CN107007590A - 淫羊藿苷元在制备预防或治疗帕金森病药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，涉及淫羊藿苷元在制备预防或治疗帕金森病药物中的医药用途。淫羊藿苷元为从中药淫羊藿中提取的一种中药单体，药理实验显示，其可以显著改善帕金森病患者的行为学评分，体现出显著的保护作用，并能促进纹状体分泌多巴胺，因此其用于帕金森病治疗时疗效确切，具有很好的药物开发前景。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及淫羊藿苷元在制备预防或治疗帕金森病药物中的医药用途。
背景技术
帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种常见的神经系统变性疾病，老年人多见，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下起病的青年帕金森病较少见。我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7％。大部分帕金森病患者为散发病例，仅有不到10％的患者有家族史。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine,DA)能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。
1817年英国医生James Parkinson首先对此病进行了详细的描述，其临床表现主要包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍，同时患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状。帕金森病的诊断主要依靠病史、临床症状及体征。一般的辅助检查多无异常改变。药物治疗是帕金森病最主要的治疗手段。左旋多巴制剂仍是最有效的药物。手术治疗是药物治疗的一种有效补充。康复治疗、心理治疗及良好的护理也能在一定程度上改善症状。目前应用的治疗手段虽然只能改善症状，不能阻止病情的进展，也无法治愈疾病，但有效的治疗能显著提高患者的生活质量。PD患者的预期寿命与普通人群无显著差异。
药物治疗中用药宜从小剂量开始逐渐加量。以较小剂量达到较满意疗效，不求全效。用药在遵循一般原则的同时也应强调个体化。根据患者的病情、年龄、职业及经济条件等因素采用最佳的治疗方案。药物治疗时不仅要控制症状，也应尽量避免药物副作用的发生，并从长远的角度出发尽量使患者的临床症状能得到较长期的控制。目前治疗帕金森病的药物主要有：
1、抗胆碱能药物：主要是通过抑制脑内乙酰胆碱的活性，相应提高多巴胺效应。临床常用的是盐酸苯海索。此外有开马君、苯甲托品、东莨菪碱等。主要适用于震颤明显且年龄较轻的患者。老年患者慎用，狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。
2、金刚烷胺：可促进多巴胺在神经末梢的合成和释放，阻止其重吸收。对少动、僵直、震颤均有轻度改善作用，对异动症可能有效。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用。
3、单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂：通过不可逆地抑制脑内MAO-B，阻断多巴胺的降解，相对增加多巴胺含量而达到治疗的目的。MAO-B抑制剂可单药治疗新发、年轻的帕金森病患者，也可辅助复方左旋多巴治疗中晚期患者。它可能具有神经保护作用，因此原则上推荐早期使用。MAO-B抑制剂包括司来吉兰和雷沙吉兰。晚上使用易引起失眠，故建议早、中服用。胃溃疡者慎用，禁与5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)合用。
4、DR激动剂：可直接刺激多巴胺受体而发挥作用。目前临床常用的是非麦角类DR激动剂。适用于早期帕金森病患者，也可与复方左旋多巴联用治疗中晚期患者。年轻患者病程初期首选MAO-B抑制剂或DR激动剂。激动剂均应从小剂量开始，逐渐加量。使用激动剂症状波动和异动症的发生率低，但体位性低血压和精神症状发生率较高。常见的副作用包括胃肠道症状，嗜睡，幻觉等。非麦角类DR激动剂有普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、罗替戈汀和阿朴吗啡。
5、复方左旋多巴(包括左旋多巴/苄丝肼和左旋多巴/卡比多巴)：左旋多巴是多巴胺的前体。外周补充的左旋多巴可通过血脑屏障，在脑内经多巴脱羧酶的脱羧转变为多巴胺，从而发挥替代治疗的作用。苄丝肼和卡比多巴是外周脱羧酶抑制剂，可减少左旋多巴在外周的脱羧，增加左旋多巴进入脑内的含量以及减少其外周的副作用。鉴于此，有必要研制新型的高效、安全的治疗帕金森病的药物。
淫羊藿为小檗科植物淫羊藿、箭叶淫羊藿、粗毛淫羊藿、巫山淫羊藿或朝鲜淫羊藿的干燥地上部分。淫羊藿含多种黄酮类成分，如淫羊藿苷、淫羊藿次苷、淫羊藿苷元(Icaritin，ICT)等。中医认为其味辛、甘，性温，归肝、肾经，主治功能：补肾阳，强筋骨，祛风湿。淫羊藿苷元属黄酮醇类化合物，少量存在于淫羊藿药材中，其化学结构式如下：
有文献报道淫羊藿苷元具有抗Aβ肽致大鼠原代培养神经细胞凋亡的作用(张翔南，王欢欢，王志强等，淫羊藿苷元抗Aβ肽致大鼠原代培养神经细胞凋亡的作用，浙江大学学报，2007，36(3)：224-226)。中国专利CN101836976A公开了淫羊藿苷元具有抗肿瘤血管生成的作用。中国专利CN101428015A公开了淫羊藿苷元具有抗内毒素血症的作用。中国专利CN101284000A公开了淫羊藿苷元具有防治肥胖症或脂肪肝的作用。中国专利CN1869204A公开了淫羊藿苷元在诱导干细胞体外定向分化方面的用途。中国专利CN1194701C公开了淫羊藿苷元或去甲基淫羊藿苷元具有在制备雌激素受体调节剂中的应用。但迄今为止，未见有关淫羊藿苷元具有抗帕金森病生物活性的临床报道或临床应用。
发明内容
本发明提供了一种新的预防或治疗帕金森病的药物，该药物以淫羊藿苷元为药物活性成分。淫羊藿苷元为从中药淫羊藿中提取的一种中药单体，现有技术表明其具有多种治疗活性，因此本发明涉及淫羊藿苷元的一种新的医药用途，即淫羊藿苷元在制备预防或治疗帕金森病药物中的用途。
虽然淫羊藿苷元为淫羊藿苷的代谢产物之一，但药效试验显示，不管是灌胃还是注射给予淫羊藿苷后帕金森病的行为学症状以及多巴胺的含量并没有显著升高，而淫羊藿苷元则对帕金森病患者体现出显著的治疗效果，其可以改善帕金森病患者的行为学症状，并能显著升高帕金森病患者纹状体内的多巴胺含量，起到标本兼治的治疗效果。本发明实施例10显示淫羊藿苷元能够显著改善帕金森小鼠的行为学试验评分，并能升高其纹状体内多巴胺的含量，对帕金森体现出显著的治疗效果，其治疗效果均优于淫羊藿苷组，其中以淫羊藿苷元高组的治疗效果最佳。
所述的淫羊藿苷元原料可以为中药分离得到或通过生物酶解或化学合成途径得到。现有技术中，淫羊藿苷元可以从淫羊藿药材或淫羊藿苷的体内代谢物中分离得到(孙朋悦，徐颖，文晔等，朝鲜淫羊藿的化学成分，中国植物化学杂志，1998，8(2)：122-125；刘铁汉，王毅，吴立军等，淫羊藿苷的肠菌代谢研究I.肠内细菌对淫羊藿苷的代谢转化，2000，31(11)：834-837)，或将淫羊藿苷经酶解分离得到(叶海涌，刘健，楼宜嘉，淫羊藿苷衍生物的制备及其雌激素样作用研究，浙江大学学报，2005，34(2)：131-136)。这些方法制备得到的淫羊藿苷元单体均可适用于本发明上述用途中。
上述所述的医药用途中，淫羊藿苷元可以制备成合适的药物剂型用于口服给药或注射给药，其适用对象可以为人或其他恒温动物。当适用对象为人时，淫羊藿苷元的用量优选为0.001mg/kg·d～50mg/kg·d，进一步优选为0.01mg/kg·d～10mg/kg·d。对于本发明预防或治疗帕金森病的药物的给药时间和给药次数需要根据病情的具体诊断结果而定，这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。例如，将对小鼠预防或治疗帕金森病的治疗方案应用于人身上，所用药物对人的有效剂量可以通过该药物对小鼠的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。
上述所述的医药用途中，根据动物病情以及用药部位可以将淫羊藿苷元制备成合适的药物制剂以方便用药，如淫羊藿苷元可以开发成口服制剂或注射制剂方便患者的使用，其中所述口服制剂可以为片剂、胶囊剂或微乳制剂；所述注射制剂可以为其注射液、注射微乳等，优选为注射液。当淫羊藿苷元制备成注射液时，药物可接受的载体可以为注射用水、氯化钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘油、乙醇、丙二醇等。上述所述淫羊藿苷元注射液还可以根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、治疗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等，其中所述增溶剂为聚乙二醇400、吐温-80中的任意一种或两种。
上述药物制剂的制备方法均可采用本领域技术人员制备该种剂型常规使用制备方法制得。上述包含淫羊藿苷元的药物制剂中，每一制剂单位中含有淫羊藿苷元的含量为0.001mg～200mg。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
1、本发明所述的淫羊藿苷元具有显著的预防或治疗帕金森病的作用。本发明实施例10显示淫羊藿苷元能够显著改善帕金森小鼠的行为学试验评分，并能升高其纹状体内多巴胺的含量，对帕金森体现出显著的治疗效果，其治疗效果优于淫羊藿苷组，其中以淫羊藿苷元高组的治疗效果最佳。
2、本发明所述淫羊藿苷元是从传统中药淫羊藿中提取得到的天然中药单体，其对人体毒副作用低，可以显著提高患者的用药安全性和用药依从性，进而大幅度改善了帕金森病患者的治疗效果和生活质量。
具体实施方式
为了使本领域技术人员充分了解本发明，以下通过具体的实施例进一步说明本发明，但本领域技术人员应该知晓，本发明实施例并不以任何方式限制本发明。
实施例1 淫羊藿苷元注射液
制备工艺：将处方量的丙二醇和乙醇混合均匀，向其中加入淫羊藿苷元，搅拌溶解，加入处方量的0.9％氯化钠溶液至10L，搅拌均匀，加入0.5％针用活性炭，搅拌，脱炭，即得。
实施例2 淫羊藿苷元注射液
制备工艺：将处方量的PEG-400和乙醇混合均匀，向其中加入淫羊藿苷元，搅拌溶解，加入0.9％氯化钠溶液至10L，搅拌均匀，加入0.5％针用活性炭，搅拌，脱炭，即得。
实施例3 淫羊藿苷元注射液
制备工艺：将处方量的乙醇和吐温-80混合均匀，向其中加入淫羊藿苷元，搅拌溶解，加入注射用水至10L，搅拌均匀，加入0.5％针用活性炭，搅拌，脱炭，即得。
实施例4 淫羊藿苷元注射液
淫羊藿苷元 0.01g
乙醇 3.3L
注射用水 加至10L
制备工艺：将处方量的乙醇加入淫羊藿苷元，搅拌溶解，加入注射用水至10L，搅拌均匀，加入0.5％针用活性炭，搅拌，脱炭，即得。
实施例5 淫羊藿苷元片剂的制备
制备工艺：将淫羊藿苷元和辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量的淀粉浆制软材，然后过16目筛制粒。湿颗粒在60℃干燥，干颗粒过20目筛整粒，筛出干粒中的细粉与硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混匀，压片即得。
实施例6 淫羊藿苷元片剂
制备工艺：上述组分烘干、粉碎过筛预处理后混匀直接压片制得。
实施例7 淫羊藿苷元片剂
制备工艺：将主药及各辅料成分烘干、粉碎过筛预处理，将主药与糖分、乳糖、羧甲基纤维素钠混匀，以纯水作为粘合剂将混匀的物料制备软材，过20目筛制粒并于60℃下干燥制备干颗粒，将硬脂酸镁加入到上述干颗粒总混，压片即得。
实施例8 淫羊藿苷元微乳浓缩物
制备工艺：称取处方量中链脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油EL-40、1，2-丙二醇、无水乙醇，混合后搅拌均匀，然后加入淫羊藿苷元溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为淫羊藿苷元微乳浓缩物。上述微乳浓缩物可进一步稀释用于注射或口服。
实施例9 淫羊藿苷元微乳浓缩物
制备工艺：称取处方量PEG-2-硬脂酸酯、吐温-20、1-己醇、PEG3350混合后搅拌均匀，然后加入淫羊藿苷元溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为淫羊藿苷元微乳浓缩物。上述微乳浓缩物可以根据用药需要进行进一步稀释用于患者注射给药或口服给药。
实施例10 淫羊藿苷元对MPTP致帕金森小鼠的影响
MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)的毒性作用是在1982年加利福尼亚州一群男子因其吸食不洁的海洛因而患上严重亚急性帕金森病这一事件中发现的。患者表现出与PD病人非常类似的症状：运动迟缓、僵直、姿势不稳、静止性震颤，尸检证实了黑质的损伤。从此MPTP成为诱导黑质退行性病变模型的有效药物，对多种动物，如小鼠、狗、猫、猴都能诱导出PD样症状。
1、模型建立及分组给药
将C57BL/6小鼠随机分为6组：正常对照组和PD模型组，淫羊藿苷元低组(给药量1.5mg/kg)、淫羊藿苷元中组(给药量3.0mg/kg)、淫羊藿苷元高组(给药量6.0mg/kg)、淫羊藿苷组(给药量2mg/kg)，每组为12只。各组自入组第1d开始灌胃给药，每天给药一次，正常对照组和PD模型组分别给予等体积的生理盐水。给药第8d除正常对照组外各给药组PD模型组腹腔注射MPTP 40mg/kg，每天一次，连续3d。正常对照组腹腔注射生理盐水0.1mL/只，每天一次，连续3d。造模结束后继续给药一周，最后一天给药结束后进行动物行为学实验，并测定给药组小鼠的脑纹状体多巴胺(DA)含量。
2、检测指标及测定方法：
2.1游泳实验
在水箱中放置小鼠，水箱规格和水温分别为20cm×30cm×20cm和22～25℃，观察小鼠游泳情况，并按照以下方法评分：10分＝小鼠偶尔用后肢游动并在一边漂浮，15分＝小鼠偶尔游泳，20分＝小鼠漂浮至少50％，25分＝小鼠大部分时间游泳偶尔漂浮，30分＝10min内连续不断游泳。
2.2悬挂实验
将小鼠悬挂在一水平电线上，观察小鼠悬挂时间，并按照以下方法评分：1分＝小鼠两前爪均无法将电线抓住，2分＝小鼠用一前爪将电线抓住，3分＝小鼠用两前爪将电线抓住，4分＝小鼠躯体上举。
2.3小鼠脑纹状体多巴胺(DA)含量测定
对小鼠的运动功能进行有效检测后将其麻醉处死，在冰上放置取脑纹状体，称重后置于10倍量生理盐水中，玻璃匀浆器匀浆后，4℃3000rpm离心10min，取上清，用小鼠多巴胺(DA)ELISA试剂盒检测多巴胺含量。
3、实验结果及结果讨论
3.1行为评分
表1.游泳实验和悬挂实验分值
注：**P<0.01vs正常对照组；#P<0.05，##P<0.01vs PD模型组；▲P<0.05，▲▲P<0.01vs PD模型组。
由表1实验结果可知，淫羊藿苷元可显著提高帕金森小鼠游泳时间和悬挂时间，提示淫羊藿苷元对帕金森小鼠具有潜在的保护作用。具体如下：
1)模型组的游泳实验分值和悬挂实验分值与正常对照组具有极显著性差异，表明模型建造成功。
2)淫羊藿苷组相对于PD模型组也可以提高小鼠的游泳时间和悬挂时间，但其与PD模型组无显著性差异。
3)淫羊藿苷元各组的游泳实验分值和悬挂实验分值与PD模型组相比显著提高，具有显著性差异，其中淫羊藿苷元高组效果最佳，与PD模型组相比具有极显著性差异。淫羊藿苷元各组的游泳实验分值和悬挂实验分值与淫羊藿苷组相比也具有显著提高。
3.2淫羊藿苷元对MPTP致帕金森小鼠多巴胺分泌的影响
表2.淫羊藿苷元对MPTP致帕金森小鼠多巴胺分泌的影响
注：**P<0.01vs正常对照组；#P<0.05，##P<0.01vs PD模型组；▲P<0.05，▲▲P<0.01vs PD模型组。
由表2可知，淫羊藿苷元可显著提高MPTP致帕金森小鼠纹状体多巴胺的分泌。具体如下：
1)模型组的多巴胺含量与正常对照组具有极显著性差异，表明模型建造成功。
2)淫羊藿苷组多巴胺含量与模型组相比具有一定升高，但并无显著性差异。淫羊藿苷元各组的多巴胺含量与PD模型组相比显著提高，具有显著性差异，其中淫羊藿苷元高组效果最佳，与PD模型组相比具有极显著性差异。淫羊藿苷元各组的多巴胺含量与淫羊藿苷组相比也具有显著提高。
Claims (10)
1.淫羊藿苷元在制备预防或治疗帕金森病药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，淫羊藿苷元能够改善帕金森病患者的行为学症状。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，淫羊藿苷元能够显著升高帕金森病患者纹状体内的多巴胺含量。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的淫羊藿苷元原料可通过中药分离、生物酶解或化学合成途径得到。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，淫羊藿苷元的人用量为0.001mg/kg·d～50mg/kg·d。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，淫羊藿苷元的人用量为0.01mg/kg·d～10mg/kg·d。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，包含淫羊藿苷元的药物制剂为其口服制剂或注射制剂。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述淫羊藿苷元的口服制剂为其片剂、胶囊剂或微乳制剂，所述淫羊藿苷元的注射制剂为其注射液或注射用微乳。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的淫羊藿苷元注射液中药物可接受的载体为注射用水、氯化钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘油、乙醇、丙二醇中一种或多种。
10.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的包含淫羊藿苷元的药物制剂中每一制剂单位中含有淫羊藿苷元的含量为0.001mg～200mg。
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