KR20150138849A - 레보세티리진 및 몬테루카스트의 자가면역질환의 치료 용도 - Google Patents

레보세티리진 및 몬테루카스트의 자가면역질환의 치료 용도 Download PDF

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브루스 챈들러 메이
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인플래머토리 리스폰스 리서치, 아이엔씨.
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Abstract

본 명세서에 기재된 실시예는 자가면역질환의 치료를 위한 방법 및 제형을 포함한다. 본 방법 및 제형은 유효 농도의 레보세티리진 및 몬테루카스트를 이를 필요로 하는 환자에게 전달하기 위한 방법 및 제형을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 방법 및 제형은 환자에게 약물 전달을 위하여 종래 방출 요소 및/또는 변형-방출 요소를 포함할 수 있다.

Description

레보세티리진 및 몬테루카스트의 자가면역질환의 치료 용도 {USE OF LEVOCETIRIZINE AND MONTELUKAST IN THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISORDERS}
관련 출원의 상호 참조
이 출원은 2013년 3월 13일에 출원된 미국 가출원번호 제 61/780,420호의 우선권의 이익을 청구한다. 상기 출원은 모든 목적을 위해 전체 참조로 본 명세서에 포함된다.
자가면역은 숙주의 체내 항원에 대한 면역 반응으로 설명된다. 이러한 정의는 반응이 선척적인지 또는 후천적인지 여부와는 관계없으며, 만일 후천적이면 이것이 외부 항원 또는 자생 항원(autochthonous antigen)에 의해 유도되는지 여부이다. 즉, 만일 후천적이면, 반응은 외부 항원 또는 신체의 일부 또는 반응이 일어나는 곳, 예를 들어 암에 의해 생성되는 곳에서 발견되는 항원에 의해 유도된다. 자가면역은 일반적으로 3차원의 복잡한 면역학적 과정에서 T-세포 및 B-세포 반응과 관련이 있다. 주요 필요조건은 자기-항원에 대한 면역 반응이다.
인간 질환을 다룰 때, 종종 인과관계를 확립하는 것이 어렵다. 이러한 자가면역질환의 진단은 직접 증거, 간접 증거 또는 정황 증거(circumstantial evidence)에 의해 확립될 수 있다. 직접 증거는 일반적으로 환자로부터 건강한 수여자에게 항체를 전달함으로써 확인될 수 있다. 간접 증거는 (a) 선택 항원과 함께 면역화를 통해 동물에서 질환의 재현, (b) 인간 상대자(human counterpart)와 닮은 동물에서 자연적으로 발생하는 질환, 및 (c) 면역계를 조절함으로써 야기되는 질환과 같은 질환 상태에서 확인될 수 있다. 가장 낮은 수준의 증거인 정황 증거는, 자가항체의 존재를 확인함으로써 제시된다. 다른 유형의 정황 증거는, 자가면역질환이 정의된 또는 아직 정의되지 않은 유전적 감수성 특성(genetic susceptibility traits)으로부터, 클러스터링되는 경향이 있다는 발견으로부터 확인된다. 병리학적 관점에서, 거의 예외없이, 모든 자가면역질환은 자기-반응성 CD4 T 림프구의 존재를 필요로 한다.
자가면역질환의 별도의 범주인, 자가염증성 질환은 자기-반응성 T 세포의 형태로 적응 면역(adaptive immunity)의 증거가 없는 것으로 나타난다. 이러한 후자 그룹은 유전성 재발성 열 증후군(hereditary recurrent fever syndromes)으로 알려진 6개의 핵심 질환으로 이루어진다.
임상적으로, 의사는 전신-특이적 (예를 들어, 전신성 홍반성 낭창(systemic lupus erythematosis)의 경우) 또는 장기-특이적 (예를 들어, 제 I 형 당뇨병)으로 자가면역질환을 분류하는 경향이 있다. 요법은 일반적으로 특정 질환 및 관련 증상과 관련 있다. 4개의 치료 방법이 일반적으로 사용되나, 두 가지 범주의 자가면역질환의 복잡한 원인은 새로운 치료법의 개발에 상당한 어려움을 제공한다. 또한, 많은 현재의 치료법은 (몇 가지 예를 들면, 면역조절제, 면역억제제, 스테로이드, 및 정맥내 감마 글로불린) 기저질환(underlying disease)보다 더 악화된 부작용을 촉진시킨다.
본 발명은 자가면역질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 자가면역질환의 치료 방법을 제공한다. 본 방법은 유효량의 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 자가면역질환의 증상의 치료를 필요로 하는 환자에서 자가면역질환의 증상의 치료 방법을 제공한다. 본 방법은 유효량의 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 자가면역질환은 특발성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenia purpura)이다. 일 실시예에서, 자가면역질환은 자가면역성 호중구감소증(autoimmune neutropenia)이다.
레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 임의의 개시된 방법에 따라 증상의 발병 시에 투여될 수 있다.
레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 임의의 개시된 방법에 따라 순차적인 방식으로 투여될 수 있다.
레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 임의의 개시된 방법에 따라 실질적으로 동시에 투여될 수 있다.
개시된 방법들 중 일 실시예에서, 추가 활성제가 투여될 수 있다. 추가 활성제는 스테로이드일 수 있다.
일 실시예에서, 글루코코르티코이드가 투여될 수 있다. 글루코코르티코이드는 프레드니손일 수 있다. 일 실시예에서, 글루코코르티코이드는 메틸프레드니솔론일 수 있다.
일 실시예에서, 추가 활성제는 면역억제제일 수 있다. 면역억제제는 메토트렉세이트일 수 있다.
일 실시예에서, 추가 활성제는 보충제일 수 있다. 보충제는 글루콘산 제일철(ferrous gluconate)일 수 있다. 또한, 보충제는 비타민 C일 수 있다.
일 실시예에서, 항균제가 투여될 수 있다. 항균제는 답손(dapsone)일 수 있다.
일 실시예에서, 추가 활성제는 단백질이다. 단백질은 필그라스팀 (filgrastim, Neupogen®)일 수 있다.
일 실시예에서, 면역조절제가 투여될 수 있다. 면역조절제는 레날리도마이드(lenalidomide, Revlimid®)일 수 있다.
개시된 방법들 중 일 실시예에서, 상기 조합은 장관, 정맥내, 복강내, 흡입, 근육내, 피하 및 경구로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다.
일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 동일한 경로에 의해 투여될 수 있다.
일 실시예로서, 본 발명은 자가면역질환의 치료를 위한 방법, 제형 및 키트에 관한 것이다. 본 방법 및 제형은 유효 농도의 레보세티리진 및 몬테루카스트를 이를 필요로 하는 환자에게 전달하기 위한 방법 및 제형을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 방법 및 제형은 환자에게 약물 전달을 위하여 종래 방출 요소 및/또는 변형-방출 요소를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 치료 방법, 제형 및 키트는 일일 투여를 위해, 별도의 층에 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 이중층 정제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 각 약제는 별도로 투여될 수 있다 (매일 밤 레보세티리진 1정 및 몬테루카스트 1정). 일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 단일 제형으로 또는 별도의 제형으로 자가면역질환의 치료를 위해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15일 이상 동안 투여될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 자가면역질환은 특발성 혈소판 감소성 자반증 또는 자가면역성 호중구감소증일 수 있다. 이중층 정제 또는 별도의 정제는 7 내지 10일 과정의 요법으로 제공되는 블리스터 팩 (blister pack) 내에, 적응증, 투여 설명 및 예방 조치를 포함하는 사용 설명서와 함께 포장될 수 있다. 일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은, 이중층 정제와 같은 단일 제형으로 또는 별도의 제형으로 만성 염증의 치료를 위해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 이상 동안 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은, 이중층 정제와 같은 단일 제형으로 또는 별도의 제형으로 만성 염증의 치료를 위해 약 1년, 2년, 3년 이상 동안 투여될 수 있다. 이중층 정제 또는 별도의 정제는 30일 과정의 요법으로 제공되는 블리스터 팩 내에, 적응증, 투여 설명 및 예방 조치를 포함하는 사용 설명서와 함께 포장될 수 있다.
본 발명은 급성, 아급성 및 만성 염증의 치료를 위한 약제로서 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합에 관한 것이다. 몇몇 실시예는 비-IgE-매개성 염증, IgE-매개성 염증, 및/또는 비-IgE-매개성 및 IgE-매개성이 조합된 염증의 치료를 위한 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합에 관한 것이다. 전통적인 알러지성 비염은 IgE-매개성 질환이다; 또한, 천식이 있는 환자의 최대 70-80%는 알러지성 비염을 가지고 있다 (아토피성 천식). 레보세티리진 및 몬테루카스트의 병용 투여는 독감, 감기, 알러지성 비염 및 급성, 아급성, 및 만성 염증의 치료에서 상승 효과 및 예상치 못한 우수한 결과를 나타낸다. 또한, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 많은 현재의 치료 프로토콜과 함께 안전하게 사용될 수 있다.
도 1은 스테로이드 모델 경로를 이용한 레보세티리진 및 몬테루카스트의 항-염증 작용 메커니즘을 제시한 모식도이다.
도 2a-2c는 실시예 1에 기재된 환자의 혈소판 수를 나타낸다.
도 3은 면역성 혈소판 감소성 자반증(Immune Thrombocytopenia Purpura) 치료 알고리즘의 그림을 나타낸다.
레보세티리진은 항히스타민제이고 몬테루카스트는 류코트리엔 수용체 길항제이다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 레보세티리진과 몬테루카스트 간의 상승 효과는 질환의 진행 과정을 단축시킴으로써, 이병률(morbidity) 및 사망률 (mortality)을 감소시킨다. 또한, 이러한 병용 요법은 증상 / 부작용 / 질환 과정 자체의 개선에 의해 삶의 질을 향상시킬 수 있고, 의료 비용을 감소시킬 수 있다. 이러한 상승 효과는 비-IgE-매개성 염증 및 조합된 비-IgE-매개성 및 IgE-매개성 염증을 치료하기 위한 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합의 사용에서 관찰될 수 있다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 비-IgE-매개성 반응은 적어도 부분적으로, 레보세티리진 및 몬테루카스트 둘다 염증의 특징으로 간주되는 백혈구인 호산구 이동 (eosinophil migration)에 영향을 미친다는 사실과 관련될 수 있다.
강력한 H1-항히스타민제인 레보세티리진은, 알러지성 비염의 주요 증상인 재채기, 비루(rhinorrhea), 코막힘(nasal congestion), 구개 소양(itchy palate), 및 가렵고 붉고 물기 어린 눈(itchy red and watery eyes)을 야기하는 히스타민의 IgE-매개성 방출을 차단하기 위해 주로 비만세포 및 호염기성 세포(basophils)의 표면 상에서 H1 수용체를 하향조절함으로써 작용한다. 레보세티리진은 최고 혈장 수준까지의 짧은 시간 (0.9시간), 정상 상태 수준까지의 짧은 시간 (40시간), 낮은 분포용적 (0.4 L/kg), 및 산성 pH에서 제 1 세대 메피라민보다 5배의 향상된 수용체 친화도를 제공한다 (많은 급성 염증성 질환 상태는 낮은 생리적 pH인 산증 (acidosis)과 관련 있다). 레보세티리진은 시판되는 항히스타민제 중 가장 높은 ~75%의 24시간 수용체 점유율을 가진다. 제 2 세대 항히스타민제의 수용체 점유율은 피부 팽진 및 발적(skin wheal and flare) 연구에서의 약동학적 활성 및 알러지 유발 항원 자극 챔버(allergen challenge chamber) 연구에서의 효능과 상관관계가 있는 것으로 보인다. 레보세티리진은 미국에서 지속성 알러지성 비염 및 만성 특발성 두드러기의 치료에 대해 6개월의 연령까지로 승인된다.
레보세티리진은 히스타민 유도 팽진 및 발적 데이터를 통해 5개의 현 세대 항히스타민제 중 가장 강력한 것으로서 객관적으로 입증되었다. 예를 들어, 미국에서 하루 5 mg의 레보세티리진은 하루 180 mg의 일반적인 처방 용량의 펙소페나딘보다 더 효과적이다. 유럽에서, 성인의 투여량은 하루 120 mg이다. 레보세티리진은 생리적 투여량에서 펙소페나딘보다 낮은 분포용적, 염증 상태 (낮은 pH)에서 더 큰 히스타민 수용체 친화도, 및 24시간에 더 높은 수용체 점유율을 가진다. 해당 값은 표 1에 나타낸다.
펙소페나딘과 레보세티리진 간의 비교
펙소페나딘 레보세티리진
Vd -L/kg 5.6 L/kg 0.4 L/kg
산성 pH에서 수용체 친화도 2배 증가 5배 증가
24시간에 히스타민 수용체 점유율 ~25% ~75%
정상-상태 수준 3일 40시간
레보세티리진은 시험관 내(in vitro)에서 인간 리노바이러스(rhinovirus) 역가를 log-2로 감소시킨다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 세포의 작용 메커니즘은 결국 I-CAM-1의 감소의 원인이 되는, 세포 내 단백질 복합체 NF-κB (nuclear factor kappa B)의 활성화의 감소와 관련된다. 막관통 단백질인 I-CAM-1은, 인간 리노바이러스가 세포 내로 진입하는 문으로 여겨진다. 리노바이러스는 급성 천식 사례의 ~50%에서 확인될 수 있고, '감기' 사례의 30-50%의 원인이 된다. 바이러스 역가에서 1 로그 감소는 개선된 증상과 상관관계가 있는 것으로 독립적으로 결정되었다. 또한, 레보세티리진은 호산구 이동을 감소시키고 염증성 매개인자인 IL-4, IL-6 및 IL-8을 감소시키는 것으로 나타났다. 신호 단백질인 IL-6은 부분적으로 외상에 대한 신체의 반응인 열 및 급성 (즉시) 기의 알러지 반응을 조절한다.
류코트리엔 수용체 길항제인 몬테루카스트는, 류코트리엔 LTD4의 생리 작용을 저해하기 위해 CysLT1 수용체에 높은 친화도 및 선택도로 결합함으로써 작용한다. 류코트리엔은 그 효과가 염증 과정과 관련된 기도 부종, 평활근 수축 및 변형된 세포 활성을 포함하는, 지방 신호 분자(fatty signaling molecule)이다. 류코트리엔의 과잉 생성은 천식 및 알러지성 비염에서 염증의 주요 원인이다. 시스테이닐 류코트리엔 (LTC4, LTD4, LDE4)은 아라키돈산 대사의 산물이다. 이러한 류코트리엔은 비만 세포 및 호산구를 포함하여 다양한 세포로부터 방출된다. 이들은 인간의 기도 내 수용체 및 호산구와 특정 골수성 줄기세포를 포함하는 기타 전-염증성 (pro-inflammatory) 세포에 결합한다. 시스테이닐 류코트리엔은 천식 및 알러지성 비염의 병태생리학과 상관관계가 있다.
류코트리엔 D4는 수축하는 기도 평활근에서 가장 강력한 시스테이닐 류코트리엔이다. CysLT1과 같은 류코트리엔 수용체는 (기도 평활근 세포 및 기도 대식세포를 포함하여) 호흡기관(respiratory tree)의 세포 전체, 및 체내의 기타 전-염증성 세포, 특히 호산구 및 특정 골수성 줄기세포에서 발견된다. 또한, 류코트리엔은 호산구, 수지상 세포 및 T 세포의 소집을 촉진하도록 작용한다. 호산구 침윤은 일부 권한에 의해 염증의 특징으로 간주된다.
몬테루카스트는 지속성 알러지성 비염, 천식, 계절성 알러지성 비염, 및 운동 유발성 기관지 경련(exercised induced bronchospasm)의 치료제로 미국 FDA에서 승인되었다. 몬테루카스트는 실험적인 리노바이러스 감염에 의해 야기되는 천식 조절 또는 감기 증상 점수를 개선시키는데 효과적이지 않은 것으로 나타났다. 참조 Kloepfer KM, et al., Effects of montelukast in patients with asthma after experimental inoculation with human rhinovirus 16. Annals Allergy Asthma Immunology. 2011;106:252-257. 레보세티리진과는 달리, 바이러스 배출(viral shedding)의 감소는 몬테루카스트로 처리된 리노바이러스-감염 개체에서 관찰되지 않았으며, 보고된 감기 증상 점수에서 위약-처리 개체와 비교하여 유의한 차이가 없었다. 2차 결과의 분석은, 몬테루카스트가 감기 감염에 의해 야기되는 폐 기능의 감소 및 객담 호산구의 증가에 대해 보호할 수 있다는 것을 제안한다. 회복기 동안, 객담 호산구의 퍼센트는 위약 군에서 상승된 반면, 몬테루카스트 군은 기준치 수준을 유지하였다. 또한, 최대호기유속(peak expiratory flow, PEF)은 몬테루카스트-처리 환자에서 감소되지 않았다. 다른 연구는, 몬테루카스트 처리가 급성 호흡기 세포융합 바이러스 세기관지염(acute respiratory syncitial virus bronchiolitis)을 갖는 환자의 호흡기 증상에 영향을 미치지 않는다는 것을 보여주었다. 참조 Bisgaard, H., et al., Study of montelukast for the treatment of respiratory symptoms of post-respiratory syncitial virus bronchiolitis in children, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2008; 178:854-860; 및 Proesmans, M., et al., Montelukast does not prevent reactive airway disease in young children hospitalized for RSV bronchiolitis, Acta Paediatr. 2009; 98:1830-34. 그러나, 일부 연구는 몬테루카스트로의 처리가 경미한 알러지성 천식을 갖는 어린이에게서 악화된 천식 증상을 갖는 일 수(number of days) 및 예정에 없던 의사의 방문을 감소시키고, 상부 기도 병(upper respiratory tract illness)의 첫 번째 징후가 주어질 때 재발성 천명(recurrent wheezing)을 갖는 어린이에게서 증상이 소폭 감소된다는 것을 나타낸다. 참조 Sears, M.R. and Johnston, N.W., Understanding the September asthma epidemic. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120:526-29; Bacharier, L.B., et al., Episodic use of an inhaled corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 122:1127-35.
몬테루카스트는 제 2 세대 항히스타민제인 레보세티리진과 유사하게, 2일 이내에 정상 상태 수준에 도달한다. 기타 시판되는 류코트리엔 조절제인 질류톤 (zileuton) 및 자피르루카스트(zafirlukast)와는 달리, 간 기능 검사의 일상적인 모니터링은 요구되지 않는다. 와파린, 테오필린, 디곡신, 테르페나딘, 경구 피임제, 또는 프레드니손과의 약물 상호작용도 없다.
알러지성 질환에 대해 6개월의 연령까지로 미국 FDA에서 승인된, 상기 두 개의 물질은 안전하다. 이들은 독감, 급성 천식 및 감기를 포함하나 이에 한정되지 않는 염증의 치료를 위해 주로 또는 많은 현재의 치료 프로토콜과 함께 제공될 수 있다. 두 약제는 임신 분류(pregnancy category) B이다 (표 2).
임신 분류 정의
분류 정의 설명
A 일반적으로 허용 임신 여성의 관리된 연구는 태아 위험의 증거를 보이지 않음.
B 허용 가능 동물 연구는 위험을 보이지 않으나 인간 연구는 가능하지 않고, 또는 동물 연구는 적은 위험을 보였고 인간 연구는 행해졌으며 위험을 보이지 않았음.
C 이익이 위험을 능가하는 경우 주의하여 사용 동물 연구는 위험을 보이고 인간 연구는 가능하지 않거나, 또는 동물이나 인간 연구 모두 수행되지 않았음.
D 더 안전한 약물을 이용할 수 없는 경우, 생명을 위협하는 응급시에 사용 인간 태아 위험의 양성증거(positive evidence).
X 임신 중 사용 불가 관련 위험이 잠재적 이익을 능가함.
더 안전한 대안이 존재함.
현재의 염증 치료는 증상의 근본적인 상태 및 특성에 초점을 맞춘다. 일반적으로 사용되는 것은 디펜히드라민 (Benadryl®), 산소, 에피네프린, 스테로이드, 베타-작용제, 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory agents, NSAIDS), 해열제, 항생제, 항진균제 및 항바이러스제와 같은 무수한 약제이다. 역설적으로, 일반적으로 사용되는 NSAIDS는 실제로 류코트리엔의 생성을 증가시킨다.
염증을 치료하기 위해 널리 사용되는 스테로이드는, 상당한 단기 및 장기 부작용을 가진다 (표 3). 비부비동염(rhinosinusitis)과 관련된 염증 치료에 관하여, 비강 스테로이드(nasal steroids)는, 특히 노인, 및 뇌졸중과 심장마비의 위험을 감소시키기 위해 처방된 아스피린, 클로피도그렐 또는 와파린을 투여하는 환자에서 한계를 가진다. 심지어 이러한 전통적인 "혈액 희석제(blood thinner)"를 복용하지 않는 환자에서도, 비강 스테로이드 스프레이로부터 자연 코피(spontaneous epistaxis)의 위험은 4-22% 사이이다. 코피의 위험은 약 의존적이다. 코피는 55세 이상의 많은 환자에서 중요한 고려사항이다.
스테로이드 부작용
단기 장기
기회 감염(opportunistic infection)에 대해 증가된 경향
혈압 증가
기분 변화
혈당 증가
안압 증가
수분 보유
체중 증가
울혈성 심부전에 대해 위험 증가
홍조(flushing)
식욕 증가
불면증		 녹내장
백내장
고혈압
심장병
당뇨병
비만
위산 역류/GERD
골다공증
근육병(Myopathy)
기회 감염에 대해 증가된 경향
쿠싱 증후군 (Cushing syndrome)
레보세티리진의 일반적인 1일 투여량은 성인의 경우 5mg이고, 레보세티리진은 하기의 유리한 특성을 나타낸다: i) 단시간에 최고 혈장 수준에 도달 - 0.9시간; ii) 단시간에 정상 상태 수준에 도달 - 40시간; iii) 낮은 분포용적 (표적 수용체에 직접 도달); iv) 24시간에 높은 수용체 점유율 - ~75%; v) 염증 조직에서 증가된 수용체 친화도 (산성 pH; 제 1 세대 분자의 수용체 친화도의 5배까지); vi) 임신 분류 B; vii) 기타 질병 상태, 즉, 지속성 알러지성 비염 및 만성 특발성 두드러기에 대해 6개월까지로 FDA 승인; viii) 항-염증 특성; 및 ix) 항-바이러스 특성. 인간에서의 연구는 최대 30 mg/day의 레보세티리진의 용량이 안전하게 투여될 수 있다는 것을 보여주었다.
류코트리엔 수용체 길항제인 몬테루카스트는, 호흡기관을 보호하는 동시에 염증 연쇄반응(inflammatory cascade)에서 매개인자를 차단하기 위해 작용한다. 몬테루카스트의 일반적인 1일 투여량은 성인의 경우 10mg이고, 몬테루카스트는 하기의 유리한 특성을 나타낸다: i) 몬테루카스트는 CysLT1 수용체에서 LTD4의 생리 작용을 저해하는, 선택적 수용체 길항제이다; ii) 몬테루카스트는 어떠한 작용제 활성을 생성하지 않고 CysLT1 수용체에 높은 친화도 및 선택도로 결합한다; iii) 몬테루카스트는 빠르게 흡수된다; iv) 몬테루카스트는 3-4시간 내에 최고 혈장 농도에 도달한다; v) 몬테루카스트의 경구 생체이용률 및 Cmax는 표준 식이에 의해 영향받지 않는다; vi) 몬테루카스트는 50 mg까지 선형 약동학(linear pharmacokinetics)을 가진다; vii) 성인에서 최소 5 mg의 투여량은 LTD4-유도 기관지수축의 실질적 차단을 야기한다; viii) 위약 대조 교차 연구에서, 몬테루카스트는 항원 자극에 의한 초기 기관지수축을 75%까지 저해한다; ix) 몬테루카스트는 6개월의 연령까지로 FDA 승인된다; 및 x) 몬테루카스트는 와파린, 테오필린, 디곡신, 테르페나딘, 경구 피임제, 또는 프레드니손과 약물 상호작용이 없다. 몬테루카스트는 임상적으로 중요한 부작용 없이 22주 동안 성인 환자에게 최대 200 mg/day 용량으로 투여되고, 단기 연구에서는 약 1주 동안 환자에게 최대 900 mg/day 용량으로 투여되었다.
따라서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 둘 다 미국에서 임신 분류 B이고, 기타 질병 과정에 대해 6개월의 연령까지로 미국 FDA에서 승인된다. 또한, 두 약물은 오직 1일 1회만 투여되고, 대부분의 임상적 상황에 대해 혈액 검사의 일상적인 모니터링은 필요하지 않다. 또한, 두 약물은 기타 약제와 함께 임상적으로 관련된 최소의 상호작용을 나타낸다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 경구 투여된 레보세티리진 및 몬테루카스트는 둘 다 2일 이내에 정상 상태 수준에 도달하여 상승적이고 상호 보완적인 항염증 효과를 빠르게 생성한다.
몬테루카스트 및 제 2 세대 항히스타민제인 펙소페나딘의 투여는, 알러지성 비염의 치료에서 상승 효과를 가진다. 화분병(pollenosis) 또는 고초열(hay fever)로도 알려진 알러지성 비염은, 화분 또는 먼지와 같은 알러지 유발 항원(allergen)이 유전적으로 감수성 면역계를 갖는 개체 (인구의 20 퍼센트 이상으로 추정됨)에 의해 흡입될 때 발생하는 비강 기도(nasal airway)의 알러지성 염증이다. 알러지 유발 항원은 항체 생성, 혈청 특이적 면역글로불린 E (IgE)를 유발하여, 결국 히스타민을 함유하는 비만 세포 및 호염기성 세포에 결합할 수 있다. 질환 유발 항원 (offending antigen)에 재-노출 시, 히스타민이 방출되어, 계절성 알러지를 앓는 환자에게 잘 알려진 가려움, 종기(swelling), 및 점액 생성을 야기한다. 몬테루카스트와 펙소페나딘의 조합은, 주관적으로는 환자 수첩 및 VAS 평가를 이용하여, 객관적으로는 비강통기도 검사(rhinomanometry) 및 신체검사를 이용하여, 펙소페나딘 단독 또는 펙소페나딘 + 위약과 비교하여 통계적으로 유의하게 코막힘을 감소시켰다.
그러나, 과학 문헌은 항히스타민제와 류코트리엔의 조합이 일반적으로 치료에 대해 각각 단독 대비 이점을 제공하는지 여부를 명확하게 제시하지 않는다. 예를 들어, 하나의 만성 염증성 질환 상태인 만성 특발성 두드러기에서, 몬테루카스트는 제 2세대 항히스타민제 데슬로라타딘 대비 이점을 제공하는 것으로 보이지 않았다. 참조 DiLorenzo G, et. al. Randomized placebo-controlled trial comparing desloratadine and montelukast in combined therapy for chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2004;114-:619-25. 또한, 2008년 4월에 FDA는 복합 알약(combined pill)의 아무런 이점을 발견하지 못한 채, 알러지성 비염 및 천식의 치료제로 제 2 세대 항히스타민제인 로라타딘과 몬테루카스트의 조합을 승인하였다.
본 명세서에서, 본 발명자들은 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합의 예상치 못한 상승 효과를 기재한다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 세포 수준에서 레보세티리진의 상세한 약동학 검사는 히스타민의 IgE 매개성 방출 너머까지 미치는 독특한 염증 특성을 설명한다. 레보세티리진은 낮은 분포용적 (0.4L/kg), 산성 pH에서 H1 수용체로부터의 연장된 용해 시간, 순수 이성질체로서 세티리진의 향상된 수용체 친화도, 및 시판되는 항히스타민제 중 24시간에 가장 높은 수용체 점유율을 나타낸다. 이러한 매개변수는 IL-4, IL-6, IL-8 및 세포 부착 분자를 하향 조절함으로써 항-염증 효과를 부여한다. 세포 부착 분자는 세포-대-세포 부착, 세포 소집, 호밍(homing) 및 치료(healing)에 관련된 유도성 면역글로불린, 인테그린 및 셀렉틴의 동종 집단이다. 또한, 레보세티리진은 생체내(in vivo)에서 ICAM-1, IL-6, IL-8, TLR3 발현 및 NF-κB 활성화를 감소시켜 인간 리노바이러스 역가를 log-2로 감소시키는 것으로 나타났다. 많은 리노바이러스 혈청형은 ICAM-1을 세포로 입장하는 문으로 인식하는 동일한 세포 수용체를 공유한다. 레보세티리진은 기도 상피 세포에서 리노바이러스-유도 ICAM-1 및 사이토카인 발현 및 바이러스 복제를 저해한다. 바이러스 배출에서 1 로그 감소는 HRV-감염 (인간 리노바이러스) 환자에서 유의한 임상적 이익을 가져온다.
2009년에 H1N1 유행병으로 미충족 임상 수요(unmet clinical needs)가 생겨났다. 독감에 대한 일차 선택 약물인 오셀타미비르는, 독감 관련 하부 기도 합병증 (lower respiratory tract complications)을 경감시키는 것으로 보이지 않았다. 뉴라미니다제 저해제의 경우, 단지 반나절까지 질병의 단축이 있었고, 이는 뉴라미니다제 저해제가 감염을 예방하거나 또는 비강의 바이러스 배출을 중지시키지 않음으로써, 유행병에서 바이러스 전파를 방해하는 차선책일 수 있다는 것을 나타내었다. 또한, 이 기간 동안, 캘리포니아는 임신 및 출산 후 여성에서 H1N1 독감의 심각성에 관한 놀랄 만한 데이터, 즉 2009년 4월 23일부터 8월 11일까지 임신 또는 출산 후 여성의 22%가 H1N1 치료를 위해 집중 치료가 요구되었고 8%는 사망했다는 데이터를 보고하였다. 임상적으로 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합 (몬테루카스트는 하부 기도를 보호하기 위해 첨가됨; 둘 다 임신 분류 B 이었다)은 독감의 경로를 개선/단축시키는데 안전하고 효과적으로 사용될 수 있다는 것이 입증되었다.
특정 이론에 얽매이지 않고, 스테로이드 모델은 레보세티리진이 비-IgE-매개 능력으로 NF-κB 수준으로 작용하는 반면 (도 1 참조), 몬테루카스트는 LTD4의 생리 작용을 저해하기 위해 CysLT1 수용체에서 작용한다는 것을 제안한다. 상기 두 물질은 호산구의 양 또는 그의 염증 부위로의 이동을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 또한, 몬테루카스트는 수지상 세포 및 T 세포의 소집도 감소시킨다.
레보세티리진 + 몬테루카스트의 작용은 알러지성 비염 및 천식의 치료를 뛰어 넘어, 각각의 개별적 생리적 메커니즘을 능가한다. 이러한 상승 효과를 부여하는 것은, 적어도 부분적으로, 레보세티리진 및 몬테루카스트 둘 다의 호산구 양/이동을 저해하는 능력에 의해 강조되는, 핵인자 kB에 대해 레보세티리진의 항바이러스 및 항염증 특성; 몬테루카스트에 의한 LTD4 작용의 저해이다. 이러한 상승 효과는 무수한 급성 및 만성 염증성 질환 상태에서 유의하게 개선된 임상적 결과에 의해 반영된다.
본 명세서에 기재된 실시예는, 비부비동염으로 알려진 코 및 부비동 (paranasal sinuses)을 부분적으로 포함하는 전체 호흡기관의 염증을 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 치료하는 방법에 관한 것이다. 일정표(timeline)에서 고려되는 비부비동염은, 6주 미만의 기간 (일반적으로 4-6주)을 갖는 급성, 6 내지 12주의 기간을 갖는 아급성, 또는 12주 또는 그 이상의 기간을 갖는 만성일 수 있다. 급성 비부비동염은 화학적 자극, 외상, 알러지성 비염 또는 세균, 바이러스, 또는, 드물게 진균 기원일 수 있는 초기 상부 기도 감염에 한정되지 않는 복수 인자에 의해 촉진될 수 있다. 세균 기원의 급성 부비동염의 가장 일반적인 병인(causative agents)은 폐렴구균(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 기타 연쇄상구균 종(streptococci species), 혐기성 세균, 및, 드물게 그람 음성 세균이다. 세균성 부비동염은 바이러스성 비부비동염, 즉, 일반적으로 7 내지 10일 동안 지속되는 감기보다 더 지속적인 경향이 있다.
본 명세서에 기재된 몇몇 실시예는, 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 바이러스 또는 세균 감염에 의해 야기되는 급성 비부비동염의 치료에 관한 것이다. 일 실시예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진은 바이러스 기도 감염(viral respiratory tract infection)이, 급성, 종종 기회(opportunistic), 이차 세균성 부비동염, 기관지염 및/또는 폐렴으로 악화되는 것을 막기 위해 예방적으로 투여된다. 일 실시예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진은 병원균 (바이러스, 세균, 진균 등)에 노출 후 즉시, 1시간, 6시간, 12시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 및/또는 30일에 투여된다. 몇몇 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 독감의 임상 증상 (clinical manifestations)을 갖는 환자의 치료에 관한 것이다. 일 실시예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진 치료는 독감의 지속기간을 감소시킨다. 일 실시예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진 치료는 독감 증상의 중증도를 감소시킨다. 몇몇 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 감기의 임상 증상을 갖는 환자의 치료에 관한 것이다. 일 실시예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진 치료는 감기의 지속기간을 감소시킨다. 일 실시예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진 치료는 감기 증상의 중증도를 감소시킨다.
만성 비부비동염은 12주 또는 그 이상 지속되는 코 및 부비동의 염증성 질병/질환이다. 증상은 부분적으로, 코막힘, 안면 통증, 두통, 기침, 천식 증상의 증가, 권태(malaise), 분비(discharge), 안면 긴장감(feeling of facial tightness), 현기증, 및/또는 치통(aching teeth)의 임의의 조합을 포함한다. 비부비동염은 일반적으로 네 가지 범주로 분류될 수 있다: (1) 급성 세균성 비부비동염(acute bacterial rhinosinusitis, ABRS), (2) 비강 용종증을 동반하지 않는 만성 비부비동염(chronic rhinosinusitis without nasal polyposis, CRSsNP), (3) 비강 용종증을 동반하는 만성 부비동염(chronic sinusitis with nasal polyposis, CRSwNP), 및 (4) 알러지성 진균성 비부비동염(allergic fungal rhinosinusitis, AFRS). 참조 Meltzer, EO. Rhinosinusitis: Developing guidance for clinical trials. J Allergy Clin Immunol 2006 November; S20. 비강 용종증은 코의 염증이 2 이상의 하기 징후 및 증상과 관련되는 만성 비부비동염의 하위 집단이다: 비강 폐색(nasal obstruction) 또는 코막힘, 콧물(nasal discharge), 후각저하(hyposmia) 또는 후각상실(anosmia), 안면 통증 또는 압박감(feeling of pressure), 도관의 부종 또는 점막 폐색과 함께 또는 없이 중비도(middle meatus)로부터 용종(polyps) 또는 점액고름(mucopurulent) 분비의 내시경 흔적, 및 부비동개구 복합체(osteometal complex) 또는 부비동의 점막 변화를 보여주는 CT 영상. 참조 Fokkens W, et. al. EAACI position paper on rhinosinusitis and nasal polyps executive summary. Allergy, 2005;60, 583-601., Fokkens, W, et. al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps group (2007) European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps. Rhinology 2007;20,1-136. 만성 비부비동염의 종래 치료는 종종 기능적 내시경 부비동 수술, 항생제, 전신 및 국소 스테로이드, 및 훨씬 적은 양의 항히스타민제 또는 류코트리엔 조절제를 포함한다. 단지 용종만 있는 환자에서 항히스타민제의 사용은 광범위하게 연구되지 않았다. 참조 Casale M, et. al. Nasal Polyposis: From Pathogenesis to Treatment, an Update. Inflammation & Allergy - Drug Targets 2011, 10, 158-163. 국소 비강 스테로이드 스프레이인 모메타손 푸로에이트 일수화물(Mometasone furoate monohydrate)은, 비강 용종증의 치료를 위해 미국에서 FDA 승인을 받은 유일한 약제이다. 권장되는 투여량은 1일 2회 각 콧구멍에 2회 분출이다.
본 명세서에 기재된 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 만성 비부비동염의 치료에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 몇몇 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 비강 용종증의 치료에 관한 것이다. 일 실시예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진 치료는 용종의 크기 및/또는 수를 감소시킨다. 일 실시예는 스테로이드, 항생제 또는 수술적 치료 없이 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 만성 비부비동염의 치료에 관한 것이다. 다른 실시예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진은 임상적으로 적용가능한 것으로 간주되는 항생제 및/또는 스테로이드 및/또는 수술적 치료와 함께 투여된다. 기타 치료 방법과 함께 또는 기타 치료 방법 없이 만성 비부비동염 치료 프로토콜은 하기와 같다:
만성 비부비동염에 대한 치료 프로토콜
레보세티리진 - US
성인:
어린이: 6-11세
어린이: 6개월 내지 5세		 5 mg/day
2.5 mg/day
1.25 mg/day
몬테루카스트 - US
성인:
어린이: 6-14세
어린이: 6개월 내지 5세		 경구 10 mg/day
경구 5 mg/day
경구 4 mg/day
환자는 임상적으로 적절한 경우 진료실에서 적어도 분기별로 코/부비동의 내시경 검사로 진찰받을 수 있다. 부비동의 사전 처리 및 요법의 시작 후 6개월 내지 1년에 추적 검사 CT 스캔을 수행하여 현재의 의료 요법을 조정하기 위한 객관적 데이터를 제공할 수 있다.
몇몇 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 비염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 콧구멍(nasal passages)의 염증인 비염은, 일반적으로는 감기를 포함하여, 바이러스 또는 세균 감염에 의해 야기되고, 후자는 리노바이러스 및 코로나바이러스에 의해 주로 야기된다. 참조 Eccles R. Understanding the Symptoms of the Common Cold and Influenza. Lancet Infectious Diseases 2005; 5(11): 718-725. 비염은 (i) 감염성 비염; (ii) 비알러지성 비염; 및 (iii) 알러지성 비염으로 분류된다. 몇몇 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 감염성 비염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 비알러지성 비염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 알러지성 비염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 몇몇 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 만성 비부비동염을 치료하는 것에 관한 것이다. 일 실시예는 스테로이드 또는 항생제 치료 없이 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 만성 비부비동염을 치료하는 것에 관한 것이다. 다른 실시예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진은 항생제 및/또는 스테로이드와 함께 투여된다.
몇몇 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 비-IgE-기반 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
몇몇 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 조합된 IgE 및 비-IgE-매개성 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
하기 표 5는 알러지성 질환의 치료에서 투여량에 대한 현재의 국가 지침을 나타낸다.
알러지성 질환의 치료에서 투여량에 대한 지침
레보세티리진 - US
성인:
어린이: 6-11세
어린이: 6개월 내지 5세		 5 mg/day
2.5 mg/day
1.25 mg/day
몬테루카스트 - US
성인:
어린이: 6-14세
어린이: 6개월 내지 5세		 경구 10 mg/day
경구 5 mg/day
경구 4 mg/day
몇몇 실시예는 세균 감염을 치료하기 위한 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합의 용도에 관한 것이다. 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합에 의해 치료될 수 있는 세균 감염의 예는, 급성 세균성 비부비동염 (ABRS)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 국소 양상에 의해 결정된 항생제와 함께 투여될 수 있다.
몇몇 실시예는 삼출액(effusion)을 갖는 중이염 및 관련된 귀 질환, 예를 들어, 만성 유양돌기염(mastoiditis) 및 유스타키오관 기능장애(eustachian tube dysfunction) (코의 뒤로부터 중이에 이르는 이관(auditory tube))를 치료하기 위한 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합의 용도에 관한 것이다. 일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 화농성 중이 삼출액(purulent middle ear effusion)을 갖는 급성 중이염을 치료하기 위해 항생제와 함께 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 만성 중이 삼출액, 예를 들어 만성 중이염을 치료하기 위해 항생제 없이 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 기타 치료 방법, 예를 들어 스테로이드 및/또는 항바이러스제와 함께 투여될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
몇몇 실시예는 알러지성 진균성 비부비동염 (AFRS)을 치료하기 위한 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합의 용도에 관한 것이다. 일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 기타 치료 방법, 예를 들어 스테로이드 및/또는 항바이러스제와 함께 투여될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
레보세티리진과 미국에서 현재 연구 중인 몬테루카스트의 정맥 요법은, 현재 경구 약제의 투여로 보이는 개별 및 조합된 임상 반응을 향상시킬 것이다. 곡선 프로파일 아래 IV 몬테루카스트 혈장 농도 면적인 7 mg은, 승인된 10 mg 경구 몬테루카스트 정제와 비교할 만하다. 전자는 급성 천식에서 위약과 비교할 때 10분에서의 FEV1 (1초 강제 호기량)을 유의하게 개선시키는 것으로 나타났다.
따라서, 급성 염증에 대한 투여는 10일 과정의 요법으로, 두 약제를 함유하는, 이중-층 정제(들), 및/또는 블리스터 팩으로서, 동일한 환경에서 상기 기술된 바와 같이 매일 개별적으로 이루어질 수 있다. 중등도 내지 중증(moderate to severe) 임상 증상의 경우, 레보세티리진 성분은 40시간 이내에 분자의 정상 상태 수준을 달성하기 위하여, 먼저 하루 24시간 동안, 0시간 (5 mg), 12시간 (5 mg) 및 24시간 (5 mg)에 제공될 수 있다. 레보세티리진의 인간 투여 안전성 연구는 최대 30 mg/day에서 수행되었다. 진정 작용은 더 높은 투여량에서 경험되는 주요한 부작용이다. 독자적인 연구는, 단독의 레보세티리진이 특발성 두드러기의 중증 사례를 치료하기 위해 20 mg/day 으로 투여될 수 있다는 것을 나타내었다.
레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합의 적용은, 하기의 증상을 치료, 개선, 또는 예방하는 것을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 독감의 경우, 상기 조합은 계절성 독감의 경로 단축, 하부 기도 감염/합병증의 발병을 예방 또는 최소화, 및/또는 다음 유행병에 앞선 독감, 예를 들어, 이의 관련된 50%의 사망률을 갖는 H5N1에 대해 개선되고, 안전한, 전 세계적인 프로토콜을 확립하는데 유용할 수 있다. 리노바이러스에 한정되지 않는, 상부 기도 감염의 경우, 상기 조합은 감염 자체를 제한, 및/또는 이차 부비동염, 기관지염 및 폐렴의 잠재적 발병을 예방 또는 감소시키는데 유용할 수 있다. 상기 조합은 특히, 호흡기 침범(respiratory involvement)을 갖는 환자에 한정되지 않는 엡스타인-바 바이러스(Ebstein-Barr Virus)의 치료에 유용할 수 있다.
리노바이러스에 의해 야기되는 악화(exacerbation) (사례의 ~ 50%)를 포함하여, 급성 천식의 경우, 현재의 프로토콜과 함께 상기 조합은 진행 과정을 단축시키고, 입원 및 사망을 감소시키는데 유용할 수 있다. 상기 조합은 항미생물 요법을 요구하는, 하나 이상의 종류의 항생제에 대해 알러지를 갖는 환자의 전-처리에 유용할 수 있다. 이러한 환자는 차후의 ALE(allergic-like event)의 발병 위험이 일반 인구의 4-10배 이다. 이중/삼중 항생제를 요구하는 중등도 내지 중증의 생명을 위협하는 질환을 갖는 환자의 경우, 상기 조합은 일차 치료 약제로부터 부작용(들)의 발생 확률을 감소시키는데 유용할 수 있다. 상기 조합은 염증 반응을 개선시키기 위해 방사선 요법 동안 및 후에 유용할 수 있다. 또한, 상기 조합은 염증 치료를 위해 스테로이드를 필요로 하지만 스테로이드 유도 합병증의 발병 위험이 증가되어 있는 환자에게 유용할 수 있다. 예로는 i) 안면마비와 같은 감염을 갖는 중증 인슐린 의존성 당뇨병, 및 ii) 잠복 결핵을 갖는 환자를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 급성 질환에 대해 항바이러스 약제를 쓰는 환자의 경우, 상기 조합은 약(들)에 관련된 합병증 및 질환 과정 자체와 관련된 합병증을 예방하는데 사용될 수 있다. 상기 조합은 스테로이드와 함께 또는 스테로이드 없이 혈청병(serum sickness)을 치료하는데 사용될 수 있다. 면역요법을 받는 환자의 전-처리의 경우, 상기 조합은 전신 반응의 위험을 예방 또는 개선하는데 사용될 수 있다. 생명을 위협하는, 전신 반응을 발생시킬 가능성이 있는 고 위험 환자의 예는, 중증 천식, 동시 발생하는 기도 감염을 갖는 환자, 및 전신 반응의 이전 병력을 갖는 환자를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 화학요법을 받는 환자의 사전 및 치료 내(intra-treatment)의 경우, 상기 조합은 화학요법 약물(들)의 투여와 관련된 부작용을 개선시키는데 사용될 수 있다. 수혈 반응을 보이는 환자의 경우, 상기 조합은 초기 반응 동안 및 임의의 필수적인 차후 수혈에 대하여 부작용/생명을 위협하는 반응을 제한하는데 사용될 수 있다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 투여될 레보세티리진 및 몬테루카스트의 유용한 생체내(in vivo) 투여량 및 특정한 투여 방법은 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 치료받을 질병의 중증도, 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 치료받는 포유류 종, 사용된 특정 화합물, 및 이러한 화합물이 사용되는 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 유효량 수준, 즉 원하는 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 수준의 결정은, 통상의 약리학적 방법을 이용하여 당업자에 의해 이루어질 수 있다. 일반적으로, 제품의 인간 임상 적용은 낮은 투여량 수준에서 시작하여, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량 수준이 증가된다. 유리하게, 본 실시예의 화합물은 1일 1회 용량으로 투여될 수 있고, 또는 총 1일 투여량은 하루에 2, 3, 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
독감 및 감기에 한정되지 않는 급성 염증에 대한 치료 프로토콜
레보세티리진 - US
성인:
어린이: 6-11세
어린이: 6개월 내지 5세		 5 mg/day
2.5 mg/day
1.25 mg/day
몬테루카스트 - US
성인:
어린이: 6-14세
어린이: 6개월 내지 5세		 경구 10 mg/day
경구 5 mg/day
경구 4 mg/day
급성 과정의 중증도에 따라, 표 6에서 투여량은 변형될 수 있다. 예를 들어, 레보세티리진의 연령에 맞는 투여량은 12시간에 연령에 맞는 추가 투여량과 함께 (제시 대로) 0시간에 제공될 수 있다. 특히 기관지염/폐렴의 경우, 하부 기도를 보호하기 위하여, 몬테루카스트의 투여량은 12시간에 몬테루카스트의 연령에 맞는 추가 투여량과 함께 (제시 대로) 0시간에 제공될 수 있다. 이런 방식으로, 두 약물의 정상 상태 수준은 24시간에 근접할 것이다. 레보세티리진과 마찬가지로, 몬테루카스트는 매우 안전한 물질로 간주된다. 몬테루카스트는 임상적으로 중요한 부작용 없이 성인 환자에게 22주 동안 최대 200 mg/day (표준 성인 1일 투여량의 20배)로 투여되었고, 단기 연구에서, 환자에게 약 1주 동안 최대 900 mg/day (표준 성인 1일 투여량의 90배)로 투여되었다. 투여 기간은 각자의 질환 상태에 대해 일반적으로 허용되는 프로토콜과 병행할 수 있다. 예를 들어, 급성 감염성 질환 과정의 종래의 요법은 일반적으로 5-14일 동안 투여된다. 1일 1회 레보세티리진과 1일 1회 몬테루카스트를 조합한 과정이 동일한 기간 동안 제공될 수 있다. 만성 염증성 질환 상태의 치료를 위해, 각 약제의 연령에 맞는 1일 1회 투여량이 투여될 수도 있다.
자가면역질환
몇몇 실시예는 자가면역질환의 치료를 위한 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합의 용도에 관한 것이다.
자가면역은 숙주의 체내 항원에 대한 면역 반응으로 설명된다. 이러한 정의는 반응이 선척적인지 또는 후천적인지 여부와는 관계없으며, 만일 후천적이면 이것이 외부 항원 또는 자생 항원에 의해 유도되는지 여부이다. 즉, 만일 후천적이면, 반응은 외부 항원 또는 신체의 일부 또는 반응이 일어나는 곳, 예를 들어 암에 의해 생성되는 곳에서 발견되는 항원에 의해 유도된다. 자가면역은 일반적으로 3차원의 복잡한 면역학적 과정에서 T-세포 및 B-세포 반응과 관련이 있다. 주요 필요조건은 자기-항원에 대한 면역 반응이다.
인간 질환을 다룰 때, 종종 인과관계를 확립하는 것이 어렵다. 이러한 자가면역질환의 진단은 직접 증거, 간접 증거 또는 정황 증거에 의해 확립될 수 있다.
직접 증거는 일반적으로 환자로부터 건강한 수여자에게 항체를 전달함으로써 확인될 수 있다. 예로는 환자의 혈청을 신생아 입(neonatal mouth)으로 주입 또는 질환, 예를 들어 그레이브스병(Grave's disease), 중증 근육무력증(myasthenia gravis), 및 신생아 루프스(neonatal lupus)의 태반통과 이동(transplacental migration)으로부터 자가항체의 인간-대-인간 전달에 의한 질환 천포창(pemphigus)의 재현이다.
간접 증거는 (a) 선택 항원과 함께 면역화를 통해 동물에서 질환의 재현, (b) 인간 상대자와 닮은 동물에서 자연적으로 발생하는 질환, 및 (c) 면역계를 조절함으로써 야기되는 질환과 같은 질환 상태에서 확인될 수 있다.
가장 낮은 수준의 증거인 정황 증거는, 자가항체의 존재를 확인함으로써 제시된다. 다른 유형의 정황 증거는, 자가면역질환이 정의된 또는 아직 정의되지 않은 유전적 감수성 특성으로부터, 클러스터링되는 경향이 있다는 발견으로부터 확인된다.
병리학적 관점에서, 거의 예외없이, 모든 자가면역질환은 자기-반응성 CD4 T 림프구의 존재를 필요로 한다 (표 7).
[표 7]
자가면역질환의 일부 목록
Figure pct00001
자가면역질환의 별도의 범주인 자가염증성 질환은, 자기-반응성 T 세포의 형태로 적응 면역의 증거가 없는 것으로 나타난다. 이러한 후자 그룹은 유전성 재발성 열 증후군으로 알려진 6개의 핵심 질환으로 이루어진다. 두 가지 주요 범주 사이의 주된 차이는 표 8에서 검토된다.
[표 8]
자가면역 및 자가염증성 질환의 비교
Figure pct00002
자가염증성 질환의 가분자(provisional molecule)/기능적 분류 (functional classification)는 표 9에 요약하였다.
[표 9]
자가염증성 질환의 가분자/기능적 분류
Figure pct00003
임상적으로, 의사는 전신 (예를 들어, 전신성 홍반성 낭창의 경우) 또는 장기-특이적 (예를 들어, 제 I 형 당뇨병)으로 자가면역질환을 분류하는 경향이 있다. 요법은 일반적으로 특정 질환 및 관련 증상과 관련 있다. 4개의 치료 방법이 일반적으로 사용되고, 표 10에 요약하였다.
자가면역질환에 대한 치료 방법
면역 활성화의 기준치의 변화 - 동시자극 인자의 방해
- 염증성 사이토카인 또는 보호성 사이토카인의 길항작용
- 소분자에 의한 신호 연쇄반응의 저해
항원-특이적 세포의 조절 - 조절 세포의 유도 (항원의 정맥내, 피하, 또는 경구 전달)
- 펩티드 리간드의 변화
- 펩티드 및 주요-조직적합성-복합체의 복합체 형성
- 물질
- T-세포 수용체 백신의 개발
- B-세포 내성의 유도
- 제 1형 또는 제 2형 헬퍼 T 세포로부터 면역 편위(immune deviation)
면역계의 재구성 - 자가줄기세포와 함께 골수 제거
- 공여자 줄기세포와 함께 골수 제거
- 줄기세포 없이 골수 제거
표적 장기의 결핍 - 보체의 길항작용
- 케모카인의 길항작용
- 항염증제의 사용
- 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP)의 저해
- 산화질소 합성효소의 저해
두 가지 범주의 자가면역질환의 복잡한 원인은 새로운 치료법의 개발에 상당한 어려움을 제공한다. 많은 이러한 질환에서 보여지는 자가면역/염증 반응의 개선에서 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합된 상승효과는 현재의 또는 아직 정의되지 않은 더 지향적인 요법과 타협 없이 중요한 전망을 제공한다. 두 물질은 가장 안전한 임신 분류 B로 간주되고, 새로운 문제의 유발 없이 현재의 치료 방법을 보완하는데 사용될 수 있다. 많은 현재의 치료법은 (몇 가지 예를 들면, 면역조절제, 면역억제제, 스테로이드, 및 정맥내 감마 글로불린) 기저질환보다 더 악화된 부작용을 촉진시킨다는 점에서, 많은 의사, 특히 종양학자 및 류마티스 의사에 의해 임상적으로 유지된다.
자가면역성 호중구감소증
호중구감소증은 1500/μL 미만의 절대호중구수(absolute neutrophil count, ANC)로 정의된다. 절대 계수는 백혈구수(white blood cell count, WBC)의 산물 x 시차분석(differential analysis)에서 보여지는 조합된 다형핵 세포 (polymorphonuclear cells)와 밴드 형태의 부분과 동일하다. ANC가 낮아질수록, 특히 1000/μL 이하인 경우, 상당한 감염 가능성이 높아진다.
이들은 호중구감소증의 증상 및 기간에 있어 뚜렷하게 다르다는 점에서, 자가면역성 호중구감소증, 만성 특발성 호중구감소증, 만성 양성 호중구감소증, 및 유아기의 호중구감소증의 증후군과 상당한 중첩이 있다. 면역 결핍과 관련된 호중구감소증 및 동종면역 신생아 호중구감소증은 항체의 출처가 알려져 있다는 점에서 구별된다. 후자의 질환에서는, 아버지로부터 물려받은 호중구-특이적 항원에 대한 IgG 항체의 태반통과 통로가 있다.
항호중구 항체 검사는 즉시 이용할 수 없으며, 만일 이용가능하다면 상당한 부정 오류율(false negative rate)을 가진다는 사실에서 추가로 어려움이 확인된다. 또한, 관리 결정은 항호중구 항체 검사에 기반을 두지 않는다.
요법은 일반적으로 스테로이드의 사용에 의해, 또는 실제 또는 예상된 생명을 위협하는 감염의 존재 하에, Neupogen® (필그라스팀)의 투여에 의해 1000 이상의 상당한 수준의 ANC 범위에서 호중구 수준을 안정화시키는 것이다. Neupogen®는 과립구 및 대식세포 증식 및 분화를 자극함으로써 작용한다; 그러나, 이것은 비장 파열(splenic rupture), ARDS, 혈소판 감소증, 피부 혈관염(cutaneous vasculitis), 및 출혈(hemorrhage)과 같은 심각한 반응과 관련되어 있다.
면역성 혈소판 감소성 자반증 (특발성 혈소판 감소성 자반증)
면역성 혈소판 감소성 자반증(Immune thrombocytopenia purpura, ITP)은 하기 두 가지 기준에 의해 진단되는, 일반적인 후천적 출혈성 질환이다.:
(1) 독립적인 혈소판 감소증이 존재한다. 완전한 혈구수의 균형이 정상이고, 그렇지 않다면 철분-결핍성 빈혈과 같은 동시발생의 기형도 존재한다.
(2) 임상적으로 뚜렷한 관련 질병은 초기 증상에서 나타나지 않는다. 관련 질병의 예는 전신성 홍반성 낭창, 만성 림프구성 백혈병, 및 항인지질 증후군 (antiphospholipid syndrome)이다. 이러한 질병에 걸린 환자들은 이차 면역성 혈소판 감소증을 갖는 것으로 설명된다. 또한, 퀴닌 함유 음료와 한약(herbal remedies)을 포함하는 약물은 명백한 병인이 아니다.
ITP의 실험실 진단은 혈소판-결합 항체를 측정하도록 설계된 현재의 어세이의 좋지 않은 민감도 (49-66%)에 의해 절충된다.
임상 증상은 점상 출혈(petechiae) 및 간단한 타박상으로부터 심한 출혈 특이체질(severe bleeding diathesis)까지의 출혈을 갖는 환자에 따라 다르다. 성인들 중 약 70 퍼센트는 여성이고, 이들 여성의 70 퍼센트는 40세 이하이다. 유전적 관점에서, ITP 부분모집단(subpopulation)에서 HLA-DR4 및 DRB1*0410 대립형질 (alleles)은 치료의 주류인 코르티코스테로이드에 대해 각각 불리한 반응 및 유리한 반응과 관련 있다. 또한, HLA-DRB1*1501은 또 다른 공통 형태의 요법인 비장절제술(splenectomy)에 대해 불리한 반응과 관련 있다.
성인은 일반적으로 증상 시점에서 프레드니손으로의 처리를 필요로 한다. mm3 당 50,000의 혈소판수 (정상 mm3 당 150,000 - 450,000)는 일반적으로 우연히 발견되는 반면, 점상 출혈 또는 반상 출혈(ecchymosis)은 수가 mm3 당 10,000 - 30,000 사이일 때 자발적으로 나타난다. 수가 mm3 당 10,000 이하로 떨어지면 내출혈에 대해 명확한 위험이 있다. 또 다른 치료 방법은 환자의 80%에서 초기 반응을 야기하는 정맥내 감마 글로불린(intravenous gamma globulin, IVGG)의 사용을 포함한다. 그렇지만, 지속적 관해(sustained remission)는 드물며, 치료 비용은 상당하다.
비장절제술은 프레드니손, 다나졸, 답손 및 IVGG의 시험 후에 이차 요법으로 제공된다. mm3 당 30,000 보다 적거나 같은 혈소판수를 갖는 만성 난치성 ITP는 빈카 알카로이드(vinca alkaloids), 아자티오프린(azathioprine), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 시클로스포린(cyclosporine), 골수 이식 및 트롬보포이에틴 (thrombopoietin)과 같은 치료 방법을 포함한다. 도 3은 면역성 혈소판 감소성 자반증(Immune Thrombocytopenia Purpura) 치료 알고리즘의 그림을 나타낸다 (Cines DB, Blanchette VS. Immune Thrombocytopenia Purpura. N Engl J Med 2002; 346: 995-1008, 전체 참조로 본 명세서에 포함된다).
레보세티리진 및 몬테루카스트의 병용 투여는 자가면역성 질환의 치료에서 예상치 못한 우수한 결과를 나타낸다. 레보세티리진과 몬테루카스트의 병용은 심지어 일차 프레드니손의 새롭고 안전하며 효과적인 대안으로 제공한다. 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 관련 스테로이드 부작용 없이 스테로이드 경로 내에서 상승적으로 작용한다. 또한, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합의 투여는 환자에게 지속적인 영향을 미칠 수도 있다; 예를 들어, 환자의 백혈구수는 적어도 수개월 및 잠재적으로 수년 동안 안정화되고 유지될 수 있다.
레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 장기 치료요법의 일부로서 사용될 수 있다. 또한, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 많은 현재의 치료 프로토콜과 함께 안전하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 프레드니손 또는 메틸프레드니솔론과 같은 글루코코르티코이드는 레보세티리진 및 몬테루카스트와 병용하여 환자에게 투여될 수 있다. 또 다른 예로서, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 시클로포스파미드, 및 시클로스포린을 포함하나 이에 한정되지 않는 면역억제제도 레보세티리진 및 몬테루카스트와 병용하여 환자에게 투여될 수 있다. 레보세티리진 및 몬테루카스트와 병용될 수 있는 자가면역질환의 치료에서 사용된 다른 일반적인 치료법은 혈소판 제거 저해제 (예를 들어, 정맥내 면역글로불린; 정맥내 항-D 면역글로불린, 빈카 알카로이드, 및 다나졸)의 사용, 실험 물질의 사용 (예를 들어, CD20 또는 CD154에 대한 항체, 골수 이식, 및 트롬보포이에틴), 및 비장절제술을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 실시예에서, 글루콘산 제일철 또는 비타민 C와 같은 보충제는 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합과 함께 환자에게 투여될 수 있다. 또한, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 항균제, 예를 들어 답손, 또는 치료적으로 활성 단백질, 예를 들어 필그라스팀과 함께 사용될 수 있다. 또한, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 면역조절제인 레날리도마이드(Revlimid®)와 함께 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 낮은 투여량의 현재의 요법과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 낮은 용량의 스테로이드가 투여되는 동안 안전한 임상적 매개변수, 예를 들어 백혈구수, 혈소판수를 유지하기 위해 종래의 요법으로 치료하기 힘든 환자에서 사용될 수 있다. 이들은 패혈증과 같은 중요한 임상 결과에 따라 스테로이드 감량(steroid taper)을 용이하게 하기 위해 사용될 수도 있다.
비장절제술 후에 패혈증에 의해 악화된 면역성 혈소판 감소성 자반증(ITP)을 갖는 환자에서 사용하기 위한 치료 프로토콜의 비-제한적인 예는 다음과 같다: 50,000 /μL 이하의 혈소판수의 감소를 야기하는 감염, 예를 들어 패혈증을 갖는 환자는 혈소판수를 안정화시키기 위해 치료요법에 스테로이드를 첨가한다. 그 후에, 1 내지 2달 동안 스테로이드를 줄인다. 스테로이드 감량 (60 mg의 프레드니손/day 내지 0)의 기간은 1일 2회 투여 동안 아침에 레보세티리진 2.5-5 mg 및 몬테루카스트 5-10 mg를 경구로 가하여 효과적으로 축소시킬 수 있다. 일단 수가 안정화되면, 환자는 레보세티리진 및 몬테루카스트의 1일 1회 투여를 재개할 수 있다. 따라서, 유지 요법은 밤에 경구로 5 mg의 레보세티리진 및 밤에 경구로 10 mg의 몬테루카스트로 이루어질 수 있다.
따라서, (실시예 1 및 2에 나타난 바와 같이) 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 환자에게 감소된 투여량의 스테로이드의 사용을 허용하고, 수많은 잠재적인 글루코코르티코이드 부작용 중 몇 가지를 반복하기 위해 기회 감염, 전해질 불균형, 체중 증가, 수액 정체(fluid retention), 백내장 형성, 고혈압, 당뇨병, 및 골다공증의 발생의 위험을 감소시킨다. 또한, 프레드니손의 필수 일일 사용을 낮추는 것도 환자의 스테로이드 유도 당뇨병 및 관련 약제의 배제로 이어질 수 있다. 또 다른 예로서, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합의 사용은 환자에게 감소된 투여량의 면역억제제의 사용을 허용한다.
일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 현재의 요법 없이 사용될 수 있다. 이러한 실시예에서, 레날리도마이드 (Revlimid®)와 같은 현재의 요법의 사용 전에 관련된 독성 / 부작용을 피할 수 있다.
특정 이론에 얽매이지 않고, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 각각 H1 및 류코트리엔 수용체를 차단하도록 작용한다. 따라서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 류코트리엔의 방출을 저해함으로써 전신 종기/부종을 감소시키고 폐 기능을 개선시키기 위해 히스타민의 방출을 효과적으로 차단한다. 그러나, 원형(prototype) 항히스타민제인 디펜히드라민보다 약 70년 더 새로운, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 염증의 감소에서 이전 물질보다 과학적으로 더 효과적이다. 레보세티리진은 항히스타민제로서 뿐만 아니라 인터루킨 6 (IL-6) 및 인터루킨 8 (IL-8)의 억제를 부분적으로 포함하는 이의 항-염증 특성을 통해 손상에 대한 급성기 반응을 차단한다. IL-6은 손상 및 열에 대한 급성기 반응의 가장 중요한 매개인자 중 하나이다.
또한, 레보세티리진은 표적 세포, 주로 호중구에서 주화성(chemotaxis)의 원인이 되는 신호 단백질인 IL-8을 차단하고, 이들을 손상/염증의 부위로 이동시킨다. 호중구 외에도, 다양한 기타 세포, 예를 들어 IL-8에 반응하는 내피 세포, 비만세포, 대식세포, 및 각질형성세포가 있다.
몬테루카스트는 수용체에서 LTD4의 작용을 차단한다. 류코트리엔 D4는 수축하는 기도 평활근에서 가장 강력한 시스테이닐 류코트리엔이다. 이것은 호산구, 수지상 세포 (항원 제시 세포) 및 T 세포의 소집을 촉진하고, 결국 세포 소집 및 활성화를 증가시킨다. 임상적으로, 몬테루카스트는 투여 후 몇 분 내지 몇 시간 내에 FEV1을 15%로 증가시키는 것으로 나타났다.
레보세티리진 및 몬테루카스트는 둘 다 호산구 양/이동에 영향을 미친다. 호산구 침윤은 일부 권한에 의해 염증의 특징으로 간주된다. 두 물질은 염증에 대한 급성기 및 후기 반응을 차단한다. 지속적인 투여와 함께, 만일 급성기가 차단되면, 후기는 쟁점이 적어지는 반면, T-세포 기억은 시간이 흐름에 따라 소멸된다. 물질의 안전성에 의해 강조되는 염증 경로 내에서 다수의 작용 부위가 제공되면, 레보세티리진 및 몬테루카스트 사이에서 독특한 상승 효과가 확인될 수 있다. 면역성 혈소판 감소성 자반증 및 자가면역성 호중구감소증의 치료에 한정되지 않고, 이러한 상승 효과는 많은 형태의 자가면역질환의 치료에서 효과적이다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 투여될 레보세티리진 및 몬테루카스트의 유용한 생체내(in vivo) 투여량 및 특정한 투여 방법은 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 치료받을 질병의 중증도, 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 치료받는 포유류 종, 사용된 특정 화합물, 및 이러한 화합물이 사용되는 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 유효량 수준, 즉 원하는 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 수준의 결정은, 통상의 약리학적 방법을 이용하여 당업자에 의해 이루어질 수 있다. 일반적으로, 제품의 인간 임상 적용은 낮은 투여량 수준에서 시작하여, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량 수준이 증가된다. 유리하게, 본 실시예의 화합물은 1일 1회 용량으로 투여될 수 있고, 또는 총 1일 투여량은 하루에 2, 3, 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다. 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합의 1일 1회 투여로 인한 합병증은 관찰되지 않았다.
정의
용어 "유효량"은 필요한 기간 동안 투여량으로 원하는 결과를 이루기 위해 효과적인 양, 예를 들어, 자가면역질환을 치료하는데 충분한 양을 포함한다. 레보세티리진 및 몬테루카스트의 유효량은 피험자의 질환 상태, 연령, 체중, 및 피험자에게서 원하는 반응을 야기하는 레보세티리진 및 몬테루카스트의 효능과 같은 인자에 따라 변할 수 있다. 투여 계획은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 또한, 유효량은 치료학적으로 유익한 효과에 의해 레보세티리진과 몬테루카스트의 임의의 독성 또는 해로운 효과 (예를 들어, 부작용)를 능가하는 양이다.
"개선하다", "개선", "향상" 등은 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100% 또는 이들 값들 중 임의의 두 값 사이의 범위에서, 피험자에서 또는 적어도 소수의 피험자에서 발생하는 개선과 일치하는 검출 가능한 개선 또는 검출 가능한 변화를 나타낸다. 이러한 개선 또는 변화는, 비처리된 피험자가 동일 또는 유사한 질환, 질병, 증상 등을 갖거나, 또는 발병하기 쉬운 경우, 레보세티리진 및 몬테루카스트로 처리되지 않은 피험자와 비교하여 처리된 피험자에서 관찰될 수 있다. 질환, 질병, 증상 또는 어세이 매개변수의 개선은, 피험자의 자기-평가, 임상의의 평가, 또는 피험자에서 호흡기 또는 염증성 질환의 검출, 및/또는 사진, 비디오, 디지털 영상 및 폐기능 검사와 같으나 이에 한정되지 않는 방법에 의해, 삶의 질 평가, 질환(들) 또는 질병(들)의 느린 진행, 질환(들) 또는 질병(들)의 감소된 중증도, 또는 생체분자(들), 세포(들)의 수준 또는 활성(들)에 대한 적당한 어세이(들)을 포함한 적당한 어세이 또는 측정을 수행함으로써, 주관적으로 또는 객관적으로 결정될 수 있다. 개선은 일시적, 지속적 또는 영구적일 수 있거나 또는 레보세티리진 및 몬테루카스트를 피험자에게 투여하는 동안 또는 후에, 또는 본 명세서 또는 인용 문헌에 기재된 어세이 또는 기타 방법에서 사용되는 동안 또는 후에, 적절한 시간에, 예를 들어, 아래에 기재된 기간 내에, 또는 레보세티리진 및 몬테루카스트의 투여 또는 사용 후 약 1시간 내지 피험자(들)이 이러한 처리를 받은 후 약 28일, 또는 1, 3, 6, 9개월 이상까지 변할 수 있다.
물질의 증상, 수준 또는 생물학적 활성 등의 "조절"은, 검출 가능하게 증가 또는 감소되는 증상 또는 활성 등을 나타낸다. 이러한 증가 또는 감소는, 비처리된 피험자가 동일 또는 유사한 질환, 질병, 증상 등을 갖거나, 또는 발병하기 쉬운 경우, 레보세티리진 및 몬테루카스트로 처리되지 않은 피험자와 비교하여 처리된 피험자에서 관찰될 수 있다. 이러한 증가 또는 감소는, 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400%, 500%, 1000% 이상 또는 이들 값들 중 임의의 두 값 사이의 임의의 범위 내일 수 있다. 조절은 피험자의 자기-평가, 임상의의 평가, 또는 피험자 내 및/또는 사진, 비디오, 디지털 영상 및 폐기능 검사와 같으나 이에 한정되지 않는 방법에 의해, 분자, 세포 또는 세포 이동의 수준 또는 활성에 대해 적당한 어세이인 삶의 질 평가를 포함한 적당한 어세이 또는 측정을 수행함으로써, 주관적으로 또는 객관적으로 결정될 수 있다. 조절은 일시적, 지속적 또는 영구적일 수 있거나 또는 레보세티리진 및 몬테루카스트를 피험자에게 투여하는 동안 또는 후에, 또는 본 명세서 또는 인용 문헌에 기재된 어세이 또는 기타 방법에서 사용되는 동안 또는 후에, 적절한 시간에, 예를 들어, 아래 기재된 기간 내에, 또는 레보세티리진 및 몬테루카스트의 투여 또는 사용 후 약 1시간 내지 피험자(들)이 레보세티리진 및 몬테루카스트를 받은 후 약 3, 6, 9개월 이상까지 변할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 자가면역질환의 재발, 발병, 또는 발달의 예방을 나타낸다. 예방하는 것은 상부 및/또는 하부 기도 감염의 발생 및 중증도에 대해 보호하는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "예방학적 유효량"은 자가면역질환의 발달, 재발, 또는 발병의 예방을 야기하거나; 또는 다른 요법의 예방 효과(들)을 향상 또는 개선시키기에 충분한 요법 (예를 들어, 몬테루카스트 및 레보세티리진을 포함하는 약학적 조성물)의 양을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "피험자(subject)"는 자가면역질환, 또는 몬테루카스트와 레보세티리진의 조합에 의해 치료가능한 기타 질환을 앓을 수 있거나, 또는 그렇지 않으면 본 명세서에 기재된 바와 같이 몬테루카스트 및 레보세티리진의 투여로부터 이익을 얻을 수 있는 유기체, 예를 들어 인간 및 비-인간 동물을 포함한다. 바람직한 인간 동물은 인간 피험자를 포함한다. 용어 "비-인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어 포유류, 예를 들어 설치류, 예를 들어 마우스, 및 비-포유류, 예를 들어 비-인간 영장류, 예를 들어, 양, 개, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다.
하기 실시예는 예시의 목적으로 제시될 뿐, 이에 한정적으로 설명되어서는 안된다.
실시예
실시예 1
사례 연구: 특발성 혈소판 감소성 자반증(Idiopathic Thrombocytopenia Purpura, ITP)
Figure pct00004
HPI:
44세 여성은 오랫동안 지속되어 온 ITP (idiopathic thrombocytopenia purpura)에 이차적으로 발생한 재발성 코피(recurrent epistaxis)에 대해 2011년에 진료실에서 진찰받고 치료받았다. 코피는 현미경과 질산은 소작법(silver nitrate cautery)으로 치료하였다.
과거 병력은 프레드니손 및 감마 글로불린의 IV의 주기적인 사용으로 치료된 2000년에 진단받은 ITP에 대해 중요하다. 그녀의 임상 경과는 06/30/2004 - 07/03/2004의 입원을 필요로 하는 폐렴구균 패혈증에 의해 악화되었다. 이러한 경우는 중증의 대동맥판막 폐쇄부전증(severe aortic insufficiency)의 발병에 의해 명백해졌다. 이후, YS는 그녀의 ITP로부터 낮은 혈소판수를 안정화시키고 심장 수술을 준비하기 위하여 09/07/2005에 비장절제술을 받았다. 그녀는 이어서 10/18/2005에 기계적 대동맥판막(mechanical aortic valve)을 받았다. 판막 자체는 일정한 모니터링을 필요로 하는 항응고제인 Coumadin® (와파린)의 일일 투여를 필요로 한다.
사회력(Social Hx): 기혼, 산타 바바라에 거주.
종교: 여호와의 증인(Jehovah's Witness)
습관:
알콜 - 없음
담배 - 없음
커피 - 한잔/일
탄산음료 - 없음
커피 - 한잔/일
차 - 없음
주요 의료 문제:
Figure pct00005
수술:
Figure pct00006
초기 방문시 약제:
Figure pct00007
해당 신체검사:
체중: 130 # 58 kg / 키: 5' 9.5" 176.5 cm / BMI 18.9 - 정상
이비인후과( ENT ):
Figure pct00008
간격 주요 의료 문제: 02/20/2012 - 03/03/2012의 입원을 필요로 하는 폐렴구균 패혈증
퇴원 생체 징후:
T 35.9℃ / 96.7°F, 맥박 67 beats/min, 혈압(B/P) 105/75, 호흡수(RR) 20 /분,
실내 공기에서 O2 포화 100%
퇴원시, 그녀는 하기의 약을 복용하고 있었다:
Figure pct00009
임상 경과:
03/18/2012에, 환자는 68k의 낮은 혈소판수 및 4.67의 상승된 INR에 이차적으로 발생한 코피에 대해 산타 바바라 코티지 병원 응급실에서 진찰받았다. 기계적 대동맥판막 때문에, 응고에 기인하는 심장사(cardiac death)의 우려 없이 Coumadin®이 완전히 중단되지 않을 수 있었다. 그녀는 위험하게 상승된 INR을 부분적으로 역전시키기 위해 포장된 5 mg의 비타민 K를 경구로 제공받았고, 집으로 보내졌다.
INR: 혈전(blood clot)을 형성하기 위한 경향 지수로서 국제 표준화 비율 (International Normalized Ratio).
Figure pct00010
추가 요법: 03/20/2012 - 레보세티리진 및 몬테루카스트의 개시
이후, YS는 같은 자리에서 코 풍선(nasal balloon)으로 03/20/2012에 진료실에서 진찰받았다. 골수 및 패혈증 후의 기저질환 과정 및 입원을 안정화시키기 위해 그녀의 혈액학자 / 종양학자는 높은 투여량의 스테로이드, 프레드니손 60 mg/day을 유지시켰다.
실험 데이터:
Figure pct00011
ITP 치료 프로토콜에 대해 보완하기 위해, 이중, 안전, 스테로이드 결핍, 항-염증제로서 매일 경구로 레보세티리진 5 mg + 매일 경구로 몬테루카스트 10 mg을 개시하였다. 또한, 철분의 흡수를 돕기 위한 글루콘산 제일철 (철분) 324 mg과 비타민 C 500 mg은 헤모글로빈 및 적혈구 용적률(hematocrit)을 정상 수준으로 회복시키는 것으로 제안되었다.
도 2a-2c에 나타난 바와 같이, 상당히 개선된 혈소판 값은 2012년 4월 중순에서 2012년 9월 초까지 50k-60k /μL (정상 150k - 450k/μL)의 기준치로부터 100k/μL 이상으로 유지되었다. 도 2a는 레보세티리진 및 몬테루카스트로 치료를 개시한 후 6일에 혈소판수를 나타낸다. 53k의 혈소판수로부터 , 치료를 개시한 후 오직 6일만 183 k/ μL의 10년 높은 수준으로 올랐다. 반복하기 위해, 기준치 혈소판수는 일반적으로 50k-60k/μL 사이에 있었다. 2012년 3월 초의 수는 패혈증에 대해 입원하는 동안 (2/20/2012-3/3/2012) 시작된 높은 투여량의 프레드니손 60 mg/day에 대한 반응을 반영한다. 프레드니손은 2012년 6월에 15 mg/day으로 감량되었다.
개요:
이 사례는 두 개의 매우 안전한, 임신 분류 B 물질 사이에서 현저한 항-염증 상승 효과의 임상적 예이다: ITP (idiopathic thrombocytopenia purpura)의 치료를 위한 레보세티리진과 몬테루카스트.
상기한 바와 같이, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 스테로이드 사용을 줄일 수 있다. 이들 물질들은 (a) 현재의 요법의 증가, 또는 (b) 스테로이드 또는 대부분이 매우 독성인 기타 면역조절제 (예를 들어, 레날리도마이드 (Revlimid®))의 사용에 의존하지 않고 주로 특정 사례에서 사용될 수 있다. 낮은 투여량의 스테로이드는 수많은 잠재적인 스테로이드 부작용, 즉 기회 감염, 전해질 불균형, 체중 증가, 수액 정체, 백내장 형성, 고혈압, 당뇨병, 및 골다공증의 발생의 위험을 감소시킨다.
레보세티리진과 몬테루카스트의 1일 1회 투여로 인한 합병증은 없었다.
실시예 2
사례 연구: 자가면역성 호중구감소증 및 스테로이드 유도 당뇨병이 있는 69세 여성
Figure pct00012
환자는 2008년 영상(imaging)에 나타난 접형동염(sphenoid sinusitis)의 평가를 위해 2011년에 진료실에서 진찰받고 평가받은 69세 여성이다. 비부비동염은 1997년 12월에 골수 생검을 통해 진단받은 만성 자가면역성 호중구감소증의 병력을 명백히 하였다. 몇달 전 살충제 노출에 의해 호중구감소증의 발병이 먼저 일어났다.
과거 병력은 Coumadin® 예방을 필요로 하는 심부정맥 혈전증(deep venous thrombosis), 중증 류마티스 관절염, 고혈압 및 스테로이드 유도 당뇨병에 의해 악화된다. 프레드니손 없이, 그녀는 손의 상당한 관절 통증 및 종기를 느꼈다.
직업력(Occupational History): 은퇴한 컴퓨터 과학자
주요 의료 문제:
자가면역성 호중구감소증
중증 류마티스 관절염
홍반성 항응고제에 기인한 2010년 9월 심부정맥 혈전증 및 폐색전증 (pulmonary embolism)의 병력
오른쪽 다리에 영향을 미치는 뇌졸중 03/03/2011
만성 접형동염
당뇨병 (스테로이드 유도)
중증 혈관염(Severe vasculitis)
비장비대증(Splenomegaly)
갑상선기능저하증 대체(Hypothyroidism on replacement)
만성 프레드니손 사용
스테로이드 유도 고혈압, 부신기능 억제(adrenal suppression), 당뇨병, 체중 증가, 수액 정체, 및 골감소증(osteopenia)
폐동맥 고혈압(Pulmonary artery hypertension)
우측 심장횡격막각 종괴(Right costophrenic angle cavity mass) - 3.4 cm 페경색(lung infarct)과 일치
증상에 대한 약제 01/17/2011:
Figure pct00013
보충제:
Figure pct00014
필요에 따라 처방:
Coumadin®의 항-응고 효과를 증가시키기 위해 필요에 따라 Lovenox® (에녹사파린) 200 mg 주입.
절대 호중구수(absolute neutrophil count)가 천 이하일 때 백혈구수를 증가시키기 위해 Neupogen® (필그라스팀) 주입. Neupogen®은 과립구 및 대식세포 증식 및 분화를 자극한다.
약제에 대한 알러지 / 민감도:
Figure pct00015
수술:
Figure pct00016
습관:
Figure pct00017
해당 신체검사:
생체 징후: T 96.5°F 35.8℃ 혈압(B/P) 151/81 맥박 84 beats/분
호흡수 14 /분
체중: 204-218 # / 92.7 - 99 kg 키: 5' 8" / 172.7 cm BMI 31.0 / 비만 등급 I/III
이비인후과( ENT ):
Figure pct00018
실험 데이터:
Figure pct00019
평가: 자가면역성 호중구감소증 (1997년에 진단받음), 중증 류마티스 관절염 및 스테로이드 유도 당뇨병이 있는 69세 여성
임상 경과 / 치료 방법: 06/28/2011: 레보세티리진 및 몬테루카스트의 개시
환자는 그녀의 만성 부비동염에 관한 기록을 확인하기 위하여 06/28/2011에 추적검사로 진찰받았다. 그 사이에, 그녀는 03/03/2011에 그녀의 좌측 하지에 영향을 미치는 뇌졸중을 겪었다. 이어서 Coumadin® (와파린)은 매 24시간 마다 피하로 주입된 Lovenox® (에녹사파린) 130 mg과 하루에 경구로 Plavix® (클로피도그렐) 75 mg으로 대체되었다. Medrol® (메틸프레드니솔론) 24 mg은 하루에 프레드니손 35 mg 및 일주일에 한번 90 mg으로 증가된 메토트렉세이트로 대체되었다.
잠재적인 접형동염 수술의 고-위험 특성 때문에, 레보세티리진 + 몬테루카스트의 6개월 시험으로 이루어진 의료 선택방안을 논의하였다. 제품, 안전성, 경로 및 과학을 상세히 검토하였다. 이어서, 그녀는 06/28/2011에 1일 레보세티리진 5 mg과 1일 몬테루카스트 10 mg으로 시작하였다.
08/24/2011에, PB는 산섬 산타 바바라 의료재단 클리닉에서 그녀의 종양학자에 의해 독립적으로 진찰받았다. 의료 기록 중 일부는 다음과 같다: "기적적인 것으로 나타나는 것은 Dr. May의 레보세티리진 및 몬테루카스트를 시작한 이래로 이 환자의 백혈구수가 정상화되었다는 것이다. 2011년 7월에, 그녀의 백혈구수는 73% 호중구와 함께 2.8K 이었다. 2011년 8월에, 그녀의 백혈구수는 90% 호중구와 함께 4.6 k/μL 이었다. 그녀의 CRP (C-반응성 단백질, 염증에 대한 지수, 정상 < 10)는 7.5로 감소된다. 그녀의 침강 속도 (염증의 또 다른 지수, 정상 0-20)는 6이다. 임상적으로 그녀는 "건강상태가 좋음" 이다.
레보세티리진과 몬테루카스트로 지속된 치료의 효과
06/28/2011 이래로, 환자는 레보세티리진과 몬테루카스트로 유지시켰다. 그녀의 백혈구수는 10년 내에 가장 높은 평균 수준으로 안정화되었다. 19개월 전 언제라도, 그녀의 총 백혈구수는 2.6 k/μL 이하가 아니었다. 최근 수는 11/05/2012에 5.5 K/μL, 12/04/2012에 4.5 K/μL, 및 01/22/2013에 4.1 K/μL 이었다. 프레드니손과 메토트렉세이트는 새로운 치료 프로토콜의 개시 후 약 2달째인, 08/23/2011에 각각 20 mg/day 및 20 mg/week 으로 감량되었다. 12/15/2011에, 프레 드니손은 15 mg / day 으로 감소되었고 , 이에 의해 그녀의 당뇨병 및 관련 약제는 배제되었다.
개요:
이 사례는 두 개의 매우 안전한 물질 (자가면역질환의 하나의 형태인, 자가면역성 호중구감소증의 치료를 위한 레보세티리진과 몬테루카스트) 사이에서 현저한 항-염증 상승 효과를 보여주는 임상적 예이다: 본 병용 요법은 프레드니손의 필수 일일 사용량을 낮춤으로써 환자의 백혈구수를 안정화시키고 삶의 질을 현저히 개선시킨다. 이러한 감소는, 스테로이드에 의해 유도되는 당뇨병의 발병을 없앤다.

Claims (25)

  1. 유효량의 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 자가면역질환의 치료 방법.
  2. 유효량의 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역질환의 증상의 치료를 필요로 하는 환자에서 자가면역질환의 증상의 치료 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 자가면역질환은 특발성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenia purpura)인 것을 특징으로 하는, 방법.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 자가면역질환은 자가면역성 호중구감소증 (autoimmune neutropenia)인 것을 특징으로 하는, 방법.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 조합은 증상의 발병 시에 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 조합은 순차적인 방식으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 조합은 실질적으로 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  8. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 추가 활성제의 투여를 더 포함하는, 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 추가 활성제는 스테로이드인 것을 특징으로 하는, 방법.
  10. 제 8항에 있어서, 상기 추가 활성제는 글루코코르티코이드인 것을 특징으로 하는, 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드는 프레드니손인 것을 특징으로 하는, 방법.
  12. 제 10항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드는 메틸프레드니솔론인 것을 특징으로 하는, 방법.
  13. 제 8항에 있어서, 상기 추가 활성제는 면역억제제인 것을 특징으로 하는, 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 면역억제제는 메토트렉세이트인 것을 특징으로 하는, 방법.
  15. 제 8항에 있어서, 상기 추가 활성제는 보충제인 것을 특징으로 하는, 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 보충제는 글루콘산 제일철(ferrous gluconate)인 것을 특징으로 하는, 방법.
  17. 제 15항에 있어서, 상기 보충제는 비타민 C인 것을 특징으로 하는, 방법.
  18. 제 8항에 있어서, 상기 추가 활성제는 항균제인 것을 특징으로 하는, 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 추가 활성제는 답손(dapsone)인 것을 특징으로 하는, 방법.
  20. 제 8항에 있어서, 상기 추가 활성제는 단백질인 것을 특징으로 하는, 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 단백질은 필그라스팀(filgrastim)인 것을 특징으로 하는, 방법.
  22. 제 8항에 있어서, 상기 추가 활성제는 면역조절제인 것을 특징으로 하는, 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 면역조절제는 레날리도마이드(lenalidomide)인 것을 특징으로 하는, 방법.
  24. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 조합은 장관, 정맥내, 복강내, 흡입, 근육내, 피하 및 경구로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 경로에 의해 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  25. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 동일한 경로에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2582373A4 (en) 2010-06-16 2013-10-30 Bruce Chandler May USE OF LEVOCETIRIZIN AND MONTELUKAST IN THE TREATMENT OF INFLUENZA, COLLECTIONS AND INFLAMMATION
ES2745041T3 (es) 2013-03-13 2020-02-27 Inflammatory Response Res Inc Uso de levocetirizina y montelukast en el tratamiento de trastornos autoinmunitarios
AU2014249534B2 (en) 2013-03-13 2018-08-30 IRR, Inc. Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of vasculitis
RU2672871C2 (ru) 2013-03-13 2018-11-20 Инфламматори Респонс Ресёрч, Инк. Применение левоцетиризина и монтелукаста при лечении травматических повреждений
EP3193875B1 (en) 2014-09-15 2022-02-16 Inflammatory Response Research, Inc. Levocetirizine and montelukast in the treatment of inflammation mediated conditions
KR102134171B1 (ko) 2014-10-24 2020-07-15 란도스 바이오파마, 인크. 란티오닌 합성효소 c-유사 2-계 치료제
EP3463324A4 (en) * 2016-06-03 2020-01-29 Irr, Inc. LEVOCETTIRIZINE AND MONTELUKAST IN THE TREATMENT OF MEDIATED CONDITIONS OF MEDIA BY EXPOSURE TO RADIATION
EP3784243B1 (en) 2018-04-27 2022-10-26 GF Service S.r.l. Methotrexate for use as a medicament
CN109675637A (zh) * 2018-12-19 2019-04-26 天津理工大学 一种亚铁盐修饰的α-三氧化二铁薄膜的制备方法
KR20230026522A (ko) 2019-12-20 2023-02-24 란도스 바이오파마, 인크. 란티오닌 c-유사 단백질 2 리간드, 이로 제조된 세포, 및 이를 사용하는 치료법
US11918570B2 (en) 2020-04-13 2024-03-05 The Research Foundation For The State University Of New York Method of treatment for prevention of glucocorticoid toxicity and/or enhancement of muscle regeneration via neutrophil elastase inhibition

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4801612A (en) 1986-07-03 1989-01-31 Regents Of The University Of California Method of inhibiting inflammatory response
US5211958A (en) 1987-11-30 1993-05-18 Gist-Brocades, N.V. Pharmaceutical composition and process for its preparation
US5147637A (en) 1988-06-07 1992-09-15 The Rockefeller University Method of inhibiting the influx of leukocytes into organs during sepsis or other trauma
CA2123494A1 (en) 1991-11-14 1993-05-27 Ernest G. Schutt Method and apparatus for partial liquid ventilation using fluorocarbons
JPH09510952A (ja) * 1993-10-06 1997-11-04 ザ ケネディー インスティチュート オブ リューマトロジー 自己免疫疾患および炎症性疾患の治療
IL131025A0 (en) * 1997-01-24 2001-01-28 Autoimmune Inc Treatment of autoimmune disease using tolerization in combination with methotrexate
EP1041990B1 (en) 1997-12-23 2006-06-28 Schering Corporation Composition for treating respiratory and skin diseases, comprising at least one leukotriene antagonist and at least one antihistamine
AU2470299A (en) 1998-01-27 1999-08-09 Nutramax Laboratories, Inc. Combinations of tyrosine, methylating agents, phospholipids, fatty acids, and st. john's wort for the treatment of mental disturbances
US6384038B1 (en) 1998-04-14 2002-05-07 Sepracor Inc. Methods and compositions using cetirizine in combination with leukotriene inhibitors or decongestants
US7186555B1 (en) 1999-04-13 2007-03-06 The Feinstein Institute For Medical Research Prevention of brain damage in stroke
US20020006961A1 (en) 1999-05-14 2002-01-17 Katz Stanley E. Method and composition for treating mammalian nasal and sinus diseases caused by inflammatory response
DE10007203A1 (de) 2000-02-17 2001-08-23 Asta Medica Ag Neue Kombination nichtsedierender Antihistaminika mit Substanzen, die die Leukotrienwirkung beeinflussen, zur Behandlung der Rhinitis/Konjunktivitis
US20010051624A1 (en) 2000-04-12 2001-12-13 Jones Thomas R. Method and compositions for the treatment of allergic conditions using PGD2 receptor antagonists
US20020052312A1 (en) 2000-05-30 2002-05-02 Reiss Theodore F. Combination therapy of chronic obstructive pulmonary disease using muscarinic receptor antagonists
BR0112818A (pt) 2000-07-28 2004-10-19 Immupharm Aps Processo de tratamento de sintomas do resfriado comum, rinite alérgica e infecções relacionadas com o trato respiratório
US7718198B2 (en) * 2001-06-20 2010-05-18 Metaproteomics, Llc Treatment modalities for autoimmune diseases
ATE432068T1 (de) 2001-06-28 2009-06-15 Ucb Farchim Sa Cetirizin und pseudoephedrin enthaltende tablette
CA2452361A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating autoimmune diseases
HU224941B1 (en) 2001-08-10 2006-04-28 Bgi Innovacios Kft Phototerapy apparatus
WO2003101434A2 (en) 2001-12-21 2003-12-11 Sampad Bhattacharya Intranasal pharmaceutical compositions comprising an antihistamine and a leukotriene inhibitor
AU2003232805A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Carl-Fr. Coester Pharmaceutical active substance combination and the use thereof
US7291331B1 (en) 2002-09-11 2007-11-06 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Methods of treating OX40 medicated recall immune responses
WO2004080414A2 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Mullally John P Composition and method for treating inflammations by reducing c-reactive protein
US7666417B2 (en) * 2003-04-22 2010-02-23 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods and compositions for treating autoimmune diseases or conditions
US20060263350A1 (en) 2003-09-26 2006-11-23 Fairfield Clinical Trials Llc Combination antihistamine medication
WO2006010283A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Universität Zürich Prevention and treatment of thrombus formation
SG165344A1 (en) 2004-10-05 2010-10-28 Genentech Inc Method for treating vasculitis
US20070225285A1 (en) 2005-11-04 2007-09-27 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
US20070244128A1 (en) 2005-11-04 2007-10-18 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
WO2007056510A2 (en) 2005-11-09 2007-05-18 The Children's Hospital Of Philadelphia Chloride transport upregulation for the treatment of traumatic brain injury
PL1971369T3 (pl) * 2005-12-21 2010-01-29 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Połączenie R,R-glikopirolanu, rolipramu i budesonidu dla potrzeb leczenia chorób zapalnych
US7589076B2 (en) 2006-05-18 2009-09-15 Pgx Health, Llc Substituted aryl piperidinylalkynyladenosines as A2AR agonists
EP2559434A3 (en) 2007-02-12 2013-05-29 Mike Nicolaou Treatment of COPD using a histidine decarboxylase inhibitor sole or combined with an anti-H1 drug or with a leucotriene receptor antagonist
WO2008106429A2 (en) 2007-02-26 2008-09-04 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of heart failure and other disorders
US20110230496A1 (en) 2007-08-15 2011-09-22 Chemagis Ltd. Novel process for preparing highly pure levocetirizine and salts thereof
MX2010004563A (es) 2007-10-25 2010-07-28 Revalesio Corp Composiciones y métodos para modular la transducción de la señal intracelular mediada por la membrana celular.
US20090227018A1 (en) 2007-10-25 2009-09-10 Revalesio Corporation Compositions and methods for modulating cellular membrane-mediated intracellular signal transduction
AU2008316284A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Merck Frosst Canada Ltd. Novel crystalline salts of montelukast
NZ595492A (en) * 2009-03-02 2013-07-26 Generics Uk Ltd Improved Process for the Preparation of Lenalidomide
WO2010107404A1 (en) 2009-03-16 2010-09-23 Mahmut Bilgic Stable pharmaceutical combinations
US8263581B2 (en) 2009-07-03 2012-09-11 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
GB2474748B (en) 2009-10-01 2011-10-12 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
CA2786888A1 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions for the treatment of pain and other indications
EP2582373A4 (en) 2010-06-16 2013-10-30 Bruce Chandler May USE OF LEVOCETIRIZIN AND MONTELUKAST IN THE TREATMENT OF INFLUENZA, COLLECTIONS AND INFLAMMATION
WO2012013566A1 (en) 2010-07-28 2012-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and inflammatory diseases
TR201009398A2 (tr) 2010-11-11 2012-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Fiziksel özellikleri geliştirilmiş tablet formülasyonları
US20130030009A1 (en) 2010-12-30 2013-01-31 Ziv Harish Method for the treatment and/or prevention of oral allergic symptions of the lips due to oral contact with a food allergen
EP2658538A2 (en) 2010-12-30 2013-11-06 M.D. Ziv Harish Preparations for topical prevention and/or treatment of oral allergic symptoms due to oral contact with fruits and/or vegetables
CN103561722A (zh) 2011-04-13 2014-02-05 利发利希奥公司 用于抑制和／或调整炎性神经变性疾病中涉及到的效应t细胞的组合物和方法
EP2520292A1 (en) 2011-05-06 2012-11-07 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Use of spirangiens for the treatment or prevention of IL-8 or IL-6 mediated disorders
KR20130009553A (ko) 2011-07-15 2013-01-23 한미약품 주식회사 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 캡슐 제제
AU2012288969B2 (en) * 2011-07-26 2017-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinolines and their use as medicaments
CN102895661A (zh) * 2011-07-28 2013-01-30 中国科学院上海药物研究所 靶向CysLT1的药物在制备用于预防或治疗自身免疫性疾病的药物中的用途
BR112014024287A2 (pt) 2012-03-27 2018-05-08 Duke University composições e métodos para a prevenção e tratamento do derrame vascular induzido por mastócitos
CN103505731A (zh) 2012-06-15 2014-01-15 中国药科大学 1型半胱氨酰白三烯受体拮抗剂在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途
WO2014090990A1 (en) 2012-12-13 2014-06-19 Ludwig Aigner Leukotriene pathway antagonists for the treatment of dementia, cognitive deficits in parkinson's disease and/or learning and memory deficiencies in parkinson's disease
ES2745041T3 (es) 2013-03-13 2020-02-27 Inflammatory Response Res Inc Uso de levocetirizina y montelukast en el tratamiento de trastornos autoinmunitarios
RU2672871C2 (ru) 2013-03-13 2018-11-20 Инфламматори Респонс Ресёрч, Инк. Применение левоцетиризина и монтелукаста при лечении травматических повреждений
AU2014249534B2 (en) 2013-03-13 2018-08-30 IRR, Inc. Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of vasculitis
CA2901411A1 (en) 2013-03-13 2014-10-09 Bruce Chandler May Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of anaphylaxis
EP3193875B1 (en) 2014-09-15 2022-02-16 Inflammatory Response Research, Inc. Levocetirizine and montelukast in the treatment of inflammation mediated conditions
EP3463324A4 (en) 2016-06-03 2020-01-29 Irr, Inc. LEVOCETTIRIZINE AND MONTELUKAST IN THE TREATMENT OF MEDIATED CONDITIONS OF MEDIA BY EXPOSURE TO RADIATION

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US9669026B2 (en) 2017-06-06

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