametilettléndiamin)ráz(II)J-kloríd és más hasonlók, Ezenkívül a szóbanforgó- reakciót előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer általában különböző lehet a kiindulási nyersanyagtól,, a reagenstől és más hasonlóktól függően, és az oldószer, amely nem zavarja a reakciót és a kiindulási nyersanyagokat egy bizonyos fokig oldja, nem. különösebben korlátozott, de előnyös a. dlklórmetán, a betrahídrőfurán, az etil-acetát és más. hasonlók.. Ezenkívül a. szóbanforgó reakciót előnyösen oxigéngáz .atmoszféra alatt vagy levegőáramfean .hajtjuk végre, és Így jó eredményeket (a reakcióidő csökkenését és a hozam javulását stb.) érhetünk el.. Az öilmann.
reakciót 60 *C hőmérséklettől a melegítéssel végzett vissza folyatás hőmérsékletéig hajtjuk végre, előnyösen 1.00-200aC-on bázis, így például kálium--karbonát, nátrium-karbonát vagy nátrium-acetát jelenlétében, réz vagy rézvegyület, így például réz-jodid, réz-klorld, réz-tromid vagy más hasonlók alkalmazásával, j amelyek általában szintén nem különösebben, korlátozottak. Az alkalmazott. oldószer különböző lehet a kiindulási nyersanyagtól, a reagenstől és más hasonlóktól függően, és az oldószer, amely nem zavarja a reakciót és a kiindulási nyersanyagokat egy bizonyos mértekig oldja, nem kölönosebben korlátozott, de előnyös a i óimétii-formamid, a t-oluo-1, a xiiol, a tetralin, a diklórbenzol, a nitrcbenzol és más hasonlók.. A. halogénezett arilszármazékkal végzett szubsztztuciós reakció nem különösebben korlátozott, de végrehajthatjuk a jeges hűtéstől a melegítéssel végzett visszafolyatásig terjedő hőmérsékleten, előnyösen sszobahőmérséklettől 60°C:-iq terjedő hőmérsékleten oldószerben, így például tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidba-n vagy má.s hasonlókban, bázis, Így például kálium-karbonát, nátriam-hidrid, kálium.-hibrid, natrium-butoxid vagy káiiun-butoxíd vagy más hasonlók alkalmazásával. A (x; általános képletű vegyületnsk a (ixi álfa-
* -ί ♦·* « *
PCTyGBü 2/055-12 rüt637-á335/Xl'/LS iános képletű vegyületbe ZJ szubsztituens beépítésével végzett előállítási reakcióját általában ismert haiogénszési eljárással hajtjuk végre. Az alkalmazott halogénezőszer különböző lehet a kiindulási nyersanyagtól, az alkalmazott oldószertől és más ha5 senlbktél függően, és nem különösebben korlátozott, feltéve, hogy a reakciót nem zavarja, de előnyösen brcmozószert, igy például ecetsav/brömot, d-brómszukeínímidet vagy más hasonlókat, jódozószert, igy például jódot, ödszukcinimidai vagy más hasonlókat, és más hasonlókat használunk. A í.xí? általános képleté lö vegyuiotnek az (xj általános képletű vegyületbe A;; csoport beépítésével végzett előállítási reakcióját általában úgy hajtjuk végre, hogy a íx> általános képletű vegyületet kapcsolási reakciónak vetjük alá szerves íémvegyniettei vagy szerves bórvegyü lettel átmonefifémkatalizátor alkalmazásával, előnyösen kapcsold lási reakciónak vetjük alá aril-óm-származékkal, aril-cink-származékkal vagy arii~börsav~szárm.azókkal bázis jelenlétében palládium katalizátor alkalmazásával, A szöbanforgő reakcióban alkalmazott aril-ón-származék, ári1-cíhk-származék vagy aril-bórsav-származék általában nem különösebben korlátozott, de előnyösen alkalmazhatunk egy aril-ón-származékot, aril-cink-származékot vagy aril-bórsav-származékot, amely a rí lesöpörtként A csoportnak megfelelő csoportot tartalmaz, igy például adott esetben szubsztituált fenii-őn-származékof, adott esetben szubsztrtuált heterociklusos ónszarmazébot, adott esetben szub25 szfltnált fenii-oink-származékot, adott esetben szubsztituált heterociklusos cinkszármazékot, fenii-bórsav-származékot, adott esetben szubsztiiuált heterociklusos börsavszármazékot. Az alkalmazott bázis különbözhet a kiindulási nyersanyagtól, az oldószertől és más hasonlóktól függően, és nem különösebben kőrisre30 zott, feltéve, hogy a reakciót nem zavarja, de előnyös a cézium-karbonát, a nátrium-karbonát, a kálium-karbonát és más hasonlók. Az alkalmazott palládium katalizátor általában nem különösebben korlátozott és előnyösen megemlíthetjük az Ismert paliáíhöís katalizátorokar, így például a tetraklsztrlfeníifoszfln palládiumot és más hasonlókat. Ezenkívül a szöbanforgő reakciót előnyösön oldószer jelenlétében hajtjuk végre a műveleti tulajdonságok és keverési tulajdonságok szempontjaira tekintettel. Az alkalmazott oldószer különböző lehet a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől és más hasonlóktól függően, és az oldó18 Oőö1 -. 8 33 5 / Κΐ /1, 2.s
RCT /GB02/05 542
- 48 ·· szer, amely nem zavarja a reakciót és a kiindulási anyagot bizonyos mértékben oldja, nem különösebben korlátozott, de előnyös a dimetl1-fcrmamid, a toluoi, a xilol, a benzol ás más hasonlók. A reakoiöhömérsákiet nem különösebben korlátozott és általában szobahőmérséklet vagy a melegítéssel végzett visszafelyatás hőmérséklete és előnyösen 50-1SO°C. Az (x.ií) általános képletü vegyületnek az (xii általános képletü vegyület.be ü2 szubsztltuens beépítésével végzett, előállítási reakcióját általában végrehajthatjuk ismert haiogénezési eljárással, ft. halogánezosser külonbö10 ző lehet a kiindulási nyersanyagtól, az alkalmazott oldószertől és más hasonlóktól függően, ás nem különösebben korlátozott, feltéve, hogy a reakciót nem zavarja, őe előnyösen brömozőszerfc, igy például eeetsav/brémot, N-brémszukcínimidet vagy más hasonlókat, jódozószert, így például jódét, d~jödszukoinimidet vagy más hasonlókat és más hasonlókat használunk. A találmány szerinti (1-1) általános képletű vegyüiet előállításának utolsó lépését végrehajthatjut ügy, hogy egy (xti) általános képletü vegyületet kapcsolási reakciónak vetünk alá szerves fémvegyüiettel vagy szerves börvegyűiettei, átmenetifém katalizátor alkalmazási! sávsí, előnyösen kapcsolási reakciónak vetjük alá arii-őn-származékkal, a r i 1 - c i n k - s z á r m a z e k ka I va g y a r 11 - b ő r s a v - s zá rm a rákkal palládium katalizátor alkalmazásával és A“ szubsztlbuens beépítésével, a (.xií) általános képletű vegyüleibe. Az alkalmazott a rii~ón~ szárma rák, eril-crnk-származék vagy ari.i-bőrsav28 -származék különböző lehet a kiindulási nyersanyagtól., az alkalmazott oldószertől ás más hasonlóktól függően, és nem különösebben korlátozott, feltéve, hogy a reakciót nem zavarja. Alkalmazható az olyan ári 1-ön-származék, aril-cink-származek vagy ari.i-bőr sav-származék, amely arí lesöpört kánt A': csoportnak megfelelő szubsztituenst tartalmaz, így például adott esetben szubsztiteáit fenil-ön-származék, adott esetben szubsztituált heterociklusos önszármazék, adott arőtben szubsztituált fenii-eink-származék, adott esetben szubsztituált heterociklusos cinkszármazék, feníi-börsav-származók, adott esetben szubsztituált heterociklusos bórsavszármazék. Ükkor az alkalmazott bázis különböző lehet a kiindulási nyersanyagtól, az alkalmazott oldószertől és más hasonlóktól függően., és nem különösebben, korlátozott, feltéve, hogy a reakciót nem zavarja, de előnyös a cézium-karbonát, a nátrium-karbonát, a kálium-karbonát és más hason•.hüé37-S3SS/Xl/ügs *”«*·** ί'«* »♦% * „ «, j ·»·χ κ·^ »»» »,< 3» éCl/GaöÜ/05542 lók. Az alkalmazott palládium katalizátor különböző lobot a kiindulási nyersanyagtól, az alkalmazott oldószertől és más hasonlóktól függően, és nem különösebben korlátozott, feltéve hogy a reakciót nem zavarja, da megemlíthetjük az ismert palládium ka5 taiizáporokat, Így például a tetrakísztrífeni1fosafin palládiumot és más hasonlókat. Ezenkívül még kedvezőbb eredmény érhető el úgy, hogy a szobanforgó reakciót oldószer jelenlétében hajtjuk végre, és az alkalmazott oldószer általában nem különösebben korlátozott, de előnyös a óimétil-formamid, a toluol, a xilol, a lö benzol és más hasonlók, A rsakcióhőmérséklet nem különösebben korlátozott és általában szobahőmérséklet vagy a melegítéssel végzett vísszafoiyatás hőmérséklete és előnyösen 50 és 160*0 közötti hőmérséklet. Ezeken kívül a találmány szerinti (1 — 1) általános képletü vegyületet előállíthatjuk ágy is, hogy a {xií; állt talános képietö vegyületet egy szerves bőrvegyülethez vagy agy szerves f éitvegyülethez, előnyösen börsavszérmazékhoz, őnvegyülethez vagy cinkvegyaiethez vagy más hasonlókhoz adjuk hozzá, és a vegyületet kapcsolási reakciónak vetjük alá halogénezett áriiszármazékkai, átmenetifém katalizátor, előnyösen palládium
2G katalizátor alkalmazásával,
4. Előállítási eljárás (4. reakelóvázlat)
A 4. reakeióvázlafon szereplő képietekben X®, X®, X::, Ap A,
A;i, ír, 2' és 2® jelentése a fentiekben. megadott, és az Az, A2 és
A3 eseten a legelőnyösebb csoportok a szóbanforgó előállítási elit járásban a 6-14 szénatomos arcmás hídrokarbocrklusos csoport vagy az 5-14 tagú aromás heterociklusos csoport, amelyek adott esetben rendre szuhsztituenseket tarra hma zhatnak.. A találmány szerinti (1-15 általános képletü vegyületet előállíthatjuk úgy Is, hogy Ah A® és A:1 szubsztítuenst építünk be egy 1', 2® és -Oá3 szuhsztituenseket tartalmazó fxíii) általános képletü vegyit létbe. Az (xiv; vegyüietnek az (xii; vegyületbe A beépítésével történő előállítási reakcióját végrehajthatjuk úgy, hogy az (xíií) általános képletü vegyületet kapcsolási reakciónak vetjük alá szerves iémvegyülette 1 vagy szerves bórvegyülettel átmenetiül fém katalizátor alkalmazásával, előnyösen kapcsolási reakciónak vetjük alá arri-őn-származékkal, arlí-cink-származékkal vagy arii-bőrsav-szármesékkaí bázis jelenlétében palládium katalizátor alkalmazásával, A szőbanforgö reakcióban alkalmazott aril-őn vegyület, arll-cink vegyület vagy aril-bőrsav-származék látnia160637 ---0303/00/000 „« , < *i* í- *.«·
Pór/0302/035i2 • 50 bon különböző lehet a kiindulási nyersanyagtól, a reagenstől és más hasonlóktól függően, és nem különösebben korlátozott, feltéve, hogy a reakciót nem zavarja. Alkalmazható olyan aril-ón vegyuiet, arii-oink vegyület vagy arii-bórsav-származék, amely árucsoportként az A<: csoportnak megfelelő csoportot tartalmazza, így például egy adott esetben sznbszti teáit feni i~ön--származék, adott esetben szubsztítuált heterociklusos őnszármasék, adott esetben .szubsztituált fenii-cink-származék, adott esetben szubsztituált heterociklusos óink számrazek, fenii-bőrsav10 -származék, adott esetben szubsztituált heterociklusos bőrszármazék és más hasonlók. Az alkalmazott bázis különböző lehet a kiindulási nyersanyagtól, az alkalmazott oldószertől es más hasonlóktól függően, és nem különösebben korlátozott, feltéve, hogy a reakciót nem zavarja, de előnyös a cézlom-karbonát, nát15 rium--karbonát, kálium-karbonát és más hasonlók. Az alkalmazott palládium katalizátor különböző lehet a kiindulási nyersanyagtól, az alkalmazott oldószertől és más hasonlóktól függően, és nem. különösebben korlátozott, feltéve, hogy a. reakciót nem zavarja, de megemlítjük az ismert palládium katalizátorokat, igy például a tetrakisztrí fenüf oszf in palládiumot és más hasonlókat, Ezenkívül a szóbanforgő reakciót előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre a műveleti tulajdonságok és a keverési tulajdonságok szempontjait figyelembe véve. Az alkalmazott oldószer különböző lehet a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldó23 szertől és más hasonlóktól függően, és az oldószer, amely nem zavarja a reakciót és a kiindulási anyagokat egy bizonyos mértékig oldja, nem különösebben korlátozott, de előnyös a dimetil--formamid, a toiuoi, a xiioi, a benzol és más hasonlók. A reakoiöhömérséklet nem különösebben korlátozott és általában szoba30 hőmérséklet vagy a melegítéssel végzett viaszaioiyatás hőmérséklete, és előnyösen 50 és 160’C közötti hőmérséklet. Az ;xv; általános képletű vegyületnek az (xiv) általános képletű vegyületbe A szubsztituens beépítésével, történő előállítási reakcióját végrehajthat juk ügy. hogy az {zö.ví általános képletű vegyületet kapcsolási reakciónak vetjük alá szerves femvegyüiettel vagy szerves borvegyülettel átmenetifém katalizátor alkalmazásával, előnyösen kapcsolási reakciónak vetjük alá arri-őn vegyüiettei, arii-cink vegyüiettei vagy ari 1 -bőrsav-származékkai bázis jelenlétében palládium katalizátor alkalmazásával. Az alkalmazott
«u
5í,í lűű Ü37 - 9 3 8 5 / ΚΪ /1,2 s » «»«« «« * , »»I .»'·
PO?/GBi;2/t;ö5á2 aril-őn vegyüiet, aril-eink vegyüiet vagy arii-bórssv-uzármazék általában különböző lehet a kiindulási anyagtól, a reagenstől és más hason lóktól függően, és nem különösebben korlátozott feltéve, hogy a reakciót nem zavarja. Előnyösen alkalmazható olyan aril-őn-szármaaék, arii-cink-származék vagy aril-nőrssv-származék, amelyek árucsoportként As csoportnak megfeleld szubs'stitoenst tartalmaznak, Így például adott esetben szubsztituált feni 1-ön-származék, adott esetben sznbsztituáit heterociklusos énszámazek, adott esetben szubsztituált fenil-cínk-származék, adott esetben szubsztituált heterociklusos cinkszármazék, farii-bórsav-származák, adott esetben szubsztituált heterociklusos bórsavszármazék. Az alkalmazott bázis különböző lehet a kiindulási nyersanyagtói, az alkalmazott oldószertől és más hasonlóktól függően, és nem különösebben korlátozott, feltéve, hogy a reakciót nem zavarja, de előnyős a cézium-karbonát, a nátrium-karbonát, a kálium-karbonét és más hasonlók. Az alkalmazott palládium katalizátor általában- nem különösebben korlátozott, de előnyösen megemlítjük az ismert palládium katalizátorokat, Így például a tetrakisztrifeniifoszfin palládiuítot és más hasonlókat. Ezenkívül a szöbanforgő reakciót oldószer jelenlétében hajtjuk végre a műveleti tulajdonságok és a keverési tulajdonságok szempontjárt figyelembe véve. Az alkalmazott oldószer különböző lehet a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől és más hasonlóktól függően, és az oldószer, amely nem zavarja a reakciót és a kiindulási anyagokat egy bizonyos mértékig oldja, nem különösebben korlátozott, de előnyös a dimetii~fötmamid, a toluol, a xilol, a benzol és más hasonlók, A reakcióhőmérséklet nem különösebben korlátozott, általában szobahőmérséklet vagy a melegítéssel végzett visszaíoiyatás hőmérséklete, és előnyösen 50 és lfrönC közötti hőmérséklet. Az (xvi) általános képletű vegyüiet 'előállítását a ü védő-csoport eltávolítással végrehajthatjuk ismert eljárásokkal, és például tipikus eljárásként megemlíthetjük a Ϊ. ik. Green és P. G< M. Wubs:
Protecting groucs in organie synthesis” S. kiadás (1091> szakirodalmi helyen Ismertetett szokásos eljárást. A találmány szerinti (1-15 általános képletű vegyüiet előállításának utolsó lépését végrehajthatjuk ügy, hogy egy (xvig általános képletű vegyüietet. és egy ári 1-börsav-s zamatékor kapcsolási reakciónak vetünk alá rézvegyület alkalmazásával, Ulimann reakciónak vetünk
A *
10007-dOáh/KT/Lks '-A·;.,' alá halogénezett ariiszármazékkal vagy szubsztituorós reakciónak vetjük alá halogénezett arilszármazékkal, és A3 csoportot építünk be. Az alkalmazott aril-bbrsav-származék különböző lehet a kiindulási nyersanyagtól, az alkalmazott oldószertől ás más halj sónlóktól függően, ás nem különösebben korlátozott, feltéve, hegy a reakciót nem zavarja. Alkalmazható elvan aril-bórsav-származék, amely ári lesöpört ként Ά3 csoportnak megfelelő szubsstítuenst tartalmaz, Így például adott esetben szubsztituált fenii-bórsav-ssármazék, adott esetben szubsztituált hocaroöik10 lusos bőrsavszármazék és más hasonlók. Előnyős eredmény érhető el a szóbanforgő előállítási eljárásban bázis jelenlétében is, ás ebben, az esetben az alkalmazott bázis különböző lehet a kiindulási nyersanyagtól, az alkalmazott oldószertől ás más hasonlóktól függően. Ezenkívül a bázis nem különösebben korlátozott, feltéve, hogy a reakciót nem zavarja, ás előnyös a trietí1-amín, a Piriéin, a tetraieeti ién-diamin és más hasonlók. Az alkalmazott rézvegyületre előnyös példák közé tartozik a réz-scetát, a di-p-hidroxo-bisz d, N ’, d ’ - tét remet! let lián diám in) réz (11) ] -klorid és más hasonlók. Ezenkívül a szóbanforgő reakciót előnyösen oi20 dószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer általában különböző lehet a kiindulási nyersanyagtól, az alkalmazott reagenstől függően, és az oldószer, amely sem zavarja a reakciót és a kiindulási nyersanyagot egy bizonyos- mértékig oldja, nem különösebben korlátozott, de előnyös a diklórmetán, a tetrahidrofurán, az etil-acetát és más hasonlók. Ezenkívül a •szóbanforgő reakciót általában oxigéngáz atmoszféra alatt vagy levegőáramban hajtjuk végre, és ezzel jő eredményeket (a reakcióidő csökkenését és a hozam javulását stb.) érhetünk el. Az üilmann reakciót 60 4C hőmérséklettől a melegítéssel végzett visszafolyatás hőmérsékletéig hajtjuk végre, előnyösen 100-2Q0*C-on bázis, így például kálium-karbonát, nátrium-karbonát vagy nátriam-acefát jelenlétében réz vagy rézvegyület, igy például réz-jodíd, réz-kloríd, réz-bromid vagy más hasonlók alkalmazásával, amelyek általában szintén nem különösebben. korlá35 tozottak. Az alkalmazott oldószer különböző lehet a kiindulási nyersanyagtól, a reagenstől és más hasonlóktól függően, és az oldószer, amely nem zavarja a reakciót és a kiindulási nyersanyagokat egy bizonyos mértékig oldja, nem különösebben korlátozott, de előnyös a dimetii-formamíd, a toiuol, a xiiol, a * Λ » « *
rt’ür 3 7--9235/75.0.
ütdVvAtn'/ vbt ΤΡ
- 53 tetralin, a diklőrbenzol, a nítrobensol és más hasonlók. A halogénezett arí/származékkal végzett szubsztitúcíós reakció ne® különösebben korlátozott, be végrehajthatjuk a jeges hűtéstől a melegítéssel végzett visszafolyatásig terjedő hőmérsékleten,
5- előnyösen szobahőmérséklettől &9Gü-ig terjedő hőmérsékleten oldószerben, igy például tetrahiőmofuránban vagy dimeti 1-fo mamidban vagy más hasonlókban, bázis, igy például kálium-karbonát, nátrium- hidrád, káiinm-hidrid, nátrlum-feutoxld vagy kálium--fcutoxid vagy más hasonlók alkalmazásával.
lü A íentr előállítási eljárásban a (Vll) általános képletü köztitermék előállítása íahol a (Vili általános képletben A:a, ém egymással azonos vagy egymástól különböző, és jelentésük 5-14 szénatomos aromás hitírokarPooíkluso-s cs?oport vagy 5.-14. tagú aromás heterociklusos csoport, amelyek rendre adott esetben szubsstituáitak lehetnek, és S! ’ ’ jelentése halogénatoml végrehajtható az alábbi előállítási eljárással (5. előállítási eljárás ; .
5. Előállítási eljárás {5. re&koiőváslet}
Az 5. reakcióvázlaton szereplő általános képietekben W, «'’ és i’’ egymással azonos vagy egymástól különböző és jelentésük haiogénatom, legelőnyösebben. brómatom.
A. tXilj általános képletü vegyűletet. könnyen előállíthatjuk ismert eljárásokkal vagy azokhoz hasonló eljárásokkal, és ezenkívül könnyen beszerezhetök kereskedelmi forgalomban kaphacő anyagokként. A (XI? általános képletü vegyületnek a (Xllj általános képletü vegyuletből. történő: előállítási lépése egy olyan lépés, amelyben a (XII- általános képletü vegyűletet IkOM általános képletü bázissal (ahol M jelentése alkálifámatömj reagáltatjuk. A bázis különböző lehet a kiindulási nyersanyagtól, az áíl alkalmazott oldószertől és más hasonlóktól függően, és nem különösebben korlátozott, feltéve, hogy a reakciót nem zavarja, de előnyös egy náfri'um-aiko.xid és különösen előnyös a nátrium™ -metoxid, nátríum-etoxiö és más hasonlók. 'Ebben az ecetben előnyösen a reakciót az alkalmazott uitoxidnak megfelelő alkoholban hajijuk végre, például előnyösen metanolban hajtjuk végre, ha. nárai um-me t οx1dot h a s z uá1unk, és e ta ηο1 b an hajtjuk végre, ha nátrium-etöxidot használunk stb.
A (X? általános képletü vegyületnek a (XI) általános képletü vegyületből történő előállítási lépése egy olyan lépés, amelyben.
I Oü«7-hlSÜ/KT/l.
hcívdatíS νοΓ a {XI')· általános képletű vegyületet trimetoxi-boránnai reagáltatjuk bázis jelenlétében. Az alkalmazott bázis különböző lehet .a kiindulási nyersanyagtői, az alkalmazott oldószertől és más hasonlóktól függően, és nem különösebben korlátozott, feltéve,· hogy a reakciót nem zavarja, de előnyös az n-buhillltium és más hasonlók. Az alkalmazott oldószer különböző lehet a kiindulási nyersanyagtól, az alkalmazott oldószertől és más hasonlóktól függően, és az alkalmazott oldószer, amely nem zavarja a reakciót és a kiindulási anyagokat egy bizonyos mértékben oldja nem különösebben korlátozott, de előnyösek az éterek, igy például a tetrahidrofurán ás más hasonlók. Ha bázisként n-bufiilítiumot használunk, akkor a reakciót leállíthatjuk savval, igy például sósavval vagy más hasonlóval, szokásos eljárások szerint.
A (IX) általános képletű vegyülhetnek a (X) általános képletű vegyületből történő előállítási lépése egy olyan lépés, amelyben kapcsolási reakciót hajtunk végre a (X) általános képletű vagyaiét és egy halogén-arii vagy haiogen-heteroari1 vegyület között, mely megfelel az Ais szubsztituensnek, bázis jelenlétében és palisdiurn katalizátor alkalmazásával és (IX· általános: képletű ve.gyület előállításával. Az: alkalmazott palládium katalizátor nem különösebben korlátozott, de előnyös példaként megemlíthetjük a palrádíum-aeetát/trifeoii-foszf in katalizátort és más hasonlókat. Az alkalmazott bázis különböző lehet, a kiindulási nyersanyagtól, az alkalmazott oldószertől és más hasonlöktől függően, és nem különösebben korlátozott, feltéve, hogy a reakciót nem zavarja, de előnyös a cézium-karbonát, a nátrium-karbonát, a kálium-karbonát és más hasonlók. Ezenkívül a szóban forgó lépést általában oldószerben hajtjuk végre a műveleti tulajdonságok és a keverési tulajdonságok szempontjaira tekintettel. Az alkalmazott oldószer különböző lehet a kiindulási nyersanyagtól, az alkalmazott oldószertől és: más hasonlóktól függően, és az alkalmazott oldószer, amely nem zavarja a reakciót és a kiindulási anyagokat egy bizonyos mértékben oldja nem különösebben korlátozott, de előnyös az 1,2-dímetoxietán, a dimetil-formamid, a toiuol, a xiioi, a benzol és más hasonlók. A reakciöhőmérséklet nem különösebben korlátozott és általában szobahőmérséklet vagy a melegítéssel végzett visszafoiyatás hőmérséklete és előnyösen SQ-inO°C.
« ♦
100637-9385/0/13:::
vc'l 5/002/OaŐkf* ’
- 55 A (Vili! általános: képletű vegyüietnek a (IX; általános képietű vegyüietböl történd előállításának lépése egy olyan lépés, amelyben a (IX) általános képletű vegyüietroi eltávolítják a kd vedőcsoportot. A szöbanforgö lépést végrebatjnk ismert eijárá5 sokkal, példáéi megemlíthetünk egy olyan eljárást, amelyben (IX) általános képletű vegyületet melegítés közben vésszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, sav jelenlétében, (előnyösen sósav vagy más hasonló jelenlétében; . Ezenkívül például tipikus eljárásként megemlítjük a T. W. Greene és P, G. M. Wuts : ”Prot.eet.ing groups in organio synthesís 2. kiadás (1991) szakirodalmi helyen ismertetett szokásos eljárást.
A (VI; általános képletű vegyüietnek a (Vili) általános képleté vegyüietböl történő előállítási lépése egy olyan lépés, amelyben a (VIII; általános képletű vegyületet és az AasB(0H)2 általános- képlete ári 1 - bő r s a v- s z á rm a zé kot kapcsolási r e a kc xön a k vetjük alá rszvegyület alkalmazásával, és Ais csoportot építünk bs. Az alkalmazott aril-bórsav-származék általában ne.® különösebben korlátozott. Használható az árucsoportként A5 3 csoportnak megfelelő szubsztituenst tartalmazó aril-bórsav-származék, Így például adott esetben szubsztituált fenil-bórsav-származékg adott esetben szubsztituált heterociklusos bórsav-származék és más hasonlók, Előnyős eredményeket érhetünk el a szóban forgó reakciónál bázis jelenlétében Is, és: ebben az esetben az alkalmazott bázis különböző lehet a kiindulási nyersanyagtői, az alkai;5 mázott oldószertől és más hasonlóktól függően. Ezenkívül a bázis nem különösebben korlátozott, feltéve, hogy a reakciót nem zavarja, de előnyös a trietil-amin, a piridin, a tetrametiíén-diarcán és más hasonlók. A rezvegyületre előnyös példák közé tartozik a réz-aceáf, a di-p-hidrozo-fcisz((Ν,Ν,Ε’,N'-tetrametiieti50 léndíamin) réz (111 ;-klorid és ífiá-s hasonlók. Ezenkívül a szöbanforgö reakciót előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer általában különböző lehet a kiindulási nyersanyagtól·, az alkalmazott reagenstől és más hasonlóktól függően, és az oldószer, amely nem zavarja a reakciót és a ki indusa iási nyersanyagot egy bizonyos mértékig oldja, nem különösebben korlátozott, de előnyös az N,N-dimetiiformamid, a diklórmetán, a tetrahidroiarán, az etil-ecetét és más hasonlók. Ezenkívül a szóban forgó reakciót általában oxigéngáz atxcoszféra alatt vagy iűdizi-ádSv/KTZíhís
- 56 levegőáraroban hajtjuk végre és eszel jé eredményeket ía reakcióidé csökkenését és s hozam javulását stb.) érhetünk el.
A ÍVJ!) általános képleté vegyűietnek a (VI) általános képietű vegyüietből történő előállítási lépése egy olyan lépés, amelyben egy (VI) általános képleté vegyületet halogénezési reakciónak vetünk alá. A halogénézési reakción általában végrehajthatjuk ismert halogénezési eljárásokkal. Az alkalmazott haiogénezószer általában különböző lehet a kiindulási nyersanyagtól, az alkalmazott oldószertől és más hasonlóktól függően, és nem különösebben korlátozott, feltéve., hogy a reakciót nem zavarja, de előnyös egy brómczószer, igy például ecetsav/.bróm, b-brőmszukcinimid vagy más hasonlók, és egy jódozdszer, igy például jód, N-jódszukcinlmid vagy más hasonlók, és más hasonlók.
A fenti ö. előállítási eljárás szerint a ívi) és !V1I1 általános képietű köztitermékek nagy hozamokkal állíthatók elő. .Ezenkívül, ha a találmány szerinti vegyüietek előállítási köztitermékeit az előállítási eljárásiak szerint állítjuk elő, akkor könnyen megelőzhetjük a rézvegyüiet-szennyezést a végtermékben, és a biztonsági szempontokat (toxícitás és más hasonlók) kielégítő találmány szerinti vegyüieteket állíthatunk elő. Ennek megfelelően az előállítási eljárások különösen kiváló előállítási eljárások a hozam és biztonság szempontjáhól kísérletileg és ipari méretekben. Az űj 1X111) általános képietű vegyüiet (ahol a képletben Aia és A5 jelentése a fentiekben megadott; és .R jelentése hidrogénatom vagy haiogénatom) vagy sója, hasznos előállítási köztitermékként a találmány szerinti hl) általános képiétű vegyüiet vagy sója előállítására. A ÍXlil) általános képletben az és A5 helyettesítőkre előnyös példák lehetnek egymással azonosan vagy egymástól különbözően. az. alábbiak: feni lesöpört, píridilcsoport, plrídazíni lesöpört, pirimidinlicsoport, pirazi.nl besöpört, tfeni.Lesöpört, tiazol1lesöpört, fúr II csoport, na ft 11 cs opor t, ki no tilos opor t, i zo ki.no lile sopo r t, í.ndo 1 i 1 c s o port, ben zimida zol II csoport, benzotíazoli.lesopo.rt, benzoxazolilcsoport, i.midazopí ridilesöpört, karbazoiilcsoport stb., amelyek rendre adott esetben szubsztituáltak lehetnek. A legelőnyösebb példák lehetnek egymással azonosak vagy egymással különbözőek és ide tartozik a fenilesöpört, píridilcsoport, pírímidíniiosoprt, tíenilcsoport, furilcsoport stb., amelyek rendre adott esetben szubsztitususeket tartalmazhatnak, Izénk)úö 637 - S 36 5 / ΚΤ/ ϊ, 2 <s bCY/
7%02/0*?U?‘ vül az F helyettesítőre előnyös- példák, különösem a hidrogénatom és a brómatom.
A {XiVi általános képietű vegyüietek (ahol a képletben Q, Xj, kg, Xg Aj. A és A“ jelentése a fentiekben megadott; kg Y,; és íh jelenthet ugyanolyan vagy különböző szabsztítnenseket; és a legelőnyösebb Aj, A? és A'5 csoport 6-1« szénatomos aromás hidrokarboeikiusos csoport vagy 5.-14 tagú aromás heterociklusos csoport, amelyek rendre adott esetben szubsztituens.eket tartalmazhatnak) Ag A' és A'' szubsztitosnseit átalakíthatjuk különféle reakciókkal. Például a tipikus eljárásokat az alábbici.kb.an isiaert etjük.
{!) Ha Yj, Y2 és/vagy Y; jelentése nitrocsoport, különféle reakciók ismertek egy funkciós csoport kicserélésére egy nitrocsoportbóí kiindulva, és bár nincs: különösebb megkötés az ellő járásra és a kapott anyagra, példaként említhető egy olyan eljárás, amelyben aminszármasékra cserélik a csoportot redukálást reakcióval. Sár általában nincs különösebb korlátozás a redukciós körülményekre, előnyösek az olyan körülmények, mint egy olyan eljárás, amelyben vasat, rezet vagy ónt alkalmazunk savas kdrul20 menyek között, vagy egy hidrogénezésí eljárás, ahol palládiumot, rádiumot, ruténíumot, platinát vagy ezek komplexét alkalmazzuk katalizátorként. Ha az említett redukciós reakcióval elöállitott amínszármazekot használjuk, akkor az könnyen tovább alakítható amid vegyüle tté, ka rbamát vegyü letté, s su Ifon ami d vegyül, étté, ha lóit génvegyüietté, szubsztituált aminvegyületté stb.
(2 i Ha Yj, Y és/vagy Ys jelentése slkoxícsoport, akkor egy példa az aikoxi funkciós csoportból kiinduló átalakításra egy olyan eljárás, amelyben egy -alkahoiszármazékot védőesoport--eltávolitássai alakítunk át. Az: említett eljárással előállított lö alkoholszármazékof könnyen átalakíthatjuk észtervegyüietté, dehidratáló- kondenzációval karbonsavszármazékkal vagy savklorid-dal végzett reagáitatással, vagy könnyen áfalaki tható étervegyületté
Mítsunobu reakcióval vagy kondenzációs reakcióval haiogénvegyülettel.
(3) Ha Yj. Y2 és/vagy Y:: jelentése aidehidcsoport, különböző reakciók rsmertek a. funkciós csoport átalakítására aidehidcsoporthól, és bt.:: nines: különösebb korlátozás az erre vonatkozó reakcióra és az átalakítással kapott anyagra, egy példa egy eljárás egy karbonsavszármazékká történd átalakítására oxidációs
ÍS0S3'?-5 38;//KT/í,2
PÜ'ü/GB02/uubkv
- 58 reakcióval. Az említett eljr-ással előállított karbonsavszármazék könnyen továbbaiakítnatő észtervegyüietté, ketonvegyületté stb. Ezenkívül az említett aldehid származékból kiindulva könnyen állítható elő alkohol származék redukciós reakcióval, amínszárms5 zék reduktív amlnáiási reakcióval, szekunder alkohol vegyület sddicids reakcióval szerves fémreagensseí, és különböző alkilszármazékok Kittig reakcióval.
Hl Ha Y:, Y:? és/vagy Y-! jelentése halogénatom, akkor a funkciós csoport átalakítására halogénatom szubsztituensböl kiindulló vs példa egy eljárás nitriiszármazékká történd átalakításra szubszzitűciós reakcióval, A fentieken kívül könnyen lehetséges az is, hogy különböző fajtájú vegyülefekké, például szerves iitiumvegyüietté; szarvas magnéziumveuyületté, szerves cnvegyületté vagy szerves bórsavszármazékká alakítsuk át a vegyületet,
A fent említett eljárások képeznek eljárást a találmány szerinti (I; általános képletű vegyület előállitára. A fent említett eljárásokban a kiindulási vegyület sót vagy hidrától képezhet, es nincs különböző korlátozás az ilyen sóra és hidrákra, feltéve, hogy nem gátolják a reakciót. Ha a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületet szabad vegyülőtként kapjuk meg, akkor átalakítható sóvá szokásos el járásokkal, Ezenkívül a különféle Izomereket (például geometriai izomer, aszimmetrí fcus szénatomon alapuld anantiomer, rotamer, sztereóizomer, tautomer és más hasonlók), amelyeket a találmány szerinti (!) általános képletű vegyületekra kapunk, szokásos elválasztási eljárások alkalmazásával tisztítjuk, mint például az átkristályosítás, a diasztereomer sóképzéses eljárás, enzimolizises eljárás, különféle kromatográfiák (például vékony.réteg-fcrom&zog ráz ia, oszlopkromatográfrs, gázkromatográfia, és más hasonlók), valamint elvá3C laszthatjuk,
A találmány körébe tartoznak demíelinizáozős rendellenességek kezelésére hasznos győgyászatilag elfogadható készítmények, amelyek egy találmány szerinti inhibitort tartalmaznak. Az inhibitort általában, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal kom55 binácibban bocsátjuk rendelkezésre. A készítményt használhatjuk bármely alkalmas formában, feltételezve, hogy megőrzi a giutamát AMPA receptor kölcsönhatását gátló képességét. Gyakran használhatunk például gyógyászatiiag elfogadható sókat, észtereket, hidrátokat stb.
» * »
V Á
883637- 9385/783/88 .· . ·. : ‘·\ **** k* x« « κ *„*
PC7/GBÖ2/0SS82
- 59 ·
A találmány körébe tartozó gyógyászati készítményt alkalmazhatjuk bármilyen megfelelő úton történő beadáshoz, Így például orális (többek között Pukkáiis vagy szubiingválIs), rektális, nazális, topikális (többek között bukkáíis, s zabi ingva 1 is vagy transzdermáiis), vagináiis vagy patentéra!1s {többek között szubkután, intramus-zkuláris, intravénás vagy intraciermálís} beadási utakat. Az ilyen készítményt előállíthatjuk a gyógyszerészet területén ismeri bármely eljárással, például ágy, hogy egy vagy több hatóanyagot alkalmas hordozóval elkeverünk. Előnyösen a készítményt egységdózis formájában bocsátjuk rendelkezésre. Általában lezárt, steril tartályban, például ampullában, fiolában, üvegben, bliszter csomagban stb. bocsátjuk rendelkezésre.
A. beadás kívánt htjától függően különféle hatóanyag-bejut taté rendszereket használhatunk a találmány szerinti gyógyászati készítmények beadásához. Az. ilyen rendszerek közé tartoznak tabletták, hígított porok, finom uranudátumok, granulátumok, bevont tabletták, kapszulák, szirupok, pasztillák, ínhaiáciös készítmények, kúpok, injekciók, kenőcsök, szemkenőcsök, S2emoseppek, nazális készítmények, füioseppok, kenőcsök vagy íotionok szokásos módon alkalmazva. A gyógyászati készítmény előállításánál alkalmazhatunk szokásosan alkalmazott töltőanyagokat, kötőanyagokat, szétesést elősegítő szereket, sl kositőszerekei, színezőanyagokat, ízjavifcö szereket és szükség esetén stabíiizálöszerekst, estuigeáiós zereket, abszorpciót fokozó anyagokat, felületaktív anyagokat, pK-beáiiitó szereket, fertőtlenítőszereket, antlozidánsokat stb., és a gyógyászati készítményeknél szokásosan alkalmazott összetevőkkel való elegyítés után szokásos eljárásokkal gyógyászati készítményekké formázhatjuk. Az ehhez való összetevőkre példák: 1í állati és növényi olajok, például szójababolaj, marhafaggyú vagy szintetikus glieeridek; 2} szénhidrogének, Így például folyékony paraffin, szivarén vagy szilárd paraffin; 3) észteroíajak, így például oktíldodecíi-mírisztát vagy izopropii-mirfsziát; 4) hősszab szánlánoú alkoholok, Így például oetosztearii~aikohol vagy behenil-aikohoi; .5) .szilikongyanta; 6)' szilikonols j ? T'; felületaktív anyagok, így például polioxietilén - zsírsav-észter, szorbitén-zsirsav-észter, glicerin-zsírsav-észter , polioxiefilén-szorbitán-zsírsav-észter, polioxietilén hidrogénezett rícínusoiaj vagy polioxietiién-poirozipropiisn blokk kopolimer; 6) vízoidhatő nagy jaolekulátömegü vegyüíet, < ♦♦♦ e,»
GO 630 - 008 8 / KI /1.2 s
- <;G kői/C3P0
GI’TO ρ é I d át u 1 h i d r ο x í e t i 1 - c e .11 u 1 ő z, po. I 1 a k r i I s a v, k a rb o x i v i rt i 1 - ρ ο 1 i ~ sex, póló (etí ién-gi.ikolí, pol..ivínilpirrol.idon: vagy metll-cellulóz; Só rövid szénláncú alkoholok, Így például etanol vagy izopropanoi; 10} poiialkohol, például glicerin, propílén~glikol, dipropilén-glikoi vagy szőröst; 11} szacharid, Így például glükóz vagy szacharóz; 12} szervetlen por, Így például kovasavsnhídrid, aiuatiniuít-magnézinm-szílí kát vagy alumínium-;szí Ilkát; 13; tiszta víz és más hasonlók.. Az alkalmazható példák rendre az (1í töltőanyagra a laktóz, a kukoricakeményítő, a tiszta cukor, a glükóz, a mannát, a szerbit, a kristályos cellulóz, a szilícium-dioxid stb.; a 12} kötőanyagra a puli. (vin.il-alkohol} , a poli(vinii-étet), a matti-cellulóz, az etil-cellulóz., a gumiáráéi kum, a tragakurit, a zselatin, se 1 lak, hidro.xipr.opilínetil-celiuiöz, hidroxípropil-cellulóz, pol ivén i.lpi.r roll dón, poi ípropíiéngiiktá-poiioxietilén blokk kopolimer, meglumin, kalcium-citrát, dextrin, pektin stb.; a (2} szétesést elősegítő szerre a keményítő, agsr, zselatinpor, kristályos cellulóz, .kalciuia- karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-citrát:, dextrin, pektin, karboximetil-cellulóz-kaicium stb.; a (1) sikositósssrre a magnézium-sztearát, a taíkum, poiietilén-giikol, szilícium-dioxid, hidrogénezett növényi olaj stb.; az (5) színezékre az olyanok, amelyeket hozzá, lehet gyógyászati készítményekhez.; a (6) ízjavító szerekre a kakaópor, a mentol, az aromás porok, a oorsmentaoiaj, borneol és fahéjpor; és a (7) antioxídánsokra azok, amelyeket hozzá lehet adni gyógyászati készítményekhez, így például aszkorhinsav, oí-tokoferol és más hasonlók.
(1) Az orális alkalmazásra szánt készítmények előállításánál, a találmány szerinti vegyületet vagy győgyászatilag elfogadható sóját szükség esetén, elegyítjük egy töltőanyaggal, továbbá kötőanyaggal, szétesést elősegítő szerrel, síkosltó szerrel, színezékkel, ízjavítóval stb., és a keverékből hígított port, finom részecskéket, granulátumot., tablettákat, bevonatos tablettákat, 'kapszulákat stb. -állítunk elő szokásos eljárásokkal. (2) Tabletták és bevonatos tabletták esetén természetesen nem probléma, hogy a tabletták és granulátumok cukorbevonatosak, zselatinbevonatosak vagy megfelelően bevontak szükség szerint. (3) Folyékony készítmények, Így például szirupok, injekciók, injekciós készítmények és szemcseppek esetén nü-beáiiító szert, szoiubilízáiő szert, izotonizálö szert stb. és szükség esetén szolobi****
10003/-3185/κΤ/:,1 ***# Χν »«« »
PCT/GSÖ2 /05542
- Ο: iizáló segédanyagot, stabílízáiőszert, puffért, szuszpendálőszert, antioxidánst stb. adunk bőszé, majd ezután szokásos eljárással gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Előállíthatjuk fagyasztva szárított termékként, és injekcióként beadható a vénába, a bőr alá és az izomba. Előnyös példák egy szuszpenőálőszerre többek között a metil-eeXiulőz, pori szórhat 80, hidroxie 111 - οe11u16z, g um1a ráh i knm, tr ag aka ntpor, ná t r i um ka rb o x ímefc i1-cellulóz., poiioxíetiién-szörbitán.-monolaurát és más hasonlók; előnyös példák feloldó segédanyagra többek között polioxi-etllén, keményített repceolaj, políszoröát 80» nikotinsavamid, polloxietilén-szorbltán-Jtonolaurát és más hasonlók; előnyös példák stabrlizálösserekre a nátrium-szulfát, meta-nátrium-szuifit, éter és más hasonlók; előnyös példák tartósítószerekre többek között metii-p-oxibenzoát, etii-p-oxlbenzoat, szorbinsav, fenol, krezoi, klörkrezol és más hasonlók. Továbbá (4) külső alkalmazás esetén nincs különösebb megkötés a gyógyászati készítmény előállítási eljárására, de egy általános eljárást alkalmazunk az előállításra. így az alkalmazott alapanyag tekintetében különféle anyagokat alkalmazhatunk, amelyeket szokásosan alkalmaznak gyógyszereknél, kvázígyógyszereknél, kozmetikumoknál stb. Az alkalmazott alapanyagokra konkrét példák az állati/növényi olajok, ásványi olaj, észter olaj, viaszok, hosszú széníáncú alkoholok, zsírsavak, szilikonolaj, felületaktív anyagok, foszfoiipidek, alkoholok, poliaikohoiok, víz-oldható nagy molekulatömegű vegyüietek, agyagásványok és tiszta váz, és szükség esetén hozzáadhatunk pH-beállíto szert, antioxidánst, keiátképző szert, fertőtlenítő gombaölőszert, színezőanyagot, ilíatanyagot stb. Szükség esetén továbbá hozzákeverhetünk más összetevőket is, így például differencíációt indukáló hatással rendelkező összetevőt, véráram fokozöt, baktériumölőt, gyulladásgátiő szart, sejtaktivátort, vitaminokat, amínosavaf, nedves!bőszeit és keratin szoiubilizáló szert,.
A találmány szerinti gyógyászati hatóanyag dózisa elférő lehet a tünet fokától, az életkortól, a nemtől, a testtömegtől, a dózist©jutótól, a só típusától, a hatóanyagra adott érzékenységtől, a betegség konkrét típusától stb. függően, és felnőttek esetén a napi öózis általában mintegy 30 gy és 10 g közötti, előnyösen 100 ng és ő g közötti, még előnyösebben 100 gg és 100 mg közötti orális beadás esetén, míg injekció általi beadás ese*'*- , Λ-*». »* « « « . „ '/* : ?*- ζ' öíí 637 - 3 33 3 7 ΚΤ /1,8 s 7CT/uk 02 2 03 3 3 2
- 62 tén általában mintegy 30 gg és 1 g közötti, előnyösen 100 μα ás 5ÖÖ mg közötti vagy faág előnyösebben 100 pg és 3ö mg közötti. Est naponta egyszer adjuk be vagy több adagban egy nap.
Példák
Az alábbi referencd.apéidák, példák és in vivő példák példaszerűik és nem. a találmány korlátozására szánjuk ezeket. Szakénbér különböző módosításokat hajthat végre a zezerencíapéIdákon, példákon és ín vivő példákon, valamint a találmány igénypontjain, hogy teljes mértékben használja a találmányt. Ezeket a variációkat belefog!aljuk a találmány igénypontjaiba.
1. reíereneiapé.Xda
S-Bróm-3-jód-1,2”dihidropírldln-2-on, (1) képletü vegyület
300 g 2---ami.no---5--brómpir idint (CAS szám; 1072-97-5} feloldottunk löOö ml ecetsavböl és 200 ml vízből, álló kevert oldószerben, és 30 mi tömény kénsavat csepegtettünk hozzá fokozatosan keverés közben. Ezután hozzáadunk ?S, 1 g perjődsav-hidrátot és 176 g jődot, majd :S0eC hőmérsékleten kevertük 4 órán át. A reakcióéi egyhez hozzáadtunk 40 g perjódsav-hídrátot és 22 g jődot, majd további két órán át 8Cí°C hőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre való lehűlés után 3000 mi jégre öntöttük, és 7,0 pH-értékig semlegesítettük 5 M vizes nátriura-nidroxid. oldattal. A kapott kristályokat szűréssel összegyűjtöttük, etil-acetát és dieril-éter alkotta kevert oldószerben feloldottuk, egymás után vizes .nátrium-tioszuifát oldattal, vízzel 1 M vizes nátrium-hi.droxid oldattal és nátrium-kiorid oldattal mostuk, és vízmentes magnózinm-szalfákon szárítottuk, azután az oldószert elpárologtat uk, így 372 g 2-amí no--5-öröm--3-- jódpi ridlnt kaptunk {hozam: 76%). 100 g 2--axnlno-:5-bröía-3-jjóápirldint fokozatosan hozzáadtunk 300 ml tömény kénsavhoz jeges hűtés közben. A reakcióeiegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertük, majd ismét jeges hűtésnek vetettük alá. Fokozatosan hozzáadtunk 35 g nátrium-nitrítet, majd szobahőmérsékleten 3 napon és 3 éjszakán át kevertük. A reakeióelegyet 3ö00 mi jégre öntöttük, és 4,0 pd-értékíg semlegesítettük nátrium-hidroxiddal. A kapott kristályokat szűréssel összegyűjtöttük, vízzel mostuk, és meleg levegcen 6ű°C hőmérsékleten szárítottuk egy napon és egy éjszakán át, így 102 g mennyiségben (kvantitatív hozammal) a cim szerinti vegyületet kaptuk.
iC0637-33S5/kT7Lks
PÜ77GÖ02/05542 XH-NMR (400 MHz, CDCip / 8 (ppm) 7,60 (d, !H) , 8,14 (d, XH) ,
2. referenciapélda
5~Bróm-l-fenxl-3-jód~l,2~dihidropiridin.~2~cn, (2) képlett!
vegyület
10,0 g, az 1. fe.ferenciapélöa. szerint előállított 5-brőm-3-jőd-l,2-dihidropirídin~2~ont, 10 g fenilbórsavat és 0,1 g réz-acetátot szuszpendáifunk SOÖ ml diklórmetánban. Hozzáadtunk 15 ml trietíl-amint, majd szobahőmérsékleten' kevertük 5 napon és o éjszakán át. A reakciöeiegyhez hozzáadtunk 200 ml vizet és 50 ml vizes ammóniaoidatot, majd erőteljesen kevertük. Az oldhatatlan anyagokat ooilten keresztül szűrtük, a szűrletet dikiórmetánnai extraháltak, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot etil-acetát és hexán ©legyéből kristályosítottuk, Így 6,54 g mennyiségben (hozam: 521: a eim szerinti vegyületet kaptuk, 'H-HMR (4Ö0 KHz, CDCip: ; 5 (ppm) 7,34-7,38 (m, 2H) , 7,44-7,52 im, 3H:, 7,53 (d, IH) , 8, lö (d, 1H5 .
3. rsfi? re ne lapéiba
S-Bróm-3- (2-eí.anofenil} -l-fenil-l , 2-dihidropiridin-2-on, (3) képletű vegyület
11,69 g, 2. referensiapéida szerint előállított 5-fcróm-l~fenil“3“jód-l,2-dihidropiridin-2-ent, 8,0 g 2-(2-cianofeníi)-1,3,2-dioxaborinátot és 16,0 g cézium-karbonátot szuszpendáltunk ISO mi dimetilformamídban, éhhez: hozzáadtunk 3,0 g tetrakisztriienilfoszfin-palládiumot, majd SöhC hőmérsékletei/ nitrogénatmoszféra alatt 2 érén át kevertük. A reakeióelegyet vízbe öntöttük, az elegyet etil-aeetáttai extraháltuk, az extraktumot egymás után vízzel és nátrinm-klcrid oldattal mostuk, és vízmentes magnózzam-szulfáton szárítottuk. Ezután az oldószert elpárologtattuk, és: a maradékot sziiikagéi osziopkromatográfiás· eljárással (hexán/etll-acetét rendszer) tisztítottuk, majd etíi-acetát és hexán előnyéből krisrályositotfuk, igy 5,57 g mennyiségben (52%) a óim szerinti vegyületet kaptuk.
H-HMR (400 MHz, CDCip / S íppmj 7,42-7,54 (m, 6H) , 7,61-7,65 (m, 4H), 7,56 (d, IH), 7,74-7,77 (m, IH) .
4. referenciapélda
S-{2-Rírídíl}~X,2~dihidropiridin-2“on, (4) képletű vegyület » < **»· χ.
x ♦·. t. . fl, > V l· 0853 7-935 5 /RTff2S BOT/©BŰ 2/0554 2
- 64 400 g 2, 5-Oibrómpiridint (C.A5 szám: 624-28-2) hozzáadtunk 3500- ml, metanollal készült 281-os nátrium-metozid oldathoz, és az elegyet 60°C hőmérsékleten kevertük 3 őrén át, majd hűlni hagytuk. A reakcióelegyet 3 liter vízbe öntöttük, az elegyet 3000 mi -díetil-éterrel extraháltuk,· az extrsktumot telített nátrium-klorid oldattal háromszor mostuk, és vízmentes magnézíura-szulfáton szárítottuk, és az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A maradékot 2 liter dimetilformamidban oldottuk, 900 g tri-H-butil- í2-pirid.ii)-ónt (CAS szán: 5-9020-10-9) és 20 g te t ra ki sst rifen.il.foszt in palládiumot és a keveréket 120cC hőmérsékleten nífr-ogsnatmoszféra alatt 3 órán át kevertük. A reakcióéi egyet. hagytuk hűlni és 3 liter vízbe öntöttük, az elegyet 10 liter dietil-éterrel ext.raháltuk., az extrakfumot egymás után telített nétríum-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-kűorid oldattal mostuk, és az oldószert vákuumban bépároifcuk. A maradékhoz- hozzáadtunk 800 mi 48%-os vizes hidrogén-bromid oldatot és az elegyet 110eC hőmérsékleten 3 órán át kevertük. Hagytuk lehűlni, majd a reakcióelegyet 3 liter díetil-éterrel mostuk, 2 liter jégre öntöttük, pH-értékét ll,ű-ra állítottuk be SM nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával, és ismét 3 liter dietil-éterrel mostuk. A vizes fázis pH-értékét 7,0'-ra állítottuk be, majd diklórmetannal extraháltuk. Az oldószer vákuumban végzett elpárologtatásávaX előállított nyers kristályokat di éti 1-éterbő.l és hexánbői álló kevert oldószerrel mostuk, Így 201,5 g (hozam.: 896: cím szerinti vegyüietet kaptunk, JS-NMR (400 MHz, CDCli) ; δ (ppm) 6,72 (d, pu): , 7,20 (ddd,
IH), 7,50-7,54 (m, IH) , 7,73 (dt, IH) , 3,-12-8,15 (m, IH) , 8,19 (dd, IH), 8,66-3,64 (ta, IH) .
5. referenciapélda
3-Bróm~5~ (2-pirídil) -1,2”dihidropirid±n-2-on, (5) képletű vegyület
201,5 g 4. referenciapéide szerint előállított 5-(2-piridil)-1,2-dihidropirídín-2-onf feleldottunk 1300 ml dimefciííormamioban, hozzáadtunk 208,3 g h-bró-tszukoi ius-udst és az elegyet szobahőmérséklet 2 érán át kevertük, A reakcióelegyet 4 liter jeges vízbe öntöttük, és a csapadekot szűrtük, és meleg levegővel 50°c hőmérsékleten szárítottuk 2 napon és 2 éjszakán
4- ν
130 63 7 -933 53 XT ,Ü, ks ° ίο'// 33Ü7 / 05 5 42
- 63 át, így 230 g mennyiségben (hozam: 79%) a cim szerinti vegyületét kaptuk.
(40-0 MH2, CDCip ; δ (ppm) 7,21-7,26 (m, l.R) ,, 7,.52 (d, IH), 7,75 (dt, IH) , 8,21 (d, IH) , 3,61-8,64 (m, ÍH), 8,67 (d,
Í R) ,
S. referenciapélda
3~Brém~5~ (2-piridii) -1~ (3-pirxdíl) -1,2-dxhxdropirxdin~2~cn, (6) képleté vegyület
360 ml dlkiőrmetánt hozzáadtunk 18,75 g S. referenolapéida szerint előállított 3-brőra~5-(2~piriáii)-I,2-dihidrcpiridiri-2-cmhoz és 18,36 g 3-piridinbőrsavhoz, majd hozzáadtunk 3,47 g di-g-hldroxo-bisz i ÍR, R, R ’, R ! ~tet remet élet iiéndia.m in) réz (11) ] kiorid-ot, és az elegyet oxigéngáz atxaoszférában. 4 napon és 4 éjszakáin át kevertük. A reakcióelegyet NH szilikagél rövid ősz15 ionon tisztítottuk (etil-acetáttai elváltak) , az oldószert vákuumban elpárologtattuk, és a kapott nyers kristályokat dietíl-éferrsi mostak, igy 24,26 g mennyiségben (hozam: 06%) a cím szerinti vegyöletet kaptuk.
\H~NMR (400 -MHz, CDCij) ; δ (ppm) 7,23-?, 26 (m, ÍR), 7,4-7-7,51
20 (m, IH) , 7,52-7,56 (m, IH), 7,77 (dt, ÍH), 7,37-7,91 (m, ÍR) ,
3,19 (d, 2H) . ÍR), 8,52 (d, lö), 8,59-3,62 (m. ÍR), 8,71-8,75 (m,
7, referenciapélda i~ (22xrxdxl) -1,, 2-dihidropiridin-£-on,, (7) képiére vegyület mi, 4,00 g 2(IH)-piridont és 8,00 g 2-brőmpíridi.nt tartalmazó dímetilformám iá oldatot elegyítettünk 3,80 g káiium-karbonáttaí és 0,51 g réz-jodiddal, majd 12ö°C hőmérsékleten kevertük 2 órán át. Miután a reakcioeisgy szobahőmérsékletre hűit, vizet adtunk hozzá. Az elegyet etil-acetáttai extraháituk, és az étii-aoetátos fázist vízzel és nátrium-klorid oldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot szilikagél osziopkromatográfiás eljárással tisztítottuk (etii-acetát és hexán 1:1 tértogatarányú eiegyévei), igy 1,58 g mennyiségben a óim szerinti vegyületek kaptuk halványsárga viaszként.
:íH-RRR (400 MHz, CDCib; δ (ppm) 6,31 (dt, ÍR), 6,67 (d, ÍR) , 7,33 (ddd, lőj, 7,4ö (dtid, lö) , 7,82---7,30 (m, 2H) , 7,96 (dd,
ÍR) , 8,57 (db, IH) 13083 ?···53857ΗΤ/Lés . r ez -sr enc i apóiba
1~ (2-PiridílJ -5-feröm-l ,2-dihidropix-idin-£~on, (S> képletű vegyüiet
Jeges hűtés közben 15 ml, 2,50 g .1-(2-piridil)-1,2-díbidro5. piridin-2~ont tartalmazó óimét il formám iő: oldatot 1,60 g N-bromszukcinsav-imiódel. elegyítettünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán ét kevertük, majd vízzel hígítottuk, és etil-aootáttal extraháltak. A szerves fázist vízzel és nátrium-kiorid oldattal siöstuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk. 10 Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot szilikagél oszlopkromatográfiás eljárással tisztítottuk {etil-acetát és hexán
1:3 arányú elegyével;, Így 1,13 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk hsiványharna porként.
óf-bMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 5,57 (d, IH) , 7,34 (ddd,
1.H) , 7,42 (dd, IH), 7,85 (dt, IH) , 7,97 (dó, IH) , 8,10 (d, IH),
8,57 (dd, IH).
3„ referenciapélda
1- (2-Piridil) -5- <2~piridxl>~l,2-dihidropixidin~2-on, (9) képletű vegyüiet lö 2,5 ml, 0,10 g 1-(2-piridil)-5-br6m~l, 2-dihrdropírióin-2-ont és 0,30 g 2-tributi1-ón-piridint tartalmazó dimsti 1-formamid: oldatot elegyítettünk 0,05 g dikiőrbisztrifenilfoszfín-palládiummal, majd 2.3öcC hőmérsékleten kevertük. 2 órán át. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, mjd vízzel hígítottuk, és etii-acetáttai extraháltuk. A szerves fázist vízzel és nátrinm-kiorid oldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot szilikagél osziopkromatográffás eljárással tisztítottuk (etii-aoetáttaij , igy 0,076 g mennyiségben a óim szerinti vegyületet kaptuk halvány30 sárga porként.
(400 MHz, CDCij); S (ppm) 6., 77 (ö, IH) , 7,22 (dd, IH), 7,36 (dd, ÍR), 7,61 (d, IH) , 7,78 (dt, IH) , 7,87 {dt, Hl), 7,37 (d, 1H5, 8,12 idd, IH) , 8,50-8,55 (m, 2H) , 8,57 (d, 1H> .
lö. referencíapélda !~ (2~Firidíl) ~S~ (2-piridil) -3-bróm-l, 2-dihí.dropix:xdín~2~on, (10) képletű vegyüiet ml , 8,37 g 1-(2-piridí1)-5-(2-piridii) -1,2-díhidropiridin-2-ont tartahaaxó hímezi1formsmid oldatot efegyitettünk ö, Ö7 g
109637-7385:/}í;í/h.2s 'rci/Göoürossif;:
h-brómszuksínsav-imíddel keverés és jeges hűtés körben. Az eiegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertük, majd vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízzel és nátrium-klorid oldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szári5 tottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot szilíkagél oszlopkromatográfiás eljárással· tisztítottuk (etil-aoetát és hexán 3:1 arányú elegyével}, Így 0,05 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk halványbarna porként, 'dl-RMR (489 Méz, DMSO-dg) ; S (ppm) '1,31 (ddd, IH; , 7,58 (ddd, 18 IH) , 7,83-7,88 (m, 2H; , 7,97 (dd, Ili), 8, Ö7 (dt, IHt , 8,59-8,62 <m, l«b 8,6.5-8,80 (m, IH) , 8,72 (d, Ili;, 8,81 (d, IH).
11. referenciapélda
3,5~Dibr6m-2~mstoxipiridin, (11) képletü vegyület ml 28%-os nátrium-metaxid oldatot elegyítettünk 30,0 g
IS 2,3,5-tribrőmpiridinnei jeges hűtés közben, majd 50°C hőmérsékleten kevertük 2 órán át, A reakeióelegyet vízzel hígítottuk, és díetil-éterrei extraháltak. A szerves fázist nátrium-kiorid oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot sziiikagéi oszlop20 kromatográfiás eljárással tisztítottuk (etii-acetát és hexán 1:20 arányú elegyével;, így 18,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk., 5R-'NMR (400 MHZ, CDClj) ; δ (ppm) 3,99 (s, 3H) , 7,93 (d, IH) , 8,14 hl, IH; .
5 12, referenciapélda
3~(2-Píridil)-5-bróm-2-metoxipiridin, (12) képletü vegyület
100 ml, 6,3 g 3,5“di.hröm~2~mstoxipiridint és 8,1 g 2-tributii-őn-piridint tartalmazó dimetilformamid. oldatot elegyítettünk 1,8 g tetrakiszlrífeníífosztin~pairádiummal, majd 120°C hőmérsékleten kevertük 2 órán át nítrogénatmoszféra alatt. Miután az elegy szobahőmérsékletre hűlt, az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot etii-acetáttar extraháltuk, A szerves fázist vízzel és nátrium-kiorid oldattal mostuk, majd magnézium-szuifáton szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a marass dákot szilíkagél osziopkromatográfiás eljárással tisztítottuk (etil-aoetát és hexán 1:3 arányú elegyével}, ágy 2,8 g mennyiségben a óim szerinti vegyületet kaptuk halványsárga porként.
10ö637~33S5/37/32s «: ÍC? G ÖÓ £ ,*' « 5 s él ·
(H-HMR (400 MHz, CDClj) ; 6 (ppm) 4,02 (s, 33), 7,33 (dd, IHi , 7,80 (dü, IH) , 8,02 (ddd, ihí , 0,25 (d, IBí, 8,40 (d, 13), 8,71-8,74 (ja, IH) .
13. referencxapélda
3~ (2~Fi.ridil) ~5~£eníl-£- (IH) -pixidon, (13) képletű vegyüiet
1,0 g 3-(2-píridil)~5~bröm-2~mezoxipiridin, 0,0 g feniIbörsav, 0,3 g diklórbi3ztrifenilfoszfin~pall.ádium és 2 ml Lrí etil-amin elegyét HO^C hőmérsékleten kevertük 1,5 órán át 30 ml xilolban nitrogénatmoszféra alatt. Az elegyet hagytuk szoba10 hőmérsékletre hülni, majd etil-acetáttal hígítottak, vízzel és nátrium-.klorid oldattal mostuk, és aragnézium-szuifáton szárítottuk.. Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot 473-os hidrogén-bromíddai elegyítettük és 7öeC hőmérsékleten melegítettük 1 órán át. A reakcióelegyet jéggel hűtöttük, vízzel hígítottuk, és kálium-karbonáttal semlegesítettük. A kapott csapadékokat szűréssel összegyűjtöttük, vízzel és éterrel mostuk, majd levegőn szárítottuk, igy 0, 5 g mennyiségben a cím szerinti vegyüíetet kaptuk halványsárga perként.
hi-hhk (4 00 (43z, OMSO-dd ; Ő (ppm) 7,30-7,3? (m, 2H) , 7,43 (dd, 23), 7,62 (d, 23), 7,82-7,20 (m, 133 , 7,8? (d, IH) , 8,64-8,60 (ja, 2H) , 8,5? (d, ÍH) , 12,30 (széles s, IH) .
14. refőrenerapélda l~Fen.il-3~nitxo“S- (2-piridül>-l,2-dxh'idropixidin~2-on, (14) képletű vegyüiet (14a) 3-Nxtxo~l~fenxl~l,2-dihidropiridin-S-on g 2-hIdroxi~3-nitropirIdin.t, 7,14 g fenilbörsavat, 2,6 g réz(11)-aoetátet, 0,0 jal trietil-amint és 5,8 ml píri.dint hozzáadtunk 100 ml tetrahidrofuránhos, majd egy éjszakán át kevertük.
A reakciőelegyet vizes aramön1aoldatba öntöttük, és etil30 -acetátta.1 extraháltuk. A szerves fázist vízzel mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot éterben szuszpendáituk és szűréssel összegyűjtöttük, igy 4,71 g mennyiségben a óim szerinti vegyüíetet kaptuk.
üü-üMR (400 MHz, ÜDCbp ; 6 (ppm) 6,32 (dd, 13), 7,36-7,40 (m,
231, 7,42-7,54 íís, 3H), 7,73 (dd, ÍH) , 8,33 (dd, IH) .
(14b) S“Brőm~3-nitxo-~l~fenil-l,2-dihidropiridin~£-on ml, 1 g 3-nitro-l-feni 1-1,2~dzhidroplríöin-2-ont tartalmazó dimetli formamid oldatot elegyítettünk 33 8 mg ü100637-05357kT/tzs ‘ ϊ 7 G Bő 2 / é 5;’ ί *2
- 69 -brőmszukoini.middsl, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük, Ezután 50cC hőmérsékleten 3 órán át kevertük, h reakcióéi agyét jeges vízbe öntöttük, és s kapott csapadékokat szűréssel összegyűjtöttük, Így 1,2? g mennyiségben a cím szerinti vegyüle5 tét kaptuk.
:iH~bMR (400 MHz, CDC13) ; S (ppm) 7,36-7, 39 (m, 2H0, 7,50-7,57 Üt, 3H) , 7,38 (d, IH) , 8,4 2 (d, IH) , (14c> 3-Nxtro~l-fenil-5- (2-pxrxdiI) -1,2-dihidropiridi,n-2-on 1,27 g 5~brőm-3-ni trc-i-íenil--1, 2-dihibrcpiriáin-2-ont, 2, 38
IC g 2~tri-n-butii-ón-piriáint és 248 mg tatra készt rí fen i 1 fos zára-palládiumot hozzáadtunk 20 ml xilolhoz, majd 120*3 hőmérsékleten egy éjszakán át kevertük nitrcgénatmoszférs alatt. A reakcíoelegyet szilikagél osziopkromatográtlés eljárással tisztítottuk (etil-acetát és hexán oidöszerrendsserrei) , igy 638 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet. kaptuk.
hl·--». (400 MHz., CDCip; δ (ppm) 7,28 (ddd, IH) , 7,45-7,63 (ie, 6H), 7,8-0 (dt, IH), 8,61 (ddd, iü), 8,63 (d, IH) , 9,0 3 (d,
13) .
15. referenciapélda
S-Amino-l-fenil-S-(2-píridii) -1 ,2-dihidropir.idin~2~cín, (15) képletű vegyület
100 mg 10%-os szénhordezős palládium katalizátort hozzáadtunk 20 ml, 546 mg S-nitro-l-áenii-t-dpiridin-z-ii) -1,2-dihidropíriöin-2-ont tartalmazd etanoios oldathoz, majd egy éjszakán át hidrogéngáz ataoszttérében kevertük. A reakcíóelegyet szilikagélen keresztül szűrtük, és bepároituk, igy 411 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk, hb-MMR (400 MHz, ÜDCib ; ö (ppm) 4,36-4,42 ím, IH) , 7,10 (dd, 13), 7,28 (d, IH) , 7,44-7,54 (m, 60), 7,61 (d, IH) , 7,70 pút,
13), 8,57-3,60 (m, IH) .
16. referenciapélda
3- <2~Clanofenil> -5- (ssetoxikarbori. 1) -l-fenll-l,2-dihxdropiri~ din-2-on, (16) képletű vegyület g, ő-hidrazd.ni.ksti.nsavból Ismert módon előállított metál35 ~5-brőm-S~hidröxi.ni.koéinátct és 6,3 g íenil-fccrsavaf (feloldottunk 200 ml tetrahidrcfuránban·. Az eiegyhsz hozzáadtunk 939 mg réz-acetátot és 1 ml piridint, majd szobahőmérsékleten 3 éjszakén át kevertük. A reakoidelegyhsz vizes ammoníaoidatot adtunk,
18ü637-338ó/El7lás • ♦ 8 6t? z
- 70 és az oldatot klofoxiomai extraháltuk. A szerves fázist nátrium-xlorid oldattal xtostük., majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottak. Az oldószert elpárologtattuk, és a szilád anyagként kapott maradékot díetil-éterrel mostuk, Így 7,35 g mennyiségben
3-hrém-o-(metoxikarbonii}-I-feni.1-1,2-dihidropiridin-2~ont kaptunk teher kristályokként. A termákból 5 g-of feloldottunk 1.00 ml dimetiiformamidban, majd hozzáadtunk 4,6 g 2- 2-eianofenil) —1,3,2-dÍoxaborinátot, 7,9 g cézium-karbonátot és 5 mg tetrakiszfrífeniifoszfin-palládiumot, és 14Ö°C hőmérsékleten 1 órán át kevertük nitrogénatmoszféra alatt. Szobahőmérsékletre való hűtés után a reakcióelegyet vízbe öntöttük, és etil-acetáttal extraháltuk, Ezután az extraktumot egymás után vízzel és nátrium-klorld oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk.. Ezután az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot- szili Ragéi oszíopkromatográfiás eljárással tisztítottuk (hexán/efii-acetáz rendszerrel; , igy 3,23 g mennyiségben a cim szerinti vegyüietet kaptuk.
bí~bMR (400 MHz, CDCi3); δ (ppm) 3., §9 ís, 3H>, 7, 42-7,35 (m, óR) , 7,61-7,06 (m, 2H) , 7,75 (dd, 1H5 , 8,14 íd, lü) , 8,35 (d,
2.0 1H) .
17. referenciapélda
3- <2-Klórfenxl) - 5~hidroximetil~l~£<snil~l, 2-dihidropiridxn~2-on, (17) képleté vegyüiet.
mg, a 3. referancíapelda szerint 3~brőm-5-metoxíkarbonil25 -1-fenil-i,2-dihidropírídín-2-onböl és 2-kiörfeniibórsavböi előállított 3 - < 2 ~ k 1 o r t e n i 1; - 5 ~me t o x 1 ka r b » n i I -1 - í e n i 1 -1,2 - d í h 1 d r ο ρ i ridin-2-ont feloldottunk 20 ml. toluolban. --75eG hőmérsékletre hűtöttük, majd oseppenkent hozzáadtunk 0,1. mi diízobutii-aiuminiüm-hiáridet (1,5 M. tetrahidrofurános óidéként; . Miközben
-7S”ü-röl szobahőmérsékletre melegítettük, az elegyet egy éjszakán át kevertük. Ezután 1M sósavat adtunk hozzá, majd kevertük. Az elegyet vizes nátrlum-hidrogen-karbonát oldattal semlegesítettük, majd etil-acefáftal extraháltuk. Ezután az extraktumot egymás; -után viszel és nátrium-kierid oldattai mostuk., és vizmen35 tes magnézium-szulfáton szárítottuk. Ezután az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot sziiikagél oszíopkromatográfíás ed.járá.sse.1 tisztítottuk (hexán/eti1-aoefát rendszerrel?, igy 12 mg mennyiségben a cím szerinti vegyüietet kaptuk.
tf
00&37~θ305/Κ·7ΰΛί>
- 73 dí-HMk (400 ΜΗ5, CÜCÍy; 8 (ppm) 4,48 (s, 2H) , 7,28-7,29 (m, 3H), 7,37-7,51 {», 8H).
ESI-tömeg; 312 (tf'+H) 18. refersnciapeidu
S 3-Metoxikaxboníl-S- (2-piridil) ~í~fenil~t,2“dihidxopixídin~2~on, (18) képletű vegyület
4,5 g, 2-hidroxiníkotinssvbol ismert eljárással előállított metíi-5-brőra-2-'hídrcxini,kotinátot és 4,7 g fsnilfcórsavat feloldottunk 2ÖÖ ml tét ra hídról uránban.. Az elegyhet hozzáadtunk 705 mg réz-acetátot és 1 ®1 piri.dint, majd szobahőmérsékleten 3 éjszakán át kevertük levegöáramban. A reakcióelegyhez vizes -ammónia-oldatot adtunk, és az oldatot kloformmai extraháltuk. A szerves fázist nátrium-kiori.d oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk.. Az: oldószert elpárologtattuk, és a
IS szilárd anyagként kapott maradékot dietii-éferrel mostuk, igy 3,59 g mennyiségben S-bróm-S-metoxikarbonii-i-fsnii-l, 2-d.íhidropiridén-2-ont kaptunk fehér kristályok formájában. A termékből. 3,2 g-ot feloldottunk léö ml dimet il. formami dban és ehhez hozzáadtunk 7,7 g trí-N-butíI-(2-píridilí-önt ÍCA3 szám: 59020-10-9] és 240 mg tét rákászt rí fenilfoszfin -palládiumot, majd I0ű''C hőmérsékleten .3 órán át nitrogénatmoszféra alatt kevertük. Szobahőmérsékletre való hűtés után a reakcióelegyet vízbe öntöttük, és etil-acetáttaí extraháltuk. Ezután az extraktumot egymás után vízzel és nátrium-kioríd oldattal mostuk, vízmentes magnézium25 -szulfáton szárítottuk, majd NH szílikagélen és sziiíkagáien keresztül szűrtük. Ezután a szőrietek bepároltuk, és a kapott csapadékot éterrel és hexánnal isostuk, és szárítottuk, igy 1,59 g mennyiségben a eim szerinti vegyületet kaptuk.
3H-NMR (400 MHz, CDCljj ; d (ppm) 3,95 (s, 3H) , 7,22 (ddd,
IH), 7,42-7,54 (ra, 5H) , 7,62 (öt, IH) , 7,70 (td, IH) , 3, 52 (d,
IH), 8,58 (ddd, ÍH), 8,85 (d, 18).
19. referenciapélda
3- (2-Cianofeni. 1) -5-nifcro-I-féni.l-l, 2-dihidropixidin-2-on, (19) képletű vegyület (19a) 5-Kxfcro-l-feni.1-1,2-dxhxdrop.xr.xdí.n-2-on
5,97 g óira szerinti vegyületet állítottunk elő a 14a referencispsidában ismertetett eljárással 5 g 2-hidroxi~5-nitropirIdi.nból k 11 ndu 1 va .
100 03 7 - 9 00 5 / Κΐ./ tűs 'ŰtT/GBWCSSSO :H-NMR (400 MHz, CD€1S); δ íppm} 6,67 (d, IH) , 7,39-7,43 (m, 2H) , 7,53-7,59 (m, ))H) , 8,13 (dd, 16), 8,68 (dd, IH) .
(19b> 3~Brám~5~nítro~Í~feniX~X, 2-dxhxdropiridin-2-on
4,72 g ólra szerinti vegyületet állítottunk elő a (láb) rsfe5 remeiapé Idában. ismertetett sijárássai 5,93 g 5-ni tres-1 -fenil-1,2~díhí dropirídín-2-oribói kiindulva .
(400 MHz, CDC13) ; δ ippms 7,38-7,42 (ra, 2H) , 7,54-7,58 (ra, 3H) , 8,59-8,53 (m, ÍH) , 8,66-8,68 (m., IH) .
(ISc) 5-Nitro~3~ {2-cianofénil) -1-fenil-l,2-díhídropíridin~2~
-on
758 mg cira szerinti vegyületet. állítottunk elő a 3. refarénciapéldában ismertetett előállítási eljárással 3 g 3™br6ra~5~ -nitro- l-fenil-l, 2-dí.h.idropi rídin-2 -ónból kiindulva.
űH-NME (4 00 MHZ, CDCiO ; δ (ppm) 7,47-7,63 (m, 7Hs , 7,66 (át, 35 12), 7,80 (ddd, l.H), 3,38 (d, 1.2) , 8,78 (d, 10.) .
20. rsfersnclapéIda
5~&mino~3~ (2-bi.anofenil) -l-fenxl~l ,2-dxhxdropixidin-2-on, (20) képletű vegyulet
414 mg cím szerinti vegyületet állítottunk elő a 15. refe20 rened.apáidéban ismertetett eljárással 708 mg S~n.it.ro-~3- (2••cianofen.il) -1-feni1-1,2-dibidropírídin-2-onból kiindulva.
!·Η-ΝΜΕ (400 MHZ, CDCi;d ; S (ppm) 6,99 (d, IH) , 7,39-7,49 (m, 7H), 7,60 (dt, IH), 7,73 (d, 1K) , 7,75 (d, IH) .
1. példa
3~ (2-Cíanofenil) -5- (2-nifcrofenil) -1-fenil-l ,2-dihidropiridin-2-on
100 mg 5-bróm™3~ (2 - -cíanofenil) -1-fenii-l, 2-dihidropiridin-2~ -ont, 60 mg 2-nítrofenilbórsavat és 130 g céziuja-karbonátot szuszpendáltunk 10 ml dimetíiiormamidban, majd hozzáadtunk 20 rag jű tstrakísztrifenilfoazfín-palládiumot, és az elegyet 120nC hőmérsékleten nitrogénatmoszfér a alatt 4 órán át kevertük. Hagytuk lehűlni, majd a reakcióelegyet vízbe öntöttük, az elegyet etii-acetáttai extrahál. tűk, az extraktumot vízmentes magnézium··szulfáton szárítottuk, az oldószert vákuumban elpároicgtattuk, 35 és a maradékot szilikagél oszlopkromatográfiás eljárással tisztítottuk (hexán/stii-acetát rendszerrel) , így 35 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk.
106637-6383/ST/h2s lH~»R (480 MHz, CbCid; 5 (ppm} 7,40-7,80 (m, 14H), 7,97 (cd, ÍR) .
2. példa
5- (2-Aminofenil)-3- (2-cianofenil) -l~fenxl-l, 2-dxhxdropi.rx5 din-2-on g 3- (2-Cianofenii) -5— (2-nitrofeníI} -1-feni 1-1,2-dihidropir iáin- 2 -ont feloldottunk 15 ml etíI-acetátban, hozzáadtunk 5 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumot {víztartalmú anyag) és az elegyet szobahőmérsékleten hidrogéngáz atmoszférában 15
IQ nercig kevertük. A katalizátort kiszűrtük, és az oldószert vákuumban elpárologtattuk, Így 20 mg mennyiségben a óim szerinti vegyül etet kaptuk.
'R-RMR (4öö MHz, CuCIg; S (ppm) 3, SS (széles s, 2 H) , 6, ? 6
idd, ÍR), 6,80 (át, IH) , 7,14 •cd, IH) , 7,17 (dt, IH), 7,41-7,55
(m, OH), 7,59 (d, IH) , 7,62 (dt, 1H) ,· 7,74-7,82 :m, 2R), 7,88
íd. IH) .
3. példa
3- (2~Cianofenil) -5- {2~mefeí Isaulfonilaminofen.il) -l-'fenil-l, 2-dihi dropiridin~2 ~on mg S- (2-am.inofenil} -3- (2-oúanc fen.il;· -1-íen.í 1-1,2-dihiöropi r idín-2-o.nt feloldottunk 10 mi dimetiiíormamidban, majd hozzáadtunk 0,05 ml trietil-amint és 3 csepp metánszulfoniI-klcrídot, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertük.. A reakcióeiegyhez etr1-acetátot adtunk, és az elegyet vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mosuk, az oldószert vákuumban elpárologtattuk, és a maradékot sziíikagél esziopkromatográfiás eljárás-
sál tisztítottuk ( h e x á n / e t í 1 - ace tát rendszerben), így 5 mg
mennyiségben a cíis szerinti vegyületet kaptuk.
Ób-RMR (400 MH2, CDdl-b ; S· (ppm) 2, 19 is, 3H), 6,88-6, 9 5 (m.
IH;, 7,08-7,15 (m, IH), 7,38-7,55 (m, 8R) , 7,61 (db, ÍR), 7, f; 9 —
-7,7 6 (m, 3H), 7,Sí (d, ÍR), 7,92-7,97 (m, IH).
4. példa
3~ (2~Klőr-3-piridil) -5- C2~pirid.il} -1-fenil-l,2-dihidropiridin~2 ~on
200 mg, a 6. reierenciapéldában ismertetett eljárással előállított 3~jbd-5~(2-piridii)-1-fenii-i,2-dihidropiridin-2-ont, 130 mg 2~kiér~3--pirldii~bórsavai ás 250 mg cézium-karbonátot szuszpendáitunk 10 ml dametid. formamicban, hozzáadtunk 40 mg ♦ ♦
190S3?-938S/KT/L2s tetrskisztrifenilzoszfin-paiiádiumot, és az elegyet loídC hőmérsékleten nitrogéna.tmosrfé.ra· alatt 3 órán át kevertük. Hagytuk lehűlni, majd a reakcióeiegyet vízbe öntöttük, az elegyet etil-acetáttal extraháltak, az extraktumot vízmentes magnázium3 -szulfáton szárítottuk, sz oldószert vákuumban elpárologtattuk, és a maradékot szílikagél oszlop kromatográfiás el járással tisztítottuk (hexán/etii-acetát rendszerrel;, így 143 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptak.
:íö-dMR (400 MHz, CDCiy ; 8 (ppm) 7,20-7,24 (m, IH) , 7,31 (dd, 30 IH), 7,44-7,59 d··, 6Ή) , 7,75 (dt, ΪΗ) , 7,91 (dd, IH) , 3,25 (d,
IH), 8,33 (d, IH), 8,41 (dd, IH), 8,59-9,62 (m, IH; .
3- (S-Cianorsnil) -5- (2-piridil) -2-nefeoxipiridin, (21) képletű vegyület
0,15 g teirakisztrí fenílfoszfin-pailádiuinot hozzáadtunk 0,50 g 5-(2-piridil)-3^bróm-2-iaetoxipiriáia, 0,42 g 2-(2-cíanefenil) -1,3,2-dioxahorinát, 0,92 g cézium-karbonát 20 isi dimetilformamid kevert oldatához, és az elegyet 140°C hőmérsékleten nitrogénatrzoszféra alatt 5 órán át kevertük. Hagytuk szó20 bahömársékletre hűlni, etii-acetátot adtunk hozza, az elagyet viszel és telített nátrium-klorid oldattal mostuk, és magnézium-szaifáton szárítottuk. Az oldószert vákuumban elpárologtattuk, és a maradékot szílikagél oszlopkromato-gráf.iás eljárással tisztítottuk ! etil-aoetát ás hexán 1:3 arányú ©legyével}, így 0,36 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk halványsárga porként .
(CDC.L·, 400 MHZ) ; δ (ppm) 4,03 PH, s), 7,24-7,28 (l.H, m), 7,46-7,51 (IH, ddd), 7,57 (18, dd) , 7,65-7,63 (IH, ddd),
7,72-7,82 :3H, m) , 8,31 (ÍH, d) , 8,66-8,69 (IH, ad, 5,93 (ÍH,
d) .
6. példa
3- (2-Cian.ofenil) -5- (2-piridil) -2 (1.H) -paridon
0,1 ml klórtrimetilszí lant hozzáadtunk .0,20 g 3-(2-cíanofenil)-5-(2-piridil.) ~2-r«etoxípi.r lóin és 9,12 g nátrium33 -jodid 10 ml acefconitr11lei készült szuszpenziózához, és az szegyet .szobahőmérsékleten 3 órán át kevertük. Az eiegyhez telített nátrluiíi-hídrogén-karbonát oldatot adtunk, majd etil-acetáttal extraháltak. Az etii-scetátos fázist vízzel és teiitett nátrium-
100637-9385/577/2:5
-klorid oldattal mostuk,· és- magnéxium-esulfáton szárítottuk. Az oldószert vákuumban elpárologtattuk, és a maradékot szílikagél oszlopkromatográfsás eljárással tisztítottuk (etil-aoetát -és hexán 1:1 arányú elegyével), igy 0,11 g mennyiségben a cím szerinti vegyűletet kaptuk halványsárga porként.
:H~NKR (DMSO-dí, 400 ; δ (ppm) 7,26-7,30 jlH, ddd) , 7,55-7,60 31/ ddd), 7,66 (IH, dd) , 7,74-7,79 (Ifi, ddd) , 7,80-7,66 (18, ddd}, 7,89-7,94 (20, mj, 6,28 (IH, d;, 8,37 (IH, d>, 8,56-8,59' í IH, mj .
7. példa
3- (2-Ciano-feni.l)-I-fienil-S- (2-pirídil) -1 ,2~dihidropirid:xn-2-on
0,11 g 3-(2-cian.ofedl)-5-í 2-pÍrídí 1}-2 (16)-pí rídon, 0,12 g fenilhőrsav, 0,1 g réz-ecetét és 0,3 mi trietii-amin 10 ml .metiién-kloriddai készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. Hozzáadtunk 5 ml tömény vizes ammóniáddátót, 10 ml vizet és 40 ml efcil-acetátot, és a szerves fázist elkülönítettük, vízzel és telített nátríum-klorid oldattál mostuk, és magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert vákuumban elpárologtattuk, és a maradékot szílikagél osslopkromatográfiás eljárással tisztítottuk (etii-acetát és hexán. 1:2 aránya elegyével), igy 0,06 g mennyiségben a cím szerinti vegyűletet kaptuk halványsárga porként.
3Í-NMR (idSG-dö, 400 MHz; ; S (ppm) 7,29-7,33 (XH, mi, 7,48-7,63 (6H, m) , 7,71-7,75 (IH, dd), 7,76-7,88 (2h, m), 7,92-7,95 (IH, m) , 8,01 (IH, dl , 8,48 (18, d; , 8,54 (IH, d) , 8,53-8,61 (IH, m) .
S. példa
3- (2-'Cxano-fenil> -S- .<2-p.ir.id.il} -1- <3~nifcro£enil} ~l/2~d.ihidro~ piridin-2—on
A dm szerinti vegyűletet a 7, példában ismertetett módon állítottuk elő.
3í~NMR /400 MHz, uDCi3) ; S (ppm) 7,24-7,28 (m, Ifi), 7,43 (dt, Ifi), 7,63-7,81 (m, 6n) , 7,35-7,58 Or, Ifi; , 8,31-8,37 (m, 3H) ,
6,45 (t, lü) , 8,60-8,63 ím. Ifi).
9. példa
3-(2~Cíanofenil)~5~(2-piridil}~1~(3-aminofeníl) ~1,2-dihidrop í ridin-2-on « * V *♦ * **
100637-9385/Kf/LKs
133 mg vasport és 342 mg axtssónium-klsridor hozzáadtunk 317 xtg 3- (2-cianofen.il)-5- í2-pitid 11;-1- (3-nitrofe-níl) -1,2-dihi.dropirídin-2-on 10 ml propánéi és 5 ml viz elagyévei készült oldatához, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forral5 tűk. A reakcióelegyet bepótoltuk, etil-aeetát és viz között megosztásnak vetettük alá, a szerves fázist vízzel mostuk, -szárítottuk és bepótoltuk, és a maradékot szilikagéi oszlopkromatográf.íás eljárással tisztítottuk (atil-scstát/hexán rendszerrel) , igy 235 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk halló ványsárga szilárd axxyagként.
’H-NMR (400 MHz, ÜDÜid; S (ppmj 3,84 (s, 2H) , 6, 75 (dd, IH) ,
6,82-6,87 (at, 2H) , 7,20 (dd, IH), 7,26-7,30 (m, IH) , 7,45 (td, Ifi), 7,53-7,65 (xs, 230, 7,72-7,80 im, 32-, 8,29 (s, 2H) , 8,56-8,61 (xtp IH) .
10 . példa
3- (2-Cianofeníl) ~S~ (2-piridil) -1~ (3-ma ti lazul fonal ami, nafénil}-1,2~dxhidropíridin-2-on
0,2 ml trietiI-amint hozzáadtunk 31 mg 3-(2-cianofenii)-5-(2-piridil)-1-(3-aminpfs.nil) -1,-2-díhidropirÍdin-2-on 2 mi
1 etrahídrofuránnal készült oldatához, és hozzácsepegtettünk 0,1 ml metánszolfonsuv-kloridot jeges hűtés közben, és az elegyet 18 percig kevertük. Ehhez hozzáadtunk 2 mi 22 nátrium-rd-droxid oldatot, az elegyet szobahőmérsékleten. 5 percen át kevertük, és etil-acetáf ás viz között megosztásnak vetettük alá, a szerves fázist vízzel mosfc.uk, szárítottuk, bepároltuk, ás a maradékot szilikagéi osslopkromstográiiás eljárással tisztítottuk (etil-acetát/hexón rendszerrel), így 33 mg mennyiségben. a cím szerinti vegyületet kaptuk halványsárga amorf anyagként.
IH-hMR 400 MHz, CDÜidX S (ppm) 2,93 (s, 30), 4,1 )0-4,09 (m
IH) f- { / 7,31 (m, 53), 7,36 (t, 13), 7,43 (t, IH) , 7,4 6 (dd
IH) , 7 r 61 (dt, in), 7,65 (td, IH), 7,73-7,78 (m, 3H) , 8,27 (d
18} , 8,31 (d, IH), 8,59-8 ,61 ( xn, 16) .
11, példa
3- (2-Cianofenil} ---5- (2--piridil> -l-<3-metilaminofenxl} -1,2-di35 hxdropiridxn-2-on
1 mg paraformaldehidet és 119 mg triacetoxi-nátrium-bórhidridet hozzáadtunk 50 mg 3-Í2-ciaxxofenil)-5- (2-piridil )-I~ - (3-aKíiixofexzi 1} -1,2-öibibropí rídin-2-on 3 ml eceteavvai készült * « « X
100637- 8 383 /S7 Lka oldatához, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. Ehhez vizes rát ihum-hidrogén-karbonét oldatot adtunk, az elegyet etil-ecet:áttai extraháltak, a szerves fázist vízzel mostuk, szárítottuk és bepároltuk, és a maradékot szilikagél oszlopkromatográf lás eljárással tisztítottuk (etii-aoetát/hezán rendszerrel), igy II mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk halványsárga szilárd anyagként.
:6~hMR (400 EiBz, CDCis) .; S (ppm) 2,00 is, Oh), 7,1 14 (m,
10; , 7,21 (dód. 183 , 7,35 (t, IH},. 7,44-7,49 (m. 2H), 7,59 (d,
IH) , / ., 6 6; (td, IH) , 7,70-7,77 (m, 4H) , 8,25 (d, IH), 8,51 (s,
IH) , 8,58- 8,61 :m, IH ) .
12. példa
3- (2- Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-<3~di®ötil&minö£snil) ~1,2-dihídropiridin-2-on mg paraformaldehidet és 119' mg triacetoxi-nétrrum-bőrhidridet hozzáadtunk 50 mg 3-(2-cíanofeníi)~5~(2-pirldíl)~1~ (3-aminotenii}--1,2-dihídropiridln-2-on 3 ml ecet-savval készült oldatához, majd .szobahőmérsékleten 6 órán át kevertük. Ehhez hozzáadtunk további ál mg paraíormaldehidet és 113 mg triacetoxí-nátrium-bórhidridet, az elegyet egy éjszakán át kevertük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adtunk hozzá, az elegyet etil-acetáttai extraháltuk, a szerves fázist vízzel mostuk, szárítottuk és bepároituk, és a maradékot szilikagél osziopkromatográfiás eljárással tisztítottuk (etil-acetát/hexán rendszerrel), így 38 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk halványsárga amorf anyagként, ‘H.-NMR (400 MHz, Cikll,}.; δ (ppm.} 2,99 is, 6H) , 6, /./-6,60 (m, 3K-), 7,18-7,21 (m, 13} , 7,32-7,3? (m, IH) , 7,44 (t, ÍR), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,71-7,83 (m, 3H) , 8,32 (s, 2R) , 8,53-3,60 (m, hl .
13. példa
3-(2-Cíanofenf1)-5-(2-piridil)-1-[3~(5-mstoximetiI-2-oxarolídinon-3-íl) -f enii] -1,2-dÍh.idrcspiridin-2-on
0,01 mi glicldll-metil-étert ás 22 mg magnézium-perjodátot hozzáadtunk 38 mg 3-(2-cianofenil}-5-(2-piridil)-1-(3-aminofenii)™1,2-dihidropírídín-2~on 6 ml acetonítzliléi készült oldatához, majd szobahőmérsékleten kevertük, 2 óra elteltével hozzáadtunk további 0,01 mi glieidil-melii-étart és 22 mg magné♦ * « X
X » uh 63 7 - 9 385/82/ I, üs
- ?:S zium-perjodátofc, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertük,· majd '50’t hőmérsékleten még egy érén. át kevertük, A reakcióelegyet etil-ac-etát és víz kötött megosztásnak vetettük alá, a szerves fázist vízzel mostuk, szárítottuk és bepároltuk, a maradékot 6 ml tétrahrdrofuránban oldottuk, hotráadtunk 32 mg karbcnil-diímídazolt, é.s az elegyet visszafoiyató hűtő alkalmazásával forraltuk 2: őrén ét. Bzt etii-acetát és víz között megosztottuk, a szerves fázist vízzel mostuk, szárítottuk,, bepótoltuk, és a maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás
-elírással tisztítottuk (etil-acetát/hezán rendszerrel), Így 21 mg mennyiségben, a cím szerinti vegyüietet kaptuk halványsárga szilárd anyagként.
t 3-dMR (400 MHz, COCI3 j; δ (ppm) ) i, 43 (s, 3H) , 3, 64 (dd, 2H)
3, 97 (dd, IH) > 4,09 ít, IH) , 9,77 (ddd, IH) , '7,22 (ddd. ÍH;
7,29 (ddd, IH) , 7,46 (td, 18) ,· 7,53 (t, IH), 7,53-7,79 (m, 7H)
8, 30 (d, ÍH ), 8, 31 (d , IH) , 8, 58-8,61 (m, IH).
14. példa
3- (2-Cxa»ofe«il) -5- <2-pixidil> -1- (3-metoxikarfoonilfenil) -1, £-dihidropir idi.n.-2-on
A óim szerinti vegyüietet a 7. példában ismertetett módon állítottuk elő.
:H~HMR (400 MHz, CDCip ; δ (ppm) 3,34 (s, 3H) , 7,23 (ddd,
IS), 7,4? (fed, IS), 7,59-7,63 (m, 48), 7,73-7,80 (m, 38), 7,88-7,91 (m, 2H), 8,31 íd, 18) , 3,32 (d, IH) , 8,53-3,61 (m, l.H) .
3 15 . példa
3- (2-Cianofeni.l) -5- (2-piridil) ~1~ (3-metilaminokarfoonilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-on mg 3- (2-oízinetenll) -5- (2-píridxl)-1- { 3-metoxikarboniife.nil)'-1,2-dihidropí ridin-2-on.t hozzáadtunk 6 ml 40%-os, metanol30 íal készült metíi-amin oldathoz, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át. kevertük. A reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, Így 10 mg mennyiségben a cím szerinti vegyüietet kaptuk halványsárga szilárd anyagként.
;.K-dÍMR (400 kHz, CDOid; δ (ppm) 3,00 (d, 38), 6,01 (széles
3, 185, 7,23 (ddd, IH) , 7,47 (td, 12), 7,58-7,68 (m, 4H), 7,73-7,80' (m, 38), 7,88-7,91 (m, 2H) , 8,31 (d, IH) , 8,32 íd, In) ,
8,53-3,61 (m, IH).
0 δ 37 -030 0/827 bbs
IS. példa
3-(S-Ciano-S-piridil)-S-<2~piridil>-l-£enil~I,2-díhídropiridin-2-on (í előállítási útvonal)
28:1 rag 3- (2-kibr-3-plridilj -5-(2-piri.diI) -1-fenil-l, Z’-dihidr.opiridin-2-ont feloldottunk 20 ml dlmetilformamidban, hozzáadtunk 170 isg réz-cranídot, és as elegyet 130°C hőjuéreskle-ten 10 étán át kevertük. A reakeióelegyet szobahőmérsékletre bűtöttük, vizes aramóniaoidatot és étiI-aoetátot adtunk hozzá, a szerves fázist megosztottuk, vízzel mostuk, és vízmentes magnézium--szulfáton szárítottuk, a szári tóanyagot kiszűrtük, a szöríetet vákuumban bepároltuk, és a maradékot szilikagél oszlopkromatográfiás eljárással tisztítottuk (hezán/etii-eoetát rendszerrel), igy 120 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk szinte15 len amorf anyagként.
(2 előállítási útvonal)
2,9 g, a 0. referencispéidában ismertetett eljárással előállított 3-terem-5- (z-piridil) -1-fenii-I,2~di hí terepi ridín-2-o-n te feloldottunk 200 mi xiioibsn, hozzáadtunk 5 mi hisz (te.riteut.il20 -ón;-te. és 400 mg tetrakísztrifenilfosz fin-pai.ládiumot, és az elegyet 14G°€ hőmérsékleten 2 órán át kevertük. Hozzáadtunk 3,2 g 3-brőm~2~oianepirld.ínt és 100 mg tét rs kiszór if enii fos zf in-palládiumot, és az elegyet 140<:C hőmérsékleten 2 órán át kevertük. 1,0 g tetrakisztrifeniifőszfin-pailádiumot és 800 mg réz25 -jodidot négy részre osztottunk és óránként adtuk hozzá az elegyhez, majd hozzáadtunk 2: g 3~bröm-2-cíanopir idlnt, és az elegyet 140°C hőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. A reakcióelegyet szobahőmersékietre bűtöttük, vizet és etil-acetárot adtunk hozzá, a szerves fázist megosztottuk, vízzel mostuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, a szárítóséért kiszűrtük, a szűrletet vákuumban bepároltuk, és a maradékot szilikagél oá ziopkromatográfiás élj árassal tisztitettük (hexán/éti i-asétát rendszerrel;, igy 1,8 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet kaptuk szintében amorf anyagként, fe-NMR báöO MHz, CDCrp ; 5 (ppmj 2,24 (ddd, 1H1 , 7,42-5,57 (m, 5H) , 7,63 (d, ÍH; , 7, 68 (td, IH) , 0,22 (dd, IH? , 8,37 (dd, 1HÍ, 8,48 (d, ΙΗ), 8,59-6,ni (m, 1H>, 8,69 (dd, IH) ,
SS1-tömeg; 351 (d' t 5] i ö Ο 637-33 33/677L/s é?S 5t*2
17. példa
3- (2-Klórfenil) -5- {2-pirxdxl} ~1~ H-metoxífení!) ~1,2~díh,idro~ píridin-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. példában ismertetett módon
állítottuk elő.
H-hKH <400 MH'Z, CdCib ; 8 Cppm} 3,84 íz, 3H) , 6,98-7, 03 lm,
2B) , 7,1$ (dód, IH), 7,28-7,33 {», 2HŰ, 7,40-7,46 (ra, 2H) , 7,4 6-
-7,51 (m, 2B), 7,53-7,57 (m, IH) , 7,72 (ddd, IH) , 8,12 íd, 1H; ,
8,29 <d, IH) , 8,57-8,61 (m, IH) .
18. példa
3- {2-KlőrfeniI) -5- (2-piridil) -1- <4-hxdroxi.fen.il) -X,2-díhídropxrxdxrt-2-on
40 rag 3- (2:-kiőr feni 1) -5- (2~piridii) -1- ( 4-metoxifenii.) -1,2~dihidropiridixx-2-o-nt. feloldottunk 5 ml 488-es hidrogén15 -bromídban. és 1 órán át visssafolyatő hűtő alkalmai zás óval forraltuk, A reakcióeiegyet hagytuk szobahőmérsékletre hűlni, majd: telített vizes nácriam-h.tdrogén-karbonát oldattal hígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk, A szerves fázist vízzel mostuk, és vízmentes megnézium-szulfáton szárítottuk. A szárítószert lese szűrtük, és a szűrletet vákuumban bepároltuk, és szilíkagél őszlopkromatográfiás eljárással tisztítottuk (hexán/étii-acetát rendszerrel), igy 292 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk.
;'H-NMR «4 00 MHz, C0C íz); δ (ppm) 6,67-6,7 3 (m, 2H), 7,12-7,18
(m. 2H), 7,19-7,24 (m. 1B) , 7,30-7,33 (m, 23) , 7,47-7,53 (m,
2H) , 7,56 (d, IH), 7,70 (s, l.ü) , 7,73 (ddd. IH) , 8,18 (d, IH),
8,26 Cd, 1K), 8,57-8,62 (m, XH) .
X 9. példa
3- (2-Kiórfenil) -S~ (2-Pírídil) ~X~ (4~dimetilaminoet©xx£enxl) 30 -X,2~dxhxdropxridin~2~on mg 3-{2-kIőr.feniI)-5- (2-plridil)-1-(4-hidroxifeni 1)-1,2-dihidropiridin-2—ont és 57 mg H,R~dimetilaminoetíi-kloridot .feloldottunk 2 ml dimsti 1 formaraidban, 6ö°C hőmérsékleten hozzáadtunk 55 mg kálium-karbonátot/ es az elegyet egy éjszakán át kevertük. A reakcióeiegyet vízzel higigottuk és etil-acetáttal extraháituk. A szerves fázist telített nátrium-kloríd oldattal mostuk, es vízmentes magnézium-szüliáton szárítottuk. A szárítószert kiszűrtük, a szőriedet vákuumban bepároltuk, és NH sziliV X «· kagél oszlopkromatcgráf lés eljárással tisztítottuk (hexán/etil. -acetát rendszerrel; , így 27 isg mennyiségben a cim szerinti ve g y ül s t e t ke p-1 u k.
:H~H«R (400 MHt, CDCLp ; S {ppm; 2,55 (s, OH.) , 2,76 (t, 27}
5 4,11 (t, 2; 7} , 6,95-7,05 ím, 2Ή), 7,19 (ddd, IH) , 7,26-7,34 (m
28;, 7,37·· 1,45 úr, 27) , 7,45-7,51 (íg, 28;, 7, 55 (d, ;.H), 7,7.
(ddd, IH) , 8,12 Cd, IH; , 8,28 (d, IH) , 8,57-8,81 (m, IH) .
20. példa
3— t2-Cxanofenxl> -5- (2-piridill —1- (3~£ormíXfenii> -1,2-dxhxdí. ö rapiridd.n-2-on
A cím szerinti vegyületet 7. példában ismertetett módon állítottuk ele.
1 H-NMR <4 00 MHz, CDCid ; ö (ppm) 7,24 (ddd, Ifi) , 7,84 (ddd, ÍR), 7,63 (d, IH), 7,66 {ddd, IH), 7,72 idd, 1K) , 7,75-7,82 (m,
38), 7,84-7,88 (m, IH;, 8,00 (ddd, ÍR), 8,05-8,08 (®, IH), 8,32 (d, ÍR), 3,35 {d, ÍR), 8,53-8,62 (m, ÍR; , 10,08 (s, IH) .
21. példa
3- C2~Ciano£enxl) -5- <2'-pxrxdxl)· -1- (3—hxdxoxiaetiXféaxl} -1,2- dihidrop í r.id.to - 2 -on
585 mg 3- {2~ciafiofen.il )-5-{2-piridí 1 ) -1-(3-forrni1feni1}.-1, 2-áihidroplridin-2-ont feloldottunk. 20 ml metanolbán, jeges hűtés közben hozzáadtunk. 260 mg nátriura-bórhidr.idet, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. A reakcióelegyet etil-acetáttai hígítottuk, telített nátrium-klorid oldattal, mos25 luk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. A szárító— szert leszűrtük, és a szűrletet vákuumban bepároltuk, és RH szilikagél -oszlopkromatográf i.ás eljárással tisztítottuk {etil-acetáttai). A. kapott nyers kristályokat etil-acetát és dietil-éter eíegyéből átkriatályosítettük, így 320 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk.
). H-NMR {400 MHz, ÜMSO-d«; ; ö (ppm). 4,60 íd. 28) , 5, 37 (t, IH) ,
'“,2 9- 7,33 ím, ÍR}, 7,42-7,47 f®, 2H) , 7,48- 7,5.5 (m., 2H) , 7,59
{ddd , ÍR) , 7,73 (dd, IH), 7,75 (dd, 13}, 7, 83 (ddd, IH) , 7,34
(dd, IH) , 8,01 (d, IH), 8,43 (d, 17}, 8,52 (d, IH), 8,57 - 8,5 1
(ni, ÍR) .
22. példa
3- (2~Ciano£enil) -5- (2-pírídíl) ~1~ (3-cxanoasstilf.ení.i} -I,2-dx~
R±droparidin~2~orí ie0637-3385/kT/t2s v ♦ «««y »·» * » «.« .v * >
¢. ♦ x >**·. -#* mg 3-i2-cia»ofenil)-5-(2~piridii)-1~(3-bidroxifeniI)~1,2-dihidropiridln~2-ont feloldottunk 2' ml tetrahirirofuránban, majd jogos hűtés közben hozzáadtunk 50 ui triet.il-amint és 20 μ metánszulronil-kiori.dot, és az eiegyet szobahőmérsekléten 3 órán át kevertük. A reakeióelegyet. vizes nátrium-hldrogén-karbonát oldattal hígítottuk, és etil-aeetáttal extraháituk, és az extraktumot vízmentes magnézium-szuifáton szárítottuk. A szárítószert leszűrtük, a szűrletet vákuumban bepároltuk, a kapott maradókot 1 mi dimetíl-szulfoxidban feloldottuk, hozzáadtunk 5 mg
1G nátrlom-cinnidob, és az eiegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertük. A reakeióelegyet etil-acetáttai hígítottuk, vizes nátrium-hídrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klórid oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. A szárítószert leszűrtük, a szűrietet vákuumban betároltuk, és a kall port nyers kristályokat etii-acetát, dietii-éter és hexán elegyéből áktristályosítottuk, Így 12 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapruk.
(400 MHz, CDC13) ; δ (ppm): 5,85 (s, 2H5 , 7,21-7,25 (m, ÍH), 7,41-7,81 íra, 10H), 8,29-8,32 (m, 2H) , 8,59-8,62 (m, IS).
Az alábbi vegyi:leteket a fenti 22. példában ismertetett módon állítottuk elő..
23, példa
3~ (2-Ciano£ení 1> -5- (2~Píridrl> -I- (3-aceéxiajainojaséil£enil) -1,2-dihidropírídxn.-2-on
'> Λ hb-hMű (439 MHz, CDCi,} ; δ (ppm) 2,34 (a , 3í.i) 4 , 4 / — 4 , 82 (ΪΚ,
28) , /, 2 2 (ddd, 1.8), 7,37-7,53 (m, 5H) , 7,51 (d, IS) , 7,65 (ddd,
1.8) , 7,72- 7,81 (m, 38), 8,28 (d, IB) , 8,31 (d, IH), 8,59-8,52
(m. IS) ,
24. példa
3-<2~'Cia«o£enil) -5- (2-piridil) -1- {3-»«fcils«ul£onílaaino~ saetilfenil) -1,2-dxhidrcspxridxn~2~on
3H~MMR (403 MHz, CűCi3: ; δ (ppm) 2,91 (s, 3.8}, 4,36 <d, 2H) ,
5,0 0-5,06 (m, íü), 7,22 (ddd. 1K5 , 7,43-7,49 (ra, 3K) , 7, 50· -7,55
(m, 211) , 8,28-8,31 7,51 {ddő, IH) , 7,1 (m, 2H} , 6,60^ (ddd, '. (4 (ddd, ÍH (H) . ), 7,73-7,7 9 (m, 3H5 ,
25, példa
3~ (2-Cxanofsn.il) -5- (2-pirxdiI) -1- (3-acetoxímstilfsniI) -1,2-dihidropiridin-2-on «ί : COS 37 ·· 9 3 85 /K7?3 7,3 s mg 3- (2-cianofení1) -5- (2~piridí Π -1- (3-hidroxi fen.il) -1,2--dihidropiridin-2-on--hoz hozzáadtunk 1 ml ecetsavanhidridet és 1 ml piridint, és az elegyet szcbahősaérsékieten 1 éjszakán, át kavartuk. A reakcióéi egyet vákuumban bepereltük, és NH sziiikagél kromatográfiás eljárással tisztítottuk (h-exán/efcíl-acetát rendszerrel), így 30 me mennyiségben a cím szerinti vegyüietet kaptuk .
lH~W (400 MHz, CDCIí); S Sppra) 2,13 (s, 3H: , 5,18 {s, 2H) , 7,2.3 (ddd, IH) , 7,44-7,56 (m, SH) , 7, 60-7, 67 (m, 2H.) , 7,73-7,81 (m, 3H), 8, 30-8,33 (m, 2H), 8,59-8,62 fm., IH) .
26. példa
3-(2-Cianofeníi)-5-(2-piridil)-1-(4-mefciltiofenil)-1,2-díhidropiridin-2~on
A cim szerinti vegyüietet a 7. példában ismertetett módon állítottuk elő.
O-b-NMR (400 MHz, CDCip ; S (ppm: 2,53 is, 3H) , 7,21-7,24 (m, IH) , 7,36-8,79 (m, 10H) , 8,28-8,32 (m, 2H: , 8,59-8,61 (ts, IH) .
27. példa
3- (2-Cíanofenil) -5- (2-piridil)-1- (4-mafciiszuifonilfenil) -1,2-dihidropirIdán-2-on
500 mg 70%-os m-klőrperfcsnzossavat apránként, 2 óra leforgása alatt Hozzáadtunk 50 mg 3-(z-ciancfenii) -5-(2~píridil)-1-(4-merlltlofení 1) -1,2-dihidropiridin-2-on 4 ml metilén-kloriddai készült oldatához, majd jeges hűtés kézben kevertük. Telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adtunk hozzá, és az -elegye t etil-acetát és viz között megosztottuk, a szerves fázist vízzel mostuk, szárítottuk ás bépároifcuk, és a maradékot sziiikagél eszíepkrematográfiás eljárással tisztítottuk (etil-ecetét/hexán rendszerrel), így 5 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületek kaptuk sárag szilárd anyagként.
!H-NMR (400 MHz, CDC1;;) ; S (ppm) 3,11 (s, 3H) , 7,24-7,28 (m, IH) , 7,50 (dt, IH), 7,61-7,82 (m, ?H), 3,20 (d, 2H) , 8,30-8,33 (ja, 20) , 8,60-8,63 (ra, in) ,
28. példa
3- <2-Cxánofenil) -5- {2~farmilfc.iöfén~3-il} -1-fenil-l, 2-dxhi.dropir idin-2-on
A cím szerinti vegyüietet az 1. példában ismertetett eljárással állítottuk elő.
).00637-(:365/101/ide
< »*4^ *; *♦».. \z
Gí?ö 2/055¾ 2
H-hMH (400 MHf, CDCK); § (ppm) 7,29 (d, IH) , 7,42-7,57 (m, 62} , 7,65 (dt, IH) , 7,71 (d, IH) , 7,77-7, 82 im, 3H ) , 7,SS (d, IH), 1(5,10 (s, IH) .
29. példa
3- {2~Cianofeníl}-5- (2~di©tilasa-inoffietiléi-o-fén~3~il| -l-fenil—1,2~dihldropiridin-2-Qn mg 3- (2-cianofeni.I) -5- (2-fomlitiofén-3-i.I) ~l~fend. 1-1,2-di.hi,droprridin-2-onf 0,1 ml, tetrahidrofuránnal készült 2M dietü-amin oldat és 0,1 ml ecetsav 2 ml tetrahidrofuránizal ké10 szült oldatát szobahőmérsékleten 15: percig kevertük, hozzáadtunk 20 mg nátriüiii-triaoetoxibörhidridet, és az elegyet még 3 órán át kevertük. Hozzáadtunk 2M vizes nátrium-hidroxid oldatot, maid az «•legyet etii-aeetáttal extraháltak, és a szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mostuk, és magnézium15 -szulfáton szárítottuk. Az oldószert vákuumban elpárologtattuk, és a maradékot NH szillkagél osziopkromatográfiás eljárással tisztítottuk, igy 15 mg mennyőségben a cím szerinti vegyületet kaptuk fehér porként.
<400 MHz, CDCig ; Ó (ppm) 1,33 (t, 69), 2,99-3,20 (m,
4H) , 4,57 (d, 2H), 7,07 íd, In) , 7,40-7,58 (m, 8K) , 7,60-7,67 (m, 29), 7,77 (d, IH), 7,37 (d, IH).
3- {2-Cianofenil) -5- (2-hddxoximetiltiofén-3-iI) -1-fenil-l ,2~dihídropiridin~2~on mg nátr i.um-triacetoxibőrhidrióet hozzáadtunk 10 mg 3--(2-oíanofení1) -5- (2~íormi1tíofén-3-i 1) -1-feni1-1,2-di hidropi,ridin-2-on. 2 ml tetrahidrofuránnal készített -oldatéhas, és az -legyet 1 órán át kevertük, 106-os vizes nátrium-karbonát oldatot adtunk hozzá, és az elegyet etii-aeetáttal extraháltak, és a szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mostuk, és magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert vákuumban elpárologtattuk, és a maradékot NH sziiikagéi osziopkroraatográf íás: eljárással tisztítottuk, így 8 m mennyiségben a cím szerinti vegyuietet kaptuk fehér porként.
;Ή~ΝΜ0. Í400 MHz, CDCis) ; 8 (ppíR) 4,86 (s, 2H ), 7,11 (d, IH) ,
7,3 3 (d, ín), 7,42-7,54 (m, 6H.) , 7,60-7,65 (m, 111), 7,7 5 (d,
IH) , 7,66-7,7 9 írni, IH) , 7,31-7,64 (m, lük, 7,91 (d, IH) .
MS ( ESI ) : 3 8 5 ÍMH’) « 4
100637 --áüS'i/Ki'/üüs
- SS 31. példa
3- (2-Cianofenii) ~5~ (2-piridiX) -i-bena.il-1, 2~áihidropir±din~ -2-on mg 3-(2-cia.nofen.il)-5-(2.-pir idii}-2 (IH)-piridont., 36 mg 5 benzol-alkoholt -és 33 m.g trifeniifos-zf int feloldottunk 2 ml tetrabidrofuránban, hozzáadtunk 147 ieg 40%-os, toiuolizti készült dietíiazo-dikarboxilátot jeges hűtés közben, és sz elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertük. A. reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, és szilikagél osziopkromatográfiás eljárással tisz10 titottuk ·hexán/etii-acetát rendszerrel), igy 12 mg mennyiségben a cim szerinti vegyületet kaptuk.
hH-NMR (400 MHz, CőCid ; δ (ppm) 5,3 3 (s, 2H) , 7,18 (ddd,
IH), 7,31-7,40 (m, 3H), 7,42-7,48 (m, 53.) , 7,53 (dd, IH) , 7,64
(ddd, IH) , 7,63- -7,-79 (m, 3H), 8,18 (d, IH) , 8,30 íd, IH), 8,56-
-8,60 (m, IH) .
32, példa
3- (2-Cianofenil) -S~ (2-piridil} -X- (3-piridiI) -1,2-dihidropiridin~2~on o, 39 g 3-brém-o- (2-piridil) -z- (3-pÍtídíl) -1,2'~dihid£opiri~ din-2-ont feloldottunk 200 ml dirnetíiformamidban, majd hozzáadtunk 6,42 g cézium-karbonátot, 3,63 g 2-(2 ’-elanofenii) -1, 3,2--dicxabcríánt és 343 mg tetrakisztrifenizfoszfin-palládiumot, és az elegyet 12Ö*C hőmérsékleten 1 órán át kevertük, A reakcióeiegyst szobahőmérsékletre hűtöttük, vizet és éti 1-aeebár.ofc adtunk hozzá, a szerves fázist megosztottuk, viszel mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, a szári.toszert leszűrtük, a szőrzetet vákuumban bepároltuk, és a maradékot szilikagél osz1 opkromatográf iás éljárás:saz tisz:trfcofctuk (h e xá n / e t i i -- a o e t á t rendszerrel), igy 4,3 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet kaptak szintéiért amorf anyagként, '3-OMR (400 MHz, CűCld; S (ppm) 7,22-7,26 (m, IH) , 7,46-7,52 (m, 2H) , 7,62 (dt, IH) , 7,66 (fcd, IH) , 7,74-7,81 (m, 3H) , 7,3?
(ddd, IH) , 8,32 (s, 2H) , 3,61 (ddd, 1K) , 3,72 (dd, IH.} , 8,80-8,81 (m, 1.H) .
ESI-tömeg; 351 (áh + ríj Az alábbi vegyüieteket az 1. példában ismertért eljárással álIrtottuk elő.
33. példa » »
Ο 0637-338 5 / ET./ s.&
• 86
031T/GíÍ0270554 2
3~ <2“Pi:ridil) -5- (2-cianodenil) ~l-fení.1-1, S-dibi-dx-opiri-din-S-on XH-NMR H00 MHz, DMSO~dg) ; δ (ppm) 7,35-7,40 ;1H, ml , 7,49-7,64 (SH, m) , 7,77-7,81 (2H, m.) , 7,86 ;1H, dl), 7,36 (IH, d) ,
8,32 (IH, d) , 8,51 (IH, d) , 8, 86-5,71 (2K, m) .
34. példa
3- (2-Cianofanll) -5- (3-pxrxdxI) -l~£enxl~l,2-dihidröpiridin-2~on
H-MM5 (400 MHz, CHCld ; p (ppm) 7,38 (dd, 18} , 7,45-7,58 (m, 6H) , 7,65 (ddd, XH) , 7,72 (d, IH) , 7, 77-7,88 ón, 3H) , 7,94 íd, IH) , 8,60 (dd, IH), 8,78 (d, ÍRJ.
ö 35 . példa
3- (2-Cxanofenil) ~5~ {4~piridil> -1-fenil-l ,2”dl3iidropiridin-2-on :íK-HMR (400 MHz, CDC1/} ; S (ppm) 7,44 (dd, 2H) , 7,46-7, 58 ím, 6H), 7,66 (ddd, IH), 7,81 (dd, 2H), 7,84 (d, IH) , 3,01 (d, IH) , 8,66 (dd, 2H) .
36. példa
3~ (2-Cianofenil) -5- (2~cxancfsnil) -l-fenil-l ,,2~dxhxdropxrx~ din-2-on
Hí-NMR (400 MHz, CDClg; S (ppm) 7,26-7,59 (m, 7H> , 7,62-7,72 (m, OH), 7,76-7,80 (m, 2K) ·, 7,82-7,34 ím, IH) , 7,36-7,38 (m,
2H) .
ESI-tömeg; 374 (ΗΓ·;·Η0 .
37. példa
3,5-D1fenil-1~(2-pirxdxl),2~dxhxdrapirxdin~2~on 'H-EMH (400 MHz, HMSO-dp ; 3 (ppm) 7,36-7,40 Í3H, ml, 7,412S -7,47 ;4H, rfi), 7,62-7,56 (2H, m) , 7,74-7,78 <211, m) , 7,84-7,30 (2H, m), 7,93-3, 01 (IH, m) , 8,11 (IH, d) , 8,61-3, 63 (IH, m) .
33. pé lda
3-Penil~5- (2-cianofeniI) ~1~ (2~piridxl> ~1, £-dxhídropirxdxn-2-an ^H-HMR (400 MHz, OMSO-dgl ; δ (ppm) 7, 34-7, 40 (22, m) , 7,4030 -7, 50 (3H, m) , 7,53 (2Η, dd) , 7, 67 UH, dt) , 7,75-7,81 (2H, m) ,
7,83 (IH, d) , 7,88 QH, dt), 8,02 (IH, d) , 8,15 (IH, d) , 8,59-3,62 (IH, m) .
39. példa
3- (2-CianofeniX) ~5~£<snil~l~ (2-pxridiI) ~1,2~dxhldropxrxdin~2~on :iH-HÍ4R (400 MHz, OMSO-d&) ; 6 Íppítd 7,83-7,40 (2H, m.) , 7,41-7,50 (3H, m) , 7, 54-7,50 (2H, sv) , 7,65 (IH, dt), '3,75 (IH, dd) , > 3 5 ΐ KT ΐ i'.lR, dt) , 7,96 (ÍR, d) , 8,03 (IH, ά) , '8,23 ;Β, d), 8,00-8,64 (IH, it)
40. példa
3- (2~Cianofen.il) -5- (2-cianofenil) -1-(2-piridil) -1,2-dihidro~ píridin-2-on b-i-RMR (400 MHz, OMSO-dg) ; δ (ppm) 7,36-7,40 (IH, mi, 7,45-7,53 (OH, m), 7,61-7,66 (1H, m) , 7,66-7,71 (2H, m) , 7,75-7,80(3H, mi, 7,86-7,91 (OH, m) , 8,05-8,09 (ül, ír) , 8,34 (IH, d) ,
8,59-8,62 (ÍR, m)..
41. példa
3- (2~Ciaaofan.il) -1,5-difeniX-l ,2-dihidropiridin~2-on *Ώ~\ϊλίη MÍLÍ'V rs.···· 7 ν . & ·*? ’.>>_ ’7 '.>’· íve, 1 W. \ 7 / 1 ... ~ — .λα.! ·7λΛ1λ\ >pro ··.·' Vu.txZ. / -w-viij/ w \ χ?£.>Γ'.: / .· / -.:. ' e .· 7..«.? ,· 7 > '•íj. / χ (m, 1ÖH) , 7,63 (td, ÍR), 7,69 (d, !H) , 7,77-7,82 (m, 2H), 7,98 io, í-P!
ESI-tömeg; 34 9 [M t H
42. példa
3- (2-Cíanofenil) -S- (2-metoxifenil) -1-fenil-l, 2-dihidroplri'
5a; , t, 9o~ /, 0 4
d.in-2-on (H-NMR (4 00 MHz, CDCij.); δ (ppm) 3,8 3 3H) , 7,29-7,54 ;;··, 7H5 , 7,58-7,64 (m, ÍR — /, .> ν íra, z — .· , i, 9.V yd, iH) 43. példa
3- (2-Clanofenil) -5- (3, á-dxsaetoaiféníl) -í-fenil-1,2~dihidro~ mai/w-on ‘fí-NMR (4 00 MHz, Ci3C.lv) ; S (ppm) 3,9) 5,82 (d, IH) , /,00-/,02 tm, ,í.R) , t, 04
3H) , 3,04 (s, 3-K), ’í Μ > 1 cl 0--7 A C;
·»***/? 1 t · v · '«· - \ *!λ>·
6H), 7,60-/,68 <m,
7,97 (d, 1H5„
44. példa
3- (2-Cianofenil) -S- <tiofén-3~íX)~X~fenil~X , 2-dÍhidropiridin-2-00
•H-HMR (400 MHz, CDCI7; ; δ (pp®> 7,24 idd, IH) , 7,35 íddx
.-:.B / , 7,41 ) (dd, la), 7,43-7,56 Rt, OH) 7 n 7 í' <7 f·' 'i 7 ' ·' .f Z 7 ;;Üí
1Η i , 7,76-7 ,81 (m, 2H) , 7, 96 (d, IH) .
5. példa
3- (2-Ci-an-ofenil.) -S~ (2-fIuorfenil) -í-fanil-l, 2-dihidxopi.rxdin-2-on * ·:» « * ·» » *
100037- 9335/67/7,03 ’:·m'.m/Odé;3/05(942
- 88 XH-NMR (400 MHz, CDCig ; Ö (ppm) 7,36 (ddd, IH) , 7,23 (dt,
IH) , 7,29-7, 36 (m, ÍR) , 7,42-7,54 ím, 6H) , 7,60-7,67 (m, 2H),
7,74-7,83 (m, 3H) , 7,32 (dd, IH) .
46. példa
3- (2-Cianofanxl) -5- (tio£én-2-il) -1-fenil-l ,2-dihidropirld.in-2-on %-NMR (400 MHz, CDCil ; ö (ppm) 7,07 (dd, 38), 7,37 (dd,
IH), 7,25-7,28 ím, 3.8), 7,43-7,56 ím, 68; , 7,64 (dt, 58), 7,72 (d, 3H) , 7,74-7,80 (m, 28), 7,93 (d, IH) .
47. példa
3- {2~Cxana£enil> ~5~£énil~l~ {3~plrid.il) -1,2-dihidroplriöin~2~ön
3η-νμη (400 MHz, OMSO-dk) ; δ (ppm) 7,32- 7,39 ( 5 H, ra) ,» 7,4 3-
-7,47 (28, ra) , 7,52-7,65 (2.8, ra) , 7,73-7,80 (48, ra) , 7, 94 (5H,
d) , 8,06-8· , 11 ! )5H, m) , 8,20 (38, d) , .8,25 (Ui, d) , 8, 68 (IH,
3 dd), 8,63 (58, d).
48. példa
3~ (2”Cian©féRÍl) -5- (3-furil)·-!- (£erril) ~i ,2-dihidropiridin-2~-on.
XR-NMR (400 MHz, CDCi;i5 ; δ (ppi:·) 6,55 (dd, 58), 7,42-7,56 (ra, 7.8), 7,58 (d, 38) , 7,60-7,67 (ra, 28), 7,74-7,79 (rtp 2H) , 7,82 (d, IH) ,
9. példa
3- <2“Ci.ano£«nil.} -S- í2-~£ur±l) -l-fenll-l, 2~dihidropirídin~2~on !H-NMR (400 MHz, CDCI3) ; ö (ppm) 7,12-7,24 (ra, 28), 7,42-7,55 (ra, 6H) , 7,50-7,05 (ra, 38), 7,66 íd, IH), 7,74-7,77 (m, 2H) .
50. példa
3- (2-Cianofenil} -5- (2,4-dxxR©fcoxipiximxdx.n-5-il} -l-£enxl~l ,2-dihidropiridin-2-on
5H-NMR (400 MHz, 0.3715,) δ (ppm) 4,03 (3 , 3H) , 4,07 (s, 36) ,
7,42-7,57 (ra, 58), 7 60-7,70 (ra, 38), 7,7 5-· 7,80 ím, 28), 7,86
3 ;,·> íd, IH), 8,29 is, 58) •
51. példa
3- (2-Cxanofenxl) -5- (3-raatoxipiridln-S-il)- -1-fenil-l,2-dihid~ ropiridin~2~on :iH-NMR (400 MHz, CdC5;f); 6 (ppm) 3,92 is, 38) , 7,30-7, 34 ím, 35 38), 7.44-7,56 (ra, 68; , 7,65 (ddd, IH) , 7,72 (d, IH) , 7,77-7,84 (m, 2H) , 7,95 (d, IH), 8,28-8, 33 (m, 1.8), 8.36-8,40 ím, IH) 52. példa /00637-9385/81/08;;
.. ρ(. ο,,) 2
- 89 3- (,2-Cianofeníl) ~5·~ {2-Kkahöxifenil} -1- (3-piridi.l} -1,2-dihidropírídín-2-on.
:ίΗ-ΗΚΕ 7,03-7,08 (400 (ddd, MHz, CDCi;0 ; § (ppm} 3,89 (s, 36), 7,üí 28), 7,4 6-7,51 ( 3 íd, IH), ddd, IH),
In), 7,35-7,40: (m,
7,63-7, 7.2 (ti, 2; H), 7,7 2 (d, IHi, 7, 77-7, 80 idd, IH), 7,82-7,88
(m, IH) , ' /, 95 (d, IH) , 8,4 7-8/52 ( d, 1H> , 3,75-8,80 (m, 1H0 ,
8/96 (széles s, )?·;}.
53. példa
3-(S-Cíanofsnil} -5- (2-raefcoxí~5- (2-oianofenil) fenil] -X- {3~
-pirxdxl)-1,2-dihidropxrxdxn~2~on
;8-RMH (400 MHz, C0C1/ ; 8 (ppm) 3,97
7,41-7,50 }m, £Hy, 7 , 54-7,62 (m, 3H):, 7,6
-7,80 (χο- SH) , 8,03 (d, IH} , 8,32-3,38
ΙΟί , 8,93 (széles s, IHi .
54. példa
3- {2~Cianof en.il} -5- {3~metxl-pxridin~ 2-11} -X~fenxl~X ,2-dx3H) , 7,Í2 (d, IH), (ddd, ,2H) , 7,7 0IH}, 6,71-8,76 (m, hídropiridí n ~2- on 'H-RMR (400 MHz, COClx.) ; ö fppjsrt) 2, 56 (s, 3H) , 7, 42-7, 70 (is, 10H), 7,71-7,78 (m, 2H5, 7,89-7,93 Oz, IH) , 3, 46-8,54 (m, IH) .
Az alábbi vegyül-e beket a 4. példában ismertetett eljáráshoz hasonló ísódon állítottuk elő,
55. példa
3~ {2-Metoxífeníl} ~5~ {2~pí rídil) -X-fenii-X, 2-dihidropiridin~ ~2~on
r H-HMR (()MSO-ds, 400 MHz) ; 3 (ppm> 3, 7 6 (3 9, s} , 7,00 (IH,
Öt) , 7,09 (IH, d|, 7,25-7,40 (38, m) , 7,4 fe- 7, 60 (46, m.} , 7,76-
-7,84 (25, m) , 7,99 (IH, d) , 3,2 3 (18, di , 8,38 (IH, d; , 9,55-
-8,58 ÜH, mj .
56, példa
3- {2-Metoxifenil) -5~ {2-pxridxl} -1- {4-fXuorfenil) -1,2-dihidropi ridxn-2 -en JH~HMR (CDCI3, 400 MHz); <5 (ppm) 3,82 (3.6, s), 6,97-7,05 (2H, m), 7,16-7,23 /26, m/, 7,24-7,32 |1H, m) , 7,36 (IH, dt/, 7,44 (IH, dd), 7,50-7,66 (2H, m) , l, /4-/,90 (IH, mi, 8,0.2-8,08 (IH, mi, 8,18-8,45 }2H, m? , 8,58-8,64 Π.6, mi.
57. példa
3- (2-Klórfenil} -5- (2-pirxdxl) -l-fenil-l, 2-dihidropirxdi.n-2.~ors « *
190617-93667HT/L6S *”· PUr/GíUr? CHm>42
- 90 U-NMR (CDCis, 4Ö-G UHU; S (ppm) 6,76-6,81 (2H, ϊ3) , 6,86-6,91 UH, m) , 7,17-7,22 (2H, ír), 7,25-7,77; UK, m) , 7,61 UH, d),
7,78-7,86 ΠΒ, κι) , 8,11 UH, d) , 8,41 UH, szálas s) , 8,60-8,64 UH, m) .
58, példa
3- (2~Ma6oxik.arboni2fen.il) -5- (2-piridil) -l~fenxl~l, 2“dihidr©~ piridin-2 -on.
U-dMR íOMSO-dg, löd MHz); δ (ppmi 3,65 UH, s), 7,26-7,32 (ÍR, m) , 7,47-7, 71 UH, m) , 7,78-7,86 (2H, m) , 6,61-8,23 UH, •0 m) , 8,33 gH, d) , 8,82 (U, d; , 3,58-8,60 UH, m).
58. példa
3- (2~Metilasiinokarfeoni.lfoni2} -5- (2-plridiI) -l-fexsíl-l,2-d.i-
bidrop i r idi n-2-on
U-KMR (DMSO--Ú, 403 MHz) ; 8 (ppffi) 2,65 (38, d) , 7,26-7, .31
UH, a), 7,40-7,45 (ÍR, mi, 7,46-7,53 UH, mi, 7,53- -7,59 (29,
a5, 7,80-7,86 (ÍR, m) , 7,9 6 (ÍR, d), 8,0 6 · 8,12 (. 1H ,· m) , 3,22
(IH, d) , 8,37 (IH, áj, 3,57-8,60 UH, m) ,
60, példa
3-(2-ToXxXj -5-(2 -pi ridil > -1 -feni!-1,2 -dihidropiriöin-2-on
U-NMR (HMSO-dft, 400 MHz); & (ppm) 2,24 (3R, s) , 7,22-7,34
(4H, Kd, 7,47-7,60 (69, Ki), 7,78-7,84 (IH, m) , 7,99 UH, d) ,
8,21-8,24 U.H, m), 8,44-8,4? (IH, aj, 8,55-8,59 (Ili, m; .
61, példa
3-Fenxl-S- (2-piridil) -l-fanil-í,2-dihidropíridíxs-2-οη ’-H-NMR (öMSO-d.,;,, 406 MHz); 5 ippmj 7,28-7,32 (IH, a), 7,35--7.40 (IH, m), 7,41-7,47 (2H, m) , 7,49-7,54 UH, a), 7,56-7,60 UH, a), 7,76-7,86 UH, is), 8,02 (IH, dd) , 8,42 (IH, d) , 8,44 (1H, d) , 6,58-8,61 UH, m) .
62, példa
3- <2-2iridiXj -5- (2-piridil) -1-fenii-l, 2-dihidropíridin-2-on
HUUR (OMSO-zL, 4 00 MHz) ; δ (ppm) ?,29-7 , 40 UH, m), 7,50-
(5H , m) , 7,30- •7, 38 (2H, m) , 7, 99 UH, d). 8,50 (1H, d) ,
(IH, d) , 8,62-1 ;, 66 UH, aj, 8,70-8,74 UH, m) , 9,31 (ÍR,
d) .
63. példa
3- (3-Cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenii-l ,2-dihidrcpiridin~2-on *♦ *
106532-&365/Κΐ/62;;
H--MÍ4R (6)701,, 400 MHz) ; S (ρριζ) 7,24 (ddd., IH) , 7,4 6-7,66· (is, 89} , 7,78 (öd, IH: , 8, 10 í'dt, 19} , 8,16 (t, 19), 8,25 (d,
19), 8,31 (d, IH), 8,61-8,63 (m, IH) .
64. példa
3- (4-Cianofenil) -5~ (2-pixidil) -l-'fenxl-l, 2-dihidxopixidin-2—őri
Ol-HMR ÍCDCL·, 400 MHz); S (ppm) 7,22-7,26 (m, 19), 7,47-7,60 <m, 69), 7,70-7, 73 (m, 38), 7,05-7,98 (m, 29} , 8,26 (d, IH } ,
8,33 íd, IH), 8,63-8,63 (m, IH; .
SS, példa .10 3- (3~Klórfenil) -5~ (2~pixid.il) -l-íenil-l, 2-dihidxopixidin~2-on :B~8MR Í6DC1, 400 MHz); δ (ppm) 7,21-7,36 (ra, 38), 7,47-7,76 (reg 5H), 7,58-7,60 ím, IH) , 7,71-7,75 (m, 28), 7,84-7,87 (m,
19} , 8,23-8,26 (m, 28) , 8,60-8, 63 (m, 19).
ESI-tömeg; 359 (Μ* e H) .; 5 SS. példa
3~ (4-Klórfénil)-5- {2~piridil} -l-feail-l ,2-dihidropiridin~2-on 1H-9MR (CDCI.3, 400 MHz) ; δ (ppm) 7,22. (ddd, IH) , 7,37-7,41 (sp 29), 7,44-7,60 Ha, 59), 7,72-7,80 (is, 39), 8,12-8,16 (tn,
IH), 8,21-8,25 (m, 29}, 8,62 (ddd, IH) .
20: ESI-tömeg; 3 59 ilf * pj
67. példa
3- (3-Pixidil) -5- (2-piridil) -1-Seail-l,2-dihidropiridin~2~on ’H-NMR (CDCl-í, 400 M9z); δ (ppm) 7,22-7,52 íia, 19), 7,33-7,37 (m, 10), 7,45-7,57 Ha, 59}, 7,59-7,61 (m, ÍR) , 7, 56 ítd, IH) ,
3,24-8,27 (m, 2H), 8,30 (d, 19·, 8,59 (dd, IH? , 8,61-8,63 (m,
19) , 8,95-8,96 Ha, 18) .
ESI-tömeg; 326 (M* e 9)
SS, példa
3~ (2~&Bxnofcaxbonil.~3~piri.dil> ~5~ (2-piridil) -1-fenil-l ,2-d.i3 0 hídrop iridin-2-on ^H-NMR (COCls, 400 MHz); δ (ppis) 5,46 (széles s, IH) , 7,19 (ddd, 19) , 7,39-7,53 (m, 69} , 7, 55-7,53 (m, 19} , 7,58 (széles s, IH) , 7,71 (ddd, 19), 7,82 (dd, IH) , 8,08 (d, 19)1, 8,21 (d, 19},
8,57 (dd, IH), 8,59 (ddd, 18).
69. példa
3- (3-MefcoxrSanil) -5- (2~piridiX) -1 ~fsnil-i, 2-dihidrcpiridin-2-on * * * * * * * »** * * * < A Ο * A · v *· φ -» * ♦** ♦♦ !ö0dd35/r'T/LA * pj?/CSOlbOd42
- 92 :3-HMR (CDCK, 400 MHz); δ (ppm) 3,84 is, 35), 6,92 (ddd, ;XH) >. 7,20 (ddd. IB), 7,31-7,38 {>, 2») , 7,42 -7,55 (ra, 69) , 7,57~?,59 Ha, 15), 7,73 (id, Ifí) , 8,23 (d, IH) , 8,24 (d, IH) , 8,60 iddd, 19) .
ESI-töraeg; 353 [M* + H]d
70. példa
3- <4-Mefc.oxi£énil} -5- (2-piridii) -1-fenil-l, 2-di.hidropíri.din-2-on
;H-NMR (CDdlj, 400 MHz) ; δ (ppm) 3,85 is, 35) , 6, 94-6, 93 (ra.
29) , 7,20 iddd, 15), 7,42-' 7, 55 (ra, SH) , 7,5? -7,60 fia, IH) , 7,7 3
(td, IH), 7,77-7,31 (ra, 2) bd 8,13-8,20 ira, 25) , 8,59-3,20 (ra,
15) .
SS 2-tömeg; 355 [5Γ + Hl,
71. példa
3- (2-Fluorfenil) -5- (2-piridil) -1-fsnil-l ,2-dxhidropiridin~'2-on di-HMR (CDClj, 480 MHz); δ (ppm) 7,13-7,22 (ra, 35), 7,31-7,59 (ra, ?5) , 7,66 itd, 15) , 7,74 (td, IH) , 8,22 (dd, IH) , 8,29 id, XH), 8,58-8,60 (m, IH) .
72. példa
3-<3-PXuorfaniX) -5- (2-piridii) -X-fanXX~X ,2-dihidropiridin-2-on b-HMR (CDClj, 408 MHz); 3 (ppm) 7, 03-7,08 (ra, IH) , 7,21 (ddd, XH}·, 7,35-7,63 (ra, 98), 7,74 (td, IH) , 3,23 (d, IH) , 8,27 (d, IH), 8,59-8,62 (ra, 16) .
73. példa
5 3- (4-S*luorfanil} ~5~ (2-pirXdlX) ~X~feniX~l, 2-dXhidropXrldin.~2-on ;H-HMR (CDClj, 400 MHz); δ (ppm) 7,08-7,14 (ra, 26), 7,21 (ddd, IH), 7,44-7,66 Ha, 6H), 7,74 itd, IH) , 7,78-7,83 (ra, 29), 8,21 id, IH), 8,22 id, 19) 8,50-8,82 (ra, 23).
74. példa
3- (2-Klérfanil) ~S~ <2~piriáil} ~X~<3-mafcoxifenxl} -1,2-dihidropirXd.in-2-on
Hl-HMR (CDClj, 400 MHz) ϊ δ (ppm) 3,84 is, 36), 6,96-7,02 Ha,
IH), 7,04-7,11 (ra, 2H) , 7,17-7,23 (ra, 1K) , 7,26-7,34 lm, 25} ,
7,40 (dd, 15), 7,46-7,53 (ra, 26), 7,54-7,58 (ra, 16), 7,73 (ddd,
IH), 8,14 id, 19), 8,29 (d, IH), 8,57-8,62 (ra, 19).
75. példa liH)637-93:88/K'n/Ids
557, /95542
3- {2,4-Disetoxifen.il) -5~ (2-pirxdil) -1 -fen.il-Ί, 2-dxhx-dropiridxn~2~on
!O~ÖKR (050.0, 700 MHz); 3 ippm) 3,93 is, 60), 6, 9: 5 (d, IH) ,
7,13-7,2 3 On, Üi), 7,33 idd, 18), 7,41-7,57 ön, 60) , 7, 59-7, 60
ön, 10), 7,74 (td, 10), 8,19 id, IH), 8,22 07, ÍH; , 8, 60-8,62
fm, ÍH): ..
ESI-tömeg; 385 [M+ + HO 76. példa
3- (S-Fluor-S-pzrídíi) -5- (2- -pírídil)-l-feníl-X, 2-dihidropi-
ridin-2-on
Έ-ΗΜΕ -COCÜ, 400 MHz); S (ppm) 7,20-7,23 lm, 20) , 7,44-7,56
(m, 58) , 7,56--7, 60 (m, 10) , 7 ,75 it.d, 18), 8,13- -8,2.1 On, 1O) ,
8,2-δ íűdd, IH), 8,30 id, IH) , 8,34 it, Ül) , 8, 59-8,61 ing IH),
ESI-tömeg; 344 (M+ + KJ.
77. példa
3— (2-Ms-toxi-S-p.ir.idi2) -5- (2-piridil) -l-fenil-l, 2-dihidropirídin-2-on
51-OMR ÍCÖCÜ, 400 MOz) ; δ (ppm) 3, 98 is, 3H) , 6,80- (d, IH) , 7,22 (ddd, ÍH), 7,44-7,53 im, 00), 7,72-7,77 (m, 10), 8,15 idd,
IH) , 3,21 (s, 2H) , 8,50-8,52 On, IH) , 8,53-3, 62 íra, 1H) ,
OSl-tömeg; 3.56 (M' l Hí .
78. példa
3- <3-Ciano'~2~piridiX} -5- (2-pírídil) -1-fsnil-l ,2-dihidropiridxn-2-on
OR-HMR (DdOO-dg, 400 MHz) ; S (ppm) 7,30-7,34 iddd, IH) , 7,4:9-7,57 On, üi), 7,57-7,6.2 (m, 40), 7,62-7,66 idd, IH) , 7,82-7,8? iddd, 10), 8,02 id, 10), 8,39-8,43 idd, IH) , 8,59-3,62 On, 10), 8,63 fd, 18), 8,65 fd, 10), 3,94-8,98 ön, 10).
9. példa
3- <3-Ciano-2-piridil) -5—fenil-1- {3-pirídil} -1,2-dihidropiridin-2~on JH-HMR iödíSO-dg, 400 MHz): δ (ppm) 7,33-7,38 (m, 10), 7,44 fd, IH), 7,46 04, 10), 7,64 fd, 10), 7,65 fd, IH) , 7,72-7,76 (m, 28), 3,07-8,11 On, 10), 8,30 fd, 1:0), 8,34 íd, Üi), 6,42 idd, 85 10), 8,63-8,71 fm, IH),
Sö, példa
8,82-8,84 iís, IH) , 8,86-8,93 fm, ).H) .
!0063?-9935/H7/0.Ss •3k /GS στ/0-55 4;
3- (2-Flwor~3-piridil) -5- (2-piridil) -1- <3~atefcoxxf®nil.) -1,2-díhidropiridin-2-on
8-8X8 (CDCis, 400 kHz;; 6 (ppm) 3,05 (s, 30) , 6,99-7,10 (m, 38), 7,20-7,31 (m, 28) , 7,43-7,47 (m, 10) , 7,53 (d, 18· , 7,76 (ddd, 18), 3,18-8,23 (m, 10), 8,23-8,32 (m, 28), 8, 32-8, .37 (m, 18), 3,53-8,64 (m, ÍR).
81. példa
3- (2-Mefcoxi~3-piridil) -5- (2-piridil) -1-fenil-l, 2-dihidropi~ ridin-2-on
k-SMR (01X31·;, 400 MHz); 8 (ppm) 3,: 88 (s, 38), 6,96 (dd. 10) ,
7,13-7,22 (m, ÍR), 7,44-7,59 (m, 60), 7,74 (dt, 18), 7,90 (dd,
10), 8,17 (dd, 18), 3,25-3,28 (m, 28) , 3,53-8,61 (m, 18) .
82. példa
3-(S-Fluor-S-píridil)-5- (2-piridil)~i~(4~fluorfanii)-1,2~dx~ hidropíridín-2-on :R-RMR (CDCI3, 400 MHz); δ (ppm; 7,18-7,30 (m, 48), 7,46-7,52 (m, 28), 7,58 (d, IH), 7,76 (ddd, ÍR), 8,20-8,27 (m, 28), 8,29 (d, IH; , 3,31-8,35 (m, IS), 3,59-3,64 fm, ÍR).
83. példa
3- (2-Flu£sr-3-piridil) -5- (2-piridil) -1- (piriisidin-S-il) -1,2“dihidropiridin-2-on.
!'8-NMR (CDCI;,4ö0 MHz); 8 (ppm) 7,25-7,32 d.. 28), 7,61. (d,
IH), 7,79 (ddd, 18), 8,16-8,22 (m, 18), 3,24-8,27 (m, ÍR), 8,29 (d, ÍR), 3,34-3,3? (m, IH) , 8,61-8,64 (m, IH) , 9,01 (s, 20),
3,32 (s, 18).
84. példa
3-(2-Fluor-3-piridil)~5~(2-piridil)-1-(4~metilfciofenil)-1,2-dihxdropi ri din-2- on
HH-OMR (COCI;;, 400 MHz); 8 (ppm) 2,53 (s, 30), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,36-7,43 (m, 485, 7,57 (d, IH;, 7,75 (td, ÍR), 8,19-8,27 (m, 28), 8,28 (d, ÍR), 8,33 (t, ÍR), 8,59-8,6! (m, 18).
ESI-tömeg; 390 [K+ + 8]
85. példa
3- (2“Piridon-5~il) -5- (2-piridil) -i-fenil-1,2-dihidropiridin-2-on
X * ♦ * )00687-0385/tT/lAs
- 95 la-N8R (CDC1:5, 9 00 MHz); § (ppm) 6,6? (d,
IK), 7,45-7,59 ím, 68} , 7,75 (td, IH), 7,96 18), 8,26 (d, 1B) , 8,32 »>, US), 8,62 (m, 15}
ESI-tömeg; 5 42 (ΗΓ + 8] ,
SS. példa
3- {2~Fluor-3--piridi.l·} -5- (2-pxrxdxl) ~í~ {2-msfcoxi-5-pxrídil} -1,2~dihidropiridin~2 -on :'K~HME (CDCH, 400 MRz>; S (ppm.} 4,00 (s, 3H) ,
7,22-7,29 (m, 28) , 7,44-7,79 (ra, 58} , 8,20-8,24 —8,29 (ft, 18} , 8,33-8,36 (m, IH) , 8,61 (ddd, 18).
3-{2-Flnor-3-pxrxdxl}-S-rsnil-I-(3-piridií)-1 din-2-on
ÍOMSO-d;;, 900 MHz); δ (ppiü) 7,31-7,3?
-7,48 (m, 2H) , 7,52-7,66 (m, 2B) , 7,71-7,76 ím, (m, 18}, 8,16-8,28 {.írt, 4H) , 8,6-6--8,70 ím, IH) , íb; ,
88. példa
3-(2-Fluor-3-piridií)-5- (2-piridil)-1-{3-fluorfenil}-1,2-dihidropiridin-2-on ;H~8MR iCi)Cl>, 400MHz); δ (ppm) 7,17-7,33 (m, 58), 7,93-7,55 (κι, IH) , 7,56-7,61 (m, 28} , 7,76 (ddd,- US) , 8,20-8,27 (m, 28),
6,29 (d, IH), 8, 32-8,35 (m, 18} , 8,53-8,63 (m, 18} .
83. példa
3- {2~Diraefcílaiaín.o~3~piridil) -5- {2~piridxl} -l-fenil-l ,2-dihidropirid.in~2~on (CDCU, 400 MHz); ö (ppm) 1,70 (s, -6H} , 7,19 (ddd,
18). , 7,41-7,68 (m, 78), 7,71 (td, 18) , 7,82 (d, IH) , 8,38 (d,
IH), 8,21 (d, IH), 5,57 (dd, 18), 8,38-8,60 (m, 18) .
ESI-tömeg; 369 [M* * HJ .
A következő vegyüieteket 7. példában· Ismerteti eljárással állítottuk elő.
90. példa , 5~Di£enil~l~ '(2-piridil.) -1 ,£~dihidropiridin~2~on '8-888 (400 118 s, COCUj ; S {ppm.} 7,33-7,40 (38, ifi), 7,91-7,47 (48, m), 7,54 (28, dd) , 7,76 (28, dd), 7, 80-7,90 (28, m) , 7,99 (IH, ddd) , 6,11 (IH, dg , 8,61-8,69 (ÍH, m) .
18), 7,21-7,2 6- (m (dd, IH} , 8,14 (d
6,08 (dd, IH), (m, IH) , 8,27 ,2-dihxdropxri(m, 18), 7,4128), 8,06-8,10 8,80-8,32 (m.
063 7-3 385/971/5ts
- Sí>
{-*h’/£§o’27o5* 4 2
91. példa
3- (2-Cianofenil} -5- {2-p.iridil} ~1~ <4~fiuor£enil) -1,2-dih.i.dropi r idin .2 - on
H-NM8 (400 MHz, IM'M; S (ppm) 7,18-7,25 (m, MM, 7,44-7,55 5 (m, 35), 7,53-7,67 (m, 2H) , 7,72-7,51 (m, 3K) , 3,27-8,33 Mr,
MM , 8,58-8,63 /«. MM92. példa
3- (2~Cianofenil) ~5~ (2-piridiX) -X- (3-fXuorfaniX) ~1,2-dihidropir idin-2-on
9-RMR (4 00 MIM, CMC) 4; Ó (ppm) 7,1.5-7,25 M, 2R> , 7,28-7, 36 lm, MM, 7,44-7,54 (m, 23), 7,58-7,63 (m, 2H) , 7,72-7,82 (m,
3H) , 8,28-3,33 óm, 2H) , 8,57-8,63 lm, IH) ,
93. példa.
3- (S-Ciax'iofen.ii) -5- (2-pirid.il} -1- {4-cianofenii} -1,2-dihldro15 piridin-2-ο»
MI-NMR <400 MHz, COCM} 8 (ppm) 7,23-7,26 (m, MM, 7,49 idt, IH) , 7,61-7,86 lm, 9H) , 7,28-8,30 lm, 28), 8,60-8,62 (m, Mi).
94. pél da
3- (2-Cianofeni.l) -5- {2-piridii} ~í~(3-cianofenil} ~1,2-dihidro20 piridiii-2-οη
M-NMR (480MHz, CDCM) ; 3 (ppm) 7,23-7,26 ííc, Mi), 7,49 Idt, IH) , 7,61-7,39 (m, 9EM, 8,30 Is, 2H) , 8,60-8, 62 lm, IH) .
95. példa
3- {2-Cianofenxl} -5~ (2-piridil} -X~{4-metoxifenii) ~1,2-d.ihid2 5 xöpiridin-2-on ’-H-NMR <400 MHz, CDC1M ; δ (ppm) 3,86 is, 3H) , 7,02 {d, 2H) , 7,21 fddd, IH), 7,42-7,80 (m, 8H), 8,29 (d, IH), 8,31 (d, IH) , 8,58-8,60 (m, ÍR).
36. példa
3- (2-Cianofenll) -5- {2-piridil} -1- (3-sietoxlfanii} ~1,2-dihidropiridin-2-on ;.H-NMR (400 MHZ; CDC1M / δ (ppm) 3,85 ?s, 3H) , 6,95-7,03 (m,
IH), 7,06-7,10 lm, 2H) , 7,20-7,22 lm, 1.H) , 7,41-7,81 Rm, 7«),
8,31 (s, MM, 8,59-3,61 (m, Mí) .
. példa
3~3emil~5-{2-piridii}--X-(3-flnorfonii)-1,2~dihidropiridin-2~on.
«t ♦ φ « φ * * * * * φ < *· « «*« »»
10ö63Z-S535/Kl’/52s - 97 - **· ·>
:lH~NMR (400 MHz, ·... Ü;... Ϊ.5 í ; S (ppm} 7,15-7,24 (ra, 2H) , 7,26-7,33
(M, 23}, 7,34-7,40 iUU; líiL, 7,40-7 , 53 (ra, 3H; , 7, 57-7, 62 (ra,
ΙΗ;, 7,72-?, §2 {m, 5Η}, 8,30-8,23 (ra, 2Η), 8,59-8,03 {m, ΙΗ) .
98, példa
3-Feni.l-S- (2-piridil) -1- (4~fl«orfeail) -1,2-dihidropiridin-2~on :íH-NMR (400 MHz, CDCip ; S (ppsi) 7,18-7,24 (m, 3H) , 7,34-7,39 (ra, IH? , 7,40-7,45 (ra, 2Hs , 7,48-7,52 (ra, 283, 7,57-7,61 (ra,
IH) , 7,72-7,77 (ra, IH) , 7,77-7,82 (ra, 2H) , 8,19-8,23 (ra, 2.H) ,
8,59-8,62 (ra, ÍR).
99. példa
3- <2~Klér£enil) ~5~ (2~pirid.il) -1- (4-fluorfeni 1} -1,2-dihidropiridin-2-on 3-H-HMR (400 MHz, CDCl-M; δ (pora) 7,16-7,24 (ra, 3H) , 7,29-7,35 (ra, 2H) , 7,45-7,54 (ra, 4H) , 7,58 (tí, IH) , ?, 70-7,76 (ra, IH) ,
8,12 (d, IH ? , 8,28 (tí, IH) , 8,58-8,62 (ra, IH) .
100. példa
3-(2-Cianofenii)-5-(2~piridil)-1-(é-formilfenil)-1,2-dihídropiridin-2-on
5h-hmr (430 MHz, CDOlj) ; ó (ppm} 7,22-7,27 (ra, IH) , ' 5, 4 3
20 i'tídtí, IH; , 7,60-7,63 (ra, 2H? , 7, 72-7, 82 (ra, 8H! , 8,03-3,09 (ra,
2.H) » 3,29 íd, 15} , 3 ,33 íd, IH?, 8,53—3,62 (ra, IH; , 10, 10 (s,
IH) .
1Ö1. példa
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-forrailfenil) -1,2-dihidropiridia-2-on (400 MHz, COCI;;}δ (ρρζι) 7,20-7,25 (ra, IH) , 7,44-7,52 (ra, 2H) , 7,61-7,70 (ra, 3H? , 7,73-7,83 (ra, 4H) , 6,06 (dd, IH) ,
3,31 (tí, ÍR}, 8,36 (d, IH) , 8,57-8,63 (ra, IH), 10,35 (s, 15} .
102. példa
3-(2-Cianofenii)~S~(2—piridil)-1-(3-klórfenil) -1,2-dihidropirídin-2-on ral-MMR (430 MHz, CDC1P ; § (ρρη) 7,21-7,25 (ra, IH) , 7,43-7,50 '···, 4H} , 7,55-7,53 (ra, IH? , 7,53-7,68 (ra, 2H) , 7,73-7,81 (m,
30;, 8,27-8,30 (ra, 2H} , 8,55-3,62 (ra, IH).
103. példa
3- <2—Ciánodon!!) -5- (2-piridil) -1-(3-tőül) -1,2-dihidropiridin-2-on :u:;ö63?--98ö5/k'í7j,5s
X**» * *»$* X*
V X X * x »'. \ « »»> x .<· * * rCT/uRűT/Osa-H
- 98 'H-HMR (408 MHz, C DCi-p ; 8 (ppm) 2,43 is, 38), 7,20--7,23 (m, IH) , 7,26-7,33 (m, 3K) , 7,39-7,48 (ja, 2H) , 7,60-7,66 (m, 28),
7,72-7,81 ím, 38), 8,31 (s, 28), 8,58-6,61 (m, 18).
104. példa
3- (2-Cianofanil) -5- (2~pxrxdxl) -1- {3“trxfiuonaetilfenil} -1,2-dihidropi ridin-2 - őrt ;H~NMR (400 MHz, CDCK); 6 (ppm) 7,22-7,-25 (m, IH) , 7,47 (t, IH), 7,61-7,02 im, 9H) , 8,31 is, 28}, 8,59-8,62 (m, IH) .
105, példa
3- (S-Cíanofenil) -5- (S-piridil) -1~ (tiofén-3-il) -.1,2-dihidro~ piridin-2-on :í8~NMR (400 MHz, CDCl,;} ; S (ppm} 7,22-7,25 (m, 18), 7,37-7,49 (m, 38}, 7,59-7, 67 (m, 3H) , 7,74-7,80 (m, 38), 8,27 (d, 1.8} , 8,40 (d, 19}, 8,60-8,62 (ra, IH) .
106. példa
3- C2-Cianofan.il) -5- (2-piridil) -1- (3~furxl>~l ,2-dxhidropxrxdin-2-ors
ZH-dMR (400 MHz, CDCHd ; δ ipJKí-} 6, 6 3- 6,8 6 (m, ÍR), 7,19-7,26
(m, IH), 7 ,48 1ddd, 18}, 7,52 (dd, 1H) , 7 , 6 0 - 7,69 im, 2H), 7,78-
-7,82 im, 3H) , 8,21 (d, 18), 8,27 -6,30 im, 18} , 8,47 (d, 18),
8,61-8,65 im, 18} .
107. példa
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil}-1-(4-toliI) -1,2-dxhidropiridin-2-on (400 MHz, CDCl·,} ; S (ppm} 2,41 (s, 38), 7,18-7,22 im, ÍR), 7,30-7,4 6 (mg 5H), 7,59-7,65 (m, 28 } , 7, 71-7, 80 Cm, 38),
8,29 (d, 18), 8,31 {d, 18), 8,58-8,60 (m, 18).
108. példa
3- (2-Cianofenil) -5~ C'2-piridiI}-l- (4-triflnormat.ilfanil} -1,2-dihidropiridin-2-on •H--8MR (400 MHz, CDCib; 8 (ppm) 7,22-7,25 (m, IH) , 7,48 (td, 18), 7,61-7,82 (m, 98) , 8,30 (d, 1E) , 8,3-2 (d, IH) , 8,58-8,61 (m, IH) .
109. példa
3- {2~Cianofen.il} ~S~ (2-piridil} -1~ (2~metoxipiridin-5-iI) -1,2-dihidropír idin-2-on <5/ ♦·♦**
X- *
006 37 ~: 333 67 Κ Τ / '22
..
X .>*» -ί ** V <,
.. Χ«* 'ír'»·.
ν * * V <, ν ϊΛ*Τ / (59 /?*/ 0 :*3 9 2 'Η-ΕΚΕ (400 MHz, CDC1/; δ (ppm) 9,30 is, 32/ 6,88 íd, IH), 7,.23 (ddd, 12), 7,47 (td, IH} , 7,39-7,62 (m, 223, 7,65 (fd, XH) , 7,73-7,32 (m, 4K) , 8,28-8,31 (m, 32}, 8,60 <ddd, XH) .
ESI-tömeg; 38 5. RT e H].
110. példa
3~ (2-Cianofanil) -5- (2-pxrxdll) -1- (2-ci&no£emiI) -1,2-dí.hidro10
IS pl r Idirs - 2 ~ on
Ht-NMR (400 MHz, CDClj); 8 (ppm) 7,26-7,33 ?m, 2H), 7,52-7,53 (m, 2H) , 7,64-7,71 (m, 22), 7,72-7,85 (m, 38} , 8, 54 (d, XH) , 8,68-3, 72 r.. 12), 8,77 (d, XH) .
111. példa
3- <2~Clanö£<sniX} ~5- (2-plrldll) ~1~ Cplrlaildin-S-il-1,2~díhidropxridin-2-on (2-3242 (100 MHz, CDCXp; § íppra) 7,24-7,32 (m, 12), 7,48-7,54 0«, 12), 7,81-7,72 (m, 22), 7,73-7,83 (ra, 32), 5,31 (d, 12), 8,33 (d, 12} , 8,60-8,65 (m, 12), 9,0:4 (s, 22), 3,32 (s, IH) .
112. példa
3- (2-Cxanofenll) -5- (2-piridiI) -1- P-Cpirrolídln-X-Xl) -pxrldln-5-xl)-.1,2~dXhldröpiridin~2~on
'Ő-EEIR 04 3« 0 MHs, 6 OCX 3) ? S (ppm) ·*; t 01-2,07 / 42; , 3,49-3,52
(í«, 42), 6,44 (dd, 12), 7,21 (ddd. XH) , 7,85 (td, IH), 7,58-7,67
(m. 32} , 7,72 (dd, 12} , 7,76-7, 83 2i·, 2.2) , 8 ,23 (dd, IH), 8,28
(dd, 2H) , 8,59 (ddd, 125 .
ES X-t ömeg; 420 :(6T 0 2) .
113, példa
3- (2~Clanofenll) ~5~ (2-plrídll} -1- :[£- (4-foenzxlplperaain-X~ -11} -plrldlrs-S-lX] -1,2-dihidxopxrxdín~2-on
:iH-RMR (4 06 M2 s, 0X93.1.3) .; d (ppm) 2,57 (t. 925 , 3, 57 is, 22) ,
3, 63 (t, 425, 6 6 70 (d, 12), 7, 21 (ddd, IH) , 7,25 33 (IP, 5H) ,
7,45 (td, 12}, 7,58 (d, 12) , 7,63 (ód, 12), 7,63 (dd, 12) , 7,73
(dd, XH5, 7,75- -7,79 (m, 22} , 8,2) 6-8,29 (m, 3.2) , 8,53 -8,60 ; (m,
12} .
114, példa
3- (S-Clanoferíll) -5- (2-pírídxl} -X-<2“foen«iloxietoxlpi.ridin~5-11} —1,2dlhldroplrÁdln-2~©nÍ il-NMR (400 MHz, CDCL·?}; δ {ppm} 3, 84-3,87 (is, 2Ή) , 4,55-1,53 (m, 2H), 9,61 (s, 22), 6,93 (d, 12), 7,23 (ddd, 12), 7,23-7,90
30£ « ν ·*αΧ
Ϊ Ο 06 3 7 - 9 3© 9 / K? / L 5 s
- 100
FC? ‘ ?T/05542 (m, SH), 7,47 (td, IH; , 7,60 (d, IH), 7,65 (td, IH) , 7,74-7,82 Hm, 4H), 8,27 (d, IH) , 8,28 (d, IH) , 8,30 íd, IH) , 3,59-8,61 (m, 18) .
ESI-tömeg; 503 ΓΐΗ -t 8} ...
115. példa
3- (2~Cxanofenix) -5- {2-pxrxdil) -l-{3~benzxloxisietxlpxridxn-5-
~il)-1,2-dxhxdrppirxdxn-2-pn (ppm) 4,64 is. 2H) , 4,66 (s, 2H) ,
Hl-NMR (4 00 MHz, CDClp §
7,23-7,26 (m, IH) , 7 ,26-7,38 lm, 5H{, 7,4 8 (td. IH) , 7,61 (d,
IH), 7,68 (cd, IH), 7,74-7,81 (m, 3H), 7,7 5- 7, 98 (m. IH) , 8,29
(d, IH) , 8,32 (d, IH) , 8,61 i d , IH), 8,69 (d. IH) , 8,72 (d, IH) ...
Ε3Σ-tömeg; 4 71 (28 + .8) . 116. példa
3-{2-Cianofanxl)-5-(2-pxrxdxl>-1-(2-©fexltxopxrxdxn-5~xl)—1,2~dihidropiridin~2~on
iH-NMR (400 MHz, C DC15) ; ö (ppm) 1,41 ít, 3H) , 3,23 (q, 2.6} ,
7,23 (ddd. 10} , 7,2; ) (dd, IH) , 7,47 (td, IH), 7,60 (dt. IH) ,
7,66 (td, IH), - 1,72 idd, 1H) r 7,74-7,80 { m, 3H) , 8,28 (d, IH) ,
8,30 (ti, IH), 8,57 (dd, 18), 8,6ö (ddd, IH).
117. példa
3- (2-Cxanofenxl) -5- (2-pirxdxl) -1- (4-pxrxdxl) -1,2-dxhxdropxrxdxn-2-on.
öí-NMR (4 00 MHz, CDCl;;) ; δ (ppm) 7,23-7,2 6 (m, IH) , 7,4 9 (td,
1HJ , 7,55-7,57 im, 2(6, 7,61 (d, IH) , 7,67 í td. IH.) , 7,73-7,31
(m, 3H>, 8,29 (d, IH), 8,30 (d, IH) , 8,61 {ddd, In) , 3,82 (d,
IH) .
ESI-tömeg; 351 (28 e H] .
113. példa
3-(2-Cianofanil)-5-{2-pxrxdxl)-1-(3~mefcoxxpxrxdxn-5-xl)-1, 2~d.xbxdropxrxdxn-'2-on b-i-NMR {400 MHz, CDClj) ; 6 (pptB) 3,91 (s, 3H) , 7,22-7,27 (m, IH), 7,46-7,51 sm, 2K) , 7,60-7,64 (m, IH) , 7,66 (ddd, IH), 7,74-7.82 (m, 3Hí , 8,30 (d, IH) , 8,82 (d, IH) , 8,38 (d, IH) , 8,43 (d, IH) , 8,60-8,63 (m, IH) .
119. példa
3- {2-Cianofenxl> -.5- (2-piridil.) -1- (2-bidroxxstoxxpxrxdxn-S-11)-1,2-díhidropxrxáxn~£~on
X ♦ « » * * »♦*0 ** *** **» ** í Ö Ο 6 3 7 - 9 3 3 5 / 73 /Ida 8 OT / G B 0 2 / 0 5 5 4 2
- 10) Í400 HHz, CDCld ; S (ppm) 3,34 (szilét s, IH), 3,37-4,03 (m, 2H; , 9,51--4,54 (m, 2H) , 5,55 (d, IH) , 7,23 (dd, IH) ,
7,47 (td, IH) , 7, 0. idd, IH) , 7,65 (dd, IH? , 7,74-7,00 (m, 305 ,
7,84 (dd, 10}, 8,.27-8,30 (m, 30), 8,61 (ddd, Ifi) .
ESí-tömeg; 411 (θ' -;- Oj .
120. példa
3-(2-Cianofani.I}-5-(2-pxrxdxI)—-1-(2~kl©rpiridin~5-il)-1,2--dihidropxrxdxn~2-on
di-NMH. (4 00 HOc , CDC Ld ; δ (pp.c) 7,23-7,28 (m. IH) , 7, 47 -7,52
(κΐ, 29} , 7,61 (d, PH} , 7,67 (t, IH), 7,72-' ?, 81 (m, 30} , 7,95
(dd, IH), 8,28 (d. 10), 8,30 (d, 10), 8,59 (ó, 10) , 8, 61 (dt,
IH) .
ESI-fcömeg; 385 idd -t hí .
121. példa
1-3 3- (2-Gianofenxl)-5- (2-piridil> -1- [2- (á-metilpiperaxin-X-xl) -pxrxdxn~5~xX] ~.l,2~dxhxdropiridin~2-on
;H-NMR (400 MHz, CDCL·); S (ppm} 2,37 is, 30), 2,54 (t, 40),
3,66 (t, 4H;, 6,73 id, 10), 7,21 (ddd. 18}, 7,46 itd, 10), 7,59
id, 1.5} , 7,69 itd, IH), 7,70 (dd, 18}, 7, 72-7,79 (m, 30} , 8,2 7 -
-8,29 (m, 3H), 3,58· -8,60 (m, IH) ,
ESI-tömeg; 449 (M; + 01.
122. példa
3-(2-C ianofeniI} -5- (2-px rxdx 1)-1-(3-tere -bútIldiméfcx1szxlxloximefcilpxrxdin-5-il)-1,2-dxhxdropxridxn~2“On
O-dMH 6400 lóz, COCld ; S (ppm) 0, 13 (t, 60} , )3,95 (s, 90? , 4,85 is, 20) , 7,24 (dd, IH) , 7,45-7,31 (m, 70} , 7,88 (s, IH; ,
8,29 id, 10}, 8, 32 (d, IH) , 8,61 idd, IH) , 8,68 íd, 10.) ,
123. példa
3- (2-Cianofenil) -S- (2-pxxxdxl)-1- (2~£lucírpxr±dxn~S-x2) -1,2- dxhxdropxrxdxn-2-on (600 MKc, COCip ; § (ppm) 7,11 (dd, IH) , 7,25 (ddd,
IH), 7,42-7,84 (m, 60), 8,08 (ddd, IH) , 8,50 (t, 2H), 8,41 idd,
IH; , 8,61 (ddd, IH).
SSI-tömeg; 360 18Γ t H] .
124. példa
3-(2-Cianofanii)-5-(2-piridil)~1~(2-ebilpiridin-S-il)~1,2-dih idrop i r idin-2-on *·.♦.» X »»»♦ ** * * χ » *♦.*.' ** ♦ ♦ » » X * ♦' ♦ >χ ♦ ** >** «*
10 7637 -9 38 5 /97 /1,2;? - 102 - HOT/9602i '05 5 4 2
d-J-HMH. (4 00 MHz, C9Cl;0d δ (ppsi) 1,3 6 {t, 3.8 > , 2,31 (q. 28) ,
7,23 (m, IH) , 7,33 (d, 18), 7,47 (td, 18} , 7,60 (d, IH), 7, 65:
(td, IH}, 7,73-7,80 (rn, 38), 7,8 6: (ad, 18) , 8,30 (d, 18}, 8,31
(d, IH) , 8,60 íd, ÍH) , 6,68 (d, ÍH) .
ESI-tömeg; 379 (í 3 + H) ,
3.25. példa
3-Fenil~5- (2~pxrxdíl) -1- (X-cx&nofenxl} -1,2~dxhídropxridd.n.~2~on (DMSO-díf 400 MHz) ; δ {ppm} 7,24-7,54 (6H, U , 7,62-7,81 (4H, m) , 7,93 (1.8, dt) , 8,11 (IH, d) , 8,57 (IH, d) , 3,69-8,72 (16, m), 8,89-9,94 (IH, m) .
32δ. példa
3~ í2~Cxanofenil) -5- {2~pxrxdxl} -1- (2-metoxlfeniI) -1,2-d.i.hidropiridin~2~on
(OMSO-dí, 400 MHz); & (ppm} 3, 80 (3.8,· s} .· 7,12 UH,
15 t) , 7,24-7, 33 (28, m), 7,44 (ÍH, dd), 7,49 UH, dt), 7,59 UH,
dt ) , . 7/71 (ÍH, d), 7,75-7,86 (2H , sü , 7,90 -8,00 (29, m) , 8, 4 2
(ÍH, d) (8,47 (ÍH, d) , 8, 56-8:,60 (ÍH, m> .
A következő vegyüietekst 32. példában Ismertért eljárással állítottuk elő.
127, példa
3.-Peníl-5- (2-pxrldxl) -1- {3-pxrxdíl} -1,2-díhxdropi»idin—2-on
(4:00 MHz, 3 SCI, }; δ (pora) 7,2 8 (ddd, ÍH) , 7,36-7, 50 dt, 4H; ,
7,60 (td. 1H} , 7,75 (dd, 18), ?/) '6-7,30 (m, 26), 7,94 (ddd, 16} ,
8,22 (d, IH) , 8,2 4 (d, IH), 8,62 (ddd, !U 8,71 (dd. IH) , 8,75-
-6,71 (m, 16).
ESI-tömeg; 32 6 (M’ e H] ,
128. példa
3- {2-Klórfeníl} ~5~ (2~pxrxdxl) -1-(3-píridil) -1,2~dihidropírí~ dxn-2-on
Hi-dMR (400 MHz, CDCld ; ő {ppm) 7,23 (ddd, IH), 7,31-7,36 (m, 26), 7,41-7,51 (m, 38), 7,56-7,59 (m, IH) , 7,75 (td, ÍH) , 7,95 (ddd, IH), 6,15 (d, IH), 8,30 <d, IH) , 8,60-8,82 (m, IH) ,
8,69 (dd, IH), 8,80 (d, 19} .
E5 5meg; 360 ír + H} .
128, példa
3~ (2-Metoxifenil) -.5- {.2-pxxidil> ~1~ (3-piridii) -3,2-dífeldropíridin-2-on
10063?-9885/Η7?/Ηζζ «χ « ··*» ♦ ' » ♦ * ♦ · * * 0 « X ♦ *'·» * * ***♦ ♦ * *** **» * ♦
8CT/G8Ö2/055O
103 5Ή-ΝΜ9 (400 MHz, 0371/ ; 8 (ppm) 8,84 (s, 3Η) , 6,58-7, 05 7η,
2Η), 7,21 (ddd, 18), 7,37 (fcd, 18), 7,41-7,45 (m, 28), 7,56 íd,
IH) , 7,74 ítd, IH) , 7, 54-3,97 (®, IH) , 3,13 (d, IH), 8,25 (d,
IH) , 8,53-3,60 (m, IH), 8,67 (dd, IH) , 8,79 (d, 18) .
ESI-tömeg; 356 (M' t Hl.
130. példa
3- (2-Formiltiofén-3-íl} -5- (2-piridil) -1- (3-píridil) -1,, 2~di~ hidrcpiridin-2-on ^-NMR (400 MHz, CÖC1J ; d (ppm) 7,24-7,23 (m, IH) , 7,46-7,52
(m, 2H) , 7,57 <d, IH) , 7,50-7,79 (is, 2H ) , ?,( 02-7,96 (m, IH) 8,24
(d, IH? , 8,30 íd, IH) , 8,61-3,63 (m, ÍR), : 3,74 (dd, IH) , 3,71?
(ö. IH) , 9,99 (d, IH) .
131. példa
3- (2,4-Díklőrfenil) ~5~ (2-piridil) -1- (3-piridil) ~X ,2-dihidropi r idin ~ 2 ~on
Hí-HMR (400 MHz, COC13); δ (ppm) 7,22-7,25 (m, IH) , 7,32 (dd, IH) , 7,41-7,61 ím, 4H) , 7,74-7,78 ím, 18}, 7,83-7,36 (m, 18), 8,15 (d, IR), 8,29 (d, IH) , 8, 59-8, 63 (m, IH) , 8, 65-8,72 (m, IH), 8,79 (d, IH).
ESI-tömeg; 394 [Μ* + H).
132. példa
3- (2-Trifiuormafcilfenil) -5- {2-piridil} -1- (3-piridil) -1,2-dih idropiridin~ 2-on
:iH-HMR (400 MHz, CDCl/ ; 8 (ppm) 7,22 ( ddd , IH) , 7,44-7,56
(m, 4H), 7,59-7,63 (m, 2H), 7,72-7,78 íx. IH) , 7,84 (ddd, IH) ,
3,04 (d, IH), 8,30 íd, 18.}, 8,59-8,61 (m, 1K), 8,69 (dd, IH) ,
8,78 -8,79 (m, IH) .
ESI-tömeg; 894 (Μ' + H] .
133. példa
3- (Tiofón-S-il) ~5~ (2-piridil) -1~ (S-piridil} ~1,2-dihidropiridin-2-on
IH-HMR (400 MHz, CRC Ι/ ; S (ppm) 7,24 (ddd. IH) , 7,39 (dd.
IH), 7,50 (dd, IH), 7,60 - /,33 ( ti, 13), 7,65 (dd, IH) , ?,?7 (td,
IH), 7,93 (ddd, ÍR), 8,15 (d, I Hí, 3,32 idd, IH) , 8, 44 (d, IH) ,
3,62-8,64 (m, IH) , 3,72-8,73 (m, IH), 3,77 íd, IH) ESI-tömeg; 332 fM + H)134. példa « A V V «
63 7-SOS 5/ET fLT s
H)4
3~ (1—t.er.c-But.oxxkarboniXpirrol-2-xl) -.5- (2 --pirxd.il) -1 - (3~ -pxrxdxl)-1,2~áihiárop±ridin-2~on XH-NMR (408 MHz, COCI·,) ; ö (ppro) 1,4? (s, 9H) , 6,25 (t, IH) , 6,36-6,34 (ro, IH) , 7,21 (dd, XH) , 7,37 (dd, XH) , 7., 43-7,48 (ro,
IH) , 7,57 (d, XH), 7,72-7,77 (ro, XH) , 7,88-7,22 (ro, IH}, 3,06 (d, IH), 8,22 (d, XH) , 8,59-8,61 (m, IH) , 8,68 (dd, IH) , 8,76 íd, IH) .
ESI-tömeg; 415 [M' * Hj .
135. példa
3- (2,6~D'i»Msti.lfenil) -5- (2-piridil) -X- (3-piridil) -1,2-dxhidropiridin-2-on
Ti-f !
RMR (406 MHz, COÜid ; δ ippro) i 2,
r A 7, 55 (ro, 3H) , 7,65-8,82 (ro.
61 (ro, 1H ), 8,68-8,81 ím, 3H( 1
SSI-tömeg; 354 [MT 8).
136. példa
3- (3-Aoefcilaroinofenil) -5- (2-piridxl) -1- (3-piridil) -1,2-dxhidropxrxdin~2~on 'H-NMR (400 MHz, CDÜIM; δ (ppm) 2,08 is, 3H) , 7,21-7,26 (ro, mu v '7 US Ί 7-77 /4-7 4 5 f m . 2'Rí . 7,'
· f o t f ’.x.i. (ro, 23 } , 7,75
IH) , 7,39-7 Q '2 >’ :r>
Q - >‘3 -
O , O ·?··' 6 ', ÍH p m, zrí) ,
ítd, IH), 7,82 (széles a: s- /7 <3
8/77-8,78' (ro, XH) BSJ-tömeg; 383 [M‘ t H) .
137. példa
3- (2-Cianotio.fén-3-il) -5- (2-píridil) -1- {3-piridxl.) -1 ,.2-d.ihidropiridin-2-on
H-NMR (480 MHZ, CDClj) ; S (ppm) 7,23-7,2 6 (m, IH), 7,50 (dd, 7,61-7,74 (ro, 3H), 7,79 (td, IH), 7,91-7,94 (m, IH) , 8,36
IH) , 8,57 (d, ÍH), 8,60-8,61 (m, IH) , 8,74 (dd, IH) , 3,79
8MR (480 ΜΗ;
XKj , 7, 61-7,74 (ro,
VUZ .Ua/ ? O / -J / \ f
(:'d> l.K) *
ρς-τ t’ .•'’δ'ΠίΛΓί * ’a‘ H
d ,.yl 11 Μ·- ··}: z ·»? ,·* ?
13S , példa
3-( 2~Cianes-6-m
-dxhidropiridin~2-on 'iH-NMH (480 MHz, GOC’/d ; 8 (ppm) 3,32 (s, 3H) , 7,18-7,27 (ro,
2H), 7,35-7,38 idd, IH), 7,43-7,50 (ro, 2K), 7,60 (d, IH), 7,74* « ί Ο063-9.5 3 5 /ΚΤ/ÜSs ΡΡϊ/G302 /05542
ÍÖ5 -7,50 -m, 1.8), 7,95-3,02 {ra, 1.8), 3,16 íd, 18), 5,35 (d, 18),
3,59-8,62 (m, 18), 3,67-8,72 (ra, 18), 3,83 íd, 18).
139. példa
3- <2~Flnor-3-piridil) ~S~ (S-piridil) -I- (3~pirxdxi) -X ,2-dx'hxdropiridín-2-on XR~NMR (400 MHz, ikülrg; δ (ppra) 7,21-7,29 ím, 28) , 7,45-7,52 (ra, IH), 7,59 (d, ÍR) , 7,73 (dt, 18), 7,91-7,95 ím, 18), 3,19-8,25 (ra,- 28), 5,30 (d, l.H), 8,35 (t, 18), 0, 60--8,63 (ra, ÍR),
8,70-5,73 (m, 18), 8,79 (d, 18).
A következő vegyületet a 15. példában ismertetett eljárással ál 11 tott.uk ele.
140. példa
3- (2-Amxn.ok.arbonxlFeniÍ) -S- C2~pirxdil) ~i-8enix-l ,2-dxhid.ropxrxáxn-2~on •lK-NMR íűMSO-di;, 400 MHz) ; δ (ppra) 7,17 (18, széles s) , 7,26-7,31 (1.H, m) , 7,40-7,64 ilOH, ra) , 7,32 í18, dt) , 7,96 (18, d) ,
8,21 (18, d) , 8,36 (18, d) , 8,56-3,59 íll-i, ra) .
A következő vegyületeket IS. példában ismerteti, eljárással állítottuk elő.
141. példa
3- {2-HidroxxfeniX} -3- (2-piridil) -1-fanil-l , 2-dihxdropirldin-2-on
Hi-NMR ÍDM3O--CÜ, 400 MHz); 8 ípp.m) 5,87- 6,93 (2K, ra) , 7,22
(18, dt), 7,30 ί IH. ddd- , , 7,33 (18, dd), 7,43- -7,60 Í58, ra) , 7,32
(IH, dt) , 7,95 (18, d) , 8,41. (18,5), 3,45 (18, d) , 9,57-3,60
( 18, ra), 9,43 í18, s).
142. példa
3-(2-HidroxiféniX)-5- - (2 ~pi .rid.il) -1- (á-fluorferii} -1 , 2-dihid·-
rop xrxdxn-2-on
xH-NMR (OMSö-tk., 400 MHz); δ (ppra) 6,36-- a,93 (28, m), 7,22
(18, dt), 7,30 (18, ddd) , 7,36-7,44 (38, ra) , 7,62-7,68 (28, ra).
7,53 (18, dt), 7,98 ÍIH, d; , 8,4 0 (18, d), 5 ,45 (18, d) , 3,57-
-6,60 (IH, ra), 8,40 (18, s; .
143. példa
3~ (2-KX6rfeniX) ~5~ (l-piridil) -1- (3-hí-droxifeni.l) -1,2-dxhxdropiriáin-2-ön.
Γ0663'7-9385/ΚΤ/ί.2;5
PCT/GS02/fiS5O
3)6 · !H-NMR <400 MHz, CDCls) ; δ (ppm) 6,71-6,76 (ra, IH} , 6,85-6,91 (ü 2H), 7,19-7,34 (m, 4H) , 7,41-7,5-0 (m, 2H? , 7,56 {.d, 12), 7,74 (ddd, 12), 3,17 íd, 10), 8,23 íd, IH) ,· 8,58-8,62 ím, 22),
A következő vegyüieteket a 1.9. példában Ismertet:; eljárással 5 állítottak elő.
144. példa
3- {2-Klórfenil}-5~ (2-piridiX) -X- (3-dimet.ilaminoetoxifenil) —X., 2-dibidropiridirs~2-on
áíüMR (4 00 MHz, COCÜÜ § íppm) 2,8 9 ü. 8H) , 3,41 (t, 2H) ,
4,54 (t, 2H; , 6,99-' 7,04 (m, IH) , 7,13 (dd. 12) , 7,14-7,IS (m,
IH.), 7,21 (ddd, IH), 7,30-7,35 (m, 23), 7,43' -7,51 {ír, 3H), 7,58
(d, 13), 7,74 {ddd, 12), 8,15 (d, 12), 8,2 8 íd, 12), 8,59- 8,62
(m, Ifi) ,
145. példa
3~ {2-Klórfenll} -5- {2-plrídll} -.X- {á-diíöfötilaniánoprcspoKi.fpniX) -1, £-dihÍdroplrldin~2~on •Ή-NMR (400 MHz, COCL·} ; § {ppm? 1,93 £tt, 22} , 2,26 (s, 6H) ,
2,46 (t, 2H) , 4,0 6 (t, 23), 6,97-7,03 (m, 23} , 7,19 (ddd. 13; ,
7,28-7,33 (m, 22} , 7,39-7,44 (m, 22} , 7,46-7,51 (m, 23) , 7,53-
20 -7,58 (m, 12) , 7,72 •ádá, IH) , 3,12 (d. IH), 8,28 (d, 13} , 8,58-
-8,61 (m, 12) -
146, példa
3- {2-Klőrfenll} -S- {2-pirádii) -l~(3~dmetilaaxnopropoxifenil)-1,2-dihxdvopiridin-2~on
53-3MR (400 MHz, CSCü) ; δ (ppm) 1,56 (tt. 2K) , 2,25 {s, 6(2)
2,44 (t, 23} , 4,05 (t. 23; , 6,55- 7,01 (m, 13), 7,04- 7,11 (m
23), 7,17-7,24 (m, IH) , 7,28-7,35 (», 23), 7,36-7,43 ím, IH)
7,45-7,53 ím, 23), ' 7,56 (d, 12), 7 ,73 (ddd, 18.) , 8 , 14 iá, 13;
8,29 (d, 12), 8,58-8 ,03 ( m, IH) ,
A következő vegyüieteket a 21. példában ismerteti eljárással ál ütőt tok elő,
147. példa
3- {S-HidroxíjaatíIfeníl) -5- (2 -piridiX) -l-fenil-l ,2-díhídr-opiridin-2-én
Ü-NMR (OMSO-cy; 400 MHz?; δ (pem) 4,46 :2H, d) , 5,04 (l.H,
t), 7,24-7,60 (Γ0Η, ír), 7,78-7,84 (IH, m) , 7,96-8,00 (IH, m) , 8,25 (13, d) , 8,45 (18, áj, 8,55-8,59 (IH, m) .
♦ ♦♦ / Lö
148. példa
3- (Í-Cianofenil) -5- (2-pxrxdxl) -1- {<~hidxoxi»etxlfenxl} -1,2~ díhxdropxrxdxn- £ ~ on im, ί Hí
H-HMR (400 bú CDC.L·) / § (ppm) 1,81 7,24 (m, 15), 7,46 (ddd, Írd, , Ildi), 7,72-7,80 (m, 3H) , 8,28-8,32 (t, ÍH) , 4, 7 8 (d, 2H) ,
7,55 4H), 7,59-7,66 (m, 2H) , 8,58-8,61 (m,
149, példa
3- (2-Cianofenxl) ~5~ (2-piridíi) -1-<2~hidrcxxmefcilfen±I} -1,2
Έ-NMS (400 MHz, CPC1:3) ; 6 (ppm) 3,35 (dd, 16), 4,52 (dd, IH), 4,62 (dd, IH) , 7,21-7,24 (m, ÍR), 7,35 (dd, IH) , 7,46-7,57 (m, 3H) , 7,60-7,69 (fii, 3H) , 7, 72-7,81 (?«, 3H) , 8,26 (d, IH) , 8,3 6 íd, 1-H) , 8,58-8,62 (m, IH) .
A következő vegyületeket a 22. példa szerinti eljárással ál150. példa
3- (2-Cianofenxi) -5- (2-pxrxdxl) -1- (4~cxan.O2aefcilfen.il) -1,2-d.ihí dropxr idxn-2-on
-H-W4R (400 MHZ, CHCLp ; ö (ppm) 3,84 (s, 2H), 7,23 (ddd, iH), 7,47 (ddd, ÍH), 7,49-7,54 (m, 2H) , 7,55-7,63 (m, 3H), 7,55 (ddd, IH) , 7,73-7,81 (m, 3)4) , - 8,28-8, 32 (m, 2H) , 8,58-8,62 de,
IH) ..
151. példa
3- (2-CxanofeniX > -5- (2-piridil) -1- (2~cxanoeefciifen.ll) -i,2~dx~ hidrop xr xdi n-2-on 'H-HMR (400 MHz, CDClb ; δ (ppmj 3,81 (d, IH) , 3,91 (d, IH) ,
7,24 (ddd, IH) , 7,39-7,44 (rs, IH) , 7,46-7,58 (m, 3H) , 7,62 (d, ÍR), 7,64-7,71 (ts, 3H) , 7,73-7,81 (m, 28), 8,22 (d, ÍR), 8,34 (d, 1Η) , 8,59-8,63 í m, ÍR).
A következő vegyületeket a 27. példában Ismerteit eljárással
152. példa
3-(2-Cianöfenix)-5-(2~piridil)-1-<2-etilszül£oniIpiridin~5~ ~il) -1, 2~dx’h.id.ropiridin~2~on d-t-NíöR (460 PíHz, CDCij); S (ppm) 1,36 (t, 3H) , 3,47 (q, 2R) ,
7,2 6-7,20 (fii, ÍH) , 7,51 (td, ÍH), 7,63 (d, IH) , 7,58 (td, IH) , * *·
100637-9385/07/Ózz. 2C7/6SÖ2/G5542
- ÍÖ6 7,71-7,82 (m, 3«) , 8,22-8,29 (m, 277) , 8,31-8,33 (m, 37. 8,61-8,6 3 fa, 1H } , 8,9 7 - 8,9 5 ('«, 1215 ,
ESI-tömeg; 4 43 (M+ e H} .
153, példa
3- (2~Fluor~3-piridil) -5-· (2-piridil) -1- (4-meti.lszulf·οηίΙfenil)“1,2-dihidropiridin-2-on ‘3-NMR (480 MHz, CDClj) ; δ (ppm; 3,11 (s, 30), 7,24-7,30 (m, 20·, 7,60 (d, IH), 7, ''75-7,80 (ra, 305, 8,12 (t, 105, 8,14 (t, IH), 8,17-3,24 (m, 205 , 8,30 (d, 1H> , 8,35 (t, ÍR}·, 8,61-8,63 (m, IH; .
ESI-tömeg; 4 22 (U + 0] ,
Az alábbi vegyületeket 29, példában ismertetett eljáráshoz hasonló mőder; állítottuk. ele,
154. példa
3~<2~Dimefcxla»i«a®©fcil£©»i.l> ~5~(2-pirídil)-i~£enil~l ,2-di~ hidropiridin-2-on-dihidroklorid :0-hMR (dMSO“de;, 480 MOzj; δ (ppa.) 2,06 UH.s), 3,37 (2H,s),
7,25-7,39 (90, mi, 7,44-7,61 (60, mi, 7,81 (10, dt} , 7,36 (10,
d) , 8,24 (IH, d) , 8,43 {1H, d), 8,55-8,53 (IH, m) .
155. példa .3- (2-Cianofanil) -5- (2-piridil) -1- (2~dimetil.aasin©me-tilf©nil> ~1,2“di.hidropiridin-2-on
-Ή-KMh (400 MHZ, CSCU) ; S (ppm) 2,16 (s, 60} , 3,30 (d, Uh ,
3,46 (d, IH), 7,18-7,23 (m, ÍR) , 7,34-7,38 (m, 10), 7,40 -7,4 9
5? 5 (m, 30), 7,55-7,66 (m, OH), 7,70-7,79 ím, 30) , 6,21 (d, IH) ,
8,3? (d, IH), 3,58-8,61 (m, 1 . 0) -
155. példa
.3 - (2-Cianofanil) - 5- (2-piridil) -1- (4-dimafcilaninomatiI£eni.l} ·· 1,2 ~dihidropiridir.~2 -on :H-NMR (400 HH2, C0CU5 ; S (ppm) 2,28 (s, 60} , 3,49 (e, 2H) ,
7,22 (ddd, 10), 7,43-7,49 (m, OH), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,72-7,81 (TE, 3H5 , 8, 30 (d, 10), 8,33 (d, IH) , 8,58-8,61 (m, 10} .
157. példa
3- (2~Ciano£enil) -5~ (5-dietilaaiaonetil“2“pirídii) -1-fenil35 -1,2'“dihidropiridin-2“on « ϊ* ♦
109637-9385/ΗΤ/ΙΑζί
- 109 dí-SME (400MHz, 000:1,) ; δ (ppm) 1,4.9 (6Η, b) , 4,36: (2K, széles s) , 7, 46--7,60 (7H, raj,
7,79-7,80 (3H, hí), 8,26 (IH, d) , 8,30 (IH, di
A következei vegyületet a 31. példában ismertetett eljárással állltottűk elő.
158. példa
3- {2-Cianofenil) -5- <2~piridil> -l-f'enefci.l.-l,2~dihxdropíridin-2~οη
PCv/GB:02/05 542
t) , 3,10-3,33 P4H, /,63-7, 6 8 (2 K, ra ) ,
dl—EME (4Ö0 MHz, COCip; S (ppm) 3,16 ft. ?H) , 4,33 it, 2H)
7,13 iddd, IS), 7,22-7,34 (re, 3H ? , 7,39 id, IS) , 7,43-7,50 fm
3H), 7,62-7,74 (m, 4H) , 7,36 (d, ÍH), 8, 18 id, IH), 8,56-8,0:
(ra, IH).
159. példa
3- (2-Cianofenil) -1- (2-piridil) -5·- (2-píridi.I) -1,2.—dihidropiridin-2-on
0, 05 g 1- i2-pi rídi 1) -5- (2~ρί rídi 1) ~3~bróm-1., 2—dihidropiríd.in-2-o-n, 0, 04 g 2-(2-cianofenií}-1, 3,2-díoxaborinát, 0,02 g tetrakisztrifenílfoszfin-paíládíum és 0,1 g cézium-karbonát elegyet kevertük 12ö°C nitrogéngáz atmoszférában 2 érán át dimetílíorraaraídban. Az elegyet vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal extraháltak, A szerves fázist vízzel, majd telített nátri-UB-klorítí oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert vákuumban elpárologtattuk, és a maradékot szilikagél oszlopkromatográfiás eljárással finomítottuk {etil-aoetát és hexán, 3;i arányú elegyében?, így 0,04 g mennyiségben fehér porszerű anyagként a cím szerinti vegyületet kaptuk.
1S-EME (400 MH3, DM3O~ds) ; δ {ppm ) 7,33 (dd, IH) , 7,56-7,64
dt, 2H) , 7,75 fd, IS), 5,7 8·· •7,83 (ra. IH) , 7,84-7,90 fm, 2.Ή) ,
7,95 fd, IH), 8,S0 fd, IH) , 8,07 (dt, IH) , 8,60 fd, IH), 8,61
id, IH), 8,70 Id, íH), 8,83 (d ÍH) .
ISO. példa
1-(2-Cianofenil) -3- (,2-piridil} -5-feníl-l ,2-dihidropiridin-2-on ml, 0,26 g 3~ (2-pirid.il} ~5~fenil.~2 (1KJ-pírídorit tartalmazó dimetilformamid oldatot elegyítettünk 0,04 g nátrium-hidríddel. 16 nerc elteltével az oldatot tovább elegyítettük ö,15 g 2-f luorbenzond.trillái és 0,10- g réz-jodiddal, és erőtel jesen kevertük ivOtC bőraérsékieé.en 2 órán át. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtöttük, vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal extrádéiί 00637 - 338 5 / 07 1.2 s
- }9)
RCT/efö02/0S542 fcuk. A szerves fázist vízzel, majd telített, vizes nátrium-kiorid oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert vákuumban iedesztllíáltuk. A maradékot szílikagél osziopkromatográílás eljárással tisztítottuk (etil.···
-aoetát ss hexán 1:2 arányú elegyével} , így 6,03 g mennyiségben halványsárga pórázéra anyagként a cím szerinti vegyületet kaptuk.
(406 MHz., DA-SO~d:í.) ; δ (ppm) 7,34-7,42 (m, 29}, 7,43-7,50 (m, A. 7,70-7,78 (m, 39}, 7,84-7, 90: (m, 29), 7,96 (dt, 19), 3,11 íd, IH) , 3,31 (d, 19), 8,47 idd, 19) , 8,71-8,74 (m, IH) , 8,88 (d, 19}.
161. példa l-Fe«il-3- (l-fenílacefeí.lén-2-íl) -S- (2-pírídil) -1,2-dihídropiridin-2-on
106 mg 3-bróm-l-fenil-5- (plrÍdin-2-í 1)-I, 2-dlhld;:oplridin-2-ont, 55 mg fsnliacetilént, I mg rés (1}-jodidot és 4 mg díklőrfcisz(trifenilfoszfin)-palládiumot hozzáadtunk 1,5 ml trietil-amimből és 1 ml dimetilformaraldból álló kevert oldószerhez, és 5O'eC hőmérsékleten nítrogénatmoszféra alatt egy éjszakán át ke20 vertük. A reakcióeiegyet etii-acetát és víz között megosztottuk.
A szerves fázist vízzel mostak, szárítottuk és bepároltuk, és a maradékot szílikagél oszlopkzomacográfiás eljárással tisztítottuk (etii-acetát/nexán alapú oldószerben; , így 7 mg mennyiségben a cím. szerinti vegyületet kaptuk.
:t9~9HR (405 MHz, CDClp >; δ (ppm) 7,22 (dd, IH) , 7,33-7,35 (m
7,4 6 - ', 6 0 (m, 39 ) , 7 g 75 (dt, 19), 8,26 íd, IH), 8,34 Cd
8,60 (ddd. IH) .
162. példa
S- (5-Ac®fcoxípírídín-2-il} -3- (2-cianofenii) ~l~£enil~í , 2-di30 hidropírídin-2-on
162. a)
3- (2-Cianofenil> -X-fsnil-S- (trí-n-foutil-sztannil) -1,2-dihldzopiridin~2~on
5, 50 g o-bróm-3- ;2-oianofenil)-l-fení1-í,2-dihidropiridln~235 -ont, 45,5 g bisztributii-öni és 907 mg tetrakisztrifeníifoszfin-paliádiumot hozzáadtunk 66 ml xíleihez, és az elegyet 126fiC hőmérsékleten nítrogénatmoszféra alatt 46 percig kevertük. A reakoíóelegyet szílikagél oszlopkromatográfiás eljárással tlsz» « »** .»·♦ ο»«χ *♦** *** ♦*** »*
800/5902/05542
Π ti totónk (otli-acetát/hsxán alapú oldószerben) , így 3,42 g mennyiségben a cím szerinti vegyüietet kaptuk.
:ÍR-RMR (400 MHz, CDCiA; δ (ppm) 0,90 (t, SH), 1,07-1,11 (m.
6H), 1,30- 1, 39 (m,. 68) , 1,52-1,60: (m, SH) , 7,29 (d, IH), 7, 39-
5 -7,47 (m, 5H) , 7, 49-7,52 Cm,· 2H) , 7,80 (d., IH), 7,71-7,75 (m,
2H; .
162. b)
S- C5~acefcoxipiridin-2-il> ~3~ {2~ciane«£énil) -l-£enil~l ,2-dihidropi ridin-2-on
3,42 g 3-(2-c.íanofenil)-l-fenil-5-(tri-n-bntil-sstannii)-1,2~dihídropiridln-2~ont, 1,57 g 5-aoetoxi-2kiörpirídint ás 352 mg tetrakís-strifsnilfoszf in-palládiumot hozzáadtunk 40 ml xiloihoz, és az elegyet IzO^C hőmérsékleten nitrogénatmoszzára alatt 8 és fél órán át kevertük. A reakcióelegyet szilikagél osziopkromatográriás eljárással tisztítottuk {étii-aeetát/hexán alapú oldószerben), Így 953 mg mennyiségben a cím szerinti vegvüLetét kaptuk.
Ri-hMH (400 MHz, CDCld ; S (ppm) 2,36 (s, 3H) , 7,44-7,56 ía, 6H) , 7,62-7,03 (m, 3H) , 7/77-7,60 (m, 2H) , 8,27 (d, IH), 8,28 (d, IH), 8,40 (dd, ÍR) .
163. példa
3- (2-Ciancfenil) -5- (S-hidroxípiridin-S-il) -1-feni.l-l, 2-dihidropiridin~2~an
953 mg 5- (5-acetoxipiridin-2-il) -3-(z-ciancfenil) -1-tenii25 -1,2-dihidropiridin-2-οπt ás 192 mg kálium-karbonátot hozzáadtunk 5ü ml metanolhoz, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertük. Az elegyet ezután 50 ml metanollal elegyítettük és 40~C hőmérsékleten 15 percig kevertük, A reakcióelegyet et.il-
-acetáttal hígltottűk, és szilikagéien szűrtük. A . szűrletet vá -
kíUHB alatt bepároltuk, és éter/metanol~aiapó oldó/ szerrel mos tűk.
ágy 78 6 mg mennyiségben a cím. szerinti vegyüietet kaptuk.
R-NMR (400 MHz,DMSO- d6); δ (ppm) 7,19 (dd, IH), 7,4 9- 7,52
(m. IH) , ? ,55-7,61 (m, SH 1, 7,71 (dd, IH), 7,78 idt, IH) , 7, 62
(d. ÍR) , 7 ,93 (dd, 10), 8,14 (d, ÍR) , 8, 34 (d, ÍR), 8,37 (d.
Hí) 164. példa
3- (2~Ciano£-enil) -l-femil-S™ (2-pirimidinil) ~1,2-dihidropiridin-2-οη *
Í0ö877-áu85/k2'/t£3 ·· Hz
PCT/GHÖ2/Ú5542 rag, a Tetrahedron 50 (1) , 275, (1994; szakirodaiiai helyen ismertetett eljárás, szerint előállított 2--tributíl-ón-pirímid int. 50 mg 5-brsra-3- (2-oimm feni 1} -l-fenil-l,2-d.Hsí dropir idí n-2-ont és 5 rag tetraki-sztrifenilfesziin-palládiumot hozzáadtunk
2 ml xiioihoz és az elegyet 128*0 hőmérsékleten nitrogénatraoszféra alatt egy éjszakán át. kevertük. A reakeióelegyet szílikagél
oszlopkroraatográfiás el járással tisztítottuk (etil-a cetét./hexán-
-alapú oldószerrel) , igy 18 rag mennyiségben a óira szerinti ve -
gyületet kaptuk.
bt-HMR (400 MHz, CDClj); δ íppra) 7,15 it. 15) , 7,44-7,54 ira,
OH), 7,04 (dt, 15), 7,72-7,78 (ra, 25) , 8,70 (s, 1H) , 8,71 (s,
IH), 0,72 (d, 15), 8, 76 (d, 15)
165. példa
3- (2~Hidroxipiriöin~6~il} ~l~£énll~5~ <2~piridil} ~1,2~dihidro~ plrídín-2-on mg 3- {2-'metoxipiridín-€-il) ~2~fenil~5~ (piridin-2-i1) -1,2-dlhidroplridin-2-ont hozzáadtunk 3 ral. 5M sósavhoz. Az elegyet. visszafo-iyató· hűtő alkalmazásával forraltuk 3 órán át, majd hozzáadtunk 0,5 Ml töraény sósavat és további 1 órán át kevertük. A reakeióelegyet vákuum alatt bepároituk., és éterrel mostuk, igy kvantitatív Mennyiségben a eim szerinti vegyűletet kaptuk, l5-NMR (400 MHz, DMSO-df.) ; 0 (ppra) 6,41 (d, Ifí} , 7,08 (széles s, 1.5), 7,47 (dd, 15), 7,52-7,02 ira, OH), 8,02-0,86 ira, IH) ,
3,23 id, 15), 8,62 id, XH) , 8,03 (dd, IH), 8,82 (dd, 15} .
166. példa
1- (2-Arainobanzotiazol-6~il) ~3~ (2~cianofenil) -5- {2-pirIdiI) -1,2~dihidrc'piridin~2~on
150 rag l- (3-aminofenil) -3- (2-ci.anofenil} -5- (2-piridii) -1,2-dihidropíridin-2-ont és 63 rag aramon!ara-tiocianázot hozzáadtunk
2 ral eoetsavhoz. Az elegyet -szobahőmérsékleten 1 órán át kevertük, .majd hozzáadtunk 0,022 mi bróraot és további 1 órán át kevertük, A reakeióelegyet stii-acetát és víz között Megosztásnak vetettük alá és 2ö8-os vizes kálium-karbonát oldattal semlegesítettúk. A szerves fázist vízzel mostuk, szárítottuk és bepárol35 tak, ás a maradékot szílikagél ősziopkromatográfiás eljárással tisztítottuk (étii-acetát/haxán alapú oldószerrel), igy 58 rag mennyiségben a orra szerinti vegyűletet kaptuk..
100637--938 5/81/1,1/5 «4 '«·♦ **♦♦*»: **
PCT/GB62/05542
- Η3 -Üi-PMR (400 MHz, CDCi 5 ; 3 (ppm} 5,37 (széles s, HM, 6,76 (d, eb, 7,20-7,24 (TR, IH), 7,41-7,80 ;m, Síp, 8,28-9,40 ím,
2H) , 3,59-0,61 (m, 16} .
167, példa
1,3~Dá,£enil-4-®efcii~5~ {2-piridí.l} ~1,2~díhídropiridin-2~on
A cím. szerinti vegyületet 27%-os hozammal kaptuk a 4 c, 5. és
6. referenciapéldák, és a 32. példa szerinti eljárással 2,5-drfcrőm-4--metiipi rídinből ki indulva, éj-HMR (400 MHz, CDCid ; 5 (ppnj 2,10 (s, 3HS , 7,27 (ddd, 10 IH) , 7,30-7,51 Pa, 12H) , 7,76 (ddd, IH;, 8,66-6,70 ;m, IH) .
168. példa
1-Fenil~3~ (N- > -faxiilurelleni 1} 3 -5- (2-pírídil) - i , 2-dihidropírídín-2-on mg 3-aminc-l-feüil~5- (2-piridil} -1,2-díhidropirídin-2~ont 13 és 25 mg fenil-izocianátct feleidet teák ;. ml tetrahídrofuránban, és az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át, majd 60aC hőmérsékleten 2 órán át kevertük, .A reakoidelegyet hagytuk, szobahőmérsékletre hűlni, és diétái-étert adtunk hozzá. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítettük, így 30 mg 'mennyiségben. a cím szerinti vegyületet kaptuk.
ÜHNMR (400 MHz, CDOA ; é (ppm) 7,03-7,14 (m, 3H) , 7,17-7,33 (m, 4H) , 7,38-7,44 (m, 2H1, 7,45-7,50 (m, 2H>, 7,59 (széles s, 1.H): , 7, 68-7,76 (m, 2H) , 8,02 (ci, IH· , 8,54-8,57 ím, 18} , 8,58 (széles s, 1K), 3,00 (d, IH).
169. példa
3-Benzoí.lamino-l-fenil-S- (2-piridil) -1,2-dihidropiridin-2-on mg 3-amine-l-fenii-S- (2-piridí 1} -1,2-díhidropi.riöin-2-o.nt feloldottunk 1 ml metílén-kioridban és 1 mi piriöínfcen, és. ehhez hozzáadtunk 19 mg benzoii-kíorídot jeges hűtés: közben, és az elegyet szobahőmérséklet egy éjszakán át kevertük. A reakcióel-sqyefc bepároltak, etil-acetáttal hígítottuk, és telített vizes nátrium-hédrogén-karbonát oldattal mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, és NH szilikagél osziopkrematográfiás eljárással tisztítottuk (etil-acetát; , Az oldószert elpá35 rologtattuk, és a kapott nyers kristályt etil-acetát és hexán elegyével mostuk, igy 35 mg mennyiségben a eim szerinti vegyüielet kaptuk.
»·♦* *
100 :63t-9:38 5/gv/ryS: - Π4 - PC7, •'S3Ö2/ÖS542
H-MMR (400 MHz, CD 001 ; δ íppmi 7,23 (ddd. IH) , 7,47-7,60
dt, SH) , 1 ?, 70-7,80 (m. 28) , 7 ,05-8, 00 üt, 28} , 8,12 (d, IH),
6,5 7-8,81 (ifi, 18} , 9,28 (d, IH; , 9,35 (széles s, IBI -
170. példa
3-Bénzilamino-l-fenil-S- {2~piridiI5 -X, 2'-díhidropirxdin-2-on mg 3-aralno-lfenli-5~ (2-piridil; -1,2-dihidropir idin-2-on.t és 10 mg nátrium-hidrldet hozzáadtunk 1 mi toluoíhoz, és ehhez eseppenként, 70 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 30 mg benzíi-kloridot. Az elegyet 30 percig keverték és 1 erén át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk.. A reakcióeíegyet hagytuk szobahőmérsékletre hűlni, etil-acetáttai hígítottuk, és vízzel és telített nátrium-klóríd oldattal mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, és MH szilikagél oszlopkromatográriás eljárással tisztítottuk (etil-acetát/hexán alapú oldószerben;, igy 13 mg mennyiségben a cím: szerinti vegyületet kaptuk.
hl-RMR (400 MHz, CDCIjj ; é (ppm) 4,48 (d, 2H) , 5,60 (széles t, IH; , 6,86 (d, IH), 7,15 (ddd, IH} , 7,26-7, 32 (m, IH) , 7,34-7,40 (m, 2R), 7,40-7,56 (m, 9H), 7, 66 (ddd, IH) , 8,55-8,58 (m, IH} .
171. példa
3- (2--Cia»ofenil>-í“Ciklopentil-S- (2-piridil) -1,2-d.ihidropiridin-2-on
Alapanyagként 2,00 g 3-bróm-S-(2-piridii)-1,2-dihidropiridin-2-ont N-aikí lestünk szokásos eljárással 5,94 g brömeikiopentánnai és 5,50 g kálium-karbonáttal, így 506 mg 3-brőm-I-ciklopentii-5~(2-piridii)-I,2-dihidropiridin-2-ont kaptunk, ameiybői 150 mg~ct a 32. példa szerinti eljárással kezeltünk, így 120 mg mennyiségben a cim szerinti vegyületet kaptuk.
:iH-NMR (400 MHz, C»C13} ; δ (ppm) 1,73-2,02 (m, SH) , 2,23-2,35
(m, 28) , 5,37 (kvintett, 18}, 7,20 (ddd, 18), 7,4 5 (ddd, 18} ,
7,57 íd, 18; , 7,64 (ddd, 18), 7,70-7,79 (m, 3H> , 8,11 (d, ií·.· ,
8,36 (d, 18), 8,39-6,63 (m, 18)
172. példa
1-(3-(1-(Senziloxikarbonil)piparidin-4-11-0x13fenii)-3- {2-cianofenil)-S- (2-piridil} -1,2~dihidropiridin~2-on
0, 09 g 3-brom-l-(3~hidroxifenil;-5-(2-piridii)-i,2-dihidro~ piridin-2-ont állítottunk ele a IS. példa szerinti eljárással 1,02 g, a 6. rafersneiapélds szerint előállított 3-brőm-l-(3* $ » :
180637-6385/PT/tós
- ί S 5
HÜT/dhQ2705542 ~msioxifeo.ii} -5- (2-piridii} -1, 2~<áibidropiri-din--2--o-nból ki indulva. Ezt 30 mi tetrahidroiuránban és 10 ml h,N~d.ímetiIformam.ídban oldottuk, és hozzáadtunk 1,52 g trifenii-foszfint és 1,36 g N-benzi Ioxikarbonil~4~pips.ridino.lt, valamint jeges hűtés közben cseppenként hozzáadtunk 2,52 g 40%-os, toiuoiiai készült dietil.azod.1 karboxí lát oldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. A reakcióelegyet vákuum alatt bepároituk, és sziíikagél oszlopkromatográfiás eljárással tisztítottuk (etii-scetát/hexán alapú oldószerrel), így 0,98 g mennyiségben
1-j 3-{N-(bentiloxi karbonil)ρíperidin~4-il-oxiifeni 1}-3-bróm-5- (2-piridii)-I,2-dihidropiridín-2-ont kaptunk, amelyből 0,85 g óim szerinti vegyületet kaptunk a 32. példában ismertetett eljárással <
hi-HMR (406 MHz, Cbei-d ? <5 (ppm) 1,73 -1,6'·' (m, OH), 1,88-2,02
•m. 20} , 3,43-3,52 (m, 25;, 3,70-3,80 (m, 2H) , 4,50 -4,58 (m,
12) , 5,14 (s, 2H), 6,38-7,03 (m, IH) , 7,06-7,11 (m, 2Ή) , 7,22
(dd, in) , 7,30-7,38 i'm, 5H) , ' 7,40-7,49 ( m, 2H), 7,80 (ddd, IH),
7, 64 (ddd, 15} , 7,72-7,80 (m, 35), 8,2.9 (d, IH) , 8,31 (d. 18),
8,58- -8, 61 (m, IH) .
173. példa
3~ (2-Cía.ncfenil} ~S~ Í2~pirídil-l-oxidj -1-feoll-l, 2-di.hidropiridin~2~on
1,00 g 3- {2-cianofeni.1) -5- (2-piridii) -1-fenil-l, 2-dihídropiridin-2-ent feloldottunk 30 ml kloroformban, hozzáadtunk 0,99 g
60%-os ra-klÓTperbenzoe-savat, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertük. További 1,00 g 60%-os m-klörperbenzoesavat adtunk az eiegyhez, és a.z elegyet 3 órán át kevertük. A reakoiőelegyet 50 mi vizes 1M nátrium-hidroxid oldattad, elegyítettük és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist telített nátrium30 -kiorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláituk. A maradékot etil-acetát és dietii-éter elegyéböi átkristályositottuk, Így 0,46 g mennyiségben a óim szerinti vegyületet kaptuk.
:ü-hhh (éOO MHz , CDCiő ; δ (ppm) 7,21-7,27 (m, 15} , 7, 3 6 (dt,
35 IH) , 7,43- 7,48 (m, 25' , 7,50-7,54 (m, 4Hj , 7,61 (dd, 10) , 7,63
(dt, 15} , 7,78 dd, IH), 7,81-7,85 (m, 18} , 8,10 (d, in) , 8,21
(dd. Π1) , 8, 83 (d, IH) ...
100537-73 8 5/Kividé
... »»v« X »«.» »* * «· / *: *»♦ ♦<
“»d »*♦ »«** <*’1
K7f/GBú2/öS542
- Π6 174. példa
3~Fenilamino-5-{2-piridil}-I-£e»íX~l,2-dihidropiridxn~2-on mg 3-br6m-5- (2-piridil) -1-férd1-1, 2-díhidropiridin~2-ont és 23 mg ami Unt fal oldottunk 1G ml toluolban, ás hozzáadtunk 2 mg palládium-acetátot, 7 mg 1,1’-hisz-(difenilfoszfínp}ferrocént és 23 mg nátríum-tero-butoxidot, és az elegyet. 110'C hőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütöttuk, szilika-gélen szűrtük, éterrel mostuk, és a szűr letet vákuum alatt desztilláltuk az oldószer eltávolítása célgá10 bél. A maradékot szilikagéi oszlookromatográfiás eljárással tisztítottuk (H8-sziiika, hezán/eti1-acetat alapú oldószerrel), igy 47 mg mennyiségben a óim szerinti vegyületet kaptuk.
^-ÜMR (400 MHz, ÜDÜL·); δ (ppm) 7,08 (fct, 18} , 7,15-7,19 (m, 20), 7, 29-7,31 (m, 20} , 7,38 itt, 28) , 7,43-7, 38 im, üt, 7,6?
(d, IH) , 7,69 (td, IS), 7,75 (d, 18), 8,58 (ddd, 18).
ESI-tömeg; 340 [M + HL·
175. példa
3-Fenoxi-S- (2-piridil) -l-fenil-l, 2-díhídropiridin.-2-on
100 mg 3-brém~5~ (2-pí rídí ii -l-.fenii-l, 2-díhidropiridin -2-ont és 58 mg fenolt feloldottunk 10 mi dimetliformamidban, és hozzáadtunk 34 mg kálium-karbonátot és 6 mg réz-jodidot, és az elegyet 159SC hőmérsékleten 5 órán át kevertük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütöttuk, vizes ammöniaoidetof adtunk hozzá, és etii-acetáttal extraháltak. A szerves fázist telített nátri25 um-kiorld oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és az oldószert vákuum alatt iedesztiiiáituk. A maradékot szilikagéi oszlopkromatográfiás eljárással tisztítottuk (bexán/eti 1-acetá.t alapú oldószerrel}, így 86 mg mennyiségben a óim szerinti vegyületet kaptuk.
:iH~HMR (400MHz, ÜDÜL·) ; § (ppm? 7,13-7,19 (m, 38), 7,26-7,27 (m, 28), 7,36-7,54 im, 78} , 7,80-7,61 (m, 18} , 7,66-7,71 (m, 18), 8,03-8,04 (m, 18), 8,54-3,57 (m, 18).
861-tömeg; 341 (M- a Hl.
1/76, példa
3-{l~Adamantilaminö} -5- /2-piridil} -l-fenii-l, 2-dihidropX.ri-~ dkη-2-οη mg 3~bröm~5~ (2-piridil} -1-fes.iI-d , 2-di.hidropíridln-2-ont. és 130 mg 1-adamantil-amlnt feloldottunk 10 ml dimetiiformamidχ *$<.* »* χ 4 χ· ' ' ·* *♦ *-♦ *« * « *·** «·** ύΰ β 3?. ι ·ι
20?/>3302/0554 2 bán. Az elegyhez hozzáadtunk 20 rag nátrium-hibridet, raajd 130°O hőmérsékleten nitrogénatiaoszféra alatt kevertük, A reakció·· elegyet hagytuk szobahőmérsékletre hűlni, raajd telített vizes axrasbninra-klorid oldatot és vizet adtunk hozzá, és ezt követően eti.i-aoatátta.1 extraháltuk. A szerves fázist nátrium-kiorid oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton számítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot szilikagél osziopkromatográfiás eljárással tisztítottuk (hexán/etii-acerát rendszerrel!, így 3 mg mennyiségben a tára szerinti vegyületet kaptuk.
.0 O-hMH (400 MHz, CDCl b ; Ó (ppm? 1,10-2,20 ím, lek), 7,0b··
-7,33 (m, 3H) , '7,34-7,61 (ra, 515), 7,66-7, 60 (m, ÍH) , 3,08-8,11 (ra, 2ü? .
ESI-tömeg; 3OS (d: 4 H) .
177. példa
3-(4-{S-CianofeslIjplperldín-X-il}-5-(2-piridil)-l-fenil-1,2-díhídropiridin.“2-on mg 3-br6m-5-Í2~piridii)-1-fenii-l, 2~dihidropiridin-2-ont feloldottunk 200 mg 1~ Í2~cianofeníi ipiperazinfcan, ;uajd I.30cC bőmérsékleten 72 órán át melegítettük., A reakeiőelegyet szobahe0 mérsékletre hűeöttük, vizet adtunk hozzá, majd etii-acetáttal extraháltak. A szerves fázist nátrium-kiorid oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, es a maradékot szilikagél osziopkromatográfiás eljárással tisztítottuk (hexán/etil-acetát rendszerrel), igy 8 mg mennyiségben a ont szerinti vegyületet kaptuk.
lH-NF5R. (400 MHz, COCI3) ? S (ppm) 3,20-3,22 (ra, 4K) , 3,50-3,56 (ra, 4H) , 7,00-7,13 (m, 3nj , 7,32-7,61 (m, 1ÖH) , 7,79-7,34 (m,
2H1 .
KST -tömeg; 434 (ΜΑ-Η).
178. példa
3- íl-Adassanfcil) -5- (2-piridil) -l-fenií-l ,2--dihidropirid.in-2~
-on mg 3-bröm-5~ (2-pirrdii?-1-fení 1-1,2--dlhidropí ridin-2-ont feloldottunk 10 ml tatrahídrofuránfcan.. Az elegyhez hozzáadtunk 5 mg Γ1,1-bisz(dífeniifoszfino?ferroeénOdiklor-palládium. (11?-t és 1,2 mg réz(I)-jodidot. Miközben szobahőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt egy éjszakán át kevertük, cseppenként hozzáadtunk 0,4 mi 1-adaraantII-cink-bromidof (6,5 M tsttrabidrofurános oldat-
RA/űBOz/()5 542 i 0063'?— 936 5 / RT / L2:?
- ί 18 ként). Hitrogéngáz atmoszférában egy éjszakán át kevertük, .majd vizes ammóniáddá tót adtunk hozzá, és ezután, etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist nátriura-kloríd oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert elpáro5 lóghattuk, és a maradékot szilikagél oszíopkromatogréfiás eljárással tisztítottuk (hexán/etil-acetát rendszerben), igy 12 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk.
3-K~.NMR (4 0-0 MH2, CDC1A ; δ (ppra) 1,44-2,13 (m, 15H) , 7,13 (ddd, IH) , 7,31-7,55 <m, SH), 7,66 (fed, ÍH) , 7,53 (d, IH) , 3,05
1Ö íd, IH), 8,55-8,58 (ra, IH).
ESI-tömeg; 33 3 íifaH) .
175. példa
3- <1, 1-Dikió.rhexil-í-hidroxímetil) -5- (2-piridil) -l-fenil-1,2“dihid.ropiridín-2-on
13 mg .3-metoxikarbont 1 -5- (2-piridil) -1-·fenti -1,2-dihidropi ridih-2-ont feloldottunk 20 ml istrahidrofuránbzn, majd cséppenként hozzáadtunk 0,05 mi cifclohexil-magnézium-kiori dót ('2,0 M dlstll-áteres oldatként) nitrogénatmoszféra alatt jeges hűtés és keverés közben. A reakcióelegyet 3 órán át kevertük, miközben
2ö szobahőmérsékletre melegítettük, majd telített vizes ammónium-klorid oldatot adtunk hozzá, és ezután etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist nátrium-klorid oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot szilikagél kromatográfiás eljárással tisz25 títottuk (hexán és etil-acetát rendszerrel), igy 3 rag mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk.
’H-NMR (400 MHz, CDCrd ; ó (ppra) 0,35-1,84 (ra, 2OH) , 2,72-2,50 (ra, 2H), 7,06-7,12 (ra, IH), 7,25-7,49 (ra, 3H), 7,55-7,68 (ra, IH) , '8,50.-8,54 (m, IH) .
HSX-tömeg; 443 íMA-B).
180. példa
3- (2—Ciánodénál) -5- (2-piridil} -I- {X-benrii-l , 2,5, S-tetrahidrapiridiii~3~.il} -1,2-dxhidropiridin-2-on
716 rag 3-brÖtn~5~(2-pirldiI.)-1-- (S-pIrldii) - í,2-dihídropiri35 din-2-ont feloldottunk 40 ml acetonitrilben. Hozzáadtunk 383 mg benzil-bromidot, majd 70’C hőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. Ezután hozzáadtunk 383 rag benzil-bromidot, majd 70'C hőmérsékleten két éjszakán át kevertük. Szobahőmérsékletre hűtöttuk.
« ♦
ICO 63 7 -3383/91/139:
· li 9 majd az elegyet bepároltuk. A maradékot 30 ml metanolban oldottuk, majd 0°C hőmérsékletre hütottük keverés közben. Hozzáadtunk 265 mg nátrium-bőrhidriőet, majd egy éjszakán át 0°C hőmérsékletről szobahőmérsékletre történő melegítés közben kevertük. Vi5 set adtunk hozzá, az oldószert elpárologtattuk, majd a maradékot etil-acetáttai extraháltak. A szerves fázist nátrium-klorid oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és. « maradékot szilikagél kromatográfiás eljárással tisztítottuk (bexán/etil-acetát rendszerrel}, így 550 mg 3-brém-5·-(2-piridil)-1-{I-benzil-1,2, 3, 6-tetrahidropírídín-3-il)~1,2-díhíáropiridÍn-2-o«t kaptunk. A termékből 270 rag-ot feloldottunk 20 mi dimefcil.form.am.idban. Hozzáadtunk 179 mg 2- i2~cianofers.il) -1, 3,2-diox-borinácot, 313 mg cézium-karbonátot és 15 mg tetrakiszfri.fenilfoszfin-pal.l.ádíuiaot, majd 120*0 hőméről sékleten egy órán át kevertük. Hagytuk szobahőmérsékletre hűlni, majd vizet adtunk hozzá, és ezután etil-acetáttai extraháltak. A szerves fázist nátrium-klorid oldattal mostuk, és magnézium—szulfáto-n szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot szilikagél kromatográfiás eljárással tisztítottuk {.he20 xán/etii-acetát rendszerrel), így 174 mg mennyiségben a cím· szerinti vegyületet kaptuk.
di-NMR iái iO MHz, CbCiő ; δ (ppm) 2,3 3-2,32 (m, 2H), 2,70 ít,
2K5 , 3,43 id, 22), 3,08 {s, 29}, 6,05 ít, Ifí), 7,21 idd. 19) ,
7,22 - 7 / 2 6 (m, IH) , 7,3Ő it, 2:K) , 7,36 íd, 22), 7,44 ít. 19 · ,
7,34 id, } 2Ü) , 7,63 (t, IH), 7,70-7,77 ira, 35), 8,19 íd, IH) ,
0,23 id, IH), 8, 61) {dd, 1H) ,
181. példa
3- (2-CiabofeniÍ) -5-f'eni.lam.inokarbonii-l-fenil-l, 2-dihidropirídin-2-on rag, a 3-iz-oíanofeni1)-5-imetoxikarbont1)-I-feni 1-1,2-di~ hídropiridin-2-ön ssztercsoportjának hídroiizárásával előállított karbonélátót £eloldottunk 5 ml dikiórmetánbsn. Jeges hűtés közben eseppenként hozzáadtunk 2:5 mg ozali 1-klo.ridot dikíörmetánban, valamint katalitikus mennyiségű dimetilforraaraidot, majd szobahőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt 1 órán át kevertük. A reakcióelegyet bepároltak, és a maradékot dlklórmetánban feloldottuk. Az oldatot eseppenként 13 rag anilln ás 0,03 ml trietii-amin diklórmetánnal készült oldatába, csepegtettük je-
100 6 3 7 00 8 5 / KI / t Es.
- 120
PCT/GBOz/0 5 542 ges hűtés közben. Szobahőmérsékletre történő melegítés után ni.t~ rogénatmoszféra alatt kevertük 3 őrén át. Az elegyet jeges hűtés közben telített vizes nát riam-hi drogén-korb;rnát oldatba öntöttük, majd etil-acetáttal extraháltak. A szerves fázist nátrium0 -kloríö oldattal mostzik, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot szilikagéí kromatográfiás eljárással (hexán/etil-acetát rendszer) tisztítottuk, igy 11 mg dia szerinti vegyületet kaptunk fehér kristályok formájában.
•0 Έ-SMR (400 MHz, CDCd; ; S (ppm) 7,15 (tt, lüi , 7,33-7,3$ (m,
2H) , 7,55-7,42 (m, S3J , 7,56-7,60 }ra, 2H> , 7,65 (td, IH} , 7,73-7,73 (m, 2Ή), 7,35 (széles s, IH) , 3,06 (d, IH) , 8,25 (d, IH) .
182. példa
3- í2-Cíano£enil} -5- <l-£enilbenziasidazol-2-il> -l-fenil-l ,215 -díhidroplridin-2~on
A 3- (2-dan.ofsni 1} -5- (raetoxikarbont!) -1-fení 1-1,2-dihidropiridin-2-cn észtercsoportjának hidrolizáiásávai előállított 24 mg karbosilátot feloldottünk 20 ml diklőrmetánban. Jeges hűtés közben cseppenként hozzáadtuk 16 mg osal.il-kioridot dl klörmefcánban.
Katalitikus mennyiségű dimet.il-f ormamidot adtunk hozzá, majd szobahőmérsékleten nitrogénatmcszféra alatt kevertük 1 órán át.
A reakcióeiegyet beporoztuk, és a maradékot diklőrmetánban feloldottuk. Az oldatot cseppenként 21 mg N-fení1-1,2-fenilénöiararn diklörmetánnal készült oldatába csepegtettük jeges hűtés közben.
Az elegyet szobahőmérsékletre melegítettük, majd nitregénatmoszfára alatt egy éjszakán át kevertük, A dikiőrmetánt elpárologtattuk, hozzáadtunk 10 ml ecetsavat, és az elegyet 100°C hőmérsékleten 5 órán át kevertük. Szobahőmérsékletre hűtöttük, majd az ecetsavat elpárologtattuk. A maradékot jeges hűtés közben teái; litetfc vizes náfcrium.-hidrogén-karbonát oldatba öntöttük, majd etil-acetáttal exirahsltuk. A szerves fázist nát rium-klór id. oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfátén szárítottuk. Az oldószert elpárologó ettük, és a maradékot szilikagéí. kromatográfiás eljárással (hexán/etii-acetát rendszerrel! tisztítottuk, igy 13 rag ítennyi ségben a cím szerinti vegyületet kaptuk fehér kristályok kén t.
(400 KHz, CDCib ; 5 (ppm! 7,19-7,30 (rag 9«} , 7,33-7,37 (m, IH) , 7,39-7,43 (m, 9H) , 7,44-7,45 (m, IH) , 7,46-7,47 (m,
0063 7 - 938 5 / HÍV h ii s * * * A ·>
- Í23 13), 7,55-7,61 ím, 3H) ·, 7,61-7,66 int, 2H) , 7,68 (d, IH) , 7,71 híd, In), 7,81-7, 84 itt, iH), 7,87 (d, ΪΗ) .
EST-tömeg; 4 65 (Bf ·+ »} .
183. példa
3- (2-Rlórfenxl) ~.5~ ('benwfe-iaaol.-2-il) -1-fenil-í ,2~dxhxdropi~ ridin-2-on
9 mg, a 3- (2-kl6r.fen.il) - 5- (meto-xí karbon! i) -1-fenii-1,2-dihidropiridín-2-on (előállítása 3-brém~5- (metoxíkarbonii) -1-feni 1- 1,2 ••dihídropi.r i din-2-ónból és 2-klór fen .11. bórsavból ki indáivá a 8. referenciapéidában ismertetett eljárással] észtercsoportjának hidxo-iizáiásávai előállított karboxilátot feloldottunk 20 ttl díkiőrmetánban. Jeges hűtés közben cserepenként hozzáadtunk 11 mg oxaiii-kloridot di klórmetánban oldva és katalitikus mennyiségű dímetilormamidot, majd szobahőmérsékleten nitrogénatmoáz15 féra alatt 1 órán át kevertek. A reakcióelegyet bepároltuk, és a maradékot diklórmetánban feloldottak.. Az oldatot cseppenként hozzáadtuk 22 mg amrnobenzoti.azol di klórme táncai készült oldatához jeges hűtés közben. Szobahőmérsékletre melegítettük, majd a diklörmetánt elpárologtattuk. A maradékhoz 1 mi polifosz20 fo.rsavat adtunk, majd 18ö°C hőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. Szobahőmérsékletre hűtőt tűk, majd a reakcióelegyet IN vizes, nátrium-hidroxid oldattal és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítettük jeges hűtés közben, és etil.-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist nátrium-klorid oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot sziiikagél kromatográfiás eljárással (hexán/étii-acetát rendszerrel) tisztítottuk, Így 4 mg mennyiségben a cím szerinti vegyüietet kaptuk fehér kristályokként .
’K-NMR (400 MHz, CDCl,} ; 8 (ppm) 7,32-7, 35 {m, 2H) , 7,37-7,41 ím, IH), 7,46-7,51 ím, 4Hí, 7,51-7,55 (m, 4H) , 7,87-7,89 ím,
IH), 8,80· (d, IH), 8,14 (d, 16), 8,42 (d, IH ) .
ESI-1ómé g; 415 (M: t Hí.
184. példa
3-Í2-Klórfenxl)-δ-íbensoxazoI-2-ii)-X-fenii-1,2-dihxdropxridxn-2-on mg, 3- í2-k.Iórfení 1) -5- (metoxikarbon! 1) -i-fenil-1,2-diniöropiridin-2-en lelőáIlifása 3-fcrön-o- (metoxikarbcni 1.) -1 ~ feni 1♦ ♦♦ *
100637-936S/K2/L3a „ !'?·> ~ l ζ».χ.
*·^ ** *♦* *** **
9C1/GB92/05543
-1,£-dihidropiridin-2-onbői és 2-kIóríeniIbőrsavőól kiindulva a 3. referenoiapéldában ismertetett eljárással] észtercsoportjának bidrolizárásával előállított karbcxílátót feloldottunk 20 ml dikiormetánban. Jeges hűtés közben hozzáadtunk II mg oxaii.I-kloridot dikiórmetanban oldva és katalitikus mennyiségű ddmeti 1-tormamidet, inaid szobahőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt hevertük 1 érán át. A reakeióelegyet bepároltuk, és a maradékot dikiőrraefánban feloldottuk... Az oldatot csempénként hozzáadtuk IS mg 2-amrnorenoI diklörmetánnai készült oldatához jeges hűtés közben. Szobahőmérsékletre melegítettük, és a diklérmetént el párologtattuk. A maradékhoz 1 ml polifoszforsavat adtunk, majd 180®C hőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. Szobahőmérsékletre hötöttük, majd a reakeióelegyet 1M vizes nátríum-hldroxld oldattal és telített vizes nátríum-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítettük jeges hűtés közben. Az eiegyet etil-acetáttai extraháltak, és a kapott szerves zárlat nátrium-kiorid oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot sziiikagéi kromatográfiás eljárással (hexán/etil-aoetát. rendszerrel; tiszti tottuk, így 3 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk fehér kristályok f orma.j ab an.
:K-HMH H£0 MHz, CDCip ; & (ppmj 7,31-7, IS (m, 4H) , 7,45-7,57 (m, 8H), 7,69-7,71 (m, 16}, 6,29 (d, IH), S,49 íd, 16}.
ESI-1 öme g; 399 [ M ’) H .
135. példa
3- (2-KlóríeniX) -5-fenoxímetil-l-feníl-l, 2-dihrdropirrdin-2~on mg 3- (2 kiér feni. 1) -f-bidroaimetii-I-fenil-1,2-díhídrop.íri.din~2~ont feloldottunk 10 mi tetrahídrofuránban. hozzáadtunk 9,4 mg fenolt, 33 mg trifeni 1főszfin polimert (3 mraol/g gyanta) és 17 mg 1,11 -azobisz: (Η,Ν-dlmetiiformamíd; -ot, majd 60*C hőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. Ezután hozzáadtunk 50 mg tzifeni.I-foszfin polimert (3 mmoi/g gyanta) ás 30 mg i,l!~azo~ bisz í 9, h-dimetíiformamid}-ot, majd 6'0*C hőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. Szobahőmérsékletre hütőttük, majd efii-acetátot adtunk hozzá, és a tridenti-foszfin polimert celiten keresztül való szűréssel eltávolítottak. A szürietet vízzel és 1M vizes nátrium-hidrexid oldattal mostuk. A szerves fázist nátrium-kloríd oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szuifáton szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot sziiikagéi
10S83V-93851k7;/10n kromatográfiás eljárással tisztítottuk {hexán./etii-acetát rendszerrel),· igy 12 rag mennyiségben a cím szerinti, vegyületct kaptuk.
(m, 1H) , 7,30 (ö, IH; .
S3x-tÖmeg; 38«
186. példa
3~ (2-Cianofsnil)-5- (X-met-xi-l ,2,3, S-fcetrahidropiridin~2-~il) 10 -1-fenxl-l,2-dxhxdropiridin-2-on mg 3-bróm-S··-(2-púridii;-l-£eníi-i,2-dihidropiridin-2-onl feloldottunk 10 ml acetonitriiben. Hozzáadtunk 2 ml metii-benzolszuifonátot, majd lÖO^C hőmérsékleten két éjszakén át kevertük, Szobahőmérsékletre hűtöttük, majd az oldószert elpár-o15 logtattuk. A maradékot 10 ml metanolban feloldottuk, majd C°C hőmérsékletre hűtöttük keverés közben. Nátrium-bórhidridet adtunk hozzá ötször, 5 órás idő-közönként, minden egyes alkalommal 1 g-öt, majd tovább kevertük őbl hőmérsékleten egy éjszakán át. Ezután az oldószert elpárologtattuk, és a. maradékhoz telített vizes emmónium-klorid oldatot adtunk, majd. etil-acetáttai extraháltuk. A szerves fázist nátrium-klorid oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot szilikagél kromatográfiás eljárással (hexán/etii-acetát rendszerrel: tisztítottak, így 107 mg 3-b.róm-52 5 - Ol-met 11 -1,2,3,6-tetrahidropiridin-2~.il} -1-fen.í 1 -1,2-dihidropiridin-2-ont kaptunk . A terméket 10 mi dimetiiformamidban feloldottuk. Hozzáadtunk 81 mg 2- (2-cíanoíenil)- 1,3, 2-dioxaborinátot, 142 mg cézium-karbonátot és 7 rag tetrakisztrifeniifoszf'in-pailádiuxaot, majd 140°C hőmérsékleten 2 órán át kevertük. Szőlő bahőmérsékletre hűtöttük, majd vizet adtunk hozzá és etil-acetáttai extraháituk, A szerves fázist nátrium-klorid oldattal mostuk, és vízmentes magnéziuxB-ssulfáton szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot szilikagél kromatográfiás eljárással (hexán/etil-acatát rendszerrel; tisztítottuk, igy 41 mg mennyiségben a cím szerint;, vegyöletet kaptuk.
'n-ddk (400 MHz, CDCid ; ó (ppm) 2,28 (s, 3H) , 2,30-2,50 {m
1«) , 2,90-2,98 (sí, Híj, 3,1 (t, ÍR) , 5,72-5,78 {m, lüj
3,15 (dd, IHj, 3,31-3,40 dz, 18} , 3,85 IHj, 5,79-5,85 (m, 1H7, 7,4Ö (d, In), χ» *** ***
100 6 3 7 - 93 3 S/XT?1,5 s pgy ί 3 EQ 2 / 0 5 54 2
- 324 7,4 0 ~ 7 , 57 {m, 5 8) , 7,60 ítd, 18} , 7,6 4 -7, 7 δ : m, 18) , 7,72-7,73 (m, 18), 7,74-7,75 (m, 18) , 7,76 (d, 18).
187, példa
3- <2-Firidilef.&nil} -5- (2-piridil) ~l.~f®n.í!~X ,2-dihidropi r idin-2-on mg 3-fc-rőxft~5- (2-piridil) -i-fénil-l, 2-dihidropíridin-2~ont feloldottunk 20 ml acetonitrilben. Az elegyhez hozzáadtunk 0,2 mg paliádíum-acatátot, 4,3 rag trí-o-tolilfoszfint. és 0,04 mi tríetil-amint, majd X1Ö°'C hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt kevertük egy éjszakén át. Az elegyhez hozzáadtunk 9,2 rag 2-víní Ipiridint, majd llövC hőmérsékleten nitrogénatáioszféra alatt 5 órául át kevertük. Szobahőmérsékletre hűtöttük, a reakcióéi egyet vízbe öntöttük., majd etil-acetáttal ex t rabéi fűk. A szerves fázist náfrium-klorid oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot szilikagél kromatográfiás eljárással (hexán/etil-aoetát rendszerrel) tisztítottuk, így 2 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk.
Űt-NMR {400 M82, CDClp ; δ (ppm) 7,12-7,16 Cm, 18), 7,13-
-7,23 (m, ÍR), 7,36 (d, 18) , 7,44-7,51 (m, 38), 7,51-7,55 (m,
28), 7,57-7,60 (m, 18), ’ 7, 64 (dt, 18), 7,70-7,79 (m, 18), 7,78-
-7,62 (m, 18), 8,03-8,0? (m, 18), 3,21 (d, IH) , 3,28 (d, 1.8).,
8,57-8, 63 (m, 2.H) .
SSl-tömeg; 352 (M‘+H].
188. példa
3- (4-Klórfeniltio) -5- (2-pirídíl) -X-fenil-1,2-díhídropiridin-2-őrs mg 3-bróra-5- (2-piridil) -1-fenil-l,2-dihidropíridin-2-ont feloldottunk 20 ml. dimstilformamidben. Az elegyhez hozzáadtunk
17 mg 4-klőrtiofenoit, 3 mg nátrium-feídroxidot és 2 mg rez-jodidot, majd 150*C hőmérsékleten nitrogénatmessféra alatt egy éjszakán át kevertük. Szobahőmérsékletre hűtöttük, majd a reakcióelegyet vízre öntöttük. Vizes ammóniáéIda tót adtunk hozzá, majd eti.l-aoetátta.l extraháltak. A szarvas fázist nátrium-klór id el35 dattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfátot szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot szilikagél kromatográfiás ezjárással ihexári/etii-aeetáz rendszerrel) tisztítottuk, így 8 mg mennyiségben a cim szerinti vegyületet kaptuk.
i0065v-9385/KTZtas ~ ·./
Tuj'/GSCd /05542 :tH-dMR /406 MHz, CECIM ; δ (ppm) 7,17 íddd, 191, 7,30 (d.
IH), 7,39-7, 36 (m, 99}, 7,61 íd, 1 H), 7,67 (tő, IH), 8,08 (d,
IH), 8,52-8,54 (m , 19)...
ESI-tömeg; 391 ikf + H].
5 189, példa
3- (2-Klór£en.il) -S-clklohexíl-l-fenil-l, 2-dihidropírídin-2-on mg, ő-bröm~l~fenii~-3-jöd-I,2-dihi.áropiridin-2~onböi és 2kiórfeniIbbrsavból a 3. referenciapélda szerint előállított 5-bróro-3·- {2-klórfeni 1 > -1-feni.1-1,2-dihidropiridin-2-onfc 20 ml tetrahidrofuránban feloldottunk, maiid hozzáadtunk 1 mg (1,3-bisz·difenllfoszfíno)propán]nikkel(11)-kioridot. bitrogéngáz atmoszférában keverés közben oseppenként hozzáadtunk 0,1 mi eiklohexil-magnézium-kiorídot (2,0 K éteres oldatként;, Szobahőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt egy éjszakán át kevertük, majd az elegyet vissza folyató hűtő alkalmazásával forraltuk I órán át. Szobahőmérsékletre hűtöttük, telített vizes ammőnium-klorid oldatot adtunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháltak. A szerves fázist nátrinm-kiorid oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a
1:5 maradékot szílikagél kromatográfiás eljárással (kioroform/metanol rendszerrel) tisztítottuk, ágy 6 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapruk.
:H~PME {400 MH2, CőCip; δ (ppm) 1,15-1,47 (m, SK) , 1,53-1,93 ím, SH) , 2,33-2,37 (m, IH; , 6, 99-7,34 (m, 3H) , 7,36-7,60 (m,
39) .
ESI-tömeg; 364 Mf'tH; .
190. példa
3- (IH-Benaimidazol-S-il) -5- (2~pírIdiX) -l-fenil-l,2-dihidropiridin-2-on
25 mg, a 3-metozxkarbonii-5-(2-piridii)-1-fenii-l, 2-dihidropiridin~2~on észtercsoporta védőcsoportjának szokásos módon történő eltávolításával kapott karboxilátot feloldottunk 20 mi díklórmetánban, Jeges hűtés közben oseppenként hozzáadtunk 16 mg oxalll-klorídot diklórmetánnal készült oldatként, valamint kata55 litikus mennyiségű d.maetiiformsmidot, majd szobahőmérsékleten nítrogénatmoszféra alatt egy érán át kevetük, A reakcióeiegyet bepereltük, és a maradékhoz díkiörmetánt adtunk. Az oldatot oseppenként jeges hűtés közben hozzáadtunk 17 mg o-feniiéndíamin * >
d»» *»· »«’ ·” ’*
Ο δ 6 3 7 -938 5 / Ki / L 2s PCT / GB 0 2 / 0 5:5 4 2.
- s2ö dikiórmetánnai készült oldatához. Szobahőmérsékletre melegítettük. majd az elegyet nitrogénatmoszféra alatt egy éjszakán át kevertük. A dikiőrmetánS elpárologtattuk, majd metanolt adtunk hozzá, és 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk,
Szobahőmérsékletre hütöttük, majd a reakeióelegyet jéggel hűtött telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatba öntöttük, majd aaii-acetátzal extraháltuk. A szerves fázist nátrrum-kiorld oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot sziiikagéi kromátog10 ráfiás eljárással (hexán/etii-aoetát rendszerrel} tisztítottuk, így 1,3 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk fehér kristályokként..
5H-RME (400 MHz, CDClg; S íppmj 7,10-7,94 (m, 1.3H) , 8,57 (d, IH), 8,58-8,62 ím, IH), 9,48 (d, IH) .
ESI-tőmeg; 365 (M' + Rí.
191. példa
3- <2-Piridon~l~iI) -5- (2-piridil) -1-fsnxl-l, 2~dxhidropirxdin-2-on mg 3-brőm-5- (2-piridil} ·· 1-fenil-l, z-dihídropiridin-z-ont.
és 23' mg 2-hidroxlpiridint feloldottunk 10 ml dimetiiformamidban. Hozzáadtunk 34 mg kálium-karboné tót és 3 mg réz-jodidot, majd 14CÁC hőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. A reakcióelegyek szobahőmérsékletre hütöttük, majd vizes emmóniaoldatot adtunk hozzá, és etii-acefcáttal extraháltuk. A szerves fázist nátrium-klorid oldattal mostuk, és magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot sziiikagéi kromatográfzás eljárással {NH szillka, kioforom/metanoi rendszer) tisztítottuk, igy 10 mg mennyiségben a óim szerinti vegyületet kaptuk.
:íH~HMR (400 MHz, CDClg ; δ (ppm) 6,24 (td, IH) , 6,69 idd,
ÍR), 7,22 (dd, ÍR), 7,37-7,42 ím, 2R) , 7,45-7,57 ím, 6R), 7,73 itd, ÍR), 8,33 (d, IH), 8,36 íd, IH), 8,58-8,60 (m, IH) .
192. példa
3~CiklohexiI~-5“ {2-pxridil} . 2~öihidropiriáxn-2“on ;5 34 mg u-bröm-S-(2-plridil}-1-feni1-1,2-dihidropiridin-2-ont feloldottunk 10 ml tétrahiörofuránban, majd hozzáadtunk 1 mg i 1, 3-bisz (di fenilfos zfinoj propán] nikkel (11} -kloridot . bit rögén·· gáz atmoszférában végzett keverés közben cseppenként hozzáadtunk .<·♦
I00s3-9385/KT/lős
- 127 »» »·♦ ’
7οΤ/0802/05 5 41
0,2 ml clkiohexil-msgnézium-kioridőt (2,0 M éteren oldatként'). Az elegyet szobahőmérsékleten nítrog-énatKiOSzréra alatt egy órán· et. kevertük, majd 72 éren ét vissza folyató hűtő alkalmazásával forraltuk. Szobahőmérsékletre hűtöttük, majd vizet, adtunk hozzá, és ezután etil-acetáttal extraháltük. A szerves fázist nátrium-kloríd oldattal mostok, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot szilikagéi kromatográfiás eljárással ( kloroform/metanol rendszerrel) tisztítottuk, igy 5 mg mennyiségben s cím szerinti vegyüietet lü kaptuk.
Üi-WAh (49Ö: MHz, CDCb,); § (ppm) I ,22-1,52 ím, 5H), 1,73-1,30
(m, IH) , 1,31-1,8$ (m, 2H5, 1,97-2, 04 (m , 2.Í1) , 2, 90-2,99 (m.
IH) , 7,18 (ddd, liih, 7,53-7,55 (m, 6H ), 7,71 itd, IH), 7,78 idd.
1H; , 8,0 4 (d, IH), 8,59 (ddd, IH).
193, példa
3- (2-(5-MetiI-X,2,4-oxadiazoX-3-il}feni!]-l-fenil-5-(2-piridiX) -X ,2~dihidropiridirs-~2-on mg 3- <2-cianof erűi) -5- íz-piridii; -1-fenii-l, 2-dihidropiridin-2-ont feloldottunk 10 mi, 20% vizet tartalmazó etanolban. IS mg hidroxii-amin-hidroklorídot és 17 rag názriam--aoetátot adtunk hozzá, majd visszafolyaté hűtő alkalmazásával forraltuk 24 órán ét.. Ezután hozzáadtunk 19 mg hidroxil-amin-hidrokloridot. és 17 mg nátrium-acetatot, majd véss zaf olyané hűtő alkalma zásával forraltuk 36 őrén át. Szobahőmérsékletre hűtöttük, majd az elegyet bepároltuk, és a kapott kristályokat vízzel mostuk, szárítottuk, és szűréssel 50 mg amid.oxi.rn. vegyüietet gyűjtöttünk össze, A termékből 20 mg-ot feloldottunk 4 ml toluolban. Hozzáadtunk 16 mg eeetsavanhidridet, majd vixszafolyaté hűtő alkalmazásával forraltuk 96 órán át. Szobahőmérsékletre hütöttük, majd az: elegyet kálium-karbonát bal semlegesítettük jeges büfés közben. Etí1-aoetáttal extraháltok, majd az extraktumot egymás után vízzel és nétríum-kioríd oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk., és a. maradékot sziiikagél kromatográfiás eljárással (hexán/etii-acetát rendszerrel) tisztítottuk., így 4 mg mennyiségben a cím szerinti vegyüietet kaptuk.
-** * » * * * * v
300 657-8385//03/5 is
- 128
:tH~MMR (400 MHz , CDCld ; S (ppm) 2,56 (s, 38), 7,18 (ddd.
18) , 7,38-7,59 ím, 8H) , 7,72 (add, 18), 7,71 (add, IH) , 8,08
(ddd , IH), 8,11 id, IH) , 8,2? íd, IH) , 8,58 (ddd, IH) .
ESI-tömeg; < )10 (M'd-HJ .
Az: alábbi vegye leteket az 1, példában ismertetett eljárással
vagy ahhoz hasonló módon állítottuk elő.·
194. példa
3- {2~Cxanofenil> -5~ {l~m©tilpirazoi~4~il) ~X~£enil~l, 2-dxhldropiridín-2-on XH-NMR (40-G MHz, CDClb ; δ (ppm) 4,01 (s, 3H) , 7,46-7,56 -m,
SH) , 7,62-7, 68 ím, 38) , 7,76-7,81 (is, 2H) .
195. példa
3~ {2~Cianofan.il) ~.5~ (6~rsafcilpíridin-2~il) ~l~feniX~l, 2-dihidxopxxidin-2- on
Hl-NMR {400 MHz, COCid ; § (ppm.) 2,56 (s, 3H) , 7,07 (d, 1.R) ,
7,40-7,66 (m, 9H), 7,76-7,80 ·:, 2H) , 8,25 íd, 18) , 5,30 id,
18) .
196. példa
3- (2-Cxanofanil) -5- <S-ro©fcílpirxdin~2~iX) -l-fenxl~l, 2~dxhxd~ ropxxxdin~2~on
Ή-8ΜΗ (450 MHz, CDCl.p ; § (ppm.) 2,36 is, 3H) , 7,42-7,56 ím, 8.8), 7,63 (dt, 18), 7,76-7,80 ím, 28) , 8,26 (d, l.H) , 8,28 íd, IH), 8,41-8,42 ím, 18).
197. példa
3- <2~C.iass©8e«xl> -S- (4~roet.xXpiriá±n.~2~iX> -X-fenxX-1, 2~dxhxdropi ridí n~2 - on ’-R-HMR (400 MHz, CDC13) ; ö íppml 2,36 (s, 3.H ) , 7,43-7, 57 (m, 8H) , 7,63 (dt, ÍR), 7,77-7,80 (m, 2H) , 6,2? íd, ÍR), 5,28 (d, IH) , 8,41-8,42 ím, IH) .
198. példa
3™ (2~Cíanofsnll> -5~ (3-hidroxipiridin~2-il) -l-fenil-l ,2~dx~ hidx©pixidin~2~on ;Ή-ΜΜΕ (400 MHz, CDCld ; ö íppm) 7,20 (dd, IH) , 7,31 (dd, IH) , 7,51-7,60 (m, SH), 7,68 (dd, IH) , 7,?5 (dt, IH) , 7,83 idd,
18), 8,11 idd, ÍR), 8,51. (d, IH) , 8,55 (d, IH) .
199. példa
100637- 9385 /Kű/LÜ:;
- 129
♦.* * <
* * X ’VcC/GEOz/05342
3- <2-Cxano£©nxl). ~l~fenil~S~'(2-piraz.in.il) -1,2~dihidropxridin~ ~2~on idOO MH2,. CDClj); δ (ppra) 7, 4 8-7,57 fje, 65) , 7,05 (dt, IH} , 7,75-7,81 (ra, 25} , 8,33 (d, IH) , 8,35 (d, 1.H) , 3,50 (d, 18} , 8,55 (dd, HO , 8,9.3 (d, 18) 200. példa
3- (2-Cxanofanil) -5- (2-metoxipiridin~5~il} ~í-£en.il-1 ,2-dihidropiridin.-2-on
Oí-MMR (400 MHz, CDClj); δ (ppra) 3,69 is, 35), 6,67 (d, 15) ,
7,1:8 (d, IH) , 7, 44-7,66 ira, 6H) , 7,78-7,81 (ra, 28), 3,27 (d,
HO , 8,34 (d, 15} .
201. példa
3— (2—Ciaaiofenil) -l-fenxl.-5- (2-txazolil) -1, 2-dihé.dropí.ridin— “2~on
OÍ-HHR (400 MHz, CDClj); δ (ppra.) 7, 31 (d, Hí) , 7, 45-7,56 (ra, 68), 7,65 (dt, IH) , 7,72 (dd, Hí). 7,77-7,80 (ra, 25) , 8,18 (d, HO, 8,2 5 (d, IH).
202. példa
3- (2-Cianodenil} -X-feniX-S- (4-píriraidinil} -1,2-dihidropiridin-2~on ]H-NM8 (400 MHz, CDClj) : S (ppra) 7.46-7,59 (ra, 7H} , 7,66 (dt, IB), 7,76-7,81 (ra, 25), 8,31 id, HO , 8,56 (d, 15), 5,74 (d, 15), 9,16 (d, HO.
203. példa
3- (2-Cianofenil) -X-fsmil-S- (B-piristidinii} -X ,2-dihidropiridin-2-on :H-MMR (400 MHz, CDClj}; 3 (ppra) 7,47-7,5» (ra, 6H} , 7,66 (dt, 15), 7,75 (d, HO, 7,78-7,81 ira, 2H) , 7,92 (d, IH) , 8,92 (s, 2K), 9,22 (s, 15).
204. példa
3-(2-Cianofenxl)~!~£©niX~S~ (3-piridaxinxl}-X,2-dihidropiridin-2-on
O)~NMR (400 MHz, CDClj.) ; 5 (ppra) 7,46-7,56 de, 75} , 7,66 (dt, IH) , 7,77-7,83 (ra, .35), 8,32 id, 18), 8,54 (d, HO , 9.15 (dd,
15) .
205. példa « * # * *
Ok ö063?-9385/Hi;/ldz ·· Bö
FC’f/öBO í *·** * ** /05542
3- (2-CianofeniI) -l-feníl-5- (4-piridazinil) -1,2-dihídropiri~ din-2-on !H~NMR (400 MHz, CDCip ; δ (ppmí 7,48-7,61 (m, ?H), 7,67 (dt, IH) , 7,73-7,83 (τη, 2H), 7,92 (d, 150, 8, 00 (d, IH; , 9,2 3 (dd,
IH) , 9,40 (dd, IH) .
206. példa
3-(2-Cianofenii)-5-(S-aeioxipirídi«-2~il}~X~£eniX~l,2-dihidropirídín-2-on
7H-NMR (400 MHz, CDCi/; δ (ppm) 3,96 is, 38; , 6,67 (dd, IH) , 10 7,18 (dd, 15), 7,44-7,66 ím, 85) , 7,77-7,81 (m, 2H? , 8,27 (d,
IH), 3,33 (d, IH; .
207, példa
3-(2-Cianafenil}~l~fenil~5~ ítíazoI-4-il)-1,2-dihidropiridin~2~on 1H—NMR (400 MHz, COC13; ; § (ppm) 7,46-7,5? (m, 68; , 7,66 (ddd, IH) , 7,72-7,81 (m, 3H) , 7,8? (d, IH) , 7,97 (s, IH), 8,76 (s, 15}.
206. példa
3-(2-Cianöfenil)-5-<3~QXö~l~eiklohexén~i~íl}-1-fenil-l,2-di:G hidropiridin-2-on
H-RMR (400 MHz, CD01Ö ; δ (ppm) 2,12-2,19 (m, 28), 2,46-2,50 (m, 2H) , 2,65-2,69 (m, 25; , 6,36 (s, IH; , 7, 45-7,57 (m, OK), 7,62-7,70 (m, 25;, 7,76-7,79 (sz, 25), 7,88 (d, IH) .
209, példa :S 3- (2-Cianofenil)~5~ <5,S-díhidxo-l,4~dioxin-2 -il)-l-£eail-X,2-dÍhidropiridin-2-on
5-NM3 (400 MHz, CDC1:); 8 (ppm? 4,12-4,14 (rn, 25), 4,21-4,23 (m, 2H), 7,42-7,78 (rz, 125).
210, példa
3- (2-Cianofanii} -5- (1-naffcil) -1- (3-piridil) -1,2-d.ihidropirídin~2~on :íH~NMR (400 MHz, COClp ; § (ppm) 7,4.1-7,67 (m, 9K? , 7,85-7,83 (m, 2H), 7,88-7,94 (m, 25},. 8,02 (ddd, 18;, 8,11 (d, 15), 8,70 (d, IH), 8,83 (d, IH;,
ESI-tömeg; 400 (80-/Hl .
211- példa
X θ 0637- 9385 / j<g / ggs
ΡΟ?/ΟΒ62/055 4 2
3~(2-Cianofenil)-5~(2”naftil~í~(3-piridil)-1,2-dihidropiridín-2-on 'lK~NMR (400 MHz, CDCÜ}; § (ppm) 7,44-7,58 (m, 45) , 7,61-7,70 (ra, 38) , 7, 78-7,82 (ra, 25), 7,83-7, 30 öt, 25), 7,32 fd, IH),
S 7,35-7,96 (ra, IH) , >3,00 (ddd, 18), 8,12 fd, IH) , 8,72 (dd, ifí), 8,83 (d, ifí).
ESl-tömeg; 400 OMü-Hj .
212. példa
3- (2-Cianofsnil} -S- {S-kinolíníX} -1- <3~piridiX) ~1,2-dihídroX0 pir idin - 2 - on
‘H-NMR (4>Ö MHz, CÖÜlb ; δ (ppm) 7,43-7,50 (m, 3H), ', 60-7, 63
ím. 25}, 7,75-7,79 (ra, ifí), 7,81-7,87 (m, 25}, 3,03 -8,20 f.ra.
25) , 8,18 fd, 15} , 8,23 idd, l.H), 8,68-8,72 (ra, 25), 8,87 (d,
ÍH} , 8,93 idd, íH) .
ESI-tömeg; 401 ( :μ+ι·κ] .
213. példa
3-(2~CianofaniX}-5-(3-piridiI)-1-(3-piridil)~l,2”áibidropí~ ridín-2-on
dl -NME (400 MHz, DMSO-ch) ; § (ppm ) 7,45-7,51 (ra, Ifí} , 7, 59
(ddd. 15) , 7.64 föd. ifí), 7,75-7,82 (ra, 25) , 7,94 (d, 15), 8,10
(ddd, IH) , 8, 15- 8,2 0 fm, IH), 8,28 fd, IH) , 8,39- 8,41 (ra, Ifí) ,
8,53-8 , 56 (ra, ifí) , 8 ,63 (dd, 15), 8,84 (ö, 15} , 8,98-8,30 (m,
15) .
ESI-tömeg; 351 (Μ'ϋ-Ηΐ .
214. példa
5-[(l-Benzolszulfoníl)indol-2-iij~3~(2-cíanofenil}-1-<3-pirídil)-X,2-dihidropíridín-2-οπ
:H-EMR (400 MHz, CDCip ; £ ) (ppra) 6,70 (d, 15), 7,23-7,43 (m,
45} , 7,45-7,56 fm, 55), 7,65 fd, IH), 7,63 (td, 25} , 7,78 (td.
25) , 7,33 (d, 15), 8,02 iddd, ifí), 8,30 föd, Ifí), 8,72 (dd, ifí),
8,79 (d, 15).
ESI-tömeg; 52 3 [6f ( 5],
Az alábbi vegyületeket a 2. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon áilitotiui elő,
215» példa
1~(4-Anunofenil)-3-(2-cranofeniX5-5-(2-piridi.X) -1,2-díhídrop i ridin-2-on
10 Cd 134-0381 OKI /1,2 3 < » * * ·* PCT/GB02/ χ*> * · A * Φ*· '05542
‘K--NM8. (400 MHz , COC.Il); δ (ppm) 3.,86 (széles s, 2K), 6,76
(td, 2H5 , 7,20 (dd·· X, IH) , 7,28 (td, 2.8) , 7,44 ( dt, IH), 7, 60
(td, IH) , 7,64 idd, IH), 7,71-7,30 (m, 3H), 3,28 (d, IH), 8,20
(d. IH), 8 ,60 (ddd, IH) .
(.- £16. példa
5- (3-&t»inopiridin-2-íl) -3- (2-cianofer.il) -l~£enxl~l ,2-dihidropiridin-2 -on
Hi-MMR (400 MHz, CDCl-d; δ (ppm) 4,05 (széles s, 2H), ?, 07-
-7, OS (m, 2H), 7, 42-7, 47 un, 2H) , 7,51-7,5: 3 Un, 4H) , 7,62 (ddd.
10 IH), 7,75-7,78 Un, IH), 7,79-7,82 (m, IH) , 7,99 (dd, IH), S, 06
(dd, ÍH), :8,15 (dd, IH).
217. példa
5- <5~Aminopiridín-£-il) -3- {2-cianofenil) -1-fenil-l, 2-dihidrop i r idin- 2 - on ;H~HM.R <400 MHZ, CDCl3) 8 (ppm) 3,77 (széles s, 2H) , 7,04 (dd, ÍH) , 7,39-7,52 (m, 7H) , 7,60-7,64 fm, IH) , 7,76-7,80 (m, 2H), 8,08 (dd, IH), 8,13 (d, IH) , 8,22 (d, 1K) .
218. példa
1- (3-AíE5inofenxI) -3-<2~eianafeníl>-5- (2~plrintidini2) -1,220 -dihidrepírídín-2-on 'H-HMR (400: MHz, COC.2U ; δ (ppm) 3,SS (széles s, 2H) , 6,76 (ddd, IH), 6,84 (t, IH), 6,36 (ddd, ÍR), 7,14 (t, IH) , 7,27-7,31 (m, IH), 7,45 (dt, IH) , 7,63 (dt, 1K), 7,71-7,78 (rn, 2R), 8,69-8,71 On, 3H) , 8,75 (d, IH) .
219. példa
3- (2-Amincfen.iI) -l~£énil~5- (2-piridil) -X ,2~dihi&ropirídin~2~on 'H-UMR (400 MHz, DMSO-dg) d S (ppm) 7,23-7,37 Un, 3»), 7,40-7,9? (m, IH.) , 7,47-7,56 {κι, 2H) , 7,66-7,66 (m., 5H) , 7,88 (ddd, IH) , 8,08 (d, 1H5 , 8,46 (d, IH) , 8,58 td, IH) , 8,59-8,64 (m,
IH) ,
220. példa
3- (3-éísineféniX) -l-fení.1-5- (2-piridil) -1,2-dihidropiridin-2~on
4Í-HMR <400 MHz, COCly ; δ (ppm) 3,70 (széles β, 26;, 6,68-6,72 (tn, IH) , 7,13-7,26 (rs. 5H) , 7,42-7,56 (m, SH) , 7,66-7,60 (In, i.H) , 7,64-7,76 (η, 2H), 3,22 (s, 2H), 3,58-6,61 (m, IH) .
221. példa
3- (é-Aminofenil) -l-fenil-5- (2-piridil) -1,2~dihidropiridin~2~on ♦ ♦
Ο 637-336 5 / Η Τ/ϊΜ;;
• HM
PCT/GMfe/bsSM J'H~HMR (400 MHz, 0061 <} ; δ (ppm) 3,77 (széles s, 2H) , 6,70-6,75 (>, 2H) 7,17-7,21 (a, IH? , 7,42-7,00 (ia, 6.H) , 7,64-7,75 •Cxn, 3H) , 8,15 (s, 2H) , 8,58-8,61 (m, IH) .
222, példa
3- <2-CJ.an-0fea.il) -5- <2~piridil) -1--<3.-amino-4-aetilfenil) -1,2-dihidropiridin-2-on
:H-HMR <40 0 MHz, CDCIM ; δ (ppm) 2,21 (s, 3H), 3,76 <s, 2H) ,
6,78-6,83 (m, 20), 7,17 (d. 10;, 7,20 (ddd. IH), 7,44 (td. ÍH) ,
7,58 (d, IH), 7,63 (td, IH) ,· 7, 73 (td, IH) , 7,73 (td, 2H), 3,29
16 (s, 20) , 3,53 (ddd, IH) .
ESI-tömeg; 373 <M'M-Hd ,
Az alábbi vegyületeket a 3. példában ismertetett eljáráshoz
hasonló módon állítottuk elő.
223. példa
3~Benz«lszul£a»£lajK.£n0-l'-£eníl~5~ (2-piridii) -1,2-dihidropiridin-2-on dl-NMR 0400 MHZ, 03610 ; δ (ppm· 7,22 (ddd, 1H>, 7,31-7,33 (m, 2H) , 7,44-7,60 (m, 7H) , 7,76 (dt, In), 7,32-7,95 {m, 2H) ,
7,97 (d, IH) , 3,21 (d, IH) , 3,56-8,58 (zy IH; , '224 . példa
3~ (2-Cianofenil) -S-foenzolszulfoniiaiaino-l-fenil-l, 2-dihidropiridin-2-on
H-MMR (400 MHz, 050.) b ; δ (ppm) 7,26-7,27 (m, IH) , 7,30-7,33 (m, 2.H) , 7,41-7,65 (m, löH) , 7,70-7,73 (m, IH) , 7, 83-7,36 (iá,
25; .
225. példa
3- (2-Ciaaofeíii.l) -5- {3-rsefciXsruIfor.iXai&inopiridin-2~±l} -1-fenii-1,2-dihidropiridin~2-on ;H~NMR (400 MHz, C0Ci:g ; δ (ppm) 3,40 (s, 3H) , 7,43-7,48 (m,
4K) , 7,50-7,54 (ia, 4H) , 7,64-7, 66 (m, 2H) , 7,74 (dd, IH; , 7,95 (d, IH) , 8,20 (d, IH), 3,77 (dd, IH),
225. példa
3- (2-Metils»uifo.nilamiaofen£i} -l-fanil-S- {2~-piríá±l} -1,2-dihidropÍ.ri.din-2-οπ \H-MMR (400 MHz, CPCl-?) ; § (ppm) 2,96 (s, 3H), 7,25 (ddd.
In), 7,30-7,35 (ap IH), 7,43-7,63 (n, 9H; , 7,76 (ddd, ÍR) , 8,30 (szeles s, IH) , 8,33 (d, IH;, 8,39 (d, IH), 8,60-8,64 í.ag IH) .
100637-S3gp/KT/L5s
227. példa
3- {á-’MetilS’Kulfonil.ajaino-fenxX} ~l~femil~5~ {2-pxr.idil) -1,2~di~ hidrop i r1din-2-on ‘H-NMR (400 Miiz, CDCÍ0 ; δ (ppra.! 3,01 (s, 3H), 6,57 (széles s, IH). , 7,20-'?,28 (ra, 30) , 7,45-7,61 (ra, 6R) , 7,77 (ddd, IH) ,
7,79-7,35 (ra, 20) , 8,22 (d, IH) , 8,24 íd, 10) , 8,60-8,64 (m,
IH) .
228. példa
3- <3-Metxlsa«lfonxlaiainofenil} -l-fenil-5- Í2~piridil) -1,2-dihidropiridln-2-on bO-NMR (400 MHz, COC13) ; 0 fppítO 2,92 (s, 3-10, 6,98 (széles s, IH) , 7,20-7,32 (ra, 2H) , 7,36-7,61 (ra, 80} , 0 63-7,78 (ra., 20) , 8,22 íd, 1.10, 8,26 (d, IH.) , 8,59-8,63 (ra, 10) .
A.z alábbi vegyületeket a 10. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő.
229. példa
5- (S~Acatiiaminapiridin~2~iX) -3- (2-cianofenil)-l-fenii-l, 2~dihidropiridin~2-on (400 MHz, CDClj) ; δ (ppra) 2,22 (s, 30), 7,33 (dd, 10) , 7,44-7,.80 (ra, 10H) , 7,35 (d, IH) , 8,08-8,12 (ra, 10) , 8,24 (d, IH) , 8,28 íd, IH).
230. példa
3- (l-Acetilaíulnofenil) -1 -fenil-5~ (2-piridil) -1,2-dihidropiridin-2-on dO-HMR (400 MHz, DMSO-d0 ; S (ppra) 1,96 (3, 30), 7,19-7,26
(ra, ) .0), 7,30 (ddd, IH) , 7,34-7,40 (ra, 10) , 7,40-7,46 (ra, 110 ,
7,4 8 - 7,56 (ra, 00 , 7,56—7 , 64 (ra, 4H) , 7 ‘Ί < > 0· íd, 10), 7,83 ( ddd.
IH) , 8,01 (d, IH) , 8,32 (d, 01), 8,50 (d. 10), 8,57-8,61 (ra,
10) , 9,16 (széles s, 1)0
231. példa
3- (S-öiacetilarsirkofanil) -l-féhil-5- (2-piridil) -1,2-dihidropiridin-2-on XH-WR (400 Miis, CDC10 ; δ (ppra) 2,28 is, 6H) , 7,18 (ddd,
10), 7,23-7,27 (ra, 10), 7,42-7,68 (ra, OH), 7,71 (ddd, IH), 7,95 (d, U-i), 3,35 íd, IH) , 8,54-8,58 i.ra, 19).
232. példa i ö 6 63 7-9385 /hl ./ kos
PCT/dSV2/Ö5Í4
- 135
3- {S-AcetiXasainofsnil} -X-fenil-5- (2-piridii) -X ,2-dihidropiridin-2-on
Φ-ΝΜΗ (400 MHz, CDCb) ; δ (ppm} 2,11 is, 3H) , 7,19-7,23 (m,
1H1 , 7,34-7, 40 (m, IH) , 7,42-7,5-8 (m, 6H) , 7,60 íd, IH) , 7,645 -7,77 (m, 3H) , 7,83-7,87 ?m, IH) , 8,24 (d, IH) , 3,26 (d, 1.H) ,
8, 30 - 8,62 (m, XH) .
233. példa
3- (4-AcefciiaKJÍnofenil) -X-fenii-S- (2-piridil) -X ,2-dihidropiridin-2-on
10 :íH-hM3 (400 MHz, CDCip ; ó (ppm) 2,15 (s, 35;, 7,21 :( ddd,
IH), 7,34 (széles s, 15) , 7,44-7,57 •m, OH; , 7,59 (ddd, IH) ,
7,74 (ddd, IH), 7,60 (d, 15) , 8,21. (s, 2H) , 8,58-6,62 (m, IH
A következő vegyületet a 12. példa szerinti eljárással vagy ahhoz hasonló módon állítottuk elő.
234. példa
3- (4-DiraietiXariinofeniX) -X-feniX-S- (2-p.XridiX) -1,2-dihidrépért din-2-on
H-hMü (400 MHz, CDCl-d ; e íppra) 3,00 (s, 6H) , 6,75-6,80 (m, 2.3?, 7,10 (ddd, 5.3), 7,4)-7,54 (xt, 6H) , 7,57-7,60 ixt, 15) , 7,73 (ddd, IH), 7,76-7,01 (m, 25} , 8,14-8,17 (m, 23?, 3,58-8,61 (m,
1® .
A következő vegyületet a 15. példa szerinti eljárással vagy ahhoz hasonló módon állítottuk elő.
235. példa
5- (8-Arsirsokarböniipiridih-2-il} -3- (2-cianofénÍl) -X-fenil-1,2-dihidropiridiri~2-©n (400 MHz, CvCi,} ; 8 (ppm) 7,46-7,60 ím, 6H) , 7,64 (dt, 15), 7,74 (dd, IH) < 7,80-7,83 (m, 18}, 7,91-7,05 Ím, 2H), 8,14-8,1? im, 2H), 8,52 (d, 15), őz alábbi vegyületet a 16. példában ismertetett 1. eljárási útvonal szerint vagy ahhoz hasonló módon állítottuk elő.
236, példa,
3- (2-Cianofenii) -5- (2-oianopiridin-S-il} -X-fenxl-1,2~dihid~ ropiridin-2-on
35- h-'-HMH ( 400: MHz, CSCip ; δ (ppm) 7,46-7,57 (m, 6H} , 7,80 idd,
IH), 7,66 (dt, 18), 7,73-7,83 (m, 3Η) , 7,85 (dd, IHI, 8,29 (d, 15), 8,41 (d, IH).
♦ ♦♦
10063 7 - 9 3 5 5 7 kV 7 fii s.
• ;16
A kővetkező vegyuleteket a IS. példában ismertetett vagy ahhoz hasonló módon állítottuk elő.
237. példa
3- (3-Hidr.oxifenil) -l-fenil-5- {2-piridil} -1,2-dihidropi,ridin5 ~2~on bl-MMR <400 MHz, DMSO-du3 (ppm; 6, 74-6,78 (m, 18), 7,15-7,26 (m, 38) , 7,27-7,32 (m, 18), 7,47-7,61 (m, SH), 7,83 (ddd,
18} , 3,02 (d, 18), 3,41 (s, 28), 8,57-8, 62 (m, 18} , 3,43 (széles s, IH) .
238. péIda
3-{4-Sidroxifeail}-X-fenil-S- {2-piridil}-1,2-dihidropíridin-2-on 3H~NMR (400 MHz, DMSO-dj); § (ppm} 6,70-6,84 (m, 28), 7,23 (ddd, 18} , 7,47-7,59 (m, 5K}, 7,61-7,66 (m, 28), 7,82 (ddd, 18),
8,00 (d, IH), 8,33 (d, IH), 8,35 (d, 1H0 , 8,57-8,61 (m, IH) ,
9,57 (széles s, IH).
Az alábbi vegyuleteket a 10. példában ismertetett eljárással állítottuk elő.
230. példa
3- <2~CianofeniI) -I- (3~di®efcilaininöefcöxi£enil) -5- (2-piridil) -1,2-dihidropiridirí~2~Cin
7H-MMR (400 MHz, CDÜL·; ; δ {ppm} 2,34 (a, 68) , 2,74 (t, 2H) ,
4,10 Ít, 29} , 7,01-7,05 (m, IH) , 7,07-7,11 (m, 28), 7,21 (ddd,
18), 7,42 (dd, 18} , 7,45 (ddd, 18), 7,59-7,66 (.ra, 28), 7,72-7,81 (η, 38), 6,30 is, 28), 8,58-3, 61 (su IH ) .
240. példa
3-(2-Cianofenil)-1-(3-píperídihoetoxifeníl)-S-(2-piridil)-l,2-dihidropiridin-2-on :íH-NMR (400 MHz, CDCL·} ; δ (ppm) 1,39-1, 48 (m, 28), 1,56-1,64 30 (η, 4H), 2,46-2,56 (m, 48}, 2,78 (t, 2H) , 4,14 (t, 28}, 6,39-7,03 (m, 18} , 7,06-7,11 (m, 28), 7,21 (ddd, IH), 7,41 (dd, 18),
7,45 (ddd, 18), 7,59-7,66 (m, 28), 7,72-7,81 (m, 38), 8,30 (s,
28), 8,58-8,61 (m, 18}.
241. példa
3™<2~Ciano£eniI) -1-(3-plrrolídínoetnxifenil) -5-{2-piridil}1,S-dihidrapiridin-S-on « ♦ »
10:963?-93S3/KT/;.ds
PCT/3B02/0554
•b :íH-MMR · 400 MHz, CDCb: ; 0 (ppm) 1/70-1,06 (ra, íí/ , 2,57-2,70
(ra, 41/, 2, 92 it, 27/, 4,16 /, 2H), 7,0 / (ddd, IH), 7,06-7 , 11
ím, 29) , 7,21 (ddd, 1K/, 7,41 (dd, IH) , 7,45 (ddd, IH) , 7, 59-
-7,66 (ra, 27/ , 7,72-7,81 ím, 37/ , 3,30 (s, 27/, 8,58-8,61 íra,
19} ..
242. példa
3-(2-Clanofenil)-1- (3-diizopropilaminoatoxifenil)-5-(2-piridil} ~1,2~dihidropiridín-2-~on /l-HMH /00 MHz, CDCi/; δ (ppm) 1,03 (d, 12H) , 2,83 (t, 21/, 3,04 íheptstb, 2H) , 3,02 (t, 21/, 6,97-7,01 ím, 11/, 7,04 (dd, 13), 7,07 (ddd, IH), 7,21 iddd, //, 7,41 (dd, IH) , 7,45 <ddd,
10) , 7,59-7,66 (ra, 2H) , 7,72-7,02 (ra, 3fí) , 8,29-0,32 (ra, 2H) ,
8,53-8,61 (is, 19) ,
243. példa
3- (2-Cianofenil) -1- {3-dimefcílaminopropiloxifeniI) -S- (2-piridil) -1,2-dihidropiridin~2.~on :ÍH-NMR (400 MHz, CDCI/; δ (ppm) 1,96 (ti, 27/, 2,24 (s, 61/, 2,44 (t, 29), 4,05 (t, 27/, 7,00 (ddd, 17/, 7,05-7,00 (m, 2R) ,
7,21 (ddd, IH) , 7,41 (dd, 1H/, 7,45 iddd, 17/, 7,59-7,66 (ra,
21/, 7/72-7,81 ím, 39), 8,30 (s, 21/ , 8,58-8,61 ím, 17/.
244. példa
3- (2~Cianofenii) -1- (3-pipex.'idInopropiloxifanil) -5- (2-piridil)-1,2-dihidropiridin~2-on
//-MM3 (400 MHz, CDCi/ ,; δ (ppm) 1,37-1,5 0^ (m, 29) , 1,53- 1,54
(m, 4.9), 1,37 (tt. 29), 2,30-2,45 (ra, 41/, 2,47 (/ , 2H) , 4 ,04
0/ 27/ , 6,97-7,0? (ra, IH), 7,0)4-7/19 (m, 2 9), 7,21 (ddd, IH) ,
7,41 (dd, 19), 7,45 (ddd, 19), 7,59-7,66 (ra, 2H), 7, 70-7,32 (m,
3)/ , 8,21. /, 27/, 8 ,58-8, 62 (m, 19} .
24S. példa
3™ (2-Cianofanll) -1- (3-raor-foiin.oetoxif enil) -5- (2-piridil)
-1,2“dihidropiridln-2~©n
1 H-NMR (400 MHz, CDCI/ ; δ (ppm) 2,43-2,65 (ra, 47/ , 7,81 (t,
21/ , 3, 68- 3,80 (ra, 4H), 4, 15 (6, 27/, 6, 99-7,04 (ra. IH) , 7,06-
-7,13 (ra, 29} , 7,22 (ddd. IB) , 7,42 (dd, 1;/ , 7,4 6 iddd, XI·/ ,
7,61 (dd. 11/, 7,64 iddd, IH) , 7,74 iddd, IH), 7,78 idd, 29),
3,28- 8,33 (ra, 2K), 8 ,58-8,6 2 /! G, 11/ .
246. példa χ < ♦ '
100637-- 93657Ki/tZs
-- 138
MZ/TOZ/ZOS/Í
3- (2-Cianofenxi) ~1~ C3“d'xefcilaminoetoxifeni 1) -5- {2-px.ridxl) -1,2~dxhxdxop-xridxn-2~dn
H-HMR (900 1 1Hz, CDCl,?}; δ Cppm·) 1,07 ít, 6H) , 2,69 íg, 4H)
2,89 ít, 2H), 4, 08 (/ 2H) , 7, 01 (ddd, IH), 7,85-7,10 (m, 2H)
7,21 íddd, IH) , 7,41 (dd , Ili) , 7,4 5 (ddd, IH) , 7,59- 7,6 6 {m
2H), 7,72-7,81 (u i, 3Hí , 8, 31 (3 , 2H), 6,58-8,61 (m, 1.H) .
247. példa
3- <3:~DÍ3&©txIaaaxnoet-oxxf®»il> -X-fenxX~5- C£~pirxdxl) -1,2~dx~ hxdropxridin-2~on
10 ;ιΗ-ΝΜ9 (408 MHz, ÜDC.C :} ζ δ Cppm) 2,34 is, 6H) . 2,74 ít. 2H) ,
4,13 ít, ló, 6,92- 6,98 (m, IH), 7,19-7,24 (m, IH), 7,33 idd,
IH ) , 7,37-7,42 (m. IH), 7, 49-7,56 (m, 6H) , 7,57-7, 62 (m. 19: ,
7,75 (ddd, IH), 3,25 C 3, 2 :H), 3,59-8, 63 (m, IH) .
248, példa
IS 3- (4“Dxm©-fcila®xnoefc©xxf®nil)-l-fenxl--5~ (2~pxrídxl)~i,2~-dih xdropi r idin-2 - crs
Ci-NMH í40ö MHz, CDC/} ; δ (ppm) 2,35 (s, 6H) , 2,76 ít, 2H) , 4,12 ít, 2H) , 6,95-7,00 (m, 2H) , 7,20 időd, 1.H). , 7,9 3-7,54 (m,
55), 7,59 (ddd., IH) , 7,73 (ddd, IH) , 7,76-7,81 (m, 2H) , 8,1720 -5,20 (m, 2H) , 8,59-8,62 (m, IH) .
243. példa
3~(£-Cxanofenii)-1-[3- (é-piperidinobut-oxí) fenxl] -5~(2-pxridxl)-1,2-dihidröpírid±n~2~ön
H/NMR (400 MHz, CDC1R ; δ (pptní 1,.39--1,46 (m, 2H) , 1,54-1,6! 25 Cm, 4H), 1,62-1,71 (m, 2H) , 1,75-1,33 (m, 28j , 2,39-2,43 (m, 6H), 4,0.1 (t, 21!) , 6, 97-7,91 ím, IH) , 7,03-7,08 (m, 2H) , 7,21 (ddd, IH), 7,48 (dd, IH) , 7,45 (ddd, IH) , 7,59-7,66 (m, 2H) ,
7,72-7,82 (Μ, 3H) , 8,30 fs, 25/ 8, 58-8,61 (m, ΪΗΖ
Az alábbi vegyületet a 29. példában ismertetett, eljárással 30 vagy ahhoz hasonló módon állítottuk elő.
250. példa
3~ (2-Cxanofenil) -1- <3-pirroÍídinometilfeni.l) -5- (2-pxrxdll) -1,2-dxhxdropiridin~2~on
JH~WR í408 MHz, CSC Ι,? ); δ (ppm} 1,74-1,34 ím, 4H) , 2,46-2,58
ÍZ 4H5 , 3,69 (a, 2H), 7,14-7,2 5 ím, 2H) , 7,36-7,51 Cm, 4.H),
7, 61 íd, IH), 7 b 63 í ddd. IH}, 7,72 -7,82 Cm, 35) , 8,30 Cd, IH) ,
8,32 (d, IH), 8, ,58-8,62 (G 1, 111) .
100537-9385/27/L8s
- Π 9
PC?/<1002/05 Η
251, példa
1- [3- H-AcetiipiperazinometiX) fenil] -3- (2-cianofsnil) ~S~ (2-piridil) -1,2-dihidropiridin~2-on
Oi-RMR (400 MHz, CDCH}; δ (ppm) 2,07 (s, 3H) , 2,45 (dd, 4H) ,
3,45 (dd, 2H), 3,58 (s, 2H) , 3,53 (dd, 2H) , 7,22 (ddd, XH) ,
7,40-7,54 (ra, 5)1), 7, 00-7,67 (m, 2H) , 7,73-7,50 ín, 3H) , 8,29 íd»· IH) , 3,33 íd, IHj , 8,58-8,62 (ív, IH) ..
Az alábbi vegyületeket a 32, példában ismertetett eljárással vagy ahhoz hasonló isődon állítottak elő.
252. példa
3- (2-Cianofanil) -1- {4-nitrofenil) -5- {2-p.xridiI) -1,2~dihid.rcp i r id 1 π - 2 - en.
18-HMR (400 MHz, CDCl:;í ; δ (ppm) 7, 24-7,30 (rc, IHj, 7,47-7,52 (m, IH), 7,61-7,82 (m, 7Rj , 8,31 idd, 24), 8,42 íd, 2Hj , 8,6010 -8,63 (c, IHj.
253. példa l-Ferti.1-3- (2-piraziniX) -5- (2-piridil) -1,2-dihidropiridin-2~-on
:H-NMR (400 MHz, cocx3); δ (ppmj 7,21-7,25 (is, IHj
(ra, 58), 7,72-7,73 (m, 20), í 8,46 ( d, IH), 8,54 (d.
(ddd, IH), 8,65 (dd. IHj, 9,14 77, Π <}, 9,87 (d, ÍR).
254. példa
X-FeniX~3“ (2-pirimidinil) -5- (2-piridil) -X , 2-dihidxopiridin-2-on
:H~HMR (400 MHz, CDCij); δ (ppm) 7,20 (ddd, ÍR; , 7,25 ít,
5> tej , 7,44-7,54 (m, 5Hj , 7,66 íd, IHj , 7, 7 5 (dt, ÍR j , 8,45 íd.
IHj , 8,58-8,60 (m, ÍR) , 8,82 íd, ÍR j , 8,8 8 ί 3 , ÍR) , 8,69 ( 5 ,
ÍR) .
255, példa l-Fenil-S- {2-piridil> -3- (2-fciaroliX) -1,2-díhidropiridin-2-on. xH:-N'MH (400 MHz, CDCly ; S (ppmj 7,22-7,26 (m, IH) , 7,48-7,5?
(is, 6Hj , 7,78-7,80 (®, 2Hj , 8, 07 (dd, ÍR ) , 8,52 (dd, IHj , 8,.59-8,61 (m, IH) , 0,29 íd, ÍR).
256. példa
X-Fsnil-3— {4-p.iximidi.nil} -5- (2-piridil) -1,2-dihidropiridin2-o.n
140 1 H-NMR (400 Mas, CDCi;) ; ö (pp»|
48-7, ti 9
ira, γ 77. -7,32 {ít;, 2'H), 8,53 (d, 19) , 8, 60-8,62 (ffi, IH) ,
Á< X 73-8,77 (ra, : 29), 9, 2 í ( da, 1 UV 7 Aj) ·:»'} χ S t X -.3 s d f ΧΛΛ.* .
257. példa
1-Esni1-3- {5-pirimidínil} - -5- {2-piridil} -1,2-dihidropirí.d.in-
-2- -on
! H-NMR (4.0Í ) MHz, CDClj) ; § íppra} 7,24-7,27 (ra, Ifí) , 7,48-7,61
/ 79} , 7,77 (dt, 18} , 8,28 (d, 18), 8,37 íd, IH) , 8,63 {ddd,
1 ff A • n \ o o / f«. i »
·** ' ” 7 f ..· f <. \ -..4 y
2S8. példa
l-Fenil-3~ (3-pxrxdazinil)- •5” (2-piridil) -1,2-dihidropirxdin-
-2- os
:ίΗ-ΗΜΗ -(.4:06 ) MHz, CDClj.} ; δ fppra) 7,22-7,25 ira, ÍR}, 7,48-7,58
7 ív-· '>2' 55- q h ; .-3 1^} p <; n /wv ·< u v ö
V U: / vh · f _? 7 ·.' ί , í>v Sii.; , C f -J.? k‘-1 x .:.*> / Λ,.'χ \3v \liu.i X ii ; x O-,» <
idd ÍR), 9,14 (dd, IH), 9,34 (d, IR) .
259, példa
l-Fenil-3- (4-piridazinxl)- 5- (2-piridil) -1, S-dihidropiridin-
-2- on
:íR-RMR (4ÖC ! MHz, CDClj.}; S (ppm) 7,24-7,23 ira, 19}, 7,47-7,62
: ’«» \ AVx / 69), 7,7« (dt, 19}, 8,16 idd, 19), 8,33 (d, 19), 8,53 id.
ÍR) / S f ϊ;^5·3 r t? 7 (ra, 1.9), 9,23 (< 32, 18} , 9.62 (dd, IH) -
260. példa
3- {6-Mefcöxipiridin-2~iX} -l-íenil-5- (2-piridil) -1,2-dihidropirid.in-2-on :H-NMR (40Ö MHz, COCI.3) δ (ppm} 4,07 is, 39), 6,78 (dd, IH) , 7,22 {ddd, 19} , 7,46-7,56 (rs, 59) , 7,62-7,70 ?ra, 29), 7,78 {ddd, 19), 8,35 {dd, 1K) , 8,39 id, IH) , 8,6-6 (ddd, ÍR), 9,21 íd, IH). .
261, példa
3- (2-Ci.anofenxl) -1- (3-piridxl) -5- {2-pxrií8Ídinxl} -1,2-dihidrop! ridin-2-os ;R-NMH Í40G MH2, CDCldí S (ppm) 7,18 ít, 28} , 7,46-7,5-2 (m, 29), 7,65 (-dt, IH) , 7,71 (dd, 18} , 7,74-7,80 (m, ifí), 7,99 (ddd, ÍR), 8,72-8,72 ira, 59?, 8,82 (dd, 19).
62. példa
3- {2“Eul«orpiridin”3-il} -l-fenxl-S- (2-pirimidinil} -1,2-diLifit~2-on
100637 --93S57KT/b2:S * * ♦ ψψ Λ * «
Jf « * ♦ < * * «
PCT/<^02VJs.?r2‘~* ’**’
- 143 di-HMH )400 MHz, CDC1P ; δ (ppm) 7,16 (t, IB) , 7,24-7,27 im, 22; , 7,43-7,37 ;Sp 523, 8,19-8,23 (m, 59), 8,6.9-8,76 ím, 3H) ,
263. példa
3- (2-Fluorpiridlri-3-Xl) -1- (3-pirXdil) -5- (2~pirissídxnxl) -1, 25 ~dxhXdroplrXdxn~2-on d-PNMR (400 MHz, CDCld ; 8 (ppm) 7,19 ít, ÍR), 7,26-7,30 ím, IH) , 7,47-7,52 (m, IH) , 7,94 (ddd, IH), 8,17 (ddd, IH), 8,70-8r 80 (nt, H< .
264. példa
3- (2“Cxanopxx'xdxn“3“Xl) -l-fanxl-5- (2~pirxmidinxl) -X , 2-dxfei.dropxrXdln-2~on (400 MHz, CDCb); δ (ppm) 7,17 (t, IH) , 7,47-7, 56 (m, 6H ) , 8,14 (dd, 13), 8, 70 idő, IH), 8,72 (d, 5H) , 3,80 (d, IH) , 8,85 íd, ÍR) ,
2 65. példa
3- t^-Cxanopxxxdxn-S-xI) -1- (3-pxrxd.xX) -5- <2~pír.iJ&idá,nxl) -1,2-dXhXdropXrxdin-2-on x H-NMR (400 MHZ, CDCi,) ; 8 (ppm) 7,20 (t, l.H) , 7,52 (ddd,
IH), 7,58 (dd, IH), 7,97 (ddd, IH) , 8,11 idd, 15), 8,71-8,76 ím,
4H; , 8,78 (d, ÍR), 8,81 idd, IH), 8, 68 íd, IH) .
266. példa
3- {2~Cxane£énxl> -X- (3-nxtrofenxl) -5- (2-pxrxmxdxnXl) -X, 2-dx~ hidropiridin-2-on XH-HMR (400 MHz, CBClí) ; § Í.PP®) 7,20 (t, IH) , 7,49 (ddd,
IH), 7, 65-7,80 (m, 5H), 7,98 (ddd, IH) , 8,36 (ddd, IH) , 8,46 (t,
ÍR), 8,78-3,7? ím, 3H) ..
267. példa
X-FenxX-S- (2-pxrxdxl) -3- (fciaaoX-4-xl) -X, £-dxhXdx-opxrxdxn~2~on H-i-MMR (400 MHz, CDCLg ; 5 (ppm) 7,24-7,28 ím, IH) , 7, 48-7,58 (m, 5R) , 7,64 (td, ÍR), 7.,79 (.dt, IH; , 8,23 íd, IH) , 8,58 íd,
IH), 8,64-8,66 ím, 2H), 8,85 (d, ÍR) «
268. példa
3- (3-Qxo-l-cxklohexén-l-xX> -l-fenxX-3- ('2-pxrxdxl) -X, 2-dxhidropx rxdxn-2-on
R-HM3 (400 MHz, COCld ; 6 (ppm; 2,09-5,16 (m, 56), 2,48-2,51 (m, ?R) , 5,87-2,91 ím., 2H) , 6,52 (t, IH) , 7,52 (ddd, IH) , 7,43:0637 - 9335 / KT/LSs
142
-7,77 is, 66), 7,75 ídt, IH) , 8, 17 íd, 16», 8,2:
(ddd, IH),
269. példa
3- {5 ,6~Dihídro-X,4-dioxin-2-il) -l-fanil-S- {2-pirxdxl} -1,2-dihxdwpxrxdiri~2-qn
Ή-NMR (4ű0 MHS,CDC1-D; δ íppm) 4,16-4,20 (m, 26), 4,30-4,32 (rn, 2H) , 7,19 (ddd, IH), 7,41-7,54 í®, 56», 7,63 (td, 1.H) , 7,73 (dt, IH) , 8,02 (s, IH), 8,10 íd, IH) , 8,28 (d, 1H> , 8,58 (ddd,
270. példa
3~ C'2~Nitro£enil) -l-fenil-S- {2~pirXdXI) -1,2“dxhidrop±ridin~2~on 1H~NMR Í400 MHz, CDCIj) ; § (ppm) 7,22 (ddd, IH) , 7,40-7,61 (m, 9H) , 7,68 (ddd, 16}, 7,74 (ddd, IH) , 8,06 (dd, 165 , 8,22-8,25 ím, 2H) , 8,60-8,63 ím, 16}.
272. példa
3- (4-Sifén.iX) -l-fenxl~S- (2-piridi.l} -X ,2-dihidropiridin-2~on
Ή-ΗΜ6 (400 MHs, CDCI3) ;· § {ppm} 7,20-7,25 (is, 16) , 7, 33-7,40 (in, IH), '7,42 ·*>__·'? Í7. ~5 ~7 £fj~7 7 0 7 ^0-7 0 a <,a« f ^«X / , ' f <.·'.? / p t Z? aau f : aj · f / / 6- .< y ..· \
2H) , 8,25 (d, 16) , 8,30' (d, IH) , 8,60-8,64 (is, IH) ,
272. példa
3- C2-Acat21fenil} -5- (2~p.iridXl} -X-fenil-í.,2-dihidxopi.ridin-2-on
H-NMR (400 MHz, CDC13>; § (ppm) 2,59 (s, 3K) , 7,16-7,21 (m, 16} , 7, 40-7,60 (m, 06), 7,63-7,67 ím, IH) , 7,58-7, 75 (rs, IH) ,
8,16 íd, IH) , 8,22 (d, 16), 8,57-3, 61 (m, IH).
273. példa
3~ (3-Nltrofenzl) -l-fenxl-5- (2-pi.rxdXl} -1,2-dihxdrqpiridxn-2~on
Ή-HMR (400 MH'2, C0CI3} ; δ íppm) 7,24 (ddd, 16} , 7,46-7,64 (m, 7H) , 7,76 (ddd, 18} , 8,20-8,26 0», 26) , 8,27 (d, 16} , 8,37 íd, 18}, 8,61-8,65 ím, IH), 8,69 (dd, 16} .
274. példa l~Fenx.l~3” (4-pir.idil) ~2~ {2-pirldiX} -1,2-dxhxdropxrxdxn~2-ön 'Ή-NMR (400 MHz, CDCld; 0 (ppm) 7,24 íddd. )6)
7, 4 6-7, 62 ím.
6H) , 7,73-7,81 (sí, 36), 8,28 (d, 16), 3,39 íd, 16} , 8,618,64 ím, IH) , 3,66 (dd, 26}.
275, példa
3- {4-Ni trófeái!) ~l~fenil~S~ {2-plrldil} -1,2~dlhídropirldln~2-on « *. * ί Ο Ο 6 3 7 - 3 3 § S / 87 / 12 3 ΗΟ ? / db? 2 PO S 5»?2“ ’* dí-NMR (400 MHz, COCK); § (ppra) 7,22-7,26 (ra, 18), 7,47-7,58 (st, 58) , 7,60 (ddd, ΙΗ) , 7,76 (ddd, ΙΗ) , 8,02-6,06 (ra, 2Η) ,
3,26-2,31 (ra, 3Η) , 6,38 (d, 132, 8,61-6,65 (ra, 18).
27δ. példa
1~ {3-Banziloxifen.il) -3- (2-cianöfeníX) ~5~(2-piridíl) hidropiridin-2-on
Ί 3-NMR (400 MHz, COC.lv s ; δ (ppm) 5,10 (s. 2H), 7,05-7,14 (ra,
2H) , 7,17 (dd, 18), 7,21 (ddd, 18), 7,30-7,49 (ra, 7H) , 7,60
(ddd, 18) , 7, 64 (ddd, 18), 7,71-7,81 (ra, 38), 8,29· -6,32 (ra, 2H),
10 8 , 56-; 3,61 (ra, 18 ) .
27?. példa
1- (6-Acetiifanii) -3- (2-cianofeniX)-5- (2-piridil) -X ,2-dihid~ ropiridin-2~on
H-SMR (4 00 MHz, CDCL·); 5 íppra) 2,66 is, 38) , 824 (ddd,
IH), 7,46 (ddd. 18) , 7,61-7,69 (ra, 38), 7,74-7,61 (st, 48) , 8,07
(ddd, 18), 8,11 (ddd. IH), 8,32 (d, 18), 8,34 (d, 18), 8,59 -8,62
(ra, IH) .
278. példa
3-[4-(tarc-Butilarainoszulfonil)fenil)-1-fenii-S-(2-piridil) 20 — 1,2-dihidropirídin-2-on
:í8~8MR (400 MHz, CÓC J. 3 ,! ; ó (ppra) 1,2 6 (s, 98) , 4, 4 6 (s, IH) ,
7,24 (ddd, 18), 7,4 6: -7,58 (ra. 58), 7,56-7,61 (ra, IH) , 7,7 6 (ddd,
10), 7,90-7,99 (ra;, 46), 6,26 (d, IH) , 8,33 íd. 18) , 8,61 —8,64
(ra, 18).
273. példa
3- (X-Paftil) -5- (2-piridil) -X- (3-piridiX) -X, 2-dihídropiri.din-2-on sH-8í® (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 7,21 (dd, 18), 7, 42-7,50 (ra, 3H), 7,5).-7,61 (ra, 3H) , 7,71 (td, 18), 7, 81-7,85 (ra, 18), 7, SÓIG -7,90 (ra, 28) , 7,95-7,99 (ra, IH) , 6,20 (d, 18), 8,37 (d, IH) , 6,60 íd, 18), 8,67 íd, IH), 8,84 (d, IH)SSX-tömeg; 37 6 .
230. példa
3- (1-Naft.il) -5- (2-Pi.ridil) -1-fen.iX-l, 2-dihidropiridin- 2-on 35 :H-RM6. (400 MHz, CDCL·); δ (ppm) 7,19 (ddd, IH) , 7,38-7,59 (ra, 98), 7,71 (td, 28), 7,84-7,69 (ra, (d, 18), 8,59 íddd, 18).
38), 6,15 íd, IH) , 3,39
1ÖGO7 -S3öS7ET/Iöt
- :44
ESI-tömeg; 375 ÍR3H] ...
281, példa
3~ (8~KinoÍinii) -5- (2-piridil) -X- (3-piridil) -1,2-dihidropirxdin-2~on lH-KKR (400 MHz, COC13>; S (ppm.) 7,13-7,23 (m, IH; , 7,33-7,56 (r, 3H), 7, 34-7,53 ím, 3H) , 7,36-8,01 (m, 3H) , 6,19-6,23 (m,
IH), 8,30-8,36 (m, ' 2H) , 3,56-6,62: (m, IH) , 6,66-8,70 (m, IH),
3,91-8,9“ (m, IH) .
ESI-tömeg; 377 .
lö 282. példa
3- (S-Kinolinil) -5- (2-piridil) -X-fenil-1 , 2-dihidrcpiridin-2-on
:H-HMR (400 MHz , CDClp ; δ (ppm) 7, 13 (dd, IH) , 7,39-7,54 (m.
46; , 7,55-7,65 (m, 3H) , 7,66-' 7,73 (m, 25), 7,85 (dd., IH), 7,98
idd, IH), 8,2 (dd, IH) , 6,34 (d, ).H) , 8,36 (d, IH), 6,58 íd,
X 5 ÍH) , 8,94 (dd, 1H1 .
EST-tömeg; 376 <r-i'Hi.
283, példa
3- (2-Naftxl) -5- (2-piridil) -X- (3-piridil) -X ,2-dihidropirídin~ -2 -on
2ö ÖÍ-HMR (400 MHz, CRClp ; δ (ppm) 7,23-7,28 ím, IH) , 7,48-7,53 (m, 3H) , 7,64 (dt, IH) , 7,78 (td, IH) , 7,85-7,91 (m, 4H), 7,97 íddd, IH) , 3,25 íd, 1K) , 8,35 (s, 16), 8,33 íd, IH; , 8,64 íddd, Ifí), 8,72 (d, IH), 3,81 (d, IH) .
ESI-tömeg; 37 6 )MT *H] ,
284. példa
3- .(2-Naf'til) -5- (2-piridil) -1-fenil-l , 2-dihidropiridin-2~on. ÖÍ-MMR (400MHz, SOCid; S (ppm) 7,21 idd, IH) , 7,44-7,50 (m,
4H) , 7,53-7,56 (m, 2H;, 7,62 (dd, IH) , 7,72-7,77 ím, 16), 7,83-7,91 ím, 25), 7,92 (td, 2H), ZfZ5 (d, IH), 8,37 (d, IH), 6,39 (széles s, l'H), 8,61-8,64 (m, IH) .
285, példa
3- (2~PirroXidinopiridiri-5~iX> -5- (2-piridil) -1-fenil-l, 2-dihidropiridin-2-on :iH-dMR (400 MHz, COCly ; δ (ppm) 2,00-2, 04 (m, 4H) , 3,50 (t,
410, 7,74-7,78 (m, OH), 8,03 (d, IH) , 6,06 (d, IH) , 6,21 (d,
IH) , 3,57-3,60^ (m, 2H) .
ESI- tömeg ; 396 1MMH) , * >
löd 637-3383/07/123
145 286. példa
3~ {2~Forjaíltiofén-”3~Il) ~S~ (2~pxrxdxl} -1-fenii-l, 2-dxhxdxopiridin-2-οπ
5-H“NMR (400 MHz, CRClg ; S (ppm) 7,21--7,29 (m, 2R), 7,46-7,57
(m. 6H), 7,73 Íd, ÍR), 7,75 (td, ÍR), 8,22 íd, ÍR), 8,31 (d,
18} , 8,60-8,62 (m. ÍR) , 10,00 (s, IH) ,
SSX-tdmeg; 859 ÍRb.;.g .
287. példa
3“ (£~KXérpxrxdxn.-5-xl} -5~ {2~piridxl} -X-fsnxl-X,2-dxhiöropi10 xi.dxn-2-on
R-NMR (400 MRz , O t'Cr ? ; ; 0 t Sppmí 7,24 (ddd, IH; , 7,37 íd.
ÍR? , 7,4 4- 7,51 (m, 3H), 7,53-' /,60 (m, 2H; , 7,64-7,70 (m, ÍR),
7,76 (td, ÍR) , 8,24 }d, IH), : 8,26 ít, ÍR), 8,31 íd, ÍR), 8,62
(ddd, 10} , 8,7 5 íd, ÍR) .
ESI-tőmeg; 360 ÍMüH] .
288. példa
3~ (2-Fluorpxrxdxn-5-ll} -5- (2-pixxdxl} ~l~fen±I~!2~díhxdro$»í~ ridxn~2~on
di-NMR (400 MHz, COCip; S (púm) 6, $9 idd, ÍR) , 7,24 (dd,
IH) , 7,47-7,57 ( 5H), 7,59 (dd, 1.8), 7,76 (edd. ÍR) , 8,25 idd,
IH; , 8,30 (dd, ί ÍR), 8,37 ftd. IH), 3,57-8,58 ím, ÍR) , 8,63 (dt,
ÍR) .
289. példa
3- í2~StiXtxopixidin~S-iX5 -5- (2-pixldlX) -X-fenil-X,2-dihidra25 pxrxdxn~2-on XH~NMR (400 MHz, CDCig ; d (ppia)· 1,39 £t, 33} , 3,20 (q, 2.H) , 7,20-7,24 (m, 23} , 7,44-7,53 ím, 6H) , 7,75 itd, ÍR}, 8,08 (dd,
IH) , 8,23 (d, IH; , 8,26 td, ÍR), 8,61 (ddd, ÍR), 8,78 (d, IH) .
ESI··tömeg; 38 6 [tf e Hl .
290. példa
3- (2-Cxano:fsnx.l) -5™ <2~pxrxdil) -I- (2-naffcil)· -1,2-dihidropiridxrí~2-on
(400 MHz, CDC1/5; S (ppm) 7,22 (ddd, 111} , 7,4.7 itd.
ÍR), 7,53-7,60 (m, 28}, 7,62-7,67 (ra, 3H), 7,7 6 itd, IH) , 7, 81
33 (td, 2K), 7,83- 7,:34 (κι, 2H), 7,36 (d, ÍR), 7,99 (Ő, l.H.): , 8,34
iá, IH}, 8,43 (d, 18}, 8,60 (ddd, 18). SSX-tdmeg; 40.0 [14' e R} , *♦» V W ♦*·* * ♦ >»· « * * ♦ « * * *»♦..
100637-068 5/91'/ 52 s
- 146
PCT /753027 0575 2** « ·>
291. példa
3-(2-Cianofenxl)~5~(2-pxrxdil}~X~(l-naftil)~l,2~dihzdropiri~ din~2~on XH-NMR (400 MHz, CDClj); δ (ppra) 7,21 (ddd, IH? , 7,45 (td,
Ifí.}, 7,54-7,65 (ra, 6H) , 7,65-7,83 (ra, 4H? , 7,95-8,02 (ra, 2H) ,
8,30 (d, IH? , 8,46 (d, IH) , 8,57 iddd, Hí).
SSI-tdraeg; 400 (M*4fí]292. példa
3- <2~Cianö£enil} -5- {2~p.irid.il} -1- (S-kinolinil) -1,2-dxhidropi.ri.dxn-2-on
:ifí~fíMR (400 MHz, tÖt13 } / S (ppra) 7, 18 (ddd, IH) , 7,4 3 (td.
IH), 7, 48 (dd, XH) , 7,61 (td, XH) , 7,63 Cd, IH) , 7, 69 idd. IH) ,
7,72 itd. IH? , 7,73 idd, IH), 1 i, 8 6 idd, IH) , 7,02 (dd, ifí? , 7, 08
idd, IH) , 8,26 (dd, IH) , 8,36 id. IH) , 8, 43 (d, 15) , 8,55 ~8, 57
(ra, 15) , 8 ,05 (dd, H -d .
293. példa
3-(l-Benzolszulf©nxlxnd©X-2-il)-l~£eni.X~5~(2-pxrxdxl)-1,2~dxhidr©piridin~2~on
H-NC2 (400 MHz, CDClj) ; S (ppra) 6,95 (d, IH) , /,21 (ddd.
Hl) , 7,22 (ddd. 1.5 } , 7,26-7,33 ira, 3H ) , 7,42 idd, IH} , 7,44-7,49
(!«, 25) , 7,50-7 ,56 í }ra, 49), 7,60 (dt, IH) , 7,71-7,') ?? (ra, OH),
8,07 (dd. IH), 8 , 28 { ;d, XH) , 8,34 (d, IH), 8,60 (ddd, IH) .
294. példa
3- (2~Cianopiridin-3- 11) -5- {2~pi.ri.dxl} ~i~ (3-piridxl) ~1,2-dxh idrop i r i din - 2 - on
;H-NMR (400 ; MHz, CDClj); δ (ppra) 7,20-7, 28 (ra., IH) , 7,51 idd
IH) , 7,58 idd, Ifí), 7,64 id, IH) , 7,79 (td, 1K) , 7, 94-7,97 ira
XH) , 8, 18 (dd, IH) , 8,35 (d, XH) , 8,4 4 id, Hl), 8, 60- 8,6 3 (ra
IH í , 5,72 (dd, XH), 8,74 idd, HH , 3,81 (d, IH) .
SSI-tömeg; 352 ímH-HI .
35. példa
3~ (2-Cianofeni.l) ~5~ {2-piridil) -1-(pxrrol-3-il) -1,2-dihídropiridin~2~©n
Cl-HMR (400 MHz, CDClj) ; δ (ppra) 6,45-6,50 (ra, IH) , 6,79 (dd, 35 IH), 7,21 idd, XH), 7,29-7,32 ira, IH? , 1,45 (t, IH? , 7,60-7,66 (ra, 2Ή) , 7,72-7,39 (ra, 3H) , 8,23 (d, IH) , 8,47 (d, IH) , 8,61 id,
Ifí), 3,72 (széles s, XH) , »*
1G0607-8385/K? /Us
Az alábbi vegybieteb a 162. példában i.smertetett eljárással vagy ahhoz hasonló módon. állítottak elő.
2SS, példa
3-{2~Cia«o£enxl) -5- (3~nltropiridln-2“il) ~l~£enil~l,2-dxhidropirxdín~£~on :iH-HMR (400- MHZ·, CDCiJ ; δ (ppra) 7,43-7,54 fa, 76} , 7,62.-7,67 (m, 2H) , 7,73-7,76 ím, 26} , 8,03 (d, IH) , 8,24 idd, IH) , 3,02 idd, 16} .
297, példa
3-Í2-C ianofenil) -5-(2-- (2 , S~dx®eti2pxrro.X-X-xl>pxx'xdxn-6-xl] í-fenil-1,2“dihidropíridin-2-on lH~NMR (400 MHz, CDClj) ; δ (ppm) 2,17 (s, 66), 5,91 (s, 2H) , 7,12 (dd, IH) , 7,45-7,56 hu, 60), 7,61 idd, IH) , 7,65 (dd, IH) , 7,78-7,80 (m, 23} , 7, SS {t, IH), 8,35 hl, 16), 8,40 (d, IH) .
298, példa
5- (2-~Aminop±ridin~6~il} -3- (2-cianofanxl) -l-fenil-l, 2-dihidr c-pi r idin-2-on (400 MHz, CDCl,} ; 8 (ppm,) 4,44 (széles a, 2H: , 6,43 (dd, 16), 6,96 (d, IH) , 7,42-7,5-4 (m, 714} , 7,63 (dt, 16), 7,76-7,78 (m, 26), 8,24 {d, IH), 8,26 (d, 16}.
299, példa
3- <2-Cxanofenil) -5- (5-nxtxopiridx»-2~xl} -l-fenil-l, 2-dxhxdropiridín-2-on di~NM8 (400 MHz, CDCÍ:?) ; δ (ppm) 7,47-7, 59 (m, 6H) , 7,67 (át, 18), 7,75-7,32 hu, 32), 3,35 (d, 18), 8, 52 (dd, IH) , 8, 55 (d, IH! , 9,32 idd, 1.8 ) .
300, példa
5— {6~Bxósapxrxdxn-2-xl} -3- (2-cianof®nil> -i-fenxl-1, 2-dxhid.ropixxdín-2-on iH-WR (400 MHZ, CDCI3); 8 (ppm.) 7,39 idd, IH), 7,45-7,67 (m, 96} < 7, 73-7,80 ím, 2.6} , 8,23 (d, IH) , 8,34 (d, 16) ,
301, példa
3- {2~'Cianofenil) -1-feni 1--5-- (S-trifluormefcílpirxdxn-2-il) -1,2 ~dihiárop1ridin-2-on (400 MHz, CDCla)-; δ (ppm) 7,46-7,58 (m, 66} , 7,63-7,66 (ui, IH), 7,72 íd, 18), 7,78-7,81 ím, 26), 7,97 (ddd, 18), 8,33 (d, IH), 8,44 íd, 18} , 8,83-8,84 }m, IH) .
* JÍ * ♦
1GÖS3?- 338 5/3333,2®
- 148 . ί-« » ,
PCT/SS02**0S5:42**‘
302, példa
3- í2~Cianc!£enxl) ~S~ {2-roorfolínopíridin“6~xX) -l-£enil~l, 2~di~ hídropiridin~2~on
H-HMH. í800 MHz, CDClb ; δ (ppm) 3,55 it, 4H) , 3,83 (t, 4H) ,
6, 57 (d, IH), 6,97 (d, IH) , 7,43-7,66- ím, SH) , 7,77-7,80 ím.,
2H), 8,18 (d, IH), :8.,31 (d, IH) .
3, példa
3- í2~eian©fenxl)-5- {2-roefcoj£xkarboniXpxrxdxn-6-xX)-l-fenil-1,2~dihxdropiridín~2-©n
35-NMR (400 MHz, CSCl:() ? δ (ppm) 3,99 (s, 3H) , 7,44-7,57 ím,
SH) , 7,65 (dt, IH), 7,78-7,81 (ro, 3«), 7,91 (t, 1H>, 8,04 (dd, IH), 8,30 (d, IH), 8,3? id, IH).
A következő vegyüíetet a 164. példa szerinti eljárással vagy ahhoz hasonló módon él Ili: öltük elő.
309. példa
5- [4- (tarc-ButilaroxnosznXfonil) fenil] -3- {2-cxanofeníl} -1- (3-piridil)-1,2~dxbxdropxridxn-2-on
H-i-NMR (400 MHz, CDCi/; δ íppro) 1,25 is, 9H) , 4,72 (széles s, IH) , 7,47-7,54 ím, 2Hí , 7.,60-7,71 (ro, 4.8), 7,73-7,83 ím, 2H) ,
7,93-8,02 ím, 4H) , 8,7.3 (dd, IH), 8,73 (d, IH) .
A következő vegyüíetet. a 16-7. példa szerinti eljárással vagy ahhoz hasonló módon állítottuk elő.
305. példa
3- {2-Cian.ofenxl) ~4-roetíl-l~feniX-5~ (2-piridil) -1,2-dxhidro25 píridin-~2~on
:ÍH-NMR (4 00 MHZ, CDCLd ; δ (ΡΟΠΗ 2,12 is, 3H), 7,28 (ddd,
IH) , '7,38-7,52 ím, 8H), 7,59 (s, IH) , í, S 6 időd, IH- , 7.75-7,80
(ro, 2H5 , 6,66---8, /0 (m., IH) .
A kővetkező vegyületeket. a ISO. példa szerint.! eljárással
vagy ahhoz hasonló módon Állítottuk elő.
306. példa
1-Fen.ii.~3~ [M- (í? ’-feniltxoureilenil) J ~S~ (2-piridil) -1,2-dxhidr űpxxidxn-2-on lH-NPR (400 MHz, CDClm ; δ (ppm) 7,19-7,34 (ro, 13), 7,26-7,36 35 im, 33), 7,37-7,54 (ro, 7H], 7,70 íd, IH) , 7,78 (ddd, IH) , /,92 (széles s, 13) , 8,09 id, IH? , 8,55-8,59 ím, IH) , 9,33 (széles s,
Ili). 18,3)3 íd, IH) .
♦ * ««vx A *->
♦ Λ « «» * * é * · **** *♦« ρ ct w v χ ο sm s*“ ·*
307, példa
3- {2-Cian-ofendi) -.1 ~£aniX~5~ [N~ <N! -fenilureilenil) 3 -X,2-dxhidropiridin-2-on
H-RMR (400 MHZ , DMSO-ds) ; δ (ppm) 6,95 (dd, ; R) , 7,25 (dd,
ÍR), 7,41- 7,61 On, 8R), 7,65 (d, így. 7,71 (ci, IH) , 7, 7 7 (dd,
1.5), 7,92 íd, IH) , 8,03 (d, 16), 8,56- - 3, 6 6 (m, IH) , 9, 02-9,10
(m, IH).
308. példa
3-H- (N- <N’~butxlureiXenxX)£enxXn-l-fenil-5- (2-pxrxdxX) ~ -1,S-dihidropiridin-S-on
:H-RMR (400 MHz, DMSO-dd ·; S (ppm) 0,90 (t, 3H) , 1, 32 (11,
2H) , 3,42 itt, 2H), 3,09 (dt, 2H) , 6, 16 (széles t, IH) , 7, 2 9
(dd, ÍR), 7,44 (d, 2H? , 7,47-7,54 (m, IH) , 7,54-7,60 (m, 4R) ,
7, 69 (d, 2H>, 7 ',82 (ddd, IH), 8,02 (a. IH), 5,35 (d, ÍR) , 8,39
íd, IH) , 8, 53 (; szeles s, IH) , 8,58-( 3, 61 ím, IH· .
A következő vegydle.te.ket. a 169, példa szerinti eljárással vagy ahhoz hasonló módon állítottuk elő.
309. példa
3~ (2-Cxar.ofenil} -í-fénxl-5- (2-piridinkarhonil) amíso-l,2-dihxdropxrxdxn-2-on ‘H-NMR (400 MH:x, CÖC13) ; S (ppm) 7,42-7,54 ím, 7H) , 7,63 (ddd, ÍR), 7,74-7,79 (m, 3H) , 7,92 (ddd, 16), 8,20 (d, IH) , 3,58 (d, IH), 8,59-8,62 (m, IH), 9,30 (széles s, IHi.
310. példa
X-FenxX-3~í2~ <l-pirzx>iidino)aceti.laaú.»oj| ~5~ (2-pxrxdxX) -1,2~dihidropxrxd±n~2-on
‘h-hmr (400 MHz, CDClpp § (ppm) i i,78-1,6 6 (m, 4H> , 2,66- -2,74
(m, 4H), 3 ,36 is, 2R), 7,20 (ddd, 1; 9), 7,44-7,56 (m, SH) , 7,66
(d, IH), 7 ,75 (ddd, 18), 8,07 (d, li Rí, 8,54-3,58 (m, ÍR) , 9,12
(d, IH), 10,15 (széles s, IH).
311. példa
1—Feni.X-3·- (3-ί 1 - (4-fenilpiperidin-o) Ipropionilaaino)-S- (2-piridil) -X,2-dxhi.dropxrxdxn-2-on ;íR-HMR (408 MHz, CSOId; 5 (ppm) 2,66 (t, 2R) , 2,69-2,76 (m, 46} , 2,80 (t, 2R) , 3, 36--3,36 (m, 46), 6,83.-6,66 (m, IH) , 6,90-6,97 (m, 2H)> , 7,18 (ddd, ÍR), 7,22-7,29 (m, 2H? , 7,40-7,53 (m, * Λ 'LÖD 6 37- 938 5/ 8Τ /66s
- 150 * *
V X «·«
55}, 7, 62-7,67 (ra,· ifí}, 7,73 (ddd, Ifí), 8,05 (d, ifí), 8,53-3,57 (ra, iH) , 9,1.1 (d, 15), 10,56 (széles s, 15).
3X2, példa
3- {3-pirrolidinopropionll) nmlno-X-fenil-5-{2~piridil) -1,25 ~dihidropiridin~2~on
ÜŐÜ5 (4 00 MHz, CDCL,} ; S (ppra) 1,86-1,83 (ra, 45), 2, 58 -2,67
(ra, 6H) , késő- (t, 2fí) , 7,17 (ddd. 15}, 7,42-7,54 (ra, 55} , 7,65
id, IH), 7,73 (ddd, 15}, 8,63 (d, IH), 8,53-8,57 (ra, IH: , 9, 11
id, Ifí), 10,91 (széles s, 15}.
A következő vegyületeket a. 170, példa szerinti eljárással vagy ahhoz hasonló módon állítottuk aló.
3X3. példa
5~Benzilaminc~3- (2-cianofenil) -1-feniI-X , 2-dihidropirídin-2~on di-HMR {400 MHz, ŐDCbp ; δ (ppra) 4,15 {s, zfí) , 6,70 (d, IH) ,
7,50-7,36 (ra, 15) , 7,36-7,43 (ra, 8H) , 7, 43-7,49 (ra, 3H) , 7,59 (ddd, 15}, 7,72-7, 77 (ra, 25).
314. példa
S-hifoenrilaraino-X-fenil-S- (2-piridiI) -X ,2-áihidrepiridin~2~on (400 MHz., CÖC13) ; S (ppra) 4,52 (s, 4H) , 7,1.2 (ddd, 15} ,
7,16-7,33 (ra, 10H> , 7,37-7,54 (ra, 75), 7,63 (ddd, 1.5}, 7,80 (d, ifí), 8,50-8,54 (ra, IH).
315. példa
3- (2-Cíanofenil}~1~ <3~hidroxifenil) -5- (2-pirldlX} -X,2-dihádropi ridin-2-on
52 rag 1 ·· (3-benziloxi feni! )-3-(2-ci.anodenil 5-5-(2-plrídí 1)-i,2-dlhidropíridin-2-ent és 20 rag 5%-os szenherdezós palládiumot hozzáadtunk 3 mi metanolhoz, majd szobahőmérsékleten .hidrogéngáz atmoszférában kevertük egy éjszakán át. A képződött oldhatatlan anyagokat kiszűrtük, majd a szűrletet bepereltük. Ά ma— .30 radékot szilikagél-kroraatográfiás eljárással (etil-acetát/hexán rendszerrel} tisztítottuk, igy 26 rag mennyiségben a cira szerinti vegyületet kaptuk.
;H~HM8 (405 MHz, CDCI3 > ; S (ppra) 6,76 (dd, IH) , 6,87-6,92 (m, 15), 6,38 (dd, ifí), 7,22-7, 30 (ra, 28), 7,44 (ddd, 15), 7,60-7,6?
(ra, 25} , 7, 73-7,80 (ra, 35} , 8,25 (d, l.H), 8,32 <0, iH.:, 8,33 (szeles s, ifí), 8,59-8,63 (ra, 15}.
A következő vegyületeket a 171. példa szerinti eljárással vaov ahhoz hasonló módon átütöttük elő.
*>·*·* X 100637-95(01/817123 • :0 <· » —' V -. φ v > Λ · »> 5 .* . “ ; ’R k C Τ /«éh 27*δ 5 5*? Η’*
316. példa l-Sesnzíldximetíl-S- í'2~cianofenxl) ~5~ (2-pirldi1}-1, 2-dihxdropxrxdin~2~on dl-MMR (400 MHz, CDCI0 ; δ {ppra} 4,76 (s, 2H) , 5,63 is, 2H) , 5 7,22 {ddd, 1Kb 3,26-7, 42 {a, 510, 7,47 (ddd, IH) , 7,57 (d, IH) ,
7,64-7,80 (ra, 4K) , '8/23 (d, Ili), 8,34 (d, IH) , 8,60-8,64 (m,
IH).
317. példa
3- (2-Cxanofenil) -1 -ciklopentxlmehxl-5- {2-piridxl} -1,2-dihld10 roprriöin~2~on
sH-NMR (400 ΜΉ2, CDC10 § (ppra) 1,32-1,42 (ra, 2R) , 1, 55-1,64
(ra, 210, 1,65-1,75 ím, 260, I ., 76-1,86 (ra, 2H) , 2,53 iddd, IH) ,
4,10 (d, 2H) , 7,21 í (add, IH), 7,4 5 iddd, 18), 7,58 (d. 00, 7,64
(add, IH), 7,71-7,7) i (ra, 3H), 8,16 íd, 110, 8,28 íd. IH), 8,59-
-8, 63 fia, IH) ,
318. példa
1-(1- (fcerc-butoxmkarbonil)piperid.in“4-il)raetil-3- {2-eianofenil)-S-(2-piridil)-X,S-dihidropiridin-S-on
Oi-HMR {400 MHz, CDCÍ0 ; Ö (ppra) 1,22-1,35 (ra, 2H), 1,45 is, 20 9H), 1,68-1,78 (ra, 2H? , 2,14-2,27 (ra, 18) , 2,61-2,76 (ra, 2.8),
3, 90-4,25 íra, 4H) , 7,22 iddd, Ili) , 7,4 6 (ddd, IH) , 7,58 (ddd,
Ili), 7,65 (ddd, IH) , 7,73 {ddd, 28), 7,78 (dd, IH) , 3,17 (d,
IH), 8,21 íd, IH), 8,59-8,63 (ra, 110.
31S. példa
X- {X-SenriXoxikarhon.iXpiperidin-4-iX) mefciX~3- (2-eianofenxl) -5- (2-piridil) -1,2-dÍhidropir-idin-2-on
iH-RMR (400 MHz, CDC z .·) ? Ö (ppm) 1,25-1,38 (ra., 2.8), 1,68-1,81
im, 2H), 2,17-2,30 ím, IH) , 2,70-2,86 (ra., 2H) , 3,92 -4,08 (ra,
2H; , 4,15-4,32 (ra, 2H), 5, 12 is, 28}, 7,22 (ddd, IH), 7,28-7,38
(ra, 5H), 7,46 (ddd, IH), 7,57 (d, 18), 7,65 (ddd, IH), 7,69-7,79
ím, 3K), 3,17 (d, IH), 8 ,20 (d , IH) , 8,53-8,62 (ra, IH) .
A következő vegyi! le keket a 174. példa szerinti eljárással
vagy ahhoz hasonló sódon állítottuk elő.
320. példa
3-(Pirrol-l-ll)-5-{2-piridil}-1-fenil-X,2-dihidropiridin-2-on
S * * >« X » >
» * . **<
ΡΟ7/ΦίΧ)ΐ)/^6^4 ' ' í5>
;H-NMR {400 MHz, CDCL·}; δ (ppmí 6,33 (t, 28} , 7,22 (ddd,
18}, 7,36 ít, 28), 7,45-7,57 (m, 68), 7,74 (td, 18} , 0,10 (d,
185, 8,12 (d, 18), 5,61 (ddd, 18}.
£S1-tömeg; 314 [M+ + H].
321. példa
3- {S-üíanofenilamino} -5- {2-pirxdil} -X-£enxI~l ,2-dihidropirxdin-2-on dl-NMR (400 MSE, CDCL·}; δ (ppm} 7,06 (ddd, 18), 7,21 (ddd,
18} , 7, 41-7,65 (m, 58} , 7,71 (Cd, 18} , 7,76 {.a,. 18}, 7,58 (ti,
18;, 8,60 íddd, IH).
ESI-tömeg; 565 [H’+H].
322. példa
3- (2-Firidilaaaino) -5- (2-piridil) ~l~fenil~l ,2~dihidröpiridin~ -2-on ’-H-tíMR (450 MHz, CDCL·}; δ (ppm} 6,00-6,86 im, 28), 7,20 (dd, 18), 7,44-7,58 (irt, 68} , 7,70 (d, 13), 7,77 {td, 18}, 7,87 (d, 18} ; 7,96 is, 18), 8,37 (d, IH), 8,59 (d, In), 9,25 (d, 18} .
ESI ~t Őrség; 341 ()58-8) .
323. példa
3- (l-Xzokínolilaaiíno) -5~ (2din~2~on
-piridil)-l-fenil-l,2~dihidropiri(400 MHz, CDCL·); δ (ppm) 7,15-7,24 (m, 38) , 7,46-7,59 (m, 58), 7,66 (t, 18) , 7,77 (d, 28} , 7,80 (td, 1.8), 7,57 (d, 18), 8,10 (d, 18), 8,25 (d, 18}, 3,61 (d, 18), 9,11 is, 18}, 9,60 (d, 18}.
ESI-tömeg; 351 [M+ + 8].
324. példa
3- (1- Xndazolil) -S- {2~pxrid.il} “l-fenil-l, S-dihidropiridin-S-en ‘H-NMR (400 MHz, CDCL·) ; δ (ppm) 6,52 (dt.
',06 (ddd, ddd, 28} , 7,32 (td, 18}, 7,36 (ddd, 18), 7,43-7,5
78), 7,75 (dt, 18), 8,03 (s, IH) , 8,05 íd, 18}, 8,50 idd
ESI-tömeg; 365 [DE-4(1 ,
325. példa
3- {9-Karöazolil) ~S~ C2-piridil} -l-fenil-l, 2-d.ihidropiridin-2-on
I ö í) 6 3 7 - 9335 / KT /1:2;;
/'CT ·»:»
153 (400 MHz, CDCIb ; g (ppm) 7,22-7,39 (m, 4H) , 7,35-7,63 (m, 9H.) , 7, 52-7,57 (m, IH) , 3,12 (dd, 2H) , 3,43 (dd, IH) , 8,46 {dd, IH), 8,6). (ddd, IH).
326. példa
- {indol- X - i 1) - 5 - (2 -pi ci di 1} -1 - feni 1 -X, 2 -dihidr opi r idin-2- on 3K-NMR '400 MHZ, CDClh ; δ (ppm) 6,68 (d, ÍR) , 7,17 (td, ÍR),
7,20-7,2 6 (m, 2H) , 7,47-7,55 (m, 76), 7,62 (d, IH: >, 7,66 (d,
ÍR), 7,74 (td, IH), 3,27 (d, IH), 8,34 { d, ÍR), 3,61 (ddd, ΪΗ).
ESI-tömeg; 364 ΓίΤτΗ] .
327. példa
3- <2-Mefcil-5-ienIlpirrol-I-il} -S- (2~piridiX) -l-fenil-l,2-dihidropicidín-2-on
5 mg 3 - ami n ο -1 - f en i 1 - 5 - (2 -p 1 r i di 1} -1,2. - d i h 1 d r ο p i r i dd. n - 2 - ο n t feloldottunk 10 ml toluoihan. A reakeíóelegyhez hozzáadtunk 20 mp 1 -feníi-1,4-petit and iont és 0,2 rag p-toiuolszuifonátot (hidrát) , maid visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk 1 órán át. Szobahőmérsékletre nűtőttük, majd a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáé oldalba öntöttük, és ezt követően etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist nátrium-klorid oldattal mostuk, és vizmente-s magnézium-szulfáton, szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot sziíikagél-kromatográfiás eljárással (hexán/etil-acetát rendszerrel.) tisztítottuk, Így 12 mg mennyiségben, a cím szerinti vegyületet kaptuk .
hb-RMR (430 MHz, CDC!S) ; δ (ppm) 2,26 (s, 3H) , 6,10 (d), ÍR),
6,34 (d, IH) , 7,21 (tt, 16), 7,17 (ddd, ÍH), 7,21-7,27 (m, 2H) ,
7,28 -7,32 ím. 3H) , 7,39-7,54 (m, 5H), 7,66 (td, ín) , 7,8 3 (d,
IH? , 3,31 (a, ÍR), 8,53 (ddd, ÍH) .
A következő vegyületeket a 327. példa szerinti eljárással vagy ahhoz hasonló módon állítottuk elő.
328, példa
3- (2,S-Dimetilpirrol-l-il) -S- {2-pírídil) -1-fenil-i ,2-dihid8,07 (d, 16) rop i r idin~ 2-on h!-NMR (4Ö0 MHz, COC13) ; δ (ppmj 2,16 <8, 68.) , 5,32 (s, 2.H) , 7,22 (ddd, IHí, 7,56-7,43 (m, 6H), 7,75 (td, ÍH) ,
6,37 td, IH), 3,66 (ddd, IH) .
323. példa
100637-9385/KT/his
- ÍS4 3~ -<2-Ci.anoféaxl) -X~ (piperidin-4-il)sfafcil-5~ (2-piridil) -1 ,2-dihídropirxdín-2-on
382 mg dm szerinti vegyületet kaptunk úgy, hogy 590 mg 1- í 1- (benzilöszkarbonii5 piperidin-4-11 ] me ti 1 ~3- í2-cíanoienil ; -5- (2—piridii ) -1,2-dihidropí rí din -2-ont katalitikusán hidrogénézésnek vetettünk alá szokásos eljárás- alkalmazásával, 20% fémtartalmú szénhordozös palládium katalizátorral.
’Έ-NMR (400 MHz, CDCld ; δ (ppm) 1,22-1,34 (ra, 2H) , 1,62-1,77
im. 25} , 2,08-2,20 (m, IH), 2 , 53- 2,63 (m, 255, 3, 05-3, 1 3 (m,
10 25), 4,00 (d, 25), 7,21 (ddd, 15} , 7,4 5 (ddd, 15), 7,58 (ddd,
IH) , 7, 64 (ddd, 7 5), 7,7 0-7,79 ím. 35). 6.17 id, 15), 8,2 1 íd,
IH) , 8,59- 8,63 (m, 15).
A következő vegyületet a 329. példa szerinti eljárással vagy ahhoz hasonló módon állítottuk elő.
Ii 3-30. példa
3- (2-Cíanofenil) -1- [3- (4-piperidiloxí)} fenil-5~ {2-piridil) -X,2-difeidropiridxn-2-on
H-6MR (400MHz, CDCld ; Ó (ppm) 1,60-1,73 (m, 25), 1,90-2,07 im, 25), 2,69-2,77 (ra, 25), 3,06-3,)7 (m, 25) , 4,39-4,46 (m,
15), 6,96-7,02 ím, hl, 7,04-7,09 (m, 25), 7,21 (ddd, 15), 7,36-7,-4-8 im, 2K) , 7,58-7,67 (m, 2H) , 7,72---7,81 ím, 35), 8,29-3,32 im, 25), 6,58-8,61 (m, 15) .
331. példa
1- (X-Sen.zoíÍpiperidín-4“il>metíl-3- (2-cíanofenil) -5- (22 5 -piridii)-1,2~díhídröpiri&ín“2-on rag 3- (2~oíanotení1) -I- (piperidln-4-il)ínetil-5- <2-pí ri -di 1} — 1,2-di hi <i rop-i rí din—2—ont feloldottunk 2 ral kloroformban. Jeges hűtés közben hozzáadtunk 0-,04 ml tr ístii-amint és 19 mg benzoil-klóridőt, majd szobahőmérsékleten 2 órán át kevertük, ft reakcióeíegyet kloroformmal hígítottuk, és telített vizes nátriujs-hidrogén-karfe-onát oldattal és nátrium-klorití oldattal mostuk, ft szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk, és a maradékot sziiikagéi-kromatográfiás eljárással (etil-aeetát/hexán rendszerrel) tisztítottuk, igy 2.5 mg mennyiségben a c:ím szerinti vegyületet: kaptuk.
!H-hM8 (400 MHz, CPCbp ; δ (ppm) 1,22-1,52 (ra, 25), 1,65-1,78 im, 15), 1,80-1,98 im, 15), 2,28-2,41 ím, 15), 2,70-2,86 (m, IH) , 2,88-3,06 im, 15) , 3,70-5, 88 (ra, 15), 3,90-4,23 ím, 2H) , « *
10063?-9385/Κΐ/Οζ8
- 155
4,65-4,87 im, IH) , 7,22 idd, IH) , 7,36-7,42 (m, 5fí) , 7,46 (dd, IH), 7,55-7,60 í®, IH) , 7,62-7,72 fm, 2H) , 7,72-7,79 (m, ?H) , 8,16 (d, Ifí), 8,22 (d, ÍR), 8,55-8,63 i®, Ifí).
A kővetkező vegyületakst a 331. példa szerinti eljárással, vagy -ahhoz hasonló módon állítottuk elő,
332. példa
1— (X-Acebiiprperzdrn-4~il) mar.ii-3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1,2-dihidropiridin-2-on.
d--HMR (400 MHz, CDCbfí ; δ (ppm) 1,22-1, 38 (m, 2H), 1,75-1,86
(m, 2H), 2,08 (s, 3fí), 2,20-2,85 im, 10: , 2,50- -2,60 (m, IH),
2,9 3-3,08 (m, Ifí) , 3,79-3,8? (m, 18), 3,95 idd, IH), 4,05-4,15
(m. IH), 4,61-4,70 ím, IH) , 7,2 3 (ddd, IH) , 7,4 7 : (ddd, Ifí), 7,58
id. Ifí), 7,63-7,71 (m, 2H) , 7,72-7,80 í®, 2fí) , 8,17 id, ifí),
8,2 1 (d, IH), 8,59-8,63 (m, IH) .
333. példa
I- [3- (^-acetilpiperidin-^-il-oxi) £enil}~3~ (2~ciano£enil) -5- (2-piridil)—1,2~dihidropiridin-2-on
’H-HMR (400 MM z, CDCId ; δ (ppm) 1,77-2,02 (m, 4R) , 2,1 2 is,
3H) , 3,37- 3,4 5 im, Ifí), 3,59-3,72 ír;, 2fí) , 3,75-3,8 3 Cm, IH) ,
20 4,57-4,62 (m, 1; H), 7 ,01 (ddd, IH), 7,07-7,12 im, 2fíj, 7 , 22 (ddd,
IH) , 7,43 (dd. im, 7,46 (ddd, IH), 7,61 (ddd, Ifí), 7 , 64 (ddd,
Ifí) , 7,72-7,80 (m, 3H) , 8,29 íd, IH) , 8,31 (d, IH) , 8,58-8,62 (m, IH).
334. példa
1-[3-{M~b&nzöilpiperidin~4~il-öxi5 feniij-3~(2-cianofenil)-S- (2-piridil) -1,2-dihidropiridin.-2-on
Hi-dMR (400 MHz, CDClp ; δ (ppm) 1,75-2,13 ím, 48) , 3,30-3,47 (τη, IH), 3,58-3,72 (m, IH), 3,75-3,8? (m, 1H5 , 3,88-9,03 (m, IH) , 4,56-4,68 (m, IH) , 6,99-7,03: (m, IH), 7,07-7,13 (m, 2fí) , 7,20-7,25 (®, IH), 7,33-7,49 (m, 7H), 7,59-7,67 (m, 2fí) , 7, 72-7,80 i®, 3fí) , 8,28 (d, ÍR), 3,31 td, IH) , 8,58-8,62 (m, IH) .
335. példa
1— {l“BenzolszulföniXpiperidirí-4-iX)®efcil~3~ (2-ciano£en.il> -5(2-piridil) —1.,2~dihidropiridin~2“on mg 3- (2-cianofenil: -1- (pípe.ridin-4-lI )metil-5- (2-p.ír.í dil)-1,2--dihidropÍridin-2-cnt feloldottunk 2 mi kloroformban. Jeges hűtés közben hozzáadtunk 0,04 ml ŐrletiI-amint és 23 mg benzoIsKuironii-klorldot, majd szobahőmérsékleten 2 órán át ke100637-3335/21/103
301/1((70 ^/0504 2“ * ·..
- :56 vertük. A reakcióelegyet kiölorommal hígítottuk, és· telített vizes nátr.ium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mostuk. A szerves .fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk» és a maradékot szilikagél-kromatográfi.ás eljárással (etil-acetát/hexáh) tisztítottuk, igy 30 mg mennyiségben a cim. szerinti vegyüietet kaptuk.
:íH-HMR :(400 MHz , CICI ;í) δ íppm) 1,41-1,6( } ím. /Η) , 1,77-1,8
(m, 22;, 1,95-2,06 (m, ÍH} , 2,20-2,31 (m, 2H) , 3,80-3,88 ím
22) ., 3,98 íd, 2H), 7,22 (dd, 10}, 7,45 (dód, IH) , 7,48-7,68 (m
6H) , 7,70-7/79 ím. AH) , 8/15 (d, IH), 8/17 •d. 10·, 3,59-5,6.
(m, 12} .
A következő vegyületeket a 335. példa szerinti eljárással vagy ahhoz hasonló módon állítottuk elő.
336. példa
3~ {2-Cianof©nil) -1- <i~metánszulf©n±ipiperidin~4~-il} matiX-5-(2-piridil)-1,2-dihxdropiridin-2-ön
HC-HMR (400 MHZ, CÍÍCls); δ (ppm) 1,43-1,56 (m, 2H) , 1,33-1,32
m, 2H · , 2»17-2,30 (m, IH) » 2,63-2,72 (m, 22)... 2, 77 (s, 3H),
1,80 ~3, 88 (m, 2H) , 4,02 (d, 2.H) , 7,20- 7,2 6 (m. IH) , 7,44-7,51
m. IH) , 7,55-7,61 (m, IH) , 7,63-7,42 ím, 2H), 7,73 -7,82 (m,
2) , 8,17 (d, 1Η), 8 ,21 íd, IH), 8,59-5,( /4 (m, IH)
337. példa
1- [3- <1- (BenaoÍsaulfoniIpiperxdxn-4-x.l-oxx) fsniX] -3- (2-cíanofenxl} ~5~ (2-piridil) ~1,2~díhídropíridin-2-on !'R-NMR (400 MHz, COCls) ; S (ppm} 1,90-2,10 Cm, 4H) , '3,10-3,23 (m, 4H), 4,38-4,45 Cm, IH) , 6,87-6,92 (a, ÍR) , 6,98 (dd, IH),
7,05 (ddd, iá), 7,22 (ddd, IH), 7,35 idd, IHj, '/46 (ddd, IH) ,
7,52-7, 66 ím., 56} , 7,72-7,80 (m, 52) , 8,25-6,26 (m, 2H> , 8,57-8, 60 (m, IHj .
338. példa
3- {2-Cxanofenxl} -1- [3- (l-m©táns2uXf©niXpxperidin-4~iX~
-oxi) £enill -5~ (2-piridil) -1,2.-dihidropirxdxn-2-on
(4Θ0 MHz, CDCi.,.} ; δ (ppm) 1,38-2,10 (m, 4H} , 2,81 (a.
32) , 3, 30- 3,41 (m., 4H) , 4,56-4,62 i (m, IH) , 6 ,98-7,02 (ííí, 1H5,
7,0 8 -7, 13 ím, 2K) , 7,23 (ddd, ÍH), 7,44 (dd, IH), ?, 47 (ddd,
IH) , 7,61 (ddd, IH), 7,65 (ddd, IHj , 7,73-7,80 ím, 3H), 8,28 (d,
IH) , 8,32 (d, IH) , 3 ,59-8,62 (ííí, 12).
339. példa i00637-9305/KT/IAs • 557 , · ’♦* * ocT/ntéík/os/bk
3- <2~CxanofeníI.) -1- (l-bensílpiperidin-á-xl)saefcxl-5- <2-pxridxl) -1,2~dihidropxrxdxn~2-on
0 mg 3 - · 2 - c i ano £ δ η i 1) -1 - í p i per id.i i; - 4 - i 1} es t ί 1 - 5 - (.2 - p i r í dií)-1 ,.2~dlhidrop-xri.d.i.n-“2~ont feloldottunk 2 mi kloroformban. Az elsgybez hozzáadtunk 73 mg bsnzaldehidet, 97 mg trlaeetcfxi-nátrium-bérhidrídet és 41 mg ecstsavat, majd szobahőmérsékleten 4 érén át kevertük. A reakcióelegyet kloroformmal hígítottuk, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátriúíR-klorid oldattal mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk. Ezután az elegyet bepároltuk, és a maradékot -NH szilikagél-kromatográfiás eljárással (hexán/etii-acetát rend-
szerrel) tisztítottuk, igy 80 mg mennyiségben a cím szerinti ve-
gyüietet kaptuk.
:iK-NMR (400 MH2, CDC1 g ; 8 (ppm.) 1,4 4 (ddd, 25), 1,63-1,76
ím, 2H) , 1,32-2,06 (m, 3H) , 2, 37-2, 93 ím, 25), 3,48 ís, 25),
4,01 id, 26), 7,18-7,25 (m, ; 2H) , 7,2 •7-7,32 ím, 45), 7,4 5 (ddd.
IH), 7,56 íd, 15; , 7,64 (ddd, , IH), 7 1, 70-7, 78 (m, 35), 8,16 (d,
16) , 8,19 td, 16), 8,58-8,61 (m, 15) ,
A következő vegyületeket a 339, példa szerinti eljárással
vagy ahhoz hasonló módon állítottuk sió.
340. példa
3- {2-Cianofenxl) -1- <l-nietilpxperidxn~4-il}metxl~5 (2-piridil)—1,2-dihidropxrxdin-2-on
’-H-HMR (400 MHz, CDCIü ; S (ppm) 1,38-1,50 (m. 25) , I,65-1,80
ím. 25) , I,88-2,05 ím, 35) , 2,25 (s, 35), 2,82 -2,92 (m, 25) ,
4,01 id, 25), 7,19-7,24 (m , 15), 7,43-7,49 ím, IH) , 7,56-7,60
(m, 15) , 7,62-7,68 (m, IH) , 7,70-7,00 (m, 35), 8, 17 íd, 15),
8,20 íd, 18), 8,53-8,63 (m, 15) .
341, példa
1- [3- (b'-metilpxperidin-á-il-oxDfenxl)-3- (2-cian.ofenii) -5- (2-pxridil) -l,2-dxhxdropxrxdxn-2~on
31-bMR <400 55::, COC.l3) ; δ (ppm) 1,80-1,93 (m, 25), 1,97-2,08 (m, 25) , 2,23-2,37 ím, 5H; , 2,60-2,73 (m, 25), 4,33-4,42 (m,
Hí), 6, 97-7,02 íny 15), 7,04-7,10 ím, 25), 7,19-7,24 ím, 15),
7,38-7,49 ím, 2B), 7,58-7,60 (m, 25;, 7,72-7,82 ím, 35), 8,23-8,33 isi, 25), 3,50-0,62 ím, IH) .
342, példa
ÍÖ0S37-0385/K17LÓÖ
- 158 ρ c τ /6 ΐ?0 27 ο Sd η 8* ‘’
1- [3- (K-benzilpiperídín-4-il-osi) feni!; -3- (2~-ciano£enxl> ~5~ -{2~piridíl}-1,.2~dihidropíridín-2-on !'9~ΜΜ9 <400992, COCip; S (ppm) 1,78--1,88 (ra, 29), 1,97-2,06 (ifi, 29), 2,26-2,35 ím, 23), 2,58-2,76 ím, 22), 3,52 (s, 29),
4,33-4, 42 (ra, 19), 6,97-7,01 (ra, 19} , 7,04-7,08 (ra, 29} , 7,21 (ddd, 29), 7,24-7,23 (m, 19), 7,30-7,34 (m, 42} , 7,40 (dd, 1.9), 7,46 (ddd, IH) , 7, 6ö {ddd, IH) , 7,54 (ddd, 19), 7,72-7,80 (ra,
39} , 3, 30 (s, 29) , 8,53-8,61 (ra, l.H ) .
343. példa
3- {«-Szulfasaoilfenil) -1-feni 1-5- {2-piridil} -1,2-dihidropxrídin-2-on rag 3-(4-(terc-butiiarai.noszul fonii)ienii)-l-fenil-5-(2~pi~ ridl 1) - 1,2-dihidrmpird.din-2-ont feloldottunk 3 ral trlfiuoreostsavban, raajd visszafolyató bűtő alkalmazásával forraltok 1 órán át. Hagytuk szobahőraérsákletre halni, majd a reakeióelegyet etil-acetát/tstrahidrofurán eleggyel hígítottuk, és telített vizes nátriura-hidrogén-karbenát oldattal és nátrium-kiorid oldattal mossuk. A. szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, raajd bepótoltuk. A kapott nyers kristályokat etil-aeetáttal raos20 tűk, így 60 rag mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk, !9-NMR (400 MHz, OMSO-d/ ; ő (ppm) 7,31 (ddd, 19}, 7,49-7,61 (ra, 59), 7,32-7,90 (m, 39), 7,97-8,-02 (ra, 225, 8,03-8,07 (ra,
19), 8,48 íd, 19), 8,54 (d, 19), 8,53-8,52 (ra, 1.9} .
A következő vegyületeket a 181. példa szerinti eljárással vagy ahhoz hasonló módon állítottuk elő..
344. pólós
3~Cikiohexilaírainokarbcsnil~5“ {2-piridii} ~-l~.feni.l~l,2-dihidro30 XH-NMR (400 MHz, CDC1:5) ; 8 (ppm) 1,12-2,10 (ra, 109} , 3,97-4,04 (ra, 19} , 7,23 (ddd, 19), 7,43-7,58 (m, 19} , 7,49-7,59 (ra, 43), ?,74-7,77 (ra, 19}, 7,79 (td, 19), 8,55-8,56 (ra, 19}, 8,57 (d, 19}, 9,13 (d, IH), 9,64 íd, 19).
ESI-tömeg; 374 (M’eH).
345. példa
3~{2~Cianofenil)-5-{i-adaraanfeilarainokarbonil} -l-fenil-l,235^ “dihidropírídin-2-on
100637-7385/HT/LSs
- ; 59
HCT/GSOz/0 554 2' <400 202, CDCgd ; δ (ppm; 1,77-1,56 ím, 7H; , 1,97-2,15 (m, 8H) > 5,63 is, ÍH; , 7,42-7,54 (m, 60} , 7,63 (td, 10), 7,74-7,76 ím, 20), 7,8« (d, 10; , 8,12 (5, Ifí).
346. példa
3- íX-Adamanrilaíainökarbcsnil) ~S~ (2-piridil) -l-fenil-l, 2-di··(400 MHz, CDCl,; ;δ íppm) 1, 50-1,72 Cm·, 12H) , 1,39-2,15 im, 3fí), 7,21-7,29 (m, ifí) , 7,43-7,99 (m, 2H) , 7,48-7,50 lm, 40), 7,75-7,60 ím, 10} , 6,47 íd, 10), 8,55 (d, Ifí), 8,60 (ddd,
10;.
347. példa
3-(1-- [4~ {2-Cianofenil}piperadxnoJkarbonil)-5- (2-piridil) ~X~ -fenxl-l, 2~dihidropirxdin-2~ön XH-MMR (400 MHz, CDCip ; δ (ppm) 3,12-3,31 (m, 4fí) , 3,53-3,79 15 (m, 40), 6,99-7,06 (m, 2K) , 7,22 (dd, 10} , 7,27-7,62 (m, 80),
7,75 (td, 10), 8,29 (d, 10), 8,37 (d, IH) , 8,58 íddd, Ifí).
ESI-tömeg; 3 52 fit -<-07 ..
348, példa
3- ( <2~Fenilhidraainc5) karhonilj -5- (2-piridil) -l-fenil-l, 2-dili) hidropxrxdin-2-on
dl-NMR (400 MHz, CDCI,S: }; δ (ppm) 6,53 íd, 10), 6,89 (t. 105 ,
6, 94 (d, 20; , 7,20-7,30 (ír, 30; , 1 3 62-7,47 ím, 50.) , 7,71· -7,77
(m, IH), 7,80 idd, 10), ; 1,56-8,57 (m, 10), 8,64 (d, IH), 3,16
(d, IH), 11,28 id, IH) .
ESI-tömeg; 383 (M‘dfí) ,
S. példa
3~renxla3ain.okarboni.l“5- (2-piridil> -1-fenil-l, 2-dihxdrcpxridin-2-on ’H-NMR (400MHz, CDCId 0 (ppm) 7,06-7,17 (m, 10), 7,23-7,28 •m, IH), 7,31-7,37 (m, 20} , 7,96-7, 62 (ír, 50), 7,73-7,83 (m,
40), 8,58 (ddd, Ifí), 8,63 íd, 10), 9,29 (d, 10), 11,86 (széles s, IH) ..
350, példa
350. A)
3- (2-Klórfanil) -S- {4-fclórh©nxéXszulf inil) -1- {3-piridil) -1,2dihidropiridxn-2-ori
C l/00 08 7 0 S ód Τ'
- 160
350. Β)
3-(2--Klórf snil) ~5~ {4-klórfcenzeí szel forral) -1-(3-piridíi} ~X , 2-dihídropiridin-2-oa rag 3-(2-kiórfeni1)-5-(4-klörfeniItio)-1-(3-piridil)-1,25 -díhídxopiridln-2-ont feloldottunk IC ml diklórmetánban.. Jeges hűtés késben hozzáadtunk 15,4 rag m-klórperbenzoesav'at, majd ugyanezen a hbraérsékíeten 1 órán át kevertük. További 10 mg m-klórperbenzoesavat adtunk hozzá, majd. 2 órán át kevertük jeges hűtés kézben. Ezután az elegyet 30 ml etil-acetáttal hígítottuk, és 1M vizes nátrium-hidr.oxid oldattal mostuk. A szerves fázist nátrium-fciorid oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert, elpárologtattuk, és a maradékot szíiikagél-kromatogréfiás eljárással tisztítottuk (hexán/etil-ecetét rendszerrel), így 9 mg mennyiségben 3- (2-klór fen.il) -515 - {4-kiórbenzolsz.u.lf inil) -1- (3-piridil) ~1, 2~dihidr-opíridin~2~ont és 6 rag mennyiségben 3--~ (2-k.l6rfenil)~S~.f 4-kX6rbéhzóIszül£óhil}(3-piridil)-1, ,2-d'.ihidropírídin-2'-ont kaptunk cím szerinti vegyietekként .
350. A) dl-RRR (400 MHz, CDCiy ; δ (ppm) 7,2.7-7,33 (ra, 3H) , '7,36 (d,
IH) , 7, 40-7,44 (ra, IH) , 7, 43-7,57 (ra, 3H) , 7,53--7,67 (ra, 2fí) ,
7,87-7,92 (ra, ÍH), 7,97 (d, ÍR), 8,/0-3,76 (ra, 2H).
E3X-tömeg; 441 [M’ c H]350. B) :iB~dMR (400 MHz, CDC1S) / 5 (ppm) 7, 30-7,37 (ra, 2.0), 7,44-7,52 (ra, 3H), 7,56 (t, IH) , 7,53 (t, 10), 7,34 (d, IH) , 7,84-7,83 (ra, ÍR), 7,39 (t, IH), 7,92 (t, IBS, 8,24 (d, IH) , 8,71 (dd, ÍR),
8,75 (dd, ÍR)·
ESI-töraeg; 457 (d' /- 33.
A következő vegyüieteket a 132. példa -szerinti eljárással vagy ahhoz hasonló módon állítottuk elő.
351. példa
3- (2-Cianofenil) -5- (5-met.íl~lH~benzlmidazol-2-íI5 -1-fen.il-1,2~dihidropiridin~2-on
Rl-RMR (4QŰ MRz, CDGl.d / ö (ppm) 2,45 (s, 3R) , 7,0.5 (d, ÍR),
7,34-7,43 (ra, 7H) , 7,57 (td, 2R) , 7,62 (ddd, IH), 7,68 (ddd,
ÍR) , 6,13 (d, lm , 8,27 (d, IH) ,
ESX-tóraeg; 49-3 (RT + K) .
Λί
352, példa
3-(2~CIanofenil)-5-H-metil-lH-benzxmxdazol-C-iX) -1-fenxl-1, 2~dih.i.dropiridin~2-en.
‘H-HMR (400 MHZ, CDCL·?}; 5 (ppm) 2,50 (s-sélas &, 1,5H>, 2,63 .{széles s, 1,5H), 7,02 (d, IH), 7,14 {t, IH), 7, 30-7,40 {xs, ?H>, 7,52-7,58 (m, 2H) , 7,65 (d, ÍR), 8,18-8,23' (ra, IH), 8,24 (d,
1H) .
ESI-tömeg; 403 ÍEf + H] .
353, példa
3- (2-Cxaaofarsxl) -5- (5,6~dikIór-lH~benzxsixdazol-2-ll) ~X~ -fanxl-1,2-dihidropizidxn~2-on öi-HMR (400 MHz, CDCi>) ; δ (ppm) 7,39-7,49 ím, 5H) , 7,52-7,54 ím, IS) , '7,60-7,66 <m, 28), 7,70-7,72 ím, XH) , 7, 72--7,74 ím,
ΪΗ), 8,21 (d, IH) , 5,37 (d, IHi ,
ESI-tömeg; 4 57 jX+H) .
354 . példa
3- (5,6~Dlklór-lH“banzijnidazol-2-il) -5- {2-piridxI) -l-fenil—1,2-dxhidrepxzxdxn-2-«í!i
’-H-NMR (40 0 MHz, CDCÍöí) ; ö (ppm) 7,27 íddd, IH), 7,48-7,63
ím, 6R), 7,82 ítd, lüí , 7,83-7,89 (t p 2H), 8,59 id, 1.8/ 3,60
(dt. IH) , 9,88 (d, 1H>, 12,15 (a, IH) .
ESI-tömeg; 4 33 [MZ-Hl.
355, példa
3~ íS-KIór- lH~ben»imi.da«-o.I -2-11)-5- ~ (2-pxrxdxl) -l-fenxl-l,2-
-dxhidropá. rxdxn-2-οη öi-HME (408 MHz, COCip; S (ppm) 7,22-7,28 (m, 22), 7,50-7,63 ;m, 6H) <7,78-7,88 (m, 311), 8,58 (dd, ÍR), 8,61 (ddd, 18), 9,40 íd, IH).
ESI-tömeg; 399 |M’+8).
356. példa
3- [1— (Pxxxdin-4~il)benaxJttxda»oX-2-iXJ-5-(2-pxrxdiX) -l-fenil-1,2-dxbidropirxdxn~2-on ’d-HMH (400 MHz, CDCL·} ; S íppm) 7,10-7,13 (m, ?H) , 7,22-7,28 ím, 2.H), L·31-7,45 ím, 8H) , 7,69 ídt, IH) , 7,77 (td, IH), 7,91 (dt, IH) , 8,43 íd, 2H), 8,59 {ddd, IH) , 8,73-8,75 ím, 2H> .
S S I -1 öme g; 4 4 7 ί Μ' + H í „
357, példa
-1)1777802 *’
162
3~ (1- .(l~S®«.zilpxperidxn~4~íl}fowa-i»idaao-l~2~ilJ~S~ (2-pírídíl) -I-fisnil-1,2-di.hidropiridin”2“on
Ή-NMR (400 MHz, COClg ; 8 (ppm) 2,01-2,20 (m, 43), 2,56-2,66
ing 28), 3,02- 3 ,67 ( tg 23) , 9. £«- : « 9 Ρ' \ / 7:t γ v 9'”·? .·. 9 (
7,21 (ddd, 13) 9 - -7 30 í® 9 u' 9 3 ... ‘7 f n f · .1 ·’ f 36 (m, 22}, 7,
(m, 42), 7,52-' / / 9 9· \ ifi / 38} , ' f í d / .fi'J.Z < 7,74 (td, 18}
-7,84 dg 2H) , 8,48 (d, 18} , 3,49 (d, IH), 8,58 (ddd, IH)
ESI-tömeg; 538 (M'-íH i 1 .
358. példa
3~(2-Cianofanil)-5-(5,6“di'hidrö~4H~ímidazo [4,5 ,1-i,; nolin-2-il)-l-fenil-l,2~dihídropixidin-2-on
Ή-8ΜΗ (400 MHz, CDClg ; δ (ppm) 2, 3ö (qu, 23), 3,02 (t, 2H;
4,4? (t, 28), 7,04 (dd, 1H5 , 7,20 (dd, IH) , , 1 U i, Cí, 111 ) , 8 , Z 2
CDCi :,) ; δ (ppm) 2,20 t Η x ♦<· *9 · / ’> 9 £ {r Y, fi .d kJ V u-. f
• H 13), 7,18-7,23 (m, 23} , 'Ί Z Λ _ ’7 £. k> 1 fi -i cz t f. u
g 70 (d, 18), 7,75 / Ή +* A L? \ 4, kJ. k. / x íl ,· r 8í 52 {d,
(d, 1.8} .
C g H] .
7,65 (td, 12 5, 7,79 (dd, IH), 7,81 (dd, IH), (d, 13) .
Hí Sí—tömeg; 429 fM* e KJ .
353. példa
3- (5,6~Dihidro~4H~lmldaao(4,5,1-i, js)kinolin-2~il} -5- (2 -piridil) -1-fenil-l , 2-dlhldroplx.'ídia-2-on
Ή-NMR (400 MHz,
4,35 (t, 2:8), 7,03
53), 7,62 (d, 13),
8,57 (ddd, 18), 8,70
ESI-tömeg; 405 (i
350. példa
- {1 ~ Fen 1 Xfcen z isex&ax öl - 2 ~ 11} - 5 - (2 -pl r iái 1} -1 -- feni 1 -1,2 - öi ~ hidropiridin-2-ön
Ή-NMR (400 Mllz, CDClg ; S (ppm) 7,05-7,21 (;n, 32} , 7,25--7,45 {m, 62), 7,47-7,65 (m., 7H) , 8,10 (d, IH) , 8,54-8,59 (in, IH) , 8,85-8, 95 ön, 18), 9,22 (d, 13).
ESI-tömeg; 441 [ÉT t H) .
361. példa
3-(S-Klórfenil)-5-<S~klör-lH“&enzimiáazol-2-íl} -1-fenil-l,2-dihidropi ridin-2-on tíl-DMR (400 MHz, CDCld; δ (ppm) 6,52 (td, IH) , 6,97-7,07 (m, 43). 7,11-7,14 ing 2H) , 7,13-7,24 (m, 3H) , 7,25-7,29 (m, 22} ,
7,94 (d, 18} , 6,24 íd, 13).
0837-9,9 '87/12;
02/u’i
- 163 ESI-tömeg; 4 32 [M' e Η] ,
362. példa
3- (2-Cianof-en.il) ~-5~ (IB-imAdaa-o Η, S-e]piridin~2-il}-l-fenil10
dt-fíMR (496 MHz, CDCl-j) ; c< (ppm) 7,04-7,09 ím. ifí), 7,28-7,31
(m. IH) , 7,44- 7, 60 (m, 5H) , 7,66-7,70 (m, 2fí; , 7/74-7,78 (m,
IH; , 7 ,.80 íd, Ifí), 7,93-7/96 (ra, Ifí), 8,01 id, Ifí), 8,40 id,
IH) , 8,51 (d, 1 fí) .
ESI-tömeg; 390 (M'+fíl .
363. példa
3-(6-Mefcil- iH-feenzixaidazoi ~2“íl)—5 —(2-piridii} -1-fenil-l,2-
-dihidropirídin -2-on
(400 Mfíz, CDC1/J δ (ppm) 2,50 is, 3fí) , 7,08-7,15 (m,
Ifí) , 7,23-7,26 (:··, Ifí), 7,4 5·-) /69 (m, 70} , 7,81 itd, Ifí), 7,88
íd, IH), 8,56 ( fi P I d, IH) , 8,59 (d< id, IH), 9,40 id, Ifí ), 11,95-12,07
X SS1-tömeg; 379 [trtfíl.
364. példa
3-(5-Metál- IH-banzimidazol - -'2-ilJ(2-piridil) ~1 ~fen.il-1,2-
-dihidropiridin- -2-on
?Η-ΗΜΗ (4 00 MHzz CDClj); 6 (ppm) 2,4 9 is, 3fí) , 7 , 12 (t, 1 fí) ,
7,24-7,27 {ra, Ifí), 7,31-7/72 (m, 78), 7/80 itd, IH; , 7,87 id.
Ifí), 8,56 (d, Ifí), 8,53 (ddd, IH; , 9, 40 íd, IH), 11,94-12,07 (ra,
ESI-tömeg; 37 9 {&F + HJ ·
SO
365. példa
3- (2~Cianofen.il} -5- [í- (l-toen2ilpiperidin~4-il}benzimida»ol-
2 -í 1] -1 -fenii -1/2 !-dihidropiridin~2~en
:tfí~NMfí (400 MH :zf CDCI/; S {ppm) 1,92 (dd, 2H; , 2,36 (t, 2fí) ,
,75 (ddd, 2H;, 3, 05 (d, 2E), 3,62 (s, 28), 4,58 (tt, Ifí ), 7/26-
7,41 (m, 7fí), 7, 4 4-7,51 (ra, 2fí)y 7,52-7,56 (m, 4R) , 7, . 65 {td,
fí), 7,70 (dd, IH ) , 7/72 (d, Ifí) , 7,73-7,81 (ra, 30} , 1 ΐ , í> 0 ' .
1181-tömeg; 562 (0/731.,
366. példa
3~ (2-Cianofenil) -5- {S-raefeoxi-lH-benzimidazol-S-il} -1-fenil-1,2~dihidropiridin~2~en <’:i « *« ö 06 3 7 - 937 5/85/ LZ s 7 GEO 2. 11'.77 y *'* ~ ; 64 ~ di-PMS Ηδ:Θ MHz, C0CIs) ; S ípp®} 3,83 (s, 38} f 6,-85 idd, 18), 7,24-7,47 í®, 88), 7,58 (d, 28} , 7,60 (dt, Ifi},- 8,15 (s, 18} , 8,16 (s, 18}..
ESI-tömeg; 418 [(7®:.
'5 367 - példa
3- (iH-Xmidazö [4 , 5~clpíriáin-2-il) -5- (2-piridil) -l-fenil-l ,2-dihidropiridin-2-on ;6--8ME (400 MHz, CDCI3); S (ppm) 7,19-7,28 (m, 18), 7,-48:-7,63 (m, 48), 7, 69-7,90 (m, 28), 3,08 (d, 1K) , 3,12 (d, 18), 8,1610 -3,22 (m, 18), 8,34 (d, 18), 8,59 (d, 18), 8,58-8, 62 ím, 18} ,
9,44 íd, IS), 12,20 (széles s, 18),
ESI-tömeg; 366 [hé ;· 8]
368. példa
3- (2-Ciancfsnil) -5- [1- (piridin-4-íl) fcensiJHÍdazol-2~il3 -í1.5 -fenil-1,2-dihidropi ridi n-2-on ‘‘•H-NMR (400 MHz, CDCl?}; δ (ppm) 7,29-7,34 ím, 48), 7,3-5-7,51 (tg 88), 7,59 (td, 18), 7,69 (d, 18), 7,73 (dd, 18), 7,82 íd,
18), 7,84 (dt,, 18), 8,91 (dd, 28).
ESI-tömeg; 466 [M*+H1.
Az alábbi vegyületeket a 183. példában ismertetett eljárással vagy ahhoz hasonló módon állítottak elő.
369. példa
3- (2-Klórfenil) -5- í5-tri£luometilbanzotiazol~2-ir} -i-fenil-12-dihidropiridin-2-on bl-KáR (400 MHZ, CoCl3) ; δ (ppm) 7, 32-7,37 (m, 28} , 7,47-7,58 ím, 7H), 7,61 (ddd, 18}, 7,99 (d, 18), 3,14 (d, IH) , 8,21-8,23 (m, 18), 8,39 íd, 18).
ESI-tömeg; 483 (M* + 8].
370. példa
3- {5-Trif luoríaetilfoenzotiazol-2-iÍ) -S- {2-píridíl} -1-fenil-1,2-dlhidropiridin-2-on ‘H-HMR (400MHz, GSG13 } ; § (ppm} 7,26-7,30 (m, 18), 7,51-7,64 (m, 68}, 7,81-7,87 (m, 28) , 8,03 (d, 18} , 8,39 is, 18} , 8,63 (d, 18), 8,-64 (t, 18), 9,50^ (d, 18),
ESI-tömeg; 450 (M f 8},
371. példa
A «
X «
100g37--9325/K7/02s
Ρβ7 3ΒΪ)2/ΤΛΏ;? ”
3- (2-Benzofciasolil) -5- (2-piridil) -l-fenil-l,2-dihidropiridin-2-on
Iri-NME (400 Miit, CÖC1/ ; δ (ppro) 7,26-7,30 ím, 1Ή) , 7,41 (fc, IH) > 7, 50-7,66 {ro, 611), 7,84 (t, IH'} , 7,88-7,94 (ro, ÓH), 7,98 •5 (d, 1K) , 3,12 íd, l.H) , 8,60-8,63 {ro, 20), 9,48-9,52 (ro, IH) .
ESI-tömeg; 382 [ΕΓ+Η] .
372. példa
5- (2-Benzofciazolíi} -3- [2- {2-benzofciazolii} fenil] -X-férxxl-1,2~dihidropiridIn-2-nn
19 H-WMR (400 MRz, COCI5) ; S (ppro) 7,-09-7,14 (ro, 28), 7,25-7, 33
(m, 4 H ): , 7 ,37 (td, IH), 7,42 (td. IH) , 7,46-7,52 (m, 4.8), 7,80
iddt, ΞΗ), 7,90 (dac, 2H), 7,< 15 (d, IH) , 8,12 íd, IH), 3,30 íd,
IH) ,
ESI-tdmeg; 514 (M’-eHi .
Az alábbi vegyületeket a 184. példában ismertetett eljárással vagy ahhoz hasonló módon állítottuk elő.
373. példa
5- (2-Benzoxazoiil) ~3~ [2- (2-foenzoxazoXil) fenil] -l~fen.il~l ,2-dihidropiridin-2-on
H-dMR (400 MHz, CDClb ; δ (ppm) 7,22-7,42 (ro, 7H) , 7,44-7,73 (m, SB) , 8,25 íd, IH) , 8,34 (ö, IH) , 8,48 (d, IH) .
ESI-tömeg; 482 W -t H] .
374. példa
3- (2-Benzoxaaolil) -5- (2-piridil)-l-fenil-l ,2-dihidropiridin25 -2-on dí-RMR (400 MHz, CDCip ; 6 (ppm) 7,22-7,28 ím, IH) , 7,29-7,32 {m, 2H), 7,42-7,48 (ro, 2H ): , 7,48-7,50 ím, 33) , 7,54-7,58 {ro,
IH}, 7,70-7,80 (ro, 3H) , 8,55-:8, 60: (ro, 2H) , 9,03 (d, IH): .
ESI-tömeg; 366 [HT+Hi.
375. példa
3- {2-Kiérfenil} -5- {5-kXórbenzoxazol~2-iX} -l-fenil-l ,2-dxhidropíridin-2-on :;H.....NME (400 MHz, CDClg ; & (ppm) 7,27-7,3.5 (m, 3Ή) , 7,41-7,51 ím, 4H), 7,52-7,5? (m, 48 } , 7,67 (a, 18} , 8,25 (d, IH) , 3,49 id,
1H).
ESI-tömeg; 433 {M'eH}.
376. példa
109637-9385/XG/LZs «V ί*» * w* **
T/GB02/9:35 42
- 166
3- (5”Klórbanzoxasol~2~i.I) ~5~ (2-pirídil) -l-fenil~l ,2~d±hldropirídin-2-on /400 MHz, CDClg ; ö (ppm) 7,26 (ddd, IH) , 7,33 (dd,
10), 7,47-7,58 (m, 6H5 , 7(,72: (dt, Ili) , 7,79 (d, IH), 7,79 (td,
IH), 8,55 (d, IH), 8,62 (ddd, IH) , 9,1.2 (d, 1K) ,
SSI-töiaeg; 340 (M+ a Hí.
A k-övetkező vegyüieteket a 315. példa szerinti vagy ahhoz hasonló eljárással állítottuk elő.
377. példa
3~ [1~ (Piperxdxo-4-i.i) berjzij«idazol-2~í 1] -5- {2~piridil} -1-fsnil-l,2-dihidropiriáin“2-on ’K-NMR (400 MHz, 33210 ; δ (ppm) 2,01-2,15 (m, 20), 2,42-2,52 (m, 2H), 2,66-2,84 (m, 2H) , 3,20-3, 30 ím, 2H) , 4,21-4,40 im, IH) , 7,19-7,83 ím, 12H), 3,40 íd, IH), 6,52 (d, IH), 8,56-8,59 (m, IH) .
ES-I-tÖmeg; 448 ÍM+tHí 378. példa
378. A)
3- {2-Cianofení.l} -5- [X~ (piperldin-4~il>benzlmidazol~2-il] -1-fenil-1,2-dihidropiridln~2~on
378. B)
3~ {2~Cianofeníl} -5-(1-(l-3sefcii.piperidin-4“il)foensimidasol~2~ -il) -l-renil-l, 2-dihidroplridln-2-onL
378. A) 3H-NMR (400 MHz, C0CÍ3Í; 8 (ppm) 1,90-2,02 (m, 2H) , 2,65
(ddd, 2(8)., 3,01 it. 20} , 3,28 (d, 2B) , 4,69 (tt, IH) , 7,27-7,29
(m, 2Rj, 7,47-7,55 (a. 60}, 7,67 (td, IH) , - 7,71 (d, IH; , 7,67--
-7,83 (m, 4H) , 8,05 (d, IH) .
S S1 -t. öme g; 472 [ 0/ a H } .
378. B)
H-NMR Í400 MHZ, CBClg; δ (ppm) 1,90-2,00 (m, 2H) , 2,35-2,40 (m, 2H) , 2,41 [s, 3H) , 2,73-2,87 (a, 2H) , 3,00-3,10 (ra, 2H) , 4,51-4,62 (m, IH) , 7,26-7,30 (m, 2H) , 7,44-7,54 (m, 6H) , 7,65 itd, 10} , 7,70-7,83 (m, 50}, 8,03 íd, 10} .
OS 1-tömeg; 486 (th+h)
373. példa
103637-93S5/8d7lSs »< * « per ♦ ♦«,χ
X X « S * * * ** * * * «·* » * * * K * » :·♦ » <« *£: « « 2/05542
- 167
379. A)
3- {2~Cíano.fenxl> -5- (2-piridil) -1- (piperidíri-3-il) -1,2-dihidr op i. r idi n - 2 - on
379. B)
3- (2-Cianofenil) -5- (2-piridi.l} -1- (N~bsnsilplperidin~3~il) —Xf2-dihxdröpiridin“2-on
379. A) (109 MHz, C9€l;í) ; 3 (ppra) 1,90-2,05 (ra, 29} , 2,13-2,22 (ra, IH), 2,35-2,44 (ra, IB) , 2,70· (fed, IBI, 3,05-3,12 (iá, IB) ,
3,37 (d, IH), 3,60-3,72 (ra, IH) , 4,97-5,05 (ra, Ifí'}, 7,21 (ddd,
IH) , 7,45 (td, IH), 7,57 (d, IH), 7,64 (td, IH) , 7,68-7,78 (ra,
3H), 8,13 (d, IH), 8,48 (d, IH), 8,62 (ddd, 18} .
ESI-tdraeg; 357 (M'+Hj.
379. B)
Ü-BMR (430 MHz, CDCld ; ö (ppra) 1,65-1,75 (ra, 2H) , 1,92-2,05
(ra, 2H) , 2,45-2, 60 (ra. 25} , 2,70-2,38 (ra. IH), 2,97 (dd. ÍR)
8,55 (s, 2H) , 5,15· -5,20 (ra, IH), 7,22 (ddd, IH), 7,27 -7, 32 (ra
IH) , 7,40-7,48 (ra, 4H) 7,52-7,58 (ra. 28} , 7, 61 -7,77 (ra, 58)
8,15 (d, IH}, 8,65 (ddd. IH) .
ESI-töraey; 447 B] .
380. példa
3- (2-Cianofsnil) -5- (P-íaetilpipsridin-2-il) -1-fsnil-l, 2-dihidropirídin-2-on :H~NMR (400 MHz, COCla) ; δ (ppra) 1,24-1,39 (ra, 28} , 1,73-1, 85 25 (ra, 28), 2,04-2,14 (ra, 3H1 , 2,16 (s, 3M) , 2,68 (dd, IH) , 3,00 (d, IH) , 7,37-7, 56 (ra, SH) , 7,59 (td, IH) , 7, 64-7,70^ (ra, 2H) ,
7,72-7,74 (ra, IH), 7,74-7,76 (ra, 2H) .
EST-töraeg; 370 [22193 .
Az alábbi vegyületet 7. példában ismertetett eljáráshoz ha~ 30 sonló raódon. állítottuk elő.
381. példa
3- (S-Cianöfenil) -5- (2-piridil) -í- (3-nifcro-4~mstilfenil> -1,2-
?K-NMR (400 MHz, CDCld ; δ (ppra) 2,69 (s, 3H) , 7,23-7,28 (ra,
IH) , 7,4 8 (fed, IBI, 7,51-7,56 (ra, IB? , 7,62 íd. 1H} , 7,66 ít,
IH) , 7,74-7,81 (ra. 4 Hl, 8,21 (d, 181, 8,30 id, IH), 8,32 (d ,
150 , 8,61 íd, 15).
, *· .1006 37 - 8 »3 5 / Ki 71,üs
0G77CB02/0554 2
- 16S
382. példa
382. A)
3-(d-Klórhenzolszulfinii)-5-(2-piridil)-1-feníl-l,2-dihidropiridin-2-on
382. 8}
3- (4-KXórbenzoíszulfonxl) -5- (2-pxridíl) -I-féníI-l ,2~dihxdr©~ piridin-2 -on mg 3- (4-klórfeniltio) -5- (2-píridil Ϊ -1-fenii -1,2-díhid'ropiridin-2~oöt feloldottunk 3 ral díklörraetánban. Jeges hűtés közben hozzáadtunk 3 rag m-kiőrperbenzoesavat, majd ügyen ezen a hőmérsékleten 30 percig kevertük. Szobahőmérsékleten 5 órán át kevertük, majd az elegyet 10 ral etil-aeetáttal hígítottuk, és 1M vizes nátrium-hidroxid oldattal mostuk. A szerves fázist nátrium-klorid oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot szilíkagél-kromatográfiás eljárással tisztítottuk (hexán/eti1-acetát rendszerrel), így 1,2 mg mennyiségben 3-(4-kiórbenzolszuifxnil)-5-2-piridil}~l-fenii-l,2-dihidropíridin-2~ont és 1,5 rag mennyiségben 3- (4-klőrbenzo-lszulfonii) -5- (2-pi.ridi.l) -1-feníl-1,2-dihidroplrídin-2-ont kaptunk cím szerinti vegyületekként.
382. A)
;H~NHR (400 MHz , CDClj); δ (ppra) 7,23-7, •Z; 3' ím, 2H) , 7,.37-7,54
ím, 6H) , 7,72 (dt, IH), 7,79 (td, 12), 7, 87 (t. Ifí ) , 7,89 (t.
IH) , 8,44 íd, Hí ) ,· 8,57-8,60 ( ra, 12), 8, 69 (d, IH) -
SS-I-tömeg; 407 (ff + SC
382, B)
:2.-RMR (4 00: MHz , CDClj) ; δ (ppm) 7,27 Ϊ--7, 30 (ra, 2H) , 7, .37-7, 40
(ra. 2H) , 7,42-7,52 (ra, 42) , 7 ,67 (dt, 1 Hí; , 7, 80 (td, 12), 3,09
dd IH), 8,11 (t, IH) , 8,58 (d, IH) , 8 , 60 (ddd, Π-Ι) , 9,0 6 (d.
IH) *
ESI-tömeg; 4,23 HC + 21,
Az alábbi vegyöletsket a 332. példában ismertetőtt eljárás-
sál vagy ahhoz hasonló raödon állítottuk elő.
383. példa.
383. A)
3-(2-Stilszdífxnxipxriáin-5-il)-5-(2-pxrxdil}-1-fenil-l,2~dihidropiridin~2~on
A *
100837-9335/KT/LKs
PCT/71802/03542
169
383. B)
3-{2-Efcilszuifonílpiridin-S-íl}-5-(2-píridil>-l-fenil-l ,2dihidropiridin-2-on
383, A)
:í8~8MR (9 00 MRE , CDCib ; Ü ípprai 1,24 (t, , 38), 2, 96 (dt, 18}
3,21 (dt, 18), 7,2 3-7,27 (m, 18} , 7,48-7,8 >8 í.m, 58) , 7,60 í d
IH) , 7,77 (td, ÍH) , 8,0 3 (d, IH) , 8,28 íd, 15), 8,38 íd, ÍR)
8,49 idd, ÍH) , 8,64 időd, IH), 9,04 íd, IH) .
SS1-tömeg; 4 02 (RT ·>· 8] ,
383. 8}
bi-NMR (4ŰÍ > MHs , ü; 5 i ppm} 1,8 3 (t , 3H), 3, 44 (q, 28),
7,25-7,28 Ít;, I8Í , 7,49-7,62 im, 65), 7,78 idd. 18) , 0,19 íd;
18), 8,31 íd, ÍH) , 8,41 íd, IH), 8, 51 (dd, 18} , 8 ,64 ( ddd, ί H),
3,13 íd, IH) .
ESI-tömeg; 418 ihfeH 3 ...
384. példa
3~ (2~Etilpiridin~5-il) -5-- (2-piridil) -l-fenil-l.. 2~dihidropi~ ridin-2-on mg 3~ (2-klőrpirídin-S-il) -5- í 2-pí rídí 1 ' -l-fenil-l, 2-dihidropiridin-2~ont feloldottunk 20 mi dimetliformamidban, majd hozzáadtunk 10 mg kálium-karbonátot: és 2 mg tetrakisz.trlfeni.l~ foszfiu-palládiumot. Szobahőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt kevertük, cseppenként trietilboránt adtunk hozzá (.1,ÖM tetrahidrofurános oldatként!, majd keverés közben 100°C hőmérsékleten melegítettük 1 érán át nitrogénatmoszféra alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hőtöttűk, majd vizet adtunk hozzá és etii-acetáttal extraháltak. A szerves fázist nátrium-klórid oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot szilikagéi-kromstográfíás eljárással tisztítottuk (hezán/etil-acetát rendszerrel) , igy 4 rag mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk.
(400 MHz, CDClp ; 8 (ppm) 1,33 (t. 3H) , 2,8.7 (q, 2H) , 7,20-7,24 ím, 28} , 7,44-7, 60 (m, 55 5, 7,84-7,70 <m, 18), 7,75 (td, IH) , 0, 13 idd, IH) , 0,25 < d, ÍH; , 3,26 :'d, 10), 8,60-8,62 (m, 18} , 8,84 íd, IH).
385. példa
3~(2-Klórfenil)-5-(4-kldrfeniifcio)-1-(3-piridiI) -1,2—dihidr op i r idin-2-on ♦ X
V » » -X * * « « # * « X «Ο * ·
100537~9335/ET/L2e FCT/VSGSV0-5W?· ’ **‘* ívé A cim szerinti vegyületet 1887. példa szerintihez hasonló eljárással állítottuk elő.
5R-RMR (WO MHZ, CbCÍ//; ő (ppm) 7/23-7,50 (m, SH) , 7,52 (d,
17/ , 7,55-7,58 (m, ÍR), 7/72 (d, ÍR), 7,8 6-7,93 (m, ÍR), 8,665 -8, 76 (¢-, 2R) ..
386. példa
3- (2-Cxanofenil) -5- ílH-benaimidaasol~2~xl> - 1-fenil-l ,2-di.hidropir idirt-2-on
A fenti vegyületet 130. példában- ismertetett eljáráshoz haö sonlő módon állítottuk elő.
;H-NM9 <400 MHz, CDC1/; δ (ppm) 7,22-7,28 (m, 2H ) , 7,32-7,50 (m, 7H) , 7,54-7,76 (rn, 41/, 8,20-8,21 (m, IH) , 8,28-8,34 (m, ÍR) .
ESI-tőmeg; 38 9 (hO/RI .
387. példa
3- {2-ftdamantil> -5- (2-piridii) -1-fenil-l, 2~dihidropirid±n-~2~on
A fenti vegyületet 178. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő.
Üi-NMR (409 MHz, CDCi; /; δ (ppm) 1,21-2,06 ín, i2R) , 2,4 8 (s,
2R) , 3,25 (s, 17/, 7,18 (ddd, IH), 7,33-7,52 (m, 5H) , 7,54 (d.
10; , 7,72 (td, IH), 3,09 (d, IH), 8,11-8,13 ( m, IH), 8,60 (ddd,
IH) .
S. példa
3- (2-Cianofenil)· ~5~ (é-xsefcil-is&idazG-[4,5-b]pix.idin-2-i.l) -1-fenil-1,2-dihidropiridin-2“on mg 3- (2-cu.anofetil) ~5~ (IH-imidazo(4,5-c]pírídin-2 - i 1) -1-fenii- 1,2-dihidropirídin-2-ont feloldottunk 3 mi aceetonban. Az szegyhez hozzáadtunk 2 ml metál-jodidot, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. Az elegyet bepároitük, és a maradékot 1 ml vízzel hígítottuk. Az elegyhez hozzáadtunk 20 mg nátrium-hidroxidot, majd. szobahőmérsékleten 4 órán át kevertük. A reakcióé legyet e-tii-aoetáttal extraháltak. A szerves fázist vízzel és nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és szűrtük, A szűrletet bepároltuk, és a maradékot sxiiiksgél-krpmatográíiás eljárással tisztítottuk (NH szilíka, hexán/etii~a.eetát rendszerrel), igy 2 mg mem/yíségben a cím szerinti vegyületet kaptuk.
❖ « λ Ο ό δ 37- 333 S / ΚΤ /3,3 s
Í^C'T/«é0-2*/03W2* :lH-NMR (400 MHz, CDClpv δ (ppra) 4,31 (s, 3H) , 7,07 (dd, IH) , 7,43-7,61 (ra, 7H; , 7,64 (td, ÍH) , 7,72 (dd, ÍR) , 7,76 (dd, Í.H) ,
3,09 íd, IH), 8,71 (d, IH), 8,73 id, IH) .
ESI-tömeg; 404 {Má-H; „ .5 389. példa
3~ í2-Cíémofenil) -l-feníl-5- (3-£ení.l-l, 2,4-axadiazol-5~il) -1,2-dihidropiridin-2-on rag, 3- (2-olenofení 1} -5- (raetoxi karbonéi) -1-fenii-l., 2-dlhídropiridin-2-onbdÍ hidrolízissel előállított karbonsavat fellő oldottunk 20 ml dikldrmetánban, majd cseppenként hozzáadtunk 20 rag oxalil-klcrido-t diklőrraetáncs ©Idaként jeges hűtés közben. Katalitikus mennyiségű dimeti!~formám!dót adtunk hozzá, majd szobahőmérsékleten nitrogénatraoszféra alatt 1 órán át kevertük, A reakcióelegyet betároltuk, és· a maradékot diklórmetánban ol15 dobtuk. Az elegyet cseppenként 16 mg benzamidozd.ra és 0,05 ml trietil-amin toiuoiial készült oldatához csepegtettük jeges hűtés közben. Szobahőmérsékletre melegítettük, raajd ni drogé··.atmoszféra alatt kevertük egy éjszakán át. 1 órán át lööeC hőmérsékleten melegítettük, szobahőmérsékletre· hütőttük, majd vízzel mostuk. A szerves fázist nátrlum-kloríd oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szülfáton szárítottuk, Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékból 28 mg-ot feloldottunk 10 ra! toiuol.··· bán, majd vísszafolyató· hűtő alkalmazásával forraltuk 5 órán át. Szobahőmérsékletre való hűtés után az oldószert elpárologtattuk, így 24 rag mennyiségben a cím. szerinti vegyületet kaptuk fehér kristályok formájában.
uP-PMR (400 MHz, CDClj? ; ü (ppra! 7,40-7,66 ím, 9H) , 7,68 (dd, 2H), 7,80 idd, IH), 3,12 (dd, 28), 8,32 idd, hű;, 8,52 (dd, lh) .
390. példa
3- (3-Fensxl-l ,2,4-oxadxaaol-S-il) -l-fenxl-S~ (.2-pxridil) -1,2-dxhxdropxrídin-2-on
A cím szerinti vegyületet 389. példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő.
‘H-NMR (400 MHz, CECIg ; δ (ppm) 7,25-7,29 (ra, 28), 7,46-7,59 (ra, 7H) , 7,70 (d, IH) , 7,61 (td, ÍH) , 8,20-3,23 (d, 1.8) , 8,63 (ddd, 19), 9,14 (d, 18).
391. példa im, 2H) , 8,59
063 7 -9 38 5/27 /Us »♦ « ♦ fc * * » » A »
Λ Φ * *♦ # » * A < ΦΦ
PCT/C®0220 35“42‘ *“’ • 172 3- í2-Ci«raoti.öfén-.3-il> -5- <2-pixídiX}~X.~feniI-X ,2™dihíöropíridin-2-on mg 3- (2··forrniItiofén-3-ii i {2-pírídil;· -l-fenil-l, 2—dihidropirídin-2-ont feloldottunk 20 mi etanoíban, A reakei.6e.legyhez hozzáadtunk S,4 mg hidro-zilaBín-hidrokloridot és 10,1 mg nát riuni-aoetátot, majd 3 órán át 80Ά3 hőmérsékleten, melegítettük. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtőttűk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatra öntöttük, majd etil-acetáttal extránál tűk. A szerves fázist nátrium-klorid oldattal mostuk, majd vízmentes magnésium-szulfáton szárítottuk.
Az oldószert elpárologtattuk, és az oximvagyüietként kapott visszamaradó anyagot ;25 mg) 10 mi dimetii-forinaxnidban -oldottuk, majd hozzáadtunk J,02 ml trietil-amint. Jeges hűtés közben hozzáadtunk 43 mg 1,1!-karbonildiimidazolt, majd SG’C hőmérsékleten kevertük 1 érán át. Ezután szobahőmérsékletre hűföttük, vizet adtunk bottá, és az elegyet etil-acetáttal extránáltűk, A szerves fázist nátrium-klórid oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot szili.kagéi-kromatográfiás eljárással tisztítottuk (hexán/etil-acetát rendszerrelí, így 15 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk fehér kristályokként.
b-t-NMR (400 MHz, CDCi;b ; § (ppm) 7,23 (ddd, IH) , 7,46-7,58 (m, 5H) , 7,59 ód, IH; , 7,55 (d, 18), 7,77 (tó, IH) , 7,78 (d,
IH), 8,38 (d, ÍH;, 8,57 (d, 1H) , 8,59 (ddd, ÍH).
ESI-tömeg; 356 ÍM’MH] .
92. példa
3- (2- {S-Qxazolil) fen.il) -1-feni1-5- (2-piridil) -1,2-dihidropiridin-2-on mg- 3- {2-formiifonl 1; -5- (2-píridii ) -l-fenil-l,2-dihidropiridin-2-ont feloldottunk Iö mi metanolban. Az eiegyhez hozzáadtunk 11 mg tozil-meti.l-izocianído-t és 8 mg kálium-karbonátot, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk egy éjszakán át. Miután a reakcíóeiegy szobahőmérsékletre. hűit, vizet adtunk hozzá, és az elegyet etil-acetáttal extránáltűk. A szerves fázist vízzel és nátríum-kloríd oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. NH szilikagélen és szilikagélen keresztül szűrtük, és a szőrieket hepároltűk, A kapott csapadé10ö637-933S7K'l/öts
Ví kokat éterrel mostuk és szárítottuk, igy 9 mg mennyiségben íí cím szerinti vegyületet kaptuk, ‘5-NM5 (400 MH2, CDC1:;) ; 6 (ppm) 6,93 is, IH}, 7,20 {ddd, IH), 7,36-7,51 (m, 75}, 7,54 {dt, 25), 7,72 (ddd, 25), 7,84 <s,
15), 8,11 (d, 18), 3,30 íd, 15), 8,59 időd, 15).
393. példa
3- [2- {S-Öxaseslil} tiofén-3-ii) -l-fenil-5- (2-piridil) -1,2-dí~ hi dropí rídin-2-on
A cím szerinti vegyületet 392. példa szerintihez hasonló eljárással állítottuk elő, XH-NMR i400 M5s, CDCi-h ; S {ppm} 7,14 (s, IH.) , 7,16-7,76 (m, 105), 7,62 is, IH), 8,16 (d., 15), 8,29 (d, 18), 8,56 (d, 15).
394. példa
3- (2-Cian.ofan.il) ~5~ (2-piridinkarbon£l) -l-fenil—l ,2-dihidropiridin~2~on
394. a) a- (2-Metoxipixidin~5-il> -2-piridimaetanol mi, 3,00 g 2-raetoxí-5-brómpiridint tartalmazó tstrahidro·· furán oldatot -78’C hőmérsékletre hűtöttünk, majd eseppenként hozzáadtunk 10 ml n-butiiiitiumot (1,6 M hexános oldatként) . A eseppenként! adagolás befejeződése után rögtön 1,70 g pikolin-aldehídet adtunk hozzá, majd --78:°C hőmérsékleten 1 órán át kevertük, és az elegyet lassan hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, Az eiegyhez telített vizes aramónium-.kloríd oldatot adtunk, majd étil-aoetáttai extraháltuk. Az etil-acetátes fázist vízzel és nátrium-klorld oldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a kapott maradékot sziiikagél-kroraatográíiás eljárással tisztítottuk (etil-acetáttai), így 1,53 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapt.uk halványsárga szilárd anyagként.
:í5-NMR íáOO MHz, CDCis) ; S (ppm) 3,93 is, 35} , 5,8? {széles s, 18), 6,72 íd, 155, 7,24 (d, 15), 7,31-7,36 (m, 15), 7,55-7,59 (m., 15), 7,74-7,80 (ra, 15), 6,21 íd, IH) , 8,62 íd, 15).
394. fe)
5— (2-Piri-dinkarbonil) -2-metoxipiridin
0,83 g a-(2-metoxipiridin-5-il)-2-píridínmetanol 20 mi aoetonnal készült oldatához hozzáadtunk 1,70 g aktivált mangán-dioxiuot, majd erőteljesen kevertük szobahőmérsékleten 30 per100630-3335/67/135 ·· (74
PCT/7^027057417 cig. A kapott ősapadákokat szűrtük, ás a cet orma! mostak. Ezután a szörletet foepátoltuk, így 0,80 g mennyiségben a óim szerinti vegyüietet kaptuk tehát színű szilárd anyag tormájában.
H-bMR (460 MH2, COCip ; S ipád) 4,04 (s, 3fí· , 6,84 (dd, IH) , 8 7,48-7,54 (m, ÍH) , 7,89-7,05 im, Ifi), 8,09 id, IH) , 8,36-8,4 0 jm, 1H7, 8,70-8,74 (m, IH) , 9,09 id, IH ) .
394. c)
5- (2-Píridinkarbonilj -1,2-d,ihidrcpírídin.-2 (IH) -on
0,7.9 g 5- (2-pitidinkarhoníi) -z-motexipiridint feloldottunk
5,0 mi 48%-os hidrogén-bromidban, és az elegyet 7ösC hőmérsékleten 30 percig kevertük. Jeges hűtésnek vetettük alá, vízzel hígítottuk, és kálium-karbonáttal semlegesítettük. A kapott csapadékokat szűréssel összegyűjtöttük, vízzel és hexánnal mostuk és szárítottuk, így 0,51 g mennyiségben a cím szerinti vegyüietet kaptuk fehér porként.
H-NMR (480 MHz, DMSO~eL) ; S ippm) 6, 45 (d, IH-, 7, 65-7,70- ím-, IH), 7,95-8, 08: ím, IH) , 8,05-8,20 im, 2H). , 8,68-8,75 (m, 2H0,
12,1.7 (széles s, IH) .
394 d) példa
5- (2~2iridinkarbor2.il> -3—bróm-l, 2-dihidropíridin-2 (Xfí) -on
0,23 g 5-i2~piridinkarbonii)-I,2-dihidropiridin-2(IH)-on 2,0 mi -dimetil formamiddal készült, oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 0,21 g H-fcrémszukcinimídet, majd 1 órán át kevertük. Az elegyet viszel hígítottuk, és a kapott csapadékokat szűréssel összegyűjtöttük, vízzel mostuk és szárítottuk, így 0,26 g mennyiségben a óim szerinti vegyüietet kaptuk halványsárga porként .
‘E-KMH (400 MHz, DMSO-ds) ; 8 (ppm) 7,67-7,71 Cm, IH) , 7,99-8,03 (m, IH) , 8,04-8,08 im, ΪΗ) 8,47 (d, Ifí}, 8,73-8,75 <m,
IH) , 8,79 (széles s, 1K) , 1.2,72 (széles s, IH) .
394. e)
S- (2-Píridinkarbonil) ~X~£enil~3-bEÓm-X, 2-díhidropírídín~2-on
0,24 g 5- (2--pi.ríáínkarbonÍi)-3-brőm-l ,2-dihidropiridin-2(lH)-on, 0,23 g feniiborssv, 0,30 g réz-soetát és I ml tri33 etil-amin 10 ml. tét rabidrofuránná 1 készült szuszpenzióját szobahőmérsékletet· kevertük 1 éjszakán át. Az elegyhez: 3 ml telített vizes ammőnium-oldatot, 30: mi vizet és 100 mi etil-aoetátot adtunk a szerves fázis elválasztása céljából. Ezt vízzel és nát**
10063-9385/RT/Lóa rium-klorid oldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton. szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és: a maradékot szilikagél-kromatográfiás eljárással tisztítóttűk (éti1-acetát./hexán), igy 0,21 g mennyiségben a óim szerinti vegyüietet kaptuk fehér por5 kent.
5:H~NMR < 400 MHz, OMSO-d6! ; δ <pnm> 7,50-7,60 (m, 5H) , 7,64-7,68 ím, IH) , 8,02-6,09 (m, IHj, 9,57 (d, IH} , 9,66-8,70 ím,
IH), 9,0:0 (d, IH) .
394 f) példa lö 3- {2-Cian©£©n.i.l> -5- {2-pirldinkarbonil) -l-fenil-l, 2-dihidropirídín-2-on
200 mg 5-(2-piridinkarboní1;-l-fenli-3-bróm-l, 2-dibidropiridín-2-onbői, 130 mg z-dl-cianofenil)-1,3,2~dioxaborinátb61, 400 mg cézium-karbonátból és 6 mi dimetiiformamidből álló kevert foIS ivadékhoz hozzáadtunk 60 mg tetrakísztrifeniiroszfin-pailádíumot, majd 130*6' hőmérsékleten 5 érán át kevertük nitrogéngáz atmoszférában. Szobahőmérsékletre hűtöttük, maja étii~acetátot adtunk hozzá. Az sxtrakturaiot vízzel és nátrium-kloríd oldattal, mostuk, és magnézium-szulfáton szárítottuk.. Az oldószert eipáro20 logtattuk, és a maradékot ssilikegéi-kromatográfiás eljárással tisztí tottuk (éti1-aestát/hexán), Így 45 mg mennyiségben a cim szerinti vegyüietet kaptuk halványsárga porként, bl-NMR. <400 MHz, CDCib ; δ (ppm) 7,40-7,53 (m, SH) , 7,62-7,63 (m, IH), 7,75-7,78 ím, IH) , 7,89-7,94 (m, 10} , 8,11-0,15 <m,
IHj, 0,47 (d, IH), 8,65-8,68 (ra, IH), 3,16 (d, IH}.
395. példa
5- {'2~Pirxdxhkaxi>©nil> -l-feuil-3-fen.il-Í ,2-dlhidropiridin~2-on mg 5- (2-plrldin.karbonil) ~i~ienii-3-brőm~ 1, 2-dihidropirídin-2-onből, 10 mg fenlIbőrsavból, 40 mg cézium-karbonátból, 6 mg tétrakisztrifeni!foszfin-páirádiumból ss 1 mi dimetiiformamidből álló kevert folyadékot 130/?. hőmérsékleten 2 órán át kevertünk nitregénatmoszféra alatt. Szobahőmérsékletre hűtöttük, majd etil-acetatot adtunk hozzá. Az extraktumot viszel és nátrium- klorid oldattad mostuk, és magnézium-szulfáton szárítottuk.
Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot szilikagél-kromatográfiás eljárással tisztítottuk íetli-aoetát/hezán), igy 6 mg mennyiségben a cím szerinti vegyüietet kaptuk halványsárga porként.
«··* ·*
Í6663-33ü5/kl/6Zs b-i-PMR (40Ö MHz, CDCip ; δ (ppm) 7,32-7,58 (m, SHi , 7,75-7,79 (m, 2H), 7,88-7, 94 ím, iH) , 8,09-8,13 ím, IH) , 8,12 íd, 1«) , 8,68-8,66 (m, 1H ] , 9, 01 (d, 1«} .
396. példa
3- {2-Cxanofenxl) -5- {a-hxdroxx~2-pxkoiil) -1-fenil-l, 2-dxhidropirxdxn~2~on sig 3- í2-cia.nofenil)~5- (2-piridinkarbonil)-I-fe.nii-1,2-díhidropiridín-2-on 5 ml Metanollal készült oldatához jeges hűtés közben, hozzáadtunk 2 mg nátríum-bórhidridet. 30 perc eltelvétel az elogyert telített vizes nátríum-hiúrogén-fcarbonát oldattal hígítottuk, .©.ajd etil-acetáttal extrahaltuk.. Az etil-acetátos- fázist vízzel és náfrium-kiorid oldattal mostuk, és magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot szilikagél-kromatográfiás eljárással tisztítottuk {etillő -aoetát}, Így 15 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk halványsárga porként.
;H-NMR (490 MHz, CDCip ; S (ppm) 5,72 (széles s, IH) , 7,32-7,72 (m, 13H), 7,80-7,92 ím, IH) , 8,57-8,65 (m, Iá).
337. példa
3- {2-Cxanofenxl> -5- (2~pxrzdxn~2-xX~viniX> -l~fenxl~l, 2-dxbi.dr op i r idin - 2 - on
100 mg 3- (2-cianofeni.l) ~ 1-fenil-S-brdm-l, 2-dihidropirídin~2-ónból, 100 mg 2-vinilpírídinbdi, 6 mg palládium-acetátból, 17 ing fri-(o-tolíli foszt.ínbél és 3 ml trietil-aminböi álló kevert folyadékot 1307 hőmérsékleten 2 érán át kevertünk nitrogénétmoszféra alatt. Szobahőmérsékletre hűtottük, majd etii-acetátot adtunk hozzá. Az eztraktnmot vízzel és uátrium-kiorid oldattal mostuk, és magnéz.iuEi-szuiláton szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a .maradékot szilikagéi-kromatográfiás eljárással tisztítottuk íetii-acetát/hexán}, Így 16 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk fehér porként.
ΓΗ-ΝΜΗ (800 KHZ., CDCI-g ; § (ppm) 6,95-7,00 (m, iá), 7,16-7,21 ím, IH) , 7,26-7,35 (m, IH) , 7,44-7,50 (m, 7H) , 7,62-7,81 ím, 5H) , 8,03 (d, IH) , 8,57-8,61 (m, 18),
398. példa
3- (2-Efco«xkarboni.lvxnxltiofén-3-xl) -5- (S-piridil) -X-fénil-1,2-dxhxdr cp i ridin-2-on
Φ »χ « ♦ < «« : .. .
Α0/637-8285/ΚΤ//2ν PCT/u&Dz/ÖÓ*;’/’' **
- 177 7,5 mg etii-di-tilfoszfonoacsfcát tetrah'idrof uránnal készült oldatához nitrogénatmoszféra alatt jeges hűtés közben hozzáadtunk 1/3 mg nátrinm-hidrídet, majd cseppenként hozzáadtunk 10 mg 3- (2~forralItiofén-3-i1) -5- (2-piridil) -1 -fenil-X, 2-dlhidropiri~ dín-2-ont tetrahidrofuránban oldva. Szobahőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt 1 órán át kevertük, majd vizet adtunk hozzá. Ezután etil-acetáttal extraháltak. A szerves fázist nátríum-kloríd oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot szilikagél-kromatográfiás eljárással tisztítottuk (hexán/etil-acetát rendszerrel) , igy 4 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk.
dó-dMR (400 MHz, CDCls) ö (ppjs) 1,23 (t, 3H} , 4,21 (q, 2H) ,
6,34 (d, IH), 7,19-7,23 (ra, 2 >H} , 7,34-7,41 (m, 2.H) , 7,43-7/56
15 (ra, 58} , 7,74 (td, lfí), 7,88 (d, Ifi) , 8, Θ0 (d. IH ) , 8/30 (d,
18} , 8,58-8,60 (ra, 18} .
ESI -- tömeg; 42 9 tM'+Hj
399. példa
S-Bróm-2-mefcoxipirid.ixy, (22) képletü vegyüíet
2Ό 2 0Ό rag 2,5 - d ló r ó rap i r í d i n t és 1535 g 28%~os, metanollal ké-
szült nátrium-h.idroxid oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával
forraltunk 38 percig,, majd szobahőmérsékletre hütöttük. Az elegyet 1,6 liter víz és 1,6 liter terc-butil-metil-éter között megosztásnak vetettük alá, a kapott szerves fázist 1 liter hát25 ríura-klorid oldattal mostuk háromszor, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk egy éjszakán, át. A szárított szerves fázist 65°C hőmérsékleten bepároltuk, így 160 g mennyiségben (.96%) a cím. szerinti vegyületet kaptuk barna olajként.
XH-HMR (400 MH2, CDCI/; 3 (ppm) 3,91 (3H, s), 6,66 (ÍH, d) ,
7,64 (lfí, dó), 8,20 (IH, d)MS; Μ1Γ 188, 190.
4ÖÖ. példa ő-Mefcoxi-3-piridílborsav, (23) képíetű vegyüíet
152 g S”bróra-2-rasboz.íp.iridint feloldottunk 1520 m.1 vízmentes tétrahidrofuránban nitrogénatmoszféra alatt keverés közben, majd. -7o,lcC hőmérsékletre (az elegy hőmérséklete) hötöttük.. Hűtés és keverés közben cseppenként hozzáadtunk 3S0 ral 2,46 mo.l/l~es bút 11-lítium oldatot, majd cseppenként hozzáadtunk 192 ral
Ϊ ö 963 7 - 9 385/6// t/s:
- na trimstoxiboránt> A. hűtofürdöt a csepegtetés befejezése után 30 perccel eltávolítottak, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjezekén át kevertük. A következő nap 1,5 liter 2 raol/i~es vizes sósav;:; Idatot adtunk hozzá, majd 1,2 érán át kevertük, szukán
460 ml 5 mol/1 koncentrációjú vizes nátrium-hídroxid oldattal semlegesítettük. Kzután 1 liter etil-aeetáttai sxtranáituk, és a kapott vizes fázist isissé 1 liter etil-acetáttal ertraháltuk. Az egyesített szerves fázist, kétszer mostak 1 liter 105¾-os vizes nátrium-klórid oldattal, majd vízmentes magnézium-szulfáton szá13 rítottuk és bepároltuk, igy 105 g mennyiségben (33¾) a cím szerinti vegyületet kaptuk enyhén sárgás fehér szilárd anyagként.
hi-KW (CDCIj, 400 MHz) .' 3,83 :(3H, s> , 6,74 (IH, d) , 7,98
UH, dd): , 8,10 UH, s), 8,50 (IH, Sí.
401. példa
2-M®taxi-5- (piridi.rs-2-il) -piridin, (24) képletű vegyüiet
105 g 6~Kietoxi.-3~piridilhörsavat, 90 g 2-brömpiridíué, 3,21 g palládi.um-acstátot, 15 g trifenilíoszfint, 237 g kálium-karbonátot, 900 ml 1,2-dimetoxietánt és 900 ml vizet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltunk 5 éra 40 percen át keverés közben. A reakcióelegyet hűtöttük, majd 1 liter stí 1-acetá.t.ot adtunk hozzá sztraháiás céljából. A szerves fázist 1 liter lö%-os vizes sxfimóninra-kior id oldattal, í liter 10%-os vizes amraőriiaoldattal és 1 liter lOl-os s-óoldattal mostuk, majd bepereltük, így 120 g mennyiségben (37%) a cim szerinti vegyületet kap13 tűk, :H-HMR (COClv, 400 MHz); 1,00 (3H, s) , 0,85 UH, d) , 7,21-7,26 (IH, ra) , 7,67 UR, d) , 7,70 (IH, dt), 8,25 UH, dd) , 8,66-8,70 (IH, m) , 8,7 4 UH, d) .
MS: MK* 137 30 402. példa
5- (?lrí.din-2-ii) -2 (IH)-píridon, (25) képletű. vegyüiet
550 g 7.--metoxi~5-pir.idin-2”í 1-pi.ri.din és 2,4 liter 4 mol/1 koncentrációjú vizes sósavaidat elegyét vissza folyató hütő alkalmazásával forraltuk 3- órán át. A reakcióelegyet hütöttük, majd 2,2 liter tere-butii-matii-éterre 1. mostuk. A vizes fázishoz hozzáadtunk 1,1 liter 8 moi/i koncentrációjú vizes nátrium-hidroxid oldatot jeges-vizes hűtés közben, majd az elegyet. 2,2 liter terc~but.il--metil “éterrel mostuk kétszer. Ezután a pH-értéket 8-ra állítottuk be 310 m.1 tömény sősavo.idatéai és 100 ** > A **
- 179 ml 8 moi/i koncentrációjú vizes nátrium-hldrc-xíd oldattal, majd
4,5 liter 1-butanol és 1,8 liter nátriura-kloríd oldat között megosztásnak vetettük alá. A vizes fázist Ismét 4,5 liter 1-butanoilal extraháltak, és az egyesített szerves fázist 45-50*0 hőmérsékleten bepároltuk, A kapott maradékhoz .2,2 liter tere-bútil-metí.I-étert adtunk, így kristályokat kaptunk, A kapott kristályokat csökkentett nyomáson végzett szűréssel összegyűjtöttük és levegőn 6ünC hőmérsékleten szárítottuk, Ezután 1,6 liter vizet adtunk hozzá, és melegítés közben oldottuk. Az elegyet vízzel hűtöttük és klkristályosí tettük.. A. kapott kristályokat csökkentett nyomáson végzett szűréssel összegyűjtöttük, és levegőn. szárítottuk 6űC-on, így 188 g mennyiségben (S6%) a cím szerinti. vegyületet kaptuk szürkésfehér kristályokként.
SR~NM« ÍDMSO-ch, 400 MHz): 6,42 (IH, d) , 7,19-7,26 (IH, m) , 7,74-7,81 (2H, mi, 8,1.1 (IH, d) , 8,17 (IH, dd) , 8,52.-8,55 1ΪΗ, ml.
MS: MR* 178
403. példa
1-Feni.I-(5-piridin-2—í2) -2 (IS) -pír.időn, (26) képlebű vegyület.
185 g 5-piridin~2~ií~2 (IH) -plriöon, 261 g f'enllbórsav, 19,4 g réz-aoetát, 173 ml perlőin és 1480 mi dimstilfo.rmara.id ©1egyéb© szobahőmérsékleten keverés közben levegőt fája ttunk be 2,0 i/perc sebességgel a reakció megkezdése céljából. Mivel a reakció megindítása után 7 órával a reaktánsok 26%-a slreagaiatlan maradt, a levegőt megállítottuk a reakciók felfüggesztése céljából. A következő napon levegőt fújattunk az oldatba, hogy a reakciót újra megindítsuk, és a reaktánsok a kezdeti tömegük 0,57%-áig elfogytak 5,5 órán belül. A reakcióeiegyet 7,5 liter 18·%—os, jéggel hütött vizes ammőniaoldatba öntöttük, igy csapadékot. kaptunk. A kapott csapadékot csökkentett nyomáson végzett szűréssel összegyűjtöttük és 3 liter vízzel mostuk. A kapott kristályokat 3,6 liter lűl-os vizes ammóniaoldatban ssuszpendáltuk keverés közben szobahőmérsékleten 1 órán át, Ezután a kristályokat csökkentett nyomáson végzett szűréssel összegyűjtöttük és 2 liter vízzel mostuk, A kapott kristályokat egy éjszakán át Ieveocn szárítottuk, így 187 g mennyiségben (68%) a cím szerinti vegyületet kaptuk barna kristályokként.
:H-öM3 (CDC1;, 400 MHz); 6,77 (ÍR, d) , 7,19 (IH, dd) , 7,42-7,46 UH, m.) , 7,49-7,55 (uh, m) , /,72 (IH, dt), 8,04 (IH, dd) , 8,21 (In, d) , 8,57-6,99 (ÍR, m).
s.ötSÖ7 -9385 /57/1.3:5:
FCT/GB02/05542
MS: ΜΗ' 24 9404. példa
S-Brósa-í-fenil- í5-pi.ridin-2~xl> -2 (IH) -píridon, (27> képletű vegyüiet
136 g 1-fe.ni.l-5-piridin-2-ii-2 (IH)-piridon, 141,7 g N-brőmezakcinimid és 990 ml N, h-dimetil formamíd ©legyét szobahőmérsékleten. kevertük, 2,5 ere elteltével hozzáadtunk 6,45 g N-brémszukcinimidet. Miután a reztktánsok elfogyását megállapítottuk, a reakcióelegyet 4,5 liter vízbe öntöttük jeges hűtés közlő ben, majd hideg helyiségben (mintegy 4’C) egy éjszakán át kevertük. A kapott kristályokat csökkentett nyomáson szűréssel összegyűjtöttek, majd 3,25 liter izopropanoiban és 650 ml vízben oldottuk melegítés közben. Miután a teljes feloldódást igazoltuk, az oldatot fokozatosan hagytak hűlni, majd jéggel hűtöttük. Bzu15 tan az. elegyet hideg helyiségben kevertük egy éjszakán át. A kapott kristályokat csökkentett nyomáson végzett szűréssel összegyűjtöttük és levegőn szárítottuk üö°C hőmérsékleten, igy 191 g mennyiségben (81%) a cím szerinti vegyüietet kaptuk.
:H-NMR (üDüH, 400 MHz); 7,19-7,24 (IH, m) , 7,42-5,56 (6H,
m) , 7,74 UK, dt) , 8,19 (ÍR, d) , 8,51 (IH, d) , 0,55-3,61 (IH, m) . MS: MH+ 327, 329.
A fenti példák közül különösen előnyős vegyületek az alábbiak:
3- {2-cían.ofenil) -5- (2-metí iszulfonilamínofenil} --1-f enil-1,225 -díhídropirídin-2-on;
3- (2-klór-3“píridil) -5- (2-piridil) -- l·-feni 1-1,2-dihidropiri:.:.:. n -- ·..··/:,
3- (2-cianoiení 1) -5- (2-piridii) -i-fenil-).,2~dihidropiridin-2-on; 3- (2-cxan.ofen.il)-5- (2-piridil) -1- (3-nlfrofení1) ·· 1,2-dihidro30 piridin-2-on;
3- (2-ci.anof en.il) -5- (2-ρί ridil) -1~ (3-aminofenil) -1,2-dihxdrcpirid i.n-2-on;
3- (2~cianofenil) -5- (2-piridil) -I-(3-mefiiszuifoni.iamínofenil) -1,2'~dihidropiridin-2-on;
3- (2-cianofeniI) -5- (2-piridil) -1- í3~metíiamino£enil) -1,2-dih i d r o p i r 1 d i n - 2 -o n;
3-(2-cianofeniI)-5-(2-plridíl)-1-íu-dimetíiaminofeníI)-1,2- dlh i dr op i r Idi n - 2 -on;
lÖS637--93SS/8'/J./ls
- Hé
3- i2-cianofení1} -5- (2-piridii; -1- (3- :3-metoo:.i.Kietil-2-o.xa zoIldi non-3-í 1 ' -feni 1] -1,2-dlhidropiridin-2-on;
3- (2~eianofeni1) ~5~ (2-píridíl > -X- (3-raetoxikarbont1feni 1} -1,2-di hidropiridin-2-on;
3- (2-oi enofení1) -5- (2-pirídíl) -1- (3-met ilaminokarbon i 1 f eη 1X; - X, 2 ~ d 1 h idr op i r i d i n. - 2 - ο n;
3- í2:-ciano-3-piridi.i} -5- Í2~piribii} -l^fsnii-l,2-dihidropírí~ din-2-on;
3~ (2-klór feni 1 } - 5- (2-piridii 5 -1- (4-hi-droxifeni.l} -í2-di hídrop i r i d i n - 2 -on.?
3- (2-klórte.ni 1 í -5- (2-piridii) -1- (4-dimetiíaraínoetoxifeni.1} -1,2-dihidropiríáín~2~on:
3- (2-cían.ofeniI? -5- (2-piridii) ~X~ (3-forjn.iifenil) -1, 2-d.íhídropiridin- 2 -on.;
3- (2-cranofonil) -5- {2-piridi.l} -1- (3-hidroxiraetiifenii) ~'i, 2-din i dropirid in-2-on
3- (2-cieriofení i) -5- (2—piridí 1) -I-f3-cianoraetil£enii} -1,2-dih í d r ο p i r 1 d ί n - 2 - ο n;
3- (.2-cia.n.ofení 1} -S- (2-pÍridíi) -1- (3-aoetiIami.nometí lfsn.il) - 1,2 -d i.h idropir idin-2 -on;
3- (2-cian:Ofeni.l>-3- (2-píriáil) -1- (3-metiisxulfoní leminomeri 1 férd. 1) -1 , 2-dihidropiridin~2~on;
3- (2~cianofen.il} ~5~ (2~piriáil.) -1·· (3-aoetoxi.metiifeni.i) -1,2-díhíáropiridin-2-οn;
3-(2-cianorení1)-S-(2-piridíl}-1-(4-metiItiofení1)-1,2-dili i d-£op i r i d ί n - 2 - on;
3- (2—cianofen.il) -5- (2-piridii}--1~ (4 ~n;et 11 s zen. főni ifenil) -1,2-dlhídropírídíη-2-οη;
-(2-eíanofenil}-S-í 2-forrniItiofén-3-il) -l-ienii-i,2-dihídr op i r i d i n~ 2- on;
3- ί2~cianofen.il} -5 - {2--dietiiaminomet.iitio£én-3-i I) - í - férd. 1- X, 2-dihi.dropiridin~2-on;
3- (2-cianofeni 1) -5- {2-hidrozimeti iti ofén.-3- i 1} - í - feni1—1,2-dihidroorridin-2 on;
3- -(2-cianofen.il} ~S~ {2-piridii < -l-bensil-l, 2-dihidropiridin- 2 - o-n ;
3-(2-oianofenii)-5-(2-piridii?-1-(3-pí ridü} -1< 2-dihidropiridin-2-on;
8- (2-cíanofsnil} -3-.feni.l~ (2-piridii) ~i , 2-dihidropiridín-2-on;
»*
1GGS37-93SS/KT/G2®
- SS2
PCT/G80S ♦ * * «. « » Λ ♦ φ « « ♦ ♦ * » « «· * »4«i ♦ *
ÖSM2
3- (2~cian0fen.il)-1 , 5-difenil-1, 2-dih.idropir.id.in-2-on;
3-(2-ciasofenil)-5-(2-roetoxí.fenilí-l-fenil-l, 2-dihidropíridin-2-on;:
3- (2-c.ianofen.il; -5- {3, 4-diroetoxífenil} -l-fenil-l, 2-dihidro~ pi ridin-2-on;
3- (2-cianofenil) -5- (tiofén-3-iI.)- l-fenil-l , 2-díhi.dropiridin 2 -on ;
3- (2-cia.nofenii| -5- (2-fluorfenil) -I-feni.i-1,2-dihidropiridin-2-on;
- {2 - c i an o f e ni 1} - 5- (t í o> f én - 2 - i I} -1 -f en i 1-1,2-dihidropirídin-2-on;
- {2 - c i ano f e ni 1) - 5 - (3 - f tsr i 1) -1 - f.e ni 1 -1, .2 -di hi dr op i.ridin-2-on;
3-{2-cianofeniI>-S-{2-£ur11)-1-feni1-1,2-díh idropi ridin-2- on;
3- {2-k.lórfenil) -5- (2-piridil) -l-fenil-l,2-dihidropiridin~2~on; 3- {2-Rietoxik.arb0n.ilfenil) -5- (2 -piridil) - l-fenil-l, 2-dihídropiridin-2-on;
- f e hi 1. - 5 - {2 -p i r i d i 1.) -1 - f én i 1 -1, '2 - di.h i.d.r op i r idi n~ 2 - ο n;
3~ {2-fluorfenil)-5- (2-pirid.í 1) -1-fen.iI-l,2-dihidropiridin-2~on; 3- <2-klór fenil i -.5- {.2-piridil) -1- (3-aetoxife.rA.il) -1,2-dihidropiridin-2—on;
3- {2-f.luor~3~pir idil) -5- (2-piridil) -l-fenil-l, 2-dihidropiridin-2-on;
3- {2-roetoxi~5~piriáil.J -5- (2-piridil) -l-fenil-l, 2-di.hidropirídin-2-on;
3-(2-fiuor-3-p.ir.idl 1) -5- (2-piridil) -l-ÍS-jnetoxifenil)-1, 2-dihidropiridi n-2-on;
3- {.2.-fluor-3-piridil} -5— (2-pi.ri.di 1) -1- {3-fluor fenil) -1,2-dih.í dr op i r i di n - 2 - on ;
3- {2 -ci ano fenil) -5- (2-pí ridil} -1- (.4-fluor fenil) -1,2-dihidro™ piridi.n-2-on?
3- {2-cianofeniIs -.5- (2-piridil} -1- í 3-fluorfenil) -1,2-dihídropiridin-2-on;
3- (,2-cianofenii; -5- {2-piridil}-I- {4~roetoxifeni 1; -1,2-dihidrοpiridin-2-οπ;
3- 2-c.ianöfsnil) -S- (2--plridiiG: -1- {3-msroxifsniI) -.1,2-di.hi.dr ο ρ i r i d in—.2 - on;
3-fenil-5- (2-píridil) -Ϊ- i:3-f iuorfmil} -I, 2-dird.;dropiridiri-2-on; 3- íl-klornenll) -S- I2-pir id.il) -1- ( i-floorfenil) -1,2-dihidro~ piridin-2-on;
ΛΛ· * » X
:. 00 0 3 7 - 338 5 /31' / Ο Ο s ~ 183
3~(2-cianofenil!-5-(2-piridil}~1~ {4 - forrni 1 feni1)-1, 2-dihidropir iáin .2-on ;
3- (2-oianofenil}-5- (2-pimidii }-1-(2-formÍlfari 1) -1, 2 -di.didr op i r i dí n - 2 —s n;
3- (2-oianofenii) -5- (2-piriáii} ~1~ (.3-klórfeni 1} -1,2-dihidropiridin-2-οη;
3— (2-cienofeníl) -3- (2-piridil) -1- (3-tolíl) -1,2-dihidropiridíη-2-οη;
- i 2-ci anof eni i.) -5- (2-piridii} -1- ( 3-tri.f luorraetí Ifeníl} -1,2••dihidropiridin~2:~on;
3- (2-cd.anofendi) -5- {2-piridii} -1- (tiofén-3-ί1) -1,2-díhidropi.ridin-2-on;
3- (2:-ciano.fenil}-5- (2-piridil) -1- (3-íuril) -1 ,· 2-dihidropiridia-2-οη·;
3- (2 --oianofenii (-5- {2-piridi 1) -1- { 4 --toli 1} -1,2 -dini dropiri-din-2-on;
3- {2-cianofeni1) -5- (2-piridii) - I- {4-fcrif laorntet iifand. 1} -1,2~d i h i dr op i r i d in ~ 2 - ο n;
3- (2-cianofer.Í 1) --5- {2-piridii} -1- (2'-metoxipiriáin-5-i.i} -1,2- d i h i d r ο p i r i d 1 n - 2 - on;
3- (2-oíanofenil} -5- (2-piridil) -1- (pirimidín-5—il) -1,2-dihidropi ridin-2-on;
3- (2-cianofeni1} -5- (2-piridii) -1- (3-benziioxíraetilpi.rid.in—S- ii)-i, 2-díhidfopiridin-2-on;
3-í2-cianofenii}-5-(2-piridil)-1-(2-eriitiopiridin-S-ii) -1,2-dinídropírídin-2-on;
3- (2-oianofsnii ϊ -5- (2-piridi 1 · -1- ( 4-piridi 1} -1,2--d.ihid.ropiridin-2-on;
3-- (2-C3.ctnof.enii 5 -5- (2-pi rí áll) -i- (3-raetoxi.piridin--:;--.; 1} 2- d r h i d r op i r i d i n - 2: - on;
3- (2-oianofeni 1) --5- (2-piridil}· ~i~ (S-klőrpiridin-ő-ii; -1,2~
- d i h i d r ο p i. r i d .1 n - 2 - on;
3- (2-oianofenil} -5- (2-piridil) -1- (2-f luorpiridiix-S-il5 -I, 2- d i h i d r op 1 r í d i n - 2 - ο n;
3- {2-cian.ofenll ? -5- (2-piridil) -l- (2-matoxifení 1) -2,2-di hidrop ir idin-2-on;
3--fenil-5~ (2-piridil) -1- (3-piridii) ~1,2-dihidropiridin.-2-on; .3- í2-klórfeni 1} -5- (2-piridii} -1- (3-piridii) -1,2-dihidropiridin-2-on;
X f «-»'* ** » » λ » > * ♦ > * *♦·* v *4 «*
0 a 637- 7 383 / Ki /13 s 2CT/GB 03 3 06 542
- 184 3 - (tiofán-3-1.1} -S~ (2 --piridi 1) -1- (3-piridii) -1,2-dihidropiri~ dih-2-οη;
3- (2, 3-dimefcilfenil) ··/·· (2-píridii.) -1- (3-piridil } -1,2-dihidropi r 1 di n - 2 - o.n;
3- (2-cienotiofén-3-il) -5- (2-pi.cidii) -1- (3-píridii) -1,2-dihidropiridin-2-on;
3~(2-fInor-3-piridil)-5-(2-piridi1J-1~(3-piridii) -1,2-dihidropirid i.n-2-on;
3-- (2-klórfenil) ~5~ í2-piridii) -1- (3-hidroxifenil) ~L, 2-dihidropiridin-2-o-n;
3- (2-klö.rf eni 1 í ~5~ (2-piridil} -1-- (3-dimetiiaminoetoxi fenil) -1 f 2 - di hi d r op i r i d i n - 2 - ο n;
- {2- k 16 r f en i 1} - 5 - {2 - p 1. r 1. d i I}— 1 - (' 3 - d i me t i i amí :nop ropox i fenil) -1,2-dihidropiridi.n-2-on;
3- í2-cianofenii) -5- (2-piridil5 -1- (2-hidroximefii fenil} -1, 2-dih id r op i r £ di n -- 2 - on;
3- (2--c.ianofs.nil} -5- (2-pIridii 0 -1- (4~eianometilf enil) -1 ,.2-dihidropí rídin-2 ~on;
3-- (2-cianofenil.) -5- (2-pirrdiii -1-..(.2-ciánométil fenil) - 1,2-di hidropiridin-2- on;
- i 2 - c i a η o f e n i 15— 5 - (6 - d i ed i 1 ami noae t i 1 - 2 - p l .r i. d i 1} -1 - f sn .11. -1,2-d i h i d rop i r i d i n-2-οn;
3~ í2~ciapofeni 1; -1-feni 1-5- {2-pirÍKíidinii} -1,2-dihidropiridin-2-cn;
3-(2-hidroxipiridin-6-il)-1-feni1-5-(2-piridil) -1,2-dihidropiridin-2-on;
1-í2~aminobenzotiazol-β-il)-3-i2-oíanofenii} -5-(2-piridil)-1,2: - d i h i d rop i r í d ί n - 2 ~ ο n;
3-'(2-ci.anofení l) -5- (2-piridi 1.) -1- (1-bsnzil-l, 2,5, 6- f s t. r a h idr op i r i dl n - 3 - i .1) -1,2 - d i h i d rop i r i d i n - 2 - on;
3-[2- (S-metíl'-l,2Z4-C:xadíazöl~3~il} fenill -l-fenil-5- (2'~
-pl rIdi i) -1., 2 -d ib idropi r i d in- 2- 7;
3- {2-cianofenii) -5- (6~metiipiridin-~2~ii) -1-fen 1.1- 1,2-di hidrop i r idi n --· 2 ~ ο n ?
3-{2-cianofen.il) -5- (5-metilpiridin-2-ii) -i-fenil-l., 2-dih.idr op i r i ii 1 n - 2 - on;
3- (2-cianofeníl) -5-- (a-hidroxipiridin-r-il! -l-fenii-l, 2-di h 1 d r op i r i d 1. n - 2 - ο n;
PCT 07307/68 37 2
3- (2-cianO'.fe«.ll) -1 -ferdl-S- (2~ti.azo.lil) ~l, 2-dihidropiridin-2-cn;
3- (2-cian-o feni I) -5- (6-rms toripari din--2-1 1) -1-fenii-1,2-di.hidropi.ridin~2~on;
i- {l~amin.ofenii) -3- (2-ciánéfeni! ) ~S~ (2-piridii) - 1,2-d.ih.ld.ropiridin-2-on;
1- (3-aminofen i 1 ) ~3~ (2-cianofenii) -S- (2-pi.r i.mi dini! -1, 2-d i h i d rop i r .idi n - 2 ~oa;
3- í2-cianofenii) -5- (2-pi ridi 1) -1- ( 3-amino~i--metilfeniI} -1,2- d i hi ár op i. r idi « - 2 - ο n ;
3- (2-cianofeni1) -1- (3-dira-tilarainoetoxifsn.il) -5- (2-pi ridi 1) -1,2-di hidropi r idin-2- on;
3- (2-cían.ofenii) -1- (3-pípérídihOét.oxifériíl)-5- (2-piridii) -1,2~díhidropiridin 2-0«;
3- (2-cianofenil) -1 - (3-p.irroiidinoetoxifenii ) -5- (2-piridii) -1, 2-dihidropir i.din-2-on;
3- (2-cianofenii) ~1~ ( 3-diixoproilamd.noefoxifenil) -5- (2-piridil) -1,2-dihidropi.ridin-2-on;
3- {2-eiano.fen.il) -1- [3~ (4-piperídinobnto.xi) feni!) -5- (2-piridil)-1,2-dihidropiridin~2~on;
3- (2-cianofenil) -1- (4-nitrofen.il)- -o- (2-piridii) - 1,2-dihi.dropiridin-2-on;
- feni 1-5--(2 -píridil) - 3- (2-t issoli i} - i,2-dihi.dropiridin.-2-οπ;
3- (2~c:ianof enil) -1- (3-ciridil) -5- (2-pirimidinil) -1,2-dihidr op i.r iái n ~ 2 - ο n;
.3- (2-f loorpiridin-3-Íi) -1-feni.1-5- (2-pirimidíní i) -1,2-dihidropi riáin-2-on;
3- 2~cianopiridin-3-il) -l-fenil--5- í l-pirimidinil) -1,2-dihidropiridin.-2-on;
3-{2-cianofenil)-I-(3-nitrofenii)-5-2-pirimidinii)-1,2-01h i d r o p i r i d i n - 2 - ο n;
3-(2-niprofenil)-1-fení1-5-{2-piridii)-1,2-áihráropiridin-2~
- ο n;
3- {2-fcrra.i itiofén-3-ii) -5- (2-plridí 1) -1-fení1-1,2~dihidropi~ ridin-2-on;
3-(2-cianofeniI)-5-(2-piridil)-1-(2-naffii) -1,2-dihidropiridin-2-on;
3- (2~cíanofenii) -3- (2-piridil) -1- (l-naftii) -1,2~dihldro-pírídin-2-on;
I3Ό δ 3 7— 9333 / Kf / 15 s
- í86 . .»*·»♦ Λ·» » * * »♦ » * * * « « *♦* ♦♦ * * V * * * * ** »** »*♦ **
9CT/GS02/0553I
5-(2-arainoplridin-6-i1)-3-i 2-oíanofenii)- ϊ-feni 1~!,2-dihidropíridin-2-en;
5-(δ-fcrdmpiridin-2-iI) - 3-í2-eianofeni1)-l-feni1-1,2-dididrepiridin-2~on;
.5 3-(2-ciano.ffen.il) --S- (2-Kiorfor inopiridin-6-il) -l~fenil-lr2~díhi dr op i r i d in - 2 - on;
3- í2-clanofenil)-í- (3-hidoxifenil) -5- (2-pirídil)--l.,2-dihid~ ropiridin-2~on;
3-í2-cianofeni1;-1-)3-(4 ~piperid.il oxi)}feni1-5-(2-piridil} 10 -1,2-dihidropiridin-2-on;
1- [ 3- (d-acefiIpiperidin-4-il—oxi) fenéi] -3- (2-cianofe.nil) -5- {2 -p i r i d i 1) -1,2 -d 1 hi d r op i r i d i n - 2 - οn;
3- (2-eianefenii3 -1- (3·· í 1-metánszulfofiiipiporidin-4-ί 1-oxi)fenéi]~5~(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-on;
1 — ] 3—·d-metilpiperidin-4-ί1-ozi fenéi]-3-(2-cianofsnii) -5-(2-piridi1)-1,2-dihídropiridin-2-on;
3-(S-klór-lH~benz.i.mida£ol-2-.í 1)-5-(2-piridil; -1-f'enii-l,2-dihidropíridin-2-on;
3- (2-ei anofen.il) -5- (2-piridil )-1-( 3-nitno-4-meti1 fenil) -1,2 -20 -dihidropiridin-2~on;
3- (2-cianotiöf én-3-i.l) -5- (2-piridil) -1-fenii-l, 2-dihiáropiridin-2-on;
3-(2-(n-oxazolii)feni 1]—1—feni1-5-(2-piridil) -l, 2-dihidropiri.din 2-on;
?5 3-) 2- (5~oxszoi.il) tiofén-3-il) i fenil-5- (2-piridil) -1,2-dihidropi ridin-2-on ?
és 3-i2-stoxikarfeoniiviniítiofén-3-il) -5-(2-piridil)-1-fenii-l,2-dihídropiridín-2-on-
t· / Κτ «>'·»* * *
5 5 4 2 ·>« * * X V
- 189 -
Példa 3 b c
2 9. “Ό ÍJtf* Z
3 0. AJ &$ζχ ΓβΜ
3 2. -Q fc#* FsU áj
3 3, -O .....Ö HC AJ í
3 4. ycsss\ “AJ ASZ* «w. áj y«as< AJ
3 5. ~o HC ~ÁJ /S»\ ~~V/
;,........................ .............
He “W
3 6; : ...................
r... 3 ?t AJ ~O aj I
3 3. aJ áj
FR*.
3 9, ÁJ ÁJ
4 0. ÁJ aátF*·
HŐ
4 I. -o \^/ AJ
4 2. áj ac 4> MaC0. ~Ö J
4 3, -o w* «V. -t> ÍXSIs
4 4, áj Aíí^ FR%« ÁJ A \ypppj
♦ φ »
> * «
« Φ Φ Φ Φ V Μ * * * »
Φ Φ « » ♦.*
* * /Vb/?
193
« »
Í95
4.
SSS*·
Cz
CHO
a.
V-VuX
O~~a <sT ~~VJ
~~w
Jessx “V/
íík=\ ~~VJ
Η==χ ““VJ ~W
Ή O—CHjj ' 'ch3
9,
100S8O-9385/ΚΙ// # < # * ♦ * « » « *
V««« x A γ « A 4> #4 {·’·...'ί' / (j;Bv2./ L·’
- i98 -
« y « « « «.« » « >
200
KW « φ Φ > » Φ * * » * Φ
X Φ X φ X * * * « 4 *'*'♦ ** ♦ * χ φ * Φ Φ ««ΦΦ >♦ ¥«« Φ «ί »*
* *♦ *
Χ> * »β ♦ ·»
P2T/G802 /'0554 2 ό Ο £ 39.3 8 5 / ΚΤ / L 3 3
X ♦
»e> i
< φ
8 5,
08θ7-9385/ΚΤ/ύ2ί;
$·*« νΓι* *$# -X
PCT/GB02/0554;
2Ö5
Φ X ♦ *·» *
**C*T Λ* B C‘2 7 0*3 5 4 5*
207
R «Φ
209 .
- 210
-Λ /
Ο 5 5 4:
- 2Ν
X .1·^'
ί
- 2ί2 -
φ X
:2Π ♦ * X « ♦ «X «
X * * *,***;.; .·/'tv/-, ··> ,·';· ·, C .^.--
»«« ** ·*' · ··
FCT/GB02/05542
2ί5 -
♦» «44
100637·· 0305/KT/tl.s
PÓT
GB 02 * » 4 i <4* /05542
In vivő példák
A találmányt az alábbiakban. in vivő példákkal szemléltetjük és hivatkozunk a leíráshoz tartozó ábrákra, ahol az 1. ábrán .bemutatjuk az AMPA receptor antagonista hatású '5 (2-cianofeníl)-1- (fenii.-o- (2-piridil) -1, 2-dihidrop.i.r idin-2-on (7. példa szerinti vegyület) és az ínterferon-β kombinációjának patkányokban, EAE során fellépő bénulás súlyosságát, csökkentő hatását. A 7, példa szerinti vegyület (10 mg/kg szájon, át, naponta egyszer; 7-16 dpi.) interferon-β™val (1 x IQ* egység/pat10 kány s.c.) kombinálva jelentősen csökkenti a betegség csúcspontszámát a borhozóval végzett, valamint az önmagában vett 7. példa szerinti vegyulettel vagy az önmagában vett interferon-β~val végzett kezeléshez képest. Az adatok a betegségre vonatkozó pontszám középértékét ± a kőzépérték szórását mutatják (n~8/csoport) .
A 2. ábrán bemutatjuk, hogy az AMPA receptor antagonista (2~ -cl anofeni.1) -1- (f eni 1-5- {2-piridii) -1,2~dinidrcpiridin-2-on (7 . példa szerinti vegyület)· (10 mg/kg p-.o. naponta egyszer; 7-16 dpi) interferon-β-val (1 x 18 egység/pat kány s.c.) beadva csök20 kent! a tömegveszt.eséget (g> SAS során patkányokban. Az adatok a betegségre adott pontszám középértékét ± a középért ék. szórását tau t a t j á k (n - 8 / c.s opo r t) .
1, 2n vivő példa
A demieiinizácibs rendellenesség legjobban jellemzett állat25 modelljét a kísérleti allergiás agyveíö- ss gerincvelő-gyűlladás (EAE) képviseli, amely egy Indukálható autóimmun betegség, és az ebben a modellben aktív hatóanyagok hatásosnak mutatkoztak emberekben [kender MP (1996), Experiméntaí autoimmune encephalomyeiitis, In Autoimmune heuroiogicai őisease, szerkesztők:
kender MP és. McCombe PA, Cambridge ükiivwersity Press. 26-83. oldal 1 ,
Egy meglepő megfigyelést ismertetünk a patkányokban akut EAE során a neurológiai elégtelenségek kifejezett csökkenését illetően. egy nem immunmodulátor és nem gyuiladásgátiö szer az AMPA receptor antagonista hatású 7. példa szerinti vegyület és in.terieron-β kombinációjával végzett kezelést követően.
lű9637-9365/KT/Lüs » , « ·· *·..«· ·«*
PCT/CBö37öS542
- 217
Állatok
2öö ± 10 g testtömegö nőstény Lewís patkányokat .szereztünk be a Charles Kiver (Kent, Egyesült Királyság; cégtől, és párokban helyeztük el ellenőrzött környezeti körülmények között (reg5 gél ö.OO-tői délután 6.00-ig fény/sötétseg ciklus; 22-24°C; 45-55% páratartalom) , és .szabadon jutottak hozzá táplálékhoz és vízhez. A kísérleti csoportok 8 állatból álltak.
Akut aktív EAE redukálása hewis patkányokban A patkányok mindkét hátsó lábát 15 pb oltással immunizáltuk, amely 15 pg tengerimaiac miéiin bázikus fehérjét (M3; előállítása. a Dunkley és Carnegie (1974) szerinti módszerrel; végkoneentrácíó 2 mg/ml} tartalmazott dycobactarium tuberculosis H37Ra-t tartalmazó (végkoncentráció 5,5 mg/mi; Difco
Laboratories, (JK 5 freund-féie teljes adjutánsban emulgeálva (CFA; Sigm-a, ÜK).
Klinikai SAE értékelése Lewis patkányokban
Az állatok testtömegét naponta lemértük, és figyeltük a betegség klinikai jeleit, amelyeket sz alábbiak szerint pontoztunk; (0) nincs klinikai jel; (1) ernyedt farok és testtömeg20 vesztés; (2) a hátsó végtag tónuscsökkenése további, testtömegvesztéssel; (.3) teljes hátsó végtag bénulás; (4) pa-raplegia és (5) halál. Ezenkívül köztes értékeket is adtunk olyan állatoknak, amelyek a tonícítás csökkenését mutatták a farok disztális felén (a pont szám.; 0,5), az egyik hátsó végtag bénulását mutat25 ták (a ponfszám; 2,5) vagy teljes hátsó végtag bénulást mutattak az első végtag gyengeségével (pontszám.: 3,5) . A vegyölet beadásának időtartama alatt (7-16 nappal az immunizálás után; dpi) az állatokat 15 érával a hordozó, a 7. példa szerinti vegyölet vagy sz interferon-β beadása után pontoztuk azért, hogy elkerüljük a kezelés bármiféle akut hatását a betegség pont számár a..
Beadási rend
3- (2-Cianofenil) - 1-feni 1-5- (2-pirIbii) ~1,2~dihidropiridin~ -2-ont (7. példa szerinti vegyülőt) 0,5% metiícellulöz (MC) oldatban szuszpendáltunk 4 mg/ml vegyöietkoneentráciő eléréséig.
Interferon-p-t PBS-ben oldottunk tel 5 x 10” egység /ml vegvület koncentráció eléréséig. A patkányoknak naponta egyszer (reggel 3 órakor) az immunizálás utáni 7, naptól a 16. napig adtunk be hordozóanyagot (metü-cellulőz p.o. és PBS s.o.), a vegyületet ϊ00 637- 738 5/67/00:5 ; 5’ ·<<* Λ’ *·„·* **
0077GB02/05542
218 önmagában 10 mg/kg dózisban <p.o, plusz PSS hordozó s.c.}, önmagában vett intet férőn-β-t 1 x. 10 egység/patkány dózisban ís,c. plusz metíl-cellulóz p.o.) vagy a 7. példa szerinti vegyületet 10 rag/kg dózisban (ρ.ο.) 1 x lö* egység/patkány ís.c.) dó5 zís'ű interferon-β·-val kombinációban.
& 7. példa szerinti vegyület és interferon-β hatása a betegség előrehaladására E&E során Lewis patkányban
MBP-vel végzett immunizálást, követően neurológiai deficit lö fejlődött ki 8—bö.l 8 hordozóval kezelt állatban, melyek mindegyikénél megmutatkozott mindkét hátsó végtag bénulása; a betegség átlagos kezdete és időtartama 11,8 dpi, illetve 4,3 nap volt (1. ábra és 1. táblázat). Hasonlóan neurológiai deficit fejlődött ki 8-foói 8 interferon-^-val kezeli állatnál, melyek mindé-·· gyikénél megmutatkozott mindkét hátsó láb bénulása; a betegség átlagos kezdete és időtartama 12,4 dpi, illetve 4,5 nap volt (1. ábra és 1, táblázat). Naponta egyszeri kezelés az immunizálás utáni 7.-től 16. napig a 7. példa szerinti vegyüiettel jelentősen késleltette a betegség megkezdődését, rövidítette a betegség időtartamát és csökkentette a betegséghez tartozó legnagyobb és összesített pontszámot mind a hordozóval, mind az inteferon-β™val kezeit állatokhoz képest (1, ábra. és 1. táblázat). A vegyülat és az interferon-β kombinációja határozott védelmet nyújtott, nagyobbat, mint amelyet csak a hordozóval, csak az inter25 férőn-β-val vagy csak a vegyül sutéi való kezelésnél, figyeltünk meg. A naponta egyszeri kezelés az immunizálást kővető 7.-től 16.. napig a vegyület és az interferon-β kombináció jának alkalmazásával teljesen megelőzte a bénulás kialakulását 8 patkányból
7-ben, és csak 1 állat mutatta a farok tónusának nem teljes el3C vesztesét t0,75-ös pontszám} mindössze egy napig. így a 7. példa szerinti vegyület interferon-β-val kombinálva jelentősen csökkentette a betegség időtartamát (n <0,0001) és a betegséghez tartozó legmagasabb és kumulatív pontszámot (p <0,01) a hordozóval, az önmagában vett interferon-β-val vagy önmagában vert ve35 gyülettel végzett kezeléshez képest. A vegyület interferon-S-val kombinációban védelmet nyújtott a tömegvsszteség ellen is, je. X · - »
190/33-2383/óT/IÖs
//.3/2 ./05542
27« ientőssn csökkentve a %-os testtömeg-vesztést IS dpi-nél a hordozóval kezelt állatokhoz képest (p <0,05 2. ábra és 1. táblázat).
1, táblásat
A betegség aktivitásának párássá terei Lewis patkány akut SAS során
Kezelés gyako- riság (%) kezdet3 (dp.i.) 1 időtartam (napok) a betegséghez tartó kő legnagyobb por. te zára a betegséghez tartozó össz- ppKtssáat0 tömeg- vesztes0 (%)
ti Or <ÍG 6/8 (1007 11, 8 (1.1-13) 4,3 (4-55 3, 1 (3-3,25) 1Ö, 0^ (6, 25 — 12', 25) 20 (1-22)
intar férőn·-8 8/8 í 1Ö0 í 12,4 (11-137 4, S (4—5) 3, 0 (2,75-3) 10,3 (8,. 5-12,75) I 9 (11-25)
7. példa szerint.:. vegyület 7/6 (87,51( 11,8 (11-15) 3,0' (0-4) 1,8 (9-8) 4,5 (0-10) 17 (10-23)
intézfaré n-8 τ 7, példa szerinti vegyül Öt 1/8 (12,8) 13 (184 07 ló ' (0-1) 0, 1 ·’ · (0-0,75) 0, b* · (0-0,7 5) 13* (11-155/
A táblázatban szereplő értékek a középértéket és a tartományt jelzik, ahol n-8; **p <0,01 és p <0,0001 vs· hordozó, interferon-β és 7. példa szerinti vegyület; * p <0,05 vs hordozó; Stűdént~ félő t-próba, illetve Mann-khitney féle U-prófoa paraméteres, illetve nem paraméteres adatokra. Jelmagyarázat; a”; n-1 a vegyület + intefereon-β-ra. !’h; a betegség összpontszárnát az egyedekre adott naponkénti betegségpont számok összegzésével számoltuk ki. c*; a '18 dpi-né 1 mért tömeg a betegség kezdete előtt mért maximális tömeg l-aként kifejezve,
1. vizsgálati példa
A találmány szerinti vegyülotéknek az AMPA által inukéit, idegsejtskbe történő kaioiujsbeáramlást elnyomó hatását vizsgáltuk embrió patkány agykérgének idegssjtélből képzett elsődleges sejttenyészet alkalmazásával.
Tenyésztési, körülmények:
napos embrió patkány agyáról levágtuk az agykérget és tripszennel és Db-ázzál kezeltük a sejtek diszpergálása céljából. A sejtekhez 10% szérumot tartalmazó MEM-et öntöttünk, te10e637-938.5/KT/L8s
- 22Ö
PÜT/GB02/05542 nyésztSüvegbe osztottuk szét és az asztrocítékát proliferáitattuk. Az •asztrocítákst trip-színn-el újra diszpergái tűk és 36 férőhelyes lemezen osztottuk szét. 1 héten át iokubáltuk., majd meggyőződtünk arról, hogy az asztrociták beborították a mérő5 helyek alját, és ezt követően az agykéreg .fentiekben ismertetett módon diszpergált idegsejtjeit erre ráoitottuk. 24 órán át inkubá-ltuk.,. majd a közeget kicseréltük, az inkubálást egy héten át folytattuk, és ezután a közeget kicseréltük 1 μΜ ΜΚ-801-et tartalmazó közegre. A legalább 8-10 napig inkubált idegsejteket használtuk.
•Kalcium idegsej-bekbe- történő, AMPA által indukált, beáramlására gyakorolt elnyomó hatás
A sejtekbe történd kalcíumbeáramlást Fura2~AM alkalmazásával mértük, amely egy kalciumra érzékeny fluoreszcens festék. Egy
Fura2-AM-et tartalmazó közegben kezeltük 1 órán át, ami beépült a sejtekbe, 1 uM ΜΚ-881-et tartalmazó Tyrode oldatra cseréltük, és stíroulálást hajtottunk végre 2 pM AMPA alkalmazásával. A sejtekbe beáramló kalcium mennyiségében a változást a fluoreszcens intenzitás változásaként mértük 340/380 nia gerjesztési hullám26 hossznál. A vizsgálandó vegyület hatását egy olyan reakció alkalmazásával •állapítottuk meg, amelyben a vegyületet nem tartalmazó kontroli Tyrode oldathoz AM£A-t adtunk. Az eredményeket az 1-3. táblázatokban mutatjuk be.
Kontroll vegyületként GYKI 5244S~ot használtunk (be Peiiiet és munkatársai: Brain Rés., 571, 115 (1992;). A GYKI 52446 ICAo értéke 3,02 μΜ volt.
2. vizsgálati példa
AMPA által indukált görcsoldó hatás
A vizsgálandó vegyületet 0,5%-os isetí 1 cellulóz, oldatban vagy szezámolajban szuszpendáituk, ss orálisan adtuk be 25 mg/kg dózisban ddy törzsből származék hím egereknek. Az orális beadástól számított 30 perc vagy 1 óra elteltével AdPA-t injektáltunk folyamatosan (2 nmei/5 pl/perc/egér} az oldalsó agykamrába, görcsök előidézése céljából, A hatást a görcs megjelenéséig eltelt Idöhosszabbitó hatásból állapítottuk meg AMPA folyamatos injektálása mellett.
10Cé37-9385/í<T/tts &CT/GBÖ2/00542
Eredmények
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kitűnő görcsoldó hatást mutattak,. Például a 4., 7., 9., 12. 16., 32.,
41., 47., 97., 61., 75., 73., 91., 126., 123.,. 137., 139., 164.,
S 199-, 261., 262.,· 264., 270.. és 298. példa szerinti, vegyületek jelentős görcsoldó hatást mutattak.
3. vizsgálati példa
Középagyi artériák elzáródás! modellje
A találmány szerinti vegyületek akut fázisú stroke orvosié10 sában való hasznosságát az alábbi vizsgálattal erös-ítettilk meg. Nevezetesen a középagyi artériák agyi véráramát blokkoltuk úgy, hogy 4-0 jelzésű nylon varratfo-naiat ···· amelynek végét lánggal szétroncsoltuk — helyeztünk be 17 mm-re a belső nyaki verőér elágazásától, a belső nyéki artérián keresztül a külső nyaki verő15 ér felől egy h.im Sprange Dawley patkányba, és agyi infarktust idéztünk elő [2ea Longa és munkatársai: Stroke 20, 84-91 (1989)] . Az agy-elhalás méretét, úgy állapítottuk meg, hogy egy 2 mm vastagságú agy bemetszés! cikket készítettünk, és mértük a TTC festéssel, nem festődé rész területét. A vizsgálandó vegyüiet hatását ebben a modellben úgy határoztuk meg, hogy összehasonlítottuk egy oldószerrel kezelt csoportban- és a vizsgálandó vegyülettel kezelt csoportban mért elhalt rész méretét.
Eredményként a találmány szerinti vegyületek kitűnő hatást mutattak akut fázisú stroke terápiás szereként.
2S 4. vizsgálati, példa
Me tarifa tárni π elleni hatás (S·) - (M ~N',<x~dimetilfenetií.amint {az alábbiakban metamfetamin) adtunk be intraperitoneális- injekció útján olyan patkánynak vagy egérnek, amelynek vizsgálandó vegyületet adtunk be, és az aktív mozgás mennyiségét mértük egy aktív mozgás-mérő berendezés alkalmazásával ISCAMET SV-IQ, gyártó cég: TOYO Sangyo Co., Ltd.j A skizofrénia terápiás szereként mutatott aktivitást a mutatóként alkalmazott metamfetamin által okozott aktív mozgás 'hiperdinamikus hatásának visszaszorítása alka.lmazásáva-1 értékel35 tűk [K, £, Vanover, Psychopharmacology 136, 123-131 (1939?). A vizsgálandó vegyüiet hatását az aktív mozgás jelentkezésének mennyiségére gyakorolt visszaszorító hatással igazoltuk, egy oldószert kapó csoporttal összehasonlítva.
1Ö Ο S37 - 738 5/77/ 7 ás
PCT/GB03/0554:
.. >99
Eredményként a találmány szerinti vegyüietek kitűnő metamíetamin tatást mutattak.
5. vizsgálati példa
Intsrcaruncularis áblatio provokatív izomierevség modellje
Egy olyan álistmoöellt készítettünk elé, amelyben az első és hátsó végtagok miofóniéját váltottuk kí úgy, hogy elektromos bé~ nitást végeztünk egy patkány felső cumulusa és alsó oumuiusa között. Az izorarelaxáeiós hatást az izom-feszültség növekedése megfékezésének hatása alánján értékeltük, mely feszültség akkor ge10 neráiődik, amikor ebben a modellben a hátsó lábakat előre-hátra mozgatjuk. A vizsgáit anyag hatását a vizsgálandó vegyüiet beadása előtti izomfeszültség mértéke és a beadás utáni .izomfeszültség mértéke közötti változással igazoltuk.
A. találmány szerinti vegyüietek kitűnő izomreiaxációs hatást mutattak.
6. vizsgálati példa Fény/sötétség vizsgálat
Egy egeret egy sötét dobozba helyeztünk, amely két, világos és sötét dobozból áll, amelyeket egy csatorna köt össze, és az alábbi adatokat jegyeztük fel. az egér viselkedésére vonatkozóan a behelyezés utáni 5 percre.
1. A világos és a sötét dobozokban töltött, idő.
2, Hányszor ment át az egér és jött vissza a világos doboz és a sötét doboz között,
3. Hányszor ment el az egér a. világos doboz: bejáratáig.
A vizsgált vegyüiet szorongásgátló hatását a világos és sötét dobozo-fcbém töltött idő meghosszabbodásaként, a világos és a sötét doboz között megtett oda-vissza utak számának növekedéseként, és a világos doboz bejáratáig megtett utak számának nőve30 kedéseként detektáltuk egy oldószerrel kezeit csoporthoz képest [Hasooet hi., Sourin M. , Hnarm. Hiochem. Behav. 60, 645-653 (19983 ? .
A vizsgálat szerint Igazoltuk, hogy a találmány szerinti vegyüietek kitűnő szorongásgátló hatással rendelkeznek.
7- vizsgálati példa
6-hídroxídopamzn-induktív nígrostriaton destrukcíós modell mg/kg á-dihidroxifenilaianint íl-DOi?Aj adtunk be naponta kétszer olyan patkányok hasába, amelyeknek a feketeáitöményük
10()637-Ó S85/KT/tűs
2CT/oS02/95542 egyik oldalát elroncsoltűk 6-hídrox.idopatnin (6-OHDA) feketeállományba történő injektálásával. igy provokáltuk az ankefaiopátiával ellenkező az ellenkező oldatra történő forgómozgását fő. Marin és munkatársai: Synapse 36(4); 267-274
S (2000)), Miután az oldószert vagy a vizsgálandó vegyuletet beadtuk a patkánynak, vizsgáltuk a provokált forgómozgásra gyakorolt hálást. A. vizsgált vegyület késleltette azt az időpontot, amkorra a kezdeti forgómozgás a maximális értéket mutatta az L-böPA beadása után, és növelte a maximális rotációs számnak lelő galá'bb a felét elérő rotációt mutató időt.
8, vizsgálati példa
Beetsavas vonaglási mődsner
Patkányokban u,62-os ecetsavas sóoldat hasba való injektálásával fájdalmas állapotot hoztuk létre, melynek során a patkány testének alsó fele elcsavarodott, a has behorpadt ás a hátsó láb kifeszüit. A vizsgálandó vegyület és az oldószer beadása után injektáltuk be az ecetsavas sóoidatot a hasba, és a fájdalomcsillapító hatást úgy értékeltük, hogy összehasonlítottuk ezeknek a beadás után fellépő rendellenes mozdulatoknak a számát egy megfigyelési időn beiül (5-15 perc az ecetsav beadása után) (Basic üharmacology Experiment, szerkesztő: Kazuhiko Kubcta, 45-47. οIda1 a k, N-ankoh- do j,
Eredményként megerősítettük, hogy a találmány szerinti vegyüietek jelentősen csökkentik a rendellenes mozdulatok szá25 mát, és kitűnő fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek.
3, vizsgálati példa
CIszplatinnal rndukált hányás modellje
Egy vénás infúziós katétert ültettünk be egy vadászgörénybe és az operáció után az állatot hagytuk felgyógyulni. Ezután ha30 nyási reakciót váltottunk ki lö mg/kg cisz-díamindiklór-platina (ciszplatin) injektálásával (A. Eink-Jensen és munkatársai: heuroscience Letters 137, 173-177 (13921). A ciszpistint (19 mg/kg) egy olyan vadászgörénynek adtuk be, amelyet előzőleg a vizsgálandó vegyüiettei vagy az oldószerrel kezeltünk, majd a vadászgörényt egy megfigyelőketreobe helyeztük, és mértük a has rítssikus összehúzódásának fellépéséig (ezt definiáltuk hányásként; eltelt időt (iapp.angási idő) és esek számát a 240 perces megfigyelési idő alatt.
100637-938S/KT/t3s
ÜCT/GS02/05542
224
Eredményként a találmány szerinti vegyületek jelentősen, meghosszabbitották a iappangási időt, és csökkentették .a hányások s zárná t.
10. vizsgálati példa
Kísérleti, autoimmun agyvelő- és gerincvelőgyulladás modellje
205 ± 10 g testtömegé nőstény Lewis patkányokat szereztünk be a Charles kiver (Kent, Egyesült Királyság) cégtől, és párokban helyeztük el ellenőrzött környezeti körülmények között (reggel 6.00-téi délután 6.09—ig fény/sötétség ciklus; 22-24C; 4 510 -55% páré tartalon)' , és szabadon jutottak hozzá táplálékhoz és vízhez. A kísérleti csoportok 3-12 állatból álltak. A patkányok mindkét hátsó lábát .20-50 un oltással immunizáltuk, amely 50 ug tengerimalac miéi in bázikus fehérjét (MBP; végkoncent.ráciő 2 mg/mi? tartalmazott Mycobseteríum tubarculosís H37Ra-t tartalmait zó {végkoncentráció 5,5 mg/ml; Difco Laboratories, OK) üreund-féle teljes adjuvánsban emulgeáiva (CFA; Sigma, OK). Az állatok testtömegéé naponta lemértük, és figyeltük a betegség klinikai jeleit, amelyeket az alábbiak szerint pontoztunk; (0) nincs klinikai .jel; (I) ernyedt farok és testtömegvesztss; (2) a hátsó végtag tónuscsökkenése további testtőmegvesztéssei; (3) teljes hátsó végtag bénulás; (4) paraplegía és (5) halál. Ezenkívül köztes értékeket is adtunk olyan állatoknak, amelyek a ton.i.citás csökkenését mutatták a farok disztáiis felén (a pontszáis; 0,5), az egyik hátsó végtag bénulását mutatták (a pontszám: 2,5) vagy teljes hátsó végtag bénulást mutattak az első végtag gyengeségével ípontszám: 3,5), A vegyüíet beadásának időtartama alatt (10-16 nappal az immunizálás után; dpi) az állatokat 15 órával a hordozó vagy a vegyüíet beadása után pontoztuk azért, hogy elkerüljük a kezelés bármiféle akut hatását a betegség pontszámára.
A vegyületeket 0,5% metiIcellniozban oldettuk/szuszpendáltuk egy kési ?oiytron homogenizáló alkalmazásával {PT12.Q0; 2 perc) . A patkányoknak szájon át adtunk be vagy metiiceiiuidz hordozón (2,5 mi/kg) , vagy a vegyüietet 5, 10 és 20 tsg/kg dózisban.
Eredmények: a találmány szerinti vegyüíet javulást okozott a kísérleti autoimmun agyvelő— és gerincvelőgyuliadás (EAE) tekintetében. Például a ?., 32., 76., 139., 164., 261., 262. és 264. példa szerinti vegyüiezek nagyobb hatást mutattak a hordozót kapó csoporthoz képest.
·>*
I00637-3385/RT/L:Zs
PCT/G«Q2/ö5S45
- 225 -
PC7/GB02/05542
0063 7 ~ 9385·./&7/623;
2. táblásat
példa XCsUpK) példa iCsoCaM) példa 1C5O{^
135. 0,04 199. 0,7 251. 0,3
137. 9, 0 5 200 . 2,0 252. 0,3
133. 0, 3 201 . 0,2 253. 4, 7
140. 6, 6 202. 0,7 255. 0,5
141. 0,7 204. 1,6 256. 1,2
: 142. 2,2 206. 0,5 257. 3,7
; 143. 0.1 209. 7,0 253. 2,0
144 . 0,01 210. 5,2 260. 2,7
146. 0,2 211. 3, 6 261, 0,08
14 7. 1,6 215. 0,1 262. 0, .3
148. 0, 8 216. 2,4 263. 1,0
143. 0, 1 217. 1,3 264 . 0,05
150. 0, 3 218 . 0, 1 265, 0,7
151 . 0, 3 213. 3,7 266. 0,1
152 . 4,0 220. 0,6 267. 1,0
154. 5,0 221. 7,1 2 68 . 4,2
157. 0, 5 222 . 0,2 2 69, 1,9
153. 1,6 22 6. 9,5 1.7 ; 0 „ : 0,1 4
; 163. 8,2 227. 1,6 <vz X. / X, v 3, 3
164. 0,08 228 . 2,7 275. 6, 1.
165. 0,4 223. 4,2 276. 1,9
166. 0,3 230. 4,0 277. 0,6
171. 2,3 2 32 . 4,3 278. 2, 8
1?3. 4,2 234. 0,3 273. 3,71
174 . 3,3 235. 4,4 280. 1,3
176. 5,4 2 3 6. 0,6 282, 9,0
178 . 2,0 237. 1,5 284. <2 C? <’». / ö
180. 0,5 238. 0, 6 285. 7,2
182 . 6, 0 239, 0, 3 286. 0,3
184. 2,3 24 0, 0, 1 287. 5,6
185. : 1,7 241, . 0,4 288. 1,2
187. ; 6,1 242. 0,5 290. 0, 2
183. 8,5 24 3. 1,2 231. 0, 14
130. 0,6 244. ............ 1^5 : 232. 3, 3
132. 1,1 245. 1,2 293. 3, 3
133. 0,4 24 6. 1,1 294. 0, 6
1.95, 0,2 24 7. 3,6 297. 4,2
i 136. 0,3 24 8. 3,4 298 . 0, 3
137. 2,9 249. 0,3 2 99. 4,4
; 198. 0,3 250. 0,9 300. 0,3
« X '* X :í00637-9385/RT/LÓs
- 227 707/0602/05542
3, táblázat
példa XCs;)<iíM) példa ICsUuM) példa XOso (P-MÍ)
302.. 0 ,3 3 34, 0,6 367 . 0,6
303. 0, 9 337. 0,7 371. 0,6
307. 2,0 338. 0,4 37 9-8 6,4
303 . 1,6 341 . 0,2 381. 0, 4
303. 4,1 342. 1,3 332-3 2, 3
313. 5, 9 342. 3,2 385. 1,1
3 14 . 4,6 344. 4,7 386. 3,5
315, 0,06 346. 3,7 387 . 7, 0
1 72/. 2,. 1 351 . 3,3 388. 2, 9
-> -,· ···> C· X f A 0,6 3 5 3. n. / o 3Sü, 1,0
318. 3,1 384, 1,5 391. 0,1
319. 2, 0 355. 0,2 392. 0,1
320. 2,3 356. Λ· *·: <.· / X 393. 0,3
321. 4,0 358. 1,4 384, 1,4
326. 0, 9 359. 2,3 395. 0,9
327. : 8,0 360. 3, 1 398. 0,2
330. 0,4 362. 3,7
333. 0,3 365. 2,7
A találmány előző ismertetése csupán szemléltető jellegű és 5 nyilvánvalónak. tart juk,· hogy különféle módosítások végrehajthatók anélkül, hogy eltávolodnánk a találmány igénypontokban definiált oltalmi körétől.
Ahol előnyös vagy opcionális jellemzőket ismertetünk a találmány egyes megvalósítási módjaival kapcsolatban, ezeket a lő szükséges változtatásokkal alkalmazhatönak tartjuk a találmány más megvalósítási módjaira is, hacsak a szövegösszefüggésből más nem. tűnik ki.
Minden idézett dokumentumot és szakirodalmat hivatkozás útján a ki tani tás· részének tekintünk.

Claims (4)

Szabadalma igénypontok
1. vagy 4-1Ö. igénypontok bármelyikében definiált immunreguiátcr
5 vagy gyulladás elleni hatóanyag alkalmazása akut vagy krónikus neurodegeneratív betegség megelőzésére vagy kezelésére szánt gyógyászati készítmény előállítására.
16. A 15. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a neurodegeneratív betegség demielinizáciőa rendellenesség.
lö
17. A 15. vagy lő. igénypont szerinti alkalmazás., ahol a vegyületst és az iwaunregulátort vagy gyulladás elleni hatóanyagot külön-külön, egyidejűleg vagy egymás után adjuk be.
18. Kit, amely egy első tartályban tartalmaz egy 1. vagy
1. ) egy (1) általános képletű vegyüietet vagy sóját vagy S hidrátját, ahol a képletben
Q jelentése O; és R; jelentése X^-A1; R- jelentése X'--&2; R4 jelentése X3-A:5 R' és R- jelentése hidrogénatom; Xl, X? és X3 jelentése egyes kötés, Ά', el és A-’ egymással azonos vagy egymástól különböző és jelentésük 6-14 szénatomos aromás hídrokarbocik10 iusos csoport vagy 5-14 tagú aromás heterociklusos csoport, ahol At A és Ai mindegyike adott esettan hidroxi lesöpört tál, halogénatommal, aminocsoporttal vagy nitri.icsoporttal szubsztituált; éS
11) egy inteíeron, kortikotropin, giükokortikoid,
15 cikloioszfsmid, ciklosporin, azotioprin, mitoxantron, egy foszfodíészteráz IV típusú inhibitor, egy Ieukocita adhéziós molekula elleni humanizált monoklonáiis antitest, egy szi fc.ne.tr kus polipepfcid, egy szöveti mátrix metáliooroteináz (MMK) inhibitor vagy egy tumor zekri.irs faktor ('IMF) inhibitor közül választott
20 immunragu iátort vagy gyulladás elleni szert.
1. Készítmény, amely tartalmas
2. igénypontban definiált vegyületet és egy második: tartályban
15 tartalmaz egy az 1. vagy 4-10. igénypontok bármelyikében definiált immunregulátort vagy gyulladás elleni hatóanyagot, adott esetben az alkalmazásra irányuló utasításokkal együtt.
19. A 18. igénypont szerinti kit, ahol az 1. vagy 2. igénypontok bármelyikében definiált vegyüiet és az ímmunregulá29 tor vagy gyulladás elleni hatóanyag egyike vagy mindkettő tartalmaz továbbá gyógyászatilsg elfogadható hordozó- és/vagy segédanyagokat is.
20. A 18. vagy 13. igénypont szerinti kit neurodegeneratív betegség megelőzésében vagy kezelésében történő alkalmazásra.
25
21. A 29, igénypont szerinti kit, ahol a neurodegeneratív betegség demíelinizációs rendellenesség.
22. A 18-21. igénypontok bármelyike szerinti kit, ahol a vegyületet és az úemunregulátor vagy gyulladás elleni hatóanyagot külön-külön, egyidejűleg vagy egymás után adjuk be.
30
23. Egy (1? általános képletű vegyüiet vagy sója vagy hidrátja, ahol a képletben
Q jelentése O; és íd jelentése X‘-Ag p/ jelentése X2-A?'/ R’ jelentése X3~A3; R3 és R3 jelentése hidrogénatom/ Xx, X3 és Xs jaleütése egyes kötés, A:, A' és .A egymással azonos vagy egymástól
35 különböző és jelentésük 6-14 szénatomos aromás hidrokarbociklusos csoport vagy 5-14 tagú aromás heterociklusos csoport, ahol A', A;' ss AJ mindegyike adott esetben, hidroxilcsoporttal, haló♦* »«««
100S37~538S/KT/LZs
- 231 génatomm&l, aminocsoporttal vagy nitrilcsoporttal szubsztítuált; és egy intefaron, kortikotropín, glukokortikőid. ciklofoszfasiid, ci.klos.por ín, a 201 ion .r in, mitoxanfron, agy
S foszfodíésztoráz IV típusú inhibitor, egy leukocita adhéziós molekula. elleni humanizált monoklonális antitest, egy szitn.eti.kus polipeptid, egy szöveti mátrix metalioproteínáz (MMk) inhibitor vagy egy tumor nekrózis faktor (TdF) inhibitor közül választott ímmunregulátor vagy .gyulladás elleni szer, lö neurodegeneratív betegség megelőzésében vagy kezelésében történő alkalmazásra, ahol a vegyület és az ímmunregulátor vagy gyulladás elleni szer külön-külön, egyidejű vagy egymás utáni beadásra vas szánva.
24, Készítmény, amely 3- {2-cianofeni1)-l-fenil-S-(2-piri15 dí1}-l,2-dihidropiridin-2-ont, ennek sóját vagy hidrátját és ínterferon-bétát tartalmaz.
25 ♦ A 24. igénypont, szerinti készítmény, ahol a 3- (2-cianofsnil) -l-fenil-5~ (2-pir.idil) -1,2-díhidropiridin-2-on, ennek sója vagy hidrátja és az interferon-béta külön-külön, agy20 idejű vagy egymás utáni beadásra van szánva.
25. A 24. vagy 25. igénypont szerinti készítmény neurodegeneratív betegség, megelőzésében vagy kezelésében történő alkalmazásra.
27, 3- ( 2-cianofenils -1 -feni 1-5- (2-pí rídil) -1,2-dihid.ropiri2.5 dín~2-on, ennek sója vagy hidrátja és interferon-béta alkalmazása neurodegeneratív betegség megelőzésére vagy kezelésére szánt gyógyszer előállítására.
28. 3- (2-cianofenil)-l-fenil-5- (2-piridil} -1,2-dihidropiridín-2-on, ennek sója vagy hidrátja és interferon-béta neuro3G degeneratív betegség megelőzésében vagy kezelésében történő alkalmazásra, ahol a 3-(2-oi.ano-feníl) -l-fenil-5-(2-piridí 1· -1,2-dí.hidropiridin-2-on, ennek sója vagy hidrátja és az interferon-béta 'külön-külön, egyidejű vagy egymás utáni beadásra van szánva,
2. Az 1. igénypont szerinti késsitxnsny, ahol a vegyüiet az alábbiak valamelyikex
3, Az 1 vagy 2 , igénypont szerinti készítmény, amely gyógyászatilag elfogadható hordozó·- és/vagy segédanyagot is tárta Imaz .
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az immunregniátor vagy vagy gyulladás elleni hatóanyag egy inteférőn.
5. As 1. igénypont szerinti késetímény, ahol az interferon IFB-foéta-la, (hőbbe ib, IFN-alfa-ia vagy lFB~aifa-2b,
6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, ahol az XFK-bét.a-la Rebif vagy Avonex; az IFB-bétá-lb Aotaseron vagy Betafeton; az IFB-alfa-2 a. Aiphaforone; és az !FR-aiía-2b Virareron,
7, Az I. igénypont szerinti készítmény, ahol a leukocita adhéziós molekula elleni humanizált monoklonáíis antitest Antegren.
8, Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a szintetikus polipeptid glsiiramer-ecetét. vagy kopoiímer-1.
§. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a szóveti mátrix metálloproteinát (MM?) inhibitor hidroxiamidsav-alapú MM? inhibitor.
Xö. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a tumor nskrózis faktor ÍTNFi inhibitor Thaiidosd.de vagy TNF-receptor immunglobulin fúziós fehérje.
XX. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti készítmény neurodege.ne.rafív betegség megelőzésében vagy kezelésében történő a I ka ima z á s r a..
12. A 11.. igénypont szerinti készítmény, ahol a neurodegenerativ betegség egy demíeiinizáoíós rendellenesség.
13. A 12, igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a demielinizácíós rendellenesség agyvelógyuliadás, akut szétszórt agyveié- és geríncvelögyuiladás, akut demíeirzáeiós poiineuropétis (Gniílain-Barré szindróma}, krónikus gyulladásos demíeiizácíós polineuropátia, szkíerózís multiplex, Marchífsva-Bignami szindróma, központi agytörzsi mielínolizis {Central pontine myelinolysís), Devic-szindróma, Saió-szindróma, HÍV gerincvelö-bántalora, HTLV gerínovelő-bántalom., progresszív muitifokáiís leukoenkeiaiopátia vagy másodlagos demielizéóiös betegség.
14. A 13. igénypont szerinti készítmény, ahol a másodlagos demíeirzáeiós betegség központi idegrendszeri (CBS} lupus «**« * ¢, •S jögren-szindróma, vegvüiet és egy a;
iö0ő37-93ö5/XT/Lés
- 230 erythematosus, polyarfcaritis nodos-a, .sarcoidosís vagy izolált agyi. érgyuiladás..
15, Az 1 vagy 2. igénypontban definiált.
3- (2-c.iancpl r Ibin - 3-1 i) -l~.£enii-5~ (2--pi rímiáin ii) -1,2-dih.idropiridíη-2-οη.
l'D063?-9385/KT/LS.s ** *»*«
X * ·« *»«
- 229
3- (2- fluorpi.r idin-3-il) -1- f eni 1--5- í2-pirímidini i) ~ I, 2-dihidro33 piridiü-2-οη és
3- (2-cianofenil) -1- ( 3-píridil) -5- (2-pi.rimídiniig -1,2-dihidropiridin-2-on,
3- (2 -fluor - 3-pi ridil) -5- (2-pi ridil) -1 ·· (3-pir idíI ) - (1,2-dihidropiríáín~2~on,
30 3- ·i-cisrotenil -1 -fenii-5- (2-piridmidin.il) -1,2-díhidropiridín-2-on,
3- i2-fiuor-3-piridiig -5- (2-piridil) -1 -fenii-1, 2-dÍhid.ropiridín-2-on,
3-2~cíanofeníI)-5-(2-piridiI)-I- (3-píridil·-I, 2-dihidropíridrn25 -Ü-on,
3- ( 2 -c ia.no fen 11) -1- feni 1-5- (2-pi ridil) -1, 2-díhiöropirídI.n-2-on,
4 íF Óyi ^-AyC 40 zXő) 43 , -/Z :,i ,·····.
ólö-Ai... yZyr '
SiSAI CO., LTb helyett a meghatalüiazotfc: DANUBIA
Szabadalmi és Jogi Iroda Adu:
knothy Boglárka, sz adadaImi ügyvi vő
HU0402497A 2001-12-06 2002-12-06 Két hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk HU228328B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0129260.6A GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2001-12-06 Pharmaceutical compositions and their uses
PCT/GB2002/005542 WO2003047577A2 (en) 2001-12-06 2002-12-06 Pharmaceutical compositions comprising dihydropyridinone compounds and an immunoregulatory or an antiinflammatory agent and their uses

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0402497A2 HUP0402497A2 (hu) 2005-05-30
HUP0402497A3 HUP0402497A3 (en) 2009-09-28
HU228328B1 true HU228328B1 (hu) 2013-03-28

Family

ID=9927156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0402497A HU228328B1 (hu) 2001-12-06 2002-12-06 Két hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7759367B2 (hu)
EP (1) EP1465626B1 (hu)
JP (1) JP4610898B2 (hu)
KR (1) KR100945822B1 (hu)
CN (1) CN1738618B (hu)
AT (1) ATE406893T1 (hu)
AU (1) AU2002347365B2 (hu)
BR (2) BR0214705A (hu)
CA (1) CA2469076C (hu)
CY (1) CY1108578T1 (hu)
DE (1) DE60228761D1 (hu)
DK (1) DK1465626T3 (hu)
ES (1) ES2311635T3 (hu)
GB (1) GB0129260D0 (hu)
HU (1) HU228328B1 (hu)
IL (2) IL162214A0 (hu)
MX (1) MXPA04005376A (hu)
NO (1) NO333627B1 (hu)
NZ (1) NZ533798A (hu)
PT (1) PT1465626E (hu)
RU (1) RU2358733C2 (hu)
SI (1) SI1465626T1 (hu)
WO (1) WO2003047577A2 (hu)
ZA (1) ZA200404330B (hu)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ522773A (en) 2000-06-12 2005-06-24 Eisai Co Ltd 1,2-dihydropyridine compounds, manufacturing method thereof and use thereof
US20030176437A1 (en) 2001-08-31 2003-09-18 D.M. Watterson Anti-inflammatory and protein kinase inhibitor compositions and related methods for downregulation of detrimental cellular responses and inhibition of cell death
TW200500341A (en) * 2002-11-12 2005-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1581539A4 (en) * 2003-01-03 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co NEW TYROSINE KINASE HEMMER
SE0302486D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302487D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2545813C (en) * 2003-11-14 2011-01-04 Shanghai Genomics, Inc. The derivatives of pyridone and use thereof
GB0329498D0 (en) * 2003-12-19 2004-01-28 Novartis Ag Organic compounds
AU2005206557A1 (en) 2004-01-22 2005-08-04 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
EP1732541A4 (en) * 2004-04-07 2008-03-05 Takeda Pharmaceutical CYCLIC COMPOUNDS
JP2007099781A (ja) * 2004-07-06 2007-04-19 Eisai R & D Management Co Ltd １，２−ジヒドロピリジン化合物の結晶の製造方法
MY148809A (en) 2004-07-06 2013-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process
BRPI0517947A (pt) 2004-11-02 2008-10-21 Univ Northwestern composto de piridazina, composições e métodos
WO2006050359A2 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Northwestern University Pyridazine compounds and methods
TW200700392A (en) * 2005-03-16 2007-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
RS51822B (en) * 2005-04-04 2012-02-29 Eisai R. &D. Management Co. Ltd. DIHYDROPYRIDINE COMPOUNDS FOR TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES AND Dementia
EP1875912A4 (en) * 2005-04-08 2008-06-04 Eisai R&D Man Co Ltd MEANS OF TREATING UNWILLING MOVEMENTS
ES2600460T3 (es) 2005-05-10 2017-02-09 Intermune, Inc. Derivados de piridona-2-ona como moduladores del sistema de proteína cinasa activada por estrés
AU2006285145A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3,5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of Tec family of non-.receptor tyrosine kinases
ATE528302T1 (de) 2005-08-29 2011-10-15 Vertex Pharma 3,5-disubstituierte pyrid-2-one, die als hemmer der tec-familie von nicht-rezeptor tyrosin- kinasen nützlich sind
CA2620269A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3,5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family of non-receptor tyrosine kinases
CN101291659A (zh) 2005-08-31 2008-10-22 阿布拉科斯生物科学有限公司 包含水难溶性药剂和抗微生物剂的组合物
JP4865337B2 (ja) * 2006-01-24 2012-02-01 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 ２，３’−ビピリジル−６’−オンの製造方法
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
US7718807B2 (en) 2006-04-28 2010-05-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of 1,2-dihydropyridine compound
WO2007127475A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Pyridazines for demyelinating diseases and neuropathic pain
AU2007243280A1 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Formulations containing pyridazine compounds for treating neuroinflammatory diseases
EP2015750A2 (en) 2006-04-28 2009-01-21 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors
TW200808763A (en) * 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds I
TW200808771A (en) 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds II
EP1870107A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of inducer of promyelocytic leukemia protein (PML) for treating polyglutamine expansion neurodegenerative diseases
CA2656535C (en) 2006-07-14 2011-08-23 Amgen Inc. Alkyne-substituted pyridone compounds and methods of use
US8920808B2 (en) 2006-10-31 2014-12-30 East Carolina University Cytokine-based fusion proteins for treatment of multiple sclerosis
WO2008093392A1 (ja) * 2007-01-29 2008-08-07 Fujifilm Finechemicals Co., Ltd. ２，３'－ビピリジル－６'－オンの製造方法
EP2131828A2 (en) * 2007-03-05 2009-12-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Ampa and nmda receptor antagonists for neurodegenerative diseases
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
JP2010524844A (ja) * 2007-04-26 2010-07-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 認知症のためのシンナミド化合物
CN101801951B (zh) 2007-09-14 2013-11-13 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
WO2009054544A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Eisai R & D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists for parkinson's disease and movement disorders
CL2008003301A1 (es) * 2007-11-06 2009-10-16 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 3,4-dihidropirazina-2-carboxamida, inhibidores de la elastasa de neutrofilos humanos; composiciones farmacéuticas; procesos de preparación de compuestos y composición farmacéutica; y uso en el tratamiento de síndrome de dificultad respiratoria de los adultos, fibrosis quística, cáncer, entre otras.
WO2009067166A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Merck & Co., Inc. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US8742127B2 (en) * 2007-12-21 2014-06-03 Kuraray Co., Ltd. Production method of 6-halogeno-3-arylpyridine derivative
JP2011507799A (ja) * 2007-12-26 2011-03-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 癲癇のためのａｍｐａ受容体アンタゴニストおよびゾニサミド
CA2726588C (en) 2008-06-03 2019-04-16 Karl Kossen Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
RU2510396C2 (ru) 2008-09-02 2014-03-27 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
US7928115B2 (en) 2008-10-02 2011-04-19 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating travelers diarrhea and hepatic encephalopathy
US20110035232A1 (en) 2008-10-02 2011-02-10 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating hepatic encephalopathy
HUE048293T2 (hu) 2008-10-02 2020-07-28 Salix Pharmaceuticals Ltd Eljárások hepatikus enkefalopátia kezelésére
CA2741666C (en) * 2008-10-31 2017-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
EP2355826A1 (en) * 2008-11-07 2011-08-17 The Cleveland Clinic Foundation Compounds and methods of promoting oligodendrocyte precursor differentiation
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
SG172785A1 (en) 2008-12-23 2011-08-29 Hoffmann La Roche Dihydropyridone amides as p2x7 modulators
WO2010072599A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridone ureas as p2x7 modulators
US8153808B2 (en) 2008-12-23 2012-04-10 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone amides as P2X7 modulators
CA2745952A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 F.Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridone amides as p2x7 modulators
KR101381074B1 (ko) 2008-12-23 2014-04-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐ2ｘ7 조절제로서의 디히드로피리돈 아미드
TW201036957A (en) 2009-02-20 2010-10-16 Astrazeneca Ab Novel salt 628
AU2010232729A1 (en) 2009-03-31 2011-10-20 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
AU2010234743A1 (en) * 2009-03-31 2011-10-20 East Carolina University Cytokines and neuroantigens for treatment of immune disorders
JP5707390B2 (ja) 2009-05-12 2015-04-30 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
RS53075B (en) 2009-05-12 2014-04-30 Janssen Pharmaceuticals Inc. 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
BRPI1010028A2 (pt) * 2009-06-02 2019-02-12 Salix Pharmaceuticals, Ltd. métodos de tratamento de encefalopatia hepática
WO2011039528A1 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Astrazeneca Ab 2-pyridone compounds used as inhibitors of neutrophil elastase
CN102241667B (zh) * 2010-05-14 2013-10-23 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 1-[(4-羟基哌啶-4基)甲基]吡啶-2(1h)-酮衍生物及其制备方法和用途
EP2649069B1 (en) 2010-11-08 2015-08-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
ITMI20111952A1 (it) 2011-10-27 2013-04-28 Italiana Sint Spa Procedimento per la prepazione di 2-metossi-5-(piridin-2-il)piridina, un intermedio del perampanel
JP5775974B2 (ja) * 2011-10-28 2015-09-09 プロセナ バイオサイエンシーズ リミテッド アルファシヌクレインを認識するヒト化抗体
WO2013102897A1 (en) 2012-01-03 2013-07-11 Mapi Pharma Ltd. Polymorphs of perampanel
ITMI20121390A1 (it) 2012-08-06 2014-02-07 F I S Fabbrica Italiana Sint P A Procedimento per la preparazione di acido 2-cianofenilboronico e suoi esteri, intermedi del perampanel o di e2040
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
TW201441193A (zh) 2012-12-06 2014-11-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 吡啶酮化合物
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
AR098215A1 (es) 2013-10-29 2016-05-18 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto heterocíclico
CN104725301A (zh) * 2013-12-20 2015-06-24 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 一种1,2-二氢吡啶-2-酮衍生物的制备方法
DK3431106T3 (da) 2014-01-21 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
TR201901687T4 (tr) * 2014-01-29 2019-02-21 Umecrine Cognition Ab Hepatik ensefalopati tedavisinde kullanıma yönelik steroid bileşik.
WO2015153683A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
CN105085382B (zh) * 2014-05-14 2019-10-18 江苏豪森药业集团有限公司 吡仑帕奈异构体晶型及其制备方法和用途
JP6671360B2 (ja) * 2014-06-30 2020-03-25 サリックス ファーマスーティカルズ，インコーポレーテッド 過敏性腸症候群（ｉｂｓ）を再治療するための方法
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
CN104649963A (zh) * 2015-01-12 2015-05-27 苏州莱克施德药业有限公司 吡仑帕奈中间体的制备工艺
TWI748936B (zh) 2015-01-12 2021-12-11 瑞典商優鎂奎認知Ａｂ公司 新穎化合物
ES2854707T3 (es) * 2015-02-04 2021-09-22 Beyondbio Inc Compuesto heterocíclico y composición farmacéutica que comprende el mismo
WO2016132343A1 (en) * 2015-02-17 2016-08-25 Mapi Pharma Ltd. Process and intermediates for the preparation of perampanel
WO2016147104A1 (en) * 2015-03-14 2016-09-22 Intas Pharmaceuticals Ltd. Novel process for the preparation of perampanel and its intermediates thereof
AR104259A1 (es) * 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
WO2017004811A1 (zh) * 2015-07-08 2017-01-12 中国食品发酵工业研究院 一种抑制ampa受体的活性肽及其制备方法和应用
CN106892897A (zh) * 2015-12-21 2017-06-27 上海科胜药物研发有限公司 一种羟哌吡酮游离碱新晶型及其制备方法
CN106928187A (zh) * 2015-12-31 2017-07-07 上海奥博生物医药技术有限公司 一种盐酸羟哌吡酮新晶型及其制备方法
WO2017127602A1 (en) * 2016-01-22 2017-07-27 Rush University Medical Center Identification of novel small molecule beta2 integrin agonists
EP3251662A1 (en) * 2016-06-07 2017-12-06 Tolerogenics S.à.r.l. Matrix-embedded tolerance-promotion adjuvants for subcutaneous immunotherapy
CN116082225A (zh) * 2016-08-08 2023-05-09 北京康蒂尼药业股份有限公司 一种羟尼酮的制备方法
CN116023327A (zh) * 2016-08-08 2023-04-28 北京康蒂尼药业股份有限公司 一种羟尼酮的制备方法
CN110028442B (zh) * 2018-01-11 2020-07-17 新发药业有限公司 一种吡仑帕奈的简便制备方法
CN108299428B (zh) * 2018-04-04 2019-09-27 山东大学 8-胺基-7-甲酸甲酯-吡嗪骈吡啶酮衍生物及其制备方法与应用
EP3560934A1 (en) 2018-04-26 2019-10-30 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for the preparation of pure 2-cyanophenylboronic acid and esters thereof, intermediates of perampanel or of e2040
CN113633708B (zh) * 2021-09-27 2022-02-11 重庆希尔安药业有限公司 一种稳定的跌打七厘组合物片的制备方法
WO2023192491A2 (en) * 2022-03-30 2023-10-05 Transposon Therapeutics, Inc. Nucleoside line-1 inhibitors
CN115403515B (zh) * 2022-04-25 2023-09-08 山东达因海洋生物制药股份有限公司 吡仑帕奈降解杂质的制备方法及其应用
WO2023230205A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
CN115160217B (zh) * 2022-08-04 2023-09-22 山东达因海洋生物制药股份有限公司 一种吡仑帕奈的制备方法、合成中间体及降解杂质的制备方法
US11958832B1 (en) 2023-10-12 2024-04-16 King Faisal University 2-alkoxy[4,3:6,3-terpyridine]-3-carbonitriles as antimicrobial compounds

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5283761A (en) 1976-01-01 1977-07-12 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel pyridone derivative
JPS5531072A (en) 1979-07-30 1980-03-05 Rikagaku Kenkyusho Preparation of 2-pyridone compound
JP3342484B2 (ja) * 1991-12-18 2002-11-11 アストラ・アクチエボラーグ 新規な配合
IL109397A0 (en) 1993-04-28 1994-07-31 Schering Ag Quinoxalinedione derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
HU219777B (hu) 1993-07-02 2001-07-30 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Optikailag aktív 1-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin és eljárás előállítására
ZA952797B (en) 1994-04-12 1996-10-07 Res Dev Foundation Method of treating auto-immune diseases using type one interferons
US5716929A (en) 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6096743A (en) 1994-09-27 2000-08-01 Yamanouchi Pharmaceuticals Co., Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalinedione derivative
KR100400639B1 (ko) 1995-04-27 2003-12-31 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 복소환식아미드화합물및그의의약용도
US5935551A (en) 1995-11-15 1999-08-10 California Institute Of Technology Synthesis of zeolites by hydrothermal reaction of zeolite P1
DE19604920A1 (de) 1996-02-01 1997-08-07 Schering Ag Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US5891871A (en) 1996-03-21 1999-04-06 Cocensys, Inc. Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof
HU9600871D0 (en) 1996-04-04 1996-05-28 Gyogyszerkutato Intezet New 2,3-benzodiazepine derivatives
CZ295565B6 (cs) 1996-05-15 2005-08-17 Pfizer Inc. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
DE19643037A1 (de) 1996-10-18 1998-04-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue Oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
NZ336628A (en) 1997-02-28 2001-03-30 Pfizer Prod Inc Atropisomers of 3-aryl-4(3H)-quinazolinones and their use as AMPA-receptor antagonists
GB9708945D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9711753D0 (en) 1997-06-06 1997-08-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1999031062A1 (fr) 1997-12-17 1999-06-24 Shionogi & Co., Ltd. Nouveaux composes de pyridine
EP1100504A2 (en) * 1998-07-02 2001-05-23 Eisai Co., Ltd. Pharmaceutical compositions and their uses for treatment of demyelinating disorders
DE19835918A1 (de) 1998-08-07 2000-02-10 Dresden Arzneimittel Neue antikonvulsiv wirkende 4-Amino-1-aryl-pyridin-2-one und Verfahren zu deren Herstellung
US6403596B1 (en) * 1999-06-28 2002-06-11 Merck & Co., Inc. Substituted pyridones having cytokine inhibitory activity
NZ522773A (en) * 2000-06-12 2005-06-24 Eisai Co Ltd 1,2-dihydropyridine compounds, manufacturing method thereof and use thereof
CN1203055C (zh) * 2001-09-26 2005-05-25 朱德煦 治疗或预防细菌感染的方法和组合物
JP2004147535A (ja) * 2002-10-29 2004-05-27 Japan Science & Technology Agency ギラン・バレー症候群及び／又はフィッシャー症候群発症モデル非ヒト動物

Also Published As

Publication number Publication date
IL162214A (en) 2011-08-31
MXPA04005376A (es) 2004-10-04
US7759367B2 (en) 2010-07-20
RU2004120538A (ru) 2005-04-20
CY1108578T1 (el) 2014-04-09
HUP0402497A3 (en) 2009-09-28
NO20042298L (no) 2004-09-06
HUP0402497A2 (hu) 2005-05-30
RU2358733C2 (ru) 2009-06-20
EP1465626A2 (en) 2004-10-13
NO333627B1 (no) 2013-07-29
ZA200404330B (en) 2005-11-30
AU2002347365B2 (en) 2009-03-19
BRPI0214705B1 (pt) 2019-04-24
CN1738618A (zh) 2006-02-22
AU2002347365A1 (en) 2003-06-17
KR100945822B1 (ko) 2010-03-08
DE60228761D1 (de) 2008-10-16
SI1465626T1 (sl) 2009-02-28
ATE406893T1 (de) 2008-09-15
JP2005515995A (ja) 2005-06-02
KR20050044723A (ko) 2005-05-12
GB0129260D0 (en) 2002-01-23
ES2311635T3 (es) 2009-02-16
CN1738618B (zh) 2012-09-26
DK1465626T3 (da) 2008-11-17
JP4610898B2 (ja) 2011-01-12
CA2469076A1 (en) 2003-06-12
EP1465626B1 (en) 2008-09-03
WO2003047577A3 (en) 2003-07-24
US20060100249A1 (en) 2006-05-11
IL162214A0 (en) 2005-11-20
NZ533798A (en) 2007-11-30
PT1465626E (pt) 2008-12-15
WO2003047577A2 (en) 2003-06-12
BR0214705A (pt) 2004-11-23
CA2469076C (en) 2012-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228328B1 (hu) Két hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
JP5753927B2 (ja) 有機化合物
US10730863B2 (en) Bridged bicyclic compounds as farnesoid X receptor modulators
EP1737451B1 (en) Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
US8263627B2 (en) Pyridyl amide T-type calcium channel antagonists
JP6078640B2 (ja) Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体
TWI321565B (hu)
US9499517B2 (en) Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists
TW200848037A (en) New compounds
TW200911244A (en) New azabiphenylaminobenzoic acid derivatives
TW200924776A (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
TW201028404A (en) Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
KR100517452B1 (ko) 치환 비닐피리딘 유도체 및 이를 함유하는 의약
US11434236B2 (en) Halo-substituted piperidines as orexin receptor modulators
TW200932727A (en) New acetyl coenzyme a carboxylase (ACC) inhibitors and uses in treatments of obesity and diabetes mellitus
EP3057951B1 (en) Methylene linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
CN101663276A (zh) 用作激酶抑制剂的2-氨基吡啶衍生物
CA3226724A1 (en) Cyanopyridine and cyanopyrimidine bcl6 degraders
CN105916850A (zh) 作为激酶抑制剂的取代的二烷基(氧撑)-λ4-硫烷亚基烟酰胺衍生物
CA2844865A1 (en) 3-pyridine carboxylic acid hydrazides as hdl-cholesterol raising agents
TW202332437A (zh) 新穎ｈｄａｃ抑制劑及其治療用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees