NO333627B1

NO333627B1 - Farmasoytisk preparat omfattende en 1,2-dihydropyridin-2-on forbindelse og et interferon, samt deres anvendelse ved behandling av demyeliniseringslidelser

Info

Publication number: NO333627B1
Application number: NO20042298A
Authority: NO
Inventors: Terence Smith
Original assignee: Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date: 2001-12-06
Filing date: 2004-06-03
Publication date: 2013-07-29
Also published as: CY1108578T1; US20060100249A1; BRPI0214705B1; AU2002347365A1; AU2002347365B2; RU2004120538A; PT1465626E; EP1465626B1; KR100945822B1; JP4610898B2; ES2311635T3; IL162214A; NZ533798A; IL162214A0; DK1465626T3; SI1465626T1; NO20042298L; WO2003047577A3; MXPA04005376A; BR0214705A

Abstract

Foreliggende oppfinnelse vedrører inter alia behandlinpen av demyeliniseringslidelser og nevrodegenerative sykdommer og vedrører preparater for slik anvendelse.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytiske preparater samt deres anvendelse for behandlingen av demyeliniseringslidelser.

Oppfinnelsen vedrører også et kit, samt en kombinasjon.

Flertallet av eksitatoriske synaptiske responser i pattedyr CNS utløses ved hjelp av aminosyrer slik som L-glutamat eller L-aspartat, som deltar i nervefunskjoner inkluderende gjen-kjennelse, hukommelse, bevegelse, respirasjon, kardiovaskulær regulering og sansning. I ekspresjon av deres fysiologiske aktivitet, er en interaksjon med en spesifikk reseptor viktig. Disse reseptorer kan klassifiseres i fire forskjellige reseptor-subtyper. Tre av disse reseptorer er koblet til ionoforer og er kjent som N-metyl-D-aspartat (NMDA), AMPA (a-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazol-propionat), og kainat-reseptorene. Den fjerde reseptor-subtype er koblet til fosfoinositolmetabolisme og er kjent som den metabotropiske glutamatreseptor.

NMDA reseptorene er koblet til kanaler med høy ledningsevne som er permeable for Na<+>, K +, og Ca<2+>. Den moduleres ved glysin (koagonist) og polyaminer (positiv modulator), og blokkeres på en bruk- og spennings-avhengig måte ved Mg<2>"<1>". Den funksjonelle NMDA reseptor menes å være dannet som en pentamerisk subenhet-sammenstilling bestående av subenhet-utvalg fra NR1 (åtte isoformer) og NR2 (fire isoformer) familier. Typen av subenheter som danner NMDA kanalen bestemmer dens biofysiske egenskaper og fysiologiske funksjon. AMPA og kainat-reseptorene er permeable for Na og K . AMPA reseptor-avhengig ionekanal dannes fra fire forskjellige subenheter betegnet som GluRl til GluR4 (i to alternative spleisevarianter - flip og flop) i en tetramerisk subenhet-sammenstilling. Farmakologiske egenskaper for AMPA reseptoravhengige ionekanaler bestemmes ved valget

2+ av subenheter. Kanalsammenstillinger som mangler GluR2 subenheter er permeable for Ca

+ +

i tillegg til Na - og K - permeabilitet. In situ hybridisering har vist forskjellig ekspresjon av glutamatreseptor-subenheter i hjernen og under utvikling.

Aminosyren som eksitatorisk neurotransmitter har vært kjent til å indusere neurotoksisitet ved f.eks. unormal eksitasjon av sentrale nerver. Det er blitt bemerket at nevnte toksisitet er så alvorlig at den ledsages av død av nerveceller som fører til forskjellige nervesykdommer. De viktigste nervesykdommer som er blitt kjent er cerebral iskemi, hodeskade, spinal-skade, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrof lateralsklerose (ALS), Huntingtons korea, AIDS nerveforstyrrelse, epilepsi, neurodegenerering observert etter hypoksitilstand, mental lidelse, mobilitetsforstyrrelse, smerte, spastisitet, nerveforstyrrelse ved toksin i mat, forskjellige neurodegenerative sykdommer, forskjellige mentale sykdommer, kronisk smerte, migrene, karsinomatøs smerte og smerte forårsaket av diabetisk nerveforstyrrelse. De er alvorlige sykdommer hvor mange mekanismer for inntreden osv. ennå ikke er blitt oppklart og effektive terapeutiske farmasøytiske midler er fremdeles ikke blitt funnet, men man mener at de er nær relatert til eksessiv frigivelse/akkumulering av eksitatoriske neurotransmittere, forandringer i ekspresjonsmønsteret til reseptorer osv. Det er f.eks. blitt rapportert at glutamatkonsentrasjon i cerebrospinalfluid øker ved slag, cerebral iskemi, hodeskade og spinalskade. Der er en rapport om at neuropati forekommer når glutamat, NMDA, AMPA, kainat, osv. tilføres eksessivt til nerveceller. Der er rapporter at i Alzheimers sykdom, øker P-amyloidprotein neurotoksisiteten til glutamat og at det fremmer frigivelse av glutamat. I tilfellet av Parkinsons sykdom, er der rapporter om at L-dopahydroksyd aktiverer AMPA reseptoren og øker neurotoksisiteten. Der er en annen rapport om at L-dopa fremmer dannelsen av frie radikaler som resulterer i en økning av oksydativt stress. I tilfellet av Huntingtons korea, er det rapportert at en substans som inhiberer frigivelse av glutamat er effektiv for å forbedre symptomene. I tilfellet av ALS, er der mange rapporter som viser deltagelsen av glutamat i dens patologi. Der er enkelte tilfeller hvor AIDS pasienter lider av gjenkjennelses-nervefunksjonssvikt og selv ved en slik nervesykdom er deltagelse av glutamat foreslått. Det er f.eks. rapportert at gp 120 som er et glykoprotein i en kappe av HIV virus undertrykker innlemmelsen av glutamat ved astrocytter, mens en substans som inhiberer frigivelsen av glutamat undertrykker neurodegenereringen ved gp 120. Når det gjelder allergisk encefalomyelitt, er der rapportert at i mus hvor nevnte inflammasjon finner sted, er enzym som spalter glutamat innlemmet fra utsiden av celler utilstrekkelig. Olivopontocerebellar atrofi er en sykdom som noen ganger er kombinert med Parkinsons sykdom og et antistoff overfor GluR2 som er en subenhet som utgjør AMPA reseptoren er blitt funnet og relasjonen mellom olivopontocerebellar atrofi og AMPA reseptor er foreslått. Når det en gjelder en rapport for epilepsi, er det rapportert at i mus, som ikke er i stand til å konstruere GluR2 i AMPA reseptor, øker C<2+>permeabilitet av AMPA reseptoren hvorved den har lett for å bevirke en plutselig inntreden resulterende i død. Foruten det ovennevnte, er det rapportert at NBQX (2,3-dihydroksy-6-nitro-7-sulfamoylbenz[f]kinoksalin) og andre inhibe-rende forbindelser mot AMPA reseptorer har anti-angst og anti-konvulserende virkning og der er også en rapport med hensyn til sammenhengen av AMPA reseptor/kainat-reseptor med urinveisforstyrrelse, medikamentmisbruk, smerte osv.

Terapeutiske metoder for neurodegenerative sykdommer og demyeliniseringslidelser har vist seg å være stort sett utilfredsstillende til tross for, i tilfellet av sistnevnte, bruk av immun-supressive midler slik som kortikostereoider og cyklofosfamid som, skjønt det tilveiebringer begrensede fordeler for pasienter, kan assosieres med potensielle alvorlige bivirkninger.

Introduksjon av interferonpreparater har frembrakt effektivitet i behandling av visse demyeliniseringslidelser (eks. multippel sklerose). De fordelaktige effekter er relatert til de immunmodulerende virkninger av interferonene. Da fordeler kun fremkommer i en del av subgruppen av pasienter klassifisert som passende for behandling, da forblir imidlertid problemet at håndteringen av sykdommen er utilstrekkelig med slike preparater. Den begrensede effekt av de nåværende immunmodulerende terapier ved demyeliniseringslidelser (f.eks. multippel sklerose) kan relateres til svikten hos disse midler til å bekjempe den oligodendrogliale, neuronale og aksonale degenerering assosiert med sykdommen.

Det kan forventes at substansene som viser en antagonistisk virkning på eksitatoriske neurotransmittere er anvendbare for terapien av de ovennevnte sykdommer. Det er nå forventet at substanser med en antagonistisk virkning på ikke-NMDA reseptorer slik som AMPA reseptor og kainat-reseptor vil være særlig anvendbare. Det er f.eks. rapportert at inhibitorer av interaksjonen av glutamat med AMPA og/eller kainat-reseptorkomplekset er anvendbare for å behandle demyeliniseringslidelser (WO00/01376). I tillegg er det rapportert at AMPA og/eller kainat-reseptorantagonister var effektive til å forbedre eksperimentell autoimmun encefalomyelitt (EAE), en dyremodell som reproduserer mange av de patologiske og kliniske trekk ved multippel sklerose. Mens det neurobeskyttende potensialet av AMPA og/eller kainat-reseptorantagonister er kjent for neuronal/aksonal degenerering resulterende fra hypoksi/iskemi, hypoglykemi, konvulsjoner og hode- eller ryggmargstraumer, var disse data [WO00/01376] de første til å gi bevis som støtte for involvering av glutamat i patogenesen av demyeliniseringslidelser. I tillegg var det forbedrede kliniske resultat i EAE assosiert med AMPA og/eller kainatreseptorantagnist-terapi uavhengig av anti-inflammatoriske eller immunmodulerende effekter, som foreslår en alternativ virkningsmekanisme som involverer oligodendroglial og neuronal/aksonal beskyttelse.

En løsning på problemet med mangelen på klinisk effektivitet i de nåværende terapier for demyeliniseringslidelser er å anvende en kombinasjon av et immunregulerende eller anti-inflammatorisk middel og et neurobeskyttende, aksonalt beskyttende og/eller oligodendro- glialt beskyttende middel. Et formål med den foreliggende oppfinnelse er således å undersøke og finne forbindelser som inhiberer en eller flere AMPA reseptorer og/eller kainat-reseptorer som når kombinert med et immunmodulerende eller anti-inflammatorisk middel, undertrykker neurotoksisitet, aksonal toksisitet og oligodendroglial toksisitet av eksitatoriske neurotransmittere og med oppnåelse av en beskyttende virkning som farmasøytiske midler som er anvendbare som terapeutiske, forebyggende eller forbedrende midler i forbindelse med forskjellige neurodegenerative sykdommer og demyeliniseringssykdommer.

De foreliggende oppfinnere har nå tilveiebrakt bevis (hvorved reverseringen av paralyse i en in vivo modell av en demyeliniseringslidelse og neurodegenerativ lidelse er oppnådd) til støtte for den klare kliniske fordel i terapien av neurodegenerative lidelser og demyeliniseringslidelser ved å anvende en kombinasjon av en AMPA og/eller kainat-reseptorantagonist med et immunregulerende middel, som er større enn den forventede additive effekt av hvert middel alene.

I ett aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes det således et farmasøytisk preparat som omfatter I) en forbindelse som beskrevet i teksten heri, og

II) et interferon.

Forbindelser som beskrevet her inkluderer l,2-dihydropyridin-2-on forbindelser som f.eks. 3-(2-cyanofenyl)-l-fenyl-5-(2-pyridyl)-l,2-dihydropyridin-2-on, 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1 -(3-pyridyl)-1,2-dihydropyridin-2-on, 3-(2-fluor-3-pyridyl)-5-(2-pyridyl)-l-fenyl-1, 2-dihydropyridin-2-on, 3-(2-fluor-3-pyridyl)-5-(2-pyridyl)-l-(3-pyridyl)-l,2-dihydropyridin-2-on, 3-(2-cyanofenyl)-1 -fenyl-5-(2-pyrimidinyl)-1,2-dihydropyridin-2-on, 3-(2-cyanofenyl)-1 -(3-pyridyl)-5-(2-pyrimidinyl)-1,2-dihydropyridin-2-on, 3-(2-fluorpyridin-3-y 1)-1 -fenyl-5-(2-pyrimidinyl)-1,2-dihydropyridin-2-on, 3-(2-cyanopyridin-3-y 1)-1 -fenyl-5-(2-pyrimidinyi)-1,2-dihydropyridin-2-on.

Ytterligere forbindelser og deres synteser er beskrevet under og i de ledsagende representative eksempler.

Preparatetet som definert heri kan videre omfatte en farmasøytisk aksepterbar bærer eller eksipiens.

Immunregulering kan defineres som kontrollen av spesifikke immunresponser og interaksjoner mellom celler av lymfoid og myeloid avstamning og i tillegg kan immunregulering inkludere immunsuppresjon og immunmodulering, hvor immunsuppresjon kan defineres som forebygging eller interferens med utviklingen av en immunologisk respons og kan inkludere myelosuppresjon, og hvor immunmodulering kan defineres som reguleringen av immunresponsen til et ønsket nivå. Anti-inflammatorisk kan defineres som inflammasjonsreduksjon.

Et interferon som beskrevet her kan f.eks. være IFN; IFN-beta-la f.eks. Rebif og Avonx; IFN-beta-lb f.eks. Betaseron og Betaferon; IFN-alfa-2a f.eks. Alfaferon; IFN-alfa-2b f.eks. Viraferon.

Et preparat som definert heri kan anvendes ved forebygging eller behandling av neurodegenerativ sykdom. Alle referanser til neurodegenerativ sykdom kan være akutt eller kronisk. Preparater ifølge oppfinnelsen kan anvendes innen humanmedisin og veterinærmedisin. Behandlinger kan være profylaktiske eller de kan være i forbindelse med eksisterende tilstander. Preparatene ifølge oppfinnelsen er følgelig anvendbare for terapi, for å forebygge eller forbedre forskjellige nervesykdommer og er f.eks. anvendbare som terapeutiske og forebyggende midler for akutte neurodegenerative sykdommer (slik som en cerebral vaskulær hendelse i akutt stadium, hodeskade, spinalskade (slik som ryggmargslesjon), nevropati ved hypoksi eller hypoglykemi, kroniske nevrodegenerative sykdommer (som Alzheimers sykdom, Parkinson's sykdom, Huntingtons korea, amyotrofisk lateralsklerose og spinocerebellar degenerering), epilepsi, hepatisk encefalopati, perifer nevropati, Parkinsons syndrom, spastisk paralyse, smerte, nevralgi, schizofreni, angst, drug-misbruk, nausea, brekninger, urinveisforstyrrelse, visuell forstyrrelse, (paropsi) som skyldes glaukom, auditiv forstyrrelse (parakusi) som skyldes antibiotika, matforgiftning, infeksiøs encefalomyelitt (som cerebrospinal meningitt (f.eks. HIV cerebrospinal meningitt)), cerebrovaskulær demens, demens eller nervesymptomer som skyldes meningitt.

I et aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat for anvendelse i forebygging eller behandling av en demyeliniseringslidelse. Betegnelsen "demyeliniseringslidelse" er anvendt heri til å inkludere en hvilken som helst lidelse som resulterer i et redusert myeliniseringsnivå som f.eks. encefalitt, akutt disseminert encefalomylitt, akutt demyeliniserings-polynevropati (Guillain Barre syndrom), kronisk inflammatorisk demyeliniserings-polyneuropati, multippel sklerose, Marchifava-Bignami sykdom, sentral pontin myelinolyse, Devic syndrom, Balo sykdom, HIV-myelopati, HTLV-myelopati, progressiv multifokal leukoencefalopati, eller en sekundær demyeliniseringslidelse, dvs. hvor bystander-myelintap forekommer som en konsekvens av en sekundær patologisk hendelse.

Eksempler på sekundære demyeliniseringssykdommer er CNS lupus erythematodes, polyarteritis nodosa, Sjøgrens syndrom, sarkoid granulom eller isolert cerebral vaskulitt.

Neurodegenerering, den viktigste korrelasjon av permanent klinisk uførhet ved multippel sklerose, skjer faktisk akutt under aktiv demyelinisering og kan føre til mere enn 75% aksonalt tap i den kroniske fasen av sykdommen. Likeledes, er neuronal og aksonal degenerering også en patologisk komponent i de akutte og kroniske EAE modeller.

Forbindelsene og interferon kan anvendes separat, samtidig eller påfølgende for å behandle en neurodegenerativ sykdom, f.eks. en demyeliniseringslidelse. Det kan tilveiebringes en synergistisk effektiv kombinasjon.

Gjennom denne tekst betyr forebygging og/eller behandling av en hvilken som helst sykdom eller lidelse, en hvilken som helst effekt som bevirker mitigasjon av en hvilken som helst skade eller en hvilken som helst medisinsk lidelse, i et hvilket som helst omfang, og inkluderer forebygging og/eller behandlinger som sådan. Videre betyr betegnelsen "behandling" en hvilken som helst forbedring av sykdom, lidelse, syndrom, tilstand, smerte, symptom eller en kombinasjon av to eller flere derav.

Oppfinnelsen tilveiebringer derfor videre anvendelse av en forbindelse som beskrevet her og et interferon for fremstilling av et medikament for forebygging eller behandling av en demyeliniseringslidelse . Ved slik bruk kan forbindelsen som beskrevet heri og et interferon administreres separat, samtidig eller sekvensielt.

Preparatet ifølge oppfinnelsen administreres, eller anvendes, eller produseres for anvendelse i en mengde som er tilstrekkelig til å forebygge og/eller behandle symptomene på tilstanden, sykdommen eller lidelsen. For alle aspektene av oppfinnelsen, særlig de medisinske, har administreringen av preparatet et doseringsregime som til sist vil bestemmes av den behandlende lege og som vil ta hensyn til slike faktorer som forbindelsen som anvendes, type dyr, alder, vekt. alvorlighet av symptomer, administreringsmetode, bireaksjoner og/eller andre kontraindikasjoner. Spesifikke doseringsområder kan bestemmes ved kliniske forsøk av standard utforming med utførlig måling av pasientens fremgang og restitusjon. Slike forsøk kan benytte en eskalerende dosedesign ved anvendelse av en lav prosentandel av de maksimalt tolererte doser i dyr som utgangsdosen for menneske.

De fysiologisk aksepterbare forbindelser i preparatene ifølge oppfinnelsen kan administreres i perioder med kontinuerlig terapi, f.eks. en uke eller mere, en måned eller mere, et år eller mere eller i ubestemt tid.

Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen tilveiebringer et kit som omfatter: en første beholder omfattende en forbindelse som definert heri og en andre beholder omfattende et interferon, eventuelt med instruksjoner for bruk og hvis kit videre kan omfatte en farmasøytisk aksepterbar bærer eller eksipiens (kombinert med forbindelsen i den første beholder og/eller middelet i den andre beholder, eller separat med hensyn til begge).

I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en kombinasjon som omfatter en forbindelse som definert heri og et interferon for å forebygge eller behandle en demyeliniseringslidelse, hvor forbindelsen og interferonet er for separat, samtidig eller sekvensiell administrering.

Forbindelser beskrevet her er representert ved den etterfølgende formel (I), et salt derav eller et hydrat derav:

hvor Q indikerer O;R<1>indikererX<1>-A<1>;R<2>indikererX<2>-A<2>;R3 indikerer hydrogen; R<4>indikererX<3>-A<3>;R<5>indikerer hydrogen;X<1>,X2 ogX<3>indikerer hver en enkeltbinding, A<1>, A<2>og A<3>er like eller forskjellige fra hverandre og indikerer hver en C6-14aromatisk hydrokarbocyklisk gruppe, eller en 5- til 14- leddet aromatisk heterocyklisk gruppe hvor den heterocykliske gruppen inneholder ett eller flere heteroatomer valgt fra gruppen som omfatter

nitrogen, svovel og oksygen; hvor hver av A<1>, A2 og A<3>eventuelt kan være substituert med en hydroksylgruppe, et halogenatom, en aminogruppe eller en nitrilgruppe.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører således

(1) et farmasøytisk preparat som omfatter forbindelsen representert ved den ovennevnte formel (I), et salt derav eller et hydrat derav, og et interferon; (2) det farmasøytiske praparat ifølge ovennevnte (1) hvor, i forbindelsen, et salt derav eller hydrat derav, A<1>, A<2>og/eller A<3>er like eller forskjellige fra hverandre og representerer hver fenylgruppe, pyrrolylgruppe, pyridylgruppe, pyridazinylgruppe, pyrimidinylgruppe, pyrazinylgruppe, tienylgruppe, tiazolylgruppe, furylgruppe, naftylgruppe, kinolylgruppe, iso-kinolylgruppe, indolylgruppe, benzimidazolylgruppe, benzotiazolylgruppe, benzoksazolylgruppe, imidazopyridylgruppe, karbazolylgruppe, cyklopentylgruppe, cyklo-heksylgruppe, cykloheksenylgruppe, dioksinylgruppe, adamantylgruppe, pyrrolidinylgruppe, piperidinylgruppe, piperazinylgruppe, eller morfolylgruppe som eventuelt kan ha henholdsvis en eller flere substituenter; (3) det farmasøytiske praparat ifølge ovennevnte (1) hvor, i forbindelsen, et salt derav eller hydrat derav, A<1>, A<2>og/eller A<3>er like eller forskjellige fra hverandre og er hver en gruppe representert ved formelen:

som kan være substituert; (4) det farmasøytiske praparat ifølge ovennevnte (1) hvor, i forbindelsen, et salt derav eller hydrat derav, A<1>, A<2>og A<3>er like eller forskjellige fra hverandre og represenerer hver en gruppe representert ved den etterfølgende formel:

som kan være substituert; (5) det farmasøytiske praparat ifølge ovennevnte (1) hvor forbindelsen, et salt derav eller hydrat derav ifølge ovennevnte (1) er hvilken som helst av forbindelsene valgt fra: 3-(2-klor-3-pyridyl)-5-(2-pyridyl)-1 -fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1 - fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1 -(3-aminofenyl)-1,2-dihydropyirdin-2-on; 3-(2-cyano-3-pyridyl)-5-(2-pyridyl)-1 -fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-klorfenyl)-5-(2-pyridyl)-l-(4-hydroksyfenyl)-l ,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1 -(3-pyridyl)-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-fenyl-(2-pyridyl)-l ,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-1,5-difenyl-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(tiofen-3-yl)-1 -fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-fluorfenyl)-1 -fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(tiofen-2-yl)-1 -fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(3-furyl)- 1-fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-furyl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-klorfenyl)-5-(2-pyridyl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-fenyl-5-(2-pyridyl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-fluorfenyl)-5-(2-pyridyl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-fluor-3-pyridyl)-5-(2-pyridyl)-1 -fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-fluor-3-pyridyl)-5-(2-pyridyl)-1 -(3-fluorfenyl)-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-l-(4-fluorfenyl)-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-l-(3-fluorfenyl)-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-fenyl-5-(2-pyridyl)-1 -(3-fluorfenyl)-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-klorfenyl)-5-(2-pyri-dyl)-l-(4-fluorfenyl)-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1 -(3-klorfenyl)-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-l-(tiofen-3-yl)-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-l-(3-furyl)-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-l-(pyrimidin-5-yl)-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1 -(4-pyridyl)-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1 -(2-klorpyridin-5-yl)-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1 -(2-fluorpyridin-5-yl)-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-fenyl-5-(2-pyridyl)-l-(3-pyridyl)-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-klorfenyl)-5-(2-pyridyl)-l-(3-pyridyl)-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(tiofen-3-yl)-5-(2-pyridyl)-1 -(3-pyridyl)-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanotiofen-3-yl)-5-(2-pyridyl)-1 -(3-pyridyl)-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-fluor-3-pyridyl)-5-(2-pyridyl)-1 -(3-pyridyl)-1,2- dihydropyridin-2-on; 3-(2-klorfenyl)-5-(2-pyridyl)-l-(3-hydroksyfenyl)-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-1 -fenyl-5-(2-pyirmidinyl)-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-hydroksypyridin-6-yl)-l-fenyl-5-(2-pyridyl)-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(3-hydroksypyridin-2-yl)-1 -fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-1 -fenyl-5 -(2-tiazolyl)-1,2-dihydropyridin-2-on; 1 -(4-aminofenyl)-3 -(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1,2-dihydropyirdin-2-on; l-(3-aminofenyl)-3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyirmidinyl)-l,2-dihydropyirdin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-l-(3-amino-4-metylfenyl)-l,2-dihydropyirdin-2-on; 1 -fenyl-5-(2-pyridyl)-3-(2-tiazolyl)-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-l-(3-pyridyl)-5-(2-pyrimidinyl)-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-fluorpyridin-3-yi)-1 -fenyl-5-(2-pyrimidinyl)-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanopyridin-3-yl)-1 -fenyl-5-(2-pyrimidinyl)-1,2-dihydropyirdin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1 -(2-naftyl)-1,2-dihydropyirdin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-l-(l-naftyl)-l,2-dihydropyridin-2-on; 5-(2-aminopyridin-6-yl)-3-(2-cyanofenyl)-1 -fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on; 5-(6-bromopyridin-2-yl)-3-(2-cyanofenyl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-l-(3-hydoksy-fenyl)-5-(2-pyridyl)-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(6-klor-lH-benzimidazol-2-yl)-5-(2-pyridyl)-1 -fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on, og 3-(2-cyanotiofen-3-yl)-5-(2-pyridyl)-1 -fenyl-1,2-dihydropyirdin-2-on; (6) det farmasøytiske preparat ifølge ovennevnte (1), hvor forbindelsen er en inhibitor mot en a-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazoleupropionsyre (heretter omtalt som "AMPA") reseptor og/eller en kainatreseptor; (7) det farmasøytiske preparat ifølge ovennevnte (1), hvor forbindelsen er en inhibitor for en AMPA reseptor; (8) det farmasøytiske preparat ifølge ovennevnte (1), hvor forbindelsen er en inhibitor for en kainatreseptor; (9) det farmasøytiske preparat ifølge ovennevnte (1), hvor forbindelsen er et terapeutisk eller forebyggende middel for sykdommene hvori en AMPA reseptor eller kainatreseptor deltar; (10) det farmasøytiske preparat ifølge ovennevnte (1), hvor forbindelsen er et terapeutisk eller forebyggende middel for sykdommene hvori en AMPA reseptor deltar; (11) det farmasøytiske preparat ifølge ovennevnte (1), hvor forbindelsen er et terapeutisk eller forebyggende middel for akutt nevrodegenerativ sykdom; (12) det farmasøytiske preparat ifølge ovennevnte (1), hvor forbindelsen er et terapeutisk eller forebyggende middel for cerebrovaskulære lidelser i det akutte stadium, hodeskade, spinalskade, nevropati ved hypoksi eller hypoglykemi; (13) det farmasøytiske preparat ifølge ovennevnte (1), hvor forbindelsen er et terapeutisk eller forebyggende middel for kronisk nevrodegenerativ sykdom; (14) det farmasøytiske preparat ifølge ovennevnte (1), hvor forbindelsen er et terapeutisk eller forebyggende middel for Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons korea, amyotrofisk lateralsklerose eller spinocerebellar degenerering; (15) det farmasøytiske preparat ifølge ovennevnte (1), hvor forbindelsen er et middel for å behandle eller forebygge epilepsi, hepatisk encefalopati, perifer nevropati, Parkinson's syndrom, spastisk paralyse, smerte, nevralgi, schizofreni, angst, medikamentmisbruk, nausea, brekninger, urinveisforstyrrelser, paropsi forårsaket av glaukom, paracusi forårsaket av antibiotika eller matforgiftning; (16) det farmasøytiske preparat ifølge ovennevnte (1), hvor forbindelsen er et middel for å behandle eller forebygge infeksiøs encefalomyelitt, cerebrovaskulær senil demens eller demens eller nevrose bevirket ved cerebrospinal meningitt; (17) det farmasøytiske preparat ifølge ovennevnte (16), hvor den infeksiøse encefalomyelitt er HIV encefalomyelitt; (18) det farmasøytiske preparat ifølge ovennevnte (1), hvor forbindelsen er et middel for å behandle eller forebygge demyeliniseringssykdom; (19) det farmasøytiske preparat ifølge ovennevnte (18), hvor demyeliniseringssykdommen er encefalitt, akutt disseminert encefalomyelitt, multippel sklerose, akutt demyeliniseirngs-polynevropati, Guillain-Barre syndrom, kronisk inflammatorisk demyeliniserings-polynevropati, Marchifava-Bignami sykdom, sentral pontin myelinolyse, neuromyelitis optica, Devic sykdom, Balo sykdom, HIV myelopati, HTLV myelopati, progressiv multifokal leukoencefalopati eller sekundær demyeliniseringssykdom; (20) det farmasøytiske preparat ifølge ovennevnte (19), hvor den sekundære demyeliniseringssykdom er CNS lupus erythematodes, polyarteritis nodosa, Sjøgrens syndrom, sarkoidose eller isolert cerebral vaskulitt, og lignende.

En fremgangsmåte for å forebygge eller behandle sykdommer hvori AMPA reseptor eller kainatreseptor deltar, ved dosering av en farmakologisk effektiv dose av forbindelsen representert ved formel (I), et salt derav eller hydrater derav og et immunregulerende eller anti-inflammatorisk middel til en pasient er beskrevet.

I det etterfølgende vil betydninger av symbolene, uttrykkene osv. som nevnt i beskrivelsen i denne søknad forklares, hvorved den foreliggende oppfinnelse skal illustreres mere detaljert. Som "akutt neurodegenerativ affeksjon" nevnes f.eks. akutt slag (subaraknoidal blødning, cerebralt infarkt og lignende), hodeskade, ryggmargslesjon, neuropati bevirket ved hypoksi, neuropati bevirket ved hypoglykemi og lignende. Som "kronisk neurodegenerativ affeksjon" kan f.eks. nevnes Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons korea, amyotrofisk lateralsklerose, spinocerebellar degenerering. Som "infeksiøs encefalomyelitt" kan f.eks. nevnes HIV encefalomyelitt og som "demyeliniseringssykdom" kan f.eks. nevnes encefalitt, akutt disseminert encefalomyelitt, multippel sklerose, akutt demyeliniserings-polyneuropati, Guillain-Barre syndrom, kronisk inflammatorisk demyeliniserings-polyneuropati, Marchifava-Bignami sykdom, sentral pontin myelinolyse, neuromyelitis optica, Devic sykdom, Balo sykdom, HIV myelopati, HTLV myelopati, progressiv multifokal leukoencefalopati, sekundær demyeliniseringssykdom. Som "den sekundære demyeliniseringssykdom" som nevnt over, kan f.eks. nevnes CNS lupus erythematodes, polyarteritis nodosa, Sjøgrens syndrom, sarkoidose, isolert cerebral vaskulitt.

Betegnelsen "og/eller" som anvendt i forbindelse med den følgende oppfinnelse er anvendt i betydningen at begge tilfeller når det gjelder "og" og når det gjelder "eller" er inkludert.

For øvrig, i beskrivelsen i denne søknad, skjønt strukturformelen til en forbindelse kan uttrykke en bestemt isomer av bekvemmelighetshensyn, dekker den foreliggende oppfinnelse alle isomerer slik som geometriske isomerer resulterende fra strukturen til forbindelsen, optiske isomerer som skyldes asymmetrisk karbon, stereoisomerer, rotamerer og tautomerer såvel som en blanding av isomerer og den foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset til beskrivelsen av formelen som er angitt av bekvemmelighetshensyn men kan være en annen isomer eller kan være en blanding. Følgelig, skjønt det er mulig at et asymmetrisk karbonatom er tilstede i et molekyl og følgelig at den optiske aktive substans og racemiske substans kan være tilstede, er den foreliggende oppfinnelse ikke begrenset dertil men dekker hvilke som helst av dem. Videre kan krystallpolymorfisme være tilstede, men igjen er der ingen begrensning, idet en hvilken som helst enkelt krystallform eller blanding vil gjelde. Forbindelsen (I) eller dens salt kan være et anhydrid eller et hydrat, og hvilke som helst av dem er inkludert i kravrammen i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse.

"Halogenatomet" anvendt i den foreliggende oppfinnelse indikerer fluor, klor, brom og jod.

"C6-14aromatisk hydrokarbocyklisk gruppe" betyr en aromatisk hydrokarbocyklisk gruppe som består av 6 til 14 karbonatomer, og en mono-cyklisk gruppe, og en kondensert gruppe av en di-cyklisk gruppe, en tri-cyklisk gruppe og lignende er også inkludert. Spesifikke eksempler på gruppen inkluderer fenylgruppe, indenylgruppe, 1-naftylgruppe, 2-naftylgruppe, azulenylgruppe, heptalenylgruppe, bifenylgruppe, indatenylgruppe, acenafrylgruppe, fluorenylgruppe, fenalenylgruppe, fenantrenylgruppe, antracenylgruppe, cyklopentacyklo-oktenylgruppe, benzocyklooktenylgruppe.

"5- til 14- leddet aromatisk heterocyklisk gruppe" betyr en mono-cyklisk type, di-cyklisk type eller tri-cyklisk type av 5- til 14- leddet aromatisk heterocyklisk gruppe som inneholder ett eller flere heteroatomer valgt fra en gruppe som omfatter nitrogenatom, svovelatom og oksygenatom. Spesifikke eksempler på gruppen inkluderer f.eks. 1) aromatiske heterocykliske grupper inneholdende nitrogen som pyrrolylgruppe, pyridylgruppe, pyridazinylgruppe, pyrimidinylgruppe, pyrazinylgruppe, triazolylgruppe, tetrazolylgruppe, benzotriazolylgruppe, pyrazolylgruppe, imidazolylgruppe, benzimidazolylgruppe, indolylgruppe, iso-indolylgruppe, indolizinylgruppe, prenylgruppe, indazolylgruppe, kinolylgruppe, iso-kinolylgruppe, kinoliziylgruppe, flalazylgruppe, naftylidinylgruppe, kinoksalylgruppe, kinazolinylgruppe, cynnolinylgruppe, pteridinylgruppe, imidazotriazinylgruppe, pyrazinopyridazinylgruppe, acridinylgruppe, fenantridinylgruppe, karbazolylgruppe, karbazolinylgruppe, perimidinylgruppe, fenantrolinylgruppe, fenacinylgruppe, imidazopyridinylgruppe, imidazopyrimidinylgruppe, pyrazolopyridinylgruppe, pyrazolopyridinylgruppe; 2) aromatiske heterocykliske grupper inneholdende svovel som en tienylgruppe og benzotienylgruppe; 3) aromatiske heterocykliske grupper inneholdende oksygen som en furylgruppe, pyranylgruppe, cyklopentapyranylgruppe, benzofurylgruppe og iso-benzofurylgruppe; og 4) aromatiske heterocykliske grupper inneholdende 2 eller flere forskjellige heteroatomer slik som tiazolylgruppe, iso-tiazolylgruppe, benzotiazolylgruppe, benzotiadiazolylgruppe, fenotiazinylgruppe, isoksazolyl-gruppe, furazanylgruppe, fenoksazinylgruppe, oksazolylgruppe, isoksazoylgruppe, benzoksazolylgruppe, oksadiazolylgruppe, pyrazoloksadiazolylgruppe, imidazotia-zolylgruppe, tienofuranylgruppe, furopyrrolylgruppe og pyridoksadinylgruppe.

Gruppene indikert ved A<1>, A<2>og A<3>i formel (I) indikerer uavhengig en eventuelt substituert C6-14aromatisk hydrokarbocyklisk gruppe eller en eventuelt substituert 5- til 14- leddet aromatisk heterocyklisk gruppe, og hver av gruppene har henholdsvis de samme betydninger som de ovennevnte definisjoner. Den foretrukne gruppen i A<1>, A2 og A<3>er ikke spesifikt begrenset, men den mere foretrukne gruppen inkluderer fenylgruppe, pyrrolylgruppe, pyridylgruppe, pyridazinylgruppe, pyrimidinylgruppe, pyrazinylgruppe, tienylgruppe, tiazolylgruppe, furylgruppe, naftylgruppe, kinolylgruppe, iso-kinolylgruppe, indolylgruppe, benzimidazolylgruppe, benzotiazolylgruppe, benzoksazolylgruppe, imidazopyridylgruppe, karbazolylgruppe, pyrrolidinylgruppe, piperidylgruppe, piperazinylgruppe og morfolinylgruppe som henholdsvis kan være substituert som angitt ovenfor. Den mere foretrukne gruppen inkluderer en gruppe representert ved formelen: som eventuelt kan ha henholdsvis en eller flere substituenter som angitt ovenfor, og den mest foretrukne gruppen inkluderer en gruppe representert ved formelen:

som henholdsvis kan ha substituenter som angitt ovenfor.

Eksempler på den foretrukne gruppen i "substituenten" til gruppen indikert ved A<1>, A2 og A<3>i formel (I) inkluderer en gruppe slik som hydroksygruppe, et halogenatom og en nitrilgruppe.

Eksempler på den foretrukne gruppe i "halogenatom" inkluderer fluoratom, kloratom og bromatom.

Foretrukne eksempler på "den C6-14aromatiske hydrokarbocykliske gruppe" og "den 5 til 14 leddede aromatiske heterocykliske gruppe" i "eventuelt substituert C6-14aromatisk hydrokarbocyklisk gruppe" og "eventuelt substituert 5 til 14 leddet aromatisk heterocyklisk gruppe" er ikke spesifikt begrenset, men den mere foretrukne "C6-14aromatiske hydrokarbocykliske gruppe" inkluderer fenylgruppe, indenylgruppe, naftylgruppe, azulenylgruppe, heptalenylgruppe, bifenylgruppe osv.;.den mere foretrukne "5 til 14 leddede aromatiske heterocykliske gruppe" inkluderer henholdsvis pyrrolylgruppe, pyridylgruppe, pyridazinylgruppe, pyrimidinylgruppe, pyrazinylgruppe, pyrazolyl-gruppe, imidazolylgruppe, tienylgruppe, furylgruppe, tiazolylgruppe, iso-tiazolyl-gruppe, kinolylgruppe, iso-kinolylgruppe, indolylgruppe, benzimidazolylgruppe, benzotiazolylgruppe, benzoksazolylgruppe, karbazolylgruppe, dioksinylgruppe osv.

Q indikerer O i formelen (I).

Gruppene indikert ved X<1>, X<2>og X<3>indikerer den samme eller forskjellig enkeltbinding.

Der er ingen spesiell begrensning for "et salt" i beskrivelsen av den foreliggende oppfinnelse i den grad det danner et salt med forbindelsen og er et farmakologisk aksepterbart ett. Salt med et hydrogenhalogenid (slik som hydrofluorid, hydroklorid, hydrobromid og hydrojodid), salt med en uorganisk syre (slik som sulfat, nitrat, perklorat, fosfat, karbonat og bikarbonat), salt med en organisk karboksylsyre (slik som som acetat, trifluoracetat, oksalat, maleat, tartrat, fumarat og citrat), salt med en organisk sulfonsyre (slik som metansulfonat, trifluormetansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, toluenesulfonat og kamfersulfonat), salt med en aminosyre (slik som aspartat og glutamat), salt med et kvaternært amin, salt med et alkalimetall (slik som natriumsalt og kaliumsalt) og salt med et jordalkalimetall (slik som magnesiumsalt og kalsiumsalt er foretrukket). Mere foretrukne eksempler på "farmakologisk aksepterbart salt" er hydroklorid og oksalat.

Representative metoder for å fremstille forbindelsene representert ved de ovennevnte formler (I) skal illustreres i det etterfølgende.

Framstillingsprosess 1

hvori A<1>, A<2>og A<3>kan være like eller forskjellige fra hverandre og indikerer hver en C6-14aromatisk hydrokarbocyklisk gruppe eller 5- til 14-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe som kan være substituert som definert ovenfor; Z<1>og Z<2>er like eller forskjellige fra hverandre og representerer hver et halogenatom; og X<1>, X<2>og X<3>har de samme betydninger som definert ovenfor. Den ovennevnte fremstillingsprosess 1 er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen (I-l) ved å innføre A<1>, A<2>og A<3>i pyridon-forbindelsen som har substituentene Z og Z . Forbindelsen (I-l) kan således fremstilles ved fremgangsmåten som omfatter at pyridonforbindelsen (i) som har substituentene Z<1>og Z<2>og en arylborsyreforbindelse underkastes en koblingsreaksjon ved å anvende en kobber-forbindelse for å oppnå forbindelsen (ii), og deretter introduseres A2 og A3 i forbindelsen (ii) ved å gjennomføre koblingsreaksjonen med et organometallreagens ved å anvende en overgangsmetallkatalysator eller en organoborforbindelse, foretrukket for å gjennomføre koblingsreaksjonen med et aryltinnderivat, et arylsinkderivat eller et arylborsyrederivat, ved anvendelse av en palladiumkatalysator. Den foretrukne arylborsyreforbindelse som anvendes for reaksjonen for fremstilling av forbindelsen (ii) varierer avhengig av et utgangsåmaterial, et løsningsmiddel som anvendes og lignende, og er ikke spesifikt begrenset dersom ikke reaksjonen forstyrres, men arylborsyreforbindelsen som har en gruppe svarende til A<1>innført som en arylgruppe, slik som foretrukket en fenylborsyreforbindelse som eventuelt kan være

substituert, en heterocyklisk borsyreforbindelse som eventuelt kan være substituert eller lignende, kan anvendes. Et foretrukket resultat kan også oppnås ved den foreliggende reaksjon i nærvær av en base, og på dette tidspunkt vil den anvendte base variere avhengig av et utgangsråmaterial, et løsningsmiddel som anvendes og lignende. Når basen anvendes i koblingsreaksjonen i den foreliggende reaksjon, er den ikke spesifikt begrenset, og er foretrukket trietylamin, pyridin, tetrametyletylendiamin og lignende. Foretrukne eksempler på kobberforbindelsen som anvendes inkluderer kobberacetat, di-(j,-hydrokso-bis[(N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin)kobber (II)] klorid, og lignende. Det mest foretrukne resultat kan oppnås for å gjennomføre reaksjonen for fremstilling av forbindelsen (ii) fra (i) i nærvær av et løsningsmiddel. Det anvendte løsningsmiddel avviker vanligvis avhengig av et utgangs-råmaterial, et reagens og lignende, og er ikke spesifikt begrenset så lenge det er inert for reaksjonen og oppløser råmaterialet i en viss mengde. Diklormetan, tetrahydrofuran, etylacetat og lignende kan foretrukket foreslås. Videre gjennomføres den foreliggende reaksjon foretrukket under en atmosfære av oksygen eller i en luftstrøm, og gode resultater (reduksjonen av reaksjonstiden og forbedring av utbytte) kan derved oppnås. Aryltinnforbindelsen, arylsinkforbindelsen eller arylborsyreforbindelsen som anvendes for reaksjon for fremstilling av forbindelsen (I-l) ved å introdusere A<2>og A3 i forbindelsen (ii) avviker avhengig av et utgangsråmaterial, et anvendt løsningsmiddel og lignende, og er ikke spesifikt begrenset så lenge reaksjonen ikke forstyrres, men en fenyltinnforbindelse som eventuelt kan være substituert, en heterocyklisk tinnforbindelse som eventuelt kan være substituert, en fenylsinkforbindelse som eventuelt kan være substituert, en heterocyklisk sinkforbindelse som eventuelt kan være substituert, en fenylborsyreforbindelse, en heterocyklisk borsyreforbindelse som eventuelt kan være substituert, en aryltinnforbindelse, en arylsinkforbindelse eller en arylborsyreforbindelse som har en gruppe svarende til A<2>eller A<3>introdusert med en arylgruppe, kan foretrukket anvendes. Foretrukne resultater kan også oppnås ved den foreliggende reaksjon i nærvær av en base, og på dette tidspunkt avviker den anvendte base avhengig av et utgangs-råmaterial, et anvendt løsningsmiddel og lignende. Videre er den ikke spesifikt begrenset, så lenge reaksjonen ikke forstyrres, og er foretrukket cesiumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat og lignende. Palladium-katalysatoren som vanligvis ikke er spesifikt begrenset, og kjente palladiumkatalysatorer slik som tetrakistrifenylfosfin-palladium og lignende nevnes foretrukket. Reaksjonen for fremstilling av forbindelsen (I-l) ved å innføre A2 og A<3>i forbindelsen (ii) gjennomføres foretrukket i nærvær av et løsningsmiddel sett på bakgrunn av driftsegenskaper og omrøringsegenskaper, og det anvendte løsningsmiddel er vanligvis ikke spesifikt begrenset, men dimetylformamid, toluen, xylen, benzen og lignende nevnes foretrukket. Reaksjonstemperaturen er ikke spesifikt begrenset og er vanligvis romtemperatur, eller oppvarming med tilbakeløp, og er foretrukket 50 til 160°C. I tillegg til dette kan forbindelsen (I-l) også fremstilles ved fremgangsmåten hvor pyridonforbindelsen (iii) etter innføring av A<1>og A<2>introduseres for en organoborforbindelse eller et organometallreagens, foretrukket en borsyreforbindelse, en tinnforbindelse eller en sinkforbindelse, og derivatet underkastes en koblingsreaksjon med et halogenert arylderivat ved å anvende en overgangsmetall-katalysator, foretrukket en palladiumkatalysator.

Fremstillingsprosess 2

hvoriX1,X<2>, X<3>, A1,A2,A<3>,Z<1>og Z<2>har de samme betydninger som definert ovenfor; og Z<3>er en beskyttelsesgruppe av hydroksygruppen i en alkohol (f.eks. en Ci_6alkylgruppe, en benzylgruppe og lignende). Forbindelsen (I-l) kan også fremstilles ved å innføre A<1>, A<2>og

A<3>i pyridinforbindelsen (iv) som har substituenter Z<1>og -OZ<3>. Reaksjonen for fremstilling av forbindelsen (v) ved å innføre A<3>i forbindelsen (iv) kan gjennomføres ved å underkaste for en koblingsreaksjon med et organometallreagens eller en organoborforbindelse ved å anvende en overgangsmetallkatalysator, foretrukket ved å underkaste forbindelsen (iv) for koblingsreaksjonen med et aryltinnderivat, et arylsinkderivat eller et arylborsyrederivat i nærvær av en base, ved å anvende en palladiumkatalysator. Aryltinn-derivatet, arylsinkderivatet eller arylborsyrederivatet anvendt for den foreliggende reaksjon er forskjellige avhengig av et utgangsråmaterial, et løsningsmiddel som anvendes og lignende, og er ikke spesifikt begrenset så lenge reaksjonen ikke forstyrres, men et fenyltinnderivat som eventuelt kan være substituert, et heterocyklisk tinnderivat som eventuelt kan være substituert, et fenylsinkderivat som eventuelt kan være substituert, et heterocyklisk sinkderivat som eventuelt kan være substituert, et fenylborsyrederivat, et heterocyklisk borsyrederivat som eventuelt kan være substi-tuert, et aryltinnderivat, et arylsinkderivat eller et arylborsyrederivat som har en gruppe svarende til A<3>innført som en arylgruppe, kan foretrukket anvendes. Basen som anvendes er forskjellig avhengig av et utgangsråmaterial, et anvendt løsningsmiddel og lignende og er ikke spesifikt begrenset så lenge reaksjonen ikke forstyrres, men er foretrukket cesiumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat og lignende. Palladiumkatalysatoren som anvendes er ikke vanligvis spesifikt begrenset, og kjente palladiumkomplekser som tetrakistrifenylfosfin-palladium og lignende nevnes foretrukket. Den foretrukne reaksjon gjennomføres videre foretrukket i nærvær av et løsningsmiddel sett på bakgrunn av driftsegenskaper og omrørings-egenskaper. Det anvendte løsningsmiddel avviker avhengig av et utgangsmaterial, et løsningsmiddel som anvendes og lignende, og dem som oppløser utgangsmaterialet i en viss grad er ikke spesifikt begrenset så lenge reaksjonen ikke forstyrres, men dimetylformamid, toluen, xylen, benzen og lignende nevnes foretrukket. Reaksjonstemperaturen er ikke spesifikt begrenset, og er vanligvis romtemperatur, eller oppvarming med tilbakeløp, og er foretrukket 50 til 160°C. Reaksjonen for fremstilling av pyridinforbindelsen (vi) ved avbeskyttelse av Z<3>kan gjennomføres ved enkelte kjent prosesser og en konvensjonell prosess beskrevet i T.W.Greene og P.G.M.Wuts "Protecting gruppes in organic synthesis 2<nd>Edition (1991)" nevnes f.eks. som den representative prosess. Reaksjonen for fremstilling av pyridonforbindelsen (vii) ved å innføre substituenten Z<2>i forbindelsen (vi) kan vanligvis gjennomføres ved en kjent halogeneringsmetode. Halogeneringsmiddelet er forskjellig avhengig av et utgangs-råmaterial, et anvendt løsningsmiddel og lignende og er ikke spesifikt begrenset så lenge reaksjonen ikke forstyrres, men et bromeringsmiddel slik som eddiksyre-brom, N-bromsuccinimid eller lignende, et joderingsmiddel som jod, N-jodsuccinimid eller lignende, og lignende anvendes foretrukket. Forbindelsen (viii) kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (vii) og et arylborsyrederivat for koblingsreaksjonen ved å anvende en kobberforbindelse og ved å innføre A<1>. Arylborsyrederivatet som anvendes er vanligvis ikke spesifikt begrenset, og et arylborsyrederivat som eventuelt kan være substituert, et heterocyklisk borsyrederivat som eventuelt kan være substituert, et arylborsyrederivat som har en gruppe svarende til A<1>innført som en arylgruppe, kan anvendes. Et foretrukket resultat kan også oppnås ved den foreliggende reaksjon i nærvær av en base, og på dette tidspunkt er den anvendte basen forskjellig avhengig av et utgangs-råmaterial, et løsningsmiddel som anvendes og lignende. Videre er basen ikke spesifikt begrenset og er foretrukket trietylamin, pyridin, tetrametyletylendiamin og lignende. Foretrukne eksempler på kobberforbindelsen som anvendes inkluderer kobberacetat, di-(j,-hydrokso-bis[(N,N,N',N'-tetrametyletylen-diamin)kobber (II)] klorid og lignende. Videre gjennomføres den foretrukne reaksjon i nærvær av et løsningsmiddel. Det anvendte løsningsmiddel avviker vanligvis avhengig av et utgangsråmaterial, et reagens og lignende, og er ikke spesifikt begrenset så lenge det er inert for reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i en viss mengde, men er foretrukket diklormetan, tetrahydrofuran, etylacetat og lignende. Videre gjennomføres den foreliggende reaksjon foretrukket under en oksygenatomosfære eller i en luftstrøm, og gode resultater (reduksjon av reaksjonstiden og forbedring av utbytte) kan derved oppnås. Det siste trinn for fremstilling av forbindelsen (I-l) ifølge oppfinnelsen kan gjennomføres ved å underkaste forbindelsen (viii) for koblingsreaksjonen med et organometallreagens eller en organoborforbindelse ved å anvende en overgangsmetallkatalysator, foretrukket ved å underkaste forbindelsen for koblingsreaksjonen med et aryltinnderivat, et arylsinkderivat eller et arylborsyrederivat ved å anvende en palladiumkatalysator, og ved å innføre A<2>i forbindelsen (viii). Aryltinnderivatet, arylsinkderivatet eller arylborsyrederivatet som anvendes er vanligvis ikke spesifikt begrenset, og et fenyltinnderivat som eventuelt kan være substituert, et heterocyklisk tinnderivat som eventuelt kan være substituert, et fenylsinkderivat som eventuelt kan være substituert, et heterocyklisk sinkderivat som eventuelt kan være substituert, et fenylborsyrederivat, et heterocyklisk borsyrederivat som eventuelt kan være substituert, et aryltinnderivat, et arylsinkderivat eller et arylborsyrederivat som har en gruppe svarende til A<2>innført som en arylgruppe, kan foretrukket anvendes. Den sekvensielle reaksjon for fremstilling av (I-l) fra (viii) som er nevnt i fremstillings-prosessen 2 kan også oppnå et foretrukket resultat i nærvær av en base, og på dette tidspunkt er den anvendte basen forskjellig avhengig av et utgangsråmaterial, et anvendt løsningsmiddel og lignende. Videre er den ikke spesifikt begrenset så lenge reaksjonen ikke forstyrres, og er foretrukket cesiumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat og lignende. Palladiumkatalysatoren som anvendes er vanligvis ikke spesifikt begrenset, og kjente palladiumkatalysatorer slik som tetrakistrifenylfosfin-palladium og lignende nevnes foretrukket. Videre kan et mere foretrukket resultat oppnås ved å gjennomføre den foreliggende reaksjon i nærvær av et løsningsmiddel, og det anvendte løsningsmiddel er vanligvis ikke spesifikt begrenset, og Løsnings-middelet avviker avhengig av et utgangs-råmaterial, et reagens og lignende, og løsningsmiddelet som ikke forstyrrer reaksjon og oppløser utgangsråmaterialet i en viss grad er ikke spesifikt begrenset, men er foretrukket dimetylformamid, toluen, xylen, benzen og lignende. Reaksjonstemperaturen er ikke spesifikt begrenset og er vanligvis romtemperatur, eller tilbakeløp med oppvarming, og er foretrukket 50 til 160°C. I tillegg til disse, kan forbindelsen (I-l) ifølge oppfinnelsen også fremstilles ved fremgangsmåten hvor pyridonforbindelsen (viii) etter innføring av A<1>introduseres for en organoborforbindelse eller et organometallreagens, foretrukket en borsyreforbindelse, en tinnforbindelse eller en sinkforbindelse, og derivatet underkastes en koplingsreaksjon med et halogenert arylderivat ved å anvende en overgangsmetall-katalysator, foretrukket et palladiumkatalysator.

Fremstillingsprosess 3

hvori X<1>, X<2>, X<3>, A<1>, A<2>,A<3>,Z<1>og Z2 har de samme betydninger som definert ovenfor. Forbindelsen (I-l) kan også fremstilles ved å innføre A , A og A i 2-hydroksypyridin. Reaksjonen for fremstilling av forbindelsen (ix) kan gjennomføres ved å underkaste et arylborsyrederivat for koblingsreaksjon ved å anvende en kobberforbindelse, Ullmann-reaksjonen med et halogenert arylderivat, eller en substitusjonsreaksjon for det halogenerte

arylderivat og ved å innføre A<1>i 2-hydroksypyridin. Arylborsyrederivatet som anvendes i koblingsreaksjonen er vanligvis forskjellig avhengig av et utgangsråmaterial, et reagens og lignende, og er ikke spesifikt begrenset så lenge reaksjonen ikke forstyrres. Arylborsyrederivatet som har en gruppe svarende til A<1>innført som en arylgruppe slik som et fenylborsyrederivat som eventuelt kan være substituert, et heterocyklisk borsyrederivat som eventuelt kan være substituert eller lignende anvendes foretrukket. Foretrukne resultater kan også oppnås ved den foreliggende reaksjon i nærvær av en base, og på dette tidspunkt avviker den anvendte base avhengig av et utgangsråmaterial, et anvendt løsningsmiddel og lignende. Videre er basen ikke spesifikt begrenset så lenge reaksjonen ikke forstyrres, men er foretrukket trietylamin, pyridin, tetrametyletylendiamin og lignende. Foretrukne eksempler på kobberforbindelsen som anvendes inkluderer kobberacetat, di-(j,-hydrokso-bis[(N,N,N',N'-tetrametyletylen-diamin)kobber (II)] klorid, og lignende. Videre gjennomføres den foreliggende reaksjon foretrukket i nærvær av et løsningsmiddel. Løsningsmiddelet som anvendes avviker vanligvis avhengig av et utgangsråmaterial, et reagens og lignende, og løsningsmiddelet som ikke forstyrrer reaksjonen og oppløser utgangsråmaterialet til en viss grad er ikke spesifikt begrenset, men er foretrukket diklormetan, tetrahdydrofuran, etylacetat og lignende. Videre gjennomføres den foreliggende reaksjon foretrukket under en oksygenatmosfære eller en luftstrøm, og gode resultater (reduksjon av reaksjonstid og forbedret utbytte) kan derved oppnås. Ullmann-reaksjonen gjennomføres ved 60°C til oppvarming med tilbakeløp, foretrukket ved 100 til 200°C i nærvær av en base som kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller natriumacetat, ved å anvende kobber eller en kobberforbindelse som kobberjodid, kobberklorid, kobberbromid og lignende, som vanligvis ikke er spesifikt begrenset. Det anvendte løsningsmiddel avviker avhengig av et utgangsråmaterial, et reagens og lignende, og løsningsmiddelet som ikke forstyrrer reak-sjonen og oppløser utgangsråmaterialet i en viss grad er ikke spesifikt begrenset, men er foretrukket dimetylformamid, toluen, xylen, tetralin, diklorbenzen, nitrobenzen og lignende. Substitusjonsreaksjonen med det halogenerte arylderivat er ikke spesifikt begrenset, men gjennomføres under is-avkjøling til oppvarming med tilbakeløp, foretrukket ved romtemperatur til 60°C i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran eller dimetylformamid eller lignende, ved å anvende en base som kaliumkarbonat, natriumhydrid, kaliumhydrid, natriumbutoksyd eller kaliumbutoksyd eller lignende. Reaksjonen for fremstilling av forbindelsen (x) ved å innføre substituenten Z<1>i for-bindelsen (ix) kan vanligvis gjennomføres ved en kjent halogeneringsmetode. Det anvendte halogeneirngsmiddel avviker avhengig av et utgangsråmaterial, et anvendt løsningsmiddel og lignende, og er ikke spesifikt begrenset så lenge reaksjonen ikke forstyrres, men et bromeringsmiddel slik som eddiksyre-brom, N-bromsuccinimid eller lignende, et joderingsmiddel som jod, N-jodsuccinimid eller lignende, og lignende anvendes foretrukket. Reaksjonen for fremstilling av forbindelsen (xi) ved å

innføre A<3>i forbindelsen (x) kan vanligvis gjennomføres ved å underkaste forbindelsen (x) for koblingsreaksjonen med et organometallreagens eller en organoborforbindelse ved å anvende en overgangsmetallkatalysator, foretrukket ved å underkaste den for koblings-reaksjonen med et aryltinnderivat, et arylsinkderivat eller et arylborsyrederivat i nær-vær av en base, vanligvis en palladiumkatalysator. Aryltinnderivatet, arylsinkderivatet eller arylborsyrederivatet som anvendes for den foreliggende reaksjon er vanligvis ikke spesifikt begrenset, men et aryltinnderivat, et arylsinkderivat eller et arylborsyrederivat med en gruppe svarende til A<3>innført som en arylgruppe slik som et fenyltinnderivat som kan eventuelt være substituert, et heterocyklisk tinnderivat som eventuelt kan være substituert, et fenylsinkderivat som eventuelt kan være substituert, et heterocyklisk sinkderivat som eventuelt kan være substituert, et fenylborsyrederivat, et heterocyklisk borsyrederivat som eventuelt kan være substituert, kan fore-trukket anvendes. Basen som anvendes avviker avhengig av et utgangsråmaterial, et anvendt løsningsmiddel og lignende og er ikke spesifikt begrenset så lenge reaksjonen ikke forstyrres, men er foretrukket cesiumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat og lignende. Palladiumkatalysatoren som anvendes er vanligvis ikke spesifikt begrenset, og kjente palladiumkatalysatorer som tetrakistrifenylfosfin-palladium og lignende nevnes foretrukket. Videre gjennomføres foretrukket den foreliggende reaksjon i nærvær av et løsningsmiddel sett på bakgrunn av driftsegenskap og omrørings-egenskap. Det anvendte løsningsmiddel avviker avhengig av et utgangsmaterial, et anvendt løsnningsmiddel og lignende, og løsningsmiddelet som ikke forstyrrer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i en viss grad er ikke spesifikt begrenset men er foretrukket dimetylformamid, toluen, xylen, benzen og lignende. Reaksjonstemperaturen er ikke spesifikt begrenset, og er vanligvis romtemperatur, eller oppvarming med tilbakeløp, og er foretrukket 50 til 160°C. Reaksjonen for fremstilling av forbindelsen (xii) ved å innføre substituenten Z<2>i forbindelsen (xi) kan vanligvis gjennomføres ved en kjent halogeneringsmetode. Halogeneringsmiddelet som anvendes avviker avhengig av et utgangsråmaterial, et anvendt løsningsmiddel og lignende, og er ikke spesifikt begrenset så lenge reaksjonen ikke forstyrres, men et bromeringsmiddel som eddiksyre-brom, N-bromsuccinimid eller lignende, et joderingsmiddel som jod, N-jodsuccinimid eller lignende, og lignende anvendes foretrukket. Det siste trinn for frem-stilling av forbindelsen (I-l) kan gjennomføres ved å underkaste forbindelsen (xii) for koblingsreaksjonen med et organometallreagens eller en organoborforbindelse ved å anvende

en overgangsmetallkatalysator, foretrukket ved å under-kaste den for koblingsreaksjonen med et aryltinnderivat, et arylsinkderivat eller et arylborsyrederivat ved å anvende en palladiumkatalysator, og ved å innføre A<2>i for-bindelsen (xii). Aryltinnderivatet, arylsinkderivatet eller arylborsyrederivatet som anvendes avviker avhengig av et utgangsråmaterial, et løsningsmiddel som anvendes og lignende, og er ikke spesifikt begrenset så lenge reaksjonen ikke forstyrres. Aryltinnderivatet, arylsinkderivatet eller arylborsyrederivatet med en gruppe svarende til A<2>innført som en arylgruppe, slik som et fenyltinnderivat som eventuelt kan være substituert, et heterocyklisk tinnderivat som eventuelt kan være substituert, et fenyl-sinkderivat som eventuelt kan være substituert, et heterocyklisk sinkderivat som eventuelt kan være substituert, et fenylborsyrederivat, et heterocyklisk borsyrederivat som eventuelt kan være substituert, kan anvendes. På dette tidspunkt avviker den anvendte base avhengig av et utgangsråmaterial, et anvendt løsningsmiddel og lignende, og er ikke spesifikt begrenset så lenge reaksjonen ikke forstyrres, men er foretrukket cesiumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat og lignende. Palladiumkatalysatoren som anvendes avviker avhengig av et utgangsråmaterial, et anvendt løsningsmiddel og lignende, og er ikke spesifikt begrenset så lenge reaksjonen ikke forstyrres, men kjente palladiumkatalysatorer som tetrakistrifenylfosfin-palladium og lignende nevnes. Videre kan et mere foretrukket resultat oppnås ved å gjennomføre den foreliggende reaksjon i nærvær av et løsningsmiddel, og det anvendte løsningsmiddel er vanligvis ikke spesifikt begrenset, men er foretrukket dimetylformamid, toluen, xylen, benzen og lignende. Reaksjonstemperaturen er ikke spesifikt begrenset, og er vanligvis romtemperatur eller oppvarming med tilbakeløp, og er foretrukket 50 til 160°C. I tillegg til dette kan forbindelsen (I-l) ifølge oppfinnelsen også fremstilles ved fremgangsmåten hvor forbindelsen (xii) introduseres for en organoborforbindelse eller et organometallreagens, foretrukket et borsyrederivat, en tinnforbindelse eller en sinkforbindelse eller lignende, og derivatet underkastes en koblingsreaksjon med et halogenert arylderivat ved å anvende en overgangsmetall-katalysator, foretrukket en palladiumkatalysator.

Framstillingsprosess 4

hvori X<1>, X<2>, X<3>, A1,A2,A<3>, Z<1>,Z<2>og Z<3>har de samme betydninger som definert ovenfor. Forbindelsen (I-l) kan også fremstilles ved å innføre A<1>, A<2>og A3 i forbindelsen (xiii) med substituentene Z<1>, Z<2>og -OZ<3>. Reaksjonen for fremstilling av forbindelsen (xiv) ved å innføre A i forbindelsen (xiii) kan gjennomføres ved å underkaste forbindelsen(xiii) for koblingsreaksjonen med et organometallreagens eller en organoborforbindelse ved å anvende en overgangs-metallkatalysator, foretrukket ved å underkaste den for koblingsreaksjonen med et aryltinnderivat, et arylsinkderivat eller et arylborsyrederivat i nærvær av en base, ved anvendelse av en palladiumkatalysator. Aryltinnforbindelsen, arylsinkforbindelsen eller arylborsyrederivatet anvendt i den foreliggende reaksjon avviker vanligvis avhengig av et utgangsråmaterial, et reagens og lignende, og er ikke spesifikt begrenset så lenge reaksjonen ikke forstyrres. Aryltinnforbindelsen, arylsinkforbindelsen eller arylborsyrederivatet med en gruppe svarende til A2 innført som en arylgruppe, slik som et fenyltinnderivat som eventuelt kan være substituert, et heterocyklisk tinnderivat som eventuelt kan være substituert, et fenylsinkderivat som eventuelt kan være substituert, et heterocyklisk sinkderivat som eventuelt kan være substituert, et fenylborsyrederivat, et heterocyklisk borsyrederivat som eventuelt kan være substituert og lignende kan anvendes. Basen som anvendes varierer avhengig av et utgangsråmaterial, et anvendt løsningsmiddel og lignende og er ikke spesifikt begrenset så lenge reaksjonen ikke forstyrres, men er cesiumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat og lignende. Palladiumkatalysatoren som anvendes varierer avhengig av et utgangsråmaterial, et anvendt løsningsmiddel og lignende og er ikke spesifikt begrenset så lenge reaksjonen ikke forstyrres, men kjente palladiumkatalysatorer som

tetrakistrifenylfosfin-palladium og lignende nevnes. Videre gjennomføres den foreliggende reaksjon foretrukket i nærvær at et løsningsmiddel sett på bakgrunn av driftsegenskap og omrøringsegenskap. Det anvendte løsningsmiddel varierer avhengig av et utgangsmaterial, et anvendt løsningsmiddel og lignende, og løsningsmiddelet som ikke forstyrrer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i en viss grad er ikke spesifikt begrenset, men er foretrukket dimetylformamid, toluen, xylen, benzen og lignende. Reaksjonstemperaturen er ikke spesifikt begrenset, og er vanligvis romtemperatur eller oppvarming med tilbakeløp og er foretrukket

50 til 160°C. Reksjonen for fremstilling av forbindelsen (xv) ved å innføre substituenten A<3>i forbindelsen (xiv) kan gjennomføres ved å underkaste forbindelsen (xiv) for koblingsreaksjon med et organometallreagens eller en organoborforbindelse ved å anvende en overgangsmetall-katalysator, foretrukket ved å underkaste den for en koblingsreaksjon med en aryltinnforbindelse, arylsinkforbindelse eller arylborsyrederivat i nærvær av en base, ved å anvende en palladiumkatalysator. Aryltinnforbindelsen, arylsinkforbindelsen eller arylborsyrederivatet anvendt i den foreliggende reaksjon varierer vanligvis avhengig av et utgangsråmaterial, et reagens og lignende, og er ikke spesifikt begrenset så lenge reaksjonen ikke forstyrres. Aryltinnforbindelsen, arylsinkforbindelsen eller arylborsyrederivatet med en gruppe svarende til A<3>innført som en arylgruppe, slik som et fenyltinnderivat som eventuelt kan være substituert, et heterocyklisk tinnderivat som eventuelt kan være substituert, et fenylsinkderivat som eventuelt kan være substituert, et heterocyklisk sinkderivat som eventuelt kan være substituert, et fenylborsyrederivat, et heterocyklisk borsyrederivat som eventuelt kan være substituert og lignende kan foretrukket anvendes. Basen som anvendes varierer avhengig av et utgangsråmaterial, et anvendt løsningsmiddel og lignende og er ikke spesifikt begrenset så lenge reaksjonen ikke forstyrres, men er foretrukket cesiumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat og lignende. Palladiumkatalysatoren som anvendes er vanligvis ikke spesifikt begrenset, men kjente palladiumkatalysatorer som tetrakistrifenylfosfin-palladium og lignende nevnes foretrukket. Videre gjennomføres den foreliggende reaksjon foretrukket i nærvær av et løsningsmiddel sett på bakgrunn av driftsegenskaper og omrøringsegenskaper. Det anvendte løsningsmiddel varierer avhengig av et utgangsmaterial, et anvendt løsningsmiddel og lignende, og løsningsmiddelet som ikke forstyrrer reaksjonen oppløser utgangsmaterialet i en viss grad er ikke spesifikt begrenset, men er foretrukket dimetylformamid, toluen, xylen, benzen og lignende. Reaksjonstemperaturen er ikke spesifikt begrenset, og er vanligvis romtemperatur eller oppvarming med tilbakeløp, og er foretrukket 50 til 160°C. Reaksjonen for fremstilling av pyridonforbindelsen (xvi) ved avbeskyttelse ved fjerning av Z<3>kan gjennomføres ved hjelp av kjente prosesser og en konvensjonell prosess beskrevet i T.W.Greene og P.G.M.Wuts "Protecting groups in organic synthesis 2<nd>Edition

(1991)" nevnes f.eks. som en representativ prosess. Sluttrinnet for fremstilling av forbindelsen (I-l) kan gjennomføres ved å underkaste forbindelsen (xvi) og et arylborsyrederivat for koblingsreaksjonen ved å anvende en kobberforbindelse, Ullmann-reaksjonen med et halogenert arylderivat, eller en substitusjonsreaksjon for det halo-generte arylderivat og ved å innføre A<1>. Arylborsyrederivatet som anvendes varierer avhengig av et utgangsråmaterial, et anvendt løsningsmiddel og lignende, og er ikke spesifikt begrenset så lenge reaksjonen ikke forstyrres. Arylborsyrederivatet med en gruppe svarende til A<1>innført som en arylgruppe, slik som et fenylborsyrederivat som eventuelt kan være substituert, et heterocyklisk borsyrederivat som eventuelt kan være substituert og lignende kan anvendes. Foretrukket resultat kan også oppnås ved den foreliggende reaksjon i nærvær av en base, og på dette tidspunkt varierer den anvendte basen avhengig av et utgangsråmaterial, et anvendt løsningsmiddel og lignende. Videre er basen ikke spesifikt begrenset så lenge reaksjonen ikke forstyrres, men er foretrukket trietylamin, pyridin, tetrametyletylendiamin og lignende. Foretrukne eksempler på kobberforbindelsen som anvendes inkluderer kobberacetat, di-jx-hydrokso-bis[(N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin)kobber (II)] klorid, og lignende. Videre gjennomføres den foreliggende reaksjon foretrukket i nærvær av et løsnings-middel. Det anvendte løsningsmiddel varierer vanligvis avhengig av et utgangsråmaterial, et reagens og lignende, og løsningsmiddelet som ikke forstyrrer reak-sjonen og oppløser utgangsråmaterialet til en viss grad er ikke spesifikt begrenset, men er foretrukket diklormetan, tetrahydrofuran, etylacetat og lignende. Videre gjennomføres den foreliggende reaksjon foretrukket under en oksygenatmosfære eller en luftstrøm, og gode resultater (reduksjon av reaksjonstiden og forbedring av utbytte osv.) kan derved oppnås. Ullmann-reaksjonen gjennomføres ved 60°C til tilbakeløpstemperaturen, foretrukket fra 100 til 200°C i nærvær av en base som kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller natriumacetat, ved å anvende kobber eller en kobberforbindelse som kobberjodid, kobberklorid, kobberbromid eller lignende, som vanligvis ikke er spesifikt begrenset. Det anvendte løsningsmiddel varierer avhengig av et utgangsråmaterial, et reagens og lignende, og løsningsmiddelet som ikke forstyrrer reaksjonen og oppløser utgangsråmaterialet i en viss grad er ikke spesifikt begrenset, men er foretrukket dimetylformamid, toluen, xylen, tetralin, diklorbenzen, nitrobenzen og lignende. Substitusjonsreaksjonen med det halogenerte arylderivat er ikke spesifikt begrenset, men gjennomføres under is-avkjøling til tilbakeløpstemperaturen, foretrukket ved romtemperatur til 60°C i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran eller dimetylformamid eller lignende, ved å anvende en base som kaliumkarbonat, natriumhydrid, kaliumhydrid, natriumbutoksyd eller kaliumbutoksyd eller lignende.

I den ovennevnte fremstillingsprosess, kan fremstillingsmellomproduktet som representert ved formelen:

(hvoriAlaog A<3a>er like eller forskjellig fra hverandre og indikerer hver en C6-14aromatisk hydrokarbocyklisk gruppe eller 5- til 14- leddet aromatisk heterocyklisk gruppe som eventuelt henholdsvis kan være substituert som angitt ovenfor, og W indikerer et halo-genatom) også fremstilles ved den etterfølgende metode (Fremstillingsprosess 5).

Fremstillingsprosess 5

W, W" og W" i de ovennevnte formler indikerer det samme eller forskjellige halogenatomer, og det mest foretrukne atom er bromatom.

Forbindelsen (XII) kan lett fremstilles i henhold til kjente metoder eller tilsvarende metoder

og kan videre lett oppnås som en kommersiell tilgjengelig substans. Trinnene for fremstilling av forbindelsen (XI) fra forbindelsen (XII) omfatter reaksjon av forbindelsen (XII) med basen representert med formelen Z<3>OM (M indikerer et alkalimetallatom). Basen varierer avhengig av et utgangsråmaterial, et anvendt løsningsmiddel eller lignende, og er ikke spesifikt begrenset så lenge reaksjonen ikke forstyrres, men er foretrukket natriumalkoksyd og er spesielt foretrukket natriummetoksyd, natriumetoksyd og lignende. I dette tilfellet er det foretrukket å gjennomføre reaksjonen en alkohol svarende til det anvendte alkoksyd og det er f.eks. foretrukket å gjennomføre den i metanol ved anvendelse av natriummetoksyd og i etanol ved anvendelse av natriumetoksyd osv.

Trinnet med fremstilling av forbindelsen (X) fra forbindelsen (XI) er et trinn som omfatter å reagere forbindelsen (XI) med trimetoksyboran i nærvær av en base.

Basen som anvendes varierer avhengig av et utgangsråmaterial, et anvendt løsningsmiddel og lignende, og er ikke spesifikt begrenset så lenge reaksjonen ikke forstyrres, men er foretrukket n-butyllitium og lignende. Det anvendte løsningsmiddel varierer avhengig av et utgangsråmaterial, et anvendt løsningsmiddel og lignende, og løsningsmiddelet som ikke forstyrrer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i en viss grad er ikke spesifikt begrenset, men er foretrukket etere som tetrahydrofuran og lignende. Når n-butyllitium anvendes som en base kan reaksjonen termineres ved hjelp av en syre slik som saltsyre, eller lignende i henhold til den konvensjonelle metode.

Trinnet med fremstilling av forbindelsen (IX) fra forbindelsen (X) er et trinn for å gjennomføre koblingsreaksjonen av forbindelsen (X) med et halogenaryl eller et halogenheteroaryl som svarer til den innførte substituenten A<3a>, i nærvær av en base og en palladiumkatalysator og med fremstilling av forbindelsen (IX). Palladium-katalysatoren som anvendes er ikke spesifikt begrenset, men palladiumacetat/trifenyl-fosfinkatalysator og lignende kan nevnes som det foretrukne eksempel. Basen som anvendes varierer avhengig av et utgangsråmaterial, et anvendt løsningsmiddel og lignende, og er ikke spesifikt begrenset så lenge reaksjonen ikke forstyrres, men er foretrukket cesiumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat og lignende. Videre gjennomføres det foreliggende trinn foretrukket i nærvær av et løsningsmiddel sett på bakgrunn av driftsegenskaper og omrøringsegenskaper. Løsningsmiddelet som an-vendes varierer avhengig av et utgangsråmaterial, et anvendt løsningsmiddel og lignende, og løsningsmiddelet som ikke forstyrrer reaksjonen og oppløser utgangs-materialet i en viss er ikke spesifikt begrenset men er foretrukket 1,2-dimetoksyetan, dimetylformamid, toluen, xylen, benzen og lignende. Reaksjonstemperaturen er ikke spesifikt begrenset og er vanligvis romtemperatur eller tilbakeløpstemperaturen, og er foretrukket 50 til 160°C.

Trinnet for å fremstille forbindelsen (VIII) fra forbindelsen (IX) er et trinn som om-fatter fjerning av beskyttelsesgruppen Z<3>fra forbindelsen (IX). Det foreliggende trinn kan

gjennomføres ved en hvilken som helst kjent prosess og en metode som omfatter å underkaste forbindelsen (IX) for oppvarming med tilbakeløp i nærvær av en syre (foretrukket saltsyre og lignende) nevnes f.eks.. I tillegg nevnes f.eks. en konvensjonell prosess som beskrevet i T.W. Greene og P.G.M.Wuts "Protecting groups in organic synthesis 2<nd>Edition (1991)" som den representative prosess.

Trinnet for fremstilling av forbindelsen (VI) fra forbindelsen (VIII) er et trinn hvor forbindelsen (VIII) og arylborsyrederivatet representert ved formelen AlaB(OH)2 underkastes for koblingsreaksjonen ved å anvende en kobberforbindelse og med innføring av Ala. Arylborsyrederivatet som anvendes er ikke spesifikt begrenset. Arylborsyrederivatet som har en gruppe svarende til Ala innført som en arylgruppe, slik som et fenylborsyrederivat som eventuelt kan være substituert, et heterocyklisk borsyrederivat som eventuelt kan være substituert og lignende kan anvendes. Resultatet kan foretrukket også oppnås ved den foreliggende reaksjon i nærvær av en base, og på dette tidspunkt varierer den anvendte base avhengig av et utgangsråmaterial, et anvendt løsningsmiddel og lignende. Videre er basen ikke spesifikt begrenset så lenge reaksjonen ikke forstyrres, men er foretrukket trietylamin, pyridin, tetrametyletylen-diamin og lignende. Foretrukne eksempler på kobberforbindelsen som anvendes inkluderer kobberacetat, di-(j,-hydroksobis[(N,N,N',N'-tetrametyletylen-diamin)kobber (II)] klorid og lignende. Videre gjennomføres den foreliggende reaksjon foretrukket i nærvær av et løsningsmiddel. Det anvendte løsningsmiddel varierer vanligvis av-hengig av et utgangsråmaterial, et reagens og lignende, og løsningsmiddelet som ikke forstyrrer reaksjonen og oppløser utgangsråmaterialet i en viss grad er ikke spesifikt begrenset, men er foretrukket N,N-dimetylformamid, diklormetan, tetrahydrofuran, etylacetat og lignende. Videre gjennomføres den foreliggende reaksjon foretrukket under en oksygenatmosfære eller en luftstrøm, og gode resultater (reduksjon av reaksjonstid og forbedring av utbytte) kan derved oppnås.

Trinnet med fremstilling av forbindelsen (VII) fra forbindelsen (VI) er et trinn hvor forbindelsen (VI) underkastes for halogeneringsreaksjon. Halogeneringsreaksjonen kan vanligvis gjennomføres ved hjelp av kjente halogeneringsmetoder. Det anvendte halogeneringsmiddel varierer avhengig av et utgangsråmaterial, et anvendt løsningsmiddel og lignende, og er ikke spesifikt begrenset så lenge reaksjonen ikke forstyrres, men er foretrukket et bromeringsmiddel som eddisyre-brom, N-brom-succinimid eller lignende, et joderingsmiddel som jod, N-jodsuccinimid og lignende, og lignende.

I henhold til den ovennevnte fremstillingsprosess 5, kan fremstilling av mellomproduktene

(VI) og (VII) gjennomføres med høyt utbytte. Videre når mellomproduktene av forbindelsen fremstilles i henhold til fremstillingsprosessen, kan kontaminering av en kobberforbindelse til sluttproduktet lett forhindres, og forbindelsene som tilfredsstiller et sikkerhetskrav (toksisitet og lignende) kan tilveiebringes. Følgelig er fremstillingsprosessene særlig utmerkede fremstillingsprosesser sett på bakgrunn av utbytte og sikkerhet, eksperimentelt og industrielt. De nye forbindelsene representert ved formelen:

(hvoriAlaog A<3a>er de samme som definert over; og R indikerer et hydrogenatom eller et halogenatom) eller et salt derav er anvendbare som fremstillings mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene (I) eller et salt derav. I formelen (XIII), kan de foretrukne eksempler påAlaog A<3a>være like eller forskjellig fra hver-andre, og hver inkluderer fenylgruppe, pyridylgruppe, pyridazinylgruppe, pyrimidinyl-gruppe, pyrazinylgruppe, tienylgruppe, tiazolylgruppe, furylgruppe, naftylgruppe, kinolylgruppe, isokinolylgruppe, indolylgruppe, benzimidazolylgruppe, benzotia-zolylgruppe, benzoksazolylgruppe, imidazopyridylgruppe, karbazolylgruppe, som henholdsvis eventuelt kan ha en eller flere substituenter. De mere foretrukne eksempler kan være like eller forskjellig fra hverandre og inkluderer hver en fenylgruppe, pyridylgruppe, pyrimidinylgruppe, tienylgruppe, furylgruppe

osv., som eventuelt henholdsvis kan ha en eller flere substituenter. De foretrukne eksempler på R er videre spesielt hydrogenatom eller bromatom.

Substituentene på A<1>, A2 og A3 i forbindelsen representert ved formelen:

(hvori Q, X<1>, X<2>,X<3>,A<1>,A2 ogA<3>har de samme betydninger som definert ovenfor; Y , Y og Y<3>indikerer den samme eller forskjellige substituenter), kan omdannes ved hjelp av forskjellige reaksjoner. Representative prosesser er f.eks. som under. (1) Når Y<J>,Y<2>og/eller Y<1>, Y<2>og/eller Y<3>er en eller flere nitrogrupper, er forskjellige reaksjoner kjent for å forandre til en funksjonell gruppe fra en nitrogruppe, skjønt der er ingen spesiell begrensning med hensyn til metoden og den resulterende substans, idet en metode for å forandre et aminderivat ved en reduksjons-reaksjon kan eksemplifiseres. Skjønt der vanligvis er ingen spesiell begrensning for reduksjonsbetingelsene, er foretrukne betingelser metoder hvor jern, sink eller tinn anvendes under sure forhold, en hydrogeneringsmetode hvor palladium, rhodium, ruthenium, platina eller et kompleks derav anvendes som en katalysator. Når aminderivatet fremstilt ved den nevnte reduksjonsreaksjon anvendes, er det mulig på enkel måte å ytterligere forandre til en amidforbindelse, en karbamatforbindelse, en sulfonamidforbindelse, en halogenforbindelse, en substituert aminforbindelse . (2) Når Y<1>, Y<2>og/eller Y<3>er en eller flere alkoksygrupper, er et eksempel på forandring til en funksjonell gruppe fra en alkoksygruppe en metode for å forandre til et alkoholderivat ved hjelp av avbeskyttelse. Alkoholderivatet som fremstilles ved nevnte metode kan lett forandres til en esterforbindelse ved en dehydratiseringskondensasjon med karboksylsyrederivat eller ved en reaksjon med et syreklorid eller kan lett forandres til en eterforbindelse ved hjelp av en Mitsunobu-reaksjon eller ved en kondensasjonsreaksjon med en halogenforbindelse. (3) Når Y<1>, Y<2>og/eller Y<3>er en eller flere aldehydgrupper, er forskjellige reaksjoner kjente for å forandre til en funksjonell gruppe fra en aldehydgruppe og, skjønt der ikke er noen spesiell begrensning for metoden derfor og den resulterende substans fra forandringen, er et eksempel en metode for å forandre et karboksylsyrederivat ved hjelp av en oksydasjonsreaksjon. Karboksylsyrederivatet fremstilt ved nevnte metode kan lett ytterligere forandres til en esterforbindelse, en

ketonforbindelse osv. I tillegg, ved å gå ut fra det nevnte aldehyd-derivat, er det mulig på enkel måte fremstille et alkoholderivat ved en reduksjons-reaksjon, et aminderivat ved en reduktiv amineringsreaksjon, en sekundær alkohol-forbindelse ved en addisjonsreaksjon med et organisk metallreagens og forskjellige alkylderivater ved en Wittig-reaksjon. (4) Når Y<1>, Y og/eller Y er en eller flere halogenatomer, er et eksempel på forandring til en funksjonell gruppe fra et halogen-atom som substituenter, en metode for forandring til et nitrilderivat ved en substitu-sjonsreaksjon. Foruten det ovennevnte, er det også mulig å forandre, på enkel måte, de forskjellige typer av forbindelser via f.eks. en organolitiumforbindelse, en organomagnesiumforbindelse, en organotinnforbindelse eller et organoborsyrederivat.

De ovennevnte fremgangsmåter er fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene (I). Utgangsforbindelsen i de ovennevnte fremgangsmåter kan danne et salt eller et hydrat og der er ingen spesiell begrensning for et slikt salt og hydrat så lenge de ikke inhiberer reaksjonen. Når forbindelsene (I) oppnås i form av en fri substans, kan denne forandres til en tilstand som et salt ved konvensjonelle metoder. Videre kan forskjellige isomerer (f.eks. en geometrisk isomer, en enantiomer basert på et asymmetrisk karbonatom, en rotamer, en stereoisomer, en tautomer og lignende) som er oppnådd for forbindelsene (I), renses ved å anvende vanlige separasjons-metoder, f.eks. slike som rekrystallisering, en diastereomer-saltmetode, en enzymolysemetode, forskjellige kromatografier (f.eks. tynnsjiktskromatografi, kolonnekromatografi, gasskromatografi og lignende) og kan separeres.

Oppfinnelsen vedrører som nevnt i det foregående farmasøytisk aksepterbare preparater som er anvendbare for å behandle demyeliniseringslidelser og som omfatter en inhibitor. Inhibitoren vil vanligvis tilveiebringes i kombinasjon med en farmasøytisk aksepterbar bærer. Den kan anvende i en hvilken som helst passende form, med den betingelse at den fremdeles kan virke til å inhibere interaksjonen av glutamat med en AMP reseptorkomplekset. Farmasøytisk aksepterbare salter, estere, hydrater kan f.eks. ofte anvendes.

Et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen kan tilpasses for administrering ved en hvilken som helst passende rute, f.eks. ved den orale rute (inkluderende buccal eller sublingval), rektale, nasale, topiske (inkluderende buccal, sublingval eller transdermal), vaginale eller parenterale (inkluderende subkutan, intramuskulær, intravenøs eller intradermal) rute. Et slikt preparat kan fremstilles ved en hvilken som helst kjent metode innenfor farmasien, f.eks. ved å blande en eller flere aktive bestanddeler med en passende bærer. Det tilveiebringes foretrukket i form av en enhetsdose. Det vil normalt tilveiebringes i en forseglet, steril beholder f.eks. i en ampulle, et hetteglass, en flaske eller en blisterpakning.

Forskjellige legemiddelavleveringssystemer kan anvendes for å administrere de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen, avhengig av den ønskede administreringsrute. Slike systemer inkluderer tabletter, fortynnet pulver, fine granuler, granuler, belagte tabletter, kapsler, sirup, drasje, inhalasjonspreparat, stikkpiller, injeksjoner, salver, øyesalver, øyedråper, nesepreparater, øredråper, kataplasma og lotioner ved hjelp av konvensjonelle metoder. I fremstillingen av de farmasøytiske preparater er det mulig å anvende vanlig anvendte fyllstoffer, bindemidler, desintegrerende midler, smøremidler, fargestoffer, korrigenter og om nødvendig stabili-seringsmidler, emulgeringsmidler, absorpsjonsfremmende midler, surfaktant, pH regulerende midler, antiseptika, antioksidanter osv. og etter kompoundering med de vanlig anvendte bestanddelene som materialer for de farmasøytiske preparater, fremstilles de farmasøytiske preparater ved hjelp av en vanlig metode. Eksempler på komponentene derfor er 1) animalsk olje og planteolje slik som soyabønneolje, storfe-talg og syntetisk glyserid; 2) hydrokarbon som flytende paraffin, skvalan og fast paraffin; 3) esterolje som oktyldodecylmyristat og isopropylmyristat; 4) høyere alkohol som cetostearylalkohol og behenylalkohol; 5) silikonharpiks; 6) silikonolje; 7) surfaktant som polyoksyetylenfettsyreester, sorbitanfettsyreester, glyserolfettsyreester, polyoksyetylensorbitanfettsyreester, polyoksyetylen-hydrogenert risinusolje og polyoksyetylen-polyoksypropylen-blokk-kopolymer; 8) vannoppløselig høymolekylær substans som hydroksyetylcellulose, polyakrylsyre, karboksyvinylpolymer, polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon og metylcellulose; 9) lavere alkohol som etanol og isopropanol; 10) flerverdig alkohol som glyserol, propylenglykol, dipropylenglykol og sorbitol; 11) sakkarid som glukose og sukrose; 12) uorganisk pulver som kiselsyreanhydrid, aluminiummagnesiumsilikat og aluminiumsilikat; 13) og rent vann. An-vendbare eksempler på (1) et fyllstoff er laktose, maisstivelse, rent sukker, glukose, mannitol, sorbitol, krystallinsk cellulose og silisiumdioksyd; eksempler på (2) et bindemiddel er polyvinylalkohol, polyvinyleter, metylcellulose, etylcellulose, gummi aribikum, tragant, gelatin, shellakk, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, polyvinylpyrrolidon, polypropylenglykol-polyoksyetylen-blokk-kopolymer, meglumin, kalsiumcitrat, dekstrin og pektin; eksempler på (3) et desintegrerende middel er stivelse, agar, gelatinpulver, krystallinsk cellulose, kalsiumkarbonat, natriumbikarbonat, kalsiumcitrat, dekstrin, pektin og karboksymetylcellulosekalsium; eksempler på (4) et smøremiddel er magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol, silika og hydrogenert planteolje; eksempler på (5) et fargestoff er dem som er tillatt å tilsette til farmasøytika; eksempler på (6) en korrigent er kakaopulver, mentol, aromatisk pulver, peppermynteolje, borneol og kanelpulver; og eksempler på (7) en antioksidant er dem som det er tillatt å tilsette til farmasøytika, slik som ascorbinsyre, a-tokoferyl og lignende, og disse anvendes henholdsvis.

(1)1 fremstillingen av preparater for oral anvendelse, blandes forbindelsen eller et farmakologisk aksepterbart salt med et fyllstoff og om nødvendig videre med et bindemiddel, et desintegrerende middel, et smøremiddel, et fargestoff eller en korrigent og blandingen dannes til fortynnet pulver, fine partikler granuler, tabletter, belagte tabletter, kapsler osv. ved hjelp av en vanlig metode. (2) I tilfellet av tabletter og belagte tabletter er der selvfølgelig ikke noe problem at slike tabletter og granuler sukkerbelegges, gelatinbelegges eller belegges passende når nødvendig. (3) Ved fremstillingen av flytende preparater slik som sirup, injeksjonspreparater og øyedråper, tilsettes et pH regulerende middel, et solubiliserende middel osv. og, om nødvendig, et solubiliserings-hjelpestoff, en stabilisator, buffer, suspensjonsmiddel eller antioksidant og de dannes deretter til farmasøytiske preparater ved en vanlig metode. De kan tildannes som et frysetørket produkt, og injeksjoner kan doseres inn i vener, subcutis og muskel. Foretrukne eksempler på et suspensjonsmiddel inkluderer metylcellulose, polysorbat 80, hydroksyetylcellulose, gummi arabikum, tragantpulver, natriumkarboksymetylcellulose, poloksyetylensorbitanmonolaurat og lignende; foretrukne eksempler på et oppløsningshjelpestoff inkluderer polyoksyetylen-herdet recinusolje, polysorbat 80, nikotinsyreamid, poloksyetylensorbitanmonlaurat og lignende; foretrukne eksempler på en stabilisator inkluderer natriumsulfitt, meta-natriumsulfitt, eter og lignende; foretrukne eksempler på et preserveringsmiddel inkluderer metyl-p-oksybenzoat, etyl-p-oksybenzoat, sorbinsyre, fenol, kresol, klor-kresol og lignende. Videre, (4) i tilfellet av ekstern bruk, er der ingen spesiell begrensning vedrørende en metode for fremstilling av et farmasøytisk preparat, men en vanlig metode anvendes for fremstillingen. Med hensyn til et anvendt basismaterial, kan således forskjellige materialer som er vanlig anvendt for farmasøytika, kvasi-legemidler, kosmetikk anvendes. Spesifikke eksempler på basismaterialet som anvendes er animalsk olje/planteolje, mineralolje, esterolje, vokser, høyere alkoholer, fettsyrer, silikonolje, surfaktant, fosfolipider, alkoholer, flerverdige alkoholer, vannoppløselige høymolekylære substanser, leiremineraler og rent vann og, om nødvendig, er det mulig å tilsette pH regulerende middel, antioksidanter, chelatdannende middel, antiseptisk antisoppmiddel, fargestoff, parfyme osv. Om nødvendig er det videre mulig å kompoundere andre komponenter slik som en komponent med en differensierings-induserende virkning, blodstrøms-promoter, baktericid, anti-inflammatorisk middel, celleaktivator, vitaminer, aminosyrer, fuktemidler og keratinsolubiliserende middel.

Dosen på det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen varierer avhengig av grad av symptom, alder, kjønn, kroppsvekt, doseringsform, salttype, følsomhet overfor farmasøytika, spesifikk type av sykdommen osv. og, i tilfellet av voksne personer, er den daglige dose vanligvis omtrent 30^g til 10 g, foretrukket fra 100^g til 5 g eller mere foretrukket fra 100^g til 100 mg i tilfellet med oral administrering mens, i tilfellet med administrering ved injeksjon, er dosen vanligvis omtrent 30^g til 1 g, foretrukket fra 100^g til 500 mg eller mer, foretrukket fra 100^g til 30 mg. Det administreres en gang daglig eller oppdelt i flere ganger pr. døgn.

Eksempler

I det etterfølgende er det angitt referanseeksempler, eksempler og in vivo eksempler.

Referanseeksempel 1

5- brom- 3- jod- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

2-amino-5-brompyridin (CAS Nr. 1072-97-5) (300 g) ble oppløst i et blandet løsnings-middel bestående av 1000 ml eddiksyre og 200 ml vann, 30 ml konsentrert svovelsyre ble gradvis inndryppet deri under omrøring. Deretter ble 79,1 g perjodsyrehydrat og 176 g jod tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved 80°C i 4 timer. Til reaksjonsbland-ingen ble det tilsatt perjodsyrehydrat (40 g) og jod (22 g), etterfulgt av videre omrøring ved 80°C i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt på is (3000 ml) og nøytralisert til pH 7,0 med 5N vandig natriumhydroksyd. De oppnåd-de krystaller ble samlet ved filtrering, oppløst i et blandet løsningsmiddel av etylacetat/ dietyleter, vasket påfølgende med vandig natriumtiosulfat, vann, IN vandig natrium-hydrokksyd og saltvann, og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet, til å gi 392 g 2-amino-5-brom-3-jodpyridin (utbytte: 76%). 2-amino-5-brom-3-jodpyridin (100 g) ble gradvis tilsatt til 300 ml konsentrert svovelsyre under avkjøling på is. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved

romtemperatur i 2 timer ble den avkjølt på is igjen. 35 g natriumnitritt ble gradvis tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 dager og netter. Reaksjonsoppløsningen ble helt over is (3000 ml) og nøytralisert til pH 4,0 med natriumhydroksyd. De oppnådde krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann og varmluftstørket ved 60°C en dag og natt til å gi 102 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen.

<!>H-NMR (400 MHz, CDC13); 5 (ppm) 7.60 (d, 1H), 8.14 (d, 1H).

Referanseeksempel 2

5- brom- l- fenvl- 3- iod- l, 2- dihvdropvridin- 2- on

5-brom-3-jod-l,2-dihydropyridin-2-on (10,0 g) oppnådd i referanseeksempel 1, 10,0 g fenylborsyre og 8,1 g kobberacetat ble suspendert i 500 ml diklormetan. 15 ml trietylamin ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 5 dager og netter. Til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt 200 ml vann og 50 ml vandig ammoniakk, etterfulgt av kraftig omrøring. Deretter ble uoppløselige substanser avfiltrert gjennom Celite, filtratet ble ekstrahert med diklormetan, ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble rekrystallisert fra etylacetat/heksan til å gi 6,54 g (utbytte: 52%) av tittelforbindelsen.

'H-NMR (400 MHz, CDC13); 5 (ppm) 7.34-7.38 (m, 2H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 8.10 (d, 1H).

Referanseeksempel 3

5- brom- 3-( 2- cvanofenvD- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

5-brom-l-fenyl-3-jod-l,2-dihydropyridin-2-on (11,69 g) oppnådd i referanseeksempel 2, 8,0 g 2-(2-cyanofenyl)-l,3,2-dioksaborinat og 16,0 g cesiumkarbonat ble suspendert i 150 ml

dimetylformamid. 3,0 g tetrakistrifenylfosfin-palladium ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved 80°C i en nitrogenatmosfære i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen ble helt inn i vann, blandingen ble ekstrahert med etylacetat, ekstrakten ble påfølgende vasket med vann og saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, deretter ble løsningsmiddelet avdampet og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan/etylacetatsystem), etterfulgt av rekrystallisering fra etylacetat/heksan, til å gi 5,67 g (utbytte: 52%) av tittelforbindelsen.

'H-NMR (400 MHz, CDC13); 5 (ppm) 7.42-7.54 (m, 6H), 7.61-7.65 (m, 4H), 7.66 (d, 1H), 7.74-7.77 (m, 1H).

Referanseeksempel 4

5-( 2- pvridvl)- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

2,5-dibrompyridin [CAS nr. 624-28-2] (400 g) ble tilsatt til 3500 ml av en 28% metanol-oppløsning av natriummetoksyd, blandingen ble omrørt ved 60° C i 3 timer og fikk avkjøles seg, reaksjonsoppløsningen ble helt inn i 3 liter vann, blandingen ble ekstrahert med 9000 ml dietyleter, ekstrakten ble vasket med en mettet saltoppløsning tre ganger og tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet /' vakuum. Resten ble oppløst i 2 liter dimetylformamid, 900 g tri-N-butyl-(2-pyridyl) tinn [CAS nr. 59020-10-9] og 20 g tetrakistrifenylfosfin-palladium og blandingen ble omrørt ved 120°C i en nitrogenatmosfære i 3 timer. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt og helt inn i 3 liter vann, blandingen ble ekstrahert med 10 liter dietyleter, ekstrakten ble påfølgende vasket med en mettet natriumbikarbonatoppløsning og en mettet saltoppløsning og løsningsmiddelet ble avdampet / vakuum. En 48% vandig oppløsning (800 ml) av hydrogenbromid ble tilsatt til resten og blandingen ble omrørt ved 110°C i 3 timer. Etter avkjøling ble reaksjons-oppløsningen vasket med 3 liter dietyleter, helt inn i 2 liter is, innstilt til pH 11,0 med en 5N natriumhydroksydoppløsning og vasket med 3 liter dietyleter igjen. Det vandige lag ble innstilt til pH 7,0 og ekstrahert med diklormetan. De urene krystaller fremstilt ved avdamping av løsnings-middelet /' vakuum ble vasket med et blandet løsningsmiddel bestående av dietyleter og heksan til å gi 201,5 g (utbytte: 69%) av tittelforbindelsen.

'H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 6.72 (d, 1H), 7.20 (ddd, 1H), 7.50-7.54 (m,lH), 7.73 (dt,lH), 8.12-8.15 (m,lH), 8.19 (dd,lH), 8.60-8.64 (m, 1H).

Referanseeksempel 5

3- brom- 5-( 2- pyridvlV 1. 2- dihvdropyridin- 2- on

5-(2-pyridyl)-l,2-dihydropyridin-2-on (201,5 g) oppnådd i referanseeksempel 4 ble oppløst i 1300 ml dimetylformamid, 208,3 g N-bromsuccimid ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i 4 liter isvann og presipitatet ble filtrert og tørket med varm luft ved 50°C i to dager og netter til å gi 230 g (utbytte: 79%) av tittelforbindelsen.

<J>H-NMR (400 MHz, CDCI3); 8 (ppm) 7.21-7.26 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.75 (dt, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.61-8.64 (m, 1H), 8.67 (d, 1H).

Referanseeksempel 6.

3- brom- 5-( 2- pvridvD- 1 -( 3- pvridvQ- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

Diklormetan (300 ml) ble tilsatt til 18,75 g 3-brom-5-(2-pyridyl)-l,2-dihydropyridin-2-on oppnådd i referanseeksempel 5 og 18,36 g 3-pyridinborsyre, deretter ble 3,47 g di-^i-hydrokso-bis[(N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin)kobber (II)] klorid tilsatt og blandingen ble omrørt i en oksygenatmosfære i 4 dager og netter. Reaksjonsoppløsningen ble renset ved hjelp av en kort NH-silikagelkolonne (eluert med etylacetat), løsningsmiddelet ble avdampet / vakuum og det oppnådde urene krystallet ble vasket med dietyleter til å gi 24,26 g (utbytte: 99%) av tittelforbindelsen.

'H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.23-7.26(m,lH), 7.47-7.5l(m,lH), 7.52-7.56(m,lH), 7.77 (dt, 1H), 7.87-7.91 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.59-8.62 (m, 1H), 8.71-8.75 (m, 2H).

Referanseeksempel 7

l-( 2- pvridvl)- 1. 2- dihvdropyridin- 2- on

25 ml av en dimetylformamidoppløsning inneholdende 4,00g 2(lH)-pyridon og 8,00 g 2-brompyridin ble innlemmet med 3,80 g kaliumkarbonat og 0,51 g kobberjodid, etterfulgt av omrøring ved 120°C i 2 timer. Etter at blandingen hadde vendt tilbake til romtemperatur ble vann tilsatt dertil. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og etyllaget ble vasket med vann og saltvann og deretter tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble renset ved silikagelkromatografi (etyl-acetat/heksan=l:l), til å gi 1,58 g av tittelforbindelsen som en blekgul voks.

<1>H-NMR(400MHz, CDCI3); 5(ppm) 6.31(dt, 1H), 6.67(d, 1H), 7.33(ddd, 1H), 7.40(ddd, 1H), 7.82-7.90(m, 2H), 7.96(dd, 1H), 8.57(dd, 1H).

Referanseeksempel 8

l-( 2- pvridvl)- 5- brom- l, 2- dihvdropvridin- 2- on

Under isavkjøling ved 15 ml av en dimetylformamidoppløsning inneholdende 1,50 g l-(2-pyridyl)-l,2-dihydropyridin-2-on blandet med 1,60 g N-bromravsyreimid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann og deretter tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble renset ved silikagelkromatografi (etylacetat/heksan=l:3), til å gi 1,13 g av tittelfor-bindelsen som et blekbrunt pulver.

<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 6.57(d,lH), 7.34(ddd,lH), 7.42(dd,lH), 7.85(dt,lH), 7.97(dd,lH), 8.10(d,lH), 8.57(dd,lH).

Referanseeksempel 9

1 -( 2- pvridvl)- 5-( 2- pyridvD- 1. 2- dihvdropyridin- 2- on

2,5 ml av en dimetylformamidoppløsning inneholdende 0,10 g l-(2-pyridyl)-5-brom-l,2-dihydropyridin-2-on og 0,30 g 2-tributylstannylpyridin ble blandet med 0,05 g diklorbistrifenylfosfin-palladium etterfulgt av omrøring ved 130° i 2 timer. Blandingen fikk vende tilbake til romtemperatur, etterfulgt av fortynning med vann og ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann og deretter tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble renset ved silikagelkromatografi (etylacetat), til å gi 0,076 g av tittelforbindelsen som et blekgult pulver.

'H-NMR (400MHz, CDC13); 5(ppm) 6.77(d,lH), 7.22(dd,lH), 7.36(dd,lH), 7.61(d,lH), 7.76(dt,lH), 7.87(dt,lH), 7.97(d,lH), 8.12(dd,lH), 8.60-8.65(m,2H), 8.67(d,lH).

Referanseeksempel 10

1 -( 2- pvridvl)- 5-( 2- pvridvD- 3- brom- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

2 ml av en dimetylformamidoppløsning inneholdende 0,07 g l-(2-pyridyl)-5-(2-pyridyl)-l,2-dihydropyirdin-2-on ble blandet med 0,07 g N-bromravsyreimid under omrøring og avkjøling på is. Etter omrøring av blandingen ved romtemperatur i 2 timer ble den fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann og deretter tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble renset ved silikagelkromatografi (etylacetat/heksan= 3:1), til å gi 0,05 g av tittelforbindelsen som et blekbrunt pulver. <1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6); 5(ppm) 7.33(ddd, 1H), 7.58(ddd, 1H), 7.83-7.88(m, 2H), 7.97(dd, 1H), 8.07(dt, 1H), 8.59-8.62(m, 1H), 8.65-8.80(m, 1H), 8.72(d, 1H), 8.81(d, 1H). Referanseeksempel 11 3, 5 - dibrom- 2 - metoks vpvridin 80 ml av en 28% natriummetoksydoppløsning ble blandet med 30,0 g 2,3,5-tribrompyridin under avkjøling på is etterfulgt av omrøring ved 50°C i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med vann og ekstrahert med dietyleter. Det organiske lag ble vasket med saltvann og deretter tørket over vannfritt magnesium-sulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble renset ved silikagelkromatografi (etylacetat/heksan=l:20), til å gi 18,5 g av tittelforbindelsen.

'H-NMR (400MHz, CDC13); 5(ppm) 3.99(s, 3H), 7.93(d,lH), 8.14(d,lH).

Referanseeksempel 12

3-( 2- pvridvl)- 5- brom- 2- metoksvpvridin

100 ml av en dimetylformamidoppløsning inneholdende 6,3 g 3,5-dibrom-2-metoksy-pyridin og 8,1 g 2-tributylstannylpyridin ble blandet med 1,0 g tetrakistrifenylfosfin-palladium, etterfulgt av omrøring ved 120°C i 2 timer i en nitrogenatmosfære. Etter at blandingen fikk vende tilbake til romtemperatur ble løsningsmiddelet avdampet og resten ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og salt-vann og deretter tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble renset ved silikagelkromatografi (etylacetat/heksan=l:3), til å gi 2,8 g av tittelforbindelsen som et blekgult pulver.

<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 4.02(s,3H), 7.31(dd,lH), 7.80(dt,lH), 8.02(ddd,lH), 8.25(d,lH), 8.40(d,lH), 8.71-8.74(m,lH).

Referanseeksempel 13

3-( 2- pvridvn- 5- fenvl- 2-( lHVpyridon

En blanding av 1,0 g 3-(2-pyridyl)-5-brom-2-metoksypyridin, 0,9 g fenylborsyre, 0,3 g diklorbistrifenylfosfin-palladium og 2 ml trietylamin ble omrørt ved 120°C i 1,5 timer i 30 ml xylen i en nitrogenatmosfære. Blandingen fikk vende tilbake til romtemperatur, fortynnet med etylacetat, vasket med vann og saltvann og tørket over magnesium-sulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble blandet med 47% hydrobromsyre og oppvarmet ved 70°C i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt på is, fortynnet med vann og nøytralisert med kaliumkarbonat. De oppnådde presipitater ble samlet ved filtrering, vasket med vann og eter og deretter lufttørket til å gi 0,5 g av tittelforbindelsen som et blekgult pulver.

<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6); 5(ppm) 7.30-7.37(m, 2H), 7.43(dd, 2H), 7.62(d, 2H), 7.82-7.90(m, 1H), 7.87(d, 1H), 8.64-8.69(m, 2H), 8.57(d, 1H), 12.30(brs, 1H).

Referanseeksempel 14

l- fenvl- 3- nitro- 5-( 2- pvridvlH, 2- dihv( 3ropvridin- 2- on

(14a) 3- nitro- l- fenvl- l, 2- dihvdropvirdin- 2- on

5 g 2-hydroksy-3-nitropyridin, 7,14 g fenylborsyre, 2,6 g kobber (II) acetat, 9,9 ml trietylamin og 5,8 ml pyridin ble tilsatt til 100 ml tetrahydrofuran etterfulgt av omrøring over natten. Reaksjonsblandingen ble helt inn i vandig ammoniakk og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Resten ble suspendert i eter samlet ved filtrering til å gi 4,71 g av tittelforbindelsen.

'H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 6.39(dd, 1H), 7.36-7.40(m, 2H), 7.49-7.54(m, 3H), 7.73(dd, 1H), 8.38(dd, 1H).

(14b) 5- brom- 3- nitro- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

10 ml av en dimetylformamidoppløsning inneholdende 1 g 3-nitro-l-fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on ble blandet med 988 mg N-bromsuccinimid etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Blandingen ble videre omrørt ved 50°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i is-vann og de oppnådde presipitater ble samlet ved filtrering til å gi 1,27 g av tittelforbindelsen.

'H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.36-7.39(m,2H), 7.50-7.57(m,3H), 7.88(d, 1H), 8.42(d, 1H).

(14c) 3- nitro- l- fenvl- 5-( 2- pvridv0- l, 2- dihvdropyridin- 2- on

1,27 g 5-brom-3-nitro-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on, 2,38 g 2-tri-n-butyl-stannylpyridin og 248 mg tetrakistrifenylfosfin-palladium ble tilsatt til 20 ml xylen etterfulgt av omrøring ved 120°C over natten i en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble renset ved silikagelkromatografi (etylacetat/heksansystem), til å gi 638 mg av tittelforbindelsen.<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.28(ddd, 1H), 7.45-7.63(m, 6H), 7.80(dt, 1H), 8.61(ddd, 1H), 8.63(d, 1H), 9.03(d, 1H).

Referanseeksempel 15

3- amino- 1 - fenyl- 5 -( 2- pvridvD- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

100 mg av 10% palladium-karbon ble tilsatt til 20 ml av en etanoloppløsning inne-holdende 546 mg 3-nitro-l-fenyl-5-(pyridin-2-yl)-l,2-dihydropyridin-2-on, etterfulgt av omrøring over natten i en hydrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom silikagel og konsentrert til å gi 411 mg av tittelforbindelsen.

<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 4.36-4.42(m, 1H), 7.18(dd, 1H), 7.28(d, 1H), 7.44-7.54(m, 6H), 7.61 (d, 1H), 7.70(dt, 1H), 8.57-8.60(m, 1H).

Referanseeksempel 16

3-( 2- cyanofenyl)- 5 -( metoksykarbonyl)- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropvirdin- 2- on

6 g metyl-5-brom-6-hydroksynikotinat syntetisert ved hjelp av en kjent metode fra 6-hydroksynikotinsyre, og 6,3 g fenylborsyre ble oppløst i 200 ml tetrahydrofuran. Til blandingen ble det tilsatt 939 mg kobberacetat og 1 ml pyridin, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 netter. Vandig ammoniakk ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen og oppløsningen ble ekstrahert med kloroform.

Det organiske lag ble vasket med saltvann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten oppnådd som et faststoff ble vasket med dietyleter til å gi 7,35 g 3-brom-5-(metoksykarbonyl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on som hvite krystaller. 5 g av produktet ble oppløst i 100 ml dimetylformamid etterfulgt av tilsetning av 4,6 g 2-(2-cyanofenyl)-l,3,2-dioksaborinat, 7,9 og 375 mg tetrakistrifosfin-palladium, og blandingen ble omrørt ved 140 °C i 1 time i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen heilt inn i vann og ekstrahert med etylacetat. Deretter ble ekstrakten vasket påfølgende med vann og saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet og resten ble renset ved silikagelkromatografi (heksan/etylacetat-system), til å gi 3,23 g av tittelforbindelsen.

'H-NMR (400MHz, CDC13); 5(ppm) 3.89 (s, 3H), 7.42-7.55 (m, 6H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.35 (d, 1H).

Referanseeksempel 17

3-( 2- klorfenvi>5- hvdroksvmetvl- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

36 mg 3-(2-klorfenyl)-5-metoksykarbonyl-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on syntetisert ved hjelp av metoden i referanseeksempel 3 fra 3-brom-5-metoksykarbonyl-l -fenyl-1,2- dihydropyridin-2-on og 2-klorfenylborsyre, ble oppløst i 20 ml toluen. Etter avkjøling til -78°C, ble 0,1 ml diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M tetrahydrofuranoppløsning) dråpevis tilsatt dertil. Under oppvarming fra -78°C til romtemperatur ble blandingen omrørt over natten. Deretter ble IN saltstyre tilsatt dertil etterfulgt av omrøring. Blandingen ble nøytralisert med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter ekstrahert med etylacetat. Deretter ble ekstrakten vasket påfølgende med vann og saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet og resten ble renset ved silikagelkromatografi (heksan/etylacetat-system), til å gi 12 mg av tittelforbindelsen.

'H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 4.48 (s, 2H), 7.25-7.29 (m, 3H), 7.37-7.51 (m, 8H) ESI-Masse;312 [M++H]

Referanseeksempel 18

3- metoksvkarbonvl- 5-( 2- pvridvl)- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

4,.5 g metyl 5-brom-2-hydroksynikotinat syuntetisert ved hjelp av en kjent metode fra 2-hydroksynikotinsyre,og 4,7 g fenylborsyre ble oppløst i 200 ml tetrahydrofuran. Til blandingen ble det tilsatt 705 mg koppereracetat og 1 ml pyridin etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 netter i en luftstrøm. Vandig ammoniakk ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen og oppløsningen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med saltvann og tørke over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten oppnådd som et faststoff ble vasket med dietyleter til å gi 3,59 g 5-brom-3-metoksykarbonyl-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on som hvite krystaller. 3,2 g av produktet ble oppløst i 100 ml dimetylformamid hvortil 7,7 g tri-N-butyl-(2-pyridyl)tinn [CAS Nr.59020-10-9] og 240 mg tetrakistrifosfin-palladium ble tilsatt etterfulgt av omrøring ved 110°C i 3 timer i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsoppløsningen heilt inn i vann, og ekstrahert med etylacetat. Deretter ble ekstrakten vasket påfølgende med vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter filtrert gjennom NH silikagel og silikagel. Deretter ble filtratet avdampet og de oppnådde presipitater ble vasket med eter og heksan og tørket til å gi 1,59 g av tittel- forbindelsen.<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 3.95 (s, 3H), 7.22 (ddd, 1H), 7.42-7.54 (m, 5H), 7.62 (dt,

1H), 7.76 (td, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.58 (ddd, 1H), 8.85 (d, 1H).

Referanseeksempel 19

3-( 2- cvanofenylV5 - nitro- 1 - fenyl- 1. 2- dihvdropyridin- 2- on

( 19a) 5- nitro- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

5,93 g av tittelforbindelsen ble oppnådd i overensstemmelse med metoden anvendt for referanseeksempel (14a), fra 5 g 2-hydroksy-5-nitropyridin.

'H-NMR (400MHz, CDC13); 5(ppm) 6.67(d, 1H), 7.39-7.43(m, 2H), 7.53-7.59(m, 3H), 8.18(dd, lH),8.68(dd, 1H).

( 19b) 3- brom- 5- nitro- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

4,72 g av tittelforbindelsen ble oppnådd i overensstemmelse med metoden anvendt for referanseeksempel (14b), fra 5,93 g 5-nitro-1 -fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on.

<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.38-7.42(m, 2H), 7.54-7.58(m, 3H), 8.59-8.6l(m, 1H), 8.66-8.68(m, 1H).

( 19c) 5- nitro- 3-( 2- cyanofenyl)- 1 - fenyl- 1. 2- dihvdropyridin- 2- on

759 mg av tittelforbindelsen ble oppnådd i overensstemmelse med metoden anvendt for referanseeksempel 3 fra 3 g 3-brom-5-nit.ro-1 -fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on.

<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.47-7.63(m, 7H), 7.68(dt, 1H), 7.80(ddd, 1H), 8.38(d, 1H), 8.78(d, 1H).

Referanseeksempel 20

5- amino- 3-( 2- cyanofenyl)- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropyridin- 2- on

414 mg av tittelforbindelsen ble oppnådd i overensstemmelse med metoden anvendt for referansselsempell5, fra 708 mg 5-nitro-3-(2-cyanofenyl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on.

'H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 6.99(d, 1H), 7.39-7.49(m, 7H), 7.60(dt, 1H), 7.73(d, 1H), 7.75(d, 1H).

Referanseeksempel 21.

3-( 2- cyanofenvl")- 5-( 2- nitrofenvl)- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropyridin- 2- on

5-brom-3-(2-cyanofenyl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on (100 mg), 60 mg 2-nitro-fenylborsyre og 130 mg cesiumkarbonat ble suspendert i 10 ml dimetylformamid, deretter ble 20 mg tetrakistrifosfin-palladium tilsatt og blandingen ble omrørt ved 120°C i en nitrogenatmosfære i 4 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsoppløsningen helt inn i vann, blandingen ble ekstrahert med etylacetat, ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmiddelet ble avdampet i vakuum og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan-etylacetat-system) til å gi 35 mg av tittelforbindelsen.<J>H-NMR (400 MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.40-7.80 (m, 14H), 7.97 (dd, 1H).

Eksempel 2.

5-( 2- aminofenvl)- 3-( 2- cvanofenyl)- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropyirdin- 2- on

3-(2-cyanofenyl)-5-(2-nitrofenyl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on (32 mg) ble oppløst i 15 etylacetat, 5 mg 10% palladium-karbon (vannholdig substans) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en hydrogenatmosfære i 15 minutter. Katalysatoren ble avfiltrert og løsningsmiddelet ble avdampet i vakuum til å gi 20 mg av tittelforbindelsen.

<J>H-NMR (400 MHz, CDCI3); 5(ppm) 3.95 (bs, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.80 (dt, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.17 (dt, 1H), 7.41-7.55 (m, 6H), 7.59 (d, 1H), 7.62 (dt, 1H), 7.74-7.82 (m, 2H), 7.88 (d, 1H).

Eksempel 4.

3-( 2- klor- 3 - pyridyl)- 5-( 2- pyridyl)- 1 - fenyl- 1. 2- dihvdropyridin- 2- on

3-jod-5-(2-pyridyl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on (200 mg) syntetisert ved den samme metode som nevnt i referanseeksempel 6,130 mg 2-klor-3-pyridylborsyre og 250 mg cesiumkarbonat ble suspendert i 10 ml dimetylformamid, 40 mg tetrakistrifosfin-palladium ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 100°C i en nitrogenatmosfære i 3 timer. Etter

avkjøling ble reaksjonsoppløsningen heilt inn i vann, blandingen ble ekstrahert med etylacetat, ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmiddelet ble avdampet i vakuum og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan-etylacetat-system) til å gi 143 mg av tittelforbindelsen.

<!>H-NMR (400 MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.20-7.24 (m, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.44-7.59 (m, 6H), 7.75 (dt, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.59-9.62 (m, 1H).

Eksempel 7.

3-( 2- cvanofenvD- 1 - fenvl- 5-( 2- pvridvl)- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

En suspensjon av 0,11 g 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-2(lH)-pyridon, 0,12 g fenylborsyre, 0,1 g kopperacetat og 0,3 ml trietylamin i 10 ml metylenklorid ble omrørt ved romtemperatur over natten. Til denne ble det tilsatt 5 ml konsentrert vandig ammoniakk, 10 ml vann og 40 ml etylacetat og det organiske lag ble separert, vasket med vann og en mettet saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble konsentrert i vakuum og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:2) til å gi 0,06 g av tittelproduktet som et blekgult pulver.

<J>H-NMR (DMSO-d6,400MHz); 5(ppm) 7.29-7.33(lH, m), 7.48-7.63(6H, m), 7.71-7.75(1H, dd), 7.76-7.88(2H,m), 7.92-7.95(lH,m), 8.01(lH,d), 8.48(lH,d), 8.54(lH,d), 8.58-8.61(lH,m).

Eksempel 9.

3-( 2- cvanofenvl)- 5-( 2- pvridvl)- 1 -( 3- aminofenvl)- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on Jernpulver (180 mg) og 342 mg ammoniumklorid ble tilsatt til en oppløsning av 317 mg 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-l-(3-nitrofenyl)-l,2-dihydropyridin-2-on i en blanding av 10 ml 2-propanol og 5 ml vann etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fordelt i etylacetat-vann, det organiske lag ble vasket med vann, tørket og konsentrert og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan-system) til å gi 235 mg av tittelforbindelsen som et blekgult faststoff.<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 3.84 (s, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.82-6.87(m, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.45 (td, 1H), 7.59-7.65(m, 2H), 7.72-7.80(m,3H), 8.29(s,2H), 8.56-8.61(m,lH).

Eksempel 16.

3-( 2- cvano- 3- pvridylV5 -( 2- pvridylV 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

(Rute 1)

3-(2-klor-3-pyridyl)-5-(2-pyridyl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on (281 mg) ble oppløst i 20 ml dimetylformamid, 170 mg koppercyanid ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 130°C i 10 timer. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, vandig ammoniakk og etylacetat ble tilsatt, det organiske lag ble fordelt, vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat, tørkemiddelet ble avfiltrert, filtratet ble konsentrert i vakuum og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan-etylacetat-system) til å gi 120 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs amorf substans

(Rute 2)

3-brom-5-(2-pyridyl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on (2,9 g) syntetisert ved den samme metode som nevnt i referanseeksempel 6 ble oppløst i 200 ml xylen, 5 ml bis(tributyltinn) og 400 mg tetrakistrifenylfosfin-palladium ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 140°C i 2 timer. 3-brom-2-cyanopyridin (3,2 g) og 100 mg tetrakistrifenylfosfin-palladium ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved 140°C i 2 timer. Tetrakistrifenylfosfin- palladium (1,0 g) og 800 mg kopperiodid ble delt i fire og tilsatt hver time, deretter ble 2 g 3-brom-2-cyanopyridin tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved 140°C i en natt. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, vann og etylacetat ble tilsatt dertil, det organiske lag ble fordelt, vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat, tørkemiddelet ble avfiltrert, filtratet ble konsentrert i vakuum og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan-etylacetat-system) til å gi 1,8 g av tittelforbindelsen som en fargeløs amorf substans.

'H-NMR (400MHz, CDC13); 5(ppm) 7.24 (ddd, 1H), 7.47-5.57 (m, 6H), 7.63 (d, 1H), 7.68 (td, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.59-8.61 (m, 1H), 8.69 (dd, 1H).

ESI-Masse; 351 [M<+>+ H]

Eksempel 18.

3-( 2- klorfenyl)- 5-( 2- pvridyl)- 1 -( 4- hydroksyfenyl)- 1. 2- dihydropyridin- 2- on 3-(2-klorfenyl)-5-(2-pyridyl)-l-(4-metoksyfenyl)-l,2-dihydropyridin-2-on (440 mg) ble oppløst i 5 ml 48% hydrobromsyre og oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. Etter at reaksjonsoppløsningen var avkjølt til romtemperatur ble den fortynnet med en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket

med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Tørkemiddelet ble avfiltrert og filtratet ble konsentrert i vakuum og renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan-etylcetatsystem) til å gi 292 mg av tittelforbindelsen.

'H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 6.67-6.73(m,2H), 7.12-7.18(m,2H), 7.19-7.24(m,lH), 7.30-7.38(m,2H), 7.47-7.53(m,2H), 7.56(d,lH), 7.70 (s, 1H), 7.73 (ddd, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.57-8.62 (m, 1H).

Referanseeksempel 31.

3-( 2- cvanofenvD- 5-( 2 - pvridvD- l - benzyl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-2(lH)-pyridon (46 mg), 36 mg benzylalkohol og 88 mg trifenylfosfin ble oppløst i 2 ml tetrahydrofuran, 147 mg av en 40% oppløsning av dietylazodikarboksylat i toluen ble tilsatt med isavkjøling og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert i vakuum og renset ved silikagelkromatografi (heksan-etylacetat-system) til å gi 12 mg av tittelforbindelsen.<J>H-NMR (400 MHz, CDC13); 8 (ppm) 5.33 (s, 2H), 7.18 (ddd, 1H), 7.31-7.40 (m,3H), 7.42-7.48 (m,3H), 7.53 (dd,lH), 7.64 (ddd,lH), 7.68-7.79 (m,3H), 8.18 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.56-8.60 (m, 1H).

Eksempel 32.

3-( 2- cvanofenyl)- 5-( 2- pvridvl)- 1 -( 3- pyridyl)- 1, 2- dihydropyridin- 2- on 3-brom-5-(2-pyridyl)-l-(3-pyridyl)-l,2-dihydropyridin-2-on (5,39 g) ble oppløst i 200 ml dimetylformamid, deretter ble 6,42 g cesiumkarbonat, 3, 69 g 2-(2'-cyanofenyl)-l,3,2-dioksaborian og 949 mg tetrakistrifenylfosfin-palladium tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved 120°C i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, vann og etylacetat ble tilsatt dertil, det organiske lag ble fordelt, vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, tørkemiddelet ble avfiltrert, filtratet ble konsentrert i vakuum og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan-etylacetat-system) til å gi 4,8 g av tittelforbindelsen som en fargeløs amorf substans.

<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5 (ppm) 7.22-7.26(m,lH), 7.46-7.52(m,2H), 7.62(dt,lH), 7.66(td,lH), 7.74-7.8l(m,3H), 7.97(ddd,lH), 8.32(s,2H), 8.61(ddd,lH), 8.72(dd,lH), 8.80-8.81(m,lH).

ESI-Masse; 351 [M<+>+ H]

De etterfølgende forbindelser ble syntetisert ved de samme metoder som angitt i referanseeksempel 21.

Eksempel 33.

3-( 2- pyridvl>- 5-( 2- cvanofenylV 1- fenyl- 1. 2- dihvdropyridin- 2- on

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); 5 (ppm) 7.35-7.40 (1H, m), 7.49-7.64 (5H, m), 7.77-7.81 (2H, m), 7.86 (1H, dt), 7.96 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.66-8.71 (2H, m).

Eksempel 34.

3-( 2- cyanofenyl)- 5-( 3- pvridvl)- l - fenyl- 1, 2- dihvdropyridin- 2- on

<J>H-NMR (400 MHz, CDC13); 5 (ppm) 7.38 (dd, 1H), 7.45-7.58 (m, 6H), 7.65 (ddd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.77-7.86 (m, 3H), 7.94 (d, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.79 (d, 1H).

Eksempel 35.

3-( 2- cvanofenyl)- 5 -( 4- pvridvD- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

<J>H-NMR (400 MHz, CDC13); 5 (ppm) 7.44 (dd,2H), 7.46-7.58(m,6H), 7.66(ddd,lH), 7.81(dd,2H), 7.84(d,lH), 8.01(d,lH), 8.66(dd,2H).

Eksempel 36.

3-( 2- cyanofenyl)- 5 -( 2- c yanofenyl)- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on<1>H-NMR(400MHz, CDCl3);5(ppm) 7.26-7.59(m,7H), 7.62-7.72(m,3H), 7.76-7.80(m,2H), 7.82-7.84(m,lH), 7.86-7.88(m,2H).

ESI-Masse; 374 [M<+>+H]

Eksempel 37.

3, 5- difenvl- 1 -( 2- pyridyl)- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

<!>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); 5 (ppm) 7.36-7.40 (3H, m), 7.41-7.47 (4H, m), 7.52-7.56 (2H, m), 7.74-7.78 (2H, m), 7.84-7.90 (2H, m), 7.98-8.01 (1H, m), 8.11 (1H, d), 8.61-8.63 (lH,m).

Eksempel 38.

3- fenyl- 5-( 2- cvanofenyl)- l -( 2- pyridvD- l , 2- dihvdropyridin- 2- on

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de); 5 (ppm) 7.34-7.40 (2H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 7.53 (2H, dd), 7.67 (1H, dt), 7.75-7.81 (2H, m), 7.83 (1H, d), 7.88 (1H, dt), 8.02 (1H, d), 8.15 (1H, d), 8.59-8.62 (1H, m).

Eksempel 39.

3-( 2- cvanofenyl)- 5 - fenyl- 1 -( 2- pyridvD- 1. 2- dihvdropyridin- 2- on

<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); 5 (ppm) 7.33-7.40 (2H, m), 7.41-7.50 (3H, m), 7.54-7.59 (2H, m), 7.65 (1H, dt), 7.75 (1H, dd), 7.80 (1H, dd), 7.88 (1H, dt), 7.96 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.60-8.64 (1H, m).

Eksempel 40.

3-( 2- cyanofenyl)- 5 -( 2- c yanofenyl)- 1 -( 2- pyridyl)- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on<!>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); 5 (ppm) 7.36-7.40 (1H, m), 7.45-7.51 (2H, m), 7.61-7.66 (1H, m), 7.66-7.71 (2H, m), 7.75-7.80 (3H, m), 7.86-7.91 (2H, m), 8.05-8.09 (1H, m), 8.34 (1H, d), 8.59-8.62 (1H, m).

Eksempel 41.

3-( 2- cyanofenyl)- 1, 5- difenyl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

<J>H-NMR (400 MHz, CDCI3); 8 (ppm) 7.32-7.37 (m, 1H), 7.41-7.56 (m, 10H), 7.63 (td, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.98 (d, 1H).

ESI-Masse; 349 [M<+>+ H]

Eksempel 44.

3-( 2- cvanofenvl)- 5-( tiofen- 3- vl)- l- fenyl- l, 2- dihvdropvridin- 2- on

<J>H-NMR (400 MHz, CDCI3); 8 (ppm) 7.24 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.43-7.56 (m, 6H), 7.63 (dt, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.76-7.81 (m, 2H), 7.96 (d, 1H).

Eksempel 45.

3-( 2- cvanofenvl)- 5-( 2- fluorfenyl)- 1 - fenyl- 1. 2- dihvdropvridin- 2- on

<J>H-NMR (400 MHz, CDCI3); 8 (ppm) 7.16 (ddd, 1H), 7.23 (dt, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.42-7.54 (m, 6H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.74-7.81 (m, 3H), 7.92 (dd, 1H).

Eksempel 46.

3-( 2- cvanofenvD- 5-( tiofen- 2- vlVl- fenyl- l, 2- dihvdropvridin- 2- on

'H-NMR (400 MHz, CDCI3); 5 (ppm) 7.07 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.43-7.56 (m, 6H), 7.64 (dt, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.74-7.80 (m, 2H), 7.93 (d, 1H).

Eksempel 47.

3-( 2- cvanofenyl)- 5 - fenyl- 1 -( 3- pvridvD- 1. 2- dihvdropyridin- 2- on

<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); 5 (ppm) 7.32-7.39 (1H, m), 7.41-7.47 (2H, m),7.52-7.65 (2H, m), 7.73-7.80 (4H, m), 7.94 (1H, d), 8.06-8.11 (1H, m), 8.20 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.68 (1H, dd), 8.83 (1H, d).

Eksempel 48.

3-( 2- cvanofenvl)- 5-( 3- furyl)- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

<!>H-NMR (400 MHz, CDC13); 5 (ppm) 6.55 (dd, 1H), 7.42-7.56 (m, 7H), 7.58 (d, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.74-7.79 (m, 2H), 7.82 (d, 1H).

Eksempel 49.

3-( 2- cvanofenvl)- 5-( 2- furyl)- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

<J>H-NMR (400 MHz, CDCI3); 8 (ppm) 7.12-7.24 (m, 2H), 7.42-7.55 (m, 6H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.66 (d, 1H), 7.74-7.77 (m, 2H).

De etterfølgende forbindelser ble syntetisert ved hjelp av metoden som er den samme som eller i henhold til metoden nevnt i eksempel 4.

Eksempel 57.

3-( 2- klorfenvl)- 5-( 2- pvridvl)- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropvridin- 2 - on

^-NMRtCDCl^OOMHz); 8 (ppm) 6.76-6.81(2H, m), 6.86-6.91(lH,m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.26-7.75 (5H, m), 7.61 (1H, d), 7.78-7.86 (1H, m), 8.11 (1H, d), 8.41 (1H, brs), 8.60-8.64 (lH,m).

Eksempel 61.

3- fenyl- 5-( 2- pvridyl)- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropyridin- 2- on

'H-NMR (DMSO-de, 400 MHz); 8 (ppm) 7.28-7.32 (1H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.41-7.47 (2H, m), 7.49-7.54 (2H, m), 7.56-7.60 (3H, m), 7.76-7.86 (3H, m), 8.02 (1H, dd), 8.42 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.58-8.61 (1H, m).

Eksempel 62.

3-( 2- pvridvl)- 5-( 2- pyridvl)- 1 - fenyl- 1. 2- dihvdropyridin- 2- on

<J>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz); 8 (ppm) 7.29-7.40 (2H, m), 7.50-7.63 (5H, m), 7.80-7.88 (2H, m), 7.99 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.62-8.66 (1H, m), 8.70-8.74 (1H, m), 9.31 (lH,d).

Eksempel 63.

3-( 3- cvanofenyl)- 5-( 2- pvridvl)- l - fenyl- 1, 2- dihydropyridin- 2- on

<!>H-NMR (CDC13, 400 MHz); 8 (ppm) 7.24 (ddd, 1H), 7.46-7.66 (m, 8H), 7.78 (td, 1H), 8.10 (dt, 1H), 8.16 (t, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.61-8.63 (m, 1H).

Eksempel 64.

3-( 4- cyanofenyl)- 5 -( 2- pyridyl)- 1 - fenyl- 1, 2- dihydropyridin- 2- on

<J>H-NMR (CDCI3, 400 MHz); 8 (ppm) 7.22-7.26 (m, 1H), 7.47-7.60 (m, 6H), 7.70-7.78 (m, 3H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.61-8.63 (m, 1H).

Eksempel 65.

3-( 3- klorfenyl)- 5-( 2- pvridvl)- 1 - fenyl- 1, 2- dihydropyridin- 2 - on

<J>H-NMR (CDCI3, 400 MHz); 8 (ppm) 7.21-7.36 (m, 3H), 7.47-7.76 (m, 5H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.84-7.87 (m, 1H), 8.23-8.26 (m, 2H), 8.60-8.63 (m, 1H).

ESI-Masse; 359 [M<+>+ H]

Eksempel 66.

3-( 4- klorfenyl)- 5-( 2- pvridvl)- 1 - fenyl- 1, 2- dihydropyridin- 2 - on

<J>H-NMR (CDCI3, 400 MHz); 8 (ppm) 7.22 (ddd, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.44-7.60 (m, 5H), 7.72-7.80 (m, 3H), 8.12-8.16 (m, 1H), 8.21-8.25 (m, 2H), 8.62 (ddd, 1H).

ESI-Masse; 359 [M<+>+ H]

Eksempel 67.

3-( 3- pvridvl>- 5-( 2- pyridvD- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

'H-NMR (CDCI3, 400 MHz); 8 (ppm) 7.22-7.52 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.45-7.57 (m, 5H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.56 (td, 1H), 8.24-8.27 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.61-8.63 (m, 1H), 8.95-8.96 (m, 1H).

ESI-Masse; 326 [M<+>+ H]

Eksempel 71.

3-( 2- fluorfenvl)- 5-( 2- pvridvl)- l- fenvl- l, 2- dihvdropyridin- 2- on

<J>H-NMR (CDCI3, 400 MHz); 8 (ppm) 7.13-7.22 (m, 3H), 7.31-7.59 (m, 7H), 7.66 (td, 1H), 7.74 (td, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.29(d,lH), 8.58-8.60 (m, 1H).

Eksempel 72.

3-( 3- fluorfenvl)- 5-( 2- pvridvl)- 1- fenvl- l , 2- dihvdropvridin- 2- on

<J>H-NMR (CDCI3, 400 MHz); 8 (ppm) 7.03-7.08 (m, 1H), 7.21 (ddd,lH), 7.35-7.63 (m, 9H), 7.74 (td, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.59-8.62 (m, 1H).

Eksempel 73.

3-( 4- fluorfenvl)- 5-( 2- pvridvl)- l- fenvl- l, 2- dihvdropyridin- 2- on

<J>H-NMR (CDCI3, 400 MHz); 8 (ppm) 7.08-7.14 (m, 2H), 7.21 (ddd, 1H), 7.44-7.60 (m, 6H), 7.74 (td, 1H), 7.78-7.83 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.22(d, 1H) 8.60-8.62 (m, 1H).

Eksempel 76.

3-( 2- fluor- 3- pvridyl)- 5 -( 2- pvridvl)- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

<J>H-NMR (CDCI3, 400 MHz); 8 (ppm) 7.20-7.28 (m, 2H), 7.44-7.56 (m, 5H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.75 (td, 1H), 8.19-8.21 (m, 1H), 8.26 (ddd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.34 (t, 1H), 8.59-8.61

(m, 1H)

ESI-Masse; 344 [M<+>+ H]

Eksempel 78.

3-( 3- cyano- 2- pvridyl)- 5-( 2- pvridyl)- l- fenvl- l, 2- dihvdropyirdin- 2- on<J>H-NMR (DMSO-d6,400MHz): 5(ppm) 7.30-7.34(ddd, 1H), 7.49-7.57(m, 1H), 7.57-7.62(m, 4H), 7.62-7.66(dd, 1H), 7.82-7.87(ddd, 1H), 8.02(d, 1H), 8.39-8.43(dd, 1H), 8.59-8.62(m, 1H), 8.63(d, 1H), 8.65(d, 1H), 8.94-8.96(m, 1H).

Eksempel 79.

3-( 3- cvano- 2- pvridvlV5- fenvl- l-( 3- pvridvl>- l, 2- dihvdropvirdin- 2- on

'H-NMR (DMSO-d6,400MHz): 5(ppm) 7.33-7.38(m, 1H), 7.44(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.72-7.76(m, 2H), 8.07-8.1 l(m, 1H), 8.30(d, 1H), 8.34(d, 1H), 8.42(dd, 1H), 8.68-8.7l(m, 1H), 8.82-8.84(m, 1H), 8.86-8.93(m, 1H).

Eksempel 82.

3-( 2- fluor- 3- pvridvlV5 -( 2- pyridylV 1 -( 4- fluorfenvD- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on ^-NMRCCDCla^OOMHz); 8 (ppm) 7.18-7.30(m, 4H), 7.46-7.52(m,2H), 7.58(d, 1H), 7.76 (ddd, 1H), 8.20-8.27 (m, 2H), 8.29 (d,lH), 8.31-8.35 (m, 1H), 8.59-8.64 (m, 1H).

Eksempel 83.

3-( 2- fluor- 3- pyridyl)- 5 -( 2- pyridyl)- 1 -( pyrimidin- 5- yl)- 1. 2- dihvdropyridin- 2- on<1>H-NMR(CDC13,400 MHz); 8 (ppm) 7.25-7.32 (m,2H), 7.61 (d, 1H), 7.79(ddd,lH), 8.16-8.22(m,lH), 8.24-8.27(m,lH), 8.29(d,lH), 8.34-8.37 (m, 1H), 8.61-8.64 (m, 1H), 9.01 (s, 2H), 9.32(s, 1H).

Eksempel 85.

3-( 2- pvridon- 5- vl)- 5-( 2- pvridvl)- l- fenyl- l, 2- dihvdropvridin- 2- on

<J>H-NMR (CDC13, 400 MHz); 8 (ppm) 6.67 (d, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.45-7.59 (m, 6H), 7.75 (td, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.62 (m, 1H).

ESI-Masse; 342 [M<+>+ H]

Eksempel 87.

3-( 2- fluor- 3- pvridvl)- 5- fenvl- l-( 3- pvridvl)- l, 2- dihvdropvridin- 2- on

<!>H-NMR (DMSO-d6,400MHz): 5(ppm) 7.31-7.37(m, 1H), 7.41-7.48(m, 2H), 7.52-7.66(m, 2H), 7.71-7.76(m, 2H), 8.06-8.10(m, 1H), 8.16-8.28(m, 4H), 8.66-8.70(m, 1H), 8.80-8.82(m, 1H).

Eksempel 88.

3-( 2- fluor- 3- pvridvl)- 5 -( 2- pyridyl)- 1 -( 3- fluorfenyl)- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

'H-NMR (CDCI3, 400 MHz); 8 (ppm) 7.17-7.33 (m, 5H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.76 (ddd, 1H), 8.20-8.27 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.32-8.35 (m, 1H), 8.59-8.63 (m, 1H).

De etterfølgende forbindelser ble syntetisert ved den samme metode som nevnt i eksempel 7.

Eksempel 90.

3, 5- difenvl- 1 -( 2- pvridvl)- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

<1>H-NMR(400MHz, CDCl3);5(ppm) 7.33-7.40(3H,m), 7.41-7.47(4H,m), 7.54(2H, dd), 7.76(2H, dd), 7.86-7.90(2H, m), 7.99(1H, ddd), 8.11(1H, d), 8.61-8.64(1H, m).

Eksempel 91.

3-( 2- cyanofenyl)- 5-( 2- pyridyl)- 1 -( 4- fluorfenvl)- l , 2- dihydropvridin- 2- on<J>H-NMR (400 MHz, CDC13); 8 (ppm) 7.18-7.25 (m, 3H), 7.44-7.55 (m, 3H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.72-7.81 (m, 3H), 8.27-8.33 (m, 2H), 8.58-8.63 (m, 1H).

Eksempel 92.

3-( 2- cyanofenyl)- 5-( 2- pvridvl)- 1 -( 3- fluorfenyl)- l , 2- dihvdropyridin- 2- on<J>H-NMR (400 MHz, CDCI3); 8 (ppm) 7.15-7.25 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.58-7.68 (m, 2H), 7.72-7.82 (m, 3H), 8.28-8.33 (m, 2H), 8.57-8.63 (m, 1H).

Eksempel 93.

3-( 2- cyanofenyl)- 5 -( 2- pyridyl)- 1 -( 4- cyanofenyl)- 1, 2- dihvdropyridin- 2- on<J>H-NMR (400 MHz, CDCI3); 8 (ppm) 7.23-7.26(m, 1H), 7.49 (dt, 1H), 7.61-7.86 (m, 9H), 7.28-8.30 (m, 2H), 8.60-8.62 (m, 1H).

Eksempel 94.

3-( 2- cyanofenyl)- 5-( 2- pvridvl)- 1 -( 3- cyanofenyl)- 1, 2- dihydropyridin- 2- on<J>H-NMR (400 MHz, CDC13); 8 (ppm) 7.23-7.26(m, 1H), 7.49 (dt, 1H), 7.61-7.89 (m, 9H), 8.30 (s, 2H), 8.60-8.62 (m, 1H).

Eksempel 97.

3- fenyl- 5-( 2- pvridyl)- 1 -( 3- fluorfenyl)- l , 2- dihydropvridin- 2- on

'H-NMR (400 MHz, CDCI3); 5 (ppm) 7.15-7.24 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.40-7.53 (m, 3H), 7.57-7.62(m, 1H), 7.72-7.82 (m, 3H), 8.20-8.23 (m, 2H), 8.59-8.63 (m, 1H).

Eksempel 98.

3- fenyl- 5-( 2- pvirdvD- 1 -( 4- fluorfenvl)- l . 2- dihvdropyridin- 2- on

<J>H-NMR (400 MHz, CDCI3); 5 (ppm) 7.18-7.24 (m, 3H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 8.19-8.23 (m, 2H), 8.59-8.62 (m, 1H).

Eksempel 99.

3-( 2- klorfenvl)- 5-( 2- pvridvl)- 1 -( 4- lfuorfenyl)- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on<!>H-NMR (400 MHz, CDC13); 5 (ppm) 7.16-7.24 (m, 3H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.45-7.54(m, 4H), 7.56(d, 1H), 7.70-7.76(m,lH), 8.12 (d,lH), 8.28 (d, 1H), 8.58-8.62 (m, 1H).

Eksempel 102.

3-( 2- cvanofenvl)- 5-( 2- pvridvl)- l-( 3- klorfenyl)- l, 2- dihvdropvirdin- 2- on<J>H-NMR (400 MHz, CDCI3); 8 (ppm) 7.21-7.25 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 4H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.59-7.68 (m, 2H), 7.73-7.8l(m, 3H), 8.27-8.31 (m, 2H), 8.58-8.62 (m, 1H).

Eksempel 105.

3-( 2- cvanofenyl)- 5-( 2- pvridvl)- l-( tiofen- 3- vl)- l, 2- dihvdropvirdin- 2- on<J>H-NMR (400 MHz, CDCI3); 8 (ppm) 7.22-7.25 (m, 1H), 7.37-7.49 (m, 3H), 7.59-7.67 (m, 3H), 7.74-7.80 (m, 3H), 8.27 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.60-8.62 (m, 1H).

Eksempel 106.

3-( 2- cvanofenvl)- 5-( 2- pvirdvl)- l-( 3- furvl)- l, 2- dihvdropvridin- 2- on

<J>H-NMR (400 MHz, CDC13); 8 (ppm) 6.83-6.86 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.48 (ddd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.60-7.69 (m, 2H), 7.73-7.82 (m,3H), 8.21(d,lH), 8.27-8.30(m,lH), 8.47(d,lH), 8.61-8.65(m,lH).

Eksempel 110.

3-( 2- cvanofenvD- 5 -( 2- pvridvD- 1 -( 2- cyanofenyl>- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

'H-NMR (400 MHz, CDC13); 5 (ppm) 7.26-7.35 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.72-7.85 (m, 5H), 8.51 (d, 1H), 8.68-8.72 (m, 1H), 8.77 (d, 1H).

Eksempel 111.

3-( 2- cvanofenyl)- 5-( 2- pvridvl)- 1 -( pvrimidin- 5- vD- 1. 2- dihvdropyridin- 2- on<J>H-NMR (400 MHz, CDCI3); 5 (ppm) 7.24-7.32 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.61-7.72 (m,2H), 7.73-7.85(m,3H), 8.31(d,lH), 8.33 (d,lH), 8.60-8.65 (m, 1H), 9.04 (s, 2H), 9.32 (s, 1H).

Eksempel 117.

3-( 2- cvanofenvl)- 5-( 2- pvridvl)- 1 -( 4- pvridvl)- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on<!>H-NMR(400 MHz, CDC13); 5 (ppm) 7.23-7.26 (m, 1H), 7.49 (td, 1H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.67(td, 1H), 7.73-7.81 (m, 3H), 8.29 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.61 (ddd, 1H), 8.82 (d, 1H).

ESI-Masse; 351 [M<+>+ H]

Eksempel 120.

3-( 2- cvanofenvl)- 5-( 2- pvridvl)- l-( 2- klorpvridin- 5- vl)- l, 2- dihvdropvridin- 2- on<!>H-NMR (400 MHz, CDCI3); 8 (ppm) 7.23-7.28 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.72-7.81 (m, 3H), 7.95 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.61 (dt, 1H).

ESI-Masse; 385 [M<+>+ H]

Eksempel 123.

3-( 2- cvanofenvl)- 5-( 2- pvridvl)- l-( 2- fluorpvridin- 5- vl)- l, 2- dihydropvirdin- 2- on<1>H-NMR(400MHz, CDCI3) ;5(ppm) 7.11(dd, 1H), 7.25(ddd, 1H), 7.42-7.84(m, 6H), 8.08(ddd, 1H), 8.30(t, 2H), 8.41(dd, 1H), 8.61(ddd, 1H).

ESI-Masse; 369 [M<+>+H]

Eksempel 125.

3- fenyl- 5-( 2- pyirdyl)- 1 -( 2- cyanofenyl)- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

'H-NMR (DMSO-de, 400MHz); 8(ppm) 7.24-7.54(6H,m), 7.62-7.8 l(4H,m), 7.93(lH,df), 8.11(lH,d), 8.57(lH,d), 8.69-8.72(lH,m), 8.89-8.94(1 H,m).

De etterfølgende forbindelser ble syntetisert ved den samme metode som nevnt i eksempel 32.

Eksempel 127.

3- fenvl- 5-( 2- pvridvD- l-( 3- pvridvl)- l, 2- dihvdropvridin- 2- on

'H-NMR (400MHz, CDCI3); 8 (ppm) 7.23(ddd,lH), 7.36-7.50(m,4H), 7.60(td,lH), 7.75(dd,lH), 7.76-7.80(m,2H), 7.94(ddd,lH), 8.22(d,lH), 8.24(d,lH), 8.62(ddd,lH), 8.71(dd,lH), 8.75-8.79(m,lH).

ESI-Masse; 326 [M<+>+ H]

Eksempel 128.

3-( 2- klorfenvl)- 5-( 2- pvridyl)- 1 -( 3- pvridvl)- 1. 2- dihvdropvridin- 2- on

<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 8 (ppm) 7.23(ddd,lH), 7.31-7.36(m,2H), 7.41-7.5l(m,3H), 7.56-7.59(m,lH), 7.75(td,lH), 7.95(ddd,lH), 8.15(d,lH), 8.30(d,lH), 8.60-8.62(m,lH), 8.69(dd,lH), 8.80(d,lH).

ESI-Masse; 360 [M<+>+ H]

Eksempel 131.

3-( 2. 4- Diklorfenvl)- 5-( 2- pyridvl)- 1 -( 3- pyridyl)- 1. 2- dihydropyridin- 2- on<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 8 (ppm) 7.22-7.25(m,lH), 7.32(dd,lH), 7.41-7.61(m,4H), 7.74-7.79(m,lH), 7.93-7.96(m,lH), 8.15(d,lH), 8.29(d,lH), 8.59-8.63(m,lH), 8.69-8.72(m,lH), 8.79(d,lH).

ESI-Masse; 394 [M<+>+ H]

Eksempel 133.

3-( tiofen- 3- vl)- 5-( 2- pvridyl)- 1 -( 3- pvridvl)- 1, 2- dihydropvridin- 2- on

<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 8 (ppm) 7.24(ddd,lH), 7.39(dd,lH), 7.50(dd,lH), 7.60-7.63(m,lH), 7.65(dd,lH), 7.77(td,lH), 7.93(ddd,lH), 8.15(d,lH), 8.32(dd,lH), 8.44(d,lH), 8.62-8.64(m,lH), 8.72-8.73(m,lH), 8.77(d,lH).

ESI-Mass; 332 [M<+>+ H]

Eksempel 137.

3-( 2- cvanotiofen- 3- vD- 5-( 2- pvridvlV 1 -( 3- pvridyi)- 1, 2- dihvdropyirdin- 2- on

'H-NMR (400MHz, CDC13); 5 (ppm) 7.23-7.26(m,lH), 7.50(dd,lH), 7.61-7.74(m,3H), 7.79(td,lH), 7.91-7.94(m,lH), 8.36(d,lH), 8.57(d,lH), 8.60-8.61(m,lH), 8.74(dd,lH), 8.79(d,lH).

ESI-Mass; 357 [M<+>+ H]

Eksempel 139.

3-( 2- fluor- 3- pvridvl)- 5-( 2- pvridvl)- 1 -( 3- pyridyl)- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 8 (ppm) 7.21-7.29(m,2H), 7.45-7.52(m,lH), 7.59(d,lH), 7.78(dt,lH), 7.91-7.95(m,lH), 8.19-8.25(m,2H), 8.30(d,lH), 8.35(t,lH), 8.60-8.63(m,lH), 8.70-8.73(m,lH), 8.79(d,lH).

De etterfølgende forbindelser ble syntetisert ved den samme metode som nevnt i eksempel 18.

Eksempel 141.

3-( 2- hvdroksvfenyl)- 5-( 2- pvridvl)- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropyridin- 2- on

<J>H-NMR (DMSO-d6,400MHz); 8 (ppm) 6.87-6.93(2H,m), 7.22(lH,dt), 7.30(lH,ddd), 7.38(lH,dd), 7.48-7.60(5H,m), 7.82(lH,dt), 7.99(lH,d), 8.41(lH,d), 8.45(lH,d), 8.57-8.60(lH,m), 9.43(lH,s).

Eksempel 142.

3-( 2- hvdroksvfenvl)- 5-( 2- pvridvl)- 1 -( 4- fluorfenyl)- 1, 2- dihvdropvirdin- 2- on<J>H-NMR (DMSO-d6,400MHz); 8 (ppm) 6.86-6.93(2H,m), 7.22(lH,dt), 7.30(lH,ddd), 7.36-7.44(3H,m), 7.62-7.68(2H,m), 7.83(lH,dt), 7.98(lH,d), 8.40(lH,d), 8.45(lH,d), 8.57-8.60(lH,m), 9.40(lH,s).

Eksempel 143.

3-( 2- klorfenyl)- 5-( 2- pvridvl)- 1 -( 3- hydroksvfenyl)- 1. 2- dihvdropvridin- 2- on<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 8 (ppm) 6.71-6.76(m,lH), 6.85-6.91(m,2H), 7.19-7.34(m,4H), 7.41-7.50(m,2H), 7.56(d,lH), 7.74(ddd,lH), 8.17(d,lH), 8.23(d,lH), 8.58-8.62(m,lH).

Den etterfølgende forbindelse ble syntetisert ved den samme metode som nevnt i referanseeksempel 31.

Eksempel 159.

3-( 2- cvanofenvD- 1 -( 2- pvridvi)- 5-( 2- pvridvl)- 1. 2- dihydropyridin- 2- on En blanding av 0,05 g l-(2-pyridyl)-5-(2-pyridyl)-3-brom-l,2-dihydropyridin-2-on, 0,04 g 2-(2-cyanofenyl)-l,3,2-dioksaborinat, 0,02 g tetrakistrifenylfosfin-palladium og 0,1 g cesiumkarbonat ble omrørt ved 120°C i en nitrogenatmosfære i 2 timer i dimetylformamid. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og deretter med mettet saltvann og tørket ved magnesiumsulfatanhydrid. Løsningsmiddelet ble konsentrert under et vakuum og resten ble renset ved silikagelkromatografi (etylacetat/heksan=3:l), til å gi 0,04 g av den tilsiktede forbindelse i form av et hvitt pulver.

'H-NMR (400MHz, DMSO-d6); 5(ppm) 7.33(dd, 1H), 7.56-7.64(m, 2H), 7.75(d, 1H), 7.78-7.83(m, 1H), 7.84-7.90(m, 2H), 7.95(d, 1H), 8.00(d,lH), 8.07(dt, 1H), 8.50(d, 1H), 8.61(d, 1H), 8.70(d, 1H), 8.83(d, 1H).

Eksempel 160.

l-( 2- cvanofenvD- 3-( 2- pvridvlV5- fenvl- l, 2- dihydropvridin- 2- on

5 ml av en dimetylformamidoppløsning inneholdende 0,26 g 3-(2-pyridyl)-5-fenyl-2(lH)-pyridon ble innlemmet med 0,04 g natriumhydrid. Etter 15 minutteer ble oppløsningen videre innlemmet med 0,15 g 2-fluorbenzonitril og 0,10 g kopperiodid og omrørt kraftig ved 100°C i 2 timer. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og deretter med mettet saltvann og tørket ved magnesiumsulfatanhydrid. Løsningsmiddelet ble avdestillert under vakuum. Resten ble renset ved silikagelkromatografi (etylacetat/heksan=l:2), til å gi 0,03 g av en lys gul, pulveraktig tilsiktet forbindelse.

<J>H-NMR (400MHz, DMSO-d6); 5(ppm) 7.34-7.42(m,2H), 7.45-7.50(m,2H), 7.70-7.78(m, 3H), 7.84-7.90(m, 2H), 7.96(dt, 1H), 8.1 l(d, 1H), 8.31(d, 1H), 8.47(dd, 1H), 8.71-8.74(m, 1H), 8.88(d, 1H).

Referanseeksempel 162.

5-( 5- acetoksvpvridin- 2- vD- 3-( 2- cvanofenvn- l- fenyl- l, 2- dihvdropvridin- 2- on (162a) 3-( 2- cyanofenyl)- 1 - fenvl- 5-( tri- n- butvlstannvl)- 1, 2- dihydropyridin- 2- on

5,50 g 5-brom-3-(2-cyanofenyl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on, 45,5 g bistributyl-tinn og 907 mg tetrakistrifenylfosfin-palladium ble tilsatt til 60 ml xylen, og blandingen ble omrørt ved 120°C i en nitrogenatmosfære i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble renset ved silikagelkromatografi (etylacetat/heksan-basert løsningsmiddel), til å gi 3,42 g av den tilsiktede forbindelse.

'H-NMR (400MHz, CDC13); 5(ppm) 0.90(t, 9H), 1.07-1.1 l(m, 6H), 1.30-1.39(m, 6H), 1.52-1.60(m, 6H), 7.29(d, 1H), 7.39-7.47(m,5H), 7.49-7.52(m, 2H), 7.60(d, 1H), 7.71-7.75(m, 2H).

(162b) 5-( 5- acetoksvpvridin- 2- vl)- 3-( 2- cvanofenyl)- 1- fenvl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on 3,42 g 3-(2-cyanofenyl)-l-fenyl-5-(tri-n-butylstannyl)-l,2-dihydropyridin-2-on, 1,57 g 5-acetoksy-2-klorpyridin og 352 mg tetrakistrifenylfosfin-palladium ble tilsatt til 40 ml xylen, og blandingen ble omrørt ved 120°C i en nitrogenatmosfære i 8,5 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved silikagelkromatografi (etylacetat/heksan-basert løsningsmiddel), til å gi 953 mg av den tilsiktede forbindelse.

<J>H-NMR (400MHz, CDC13); 5(ppm) 2.36(s,3H), 7.44-7.56(m,6H), 7.62-7.68(m,3H), 7.77-7.80(m,2H), 8.27(d,lH), 8.28(d,lH), 8.40(dd,lH).

Eksempel 163.

3-( 2- cvanofenvl)- 5 -( 5 - hvdroksvpvridin- 2- yl)- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropvirdin- 2- on

953 mg 5-(5-acetoksypyridin-2-yl)-3-(2-cyanofenyl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on og 192 mg kaliumkarbonat ble tilsatt til 50 ml metanol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. I blandingen ble det videre innlemmet 50 ml metanol og blandingen ble omrørt ved 40°C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og filtrert ved silikagel. Filtratet ble konsentrert under et vakuum og vasket med et dietyleter/metanol-basert løsningsmiddel til å gi 786 mg av den tilsiktede forbindelse.

<!>H-NMR (400MHz, DMSO-d6); 5(ppm) 7.19(dd, 1H), 7.49-7.52(m, 1H), 7.55-7.61 (m, 5H), 7.71(dd, 1H), 7.78(dt, 1H), 7.82(d, 1H), 7.93(dd, 1H), 8.14(d, 1H), 8.34(d, 1H), 8.37(d, 1H).

Eksempel 164.

3-( 2- cyanofenyl)- 1 - fenyl- 5-( 2- pvrimidinyl)- 1, 2- dihvdropyridin- 2- on

63 mg 2-tributyl-tinn-pyrimidin fremstilt i overensstemmelse med Tetrahedron 50(1), 275,

(1994), 50 mg 5-brom-3-(2-cyanofenyl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on og 5 mg tetrakistrifenylfosfin-palladium ble tilsatt til 2 ml xylen, og blandingen ble omrørt ved 120°C i en nitrogenatmosfære i en natt. Reaksjonsblandingen ble renset ved silikagelkromatografi (etylacetat/heksan-basert løsningsmiddel), til å 10 mg av den tilsiktede forbindelse.

'H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.15(t, 1H), 7.44-7.54(m, 6H), 7.64(dt, 1H), 7.72-7.78(m, 2H), 8.70(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.72(d, 1H), 8.76(d, 1H).

Eksempel 165.

3-( 2- hvdroksvpvridin- 6- vl)- l- fenvl- 5-( 2- pvridvl)- l, 2- dihvdropvridin- 2- on 20 mg 3-(2-metoksypyridin-6-yl)-l-fenyl-5-(pyridin-2-yl)-l,2-dihydropyridin-2-on tilsettes til 3 ml 5N saltsyre. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 3 timer, hvortil 0,5 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt, og videre omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under et vakuum og vasket med eter til kvantitativt å gi den tilsiktede forbindelse.

<!>H-NMR (400MHz, DMSO-d6); 5(ppm) 6.44(d, 1H), 7.08(brs, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.52-7.62(m, 6H), 8.02-8.06(m, 1H), 8.18(d, 1H), 8.62(d, 1H), 8.68(dd, 1H), 8.82(dd, 1H)

Referanseeksempel 170.

3- benzylamino- 1 - fenvl- 5-( 2- pvridvl)- 1, 2- dihydropvridin- 2- on

40 mg 3-amino-l-fenyl-5-(2-pyridyl)-l,2-dihydropyridin-2-on og 10 mg natriumhydrid ble tilsatt til 1 ml toluen, hvortil 30 mg benzylklorid ble dråpevis tilsatt ved 70°C. Blandingen ble omrørt i 30 minutter og oppvarmet i 1 time under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen fikk stå for avkjøling til romtemperatur, ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann og en mettet saltoppløsning. Det organiske lag ble vasket med magnesiumsulfat og renset ved NH silikagelkromatografi (etylacetat/heksan-basert løsningsmiddel), til å gi 13 mg av den tilsiktede forbindelse.

<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 4.48(d, 2H), 5.60(br t, 1H), 6.86(d, 1H), 7.15(ddd, 1H), 7.26-7.32(m, 1H), 7.34-7.40(m, 2H), 7.40-7.56(m, 9H), 7.66(ddd, 1H), 8.55-8.58(m, 1H).

Referanseeksempel 174.

3- fenvlamino- 5-( 2- pvridvl)- l - fenyl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

53 mg 3-brom-5-(2-pyridyl)-l-fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on og 23 mg anilin ble oppløst i 10 ml toluen hvortil 2 mg palladiumacetat, 7 mg l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen og 23 mg natrium tert-butoksyd ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 110°C i en natt. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert ved silikagel og vasket med eter, og filtratet ble destillert under et vakuum for å fjerne løsningsmiddelet. Resten ble renset ved silikagelkromatografi (NH silika)(heksan/etylacetat-basert løsningsmiddel), til å gi 47 mg av den tilsiktede forbindelse.

'H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.06(tt, 1H), 7.15-7.19(m, 2H), 7.29-7.31(m, 2H), 7.38(tt, 2H), 7.43-7.56(m, 5H), 7.67(d, 1H), 7.69(td, 1H), 7.75(d, 1H), 8.58(ddd, 1H).

ESI-Mass; 340 [M<+>+H]

Referanseeksempel 182.

3-( 2- cyanofenyl)- 5-( 1 - fenylbenzimidazol- 2- yl)- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on 24 mg karboksylat oppnådd ved å hydrolysere estergruppen i 3-(2-cyanofenyl)-5-(metoksykarbonyl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on ble oppløst i 20 ml diklormetan. Under avkjøling på is ble en oppløsning av 16 mg oksalylklorid i diklormetan tilsatt dråpevis dertil. En katalytisk mengde dimetylformamid ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i en nitrogenatmosfære i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble avdampet og resten ble oppløst i diklormetan. Oppløsningen ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 21 mg N-fenyl-1,2-fenylenediamin i diklormetan under avkjøling på is. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur etterfulgt av omrøring i en nitrogenatmosfære over natten.. Diklormetan ble avdampet, 10 ml eddiksyre ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 100°C i 5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble eddiksyre avdampet. Under avkjøling på is ble resten helt inn i en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble renset ved silikagelkromatografi (heksan/etylacetat-system), til å gi 18 mg av tittelforbindelsen som hvite krystaller.

<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.19-7.30(m,4H), 7.33-7.37(m,lH), 7.39-7.43(m,4H), 7.44-7.45(m,lH), 7.46-7.47(m,lH), 7.55-7.61 (m,3H), 7.61-7.66(m,2H), 7.68(d,lH), 7.71(dd,lH), 7.81-7.84(m,lH), 7.87(d,lH).

ESI-Mass; 465 [M<+>+H]

Eksempel 183.

3-( 2- klorfenyl)- 5-( benzotiazol- 2- vl)- 1 - fenyl- 1, 2- dihydropyridin- 2- on

19 mg karboksylat oppnådd ved å hydrolysere estergruppen i 3-(2-klorfenyl)-5-(metoksykarbonyl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on (syntetisert fra 3-brom-5-(metoksykarbonyl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on og 2-klorfenylborsyre i overensstemmelse med metoden i referanseeksempel 3) ble oppløst i 20 ml diklormetan.

Under avkjøling på is ble en oppløsning av 11 mg oksalylklorid i diklormetan dråpevis tilsatt dertil og en katalytisk mengde dimetylformamid ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i en nitrogenatmosfære i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble avdampet og resten ble oppløst i diklormetan. Oppløsningen ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 22 mg 2- aminobenzotiol i diklormetan under avkjøling på is. Etter oppvarming til romtemperatur ble diklormetan avdampet. Til resten ble det tilsatt 1 ml polyfosforsyre etterfulgt av omrøring ved 180°C over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen nøytralisert med IN vandig oppløsning av natriumhydroksyd og mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat under avkjøling på is og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble renset ved silikagelkromatografi (heksan/etylacetat-system), til å gi 4 mg av tittelforbindelsen som hvite krystaller.

'H-NMR (400MHz, CDC13); 5(ppm) 7.32-7.35(m,2H), 7.37-7.41(m,lH), 7.46-7.5l(m,4H), 7.51-7.55(m,4H), 7.87-7.89(m,lH), 8.00(d,lH), 8.14(d,lH), 8.42(d,lH).

ESI-Mass; 415 [M<+>+H]

Eksempel 184.

3- ( 2- klorfenvl)- 5-( benzoksazol- 2- vi)- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on 19 mg karboksylat oppnådd ved å hydrolysere estergruppen i 3-(2-klorfenyl)-5-(metok-sykarbonyl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on (syntetisert fra 3-brom-5-(metoksykarbonyl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on og 2-klorfenylborsyre i overensstemmelse med metoden i referanseeksempel 3) ble oppløst i 20 ml diklormetan. Under avkjøling på is ble en oppløsning av 11 mg oksalylklorid i diklormetan tilsatt dråpevis dertil og en katalytisk mengde dimetylformamid ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved romtempeeratur i en nitrogenatmosfære i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble avdampet og resten ble oppløst i diklormetan. Oppløsningen ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 19 mg 2-aminofenol i diklormetan under avkjøling på is. Etter oppvarming til romtemperatur ble diklormetan avdampet. Til resten ble det tilsatt 1 ml polyfosforsyre, etterfulgt av omrøring ved 180°C over natten.. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen nøytralisert med IN vandig oppløsning av natriumhydroksyd og en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat under avkjøling på is. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og det oppnådde organiske lag ble vasket med saltoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble renset ved silikagelkromatografi (heksan/etylacetat-system), til å gi 3 mg av tittelforbindelsen som hvite krystaller.

'H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.31-7.38(m,4H), 7.45.7.57(m,8H), 7.69-7.71(m,lH), 8.29(d,lH), 8.49(d,lH).

ESI-Mass; 399 [M<+>+H]

Eksempel 190.

3-( lH- benzimidazol- 2- vl)- 5-( 2- pvridvi)- 1 - fenyl- 1. 2- dihvdropyridin- 2- on 25 mg karboksylat oppnådd ved å avbeskytte estergruppen i 3-metoksykarbonyl-5-(2-pyridyl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on på vanlig måte ble oppløst i 20 ml diklormetan. Under avkjøling på is ble en oppløsning av 16 mg oksalylklorid i diklormetan dråpevis tilsatt dertil og en katalytisk mengde dimetylformamid ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i en nitrogenatmosfære i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble avdampet og til resten ble det tilsatt diklormetan. Oppløsningen ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 17 mg o-fenylendiamin i diklormetan under avkjøling på is. Etter oppvarming til romtemperatur ble blandingen omrørt i en nitrogenatmosfære over natten. Diklormetan ble avdampet etterfulgt av tilsetning av metanol og oppvarming med tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt inn i en is-avkjølt mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble renset ved silikagelkromatografi (heksan/etylacetat-system), til å gi 1,3 mg av tittelforbindelsen som hvite krystaller.

<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.10-7.94(m,13H), 8.57(d,lH), 8.58-8.62(m,lH), 9.43(d,lH).

ESI-Massee; 365 [M<+>+H]

De etterfølgende forbindelser ble syntetisert ved metodene som er tilsvarende eller i overensstemmelse med metoden i referanseeksempel 21.

Eksempel 198.

3-( 2- cyanofenyl)- 5 -( 3 - hvdroksvpyridin- 2- yl)- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropvirdin- 2- on<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.20(dd, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.51-7.60(m, 6H), 7.68(dd, 1H), 7.75(dt, 1H), 7.83(dd, 1H), 8.11(dd, 1H), 8.51(d, 1H), 8.55(d, 1H).

Eksempel 199.

3-( 2- cvanofenvD- 1 - fenyl- 5-( 2- pvrazinylV 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

'H-NMR (400MHz, CDC13); 5(ppm) 7.46-7.57(m, 6H), 7.66(dt, 1H), 7.75-7.8 l(m, 2H), 8.33(d, 1H), 8.35(d, 1H), 8.50(d, 1H), 8.55(dd, 1H), 8.93(d, 1H).

Eksempel 201.

3-( 2- cvanofenvD- l- fenvl- 5-( 2- tiazolvlV 1. 2- dihydropyridin- 2- on

<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.31(d,lH), 7.45-7.56(m,6H), 7.65(dt,lH), 7.72(dd,lH), 7.77-7.80(m,2H), 8.18(d,lH), 8.25(d,lH).

Eksempel 202.

3-( 2- cvanofenvD- 1 - fenvl- 5-( 4- pyirmidinyl>- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.46-7.59(m,7H), 7.66(dt,lH), 7.76-7.81(m,2H), 8.31(d,lH), 8.56(d,lH), 8.74(d,lH), 9.16(d,lH).

Eksempel 203.

3-( 2- cyanofenvD- 1 - fenyl- 5-( 5- pvirmidinyl>- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.47-7.58(m,6H), 7.66(dt,lH), 7.75(d,lH), 7.78-7.81(m,2H), 7.92(d,lH), 8.92(s,2H), 9.22(s,lH).

Eksempel 204.

3-( 2- cvanofenvD- 1 - fenyl- 5-( 3- pvirdazinylV 1. 2- dihydropyridin- 2- on

<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.46-7.56(m,7H), 7.66(dt,lH), 7.77-7.83(m,3H), 8.32(d,lH), 8.54(d,lH), 9.15(dd,lH).

Eksempel 205.

3-( 2- cvanofenvD- 1 - fenvl- 5-( 4- pyirdazinvD- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.48-7.61 (m, 7H), 7.67(dt, 1H), 7.79-7.83(m, 2H), 7.92(d, 1H), 8.00(d, 1H), 9.23(dd, 1H), 9.40(dd, 1H).

Eksempel 207.

3-( 2- cyanofenvl")- 1 - fenvl- 5-( tiazol- 4- vl")- 1, 2- dihvdropyridin- 2- on

<J>H-NMR (400MHz, CDC13) ; 5(ppm) 7.46-7.57(m, 6H), 7.66(ddd, 1H), 7.72-7.81(m, 3H), 7.87(d, 1H), 7.97(s, 1H), 8.76(s, 1H).

Eksempel 209.

3-( 2- cvanofenvl>5-( 5, 6- dihvdro- M^

'H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 4.12-4.14(m,2H), 4.21-4.23(m,2H), 7.42-7.78(m,12H).

Eksempel 210.

3-( 2- cyanofenvi)- 5 -( 1 - naftyD- 1 -( 3- pyridyl)- 1, 2- dihvdropyridin- 2- on

<1>H-NMR(400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.41-7.67(m,9H), 7.55-7.83(m,2H), 7.88-7.94(m,2H), 8.02(ddd,lH), 8.11(d,lH), 8.70(d,lH), 8.83(d,lH).

ESI-Masse; 400 [M<+>+H]

Eksempel 211.

3-( 2- cyanofenyl)- 5 -( 2- naftyl)- 1 -( 3- pyridyl)- 1, 2- dihydropyridin- 2- on

<J>H-NMR (400MHz, CDC13); 5(ppm) 7.44-7.58(m,4H), 7.61-7.70(m,3H), 7.78-7.82(m,2H), 7.83-7.90(m,2H), 7.92(d,lH), 7.95-7.96(m,lH), 8.00(ddd,lH), 8.12(d,lH), 8.72(dd,lH), 8.83(d,lH).

ESI-Masse; 400 [M<+>+H]

Eksempel 212.

3-( 2- cvanofenvl)- 5-( 8- kinolinyl)- l-( 3- pvridvl)- 1. 2- dihvdropvridin- 2- on<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.43-7.50(m,3H), 7.60-7.69(m,2H), 7.75-7.79(m,lH), 7.81-7.87(m,2H), 8.03-8.10(m,2H), 8.18(d,lH), 8.23(dd,lH), 8.68-8.72(m,2H), 8.87(d,lH), 8.98(dd,lH).

ESI-Masse; 401 [M<+>+H]

Eksempel 213.

3-( 2- cyanofenyl)- 5 -( 3 - pyridyl)- 1 -( 3- pyridyl)- 1, 2- dihydropvridin- 2- on<!>H-NMR (400MHz, DMSO-d6); 5(ppm) 7.45-7.5 l(m, 1H), 7.59(ddd, 1H), 7.64(dd, 1H), 7.75-7.82(m, 2H), 7.94(d, 1H), 8.10(ddd, 1H), 8.15-8.20(m,lH), 8.28(d,lH), 8.39-8.41(m,lH), 8.53-8.56(m,lH), 8.69(dd, 1H), 8.84(d, 1H), 8.98-8.90(m, 1H).

ESI-Masse; 351 [M<+>+H]

De etterfølgende forbindelser ble syntetisert ved hjelp av metodene som er tilsvarende eller i

overensstemmelse med metoden i eksempel 2.

Eksempel 215.

1 -( 4- aminofenvlV3-( 2- cvanofenvlV5-( 2- pvridvl>- 1. 2- dihvdropyridin- 2- on<!>H-NMR (400MHz, CDC13); 5(ppm) 3.86(brs, 2H), 6.76(td, 2H), 7.20(ddd, 1H), 7.28(td, 2H), 7.44(dt, 1H), 7.60(td, 1H), 7.64(dd, 1H), 7.71-7.80(m, 3H), 8.28(d, 1H), 8.29(d, 1H), 8.60(ddd, 1H).

Eksempel 216.

5-( 3- aminopvridin- 2- vO- 3-( 2- cvanofenvD- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on<J>H-NMR (400MHz, CDC13); 5(ppm) 4.05(br s,2H), 7.07-7.08(m,2H), 7.42-7.47(m,2H), 7.51-7.53(m,4H), 7.62(ddd,lH), 7.75-7.78(m,lH), 7.79-7.82(m,lH), 7.99(dd,lH), 8.06(dd,lH), 8.15(dd,lH).

Eksempel 217.

5-( 5- aminopvridin- 2- vn- 3-( 2- cvanofenylV 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 3.77(brs,2H), 7.04(dd,lH), 7.39-7.52(m,7H), 7.60-7.64(m,lH), 7.76-7.80(m,2H), 8.08(dd,lH), 8.13(d,lH), 8.22(d,lH).

Eksempel 218. l-( 3- aminofenvn- 3-( 2- cvanofenvl)- 5-( 2- pvrimidinvl)- l, 2- dihvdropyridin- 2- on<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 3.85(brs, 2H), 6.76(ddd, 1H), 6.84(t, 1H), 6.86(ddd, 1H), 7.14(t, 1H), 7.27-7.3l(m, 1H), 7.45(dt, 1H), 7.63(dt, 1H), 7.71-7.78(m, 2H), 8.69-8.71(m, 3H), 8.75(d, 1H).

Eksempel 219.

3-( 2- aminofenvQ- l - fenvl- 5-( 2- pvridv0- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

<!>H-NMR (400MHz, DMSO-d6); 5(ppm) 7.23-7.37(m,3H), 7.40-7.47(m,lH), 7.47-7.56(m,2H), 7.56-7.66(m,5H), 7.88(ddd,lH), 8.08(d,lH), 8.46(d,lH), 8.58(d,lH), 8.59-8.64(m,lH).

Eksempel 220.

3-( 3- aminofenyn- l - fenyl- 5-( 2- pyridvD- 1, 2- dihydropyridin- 2- on

'H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 3.70(br s,2H), 6.68-6.72(m,lH), 7.13-7.26(m,3H), 7.42-7.56(m,5H), 7.56-7.60(m,lH), 7.64-7.76(m,2H), 8.22(s,2H), 8.58-8.61(m,lH).

Eksempel 221.

3-( 4- aminofenvD- l - fenyl- 5-( 2- pyridvn- 1. 2- dihydropyridin- 2- on

<!>H-NMR (400MHz, CDC13); 5(ppm) 3.77(br s,2H), 6.70-6.76(m,2H), 7.17-7.2 l(m,lH), 7.42-7.60(m,6H), 7.64-7.75(m,3H), 8.15(s,2H), 8.58-8.61(m,lH).

Den etterfølgende forbindelse ble syntetisert ved hjelp av metodene som er tilsvarende eller i overensstemmelse med metoden i eksempel 16, rute 1.

Eksempel 236.

3-( 2- cyanofenyl)- 5 -( 2- c yanopyridin- 6- vD- 1 - fenyl- 1, 2- dihydropyridin- 2- on<J>H-NMR (400MHz, CDC13); 5(ppm) 7.46-7.57(m, 6H), 7.60(dd, 1H), 7.66(dt, 1H), 7.79-7.83(m, 3H), 7.89(dd, 1H), 8.29(d, 1H), 8.41(d, 1H).

De etterfølgende forbindelser ble syntetisert ved hjelp av metodene som er tilsvarende eller i overensstemmelse med metoden i eksempel 18.

Eksempel 237.

3-( 3- hydroksvfenvD- 1 - fenvl- 5-( 2- pyridvD- 1, 2- dihydropyridin- 2- on

<J>H-NMR (400MHz, DMSO-d6); 5(ppm) 6.74-6.78(m,lH), 7.15-7.26(m,3H), 7.27-7.32(m, 1H), 7.47-7.61(m, 5H), 7.83(ddd, 1H), 8.02(d, 1H), 8.41(s, 2H), 8.57-8.62(m, 1H), 9.43(br s, 1H).

Eksempel 238.

3-( 4- hvdroksvfenvD- 1 - fenyl- 5-( 2- pvridvlV 1, 2- dihydropvridin- 2- on

<!>H-NMR (400MHz, DMSO-d6); 5(ppm) 6.79-6.84(m, 2H), 7.28(ddd, 1H), 7.47-7.59(m, 5H), 7.61-7.66(m, 2H), 7.82(ddd, 1H), 8.00(d, 1H), 8.33(d, 1H), 8.35(d, 1H), 8.57-8.61(m, 1H), 9.57(br s, 1H).

De etterfølgende forbindelser ble syntetisert ved hjelp av metodene som er tilsvarende eller i overensstemmelse med metoden i eksempel 32.

Eksempel 253.

l- fenvl- 3-( 2- pvrazinvl>- 5-( 2- pvridvlVl, 2- dihvdropyridin- 2- on

'H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.21-7.25(m,lH), 7.49-7.59(m,5H), 7.72-7.79(m,2H), 8.46(d,lH), 8.54(d,lH), 8.61(ddd,lH), 8.65(dd,lH), 9.14(d,lH), 9.87(d,lH).

Eksempel 254.

1 - fenyl- 3-( 2- pvirmidinyl)- 5-( 2- pvridvl)- 1, 2- dihydropyridin- 2- on

<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.20(ddd,lH), 7.25(t,lH), 7.44-7.54(m,5H), 7.66(d,lH), 7.75(dt,lH), 8.45(d,lH), 8.58-8.60(m,lH), 8.82(d,lH), 8.88(s,lH), 8.89(s,lH).

Eksempel 255.

l- fenvl- 5-( 2- pvridvl)- 3-( 2- tiazolvD- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

<J>H-NMR (400MHz, CDC13); 5(ppm) 7.22-7.26(m,lH), 7.48-7.57(m,6H), 7.78-7.80(m,2H), 8.00(dd,lH), 8.52(dd,lH), 8.59-8.61(m,lH), 9.29(d,lH).

Eksempel 256.

1 - fenyl- 3-( 4- pvirmidinvlV5-( 2- pvridylV 1, 2- dihydropyridin- 2- on

<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.22-7.26(m,lH), 7.48-7.59(m,5H), 7.77-7.82(m,2H), 8.53(d,lH), 8.60-8.62(m,lH), 8.73-8.77(m,2H), 9.27(dd,lH), 9.40(d,lH).

Eksempel 257.

1 - fenyl- 3-( 5- pvirmidinyl)- 5-( 2- pvridvl)- 1, 2- dihydropyridin- 2- on

<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.24-7.27(m,lH), 7.48-7.6l(m,7H), 7.77(dt,lH), 8.28(d,lH), 8.37(d,lH), 8.63(ddd,lH), 9.21(d,lH), 9.22(s,lH).

Eksempel 258.

l- fenyl- 3-( 3- pvirdazinvO- 5-( 2- pvridvD- 1, 2- dihydropyridin- 2- on

<J>H-NMR (400MHz,CDCl3); 5(ppm) 7.22-7.25(m,lH), 7.48-7.58(m,6H), 8.55(d,lH), 8.60(m,lH), 8.78(dd,lH), 9.14(dd,lH), 9.34(d,lH).

Eksempel 259.

1 - fenyl- 3-( 4- pvirdazinvD- 5-( 2- pyridvD- 1, 2- dihydropyridin- 2- on

'H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.24-7.28(m,lH), 7.47-7.62(m,6H), 7.78(dt,lH), 8.16(dd,lH), 8.33(d,lH), 8.53(d,lH), 8.63-8.65(m,lH), 9.23(dd,lH), 9.62(dd,lH).

Eksempel 261.

3-( 2- cvanofenvD- 1 -( 3- pvridvD- 5 -( 2- pyrimidinvD- 1. 2- dihydropyirdin- 2- on<!>H-NMR (400MHz, CDC13); 5(ppm) 7.18(t,lH), 7.46-7.52(m,2H), 7.65(dt,lH), 7.71(dd,lH), 7.74-7.80(m,lH), 7.99(ddd,lH), 8.72-8.75(m,5H), 8.82(dd,lH).

Eksempel 262.

3-( 2- fluorpyridin- 3- vlV 1 - fenvl- 5-( 2- pvrimidinvO- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.16(t,lH), 7.24-7.27(m,2H), 7.48-7.57(m,5H), 8.19-8.23(m,2H), 8.69-8.76(m,3H).

Eksempel 263.

3-( 2- fluorpvridm- 3- vD- l-( 3- pvridvD- 5-( 2- pvrimidinvl)- l, 2- dihvdropyridin- 2- on<J>H-NMR (400MHz, CDC13); 5(ppm) 7.19(t,lH), 7.26-7.30(m,lH), 7.47-7.52(m,lH), 7.94(ddd,lH), 8.17(ddd,lH), 8.70-8.80(m,7H).

Eksempel 264.

3-( 2- cvanopyridin- 3- ylV 1 - fenyl- 5 -( 2- pyrimidvD- 1. 2- dihvdropyridin- 2- on<!>H-NMR (400MHz, CDC13); 5(ppm) 7.17(t,lH), 7.47-7.56(m,6H), 8.14(dd,lH), 8.70(dd,lH), 8.72(d,2H), 8.80(d,lH), 8.85(d,lH).

Eksempel 265.

3-( 2- cvanopvridin- 3- vO- 1 -( 3- pvridvlV5-( 2- pvrimidinylV 1, 2- dihvdropvridin- 2- on<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.20(t, 1H), 7.52(ddd, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.97(ddd, 1H), 8.11(dd, 1H), 8.71-8.76(m, 4H), 8.78(d, 1H), 8.81(dd, 1H), 8.66(d, 1H).

Eksempel 267.

l- fenvl- 5-( 2- pvirdvD- 3-( tiazol- 4- vl)- l, 2- dihydropvridin- 2- on

<J>H-NMR (400MHz,CDCl3); 5(ppm) 7.24-7.28(m,lH), 7.48-7.58(m,5H), 7.64(td,lH), 7.79(dt,lH), 8.23(d,lH), 8.58(d,lH), 8.64-8.66(m,2H), 8.85(d,lH).

Eksempel 274.

l- fenvl- 3-( 4- pvridvl)- 5-( 2- pwidvl)- l, 2- dihydropvridin- 2- on

'H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.24(ddd, 1H), 7.46-7.62(m, 6H), 7.73-7.8l(m, 3H), 8.28(d, 1H), 8.39(d, 1H), 8.61-8.64(m, 1H), 8.66(dd, 2H).

Eksempel 279.

3-( 1 - naftvD- 5 -(2-pyridyl)- 1 -( 3- pyridyl)- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.21(dd, 1H), 7.42-7.50(m, 3H), 7.51-7.6l(m,3H), 7.71(td,lH), 7.81-7.85(m,lH), 7.87-7.90(m,2H), 7.96-7.99(m,lH), 8.20(d,lH), 8.37(d,lH), 8.60(d,lH), 8.67(d,lH), 8.84(d,lH).

ESI-Masse; 376 [M<+>+H]

Eksempel 280.

3-( 1 - naftyl)- 5 -( 2- pyridyl)- 1 - fenyl- 1. 2- dihvdropyridin- 2- on

<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.19(ddd, 1H), 7.38-7.59(m, 9H), 7.71(td, 2H), 7.84-7.89(m, 3H), 8.18(d, 1H), 8.39(d, 1H), 8.59(ddd, 1H).

ESI-Masse; 375 [M<+>+H]

Eksempel 281.

3-( 8- kinolinvl)- 5-( 2- pvridvl)- l-( 3- pvridvl)- 1. 2- dihvdropyridin- 2- on

<J>H-NMR (400MHz,CDCl3); 5(ppm) 7.18-7.23(m,lH), 7.38-7.56(m,3H), 7.84-7.58(m,3H), 7.86-8.01(m,3H), 8.19-8.23(m,lH), 8.30-8.36(m,2H), 8.56-8.62(m,lH), 8.66-8.70(m,lH), 8.91-8.97(m,lH).

ESI-Masse; 377 [M<+>+H]

Eksempel 282.

3-( 8- kinolinyl)- 5-( 2- pvridvl)- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

<!>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.18(dd, 1H), 7.39-7.54(m, 4H), 7.55-7.65(m, 3H), 7.66-7.73(m, 2H), 7.85(dd, 1H), 7.98(dd, 1H), 8.2(dd,lH), 8.34(d,lH), 8.36(d, 1H), 8.58(d, 1H), 8.94(dd, 1H).

ESI-Masse; 376 [M<+>+H]

Eksempel 283.

3-( 2- naftvD- 5 -( 2- pvridvD- 1 -( 3- pvridvD- 1. 2- dihydropyridin- 2- on

'H-NMR (400MHz,CDC13); 5(ppm) 7.23-7.28(m,lH), 7.48-7.53(m,3H), 7.64(dt, 1H), 7.78(td, 1H), 7.85-7.91(m, 4H), 7.97(ddd, 1H), 8.25(d,lH), 8.35(s,lH), 8.38(d,lH), 8.64(ddd,lH), 8.72(d,lH), 8.81(d,lH).

ESI-Masse; 376 [M<+>+H]

Eksempel 284.

3-( 2- naftylV5 -( 2- pyridylV 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropyridin- 2- on

'H-NMR (400MHz, CDC13); 5(ppm) 7.21(dd,lH), 7.44-7.50(m,4H), 7.53-7.56(m,3H), 7.62(dd,lH), 7.72-7.77(m,lH), 7.83-7.91 (m,2H), 7.92(td,2H), 8.25(d,lH), 8.37(d,lH), 8.39(brs,lH), 8.61-8.64(m,lH).

Eksempel 287.

3-( 2- klorpvridin- 5 - ylV5 -( 2- pyridylV 1 - fenyl- 1. 2- dihvdropyridin- 2- on

<J>H-NMR (400MHz,CDCl3); 5(ppm) 7.24(ddd,lH), 7.37(d,lH), 7.44-7.5l(m,3H), 7.53-7.60(m,2H), 7.64-7.70(m,lH), 7.76(td,lH), 8.24(d,lH), 8.26(t,lH), 8.31(d,lH), 8.62(ddd,lH), 8.75(d,lH).

ESI-Masse; 360 [M<+>+H]

Eksempel 288.

3-( 2- fluorpvridin- 5- vD- 5-( 2- pvridvD- 1 - fenyl- 1, 2- dihydropyridin- 2- on<J>H-NMR (400MHz, CDC13); 5(ppm) 6.99(dd, 1H), 7.24(dd, 1H), 7.47-7.57(m, 5H), 7.59(dd, 1H), 7.76(tdd, 1H), 8.25(dd, 1H), 8.30(dd, 1H), 8.37(td, 1H), 8.57-8.58(m, 1H), 8.63(dt, 1H).

Eksempel 290.

3-( 2- cvanofenvlV5-( 2- pvridvD- l-( 2- naftvl>- l, 2- dihydropvirdin- 2- on

<!>H-NMR (400MHz, CDC13); 5(ppm) 7.22(ddd, 1H), 7.47(td, 1H), 7.53-7.60(m, 2H), 7.62-7.67(m, 3H), 7.76(td, 1H), 7.81(td, 2H), 7.88-7.94(m, 2H), 7.98(d, 1H), 7.99(s, 1H), 8.34(d, 1H), 8.43(d,lH), 8.60(ddd, 1H).

ESI-Masse; 400 [M<+>+H]

Eksempel 291.

3-( 2- cvanofenvl>5-( 2- pvridvD- l -( 1 - naftyl)- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

'H-NMR (400MHz,CDC13); 5(ppm) 7.21(ddd,lH), 7.45(td,lH), 7.54-7.65(m,6H), 7.65-7.83(m,4H), 7.93-8.02(m,2H), 8.30(d,lH), 8.46(d,lH), 8.57(ddd,lH).

ESI-Masse; 400 [M<+>+H]

Eksempel 292.

3-( 2- cvanofenvlV5-( 2- pvridvD- l-( 8- kinolinvlV1. 2- dihvdropyridin- 2- on

'H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.18(ddd,lH), 7.43(td,lH), 7.48(dd,lH), 7.61(td,lH), 7.63(d,lH), 7.69(dd,lH), 7.72(td,lH), 7.78(dd,lH), 7.86(dd,lH), 7.92(dd,lH), 7.98(dd,lH), 8.26(dd,lH), 8.36(d,lH), 8.43(d,lH), 8.55-8.57(m,lH), 8.95(dd,lH).

Eksempel 294.

3-( 2- cvanopvridin- 3- vn- 5-( 2- pvridvD- l-( 3- pvridvlVl, 2- dihvdropyirdin- 2- on<!>H-NMR (400MHz, CDC13) ; 5(ppm) 7.20-7.28(m, 1H), 7.51(dd, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.64(d, 1H), 7.79(td, 1H), 7.94-7.97(m, 1H), 8.18(dd, 1H), 8.35(d, 1H), 8.44(d, 1H), 8.60-8.63(m, 1H), 8.72(dd, 1H), 8.74(dd, 1H), 8.8l(d, 1H).

ESI-Masse; 352 [M<+>+H]

Eksempel 295.

3-( 2- cvanofenvlV5-( 2- pvridvlVl-( pvrrol- 3- vlVl, 2- dihvdropvridin- 2- on<!>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 6.46-6.50(m, 1H), 6.79(dd, 1H), 7.21(dd, 1H), 7.29-7.32(m, 1H), 7.45(t, 1H), 7.60-7.66(m, 2H), 7.72-7.80(m, 3H), 8.23(d, 1H), 8.47(d, 1H), 8.61(d, 1H), 8.72(brs, 1H).

De etterfølgende forbindelser ble syntetisert ved hjelp av metodene som er tilsvarende eller i overensstemmelse med metoden i referanseeksempel 162.

Eksempel 298.

5-( 2- aminopvridin- 6- vD- 3-( 2- cvanofenvr)- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 4.44(brs, 2H), 6.43(dd, 1H), 6.96(d, 1H), 7.42-7.54(m, 7H), 7.63(dt, 1H), 7.76-7.78(m, 2H), 8.24(d, 1H), 8.26(d, 1H).

Eksempel 300.

5-( 6- brompvridin- 2- vl>- 3-( 2- cvanofenylV 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

'H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.39(dd, 1H), 7.45-7.67(m, 9H), 7.78-7.80(m, 2H), 8.23(d, 1H), 8.34(d, 1H).

De etterfølgende forbindelser ble syntetisert ved hjelp av metodene som er tilsvarende eller i overensstemmelse med metoden i referanseeksempel 170.

Eksempel 315.

3-( 2- cvanofenvl)- l-( 3- hvdroksvfenvl)- 5-( 2- pvridvl)- l, 2- dihvdropvridin- 2- on 52 mg l-(3-benzyloksyfenyl)-3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-l,2-dihydropyridin-2-on og 20 mg 5% palladium-karbon ble tilsatt til 3 ml metanol etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i en hydrogenatmosfære over natten. Etter at de resulterende uoppløselige substanser var avfiltrert ble filtratet avdampet. Resten ble renset ved silikagelkromatografi (etylacetat/heksan-system), til å gi 26 mg av tittelforbindelsen.

<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 6.76(dd,lH), 6.87-6.92(m,lH), 6.93(dd,lH), 7.22-7.30(m,2H), 7.44(ddd,lH), 7.60-7.67(m,2H), 7.73-7.80(m,3H), 8.25(d,lH), 8.32(d,lH), 8.33(br s,lH), 8.59-8.63(m,lH).

De etterfølgende forbindelser ble syntetisert ved hjelp av metodene som er tilsvarende eller i overensstemmelse med metoden i referanseeksempel 174.

Eksempel 320.

3-( pvrrol- 1 - vlV5-( 2- pvridyl>- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 6.33(t,2H), 7.22(ddd,lH), 7.36(t,2H), 7.45-7.57(m,6H), 7.74(td,lH), 8.10(d,lH), 8.12(d,lH), 8.61(ddd,lH).

ESI-Masse; 314 [M++H]

Eksempel 324.

3-( 1 - indazolvr)- 5-( 2- pyridvD- 1 - fenyl- 1, 2- dihydropyridin- 2 - on

<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 6.52(dt,lH), 7.06(ddd,lH), 7.22(ddd,lH), 7.31(td,lH), 7.36(ddd,lH), 7.43-7.57(m,7H), 7.75(dt,lH), 8.03(s,lH), 8.09(d,lH), 8.50(dd,lH).

ESI-Masse; 365 [M<+>+H]

Eksempel 325.

3-( 9- carbazolvlV5-( 2- pvridvlVl- fenvl- l, 2- dihvdropyridin- 2- on

'H-NMR (400MHz,CDC13); 5(ppm) 7.22-7.29(m,4H), 7.35-7.63(m,9H), 7.52-7.57(m,lH), 8.12(dd,2H), 8.43(dd,lH), 8.46(dd,lH), 8.61(ddd,lH).

Eksempel 326.

3-( indol- 1 - vD- 5 -( 2- pvridvD- 1 - fenyl- 1. 2- dihvdropyridin- 2- on

'H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 6.68(d, 1H), 7.17(td, 1H), 7.20-7.26(m, 2H), 7.47-7.55(m, 7H), 7.62(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.74(td, 1H), 8.27(d, 1H), 8.34(d, 1H), 8.61(ddd, 1H).

ESI-Masse; 364 [M<+>+H]

De etterfølgende forbindelser ble syntetisert ved hjelp av metodene tilsvarende eller i overensstemmelse med metoden i referanseeksempel 182.

Eksempel 353.

3-( 2- cvanofenylV5 -( 5, 6- diklor- 1 H- benzimidazol- 2- vD- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.39-7.49(m,6H), 7.52-7.54(m,lH), 7.60-7.66(m,2H), 7.70-7.72(m,lH), 7.72-7.74(m,lH), 8.21(d,lH), 8.37(d,lH).

ESI-Masse; 457 [M<+>+H]

Eksempel 354.

3-( 5, 6- diklor- 1 H- benzimidazol- 2- vD- 5 -( 2- pyridvD- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropyirdin- 2- on<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.27(ddd, 1H), 7.48-7.63(m, 6H), 7.82(td, 1H), 7.83-7.89(m, 2H), 8.59(d, 1H), 8.60(dt, 1H), 9.38(d, 1H), 12.15(s, 1H).

ESI-Masse; 433 [M<+>+H]

Eksempel 355.

3-( 6- klor- 1 H- benzimidazol- 2- yl')- 5-( 2- pvridvl')- 1 - fenyl- 1, 2- dihydropvridin- 2- on<!>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.22-7.28(m,2H), 7.50-7.63(m,6H), 7.78-7.88(m,3H), 8.58(dd,lH), 8.61(ddd,lH), 9.40(d,lH).

ESI-Masse; 399 [M<+>+H]

Eksempel 361.

3-( 2- klorfenvl")- 5-( 6- klor- 1 H- benzimidazol- 2- yl>- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on

'H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 6.92(td,lH), 6.97-7.07(m,4H), 7.11-7.14(m,2H), 7.18-7.24(m,3H), 7.25-7.29(m,2H), 7.94(d,lH), 8.24(d,lH).

ESI-Masse; 432 [M<+>+H]

Eksempel 362.

3-( 2- cvanofenvlV5-( lH- imidazor4. 5- clpvridin- 2- vlVl- fenvl- 1. 2- dihvdropyridin- 2- on<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.04-7.09(m,lH), 7.28-7.31(m,lH), 7.44-7.60(m,5H), 7.66-7.70(m,2H), 7.74-7.78(m,lH), 7.80(d,lH), 7.93-7.96(m,lH), 8.01(d,lH), 8.40(d,lH), 8.51(d,lH).

ESI-Masse; 390 [M<+>+H]

Eksempel 367.

3-( lH- imidazor4, 5- clpvridin- 2- vl)- 5-( 2- pvridyl)- 1 - fenyl- 1, 2- dihydropyridin- 2- on<J>H-NMR (400MHz, CDC13); 5(ppm) 7.19-7.28(m,lH), 7.48-7.63(m,4H), 7.69-7.90(m, 2H), 8.08(d, 1H), 8.12(d, 1H), 8.16-8.22(m, 1H), 8.34(d, 1H), 8.59(d, 1H), 8.58-8.62(m, 1H), 9.44(d, 1H), 12.20(brs, 1H).

ESI-Masse; 366 [M<+>+H]

De etterfølgende forbindelser ble syntetisert ved hjelp av metodene som er tilsvarende eller i overensstemmelse med metoden i eksempel 183.

Eksempel 371.

3-( 2- benzotiazolvD- 5 -( 2- pyridyl)- 1 - fenyl- 1, 2- dihydropyridin- 2- on

<J>H-NMR (400MHz, CDC13) ; 5(ppm) 7.26-7.30(m, 1H), 7.41(t, 1H), 7.50-7.60(m, 6H), 7.84(t, 1H), 7.88-7.94(m, 1H), 7.98(d, 1H), 8.12(d, 1H), 8.60-8.63(m, 2H), 9.48-9.52(m, 1H).

ESI-Masse; 382 [M<+>+H]

De etterfølgende forbindelser ble syntetisert ved hjelp av metodene som er tilsvarende eller i overensstemmelse med metoden i eksempel 184.

Eksempel 374.

3-( 2- benzoksazolyl)- 5-( 2- pvridvl)- 1 - fenyl- 1, 2- dihydropyridin- 2- on

<J>H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.22-7.28(m,lH), 7.29-7.32(m,2H), 7.42-7.46(m,2H), 7.48-7.50(m,3H), 7.54-7.58(m,lH), 7.70-7.80(m,3H), 8.55-8.60(m,2H), 9.03(d,lH).

ESI-Masse; 366 [M<+>+H]

Eksempel 375.

3-( 2- klorfenvlV5-( 5- klorbenzoksazol- 2- vlVl- fenyl- 1. 2- dihvdropvridin- 2- on

'H-NMR (400MHz,CDC13); 5(ppm) 7.27-7.35(m,3H), 7.41-7.5 l(m,4H), 7.52-7.57(m, 4H), 7.67(d, 1H), 8.25(d, 1H), 8.49(d, 1H).

ESI-Masse; 433 [M<+>+H]

Eksempel 376.

3-( 5- klorbenzoksazol- 2- vi)- 5-( 2- pvridvl)- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on<!>H-NMR (400MHz, CDC13); 5(ppm) 7.26(ddd, 1H), 7.33(dd, 1H), 7.47-7.58(m, 6H), 7.72(dt, 1H), 7.79(d, 1H), 7.79(td, 1H), 8.55(d, 1H), 8.62(ddd, 1H), 9.12(d, 1H).

ESI-Masse; 340 [M<+>+H]

Referanseeksempel 382.

(382A) 3-( 4- klorbenzensulfinvi)- 5-( 2- pvridvl)- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropyridin- 2- on (382B) 3-( 4- klorbenzensulfonvi)- 5-( 2- pvridvi)- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropyridin- 2- on 6 mg 3-(4-klorfenyltio)-5-(2-pyridyl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on ble oppløst i 3 ml diklormetan. Under avkjøling på is ble 3 mg m-klorperbenzosyre tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved den samme temperatur i 30 minutter. Etter omrøring ved romtemperatur i 5 timer ble blandingen fortynnet med 10 ml etylacetat og vasket med en IN vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Det organiske lag ble vasket med saltvann og

deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble renset ved silikagelkromatografi (heksan/etylacetat-system), til å gi 1,2 mg 3-(4-klorbenzen-sulfinyl)-5-(2-pyridyl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on og 1,5 mg 3-(4-klorbenzensulfonyl)-5-(2-pyridyl)-1 -fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on som tittelforbindelsene.

(382A)

<J>H-NMR (400MHz, CDC13); 5(ppm) 7.23-7.29(m,2H), 7.37-7.54(m,6H), 7.72(dt,lH), 7.79(td,lH), 7.87(t,lH), 7.89(t,lH), 8.44(d,lH), 8.57-8.60(m,lH), 8.69(d,lH).

ESI-Mass; 407 [M<+>+H]

(382B)

<J>H-NMR (400MHz, CDC13); 5(ppm) 7.22-7.30(m,2H), 7.37-7.40(m,2H), 7.42-7.52(m,4H), 7.67(dt,lH), 7.80(td,lH), 8.09(t,lH), 8.11(t,lH), 8.58(d,lH), 8.60(ddd,lH), 9.06(d,lH). ESI-Mass; 423 [M<+>+H].

De etterfølgende forbindelser ble syntetisert ved hjelp av metodene som er tilsvarende eller i overensstemmelse med metoden i referanseeksempel 382.

Eksempel 386.

3-( 2- cyanofenvl")- 5 -( 1 H- benzimidazol- 2- vi)- 1 - fenyl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on Tittelforbindelsen ble syntetisert ved hjelp av metoden som er tilsvarende metoden i eksempel 190.

'H-NMR (400MHz,CDC13); 5(ppm) 7.22-7.28(m,2H), 7.32-7.50(m,7H), 7.54-7.76(m, 4H), 8.20-8.21(m, 1H), 8.28-8.34(m, 1H).

ESI-Masse; 389 [M<+>+H]

Eksempel 391.

3-( 2- cvanotiofen- 3- vl)- 5-( 2- pvridvi)- 1- fenvl- 1, 2- dihvdropvridin- 2- on 22 mg 3-(2-formyltiofen-3-yl)-5-(2-pyridyl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on ble oppløst i 20 ml etanol. Til blandingen ble det tilsatt 6,4 mg hydroksylaminhydroklorid og 10,1 mg natriumacetat etterfulgt av oppvarming ved 80°C i 3 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur ble den helt inn i en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningmiddelet ble

avdampet og den resulterende rest (25 mg) oppnådd som en oksimforbindelse ble oppløst i 10 ml dimetylformamid etterfulgt av tilsetning av 0,02 ml trietylamin. Under avkjøling på is ble 43 mg l,l'-karbonyldiimidazol tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved 60°C i 1 time. Deretter ble blandingen avkjølt til romtemperatur, vann ble tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble renset ved silikagelkromatografi (heksan/etylacetat-system), til å gi 15 mg av tittelforbindelsen som hvite krystaller.

'H-NMR (400MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.23(ddd, 1H), 7.46-7.58(m, 5H), 7.59(d,lH), 7.65(d, 1H), 7.77(td, 1H), 7.78(d, 1H), 8.38(d, 1H), 8.57(d, 1H), 8.59(ddd, 1H).

ESI-Masse; 356 [M<+>+H]

Blant de ovennevnte eksempler inkluderer de særlig foretrukne forbindelser 3-(2-klor-3-pyridyl)-5-(2-pyridyl)-1 -fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1 - fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyano-3-pyridyl)-5-(2-pyridyl)-1 -fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-klorfenyl)-5-(2-pyridyl)-l-(4-hydroksyfenyl)-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1 -(3-pyridyl)-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-fenyl-(2-pyridyl)-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-l,5-difenyl-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(tiofen-3-yl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-fluorfenyl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(tiofen-2-yl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(3-furyl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-furyi)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-klorfenyl)-5-(2-pyridyl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on, 3-fenyl-5-(2-pyridyl)-1 -fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-fluorfenyl)-5-(2-pyridyl)-1 - fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-fluor-3-pyridyl)-5-(2-pyridyl)-1 -fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-fluor-3-pyridyl)-5-(2-pyridyl)-l-(3-fluorfenyl)-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1 -(4-fluorfenyl)-1,2-dihydropyridin-2- on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1 -(3-fluorfenyl)-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-fenyl-5-(2-pyridyl)-1 -(3-fluorfenyl)-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-klorfenyl)-5-(2-pyridyl)-1 -(4-fluorfenyl)-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-l-(3-klorfenyl)-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-l-(tiofen-3-yl)-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-l-(pyrimidin-5-yl)-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-l-(4-pyridyl)-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-l-(2-klorpyridin-5-yl)-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-l-(2-fluorpyridin-5-yl)-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-fenyl-5-(2-pyridyl)-l-(3-pyridyl)-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-klorfenyl)-5-(2-pyridyl)-1 -(3-pyridyl)-1,2-dihydropyridin-2-on; 3- (tiofen-3-yl)-5-(2-pyridyl)-1 -(3-pyridyl)-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanotiofen-3-yl)-5-(2-pyridyl)-l-(3-pyridyl)-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-fluor-3-pyridyl)-5-(2-pyridyl)-1 -(3-pyridyl)-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-klorfenyl)-5-(2-pyridyl)-1 -(3-hydroksyfenyl)-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-1 -fenyl-5-(2-pyrimidinyl)-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-hydroksypyridin-6-yl)-l-fenyl-5-(2-pyridyl)-l,2-dihydropyridin-2-on; l-(2-aminobenzotiazol-6-yl)-3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(3-hydroksypyridin-2-yl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-1 -fenyl-5-(2-tiazolyl)-1,2-dihydropyridin-2-on; l-(4-aminofenyl)-3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-l,2-dihydropyridin-2-on; l-(3-aminofenyl)-3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyrimidinyl)-l,2-dihydropyridin-2-on; l-fenyl-5-(2-pyridyl)-3-(2- tiazolyl)-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-1 -(3-pyridyl)-5-(2-pyrimidinyl)-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-fluorpyridin-3-yl)-l-fenyl-5-(2-pyrimidinyl)-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanopyridin-3-yl)-l-fenyl-5-(2-pyrimidinyl)-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-l-(2-naftyl)-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-l-(l-naftyl)-l,2-dihydropyridin-2-on; 5-(2-aminopyridin-6-yl)-3-(2-cyanofenyl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on; 5-(6-brompyridin-2-yl)-3-(2-cyanofenyl)-l-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanofenyl)-l-(3-hydoksyfenyl)-5-(2-pyridyl)-l,2-dihydropyridin-2-on; 3-(6-klor-lH-benzirnidazol-2-yl)-5-(2-pyridyl)-1 -fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on; 3-(2-cyanotiofen-3- yl)-5-(2-pyridyl)-1 - fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on.

IN VIVO EKSEMPLER

Den foreliggende oppfinnelse skal nå beskrives ved hjelp in vivo eksempler under henvisning til de vedlagte tegninger, hvori: FIGUR 1 viser at AMPA reseptorantagonisten (2-cyanofenyl)-l-(fenyl-5-(2-pyridyl)-1,2-dihydropyridin-2-on (eksempel 7) i kombinasjon med interferon-B reduserer alvorligheten av paralyse under EAE i rotter. Forbindelsen ifølge eksempel 7 (10 mg/kg p.o. en gang daglig; 7-16 dpi) kombinert med interferon-B (lxlO<6>enheter/rotte s.c.) reduserer signifikant den maksimale sykdomsscore sammenlignet med vehikkel og enten forbindelse ifølge eksempel 7 behandling eller interferon-J3 behandling alene. Data representerer gjennomsnitt ± SEM av sykdomsscore (n=8/gruppe). FIGUR 2 viser at AMPA reseptorantagonisten (2-cyanofenyl)-l-(fenyl-5-(2-pyridyl)-1,2-dihydropyridin-2-on (eksempel 7) (10 mg/kg p.o. en gang daglig; 7-16 dpi) i kombinasjon med interferon-B (lxlO6 enheter/rotte s.c.) reduserer vekt (g) tap under EAE forløpet i rotter. Data representerer gjennomsnitt ± SEM av sykdomsscore (n=8/gruppe).

In vivo eksempel 1

Eksperimentell allergisk encefalomyelitt (EAE), en induserbar autoimmun sykdom, representerer den best karakteriserte dyremodell for en demyeliniseringslidelse og legemidler som er aktive i denne modell viste seg å være aktive i mennesker (Pender MP (1996). Experimental autoimmune encefalomyelitis, In Autoimmune Neurological Disease, Editors Pender MP og McCombe PA, Cambridge University Press, s 26-88).

Vi beskriver her en overraskende observasjon av den erklærte reduksjon i neurologisk deficit under akutt EAE i rotter etter behandling med et ikke-immunmodulerende og ikke-anti-inflammatori.sk middel, AMPA reseptorantagonisten ifølge eksempel 7, i kombinasjon med interferon-13.

Dyr

Lewis hunnrotter (200 + 10 g) oppnådd fra Charles River, Kent, UK, ble innlosjert i par under miljømessige regulerte betingelser (6:00 a.m. - 6:00 p.m. lys/mørke syklus; 22-24°C; 45-55% fuktighet) og hadde fri adgang til for og vann. Forsøksgruppene besto av 8 dyr.

Induksjon av akutt- aktiv EAE i Lewis rotter

Rotter ble immunisert i hver bakfot med 15 (il inokulum inneholdende 15 ug myelin-basisprotein fra marsvin (MBP, fremstilt ved hjelp av metoden ifølge Dunkley og Carnegie

(1974); sluttkonsentrasjon 2 mg/ml), emulgert i Freund's komplette adjuvant (CFA; Sigma, UK) inneholdende Mycobacterium tuberculosis H37Ra (sluttkonsentrasjon 5,5 mg/ml; Difco Laboratories, UK).

Bestemmelse av klinisk EAE i Lewis rotter

Dyrene ble veid og målt daglig og klinisk sykdom ble scoret som (0) ingen kliniske tegn; (1) slapp hale og vekttap; (2) bak-lem hypotoni med ytterligere vekttap; (3) fullstendig bak-lem paralyse; (4) paraplegi og (5) død. I tillegg ble mellomliggende score bestemt for dyr som viste et tap av tonisitet i den distale halvdel av halen (score = 0,5), paralyse i et bak-lem (score = 2,5) eller fullstendig bak-lem paralyse med for-lem svakhet (score = 3,5). Under perioden med administrering av forbindelse (7-16 dager etter immunisering; dpi) ble dyrene scoret 15 timer etter injeksjon av vehikkel, forbindelse ifølge eksempel 7 eller interferon-J3 for å unngå eventuell akutt effekt av behandling på sykdomsscore.

Administreringssystem

3-(2-cyanofenyl)-l-fenyl-5-(2-pyridyl)-l,2-dihydropyridin-2-on; (eksempel 7) ble suspendert i 0,5% metylcellulose (MC) oppløsning for å oppnå en forbindelses-konsentrasjon på 4 mg/ml. Interferon-B ble oppløst i PBS for å oppnå en for-bindelseskonsentrasjon på 5xl06 enheter/ml. Rotter ble dosert en daglig (9 a.m.) på dager 7 til 16 etter immunisering med enten vehikkel (metylcellulose p.o. og PBS s.c), forbindelsen alene i en dose på 10 mg/kg (p.o. pluss vehikkel PBS s.c), interferon-B alene i dosen på lxlO<6>enheter/rotte (s.c. pluss metylcellulose p.o.) eller eksempel 7 i dosen på 10 mg/kg (p.o.) kombinert med interferon-B i dosen på lxlO<6>enheter/rotte(s.c).

Resultater

Effekt av forbindelsen i eksempel 7 og interferon- fi på sykdomsprogresjon under EAE i Lewis rotten

Etter immunisering med MBP, ble neurologisk deficit utviklet i 8/8 vehikkelbehandlede dyr som alle utviste paralyse av begge bak-lemmer; den gjennomsnittlige sykdomsinntreden og varighet var henholdsvis 11,8 dpi og 4,3 dager (Figur 1 og Tabell 1). Likeledes ble neurologisk deficit utviklet i 8/8 interferon-B behandlede dyr, som alle utviste paralyse av begge bak-lemmer; den gjennomsnittlige sykdomsinntreden og varighet var henholdsvis 12,4 dpi og 4,5 dager (Figur 1 og Tabell 1). Behandling en gang daglig fra dag 7 til 16 etter immunisering ved å anvende forbindelsen i eksempel 7 forsinket sykdomsinntreden signifikant, forkortet sykdomsvarighet og reduserte maksimal og kumulativ sykdomsscore sammenlignet med både vehikkel og interferon-B behandlede dyr (Figur 1 og Tabell 1). Forbindelsen i kombinasjon med interferon-B, tilveiebragte uttalt beskyttelse, større enn den observert med enten vehikkel, interferon-B eller behandling med forbindelsen alene. Behandling en gang daglig fra dag 7 til 16 etter immunisering ved å anvende forbindelsen i kombinasjon med interferon-B forhindret fullstendig utviklingen av paralyse i 7 ut av 8 rotter, hvor kun ett dyr viste ufullstendig tap av haletonus (score 0,75) i kun en dag. Således reduserte forbindelsen ifølge eksempel 7 i kombinasjon med interferon-B sykdomsvarigheten signifikant (p<0,0001), og maksimal og kumulativ sykdomsscore (p<0,01) i forhold til vehikkel, interferon-B og behandling med

forbindelsen alene. Forbindelsen i kombinasjon med interferon-B ga også beskyttelse mot vekttap, nedsatte signifikant det prosentvise kroppsvekttap ved 18 dpi sammenlignet med

vehikkelbehandlede dyr (p<0,05 Figur 2 og Tabell 1).

Verdiene i tabellen representerer gjennomsnittet og området hvor n=8;<*>p<0,01 og ffp<0,0001 versus vehikkel, interferon-B og eksempel 7;<*>p<0,.05 versus vehikkel; Student t-test eller Mann-Whitney U-test for henholdsvis parametriske og ikke-parametriske data. Nøkkel: "a"; n=l for forbindelsen + interferon-B. "b"; kumulativ sykdomsscore beregnet ved å summere de individuelle daglige sykdomsscorer. "c"; beregnet som vekten på 18 dpi uttrykt som en prosent av den maksimale vekt før sykdomsinntreden.

Forsøkseksempel 1

Den undertrykkende virkning til forbindelsene ifølge oppfinnelsen på kalsium-influks inn i nerveceller indusert ved AMPA ble undersøkt ved å anvende det primære dyrkingssystem av nerveceller av cerebral kortex av embryo av rotte.

Dyrkingsbetingelser:

Cerebral kortex ble skåret ut fra hjernen til rotte etter 18 dagers svangerskap og behandlet med trypsin og DNase for å dispergere cellene. Cellene ble lagret i MEM inneholdende 10% serum, utsådd i en dyrkingskolbe og astrocytter ble proliferert. Astrocyttene ble re-dispergert ved hjelp av trypsin og utsådd i en 96-brønns plate. Etter inkubasjon i en uke ble det bekreftet at astrocyttene dekket hele bunnen og deretter ble nervecellene fra cerebral kortex som var dispergert ved den ovennevnte metode sådd derpå. Etter inkubasjon i 24 timer ble mediet forandret, inkubasjon ble gjennomført i en uke og etter dette ble mediet forandret slik at det inneholdt l^M MK-801. Nerveceller som var inkubert i minst 8 til 10 dager ble anvendt. Undertrykkende virkning på kalsiuminfluks inn i nerveceller indusert ved AMPA Kalsiuminfluks inn i nervecellene ble målt ved å anvende Fura2-AM som var en kalsium-sensitiv fluorescerende farge. Den ble behandlet i et medium inneholdende Fura2-AM i 1 time, innlemmet i cellene, forandret til en Tyrodeoppløsning inneholdende lfoM MK-801 og stimulering ble gjennomført ved å anvende 2^M AMPA. Forandring i mengden av kalsium som strømmet inn i cellene ble målt som forandringen i fluorescensintensitet ved den eksiterende bølgelengden på 340/380 nm. Effekt av testforbindelsen ble evaluert ved å anvende reaksjonen resulterte i AMPA tilsatt til en Tyrodeoppløsning uten forbindelse som en kontroll. Resultater er vist i tabeller 1 til 3.

GYKI 52446 (Le Peillet, et al, Brain Res., 571, 115, 1992) ble anvendt som en kontrollforbindelse. IC50for GYKI 52466 var 9,02^M.

Forsøkseksempel 2

Antikonvulserende virkning indusert ved AMPA

En testforbindelse ble suspendert i en 0,5% metylcelluloseoppløsning eller i sesamolje og ble administrert oralt (25 mg/kg) til hannmus av ddy stammen. Etter 30 minutter eller 1 time fra den orale administrering, ble AMPA injisert kontinuerlig (2 nmol/5^1/minutt/mus) inn i den laterale ventrikkel for å indusere konvulsjoner. Effekten ble bedømt ved en tids-ekstenderende virkning inntil konvulsjonen finner sted ved en kontinuerlig injeksjon av

AMPA.

Resultater

Forbindelsene representert ved den ovennevnte formel (I) viste en utmerket antikonvulserende virkning.

Forbindelsene i eksempler 4, 7, 9, 16, 32, 41,47, 57, 61, 76, 78, 91, 128, 137, 139, 164, 199, 261,262,264 og 298 viste f.eks. en signifikant antikonvulserende virkning.

Forsøkseksempel 3

Okklusjonsmodell av mid- cerebrale arterier

Anvendbarheten av forbindelsen i legemiddelet for akutt slag ble bekreftet ved testen under. Den cerebrale blodstrøm i mid-cerebrale arterier ble blokkert ved å innføre en nylonsuturtråd med 4-0 spesifikasjon hvis kant var avsluttet med flamme, 17mm fra forgreningen av intern halspulsåre, gjennom intern halspulsåre fra den eksterne halspulsåre til en Sprage Dawley hannrotte, og cerebralt infarkt ble frembragt (Zea Longa et al, Stroke 20:84-91, 1989). Størrelsen på de cerebrale infarkt ble evaluert ved å fremstille et gjennomskjærende snitt av hjernen med en tykkelse på 2 mm og måle arealet av en del som ikke var farget ved TTC farging. Effekten av den testede substans ble gjennomført i denne modell ved å sammenligne infarkt-nidusstørrelsen mellom en gruppe behandlet med et løsningsmiddel og en gruppe behandlet med den testede substans.

Som et resultat viste forbindelsen en utmerket effekt som det terapeutiske middel for akutt slag.

Forsøkseksempel 4

Antimetamfetamineffekt

(S)-(+)-N,a-dimetylfenetylamin (heretter omtalt som "metamfetamin") ble dosert ved intraperitoneal administrering til en rotte eller mus hvortil den testede forbindelse var dosert, og en mengde av aktiv bevegelse ble målt ved å anvende et måleapparat for aktiv bevegelse (SCANET SV-10; produsert av TOYO Sangyo Co., Ltd.). Aktiviteten som det terapeutiske middel for schizofreni ble evaluert ved å anvende den hyperdynamiske effekt-kontroll av aktiv bevegelse forårsaket av metamfetamin som en indeks (K.E. Vanover, Psychopharmacology 136: 123-131,1998). Effekten av den testede substans ble bekreftet ved kontrolleffekten av en mengde av aktiv bevegelses-aksentuering sammenlignet med gruppen dosert med et løsningsmiddel.

Som et resultat viste forbindelsen en utmerket metamfetamineffekt.

Forsøkseksempel 5

Rigiditetsmodell av intercaruncle ablatio provokativ muskel

En dyremodell hvori myotoniteten av anteroposterior lemmer ble fremkalt ble fremstilt ved elektrisk frysing mellom den øvre cumulus og den nedre cumulus av en rotte. Myorelaksasjonseffekt ble evaluert basert på effekten av kontroll av økningen av muskel-uttømming som genereres når de bakre lemmer i denne modell beveges bakover og fremover. Effekten av den testede substans ble bekreftet ved forandringene i mengden av muskel-uttømming før dosering av den testede substans og mengden av muskel-uttømming etter dosering derav.

Forbindelsen viste en utmerket myorelakserende effekt.

Forsøkseksempel 6

Lys- mørke test

En mus anbringes i en mørk boks som er sammensatt av to lyse og mørke bokser som er forbundet ved hjelp av en tunnel, og punktene under ble målt med hensyn til musens opptreden i 5 minutter etter dette.

1. En tid for å forbli i de lyse og mørke bokser.

2. Tider hvorved musen gikk frem og tilbake mellom den lyse boksen og den mørke boksen.

3. Tider hvorved musen gikk til inngangen av den lyse boksen.

Anti-angsteffekten for den testede forbindelse ble detektert som forlengelse av tiden som musen forble i de lyse og mørke bokser, økningen av tiden hvor musen gikk frem og tilbake mellom den lyse og mørke boksen, og en økning av tiden hvorved musen gikk til inngangen av den lyse boksen, for gruppen dosert med et løsningsmiddel (Hascoet M., Bourin M., Pharm. Biochem. Behav. 60:645-653, 1998).

I henhold til den foreliggende test ble det bekreftet av forbindelsen har en utmerket anti-angst effekt.

Forsøkseksempel 7

Destruksjonsmodellav 6- hydroksydopamin- induktiv " nigrostriaton" 10 mg/kg L-dihydroksyfenylalanin (L-DOPA) (to ganger per dag) ble dosert hver dag i abdomen til en rotte hvis ene side av niger neurocytt var ødelagt ved injeksjon av 6-hydroksydopamin (6-OHDA) inn i niger, og derfor var økningen av rotasjonsmessig bevegelse til den motsatt siden av encefalopati utløst (C. Marin et al, Synapse 36(4):267-274, 2000). Etter at løsningsmiddelet eller testforbindelsen var dosert til rotten, ble innvirkningen på den utløste rotasjonsmessige bevegelse studert. Den testede forbindelse utsatte tiden inntil primitiv rotasjonsbevegelse viser den maksimale verdi etter dosering av L-DOPA, og økte tiden for å vise rotasjon som er en halvpart eller mere av det maksimale rotasjonstall.

Forsøkseksempel 8

Eddiksyre- vridningsmetode

Betingelser med lidelser hvorved den nedre halvdel av rottens kropp var vridd, dens abdomen bulet og dens baklegger var strekt ut, ble utløst ved injeksjon av 0,6% eddiksyre-saltoppløsning inn i abdomen til rottene. Etter at testforbindelsen og løsningsmiddelet var dosert, ble eddiksyre-saltoppløsning injisert inn i abdomen, og analgesisk effekt ble evaluert ved å sammenligne tidene for disse unormale handlinger innen en observasjonstid (5 til 15 minutter etter dosering av eddiksyre) som forekommer etter doseringen (Basic Pharmacology Experiment, utgitt av Kazuhiko Kubota, sider 45-47, Nankoh-do).

Som et resultat ble det bekreftet at forbindelsen kontrollerer tidene for de unormale virkningene signifikant og har en utmerket analgesisk effekt.

Forsøkseksempel 9

Brekningsmodell indusert ved cisplatin

Et kateter for venoclysis ble begravd i en fritte, og rotten ble restituert postoperativt. Deretter ble brekningsreaksjon utløst ved injeksjon av 10 mg/kg of cis-diamindiklorplatina (cisplatin)

(A. Fink-Jensen et al., Neuroscience Letters 137:173-177, 1992). Cisplatin (10mg/kg) ble injisert i en fritte som på forhånd var behandlet med den testede forbindelse eller løsningsmiddelet, deretter ble fritten anbragt i et observasjonsbur, og tiden (latenstid) og

tidene inntil den rytmiske kontraksjon av abdomen (definert som brekning) forekommer under observasjonsperioden på 240 minutter ble målt.

Som et resultat, forlenget forbindelsen latenstiden og reduserte brekningstidene signifikant.

Forsøkseksempel 10

Eksperimentell autoimmun encefalomyelitt modell

Lewis hunnrotter (205 + 10 g) oppnådd fra Charles River, Kent UK, ble holdt i par under miljømessige styrte betingelser (6:00a.m.-6:00p.m. lys/mørke syklus; 22-24°C; 45-55% fuktighet) og hadde fri adgang til for og vann. Forsøksgruppene besto av 9 til 12 dyr. Rottene ble immunisert i hver bakfot med 20-50^1 inokulum inneholdende 50^g myelin-basisprotein fra marsvin (MBP; sluttkonsentrasjon 2 mg/ml), emulgert i Freund's komplette adjuvant (CFA; Sigma, UK) inneholdende Mycobacterium tuberculosis H37Ra (sluttkonsentrasjon 5,5 mg/ml; Difco Laboratories, UK). Dyrene ble veid og målt daglig og klinisk sykdom ble scoret som (0) ingen kliniske tegn; (1) livløs hale og vekttap; (2) baklem hypotoni med ytterligere vekttap; (3) fullstendig baklem paralyse; (4) paraplegi og (5) død. I tillegg ble mellomliggende scorer gitt dyr som viste tap av tonisitet i den distale halvdel av halen (score= 0,5), paralyse av et baklem (score = 2,5) eller fullstendig baklem paralyse med for-lem svakhet (score = 3,5). Under perioden med administrering av forbindelsen (10-16 dager etter immunisering; dpi) ble dyrene scoret 15 timer etter injeksjon av vehikkel eller forbindelse for å unngå eventuell akutt effekt av behandling på sykdomsscore. Forbindelser ble oppløst/suspendert i 0,5% metylcellulose ved anvendelse av en håndholdt Polytron homogenisator (PT1200; 2 min). Rotter ble dosert p.o. med enten metylcellulosevehikkel (2,5 ml/kg) eller forbindelse i 5, 10 og 20 mg/kg.

Resultater: Forbindelsene er forbedret hva angår EAE. Forbindelsene i eksempler 7, 32, 76, 139,164,261,262 og 264 har f.eks. en overlegen effekt i forhold til den vehikkel-administrerte gruppen.

Claims

1. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter I) en forbindelse representert ved den etterfølgende formel, et salt derav eller et hydrat derav:

hvor Q indikerer O; R<1>indikererX<1>-A<1>;R<2>indikererX<2>-A<2>;R3 indikerer hydrogen; R<4>indikerer X<3->A<3>;R<5>indikerer hydrogen;X<1>,X2ogX<3>indikerer hver en enkeltbinding, A<1>, A<2>og A<3>er like eller forskjellige fra hverandre og indikerer hver en C6-14aromatisk hydrokarbocyklisk gruppe, eller en 5- til 14- leddet aromatisk heterocyklisk gruppe hvor den heterocykliske gruppen inneholder ett eller flere heteroatomer valgt fra gruppen som omfatter nitrogen, svovel og oksygen; hvor hver av A<1>, A<2>og A3 eventuelt kan være substituert med en hydroksylgruppe, et halogenatom, en aminogruppe eller en nitrilgruppe, og II) et interferon.

2. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 1, hvor forbindelsen er en eller flere av: 3-(2-cyanofenyl)-l-fenyl-5-(2-pyridyl)-l,2-dihydropyridin-2-on, 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-l-(3-pyridyl)-1,2-dihydropyridin-2-on, 3-(2-fluor-3-pyridyl)-5-(2-pyridyl)-l-fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on, 3-(2-fluor-3-pyridyl)-5-(2-pyridyl)-1 -(3-pyridyl)-1,2-dihydropyridin-2-on, 3-(2-cyanofenyl)-1 -fenyl-5-(2-pyrimidinyl)-1,2-dihydropyridin-2-on, 3-(2-cyanofenyl)-l-(3-pyridyl)-5-(2-pyrimidinyl)-l,2-dihydropyridin-2-on, 3-(2-fluorpyridin-3-yl)-l-fenyl-5-(2-pyrimidinyl)-l,2-dihydropyridin-2-on, 3-(2-cyanopyridin-3-yl)-1 -fenyl-5-(2-pyrimidinyl)-1,2-dihydropyridin-2-on.

3. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 1 eller 2, som videre omfatter en farmasøytisk aksepterbar bærer eller eksipiens.

4. Farmasøytisk preparat som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor interferonet er IFN-beta-la, IFN-beta-lb, IFN-alfa-2a eller IFN-alfa-2b.

5. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 4, hvor IFN-beta-1 a er Rebif eller Avonex; IFN-beta-lb er Betaseron eller Betaferon; IFN-alfa-2a er Alphaferon; eller IFN-alfa-2b er Viraferon.

6. Farmasøytisk preparat som angitt i hvilket som helst avkravene 1 til 5, for anvendelse i forebygging eller behandling av en demyeliniseringslidelse.

7. Farmasøytiske preparat som angitt i krav 6, hvor demyeliniseringslidelsen er encefalitt, akutt disseminert encefalomyelitt, akutt demyeliniserings-polyneuropati (Guillain Barre syndrom), kronisk inflammatoriske demyeliniserings-polyneuropati, multippel sklerose, Marchifava-Bignami sykdom, central pontine myelinolysis, Devic syndrom, Balo sykdom, HIV-myelopati, HTLV-myelopati, progressiv multifokal leukoencefalopati, eller en sekundær demyeliniseringslidelse.

8. Farmasøytiske preparat som angitt i krav 7, hvor den sekundære demyeliniseringslidelsen er CNS lupus erythematodes, polyarteritis nodosa, Sjøgrens syndrom, sarkoid granulom eller isolert cerebral vaskulitt.

9. Farmasøytisk preparat som angitt i hvilket som helst avkravene 1 til 8, som omfatter: 3-(2-cyanofenyl)-l-fenyl-5-(2-pyridyl)-l,2-dihydropyridin-2-on, et salt eller hydrat derav; interferon-P; og minst én farmasøytisk aksepterbar bærer eller eksipiens.

10. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 9, hvor 3-(2-cyanofenyl)-l-fenyl-5-(2-pyridyl)-l,2-dihydropyridin-2-on, et salt eller hydrat derav og interferon-P er formulert for separat, samtidig eller sekvensiell administrering.

11. Anvendelse av en forbindelse som angitt i krav 1 eller 2 og et interferon for fremstilling av et medikament for å forebygge eller behandle en demyeliniseringslidelse.

12. Anvendelse som angitt i krav 11, hvor forbindelsen er 3-(2-cyanofenyl)-1 -fenyl-5-(2-pyridyl)-l,2-dihydropyridin-2-on, et salt eller hydrat derav.

13. Anvendelse som angitt i krav 11 eller 12, hvor forbindelsen og interferonet er for separat, samtidig eller sekvensiell administrering.

14. Kit, karaktrisert ved at det omfatter en første beholder omfattende en forbindelse som angitt i krav 1 eller 2, og en andre beholder omfattende et interferon.

15. Kit som angitt i krav 14, hvor en eller begge av forbindelsene som angitt i krav 1 eller 2 og interferonet videre omfatter en farmasøytisk aksepterbar bærer eller eksipiens.

16. Kit som angitt i krav 14 eller 15 for anvendelse i forebygging eller behandling av en demyeliniseringslidelse.

17. Kit som angitt i ett eller flere av kravene 14 til 16, hvor forbindelsen og interferonet administreres separat, samtidig eller sekvensielt.

18. Kombinasjon, karaktrisert ved at den omfatter: (I) en forbindelse representert ved den etterfølgende formel, et salt eller hydrat derav,

hvor Q indikerer O; R<1>indikererX<1>-A<1>;R<2>indikererX<2>-A<2>;R3 indikerer hydrogen; R<4>indikerer X<3->A<3>;R<5>indikerer hydrogen;X<1>,X2ogX<3>indikerer hver en enkeltbinding, A<1>, A<2>og A<3>er like eller forskjellige fra hverandre og indikerer hver en C6-h aromatisk hydrokarbocyklisk gruppe, eller en 5- til 14- leddet aromatisk heterocyklisk gruppe; hvor hver av A<1>, A<2>og A<3>eventuelt kan være substituert med en hydroksylgruppe, et halogenatom, en aminogruppe eller en nitrilgruppe, og II) et interferon, for å forebygge eller behandle en demyeliniseringslidelse, hvor forbindelsen og interferonet er for separat, samtidig eller sekvensiell administrering.

19. Kombinasjon som angitt i krav 18, hvor forbindelsen er 3-(2-cyanofenyl)-1 -fenyl-5-(2-pyridyl)-l,2-dihydropyridin-2-on, et salt eller hydrat derav.

20. Kombinasjon som angitt i krav 19, hvor interferonet er interferon-p.

21. Kombinasjon som angitt i krav 18,19 eller 20, hvor demyeliniseringslidelsen er encefalitt, akutt disseminert encefalomyelitt, akutt demyeliniserings-polyneuropati (Guillain Barre syndrom), kronisk inflammatoriske demyeliniserings-polyneuropati, multippel sklerose, Marchifava-Bignami sykdom, central pontine myelinolysis, Devic syndrom, Balo sykdom, HIV-myelopati, HTLV-myelopati, progressiv multifokal leukoencefalopati, eller en sekundær demyeliniseringslidelse.

22. Kombinasjon som angitt i krav 21, hvor den sekundære demyeliniseirngslidelsen er CNS lupus erythematodes, polyarteritis nodosa, Sjøgrens syndrom, sarkoid granulom eller isolert cerebral vaskulitt.