CN1243441A - 子宫颈成熟剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种以前列腺素Ⅰ衍生物为有效成分的子宫颈成熟剂。该药剂不引起子宫收缩,对子宫颈具有优良的成熟作用,因此作为子宫颈成熟剂是有用的。
Description
发明领域
本发明涉及子宫颈成熟剂，涉及前列腺素I衍生物的新用途。
背景技术
分娩时，使子宫颈柔软化可以充分膨胀以便娩出胎儿以及子宫平滑肌子宫肌层的收缩两者都是必要的。为了继续妊娠直到妊娠后期子宫颈都稳定的处于关闭状态，以防流产或早产。另一方面，妊娠36周后为了娩出胎儿子宫颈逐步变软，同时颈管长度也缩短。这种变化被称为所谓的子宫颈成熟。子宫颈成熟是支配胎儿娩出过程的重要因素，为了使分娩正常进行，其成熟的顺利进行是必要的。因此，为了安全的分娩，作为分娩的准备阶段在子宫肌层收缩开始前使子宫颈充分成熟是必要的。
现在，20多岁生育的女性数减少了，而在30多岁或40多岁生育的女性增加了。可以预测10年后在20多岁分娩的将会进一步减少，而在30多岁分娩的将会进一步增加。随着生育女性的高龄化，在妇产科领域最大的问题是软产道僵硬进而导致子宫颈成熟不全。子宫颈成熟度低时，可以采用机械的方法使子宫口开大，或给予子宫颈成熟剂使子宫颈软化。
作为促进子宫颈成熟的药剂，现在前列腺素E2(以下简称为PGE2)以及脱氢表雄甾酮硫酸盐Dehydroepiandrosterone Sulfate(以下简称为DHAS)在临床上得到了广泛的使用。但是，使用PGE2时，存在可能引起子宫肌层过度收缩的问题。使用DHAS时，虽然没有引起子宫肌层收缩的副作用，但为了使子宫成熟，静脉给药是必要的，而且有必要在比较长的时间内给药。另一方面，无子宫收缩作用的前列腺素I2衍生物贝雷普罗钠(以下简称为BPS)对于小鼠具有子宫颈成熟作用的事实已有报道。但是，有必要使用100μg～200μg(相当于体重每1kg约2～4mg)的高用量，由于大大超出了一般的临床用量，担心可能产生副作用。
本发明的目的是提供一种不引起子宫收缩，可以使子宫颈充分成熟的优良的子宫颈成熟促进剂。
发明的公开
本发明是以前列腺素I衍生物为有效成分的子宫颈成熟剂。
附图概述
图1表示在豚鼠阴道内给予被测药物引起的子宫颈牵引时最大张力的变化。
图2表示在豚鼠阴道内给予被测药物引起的子宫颈牵引时斜率的变化。
实施发明的最佳方案
本发明的前列腺素I衍生物包括前列腺素I2衍生物，特别是包括间亚苯基、carbacyclin和isocarbacyclin型前列腺素I2衍生物，但并不仅限于此。优选使用间亚苯基型前列腺素I2衍生物，更优选使用通式(I)所表示的4，8-inter-m-亚苯基前列腺素I2衍生物或其可药用盐，
通式(I)
〔式中，R1表示
(A)COOR2，其中R2表示：
1)氢或药理学可接受的阳离子，
2)碳原子数1～12的直链烷基或碳原子数3～14的支链烷基，
3)-Z-R3
其中Z为价键或CtH2t所代表的直链或支链亚烷基，t表示1～6的整数，R3为碳数3～12的环烷基或被1～3个R4取代的碳原子数3～12的取代环烷基，R4为氢或碳原子数1～5的烷基，
4)-(CH2CH2O)nCH3
其中n为1～5的整数，
5)-Z-Ar1
其中Z与上述定义相同，Ar1为苯基、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基、β-噻吩基或取代苯基(其中取代基至少为氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子数1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基、苯氧基、对乙酰氨基苯甲酰胺、-CH＝N-NH-C(＝O)-NH2、-NH-C(＝O)-Ph、-NH-C(＝O)-CH3或-NH-C(＝O)-NH2中的一个)
6)-CtH2tCOOR4
其中CtH2t、R4与上述定义相同，
7)-CtH2tN(R4)2
其中CtH2t、R4与上述定义相同，
8)-CH(R5)-C(＝O)-R6
其中R5为氢或苯甲酰基，R6为苯基、p-溴苯基、p-氯苯基、p-联苯基、p-硝基苯基、p-苯甲酰胺基苯基、2-萘基
9)-CpH2p-W-R7
其中W为-CH＝CH-、-CH＝CR7-或-C≡C-，R7为氢或碳原子数1～30的直链或支链烷基或芳烷基，p为1～5的整数，或者
10)-CH(CH2OR8)2
其中R8为碳原子数1～30的烷基或酰基
(B)-CH2OH
(C)-C(＝O)N(R9)2
其中R9表示氢、碳原子数1～12的直链烷基、碳原子数3～12的支链烷基、碳原子数3～12的环烷基、碳原子数4～13的环烷基亚烷基、苯基、取代苯基(其中取代基与上述(A)5)的场合相同)、碳原子数7～12的芳烷基或-SO2R10，R10表示碳原子数1～10的烷基、碳原子数3～12的环烷基、苯基、取代苯基(其中取代基与上述(A)5)的场合相同)、碳原子数7～12的芳烷基，2个R9可以相同也可以不同，但一个表示-SO2R10时另一个不是-SO2R10，或者
(D)-CH2OTHP(THP为四氢吡喃基)；
A表示
1)-(CH2)m-
2)-CH＝CH-CH2-
3)-CH2-CH＝CH-
4)-CH2-O-CH2-
5)-CH＝CH-
6)-O-CH2-或
7)-C≡C-
其中m表示1～3的整数；
Y表示氢、碳原子数1～4的烷基、氯、溴、氟、甲酰基、甲氧基或硝基；
B表示-X-C(R11)(R12)OR13
其中R11为氢或碳原子数1～4的烷基，R13为氢、碳原子数1～14的酰基、碳原子数6～15的芳酰基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1-乙氧基乙基或叔丁基
X为
1)-CH2-CH2-
2)-CH＝CH-
3)-C≡C-
R12为
1)1～12个碳原子的直链烷基、3～14个碳原子的支链烷基或
2)-Z-Ar2
其中Z与上述定义相同，Ar2表示苯基、α-萘基、β-萘基或者表示至少被一个氯、溴、氟、碘、三氟甲基、1～4个碳原子的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基，或
3)-CtH2tOR14
其中CtH2t与上述定义相同，R14表示1～6个碳原子的直链烷基、3～6个碳原子的支链烷基、苯基、至少被一个氯、溴、氟、碘、三氟甲基、1～4个碳原子的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基、环戊基或环己基，或1～4个碳数1～4的直链烷基取代的环戊基或环己基，或
4)-Z-R3
其中Z、R3与上述定义相同，或
5)-CtH2t-CH＝C(R15)R16
其中CtH2t与上述定义相同，R15、R16表示氢、甲基、乙基、丙基或丁基，或
6)-CuH2u-C≡C-R17
其中u为1～7的整数，CuH2u表示直链或支链亚烷基，R17表示1～6个碳原子的直链烷基(但上述m＝3时，支链亚乙基C2H4和甲基作为R17除外)；
E表示氢或-OR18
其中R18表示1～12个碳原子的酰基、7～15个碳原子的芳酰基或R2(其中R2与上述定义相同)；
通式表示d、l或d l体〕
其中可药用盐可以举出的例子有钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、甲基哌啶盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、赖氨酸盐等胺盐，铵盐或碱性氨基酸盐等。
本发明的子宫颈成熟剂，可以将一种或数种前列腺素I衍生物或其盐直接投与子宫，也可以在添加了药剂制剂化过程中通常使用的赋形剂、稳定剂等之后投药。这种添加剂可以使用例如动物油、植物油、石蜡、阿拉伯胶或淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精、甘露醇等糖类，碳酸钙、硫酸钙等无机酸盐，枸橼酸钠、乳酸钠、硬脂酸镁等有机酸盐，甲基纤维素、明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等水溶性聚合物，乙醇、甘油、丙二醇、山梨醇等醇，脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等表面活性剂等。
本发明的子宫颈成熟剂可以采取各种剂型来使用，具体的说例如阴道内撒布剂等液体制剂，软膏剂、霜剂、凝胶剂等半固体制剂，阴道片、阴道内胶囊剂、阴道环、阴道栓剂等固体制剂等通常使用的剂型。而且，本发明的前列腺素I2衍生物是可以经口给药的化合物，因此可以制成片剂、粉末剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂等剂型。
本发明的子宫颈成熟剂的给药量随症状、年龄、子宫状态、给药剂型等有所不同，通常可以成人每人0.0001mg～1000mg优选0.001mg～500mg一次或分数次给药。
本发明的子宫颈成熟剂也可以用于人以外的动物。也就是说，投给人以外的动物使子宫颈成熟，从而可以促进胎仔的娩出，因此可以应用于妊娠时的治疗或处置。
实施例
下面结合实施例更详细的说明本发明。
实施例1
子宫颈成熟作用：
使用Hartly系成熟豚鼠(9周龄，洁净豚鼠)，考察通式(I)的化合物的子宫颈成熟作用。被测药物使用下述表1所示的化合物。
同时，为了比较这些化合物，对BPS的作用进行试验。试验以1组4～14例进行。
表1
试验是将100μl被测药物或其基质在9点、17点和次日9点投至阴道内，最后给药4小时后进行解剖，摘除子宫颈。之后，以2mm/min的速度牵引子宫颈，经时的测定组织产生的张力。作为颈管成熟的指标，测定直到组织破裂的期间内所产生的最大张力以及除以直到产生组织破裂的牵引距离得到的斜率。这些值的减少被看作是出现了子宫颈的成熟。将被测药物溶解于磷酸缓冲食盐水后，与3％羟丙基纤维素混合。
图1及图2表示被测药物引起的最大张力的变化、斜率的变化。(*：P＜0.05，**：P＜0.01，采用Dunnett的方法，与基质给予组对照。)确认BPS(10μg)没有子宫颈成熟作用。另一方面，化合物1、2和3(10μg)与基质给予组相比具有显著的子宫颈成熟作用。
根据以上结果，说明化合物1、2和3具有优良的子宫颈成熟作用。
产业利用可能性
本发明的子宫颈成熟剂，不引起子宫收缩，对子宫颈具有优良的软化作用，作为子宫颈成熟剂是非常有用的。
Claims (12)
1.子宫颈成熟剂，以前列腺素I衍生物作为有效成分。
2.如权利要求1所述的子宫颈成熟剂，前列腺素I衍生物为前列腺素I2衍生物。
3.如权利要求2所述的子宫颈成熟剂，前列腺素I2衍生物为间亚苯基、carbacyclin和isocarbacyclin型前列腺素I2衍生物。
4.如权利要求3所述的子宫颈成熟剂，含有的有效成分间亚苯基型前列腺素I2衍生物为通式(I)所表示的4，8-inter-m-亚苯基前列腺素I2衍生物或其可药用盐，
通式(I)
〔式中，R1表示
(A)COOR2，其中R2表示：
1)氢或药理学可接受的阳离子，
2)碳原子数1～12的直链烷基或碳原子数3～14的支链烷基，
3)-Z-R3
其中Z为价键或CtH2t所代表的直链或支链亚烷基，t表示1～6的整数，R3为碳数3～12的环烷基或被1～3个R4取代的碳原子数3～12的取代环烷基，R4为氢或碳原子数1～5的烷基，
4)-(CH2CH2O)nCH3
其中n为1～5的整数，
5)-Z-Ar1
其中Z与上述定义相同，Ar1为苯基、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基、β-噻吩基或取代苯基(其中取代基至少为氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子数1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基、苯氧基、对乙酰氨基苯甲酰胺、-CH＝N-NH-C(＝O)-NH2、-NH-C(＝O)-Ph、-NH-C(＝O)-CH3或-NH-C(＝O)-NH2中的一个)
6)-CtH2tCOOR4
其中CtH2t、R4与上述定义相同，
7)-CtH2tN(R4)2
其中CtH2t、R4与上述定义相同，
8)-CH(R5)-C(＝O)-R6
其中R5为氢或苯甲酰基，R6为苯基、p-溴苯基、p-氯苯基、p-联苯基、p-硝基苯基、p-苯甲酰胺基苯基、2-萘基
9)-CpH2p-W-R7
其中W为-CH＝CH-、-CH＝CR7-或-C≡C-，R7为氢或碳原子数1～30的直链或支链烷基或芳烷基，p为1～5的整数，或者
10)-CH(CH2OR8)2
其中R8为碳原子数1～30的烷基或酰基
(B)-CH2OH
(C)-C(＝O)N(R9)2
其中R9表示氢、碳原子数1～12的直链烷基、碳原子数3～12的支链烷基、碳原子数3～12的环烷基、碳原子数4～13的环烷基亚烷基、苯基、取代苯基(其中取代基与上述(A)5)的场合相同)、碳原子数7～12的芳烷基或-SO2R10，R10表示碳原子数1～10的烷基、碳原子数3～12的环烷基、苯基、取代苯基(其中取代基与上述(A)5)的场合相同)、碳原子数7～12的芳烷基，2个R9可以相同也可以不同，但一个表示-SO2R10时另一个不表示-SO2R10，或者
(D)-CH2OTHP(THP为四氢吡喃基)；
A表示
1)-(CH2)m-
2)-CH＝CH-CH2-
3)-CH2-CH＝CH-
4)-CH2-O-CH2-
5)-CH＝CH-
6)-O-CH2-或
7)-C≡C-
其中m表示1～3的整数；
Y表示氢、碳原子数1～4的烷基、氯、溴、氟、甲酰基、甲氧基或硝基；
B表示-X-C(R11)(R12)OR13
其中R11为氢或碳原子数1～4的烷基，R13为氢、碳原子数1～14的酰基、碳原子数6～15的芳酰基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1-乙氧基乙基或叔丁基
X为
1)-CH2-CH2-
2)-CH＝CH-
3)-C≡C-
R12为
1)1～12个碳原子的直链烷基、3～14个碳原子的支链烷基或
2)-Z-Ar2
其中Z与上述定义相同，Ar2表示苯基、α-萘基、β-萘基或者表示至少被一个氯、溴、氟、碘、三氟甲基、1～4个碳原子的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基，或
3)-CtH2tOR14
其中CtH2t与上述定义相同，R14表示1～6个碳原子的直链烷基、3～6个碳原子的支链烷基、苯基、至少被一个氯、溴、氟、碘、三氟甲基、1～4个碳原子的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基、环戊基或环己基，或1～4个碳数1～4的直链烷基取代的环戊基或环己基，或
4)-Z-R3
其中Z、R3与上述定义相同，或
5)-CtH2t-CH＝C(R15)R16
其中CtH2t与上述定义相同，R15、R16表示氢、甲基、乙基、丙基或丁基，或
6)-CuH2u-C≡C-R17
其中u为1～7的整数，CuH2u表示直链或支链亚烷基，R17表示1～6个碳原子的直链烷基(但上述m＝3时，支链亚乙基C2H4和甲基作为R17除外)；
E表示氢或-OR18
其中R18表示1～12个碳原子的酰基、7～15个碳原子的芳酰基或R2(其中R2与上述定义相同)；
通式表示d、l或d l体〕
5.如权利要求4所述的子宫颈成熟剂，A为-(CH2)m-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-O-CH2-、-CH＝CH-、-O-CH2-、-C≡C-(m为1或2)。
6.如权利要求4所述的子宫颈成熟剂，A为-(CH2)2-、-CH＝CH-、-O-CH2-。
7.子宫颈成熟方法，其特征在于给予有效量的前列腺素I衍生物。
8.如权利要求7所述的子宫颈成熟方法，其中前列腺素I衍生物为前列腺素I2衍生物。
9.如权利要求8所述的子宫颈成熟方法，其中前列腺素I2衍生物为为间亚苯基、carbacyclin和isocarbacyclin型前列腺素I2衍生物。
10.如权利要求9所述的子宫颈成熟方法，含有的有效成分间亚苯基型前列腺素I2衍生物为通式(I)所表示的4，8-inter-m-亚苯基前列腺素I2衍生物或其可药用盐，
通式(I)
〔式中，R1表示
(A)COOR2，其中R2表示：
1)氢或药理学可接受的阳离子，
2)碳原子数1～12的直链烷基或碳原子数3～14的支链烷基，
3)-Z-R3
其中Z为价键或CtH2t所代表的直链或支链亚烷基，t表示1～6的整数，R3为碳数3～12的环烷基或被1～3个R4取代的碳原子数3～12的取代环烷基，R4为氢或碳原子数1～5的烷基，
4)-(CH2CH2O)nCH3
其中n为1～5的整数，
5)-Z-Ar1
其中Z与上述定义相同，Ar1为苯基、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基、β-噻吩基或取代苯基(其中取代基至少为氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子数1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基、苯氧基、对乙酰氨基苯甲酰胺、-CH＝N-NH-C(＝O)-NH2、-NH-C(＝O)-Ph、-NH-C(＝O)-CH3或-NH-C(＝O)-NH2中的一个)
6)-CtH2tCOOR4
其中CtH2t、R4与上述定义相同，
7)-CtH2tN(R4)2
其中CtH2t、R4与上述定义相同，
8)-CH(R5)-C(＝O)-R6
其中R5为氢或苯甲酰基，R6为苯基、p-溴苯基、p-氯苯基、p-联苯基、p-硝基苯基、p-苯甲酰胺基苯基、2-萘基
9)-CpH2p-W-R7
其中W为-CH＝CH-、-CH＝CR7-或-C≡C-，R7为氢或碳原子数1～30的直链或支链烷基或芳烷基，p为1～5的整数，或者
10)-CH(CH2OR8)2
其中R8为碳原子数1～30的烷基或酰基
(B)-CH2OH
(C)-C(＝O)N(R9)2
其中R9表示氢、碳原子数1～12的直链烷基、碳原子数3～12的支链烷基、碳原子数3～12的环烷基、碳原子数4～13的环烷基亚烷基、苯基、取代苯基(其中取代基与上述(A)5)的场合相同)、碳原子数7～12的芳烷基或-SO2R10，R10表示碳原子数1～10的烷基、碳原子数3～12的环烷基、苯基、取代苯基(其中取代基与上述(A)5)的场合相同)、碳原子数7～12的芳烷基，2个R9可以相同也可以不同，但一个表示-SO2R10时另一个不表示-SO2R10，或者
(D)-CH2OTHP(THP为四氢吡喃基)；
A表示
1)-(CH2)m-
2)-CH＝CH-CH2-
3)-CH2-CH＝CH-
4)-CH2-O-CH2-
5)-CH＝CH-
6)-O-CH2-或
7)-C≡C-
其中m表示1～3的整数；
Y表示氢、碳原子数1～4的烷基、氯、溴、氟、甲酰基、甲氧基或硝基；
B表示-X-C(R11)(R12)OR13
其中R11为氢或碳原子数1～4的烷基，R13为氢、碳原子数1～14的酰基、碳原子数6～15的芳酰基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1-乙氧基乙基或叔丁基
X为
1)-CH2-CH2-
2)-CH＝CH-
3)-C≡C-
R12为
1)1～12个碳原子的直链烷基、3～14个碳原子的支链烷基或
2)-Z-Ar2
其中Z与上述定义相同，Ar2表示苯基、α-萘基、β-萘基或者表示至少被一个氯、溴、氟、碘、三氟甲基、1～4个碳原子的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基，或
3)-CtH2tOR14
其中CtH2t与上述定义相同，R14表示1～6个碳原子的直链烷基、3～6个碳原子的支链烷基、苯基、至少被一个氯、溴、氟、碘、三氟甲基、1～4个碳原子的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基、环戊基或环己基，或1～4个碳数1～4的直链烷基取代的环戊基或环己基，或
4)-Z-R3
其中Z、R3与上述定义相同，或
5)-CtH2t-CH＝C(R15)R16
其中CtH2t与上述定义相同，R15、R16表示氢、甲基、乙基、丙基或丁基，或
6)-CuH2u-C≡C-R17
其中u为1～7的整数，CuH2u表示直链或支链亚烷基，R17表示1～6个碳原子的直链烷基(但上述m＝3时，支链亚乙基C2H4和甲基作为R17除外)；
E表示氢或-OR18
其中R18表示1～12个碳原子的酰基、7～15个碳原子的芳酰基或R2(其中R2与上述定义相同)；
通式表示d、l或d l体〕。
11.如权利要求10所述的子宫颈成熟方法，其中A为-(CH2)m-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-O-CH2-、-CH＝CH-、-O-CH2-、-C≡C-(m为1或2)。
12.如权利要求10所述的子宫颈成熟方法，其中A为-(CH2)2-、-CH＝CH-、-O-CH2-。
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|---|---|---|---|
| CN 98801892 CN1243441A (zh) | 1997-09-17 | 1998-09-16 | 子宫颈成熟剂 |
Applications Claiming Priority (2)
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| JP252505/97 | 1997-09-17 | ||
| CN 98801892 CN1243441A (zh) | 1997-09-17 | 1998-09-16 | 子宫颈成熟剂 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| CN1243441A true CN1243441A (zh) | 2000-02-02 |
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Family Applications (1)
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| CN 98801892 Pending CN1243441A (zh) | 1997-09-17 | 1998-09-16 | 子宫颈成熟剂 |
Country Status (1)
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1998
- 1998-09-16 CN CN 98801892 patent/CN1243441A/zh active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |