CN109678824A - 一种多肽原料精氨酸(pbf)甲酯盐酸盐的制备方法 - Google Patents

一种多肽原料精氨酸(pbf)甲酯盐酸盐的制备方法 Download PDF

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李仲才
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Abstract

本发明公开了一种多肽原料精氨酸(PBF)甲酯盐酸盐的制备方法，主要解决该化合物目前缺少工业化合成方法的技术问题。本发明制备方法包括以下步骤：第一步，将芴甲氧羰基精氨酸(PBF)溶解于甲醇中，滴加氯化亚砜，反应结束处理得到粗品芴甲氧羰基精氨酸(PBF)甲酯，将粗品用丙酮和水重结晶一次，再用乙酸乙酯和石油醚重结晶一次得精制品；第二步，芴甲氧羰基精氨酸(PBF)甲酯溶解于N,N‑二甲基甲酰胺中，加入二乙胺，反应结束后处理得到精氨酸(PBF)甲酯；第三步，精氨酸(PBF)甲酯溶于乙醚中，通入盐酸气体，析出白色固体，抽滤烘干，即为最终产品精氨酸(PBF)甲酯盐酸盐。

Description

一种多肽原料精氨酸(PBF)甲酯盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种多肽原料精氨酸(PBF)甲酯盐酸盐的制备方法。
背景技术
精氨酸(PBF)甲酯盐酸盐（CAS号:257288-19-0）是合成多肽特别是液相合成多肽的重要中间体，目前没有查询到该化合物的工业化合成方法。本发明中精氨酸包括L构型（又叫S型），D构型（又叫R型）和DL混合构型共三种构型的精氨酸。本文中PBF为2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰基的缩写。
发明内容
本发明提供了一种多肽原料精氨酸(PBF)甲酯盐酸盐的制备方法，主要解决该化合物目前缺少工业化合成方法的技术问题。
本发明采用的技术方案是：一种多肽原料精氨酸(PBF)甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，将芴甲氧羰基精氨酸(PBF)溶解于甲醇中，滴加氯化亚砜，反应结束处理得到粗品芴甲氧羰基精氨酸(PBF)甲酯，将粗品用丙酮和水重结晶一次，再用乙酸乙酯和石油醚重结晶一次得精制品；
第二步，精制品芴甲氧羰基精氨酸(PBF)甲酯溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，加入二乙胺，反应结束后处理得到精氨酸(PBF)甲酯；
第三步，精氨酸(PBF)甲酯溶于乙醚中，通入盐酸气体，析出白色固体，抽滤烘干，即为最终产品精氨酸(PBF)甲酯盐酸盐。
具体制备方法如下：第一步，将芴甲氧羰基精氨酸(PBF)溶解于甲醇中，降温到零摄氏度以下（优选-3℃）滴加氯化亚砜，芴甲氧羰基精氨酸(PBF)，甲醇，氯化亚砜的质量比为：1:（10~15）:（0.1~0.2），反应结束后，减压浓缩除去甲醇，加乙醚结晶得到粗品芴甲氧羰基精氨酸(PBF)甲酯，将粗品用丙酮和水重结晶一次，再用乙酸乙酯和石油醚重结晶一次得精制品，芴甲氧羰基精氨酸(PBF)甲酯，丙酮，水，乙酸乙酯，石油醚的质量比为：1:10:（12~15）:10:20；
第二步，精制品芴甲氧羰基精氨酸(PBF)甲酯溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，加入二乙胺，芴甲氧羰基精氨酸(PBF)甲酯，N,N-二甲基甲酰胺，二乙胺的质量比为：1:（5~10）:（2~3），反应结束后，加入乙酸乙酯和水，分层，水洗一次，盐水洗一次，减压浓缩除去乙酸乙酯得到油状物精氨酸(PBF)甲酯,芴甲氧羰基精氨酸(PBF)甲酯，乙酸乙酯，水的质量比为：1:15:15；
第三步，油状物精氨酸(PBF)甲酯溶于乙醚中，通入盐酸气体，析出白色固体，体系pH值在3-4之间后停止通盐酸气体，抽滤，固体烘干，即为最终产品精氨酸(PBF)甲酯盐酸盐，油状物精氨酸(PBF)甲酯，乙醚的质量比为：1:14。
本发明的有益效果是：提供了一种精氨酸(PBF)甲酯盐酸盐的制备方法，采用容易得到的化合物芴甲氧羰基精氨酸(PBF)为起始原料，该方法简单易控制，反应周期短，适宜于规模化生产，该方法的其中一个关键点是在研究中意外发现得到的芴甲氧羰基精氨酸(PBF)甲酯在进行下一步之前进行提纯，这样可以直接得到高纯的最终产品。
附图说明
图1为本发明实施例1最终产品MS图谱。
图2为本发明实施例1最终产品HPLC图谱。
图3为本发明实施例1最终产品核磁谱图。
图4为本发明实施例1最终产品红外图谱。
具体实施方式
本发明包括但不限于下述实例
实施例1：
第一步，将5KG芴甲氧羰基精氨酸(PBF)溶解于60KG甲醇中，搅拌，降温到温度等于-3℃，滴加氯化亚砜0.8KG，约一小时滴加完，始终保持温度在零摄氏度和-3℃之间，然后自然升温到20℃，反应20小时，TLC监测反应结束后，减压浓缩除去甲醇，加乙醚15KG结晶得到粗品芴甲氧羰基精氨酸(PBF)甲酯,烘干得4.9KG，将粗品芴甲氧羰基精氨酸(PBF)甲酯4.9KG用丙酮49KG溶解，溶清后加水70KG结晶，甩料，得到的固体再用乙酸乙酯49KG溶解，溶清后加石油醚98KG结晶，甩料，得白色固体，烘干得精制品芴甲氧羰基精氨酸(PBF)甲酯3.6KG，收率70.48%；
第二步，将精制品3.6KG芴甲氧羰基精氨酸(PBF)甲酯溶解于29KG N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌，常温下加入二乙胺10KG，TLC监测反应，2小时后反应结束，加入乙酸乙酯54KG和水54KG，搅拌10分钟，分层，下层水相弃之，上层用水洗一次，再用盐水洗一次。减压浓缩除去乙酸乙酯得到油状物精氨酸(PBF)甲酯2.3KG；
第三步，将2.3KG油状物精氨酸(PBF)甲酯溶于32.2KG乙醚中，通入盐酸气体，析出白色固体，体系PH值在3-4之间后停止通HCL，抽滤，固体烘干2.1KG，即为最终产品精氨酸(PBF)甲酯盐酸盐，熔点128.9-129.0摄氏度，收率81.05%。总收率57.12%。产品MS图谱见图1，产品HPLC图谱见图2，产品核磁谱图见图3，产品红外图谱见图4。
实施例2
第一步，将50G芴甲氧羰基精氨酸(PBF)溶解于750G甲醇中，搅拌，降温到温度等于-3℃，滴加氯化亚砜10G，约一小时滴加完，始终保持温度在零摄氏度和-3℃之间，然后自然升温到20℃，反应20小时，TLC监测反应结束后，减压浓缩除去甲醇，加乙醚150G结晶得到粗品芴甲氧羰基精氨酸(PBF)甲酯,烘干得50G，将粗品芴甲氧羰基精氨酸(PBF)甲酯50G用丙酮500G溶解，溶清后加水600G结晶，甩料，得到的固体再用乙酸乙酯500G溶解，溶清后加石油醚1KG结晶，甩料，得白色固体，烘干得精制品芴甲氧羰基精氨酸(PBF)甲酯37.5G，收率73.41%；
第二步，将精制品37.5G芴甲氧羰基精氨酸(PBF)甲酯溶解于187.5G N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌，常温下加入二乙胺112.5G，TLC监测反应，2小时后反应结束，加入乙酸乙酯562.5G和水562.5G，搅拌10分钟，分层，下层水相弃之，上层用水洗一次，再用盐水洗一次。减压浓缩除去乙酸乙酯得到油状物精氨酸(PBF)甲酯25G；
第三步，将25G油状物精氨酸(PBF)甲酯溶于350G乙醚中，通入盐酸气体，析出白色固体，体系pH值在3-4之间后停止通HCL，抽滤，固体烘干22G，即为最终产品精氨酸(PBF)甲酯盐酸盐，熔点128.6-128.9摄氏度，收率84.91%。总收率62.33%。产品图谱见实施例1。
实施例3
第一步，将40KG芴甲氧羰基精氨酸(PBF)溶解于400KG甲醇中，搅拌，降温到温度等于-3℃，滴加氯化亚砜4KG，约一小时滴加完，始终保持温度在零摄氏度和-3℃之间，然后自然升温到20℃，反应20小时，TLC监测反应结束后，减压浓缩除去甲醇，加乙醚120KG结晶得到粗品芴甲氧羰基精氨酸(PBF)甲酯,烘干得40KG，将粗品芴甲氧羰基精氨酸(PBF)甲酯40KG用丙酮400KG溶解，溶清后加水480KG结晶，甩料，得到的固体再用乙酸乙酯400KG溶解，溶清后加石油醚800KG结晶，甩料，得白色固体，烘干得精制品芴甲氧羰基精氨酸(PBF)甲酯28.5KG，收率69.74%；
第二步，将精制品28.5KG芴甲氧羰基精氨酸(PBF)甲酯溶解于285KG N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌，常温下加入二乙胺57KG，TLC监测反应，2小时后反应结束，加入乙酸乙酯427.5KG和水427.5KG，搅拌10分钟，分层，下层水相弃之，上层用水洗一次，再用盐水洗一次。减压浓缩除去乙酸乙酯得到油状物精氨酸(PBF)甲酯25KG；
第三步，将25KG油状物精氨酸(PBF)甲酯溶于350KG乙醚中，通入盐酸气体，析出白色固体，体系pH值在3-4之间后停止通HCL，抽滤，固体烘干16.0KG，即为最终产品精氨酸(PBF)甲酯盐酸盐，熔点128.8-129.2摄氏度，收率77.19%。总收率53.83%。产品图谱见实施例1。

Claims (8)

1.一种多肽原料精氨酸(PBF)甲酯盐酸盐的制备方法，其特征是：包括以下步骤：
第一步，将芴甲氧羰基精氨酸(PBF)溶解于甲醇中，滴加氯化亚砜，反应结束后处理得到粗品芴甲氧羰基精氨酸(PBF)甲酯，将粗品芴甲氧羰基精氨酸(PBF)甲酯用丙酮和水重结晶一次，再用乙酸乙酯和石油醚重结晶一次得精制品芴甲氧羰基精氨酸(PBF)甲酯；
第二步，精制品 芴甲氧羰基精氨酸(PBF)甲酯溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，加入二乙胺，反应结束后处理得到精氨酸(PBF)甲酯；
第三步，精氨酸(PBF)甲酯溶于乙醚中，通入盐酸气体，析出白色固体，抽滤烘干，即为最终产品精氨酸(PBF)甲酯盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种多肽原料精氨酸(PBF)甲酯盐酸盐的制备方法，其特征是：第一步中，零摄氏度以下滴加氯化亚砜。
3.根据权利要求1所述的一种多肽原料精氨酸(PBF)甲酯盐酸盐的制备方法，其特征是：所述第一步后处理为，减压浓缩除去甲醇，加乙醚结晶得到粗品芴甲氧羰基精氨酸(PBF)甲酯。
4.根据权利要求1所述的一种多肽原料精氨酸(PBF)甲酯盐酸盐的制备方法，其特征是：第一步中，芴甲氧羰基精氨酸(PBF)，甲醇，氯化亚砜的质量比为：1:（10~15）:（0.1~0.2）；芴甲氧羰基精氨酸(PBF)甲酯，丙酮，水，乙酸乙酯，石油醚的质量比为：1:10:（12~15）:10:20。
5.根据权利要求1所述的一种多肽原料精氨酸(PBF)甲酯盐酸盐的制备方法，其特征是：所述第二步后处理为，加入乙酸乙酯和水，分层，减压浓缩除去乙酸乙酯得到精氨酸(PBF)甲酯。
6.根据权利要求1所述的一种多肽原料精氨酸(PBF)甲酯盐酸盐的制备方法，其特征是：第二步中，芴甲氧羰基精氨酸(PBF)甲酯，N,N-二甲基甲酰胺，二乙胺的质量比为：1:（5~10）:（2~3）。
7.根据权利要求1所述的一种多肽原料精氨酸(PBF)甲酯盐酸盐的制备方法，其特征是：所述第三步，在体系pH值在3-4之间后停止通盐酸气体。
8.根据权利要求1所述的一种多肽原料精氨酸(PBF)甲酯盐酸盐的制备方法，其特征是：第三步中，精氨酸(PBF)甲酯，乙醚的质量比为：1:14。
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