CN102058642A - 人参次苷提取物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种中药提取物及其制备，特别涉及人参次苷提取物及其制备。本发明的提取物中含人参总次苷以人参皂苷Rh2计不少于80％，其中含人参皂苷Rh1和人参皂苷Rh2的总和不少于50％，含人参皂苷Rh1的范围为1-20％，含人参皂苷Rh2的范围为20-60％。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药提取物及其制备，特别涉及人参次苷提取物及其制备。
背景技术
人参次苷H为人参皂苷类成分经碱催化水解产生的次级皂苷，再经硅胶柱层析精制所得到的有效部位-H组皂苷，其主要组分为人参皂苷Rh1、Rh2和Rh3，其中Rh2为该药的主要成分，也是该药的主要抗癌活性成分。药效学研究表明：人参皂苷Rh2对肝癌、黑色素瘤B16、宫颈癌及肉瘤S180等癌细胞的增殖有显著的特异性的抑制作用。其作用机理为：在癌细胞增殖过程中，经人参皂苷Rh2作用，使癌细胞停止在一定的增殖期，并促使其逆转为正常细胞。含有人参皂苷Rh1、Rh2和Rh3的H组皂苷，为“人参次苷H”，体外实验研究发现人参次苷H对多种人源肿瘤细胞的增殖均有明显的抑制作用。
现有技术分离人参次苷H的效果不佳，有效成分收率低，副产物多，难以工业化生产。本发明人在对人参次苷提取物进行研究过程中，采用新的分离技术，试验出一组新的人参次苷提取物及其制备方法，解决了工业化生产问题。
发明内容
本发明提供一种人参次苷H提取物，其中，含人参总次苷以人参皂苷Rh2计不少于80％，其中，含人参皂苷Rh1和人参皂苷Rh2的总和不少于50％。
本发明的人参次苷H提取物，其中，含人参皂苷Rh1的范围为1-20％，含人参皂苷Rh2的范围为20-60％。
优选的，本发明的人参次苷H提取物，含人参总次苷以人参皂苷Rh2计不少于60％，含人参皂苷Rh1和人参皂苷Rh2的总和不少于35％。
优选的本发明的人参次苷H提取物，其中，含人参皂苷Rh1的范围为1-15％，含人参皂苷Rh2的范围为10-45％。
本发明的人参次苷H提取物，是人参皂苷类成分经水解而成的次级苷，其制备方法包括以下步骤：
步骤1、含有人参皂苷类成分的药材，用水提取，得提取液，
步骤2、提取液通过大孔吸附树脂柱，洗脱，收集洗脱液，
步骤3、洗脱液浓缩干燥；得总皂苷，
步骤4、总皂苷加碱在溶剂中加热降解，得到降解产物，
步骤5、降解产物用硅胶柱层析，洗脱，收集洗脱液，
步骤6、浓缩干燥洗脱液；得本发明的人参次苷H提取物；
本发明的制备方法，其中，
步骤1中所述含有人参皂苷类成分的药材选自西洋参叶、西洋参、三七、三七叶、人参或人参叶或其它含有人参皂苷类成分的药材，优选为西洋参叶。
步骤2中所述的大孔吸附树脂为弱极性或非极性大孔吸附树脂，优选D101型大孔吸附树脂，AB-8大孔吸附树脂。
步骤3中所述干燥选自真空干燥、烘干，喷雾干燥。
步骤4中所述碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸氢钠等碱性物质。
所述溶剂选自甘油，丙三醇，丙二醇，乙醇，丙醇，异丙醇等，优选甘油，
所述加热为将混合液加热到100-400℃；优选200-300℃，
其中总皂苷∶碱∶溶剂的投料比为1-2∶1-2∶3-10，优选1∶1∶6，
步骤5、洗脱剂选自醋酸乙酯，乙醇，甲醇，氯仿，丙酮或他们的混合物，其体积比例为15-1∶1，优选醋酸乙酯，乙醇的混合物，其体积比例为15-5∶1，优选9∶1，碱降解物与层析硅胶的比例为1∶5-10，优选1∶7。
步骤6、所述干燥选自真空干燥，烘干，喷雾干燥，冷冻干燥。
本发明最优选的制备方法在本发明实施例中。
本发明还提供本发明的人参次苷H提取物的质量检测方法，其中包括：鉴别，检查，含量测定等步骤：
所述鉴别是对本发明的提取物根据其理化性质，用物理或化学方法鉴别其中的活性成分的存在。鉴别方法包括的步骤如下：
(1)取本品约10mg，加冰醋酸0.5ml使溶解，加醋酐0.5ml与硫酸0.5ml，即显红色。
(2)取人参次苷H提取物，加甲醇制成每1ml含5mg的溶液，作为供试品溶液；另取人参皂苷Rh1、人参皂苷Rh2对照品适量，分别加甲醇制成每1ml含3mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(8∶2∶0.2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
所述检查是对产品中需要限定其含量的有关成分进行检查，以确保产品的质量，检查包括的步骤如下：
1、水分，取本品0.5g，60℃减压干燥至恒重，减失重量不得过5.0％(中国药典2005版一部附录IXH第三法)。
2、炽灼残渣，取本品1g，依法检查(中国药典2005版一部附录IXJ)，不得过0.5％。
3、重金属，取炽灼残渣项下的残渣，依法检查(中国药典2005版一部附录IXE第二法)，含重金属不得过百万分之十。
4、砷盐，取本品1g，加氢氧化钙0.5g与水2ml，搅匀，先用小火炽灼使炭化，再在500～600℃炽灼至完全灰化，放冷，加盐酸5ml与水21ml使溶解，依法检查(中国药典2005版一部附录IXF第一法)，含砷量不得过百万分之二。
5、特征峰，在含量测定供试品溶液色谱图中，以人参皂苷Rh2色谱峰作为参照峰，按其相对保留时间计，含有7个特征峰：1(0.30±0.04)，2(0.57±0.04)，3(0.97±0.02)，4(S)，5(1.02±0.02)，6(1.20±0.05)，7(1.34±0.05)。
所述含量测定是对产品中要求保证含量的主要活性成分进行含量测定，以保证产品质量，含量测定的步骤如下：
1、人参总次苷
对照品溶液的制备精密称取经40℃减压干燥24小时的人参皂苷Rh2对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备精密称取人参次苷H提取物10mg，用50ml正丁醇饱和的水超声5分钟后转移至分液漏斗，加入2g氯化钠溶解后，用正丁醇乙酸乙酯溶液(水饱和的正丁醇-乙酸乙酯1∶4)萃取三次，每次50ml，合并正丁醇乙酸乙酯层溶液，浓缩至干，残渣用甲醇溶解，定量转移至50ml量瓶中，稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法精密量取对照品溶液及供试品溶液各1ml，分别置15ml具塞试管中，水浴蒸干，精密加入新配制的5％香草醛冰醋酸-高氯酸(1∶4)混合溶液2ml，摇匀，密塞，置60℃水浴中加热15分钟，取出，立即放入冰水中冷却2分钟，精密加入冰醋酸10ml，摇匀，以试剂作空白。照分光光度法(中国药典2005年版一部附录VA)，在550nm的波长处测定吸收度，计算，即得。
本品按干燥品计算，含人参总次苷以人参皂苷Rh2计，不得少于80.0％。
2、人参皂苷Rh1、人参皂苷Rh2照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VID)测定。
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，以0.2％磷酸溶液为流动相B，按下列梯度进行洗脱；检测波长为203nm，理论板数按人参皂苷Rh2峰计算应不低于7000。
对照品溶液的制备精密称取40℃减压干燥的人参皂苷Rh1、Rh2适量，加甲醇溶解并制成每1ml分别含0.07mg、0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备取本品25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱，测定，即得。
本品按干燥品计算，含人参皂苷Rh1和人参皂苷Rh2，总和不得少于50％。
本发明还包括用本发明的人参次苷H提取物制备的药物组合物，所述药物组合物是用上述人参次苷H提取物作为药物活性成分制备成的药物制剂。
本发明的药物组合物，根据需要可以含有药物可接受的载体，其中人参次苷提取物作为药物活性成分，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的药物制剂组合物，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋，注射剂的每支等。
本发明的药物组合物可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。
本发明的药物组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的药物组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的药物组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂，如：1-20袋或粒或片，每剂1mg-1000mg。
本发明优选的提供一种人参次苷滴丸制剂药物组合物，其制备采用制剂学常规技术制备，包括将药物活性成分与滴丸药物的辅料混合的步骤，所述辅料选自脂溶性基质和水溶性基质，药辅比为1∶1-6。其中所述脂溶性基质选自：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、蜂蜡、石蜡、氢化植物油、半合成脂肪酸酯；水溶性基质选自聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸脂、泊洛沙姆、硬脂酸钠、甘油明胶等；木糖醇与淀粉复合物，赤藓糖醇；优选药辅比为1∶1.9。
优选的，本发明的人参次苷滴丸制剂的制备方法如下：本发明的提取物及辅料混悬于预融化的PEG-6000中；混合均匀；化料温度为60-100℃；液体石蜡的温度为5-10℃，制成滴丸剂。
本发明优选的人参次苷滴丸制剂的配方为：
人参次苷H提取物2-5g，辅料0.1-5g，PEG10-40g，制成1000粒。其中所述辅料为制备成滴丸的常用辅料如：助溶剂，分散剂，稳定剂，抗氧化剂，软化剂等，本发明优选的辅料选自1，2-丙二醇，吐温80和十二烷基硫酸钠。
本发明更优选的人参次苷滴丸制剂的配方为：
本发明最优选的人参次苷滴丸制剂的配方为：
所用辅料都是中国药典2005版收载品种。
本发明最优选的人参次苷滴丸制剂的制备方法为：
按上述处方称取丙二醇、吐温80、十二烷基硫酸钠，加无水乙醇3.6ml，按处方加入人参次苷H提取物，水浴加热使溶解，再按处方量称取水浴加热融化的聚乙二醇6000，混合，搅拌均匀，制成滴丸1000粒，即得。
本发明还包括，用本发明的人参次苷H提取物和本发明的人参次苷H提取物药物组合物制备抗肿瘤的药物。
用本发明的人参次苷H提取物和优选的本发明的人参次苷H提取物滴丸制剂进行了药效学研究，结果如下：
体外实验研究发现人参次苷H对多种人源肿瘤细胞的增殖均有明显的抑制作用，对人肝癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、食管癌、神经胶质瘤的半抑制浓度在33.3μg/ml-43.2μg/ml之间。
灌胃给予人参次苷滴丸30mg/kg、90mg/kg可以明显抑制小鼠移植性肿瘤H22肝癌、U14宫颈癌、Lewis肺癌和B16黑色素瘤的生长。
灌胃给予人参次苷滴丸10mg/kg、20mg/kg可以明显增强环磷酰胺、顺铂等化疗药物的疗效抑瘤作用。
灌胃给予人参次苷滴丸10mg/kg、20mg/kg可以明显提高荷瘤小鼠免疫功能，表现为明显提高荷瘤小鼠脾淋巴细胞转化率、促进荷瘤小鼠腹腔巨噬细胞吞噬能力、增强荷瘤小鼠NK细胞杀伤活性、提高荷瘤鼠血清溶血素水平以及IL-2分泌能力。
灌胃给予人参次苷滴丸10mg/kg、20mg/kg可以明显改善环磷酰胺所致荷U14小鼠免疫功能低下，表现为明显提高荷瘤小鼠脾淋巴细胞转化率、促进荷瘤小鼠腹腔巨噬细胞吞噬能力、增强荷瘤小鼠NK细胞杀伤活性、提高荷瘤鼠血清溶血素水平。
灌胃给予人参次苷滴丸10mg/kg、20mg/kg可以明显延长荷瘤小鼠耐缺氧时间和耐疲劳时间。
一般药理研究显示灌胃给予人参次苷滴丸10mg/kg，20m/kg，40mg/kg对小鼠的自主活动、一般行为、协调运动无明显影响，对小鼠腹腔注射阈下剂量戊巴比妥钠亦无协同作用；十二指肠给予人参次苷滴丸2mg/kg，4mg/kg，8mg/kg，对麻醉Beagle犬的血压、心率、心电、呼吸频率和呼吸幅度均无明显影响。
将人参次苷H提取物以0.1％羧甲基纤维素钠混悬，小鼠、大鼠分别以最大浓度(400mg/ml)最大体积(小鼠：25ml/kg即10.0g/kg；大鼠：20ml/kg即8.0g/kg)单次灌胃给药，连续观察14天未发现动物死亡和其他异常变化。结果表明：小鼠和大鼠灌胃给药的最大给药量分别为10.0g/kg和8.0g/kg。
大鼠连续灌胃给予人参次苷H提取物210mg/kg、70mg/kg和23.3mg/kg(分别相当于等效剂量的30、10、3.3倍)180天，恢复期28天，给药组及对照组动物进食、活动等一般状况良好；各给药组大鼠体重增长与对照组比较未见明显变化；血液学、血液生化指标未见明显变化；骨髓检查未见异常；脏器系数亦无明显变化。组织病理学检查结果显示，灌胃给药3个月和6个月，210m/kg剂量组部分SD大鼠的心肌细胞(分别占1/10和2/12)及肝组织的小静脉周围肝细胞(分别占3/10和2/12)均见小灶状坏死，70mg/kg、23.3mg/kg剂量组和对照组未见明显病理改变；恢复期各组大鼠的脏器均未见明显病理改变。
Beagle犬连续口服人参次苷滴丸60mg/kg、20mg/kg和6.6mg/kg(分别相当于等效剂量的30、10、3.3倍)180天，恢复期28天，给药组及对照组动物进食、活动等一般状况良好，大、小便未见异常；各给药组动物体重增长与对照组比较未见明显变化；血液学、血液生化指标未见明显变化；骨髓检查未见异常；脏器系数无明显变化；心电图亦无明显改变。组织病理学检查结果显示，给药3个月，60mg/kg剂量组肝细胞肿胀伴散在点状坏死，小叶中央静脉周围见嗜中性粒细胞及浆细胞浸润，肝小叶周围肝窦扩张，肝窦内见较多嗜中性粒细胞(2/2)；60mg/kg剂量组其他脏器未见明显病理学改变；20mg/kg、6.6mg/kg剂量组及对照组各脏器未见明显病理改变。给药6个月，60mg/kg剂量组肝细胞肿胀伴散在点状坏死，小叶中央静脉周围见嗜中性粒细胞及浆细胞浸润，肝小叶周围肝窦扩张，肝窦内见较多嗜中性粒细胞(2/4)；60mg/kg剂量组其他脏器未见明显病理学改变。20mg/kg、6.6mg/kg剂量组及对照组各脏器未见明显病理改变。停药28天，60mg/kg剂量组肝细胞肿胀伴散在点状坏死，小叶中央静脉周围见嗜中性粒细胞及浆细胞浸润，肝小叶周围肝窦扩张，肝窦内见较多嗜中性粒细胞(1/2)；60mg/kg剂量组其他脏器未见明显病理学改变。20mg/kg、6.6mg/kg剂量组及对照组各脏器未见明显病理改变。
本发明的优点在于，有关试验表明，本发明的人参次苷H提取物比现有技术疗效高，纯度高，产率高，吸收好，质量稳定，用途新颖，同时制备方法工艺简单，操作方便，成本低廉，适合工业化生产。
具体实施方式
下面以具体来说明本发明，实施例是为了便于理解本发明，而不以任何方式限制本发明的权利要求和核心内容。
实施例1人参次苷H提取物的制备
步骤1、西洋参叶用水提取2次，每次2小时，每次加水10倍量，提取液浓缩后通过D101大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，洗脱至流出液近无色，继用85％乙醇洗脱，收集85％乙醇洗脱液，浓缩至干得总皂苷；
步骤2、将总皂苷10kg，氢氧化钠10kg溶解于甘油60kg中，加热，反应温度控制在230℃，反应时间30min，得到碱降解物，
步骤3、碱降解物用95％的乙醇加热使溶解，拌入2倍量的硅胶，干燥后粉碎过筛，进行硅胶柱层析，碱降解物与层析硅胶的比例为1∶7。用体积比为醋酸乙酯∶无水乙醇(9∶1)的溶液系统进行洗脱，薄层TLC检查洗脱结果，收集富含人参皂苷Rh1和人参皂苷Rh2的流份，分别浓缩至一定体积，结晶，收集结晶，即本发明的最优选的人参次苷H提取物，其中含有人参总次苷以人参皂苷Rh2计为85.2％，含人参皂苷Rh1和人参皂苷Rh2的总和为52.02％。
实施例2人参次苷H提取物的制备
步骤1、西洋参叶用水提取3次，每次3小时，每次加水10倍量，提取液通过D101大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，洗脱至流出液近无色，继用50％乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩至干得总皂苷；
步骤2、将总皂苷10kg，氢氧化钾10kg溶解于丙三醇60kg中，加热，反应温度控制在150℃，反应时间60min。得到碱降解物，
步骤3、碱降解物用85％的乙醇加热使溶解，拌入3倍量的硅胶，干燥后粉碎过筛，进行硅胶柱层析，碱降解物与层析硅胶的比例为1∶5。用体积比为氯仿∶甲醇(10∶1)的溶液系统进行洗脱，薄层TLC检查洗脱结果，收集富含人参皂苷Rh1和人参皂苷Rh2的流份，分别浓缩至一定体积，结晶，收集结晶，即本发明的人参次苷H提取物。
实施例3人参次苷H提取物的制备
步骤1、西洋参经水提取，提取液通过AB-8大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，洗脱至流出液近无色，继用95％乙醇洗脱，收集95％乙醇洗脱液，浓缩至干得总皂苷；
步骤2、将总皂苷10kg，碳酸钠10kg溶解于甘油60kg中，加热，反应温度控制在200℃，反应时间20min。得到碱降解物，
步骤3、碱降解物用95％的乙醇加热使溶解，拌入2倍量的硅胶，干燥后粉碎过筛，进行硅胶柱层析，碱降解物与层析硅胶的比例为1∶10，用体积比为氯仿-甲醇(8∶1)的溶液系统进行洗脱，薄层TLC检查洗脱结果，收集富含人参皂苷Rh1和人参皂苷Rh2的流份，分别浓缩至一定体积，结晶，收集结晶，即本发明的人参次苷H提取物。
实施例4人参次苷H提取物的制备
步骤1、三七经水提取，提取液通过AB-8大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，洗脱至流出液近无色，继用70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，浓缩至干得总皂苷；
步骤2、将总皂苷10kg，氢氧化钾10kg溶解于丙三醇60kg中，加热，反应温度控制在180℃，反应时间60min。得到碱降解物，
步骤3、碱降解物用85％的乙醇加热使溶解，拌入3倍量的硅胶，干燥后粉碎过筛，进行硅胶柱层析，碱降解物与层析硅胶的比例为1∶7。用体积比为乙酸乙酯∶无水乙醇(10∶1)的溶液系统进行洗脱，薄层TLC检查洗脱结果，收集富含人参皂苷Rh1和人参皂苷Rh2的流份，分别浓缩至一定体积，结晶，收集结晶，即本发明的人参次苷H提取物，
实施例5人参次苷H提取物的制备
步骤1、人参经水提取，提取液通过AB-8大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，洗脱至流出液近无色，继用60％乙醇洗脱，收集60％乙醇洗脱液，浓缩至干得总皂苷；
步骤2、将总皂苷10kg，氢氧化钾10kg溶解于丙三醇60kg中，加热，反应温度控制在200℃，反应时间60min。得到碱降解物，
步骤3、碱降解物用85％的乙醇加热使溶解，拌入3倍量的硅胶，干燥后粉碎过筛，进行硅胶柱层析，碱降解物与层析硅胶的比例为1∶7。用体积比为乙酸乙酯∶无水乙醇(9∶1)的溶液系统进行洗脱，薄层TLC检查洗脱结果，收集富含人参皂苷Rh1和人参皂苷Rh2的流份，分别浓缩至一定体积，结晶，收集结晶，即本发明的人参次苷H提取物，
实施例6人参次苷H提取物的制备
步骤1、三七叶经水提取，提取液通过AB-8大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，洗脱至流出液近无色，继用70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，浓缩至干得总皂苷；
步骤2、将总皂苷10kg，氢氧化钠10kg溶解于甘油60kg中，加热，反应温度控制在230℃，反应时间30min。得到碱降解物，
步骤3、碱降解物用95％的乙醇加热使溶解，拌入2倍量的硅胶，干燥后粉碎过筛，进行硅胶柱层析，碱降解物与层析硅胶的比例为1∶7。用体积比为醋酸乙酯∶无水乙醇(9∶1)的溶液系统进行洗脱，薄层TLC检查洗脱结果，收集富含人参皂苷Rh1和人参皂苷Rh2的流份，分别浓缩至一定体积，结晶，收集结晶，即本发明的最优选的人参次苷H提取物，
实施例7人参次苷H提取物的制备
步骤1、人参叶经水提取，提取液通过AB-8大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，洗脱至流出液近无色，继用40％乙醇洗脱，收集40％乙醇洗脱液，浓缩至干得总皂苷；
步骤2、将总皂苷10kg，氢氧化钠10kg溶解于甘油60kg中，加热，反应温度控制在230℃，反应时间30min。得到碱降解物，
步骤3、碱降解物用95％的乙醇加热使溶解，拌入2倍量的硅胶，干燥后粉碎过筛，进行硅胶柱层析，碱降解物与层析硅胶的比例为1∶7。用体积比为醋酸乙酯∶无水乙醇(9∶1)的溶液系统进行洗脱，薄层TLC检查洗脱结果，收集富含人参皂苷Rh1和人参皂苷Rh2的流份，分别浓缩至一定体积，结晶，收集结晶，即本发明的最优选的人参次苷H提取物。
实施例8人参次苷H提取物的制备
步骤1、西洋参叶经水提取，提取液通过D101大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，洗脱至流出液近无色，继用70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，浓缩至干得总皂苷；
步骤2、将总皂苷10kg，氢氧化钠10kg溶解于甘油60kg中，加热，反应温度控制在230℃，反应时间30min，得到碱降解物，
步骤3、碱降解物用95％的乙醇加热使溶解，拌入2倍量的硅胶，干燥后粉碎过筛，进行硅胶柱层析，碱降解物与层析硅胶的比例为1∶7。用体积比为醋酸乙酯∶无水乙醇(9∶1)的溶液系统进行洗脱，薄层TLC检查洗脱结果，收集富含人参皂苷Rh1和人参皂苷Rh2的流份，分别浓缩至一定体积，结晶，收集结晶，即本发明的最优选的人参次苷H提取物。
实施例9人参次苷H提取物的组合物
以本发明的人参次苷H提取物为药物活性成分，根据制剂学常规技术，制备成人参次苷H提取物的药物制剂组合物，如片剂，胶囊，注射剂等。
实施例10本发明人参次苷H提取物的检测：
本发明的实施例1的人参次苷H提取物，检测方法如下：
【性状】本品为白色至类白色粉末。
本品在乙醇中易溶，在甲醇中溶解，在乙酸乙酯、氯仿中极微溶，在水中几乎不溶。
【鉴别】(1)取本品约10mg，加冰醋酸0.5ml使溶解，加醋酐0.5ml与硫酸0.5ml，即显红色。
(2)取人参次苷H提取物，加甲醇制成每1ml含5mg的溶液，作为供试品溶液；另取人参皂苷Rh1、人参皂苷Rh2对照品适量，分别加甲醇制成每1ml含3mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(8∶2∶0.2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
【检查】水分取本品0.5g，60℃减压干燥至恒重，减失重量不得过5.0％(中国药典2005版一部附录IXH第三法)。
炽灼残渣取本品1g，依法检查(中国药典2005版一部附录IXJ)，不得过0.5％。
重金属取炽灼残渣项下的残渣，依法检查(中国药典2005版一部附录IXE第二法)，含重金属不得过百万分之十。
砷盐取本品1g，加氢氧化钙0.5g与水2ml，搅匀，先用小火炽灼使炭化，再在500～600℃炽灼至完全灰化，放冷，加盐酸5ml与水21ml使溶解，依法检查(中国药典2005版一部附录IXF第一法)，含砷量不得过百万分之二。
特征峰：在含量测定供试品溶液色谱图中，以人参皂苷Rh2色谱峰作为参照峰，按其相对保留时间计，含有7个特征峰：1(0.30±0.04)，2(0.57±0.04)，3(0.97±0.02)，4(S)，5(1.02±0.02)，6(1.20±0.05)，7(1.34±0.05)。
【含量测定】人参总次苷
对照品溶液的制备精密称取经40℃减压干燥24小时的人参皂苷Rh2对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备精密称取人参次苷H提取物10mg，用50ml正丁醇饱和的水超声5分钟后转移至分液漏斗，加入2g氯化钠溶解后，用正丁醇乙酸乙酯溶液(水饱和的正丁醇-乙酸乙酯1∶4)萃取三次，每次50ml，合并正丁醇乙酸乙酯层溶液，浓缩至干，残渣用甲醇溶解，定量转移至50ml量瓶中，稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法精密量取对照品溶液及供试品溶液各1ml，分别置15ml具塞试管中，水浴蒸干，精密加入新配制的5％香草醛冰醋酸-高氯酸(1∶4)混合溶液2ml，摇匀，密塞，置60℃水浴中加热15分钟，取出，立即放入冰水中冷却2分钟，精密加入冰醋酸10ml，摇匀，以试剂作空白。照分光光度法(中国药典2005年版一部附录VA)，在550nm的波长处测定吸收度，计算，即得。
本品按干燥品计算，含人参总次苷以人参皂苷Rh2计，不得少于80.0％。
人参皂苷Rh1、人参皂苷Rh2照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VID)测定。
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，以0.2％磷酸溶液为流动相B，按下列梯度进行洗脱；检测波长为203nm，理论板数按人参皂苷Rh2峰计算应不低于7000。
对照品溶液的制备精密称取40℃减压干燥的人参皂苷Rh1、Rh2适量，加甲醇溶解并制成每1ml分别含0.07mg、0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备取本品25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱，测定，即得。
本品按干燥品计算，含人参皂苷Rh1和人参皂苷Rh2，总和不得少于50％。
实施例11
用本发明实施例1的提取物人参次苷H提取物制备的人参次苷滴丸，制备方法以及检测方法：
【处方】
【制法】按处方量称取1，2-丙二醇1.45g，吐温800.73g，十二烷基硫酸钠(SDS)0.36g，加无水乙醇3.6ml，加入原料药人参次苷H提取物，加热使溶解，加入已经融化的聚乙二醇6000(PEG6000)，搅拌均匀，在85～95℃范围内加热成均匀液体，加入滴丸机，在80～95℃下保温，滴头口径(内/外mm)：2.0/3.0，冷却剂为二甲基硅油，冷却温度为10～15℃，调整滴速，5～20℃沥干，用吸油纸擦净滴丸表面的二甲基硅油，自然晾干，即可。
【性状】本品为白色至淡黄色的滴丸；味苦。
【鉴别】(1)取本品细粉约40mg，加冰醋酸1ml，振摇，加醋酐0.5ml与硫酸0.5ml，即显红色。
(2)取人参次苷滴丸，研细，称取约80mg，加水2ml超声使溶解，用水50ml转移至分液漏斗中，用乙酸乙酯50ml萃取，萃取液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取人参皂苷Rh1、人参皂苷Rh2对照品适量，分别加甲醇制成每1ml含3mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(8∶2∶0.2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
【检查】特征峰：在含量测定供试品溶液色谱图中，以人参皂苷Rh2色谱峰作为参照峰，按其相对保留时间计，含有7个特征峰：1(0.30±0.04)，2(0.57±0.04)，3(0.97±0.02)，4(S)，5(1.02±0.02)，6(1.20±0.05)，7(1.34±0.05)。
【其他】应符合滴丸剂项下有关各项规定(中国药典2005年版一部附录IK)。
【微生物限度】照微生物限度检查法(中国药典2005年版一部，附录XIIIC)普通平皿法检查，应符合规定。
【含量测定】人参总次苷
对照品溶液的制备精密称取经40℃减压干燥24小时的人参皂苷Rh2对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备精密称取人参次苷滴丸80mg，用50ml正丁醇饱和的水超声5分钟后转移至分液漏斗，加入2g氯化钠溶解后，用正丁醇乙酸乙酯溶液(水饱和的正丁醇-乙酸乙酯1∶4)萃取三次，每次50ml，合并正丁醇乙酸乙酯层溶液，浓缩至干，残渣用甲醇溶解，定量转移至50ml量瓶中，稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法精密量取对照品溶液及供试品溶液各1ml，分别置15ml具塞试管中，水浴蒸干，精密加入新配制的5％香草醛冰醋酸-高氯酸(1∶4)混合溶液2ml，摇匀，密塞，置60℃水浴中加热15分钟，取出，立即放入冰水中冷却2分钟，精密加入冰醋酸10ml，摇匀，以试剂作空白。照分光光度法(中国药典2005年版一部附录VA)，在550nm的波长处测定吸收度，计算，即得。
本品每粒含人参总次苷，以人参皂苷Rh2计，不得少于2.7mg。
人参皂苷Rh1、人参皂苷Rh2照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部，附录VID)测定。
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，以0.2％磷酸溶液为流动相B，按下列梯度进行洗脱；检测波长为203nm，理论板数按人参皂苷Rh2峰计算应不低于7000。
对照品溶液的制备精密称取40℃减压干燥的人参皂苷Rh1、Rh2适量，加甲醇溶解并制成每1ml分别含0.07mg、0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备取本品适量，研细，取200mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱，测定，即得。
本品每粒含人参皂苷Rh1和人参皂苷Rh2的总和不得少于1.26mg。
【功能与主治】培元固本，补益气血。可改善肿瘤患者的气虚症状，提高肿瘤患者免疫功能，提高患者的耐受性和化疗方案的完成率，与化疗药合用，有助于提高化疗药的疗效。
【用法与用量】口服，每次8粒，一日2次。
Claims (10)
1.一种人参次苷H提取物，其特征在于，提取物中含人参总次苷以人参皂苷Rh2计不少于80％，其中，含人参皂苷Rh1和人参皂苷Rh2的总和不少于50％，含人参皂苷Rh1的范围为1-20％，含人参皂苷Rh2的范围为20-60％。
2.权利要求1的人参次苷H提取物，其特征在于，含人参总次苷以人参皂苷Rh2计不少于60％，含人参皂苷Rh1和人参皂苷Rh2的总和不少于35％，含人参皂苷Rh1的范围为1-10％，含人参皂苷Rh2的范围为25-45％。
3.权利要求1的人参次苷H提取物，其特征在于，制备方法如下：
步骤1、含有人参皂苷类成分的药材，用水提取，得提取液，
步骤2、提取液通过大孔吸附树脂柱，洗脱，收集洗脱液，
步骤3、洗脱液浓缩干燥，得总皂苷，
步骤4、总皂苷加碱在溶剂中加热降解，得到降解产物，
步骤5、降解产物用硅胶柱层析，洗脱，收集洗脱液，
步骤6、浓缩干燥洗脱液，得本发明的人参次苷H提取物。
4.权利要求1的人参次苷H提取物，其特征在于，制备方法如下：
其中，
步骤1中所述含有人参皂苷类成分的药材选自西洋参叶、西洋参、三七、三七叶、人参或人参叶或其它含有人参皂苷类成分的药材，
步骤2中所述的大孔吸附树脂为弱极性或非极性大孔吸附树脂，
步骤3中所述干燥选自真空干燥，烘干，喷雾干燥，
步骤4中所述碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸氢钠等，
所述溶剂选自甘油，丙三醇，丙二醇，乙醇，丙醇，异丙醇，
所述加热为将混合液加热到100-400℃，
其中总皂苷∶碱∶溶剂的投料比为1-2∶1-2∶3-10，
步骤5、洗脱剂选自醋酸乙酯，乙醇，甲醇，氯仿，丙酮或他们的混合物，其体积比例为15-1∶1，碱降解物与层析硅胶的比例为1∶5-10，
步骤6、所述干燥选自真空干燥，烘干，喷雾干燥，冷冻干燥。
5.权利要求1的人参次苷H提取物，其特征在于，制备方法如下：
其中，
步骤1中所述含有人参皂苷类成分的药材选自西洋参叶；
步骤2中所述的大孔吸附树脂为D101型大孔吸附树脂或AB-8大孔吸附树脂；
步骤4中所述碱选自氢氧化钠；所述溶剂选自甘油；所述加热为将混合液加热到200-300℃；其中总皂苷∶碱∶溶剂的投料比为1∶1∶6；
步骤5、洗脱剂选自醋酸乙酯，乙醇的混合物，其体积比例为9∶1，碱降解物与层析硅胶的比例为1∶7。
6.权利要求1的人参次苷H提取物的检测方法，其特征在于，包括：鉴别，检查，含量测定的步骤：
其中鉴别方法包括的步骤如下：
(1)取人参次苷H提取物约10mg，加冰醋酸0.5ml使溶解，加醋酐0.5ml与硫酸0.5ml，即显红色，
(2)取人参次苷H提取物，加甲醇制成每1ml含5mg的溶液，作为供试品溶液；另取人参皂苷Rh1、人参皂苷Rh2对照品适量，分别加甲醇制成每1ml含3mg的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(8∶2∶0.2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点，
其中检查包括的步骤如下：
1、水分，取本品0.5g，60℃减压干燥至恒重，减失重量不得过5.0％(中国药典2005版一部附录IXH第三法)，
2、炽灼残渣，取本品1g，依法检查(中国药典2005版一部附录IXJ)，不得过0.5％，
3、重金属，取炽灼残渣项下的残渣，依法检查(中国药典2005版一部附录IXE第二法)，含重金属不得过百万分之十，
4、砷盐，取本品1g，加氢氧化钙0.5g与水2ml，搅匀，先用小火炽灼使炭化，再在500～600℃炽灼至完全灰化，放冷，加盐酸5ml与水21ml使溶解，依法检查(中国药典2005版一部附录IXF第一法)，含砷量不得过百万分之二，
5、特征峰，在含量测定供试品溶液色谱图中，以人参皂苷Rh2色谱峰作为参照峰，按其相对保留时间计，含有7个特征峰：1(0.30±0.04)，2(0.57±0.04)，3(0.97±0.02)，4(S)，5(1.02±0.02)，6(1.20±0.05)，7(1.34±0.05)，
其中含量测定的步骤如下：
1、人参总次苷
对照品溶液的制备精密称取经40℃减压干燥24小时的人参皂苷Rh2对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液，
供试品溶液的制备精密称取人参次苷H提取物10mg，用50ml正丁醇饱和的水超声5分钟后转移至分液漏斗，加入2g氯化钠溶解后，用正丁醇乙酸乙酯溶液(水饱和的正丁醇-乙酸乙酯1∶4)萃取三次，每次50ml，合并正丁醇乙酸乙酯层溶液，浓缩至干，残渣用甲醇溶解，定量转移至50ml量瓶中，稀释至刻度，摇匀，即得，
测定法精密量取对照品溶液及供试品溶液各1ml，分别置15ml具塞试管中，水浴蒸干，精密加入新配制的5％香草醛冰醋酸-高氯酸(1∶4)混合溶液2ml，摇匀，密塞，置60℃水浴中加热15分钟，取出，立即放入冰水中冷却2分钟，精密加入冰醋酸10ml，摇匀，以试剂作空白，照分光光度法(中国药典2005年版一部附录VA)，在550nm的波长处测定吸收度，计算，即得，
本品按干燥品计算，含人参总次苷以人参皂苷Rh2计，不得少于80.0％，
2、人参皂苷Rh1、人参皂苷Rh2照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VID)测定，
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，以0.2％磷酸溶液为流动相B，按下列梯度进行洗脱；检测波长为203nm，理论板数按人参皂苷Rh2峰计算应不低于7000，
对照品溶液的制备精密称取40℃减压干燥的人参皂苷Rh1、Rh2适量，加甲醇溶解并制成每1ml分别含0.07mg、0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液，
供试品溶液的制备取本品25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得，
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱，测定，即得，
本品按干燥品计算，含人参皂苷Rh1和人参皂苷Rh2，总和不得少于50％。
7.含权利要求1的人参次苷H提取物的药物组合物。
8.权利要求7的药物组合物，是滴丸制剂。
9.权利要求8的药物组合物，所述滴丸制剂的配方为：人参次苷H提取物2-5g，辅料0.1-5g，PEG10-40g，制成1000粒。
10.权利要求1的人参次苷H提取物和权力要求7的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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