DE69835103T2

DE69835103T2 - Zusammensetzung zur behandlung von atemwegs- und hauterkrankungen mit mindestens einem leukotrienantagonist und mindestens einem antihistaminikum

Info

Publication number: DE69835103T2
Application number: DE69835103T
Authority: DE
Inventors: K. Peder Bedminster JENSEN; R. Richard Scotch Plains LORBER; R. Melvyn Morganville DANZIG; T. Paul Easton MEDEIROS
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1997-12-23
Filing date: 1998-12-21
Publication date: 2006-12-21
Anticipated expiration: 2018-12-22
Also published as: ES2263229T3; MY121744A; PL341343A1; ATE331522T1; SK8972000A3; DK1041990T3; HUP0101369A3; SK286103B6; CA2315721C; JP2011068679A; AR017224A1; PL193131B1; HUP0101369A2; KR100737710B1; EP1041990A1; JP2001526232A; CA2315721A1; CN1283115A; BR9814417A; NZ520907A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen zur Behandlung der allergischen Rhinitis und anderen allergischen Erkrankungen. Die Produkte des 5-Lipoxygenase-Wegs des Arachidonsäure-Metabolismus, insbesondere die Leukotriene, können Bronchokonstriktion, Schleimabsonderung, Ödeme der Schleimhäute des Atemwegs, Chemotaxis sowie eine Mobilisierung von Zellen in den Atemweg beim entzündlichen Vorgang von Asthma vermitteln. Obwohl Leukotrien-Antagonisten für sich allein betrachtet nützlich sind, sind sie nicht in der Lage, die Vielzahl von Symptomen wirksam zu behandeln, die mit einer Erkrankung der Atemwege assoziiert sein können, wie beispielsweise jahreszeitlich bedingte allergische Rhinitis, ganzjährige allergische Rhinitis, Erkältungen, Sinusitus und begleitende Symptome, die mit allergischem Asthma assoziiert sind. Die Symptome solcher Erkrankungen können Niesen, eine juckende laufende Nase, ein Verstopfen der Nase, Augenrötung, Augentränen, Jucken der Ohren oder des Gaumens sowie Husten, der mit postnasalem Drip assoziiert ist, umfassen. Es wäre äußerst wünschenswert, die Wirksamkeit solcher Leukotrien-Antagonisten zu verbessern, um ihre Gesamtwirksamkeit zu verbessern. Im Stand der Technik wird auf einige spezifisch verbesserte Zusammensetzungen hingewiesen, die Leukotrien-Antagonisten umfassen: WO 97/28797 beschreibt Kombinationen von Loratadin mit verschiedenen Leukotrien-Antagonisten, einschließlich Montelukast und Pranlukast, wobei behauptet wird, dass die Kombinationen bei der Behandlung, z.B. von Allergien, wirksamer sind als jedes der einzeln verwendeten Mittel.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend:

i) eine wirksame Menge von mindestens einem Leukotrien-Antagonisten, der ausgewählt wird aus a) Montelukast; oder b) Pranlukast; oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon; vermischt mit
ii) einer wirksamen Menge von mindestens einem Antihistaminikum, das Descarboethoxyloratadin, Fexofenadin, Ebastin, Norastemizol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.

Die pharmazeutische Zusammensetzung ist vorzugsweise zur oralen Verabreichung gestaltet. Vorzugsweise ist der Leukotrien-Antagonist Montelukast und das pharmazeutisch akzeptable Salz von Montelukast ist Montelukast-Natrium. Es ist ferner bevorzugt, dass das pharmazeutisch akzeptable Salz von Montelukast etwa 10 Milligramm (mg) ist. Am meisten bevorzugt ist es, dass das Antihistaminikum Descarboethoxyloratadin ist. Das pharmazeutisch akzeptable Salz von Fexofenadin ist vorzugsweise das Hydrochloridsalz. Es ist ferner bevorzugt, dass Descarboethoxyloratadin 2,5 bis 20 mg ist, stärker bevorzugt 5, 7,5 oder 10 mg. Vorzugsweise ist Fexofenadin von 60 bis 180 mg. Noch mehr bevorzugt ist es, dass das pharmazeutisch akzeptable Salz von Montelukast 10 mg ist und Descarboethoxyloratadin 5 bis 7,5 mg ist.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann darüber hinaus wahlweise einen dritten wirksamen Bestandteil umfassen, bei dem es sich um

iii) ein Dekongestionsmittel (wie beispielsweise Pseudoephedrin), ein den Husten unterdrückendes Mittel (wie beispielsweise Dextromethorphan), ein schleimlösendes/mucolytisches Mittel (wie beispielsweise Guaifenesin), NSAIDs oder Analgetika (wie beispielsweise Aspirin, Acetaminophen und Phenacetin)

Die vorliegende Erfindung ist zur Behandlung von Erkrankungen der Haut, der Atemwege und/oder von begleitenden Symptomen, die mit diesen assoziiert sind, in einem Säugetier nützlich, das einer solchen Behandlung bedarf, wobei die Behandlung die Verabreichung einer wie oben beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung an das Säugetier umfasst. Erkrankungen der Haut umfassen atopische Dermatitis, Psoriasis und chronische idiopathische Urticaria, die ansonsten als Hautjucken und/oder Nesselsucht bekannt ist. Erkrankungen der Atemwege umfassen jahreszeitlich bedingte allergische Rhinitis, ganzjährige allergische Rhinitis, Erkältungen, Otitis, Sinusitus, Allergie, allergisches Asthma und/oder Entzündung. Symptome, die mit diesen Erkrankungen der Atemwege assoziiert sind, umfassen Niesen, juckende und/oder laufende Nase, Verstopfen der Nase; Rötung, Tränen oder Jucken des Auges; Jucken der Ohren oder des Gaumens, Kurzatmigkeit, Entzündung der bronchialen Schleimhaut, reduzierte Sekundenkapazität (forced expiratory volume in one second; FEV₁), Husten, Hautausschlag, Nesselsucht, Hautjucken; Kopfschmerzen sowie Schmerzen und Schmerzzustände. Descarboethoxyloratadin, Fexofenadin, Ebastin, Norastemizol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und Montelukast oder Pranlukast oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon können entweder im Wesentlichen gleichzeitig in getrennten Darreichungsformen oder kombiniert als Darreichungseinheit (unit dosage form) verabreicht werden, wie sie oben für die pharmazeutischen Zusammensetzungen beschrieben sind.
Vorzugsweise ist das Säugetier ein Mensch. Vorzugsweise sind die getrennten Darreichungsformen und die Darreichungseinheit der obigen pharmazeutischen Zusammensetzung für die orale Verabreichung gestaltet. Vorzugsweise umfassen die getrennten Darreichungsformen und die Darreichungseinheit 5 bis 7,5 mg Descarboethoxyloratadin und 10 mg Montelukast-Natrium.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER AUSFÜHRUNGSFORMEN
Antihistaminika
Descarboethoxyloratadin (DCL) ist ein nicht-sedatives Antihistaminikum, dessen technischer Name 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(4-Piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2]pyridin ist. Diese Verbindung ist in Quercia et al., Hosp. Formul., 28:137-53 (1993), in US-Patent 4,659,716 und in WO 96/20708 beschrieben. DCL ist ein Antagonist des H-1-Histaminrezeptorproteins. Die H-1-Rezeptoren sind diejenigen, die die Antwort vermitteln, welche durch herkömmliche Antihistaminika antagonisiert wird. H-1-Rezeptoren sind beispielsweise im Ileum, in der Haut und im glatten bronchialen Muskel des Menschen und anderen Säugetieren vorhanden. Die Menge an DCL, die in einer Darreichungseinheit (d.h. einer einzelnen) der vorliegenden Zusammensetzung verwendet werden kann, kann von 2,5 bis 20 mg reichen, sowie auch von 5 bis 10 mg, vorzugsweise von 5 bis 7,5 mg.
Fexofenadin (MDL 16,455A) ist ein nicht-sedatives Antihistaminikum, dessen technischer Name 4-[1-Hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidiynl)butyl]-α,α-dimethylbenzenessigsäure ist.
Vorzugsweise ist das pharmazeutisch akzeptable Salz das Hydrochlorid, das auch als Fexofenadin-Hydrochlorid bekannt ist. Die Menge an Fexofenadin, die in einer Darreichungseinheit der vorliegenden Zusammensetzung verwendet werden kann, kann von 40 bis 200 mg reichen, sowie auch von 60 bis 180 mg, und sie kann auch 120 mg betragen.
Ebastin ist ein Antihistaminikum, dessen technischer Name 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl-1-butanon ist. CAS90729-43-4. Die Verbindung ist in EP 134124 beschrieben. Die chemische Struktur dieser Verbindung ist die folgende:
Die Menge an Ebastin, die in einer Darreichungseinheit eingesetzt werden kann, kann von 5 bis 20 mg reichen, und sie beträgt vorzugsweise 10 mg.
Norastemizol ist ein Antihistaminikum, dessen technischer Name 1-((4-Fluorphenyl)methyl)-N-4-piperidinyl-1H-benzimidazol-2-amin ist. CAS75970-99-9. Die Verbindung ist ein aktiver Metabolit von Astemizol. Die chemische Struktur dieser Verbindung ist die Folgende:
Die Menge an Norastemizol, die in einer Darreichungseinheit eingesetzt werden kann, kann von 5 bis 40 mg reichen, sowie auch von 10 bis 20 mg.
Leukotrien-Antagonisten
Zusätzlich zu und/oder anstelle von den Mengen, die für eine der bestimmten Verbindungen angegeben wurden, kann die Menge an Leukotrien-Antagonist, welche in einer Darreichungseinheit eingesetzt verwendet werden kann, von 5 bis 500 mg reichen, sowie auch von 50 bis 300 mg, und auch von 100 bis 200 mg.
Montelukast ist ein Leukotrien-D4-Antagonist, der in der Lage ist, die Rezeptoren für die Cysteinyl-Leukotriene zu antagonisieren. Der technische Name von Montelukast ist [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-Chlor-2-chinolinyl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propyl]thio]methyl]cyclopropanessigsäure. Diese Verbindung ist in EP 408,717 beschrieben. Ein bevorzugtes pharmazeutisch akzeptables Salz von Montelukast ist das Mononatriumsalz, das auch als Montelukast-Natrium bekannt ist. Die Menge an Montelukast, die erfindungsgemäß in einer Darreichungseinheit verwendet werden kann, kann von 1 bis 100 mg reichen, sowie auch von 5 bis 20 mg, und sie beträgt vorzugsweise 10 mg.
Pranlukast ist ein Leukotrien-Antagonist, der in WO 97/28797 und EP 173,516 beschrieben ist. Der technische Name dieser Verbindung ist N-[4-Oxo-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran-8-yl]-p-(4-phenylbutoxy)benzamid. Die Menge an Pranlukast, die in einer Darreichungseinheit verwendet werden kann, kann von 100 bis 700 mg reichen, vorzugsweise von 112 bis 675 mg, sowie auch von 225 mg bis 450 mg, und auch von 250 mg bis 300 mg.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können abhängig vom Alter, Geschlecht und Gewicht des Patienten sowie abhängig von der Schwere der zu behandelnden Krankheit verabreicht werden. Üblicherweise kann die humane orale Darreichungsform, die Descarboethoxyloratadin, Fexofenadin, Ebastin, Norastemizol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und den Leukotrien-Antagonisten umfasst, ein- bis zweimal pro Tag verabreicht werden.
Die folgende Tabelle stellt bevorzugte Kombinationen eines Leukotrien-Antagonisten und eines Antihistaminikums dar.
Leukotrien-Antagonist + Antihistaminikum

Montelukast + Descarboethoxyloratadin
Pranlukast + Descarboethoxyloratadin
Montelukast + Fexofenadin
Pranlukast + Fexofenadin
Montelukast + Ebastin
Pranlukast + Ebastin
Montelukast + Norastemizol
Pranlukast + Norastemizol

Der Begriff "NSAID" bedeutet wie vorliegend verwendet jede nicht-narkotische, analgetische, nicht-steroidale anti-inflammatorische Verbindung, einschließlich pharmazeutisch akzeptabler Salze davon, die in eine von 5 strukturellen Klassen fällt, wobei jedoch Aspirin, Acetaminophen und Phenacetin ausgeschlossen sind:

1. Propionsäurederivate, wie beispielsweise Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen, Fenbufen und Fluprofen;
2. Essigsäurederivate, wie beispielsweise Tolmetin-Natrium-Sulindac und Indomethacin;
3. Fenaminsäurederivate, wie beispielsweise Mefenaminsäure und Meclofenamat-Natrium;
4. Diphenylcarboxylsäurederivate, wie beispielsweise Diflunisal und Flufenisal; sowie
5. Oxicame, wie beispielsweise Piroxicam, Sudoxicam und Isoxicam.

Analgetika sind Wirkstoffe oder Verbindungen, die Schmerzen lindern, einschließlich Aspirin, Acetaminophen und Phenacetin.
Bei den pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung werden die oben genannten Wirkstoffe üblicherweise in Mischung mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen oder Trägern (zusammenfassend vorliegend als Trägermaterialien bezeichnet) verabreicht werden, die in geeigneter Weise im Hinblick auf die beabsichtigte Art der Verabreichung und nach herkömmlichen pharmazeutischen Arbeitsweisen ausgewählt werden, d.h. orale Tabletten, Kapseln (entweder mit einem Feststoff gefüllt, mit einem Semifeststoff gefüllt oder mit einer Flüssigkeit gefüllt), Puder für die Rekonstitution, orale Gele, Elixiere, Sirups, Suspensionen, Lösungen, Nasensprays, ophthalmische Tropfen, orale Drops, topische Cremes und Ähnliches. Der Wirkstoff-Bestandteil kann beispielsweise bei der oralen Verabreichung mittels Tabletten oder Kapseln mit beliebigen oralen, nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen, inerten Trägern, wie beispielsweise mit Laktose, Stärke, Sucrose, Cellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Mannitol, Ethylalkohol (flüssige Formen) und Ähnlichem kombiniert werden.
Darüber hinaus können auch geeignete Bindemittel, Schmiermittel, zersetzende Mittel und Farbstoffe in die Mischung eingebracht werden, sofern dies gewünscht oder erforderlich ist. Geeignete Bindemittel umfassen Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, Süßstoffe, natürliche und synthetische Gummis, wie z.B. Akazia, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglykol und wachse. Unter den Schmiermitteln sollten Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und Ähnliche zur Verwendung in diesen Darreichungsformen erwähnt werden. Zersetzende Mittel (disintigrants) umfassen Stärke, Methylcellulose, Guargummi und Ähnliche. Süßstoffe und aromagebende Mittel und Konservierungsstoffe können ebenfalls umfasst sein, wo dies geeignet erscheint.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können darüber hinaus zur verzögerter Freisetzung formuliert sein, um die hinsichtlich der Geschwindigkeit kontrollierte Freisetzung eines beliebigen oder mehrerer Bestandteile oder Wirkstoffe zu ermöglichen, wodurch die therapeutischen Wirkungen, d.h. Leukotrien-Antagonismus, Antihistamin-Wirkung und Ähnliche, optimiert werden. Geeignete Darreichungsformen zur verzögerten Freisetzung umfassen beschichtete Tabletten, die Schichten mit unterschiedlicher Zersetzungsgeschwindigkeit aufweisen, oder polymere Matrizes zur kontrollierten Freisetzung, die mit dem aktiven Bestandteil imprägniert sind und als Tabletten oder Kapseln ausgeformt sind, welche solche imprägnierten oder eingekapselten porösen, polymeren Matrizes enthalten.
Darreichungsform – die Zusammensetzung aus Descarboethoxyloratadin, Fexofenadin, Ebastin, Norastemizol oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon und einem Leukotrien-Antagonisten, die gemeinsam mit inaktiven Bestandteilen in ein Verabreichungssystem formuliert sind, d.h. Tablette, Kapsel, orales Gel, Puder zur Rekonstitution oder Suspension.
Kapsel – betrifft einen speziellen Behälter oder eine Ummantelung, die aus Methylcellulose, Polyvinylalkoholen oder aus denaturierten Gelatinen oder aus Stärke hergestellt ist, um Zusammensetzungen zu halten oder zu enthalten, welche Descarboethoxyloratadin oder Fexofenadin und den Leukotrien-Antagonisten umfassen. Hartschalenkapseln werden üblicherweise aus Mischungen von Knochen- oder Schweinehautgelatinen von relativ hoher Gelstärke hergestellt. Die Kapsel selbst kann geringe Mengen Farbstoffe, opake Mittel, Weichmacher und Konservierungsstoffe enthalten.
Tablette – bezieht sich auf eine gepreßte oder gegossene feste Darreichungsform, die die aktiven Inhaltsstoffe (Descarboethoxyloratadin oder Fexofenadin und den Leukotrien-Antagonisten) zusammen mit geeigneten Verdünnungsstoffen umfasst. Die Tablette kann durch Verpressen von Mischungen oder von Granulierungen hergestellt werden, die durch Feuchtgranulierung, Trockengranulierung oder Verdichten (compaction) erhalten werden.
Orale Gele – bezieht sich auf Descarboethoxyloratadin oder Fexofenadin und den Leukotrien-Antagonisten, die in einer hydrophilen semi-festen Matrix dispergiert oder solubilisiert sind.
Puder zur Rekonstitution bezieht sich auf Pudermischungen, die Descarboethoxyloratadin, Fexofenadin und den Leukotrien-Antagonisten sowie geeignete Verdünnungsmittel umfassen, und die in Wasser oder Säften suspendiert werden können.
Verdünnungsmittel – bezieht sich auf Substanzen, die üblicherweise den größten Anteil der Zusammensetzung oder Darreichungsform ausmachen.
Geeignete Verdünnungsmittel umfassen Zucker, wie beispielsweise Laktose, Sucrose, Mannitol und Sorbitol; Stärken, die von Weizen, Mais, Reis und Kartoffel erhalten werden; und Cellulosen, wie z.B. mikrokristalline Cellulose. Die Menge des Verdünnungsmittels in der Zusammensetzung kann von etwa 10 bis etwa 90 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung reichen, vorzugsweise von etwa 25 bis etwa 75 %, stärker bevorzugt von etwa 30 bis etwa 60 Gew.-%, wobei von etwa 12 bis etwa 60 % besonders bevorzugt ist.
Das zersetzende Mittel – bezieht sich auf Materialien, die zu der Zusammensetzung gegeben werden, um dieser beim Auseinanderbrechen (Zersetzen) und beim Freisetzen der Medikamente zu helfen. Geeignete zersetzende Mittel umfassen Stärken; "kaltwasserlösliche" modifizierte Stärken, wie beispielsweise Natriumcarboxymethyl-Stärke; natürliche und synthetische Gummis, wie beispielsweise Johannisbrotkernmehl (locust bean gum), Karaya, Guar, Tragakant und Agar; Cellulosederivate, wie beispielsweise Methylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose; mikrokristalline Cellulosen, wie quervernetzte mikrokristalline Cellulosen, wie beispielsweise Natriumcroscarmellose; Alginate, wie beispielsweise Alginsäure und Natriumalginat; verschieden Arten von Ton, wie beispielsweise Bentonite; und schäumende Mischungen. Die Menge des zersetzenden Mittels in der Zusammensetzung kann von etwa 2 bis etwa 15 Gew.-% der Zusammensetzung reichen, stärker bevorzugt von etwa 4 bis etwa 10 Gew.-%.
Bindemittel – bezieht sich auf Substanzen, die Puder aneinander binden oder aneinander "kleben" und sie durch Bildung von Körnchen kohäsiv machen, und die somit als "Klebstoff" in der Formulierung dienen. Bindemittel fügen kohäsive Kraft zu, die bereits in dem Verdünnungsmittel oder Auflockerungsmittel vorhanden ist.
Geeignete Bindemittel umfassen Zucker, wie beispielsweise Sucrose; Stärken, die von Weizen, Mais, Reis und Kartoffel erhalten werden; natürliche Gummis wie Akazia, Gelatine und Tragakant; Derivate von Seetang, wie beispielsweise Alginsäure, Natriumalginat und Ammonium-Calciumalginat; Cellulose-Materialien, wie beispielsweise Methylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose und Hydroxypropylmetyhlcellulose; Polyvinylpyrrolidone; sowie anorganische Substanzen, wie beispielsweise Magnesiumaluminiumsilikat. Die Menge an Bindemittel in der Zusammensetzung kann von etwa 2 bis etwa 20 Gew.-% der Zusammensetzung reichen, stärker bevorzugt von etwa 3 bis etwa 10 Gew.-%, und noch stärker bevorzugt von etwa 3 bis etwa 6 Gew.-%.
Schmiermittel – bezieht sich auf eine Substanz, die zu der Darreichungsform gegeben wird, um es den Tabletten, Körnchen usw. zu ermöglichen, nach dem Verpressen aus der Gußform oder Modellform freigesetzt zu werden, indem die Reibung oder Abrasion reduziert wird. Geeignete Schmiermittel umfassen metallische Stearate, wie beispielsweise Magnesiumstearat, Calciumstearat oder Kaliumstearat; Stearinsäure; Wachse mit hohem Schmelzpunkt; und wasserlösliche Schmiermittel, wie beispielsweise Natriumchlorid, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumoleat, Polyethylenglykole und d'l-Leucin. Schmiermittel werden in der Regel beim letzten Schritt vor dem Verpressen zugesetzt, da sie auf der Oberfläche der Körner und zwischen diesen und auf den Teilen der Tablettenpresse vorhanden sein müssen. Die Menge an Schmiermittel in der Zusammensetzung kann von etwa 0,2 bis etwa 5 Gew.-% der Zusammensetzung reichen, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 2 %, stärker bevorzugt von etwa 0,3 bis etwa 1,5 Gew.-%.
Flussmittel – Materialien, die das Anbacken verhindern und die Flusseigenschaften der Granulierungen verbessern, so dass der Fluss weich und gleichförmig ist. Geeignete Flussmittel umfassen Silikondioxid und Talk. Die Menge an Flussmittel in der Zusammensetzung kann von etwa 0,1 bis 5 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung betragen, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 2 Gew.-%.
Farbstoffe – Hilfsstoffe, die für eine Färbung der Zusammensetzung oder der Darreichungsform sorgen. Solche Hilfsstoffe können lebensmittelechte Farbstoffe sowie lebensmittelechte Farbstoffe, die auf einem geeigneten Adsorbent adsorbiert sind, umfassen, wie beispielsweise Ton oder Aluminiumoxid. Die Menge an Farbstoff kann von etwa 0,1 bis 5 Gew.-% der Zusammensetzung reichen, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 1 %.
Bioverfügbarkeit – bezieht sich auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß, zu dem der aktive Wirkstoff oder therapeutische Rest ausgehend von einer verabreichten Darreichungsform im Vergleich zu einem Standard oder einer Kontrolle in den systemischen Kreislauf absorbiert wird.
Herkömmliche Verfahren zur Herstellung von Tabletten sind bekannt. Solche Verfahren umfassen trockene Verfahren, wie beispielsweise direktes Verpressen und Verpressen der Granulierung durch Verdichten, und Feuchtverfahren oder andere spezielle Methoden.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend: i) eine wirksame Menge von mindestens einem Leukotrien-Antagonisten, der ausgewählt ist aus a) Montelukast; oder b) Pranlukast; oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon; vermischt mit ii) einer wirksamen Menge von mindestens einem Antihistaminikum, das Descarboethoxyloratadin, Fexofenadin, Ebastin, Norastemizol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, bei der der Leukotrien-Antagonist Montelukast oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, bei der das Antihistaminikum Descarboethoxyloratadin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, bei der die wirksame Menge an Montelukast 10 mg beträgt und die wirksame Menge an Descarboethoxyloratadin 5 oder 7,5 mg beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, bei der der Leukotrien-Antagonist Pranlukast oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, bei der das Antihistaminikum Descarboethoxyloratadin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die ferner einen dritten zusätzlichen aktiven Bestandteil enthält, der ausgewählt ist aus: iii) einem Dekongestionsmittel, einem den Husten unterdrückenden Mittel, einem schleimlösenden/mucolytischen Mittel oder einem Analgetikum.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, bei der das Dekongestionsmittel Pseudoephedrin ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, bei der das den Husten unterdrückende Mittel Dextromethorphan ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, bei der das schleimlösende/mucolytische Mittel Guaifenesin ist.
Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1-10 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen der Haut, der Atemwege und/oder von begleitenden Symptomen, die mit diesen assoziiert sind, in einem Säugetier.