CN113633708B - 一种稳定的跌打七厘组合物片的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于中成药片剂制备技术领域，具体涉及一种稳定的跌打七厘组合物片的制备方法，包括以下步骤：药材颗粒的制备：将三七、红花、当归、乳香、没药和儿茶混合并粉碎为药粉混合物；将所述药粉混合物和朱砂混合，再进行湿法制粒操作，获得药材颗粒；血竭冰片混合物的制备：在血竭和冰片中加入氢化蓖麻油，经研磨混合后，获得血竭冰片混合物；片剂的制备：采用等量递加法将血竭冰片混合物、药材颗粒和麝香粉末混合，再经混合和压片后，获得素片。本方案可以解决跌打七厘片标志性成分长期稳定性欠佳的技术问题。制备方法，前后步骤衔接紧密，容易形成产业化，制备出的制剂治疗效果显著。

Description

一种稳定的跌打七厘组合物片的制备方法
技术领域
本发明属于中成药片剂制备技术领域，具体涉及一种稳定的跌打七厘组合物片的制备方法。
背景技术
跌打七厘片是重庆希尔安药业有限公司开发的骨伤类新药，跌打七厘片具有活血，散瘀，消肿，止痛的功效，临床上用于跌打损伤，外伤出血等效果显著。
中国专利CN100387277C公开了该品的配方及制备方法：跌打七厘片的原料由40-50重量份朱砂、0.5-1.0重量份麝香、10-25重量份血竭、1-1.6重量份冰片、5-50重量份三七、20-40重量份没药、41-60重量份红花、20-40重量份乳香、60-100重量份当归和30-50重量份儿茶组成。跌打七厘片的制备方法为：将朱砂水飞法粉碎成120目-200目的极细粉备用；分别将麝香、血竭、冰片分别研成60目-80目的细粉；其余三七、没药、红花、乳香、当归、儿茶六味药材分别粉碎成60目-80目的细粉，将三七、没药、红花、乳香、当归、儿茶细粉与上述朱砂极细粉、血竭等细粉混匀，过筛，制成颗粒，干燥，再加入麝香、冰片细粉及辅料，混匀，压片，制得跌打七厘片。组方中血竭、冰片对水和温度特别敏感，在湿法制粒、干燥以及长期放置过程中含量下降明显，导致药效下降。亟需研发一种能够提升跌打七厘片的长期稳定性的制备方法，避免其重要功效成分血竭(素)和冰片的分解和挥发。
发明内容
本发明意在提供一种稳定的跌打七厘组合物片的制备方法，以解决跌打七厘片标志性成分长期稳定性欠佳的技术问题。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种稳定的跌打七厘组合物片的制备方法，包括以下步骤：
药材颗粒的制备：将三七、红花、当归、乳香、没药和儿茶混合并粉碎为药粉混合物；将所述药粉混合物和朱砂混合，再进行湿法制粒操作，获得药材颗粒；
血竭冰片混合物的制备：在血竭和冰片中加入氢化蓖麻油，经研磨混合后，获得血竭冰片混合物；
片剂的制备：采用等量递加法将血竭冰片混合物、药材颗粒和麝香粉末混合，再经混合和压片后，获得素片。
本发明还提供了一种稳定的跌打七厘组合物片，以重量份计，其处方为：40-50重量份朱砂、0.5-1.0重量份麝香、10-25重量份血竭、1-1.6重量份冰片、5-50重量份三七、20-40重量份没药、41-60重量份红花、20-40重量份乳香、60-100重量份当归和30-50重量份儿茶；其辅料包括为处方量的1-4％的氢化蓖麻油。
本方案的原理及优点是：
在本技术方案中，采用饮片打粉制备药粉混合物，药粉混合物与朱砂混合进行湿法制粒，获得药材颗粒。以此同时，使用氢化蓖麻油封闭处理血竭和冰片，获得血竭冰片混合物。最后将药材颗粒、血竭冰片混合物和麝香粉末混合并压片，获得跌打七厘组合物片的素片。上述操作充分保证了不稳定成份血竭、麝香和冰片等免受温度和湿度的影响而产生降解或挥发。
有益效果包括：
(1)本方案采用氢化蓖麻油对血竭和冰片细粉进行预处理封闭保护，防止血竭降解和冰片挥发，完美解决两标志性成份的稳定性问题。
(2)对血竭、麝香和冰片等成分不采用湿法制粒处理，进一步避免了功效成分的损耗。
(3)本方案的制备方法，前后步骤衔接紧密，容易形成产业化，制备出的制剂治疗效果显著。
(4)本方案获得的跌打七厘片质地均一，物理化学性质稳定，药效突出。
进一步，在药材颗粒的制备中，药粉混合物的D90粒度为40-80μm。
现有技术的跌打七厘片的制作过程涉及原药材打粉、制粒、总混、压片等工序，在实际生产过程中物料的可压性极差。现有技术将药材饮片打粉入药，由于本品规格(0.31g/片)的限制，处方量药材打粉后的药粉量(0.2984g/片)接近规格量(0.31g/片)，导致制剂过程中不能加入太多的辅料，因此很难改善总混物的可压性。由于可压性差，制备的片剂硬度低(20-30N)，会出现大量松片、脱盖现象，使得片面不光洁，包衣容易磨边，导致成品合格率低，造成极大的浪费。长期放置过程中片剂表面会出现裂纹，导致产品性状不合格，且标志性成分含量下降明显。
采用本发明技术方案，整个制备过程首先对饮片入药的药材粉碎粒度进行了控制(40-80μm)，一定粒度范围的粉末可以提高总混物的可压性，可以解决物料的可压性差的问题，同时解决压片裂片、脱盖、素片表面不光洁和包衣磨边的产业化问题，从而避免了长期放置片剂表面裂痕现象的出现。
进一步，氢化蓖麻油的加入量为处方量的1-4％。
氢化蓖麻油加入量过大会导致片剂的崩解时间过长，不利于提升药物的生物利用度，将其用量控制在1-4％之间，既可以提升标志性成分的稳定性，还能够保证片剂的崩解性能。处方量是指药物处方中所有物质的质量之和，处方为40-50重量份朱砂、0.5-1.0重量份麝香、10-25重量份血竭、1-1.6重量份冰片、5-50重量份三七、20-40重量份没药、41-60重量份红花、20-40重量份乳香、60-100重量份当归和30-50重量份儿茶。
进一步，氢化蓖麻油的加入量为处方量的1-3％。采用上述用量的氢化蓖麻油可保证其崩解时间在10min，进一步保证了药物的生物利用度。
进一步，所述素片的硬度≥50N。制备的片剂硬度提高，硬度≥50N可避免出现大量片剂松片、脱盖现象。实际上，采用本技术方案获得的素片的硬度可达50-81N。
进一步，所述素片外包覆包衣，形成包衣片，所述包衣的质量占处方量的2％-3％。
对素片进行包衣，可以防止片剂吸潮并有遮光和掩味等作用，明显提高产品的稳定性，延长有效期作用。
进一步，所述包衣片的规格为0.31/片。上述包衣片的规格符合中国药典的规定。
进一步，在药材颗粒的制备中，所述湿法制粒操作的过程为：使用湿法制粒机将所述药粉混合物和朱砂混合5-10分钟，再加入聚维酮K30的乙醇水溶液，混合2-3分钟后出料，并经制粒后，获得初药材颗粒；所述初药材颗粒经过干燥和整粒，获得药材颗粒。上述湿法制粒过程为现有技术的常规手段，技术成熟且操作简单。本方案对三七、红花、当归、乳香、没药和儿茶这些性质稳定的成分进行湿法制粒，而稳定性较差的其他成分采用其他方式制备片剂，在制备的方便程度和维持药效之间找到了较好的平衡。
进一步，在血竭冰片混合物的制备中，在血竭和冰片中加入氢化蓖麻油，经研磨混合后过80-100目筛，并经多次重复研磨和过筛，获得血竭冰片混合物；在片剂的制备中，所述麝香粉末的制备方法为：取麝香经研磨并过100-120目筛，获得麝香粉末。
采用氢化蓖麻油先与血竭、冰片研磨混合，让氢化蓖麻油充分与血竭和冰片吸附混合均匀，对跌打七厘片中血竭素和冰片有明显的稳定效果，解决了该品种长期以来血竭素降解或长期放置过程中冰片挥发导致产品品质下降的问题。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本方案是按照如下方式实现的：
跌打七厘片的原材料(中药饮片形式)由40-50重量份朱砂、0.5-1.0重量份麝香、10-25重量份血竭、1-1.6重量份冰片、5-50重量份三七、20-40重量份没药、41-60重量份红花、20-40重量份乳香、60-100重量份当归和30-50重量份儿茶组成。
跌打七厘片的制备工艺如下：
(1)将三七、红花、当归、乳香、没药和儿茶中药饮片混合，用震动式低温粉碎机粉碎成细粉，温度设置-10℃～-20℃，获得药粉混合物，药粉混合物的D90粒度指标控制在40-80μm之间。
(2)取药粉混合物和朱砂，并加入湿法制粒机中低速(800-1250rpm)混合5-10分钟，然后加入5-8％的聚维酮K30的50％-70％的乙醇溶液适量制软材，将湿法制粒机的搅拌和切刀均开高速(2500-2870rpm)，2-3分钟后出料，用40-60目筛制粒，获得初药材颗粒。然后将初药材颗粒放入沸腾干燥机中干燥，沸腾干燥机中温度为50℃-60℃，并将初药材颗粒干燥至水分5％以内，最后用60目筛整粒，获得药材颗粒。
(3)取血竭和冰片，加入处方量1-4％的氢化蓖麻油(量为具治疗功效的配方成分的1-4％)，研磨混合并过80-100目筛5次，使原辅料充分吸附混合均匀，获得血竭冰片混合物。
(4)将血竭冰片混合物、整粒后颗粒和研钵研细过100-120目的麝香按照现有技术常规的等量递加法混合后，获得总混合物。将总混合物加入三维运动混合机中混合10-20分钟，压片，包衣即可成品(片剂)。片剂的规格为0.31g/片，压片过程中硬度控制片剂的在50-80N之间，包衣膜(为现有技术中常规的包衣膜，其包括羟丙甲纤维素、丙二醇、二氧化钛和红色氧化铁)的质量占处方量的2％-3％。
采用上述方案生产的跌打七厘组合物片均具有良好的稳定性，可获得片面光洁、轮廓完整的红棕色素片(包衣前)，以及片面光洁红棕色包衣片。并且采用本方案，血竭素和冰片这两种成分在长期储存中易发生损失的成分(血竭素易降解，冰片易挥发)，在片剂中的稳定性大大增加。在6个月的加速试验中，血竭素的损失率小于6％，冰片的损失率小于6％。
实施例1：
本实施例的配方为：40重量份朱砂、0.8重量份麝香、16重量份血竭、1.6重量份冰片、8重量份三七、32重量份没药、48重量份红花、32重量份乳香、80重量份当归和40重量份儿茶。制备方法为：
(1)将三七、红花、当归、乳香、没药、儿茶饮片经粗混后，用振动式低温粉碎机(温度设置为-15℃)粉碎成细粉(粒度D90为40-80μm)备用，获得药粉混合物。
(2)取药粉混合物、朱砂于湿法制粒机中低速(1000rpm)混合10分钟，加入8％的聚维酮K30的50％乙醇溶液适量制软材，搅拌和切刀均开高速(2600rpm)3分钟，出料，用40目筛制粒，于沸腾干燥机中干燥，物料温度控制在55℃，干燥至水分小于5％，最后用60目筛整粒即得药材颗粒。
(3)取血竭和冰片，加入处方量1％氢化蓖麻油，研磨混合过80目筛5次，使原辅料充分吸附混合均匀，获得血竭冰片混合物。
(4)药材颗粒、血竭冰片混合物和麝香(研钵研细过100目)按等量递加法混合后，加入三维运动混合机中混合10分钟，压片，包衣即可成品(片剂)。片剂的规格为0.31g/片，包衣膜的质量占处方量的3％。
实施例2：
本实施例的配方为：40重量份朱砂、0.8重量份麝香、16重量份血竭、1.6重量份冰片、8重量份三七、32重量份没药、48重量份红花、32重量份乳香、80重量份当归和40重量份儿茶。制备方法基本同实施例1，不同点在于，氢化蓖麻油的用量提高到处方量的2％。
实施例3：
本实施例的配方为：40重量份朱砂、0.8重量份麝香、16重量份血竭、1.6重量份冰片、8重量份三七、32重量份没药、48重量份红花、32重量份乳香、80重量份当归和40重量份儿茶。制备方法基本同实施例1，不同点在于，氢化蓖麻油的用量提高到处方量的3％。
实施例4：
本实施例的配方为：40重量份朱砂、0.8重量份麝香、16重量份血竭、1.6重量份冰片、24重量份三七、24重量份没药、48重量份红花、24重量份乳香、80重量份当归和40重量份儿茶。
制备方法基本同实施例1，不同点在于，氢化蓖麻油的用量提高到处方量的4％。
对比例1
本对比例的配方同实施例1，在制备方法上和实施例1存在区别，具体为：
(1)将三七、红花、当归、乳香、没药、儿茶饮片经粗混后，用振动式低温机粉碎成细粉(粒度D90为40-80μm)备用，获得药粉混合物。
(2)取药粉混合物、朱砂于湿法制粒机中低速混合10分钟，加入8％的聚维酮K30的50％乙醇溶液适量制软材，搅拌和切刀均开高速3分钟，出料，用40目筛制粒，于沸腾干燥机中干燥，物料温度控制在55℃，干燥至水分小于5％，最后用60目筛整粒即得药材颗粒。
(3)药材颗粒、血竭(粉碎过100目筛)、冰片和麝香(后两种研钵研细过100目，由于物料用量小，只有采用研磨的方法获得)按等量递加法混合后，加入三维运动混合机中混合10分钟，压片，包衣即获成品(片剂)。片剂的规格为0.31g/片，包衣膜的质量占处方量的3％。
对比例2
本对比例基本同对比例1，不同点在于，(3)的处理方式发生变化(且不进行(4))，具体为：(3)药材颗粒、2％处方量的氢化蓖麻油(粒度满足100目筛，进厂检验需满足该要求)、血竭(粉碎过100目筛)、冰片和麝香(后两种研钵研细过100目)按等量递加法混合后，加入三维运动混合机中混合10分钟，压片，包衣即可成品(片剂)。片剂的规格为0.31g/片，包衣膜的质量占处方量的3％。
对比例3
本对比例基本同实施例2，不同点在于，(1)的处理方式发生变化，具体为：(1)将三七、红花、当归、乳香、没药、儿茶饮片经粗混后，用振动式低温粉碎机粉碎成细粉(粒度D90为80-120μm)备用，获得药粉混合物。
对比例4
本对比例基本同对比例3，不同点在于，药粉混合物的粒度D90为120-160μm。
对比例5
本对比例的配方同对比例1，在制备方法上和对比例1存在区别，具体为：
将三七、红花、当归、乳香、没药、儿茶饮片经粗混后，用振动式低温机粉碎成细粉(粒度D90为80-120μm)备用，获得药粉混合物。药粉混合物与血竭(研钵研细过100目)、麝香(研钵研细过100目)、冰片(研钵研细过100目)、朱砂和同等湿法制粒量的聚维酮K30混合后进行干法制粒，整粒、然后外加0.5％处方量的滑石粉，混合10分钟，压片、包衣即得。片剂的规格为0.31g/片，包衣膜的质量占处方量的3％。干法制粒的大体过程为：用干法制粒机将物料挤压成大块的物料，然后用整粒机整粒成相应目数即可。
对比例6
配方以及制备方法基本同实施例1，不同点在于，氢化蓖麻油的用量提高到处方量的5％。
对比例7
本对比例的配方基本同实施例1，不同点在于制备方法：
(1)将三七、红花、当归、乳香、没药、儿茶饮片经粗混后，用振动式低温机粉碎成细粉(粒度D90为40-80μm)备用，获得药粉混合物。
(2)取药粉混合物、朱砂、血竭(粉碎过100目筛)于湿法制粒机中低速混合10分钟，加入8％的聚维酮K30的50％的乙醇溶液适量制软材，搅拌和切刀均开高速3分钟，出料，用40目筛制粒，于沸腾干燥机中干燥，物料温度控制在55℃，干燥至水分小于5％，最后用60目筛整粒即得药材颗粒。
(3)将药材颗粒、冰片和麝香(研钵研细过100目)按等量递加法混合后，加入三维运动混合机中混合10分钟，压片，包衣即可成品(片剂)。片剂的规格为0.31g/片，包衣膜的质量占处方量的3％。
对比例8
配方以及制备方法基本同实施例1，不同点在于，使用硬脂富马酸钠等量替代氢化蓖麻油。
实验例1
对上述各个实施例与对比例获得的片剂进行检测，检测方法以及标准参照《中国药典》2015年版一部的跌打七厘片质量标准来执行。制备情况和检测情况统计数据参见表1-表3。成品收率的计算方法为实际产量除以理论产量。
表1：实施例制备情况和检测情况统计
Figure BDA0003282398560000071
Figure BDA0003282398560000081
表2：对比例1-3制备情况和检测情况统计
Figure BDA0003282398560000082
Figure BDA0003282398560000091
表3：对比例4-7制备情况和检测情况统计
Figure BDA0003282398560000092
在表1-3中，*表示与实施例1经重复试验(n＝3)相比有显著差异。
实施例1-4与对比例3-5比较，控制饮片粉碎后的粒度，可以大幅提高粉体的可压性，能很好解决裂片、脱盖和麻面以及包衣磨边现象，本方案的制备方法可以提升素片硬度。实施例1-4与对比例6比较，可见氢化蓖麻油含量过高影响片剂的崩解性能，随着氢化蓖麻油的用量的增加，药片的崩解时间增长。特别是在氢化蓖麻油的用量为4％的时候，崩解时间增长到了60分钟，极大地降低了本片剂的生物利用度，不符合实际应用的需求。实施例1-4与对比例1、2比较0月检验指标无差异，说明氢化蓖麻油的适量的加入对粉体的可压性无影响，也不影响药材的短期稳定性。实施例1-4与对比例7比较，说明了血竭的加工方式对其品质产生重要影响。血竭参与湿法制粒，其在片剂中的含量会大幅下降，血竭素含量下降到了102μg/片，是实施例的血竭素含量的一半。该药材必须单独处理，并使用氢化蓖麻油对其进行保护。血竭用于湿法制粒，获得片剂的稳定性较差，所以血竭必须单独粉碎处理，不能参与湿法制粒过程。
实验例2
选取实施例1-3和对比例1、2进行加速试验，实验方法按《中国药典》2015年版四部《原料药物与制剂稳定性试验指导原则9001》要求的温度(40±2℃)和湿度(60％±5％)进行留样考察，包装与上市品一致，为塑料瓶包装，检验方法参照《中国药典》2015年版一部跌打七厘片质量标准进行检验，详细结果参照表4。
表4：加速实验结果
Figure BDA0003282398560000101
Figure BDA0003282398560000111
研究结果表明，实施例1-3采用氢化蓖麻油先与血竭、冰片研磨混合，让氢化蓖麻油充分与血竭和冰片吸附混合均匀，对跌打七厘片中血竭素和冰片有明显的稳定效果，解决了该品种长期以来血竭素降解或长期放置过程中冰片挥发导致产品品质下降的问题。另外，对比例1未使用氢化蓖麻油，对比例2没有进行氢化蓖麻油先与血竭、冰片研磨混合的步骤，而是在按等量递加法混合时将氢化蓖麻油与血竭和冰片混合。对比例1和对比例2中，血竭、冰片在加速试验中降解和挥发的量较大，导致产品品质下降。结合实施例1-3和对比例1-2，说明了氢化蓖麻油的加入方式对血竭和冰片也有绝对的影响，氢化蓖麻油先与血竭、冰片研磨混合是最直接有效的手段，简单的原辅料混合不能解决血竭的稳定性。在对比例8中，虽然硬脂富马酸钠也是一种固体缓释材料，但是其与血竭和冰片的适配性并不理想，并不能有效延长这两种活性物质的活性保持时间。
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体技术方案和/或特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明技术方案的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。

Claims (7)

1.一种稳定的跌打七厘组合物片的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
药材颗粒的制备：将三七、红花、当归、乳香、没药和儿茶混合并粉碎为药粉混合物，药粉混合物的D90粒度为40-80μm；将所述药粉混合物和朱砂混合，再进行湿法制粒操作，获得药材颗粒；
血竭冰片混合物的制备：在血竭和冰片中加入氢化蓖麻油，经研磨混合后，获得血竭冰片混合物；氢化蓖麻油的加入量为处方量的1-4%；
片剂的制备：采用等量递加法将血竭冰片混合物、药材颗粒和麝香粉末混合，再经混合和压片后，获得素片；
所述稳定的跌打七厘组合物片，以重量份计，其处方为：40-50重量份朱砂、0.5-1.0重量份麝香、10-25重量份血竭、1-1.6重量份冰片、5-50重量份三七、20-40重量份没药、41-60重量份红花、20-40重量份乳香、60-100重量份当归和30-50重量份儿茶；其辅料包括处方量的1-4%的氢化蓖麻油。
2.根据权利要求1所述的一种稳定的跌打七厘组合物片的制备方法，其特征在于：氢化蓖麻油的加入量为处方量的1-3%。
3.根据权利要求1所述的一种稳定的跌打七厘组合物片的制备方法，其特征在于：所述素片的硬度≥50N。
4.根据权利要求1所述的一种稳定的跌打七厘组合物片的制备方法，其特征在于：所述素片外包覆包衣，形成包衣片，所述包衣的质量占处方量的2%-3%。
5.根据权利要求4所述的一种稳定的跌打七厘组合物片的制备方法，其特征在于：所述包衣片的规格为0.31/片。
6.根据权利要求1所述的一种稳定的跌打七厘组合物片的制备方法，其特征在于：在药材颗粒的制备中，所述湿法制粒操作的过程为：使用湿法制粒机将所述药粉混合物和朱砂混合5-10分钟，再加入聚维酮K30 的乙醇水溶液，混合2-3分钟后出料，并经制粒后，获得初药材颗粒；所述初药材颗粒经过干燥和整粒，获得药材颗粒。
7.根据权利要求1所述的一种稳定的跌打七厘组合物片的制备方法，其特征在于：在血竭冰片混合物的制备中，在血竭和冰片中加入氢化蓖麻油，经研磨混合后过80-100目筛，并经多次重复研磨和过筛，获得血竭冰片混合物；在片剂的制备中，所述麝香粉末的制备方法为：取麝香经研磨并过100-120目筛，获得麝香粉末。
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