JPWO2012133416A1 - フェノキシピリジン誘導体の製造方法(3) - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、R1は、3〜10員非芳香族ヘテロ環式基などを意味する。R2およびR3は、水素原子を意味する。R4、R5、R6およびR7は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基などを意味する。R8は、水素原子などを意味する。R9は、3〜10員非芳香族ヘテロ環式基などを意味する。nは、1ないし2の整数を意味する。Xは、式−CH=で表される基または窒素原子を意味する。)
(式中、R1は、置換基を有していてもよいアゼチジン−1−イル基等を意味する。R2、R3、R4およびR5は、同一または異なって、水素原子またはフッ素原子を意味する。R6は、水素原子またはフッ素原子を意味する。)
(式中、R1は、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル基または3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル基を意味する。R2、R3、R4およびR5は、同一または異なって、水素原子またはフッ素原子を意味する。ただし、R2、R3、R4およびR5のうち、2または3個は水素原子である。R6は、水素原子またはフッ素原子を意味する。R7は、アミノ基の保護基を意味する。Arは、フェニル基等を意味する。)
(1) 式(II)で表される化合物またはその塩
と、式(III)で表されるアニリン誘導体
とを、水中または水と有機溶媒の混合溶媒中、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩の存在下かつ実質的に塩基非存在下で反応させることを特徴とする、
式(I)で表される化合物またはその塩
の製造方法。
[式中、R1は4−[3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピペリジン−1−イル基、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル基、3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル基またはメチル(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ基であり、
R2、R3、R4およびR5はそれぞれ同一または相異なって、水素原子またはフッ素原子を意味し、
R6は水素原子またはハロゲン原子を意味する。]
(2) R1が4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル基である、(1)記載の製造方法。
(3) R2、R4およびR5が水素原子であり、R3がフッ素原子である、(1)または(2)記載の製造方法。
(4) 式(III)で表されるアニリン誘導体が4−フルオロアニリンである、(1)ないし(3)いずれか1つに記載の製造方法。
である。
[R1の意義]
好ましくは、R1は4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル基である。
[R2、R3、R4およびR5の意義]
[R6の意義]
実施例1:N−(2−フルオロ−4−{[2−({[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}アミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドの合成
1−[2−フルオロ−4−(2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボニル]アミノ}ピリジン−4−イロキシ)フェニルカルバモイル]シクロプロパンカルボキシリック アシド 三塩酸塩二水和物(1495.5g)と4−フルオロアニリン(250g)の水(7.5kg)溶液に、15℃にて1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(493.2g)を加え、1時間撹拌した。反応液にアセトン(6.95kg)と5N水酸化ナトリウム水溶液(1.92kg)を加え、pHをアルカリに調整後、国際公開第2008/026577号記載の方法で得られたN−(2−フルオロ−4−{[2−({[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}アミノ)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドの種結晶(1.5g)を投入した。16.5時間15℃で攪拌して結晶の析出を確認後、水(8.82kg)を加え、さらに23時間攪拌した。得られた固体をろ取して乾燥することにより,表記化合物1.29kgを得た。
1−[4−(2−カルバモイルピリジン−4−イロキシ)−2−フルオロフェニルカルバモイル]シクロプロパンカルボキシリック アシド ベンジルエステル
1−(ベンジルオキシカルボニル)シクロプロパンカルボキシリック アシド(97.98g)のテトラヒドロフラン(200ml)とN−メチルピロリドン(200ml)溶液に−20℃にて塩化チオニルを加え、30分攪拌した。同温で反応液に4−(4−アミノ−3−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−カルボキシアミド(100g)とN−メチルモルホリン(40.91g)のN−メチルピロリドン(600ml)の溶液を加えた後、10℃で1時間攪拌した。反応液に水(100g)を加え、20℃で1時間攪拌した。結晶の析出を確認後、1N水酸化ナトリウム水溶液(1L)を加え、さらに19時間攪拌した。析出した固体をろ取して、水(500g)で洗浄した。60℃で20時間乾燥することにより、表記化合物176.7gを得た。
1−[2−フルオロ−4−(2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボニル]アミノ}ピリジン−4−イロキシ)フェニルカルバモイル]シクロプロパンカルボキシリック アシド 三塩酸塩二水和物
1−[2−フルオロ−4−(2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボニル]アミノ}ピリジン−4−イロキシ)フェニルカルバモイル]シクロプロパンカルボキシリック アシド ベンジルエステル 三塩酸塩(20g)のテトラヒドロヒドロフラン(200ml)溶液に、室温にて5N水酸化ナトリウム水溶液(40ml)を加え、2時間42分撹拌した。反応終了後、反応液を静置して分層した。得られた有機層をアセトン(200ml)、水(20ml)、35%塩酸(16ml)と国際公開第2008/026577号の実施例8−2に記載の方法で得られた1−[2−フルオロ−4−(2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボニル]アミノ}ピリジン−4−イロキシ)フェニルカルバモイル]シクロプロパンカルボキシリック アシド 三塩酸塩二水和物の種結晶(0.2g)の懸濁溶液の中に室温にて1時間5分かけて滴下投入した。2時間28分間、室温で攪拌して結晶の析出を確認後、アセトン(100ml)を加え、さらに1時間25分攪拌した。得られた固体をろ取して乾燥することにより,表記化合物19.2gを得た。
1−[2−フルオロ−4−(2−フェノキシカルボニルアミノピリジン−4−イロキシ)フェニルカルバモイル]シクロプロパンカルボキシリック アシド ベンジルエステル
テトラヒドロフラン(40ml)に、ピリジン(50ml)を混合し、10℃に冷却する。クロロギ酸フェニル(4.83g)のアセトニトリル(50ml)溶液、および1−[4−(2−アミノピリジン−4−イロキシ)−2−フルオロフェニルカルバモイル]シクロプロパンカルボキシリック アシド ベンジルエステル(10.00g)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液を、10℃で2時間かけてテトラヒドロフラン−ピリジン溶液に滴下した。このとき、クロロギ酸フェニル−アセトニトリル溶液と1−[4−(2−アミノピリジン−4−イロキシ)−2−フルオロフェニルカルバモイル]シクロプロパンカルボキシリック アシド ベンジルエステル/テトラヒドロフラン溶液の滴下量は、それぞれの溶液が2時間で滴下できるように一定の速度に滴下を調整した。滴下とともに結晶が析出した。滴下終了後、反応終了をHPLC装置で確認した。次いで水(10ml)とアセトニトリル(50ml)の混合液を反応混合物に加えた。結晶をろ取し、テトラヒドロフラン(15ml)−アセトニトリル(15ml)の混合液で洗浄後、減圧乾燥して表記化合物(12.74g)を得た。見かけ収率98.0%、純度94.6%(HPLC面積百分率)
1−[2−フルオロ−4−(2−フェノキシカルボニルアミノピリジン−4−イロキシ)フェニルカルバモイル]シクロプロパンカルボキシリック アシド ベンジルエステル
1−[4−(2−アミノピリジン−4−イロキシ)−2−フルオロフェニルカルバモイル]シクロプロパンカルボキシリック アシド ベンジルエステル(176.0kg)、テトラヒドロフラン(1876kg)、アセトニトリル(692kg)およびピリジン(860kg)を混合し、10℃に冷却した。混合液にクロロギ酸フェニル(105kg)を10℃で1時間かけて滴下した。滴下とともに結晶が析出した。滴下終了後、反応終了をHPLC装置で確認した。次いでアセトニトリル(692kg)を反応混合物に加えた。結晶をろ過し、テトラヒドロフラン(234kg)とアセトニトリル(207kg)の混合液で洗浄の後、減圧下に乾燥して1−[2−フルオロ−4−(2−フェノキシカルボニルアミノピリジン−4−イロキシ)フェニルカルバモイル]シクロプロパンカルボキシリック アシド ベンジルエステルの粗結晶(202.9kg)を得た。該粗結晶(202.9kg)、アセトニトリル(638kg)および水(812L)を20℃で1時間攪拌した。結晶をろ取し、アセトニトリル(319kg)で洗浄の後、減圧下に乾燥して表記化合物(174.8kg)を得た。見かけ収率77.1%、純度93.9%(HPLC面積百分率)
1−[4−(2−カルバモイルピリジン−4−イロキシ)−2−フルオロフェニルカルバモイル]シクロプロパンカルボキシリック アシド ベンジルエステル
4−(4−アミノ−3−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−カルボキシアミド(1.0g)と1−(ベンジルオキシカルボニル)シクロプロパンカルボキシリック アシド(1.07g)のアセトン(10ml)、水(10ml)、5N塩酸溶液(1.4ml)の溶液に、室温にて1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.16g)を加え、5分撹拌した。反応の進行を確認後、得られた固体をろ取して、水(5ml)で洗浄後、乾燥することにより,表記化合物1.52gを得た。
Claims (4)
- 式(II)で表される化合物またはその塩
と、式(III)で表されるアニリン誘導体
とを、水中または水と有機溶媒の混合溶媒中、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩の存在下かつ実質的に塩基非存在下で反応させることを特徴とする、
式(I)で表される化合物またはその塩
の製造方法。
[式中、R1は4−[3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピペリジン−1−イル基、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル基、3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル基またはメチル(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ基であり、
R2、R3、R4およびR5はそれぞれ同一または相異なって、水素原子またはフッ素原子を意味し、
R6は水素原子またはハロゲン原子を意味する。] - R1が4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル基である、請求項1記載の製造方法。
- R2、R4およびR5が水素原子であり、R3がフッ素原子である、請求項1または2記載の製造方法。
- 式(III)で表されるアニリン誘導体が4−フルオロアニリンである、請求項1ないし3いずれか1項記載の製造方法。
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