CN107115408A - 一种降低甲氨蝶呤副作用的药物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种降低甲氨蝶呤副作用的药物，属于药物技术领域。该药物由甲氨蝶呤、羟甲基淀粉钠、生物制剂、硬脂酸镁、微晶纤维素、糖精钠制成。经临床试验，可较好的克服了普通甲氨蝶呤临床治疗多发性肌炎易产生副作用的问题。

Description

一种降低甲氨蝶呤副作用的药物

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种在临床治疗多发性肌炎时降低甲氨蝶呤副作用的药物。

背景技术

多发性肌炎是一种自身免疫性疾病，其发生与细菌、病毒、真菌等感染有关，属祖国医学“肌痿”范畴。为肝、脾、肾三脏失和, 气血失调, 气机不利, 肌失所荣，髓海失养，发为痿证。多发性肌炎以对称性四肢近端、咽部以及颈肌肌肉无力为主要临床表现，病因尚不明确。其一般会出现肌肉压痛和血清酶上升等特征，属于弥漫性肌肉炎症疾病，绝大多数观点认为与自身免疫系统有关，多数学者认为本病与自身免疫紊乱有关。也有部分学者认为与病毒感染或遗传因素有关。多为亚急性起病，任何年龄均可发病，中年以上多见，女性略多。目前西医主要应用激素或免疫抑制剂治疗，效果不理想，特别是长期服用，副作用大。甲氨蝶呤是目前常用的治疗多发性肌炎的药物之一，但由其引起的毒副作用明显，如口腔炎、口唇溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、黄疸、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶，脂肪肝、纤维化甚至肝硬变、蛋白尿、尿少、咳嗽、气短、肺炎、脱发、皮肤发红、瘙痒或皮疹等。因此如何解决甲氨蝶呤副作用问题是目前研究的重点和热点。为解决甲氨蝶呤的副作用问题，发明人在多年的临床治疗实践中，不断探索研究，研制出一种在临床治疗多发性肌炎时降低甲氨蝶呤副作用的药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种在临床治疗多发性肌炎时降低甲氨蝶呤副作用的药物。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的，该降低甲氨蝶呤副作用的药物由甲氨蝶呤3-7份、羟甲基淀粉钠38-48份、生物制剂28-34份、硬脂酸镁1-2份、微晶纤维素35-45份、糖精钠12-20份制成。

将甲氨蝶呤、羟甲基淀粉钠、生物制剂、硬脂酸镁、微晶纤维素、糖精钠均过100目筛，按重量份称取甲氨蝶呤和生物制剂先于羟甲基淀粉钠以等量递加法混匀，接着加入微晶纤维素混匀，然后加入糖精钠和硬脂酸镁混匀，按常规方法压制成片。

所述生物制剂是由独一味30份、独脚柑18份、穿根藤28份加10倍重量份的蒸馏水浸泡40min，加热至沸腾文火保持20min，用六层纱布过滤，药渣再加6倍重量份蒸馏水，加热至沸腾文火保持30min，六层纱布过滤，合并2次滤液浓缩干燥，高压灭菌制成。

本发明所述药物片剂的质量检查

本研究制得3个批次的供试品，并按照《中国药典》的各项方法检查对其进行了崩解时限、溶出度和稳定性考察。

①崩解时限考察

按照《中国药典》2005 年版二部附录Ⅹ A 崩解时限检查法项下方法检查[5]，3 批次的平均崩解时限分别为（8.10±2.20）min、（8.12±2.17）min、（8.07±2.21）min，均不超过15 min，符合规定。

②溶出度考察

按照 《中国药典》2005 年版二部附录ⅩC 溶出度第一法项下方法检查[5]，45 min 时3 批次的平均溶出度分别为（85.23 ±6.16）% 、（85.20 ±6.33）% 、（85.20 ±6.20）% ，均超 过70%，符合规定。

③稳定性考察

按照 《中国药典》2005年版二部附录ⅪⅩC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则[5]，对自制本发明所述药物片剂进行加速试验考察。 实验条件：供试品3批，按市售包装，在温度（40±3）℃、相对湿度（75±6）%（Na Cl饱和溶液）的条件下放置 6 个月。 在试验期间第 1、2、3、6 个月末各取样 1 次，按稳定性考察项目检查。 结果表明：本品在高温、高湿条件下稳定性较好，考察的各项指标均无明显变化，结果符合规定。

毒性试验

1、实验动物 清洁级健康SD雌性大鼠60只，体质量(203±5)g，用作慢性毒理实验；清洁级健康昆明雌性小白鼠40只，体质量(24±2)g，用作急性毒理实验。喂以普通饲料，普通饮水。室温控制在(21±3)℃，湿度(52±4)％，自然光照。

2、急性毒理实验，选用清洁级健康昆明雌性小白鼠40只，随机分为2组，试验组和空白对照组各20只。试验组按正常成人每天口服本发明药物的药量折算成小白鼠的剂量，每日灌服2次。空白对照组予1mL／20g体质量0.9％氯化钠注射液灌服。

3、慢性毒性实验 清洁级健康SD雌性大鼠60只，随机分为4组，对照组及试验组的小、中、大剂量各15只。对照组予1mI／20g体质量0.9％氯化钠注射液，试验组的小、中、大剂量组是成人正常用量折算成大鼠剂量的10、20、30倍，均为灌胃给药。每日2次，实验周期为3个月。

4、 急性毒性实验结果 小白鼠在给药7d内无死亡，给药后观察小鼠外观、毛色、光泽正常，社会行为、反应均正常，摄食、排泄正常。7d后人工处死解剖，观察其心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、脑、卵巢、子宫均未见异常。病理学检查：苏木精一伊红(HE)染色，试验组脏器表面光滑，组织结构排列有序，细胞大小、形态正常，胞浆、胞核染色清晰，与空白对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

5、慢性毒理实验结果 试验组的小、中、大剂量组和正常对照组大鼠的外观、毛色，社会行为、刺激性等和对周围环境、食物、水的兴趣等比较差异均无统计学意义(P>0.05)。4组大鼠实验后体质量均较本组实验前增加(P<0.05)，但4组实验后体质量比较差异均无统计学意义(P<0.05)，4组大鼠实验后血液细胞学指标、血液生化学指标、重要脏器系数比较差异均无统计学意义(P>0.05)。4组大鼠处死后重要脏器行病理切片染色检查，HE染色。试验组大鼠脏器组织结构排列有序，细胞大小、形态正常，胞浆、胞核染色清晰，与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

毒性试验表明，本发明所述药物给药大、小白鼠后未见毒性反应。

临床资料

1、一般资料 选自2010年2月～2014年7月来我院就诊的180例患者，其中男100例，女80例；年龄36～67岁，病程5个月～5年。在患者知情和自愿的基础上，只采用本发明药物加以治疗的设为治疗组，只采用甲氨蝶呤片加以治疗的设为对照组，统计学对比各组患者年龄、性别、病程无显著性差异（P<0.05）可以进行对比研究。

2、治疗方法 治疗组口服按本发明实施方式二制得的药物加以治疗，成人一次15mg，一日1次；对照组口服市售普通甲氨蝶呤片加以治疗，成人一次15mg，一日1次；各组4周为一疗程，各组患者均治疗2个疗程后进行疗效比较。

3、疗效评定标准 显效：机体的各项症状和体征基本或全部消失；有效：各项临床症状明显减缓且临床体征得到显著改善；无效：症状以及体征无明显改善或加重。

4、治疗结果：

组别	例数	日服药量	显效	有效	无效	复发率	副作用	总有效率（%）
									治疗组	90	15mg	45	40	5	0	0	94.4
对照组	90	15mg	44	39	7	15	21例	92.2

通过以上临床资料可知，治疗组总有效率虽然稍高于对照组，但毒性降低，没有出现毒副作用，无复发；而对照组中有15例复发，出现5例腹痛、4例咽喉炎、2例气短、5例恶心、6例出现不同程度的肝功能损伤。由此说明本发明的药物较好的克服了市售普通甲氨蝶呤临床使用中易产生副作用的问题。

当对治疗组患者进行随访时，其中有4例自述“服用本发明的药物后，不但治好了多发性肌炎，而且扁桃体炎也得到了有效的治疗”。得到这一消息后，我们随即对50例患有不同程度扁桃体炎患者，采用本发明实施方式二制得的药物加以治疗。疗效判断标准治愈：扁桃体发炎、肿胀以及因扁桃体炎症所引发的发热、疼痛等症状消失，机体免疫能力恢复正常； 好转：上述症状有所缓解，机体免疫能力有所恢复；无效：症状无变化。结果：50例患者中，治愈35例，好转13例，无效2例，总有效率按治愈和好转计为96%。由此可知，服用本发明的药物，不但治疗多发性肌炎疗效显著，而且对扁桃体炎具有很好的治疗效果。

Claims (3)

1.一种降低甲氨蝶呤副作用的药物，其特征在于该药物由甲氨蝶呤3-7份、羟甲基淀粉钠38-48份、生物制剂28-34份、硬脂酸镁1-2份、微晶纤维素35-45份、糖精钠12-20份制成。

2.如权利要求1所述的一种降低甲氨蝶呤副作用的药物的制备方法，其特征在于将甲氨蝶呤、羟甲基淀粉钠、生物制剂、硬脂酸镁、微晶纤维素、糖精钠均过100目筛，按重量份称取甲氨蝶呤和生物制剂先于羟甲基淀粉钠以等量递加法混匀，接着加入微晶纤维素混匀，然后加入糖精钠和硬脂酸镁混匀，按常规方法压制成片。

3.如权利要求1所述的一种降低甲氨蝶呤副作用的药物，其特征在于所述生物制剂是由独一味30份、独脚柑18份、穿根藤28份加10倍重量份的蒸馏水浸泡40min，加热至沸腾文火保持20min，用六层纱布过滤，药渣再加6倍重量份蒸馏水，加热至沸腾文火保持30min，六层纱布过滤，合并2次滤液浓缩干燥，高压灭菌制成。