CN109419800A - 药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物及其应用，属于医药技术领域。该药物组合物包括丁苯酞和ω‑3不饱和脂肪酸或其衍生物。本发明所提供的药物组合物在治疗脑血管病及痴呆病、尤其是缺血性脑血管病引发的神经损伤及血管性痴呆病时具有协同作用，可以显著增加丁苯酞治疗效果，降低丁苯酞的起效剂量，减少其用药量，长期应用降低其不良反应的发生。

Description

药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，具体涉及一种含有3-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮(丁苯酞)的药物组合物及其应用，属于医药技术领域。
背景技术
3-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮，通用名为丁苯酞，又名芹菜甲素，分子式C12H14O2，是从芹菜籽中分离出来的一种有效成分，临床应用有消旋丁苯酞和左旋丁苯酞，结构式分别如下：
丁苯酞为一种多靶点缺血性脑血管病药物，通过提高脑血管内皮NO(一氧化氮)和PGI2(前列环素)的水平、降低细胞内钙浓度、抑制谷氨酸释放、降低花生四烯酸含量、抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等机制作用于脑缺血所致的多个病理环节，已被证实是全球唯一具有线粒体保护的微循环重构剂。
ω-3不饱和脂肪酸是包含多个双键的多聚不饱和脂肪酸，因为第一个双键出现在碳链甲基端的第三位，所以称之为ω-3不饱和脂肪酸，二十世纪七十年代通过研究格陵兰纽因特人生活习性发现，纽因特人大量食用鱼脂肪，但是很少人会得心血管方面的疾病，以此为线索，研究人员开始了ω-3不饱和脂肪酸的药用研究，其中最主要的就是二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA，下同)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA，下同)，是人体内不能合成的必需脂肪酸，具有较好的保健作用。其中EPA能够降低血脂、降低胆固醇软化血管，预防心脑血管疾病，被称为“血管清道夫”。DHA是人体大脑发育重要的组成物质，对人体健脑增强记忆力和脑力劳动者的营养补充有重要作用，被为“脑黄金”。
痴呆是一种以认知功能缺损为核心症状的获得性智能损害综合征，认知损害可涉及记忆、学习、定向、理解、判断、计算、语言、视空间等功能，其智能损害的程度足以干扰日常生活能力或社会职业功能。痴呆病包括变性病和非变性病，前者包括阿尔茨海默症(Alzheimer，AD)、路易体痴呆，后者包括血管性痴呆(VD)。VD主要是指由缺血性卒中、出血性卒中和脑缺血缺氧均可造成血管性的严重认知功能障碍综合征，是脑血管病后的主要并发症。在欧美，VD患者占痴呆总患者的10％～20％。VD在亚洲的发生率较高，在日本VD患者大约痴呆患者的50％，这主要与卒中高发率有关。
目前国际上还没有治疗VD的特效药物，这与VD发病机制较为复杂有关，近年来用于临床治疗VD的新药很少，主要是研究已上市药物如周围血管扩张剂、胆碱酯酶抑制剂以及神经元保护剂在VD治疗上的应用，因此寻找安全有效、高效的治疗药物以延缓、控制VD病情的发展具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种药物组合物，包括丁苯酞和ω-3不饱和脂肪酸及其衍生物，该药物组合物联合使用时具有协同作用，可以显著提高脑缺血引发的神经损伤及血管性痴呆治疗效果和安全性。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种药物组合物，包括丁苯酞和ω-3不饱和脂肪酸或其衍生物。
上述的药物组合物中，丁苯酞选自其左旋丁苯酞、右旋丁苯酞、消旋丁苯酞或左旋丁苯酞与右旋丁苯酞任意比例的组合物，优选为消旋丁苯酞或左旋丁苯酞。
上述药物组合物中，ω-3不饱和脂肪酸选自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸与二十二碳六烯酸中的一种或任一比例的组合物。
上述组合物中，当ω-3不饱和脂肪酸为二十碳五烯酸与二十二碳六烯酸组合物时，优选二十二碳六烯酸重量比大于30％的组合物。
二十碳五烯酸
分子式:C20H30O2分子量:302.45.
二十二碳六烯酸
分子式：C22H32O2分子量：328.49
上述药物组合物中，ω-3不饱和脂肪酸衍生物选自ω-3不饱和脂肪酸与伯醇、仲醇或叔醇形成的酯的形式，优选的是乙酯或甘油酯。
上述药物组合物中，ω-3不饱和脂肪酸衍生物选自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯、二十碳五烯酸乙酯及二十二碳六烯酸乙酯中的一种或任一比例的组合物。
上述组合物中，当ω-3不饱和脂肪酸衍生物为二十碳五烯酸乙酯与二十二碳六烯酸乙酯组合物时，优选二十二碳六烯酸乙酯重量比大于30％的组合物。
二十碳五烯酸乙酯
分子式:C22H34O2分子量；330.51
二十二碳六烯酸乙酯
分子式:C24H36O2.分子量:356.55.
上述药物组合物中，以重量计，含有50％～95％的ω-3不饱和脂肪酸或衍生物，优选含有60％～95％ω-3不饱和脂肪酸或衍生物，更优选65％～95％ω-3不饱和脂肪酸或衍生物，更优选80％～95％ω-3不饱和脂肪酸或衍生物，其余为丁苯酞。
上述药物组合物中，二十碳五烯酸乙酯(C22H34O2)的重量以二十碳五烯酸(C20H30O2)计；二十二碳六烯酸乙酯(C24H36O2)的重量以二十二碳六烯酸(C22H32O2)计。例如，1093g十碳五烯酸乙酯(C22H34O2)，以二十碳五烯酸(C20H30O2)计为1000g；1085g二十二碳六烯酸乙酯(C24H36O2)，以二十二碳六烯酸(C22H32O2)计为1000g。
上述药物组合物中，以重量计，ω-3不饱和脂肪酸或衍生物的百分比计算公式为：
在本发明的一个实施方案中，药物组合物为丁苯酞与ω-3不饱和脂肪酸衍生物，其中ω-3不饱和脂肪酸衍生物为二十碳五烯酸乙酯与二十二碳六烯酸乙酯的组合物，其重量比如下表所示。
上述组合物中，当ω-3不饱和脂肪酸衍生物为二十碳五烯酸乙酯与二十二碳六烯酸乙酯组合物时，优选二十二碳六烯酸乙酯重量比大于30％的组合物。
在本发明的一个实施方案中，药物组合物为丁苯酞与ω-3不饱和脂肪酸衍生物，其中ω-3不饱和脂肪酸衍生物为二十碳五烯酸乙酯，其重量比如下表所示。
在本发明的一个实施方案中，药物组合物为丁苯酞与ω-3不饱和脂肪酸衍生物，其中ω-3不饱和脂肪酸衍生物为二十二碳六烯酸乙酯，其重量比如下表所示。
在本发明的一个实施方案中，药物组合物为丁苯酞与ω-3不饱和脂肪酸，其中ω-3不饱和脂肪酸为二十碳五烯酸与二十二碳六烯酸的组合物，其重量比如下表所示。
上述组合物中，当ω-3不饱和脂肪酸为二十碳五烯酸与二十二碳六烯酸组合物时，优选二十二碳六烯酸重量比大于30％的组合物。
在本发明的一个实施方案中，药物组合物为丁苯酞与ω-3不饱和脂肪酸，其中ω-3不饱和脂肪酸为二十碳五烯酸，其重量比如下表所示。
在本发明的一个实施方案中，药物组合物为丁苯酞与ω-3不饱和脂肪酸，其中ω-3不饱和脂肪酸为二十二碳六烯酸，其重量比如下表所示。
上述药物组合物中，还包括重量比为0.1％～0.2％的维生素E。
上述药物组合物中，还包括元素锰，以锰计，其重量比为0.01％～0.05％。
上述药物组合物中，所述锰可以是掺入天然酵母中的锰化合物或者任何其它药学上可以接受的含有锰化合物。
本发明的另一目的是提供一种将上述药物组合物用于制备治疗脑血管引发的神经损伤病药物中的应用。
本发明的另一个目的是提供上述药物组合物用于制备治疗血管性痴呆症药物中的应用。
本发明的另一个目的是提供上述药物组合物用于制备治疗高血脂症药物中的应用。
本发明所提供的药物组合物，包括丁苯酞和ω-3不饱和脂肪酸或其衍生物，在治疗脑血管病及痴呆病、尤其是缺血性脑血管病引发的神经损伤及血管性痴呆病时具有协同作用，可以显著增加丁苯酞治疗效果，降低丁苯酞的起效剂量，减少其用药量，长期应用降低其不良反应的发生。
本发明所提供的药物组合物，可以采用各种给药方式(给药途径)进行疾病的治疗，例如注射、胃肠道、直肠、局部给药等，优选注射给药、胃肠道给药；更优选胃肠道给药。
具体实施方式
下面通过实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步说明，以使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1组合物药液的制备
注：*药物组合物中，二十碳五烯酸乙酯(C22H34O2)的重量以二十碳五烯酸(C20H30O2)计，括号中的数值为以二十碳五烯酸(C20H30O2)计的重量；二十二碳六烯酸乙酯(C24H36O2)的重量以二十二碳六烯酸(C22H32O2)计，括号中的数值为以二十二碳六烯酸(C22H32O2)计的重量。下同。
药液的配置：取上述重量的丁苯酞与ω-3不饱和脂肪酸衍生物，混匀，即得到组合物药液。组合物药液可以进一步加入药学上可接受的辅料，采用常规方法如CN1623542的方法，压制成软胶囊。
实施例2组合物药液的制备
药液的配置：取上述重量的丁苯酞与ω-3不饱和脂肪酸，混匀，即得到组合物药液。组合物药液可以进一步加入药学上可接受的辅料，采用常规方法如CN1623542的方法，压制成软胶囊。
实施例3组合物药液的制备
药液的配置：取上述重量的丁苯酞与ω-3不饱和脂肪酸衍生物，混匀，即得到组合物药液。组合物药液可以进一步加入药学上可接受的辅料，采用常规方法如CN1623542的方法，压制成软胶囊。
实施例4组合物药液的制备
药液的配置：取上述重量的丁苯酞与ω-3不饱和脂肪酸衍生物，混匀，即得到组合物药液。组合物药液可以进一步加入药学上可接受的辅料，采用常规方法如CN1623542的方法，
压制成软胶囊。
实施例5组合物药液的制备
药液的配置：取上述重量的丁苯酞、ω-3不饱和脂肪酸衍生物、维生素E、锰(含锰化合物)，混匀，即得到组合物药液。组合物药液可以进一步加入药学上可接受的辅料，采用常规方法如CN1623542的方法，压制成软胶囊。
实施例6组合物药液的制备
药液的配置：取上述重量的丁苯酞、ω-3不饱和脂肪酸、维生素E、锰(含锰化合物)，混匀，即得到组合物药液。组合物药液可以进一步加入药学上可接受的辅料，采用常规方法如CN1623542的方法，压制成软胶囊。
试验例1脑缺血再灌注损伤小鼠神经功能试验
1动物实验材料
1.1药品：受试药物为：丁苯酞(消旋丁苯酞)，ω-3不饱和脂肪酸及其衍生物，药物组合物药液，模型对照为0.9％生理盐水。
1.2动物：SPF级KM小鼠，雄性，18-22克，由河北医科大学实验动物中心提供；实验动物生产许可证号为SCXK(冀)2013-1-003。实验动物使用许可证号：SYXK(冀)2011-0059。
1.3实验器材：ZB-200疲劳转棒仪
1.4数据处理：数据由SPSS11.5统计软件进行方差分析及组间检验。
2脑缺血再灌注损伤小鼠神经功能试验
2.1小鼠脑缺血再灌注损伤模型的制作：小鼠ip(腹腔注射)4％水合氯醛0.4g·kg-1麻醉，颈正中切开皮肤，钝性分离双侧颈总动脉，双侧颈总动脉下穿“4-0”手术丝线，悬吊至双侧颈总动脉血流完全阻断，1h后抽出丝线使其血流再灌注。假手术组亦下穿丝线但不悬吊阻断血流，1h后也抽出丝线。而后所有小鼠缝合皮肤，回笼饲养。
2.2动物分组及给药：上述模型小鼠260只，随机分为26组，即假手术组(0.9％生理盐水)、模型对照组(0.9％生理盐水)、丁苯酞组(100mg·kg-1、50mg·kg-1)、ω-3不饱和脂肪酸衍生物组、实施例1～实施例6中的组合物药液(丁苯酞50mg·kg-1计)，ω-3不饱和脂肪酸组、每组10只。小鼠分别灌胃给予上述药物，连续给药14天。假手术组同等条件下灌胃给予0.9％生理盐水。具体分组及给药见下表1。
表1试验例1具体分组及给药剂量
2.2试验操作及指标观察：给药第12-13天，每天将小鼠置于疲劳转棒仪上适应5min(转速10rpm)。小鼠末次给药后1h(小时)，再次将小鼠置于疲劳转棒仪上，测定小鼠5min内在棒上时间。
3试验结果
本试验通过观察药物对小鼠肌肉协调性的影响，考察药物对脑缺血再灌注损伤小鼠的神经功能的保护作用。结果如表2所示。
表2对脑缺血再灌注损伤小鼠的神经功能的影响(n＝10)
△△p<0.01，与假手术比较；*p<0.05，**p<0.01，与模型组比较。
与假手术组比较，模型组小鼠在棒上时间显著缩短(p<0.01)，说明模型成功。
丁苯酞单独给药50mg·kg-1能延长小鼠在棒上时间，与模型组比较，不具有显著性差异(p>0.05)，说明对小鼠肌肉协调性无显著的增强作用。
丁苯酞单独给药100mg·kg-1能显著延长小鼠在棒上时间，与模型组比较，具有显著性差异(p<0.05)，说明对小鼠肌肉协调性有显著的增强作用。
ω-3不饱和脂肪酸、ω-3不饱和脂肪酸衍生物单独给药能延长小鼠在棒上时间，与模型组比较，不具有显著性差异(p>0.05)，说明对小鼠肌肉协调性无显著的增强作用。
丁苯酞与ω-3不饱和脂肪酸及衍生物合用，均可延长小鼠在棒上时间，与模型组比较，具有非常显著性差异(p<0.01、p<0.05)，在丁苯酞给药量50mg·kg-1剂量下，组合物中ω-3-不饱和脂肪酸或衍生物的重量比在60％～95％时，与模型组比较，具有显著性差异(p<0.05)。尤其是在丁苯酞给药量50mg·kg-1剂量下，ω-3-不饱和脂肪酸或衍生物的重量比在80％～95％时，与模型组比较，具有非常显著性差异(p<0.01)；提示ω-3不饱和脂肪酸及衍生物与丁苯酞合用，具有协同作用，可以增强丁苯酞对脑缺血再灌注损伤缺血小鼠的神经保护功能，从而降低丁苯酞的起效剂量，减少其临床用药量。
比较实施例1-2组合物药液与实施例5-1～实施例5-3组合物药液，实施例2-1组合物药液与实施例6-1～实施例6-3组合物药液，微量元素锰的加入，可以进一步延长小鼠在棒上时间，增强小鼠肌肉协调性。组合物药液中丁苯酞与ω-3不饱和脂肪酸及衍生物比例及给药剂量相同，不加微量元素锰或微量元素锰的重量比小于0.01％，与模型组比较，具有显著性差异(p<0.05)；微量元素锰的重量比为0.01％～0.05％时，与模型组比较，具有非常显著性差异(p<0.01)，提示微量元素锰与ω-3不饱和脂肪酸及衍生物及丁苯酞合用，具有协同作用，可以增强ω-3不饱和脂肪酸及衍生物及丁苯酞对脑缺血再灌注损伤缺血小鼠的神经保护功能，从而降低ω-3不饱和脂肪酸及衍生物的起效剂量，减少其临床用药量。
实施例1结果显示：丁苯酞与ω-3不饱和脂肪酸及衍生物合用，ω-3不饱和脂肪酸及衍生物重量比在65％～95％，采用胃肠道给药，具有协同作用，可以显著的增强丁苯酞对大脑缺血再灌注损伤缺血小鼠的神经保护功能，从而使丁苯酞在更低剂量即可改善小鼠缺血再灌后脑梗死范围，从而减少丁苯酞的用药量。
试验例1结果显示：丁苯酞与ω-3不饱和脂肪酸及衍生物或/和锰的组合物，可以用于治疗脑缺血引发的神经损伤。
试验例2脑缺血再灌注损伤小鼠神经功能试验
1动物实验材料
1.1药品：受试药物为：丁苯酞(消旋丁苯酞)，ω-3不饱和脂肪酸衍生物，药物组合物药液，模型对照为0.9％生理盐水。
1.2动物：SPF级KM小鼠，雄性，18-22克，由河北医科大学实验动物中心提供；实验动物生产许可证号为SCXK(冀)2013-1-003。实验动物使用许可证号：SYXK(冀)2011-0059。
1.3实验器材：ZB-200疲劳转棒仪
1.4数据处理：数据由SPSS11.5统计软件进行方差分析及组间检验。
2脑缺血再灌注损伤小鼠神经功能试验
2.1小鼠脑缺血再灌注损伤模型的制作：小鼠ip(腹腔注射)4％水合氯醛0.4g·kg-1麻醉，颈正中切开皮肤，钝性分离双侧颈总动脉，双侧颈总动脉下穿“4-0”手术丝线，悬吊至双侧颈总动脉血流完全阻断，1h后抽出丝线使其血流再灌注。假手术组亦下穿丝线但不悬吊阻断血流，1h后也抽出丝线。而后所有小鼠缝合皮肤，回笼饲养。
2.2动物分组及给药：上述模型小鼠160只，随机分为16组，即假手术组(0.9％生理盐水)、模型对照组(0.9％生理盐水)、丁苯酞组(100mg·kg-1、50mg·kg-1)、ω-3不饱和脂肪酸及其衍生物、实施例3～实施例4的组合物药液(丁苯酞50mg·kg-1计)，每组10只。小鼠分别灌胃给予上市药物，连续给药14天。假手术组同等条件下灌胃给予0.9％生理盐水。具体分组及给药见下表3。
表3试验例2具体分组及给药剂量
2.2试验操作及指标观察：给药第12-13天，每天将小鼠置于疲劳转棒仪上适应5min(转速10rpm)。小鼠末次给药后1h(小时)，再次将小鼠置于疲劳转棒仪上，测定小鼠5min内在棒上时间。
3试验结果
本试验通过观察药物对小鼠肌肉协调性的影响，考察药物对脑缺血再灌注损伤小鼠的神经功能的保护作用。结果如表4所示。
表4对脑缺血再灌注损伤小鼠的神经功能的影响(n＝10)
△△p<0.01，与假手术比较；*p<0.05，**p<0.01，与模型组比较。
与假手术组比较，模型组小鼠在棒上时间显著缩短(p<0.01)，说明模型成功。
丁苯酞单独给药50mg·kg-1能延长小鼠在棒上时间，与模型组比较，不具有显著性差异(p>0.05)，说明对小鼠肌肉协调性无显著的增强作用。
丁苯酞单独给药100mg·kg-1能显著延长小鼠在棒上时间，与模型组比较，具有显著性差异(p<0.05)，说明对小鼠肌肉协调性有显著的增强作用。
ω-3不饱和脂肪酸(二十二碳六烯酸)、ω-3不饱和脂肪酸衍生物(二十碳五烯酸乙酯)单独给药能延长小鼠在棒上时间，与模型组比较，不具有显著性差异(p>0.05)，说明对小鼠肌肉协调性无显著增强作用。
丁苯酞与ω-3不饱和脂肪酸及衍生物合用，均可延长小鼠在棒上时间，与模型组比较具有非常显著性差异(p<0.01、p<0.05)。丁苯酞给药量50mg·kg-1剂量下，ω-3不饱和脂肪酸衍生物-二十碳五烯酸乙酯重量比在66.7～95.2％时，与模型组比较，具有显著性差异(p<0.05)；提示二十碳五烯酸乙酯与丁苯酞合用，具有协同作用。丁苯酞给药量50mg·kg-1剂量下，ω-3不饱和脂肪酸-二十二碳六烯酸重量比在50.0～95.2％时，与模型组比较，具有显著性差异(p<0.05)；ω-3不饱和脂肪酸-二十二碳六烯酸重量比在87～95.2％时，与模型组比较，具有非常显著性差异(p<0.01)，提示二十二碳六烯酸与丁苯酞合用，具有协同作用。
试验例2结果显示：丁苯酞与二十碳五烯酸乙酯组合物、丁苯酞与二十二碳六烯酸的组合物，可以用于治疗脑缺血引发的神经损伤。
试验例3对小鼠脑缺血再灌注后学习和记忆行为的影响
1动物实验材料
1.1药品受试药物：丁苯酞(消旋丁苯酞)，ω-3不饱和脂肪酸及其衍生物，药物组合物药液，模型对照为0.9％生理盐水。
1.2动物SPF级KM小鼠，雄性，18-22克，由河北医科大学实验动物中心提供；实验动物生产许可证号为SCXK(冀)2013-1-003。实验动物使用许可证号：SYXK(冀)2011-0059。
1.3数据处理数据由SPSS11.5统计软件进行方差分析及组间检验。
2对小鼠脑缺血再灌注后学习和记忆行为的影响
2.1小鼠脑缺血再灌注损伤模型的制作：小鼠ip(腹腔注射)4％水合氯醛0.4g·kg-1麻醉，颈正中切开皮肤，钝性分离双侧颈总动脉，双侧颈总动脉下穿“4-0”手术丝线，悬吊至双侧颈总动脉血流完全阻断，1h后抽出丝线使其血流再灌注。假手术组亦下穿丝线但不悬吊阻断血流，1h后也抽出丝线。而后所有小鼠缝合皮肤，回笼饲养。
2.2分组及给药：上述脑缺血再灌注损伤小鼠260只，随机分为26组，即假手术组(0.9％生理盐水)、模型对照组(0.9％生理盐水)、丁苯酞组(100mg·kg-1、50mg·kg-1)、ω-3不饱和脂肪酸衍生物组、实施例1～实施例6中的组合物药液(丁苯酞50mg·kg-1计)，ω-3不饱和脂肪酸组、每组10只。小鼠分别灌胃给予上述药物，连续给药21天。假手术组同等条件下给予0.9％生理盐水。具体分组及给药见下表5。
表5试验例3中的具体分组及给药剂量
2.3对小鼠跳台反应的影响：小鼠末次给药前2天，于给药后30min进行跳台反应训练。训练时，将待测小鼠放入跳台仪中，适应环境5min。然后向底部栅板通电，记录小鼠跳下高台的时间(潜伏时间)和5min内小鼠由高台跳下受到电击的次数(重测期错误次数)。以小鼠学会遇电刺激时可以正确逃避至平台上为指标。末次给药1h后进行正式测验，记录小鼠潜伏时间和5min内重测期错误次数。
3实验结果：结果如表6所示。
表6小鼠脑缺血再灌注后学习和记忆行为的影响(n＝10)
△p<0.05，△△p<0.01，与假手术比较；*p<0.05，**p<0.01，与模型组比较。
与假手术组比较，模型组小鼠的各项指标均有非常显著性差异(P<0.01)，说明此模型成功。
丁苯酞单独给药50mg·kg-1能延长潜伏期，减少错误次数，与模型组比较，不具有显著性差异(p>0.05)，说明对小鼠记忆行为无显著的改善作用。
丁苯酞单独给药100mg·kg-1能显著延长潜伏期，减少错误次数，与模型组比较，具有显著性差异(p<0.05)，说明对小鼠记忆行为有显著的改善作用。
ω-3不饱和脂肪酸、ω-3不饱和脂肪酸衍生物单独给药能延长潜伏期，减少错误次数，与模型组比较，不具有显著性差异(p>0.05)，说明ω-3不饱和脂肪酸及其衍生物对小鼠记忆行为无显著的改善作用。
丁苯酞与ω-3不饱和脂肪酸及衍生物合用，均可延长潜伏期，减少错误次数，与模型组比较具有非常显著性差异(p<0.01、p<0.05)，在丁苯酞给药量50mg·kg-1剂量下，组合物中ω-3-不饱和脂肪酸或衍生物的重量比在60％～95％时，与模型组比较，具有显著性差异(p<0.05)。尤其是在丁苯酞给药量50mg·kg-1剂量下，ω-3-不饱和脂肪酸或衍生物的重量比在80％～95％时，与模型组比较，具有非常显著性差异(p<0.01)；提示ω-3不饱和脂肪酸及衍生物与丁苯酞合用，具有协同作用，可以增强丁苯酞对脑缺血再灌注损伤缺血小鼠的学习行为，从而降低丁苯酞的起效剂量，减少其临床用药量。
比较实施例1-2组合物药液与实施例5-1～实施例5-3组合物药液，实施例2-1组合物药液与实施例6-1～实施例6-3组合物药液，微量元素锰的加入，可以进一步延长潜伏期，减少错误次数。组合物药液中丁苯酞与ω-3不饱和脂肪酸及衍生物比例及重量相同，不加微量元素锰或微量元素锰的重量比小于0.01％，与模型组比较，具有显著性差异(p<0.05)；微量元素锰的重量比为0.01％～0.05％时，与模型组比较，具有非常显著性差异(p<0.01)，提示微量元素锰与ω-3不饱和脂肪酸及衍生物及丁苯酞合用，具有协同作用，可以增强ω-3不饱和脂肪酸及衍生物及丁苯酞对脑缺血再灌注损伤缺血小鼠的学习行为的改善，从而降低ω-3不饱和脂肪酸及衍生物的起效剂量，减少其临床用药量。
结果显示：丁苯酞与ω-3不饱和脂肪酸及衍生物合用，ω-3不饱和脂肪酸及衍生物重量比在60％～95％，采用胃肠道给药，具有协同作用，可以显著的增强丁苯酞对大脑缺血再灌注损伤缺血小鼠的学习行为的改善，从而使丁苯酞在更低剂量即可改善学习行为，从而减少丁苯酞的用药量。
试验例3结果显示：丁苯酞与ω-3不饱和脂肪酸及衍生物或/和锰的组合物，可以用于治疗血管性痴呆。
试验例4对东莨菪碱致痴呆小鼠学习和记忆行为的影响
1动物实验材料
1.1药品受试药物：丁苯酞(消旋丁苯酞)，ω-3不饱和脂肪酸衍生物，药物组合物药液，模型对照为0.9％生理盐水。
1.2动物SPF级KM小鼠，雄性，18-22克，由河北医科大学实验动物中心提供；实验动物生产许可证号为SCXK(冀)2013-1-003。实验动物使用许可证号：SYXK(冀)2011-0059。
1.3数据处理数据由SPSS11.5统计软件进行方差分析及组间检验。
2对东莨菪碱致痴呆小鼠学习和记忆行为的影响
2.1分组及给药：上述模型小鼠160只，随机分为16组，即空白对照组(0.9％生理盐水)、模型对照组(0.9％生理盐水)、丁苯酞组(100mg·kg-1、50mg·kg-1)、ω-3不饱和脂肪酸衍生物、实施例3～实施例4的组合物药液(丁苯酞50mg·kg-1计)，每组10只。小鼠分别灌胃给予上述药物，连续给药21天。具体分组及给药见下表7。
表7试验例4中具体分组及给药剂量
2.2对小鼠跳台反应的影响：小鼠末次给药前2天每天1次进行跳台反应训练。训练时，将待测小鼠放入跳台仪中，适应环境5min。然后向底部栅板通电，记录小鼠跳下高台的时间(潜伏时间)和5min内小鼠由高台跳下受到电击的次数(重测期错误次数)。以小鼠学会遇电刺激时可以正确逃避至平台上为指标。末次给药30min后，空白对照组腹腔注射0.9％生理盐水注射液，其余各组分别注射5mg·kg-1的东莨菪碱注射液，30min后进行正式测验，记录小鼠潜伏时间和5min内重测期错误次数。
2.3对东莨菪碱致痴呆小鼠脑匀浆SOD活力、MDA含量的影响：上述小鼠完成跳台反应试验后处死，取脑，以10倍体积生理盐水制成匀浆，硫代巴比妥酸(TBA)法测定MDA的含量，黄嘌呤氧化法测定脑组织中SOD酶活力单位，考马斯亮蓝测定蛋白质含量。
3实验结果
3.1对东莨菪碱致痴呆小鼠学习和记忆行为的影响：结果如表8所示。
表8小鼠脑缺血再灌注后学习和记忆行为的影响(n＝10)
△p<0.05，△△p<0.01，与假手术比较；*p<0.05，**p<0.01，与模型组比较。
模型组与空白对照组相比，小鼠逃避潜伏期明显缩短，错误次数明显增加(P<0.01)，说明小鼠记忆障碍模型成功建立。
丁苯酞单独给药50mg·kg-1能延长小鼠潜伏期，减少错误次数，与模型组比较，不具有显著性差异(p>0.05)，说明对东莨菪碱致痴呆小鼠学习和记忆行为无显著的改善作用。
丁苯酞单独给药100mg·kg-1能显著延长小鼠潜伏期，减少错误次数，与模型组比较，具有显著性差异(p<0.05)，说明对东莨菪碱致痴呆小鼠学习和记忆行为有显著的改善作用。
ω-3不饱和脂肪酸(二十碳五烯酸)、ω-3不饱和脂肪酸衍生物(二十二碳六烯酸乙酯)单独给药能延长小鼠潜伏期，减少错误次数，与模型组比较，不具有显著性差异(p>0.05)，说明对东莨菪碱致痴呆小鼠学习和记忆行为无显著的改善作用。
丁苯酞与ω-3不饱和脂肪酸及衍生物合用，均可延长小鼠潜伏期，减少错误次数。在丁苯酞给药量50mg·kg-1剂量下，组合物中ω-3-不饱和脂肪酸或衍生物的重量比在66.7％～95.2％时，与模型组比较，具有显著性差异(p<0.05)。丁苯酞给药量50mg·kg-1剂量下，ω-3不饱和脂肪酸衍生物-二十二碳六烯酸乙酯重量比在50.0～95.2％时，与模型组比较，具有显著性差异(p<0.05)；尤其ω-3不饱和脂肪酸衍生物-二十二碳六烯酸乙酯重量比在87～95.2％时，与模型组比较，具有非常显著性差异(p<0.01)，提示二十二碳六烯酸乙酯与丁苯酞合用，具有协同作用。丁苯酞给药量50mg·kg-1剂量下，ω-3不饱和脂肪酸-二十碳五烯酸重量比在66.7～95.2％时，与模型组比较，具有显著性差异(p<0.05)；提示二十碳五烯酸与丁苯酞合用，具有协同作用。
结果显示：丁苯酞与二十碳五烯酸组合物、丁苯酞与二十二碳六烯酸乙酯的组合物，可以用于治疗血管性痴呆。
3.2对东莨菪碱致痴呆小鼠脑匀浆SOD活力、MDA含量的影响：结果如表9所示。
表9对东莨菪碱致痴呆小鼠脑匀浆SOD活力、MDA含量的影响(n＝10)
△p<0.05，△△p<0.01，与假手术比较；*p<0.05，**p<0.01，与模型组比较
模型组与空白对照组相比，脑内MDA含量明显升高及SOD活力明显降低(P<0.01)，说明小鼠记忆障碍模型成功建立。
与模型组比较，丁苯酞50mg·kg-1单独给药对东莨菪碱致痴呆小鼠脑内MDA含量及SOD活力无明显影响(p>0.05)。
与模型组比较，丁苯酞100mg·kg-1单独给药，对东莨菪碱致痴呆小鼠脑组织MDA含量及SOD活力具有显著改善作用，具有显著性差异(p<0.05)。
ω-3不饱和脂肪酸衍生物(二十二碳六烯酸乙酯)、ω-3不饱和脂肪酸(二十碳五烯酸)单独给药对东莨菪碱致痴呆小鼠脑内MDA含量及SOD活力无明显影响(p>0.05)。
在丁苯酞给药量50mg·kg-1剂量下，组合物中ω-3-不饱和脂肪酸或衍生物的重量比在66.7％～95.2％时，与模型组比较，具有显著性差异(p<0.05)。丁苯酞给药量50mg·kg-1剂量下，ω-3不饱和脂肪酸-二十碳五烯酸重量比在66.7～95.2％时，与模型组比较，具有显著性差异(p<0.05)；提示二十碳五烯酸与丁苯酞合用，具有协同作用。丁苯酞给药量50mg·kg-1剂量下，ω-3不饱和脂肪酸衍生物-二十二碳六烯酸乙酯重量比在50.0～95.2％时，与模型组比较，具有显著性差异(p<0.05)；尤其是ω-3不饱和脂肪酸-二十二碳六烯酸乙酯重量比在87～95.2％时，与模型组比较，具有非常显著性差异(p<0.01)，提示二十二碳六烯酸乙酯与丁苯酞合用，具有协同作用。
在丁苯酞给药量50mg·kg-1剂量下，与ω-3不饱和脂肪酸及衍生物合用，对东莨菪碱致痴呆小鼠脑组织MDA含量及SOD活力具有显著改善作用，与模型组比较具有显著性差异(p<0.05)，与丁苯酞单独给药相比，在相同给药量下，丁苯酞和与ω-3不饱和脂肪酸及衍生物合用，可以显著的增强丁苯酞对东莨菪碱致痴呆小鼠学习和记忆行为的改善，从而降低丁苯酞的起效剂量，减少其临床用药量
试验例5对高血脂大鼠的影响
1动物实验材料
1.1药品受试药物：将实施例1-7、实施例5-4、实施例5-5、实施例5-6、实施例2-7、实施例6-4、实施例6-5、实施例6-6的组合物压制成软胶囊，在室温下放置0月及24个月的药物。
1.2动物模型的制备：取健康成年SD大鼠90只，连续30天饲喂高脂饲料(高脂饲料配方为基础饲料93.8％、胆固醇1.0％、猪油5.0％、胆盐0.2％)。
1.3数据处理数据由SPSS11.5统计软件进行方差分析及组间检验。
2对高血脂大鼠的影响
2.1分组及给药：上述模型小鼠90只，随机分为9组，每组10只。即空白对照组(高脂饲料)、实施例1-7、实施例5-4、实施例5-5组、实施例5-6组、实施例2-7、实施例6-4、实施例6-5、实施例6-6，大鼠分别灌胃给予上述药物，连续给药30天。具体分组及给药见下表10。
表10试验例5中具体分组及给药剂量
2.2试验操作及指标观察：给药第30天，测定大鼠的血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)。3试验结果
3.1给药前高血脂大鼠的指标
3.2放置0月药物对高血脂大鼠的指标的影响
*p<0.05，**p<0.01，与模型组比较
3.3放置24月药物对高血脂大鼠的指标的影响
*p<0.05，**p<0.01，与模型组比较
实验结果表明：丁苯酞与ω-3不饱和脂肪酸及衍生物合用，能显著降低总胆固醇和甘油三酯的浓，说明该组合物具有降血脂作用。
比较实施例1-7组合物与实施例5-4～实施例5-6组合物放置0月与放置24月后对高血脂大鼠降脂效果的影响，维生素的加入，可以进一步保证组合物的稳定性，保证其降脂效果。
比较实施例2-7组合物与实施例6-4～实施例6-6组合物放置0月与放置24月后对高血脂大鼠降脂效果的影响，维生素的加入，可以进一步保证组合物的稳定性，保证其降脂效果。
以上实施例是本发明的优选实施方式，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种药物组合物，其包括丁苯酞和ω-3不饱和脂肪酸或其衍生物。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以重量计，含有50％～95％的ω-3不饱和脂肪酸或衍生物，优选含有60％～95％ω-3不饱和脂肪酸或衍生物，更优选65％～95％ω-3不饱和脂肪酸或衍生物，更优选80％～95％ω-3不饱和脂肪酸或衍生物，其余为丁苯酞。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述ω-3不饱和脂肪酸选自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸与二十二碳六烯酸中的一种或任一比例的组合物；所述ω-3不饱和脂肪酸衍生物选自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯、二十碳五烯酸乙酯及二十二碳六烯酸乙酯中的一种或任一比例的组合物。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，当ω-3不饱和脂肪酸为二十碳五烯酸与二十二碳六烯酸组合物时，组合物中二十二碳六烯酸的重量比大于30％；当ω-3不饱和脂肪酸衍生物为二十碳五烯酸乙酯与二十二碳六烯酸乙酯组合物时，组合物中二十二碳六烯酸乙酯重量比大于30％。
5.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，还包括元素锰，以锰计，其重量比为0.01％～0.05％。
6.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，还包括重量比为0.1％～0.2％的维生素E。
7.权利要求1或2所述的药物组合物在制备治疗脑血管引发的神经损伤病药物中的应用。
8.权利要求1或2所述的药物组合物在制备治疗血管性痴呆症药物中的应用。
9.权利要求1或2所述的药物组合物在制备治疗高血脂症药物中的应用。
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