ES2311635T3 - Composiciones farmaceuticas (kit) que comprende compuestos dihidropiridinona y un agente inmonuregulador (o antiinflamatorio) y sus usos. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas (kit) que comprende compuestos dihidropiridinona y un agente inmonuregulador (o antiinflamatorio) y sus usos. Download PDF

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ES2311635T3 ES02783299T ES02783299T ES2311635T3 ES 2311635 T3 ES2311635 T3 ES 2311635T3 ES 02783299 T ES02783299 T ES 02783299T ES 02783299 T ES02783299 T ES 02783299T ES 2311635 T3 ES2311635 T3 ES 2311635T3
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ES
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Terence Eisai London Research Labor. Ltd. Smith
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Abstract

Una composición que comprende: I) Un compuesto representado por la fórmula siguiente, una sal del mismo o un hidrato del mismo: (Ver fórmula) en la que Q indica NH, O ó S; y R 1 , R 2 , R 3 , R 4 y R 5 son iguales o diferentes entre ellos y cada uno indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 - 6 o un grupo representado por la fórmula -X-A (en la que X indica un enlace simple, un grupo alquileno C1 - 6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenileno C2 - 6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinileno C2 - 6 opcionalmente sustituido, -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -N(R 6 )-, -N(R 7 )-CO-, -CO-N(R 8 )-, -N(R 9 )-CH2-, -CH2-N(R 10 )-, -CH2-CO-, -CO-CH2-, -N(R 11 )-S(O)m-, -S(O)n-N(R 12 )-, -CH2-S(O)p-, -S(O)q-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -N(R 13 )-CO-N(R 14 )- ó -N(R 15 )-CS-N(R 16 )- (en donde R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 y R 16 indican un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 - 6 o un grupo alcoxi C1 - 6; y m, n, p y q indican un número entero de 0, 1 ó 2 independientemente); y A indica un grupo cicloalquilo C3 - 8, un grupo cicloalquenilo C3 - 8, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, un grupo hidrocarbocíclico aromático C6 - 14, o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede ser sustituido respectivamente, con la condición de que 3 grupos entre R 1 , R 2 , R 3 , R 4 y R 5 son siempre iguales o diferentes entre sí y cada uno indica -X-A; y los 2 grupos residuales indican siempre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1 - 6); y II) un agente inmunorregulador elegido entre un interferón, corticotrofina, glucocorticoide, ciclofosfamida, ciclosporina, azotioprina, mitoxantrona, un inhibidor de fosfodiesterasa de tipo IV, un anticuerpo monoclonal humanizado contra una molécula de adhesión de leucocitos, un polipéptido sintético que comprende acetato de glatirámero o copolímero-I o copaxona, un inhibidor de metaloproteinasa de matriz de tejido (MMP) o un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF).

Description

Composiciones farmacéuticas (kit) que comprenden compuestos dihidropiridinona y un agente inmunorregulador (o antiinflamatorio) y sus usos.
La presente invención se refiere, entre otras cosas, al tratamiento de trastornos desmielinizantes y enfermedades neurodegenerativas, y a composiciones para tal uso.
La mayoría de las respuestas sinápticas excitantes en el SNC de los mamíferos son desencadenadas por aminoácidos tales como L-glutamato o L-aspartato, que participan en funciones nerviosas entre las que se incluyen el reconocimiento, la memoria, el movimiento, la respiración, el ajuste cardiovascular y las sensaciones. En la expresión de su actividad fisiológica es importante la interacción con un receptor específico. Estos receptores pueden clasificarse en cuatro subtipos de receptores diferentes. Tres de estos receptores se acoplan a ionóforos y son conocidos como los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), AMPA (\alpha-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propionato), y cainato. El cuarto subtipo de receptor está ligado al metabolismo del fosfoinositol y se conoce como el receptor de glutamato metabotrópico.
El receptor de NMDA está acoplado a canales de elevada conductancia permeables al Na^{+}, K^{+} y Ca^{2+}. Es modulado por la glicina (coagonista) y poliaminas (modulador positivo) y es bloqueado de una manera dependiente del uso y el voltaje por el Mg^{2+}. Se cree que el receptor de NMDA funcional está formado como un conjunto de subunidades pentámeras consistente en la selección de subunidades de las familias NR1 (ocho isoformas) y (NR2) (cuatro isoformas). El tipo de subunidades que forman el canal de NMDA determina sus propiedades biofísicas y su función fisiológica. Los receptores de AMPA y de cainato son permeables al Na^{+} y K^{+}. El canal iónico dependiente del receptor de AMPA se forma a partir de cuatro subunidades diferentes designadas como GluR1 a GluR4 (en dos variantes de ayuste alternativas - flip y flop) en un ensamblaje de subunidades tetrámero. Las propiedades farmacológicas de los canales iónicos dependientes del receptor de AMPA se determinan por la selección de las subunidades. Los ensamblajes del canal que carecen de subunidades GluR2 son permeables al Ca^{2+} además de la permeabilidad a Na^{+} y K^{+}. La hibridación in situ ha revelado la expresión diferente de subunidades de receptor de glutamato por todo el cerebro y durante el desarrollo.
Se sabe que el aminoácido, como neurotransmisor excitador, induce neurotoxicidad, por ejemplo, por la excitación anormal de los nervios centrales. Se ha observado que dicha toxicidad es tan grave como para ir acompañada por la muerte de células nerviosas, causando diversas enfermedades nerviosas. Las principales enfermedades nerviosas conocidas son la isquemia cerebral, el traumatismo craneal, el traumatismo espinal, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la corea de Huntington, el trastorno nervioso del SIDA, la epilepsia, la neurodegeneración observada después del estado de hipoxia, trastorno mental, trastorno de la movilidad, dolor, espasticidad, trastorno nervioso por toxinas en el alimento, diversas enfermedades neurodegenerativas, diversas enfermedades mentales, dolor crónico, migraña, dolor carcinomatoso y dolor causado por un trastorno nervioso diabético. Hay enfermedades graves en las que todavía no se han encontrado varios mecanismos de aparición, pero se cree que están estrechamente relacionados con una excesiva liberación/acumulación de neurotransmisores excitadores, cambios en la expresión de patrones de receptores, etc. Por ejemplo, se ha publicado que la concentración de glutamato en el líquido cefalorraquídeo aumenta en el ataque cerebral, la isquemia cerebral, traumatismo craneal y traumatismo espinal. Según una publicación, se presenta neuropatía cuando se aplican excesivamente glutamato, NMDA, AMPA, cainato, etc. a las células nerviosas. Hay informes de que, en la enfermedad de Alzheimer, la proteína \beta-amiloide potencia la neurotoxicidad del glutamato y de que favorece la liberación de glutamato. En el caso de la enfermedad de Parkinson, hay informes de que el L-dopa hidróxido activa el receptor de AMPA y potencia la neurotoxicidad. Hay otro informe de que la L-dopa favorece la producción de radicales libres con el resultado de un aumento del estrés oxidante. En el caso de la corea de Huntington, se ha publicado que una sustancia que inhibe la liberación de glutamato es eficaz en la mejora de los síntomas. En el caso de la ALS, hay muchas publicaciones que indican la participación del glutamato en su patología. Hay algunos casos en los que los pacientes de SIDA padecen una deficiencia de la función nerviosa del reconocimiento e, incluso en tal enfermedad nerviosa, se sugiere la participación del glutamato. Por ejemplo se afirma que la gp 120, que es una glicoproteína presente en la envoltura del virus HIV, suprime la incorporación del glutamato por los astrocitos mientras que una sustancia que inhibe la liberación del glutamato suprime la neurodegeneración por la gp 120. En relación con la encefalomielitis alérgica, se ha publicado que en ratones en los que tiene lugar dicha inflamación es deficiente la enzima que descompone el glutamato incorporado desde el exterior de las células. La atrofia olivopontocerebelosa es una enfermedad que ha veces se combina con la enfermedad de Parkinson y se ha encontrado un anticuerpo contra GluR2 que es una subunidad que constituye el receptor de AMPA, y se sugiere la relación entre la atrofia olivopontocerebelosa y el receptor de AMPA. En cuanto a informes acerca de la epilepsia, se ha publicado que, en ratones que son incapaces de construir el GluR2 en el receptor AMPA, la permeabilidad al Ca^{2+} del receptor de AMPA aumenta, con lo que es apto para causar una aparición súbita que tiene por resultado la muerte. Además de lo anterior, se ha publicado que la NBQX (2,3-dihidroxi-6-nitro-7-sulfamoilbenzo[f]quinoxalina) y otros compuestos inhibidores para receptores de AMPA tienen una acción ansiolítica y antiepiléptica, y también hay una publicación acerca de la conexión del receptor de AMPA/receptor de cainato con trastornos urinarios, drogadicción, dolor, etc.
Las soluciones terapéuticas a las enfermedades neurodegenerativas y los trastornos desmielinizantes se han manifestado claramente insatisfactorias a pesar del uso, en el caso de estos últimos, de agentes inmunosupresores tales como los corticosteroides y la ciclofosfamida, que, aun proporcionando un beneficio limitado al paciente, pueden asociarse con efectos secundarios potencialmente graves. La introducción de preparados de interferón ha proporcionado eficacia en el tratamiento de ciertos trastornos desmielinizantes (p. ej. la esclerosis múltiple). Los efectos beneficiosos están relacionados con las acciones inmunomoduladoras de los interferones. Sin embargo, como los beneficios son evidentes en solamente una parte del subgrupo de pacientes clasificados como adecuados para el tratamiento, se mantiene entonces el problema de que el manejo de la enfermedad sigue siendo insuficiente con tales preparados. La eficacia limitada de las actuales terapias inmunomoduladoras en los trastornos desmielinizantes (p. ej. la esclerosis múltiple) puede estar relacionada con el fallo de estos agentes a la hora de combatir la degeneración oligodendroglial, neuronal y axonal asociada con la enfermedad.
Puede esperarse que las sustancias que muestran una acción antagonista para los neurotransmisores excitadores sean útiles para la terapia de las enfermedades antes mencionadas. Actualmente se espera que sean particularmente útiles sustancias que tienen una acción antagonista para receptores no NMDA tales como el receptor de AMPA y el receptor de cainato. Por ejemplo, se afirma que los inhibidores de la interacción del glutamato con el complejo de receptor de AMPA y/o cainato son útiles para tratar trastornos desmielinizantes (WO00/01376). Además, se ha publicado que los antagonistas de los receptores de AMPA y/o cainato eran efectivos en la mejora de la encefalitis autoinmunitaria experimental (EAE), un modelo animal que reproduce muchas de las características patológicas y clínicas de la esclerosis múltiple. Aunque el potencial neuroprotector de los antagonistas de los receptores de AMPA y/o cainato se reconoce en la degeneración neuronal/axonal resultante de hipoxia/isquemia, hipoglucemia, convulsiones y traumatismo craneal o de la médula espinal, estos datos [WO 00/01376] fueron los primeros en proporcionar evidencias en apoyo de la implicación del glutamato en la patogénesis de los trastornos desmielinizantes. Además, los resultados clínicos mejorados en la EAE asociados con la terapia antagonista de receptor de AMPA y/o cainato eran independientes de los efectos antiinflamatorios o inmunomoduladores, sugiriendo un mecanismo de acción alternativo que implica la protección oligodendroglial y neuronal/axonal.
Una solución al problema de la falta de eficacia clínica de las terapias actuales en los trastornos desmielinizantes es usar una combinación de un agente inmunorregulador o antiinflamatorio y un agente neuroprotector, protector axonal y/o protector oligodendroglial. Así, un objeto de la presente invención es investigar y encontrar compuestos que inhiban el receptor o los receptores de AMPA y/o el receptor o los receptores cainato que, cuando se combinan con un agente inmunomodulador o antiinflamatorio supriman la neurotoxicidad, toxicidad axonal y toxicidad oligodendroglial de los neurotransmisores excitadores y consigue una acción protectora como los agentes farmacéuticos que son útiles como agentes terapéuticos, preventivos o mejoradores para varias enfermedades neurodegenerativas y desmielinizantes.
Los autores de la presente invención han proporcionado ahora la evidencia (por la que se consigue la reversión de la parálisis en un modelo in vivo de un trastorno desmielinizante y neurodegenerativo) en apoyo del acusado beneficio clínico en la terapia de los trastornos neurodegenerativos y desmielinizantes usando una combinación de un antagonista del receptor AMPA y/o cainato con un agente inmunorregulador, que es mayor que el efecto aditivo anticipado de cualquiera de los agentes solos.
Así, en un aspecto, la presente invención proporciona una compuesto que comprende:
I) un compuesto según se describe en el presente texto, y
II) un agente inmunorregulador elegido entre el grupo consistente en un interferón, corticotrofina, glucocorticoide, ciclofosfamida, ciclosporina, azotioprina, mitoxantrona, un inhibidor de fosfodiesterasa de tipo IV, un anticuerpo monoclonal humanizado contra una molécula de adhesión de leucocitos, un polipéptido sintético que comprende acetato de glatirámero o copolímero-I o copaxona, un inhibidor de metaloproteinasa de matriz de tejido (MMP) o un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF).
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Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de 1,2-dihidropiridin-2-ona tales como, p. ej., 3-(2-cianofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona, 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona,3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona, 3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona, 3-(2-cianofenil)-1-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona,3-(2-cianofenil)-1-(3-piridil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona, 3-(2-fluoropiridin-3-il)-1-fenil-5-(2-dihidropiridin-2-ona, 3-(2-cianopiridin-3-il)-1-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona.
Otros compuestos de la presente invención y su síntesis se describen más adelante y en los ejemplos representativos adjuntos.
La composición que se define en el presente texto puede comprender además un vehículo o excipiente aceptables farmacéuticamente.
De acuerdo con la presente invención, la inmunorregulación puede definirse como el control de las respuestas inmunitarias específicas y las interacciones entre células del linaje linfoide y mieloide; además, la inmunorregulación puede incluir inmunosupresión e inmunomodulación, en donde la inmunosupresión puede definirse como la prevención o la interferencia con el desarrollo de una respuesta inmunológica y puede incluir la mielosupresión, y en donde la inmunomodulación puede definirse como el ajuste de la respuesta inmunitaria al nivel deseado. De acuerdo con la presente invención, antiinflamatorio puede definirse como la reducción de la inflamación.
Agentes inmunorreguladores o antiinflamatorios de acuerdo con la presente invención pueden ser, p. ej., un interferón (IFN; IFN-beta-1a p. ej. Rebif y Avonex; IFN-beta-1b p. ej. Betaseron y Betaferon; IFN-alfa-2a p. ej. Alfaferone; IFN-alfa-2b p. ej. Viraferon), una corticotrofina (p. ej. Acthar; Cortrosyn), un esteroide sintético (p. ej. dexametasona p. ej. Decadron; prednisolona p. ej. Delta-Cortef; metilprednisolona p. ej. A-Methapred, Solu-Medreol), un agente quimioterapéutico (p. ej. mitozantrona p. ej. Novantrona; ciclofosfamida p. ej. CitoxaN, Neosar; paclitaxel p. ej. Taxol; metotrexato p. ej. Floex), azotioprina (p. ej. Imuran), ciclosporina (p. ej. Sandimmune, Neoral), penicilamina (p. ej. Depen), un inhibidor de fosfodiesterasa (p. ej. Cilomilast, Roflumilast), un anticuerpo o vacuna contra una molécula de la superficie celular de leucocitos, células endoteliales o gliales (p. ej. una integrina o molécula de adhesión (p. ej. Antegran (natalizumab)); receptor de células T o molécula coestimuladora), un polipéptido sintético (p. ej. acetato de glatirámero, copolímero-1, Copaxona; ligando de péptido alterado), un agente inductor de la tolerancia (p. ej. proteína básica de mielina), un inhibidor de metaloproteinasa de matriz de tejido MMP (p. ej. inhibidores de MMPs basados en ácido hidroxámico), un inhibidor o antagonista del receptor de citocina ó quimiocina (p. ej. inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF) p. ej. Talidomida; una proteína de fusión del receptor de TNF-inmunoglobulina), un agente anti-inflamatorio no esteroide (p. ej. un inhibidor de una fosfolipasa, ciclo-oxigenasa (p. ej. ácido salicílico, acetaminofeno, indometacina (p. ej. Indocin), suldinac (p. ej. Clinoril), fenamatos (p. ej. Ponstel, Tolectin, Toradol, Voltarin), derivados del ácido arilpropiónico (p. ej. Ibuprofeno, Naproxen), rofecoxib (p. ej. Vioxx), celecoxib (p. ej. Celebrex)) ó lipoxigenasa (p. ej. Zileuton; un antagonista del receptor de un leucotrieno (p. ej. Zafirlukast, Motelukast), prostaglandina, factor activador de las plaquetas (PAF) o tomboxane (p. ej. Seratrodast); una antihistamina).
Así, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición como se define en el presente texto, para ser usada en la prevención o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Todas las referencias a una enfermedad neurodegenerativa pueden ser a una enfermedad aguda o una crónica. Las composiciones de la presente invención pueden ser usadas en medicina humana y veterinaria. Los tratamientos pueden ser profilácticos o pueden ser en relación con condiciones existentes. En consecuencia, las composiciones de la presente invención son útiles en la terapia, prevención y mejoría de varias enfermedades nerviosas y son útiles, por ejemplo, como agentes terapéuticos y preventivos para enfermedades neurodegenerativas agudas (tales como el ataque vascular cerebral de etapa aguda, traumatismo craneal, traumatismo espinal (tal como la lesión de la médula espinal), neuropatía por hipoxia o hipoglucemia), enfermedades neurodegenerativas crónicas (tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y la degeneración espinocerebelosa), epilepsia, encefalopatía hepática, neuropatía periférica, síndrome de Parkinson, parálisis espástica, dolor, neuralgia, esquizofrenia, ansiedad, drogadicción, náuseas, vómitos, trastornos urinarios, trastornos visuales (paropsia) debidos a un glaucoma, trastornos auditivos (paracusia) debidos a antibióticos, envenenamiento por alimentos, encefalomielitis infecciosa (tal como meningitis cerebrospinal (p. ej. meningitis cerebrospinal por HIV)), demencia cerebrovascular, síntomas de demencia o nerviosos debidos a la meningitis.
En este texto, la enfermedad neurodegenerativa puede ser un trastorno desmielinizante. La expresión "trastorno desmielinizante" se usa en el presente texto para incluir cualquier trastorno que tenga por resultado la reducción del nivel de mielinización, por ejemplo encefalitis, encefalomielitis diseminada aguda, polineuropatía desmielinizante aguda (síndrome de Guillain Barre), polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, esclerosis múltiple, enfermedad de Marchifava-Bignami, mielinólisis pontina central, síndrome de Devic, enfermedad de Balo, mielopatía por el HIV, mielopatía por el HTLV, leucoencefalopatía multifocal progresiva, o un trastorno desmielinizante secundario, esto es, en donde tiene lugar una pérdida circunstancial de mielina como consecuencia de una agresión patológica secundaria. Ejemplos de enfermedades desmielinizantes secundarias son lupus eritematoso del SNC, poliarteritis nodosa, síndrome de Sjoegren, granuloma sarcoide o vasculitis cerebral aislada.
En realidad la neurodegeneración, el principal correlato de discapacidad clínica permanente en la esclerosis múltiple, ocurre de forma aguda durante la desmielinización activa y puede dar lugar a una pérdida axonal de más del 75% en la fase crónica de la enfermedad. Del mismo modo, las degeneraciones neuronal y axonal son también una componente patológica de los modelos de EAE aguda y crónica.
El compuesto de la presente invención y un agente inmunorregulador pueden usarse separadamente, simultáneamente o secuencialmente para tratar una enfermedad neurodegenerativa, por ejemplo un trastorno desmielinizante. Puede proporcionar una combinación efectiva sinérgicamente.
A lo largo de este texto, la prevención y/o el tratamiento de cualquier enfermedad o trastorno significa cualquier efecto que mitigue cualquier lesión o cualquier trastorno médico, en cualquier extensión, e incluye prevenciones y/o los propios tratamientos. Además, el término "tratamiento" significa cualquier mejoría de enfermedad, trastorno, síndrome, condición, dolor, síntoma, o una combinación de dos o más de los mismos.
Por consiguiente, la presente invención proporciona además el uso de un compuesto como se describe en el presente texto y un agente inmunorregulador o antiinflamatorio en la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa. La enfermedad neurodegenerativa puede ser un trastorno desmielinizante. En tal uso, el compuesto que se describe en el presente texto y el agente inmunorregulador o anti-inflamatorio puede ser administrado separadamente, simultáneamente o secuencialmente.
También se proporciona un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, el cual método comprende la administración a un paciente de una composición como se define en el presente texto. Preferentemente el paciente está necesitado de tal administración. Los métodos de la presente invención pueden llevarse a cabo para prevenir o tratar, por ejemplo, un trastorno desmielinizante. En tales métodos, el agente inmunorregulador puede ser administrado separadamente, simultáneamente o secuencialmente.
Las composiciones de la presente invención se administran, o se usan, o se elaboran para ser usadas en cantidad suficiente para prevenir y/o tratar los síntomas de la condición, enfermedad o trastorno. Para todos los aspectos de la invención, en particular los aspectos médicos, la administración de la composición tiene un régimen de dosificación que en definitiva ha de ser determinado por el médico, y tendrá en cuenta factores tales como el compuesto que se esté usando, el tipo de animal, edad, peso, gravedad de los síntomas, método de administración, reacciones adversas y otras contraindicaciones. Los márgenes de dosificación específicos pueden determinarse por medio de ensayos clínicos de diseño estándar en los que se monitoriza completamente el progreso y la recuperación del paciente. Tales ensayos pueden usar un diseño de dosis en escala usando un bajo porcentaje de las dosis máximas toleradas en animales como dosis de partida en el hombre.
Los compuestos aceptables fisiológicamente en composiciones de la invención pueden ser administrados durante periodos de terapia continua, por ejemplo una semana o más, un mes o más, un año o más, o indefinidamente.
Otro aspecto más de la presente invención proporciona un kit que comprende: un primer recipiente que comprende un compuesto como se define en el presente texto de acuerdo con la invención y un segundo recipiente que comprende un agente inmunorregulador o antiinflamatorio, opcionalmente con instrucciones de uso, y el cual kit puede comprender además un vehículo o excipiente aceptable farmacéuticamente (combinado con el compuesto en el primer recipiente y/o el agente del segundo recipiente, o separado de ambos).
Los compuestos de la presente invención pueden ser representados por la fórmula siguiente, una sal de la misma o hidratos de la misma
1
En la fórmula, Q indica NH, O ó S; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes entre ellos y cada uno indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo representado por la fórmula -X-A (en la que X indica un enlace simple, un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido, un grupo alquenileno C_{2-6} opcionalmente sustituido, un grupo alquinileno C_{2-6} opcionalmente sustituido, -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO_{2}-, -N (R^{6})-, -N(R^{7})-CO-, -CO-N(R^{8})-, -N(R^{9})-CH_{2}-, -CH_{2}-N(R^{10})-, -CH_{2}-CO-, -CO-CH_{2}-, -N(R^{11})-S(O)_{m}-, -S(O)_{n}-N(R^{12})-,
-CH_{2}-S(O)_{p}-, -S(O)_{q}-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-, -N(R^{13})-CO-N(R^{14})- ó -N(R^{15})-CS-N(R^{16})- (en donde R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{16} indican un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo alcoxi C_{1-6}; y m, n, p y q indican un número entero de 0, 1 ó 2 independientemente); y A indica un grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo cicloalquenilo C_{3-8}, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, un grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14}, o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede ser sustituido respectivamente, con la condición de que 3 grupos entre R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son siempre iguales o diferentes entre sí y cada uno indica -X-A; y los 2 grupos restantes indican siempre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-6}). En la definición anteriormente mencionada, se excluyen los casos en los que (1) Q es O; R^{1} y R^{5} son átomos de hidrógeno; y R^{2}, R^{3} y R^{4} grupos fenilo, (2) Q es O; R^{1} y R^{4} son átomos de hidrógeno; y R^{2}, R^{3} y R^{5} son grupos fenilo, y (3) Q es O; R^{1} y R^{2} son átomos de hidrógeno; y R^{3}, R^{4} y R^{5} grupos fenilo.
Esto es, la presente invención se refiere a (1) el compuesto representado por la anterior fórmula (I), una sal del mismo o hidratos del mismo; (2) el compuesto de acuerdo con el apartado (1) anterior, una sal del mismo o hidratos del mismo, que está representado por la fórmula:
2
en la que Q indica NH, O ó S; X^{1}, X^{2} y X^{3} son iguales o diferentes entre ellos y cada uno indica un enlace simple, un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido, un grupo alquenileno C_{2-6} opcionalmente sustituido, un grupo alquinileno C_{2-6} opcionalmente sustituido, -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})-, -N(R^{7})-CO-, -CO-N(R^{8})-, -N(R^{9})-CH_{2}-, -CH_{2}-N(R^{10})-, -CH_{2}-CO-, -CO-CH_{2}-, -N(R^{11})-S(O)_{m}-, -S(O)_{n}-N(R^{12})-, -CH_{2}-S(O)_{p}-, -S(O)_{q}-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-, -N(R^{13})-CO-N(R^{14})- ó -N(R^{15})-CS-N(R^{16})- (en donde R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{16} indican un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo alcoxi C_{1-6}; y m, n, p y q son independientes entre sí y cada uno de ellos indica un número entero de 0, 1 ó 2); A^{1}, A^{2} y A^{3} son iguales o diferentes entre ellos y cada uno indica un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo C_{3-8}, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, un grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14}, o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros; y R^{17} y R^{18} son iguales o diferentes entre ellos y cada uno de ellos indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno ó un grupo alquilo C_{1-6}; (3) el compuesto de acuerdo con el apartado (2) anterior, una sal del mismo o hidratos del mismo, en donde X^{1}, X^{2} y X^{3} son (1) un enlace simple, (2) un grupo alquileno C_{1-6}, un grupo alquenileno C_{2-6} o un grupo alquinileno C_{2-6} que puede ser opcionalmente sustituido respectivamente con uno o más grupos elegidos entre el grupo sustituyente a siguiente, (3) -O-, (4) -S-, (5) -CO-, (6) -SO-, (7)-SO_{2}-, (8) -N(R^{6})-, (9) -N(R^{7})-CO-, (10) -CO-N(R^{8})-, (11) -N(R^{9})-CH_{2}-, (12) -CH_{2}-N (R^{10})-, (13) -CH_{2}-CO-, (14) -CO-CH_{2}-, (15) -N(R^{11})-S(O)_{m}, (16) -S(O)_{n}-N(R^{12})-, (17) -CH_{2}-S(O)_{p}-, (18) -S(O)_{q}-CH_{2}-, (19) -CH_{2}-O-, (20)-O-CH_{2}-, (21) -N(R^{13})-CO-N(R^{14})- o (22) -N(R^{15})-CS-N(R^{16})- (en donde R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{16}, m, n, p y q tienen los mismos significados que se definieron anteriormente); y A^{1}, A^{2} y A^{3} son un grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo cicloalquenilo C_{3-8}, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, un grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14} o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede ser opcionalmente sustituido con uno ó más grupos elegidos entre el grupo sustituyente b (el grupo sustituyente a: el grupo consistente en un grupo hidroxi, un átomo de halógeno y un grupo nitrilo; y el grupo sustituyente b: el grupo consistente en (1) un grupo hidroxi, (2) un átomo de halógeno, (3)un grupo nitrilo, (4) un grupo nitro, (5) un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-6} o un grupo alquinilo C_{2-6} que puede ser opcionalmente sustituido respectivamente con uno ó más grupos elegidos entre el grupo consistente en un grupo hidroxi, un grupo nitrilo, un átomo de halógeno, un grupo alquil C_{1-6} amino, un grupo di-alquil C_{1-6} amino, un grupo alquenil C_{2-6} amino, un grupo di(alquenil C_{2-6} amino), un grupo alquinil C_{2-6} amino, un grupo di (alquinil C_{2-6} amino), un grupo N-alquil C_{1-6}-N-alquenil C_{2-6} amino, un grupo N-alquil C_{1-6}-N-alquinil C_{2-6} amino, un grupo N-alquenil C_{2-6}-N-alquinil C_{2-6} amino, un grupo aralquiloxi, un grupo TBDMS oxi, un grupo alquil C_{1-6} sulfonilamino, un grupo alquil C_{1-6} carboniloxi, un grupo alquenil C_{2-6} carboniloxi, un grupo alquinil C_{2-6} carboniloxi, un grupo N-alquil C_{1-6} carbamoílo, un grupo N-alquenil C_{2-6} carbamoílo y un grupo N-alquinil C_{1-6} carbamoílo, (6) un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo alqueniloxi C_{2-6} o un grupo alquiniloxi C_{2-6} que puede ser opcionalmente sustituido respectivamente con uno ó más grupos elegidos entre el grupo consistente en un grupo alquil C_{1-6} amino, un grupo aralquiloxi y un grupo hidroxi, (7) un grupo alquil C_{1-6} tio, un grupo alquenil C_{2-6} tio o un grupo alquinil C_{2-6} tio que puede ser opcionalmente sustituido respectivamente con uno ó más grupos elegidos entre el grupo consistente en un grupo hidroxi, un grupo nitrilo, un átomo de halógeno, un grupo alquil C_{1-6} amino, un grupo aralquiloxi, un grupo TBDMS oxi, un grupo alquil C_{1-6} sulfonilamino, un grupo alquil C_{1-6} carboniloxi y un grupo alquil C_{1-6} carbamoílo, (8) un grupo carbonilo sustituido con un grupo elegido entre el grupo consistente en un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo amino, un grupo alquil C_{1-6} amino, un grupo di(alquil C_{1-6}) amino, un grupo alquenil C_{2-6} amino, un grupo di(alquenil C_{2-6}) amino, un grupo alquinil C_{2-6} amino, un grupo di(alquinil C_{2-6}) amino, un grupo N-alquil C_{1-6}-N-alquenil C_{2-6} amino, un grupo N-alquil C_{1-6}-N-alquinil C_{2-6} amino y un grupo N-alquenil C_{2-6}-N-alquinil C_{2-6} amino, (9) un grupo amino que puede ser opcionalmente sustituido con uno ó dos grupos elegidos entre el grupo consistente en un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-6}, un grupo alquinilo C_{2-6}, un grupo alquil C_{1-6} sulfonilo, un grupo alquenil C_{2-6} sulfonilo, un grupo alquinil C_{2-6} sulfonilo, un grupo alquil C_{1-6} carbonilo, un grupo alquenil C_{2-6} carbonilo y un grupo alquinil C_{2-6} carbonilo, (10) un grupo alquil C_{1-6} sulfonilo, (11) un grupo alquenil C_{2-6} sulfonilo, (12) un grupo alquinil C_{2-6} sulfonilo, (13) un grupo alquil C_{1-6} sulfinilo, (14) un grupo alquenil C_{2-6} sulfinilo, (15) un grupo alquinil C_{2-6} sulfinilo, (16) un grupo formilo, (17) un grupo cicloalquilo C_{3-8} o un grupo cicloalquenilo C_{3-8} que puede ser opcionalmente sustituido respectivamente con uno ó más grupos elegidos entre el grupo consistente en un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo nitrilo, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6} y un grupo aralquilo, (18) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros que puede ser opcionalmente sustituido con uno ó más grupos elegidos entre el grupo consistente en un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo nitrilo, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6} y un grupo aralquilo, (19) un grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14} que puede ser opcionalmente sustituido con uno ó más grupos elegidos entre el grupo consistente en un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo nitrilo, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6} y un grupo aralquilo, y (20) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede ser opcionalmente sustituido con uno ó más grupos elegidos entre el grupo consistente en un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo nitrilo, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6} y un grupo aralquilo); (4) el compuesto de acuerdo con el apartado (2) anterior, una sal del mismo o hidratos del mismo, en el que A^{1}, A^{2} y/o A^{3} son iguales o diferentes entre ellos y cada uno de ellos es un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido, cicloalquenil C_{3-8} o un heteroanillo no aromático de 5 a 14 miembros; (5) el compuesto de acuerdo con el apartado (2) anterior, una sal del mismo o hidratos del mismo, en el que A^{1}, A^{2} y/o A^{3} son iguales o diferentes entre ellos y cada uno de ellos es un anillo de hidrocarburo aromático C_{6-14} opcionalmente sustituido o un heteroanillo aromático de 5 a 14 miembros; (6) el compuesto de acuerdo con el apartado (2) anterior, una sal del mismo o hidratos del mismo, en el que A^{1}, A^{2} y/o A^{3} son iguales o diferentes entre ellos y cada uno de ellos representa un grupo fenilo, un grupo pirrolilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo furilo, un grupo naftilo, un grupo quinoleilo, un grupo iso-quinoleilo, un grupo indolilo, un grupo benzimidazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo imidazopiridilo, un grupo carbazolilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo ciclohexenilo, un grupo dioxinilo, un grupo adamantilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo ó un grupo morfolilo, que puede opcionalmente tener uno o más sustituyentes, respectivamente; (7) el compuesto de acuerdo con el apartado (2) anterior, una sal del mismo o hidratos del mismo, en el que A^{1}, A^{2} y/o A^{3} son iguales o diferentes entre ellos y cada uno de ellos es un grupo representado por la fórmula:
3
que puede ser sustituido; (8) el compuesto de acuerdo con el apartado (2) anterior, una sal del mismo o hidratos del mismo, en el que A^{1}, A^{2} y A^{3} son iguales o diferentes entre ellos y cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo amino o un grupo nitrilo; (9) el compuesto de acuerdo con el anterior apartado (7), una sal del mismo o hidratos del mismo, en el que los sustituyentes de A^{1}, A^{2} y A^{3} son iguales o diferentes entre ellos y cada uno de ellos es un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno o un amino grupo, un grupo nitrilo o un grupo nitro; (10) el compuesto de acuerdo con el anterior apartado (1) o (2), una sal del mismo o hidratos del mismo, en el que Q es oxígeno; (11) el compuesto de acuerdo con el anterior apartado (1) o (2), una sal del mismo, hidratos del mismo, en el que X^{4}, X^{2} y X^{3} son iguales o diferentes entre ellos y cada uno de ellos representa un enlace simple, -CH_{2}-, -CH(OH)-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -C\equivC-, -O- ó -CO-; (12) el compuesto de acuerdo con el anterior apartado (2), una sal del mismo o hidratos del mismo, en el que X^{1}, X^{2} y X^{3} son un enlace simple; (13) el compuesto de acuerdo con el anterior apartado (2), una sal del mismo o hidratos del mismo, en el que R^{17} y R^{18} son iguales o diferentes entre ellos y cada uno de ellos representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo o un grupo iso-propilo; (14) el compuesto de acuerdo con el anterior apartado (2), una sal del mismo o hidratos del mismo, en el que R^{17} y R^{18} representan un átomo de hidrógeno; (15) el compuesto de acuerdo con el anterior apartado (1) o (2), una sal del mismo o hidratos del mismo, que está representado por la fórmula:
4
en la que X^{1}, X^{2}, X^{3}, A^{1}, A^{2}, A^{3}, R^{17} y R^{18} tienen el mismo significado que se definió en el apartado (2) anterior; (16) el compuesto de acuerdo con el anterior apartado (15), una sal del mismo o hidratos del mismo, en el que A^{1}, A^{2} y A^{3} son iguales o diferentes entre ellos y cada uno de ellos representa un anillo de hidrocarburo aromático C_{6-14} opcionalmente sustituido ó un heteroanillo aromático; (16) el compuesto de acuerdo con el anterior apartado (15), una sal del mismo o hidratos del mismo, en el que A^{1}, A^{2} y A^{3} son iguales o diferentes entre ellos y cada uno de ellos representa un anillo de hidrocarburo aromático C_{6-14} opcionalmente sustituido ó un heteroanillo aromático de 5 a 14 miembros; (17) el compuesto de acuerdo con el anterior apartado (15), una sal del mismo o hidratos del mismo, en el que A^{1}, A^{2} y A^{3} son iguales o diferentes entre ellos y cada uno de ellos representa un grupo fenilo, un grupo pirrolilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo furilo, un grupo naftilo, un grupo quinoleilo, un grupo iso-quinoleilo, un grupo indolilo, un grupo benzimidazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo imidazopiridilo, un grupo carbazolilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo ciclohexenilo, un grupo dioxinilo, un grupo adamantilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo o un grupo morfolilo opcionalmente sustituidos; (18) el compuesto de acuerdo con el anterior apartado (15), una sal del mismo o hidratos del mismo, en el que A^{1}, A^{2} y A^{3} son iguales o diferentes entre ellos y cada uno de ellos representa un grupo representado por la fórmula siguiente:
5
que puede ser sustituido; (19) el compuesto de acuerdo con el anterior apartado (15), una sal del mismo o hidratos del mismo, en el que el sitio de unión del sustituyente en A^{1}, A^{2} y/o A^{3} es posición \alpha del átomo carbono que se une al grupo X^{1}, X^{2} y X^{3}, respectivamente; (20) el compuesto de acuerdo con el anterior apartado (15), una sal del mismo o hidratos del mismo, en el que X^{1}, X^{2} y X^{3} son enlaces simples; (21) el compuesto de acuerdo con el anterior apartado (15), una sal del mismo o hidratos del mismo, en el que R^{17} y R^{18} son átomos de hidrógeno; (22) el compuesto de acuerdo con el anterior apartado (1), una sal del mismo o hidratos del mismo, que es uno cualquiera de los compuestos elegidos entre: 3-(2-cianofenil)-5-(2-metilsulfonilaminofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cloro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-nitrofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-aminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilsulfonilaminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilaminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-dimetilaminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-[3-(5-metoximetil-2-oxazolidinon-3-il)-fenil]-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxicarbonilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilaminocarbonilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-ciano-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-hidroxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-dimetilaminoetoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-formilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-hidroximetilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-cianometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-acetilaminometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilsulfonilaminometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-acetoximetilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metiltiofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-formiltiofen-3-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-dietilaminometiltiofen-3-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-hidroximetiltiofen-3-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-bencil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-fenil-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1,5-difenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-metoxifenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(tiofen-3-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-fluorofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(tiofen-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(3-furil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-furil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona,3-(2-metoxicarbonilfenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-fenil-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluorofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-metoxi-5-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-fenil-5-(2-piridil)-1-(3-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-formilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-formilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-clorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-tolil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-trifluorometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(tiofen-3-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-furil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-tolil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-trifluorometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-metoxipiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(pirimidin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-benziloximetilpiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-etiltiopiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxipiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-cloropiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-fluoropiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-fenil-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(tiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2,6-dimetilfenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianotiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-dimetilaminoetoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-dimetilaminopropoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-hidroximetilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-cianometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-cianometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(6-dietilaminometil-2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-hidroxipiridin-6-il)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-(2-aminobenzotiazol-6-il)-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(6-metilpiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(5-metilpiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(3-hidroxipiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-fenil-5-(2-tiazolil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-(4-aminofenil)-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-(3-aminofenil)-3-(2-cianofenil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-amino-4-metilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3-dimetilaminoetoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3-piperidinoetoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3-pirrolidinoetoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3-diisopropilaminoetoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-[3-(4-piperidinobutoxi)fenil]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(4-nitrofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-fenil-5-(2-piridil)-3-(2-tiazolil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3-piridil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluoropiridin-3-il)-1-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianopiridin-3-il)-1-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3-nitrofenil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-nitrofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-formiltiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-naftil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(1-naftil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 5-(2-aminopiridin-6-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 5-(6-bromopiridin-2-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-morfolinopiridin-6-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3-hidroxifenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-[3-(4-piperidiloxi)]fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-[3-(N-acetilpiperidin-4-il-oxi) fenil]-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-[3-(1-metilsulfonilpiperidin-4-il-oxi)fenil]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-[3-(N-metilpiperidin-4-il-oxi)fenil]-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(6-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-nitro-4-metilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianotiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-[2-(5-oxazolil)fenil]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-[2-(5-oxazolil)tiofen-3-il]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; y 3-(2-etoxicarbonilviniltiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; (23) una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula siguiente, una sal del mismo o hidratos del mismo:
6
en la fórmula, Q indica NH, O ó S; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes entre ellos y cada uno de ellos indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o la fórmula -X-A (en la que X indica un enlace simple, un grupo alquileno C_{1-6} que opcionalmente puede tener sustituyentes, un grupo alquenileno C_{2-6} que opcionalmente puede tener sustituyentes, un grupo alquinileno C_{2-6} que opcionalmente puede tener sustituyentes, -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})-, -N(R^{7})-CO-, -CO-N(R^{8})-, -N(R^{9})-CH_{2}-, -CH_{2}-N(R^{10})-, -CH_{2}-CO-, -CO-CH_{2}-, -N(R^{11})-S(O)_{m}-, -S(O)_{n}-N(R^{12})-, -CH_{2}-S(O)_{p}-, -S(O)Q-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -O-CH2-, -N(R^{13})-CO-N(R^{14})- ó -N(R^{15})-CS-N(R^{16})- (en donde R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{16} indican un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo alcoxi C_{1-6}; y m, n, p y q son independientes entre ellos y cada uno de ellos indica un número entero de 0, 1 ó 2); y A indica un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo C_{3-8}, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, un grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14} ó un grupo heterocíclico aromático), con la condición de que 3 grupos entre R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} sean siempre iguales o diferentes entre ellos y cada uno de ellos indica -X-A; y los 2 grupos restantes indican siempre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-6}; (24) la composición farmacéutica de acuerdo con el anterior apartado (23), en la que es un inhibidor para un receptor del ácido \alpha-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazoleupropiónico (en adelante denominado "AMPA") y/o un receptor de cainato; (25) la composición farmacéutica de acuerdo con el anterior apartado (23), en la que es un inhibidor para un receptor AMPA; (26) la composición farmacéutica de acuerdo con el anterior apartado (23), en la que es un inhibidor para un receptor de cainato; (27) la composición farmacéutica de acuerdo con el anterior apartado (23), que es un agente terapéutico o preventivo para las enfermedades en las que participa un receptor AMPA ó un receptor de cainato; (28) la composición farmacéutica de acuerdo con el anterior apartado (23), que es un agente terapéutico o preventivo para las enfermedades en las que participa un receptor AMPA; (29) la composición farmacéutica de acuerdo con el anterior apartado (23), que es un agente terapéutico o preventivo para la enfermedad neurodegenerativa aguda; (30) la composición farmacéutica de acuerdo con el anterior apartado (23), que es un agente terapéutico o preventivo para los trastornos cerebrovasculares en estadio agudo, el traumatismo craneal, traumatismo espinal, neuropatía por hipoxia ó hipoglucemia; (31) la composición farmacéutica de acuerdo con el anterior apartado (23), que es un agente terapéutico o preventivo para la enfermedad neurodegenerativa crónica; (32) la composición farmacéutica de acuerdo con el anterior apartado (23), que es un agente terapéutico o preventivo para la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica o la degeneración espinocerebelosa; (33) la composición farmacéutica de acuerdo con el anterior apartado (23), que es un agente para el tratamiento o la prevención de la epilepsia, encefalopatía hepática, neuropatía periférica, síndrome de Parkinson, parálisis espástica, dolor, neuralgia, esquizofrenia, ansiedad, drogadicción, náusea, vómitos, trastorno urinario, paropsia producida por un glaucoma, paracusia producida por antibióticos o envenenamiento por alimentos; (34) la composición farmacéutica de acuerdo con el anterior apartado (23), que es un agente para el tratamiento o la prevención de la encefalomielitis infecciosa, la demencia senil cerebrovascular o la demencia o neurosis producida por meningitis cerebrospinal; (35) la composición farmacéutica de acuerdo con el anterior apartado (34), en donde la encefalomielitis infecciosa es encefalomielitis por el HIV; (36) la composición farmacéutica de acuerdo con el anterior apartado (23), que es un agente para el tratamiento o la prevención de la enfermedad desmielinizante; (37) la composición farmacéutica de acuerdo con el anterior apartado (36), en donde la enfermedad desmielinizante es encefalitis, encefalomielitis diseminada aguda, esclerosis múltiple, polineuropatía desmielinizante aguda, síndrome de Guillain-Barre, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, enfermedad de Marchifava-Bignami, mielinólisis pontina central, neuromielitis óptica, enfermedad de Devic, enfermedad de Balo, mielopatía por HIV, mielopatía por HTLV, leucoencefalopatía multifocal progresiva o enfermedad desmielinizante secundaria; (38) la composición farmacéutica de acuerdo con el anterior apartado (37), en donde la enfermedad desmielinizante secundaria es lupus eritematoso del SNC, poliarteritis nodosa, síndrome de Sjoegren, sarcoidosis o vasculitis cerebral aislada; y similares.
La presente invención proporciona un procedimiento para la prevención o el tratamiento de enfermedades en las que participa el receptor de AMPA o el receptor de cainato, administrando a un paciente una cantidad farmacológicamente efectiva del compuesto representado por la fórmula (I), una sal del mismo o hidratos del mismo y un agente inmunorregulador o antiinflamatorio.
Como se señala más adelante, se explicarán los significados de los símbolos, términos, etc. mencionados en la memoria descriptiva de esta solicitud, con lo que la presente invención será ilustrada con detalle.
Como "afección neurodegenerativa aguda" en la presente invención se mencionan, por ejemplo, ataque cerebral agudo (hemorragia subaracnoide, infarto cerebral y similares), traumatismo craneal, lesión medular, neuropatía producida por hipoxia, neuropatía producida por hipoglucemia y similares. Como "afección neurodegenerativa crónica", se menciona por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, la degeneración espinocerebelosa y similares. Como "encefalomielitis infecciosa", se menciona por ejemplo, encefalomielitis por HIV, y como "enfermedad desmielinizante", se menciona por ejemplo, la encefalitis, encefalomielitis diseminada aguda, la esclerosis múltiple, polineuropatía desmielinizante aguda, el síndrome de Guillain-Barre, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, la enfermedad de Marchifava-Bignami, la mielinólisis pontina central, la neuromielitis óptica, la enfermedad de Devic, la enfermedad de Balo, mielopatía por HIV, mielopatía por HTLV, leucoencefalopatía multifocal progresiva, enfermedad desmielinizante secundaria y similares. Como "la enfermedad desmielinizante secundaria" mencionada antes, se mencionan por ejemplo, lupus eritematoso del SNC, la poliarteritis nodosa, el síndrome de Sjoegren, la sarcoidosis, la vasculitis cerebral aislada y similares.
La expresión "y/o" usada en la presente invención se emplea con el significado de que se incluyen ambos casos en el caso de "y" y en el caso de "o".
Incidentalmente, en la memoria descriptiva de esta solicitud, aunque la fórmula estructural de un compuesto puede expresar un cierto isómero por razón de conveniencia, la presente invención cubre todos los isómeros tales como los isómeros geométricos que resultan de la estructura del compuesto, isómeros ópticos debidos a un carbono asimétrico, estereoisómeros, rotámeros y tautómeros, así como una mezcla de isómeros, y la presente invención no está limitada a la descripción de la fórmula dada por razón de conveniencia sino que puede ser otro isómero o puede ser una mezcla. En consecuencia, aunque es posible que esté presente un átomo de carbono asimétrico en una molécula y que en consecuencia puede estar presente una sustancia ópticamente activa y una sustancia racémica, la presente invención no se limita a ellas sino que cubre cualquiera de las mismas. Además, puede existir polimorfismo cristalino pero, también en este caso, no hay limitación, puede ser cualquier forma cristalina simple o una mezcla. El compuesto (I) o su sal relacionada con la presente invención puede ser un anhídrido o un hidrato, y cualquiera de ellos se incluye en el alcance de la reivindicación de patente en la presente invención. El metabolito que se genera descomponiendo el compuesto (I) relacionado con la presente invención in vivo, y el profármaco del compuesto (I) o su sal relacionada con la presente invención están también incluidos en el alcance de la reivindicación de patente en la presente invención.
El "átomo de halógeno" usado en la presente invención indica flúor, cloro, bromo, yodo y similares.
El "grupo alquilo C_{1-6}" usado en la presente invención indica un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos, y los ejemplos incluyen grupos alquilo de cadena lineal o ramificada tales como el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo n-propilo, el grupo iso-propilo, el grupo n-butilo, el grupo iso-butilo, el grupo sec-butilo, el grupo terc-butilo, el grupo n-pentilo, el grupo 1,1-dimetilpropilo, el grupo 1,2-dimetilpropilo, el grupo 2,2-dimetilpropilo, el grupo 1-etilpropilo, el grupo 2-etilpropilo, el grupo n-hexilo, el grupo 1-metil-2-etilpropilo, el grupo 1-etil-2-metilpropilo, el grupo 1,1,2-trimetilpropilo, el grupo 1-propilpropilo, el grupo 1-metilbutilo, el grupo 2-metilbutilo, el grupo 1,1-dimetilbutilo, el grupo 1,2-dimetilbutilo, el grupo 2,2-dimetilbutilo, el grupo 1,3-dimetilbutilo, el grupo 2,3-dimetilbutilo, el grupo 2-etilbutilo, el grupo 2-metilpentilo, el grupo 3-metilpentilo, y similares.
El "grupo alquenilo C_{2-6}" usado en la presente invención indica un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 carbonos, y los ejemplos del grupo preferible incluyen un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo, un grupo 2-propenilo, un grupo iso-propenilo, un grupo 2-metil-1-propenilo, un grupo 3-metil-1-propenilo, un grupo 2-metil-2-propenilo, un grupo 3-metil-2-propenilo, un grupo 1-butenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 3-butenilo, un grupo 1-pentenilo, un grupo 1-hexenilo, un grupo 1,3-hexadienilo, un grupo 1,6-hexadienilo, y similares.
El "grupo alquinilo C_{2-6}" usado en la presente invención indica un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 carbonos, y los ejemplos del grupo preferible incluyen un grupo etinilo, un grupo 1-propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 1-butinilo, un grupo 2-butinilo, un grupo 3-butinilo, un grupo 3-metil-1-propinilo, un grupo 1-etinil-2-propinilo, un grupo 2-metil-3-propinilo, un grupo 1-pentinilo, un grupo 1-hexinilo, un grupo 1,3-hexadiinilo, un grupo 1,6-hexadiinilo, y similares.
El "grupo alcoxi C_{1-6}" usado en la presente invención indica un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 carbonos, y los ejemplos incluyen el grupo metoxi, el grupo etoxi, el grupo n-propoxi, el grupo iso-propoxi, sec-propoxi grupo, n-butoxi grupo, iso-butoxi grupo, el grupo sec-butoxi, el grupo terc-butoxi, el grupo n-pentiloxi, el grupo iso-pentiloxi, el grupo sec-pentiloxi, el grupo n-hexoxi, el grupo iso-hexoxi, el grupo 1,1-dimetilpropoxi, el grupo 1,2-dimetilpropoxi, el grupo 2,2-dimetilpropoxi, el grupo 2-etilpropoxi, el grupo 1-metil-2-etilpropoxi, el grupo 1-etil-2-metilpropoxi, el grupo 1,1,2-trimetilpropoxi, el grupo 1,1-dimetilbutoxi, el grupo 1,2-dimetilbutoxi, el grupo 2,2-dimetilbutoxi, el grupo 2,3-dimetilbutoxi, el grupo 1,3-dimetilbutoxi, el grupo 2-etilbutoxi, el grupo 1,3-dimetilbutoxi, el grupo 2-metilpentoxi, el grupo 3-metilpentoxi, el grupo hexiloxi, y similares.
El "grupo alqueniloxi C_{2-6}" usado en la presente invención indica un grupo alqueniloxi que tiene de 2 a 6 carbonos, y los ejemplos del grupo preferible incluyen el grupo viniloxi, el grupo aliloxi, el grupo 1-propeniloxi, el grupo 2-propeniloxi, el grupo iso-propeniloxi, el grupo 2-metil-1-propeniloxi, el grupo 3-metil-1-propeniloxi, el grupo 2-metil-2-propeniloxi, el grupo 3-metil-2-propeniloxi, el grupo 1-buteniloxi, el grupo 2-buteniloxi, el grupo 3-buteniloxi, el grupo 1-penteniloxi, el grupo 1-hexeniloxi, el grupo 1,3-hexadieniloxi, el grupo 1,6-hexadieniloxi, y similares.
El "grupo cicloalquilo C_{3-8}" usado en la presente invención indica un grupo cicloalquilo compuesto de 3 a 8 átomos de carbono, y los ejemplos incluyen grupo ciclopropilo, el grupo ciclobutilo, el grupo ciclopentilo, el grupo ciclohexilo, el grupo cicloheptilo, el grupo ciclooctilo, y similares.
El "grupo cicloalquenilo C_{3-8}" usado en la presente invención indica un grupo cicloalquenilo C_{3-8} compuesto por 3 a 8 átomos de carbono, y los ejemplos incluyen los grupos ciclopropen-1-ilo, ciclopropen-3-ilo, ciclobuten-1-ilo, ciclobuten-3-ilo, 1,3-ciclobutadien-1-ilo, ciclopenten-1-ilo, ciclopenten-3-ilo, ciclopenten-4-ilo, 1,3-ciclopentadien-1-ilo, 1,3-ciclopentadien-2-ilo, 1,3-ciclopentadien-5-ilo, ciclohexen-1-ilo, ciclohexen-3-ilo, ciclohexen-4-ilo, 1,3-ciclohexadien-1-ilo, 1,3-ciclohexadien-2-ilo, 1,3-ciclohexadien-5-ilo, 1,4-ciclohexadien-1-ilo, 1,4-ciclohexadien-3-ilo, ciclohepten-1-ilo, ciclohepten-3-ilo, ciclohepten-4-ilo, ciclohepten-5-ilo, 1,3-ciclohepten-2-ilo, 1,3-ciclohepten-1-ilo, 1,3-cicloheptadien-5-ilo, 1,3-cicloheptadien-6-ilo, 1,4-cicloheptadien-3-ilo, 1,4-cicloheptadien-2-ilo, 1,4-cicloheptadien-1-ilo, 1,4-cicloheptadien-6-ilo, 1,3,5-cicloheptatrien-3-ilo, 1,3,5-cicloheptatrien-2-ilo, 1,3,5-cicloheptatrien-1-ilo, 1,3,5-cicloheptatrien-7-ilo, cicloocten-1-ilo, cicloocten-3-ilo, cicloocten-4-ilo, cicloocten-5-ilo, 1,3-ciclooctadien-2-ilo, 1,3-ciclooctadien-1-ilo, 1,3-ciclooctadien-5-ilo, 1,3-ciclooctadien-6-ilo, 1,4-ciclooctadien-3-ilo, 1,4-ciclooctadien-2-ilo, 1,4-ciclooctadien-1-ilo, 1,4-ciclooctadien-6-ilo, 1,4-ciclooctadien-7-ilo, 1, 5-ciclooctadien-3-ilo, 1,5-ciclooctadien-2-ilo, 1,3,5-ciclooctatrien-3-ilo, 1,3,5-ciclooctatrien-2-ilo, 1,3,5-ciclooctatrien-1-ilo, 1,3,5-ciclooctatrien-7-ilo, 1,3,6-ciclooctatrien-2-ilo, 1,3,6-ciclooctatrien-1-ilo, 1,3,6-ciclooctatrien-5-ilo, 1,3,6-ciclooctatrien-6-ilo, y similares.
El "grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros" usado en la presente invención significa un grupo heterocíclico no aromático de tipo mono-cíclico, de tipo di-cíclico o de tipo tri-cíclico de 5 a 14 miembros que contiene uno o más de los heteroátomos elegidos entre un grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Los ejemplos específicos del grupo incluyen, por ejemplo, el grupo pirrolidinilo, el grupo pirrolinilo, el grupo piperidilo, el grupo piperazinilo, el grupo imidazolidinilo, el grupo pirazolidinilo, el grupo morfolinilo, el grupo tetrahidrofurilo, el grupo tetrahidropiranilo, el grupo dihidrofurilo, el grupo dihidropiranilo, el grupo imidazolinilo, el grupo oxazolinilo, y similares. Además, también se incluyen un grupo derivado de un anillo de piridona y un anillo condensado no aromático (por ejemplo, un grupo derivado de un anillo de ftalimida, un anillo de succinimida, y similares) en el grupo heterocíclico no aromático.
El "grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14}" y el "grupo arilo" usados en la presente invención significan un grupo hidrocarbocíclico aromático que está compuesto por 6 a 14 átomos de carbono, y también se incluyen un grupo mono-cíclico, y un grupo condensado de un grupo di-cíclico, un grupo tri-cíclico y similares. Los ejemplos específicos en el grupo incluyen el grupo fenilo, el grupo indenilo, el grupo 1-naftilo, el grupo 2-naftilo, el grupo azulenilo, el grupo heptalenilo, el grupo bifenilo, el grupo indatenilo, el grupo acenaftilo, el grupo fluorenilo, el grupo fenalenilo, el grupo fenantrenilo, el grupo antracenilo, el grupo ciclopentaciclooctenilo, el grupo benzociclooctenilo, etc.
El "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros" y el "grupo heteroarilo" usados en la presente invención significan un grupo heterocíclico aromático de tipo mono-cíclico, de tipo di-cíclico, o de tipo tri-cíclico de 5 a 14 miembros que contiene uno o más heteroátomos elegidos entre un grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Por ejemplo, los ejemplos específicos en el grupo incluyen 1) grupos heterocíclicos aromáticos que contienen nitrógeno tales como el grupo pirrolilo, el grupo piridilo, el grupo piridazinilo, el grupo pirimidinilo, el grupo pirazinilo, el grupo triazolilo, el grupo tetrazolilo, el grupo benzotriazolilo, el grupo pirazolilo, el grupo imidazolilo, el grupo benzimidazolilo, el grupo indolilo, el grupo iso-indolilo, el grupo indolizinilo, el grupo prenilo, el grupo indazolilo, el grupo quinoleilo, el grupo iso-quinoleilo, el grupo quinolizinilo, el grupo ftalazilo, el grupo naftilidinilo, el grupo quinoxalilo, el grupo quinazolinilo, el grupo cinnolinilo, el grupo pteridinilo, el grupo imidazotriazinilo, el grupo pirazinopiridazinilo, el grupo acridinilo, el grupo fenantridinilo, el grupo carbazolilo, el grupo carbazolinilo, el grupo perimidinilo, el grupo fenantrolinilo, el grupo fenacinilo, el grupo imidazopiridinilo, el grupo imidazopirimidinilo, el grupo pirazolopiridinilo, el grupo pirazolopiridinilo, etc; 2) grupos heterocíclicos aromáticos que contienen azufre tales como el grupo tienilo y el grupo benzotienilo; 3) grupos heterocíclicos aromáticos que contienen oxígeno tales como el grupo furilo, el grupo piranilo, el grupo ciclopentapiranilo, el grupo benzofurilo y el grupo iso-benzofurilo etc.; y 4) grupos heterocíclicos aromáticos que contienen 2 o más heteroátomos diferentes tales como el grupo tiazolilo, el grupo iso-tiazolilo, el grupo benzotiazolilo, el grupo benzotiadiazolilo, el grupo fenotiazinilo, el grupo isoxazolilo, el grupo furazanilo, el grupo fenoxazinilo, el grupo oxazolilo, el grupo isoxazolilo, el grupo benzoxazolilo, el grupo oxadiazolilo, el grupo pirazoloxadiazolilo, el grupo imidazotiazolilo, el grupo tienofuranilo, el grupo furopirrolilo y el grupo piridoxadinilo, etc.
Los grupos indicados por A, A^{1}, A^{2} y A^{3} en las fórmulas (I) y (II) en la presente invención indican independientemente un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo C_{3-8} opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14} opcionalmente sustituido ó un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, y cada uno de los grupos tiene el mismo significado que en las definiciones anteriores, respectivamente. El grupo preferible in A, A^{1}, A^{2} y A^{3} no está limitado específicamente, pero el grupo más preferible incluye el grupo fenilo, el grupo pirrolilo, el grupo piridilo, el grupo piridazinilo, el grupo pirimidinilo, el grupo pirazinilo, el grupo tienilo, el grupo tiazolilo, el grupo furilo, el grupo naftilo, el grupo quinoleilo, el grupo iso-quinoleilo, el grupo indolilo, el grupo benzimidazolilo, el grupo benzotiazolilo, el grupo benzoxazolilo, el grupo imidazopiridilo, el grupo carbazolilo, el grupo ciclopentilo, el grupo ciclohexilo, el grupo ciclohexenilo, el grupo dioxinilo, el grupo adamantilo, el grupo pirrolidinilo, el grupo piperidilo, el grupo piperazinilo y el grupo morfolinilo que puede ser sustituido, respectivamente, etc. El grupo más preferible incluye un grupo representado por la fórmula:
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que opcionalmente puede tener uno ó más sustituyentes respectivamente, etc., y el grupo más preferible incluye un grupo representado por la fórmula:
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que opcionalmente puede tener sustituyentes respectivamente, etc.
Los ejemplos del grupo preferible en el "sustituyente" de los grupos indicados por A, A^{1}, A^{2} y A^{3} en las fórmulas (I) y (II) incluyen un grupo tal como el grupo hidroxi, un átomo de halógeno, el grupo nitrilo, el grupo nitro, un grupo alquilo C_{1-6}, el grupo alquenilo C_{2-6}, el grupo alquinilo C_{2-6}, el grupo alcoxi C_{1-6}, el grupo alqueniloxi C_{2-6}, el grupo alquiniloxi C_{2-6}, el grupo alquiltio C_{1-6}, el grupo alqueniltio C_{2-6}, el grupo alquiniltio C_{2-6}, el grupo amino, un grupo carbonilo sustituido, el grupo alquilsulfonilo C_{1-6}, el grupo alquenilsulfonilo C_{2-6}, el grupo alquinilsulfonilo C_{2-6}, el grupo alquilsulfinilo C_{1-6}, el grupo alquenilsulfinilo C_{2-6}, el grupo alquinilsulfinilo C_{2-6}, el grupo formilo, el grupo aralquilo, el grupo heteroarilalquilo, el grupo aralquiloxi, el grupo heteroarilalquiloxi, el grupo cicloalquilo C_{3-8}, el grupo cicloalquenilo C_{3-8}, el grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, el grupo hidrocarburo aromático C_{6-14}, el grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, etc., que puede ser sustituido, respectivamente.
Los ejemplos del grupo preferible en el "átomo de halógeno" incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo etc., y el ejemplo más preferible incluye un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo.
Los ejemplos de grupo preferible en el "grupo alquilo C_{1-6} que opcionalmente puede tener sustituyentes" incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo iso-propilo, un grupo n-butilo, un grupo iso-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo iso-pentilo, un grupo neopentilo, un grupo n-hexilo, un grupo 1-metilpropilo, un grupo 1,2-dimetilpropilo, un grupo 2-etilpropilo, un grupo 1-metil-2-etilpropilo, un grupo 1-etil-2-metilpropilo, un grupo 1,1,2-trimetilpropilo, un grupo 1-metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo 1, 1-dimetilbutilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 2-etilbutilo, un grupo 1,3-dimetilbutilo, un grupo 2-metilpentilo, un grupo 3-metilpentilo, etc. Ejemplos del grupo preferible en el "C_{2-6} grupo alquenilo que opcionalmente puede tener sustituyentes" incluyen un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo, un grupo iso-propenilo, un grupo 1-buten-1-ilo, un grupo 1-buten-2-ilo, un grupo 1-buten-3-ilo, un grupo 2-buten-1-ilo, un grupo 2-buten-2-ilo, etc., que puede ser sustituido, respectivamente. Los ejemplos de grupo preferible en el "grupo alquinilo C_{2-6} que opcionalmente puede tener uno ó más sustituyentes" incluyen un grupo etinilo, un grupo 1-propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo butinilo, un grupo pentinilo, un grupo hexinilo, etc., que puede ser sustituido, respectivamente. Además, los ejemplos preferibles de "sustituyentes" en la expresión "que opcionalmente puede tener uno ó más sustituyentes" incluyen 1 ó más grupos elegidos entre un grupo hidroxi, un grupo nitrilo, un átomo de halógeno, un grupo N-alquilamino C_{1-6}, un grupo N,N-di-alquilamino C_{1-6}, un grupo N-alquenilamino C_{2-6}, un grupo N,N-di-alquenilamino C_{2-6}, un grupo N-alquinilamino C_{2-6}, un grupo N,N-di-alquinilamino C_{2-6}, un grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14} (por ejemplo, un grupo fenilo etc.), un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, un grupo tienilo, un grupo furilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, etc.), un grupo aralquiloxi, un grupo heteroariloxi, un grupo TBDMS-oxi, un grupo alquil C_{1-6} sulfonilamino, un grupo alquenil C_{2-6} sulfonilamino, un grupo un grupo alquinil C_{2-6} sulfonilamino, un grupo alquil C_{1-6} carboniloxi, un grupo alquenil C_{2-6} carboniloxi, un grupo alquinil C_{2-6} carboniloxi, un grupo alquil C_{1-6} carbamoílo, un grupo alquenil C_{2-6} carbamoílo, un grupo alquinil C_{2-6} carbamoílo, y similares.
Los ejemplos preferibles en el "grupo alcoxi C_{1-6} que opcionalmente puede tener sustituyentes" incluyen el grupo metoxi, el grupo etoxi, el grupo n-propoxi, el grupo iso-propoxi, el grupo sec-propoxi, el grupo n-butoxi, el grupo iso-butoxi, el grupo sec-butoxi, el grupo terc-butoxi, el grupo n-pentoxi, el grupo iso-pentoxi, el grupo sec-pentoxi, el grupo terc-pentoxi, el grupo n-hexoxi, el grupo iso-hexoxi, el grupo 1,2-dimetilpropoxi, el grupo 2-etilpropoxi, el grupo 1-metil-2-etilpropoxi, el grupo 1-etil-2-metilpropoxi, el grupo 1,1,2-trimetilpropoxi, el grupo 1,1-dimetilbutoxi, el grupo 2,2-dimetilbutoxi, el grupo 2-etilbutoxi, el grupo 1,3-dimetilbutoxi, el grupo 2-metilpentoxi, el grupo 3-metilpentoxi, el grupo hexiloxi etc. Los ejemplos preferibles en el "grupo alqueniloxi C_{2-6} que opcionalmente puede tener sustituyentes" incluyen el grupo viniloxi, el grupo aliloxi, el grupo 1-propeniloxi, el grupo iso-propeniloxi, el grupo 1-buten-1-iloxi, el grupo 1-buten-2-iloxi, el grupo 1-buten-3-iloxi, el grupo 2-buten-1-iloxi, el grupo 2-buten-2-iloxi etc. Los ejemplos preferibles en el "grupo alquiniloxi C_{2-6} que opcionalmente puede tener sustituyentes" incluyen el grupo etiniloxi, el grupo 1-propiniloxi, el grupo 2-propiniloxi, el grupo butiniloxi, el grupo pentiniloxi, el grupo hexiniloxi, etc. Además, los ejemplos preferibles de "sustituyente" en la expresión "que opcionalmente puede tener sustituyentes" incluyen 1 ó más grupos elegidos entre un grupo alquilamino C_{1-6}, un grupo aralquiloxi, el grupo hidroxi, y similares.
Respectivamente los ejemplos preferibles en las expresiones "grupo alquiltio C_{1-6} que opcionalmente puede tener sustituyentes", "grupo alqueniltio C_{2-6} que opcionalmente puede tener sustituyentes" y "grupo alquiniltio C_{2-6} que opcionalmente puede tener sustituyentes" incluyen un grupo alquiltio C_{1-6} (por ejemplo, grupo metiltio, grupo etiltio, grupo n-propiltio, grupo iso-propiltio, grupo n-butiltio, grupo iso-butiltio, grupo terc-butiltio, grupo n-pentiltio, grupo iso-pentiltio, grupo neopentiltio, grupo n-hexiltio etc.) que puede ser opcionalmente sustituido por uno ó más grupos elegidos entre el grupo consistente en grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo nitrilo y un grupo nitro, un grupo alqueniltio C_{2-6} (por ejemplo, grupo viniltio, grupo aliltio, grupo 1-propeniltio, grupo iso-propeniltio, grupo 1-buten-1-iltio, grupo 1-buten-2-iltio, grupo 1-buten-3-iltio, grupo 2-buten-1-iltio, grupo 2-buten-2-iltio etc.) y un grupo 2-6 alquiniltio (por ejemplo, grupo etiniltio, grupo 1-propiniltio, grupo 2-propiniltio, grupo butiniltio, grupo pentiniltio, grupo hexiniltio etc.).
Los ejemplos preferibles en el "grupo carbonilo que está sustituido" incluyen un grupo que está representado por la fórmula -CO-W (los ejemplos de W en la fórmula incluyen un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-6}, un grupo alquinilo C_{2-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo amino, un grupo N-alquil C_{1-6} amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6}) amino, un grupo N-alquenil C_{2-6} amino, un grupo N,N-di(alquenil C_{2-6})amino, un grupo N-alquinil C_{2-6} amino, un grupo N,N-di(alquinil C_{2-6}) amino, un grupo N-alquil C_{1-6}-N-alquenil C_{2-6} amino, un grupo N-alquil C_{1-6}-N-alquinil C_{2-6} amino, un grupo N-alquenil C_{2-6}-N-alquinil C_{2-6} amino, etc.).
Los ejemplos de "sustituyente" en el "grupo amino que opcionalmente puede tener sustituyentes" incluyen 1 ó 2 grupos elegidos entre un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-6}, un grupo alquinilo C_{2-6}, un grupo alquilsulfonilo C_{1-6}, un grupo alquenilsulfonilo C_{2-6}, un grupo alquinilsulfonilo C_{2-6}, un grupo alquilcarbonilo C_{1-6}, un grupo alquenilcarbonilo C_{2-6}, un grupo alquinilcarbonilo C_{2-6}, etc., que puede ser sustituido, respectivamente. Los ejemplos preferibles en el "sustituyente" de grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{2-6}, grupo alquinilo C_{2-6}, grupo alquilsulfonilo C_{1-6}, grupo alquenilsulfonilo C_{2-6}, grupo alquinilsulfonilo C_{2-6}, grupo alquilcarbonilo C_{1-6}, grupo alquenilcarbonilo C_{2-6} y grupo alquinilcarbonilo C_{2-6} incluyen un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo nitrilo, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo alquiltio C_{1-6} etc. Los ejemplos específicamente preferibles en el "grupo amino que opcionalmente puede tener sustituyentes" en particular incluyen el grupo metilamino, el grupo etilamino, el grupo n-propilamino, el grupo iso-propilamino, el grupo n-butilamino, el grupo iso-butilamino, el grupo terc-butilamino, el grupo n-pentilamino, el grupo iso-pentilamino, el grupo neopentilamino, el grupo n-hexilamino, el grupo 1-metilpropilamino, el grupo 1,2-dimetilpropilamino, el grupo 2-etilpropil-amino, el grupo 1-metil-2-etilpropilamino, el grupo 1-etil-2-metilpropilamino, el grupo 1,1,2-trimetilpropilamino, el grupo 1-metilbutilamino, el grupo 2-metilbutilamino, el grupo 1,1-dimetilbutilamino, el grupo 2,2-dimetilbutilamino, el grupo 2-etilbutilamino, el grupo 1,3-dimetilbutilamino, el grupo 2-metilpentilamino, el grupo 3-metilpentilamino, el grupo N,N-dimetilamino, el grupo N,N-dietilamino, el grupo N,N-di(n-propil)amino, el grupo N,N-di(iso-propil) amino, el grupo N,N-di(n-butil)amino, el grupo N,N-di(iso-butil)amino, el grupo N,N-di(terc-butil) amino, el grupo N,N-di(n-pentil)amino, el grupo N,N-di(iso-pentil)amino, el grupo N,N-di(neopentil)amino, el grupo N,N-di(n-hexil)amino, el grupo N,N-di(1-metilpropil)amino, el grupo N,N-di(1,2-dimetilpropil)amino, el grupo N-metil-N-etilamino, el grupo N-etil-N-(n-propil) amino, el grupo N-etil-N-(iso-propil) amino, el grupo vinilamino, el grupo alilamino, el grupo (l-propenil) amino, el grupo iso-propenilamino, el grupo (1-buten-1-il) amino, el grupo (1-buten-2-il) amino, el grupo (1-buten-3-il) amino, el grupo (2-buten-1-il) amino, el grupo (2-buten-2-il) amino, el grupo N,N-divinilamino, el grupo N,N-dialilamino, el grupo N,N-di(1-propenil) amino, el grupo N,N-di(iso-propenil) amino, el grupo N-vinil-N-alilamino, el grupo etinilamino, el grupo 1-propinilamino, el grupo 2-propinilamino, el grupo butinilamino, el grupo pentinilamino, el grupo hexinilamino, el grupo N,N-diethinilamino, el grupo N,N-di(1-propinil) amino, el grupo N,N-di(2-propinil) amino, el grupo N,N-dibutinilamino, el grupo N,N-dipentinilamino, el grupo N,N-dihexinilamino, el grupo hidroximetilamino, el grupo 1-hidroxietilamino, el grupo 2-hidroxietilamino, el grupo 3-hidroxi-n-propilamino, el grupo metilsulfonilamino, el grupo etilsulfonilamino, el grupo n-propilsulfonilamino, el grupo iso-propilsulfonilamino, el grupo n-butilsulfonilamino, el grupo terc-butilsulfonilamino, el grupo vinilsulfonilamino, el grupo alilsulfonilamino, el grupo iso-propenilsulfonilamino, el grupo iso-pentenilsulfonilamino, el grupo etinilsulfonilamino, el grupo metilcarbonilamino, el grupo etilcarbonilamino, el grupo n-propilcarbonilamino, el grupo iso-propilcarbonilamino, el grupo n butilcarbonilamino, el grupo terc-butilcarbonilamino, el grupo vinilcarbonilamino, el grupo alilcarbonilamino, el grupo iso-propenilcarbonilamino, el grupo iso-pentenilcarbonilamino, el grupo etinilcarbonilamino, etc.
Los ejemplos preferibles respectivamente en el "grupo alquilsulfonilo C_{1-6} que opcionalmente puede tener uno ó más sustituyentes", "el grupo alquenilsulfonilo C_{2-6} que opcionalmente puede tener uno ó más sustituyentes", "el grupo alquinilsulfonilo C_{2-6} que opcionalmente puede tener uno ó más sustituyentes", "el grupo alquilsulfinilo C_{1-6} que opcionalmente puede tener uno ó más sustituyentes", "el grupo alquenilsulfinilo C_{2-6} que opcionalmente puede tener uno ó más sustituyentes" "el grupo alquinilsulfinilo C_{2-6} que opcionalmente puede tener uno ó más sustituyentes" incluyen el grupo metilsulfonilo, el grupo etilsulfonilo, el grupo n-propilsulfonilo, el grupo iso-propilsulfonilo, el grupo n-butilsulfonilo, el grupo terc-butilsulfonilo, el grupo vinilsulfonilo, el grupo alilsulfonilo, el grupo iso-propenilsulfonilo, el grupo iso-pentenilsulfonilo, el grupo etinilsulfonilo, el grupo metilsulfinilo, el grupo etilsulfinilo, el grupo n-propilsulfinilo, el grupo iso-propilsulfinilo, el grupo n-butilsulfinilo, el grupo terc-butilsulfinilo, el grupo vinilsulfinilo, el grupo alilsulfinilo, el grupo iso-propenilsulfinilo, el grupo iso-pentenilsulfinilo, el grupo etinilsulfinilo etc.
Los ejemplos preferibles en el "grupo aralquilo" y el "grupo heteroarilalquilo" incluyen el grupo bencilo, el grupo fenetilo, el grupo naftilometilo, el grupo naftiletilo, el grupo piridilmetilo, el grupo piridiletilo, el grupo tienilmetilo, el grupo tieniletilo etc., los ejemplos preferibles en el "grupo aralquiloxi" incluyen el grupo benciloxi, el grupo fenetiloxi, el grupo fenilpropoxi, el grupo naftilometiloxi, el grupo naftiletiloxi, el grupo naftilopropiloxi, etc., y los ejemplos preferibles en el "grupo heteroarilalquiloxi" incluyen el grupo piridilmetiloxi, el grupo pirazinilmetiloxi, el grupo pirimidinilmetiloxi, el grupo pirrolilmetiloxi, el grupo imidazolilmetiloxi, el grupo pirazolilmetiloxi, el grupo quinolilmetiloxi, el grupo iso-quinoleilmetiloxi, el grupo fulfuriloxi, el grupo tienilmetiloxi, el grupo tiazolilmetiloxi, etc.
Los ejemplos preferibles en el "grupo cicloalquilo C_{3-8} que opcionalmente puede tener uno ó más sustituyentes" y en el "grupo cicloalquenilo C_{3-8} que opcionalmente puede tener uno ó más sustituyentes" incluyen un grupo cicloalquilo C_{3-8} (por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, y similares) y un grupo cicloalquenilo C_{3-8} (por ejemplo, un grupo ciclopropenilo, un grupo ciclopropenilo, un grupo ciclobutenilo, un grupo ciclopentenilo, un grupo ciclohexenilo, un grupo cicloheptenilo, y similares) que puede ser opcionalmente sustituido respectivamente con uno o más grupos elegidos entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo nitrilo, un grupo alquilo C_{1-6} (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo iso-propilo, un grupo n-butilo, un grupo iso-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo iso-pentilo, un grupo neopentilo, un grupo n-hexilo etc.), un grupo alcoxi C_{1-6} (por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo iso-propoxi, un grupo sec-propoxi, un grupo n-butoxi, un grupo iso-butoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo terc-butoxi, un grupo n-pentoxi, un grupo iso-pentoxi, un grupo sec-pentoxi, un grupo terc-pentoxi, un grupo n-hexoxi, etc.), un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo aralquilo (por ejemplo, un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo naftilmetilo, un grupo naftiletilo etc.), y similares.
Los ejemplos preferibles del "grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros", "grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14}" y "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros" en el "grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido", "grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14} opcionalmente sustituido" y "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido" no están limitados específicamente, pero el más preferible del "grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros" incluye el grupo pirrolidinilo, el grupo pirrolinilo, el grupo piperidilo, el grupo piperazinilo, el grupo imidazolidinilo, el grupo pirazolidinilo, el grupo morfolinilo, el grupo ftalimidoílo, el grupo succinimidoílo, etc.; el "grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14}" más preferible incluye el grupo fenilo, el grupo indenilo, el grupo naftilo, el grupo azulenilo, el grupo heptalenilo, el grupo bifenilo etc.; el "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros" más preferible incluye el grupo pirrolilo, el grupo piridilo, el grupo piridazinilo, el grupo pirimidinilo, el grupo pirazinilo, el grupo pirazolilo, el grupo imidazolilo, el grupo tienilo, el grupo furilo, el grupo tiazolilo, el grupo iso-tiazolilo, el grupo quinolilo, el grupo iso-quinolilo, el grupo indolilo, el grupo benzimidazolilo, el grupo benzotiazolilo, el grupo benzoxazolilo, el grupo carbazolilo, el grupo dioxinilo, etc., respectivamente. Además, los ejemplos preferibles del "sustituyente" en la expresión "que opcionalmente puede tener uno ó más sustituyentes" incluyen uno ó más grupos elegidos entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, etc.), un grupo nitrilo, un grupo alquilo C_{1-6} (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo iso-propilo, un grupo n-butilo, un grupo iso-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo iso-pentilo, un grupo neopentilo, un grupo n-hexilo, etc.), un grupo alcoxi C_{1-6} (un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo iso-propoxi, un grupo sec-propoxi, un grupo n-butoxi, un grupo iso-butoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo terc-butoxi, un grupo n-pentoxi, un grupo iso-pentoxi, un grupo sec-pentoxi, un grupo terc-pentoxi, un grupo n-hexoxi, etc.), un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo alquilo C_{1-6} (por ejemplo, un grupo metoximetilo, un grupo metoxietilo, un grupo etoximetilo, un grupo etoxietilo, etc.), un grupo aralquilo (por ejemplo, un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo naftilometilo, un grupo naftiletilo, etc.), y similares. Además, un grupo amino, un grupo amino cíclico, y un grupo alcoxiamino que opcionalmente puede tener sustituyentes son también preferibles como sustituyentes.
Q indica NH, O ó S en la fórmula (I) y (II), y es preferentemente O.
Los grupos indicados por X, X^{1}, X^{2} y X^{3} en la presente invención indican el mismo enlace simple u otro diferente, un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido, un grupo alquenileno C_{2-6} opcionalmente sustituido, un grupo alquinileno C_{2-6} opcionalmente sustituido, -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})-, -N(R^{7})-CO-, -CO-N(R^{8})-, -N(R^{9})-CH_{2}-, -CH_{2}-N(R^{10})-, -CH_{2}-CO-, -CO-CH_{2}-, -N(R^{11})-S(O)_{m}-, -S(O)_{n}-N(R^{12})-, -CH_{2}-S(O)_{p}-, -S(O)_{q}-CH_{2}-, -CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-, -N(R^{13})-CO-N(R^{14})- ó -N(R^{15})-CS-N(R^{16})- (en donde R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{16} indican un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo alcoxi C_{1-6}; y m, n, p y q indican un número entero de 0, 1 ó 2 independientemente).
Ejemplos específicamente preferibles en el anterior "grupo alquileno C_{1-6}" es un grupo alquenileno que tiene de 1 a 3 carbonos, y los ejemplos incluyen -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-, -CH(CH_{3})-, -(CH_{2})_{3}-, -CH(CH_{3})-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(CH_{3})-, etc.
Ejemplos específicamente preferibles en el anterior "grupo alquenileno C_{2-6}" es un grupo alquenileno que tiene 2 ó 3 carbonos, y los ejemplos incluyen -CH=CH-, -CH=CH-CH_{2}-, -CH_{2}-CH=CH-, -C(CH_{3})=CH-, -CH=C(CH_{3})-, etc. Ejemplos específicamente preferibles en el anterior "grupo alquinileno C_{2-6}" es un grupo alquinileno que tiene 2 ó 3 carbonos, y los ejemplos incluyen -C\equivC-, -C\equivC-CH_{2}-, -CH_{2}-C\equivC-, etc. Los ejemplos preferibles en el sustituyente indicado por X, X^{1}, X^{2} y X^{3} en el "grupo alquileno C_{1-6} que opcionalmente puede tener uno ó más sustituyentes", "grupo alquenileno C_{2-6} que opcionalmente puede tener uno ó más sustituyentes" o "grupo alquinileno C_{2-6} que opcionalmente puede tener uno ó más sustituyentes" incluyen un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, etc.), un grupo hidroxi, un grupo nitrilo, un grupo nitro, etc.
El grupo alquilo C_{1-6} preferible representado por R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{16} incluye un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo iso-propilo, un grupo n-butilo, un grupo terc-butilo, etc., y el grupo alquiloxi C_{2-6} preferible incluye un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo iso-propoxi, un grupo n-butoxi, un grupo terc-butoxi, etc.
El grupo preferible en X, X^{1}, X^{2} y X^{3} en la fórmula anterior (I) y (II) incluye un enlace simple, -CH_{2}-, -CH(OH)-, -CH(CN)-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH(OH)-CH_{2}-, -CH(CN)-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(OH)-, -CH_{2}-CH(CN)-, -CH=CH-, -CH=CH-CH_{2}-,
-CH=CH-CH(OH)-, -CH=CH-CH(CN)-, -CH(OH)-CH=CH-, -CH(CN)-CH=CH-, -C\equivC-, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-CO-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, y similares; el grupo más preferible incluye un enlace simple, -CH_{2}-, -CH(OH)-, -CH(CN)-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH(OH)-CH_{2}-, -CH(CN)-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(OH)-, -CH_{2}-CH(CN)-, -CH=CH-, -C\equivC-, -CO-, y similares; los grupos más preferibles son -CH_{2}-, -CH(OH)-, -CO-, y un enlace simple es el más preferible.
El modo preferible en el compuesto de acuerdo con la presente invención representado por la fórmula:
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(en la que Q, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen el mismo significado que se definió anteriormente), una sal del mismo o hidratos del mismo, no está limitado específicamente. Entre ellos, el modo preferible incluye el compuesto, una sal del mismo o hidratos del mismo, en donde R^{1} (o sea, en la posición 1 de un anillo de piridona) es un grupo representado por la fórmula -X-A (X y A tienen el mismo significado que se definió anteriormente), dos de los grupos restantes R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son un grupo representado por la fórmula -X-A (X y A tienen el mismo significado que se definió anteriormente) y los otros dos son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-6}; o sea, el compuesto representado por la fórmula:
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(en donde Q, X^{1}, X^{2}, X^{3}, A^{1}, A^{2}, A^{3}, R^{17} y R^{18} tienen el mismo significado que se definió anteriormente), una sal del mismo o hidratos del mismo. El modo más preferible incluye el compuesto, una sal del mismo o hidratos del mismo, en donde Q es oxígeno en la anterior fórmula (II); o sea, el compuesto de piridona representado por la fórmula:
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(en la que X^{1}, X^{2}, X^{3}, A^{1}, A^{2}, A^{3}, R^{17} y R^{18} tienen el mismo significado que se definió anteriormente), una sal del mismo o hidratos del mismo. El modo más preferible incluye el compuesto, una sal del mismo o hidratos del mismo, en donde R^{17} y R^{18} son átomos de hidrógeno en fórmula (III) anterior; o sea, el compuesto de piridona 1,3,5-sustituido representado por la fórmula:
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(en la que X^{1}, X^{2}, X^{3}, A^{1}, A^{2} y A^{3} tienen el mismo significado que se definió anteriormente), una sal del mismo o hidratos del mismo. El modo más preferible incluye el compuesto, una sal del mismo o hidratos del mismo, en donde X^{1}, X^{2} y X^{3} son enlaces simples en la fórmula (IV) anterior; o sea, el compuesto de piridona 1,3,5-sustituido representado por la fórmula:
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(en la que A^{1}, A^{2} y A^{3} tienen el mismo significado que se definió anteriormente), una sal del mismo o hidratos del mismo. Los grupos preferibles en A^{1}, A^{2} y A^{3} son como en la anterior ejemplificación.
No hay una limitación particular para "una sal" en la especificación de la presente solicitud siempre y cuando forme una sal con el compuesto de la presente invención y sea una sal aceptable farmacéuticamente. Preferentemente, una sal con un haluro de hidrógeno (tal como hidrofluoruro, hidrocloruro, hidrobromuro e hidroyoduro, etc.), una sal con un ácido inorgánico (tal como sulfato, nitrato, perclorato, fosfato, carbonato y bicarbonato, etc.), una sal con un ácido carboxílico orgánico (tal como acetato, trifluoroacetato, oxalato, maleato, tartrato, fumarato y citrato, etc.), una sal con un ácido sulfónico orgánico (tal como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato y camfor-sulfonato, etc.), una sal con un aminoácido (tal como aspartato y glutamato, etc.), una sal con una amina cuaternaria, una sal con un metal alcalino (tal como sal sódica y sal potásica, etc.) y una sal con un metal alcalinotérreo (tal como sal de magnesio y sal de calcio, etc.). Ejemplos más preferidos de la "sal aceptable farmacéuticamente" son el hidrocloruro y el oxalato, etc.
Los métodos de elaboración representativos para los compuestos representados por las anteriores fórmulas (I) y (II) de acuerdo con la presente invención se ilustrarán a continuación.
Proceso de producción 1
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14 
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en donde A^{1}, A^{2} y A^{3} pueden ser iguales o diferentes entre ellos y cada uno de ellos indica un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido, el grupo cicloalquenilo C_{3-8}, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, un grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14} o un grupo heterocíclico aromático; Z^{1} y Z^{2} son iguales o diferentes entre ellos y cada uno de ellos representa átomos de halógeno; y X^{1}, X^{2} y X^{3} tienen el mismo significado que se definió anteriormente. En el presente proceso de producción, los más preferibles A^{1}, A^{2} y A^{3} son un grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14} opcionalmente sustituido ó un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros. El Proceso de Producción 1 antes mencionado es un procedimiento para producir el compuesto (I-1) que está relacionado con la presente invención, introduciendo A^{1}, A^{2} y A^{3} en el compuesto de piridona que tiene los sustituyentes Z^{1} y Z^{2}. O sea, el compuesto (I-1) que está relacionado con la presente invención, puede prepararse por el procedimiento por el que el compuesto de piridona (i), que tiene los sustituyentes Z^{1} y Z^{2} y un compuesto de ácido arilborónico, son proporcionados a una reacción de acoplamiento usando un compuesto de cobre para obtener el compuesto (ii), y después A^{2} y A^{3} son introducidos en el compuesto (ii) llevando a cabo la reacción de acoplamiento con un reactivo organometálico usando un catalizador de metal transición o un compuesto organoborado, preferentemente llevando a cabo la reacción de acoplamiento con un derivado de aril-estaño, un derivado de aril-zinc o un derivado de ácido aril-borónico, usando un catalizador de paladio. El compuesto de ácido aril borónico preferible que se usa para la reacción de producción del compuesto (ii) difiere dependiendo del material de partida, del disolvente usado, y similares, y no está específicamente limitado a menos que altere la reacción, pero puede usarse el compuesto de ácido aril borónico que tiene un grupo correspondiente a A^{1} introducido como un grupo arilo, tal como preferentemente un compuesto de ácido fenil borónico que puede ser opcionalmente sustituido, un compuesto de ácido borónico heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido, o similares. También pueden obtenerse resultados preferibles mediante la presente reacción en presencia de una base, y en este punto, la base usada difiere del material de partida, el disolvente usado y similares. Cuando la base se usa en la reacción de acoplamiento de la presente reacción, no está limitada específicamente, y preferentemente es trietilamina, piridina, tetrametiletilendiamina y similares. Los ejemplos preferibles del compuesto de cobre usado incluyen acetato de cobre, cloruro de di-\mu-hidroxo-bis[(N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina)cobre (II)], y similares. El resultado más preferible puede obtenerse llevando a cabo la reacción de preparación del compuesto (ii) a partir de (i) en presencia de un disolvente. El disolvente usado difiere normalmente dependiendo del material de partida, del reactivo y similares, y no está limitado específicamente siempre y cuando sea inerte para la reacción y disuelva el material de partida en una determinada cantidad. Preferentemente, pueden proponerse diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo y similares. Además, la presente reacción se lleva a cabo preferentemente bajo una atmósfera de oxígeno o en flujo de aire, y de esta forma pueden obtenerse buenos resultados (la reducción del tiempo de reacción y la mejora del rendimiento, etc.).
El compuesto de aril-estaño, el compuesto de aril-zinc o el compuesto de ácido aril borónico que se usa para la reacción de producción del compuesto (I-1) introduciendo A^{2} y A^{3} en el compuesto (ii) difiere dependiendo del material de partida, del disolvente usado, y similares, y no está específicamente limitado a menos que la reacción se altere, pero preferentemente puede usarse un compuesto de fenil-estaño que puede ser opcionalmente sustituido, un compuesto heterocíclico-estaño que puede ser opcionalmente sustituido, un compuesto de fenil-zinc que puede ser opcionalmente sustituido, un compuesto heterocíclico-zinc que puede ser opcionalmente sustituido, un compuesto de ácido fenil borónico, un compuesto de ácido heterocíclico borónico que puede ser opcionalmente sustituido, un compuesto aril-estaño, un compuesto aril-zinc o un compuesto de ácido aril borónico que tiene un grupo correspondiente a A^{2} o A^{3} introducido como grupo arilo. También pueden obtenerse resultados preferibles mediante la presente reacción en presencia de una base, y en ese punto, la base usada difiere dependiendo del material de partida, del disolvente usado y similares. Además, no está específicamente limitada a menos que la reacción se altere, y preferentemente puede usarse carbonato de cesio, carbonato sódico, carbonato potásico, y similares. El catalizador de paladio usado no está limitado específicamente, y preferentemente se mencionan catalizadores de paladio conocidos, tal como tetraquistrifenilfosfina paladio y similares. La reacción de preparación del compuesto (I-1) introduciendo A^{2} y A^{3} en el compuesto (ii) se lleva a cabo preferentemente en presencia de un disolvente, desde los puntos de vista de las propiedades de operación y agitación, y el disolvente usado no está limitado específicamente de forma usual, pero preferentemente se mencionan dimetilformamida, tolueno, xileno, benceno y similares. La temperatura de reacción no está limitada específicamente, y normalmente se usa la temperatura ambiente, o calentando a reflujo, y preferentemente es de 50 a 160ºC. Además de esto, el compuesto (I-1) relacionado con la presente invención puede prepararse también por el procedimiento por el que el compuesto de piridona (iii) después de la introducción de A^{1} y A^{2}, es introducido en un compuesto organoborado o un reactivo organometálico, preferentemente un compuesto de ácido borónico, un compuesto de estaño o un compuesto de zinc, y el derivado es proporcionado a una reacción de acoplamiento con un derivado halogenado de arilo usando un catalizador de metal de transición, preferentemente un catalizador de paladio.
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Proceso de Producción 2
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15 
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En donde X^{1}, X^{2}, X^{3}, A^{1}, A^{2}, A^{3}, Z^{1} y Z^{2} tienen el mismo significado que se definió anteriormente; y Z^{3} indica un grupo protector del grupo hidroxi de un alcohol (por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo bencilo y similares). En el presente Proceso de Producción, los A^{1}, A^{2} y A^{3} más preferibles son opcionalmente un grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14} sustituido ó un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros. El compuesto (I-1) de acuerdo con la presente invención puede también ser preparado introduciendo A^{1}, A^{2} y A^{3} en el compuesto de piridina (IV) que tiene sustituyentes Z^{1} y -OZ^{3}. La reacción de preparación del compuesto (V) introduciendo A^{3} en el compuesto (IV) puede llevarse a cabo proporcionando a la reacción de acoplamiento un reactivo organometálico o un compuesto organoborado usando un catalizador de metal de transición, preferentemente proporcionando el compuesto (IV) a la reacción de acoplamiento con un derivado de aril estaño, un derivado de aril zinc o un derivado de ácido aril borónico en presencia de una base, usando un catalizador de paladio. El derivado de aril estaño, el derivado de aril zinc o el derivado de ácido aril borónico usado para la presente reacción difiere dependiendo del material de partida, del disolvente usado y similares, y no está específicamente limitado a menos que se altere la reacción, pero preferentemente puede usarse un derivado de fenil estaño que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de heterocíclico estaño que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de fenil zinc que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de heterocíclico zinc que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de ácido fenil borónico, un derivado de ácido heterocíclico borónico que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de aril estaño, un derivado de aril zinc o un derivado de ácido aril borónico que tiene un grupo que corresponde a A^{3} introducido como un grupo arilo. La base usada difiere dependiendo del material de partida, del disolvente usado y similares, y no está específicamente limitada a menos que se altere la reacción, pero preferentemente es carbonato de cesio, carbonato sódico, carbonato potásico, y similares. El catalizador de paladio usado no está específicamente limitado normalmente, y preferentemente se mencionan complejos de paladio conocidos tales como tetraquistrifenilfosfina paladio y similares. Además, la presente reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de un disolvente desde los puntos de vista de la propiedad de operación y agitación. El disolvente usado difiere dependiendo del material de partida, del disolvente usado y similares, y aquellos que disuelven el material de partida en cierto grado no están específicamente limitados, a menos que se altere la reacción, pero preferentemente se mencionan la dimetilformamida, el tolueno, el xileno, el benceno y similares. La temperatura de reacción no está específicamente limitada, y normalmente es la temperatura ambiente, o calentando bajo reflujo, y preferentemente es de 50 a 160ºC. La reacción de preparación del compuesto de piridona (vi) mediante la desprotección de Z^{3} puede llevarse a cabo por algún procedimiento conocido, y, por ejemplo, se menciona un procedimiento convencional descrito en T. W. Greene y P. G. M. Wuts "Protecting groups in organic synthesis 2ª Edición (1991)" como procedimiento representativo. La reacción de preparación del compuesto de piridona (vii) introduciendo el sustituyente Z^{2} en el compuesto (vi) puede llevarse a cabo normalmente mediante un método de halogenación conocido. El agente de halogenación difiere dependiendo del material de partida, el disolvente usado y similares, y no está específicamente limitado a menos que se altere la reacción, pero preferentemente se usan un agente de bromación tal como ácido bromo acético, N-bromosuccinimida o similares, un agente de yodación tal como yodo, N-yodosuccinimida o similares, y similares. El compuesto (viii) puede prepararse proporcionando el compuesto (vii) y un derivado de ácido aril borónico a la reacción de acoplamiento usando un compuesto de cobre e introduciendo A^{1}. El derivado de ácido aril borónico usado no está específicamente limitado usualmente, y puede usarse un derivado de ácido aril borónico que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de ácido heterocíclico borónico que puede ser opcionalmente sustituido, y un derivado de ácido aril borónico que tiene un grupo correspondiente a A^{1} introducido como un arilo grupo. También puede obtenerse un resultado preferible mediante la presente reacción en presencia de una base, y en este punto, la base usada difiere dependiendo del material de partida, el disolvente usado y similares. Además, la base no está específicamente limitada, y preferentemente son trietilamina, piridina, tetrametiletilendiamina y similares. Los ejemplos preferibles del compuesto de cobre usado incluyen acetato de cobre, cloruro de di-\mu-hidroxo-bis[(N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina) cobre (II)], y similares. Además, la presente reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de un disolvente. El disolvente usado difiere normalmente dependiendo del material de partida, del reactivo y similares, y no está específicamente limitado siempre y cuando sea inerte para la reacción y disuelva los materiales de partida en una cantidad determinada, pero es preferentemente diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo y similares. Además, la presente reacción se lleva a cabo preferentemente bajo atmósfera de oxígeno o en flujo de aire, y de esta forma pueden obtenerse buenos resultados (la reducción del tiempo de reacción y la mejora de rendimiento, etc.). La etapa final de preparación del compuesto (I-1) relacionado con la presente invención puede llevarse a cabo proporcionando el compuesto (viii) a la reacción de acoplamiento con un reactivo organometálico o un compuesto organoborado usando un catalizador de metal de transición, preferentemente proporcionando a la reacción de acoplamiento un derivado de aril estaño, un derivado de aril zinc o un derivado de ácido aril borónico usando un catalizador de paladio, e introduciendo A^{2} en el compuesto (viii). El derivado de aril estaño, el derivado de aril zinc o el derivado de ácido aril borónico que se usa no está específicamente limitado normalmente, y preferentemente puede usarse un derivado de fenil estaño que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de heterocíclico estaño que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de fenil zinc que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de heterocíclico zinc que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de ácido fenil borónico, un derivado de ácido heterocíclico borónico que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de aril estaño, un derivado de aril zinc o un derivado de ácido aril borónico que tiene un grupo correspondiente a A^{2} introducido como un arilo grupo. La reacción secuencial de producción de (I-1) a partir de (viii), que se mencionó en el Proceso de Producción 2, puede obtener también un resultado preferible en presencia de una base, y en este punto, la base usada difiere dependiendo del material de partida, el disolvente usado y similares. Además, no está específicamente limitada, a menos que se altere la reacción, y preferentemente es carbonato de cesio, carbonato sódico, carbonato potásico, y similares. El catalizador de paladio usado no está específicamente limitado normalmente, y preferentemente se mencionan catalizadores de paladio conocidos tales como tetraquistrifenilfosfina paladio. Además, puede obtenerse un resultado más preferible llevando a cabo la presente reacción en presencia de un disolvente, y el disolvente usado no está específicamente limitado habitualmente, y el disolvente usado difiere dependiendo del material de partida, del reactivo y similares, y el disolvente que no altere la reacción y que disuelva el material de partida en un cierto grado no está específicamente limitado, pero es preferentemente dimetilformamida, tolueno, xileno, benceno y similares. La temperatura de reacción no está específicamente limitada, y normalmente es la temperatura ambiente, o calentando bajo reflujo, y preferentemente de 50 a 160ºC. Además de esto, el compuesto (I-1) relacionado con la presente invención puede también producirse por el procedimiento por el que el compuesto de piridona (viii) después de la introducción de A^{1} es introducido en un compuesto organoborado o un reactivo organometálico, preferentemente un compuesto de ácido borónico, un compuesto de estaño o un compuesto de zinc, y el derivado es proporcionado a una reacción de acoplamiento con un derivado de arilo halogenado usando un catalizador de metal de transición, preferentemente un catalizador de paladio.
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Proceso de Producción 3
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16 
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En donde X^{1}, X^{2}, X^{3}, A^{1}, A^{2}, A^{3}, Z^{1} y Z^{2} tienen el mismo significado que se definió anteriormente, y cada uno del grupo más preferible de A^{1}, A^{2} y A^{3} en el presente Proceso de Producción es grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14} o el grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que opcionalmente puede tener uno o más sustituyentes, respectivamente. El compuesto (I-1) de acuerdo con la presente invención puede prepararse también introduciendo A^{1}, A^{2} y A^{3} en 2-hidroxipiridina. La reacción de preparación del compuesto (ix) puede realizarse proporcionando un derivado de ácido aril borónico a la reacción de acoplamiento usando un compuesto de cobre, la reacción de Ullmann con un derivado arilo halogenado, o una reacción de sustitución para el derivado de arilo halogenado e introduciendo A^{1} en 2-hidroxipiridina. El derivado de ácido aril borónico usado en la reacción de acoplamiento difiere normalmente dependiendo del material de partida, del reactivo y similares, y no está específicamente limitado a menos que se altere la reacción. El derivado de ácido aril borónico que tiene un grupo que corresponde a A^{1} introducido como un grupo arilo tal como un derivado de ácido fenil borónico que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de ácido heterocíclico borónico que puede ser opcionalmente sustituido, y similares puede usarse preferentemente. También pueden obtenerse resultados preferibles mediante la presente reacción en presencia de una base, y en este punto, la base usada difiere dependiendo del material de partida, el disolvente usado y similares. Además, la base no está específicamente limitada a menos que se altere la reacción, pero es preferentemente trietilamina, piridina, tetrametiletilendiamina y similares. Los ejemplos preferibles del compuesto de cobre usado incluyen acetato de cobre, cloruro de di-\mu-hidroxo-bis[(N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina)cobre (II)], y similares. Además, la presente reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de un disolvente. El disolvente usado difiere normalmente dependiendo del material de partida, del reactivo y similares, y el disolvente que no altere la reacción y disuelva el material de partida hasta un cierto grado no está específicamente limitado, pero es preferentemente diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo y similares. Además, la presente reacción se lleva a cabo preferentemente bajo atmósfera de oxígeno o en flujo de aire, y de esta forma pueden obtenerse buenos resultados (la reducción del tiempo de reacción y la mejora del rendimiento etc.). La reacción de Ullmann se lleva a cabo a una temperatura entre 60ºC y la temperatura de reflujo, preferentemente de 100 a 200ºC, en presencia de un base tal como carbonato potásico, carbonato sódico o acetato sódico, usando cobre o un compuesto de cobre tal como yoduro de cobre, cloruro de cobre, bromuro de cobre o similares, que normalmente no está específicamente limitado. El disolvente usado difiere dependiendo del material de partida, del reactivo y similares, y el disolvente que no altere reacción y disuelva el material de partida hasta un cierto grado no está específicamente limitado, pero es preferentemente dimetilformamida, tolueno, xileno, tetralina, diclorobenceno, nitrobenceno y similares. La reacción de sustitución con el derivado de arilo halogenado no está específicamente limitado, pero se lleva a cabo a una temperatura entre la de enfriamiento con hielo y la de calentamiento a reflujo, preferentemente a una temperatura entre la temperatura ambiente y 60ºC, en un disolvente tal como tetrahidrofurano ó dimetilformamida o similares, usando una base tal como carbonato potásico, hidruro sódico, hidruro potásico, butóxido sódico, o butóxido potásico, o similares. La reacción de preparación del compuesto (x) introduciendo el sustituyente Z^{1} en el compuesto (ix) puede llevarse a cabo normalmente por un método de halogenación conocido. El agente de halogenación usado difiere dependiendo del material de partida, el disolvente usado y similares, y no está específicamente limitado, a menos que se altere la reacción, pero se usa preferentemente un agente de brotación tal como ácido bromoacético, N-bromosuccinimida o similares, un agente de yodación tal como yodo, N-yodosuccinimida o similares, y similares. La reacción de preparación del compuesto (xi) introduciendo A^{3} en el compuesto (x) puede llevarse a cabo normalmente proporcionando el compuesto (x) a la reacción de acoplamiento con un reactivo organometálico o un compuesto organoborado usando un catalizador de metal de transición, preferentemente proporcionándolo a la reacción de acoplamiento con un derivado de aril estaño, un derivado de aril zinc, o un derivado de ácido aril borónico, en presencia de un base, usando un catalizador de paladio. El derivado de aril estaño, El derivado de aril zinc o el derivado de ácido aril borónico que se usa para la presente reacción, no está específicamente limitado normalmente, pero puede usarse preferentemente un derivado de aril estaño, un derivado de aril zinc ó un derivado de ácido aril borónico que tiene un grupo que corresponde a A^{3} introducido como un grupo arilo, tal como un derivado de fenil estaño que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de heterocíclico estaño que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de fenil zinc que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de heterocíclico zinc que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de ácido fenil borónico, un derivado de ácido heterocíclico borónico que puede ser opcionalmente sustituido. La base usada difiere dependiendo del material de partida, el disolvente usado y similares, y no está específicamente limitada a menos que se altere la reacción, pero preferentemente es carbonato de cesio, carbonato sódico, carbonato potásico, y similares. El catalizador de paladio usado no está específicamente limitado habitualmente, y se mencionan preferentemente catalizadores de paladio conocidos tales como tetraquistrifenilfosfina paladio y similares. Además, la presente reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de un disolvente desde los puntos de vista de las propiedades de operación y agitación. El disolvente usado difiere dependiendo del material de partida, del disolvente usado, y similares, y el disolvente que no altere la reacción y disuelva el material de partida hasta un cierto grado no está específicamente limitado, pero es preferentemente dimetilformamida, tolueno, xileno, benceno y similares. La temperatura de reacción no está específicamente limitada, y normalmente es la temperatura ambiente, o calentando bajo reflujo, y preferentemente de 50 a 160ºC. La reacción de preparación del compuesto (xii) introduciendo el sustituyente Z^{2} en el compuesto (xi) puede llevarse a cabo normalmente por un método de halogenación conocido. El agente de halogenación usado difiere dependiendo del material de partida, el disolvente usado y similares, y no está específicamente limitado, a menos que se altere la reacción, pero preferentemente se usa un agente de bromación tal como ácido bromoacético, N-bromosuccinimida o similares, un agente de yodación tal como yodo, N-yodosuccinimida o similares, y similares. La etapa final de preparación del compuesto (I-1) relacionado con la presente invención puede llevarse a cabo proporcionando el compuesto (xii) a la reacción de acoplamiento con un reactivo organometálico o un compuesto organoborado usando un catalizador de metal de transición, preferentemente proporcionándolo a la reacción de acoplamiento con un derivado de aril estaño, un derivado de aril zinc ó un derivado de ácido aril borónico usando un catalizador de paladio, e introduciendo A^{2} en el compuesto (xii). El derivado de aril estaño, el derivado de aril zinc ó el derivado de ácido aril borónico que se usa difiere dependiendo del material de partida, el disolvente usado y similares, y no está específicamente limitado a menos que se altere la reacción. Puede usarse el derivado de aril estaño, derivado de aril zinc ó derivado de ácido aril borónico que tiene un grupo que corresponde a A^{2} introducido como un arilo grupo, tal como un derivado de fenil estaño que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de heterocíclico estaño que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de fenil zinc que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de heterocíclico zinc que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de ácido fenil borónico, un derivado de ácido heterocíclico borónico que puede ser opcionalmente sustituido. En este punto, la base usada difiere dependiendo del material de partida, el disolvente usado y similares, y no está específicamente limitada a menos que se altere la reacción, pero es preferentemente carbonato de cesio, carbonato sódico, carbonato potásico, y similares. El catalizador de paladio usado difiere dependiendo del material de partida, el disolvente usado y similares, y no está específicamente limitado a menos que se altere la reacción, pero se mencionan catalizadores de paladio conocidos tales como tetraquistrifenilfosfina paladio y similares. Además, puede obtenerse un resultado más preferible llevando a cabo presente reacción en presencia de un disolvente, y el disolvente usado no está específicamente limitado habitualmente, pero es preferentemente dimetilformamida, tolueno, xileno, benceno y similares. La temperatura de reacción no está limitada específicamente, y normalmente es la temperatura ambiente, o calentando bajo reflujo, y preferentemente de 50 a 160ºC. Además de ello, el compuesto (I-1) relacionado con la presente invención puede prepararse también por el procedimiento por el que el compuesto (xii) es introducido en un compuesto organoborado o un reactivo organometálico, preferentemente un derivado de ácido borónico, un compuesto de estaño o un compuesto de zinc o similares, y el derivado es proporcionado a una reacción de acoplamiento con un derivado de arilo halogenado, usando un catalizador de metal de transición, preferentemente un catalizador de
paladio.
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Proceso de Producción 4
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En donde X^{1}, X^{2}, X^{3}, A^{1}, A^{2}, A^{3}, Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} tienen el mismo significado que se definió anteriormente, y cada uno del grupo más preferible A^{1}, A^{2} y A^{3} en el presente Proceso de Producción es el grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14} o el grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que opcionalmente puede tener sustituyentes, respectivamente. El compuesto (I-1) relacionado con la presente invención puede prepararse también introduciendo A^{1}, A^{2} y A^{3} en el compuesto (xiii) que tiene los sustituyentes Z^{1}, Z^{2} y -OZ^{3}. La reacción de preparación del compuesto (xiv) introduciendo A^{2} en el compuesto (xiii) puede realizarse proporcionando el compuesto (xiii) a la reacción de acoplamiento con un reactivo organometálico o un compuesto organoborado usando un catalizador de metal de transición, preferentemente proporcionándolo a la reacción de acoplamiento con un derivado de aril estaño, un derivado de aril zinc, o un derivado de ácido aril borónico en presencia de una base, usando un catalizador de paladio. El compuesto de aril estaño, compuesto de aril zinc o derivado de ácido aril borónico usado en la presente reacción difiere normalmente dependiendo del material de partida, del reactivo y similares, y no está específicamente limitado a menos que se altere la reacción. Puede usarse el compuesto de aril estaño, compuesto de aril zinc o derivado de ácido aril borónico que tiene un grupo que corresponde a A^{2} introducido como un arilo grupo, tal como un derivado de fenil estaño que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de heterocíclico estaño que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de fenil zinc que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de heterocíclico zinc que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de ácido fenil borónico, un derivado de ácido heterocíclico borónico que puede ser opcionalmente sustituido y similares. La base usada difiere dependiendo del material de partida, el disolvente usado y similares, y no está específicamente limitada a menos que se altere la reacción, pero es carbonato de cesio, carbonato sódico, carbonato potásico, y similares. El catalizador de paladio usado difiere dependiendo del material de partida, el disolvente usado y similares, y no está específicamente limitado a menos que se altere la reacción, pero se mencionan catalizadores de paladio conocidos tales como tetraquistrifenilfosfina paladio y similares. Además, la presente reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de un disolvente desde los puntos de vista de las propiedades de operación y agitación. El disolvente usado difiere dependiendo del material de partida, el disolvente usado y similares, y el disolvente que no altere la reacción y disuelva el material de partida hasta un cierto grado no está específicamente limitado, pero es preferentemente dimetilformamida, tolueno, xileno, benceno y similares. La temperatura de reacción no está específicamente limitada, y normalmente es la temperatura ambiente, o calentando bajo reflujo, y preferentemente entre 50 y 160ºC. La reacción de preparación del compuesto (xv) introduciendo el sustituyente A^{3} en el compuesto (xiv) puede llevarse a cabo proporcionando el compuesto (xiv) a la reacción de acoplamiento con un reactivo organometálico o un compuesto organoborado usando un catalizador de metal de transición, preferentemente proporcionándolo a la reacción de acoplamiento con un compuesto de aril estaño, un compuesto de aril zinc, o un derivado de ácido aril borónico en presencia de una base, usando un catalizador de paladio. El compuesto de aril estaño, compuesto de aril zinc o derivado de ácido aril borónico usado en la presente reacción difiere normalmente dependiendo del material de partida, del reactivo y similares, y no está específicamente limitado a menos que se altere la reacción. El compuesto de aril estaño, compuesto de aril zinc o derivado de ácido aril borónico que tiene un grupo que corresponde a A^{3} introducido como un arilo grupo, tal como un derivado de fenil estaño que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de heterocíclico estaño que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de fenil zinc que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de heterocíclico zinc que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de ácido fenil borónico, un derivado de ácido heterocíclico borónico que puede ser opcionalmente sustituido y similares, puede usarse preferentemente. La base usada difiere dependiendo del material de partida, el disolvente usado y similares y no está específicamente limitada a menos que se altere la reacción, pero es preferentemente carbonato de cesio, carbonato sódico, carbonato potásico, y similares. El catalizador de paladio usado no está específicamente limitado normalmente, pero se mencionan preferentemente catalizadores de paladio conocidos tales como tetraquistrifenilfosfina paladio y similares. Además, la presente reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de un disolvente desde los puntos de vista de las propiedades de operación y agitación. El disolvente usado difiere dependiendo del material de partida, el disolvente usado y similares, y el disolvente que no altere la reacción y disuelva el material de partida hasta un cierto grado no está específicamente limitado, pero es preferentemente dimetilformamida, tolueno, xileno, benceno y similares. La temperatura de reacción no está específicamente limitada, y normalmente es la temperatura ambiente, o calentando bajo reflujo, y preferentemente es de 50 a 160ºC. La reacción de preparación del compuesto de piridona (xvi) por desprotección de la eliminación de Z^{3} puede llevarse a cabo por algún procedimiento conocido, y, por ejemplo, se menciona como procedimiento representativo un procedimiento convencional descrito en T. W. Greene y P. G. M. Wuts "Protecting groups in organic synthesis 2ª Edición (1991)". La etapa final de preparación del compuesto (I-1) relacionado con la presente invención puede realizarse proporcionando el compuesto (xvi) y un derivado de ácido aril borónico a la reacción de acoplamiento usando un compuesto de cobre, la reacción de Ullmann con un derivado arilo halogenado, o una reacción de sustitución para el derivado de arilo halogenado e introduciendo A^{1}. El derivado de ácido aril borónico usado difiere dependiendo del material de partida, el disolvente usado y similares, y no está específicamente limitado a menos que se altere la reacción. Puede usarse el derivado de ácido aril borónico que tiene un grupo que corresponde a A^{1} introducido como un arilo grupo, tal como un derivado de ácido fenil borónico que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de ácido heterocíclico borónico que puede ser opcionalmente sustituido y similares. También puede obtenerse un resultado preferible mediante la presente reacción en presencia de una base, y en este punto, la base usada difiere dependiendo del material de partida, el disolvente usado y similares. Además, la base no está específicamente limitada a menos que se altere la reacción, pero es preferentemente trietilamina, piridina, tetrametiletilendiamina y similares. Los ejemplos preferibles de compuesto de cobre usado incluyen acetato de cobre, cloruro de di-\mu-hidroxo-bis[(N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina)cobre (II)], y similares. Además, la presente reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de un disolvente. El disolvente usado difiere normalmente dependiendo del material de partida, del reactivo y similares, y el disolvente que no altere la reacción y disuelva el material de partida hasta un cierto grado no está específicamente limitado, pero es preferentemente diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo y similares. Además, la presente reacción se lleva a cabo preferentemente bajo una atmósfera de oxígeno o en flujo de aire, y de esta forma pueden obtenerse buenos resultados (la reducción del tiempo de reacción y la mejora del rendimiento, etc.). La reacción de Ullmann se lleva a cabo a una temperatura entre 60ºC y la temperatura de reflujo, preferentemente de 100 a 200ºC, en presencia de una base tal como carbonato potásico, carbonato sódico o acetato sódico, usando cobre o un compuesto de cobre tal como yoduro de cobre, cloruro de cobre, bromuro de cobre o similares, que normalmente no está específicamente limitado. El disolvente usado difiere dependiendo del material de partida, del reactivo y similares, y el disolvente que no altere la reacción y disuelva el material de partida hasta un cierto grado no está específicamente limitado, pero es preferentemente dimetilformamida, tolueno, xileno, tetralina, diclorobenceno, nitrobenceno y similares. La reacción de sustitución con el derivado de arilo halogenado no está específicamente limitada, pero se lleva a cabo a una temperatura entre la obtenida bajo enfriamiento con hielo y la de reflujo, preferentemente a una temperatura entre la temperatura ambiente y 60ºC, en un disolvente tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida, o similares, usando una base tal como carbonato potásico, hidruro sódico, hidruro potásico, butóxido sódico, o butóxido potásico, o similares.
En el Proceso de Producción anterior, el compuesto intermedio de producción representado por la fórmula:
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(en donde A^{1a} y A^{3a} son iguales o diferentes entre ellos y cada uno de ellos indica un grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14} o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede ser opcionalmente sustituido, respectivamente, y W indica un átomo de halógeno) puede prepararse también mediante el método siguiente (Proceso de Producción 5).
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Proceso de producción 5
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W, W'' y W''' en la fórmula anterior indican el mismo átomo de halógeno u otro distinto, y el átomo más preferible es el átomo de bromo.
El compuesto (XII) puede ser preparado fácilmente de acuerdo con métodos conocidos o métodos equivalentes, y además, pueden ser obtenidos fácilmente como una sustancia disponible comercialmente. La etapa de preparación del compuesto (XI) a partir del compuesto (XII) es una etapa de hacer reaccionar el compuesto (XII) con la base representada por la fórmula Z^{3}0M (M indica un átomo de metal alcalino). La base difiere dependiendo del material de partida, el disolvente usado y similares, y no está limitada específicamente a menos que se altere la reacción, pero es preferentemente un alcóxido sódico, y preferentemente metóxido sódico, etóxido sódico y similares, en particular. En este caso, es preferible llevar a cabo la reacción en un alcohol que corresponda al alcóxido usado y, por ejemplo, es preferible llevar a cabo la reacción en metanol en caso de usar metóxido sódico y en etanol en caso de usar etóxido sódico, etc.
La etapa de preparación del compuesto (X) a partir del compuesto (XI) es una etapa de hacer reaccionar el compuesto (XI) con trimetoxiborano en presencia de una base. La base usada difiere dependiendo del material de partida, el disolvente usado y similares, y no está específicamente limitada a menos que se altere la reacción, pero es preferentemente n-butil-litio y similares. El disolvente usado difiere dependiendo del material de partida, el disolvente usado y similares, y el disolvente que no altere la reacción y disuelva el material de partida hasta un cierto grado no está específicamente limitado, pero es preferentemente éteres tales como tetrahidrofurano, y similares. Cuando se usa como base n-butil-litio, la reacción puede ser terminada por un ácido tal como ácido clorhídrico, o similares, de acuerdo con un método convencional.
La etapa de preparación del compuesto (IX) a partir del compuesto (X) es una etapa de llevar a cabo la reacción de acoplamiento del compuesto (X) con un halogenoarilo o un halogenoheteroarilo que corresponde al sustituyente A^{3a} introducido, en presencia de una base y un catalizador de paladio, y producir el compuesto (IX). El catalizador de paladio usado no está específicamente limitado, pero puede mencionarse el catalizador de acetato de paladio/trifenilfosfina, y similares, como ejemplo preferible. La base usada difiere dependiendo del material de partida, el disolvente usado y similares, y no está específicamente limitada a menos que se altere la reacción, pero es preferentemente carbonato de cesio, carbonato sódico, carbonato potásico, y similares. Además, la presente etapa se lleva a cabo preferentemente en presencia de un disolvente, desde los puntos de vista de las propiedades de operación y agitación. El disolvente usado difiere dependiendo del material de partida, el disolvente usado y similares, y el disolvente que no altere la reacción y disuelva el material de partida hasta un cierto grado no está específicamente limitado, pero es preferentemente 1,2-dimetoxietano, dimetilformamida, tolueno, xileno, benceno y similares. La temperatura de reacción no está específicamente limitada, y normalmente es la temperatura ambiente, o calentando bajo reflujo, y preferentemente es de 50 a 160ºC.
La etapa de preparación del compuesto (VIII) a partir del compuesto (IX) es una etapa de someter a la reacción de protección de la eliminación de Z^{3} del compuesto (IX). La presente etapa puede llevarse a cabo por algún procedimiento conocido, y, por ejemplo, se menciona un método de calentar a reflujo el compuesto (IX) por calentamiento en presencia de un ácido (preferentemente, ácido clorhídrico y similares). Adicionalmente, por ejemplo, se menciona un procedimiento convencional descrito en T. W. Greene y P. G. M. Wuts "Protecting groups in organic synthesis 2ª Edición (1991)" como procedimiento representativo.
La etapa de preparación del compuesto (VI) a partir del compuesto (VIII) es una etapa de someter el compuesto (VIII) y el derivado de ácido aril borónico representado por la fórmula A^{1a}B(OH)_{2} a la reacción de acoplamiento usando un compuesto de cobre e introducir A^{1a}. El derivado de ácido aril borónico usado no está específicamente limitado normalmente. Puede usarse el derivado de ácido aril borónico que tiene un grupo que corresponde a A^{1a} introducido como grupo arilo, tal como un derivado de ácido fenil borónico que puede ser opcionalmente sustituido, un derivado de ácido heterocíclico borónico que puede ser opcionalmente sustituido y similares. También puede obtenerse un resultado preferible mediante la presente reacción en presencia de una base, y en este punto, la base usada difiere dependiendo del material de partida, el disolvente usado y similares. Además, la base no está específicamente limitada a menos que se altere la reacción, pero es preferentemente trietilamina, piridina, tetrametiletilendiamina y similares. Los ejemplos preferibles del compuesto de cobre usado incluyen acetato de cobre, cloruro de di-\mu-hidroxobis [(N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina)cobre (II)], y similares. Además, la presente reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de un disolvente. El disolvente usado difiere normalmente dependiendo del material de partida, del reactivo y similares, y el disolvente que no altere la reacción y disuelva el material de partida hasta un cierto grado no está específicamente limitado, pero es preferentemente N,N-dimetilformamida, diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo y similares. Además, la presente reacción se lleva a cabo preferentemente bajo atmósfera de oxígeno o en flujo de aire, y de esta forma pueden obtenerse buenos resultados (la reducción del tiempo de reacción y la mejora del rendimiento, etc.).
La etapa de preparación del compuesto (VII) a partir del compuesto (VI) es una etapa de someter el compuesto (VI) a la reacción de halogenación. La reacción de halogenación puede llevarse a cabo normalmente por métodos de halogenación conocidos. El agente de halogenación usado difiere dependiendo del material de partida, el disolvente usado y similares, y no está específicamente limitado a menos que se altere la reacción, pero es preferentemente un agente de bromación tal como ácido bromoacético, N-bromosuccinimida o similares, un agente de yodación tal como yodo, N-yodosuccinimida o similares, y similares.
De acuerdo con el anterior Proceso de Producción 5, los productos intermedios de la producción (VI) y (VII) pueden prepararse con un elevado rendimiento. Además, cuando los productos intermedios de la producción de los compuestos relacionados con la presente invención son preparados de acuerdo con los procedimientos de producción, puede evitarse fácilmente la contaminación del compuesto de cobre en el producto final, y pueden proporcionarse compuestos de la presente invención que satisfacen los puntos de seguridad (toxicidad y similares). En consecuencia, los Procesos de Producción son excelentes procesos de producción desde los aspectos de rendimiento y seguridad, experimental e industrialmente. El nuevo compuesto representado por la fórmula:
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(en la que A^{1a} y A^{3a} son iguales a los que se definieron anteriormente; y R indica un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno) o una sal del mismo, es útil como compuesto intermedio de producción en la preparación del compuesto (I) de acuerdo con la presente invención o una sal del mismo. En la fórmula (XIII), los ejemplos preferibles en A^{1a} y A^{3a} pueden ser iguales o diferentes entre ellos, y cada uno de ellos incluye un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo furilo, un grupo naftilo, un grupo quinoleílo, un grupo isoquinoleílo, un grupo indolilo, un grupo benzimidazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo imidazopiridilo, un grupo carbazolilo, etc., que opcionalmente puede tener uno ó más sustituyentes, respectivamente. Los ejemplos más preferibles pueden ser iguales o diferentes entre ellos, y cada uno de ellos incluye un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo tienilo, un grupo furilo etc., que opcionalmente puede tener uno o más sustituyentes, respectivamente. Además, los ejemplos preferibles en R en particular son un átomo de hidrógeno o un átomo de bromo.
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Los sustituyentes en A^{1}, A^{2} y A^{3} en el compuesto representado por la fórmula:
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(en la que Q, X^{1}, X^{2}, X^{3}, A^{1}, A^{2} y A^{3} tienen el mismo significado que se definió anteriormente; Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} indican el mismo sustituyente u otro distinto; y cada uno del grupo más preferible en A^{1}, A^{2} y A^{3} es un grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14} o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que opcionalmente puede tener uno ó más sustituyentes, respectivamente) pueden ser convertidos mediante diversas reacciones. Por ejemplo, los procedimientos representativos son como sigue. (1) Cuando Y^{1}, Y^{2} y/o Y^{3} es o son un grupo o grupos nitro, se conocen varias reacciones para cambiar a un grupo funcional a partir de un grupo nitro, y aunque no hay una limitación en particular para el método y para la sustancia resultante, puede ponerse como ejemplo un método de cambio a un derivado de amina mediante una reacción de reducción. Aunque normalmente no hay una limitación en particular para las condiciones de reducción, las condiciones preferidas son un método en el que se usa hierro, zinc o estaño bajo condiciones ácidas, un método de hidrogenación en el que se usa como catalizador paladio, rodio, rutenio, platino o un complejo de los mismos. Cuando se usa el derivado de amina producido por dicha reacción de reducción, es posible cambiar más con facilidad a un compuesto de amida, un compuesto de carbamato, un compuesto sulfonamida, un compuesto de halógeno, un compuesto de amina sustituido etc. (2) Cuando Y^{1}, Y^{2} y/o Y^{3} es o son un grupo o grupos alcoxi, un ejemplo para cambiar a un grupo funcional a partir de un grupo alcoxi es un método para cambiar a un derivado de alcohol mediante desprotección. El derivado de alcohol que se prepara por dicho método puede ser cambiado fácilmente a un compuesto éster mediante una condensación deshidratante con un derivado de ácido carboxílico o mediante una reacción con un cloruro de ácido, o puede ser cambiado fácilmente a un compuesto éter mediante una reacción de Mitsunobu o mediante una reacción de condensación con un compuesto de halógeno. (3) Cuando Y^{1}, Y^{2} y/o Y^{3} es o son un grupo o grupos aldehído, se conocen varias reacciones para cambiar a un grupo funcional a partir de un grupo aldehído y, aunque no hay una limitación en particular para el método de realizar esto, y la sustancia resultante por el cambio, un ejemplo es un método de cambio a un derivado de ácido carboxílico mediante una reacción de oxidación. El derivado de ácido carboxílico preparado por dicho método puede seguir siendo cambiado fácilmente a un compuesto éster, un compuesto cetona, etc. Además, partiendo de dicho derivado aldehído, es posible elaborar fácilmente un derivado alcohol mediante una reacción de reducción, un derivado amina mediante una reacción de aminación reductora, un compuesto de alcohol secundario mediante una reacción de adición con un reactivo de metal orgánico y varios derivados alquilo mediante una reacción de Wittig. (4) Cuando Y^{1}, Y^{2} y/o Y^{3} es o son un átomo o átomos de halógeno, un ejemplo para cambiar a un grupo funcional a partir de un átomo de halógeno como sustituyentes es un método de cambio a un derivado nitrilo mediante una reacción de sustitución. Además de lo anterior, también es posible cambiar fácilmente a varios tipos de compuestos, por ejemplo, a través de un compuesto de organolitio, un compuesto de organomagnesio, un compuesto de organoestaño o un derivado de ácido organoborónico, etc.
Los métodos mencionados anteriormente son los métodos para la elaboración del compuesto (I) de la presente invención. El compuesto de partida en los métodos mencionados anteriormente puede formar una sal o un hidrato y no hay una limitación en particular para tal sal e hidrato siempre y cuando no inhiban la reacción. Cuando el compuesto (I) de la presente invención se obtiene en forma de una sustancia libre, puede ser cambiado al estado de sal por métodos convencionales. Además, varios isómeros (por ejemplo, un isómero geométrico, un enantiómero basado en un carbono asimétrico, un rotámero, un estereoisómero, un tautómero, y similares) que se obtienen para el compuesto (I) relacionado con la presente invención, se purifican usando procedimientos habituales de separación, por ejemplo, recristalización, un método de sal de diaestereómero, un método de enzimólisis, varios métodos cromatográficos (por ejemplo, cromatografía en capa fina, cromatografía en columna, cromatografía de gases, y similares), y pueden ser separados.
La presente invención incluye dentro de su alcance composiciones aceptables farmacéuticamente, útiles para tratar trastornos desmielinizantes, que comprenden un inhibidor de la presente invención. El inhibidor será proporcionado normalmente en combinación con un vehículo aceptable farmacéuticamente. Puede ser usado en cualquier forma adecuada, siempre y cuando pueda seguir actuando en la inhibición de la interacción del glutamato con el complejo de receptor de AMPA. Por ejemplo, frecuentemente pueden usarse sales, ésteres, hidratos, etc. aceptables farmacéuticamente.
Una composición farmacéutica dentro del alcance de la presente invención puede ser adaptada para su administración por cualquier vía apropiada, por ejemplo por vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica).
Tal composición puede ser preparada por cualquier método conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo mezclando uno ó más ingredientes activos con un vehículo adecuado. Preferentemente será proporcionado en forma de dosis unitaria. Normalmente será proporcionado en un recipiente sellado y estéril, p. ej. en una ampolla, un vial, un frasco, un envase blister, etc.
Diferentes sistemas se suministro de fármacos pueden ser usados para administrar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, dependiendo de la vía de administración deseada. Tales sistemas incluyen comprimidos, polvo diluido, gránulos finos, gránulos, comprimidos recubiertos, cápsulas, jarabes, tabletas, preparados para inhalación, supositorios, inyecciones, pomadas, pomadas óticas, colirios, preparados nasales, gotas óticas, cataplasmas y lociones, por medio de métodos convencionales.
En la elaboración de los preparados farmacéuticos, es posible utilizar cargas, aglutinantes, agentes desintegrantes, lubricantes, colorantes, correctores, y, si es necesario, estabilizantes, emulsionantes, promotores de la absorción, agentes tensioactivos, agentes de ajuste del pH, antisépticos, antioxidantes, etc. y, después de mezclarlos con los ingredientes usados normalmente como materiales para los preparados farmacéuticos, se configuran como preparados farmacéuticos por un método común. Ejemplos de los componentes para ello son 1) aceite animal y vegetal tal como aceite de soja, sebo de buey y glicéridos sintéticos; 2) hidrocarburos tales como parafina líquida, escualano y parafina sólida; 3) aceite de éster tal como miristato de octildodecilo y miristato de isopropilo; 4) un alcohol superior tal como alcohol cetostearílico y alcohol behenílico; 5) resina de silicona; 6) aceite de silicona; 7) agentes tensioactivos tales como éster de ácido graso polioxietilenado, éster de ácido graso de sorbitán, éster de ácido graso de glicerol, éster de ácido graso polioxietilenado de sorbitán, aceite de ricino polioxitilenado hidrogenado y copolímero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno; 8) sustancias de alto peso molecular solubles en agua tal como hidroxietil celulosa, ácido poliacrílico, polímero de carboxivinilo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona y metilcelulosa; 9) alcohol inferior tal como etanol e isopropanol; 10) alcohol polivalente tal como glicerol, propilenglicol, dipropilenglicol y sorbitol; 11) sacáridos tales como glucosa y sacarosa; 12) polvo inorgánico tal como anhídrido del ácido silícico, silicato de aluminio y magnesio y silicato de aluminio; 13) y agua pura. Los ejemplos aplicables de (1) carga son lactosa, almidón de maíz, azúcar puro, glucosa, manitol, sorbitol, celulosa cristallina y dióxido de silicio; los de (2) aglutinante son poli(alcohol vinílico), poli(éter vinílico), metil celulosa, etil celulosa, goma arábiga, tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, polivinilpirrolidona, copolímero de bloques de polipropilenglicol-polioxietileno, meglumina, citrato de calcio, dextrina y pectina; los de (3) agente desintegrante son almidón, agar, polvo de gelatina, celulosa cristalina, carbonato cálcico, bicarbonato sódico, citrato cálcico, dextrina, pectina y carboximetilcelulosa cálcica; los de (4) lubricante son estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice y aceite vegetal hidrogenado; los de (5) agente colorante son aquellos que están permitidos añadir a productos farmacéuticos; los de (6) corrector son polvo de cacao, mentol, polvo aromático, aceite de peppermint, borneol y polvo de cinamon; y los de (7) antioxidante son aquellos que están permitidos añadir a productos farmacéuticos, tal como ácido ascórbico, \alpha-tocoferol y similares.
(1) En la elaboración de preparados para uso oral, el compuesto de la presente invención o una sal aceptable farmacéuticamente se mezcla con una carga y, si es necesario, además con un algutinante, un agente desintegrante, un lubricante, un agente colorante, un corrector, etc. y la mezcla se elabora como un polvo diluido, partículas finas, gránulos, comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, etc. por un método común. (2) En el caso de los comprimidos y los comprimidos recubiertos, desde luego no hay ningún problema en que tales comprimidos y gránulos estén recubiertos con azúcar, con gelatina o recubiertos apropiadamente según las necesidades. (3) En el caso de la elaboración de preparados líquidos tales como jarabe, preparados para inyección y colirios, se añaden un agente de ajuste del pH, un solubilizante, un agente de isotonicidad, etc. y, si es preciso, un coadyuvante de solubilización, un estabilizante, un tampón, un agente de suspensión, un antioxidante, etc., y después se elaboran como preparados farmacéuticos por un método común. Pueden elaborarse como producto liofilizado y pueden administrarse inyecciones intravenosas, subcutáneas, y musculares. Los ejemplos preferibles en un agente de suspensión incluyen metil celulosa, polisorbato 80, hidroxietil celulosa, goma arábiga, polvo de tragacanto, carboximetil celulosa sódica, polioxietileno sorbitán monolaurato, y similares; los ejemplos preferibles en un coadyuvante incluyen aceite de ricino polioxietilenado endurecido, polisorbato 80, amida del ácido nicotínico, polioxietileno sorbitán monolaurato, y similares; los ejemplos preferibles en un estabilizante incluyen sulfito sódico, metasulfito sódico, éter, y similares; los ejemplos preferibles en un conservante incluyen p-oxibenzoato de metilo, p-oxibenzoato de etilo, ácido sórbico, fenol, cresol, clorocresol y similares. Además, (4) en el caso de uso externo, no hay una limitación en particular para un método de elaboración de un preparado farmacéutico, sino que se usa un método común para la elaboración. Así pues, en relación con el material de base empleado, pueden usarse varios materiales que se utilizan comúnmente para productos farmacéuticos, cuasi-fármacos, cosméticos, etc. Ejemplos específicos de material de base usado son aceite animal/vegetal, aceite mineral, aceite de éster, ceras, alcoholes superiores, ácidos grasos, aceite de silicona, agente tensioactivo, fosfolípidos, alcoholes, alcoholes polivalentes, sustancias de alto peso molecular solubles en agua, minerales de arcilla y agua pura, y, si es necesario, es posible añadirán agente de ajuste del pH, antioxidante, un agente quelante, un agente antiséptico, antifúngico, colorante, perfume, etc. Si es preciso, es también posible incorporar otros componentes tales como un componente que tiene una acción de diferenciación-inducción, activador del flujo sanguíneo, bactericida, agente antiinflamatorio, activador celular, vitaminas, aminoácido, humectante y agente solubilizante de la queratina.
La dosis del agente farmacéutico de acuerdo con la presente invención varía dependiendo del grado de los síntomas, la edad, el sexo, el peso corporal, la forma de dosificación, el tipo de sal, la sensibilidad a los fármacos, el tipo específico de enfermedad, etc., y, en el caso de los adultos, la dosis diaria es normalmente aproximadamente de 30 \mug a 10 g, preferentemente de 100 \mug a 5 g o, más preferentemente, de 100 \mug a 100 mg en el caso de la administración oral, mientras que, en el caso de la administración por inyección, es normalmente de aproximadamente 30 \mug a 1 g, preferentemente de 100 \mug a 500 mg o, más preferentemente, de 100 \mug a 30 mg. Esto se administra una vez al día o en forma dividida para varias veces al día.
Ejemplos
Los siguientes Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Ejemplos in vivo tienen tal carácter de ejemplos y se entiende que no limitan la presente invención. Un experto en la técnica puede hacer varias variaciones de los Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Ejemplos in vivo así como de las reivindicaciones de la invención para utilizar la invención en su totalidad. Estas variaciones deben incluirse en las reivindicaciones de la invención.
Ejemplo de Referencia 1
5-Bromo-3-yodo-1,2-dihidropiridin-2-ona 
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22 
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Se disolvió 2-amino-5-bromopiridina (CAS No. 1072-97-5) (300 g) en un disolvente mixto consistente en 1000 ml de ácido acético y 200 ml de agua, y se añadieron gota a gota gradualmente 30 ml de ácido sulfúrico concentrado, bajo agitación. Después, se añadieron 79,1 g de ácido peryódico hidrato y 176 g de yodo, seguido por agitación a 80ºC durante 4 horas. A la mezcla de reacción se añadieron ácido peryódico hidrato (40 g) y yodo (22 g), seguido por nueva agitación a 80ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en hielo (3000 ml) y se neutralizó a pH 7,0 con solución acuosa 5N de hidróxido sódico. Los cristales resultantes se recogieron mediante filtración, se disolvieron en un disolvente mixto de acetato de etilo/dietil éter, se lavó sucesivamente con solución acuosa de tiosulfato sódico, agua, solución acuosa de hidróxido sódico 1N y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el disolvente fue evaporado para dar 392 g de 2-amino-5-bromo-3-yodopiridina (rendimiento: 76%). Se añadió gradualmente 2-amino-5-bromo-3-yodopiridina (100 g) a 300 ml de ácido sulfúrico concentrado enfriando con hielo. Después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se volvió a enfriar con hielo. 35 g de nitrito sódico fueron añadidos gradualmente, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 días y noches. La solución de reacción se vertió en hielo (3000 ml) y se neutralizó a pH 4,0 con hidróxido sódico. Los cristales resultantes se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron con aire caliente a 60ºC durante un día y una noche, para dar 102 g (cuantitativo) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,60 (d, 1H); 8,14 (d, 1H).
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Ejemplo de Referencia 2
5-Bromo-1-fenil-3-yodo-1,2-dihidropiridin-2-ona 
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23 
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5-Bromo-3-yodo-1,2-dihidropiridin-2-ona (10,0 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 1, 10,0 g de ácido fenilborónico y 8,1 g de acetato de cobre fueron suspendidos en 500 ml de diclorometano. Se añadieron 15 ml de trietilamina, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 días y noches. A la solución de reacción se añadieron 200 ml de agua y 50 ml de solución acuosa de amoníaco, seguido por agitación vigorosa. Después las materias insolubles se separaron por filtración a través de Celite, el filtrado se extrajo con diclorometano, y el extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y el residuo se recristalizó en acetato de etilo/hexano, para dar 6,54 g (rendimiento: 52%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,34-7,38 (m, 2H); 7,44-7,52 (m, 3H); 7,53 (d, 1H); 8,10 (d, 1H).
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Ejemplo de Referencia 3
5-Bromo-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona 
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24 
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Se suspendieron 5-bromo-1-fenil-3-yodo-1,2-dihidropiridin-2-ona (11,69 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 2, 8,0 g de 2-(2-cianofenil)-1,3,2-dioxaborinato y 16,0 g de carbonato de cesio, en 150 ml de dimetilformamida. Se añadieron 3,0 g de tetraquistrifenilfosfina paladio, seguido por agitación a 80ºC en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, el extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), seguido por recristalización en acetato de etilo/hexano, para dar 5,67 g (rendimiento: 52%) del compuesto del
título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,42-7,54 (m, 6H); 7,61-7,65 (m, 4H); 7,66 (d, 1H); 7,74-7,77 (m, 1H).
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Ejemplo de Referencia 4
5-(2-Piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona 
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25 
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Se añadió 2,5-dibromopiridina [CAS No. 624-28-2] (400 g) a 3500 ml de una solución metanólica al 28% de metóxido sódico, la mezcla se agitó a 60ºC durante 3 horas y se dejó enfriar, la solución de reacción se vertió en 3 litros de agua, la mezcla se extrajo con 9000 ml de dietil éter, el extracto se lavó tres veces con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo vacío. El residuo se disolvió en 2 litros de dimetilformamida, 900 g de tri-N-butil-(2-piridil)estaño [CAS No. 59020-10-9] y 20 g de tetraquistrifenilfosfina paladio, y la mezcla se agitó a 120ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La solución de reacción se dejó enfriar y se vertió en 3 litros de agua, la mezcla se extrajo con 10 litros de dietil éter, el extracto se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato sódico y una solución salina saturada, y el disolvente fue evaporado bajo vacío. Se añadió al residuo una solución acuosa al 48% (800 ml) de bromuro de hidrógeno y la mezcla se agitó a 110ºC durante 3 horas. Después de dejar enfriar, la solución de reacción se lavó con 3 litros de dietil éter, se vertió en 2 litros de hielo, se ajustó a pH 11,0 con una solución 5N de hidróxido sódico, y se lavó de nuevo con 3 litros de dietil éter. La capa acuosa se ajustó a pH 7,0 y se extrajo con diclorometano. Los cristales crudos preparados evaporando el disolvente bajo vacío se lavaron con un disolvente mixto consistente en dietil éter y hexano, para dar 201,5 g (rendimiento: 69%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,72 (d, 1H); 7,20 (ddd, 1H); 7,50-7,54 (m, 1H); 7,73 (dt, 1H); 8,12-8,15 (m, 1H); 8,19 (dd, 1H); 8,60-8,64 (m, 1H).
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Ejemplo de Referencia 5
3-Bromo-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
26
Se disolvió la 5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona (201,5 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 4 en 1300 ml de dimetilformamida, se añadieron 208,3 g de N-bromosuccinimida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en 4 litros de agua con hielo y el precipitado se filtró y se secó con aire caliente a 50ºC durante 2 días y noches para dar 230 g (rendimiento: 79%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,21-7,26 (m, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,75 (dt, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,61-8,64 (m, 1H); 8,67 (d, 1H).
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Ejemplo de Referencia 6
3-Bromo-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
27
Se añadió diclorometano (300 ml) a 18,75 g de 3-bromo-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 5 y 18,36 de ácido 3-piridinaborónico, después se añadieron 3,47 g de cloruro de di-\mu-hidroxo-bis [(N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina)cobre (II)] y la mezcla se agitó en atmósfera de oxígeno durante 4 días y noches. La solución de reacción se purificó mediante una columna corta de gel de sílice NH (eluida mediante acetato de etilo), el disolvente fue evaporado bajo vacío y los cristales crudos resultantes se lavaron con dietil éter para dar 24,26 g (rendimiento: 99%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,23-7,26 (m, 1H); 7,47-7,51 (m, 1H); 7,52-7,56 (m, 1H); 7,77 (dt, 1H); 7,87-7,91 (m, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,53 (d, 1H); 8,59-8,62 (m, 1H); 8,71-8,75 (m, 2H).
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Ejemplo de Referencia 7
1-(2-Piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
28
Se incorporaron 25 ml de una solución en dimetilformamida que contiene 4,00 g de 2(1H)-piridona y 8,00 g de 2-bromopiridina a 3,80 g de carbonato potásico y 0,51 g de yoduro cuproso, seguido por agitación a 120ºC durante 2 horas. Después de que la mezcla volvió a la temperatura ambiente, se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, y luego se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1:1), para dar 1,58 g del compuesto del título como una cera de color amarillo ligero.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,31 (dt, 1H); 6,67 (d, 1H); 7,33 (ddd, 1H); 7,40 (ddd, 1H); 7,82-7,90 (m, 2H); 7,96 (dd, 1H); 8,57 (dd, 1H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 8
1-(2-Piridil)-5-bromo-1,2-dihidropiridin-2-ona
29
Enfriando con hielo, se incorporaron 15 ml de una solución en dimetilformamida que contiene 1,50 g de 1-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona con 1,60 g de imida del ácido N-bromosuccínico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y luego se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1:3), para dar 1,13 g del compuesto del título como polvo de color marrón pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,57 (d, 1H); 7,34 (ddd, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,85 (dt, 1H); 7,97 (dd, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,57 (dd, 1H).
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Ejemplo de Referencia 9
1-(2-Piridil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
30
Se incorporaron 2,5 ml de una solución en dimetilformamida que contiene 0,10 g de 1-(2-piridil)-5-bromo-1,2-dihidropiridin-2-ona y 0,30 g de 2-tributil estannil piridina, con 0,05 g de diclorobistrifenilfosfina paladio, seguido por agitación a 130ºC durante 2 horas. La mezcla volvió a la temperatura ambiente, y a continuación se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y luego se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo), para dar 0,076 g del compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,77 (d, 1H); 7,22 (dd, 1H); 7,36 (dd, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,76 (dt, 1H); 7,87 (dt, 1H); 7,97 (d, 1H); 8,12 (dd, 1H); 8,60-8,65 (m, 2H); 8,67 (d, 1H).
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Ejemplo de Referencia 10
1-(2-Piridil)-5-(2-piridil)-3-bromo-1-2-dihidropiridin-2-ona
31
Se incorporaron 2 ml de una solución en dimetilformamida que contiene 0,07 g de 1-(2-piridil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona con 0,07 g de imida del ácido N-bromosuccínico, bajo agitación y enfriando con hielo. Después de la agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y luego se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 3:1), para dar 0,05 g del compuesto del título como un polvo de color marrón pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,33 (ddd, 1H); 7,58 (ddd, 1H); 7,83-7,88 (m, 2H); 7,97 (dd, 1H); 8,07 (dt, 1H); 8,59-8, 62 (m, 1H); 8,65-8,80 (m, 1H); 8,72 (d, 1H); 8,81 (d, 1H).
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Ejemplo de Referencia 11
3,5-Dibromo-2-metoxipiridina
32
Se incorporaron 80 ml de una solución al 28% de metóxido sódico, con 30,0 g de 2,3,5-tribromopiridina enfriando con hielo, seguido por agitación a 50ºC durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con dietil éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1:20), para dar 18,5 g del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,99 (s, 3H); 7,93 (d, 1H); 8,14 (d, 1H).
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Ejemplo de Referencia 12
3-(2-Piridil)-5-bromo-2-metoxipiridina
33
Se incorporaron 100 ml de una solución en dimetilformamida que contiene 6,3 g de 3,5-dibromo-2-metoxipiridina y 8,1 g de 2-tributil estannil piridina con 1,0 g de tetraquistrifenilfosfina paladio, seguido por agitación a 120ºC durante 2 horas atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla volvió a la temperatura ambiente, el disolvente fue evaporado, y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y luego se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1:3), para dar 2,8 g del compuesto del título como un polvo de color amarillo claro.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,02 (s, 3H); 7,31 (dd, 1H); 7,80 (dt, 1H); 8,02 (ddd, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,71-8,74 (m, 1H).
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Ejemplo de Referencia 13
3-(2-Piridil)-5-fenil-2-(1H)-piridona
34
Una mezcla de 1,0 g de 3-(2-piridil)-5-bromo-2-metoxipiridina, 0,9 g de ácido fenilborónico, 0,3 g de diclorobistrifenilfosfina paladio y 2 ml de trietilamina se agitó a 120ºC durante 1,5 horas en 30 ml de xileno en atmósfera de nitrógeno. La mezcla volvió a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente fue evaporado, y el residuo se incorporó con ácido bromhídrico al 47% y se calentó a 70ºC durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió con hielo, se diluyó con agua, y se neutralizó con carbonato potásico. Los precipitados resultantes se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua y éter, y después se secaron con aire, para dar 0,5 g del compuesto del título como un polvo de color amarillo claro.
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,30-7,37 (m, 2H); 7,43 (dd, 2H); 7,62 (d, 2H); 7, 82-7,90 (m, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,64-8,69 (m, 2H); 8,57 (d, 1H); 12,30 (brs, 1H).
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Ejemplo de Referencia 14
1-Fenil-3-nitro-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona 
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35 
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(14a) 3-Nitro-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se añadieron 5 g de 2-hidroxi-3-nitropiridina, 7,14 g de ácido fenilborónico, 2,6 g de acetato de cobre (II), 9,9 ml de trietilamina y 5,8 ml de piridina, a 100 ml de tetrahidrofurano, y a continuación se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa de amoníaco, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se suspendió en éter, y se recogió mediante filtración, para dar 4,71 g del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,39 (dd, 1H); 7,36-7,40 (m, 2H); 7,49-7,54 (m, 3H); 7,73 (dd, 1H); 8,38 (dd, 1H).
(14b) 5-Bromo-3-nitro-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se incorporaron 10 ml de una solución en dimetilformamida que contiene 1 g de 3-nitro-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona con 988 mg de N-bromosuccinimida, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Además, se agitó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo fundente, y los precipitados resultantes se recogieron mediante filtración, para dar 1,27 g del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,36-7,39 (m, 2H); 7,50-7,57 (m, 3H); 7,88 (d, 1H); 8,42 (d, 1H).
(14c) 3-Nitro-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se añadieron 1,27 g de 5-bromo-3-nitro-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona, 2,38 g de 2-tri-n-butil estannil piridina y 248 mg de tetraquistrifenilfosfina paladio, a 20 ml de xileno, seguido por agitación a 120ºC durante la noche en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema acetato de etilo/hexano), para dar 638 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,28 (ddd, 1H); 7,45-7,63 (m, 6H); 7,80 (dt, 1H); 8,61 (ddd, 1H); 8,63 (d, 1H); 9,03 (d, 1H).
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Ejemplo de Referencia 15
3-Amino-1-fenil-5-(2-piridil)-1 2-dihidropiridin-2-ona 
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36 
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Se añadieron 100 mg de paladio-carbono al 10% a 20 ml de una solución en etanol que contiene 546 mg de 3-nitro-1-fenil-5-(piridin-2-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona, seguido por agitación durante la noche en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de gel de sílice y se concentró, para dar 411 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,36-4,42 (m, 1H); 7,18 (dd, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,44-7,54 (m, 6H); 7,61 (d, 1H); 7,70 (dt, 1H); 8,57-8,60 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 16
3-(2-Cianofenil)-5-(metoxicarbonil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona 
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37 
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Se disolvieron 6 g de 5-bromo-6-hidroxinicotinato de metilo sintetizado por un método conocido a partir de ácido 6-hidroxinicotínico, y 6,3 g de ácido fenilborónico, en 200 ml de tetrahidrofurano. A la mezcla se añadieron 939 mg de acetato de cobre y 1 ml de piridina, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 noches. Se añadió solución acuosa de amoníaco a la solución de reacción, y la solución se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y lego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y el residuo obtenido en forma de un sólido se lavó con dietil éter, para dar 7,35 g de 3-bromo-5-(metoxicarbonil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en forma de cristales blancos. Se disolvieron 5 g del producto en 100 ml de dimetilformamida, y a continuación se añadieron 4,6 g de 2-(2-cianofenil)-1,3,2-dioxaborinato, 7,9 g de carbonato de cesio y 375 mg de tetraquistrifenilfosfina paladio, y se agitó a 140ºC durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. Después, el extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 3,23 g del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3, 89 (s, 3H); 7,42-7,55 (m, 6H); 7,61-7,66 (m, 2H); 7,75 (dd, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,35 (d, 1H).
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Ejemplo de Referencia 17
3(2-Clorofenil)-5-hidroximetil-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona 
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38 
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Se disolvieron 36 mg de 3-(2-clorofenil)-5-metoxicarbonil-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona sintetizada por el método del Ejemplo de Referencia 3 a partir de 3-bromo-5-metoxicarbonil-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona y ácido 2-clorofenilborónico, en 20 ml de tolueno. Después de enfriar a -78ºC, se añadieron 0,1 ml de hidruro de diisobutil aluminio (solución 1,5 M en tetrahidrofurano) gota a gota. Mientras se calienta desde -78ºC a la temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante la noche. Después, se añadió ácido clorhídrico 1N, y a continuación se agitó. La mezcla fue neutralizada con una solución acuosa de hidrógeno carbonato sódico, y luego se extrajo con acetato de etilo. Después, el extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Luego, el disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 12 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,48 (s, 2H); 7,25-7,29 (m, 3H); 7,37-7,51 (m, 8H).
ESI-Masas; 312 [M^{+} + H]
\newpage
Ejemplo de Referencia 18
3-Metoxicarbonil-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
39
Se disolvieron 4,5 g de 5-bromo-2-hidroxinicotinato de metilo sintetizado por un método conocido a partir de ácido 2-hidroxinicotínico, y 4,7 g de ácido fenilborónico en 200 ml de tetrahidrofurano. A la mezcla se añadieron 705 mg de acetato de cobre y 1 ml de piridina, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 3 noches en flujo de aire. Se añadió solución acuosa de amoníaco a la solución de reacción, y la solución se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y el residuo obtenido en forma de un sólido se lavó con dietil éter, para obtener 3,59 g de 5-bromo-3-metoxicarbonil-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en forma de cristales blancos. Se disolvieron 3,2 g del producto en 100 ml de dimetilformamida, a la que se añadieron 7,7 g de tri-N-butil-(2-piridil) estaño [CAS No. 59020-10-9] y 240 mg de tetraquistrifenilfosfina paladio, seguido por agitación a 110ºC durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. Después, el extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se filtró a través de gel de sílice NH y gel de sílice. Después, el filtrado fue evaporado, y los precipitados resultantes se lavaron con éter y hexano, y se secaron, para dar 1,59 g del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,95 (s, 3H); 7,22 (ddd, 1H); 7,42-7,54 (m, 5H); 7,62 (dt, 1H); 7,76 (td, 1H); 8,52 (d, 1H); 8,58 (ddd, 1H); 8,85 (d, 1H).
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Ejemplo de Referencia 19
3-(2-Cianofenil)-5-nitro-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
40
(19a) 5-Nitro-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se obtuvieron 5,93 g del compuesto del título de acuerdo con el método usado para el Ejemplo de Referencia (14a), a partir de 5 g de 2-hidroxi-5-nitropiridina.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,67 (d, 1H); 7,39-7,43 (m, 2H); 7,53-7,59 (m, 3H); 8,18 (dd, 1H); 8,68 (dd, 1H).
(19b) 3-Bromo-5-nitro-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se obtuvieron 4,72 g del compuesto del título de acuerdo con el método usado para el Ejemplo de Referencia (14b), a partir de 5,93 g de 5-nitro-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,38-7,42 (m, 2H); 7,54-7,58 (m, 3H); 8,59-8,61 (m, 1H); 8,66-8,68 (m, 1H).
(19c) 5-Nitro-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se obtuvieron 758 mg del compuesto del título de acuerdo con el método usado para el Ejemplo de Referencia 3, a partir de 3 g de 3-bromo-5-nitro-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,47-7,63 (m, 7H); 7,68 (dt, 1H); 7,80 (ddd, 1H); 8,38 (d, 1H); 8,78 (d, 1H).
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Ejemplo de Referencia 20
5-Amino-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1 2-dihidropiridin-2-ona 
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41 
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Se obtuvieron 414 mg del compuesto del título de acuerdo con el método usado para el Ejemplo de Referencia 15, a partir de 708 mg de 5-nitro-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,99 (d, 1H); 7,39-7,49 (m, 7H); 7,60 (dt, 1H); 7,73 (d, 1H); 7,75 (d, 1H).
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Ejemplo 1 3-(2-Cianofenil)-5-(2-nitrofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se suspendieron 5-bromo-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (100 mg), 60 mg de ácido 2-nitrofenilborónico y 130 mg de carbonato de cesio en 10 ml de dimetilformamida, después se añadieron 20 mg de tetraquistrifenilfosfina paladio y la mezcla se agitó a 120ºC en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Después de dejarla enfriar, la solución de reacción se vertió en agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano-acetato de etilo) para dar 35 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,40-7,80 (m, 14H); 7,97 (dd, 1H).
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Ejemplo 2 5-(2-Aminofenil)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvió 3-(2-cianofenil)-5-(2-nitrofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (32 mg) en 15 ml de acetato de etilo, se añadieron 5 mg de paladio-carbono 10% (sustancia con agua) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 15 minutos. El catalizador se separó mediante filtración y el disolvente fue evaporado bajo vacío para dar 20 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,95 (bs, 2H); 6,76 (dd, 1H); 6,80 (dt, 1H); 7,14 (dd, 1H); 7,17 (dt, 1H); 7,41-7,55 (m, 6H); 7,59 (d, 1H); 7,62 (dt, 1H); 7,74-7,82 (m, 2H); 7,88 (d, 1H).
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Ejemplo 3 3-(2-Cianofenil)-5-(2-metilsulfonilaminofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvió 5-(2-aminofenil)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (16 mg) en 10 ml de dimetilformamida, después se añadieron 0,05 ml de trietilamina y 3 gotas de cloruro de metanosulfonilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió acetato de etilo a le solución de reacción, la mezcla se lavó con agua y solución salina saturada, el disolvente fue evaporado bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano-acetato de etilo) para dar 5 mg del compuesto del
título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,19 (s, 3H); 6,88-6,95 (m, 1H); 7,08-7,15 (m, 1H); 7,38-7,55 (m, 8H); 7,61 (dt, 1H); 7,69-7,76 (m, 3H); 7,91 (d, 1H); 7,92-7,97 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo 4 3-(2-Cloro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenal-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se suspendieron 3-yodo-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (200 mg) sintetizada por el mismo método que se mencionó en el Ejemplo de Referencia 6, 130 mg de ácido 2-cloro-3-piridil borónico y 250 mg de carbonato de cesio en 10 ml de dimetilformamida, se añadieron 40 mg de tetraquistrifenilfosfina paladio y la mezcla se agitó a 100ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Después de dejarla enfriar, la solución de reacción se vertió en agua, después la mezcla se extrajo con acetato de etilo, el extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente fue evaporado bajo vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano-acetato de etilo) para dar 143 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,20-7,24 (m, 1H); 7,31 (dd, 1H); 7,44-7,59 (m, 6H); 7,75 (dt, 1H); 7,91 (dd, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,33 (d, 1H); 8,41 (dd, 1H); 8,59-9,62 (m, 1H).
Ejemplo 5 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-2-metoxipiridina
42
Se añadió tetraquistrifenilfosfina paladio (0,15 g) a una solución mixta de 0,50 g de 5-(2-piridil)-3-bromo-2-metoxipiridina, 0,42 g de 2-(2-cianofenil)-1,3,2-dioxaborinato, 0,82 g de carbonato de cesio y 20 ml de dimetilformamida, y la mezcla se agitó a 140ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo, la mezcla se lavó con agua y una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se concentró bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano = 1:3) para dar 0,36 g del compuesto del título como un polvo de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 4,03 (3H, s); 7,24-7,28 (1H, m); 7,46-7,51 (1H, ddd); 7,57 (1H, dd); 7,65-7,69 (1H, ddd); 7,72-7,82 (3H, m); 8,31 (1H, d); 8,66-8,69 (1H, m); 8,83 (1H, d).
Ejemplo 6 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-2(1H)-piridona
Se añadió clorotrimetilsilano (0,1 ml) a una suspensión de 0,20 g de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-2-metoxipiridina y 0,12 g de yoduro sódico en 10 ml de acetonitrilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió a la mezcla una solución saturada de bicarbonato sódico y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se concentró bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1) para dar 0,11 g del compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,26-7,30 (1H, ddd); 7,55-7,60 (1H, ddd); 7,6 (1H, dd); 7,74-7,79 (1H, ddd); 7,80-7,86 (1H, ddd); 7,89-7,94 (2H, m); 8,28 (1H, d); 8,37 (1H, d); 8,56-8,59 (1H, m).
Ejemplo 7 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se agitó una suspensión de 0,11 g de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-2(1H)-piridona, 0,12 g de ácido fenil borónico, 0,1 g de acetato de cobre y 0,3 ml de trietilamina en 10 ml de cloruro de metileno a temperatura ambiente durante la noche. A esto se añadieron 5 ml de solución acuosa concentrada de amoníaco, 10 ml de agua y 40 ml de acetato de etilo y la capa orgánica se separó, se lavó con agua y la solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se concentró bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2) para dar 0,06 g del producto del título como polvo de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,29-7,33 (1H, m); 7,48-7,63 (6H, m); 7,71-7,75 (1H, dd); 7,76-7,88 (2H, m); 7,92-7,95 (1H, m); 8, 01 (1H, d); 8,48 (1H, d); 8,54 (1H, d); 8,58-8,61 (1H, m).
Ejemplo 8 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-nitrofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 7.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,24-7,28 (m, 1H); 7,49 (dt, 1H); 7,63-7,81 (m, 6H); 7,95-7,98 (m, 1H); 8,31-8,37 (m, 3H); 8,45 (t, 1H); 8,60-8,63 (m, 1H).
Ejemplo 9 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-aminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se añadieron hierro en polvo (180 mg) y 342 mg de cloruro amónico a una solución de 317 mg de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-nitrofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona en una mezcla de 10 ml de 2-propanol y 5 ml de agua, y a continuación se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró, se repartió en acetato de etilo-agua, la capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema acetato de etilo/hexano) para dar 235 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,84 (s, 2H); 6,75 (dd, 1H); 6,82-6,87 (m, 2H); 7,20 (dd, 1H); 7,26-7,30 (m, 1H); 7,45 (td, 1H); 7,59-7,65 (m, 2H); 7,72-7,80 (m, 3H); 8,29 (s, 2H); 8,56-8,61 (m, 1H).
Ejemplo 10 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilsulfonilaminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se añadió trietilamina (0,2 ml) a una solución de 31 mg de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-aminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona en 2 ml de tetrahidrofurano, se añadió gota a gota 0,1 ml de cloruro de ácido metanosulfónico enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A esto se añadieron 2 ml de hidróxido sódico 2N, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y se repartió en acetato de etilo-agua, la capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema acetato de etilo-hexano) para dar 38 mg del compuesto del título como una sustancia amorfa de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,93 (s, 3H); 4,00-4,09 (m, 1H); 7,22-7,31 (m, 3H); 7,36 (t, 1H); 7,43 (t, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,61 (dt, 1H); 7,65 (td, 1H); 7,73-7,78 (m, 3H); 8,27 (d, 1H); 8, 31 (d, 1H); 8,59-8,61 (m, 1H).
Ejemplo 11 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilaminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se añadieron paraformaldehído (41 mg) y 119 mg de borohidruro sódico triacetoxi a una solución de 50 mg de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-aminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona en 3 ml de ácido acético, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una noche. A esto se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema acetato de etilo/hexano) para dar 11 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,00 (s, 3H); 7,11-7,14 (m, 1H); 7,21 (ddd, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,44-7,49 (m, 2H); 7,59 (d, 1H); 7,66 (td, 1H); 7,70-7,77 (m, 4H); 8,25 (d, 1H); 8,51 (s, 1H); 8,58-8,61 (m, 1H).
Ejemplo 12 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-dimetilaminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se añadieron paraformaldehído (41 mg) y 119 mg de triacetoxi borohidruro sódico a una solución de 50 mg de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-aminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona en 3 ml de ácido acético, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. A esto se añadieron además otros 41 mg de paraformaldehído y 119 mg de triacetoxi borohidruro sódico, la mezcla se agitó durante una noche, se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema acetato de etilo/hexano) para dar 38 mg del compuesto del título como una sustancia amorfa de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,99 (s, 6H); 6,77-6,80 (m, 3H); 7,18-7,21 (m, 1H); 7,32-7,37 (m, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,59-7,64 (m, 2H); 7,71-7,83 (m, 3H); 8,32 (s, 2H); 8,58-8,60 (m, 1H).
Ejemplo 13 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-[3-(5-metoximetil-2-oxazolidinon-3-il)-fenil]-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se añadieron glicidil metil éter (0,01 ml) y 22 mg de peryodato de magnesio a una solución de 38 mg de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-aminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona en 6 ml de acetonitrilo, seguido por agitación a temperatura ambiente.
Al cabo de 2 horas, se añadieron otros 0,01 ml de glicidil metil éter y 22 mg de peryodato de magnesio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se agitó 50ºC durante 1 hora más. La mezcla de reacción se repartió en acetato de etilo-agua, la capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró, y el residuo se disolvió en 6 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 32 mg de carbonildiimidazol y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Esto se repartió en acetato de etilo-agua, la capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (sistema acetato de etilo/hexano) para dar 21 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,43 (s, 3H); 3,64 (dd, 2H); 3,97 (dd, 1H); 4,09 (t, 1H); 4,77 (ddd, 1H); 7,22 (ddd, 1H); 7,29 (ddd, 1H); 7,46 (td, 1H); 7,53 (t, 1H); 7,59-7,79 (m, 7H); 8,30 (d, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,58-8,61 (m, 1H).
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Ejemplo 14 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxicarbonilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 7.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,94 (s, 3H); 7,23 (ddd, 1H); 7,47 (td, 1H); 7,59-7,68 (m, 4H); 7,73-7,80 (m, 3H); 7,88-7,91 (m, 2H); 8,31 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,59-8,61 (m, 1H).
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Ejemplo 15 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilaminocarbonilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se añadió 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxicarbonilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona (10 mg) a 6 ml de una solución metanólica de metilamina al 40% seguido por agitación a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se concentró bajo vacío para dar 10 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,00 (d, 3H); 6,51 (brs, 1H); 7,23 (ddd, 1H); 7,47 (td, 1H); 7,58-7,68 (m, 4H); 7,73-7, 80 (m, 3H); 7,88-7, 91 (m, 2H); 8,31 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,59-8,61 (m, 1H).
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Ejemplo 16 3-(2-Ciano-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Ruta 1
Se disolvió 3-(2-cloro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (281 mg) en 20 ml de dimetilformamida, se añadieron 170 mg de cianuro de cobre y la mezcla se agitó a 130ºC durante 10 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron solución acuosa de amoníaco y acetato de etilo, la capa orgánica se repartió, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro, el agente de secado se separó mediante filtración, el filtrado se concentró bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano-acetato de etilo) para dar 120 mg del compuesto del título como una sustancia amorfa
incolora.
Ruta 2
Se disolvió 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (2,9 g) sintetizada por el mismo método que se menciona en el Ejemplo de Referencia 6, en 200 ml de xileno, se añadieron 5 ml de bis (tributil-estaño) y 400 mg de tetraquistrifenilfosfina paladio y la mezcla se agitó a 140ºC durante 2 horas. Se añadieron 3-bromo-2-cianopiridina (3,2 g) y 100 mg de tetraquistrifenilfosfina paladio y la mezcla se agitó a 140ºC durante 2 horas. El tetraquistrifenilfosfina paladio (1,0 g) y 800 mg de yoduro de cobre se dividieron en cuatro partes y se añadieron cada hora hora, después se añadieron 2 g de 3-bromo-2-cianopiridina y la mezcla se agitó a 140ºC durante una noche. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo, la capa orgánica se repartió, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro, el agente de secado se separó mediante filtración, el filtrado se concentró bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano-acetato de etilo) para dar 1,8 g del compuesto del título como una sustancia amorfa incolora.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,24 (ddd, 1H); 7,47-5,57 (m, 6H); 7,63 (d, 1H); 7,68 (td, 1H); 8,22 (dd, 1H); 8,37 (dd, 1H); 8,43 (d, 1H); 8,59-8,61 (m, 1H); 8,69 (dd, 1H).
ESI-Masas; 351 [M^{+} + H]
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Ejemplo 17 3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 4.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,84 (s, 3H); 6,98-7,03 (m, 2H); 7,19 (ddd, 1H); 7,28-7,33 (m, 2H); 7,40-7,46 (m, 2H); 7,46-7,51 (m, 2H); 7,53-7,57 (m, 1H); 7,72 (ddd, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,57-8,61 (m, 1H).
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Ejemplo 18 3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-hidroxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvió 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona (440 mg) en 5 ml de ácido bromhídrico al 48% y se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de dejar enfriar la solución de reacción a la temperatura ambiente, se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se separó mediante filtración y el filtrado se concentró bajo vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano-acetato de etilo) para dar 292 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,67-6,73 (m, 2H); 7,12-7,18 (m, 2H); 7,19-7,24 (m, 1H); 7,30-7,38 (m, 2H); 7,47-7,53 (m, 2H); 7,56 (d, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,73 (ddd, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,26 (d, 1H); 8,57-8,62 (m, 1H).
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Ejemplo 19 3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-dimetilaminoetoxifenil)-1,2-dihidropiridin 2-ona
Se disolvieron 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-hidroxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona (82 mg) y 57 mg de cloruro de N,N-dimetilaminoetilo en 2 ml de dimetilformamida, se añadieron 55 mg de carbonato potásico a 60ºC y la mezcla se agitó durante una noche. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se separó mediante filtración y filtrado se concentró bajo vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (sistema hexano-acetato de etilo) para dar 27 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,55 (s, 6H); 2,76 (t, 2H); 4,11 (t, 2H); 6,99-7,05 (m, 2H); 7,19 (ddd, 1H); 7,26-7,34 (m, 2H); 7,39-7,45 (m, 2H); 7,45-7,51 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,72 (ddd, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,57-8,61 (m, 1H).
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Ejemplo 20 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-formilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 7.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,24 (ddd, 1H); 7, 84 (ddd, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,66 (ddd, 1H); 7,72 (dd, 1H); 7,75-7,82 (m, 3H); 7,84-7,88 (m, 1H); 8,00 (ddd, 1H); 8,05-8,08 (m, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,59-8,62 (m, 1H); 10,08 (s, 1H).
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Ejemplo 21 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-hidroximetilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvió 3-(2-cianofenil)-5-2-piridil)-1-(3-formilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona (585 mg) en 20 ml de metanol, se añadieron 260 mg de borohidruro sódico enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se separó mediante filtración y el filtrado se concentró bajo vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo). Los cristales crudos resultantes se recristalizaron en acetato de etilo-dietil éter para dar 320 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 4,60 (d, 2H); 5,37 (t, 1H); 7,29-7,33 (m, 1H); 7,42-7,47 (m, 2H); 7,48-7,55 (m, 2H); 7,59 (ddd, 1H); 7,73 (dd, 1H); 7,78 (dd, 1H); 7,83 (ddd, 1H); 7,94 (dd, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,48 (d, 1H); 8,52 (d, 1H); 8,57-8,61 (m, 1H).
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Ejemplo 22 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-cianometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvió 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona (53 mg) en 2 ml de tetrahidrofurano, después se añadieron 60 \mul de trietilamina y 20 \mul de cloruro de metanosulfonilo enfriando con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se separó mediante filtración, el filtrado se concentró bajo vacío, el residuo resultante se disolvió en 1 ml de dimetilsulfóxido, se añadieron 3 mg de cianuro sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico y una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se separó mediante filtración, el filtrado se concentró bajo vacío y los cristales crudos resultantes se recristalizaron en acetato de etilo-dietil éter-hexano para dar 12 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,85 (s, 2H); 7,21-7,26 (m, 1H); 7,41-7,81 (m, 10H); 8, 29-8, 32 (m, 2H); 8,59-8,62 (m, 1H).
Los compuestos que siguen fueron preparados de la misma manera que en el anterior Ejemplo 22.
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Ejemplo 23 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-acetilaminometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,04 (s, 3H) 4,47-4,52 (m, 2H); 7,22 (ddd, 1H); 7,37-7,53 (m, 5H); 7,61 (d, 1H); 7,65 (ddd, 1H); 7,72-7,81 (m, 3H); 8,28 (d, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,59-8,62 (m, 1H).
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Ejemplo 24 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilsulfonilamino-metilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,91 (s, 3H); 4,36 (d, 2H); 5,00-5,06 (m, 1H); 7,22 (ddd, 1H); 7,43-7,49 (m, 3H); 7,50-7,55 (m, 2H); 7,61 (ddd, 1H); 7,64 (ddd, 1H); 7,73-7,79 (m, 3H); 8,28-8,31 (m, 2H); 8,60 (ddd, 1H).
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Ejemplo 25 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-acetoximetilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
A 56 mg de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-hidroximetilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona se añadieron 1 ml de anhídrido acético y 1 ml de piridina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se concentró bajo vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice NH (sistema hexano-acetato de etilo) para dar 30 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,13 (s, 3H); 5,18 (s, 2H); 7,23 (ddd, 1H); 7,44-7,56 (m, 5H); 7,60-7,67 (m, 2H); 7,73-7,81 (m, 3H); 8, 0-8,33 (m, 2H); 8,59-8,62 (m, 1H).
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Ejemplo 26 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metiltiofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 7.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,53 (s, 3H); 7,21-7,24 (m, 1H); 7,36-8,79 (m, 10H); 8,28-8,32 (m, 2H); 8,59-8,61 (m, 1H).
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Ejemplo 27 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se añadió una solución al de 70% ácido m-cloroperbenzoico (500 mg) poco a poco durante 2 horas a una solución de 50 mg de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metiltiofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona en 4 ml de cloruro de metileno, seguido por agitación con enfriamiento con hielo. Se añadió a ello una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, la mezcla se repartió en acetato de etilo-agua, la capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema acetato de etilo/hexano) para dar 5 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,11 (s, 3H); 7,24-7,28 (m, 1H); 7,50 (dt, 1H); 7,61-7,82 (m, 7H); 8,20 (d, 2H); 8,30-8,33 (m, 2H); 8,60-8,63 (m, 1H).
Ejemplo 28 3-(2-Cianofenil)-5-(2-formiltiofen-3-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,29 (d, 1H); 7,42-7,57 (m, 6H); 7,65 (dt, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,77-7,82 (m, 3H); 7,85 (d, 1H); 10,10 (s, 1H).
Ejemplo 29 3-(2-Cianofenil)-5-(2-dietilaminometiltiofen-3-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Una solución de 20 mg de 3-(2-cianofenil)-5-(2-formiltiofen-3-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona, 0,1 ml de una solución 2M de dietilamina en tetrahidrofurano y 0,1 ml ácido acético en 2 ml de tetrahidrofurano, se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadieron 20 mg de triacetoxiborohidruro sódico y la mezcla se agitó durante 3 horas más. Se añadió una solución acuosa 2N de hidróxido sódico, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, y la solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se concentró bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH para dar 15 mg del compuesto del título como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,38 (t, 6H); 2,99-3,20 (m, 4H); 4,57 (d, 2H); 7,07 (d, 1H); 7,40-7,58 (m, 8H); 7,60-7, 67 (m, 2H); 7,77 (d, 1H); 7,87 (d, 1H).
Ejemplo 30 (2-Cianofenil)-5-(2-hidroximetiltiofen-3-ilfenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (10 mg) a una solución de 10 mg de 3-(2-cianofenil)-5-(2-formiltiofen-3-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 2 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa al 10% de carbonato sódico, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y una solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se concentró bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH para dar 8 mg del compuesto del título como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 4,86 (s, 2H); 7,11 (d, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,42-7,54 (m, 6H); 7,60-7,65 (m, 1H); 7,75 (d, 1H) 7,66-7,79 (m, 1H); 7,81-7,84 (m, 1H); 7,91 (d, 1H).
MS (ESI): 385 (MH^{+})
Ejemplo 31 (2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-bencil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-2(1H)-piridona (46 mg), 36 mg de alcohol bencílico y 88 mg de trifenilfosfina en 2 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 147 mg de una solución al 40% de dietilazo dicarboxilato en tolueno enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró bajo vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema hexano-acetato de etilo) para dar 12 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 5,33 (s, 2H); 7,18 (ddd, 1H); 7,31-7, 40 (m, 3H); 7,42-7,48 (m, 3H); 7,53 (dd, 1H); 7,64 (ddd, 1H); 7,68-7,79 (m, 3H); 8,18 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,56-8,60 (m, 1H).
Ejemplo 32 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvió 3-bromo-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona (5,39 g) en 200 ml de dimetilformamida, después se añadieron 6,42 g de carbonato de cesio, 3,69 g de 2-(2'-cianofenil)-1,3,2-dioxaborano y 949 mg de tetraquistrifenilfosfina paladio y mezcla se agitó a 120ºC durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo, la capa orgánica se repartió, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el agente de secado se separó mediante filtración, el filtrado se concentró bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano-acetato de etilo) para dar 4,8 g del compuesto del título como una sustancia amorfa incolora.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,26 (m, 1H); 7,46-7,52 (m, 2H); 7,62 (dt, 1H); 7,66 (td, 1H); 7,74-7,81 (m, 3H); 7,97 (ddd, 1H); 8,32 (s, 2H); 8,61 (ddd, 1H); 8,72 (dd, 1H); 8,80-8,81 (m, 1H).
ESI-Masas; 351 [M^{+} + H]
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Los compuestos que siguen fueron sintetizados por el mismo método que se menciona en el Ejemplo 1.
Ejemplo 33 3-(2-Piridil)-5-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); \delta (ppm) 7,35-7,40 (1H, m), 7,49-7,64 (5H, m), 7,77-7,81 (2H, m), 7,86 (1H, dt), 7,96 (1H, d), 8,22 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,66-8,71 (2H, m).
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Ejemplo 34 3-(2-Cianofenil)-5-(3-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,38 (dd, 1H); 7,45-7,58 (m, 6H); 7,65 (ddd, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,77-7,86 (m, 3H); 7,94 (d, 1H); 8,60 (dd, 1H); 8,79 (d, 1H).
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Ejemplo 35 3-(2-Cianofenil)-5-(4-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,44 (dd, 2H); 7,46-7,58 (m, 6H); 7,66 (ddd, 1H); 7,81 (dd, 2H); 7,84 (d, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,66 (dd, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 3-(2-Cianofenil)-5-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,26-7,59 (m, 7H); 7,62-7,72 (m, 3H); 7,76-7,80 (m, 2H); 7,82-7,84 (m, 1H); 7,86-7,88 (m, 2H).
ESI-Masas; 374 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 3,5-Difenil-1-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,36-7,40 (3H, m); 7,41-7,47 (4H, m); 7,52-7,56 (2H, m); 7,74-7,78 (2H, m); 7,84-7,90 (2H, m); 7,98-8,01 (1H, m); 8,11 (1H, d); 8,61-8,63 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 3-Fenil-5-(2-cianofenil)-1-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,34-7,40 (2H, m); 7,40-7,50 (3H, m); 7,53 (2H, dd); 7,67 (1H, dt); 7,75-7,81 (2H, m); 7,83 (1H, d); 7,88 (1H, dt); 8,02 (1H, d); 8,15 (1H, d); 8,59-8,62 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 3-(2-Cianofenil)-5-fenil-1-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,33-7,40 (2H, m); 7,41-7,50 (3H, m); 7,54-7,59 (2H, m); 7,65 (1H, dt); 7,75 (1H, dd); 7,80 (1H, dd); 7,88 (1H, dt); 7,96 (1H, d); 8,03 (1H, d); 8,23 (1H, d); 8,60-8,64 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 3-(2-Cianofenil)-5-(2-cianofenil)-1-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,36-7,40 (1H, m); 7,45-7,51 (2H, m); 7,61-7,66 (1H, m); 7,66-7,71 (2H, m); 7,75-7,80 (3H, m); 7,86-7,91 (2H, m); 8,05-8,09 (1H, m); 8,34 (1H, d); 8,59-8,62 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 3-(2-Cianofenil)-1,5-difenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,32-7,37 (m, 1H); 7,41-7,56 (m, 10H); 7,63 (td, 1H); 7,69 (d, 1H); 7,77-7,82 (m, 2H); 7,98 (d, 1H).
ESI-Masas; 349 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 3-(2-Cianofenil)-5-(2-metoxifenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,88 (s, 3H); 6,95-7,04 (m, 3H); 7,29-7,54 (m, 7H); 7,58-7,64 (m, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,74-7,79 (m, 2H); 7,95 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 3-(2-Cianofenil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,91 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 6,92 (d, 1H); 7,00-7,02 (m, 1H); 7,04 (dd, 1H); 7,40-7,59 (m, 6H); 7,60-7,68 (m, 2H); 7,76-7,79 (m, 1H); 7,82-7,86 (m, 1H); 7,97 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 3-(2-Cianofenil)-5-(tiofen-3-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,24 (dd, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,43-7,56 (m, 6H); 7,63 (dt, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,76-7, 81 (m, 2H); 7,96 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 3-(2-Cianofenil)-5-(2-fluorofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,16 (ddd, 1H); 7,23 (dt, 1H); 7,29-7, 36 (m, 1H); 7,42-7,54 (m, 6H); 7,60-7 67 (m, 2H); 7,74-7,81 (m, 3H); 7,92 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 3-(2-Cianofenil)-5-(tiofen-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,07 (dd, 1H); 7,17 (dd, 1H); 7,25-7,28 (m, 1H); 7,43-7,56 (m, 6H); 7,64 (dt, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,74-7,80 (m, 2H); 7,93 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 3-(2-Cianofenil)-5-fenil-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,32-7,39 (1H, m); 7,41-7,47 (2H, m); 7,52-7,65 (2H, m); 7,73-7,80 (4H, m); 7,94 (1H, d); 8,06-8,11 (1H, m); 8,20 (1H, d); 8,25 (1H, d); 8,68 (1H, dd); 8,83 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 3-(2-Cianofenil)-5-(3-furil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,55 (dd, 1H); 7,42-7,56 (m, 7H); 7,58 (d, 1H); 7,60-7,67 (m, 2H); 7,74-7,79 (m, 2H); 7,82 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 3-(2-Cianofenil)-5-(2-furil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,12-7,24 (m, 2H); 7,42-7,55 (m, 6H); 7,58-7,65 (m, 3H); 7,66 (d, 1H); 7,74-7,77 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 3-(2-Cianofenil)-5-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,03 (s, 3H); 4,07 (s, 3H); 7,42-7,57 (m, 5H); 7,60-7,70 (m, 3H); 7,75-7,80 (m, 2H); 7,86 (d, 1H); 8,29 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 3-(2-Cianofenil)-5-(3-metoxipiridin-5-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,92 (s, 3H); 7,30-7,34 (m, 1H); 7,44-7,58 (m, 6H); 7,65 (ddd, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,77-7,84 (m, 2H); 7,95 (d, 1H); 8,28-8,33 (m, 1H); 8,36-8,40 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 3-(2-Cianofenil)-5-(2-metoxifenil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,89 (s, 3H); 7,00 (d, 1H); 7,03-7,08 (ddd, 1H); 7,35-7,40 (m, 2H); 7,46-7,51 (ddd, 1H); 7,63-7,72 (m, 2H); 7,72 (d, 1H); 7,77-7,80 (dd, 1H); 7,82-7,88 (m, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,47-8,52 (d, 1H); 8,75-8,80 (m, 1H); 8,96 (brs, 1H),
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 3-(2-Cianofenil)-5-[2-metoxi-5-(2-cianofenil)fenil]-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,97 (s, 3H); 7,12 (d, 1H); 7,41-7,50 (m, 2H); 7,54-7,62 (m, 3H); 7,62-7,68 (ddd, 2H); 7,70-7,80 (m, 5H); 8,03 (d, 1H); 8,32-8,38 (m, 1H); 8, 71-8,76 (m, 1H); 8,93 (brs, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 3-(2-Cianofenil)-5-(3-metilpiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,56 (s, 3H); 7,42-7,70 (m, 10H); 7,71-7,78 (m, 2H); 7,89-7,93 (m, 1H); 8,46-8,54 (m, 1H).
\newpage
Los compuestos que siguen fueron sintetizados por el mismo método o por un método de acuerdo con el mencionado en el Ejemplo 4.
Ejemplo 55 3-(2-Metoxifenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz); \delta (ppm) 3,76 (3H, s); 7,00 (1H, dt); 7,09 (1H, d); 7,25-7,40 (3H, m); 7,46-7,60 (4H, m); 7,76-7,84 (2H, m); 7,94 (1H, d); 8,23 (1H, d); 8,38 (1H, d); 8,55-8,58 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 3-(2-Metoxifenil)-5-(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 3,82 (3H, s); 6,97-7,05 (2H, m); 7,16-7,23 (2H, m); 7,24-7,32 (1H, m); 7,36 (1H, dt); 7,44 (1H, dd); 7,50-7,66 (2H, m); 7,74-7,90 (1H, m); 8,02-8,08 (1H, m); 8,18-8,45 (2H, m); 8,58-8,64 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 6,76-6,81 (2H, m); 6,86-6,91 (1H, m); 7,17-7,22 (2H, m); 7,26-7,75 (5H, m); 7,61 (1H, d); 7,78-7,86 (1H, m); 8,11 (1H, d); 8,41 (1H, brs); 8,60-8,64 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 3-(2-Metoxicarbonilfenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz); \delta (ppm) 3,65 (3H, s); 7,28-7,32 (1H, m); 7,47-7,71 (8H, m); 7,78-7,86 (2H, m); 8,01-8,20 (1H, m); 8,33 (1H, d); 8,42 (1H, d); 8,58-8,60 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 3-(2-Metilaminocarbonilfenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz); \delta (ppm) 2,65 (3H, d); 7,26-7,31 (1H, m); 7,40-7,45 (1H, m); 7,46-7,53 (5H, m); 7,53-7,59 (2H, m); 7,80-7,86 (1H, m); 7,96 (1H, d); 8,06-8,12 (1H, m); 8,22 (1H, d); 8,37 (1H, d); 8,57-8,60 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 3-(2-Tolil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz); \delta (ppm) 2,24 (3H, s); 7,22-7,34 (4H, m); 7,47-7,60 (6H, m); 7,78-7,84 (1H, m); 7,99 (1H, d); 8,21-8,24 (1H, m); 8,44-8,47 (1H, m); 8,55-8,59 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 3-Fenil-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,28-7,32 (1H, m); 7,35-7,40 (1H, m); 7,41-7,47 (2H, m); 7,49-7,54 (2H, m); 7,56-7,60 (3H, m); 7,76-7,86 (3H, m); 8,02 (1H, dd); 8,42 (1H, d); 8,44 (1H, d); 8,58-8,61 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 3-(2-Piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,29-7,40 (2H, m); 7,50-7,63 (5H, m); 7,80-7,88 (2H, m); 7,99 (1H, d); 8,50 (1H, d); 8,54 (1H, d); 8,62-8,66 (1H, m); 8,70-8,74 (1H, m); 9,31 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 3-(3-Cianofenil)-5-(2-piridil-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,24 (ddd, 1H); 7,46-7,66 (m, 8H); 7,78 (td, 1H); 8,10 (dt, 1H); 8,16 (t, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,61-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64 3-(4-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,22-7,26 (m, 1H); 7,47-7,60 (m, 6H); 7,70-7,78 (m, 3H); 7,95-7,98 (m, 2H); 8,26 (d, 1H); 8,33 (d, 1H); 8,61-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 3-(3-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,21-7,36 (m, 3H); 7,47-7,76 (m, 5H); 7,58-7,60 (m, 1H); 7,71-7,75 (m, 2H); 7,84-7,87 (m, 1H); 8,23-8,26 (m, 2H); 8,60-8,63 (m, 1H).
ESI-Masas; 359 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 3-(4-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,22 (ddd, 1H); 7,37-7,41 (m, 2H); 7,44-7,60 (m, 5H); 7,72-7,80 (m, 3H); 8,12-8,16 (m, 1H); 8,21-8,25 (m, 2H); 8,62 (ddd, 1H).
ESI-Masas; 359 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 3-(3-Piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,22-7,52 (m, 1H); 7,33-7,37 (m, 1H); 7,45-7,57 (m, 5H); 7,59-7,61 (m, 1H); 7,56 (td, 1H); 8,24-8,27 (m, 2H); 8,30 (d, 1H); 8,59 (dd, 1H); 8,61-8,63 (m, 1H); 8,95-8,96 (m, 1H),
ESI-Masas; 326 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 3-(2-Aminocarbonil-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 5,46 (brs, 1H); 7,19 (ddd, 1H); 7,39-7,53 (m, 6H); 7,55-7,58 (m, 1H); 7,58 (brs, 1H); 7,71 (ddd, 1H); 7,82 (dd, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,57 (dd, 1H); 8,59 (ddd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 3-(3-Metoxifenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 3,84 (s, 3H); 6,92 (ddd, 1H); 7,20 (ddd, 1H); 7,31-7,38 (m, 2H); 7,42-7,55 (m, 6H); 7,57-7,59 (m, 1H); 7,73 (td, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,24 (d, 1H); 8,60 (ddd, 1H).
ESI-Masas; 355 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 3-(4-Metoxifenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 3,85 (s, 3H); 6,94-6,98 (m, 2H); 7,20 (ddd, 1H); 7,42-7,55 (m, 5H); 7,57-7,60 (m, 1H); 7,73 (td, 1H); 7,77-7,81 (m, 2H); 8,18-8,20 (m, 2H); 8,59-8,20 (m, 1H).
ESI-Masas; 355 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 3-(2-Fluorofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,13-7,22 (m, 3H); 7,31-7,59 (m, 7H); 7,66 (td, 1H); 7,74 (td, 1H); 8,22 (dd, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,58-8,60 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 3-(3-Fluorofenil)-S-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,03-7,08 (m, 1H); 7,21 (ddd, 1H); 7,35-7,63 (m, 9H); 7,74 (td, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,27 (d, 1H); 8,59-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 3-(4-Fluorofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,08-7,14 (m, 2H); 7,21 (ddd, 1H); 7,44-7,60 (m, 6H); 7,74 (td, 1H); 7,78-7,83 (m, 2H); 8,21 (d, 1H); 8,22 (d, 1H) 8,60-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 3,84 (s, 3H); 6,96-7,01 (m, 1H); 7,04-7,11 (m, 2H); 7,17-7,23 (m, 1H); 7,26-7,34 (m, 2H); 7,40 (dd, 1H); 7,46-7,53 (m, 2H); 7,54-7,58 (m, 1H); 7,73 (ddd, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,57-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 3-(2,4-Dimetoxifenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 3,93 (s, 6H); 6,93 (d, 1H); 7,19-7,23 (m, 1H); 7,33 (dd, 1H); 7,41-7,57 (m, 6H); 7,58-7,60 (m, 1H); 7,74 (td, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,60-8,62 (m, 1H).
ESI-Masas; 385 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76 3-(2-Fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,20-7,28 (m, 2H); 7,44-7,56 (m, 5H); 7,56-7,60 (m, 1H); 7,75 (td, 1H); 8,19-8,21 (m, 1H); 8,26 (ddd, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,34 (t, 1H); 8,59-8,61 (m, 1H)
ESI-Masas; 344 [M^{+} + H]
\newpage
Ejemplo 77 3-(2-Metoxi-5-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 3,98 (s, 3H); 6,80 (d, 1H); 7,22 (ddd, 1H); 7,44-7,59 (m, 6H); 7,72-7,77 (m, 1H); 8,15 (dd, 1H); 8,21 (s, 2H); 8,50-8,52 (m, 1H); 8,59-8,62 (m, 1H).
ESI-Masas; 356 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78 3-(3-Ciano-2-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta (ppm) 7,30-7,34 (ddd, 1H); 7,49-7,57 (m, 1H); 7,57-7,62 (m, 4H); 7,62-7,66 (dd, 1H); 7,82-7,87 (ddd, 1H); 8,02 (d, 1H); 8,39-8,43 (dd, 1H); 8,59-8,62 (m, 1H); 8,63 (d, 1H); 8,65 (d, 1H); 8,94-8,96 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79 3-(3-Ciano-2-piridil)-5-fenil-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta (ppm) 7,33-7,38 (m, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,72-7,76 (m, 2H); 8,07-8,11 (m, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,42 (dd, 1H); 8,68-8,71 (m, 1H); 8,82-8,84 (m, 1H); 8,86-8,93 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 3-(2-Fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 3,85 (s, 3H); 6,99-7,10 (m, 3H); 7,20-7,31 (m, 2H); 7,40-7,47 (m, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,76 (ddd, 1H); 8,18-8,23 (m, 1H); 8,23-8,32 (m, 2H); 8,32-8,37 (m, 1H); 8,58-8,64 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 3-(2-Metoxi-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 3,98 (s, 3H); 6,96 (dd, 1H); 7,18-7,22 (m, 1H); 7,44-7,59 (m, 6H); 7,74 (dt, 1H); 7,90 (dd, 1H); 8,17 (dd, 1H); 8,25-8,28 (m, 2H); 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 3-(2-Fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,18-7,30 (m, 4H); 7,46-7,52 (m, 2H); 7,58 (d, 1H); 7,76 (ddd, 1H); 8,20-8,27 (m, 2H); 8,29 (d, 1H); 8,31-8,35 (m, 1H); 8,59-8,64 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 3-(2-Fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(pirimidin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,25-7,32 (m, 2H); 7,61 (d, 1H); 7,79 (ddd, 1H); 8,16-8,22 (m, 1H); 8,24-8,27 (m, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,34-8,37 (m, 1H); 8,61-8,64 (m, 1H); 9,01 (s, 2H); 9,32 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 3-(2-Fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(4-metiltiofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 2,53 (s, 3H); 7,20-7,28 (m, 2H); 7,36-7,43 (m, 4H); 7,57 (d, 1H); 7,75 (td, 1H); 8,19-8,27 (m, 2H); 8,28 (d, 1H); 8,33 (t, 1H); 8,59-8,61 (m, 1H).
ESI-Masas; 390 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85 3-(2-Piridon-5-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 6,67 (d, 1H); 7,21-7,26 (m, 1H); 7,45-7,59 (m, 6H); 7,75 (td, 1H); 7,96 (dd, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,26 (d, 1H); 8,32 (m, 1H); 8,62 (m, 1H).
ESI-Masas; 342 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 3-(2-Fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(2-metoxi-5-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 4,00 (s, 3H); 6,88 (dd, 1H); 7,22-7,29 (m, 2H); 7,44-7,79 (m, 5H); 8,20-8,24 (m, 1H); 8,27-8,29 (m, 1H); 8,33-8,36 (m, 1H); 8,61 (ddd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 3-(2-Fluoro-3-piridil)-5-fenil-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta (ppm) 7,31-7,37 (m, 1H); 7,41-7,48 (m, 2H); 7,52-7,66 (m, 2H); 7,71-7,76 (m, 2H); 8,06-8,10 (m, 1H); 8,16-8,28 (m, 4H); 8,66-8,70 (m, 1H); 8,80-8,82 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88 3-(2-Fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,17-7,33 (m, 5H); 7,48-7,55 (m, 1H); 7,56-7,61 (m, 1H); 7,76 (ddd, 1H); 8,20-8,27 (m, 2H); 8,29 (d, 1H); 8,32-8,35 (m, 1H); 8,59-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 3-(2-Dimetilamino-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta (ppm) 1,70 (s, 6H); 7,19 (ddd, 1H); 7,41-7,60 (m, 7H); 7,71 (td, 1H); 7,82 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,57 (dd, 1H); 8,58-8,60 (m, 1H).
ESI-Masas; 369 [M^{+} + H].
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Los compuestos que siguen fueron sintetizados por el mismo método que se menciona en el Ejemplo 7.
Ejemplo 90 3,5-Difenil-1-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,33-7,40 (3H, m), 7,41-7,47 (4H, m), 7,54 (2H, dd), 7,76 (2H, dd), 7,86-7,90 (2H, m), 7,99 (1H, ddd), 8,11 (1H, d), 8,61-8,64 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,18-7,25 (m, 3H); 7,44-7,55 (m, 3H); 7,59-7,67 (m, 2H); 7,72-7,81 (m, 3H); 8,27-8,33 (m, 2H); 8,58-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,15-7,25 (m, 2H); 7,28-7,36 (m, 2H); 7,44-7,54 (m, 2H); 7,58-7,68 (m, 2H); 7,72-7,82 (m, 3H); 8,28-8,33 (m, 2H); 8,57-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-cianofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,23-7,26 (m, 1H); 7,49 (dt, 1H); 7,61-7,86 (m, 9H); 7,28-8,30 (m, 2H); 8,60-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-cianofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,23-7,26 (m, 1H); 7,49 (dt, 1H); 7,61-7,89 (m, 9H); 8,30 (s, 2H); 8,60-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metoxifenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,86 (s, 3H); 7,02 (d, 2H); 7,21 (ddd, 1H); 7,42-7,80 (m, 8H); 8,29 (d, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,58-8,60 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,85 (s, 3H); 6,95-7,03 (m, 1H); 7,06-7,10 (m, 2H); 7,20-7,22 (m, 1H); 7,41-7,81 (m, 7H); 8,31 (s, 2H); 8,59-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97 3-Fenil-5-(2-piridil)-1-(3-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,15-7,24 (m, 2H); 7,26-7,33 (m, 2H); 7,34-7,40 (m, 1H); 7,40-7,53 (m, 3H); 7,57-7,62 (m, 1H); 7,72-7,82 (m, 3H); 8,20-8,23 (m, 2H); 8,59-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98 3-Fenil-5-(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,18-7,24 (m, 3H); 7,34-7,39 (m, 1H); 7,40-7,45 (m, 2H); 7,46-7,52 (m, 2H); 7,57-7,61 (m, 1H); 7,72-7,77 (m, 1H); 7,77-7,82 (m, 2H); 8,19-8,23 (m, 2H); 8,59-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99 3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,16-7,24 (m, 3H); 7,29-7,35 (m, 2H); 7,45-7,54 (m, 4H); 7,56 (d, 1H); 7,70-7,76 (m, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,58-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-formilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,27 (m, 1H); 7,48 (ddd, 1H); 7,60-7,69 (m, 2H); 7,72-7,82 (m, 5H); 8,03-8,09 (m, 2H); 8,29 (d, 1H); 8,33 (d, 1H); 8,58-8,62 (m, 1H); 10,10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-formilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,20-7,25 (m, 1H); 7,44-7,52 (m, 2H); 7,61-7,70 (m, 3H); 7,73-7,83 (m, 4H); 8,06 (dd, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,57-8,60 (m, 1H); 10,05 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-clorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,21-7,25 (m, 1H); 7,43-7,50 (m, 4H); 7,55-7,58 (m, 1H); 7,59-7,68 (m, 2H); 7,73-7,81 (m, 3H); 8,27-8,31 (m, 2H); 8,58-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-tolil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,43 (s, 3H); 7,20-7,23 (m, 1H); 7,26-7,35 (m, 3H); 7,39-7,48 (m, 2H); 7,60-7,66 (m, 2H); 7,72-7,81 (m, 3H); 8,31 (s, 2H); 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-trifluorometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,25 (m, 1H); 7,47 (t, 1H); 7,61-7,82 (m, 9H); 8,31 (s, 2H); 8,59-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(tiofen-3-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,25 (m, 1H); 7,37-7,49 (m, 3H); 7,59-7,67 (m, 3H); 7,74-7,80 (m, 3H); 8,27 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,60-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-furil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,83-6,86 (m, 1H); 7,19-7,26 (m, 1H); 7,48 (ddd, 1H); 7,52 (dd, 1H); 7,60-7,69 (m, 2H); 7,73-7,82 (m, 3H); 8,21 (d, 1H); 8,27-8,30 (m, 1H); 8,47 (d, 1H); 8,61-8,65 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-tolil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,41 (s, 3H); 7,18-7,22 (m, 1H); 7,30-7,46 (m, 5H); 7,59-7,65 (m, 2H); 7,71-7,80 (m, 3H); 8,29 (d, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,58-8,60 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-trifluorometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,25 (m, 1H); 7,48 (td, 1H); 7,61-7,82 (m, 9H); 8,30 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,59-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-metoxipiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,00 (s, 3H); 6,88 (d, 1H); 7,23 (ddd, 1H); 7,47 (td, 1H); 7,59-7,62 (m, 1H); 7,65 (td, 1H); 7,73-7,82 (m, 4H); 8,28-8,31 (m, 3H); 8,60 (ddd, 1H).
ESI-Masas; 381 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-cianofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,26-7,35 (m, 2H); 7,52-7,58 (m, 2H); 7,64-7,71 (m, 2H); 7,72-7,85 (m, 5H); 8,51 (d, 1H); 8,68-8,72 (m, 1H); 8,77 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(pirimidin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,24-7,32 (m, 1H); 7,48-7,54 (m, 1H); 7,61-7,72 (m, 2H); 7,73-7,85 (m, 3H); 8,31 (d, 1H); 8,33 (d, 1H); 8,60-8,65 (m, 1H); 9,04 (s, 2H); 9,32 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-[2-(pirrolidin-1-il)-piridin-5-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,01-2,07 (m, 4H); 3,49-3,52 (m, 4H); 6,44 (dd, 1H); 7,21 (ddd, 1H); 7,45 (td, 1H); 7,58-7,67 (m, 3H); 7,72 (dd, 1H); 7,76-7,88 (m, 2H); 8,23 (dd, 1H); 8,28 (dd, 2H); 8,59 (ddd, 1H).
ESI-Masas; 420 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-[2-(4-benzilpiperazin-1-il)-piridin-5-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,57 (t, 4H); 3,57 (s, 2H); 3,63 (t, 4H); 6,70 (d, 1H); 7,21 (ddd, 1H); 7,25-7,38 (m, 5H); 7,45 (td, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,63 (td, 1H); 7,68 (dd, 1H); 7,73 (dd, 1H); 7,75-7,79 (m, 2H); 8,26-8,29 (m, 3H); 8,58-8,60 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-benziloxietoxipiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,84-3,87 (m, 2H); 4,55-4,58 (m, 2H); 4,64 (s, 2H); 6,93 (d, 1H); 7,23 (ddd, 1H); 7,25-7,40 (m, 5H); 7,47 (td, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,65 (td, 1H); 7,74-7,82 (m, 4H); 8,27 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,59-8,61 (m, 1H).
ESI-Masas; 501 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-benciloximetilpiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,64 (s, 2H); 4,66 (s, 2H); 7,23-7,26 (m, 1H); 7,26-7,38 (m, 5H); 7,48 (td, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,68 (td, 1H); 7,74-7,81 (m, 3H); 7,95-7,98 (m, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,61 (d, 1H); 8,69 (d, 1H); 8,72 (d, 1H).
ESI-Masas; 471 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-etiltiopiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,41 (t, 3H); 3,23 (q, 2H); 7,23 (ddd, 1H); 7,29 (dd, 1H); 7,47 (td, 1H); 7,60 (dt, 1H); 7,65 (td, 1H); 7,72 (dd, 1H); 7,74-7,80 (m, 3H); 8,28 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,57 (dd, 1H); 8,60 (ddd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,23-7,26 (m, 1H); 7,49 (td, 1H); 7,55-7,57 (m, 2H); 7,61 (d, 1H); 7,67 (td, 1H); 7,73-7,81 (m, 3H); 8,29 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,61 (ddd, 1H); 8,82 (d, 1H).
ESI-Masas; 351 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 118 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxipiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,91 (s, 3H); 7,22-7,27 (m, 1H); 7,46-7,51 (m, 2H); 7,60-7,64 (m, 1H); 7,66 (ddd, 1H); 7,74-7,82 (m, 3H); 8,30 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,38 (d, 1H); 8,43 (d, 1H); 8,60-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 119 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-hidroxietoxipiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,04 (brs, 1H); 3,97-4,03 (m, 2H); 4,51-4,54 (m, 2H); 6,93 (d, 1H); 7,23 (dd, 1H); 7,47 (td, 1H); 7,61 (dd, 1H); 7,65 (td, 1H); 7,74-7,80 (m, 3H); 7,84 (dd, 1H); 8,27-8,30 (m, 3H); 8,61 (ddd, 1H)
ESI-Masas; 411 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 120 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-cloropiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,23-7,28 (m, 1H); 7,47-7,52 (m, 2H); 7,61 (d, 1H); 7,67 (t, 1H); 7,72-7,81 (m, 3H); 7,95 (dd, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,59 (d, 1H); 8,61 (dt, 1H).
ESI-Masas; 385 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-piridin-5-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,37 (s, 3H); 2,54 (t, 4H); 3,66 (t, 4H); 6,73 (d, 1H); 7,21 (ddd, 1H); 7,46 (td, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,64 (td, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,72-7,79 (m, 3H); 8,27-8,29 (m, 3H); 8,58-8,60 (m, 1H).
ESI-Masas; 449 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 122 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-terc-butildimetilsililoximetilpiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}; \delta (ppm) 0,13 (s, 6H); 0,95 (s, 9H); 4,85 (s, 2H); 7,24 (dd, 1H); 7,45-7,81 (m, 7H); 7,88 (s, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,61 (dd, 1H); 8,68 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 123 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-fluoropiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,11 (dd, 1H); 7,25 (ddd, 1H); 7,42-7,84 (m, 6H); 8,08 (ddd, 1H); 8,30 (t, 2H); 8,41 (dd, 1H); 8,61 (ddd, 1H).
ESI-Masas; 369 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 124 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-etilpiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,36 (t, 3H); 2,91 (q, 2H); 7,23 (m, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,47 (td, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,65 (td, 1H); 7,73-7,80 (m, 3H); 7,86 (dd, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,60 (d, 1H); 8,68 (d, 1H).
ESI-Masas; 379 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125 3-Fenil-5-(2-piridil)-1-(2-cianofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,24-7,54 (6H, m); 7,62-7,81 (4H, m); 7,93 (1H); dt); 8,11 (1H, d); 8,57 (1H, d); 8,69-8,72 (1H, m); 8,89-8,94 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz); \delta (ppm) 3,80 (3H, s); 7,12 (1H, t); 7,24-7,33 (2H, m); 7,44 (1H, dd); 7,49 (1H, dt); 7,59 (1H, dt); 7,71 (1H, d); 7,75-7,86 (2H, m); 7,90-8,00 (2H, m); 8,42 (1H, d); 8,47 (1H, d); 8,56-8,60 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que siguen fueron sintetizados por el mismo método que se menciona en el Ejemplo 32.
Ejemplo 127 3-Fenil-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,23 (ddd, 1H); 7,36-7,50 (m, 4H); 7,60 (td, 1H); 7,75 (dd, 1H); 7,76-7,80 (m, 2H); 7,94 (ddd, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,24 (d, 1H); 8,62 (ddd, 1H); 8,71 (dd, 1H); 8,75-8,79 (m, 1H).
ESI-Masas; 326 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128 3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,23 (ddd, 1H); 7,31-7,36 (m, 2H); 7,41-7,51 (m, 3H); 7,56-7,59 (m, 1H); 7,75 (td, 1H); 7,95 (ddd, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,60-8,62 (m, 1H); 8,69 (dd, 1H); 8,80 (d, 1H).
ESI-Masas; 360 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129 3-(2-Metoxifenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,84 (s, 3H); 6,98-7,05 (m, 2H); 7,21 (ddd, 1H); 7,37 (td, 1H); 7,41-7,49 (m, 2H); 7,56 (d, 1H); 7,74 (td, 1H); 7,94-7,97 (m, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,58-8,60 (m, 1H); 8,67 (dd, 1H); 8,79 (d, 1H).
ESI-Masas; 356 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 130 3-(2-Formiltiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,24-7,28 (m, 1H); 7,46-7,52 (m, 2H); 7,57 (d, 1H); 7,50-7,79 (m, 2H); 7,92-7,96 (m, 1H); 8,24 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,61-8,63 (m, 1H); 8,74 (dd, 1H); 8,79 (d, 1H); 9,99 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131 3-(2,4-Diclorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,25 (m, 1H); 7,32 (dd, 1H); 7,41-7,61 (m, 4H); 7,74-7,79 (m, 1H); 7,93-7,96 (m, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,59-8,63 (m, 1H); 8,69-8,72 (m, 1H); 8,79 (d, 1H).
ESI-Masas; 394 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 132 3-(2-Trifluorometilfenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22 (ddd, 1H); 7,44-7,56 (m, 4H); 7,59-7,63 (m, 2H); 7,72-7,78 (m, 1H); 7,94 (ddd, 1H); 8,04 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,59-8,61 (m, 1H); 8,69 (dd, 1H); 8,78-8,79 (m, 1H).
ESI-Masas; 394 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 133 3-(Tiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,24 (ddd, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,50 (dd, 1H); 7,60-7,63 (m, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,77 (td, 1H); 7,93 (ddd, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,32 (dd, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,62-8,64 (m, 1H); 8,72-8,73 (m, 1H); 8,77 (d, 1H).
ESI-Masas; 332 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 134 3-(1-terc-Butoxicarbonilpirrol-2-il)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,47 (s, 9H); 6,25 (t, 1H); 6,36-6,34 (m, 1H); 7,21 (dd, 1H); 7,37 (dd, 1H); 7,43-7,48 (m, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,72-7,77 (m, 1H); 7,88-7,92 (m, 1H); 8,06 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,59-8,61 (m, 1H); 8,68 (dd, 1H); 8,76 (d, 1H).
ESI-Masas; 415 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 135 3-(2,6-Dimetilfenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,23 (s, 6H); 7,11-7,27 (m, 3H); 7,45-7,55 (m, 3H); 7,65-8,02 (m, 2H); 8,20-8,33 (m, 1H); 8,59-8,61 (m, 1H); 8,68-8,81 (m, 3H).
ESI-Masas; 354 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 136 3-(3-Acetilaminofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,08 (s, 3H); 7,21-7,26 (m, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,44-7,49 (m, 2H); 7,58-7,61 (m, 2H); 7,75 (td, 1H); 7,82 (brs, 1H); 7,84-7,88 (m, 1H); 7,89-7,92 (m, 1H); 8,20-8,23 (m, 2H); 8,59-8,61 (m, 1H); 8,69-8,71 (m, 1H); 8,77-8,78 (m, 1H).
ESI-Masas; 383 [M^{+} + H]
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 137 3-(2-Cianotiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,23-7,26 (m, 1H); 7,50 (dd, 1H); 7,61-7,74 (m, 3H); 7,79 (td, 1H); 7,91-7,94 (m, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,57 (d, 1H); 8,60-8,61 (m, 1H); 8,74 (dd, 1H); 8,79 (d, 1H).
ESI-Masas; 357 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 138 3-(2-Ciano-6-metoxifenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 3,82 (s, 3H); 7,18-7,27 (m, 2H); 7,35-7,38 (dd, 1H); 7,43-7,50 (m, 2H); 7,60 (d, 1H); 7,74-7,80 (m, 1H); 7,98-8,02 (m, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,59-8,62 (m, 1H), 8,67-8,72 (m, 1H); 8,83 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 139 3-(2-Fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,21-7,29 (m, 2H); 7,45-7,52 (m, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,78 (dt, 1H); 7,91-7,95 (m, 1H); 8,19-8,25 (m, 2H); 8,30 (d, 1H); 8,35 (t, 1H); 8,60-8,63 (m, 1H); 8,70-8,73 (m, 1H); 8,79 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que siguen fueron sintetizados por el mismo método que se menciona en el Ejemplo 15.
Ejemplo 140 3-(2-Aminocarbonilfenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,17 (1H, brs); 7,26-7,31 (1H, m); 7,40-7,64 (10H, m); 7,82 (1H, dt); 7,96 (1H, d); 8,21 (1H, d); 8,36 (1H, d); 8,56-8,59 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que siguen fueron sintetizados por el mismo método que se menciona en el Ejemplo 18.
Ejemplo 141 3-(2-Hidroxifenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz); \delta (ppm) 6,87-6,93 (2H, m); 7,22 (1H, dt); 7,30 (1H, ddd); 7,38 (1H, dd); 7,48-7,60 (5H, m); 7,82 (1H, dt); 7,99 (1H, d); 8,41 (1H, d); 8,45 (1H, d); 8,57-8,60 (1H, m); 9,43 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 142 3-(2-Hidroxifenil)-5-(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz); \delta (ppm) 6,86-6,93 (2H, m); 7,22 (1H, dt); 7,30 (1H, ddd); 7,36-7,44 (3H, m); 7,62-7,68 (2H, m); 7,83 (1H, dt); 7,98 (1H, d); 8,40 (1H, d); 8,45 (1H, d); 8,57-8,60 (1H, m); 9,40 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 143 3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,71-6,76 (m, 1H); 6,85-6,91 (m, 2H); 7,19-7,34 (m, 4H); 7,41-7,50 (m, 2H); 7,56 (d, 1H); 7,74 (ddd, 1H); 8,17 (d, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,58-8,62 (m, 1H).
\newpage
Los compuestos que siguen fueron sintetizados por el mismo método que se menciona en el Ejemplo 19.
Ejemplo 144 3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-dimetilaminoetoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,89 (s, 6H); 3,41 (t, 2H); 4,54 (t, 2H); 6,99-7,04 (m, 1H); 7,13 (dd, 1H); 7,14-7,18 (m, 1H); 7,21 (ddd, 1H); 7,30-7,35 (m, 2H); 7,43-7,51 (m, 3H); 7,58 (d, 1H); 7,74 (ddd, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,59-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 145 3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-dimetilamino propoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,98 (tt, 2H); 2,26 (s, 6H); 2,46 (t, 2H); 4,06 (t, 2H); 6,97-7,03 (m, 2H); 7,19 (ddd, 1H); 7,28-7,33 (m, 2H); 7,39-7,44 (m, 2H); 7,46-7,51 (m, 2H); 7,53-7,58 (m, 1H); 7,72 (ddd, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146 3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-dimetilaminopropoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,96 (tt, 2H); 2,25 (s, 6H); 2,44 (t, 2H); 4,05 (t, 2H); 6,95-7,01 (m, 1H); 7,04-7,11 (m, 2H); 7,17-7,24 (m, 1H); 7,28-7,35 (m, 2H); 7,36-7,43 (m, 1H); 7,45-7,53 (m, 2H); 7,56 (d, 1H); 7,73 (ddd, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,58-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que siguen fueron sintetizados por el mismo método que se menciona en el Ejemplo 21.
Ejemplo 147 3-(2-Hidroximetilfenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}; 400 MHz); \delta (ppm) 4,46 (2H, d), 5,04 (1H, t), 7,24-7,60 (10H, m), 7,78-7,84 (1H, m), 7,96-8,00 (1H, m), 8,25 (1H, d), 8,45 (1H, d), 8,55-8,59 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 148 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-hidroximetilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,81 (t, 1H); 4,78 (d, 2H); 7,19-7,24 (m, 1H); 7,46 (ddd, 1H); 7,51-7,55 (m, 4H); 7,59-7,66 (m, 2H); 7,72-7,80 (m, 3H); 8,28-8,32 (m, 2H); 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 149 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-hidroximetilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,35 (dd, 1H); 4,52 (dd, 1H); 4,62 (dd, 1H); 7,21-7,24 (m, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,46-7,57 (m, 3H); 7,60-7,69 (m, 3H); 7,72-7,81 (m, 3H); 8,26 (d, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,58-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que siguen fueron sintetizados por el mismo método que se menciona en el Ejemplo 22.
Ejemplo 150 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-cianometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,84 (s, 2H); 7,23 (ddd, 1H); 7,47 (ddd, 1H); 7,49-7,54 (m, 2H); 7,55-7,63 (m, 3H); 7,65 (ddd, 1H); 7,73-7,81 (m, 3H); 8,28-8,32 (m, 2H); 8,58-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 151 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-cianometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,81 (d, 1H); 3,91 (d, 1H); 7,24 (ddd, 1H); 7,39-7,44 (m, 1H); 7,46-7,58 (m, 3H); 7,62 (d, 1H); 7,64-7,71 (m, 3H); 7,73-7,81 (m, 2H); 8,22 (d, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,59-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que siguen fueron sintetizados por el mismo método que se menciona en el Ejemplo 27.
Ejemplo 152 (3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-etilsulfonilpiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,36 (t, 3H); 3,47 (q, 2H); 7,26-7,29 (m, 1H); 7,51 (td, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,68 (td, 1H); 7,71-7,82 (m, 3H); 8,23-8,29 (m, 2H); 8,31-8,33 (m, 2H); 8,61-8,63 (m, 1H); 8,97-8,98 (m, 1H).
ESI-Masas; 443 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 153 (2-Fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,11 (s, 3H); 7,24-7,30 (m, 2H); 7,60 (d, 1H); 7,75-7,80 (m, 3H); 8,12 (t, 1H); 8,14 (t, 1H); 8,17-8,24 (m, 2H); 8,30 (d, 1H); 8,35 (t, 1H); 8,61-8,63 (m, 1H).
ESI-Masas; 422 [M^{+} + H]
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Los compuestos que siguen fueron sintetizados por el mismo método que se menciona en el Ejemplo 29.
Ejemplo 154 3-(2-Dimetilaminometilfenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona dihidrocloruro
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz); \delta (ppm) 2,06 (6H, s), 3,37 (2H, s), 7,25-7,39 (4H, m), 7,44-7,61 (6H, m), 7,81 (1H, dt), 7,96 (1H, d), 8,24 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,55-8,58 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 155 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-dimetilaminometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,16 (s, 6H); 3,30 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 7,18-7,23 (m, 1H); 7,34-7,38 (m, 1H); 7,40-7,49 (m, 3H); 7,55-7,66 (m, 3H); 7,70-7,79 (m, 3H); 8,21 (d, 1H); 8,37 (d, 1H); 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 156 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-dimetilaminometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,28 (s, 6H); 3,49 (s, 2H); 7,22 (ddd, 1H); 7,43-7,49 (m, 5H); 7,59-7,66 (m, 2H); 7,72-7,81 (m, 3H); 8,30 (d, 1H); 8,33 (d, 1H); 8,58-8,61 (m, 1H).
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Ejemplo 157 3-(2-Cianofenil)-5-(6-dietilaminometil-2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,49 (6H, t); 3,10-3,33 (4H, m); 4,36 (2H, brs); 7,46-7,60 (7H, m); 7,63-7,68 (2H, m); 7,79-7,89 (3H, m); 8,28 (1H, d); 8,39 (1H, d).
\newpage
Los compuestos que siguen fueron sintetizados por el mismo método que se menciona en el Ejemplo 31.
Ejemplo 158 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenetil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,18 (t, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,19 (ddd, 1H); 7,22-7,34 (m, 3H); 7,39 (d, 1H); 7,43-7,50 (m, 3H); 7,62-7,74 (m, 4H); 7,96 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,56-8,60 (m, 1H).
Ejemplo 159 3-(2-Cianofenil)-1-(2-piridil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Una mezcla de 0,05 g de 1-(2-piridil)-5-(2-piridil)-3-bromo-1,2-dihidropiridin-2-ona, 0,04 g de 2-(2-cianofenil)-1,3,2-dioxaborinato, 0,02 g de tetraquistrifenilfosfina paladio y 0,1 g de carbonato de cesio se agitó a 120ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas en dimetilformamida. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y después con solución salina saturada, y se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se concentró bajo vacío, y el residuo se refinó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 3:1), para obtener 0,04 g del compuesto objetivo, blanco y en forma de polvo.
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,33 (dd, 1H); 7,56-7,64 (m, 2H); 7,75 (d, 1H); 7,78-7,83 (m, 1H); 7,84-7,90 (m, 2H); 7,95 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,07 (dt, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,61 (d, 1H); 8,70 (d, 1H); 8,83 (d, 1H).
Ejemplo 160 1-(2-Cianofenil)-3-(2-piridil)-5-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
5 ml de una solución en dimetilformamida que contiene 0,26 g de 3-(2-piridil)-5-fenil-2(1H)-piridona se incorporaron con 0,04 g de hidruro sódico. Al cabo de 15 minutos, la solución se siguió incorporando con 0,15 g de 2-fluorobenzonitrilo y 0,10 g de yoduro cuproso, y se agitó vigorosamente a 100ºC durante 2 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y después con solución salina saturada, y se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo vacío. El residuo se refinó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1:2), para obtener 0,03 g del compuesto objetivo en forma de polvo de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,34-7,42 (m, 2H); 7,45-7,50 (m, 2H); 7,70-7,78 (m, 3H); 7,84-7,90 (m, 2H); 7,96 (dt, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,47 (dd, 1H); 8,71-8,74 (m, 1H); 8,88 (d, 1H).
Ejemplo 161 1-Fenil-3-(1-fenilacetilen-2-il)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
100 mg de 3-bromo-1-fenil-5-(piridin-2-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona, 55 mg de fenilacetileno, 1 mg de yoduro de cobre (I) y 4 mg de diclorobis (trifenilfosfina) paladio se añadieron a un disolvente mixto de 1,5 ml de trietilamina y 1 ml de dimetilformamida, y se agitó a 50ºC en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se distribuyó en la capas de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró, y el residuo se refinó mediante cromatografía en gel de sílice (disolvente basado en acetato de etilo/hexano), para obtener 7 mg del compuesto objetivo.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22 (dd, 1H); 7,33-7,35 (m, 3H); 7,46-7,60 (m, 8H); 7,75 (dt, 1H); 8,26 (d, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,60 (ddd, 1H).
Ejemplo 162 5-(5-Acetoxipiridin-2-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (162a) 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-(tri-n-butil-estannil)-1 2-dihidropiridin-2-ona
550 g de 5-bromo-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona, 45,5 g de bistributil estaño y 907 mg de tetraquistrifenilfosfina paladio se añadieron a 60 ml de xileno, y la mezcla se agitó a 120ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 40 minutos. La mezcla de reacción se refinó mediante cromatografía en gel de sílice (disolvente basado en acetato de etilo/hexano), para obtener 3,42 g del compuesto objetivo.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 0,90 (t, 9H); 1,07-1,11 (m, 6H); 1,30-1,39 (m, 6H); 1,52-1,60 (m, 6H); 7,29 (d, 1H); 7,39-7,47 (m, 5H); 7,49-7,52 (m, 2H); 7,60 (d, 1H); 7,71-7,75 (m, 2H).
(162b) 5-(5-Acetoxipiridin-2-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
3,42 g de 3-(2-cianofenil)-1-fenil-5-(tri-n-butil estannil)-1,2-dihidropiridin-2-ona, 1,57 g de 5-acetoxi-2-cloropiridina y 352 mg de tetraquistrifenilfosfina paladio se añadieron a 40 ml de xileno, y la mezcla se agitó a 120ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 8,5 horas. La mezcla de reacción se refinó mediante cromatografía en gel de sílice (disolvente basado en acetato de etilo/hexano), para obtener 953 mg del compuesto objetivo.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,36 (s, 3H); 7,44-7,56 (m, 6H); 7,62-7,68 (m, 3H); 7,77-7,80 (m, 2H); 8,27 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,40 (dd, 1H).
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Ejemplo 163 3-(2-Cianofenil)-5-(5-hidroxipiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
953 mg de 5-(5-acetoxipiridin-2-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona y 192 mg de carbonato potásico se añadieron a 50 ml de metanol, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se incorporó con 50 ml más de metanol, y se agitó a 40ºC durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se filtró mediante gel de sílice. El filtrado se concentró bajo vacío y se lavó con un disolvente basado en dietil éter/metanol, para obtener 786 mg del compuesto objetivo.
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,19 (dd, 1H); 7,49-7,52 (m, 1H); 7,55-7,61 (m, 5H); 7,71 (dd, 1H); 7,78 (dt, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,93 (dd, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,37 (d, 1H).
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Ejemplo 164 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
63 mg de 2-tributil estaño pirimidina, preparada de acuerdo con Tetrahedron 50 (1), 275, (1994), 50 mg de 5-bromo-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona y 5 mg de tetraquistrifenilfosfina paladio se añadieron a 2 ml de xileno, y la mezcla se agitó a 120ºC en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se refinó mediante cromatografía en gel de sílice (disolvente basado en acetato de etilo/hexano), para obtener 10 mg del compuesto objetivo.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,15 (t, 1H); 7,44-7,54 (m, 6H); 7,64 (dt, 1H); 7,72-7,78 (m, 2H); 8,70 (s, 1H); 8,71 (s, 1H); 8,72 (d, 1H); 8,76 (d, 1H).
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Ejemplo 165 3-(2-Hidroxipiridin-6-il)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se añaden 20 mg de 3-(2-metoxipiridin-6-il)-1-fenil-5-(piridin-2-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona a 3 ml de ácido clorhídrico 5N. La mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 horas, y se añadieron 0,5 ml de ácido clorhídrico concentrado, y se siguió agitando durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y se lavó con éter, para obtener cuantitativamente el compuesto objetivo.
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 6,44 (d, 1H); 7,08 (brs, 1H); 7,47 (dd, 1H); 7,52-7,62 (m, 6H); 8,02-8,06 (m, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,62 (d, 1H); 8,68 (dd, 1H); 8,82 (dd, 1H).
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Ejemplo 166 1-(2-Aminobenzotiazol-6-il)-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se añadieron 150 mg de 1-(3-aminofenil)-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona y 63 mg de tiocianato amónico a 2 ml de ácido acético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se añadieron a la misma 0,022 ml de bromo, y se siguió agitando durante 1 hora. La mezcla de reacción se distribuyó en las capas de acetato de etilo y agua, y se neutralizó con solución acuosa al 20% de carbonato potásico. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró, y el residuo se refinó mediante cromatografía en gel de sílice (disolvente basado en acetato de etilo/hexano), para obtener 58 mg del compuesto objetivo.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 5,37 (brs, 1H); 6,76 (d, 1H); 7,20-7,24 (m, 1H); 7,41-7,80 (m, 8H); 8,28-9,40 (m, 2H); 8,59-8,61 (m, 1H).
Ejemplo 167 1,3-Difenil-4-metil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
El compuesto objetivo se obtuvo, con un rendimiento del 27%, de acuerdo con el método empleado para los Ejemplos de Referencia 4, 5 y 6, y el Ejemplo 32, a partir de 2,5-dibromo-4-metilpiridina.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,10 (s, 3H); 7,27 (ddd, 1H); 7,30-7,51 (m, 12H); 7,76 (ddd, 1H); 8,66-8,70 (m, 1H).
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Ejemplo 168 1-Fenil-3-N-(N'-fenilureilenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 50 mg de 3-amino-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona y 25 mg de isocianato de fenilo en 1 ml de tetrahidrofurano, y solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a 60ºC durante otras 2 horas. La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se añadió a la misma dietil éter. Los cristales resultantes se separaron mediante filtración, para obtener 30 mg del compuesto objetivo.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,03-7,14 (m, 3H); 7,17-7,33 (m, 4H); 7,38-7,44 (m, 2H); 7,45-7,50 (m, 2H); 7,59 (br s, 1H); 7,68-7,76 (m, 2H); 8,02 (d, 1H); 8,54-8,57 (m, 1H); 8,58 (br s, 1H); 9,00 (d, 1H).
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Ejemplo 169 3-Benzoilamino-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
30 mg de 3-amino-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona se disolvieron en 1 ml de cloruro de metileno y 1 ml de piridina, y se añadieron 19 mg de cloruro de benzoílo enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó mediante sulfato de magnesio, y se refinó mediante cromatografía en gel de sílice NH (acetato de etilo). El disolvente se concentró y los cristales crudos resultantes se lavaron con acetato de etilo/hexano, para obtener 35 mg del compuesto objetivo.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,23 (ddd, 1H); 7,47-7,60 (m, 8H); 7,70-7,80 (m, 2H); 7,95-8,00 (m, 2H); 8,12 (d, 1H); 8,57-8,61 (m, 1H); 9,28 (d, 1H); 9,35 (br s, 1H).
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Ejemplo 170 3-Bencilamino-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
40 mg de 3-amino-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona y 10 mg de hidruro sódico se mezclaron con 1 ml de tolueno, y se añadieron 30 mg de cloruro de bencilo gota a gota a 70ºC. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se calentó durante 1 hora bajo reflujo. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y una solución acuosa salina saturada. La capa orgánica se secó mediante sulfato de magnesio, y se refinó mediante cromatografía en gel de sílice NH (disolvente basado en acetato de etilo/hexano), para obtener 13 mg del compuesto objetivo.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,48 (d, 2H); 5,60 (br t, 1H); 6,86 (d, 1H); 7,15 (ddd, 1H); 7,26-7,32 (m, 1H); 7,34-7,40 (m, 2H); 7,40-7,56 (m, 9H); 7,66 (ddd, 1H); 8,55-8,58 (m, 1H).
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Ejemplo 171 3-(2-Cianofenil)-1-ciclopentil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
2,00 g de 3-bromo-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona como material de partida fueron N-alquilados por el método normal con 5,94 g de bromociclopentano y 5,50 g de carbonato potásico, para obtener 506 mg de 3-bromo-1-ciclopentil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona, de la cual 150 mg fueron tratados de acuerdo con el método empleado para el Ejemplo 32, para obtener 120 mg del compuesto objetivo.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,73-2,02 (m, 6H); 2,23-2,35 (m, 2H); 5,37 (quintete, 1H); 7,20 (ddd, 1H); 7,45 (ddd, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,64 (ddd, 1H); 7,70-7,79 (m, 3H); 8,11 (d, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,59-8,63 (m, 1H).
Ejemplo 172 1-{3-[1-(Benciloxicarbonil)piperidin-4-il-oxi]fenil}-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se obtuvieron 0,99 g de 3-bromo-1-(3-hidroxifenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona de acuerdo con el método empleado para el Ejemplo 18 a partir de 1,02 g de 3-bromo-1-(3-metoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona, sintetizada de acuerdo con el método empleado para el Ejemplo de Referencia 6. Se disolvieron 30 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de N,N-dimetilformamida, a lo cual se añadieron 1,52 g de trifenilfosfina y 1,36 g de N-benciloxicarbonil-4-piperidinol, y después se añadieron 2,52 g de una solución al 40% en tolueno de dietilazodicarboxilato gota a gota y enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se concentró bajo vacío y se refinó mediante cromatografía en gel de sílice (disolvente basado en acetato de etilo/hexano) para obtener 0,98 g de 1-{3-[N-(benciloxicarbonil) piperidin-4-il-oxi]fenil}-3-bromo-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona, a partir de la cual se obtuvieron 0,85 g del compuesto objetivo de acuerdo con el método empleado para el Ejemplo 32.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,73-1,87 (m, 2H); 1,88-2,02 (m, 2H); 3,43-3,52 (m, 2H); 3,70-3,80 (m, 2H); 4,50-4,58 (m, 1H); 5,14 (s, 2H); 6,98-7,02 (m, 1H); 7,06-7,11 (m, 2H); 7,22 (dd, 1H); 7,30-7,38 (m, 5H); 7,40-7,49 (m, 2H); 7,60 (ddd, 1H); 7,64 (ddd, 1H); 7,72-7,80 (m, 3H); 8,29 (d, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,58-8,61 (m, 1H).
Ejemplo 173 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil-1-óxido)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
1,00 g de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona se disolvieron en 30 ml de cloroformo, a lo cual se añadieron 0,99 g de ácido m-cloroperbenzoico 60%, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió a la mezcla 1,00 g más de ácido m-cloroperbenzoico al 60%, y la mezcla se agitó durante 3 horas. La solución de reacción se incorporó con 50 ml de una solución acuosa de sódico hidróxido 1N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa salina saturada, se secó mediante sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separó por destilación bajo vacío. El residuo se recristalizó en acetato de etilo/dietil éter, para obtener 0,46 g del compuesto objetivo.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,21-7,27 (m, 1H); 7,36 (dt, 1H); 7,43-7,48 (m, 2H); 7,50-7,54 (m, 4H); 7,61 (dd, 1H); 7,63 (dt, 1H); 7,78 (dd, 1H); 7,81-7,85 (m, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,21 (dd, 1H); 8,83 (d, 1H).
Ejemplo 174 3-Fenilamino-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 53 mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona y 23 mg de anilina en 10 ml de tolueno, y se añadieron 2 mg de acetato de paladio, 7 mg de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y 23 mg de terc-butóxido sódico, y la mezcla se agitó a 110ºC durante una noche. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró mediante gel de sílice y se lavó con éter, y el filtrado se disolvió bajo vacío para eliminar el disolvente. El residuo se refinó mediante cromatografía en gel de sílice (sílice NH) (disolvente basado en hexano/acetato de etilo), para obtener 47 mg del compuesto objetivo.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,06 (tt, 1H); 7,15-7,19 (m, 2H); 7,29-7,31 (m, 2H); 7,38 (tt, 2H); 7,43-7,56 (m, 5H); 7,67 (d, 1H); 7,69 (td, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,58 (ddd, 1H).
ESI-Masas; 340 [M^{+} + H]
Ejemplo 175 3-Fenoxi-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 100 mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona y 58 mg de fenol en 10 ml de dimetilformamida, a la que se añadieron 84 mg de carbonato potásico y 6 mg de yoduro de cobre, y la mezcla se agitó a 150ºC durante 5 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió solución acuosa de amoníaco, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa salina saturada y se secó mediante sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separó por destilación bajo vacío. El residuo se refinó mediante cromatografía en gel de sílice (disolvente basado en hexano/acetato de etilo), para obtener 66 mg del compuesto objetivo.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,13-7,19 (m, 3H); 7,26-7,27 (m, 2H); 7,36-7,54 (m, 7H); 7,60-7,61 (m, 1H); 7,66-7,71 (m, 1H); 8,03-8,04 (m, 1H); 8,54-8,57 (m, 1H).
ESI-Masas; 341 [M^{+} + H]
Ejemplo 176 3-(1-Adamantilamino)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
27 mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona y 130 mg de 1-adamantilamina se disolvieron en 10 ml de dimetilformamida. A la mezcla se añadieron 20 mg de hidruro sódico, seguido por agitación a 130ºC en atmósfera de nitrógeno durante la noche. Una vez que la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron a la misma una solución acuosa saturada de cloruro amónico, y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 3 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,19-2,29 (m, 16H); 7,06-7,33 (m, 3H); 7,34-7,61 (m, 5H); 7,66-7,69 (m, 1H); 8,08-8,11 (m, 2H).
ESI-Masas; 398 [M^{+} + H]
Ejemplo 177 3-[4-(2-Cianofenil)piperadin-1-il]-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 29 mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 200 mg de 1-(2-cianofenil)-piperazina, y a continuación se calentó a 130ºC durante 72 horas. Una vez que la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua a la misma, y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 8 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,20-3,22 (m, 4H); 3,50-3,56 (m, 4H); 7,00-7,13 (m, 3H); 7,32-7,61 (m, 10H); 7,79-7,84 (m, 2H).
ESI-Masas; 434 [M^{+} + H]
Ejemplo 178 3-(1-Adamantil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 40 mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 10 ml de tetrahidrofurano. A la mezcla se añadieron 5 mg de [1,1-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) y 1,2 mg de yoduro de cobre (I). Mientras se agita la mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante la noche, se añadieron gota a gota 0,4 ml de bromuro de 1-adamantil-zinc (solución 0,5 M en tetrahidrofurano). Después de agitar en atmósfera de nitrógeno durante la noche, se añadió a la misma una solución acuosa de amoníaco, y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 12 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,44-2,19 (m, 15H); 7,13 (ddd, 1H); 7,31-7,55 (m, 6H); 7,66 (td, 1H); 7,93 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,55-8,58 (m, 1H).
ESI-Masas; 383 [M^{+} + H]
Ejemplo 179 3-(1,1-Diclorohexil-1-hidroximetil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 13 mg de 3-metoxicarbonil-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 20 ml de tetrahidrofurano, y a continuación se añadieron gota a gota 0,05 ml de cloruro de ciclohexil magnesio (solución 2,0 M en dietil éter) en atmósfera de nitrógeno, enfriando con hielo y agitando. Después de agitar la mezcla durante 3 horas mientras se calienta a temperatura ambiente, se añadió a la misma una solución acuosa saturada de cloruro amónico, y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 8 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 0,89-1,84 (m, 20H); 2,72-2,90 (m, 2H); 7,06-7,12 (m, 1H); 7,25-7,49 (m, 8H); 7,59-7,68 (m, 1H); 8,50-8,54 (m, 1H).
ESI-Masas; 443 [M^{+} + H]
Ejemplo 180 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 718 mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona en 40 ml de acetonitrilo. Se añadieron 383 mg de bromuro de bencilo, y a continuación se agitó a 70ºC durante la noche. Después, se añadieron 383 mg más de bromuro de bencilo, y a continuación se agitó a 70ºC durante 2 noches. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en 30 ml de metanol, y a continuación se enfrió a 0ºC con agitación. Se añadieron 265 mg de borohidruro sódico, y a continuación se agitó durante la noche calentando desde 0ºC a la temperatura ambiente. Se añadió agua. El disolvente fue evaporado, y después el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 550 mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona. Se disolvieron 270 mg del producto en 20 ml de dimetilformamida. Se añadieron 179 mg de 2-(2-cianofenil)-1,3,2-dioxaborinato, 313 mg de carbonato de cesio y 15 mg de tetraquistrifenilfosfina paladio, y a continuación se agitó a 120ºC durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 174 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,38-2,42 (m, 2H); 2,70 (t, 2H); 3,43 (d, 2H); 3,68 (s, 2H); 6,05 (t, 1H); 7,21 (dd, 1H); 7,22-7,26 (m, 1H); 7,30 (t, 2H); 7,36 (d, 2H); 7,44 (t, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,70-7,77 (m, 3H); 8,19 (d, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,60 (dd, 1H).
Ejemplo 181 3-(2-Cianofenil)-5-fenilaminocarbonil-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 41 mg de carboxilato obtenido hidrolizando el grupo éster de la 3 (2-cianofenil)-5-(metoxicarbonil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 5 ml de diclorometano. Enfriando con hielo, se añadió gota a gota una solución de 25 mg de cloruro de oxalilo en diclorometano y se añadió una cantidad catalítica de dimetilformamida, y a continuación se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La solución de reacción fue evaporada, y el residuo se disolvió en diclorometano. La solución se añadió gota a gota a una solución de 13 mg de anilina y 0,03 ml de trietilamina en diclorometano enfriando con hielo. Después de calentar a temperatura ambiente, se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Enfriando con hielo, la mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico, y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 11 mg del compuesto del título en forma de cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,15 (tt, 1H); 7,33-7,39 (m, 2H); 7,55-7,42 (m, 6H); 7,56-7,60 (m, 2H); 7,65 (td, 1H); 7,73-7,79 (m, 2H); 7,85 (brs, 1H); 8,06 (d, 1H); 8,25 (d, 1H).
Ejemplo 182 3-(2-Cianofenil)-5-(1-fenilbencimidazol-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 24 mg de carboxilato obtenido hidrolizando el grupo éster de la 3-(2-cianofenil)-5-(metoxicarbonil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 20 ml de diclorometano. Enfriando con hielo, se añadió gota a gota una solución de 16 mg de cloruro de oxalilo en diclorometano. Se añadió una cantidad catalítica de dimetilformamida, y a continuación se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La solución de reacción fue evaporada, y el residuo se disolvió en diclorometano. La solución se añadió gota a gota a una solución de 21 mg de N-fenil-1,2-fenilendiamina en diclorometano, enfriando con hielo. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, y a continuación se agitó en atmósfera de nitrógeno durante la noche. El diclorometano fue evaporado, se añadieron 10 ml de ácido acético, y la mezcla se agitó a 100ºC durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el ácido acético fue evaporado. Enfriando con hielo, el residuo se vertió en una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico, y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 18 mg del compuesto del título en forma de cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,19-7,30 (m, 4H); 7,33-7,37 (m, 1H); 7,39-7,43 (m, 4H); 7,44-7,45 (m, 1H); 7,46-7,47 (m, 1H); 7,55-7,61 (m, 3H); 7,61-7,66 (m, 2H); 7,68 (d, 1H); 7,71 (dd, 1H); 7,81-7,84 (m, 1H); 7,87 (d, 1H).
ESI-Masas; 465 [M^{+} + H].
Ejemplo 183 3-(2-Clorofenil)-5-(benzotiazol-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 19 mg de carboxilato obtenido hidrolizando el grupo éster de la 3-(2-clorofenil)-5-(metoxicarbonil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (sintetizada a partir de 3-bromo-5-(metoxicarbonil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona y ácido 2-clorofenilborónico de acuerdo con el método empleado para el Ejemplo de Referencia 3) en 20 ml de diclorometano. Enfriando con hielo, se añadió gota a gota una solución de 11 mg de cloruro de oxalilo en diclorometano y se añadió una cantidad catalítica de dimetilformamida, y a continuación se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La solución de reacción fue evaporada, y el residuo se disolvió en diclorometano. La solución se añadió gota a gota a una solución de 22 mg de 2-aminobenzotiol en diclorometano enfriando con hielo. Después de calentar a temperatura ambiente, se evaporó el diclorometano. Al residuo se añadió 1 ml de ácido polifosfórico, y a continuación se agitó a 180ºC durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa 1N de hidróxido sódico y una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico enfriando con hielo, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 4 mg del compuesto del título en forma de cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,32-7,35 (m, 2H); 7,37-7,41 (m, 1H); 7,46-7,51 (m, 4H); 7,51-7,55 (m, 4H); 7,87-7,89 (m, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,42 (d, 1H).
ESI-Masas; 415 [M^{+} + H]
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Ejemplo 184 3-(2-Clorofenil)-5-(benzoxazol-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 19 mg de carboxilato obtenido hidrolizando el grupo éster de la 3-(2-clorofenil)-5-(metoxicarbonil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (sintetizada a partir de 3-bromo-5-(metoxicarbonil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona y ácido 2-clorofenilborónico de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 3) en 20 ml de diclorometano. Enfriando con hielo, se añadió gota a gota una solución de 11 mg de cloruro de oxalilo en diclorometano y se añadió una cantidad catalítica de dimetilformamida, y a continuación se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La solución de reacción fue evaporada y el residuo se disolvió en diclorometano. La solución se añadió gota a gota a una solución de 19 mg de 2-aminofenol en diclorometano enfriando con hielo. Después de calentar a temperatura ambiente, se evaporó el diclorometano. Al residuo se añadió 1 ml de ácido polifosfórico, y a continuación se agitó a 180ºC durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se neutralizó con solución acuosa 1N de hidróxido sódico y con solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico, enfriando con hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica resultante se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 3 mg del compuesto del título en forma de cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,31-7,38 (m, 4H); 7,45-7,57 (m, 8H); 7,69-7,71 (m, 1H); 8,29 (d, 1H), 8,49 (d, 1H).
ESI-Masas; 399 [M^{+} + H]
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Ejemplo 185 3-(2-Clorofenil)-5-fenoximetil-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 24 mg de 3-(2-clorofenil)-5-hidroximetil-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 10 ml de tetrahidrofurano. Se añadieron 9,4 mg de fenol, 33 mg de polímero trifenilfosfina (3 mmol/g resina) y 17 mg de 1,1'-azobis (N,N-dimetilformamida), y a continuación se agitó a 60ºC durante la noche. Se añadieron 50 mg más de polímero trifenilfosfina (3 mmol/g de resina) y otros 30 mg de 1,1'-azobis (N,N-dimetilformamida), y a continuación se agitó a 60ºC durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo y el polímero de trifenilfosfina se eliminó mediante filtración a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y solución acuosa 1N de hidróxido sódico. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 12 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,87 (s, 2H); 6,97 (dd, 2H); 7,01 (dd, 1H); 7,26-7,34 (m, 4H); 7,40-7,51 (m, 7H); 7,54-7,56 (m, 1H); 7,60 (d, 1H).
ESI-Masas; 388 [M^{+} + H]
Ejemplo 186 3-(2-Cianofenil)-5-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 99 mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 10 ml de acetonitrilo. Se añadieron 2 ml de bencenosulfonato de metilo, y a continuación se agitó a 100ºC durante 2 noches. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente fue evaporado. El residuo se disolvió en 10 ml de metanol, y a continuación se enfrió a 0ºC bajo agitación. Se añadió borohidruro sódico en 5 veces, a intervalos de 5 horas, 1 g cada vez, y a continuación se siguió agitando a 0ºC durante la noche. Después el disolvente fue evaporado y se añadió al residuo una solución acuosa saturada de cloruro amónico, y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 107 mg de 3-bromo-5-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona. El producto se disolvió en 10 ml de dimetilformamida. Se añadieron 81 mg de 2-(2-cianofenil)-1,3,2-dioxaborinato, 142 mg de carbonato de cesio y 7 mg de tetraquistrifenilfosfina paladio, y a continuación se agitó a 140ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua, y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 41 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,26 (s, 3H); 2,30-2,50 (m, 1H); 2,90-2,98 (m, 1H); 3,15 (dd, 1H); 3,31-3,40 (m, 1H); 3,85 (t, 1H); 5,72-5,78 (m, 1H); 5,79-5,85 (m, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,40-7,57 (m, 5H); 7,60 (td, 1H); 7,64-7,70 (m, 1H); 7,72-7,73 (m, 1H); 7,74-7,75 (m, 1H); 7,76 (d, 1H).
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Ejemplo 187 3-(2-Piridiletenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 23 mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 20 ml de acetonitrilo. A la mezcla se añadieron 0,2 mg de acetato de paladio, 4,3 mg de tri-o-tolilfosfina y 0,04 ml de trietilamina, y a continuación se agitó a 110ºC en atmósfera de nitrógeno durante la noche. Se añadieron a la mezcla 9,2 mg de 2-vinilpiridina, y a continuación se agitó a 110ºC en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua, y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 2 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,12-7,16 (m, 1H); 7,18-7,23 (m, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,44-7,51 (m, 3H); 7,51-7,55 (m, 2H); 7,57-7,60 (m, 1H); 7,64 (dt, 1H); 7,70-7,79 (m, 1H); 7,78-7,82 (m, 1H); 8,03-8,07 (m, 1H); 8,24 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,57-8,63 (m, 2H).
ESI-Masas; 352 [M^{+} + H]
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Ejemplo 188 3-(4-Clorofeniltio)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 25 mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 20 ml de dimetilformamida. Se añadieron a la mezcla 17 mg de 4-clorotiofenol, 3 mg de hidróxido sódico y 2 mg de yoduro de cobre, y a continuación se agitó a 150ºC en atmósfera de nitrógeno durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua. Se añadió a la misma una solución acuosa de amoníaco, y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 8 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,17 (ddd, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,39-7,56 (m, 9H); 7,61 (d, 1H); 7,67 (td, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,52-8,54 (m, 1H).
ESI-Masas; 391 [M^{+} + H]
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Ejemplo 189 3-(2-Clorofenil)-5-ciclohexil-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 30 mg de 5-bromo-3-(2-clorofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona sintetizada a partir de 5-bromo-1-fenil-3-yodo-1,2-dihidropiridin-2-ona y ácido 2-clorofenil borónico de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 3 en 20 ml de tetrahidrofurano, y a continuación se añadió 1 mg de cloruro de [1,3-bis(difenilfosfino)-propano]níquel (II). Bajo agitación en atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota 0,1 ml de cloruro de ciclohexil magnesio (solución 2,0 M en éter). Después de agitación a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante la noche, la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico, y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema cloroformo/metanol), para dar 6 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,15-1,47 (m, 5H); 1,53-1,93 (m, 5H); 2,35 (m, 1H); 6,99-7,34 (m, 3H); 7,36-7,60 (m, 8H).
ESI-Masas; 364 [M^{+} + H]
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Ejemplo 190 3-(1H-Bencimidazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 25 mg de carboxilato obtenido por desprotección del grupo éster de la 3-metoxicarbonil-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona de una manera convencional, en 20 ml de diclorometano. Enfriando con hielo, se añadió gota a gota una solución de 16 mg de cloruro de oxalilo en diclorometano y se añadió una cantidad catalítica de dimetilformamida, y a continuación se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La solución de reacción fue evaporada, y al residuo se añadió diclorometano. La solución se añadió gota a gota a una solución de 17 mg de o-fenilendiamina en diclorometano, enfriando con hielo. Después de calentar a temperatura ambiente, la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante la noche. El diclorometano fue evaporado, y a continuación se añadió metanol y se calentó bajo reflujo durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico enfriada por hielo, y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y el residuo se refinó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 1,3 mg del compuesto del título en forma de cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,10-7,94 (m, 13H); 8,57 (d, 1H); 8,58-8,62 (m, 1H); 9,43 (d, 1H).
ESI-Masas; 365 [M^{+} + H]
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Ejemplo 191 3-(2-Piridon-1-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 40 mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona y 23 mg de 2-hidroxipiridina en 10 ml de dimetilformamida. Se añadieron 34 mg de carbonato potásico y 3 mg de yoduro de cobre, y a continuación se agitó a 140ºC durante la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió a la misma una solución acuosa de amoníaco, y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sílice NH) (sistema cloroformo/metanol), para dar 10 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,24 (td, 1H); 6,69 (dd, 1H); 7,22 (dd, 1H); 7,37-7,42 (m, 2H); 7,45-7,57 (m, 6H); 7,73 (td, 1H); 8,33 (d, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,58-8,60 (m, 1H).
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Ejemplo 192 3-Ciclohexil-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 34 mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 10 ml de tetrahidrofurano, y a continuación se añadió 1 mg de cloruro de [1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel (II). Bajo agitación en atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota 0,1 ml de cloruro de ciclohexil magnesio (solución 2,0 M en éter). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, y a continuación se calentó bajo reflujo durante 72 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua, y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema cloroformo/metanol), para dar 5 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,22-1,52 (m, 5H); 1,73-1,80 (m, 1H); 1,81-1,89 (m, 2H); 1,97-2,04 (m, 2H); 2,90-2,99 (m, 1H); 7,18 (ddd, 1H); 7,53-7,55 (m, 6H); 7,71 (td, 1H); 7,78 (dd, 1H); 8,04 (d, 1H); 8,59 (ddd, 1H).
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\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 193 3-[2-(5-Metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 53 mg de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 10 ml de etanol que contiene 20% de agua. Se añadieron 19 mg de hidrocloruro de hidroxilamina y 17 mg de sódico acetato, y a continuación se calentó bajo reflujo durante 24 horas. Se añadieron 19 mg más de hidrocloruro de hidroxilamina y 17 mg de acetato sódico, y a continuación se calentó bajo reflujo durante 36 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla fue evaporada, y los cristales resultantes se lavaron con agua, se secaron, y se recogieron mediante filtración 50 mg de compuesto de amidoxima. Se disolvieron 20 mg del producto en 4 ml de tolueno. Se añadieron 16 mg de anhídrido acético, y a continuación se calentó bajo reflujo durante 96 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con carbonato potásico enfriando con hielo. Después de extracción con acetato de etilo, el extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 4 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,56 (s, 3H); 7,18 (ddd, 1H); 7,38-7,59 (m, 8H); 7,72 (ddd, 1H); 7,71 (ddd, 1H); 8,08 (ddd, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,27 (d, 1H); 8,58 (ddd, 1H).
ESI-Masas; 410 [M^{+} + H]
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Los compuestos que siguen fueron sintetizados por el mismo método que se menciona en el Ejemplo 1.
Ejemplo 194 3-(2-Cianofenil)-5-(1-metilpirazol-4-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,01 (s, 3H); 7,46-7,56 (m, 8H); 7,62-7,68 (m, 3H); 7,78-7,81 (m, 2H).
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Ejemplo 195 3-(2-Cianofenil)-5-(6-metilpiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,56 (s, 3H); 7,07 (d, 1H); 7,40-7,66 (m, 9H); 7,76-7,80 (m, 2H); 8,28 (d, 1H); 8,30 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 196 3-(2-Cianofenil)-5-(5-metilpiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,36 (s, 3H); 7,42-7,56 (m, 8H); 7,63 (dt, 1H); 7,76-7,80 (m, 2H); 8,26 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,41-8,42 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 197 3-(2-Cianofenil)-5-4-metilpiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,36 (s, 3H); 7,43-7,57 (m, 8H); 7,63 (dt, 1H); 7,77-7,80 (m, 2H); 8,27 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,41-8,42 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 198 3-(2-Cianofenil)-5-(3-hidroxipiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,20 (dd, 1H); 7,31 (dd, 1H); 7,51-7,60 (m, 6H); 7,68 (dd, 1H); 7,75 (dt, 1H); 7,83 (dd, 1H); 8,11 (dd, 1H); 8,51 (d, 1H); 8,55 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 199 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-(2-pirazinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,46-7,57 (m, 6H); 7,66 (dt, 1H); 7,75-7,81 (m, 2H); 8,33 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,55 (dd, 1H); 8,93 (d, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 200 3-(2-Cianofenil)-5-(2-metoxipiridin-5-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,69 (s, 3H); 6,67 (d, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,44-7,66 (m, 8H); 7,78-7,81 (m, 2H); 8,27 (d, 1H); 8,34 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 201 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-(2-tiazolil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,31 (d, 1H); 7,45-7,56 (m, 6H); 7,65 (dt, 1H); 7,72 (dd, 1H); 7,77-7,80 (m, 2H); 8,18 (d, 1H); 8,25 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 202 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-(4-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,46-7,59 (m, 7H); 7,66 (dt, 1H); 7,76-7,81 (m, 2H); 8,31 (d, 1H); 8,56 (d, 1H); 8,74 (d, 1H); 9,16 (d, 1H).
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Ejemplo 203 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-(5-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,47-7,58 (m, 6H); 7,66 (dt, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,78-7,81 (m, 2H); 7,92 (d, 1H); 8,92 (s, 2H); 9,22 (s, 1H).
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Ejemplo 204 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-(3-piridazinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,46-7,56 (m, 7H); 7,66 (dt, 1H); 7,77-7,83 (m, 3H); 8,32 (d, 1H); 8,54 (d, 1H); 9,15 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 205 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-(4-piridazinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,48-7,61 (m, 7H); 7,67 (dt, 1H); 7,79-7,83 (m, 2H); 7,92 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 9,23 (dd, 1H); 9,40 (dd, 1H).
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Ejemplo 206 3-(2-Cianofenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,96 (s, 3H); 6,67 (dd, 1H); 7,18 (dd, 1H); 7,44-7,66 (m, 8H); 7,77-7,81 (m, 2H); 8,27 (d, 1H); 8,33 (d, 1H).
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Ejemplo 207 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-(tiazol-4-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl^{3}); \delta (ppm) 7,46-7,57 (m, 6H); 7,66 (ddd, 1H); 7,72-7,81 (m, 3H); 7,87 (d, 1H); 7,97 (s, 1H); 8,76 (s, 1H).
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Ejemplo 208 3-(2-Cianofenil)-5-(3-oxo-1-ciclohexen-1-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,12-2,19 (m, 2H); 2,46-2,50 (m, 2H); 2,65-2,69 (m, 2H); 6,36 (s, 1H); 7,45-7,57 (m, 6H); 7,62-7,70 (m, 2H); 7,76-7,79 (m, 2H); 7,88 (d, 1H).
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Ejemplo 209 3-(2-Cianofenil)-5-(5,6-dihidro-1,4-dioxin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,12-4,14 (m, 2H); 4,21-4,23 (m, 2H); 7,42-7,78 (m, 12H).
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Ejemplo 210 3-(2-Cianofenil)-5-(1-naftil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,41-7,67 (m, 9H); 7,55-7,83 (m, 2H); 7,88-7,94 (m, 2H); 8,02 (ddd, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,70 (d, 1H); 8,83 (d, 1H).
ESI-Masas; 400 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 211 3-(2-Cianofenil)-5-(2-naftil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,44-7,58 (m, 4H); 7,61-7,70 (m, 3H); 7,78-7,82 (m, 2H); 7,83-7,90 (m, 2H); 7,92 (d, 1H); 7,95-7,96 (m, 1H); 8,00 (ddd, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,72 (dd, 1H); 8,83 (d, 1H).
ESI-Masas; 400 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 212 3-(2-Cianofenil)-5-(8-quinoleinil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,43-7,50 (m, 3H); 7,60-7,69 (m, 2H); 7,75-7,79 (m, 1H); 7,81-7,87 (m, 2H); 8,03-8,10 (m, 2H); 8,18 (d, 1H); 8,23 (dd, 1H); 8,68-8,72 (m, 2H); 8,87 (d, 1H); 8,98 (dd, 1H).
ESI-Masas; 401 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 213 3-(2-Cianofenil)-5-(3-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,45-7,51 (m, 1H); 7,59 (ddd, 1H); 7,64 (dd, 1H); 7,75-7,82 (m, 2H); 7,94 (d, 1H); 8,10 (ddd, 1H); 8,15-8,20 (m, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,39-8,41 (m, 1H); 8,53-8,56 (m, 1H); 8,69 (dd, 1H); 8,84 (d, 1H); 8,98-8,90 (m, 1H).
ESI-Masas; 351 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 214 5-[(1-Bencenosulfonil)indol-2-il]-3-(2-cianofenil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,70 (d, 1H); 7,23-7,43 (m, 4H); 7,45-7,56 (m, 5H); 7,65 (d, 1H); 7,68 (td, 2H); 7,78 (td, 2H); 7,83 (d, 1H); 8,02 (ddd, 1H); 8,30 (dd, 1H); 8,72 (dd, 1H); 8,79 (d, 1H).
ESI-Masas; 529 [M^{+} + H]
\newpage
Los compuestos que siguen fueron sintetizados por el mismo método que se menciona en el Ejemplo 2.
Ejemplo 215 1-(4-Aminofenil)-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,86 (brs, 2H); 6,76 (td, 2H); 7,20 (ddd, 1H); 7,28 (td, 2H); 7,44 (dt, 1H); 7,60 (td, 1H); 7,64 (dd, 1H); 7,71-7,80 (m, 3H); 8,28 (d, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,60 (ddd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 216 5-(3-Aminopiridin-2-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,05 (br s, 2H); 7,07-7,08 (m, 2H); 7,42-7,47 (m, 2H); 7,51-7,53 (m, 4H); 7,62 (ddd, 1H); 7,75-7,78 (m, 1H); 7,79-7,82 (m, 1H); 7,99 (dd, 1H); 8,06 (dd, 1H); 8,15 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 217 5-(5-Aminopiridin-2-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,77 (brs, 2H); 7,04 (dd, 1H); 7,39-7,52 (m, 7H); 7,60-7,64 (m, 1H); 7,76-7,80 (m, 2H); 8,08 (dd, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,22 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 218 1-(3-Aminofenil)-3-(2-cianofenil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,85 (brs, 2H); 6,76 (ddd, 1H); 6,84 (t, 1H); 6,86 (ddd, 1H); 7,14 (t, 1H); 7,27-7,31 (m, 1H); 7,45 (dt, 1H); 7,63 (dt, 1H); 7,71-7,78 (m, 2H); 8,69-8,71 (m, 3H); 8,75 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 219 3-(2-Aminofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,23-7,37 (m, 3H); 7,40-7,47 (m, 1H); 7,47-7,56 (m, 2H); 7,56-7,66 (m, 5H); 7,88 (ddd, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,46 (d, 1H); 8,58 (d, 1H); 8,59-8,64 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 220 3-(3-Aminofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,70 (br s, 2H); 6,68-6,72 (m, 1H); 7,13-7,26 (m, 3H); 7,42-7,56 (m, 5H); 7,56-7,60 (m, 1H); 7,64-7,76 (m, 2H); 8,22 (s, 2H); 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 221 3-(4-Aminofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,77 (br s, 2H); 6,70-6,76 (m, 2H); 7,17-7,21 (m, 1H); 7,42-7,60 (m, 6H); 7,64-7,75 (m, 3H); 8,15 (s, 2H); 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 222 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-amino-4-metilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,21 (s, 3H); 3,76 (s, 2H); 6,78-6,83 (m, 2H); 7,17 (d, 1H); 7,20 (ddd, 1H); 7,44 (td, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,63 (td, 1H); 7,73 (td, 1H); 7,78 (td, 2H); 8,29 (s, 2H); 8,59 (ddd, 1H).
ESI-Masas; 379 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que siguen fueron sintetizados por el mismo método que se menciona en el Ejemplo 3.
Ejemplo 223 3-Bencenosulfonilamino-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22 (ddd, 1H); 7,31-7,33 (m, 2H); 7,44-7,60 (m, 7H); 7,76 (dt, 1H); 7,92-7,95 (m, 2H); 7,97 (d, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,56-8,58 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 224 3-(2-Cianofenil)-5-bencenosulfonilamino-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,26-7,27 (m, 1H); 7,30-7,33 (m, 2H); 7,41-7,65 (m, 10H); 7,70-7,73 (m, 1H); 7,83-7,86 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 225 3-(2-cianofenil)-5-(3-metilsulfonilaminopiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,40 (s, 3H); 7,43-7,48 (m, 4H); 7,50-7,54 (m, 4H); 7,64-7,66 (m, 2H); 7,74 (dd, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,77 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 226 3-(2-Metilsulfonilaminofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,96 (s, 3H); 7,25 (ddd, 1H); 7,30-7,35 (m, 1H); 7,43-7,63 (m, 9H); 7,76 (ddd, 1H); 8,30 (br s, 1H); 8,33 (d, 1H); 8,39 (d, 1H); 8,60-8,64 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 227 3-(4-Metilsulfonilaminofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,01 (s, 3H); 6,57 (br s, 1H); 7,20-7,28 (m, 3H); 7,45-7,61 (m, 6H); 7,77 (ddd, 1H); 7,79-7,85 (m, 2H); 8,22 (d, 1H); 8,24 (d, 1H); 8,60-8,64 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 228 3-(3-Metilsulfonilaminofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,92 (s, 3H); 6,98 (br s, 1H); 7,20-7,32 (m, 2H); 7,36-7,61 (m, 8H); 7,69-7,78 (m, 2H); 8,22 (d, 1H); 8,26 (d, 1H); 8,59-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que siguen fueron sintetizados por el mismo método que se menciona en el Ejemplo 10.
Ejemplo 229 5-(6-Acetilaminopiridin-2-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,22 (s, 3H); 7,33 (dd, 1H); 7,44-7,80 (m, 10H); 7,85 (d, 1H); 8,08-8,12 (m, 1H); 8,24 (d, 1H); 8,28 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 230 3-(2-(Acetilaminofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,96 (s, 3H); 7,19-7,26 (m, 1H); 7,30 (ddd, 1H); 7,34-7,40 (m, 1H); 7,40-7,46 (m, 1H); 7,48-7,56 (m, 1H); 7,56-7,64 (m, 4H); 7,72 (d, 1H); 7,83 (ddd, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,57-8,61 (m, 1H); 9,16 (br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 231 3-(2-Diacetilaminofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,28 (s, 6H); 7,18 (ddd, 1H); 7,23-7,27 (m, 1H); 7,42-7,60 (m, 9H); 7,71 (ddd, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,54-8,58 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 232 3-(3-Acetilaminofenil-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,11 (s, 3H); 7,19-7,23 (m, 1H); 7,34-7,40 (m, 1H); 7,42-7,56 (m, 6H); 7,60 (d, 1H); 7,64-7,77 (m, 3H); 7,83-7,87 (m, 1H); 8,24 (d, 1H); 8,26 (d, 1H); 8,58-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 233 3-(4-Acetilaminofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,15 (s, 3H); 7,21 (ddd, 1H); 7,34 (br s, 1H); 7,44-7,57 (m, 8H); 7,59 (ddd, 1H); 7,74 (ddd, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,21 (s, 2H); 8,59-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto que sigue fue sintetizado por un método similar o de acuerdo con el que se menciona en el Ejemplo 12.
Ejemplo 234 3-(4-Dimetilaminofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,00 (s, 6H); 6,75-6,80 (m, 2H); 7,19 (ddd, 1H); 7,41-7,54 (m, 5H); 7,57-7,60 (m, 1H); 7,73 (ddd, 1H); 7,76-7,81 (m, 2H); 8,14-8,17 (m, 2H); 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto que sigue fue sintetizado por un método similar o de acuerdo con el que se menciona en el Ejemplo 15.
Ejemplo 235 5-(6-Aminocarbonilpiridin-2-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,46-7,60 (m, 6H); 7,64 (dt, 1H); 7,74 (dd, 1H); 7,80-7,83 (m, 1H); 7,91-7,95 (m, 2H); 8,14-8,17 (m, 2H); 8,52 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto que sigue fue sintetizado por un método similar o de acuerdo con el método del Ejemplo 16, Ruta 1.
Ejemplo 236 3-(2-Cianofenil)-5-(2-cianopiridin-6-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,46-7,57 (m, 6H); 7,60 (dd, 1H); 7,66 (dt, 1H); 7,79-7,83 (m, 3H); 7,89 (dd, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,41 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que siguen fueron sintetizados por un método similar o de acuerdo con el que se menciona en el Ejemplo 18.
Ejemplo 237 3-(3-Hidroxifenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 6,74-6,78 (m, 1H); 7,15-7,26 (m, 3H); 7,27-7,32 (m, 1H); 7,47-7,61 (m, 5H); 7,83 (ddd, 1H); 8,02 (d, 1H); 8,41 (s, 2H); 8,57-8,62 (m, 1H); 9,43 (br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 238 3-(4-Hidroxifenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 6,79-6,84 (m, 2H); 7,28 (ddd, 1H); 7,47-7,59 (m, 5H); 7,61-7,66 (m, 2H); 7,82 (ddd, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,33 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,57-8,61 (m, 1H); 9,57 (br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que siguen fueron sintetizados por un método similar o de acuerdo con el que se menciona en el Ejemplo 19.
Ejemplo 239 3-(2-Cianofenil)-1-(3-dimetilaminoetoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,34 (s, 6H); 2,74 (t, 2H); 4,10 (t, 2H); 7,01-7,05 (m, 1H); 7,07-7,11 (m, 2H); 7,21 (ddd, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,45 (ddd, 1H); 7,59-7,66 (m, 2H); 7,72-7,81 (m, 3H); 8,30 (s, 2H); 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 240 3-(2-Cianofenil)-1-(3-piperidinoetoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,39-1,48 (m, 2H); 1,56-1,64 (m, 4H); 2,46-2,56 (m, 4H); 2,78 (t, 2H); 4,14 (t, 2H); 6,99-7,03 (m, 1H); 7,06-7,11 (m, 2H); 7,21 (ddd, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,45 (ddd, 1H); 7,59-7,66 (m, 2H); 7,72-7,81 (m, 3H); 8,30 (s, 2H); 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 241 3-(2-Cianofenil)-1-(3-(pirrolidinoetoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,76-1,86 (m, 4H); 2,57-2,70 (m, 4H); 2,92 (t, 2H); 4,16 (t, 2H); 7,03 (ddd, 1H); 7,06-7,11 (m, 2H); 7,21 (ddd, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,45 (ddd, 1H); 7,59-7,66 (m, 2H); 7,72-7,81 (m, 3H); 8,30 (s, 2H); 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 242 3-(2-Cianofenil)-1-(3-diisopropilaminoetoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,03 (d, 12H); 2,83 (t, 2H); 3,04 (heptete, 2H); 3,92 (t, 2H); 6,97-7,01 (m, 1H); 7,04 (dd, 1H); 7,07 (ddd, 1H); 7,21 (ddd, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,45 (ddd, 1H); 7,59-7,66 (m, 2H); 7,72-7,82 (m, 3H); 8,29-8,32 (m, 2H); 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 243 3-(2-Cianofenil)-1-(3-dimetilaminopropoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,96 (tt, 2H); 2,24 (s, 6H); 2,44 (t, 2H); 4,05 (t, 2H); 7,00 (ddd, 1H); 7,05-7,09 (m, 2H); 7,21 (ddd, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,45 (ddd, 1H); 7,59-7,66 (m, 2H); 7,72-7,81 (m, 3H); 8,30 (s, 2H); 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 244 3-(2-Cianofenil)-1-(3-piperidinopropoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,37-1,50 (m, 2H); 1,53-1,64 (m, 4H); 1,97 (tt, 2H); 2,30-2,45 (m, 4H); 2,47 (t, 2H); 4,04 (t, 2H); 6,97-7,02 (m, 1H); 7,04-7,09 (m, 2H); 7,21 (ddd, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,45 (ddd, 1H); 7,59-7,66 (m, 2H); 7,70-7,82 (m, 3H); 8,31 (s, 2H); 8,58-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 245 3-(2-Cianofenil)-1-(3-(morfolinoetoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,48-2,65 (m, 4H); 2,81 (t, 2H); 3,68-3,80 (m, 4H); 4,15 (t, 2H); 6,99-7,04 (m, 1H); 7,06-7,13 (m, 2H); 7,22 (ddd, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,46 (ddd, 1H); 7,61 (dd, 1H); 7,64 (ddd, 1H); 7,74 (ddd, 1H); 7,78 (dd, 2H); 8,28-8,33 (m, 2H); 8,58-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 246 3-(2-Cianofenil)-1-(3-(dietilaminoetoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,07 (t, 6H); 2,64 (q, 4H); 2,89 (t, 2H); 4,08 (t, 2H); 7,01 (ddd, 1H); 7,05-7,10 (m, 2H); 7,21 (ddd, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,45 (ddd, 1H); 7,59-7,66 (m, 2H); 7,72-7,81 (m, 3H); 8,31 (s, 2H); 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 247 3-(3-Dimetilaminoetoxifenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,34 (s, 6H); 2,74 (t, 2H); 4,13 (t, 2H); 6,92-6,98 (m, 1H); 7,19-7,24 (m, 1H); 7,33 (dd, 1H); 7,37-7,42 (m, 1H); 7,44-7,56 (m, 6H); 7,57-7,62 (m, 1H); 7,75 (ddd, 1H); 8,25 (s, 2H); 8,59-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 248 3-(4-Dimetilaminoetoxifenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,35 (s, 6H); 2,76 (t, 2H); 4,12 (t, 2H); 6,95-7,00 (m, 2H); 7,20 (ddd, 1H); 7,43-7,54 (m, 5H); 7,59 (ddd, 1H); 7,73 (ddd, 1H); 7,76-7,81 (m, 2H); 8,17-8,20 (m, 2H); 8,59-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 249 3-(2-Cianofenil)-1-[3-(4-piperidinobutoxi)fenil]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,38-1,46 (m, 2H); 1,54-1,61 (m, 4H); 1,62-1,71 (m, 2H); 1,75-1,83 (m, 2H); 2,30-2,43 (m, 6H); 4,01 (t, 2H); 6,97-7,01 (m, 1H); 7,03-7,08 (m, 2H); 7,21 (ddd, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,45 (ddd, 1H); 7,59-7,66 (m, 2H); 7,72-7,82 (m, 3H); 8,30 (s, 2H); 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que siguen fueron sintetizados por métodos similares o de acuerdo con el que se menciona en el Ejemplo 29.
Ejemplo 250 3-(2-Cianofenil)-1-(3-pirrolidinometilfenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,74-1,84 (m, 4H); 2,48-2,58 (m, 4H); 3,69 (s, 2H); 7,14-7,25 (m, 2H); 7,38-7,51 (m, 4H); 7,61 (d, 1H); 7,63 (ddd, 1H); 7,72-7,82 (m, 3H); 8,30 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,58-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 251 1-{3-[(4-Acetilpiperazinometil)fenil]-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,07 (s, 3H); 2,45 (dd, 4H); 3,45 (dd, 2H); 3,58 (s, 2H); 3,63 (dd, 2H); 7,22 (ddd, 1H); 7,40-7,54 (m, 5H); 7,60-7,67 (m, 2H); 7,73-7,80 (m, 3H); 8,29 (d, 1H); 8,33 (d, 1H); 8,58-8,62 (m, 1H).
\newpage
Los compuestos que siguen fueron sintetizados por un método similar o de acuerdo con el que se menciona en el Ejemplo 32.
Ejemplo 252 3-(2-Cianofenil)-1-(4-nitrofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,24-7,30 (m, 1H); 7,47-7,52 (m, 1H); 7,61-7,82 (m, 7H); 8,31 (dd, 2H); 8,42 (d, 2H); 8,60-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 253 1-Fenil-3-(2-pirazinil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,21-7,25 (m, 1H); 7,49-7,59 (m, 5H); 7,72-7,79 (m, 2H); 8,46 (d, 1H); 8,54 (d, 1H); 8,61 (ddd, 1H); 8,65 (dd, 1H); 9,14 (d, 1H); 9,87 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 254 1-Fenil-3-(2-pirimidinil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,20 (ddd, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,44-7,54 (m, 5H); 7,66 (d, 1H); 7,75 (dt, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,58-8,60 (m, 1H); 8,82 (d, 1H); 8,88 (s, 1H); 8,89 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 255 1-Fenil-5-(2-piridil)-3-(2-tiazolil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,26 (m, 1H); 7,48-7,57 (m, 6H); 7,78-7,80 (m, 2H); 8,00 (dd, 1H); 8,52 (dd, 1H); 8,59-8,61 (m, 1H); 9,29 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 256 1-Fenil-3-(4-pirimidinil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,26 (m, 1H); 7,48-7,59 (m, 5H); 7,77-7,82 (m, 2H); 8,53 (d, 1H); 8,60-8,62 (m, 1H); 8,73-8,77 (m, 2H); 9,27 (dd, 1H); 9,40 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 257 1-Fenil-3-(5-pirimidinil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,24-7,27 (m, 1H); 7,48-7,61 (m, 7H); 7,77 (dt, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,37 (d, 1H); 8,63 (ddd, 1H); 9,21 (d, 1H); 9,22 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 258 1-Fenil-3-(3-piridazinil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,25 (m, 1H); 7,48-7,58 (m, 6H); 8,55 (d, 1H); 8,60 (m, 1H); 8,78 (dd, 1H); 9,14 (dd, 1H); 9,34 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 259 1-Fenil-3-piridazinil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,24-7,28 (m, 1H); 7,47-7,62 (m, 6H); 7,78 (dt, 1H); 8,16 (dd, 1H); 8,33 (d, 1H); 8,53 (d, 1H); 8,63-8,65 (m, 1H); 9,23 (dd, 1H); 9,62 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 260 3-(6-Metoxipiridin-2-il)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,07 (s, 3H); 6,73 (dd, 1H); 7,22 (ddd, 1H); 7,46-7,56 (m, 5H); 7,62-7,70 (m, 2H); 7,78 (ddd, 1H); 8,35 (dd, 1H); 8,39 (d, 1H); 8,66 (ddd, 1H); 9,21 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 261 3-(2-Cianofenil)-1-(3-piridil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,18 (t, 1H); 7,46-7,52 (m, 2H); 7,65 (dt, 1H); 7,71 (dd, 1H); 7,74-7,80 (m, 1H); 7,99 (ddd, 1H); 8,72-8,75 (m, 5H); 8,82 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 262 3-(2-Fluoropiridin-3-il)-1-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,16 (t, 1H); 7,24-7,27 (m, 2H); 7,48-7,57 (m, 5H); 8,19-8,23 (m, 2H); 8,69-8,76 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 263 3-(2-Fluoropiridin-3-il)-1-(3-piridil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,19 (t, 1H); 7,26-7,30 (m, 1H); 7,47-7,52 (m, 1H); 7,94 (ddd, 1H); 8,17 (ddd, 1H); 8,70-8,80 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 264 3-(2-Cianopiridin-3-il-1-fenil-5-(2-pirimidil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,17 (t, 1H); 7,47-7,56 (m, 6H); 8,14 (dd, 1H); 8,70 (dd, 1H); 8,72 (d, 2H); 8,80 (d, 1H); 8,85 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 265 3-(2-Cianopiridin-3-il)-1-(3-piridil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,20 (t, 1H); 7,52 (ddd, 1H); 7,58 (dd, 1H); 7,97 (ddd, 1H); 8,11 (dd, 1H); 8,71-8,76 (m, 4H); 8,78 (d, 1H); 8,81 (dd, 1H); 8,66 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 266 3-(2-Cianofenil)-1-(3-nitrofenil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,20 (t, 1H); 7,49 (ddd, 1H); 7,65-7,80 (m, 5H); 7,98 (ddd, 1H); 8,36 (ddd, 1H); 8,46 (t, 1H); 8,73-8,77 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 267 1-Fenil-5-(2-piridil)-3-(tiazol-4-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,24-7,28 (m, 1H); 7,48-7,58 (m, 5H); 7,64 (td, 1H); 7,79 (dt, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,58 (d, 1H); 8,64-8,66 (m, 2H); 8,85 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 268 3-(3-Oxo-1-ciclohexen-1-il)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,09-2,16 (m, 2H); 2,48-2,51 (m, 2H); 2,87-2,91 (m, 2H); 6,53 (t, 1H); 7,22 (ddd, 1H); 7,43-7,57 (m, 6H); 7,75 (dt, 1H); 8,17 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,60 (ddd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 269 3-(5,6-Dihidro-1,4-dioxin-2-il)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,18-4,20 (m, 2H); 4,30-4,32 (m, 2H); 7,19 (ddd, 1H); 7,41-7,54 (m, 5H); 7,63 (td, 1H); 7,73 (dt, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,58 (ddd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 270 3-(2-Nitrofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22 (ddd, 1H); 7,40-7,61 (m, 8H); 7,68 (ddd, 1H); 7,74 (ddd, 1H); 8,06 (dd, 1H); 8,22-8,25 (m, 2H); 8,60-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 271 3-(4-Bifenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,20-7,25 (m, 1H); 7,33-7,40 (m, 1H); 7,42-7,57 (m, 6H); 7,60-7,79 (m, 7H); 7,90-7,95 (m, 2H); 8,25 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,60-8,64 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 272 3-(2-Acetilfenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,59 (s, 3H); 7,16-7,21 (m, 1H); 7,40-7,60 (m, 9H); 7,63-7,67 (m, 1H); 7,68-7,75 (m, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,57-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 273 3-(3-Nitrofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,24 (ddd, 1H); 7,46-7,64 (m, 7H); 7,76 (ddd, 1H); 8,20-8,26 (m, 2H); 8,27 (d, 1H); 8,37 (d, 1H); 8,61-8,65 (m, 1H); 8,69 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 274 1-Fenil-3-(4-piridil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,24 (ddd, 1H); 7,46-7,62 (m, 6H); 7,73-7,81 (m, 3H); 8,28 (d, 1H); 8,39 (d, 1H); 8,61-8,64 (m, 1H); 8,66 (dd, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 275 3-(4-Nitrofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,26 (m, 1H); 7,47-7,58 (m, 5H); 7,60 (ddd, 1H); 7,76 (ddd, 1H); 8,01-8,06 (m, 2H); 8,26-8,31 (m, 3H); 8,38 (d, 1H); 8,61-8,65 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 276 1-(3-(Benciloxifenil)-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 5,10 (s, 2H); 7,05-7,14 (m, 2H); 7,17 (dd, 1H); 7,21 (ddd, 1H); 7,30-7,48 (m, 7H); 7,60 (ddd, 1H); 7,64 (ddd, 1H); 7,71-7,81 (m, 3H); 8,29-8,32 (m, 2H); 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 277 1-(3-Acetilfenil)-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,66 (s, 3H); 7,24 (ddd, 1H); 7,48 (ddd, 1H); 7,61-7,69 (m, 3H); 7,74-7,81 (m, 4H); 8,07 (ddd, 1H); 8,11 (ddd, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,59-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 278 3-[4-(terc-Butilaminosulfonil)fenil]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,26 (s, 9H); 4,46 (s, 1H); 7,24 (ddd, 1H); 7,46-7,58 (m, 5H); 7,58-7,61 (m, 1H); 7,76 (ddd, 1H); 7,90-7,99 (m, 4H); 8,26 (d, 1H); 8,33 (d, 1H); 8,61-8,64 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 279 3-(1-Naftilo)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,21 (dd, 1H); 7,42-7,50 (m, 3H); 7,51-7,61 (m, 3H); 7,71 (td, 1H); 7,81-7,85 (m, 1H); 7,87-7,90 (m, 2H); 7,96-7,99 (m, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,37 (d, 1H); 8,60 (d, 1H); 8,67 (d, 1H); 8,84 (d, 1H).
ESI-Masas; 376 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 280 3-(1-Naftilo)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,19 (ddd, 1H); 7,38-7,59 (m, 9H); 7,71 (td, 2H); 7,84-7,89 (m, 3H); 8,18 (d, 1H); 8,39 (d, 1H); 8,59 (ddd, 1H).
ESI-Masas; 375 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 281 3-(8-Quinoleinil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,18-7,23 (m, 1H); 7,38-7,56 (m, 3H); 7,84-7,58 (m, 3H); 7,86-8,01 (m, 3H); 8,19-8,23 (m, 1H); 8,30-8,36 (m, 2H); 8,56-8,62 (m, 1H); 8,66-8,70 (m, 1H); 8,91-8,97 (m, 1H).
ESI-Masas; 377 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 282 3-(8-Quinoleinil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,18 (dd, 1H); 7,39-7,54 (m, 4H); 7,55-7,65 (m, 3H); 7,66-7,73 (m, 2H); 7,85 (dd, 1H); 7,98 (dd, 1H); 8,2 (dd, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,58 (d, 1H); 8,94 (dd, 1H).
ESI-Masas; 376 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 283 3-(2-Naftil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,23-7,28 (m, 1H); 7,48-7,53 (m, 3H); 7,64 (dt, 1H); 7,78 (td, 1H); 7,85-7,91 (m, 4H); 7,97 (ddd, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,38 (d, 1H); 8,64 (ddd, 1H); 8,72 (d, 1H); 8,81 (d, 1H).
ESI-Masas; 376 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 284 3-(2-Naftil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,21 (dd, 1H); 7,44-7,50 (m, 4H); 7,53-7,56 (m, 3H); 7,62 (dd, 1H); 7,72-7,77 (m, 1H); 7,83-7,91 (m, 2H); 7,92 (td, 2H); 8,25 (d, 1H); 8,37 (d, 1H); 8,39 (brs, 1H); 8,61-8,64 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 285 3-(2-Pirrolidinopiridin-5-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,00-2,04 (m, 4H); 3,50 (t, 4H); 7,74-7,78 (m, 9H); 8,03 (d, 1H); 8,06 (d, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,57-8,60 (m, 2H).
ESI-Masas; 396 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 286 3-(2-Formiltiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,21-7,29 (m, 2H); 7,46-7,57 (m, 6H); 7,73 (d, 1H); 7,75 (td, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,60-8,62 (m, 1H); 10,00 (s, 1H).
ESI-Masas; 359 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 287 3-(2-Cloropiridin-5-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,24 (ddd, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,44-7,51 (m, 3H); 7,53-7,60 (m, 2H); 7,64-7,70 (m, 1H); 7,76 (td, 1H); 8,24 (d, 1H); 8,26 (t, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,62 (ddd, 1H); 8,75 (d, 1H).
ESI-Masas; 360 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 288 3-(2-Fluoropiridin-5-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,99 (dd, 1H); 7,24 (dd, 1H); 7,47-7,57 (m, 5H); 7,59 (dd, 1H); 7,76 (tdd, 1H); 8,25 (dd, 1H); 8,30 (dd, 1H); 8,37 (td, 1H); 8,57-8,58 (m, 1H); 8,63 (dt, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 289 3-(2-Etiltiopiridin-5-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,39 (t, 3H); 3,20 (q, 2H); 7,20-7,24 (m, 2H); 7,44-7,59 (m, 6H); 7,75 (td, 1H); 8,08 (dd, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,26 (d, 1H); 8,61 (ddd, 1H); 8,78 (d, 1H).
ESI-Masas; 386 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 290 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-naftil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22 (ddd, 1H); 7,47 (td, 1H); 7,53-7,60 (m, 2H); 7,62-7,67 (m, 3H); 7,76 (td, 1H); 7,81 (td, 2H); 7,88-7,94 (m, 2H); 7,98 (d, 1H); 7,99 (s, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,43 (d, 1H); 8,60 (ddd, 1H).
ESI-Masas; 400 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 291 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(1-naftil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,21 (ddd, 1H); 7,45 (td, 1H); 7,54-7,65 (m, 6H); 7,65-7,83 (m, 4H); 7,93-8,02 (m, 2H); 8,30 (d, 1H); 8,46 (d, 1H); 8,57 (ddd, 1H).
ESI-Masas; 400 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 292 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(8-quinoleinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,18 (ddd, 1H); 7,43 (td, 1H); 7,48 (dd, 1H); 7,61 (td, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,69 (dd, 1H); 7,72 (td, 1H); 7,78 (dd, 1H); 7,86 (dd, 1H); 7,92 (dd, 1H); 7,98 (dd, 1H); 8,26 (dd, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,43 (d, 1H); 8,55-8,57 (m, 1H); 8,95 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 293 3-(1-Bencenosulfonilindol-2-il)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,95 (d, 1H); 7,21 (ddd, 1H); 7,22 (ddd, 1H); 7,26-7,33 (m, 3H); 7,42 (dt, 1H); 7,44-7,49 (m, 2H); 7,50-7,56 (m, 4H); 7,60 (dt, 1H); 7,71-7,77 (m, 3H); 8,07 (dd, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,60 (ddd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 294 3-(1-Cianopiridin-3-il)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,20-7,28 (m, 1H); 7,51 (dd, 1H); 7,58 (dd, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,79 (td, 1H); 7,94-7,97 (m, 1H); 8,18 (dd, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,60-8,63 (m, 1H); 8,72 (dd, 1H); 8,74 (dd, 1H); 8,81 (d, 1H).
ESI-Masas; 352 [M_{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 295 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(pirrol-3-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,46-6,50 (m, 1H); 6,79 (dd, 1H); 7,21 (dd, 1H); 7,29-7,32 (m, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,60-7,66 (m, 2H); 7,72-7,80 (m, 3H); 8,23 (d, 1H); 8,47 (d, 1H); 8,61 (d, 1H); 8,72 (brs, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que siguen fueron sintetizados por un método similar o de acuerdo con el método empleado para el Ejemplo 162.
Ejemplo 296 3-(2-Cianofenil)-5-(3-nitropiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,43-7,54 (m, 7H); 7,62-7,67 (m, 2H); 7,73-7,76 (m, 2H); 8,03 (d, 1H); 8,24 (dd, 1H); 8,82 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 297 3-(2-Cianofenil)-5-[2-(2,6-dimetilpirrol-1-il)piridin-6-il]-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,17 (s, 6H); 5,91 (s, 2H); 7,12 (dd, 1H); 7,45-7,56 (m, 6H); 7,61 (dd, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,78-7,80 (m, 2H); 7,88 (t, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,40 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 298 5-(2-Aminopiridin-6-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,44 (brs, 2H); 6,43 (dd, 1H); 6,96 (d, 1H); 7,42-7,54 (m, 7H); 7,63 (dt, 1H); 7,76-7,78 (m, 2H); 8,24 (d, 1H); 8,26 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 299 3-(2-Cianofenil)-5-(5-nitropiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,47-7,59 (m, 6H); 7,67 (dt, 1H); 7,75-7,82 (m, 3H); 8,35 (d, 1H); 8,52 (dd, 1H); 8,55 (d, 1H); 9,39 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 300 5-(6-Bromopiridin-2-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,39 (dd, 1H); 7,45-7,67 (m, 9H); 7,78-7,80 (m, 2H); 8,23 (d, 1H); 8,34 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 301 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,46-7,58 (m, 6H); 7,63-7,68 (m, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,78-7,81 (m, 2H); 7,97 (ddd, 1H); 8,33 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,83-8,84 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 302 3-(2-Cianofenil)-5-(2-morfolinopiridin-6-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,55 (t, 4H); 3,83 (t, 4H); 6,57 (d, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,43-7,66 (m, 8H); 7,77-7,80 (m, 2H); 8,18 (d, 1H); 8,31 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 303 3-(2-Cianofenil)-5-(2-metoxicarbonilpiridin-6-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,99 (s, 3H); 7,44-7,57 (m, 6H); 7,65 (dt, 1H); 7,78-7,81 (m, 3H); 7,91 (t, 1H); 8,04 (dd, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,37 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto que sigue fue sintetizado por un método similar o de acuerdo con el método empleado para el Ejemplo 164.
Ejemplo 304 5-[4-(terc-Butilaminosulfonil)fenil]-3-(2-cianofenil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,25 (s, 9H); 4,72 (br s, 1H); 7,47-7,54 (m, 2H); 7,60-7,71 (m, 4H); 7,73-7,83 (m, 2H); 7,93-8,02 (m, 4H); 8,73 (dd, 1H); 8,79 (d, 1H).
\newpage
El compuesto que sigue fue sintetizado por un método similar o de acuerdo con el método empleado para el Ejemplo 167.
Ejemplo 305 3-(2-Cianofenil)-4-metil-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,12 (s, 3H); 7,28 (ddd, 1H); 7,38-7,52 (m, 8H); 7,59 (s, 1H); 7,66 (ddd, 1H); 7,75-7,80 (m, 2H); 8,66-8,70 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que siguen fueron sintetizados por un método similar o de acuerdo con el método empleado para el Ejemplo 168.
Ejemplo 306 1-Fenil-3-[N-(N'-feniltioureilenil)]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,19-7,24 (m, 1H); 7,26-7,36 (m, 3H); 7,37-7,54 (m, 7H); 7,70 (d, 1H); 7,78 (ddd, 1H); 7,92 (br s, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,55-8,59 (m, 1H); 9,33 (br s, 1H); 10,03 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 307 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-[N-(N'-fenilureilenil)]-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 6,95 (dd, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,41-7,61 (m, 8H); 7,65 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,77 (dd, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,03 (d, 1H); 8,56-8,66 (m, 1H); 9,02-9,10 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 308 3-{4-[N-(N'-butilureilenil)fenil]}-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 0,90 (t, 3H); 1,32 (tt, 2H); 1,42 (tt, 2H); 3,09 (dt, 2H); 6,16 (br t, 1H); 7,29 (dd, 1H); 7,44 (d, 2H); 7,47-7,54 (m, 1H); 7,54-7,60 (m, 4H); 7,69 (d, 2H); 7,82 (ddd, 1H); 8,02 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,39 (d, 1H); 8,53 (br s, 1H); 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que siguen fueron sintetizados por un método similar o de acuerdo con el método empleado para el Ejemplo 169.
Ejemplo 309 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-(2-piridincarbonil)amino-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,42-7,54 (m, 7H); 7,63 (ddd, 1H); 7,74-7,79 (m, 3H); 7,92 (ddd, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,58 (d, 1H); 8,59-8,62 (m, 1H); 9,80 (br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 310 1-Fenil-3-[2-(1-pirrolidino)acetilamino]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,78-1,86 (m, 4H); 2,66-2,74 (m, 4H); 3,36 (s, 2H); 7,20 (ddd, 1H); 7,44-7,56 (m, 5H); 7,66 (d, 1H); 7,75 (ddd, 1H); 8,07 (d, 1H); 8,54-8,58 (m, 1H); 9,12 (d, 1H); 10,15 (br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 311 1-Fenil-3-{3-[1-(4-fenilpiperidino)]propionilamino}-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,66 (t, 2H); 2,69-2,76 (m, 4H); 2,80 (t, 2H); 3,30-3,36 (m, 4H); 6,81-6,86 (m, 1H); 6,90-6,97 (m, 2H); 7,18 (ddd, 1H); 7,22-7,29 (m, 2H); 7,40-7,53 (m, 5H); 7,62-7,67 (m, 1H); 7,73 (ddd, 1H); 8,03 (d, 1H); 8,53-8,57 (m, 1H); 9,11 (d, 1H); 10,56 (br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 312 3-(3-Pirrolidinopropionil)amino-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,80-1,88 (m, 4H); 2,58-2,67 (m, 6H); 2,86 (t, 2H); 7,17 (ddd, 1H); 7,42-7,54 (m, 5H); 7,65 (d, 1H); 7,73 (ddd, 1H); 8,03 (d, 1H); 8,53-8,57 (m, 1H); 9,11 (d, 1H); 10,91 (br s,1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que siguen fueron sintetizados por un método similar o de acuerdo con el método empleado para el Ejemplo 170.
Ejemplo 313 5-Bencilamino-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,15 (s, 2H); 6,70 (d, 1H); 7,30-7,36 (m, 1H); 7,36-7,43 (m, 8H); 7,43-7,49 (m, 3H); 7,59 (ddd, 1H); 7,72-7,77 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 314 3-Dibencilamino-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,52 (s, 4H); 7,12 (ddd, 1H); 7,16-7,33 (m, 10H); 7,37-7,54 (m, 7H); 7,63 (ddd, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,50-8,54 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 315 3-(2-Cianofenil)-1-(3-hidroxifenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
52 mg de 1-(3-benciloxifenil-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona y 20 mg de paladio-carbono al 5% se añadieron a 3 ml de metanol, y a continuación se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante la noche. Después de separar mediante filtración la materia insoluble resultante, el filtrado fue evaporado. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema acetato de etilo/hexano), para dar 26 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,76 (dd, 1H); 6,87-6,92 (m, 1H); 6,93 (dd, 1H); 7,22-7,30 (m, 2H); 7,44 (ddd, 1H); 7,60-7,67 (m, 2H); 7,73-7,80 (m, 3H); 8,25 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,33 (br s, 1H); 8,59-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que siguen fueron sintetizados por un método similar o de acuerdo con el método empleado para el Ejemplo 171.
Ejemplo 316 1-Benciloximetil-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,76 (s, 2H); 5,63 (s, 2H); 7,22 (ddd, 1H); 7,26-7,42 (m, 5H); 7,47 (ddd, IM, 7,57 (d, 1H); 7,64-7,80 (m, 4H); 8,23 (d, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,60-8,64 (m, 1H).
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Ejemplo 317 3-(2-Cianofenil)-1-ciclopentilmetil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,32-1,42 (m, 2H); 1,55-1,64 (m, 2H); 1,65-1,75 (m, 2H); 1,76-1,86 (m, 2H); 2,53 (ddd, 1H); 4,10 (d, 2H); 7,21 (ddd, 1H); 7,45 (ddd, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,64 (ddd, 1H); 7,71-7,79 (m, 3H); 8,16 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,59-8,63 (m, 1H).
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Ejemplo 318 1-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metil-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,22-1,35 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,68-1,78 (m, 2H); 2,14-2,27 (m, 1H); 2,61-2,76 (m, 2H); 3,90-4,25 (m, 4H); 7,22 (ddd, 1H); 7,46 (ddd, 1H); 7,58 (ddd, 1H); 7,65 (ddd, 1H); 7,73 (ddd, 2H); 7,78 (dd, 1H); 8,17 (d, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,59-8,63 (m, 1H).
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Ejemplo 319 1-(1-(Benciloxicarbonilpiperidin-4-il)metil-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,25-1,38 (m, 2H); 1,68-1,81 (m, 2H); 2,17-2,30 (m, 1H); 2,70-2,86 (m, 2H); 3,92-4,08 (m, 2H); 4,15-4,32 (m, 2H); 5,12 (s, 2H); 7,22 (ddd, 1H); 7,28-7,38 (m, 5H); 7,46 (ddd, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,65 (ddd, 1H); 7,69-7,79 (m, 3H); 8,17 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,59-8,62 (m, 1H).
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Los compuestos que siguen fueron sintetizados por un método similar o de acuerdo con el método empleado para el Ejemplo 174.
Ejemplo 320 3-(Pirrol-1-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,33 (t, 2H); 7,22 (ddd, 1H); 7,36 (t, 2H); 7,45-7,57 (m, 6H); 7,74 (td, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,61 (ddd, 1H).
ESI-Masas; 314 [M^{+} + H]
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Ejemplo 321 3-(2-Cianofenilamino)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,06 (ddd, 1H); 7,21 (ddd, 1H); 7,41-7,65 (m, 9H); 7,71 (td, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,88 (d, 1H); 8,60 (ddd, 1H).
ESI-Masas; 365 [M^{+} + H]
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Ejemplo 322 3-(2-Piridilamino)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,80-6,86 (m, 2H); 7,20 (dd, 1H); 7,44-7,58 (m, 6H); 7,70 (d, 1H); 7,77 (td, 1H); 7,87 (d, 1H); 7,96 (s, 1H); 8,37 (d, 1H); 8,59 (d, 1H); 9,29 (d, 1H).
ESI-Masas; 341 [M^{+} + H]
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Ejemplo 323 3-(1-Isoquinoleilamino)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,15-7,24 (m, 3H); 7,46-7,59 (m, 5H); 7,66 (t, 1H); 7,77 (d, 2H); 7,80 (td, 1H); 7,97 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,61 (d, 1H); 9,11 (s, 1H); 9,60 (d, 1H).
ESI-Masas; 391 [M^{+} + H]
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Ejemplo 324 3-(1-Indazolil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR,(400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,52 (dt, 1H); 7,06 (ddd, 1H); 7,22 (ddd, 1H); 7,31 (td, 1H); 7,36 (ddd, 1H); 7,43-7,57 (m, 7H); 7,75 (dt, 1H); 8,03 (s, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,50 (dd, 1H).
ESI-Masas; 365 [M^{+} + H]
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Ejemplo 325 3-(9-Carbazolil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,29 (m, 4H); 7,35-7,63 (m, 9H); 7,52-7,57 (m, 1H); 8,12 (dd, 2H); 8,43 (dd, 1H); 8,46 (dd, 1H); 8,61 (ddd, 1H).
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Ejemplo 326 3-(Indol-1-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,68 (d, 1H); 7,17 (td, 1H); 7,20-7,26 (m, 2H); 7,47-7,55 (m, 7H); 7,62 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,74 (td, 1H); 8,27 (d, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,61 (ddd, 1H).
ESI-Masas; 364 [M^{+} + H]
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Ejemplo 327 3-(2-Metil-5-fenilpirrol-1-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 25 mg de 3-amino-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona en 10 ml de tolueno. A la mezcla se añadieron 20 mg de 1-fenil-1,4-pentanodiona y 0,2 mg de p-toluenosulfonato (hidrato), y a continuación se calentó bajo reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico, y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 12 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,26 (s, 3H); 6,10 (d, 1H); 6,34 (d, 1H); 7,21 (tt, 1H); 7,17 (ddd, 1H); 7,21-7,27 (m, 2H); 7,28-7,32 (m, 3H); 7,39-7,54 (m, 5H); 7,66 (td, 1H); 7,83 (d, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,53 (ddd, 1H).
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Los compuestos que siguen fueron sintetizados por un método similar o de acuerdo con el método empleado para el Ejemplo 327.
Ejemplo 328 3-(2,3-Dimetilpirrol-1-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,16 (s, 6H); 5,92 (s, 2H); 7,22 (ddd, 1H); 7,56-7,43 (m, 6H); 7,75 (td, 1H); 8,07 (d, 1H); 8,37 (d, 1H); 8,60 (ddd, 1H).
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Ejemplo 329 3-(2-Cianofenil)-1-(piperidin-4-il)metil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
El compuesto del título (382 mg) fue obtenido hidrogenando catalíticamente 590 mg de 1-[1-(benciloxicarbonil)-piperidin-4-il]metil-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona usando de manera convencional paladio-carbono al 10%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,22-1,34 (m, 2H); 1,62-1,77 (m, 2H); 2,08-2,20 (m, 1H); 2,55-2,63 (m, 2H); 3,05-3,13 (m, 2H); 4,00 (d, 2H); 7,21 (ddd, 1H); 7,45 (ddd, 1H); 7,58 (ddd, 1H); 7,64 (ddd, 1H); 7,70-7,79 (m, 3H); 8,17 (d, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,59-8,63 (m, 1H).
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El compuesto que sigue fue sintetizado por un método similar o de acuerdo con el método empleado para el Ejemplo 329.
Ejemplo 330 3-(2-Cianofenil)-1-[3-(4-piperidiloxi)]fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,60-1,73 (m, 2H); 1,98-2,07 (m, 2H); 2,69-2,77 (m, 2H); 3,08-3,17 (m, 2H); 4,39-4,46 (m, 1H); 6,98-7,02 (m, 1H); 7,04-7,09 (m, 2H); 7,21 (ddd, 1H); 7,38-7,48 (m, 2H); 7,58-7,67 (m, 2H); 7,72-7,81 (m, 3H); 8,29-8,32 (m, 2H); 8,58-8,61 (m, 1H).
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Ejemplo 331 1-(1-Benzoilpiperidin-4-il)metil-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
30 mg de 3-(2-cianofenil)-1-(piperidin-4-il)metil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona se disolvieron en 2 ml de cloroformo. Enfriando con hielo, se añadieron 0,04 ml de trietilamina y 19 mg de cloruro de benzoílo, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con cloroformo, y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y luego se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano), para dar 25 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,22-1,52 (m, 2H); 1,65-1,78 (m, 1H); 1,80-1,98 (m, 1H); 2,28-2,41 (m, 1H); 2,70-2,86 (m, 1H); 2,88-3,06 (m, 1H); 3,70-3,88 (m, 1H); 3,90-4,23 (m, 2H); 4,65-4,87 (m, 1H); 7,22 (dd, 1H); 7,36-7,42 (m, 5H); 7,46 (dd, 1H); 7,55-7,60 (m, 1H); 7,62-7,72 (m, 2H); 7,72-7,79 (m, 2H); 8,16 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,59-8,63 (m, 1H).
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Los compuestos que siguen fueron sintetizados por un método similar o de acuerdo con el método empleado para el Ejemplo 331.
Ejemplo 332 1-(1-Acetilpiperidin-4-il)metil-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,22-1,38 (m, 2H); 1,75-1,86 (m, 2H); 2,08 (s, 3H); 2,20-2,35 (m, 1H); 2,50-2,60 (m, 1H); 2,98-3,08 (m, 1H); 3,79-3,87 (m, 1H); 3,95 (dd, 1H); 4,05-4,15 (m, 1H); 4,61-4,70 (m, 1H); 7,23 (ddd, 1H); 7,47 (ddd, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,63-7,71 (m, 2H); 7,72-7,80 (m, 2H); 8,17 (d, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,59-8,63 (m, 1H).
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Ejemplo 333 1-[3-(N-acetilpiperidin-4-il-oxi)fenil]-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,77-2,02 (m, 4H); 2,12 (s, 3H); 3,37-3,45 (m, 1H); 3,59-3,72 (m, 2H); 3,75-3,83 (m, 1H); 4,57-4,62 (m, 1H); 7,01 (ddd, 1H); 7,07-7,12 (m, 2H); 7,22 (ddd, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,46 (ddd, 1H); 7,61 (ddd, 1H); 7,64 (ddd, 1H); 7,72-7,80 (m, 3H); 8,29 (d, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,58-8,62 (m, 1H).
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Ejemplo 334 1-(N-benzoilpiperidin-4-il-oxi)fenil]-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,75-2,13 (m, 4H); 3,30-3,47 (m, 1H); 3,58-3,72 (m, 1H); 3,75-3,87 (m, 1H); 3,88-4,03 (m, 1H); 4,56-4,68 (m, 1H); 6,99-7,03 (m, 1H); 7,07-7,13 (m, 2H); 7,20-7,25 (m, 1H); 7,38-7,49 (m, 7H); 7,59-7,67 (m, 2H); 7,72-7,80 (m, 3H); 8,28 (d, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,58-8,62 (m, 1H).
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Ejemplo 335 1-(1-Bencenosulfonilpiperidin-4-il)metil-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 30 mg de 3-(2-cianofenil)-1-(piperidin-4-il) metil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona en 2 ml de cloroformo. Enfriando con hielo, se añadieron 0,04 ml de trietilamina y 23 mg de cloruro de bencenosulfonilo, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con cloroformo, y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y luego se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano), para dar 30 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,41-1,60 (m, 2H); 1,77-1,85 (m, 2H); 1,95-2,06 (m, 1H); 2,20-2,31 (m, 2H); 3,80-3,88 (m, 2H); 3,98 (d, 2H); 7,22 (dd, 1H); 7,45 (ddd, 1H); 7,48-7,68 (m, 6H); 7,70-7,79 (m, 4H); 8,15 (d, 1H); 8,17 (d, 1H); 8,59-8,63 (m, 1H).
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Los compuestos que siguen fueron sintetizados por un método similar o de acuerdo con el método empleado para el Ejemplo 335.
Ejemplo 336 3-(2-Cianofenil)-1-(1-metilsulfonilpiperidin-4-il)-metil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,43-1,56 (m, 2H); 1,83-1,92 (m, 2H); 2,17-2,30 (m, 1H); 2,63-2,72 (m, 2H); 2,77 (s, 3H); 3,80-3,88 (m, 2H); 4,03 (d, 2H); 7,20-7,26 (m, 1H); 7,44-7,51 (m, 1H); 7,55-7,61 (m, 1H); 7,63-7,72 (m, 2H); 7,73-7,82 (m, 2H); 8,17 (d, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,59-8,64 (m, 1H).
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Ejemplo 337 1-[3-(1-Bencenosulfonil)piperidin-4-il-oxi)fenil]-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,90-2,10 (m, 4H); 3,10-3,23 (m, 4H); 4,38-4,45 (m, 1H); 6,87-6,92 (m, 1H); 6,98 (dd, 1H); 7,05 (ddd, 1H); 7,22 (ddd, 1H); 7,38 (dd, 1H); 7,46 (ddd, 1H); 7,52-7,66 (m, 5H); 7,72-7,80 (m, 5H); 8,25-8,28 (m, 2H); 8,57-8,60 (m, 1H).
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Ejemplo 338 3-(2-Cianofenil)-1-[3-(1-(metilsulfonilpiperidin-4-il-oxi)-fenil]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,98-2,10 (m, 4H); 2,81 (s, 3H); 3,30-3,41 (m, 4H); 4,56-4,62 (m, 1H); 6,98-7,02 (m, 1H); 7,08-7,13 (m, 2H); 7,23 (ddd, 1H); 7,44 (dd, 1H); 7,47 (ddd, 1H); 7,61 (ddd, 1H); 7,65 (ddd, 1H); 7,73-7,80 (m, 3H); 8,28 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,59-8,62 (m, 1H).
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Ejemplo 339 3-(2-Cianofenil)-1-(1-bencilpiperidin-4-il)metil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 80 mg de 3-(2-cianofenil)-1-(piperidin-4-il)metil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona en 2 ml de cloroformo. A la mezcla se añadieron 73 mg de benzaldehído, 97 mg de triacetoxi borohidruro sódico y 41 mg de ácido acético, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se diluyó con cloroformo, y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Luego la mezcla fue evaporada, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice NH (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 80 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,44 (ddd, 2H); 1,68-1,76 (m, 2H); 1,92-2,06 (m, 3H); 2,37-2,93 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 4,01 (d, 2H); 7,18-7,25 (m, 2H); 7,27-7,32 (m, 4H); 7,45 (ddd, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,64 (ddd, 1H); 7,70-7,78 (m, 3H); 8,16 (d, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,58-8,61 (m, 1H).
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Los compuestos que siguen fueron sintetizados por un método similar o de acuerdo con el método empleado para el Ejemplo 339.
Ejemplo 340 3-(2-Cianofenil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)metil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,38-1,50 (m, 2H); 1,65-1,80 (m, 2H); 1,88-2,05 (m, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,82-2,92 (m, 2H); 4,01 (d, 2H); 7,19-7,24 (m, 1H); 7,43-7,49 (m, 1H); 7,56-7,60 (m, 1H); 7,62-7,68 (m, 1H); 7,70-7,80 (m, 3H); 8,17 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,59-8,63 (m, 1H).
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Ejemplo 341 1-[3-(N-metilpiperidin-4-il-oxi)fenil]-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,80-1,93 (m, 2H); 1,97-2,08 (m, 2H); 2,23-2,37 (m, 5H); 2,60-2,73 (m, 2H); 4,33-4,42 (m, 1H); 6,97-7,02 (m, 1H); 7,04-7,10 (m, 2H); 7,19-7,24 (m, 1H); 7,38-7,49 (m, 2H); 7,58-7,68 (m, 2H); 7,72-7,82 (m, 3H); 8,28-8,33 (m, 2H); 8,58-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 342 1-[3-(N-bencilpiperidin-4-il-oxi)fenil]-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,78-1,88 (m, 2H); 1,97-2,06 (m, 2H); 2,26-2,35 (m, 2H); 2,58-2,76 (m, 2H); 3,52 (s, 2H); 4,33-4,41 (m, 1H); 6,97-7,01 (m, 1H); 7,04-7,08 (m, 2H); 7,21 (ddd, 1H); 7,24-7,28 (m, 1H); 7,30-7,34 (m, 4H); 7,40 (dd, 1H); 7,46 (ddd, 1H); 7,60 (ddd, 1H); 7,64 (ddd, 1H); 7,72-7,80 (m, 3H); 8,30 (s, 2H); 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 343 3-(4-Sulfamoilfenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 80 mg de 3-[4-(terc-butilaminosulfonil)fenil]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona en 3 ml de ácido trifluoroacético, y a continuación se calentó bajo reflujo durante 1 hora. Se dejó enfriar a temperatura ambiente, y luego la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo/tetrahidrofurano, y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y luego se evaporó. Los cristales crudos resultantes se lavaron con acetato de etilo, para dar 60 mg del compuesto del
título.
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,31 (ddd, 1H); 7,49-7,61 (m, 5H); 7,82-7,90 (m, 3H); 7,97-8,02 (m, 2H); 8,03-8,07 (m, 1H); 8,48 (d, 1H); 8,54 (d, 1H); 8,59-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que siguen fueron sintetizados por un método similar o de acuerdo con el método empleado para el Ejemplo 181.
Ejemplo 344 3-Ciclohexilaminocarbonil-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,12-2,10 (m, 10H); 3,97-4,04 (m, 1H); 7,23 (ddd, 1H); 7,43-7,58 (m, 1H); 7,49-7,59 (m, 4H); 7,74-7,77 (m, 1H); 7,79 (td, 1H); 8,55-8,56 (m, 1H); 8,57 (d, 1H); 9,18 (d, 1H); 9,64 (d, 1H).
ESI-Masas; 374 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 345 3-(2-Cianofenil)-5-(1-adamantilaminocarbonil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,77-1,56 (m, 7H); 1,97-2,15 (m, 8H); 5,63 (s, 1H); 7,42-7,54 (m, 6H); 7,63 (td, 1H); 7,74-7,78 (m, 2H); 7,88 (d, 1H); 8,12 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 346 3-(1-Adamantilaminocarbonil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,50-1,72 (m, 12H); 1,99-2,15 (m, 3H); 7,21-7,29 (m, 1H); 7,43-7,49 (m, 2H); 7,48-7,60 (m, 4H); 7,75-7,80 (m, 1H); 8,47 (d, 1H); 8,55 (d, 1H); 8,60 (ddd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 347 3-{1-[4-(2-Cianofenil)piperidino]carbonil}-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,12-3,31 (m, 4H); 3,59-3,79 (m, 4H); 6,99-7,06 (m, 2H); 7,22 (dd, 1H); 7,27-7,62 (m, 8H); 7,75 (td, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,37 (d, 1H); 8,58 (ddd, 1H).
ESI-Masas; 462 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 348 3-[(2-Fenilhidrazino)carbonil]-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,53 (d, 1H); 6,89 (t, 1H); 6,94 (d, 2H); 7,20-7,30 (m, 3H); 7,62-7,47 (m, 5H); 7,71-7,77 (m, 1H); 7,80 (dd, 1H); 8,56-8,57 (m, 1H); 8,64 (d, 1H); 9,16 (d, 1H); 11,23 (d, 1H).
ESI-Masas; 383 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 349 3-Fenilaminocarbonil-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,06-7,17 (m, 1H); 7,23-7,28 (m, 1H); 7,31-7,37 (m, 2H); 7,46-7,62 (m, 5H); 7,73-7,83 (m, 4H); 8,58 (ddd, 1H); 8,63 (d, 1H); 9,29 (d, 1H); 11,86 (brs, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 350 (350A) 3-(2-Clorofenil)-5-(4-clorobencenosulfinil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona (350B) 3-(2-Clorofenil)-5-(4-clorobencenosulfonil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 38 mg de 3-(2-clorofenil)-5-(4-clorofeniltio)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona en 10 ml de diclorometano. Enfriando con hielo, se añadieron 15,4 mg de ácido m-cloroperbenzoico, y a continuación se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadieron 10 mg más de ácido m-cloroperbenzoico, y a continuación se agitó durante 2 horas enfriando con hielo. Luego, la mezcla se diluyó con 30 ml de acetato de etilo, y se lavó con una solución acuosa saturada de hidróxido sódico. La capa orgánica se lavó con salmuera, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 9 mg de 3-(2-clorofenil)-5-(4-clorobencenosulfinil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona y 6 mg de 3-(2-clorofenil)-5-(4-clorobencenosulfonil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona como compuestos del título.
(350A)
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,27-7,33 (m, 3H); 7,36 (d, 1H); 7,40-7,44 (m, 1H); 7,48-7,57 (m, 3H); 7,63-7,67 (m, 2H); 7,87-7,92 (m, 1H); 7,97 (d, 1H); 8,70-8,76 (m, 2H).
ESI-Masas; 441 [M^{+} + H]
(350B)
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,30-7,37 (m, 2H); 7,44-7,52 (m, 3H); 7,56 (t, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,84-7,88 (m, 1H); 7,89 (t, 1H); 7,92 (t, 1H); 8,24 (d, 1H); 8,71 (dd, 1H); 8,75 (dd, 1H).
ESI-Masas; 457 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que siguen fueron sintetizados por un método similar o de acuerdo con el método empleado para el Ejemplo 182.
Ejemplo 351 3-(2-Cianofenil)-5-(5-metil-1H-bencimidazol-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,45 (s, 3H); 7,05 (d, 1H); 7,34-7,43 (m, 7H); 7,57 (td, 2H); 7,62 (ddd, 1H); 7,68 (ddd, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,27 (d, 1H).
ESI-Masas; 403 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 352 3-(2-Cianofenil)-5-4-metil-1H-bencimidazol-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,50 (brs, 1,5H); 2,63 (brs, 1,5H); 7,02 (d, 1H); 7,14 (t, 1H); 7,30-7,40 (m, 7H); 7,52-7,58 (m, 2H); 7,65 (d, 1H); 8,18-8,23 (m, 1H); 8,24 (d, 1H).
ESI-Masas; 403 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 353 3-(2-Cianofenil)-5-(5,6-dicloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,39-7,49 (m, 6H); 7,52-7,54 (m, 1H); 7,60-7,66 (m, 2H); 7,70-7,72 (m, 1H); 7,72-7,74 (m, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,37 (d, 1H).
ESI-Masas; 457 [M+ + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 354 3-(5,6-Dicloro-1H-bencimidazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,27 (ddd, 1H); 7,48-7,63 (m, 6H); 7,82 (td, 1H); 7,83-7,89 (m, 2H); 8,59 (d, 1H); 8,60 (dt, 1H); 9,38 (d, 1H); 12,15 (s, 1H).
ESI-Masas; 433 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 355 3-(6-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,28 (m, 2H); 7,50-7,63 (m, 6H); 7,78-7,88 (m, 3H); 8,58 (dd, 1H); 8,61 (ddd, 1H); 9,40 (d, 1H).
ESI-Masas; 399 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 356 3-[1-(Piridin-4-il)bencimidazol-2-il]-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,10-7,13 (m, 2H); 7,22-7,28 (m, 2H); 7,31-7,46 (m, 8H); 7,69 (dt, 1H); 7,77 (td, 1H); 7,91 (dt, 1H); 8,43 (d, 1H); 8,59 (ddd, 1H); 8,73-8,75 (m, 2H).
ESI-Masas; 442 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 357 3-[1-(l-Bencilpiperidin-4-il)bencimidazol-2-il]-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,01-2,20 (m, 4H); 2,56-2,66 (m, 2H); 3,02-3,07 (m, 2H); 3,58 (s, 2H); 4,09-4,18 (m, 1H); 7,21 (ddd, 1H); 7,24-7,30 (m, 3H); 7,31-7,36 (m, 2H); 7,45-7,50 (m, 4H); 7,52-7,60 (m, 3H); 7,64 (d, 1H); 7,74 (td, 1H); 7,77-7,84 (m, 2H); 8,48 (d, 1H); 8,49 (d, 1H); 8,58 (ddd, 1H).
ESI-Masas; 538 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 358 3-(2-Cianofenil)-5-(5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-i,j]quinolein-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,30 (qu, 2H); 3,02 (t, 2H); 4,47 (t, 2H); 7,04 (dd, 1H); 7,20 (dd, 1H); 7,45-7,57 (m, 7H); 7,65 (td, 1H); 7,79 (dd, 1H); 7,81 (dd, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,22 (d, 1H).
ESI-Masas; 429 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 359 3-(5,6-Dihidro-4H-imidazo[4,5,1-i,j]quinolein-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,20 (qu, 2H); 2,98 (t, 2H); 4,35 (t, 2H); 7,03 (d, 1H); 7,18-7,23 (m, 2H); 7,44-7,58 (m, 5H); 7,62 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,75 (dt, 1H); 8,52 (d, 1H); 8,57 (ddd, 1H); 8,70 (d, 1H).
ESI-Masas; 405 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 360 3-(1-Fenilbencimidazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,05-7,21 (m, 3H); 7,25-7,45 (m, 6H); 7,47-7,65 (m, 7H); 8,10 (d, 1H); 8,54-8,59 (m, 1H); 8,85-8,95 (m, 1H); 9,22 (d, 1H).
ESI-Masas; 441 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 361 3-(2-Clorofenil)-5-(6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,92 (td, 1H); 6,97-7,07 (m, 4H); 7,11-7,14 (m, 2H); 7,18-7,24 (m, 3H); 7,25-7,29 (m, 2H); 7,94 (d, 1H); 8,24 (d, 1H).
ESI-Masas; 432 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 362 3-(2-Cianofenil)-5-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,04-7,09 (m, 1H); 7,28-7,31 (m, 1H); 7,44-7,60 (m, 5H); 7,66-7,70 (m, 2H); 7,74-7,78 (m, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,93-7,96 (m, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,51 (d, 1H).
ESI-Masas; 390 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 363 3-(6-Metil-1H-bencimidazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,50 (s, 3H); 7,08-7,15 (m, 1H); 7,23-7,26 (m, 1H); 7,45-7,69 (m, 7H); 7,81 (td, 1H); 7,88 (d, 1H); 8,56 (d, 1H); 8,59 (ddd, 1H); 9,40 (d, 1H); 11,95-12,07 (m, 1H).
ESI-Masas; 379 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 364 3-(5-Metil-1H-bencimidazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,49 (s, 3H); 7,12 (t, 1H); 7,24-7,27 (m, 1H); 7,31-7,72 (m, 7H); 7,80 (td, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,56 (d, 1H); 8,59 (ddd, 1H); 9,40 (d, 1H); 11,94-12,07 (m, 1H).
ESI-Masas; 379 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 365 3-(2-Cianofenil)-5-[1-(1-bencilpiperidin-4-il)bencimidazol-2-il]-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,92 (dd, 2H); 2,36 (t, 2H); 2,75 (ddd, 2H); 3,05 (d, 2H); 3,62 (s, 2H); 4,58 (tt, 1H); 7,26-7,41 (m, 7H); 7,44-7,51 (m, 2H); 7,52-7,56 (m, 4H); 7,65 (td, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,73-7,81 (m, 3H); 8,01 (d, 1H).
ESI-Masas; 562 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 366 3-(2-Cianofenil)-5-(5-metoxi-1H-bencimidazol-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,83 (s, 3H); 6,85 (dd, 1H); 7,24-7,47 (m, 8H); 7,50 (d, 2H); 7,60 (dt, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,16 (s, 1H).
ESI-Masas; 419 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 367 3-(1H-Imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,19-7,28 (m, 1H); 7,48-7,63 (m, 4H); 7,69-7,90 (m, 2H); 8,08 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,16-8,22 (m, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,59 (d, 1H); 8,58-8,62 (m, 1H); 9,44 (d, 1H); 12,20 (brs, 1H).
ESI-Masas; 366 [M^{+} + H]
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 368 3-(2-Cianofenil)-5-[1-(piridin-4-il)bencimidazol-2-il]-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,29-7,34 (m, 4H); 7,35-7,51 (m, 8H); 7,59 (td, 1H); 7,69 (d, 1H); 7,73 (dd, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,84 (dt, 1H); 8,91 (dd, 2H).
ESI-Masas; 466 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que siguen fueron sintetizados por un método similar o de acuerdo con el método empleado para el Ejemplo 183.
Ejemplo 369 3-(2-Clorofenil)-5-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,32-7,37 (m, 2H); 7,47-7,58 (m, 7H); 7,61 (ddd, 1H); 7,99 (d, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,21-8,23 (m, 1H); 8,39 (d, 1H).
ESI-Masas; 483 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 370 3-(5-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,26-7,30 (m, 1H); 7,51-7,64 (m, 6H); 7,81-7,87 (m, 2H); 8,08 (d, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,63 (d, 1H); 8,64 (t, 1H); 9,50 (d, 1H).
ESI-Masas; 450 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 371 3-(2-Benzotiazolil)-5-(2-piridil-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,26-7,30 (m, 1H); 7,41 (t, 1H); 7,50-7,60 (m, 6H); 7,84 (t, 1H); 7,88-7,94 (m, 1H); 7,98 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,60-8,63 (m, 2H); 9,48-9,52 (m, 1H).
ESI-Masas; 382 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 372 5-(2-Benzotiazolil)-3-[2-(2-benzotiazolil)fenil]-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,09-7,14 (m, 2H); 7,25-7,33 (m, 4H); 7,37 (td, 1H); 7,42 (td, 1H); 7,46-7,52 (m, 4H); 7,80 (ddt, 2H); 7,90 (ddt, 2H); 7,95 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,30 (d, 1H).
ESI-Masas; 514 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que siguen fueron sintetizados por un método similar o de acuerdo con el método empleado para el Ejemplo 184.
Ejemplo 373 5-(2-Benzoxazolil)-3-[2-(2-benzoxazolil)fenil]-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,42 (m, 7H); 7,44-7,73 (m, 9H); 8,26 (d, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,48 (d, 1H).
ESI-Masas; 482 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 374 3-(2-Benzoxazolil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,28 (m, 1H); 7,29-7,32 (m, 2H); 7,42-7,46 (m, 2H); 7,48-7,50 (m, 3H); 7,54-7,58 (m, 1H); 7,70-7,80 (m, 3H); 8,55-8,60 (m, 2H); 9,03 (d, 1H).
ESI-Masas; 366 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 375 3-(2-Clorofenil)-5-(5-clorobenzoxazol-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,27-7,35 (m, 3H); 7,41-7,51 (m, 4H); 7,52-7,57 (m, 4H); 7,67 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,49 (d, 1H).
ESI-Masas; 433 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 376 3-(5-Clorobenzoxazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,26 (ddd, 1H); 7,33 (dd, 1H); 7,47-7,58 (m, 6H); 7,72 (dt, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,79 (td, 1H); 8,55 (d, 1H); 8,62 (ddd, 1H); 9,12 (d, 1H).
ESI-Masas; 340 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que siguen fueron sintetizados por un método similar o de acuerdo con el método empleado para el Ejemplo 315.
Ejemplo 377 3-[1-(Piperidin-4-il)bencimidazol-2-il]-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,01-2,15 (m, 2H); 2,42-2,52 (m, 2H); 2,66-2,84 (m, 2H); 3,20-3,30 (m, 2H); 4,21-4,40 (m, 1H); 7,19-7,83 (m, 12H); 8,49 (d, 1H); 8,52 (d, 1H); 8,56-8,59 (m, 1H).
ESI-Masas; 448 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 378 (378A) 3-(2-Cianofenil)-5-[1-(piperidin-4-il)bencimidazol-2-il]-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (378B) 3-(2-Cianofenil)-5-[1-(1-metilpiperidin-4-il]bencimidazol-2-il]-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
(378A)
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,90-2,02 (m, 2H); 2,65 (ddd, 2H); 3,01 (t, 2H); 3,28 (d, 2H); 4,69 (tt, 1H); 7,27-7,29 (m, 2H); 7,47-7,55 (m, 6H); 7,67 (td, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,67-7,83 (m, 4H); 8,05 (d, 1H).
ESI-Masas; 472 [M^{+} + H]
(378B)
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,90-2,00 (m, 2H); 2,35-2,40 (m, 2H); 2,41 (s, 3H); 2,73-2,87 (m, 2H); 3,00-3,10 (m, 2H); 4,51-4,62 (m, 1H); 7,26-7,30 (m, 2H); 7,44-7,54 (m, 6H); 7,65 (td, 1H); 7,70-7,83 (m, 5H); 8,03 (d, 1H).
ESI-Masas; 486 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 379 (379A) 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(piperidin-3-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona (379B) 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(N-bencilpiperidin-3-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
(379A)
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,90-2,05 (m, 2H); 2,13-2,22 (m, 1H); 2,35-2,44 (m, 1H); 2,70 (td, 1H); 3,05-3,12 (m, 1H); 3,37 (d, 1H); 3,60-3,72 (m, 1H); 4,97-5,05 (m, 1H); 7,21 (ddd, 1H); 7,45 (td, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,64 (td, 1H); 7,68-7,78 (m, 3H); 8,13 (d, 1H); 8,48 (d, 1H); 8,62 (ddd, 1H).
ESI-Masas; 357 [M^{+} + H]
(379B)
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,65-1,75 (m, 2H); 1,92-2,05 (m, 2H); 2,45-2,60 (m, 2H); 2,70-2,80 (m, 1H); 2,97 (dd, 1H); 3,55 (s, 2H); 5,15-5,20 (m, 1H); 7,22 (ddd, 1H); 7,27-7,32 (m, 1H); 7,40-7,49 (m, 4H); 7,52-7,58 (m, 2H); 7,61-7,77 (m, 5H); 8,15 (d, 1H); 8,65 (ddd, 1H).
ESI-Masas; 447 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 380 3-(2-Cianofenil)-5-(N-metilpiperidin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,24-1,39 (m, 2H); 1,73-1,85 (m, 2H); 2,04-2,14 (m, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,63 (dd, 1H); 3,00 (d, 1H); 7,37-7,56 (m, 5H); 7,59 (td, 1H); 7,64-7,70 (m, 2H); 7,72-7,74 (m, 1H); 7,74-7,76 (m, 2H).
ESI-Masas; 370 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto que sigue fue sintetizado por un método similar o de acuerdo con el método empleado para el Ejemplo 7.
Ejemplo 381 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-nitro-4-metilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,69 (s, 3H); 7,23-7,28 (m, 1H); 7,48 (td, 1H); 7,51-7,56 (m, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,66 (t, IM, 7,74-7,81 (m, 4H); 8,21 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,61 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 382 (382A) 3-(4-Clorobencenosulfinil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (382B) 3-(4-Clorobencenosulfonil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 6 mg de 3-(4-clorofeniltio)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 3 ml de diclorometano. Enfriando con hielo, se añadieron 3 mg de ácido m-cloroperbenzoico, y a continuación se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, la mezcla se diluyó con 10 ml de acetato de etilo, y se lavó con una solución acuosa 1N de hidróxido sódico. La capa orgánica se lavó con salmuera, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 1,2 mg de 3-(4-clorobencenosulfinil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona y 1,5 mg de 3-(4-clorobencenosulfonil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona como compuestos del título.
(382A)
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,23-7,29 (m, 2H); 7,37-7,54 (m, 6H); 7,72 (dt, 1H); 7,79 (td, 1H); 7,87 (t, 1H); 7,89 (t, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,57-8,60 (m, 1H); 8,69 (d, 1H).
ESI-Masas; 407 [M^{+} + H]
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
(382B)
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,30 (m, 2H); 7,37-7,40 (m, 2H); 7,42-7,52 (m, 4H); 7,67 (dt, 1H); 7,80 (td, 1H); 8,09 (t, 1H); 8,11 (t, 1H); 8,58 (d, 1H); 8,60 (ddd, 1H); 9,06 (d, 1H).
ESI-Masas; 423 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que siguen fueron sintetizados por un método similar o de acuerdo con el método empleado para el Ejemplo 382.
Ejemplo 383 (383A) 3-(2-Etilsulfinilpiridin-5-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (383B) 3-(2-Etilsulfonilpiridin-5-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
(383A)
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,24 (t, 3H); 2,96 (dt, 1H); 3,21 (dt, 1H); 7,23-7,27 (m, 1H); 7,48-7,58 (m, 5H); 7,60 (d, 1H); 7,77 (td, 1H); 8,03 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,38 (d, 1H); 8,44 (dd, 1H); 8,64 (ddd, 1H); 9,04 (d, 1H).
ESI-Masas; 402 [M^{+} + H]
(383B)
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,33 (t, 3H); 3,44 (q, 2H); 7,25-7,28 (m, 1H); 7,49-7,62 (m, 6H); 7,78 (dd, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,41 (d, 1H); 8,51 (dd, 1H); 8,64 (ddd, 1H); 9,13 (d, 1H).
ESI-Masas; 418 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 384 3-(2-Etilpiridin-5-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 13 mg de 3-(2-cloropiridin-5-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 20 ml de dimetilformamida, seguido por la adición de 10 mg de carbonato potásico y 2 mg de tetraquistrifenilfosfina paladio. Bajo agitación a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota trietilborano (solución 1,0 M en tetrahidrofurano), y a continuación se calentó bajo agitación a 100ºC durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 4 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,33 (t, 3H); 2,87 (q, 2H); 7,20-7,24 (m, 2H); 7,44-7,60 (m, 5H); 7,64-7,70 (m, 1H); 7,75 (td, 1H); 8,18 (dd, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,26 (d, 1H); 8,60-8,62 (m, 1H); 8,84 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 385 3-(2-Clorofenil)-5-(4-clorofeniltio)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
El compuesto del título fue sintetizado por un método similar al método empleado para el Ejemplo 188.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,23-7,50 (m, 8H); 7,52 (d, 1H); 7,55-7,58 (m, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,86-7,93 (m, 1H); 8,66-8,76 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 386 3-(2-Cianofenil)-5-(1H-bencimidazol-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
El compuesto anterior fue sintetizado por un método similar al método empleado para el Ejemplo 190.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,28 (m, 2H); 7,32-7,50 (m, 7H); 7,54-7,76 (m, 4H); 8,20-8,21 (m, 1H); 8,28-8,34 (m, 1H).
ESI-Masas; 389 [M^{+} + H]
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 387 3-(2-Adamantil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1 2-dihidropiridin-2-ona
El compuesto anterior fue sintetizado por un método similar al método empleado para el Ejemplo 178.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,21-2,06 (m, 12H); 2,48 (s, 2H); 3,25 (s, 1H); 7,18 (ddd, 1H); 7,33-7,52 (m, 5H); 7,54 (d, 1H); 7,72 (td, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,11-8,13 (m, 1H); 8,60 (ddd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 388 3-(2-Cianofenil)-5-(4-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidro piridin-2-ona
Se disolvieron 3 mg de 3-(2-cianofenil)-5-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 3 ml de acetona. A la mezcla se añadieron 2 ml de yoduro de metilo, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue evaporada, y el residuo se diluyó con 1 ml de agua. A la mezcla se añadieron 20 mg de hidróxido sódico, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El filtrado fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sílice NH) (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 2 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,31 (s, 3H); 7,07 (dd, 1H); 7,43-7, 61 (m, 7H); 7,64 (td, 1H); 7,72 (dd, 1H); 7,76 (dd, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,71 (d, 1H); 8,73 (d, 1H).
ESI-Masas; 404 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 389 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 31 mg de ácido carboxílico, obtenido hidrolizando 3-(2-cianofenil)-5-(metoxicarbonil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 20 ml de diclorometano, seguido por la adición gota a gota de una solución de 20 mg de cloruro de oxalilo en diclorometano, enfriando con hielo. Se añadió una cantidad catalítica de dimetilformamida, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción fue evaporada, y el residuo se disolvió en diclorometano. La mezcla se añadió gota a gota a una solución de 16 mg de benzamidoxima y 0,05 ml de trietilamina en tolueno, enfriando con hielo. Después de calentar a temperatura ambiente, se agitó en atmósfera de nitrógeno durante la noche. Se calentó a 100ºC durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y luego se lavó con agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y 28 mg del residuo se disolvieron en 10 ml de tolueno, y a continuación se calentó bajo reflujo durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente fue evaporado, para dar 24 mg del compuesto del título en forma de cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,40-7,66 (m, 9H); 7,68 (dd, 2H); 7,80 (dd, 1H); 8,12 (dd, 2H); 8,32 (dd, 1H); 8,52 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 390 3-(3-Fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
El compuesto anterior fue sintetizado por un método similar al método empleado para el Ejemplo 389.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,25-7,29 (m, 2H); 7,46-7,59 (m, 7H); 7,70 (d, 1H); 7,81 (td, 1H); 8,20-8,23 (m, 2H); 8,59 (d, 1H); 8,63 (ddd, 1H); 9,14 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 391 3-(2-Cianotiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 22 mg de 3-(2-formiltiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 20 ml de etanol. A la mezcla se añadieron 6,4 mg de hidrocloruro de hidroxilamina y 10,l mg de acetato sódico, seguido por calentamiento a 80ºC durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se vertió en una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico, y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y el residuo resultante (25 mg) obtenido como un compuesto de oxima se disolvió en 10 ml de dimetilformamida, y a continuación se añadieron 0,02 ml de trietilamina. Enfriando con hielo, se añadieron 43 mg de 1,1'-carbonildiimidazol, y a continuación se agitó a 60ºC durante 1 hora. Después se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 15 mg del compuesto del título en forma de cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,23 (ddd, 1H); 7,46-7,58 (m, 5H); 7,59 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,77 (td, 1H); 7,78 (d, 1H); 8,38 (d, 1H); 8,57 (d, 1H); 8,59 (ddd, 1H).
ESI-Masas; 356 [M^{+} + H]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 392 3-[2-(5-Oxazolil)fenil]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 13 mg de 3-(2-formilfenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 10 ml de metanol. A la mezcla se añadieron 11 mg de tosilmetil-isocianuro y 8 mg de carbonato potásico, seguido por calentamiento bajo reflujo durante la noche. Después de que la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se filtró a través de gel de sílice NH y gel de sílice, y el filtrado fue evaporado. Los precipitados resultantes se lavaron con éter y se secaron, para dar 9 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,98 (s, 1H); 7,20 (ddd, 1H); 7,36-7,51 (m, 7H); 7,54 (dt, 2H); 7,72 (ddd, 2H); 7,84 (s, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,59 (ddd, 1H).
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Ejemplo 393 3-[2-(5-Oxazolil)tiofen-3-il]-1-fenil-5-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
El compuesto del título fue sintetizado por un método similar o de acuerdo con el método empleado para el Ejemplo 392.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,14 (s, 1H); 7,16-7,76 (m, 10H); 7,82 (s, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,58 (d, 1H).
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Ejemplo 394 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridinacarbonil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
(394a)
\alpha-(2-Metoxipiridin-5-il)-2-piridinametanol
Se enfriaron 50 ml de una solución en tetrahidrofurano que contiene 3,00 g de 2-metoxi-5-bromopiridina a -78ºC, y a continuación se añadieron gota a gota 10 ml de n-butil-litio (solución 1,6 M en hexano). Después de completarse la adición gota a gota, se añadieron inmediatamente 1,70 g de picolina aldehído, y a continuación se agitó a -78ºC durante 1 hora, para volver la mezcla lentamente a la temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla una solución acuosa saturada de cloruro amónico, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, y luego se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente fue evaporado, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo), para dar 1,53 g del compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,93 (s, 3H); 5,87 (brs, 1H); 6,72 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,31-7,36 (m, 1H); 7,55-7,59 (m, 1H); 7,74-7,80 (m, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,62 (d, 1H).
(394b)
5-(2-Piridinacarbonil)-2-metoxipiridina
A una solución de 0,83 g de \alpha-(2-metoxipiridin-5-il)-2-piridinametanol en 20 ml de acetona se añadieron 1,70 g de dióxido de manganeso activado, seguido por agitación vigorosa a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los precipitados resultantes se separaron mediante filtración y se lavaron con acetona. Después, el filtrado se concentró, para dar 0,80 g del compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,04 (s, 3H); 6,84 (dd, 1H); 7,48-7,54 (m, 1H); 7,89-7,95 (m, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,36-8,40 (m, 1H); 8,70-8,74 (m, 1H); 9,09 (d, 1H).
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(394c)
5-(2-Piridinacarbonil)-1,2-dihidropiridin-2(1H)-ona
Se disolvieron 0,79 g de 5-(2-piridinacarbonil)-2-metoxipiridina en 5,0 ml de ácido bromhídrico al 48%, y la mezcla se agitó a 70ºC durante 30 minutos. Se enfrió en hielo, se diluyó con agua y se neutralizó con carbonato potásico. Los precipitados resultantes se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua y hexano, y se secaron, para dar 0,51 g del compuesto del título como un polvo de color blanco.
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 6,45 (d, 1H); 7,65-7,70 (m, 1H); 7,95-8,00 (m, 1H); 8,05-8,20 (m, 2H); 8,68-8,75 (m, 2H); 12,17 (brs, 1H).
(394d)
5-(2-Piridinacarbonil)-3-bromo-1,2-dihidropiridin-2(1H)-ona
A una solución de 0,23 g de 5-(2-piridinacarbonil)-1,2-dihidropiridin-2(1H)-ona en 2,0 ml de dimetilformamida se añadieron 0,21 g de N-bromosuccinimida a temperatura ambiente, y a continuación se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua, y los precipitados resultantes se recogieron mediante filtración, se lavó con agua y se secó, para dar 0,26 g del compuesto del título como un polvo de color amarillo claro.
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,67-7,71 (m, 1H); 7,99-8,03 (m, 1H); 8,04-8,08 (m, 1H); 8,47 (d, 1H); 8,73-8,75 (m, 1H); 8,79 (brs, 1H); 12,72 (brs, 1H).
(394e)
5-(2-Piridinacarbonil)-1-fenil-3-bromo-1,2-dihidropiridin-2-ona
Una suspensión de 0,24 g de 5-(2-piridinacarbonil)-3-bromo-1,2-dihidropiridin-2(1H)-ona, 0,23 g de ácido fenilborónico, 0,30 g de acetato de cobre y 1 ml de trietilamina en 10 ml de tetrahidrofurano, se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se añadieron solución acuosa concentrada de amoníaco (3 ml), agua (30 ml) y acetato de etilo (100 ml), para separar la capa orgánica. Se lavó con agua y salmuera, y luego se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano), para dar 0,21 g del compuesto del título como un polvo de color blanco.
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,50-7,60 (m, 5H); 7,64-7,68 (m, 1H); 8,02-8,09 (m, 1H); 8,57 (d, 1H); 8,66-8,70 (m, 1H); 9,00 (d, 1H).
(394f)
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridinacarbonil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
A un líquido mixto de 200 mg de 5-(2-piridinacarbonil)-1-fenil-3-bromo-1,2-dihidropiridin-2-ona, 130 mg de 2-(2-cianofenil)-1,3,2-dioxaborinato, 400 mg de carbonato de cesio y 6 ml de dimetilformamida, se añadieron 60 mg de tetraquistrifenilfosfina paladio, y a continuación se agitó a 130ºC durante 5 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano), para dar 45 mg del compuesto del título como un polvo de color amarillo claro.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,40-7,58 (m, 8H); 7,62-7,68 (m, 1H); 7,75-7,78 (m, 1H); 7,89-7,94 (m, 1H); 8,11-8,15 (m, 1H); 8,47 (d, 1H); 8,65-8,68 (m, 1H); 9,16 (d, 1H).
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Ejemplo 395 5-(2-Piridinacarbonil)-1-fenil-3-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Un líquido mixto de 10 mg de 5-(2-piridinacarbonil)-1-fenil-3-bromo-1,2-dihidropiridin-2-ona, 10 mg de ácido fenilborónico, 40 mg de carbonato de cesio, 6 mg de tetraquistrifenilfosfina paladio y 1 ml de dimetilformamida se agitó a 130ºC durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano), para dar 6 mg del compuesto del título como un polvo de color amarillo claro.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,32-7,58 (m, 8H); 7,75-7,79 (m, 2H); 7,88-7,94 (m, 1H); 8,09-8,13 (m, 1H); 8,42 (d, 1H); 8,63-8,66 (m, 1H); 9,01 (d, 1H).
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Ejemplo 396 3-(2-Cianofenil)-5-(\alpha-hidroxi-2-picolil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
A una solución de 25 mg de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridinacarbonil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 5 ml de metanol se añadieron 2 mg de borohidruro sódico enfriando con hielo. Al cabo de 30 minutos, la mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo), para dar 15 mg del compuesto del título como un polvo de color amarillo claro.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 5,72 (brs, 1H); 7,32-7,72 (m, 13H); 7,80-7,92 (m, 1H); 8,57-8,65 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 397 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridin-2-il-vinil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Un líquido mixto de 100 mg de 3-(2-cianofenil)-1-fenil-5-bromo-1,2-dihidropiridin-2-ona, 100 mg de 2-vinilpiridina, 6 mg de acetato de paladio, 17 mg de tri-(o-tolil)fosfina y 3 ml de trietilamina, se agitó a 130ºC durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano), para dar 16 mg del compuesto del título como un polvo de color blanco.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,95-7,00 (m, 1H); 7,16-7,21 (m, 1H); 7,26-7,35 (m, 1H); 7,44-7,60 (m, 7H); 7,62-7,81 (m, 5H); 8,03 (d, 1H); 8,57-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 398 3-(2-Etoxicarbonilviniltiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona.
A una solución de 7,5 mg de dietilfosfonoacetato de etilo en tetrahidrofurano se añadieron 1,3 mg de hidruro sódico en atmósfera de nitrógeno, enfriando con hielo, seguido por la adición gota a gota de una solución de 10 mg de 3-(2-formiltiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en tetrahidrofurano. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno, se añadió agua a la misma. Luego, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 4 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,28 (t, 3H); 4,21 (q, 2H); 6,34 (d, 1H); 7,19-7,23 (m, 2H); 7,34-7,41 (m, 2H); 7,43-7,56 (m, 5H); 7,74 (td, 1H); 7,88 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,58-8,60 (m, 1H).
ESI-Masas; 429 [M^{+} + H]
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Ejemplo 399 5-Bromo-2-metoxipiridina
43
2,5-Dibromopiridina (200 g) y una solución al 28% de metóxido sódico en metanol (1535 g) se calentaron bajo reflujo durante 30 minutos, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre agua (1,6 L) y terc-butilmetil éter (1,6 L). La capa orgánica resultante se lavó con salmuera (1 L) por 3 veces, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro durante la noche. La capa orgánica secada fue evaporada a 65ºC, para dar 160 g (96%) del compuesto del título como un aceite marrón.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}); 5 (ppm) 3,91 (3H, s); 6,66 (1H, d); 7,64 (1H, dd); 8,20 (1H, d).
MS: MH^{+} 188, 190
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Ejemplo 400 Ácido 6-metoxi-3-piridilborónico
44
Se disolvió 5-bromo-2-metoxipiridina (152 g) en tetrahidrofurano anhidro (1520 ml) bajo agitación en atmósfera de nitrógeno, y a continuación se enfrió a -75,1ºC como temperatura global. Bajo enfriamiento y agitación, se añadieron gota a gota 380 ml de una solución de 2,46 mol/L de butil litio, y a continuación se añadieron gota a gota 192 ml de trimetoxiborano. El baño de enfriamiento se retiró 30 minutos después de terminar la adición gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El día siguiente, se añadieron a la misma 1,5 L de una solución acuosa de 2 mol/L de ácido clorhídrico, y a continuación se agitó durante 1,5 horas. Después, se neutralizó con 460 ml de una solución acuosa de 5 mol/L de hidróxido sódico. Después se extrajo con 1 L de acetato de etilo, y la capa acuosa resultante se extrajo de nuevo con 1 L de acetato de etilo. La capa orgánica reunida se lavó dos veces con 1 L de solución salina acuosa al 10%, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporó, para dar 105 g (88%) del compuesto del título como un sólido blanco ligeramente amarillo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): 3,83 (3H, s), 6,74 (1H, d), 7,98 (1H, dd), 8,10 (2H, s), 8,50 (1H, s).
Ejemplo 401 2-Metoxi-5-(piridin-2-il)-piridina
45
Ácido 6-metoxi-3-piridilborónico (105 g), 2-bromopiridina (90 g), acetato de paladio (3,21 g), trifenilfosfina (15 g), carbonato potásico (237 g), 1,2-dimetoxietano (900 ml) y agua (900 ml), se calentaron bajo reflujo durante 5 horas y 40 minutos con agitación. Después de enfriar la solución de reacción, se añadió acetato de etilo (1 L) a la misma para extracción. La capa orgánica se lavó con 1 L de solución acuosa al 10% de cloruro amónico, 1 L de solución acuosa al 10% de amoníaco y 1 L de solución salina al 10%, y después se evaporó para dar 126 g (87%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): 4,00 (3H, s), 6,85 (1H, d), 7,21-7,26 (1H, m), 7,67 (1H, d), 7,75 (1H, dt), 8,25 (1H, dd), 8,66-8,70 (1H, m), 8,74 (1H, d).
MS: MH^{+} 187
Ejemplo 402 5-(Piridin-2-il)-2(1H)-piridona
46
Una mezcla de 2-metoxi-5-(piridin-2-il)-piridina (550 g) y una solución acuosa de 4 mol/L de ácido clorhídrico (2,4 L) se calentó bajo reflujo durante 3 horas. Después de enfriar la solución de reacción, se lavó con terc-butilmetil éter (2,2 L). Se añadió a la capa acuosa una solución acuosa de 8 mol/L de hidróxido sódico (1,1 L) enfriando con hielo fundente, y después la mezcla se lavó dos veces con terc-butilmetil éter (2,2 L). Después, se ajustó a pH 8 con ácido clorhídrico concentrado (310 ml) y solución acuosa de 8 mol/L de hidróxido sódico (100 ml), y a continuación se repartió entre 1-butanol (4,5 L) y salmuera (1,8 L). La capa acuosa se extrajo de nuevo con 1-butanol (4,5 L), y la capa orgánica reunida fue evaporada a 45-50ºC. Al residuo resultante se añadió terc-butilmetil éter (2,2 L), para dar cristales. Los cristales resultantes se recogieron mediante filtración bajo presión reducida y se secaron al aire a 60ºC. Después, se añadió agua (1,6 L) a los mismos para su disolución, con calentamiento. Después la mezcla se enfrió con agua y se recristalizó. Los cristales resultantes se recogieron mediante filtración bajo presión reducida y se secaron con aire a 60ºC, para dar 188 g (66%) del compuesto del título en forma de cristales blancos grisáceos.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz): 6,42 (1H, d), 7,19-7,26 (1H, m), 7,74-7,81 (2H, m), 8,11 (1H, d), 8,17 (1H, dd), 8,52-8,55 (1H, m).
MS: MH^{+} 173
Ejemplo 403 1-Fenil-5-(piridin-2-il)-2(1H)-piridona
47
Mientras se agitan 5-(piridin-2-il)-2(1H)-piridona (185 g), ácido fenilborónico (261 g), acetato de cobre (19,4 g), piridina (173 ml) y dimetilformamida (1480 ml) a temperatura ambiente, se borboteó aire en la mezcla a razón de 2,0 L/minuto, para iniciar las reacciones. Como el 26% de las sustancias reaccionantes permanecían sin reaccionar 7 horas después de la iniciación de la reacción, el flujo de aire se paró para suspender las reacciones. El día siguiente, se borboteó aire en la solución para reiniciar las reacciones, y la sustancia reaccionante se consumió hasta el 0,57% del peso inicial en 5,5 horas. La solución de reacción se vertió en una solución acuosa de amoníaco al 10% enfriada con hielo (7,5 L), para dar precipitados. Los precipitados resultantes se recogieron mediante filtración bajo presión reducida, y se lavaron con agua (3 L). Los cristales resultantes se suspendieron en solución acuosa de amoníaco al 10% (3,6 L) bajo agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después los cristales se recogieron mediante filtración bajo presión reducida, y se lavaron con agua (2 L). Los cristales resultantes se secaron con aire durante la noche, para dar 187 g (68%) del compuesto del título como cristales marrones.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): 6,77 (1H, d), 7,19 (1H, dd), 7,42-7,48 (3H, m), 7,49-7,55 (3H, m), 7,72 (1H, dt), 8,04 (1H, dd), 8,21 (1H, d), 8,57-8,59 (1H, m).
MS: MH^{+} 249
Ejemplo 404 3-Bromo-1-fenil-5-(piridin-2-il)-2(1H)-piridona
48
1-Fenil-5-(piridin-2-il)-2(1H)-piridona (186 g), N-bromosuccinimida (141,7 g) y N,N-dimetilformamida (900 ml) se agitaron a temperatura ambiente. Después de 2,5 hr, se añadieron a la mezcla 6,45 g de N-bromosuccinimida. Una vez confirmado el agotamiento de la sustancia reaccionante, la solución de reacción se vertió en agua (4,5 L) enfriando con hielo, y a continuación se agitó en una sala fría (aproximadamente 4ºC) durante la noche. Los cristales resultantes se recogieron mediante filtración bajo presión reducida, y a continuación se disolvieron en isopropanol (3,25 L) y agua (650 ml) bajo calentamiento. Después de confirmar la disolución completa, la solución se dejó enfriar gradualmente, y después se enfrió en hielo. Luego, la mezcla se agitó en una sala fría durante la noche. Los cristales resultantes se recogieron mediante filtración bajo presión reducida y se secaron con aire a 60ºC, para dar 191 g (81%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,19-7,24 (1H, m), 7,42-5,56 (6H, m), 7,74 (1H, dt), 8,19 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,58-8,61 (1H, m).
MS: MH^{+} 327, 329
Entre los Ejemplos anteriores, los compuestos particularmente preferibles incluyen 3-(2-cianofenil)-5-(2-metilsulfonilaminofenil)-1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cloro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-nitrofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-aminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilsulfonilaminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilaminofenil)-1, 2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-dimetilaminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-[3-(5-metoximetil-2-oxazolidinon-3-il)-fenil]-1, 2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxicarbonilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilaminocarbonilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-ciano-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-hidroxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-dimetilaminoetoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-formilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-hidroximetilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-cianometilfenil)-1,2-dihidropiridina-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-acetilaminometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilsulfonilaminometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-acetoximetilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metiltiofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-formiltiofen-3-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-dietilaminometiltiofen-3-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-hidroximetiliofen-3-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridina-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-bencil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-fenil-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1,5-difenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-metoxifenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(3, 4-dimetoxifenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(tiofen-3-il)-1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-fluorofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(tiofen-2-il)-1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(3-furil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-furil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona, 3-(2-metoxicarbonilfenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona;3-fenil-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluorofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-metoxi-5-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-fenil-5-(2-piridil)-1-(3-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-formilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-formilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-clorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-tolil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-trifluorometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(tiofen-3-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-furfuril)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-tolil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-trifluorometilfenil)-1, 2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-metoxipiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(pirimidin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-benciloximetilpiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-etiltiopiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxipiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-cloropiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-fluoropiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-fenil-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(tiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2, 6-dimetilfenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianotiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-dimetilaminoetoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-dimetilaminopropoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-hidroximetilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-cianometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-cianometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(6-dietilaminometil-2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-hidroxipiridin-6-il)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-(2-aminobenzotiazol-6-il)-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(6-metilpiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(5-metilpiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(3-hidroxipiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-fenil-5-(2-tiazolil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-(4-aminofenil)-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-(3-aminofenil)-3-(2-cianofenil)-5-(2-pirimidinil)-1, 2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-amino-4-metilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3-dimetilaminoetoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3-piperidinoetoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3-pirrolidinoetoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3-diisopropilaminoetoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-[3-(4-piperidinobutoxi)fenil]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(4-nitrofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-fenil-5-(2-piridil)-3-(2-tiazolil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3-piridil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluoropiridin-3-il)-1-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianopiridin-3-il)-1-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3-nitrofenil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-nitrofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-formiltiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-naftil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(1-naftil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 5-(2-aminopiridin-6-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 5-(6-bromopiridin-2-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-morfolinopiridin-6-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3-hidroxifenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-[3-(4-piperidiloxi)]fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-[3-(N-acetilpiperidin-4-il-oxi)fenil]-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-[3-(1-metilsulfonilpiperidin-4-il-oxi) fenil]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-[3-(N-metilpiperidin-4-il-oxi)fenil]-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-nitro-4-metilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianotiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-[2-(5-oxazolil) fenil]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-[2-(5-oxazolil)-tiofen-3-il]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; y 3-(2-etoxicarbonilviniltiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona.
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Ejemplos in vivo
La presente invención se describirá ahora a título de ejemplos in vivo, con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
La Figura 1 muestra que el antagonista del receptor de AMPA (2-cianofenil)-1-(fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona (ejemplo 7) en combinación con interferón-\beta reduce la gravedad de la parálisis durante la EAE en ratas. El compuesto del ejemplo 7 (10 mg/kg p. o. una vez al día; 7-16 dpi) combinado con interferón-\beta (1 x 10^{6} Unidades/rata s. c.) reduce significativamente la puntuación pico de la enfermedad en comparación con el vehículo y el tratamiento con compuesto del ejemplo 7 o bien con el interferón \beta solos. Los datos representan la media \pm la SEM de la puntuación de la enfermedad (n = 8/grupo).
La Figura 2 muestra que el antagonista del receptor de AMPA (2-cianofenil)-1-(fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona (ejemplo 7) (10 mg/kg p. o. una vez al día; 7-16 dpi) en combinación con interferón \beta (1 x 10^{6} Units/rata s. c.) reduce la perdida de peso (g) en el curso de EAE en ratas. Los datos representan la media \pm la SEM de la puntuación de la enfermedad (n = 8/grupo).
Ejemplo in vivo 1
La encefalomielitis alérgica experimental (EAE), una enfermedad autoinmunitaria inducible, representa el modelo animal mejor caracterizado de un trastorno desmielinizante, y los fármacos activos en este modelo han demostrado ser activos en las personas (Pender MP (1996). Experimental autoimmune encefalomyelitis, en Autoimmune Neurological Disease, Editores Pender MP y McCombe PA, Cambridge University Press. pp 26-88).
En el presente texto los autores de la presente invención describen una sorprendente observación acerca de la acusada reducción en los déficits neurológicos durante la EAE aguda en ratas, después del tratamiento con un agente no inmunomodulador y no anti inflamatorio, el antagonista del receptor de AMPA del ejemplo 7, en combinación con interferón \beta.
Animales
Ratas Lewis hembras (200 \pm 10 g) obtenidas de Charles River, Kent, GB, fueron albergadas en parejas bajo condiciones ambientales controladas (ciclo de luz/oscuridad 6:00 a.m.-6:00 p.m.; 22-24ºC; 45-55% humedad) y se dejó acceso libre al alimento y al agua. Los grupos experimentales consistieron en 8 animales.
Inducción de EAE Aguda-Activa en Ratas Lewis
La ratas fueron inmunizadas en cada en cada pata trasera con 15 \mul de inóculo que contiene 15 \mug de proteína básica de mielina de cobayo (MBP: myelin basic protein, preparada por el método de Dunkley y Carnegie (1974); concentración final 2 mg/ml), emulsionada en coadyuvante completo de Freund (CFA: complete Freund's adjuvant; Sigma, GB) que contiene Mycobacterium tuberculosis H37Ra (concentración final 5,5 mg/ml; Difco Laboratories, GB).
Evaluación de la EAE Clínica en ratas Lewis
Los animales fueron pesados y controlados diariamente y la enfermedad clínica se puntuó como (0) sin signos clínicos; (1) cola fláccida y pérdida de peso; (2) hipotonía en patas traseras con más pérdida de peso; (3) parálisis completa en las patas traseras; (4) paraplejia y (5) muerte. Además, se asignaron puntuaciones intermedias a animales que mostraron una pérdida de tonicidad en la mitad distal de la cola (puntuación = 0,5), parálisis de una pata trasera (puntuación = 2,5) o parálisis completa de la pata trasera con debilidad de la pata delantera (puntuación = 3,5). Durante el periodo de administración de compuesto (7-16 días después de la inmunización; dpi: days post immunisation) los animales fueron puntuados 15 horas después de la inyección de vehículo, compuesto del ejemplo 7 o interferón \beta, para evitar cualquier efecto agudo del tratamiento sobre la puntuación de la enfermedad.
Régimen de administración
Se suspendió 3-(2-cianofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona (ejemplo 7) en solución al 0,5% de metil celulosa (MC) para obtener una concentración de compuesto de 4 mg/ml. Se disolvió interferón \beta en PBS para obtener una concentración de compuesto de 5 x 10^{6} Unidades/ml. Se administró a las ratas, una vez al día (9 a.m.) en los días 7 a 16 después de la inmunización, vehículo (metil celulosa p. o. y PBS s. c.), o bien el compuesto sólo en la dosis de 10 mg/kg (p. o. más vehículo PBS s.c.), o bien interferón \beta sólo en la dosis de 1 x 10^{6} Unidades/rata (s.c. más metil celulosa p. o.) o bien ejemplo 7 en la dosis de 10 mg/kg (p.o.) combinado con interferón \beta en la dosis de 1 x 10^{6} Unidades/rata (s.c.).
Efecto del compuesto del Ejemplo 7 y el interferón \beta sobre el progreso de la enfermedad durante la EAE en la rata Lewis
Después de la inmunización con MBP, se desarrolló déficit neurológico en 8 de los 8 (8/8) animales tratados con vehículo, todos los cuales mostraron parálisis de ambas patas traseras; los valores medios de comienzo de la enfermedad y duración fueron 11,8 dpi y 4,3 días respectivamente (Figura 1 y Tabla 1). Del mismo modo, se desarrolló déficit neurológico en 8/8 animales tratados con interferón \beta, todos los cuales mostraron parálisis de ambas patas traseras; los valores medios de comienzo de la enfermedad y duración fueron 12,4 dpi y 4,5 días respectivamente (Figura 1 y Tabla 1). El tratamiento una vez al día desde el día 7 al 16 después de la inmunización usando el compuesto del ejemplo 7 retardó significativamente el comienzo de la enfermedad, acortó la duración de la enfermedad y redujo la puntuación pico y acumulativa de la enfermedad en comparación con los animales tratados tanto con el vehículo como con interferón \beta (Figura 1 y Tabla 1). El compuesto en combinación con interferón \beta proporcionó una protección acusada, mayor que la observada con vehículo, o bien con interferón \beta o con el compuesto de tratamiento solo. El tratamiento una vez al día desde el día 7 al 16 después de la inmunización usando el compuesto en combinación con interferón \beta previno completamente el desarrollo de parálisis en 7 de las 8 ratas, mostrando solamente un animal una pérdida incompleta del tono en la cola (puntuación 0,75) durante solamente un día. Así, el compuesto del ejemplo 7 en combinación con interferón \beta redujo significativamente la duración de la enfermedad (p < 0,0001), y la puntuación de la enfermedad pico y acumulativa (p < 0,01) en relación con el tratamiento con vehículo, con interferón \beta y con el compuesto solos. El compuesto en combinación con interferón \beta también confirió protección en la pérdida de peso, disminuyendo significativamente el porcentaje de pérdida de peso corporal en el 18 dpi en comparación con los animales tratados con vehículo (p < 0,05; Figura 2 y Tabla 1).
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TABLA 1 Parámetros de actividad de la enfermedad durante EAE aguda en ratas Lewis
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Los valores de la tabla representan la media y el intervalo en donde n = 9; ^{\text{**}}p < 0,01 y ^{\dagger \dagger}p < 0,0001 frente al vehículo, interferón \beta y Ejemplo 7; ^{\text{*}}p < 0,05 frente vehículo; prueba de la t de Student o prueba U de Mann-Whitney para datos paramétricos y no paramétricos, respectivamente. Clave: "a"; n = 1 para el compuesto + interferón \beta. "b"; puntuación acumulativa de la enfermedad calculada por suma de las puntuaciones de enfermedad diarias individuales. "c"; calculado como el peso en el dpi 18 expresado como porcentaje del peso máximo antes de la aparición de la enfermedad.
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Ejemplo de Ensayo 1
La acción de supresión de los compuestos de la presente invención para el influjo de calcio en las células nerviosas inducido por AMPA fue investigada usando el sistema de cultivo primario de células nerviosas de la corteza cerebral del embrión de rata.
Condiciones de cultivo
La corteza cerebral fue separada del cerebro de rata de 18 días de gestación, y se trató con tripsina y DNAsa para dispersar las células. Las células se transportaron mediante MEM que contiene 10% de suero, se sembraron en un frasco de cultivo y los astrocitos proliferaron. Los astrocitos fueron re-dispersados mediante tripsina y sembrados en una placa de 96 pocillos. Después de incubar durante una semana, se confirmó que los astrocitos cubrían todo el fondo y entonces las células nerviosas de la corteza cerebral que fueron dispersadas por el método anterior se sembraron a continuación. Después de incubar durante 24 horas, el medio se cambió, la incubación se llevó a cabo durante una semana y, después de ello, el medio se cambió al que contiene 1 \muM de MK-801. Se usaron las células nerviosas que fueron incubadas durante no menos de 8 a 10 días.
Acción supresora para el influjo de calcio en las células nerviosas inducido por AMPA
El influjo de calcio a las células se midió usando Fura2-AM que es un colorante fluorescente sensible al calcio. Se trató en un medio que contiene Fura2-AM durante 1 hora, se incorporó a las células, se cambió a una solución de Tyrode que contiene MK-801 1 \muM, y la estimulación se llevó a cabo usando AMPA 2 \muM. El cambio en la cantidad de calcio transportado a las células se midió como el calcio de la intensidad de fluorescencia para la longitud de onda de excitación de 340/380 nm. El efecto del compuesto de ensayo se evaluó usando la reacción que resulta en el AMPA añadido a una solución de Tyrode que no contiene compuesto como testigo. Los resultados se muestran en las Tablas 1 a 3.
El GIKI 52446 (Le Peillet, et al., Brain Res., 571, 115, 1992) fue usado como compuesto testigo. La IC_{50} de GIKI 52466 era 9,02 \muM.
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Ejemplo de Ensayo 2
Acción anticonvulsiva inducida por AMPA
Se suspendió un compuesto de ensayo en una solución de metil celulosa al 0,5% o en aceite de sésamo, y se administró por vía oral (25 mg/kg) a ratones machos de la cepa ddy. Al cabo de 30 minutos o una hora desde la administración oral, se inyectó continuamente AMPA (2 mmoles/5 \mul/minuto/ratón) en el ventrículo lateral para inducir las convulsiones. El efecto fue enjuiciado por una acción prolongada en el tiempo hasta que la convulsión tiene lugar por una inyección continua de AMPA.
Resultados
El compuesto representado por la fórmula (I) anterior de acuerdo con la presente invención mostró una acción anticonvulsiva excelente. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 4, 7, 9, 12, 16, 32, 41, 47, 57, 61, 76, 78, 91, 126, 128, 137, 139, 164, 199, 261, 262, 264, 270 y 298 mostraron una acción anticonvulsiva significativa.
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Ejemplo de Ensayo 3
Modelo de oclusión de las arterias mesencefálicas
La utilidad del compuesto relacionado con la presente invención en el remedio del infarto cerebral fue confirmada por el ensayo que sigue. Esto es, la circulación sanguínea cerebral de las arterias mesencefálicas se bloquea insertando un hilo de sutura de nilón de especificación 4-0 cuyo borde fue roto a la llama, 17 mm desde la rama de la arteria carótida interna, a través de la arteria carótida interna desde la arteria carótida externa de una rata Sprague Dawley macho, y se preparó el infarto cerebral (Zea Longa et al., Stroke 20: 84-91, 1989). El tamaño del infarto cerebral se evaluó preparando la rodaja de intersección del cerebro que tiene un espesor de 2 mm y midiendo el área de una porción que no se había teñido mediante tinción con TTC. El efecto de la sustancia ensayada se llevó a cabo en este modelo comparando el nido del infarto entre un grupo tratado con un disolvente y un grupo tratado con la sustancia ensayada.
Como resultado, el compuesto relacionado con la presente invención reveló un efecto excelente como agente terapéutico del infarto cerebral.
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Ejemplo de Ensayo 4
Efecto antimetanfetamina
Se administró por vía intraperitoneal (S)-(+)-N,\alpha-dimetilfenetilamina (denominada en adelante "metanfetamina") a una rata o un ratón al que se administró el compuesto ensayado, y se midió la magnitud del movimiento activo usando un aparato de medida del movimiento activo (SCANET SV-10; fabricado por TOYO Sangyo Co., Ltd.). La actividad como agente terapéutico de la esquizofrenia se evaluó usando como índice el control del efecto hiperdinámico del movimiento activo causado por la metanfetamina (K. E. Vanover, Psychofarmacology 136: 123-131, 1998). El efecto de la sustancia ensayada fue confirmado por el efecto de control de una cantidad de acentuación del movimiento activo en comparación con el grupo al que se administró un disolvente.
Como resultado, el compuesto relacionado con la presente invención reveló un excelente efecto metanfetamina.
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Ejemplo de Ensayo 5
Modelo de rigidez del músculo provocador de la ablación intercarúncula
Se preparó un modelo animal en el que fue provocada la miotonía de los miembros anteroposteriores por congelación eléctrica entre el cúmulo superior y el cúmulo inferior de una rata. El efecto de miorrelajación fue evaluado basándose en el efecto de control del aumento de la descarga muscular que se genera cuando los miembros posteriores en este modelo se mueven hacia atrás y hacia delante. El efecto de la sustancia ensayada fue confirmado por los cambios de la magnitud de la descarga muscular antes de administrar la sustancia ensayada y la magnitud de la descarga muscular después de administrarla.
El compuesto relacionado con la presente invención reveló un excelente efecto de miorrelajación.
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Ejemplo de Ensayo 6
Prueba de luz-oscuridad
Se pone un ratón en una caja oscura que está compuesta por dos cajas luminosa y oscura que están comunicadas por un túnel, y después de ello se registran los puntos que se exponen a continuación relativos al comportamiento del ratón durante 5 minutos.
1. El tiempo de permanencia en las cajas luminosa y oscura.
2. Las veces que el ratón fue y volvió entre la caja luminosa y la oscura.
3. Veces que fue el ratón hasta la entrada de la caja luminosa.
El efecto de ansiedad del compuesto ensayado fue detectado como la prolongación del tiempo de permanencia en las cajas luminosa y oscura, el aumento de las veces fue y volvió entre la caja luminosa y la oscura, y el aumento de las veces que el ratón fue hasta la entrada de la caja luminosa, para el grupo al que se administró un disolvente (Hascoet M., Bourin M., Farm. Biochem. Behav. 60: 645-653, 1998).
De acuerdo con el presente ensayo, se confirmó que el compuesto relacionado con la presente invención tiene un excelente efecto ansiolítico.
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Ejemplo de Ensayo 7
Modelo de destrucción del nigrostriado inductor de 6-hidroxidopamina
Se administraron cada día 10 mg/kg de L-dihidroxifenilalanina (L-DOPA) (dos veces al día) en el abdomen de una rata de la cual se destruyeron los neurocitos de un lado de la sustancia negra inyectando 6-hidroxidopamina (6-OHDA), por tanto fue provocado el aumento del movimiento rotacional al lado contrario de la encefalopatía (C. Marin et al, Synapse 36 (4): 267-274, 2000). Después de administrar a la rata el disolvente o el compuesto de ensayo, se estudió la influencia sobre el movimiento rotacional provocado. El compuesto de ensayo retardó el tiempo hasta que el movimiento rotacional primitivo mostró el máximo valor después de administrar L-DOPA, y aumentó el tiempo de mostrar rotación, que es la mitad o más del número rotacional máximo.
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Ejemplo de Ensayo 8
Método de contorsiones con ácido acético
La condición de padecimiento bajo la cual se contorsiona la mitad inferior del cuerpo de la rata, se abolla su abdomen y se extienden su patas traseras, fue provocada mediante la inyección de solución salina con 0,6% de ácido acético en el abdomen de las ratas. Después de administrar el compuesto de ensayo y el disolvente, se inyectó en el abdomen la solución salina de ácido acético, y el efecto analgésico se evaluó comprando las veces de estas acciones anormales dentro de un tiempo de observación (de 5 a 15 minutos después de la administración de ácido acético) que ocurre después de la administración (Basic Pharmacology Experiment, editado por Kazuhiko Kubota, páginas 45-47, Nankoh-do).
Como resultado, se pudo confirmar que el compuesto relacionado con la presente invención controla significativamente las veces de las acciones anormales y tiene un excelente efecto analgésico.
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Ejemplo de Ensayo 9
Modelo de vómito inducido por cisplatino
Un cáteter para venoclisis fue introducido en un hurón y la rata fue recuperada postoperatoriamente. Después se provocó la reacción de vómito inyectando 10 mg/kg de cis-diaminadicloroplatino (cis-platino) (A. Fink-Jensen et al., Neuroscience Letters 137: 173-177, 1992). Se inyectó cisplatino (10 mg/kg) a un hurón que previamente fue tratado con el compuesto de ensayo o el disolvente, y después el hurón se puso en una jaula de observación y se midió el tiempo (tiempo latente) y las veces hasta que tiene lugar la contracción rítmica del abdomen (definida como vómito) durante el periodo de observación de 240 minutos.
El resultado es que el compuesto relacionado con la presente invención prolongó el tiempo latente y redujo los vómitos de forma significativa.
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Ejemplo de Ensayo 10
Modelo de encefalomielitis autoinmunitaria experimental.
Ratas Lewis hembras (205 \pm 10 g) obtenidas de Charles River, Kent, GB, fueron albergadas por parejas bajo condiciones ambientales controladas (ciclos de luz/oscuridad de 6:00 a.m. a 6:00 p.m.; 22-24ºC, 45-55% de humedad) y dejando libre acceso al alimento y al agua. Los grupos experimentales consistían en 9 a 12 animales. Las ratas fueron inmunizadas en cada pata trasera con 20-50 \mul de inóculo que contiene 50 \mug de proteína básica de mielina de cobayo (MBP; concentración final 2 mg/ml, emulsionada en coadyuvante completo de Freund (CFA, Sigma, GB) que contiene Mycobacterium tuberculosis H37Ra (concentración final 5,5 mg/ml; Difco Laboratories, GB). Los animales fueron pesados y controlados diariamente y la enfermedad clínica se puntuó como (0) sin síntomas clínicos; (1) cola fláccida y pérdida de peso; (2) hipotonía en miembro trasero con más pérdida de peso; (3) parálisis completa de miembros traseros, (4) paraplejía y (5) muerte. Además, se asignaron puntuaciones intermedias a animales que mostraron una pérdida de tonicidad en la mitad distal de la cola (puntuación = 0,5), parálisis de un miembro trasero (puntuación = 2,5) o parálisis completa del miembro trasero con debilidad de la pata delantera (puntuación = 3,5). Durante el periodo de administración de compuesto (10-16 días después de la inmunización; dpi: days post immunisation) los animales fueron puntuados 15 h después de la inyección de vehículo o de compuesto para evitar cualquier efecto agudo del tratamiento sobre la puntuación de la enfermedad. Los compuestos fueron disueltos/suspendidos en metil celulosa al 0,5% usando un homogeneizador manual Polytron (PT1200; 2 min.). Se administró a las ratas por vía oral vehículo de metil celulosa 2,5 mg/kg) o bien compuesto a razón de 5, 10 y 20 mg/kg.
Resultados: se proporciona el compuesto de la presente en vista de la EAE. Los compuestos de los Ejemplos 7, 32, 76, 139, 164, 261, 262 y 264 están por ejemplo provistos de un efecto superior respecto al grupo al que se administró vehículo.
TABLA 1
80
TABLA 2
81
TABLA 3
82

Claims (24)

1. Una composición que comprende:
I) Un compuesto representado por la fórmula siguiente, una sal del mismo o un hidrato del mismo:
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83 
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en la que Q indica NH, O ó S; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes entre ellos y cada uno indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo representado por la fórmula -X-A (en la que X indica un enlace simple, un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido, un grupo alquenileno C_{2-6} opcionalmente sustituido, un grupo alquinileno C_{2-6} opcionalmente sustituido, -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})-, -N(R^{7})-CO-,
-CO-N(R^{8})-, -N(R^{9})-CH_{2}-, -CH_{2}-N(R^{10})-, -CH_{2}-CO-, -CO-CH_{2}-, -N(R^{11})-S(O)_{m}-, -S(O)_{n}-N(R^{12})-, -CH_{2}-S(O)_{p}-,
-S(O)_{q}-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-, -N(R^{13})-CO-N(R^{14})- ó -N(R^{15})-CS-N(R^{16})- (en donde R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{16} indican un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo alcoxi C_{1-6}; y m, n, p y q indican un número entero de 0, 1 ó 2 independientemente); y A indica un grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo cicloalquenilo C_{3-8}, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, un grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14}, o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede ser sustituido respectivamente, con la condición de que 3 grupos entre R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son siempre iguales o diferentes entre sí y cada uno indica -X-A; y los 2 grupos residuales indican siempre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-6}); y
II) un agente inmunorregulador elegido entre un interferón, corticotrofina, glucocorticoide, ciclofosfamida, ciclosporina, azotioprina, mitoxantrona, un inhibidor de fosfodiesterasa de tipo IV, un anticuerpo monoclonal humanizado contra una molécula de adhesión de leucocitos, un polipéptido sintético que comprende acetato de glatirámero o copolímero-I o copaxona, un inhibidor de metaloproteinasa de matriz de tejido (MMP) o un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF).
2. Una composición según la reivindicación 1ª, en la que el compuesto es una sal del mismo o hidratos del mismo, que está representado por la fórmula:
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en la que Q indica NH, O ó S; X^{1}, X^{2} y X^{3} son iguales o diferentes entre ellos y cada uno indica un enlace simple, un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido, un grupo alquenileno C_{2-6} opcionalmente sustituido, un grupo alquinileno C_{2-6} opcionalmente sustituido, -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})-, -N(R^{7})-CO-, -CO-N(R^{8})-, -N(R^{9})-CH_{2}-, -CH_{2}-N(R^{10})-, -CH_{2}-CO-, -CO-CH_{2}-, -N(R^{11})-S(O)_{m}-, -S(O)_{n}-N(R^{12})-, -CH_{2}-S(O)_{p}-, -S(O)_{q}-CH_{2}-, -CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-, -N(R^{13})-CO-N(R^{14})- ó -N(R^{15})-CS-N(R^{16})- (en donde R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{16} indican un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo alcoxi C_{1-6}; y m, n, p y q son independientes entre sí y cada uno de ellos indica un número entero de 0, 1 ó 2); A^{1}, A^{2} y A^{3} son iguales o diferentes entre ellos y cada uno indica un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo C_{3-8}, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, un grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14}, o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros; y R^{17} y R^{18} son iguales o diferentes entre ellos y cada uno de ellos indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno ó un grupo alquilo C_{1-6}.
3. Una composición según la reivindicación 1ª o la reivindicación 2ª, en la que el compuesto es una sal del mismo o hidratos del mismo, en donde X^{1}, X^{2} y X^{3} son (1) un enlace simple, (2) un grupo alquileno C_{1-6}, un grupo alquenileno C_{2-6} o un grupo alquinileno C_{2-6} que puede ser opcionalmente sustituido respectivamente con uno o más grupos elegidos entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno o un grupo ciano, (3) -O-, (4) -S-, (5) -CO-, (6) -SO-, (7)
-SO_{2}-, (8) -N(R^{6})-, (9) -N(R^{7})-CO-, (10) -CO-N(R^{8})-, (11) -N(R^{9})-CH_{2}-, (12) -CH_{2}-N(R^{10})-, (13) -CH_{2}-CO-,
(14) -CO-CH_{2}-, (15) -N(R^{11})-S(O)_{m}, (16) -S(O)_{n}-N(R^{12})-, (17) -CH_{2}-S(O)_{p}-, (18) -S(O)_{q}-CH_{2}-, (19) -CH_{2}-O-, (20)-O-CH_{2}-, (21) -N(R^{13})-CO-N(R^{14})- o (22) -N(R^{15})-CS-N(R^{16})- (en donde R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{16}, m, n, p y q tienen los mismos significados que se definieron anteriormente); y A^{1}, A^{2} y A^{3} son un grupo cicloalquilo C_{3-8}, grupo cicloalquenilo C_{3-8}, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, un grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14} o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede ser opcionalmente sustituido con uno ó más grupos elegidos entre el siguiente grupo sustituyente b:
(1) un grupo hidroxi, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo nitrilo, (4) un grupo nitro, (5) un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-6} o un grupo alquinilo C_{2-6} que puede ser opcionalmente sustituido respectivamente con uno ó más grupos elegidos entre el grupo consistente en un grupo hidroxi, un grupo nitrilo, un átomo de halógeno, un grupo alquil C_{1-6} amino, un grupo di-alquil C_{1-6} amino, un grupo alquenil C_{2-6} amino, un grupo di(alquenilamino C_{2-6}), un grupo alquinil C_{2-6} amino, un grupo di (alquinil C_{2-6} amino), un grupo N-alquil C_{1-6}-N-alquenil C_{2-6} amino, un grupo N-alquil C_{1-6}-N-alquinil C_{2-6} amino, un grupo N-alquenil C_{2-6}-N-alquinil C_{2-6} amino, un grupo aralquiloxi, un grupo TBDMS oxi, un grupo alquil C_{1-6} sulfonilamino, un grupo alquil C_{1-6} carboniloxi, un grupo alquenil C_{2-6} carboniloxi, un grupo alquinil C_{2-6} carboniloxi, un grupo N-alquil C_{1-6} carbamoílo, un grupo N-alquenil C_{2-6} carbamoílo y un grupo N-alquinil C_{2-6} carbamoílo, (6) un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo alqueniloxi C_{2-6} o un grupo alquiniloxi C_{2-6} que puede ser opcionalmente sustituido respectivamente con uno o más grupos elegidos entre el grupo alquil C_{1-6} amino, un grupo aralquiloxi y un grupo hidroxi, (7) un grupo alquil C_{1-6} tio, un grupo alquenil C_{2-6} tio o un grupo alquinil C_{2-6} tio que puede ser opcionalmente sustituido respectivamente con uno ó más grupos elegidos entre el grupo hidroxi, un grupo nitrilo, un átomo de halógeno, un grupo alquil C_{1-6} amino, un grupo aralquiloxi, un grupo TBDMS oxi, un grupo alquil C_{1-6} sulfonilamino, un grupo alquil C_{1-6} carboniloxi y un grupo alquil C_{1-6} carbamoílo, (8) un grupo carbonilo sustituido con un grupo elegido entre el grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo amino, un grupo alquil C_{1-6} amino, un grupo di(alquil C_{1-6}) amino, un grupo alquenil C_{2-6} amino, un grupo di(alquenil C_{2-6}) amino, un grupo alquinil C_{2-6} amino, un grupo di(alquinil C_{2-6}) amino, un grupo N-alquil C_{1-6}-N-alquenil C_{2-6} amino, un grupo N-alquil C_{1-6}-N-alquinil C_{2-6} amino y un grupo N-alquenil C_{2-6}-N-alquinil C_{2-6} amino, (9) un grupo amino que puede ser opcionalmente sustituido con uno ó dos grupos elegidos entre el grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-6}, un grupo alquinilo C_{2-6}, un grupo alquil C_{1-6} sulfonilo, un grupo alquenil C_{2-6} sulfonilo, un grupo alquinil C_{2-6} sulfonilo, un grupo alquil C_{1-6} carbonilo, un grupo alquenil C_{2-6} carbonilo y un grupo alquinil C_{2-6} carbonilo, (10) un grupo alquil C_{1-6} sulfonilo, (11) un grupo alquenil C_{2-6} sulfonilo, (12) un grupo alquinil C_{2-6} sulfonilo, (13) un grupo alquil C_{1-6} sulfinilo, (14) un grupo alquenil C_{2-6} sulfinilo, (15) un grupo alquinil C_{2-6} sulfinilo, (16) un grupo formilo, (17) un grupo cicloalquilo C_{3-8} o un grupo cicloalquenilo C_{3-8} que puede ser opcionalmente sustituido respectivamente con uno o más grupos elegidos entre el grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo nitrilo, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6} y un grupo aralquilo, (18) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros que puede ser opcionalmente sustituido con uno ó más grupos elegidos entre el grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo nitrilo, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6} y un grupo aralquilo, (19) un grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14} que puede ser opcionalmente sustituido con uno ó más grupos elegidos entre el grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo nitrilo, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6} y un grupo aralquilo, y (20) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede ser opcionalmente sustituido con uno ó más grupos elegidos entre el grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo nitrilo, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6} y un grupo aralquilo.
4. Una composición según la reivindicación 1ª, en la que el compuesto es uno o más de: 3-(2-cianofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona, 3-(2 cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona, 3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona, 3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona, 3-(2-cianofenil)-1-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona, 3-(2-cianofenil)-1-(3-piridil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-one, 3-(2-fluoropiridin-3-il)-1-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona, 3-(2-cianopiridin-3-il)-1-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona.
5. Una composición que comprende
I) un compuesto representado por la fórmula siguiente, una sal del mismo o hidratos del mismo:
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en la que A^{1a} y A^{3a} son iguales o diferentes entre ellos y cada uno de ellos indica un grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14} opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros; y R indica un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; y
II) un agente inmunorregulador.
6. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 5ª, que comprende además un vehículo o excipiente aceptable farmacéuticamente.
7. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 6ª, en la que el interferón es IFN, IFN-beta-1a, IFN-beta-1b, IFN-alfa-2a o IFN-alfa-2b.
8. Una composición según la reivindicación 7ª, en la que el IFN-beta-1a es Rebif o Avonex; el IFN-beta-1b es Betaserón o Betaferón; el IFN-alfa-2a es Alfaferona; ó el IFN-alfa-2b es Viraferón.
9. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 6ª, en la que el anticuerpo monoclonal humanizado contra una molécula de adhesión de leucocitos es Antragen.
10. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 6ª, en la que el inhibidor de metaloproteinasa de matriz de tejido (MMP) es un inhibidor de MMPs basado en ácido hidroxámico.
11. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 6ª, en la que el inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF) es Talidomida o proteína de fusión de inmunoglobulina y receptor de TNF.
12. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 11ª, para ser usada en la prevención o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
13. Una composición según la reivindicación 12ª, en la que la enfermedad neurodegenerativa es un trastorno desmielinizante.
14. La composición farmacéutica según la reivindicación 13ª, en la que el trastorno desmielinizante es encefalitis, encefalomielitis diseminada aguda, polineuropatía desmielinizante aguda (síndrome de Guillain Barre), polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, esclerosis múltiple, enfermedad de Marchifava-Bignami, mielinólisis pontina central, síndrome de Devic, enfermedad de Balo, mielopatía por el HIV, mielopatía por el HTLV, leucoencefalopatía multifocal progresiva, o un trastorno desmielinizante secundario.
15. Una composición según la reivindicación 14ª, en la que la enfermedad desmielinizante secundaria es lupus eritematoso del SNC, poliarteritis nodosa, síndrome de Sjoegren, granuloma sarcoide o vasculitis cerebral aislada.
16. El uso de un compuesto como se expone en una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 5ª y un agente inmunorregulador en la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa aguda o crónica.
17. El uso de un compuesto como se expone en la reivindicación 16ª, en el que la enfermedad neurodegenerativa es un trastorno desmielinizante.
18. El uso según la reivindicación 18ª o la reivindicación 19ª, en el que el compuesto y el agente inmunorregulador se administran separadamente, simultáneamente o secuencialmente.
19. Un kit que comprende un primer recipiente que comprende un compuesto como se ha expuesto en una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 5ª y un segundo recipiente que comprende un agente inmunorregulador o antiinflamatorio, opcionalmente con instrucciones de empleo.
20. Un kit según la reivindicación 19ª, en el que uno o los dos compuestos que se exponen en una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 5ª y el agente inmunorregulador o antiinflamatorio comprende además un vehículo o excipiente aceptable farmacéuticamente.
21. Un kit según la reivindicación 19ª o la reivindicación 20ª, para ser usado en la prevención o el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.
22. Un kit según la reivindicación 21ª, en el que la enfermedad neurodegenerativa es un trastorno desmielinizante.
23. Un kit según una cualquiera de las reivindicaciones 19ª a 22ª, en el que el compuesto y el agente inmunorregulador o antiinflamatorio se administran separadamente, simultáneamente o secuencialmente.
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24. Un compuesto representado por la fórmula siguiente, una sal del mismo o un hidrato del mismo:
86
en la que Q indica NH, O ó S; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes entre ellos y cada uno indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo representado por la fórmula -X-A (en la que X indica un enlace simple, un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido, un grupo alquenileno C_{2-6} opcionalmente sustituido, un grupo alquinileno C_{2-6} opcionalmente sustituido, -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})-, -N(R^{7})-CO-,
-CO-N(R^{8})-, -N(R^{9})-CH_{2}-, -CH_{2}-N(R^{10})-, -CH_{2}-CO-, -CO-CH_{2}-, -N(R^{11})-S(O)_{m}-, -S(O)_{n}-N(R^{12})-, -CH_{2}-S(O)_{p}-,
-S(O)_{q}-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-, -N(R^{13})-CO-N(R^{14})- ó -N(R^{15})-CS-N(R^{16})- (en donde R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{16} indican un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo alcoxi C_{1-6}; y m, n, p y q indican un número entero de 0, 1 ó 2 independientemente); y A indica un grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo cicloalquenilo C_{3-8}, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, un grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14}, o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede ser sustituido respectivamente, con la condición de que 3 grupos entre R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son siempre iguales o diferentes entre sí y cada uno indica -X-A; y los 2 grupos restantes indican siempre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-6}); y un agente inmunorregulador elegido entre un interferón, corticotrofina, glucocorticoide, ciclofosfamida, ciclosporina, azotioprina, mitoxantrona, un inhibidor de fosfodiesterasa de tipo IV, un anticuerpo monoclonal humanizado contra una molécula de adhesión de leucocitos, un polipéptido sintético que comprende acetato de glatirámero o copolímero-1 o copaxona, un inhibidor de metaloproteinasa de matriz de tejido (MMP) o un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF), para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, en donde el compuesto y el agente inmunorregulador son para administración separada, simultánea o secuencial.
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