CN106397294A - 一种促智药物(s)‑奥拉西坦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药合成领域，具体涉及一种促智药物(S)‑奥拉西坦的制备方法。该方法包括以(S)‑3‑羟基‑4‑氯丁酸乙酯及甘氨酸为起始原料，在缚酸剂、催化剂作用下环合后得到化合物(2)(S)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酸；化合物(2)经过Boc保护后与固体氨源反应最终生成(S)‑奥拉西坦，本发明反应周期短，操作简便，制备的(S)‑奥拉西坦，其HPLC纯度高达99.8％以上，以(S)‑3‑羟基‑4‑氯丁酸乙酯计算的总收率高达80％以上，远远高于目前的30％，取得了显著的经济效益。

Description

一种促智药物(S)-奥拉西坦的制备方法
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种促智药物(S)-奥拉西坦的制备方法。
背景技术
奥拉西坦(oxiracetam)是由意大利史克比切姆公司于1974年合成的促智药，化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是由(R)-奥拉西坦与(S)-奥拉西坦组成的外消旋体，该药是吡拉西坦的β-羟基衍生物，是一种羟基氨基丁酸(GABOB)的环状衍生物。动物实验及临床试验证明，它能改善受试者思维、记忆力和学习能力。在正常和缺氧条件下，奥拉西坦能通过刺激二磷酸腺苷向三磷酸腺苷(ATP)的转化来提高大脑中ATP的水平，加快大脑磷脂的新陈代谢，刺激大脑核糖核酸和蛋白质的合成，增强大脑皮质对缺氧的耐受能力，降低脑血管阻力，增加脑血流量，阻止继发病变发生，对强化记忆、恢复脑细胞功能有一定作用。
国外有较多资料报道其能改善痴呆和脑震荡后综合症患者的脑功能障碍。奥拉西坦临床上用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍。目前临床使用的都是外消旋体奥拉西坦，资料表明(S)-奥拉西坦的药效优于(R)-奥拉西坦。实验证明，与外消旋体奥拉西坦相比，(S)-奥拉西坦可以显著改善由于东莨菪碱造成的小鼠学习记忆能力损伤。然而，目前国内外均未见(S)-奥拉西坦上市。
因此，创新型药物(S)-奥拉西坦的研究蕴藏着巨大的科学价值与市场前景。专利WO2005/115978中的(S)-奥拉西坦的制备方法，其中(S)-4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺在碱性条件下反应得到最终产品(S)-奥拉西坦是通过一次性加碱来控制反应液的碱性，但由于奥拉西坦在强碱溶液中容易被破坏，这样直接影响了(S)-奥拉西坦的收率。该制备方法中，反应可以在温度为0～100℃条件下进行，但是在这样一个宽的温度范围内，反应的效率相差值很大，它尚不能给出一个产品收率最高的反应温度范围。
WO 93/06826公开了制备(S)-奥拉西坦的方法，该文献中公开的方法包括从手性β-羟基丁内酯获得手性3，4-环氧丁酸酯，使所得产物与N-保护的甘氨酰胺反应，并使所得产物进行N脱保护，然后经环化得到旋光纯奥拉西坦，该方法的步骤相对较少，但是由于手性3，4-环氧丁酸酯合成收率极低而造成该方法成本高。
《中国新药杂志》，2011，20(19)，1920报道了一种(S)-奥拉西坦的方法，以(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯及甘氨酸为起始原料，环合后得到的产物为(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸；然后与乙醇酯化生成(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯；经过氨解最终生成(S)-奥拉西坦。但关键步骤环合制备(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的收率太低，造成原料大量浪费，杂质较多。
发明内容
本发明的目的是提供一种(S)-奥拉西坦的制备方法，该方法以(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯及甘氨酸为起始原料，价廉易得，路线操作简单，易于实现工业化等优点，且该方法制备得到的中间体(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，收率高，纯度高。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种(S)-奥拉西坦的制备方法：其特征在于包括如下步骤：
(1)以(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯及甘氨酸为起始原料，在缚酸剂、催化剂作用下环合后得到化合物(2)(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸；
(2)化合物(2)经过Boc保护后与固体氨源反应最终生成(S)-奥拉西坦，反应是如下所示：
由于化合物(4)(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯与甘氨酸在碱性条件下，可形成式(I)形式的中间体，然后再环合得到化合物(2)(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，由于中间体(I)反应位点众多，既可以分子间成酯，又可以成酰胺，还可以发生分子内环合反应生成目标化合物(2)，但发生分子内环合反应生成目标化合物(2)的选择性很差，文献《中国新药杂志》，2011，20(19)，1920报道其收率仅30％多一点，常规的用来制备酰胺的催化剂和反应条件，其并不具有选择性。
发明人意外地发现，缚酸剂、催化剂联合使用，大大提高了环合产物的收率。在催化剂1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7烯(DBU)等作用下，中间体(I)可以高效率发生分子内的环合反应，尤其是采用1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)时，环合产物(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(3)的收率高到90％以上。
其中上述所述催化剂的用量为(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯质量的1％-10％，用量较大时，对提高环合产物的收率并不显著，综合考虑反应时间、生产成本等因素，优选地，催化剂的用量为(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯质量的4％-8％，如5％、6％等，反应时间为3-8小时，反应温度为80～85℃。
上述步骤(1)所述的缚酸剂包括但不限于碱金属的氢氧化物、碳酸盐或磷酸盐、三级胺类等。优选地，所述缚酸剂优选为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钠或磷酸钾，最优选为碳酸钾、碳酸钠。当无机固体碱的碱性太强时，产物容易开环，使产率下降明显。
上述步骤(1)中(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯、甘氨酸及缚酸剂的摩尔比例为1：0.9～1.2：0.95～1.35，优选为1：1.05：1.15。
上述步骤(1)所述用的有机溶剂可为乙醇、四氢呋喃、乙腈等极性较大的溶剂，优选为四氢呋喃。
现有方案中(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸多制备成为酯类，然后进行酯的氨解反应得到目标产物，但是后处理十分麻烦，例如CN102060744报道，需要将粗产品用水溶解后通过强酸性阳离子交换树脂并收集，再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的pH值为中性时完成；然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品进行重结晶处理，后续还需精制2-3次，其中用到大量的溶剂，产生了大量的废水，不益于工业化制备，且最终产物的收率仅为36％。
发明人通过先将化合物(2)与Boc2O反应，然后与固体氨源反应，大大简化了后处理的过程，且收率高，纯度好，收到了预料不到的效果。优选地，化合物(2)(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸与Boc2O的摩尔比例为1：0.9～1.5，进一步优选地，化合物(2)(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸与Boc2O的摩尔比例为1：1.05～1.25。
使用的固体氨源可以为碳酸铵、碳酸氢铵；优选为碳酸氢铵，其摩尔用量与Boc2O的摩尔用量一致。
步骤(2)还中可以加入催化量的碘作为反应的催化剂，其用量可以是化合物(2)(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸质量的0.5％-5％；优选为2％，3％，等等。碘的加入不仅仅是增加了反应的速度，而且减少了杂质的产生。
步骤(2)的有机溶剂可为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙醇、乙酸乙酯、甲苯等等，优选为二氯甲烷。
更具体地，一种(S)-奥拉西坦的制备方法：其特征在于包括如下步骤：
(1)将甘氨酸、缚酸剂、催化剂加入到有机溶剂中，于40-50℃搅拌下，缓慢加入(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯，滴加完毕后，保持于40-50℃反应0.5-1.5小时后，升温至65～90℃继续反应1-12小时，反应结束后将反应液冷却至室温，过滤除掉不溶物，减压浓缩回收大部分有机溶剂，剩余物中加入水，调节pH至8.0-9.0，萃取，水相调节pH至1.0-2.0，浓缩得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸；
(2)将(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸加入有机溶剂中，加入催化量的碘，室温下滴加溶于二碳酸二叔丁酯(Boc2O)，滴加完毕后，温室反应10-30min，然后加入碳酸氢铵，室温搅拌5-10小时，反应完毕后，过滤除去不溶物，然后调节pH为5.0-7.0，浓缩得到(S)-奥拉西坦。
本发明取得了以下的有益效果：
(1)步骤1(1)催化剂的使用，大大提高了反应的选择性，降低了杂质的产生，提高了原料(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯的利用率；
(2)将(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸做成Boc酸酐，然后与固体氨源反应，Boc酸酐分解成二氧化碳和异丁烯，不带来额外的杂质；固体氨源使用方便，利于操作；
(3)本发明后处理简单，无需使用强酸性阳离子交换树脂和强碱性阴离子交换树脂；
(4)本发明中的制备反应周期短，操作简便，制备的(S)-奥拉西坦产品，其HPLC纯度高达99.8％以上，以(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯计算的总收率高达80％以上，远远高于目前的30％，具有预料不到的技术效果。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术内容和本质，通过具体实施例进一步说明本发明的操作过程。应该指出的是具体实施例并不是限定本发明范围，本领域技术人员对本发明所做的改动或修改而不违背本发明的本质，仍在本发明范围内。
实施例1
将7.9g甘氨酸(105mmol)、12.2g碳酸钠及0.9g催化剂1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)加入到200mL四氢呋喃中，于40-50℃搅拌下，缓慢加入溶于50mL四氢呋喃中的16.7g(100mol)(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯，滴加完毕后，保持于45℃反应1.0小时后，升温至77℃继续反应5小时，反应结束后将反应液冷却至室温，过滤除掉不溶物，减压浓缩回收大部分有机溶剂，剩余物中加入水，氢氧化钠溶液调节反应液pH至8.5，用二氯甲烷提取，水相用稀盐酸调节pH至1.5，二氯甲烷提取，干燥，浓缩得白色固体(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸14.6g，收率91.6％(以(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯计算)，mp:133.1～134.3℃，HPLC纯度98.57％(面积归一法)。
将上述所得7.96g(50mmol)(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸加入100mL二氯甲烷中，加入0.16g碘，室温下滴加溶于25mL二氯甲烷中的12g二碳酸二叔丁酯，滴加完毕后，温室反应10min，然后加入4.3g碳酸氢铵，室温搅拌7小时，反应完毕后，过滤除去不溶物，溶液用1mol/L的盐酸调节pH为6.5，分离收集有机层，浓缩得到类白色固体9.5g。
9.5g粗品用甲醇/丙酮(4:1)结晶得到(S)-奥拉西坦7.07g，收率89.5％，HPLC纯度99.89％(面积归一法)；ee值99.86％；mp:133.2～134.6℃；[α]20 D＝-36.14(c＝1.00，H2O)。
实施例2
将79.0g甘氨酸(1.05mol)、123.0g碳酸钠及9.2g催化剂1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)加入到2.5L四氢呋喃中，于40-50℃搅拌下，缓慢加入溶于500mL四氢呋喃中的167.0g(1mol)(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯，滴加完毕后，保持于40℃反应1.5小时后，升温至82℃继续反应6小时，反应结束后将反应液冷却至室温，过滤除掉不溶物，减压浓缩回收大部分有机溶剂，剩余物中加入水，氢氧化钠溶液调节反应液pH至8.3，用二氯甲烷提取，水相用稀盐酸调节pH至1.2，二氯甲烷提取，干燥，浓缩得白色固体(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸146.5g，收率92.0％(以(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯计算)，HPLC纯度97.58％(面积归一法)。
将所得79.6g(0.5mol)(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸加入1.2L二氯甲烷中，加入2.0g碘，室温下滴加溶于300mL二氯甲烷中的120.0g二碳酸二叔丁酯，滴加完毕后，温室反应20min，然后加入43.5g碳酸氢铵，室温搅拌8小时，反应完毕后，过滤除去不溶物，溶液用1mol/L的盐酸调节pH为6.0，分离收集有机层，浓缩得到类白色固体。用甲醇/丙酮(4:1)结晶得到(S)-奥拉西坦71.9g，收率90.9％，HPLC纯度99.81％(面积归一法)；ee值99.70％。
实施例3
将8.26g甘氨酸、12.2g碳酸钠、0.85g催化剂1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)加入到200mL四氢呋喃中，于40-50℃搅拌下，缓慢加入溶于50mL四氢呋喃中的16.7g(100mol)(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯，滴加完毕后，保持于48℃反应0.5小时后，升温至77℃继续反应5小时，反应结束后将反应液冷却至室温，过滤除掉不溶物，减压浓缩回收大部分有机溶剂，剩余物中加入水，氢氧化钠溶液调节反应液pH至8.5，用乙酸乙酯提取，水相稀盐酸调节pH至1.6，乙酸乙酯提取，干燥后浓缩得白色固体(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸14.9g，收率93.6％(以(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯计算)，HPLC纯度95.80％(面积归一法)。
将上述所得14.9g(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸加入200mL二氯甲烷，加入0.3g碘，室温下滴加溶于50mL二氯甲烷中的23.5g二碳酸二叔丁酯，滴加完毕后，温室反应15min，然后加入8.15g碳酸氢铵，室温搅拌7小时，反应完毕后，过滤除去不溶物，然后用1mol/L的盐酸调节pH为5-7，二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层，干燥，浓缩得到类白色固体。用甲醇/丙酮(4:1)结晶得到(S)-奥拉西坦12.8g，收率86.5％，HPLC纯度97.52％，ee值99.50％。
实施例4
将7.9g甘氨酸(105mmol)、12.2g碳酸钠及0.9g催化剂1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)加入到200mL乙腈中，于40-50℃搅拌下，缓慢加入溶于50mL乙腈中的16.7g(100mol)(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯，滴加完毕后，保持于40-50℃反应1.0小时后，升温至70℃继续反应7小时，反应结束后将反应液冷却至室温，过滤除掉不溶物，减压浓缩回收大部分有机溶剂，剩余物中加入水，氢氧化钠溶液调节反应液pH至8.7，用二氯甲烷提取，水相用稀盐酸调节pH至2.0，二氯甲烷提取，干燥，浓缩得白色固体(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸13.0g，收率81.8％(以(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯计算)，HPLC纯度95.90％(面积归一法)。
将上述所得13.0g(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸加入250mL二氯甲烷中，加入0.30g碘，室温下滴加溶于50mL二氯甲烷中的19.6g二碳酸二叔丁酯，滴加完毕后，温室反应15min，然后加入7.1g碳酸氢铵，室温搅拌6小时，反应完毕后，过滤除去不溶物，溶液用1mol/L的盐酸调节pH为5-7，分离收集有机层，浓缩得到类白色固体。用甲醇/丙酮(4:1)结晶得到(S)-奥拉西坦11.4g，收率88.4％，HPLC纯度95.89％，ee值99.19％。
实施例5
将7.9g甘氨酸(105mmol)、12.2g碳酸钠及0.9g催化剂11,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7烯(DBU)加入到200mL四氢呋喃中，于40-50℃搅拌下，缓慢加入溶于50mL四氢呋喃中的16.7g(100mol)(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯，滴加完毕后，保持于45℃反应0.5-1.5小时后，升温至77℃继续反应3-8小时，反应结束后将反应液冷却至室温，过滤除掉不溶物，减压浓缩回收大部分有机溶剂，剩余物中加入水，氢氧化钠溶液调节反应液pH至8.5，用二氯甲烷提取，水相用稀盐酸调节pH至1.5，二氯甲烷提取，干燥，浓缩得白色固体(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸12.8g，收率80.4％(以(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯计算)，HPLC纯度95.07％(面积归一法)。
将7.96g(50mmol)(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸加入100mL二氯甲烷中，加入0.16g碘，室温下滴加溶于25mL二氯甲烷中的12g二碳酸二叔丁酯，滴加完毕后，温室反应15min，然后加入4.3g碳酸氢铵，室温搅拌7小时，反应完毕后，过滤除去不溶物，溶液用1mol/L的盐酸调节pH为6.0，分离收集有机层，浓缩得到类白色固体。用甲醇/丙酮(4:1)结晶得到(S)-奥拉西坦7.00g，收率88.5％，HPLC纯度92.89％(面积归一法)；ee值97.96％。
实施例6
将7.9g甘氨酸(105mmol)、15.8g碳酸钾及0.8g催化剂1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)加入到250mL四氢呋喃中，于40-50℃搅拌下，缓慢加入溶于50mL四氢呋喃中的16.7g(100mol)(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯，滴加完毕后，保持于45℃反应1.0小时后，升温至76℃继续反应6小时，反应结束后将反应液冷却至室温，过滤除掉不溶物，减压浓缩回收大部分有机溶剂，剩余物中加入水，氢氧化钠溶液调节反应液pH至8.0，用二氯甲烷提取，水相用稀盐酸调节pH至1.0，二氯甲烷提取，干燥，浓缩得白色固体(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸13.9g，收率87.4％(以(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯计算)，HPLC纯度97.26％(面积归一法)。
将7.96g(50mmol)(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸加入100mL二氯甲烷中，加入0.16g碘，室温下滴加溶于25mL二氯甲烷中的12g二碳酸二叔丁酯，滴加完毕后，温室反应10-30min，然后加入4.3g碳酸氢铵，室温搅拌7小时，反应完毕后，过滤除去不溶物，溶液用1mol/L的盐酸调节pH为5.5，分离收集有机层，浓缩得到类白色固体。用甲醇/丙酮(4:1)结晶得到(S)-奥拉西坦7.00g，收率88.5％，HPLC纯度96.40％(面积归一法)；ee值99.26％。
对比实施例1：参照文献《中国新药杂志》，2011，20(19)，1920的操作进行
中间体(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的合成
将7.5g(100mmol)甘氨酸悬浮于17mL水中，加热至65℃使甘氨酸溶解，滴加5mol/L氢氧化钠溶液调节反应液pH至(8±0.5)。向上述反应液中缓慢滴加18.3g(110mmol)(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯，2h内加完，并用5mol/L氢氧化钠溶液调节反应液pH至(8.0±0.5)。滴加完毕后控制反应温度在70～75℃继续反应8h，反应结束后将反应液冷却至室温，用浓盐酸调节溶液pH至1.0后，用50mL氯仿抽提非水溶性物质，水层浓缩后得到油状粗品21.2g。粗品经活性炭脱色，乙酸乙酯重结晶，得到白色固体(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸4.8g，收率30.2％。
中间体(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯的合成
将11.0g(69mmol)中间体(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸、140mL乙醇、2.6mL浓硫酸和200mL环己烷置于设有分水装置的反应瓶中。加热至回流反应7h后，趁热过滤，将滤液浓缩，得到黏稠状物质。加入水100mL，用氯仿(100mL×3)萃取，水层浓缩得11.3g淡黄色油状(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯，收率87.3％。
(S)-奥拉西坦的合成
将11.3g(60mmol)(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯加入45g 25％氨水中，室温下反应6h，反应液浓缩，得到黏稠状物。将稠状物溶于15mL水中，经120mL 732强酸性阳离子交换树脂柱处理，合并收集处理液，再用711强碱性阴离子交换树脂中和，过滤，滤液浓缩，得到粗品10.6g。粗品用甲醇/丙酮结晶得到(S)-奥拉西坦6.5g，收率68.1％，HPLC纯度90.58％。
对比实施例2中间体(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的合成
将7.9g甘氨酸(105mmol)、12.2g碳酸钠加入到200mL四氢呋喃中，于40-50℃搅拌下，缓慢加入溶于50mL四氢呋喃中的16.7g(100mol)(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯，滴加完毕后，保持于40-50℃反应0.5-1.5小时后，升温至75～80℃继续反应3-8小时，反应结束后将反应液冷却至室温，过滤除掉不溶物，减压浓缩回收大部分有机溶剂，剩余物中加入水，氢氧化钠溶液调节反应液pH至8.0-9.0，用二氯甲烷提取，水相用稀盐酸调节pH至1.0-2.0，二氯甲烷提取，干燥，浓缩后，检测绝大部分为中间体产物，目标产物(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸仅有10.59％。
对比实施例3中间体(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的合成
将7.9g甘氨酸(105mmol)、13.2g碳酸钠加入到200mL四氢呋喃中，于40-50℃搅拌下，缓慢加入溶于50mL四氢呋喃中的16.7g(100mol)(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯，滴加完毕后，保持于40-50℃反应0.5-1.5小时后，升温至75～80℃继续反应3-8小时，反应结束后将反应液冷却至室温，过滤除掉不溶物，减压浓缩回收大部分有机溶剂，剩余物中加入水，氢氧化钠溶液调节反应液pH至8.0-9.0，用二氯甲烷提取，水相用稀盐酸调节pH至1.0-2.0，二氯甲烷提取，干燥，浓缩后，检测绝大部分为中间体产物，目标产物(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸仅有10.44％。
对比实施例4(S)-奥拉西坦的合成
将上述所得7.96g(50mmol)(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸加入100mL二氯甲烷中，室温下滴加溶于25mL二氯甲烷中的12g二碳酸二叔丁酯，滴加完毕后，温室反应30min，然后加入4.3g碳酸氢铵，室温搅拌7小时，反应完毕后，过滤除去不溶物，溶液用1mol/L的盐酸调节pH为6.5，分离收集有机层，浓缩得到类白色固体5.5g，HPLC纯度31.40％(面积归一法)。
对比实施例5(S)-奥拉西坦的合成
将上述所得7.96g(50mmol)(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸加入100mL二氯甲烷中，室温下滴加溶于25mL二氯甲烷中的12g二碳酸二叔丁酯，滴加完毕后，温室反应5小时，然后加入4.3g碳酸氢铵，室温搅拌7小时，反应完毕后，过滤除去不溶物，溶液用1mol/L的盐酸调节pH为6.5，分离收集有机层，浓缩得到类白色固体6.3g，HPLC纯度51.40％(面积归一法)。

Claims (10)

1.一种(S)-奥拉西坦的制备方法：其特征在于包括如下步骤：
(1)以(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯及甘氨酸为起始原料，在缚酸剂、催化剂作用下环合后得到化合物(2)(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸；
(2)化合物(2)经过Boc保护后与固体氨源反应生成(S)-奥拉西坦，反应是如下所示：
2.如权利要求1所述的(S)-奥拉西坦的制备方法：其特征在于进一步包括如下步骤：
(1)将甘氨酸、缚酸剂、催化剂加入到有机溶剂中，于40-50℃搅拌下，缓慢加入(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯，滴加完毕后，保持于40-50℃反应0.5-1.5小时后，升温至65～90℃继续反应1-12小时，反应结束过滤除掉不溶物，减压浓缩回收大部分有机溶剂，剩余物中加入水，调节pH至8.0-9.0，萃取，水相调节pH至1.0-2.0，浓缩得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸；
(2)将(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸加入有机溶剂中，加入催化量的碘，室温下滴加二碳酸二叔丁酯(Boc2O)，滴加完毕后，温室反应10-30min，然后加入碳酸氢铵，室温搅拌5-10小时，反应完毕后，过滤除去不溶物，然后调节pH为5.0-7.0，浓缩得到(S)-奥拉西坦。
3.如权利要求1或2所述的(S)-奥拉西坦的制备方法：其特征在于步骤(1)所述的催化剂为1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7烯(DBU)，所述催化剂的用量为(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯质量的1％-10％。
4.如权利要求3所述的(S)-奥拉西坦的制备方法：其特征在于步骤(1)所述的催化剂为1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)，所述催化剂的用量为(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯质量的4％-8％。
5.如权利要求1或2所述的(S)-奥拉西坦的制备方法：其特征在于步骤(1)中(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯、甘氨酸及缚酸剂的摩尔比例为1：0.9～1.2：0.95～1.35，优选为1：1.05：1.15。
6.如权利要求1或2所述的(S)-奥拉西坦的制备方法：其特征在于步骤(1)所述的缚酸剂包括但不限于碱金属的氢氧化物、碳酸盐或磷酸盐、三级胺类等。优选为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钠或磷酸钾，最优选为无水碳酸钾、无水碳酸钠。
7.如权利要求1或2所述的(S)-奥拉西坦的制备方法：其特征在于步骤(1)的反应时间为3-8小时，反应温度为80～85℃。
8.如权利要求1或2所述的(S)-奥拉西坦的制备方法：其特征在于步骤(2)中(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸与Boc2O的摩尔比例为1:0.9～1.5，进一步优选(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸与Boc2O的摩尔比例为1：1.05～1.25。
9.如权利要求1或2所述的(S)-奥拉西坦的制备方法：其特征在于步骤(2)使用的固体氨源为碳酸铵、碳酸氢铵，优选为碳酸氢铵。
10.如权利要求1或2所述的(S)-奥拉西坦的制备方法：其特征在于步骤(2)中碘的用量为(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸质量的0.5％-5％；优选为2％-3％；
步骤(2)的有机溶剂可为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙醇、乙酸乙酯、甲苯等等，优选为二氯甲烷。
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