KR20050044723A - 디하이드로피리디논 화합물 및 면역조절제 또는 소염제를포함하는 제약학적 조성물 및 그 용도 - Google Patents

디하이드로피리디논 화합물 및 면역조절제 또는 소염제를포함하는 제약학적 조성물 및 그 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 특히 탈수초성 질환 및 신경변성 질환의 치료 방법 및 그러한 용도의 조성물에 관한 것이다.

Description

디하이드로피리디논 화합물 및 면역조절제 또는 소염제를 포함하는 제약학적 조성물 및 그 용도{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING DIHYDROPYRIDINONE COMPOUNDS AND AN IMMUNOREGULATORY OR AN ANTIINFLAMMATORY AGENT AND THEIR USES}
본 발명은 특히 탈수초성 질환(demyelinating disorders) 및 신경변성 질환(neurodegenerative disease)의 치료 및 그러한 용도를 위한 조성물에 관한 것이다.
포유류 CNS 내에서의 대다수의 흥분성 시납스 반응은 인식, 기억, 운동, 호흡, 심장혈관 조절 및 지각을 포함하는 신경 작용에 참여하는 L-글루타메이트 또는 L-아스파테이트와 같은 아미노산에 의해 유도된다. 이들의 생리학적 활성의 발현에서, 특이 수용체와의 상호작용이 중요하다. 이러한 수용체는 네 개의 상이한 수용체 서브타입으로 분류된다. 이들 수용체 중 세 개는 이온 투과 담체(ionophore)에 커플링되며, N-메틸-D-아스파테이트(NMDA), AMPA (α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸-프로피오네이트), 및 카이네이트(kainate) 수용체로 알려져 있다. 네번째 수용체 서브타입은 포스포이노시톨 대사에 연결되며, 대사향성(metabotropic) 글루타메이트 수용체로 알려져 있다.
NMDA 수용체는 Na+, K+ 및 Ca2+ 투과성의 고-전도성 채널에 커플링된다. 이는 글리신(코아고니스트:coagonist) 및 폴리아민(포지티브 모듈레이터)에 의해 조절되고, Mg2+에 의하여 사용 및 전압 의존적 방식으로 블록킹된다. 상기 작용성 NMDA 수용체는 NR1(8 이소폼) 및 NR2(4 이소폼)으로부터 선택되는 서브유닛으로 이루어지는 펜타머 서브유닛 어셈블리로서 형성되는 것으로 생각된다. 상기 NMDA 채널을 형성하는 서브유닛의 유형은 그 생물물리학적 특성 및 생리학적 기능을 결정한다. 상기 AMPA 및 카이네이트 수용체는 Na+에 투과성이며, K+ AMPA 수용체-의존성 이온 채널이 테트라머 서브유닛 어셈블리 내에 GluR1 내지 GluR4 (두가지의 교호 스플라이스 변이체-플립 및 플롭)로서 지정된 네 가지의 상이한 서브유닛으로부터 형성된다. AMPA 수용체-의존성 이온 채널의 약리학적 특성은 서브유닛의 선택에 의해 결정된다. GluR2 서브유닛을 결여한 채널 어셈블리는 Na+ 및 K+ 투과성에 부가하여 Ca2+에 투과성이다. 원위치에 혼성화(hybridization)는 뇌를 통하여 및 성장 중에 상이한 글루타메이트 수용체 발현을 나타낸다.
흥분성 신경 전달 물질로서 아미노산은 예컨대 비정상적인 중추 신경의 흥분에 의하여 신경독성을 유발하는 것으로 알려져 왔다. 상기 독성은 신경 세포사를 수반하여 다양한 신경 질환을 야기할 정도로 심각하다. 공지된 주요 신경 질환은 뇌허혈증(cerebral ischemia), 머리 손상(head injury), 척수 손상, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 근위축성측색경화증(amyotrophic lateral sclerosis:ALS), 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea), AIDS 신경 장애, 간질(epilepsy), 저산소증(hypoxia) 후 관찰되는 신경변성(neurodegeneration), 정신장애, 이동장애, 통증, 경련(spasticity), 음식물내 독소에 의한 신경장애, 다양한 신경변성 질환, 다양한 정신장애, 만성 통증, 편두통(migraine), 암성(carcinomatous) 통증, 및 당뇨병성 신경장애에 의해 야기되는 통증이다. 이들은 개시 메커니즘이 뚜렷하게 밝혀지지 않았고 효율적인 치료 약제가 발견되지 않은 심각한 질환들이나, 이들은 흥분성 신경전달물질의 과도한 방출/축적, 수용체의 발현 패턴의 변화 등과 밀접하게 연관된 것으로 믿어진다. 예를 들면, 뇌척수(cerebrospinal)액 내 글루타메이트 농도는 뇌졸증(stroke), 뇌허혈증(cerebral ischemia), 머리 손상 및 척수 손상에서 증가하는 것으로 보고되었다. 글루타메이트, NMDA, AMPA, 카이네이트 등이 신경 세포에 과도하게 적용될 때 신경병증(neuropathy)이 일어난다는 보고가 있다. 알츠하이머병에서, β-아밀로이드 단백질이 글루타메이트의 신경 독성을 증진시키고 글루타메이트의 방출을 촉진시킨다는 보고가 있다. 파킨슨병의 경우, L-도파 하이드록사이드가 AMPA 수용체를 활성화하고 신경독성을 증진시킨다는 보고가 있다. 또한, L-도파가 자유 라디칼 생성을 촉진시켜 산화 스트레스를 유발한다는 보고가 있다. 헌팅톤 무도병의 경우, 글루타메이트의 방출을 억제하는 물질이 상기 증상을 개선하는데에 효율적이라는 보고가 있다. ALS의 경우, 글루타메이트가 상기 병리에 수반됨을 보이는 많은 보고가 있다. AIDS 환자들이 인식 신경 작용 결핍을 겪는 경우가 있으며, 그러한 신경 질환에서도 글루타메이트의 수반이 제안된다. 예를 들면, HIV 바이러스의 엔벨로프 내 당단백질인 gp120이 성상세포(astrocyte)에 의해 글루타메이트의 혼입을 억제하며, 글루타메이트의 방출을 억제하는 물질이 gp120에 의해 신경변성을 억제한다고 보고된다. 알러지성 뇌척수염에 관하여, 상기 염증이 일어나는 마우스 내에서, 세포 외부로부터 혼입되는 글루타메이트를 분해하는 효소가 결핍된다고 보고된다. 올리브교소뇌위축(olivopontocerebellar atrophy)은 파킨슨병과 때때로 결합되는 질환이며, AMPA 수용체를 구성하는 서브유닛인 GluR2에 대한 항체가 밝혀졌으며, 올리브교소뇌위축과 AMPA 수용체 사이의 관계가 제안된다. 간질에 대한 보고와 관련하여, AMPA 수용체 내에 GluR2를 구성할 수 없는 마우스 내에서, 상기 AMPA 수용체의 Ca2+ 투과성이 증가됨으로써, 갑작스러운 간질을 야기하여 사망을 초래하는 경향이 있다고 보고된다. 상기 이외에도, NBQX(2,3-디하이드록시-6-니트로-7-설파모일벤즈[f]퀴녹살린) 및 기타 AMPA 수용체에 대한 억제 화합물이 항불안 및 항경련(anticonvulsant) 작용을 한다는 보고가 있으며, 또한, AMPA 수용체/카이네이트 수용체와 비뇨기장애, 약물 남용, 통증 등과의 연관성에 대한 보고가 있다.
신경변성 질환 및 탈수초성 질환에 대한 치료학적 접근은, 후자의 경우, 환자에게 제한적인 이점을 제공하나 잠재적으로 심각한 부작용과 연관될 수 있는 코티코스테로이드 및 사이클로포스파미드와 같은 면역억제제의 사용에도 불구하고, 만족스럽지 못한 것으로 보여져 왔다. 인터페론 제제의 도입은 특정 탈수초성 질환 (예컨대, 다발성 경화증)의 치료에 있어 효율성을 제공하여 왔다. 상기 이로운 효과는 인터페론의 면역조절 작용과 관련이 있다. 그러나, 이러한 이점은 치료에 적합한 것으로 분류된 환자의 단지 일부 서브그룹에서만 명백하므로, 상기 질환의 처치가 이러한 제제로 불충분하다는 문제가 남는다. 탈수초성 질환 (예컨대, 다발성 경화증)에서 현재 면역조절 치료법의 제한된 효율성은 상기 제제가 상기 질환과 관련된 핍지교(oligodendroglial), 뉴런(neuronal), 및 축색돌기(axonal) 변성을 제거하지 못함과 관련이 있다.
흥분성 신경전달물질에 대하여 안타고니스트 작용을 보이는 물질이 상기한 질환들의 치료에 유용할 것으로 예상된다. AMPA 수용체 및 카이네이트 수용체와 같은 비-NMDA 수용체에 대한 안타고니스트 작용을 가지는 물질이 특히 유용할 것으로 현재 예상된다. 예를 들면, 글루타메이트와 AMPA 및/또는 카이네이트 수용체 복합체와의 상호작용의 억제제가 탈수초성 질환에 유용한 것으로 보고된다 (WO00/01376). 또한, AMPA 및/또는 카이네이트 수용체 안타고니스트가 다발성 경화증의 많은 병리적 및 임상적 특징들을 재현하는 동물 모델 내 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE: experimental autoimmune encephalomyelitis)을 완화하는데에 효율적이라는 보고가 있다. 상기 AMPA 및/또는 카이네이트 수용체 안타고니스트의 신경보호 잠재성이 저산소증/국소빈혈, 저혈당증, 경련 및 머리 또는 척수 다발 외상으로부터 초래되는 뉴런/축색돌기 변성에서 인지되나, 상기 데이터[WO00/01376]는 탈수초성 질환의 발병기전에 글루타메이트가 수반됨을 보이는 증거를 처음으로 제공하였다. 또한, AMPA 및/또는 카이네이트 수용체 안타고니스트 치료법과 연관된 EAE에서의 개선된 임상적 결과는 항-염증 또는 면역조절 효과와 무관하여, 이는 핍지교 및 뉴런/축색돌기 보호를 수반하는 작용의 대안적인 메커니즘을 제안한다.
탈수초성 질환에서 현재 치료법의 임상적 효율성 부족 문제에 대한 해결은 면역조절제 또는 소염제 및 신경보호, 축색돌기 보호 및/또는 핍지교 보호 제제의 조합 사용이다. 따라서, 본 발명의 목적은, 면역조절제 또는 소염제와 조합되어 흥분성 신경전달물질의 신경독성, 축색돌기 독성 및 핍지교 독성을 억제하고, 다양한 신경변성 및 탈수초성 질환에 대한 치료, 예방 또는 개선제로서 유용한 약제로서 보호 작용을 달성하는, AMPA 수용체 및/또는 카이네이트 수용체를 억제하는 화합물을 조사하고 발견하는 것이다.
도 1은 AMPA 수용체 길항제(2-시아노페닐)-1-(페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온(실시예 7)이 인터페론-β(INF-β)와 조합을 이루어 래트에서 EAE 과정중 중증 마비를 감소시키는 것을 나타낸다.
도 2는 AMPA 수용체 길항제(2-시아노페닐)-1-(페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온(실시예 7)(10mg/kg p.o. 1일 1회; 7∼16dpi)가 인터페론-β와 조합하여 래트에서 EAE 과정중 체중(g) 손실을 감소시키는 것을 나타낸다.
본 발명자들은 AMPA 및/또는 카이네이트 수용체 안타고니스트의 조합을 면역조절제와 조합하여 사용하는 신경변성 및 탈수초성 질환의 치료법에 있어, 현저한 임상적 이점을 지지하는 증거를 제공하며 (따라서, 탈수초성 및 신경변성 질환의 생체내 모델에서 마비의 반전이 달성됨), 이는 하나의 제제가 단독으로 첨가될 경우에 예상되는 효과 보다 크다.
따라서, 본 발명의 한 측면은
I) 본원 명세서에 기재된 화합물, 및
II) 면역조절제 또는 소염제
를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 예컨대, 3-(2-시아노페닐)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온, 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온,3-(2-플루오로-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온, 3-(2-플루오로-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온, 3-(2-시아노페닐)-1-페닐-5-(2-피리미디닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온, 3-(2-시아노페닐)-1-(3-피리딜)-5-(2-피리미디닐)-1,.2-디하이드로피리딘-2-온, 3-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-페닐-5-(2-디하이드로피리딘)-2-온, 3-(2-시아노피리딘-3-일)-1-페닐-5-(2-피리미디닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온과 같은 1,2-디하이드로피리딘-2-온 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가적인 화합물 및 그 합성은 이하에 및 대표적인 실시예들에 기재된다.
본원에 정의되는 조성물은 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 의하면, 면역조절(immunoregulation)은 임파 및 골수계 세포 사이의 상호작용 및 특이적 면역 반응으로서 정의되며; 또한, 면역 조절(immunoregulation)은 면역억제(immunosuppression) 및 면역조절(immunomodulation)을 포함할 수 있으며, 면역억제는 면역학적 반응의 전개의 예방 또는 간섭으로서 정의되며, 골수억제(myelosuppression)를 포함할 수 있으며, 면역조절(immunomodulation)은 면역 반응을 원하는 수준으로 조절하는 것으로서 정의될 수 있다. 본 발명에 의하면, 항-염증성은 염증의 감소로서 정의될 수 있다.
본 발명에 의한 면역조절제 또는 소염제는 예컨대 인터페론(IFN; IFN-베타-1a, 예컨대, 레비프(Rebif) 및 아보넥스(Avonex); IFN-베타-1b, 예컨대, 베타세론(Betaseron) 및 베타페론(Betaferon); IFN-알파-2a, 예컨대, 알파페론(Alphaferone); IFN-알파-2b, 예컨대 비라페론(Viraferon)), 코티코트로핀(corticotrophin) (예컨대, 악타르(Acthar); 코트로신(Cortrosyn)), 합성 스테로이드 (예컨대 덱사메타손 (dexamethasone), 예컨대 데카드론(Decadron); 프레드니솔론(prednisolone), 예컨대 델타-코테프(Delta-Cortef); 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 예컨대 A-메타프레드(A-Methapred, Solu-메드레올(Solu-Medreol)), 화학요법제 (예컨대, 미토잔트론(mitozantrone), 예컨대 노반트론(Novantrone); 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 예컨대 시톡산(Cytoxan), 네오사르(Neosar); 파클리탁셀(paclitaxel), 예컨대 탁솔(Taxol); 메토트렉세이트(methotrextate), 예컨대 플로엑스(Floex)), 아조티오프린(azothioprine) (예컨대, 이뮤란(Imuran)), 사이클로스포린(cyclosporine) (예컨대, 샌드이뮨(Sandimmune), 네오랄(Neoral)), 페니실아민(penicillamine) (예컨대, 데펜(Depen)). 포스포디에스테라아제 억제제 (에컨대, 실로밀라스트(Cilomilast), 로플루밀라스트(Roflumilast)), 백혈구에 대한 항체 또는 백신, 내피 또는 교질세포 표면 분자 (예컨대, 인페그린(integrin) 또는 점착 분자 (예컨대 안테그란(Antegran) (natalizumab)); T-세포 수용체 또는 공-자극성 분자), 합성 폴리펩타이드 (예컨대, 글라티라머 아세테이트(glatiramer acetate), 코폴리머-1, 코팍손(Copaxane); 변형된 펩타이드 리간드), 내성 유도제 (예컨대, 마이엘린(myelin) 기본 단백질), 조직 매트릭스 메탈로프로티나아제 MMP 억제제 (예컨대, MMP의 하이드록삼산 기재 억제제), 사이토카인 또는 케오카인 억제제 또는 수용체 안타고니스트 (예컨대, 종양 괴사 인자 (TNF) 억제제, 예컨대, 탈리도마이드(Thalidomide); TNF-수용체 면역글로뷸린 융합 단백질), 비-스테로이드성 소염제 (예컨대, 포스포리파아제의 억제제, 사이클로-옥시게나아제) (예컨대, 살리실산, 아세트아미니펜(acetaminiphen), 인도메타신(indomethacin; 예컨대, 인도신(Inodocin)), 술디낙(suldinac) (예컨대, 클리노릴(Clinoril)), 페마네이트(femanate) (예컨대, 폰스텔(Ponstel), 톨렉틴(Tolectin), 토라돌(Toradol), 볼타린(Voltarin)), 아릴프로피온산 유도체 (예컨대, 이부프로펜(Ibuprofen), 나프록센(Naproxen)), 로페콕시브(rofecoxib) (예컨대, 비옥스(Vioxx)), 셀레콕시브(celecoxib) (예컨대, 셀레브렉스(Celebrex)), 또는 리포옥시게나아제 (예컨대, 질류톤(Zileuton); 류코트리엔의 수용체 안타고니스트 (예컨대, 자피르루카스트(Zafirlukast), 모테루카스트(Motelukast)), 프로스타글란딘, 혈소판 활성 인자 (PAF) 또는 트롬복산(thromboxane) (예컨대, 세라트로다스트(Seratrodast); 항-히스타민))일 수 있다.
따라서, 추가적인 측면에서, 본 발명은 신경변성 질환의 예방 또는 치료에 이용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 조성물을 제공한다. 모든 언급된 신경변성 질환은 급성 또는 만성일 수 있다. 본 발명의 조성물은 인간 및 가축 약제에 사용될 수 있다. 치료는 예방적이거나 또는 존재하는 증상에 대한 것일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 다양한 신경 질환의 치료, 예방 및 개선에 유용하며, 예컨대, 급성 신경변성 질환 (급성 단계의 뇌 혈관 질환, 머리 손상, 척수 손상 (에컨대, 척수 장애), 저산소증 또는 저혈당증에 의한 신경병), 만성 신경변성 질환 (알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성측색경화증, 및 척수소뇌(spinocerebellar) 변성), 간질, 간성 뇌병증(hepatic enephalopathy), 말초 신경병, 파킨슨 증후군, 경련성 마비(spastic paralysis), 통증, 신경통(neurolgia), 정신분열증(shizophrenia), 불안증(anxiety), 약물 남용, 구역질(nausea), 구토(vomitting), 비뇨기 장애, 녹내장(glaucoma)으로 인한 시각 장애 (가시: paropsia), 항생제로 인한 청각 장애 (착청:paracusis), 식중독, 전염성 뇌척수염 (예컨대, 뇌척수막염 (예컨대, HIV 뇌척수막염)), 뇌혈관성 치매, 치매 또는 뇌막염으로 인한 신경 증상에 유용하다.
본문에서, 신경변성 질환은 탈수초성 질환일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "탈수초성 질환(demyelinating disorder)"은 감소된 수준의 수초형성을 초래하는 임의의 질환, 예컨대, 뇌염(encephalitis), 급성 파종성 뇌척수염(Acute disseminated encephalomyelitis), 급성 탈수초성 다발 신경병증(acute demyelinating polyneurophaty) (기엥-바레 증후군:Guillain Barre syndrome), 만성 염증성 탈수초성 다발 신경병증, 다발성 경화증(mutliple sclerosis), 마르키아파바-비냐미 병 (Marchifava-Bigmani disease), 중심뇌교 수초용해증(central pontine myelinolysis), 드빅 증후군 (Devic syndrome), 발로 병(Balo disease), HIV-척수병증(HIV-myelopathy), HTLV-척수병증, 진행성다병소성 백질뇌증(progressive multifocal leucoencephalopathy), 또는 이차 탈수초성 질환(secondary demyelinating disorder) - 즉, 이차 병리학적 손상의 결과로서 수초(myelin) 손실이 일어나는 질환을 포함한다. 이차 탈수초성 질환의 예는 CNS 홍반성낭창(lupus erythematodes), 결절성 다발성 동맥염(polyarteritis nodosa), 쇼그렌 증후군(Sjoegren's syndrome), 사르코이드 육아종(sarcoid granuloma) 또는 격리 뇌맥관염(isolated cerebral vasulitis)이다.
과연, 다발성 경화증에서 영구적인 임상 불능의 주요 원인인 신경변성은 활성적인 탈수초 동안 급성으로 일어나며, 만성 질환기에서 75%를 초과하는 축색돌기(axonal) 손실을 초래할 수 있다. 유사하게, 뉴런 및 축색돌기 변성 또한 급성 및 만성 EAE 모델의 병리학적 요소이다.
본원 발명의 화합물 및 면역조절제 또는 소염제는 신경변성 질환, 예컨대 탈수초성 질환을 치료하기 위하여 개별적으로, 동시에, 또는 순차적으로 사용될 수 있다. 이는 조합되어 상승 효과를 제공할 수 있다.
본 명세서를 통하여, 질병 또는 질환의 예방 및/또는 치료는 임의의 손상 또는 임의의 의료적 장애를 어느 정도로 완하시키는 효과를 의미하며, 이들의 예방 및/또는 치료를 포함한다. 또한, 용어 "치료"는 질환, 장애, 증상, 상태, 통증, 징후, 또는 이들 중 둘 이상의 조합의 경감을 의미한다.
따라서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물 및 면역조절제 또는 소염제의 신경변성 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 용도를 추가로 제공한다. 상기 신경변성 질환은 탈수초성 질환일 수 있다. 그러한 용도에서, 본원의 화합물 및 면역조절제 또는 소염제는 개별적으로, 동시에, 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본원에 정의된 바와 같은 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 신경변성 질환의 예방 또는 치료 방법이 추가로 제공된다. 환자는 바람직하게 그러한 투여를 필요로 한다. 본 발명의 방법은 예컨대 탈수초성 질환을 예방 또는 치료하기 위하여 수행될 수 있다. 그러한 방법에서, 상기 면역조절제 또는 소염제가 개별적으로, 동시에, 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 증상, 질환 또는 질병의 징후를 예방 및/또는 치료하기 위하여 충분한 양으로 투여되거나, 사용되거나, 또는, 제조된다. 본 발명의 모든 측면에 대하여, 특히 의료적 측면에 대하여, 상기 조성물의 투여는 궁극적으로 주치의에 의하여 결정되며, 동물 유형, 연령, 무게, 증상의 심각성, 투여 방법, 불리한 반응 및/또는 기타 모순과 같은 사용되는 화합물의 인자들을 고려할 투여 레지멘을 가진다. 특이적인 투여량 범위는 환자의 진행 및 회복을 완전히 모니터링하면서 표준 설계 임상 시험에 의하여 결정될 수 있다. 이러한 시험은 남성에서 출발 투여량으로서 동물에서 최대 한계 투여량의 낮은 백분율을 사용하는 단계적 투여 설계를 사용할 것이다.
본 발명의 조성물 내에 생리학적으로 허용가능한 화합물은 연속 치료 기간 동안, 예컨대, 1주일 또는 그 이상, 1개월 또는 그 이상, 1년 또는 그 이상, 또는 무제한 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제1 용기, 및 면역조절제 또는 항염성제를 포함하는 제2 용기를, 선택적으로 사용 설명서와 함께 포함하며, 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있는 (제1 용기 내 화합물 및/또는 제2 용기 내 제제와 조합되거나, 이들 모두와 개별적으로) 키트를 제공한다.
본 발명의 화합물은 하기 식으로 표시되는 화합물, 또는 그 염 또는 수화물일 수 있다:
(I)
상기 식에서, Q는 NH, O 또는 S이고; R1, R2, R3, R4 및 R 5는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 또는 식-X-A (X는 단일 결합, 임의로 치환된 C1-6 알킬렌기, 임의로 치환된 C2-6 알케닐렌기, 임의로 치환된 C2-6 알키닐렌기, -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -N(R6)-, -N(R7 )-CO-, -CO-N(R8)-, -N(R9)-CH2-, -CH2-N(R10)-, -CH2-CO-, -CO-CH 2-, -N(R11)-S(O)m-, -S(O)n-N(R12)-, -CH2-S(O)p-, -S(O)q-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -N(R13 )-CO-N(R14)- 또는 -N(R15)-CS-N(R16)-이며; R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기이고; m, n, p 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수임)로 표시되는 기를 나타내고; 및, A는 각각 치환될 수 있는 C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알케닐기, 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클릭기, C6-14 방향족 탄화수소기, 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭기를 나타내고,
단, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 세 개의 기가 항상 서로 동일 또는 상이하며, 세 개의 기 각각이 -X-A를 나타내며; 나머지 두 개의 기가 항상 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기를 가리킨다.
상기 정의에서, (1) Q는 O이고; R1 및 R5가 수소 원자이고; R2, R 3 및 R4가 페닐기인 경우, (2) Q가 O이고; R1 및 R4가 수소 원자이고; 및, R2, R 3 및 R5가 페닐기인 경우, 및 (3) Q가 O이고; R1 및 R2가 수소 원자이고; 및, R3, R 4 및 R5가 페닐기인 경우는 제외된다.
즉, 본 발명은 (1) 상기 식 (I)으로 표시되는 화합물, 그 염 또는 수화물;
(2) 상기 (1)에 따른 화합물로서, 하기 식으로 표시되는 화합물, 또는 그 염 또는 수화물:
(II)
상기 식에서 Q는 NH, O 또는 S를 나타내고; X1, X2 및 X3는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 단일 결합, 임의로 치환된 C1-6 알킬렌기, 임의로 치환된 C2-6 알케닐렌기, 임의로 치환된 C2-6 알키닐렌기, -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -N(R6 )-, -N(R7)-CO-, -CO-N(R8)-, N(R9)-CH2-, -CH2-N(R 10)-, -CH2-CO-, -CO-CH2-, -N(R11)-S(O)m-, -S(O)n-N(R12)-, -CH2-S(O)p-, -S(O)q-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -N(R13)-CO-N(R14)-, 또는 -N(R15)-CS-N(R16)- 를 나타내고 (R6, R 7, R8, R9, R10, R11, R12, R 13, R14, R15 및 R16은 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기를 나타내고; m, n, p 및 q는 독립적으로 각각 0, 1 또는 2의 정수를 나타냄); A1, A2 및 A3는 서로 동일 또는 상이하며, 각각 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알케닐기, 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클릭기, C6-14 방향족 탄화수소기, 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭기를 나타내고; 및, R17 및 R18은 서로 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타낸다.
(3) 상기 (2)에 따른 화합물, 또는 그 염 또는 수화물로서,
X1, X2 및 X3가 (1) 단일 결합, (2) 각각 이하의 치환체 군 a로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬렌기, C2-6 알케닐렌기 또는 C 2-6 알키닐렌기, (3) -O-, (4) -S-, (5) -CO-, (6) -SO-, (7) -SO2-, (8) -N(R6)-, (9) -N(R7)-CO-, (10) -CO-N(R8)-, (11) -N(R9)-CH2-, (12) -CH 2-N(R10)-, (13) -CH2-CO-, (14) -CO-CH2-, (15) -N(R11)-S(O)m-, (16) -S(O)n-N(R12)-, (17) -CH 2-S(O)p-, (18) -S(O)q-CH2-, (19) -CH2-O-, (20)-O-CH2-, (21) -N(R13)-CO-N(R 14)-, 또는 (22) -N(R15)-CS-N(R16) 이고 (여기서, R6, R7, R8, R 9, R10, R11, R12, R13, R14, R 15 및 R16, m, n, p 및 q는 위에서 정의한 바와 같다); 및, A1, A2 및 A3는 이하의 치환체 군 b로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있는 C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알케닐기, 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클릭기, C6-14 방향족 탄화수소기, 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭기인 화합물, 그 염 또는 수화물 (치환체군 a: 하이드록시기, 할로겐 원자 및 니트릴기로 이루어지는 군; 및, 치환체군 b: (1) 하이드록시기, (2) 할로겐 원자, (3) 니트릴기, (4) 니트로기, (5) 하이드록시기, 니트릴기, 할로겐 원자, C1-6 알킬아미노기, 디-(C1-6 알킬)아미노기, C 2-6 알케닐아미노기, 디(C2-6 알케닐아미노)기, C2-6 알키닐아미노기, 디(C2-6 알키닐아미노)기, N-C1-6알킬-N-C2-6알케닐아미노기, N-C1-6알킬-N-C2-6알키닐아미노기, N-C2-6알케닐-N-C2-6알키닐아미노기, 아랄킬옥시기, TBDMS 옥시기, C1-6알킬설포닐아미노기, C 1-6 알킬카르보닐옥시기, C2-6 알케닐카르보닐옥시기, C2-6 알키닐카르보닐옥시기, N-C 1-6알킬카바모일기, N-C2-6알케닐카바모일기, 및 N-C1-6알키닐카바모일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 임의로 치환될 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 또는 C2-6 알키닐기, (6) C1-6 알킬아미노기, 아랄킬옥시기 및 하이드록시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 임의로 치환될 수 있는, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기 또는 C2-6 알키닐옥시기, (7) 하이드록시기, 니트릴기, 할로겐 원자, C1-6 알킬아미노기, 아랄킬옥시기, TBDMS 옥시기, C1-6 알킬설포닐아미노기, C1-6 알킬카르보닐옥시기 및 C1-6 알킬카바모일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬티오기, C2-6 알케닐티오기 또는 C2-6 알키닐티오기, (8) C1-6 알콕시기, 아미노기, C1-6 알킬아미노기, 디(C1-6알킬)아미노기, C2-6 알케닐아미노기, 디(C2-6알케닐)아미노기, C2-6 알키닐아미노기, 디(C2-6알키닐)아미노기, N-C1-6알킬-N-C2-6알케닐아미노기, N-C1-6알킬-N-C2-6알키닐아미노기, 및 N-C2-6알케닐-N-C2-6알키닐아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된 카르보닐기, (9) C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알킬설포닐기, C2-6 알케닐설포닐기, C2-6 알키닐설포닐기, C1-6 알킬카르보닐기, C2-6 알케닐카르보닐기 및 C2-6 알키닐카르보닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 두개의 기로 임의로 치환될 수 있는 아미노기, (10) C1-6 알킬설포닐기, (11) C2-6 알케닐설포닐기, (12) C2-6 알키닐설포닐기, (13) C1-6 알킬설피닐기, (14) C2-6 알케닐설피닐기, (15) C2-6 알키닐설피닐기, (16) 포르밀기, (17) 하이드록시기, 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6 알킬기, C1-6 알킬옥시기, C1-6알킬옥시C 1-6알킬기 및 아랄킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 임의로 치환될 수 있는, C3-8 사이클로알킬기 또는 C3-8 사이클로알케닐기, (18) 하이드록시기, 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6 알킬기, C1-6 알킬옥시기, C1-6알킬옥시C 1-6알킬기 및 아랄킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있는, 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클릭기, (19) 하이드록시기, 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6 알킬기, C1-6 알킬옥시기, C1-6알킬옥시C1-6알킬기 및 아랄킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있는 C6-14 방향족 탄화수소기, (20) 하이드록시기, 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6 알킬기, C1-6 알킬옥시기, C1-6 알킬옥시C1-6 알킬기 및 아랄킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭기);
(4) 상기 (2)에 의한 화합물, 그 염 또는 수화물로서,
A1, A2 및/또는 A3가 서로 동일하거나 다르며, 각각 임의로 치환된 C 3-8 사이클로알케닐 또는 5 내지 14원 비방향족 헤테로고리인 화합물, 그 염 또는 수화물;
(5) 상기 (2)에 의한 화합물, 그 염 또는 수화물로서,
A1, A2 및/또는 A3가 서로 동일하거나 다르며, 각각 임의로 치환된 C 6-14 방향족 탄화수소 고리 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로고리인 화합물, 그 염 또는 수화물;
(6) 상기 (2)에 의한 화합물, 그 염 또는 수화물로서,
A1, A2 및/또는 A3가 서로 동일하거나 다르며, 각각 하나 이상의 치환체를 임의로 가질 수 있는 페닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 티에닐기, 티아졸릴기, 푸릴기, 나프틸기, 퀴놀릴기, 이소-퀴놀릴기, 인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤족사족릴기, 이미다조피리딜기, 카바졸릴기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헥세닐기, 이독시닐기, 아다만틸기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 또는 모르폴릴기인 화합물, 그 염 또는 수화물;
(7) 상기 (2)에 의한 화합물, 그 염 또는 수화물로서,
A1, A2 및/또는 A3가 서로 동일하거나 다르며, 각각 치환될 수 있는 하기 식으로 표시되는 기인 화합물, 그 염 또는 수화물:
(8) 상기 (2)에 의한 화합물, 그 염 또는 수화물로서,
A1, A2 및 A3가 서로 동일하거나 다르며, 각각 하이드록시기, 할로겐 원자, 아미노기 또는 니트릴기로 임의로 치환된 화합물, 그 염 또는 수화물;
(9) 상기 (7)에 의한 화합물, 그 염 또는 수화물로서,
A1, A2 및 A3의 치환체가 서로 동일하거나 다르며, 각각 하이드록시기, 할로겐 원자, 아미노기, 니트릴기 또는 니트로기인 화합물, 그 염 또는 수화물;
(10) 상기 (1) 또는 (2)에 의한 화합물, 그 염 또는 수화물로서,
Q가 산소인 화합물, 그 염 또는 수화물;
(11) 상기 (1) 또는 (2)에 의한 화합물, 그 염 또는 수화물로서,
X1, X2 및 X3가 서로 동일하거나 다르며, 각각 단일 결합, -CH2 -, -CH(OH)-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, , -O-, 또는 -CO-인 화합물, 그 염 또는 수화물;
(12) 상기 (2)에 의한 화합물, 그 염 또는 수화물로서,
X1, X2 및 X3가 단일결합인 화합물, 그 염 또는 수화물;
(13) 상기 (2)에 의한 화합물, 그 염 또는 수화물로서,
R17 및 R18이 서로 동일하거나 다르며, 각각이 수소 원자, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 이소-프로필기를 나타내는 화합물, 그 염 또는 수화물;
(14) 상기 (2)에 의한 화합물, 그 염 또는 수화물로서,
R17 및 R18이 수소원자를 나타내는 화합물, 그 염 또는 수화물;
(15) 상기 (1) 또는 (2)에 의한 화합물, 그 염 또는 수화물로서,
하기 식으로 표시되는 화합물:
상기 식에서, X1, X2, X3, A1, A2, A3 , R17 및 R18은 상기 (2)에서 정의한 바와 같다;
(16) 상기 (15)에 의한 화합물, 그 염 또는 수화물로서,
A1, A2 및 A3가 서로 동일하거나 다르며, 각각 임의로 치환된 C6-14 방향족 탄화수소 고리 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로고리를 나타내는 화합물;
(17) 상기 (15)에 의한 화합물, 그 염 또는 수화물로서,
A1, A2 및 A3가 서로 동일하거나 다르며, 각각 임의로 치환된 페닐기, 피롤기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 티에닐기, 티아졸릴기, 푸릴기, 나프틸기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤족사졸릴기, 이미다조피리딜기, 카바졸릴기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헥세닐기, 이독시닐기, 아다만틸기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 또는 모르폴릴기를 나타내는 화합물;
(18) 상기 (15)에 의한 화합물, 그 염 또는 수화물로서,
A1, A2 및 A3가 서로 동일하거나 다르며, 각각 치환될 수 있는 하기 식으로 표시되는 기를 나타내는 화합물:
또는
(19) 상기 (15)에 의한 화합물, 그 염 또는 수화물로서,
A1, A2 및/또는 A3에서의 치환체 결합 부위가 X1, X2 , 및 X3에 각각 결합하는 탄소 원자의 α-포지션임을 특징으로 하는 화합물;
(20) 상기 (15)에 의한 화합물, 그 염 또는 수화물로서,
X1, X2 및 X3가 단일 결합임을 특징으로 하는 화합물;
(21) 상기 (15)에 의한 화합물, 그 염 또는 수화물로서,
R17 및 R18이 수소 원자임을 특징으로 하는 화합물;
(22) 상기 (1)에 의한 화합물, 그 염 또는 수화물로서,
다음으로부터 선택되는 화합물:
3-(2-시아노페닐)-5-(2-메틸설포닐아미노페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-클로로-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2,-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-니트로페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-아미노페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-메틸설포닐아미노페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-메틸아미노페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-디메틸아미노페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-[3-(5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논-3-일)-페닐]-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-메톡시카르보닐페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-메틸아미노카르보닐페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-하이드록시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-디메틸아미노에톡시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-포르밀페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온;3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-하이드록시메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-시아노메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-아세틸아미노메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-메틸설포닐아미노메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-아세톡시메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-메틸티오페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-메틸설포닐페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-포르밀티오펜-3-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-디에틸아미노메틸티오펜-3-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-하이드록시메틸티오펜-3-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-벤질-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-페닐-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-1,5-디페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-메톡시페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(3,4-디메톡시페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(티오펜-3-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-플루오로페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(티오펜-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(티오펜-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드록피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(3-푸릴)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-푸릴)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-메톡시카르보닐페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-페닐-4-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-플루오로페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온;3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-메톡시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-플루오로-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-메톡시-5-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-플루오로-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-(3-메톡시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-플루오로-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-(3-플루오로페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온;3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-플루오로페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-플루오로페닐)-1,2-디하이드로피리딘--2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-메톡시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-메톡시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-페닐-5-(2-피리딜)-1-(3-플루오로페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-플루오로페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-포르밀페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-포르밀페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-클로로페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-톨릴)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(티오펜-3-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-푸릴)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-톨릴-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-메톡시피리딘-5-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(피리미딘-5-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-벤질옥시메틸피리딘-5-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-에틸티오피리딘-5-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-메톡시피리딘-5-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-클로로피리딘-5-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-메톡시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-페닐-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(티오펜-3-일)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2,6-디메틸페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노티오펜-3-일)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-플루오로-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-하이드록시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-디메틸아미노에톡시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-디메틸아미노프로폭시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-하이드록시메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-시아노메틸페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-시아노메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온;3-(2-시아노페닐)-5-(6-디에틸아미노메틸-2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-1-페닐-5-(2-피리미디닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-하이드록시피리딘-6-일-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온;1-(2-아미노벤조티아졸-6-일)-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(1-벤질-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(5-메틸피리딘-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(3-하이드록시피리딘-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-1-페닐-5-(2-티아졸릴)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 1-(4-아미노페닐)-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 1-(3-아미노페닐)-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리미디닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-아미노-4-메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-1-(3-디메틸아미노에톡시페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-1-(3-피페리디노에톡시페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-1-(3-피롤리디노에톡시페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-1-(3-디이소프로필아미노에톡시페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-1-[3-(4-피페리디노부톡시)페닐]-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-1-(4-니트로페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 1-페닐-5-(2-피리딜)-3-(2-티아졸릴)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-1-(3-피리딜)-5-(2-피리미디닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-페닐-5-(2-피리미디닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노피리딘-3-일)-1-페닐-5-(2-피리미디닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-1-(3-니트로페닐)-5-(2-피리미디닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-니트로페닐)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-포르밀티오펜-3-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-,1-2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-나프틸)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(1-나프틸)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 5-(2-아미노피리딘-6-일)-3-(2-시아노페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 5-(6-브로모피리딘-2-일)-3-(2-시아노페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-모르포리노피리딘-6-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-1-(3-하이드록시페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-1-[3-(4-피페리딜옥시)]페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 1-[3-(N-아세틸피페리딘-4-일-옥시)페닐]-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-1-[3-(1-메틸설포닐피페리딘-4-일-옥시)페놀]-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 1-[3-(N-메틸피페리딘-4-일-옥시)페닐]-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-니트로-4-메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노티오펜-3-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-[2-(5-옥사졸릴)페닐]-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-[2-(5-옥사졸릴)티오펜-3-일]-1-페닐5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 및 3-(2-에톡시카르보닐비닐티오펜-3-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온;
(23) 하기 식으로 표시되는 화합물, 그 염 또는 수화물을 포함하는 제약학적 조성물:
(I)
상기 식에서, Q는 NH, O 또는 S이고; R1, R2, R3, R4 및 R 5는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 또는 식-X-A (X는 단일 결합, 임의로 치환된 C1-6 알킬렌기, 임의로 치환된 C2-6 알케닐렌기, 임의로 치환된 C2-6 알키닐렌기, -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -N(R6)-, -N(R7 )-CO-, -CO-N(R8)-, -N(R9)-CH2-, -CH2-N(R10)-, -CH2-CO-, -CO-CH 2-, -N(R11)-S(O)m-, -S(O)n-N(R12)-, -CH2-S(O)p-, -S(O)q-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -N(R13 )-CO-N(R14)- 또는 -N(R15)-CS-N(R16)-이며; R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기이고; m, n, p 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수임)로 표시되는 기를 나타내고; 및, A는 각각 치환될 수 있는 C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알케닐기, 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클릭기, C6-14 방향족 탄화수소기, 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭기를 나타내고,
단, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 세 개의 기가 항상 서로 동일 또는 상이하며, 세 개의 기 각각이 -X-A를 나타내며; 나머지 두 개의 기가 항상 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기를 가리킨다;
(24) 상기 (23)에 의한 제약학적 조성물로서, α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사조루프로피온산 (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazoleupropionic acid) (이하 "AMPA" 라 함) 수용체 및/또는 카이네이트(kainate) 수용체에 대한 억제제임을 특징으로 하는 조성물;
(25) 상기 (23)에 의한 제약학적 조성물로서, AMPA 수용체 억제제임을 특징으로 하는 조성물;
(26) 상기 (23)에 의한 제약학적 조성물로서, 카이네이트 수용체 억제제임을 특징으로 하는 조성물;
(27) 상기 (23)에 의한 제약학적 조성물로서, AMPA 수용체 또는 카이네이트 수용체가 수반되는 질환에 대한 치료제 또는 예방제인 조성물;
(28) 상기 (23)에 의한 제약학적 조성물로서, AMPA 수용체가 수반되는 질환에 대한 치료제 또는 예방제인 조성물;
(29) 상기 (23)에 의한 제약학적 조성물로서, 신경변성 질환에 대한 치료제 또는 예방제인 조성물;
(30) 상기 (23)에 의한 제약학적 조성물로서, 급성 단계의 뇌혈관 질환, 머리 손상, 척수 손상, 저산소증 또는 저혈당증에 의한 신경병에 대한 치료제 또는 예방제인 조성물;
(31) 상기 (23)에 의한 제약학적 조성물로서, 만성 신경변성 질환에 대한 치료제 또는 예방제인 조성물;
(32) 상기 (23)에 의한 제약학적 조성물로서, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성측색경화증 또는 척수소뇌 변성에 대한 치료제 또는 예방제인 조성물;
(33) 상기 (23)에 의한 제약학적 조성물로서, 간질, 간성 뇌병증, 말초 신경병, 파킨슨 증후군, 경련성 마비, 통증, 신경통, 정신분열증, 불안증, 약물 남용, 구역질, 구토, 비뇨기 장애, 녹내장으로 인한 가시, 항생제로 인한 착청, 또는 식중독을 치료 또는 예방하기 위한 제제인 조성물;
(34) 상기 (23)에 의한 제약학적 조성물로서, 전염성 뇌척수염, 뇌혈관성 치매, 뇌척수막염으로 인한 치매 또는 신경증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
(35) 상기 (34)에 의한 제약학적 조성물로서, 상기 전염성 뇌척수염이 HIV 뇌척수염임을 특징으로 하는 조성물;
(36) 상기 (23)에 의한 제약학적 조성물로서, 탈수초성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 제제인 조성물;
(37) 상기 (36)에 의한 제약학적 조성물로서, 상기 탈수초성 질환이 뇌염, 급성 파종성 뇌척수염, 다발성 경화증, 급성 탈수초성 다발 신경병증, 기엥-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발 신경병증, 마르키아파바-비냐미 병, 중심뇌교 수초용해증, 시속 신경수염, 드빅 증후군, 발로 병, HIV-척수병증, HTLV-척수병증, 진행성다병소성 백질뇌증, 또는 이차 탈수초성 질환임을 특징으로 하는 조성물;
(38) 상기 (37)에 의한 조성물로서, 상기 이차 탈수초성 질환이 CNS 홍반성낭창, 결절성 다발성 동맥염, 쇼그렌 증후군, 사르코이드증 또는 격리 뇌맥관염임을 특징으로 하는 조성물.
본 발명은 약리학적 유효 투여량의 식 (I)으로 표시되는 화합물, 그 염 또는 수화물, 및 면역조절제 또는 소염제를 환자에게 투여함으로써, AMPA 수용체 또는 카이네이트 수용체가 수반되는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
이하에서, 본원 명세서에 언급되는 기호, 용어 등의 의미를 설명함으로써 본 발명을 더욱 상세히 예시한다.
본 발명에서 "급성 신경변성 질환"로서, 예컨대, 급성 발작 (거미막하출혈(subarachnoid hemorrhage), 뇌경색(cerebral infarction)), 머리 손상, 척수 장애, 저산소증에 의해 야기되는 신경병, 저혈당증에 의해 야기되는 신경병 등이 언급된다. "만성 신경변성 질환"으로서, 예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성측색경화증, 척수소뇌 변성 등이 언급된다. "전염성 뇌척수염"으로서, 예컨대, HIV 뇌척수염이 언급되며, "탈수초성 질환"으로서, 예컨대, 뇌염, 급성 파종성 뇌척수염, 다발성 경화증, 급성 탈수초성 다발 신경병증, 기엥-바레 증후근, 만성 염증성 탈수초성 다발 신경병증, 마키아파바-비냐미 병, 중심뇌교 수초용해증, 시속 신경수염, 드빅 병, 발로 병, HIV 척수병증, HTLV 척수병증, 진행성 다발성 백질뇌병증, 이차 탈수초성 질환 등이 언급된다. 상기 "이차 탈수초성 질환"으로서, 예컨대, CNS 홍반성낭창, 결절성 다발성 동맥염, 쇼그렌 증후군, 사르코이드증, 격리 뇌맥관염 등이 언급된다.
본원에서 사용되는 용어 "및/또는"은 "및"의 경우와 "또는"의 경우가 모두 포함되는 의미로 사용된다.
부가적으로, 본원 명세서에서, 화합물의 구조식은 편의상 특정 이성체를 나타낼 수 있으나, 본 발명은 화합물의 구조로부터 생기는 기하학적 이성질체, 비대칭 탄소로 인한 광학 이성질체, 입체 이성질체, 회전 이성질체, 호변 이성질체, 및 이성질체의 혼합물을 포함하며, 본 발명은 편의상 주어진 식에 기재되지 않은 다른 이성체 또는 혼합물일 수 있다. 따라서, 비대칭 탄소 원자가 분자 내에 존재할 수 있고 따라서 광학 활성 물질 및 라세미 물질이 존재할 수 있으나, 본원 발명은 이에 제한되지 않고 임의의 이성질체를 포함한다. 또한, 결정다형이 존재할 수 있으며, 임의의 단일결정 형태 또는 혼합물로 제한되지 않는다. 본 발명에서의 화합물 (I) 또는 그 염은 무수물 또는 수화물일 수 있으며, 이들 중 어느 것이나 본 발명의 특허청구의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 화합물 (I)을 생체내에서 분해하여 생성되는 대사산물, 및 본 발명의 화합물 (I) 또는 그 염의 프로드러그 또한 본 발명의 특허청구의 범위 내에 포함된다.
본원에서 "할로겐 원자"란 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 의미한다.
본원에서 "C1-6 알킬기"는 1 내지 6 개의 탄소원자를 가지는 알킬기를 의미하며, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소-프로필기, n-부틸기, 이소-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 2-에틸프로필기, n-헥실기, 1-메틸-2-에틸프로필기, 1-에틸-3-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1-프로필프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기 등과 같은 선형 또는 분지쇄 알킬기를 포함한다.
본원에서 "C2-6 알케닐기"는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 가지는 알케닐기를 의미하며, 바람직한 기의 예는 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 이소-프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 3-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 3-메틸-2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-펜테닐기, 1-헥세닐기, 1,3-헥사디에닐기, 1,6-헥사디에닐기 등을 포함한다.
본원에서 "C2-6 알키닐기"는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 가지는 알키닐기를 의미하며, 바람직한 기의 예는 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 3-메틸-1-프로피닐기, 1-에티닐-2-프로피닐기, 2-메틸-3-프로피닐기, 1-펜티닐기, 1-헥시닐기, 1,3-헥사디닐기, 1,6-헥사디닐기 등을 포함한다.
본원에서 "C1-6 알콕시기"는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시기를 의미하며, 예로서 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소-프로폭시기, sec-프로폭시기, n-부톡시기, 이소-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, 이소-펜틸옥시기, sec-펜틸옥시기, n-헥속시기, 이소-헥속시기, 1,1-디메틸프로폭시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 2,2-디메틸프로폭시기, 2-에틸프로폭시기, 1-메틸-2-에틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2-에틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기, 헥실옥시기 등을 포함한다.
본원에서 "C2-6 알케닐옥시기"는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 가지는 알케닐옥시기를 의미하며, 바람직한 기의 예는 비닐옥시기, 알릴옥시기, 1-프로페닐옥시기, 2-프로페닐옥시기, 이소-프로페닐옥시기, 2-메틸-1-프로페닐옥시기, 3-메틸-1-프로페닐옥시기, 2-메틸-2-프로페닐옥시기, 3-메틸-2-프로페닐옥시기, 1-부테닐옥시기, 2-부테닐옥시기, 3-부테닐옥시기, 1-펜테닐옥시기, 1-헥세닐옥시기, 1,3-헥사디에닐옥시기, 1,6-헥사디에닐옥시기 등을 포함한다.
본원에서 "C3-8 사이클로알킬기"는 3 내지 8개의 탄소 원자로 이루어지는 사이클로알킬기를 의미하며, 예를 들면 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 사이클로옥틸기 등을 포함한다.
본원에서 "C3-8 사이클로알케닐기"는 3 내지 8 개의 탄소 원자로 이루어지는 C3-8 사이클로알케닐기를 의미하며, 그 예는 사이클로프로펜-1-일, 사이클로프로펜-3-일, 사이클로부텐-1-일, 사이클로부텐-3-일, 1,3-사이클로부타디엔-1-일, 사이클로펜텐-1-일, 사이클로펜텐-3-일, 사이클로펜텐-4-일, 1,3-사이클로펜타디엔-1-일, 1,3-사이클로펜타디엔-2-일, 1,3-사이클로펜타디엔-5-일, 사이클로헥센-1-일, 사이클로헥센-3-일, 사이클로헥센-4-일, 1,3-사이클로헥사디엔-1-일, 1,3-사이클로헥사디엔-2-일, 1,3-사이클로헥사디엔-5-일, 1,4-사이클로헥사디엔-1-일, 1,4-사이클로헥사디엔-3-일, 사이클로헵텐-1-일, 사이클로헵텐-3-일, 사이클로헵텐-4-일, 사이클로헵텐-5-일, 1,3-사이클로펩텐-2-일, 1,3-사이클로헵텐-1-일, 1,3-사이클로헵타디엔-5-일, 1,3-사이클로헵타디엔-6-일, 1,4-사이클로헵타디엔-3-일, 1,4-사이클로헵타디엔-2-일, 1,4-사이클로헵타디엔-1-일, 1,4-사이클로헵타디엔-6-일, 1,3,5-사이클로헵타트리엔-3-일, 1,3,5-사이클로헵타트리엔-2-일, 1,3,5-사이클로헵타트리엔-1-일, 1,3,5-사이클로헵타트리엔-7-일, 사이클로옥텐-1-일, 사이클로옥텐-3-일, 사이클로옥텐-4-일, 사이클로옥텐-5-일, 1,3-사이클로옥타디엔-3-일, 1,3-사이클로옥타디엔-1-일, 1,3-사이클로옥타디엔-5-일, 1,3-사이클로옥타디엔-6-일, 1,4-사이클로옥타디엔-3-일, 1,4-사이클로옥타디엔-2-일, 1,4-사이클로옥타디엔-1-일, 1,4-사이클로옥타디엔-6-일, 1,4-사이클로옥타디엔-7-일, 1,5-사이클로옥타디엔-3-일, 1,5-사이클로옥타디엔-2-일, 1,3,5-사이클로옥타트리엔-3-일, 1,3,5-사이클로옥타트리엔-2-일, 1,3,5-사이클로옥타트리엔-1-일, 1,3,5-사이클로옥타트리엔-7-일, 1,3,6-사이클로옥타트리엔-2-일, 1,3,6-사이클로옥타트리엔-1-일, 1,3,6-사이클로옥사트리엔-5-일, 1,3,6-사이클로옥타트리엔-6-일기 등을 포함한다.
본원에서 "5 내지 14원 비방향족 헤테로고리기"는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는, 모노사이클릭, 디사이클릭 또는 트리사이클릭 5 내지 14원 비-방향족 헤테로사이클릭기를 의미한다. 그 예는, 예컨대, 피롤리디닐기, 피롤리닐기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 모르폴리닐기, 테트라하이드로푸릴기, 테트라하이드로피라닐기, 디하이드로푸릴기, 디하이드로피라닐기, 이미다졸리닐기, 옥사졸리닐기 등을 포함한다. 또한, 피리돈 고리로부터 유도된 기 및 비-방향족 축합 고리 (예컨대, 프탈이미드 고리, 숙신이미드 고리 등으로부터 유도된 기) 또한 상기 비-방향족 헤테로사이클릭 기 내에 포함된다.
본원에서 "C6-14 방향족 탄화수소기" 및 "아릴기"는 6 내지 14 개의 탄소 원자로 이루어지는 방향족 탄화수소고리기를 의미하며, 모노사이클릭기 및 디사이클릭기, 트리사이클릭기 등의 축합 기 또한 포함된다. 그 예는 페닐기, 인데닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 아줄레닐기, 헵타레닐기, 비페닐기, 인다테닐기, 아세나프틸기, 플루오레닐기, 페날레닐기, 페난트레닐기, 안트라세닐기, 사이클로펜타사이클로옥테닐기, 벤조사이클로옥테닐기 등을 포함한다.
본원에서 "5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭기" 및 "헤테로아릴기"는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는, 모노사이클릭, 디사이클릭, 또는 트리사이클릭 유형의 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭기를 의미한다. 예를 들면, 상기 기는 1) 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소-인돌릴기, 인돌리지닐기, 프레닐기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소-퀴놀릴기, 퀴놀리질기, 프탈라질기, 나프틸리디닐기, 퀴녹살릴기, 퀴나졸리닐기, 신놀리닐기, 프테리디닐기, 이미다조트리아지닐기, 피라지노피리다지닐기, 아크리디닐기, 페난트리디닐기, 카바졸릴기, 카바졸리닐기, 페리미디닐기, 페난트롤리닐기, 페나시닐기, 이미다조피리디닐기, 이미다조피리미디닐기, 피라졸로피리디닐기, 등과 같은 질소를 함유하는 방향족 헤테로사이클릭기; 2) 티에닐기 및 벤조티에닐기와 같은 황을 함유하는 방향족 헤테로사이클릭기; 3) 푸릴기, 피라닐기, 사이클로펜타피라닐기, 벤조푸릴기 및 이소-벤조푸릴기 등과 같은 산소를 함유하는 방향족 헤테로사이클릭기; 및 4) 티아졸릴기, 이소-티아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조티아디아졸릴기, 페노티아지닐기, 이속사졸릴기, 푸라자닐기, 페녹사지닐기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 벤족사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피라졸옥사디아졸릴기, 이미다조티아졸릴기, 티에노푸라닐기, 푸로피롤릴기 및 피리독사디닐기 등과 같은 2 이상의 상이한 헤테로 원자를 함유하는 방향족 헤테로사이클릭기를 포함한다.
본 발명에서 식 (I) 및 (II) 내에 A, A1, A2, 및 A3에 의해 나타내어지는 기는 독립적으로 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬기, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐기, 임의로 치환된 5 내지 14원 비-방향족 헤테로사이클릭기, 임의로 치환된 C6-14 방향족 탄화수소기, 또는 임의로 치환된 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭기를 나타내며, 이들 각각은 상기 정의한 바와 동일한 의미를 가진다. A, A1, A2 및 A 3 내에 바람직한 기의 예는 특히 제한되지 않으나, 보다 바람직한 기는 각각 치환될 수 있는 페닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 티에닐기, 티아졸릴기, 푸릴기, 나프틸기, 퀴놀릴기, 이소-퀴놀릴기, 인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤족사졸릴기, 이미다조피리딜기, 카바졸릴기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헥세닐기, 디옥시닐기, 아다만틸기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 피페라지닐기 및 모르폴리닐기를 포함한다. 보다 바람직한 기는 하나 이상의 치환체로 각각 임의로 치환되는 하기 식에 의해 표시되는 기를 포함하며:
가장 바람직한 기는 각각 임의로 치환체를 가질 수 있는 하기 식에 의해 표시되는 기를 포함한다:
또는
식 (I) 및 (II) 내 A, A1, A2, 및 A3에 의해 나타내어지는 기의 "치환체"로 바람직한 예는, 각각 치환될 수 있는, 하이드록시기, 할로겐 원자, 니트릴기, 니트로기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기, C2-6 알키닐옥시기, C1-6 알킬티오기, C2-6 알케닐티오기, C2-6 알키닐티오기, 아미노기, 치환된 카르보닐기, C1-6 알킬설포닐기, C2-6 알케닐설포닐기, C2-6 알키닐설포닐기, C1-6 알킬설피닐기, C2-6 알케닐설피닐기, C2-6 알키닐설피닐기, 포르밀기, 아랄킬기, 헤테로아릴알킬기, 아랄킬옥시기, 헤테로아릴알킬옥시기, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알케닐기, 5 내지 14원 비-방향족 헤테로사이클릭기, C6-14 방향족 탄화수소기, 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭기 등과 같은 기를 포함한다.
상기 "할로겐 원자" 의 바람직한 예는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등이며, 보다 바람직한 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자이다.
"임의로 치환체를 가질 수 있는 C1-6 알킬기" 의 바람직한 예는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소-프로필기, n-부틸기, 이소-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소-펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 1-메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 2-에틸프로필기, 1-메틸-2-에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기 등을 포함한다. "치환체를 임의로 가질 수 있는 C2-6 알케닐기" 의 바람직한 예는, 각각 치환될 수 있는, 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 이소-프로페닐기, 1-부텐-1-일기, 1-부텐-2-일기, 1-부텐-3-일기, 2-부텐-1-일기, 2-부텐-2-일기 등을 포함한다. "하나 이상의 치환체를 임의로 가질 수 있는 C2-6 알키닐기" 의 바람직한 예는, 각각 치환될 수 있는, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기 등을 포함한다. 또한, "하나 이상의 치환체를 임의로 가질 수 있는"에서 "치환체"의 바람직한 예는 하이드록시기, 니트릴기, 할로겐 원자, N-C1-6알킬아미노기, N,N-디-C1-6알킬아미노기, N-C2-6알케닐아미노기, N,N-디-C2-6알케닐아미노기, N-C2-6알키닐아미노기, N,N-디-C2-6알키닐아미노기, C6-14방향족 탄화수소기 (예컨대, 페닐기 등), 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭기 (예컨대, 티에닐기, 푸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기 등), 아랄킬옥시기, 헤테로아릴옥시기, TBDNS-옥시기, C1-6알킬설포닐아미노기, C2-6알케닐설포닐아미노기, C2-6알키닐설포닐아미노기, C1-6알킬카르보닐옥시기, C2-6알케닐카르보닐옥시기, C2-6알키닐카르보닐옥시기, C 1-6알킬카바모일기, C2-6알케닐카바모일기, C2-6알키닐카바모일기 등을 포함한다.
"임의로 치환체를 가질 수 있는 C1-6 알콕시기" 의 바람직한 예는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소-프로폭시기, sec-프로폭시기, n-부톡시기, 이소-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜톡시기, 이소-펜톡시기, sec-펜톡시기, tert-펜톡시기, n-헥속시기, 이소-헥속시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 2-에틸프로폭시기, 1-메틸-2-에틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2-에틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기, 헥식옥시기 등을 포함한다. "임의로 치환체를 가질 수 있는 C2-6 알케닐옥시기"의 바람직한 예는 비닐옥시기, 알릴옥시기, 1-프로페닐옥시기, 이소-프로페닐옥시기, 1-부텐-1-일옥시기, 1-부텐-2-일옥시기, 1-부텐-3-일옥시기, 2-부텐-1-일옥시기, 2-부텐-2-일옥시기 등을 포함한다. "임의로 치환체를 가질 수 있는 C2-6 알키닐옥시기"의 바람직한 예는 에티닐옥시기, 1-프로피닐옥시기, 2-프로피닐옥시기, 부티닐옥시기, 펜티닐옥시기, 헥시닐옥시기 등을 포함한다. 또한, "임의로 치환체를 가질 수 있는"에서 "치환체"의 바람직한 예는 C1-6 알킬아미노기, 아랄킬옥시기, 하이드록시기 등으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 포함한다.
"임의로 치환체를 가질 수 있는 C1-6 알킬티오기", "임의로 치환체를 가질 수 있는 C2-6 알케닐티오기" 및 "임의로 치환체를 가질 수 있는 C2-6 알키닐티오기"의 각각 바람직한 예는, 하이드록시기, 할로겐 원자, 니트릴기 및 니트로기, C2-6 알케닐티오기 (예컨대, 비닐티오기, 알릴티오기, 1-프로페닐티오기, 이소-프로페닐티오기, 1-부텐-1-일티오기, 1-부텐-2-일티오기, 1-부텐-3-일티오기, 2-부텐-1-일티오기, 2-부텐-2-일티오기 등) 및 C2-6 알키닐티오기 (예컨대, 에티닐티오기, 1-프로피닐티오기, 2-프로피닐티오기, 부티닐티오기, 펜티닐티오기, 헥시닐티오기 등)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있는, C1-6 알킬티오기 (예컨대, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소-프로필티오기, n-부틸티오기, 이소-부틸티오기, tert-부틸티오기, n-펜틸티오기, 이소-펜틸티오기, 네오펜틸티오기, n-헥실티오기 등)을 포함한다.
"치환된 카르보닐기"의 바람직한 예는 -CO-W (W의 예는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 아미노기, N-C1-6 알킬아미노기, N,N-디(C1-6 알킬)아미노기, N-C2-6알케닐아미노기, N,N-디(C2-6알케닐)아미노기, N-C2-6 알키닐아미노기, N,N-디(C2-6알키닐)아미노기, N-C1-6알킬-N-C2-6알케닐아미노기, N-C 1-6알킬-N-C2-6알키닐아미노기, N-C2-6알케닐-N-C2-6알키닐아미노기 등)으로 표시되는 기를 포함한다.
"치환체를 임의로 가질 수 있는 아미노기" 에서 "치환체"의 예는, 각각 치환될 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알킬설포닐기, C2-6 알케닐설포닐기, C2-6 알키닐설포닐기, C1-6 알킬카르보닐기, C2-6 알케닐카르보닐기, C2-6 알키닐카르보닐기 등을 포함한다. C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알킬설포닐기, C2-6 알케닐설포닐기, C2-6 알키닐설포닐기, C1-6 알킬카르보닐기, C2-6 알케닐카르보닐기, 및 C2-6 알키닐카르보닐기의 "치환체"의 바람직한 예는 하이드록시기, 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기 등을 포함한다. "임의로 치환체를 가질 수 있는 아미노기"의 특히 바람직한 예는 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소-프로필아미노기, n-부틸아미노기, 이소-부틸아미노기, tert-부틸아미노기, n-펜틸아미노기, 이소-펜틸아미노기, 네오펜틸아미노기, n-헥실아미노기, 1-메틸프로필아미노기, 1,2-디메틸프로필아미노기, 2-에틸프로필아미노기, 1-메틸-2-에틸프로필아미노기, 1-에틸-2-메틸프로필아미노기, 1,1,2-트리메틸프로필아미노기, 1-메틸부틸아미노기, 2-메틸부틸아미노기, 1,1-디메틸부틸아미노기, 2,2-디메틸부틸아미노기, 2-에틸부틸아미노기, 1,3-디메틸부틸아미노기, 2-메틸펜틸아미노기, 3-메틸펜틸아미노기, N,N-디메닐아미노기, N,N-디에틸아미노기, N,N-디(n-프로필)아미노기, N,N-디(디소-프로필)아미노기, N,N-디(n-부틸)아미노기, N,N-디(이소-부틸)아미노기, N,N-디(tert-부틸)아미노기, N,N-디(n-펜틸)아미노기, N,N-디(이소-펜틸)아미노기, N,N-디(네오펜틸)아미노기, N,N-디(n-헥실)아미노기, N,N-디(1-메틸프로필)아미노기, N,N-디(1,2-디메틸프로필)아미노기, N-메틸-N-에틸아미노기, N-에틸-N-(n-프로필)아미노기, N-에틸-N-(이소-프로필)아미노기, 비닐아미노기, 알릴아미노기, (1-프로페닐)아미노기, 이소-프로페닐아미노기, (1-부텐-1-일)아미노기, (1-부텐-2-일)아미노기, (1-부텐-3-일)아미노기, (2-부텐-1-일)아미노기, (2-부텐-2-일)아미노기, N,N-디비닐아미노기, N,N-디알릴아미노기, N,N-디(1-프로페닐)아미노기, N,N-디(이소-프로페닐)아미노기, N-비닐-N-알릴아미노기, 에티닐아미노기, 1-프로피닐아미노기, 2-프로피닐아미노기, 부티닐아미노기, 펜티닐아미노기, 헥시닐아미노기, N,N-디에티닐아미노기, N,N-디(1-프로피닐)아미노기, N,N-디(2-프로피닐)아미노기, N,N-디부티닐아미노기, N,N-디펜티닐아미노기, N,N-디헥시닐아미노기, 하이드록시메틸아미노기, 1-하이드록시에틸아미노기, 2-하이드록시에틸아미노기, 3-하이드록시-n-프로필아미노기, 메틸설포닐아미노기, 에틸설포닐아미노기, n-프로필설포닐아미노기, 이소-프로필설포닐아미노기, n-부틸설포닐아미노기, tert-부틸설포닐아미노기, 비닐설포닐아미노기, 알릴설포닐아미노기, 이소-프로페닐설포닐아미노기, 이소-펜테닐설포닐아미노기, 에티닐설포닐아미노기, 메틸카르보닐아미노기, 에틸카르보닐아미노기, n-프로필카르보닐아미노기, 이소-프로필카르보닐아미노기, n-부틸카르보닐아미노기, tert-부틸카르보닐아미노기, 비닐카르보닐아미노기, 알릴카르보닐아미노기, 이소-프로페닐카르보닐아미노기, 이소-펜테닐카르보닐아미노기, 에티닐카르보닐아미노기 등을 포함한다.
"임의로 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 C1-6 알킬설포닐기", "임의로 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 C2-6 알케닐설포닐기", "임의로 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 C2-6 알키닐설포닐기", "임의로 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 C1-6 알키닐설피닐기", "임의로 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 C2-6 알케닐설피닐기" 및 "임의로 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 C2-6 알키닐설피닐기"의 각각 바람직한 예는 메틸설포닐기, 에틸설포닐기, n-프로필설포닐기, 이소-프로필설포닐기, n-부틸설포닐기, tert-부틸설포닐기, 비닐설포닐기, 알릴설포닐기, 이소-프로페닐설피닐기, 이소-펜테닐설피닐기, 에티닐설피닐기, 메틸설피닐기, 에틸설피닐기, n-프로필설피닐기, 이소-프로필설피닐기, n-부틸설피닐기, tert-부틸설피닐기, 비닐설피닐기, 알릴설피닐기, 이소-프로페닐설피닐기, 이소-펜테닐설피닐기, 에티닐설피닐기 등을 포함한다.
"아랄킬기" 및 "헤테로아릴알킬기"의 바람직한 예는 벤질기, 펜에텔기, 나프틸메틸기, 나프틸에틸기, 피리딜메틸기, 피리딜에틸기, 티에닐메틸기, 티에닐에틸기 등을 포함하며, "아랄킬옥시기"의 바람직한 예는 벤질옥시기, 펜에틸옥시기, 페닐프로폭시기, 나프틸메틸옥시기, 나프틸에틸옥시기, 나프틸프로폭시기 등을 포함하며, "헤테로아릴알킬옥시기"의 바람직한 예는 피리딜메틸옥시기, 피라지닐메틸옥시기, 피리미디닐에틸옥시기, 피롤릴메틸옥시기, 이미다졸릴메틸옥시기, 피라졸릴메틸옥시기, 퀴놀릴메틸옥시기, 이소-퀴놀릴메틸옥시기, 풀푸릴옥시기, 티에놀메틸옥시기, 티아졸릴메틸옥시기 등을 포함한다.
"임의로 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 C3-8 사이클로알킬기" 및 "임의로 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 C3-8 사이클로알케닐기"의 바람직한 예는, 각각 하이드록시기, 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소-프로필기, n-부틸기, 이소-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소-펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 이소-프로폭시기, sec-프로폭시기, n-부톡시기, 이소-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜톡시기, 이소-펜톡시기, sec-펜톡시기, tert-펜톡시기, n-헥속시기, 등), C1-6알콕시1-6알킬기, 아랄킬기 (예컨대, 벤질기, 펜에틸기, 나프틸메틸기, 나프틸에틸기 등) 등으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있는, C3-8 사이클로알킬기 (예컨대, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 등) 및 C3-8 사이클로알케닐기 (예컨대, 사이클로프로페닐기, 사이클로부테닐기, 사이클로펜테닐기, 사이클로헥세닐기, 사이클로헵테닐기 등)을 포함한다.
"임의로 치환된 5 내지 14원 비-방향족 헤테로사이클릭기", "임의로 치환된 C6-14 방향족 탄화수소고리기" 및 "임의로 치환된 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭기"에서 "5 내지 14원 비-방향족 헤테로사이클릭기", "C6-14 방향족 탄화수소고리기" 및 "5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭기"의 바람직한 예는 특히 제한되지 않으나, 보다 바람직한 "5 내지 14원 비-방향족 헤테로사이클릭기"는 피롤리디닐기, 피롤리닐기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 모르폴리닐기, 프탈이미도일기, 숙신이미도일기 등을 포함하고; 보다 바람직한 "C6-14 방향족 탄화수소고리기"는 페닐기, 인데닐기, 나프틸기, 아줄레닐기, 펩타레닐기, 비페닐기 등을 포함하고; 보다 바람직한 "5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭기"는 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 티에닐기, 푸릴기, 티아졸릴기, 이소-티아졸릴기, 퀴놀릴기, 이소-퀴놀릴기, 인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤족사졸릴기, 카바졸릴기, 디옥시닐기 등을 각각 포함한다. 또한, "임의로 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는"에서 "치환체"의 바람직한 예는 하이드록시기, 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 니트릴기, C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소-프로필기, n-부틸기, 이소-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소-펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기 등), C1-6 알콕시기 (메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소-프로폭시기, sec-프로폭시기, n-부톡시기, 이소-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜톡시기, 이소-펜톡시기, sec-펜톡시기, tert-펜톡시기, n-헥속시기 등), C1-6알콕시C1-6알킬기 (예컨대, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시메틸기, 에톡시에틸기 등), 아랄킬기 (예컨대, 벤질기, 펜에틸기, 나프틸메틸기, 나프틸에틸기 등) 등을 포함한다. 또한, 임의로 치환체를 가질 수 있는 아미노기, 사이클릭아미노기, 및 알콕시아미노기 또한 상기 치환체로서 바람직하다.
상기 식 (I) 및 (II)에서 Q는 NH, O 또는 S이며, 바람직하게는 O이다.
본 발명에서 X, X1, X2, 및 X3로 표시되는 기는 동일하거나 다르며, 단일 결합, 임의로 치환된 C1-6 알킬렌기, 임의로 치환된 C2-6 알케닐렌기, 임의로 치환된 C2-6 알키닐렌기, -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -N(R6)-, -N(R7 )-CO-, -CO-N(R8)-, -N(R9)-CH2-, -CH2-N(R10)-, -CH2-CO-, -CO-CH 2-, -N(R11)-S(O)m-, -S(O)n-N(R12)-, -CH2-S(O)p-, -S(O)q-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -N(R13 )-CO-N(R14)- 또는 -N(R15)-CS-N(R16)-를 나타낸다 (여기서, R6, R7, R8, R9, R 10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R 16은 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기이고; m, n, p 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수임).
상기 "C1-6 알킬렌기"의 특히 바람직한 예는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 가지는 알케닐렌기이며, 예로서 -CH2-, -(CH2)2-, CH(CH3)-, -(CH 2)3-, CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)- 등을 포함한다. 상기 "C2-6 알케닐렌기"의 특히 바람직한 예는 2 또는 3 개의 탄소 원자를 가지는 알케닐렌기이며, 예로서 -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C(CH3)=CH-, CH=C(CH3)- 등을 포함한다. 상기 "C2-6 알키닐렌기"의 특히 바람직한 예는 2 또는 3 개의 탄소 원자를 가지는 알키닐렌기이며, 예로서 등을 포함한다. "임의로 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 C1-6 알킬렌기", "임의로 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 C 2-6 알케닐렌기" 또는 "임의로 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 C2-6 알키닐렌기" 내에 X, X1, X2, 및 X3에 의해 표시되는 치환체의 바람직한 예는 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 하이드록시기, 니트릴기, 니트로기 등을 포함한다.
R6, R7, R8, R9, R10, R11, R 12, R13, R14, R15 및 R16로 표시되는 바람직한 C1-6 알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소-프로필기, n-부틸기, tert-부틸기 등을 포함하며, 바람직한 C2-6 알킬옥시기는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소-프로폭시기, n-부톡시기, tert-부톡시기 등을 포함한다.
식 (I) 및 (II) 내 X, X1, X2 및 X3의 바람직한 기는 단일결합, -CH 2-, -CH(OH)-, -CH(CN)-, -CH2-CH2-, -CH(OH)-CH2-, -CH(CN)-CH2 -, -CH2-CH(OH)-, -CH2-CH(CN)-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH(0H)-, -CH=CH-CH(CN)-, -CH(OH)-CH=CH-, -CH(CN)-CH=CH-, , -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH- 등을 포함하며; 보다 바람직한 기는 단일 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -CH(CN)-, -CH2 -CH2-, -CH(OH)-CH2-, -CH(CN)-CH2-, -CH2-CH(OH)-, -CH 2-CH(CN)-, -CH=CH-, , -CO- 등을 포함하며; 더욱 바람직한 기는 -CH2-, -CH(OH)-, -CO- 이고, 단일결합이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 양태는 하기 식에 의해 표시된다:
(상기 식에서, Q, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같다). 그 염 또는 수화물은 특히 제한되지 않는다. 이들 중, 바람직한 양태는 R1 (즉, 피리돈 링의 1-포지션)이 식 -X-A (X 및 A는 상기 정의한 바와 같다)로 표시되는 기이고, 나머지 R2, R3, R4 및 R5 중 두 개가 식 -X-A (X 및 A는 상기 정의한 바와 같다)로 표시되는 기이고, 다른 두 개가 수소원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기인 화합물, 그 염 또는 수화물; 즉, 하기 식으로 표시되는 화합물, 그 염 또는 수화물을 포함한다:
(상기 식에서, Q, X1, X2, X3, A1, A2, A 3, R17 및 R18은 상기 정의한 바와 같다). 보다 바람직한 양태는 상기 식 (II) 내 Q가 산소인 화합물, 그 염 또는 수화물; 즉, 하기 식으로 표시되는 피리돈 화합물, 그 염 또는 수화물을 포함한다:
(상기 식에서, X1, X2, X3, A1, A2, A3 , R17, 및 R18은 상기 정의한 바와 같다). 더욱 바람직한 양태는 상기 식 (III) 내 R17 및 R18이 수소 원자인 화합물, 그 염 또는 수화물; 즉, 하기 식으로 표시되는 1,3,5-치환 피리돈 화합물, 그 염 또는 수화물을 포함한다:
(상기 식에서, X1, X2, X3, A1, A2 및 A3 는 상기 정의한 바와 같다). 가장 바람직한 양태는 상기 식 (IV) 내 X1, X2, 및 X3가 단일 결합인 화합물, 그 염 또는 수화물; 즉, 하기 식으로 표시되는 1,3,5-치환 피리돈 화합물, 그 염 또는 수화물을 포함한다:
(상기 식에서, A1, A2 및 A3는 상기 정의한 바와 같다). 바람직한 A 1, A2, A3는 상기 예시한 바와 같다.
본원 명세서에서 "염"은 본 발명의 화합물과 함께 염을 형성하고 약리학상 허용가능한 것이면 특히 제한되지 않는다. 바람직하게, 할로겐화수소와의 염 (예컨대, 하이드로플루오라이드, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 및 하이드로요오다이드 등), 무기 산과의 염 (에컨대, 설페이트, 니트레이트, 퍼클로레이트, 포스페이트, 카보네이트 및 바이카보네이트 등), 유기 카복실신과의 염 (예컨대, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 말레에이트, 타르타레이트, 푸마레이트, 및 시트레이트 등), 유기 설폰산과의 염 (예컨대, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 캠퍼-설포네이트 등), 아미노산과의 염 (예컨대, 아스파테이트 및 글루타메이트 등), 4급 아민과의 염, 알칼리성 금속과의 염 (예컨대, 나트륨염 및 칼륨염 등)이다. 보다 바람직한 "약리학상 허용가능한 염"의 예는 하이드로클로라이드 및 옥살레이트 등이다.
본 발명에 따른 상기 식 (I) 및 (II)으로 표시되는 화합물의 대표적인 제조 방법에 대하여 이하 설명한다.
제조 공정 1
상기 식에서, A1, A2 및 A3는 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 각각 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알케닐기, 5 내지 14원 비-방향족 헤테로사이클릭기, C6-14 방향족 탄화수소고리기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭기를 나타내고; Z1 및 Z2는 서로 동일하거나 다르며, 각각 할로겐 원자를 나타내고; X1, X2 및 X3는 상기 정의한 바와 같다. 본 제조 공정에서, 가장 바람직한 A1, A2 및 A3는 임의로 치환된 C6-14 방향족 탄화수소고리기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭기이다. 상기 언급한 제조 공정 1은, Z1 및 Z2 치환체를 가지는 피리돈 화합물 내로 A1, A2 및 A3를 도입함으로써 본 발명과 관련된 화합물(I-1)을 제조하는 공정이다. 즉, 치환체 Z1 및 Z2를 가지는 피리돈 화합물(i)과 아릴 보론산 화합물을 제공하고 구리 화합물을 이용하여 커플링 반응시켜 화합물(ii)을 수득한 다음, 전이금속 촉매 또는 유기붕소 화합물을 이용하여 유기금속 시약과 커플링 반응을 수행함으로써, 바람직하게는 팔라듐 촉매를 이용하여 아릴 주석 유도체, 아릴 아연 유도체 또는 아릴 보론산 유도체와 커플링 반응을 수행함으로써, A2 및 A3를 상기 화합물(ii) 내로 도입시키는 공정에 의하여, 본 발명과 관련된 화합물(I-1)을 제조할 수 있다. 상기 화합물(ii)을 제조하는 반응에 사용되는 바람직한 아릴 보론산은 출발 원료, 사용되는 용매 등에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않는한 특히 제한되지 않으나, 바람직하게는 임의로 치환될 수 있는 페닐 보론산 화합물, 임의로 치환될 수 있는 헤테로사이클릭 보론산 등과 같이, 아릴기로서 도입되는 A1에 상응하는 기를 가지는 아릴 보론산을 사용할 수 있다. 염기의 존재하에 상기 반응에 의해 바람직한 결과가 얻어질 수 있으며, 이 때에, 사용되는 염기는 출발 원료, 사용되는 용매 등에 따라 다르다. 염기가 커플링 반응에 이용될 때, 이는 특히 제한되지 않으며, 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘, 테트라메틸에틸렌디아민 등이다. 사용되는 구리 화합물의 바람직한 예는 아세트산 구리, 디-μ-하이드록소-비스[(N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민)구리)(II)]클로라이드 등을 포함한다. 용매의 존재하에 상기 화합물(i)로부터 (ii)을 제조하는 반응을 수행함으로써 보다 바람직한 결과를 얻을 수 있다. 사용되는 용매는 대개 출발 원료, 시약 등에 따라 다르며, 반응에 불활성이며 어느 정도 출발 원료를 용해시키는 한 특히 제한되지 않는다. 바람직하게는, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트 등이 제안될 수 있다. 또한, 본 반응은 바람직하게 산소 분위기 하에 또는 공기 흐름 내에서 수행하며, 이에 따라 좋은 결과(반응 시간 단축 및 수율 향상 등)을 얻을 수 있다. 상기 화합물(ii) 내로 A2 및 A3를 도입함으로써 화합물(I-1)을 제조하기 위한 반응에 사용되는 아릴 주석 화합물, 아릴 아연 화합물 또는 아릴 보론산은 출발 원료, 사용되는 용매 등에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않는한 특히 제한되지 않으나, 임의로 치환된 페닐 주석 화합물, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 주석 화합물, 임의로 치환된 페닐 아연 화합물, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 아연 화합물, 페닐 보론산, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 보론산, 아릴 주석 화합물, 아릴 아연 화합물, 또는 아릴기로서 도입되는 A2 또는 A3에 상응하는 기를 가지는 아릴 보론산 화합물이 바람직하게 사용될 수 있다. 염기의 존재하에 본 반응을 수행함으로써 바람직한 결과를 얻을 수 있으며, 이 때에, 사용되는 염기는 출발 원료, 사용되는 용매 등에 따라 다르다. 또한, 이는 반응을 방해하지 않는한 특히 제한되지 않으며, 바람직하게는 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등이다. 사용되는 팔라듐 촉매는 특히 제한되지 않으며, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 등과 같인 공지된 팔라듐 촉매가 바람직하게 언급된다. 상기 화합물(ii) 내로 A2 및 A3를 도입함으로써 화합물(I-1)을 제조하는 반응은 바람직하게 작업 특성 및 교반 특성의 관점에서 용매의 존재하에 수행하며, 사용되는 용매는 특히 제한되지 않으나, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 자일렌, 벤젠 등이 바람직하게 언급된다. 반응 온도는 특히 제한되지 않으나, 대개 실온 또는 가열 환류하이며, 바람직하게 50 내지 160℃이다. 또한, A1 및 A2의 도입후 피리돈 화합물을 유기붕소 화합물 또는 유기금속 시약, 바람직하게 보론산 화합물, 주석 화합물 또는 아연 화합물로 도입시키고, 상기 유도체를 전이금속 촉매, 바람직하게 팔라듐 촉매를 이용하여 할로겐화 아릴 유도체와 커플링 반응시키는 공정에 의하여, 본 발명과 관련된 상기 화합물(I-1)을 제조할 수 있다.
제조 공정 2
상기 식에서, X1, X2, X3, A1, A2, A3 , Z1 및 Z2는 앞서 정의한 바와 같으며, Z3는 알코올의 하이드록시기의 보호기(예컨대, C1-6 알킬기, 벤질기 등)를 나타낸다. 본 공정에서, 가장 바람직한 A1, A2 및 A3는 임의로 치환된 C6-14 방향족 탄화수소고리기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭기이다. 본 발명에 의한 화합물(I-1)은 치환체 Z1 및 -OZ3를 가지는 피리딘 화합물(IV) 내로 A1, A 2 및 A3를 도입시킴에 의하여 또한 제조될 수 있다. A3를 화합물(IV) 내로 도입시킴에 의하여 화합물(V)을 제조하는 반응은, 전이금속 촉매를 이용하여 유기금속 시약 또는 유기 붕소 화합물과 커플링 반응시킴에 의하여, 바람직하게 팔라듐 촉매를 이용하여 염기의 존재하에 아릴 주석 유도체, 아릴 아연 유도체, 또는 아릴 보론산 유도체와 상기 화합물(IV)을 커플링 반응시킴에 의하여 수행될 수 있다. 본 반응에 사용되는 아릴 주석 유도체, 아릴 아연 유도체 또는 아릴 보론산 유도체는 출발 원료, 사용되는 용매 등에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않는 한 특히 제한되지 않으나, 임의로 치환된 페닐 주석 유도체, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 주석 유도체, 임의로 치환된 페닐 아연 유도체, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 아연 유도체, 페닐 보론산 유도체, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 보론산 유도체, 아릴 주석 유도체, 아릴아연 유도체, 또는 아릴기로서 도입되는 A3에 상응하는 기를 가지는 아릴 보론산 유도체가 바람직하게 사용될 수 있다. 사용되는 염기는 출발 원료, 사용되는 용매 등에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않는 한 특히 제한되지 않으나, 바람직하게 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등이다. 사용되는 팔라듐 촉매는 특히 제한되지 않으며, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 등과 같이 공지된 팔라듐 착체가 바람직하게 언급된다. 또한, 본 반응은 바람직하게 작업 특성 및 교반 특성의 관점에서 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매는 출발 원료에 따라 다르며, 출발 원료를 어느 정도로 용해시키면서 반응을 방해하지 않는 한 특히 제한되지 않으나, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 자일렌, 벤젠 등이 바람직하게 언급된다. 반응 온도는 특히 제한되지 않으며, 대개 실온 또는 가열 환류하이며, 바람직하게 50 내지 160℃이다. Z3의 탈보호에 의하여 피리돈 화합물(vi)을 제조하는 반응은 공지된 프로세스에 의해 수행될 수 있으며, 예컨대, T.W. Greene and P.G.M. Wuts "Protecting groups in organic synthesis 2nd Edition (1991)"에 기재된 전형적인 프로세스가 대표적인 프로세스로 언급된다. 치환체 Z2를 화합물(vi)로 도입함에 의하여 피리돈 화합물(vii)을 제조하는 반응은 대개 공지된 할로겐화 방법에 의하여 수행될 수 있다. 할로겐화제는 출발 원료, 사용되는 용매 등에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않는 한 특히 제한되지 않으나, 아세트산 브롬, N-브로모숙신이미드 등과 같은 브롬화제, 요오딘, N-요오도숙신이미드 등과 같은 요오드화제, 등이 바람직하게 사용된다. 화합물(viii)은 상기 화합물(vii)와 아릴 보론산 유도체를 구리 화합물을 이용하여 커플링 반응시키고 A1을 도입함에 의하여 제조될 수 있다. 사용되는 아릴 보론산 유도체는 대개 특히 제한되지 않으며, 임의로 치환된 아릴 보론산 유도체, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 보론산 유도체, 및 아릴기로서 도입되는 A1에 상응하는 기를 가지는 아릴 보론산 유도체가 사용될 수 있다. 염기의 존재 하에 본 반응을 수행함으로써 바람직한 결과를 또한 얻을 수 있으며, 이 때에 사용되는 염기는 출발 원료, 사용되는 용매 등에 따라 다르다. 또한, 염기는 특히 제한되지 않으며, 바람직하게 트리에틸아민, 피리딘, 테트라메틸에틸렌디아민 등이다. 사용되는 구리 화합물의 바람직한 예는 아세트산 구리, 디-μ-하이드록소-비스[(N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민)구리(II)]클로라이드 등을 포함한다. 또한, 본 반응은 바람직하게 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르며, 반응에 불활성이며 출발 원료를 특정 양으로 용해하는 한 특히 제한되지 않으나, 바람직하게 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트 등이다. 또한, 본 반응은 바람직하게 산소 분위기 하에 또는 공기 흐름 내에서 수행되며, 이에 따라 좋은 결과 (반응시간 단축 및 수율 향상 등)를 또한 얻을 수 있다. 본 발명과 관련된 화합물(I-1)을 제조하는 마지막 단계는 화합물(viii)을 전이금속 촉매를 이용하여 유기금속 시약 또는 유기 붕소 화합물과, 바람직하게 팔라듐 촉매를 이용하여 아릴 주석 유도체, 아릴 아연 유도체 또는 아릴 보론산 유도체와 커플링 반응시키고, A2를 화합물(viii)내로 도입시킴에 의하여 수행될 수 있다. 사용되는 아릴 주석 유도체, 아릴 아연 유도체 또는 아릴 보론산 유도체는 특히 제한되지 않으며, 임의로 치환된 페닐 주석 유도체, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 주석 유도체, 임의로 치환된 페닐 아연 유도체, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 아연 유도체, 페닐 보론산 유도체, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 보론산 유도체, 아릴 주석 유도체, 아릴 아연 유도체, 또는 아릴기로서 도입되는 A2에 상응하는 기를 가지는 아릴 보론산 유도체가 바람직하게 사용될 수 있다. 제조 공정 2에 언급된 화합물(viii)로부터 (I-1)을 제조하는 순차 반응은 염기의 존재하에서 또한 바람직한 결과를 얻을 수 있으며, 이 때에, 사용되는 염기는 출발 원료, 사용되는 용매 등에 따라 다르다. 또한, 이는 반응을 방해하지 않는한 특히 제한되지 않으며, 바람직하게 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등이다. 사용되는 팔라듐 촉매는 대개 특히 제한되지 않으며, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 등과 같은 공지의 팔라듐 촉매가 바람직하게 언급된다. 또한, 본 반응을 용매의 존재 하에 수행함으로써 보다 바람직한 결과를 얻을 수 있고, 사용되는 용매는 대개 특히 제한되지 않으며, 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 반응을 방해하지 않고 출발 원료를 어느 정도로 용해시키는 한 특히 제한되지 않으나, 바람직하게 디메틸포름아미드, 톨루엔, 자일렌, 벤젠 등이다. 반응 온도는 특히 제한되지 않으며, 대개 실온 또는 가열 환류 하이며, 바람직하게 50 내지 160 ℃이다. 또한, A1의 도입 후 피리돈 화합물(viii)을 유기붕소 화합물 또는 유기 금속 시약, 바람직하게 보론산 화합물, 주석 화합물 또는 아연 화합물로 도입시키고, 상기 유도체는 전이금속 촉매, 바람직하게 팔라듐 촉매를 이용하여 할로겐화된 아릴 유도체와 커플링 반응시키는 공정에 의하여, 본 발명과 관련한 화합물(I-1)을 제조할 수도 있다.
제조 공정 3
상기 식에서, X1, X2, X3, A1, A2, A3 , Z1 및 Z2는 앞서 정의한 바와 같으며, 본 공정에서 가장 바람직한 A1, A2 및 A3 각각은, 각각 하나 이상의 치환체를 임의로 가지는, C6-14 방향족 탄화수소고리기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭기이다. 본 발명에 의한 화합물(I-1)은 A1, A2 및 A3를 2-하이드록시피리딘으로 도입함으로써 또한 제조될 수 있다. 화합물(ix)을 제조하는 반응은 아릴 보론산 유도체를 구리 화합물을 이용하여 커플링 반응시키거나, 할로겐화된 아릴 유도체와 Ullmann 반응시키거나, 또는, 할로겐화된 아릴 유도체로 치환 반응시키고, A1를 2-하이드록시피리딘으로 도입함으로써 수행될 수 있다. 커플링 반응에 사용되는 아릴 보론산 유도체는 출발 원료, 시약 등에 따라 대개 다르며, 반응을 방해하지 않는한 특히 제한되지 않는다. 임의로 치환될 수 있는 페닐 보론산 유도체, 임의로 치환될 수 있는 헤테로사이클릭 보론산 유도체 등과 같은, 아릴기로서 도입되는 A1에 상응하는 기를 가지는 아릴 보론산 유도체가 바람직하게 사용될 수 있다. 염기의 존재 하에 본 반응을 수행함으로써 바람직한 결과가 또한 얻어질 수 있으며, 이 때에 사용되는 염기는 출발 원료, 사용되는 용매 등에 따라 다르다. 또한, 염기는 반응을 방해하지 않는한 특히 제한되지 않으나, 바람직하게 트리에틸아민, 피리딘, 테트라메틸에틸렌디아민 등이다. 사용되는 구리 화합물의 바람직한 예는 아세트산 구리, 디-μ-하이드록소-비스[(N,N,N'.N'-테트라메틸에틸렌디아민(구리(II)]클로라이드 등을 포함한다. 또한, 본 반응은 바람직하게 용매의 존재 하에 수행된다. 사용되는 용매는 대개 출발 원료, 시약 등에 따라 다리며, 반응을 방해하지 않고 출발 원료를 특정 정도로 용해시키는 한 특히 제한되지 않으나, 바람직하게 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트 등이다. 또한, 본 반응은 바람직하게 산소 분위기 하 또는 공기 흐름 내에서 수행되며, 이에 따라 좋은 결과 (반응시간 단축 및 수율 향상 등)가 얻어질 수 있다. Ullmann 반응은 60℃에서 가열 환류하에, 바람직하게 100 내지 200℃에서, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 아세트산나트륨과 같은 염기의 존재 하에, 구리 또는 특히 제한되지 않으나 요오드산 구리, 염소산 구리, 브롬산 구리 등과 같은 구리 화합물을 이용하여 수행될 수 있다. 사용되는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않고 출발 원료를 어느 정도로 용해시키는 한 특히 제한되지 않으나, 바람직하게 디메틸 포름아미드, 톨루엔, 자일렌, 테트랄린, 디클로로벤젠, 니트로벤젠 등이다. 할로겐화된 아릴 유도체로의 치환 반응은 특히 제한되지 않으나, 얼음 냉각 하 내지 가열 환류 하에, 바람직하게 실온 내지 60℃에서, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드 등과 같은 용매 내에서, 탄산 칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소듐 부톡사이드 또는 포타슘 부톡사이드 등과 같은 염기를 이용하여 수행된다. 치환체 Z1을 화합물(ix)에 도입하여 화합물(x)을 제조하는 반응은 대개 공지의 할로겐화 방법에 의하여 수행될 수 있다. 사용되는 할로겐화제는 출발 원료, 사용되는 용매 등에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않는 한 특히 제한되지 않으나, 아세트산-브롬, N-브로모숙신이미드등과 같은 브롬화제, 요오딘, N-요오도숙신이미드 등과 같은 요오드화제 등이 바람직하게 사용된다. A3를 화합물(x)로 도입하여 화합물(xi)을 제조하는 반응은 대개 화합물(x)을 유기금속 시약 또는 유기 붕소 화합물과 전이금속 촉매를 이용하여, 바람직하게 팔라듐 촉매를 이용하여 염기의 존재하에 아릴 주석 유도체, 아릴 아연 유도체, 또는 아릴 보론산 유도체와 커플링시킴으로써 수행될 수 있다. 본 반응에 사용되는 아릴 주석 유도체, 아릴 아연 유도체 또는 아릴 보론산 유도체는 특히 제한되지 않으나, 임의로 치환된 페닐 주석 유도체, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 주석 유도체, 임의로 치환된 페닐 아연 유도체, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 아연 유도체, 페닐 보론산 유도체, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 보론산 유도체와 같이, 아릴기로서 도입되는 A3에 상응하는 기를 가지는 아릴 주석 유도체, 아릴 아연 유도체, 또는 아릴 보론산 유도체가 바람직하게 사용될 수 있다. 사용되는 염기는 출발 원료, 사용되는 용매에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않는 한 특히 제한되지 않으나, 바람직하게 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등이다. 사용되는 팔라듐 촉매는 특히 제한되지 않으며, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 등과 같은 공지의 팔라듐 촉매가 바람직하게 언급된다. 또한, 본 반응은 바람직하게 작업 특성 및 교반 특성의 관점에서 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매는 출발 물질, 사용되는 용매 등에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않고 출발 물질을 어느 정도로 용해시키는 한 특히 제한되지 않으나, 바람직하게 디메틸포름아미드, 톨루엔, 자일렌, 벤젠 등이다. 반응 온도는 특히 제한되지 않으며, 대개 실온 또는 가열 환류 하, 바람직하게 50 내지 160 ℃이다. 치환체 Z2를 화합물(xi)로 도입하여 화합물(xii)을 제조하는 반응은 공지의 할로겐화 방법에 의하여 수행될 수 있다. 사용되는 할로겐화제는 출발 원료, 사용되는 용매 등에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않는 한 특히 제한되지 않으나, 아세트산-브롬, N-브로모숙신이미드 등과 같은 브롬화제, 요오딘, N-요오도숙신이미드 등과 같은 요오드화제 등이 바람직하게 사용된다. 본 발명과 관련된 화합물(I-1)을 제조하는 마지막 단계는 화합물(xii)을 유기금속 시약 또는 유기 붕소 화합물과 전이금속 촉매를 이용하여, 바람직하게 팔라듐 촉매를 이용하여 아릴 주석 유도체, 아릴 아연 우도체 또는 아릴 보론산 유도체와 커플링 반응시키고, A2를 화합물(xii)로 도입시킴에 의하여 수행될 수 있다. 사용되는 아릴 주석 유도체, 아릴 아연 유도체 또는 아릴 보론산 유도체는 출발 원료, 사용되는 용매 등에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않는 한 특히 제한되지 않는다. 임의로 치환된 페닐 주석 유도체, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 주석 유도체, 임의로 치환된 페닐 아연 유도체, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 아연 유도체, 페닐 보론산 유도체, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 보론산 유도체와 같이, 아릴기로서 도입되는 A2에 상응하는 기를 가지는 아릴 주석 유도체, 아릴 아연 유도체 또는 아릴 보론산 유도체가 사용될 수 있다. 이 때에, 사용되는 염기는 출발 원료, 사용되는 용매 등에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않는 한 특히 제한되지 않으나, 바람직하게 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등이다. 사용되는 팔라듐 촉매는 출발 원료, 사용되는 용매 등에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않는 한 특히 제한되지 않으나, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 등과 같은 공지의 팔라듐 촉매가 언급된다. 또한, 본 반응을 용매의 존재하에 수행함으로써 보다 바람직한 결과를 얻을 수 있으며, 사용되는 용매는 특히 제한되지 않으나, 바람직하게 디메틸포름아미드, 톨루엔, 자일렌, 벤젠 등이다. 반응온도는 특히 제한되지 않으며, 대개 실온 또는 가열 환류하, 바람직하게 50 내지 160℃이다. 또한, 화합물(xii)을 유기붕소 화합물 또는 유기금속 시약, 바람직하게 보론산 유도체, 주석 화합물 또는 아연 화합물 등으로 도입하고, 상기 유도체를 할로겐화된 아릴 유도체와 전이금속 촉매, 바람직하게 팔라듐 촉매를 이용하여 커플링 반응시키는 공정에 의하여, 본 발명과 관련된 화합물(I-1)을 제조할 수 있다.
제조 공정 4
상기 식에서, X1, X2, X3, A1, A2, A3 , Z1, Z2 및 Z3는 앞서 정의한 바와 같으며, 본 공정에서 가장 바람직한 A1, A2 및 A3는 각각 임의로 치환체를 가질 수 있는 C6-14 방향족 탄화수소기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭기이다. 본 발명과 관련된 화합물(I-1)은 또한 A1, A2 및 A3를 치환체 Z1, Z 2 및 -0Z3를 가지는 화합물로 도입함으로써 또한 제조할 수 있다. A2를 화합물(xiii)로 도입함으로써 화합물(xiv)을 제조하는 반응은 화합물(xiii)을 유기금속 시약 또는 유기붕소 화합물과 전이금속 촉매를 이용하여, 바람직하게 팔라듐 촉매를 이용하여 염기의 존재하에 아릴 주석 유도체, 아릴 아연 유도체, 또는 아릴 보론산 유도체와 커플링시킴으로써 수행될 수 있다. 본 반응에서 사용되는 아릴 주석 화합물, 아릴 아연 화합물 또는 아릴 보론산 유도체는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않는한 특히 제한되지 않는다. 임의로 치환된 페닐 주석 유도체, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 주석 유도체, 임의로 치환된 페닐 아연 유도체, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 보론산 등과 같이, 아릴기로서 도입되는 A2에 상응하는 기를 가지는 아릴 주석 화합물, 아릴 아연 화합물 또는 아릴 보론산 유도체가 사용될 수 있다. 사용되는 염기는 출발 원료, 사용되는 용매 등에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않는 한 특히 제한되지 않으나, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등이다. 사용되는 팔라듐 촉매는 출발 원료, 사용되는 용매 등에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않는 한 특히 제한되지 않으나, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 등과 같이 공지된 팔라듐 촉매가 언급된다. 또한, 본 반응은 바람직하게 작업 특성 및 교반 특성의 관점에서 용매의 존재 하에 수행된다. 사용되는 용매는 출발 물질, 사용되는 용매 등에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않고 출발물질을 어느 정도로 용해시키는 한 특히 제한되지 않으나, 바람직하게 디메틸포름아미드, 톨루엔, 자일렌, 벤젠 등이다. 반응 온도는 특히 제한되지 않으며, 대개 실온 또는 가열 환류 하, 바람직하게 50 내지 160 ℃이다. 치환체 A3를 화합물(xiv)로 도입하여 화합물(xv)를 제조하는 반응은 화합물(xiv)을 전이금속 촉매를 이용하여 유기금속 시약 또는 유기 붕소 화합물과, 바람직하게 팔라듐 촉매를 이용하여 염기 존재하에 아릴 주석 화합물, 아릴 아연 화합물, 또는 아릴 보론산 유도체와 커플링 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 본 반응에 사용되는 아릴 주석 화합물, 아릴 아연 화합물 또는 아릴 보론산 유도체는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않는 한 특히 제한되지 않는다. 임의로 치환된 페닐 주석 유도체, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 주석 유도체, 임의로 치환된 페닐 아연 유도체, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 아연 유도체, 페닐 보론산 유도체, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 보론산 유도체 등과 같이, 아릴기로서 도입되는 A3에 상응하는 기를 가지는 아릴 아연 화합물 또는 아릴 보론산 유도체가 바람직하게 사용될 수 있다. 사용되는 염기는 출발 원료, 사용되는 용매 등에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않는 한 특히 제한되지 않으나, 바람직하게는 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등이다. 사용되는 팔라듐 촉매는 특히 제한되지 않으나, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 등과 같은 공지의 팔라듐 촉매가 바람직하게 언급된다. 또한, 본 반응은 바람직하게 작업 특성 및 교반 특성의 관점에서 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매는 출발 물질, 사용되는 용매 등에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 한 제한되지 않으나, 바람직하게 디메틸포름아미드, 톨루엔, 자일렌, 벤젠 등이다. 반응 온도는 특히 제한되지 않으며, 대개 실온 또는 가열 환류 하, 바람직하게는 50 내지 160 ℃이다. Z3의 탈보호에 의하여 피리돈 화합물(xvi)을 제조하는 반응은 몇몇 공지된 르포세스, 예컨대, T.W. Greene and P.G.M. Wuts "Protecting groups in organic synthesis 2nd Edition (1991)"에 기재된 전형적인 프로세스에 의해 수행될 수 있다. 본 발명과 관련된 화합물(I-1)을 제조하는 마지막 단계는 화합물(xvi)와 아릴 보론산 유도체를 제공하고 구리 화합물을 이용하여 커플링 반응시키거나, 할로겐화된 아릴 유도체와 Ullmann 반응시키거나, 또는, 할로겐화된 아릴 유도체로 치환 반응시키고, A1을 도입함으로써 수행될 수 있다. 사용되는 아릴 보론산 유도체는 출발 원료, 사용되는 용매 등에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않는 한 특히 제한되지 않는다. 임의로 치환된 페닐 보론산 유도체, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 보론산 유도체 등과 같이, 아릴기로서 도입되는 A1에 상응하는 기를 가지는 아릴 보론산 유도체가 사용될 수 있다. 염기의 존재 하에 본 반응을 수행함으로써 바람직한 결과가 또한 얻어질 수 있으며, 이 때에 사용되는 염기는 출발 원료, 사용되는 용매 등에 따라 다르다. 또한, 염기는 반응을 방해하지 않한 특히 제한되지 않으나, 바람직하게 트리에틸아민, 피리딘, 테트라메틸에틸렌디아민 등이다. 사용되는 구리 화합물의 바람직한 예는 아세트산 구리, 디-μ-하이드록소-비스[)N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민)구리)(II)]클로라이드 등을 포함한다. 또한, 본 반응은 용매의 존재하에 바람직하게 수행된다. 사용되는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않고 출발 원료를 어느 정도 용해시키는 한 특히 제한되지 않으나, 바람직하게 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 에틸아세테이트 등이다. 또한, 본 반응은 바람직하게 산소 분위기 하 또는 공기 흐름 내에서 수행되며, 이에 따라 좋은 결과(반응시간 단축 및 수율 향상)를 얻을 수 있다. Ullmann 반응은 60℃ 내지 가열 환류하에, 바람직하게 100 내지 200℃에서, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 아세트산나트륨과 같은 염기의 존재하에, 구리 또는 특히 제한되지 않으나 요오드산구리, 염산 구리, 브롬산 구리 등과 같은 구리 화합물을 이용하여 수행된다. 사용되는 용매는 출발원료, 시약 등에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않고 출발 원료를 어느 정도 용해시키는 한 특히 제한되지 않으나, 바람직하게 디메틸포름아미드, 톨루엔, 자일렌, 테트랄린, 디클로로벤젠, 니트로벤젠등이다. 할로겐화된 아릴 유도체로 치환 반응은 특히 제한되지 않으나, 얼음 냉각하 내지 가열 환류하에, 바람직하게 실온 내지 60℃에서, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드 등과 같은 용매 내에서, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소듐 부톡사이드, 또는 포타슘 부톡사이드 등과 같은 염기를 이용하여 수행된다.
상기 제조 공정에서, 하기 식으로 표시되는 중간체가 또한 이하의 방법 (제조 공정 5)에 의하여 제조될 수 있다:
(상기 식에서, A1a 및 A3a는 서로 동일하거나 다르며, 각각 임의로 치환될 수 있는 C6-14 방향족 탄화수소고리기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭기를 나타내며, W는 할로겐 원자를 나타냄)
제조 공정 5
상기 식에서, W', W" 및 W"'는 서로 동일 또는 다른 할로겐 원자이고, 가장 바람직하게는 브롬 원자이다.
화합물(XII)은 공지의 방법 또는 이에 상응한 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있으며, 또한, 상업적으로 유용한 물질로서 용이하게 얻을 수 있다. 화합물(XII)로부터 화합물(XI)을 제조하는 단계는 화합물(XII)을 식 Z3OM(M은 알칼리 금속 원자를 나타냄)으로 표시되는 염기와 반응시키는 단계이다. 염기는 출발 원료, 사용되는 용매에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않는한 특히 제한되지 않으나, 바람직하게 소듐 알콕사이드, 특히 바람직하게 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드 등이다. 이 경우, 사용되는 알콕사이드에 상응하는 알코올 내에서 반응을 수행하는 것이 바람직하며, 예컨대, 소듐 메톡사이드을 사용하는 경우 메탄올 내에서, 소듐 에톡사이드를 사용하는 경우 에탄올 내에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
화합물(XI)로부터 화합물(X)을 제조하는 단계는 화합물(XI)을 염기의 존재 하에 트리메톡시보레인과 반응시키는 단계이다. 사용되는 염기는 출발 원료, 사용되는 용매에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않는한 특히 제한되지 않으나, 바람직하게 n-부틸리튬 등이다. 사용되는 용매는 출발 원료, 사용되는 용매 등에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 한 특히 제한되지 않으나, 바람직하게 테트라하이드로푸란 등과 같은 에테르이다. n-부틸리튬이 염기로서 사용되는 경우, 염산 등과 같은 산에 의해 전형적인 방법에 따라 반응을 종결시킬 수 있다.
화합물(X)로부터 화합물(IX)을 제조하는 단계는 화합물(X)을 도입되는 치환체 A3a에 상응하는 할로게노아릴 또는 할로게노헤테로아릴과, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 커플링 반응시켜 화합물(IX)을 제조하는 단계이다. 사용되는 팔라듐 촉매는 특히 제한되지 않으나, 팔라듐 아세테이트/트리페닐포스핀 촉매 등이 바람직한 예로서 언급될 있다. 사용되는 염기는 출발 원료, 사용되는 용매 등에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않는한 특히 제한되지 않으나, 바람직하게 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 등이다. 또한, 본 단계는 바람직하게 작업 특성 및 교반 특성의 관점에서 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매는 출발 원료 등에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 한 특히 제한되지 않으나, 바람직하게 1,2-디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 자일렌, 벤젠 등이다. 반응 온도는 특히 제한되지 않으며, 대개 실온 또는 가열 환류 하, 바람직하게 50 내지 160℃이다.
화합물(IX)로부터 화합물(VIII)을 제조하는 단계는 화합물(IX)의 Z3의 제거를 보호하는 반응이다. 본 단계는 몇몇 공지 프로세스, 예컨대 화합물(IX)을 산(바람직하게, 염산 등)의 존재 하에 가열함에 의하여 환류시키는 방법에 의하여 수행될 수 있다. 부가적으로, 예컨대, T.W.Greene 및 P.G.M. Wuts "Protecting groups in organic synthesis 2nd Edition (1991)"에 기재된 전형적인 프로세스가 대표적인 프로세스로서 언급된다.
화합물(VIII)로부터 화합물(VI)을 제조하는 단게는 화합물(VIII) 및 식 A1aB(OH)2로 표시되는 아릴 보론산 유도체를 구리 화합물을 이용하여 커플링 반응시키고 A1a을 도입하는 단계이다. 사용되는 아릴 보론산 유도체는 특히 제한되지 않는다. 아릴기로서 도입되는 A1a에 상응하는 기를 가지는 아릴 보론산 유도체, 예컨대 임의로 치환된 페닐 보론산 유도체, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 보론산 유도체 등이 사용될 수 있다. 염기의 존재 하에 본 반응을 수행함으로써 바람직한 결과를 또한 얻을 수 있으며, 이 때에 사용하는 염기는 출발 원료, 사용되는 용매 등에 따라 다르다. 또한, 염기는 반응을 방해하지 않는 한 특히 제한되지 않으나, 바람직하게 트리에틸아민, 피리딘, 테트라메틸에틸렌디아민 등이다. 사용되는 구리 화합물의 바람직한 예는 아세트산 구리, 디-μ-하이드록소비스[(N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민)구리(II)]클로라이드 등을 포함한다. 또한, 본 반응은 바람직하게 용매의 존재 하에 수행된다. 사용되는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않고 출발 원료를 어느 정도 용해시키는 한 특히 제한되지 않으나, 바람직하게 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트 등이다. 또한, 본 반응은 바람직하게 산소 분위기 하에 또는 공기 흐름 내에서 수행되며, 이에 따라 좋은 결과(반응시간 단축 및 수율 향상 등)가 얻어질 수 있다.
화합물(VI)로부터 화합물(VII)을 제조하는 단계는 화합물(VI)을 할로겐화하는 단계이다. 할로겐화는 공지의 할로겐화 방법에 의하여 수행될 수 있다. 사용되는 할로겐화제는 출발 원료, 사용되는 용매 등에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않는한 특히 제한되지 않으나, 바람직하게는 아세트산-브롬, N-브로모숙신이미드 등과 같은 브롬화제, 요오딘, N-요오도숙신이미드 등과 같은 요오드화제 등이다.
상기 제조 공정 5에 따라, 중간체(VI) 및 (VII)가 고수율로 제조될 수 있다. 또한, 본 발명과 관련된 화합물의 중간체가 상기 제조 공정에 따라 제조되는 경우, 최종 생성물에의 구리 화합물의 오염이 용이하게 예방될 수 있고, 안전성 (독성 등)을 충족시키는 본 발명의 화합물이 제조될 수 있다. 따라서, 상기 제조 공정은 수율 및 안전성 관점에서 실험적으로 및 산업적으로 매우 우수한 제조 공정이다. 하기 식으로 표시되는 신규 화합물:
(상기 식에서, A1a 및 A3a는 앞서 정의한 바와 같고; R은 수소 원자 또는 할로겐 원자임), 또는 그 염이 본 발명에 따른 화합물(I) 또는 그 염의 제조에 있어 중간체로서 유용하다. 식 (XIII)에서, 바람직한 A1a 및 A3a는 서로 동일하거나 다르며, 각각 하나 이상의 치환체를 임의로 가지는, 페닐기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 티에닐기, 티아졸릴기, 푸릴기, 나프틸기, 퀴놀릴기, 이소-퀴놀릴기, 인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤족사족릴기, 이미다조피리딜기, 카바졸릴기 등을 포함한다. 보다 바람직한 예는 서로 동일하거나 다르며, 각각 하나 이상의 치환체를 임의로 가지는, 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 티에닐기, 푸릴기 등을 포함한다. 또한, 특히 바람직한 R의 예는 수소 원자 또는 브롬 원자이다.
하기 식으로 표시되는 화합물 내 A1, A2 및 A3 상의 치환체:
(상기 식에서, Q, X1, X2, X3, A1, A2 및 A 3는 앞서 정의한 바와 같고; Y1, Y2 및 Y3는 서로 동일하거나 다른 치환체이고; 가장 바람직한 A1, A2 및 A 3는 각각 하나 이상의 치환체를 임의로 가지는 C6-15 방향족 탄화수소고리기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭기임)가 다양한 반응에 의해 전환될 수 있다. 예를 들면, 대표적인 프로세스는 다음과 같다: (1) Y1, Y2 및/또는 Y3가 니트로기인 경우, 니트로기를 작용기로 전환하기 위한 다양한 반응이 공지되어 있으며, 방법 및 결과 생성되는 물질에 대하여 특히 제한은 없으나, 환원 반응에 의하여 아민 유도체로 전환하는 방법이 예시될 수 있다. 환원 조건에 대하여 특히 제한은 없으나, 바람직한 조건은 아연, 철 또는 주석이 산성 조건하에 사용되는 방법, 팔라듐, 로듐, 루테늄, 플라티늄 또는 이들의 착체가 촉매로서 사용되는 수소화 방법이다. 상기 환원 반응에 의하여 제조된 아민 유도체가 사용되는 경우, 아민 화합물, 카바메이트 화합물, 설폰아미드 화합물, 할로겐 화합물, 치환된 아민 화합물 등으로 용이하게 추가로 전환시키는 것이 가능하다. (2) Y1, Y2 및/또는 Y3가 알콕시기인 경우, 알콕시기를 작용기로 전환시키는 예는 탈보호에 의하여 알코올로 전환시키는 방법이다. 상기 방법에 의하여 제조되는 알코올 유도체는 카르복실산 유도체와 탈수 축합함에 의하여, 또는 산 클로라이드와의 반응에 의하여 에스테르 화합물로 용이하게 전환될 수 있거나, 또는, Mitsunobu 반응 또는 할로겐 화합물과의 축합 반응에 의하여 에테르 화합물로 용이하게 전환될 수 있다. (3) Y1, Y2 및/또는 Y3가 알데히드기인 경우, 알데히드기를 작용기로 전환시키는 다양한 반응이 공지되어 있으며, 이를 위한 방법 및 결과 생성되는 물질에 대한 특별한 제한은 없으나, 한 예는 산화 반응에 의하여 카르복시산 유도체로 전환하는 방법이다. 상기 방법에 의하여 제조되는 카르복시산 유도체는 에스테르 화합물, 케톤 화합물 등으로 추가로 용이하게 전환될 수 있다. 또한, 상기 알데히드 유도체로부터 환원 반응에 의하여 알코올 유도체를, 환원 아미노화 반응에 의하여 아민 유도체를, 유기 금속 시약과의 부가 반응에 의하여 2차 알코올 화합물을, 및 Wittig 반응에 의하여 다양한 알킬 유도체를 용이하게 제조할 수 있다. (4) Y1, Y2 및/또는 Y3가 할로겐 원자인 경우, 치환체로서 할로겐 원자를 작용기로 전환하는 예는 치환 반응에 의하여 니트릴 유도체로 전환하는 방법이다. 상기 방법 이외에도, 예컨대, 유기리튬 화합물, 유기마그네슘 화합물, 유기주석 화합물 또는 유기 보론산 유도체 등을 경유하여 다양한 종류의 화합물로 용이하게 전환시킬 수 있다.
상기 방법은 본 발명의 화합물(I)의 제조 방법이다. 상기 방법에서 출발 화합물은 염 또는 수화물을 형성할 수 있으며, 그러한 염 또는 수화물은 반응을 억제하지 않는 한 특히 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물(I)이 자유(free) 물질로서 수득되는 경우, 통상적인 방법에 의하여 염 상태로 전환할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물(I)에 대하여 수득되는 다양한 이성체(예컨대, 기하 이성질체, 비대칭 탄소에 근거한 거울상 이성질체, 회전이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체 등)를 일반적으로 분리 절차, 예컨대, 재결정화, 부분입체이성질체 염 방법, 효소성 분해법, 다양한 크로마토그래피 (예컨대, 박층 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피 등)을 이용하여 정제하고 분리할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 억제제를 포함하는 탈수초성 질환 치료에 유용한 제약학적으로 허용가능한 조성물을 포함한다. 상기 억제제는 대개 제약학적으로 허용가능한 담체와 조합되어 제공된다. 이는 글루타메이트와 AMPA 수용체 복합체와의 상호작용을 억제하는데 작용할 수 있다면, 임의의 적절한 형태로 사용될 수 있다. 예컨대, 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물 등이 종종 사용될 수 있다.
본 발명의 제약학적 조성물은 임의의 적절한 경로, 예컨대, 경구 (협측 또는 설하), 직장, 비측, 경피국소(협측, 설하 또는 경피를 포함하는), 질, 또는 비경구(피하, 근융내, 정맥내 또는 내피) 경로에 의하여 투여될 수 있다. 그러한 조성물은 제약업계에 공지된 임의의 방법, 예컨대, 하나 이상의 활성 성분을 적절한 담체와 혼합함에 의하여 제조될 수 있다. 바람직하게, 단위 투여량 형태로 제공될 수 있다. 정상적으로 밀봉된 살균 용기, 예컨대 앰퓰, 바이얼, 보틀, 블리스터 팩 등 내에 제공될 수 있다.
요구되는 투여 경로에 따라, 상이한 약물 전달 시스템을 사용하여 본 발명의 제약학적 조성물을 투여할 수 있다. 그러한 시스템은 통상적인 방법에 의한 정제, 희석 분말, 미세 과립, 과립, 코팅된 정제, 캡슐, 시럽, 트로키제, 흡입 제제, 좌약, 주사제, 연고, 안연고, 안 드롭제, 비 제제, 귀 드롭제, 카타플라스마제, 및 로션을 포함한다. 상기 제약학적 제제의 제조에 있어서, 통상 사용되는 충전재, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 착색제, 교미약, 및 필요하다면, 안정화제, 유화제, 흡수 촉진제, 계면활성제, pH 조절제, 방부제, 항산화제 등을 사용할 수 있으며, 제약학적 제제용 재료로서 통상 사용되는 성분과 혼합 후, 통상적인 방법에 의하여 제약학적 제제로 제조된다. 이를 위한 성분의 예는 1) 대두유, 우지, 합성 글리세라이드와 같은 동물성 및 식물성 오일; 2) 액상 파라핀, 스쿠알렌 및 고체상 파라핀과 같은 탄화수소; 3) 옥틸도데실 미리스테이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 에스테르 오일; 4) 세토스테아릴 알코올 및 베헤닐 알코올과 같은 고급 알코올; 5) 실리콘 수지; 6) 실리콘 오일; 7) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머와 같은 계면활성제; 8) 하이드록시에틸 셀룰로오스, 폴리아크릴산, 카르복시비닐 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈 및 메틸셀룰로오스와 같은 수용성 고분자 물질; 9) 에탄올 및 이소프로판올과 같은 저급 알코올; 10) 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 및 소르비톨과 같은 다가 알코올; 11) 글루코오스 및 수크로오스와 같은 사카라이드; 12) 규산 무수물, 알루미늄 마그네슘 실리케이트 및 알루미늄 실리케이트와 같은 무기 분말; 및, 13) 순수이다. (1)충전재의 적용가능한 예는 락토오스, 옥수수 전분, 순수 슈가, 글루코오스, 만니톨, 소르비톨, 결정성 셀룰로오스 및 이산화실리콘이며; (2) 결합제의 예는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에테르, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 아라비아 검, 트라가칸트, 젤라틴, 셀락(shellac), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리프로필렌 글리콜-폴리옥시에틸렌 블록 코폴리머, 메글루민, 칼슘 시트레이트, 덱스트린 및 펙틴이며; (3) 붕괴제의 예는 전분, 아가, 젤라틴 분말, 결정성 셀룰로오스, 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 시트르산 칼슘, 덱스트린, 펙틴 및 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘이며; (4) 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 및 수소화된 식물유이며; (5) 착색제의 예는 제약에 첨가가 허용된 것들이며; (6) 교미제의 예는 코코아 분말, 멘톨, 방향족 분말, 페퍼민트 오일, 보르네올 및 시나몬 분말이며; (7) 항산화제의 예는 아스코르브산, α-토코페롤 등과 같은 제약에 첨가가 허용된 것들이다.
(1) 경구용 제제의 제조시, 본 발명의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 염은 충전재 및, 필요하다면, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 착색제, 교미제 등과 추가로 혼합되고, 혼합물은 희석 분말, 미세 입자, 과립, 정제, 코팅된 정제, 캡슐 등으로 통상적인 방법에 의해 제제화된다. (2) 정제 및 코팅된 정제의 경우, 이러한 정제 및 과립이 슈가-코팅되거나, 젤라틴-코팅되거나, 또는 적절히 필요시에 코팅되는데 문제가 없음은 물론이다. (3) 시럽, 주사용 제제 및 안 드롭제와 같은 액상 제제의 제조시, pH 조절제, 가용화제, 등장제, 등 및 필요하다면, 가용화 보조제, 안정화제, 완충제, 현탁제, 항산화제 등을 첨가한 다음, 통상적인 방법에 의해 제약학적 제제로 제제화한다. 동결 건조 산물로서 제조될 수 있으며, 주사제는 정맥, 피하 및 근융 내로 투여될 수 있다. 현탁제의 바람직한 에는 메틸 셀룰로오스, 폴리소르베이트 80, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 아라비아 검, 트라가칸트 분말, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 등을 포함하며; 가용화 보조제의 바람직한 예는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리소르베이트 80, 니코틴산 아미드, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 등을 포함하며; 안정화제의 바람직한 예는 소듐 설파이트, 메타 소듐 설파이드, 에테르 등을 포함하며; 방부제의 바람직한 예는 메틸 p-옥시벤조에이트, 에틸 p-옥시벤조에이트, 소르브산, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸 등을 포함한다. 또한, (4) 외용 제제의 경우, 제약학적 제제의 제조 방법에 특별한 제한은 없으나, 통상적인 방법이 사용된다. 따라서, 사용되는 기재 물질에 대하여, 제약, 유사 약물, 화장품 등을 위하여 통상적으로 사용되는 다양한 물질이 사용될 수 있다. 사용되는 기재 물질의 특정 예는 동물성/식물성 오일, 미네랄 오일, 에스테르오일, 왁스, 고급 알코올, 지방산, 실리콘 오일, 계면활성제, 포스포리피드, 알코올, 다가 알코올, 수용성 고분자 물질, 점토 미네랄 및 순수이며, 필요하다면, pH 조절제, 항산화제, 킬레이트제, 방부제, 항진균제, 착색제, 항료 등을 첨가할 수 있다. 필요하다면, 분화-유도 작용을 가지는 성분, 혈류 촉진제, 살균제, 항-염증제, 세포 활성화제, 비타민, 아미노산, 보습제 및 케라틴 가용화제와 같은 기타 성분을 혼합할 수 있다.
본 발명의 제약학적 제제의 투여량은 증상, 연령, 성별, 체중, 제형, 염의 유형, 약제에 대한 민감성, 질병의 특이적 유형 등에 따라 변화하며, 성인의 경우, 1일 투여량은 대개, 경구 투여의 경우 약 30㎍ 내지 10g, 바람직하게 100㎍ 내지 5g, 보다 바람직하게, 100㎍ 내지 100mg이며, 주사 투여의 경우, 약 30㎍ 내지 1g, 바람직하게 100㎍ 내지 500mg, 보다 바람직하게 100㎍ 내지 30mg이다. 상기 제제는 1일 1회 또는 1일 수회로 나누어 투여될 수 있다.
이하 참조 실시예, 실시예 및 체내 실시예를 들어 본 발명을 설명하나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다. 동 기술 분야의 당업자들은 본 발명을 충분히 이용하기 위해 본 발명의 청구 범위는 물론, 상기 참조 실시예, 실시예 및 체내 실시예를 다양하게 변형하여 실시할 수 있다. 이러한 변형은 본 발명의 청구 범위 내에 포함되어야 한다.
참조 실시예 1
5-브로모-3-요오도-1,2-디하이드로피리딘-2-온
2-아미노-5-브로모피리딘(CAS No. 1072-97-5)(300 g)을 1000㎖의 아세트산 및 200㎖의 물로 이루어진 혼합 용매에 용해하고, 상기 혼합물을 교반하면서 30㎖의 농축 황산을 점진적으로 적하하였다. 그런 다음, 79.1g의 과요오드산 수화물 및 176g의 요오드를 첨가하고, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 과요오드산 수화물(40g) 및 요오드(22g)를 첨가한 다음, 80℃에서 2시간 동안 더욱 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 뒤, 얼음(3000㎖)에 두고 5N 수산화 나트륨 수용액을 이용하여 pH 7.0으로 중화시켰다. 이를 여과하여 얻은 결정을 수집하여, 에틸아세테이트/디에틸에테르의 혼합 용매에 용해한 뒤, 소듐 티오설페이트 수용액, 물, 1N의 수산화나트륨 수용액 및 소금물(brine)로 연속하여 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 그리고 나서, 상기 용매를 증발시켜, 392g의 2-아미노-5-브로모-3-요오도피리딘(수율: 76%)을 얻었다. 2-아미노-5-브로모-3-요오도피리딘(100g)을 얼음 냉각시키면서 300㎖의 농축 황산에 점진적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 다시 얼음 냉각시켰다. 그리고 나서, 35g의 소듐 나이트라이트를 점진적으로 첨가한 다음, 실온에서 3일간 철야 교반하였다. 상기 반응 용액을 얼음(3000㎖)에 붓고, 수산화나트륨을 이용하여 pH 4.0으로 중화시켰다. 이를 여과하여 얻은 결정을 수집하여 물로 세척한 다음, 60℃에서 1일간 철야로 온풍 건조시켜, 표제 화합물 102g(정량)을 얻었다.
참조 실시예 2
5-브로모-1-페닐-3-요오도-1,2-디하이드로피리딘-2-온
참조 실시예 1에서 얻은 5-브로모-3-요오도-1,2-디하이드로피리딘-2-온(10.0g), 10.0g의 페닐보론산 및 8.1g의 구리 아세테이트를 500㎖의 디클로로메탄에 현탁시켰다. 상기 현탁물에 15㎖의 트리에틸아민을 첨가한 다음, 이를 실온에서 5일간 철야로 교반하였다. 상기 반응 용액에 200㎖의 물 및 50㎖의 암모니아 수를 첨가한 다음, 강하게 교반하였다. 그런 다음, Celite에 통과시켜 비가용성 물질을 여과하고, 그 여과물을 디클로로메탄을 이용하여 추출한 뒤, 그 추출물을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여, 표제 화합물 6.54g(수율: 52%)을 얻었다.
참조 실시예 3
5-브로모-3-(2-시아노페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
참조 실시예 2에서 얻은 5-브로모-1-페닐-3-요오도-1,2-디하이드로피리딘-2-온(11.69g), 8.0g의 2-(2-시아노페닐)-1,3,2-디옥사보리네이트 및 16.0g의 세슘 카보네이트를 150㎖의 디메틸포름아미드에 현탁시켰다. 상기 현탁물에 3.0g의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐을 첨가한 다음, 80℃의 질소 분위기 하에서 2시간 동안 이를 교반하였다. 상기 반응 용액을 물에 넣은 다음, 그 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 그 추출물을 물 및 소금물을 이용하여 연속하여 세척한 뒤, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 그런 다음, 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트계)로 정제한 다음, 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여, 표제 화합물 5.67g(수율: 52%)을 얻었다.
참조 실시예 4
5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
2,5-디보로모피리딘[CAS No. 624-28-2](400g)을 소듐 메톡사이드의 28% 메탄올 용액 3500㎖에 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하여 냉각시킨 다음, 상기 반응 용액을 3ℓ의 물에 넣고, 9000㎖의 디에틸 에테르를 이용하여 그 혼합물을 추출하고, 그 추출물을 포화 식염수 용액으로 3회 세척한 뒤, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 그 잔류물을 2ℓ의 디메틸포름아미드, 900g의 트리-N-부틸-(2-피리딜)주석[CAS No. 59020-10-9] 및 20g의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐에 용해시킨 뒤, 상기 혼합물을 120℃의 질소 분위기 하에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 용액을 냉각시키고, 3ℓ의 물에 넣은 다음, 10ℓ의 디에틸 에테르를 이용하여 상기 혼합물을 추출하고, 상기 추출물을 포화 소듐 바이 카보네이트 용액 및 포화 식염수 용액으로 연속하여 세척한 뒤, 용매를 진공에서 증발시켰다. 그 잔류물에 브롬화수소의 48% 수용액(800㎖)을 첨가한 뒤, 상기 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 냉각시킨 다음, 3ℓ의 디에틸 에테르를 이용하여 세척하고, 2ℓ의 얼음에 넣어, 5N의 수산화 나트륨 용액을 이용하여 pH 11.0으로 조정하고, 3ℓ의 디에틸 에테르를 이용하여 다시 세척하였다. 그 수성층을 pH 7.0으로 조정한 다음, 디클로로메탄을 이용하여 추출하였다. 그런 다음, 진공에서 용매를 증발시켜 얻은 조결정(crude crsytal)을 디에틸 에테르 및 헥산으로 이루어진 혼합 용매로 세척하여, 표제 화합물 201.5g(수율: 69%)을 얻었다.
참조 실시예 5
3-브로모-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
참조 실시예 4에서 얻은 5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온(201.5g)을 1300㎖의 디메틸포름아미드에 용해한 다음, 208.3g의 N-브로모숙시미드를 첨가하여, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 4ℓ의 얼음물에 넣어, 그 침전물을 여과한 다음, 50℃에서 2일간 철야로 온기 건조하여 표제 화합물 230g(수율: 79%)을 얻었다.
참조 실시예 6
3-브로모-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
디클로로메탄(300㎖)을 참조 실시예 5에서 얻은 3-브로모-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온 18.75g 및 18.36g의 3-피리딘보론산에 첨가한 다음, 3.47g의 디-μ-하이드록소-비스[(N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민)구리(Ⅱ)]클로라이드를 첨가하여, 상기 혼합물을 산소 분위기에서 4일간 철야 교반하였다. 상기 반응 용액을 NH 실리카겔 칼럼(에틸아세테이트에 의해 용출됨)을 이용하여 정제하고, 그 용매를 진공에서 증발시킨 다음, 이렇게 하여 얻어진 조결정을 디에틸 에테르를 이용하여 세척하고, 표제 화합물 24.26g(수율: 99%)을 얻었다.
참조 실시예 7
1-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
4.00g의 2(1H)-피리돈 및 8.00g의 2-브로모피리딘을 함유하는 25㎖의 디메틸포름아미드 용액을 3.80g의 포타슘 카보네이트 및 0.51g의 큐푸러스 요다이드(cupurous iodide)와 배합한 다음, 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 뒤, 물을 첨가하였다. 에틸아세테이트를 이용하여 상기 혼합물을 추출하고, 에틸아세테이트층을 물과 소금물로 세척한 다음, 황산마그네슘 위에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1:1)에 의해 정제하여, 담황색 왁스인 표제 화합물 1.58g을 얻었다.
참조 실시예 8
1-(2-피리딜)-5-브로모-1,2-디하이드로피리딘-2-온
냉각 하에, 1.50g의 1-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 함유하는 15㎖의 디메틸포름아미드 용액를 1.60g의 N-브로모숙신산 이미드와 배합하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기층을 물 및 소금물로 세척한 뒤, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1:3)에 의해 정제하여, 담갈색 분말인 표제 화합물 1.13g을 얻었다.
참조 실시예 9
1-(2-피리딜)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
0.10g의 1-(2-피리딜)-5-브로모-1,2-디하이드로피리딘-2-온 및 0.30g의 2-트리부틸 스탄닐 피리딘을 함유하는 2.5㎖의 디메틸포름아미드 용액을 0.05g의 디클로로비스트리페닐포스핀 팔라듐과 배합한 뒤, 130℃에서 2시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 소금물로 세척한 다음, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트)에 의해 정제하여, 담황색 분말인 표제 화합물 0.076g을 얻었다.
참조 실시예 10
1-(2-피리딜)-5-(2-피리딜)-3-브로모-1,2-디하이드로피리딘-2-온
교반 및 냉각시키면서, 0.07g의 1-(2-피리딜)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 함유하는 2㎖의 디메틸포름아미드 용액을 0.07g의 N-브로모숙신산 이미드와 배합하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기층을 물 및 소금물로 세척한 뒤, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 뒤, 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=3:1)에 의해 정제하여, 담갈색 분말인 표제 화합물 0.05g을 얻었다.
참조 실시예 11
3,5-디브로모-2-메톡시피리딘
냉각시키면서, 80㎖의 28% 소듐 메톡사이드 용액을 30.0g의 2,3,5-트리브로모피리딘과 배합한 다음, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 물로 희석하고, 디에틸에테르를 이용하여 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 뒤, 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1:20)에 의해 정제하여, 표제 화합물 18.5g을 얻었다.
참조 실시예 12
3-(2-피리딜)-5-브로모-2-메톡시피리딘
6.3g의 3,5-디브로모-2-메톡시피리딘 및 8.1g의 2-트리부틸 스탄닐 피리딘을 함유하는 100㎖의 디메틸포름아미드 용액을 1.0g의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐과 배합한 다음, 120℃의 질소 분위기 중에서 2시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 용매를 증발시키고, 에틸아세테이트를 이용하여 그 잔류물을 추출하였다. 유기층을 물 및 소금물로 세척한 뒤, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 뒤, 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1:3)에 의해 정제하여, 담황색 분말인 표제 화합물 2.8g을 얻었다.
참조 실시예 13
3-(2-피리딜)-5-페닐-2-(1H)-피리딘
1.0g의 3-(2-피리딜)-5-브로모-2-메톡시피리딘, 0.9g의 페닐보론산, 0.3g의 디클로로비스트리페닐포스핀 팔라듐 및 2㎖의 트리에틸아민의 혼합물을 질소 분위기 중의 30㎖ 자일렌 내에서 120℃의 온도로 1.5시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 에틸아세테이트를 이용하여 희석하고, 물 및 식염수로 세척하여, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 47%의 하이드로브롬산과 배합한 다음, 70℃에서 1시간 동안 가열했다. 상기 반응 용액을 얼음 냉각하고, 물로 희석한 다음, 탄산칼륨을 이용하여 중화시켰다. 그런 다음, 이렇게 하여 얻어진 침전물을 여과시켜 수집하고, 물 및 에테르로 세척한 다음, 통풍 건조하여 담황색 분말인 표제 화합물 0.5g을 얻었다.
참조 실시예 14
1-페닐-3-니트로-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
(14a) 3-니트로-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
5g의 2-하이드록시-3-니트로피리딘, 7.14g의 페닐보론산, 2.6g의 구리(Ⅱ) 아세테이트, 9.9㎖의 트리에틸아민 및 5.8㎖의 피리딘을 100㎖의 테트라하이드로푸란에 첨가한 다음, 철야 교반했다. 상기 반응 혼합물을 암모니아수에 넣고, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시켜 농축하였다. 그 잔류물을 에테르에 현탁시킨 다음, 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 4.71g을 얻었다.
(14b) 5-브로모-3-니트로-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
1g의 3-니트로-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 함유하는 10㎖의 디메틸포름아미드 용액을 988㎎의 N-브로모숙신이미드와 배합한 뒤, 이를 실온에서 철야 교반했다. 그런 다음, 50℃에서 3시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물에 넣고, 그 후 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 1.27g을 얻었다.
(14c) 3-니트로-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
1.27g의 5-브로모-3-니트로-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온, 2.38g의 2-트리-n-부틸 스탄닐 피리딘 및 248㎎의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐을 20㎖의 자일렌에 첨가한 다음, 질소 분위기 중에서 120℃의 온도로 철야 교반했다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산계)에 의해 정제하여 표제 화합물 638㎎을 얻었다.
참조 실시예 15
3-아미노-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
100㎎의 10% 팔라듐-탄소를 546㎎의 3-니트로-1-페닐-5-(피리딘-2-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 함유하는 20㎖의 에탄올 용액에 첨가한 다음, 수소 분위기 중에서 철야 교반했다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔을 통해 여과시키고, 농축하여 표제 화합물 411㎎을 얻었다.
참조 실시예 16
3-(2-시아노페닐)-5-(메톡시카르보닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
공지된 방법에 따라 6-하이드록시니코틴산으로부터 합성된 6g의 메틸 5-브로모-6-하이드록시니코티네이트 및 6.3g의 페닐보론산을 200 ㎖의 테트라하이드로푸란에 용해하였다. 상기 혼합물에 939㎎의 구리 아세테이트 및 1㎖의 피리딘을 첨가한 다음, 실온에서 3일간 철야 교반했다. 상기 반응 용액에 암모니아수를 첨가한 뒤, 클로로포름을 이용하여 상기 용액을 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 뒤, 고체로서 얻어진 잔류물을 디에틸에테르를 이용하여 세척하고, 백색 결정으로서 7.35g의 3-브로모-5-(메톡시카르보닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 얻었다. 상기 생성물 5g을 100㎖의 디메틸포름아미드에 용해한 뒤, 4.6g의 2-(2-시아노페닐)-1,3,2-디옥사보리네이트, 7.9g의 세슘 카보네이트 및 375㎎의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐을 첨가하고, 140℃의 온도로 질소 분위기 중에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 실온으로 냉각하고, 상기 반응 혼합물을 물에 넣은 다음, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 이어서, 상기 추출물을 물 및 소금물로 연속하여 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 그리고나서, 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트계)에 의해 정제하여, 표제 화합물 2.32g을 얻었다.
참조 실시예 17
3-(2-클로로페닐)-5-하이드록시메틸-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
참조 실시예 3의 방법에 따라, 3-브로모-5-메톡시카르보닐-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온 및 2-클로로페닐보론산으로부터 합성된 36㎎의 3-(2-클로로페닐)-5-메톡시카르보닐-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 20㎖의 톨루엔에 용해시켰다. 이를 -78℃로 냉각시킨 다음, 0.1㎖의 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(1.5M의 테트라하이드로푸란 용액)를 적하하여 첨가했다. 그리고, -78℃에서 실온으로 가열한 뒤, 상기 혼합물을 철야 교반했다. 이어서, 1N의 염산을 첨가한 뒤 교반했다. 탄산수소나트륨 수용액을 이용하여 상기 혼합물을 중화시킨 다음, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 그런 다음, 상기 추출물을 물 및 소금물로 연속하여 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 그리고 나서, 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트계)에 의해 정제하여, 표제 화합물 12㎎을 얻었다.
참조 실시예 18
3-메톡시카르보닐-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
공지된 방법에 따라 2-하이드록시니코틴산으로부터 합성된 4.5g의 메틸 5-브로모-2-하이드록시니코티네이트 및 4.7g의 페닐보론산을 200 ㎖의 테트라하이드로푸란에 용해하였다. 상기 혼합물에 705㎎의 구리 아세테이트 및 1㎖의 피리딘을 첨가한 다음, 통풍 하에 실온에서 3일간 철야 교반했다. 상기 반응 용액에 암모니아수를 첨가한 뒤, 클로로포름을 이용하여 상기 용액을 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 뒤, 고체로서 얻어진 잔류물을 디에틸에테르를 이용하여 세척하고, 백색 결정으로서 3.59g의 5-브로모-3-메톡시카르보닐-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 얻었다. 상기 생성물 3.2g을 100㎖의 디메틸포름아미드에 용해한 뒤, 7.7g의 트리-N-부틸-(2-피리딜)주석[CAS No.59020-10-9] 및 240㎎의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐을 첨가하여, 110℃의 온도로 질소 분위기 중에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 실온으로 냉각하고, 상기 반응 용액을 물에 넣은 다음, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 이어서, 상기 추출물을 물 및 소금물로 연속하여 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시킨 뒤, NH 실리카겔 및 실리카겔을 통해 여과시켰다. 그런 다음, 여과물을 증발시키고, 얻어진 침전물을 에테르 및 헥산으로 세척하고 건조시켜, 표제 화합물 1.59g을 얻었다.
참조 실시예 19
3-(2-시아노페닐)-5-니트로-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
(19a) 5-니트로-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
참조 실시예 (14a)에서 이용한 방법에 따라 5g의 2-하이드록시-5-니트로피리딘으로부터 표제 화합물 5.93g을 얻었다.
(19b) 3-브로모-5-니트로-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
참조 실시예 (14b)에서 이용한 방법에 따라 5.93g의 5-니트로-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온으로부터 표제 화합물 4.72g을 얻었다.
(19c) 5-니트로-3-(2-시아노페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
참조 실시예 3에서 이용한 방법에 따라 3g의 3-브로모-5-니트로-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온으로부터 표제 화합물 758㎎을 얻었다.
참조 실시예 20
5-아미노-3-(2-시아노페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
참조 실시예 15에서 이용한 방법에 따라 708㎎의 5-니트로-3-(2-시아노페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온으로부터 표제 화합물 414㎎을 얻었다.
실시예 1
3-(2-시아노페닐)-5-(2-니트로페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
5-브로모-3-(2-시아노페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온(100㎎), 60㎎의 2-나이트로페닐보론산 및 130㎎의 세슘 카보네이트를 10㎖의 디메틸포름아미드에 현탁시킨 다음, 20㎎의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐을 첨가하고, 그 혼합물을 질소 분위기 중에 120℃에서 4시간 동안 교반했다. 그런 다음, 이를 냉각시키고, 상기 반응 용액을 물에 넣은 뒤, 에틸아세테이트를 이용하여 상기 혼합물을 추출하고, 상기 추출물을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 진공에서 증발킨 다음, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트계)에 의해 정제하여 표제 화합물 35㎎을 얻었다.
실시예 2
5-(2-아미노페닐)-3-(2-시아노페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
3-(2-시아노페닐)-5-(2-니트로페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온(32㎎)을 15㎖의 에틸아세테이트에 용해하고, 5㎎의 10% 팔라듐-탄소(수분 함유 물질)를 첨가한 뒤, 상기 혼합물을 수소 분위기 중에 실온에서 15분간 교반하였다. 상기 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 진공에서 증발시켜, 표제 화합물 20㎎을 얻었다.
실시예 3
3-(2-시아노페닐)-5-(2-메틸설포닐아미노페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
5-(2-아미노페닐)-3-(2-시아노페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온(16㎎)을 10㎖의 디메틸포름아미드에 용해한 다음, 0.05㎖의 트리에틸아민 및 3방울의 메탄설포닐 클로라이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 상기 반응 용액에 에틸아세테이트를 첨가한 뒤, 그 혼합물을 물 및 포화 식염수 용액으로 세척하고, 용매를 진공에서 제거하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트계)에 의해 정제하여 표제 화합물 5㎎을 얻었다.
실시예 4
3-(2-클로로-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
참조 실시예 6에서와 동일한 방법을 이용하여 합성한 3-요오도-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온(200㎎), 130㎎의 2-클로로-3-피리딜 및 250㎎의 세슘 카보네이트를 10㎖의 디메틸포름아미드에 현탁시킨 다음, 40㎎의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐을 첨가하고, 그 혼합물을 질소 분위기 중에 100℃에서 3시간 동안 교반했다. 그런 다음, 이를 냉각시키고, 상기 반응 용액을 물에 넣은 뒤, 에틸아세테이트를 이용하여 상기 혼합물을 추출하고, 상기 추출물을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 진공에서 증발킨 다음, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트계)에 의해 정제하여 표제 화합물 143㎎을 얻었다.
실시예 5
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-2-메톡시피리딘
테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0.15g)을 0.50g의 5-(2-피리딜)-3-브로모-2-메톡시피리딘, 0.42g의 2-(2-시아노페닐)-1,3,2-디옥사보리네이트, 0.82g의 세슘 카보네이트 및 20㎖의 디메틸포름아미드의 혼합 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 분위기 중에 140℃에서 5시간 동안 교반했다. 이를 실온에서 냉각한 뒤, 에틸아세테이트를 첨가한 다음, 혼합물을 물 및 포화 식염수 용액으로 세척하여, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 농축키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:3)에 의해 정제하여, 담황색 분말인 표제 화합물 0.36g을 얻었다.
실시예 6
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-2(1H)-피리돈
10㎖의 아세토니트릴 내에 0.20g의 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-2-메톡시피리딘 및 0.12g의 요오드화나트륨의 현탁액에 클로로트리메틸실란(0.1㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 상기 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 첨가한 뒤, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 에틸아세테이트층을 물 및 포화 식염수 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:1)에 의해 정제하여, 담황색 분말인 표제 화합물 0.11g을 얻었다.
실시예 7
3-(2-시아노페닐)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
10㎖의 메틸렌 클로라이드 내에 0.11g의 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-2(1H)-피리돈, 0.12g의 페닐 보론산, 0.1g의 구리 아세테이트 및 0.3㎖의 트리에틸아민의 현탁액을 실온에서 철야 교반했다. 상기 교반물에 5㎖의 농축 암모니아수, 10㎖의 물 및 40㎖의 에틸아세테이트를 첨가한 뒤, 유기층을 분리하여 물 및 포화 식염수 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:2)에 의해 정제하여, 담황색 분말인 표제 화합물 0.06g을 얻었다.
실시예 8
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-니트로페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 7과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
실시예 9
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-아미노페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
10㎖의 2-프로판올과 5㎖ 물의 혼합물 내에 317㎎의 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-니트로페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온의 용액에 철 분말(180㎎) 및 342㎎의 염화암모늄을 첨가한 다음, 4시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸아세테이트-물 내에서 분할시켜, 유기층을 물로 세척한 뒤 건조시켜 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산계)에 의해 정제하여 담황색 고체인 표제 화합물 235㎎을 얻었다.
실시예 10
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-메틸설포닐아미노페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
2㎖의 테트라하이드로푸란 내에 31㎎의 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-아미노페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온 용액에 트리에틸아민(0.2㎖)을 첨가한 다음, 얼음 냉각하면서 0.1㎖의 메탄설폰산 클로라이드를 적하하고, 상기 혼합물을 10분간 교반했다. 상기 교반물에 2㎖의 2N 수산화나트륨을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5분간 교반한 다음, 에틸아세테이트-물에 분할하여, 유기층을 물로 세척한 뒤 건조하여 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트-헥산계)에 의해 정제하여 담황색 비결정성 물질인 표제 화합물 38㎎을 얻었다.
실시예 11
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-메틸아미노페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
3㎖의 아세트산 내에 50㎎의 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-아미노페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온 용액에 파라포름알데히드(41㎎) 및 119㎎의 트리아세톡시 소듐 보로하이드라이드를 첨가한 다음, 실온에서 1일간 철야 교반했다. 상기 교반물에 소듐 바이카보네이트 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트를 이용하여 그 혼합물을 추출하여, 유기층을 물로 세척한 뒤, 건조시키고 농축시킨 다음, 그 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산계)에 의해 정제하여, 담황색 고체인 표제 화합물 11㎎을 얻었다.
실시예 12
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-디메틸아미노페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
3㎖의 아세트산 내에 50㎎의 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-아미노페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온 용액에 파라포름알데히드(41㎎) 및 119㎎의 트리아세톡시 소듐 보로하이드라이드를 첨가한 다음, 실온에서 6시간 동안 교반했다. 상기 교반물에 41㎎의 파라포름알데히드 및 119㎎의 트리아세톡시 소듐 보로하이드라이드를 추가로 첨가하고, 상기 혼합물을 철야 교반한 뒤, 소듐 바이카보네이트 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트를 이용하여 상기 혼합물을 추출하고, 유기층을 물로 세척하여 건조한 다음, 농축시키고 그 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산계)에 의해 정제하여, 담황색 비결정성 물질인 표제 화합물 38㎎을 얻었다.
실시예 13
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-[3-(5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논-3-일)-페닐]-1,2-디하이드로피리딘-2-온
6㎖의 아세토니트릴 내에 38㎎의 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-아미노페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온의 용액에 글리시딜메틸에테르(0.01㎖) 및 22㎎의 마그네슘 페리오데이트를 첨가한 다음, 이를 실온에서 교반했다. 2시간 뒤, 0.01㎖의 글리시딜 메틸 에테르 및 22㎎의 마그네슘 페리오데이트를 추가로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 50℃에서 1시간 더 교반했다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트-물로 분할하고, 유기층을 물로 세척하여 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 6㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 32㎎의 카르보닐디이미다졸을 첨가한 뒤, 상기 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류시켰다. 그런 다음, 에틸아세테이트-물로 분할하여 유기층을 물로 세척하고, 이를 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 분취 박막 크로마토그래피(preparative thin layer chromatography)(에틸아세테이트/헥산계)에 의해 정제하여 담황색 고체인 표제 화합물 21㎎을 얻었다.
실시예 14
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-메톡시카르보닐페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 7과 동일한 방법으로 수행하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
실시예 15
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-메틸아미노카르보닐페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-메톡시카르보닐페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온(10㎎)을 메틸아민의 40% 메탄올 용액 6㎖에 첨가한 다음, 실온에서 철야 교반했다. 상기 반응 용액을 진공 농축시켜, 담황색 고체인 표제 화합물 10㎎을 얻었다.
실시예 16
3-(2-시아노-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
(경로 1)
3-(2-클로로-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온(281㎎)을 20㎖의 디메틸포름아미드에 용해하고, 170㎎의 구리 시아나이드를 첨가한 뒤, 상기 혼합물을 130℃에서 10시간 동안 교반했다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 암모니아수 및 에틸아세테이트를 첨가한 다음, 유기층을 분할하여 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조하여, 건조제를 여과 제거한 뒤, 여과물을 진공 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트계)에 의해 정제하여, 무색의 비결정성 물질인 표제 화합물 120㎎을 얻었다.
(경로 2)
참조 실시예 6에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 합성된 3-브로모-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온(2.9g)을 200㎖의 자일렌에 용해하고, 5㎖의 비스(트리부틸주석) 및 400㎎의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반했다. 상기 교반물에 3-브로모-2-시아노피리딘(3.2g) 및 100㎎의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반했다. 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(1.0g) 및 800㎎의 요오드화구리를 네 부분으로 나누어, 1시간마다 상기 교반물에 첨가한 다음, 2g의 3-브로모-2-시아노피리딘을 첨가하고, 상기 혼합물을 140℃에서 철야 교반했다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각한 뒤, 물 및 에틸아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분할하여 물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 위에서 건조하고, 건조제를 여과 제거한 뒤, 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트계)에 의해 정제하여, 무색의 비결정성 물질인 표제 화합물 1.8g을 얻었다.
실시예 17
3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-메톡시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 18
3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-하이드록시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-메톡시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온(440㎎)을 48% 브롬산 5㎖에 용해한 뒤, 가열하여 1시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, 소듐 바이카보네이트 포화 수용액으로 희석시키고, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 뒤, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 상기 건조제를 여과 제거하고, 여과물을 진공 농축시킨 뒤, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트계)에 의해 정제하여, 표제 화합물 292㎎을 얻었다.
실시예 19
3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-디메틸아미노에톡시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-하이드록시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온(82㎎) 및 57㎎의 N,N-디메틸아미노에틸클로라이드를 2㎖의 디메틸포름아미드에 용해한 다음, 60℃에서 55㎎의 탄산칼륨을 첨가하고, 상기 혼합물을 철야 교반했다. 상기 반응 용액을 물로 희석한 뒤, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 용액으로 세척하여, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 상기 건조제를 여과 제거하고, 여과물을 진공 농축시킨 뒤, NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트계)에 의해 정제하여, 표제 화합물 27㎎을 얻었다.
실시예 20
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-포르밀페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 7과 동일한 방법에 따라 상기 표제 화합물을 얻었다.
실시예 21
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-하이드록시메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-포르밀페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온(585㎎)을 20㎖의 메탄올에 용해한 다음, 얼음 냉각하면서 260㎎의 소듐 보로하이드라이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 철야 교반했다. 상기 반응 용액을 에틸아세테이트로 희석한 뒤, 포화 식염수 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 상기 건조제를 여과 제거하고, 여과물을 진공 농축시킨 뒤, NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)에 의해 정제하였다. 이렇게 하여 얻어진 조결정을 에틸아세테이트-디에틸에테르로부터 재결정화하여, 표제 화합물 320㎎을 얻었다.
실시예 22
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-시아노메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-하이드록시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온(53㎎)을 2㎖의 테트라하이드로푸란에 용해한 다음, 얼음 냉각하면서 60㎕의 트리에틸아민 및 20㎕의 메탄설포닐클로라이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 상기 반응 용액을 소듐 바이카보네이트 수용액으로 희석한 뒤, 에틸아세테이트로 추출하여, 그 추출물을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 상기 건조제를 여과 제거하고, 여과물을 진공 농축시킨 뒤, 잔류물을 1㎖의 디메틸설폭사이드에 용해하고, 3㎎의 소듐 시아나이드를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 상기 반응 용액을 에틸아세테이트로 희석하고, 포듐 바이카보네이트 수용액 및 포화 식염수 용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 상기 건조제를 여과 제거하고, 그 여과물을 진공 농축시키고, 이렇게 하여 얻어진 조결정을 에틸아세테이트-디에틸에테르-헥산으로부터 재결정화하여, 표제 화합물 12㎎을 얻었다.
실시예 22에서와 동일한 방법에 따라 하기 화합물들을 제조하였다.
실시예 23
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-아세틸아미노메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 24
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-메틸설포닐아미노메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 25
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-아세톡시메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
56㎎의 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-하이드록시메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온에 1㎖의 아세트산 무수물 및 1㎖의 피리딘을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 철야 교반했다. 상기 반응 용액을 진공 농축시킨 뒤, NH 실리카겔 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트계)에 의해 정제하여, 표제 화합물 30㎎을 얻었다.
실시예 26
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-메틸티오페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 7에서와 동일한 방법에 따라 상기 표제 화합물을 얻었다.
실시예 27
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-메틸설포닐페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
4㎖의 염화메틸렌 내에 50㎎의 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-메틸티오페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온 용액에 70%의 m-클로로퍼벤조산(500㎎)을 2시간 동안 조금씩 첨가한 다음, 얼음 냉각 하에 교반했다. 상기 교반물에 소듐 바이카보네이트 수용액을 첨가하여, 상기 혼합물을 에틸아세테이트-물로 분할하고, 유기층을 물로 세척하여 건조시킨 뒤, 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산계)에 의해 정제하여 황색 고체인 표제 화합물 5㎎을 얻었다.
실시예 28
3-(2-시아노페닐)-5-(2-포르밀티오펜-3-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 1에 따라 상기 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 29
3-(2-시아노페닐)-5-(2-디에틸아미노메틸티오펜-3-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
2㎖의 테트라하이드로푸란 내에 20㎎의 3-(2-시아노페닐)-5-(2-포르밀티오펜-3-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온, 테트라하이드로푸란 내에 디에틸아민의 2M 용액 0.1㎖ 및 0.1㎖의 아세트산의 용액을 실온에서 15분간 교반한 다음, 20㎎의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 교반물에 2N의 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트를 이용하여 상기 혼합물을 추출한 뒤, 유기층을 물 및 포화 식염수 용액으로 세척하여 황산 마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 농축시키고, 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 분말인 표제 화합물 15㎎을 얻었다.
실시예 30
3-(2-시아노페닐)-5-(2-하이드록시메틸티오펜-3-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
2㎖의 테트라하이드로푸란 내 10㎎의 3-(2-시아노페닐)-5-(2-포르밀티오펜-3-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(10㎎)를 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 상기 교반물에 10%의 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트를 이용하여 상기 혼합물을 추출한 다음, 유기층을 물 및 포화 식염수 용액으로 세척하여, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 농축하고, 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 분말인 표제 화합물 8㎎을 얻었다.
실시예 31
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-벤질-1,2-디하이드로피리딘-2-온
2㎖의 테트라하이드로푸란에 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-2(1H)-피리돈(46㎎), 36㎎의 벤질알코올 및 88㎎의 트리페닐포스핀을 용해한 뒤, 얼음 냉각하면서 톨루엔 내 디에틸아조 디카복실레이트의 40% 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 상기 반응 용액을 진공 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트계)에 의해 정제하여, 표제 화합물 12㎎을 얻었다.
실시예 32
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
200㎖의 디메틸포름아미드에 3-브로모-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온(5.39g)을 용해한 다음, 6.42g의 세슘 카보네이트, 3.69g의 2-(2'-시아노페닐)-1,3,2-디옥사보리안 및 949㎎의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐을 첨가하고, 상기 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반했다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, 물 및 에틸아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분할하여 물로 세척한 뒤, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 상기 건조제를 여과 제거하여, 여과물을 진공 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트계)에 의해 정제하여, 무색의 비결정성 물질인 표제 화합물 4.8g을 얻었다.
실시예 1에 기재된 방법돠 동일한 방법에 따라 하기 화합물들을 합성했다.
실시예 33
3-(2-피리딜)-5-(2-시아노페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 34
3-(2-시아노페닐)-5-(3-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 35
3-(2-시아노페닐)-5-(4-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 36
3-(2-시아노페닐)-5-(2-시아노페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 37
3,5-디페닐-1-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 38
3-페닐-5-(2-시아노페닐)-1-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 39
3-(2-시아노페닐)-5-페닐-1-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 40
3-(2-시아노페닐)-5-(2-시아노페닐)-1-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 41
3-(2-시아노페닐)-1,5-디페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 42
3-(2-시아노페닐)-5-(2-메톡시페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 43
3-(2-시아노페닐)-5-(3,4-디메톡시페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 44
3-(2-시아노페닐)-5-(티오펜-3-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 45
3-(2-시아노페닐)-5-(2-플루오로페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 46
3-(2-시아노페닐)-5-(티오펜-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 47
3-(2-시아노페닐)-5-페닐-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 48
3-(2-시아노페닐)-5-(3-푸릴)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 49
3-(2-시아노페닐)-5-(2-푸릴)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 50
3-(2-시아노페닐)-5-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 51
3-(2-시아노페닐)-5-(3-메톡시피리딘-5-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 52
3-(2-시아노페닐)-5-(2-메톡시페닐)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 53
3-(2-시아노페닐)-5-[2-메톡시-5-(2-시아노페닐)페닐]-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 54
3-(2-시아노페닐)-5-(3-메틸피리딘-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 4에 기재된 방법과 동일한 방법, 즉, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 하기 화합물들을 합성했다.
실시예 55
3-(2-메톡시페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 56
3-(2-메톡시페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-플루오로페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 57
3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 58
3-(2-메톡시카르보닐페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 59
3-(2-메틸아미노카르보닐페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 60
3-(2-톨릴)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 61
3-페닐-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 62
3-(2-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 63
3-(3-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 64
3-(4-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 65
3-(3-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 66
3-(4-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 67
3-(3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 68
3-(2-아미노카르보닐-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 69
3-(3-메톡시페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 70
3-(4-메톡시페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 71
3-(2-플루오로페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 72
3-(3-플루오로페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 73
3-(4-플루오로페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 74
3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-메톡시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 75
3-(2,4-디메톡시페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 76
3-(2-플루오로-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 77
3-(2-메톡시-5-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 78
3-(3-시아노-2-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 79
3-(3-시아노-2-피리딜)-5-페닐-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 80
3-(2-플루오로-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-(3-메톡시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 81
3-(2-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 82
3-(2-플루오로-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-(4-플루오로페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 83
3-(2-플루오로-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-(피리미딘-5-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 84
3-(2-플루오로-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-(4-메틸티오페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 85
3-(2-피리돈-5-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 86
3-(2-플루오로-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-(2-메톡시-5-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 87
3-(2-플루오로-3-피리딜)-5-페닐-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 88
3-(2-플루오로-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-(3-플루오로페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 89
3-(2-디메틸아미노-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 7에 기재된 방법과 동일한 방법에 따라 하기 화합물들을 합성했다.
실시예 90
3,5-디페닐-1-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 91
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-플루오로페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 92
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-플루오로페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 93
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-시아노페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 94
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-시아노페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 95
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-메톡시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 96
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-메톡시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 97
3-페닐-5-(2-피리딜)-1-(3-플루오로페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 98
3-페닐-5-(2-피리딜)-1-(4-플루오로페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 99
3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-플루오로페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 100
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-포르밀페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 101
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-포르밀페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 102
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-클로로페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 103
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-톨릴)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 104
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 105
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(티오펜-3-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 106
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-푸릴)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 107
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-톨릴)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 108
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 109
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-메톡시피리딘-5-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 110
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-시아노페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 111
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(피리미딘-5-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 112
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-[2-(피롤리딘-1-일)-피리딘-5-일]-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 113
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-[2-(4-벤질피페라진-1-일)-피리딘-5-일]-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 114
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-벤질옥시에톡시피리딘-5-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 115
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-벤질옥시메틸피리딘-5-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 116
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-에틸티오피리딘-5-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 117
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 118
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-메톡시피리딘-5-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 119
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-하이드록시에톡시피리딘-5-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 120
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-클로로피리딘-5-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 121
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-피리딘-5-일]-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 122
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸피리딘-5-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 123
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-플루오로피리딘-5-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 124
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-에틸피리딘-5-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 125
3-페닐-5-(2-피리딜)-1-(2-시아노페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 126
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-메톡시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 32에 기재된 방법과 동일한 방법에 따라 하기 화합물들을 합성했다.
실시예 127
3-페닐-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 128
3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 129
3-(2-메톡시페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 130
3-(2-포르밀티오펜-3-일)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 131
3-(2,4-디클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 132
3-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 133
3-(티오펜-3-일)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 134
3-(1-tert-부톡시카르보닐피롤-2-일)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 135
3-(2,6-디메틸페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 136
3-(3-아세틸아미노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 137
3-(2-시아노티오펜-3-일)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 138
3-(2-시아노-6-메톡시페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 139
3-(2-플루오로-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 15에 기재된 방법과 동일한 방법에 따라 하기 화합물을 합성했다.
실시예 140
3-(2-아미노카르보닐페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 18에 기재된 방법과 동일한 방법에 따라 하기 화합물들을 합성했다.
실시예 141
3-(2-하이드록시페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 142
3-(2-하이드록시페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-플루오로페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 143
3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-하이드록시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 19에 기재된 방법과 동일한 방법에 따라 하기 화합물들을 합성했다.
실시예 144
3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-디메틸아미노에톡시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 145
3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-디메틸아미노프로폭시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 146
3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-디메틸아미노프로폭시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 21에 기재된 방법과 동일한 방법에 따라 하기 화합물들을 합성했다.
실시예 147
3-(2-하이드록시메틸페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 148
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-하이드록시메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 149
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-하이드록시메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 22에 기재된 방법과 동일한 방법에 따라 하기 화합물들을 합성했다.
실시예 150
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-시아노메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 151
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-시아노메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 27에 기재된 방법과 동일한 방법에 따라 하기 화합물들을 합성했다.
실시예 152
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-에틸설포닐피리딘-5-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 153
3-(2-플루오로-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-(4-메틸설포닐페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 29에 기재된 방법과 동일한 방법에 따라 하기 화합물들을 합성했다.
실시예 154
3-(2-디메틸아미노메틸페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온-디하이드로클로라이드
실시예 155
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-디메틸아미노메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 156
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-디메틸아미노메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 157
3-(2-시아노페닐)-5-(6-디에틸아미노메틸-2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 31에 기재된 방법과 동일한 방법에 따라 하기 화합물을 합성했다.
실시예 158
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-페네틸-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 159
3-(2-시아노페닐)-1-(2-피리딜)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
0.05g의 1-(2-피리딜)-5-(2-피리딜)-3-브로모-1,2-디하이드로피리딘-2-온, 0.04g의 2-(2-시아노페닐)-1,3,2-디옥사보리네이트, 0.02g의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 및 0.1g의 세슘 카보네이트의 혼합물을 질소 분위기 중의 디메틸포름아미드 내에서 120℃의 온도로 2시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 포화 식염수 용액으로 각각 세척한 다음, 황산마그네슘 무수물을 이용하여 건조시켰다. 용매를 진공 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=3:1)에 의해 정제하여, 백색 분말형의 표제 화합물 0.04g을 얻었다.
실시예 160
1-(2-시아노페닐)-3-(2-피리딜)-5-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
0.26g의 3-(2-피리딜)-5-페닐-2(1H)-피리돈을 함유하는 5㎖의 디메틸포름아미드 용액을 0.04g의 소듐 하이드라이드와 배합하였다. 15분 뒤, 상기 용액에 0.15g의 2-플루오로벤조니트릴 및 0.10g의 큐프러스 요다이드를 추가로 배합하고, 100℃에서 2시간 동안 강하게 교반하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시켜, 물로 희석시키고, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 상기 유기층을 물, 이어서 포화 식염수 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘 무수물을 이용하여 건조시켰다. 용매를 진공 하에 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1:2)에 의해 정제하여, 밝은 황색의 분말형 표제 화합물 0.03g을 얻었다.
실시예 161
1-페닐-3-(1-페닐아세틸렌-2-일)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
100㎎의 3-브로모-1-페닐-5-(피리딘-2-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온, 55㎎의 페닐아세틸렌, 1㎎의 요오드화구리(I) 및 4㎎의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐을 1.5㎖의 트리에틸아민 및 1㎖의 디메틸포름아미드의 혼합 용매에 첨가하고, 질소 분위기 중에서 50℃의 온도로 철야 교반했다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트층 및 물층으로 분리시켰다. 유기층을 물로 세척하고 건조하여 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산계 용매)에 의해 정제하여, 표제 화합물 7㎎을 얻었다.
실시예 162
5-(5-아세톡시피리딘-2-일)-3-(2-시아노페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
(162a) 3-(2-시아노페닐)-1-페닐-5-(트리-n-부틸스탄닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
5.50g의 5-브로모-3-(2-시아노페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온, 45.5g의 비스트리부틸주석 및 907㎎의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐을 60㎖의 자일렌에 첨가한 다음, 상기 혼합물을 질소 분위기 중에서 120℃의 온도로 40분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산계 용매)에 의해 정제하여, 표제 화합물 3.42g을 얻었다.
(162b) 5-(5-아세톡시피리딘-2-일)-3-(2-시아노페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
3.42g의 3-(2-시아노페닐)-1-페닐-5-(트리-n-부틸스탄닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온, 1.57g의 5-아세톡시-2-클로로피리딘 및 352㎎의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐을 40㎖의 자일렌에 첨가한 다음, 상기 혼합물을 질소 분위기 내에서 120℃의 온도로 48.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산계 용매)에 의해 정제하여, 표제 화합물 953㎎을 얻었다.
실시예 163
3-(2-시아노페닐)-5-(5-하이드록시피리딘-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
953㎎의 5-(5-아세톡시피리딘-2-일)-3-(2-시아노페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온 및 192㎎의 탄산칼륨을 50㎖의 메탄올에 첨가한 다음, 상기 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 상기 혼합물에 50㎖의 메탄올을 추가로 배합하고, 40℃에서 15분간 교반하였다. 에틸아세테이트를 이용하여 상기 반응 혼합물을 희석하여, 실리카겔에 의해 여과시켰다. 그 여과물을 진공 농축시키고, 디에틸에테르/메탄올계 용매로 세척하여, 표제 화합물 786㎎을 얻었다.
실시예 164
3-(2-시아노페닐)-1-페닐-5-(2-피리미디닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
Tetrahedron 50(1), 275, (1994)에 따라 제조된 2-트리부틸주석 피리미딘 63㎎, 50㎎의 5-브로모-3-(2-시아노페닐)-1-페닐-1,2,-디하이드로피리딘-2-온 및 5㎎의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐을 2㎖의 자일렌에 첨가한 다음, 상기 혼합물을 질소 분위기 중에서 120℃의 온도로 철야 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산계 용매)에 의해 정제하여, 표제 화합물 10㎎을 얻었다.
실시예 165
3-(2-하이드록시피리딘-6-일)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
20㎎의 3-(2-메톡시피리딘-6-일)-1-페닐-5-(피리딘-2-일)-1,2,-디하이드로피리딘-2-온을 5N의 염산 3㎖에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열한 뒤, 0.5㎖의 농축 염산을 첨가하여 1시간 동안 더욱 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 에테르를 이용하여 세척하여, 정량의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 166
1-(2-아미노벤조티아졸-6-일)-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
150㎎의 1-(3-아미노페닐)-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온 및 63㎎의 암모늄 티오시아네이트를 2㎖의 아세트산에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0.022㎖의 브롬을 첨가하고, 1시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트층과 물층으로 분리한 뒤, 20%의 탄산칼륨 수용액을 이용하여 중화시켰다. 유기층을 물로 세척하고 건조하여 농축시킨 뒤, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산계 용매)에 의해 정제하여, 표제 화합물 58㎎을 얻었다.
실시예 167
1,3-디페닐-4-메틸-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
참조 실시예 4, 5 및 6, 그리고 실시예 32에서의 방법에 따라 2,5-디브로모-4-메틸피리딘으로부터 표제 화합물을 27%의 수율로 얻었다.
실시예 168
1-페닐-3-[N-(N'-페닐우레일에닐)]-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
50㎎의 3-아미노-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온 및 25 ㎎의 페닐 이소시아네이트를 1㎖의 테트라하이드로푸란에 용해한 다음, 상기 용액을 실온에서 2시간 동안, 이어서 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 방치시켜 실온으로 냉각한 뒤, 디에틸에테르를 첨가하였다. 그 결과물인 결정을 여과에 의해 분리하여, 표제 화합물 30㎎을 얻었다.
실시예 169
3-벤조일아미노-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
30㎎의 3-아미노-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2,-디하이드로피리딘-2-온을 1㎖의 염화메틸렌 및 1㎖의 피리딘에 용해한 다음, 얼음 냉각시키면서 19㎎의 벤조일 클로라이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 철야 교반했다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸아세테이트를 이용하여 희석한 다음, 소듐 바이카보네이트 포화 수용액으로 세척하였다. 황산마그네슘을 이용하여 유기층을 건조하고, NH 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트)에 의해 정제하였다. 용매를 농축한 다음, 그 결과물인 조결정을 에틸아세테이트/헥산을 이용하여 세척한 뒤, 표제 화합물 35㎎을 얻었다.
실시예 170
3-벤질아미노-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
40㎎의 3-아미노-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온 및 10㎎의 소듐 하이드라이드를 1㎖의 톨루엔에 첨가한 다음, 70℃에서 30㎎의 벤질 클로라이드를 적하하여 첨가했다. 상기 혼합물을 30분간 교반하고, 환류 하에 1시간 동안 가열했다. 상기 반응 혼합물을 방치하여 실온으로 냉각하고, 에틸아세테이트를 이용하여 희석한 다음, 물 및 포화 식염수를 이용하여 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘을 이용하여 건조한 뒤, NH 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산계 용매)에 의해 정제하여 표제 화합물 13㎎을 얻었다.
실시예 171
3-(2-시아노페닐)-1-사이클로펜틸-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
5.94g의 브로모사이클로펜탄 및 5.50g의 탄산칼슘을 이용하는 통상의 방법에 따라, 스톡(stock) 물질로서 3-브로모-5-(2-피리딜)-1,2,-디하이드로피리딘-2-온 2.00g을 N-알킬화하여, 506㎎의 3-브로모-1-사이클로펜틸-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 얻고, 이 중 150㎎을 실시예 32에서의 방법에 따라 처리하여 표제 화합물 120㎎을 얻었다.
실시예 172
1-{3-[1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-4-일-옥시]페닐}-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 18에서의 방법에 따라, 참조 실시예 6에서의 방법에 따라 합성된 1.02g의 3-브로모-1-(3-메톡시페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온으로부터 0.99g의 3-브로모-1-(3-하이드록시페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 얻었다. 이어서, 30㎖의 테트라하이드로푸란 및 10㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해한 뒤, 1.52g의 트리페닐포스핀 및 1.36g의 N-벤질옥시카르보닐-4-피페리딘올을 첨가하고, 얼음 냉각하면서 디에틸아조디카복실레이트의 40% 톨루엔 용액 2.52g을 추가로 적하 첨가한 다음, 상기 혼합물을 실온에서 철야 교반했다. 상기 반응 용액을 진공 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산계 용매)에 의해 정제하여, 0.98g의 1-{3-[N-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-4-일-옥시]페닐}-3-브로모-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 얻고, 이렇게 얻은 물질을 실시예 32에서의 방법에 따라 수행하여 0.85g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 173
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜-1-옥사이드)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
1.00g의 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 30㎖의 클로로포름에 용해한 다음, 60% m-클로로퍼벤조산 0.99g을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 60% m-클로로퍼벤조산 1.00g 더 첨가한 다음, 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 1N 수산화나트륨 수용액 50㎖와 배합한 다음, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 무수물을 이용하여 건조한 다음, 용매를 진공 하에 증류시켜 제거하였다. 에틸아세테이트/디에틸에테르로부터 잔류물을 재결정화하여, 0.46g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 174
3-페닐아미노-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
53㎎의 3-브로모-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온 및 23㎎의 아닐린을 10㎖의 톨루엔에 용해한 다음, 2㎎의 팔라듐 아세테이트, 7㎎의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 및 23㎎의 소듐 tert-부톡사이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 110℃에서 철야 교반했다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 실리카겔에 의해 여과시켜 에테르로 세척하고, 그 여과물을 진공 하에 증류시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(NH 실리카)(헥산/에틸아세테이트계 용매)에 의해 정제하여, 표제 화합물 47㎎을 얻었다.
실시예 175
3-페녹시-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
100㎎의 3-브로모-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온 및 58㎎의 페놀을 10㎖의 디메틸포름아미드에 용해한 다음, 84㎎의 탄산칼륨 및 6㎎의 요오드화구리를 첨가하고, 상기 혼합물을 150℃에서 5시간 동안 교반했다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 암모니아수를 첨가하고, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 뒤, 황산마그네슘 무수물을 이용하여 건조시키고, 진공 하에 용매를 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트계 용매)에 의해 정제하여, 표제 화합물 66㎎을 얻었다.
실시예 176
3-(1-아다만틸아미노)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
27㎎의 3-브로모-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온 및 130㎎의 1-아다만틸아민을 10㎖의 디메틸포름아미드에 용해하였다. 상기 혼합물에 20㎎의 소듐 하이드라이드를 첨가한 다음, 질소 분위기 중에서 130℃의 온도로 철야 교반했다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 염화암모늄 포화 수용액 및 물을 첨가한 뒤, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 뒤, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트계)에 의해 정제하여, 표제 화합물 3㎎을 얻었다.
실시예 177
3-[4-(2-시아노페닐)피페라딘-1-일]-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
29㎎의 3-브로모-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 200㎎의 1-(2-시아노페닐)피페라진에 용해시킨 다음, 130℃에서 72시간 동안 가열했다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 물을 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 뒤, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트계)에 의해 정제하여, 표제 화합물 8㎎을 얻었다.
실시예 178
3-(1-아다만틸)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
40㎎의 3-브로모-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 10㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 상기 혼합물에 5㎎의 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ) 및 1.2㎎의 요오드화구리(Ⅰ)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기 중에서 실온으로 철야 교반하면서, 0.4㎖의 1-아다만틸아연브로마이드(0.5M의 테트라하이드로푸란 용액)를 적하 첨가하였다. 이어서, 질소 분위기 중에서 철야 교반한 뒤, 암모니아수를 첨가하고, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하여, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 그런 다음, 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트계)에 의해 정제하여, 표제 화합물 12㎎을 얻었다.
실시예 179
3-(1,1-디클로로헥실-1-하이드록시메틸)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
13㎎의 3-메톡시카르보닐-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 20㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음, 얼음 냉각 및 교반 하에 질소 분위기 중에서 0.05㎖의 사이클로헥실 마그네슘클로라이드(2.0M 디에틸에테르 용액)를 적하 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가열하면서 3시간 동안 교반한 뒤, 암모니아수 포화 수용액을 첨가하고, 이어서 에틸에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 뒤, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트계)에 의해 정제하여, 표제 화합물 8㎎을 얻었다.
실시예 180
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(1-벤질-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
718㎎의 3-브로모-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 40㎖의 아세토니트릴에 용해시켰다. 이어서, 383㎎의 벤질 브로마이드를 첨가한 다음, 70℃에서 철야 교반했다. 상기 교반물에 383㎎의 벤질 브로마이드를 더욱 첨가한 다음, 70℃에서 2일간 철야 교반했다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 뒤 증발시켰다. 그 잔류물을 30㎖의 메탄올에 용해한 뒤, 교반 하에 0℃로 냉각시켰다. 그런 다음, 265㎎의 소듐 보로하이드라이드를 첨가한 뒤, 0℃ 내지 실온으로 가열하면서 철야 교반했다. 그리고 나서, 물을 첨가하고, 용매를 증발시킨 뒤, 그 잔류물을 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트계)에 의해 정제하여, 550㎎의 3-브로모-5-(2-피리딜)-1-(1-벤질-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 얻었다. 이어서, 상기 생성물 중 270㎎을 20㎖의 디메틸포름아미드에 용해하였다. 그런 다음, 179㎎의 2-(2-시아노페닐)-1,3,2-디옥사보리네이트, 313㎎의 세슘 카보네이트 및 15㎎의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐을 첨가한 뒤, 120℃에서 1시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물을 첨가하고, 에틸아세테이트를 이용하여 추출했다. 유기층을 소금물로 세척한 뒤, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트계)에 의해 정제하여, 표제 화합물 174㎎을 얻었다.
실시예 181
3-(2-시아노페닐)-5-페닐아미노카르보닐-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
3-(2-시아노페닐)-5-(메톡시카르보닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온의 에스테르기를 가수분해하여 얻어진 41㎎의 카복실레이트를 5㎖의 디클로로메탄에 용해하였다. 이를 얼음 냉각시키면서, 디클로로메탄 내 25㎎의 옥살릴 클로라이드 용액을 적하 첨가한 뒤, 촉매량의 디메틸포름아미드를 첨가한 다음, 실온의 질소 분위기 중에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 증발시킨 다음, 그 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 상기 용액을 얼음 냉각시키면서, 디클로로메탄 내에 13㎎의 아닐린 및 0.03㎖의 트리에틸아민의 용액에 적하 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 가열한 뒤, 질소 분위기 중에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음 냉각시키면서 탄산수소나트륨 포화 수용액에 넣은 뒤, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후에 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트계)에 의해 정제하여 백색 결정인 표제 화합물 11㎎을 얻었다.
실시예 182
3-(2-시아노페닐)-5-(1-페닐벤즈이미다졸-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
3-(2-시아노페닐)-5-(메톡시카르보닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온의 에스테르기를 가수분해하여 얻어진 24㎎의 카복실레이트를 20㎖의 디클로로메탄에 용해하였다. 이를 얼음 냉각시키면서, 디클로로메탄 내 16㎎의 옥살릴 클로라이드 용액을 적하 첨가하였다. 그런 다음, 촉매량의 디메틸포름아미드를 첨가하고, 이어서 실온의 질소 분위기 중에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 증발시킨 다음, 그 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 상기 용액을 얼음 냉각시키면서, 디클로로메탄 내에 21㎎의 N-페닐-1,2-페닐렌디아민의 용액에 적하 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가열한 뒤, 질소 분위기 중에서 철야 교반하였다. 디클로로메탄을 증발시키고, 10㎖의 아세트산을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 아세트산을 증발시켰다. 이어서, 얼음 냉각 하에 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 수용액에 넣은 뒤, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후에 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트계)에 의해 정제하여 백색 결정인 표제 화합물 18㎎을 얻었다.
실시예 183
3-(2-클로로페닐)-5-(벤조티아졸-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
3-(2-클로로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온(참조 실시예 3의 방법에 따라, 3-브로모-5-(메톡시카르보닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온 및 2-클로로페닐보론산으로부터 합성됨)의 에스테르기를 가수분해하여 얻어진 19㎎의 카복실레이트를 20㎖의 디클로로메탄에 용해하였다. 이를 얼음 냉각시키면서, 디클로로메탄 내 11㎎의 옥살릴 클로라이드 용액을 적하 첨가하고, 촉매량의 디메틸포름아미드를 첨가한 다음, 실온의 질소 분위기 중에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 증발시킨 다음, 그 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 상기 용액을 얼음 냉각시키면서, 디클로로메탄 내에 22㎎의 2-아미노벤조티올의 용액에 적하 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가열한 뒤, 디클로로메탄을 증발시켰다. 그 잔류물에 폴리포스포르산 1㎖를 첨가하고, 180℃에서 철야 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음 냉각 하에 1N의 수산화나트륨 수용액 및 탄산수소나트륨 포화 수용액을 이용하여 중화시킨 뒤, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후에 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트계)에 의해 정제하여 백색 결정인 표제 화합물 4㎎을 얻었다.
실시예 184
3-(2-클로로페닐)-5-(벤족사졸-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
3-(2-클로로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온(참조 실시예 3의 방법에 따라, 3-브로모-5-(메톡시카르보닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온 및 2-클로로페닐보론산으로부터 합성됨)의 에스테르기를 가수분해하여 얻어진 19㎎의 카복실레이트를 20㎖의 디클로로메탄에 용해하였다. 이를 얼음 냉각시키면서, 디클로로메탄 내 11㎎의 옥살릴 클로라이드 용액을 적하 첨가하고, 촉매량의 디메틸포름아미드를 첨가한 다음, 실온의 질소 분위기 중에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 증발시킨 다음, 그 잔류물을 디클로로메탄 내에 용해시켰다. 상기 용액을 얼음 냉각시키면서, 디클로로메탄 내에 19㎎의 2-아미노페놀의 용액에 적하 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가열한 뒤, 디클로로메탄을 증발시켰다. 그 잔류물에 폴리포스포르산 1㎖를 첨가하고, 180℃에서 철야 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음 냉각 하에 1N의 수산화나트륨 수용액 및 탄산수소나트륨 포화 수용액을 이용하여 중화시켰다. 이어서, 에틸아세테이트를 이용하여 상기 혼합물을 추출하고, 그 결과 얻어진 유기층을 소금물로 세척한 후에 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트계)에 의해 정제하여 백색 결정인 표제 화합물 3㎎을 얻었다.
실시예 185
3-(2-클로로페닐)-5-페녹시메틸-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
24㎎의 3-(2-클로로페닐)-5-하이드록시메틸-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 10㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 그런 다음, 9.4㎎의 페놀, 33㎎의 트리페닐포스핀 폴리머(3m㏖/g 수지) 및 17㎎의 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)를 첨가하고, 이어서 60℃에서 철야 교반했다. 추가적으로 50㎎의 트리페닐포스핀 폴리머(3m㏖/g 수지) 및 30㎎의 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)를 첨가한 다음, 60℃에서 철야 교반했다. 상기 교반물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸아세테이트를 첨가하고, 트리페닐포스핀 폴리머를 Celite에 통과시켜 여과함으로써 제거하였다. 여과물을 물 및 1N의 수산화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 소금물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트계)에 의해 정제하여, 표제 화합물 12㎎을 얻었다.
실시예 186
3-(2-시아노페닐)-5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
99㎎의 3-브로모-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 10㎖의 아세토니트릴에 용해시켰다. 이어서, 2㎖의 메틸벤젠설포네이트를 첨가한 다음, 100℃에서 2일간 철야 교반했다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 10 ㎖의 메탄올 내에 용해시킨 다음, 교반 하에 0℃로 냉각시켰다. 그런 다음, 소듐 보로하이드라이드를 5시간 간격으로 매 회 당 1g씩 5회 첨가하고, 0℃에서 추가로 철야 교반했다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가한 뒤, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 그런 다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트계)에 의해 정제하여, 3-브로모-5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온 107㎎을 얻었다. 상기 생성물을 10㎖의 디메틸포름아미드 내에 용해시켰다. 이어서, 81㎎의 2-(2-시아노페닐)-1,3,2-디옥사보리네이트, 142㎎의 세슘 카보네이트 및 7㎎의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐을 첨가한 뒤, 140℃에서 2시간 동안 교반했다. 이를 실온으로 냉각시킨 후에 물을 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하여, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트계)에 의해 정제하여, 표제 화합물 41㎎을 얻었다.
실시예 187
3-(2-피리딜에테닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
23㎎의 3-브로모-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 20㎖의 아세토니트릴 내에 용해시켰다. 상기 혼합물에 0.2㎎의 팔라듐 아세테이트, 4.3㎎의 트리-o-톨릴포스핀 및 0.04㎖의 트리에틸아민을 첨가한 다음, 질소 분위기 중에서 110℃의 온도로 철야 교반했다. 상기 혼합물에 9.2㎎의 2-비닐피리딘을 첨가한 후, 질소 분위기 중에서 110℃의 온도로 5시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 물에 넣고, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트계)에 의해 정제하여, 표제 화합물 2㎎을 얻었다.
실시예 188
3-(4-클로로페닐티오)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
25㎎의 3-브로모-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 20㎖의 디메틸포름아미드 내에 용해시켰다. 상기 혼합물에 17㎎의 4-클로로티오페놀, 3㎎의 수산화나트륨 및 2㎎의 요오드화구리를 첨가한 다음, 질소 분위기 중에서 150℃의 온도로 철야 교반했다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 물에 넣었다. 상기 혼합물에 암모니아수를 첨가한 뒤, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트계)에 의해 정제하여, 표제 화합물 8㎎을 얻었다.
실시예 189
3-(2-클로로페닐)-5-사이클로헥실-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
참조 실시예 3의 방법에 따라 5-브로모-1-페닐-3-요오도-1,2-디하이드로피리딘-2-온 및 2-클로로페닐보론산으로부터 합성된 5-브로모-3-(2-클로로페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온 30㎎을 20㎖의 테트라하이드로푸란 내에 용해시킨 다음, 1㎎의 [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]니켈(Ⅱ)클로라이드를 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기 중에서 교반하면서, 0.1㎖의 사이클로헥실 마그네슘 클로라이드(2.0M의 에테르 용액)를 적하 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기 중에서 실온으로 철야 교반한 뒤, 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 실온으로 냉각하여, 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올계)에 의해 정제하여, 표제 화합물 6㎎을 얻었다.
실시예 190
3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
종래의 방법에 따라 3-메톡시카르보닐-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온의 에스테르기를 탈보호함으로써 얻어진 카복실레이트 25㎎를 20㎖의 디클로로메탄 내에 용해하였다. 이를 얼음 냉각시키면서, 디클로로메탄 내 16㎎의 옥살릴 클로라이드 용액을 적하 첨가하고, 촉매량의 디메틸포름아미드를 첨가한 다음, 실온의 질소 분위기 중에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 증발시킨 다음, 그 잔류물을 디클로로메탄 내에 용해시켰다. 상기 용액을 얼음 냉각시키면서, 디클로로메탄 내에 17㎎의 o-페닐렌디아민의 용액에 적하 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가열한 뒤, 질소 분위기 중에서 철야 교반했다. 그런 다음, 디클로로메탄을 증발시키고, 메탄올을 첨가한 뒤, 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 뒤, 얼음 냉각된 탄산수소나트륨 포화 수용액에 넣은 후에, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트계)에 의해 정제하여 백색 결정인 표제 화합물 1,3㎎을 얻었다.
실시예 191
3-(2-피리돈-1-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
40㎎의 3-브로모-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온 및 23㎎의 2-하이드록시피리딘을 10㎖의 디메틸포름아미드 내에 용해시켰다. 상기 혼합물에 34㎎의 탄산칼륨 및 3㎎의 요오드화구리를 첨가한 다음, 140℃에서 철야 교반했다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 암모니아수를 첨가한 뒤, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 다음, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(NH 실리카)(클로로포름/메탄올계)에 의해 정제하여, 표제 화합물 10㎎을 얻었다.
실시예 192
3-사이클로헥실-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
34㎎의 3-브로모-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 10㎖의 테트라하이드로푸란 내에 용해시킨 다음, 1㎎의 [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]니켈(Ⅱ)클로라이드를 첨가하였다. 이어서, 질소 분위기 하에 0.1㎖의 사이클로헥실 마그네슘 클로라이드(2.0M 에테르 용액)을 적하 첨가했다. 상기 혼합물을 실온의 질소 분위기 중에서 1시간 동안 교반한 다음, 환류 하에 72시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 반응 혼합불을 실온으로 냉각한 뒤, 물을 첨가하고, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올계)에 의해 정제하여, 표제 화합물 5㎎을 얻었다.
실시예 193
3-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
53㎎의 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 20%의 수분을 함유하는 에탄올 10㎖ 내에 용해시켰다. 상기 혼합물에 19㎎의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 17㎎의 아세트산나트륨을 첨가한 다음, 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 19㎎의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 17㎎의 아세트산나트륨을 더욱 첨가한 뒤, 환류 하에 36시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 증발시키고, 그 결과 얻어진 조결정을 물로 세척하여 건조시킨 뒤, 여과에 의해 50㎎의 아미드옥심 화합물을 수집하였다. 상기 생성물 중 20㎎을 4㎖의 톨루엔 내에 용해하였다. 이어서, 16㎎의 아세트산 무수물을 첨가한 다음, 환류 하에 96시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 얼음 냉각하면서 탄산칼륨을 이용하여 중화시켰다. 이를 에틸아세테이트를 이용하여 추출한 뒤, 그 추출물을 물, 이어서 소금물로 연속하여 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트계)에 의해 정제하여, 표제 화합물 4㎎을 얻었다.
하기 화합물은 실시예 1에서의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성되었다.
실시예 194
3-(2-시아노페닐)-5-(1-메틸피라졸-4-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 195
3-(2-시아노페닐)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 196
3-(2-시아노페닐)-5-(5-메틸피리딘-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 197
3-(2-시아노페닐)-5-(4-메틸피리딘-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 198
3-(2-시아노페닐)-5-(3-하이드록시피리딘-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 199
3-(2-시아노페닐)-1-페닐-5-(2-피라지닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 200
3-(2-시아노페닐)-5-(2-메톡시피리딘-5-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 201
3-(2-시아노페닐)-1-페닐-5-(2-티아졸릴)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 202
3-(2-시아노페닐)-1-페닐-5-(4-피리미디닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 203
3-(2-시아노페닐)-1-페닐-5-(5-피리미디닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 204
3-(2-시아노페닐)-1-페닐-5-(3-피리다지닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 205
3-(2-시아노페닐)-1-페닐-5-(4-피리다지닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 206
3-(2-시아노페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 207
3-(2-시아노페닐)-1-페닐-5-(티아졸-4-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 208
3-(2-시아노페닐)-5-(3-옥소-1-사이클로헥센-1-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 209
3-(2-시아노페닐)-5-(5,6-디하이드로-1,4-디옥신-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 210
3-(2-시아노페닐)-5-(1-나프틸)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 211
3-(2-시아노페닐)-5-(2-나프틸)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 212
3-(2-시아노페닐)-5-(8-퀴놀리닐)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 213
3-(2-시아노페닐)-5-(3-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 214
5-[(1-벤젠설포닐)인돌-2-일]-3-(2-시아노페닐)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
하기 화합물은 실시예 2에서의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성되었다.
실시예 215
1-(4-아미노페닐)-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 216
5-(3-아미노피리딘-2-일)-3-(2-시아노페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 217
5-(5-아미노피리딘-2-일)-3-(2-시아노페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 218
1-(3-아미노페닐)-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리미디닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 219
3-(2-아미노페닐)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 220
3-(3-아미노페닐)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 221
3-(4-아미노페닐)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 222
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-아미노-4-메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
하기 화합물은 실시예 3에서의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성되었다.
실시예 223
3-벤젠설포닐아미노-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 224
3-(2-시아노페닐)-5-벤젠설포닐아미노-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 225
3-(2-시아노페닐)-5-(3-메틸설포닐아미노피리딘-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 226
3-(2-메틸설포닐아미노페닐)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 227
3-(4-메틸설포닐아미노페닐)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 228
3-(3-메틸설포닐아미노페닐)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
하기 화합물은 실시예 10에서의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성되었다.
실시예 229
5-(6-아세틸아미노피리딘-2-일)-3-(2-시아노페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 230
3-(2-아세틸아미노페닐)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 231
3-(2-디아세틸아미노페닐)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 232
3-(3-아세틸아미노페닐)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 233
3-(4-아세틸아미노페닐)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
하기 화합물은 실시예 12에서의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성되었다.
실시예 234
3-(4-디메틸아미노페닐)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
하기 화합물은 실시예 15에서의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성되었다.
실시예 235
5-(6-아미노카르보닐피리딘-2-일)-3-(2-시아노페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
하기 화합물은 실시예 16, 경로 1에서의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성되었다.
실시예 236
3-(2-시아노페닐)-5-(2-시아노피리딘-6-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
하기 화합물은 실시예 18에서의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성되었다.
실시예 237
3-(3-하이드록시페닐)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 238
3-(4-하이드록시페닐)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
하기 화합물은 실시예 19에서와 동일한 방법에 따라 합성되었다.
실시예 239
3-(2-시아노페닐)-1-(3-디메틸아미노에톡시페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 240
3-(2-시아노페닐)-1-(3-피페리디노에톡시페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 241
3-(2-시아노페닐)-1-(3-피롤리디노에톡시페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 242
3-(2-시아노페닐)-1-(3-디이소프로필아미노에톡시페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 243
3-(2-시아노페닐)-1-(3-디메틸아미노프로폭시페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 244
3-(2-시아노페닐)-1-(3-피페리디노프로폭시페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 245
3-(2-시아노페닐)-1-(3-모르폴리노에톡시페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 246
3-(2-시아노페닐)-1-[3-(디에틸아미노에톡시)페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 247
3-(3-디메틸아미노에톡시페닐)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 248
3-(4-디메틸아미노에톡시페닐)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 249
3-(2-시아노페닐)-1-[3-(4-피페리디노부톡시)페닐]-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
하기 화합물은 실시예 29에서의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성되었다.
실시예 250
3-(2-시아노페닐)-1-(3-피롤리디노메틸페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 251
1-{3-[(4-아세틸피페라지노메틸)페닐]-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
하기 화합물은 실시예 32에서의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성되었다.
실시예 252
3-(2-시아노페닐)-1-(4-니트로페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 253
1-페닐-3-(2-피라지닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 254
1-페닐-3-(2-피리미디닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 255
1-페닐-5-(2-피리딜)-3-(2-티아졸릴)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 256
1-페닐-3-(4-피리미디닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 257
1-페닐-3-(5-피리미디닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 258
1-페닐-3-(3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 259
1-페닐-3-(4-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 260
3-(6-메톡시피리딘-2-일)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 261
3-(2-시아노페닐)-1-(3-피리딜)-5-(2-피리미디닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 262
3-(2-플루오로피리딜-3-일)-1-페닐-5-(2-피리미디닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 263
3-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(3-피리딜)-5-(2-피리미디닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 264
3-(2-시아노피리딘-3-일)-1-페닐-5-(2-피리미딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 265
3-(2-시아노피리딘-3-일)-1-(3-피리딜)-5-(2-피리미디닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 266
3-(2-시아노페닐)-1-(3-니트로페린)-5-(2-피리미디닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 267
1-페닐-5-(2-피리딜)-3-(티아졸-4-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 268
3-(3-옥시-1-사이클로헥센-1-일)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 269
3-(5,6-디하이드로-1,4-디옥신-2-일)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 270
3-(2-니트로페닐)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 271
3-(4-비페닐)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 272
3-(2-아세틸페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 273
3-(3-니트로페닐_-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 274
1-페닐-3-(4-피리딜)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 275
3-(4-니트로페닐)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 276
1-(3-(벤질옥시페닐)-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 277
1-(3-아세틸페닐)-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 278
3-[4-(tert-부틸아미노설포닐)페닐]-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 279
3-(1-나프틸)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 280
3-(1-나프틸)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 281
3-(8-퀴놀리닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 282
3-(8-퀴놀리닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 283
3-(2-나프틸)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 284
3-(2-나프틸)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 285
3-(2-피롤리디노피리딘-5-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 286
3-(2-포르밀티오펜-3-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 287
3-(2-클로로피리딘-5-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 288
3-(2-플루오로피리딘-5-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 289
3-(2-에틸티오피리딘-5-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 290
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-나프틸)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 291
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(1-나프틸)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 292
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(8-퀴놀리닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 293
3-(1-벤젠설포닐인돌-2-일)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 294
3-(2-시아노피리딘-3-일)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 295
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(피롤-3-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 296
3-(2-시아노페닐)-5-(3-니트로피리딘-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 297
3-(2-시아노페닐)-5-[2-(2,6-디메틸피롤-1-일)피리딘-6-일]-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 298
5-(2-아미노피리딘-6-일)-3-(2-시아노페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 299
3-(2-시아노페닐)-5-(5-니트로피리딘-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 300
5-(6-브로모피리딘-2-일)-3-(2-시아노페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 301
3-(2-시아노페닐)-1-페닐-5-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 302
3-(2-시아노페닐)-5-(2-모르폴리노피리딘-6-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 303
3-(2-시아노페닐)-5-(2-메톡시카르보닐피리딘-6-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
하기 화합물은 실시예 164에서의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성되었다.
실시예 304
5-[4-(tert-부틸아미노설포닐)페닐]-3-(2-시아노페닐)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
하기 화합물은 실시예 167에서의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성되었다.
실시예 305
3-(2-시아노페닐)-4-메틸-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
하기 화합물은 실시예 168에서의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성되었다.
실시예 306
1-페닐-3-[N-(N'-페닐티오우레일레닐)]-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 307
3-(2-시아노페닐)-1-페닐-5-[N-(N'-페닐우레일레닐)]-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 308
3-{4[N-(N'-부틸우레일레닐)페닐]}-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
하기 화합물은 실시예 169에서의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성되었다.
실시예 309
3-(2-시아노페닐)-1-페닐-5-(2-피리딘카르보닐)아미노-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 310
1-페닐-3-[2-(1-피롤리디노)아세틸아미노]-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 311
1-페닐-3-{3-[1-(4-페닐피페라디노)]프로피오닐아미노}-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 312
3-(3-피롤리디노프로피오닐)아미노-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
하기 화합물은 실시예 170에서의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성되었다.
실시예 313
5-벤질아미노-3-(2-시아노페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 314
3-디벤질아미노-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 315
3-(2-시아노페닐)-1-(3-하이드록시페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
1-(3-벤질옥시페닐-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온 52mg 및 5% 팔라듐-탄소 20mg을 메탄올 3ml에 가하고, 이어서 수소 분위기 중 실온에서 철야 교반했다. 얻어진 불용성 물질을 여과하여 제거한 후, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산계)에 의해 정제하여 표제 화합물 26mg을 얻었다.
하기 화합물은 실시예 171에서의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성되었다.
실시예 316
1-벤질옥시메틸-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 317
3-(2-시아노페닐)-1-사이클로펜틸메틸-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 318
1-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메틸-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 319
1-(1-(벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)메틸-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
하기 화합물은 실시예 174에서의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성되었다.
실시예 320
3-(피롤-1-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 321
3-(2-시아노페닐아미노)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 322
3-(2-피리딜아미노)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 323
3-(1-이소퀴놀릴아미노)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 324
3-(1-인다졸릴)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 325
3-(9-카바졸릴)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 326
3-(일돌-1-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 327
3-(2-메틸-5-페닐피롤-1-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
3-아미노-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온 25mg을 톨루엔 10ml 중에 용해시켰다. 상기 혼합물에 1-페닐-1,4-펜탄이온 20mg 및 p-톨루엔설포네이트(수화물) 0.2mg을 첨가하고, 이어서 환류 하에 1시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 쏟아 넣고, 이어서 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘 위에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트계)에 의해 정제하여 표제 화합물 12mg을 얻었다.
하기 화합물은 실시예 327에서의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성되었다.
실시예 328
3-(2,5-디메틸피롤-1-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 329
3-(2-시아노페닐)-1-(피페리딘-4-일)메틸-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
10% 팔라듐-탄소를 사용하는 종래의 방식을 이용하여, 1-[1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-4-일]메틸-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온 590mg을 촉매 방식 수소첨가 반응시켜 표제 화합물(382mg)을 얻었다.
하기 화합물은 실시예 329에서의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성되었다.
실시예 330
3-(2-시아노페닐)-1-[3-(4-피페리딜옥시)]페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 331
1-(1-벤조일피페리딘-4-일)메틸-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
3-(2-시아노페닐)-1-(피페리딘-4-일)메틸-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온 30mg을 클로로포름 2ml에 용해시켰다. 얼음 냉각 하에, 트리에틸아민 0.04ml 및 벤조일클로라이드 19mg을 용액에 첨가하고, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 용액을 클로로포름으로 희석하고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액과 소금물로 세척했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조한 다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 25mg을 얻었다.
하기 화합물은 실시예 331에서의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성되었다.
실시예 332
1-(1-아세틸피페리딘-4-일)메틸-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 333
1-[3-(N-아세틸피페리딘-4-일-옥시)페닐]-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 334
1-[3-(N-벤조일피페리딘-4-일-옥시)페닐]-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 335
1-(1-벤젠설포닐피페리딘-4-일)메틸-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
3-(2-시아노페닐)-1-(피페리딘-4-일)메틸-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온 30mg을 클로로포름 2ml에 용해시켰다. 얼음 냉각 하에, 트리에틸아민 0.04ml 및 벤젠설포닐클로라이드 23mg을 용액에 첨가하고, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 용액을 클로로포름으로 희석하고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액과 소금물로 세척했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조한 다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 30mg을 얻었다.
하기 화합물은 실시예 335에서의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성되었다.
실시예 336
3-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸설포닐피페리딘-4-일)메틸-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 337
1-[3-(1-벤젠설포닐)피페리딘-4-일-옥시)페닐]-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 338
3-(2-시아노페닐)-1-[3-(1-(메틸설포닐피페리딘-4-일-옥시)페닐]-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 339
3-(2-시아노페닐)-1-(1-벤질피페리딘-4-일)메틸-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
3-(2-시아노페닐)-1-(피페리딘-4-일)메틸-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온 80mg을 클로로포름 2ml에 용해시켰다. 상기 혼합물에 벤즈알데히드 73mg, 트리아세톡시 소듐보로하이드라이드 97mg 및 아세트산 41mg을 첨가하고, 이어서 실온에서 4시간 동안 교반했다. 반응 용액을 클로로포름으로 희석하고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액과 소금물로 세척했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조했다. 이어서 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 NH 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트계)에 의해 정제하여 표제 화합물 80mg을 얻었다.
하기 화합물은 실시예 339에서의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성되었다.
실시예 340
3-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)메틸-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 341
1-[3-(N-메틸피페리딘-4-일-옥시)페닐]-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 342
1-[3-(N-벤질피페리딘-4-일-옥시)페닐]-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 343
3-(4-설파모일페닐)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
3-[4-(tert-부틸아미노설포닐)페닐]-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온 80mg을 트리플루오로아세트산 3ml에 용해시키고, 이어서 환류 하에 1시간 동안 가열했다. 방치하여 실온까지 냉각시킨 다음 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트/테트라하이드로푸란으로 희석하고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액과 소금물로 세척했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조하고, 이어서 증발시켰다. 얻어진 조(crude)결정을 에틸아세테이트로 세척하여 표제 화합물 60mg을 얻었다.
하기 화합물은 실시예 181에서의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성되었다.
실시예 344
3-사이클로헥실아미노카르보닐-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 345
3-(2-시아노페닐)-5-(1-아다만틸아미노카르보닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 346
3-(1-아다만틸아미노카르보닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 347
3-{1-[4-(2-시아노페닐)피페라디노]카르보닐}-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 348
3-[(2-페닐하이드라지노)카르보닐]-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 349
3-페닐아미노카르보닐-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 350
(350A) 3-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로벤젠설피닐)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
(350B) 3-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로벤젠설포닐)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
3-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐티오)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온 38mg을 디클로로메탄 10ml에 용해시켰다. 얼음 냉각 하에서, m-클로로퍼벤조산 15.4mg을 첨가하고, 이어서 동일한 온도에서 1시간 동안 교반했다. 추가로 m-클로로퍼벤조산 10mg을 첨가하고, 이어서 얼음 냉각 하에 2시간 동안 교반했다. 다음에, 상기 혼합물을 에틸아세테이트 30ml으로 희석하고 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 소금물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 위에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트계)에 의해 정제하여 표제 화합물로서 3-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로벤젠설피닐)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온 9mg 및 3-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로벤젠설포닐)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온 6mg을 얻었다.
(350A)
(350B)
하기 화합물은 실시예 182에서의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성되었다.
실시예 351
3-(2-시아노페닐)-5-(5-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 352
3-(2-시아노페닐)-5-(4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 353
3-(2-시아노페닐)-5-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 354
3-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 355
3-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 356
3-[1-(피리딘-4-일)벤즈이미다졸-2-일]-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 357
3-[1-(1-벤질피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-2-일]-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 358
3-(2-시아노페닐)-5-(5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-i,j]퀴놀린-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 359
3-(5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-i,j]퀴놀린-2-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 360
3-(1-페닐벤즈이미다졸-2-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 361
3-(2-클로로페닐)-5-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 362
3-(2-시아노페닐)-5-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 363
3-(6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 364
3-(5-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 365
3-(2-시아노페닐)-5-[1-(1-벤질피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-2-일]-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 366
3-(2-시아노페닐)-5-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 367
3-(1H-이미다졸[4,5-c]피리딘-2-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 368
3-(2-시아노페닐)-5-[1-(피리딘-4-일)벤즈이미다졸-2-일]-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
하기 화합물은 실시예 183에서의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성되었다.
실시예 369
3-(2-클로로페닐)-5-(5-트리플루오로메틸벤조티아졸-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 370
3-(5-트리플루오로메틸벤조티아졸-2-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 371
3-(2-벤조티아졸릴)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 372
5-(2-벤조티아졸릴)-3-[2-(2-벤조티아졸릴)페닐]-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
하기 화합물은 실시예 184에서의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성되었다.
실시예 373
5-(2-벤족사졸릴)-3-[2-(2-벤족사졸릴)페닐]-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 374
3-(2-벤족사졸릴)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 375
3-(2-클로로페닐)-5-(5-클로로벤족사졸-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 376
3-(5-클로로벤족사졸-2-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
하기 화합물은 실시예 315에서의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성되었다.
실시예 377
3-[1-(피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-2-일]-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 378
(378A) 3-(2-시아노페닐)-5-[1-(피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-2-일]-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
(378B) 3-(2-시아노페닐)-5-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-2-일]-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
(378A)
(378B)
실시예 379
(379A) 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(피페리딘-3-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
(379B) 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(N-벤질피페리딘-3-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
(379A)
(379B)
실시예 380
3-(2-시아노페닐)-5-(N-메틸피페리딘-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
하기 화합물은 실시예 7에서의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성되었다.
실시예 381
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-니트로-4-메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 382
(382A) 3-(4-클로로벤젠설피닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
(382B) 3-(4-클로로벤젠설포닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
3-(4-클로로페닐티오)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온 6mg을 디클로로메탄 3ml에 용해시켰다. 얼음 냉각 하에, m-클로로퍼벤조산 3mg을 용액에 첨가하고, 이어서 동일한 온도에서 30분 동안 교반했다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸아세테이트 10ml으로 희석하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 소금물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 위에서 건조했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트계)에 의해 정제하여 표제 화합물로서 3-(4-클로로벤젠설피닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온 1.2mg 및 3-(4-클로로벤젠설포닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온 1.5mg을 얻었다.
(382A)
(382B)
하기 화합물은 실시예 382에서의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 의해 합성되었다.
실시예 383
(383A) 3-(2-에틸설피닐피리딘-5-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
(383B) 3-(2-에틸설포닐피리딘-5-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
(383A)
(383B)
실시예 384
3-(2-에틸피리딘-5-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
3-(2-클로로피리딘-5-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온 13mg을 디메틸포름아미드 20ml에 용해시키고, 이어서 탄산칼륨 10mg 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 2mg을 첨가했다. 실온에서 질소 분위기 하에 강하게 교반하면서, 상기 반응물에 트리에틸보란(1.0M 테트라하이드로푸란 용액)을 적하시킨 다음, 질소 분위기 중에 강하게 교반하면서 100℃로 가열했다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각된 후, 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 소금물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 위에서 건조했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트계)에 의해 정제하여 표제 화합물 4mg을 얻었다.
실시예 385
3-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐티오)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 188의 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성했다.
실시예 386
3-(2-시아노페닐)-5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 190의 방법과 유사한 방법으로 상기 화합물을 합성했다.
실시예 387
3-(2-아다만틸)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 178의 방법과 유사한 방법으로 상기 화합물을 합성했다.
실시예 388
3-(2-시아노페닐)-5-(4-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
3-(2-시아노페닐)-5-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온 3mg을 아세톤 3ml에 용해시켰다. 상기 혼합물에 요오드화메틸 2ml를 첨가한 다음, 실온에서 철야 교반했다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물 1ml로 희석했다. 상기 혼합물에 수산화나트륨 20mg을 첨가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 소금물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 위에서 건조하고 여과했다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(NH 실리카)(헥산/에틸아세테이트계)에 의해 정제하여 표제 화합물 2mg을 얻었다.
실시예 389
3-(2-시아노페닐)-1-페닐-5-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
3-(2-시아노페닐)-5-(메톡시카르보닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온을 가수분해하여 얻은 카르복시산 31mg을 디클로로메탄 20ml에 용해시키고, 이어서 얼음 냉각 하에 디클로로메탄 중의 옥살릴클로라이드 20mg의 용액을 적하시켰다. 여기에 촉매량의 디메틸포름아미드를 첨가한 다음 질소 분위기 중에 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 용액을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 얼음 냉각 하에 상기 혼합물을 벤즈아미드옥심 16mg 및 트리에틸아민 0.05ml의 용액에 적하시켰다. 실온까지 가열한 후, 질소 분위기 중에서 철야 교반했다. 유기층을 소금물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘 위에서 건조했다. 용매를 증발시키고, 잔류물 28mg을 톨루엔 10ml에 용해시킨 다음, 환류 하에 5시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 증발시켜 백색 결정인 표제 화합물 24mg을 얻었다.
실시예 390
3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 389의 방법과 유사한 방법으로 상기 화합물을 합성했다.
실시예 391
3-(2-시아노티오펜-3-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
3-(2-포리밀티오펜-3-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온 22mg을 에탄올 20ml에 용해시켰다. 상기 혼합물에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 6.4mg 및 소듐아세테이트 10.1mg을 첨가하고, 이어서 80℃에서 3시간 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각한 후, 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 쏟아 넣은 다음 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 소금물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 위에서 건조하고 여과했다. 용매를 증발시키고, 옥심 화합물로서 얻어진 잔류물(25mg)을 디메틸포름아미드 10ml에 용해시키고, 이어서 트리에틸아민 0.02ml을 첨가했다. 얼음 냉각 하에, 1,1'-카르보닐디이미다졸 43mg을 첨가한 다음 60℃에서 1시간 동안 교반했다. 다음에, 실온으로 냉각하고 물을 첨가한 다음 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 위에서 건조하고 여과했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트계)에 의해 정제하여 백색 결정인 표제 화합물 15mg을 얻었다.
실시예 392
3-[2-(5-옥사졸릴)페닐]-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
3-(2-포르밀페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온 13mg을 메탄올 10ml에 용해시켰다. 상기 혼합물에 토실메틸이소시아나이드 11mg 및 탄산칼슘 8mg을 가하고, 환류 하에 철야 가열했다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 물을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물과 소금물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 위에서 건조했다. 이것을 NH 실리카겔 및 실리카 겔을 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 얻어진 침전물을 에테르로 세척하고 건조하여 표제 화합물 9mg을 얻었다.
실시예 393
3-[2-(5-옥사졸릴)티오펜-3-일]-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온
실시예 392의 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성했다.
실시예 394
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딘카르보닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
(394a) α-(2-메톡시피리딘-5-일)-2-피리딘메탄올
2-메톡시-5-브로모피리딘 3.00mg을 함유하는 테트라하이드로푸란 용액 50ml를 -78℃로 냉각한 다음 n-부틸 리튬(1.6M 헥산 용액) 10ml를 적하시켰다. 적하를 완료한 후, 피콜린 알데히드 1.70g을 즉시 가하고, 이어서 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 혼합물을 서서히 실온으로 되돌렸다. 상기 혼합물에 염화암모늄의 포화 수용액을 가하고, 이어서 에틸아세테이트로 추출했다. 에틸아세테이트층을 물과 소금물로 세척한 다음, 황산마그네슘 위에서 건조했다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트)에 의해정제하여 담황색 고체인 표제 화합물 1.53g을 얻었다.
(394b) 5-(2-피리딘카르보닐)-2-메톡시피리딘
아세톤 20ml 중의 α-(2-메톡시피리딘-5-일)-2-피리딘메탄올 0.83g의 용액에 활성화 이산화망간 1.70g을 가하고, 이어서 실온에서 30분간 격렬하게 교반했다. 얻어진 침전물을 여과 제거하고 아세톤으로 세척했다. 이어서, 여과액을 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.80g을 얻었다.
(394c) 5-(2-피리딘카르보닐)-1,2-디하이드로피리딘-2(1H)-온
5-(2-피리딘카르보닐)-2-메톡시피리딘 0.79g을 48% 브롬화수소산 5.0ml에 용해시키고, 혼합물을 70℃에서 30분간 교반했다. 얼음 냉각한 후 물로 세척하고 탄산칼슘으로 중화시켰다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고 물과 헥산으로 세척한 후 건조하여 백색 분말인 표제 화합물 0.51g을 얻었다.
(394d) 5-(2-피리딘카르보닐)-3-브로모-1,2-디하이드로피리딘-2(1H)-온
디메틸포름아미드 2.0ml 중의 5-(2-피리딘카르보닐)-1,2-디하이드로피리딘-2(1H)-온 0.23g의 용액에 N-브로모숙신이미드 0.21g을 실온에서 첨가한 후, 1시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 건조하여 담황색 분말인 표제 화합물 0.26g을 얻었다.
(394e) 5-(2-피리딘카르보닐)-1-페닐-3-브로모-1,2-디하이드로피리딘-2-온
테트라하이드로푸란 10ml 중에 5-(2-피리딘카르보닐)-3-브로모-1,2-디하이드로피리딘-2(1H)-온 0.24g, 페닐보론산 0.23g, 아세트산구리 0.30g 및 트리에틸아민 1ml의 현탁액을 실온에서 철야 교반했다. 상기 혼합물에 농축 암모니아수(3ml), 물(30ml) 및 에틸아세테이트(100ml)을 가하여 유기층을 분리했다. 유기층을 물과 소금물로 세척한 다음, 황산마그네슘 위에서 건조했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 백색 분말인 표제 화합물 0.21g을 얻었다.
(394f) 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딘카르보닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
5-(2-피리딘카르보닐)-1-페닐-3-브로모-1,2-디하이드로피리딘-2-온 200mg, 2-(2-시아노페닐)-1,3,2-디옥사보리네이트 130mg, 탄산세륨 400mg, 및 디메틸포름아미드 6ml의 혼합액에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 60mg을 가한 다음, 질소 분위기 중 130℃에서 5시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 에틸아세테이트를 첨가했다. 추출액을 물과 소금물로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 담황색 분말인 표제 화합물 45mg을 얻었다.
실시예 395
5-(2-피리딘카르보닐)-1-페닐-3-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
5-(2-피리딘카르보닐)-1-페닐-3-브로모-1,2-디하이드로피리딘-2-온 10mg, 페닐보론산 10mg, 탄산세륨 40mg, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 6mg 및 디메틸포름아미드 1ml의 혼합액을 질소 분위기 중 130℃에서 2시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 에틸아세테이트를 첨가했다. 추출액을 물과 소금물로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 담황색 분말인 표제 화합물 6mg을 얻었다.
실시예 396
3-(2-시아노페닐)-5-(α-하이드록시-2-피콜릴)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
메탄올 5ml 중의 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딘카르보닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온 25mg의 용액에 소듐 보로하이드라이드 2mg을 얼음 냉각하면서 첨가했다. 30분 후, 상기 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 희석한 다음 에틸아세테이트로 추출했다. 에틸아세테이트층을 물과 소금물로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트)에 의해 정제하여 담황색 분말인 표제 화합물 15mg을 얻었다.
실시예 397
3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딘-2-일-비닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
3-(2-시아노페닐)-1-페닐-5-브로모-1,2-디하이드로피리딘-2-온 100mg, 2-비닐피리딘 100mg, 팔라듐아세테이트 6mg, 트리(o-톨릴)포스핀 17mg, 및 트리에틸아민 3ml의 혼합액을 질소 분위기 중 130℃에서 2시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 에틸아세테이트를 첨가했다. 추출액을 물과 소금물로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 백색 분말인 표제 화합물 16mg을 얻었다.
실시예 398
3-(2-에톡시카르보닐비닐티오펜-3-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온
테트라하이드로푸란 중의 에틸 디에틸포스포노아세테이트 7.5mg의 용액에 소듐하이드라이드 1.3mg을 질소 분위기 하에 얼음 냉각하면서 첨가하고, 이어서 테트라하이드로푸란 중의 3-(2-포르밀티오펜-3-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온 10mg의 용액을 적하시켰다. 질소 분위기 중 실온에서 상기 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 물을 가했다. 이어서, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 소금물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘 위에서 건조했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트계)에 의해 정제하여 표제 화합물 4mg을 얻었다.
실시예 399
5-브로모-메톡시피리딘
2,5-디브로모피리딘(200g) 및 28% 소듐메톡사이드 메탄올 용액(1535g)을 환류 하에 30분간 가열한 다음 실온으로 냉각했다. 상기 혼합물을 물(1.6L)과 tert-부틸메틸에테르(1.6L)로 분할했다. 얻어진 유기층을 소금물(1L)로 3회 세척한 다음 무수 황산마그네슘 위에서 철야 건조했다. 건조된 유기층을 65℃에서 증발시켜 갈색 오일인 표제 화합물 160g(96%)을 얻었다.
실시예 400
6-메톡시-3-피리딜보론산
질소 분위기에서 5-브로모-2-메톡시피리딘(152g)을 테트라하이드로푸란 무수물(1520ml) 중에 교반하면서 용해시키고, 이어서 벌크 온도로서 -75.1℃로 냉각했다. 냉각 및 교반을 계속하면서 2.46mol/L 부틸리튬 용액 380ml를 적하시키고, 이어서 트리메톡시보란 192ml를 적하하여 첨가했다. 상기 적하 단계를 완료하고 30분 후에 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 철야 교반했다. 다음 날, 2mol/L 염산 수용액 1.5L를 가한 다음, 1.5시간 동안 교반했다. 다음에, 5mol/L 수산화나트륨 수용액 460ml로 중화하였다. 반응물을 에틸아세테이트 1L로 추출하고, 얻어진 수층을 다시 에틸아세테이트 1L로 추출하였다. 유기층을 합치고 10% 소금물 1L로 2회 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조한 다음 증발시켜 옅은 황백색 고체인 표제 화합물 105g(88%)을 얻었다.
실시예 401
2-메톡시-5-(피리딘-2-일)피리딘
6-메톡시-3-피리딜보론산(105g), 2-브로모피리딘(90g), 팔라듐아세테이트(3.21g), 트리페닐포스핀(15g), 탄산칼륨(237g), 1,2-디메톡시에탄(900ml) 및 물(900ml)을 교반하면서 환류 하에 5시간 40분 동안 가열했다. 반응 용액을 냉각한 후, 에틸아세테이트(1L)를 가하여 추출했다. 유기층을 10% 염화암모늄 수용액 1L, 10% 암모니아수 1L 및 10% 소금물 1L로 세적한 다음, 증발시켜 표제 화합물 126g(87%)를 얻었다.
실시예 402
5-(피리딘-2-일)-2(1H)-피리돈
2-메톡시-5-(피리딘-2-일)-피리딘(550g)과 염산의 4mol/L 수용액(2.4L)의 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열했다. 반응 용액을 냉각한 후, tert-부틸메틸에테르(2.2L)로 세척했다. 수층에 수산화나트륨의 8mol/L 수용액(1.1L)을 얼음물로 냉각하면서 첨가하고, 이어서 혼합물을 tert-부틸메틸에테르(2.2L)로 2회 세척했다. 다음에, 진한 염산(310ml) 및 수산화나트륨의 8mol/L 수용액으로 pH를 8로 조절한 다음, 1-부탄올(4.5L)와 소금물(1.8L)로 분할했다. 수층을 다시 1-부탄올(4.5L)로 추출하고, 유기층을 합친 후 45∼50℃에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물에 tert-부틸메틸에테르(2.2L)을 가하여 결정을 얻었다. 얻어진 결정을 감압 여과에 의해 수집하고 60℃에서 통풍 건조했다. 다음에, 가열하면서 물(1.6L)을 가하여 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 수냉시키고 재결정했다. 얻어진 결정을 감압 여과에 의해 수집하고 60℃에서 통풍 건조하여 회백색 결정인 표제 화합물 188g(66%)을 얻었다.
실시예 403
1-페닐-5-(피리딘-2-일)-2(1H)-피리돈
5-(피리딘-2-일)-2(1H)-피리돈(185g), 페닐보론산(261g), 아세트산구리(194g), 피리딘(173ml) 및 디메틸포름아미드(1480ml)를 실온에서 교반하면서 2.0L/분의 공기를 폭기시켜 반응을 개시했다. 반응 개시 후 7시간에 반응물의 26%가 미반응 상태로 잔류하였으므로, 기류를 중단시켜 반응을 정지시켰다. 다음 날, 상기 용액에 폭기시켜 반응을 재개하고, 반응물은 5.5시간 내에 최초 중량의 0.57%가 소비되었다. 반응 용액을 얼음으로 냉각한 10% 암모니아수(7.5L)에 쏟아 넣어 침전물을 얻었다. 얻어진 침전물을 감압 여과에 의해 수집하고, 물(3L)로 세척했다. 실온에서 교반하면서 얻어진 결정체를 10% 암모니아수(3.6L) 중에 1시간 동안 현탁시켰다. 다음에, 상기 결정체를 감압 여과에 의해 수집하고 물(2L)로 세척했다. 얻어진 결정을 철야 통풍 건조하여 갈색 결정인 표제 화합물 187g(68%)을 얻었다.
실시예 404
3-브로모-1-페닐-5-(피리딘-2-일)-2(1H)-피리돈
1-페닐-5-(피리딘-2-일)-2(1H)-피리돈(186g), N-브로모숙신이미드(141.7g) 및 N,N-디메틸포름아미드(900ml)를 실온에서 교반했다. 2.5시간 후, 여기에 N-브로모숙신이미 6.45g을 첨가했다. 반응물이 소모되었음을 확인한 후, 반응 용액을 얼음 냉각하면서 물(4.5L)에 쏟아 넣고, 냉온(약 4℃)에서 철야 교반했다. 얻어진 결정을 감압 여과에 의해 수집하고, 가열하면서 이소프로판올(3.25L)과 물(650ml)에 용해시켰다. 용해가 완료되었음을 확인한 후, 용액을 방치하여 서서히 냉각시킨 다음 얼음 냉각시켰다. 다음에, 상기 혼합물을 냉방에서 철야 교반했다. 얻어진 결정을 감압 여과에 의해 수집하고 60℃에서 통풍 건조하여 표제 화합물 191g(81%)을 얻었다.
이상과 같은 실시예 중에서, 특히 바람직한 화합물로는, 3-(2-시아노페닐)-5-(2-메틸설포닐아미노페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-클로로-3-피리딜)-5-)2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-니트로페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-아미노페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-메틸설포닐아미노페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-메틸아미노페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-디메틸아미노페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-[3-(5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논-3-일)-페닐]-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-메톡시카르보닐페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-메틸아미노카르보닐페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-하이드록시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-디메틸아미노에톡시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-포르밀페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-하이드록시메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-시아노메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-아세틸아미노메틸페닐) -1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-메틸설포닐아미노메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-아세톡시메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-메틸티오페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-메틸설포닐페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-포르밀티오펜-3-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-디에틸아미노메틸티오펜-3-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-하이드록시메틸티오펜-3-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-벤질-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-페닐-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-1,5-디페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-메톡시페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(3,4-디메톡시페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(티오펜-3-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-플루오로페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(티오펜-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(3-푸릴)-1-페닐 -1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-푸릴)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-메톡시카르보닐페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-페닐-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-플루오로페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-메톡시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-플루오로-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-메톡시-5-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-플루오로-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-(3-메톡시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-플루오로-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-(3-플루오로페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-플루오로페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-플루오로페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-메톡시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-메톡시페닐) -1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-페닐-5-(2-피리딜)-1-(3-플루오로페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-플루오로페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-포르밀페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-포르밀페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-클로로페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-톨릴)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐-5-(2-피리딜)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(티오펜-3-일)-1,2-디하이드로피리딘 -2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-푸르푸릴)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-톨릴)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-메톡시피리딘-5-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(피리미딘-5-일)-1,2-디하이드로피리딘 -2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-벤질옥시메틸피리딘-5-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-에틸티오피리딘-5-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-메톡시피리딘-5-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-클로로피리딘-5-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-플루오로피리딘-5-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-메톡시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-페닐-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(티오펜-3-일)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2,6-디메틸페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노티오펜-3-일)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-플루오로-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-하이드록시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-디메틸아미노에톡시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-디메틸아미노프로폭시페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-하이드록시메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(4-시아노메틸페닐) -1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-시아노메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(6-디에틸아미노메틸-2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-1-페닐-5-(2-피리미디닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-하이드록시피리딘-6-일)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 1-(2-아미노벤조티아졸-6-일)-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(1-벤질-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-[2-(5-메틸 -1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(5-메틸피리딘-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(3-하이드록시피리딘-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-1-페닐-5-(2-티아졸릴)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 1-(4-아미노페닐)-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 1-(3-아미노페닐) -3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리미디닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-아미노-4-메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-1-(3-디메틸아미노에톡시페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-1-(3-피페리디노에톡시페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-1-(3-피롤리디노에톡시페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-1-(3-디이소프로필아미노에톡시페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-1-[3-(4-피페리디노부톡시)페닐]-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-1-(4-니트로페닐) -5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 1-페닐-5-(2-피리딜)-3-(2-티아졸릴)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-1-(3-피리딜)-5-(2-피리미디닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-페닐-5-(2-피리미디닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노피리딘-3-일)-1-페닐-5-(2-피리미디닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-1-(3-니트로페닐)-5-(2-피리미디닐) -1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-니트로페닐)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-포르밀티오펜-3-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(2-나프틸)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(1-나프틸)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 5-(2-아미노피리딘-6-일)-3-(2-시아노페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 5-(6-브로모피리딘-2-일)-3-(2-시아노페닐)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-모르포리노피리딘-6-일)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-1-(3-하이드록시페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-1-[3-(4-피페리딜옥시)]페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 1-[3-(N-아세틸피페리딘-4-일-옥시)페닐]-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-1-[3-(1-메틸설포닐피페리딘-4-일-옥시)페닐]-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 1-[3-(N-메틸피페리딘-4-일-옥시)페닐]-3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-니트로-4-메틸페닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-(2-시아노티오펜-3-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-[2-(5-옥사졸릴)페닐]-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 3-[2-(5-옥사졸릴)티오펜-3-일]-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온; 및 3-(2-에톡시카르보닐비닐티오펜-3-일)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온이 포함된다.
생체 내 실시예
이하에서 첨부 도면을 참조하여 생체 내 실시예를 통해 본 발명을 설명한다.
도 1은 AMPA 수용체 길항제(2-시아노페닐)-1-(페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온(실시예 7)이 인터페론-β와 조합을 이루어 래트에서 EAE 과정중 중증 마비를 감소시키는 것을 나타낸다. 인터페론-β(1×106단위/래트 s.c.)와 조합한 실시예 7의 화합물(10mg/kg p.o. 1일 1회; 7∼16dpi)은 매개물(vehicle) 및 실시예 7의 화합물와 인터페론-β 중 어느 하나의 단독 치료에 비해 피크 질병 스코어를 유의적으로 감소시킨다. 데이터는 질병 스코어의 평균±SEM(n=8/그룹)을 나타낸다.
도 2는 AMPA 수용체 길항제(2-시아노페닐)-1-(페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온(실시예 7)(10mg/kg p.o. 1일 1회; 7∼16dpi)가 인터페론-β와 조합하여 래트에서 EAE 과정중 체중(g) 손실을 감소시키는 것을 나타낸다. 데이터는 질병 스코어의 평균±SEM(n=8/그룹)을 나타낸다.
생체 내 실시예 1
유도성 자가면역 질병인 실험적 알러지성 뇌척수염(EAE)은 신경수초 제거 장애의 가장 특징적인 동물 모델 및 인간에서 활성을 갖는 것으로 입증된 이 모델에서 활성을 갖는 의약임을 나타낸다(Pender MP(1996). 실험적 자가면역 뇌척수염, In Autoimmune Neurological Disease, Pender MP 및 McCombe PA 편저, Cambridge University Press. pp 26-88).
여기서 본 발명자들은 래트에서의 급성 EAE 과정에서, 인터페론-β와 조합하여 비-면역조절제 및 비-소염제인 실시예 7의 AMPA 수용체 길항제로 치료한 후에 신경학적 결핍의 현저한 감소에 대한 놀라운 관찰을 기재한다.
동물
영국 켄트주 찰스 리버에서 입수한 루이스 래트 암컷(200+10g) 쌍을 환경적으로 제어된 조건(오전 6시∼오후 6시, 노광(light)/차광(dark) 사이클; 22∼24℃; 습도 45∼55%)에서 우리에 가두고, 먹이와 물을 자유로 섭취할 수 있게 했다. 실험군은 8마리로 구성했다.
루이스 래트에서의 급성 활성 EAE의 유도
래트는 마이코박테륨 결핵 H37Ra(최종 농도 5.5mg/ml; Difco Laboratories, 영국)를 함유하는 프로인트 완전 보조액(Freund's complete adjuvant)(CFA; Sigma, 영국)에 에멀젼화시킨 기니 피그 마이엘린 염기성 단백질(myelin basic protein; MBP, Dunkley 및 Carnegie 방법으로 제조됨(1974)) 15㎍을 함유하는 접종액 15㎕로 각각의 뒷다리에 면역 조치하였다.
루이스 래트에서의 임상적 EAE의 평가
매일 동물의 체중을 측정하고 모니터하여, 다음과 같이 임상적 질병을 평점하였다: (0) 임상적 징후가 없음; (1) 늘어진 꼬리 및 체중 감소; (2) 추가적 체중 감소와 함께 뒷다리 근력저하(hypotonia); (3) 뒷다리의 완전 마비; (4) 하반신 마비; 및 (5) 사망. 부가하여, 꼬리의 말단부 절반에서의 탄력성 상실(평점=0.5), 한쪽 뒷다리의 마비(평점=2.5) 또는 뒷다리 완전 마비와 함께 앞다리 약화(평점=3.5)를 나타내는 동물에 대해 중간 평점이 매겨졌다. 화합물 투여 기간중(면역화 후 7∼16일; dpi)에, 질병 평점에 대한 처치의 급격한 효과를 피하기 위해 매개물, 실시예 7의 화합물 또는 인터페론-β를 주사하고 15시간 후에 동물들을 평점했다.
투여 방식
3-(2-시아노페닐)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온(실시예 7)을 0.5% 메틸셀룰로오스(MC) 용액에 현탁시켜 4mg/ml의 화합물 농도를 얻었다. 인터페론-β를 PBS에 용해시켜 5×106단위/ml의 화합물 농도를 얻었다. 면역화 후 7일 내지 16일에 하루 한 번씩(오전 9시) 매개물(메틸셀룰로오스 p.o. 및 PBS s.c.), 상기 화합물 단독으로 투여량 10mg/kg(p.o. 플러스 매개물 PBS s.c.), 인터페론-β 단독으로 투여량 1×106단위/래트(s.c. 플러스 메틸셀룰로오스 p.o.), 또는 실시예 7 화합물의 투여량 10mg/kg(p.o.)을 인터페론-β의 투여량 1×106단위/래트(s.c.)와 함께 래트에게 투여하였다.
결과
루이스 래트에서의 EAE 과정중 질병 진행에 대한 실시예 7 화합물 및 인터페론-β의 효과
MBP로 면역 조치된 이후, 매개물 처리 동물 8마리 중 8마리에서 신경학적 결핍이 발생되었고, 이들 모두는 뒷다리의 마비를 나타냈다; 평균 질병 개시 및 지속 기간은 각각 11.8 dpi 및 4.3일이었다(도 1 및 표 1 참조). 유사하게, 인터페론-β 처리 동물 8마리 중 8마리에서 신경학적 결핍이 발생되었고, 이들 모두는 뒷다리의 마비를 나타냈다; 평균 질병 개시 및 지속 기간은 각각 12.4 dpi 및 4.5일이었다(도 1 및 표 1 참조). 면역화 후 7일 내지 16일 기간에 실시예 7의 화합물을 사용하여 매일 1회 처리한 경우는, 매개물 및 인터페론-β 처리 동물 모두에 비해, 질병 개시를 현저히 지연시켰으며, 질병 지속 기간을 단축시키고 피크 및 누적 질병 평점을 감소시켰다(도 1 및 표 1 참조). 인터페론-β와 함께 실시예의 화합물을 사용한 경우는 매개물, 인터페론-β 또는 상기 화합물을 단독으로 사용한 경우에 관찰된 것보다 훨씬 뚜렷한 보호를 제공했다. 면역화 후 7일 내지 16일 기간에 상기 화합물을 인터페론-β와 조합하여 매일 1회 처리한 경우는 래트 8마리 중 7마리에서 마비의 발생을 완전히 막았으며, 단 1마리의 래트는 1일 동안만 꼬리 상태의 불완전한 손상을 나타냈다(평점 0.75). 따라서, 인터페론-β와 조합한 실시예 7의 화합물은 매개물, 인터페론-β 또는 상기 화합물의 단독 처리에 비해, 질병 지속 기간(p<0.0001), 피크 및 누적 질병 평점(p<0.01)을 유의적으로 감소시켰다. 인터페론-β와 조합한 실시예 7의 화합물은 또한 체중 감소에 대한 보호를 제공했다. 즉, 매개물 처리 동물에 비해 18 dpi에서 체중 감소 퍼센트가 현저히 낮아졌다(p<0.05, 도2 및 표 1 참조).
표 1: 루이스 래트 급성 EAE 과정중 질병의 파라미터
처리 발병 (%) a개시(d.p.i.) 지속기간 (일) 피크질병 평점 b누적질병 평점 c체중감소(%)
비히클(vehicle) 8/8(100) 11.8(11-13) 4.3(4-5) 3.1(3-3.25) 10.0(8.25-12.25) 20(1-22)
인터페론-β 8/8(100) 12.4(11-13) 4.5(4-5) 3.0(2.75-3) 10.3(8.5-12.75) 19(11-25)
실시예 7 7/8(87.5) 11.8(11-15) 3.0(0-4) 1.8(0-3) 4.8(0-10) 17(10-23)
인터페론-β + 실시예 7 1/8 (12.5) 18 (18) 0.1†† (0-1) 0.1** (0-0.75) 0.1** (0-0.75) 13* (11-16)
상기 표의 수치는 평균 및 범위를 나타내며, n=8; 매개물, 인터페론-β 또는 실시예 7 화합물 대비 ** p<0.01, †† p<0.001; 매개물 대비 * p<0.05; 각각 파라미터형 및 비-파라미터형 데이터에 대해 학생 t-테스트 또는 맨-휘트니(Mann-Whitney) U-테스트. 키: "a"; 상기 화합물+인터페론-β에 대해 n=1. "b"; 개별적 1일당 질병 평점의 합으로 계산한 누적 질병 평점. "c"; 질병 개시 이전 최재 체중의 퍼센트로 표현된 18 dpi의 체중으로 계산.
테스트 예 1
AMPA에 의해 유도된 신경 세포 내 칼슘 유입에 대한 본 발명의 화합물이 갖는 억제 작용을 래트 태아의 대뇌 피질의 신경 세포의 1차 배양계를 이용하여 조사했다.
배양 조건:
잉태 18일 래트의 뇌에서 대뇌 피질을 절제하고, 세포를 분산시키기 위해 트립신 및 DNase로 처리하였다. 상기 세포에 10%의 혈청을 함유하는 MEM을 유동시키고, 배양병에 파종하여 성상세포를 증식시켰다. 트립신에 의해 성상세포를 재분산시키고 96-웰 플레이트에 파종했다. 1주일간 배양된 후, 성상세포가 저면 전체에 걸쳐 덮여 있는 것이 확인되었고, 이어서 상기 방법으로 분산시킨 대뇌 피질의 신경 세포를 그 위에 파종했다. 24시간 배양한 후, 배지를 교체하고 1주일간 배양하였으며, 그 후, 1μM의 Mk-801을 함유하는 배지로 교체했다. 신경 세포는 8일 내지 10일 이상 배양된 것을 사용했다.
AMPA에 의해 유도된 신경 세포 내 칼슘 유입에 대한 억제 작용
칼슘 민감성 형광 염료인 Fura2-AM을 사용하여 세포 내 칼슘 유입을 측정했다. Fura2-AM 함유 배지에서 처리하고, 세포 내에 결합시키고, 1μM Mk-801을 함유하는 타이로드액(Tyrode solution)으로 교체하고, 2μM AMPA를 사용하여 자극을 행하였다. 세포 내에 유입되는 칼슘량의 변화를 여기 파장(exciting wave length) 340/380nm에서 형광 강도의 변화로서 측정했다. 대조로서 화합물을 함유하지 않은 타이로드액에 첨가된 AMPA에서 일어나는 반응을 이용하여 테스트 화합물의 효과를 평가했다. 그 결과를 표 1 내지 표 3에 나타낸다.
대조 화합물로서 GYKI 52446(Le Peillet, et al., Brain Res., 571, 115, 1992)을 사용했다. GYKI 52446의 IC50은 9.02μM였다.
테스트 예 2
AMPA에 의해 유도된 항경련(anticonvulsant) 작용
테스트 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스 용액 또는 참깨유 중에 현탁시키고, ddy종 마우스 수컷에 경구 투여했다(25mg/kg). 경구 투여하고 30분 또는 1시간 후, 경련을 유도하기 위해 측뇌실 내에 AMPA를 계속적으로 주사했다(2nmol/5㎕/분/마우스). 연속적인 AMPA 주사에 의해 경련이 일어날 때까지 시간 연장 작용에 의해 효과를 판정했다.
결과
본 발명에 따른 상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 탁월한 항경련 작용을 나타냈다. 예를 들면, 실시예 4, 7, 9, 12, 16, 32, 41, 47, 57, 61, 76, 78, 91, 126, 128, 137, 139, 164, 199, 261, 262, 264, 270 및 298은 유의적인 항경련 작용을 나타냈다.
테스트 예 3
중뇌 동맥의 폐색 모델
급성 발작의 치료에서의 본 발명에 따른 화합물의 유용성은 이하의 테스트를 통해 확인되었다. 즉, Sprange Dawley 래트 수컷의 외측 경동맥으로부터 내측 경동맥을 통해 내측 경동맥의 분기점에서 17mm 만큼, 에지를 화염으로 파손시킨 4-0 규격의 나일론 봉합사를 삽입하여 중뇌 동맥의 뇌 혈류를 막고, 뇌경색을 일으켰다(Zea Longa et al., Stroke 20:84-91, 1989). 2mm 두께를 가진 뇌의 교차 조각을 제조하고 TTC 염색에 의해 염색되지 않은 부분의 면적을 측정함으로써 뇌경색의 크기를 평가했다. 이 모델에서 테스트된 물질의 효과는 용매로 처리한 그룹과 테스트 물질로 처리한 그룹 사이의 경색 병소 크기를 비교하여 평가되었다.
결과로서, 본 발명에 따른 화합물은 급성 발작의 치료제로서 탁월한 효과를 나타냈다.
테스트 예 4
항메탐페타민(antimethamphetamine) 효과
(S)-(+)-N,α-디메틸페네틸아민(이후 "메탐페타민"이라 칭함)을 테스트 화합물이 투여된 래트 또는 마우스에 복강내 투여하고, 활성 운동(active movement) 측정 장치(SCANET SV-10; TOYO Sangyo Co., Ltd. 제조)를 이용하여 활성 운동량을 측정했다. 지표로서 메탐페타민에 의해 유발된 활성 운동의 근력과다(hyperdynamic) 효과 조절을 이용하여 정신분열증(schizophrenia)의 치료제로서의 활성을 평가했다(K.E. Vanover, Psychopharmacology 136: 123-131, 1998). 테스트 화합물의 효과는 용매를 투여한 그룹과 비교하여 활성 운동 항진의 양에 대한 조절 효과에 의해 확인되었다.
결과로서, 본 발명에 따른 화합물은 탁월한 메탐페타민 효과를 나타냈다.
테스트 예 5
내소구(intercaruncle) 절제 자극성 근육의 경직 모델
래트의 상측 적세포와 하측 적세포 사이를 전기로 동결시킴으로써 전후 사지의 근긴장을 유발시킨 동물 모델을 준비했다. 이 모델에서 후방 사지를 왕복 운동시켰을 때 발생되는 근육 방출의 증가 조절 효과를 기초로 근이완 효과를 평가했다. 테스트 물질의 효과는 테스트 물질을 투여하기 전 근육 방출량과 투여 후 근육 방출량의 변화에 의해 확인되었다.
본 발명에 따른 화합물은 탁월한 근이완 효과를 나타냈다.
테스트 예 6
터널로 연결된 노광 및 차광 상자 2개로 이루어진 암 상자 내에 마우스를 넣고, 그 후 5분 동안 마우스의 행동에 관해 하기 사항을 기록했다.
1. 노광 및 차광 상자 내에 잔류하는 시간.
2. 마우스가 노광 상자와 차광 상자 사이에서 나갔다가 되돌아 오는 시간.
3. 노광 상자의 진입 시까지 마우스가 나가 있는 시간.
용매를 투여한 그룹에 대해, 노광 및 차광 상자 내에 잔류하는 시간의 연장, 마우스가 노광 상자와 차광 상자 사이에서 나갔다가 되돌아 오는 시간의 증가, 및 노광 상자의 진입 시까지 마우스가 나가 있는 시간의 증가로서 테스트 화합물의 항불안증 효과를 검출하였다(Hascoet M., Bourin M., Pharm. Biochem. Behav. 60:645-653, 1998).
이 테스트에 의하면, 본 발명에 따른 화합물은 탁월한 항불안증 효과를 가지는 것으로 나타났다.
테스트 예 7
6-하이드록시도파민 유도 흑질 신경세포(nigrostriaton)의 파괴 모델
흑질(nigra) 내에 6-하이드록시도파민(6-OHDA)을 주사하여 흑질 신경세포의 한쪽을 파괴시킨 래트의 복부에 10Mg/kg의 L-디하이드록시페닐알라닌(L-DOPA)(1일 2회)을 매일 투여하여, 뇌장애의 이면측으로의 회전 운동 증가를 유발시켰다(C. Martin et al., Synapse 36(4):267-274, 2000). 래트에 용매 또는 테스트 화합물을 투여한 후, 유발된 회전 운동에 대한 영향을 조사했다. 테스트 화합물은 L-DOPA를 투여한 후 초기 회전 운동이 최대값을 나타낼 때가지 시간을 지연시켰고, 최대 회전수의 절반 이상인 회전을 나타내는 시간을 증가시켰다.
테스트 예 8
아세트산 몸부림 방법(writhing method)
래트의 복부에 0.6% 아세트산 염수를 주사함으로써 래트의 하체가 뒤틀리고 복부가 움푹 들어가며 뒷다리가 뻗치는 격통 조건을 유발했다. 테스트 화합물 및 용매를 투여한 후, 복부에 아세트산 염수를 주사하고, 관찰 시간(아세트산 투여 후 5분 내지 15분) 내에 상기 투여 후에 일어나는 이러한 비정상 동작의 회수를 비교함으로써 마취 효과를 평가했다(Basic Pharmacology Experiment, 가즈히코 구보타 편저, 45-47쪽, Nankoh-do).
결과로서, 본 발명에 따른 화합물은 비정상 동작의 회수를 제어하며, 탁월한 마취 효과를 가지는 것으로 확인되었다.
테스트 예 9
시스플라틴에 의해 유도된 구토 모델
정맥내 주사용 카테터를 페릿(ferret)에 매립하고, 래트를 수술 후 상태로 회복시켰다. 이어서, 시스-디아민디클로로플라티넘(시스플라틴)10mg/kg을 주사하여 구토 반응을 유발시켰다(A. Fink-Jensen et al., Neuroscience Letters 137:173-177, 1992). 시스플라틴(10mg/kg)은 테스트 화합물 또는 용매로 미리 처리해 둔 페릿에 주사하고, 페릿을 관찰용 우리에 넣고, 시간(휴면 시간) 및 240분의 관찰 기간중에 주기적인 복부 수축이 일어날 때까지의 시간을 측정했다.
결과로서, 본 발명에 따른 화합물은 휴면 시간을 연장시켰고 구토 회수를 유의적으로 감소시켰다.
테스트 예 10
실험적 자가면역 뇌척수염 모델
영국 켄트 주 찰스 리버로부터 입수한 루이스 래트 암컷(205±10g) 쌍을 환경이 제어된 조건(오전 6시∼오후 6시, 노광/차광 사이클; 22∼24℃; 습도 45∼55%)에서 우리에 가두고, 먹이와 물을 자유로 섭취할 수 있게 했다. 실험군은 9∼12마리로 구성했다. 래트는 마이코박테륨 결핵 H37Ra(최종 농도 5.5mg/ml; Difco Laboratories, 영국)를 함유하는 프로인트 완전 보조액(CFA; Sigma, 영국)에 에멀젼화시킨 기니 피그 마이엘린 염기성 단백질(MBP, 최종 농도 2mg/ml) 50㎍을 함유하는 접종액 20∼50㎕로 각각의 뒷다리에 면역 조치하였다. 매일 동물의 체중을 측정하고 모니터하여, 다음과 같이 임상적 질병을 평점하였다: (0) 임상적 징후가 없음; (1) 늘어진 꼬리 및 체중 감소; (2) 추가적 체중 감소와 함께 뒷다리 근력저하; (3) 뒷다리의 완전 마비; (4) 하반신 마비; 및 (5) 사망. 부가하여, 꼬리의 말단부 절반에서의 탄력성 상실(평점=0.5), 한쪽 뒷다리의 마비(평점=2.5) 또는 뒷다리 완전 마비와 함께 앞다리 약화(평점=3.5)를 나타내는 동물에 대해 중간 평점이 매겨졌다. 화합물 투여 기간중(면역화 후 10∼16일; dpi)에, 질병 평점에 대한 처치의 급격한 효과를 피하기 위해 매개물 또는 화합물을 주사하고 15시간 후에 동물들을 평점했다. 화합물은 수동식 폴리트론 호모게나이저(PT1200; 2분)를 사용하여 0.5% 메틸셀룰로오스 중에 용해/분산시켰다. 메틸셀룰로오스 매개물 (2.5ml/kg) 또는 5, 10 및 20mg/kg의 화합물을 래트에 p.o. 투여했다.
결과: 본 발명의 화합물은 EAE의 측면에서 개선되었다. 예를 들면, 실시예 7, 32, 76, 139, 164, 261 및 264는 매개물 투여 그룹에 비해 양호한 효과를 제공한다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
이상과 같은 본 발명의 설명은 단지 예시적인 것이며, 따라서 청구의 범위에 제시되어 있는 본 발명의 사상 또는 범위로부터 벗어나지 않고 여러 가지 변경 및 변형이 이루어질 수 있음을 이해해야 할 것이다.
본 발명의 특정 측면과 관련하여 바람직하거나 선택적인 특징이 설명되는 경우, 그러한 내용은 문맥상 달리 표시되지 않는 한 본 발명의 다른 측면에 준용하여 적용되는 것으로 간주되어야 할 것이다.
본 명세서에 인용된 모든 문헌은 참고 자료로 본 발명에 결부되며, 상기 문헌에서 참조되는 모든 인용 내용도 그러하다.

Claims (28)

  1. I) 하기 식의 화합물, 그 염 또는 수화물:
    상기 식에서, Q는 NH, O 또는 S이고; R1, R2, R3, R4 및 R 5는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 또는 식-X-A (X는 단일 결합, 임의로 치환된 C1-6 알킬렌기, 임의로 치환된 C2-6 알케닐렌기, 임의로 치환된 C2-6 알키닐렌기, -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -N(R6)-, -N(R7 )-CO-, -CO-N(R8)-, -N(R9)-CH2-, -CH2-N(R10)-, -CH2-CO-, -CO-CH 2-, -N(R11)-S(O)m-, -S(O)n-N(R12)-, -CH2-S(O)p-, -S(O)q-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -N(R13 )-CO-N(R14)- 또는 -N(R15)-CS-N(R16)-이며; R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기이고; m, n, p 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수임)로 표시되는 기를 나타내고; A는 각각 치환될 수 있는 C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알케닐기, 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클릭기, C6-14 방향족 탄화수소기, 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭기를 나타내고,
    단, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 세 개의 기가 항상 서로 동일 또는 상이하며, 세 개의 기 각각이 -X-A를 나타내며; 나머지 두 개의 기가 항상 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기를 가리킨다; 및
    II) 면역조절제, 면역억제제, 또는 소염제
    를 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 식으로 표시되는 화합물, 그 염 또는 수화물임을 특징으로 하는 조성물:
    상기 식에서 Q는 NH, O 또는 S를 나타내고; X1, X2 및 X3는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 단일 결합, 임의로 치환된 C1-6 알킬렌기, 임의로 치환된 C2-6 알케닐렌기, 임의로 치환된 C2-6 알키닐렌기, -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -N(R6 )-, -N(R7)-CO-, -CO-N(R8)-, -N(R9)-CH2-, -CH2-N(R 10)-, -CH2-CO-, -CO-CH2-, -N(R11)-S(O)m-, -S(O)n-N(R12)-, -CH2-S(O)p-, -S(O)q-CH2-, -CH2-O-, -O-CH 2-, -N(R13)-CO-N(R14)-, 또는 -N(R15)-CS-N(R16)- 를 나타내고 (R6, R 7, R8, R9, R10, R11, R12, R 13, R14, R15 및 R16은 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기를 나타내고; m, n, p 및 q는 독립적으로 각각 0, 1 또는 2의 정수를 나타냄); A1, A2 및 A3는 서로 동일 또는 상이하며, 각각 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알케닐기, 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클릭기, C6-14 방향족 탄화수소기, 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭기를 나타내고; 및, R17 및 R18은 서로 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타낸다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화합물은 X1, X2 및 X3가 (1) 단일 결합, (2) 각각 하이드록시기, 할로겐 원자 또는 시아노기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있는, C1-6 알킬렌기, C2-6 알케닐렌기 또는 C2-6 알키닐렌기, (3) -O-, (4) -S-, (5) -CO-, (6) -SO-, (7) -SO2-, (8) -N(R6)-, (9) -N(R7)-CO-, (10) -CO-N(R 8)-, (11) -N(R9)-CH2-, (12) -CH2-N(R10)-, (13) -CH2-CO-, (14) -CO-CH 2-, (15) -N(R11)-S(O)m-, (16) -S(O)n-N(R12)-, (17) -CH2-S(O)p-, (18) -S(O)q-CH2-, (19) -CH 2-O-, (20)-O-CH2-, (21) -N(R13)-CO-N(R14)-, 또는 (22) -N(R15)-CS-N(R16) 이고 (R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16, m, n, p 및 q는 제1항에서 정의한 바와 같다); A1, A2 및 A3가 이하의 치환체 군 b로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있는 C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알케닐기, 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클릭기, C6-14 방향족 탄화수소기, 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭기인 화합물, 그 염 또는 수화물임을 특징으로 하는 조성물:
    치환체 군 b:
    (1) 하이드록시기, (2) 할로겐 원자, (3) 니트릴기, (4) 니트로기, (5) 하이드록시기, 니트릴기, 할로겐 원자, C1-6 알킬아미노기, 디-(C1-6 알킬)아미노기, C 2-6 알케닐아미노기, 디(C2-6 알케닐아미노)기, C2-6 알키닐아미노기, 디(C2-6 알키닐아미노)기, N-C1-6알킬-N-C2-6알케닐아미노기, N-C1-6알킬-N-C2-6 알키닐아미노기, N-C2-6알케닐-N-C2-6알키닐아미노기, 아랄킬옥시기, TBDMS 옥시기, C1-6알킬설포닐아미노기, C 1-6 알킬카르보닐옥시기, C2-6 알케닐카르보닐옥시기, C2-6 알키닐카르보닐옥시기, N-C 1-6알킬카바모일기, N-C2-6알케닐카바모일기, 및 N-C1-6알키닐카바모일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 임의로 치환될 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 또는 C2-6 알키닐기, (6) C1-6 알킬아미노기, 아랄킬옥시기 및 하이드록시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 임의로 치환될 수 있는, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기 또는 C2-6 알키닐옥시기, (7) 하이드록시기, 니트릴기, 할로겐 원자, C1-6 알킬아미노기, 아랄킬옥시기, TBDMS 옥시기, C1-6 알킬설포닐아미노기, C1-6 알킬카르보닐옥시기 및 C1-6 알킬카바모일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬티오기, C2-6 알케닐티오기 또는 C2-6 알키닐티오기, (8) C1-6 알콕시기, 아미노기, C1-6 알킬아미노기, 디(C1-6알킬)아미노기, C2-6 알케닐아미노기, 디(C2-6 알케닐)아미노기, C2-6 알키닐아미노기, 디(C2-6 알키닐)아미노기, N-C1-6알킬-N-C2-6알케닐아미노기, N-C1-6알킬-N-C2-6알키닐아미노기, 및 N-C2-6알케닐-N-C2-6알키닐아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된 카르보닐기, (9) C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C 2-6 알키닐기, C1-6 알킬설포닐기, C2-6 알케닐설포닐기, C2-6 알키닐설포닐기, C 1-6 알킬카르보닐기, C2-6 알케닐카르보닐기 및 C2-6 알키닐카르보닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 두개의 기로 임의로 치환될 수 있는 아미노기, (10) C1-6 알킬설포닐기, (11) C2-6 알케닐설포닐기, (12) C2-6 알키닐설포닐기, (13) C1-6 알킬설피닐기, (14) C2-6 알케닐설피닐기, (15) C2-6 알키닐설피닐기, (16) 포르밀기, (17) 하이드록시기, 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6 알킬기, C1-6 알킬옥시기, C1-6알킬옥시C 1-6알킬기 및 아랄킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 임의로 치환될 수 있는, C3-8 사이클로알킬기 또는 C3-8 사이클로알케닐기, (18) 하이드록시기, 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6 알킬기, C1-6 알킬옥시기, C1-6알킬옥시C 1-6알킬기 및 아랄킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있는, 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클릭기, (19) 하이드록시기, 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6 알킬기, C1-6 알킬옥시기, C1-6알킬옥시C1-6알킬기 및 아랄킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있는 C6-14 방향족 탄화수소기, (20) 하이드록시기, 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6 알킬기, C1-6 알킬옥시기, C1-6 알킬옥시C1-6 알킬기 및 아랄킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭기.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 3-(2-시아노페닐)-1-페닐-5-(2-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온,3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온, 3-(2-플루오로-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-2-온, 3-(2-플루오로-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1,2-디하이드로피리딘-2-온, 3-(2-시아노페닐)-1-페닐-5-(2-피리디미닐)-1,2-디하이드로피리딘-3-온, 3-(2-시아노페닐)-1-(3-피리딜)-5-(2-피리미디닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온, 3-(2-플루오로피디린-3-일)-1-페닐-5-(2-피리미디닐)-1,2-디하이드로피리딘-3-온, 및 3-(2-시아노피리딘-3-일)-1-페닐-5-(2-피리미디닐)-1,2-디하이드로피리딘-2-온 중 하나 이상임을 특징으로 하는 조성물.
  5. I) 하기 식으로 표시되는 화합물, 그 염 또는 수화물:
    상기 식에서, A1a 및 A3a은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 임의로 치환된 C6-14 방향족 탄화수소기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭기를 나타내고; R은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타냄; 및,
    II) 면역조절제, 또는 소염제
    를 포함하는 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역조절제 또는 소염제가 인터페론(interferon), 코티코트로핀(corticotrophin),글루코코티코이드(glucocorticoid), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide),사이클로스포린(cyclosporine),아조티오프린(Azothioprine),미톡산트론(mitoxantrone),포스포디에스테라아제(phosphodiesterase) 타입 IV 억제제, 백혈구 점착 분자에 대한 인간화된 모노클로날 항체, 합성 폴리펩타이드, 조직 매트릭스 메탈로프로티나아제(MMP:matrix metalloproteinase) 억제제, 또는 종양 괴사 인자(TNF:tumor necrosis factor) 억제제임을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 인터페론이 IFN, IFN-베타-1a, IFN-베타-1b, IFN-알파-2a 또는 IFN-알파-2b임을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 IFN-베타-1a가 레비프(Rebif) 또는 아보넥스(Avonex)이고; 상기 IFN-베타-1b가 베타세론(Betaseron) 또는 베타페론(Betaferon)이고; 상기 IFN-알파-2a가 알파페론이거나; 또는, 상기 IFN-알파-2b가 비라페론(Viraferon)임을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 백혈구 점착 분자에 대한 인간화된 모노클로날 항체가 안테그란(Antegran)임을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제7항에 있어서,
    상기 합성 폴리펩타이드가 글라티라머 아세테이트(glatiramer acetate) 또는 코폴리머-1임을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제7항에 있어서,
    상기 조직 매트릭스 메탈로프로티나아제(MMP) 억제제가 하이드록삼산(hydroxamic acid) 기재 MMP 억제제임을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제7항에 있어서,
    상기 조직 괴사 인자(TNF)가 탈리도마이드(Thalidomide) 또는 TNF-수용체 면역글로뷸린 융합 단백질임을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    신경변성(neurodegenerative) 질환의 예방 또는 치료에 이용하기 위한 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 신경변성 질환이 탈수초성(demyelinating) 질환임을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 탈수초성 질환이 뇌염, 급성 파종성 뇌척수염, 급성 탈수초성 다발 신경병증 (기앵 바레 증후군:Guillain Barre syndrome), 만성 염증성 탈수초성 다발 신경병증, 다발성 경화증, 마르키아파바-비냐미 병(Marchifava -Bignami's disease), 중심뇌교 수초용해증, 드빅 증후군(Devic syndrome), 발로병(Balo disease), HIV-척수병증, HTLV-척수병증, 진행성다병소성 백질뇌증, 또는 이차 탈수초성 질환임을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 이차 탈수초성 질환이 CNS 홍반성낭창, 결절성 다발성 동맥염, 쇼그린 증후군(Sjoegren's syndrome), 사르코이드 육아종, 또는 격리 뇌맥관염임을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 면역조절제 또는 소염제의 급성 또는 만성 신경변성 질환의 예방 또는 치료용 약제 제조를 위한 용도.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 신경변성 질환이 탈수초성 질환임을 특징으로 하는 용도.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서,
    상기 화합물 및 상기 면역조절제 또는 소염제가 개별적으로, 동시에, 또는 순차적으로 투여됨을 특징으로 하는 용도.
  21. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 신경변성 질환의 예방 또는 치료 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 신경변성 질환이 탈수초성 질환임을 특징으로 하는 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서,
    상기 화합물 및 상기 면역조절제 또는 소염제가 개별적으로, 동시에, 또는 순차적으로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  24. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 포함하는 제1 용기, 및 면역조절제 또는 소염제를 포함하는 제2 용기를, 선택적으로 사용 설명서와 함께 포함하는 키트.
  25. 제24항에 있어서,
    제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 상기 면역조절제 또는 소염제 중 하나 또는 이들 모두가 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 키트.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서,
    신경변성 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 키트.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 신경변성 질환이 탈수초성 질환임을 특징으로 하는 키트.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 및 상기 면역조절제 또는 소염제가 개별적으로, 동시에, 또는 순차적으로 투여됨을 특징으로 하는 키트.
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