CZ20002198A3

CZ20002198A3 - Prostředek k léčbě respiračních a kožních onemocnění, který obsahuje alespoň jednoho antagonistu leukotrienu a alespoň jedno antihistaminikum

Info

Publication number: CZ20002198A3
Application number: CZ20002198A
Authority: CZ
Inventors: Peder K. Jensen; Richard R. Lorber; Melvyn R. Danzig; Paul T. Medeiros
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 1997-12-23
Filing date: 1998-12-21
Publication date: 2000-11-15
Also published as: HK1027502A1; HUP0101369A3; SA99200013B1; NZ520907A; BR9814417A; NO20003288D0; CA2315721C; IL136461A0; SK286103B6; KR100737710B1; AU1907199A; NO20003288L; KR20010033485A; JP2001526232A; CA2315721A1; ID26390A; AR017224A1; DE69835103T2; MY121744A; DK1041990T3

Description

Oblast techniky

Současný vynález se týká prostředků určených k léčbě alergických zánětů nosní sliznice a jiných alergických onemocnění.

Dosavadní stav techniky

Produkty metabolismu kyseliny arachidonové přes 5-lipoxygenázu, zvláště leukotrieny, mohou zprostředkovávat zúžení průdušek, hlenovou sekreci, otoky sliznic dýchacích cest, chemotaxi a mobilizaci buněk do dýchacích cest při zánětlivém procesu u astmatu. I když užiteční antagonisté leukotrienu nejsou schopni samostatně účinně léčit množství příznaků, které doprovázejí onemocnění dýchacího ústrojí, jako jsou například alergické záněty nosní sliznice, trvalé alergické záněty nosní sliznice, běžná nachlazení, záněty vedlejších nosních dutin a průvodní příznaky, které doprovázejí alergické astma. Mezi příznaky těchto onemocnění patří kýchání, svědění nosu, překrvení nosní sliznice, zarudlé oči, slzení očí, svědění uší nebo horního patra, a kašel, který může doprovázet výtok z nosohltanu. Bylo by vysoce žádoucí zesílit účinnost těchto antagonistů leukotrienu tak, aby se zlepšila jejich celková účinnost.

Podstata vynálezu

Jedna část současného vynálezu se týká farmaceutických prostředků, které obsahují:

i) účinné množství alespoň jednoho antagonisty leukotrienu vybraného z následujících látek:

a) montelukast,

b) kyselina 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-difluor-2-chinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2hydroxy-2-propyl)fenyf)thío)methylcyklopropanoctová;

• φ ··♦ ·

I

c) kyselina 1-(((1 (R)-3 (3-(2-(2,3-dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl) - (E)ethenyl)fenyl)-3-(2-( 1 -hydroxy-1 -methylethyl)fenyl)propyl)thio)methyl cyklopropanoctová;

d) pranlukast;

e) zafirlukast; nebo

f) kyselina [2-[[2-(4-ferc-butyl-2-thiazoíyl)-5-benzfuranyl]oxymethyl]řenyl] octová;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli; ve směsi s:

ii) účinným množstvím alespoň jednoho antihistaminika, kterým je dekarboethoxyloratidin, cetirizin, fexofenadin, ebastin, astemizol, norastemizol, epinastin, efletirizin nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Farmaceutický prostředek je s výhodou navrhován pro podávání ústy. Leukotrienovým antagonistou je s výhodou montelukast a farmaceuticky přijatelnou solí montelukastu je montelukastan sodný. Dále je výhodné, když farmaceuticky přijatelná sůl montelukastu obsahuje asi 10 miligramů (mg). Nejvýhodnějším antíhistaminikem je dekarboethoxyloratidin. Výhodnou farmaceuticky přijatelnou solí cetirizinu nebo fexofenadinu je sůl kyseliny chlorovodíkové. Dále je výhodné, když prostředek obsahuje 2,5 až 20 mg dekarboethoxyloratidinu nebo cetirizinu, ještě výhodnější je, když prostředek obsahuje 5, 7,5 nebo 10 mg. Je výhodné, když prostředek obsahuje 60 až 180 mg fexofenadinu. Ještě výhodnější je, když farmaceuticky přijatelná sůl obsahuje 10 mg montelukastu a 5 nebo 7,5 mg dekarboethoxyloratidinu.

Farmaceutický prostředek může dále volitelně obsahovat třetí aktivní přísadu, kterou může být:

ii) látka pro odkrvení sliznice (jako je například pseudoefedrin), látka pro utlumení kašle (jako je například dextromethorfan), látka podporující odkašlávání a odhlenění (jako je například guaifenesin), nesteroidní protizánětlivé léky nebo analgetika (jako je například aspirin, acetaminofen nebo fenacetin).

Současný vynález je užitečný pro léčbu onemocnění kůže, dýchacího ústrojí a/nebo příznaků, které tato onemocnění doprovázejí u savců, kteří potřebují léčbu, která zahrnuje podávání výše uvedené farmaceutické prostředky zmíněným savcům. Mezi •Φ φφφφ φ φ φ φ ΦΦ

ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ • * < φ φ «φ φ • «ΦΦ φ ΦΦ · φ φφφ · φ φφφ ΦΦ φ • φ φφφφ φφφφ φφφ φφφ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ kožní onemocnění patří atopická dermatitida, psoriáza a chronická idiopatická urtikárie, tedy onemocnění známá jako svědění kůže a/nebo kopřivka. Onemocnění dýchacího ústrojí zahrnují sezónní alergické záněty nosní sliznice, trvalé alergické záněty nosní sliznice, běžná nachlazení, záněty středního ucha, záněty vedlejších nosních dutin, alergie, astma, alergické astma a/nebo zánět. Mezi příznaky, které tato onemocnění dýchacího ústrojí patří kýchání, svědění nosu a/nebo rýma, překrvení nosní sliznice; zarudlé oči, slzení nebo svědění očí, svědění uší nebo horního patra, dusnost, zánět sliznice průdušek, snížený usilovný výdechový objem za jednu sekundu (Forced Expiratory Volume in One Second = FEVi), kašel, kožní vyrážka, kopřivka, svědění kůže, bolesti hlavy a bolesti. Dekarboethoxyloratidin, cetirizin, fexofenadin, ebastin, astemizol, norastemizol, epinastin, efletirizin nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a antagonista leukotrienu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou podávat buď současně v oddělených dávkových formách nebo jsou sloučeny do jedné dávkové formy tak, jak je popsán farmaceutický prostředek výše. Výhodným savcem je člověk. Oddělené dávkové formy a jediná dávková forma jsou výhodně navrhovány pro použití ústy. Oddělené dávkové formy a jediná dávková forma s výhodou obsahují 5 nebo 7,5 mg dekarboethoxyloratidinu a 10 mg montelukastanu sodného.

Podrobný popis vynálezu

Antihistaminika

Dekarboethoxyloratidin (DCL) je antihistaminikum bez uklidňujícího účinku, jehož technický název je 8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidyliden)-5Hbenzo[5,6]cyklohepta[1,2]pyridin. Tuto látku popisuje Quercia a kol., Hosp. Formul., 28 137 až 53 (1993) v U.S. Patent 4,659,716 a ve WO 96/20708. Dekarboethoxyloratidin je antagonista proteinu H-1 histaminového receptoru. H-1 receptory jsou ty, které zprostředkovávají odpověď, která je antagonizována běžnými antihistaminiky. H-1 receptory se vyskytují například v tenkém střevě, v kůži v hladké svalovině průdušek u člověka i jiných savců. Množství dekarboethoxyloratidinu, které obsahuje jedna dávková forma současných prostředků je v rozmezí od 2,5 do 20 m, také od 5 do 10 mg, s výhodou 5 nebo 7,5 mg. Cetirizin je antihistaminikum, jehož technický název je kyselina (±)-[2-[4-(p-chlor-a-fenylbenzyl)-1 -piperazinyljethoxyoctová. Výhodnou

• · · ν · · e · fc · ·· ·· ·♦ fc* farmaceuticky přijatelnou solí je sůl kyseliny chlorovodíkové, která je známá také jako cetirizin hydrochlorid. Chemická struktura této látky obecného vzorce I je uvedena níže:

(O,

Množství cetirizinu , které se používá pro jednu dávkovou formu tohoto prostředku je v rozmezí od 2,5 do 20 mg, také od 5 do 10 mg, s výhodou 10 mg.

Fexofenadin (MDL 16.455A) je antihistaminikum bez uklidňujícího účinku, jehož technický název kyselina 4-[1-hydroxy-4-(hydroxy-difenylmethyl)-1-piperidinyl)butyl]α,α-dimethyl-benzen octová. Výhodnou farmaceuticky přijatelnou solí je sůl kyseliny chlorovodíkové, která je známá také jako fexofenadin hydrochlorid. Množství fexofenadinu, které se používá pro jednu dávkovou formu tohoto prostředku je v rozmezí od 40 do 200 mg, také od 60 do 180 mg, s výhodou 120 mg.

Ebastin je antihistaminikum, jehož technický název je 1-(4-(1,1dimethylethyl)fenyl]-4-[4-(difenylmethoxy)-1 -piperidiny 1-1 -butanon. CAS90729-43-4. Látka je popsána v EP 134124. Chemická struktura této látky obecného vzorce II je uvedena níže:

Množství ebastinu, které se používá pro jednu dávkovou formu tohoto prostředku je v rozmezí od 5 do 20 mg, s výhodou 10 mg.

• 0 ·000

4

444 ·0> 00 *♦ 00 » f 0 0 * 4 4 4 λ · 44 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 φ ·»·*

0·· 000 4· 44 ·♦ 00

Astemizol je antihistaminikum, jehož technický název je 1-[(4-fluorfenyl)methyl]-N[1-[2-(methoxyfenyl)etyl]-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin. CAS 68844-77-9. Látka je popsána v US 4,219,559. Chemická struktura této látky obecného vzorce lil je uvedena níže:

(III),

Množství astemizolu, které se používá pro jednu dávkovou formu tohoto prostředku je v rozmezí od 5 do 20 mg, s výhodou 10 mg.

Norastemizol je antihistaminikum, jehož technický název je 1-((4fluorfenyl)methyl)-N-4-piperidinyl-1H-benzimidazol-2-amin. CAS 75970-99-9. Látka je aktivním metabolitem astemizolu. Chemická struktura této látky obecného vzorce IV je uvedena níže:

(IV),

Množství norastemizolu, které se používá pro jednu dávkovou formu tohoto prostředku je v rozmezí od 5 do 20 mg, s výhodou 10 mg.

Epinastin je antihistaminikum, jehož technický název je 9,13b-dihydro-1Hdibenz[c,fjimidazo[1,5-a]azepin-3-amin. CAS80012-43-7. Látka je popsána

4* ► « • * • · • 4 ♦ 4 4 Φ v DE3008944 nebo v Jpn. J. Clin. Pharmacol Ther, 1991,22, strana 617. Chemická struktura této látky obecného vzorce V je uvedena níže:

(V),

Množství norastemizolu, které se používá pro jednu dávkovou formu tohoto prostředku je v rozmezí od 1 do 20 mg, s výhodou od 2 do 18 mg.

Efletirizin (UCB-28754) je antihistaminťkum, jehož technický název je kyselina [2-[4-[bis(p-fIuorfenyl)methyl]-1 -piperazinyl]ethoxy]octová. CAS140756-35-7. Chemická struktura této látky obecného vzorce VI je uvedena níže:

(VI),

Množství efletirizinu, které se používá pro jednu dávkovou formu tohoto prostředku je v rozmezí od 4 do 60 mg.

Antagonisté leukotrienu

Kromě a/nebo místo množství uvedených pro jednotlivé látky, množství antagonisty leukotrienu, které se používá pro jednu dávkovou formu je v rozmezí od 5 do 500 miligramů, také od 50 do 300 miligramů, také od 100 do 200 miligramů.

Montelukast je D4 antagonista leukotrienu, který má schopnost antagonizovat receptory pro cysteinylové leukotrieny. Technický název montelukastu je kyselina e· 9999 • 9 • · 99 . ·· 9· «9 » • »99 • 9 9 · 9 ·

999 999 99 ··

99

9 9 π :

9 9 9

9« [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-chlor-2-chinolinyl)ethenyl]fenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1methylethyl)fenyl]propyl]thio]methyl]cyklopropanoctová. Látka je popsána v EP 480,717. Výhodnou farmaceuticky přijatelnou solí montelukastu je monosodná sůl, která je také známa jako montelukastan sodný. Množství montelukastu, které se používá pro jednu dávkovou formu současného vynálezu je v rozmezí od 1 do 100 miligramů, také od 5 do 20 miligramů, s výhodou 10 miligramů.

Látka, uváděná jako kyselina 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluor-2-chinolinyl)ethenyl)fenyl)-3(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)thio)methyl)cyklopropanoctová, je antagonista leukotrienu a je popsána ve WO 97/28797 a v U.S. Patentu 5,270,324. Farmaceuticky přijatelnou solí této látky je sodná sůl, také známá jako 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluor-2chinolinyl)ethenyl) fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)thio)methyl)cyklopropanoctan sodný.

Látka, uváděná jako kyselina 1-(((R)-3(3-(2-(2,3-dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)(E)-ethenyl)fenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl)propyl)thio)methyl) cyklopropanoctová, je antagonista leukotrienu a je popsána ve WO 97/28797 a v U.S. Patentu 5,472,964. Farmaceuticky přijatelnou solí této látky je sodná sůl, také známá jako 1 -(((R)-3(3-(2-(2,3-dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)fenyl)-3-(2-(1 hydroxy-1-methylethyl)fenyl)propyl)thio)methyl)cyklopropanoctan sodný.

Pranlukast je antagonista leukotrienu a je popsán ve WO 97/28797 a v EP173.516. Technický název této látky je N-[4-oxo-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-4H-1 benzpyran-8-ylÍ-p-(4-fenylbutoxy)benzamid. Množství pranlukastu, které se používá pro jednu dávkovou formu je v rozmezí od 100 do 700 mg, s výhodou od 112 do 675 mg; také od 225 do 450 mg; také od 225 do 300 mg.

Zafirlukast je antagonista leukotrienu a je popsán ve WO 97/28797 a v EP 199,543. Technický název této látky je cyklopentyl-3-[2-methoxy-4-[(otolylsulfonyl)karbamoyl]benzyl]-1-methylindol-5-karbamát.

Látka, uváděná jako kyselina [2-[[2-(4-řerc-butyl-2-thiazolyl)-5-benzfuranyi] oxymethyljfenyljoctová je antagonista leukotrienu a/nebo inhibitor, jehož způsob přípravy je popsán v U. S. Patentu 5,296,495 a Japonském patentu JP08325265 A. Alternativní název této látky je kyselina 2-[[[2-[4-(1,1 -dimethylethyl)-2-thiazolyl]-5benzfuranyl]oxy]methyl]benzenoctová. Číselná znak této látky je FK011 nebo ·· ·♦·· • · • ··» »« ·· ·· ·· · 9 · 9 9 9 9

9 99 9 9 9 ♦

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 999 9 9 9 9 9 9 9 9

FR150011. Látka má molekulární vzorec C24H23NO4S a molekulovou hmotnost 421,52. Chemická struktura této látky obecného vzorce VII je uvedena níže:

Farmaceutické prostředky současného vynálezu se podávají v závislosti na věku pacienta, pohlaví, hmotnosti a závažnosti léčeného stavu. Obecně lidská dávková forma pro podání ústy, která obsahuje dekarboethoxyloratidin, cetirizin, fexofenadin, ebastin, astemizol, norastemizol, epinastin, efletirizin nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a antagonistů leukotrienu, se podává 1 nebo 2-krát denně.

Níže uvedená tabulka uvádí upřednostňované kombinace antagonisty leukotrienu a antihistaminika.

Antagonista leukotrienu + antihistaminikum

Montelukast + dekarboethoxyloratidin

Pranlukast + dekarboethoxyloratidin

Montelukast + cetirizin

Pranlukast + cetirizin

Montelukast + fexofenadin

Pranlukast+ fexofenadin

Montelukast + ebastin

Pranlukast + ebastin

Montelukast + norastemizol

Pranlukast + norastemizol

Montelukast + efletirizin

Pranlukast + efletirizin ·» 444· Μ ·♦ ·* · 4 4444 4 4 4 · • 444 · 4 44 4 · 4 ·

444 44 444 4 4 4 _ 4 444444444 θ 4444 444 44 44 44 44

Zkratka „NSAID“ tak jak je zde použita znamená jakoukoliv neomamnou nesteroidní protizánětlivou a analgetickou látku, včetně farmaceuticky přijatelné soli, která patří do jedné z pěti strukturálních tříd kromě aspirinu, acetaminofenu a fenacetinu. Viz níže:

1) Deriváty kyseliny propanové, jako je například ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, fenoprofen, ketoprofen, fenbufen a fluprofen;

2) Deriváty kyseliny octové, jako je například tolmentin natrium sulindac a indometacin;

3) Deriváty kyseliny fenamové, jako je například kyselina mefenamová a meklofenamát sodný;

4) Deriváty kyseliny bifenylkarboxylové, jako je například diflunizal a flufenizal; a

5) Oxikamy, jako je například piroxikam, sudoxikam a izoxicam.

Analgetika jsou léky, které zmírňují bolest, včetně aspirinu, acetaminofenu a fenacetinu.

U těchto farmaceutických prostředků a způsobů současného vynálezu dříve zmíněné aktivní přísady se typicky budou podávat ve směsi s vhodnými farmaceutickými rozpouštědly, vehikuly nebo nosiči (zde souhrnně označované jako nosiče) vhodně vybrané s ohledem na zamýšlený způsob podání, tj. tablety pro podávání ústy, kapsle (jak plněné tuhou látkou, tak i polotuhou nebo tekutou látkou), prášky, želé pro podávání ústy, elixíry, sirupy, suspenze, roztoky, nosní spreje, oční kapky, lokální krémy apod. a v souladu s tradičními farmaceutickými praktikami. Například pro podávání ve formě tablet nebo kapslí, aktivní složka se může kombinovat s kterýmkoliv netoxickým farmaceuticky přijatelným inertním nosičem, jako je například laktóza, škrob, sacharóza, celulóza, stearát hořečnatý, hydrogenfosforečnan draselný, síran vápenatý, manitol, ethylalkohol (tekuté formy) apod. Dále, pokud je žádoucí nebo zapotřebí, mohou se do směsi přidat i vhodné pojivo, mazadlo, rozmělňující látky a barviva. Mezi vhodná pojivá patří škrob, želatina, přírodní cukry, kukuřičná sladidla a přírodní a syntetické pryskyřice, jako je například akácie, alginát sodný, karboxymethylcelulóza, polyethylenglykol a vosky. Mezi mazadla, o kterých by stálo za to se zmínit a která by se mohla použít v těchto lékových formách, patří kyselina orthoboritá, benzoan sodný, octan sodný, chlorid sodný, apod. Mezi rozmělňující látky

0· ·♦·· • 0

0 ·♦ ·♦ ·· • 9 · 0

9

999 90 009 ·9 *

0 09·· 000·

009 999 «9 ·· 9· patří škrob, methylcelulóza, pryskyřice apod. Tam, kde je to vhodné, se mohou přidat také sladidla, dochucovadla a konzervační látky.

Prostředky současného vynálezu se mohou vyrábět ve formě, která umožňuje trvalé uvolňování, aby se zajistil stupeň řízeného uvolňování kterékoliv nebo i více složek aktivních ingrediencí, a tím aby byl optimalizován léčebný účinek, tj. antagonismus leukotrienu, antihistaminický účinek, apod. Mezi vhodné lékové formy s trvalým uvolňováním patří vrstvené tablety, které obsahují jednotlivé vrstvy s různým stupněm rozpadávání nebo polymemí matrice s řízeným uvolňováním, které jsou impregnovány aktivními složkami a tvarované to tablet nebo kapslí, které obsahují takto impregnované nebo opouzdřené porézní polymemí matrice.

Léková forma - prostředek dekarboethoxyloratidin, cetirizin, fexofenadin, ebastin, astemizol, norastemizol, epinastin, efletirizin nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a antagonista leukotrienu se připraví spolu s neaktivními přísadami pro podávání, tj. tableta, kapsle, prášek nebo suspenze.

Kapsle - znamená speciální obal nebo kryt, který je vyrobený z methylcelulózy, polyvinylových alkoholů nebo denaturované želatiny nebo škrobu tak, aby udržel prostředky, mezi které patří dekarboethoxyloratidin, cetirizin, fexofenadin a antagonista leukotrienu. Kapsle s tvrdým povrchem jsou typicky vyrobené ze směsi relativně silně rosolovitých kostí a vepřové kůže. Kapsle samy o sobě mohou obsahovat malé množství barviv, neprůhledných látek, změkčovadel a konzervačních látek.

Tableta - znamená stlačenou nebo formovanou pevnou lékovou formu, která obsahuje aktivní přísady (dekarboethoxyloratidin, cetirizin, fexofenadin a antagonista leukotrienu) s vhodnými rozpouštědly. Tableta se připravuje stlačením směsi nebo granulací, která se získá mokrou granulací, vlhkou granulací nebo kompaktací.

Gely pro podávání ústy - znamenají dekarboethoxyloratidin, cetirizin, fexofenadin a antagonistů leukotrienu rozptýlené nebo rozpuštěné v hydrofilní polotuhé matrix.

Prášky znamenají práškové směsi, které obsahují (dekarboethoxyloratidin, cetirizin, fexofenadin a antagonista leukotrienu a vhodné diluenty, které se mohou rozpustit ve vodě nebo v tekutinách.

Diluent - znamená látky, které se obvykle vytvářejí hlavní podíl prostředku nebo lékové formy. Mezi vhodné diluenty patří cukry, jako je například laktóza, sacharóza, manitol a sorbitol; škroby získané z pšenice, kukuřičné rýže a brambor; celulózy jako je •a ···· • · • ··· ·» ·· ·· ·· ···· aaa· • a ·· · · · » a ·· aaa ·· · například mikrokrystalická celulóza. Množství diluentu v prostředku bývá v rozmezí 10 až 90 % hmotnosti celkového prostředku, s výhodou od 25 do 75 % a nejvýhodněji od 30 do 60 % hmotnosti a dokonce nejvýhodněji od 12 do 60 %.

Rozmělňující látky - znamenají látky, které se přidávají k prostředku, aby byl usnadněn jeho rozklad (dezintegrace) a uvolňování léčiva. Mezi vhodné rozmělňující látky patří škroby; upravené škroby „rozpustné ve studené vodě“ jako je například natrium karboxymethylový škrob; přírodní a syntetické pryskyřice jako je akátový bob, karaya, guar, tragakant a agar; deriváty celulózy jako je například methylcelulóza a natrium karboxymethylcelulóza; mikrokrystalické celulózy a mikrokrystalické celulózy s příčnými vazbami jako je například natrium kroskarmelóza; alginátyjako je například kyselina alginová nebo natrium alginát; jíly jako jsou například bentonity; a šumivé směsi. Množství rozmělňující látky v prostředku bývá v rozmezí od 2 do 15 % hmotnosti celkového prostředku, s výhodou od 4 do 10 % .

Pojivá - znamená látky, které váží nebo „lepí“ prášek dohromady a utváří z něj soudržná granula. Takto slouží jako adhezivní látky. Pojivá zesilují soudržnou sílu, která jejíž dána diluentem. Mezi vhodná pojivá patří cukry jako je například sacharóza; škroby získané z pšenice, kukuřičné rýže a brambor, přírodní a syntetické pryskyřice jako je klovatina, želatina a tragakant; deriváty chaluh, jako je například kyselina alginová, alginát sodný a alginát draselno-amonný; celulózové látky, jako je například methylcelulóza a natrium karboxymethylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza; polyvinylpyrrolidon; a anorganické látky, jako je například křemičitan hlinito-hořečnatý. Množství pojivá v prostředku bývá v rozmezí od 2 do 20 % hmotnosti celkového prostředku, s výhodou od 3 do 10 % a dokonce výhodněji od 3 do 6 % hmotnosti.

Mazadla - znamenají látky, které se přidávají k lékové formě, aby se usnadnilo vyndávání tablet, granulí apod. zformiček tím, že snižují tření. Mezi vhodná mazadla patří stearáty kovu, jako je například stearát hořečnatý, stearát draselný nebo stearát vápenatý; kyselina stearová, vosky s vysokou teplotou tání; a mazadla rozpustná ve vodě, jako je například chlorid sodný, benzoan sodný, octan sodný, oleát sodný, polyethylenglykoly a D-leucin. Mazadla se obvykle přidávají až k úplně posledním kroku před kompresí, protože musí být přítomny na povrchu granulí a mezi nimi a mezi lisem tablet. Množství mazadla v prostředku bývá v rozmezí od 0,2 do 5 % hmotnosti «V ΦΦΦΦ • * • φφφ • Φ φφ φ φ φ φ

Φ Φ 4

ΦΦ ΦΦ celkového prostředku, s výhodou od 0,5 do 2 % a ještě výhodněji od 0,3 do 1,5 % hmotnosti.

Kluzné látky - látky, které brání slepování a zlepšují tekuté vlastnosti granulací, tak že hmota je hladká a uniformní. Mezi vhodné kluzné látky patří oxid křemičitý a talek. Množství kluzné látky v prostředku bývá v rozmezí od 0,1 do 5 % hmotnosti celkového prostředku, s výhodou od 0,5 do 2 % hmotnosti.

Barviva - látky, které zajišťují obarvení prostředku nebo lékové formy. Mezi takovéto látky patří potravinářská barviva a potravinářská barviva, která se adsorbují na adsorbent, jako je například jíl nebo oxid hlinitý. Množství barviva v prostředku bývá v rozmezí od 0,1 do 5 % hmotnosti celkového prostředku, s výhodou od 0,1 do 1 % hmotnosti.

Biologická dostupnost - znamená stupeň a rozsah, jak je aktivní přísada léku nebo léčebné látky vstřebávána do systémového krevního oběhu z podané lékové formy v porovnání se standardní kontrolou.

Tradiční způsoby přípravy tablet jsou známy. Mezi tyto způsoby patří suché způsoby, jako je například suché stlačování a stlačování granulací vytvořených kompaktací, nebo mokré způsoby nebo jiné speciální postupy.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že se skládá z:

i) účinného množství alespoň jednoho antagonisty leukotrienu vybraného ze skupiny látek obsahující:

a) montelukast,

b) kyselina 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-difluor-2-chinolinyl)ethenyl)fenyI)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)thio)methylcyklopropanoctová;

c) kyselina 1-(((1(R)-3 (3-(2-(2,3-dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)fenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl)propyl)thio)methyl cyklopropanoctová;

d) pranlukast; nebo

e) zafirlukast; nebo

f) kyselina [2-[[2-(4-ferc-butyl-2-thiazolyl)-5-benzfuranyl]oxymethyl]fenyl] octová;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli; ve směsi s:

iii) účinným množstvím alespoň jednoho antihistaminika, kterým je dekarboethoxyloratidin, cetirizin, fexofenadin, ebastin, astemizol, norastemizol, epinastin, efletirizin nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že antagonista leukotrienu je a) montelukast a antihistaminikum je dekarboethoxyloratidin, cetirizin, fexofenadin, ebastin, norastemizol nebo efletirizin.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že antihistaminikum je dekarboethoxyloratidin.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 vyznačující se tím, že zmíněného montelukastu je 10 miligramů a zmíněného dekarboethoxyloratidinu je 5 nebo 7,5 miligramů.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 vyznačující se tím, že antagonista leukotrienu je d) pranlukast a antihistaminikum je dekarboethoxyloratidin, cetirizin, fexofenadin, ebastin, norastemizol nebo efletirizin.

9 9 9 9 99 999 9 9 · • 9 9999 «999 • 99 ··· 99 ·· 99 99
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5 vyznačující se tím, že antihistaminikum je dekarboethoxyloratidin.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 5 vyznačující se tím, že dále obsahuje třetí aktivní přísadu, kterou je:

iii) látka pro odkrvení sliznice, látka pro utlumení kašle, látka podporující odkašlávání a odhlenění nebo analgetika.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7 vyznačující se tím, že látkou pro odkrvení sliznice je pseudoefedrin.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 7 vyznačující se tím, že látkou pro utlumení kašle je dextromethorfan.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 7 vyznačující se tím, že látkou podporující odkašlávání a odhlenění je guaifenesin.
11. Způsob léčby kožních onemocnění, onemocnění dýchacího ústrojí a/nebo příznaků, které tato onemocnění u savců doprovázejí, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceutické sloučeniny podle nároku 1 zmíněným savcům.
12. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, pro výrobu léčiva užitečného pro léčbu kožních onemocnění, onemocnění dýchacího ústrojí a/nebo příznaků, které tato onemocnění u savců doprovázejí.