ES2274712A1 - Nuevos derivados imidazopiridina. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a nuevos antagonistas del receptor de adenosida A{sub2B} de fórmula I en la que A, B, G y L tienen los significados descritos en la memoria descriptiva. Estos compuestos son útiles en el tratamiento, prevención o supresión de enfermedades y trastornos conocidos por ser susceptibles de mejora por acción antagonista del receptor de adenosina A{sub2B}, tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, enfisema, enfermedades alérgicas, inflamación, lesión por reperfusión, isquemia de miocardio, aterosclerosis, hipertensión, retinopatía, diabetes mellitus, trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal y/o enfermedades autoinmunes.
Description
Nuevos derivados imidazopiridina.
La presente invención se refiere a nuevos
antagonistas del receptor de adenosina A_{2B}. Estos compuestos
son útiles en el tratamiento, prevención o supresión de enfermedades
y trastornos conocidos por ser susceptibles de mejora por acción
antagonista del receptor de adenosina A_{2B}, tales como asma,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar,
enfisema, enfermedades alérgicas, inflamación, lesión por
reperfusión, isquemia de miocardio, aterosclerosis, hipertensión,
retinopatía, diabetes mellitus, trastornos inflamatorios del tracto
gastrointestinal y/o enfermedades autoinmunes.
La adenosina regula diversas funciones
fisiológicas a través de receptores específicos de la membrana
celular que son miembros de la familia de receptores acoplados a la
proteína G. Se han identificado y clasificado cuatro receptores
diferenciados de adenosina: A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y
A_{3}.
El subtipo de receptor de adenosina A_{2B}
(véase Feoktistov, I., Biaggioni, I. Pharmacol. Rev. 1997,
49, 381-402) se ha identificado en una
diversidad de tejidos humanos y murinos y está implicado en la
regulación del tono vascular, crecimiento del músculo liso,
angiogénesis, producción de glucosa hepática, movimiento del
intestino, secreción intestinal y desgranulación de mastocitos.
A la vista de los efectos fisiológicos mediados
por la activación del receptor de adenosina, se han descrito
recientemente varios antagonistas del receptor A_{2B} para el
tratamiento o prevención de asma, broncoconstricción, enfermedades
alérgicas, hipertensión, aterosclerosis, lesión por reperfusión,
isquemia de miocardio, retinopatía, inflamación, trastornos del
tracto gastrointestinal, enfermedades de proliferación celular y/o
diabetes mellitus. Véanse por ejemplo los documentos WO2005070926,
WO2005042534, WO2005021548, WO2004106337, US2004176399,
US2003229106, WO03002566, WO03/063800, WO03/042214, WO 03/035639,
WO02/42298, EP 1283056, WO 01/16134, WO 01/02400, WO01/60350, WO
00/73307 o Br. J. Pharmacol. 2005, 145,
1009-1015.
Se ha descubierto ahora que ciertos derivados de
imidazopiridina son nuevos potentes antagonistas del receptor de
adenosina A_{2B} y, por tanto, se pueden usar en el tratamiento o
prevención de estas enfermedades.
Otros objetivos de la presente invención son
proporcionar un procedimiento para preparar dichos compuestos;
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de
dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de los estados patológicos o
enfermedades susceptibles de mejora por acción antagonista del
receptor de adenosina A_{2B}; y procedimientos de tratamiento de
estados patológicos o enfermedades susceptibles de mejora por acción
antagonista del receptor de adenosina A_{2B} que comprenden la
administración de los compuestos de la invención a un sujeto que
necesite dicho tratamiento.
Así, la presente invención se refiere a nuevos
derivados de imidazopiridina de fórmula (I)
en la
que:
A representa un grupo heteroarilo monocíclico
que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo
consistente en átomos de halógeno, grupos alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7}- alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
aril-alcoxi C_{1-4}, alquil
C_{1-4} tio, mono o di-alquil
C_{1-4} amino, trifluorometilo, hidroxi y
ciano;
B representa un grupo heteroarilo monocíclico
que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que
comprende átomos de halógeno, grupos alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7}- alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
aril-alcoxi C_{1-4}, alquil
C_{1-4} tio, mono o di-alquil
C_{1-4} amino, trifluorometilo hidroxi y
ciano;
L representa un grupo de unión seleccionado del
grupo que comprende en un enlace directo, -(CRR')_{n}-, -NR-,
-S-, -O- y -CO-; siendo n un número entero que varía de 0 a 2;
G representa un grupo seleccionado del grupo que
comprende en -H, -OH, cicloalquilo C_{3-7};
alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo y anillos
heterocíclicos saturados que contienen nitrógeno, estando los
grupos arilo, heteroarilo y heterocíclicos saturados que contienen
nitrógeno no sustituidos o sustituidos con uno o más grupos
seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo
C_{1-4}, alquil C_{1-4} tia,
alcoxi C_{1-4}, mono- o di-alquil
C_{1-4}amino, ciano, trifluorometilo -COOH y
-CO-O-alquilo
C_{1-4};
R y R' se seleccionan independientemente de
entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo
C_{1-4};
y sus sales y N-óxidos
farmacéuticamente
aceptables.
Tal y como se usan en la presente memoria los
términos alquilo y alquilo inferior incluyen radicales
hidrocarbonados lineales o ramificados opcionalmente sustituidos que
tienen de 1 a 8, con preferencia de 1 a 6 y, más preferiblemente,
de 1 a 4 átomos de carbono. Sustituyentes preferidos en los grupos
alquilo son átomos de halógeno y grupos hidroxi.
Ejemplos incluyen radicales metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, n-butilo,
sec-butilo y terc-butilo, n-pentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
isopentilo, 1-etilpropilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo, n-hexilo,
1-etilbutilo, 2-etilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo e iso-hexilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término cicloalquilo incluye radicales carbocíclicos saturados y, a
no ser que se indique de otro modo, un radical cicloalquilo tiene
de forma típica de 3 a 7 átomos de carbono.
Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Cuando un radical
cicloalquilo tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden
ser iguales o distintos. Sustituyentes preferidos en los grupos
cicloalquilo son átomos de halógeno y grupos hidroxi.
Tal y como se usa en la presente memoria, a no
ser que se indique de otro modo, el término radical arilo incluye
de forma típica un radical arilo monocíclico o policíclico
C_{5}-C_{14} tal como fenilo o naftilo,
antranilo o fenantrilo. Se prefiere fenilo opcionalmente sustituido.
Cuando un radical arilo tiene 2 o más sustituyentes, los
sustituyentes pueden ser iguales o distintos. Sustituyentes
preferidos en los radicales arilo son átomos de halógeno y grupos
alquilo C_{1-4}, alquil
C_{1-4}tio, alcoxi C_{1-4},
mono- o di-alquil C_{1-4}amino,
ciano, trifluorometilo -COOH y
-CO-O-alquilo
C_{1-4}. Se prefieren de forma particular los
átomos de halógeno.
Tal y como se usa en la presente memoria, a no
ser que se indique de otro modo, el término heteroarilo incluye de
forma típica un sistema de anillo de 5 a 14 miembros que comprende
al menos un anillo heteroaromático y que contiene al menos un
heteroátomo seleccionado de O, S y N. El término heteroarilo que
contiene nitrógeno se usa para designar grupos heteroarilo que
comprenden al menos un átomo de nitrógeno que forma parte del
sistema de anillo. Un radical heteroarilo puede ser un único anillo
o más anillos condensados en los que al menos un anillo contiene un
heteroátomo.
Ejemplos de radicales heteroarilo monocíclicos
incluyen radicales piridilo, pirazinilo, pirimidinilo,
piridazinilo, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo,
tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo,
triazolilo, imidazolidinilo y pirazolilo. Se prefieren los radicales
piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo y pirimidinilo. Los más
preferidos son piridilo y pirimidinilo.
Cuando un radical heteroarilo tiene 2 o más
sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos.
Sustituyentes preferidos en los radicales heteroarilo son átomos de
halógeno y grupos alquilo C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-
alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
aril-alcoxi C_{1-4}, alquil
C_{1-4}tio, mono o di-alquil
C_{1-4}amino, trifluorometilo, hidroxi -COOH,
-CO-O-alquilo
C_{1-4} y ciano.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término grupo heterocíclico incluye de forma típica un anillo
carbocíclico C_{3}-C_{10} saturado o no saturado
no aromático tal como un radical de 5, 6 ó 7 miembros en el que uno
o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 de los átomos de carbono, con
preferencia 1 ó 2, de los átomos de carbono están reemplazados por
un heteroátomo seleccionado de N, O y S. El término anillo
heterocíclico saturado que contiene nitrógeno se usa para designar
grupos heterocíclicos saturados que comprenden al menos un átomo de
nitrógeno que forma parte del sistema de anillo. Un radical
heterocíclico puede ser un único anillo o dos o más anillos
condensados en los que al menos un anillo contiene un heteroátomo.
Cuando un radical heterociclilo tiene 2 o más sustituyentes, los
sustituyentes pueden ser iguales o distintos. Sustituyentes
preferidos en los radicales heterocíclicos son átomos de halógeno y
grupos alquilo C_{1-4}, alquil
C_{1-4}tio, alcoxi C_{1-4},
mono- o di-alquil C_{1-4}amino,
ciano, trifluorometilo -COOH y
-CO-O-alquilo
C_{1-4}.
C_{1-4}.
Ejemplos de radicales heterocíclicos
monocíclicos que contienen nitrógeno incluyen piperidilo,
pirrolidilo, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
pirrolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo,
pirazolilo. Se prefieren los radicales piperidilo, piperazinilo y
morfolinilo.
Tal y como se usa en la presente memoria,
algunos de los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos
presentes en las estructuras generales de la invención están
"opcionalmente sustituidos". Esto significa que estos átomos,
radicales, restos, cadenas o ciclos pueden estar no sustituidos o
estar sustituidos en cualquier posición con uno o más, por ejemplo
1, 2, 3 ó 4, sustituyentes, por lo que los átomos de hidrógeno
unidos a los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos no
sustituidos están reemplazados por átomos, radicales, restos,
cadenas o ciclos químicamente aceptables. Cuando están presentes
dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o
distinto.
\newpage
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término átomo de halógeno incluye un átomo de cloro, flúor, bromo o
yodo, de forma típica un átomo de flúor, cloro o bromo, lo más
preferible cloro o flúor. El término halo cuando se usa como prefijo
tiene el mismo significado.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término sal farmacéuticamente aceptable incluye sales con un ácido
o base farmacéuticamente aceptable. Ácidos farmacéuticamente
aceptables incluyen ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido
clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico,
yodhídrico y nítrico, y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos
cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico,
succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Bases
farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales
alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio) y alcalinotérreos (por
ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo
alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Otras sales preferidas conforme a la invención
son compuestos de amonio cuaternario en los que un equivalente de
un anión (X-) está asociado con la carga positiva del átomo de N. X-
puede ser un anión de diversos ácidos minerales tales como, por
ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, o un
anión de un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, acetato,
maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato,
mandelato, trifluoroacetato, metanosulfonato y
p-toluenosulfonato. X- es preferiblemente un anión
seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato,
maleato, oxalato, succinato o trifluoroacetato. Más preferiblemente
X- es cloruro, bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato.
Tal y como se usa en la presente memoria, un
N-óxido se forma a partir de las aminas o iminas básicas terciarias
presentes en la molécula, usando un agente oxidante
conveniente.
Compuestos preferidos de la invención son
aquellos en los que A representa un grupo piridina opcionalmente
sustituido o un grupo oxazol opcionalmente sustituido. Se prefiere
además que A represente un anillo piridina, ya sea no sustituido o
sustituido con un átomo de halógeno.
En otra realización de la presente invención, el
grupo B representa un grupo piridina o pirimidina opcionalmente
sustituidos. Se prefiere además que B represente un grupo piridina
que no está sustituido o está sustituido con uno o más átomos de
halógeno.
En una realización alternativa de la presente
invención, -LG representa un resto seleccionado del grupo
consistente en átomos de hidrógeno, grupos hidroxilo, fenilo
opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, bencilo
opcionalmente sustituido, benzoilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo C_{3-7}; alquilo
C_{1-6}, morfolino opcionalmente sustituido,
piperidino opcionalmente sustituido y grupos piperazina
opcionalmente sustituidos, pudiendo tener los grupos opcionalmente
sustituidos de 0 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo
consistente en átomos de halógeno, alquilo
C_{1-4}, alquil C_{1-4}tio,
alcoxi C_{1-4}, mono o di-alquil
C_{1-4}amino, ciano, -(CO)OH,
-(CO)O-alquilo C_{1-4},
trifluorometilo, piperidinilmetilo, piridinilmetilo, fenilamino y
piperidinilamino.
Compuestos individuales particulares de la
invención para su uso en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un estado patológico o enfermedad que puede mejorar
por efecto antagonista del receptor de adenosina A_{2B}
incluyen:
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
2-Ciclopropil-6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
2-Ciclohexil-6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-metil-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
2-(4-Fluorofenil)-6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-(4-metoxifenil)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
N-{4-[6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]fenil}-N,N-dimetilamina
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-2-[4-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
4-[6-(3-Fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzoato
de metilo
Ácido
4-[6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzoico
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-2-piridin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
2-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
2-(2,4-Dicloro-5-fluorofenil)-6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
2-(4-Fluorobencil)-6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
2-[1-(4-Clorofenil)-1-metiletil]-6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(3,5-Difluorofenil)[6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanona
N-(4-clorofenil)-6-(3-fluoropirid
in-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
2-(4-Fluorofenil)-5-piridin-3-il-6-piridin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-(3-Cloropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
5,6-Dipiridin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
5-(3-Fluoropiridin-4-il)-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
5-(3-Cloropiridin-4-il)-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
5-(3-Cloropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-6-piridin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-(3-Cloropiridin-4-il)-5-piridin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
6-(3-Cloropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-5-piridin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
5-(3-Cloropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-6-(3-fluoropiridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
5,6-Bis(3-cloropiridin-4-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
5-(1,3-Oxazol-2-il)-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
5-(1,3-Oxazol-2-il)-6-piridin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-5-(1,3-oxazol-2-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-5-(1,3-oxazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
5-(1,3-Oxazol-5-il)-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
5-(1,3-Oxazol-5-il)-6-piridin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-5-(1,3-oxazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Ácido
2-[6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzoico;
Ácido
3-[6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzoico;
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-(3-metilfenil)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-(3-Fluorofenil)-6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2,5-dipiridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-morfolin-4-il-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-(1-metilpiperidin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-(3-metilbencil)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
Ácido
3-{[6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metil}benzoico;
Ácido
3-{[6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]amino}benzoico;
N-(4-Fluorofenil)-6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
[6-(3-Fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-(1-metilpiperidin-4-il)-amina;
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-N,5-dipiridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
Son de particular interés:
5-(3-Fluoropiridin-4-il)-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-5-(1,3-oxazol-2-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
Ácido
4-[6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzoico
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-(4-metoxifenil)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
N-{4-[6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]fenil}-N,N-dimetilamina
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-2-piridin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
2-(4-Fluorobencil)-6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Los compuestos de fórmula general (I) y en
particular aquellos en los que A, B son como se definen en la
reivindicación 1 y L representa un grupo de unión seleccionado del
grupo consistente en un enlace directo, -(CRR')_{n}- o -CO- y G
representa un grupo seleccionado del grupo consistente en -H, -OH
(fórmula general (XI)), cicloalquilo C_{3-7};
alquilo C_{1-4}, arilo, heteroarilo y anillos
heterocíclicos saturados que contienen nitrógeno (fórmula general
(XII)) se pueden preparar siguiendo el esquema de síntesis
representado en el esquema 1.
Esquema
1
La halogenación de
6-cloro-3-nitropiridin-2-amina
(II) usando reactivos tales como I_{2} o N-halosuccinimida
en disolventes apróticos polares tales como DMF o mezclas de
disolventes DMSO:H_{2}O y a temperaturas que varían de 0°C a 100°C
proporciona
dihalonitropiridin-2-aminas
(III).
El acoplamiento regioselectivo de Suzuki o de
Stille con el ácido borónico o derivado de boronato o el derivado
de trialquilestaño (con preferencia tributilestaño) de B usando un
catalizador de paladio tal como
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), complejo
de dicloruro de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]
paladio(II)- diclorometano (1:1) o dicloruro de
bis(trifenilfosfina) paladio(II) en disolventes tales
como tolueno, dioxano en presencia de una solución acuosa de una
base tal como carbonato de sodio o de cesio y a una temperatura de
25°C a 110°C, o en disolventes tales como DMF usando un catalizador
de cobre y a una temperatura de 25°C a 150°C proporciona compuestos
de fórmula general (IV).
Otro acoplamiento de tipo Suzuki, Negishi o
Stille usando el derivado de ácido borónico o boronato
correspondiente, el derivado de arilzinc o el derivado de
trialquilestaño (preferiblemente tributilestaño) de A en los
procedimientos convencionales para reacciones catalizadas con Pd
descritas antes proporciona las
2-amino-3-nitropiridinas
(V).
Etapas d y
e
Como alternativa, el acoplamiento regioselectivo
de tipo Suzuki, Stille o Negishy del derivado correspondiente de A
con
6-cloro-3-nitropiridin-2-amina
(II), usando los procedimientos convencionales para reacciones
catalizadas con Pd descritas antes, proporciona compuestos de
fórmula general (VI), que, tras una etapa de halogenación usando
los mismos protocolos descritos antes proporciona compuestos de
fórmula general (VII).
Etapas f y
q
Se preparan derivados dihalopiridina (IX) por
halogenación de derivados de 6-halopiridina (VIII)
usando reaccionantes tales como Br_{2} o N-halosuccinimida
en disolventes apróticos polares tales como DMF y a temperaturas
que varían de 0°C a 100°C, proporcionando dihaloaminopiridinas (no
mostradas). Se nitran estos productos a su vez en un procedimiento
en dos etapas que requiere la nitración del grupo amina en una
mezcla de ácido sulfúrico y ácido nítrico en un intervalo de
temperatura que varía de -10°C a 0°C seguido por una transposición
promovida por ácido sulfúrico del grupo nitro produciendo
compuestos de formula (IX). Un acoplamiento regioselectivo de tipo
Suzuki, Negishi o Stille con el derivado correspondiente de A y
usando los procedimientos convencionales para reacciones
catalizadas con Pd descritos antes proporciona compuestos de fórmula
general (VII).
Etapas h e
i
Un acoplamiento adicional del tipo Suzuki o
Still con el derivado correspondiente de B descrito antes
proporciona compuestos de fórmula general (V). La reducción del
grupo nitro usando condiciones convencionales de hidrogenación en
presencia de hidrógeno y usando Pd sobre carbón como catalizador
proporciona los derivados diamino (X). De forma alternativa,
también se puede llevar a cabo la reducción del grupo nitro por
tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico en
disolventes tales como etanol.
El tratamiento de (X) con agentes de
carbonilación tales como carbonildiimidazol en disolventes
apróticos polares como DMF o THF en presencia o no de una base tal
como hidruro de sodio o trietilamina y calentando a temperaturas
que varían de 50°C a 200°C proporciona los compuestos imidazolona
(Ib).
Etapas k y
l
El tratamiento de compuestos de fórmula (X) con
agentes de acilación tales como anhídridos, cloruros de ácido o
carbonatos de acilo en disolventes orgánicos apolares como THF y en
presencia de una base orgánica conveniente (como trietilamina) o
base inorgánica, y finalmente acilación con ácidos carboxílicos
usando agentes de acoplamiento como dietilcarbodiimida, proporciona
los compuestos de fórmula (XIII), que se pueden convertir en los
compuestos de fórmula (Ia) por ciclación catalizada por ácido (por
ejemplo, ácido acético) o base (por ejemplo, hidróxido sódico) a
temperaturas que varían de 70°C a 200°C.
De forma alternativa, se pueden ciclar los
derivados diamino (X) a las imidazopiridinas (Ia) calentando en
trialquilortoácido puro o en una solución de ácido acético de los
derivados ortoácido o usando un cloruro de acilo y un disolvente tal
como piridina y a temperaturas que varían de 70°C a 200°C.
Siguiendo otra ruta de síntesis (Esquema 2),
también se puede llegar a los intermedios (V) partiendo de
2,6-dicloro-3-nitropiridina
(XIV)
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas a a
e
El desplazamiento de la funcionalidad
2-cloro de (XIV) con un alcohol, con preferencia
alcohol metílico, en presencia de una base, con preferencia hidruro
sódico, en un disolvente orgánico como xileno conduce a compuestos
de fórmula (XV). La reacción de (XV) en las condiciones típicas de
acoplamiento cruzado con, por ejemplo, un ácido arilborónico o un
arilestannato, con preferencia un tributilestannato, en presencia de
un catalizador de paladio tal como
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o complejo
de dicloruro de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]
paladio(II) - diclorometano (1:1) en disolventes tales como
tolueno o dioxano a temperaturas que varían de 80°C -120°C produce
los intermedios de tipo (XVI). El desplazamiento de la
funcionalidad alcoxi de (XVI) calentando con amoniaco acuoso
concentrado a temperaturas que varían de 80°C - 120°C en un
recipiente sellado da lugar a los intermedios de tipo (VI) que se
pueden elaborar hasta intermedios (V) usando los protocolos
representados en el esquema 1.
Etapas f a
j
También se puede acceder a los intermedios de
tipo (V) a través de una ruta alternativa (Esquema 2) partiendo de
2,6-dicloro-3-nitropiridina
(XIV). El desplazamiento de la funcionalidad
2-cloro con una amina alifática secundaria adecuada,
tal como
N,N-di(4-metoxi)bencilamina, en
un disolvente adecuado tal como cloroformo en presencia de una base
orgánica como trietilamina, a temperaturas que varían de 0°C a 25°C
da lugar a intermedios de tipo (XVII), que se pueden considerar una
versión del compuesto (II) con el nitrógeno protegido. La reacción
de (XVII) en condiciones típicas de acoplamiento cruzado con, por
ejemplo un ácido aril borónico o un arilestannato en presencia de un
catalizador de paladio tal como
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o complejo
de dicloruro de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]
paladio(II) - diclorometano (1:1) en disolventes tales como
tolueno o dioxano a temperaturas que varían de 80°C -120°C da lugar
a intermedios del tipo (XVIII) que se pueden halogenar usando
reactivos tales como Br_{2} o N-halosuccinimida en
disolventes apróticos polares tales como DMF y a temperaturas que
varían de 0°C a 100°C, proporcionando compuestos (XIX). Una segunda
reacción de acoplamiento cruzado catalizada con paladio da lugar a
los intermedios (XX) que se pueden desproteger con, por ejemplo,
ácido trifluoroacético en diclorometano, dando lugar a los
intermedios (V) deseados.
Los compuestos de fórmula general (Ib) que
corresponden a compuestos de fórmula (I) en la que L es un enlace
directo, G es un grupo hidroxi y A y B son como se definen en la
reivindicación 1, se pueden preparar siguiendo el esquema de
síntesis representado en el Esquema 3.
Esquema
3
Los aldehídos de fórmula (XXIV) se hacen
reaccionar con los derivados halometilo de fórmula (XXV)
proporcionando las cetonas de fórmula (XXIII) bien sea a través de
intermedios cianohidrina o en un proceso en dos etapas que requiere
la adición de un derivado organometálico de (XXV), con preferencia
derivado de magnesio o zinc, seguido por la reoxidación del alcohol
resultante usando agentes oxidantes tales como óxido de manganeso
(IV).
De forma alternativa, se pueden obtener las
cetonas de fórmula (XXIII) por condensación de los ésteres etílicos
de fórmula (XXI) con los compuestos de fórmula (XXII). Esta
reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base
orgánica tal como bis(trimetilsilil)amida de litio en
un intervalo de temperaturas de aproximadamente -10°C a
aproximadamente 50°C y en disolventes orgánicos apróticos, con
preferencia tetrahidrofurano o éter dietílico.
Etapas c a
e
Se hacen reaccionar ahora las cetonas de fórmula
(XXIII) en dialquilacetal de N,N-dimetilformamida puro, tal
como dimetilacetal, a una temperatura que varía de temperatura
ambiente a 150°C, proporcionando la dimetilaminocetona
\alpha,\beta insaturada de fórmula (XXVI) que se puede
convertir en los
2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilos
de fórmula (XXVII) por ciclación en presencia de cianoacetamida
usando alcóxidos tales como metóxido sódico en disolventes
apróticos polares tales como dimetilformamida y a temperaturas que
varían de 50°C a 150°C. Estos compuestos se pueden convertir en los
2-cloronicotinonitrilos de fórmula (XXVIII) por
tratamiento de la piridona (XXVII) resultante con agentes de
cloración tales como POCl_{3}, PCl_{5} y PhPOCl_{2} o usando
una combinación de tales reaccionantes.
Etapas f a
h
Se pueden hacer reaccionar
2-cloronicotinonitrilos de fórmula (XXVIII) con una
solución saturada de amoniaco en un disolvente orgánico,
preferiblemente etanol, a una temperatura que varía de 25°C a 150°C
proporcionando los compuestos de fórmula (XXIX). La hidrólisis de
compuestos (XXIX) al ácido carboxílico de fórmula (XXX) se puede
conseguir con una base tal como hidróxido potásico en disolventes
acuosos u orgánicos tales como etilenglicol y a una temperatura de
50°C a 200°C. Como alternativa, esta conversión se podría llevar a
cabo en medios acuosos acídicos como ácido sulfúrico 6M. Estos
compuestos se pueden someter a una transposición de Curtius mediante
formación y reordenamiento del derivado acil azida que puede
formarse haciendo reaccionar (XXX) con azida de difenilfosforilo (o
azida de sodio con ácido activado) en un disolvente orgánico
compatible con estas condiciones de reacción (por ejemplo, dioxano)
y a un intervalo de temperatura de 0°C a 30°C seguido por calentar a
una temperatura que varía de 50°C a 200°C, con formación in
situ del anillo deseado de piridoimidazolona, proporcionando
compuestos de fórmula (Ib).
Los compuestos de fórmula general (I) y, en
particular, aquellos en los que A, B son como se definen en la
reivindicación 1 y L representa un grupo de unión seleccionado del
grupo consistente en -NR-, -S-, -O- y G representa un grupo
seleccionado del grupo consistente en cicloalquilo
C_{3-7}; alquilo C_{1-4}, arilo,
heteroarilo y anillos heterocíclicos saturados que contienen
nitrógeno se pueden preparar siguiendo el esquema de síntesis
representado en el Esquema 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas a a
c
Los compuestos de fórmula general (XXXI) se
pueden preparar a partir de imidazolonas (Ib) usando reactivos
tales como cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro
de fósforo o una combinación de los mismos a una temperatura que
varía de 20° a 150°C en un disolvente como diclorometano o
acetonitrilo. Como alternativa, los compuestos (XXXI) se pueden
preparar tratando imidazolonas (Ib) con hidruro sódico y luego con
cloruro de trifluorometanosulfonilo, anhídrido
trifluorometanosulfónico o
N-fenil-bis(trifluoroetanosulfonimida)
en dimetilformamida en un intervalo de temperaturas que varía de
20°C a 150°C. Los compuestos de fórmula general (XXXI) se pueden
tratar con aminas primarias o secundarias en un intervalo de
temperaturas de 40° a 170°C dando los compuestos de fórmula general
(Ic).
Como alternativa, los compuestos de fórmula
general (Ic) se pueden obtener calentando imidazolonas (Ib) en
presencia de una amina primaria o secundaria y un agente
deshidratante como sulfato de magnesio o tamices moleculares.
Etapas d y
e
Por otro lado, los compuestos de fórmula general
(Ie) se pueden preparar a partir de imidazolonas (Ib) usando
reactivos tales como cloruro de oxalilo o cloruro de fósforo a una
temperatura que varía de 20 a 150°C y luego con un aril o alquiltiol
a una temperatura que varía de 60° a 150°C. Los compuestos (Ie) se
pueden calentar seguidamente hasta una temperatura de 60°C a 150°C
en presencia de una amina primaria o secundaria proporcionando
compuestos de fórmula general (Ic). En ciertos casos, puede ser
necesario el uso de ácidos de Lewis catalíticos tales como cloruro
de zinc.
Etapas f y
g
Se pueden tratar diaminas (X) con isotiocianatos
de alquilo o arilo dando las tioureas de fórmula general (XXXII).
Las tioureas de fórmula (XXXII) se pueden tratar con
alquilcarbodiimidas a temperatura ambiente o con ayuda de microondas
dando compuestos de fórmula general (Ic). De forma alternativa, las
tioureas de fórmula general (XXXII) se pueden tratar en condiciones
reductoras tales como óxido de mercurio y azufre dando los
compuestos de fórmula general (Ic).
Los compuestos de fórmula general (Id) se pueden
preparar tratando compuestos de fórmula (XXXI) con nucleófilos
ariloxi o alquiloxi tales como metóxido de sodio o fenil litio. De
forma alternativa, los compuestos de fórmula general (Id) se pueden
preparar a partir de imidazolonas (Ib) usando hidruro de sodio o
potasio y haluros de alquilo o arilalquilo o triflatos en un
disolvente tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano en un
intervalo de temperaturas de -78° a 100°C.
Se prepararon membranas A2B a partir de células
HEK293 que expresan de forma estable el receptor A2B humano y que
se adquirieron de Euroscreen
(ES-013-C). Los ensayos de
competencia se llevaron a cabo incubando en placas de 96 pocillos de
polipropileno (n° 267245, NUNC) que contenían 2 \mul de solución
al 1% de DMSO de compuesto de ensayo o bien 5'NECA 100 \muM
(SIGMA E-2387) para la unión no específica, 100
\mug de membranas A2B (preparadas en Tris-HCl 50
mM pH 6,5, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, benzamidina 0,1 mM; tampón
A) y [^{3}H]-DPCPX 35 nM (TRK1064, 128 Ci/mmol,
Amersham), en un volumen total de 200 \mul de tampón A + 2UI/ml de
adenosina desaminasa, durante 60 minutos a temperatura ambiente. Al
finalizar la incubación, se transfirieron las muestras a placas de
filtro GF/C (Milipore MAFCNOB50) tratadas previamente durante 15
minutos con 250 \mul de Tris-HCl 50 mM pH 6,5
(Tampón B). Las muestras se filtraron a continuación cuatro veces
con 250 \mul de tampón B. Se realizó el recuento de las muestras
usando 30 \mul de Hisafe II (Perkin Elmer) en un contador
Trilux.
La Tabla 1 muestra las actividades de unión de
algunos de los compuestos de la presente invención determinadas
usando el ensayo de unión a radioligando por competencia con el
subtipo de receptor 2B de adenosina descrito
antes.
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ejemplo | K_{i} |
| 6 | 0,8 |
| 7 | 1,7 |
| 11 | 8 |
| 12 | 1,8 |
| 16 | 24 |
| 23 | 7 |
| 32 | 24 |
Los compuestos de fórmula (1) se han ensayado
conforme al ensayo descrito antes y han mostrado ser potentes
inhibidores del subtipo de receptor de adenosina A_{2B}. Los
derivados de imidazopiridina preferidos de la invención poseen un
valor de K_{i} para el efecto antagonista de A_{2B} (determinado
como se ha definido antes) menor que 50 nM, con preferencia menor
que 10 nM y, más preferiblemente menor que 5 nM.
Los derivados de imidazopiridina de la invención
son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades conocidas
por ser susceptibles de mejora por tratamiento con un antagonista
del receptor A_{2B} de adenosina. Tales enfermedades incluyen,
aunque sin quedar limitadas a las mismas asma, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, enfisema, enfermedades
alérgicas, inflamación, lesión por reperfusión, isquemia de
miocardio, aterosclerosis, hipertensión, retinopatía, diabetes
mellitus, trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal y/o
enfermedades autoinmunes. Ejemplos de enfermedades autoinmunes que
se pueden tratar o prevenir usando los compuestos de la invención
son enfermedad de Addison, anemia hemolítica autoinmune, enfermedad
de Crohn, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, tiroiditis
de Hashimoto, púrpura trombocitopénica idiopática, diabetes
mellitus dependiente de la insulina, esclerosis múltiple, miastenia
grave, penfingo vulgar, anemia perniciosa, glomerulonefritis
postestreptocócica, psoriasis, artritis reumatoide, esclerodermia,
síndrome de Sjogren, infertilidad espontánea y lupus eritematoso
sistémico.
Por consiguiente, los derivados imidazopiridina
de la invención y las composiciones farmacéuticas que comprenden
tales compuestos y/o sus sales, se pueden usar en un procedimiento
de tratamiento de trastornos del cuerpo de un ser humano o animal
que comprende administrar a un sujeto que requiere dicho
tratamiento una cantidad eficaz de derivado imidazopiridina de la
invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Cuando los derivados de imidazopiridina de la
invención se usan para el tratamiento de enfermedades respiratorias
tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis
pulmonar o enfisema, puede ser ventajoso el uso de los mismos en
combinación con otros compuestos activos conocidos por ser útiles
en el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como (1)
antagonistas de receptores muscarínicos M3, (2) agonistas \beta2,
(3) inhibidores de PDE4, (4) corticosteroides, (5) antagonistas de
leucotrieno D4, (6) inhibidores de egfr-quinasa,
(7) inhibidores de quinasa p38, (8) agonistas del receptor NK1, (9)
antagonistas de CRTh2, (10) inhibidores de quinasa syk, (11)
antagonistas de CCR3 y (12) antagonistas de
VLA-4.
Así, la presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de
imidazopiridina de la invención y otro compuestos activo
seleccionado de los grupos consistentes en (1) antagonistas de los
receptores muscarínicos M3, (2) agonistas \beta2, (3) inhibidores
de PDE4, (4) corticosteroides, (5) antagonistas de leucotrieno D4,
(6) inhibidores de egfr-quinasa, (7) inhibidores de
quinasa p38, (8) agonistas del receptor NK1, (9) antagonistas de
CRTh2, (10) inhibidores de quinasa syk, (11) antagonistas de CCR3 y
(12) antagonistas de VLA-4.
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente
activo, al menos un derivado imidazopiridina de fórmula (1) en
asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un
vehículo o diluyente. El ingrediente activo puede comprender de
0,001% a 99% en peso, preferiblemente de 0,01% a 90% en peso de la
composición dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si
se realiza dilución adicional antes de la aplicación. Con
preferencia, las composiciones se preparan en una forma adecuada
para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea
inyectable o por inhalación.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que
se mezclan con el compuesto activo o sales de dicho compuesto,
formando las composiciones de esta invención son bien conocidos
per se y los excipientes reales usados dependen inter
alia del procedimiento deseado de administración de las
composiciones.
Las composiciones de esta invención se adaptan
preferiblemente a administración inhalada, inyectable u oral. Las
composiciones para administración oral pueden adoptar la forma de
comprimidos, comprimidos de liberación retardada, comprimidos
sublinguales, cápsulas o preparaciones líquidas, tales como mezclas,
elixires, jarabes o suspensiones. Las composiciones para inhalación
pueden adoptar la forma de aerosoles para inhalación, soluciones
para inhalación, inhalaciones de polvo seco, que contienen todas el
compuesto de la invención; tales preparaciones se pueden preparar
por procedimientos bien conocidos en la técnica.
Los diluyentes que se pueden usar en la
preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y
sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, si se desea
junto con agentes colorantes y aromatizantes. Los comprimidos y
cápsulas pueden contener convenientemente de 2 a 500 mg de
ingrediente activo o la cantidad equivalente de una de sus
sales.
La composición líquida adaptada para uso oral
puede estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones
pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado
del compuesto activo asociado con, por ejemplo, sacarosa para formar
un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo
insoluble de la invención o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable en asociación con agua, junto con un agente de suspensión
o un agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral se
pueden preparar a partir de sales solubles, que pueden estar o no
liofilizadas y que se pueden disolver en medio acuoso exento de
pirógenos u otro fluido para inyección parenteral apropiado.
Cuando se desean composiciones para inhalación,
éstas pueden estar en forma de composiciones de pulverización para
liberación tópica en el pulmón por inhalación o en forma de
composiciones de polvo seco para liberación tópica en el pulmón por
inhalación.
La composición de pulverización para inhalación
se puede formular, por ejemplo, como soluciones o suspensiones
acuosas o como aerosoles liberados desde envases a presión, tales
como un inhalador de dosis medida, usando un propelente licuado
adecuado.
Las composiciones de polvo seco para liberación
tópica en el pulmón por inhalación se pueden presentar, por
ejemplo, en diferentes sistemas de acondicionamiento (envase)
primario (tales como cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina
o blisteres de, por ejemplo, lámina de aluminio estratificada) para
usar en un inhalador o insuflador. El envasado de la formulación
puede ser adecuado para la liberación de dosis unitarias o de
varias dosis. En el caso de liberación de varias dosis, la
formulación puede estar dosificada previamente o dosificarse en
uso. Los inhaladores de polvo seco se clasifican así en tres
grupos: dispositivos de (a) dosis única, (b) varias dosis únicas y
(c) dispositivos multidosis.
Las formulaciones de polvo seco contienen por lo
general una mezcla de polvo para inhalación de los compuestos de la
invención y una base de polvo adecuada (sustancia vehículo) tal como
lactosa o almidón. Se prefiere el uso de lactosa. Cada cápsula o
cartucho contiene por lo general de 20 \mug a 400 \mug de cada
uno de los ingredientes terapéuticamente activos. Como alternativa,
se pueden presentar los ingredientes sin excipientes.
Las dosis eficaces varían normalmente en el
intervalo de 2 a 2000 mg de ingrediente activo por día. La
dosificación diaria se puede administrar en uno o más tratamientos,
por ejemplo, de 1 a 4 tratamientos por día.
Las síntesis de los compuestos de la invención y
de los intermedios para usar en los mismos se ilustra por los
siguientes Ejemplos (1 a 36) que incluyen Ejemplos de preparación
(Intermedios 1 a 13) que no limitan el alcance de la invención en
modo alguno.
Los Espectros de Resonancia Magnética Nuclear de
^{1}H se registraron en un espectrómetro Varian Mercury que
funcionaba a 200 MHz. Los puntos de fusión se registraron usando un
aparato Büchi B-540. Las separaciones
cromatográficas se obtuvieron usando un sistema Waters 2795
equipado con una columna Symmetry C18 (2,1 x 100 mm, 3,5 mm). Como
detectores se usaron un espectrómetro de masas Micromass ZMD que
usa ionización ES y un detector Waters 996 Diode Array. La fase
móvil fue ácido fórmico (0,46 ml), amoniaco (0,115 ml) y agua (1000
ml) (A) y ácido fórmico (0,4 ml), amoniaco (0,1 ml), metanol (500
ml) y acetonitrilo (500 ml) (B): inicialmente desde 0% a 95% de B
en 20 min, y luego 4 min. con 95% de B. El tiempo de reequilibrado
entre dos inyecciones fue de 5 minutos. El caudal fue 0,4 l/min. El
volumen de inyección fue 5 \mul. Los cromatogramas de Diode Array
se procesaron a 210 nm.
Intermedio
1
Etapa
a
Se cargó un tubo Schlenk resellable secado al
horno con
6-cloro-3-nitropiridin-2-amina
(5 g, 28,81 mmol), ácido 3-piridinbórico (5,31 g,
43,2 mmol), dioxano (250 ml) y una solución acuosa 2M de carbonato
de cesio (43 ml, 86,4 mmol). Se sometió el tubo Schlenk a tres
ciclos de evacuación-rellenado con argón, y se
añadió complejo de dicloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)
- diclorometano (2,3 g, 2,81 mmol). Después de tres nuevos ciclos
de evacuación-rellenado con argón, se tapón el tubo
Schlenk y se colocó en un baño de aceite a 100°C. Después de 3
horas, la mezcla se enfrió, se repartió entre agua y acetato de
etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, se
lavaron las fases orgánicas con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y
se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 95:5) dando
el compuesto del epígrafe (4,8 g, 77%) como un sólido.
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,64 (s,
2H), 7,20-7,25 (d, 1H), 7,44-7,46
(m, 1H), 8,32-8,36 (d, 1H),
8,52-8,56 (d, 1H), 8,70-8,74 (m,
1H), 9,22-9,26 (m, 1H).
ESI/MS m/e: 217 ([M+H]^{+},
C_{10}H_{8}N_{4}O_{2})
Etapa
b
Se añadió en porciones N-bromosuccinimida
(4,75 g, 26,7 mmol) a una solución agitada enfriada a 0°C de
5-nitro-2,3'-bipiridin-6-amina
(4,8 g, 22,2 mmol) en DMF (50 ml). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 16 h, el disolvente se eliminó a presión reducida.
El residuo bruto se disolvió con acetato de etilo y se lavó con
solución acuosa saturada de carbonato potásico. La fase orgánica se
lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
(diclorometano/metanol 95:5) dando el compuesto del epígrafe (6,6 g,
100%) como un sólido.
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,60 (s,
2H), 7,40-7,46 (dd, 1H), 8,03-8,09
(m, 1H), 8,67-8,77 (m, 2H),
8,93-9,02 (m, 1H).
ESI/MS m/e: 295, 297 ([M]^{+},
[M+2]^{+}, C_{10}H_{7}BrN_{4}O_{2})
Etapa
c
Se cargó un tubo Schlenk resellable secado al
horno con
3-bromo-5-nitro-2,3'-bipiridin-6-amina
(4,51 g, 15,3 mmol),
3-fluoro-4-(tributilestannil)piridina
(11,8 g, 30,6 mmol) y dimetilformamida (150 ml). Se sometió el tubo
Schlenk a tres ciclos de evacuación-rellenado con
argón y se añadieron cloruro de
bis(trifenilfosfino)-paladio (II) (1,1 g,
1,53 mmol) y yoduro de cobre (I) (291 mg, 1,53 mmol). Después de
tres nuevos ciclos de evacuación-rellenado con
argón, se tapón el tubo Schlenk y se colocó en un baño de aceite a
160°C. Después de 3 horas se evaporó el disolvente y el residuo
bruto se trató con solución acuosa 2N de cloruro de hidrógeno (130
ml) durante 45 minutos. La solución acuosa se lavó con acetato de
etilo y luego se neutralizó con solución acuosa 6N de hidróxido
sódico. La solución se extrajo con acetato de etilo, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 95:5) dando
el compuesto del epígrafe (2,39 g, 51%) como un sólido.
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
7,32-7,39 (m, 1H), 7,47-7,53 (dd,
1H), 7,66-7,72 (m, 1H), 8,43-8,45
(m, 2H), 8,48-8,50 (dd, 1H),
8,52-8,57 (m, 2H).
ESI/MS m/e: 312 ([M+H]^{+},
C_{15}H_{10}FN_{5}O_{2})
Etapa
d
Se agitó en atmósfera de hidrógeno una
suspensión de
3''-fluoro-5'-nitro-3,2':3',4''-terpiridin-6'-amina
(2,25 g, 7,23 mmol) y paladio al 10% sobre carbón (0,4 g) en una
mezcla de THF/ etanol 40:60 (100 ml). Después de 3 h, la mezcla se
filtró a través de Celite® y la torta del filtro se lavó con
etanol. El filtrado y las aguas de lavado combinados se evaporaron
dando el compuesto del epígrafe como un sólido (2,01 g, 99%).
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 5,10 (s,
2H), 5,95 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,18-7,30 (m, 2H),
7,49-7,55 (m, 1H), 8,29-8,31 (m,
1H), 8,32-8,34 (m, 1H), 8,35-8,38
(m, 1H), 8,40 (m, 1H).
ESI/MS m/e: 281 ([M+H]^{+},
C_{15}H_{12}FN_{5})
Intermedio
2
Etapa
a
Se obtuvo (220 mg, 22%) a partir de
3-bromo-5-nitro-2,3'-bipiridin-6-amina
(Intermedio 1-Etapa b, 1,0 g, 3,4 mmol) y
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina
(764 mg, 3,73 mmol) siguiendo el mismo procedimiento descrito en el
Intermedio 1, etapa a.
\delta RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 7,17 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H),
7,68-7,40 (m, 3H), 7,82 (d, 1 H), 8,22 (s ancho, 1
H), 8,50-8,40 (m, 2H), 8,53 (d ancho, 1 H), 8,69 (s
ancho, 1 H).
ESI/MS m/e: 294 ([M+H]^{+},
C_{15}H_{11}N_{5}O_{2}).
Etapa
b
Se obtuvo (148 mg, 75%) a partir de
5'-nitro-3,2':3',4''-terpiridin-6'-amina
(220 mg, 0,75 mmol) siguiendo el mismo protocolo descrito en el
Intermedio 1, etapa d.
ESI/MS m/e: 264 ([M+H]^{+},
C_{15}H_{13}N_{5}).
Intermedio
3
Etapa
a
Siguiendo el mismo procedimiento que para el
Intermedio 1 (etapa a), pero usando
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-cloropiridina,
se transformó
6-cloro-5-yodo-3-nitropiridin-2-amina
(Intermedio 5 - etapa a) en el compuesto del epígrafe como un sólido
blanco (205 mg, 22%).
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,28 (d,
1H), 8,39 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,75 (s, 1H).
ESI/MS m/e: 286 ([M+H]^{+},
C_{10}H_{6}Cl_{2}N_{4}O_{2}).
Siguiendo el mismo procedimiento que en el
Intermedio 1 (etapa a),
2,3'-dicloro-5-nitro-3,4'-bipiridin-6-amina
proporcionó el compuesto del epígrafe como un sólido color pardusco
(127 mg, 54%).
ESI/MS m/e: 328 ([M+H]^{+},
C_{15}H_{10}ClN_{5}O_{2}).
Etapa
c
Se disolvió
3''-cloro-5'-nitro-3,2':3',4''-terpiridin-6'-amina
(127 mg, 0,39 mmol) en EtOH (4,0 ml) y HCl concentrado HCl (245
\mul). Se añadió hierro metálico (109 mg, 1,09 mmol) a la
suspensión y se calentó la mezcla hasta 70ºC durante 1 h. La
suspensión se filtró entonces a través de Celite® y el disolvente
se eliminó a vacío. Se añadió NaHCO_{3} (20 ml de una solución
acuosa al 4% p/p) al residuo y la fase acuosa se extrajo con AcOEt
(3 x 20 ml). La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró
hasta sequedad proporcionando el compuesto del epígrafe (52 mg,
45%), que se usó sin purificación adicional.
ESI/MS m/e: 298 ([M+H]^{+},
C_{15}H_{12}ClN_{5}).
Intermedio
4
Etapa
a
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (0,240 g, 96% de rendimiento) a partir
de
6-cloro-3-nitropiridin-2-amina
(0,2 g, 1,15 mmol) y
4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina
(0,308 g, 1,50 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el
Intermedio 1, etapa a.
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
7,23-7,27 (d, 1H), 7,87-7,90 (m,
2H), 8,54-8,58 (d, 1H), 8,76-8,79
(m, 2H).
ESI/MS m/e: 217 ([M+H]^{+},
C_{10}H_{8}N_{4}O_{2})
\newpage
Etapa
b
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (0,246 g, 76% de rendimiento) a partir
de
5-nitro-2,4'-bipiridin-6-amina
(0,240 g, 1,11 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el
Intermedio 1, etapa b.
ESI/MS m/e: 295, 297 ([M]^{+},
[M+2]^{+}, C_{10}H_{7}BrN_{4}O_{2})
Etapa
c
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (0,144 g, 60% de rendimiento) a partir
de
3-bromo-5-nitro-2,4'-bipiridin-6-amina
(0,240 g, 0,813 mmol) y
4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina
(0,250 g, 1,220 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el
Intermedio 1, etapa c.
ESI/MS m/e: 294 ([M+H]^{+},
C_{15}H_{11}N_{5}O_{2})
Etapa
d
Se añadieron a una solución de
5'-nitro-4,2':3',4''-terpiridin-6'-amina
(0,144 g, 0,490 mmol) en etanol (5 ml), 0,300 ml de cloruro de
hidrógeno y 0,140 g (2,45 mmol) de hierro. La mezcla se calentó a
90°C durante 2 horas y se evaporó el disolvente. La mezcla bruta se
extrajo entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó dando el compuesto del
epígrafe (0,120 g, 93% de rendimiento).
ESI/MS m/e: 264 ([M+H]^{+},
C_{15}H_{13}N_{5})
Intermedio
5
Etapa
a
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron a una suspensión de
6-cloro-3-nitropiridin-2-amina
(6,3 g, 36,3 mmol) en etanol (110 ml), 9,2 g (36,3 mmol) de yodo y
11,32 g (36,3 mmol) de sulfato de plata. La mezcla bruta se agitó a
temperatura ambiente durante la noche y se separó por filtración
del precipitado formado. El sólido aislado se purificó por
cromatografía ultrarrápida (1:1 hexano/ acetato de etilo) dando el
compuesto del epígrafe (9,74 g, 88% de rendimiento).
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,56 (s,
2H), 8,76 (s, 1H).
ESI/MS m/e: 300 ([M+H]^{+},
C_{5}H_{3}ClIN_{3}O_{2})
Etapa
b
Se obtuvo (0,666 g, 80% de rendimiento) a partir
de
6-cloro-5-yodo-3-nitropiridin-2-amina
(1 g, 3,34 mmol) y
4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina
(0,754 g, 3,67 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el
Intermedio 1, etapa a.
ESI/MS m/e: 251 ([M+H]^{+},
C_{10}H_{7}ClN_{4}O_{2})
Etapa
c
Se obtuvo (0,214 g, 69% de rendimiento) a partir
de
2-cloro-5-nitro-3,4'-bipiridin-6-amina
(0,250 g, 1 mmol) y
3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina
(0,445 g, 2 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el
Intermedio 1, etapa a.
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,24 (s,
2H), 7,04-7,07 (m, 2H), 7,39-7,45
(m, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,51-8,57 (m, 3H).
ESI/MS m/e: 312 ([M+H]^{+},
C_{15}H_{10}FN_{5}O_{2})
Etapa
d
Se obtuvo (0,183 g, 94% de rendimiento) a partir
de
3-fluoro-5'-nitro-4,2':3',4''-terpiridin-6'-amina
(0,215 g, 0,69 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el
Intermedio 1, etapa d.
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,26 (s,
4H), 7,00-7,05 (m, 3H), 7,37-7,43
(m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,40-8,48 (m, 3H).
ESI/MS m/e: 282 ([M+H]^{+},
C_{15}H_{12}FN_{5})
Intermedio
6
Etapa
a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el mismo procedimiento que en el
Intermedio 1 (etapa a), pero usando
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-cloropiridina,
se transformó
6-cloro-3-nitropiridin-2-amina
en el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (2,14 g,
99%).
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,15 (d,
1H), 7,52 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,73 (s, 1 H).
ESI/MS m/e: 251 ([M+H]^{+},
C_{10}H_{7}ClN_{4}O_{2}).
Etapa
b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el mismo procedimiento que en el
Intermedio 1 (etapa b)
3'-cloro-5-nitro-2,4'-bipiridin-6-amina
proporcionó el compuesto del epígrafe como un sólido color pardusco
(2,04 g, 93%).
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,25 (d,
1H), 8,64 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,74 (d, 1H).
ESI/MS m/e: 328,330 ([M]^{+},
[M+2]^{+}, C_{10}H_{6}BrClN_{4}O_{2}).
Etapa
c
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el mismo procedimiento que en el
Intermedio 1 (etapa a), pero usando
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina,
se convirtió
3-bromo-3'-cloro-5-nitro-2,4'-bipiridin-6-amina
en el compuesto del epígrafe como un sólido amarillento (0,84 g,
85%).
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,03 (d
ancho, 2H), 7,25 (d, 1H), 8,51 (d ancho, 2H), 8,55 (d, 1H), 8,57
(s, 1H), 8,59 (s, 1H).
ESI/MS m/e: 328 ([M+H]^{+},
C_{15}H_{10}ClN_{5}O_{2}).
Etapa
d
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el mismo procedimiento que en el
Intermedio 1 (etapa d),
3-cloro-5'-nitro-4,2':3',4''-terpiridin-6'-amina
proporcionó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,78
g, >99%).
\delta RMN de ^{1}H (DMSO): 5,14 (s ancho,
2H), 5,94 (s ancho, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,95 (d ancho, 2H), 7,32 (d,
1H), 8,33 (d ancho, 2H), 8,42 (d, 1H), 8,46 (s, 1H).
ESI/MS m/e: 298 ([M+H]^{+},
C_{15}H_{12}ClN_{5}).
Intermedio
7
Etapa
a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (0,118 g, 41% de rendimiento) a partir
de
6-cloro-5-yodo-3-nitropiridin-2-amina
(0,3 g, 1 mmol) y
3-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina
(0,311 g, 1,3 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el
Intermedio 3, etapa a.
ESI/MS m/e: 285 ([M+H]^{+},
C_{10}H_{6}Cl_{2}N_{4}O_{2})
Etapa
b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (0,130 g, 99% de rendimiento) a partir
de
2,3'-dicloro-5-nitro-3,4'-bipiridin-6-amina
(0,120 g, 0,42 mmol) y
4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina
(0,130 g, 0,63 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el
Intermedio 1, etapa a.
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,24 (s,
2H), 7,12-7,23 (m, 3H), 7,40-7,64
(m, 1H), 8,48-8,57 (m, 2H), 8,61 (s, 1H).
ESI/MS m/e: 328 ([M+H]^{+},
C_{15}H_{10}ClN_{5}O_{2})
\newpage
Etapa
c
Se obtuvo (0,082 g, 62% de rendimiento) a partir
de
3''-cloro-5'-nitro-4,2':3',4''-terpiridin-6'-amina
(0,145 g, 0,443 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el
Intermedio 4, etapa d.
ESI/MS m/e: 298 ([M+H]^{+},
C_{15}H_{12}ClN_{5})
Intermedio
8
Se obtuvo como un sólido blanco (24%) a partir
de
3-bromo-3'-cloro-5-nitro-2,4'-bipiridin-6-amina
(Intermedio 6-etapa b) y
3-fluoro-4-(tributilestannil)piridina,
siguiendo el mismo procedimiento que en el Intermediol (etapa
c).
ESI/MS m/e: 316 ([M+H]^{+},
C_{15}H_{11}ClFN_{5}).
Intermedio
9
Etapa
a
Se obtuvo (0,034 g, 10% de rendimiento) a partir
de
6-cloro-5-yodo-3-nitropiridin-2-amina
(0,3 g, 1 mmol) y
3-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina
(0,311 g, 1,3 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el
Intermedio 1, etapa a.
ESI/MS m/e: 362 ([M+H]^{+},
C_{15}H_{9}Cl_{2}N_{5}O_{2})
Etapa
b
Se obtuvo (0,029 g, 72% de rendimiento) a partir
de
3,3''-dicloro-5'-nitro-4,2':3',4''-terpiridin-6'-amina
(0,045 g, 0,123 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el
Intermedio 4, etapa d.
ESI/MS m/e: 332 ([M+H]^{+},
C_{15}H_{11}Cl_{2}N_{5})
Intermedio
10
Etapa
a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota metano) (3,3 g, 103 mmol)
en xileno (100 ml) a una suspensión agitada de hidruro sódico (60%
en aceite mineral, 2,72 g, 113 mmol) en xileno (300 ml) a 0°C en
atmósfera de argón. Después 20 minutos, se añadió
2,6-dicloro-3-nitropiridina
(20,0 g, 103 mmol) en xileno (300 ml), gota a gota y luego se
calentó la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante
la noche. Se añadió seguidamente agua (200 ml) y se separaron las
dos fases. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida (10:1 hexanos/acetato de etilo) dando el compuesto del
epígrafe (15,3 g, 78%) como un sólido blanco.
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 4,10 (s,
3H), 7,05 (d, 1H), 8,28 (d, 1H).
Etapa
b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó un tubo Schlenk resellable secado al
horno con
6-cloro-2-metoxi-3-nitropiridina
(0,50 g, 2,6 mmol), 2-tributilestannaniloxazol
(1,20 g, 3,4 mmol) y 1,4-dioxano (10 ml) y se
sometió a varios ciclos de evacuación-rellenado con
argón. Se añadió entonces
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,18 g, 0,16 mmol)
y, después de tres nuevos ciclos de
evacuación-rellenado con argón, se selló el tubo
Schlenk y se agitó la mezcla y calentó en un baño de aceite hasta
110ºC. Después de agitar durante toda la noche, se añadieron agua y
acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con agua, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida (2:1 hexanos/acetato de etilo) dando el compuesto del
epígrafe (0,38 g, 67%) como un sólido amarillo.
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 4,24 (s,
3H), 7,38 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,40 (d, 1 H).
ESI/MS m/e: 222 ([M+H]^{+},
C_{9}H_{7}N_{3}O_{4})
Etapa
c
Se calentó una suspensión de
2-metoxi-3-nitro-6-(1,3-oxazol-2-il)piridina
(0,187 g, 0,8 mmol) en amoniaco acuoso (32%, 5 ml) en un tubo
sellado hasta 100°C con agitación. Después de 2,5 horas la mezcla
se enfrió y el precipitado se filtró y lavó con agua y luego se
secó a vacío dando el compuesto del epígrafe (0,134 g, 77%) como un
sólido amarillo.
\delta RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 7,41 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,14 (s,
2H), 8,38 (s, 1H) 8,53 (d, 1H).
ESI/MS m/e: 207 ([M+H]^{+},
C_{8}H_{6}N_{4}O_{3})
Etapa
d
Se añadió N-bromosuccinimida (0,115 g,
0,65 mmol) a una solución agitada de
3-nitro-6-(1,3-oxazol-2-il)piridin-2-amina
(0,127 g, 0,62 mmol) en dimetilformamida (3 ml) a 0°C y la mezcla
se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 3 días, se añadió
más N-bromosuccinimida (0,058 g, 0,33 mmol) y se prolongó la
agitación durante 3 horas. La solución se vertió en agua y el
precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó dando el
compuesto del epígrafe (0,18 g, 70%) como un sólido amarillo.
\delta RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 7,56 (s, 1H), 8,19 (s, 2H), 8,41 (s,
1H), 8,68 (s, 1H).
ESI/MS m/e: 285/287 ([M+H]^{+},
C_{8}H_{5}BrN_{4}O_{3})
Etapa
e
Se cargó un tubo Schlenk resellable secado al
horno con
5-bromo-3-nitro-6-(1,3-oxazol-2-il)piridin-2-amina
(0,141 g, 0,49 mmol),
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina
(0,203 g, 0,99 mmol), dioxano (5 ml) y una solución acuosa 2M de
carbonato de cesio (0,74 ml, 1,48 mmol). Se sometió el tubo Schlenk
a tres ciclos de evacuación-rellenado con argón y se
añadió complejo de dicloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)
- diclorometano [PdCl_{2}dppf.DCM] (0,024 g, 0,03 mmol). Después
de tres nuevos ciclos de evacuación-rellenado con
argón, se selló el tubo Schlenk y la mezcla se agitó y calentó en
un baño de aceite hasta 95°C. Después de 20 horas, la mezcla se
enfrió y se repartió entre ácido clorhídrico acuoso 2M y acetato de
etilo. La fase acuosa se filtró a través de Celite® y se ajustó el
pH a 5-6 con hidróxido sódico sólido. La suspensión
se enfrió en un baño de hielo y el precipitado se filtró, se lavó
con agua y se secó dando el compuesto del epígrafe (0,090 g, 65%)
como un sólido amarillo.
\delta RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 7,24 (d, 2H), 7,33 (s, 1H), 8,24 (s,
1H), 8,29 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,52 (d, 2H).
ESI/MS m/e: 284 ([M+H]^{+},
C_{13}H_{9}N_{5}O_{3})
Etapa
f
Se colocó en una atmósfera de hidrógeno (balón)
y se agitó a temperatura ambiente una suspensión de
5-nitro-2-(1,3-oxazol-2-il)-3,4'-bipiridin-6-amina
(0,089 g, 0,31 mmol) y paladio sobre carbón (10%, 20 mg) en etanol
(15 ml). Después de 3 horas, la mezcla se filtró a través de
Celite® y se evaporó el filtrado. La trituración con éter dietílico
proporcionó el compuesto del epígrafe (0,077 g, 97%) como un sólido
naranja pálido.
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 6,87 (s,
1H), 7,13 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 8,56 (d, 2H).
ESI/MS m/e: 254 ([M+H]^{+},
C_{13}H_{11}N_{5}O)
Intermedio
11
Etapa
a
Se añadió una solución de
N,N-bis(4-metoxibencil)amina
(7,79 g, 30,3 mmol) y trietilamina (2,89 g, 28,6 mmol) en
cloroformo (20 ml) durante 20 minutos a una solución agitada fría
(baño de hielo) de
2,6-dicloro-3-nitropiridina
(5,0 g, 26,0 mmol) en cloroformo (25 ml). La mezcla se calentó
hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El
disolvente se evaporó y la mezcla se repartió entre acetato de etilo
y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4})
y se evaporó dando un aceite. La mezcla se suspendió en
diclorometano (120 ml) y se añadió resina de isocianato soportada
en polímero (1,6 mmol/g, 8,0 g) y se removió la mezcla a temperatura
ambiente durante 2 días. La mezcla se filtró y el filtrado se
evaporó dando el compuesto del epígrafe (10,7 g, 100%) como un
aceite amarillo brillante.
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 3,78 (s,
6H), 4,51 (s, 4H), 6,68 (d, 2H), 6,80 (d, 4H), 8,23 (d, 4H), 8,02
(d, 1H).
ESI/MS m/e: 414 ([M+H]^{+},
C_{21}H_{20}ClN_{3}O_{4})
Etapa
b
Se obtuvo (79%) a partir de
6-cloro-N,N-bis(4-metoxibencil)-3-nitropiridin-2-amina
y 2-tributilestannaniloxazol, siguiendo el
procedimiento descrito en la Preparación 10, etapa b.
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 3,79 (s,
6H), 4,60 (s, 4H), 6,80 (d, 4H), 7,10 (d, 4H), 7,34 (d, 1H), 7,55
(d, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,20 (d, 1H).
ESI/MS m/e: 447 ([M+H]^{+},
C_{24}H_{22}N_{4}O_{5})
Etapa
c
Se obtuvo (52%) a partir de
2-N,N-bis(4-metoxibencil)-3-nitro-6-(1,3-oxazol-2-il)piridina
y N-bromosuccinimida, siguiendo el procedimiento descrito en
la Preparación 10, etapa d.
\delta RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 3,69 (s, 6H), 4,59 (s, 4H), 6,83 (d,
4H), 7,12 (d, 4H), 7,58 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,51 (s, 1H).
ESI/MS m/e: 525/527 ([M+H]^{+},
C_{24}H_{21}BrN_{4}O_{5})
Etapa
d
Se cargó un tubo Schlenk resellable secado al
horno con
4-bromo-2-N,N-bis(4-metoxibencil)-3-nitro-6-(1,3-oxazol-2-il)piridina
(5,47 g, 10,4 mmol),
3-fluoro-4-(tributilestannil)piridina
(5,22 g, 13,5 mmol) y dimetilformamida (82 ml). Se sometió el tubo
Schlenk a tres ciclos de evacuación-rellenado con
argón, y se añadieron cloruro de
bis(trifenilfosfino)-paladio (II) (0,365 g,
0,52 mmol) y yoduro de cobre (1) (0,198 g, 1,04 mmol). Después de
tres nuevos ciclos de evacuación-rellenado con
argón, se selló el tubo Schlenk y la mezcla se agitó y calentó
hasta 160ºC en un baño de aceite. Después de 20 horas, la mezcla se
enfrió y el disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en una
mezcla de metanol y acetato de etilo, se filtró a través de un lecho
corto de Celite® y se evaporó. La purificación por cromatografía
ultrarrápida (hexanos/acetato de etilo 6:1 hasta hexanos/acetato de
etilo) proporcionó el compuesto del epígrafe (4,07 g, 72%) como un
sólido.
ESI/MS m/e: 542 ([M+H]^{+},
C_{29}H_{24}FN_{5}O_{5})
Etapa
e
Se agitó a temperatura ambiente durante la noche
una solución de 2-N,N-bis(4-
metoxibencil)-4-(3-fluoropiridin-4-il)-3-nitro-6-(1,3-oxazol-2-il)piridina
(0,15 g, 0,37 mmol) en diclorometano (2 ml) y ácido
trifluoroacético (2 ml). El disolvente se evaporó y luego se
neutralizó la mezcla con solución acuosa al 4% de bicarbonato
sódico. El sólido que se formó se extrajo con acetato de etilo y la
fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó dando el compuesto del epígrafe (0,11 g, 67%) como un
sólido amarillo.
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,21 (s,
1H), 7,30 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,51 (m, 3H).
ESI/MS m/e: 302 ([M+H]^{+},
C_{13}H_{8}FN_{5}O_{3})
Etapa
f
Se obtuvo (93%) a partir de
3'-fluoro-5-nitro-2-(1,3-oxazol-2-il)-3,4'-bipiridin-6-amina
por hidrogenación con paladio sobre carbón siguiendo el
procedimiento descrito en la Preparación 10, etapa f.
\delta RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 5,42 (s, 2H), 6,07 (s, 2H), 6,65 (s,
1H), 7,05 (s, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,39 (m, 2H).
ESI/MS m/e: 272 ([M+H]^{+},
C_{13}H_{10}FN_{5}O)
Intermedio
12
Etapa
a
Se añadió gota a gota durante 30 minutos
n-BuLi (1,6M en hexanos, 76 ml, 190 mmol) a una
solución agitada de oxazol (12,0 g, 174 mmol) en éter dietílico (400
ml) a -78ºC en argón. La solución se dejó agitando durante 60
minutos a -78ºC y luego se añadió gota a gota durante 30 minutos
triflato de triisopropilsililo (46,3 ml, 172 mmol). La mezcla de
reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó
durante la noche. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se
suspendió en hexanos y se filtró a través de un lecho de gel de
sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo 8:1. La concentración
dio el compuesto del epígrafe (36,0 g, 93%) como un aceite
incoloro.
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,12 (d,
18H), 1,37 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,81 (d, 1H).
Etapa
b
Se añadió gota a gota durante (aproximadamente)
30 minutos terc-BuLi (1,7M en n-pentano, 8,4 ml, 14,3
mmol) a una solución agitada de
2-triisopropilsililoxazol (3 g, 13 mmol) en
tetrahidrofurano (75 ml) a -78°C en argón. La solución se dejó
agitando durante 20 minutos a -78°C y se añadió entonces durante 20
minutos cloruro de tributilestaño (5,2 ml, 19,5 mmol). La mezcla de
reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante
otras 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó
con agua y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a
presión reducida. El producto bruto se disolvió en
n-pentano, se filtró a través de Celite® y se
evaporó el disolvente dando el compuesto del epígrafe con un
rendimiento cuantitativo como un residuo oleoso color amarillo
pálido que se usó sin purificación adicional en la siguiente
etapa.
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,12 (d,
18H), 1,38 (m, 3H), 1,42 (d, 9H), 1,52-1,95 (m, 18H)
7,22 (s, 1H).
Etapa
c
Se obtuvo (80%) a partir de
6-bromo-3-nitropiridin-2-amina
y
5-tributilestannanil-2-triisopropilsilaniloxazol,
siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 10, etapa
b.
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,17 (d,
18H), 1,43 (m, 3H), 7,11 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,48 (d, 1H).
ESI/MS m/e: 363 ([M+H]^{+},
C_{17}H_{26}N_{4}O_{3}Si)
Etapa c: (procedimiento
alternativo)
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (67%) a partir de
6-cloro-3-nitropiridin-2-amina
y
5-tributilestannanil-2-triisopropilsilaniloxazol,
siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 10, etapa
b.
Etapa
d
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (88%) a partir de
3-nitro-6-(2-triisopropilsilanil-1,3-oxazol-5-il)piridin-2-amina
y N-bromosuccinimida, siguiendo el procedimiento descrito en
la Preparación 10, etapa d.
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,17 (d,
18H), 1,45 (m, 3H), 8,15 (s, 1H), 8,68 (s, 1H).
ESI/MS m/e: 441/443 ([M+H]^{+},
C_{17}H_{26}BrN_{4}O_{3}Si)
Etapa
e
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (74%) a partir de
5-bromo-3-nitro-6-(2-triisopropilsilanil-1,3-oxazol-5-il)piridin-2-amina
y
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina
siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 10, etapa
e.
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,15 (s,
1H), 7,38 (d, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,62
(d, 2H).
ESI/MS m/e: 284 ([M+H]^{+},
C_{13}H_{9}N_{5}O_{3})
Etapa
f
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (82%) a partir de
5-nitro-2-(1,3-oxazol-5-il)-3,4'-bipiridin-6-amina
por hidrogenación con paladio sobre carbón siguiendo el
procedimiento descrito en la Preparación 10, etapa f.
\delta RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 5,26 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,67 (s,
1H), 6,79 (s, 1H), 7,16 (d, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,52 (m, 2H).
ESI/MS m/e: 254 ([M+H]^{+},
C_{13}H_{11}N_{5}O)
Intermedio
13
Etapa
a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (18%) a partir de
5-bromo-3-nitro-6-(2-triisopropiisilanil-1,3-oxazol-5-il)piridin-2-amina
y
3-fluoro-4-(tributilestannil)piridina
siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 11, etapa
d.
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,30 (m,
1H), 7,38 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,52 (m, 2H).
ESI/MS m/e: 302 ([M+H]^{+},
C_{13}H_{8}FN_{5}O_{3})
\newpage
Etapa
b
Se obtuvo (89%) a partir de
3'-fluoro-5-nitro-2-(1,3-oxazol-5-il)-3,4'-bipiridin-6-amina
por hidrogenación con paladio sobre carbón siguiendo el
procedimiento descrito en la Preparación 10, etapa f.
ESI/MS m/e: 272 ([M+H]^{+},
C_{13}H_{10}FN_{5}O)
Se añadieron secuencialmente Et_{3}N (156
\mul, 1,12 mmol) y carbonildiimidazol (182 mg, 1,12 mmol) a una
solución de
3''-fluoro-3,2':3',4''-terpiridin-5',6'-diamina
(Intermedio 1, 158 mg, 0,56 mmol) en THF (5 ml). La mezcla de
reacción se calentó hasta reflujo durante 4 horas y luego se
eliminó el disolvente a presión reducida. La cromatografía
ultrarrápida del aceite bruto resultante
(CH_{2}Cl_{2}/EtOH/NH_{3} ac. 60:8:1 hasta 40:8:1) seguida por
cromatografía de fase inversa (CH_{3}CN al 0% en H_{2}O hasta
CH_{3}CN al 25% en H_{2}O) proporcionó el compuesto del
epígrafe como un sólido blanco (29 mg, 17%).
\delta RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 7,27 (dd, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,44
(dd, 1H), 7,59 (dt, 1H), 8,37 (d, 1 H), 8,42 (m, 3H), 11,18 (s, 1
H), 11,70 (s, 1 H).
ESI/MS m/e: 308 ([M+H]^{+},
C_{16}H_{10}FN_{5}O).
Etapa
a
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 0,071 ml (0,78 mmol) de
ciclopropanoilcarbonilo a una solución de
3''-fluoro-3,2':3',4''-terpiridin-5',6'-diamina
(Intermedio 1, 0,2 g, 0,71 mmol) en piridina (2 ml). La mezcla se
calentó a 80°C durante 4 h y se evaporó el disolvente. La mezcla
bruta se extrajo entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se
secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
(diclorometano/metanol 90:10) dando el compuesto del epígrafe (0,202
g, 82% de rendimiento).
ESI/MS m/e: 350 ([M+H]^{+},
C_{19}H_{16}FN_{5}O)
Etapa
b
Se calentó en un tubo sellado a 130°C durante 16
horas una solución de
N-(6'-amino-3''-fluoro-3,2':3',4''-terpiridin-5'-il)ciclopropanocarboxamida
(0,2 g, 0,58 mmol) en ácido acético (2,5 ml). El disolvente se
evaporó y se añadió agua (1 ml) y la solución se neutralizó con
solución acuosa al 4% de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato
de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol/NH_{3}
100:8:1) dando el compuesto del epígrafe (0,024 g, 12% de
rendimiento).
ESI/MS m/e: 332 ([M+H]^{+},
C_{19}H_{14}FN_{5})
Ejemplo 3 y Ejemplo
4
Se siguió el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 2, pero usando cloruro de ciclohexanocarbonilo. La
purificación final del residuo por cromatografía ultrarrápida
(CH_{2}Cl_{2}/^{i}PrOH 98:2 hasta 65:35) proporcionó
2-ciclohexil-6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 3) como un sólido amarillento (134 mg, 51%): \delta RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,28-1,66 (m, 4H),
1,71-1,98 (m, 4H), 2,15 (d ancho, 2H), 7,36 (ddd,
1H), 7,52 (dd, 1H), 7,82 (dt, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,42
(dd, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,51 (d ancho, 1H), ESI/MS m/e: 374
([M+H]^{+},
C_{22}H_{20}FN_{5}), y 6-(3-fluoropiridin-4-il)-2-metil-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 4) como un sólido blanco (90 mg, 42%) \delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 2,69 (s, 3H), 7,36 (ddd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,82 (dt, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,50 (d ancho, 1H). ESI/MS m/e: 306 ([M+H]^{+}, C_{17}H_{12}FN_{5}).
C_{22}H_{20}FN_{5}), y 6-(3-fluoropiridin-4-il)-2-metil-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 4) como un sólido blanco (90 mg, 42%) \delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 2,69 (s, 3H), 7,36 (ddd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,82 (dt, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,50 (d ancho, 1H). ESI/MS m/e: 306 ([M+H]^{+}, C_{17}H_{12}FN_{5}).
Se colocaron en un tubo sellado
3''-fluoro-3,2':3',4''-terpiridin-5',6'-diamina
(Intermedio 1, 158 mg, 0,56 mmol), cloruro de
4-fluorobenzoilo (73,0 \mul, 0,62 mmol) y piridina
(aproximadamente 4 ml). La solución se calentó inicialmente a 140°C
durante 48 h y luego a 160°C durante otras 48 horas. A
continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura
ambiente, se eliminó la piridina a vacío y se purificó el aceite
bruto por cromatografía en columna ultrarrápida
(CH_{2}Cl_{2}/EtOH, 95:5) proporcionando el compuesto del
epígrafe como un sólido blanco (141 mg, 65%).
\delta RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 6,89 (t, 1H), 7,06 (t, 2H), 7,26
(dd, 1H), 7,56 (dt, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,96 (dd,
2H), 8,14 (dd, 1H), 8,18 (d ancho, 1H), 8,25 (s ancho, 1H).
ESI/MS m/e: 386 ([M+H]^{+},
C_{22}H_{13}F_{2}N_{5}).
Etapa
a
Se añadió cloruro de
4-metoxibenzoilo (0,066 g, 0,39 mmol) a una solución
de
3''-fluoro-3,2':3',4''-terpiridin-5',6'-diamina
(Intermedio 1, 0,1 g, 0,36 mmol) en piridina (2 ml). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante la noche y se evaporó el
disolvente. Se añadieron diclorometano (1,6 ml) y
tris-(2-aminoetil)amina poliestireno (0,180
g, 0,72 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. La resina se filtró y se lavó dos veces con diclorometano.
Los filtrados se reunieron y el disolvente se evaporó dando el
compuesto del epígrafe (0,172 g) que se usó en la siguiente etapa
sin purificación adicional.
ESI/MS m/e: 416 ([M+H]^{+},
C_{23}H_{18}FN_{5}O_{2})
Etapa
b
Se obtuvo (0,039 g, 28% de rendimiento) a partir
de
N-(6'-amino-3''-fluoro-3,2':3',4''-terpiridin-5'-il)-4-metoxibenzamida
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, etapa b.
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 3,93 (s,
3H), 7,09-7,14 (d, 2H), 7,08-7,36
(m, 4H), 7,48-7,52 (s, 1H), 8,09 (s, 1H),
8,21-8,25 (d, 2H), 8,42-8,48 (m,
1H), 8,54-8,62 (m, 1H), 9,42-9,46
(m, 1H).
ESI/MS m/e: 398 ([M+H]^{+},
C_{23}H_{16}FN_{5}O)
Se obtuvo (0,020 g, 14% de rendimiento) a partir
de
3''-fluoro-3,2':3',4''-terpiridin-5',6'-diamina
(Intermedio 1, 0,1 g, 0,356 mmol) y cloruro de
4-(dimetilamino)benzoilo (0,072 g, 0,391 mmol) siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 6.
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 3,10 (s,
6H), 6,81-6,85 (d, 2H), 7,21-7,30
(m, 4H), 7,62-7,66 (m, 1H), 7,99 (s, 1H),
8,04-8,09 (d, 2H), 8,37-8,42 (m,
1H), 8,53-8,55 (m, 1H), 8,65-8,70
(m, 1H).
ESI/MS m/e: 411 ([M+H]^{+},
C_{24}H_{19}FN_{6})
Se obtuvo (0,050 g, 33% de rendimiento) a partir
de
3''-fluoro-3,2':3',4''-terpiridin-5',6'-diamina
(Intermedio 1, 0,1 g, 0,356 mmol) y cloruro de
4-terc-butilbenzoilo (0,072 ml,
0,391 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6.
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,41 (s,
9H), 7,16-7,37 (m, 2H), 7,46-7,50
(m, 2H), 7,61-7,65 (d, 2H), 8,15 (s, 1H),
8,24-8,28 (d, 2H), 8,43-8,49 (m,
2H), 8,66-8,68 (m, 1H), 9,54 (s ancho, 1 H).
ESI/MS m/e: 424 ([M+H]^{+},
C_{26}H_{22}FN_{5})
Siguiendo el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 2, pero usando cloruro de 4-
(trifluorometil)benzoilo, se obtuvo el compuesto del epígrafe
como un sólido blanco (172 mg, 57%).
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,21 (dd,
1H), 7,39 (t, 1H), 7,46 (d ancho, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,19 (s, 1H),
8,47 (d, 2H), 8,52 (s ancho, 2H), 8,67 (d ancho, 1H), 8,68 (s, 1H),
9,80 (s ancho, 1H).
ESI/MS m/e: 436 ([M+H]^{+},
C_{23}H_{13}F_{4}N_{5}).
Se obtuvo (0,047 g, 31% de rendimiento) a partir
de
3''-fluoro-3,2':3',4''-terpiridin-5',6'-diamina
(Intermedio 1, 0,1 g, 0,356 mmol) y 4-(clorocarbonil)benzoato
de metilo (0,078 g, 0,391 mmol) siguiendo el procedimiento descrito
en el Ejemplo 6.
\delta RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 3,90 (s, 3H),
7,30-7,37 (m, 2H), 7,55-7,60 (m,
2H), 7,68-7,74 (m, 2H), 8,14-8,24
(m, 3H), 8,40-8,51 (m, 4H).
ESI/MS m/e: 426 ([M+H]^{+},
C_{24}H_{16}FN_{5}O_{2})
Se añadió solución acuosa 2N de hidróxido sódico
(0,1 ml) a una solución de
4-[6-(3-fiuoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzoato
de metilo (Ejemplo 10, 0,041 g, 0,097 mmol) en una mezcla de
THF/etanol 1:1 (1,2 ml). La mezcla se calentó a 60°C durante 3 h y
luego se neutralizó con solución acuosa 2N de cloruro de hidrógeno.
El disolvente se evaporó y la mezcla bruta se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
(diclorometano/etanol/acetato de etilo/ácido acético 78:10:10:2)
dando el compuesto del epígrafe (0,013 g, 31% de rendimiento).
\delta RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 7,31-7,37 (m, 2H),
7,55-7,60 (m, 2H), 7,68-7,74 (m,
2H), 8,09-8,13 (m, 1H), 8,21 (s, 1H),
8,30-8,35 (d, 2H), 8,47-8,51 (m,
3H).
ESI/MS m/e: 412 ([M+H]^{+},
C_{23}H_{14}FN_{5}O_{2})
Se obtuvo (0,070 g, 53% de rendimiento) a partir
de
3''-fluoro-3,2':3',4''-terpiridin-5',6'-diamina
(Intermedio 1, 0,1 g, 0,356 mmol) y cloruro de isonicotinoilo (0,070
g, 0,391 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
6.
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
7,24-7,34 (m, 3H), 7,65-7,69 (m,
1H), 8,12-8,20 (m, 3H), 8,38-8,44
(m, 2H), 8,53-8,55 (m, 1H),
8,68-8,70 (m, 1H), 8,79-8,82 (m,
2H)
ESI/MS m/e: 369 ([M+H]^{+},
C_{21}H_{13}FN_{6})
Se obtuvo (0,027 g, 18% de rendimiento) a partir
de
3''-fluoro-3,2':3',4''-terpiridin-5',6'-diamina
(Intermedio 1, 0,1 g, 0,356 mmol) y cloruro de
2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carbonilo
(0,078 g, 0,391 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 6.
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 4,37 (s,
4H), 7,05-7,34 (m, 4H), 7,36-7,43
(d, 1H), 7,82-7,87 (m, 2H), 8,10 (s, 1H),
8,42-8,49 (m, 2H), 8,66-8,69 (m,
1H), 9,64 (s, 1H).
ESI/MS m/e: 426 ([M+H]^{+},
C_{24}H_{16}FN_{5}O_{2})
Etapa
a
Se añadieron 0,071 ml (0,78 mmol) de cloruro de
3-fluoro-4-metilbenzoilo
a una solución de
3''-fluoro-3,2':3',4''-terpiridin-5',6'-diamina
(Intermedio 1, 0,2 g, 0,71 mmol) en piridina (2 ml). La mezcla se
calentó a 40°C durante 4 h y se evaporó el disolvente. La mezcla
bruta se extrajo entre acetato de etilo y agua, se secó la fase
orgánica (MgSO_{4}) y se evaporó dando el compuesto del epígrafe
(0,295 g, 88% de rendimiento) que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
ESI/MS m/e: 418 ([M+H]^{+},
C_{23}H_{17}F_{2}N_{5}O)
Etapa
b
Se obtuvo (0,043 g, 15% de rendimiento) a partir
de
N-(6'-amino-3''-fluoro-3,2':3',4''-terpiridin-5'-il)-3-fluoro-4-metilbenzamida
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, etapa b.
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
7,19-7,24 (m, 2H), 7,38-7,46 (m,
2H), 7,83-7,91 (t, 1H), 8,21 (s, 1H),
8,22-8,29 (m, 2H), 8,45 (s, 1H),
8,52-8,55 (d, 1H), 8,69-8,71 (d,
1H), 9,89 (s, 1H).
ESI/MS m/e: 454 ([M+H]^{+},
C_{23}H_{12}F_{5}N_{5})
Se obtuvo (0,075 g, 47% de rendimiento) a partir
de
3''-fluoro-3,2':3',4''-terpiridin-5',6'-diamina
(Intermedio 1, 0,1 g, 0,356 mmol) y cloruro de
2,4-dicloro-5-fluorobenzoilo
(0,070 g, 0,391 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 6.
ESI/MS m/e: 454 ([M+H]^{+},
C_{22}H_{11}Cl_{2}F_{2}N_{5})
Se obtuvo (0,035 g, 25% de rendimiento) a partir
de
3''-fluoro-3,2':3',4''-terpiridin-5',6'-diamina
(Intermedio 1, 0,1 g, 0,356 mmol) y cloruro de
(4-fluorofenil)acetilo (0,054 ml, 0,391
mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6.
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 4,33 (s,
2H), 7,01-7,09 (m, 2H), 7,25-7,38
(m, 4H), 7,55-7,59 (d, 1H), 8,02 (s, 1H),
8,36-8,42 (m, 3H), 8,46-8,49 (d,
1H), 8,70 (s, 1H).
ESI/MS m/e: 400 ([M+H]^{+},
C_{23}H_{15}F_{2}N_{5})
Se obtuvo (0,040 g, 49% de rendimiento) a partir
de
3''-fluoro-3,2':3',4''-terpiridin-5',6'-diamina
(Intermedio 1, 0,1 g, 0,356 mmol) y cloruro de
2-(4-clorofenil)-2-metilpropanoilo
(0,14 g, 0,651 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 6.
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,61 (s,
6H), 7,00-7,06 (m, 2H), 7,26-7,38
(m, 4H), 8,08-8,14 (m, 3H),
8,42-8,44 (m, 1H), 8,46-8,48 (d,
2H), 9,30 (s, 1H).
ESI/MS m/e: 444 ([M+H]^{+},
C_{25}H_{19}ClFN_{5})
Se añadieron 0,071 ml (0,78 mmol) de cloruro de
3,5-difluorobenzoilo a una solución de
3''-fluoro-3,2':3',4''-terpiridin-5',6'-diamina
(Intermedio 1, 0,1 g, 0,79 mmol) en piridina (2 ml). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se evaporó el
disolvente. La mezcla bruta se purificó por cromatografía
ultrarrápida (diclorometano/metanol 95:5) dando el compuesto del
epígrafe (0,015 g, 10% de rendimiento).
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
6,96-7,08 (m, 1H), 7,22-7,35 (m,
3H), 7,75 (s, 1H), 7,82-7,87 (m, 1H),
8,18-8,24 (m, 2H), 8,45-8,47 (m,
2H), 8,56-8,58 (m, 2H).
ESI/MS m/e: 432 ([M+H]^{+},
C_{23}H_{12}F_{3}N_{5}O)
Se añadió
1,3-diisopropilcarbodiimida (0,042 ml, 0,267 mmol) a
una solución de 3''-fluoro
3,2':3',4''-terpiridin-5',6'-diamina
(Intermedio 1, 0,050 g, 0,179 mmol) y
1-cloro-4-isotiocianatobenceno
(0,045 g, 0,267 mmol) en etanol (1 ml). La mezcla se calentó 50°C
durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido
precipitado se separó por filtración dando el compuesto del
epígrafe (0,035 g, 47% de rendimiento).
\delta RMN de ^{1}H (MeOD):
7,34-7,38 (m, 3H), 7,44-7,49 (dd,
1H), 7,67-7,70 (m, 2H) 7,73 (s, 1H),
7,77-7,84 (m, 1H), 8,34-8,48 (m,
5H).
ESI/MS m/e: 417 ([M+H]^{+},
C_{22}H_{14}ClFN_{6})
Se llenó con aire un tubo sellado que contenía
3,2':3',4''-terpiridin-5',6'-diamina
(Intermedio 2, 148 mg, 0,56 mmol),
4-fluorobenzaldehído (57,0 \mul, 0,53 mmol) y
dioxano (3 ml) y se calentó hasta 100ºC durante 6 días.
Seguidamente se eliminó el disolvente y se añadieron CH_{3}CN (2
ml) seguido por Yb(OTf)_{3}, y la mezcla de reacción
se agitó durante 4 días a temperatura ambiente. Después de esto, el
disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna
(CH_{2}Cl_{2}/EtOH/NH_{3} ac. 100:8:1) proporcionando el
compuesto del epígrafe como un sólido blanco (27 mg, 13%).
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
7,14-7,34 (m, 6H), 7,40-7,48 (m,
1H), 8,12 (s, 1H), 8,32 (dd, 2H), 8,60 (d, 2H), 8,62 (s, 1H), 9,58
(s ancho, 1H).
ESI/MS m/e: 368 ([M+H]^{+},
C_{22}H_{14}FN_{5}).
Siguiendo el mismo protocolo que en el Ejemplo
1, pero usando
3''-cloro-3,2':3',4''-terpiridin-5',6'-diamina
(Intermedio 3), se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido
blanco (29 mg, 17%).
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
7,10-7,16 (m, 4H), 7,50 (dt, 1H), 7,80 (s ancho,
1H), 8,44 (d, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,80 (d, 1H).
ESI/MS m/e: 324 ([M+H]^{+},
C_{16}H_{10}ClN_{5}O).
Se obtuvo (0,012 g, 23% de rendimiento) a partir
de
4,2':3',4''-terpiridin-5',6'-diamina
(Intermedio 4, 0,048 g, 0,18 mmol) siguiendo el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1.
ESI/MS m/e: 290 ([M+H]^{+},
C_{16}H_{11}N_{5}O)
Se obtuvo (0,024 g, 15% de rendimiento) a partir
de
3-fluoro-4,2':3',4''-terpiridin-5',6'-diamina
(Intermedio 5, 0,173 g, 1,06 mmol) siguiendo el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1.
ESI/MS m/e: 308 ([M+H]^{+},
C_{16}H_{10}FN_{5}O)
Siguiendo el mismo protocolo que en el Ejemplo
1, pero usando
3-cloro-4,2':3',4''-terpiridin-5',6'-diamina
(Intermedio 6), se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido
blanco (74 mg, 65%).
\delta RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 7,11 (d ancho, 2H), 7,35 (s, 1H),
7,41 (d, 1H), 8,41 (d ancho, 2H), 8,47 (d, 1 H), 8,54 (s, 1 H),
11,24 (s ancho, 1 H), 11,69 (s ancho, 1 H).
ESI/MS m/e: 324 ([M+H]^{+},
C_{16}H_{10}ClN_{5}O).
Siguiendo el mismo protocolo que en el Ejemplo
5, pero usando
3-cloro-4,2':3',4''-terpiridin-5',6'-diamina
(Intermedio 6), se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido
blanco (68 mg, 34%).
\delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,15 (d,
2H), 7,23-7,32 (m, 3H), 8,14-8,25
(m, 2H), 8,21 (dd, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,51 (d, 2H), 8,58 (s,
1H).
ESI/MS m/e: 402 ([M+H]^{+},
C_{22}H_{13}ClFN_{5}).
Se obtuvo (0,021 g, 23% de rendimiento) a partir
de
3''-cloro-4,2':3',4''-terpiridin-5',6'-diamina
(Intermedio 7, 0,082 g, 0,275 mmol) siguiendo el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1.
\delta RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 7,13-7,16 (m, 2H),
7,26 (s, 1H), 7,41-7,43 (m, 1H),
8,41-8,43 (m, 2H), 8,48-8,51 (m,
1H), 8,62 (s, 1H).
ESI/MS m/e: 324 ([M+H]^{+},
C_{16}H_{10}ClN_{5}O)
Etapa
a
Se obtuvo (0,335 g, 95% de rendimiento) a partir
de
3''-cloro-4,2':3',4''-terpiridin-5',6'-diamina
(Intermedio 7, 0,250 g, 0,84 mmol) y cloruro de
4-fluorobenzoilo (0,120 ml, 1,01 mmol) siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2, etapa a. La mezcla bruta se
usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
ESI/MS m/e: 420 ([M+H]^{+},
C_{22}H_{15}ClFN_{5}O)
Etapa
b
Se obtuvo (0,099 g, 31% de rendimiento) a partir
de
N-(6'-amino-3''-cloro-4,2':3',4''-terpiridin-5'-il)-4-fluorobenzamida
(0,005 g, 0,8 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 2, etapa b.
\delta RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 7,25-7,28 (m, 2H),
7,41-7-54 (m, 3H), 8,08 (s, 1H),
8,30-8,37 (m, 2H), 8,46-8,49 (m,
2H), 8,54-8,56 (d, 1H), 8,64 (s, 1H).
ESI/MS m/e: 402 ([M+H]^{+},
C_{22}H_{13}ClFN_{5})
Siguiendo el mismo protocolo que en el Ejemplo
2, pero usando cloruro de 4- fluorobenzoilo y
3-cloro-3''-fluoro-4,2':3',4''-terpiridin-5',6'-diamina
(Intermedio 8), se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido
blanco (13 mg, 12%).
ESI/MS m/e: 420 ([M+H]^{+},
C_{22}H_{12}ClF_{2}N_{5}).
Se obtuvo (0,026 g, 84% de rendimiento) a partir
de
3,3''-dicloro-4,2':3',4''-terpiridin-5',6'-diamina
(Intermedio 9, 0,029 g, 0,09 mmol) siguiendo el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1.
ESI/MS m/e: 358 ([M+H]^{+},
C_{16}H_{9}Cl_{2}N_{5}O)
Se calentó hasta 100°C en un tubo sellado una
solución de
2-(1,3-oxazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5,6-diamina
(Intermedio 10, 0,077 g, 0,3 mmol), N,N'-carbonildiimidazol
(0,146 g, 0,9 mmol) y trietilamina (91 mg, 0,9 mmol) en
N,N-dimetilformamida (1 ml). Después de 4 horas, la mezcla
se enfrió y se concentró a vacío. Se añadió agua al residuo y el
sólido que se separó se lavó con agua y se secó dando el compuesto
del epígrafe (0,038 g, 45%) como un sólido blanco.
\delta RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 7,21 (d, 2H), 7,29 (s, 1H), 8,08 (s,
1H), 8,51 (d, 2H), 11,39 (s, 1H), 11,78 (s, 1H).
ESI/MS m/e: 280 ([M+H]^{+},
C_{14}H_{9}N_{5}O_{2})
Se calentó en un tubo sellado hasta 140°C una
mezcla de
2-(1,3-oxazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5,6-diamina
(Intermedio 10, 0,100 g, 0,39 mmol) y ortoformiato de trietilo
(0,117 g, 0,79 mmol) en ácido acético glacial (2 ml). Después de
agitar durante 2 horas, la mezcla se enfrió y se llevó hasta pH 7
con solución acuosa 6N de hidróxido sódico. Se añadió acetato de
etilo a la mezcla y, después de agitar durante 30 minutos, se filtró
el sólido separado, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío
dando el compuesto del epígrafe (0,047 g, 49%) como un sólido
blanquecino.
\delta RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 7,20 (m, 3H), 8,06 (m, 2H), 8,50 (d,
2H), 8,60 (s, 1H).
ESI/MS m/e: 264 ([M+H]^{+},
C_{14}H_{9}N_{5}O)
Se obtuvo (37%) a partir de
3'-fluoro-2-(1,3-oxazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5,6-diamina
(Intermedio 11) y N,N'-carbo-
nildiimidazol siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 30.
nildiimidazol siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 30.
\delta RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 7,18 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,47
(dd, 1H), 8,12 (s, 1H) 8,49 (m, 2H), 11,36 (s, 1 H), 11,85 (s, 1
H).
ESI/MS m/e: 298 ([M+H]^{+},
C_{14}H_{8}FN_{5}O_{2})
Se obtuvo (26%) a partir de
3'-fluoro-2-(1,3-oxazol-2-il)-3,4'-bipiridin-5,6-diamina
(Intermedio 11) y ortoformiato de trietilo siguiendo el
procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 31.
\delta RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 7,21 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 8,18
(m, 2H), 8,50 (m, 2H), 8,71 (s, 1H).
ESI/MS m/e: 282 ([M+H]^{+},
C_{14}H_{8}FN_{5}O)
Se obtuvo (58%) a partir de
2-(1,3-oxazol-5-il)-3,4'-bipiridin-5,6-diamina
(Intermedio 12) y N,N'-carbonildiimidazol siguiendo
el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 30.
\delta RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 6,92 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,30 (d,
2H), 8,24 (s, 1H), 8,58 (d, 2H), 11,21 (s, 1H), 11,69 (s, 1H).
ESI/MS m/e: 278
([M-H]^{+},
C_{14}H_{9}N_{5}O_{2})
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (66%) a partir de
2-(1,3-oxazol-5-il)-3,4'-bipiridin-5,6-diamina
(Intermedio 12) y ortoformiato de trietilo siguiendo el
procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 31.
\delta RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 7,00 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 8,00 (m,
1H), 8,31 (s, 1H), 8,62 (m, 3H), 13,0 (s, 1H).
ESI/MS m/e: 264 ([M+H]^{+},
C_{14}H_{9}N_{5}O)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (25%) a partir de
3'-fluoro-2-(1,3-oxazol-5-il)-3,4'-bipiridin-5,6-diamina
(Intermedio 13) y ortoformiato de trietilo siguiendo el
procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 31.
\delta RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 7,17 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 8,15
(s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,55 (dd, 1H), 8,65 (m, 2H).
ESI/MS m/e: 282 ([M+H]^{+},
C_{14}H_{8}FN_{5}O)
Ejemplo de composición
1
Se prepararon de acuerdo con la siguiente
formulación 50.000 cápsulas que contenían cada una 100 mg de
5-(3-fluoropiridin-4-il)-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
(ingrediente activo):
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente activo | 5 Kg | |
| Lactosa monohidratada | 10 Kg | |
| Dióxido de silicio coloidal | 0,1 Kg | |
| Almidón de maíz | 1 Kg | |
| Estearato de magnesio | 0,2 Kg |
Se tamizaron los ingredientes anteriores a
través de un tamiz de malla 60 y se cargaron en un mezclador
adecuado y llenaron en 50.000 cápsulas de gelatina.
\newpage
Ejemplo de composición
2
Se prepararon a partir de la siguiente
formulación 50.000 comprimidos que contenían cada uno 50 mg de
5-(3-fluoropiridin-4-il)-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
(ingrediente activo):
| Ingrediente activo | 2,5 Kg | |
| Celulosa microcristalina | 1,95 Kg | |
| Lactosa secada por aspersión | 9,95 Kg | |
| Carboximetilalmidón | 0,4 Kg | |
| Estearil fumarato sódico | 0,1 Kg | |
| Dióxido de silicio coloidal | 0,1 Kg |
Se hicieron pasar todos los polvos a través de
una malla con una apertura de 0,6 mm, luego se mezclaron en un
mezclador adecuado durante 20 minutos y se compactaron en forma de
comprimidos de 300 mg usando un disco de 9 mm y punzones biselados
planos. El tiempo de disgregación de los comprimidos fue de
aproximadamente 3 minutos.
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula (1)
en la
que:
A representa un grupo heteroarilo monocíclico
que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo
consistente en átomos de halógeno, grupos alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7}- alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
aril-alcoxi C_{1-4}, alquil
C_{1-4} tio, mono o di-alquil
C_{1-4}amino, trifluorometilo, hidroxi y
ciano;
B representa un grupo heteroarilo monocíclico
que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que
comprende átomos de halógeno, grupos alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7}- alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
aril-alcoxi C_{1-4}, alquil
C_{1-4} tio, mono o di-alquil
C_{1-4} amino, trifluorometilo, hidroxi y
ciano;
L representa un grupo de unión seleccionado del
grupo que comprende, enlace directo, -(CRR')_{n}-, -NR-, -S-, -O-
y -CO-; siendo n un número entero que varía de 0 a 2;
G representa un grupo seleccionado del grupo que
comprende -H, -OH, cicloalquilo C_{3-7}; alquilo
C_{1-6}, arilo, heteroarilo y anillos
heterocíclicos saturados que contienen nitrógeno, estando los
grupos arilo, heteroarilo y heterocíclicos saturados que contienen
nitrógeno no sustituidos o sustituidos con uno o más grupos
seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo
C_{1-4}, alquil C_{1-4}tio,
alcoxi C_{1-4}, mono- o di-alquil
C_{1-4}amino, ciano, trifluorometilo -COOH y
-CO-O-alquilo
C_{1-4};
R y R' se seleccionan independientemente de
entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo
C_{1-4};
y sus y N-óxidos sales
farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que A representa un grupo piridina opcionalmente sustituido o un
grupo oxazol opcionalmente sustituido.
3. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el grupo A representa un
anillo de piridina sustituido o no sustituido con un átomo de
halógeno.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que B representa un grupo
piridina o pirimidina que pueden estar opcionalmente
sustituidos.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que B representa un grupo piridina que no está sustituido o está
sustituido con uno o más átomos de halógeno.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que -L-G
representa un resto seleccionado del grupo que comprende átomos de
hidrógeno, grupos hidroxilo, grupos fenilo opcionalmente
sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, bencilo
opcionalmente sustituido, benzoilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo C_{3-7}; alquilo
C_{1-6}, morfolino opcionalmente sustituido,
piperidino opcionalmente sustituido y piperazina opcionalmente
sustituido, pudiendo tener los grupos opcionalmente sustituidos de 0
a 2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en átomos de
halógeno, alquilo C_{1-4}, alquil
C_{1-4}tio, alcoxi C_{1-4}, mono
o di-alquil C_{1-4}amino, ciano,
-(CO)OH, -(CO)O-alquilo
C_{1-4}, trifluorometilo, piperidinilmetilo,
piridinilmetilo, fenilamino y piperidinilamino.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 que es
uno de:
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
2-Ciclopropil-6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
2-Ciclohexil-6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-metil-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
2-(4-Fluorofenil)-6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-(4-metoxifenil)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
N-{4-[6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]fenil}-N,N-dimetilamina
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-2-[4-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
4-[6-(3-Fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzoato
de metilo
Ácido
4-[6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzoico
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-2-piridin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
2-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
2-(2,4-Dicloro-5-fluorofenil)-6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
2-(4-Fluorobencil)-6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
2-[1-(4-Clorofenil)-1-metiletil]-6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(3,5-Difluorofenil)[6-(3-fluoropiridin-4-H)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanona
N-(4-clorofenil)-6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
2-(4-Fluorofenil)-5-piridin-3-il-6-piridin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-(3-Cloropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
5,6-Dipiridin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
5-(3-Fluoropiridin-4-il)-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
5-(3-Cloropiridin-4-il)-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
5-(3-Cloropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-6-piridin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-(3-Cloropiridin-4-il)-5-piridin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
6-(3-Cloropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-5-piridin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
5-(3-Cloropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-6-(3-fluoropiridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
5,6-Bis(3-cloropiridin-4-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
5-(1,3-Oxazol-2-il)-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
5-(1,3-Oxazol-2-il)-6-piridin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-5-(1,3-oxazol-2-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-5-(1,3-oxazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
5-(1,3-Oxazol-5-il)-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
5-(1,3-Oxazol-5-il)-6-piridin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-5-(1,3-oxazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Ácido
2-[6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzoico;
Ácido
3-[6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzoico;
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-(3-metilfenil)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-(3-Fluorofenil)-6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2,5-dipiridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-morfolin-4-il-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-(1-metilpiperidin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-(3-metilbencil)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
Ácido
3-{[6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metil}benzoico;
Ácido
3-{[6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]amino}benzoico;
N-(4-Fluorofenil)-6-(3-fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
[6-(3-Fluoropiridin-4-il)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-(1-metilpiperidin-4-il)-amina;
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-N,5-dipiridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-5-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 para uso en el tratamiento de un estado
patológico o enfermedad susceptible de aliviar por efecto
antagonista del receptor de adenosina A_{2B}.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto como el definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
10. Uso de un compuesto como el definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un estado patológico o
enfermedad susceptible de mejora por efecto antagonista del receptor
de adenosina A_{2B}.
11. Uso según la reivindicación 10, en el que el
estado patológico o enfermedad es asma, broncoconstricción,
enfermedades alérgicas, hipertensión, aterosclerosis, lesión por
reperfusión, isquemia de miocardio, retinopatía, inflamación,
trastornos del tracto gastrointestinal, trastornos de proliferación
celular, diabetes mellitus y/o enfermedades autoinmunes.
12. Un producto de combinación que
comprende:
- (i)
- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7; y
- (ii)
- otro compuesto seleccionado de (1) antagonistas de los receptores muscarínicos M3, (2) agonistas 62, (3) inhibidores de PDE4, (4) corticosteroides, (5) antagonistas de leucotrieno D4, (6) inhibidores de egfr-quinasa, (7) inhibidores de quinasa p38, (8) agonistas del receptor NK1, (9) antagonistas de CRTh2, (10) inhibidores de quinasa syk, (11) antagonistas de CCR3 y (12) antagonistas de VLA-4
para el uso simultáneo, por
separado o secuencial en el tratamiento del cuerpo humano o de un
animal.
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