JPS5823625A - プロスタグランジンF↓2α類似化合物を含有する黄体退縮剤あるいは子宮筋収縮剤 - Google Patents
プロスタグランジンF↓2α類似化合物を含有する黄体退縮剤あるいは子宮筋収縮剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なプロスタグランジン類似化合物を含む製
剤に関する。
剤に関する。
グロスタグランジン祉次の構造をもつブロスタン酸の誘
導体である。
導体である。
種々のタイプのプロスタグランジンが知られておシ、そ
のタイプは脂環式環の構造と置換基に依存する。例えば
、プロスタグランジンF(PGF)。
のタイプは脂環式環の構造と置換基に依存する。例えば
、プロスタグランジンF(PGF)。
1(PGM)及びム(PGム)の脂環式環は次の構造を
本つ。
本つ。
(II) (1) (■
)(4) 前記の構造中もしくは本明細書中の他の構造式中の点線
は、一般的に認められている命名法の規則に従い、それ
についている基が環子面のうしろ側すなわちα−配置で
あり、太線社それKついている基が環子面の前側すなわ
ちβ−配置であ夛、波線はそれについている基がα−ま
たはβ−配置であることを示す。
)(4) 前記の構造中もしくは本明細書中の他の構造式中の点線
は、一般的に認められている命名法の規則に従い、それ
についている基が環子面のうしろ側すなわちα−配置で
あり、太線社それKついている基が環子面の前側すなわ
ちβ−配置であ夛、波線はそれについている基がα−ま
たはβ−配置であることを示す。
それらの化合物は脂環式環の8位と12位についている
側鎖上の二重結合の位置によって銅分類される。PG−
1化合物は013−014間にトランス二重結合(トラ
ンス−Δ1リ をもち、PG−2化合物1dC,−C4
間にシスニ寥結合と(!13−014間にトランス二m
結合<シス−△’+)ランス−Δ13)をもっている。
側鎖上の二重結合の位置によって銅分類される。PG−
1化合物は013−014間にトランス二重結合(トラ
ンス−Δ1リ をもち、PG−2化合物1dC,−C4
間にシスニ寥結合と(!13−014間にトランス二m
結合<シス−△’+)ランス−Δ13)をもっている。
例えばプロスタグランジンF1゜(PG’F1.)及び
プロスタグランジンl、(PGIlil) は次の構
造式(V)及び(W)で示される。
プロスタグランジンl、(PGIlil) は次の構
造式(V)及び(W)で示される。
H
(V)
(5)
CM)
PG−2群の化合物としてのPGF2.とPG]e、の
構造式は構造式(V)及び(M)の5位と6位の炭素原
子の間に72二歇結合があるものに相当する。
構造式は構造式(V)及び(M)の5位と6位の炭素原
子の間に72二歇結合があるものに相当する。
PG−1群の化合物の15位と14位の炭素原子間がエ
チレン(−0H,0H2−)でおきかえられた化合動線
ジヒドロプロスタグランジン、例えば、ジヒドロプロス
タグランジンP1al(ジヒドロ−p(IIF、、)及
びジヒドロプロスタグランジン1et(ジヒドロ−pa
H,)として知られている。
チレン(−0H,0H2−)でおきかえられた化合動線
ジヒドロプロスタグランジン、例えば、ジヒドロプロス
タグランジンP1al(ジヒドロ−p(IIF、、)及
びジヒドロプロスタグランジン1et(ジヒドロ−pa
H,)として知られている。
更にブロスタグ2ンジンの脂環式環の12位についてい
る脂肪族基から1つまたはそれ以上のメチレン基が加え
られたシ、あるい線除去されたシしたとき、その化合物
は有機命名法の一般則に従ってホモ−プロスタグランジ
ン(メチレン基が加えられた場合)、まfc仁、ツルー
プロスタクラン(6) ジン(メチレン基が除去された場合)として知られてお
り、そしてそれ以上のメチレン基が加えら。
る脂肪族基から1つまたはそれ以上のメチレン基が加え
られたシ、あるい線除去されたシしたとき、その化合物
は有機命名法の一般則に従ってホモ−プロスタグランジ
ン(メチレン基が加えられた場合)、まfc仁、ツルー
プロスタクラン(6) ジン(メチレン基が除去された場合)として知られてお
り、そしてそれ以上のメチレン基が加えら。
れるかもしくは除去されたとき、その数L、「ホモ」あ
るいは「ノル」の接頭語の前にジーあるいはトリー等で
示される。
るいは「ノル」の接頭語の前にジーあるいはトリー等で
示される。
グロスタグランジンは一般に薬理的性質を有する。例え
ばそれらは血圧降下作用、利尿作用、血小板凝集抑制作
用、胃酸分泌及び胃腸の潰瘍を抑制する作用、気管支拡
張作用、脂肪分解阻害作用、平滑筋の収縮を刺激する作
用、黄体退縮作用及び卵着床阻害作用を有する。したが
って高血圧、末梢循環障害、喘息及び胃腸の潰瘍の治療
、血栓症及び心筋梗塞の治療と予防、妊娠補乳動物の分
娩誘発及び中絶、雌補乳動物の受精改善、発情調節、避
妊及び月経正常化に有効であり、ま喪、利尿剤として有
効である7、それらは動物体内の生体中ヘブロスタグラ
ンジンを分泌する各組織中にごく微量存在する脂溶性物
質である。
ばそれらは血圧降下作用、利尿作用、血小板凝集抑制作
用、胃酸分泌及び胃腸の潰瘍を抑制する作用、気管支拡
張作用、脂肪分解阻害作用、平滑筋の収縮を刺激する作
用、黄体退縮作用及び卵着床阻害作用を有する。したが
って高血圧、末梢循環障害、喘息及び胃腸の潰瘍の治療
、血栓症及び心筋梗塞の治療と予防、妊娠補乳動物の分
娩誘発及び中絶、雌補乳動物の受精改善、発情調節、避
妊及び月経正常化に有効であり、ま喪、利尿剤として有
効である7、それらは動物体内の生体中ヘブロスタグラ
ンジンを分泌する各組織中にごく微量存在する脂溶性物
質である。
例えば、PGjC及びPGA#iv!!酸の分路を抑制
するので冑潰湯の治療に用いられる。それらはま(7) た、エビネフィリンによってひきおこされる遊離脂肪酸
の放出を阻害するので血中の遊離脂肪酸濃度を下けるた
め動脈硬化症と高脂血症の予防に有効である。PGIC
,i血小板の凝集を抑制し血栓を除去し血栓症を予防す
る。PGEとPGFは平滑筋の刺激作用を有し腸管の情
動を増大させる。これらの作用社手術後の腸管閉塞症の
治療や下剤として有効であることを示している。更にP
GMとPGFは分娩促進剤、妊娠初期及び中期にお社る
中絶剤及び出産後の胎盤の排出に用いられ、また、維の
哺乳動物の性周期を調節するため経口避妊剤としても用
いられる。PGMとPGAは血管拡張及び利尿作用を有
し、それらが脳血fijiを増加させるため動脈管系の
病気の改善に有効である。そしてまた、その気管支拡張
作用の丸め喘息の治療に有効である。
するので冑潰湯の治療に用いられる。それらはま(7) た、エビネフィリンによってひきおこされる遊離脂肪酸
の放出を阻害するので血中の遊離脂肪酸濃度を下けるた
め動脈硬化症と高脂血症の予防に有効である。PGIC
,i血小板の凝集を抑制し血栓を除去し血栓症を予防す
る。PGEとPGFは平滑筋の刺激作用を有し腸管の情
動を増大させる。これらの作用社手術後の腸管閉塞症の
治療や下剤として有効であることを示している。更にP
GMとPGFは分娩促進剤、妊娠初期及び中期にお社る
中絶剤及び出産後の胎盤の排出に用いられ、また、維の
哺乳動物の性周期を調節するため経口避妊剤としても用
いられる。PGMとPGAは血管拡張及び利尿作用を有
し、それらが脳血fijiを増加させるため動脈管系の
病気の改善に有効である。そしてまた、その気管支拡張
作用の丸め喘息の治療に有効である。
過去10年来「天然」のグロスタグランジンの薬理作用
を有する、あるいはそjLらの性′實の1つまたはそれ
以上の性質でよシ強い活性を有する、らるいは全く未知
の活性t−有する新規な化合物を(8) 見いだすため巾広い研究が行なわれてきた。
を有する、あるいはそjLらの性′實の1つまたはそれ
以上の性質でよシ強い活性を有する、らるいは全く未知
の活性t−有する新規な化合物を(8) 見いだすため巾広い研究が行なわれてきた。
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、本願化合物は、グ
ロスタグランジン特有の有効な薬理作用の中で特に、子
宮筋収縮を刺激する活性及び堕胎。
ロスタグランジン特有の有効な薬理作用の中で特に、子
宮筋収縮を刺激する活性及び堕胎。
黄体退縮、卵着床阻害活性が非常に強力であることを発
見し、さらに本発明化合物が妊娠哺乳動物の堕胎及び分
娩誘発及び雌性鴫乳動物の避妊及び月経誘発のための薬
剤、すなわち子宮筋収縮剤として有用であり、あるいは
妊娠哺乳動物の堕胎及び分娩誘発及び雌性哨乳動物の受
精率の改善9発情の調節、性周期の同期化、避妊及び月
経誘発のための薬剤、すなわち黄体退縮剤として有用で
あることを見出して、本発明を完成した。
見し、さらに本発明化合物が妊娠哺乳動物の堕胎及び分
娩誘発及び雌性鴫乳動物の避妊及び月経誘発のための薬
剤、すなわち子宮筋収縮剤として有用であり、あるいは
妊娠哺乳動物の堕胎及び分娩誘発及び雌性哨乳動物の受
精率の改善9発情の調節、性周期の同期化、避妊及び月
経誘発のための薬剤、すなわち黄体退縮剤として有用で
あることを見出して、本発明を完成した。
本発明によれば、一般式
〔式中、Bは撃素原子又は硫黄原子を表わし、R1(り
及びR2ri同一であるかまたは異なったものであり、
それぞれ水素原子まえはハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基あるいは炭素数1〜40直鎖又は分枝鎖アルキル
またはアルコキシ基を表わし、Rは式−000RI (
式中、R3は水素原子あるいは炭素数1〜12の直鎖ま
た仁:分枝鎖アルキル基を表わす。)で示される基ある
いは式−〇H20R’ (式中、R4は水素原子あるい
は炭素数2〜5のアルキルカルボニル基を表わす。)で
示される基を表わし、醐はα−配置またはβ−配置′ま
た祉それらの混合物を表わし、C2−C,間、C5−a
、間及びC15−(44間の二重結合はそれぞれトラン
ス、乙ス及びトランスである。〕 で表わされる新規なプロスタグランジン類似化合物及び
そのようなブロスタグ2ンジン類似化合物のシクロデキ
ストリン包接化合物及び−〇〇OR3基においてR3が
水素原子であるときの非毒性塩(例えばナトリウ声塩)
扛、動物実験で強い子宮筋収縮を刺激する活性及び堕胎
、黄体退縮、卵着床阻害活性を有することが見出された
。
それぞれ水素原子まえはハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基あるいは炭素数1〜40直鎖又は分枝鎖アルキル
またはアルコキシ基を表わし、Rは式−000RI (
式中、R3は水素原子あるいは炭素数1〜12の直鎖ま
た仁:分枝鎖アルキル基を表わす。)で示される基ある
いは式−〇H20R’ (式中、R4は水素原子あるい
は炭素数2〜5のアルキルカルボニル基を表わす。)で
示される基を表わし、醐はα−配置またはβ−配置′ま
た祉それらの混合物を表わし、C2−C,間、C5−a
、間及びC15−(44間の二重結合はそれぞれトラン
ス、乙ス及びトランスである。〕 で表わされる新規なプロスタグランジン類似化合物及び
そのようなブロスタグ2ンジン類似化合物のシクロデキ
ストリン包接化合物及び−〇〇OR3基においてR3が
水素原子であるときの非毒性塩(例えばナトリウ声塩)
扛、動物実験で強い子宮筋収縮を刺激する活性及び堕胎
、黄体退縮、卵着床阻害活性を有することが見出された
。
(10)
一般式(■)において3社酸素原子であり、R1に水素
原子であり、R8は水素原子又は塩素原子又はトリフロ
ロメチル基であシ、R3は水素原子又は炭素数1から4
の直鎖又は分枝鎖アルキル基(%にメチル基)であシ、
R4は水素原子である化合物が好ましい。また式(■)
においてa−又はβ−配置で表わされた水酸基はα−配
置が好ましい。
原子であり、R8は水素原子又は塩素原子又はトリフロ
ロメチル基であシ、R3は水素原子又は炭素数1から4
の直鎖又は分枝鎖アルキル基(%にメチル基)であシ、
R4は水素原子である化合物が好ましい。また式(■)
においてa−又はβ−配置で表わされた水酸基はα−配
置が好ましい。
動物実験の結果を以下に示す。例えば実験室の実験では
、中 1b −(5−) IJフルオpメチルフェノキ
シ)−17,18,19,20−テトラツルートランス
−d−PGW2aメチルエステル、16−フニノキシー
17.18.19.20−テトラツルーLとζるー、&
−PGF釦メチルエスデメチルエステル−クロロフェノ
キシ)−17,18,19゜20−テトラツルートラン
ス−4♂−PGF2.fメチルエステル、 16−(
5−クロロフェノキシ)−17,18,19,20−テ
トラツルートランス−Δ!−Pay釦アルコール、16
−フニノキシー17.18.1?。20−テトラツルー
トランス(11) −tl −PGF2.アルコール及び16−7エニルチ
オー17.18.19.20−テトラツルートランス−
d−PGF2.メチルエステルをそれぞれ1日当り50
.10.20,100%50及び200μf/Kt動物
体蓼の投与量で妊娠3日目、4日目及び5日目に皮下投
与したとき妊娠ラットの卵着床を全側抑制し、Ol)
妊娠17日目の雌性ラットの腹腔内に、16−(5−
)リフルオロメチルフェノキシ)−17,18,19,
20−テトラツルートランス−II −PGF2mメチ
ルエステル、16−フエツキシー17,18.19.2
0−テトラツルートランス−th”−PG1t2.メチ
ルエステル及ヒ16−(5−クロロフェノキシ)−17
,18゜19.20−テトラツルートランス−1>”−
PGF2゜メチルエステルをそれぞれ1日当910.2
及び50μflb動物体重投与したとき、全例に堕胎効
果が認められ、(Ill) 黄体退縮効果の実験では
〔妊娠(精子が確認された日を妊娠ゼロ日目とした。)
5日目にラットの子宮を摘出し、実験に使用される化合
物を子宮摘出後2日目から皮下投与(12) する。黄体期間に艦垢検査によって観察する。化合物は
最初の発情が起こるまで毎日投与し、最初の発情が投与
開始後5日以内に起った時その化合物は黄体退縮効果が
あったものとする。〕、16−(3−)リフルオロメチ
ルフェノキシ)−17・1B、19.20−テトラツル
ートランス−d−PGF2mメチルエステル、16−フ
エツキシー17゜18.19.20−テトラツルートラ
ンス−d−PGF2.メチルエステル及びt6−(3−
クロロフェノキシ)−17,18,19,20−テトラ
ツルートランス−Δ4−PGF2.メチルニステルハツ
レぞれ1−日当り(12、α1及びαspy/Kg動物
体重の投与量で実施動物数の60%に黄体退縮効果を示
し、(−’、V)16− (S −)リフルオロメチル
フェノキ7)−17,18,19,20−テトラツルー
トランス−d−PG ’F 2 mメチルエステル、1
6−フニノキシー17.18,19.20−テトラツル
ートランス−1:h’ −PG F 2 mメチルエス
テル、16−(3−クロロフェノキシ)−17,18,
19゜20−テトラツルートランス−1j PG F
2 (xメチル(15) エステル、16−(5−クロロフェノキシ)−17,1
8,19,20−テトラツルートランス−17’ −P
GF2.アルコール及び16−フニノキシー17.18
.19.20−テトラツルートランス−△;−PGP2
aアλコールを妊娠20日目の雌性ラツ)K静脈内投与
したとき、それぞれ50.2〜5.2.5〜10及び2
〜5pt7〜動物体重の投与量で妊娠ラットの全例の子
宮筋の収縮を刺激した。又これらの化合物は、今まで述
べた価値ある薬理的性質に関する活性に比較して下痢を
起こす活性は比較的低い。例えば、ネズミに経口投与し
たときそのネズミのうちの50−に下痢を生じさせるの
に必要な16−(3−)リフルオロメチルフェノキシ)
−17,18,1q、20−テトラツルートランス−1
i’ −PGF2.メチルエステル、16−フニノキシ
ー17.18.19.20−テトラツルートランス−d
−PGF 2 mメチルエステル、16−(3−クロロ
フェノキシ)−17,18,19゜20−テトラツルー
トランス−△;−PGF2aメチルエステル&び16−
(3−クロロフェノキシ)−(14) +7.18.19.20−テトラツルートランス−△;
−PGF2(xアルコールの投与量りそれぞれ1〜5、
α47、α62及びo、7.lv/〜動物体重でめった
。又、同じく急性毒性に関しても、価値ある薬理的性質
に比較して、比較的低い。例えば、ネズミに静脈内投与
したとき、7日後そのネズミのうちの50−に欽死を生
じさせるのに必要な16−(5−)リフルオロメチルフ
ェノキシ)−17゜11.19.20−テトラツルート
ランス−△2−PGF2aメチルエステル、16−フエ
ツキシー17゜18.19.20−テトラノル−トラン
ス−〆−PGIF2.7メfルエステル及び16−(3
−クロロフェノキシ)−47,+8,19.20−テト
ラツルーp−77x−△2− PGF2.メチルエステ
ルの投与量はそnぞれ120、[155及び1411v
/Kf動物体岨であつ*、j 一般式(■)の化合物り本発明者らが既に合成を行ない
出願中である特開昭52−25745号明細書記載の方
法で製造することができる。
、中 1b −(5−) IJフルオpメチルフェノキ
シ)−17,18,19,20−テトラツルートランス
−d−PGW2aメチルエステル、16−フニノキシー
17.18.19.20−テトラツルーLとζるー、&
−PGF釦メチルエスデメチルエステル−クロロフェノ
キシ)−17,18,19゜20−テトラツルートラン
ス−4♂−PGF2.fメチルエステル、 16−(
5−クロロフェノキシ)−17,18,19,20−テ
トラツルートランス−Δ!−Pay釦アルコール、16
−フニノキシー17.18.1?。20−テトラツルー
トランス(11) −tl −PGF2.アルコール及び16−7エニルチ
オー17.18.19.20−テトラツルートランス−
d−PGF2.メチルエステルをそれぞれ1日当り50
.10.20,100%50及び200μf/Kt動物
体蓼の投与量で妊娠3日目、4日目及び5日目に皮下投
与したとき妊娠ラットの卵着床を全側抑制し、Ol)
妊娠17日目の雌性ラットの腹腔内に、16−(5−
)リフルオロメチルフェノキシ)−17,18,19,
20−テトラツルートランス−II −PGF2mメチ
ルエステル、16−フエツキシー17,18.19.2
0−テトラツルートランス−th”−PG1t2.メチ
ルエステル及ヒ16−(5−クロロフェノキシ)−17
,18゜19.20−テトラツルートランス−1>”−
PGF2゜メチルエステルをそれぞれ1日当910.2
及び50μflb動物体重投与したとき、全例に堕胎効
果が認められ、(Ill) 黄体退縮効果の実験では
〔妊娠(精子が確認された日を妊娠ゼロ日目とした。)
5日目にラットの子宮を摘出し、実験に使用される化合
物を子宮摘出後2日目から皮下投与(12) する。黄体期間に艦垢検査によって観察する。化合物は
最初の発情が起こるまで毎日投与し、最初の発情が投与
開始後5日以内に起った時その化合物は黄体退縮効果が
あったものとする。〕、16−(3−)リフルオロメチ
ルフェノキシ)−17・1B、19.20−テトラツル
ートランス−d−PGF2mメチルエステル、16−フ
エツキシー17゜18.19.20−テトラツルートラ
ンス−d−PGF2.メチルエステル及びt6−(3−
クロロフェノキシ)−17,18,19,20−テトラ
ツルートランス−Δ4−PGF2.メチルニステルハツ
レぞれ1−日当り(12、α1及びαspy/Kg動物
体重の投与量で実施動物数の60%に黄体退縮効果を示
し、(−’、V)16− (S −)リフルオロメチル
フェノキ7)−17,18,19,20−テトラツルー
トランス−d−PG ’F 2 mメチルエステル、1
6−フニノキシー17.18,19.20−テトラツル
ートランス−1:h’ −PG F 2 mメチルエス
テル、16−(3−クロロフェノキシ)−17,18,
19゜20−テトラツルートランス−1j PG F
2 (xメチル(15) エステル、16−(5−クロロフェノキシ)−17,1
8,19,20−テトラツルートランス−17’ −P
GF2.アルコール及び16−フニノキシー17.18
.19.20−テトラツルートランス−△;−PGP2
aアλコールを妊娠20日目の雌性ラツ)K静脈内投与
したとき、それぞれ50.2〜5.2.5〜10及び2
〜5pt7〜動物体重の投与量で妊娠ラットの全例の子
宮筋の収縮を刺激した。又これらの化合物は、今まで述
べた価値ある薬理的性質に関する活性に比較して下痢を
起こす活性は比較的低い。例えば、ネズミに経口投与し
たときそのネズミのうちの50−に下痢を生じさせるの
に必要な16−(3−)リフルオロメチルフェノキシ)
−17,18,1q、20−テトラツルートランス−1
i’ −PGF2.メチルエステル、16−フニノキシ
ー17.18.19.20−テトラツルートランス−d
−PGF 2 mメチルエステル、16−(3−クロロ
フェノキシ)−17,18,19゜20−テトラツルー
トランス−△;−PGF2aメチルエステル&び16−
(3−クロロフェノキシ)−(14) +7.18.19.20−テトラツルートランス−△;
−PGF2(xアルコールの投与量りそれぞれ1〜5、
α47、α62及びo、7.lv/〜動物体重でめった
。又、同じく急性毒性に関しても、価値ある薬理的性質
に比較して、比較的低い。例えば、ネズミに静脈内投与
したとき、7日後そのネズミのうちの50−に欽死を生
じさせるのに必要な16−(5−)リフルオロメチルフ
ェノキシ)−17゜11.19.20−テトラツルート
ランス−△2−PGF2aメチルエステル、16−フエ
ツキシー17゜18.19.20−テトラノル−トラン
ス−〆−PGIF2.7メfルエステル及び16−(3
−クロロフェノキシ)−47,+8,19.20−テト
ラツルーp−77x−△2− PGF2.メチルエステ
ルの投与量はそnぞれ120、[155及び1411v
/Kf動物体岨であつ*、j 一般式(■)の化合物り本発明者らが既に合成を行ない
出願中である特開昭52−25745号明細書記載の方
法で製造することができる。
本願発明での有効な投与方法は経口、膣内、皮(15)
下、子宮内、静脈内、筋肉内及び羊膜性投与である。
経口投与のための固形製剤としては、錠剤、丸剤、散剤
及び鮪粒剤が含まれる。このような固形製剤においては
、ひとつまたはそれ以上の活性物質が少なくともひとつ
の不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、バレイショ
デンブン、アルギン酸、マンニットあるいは乳糖と混合
される。製剤は常法に従って、希釈剤以外の添加剤、例
えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含有し
てもよい。経口投与のための液体製剤は、薬剤的に受容
される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤あるいはエ
リキシル剤を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤
、例えば水または流動パラフィンを含む。この製剤は不
活性な希釈剤以外に補助剤、例えば浸潤剤、懸濁補助剤
、甘味剤、風味剤、芳香剤あるいは防腐剤を含む。本発
明による経口投与用製剤として;゛ひとつ又はそれ以上
の活性物質と希釈剤又は賦形剤を含むか又は含まないゼ
ラチンのような吸収される物質のカプセルも包(16) 含される。直腸投与のだめの固形剤としては、ひとつ又
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体は公知の方法で
処方される全開が含まれる。
及び鮪粒剤が含まれる。このような固形製剤においては
、ひとつまたはそれ以上の活性物質が少なくともひとつ
の不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、バレイショ
デンブン、アルギン酸、マンニットあるいは乳糖と混合
される。製剤は常法に従って、希釈剤以外の添加剤、例
えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含有し
てもよい。経口投与のための液体製剤は、薬剤的に受容
される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤あるいはエ
リキシル剤を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤
、例えば水または流動パラフィンを含む。この製剤は不
活性な希釈剤以外に補助剤、例えば浸潤剤、懸濁補助剤
、甘味剤、風味剤、芳香剤あるいは防腐剤を含む。本発
明による経口投与用製剤として;゛ひとつ又はそれ以上
の活性物質と希釈剤又は賦形剤を含むか又は含まないゼ
ラチンのような吸収される物質のカプセルも包(16) 含される。直腸投与のだめの固形剤としては、ひとつ又
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体は公知の方法で
処方される全開が含まれる。
膣内投与のための固形剤としては、ひとつ又はそれ以上
の活性物質を含み、それ自体は公知の方法によって処方
されるペツサリが含まれる。
の活性物質を含み、それ自体は公知の方法によって処方
されるペツサリが含まれる。
本発明による非経口投与のための製品は、無菌の水性あ
るいは非水性溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を包含する。非
水性の溶剤又は懸濁剤としては、例えばプロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような
植物油、オレイン酸エチルのような注射しうる有機酸エ
ステルがある。
るいは非水性溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を包含する。非
水性の溶剤又は懸濁剤としては、例えばプロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような
植物油、オレイン酸エチルのような注射しうる有機酸エ
ステルがある。
このような製剤はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散
剤・のような補助剤を含むことが出来る。それらは例え
ばバクテリア保留フィルターをとおすテ過、殺菌剤の配
合あるいは照射によって無菌化できる。ま九無菌の固形
製剤を製造し、使用直前に無菌水又は無菌の注射用溶媒
に溶解して使用することが出来る。
剤・のような補助剤を含むことが出来る。それらは例え
ばバクテリア保留フィルターをとおすテ過、殺菌剤の配
合あるいは照射によって無菌化できる。ま九無菌の固形
製剤を製造し、使用直前に無菌水又は無菌の注射用溶媒
に溶解して使用することが出来る。
本発明の製剤中の活性物質の含量扛変化させる(17)
ことが出来、目的の治療効果にふされしい投与量が得ら
れるように割合を設定する必要がある。勿論、数単位の
投与量t−#!iは同時に投与することカニ出来る。一
般に、°製品はふつう注射によって投与するときは、少
なくとも0.025重量−の活性物質を含むことになり
、経口投与のためには少なくともα111−の活性物質
を含むことになる。用いる投与量は目的とする治療効果
、投与方法、処理時間に依って決まる。
れるように割合を設定する必要がある。勿論、数単位の
投与量t−#!iは同時に投与することカニ出来る。一
般に、°製品はふつう注射によって投与するときは、少
なくとも0.025重量−の活性物質を含むことになり
、経口投与のためには少なくともα111−の活性物質
を含むことになる。用いる投与量は目的とする治療効果
、投与方法、処理時間に依って決まる。
成人(又はおとなの動物)においては、一般的にひとり
(又は−動物)当シ投与量は、人を含む妊娠し九雌性鴫
乳動物の堕胎及び分娩誘発のための及び人を含む雌性哺
乳動物の受精率の改善、発情の調節、性周期の同期化、
避妊、月経誘発のだめの経口、膣内、子宮内、静脈内、
皮下、筋肉内及び羊膜性投与では(L 05 ptから
50111である。
(又は−動物)当シ投与量は、人を含む妊娠し九雌性鴫
乳動物の堕胎及び分娩誘発のための及び人を含む雌性哺
乳動物の受精率の改善、発情の調節、性周期の同期化、
避妊、月経誘発のだめの経口、膣内、子宮内、静脈内、
皮下、筋肉内及び羊膜性投与では(L 05 ptから
50111である。
次に本発明を以下の実施例により更に詳しく説明する。
実施例1
エタノール10−に浴かした16−フェノキシ(18)
−17,18,19,20−テトラツルートランy、
−11−PGF2aメチルエステル2■をマンニトール
1&5Fに混合し、60−メツ・クユのふるいを通し6
0℃で90分間乾燥した後50−メツシュのふるいを通
し、エアロジル(ミクロファインシリカ) 20011
1Fを加え、Na2ハ一ドゼラチンカプセル100個に
充填して1カプセル当シ20μfの16−フニノキシー
17.18,19.20−テトラツルートランス−d−
PC172,メチルエステルを含むIil浴カプセルを
得た。
−11−PGF2aメチルエステル2■をマンニトール
1&5Fに混合し、60−メツ・クユのふるいを通し6
0℃で90分間乾燥した後50−メツシュのふるいを通
し、エアロジル(ミクロファインシリカ) 20011
1Fを加え、Na2ハ一ドゼラチンカプセル100個に
充填して1カプセル当シ20μfの16−フニノキシー
17.18,19.20−テトラツルートランス−d−
PC172,メチルエステルを含むIil浴カプセルを
得た。
実施例2
エタノール10−に溶かした16−(3−り0ロフエノ
キシ)−17,18,19,20−テトラツルー) 7
−72−1s”−PGF2.アルコール2Mgをマンニ
トール1a5fに混合L、50−)ツルz■ふるいを通
し30℃で90分間乾燥し先後6〇−メツシュのふるい
を通し、エアロジル(ミクロファインシリカ) 200
8f&加え、−2ハードぞラテンカプセル100個に充
填(て 1カプセル当り20μfの16−(3−クロロ
フェノキシ)(19) −17,18,19,20−テトラツルートラン2−1
s”−PGF2ヶアルコールを含む前浴カプセルを得た
。
キシ)−17,18,19,20−テトラツルー) 7
−72−1s”−PGF2.アルコール2Mgをマンニ
トール1a5fに混合L、50−)ツルz■ふるいを通
し30℃で90分間乾燥し先後6〇−メツシュのふるい
を通し、エアロジル(ミクロファインシリカ) 200
8f&加え、−2ハードぞラテンカプセル100個に充
填(て 1カプセル当り20μfの16−(3−クロロ
フェノキシ)(19) −17,18,19,20−テトラツルートラン2−1
s”−PGF2ヶアルコールを含む前浴カプセルを得た
。
実施例6
16−(3−)リフルオロメチルフェノキシ)−17,
18,19,20−テトラツルーしλンスーが”−PG
P 2 a メチルエステル5ooq、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム2f、二酸化ケイ素0.2F
、ステアリン酸マグネシウム2を及び乾燥マンニットを
加え100tとし均一になるまでよく混合したのち常法
によシ直径&5m+の臼杵を用いて直接打錠して1錠中
にQ、5′IIgの活性物質を含む錠剤1000錠を得
た。
18,19,20−テトラツルーしλンスーが”−PG
P 2 a メチルエステル5ooq、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム2f、二酸化ケイ素0.2F
、ステアリン酸マグネシウム2を及び乾燥マンニットを
加え100tとし均一になるまでよく混合したのち常法
によシ直径&5m+の臼杵を用いて直接打錠して1錠中
にQ、5′IIgの活性物質を含む錠剤1000錠を得
た。
実施例4
16−(5−クロロフェノキシ)−17,18゜19.
20−テトラツルートランス−11−PGF’2゜メチ
ルエステル400119を用い実施例6と同様にして1
錠中に(14m1Fの活性物質を含む錠剤1000錠を
得た。
20−テトラツルートランス−11−PGF’2゜メチ
ルエステル400119を用い実施例6と同様にして1
錠中に(14m1Fの活性物質を含む錠剤1000錠を
得た。
実施例5
(20)
16−フエツキシー17,18.19.20−テトラツ
ルートランス−tl −PG1’2aアルコール701
11を2−のエタノールに溶かした溶li&、3゜〜4
0℃で浴かしたウイテツブゾール8−5280fに加え
均一になるまでよく混合したのち、常法によりα9−の
コンテナに充填して、1錠中にα711の活性物質を含
むペッサリー100個を得た。
ルートランス−tl −PG1’2aアルコール701
11を2−のエタノールに溶かした溶li&、3゜〜4
0℃で浴かしたウイテツブゾール8−5280fに加え
均一になるまでよく混合したのち、常法によりα9−の
コンテナに充填して、1錠中にα711の活性物質を含
むペッサリー100個を得た。
実施例6
16−(5−クロロフェノキシ)−17,18゜19.
20−テトラツルートランス−th” −PGF 2
Bメチルエステル60WIIを用い、実施例5と同様に
して1錠中に[1,611fの活性物質を含むペッサリ
ー100個を得た。
20−テトラツルートランス−th” −PGF 2
Bメチルエステル60WIIを用い、実施例5と同様に
して1錠中に[1,611fの活性物質を含むペッサリ
ー100個を得た。
実施例7
16−フェニルチオ−17,18,19,20−テトラ
ツルートランス−t>”−PGF2gメチルエステル5
ONIIを10−のエタノールに溶力為し九溶液を厚さ
[L25−1面積10Dn”のシリコンラノく−100
枚に[11tIItずつしみ込ませたのち減圧乾燥(2
1) し、適当なゼラチンを接着剤として2枚ずり貼シ合せた
のち常法によりメタルバックして、1個当り1MIの活
性物質を含むシリコンラバーペッサリー50個を得九。
ツルートランス−t>”−PGF2gメチルエステル5
ONIIを10−のエタノールに溶力為し九溶液を厚さ
[L25−1面積10Dn”のシリコンラノく−100
枚に[11tIItずつしみ込ませたのち減圧乾燥(2
1) し、適当なゼラチンを接着剤として2枚ずり貼シ合せた
のち常法によりメタルバックして、1個当り1MIの活
性物質を含むシリコンラバーペッサリー50個を得九。
実施例8
注射用蒸留水500−にα−シクロデキストリン1.7
5 fを浴解し、ついで16−(5−クロロフェノキシ
)−17,18,19,20−テトラツルートランス−
11−PG F 2 gメチルエステル70岬を加えて
充分かきまぜて溶解した。無菌濾過後、溶液を凍結乾燥
して16−(3−クロロフェノキシ)−17,18,1
9,20−テトラツルーL之Zz−tl −PGF2−
チルエステルのα−シクロデキス) IJン包接化合物
の粉末をt82を得た。
5 fを浴解し、ついで16−(5−クロロフェノキシ
)−17,18,19,20−テトラツルートランス−
11−PG F 2 gメチルエステル70岬を加えて
充分かきまぜて溶解した。無菌濾過後、溶液を凍結乾燥
して16−(3−クロロフェノキシ)−17,18,1
9,20−テトラツルーL之Zz−tl −PGF2−
チルエステルのα−シクロデキス) IJン包接化合物
の粉末をt82を得た。
別にあらかじめ加温した注射用蒸留水60〇−に、メチ
ルパラベン1.8を及びプロピルノくラペン(L2fを
溶解させ、冷却後、更にプロピレングリコール50t1
無水炭酸ナトリウム[Lsst及び無水クエン酸2.1
tを加えて浴かし、先に調製し九16−(3−クロロフ
ェノキシ)−17,18゜(22) 19.20−テトラツルートランス−d−PGP2aメ
チルエステルのα−シクロデキストリン包接化合物を1
82を加えて溶かした。更に注射用蒸留水を加えて全量
1tとし、無菌濾過後、1−容滅菌アンプルに1−ずつ
分注し、(107190活性物質を含む注射剤1000
本を得九。
ルパラベン1.8を及びプロピルノくラペン(L2fを
溶解させ、冷却後、更にプロピレングリコール50t1
無水炭酸ナトリウム[Lsst及び無水クエン酸2.1
tを加えて浴かし、先に調製し九16−(3−クロロフ
ェノキシ)−17,18゜(22) 19.20−テトラツルートランス−d−PGP2aメ
チルエステルのα−シクロデキストリン包接化合物を1
82を加えて溶かした。更に注射用蒸留水を加えて全量
1tとし、無菌濾過後、1−容滅菌アンプルに1−ずつ
分注し、(107190活性物質を含む注射剤1000
本を得九。
実施例9
実施例8と同様にして得た16−(3−クロロフェノキ
シ)−17,18,19,20−テトラ/ルー)ランス
−d−FG F 2 mメチルエステルのa−シクロデ
キストリン包接化合物2118fを用い、実施例8と同
様にして1アンプル中にa811の活性物質を含む注射
剤1000本を得た。
シ)−17,18,19,20−テトラ/ルー)ランス
−d−FG F 2 mメチルエステルのa−シクロデ
キストリン包接化合物2118fを用い、実施例8と同
様にして1アンプル中にa811の活性物質を含む注射
剤1000本を得た。
実施例10
実施例8と同様にして得た16−(3−クロロフェノキ
シ)−17,18,19,20−テトラツルートランス
−12−PGF2aメチルエステルのα−7クロデキス
トリン包接化合物&25tを用い。
シ)−17,18,19,20−テトラツルートランス
−12−PGF2aメチルエステルのα−7クロデキス
トリン包接化合物&25tを用い。
実施例8と同様にして、1アンプル中にα125〜の活
性物質を含む注射剤1000本を得九。
性物質を含む注射剤1000本を得九。
(23)
実施例11
直腸検査によシ排卵後5日以上を経過していると診断さ
れた体重276〜576時の雌ウシ50頭に実施例9で
製造した注射剤を筋肉内に1回投与した。その結果、処
置後5日以内に9α2−について発情の発現を見、6日
以内に94チについて排卵があった。このようにして同
期化された発情期の受胎率は6 aOsであった。
れた体重276〜576時の雌ウシ50頭に実施例9で
製造した注射剤を筋肉内に1回投与した。その結果、処
置後5日以内に9α2−について発情の発現を見、6日
以内に94チについて排卵があった。このようにして同
期化された発情期の受胎率は6 aOsであった。
実施例12
妊娠11日、112日及び113日の妊娠豚各15頭に
、実施例8で製造した注射剤を筋肉内に1回投与した。
、実施例8で製造した注射剤を筋肉内に1回投与した。
その結果、投与から分娩開始までの所要時間は金側で2
650±&09時間であり、投与の翌日に分娩が集中し
ていた。対照の自然分娩では111日から118日の間
にわたってい友。
650±&09時間であり、投与の翌日に分娩が集中し
ていた。対照の自然分娩では111日から118日の間
にわたってい友。
又、分娩子豚の生存率は96チ以上のよい成績であり、
離乳後の母豚の発情再帰及び受胎率に悪影響は認められ
なかった。
離乳後の母豚の発情再帰及び受胎率に悪影響は認められ
なかった。
実施例15
永久黄体による無発情午18頭に対して実施例(24)
9で製造した注射剤を筋肉内に1回投与したところ、1
7頭(q 4.4 % )に発情の来潮があり、内16
頭に人工受精して11頭(61,1% )が受胎した。
7頭(q 4.4 % )に発情の来潮があり、内16
頭に人工受精して11頭(61,1% )が受胎した。
実施例14
卵巣機能不全による無発情牛51頭に対して実施例9で
製造し九注射剤を筋肉内に1回投与したところ、40頭
(78,4チ)に発情の来潮があり、内25頭に人工受
精して24頭(47,0% )が受胎した。
製造し九注射剤を筋肉内に1回投与したところ、40頭
(78,4チ)に発情の来潮があり、内25頭に人工受
精して24頭(47,0% )が受胎した。
実施fl115
565〜7(12〜の雌めん羊6頭に実施例10で製造
した注射剤を筋肉内に1回投与したところ、2日目まで
に全量に発情の発現がみられ、この初回発情期の交配で
5頭(8&3チ)が受胎した。
した注射剤を筋肉内に1回投与したところ、2日目まで
に全量に発情の発現がみられ、この初回発情期の交配で
5頭(8&3チ)が受胎した。
代理人 弁理士 萩 野 平
(25)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)一般式 〔式中、Bは酸素原子またはイオウ原子を表わし、R1
及びR2は同一であるかまたは異ったものであり、それ
ぞれ水素原子またはハロゲン原子、トリフルオロメチル
基あるいは炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖のアルキル
基またはアルコキシ基を表わし、RFi式−00OR”
(式中、R3は水素原子あるいは炭素数1〜12の直
鎖または分枝鎖アルキル基を表わす。)で示される基あ
るいは式−cooR4(式中、H4B水素原子あるい#
′i、R累数2〜50(1) アルキルカルボニル基を表わす。)で示される基を表わ
し、^−はα−配置またはβ−配置またはそれらの混合
物を表わし、C,−c、間、aS −a、間及び01m
−014間の二重結合はそれぞれトランス、シス及び
トランスである。〕 で表わされる新規のグロスタグランジンf144にJ、
化合物あるいはそのようなプロスタグランジン類似化合
物のシクロデキストリン包接化合物あるいは式−COO
R”においてR3が水素原子を表わす時のそのような酸
の非毒性塩を含有する黄体退縮剤あるいは子宮筋収縮剤
。 2)化合物が16−(3−)リフルオロメチルフェノキ
シ)−17,18,19,20−テトランに−15ヱ2
− A −PGF2.メチルエステル又はそのシフロブ
キス) IJン包接化合物である特許請求の範囲第1項
記豐の黄体退縮剤あるいは子宮筋収縮剤。 3) 化合IThが16−(3−クロロフェノキシ)−
17,18,19,20−テトラツルートランス−ls
、”−PGF2.rメチルエステル又はそのシクロテキ
(2) ス) IJン包接化合物である特許請求の範囲第1項記
載の黄体退縮剤あるいは子宮筋収縮剤。 り化合物が16−フエツキシー17,18゜19.20
−テトラツルートランス−1h” −PG F 2 g
メチルエステル又はそのシクロデキストリン包接化合物
である特許請求の範囲第1項記載の黄体退縮剤あるいは
子宮筋収縮剤。 5) (l物が16−(3−クロロフェノキシ)−17
,18,19,20−テトラツルートランス−tl −
PGF2aアルコール又はそのシクロデキストリン包接
化合物である特許請求の範囲第1項記載の黄体退縮剤あ
るいは子宮筋収縮剤。 6)化合物が16−フエツキシー17.18.19゜2
0−テトラツルートランス−Δ”−PGF2.アルコー
ル又はそのシクロデキストリン包接化合物である特許請
求の範囲第1項記載の黄体退縮剤あるいは子宮筋収縮剤
。 7)化合物が16−フエニルテオー17.18゜19.
20−テトラツルートランス−、a” −pGIF釦メ
チルエステル又はその7クロデキストリン包接(3) 化合物である特許請求の範囲第1項記載の黄体退縮剤あ
るいは子宮筋収縮剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB34688/75A GB1521747A (en) | 1975-08-20 | 1975-08-20 | Prostaglandin analogues |
GB34688/75 | 1975-08-20 | ||
GB43464/75 | 1975-10-22 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51098219A Division JPS5825669B2 (ja) | 1975-08-20 | 1976-08-19 | プロスタグランジン類似化合物及びその製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5823625A true JPS5823625A (ja) | 1983-02-12 |
JPS6124369B2 JPS6124369B2 (ja) | 1986-06-10 |
Family
ID=10368733
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57127492A Granted JPS5823625A (ja) | 1975-08-20 | 1982-07-23 | プロスタグランジンF↓2α類似化合物を含有する黄体退縮剤あるいは子宮筋収縮剤 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5823625A (ja) |
BE (1) | BE845348A (ja) |
GB (1) | GB1521747A (ja) |
ZA (1) | ZA764935B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100347010B1 (ko) * | 2000-07-19 | 2002-08-03 | 한국에너지기술연구원 | 가스흡착용 세라믹시트의 편파 성형체 제조방법 |
-
1975
- 1975-08-20 GB GB34688/75A patent/GB1521747A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-08-17 ZA ZA764935A patent/ZA764935B/xx unknown
- 1976-08-19 BE BE169940A patent/BE845348A/xx not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-07-23 JP JP57127492A patent/JPS5823625A/ja active Granted
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100347010B1 (ko) * | 2000-07-19 | 2002-08-03 | 한국에너지기술연구원 | 가스흡착용 세라믹시트의 편파 성형체 제조방법 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA764935B (en) | 1977-07-27 |
JPS6124369B2 (ja) | 1986-06-10 |
GB1521747A (en) | 1978-08-16 |
BE845348A (fr) | 1977-02-21 |
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