DE3906884A1

DE3906884A1 - Pharmazeutisches praeparat

Info

Publication number: DE3906884A1
Application number: DE3906884A
Authority: DE
Inventors: Roger Stables; Keith Thomas Bunce
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1988-03-04
Filing date: 1989-03-03
Publication date: 1989-09-14
Also published as: JP2834175B2; NL8900525A; DK104489A; JPH01316319A; AU3098489A; GB8904879D0; SE8900752D0; GB8805268D0; GB2216413A; DK104489D0; SE8900752L; IT8947714A0; KR890014110A; FR2627985A1; ZA891640B; BE1002256A3

Description

Die Erfindung betrifft Verbesserungen bei der Behandlung inflammatorischer Zustände. Sie betrifft insbesondere die Verwendung eines nichtsteroiden antiinflammatorischen Arznei mittels im Zusammenhang mit Sufotidin bei der Behandlung sol cher Zustände und pharmazeutische Präparate, welche die beiden aktiven Bestandteile enthalten.

Systemische, nichtsteroide antiinflammatorische Arzneimit tel, wie Aspirin, Indomethacin, Ibuprofen und Piroxicam, geben, wie es bekannt ist, unerwünschte Nebenwirkungen. Ins besondere ist es bekannt, daß sie ulcerogen wirken und somit beispielsweise eine gastrische Ulcerbildung verursachen, wenn sie oral verabreicht werden. Diese Nebenwirkung kann weiter in Kombination mit anderen Faktoren, wie Streß, ver stärkt werden. Da bei einigen Behandlungen diese Verbindungen während langer Zeit verwendet werden, können solche Neben wirkungen ernste Nachteile ergeben.

Sufotidin ist der anerkannte Name für 1-Methyl-3-methylsulfonylmethyl-N-[3-[-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-5-amin, welches in der britischen Patent schrift 20 75 007 B beschrieben wird. Die Verbindung ist ein potenter und lange wirkender Histamin-H₂-Antagonist, der bei der Behandlung von Zuständen, bei denen es von Vorteil ist, die gastrische Azidität zu erniedrigen, verwendet wird. Solche Zustände umfassen die duodenale und gastrische Ulcer bildung, Rückflußösophagitis und das Zollinger-Ellison-Syn drom. Sufotidin kann ebenfalls prophylaktisch bei chirurgi schen Verfahren und bei der Behandlung allergischer und in flammatorischer Zustände verwendet werden, bei denen Hista min ein bekannter Mediator ist.

Es wurde jetzt gefunden, daß mukosale Läsionen des gastro intestinalen Traktes, die durch nichtsteroide antiinflamma torische Arzneimittel hervorgerufen werden, signifikant durch Koverabreichung von Sufotidin mit dem antiinflammato rischen Arzneimittel verringert werden können.

Eine derartige Kombinationstherapie kann bei der Behandlung inflammatorischer Zustände, insbesondere akuter und chroni scher inflammatorischer Muskel-Skelett-Zustände, wie Rheuma und Osteo-Arthritis, und Ankylosespondolitis und für die Analgese bei Zuständen, wie Dysmenorrhoea, insbesondere wenn die Verwendung des antiinflammatorischen Mittels durch gastrointestinale Nebenwirkungen beschränkt ist, verwendet werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Behandlung inflammatorischer Zustände, das dadurch gekenn zeichnet ist, daß einem Menschen oder einem Tier ein syste misches, nichtsteroides antiinflammatorisches Arzneimittel und Sufotidin oder sein physiologisch annehmbares Salz ver abreicht wird.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung eines systemischen, nichtsteroiden antiinflammatorischen Arznei mittels für die Herstellung eines Medikaments bzw. Arznei mittels für die Verabreichung im Zusammenhang mit Sufotidin oder seinem physiologisch annehmbaren Salz für die Behand lung inflammatorischer Zustände.

Das systemische, nichtsteroide antiinflammatorische Arznei mittel und Sufotidin und sein physiologisch annehmbares Salz können als einziges pharmazeutisches Präparat, welches wirksame Mengen der beiden aktiven Bestandteile enthält, verabreicht werden. Alternativ können die beiden Bestandteile in Form von zwei getrennten pharmazeutischen Präparaten für die gleichzeitige oder periodisch abgestufte Verwendung ko verabreicht werden.

Die systemischen, nichtsteroiden antiinflammatorischen Arznei mittel, welche bei der vorliegenden Erfindung verwendet wer den können, zeigen allgemein analgetische Aktivität und umfas sen beispielsweise Aspirin, Indomethacin, Ibuprofen, Piroxi cam, Fenoprofen, Ketoprofen, Naproxen, Mefenaminsäure, Di flunisal, Benorylat, Azapropazon, Diclofenac, Fenbufen, Feprazon, Fenclofenac, Flufenaminsäure, Flurbiprofen, Oxy phenbutazon, Phenylbutazon, Sulindac und Tolmetin. Sie kön nen erfindungsgemäß in ihren üblichen Dosismengen, beispiels weise 50 mg bis 1 g Aspirin, 10 bis 100 mg Indomethacin, 5 bis 50 mg Piroxicam und 100 bis 500 mg Ibuprofen pro Dosis einheit, verwendet werden, wobei diese ein- oder mehrmals täglich entsprechend dem normalen Dosisschema für das ent sprechende Arzneimittel verabreicht werden. Für die Verwen dung gemäß der vorliegenden Erfindung sind als besonders nicht steroide antiinflammatorische Mittel Indomethacin und be sonders bevorzugt Piroxicam geeignet.

Erfindungsgemäß kann Sufotidin in Form der freien Base oder als physiologisch annehmbares Salz verabreicht werden. Sol che Salze umfassen die Salze anorganischer oder organischer Säuren, wie das Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Methansulfonat-, Acetat-, Maleat-, Succinat-, Citrat-, Tar trat-, Benzoat- und Fumaratsalz. Sufotidin in der Form sei ner freien Base ist besonders bevorzugt. Die erfindungsgemäß verwendete Menge an Sufotidin wird eine Menge sein, die aus reicht, den gastrointestinalen Distreß, der durch das anti inflammatorische Arzneimittel verursacht wird, zu verrin gern, und sie wird bevorzugt im Bereich von 50 bis 600 mg pro Dosiseinheit, ausgedrückt als das Gewicht der freien Base, liegen. Das Sufotidin wird bevorzugt ein- oder zweimal täglich verabreicht.

Die genaue Dosis der beiden aktiven Bestandteile wird von dem Verabreichungsweg und dem zu behandelnden Zustand abhän gen, und es ist offensichtlich, daß es erforderlich sein kann, Routinevariationen in der Dosis, abhängig von dem Alter und dem Gewicht des Patienten wie auch der Ernsthaftigkeit des zu behandelnden Zustands, durchzuführen. Eine besonders geeignete Form der Verabreichung ist der orale Weg.

Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Präparate für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, die ein systemisches, nichtsteroides antiinflammatorisches Arz neimittel und Sufotidin oder sein physiologisch annehmbares Salz enthalten.

Erfindungsgemäße pharmazeutische Präparate können in an sich bekannter Weise unter Zuhilfenahme von mindestens einem pharmazeutischen Träger oder Arzneimittel-Verdünnungsstoff hergestellt werden. Die Präparate können beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lösungen, Sirupen, Suspensionen oder Suppositorien vorliegen, die nach an sich bekannten Verfahren mittels annehmbarer Arznei mittel-Verdünnungsstoffe hergestellt werden. Die Präparate können somit Arzneimittel-Verdünnungsstoffe bzw. Hilfsstof fe, wie beispielsweise Bindemittel, Kompressions-Hilfsmittel, Füllstoffe, Schmiermittel, Desintegrationsmittel und Benet zungsmittel enthalten. Gegebenenfalls können in solchen Präparaten auch andere aktive Bestandteile vorhanden sein. Tablet ten können in an sich bekannter Weise beispielsweise mit einem geeigneten filmbildenden Material, wie Methylcellulose, Ethylcellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose oder mit Zucker beschichtet sein. Flüssige Zubereitungen können ebenfalls beispielsweise genießbare Öle, wie Erdnußöl, ent halten. Suppositorien können beispielsweise fettlösliche oder wassermischbare Basen enthalten.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können nach an sich bekannten Verfahren, die in der pharmazeutischen In dustrie gut bekannt sind, hergestellt werden. Beispielsweise können das antiinflammatorische Arzneimittel und Sufotidin oder sein Salz zusammen vermischt werden, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Arzneimittel-Verdünnungsstoffen. Tabletten können beispielsweise durch Direktverpressung ei nes solchen Gemisches hergestellt werden. Kapseln können durch Einfüllen des Gemisches zusammen mit geeigneten Arz neimittel-Verdünnungsstoffen in Gelatinekapseln unter Ver wendung geeigneter Füllmaschinen hergestellt werden.

Alternativ können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Prä parate in einer Form mit kontrollierter Freisetzung vorlie gen, so daß das Sufotidin oder sein Salz schnell für die Absorption vorliegt und das nichtsteroide antiinflammatori sche Arzneimittel langsamer freigesetzt wird. Beispielsweise können die pharmazeutischen Präparate für die orale Verab reichung in an sich bekannter Weise vorliegen, assoziiert mit Formen für die kontrollierte Freisetzung.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 Tabletten

(a)
mg/Tablette
Sufotidin
300,00
Ibuprofen	400,00
Lactose	245,00
Hydroxypropylmethylcellulose	5,00
Natriumstärkeglykolat	40,00
Magnesiumstearat	10,00
Kompressionsgewicht	1000,00

Das Sufotidin und das Ibuprofen werden durch ein 250-µm-Sieb gesiebt und mit der Lactose vermischt. Dieses Gemisch wird mit einer Lösung aus Hydroxypropylmethylcellulose granu liert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt und mit dem Natriumstärkeglykolat und dem Magnesiumstearat vermischt. Das Schmiermittel enthaltende Granulat wird zu Tabletten unter Verwendung geeigneter Stanzformen verpreßt.

(b)
mg/Tablette
Sufotidin
300,00
Indomethacin	50,00
mikrokristalline Cellulose	46,00
Magnesiumstearat	4,00
Kompressionsgewicht	400,00

Das Sufotidin und das Indomethacin werden durch ein 250-µm- Sieb gesiebt und mit der mikrokristallinen Cellulose und Magnesiumstearat vermischt und unter Verwendung von 10,0-mm- Stanzformen verpreßt.

(c)
mg/Tablette
Sufotidin
300,00
Piroxicam	20,00
mikrokristalline Cellulose	76,00
Magnesiumstearat	4,00
Kompressionsgewicht	400,00

Das Sufotidin und das Piroxicam werden durch ein 250-µm-Sieb gesiebt und mit der mikrokristallinen Cellulose und Magnesium stearat vermischt und unter Verwendung von 10,0-mm-Stanz formen verpreßt.

**) Eine Form von direkt verpreßbarer Stärke, die von Colorcon Ltd., Orpington, Kent erhalten wird.

Beispiel 2
Kapseln
(a)
mg/Kapsel
Sufotidin
300,00
Ibuprofen	400,00
Stärke 1500**)	96,00
Magnesiumstearat	4,00
Füllgewicht	800,00

Das Sufotidin und das Ibuprofen werden durch ein 250-µm-Sieb gesiebt und mit Stärke 1500 und Magnesiumstearat vermischt. Das entstehende Gemisch wird in Hartgelatinekapseln Größe 0 unter Verwendung einer geeigneten Füllmaschine abgefüllt.

(b)
mg/Kapsel
Sufotidin
300,00
Indomethacin	50,00
Stärke 1500	147,50
Magnesiumstearat	2,5
Füllgewicht	500,00

Das Sufotidin und das Indomethacin werden durch ein 250-µm- Sieb gesiebt und mit Stärke 1500 und Magnesiumstearat ver mischt. Das entstehende Gemisch wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 unter Verwendung einer geeigneten Füllmaschine abge füllt.

(c)
mg/Kapsel
Sufotidin
300,00
Piroxicam	20,00
Stärke 1500	177,50
Magnesiumstearat	2,50
Füllgewicht	500,00

Das Sufotidin und das Piroxicam werden durch ein 250-µm-Sieb gesiebt und mit Stärke 1500 und Magnesiumstearat vermischt. Das entstehende Gemisch wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 unter Verwendung einer geeigneten Füllmaschine abgefüllt.

Beispiel 3 Suppositorien

(a)
mg/Suppositorium
Sufotidin
300,0
Piroxicam	10,0
Adeps Solidus	670,0
kolloidales Siliciumdioxid	20,0
Füllgewicht	1000,00

Das Sufotidin und das Piroxicam werden durch ein 100-µm-Sieb gesiebt und mit dem geschmolzenen Adeps Solidus, welches das kolloidale Siliciumdioxid enthält, vermischt. Das ent stehende Gemisch wird in Suppositorien-Hohlformen unter Ver wendung einer geeigneten Füllmaschine abgefüllt.

(b)
mg/Suppositorium
Sufotidin
300,0
Indomethacin	100,0
Polyethylenglykol 400	80,0
Polyethylenglykol 4000	520,0
Füllgewicht	1000,0

Das Sufotidin und das Indomethacin werden durch ein 100-µm- Sieb gesiebt und mit dem geschmolzenen Polyethylenglykol-Ge misch vermischt. Das entstehende Gemisch wird in Supposito rien-Hohlformen unter Verwendung einer geeigneten Füllmaschine abgefüllt.

Claims

1. Pharmazeutisches Präparat für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, dadurch gekenn zeichnet, daß es ein systemisches, nichtsteroides antiinflammatorisches Arzneimittel und Sufotidin oder sein physiologisch annehmbares Salz enthält.

2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Sufotidin in der Form der freien Base oder als Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Methansulfonat-, Acetat-, Maleat-, Succinat-, Tar trat-, Benzoat- oder Fumaratsalz verwendet wird.

3. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Sufotidin in Form der freien Base verwendet wird.

4. Pharmazeutisches Präparat nach irgendeinem der An sprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es in Dosiseinheitsform vorliegt und von 50 bis 600 mg Sufotidin pro Dosiseinheit, ausgedrückt als das Gewicht der freien Base, enthält.

5. Pharmazeutisches Präparat nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das nichtsteroide antiinflammatorische Arzneimittel ausgewählt wird unter Aspirin, Indomethacin, Ibuprofen, Piroxicam, Fenoprofen, Ketoprofen, Naproxen, Mefenaminsäure, Diflunisal, Benorylat, Azapropazon, Diclofenac, Fenbufen, Feprazon, Fenclofenac, Flufenaminsäure, Flurbiprofen, Oxyphenbutazon, Phenylbutazon, Sulindac und Tolmetin.

6. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das nichtsteroide anti inflammatorische Arzneimittel Piroxicam ist.

7. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es in Dosiseinheitsform vorliegt und 5 bis 50 mg Piroxicam pro Dosiseinheit enthält.

8. Pharmazeutisches Präparat nach irgendeinem der An sprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form vor liegt.

9. Pharmazeutisches Präparat nach irgendeinem der An sprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens einen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungs stoff enthält.

10. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präpa rats nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch ge kennzeichnet, daß die Komponenten nach an sich bekannten Verfahren unter Bildung des pharmazeutischen Präpa rats verarbeitet werden.

11. Verwendung von Sufotidin oder seinem physiologisch an nehmbaren Salz für die Herstellung eines Arzneimittels für die Verabreichung im Zusammenhang mit einem systemischen, nichtsteroiden antiinflammatorischen Arzneimittel bei der Behandlung eines inflammatorischen Zustands.

12. Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekenn zeichnet, daß das Sufotidin in Form der freien Base oder als Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Methan sulfonat-, Acetat-, Maleat-, Succinat-, Tartrat-, Benzoat oder Fumaratsalz verwendet wird.

13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekenn zeichnet, daß das Sufotidin in Form der freien Base verwendet wird.

14. Verwendung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel in Dosis einheitsform vorliegt und von 50 bis 600 mg Sufotidin pro Dosiseinheit, ausgedrückt als das Gewicht der freien Base, enthält.

15. Verwendung nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das nichtsteroide anti inflammatorische Arzneimittel ausgewählt wird unter Aspirin, Indomethacin, Ibuprofen, Piroxicam, Fenoprofen, Ketoprofen, Naproxen, Mefenaminsäure, Diflunisal, Benorylat, Azapropa zon, Diclofenac, Fenbufen, Feprazon, Fenclofenac, Flufen aminsäure, Flurbiprofen, Oxyphenbutazon, Phenylbutazon, Sulindac und Tolmetin.

16. Verwendung nach Anspruch 15, dadurch gekenn zeichnet, daß das nichtsteroide antiinflammatorische Arzneimittel Piroxicam ist.

17. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekenn zeichnet, daß das Piroxicam in Dosiseinheitsform, die 5 bis 50 mg Piroxicam pro Dosiseinheit enthält, verwendet wird.

18. Verwendung nach einem der Ansprüche 11 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form vorliegt.

19. Verwendung nach einem der Ansprüche 11 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel für die Verabreichung im Zusammenhang mit dem nichtsteroiden anti inflammatorischen Arzneimittel, aber getrennt davon, vor liegt.