DE3788149T2

DE3788149T2 - Prostazyklin-(PGI2)-Analoge.

Info

Publication number: DE3788149T2
Application number: DE87104669T
Authority: DE
Inventors: Hikozo Iwakura; Sachio Mori; Shozo Takechi
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1986-03-31
Filing date: 1987-03-30
Publication date: 1994-04-07
Anticipated expiration: 2007-03-31
Also published as: EP0240890A3; CA1284642C; ATE97404T1; EP0240890B1; ES2008067T3; ES2008067A4; US4855449A; JPH07121907B2; DE3788149D1; EP0240890A2; US4820836A; JPS6366168A; DE240890T1

Description

Die Erfindung betrifft Prostacyclin-(PGI&sub2;)-Analoga, die in der Medizin als Antithrombose- und Antigeschwürmittel verwendet werden. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
oder deren Salze, die Prostacyclin-(PGI&sub2;)-artige Inhibitorwirkung gegen die Verklumpung der Blutplättchen und Antigeschwür-Wirksamkeit besitzen, in der R&sub1; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist; R&sub2; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkinylrest oder ein C&sub2;-C&sub6;-Alkinylrest, der in gegebener Stellung mit einem unsubstituierten oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub8;-Alkyloxy oder nitrosubstituierten Phenyl-, Naphthyl-, oder polycyclischen, aromatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxyrest, ein unsubstituierter oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy- oder nitrosubstituierter Phenylthio-, Naphthylthio- oder polycyclischer, aromatischer Thiokohlenwasserstoffrest oder eine Cyanogruppe ist; R&sub3; und R&sub4; jeweils ein Wasserstoffatom, eine Tetrahydropyranyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.-butylsilyl- oder Diphenyl-tert.-butylsilylgruppe ist; R&sub5; ein geradkettiger oder verzweigter C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest, der mit einem N-, O- oder S-enthaltenden 5-gliedrigen Ring substituiert sein kann, ein geradkettiger oder verzweigter C&sub2;-C&sub8;-Alkinylrest oder ein C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylrest ist; wobei die gestrichelte Linie R-oder S-Konfiguration anzeigt oder deren Gemische oder deren Salze, mit Ausnahme der Verbindungen der Formel
in der R eine Gruppe
ist, und der Verbindung der Formel:
in der R&sub2; eine Gruppe CH&sub2;=CH- ist und R&sub5; eine Gruppe
ist
und der Verbindungen der Formel
in der R&sub2; eine Gruppe CH C- ist
und R&sub5; eine Gruppe
oder
ist oder in der R&sub2; eine Gruppe CH&sub2;=CH- ist
und R&sub5; eine Gruppe ¬oder
ist.
PGI&sub2; wird hauptsächlich, wie nachstehend beschrieben, in Gefäßzellen oder Leucocyten hergestellt. Phospholipase A&sub2;, die durch chemische oder physikalische Stimulation von Gefäßzellen aktiviert wurde, fördert die Ausschüttung von Arachidonsäure, die durch Cyclooxygenase und PGI&sub2;-Synthetase in PGI&sub2; umgewandelt wird. PGI&sub2; besitzt starke Inhibitorwirkung gegen die Verklumpung von Blutplättchen und eine vasodilative Wirkung und wird als Antiplättchenmittel bei Patienten verwendet, die einer künstlichen Dialyse unterzogen oder mit einem Pumpen-Oxygenator behandelt wurden. Weitere klinische Anwendungen von PGI&sub2; sind vermutlich die Anwendung bei thrombotischen Erkrankungen, wie Insuffizienz des peripheren Blutkreislaufes, z. B. Vibrationserkrankungen, Collagenerkrankungen, Buerger-Erkrankung und Arteriosclerosis obliterans; ischämische Herzerkrankungen, z. B. Angina pectoris und Herzinfarkt; und Störung der zerebralen Zirkulation, z. B. zerebrale Thrombose, zerebrale Embolie und Zerebralinfarkt. PGI&sub2; besitzt jedoch auch einige Nachteile; z. B. ist es chemisch instabil und besitzt blutdrucksenkende Wirkung, die für antithrombotische Arzneistoffe unerwünscht ist.
Aus diesem Grund ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung chemisch stabile PGI&sub2;-Analoga zu entwickeln, die eine größere Inhibitorwirkung gegen die Verklumpung von Blutplättchen und eine höhere Selektivität der Wirkung besitzen.
Diese Aufgabe wurde durch die Prostacyclin-Analoga der allgemeinen Formel (I) gelöst, die eine starke Wirksamkeit als PGI&sub2;-Rezeptor-Agonisten zeigen und chemisch stabil sind.
Thrombose wird durch das Auftreten von Hemangioendothelium-Verletzungen oder Entzündungen, Änderung des Blutflußvolumens oder Erhöhung der Blutkoagulationsfähigkeit herbeigeführt. Ein weißer Thrombus, der oft durch die Buerger-Erkrankung, Arteriosclerosis obliterans usw. verursacht wird, ist auch als Konglutinations-Thrombus bekannt, der durch eine Ansammlung von Plättchen, Leucocyten, Fibrin oder Erythrocyten an der Verletzungsstelle, dem Geschwür oder der rauhen Oberfläche der Intima erzeugt wird, löscht das Lumen aus oder verengt es, haftet leicht an der Wand einer Arterie und verursacht die organischen Erkrankungen. In der Vene erzeugt eine Änderung des Blutflußvolumens und eine Kongestion des Blutflusses, die durch viele Ursachen hervorgerufen werden, intravaskuläre Koagulation, wobei ein roter Thrombus gebildet wird. Normalerweise haftet der rote Thrombus auf der Oberfläche des weißen Thrombusses, wobei allmählich die Obliteration, die sich über einen weiten Bereich erstreckt, induziert wird. Wenn die Hauptarterie plötzlich durch einen Thrombus blockiert wird, wird eine starke Störung der peripheren Zirkulation, begleitet durch eine Nekrose des Gewebes, hervorgerufen. Aus diesem Grund wird die Verklumpungsaktivität der Blutplättchen als wichtiger Faktor bei vaskulären Erkrankungen, wie Thrombose und Arteriosklerose, betrachtet. Deshalb wurde festgestellt, daß die Verabreichung antithrombotischer Arzneistoffe, insbesondere Arzneistoffe, die Inhibitorwirkung gegen die Verklumpung von Blutplättchen besitzen, zur Prävention oder Behandlung derartiger vaskulärer Erkrankungen wirksam sein wird. Neben üblichen antithrombotischen Arzneistoffen, wie Heparin- und Cumarinverbindungen, war ein bestimmter Typ von Prostaglandinen (nachfolgend als PG abgekürzt) für seine starke Inhibitorwirkung gegen die Verklumpung von Blutplättchen bekannt. Aufgrund dieser Tatsachen haben Prostaglandinderivate öffentliche Aufmerksamkeit als antithrombotische Arzneistoffe auf sich gezogen. Zum Beispiel wurden PG-Analoga, die als Agonisten am Rezeptor PG E&sub1; und I&sub2; wirken, mit starker Inhibitorwirkung gegen die Verklumpung von Blutplättchen und mit vasodilatierender Wirkung, entwickelt, sowie Inhibitoren, die die Synthese von Thromboxan A&sub2;, das PGI&sub2; entgegenwirkt, inhibieren. Als PGI&sub2;-Analoga können beispielhaft Hoe-892 [B. A. Schölkens et al., Prostaglandins Leukotrienes, Med. 10 (1983), 231-256], OP-41483 [P. G. Adaikan et al., Prostaglandins Leukotrienes, Med., 10 (1983), 533-64], ZK-36374 [J. J. F. Belch et al., Prostaglandins, 28 (1984), 67-77], Nitrilo-PGI&sub2; [R. R. Gorman et al., Prostaglandins, 19 (1980) 2-14] und 9-substituierte Carbacyclinanaloga [P. A. Aristoff et al., J. Org. Chem., 48 (1983) 5341-5348] aufgezählt werden.
EP-A-0 034 778 betrifft PGI&sub2;-Analoga, die bei der Therapie und Prophylaxe von Thrombosen und Infarkten nützlich sind.
Gegenstand der Erfindung sind Prostacyclin (PGI&sub2;)-Analoga der allgemeinen Formel
in der R&sub1; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist; R&sub2; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkinylrest oder ein C&sub2;-C&sub6;-Alkinylrest, der in gegebener Stellung mit einem insubstituierten oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub8;-Alkyloxy- oder nitrosubstituierten Phenyl-, Naphthyl- oder polycyclischen, aromatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxyrest, ein unsubstituierter oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub8;-Alkyloxy- oder nitrosubstituierter Phenylthio-, Naphthylthio- oder polycyclischer, aromatischer Thiokohlenwasserstoffrest, oder eine Cyanogruppe ist; R&sub3; und R&sub4; jeweils ein Wasserstoffatom, eine Tetrahydropyranyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.-butylsilyl- oder Diphenyl-tert.-butylsilylgruppe ist; R&sub5; ein geradkettiger oder verzweigter C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest, der mit einem N-, O- oder S-enthaltenden 5- gliedrigen Ring substituiert sein kann, ein geradkettiger oder verzweigter C&sub2;-C&sub8;-Alkinylrest oder ein C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylrest ist; wobei die gestrichelte Linie R- oder S-Konfiguration anzeigt, oder deren Gemische, oder deren Salze, mit der Ausnahme der Verbindungen der Formel
wobei R&sub2; eine Gruppe
oder CH&sub2;=CH- ist
und der Verbindung der Formel:
wobei R&sub2; eine Gruppe CH&sub2;=CH- ist
und R&sub5; eine Gruppe
ist;
und der Verbindungen der Formel
wobei R&sub2; eine Gruppe CH C- ist
und R&sub5; eine Gruppe
oder
ist oder R&sub2; eine Gruppe CH&sub2;=CH- ist
und R&sub5; eine Gruppe
oder
ist.
Diese Verbindungen werden als antithrombotische und Antigeschwürmittel verwendet.
Im Folgenden werden Beispiele für verschiedene Ausdrücke gegeben, die in der vorliegenden Beschreibung verwendet werden.
Beispiele für geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylreste sind Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl- und Pentylgruppen. Beispiele geradkettiger oder verzweigter C&sub1;-C&sub8;-Alkylreste sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, 1-Methylpentyl-, 1,1-Dimethylpentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylgruppen.
Beispiele für C&sub2;-C&sub6;-Alkenylreste sind Alkylreste mit einer oder mehreren Doppelbindungen in der Kette, wie Ethenyl-, 1-Propenyl-, 2-Propenyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Pentenyl- und Isopentenylgruppen.
Beispiele für C&sub2;-C&sub6;-Alkinylreste sind Alkylreste mit einer oder mehreren Dreifachbindungen in der Kette, wie Ethinyl-, 1-Propinyl-, 1-Butinyl-, 1,3-Butadiinyl-, 1-Pentinyl-, 1,3-Pentadiinyl-, 1-Hexinyl- und 1,3-Hexadiinylgruppen.
Beispiele für C&sub2;-C&sub8;-Alkinylreste sind Alkylreste mit einer oder mehreren Dreifachbindungen in der Alkylkette, wie Ethinyl-, 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, 1-Butinyl-, 2-Butinyl-, 1-Methyl-3-butinyl-, 1,1-Dimethyl-3-butinyl-, 1,3-Butadiinyl-, 1-Pentinyl-, 2-Pentinyl-, 3-Pentinyl-, 4-Pentinyl-, 1- Methyl-3-pentinyl-, 1,1-Dimethyl-3-pentinyl-, 1-Hexinyl-, 3- Hexinyl-, 1-Methyl-3-hexinyl- und 1,1-Dimethylhexinylgruppen.
Beispiele für C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylreste sind Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppen. Beispiele für C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxygruppen sind Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, tert.-Butoxy-, Pentoxy- und Isopentoxygruppen.
Beispiele von Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel enthaltenden 5-gliedrigen Ringen sind 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl- und 3-Furylgruppen. Beispiele für C&sub2;-C&sub6;-Alkinylreste, die mit unsubstituierten oder C&sub1;-C&sub8;Alkyl-, C&sub1;-C&sub8;-Alkyloxy- oder nitrosubstituierten Phenyl-, Naphthyl- oder polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffresten in gegebener Position substituiert sind, sind Phenylethinyl-, 2-Naphthylethinyl-, und 3-Phenyl-1-propinylgruppen.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können z. B. Salze mit einem Alkalimetall, wie Lithium, Natrium und Kalium, Salze mit einem Erdalkalimetall, wie Calcium, Ammoniumsalze, Salze mit einer organischen Base, wie Triethylamin, N-Methylmorpholin und Pyridin, und Salze mit einer Aminosäure, wie Glycin, Valin und Alanin einschließen.
In der vorstehenden Definition ist R&sub1; vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest; und mehr bevorzugt ist R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, oder Ethylgruppe. Vorzugsweise ist R&sub2; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;-C&sub6;- Alkinylrest, ein C&sub2;-C&sub6;-Alkinylrest, der mit einem unsubstituierten oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy- oder nitrosubstituierten Phenyl-, Naphthyl- oder polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoff in gegebener Position substituiert ist, eine Cyanogruppe, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxyrest, ein unsubstituierter oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub8;-Alkyloxy- oder nitrosubstituierter Phenylthio-, Naphthylthio- oder polycyclischer aromatischer Thiokohlenwasserstoffrest und mehr bevorzugt ist R&sub2; eine Methyl-, Ethyl-, Ethenyl-, Ethinyl-, 1-Propinyl-, 1,3- Butadiinyl-, Phenylethinyl-, Methoxy- oder Phenylthiogruppe. Vorzugsweise sind R&sub3; und R&sub4; jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Tetrahydropyranyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.-butylsilyl- oder Diphenyl-tert.-butylsilylgruppe; und mehr bevorzugt sind R&sub3; und R&sub4; jeweils ein Wasserstoffatom, eine Diphenyl-tert.-butylsilyl- oder Dimethyl-tert.-butylsilylgruppe. Vorzugsweise ist R&sub5; ein geradkettiger oder verzweigtkettiger C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest, der mit einem N-, O- oder S- haltigen 5-gliedrigen Ring substituiert sein kann, ein geradkettiger oder verzweigter C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl- oder C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylrest; und mehr bevorzugt ist R&sub5; eine Pentyl-, 1-Nethylpentyl-, 1,1-Dimethylpentyl-, 2-(2-Furyl)ethyl-, 1-Methyl-3-pentinyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe.
Beispiele für Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung sind die folgenden:
4-[7-Hydroxy-6-(3-hydroxy-1-octenyl)-1-methoxy-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure,
4-[7-Hydroxy-6-(3-hydroxy-1-octenyl)-1-phenylthio-2- azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure,
4-[1-Ethyl-7-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-octenyl)-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure,
4-[1-Ethinyl-7-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-octenyl)-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure,
4-[7-Hydroxy-6-(3-hydroxy-1-octenyl)-1-(1-propinyl)-2- azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure,
4-[1-(1,3-Butadiinyl)-7-hydroxy-6-(3-hydroxy-1- octenyl)-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure,
4-[7-Hydroxy-6-(3-hydroxy-1-octenyl)-1-phenylethinyl-2- azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure,
4-[1-Cyano-7-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-octenyl)-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure,
4-[1-Ethenyl-7-hydroxy-6-(3-hydroxy-4-methyl-1- octenyl)-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure,
4-[1-Ethinyl-7-hydroxy-6-(3-hydroxy-4-methyl-1- octenyl)-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure,
4-[7-Hydroxy-6-(3-hydroxy-4-methyl-1-octenyl)-1-(1-propinyl)-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure,
4-[1-Cyano-7-hydroxy-6-(3-hydroxy-4-methyl-1-octenyl)- 2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure,
4-[1-Ethenyl-7-hydroxy-6-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-1- octenyl)-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure,
4-[1-Ethinyl-7-hydroxy-6-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-1- octenyl)-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure,
4-[7-Hydroxy-6-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl)-1-(1- propinyl)-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure,
4-[1-Cyano-7-hydroxy-6-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-1- octenyl)-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure,
4-[1-Ethenyl-7-hydroxy-6-(3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6- inyl)-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansaure,
4-[1-Ethinyl-7-hydroxy-6-(3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6- inyl)-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure,
4-[7-Hydroxy-6-(3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6-inyl)-1- (1-propinyl-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure,
4-[1-Cyano-7-hydroxy-6-(3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6- inyl)-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure,
4-[6-(3-Cyclopentyl-3-hydroxy-1-propenyl)-1-ethinyl-7- hydroxy)-2-azabicyclo[3.3.0)oct-2-en-3-yl)thiobutansäure,
4-[6-(3-Cyclopentyl-3-hydroxy-1-propeny1)-1-(1-propinyl)-7-hydroxy)-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3- yl)thiobutansäure,
4-[1-Cyano-6-(3-cyclopentyl-3-hydroxy-1-propenyl)-7-hydroxy-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl)thiobutansäure,
4-[6-(3-Cyclohexyl-3-hydroxy-1-propenyl)-1-ethenyl-7- hydroxy-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure,
4-[6-(3-Cyclohexyl-3-hydroxy-1-propenyl)-7-hydroxy-1- (1-propinyl)-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3- yl)thiobutansäure,
4-[1-Cyano-6-(3-cyclohexyl-3-hydroxy-1-propenyl)-7-hydroxy-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure,
4-[1-Ethinyl-6-[5-(2-furyl)-3-hydroxy-1-pentenyl]-7-hydroxy-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure.
Die vorstehenden Verbindungen können in Ester oder Salze, die auch Teil der Erfindung sind, umgewandelt werden.
Weitere Beispiele für Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung sind die folgenden:
4-[7-Hydroxy-6-(3-hydroxy-1-octenyl)-1-methyl-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure,
4-[1-Ethenyl-7-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-octenyl)-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure,
4-[6-(3-Cyclopentyl-3-hydroxy-1-propeny1)-1-ethenyl-7- hydroxy-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure,
4-[6-(3-Cyclohexyl-3-hydroxy-1-propenyl)-1-ethinyl-7- hydroxy-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure.
Die vorstehenden Verbindungen können in Salze, die auch Teil der Erfindung sind, umgewandelt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (I) können nach dem folgenden Verfahren aus (1S,5R,6R,7R)-2-Oxa-3-oxo-6-[(3S)-3-hydroxyoct-1-enyl]- 7-hydroxybicyclo[3.3.0]octan [E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 92 (1970), 397] oder aus (1S,5R,6S,7R)-2-Oxa-3- oxo-6-hydroxymethyl-7-hydroxybicyclo[3.3.0]octan [E. J.
Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 93 (1971), 1490] hergestellt werden.
Alle Verbindungen, die in den folgenden Reaktionsschemata beschrieben werden, sind optisch aktive Substanzen, die die absolute Konfiguration, die in den Reaktionsschemata definiert wird, besitzen. Die Abkürzung für Methyl ist Ne, für Ethyl Et, für tert.-Butyl tBu oder But und für Phenyl Ph.
Reaktionsschema I (Nr. 1)
10a: R&sub2; = unsubstituierter oder C&sub1;-C&sub8; Alkyl-, C&sub1;-C&sub8;-Alkyloxy oder nitrosubstituierter Phenylthio-, Naphthylthio- oder polycyclischer aromatischer Thiokohlenwasserstoffrest.
10b: R&sub2; = C&sub1;-C&sub8;-Alkyloxyrest
Reaktionsschema I (Nr. 2)

Verfahren 1

(Schritt 1)

In diesem Reaktionsschritt wird eine Tetrahydropyranyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.-butylsilyl- oder Diphenyl-tert.-butylsilylgruppe in die Hydroxygruppen der Verbindung 1 eingeführt, um sie in den folgenden Reaktionsschritten zu schützen. Die Umsetzung kann mit tert.-Butyldimethylsilylchlorid, tert.-Butyldiphenylsilylchlorid, Trimethylsilylchlorid oder dgl. in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung während einer Zeit von einigen Stunden bis einigen Tagen durchgeführt werden. Als Lösungsmittel, das bei dieser Umsetzung verwendet wird, seien aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan oder Dimethylformamid beispielhaft aufgezählt. Das Schützen der Hydroxygruppen kann auch durch Behandlung der Verbindung 1 mit Dihydropyran in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, Pyrididinium-p-toluolsulfonat, Amberlyst 15 (Rohm & Haas Co.) bei Raumtemperatur erreicht werden. Als Lösungsmittel sei ein etherisches Lösungsmittel, z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, ein Kohlenwasserstoff, z. B. Hexan, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol oder Toluol oder ein chlorierter Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform, Dichlormethan beispielhaft aufgeführt.

(Schritt 2)

In diesem Schritt läßt man das Lacton 2 mit einem Amin reagieren, wobei das Hydroxyamid 3 erhalten wird. Die Reaktion wird mit einem Amin wie einem Alkylamin, z. B. Methylamin, Ethylamin, n-Propylamin, 2-Propylamin, n-Butylamin oder 2-Butylamin, einem Cycloalkylamin, z. B. Cyclopentylamin oder Cyclohexylamin, einem Benzylamin oder einem substituierten Benzylamin, z. B. 2-Chlorbenzylamin, 2,4,6-Trimethylbenzylamin, 2-Methoxybenzylamin, 2,4-Dimethoxybenzylamin oder 3,4-Dimethoxybenzylamin in einem Lösungsmittel (wenn das vorstehend erwähnte Amin flüssig ist, kann es auch als Lösungsmittel dienen) oder Wasser, einem Alkohol, z. B. Methanol oder Ethanol, einem etherischen Lösungsmittel, z. B. Ethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, z. B. Benzol Toluol oder Xylol bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung während einer Zeit von mehreren 10 Stunden durchgeführt. Zur Beschleunigung der Reaktion kann als Katalysator eine Base, wie 2-Hydroxypyridin oder Natriummethoxid zugefügt werden.

(Schritt 3)

Bei diesem Schritt, läßt man das Lacton 2 nach und nach mit Ammoniak reagieren, wobei das Hydroxylacton 4 erhalten wird. Dieser Schritt kann z. B. durch Umsetzung des Lactons 2 mit Ammoniak in einem Alkohollösungsmittel, z. B. Methanol oder Ethanol unter Erwärmen während einer Zeit von mehreren 10 Stunden durchgeführt werden. Vorzugsweise kann die Reaktion in einem Autoklaven durchgeführt werden. Falls erforderlich kann Natriummethoxid als Katalysator verwendet werden.

(Schritt 4)

In diesem Schritt wird die Verbindung 3 in das Ketoamid 5 und das Hydroxylactam 6 oxidiert. Die Reaktion wird auf die folgende Art und Weise durchgeführt: (1) Verwendung eines Oxidationsmittels, das von der Chromsäure abgeleitet ist, z. B. Jones Reagens, Collins Reagens, Pyridiniumchlorochromat oder Pyridiniumdichromat oder (2) Verwendung von Dimethylsulfoxid in Kombination mit Oxalylchlorid, Sulfurylchlorid oder dgl. oder Pyridiniumschwefeltrioxid in Verbindung mit einer Base wie Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin als Oxidationsmittel. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Benzol, Chloroform, Dichlormethan oder Ether erzielt, das nach den Eigenschaften des Mittels ausgewählt werden kann, und unter Kühlung oder Erwärmung während einer Zeit von mehreren 10 Minuten oder mehreren Stunden verwendet wird.

(Schritt 5)

In diesem Schritt wird oxidativ der Substituent R&sub6; des N-substituierten Ketoamids 5 entfernt, wobei das Ketoamid 7 und das Hydroxylactam 8 erhalten wird. Als Oxidationsmittel, das bei dieser Reaktion verwendet wird, wird beispielsweise 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon, Kaliumpersulfat, Cerammoniumnitrat oder dgl. aufgeführt. Als Lösungsmittel wird ein aromatisches Lösungsmittel, wie Benzol oder Xylol, ein chlorierter Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Dichlormethan, ein etherisches Lösungsmittel, wie Ethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder ein Alkohol, wie Methanol oder Ethanol mit einer geeigneten Menge Wasser verwendet, das alleine oder in Kombination gemäß den Eigenschaften des Mittels verwendet werden kann. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen während einer Zeit von mehreren 10 Minuten bis mehreren Stunden erzielt.

(Schritt 6)

In diesem Schritt wird das Hydroxyamid 4 zum Ketoamid 7 oxidiert. Die Umsetzung wird unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie einem von Chromsäure abgeleiteten Mittel, wie Jones-Reagens, Collins Reagens, Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat in einem Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform oder Dichlormethan, einem etherischen Lösungsmittel, z. B. Ethylether oder Tetrahydrofuran, Aceton oder Benzol unter Kühlung oder bei Raumtemperatur während einer Zeit von mehreren Stunden durchgeführt.

(Schritt 7)

In diesem Schritt wird das Ketoamid 7 und/oder das Hydroxylactain 8 silyliert, wobei die Verbindung 9 erhalten wird. Die Umsetzung kann unter Verwendung eines Alkylsilylierungsmittels, wie Trimethylsilylchlorid, Trimethylsilylbromid, Triethylsilylchlorid, Triethylsilylbromid, Hexamethyldisilazan, tert.-Butyldimethylsilylchlorid oder tert.- Butyldiphenylsilylchlorid in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin in einem trockenen Lösungsmittel, wie chloriertem Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform oder Dichlormethan; etherischem Lösungsmittel, z. B. Ethylether oder Tetrahydrofuran; aromatischem Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Xylol oder Pyridin; Dimethylsulfoxid; oder Dimethylformamid oder in einem Gemisch zweier oder mehrerer Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen während einer Zeitdauer von mehreren Stunden durchgeführt werden.

(Schritt 8)

In diesem Schritt läßt man die Verbindung 9 mit einem substituierten oder unsubstituierten Benzolthiol oder einem Alkohol in Gegenwart eines Säurekatalysators reagieren, wobei die Verbindung 10 erhalten wird. Als Säurekatalysator wird p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bortrifluoridetherat oder dgl. beispielhaft aufgeführt. Als substituiertes Benzolthiol mit dem bevorzugten Substituenten wird Methoxybenzolthiol, Nitrobenzolthiol, Toluolthiol, Ethylbenzolthiol oder Dimethylbenzolthiol, beispielhaft aufgeführt. Als Alkohol wird Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Isobutanol beispielhaft aufgeführt. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, wie einem etherischen Lösungsmittel, z. B. Ethylether oder Tetrahydrofuran; Acetonitril; Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid; Aceton bei Raumtemperatur für mehrere 10 Minuten bis mehrere Stunden durchgeführt. Der vorgenannte Alkohol wirkt auch als Lösungsmittel.

(Schritt 9)

In diesem Schritt läßt man das Hydroxylactam 8 mit einem Alkohol reagieren, wobei die Verbindung 10 erhalten wird. Die Umsetzung wird auf die gleiche Weise wie in Schritt 8 erzielt.

(Schritt 10)

In diesem Schritt wird das Ketoamid 5 und das Hydroxylactam 6 silyliert, wobei die Verbindung 11 erhalten wird. Die Umsetzung wird auf die gleiche Weise wie in Schritt 7 erzielt.

(Schritt 11)

In diesem Schritt läßt man die Verbindung 11 mit einem Benzolthiol-Derivat in Gegenwart eines Säurekatalysators reagieren, wobei die Verbindung 12a erhalten wird. Die Umsetzung wird auf die gleiche Weise wie in Schritt 8 erzielt.

(Schritt 12)

In diesem Schritt wird der gewünschte Alkylrest oder Alkinylrest in die Verbindung 12a eingeführt. Die Alkylierung wird mit einem Alkylierungsmittel, wie Dialkylzink durchgeführt. Die Alkinylierung wird mit einem Alkinylierungsmittel, wie mit einem Gemisch aus Dialkinylzink und Alkinylzinkhalogenid durchgeführt. Beide Umsetzungen werden in einem Lösungsmittel, wie chlorierter Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform oder Dichlormethan; einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol; oder Dioxan unter Erwärmen für einen Zeitraum von mehreren 10 Minuten bis mehreren 10 Stunden durchgeführt. Der Alkylrest des verwendeten Alkylierungsmittels schließt C&sub1;-C&sub5;-geradkettige oder verzweigte Alkylreste, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- oder Isopentylreste und dgl. ein. Der Alkinylrest des Alkinylierungsmittels schließt Ethinyl- oder substituierte Ethinylgruppen, z. B. einen 2-Trimethylsilylethinyl-, 1-Propinyl-, 1-Butinyl-, 1-Pentinyl-, 3-Buten-1-inyl-, 3-Penten-1-inyl-, 4-Penten-1-inyl-, 1,3-Butadiinyl-, 4-Trimethylsilyl-1,3-butadiinyl-, 1,3-Pentadiinyl-, 1,4-Pentadiinyl-, 2-Phenylethinyl-, Methoxyphenylethinyl-, Nitrophenylethinyl-, Tolylethinyl- oder Dimethylphenylethinylrest und dgl. ein.

(Schritt 13)

In diesem Schritt wird der Substituent R&sub5; des n-substituierten Lactams 12 oxidativ entfernt, wobei das Lactam 10 erhalten wird. Als Oxidationsmittel, das bei dieser Umsetzung verwendet wird, wird 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon, Kaliumpersulfat, Cerammoniumnitrat oder gl. beispielhaft aufgeführt.
Als Lösungsmittel wird ein aromatisches Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Xylol; ein chlorierter Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform oder Dichlormethan; ein etherisches Lösungsmittel, wie Ethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; ein Alkohol, z. B. Methanol oder Ethanol; oder Acetonitril mit einer geeigneten Menge Wasser verwendet und sie werden alleine oder in Kombination entsprechend den Eigenschaften des verwendeten Mittels verwendet. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen während mehrerer 10 Minuten bis mehrerer Stunden erreicht.

(Schritt 14)

In diesem Schritt wird die Phenylthiogruppe der Verbindung 10a mit einem gewünschten Alkyl- oder Alkinylrest ersetzt. Die Umsetzung wird auf die gleiche Weise wie in Schritt 12 erzielt.

(Schritt 15)

In diesem Schritt wird das Lactam 10 in das Thiolactam 13 umgewandelt. Dieser Schritt wird auf die folgende Weise durchgeführt: (1) Erhitzen in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, das 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithio-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid (Lawessons Reagens) enthält mit, falls erforderlich, einer Base, wie Triethylamin, Pyridin oder 4-Methylaminopyridin oder (2) Umsetzung mit Phosphorpentasulfid, Phosphorpentasulfid-pyridinkomplex oder dgl. in einem Lösungsmittel, wie Toluol, Dimethoxyethan oder Pyridin. In diesem Schritt können manchmal Verbindungen mit einer Mercaptogruppe in 1-Stellung als Nebenprodukt hergestellt werden.

(Schritt 16)

In diesem Schritt wird das Thiolactam 13 mit einem Alkylhalogenid halogeniert, wobei der Thiolactimether 15 erhalten wird. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform oder Dichlormethan; einem etherischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuram, Dioxan oder Dimethoxyethan; einem aromatischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol; Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid unter Kühlung oder Erhitzen während einer Zeitdauer von mehreren 10 Minuten bis mehreren Stunden durchgeführt. Als Alkylhalogenid wird 4- Iodbutansäuremethylester, 4-Iodbutansäureethylester, 4-Iodbutansäurepropylester, 4-Brombutansäuremethylester, 4-Brombutansäureethylester, 4-Brombutansäurepropylester, 4-Chlorbutansäuremethylester, 4-Chlorbutansäureethylester oder 4- Chlorbutansäurepropylester beispielhaft aufgeführt. In diesem Schritt wird das Thiolactim, die Verbindung der vorliegenden Erfindung, hergestellt. In diesem Schritt können manchmal N-alkylierte Verbindungen als Nebenprodukt hergestellt werden.

(Schritt 17)

In diesem Schritt werden die Silylreste der Verbindung 15 entfernt, wobei die Verbindung 17 erhalten wird. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Methanol oder Ethanol; einem Ether, z. B. Ethylether oder Tetrahydrofuran; Acetonitril oder Wasser unter Verwendung, falls notwendig, eines Mittels, wie Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, Fluorwasserstoffsäure und Pyridin oder Tetrabutylammoniumfluorid, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen während einer Zeitdauer von mehreren 10 Minuten bis mehreren Stunden durchgeführt. In diesem Schritt werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bei denen die Hydroxygruppen nicht geschützt sind, hergestellt.

(Schritt 18)

In diesem Schritt wird der Ester 17 in einer Ester-Austauschreaktion eingesetzt oder mit einem geeigneten Basekatalysator hydrolysiert, wobei die Verbindung der vorliegenden Erfindung, der Ester mit einem gewünschten Esterrest bzw. das Carboxylatsalz 18 erhalten wird. Die Ester-Austauschreaktion wird leicht nach einem üblichen Verfahren erzielt, d. h., man läßt den Ester mit einem Alkohol, der den gewünschten Alkylrest besitzt, in Gegenwart einer Base, wie Natriummethoxid bei Raumtemperatur reagieren. Die Hydrolyse kann ebenfalls nach üblicher Weise ausgeführt werden. Falls notwendig, kann das Carboxylatsalz 18 auch in die freie Carbonsäure 19, die Verbindung der vorliegenden Erfindung, unter Verwendung einer geeigneten Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Phosphorsäure, Citronensäure oder Borsäure oder einer Pufferlösung, wie Essigsäure/Natriumacetat, Citronensäure/Dinatriumhydrogenphosphat, Citronensäure/Natriumhydroxid, Phosphorsäure/Natriumhydroxid, Borsäure/Natriumhydroxid oder Essigsäure/Natriumhydroxid umgewandelt werden.
Reaktionsschema 2

Verfahren 2

(Schritt 19)

In diesem Schritt wird die 1-Methoxygruppe der Verbindung 10b durch eine Cyanogruppe ersetzt. Dieser Schritt kann durch Umsetzung mit Cyanotrimethylsilan in Gegenwart einer Lewissäure, wie Bortrifluorid-etherat, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur während eines Zeitraums von mehreren Stunden erzielt.

(Schritt 20)

In diesem Schritt wird das Lactam 10k in das Thiolactam 13 umgewandelt. Dieser Schritt kann auf die gleiche Weise wie in Schritt 15 durchgeführt werden.

(Schritt 21)

In diesem Schritt wird die Trimethylsilylgruppe der Verbindung 10f selektiv entfernt. Dieser Schritt kann unter Verwendung einer Base, z. B. Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, als Katalysator in einem Alkohol, z. B. Methanol oder Ethanol, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur während eines Zeitraums von mehreren Stunden erreicht.

(Schritt 22)

In diesem Schritt wird die Ethinylgruppe zu einer Ethenylgruppe reduziert. Als Katalysator kann Lindler-Katalysator, Palladium-Bariumsulfat mit Chinolin oder Raney-Nickel verwendet werden. Als Lösungsmittel wird ein Alkohol, z. B. Methanol oder Ethanol oder ein aromatisches Lösungsmittel, z. B. Benzol verwendet. Die Umsetzung wird für mehrere Stunden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in einer Atmosphäre von Wasserstoff durchgeführt. Alternativ kann eine Ammoniaklösung von einem Alkalimetall, z. B. Lithium oder Natrium verwendet werden.

(Schritt 23)

In diesem Schritt wird das Lactam 101 in das Thiolactam 13 umgewandelt. Dieser Schritt kann auf die gleiche Weise wie in Schritt 15 durchgeführt werden.

(Schritt 24)

In diesem Schritt wird das Thiolactam 13 mit einem Alkylhalogenid alkyliert, wobei der Thiolactimether 15 erhalten wird. Dieser Schritt kann auf die gleiche Weise wie in Schritt 16 ausgeführt werden. Durch diesen Schritt werden die Thiolactimverbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt.

(Schritt 25)

In diesem Schritt werden die Silylgruppen der Verbindung 15 entfernt, wobei die Verbindung 17 erhalten wird. Die Umsetzung kann auf die gleiche Weise wie in Schritt 17 durchgeführt werden. Durch diesen Schritt werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt, bei denen die Hydroxygruppen nicht geschützt sind.
Reaktionsschema 3

Verfahren 3

(Schritt 26)

In diesem Schritt werden die Tetrahydropyranyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.-butylsilyl- oder Diphenyltert.-butylsilylgruppen in die Hydroxygruppen der Verbindung 21 eingeführt. Dieser Schritt kann auf die gleiche Weise wie in Schritt 1 durchgeführt werden.

(Schritt 27)

In diesem Schritt läßt man das Lacton 22 mit einem Amin umsetzen, wobei das Hydroxyamid 23 erhalten wird. Dieser Schritt kann auf die gleiche Weise wie in Schritt 2 ausgeführt werden.

(Schritt 28)

In diesem Schritt wird die Verbindung 23 in das Ketoamid 24 oxidiert. Dieser Schritt kann auf die gleiche Weise wie in Schritt 4 ausgeführt werden.

(Schritt 29)

In diesem Schritt wird das Ketoamid 24 silyliert, wobei die Verbindung 25 erhalten wird. Dieser Schritt kann auf die gleiche Weise wie in Schritt 7 ausgeführt werden.

(Schritt 30)

In diesem Schritt läßt man die Verbindung 25 mit einem substituierten oder unsubstituierten Benzolthiol in Gegenwart eines Säurekatalysators umsetzen, wobei die Verbindung 26a erhalten wird. Dieser Schritt kann auf die gleiche Weise wie in Schritt 8 ausgeführt werden.

(Schritt 31)

In diesem Schritt wird der gewünschte Substituent in die Verbindung 26a eingeführt. Dieser Schritt kann auf die gleiche Weise wie in Schritt 12 ausgeführt werden.

(Schritt 32)

In diesem Schritt werden die Silylgruppen der Verbindung 26 entfernt, wobei die Verbindung 27 erhalten wird. Dieser Schritt kann auf die gleiche Weise wie in Schritt 17 ausgeführt werden. In dieser Umsetzung wird der 1-Substituent, wenn er Trimethylsilylethinyl ist, in Ethinyl umgewandelt.

(Schritt 33)

In diesem Schritt wird die Hydroxygruppe der 6-Seitenkette der Verbindung 27 selektiv geschützt. Die Umsetzung wird unter Verwendung von Trimethylsilylchlorid, tert.-Butyldimethylsilylchlorid, tert.-Butyldiphenylsilylchlorid oder dgl. in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen während eines Zeitraums von mehreren Stunden bis mehreren Tagen durchgeführt. Als Lösungsmittel wird ein aromatisches Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Xylol; ein chlorierter Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform oder Dichlormethan; oder Dimethylformamid beispielhaft aufgeführt.

(Schritt 34)

In diesem Schritt wird der Alkohol 28 mit einer Schutzgruppe, die relativ stabil unter sauren Bedingungen ist, geschützt. Die Umsetzung wird ausgeführt durch Umsetzung des Alkohols 28 mit einem Säureanhydrid oder Säurechlorid. Beispielhaft wird aufgeführt als Acylrest, der ein Säureanhydrid oder Säurechlorid bildet, ein Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl- oder substituierter Benzoylrest, z. B. eine 3-Methylbenzoyl-, 4-Phenylbenzoyl- oder 2-Nitrobenzoylgruppe; oder eine 1-Naphthoyl- oder 2-Naphthoylgruppe.
Den Alkohol 28 läßt man bei Raumtemperatur für einen Zeitraum von mehreren Stunden mit einem Säureanhydrid oder einem Säurechlorid in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, Triethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin in einem Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform, Dichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff; oder Dioxan reagieren. Wenn man den Alkohol 28 mit einem Säureanhydrid umsetzen läßt, kann die Umsetzung ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.

(Schritt 35)

In diesem Schritt wird der Substituent R&sub5; des N-substituierten Lactams 20 oxidativ entfernt, wobei das Lactam 30 erhalten wird. Dieser Schritt kann auf die gleiche Weise wie in Schritt 13 durchgeführt werden. In Abhängigkeit von den Bedingungen, der Schutzgruppe und dem Mittel, die verwendet werden, kann auch die Silylgruppe entfernt werden. Wenn die Silylgruppe bleibt, kann sie durch eine weitere Säurebehandlung entfernt werden.
Wenn der 1-Substituent der Verbindung 30 eine Ethinylgruppe ist, kann sie auf die gleiche Weise wie in Schritt 22, falls notwendig, reduziert werden, wobei die 1-Ethenylverbindung hergestellt wird.

(Schritt 36)

In diesem Schritt wird der Alkohol 30 zum Aldehyd oxidiert, den man weiter mit einem Phosphonsäureester umsetzen läßt, wobei das Enon 31 erhalten wird. Die Oxidation kann auf die gleiche Weise wie in Schritt 4 durchgeführt werden.
Die Umsetzung zur Herstellung des Enons 31 kann mittels der Horner-Wadsworth-Emmons-Reaktion unter Verwendung einer Base, wie Natriumhydrid oder Natriumamid in einem Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran durchgeführt werden.
Die Phosphonsäureester, die in dieser Umsetzung verwendet werden, besitzen eine gewünschte Seitenkette, die kondensiert werden soll, nämlich 2-Oxoheptylphosphonsäure-dimethylester, 2-Oxo-3-methylheptylphosphonsäure-dimethylester, 2-Oxo-3,3-dimethylheptylphosphonsäure-dimethylester, 2-Oxo- 3-methyl-5-heptinylphosphonsäure-dimethylester, 2-Oxo-2-cyclohexylethylphosphonsäure-dimethylester, 2-Oxo-2-cyclopentylethylphosphonsäure-dimethylester, 4-(2-Furyl)-2-oxo-butylphosphonsäure-dimethylester oder dgl.

(Schritt 37)

In diesem Schritt wird das Enon 31 zum ungesättigten Alkohol 32 reduziert. Als Reduktionsmittel können Aluminiumisopropoxid, Diisobornylaluminiumisopropoxid, Natriumcyanoborhydrid, Kalium-tri-sec.-butylborhydrid, Zinkborhydrid, Natriumborhydrid, eine Kombination von Natriumborhydrid und Cer(III)-chlorid, Diisobutylaluminium-2,6-di-tert.butyl-4-methylphenoxid, Lithiumhexyllimonylborhydrid, BINAL- H oder dgl. verwendet werden. Als Lösungsmittel kann ein etherisches Lösungsmittel, z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, ein Alkohol, z. B. Methanol oder Ethanol, ein aromatisches Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Toluol oder ein chlorierter Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan oder Chloroform entweder alleine oder in Kombination, gemäß den Eigenschaften des Mittels, verwendet werden. Die Umsetzung kann unter Kühlung oder bei Raumtemperatur für einen Zeitraum von mehreren 10 Minuten durchgeführt werden. Der Alkohol, der in diesem Schritt hergestellt wird, ist ein Epimerengemisch.

(Schritt 38)

In diesem Schritt wird die 7-Hydroxy-Schutzgruppe entfernt. Die Umsetzung wird unter Verwendung einer Base, wie Natriummethoxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Calciumcarbonat in einem Alkohollösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol bei Raumtemperatur während eines Zeitraums von mehreren Stunden durchgeführt.

(Schritt 39)

In diesem Schritt wird die Hydroxygruppe der Verbindung 34 oder 35 geschützt. Dieser Schritt kann auf die gleiche Weise wie in Schritt 1 durchgeführt werden.

(Schritt 40)

In diesem Schritt wird das Lactam 10 in das Thiolactam 13 umgewandelt. Dieser Schritt kann auf die gleiche Weise wie in Schritt 15 durchgeführt werden.
Wenn der 1-Substituent der Verbindung 13 eine Ethinylgruppe ist, kann die Ethenylverbindung, falls notwendig, durch Reduktion, ausgeführt auf die gleiche Weise wie in Schritt 22, hergestellt werden.

(Schritt 41)

In diesem Schritt wird das Thiolactam 13 mit einem Alkylhalogenid alkyliert, wobei der Thiolactimether 15 erhalten wird. Dieser Schritt kann auf die gleiche Weise wie in Schritt 16 ausgeführt werden.
Durch diesen Schritt werden die Thiolactimetherverbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt.

(Schritt 42)

In diesem Schritt werden die Silylgruppen der Verbindung 15 entfernt, wobei die Verbindung 17 erhalten wird.
Dieser Schritt kann auf die gleiche Weise wie in Schritt 17 ausgeführt werden.
Durch diesen Schritt werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt, deren Hydroxygruppen nicht geschützt sind.

(Schritt 43)

In diesem Schritt wird der Ester 17 einer Ester-Austauschreaktion unterzogen oder mit einem geeigneten Basenkatalysator hydrolysiert, wobei die erfindungsgemäße Verbindung erhalten wird. Dieser Schritt kann auf die gleiche Weise wie in Schritt 18 durchgeführt werden.
Im Reaktionsschema sind R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert. R&sub6; ist ein geradkettiger oder verzweigter C&sub1;-&sub6;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-, substituierter oder unsubstituierter Benzylrest (z. B. eine Benzyl- 2-Chlorbenzyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyl-, 2-Methoxybenzyl-, 2,4-Dimethoxybenzyl- oder 3,4-Dimethoxybenzylgruppe) oder dgl. R&sub7; ist ein Alkanoylrest, z. B. eine Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl- oder substituierte Benzoylgruppe (z. B. eine 3-Methylbenzoyl-, 4-Phenylbenzoyl-, 2,4-Dihydrobenzoyl- oder 2-Nitrobenzoylgruppe), eine 1-Naphthoyl- oder 2-Naphthoylgruppe oder dgl.
Die folgenden Beispiele sind eingeschlossen, um die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung näher zu beschreiben.
Alle Verbindungen, die in den folgenden Beispielen beschrieben werden, sind optisch aktive Substanzen, die die in den Reaktionsformeln definierte absolute Konfiguration besitzen. Die absolute Konfiguration der Ausgangsstoffe ist mit der R- und S-Schreibweise bezeichnet, die in den Beispielen jedoch bei den nachfolgenden Zwischenprodukten und Endprodukten weggelassen wurde, da die ursprüngliche Konfiguration im Endprodukt erhalten bleibt.
Die Abkürzung für Phenyl ist Ph, für Methyl Me, für Ethyl Et und für tert.-Butyl tBu oder But.

Beispiele

Beispiele zur Herstellung der Zwischenverbindungen

Beispiel I-1

Herstellung von 2-Oxa-3-oxo-6-[(3S)-3-tert.-butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl]-7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (2)

In einer Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung aus 3,03 g (11,30 mMol) (1S,5R,6R,7R)2-Oxa-3-oxo-6-[(3S)-3-hydroxyoct-1-enyl]-7-hydroxybicyclo[3.3.0]octan (1) in 90 ml trockenem N,N-Dimethylformamid mit 5,52 g (45,24 mMol) 4-Dimethylaminopyridin und 9,51 g (34,72 mMol) tert.-Butyldiphenylsilylchlorid versetzt und das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser geleert und dann dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 13,7 g eines Rückstandes erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (300 g Silikagel, eluiert mit Benzol-Benzol/Ethylacetat = 20/1) gereinigt wird, wobei 8,40 g der Verbindung (2) als Öl erhalten wird (quantitative Ausbeute)
MS : m/z 744 (M&spplus;), m/z 687 (M&spplus;-tBu). [α]D -25,2 ± 1,3º (23,5ºC, c=0,511, CHCl&sub3;) IR: ν max (CHCl&sub3;) 3080, 1768, 1592, 1112, 1082 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,80(3H), 1,01(18H, s), 3,75-4,15 (2H, m), 4,75 (1H, m), 4,8-5,35 (2H, m), 7,1-7,8 (20H, m).

Beispiel I-2

Herstellung von N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-[1-tert.-butyldiphenylsilyloxy-2-[(3S)-3-tert.-butyldiphenylsilyloxyoct-1- enyl]-4-hydroxycyclopent-3-yl)-acetamid (3)

In einer Stickstoffatmosphäre wird ein Gemisch aus 5,365 g (8,55 mMol) Lacton (2) (hergestellt in Beispiel I- 1), 844 mg (8,77 mMol) 2-Hydroxypyridin und 15 g (89,8 mMol) 2,4-Dimethoxybenzylamin in einem Ölbad bei 100ºC 2 Stunden und 10 Minuten gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in eine gesättigte, wäßrige Natriumchloridlösung geleert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit 1N Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung, einer verdünnten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 12,65 g eines Rückstandes erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (260 g Kieselgel, Benzol : Ethylacetat = 50 : 1-5 : 1) gereinigt wird, wobei 7,32 g der Verbindung (3) als Öl erhalten wird (94% Ausbeute).
MS : m/z 912(MH&spplus;), m/z 854(M&spplus;-tBu). [α]D +1,5 ± 0,8º (23,5ºC, c=0,500, CHCl&sub3;). IR: ν max (CHCl&sub3;) 3450, 3075, 3005, 1650, 1616, 1590, 1508, 1111, 1036 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,79(3H), 1,02(18H, s), 3,78(6H, s), 3,7-4,3 (2H, m), 4,32(2H, d, J=6Hz), 5,25(2H, m), 5,98(1H, t, J=6Hz), 6,45(2H, m), 7,1-7,8 (21H, m).

Beispiel I-3

Herstellung von [1-tert.-Butyldiphenylsilyloxy-2-((3S)- 3-tert.-butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl)-4-hydroxycyclopent- 3-yl]-acetamid (4)

1,79 g (2,40 mMol) Lacton (2) (hergestellt in Beispiel I-1) werden mit 10 ml Methanol und 55 ml gesättigter Lösung von Ammoniak in Methanol versetzt und das Gemisch wird in einem Autoklaven 27 Stunden auf 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch eingedampft, wobei 2,80 g Rückstand erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (20 g Kieselgel; eluiert mit Benzol - Benzol : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt wird, wobei 530 mg des Ausgangsmaterials Lacton (2) (30% Ausbeute) und 1,12 g der öligen Verbindung (4) (61% Ausbeute) erhalten werden.
MS: m/z 704(M&spplus;-tBu). [α]D +2,2 ± 0,5º (25ºC, c=0,820, CHCl&sub3;). IR: ν max (CHCl&sub3;) 3535, 3510, 3425, 3082, 3005, 1675, 1593, 1113 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,80(3H), 1,02(18H, s), 3,8-4,25 (3H, m), 5,23 (2H, m), 5,78 (2H, br.s), 7,15-7,75 (20H, m).

Beispiel I-4

Herstellung von N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-[3-((3S)-3- tert.-butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl)-4-tert.-butyldiphenylsilyloxycyclopentan-1-on-2-yl]-acetamid (5) und N-(2,4- Dimethoxybenzyl)-1-hydroxy-2-aza-3-oxo-6-[(3S)-3-tert.-butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl]-7-tert.-butylphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (6).

In einer Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von 2,47 g (19,49 mMol) Oxalylchlorid in 100 ml trockenem Dichlormethan auf -60ºC gekühlt, dann mit einer Lösung aus 3,19 g (40,83 mMol) Dimethylsulfoxid in 11 ml trockenem Dichlormethan unter Rühren während eines Zeitraums von 6 Minuten tropfenweise versetzt und das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt. Vorstehendes Gemisch wird tropfenweise mit einer Lösung aus 7,32 g (8,03 mMol) Alkohol (hergestellt in Beispiel I-2) und 4,21 g (41,62 mMol) Triethylamin in 150 ml trockenem Dichlormethan während eines Zeitraums von 50 Minuten versetzt und das erhaltene Gemisch wird bei der gleichen Temperatur eine zusätzliche Stunde gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht wurde, wird Wasser zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird mit 1N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 7,52 g Rückstand erhalten werden, der aus einem Gemisch von Ethylether und n-Pentan kristallisiert wird, wobei 4,87 g der Verbindung (5) (67% Ausbeute) erhalten werden. Die Mutterlauge (2,53 g) wird einer Säulenchromatographie (Merck; Lober-Säule Größe C; Elution mit Benzol Ethylacetat = 9 : 1-3 : 1) unterzogen, wobei weitere 1,97 g der Verbindung (5) (27% Ausbeute) und 143 mg der Verbindung (6) (2% Ausbeute) erhalten werden. Das Rohprodukt (5) wird aus einem Gemisch von Ethylether und n-Pentan umkristallisiert, wobei die Verbindung (5) kristallin erhalten wird (Schmp. 97-98ºC).
Analyse für C&sub5;&sub6;H&sub7;&sub1;O&sub6;NSi&sub2;:
ber. (%): C 73,89, H 7,86, N 1,54, gef. (%): C 73,74, H 7,87, N 1,71.
MS: m/z 852 (M&spplus;-tBu). [α]D -23,1 ± 1,2º (23,5ºC, c=0,510, CHCl&sub3;). IR: ν max (CHCl&sub3;) 3450, 3075, 3005, 1741, 1670, 1617, 1592, 1509, 1112 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,81 (3H), 1,02 (18H, s), 3,75 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,0 (2H, m), 4,30 (2H, d, J=6Hz), 5,35 (2H, m), 5,82 (1H, t, J=6Hz), 6,42 (2H, m), 7,05-7,8 (21H, m).
Das Rohprodukt (6) wird aus einem Gemisch aus Ethylether und n-Pentan umkristallisiert, wobei die Verbindung (6) kristallin erhalten wird; Schmp. 123-125ºC.
Analyse für C&sub5;&sub6;H&sub7;&sub1;O&sub6;NSi&sub2;:
ber. (%): C 73,89, H 7,86, N 1,54, gef. (%): C 73,95, H 7,69, N 1,51.
[α]D -5,2 ± 0,9º (24ºC, c=0,517, CHCl&sub3;).
IR: ν max (CHCl&sub3;) 3460, 3075, 3005, 1678, 1616, 1591, 1508, 1112, 1042 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,80 (3H), 0,98 (9H, s), 1,04 (9H, s), 3,68(3H, s), 3,73 (3H, s), 4,07 (2H, m), 4,19 (1H, d, J=15Hz), 4,47 (1H, d, J=15Hz), 5,41 (2H, m), 6,41 (2H, m), 7,2-7,75 (21H, m).

Beispiel I-5

Herstellung von [3-((3S)-3-tert.-Butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl)-4-tert.-butyldiphenylsilyloxycyclopentan-1- on-2-yl]-acetamid (7) und 1-Hydroxy-2-aza-3-oxo-6-[(3S)-3- tert.-butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl]-7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (8).

(1) Aus N-Benzylamid (5)

Eine Lösung aus 1,583 g (1,74 mMol) N-Benzylamid (5) (hergestellt in Beispiel I-4) in 60 ml Dichlormethan/Wasser Gemisch (19 : 1) wird mit 595 mg (2,62 mMol) 2,3-Dichlor-5,6- dicyan-1,4-benzochinon versetzt und das Gemisch wird 4 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser geleert und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit 1N Natriumthiosulfat und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 1,92 g Rückstand erhalten werden, der einer Säulenchromatographie (45 g Kieselgel; Elution mit Benzol : Ethylacetat = 20 : 1 - Ethylacetat) unterzogen wird, wobei 1,152 g eines Gemisches aus Ketoamid (7) und Hydroxylactam (8) erhalten werden (Dieses Gemisch kann ohne weitere Reinigung für die folgende Umsetzung verwendet werden.) Dieses Gemisch wird ferner mittels Säulenchromatographie (Lober Säulengröße B; Elution mit Benzol:Ethylacetat = 3 : 1 - Ethylacetat) gereinigt, wobei 751 mg der Verbindung (7) als schaumiges Material (57% Ausbeute) und 322 mg der Verbindung (8) als schaumiges Material (24% Ausbeute) erhalten werden. (2) Aus Hydroxyamid (4)
Eine Lösung aus 317 mg (0,416 mMol) Hydroxyamid (4) (hergestellt in Beispiel I-3) in 10 ml Aceton wird auf -20ºC gekühlt, dann mit 0,52 ml (0,624 mMol) 1,2 M Jones'-Reagens versetzt und über einen Zeitraum von 5 Minuten gerührt und das Gemisch wird dann bei der gleichen Temperatur 5 Stunden und 45 Minuten gerührt. Dann werden 0,5 ml Isopropanol zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur weitere 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gebracht und mit Wasser versetzt und dann wird das Gemisch mit einer verdünnten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 327 mg Rückstand erhalten werden, der durch Säulenchromatographie (Lober Säulengröße B; Elution mit Benzol : Ethylacetat = 4 : 1) gereinigt wird, wobei 253 mg der Verbindung (7) als schaumiges Material (80% Ausbeute) erhalten werden.

Ketoamid (7):

MS : m/z 759(N&spplus;), 702 (M&spplus;-tBu). [α]D -30,8 ± 0,7º (22ºC, c=1,007, CHCl&sub3;). IR: ν max (CHCl&sub3;) 3530, 3415, 3075, 3005, 1741, 1688, 1590, 1111 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,81 (3H), 1,02 (9H, s), 1,04 (9H, s), 4,07 (2H, m), 5,46 (4H, m), 7,0-7,8 (20H, m).

Hydroxylactam (8):

MS : m/z 741 (M&spplus;-H&sub2;O), 702 (M&spplus;-tBu) [α]D -4,4 ± 0,6º (22,5ºC, c=0,726. CHCl&sub3;). IR: ν max (CHCl&sub3;) 3590, 3430, 3080, 3010, 1693, 1591, 1112 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,80 (3H), 1,00 (9H, s), 1,03 (9H, s), 4,03 (2H, m), 5,30 (2H, m), 6,75 (1H, m), 7,0-7,8 (20H, m).

Beispiel I-6

Herstellung von 1-Trimethylsilyloxy-2-aza-3-oxo-6- [(3S)-3-tert.-butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl]-7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (9)

(1) Aus Ketoamid (7)

Eine Lösung aus 649 mg (0,855 mMol) Ketoamid (7) (Beispiel I-5), gelöst in 14 ml eines Gemisches aus trockenem Dichlormethan und trockenem Pyridin (1 : 1) wird unter Stickstoffatmosphäre mit 1,05 g (8,60 mM 4-Dimethylaminopyridin und 470 mg (4,33 mMol Trimethylsilylchlorid versetzt und das Gemisch wird in einem Ölbad bei 70ºC 3 Stunden gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch konzentriert, auf Eiswasser geleert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 1,20 g Rückstand erhalten werden.
Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel 40 g; Benzol : Ethylacetat (15 : 1)-Ethylacetat) gereinigt, wobei 560 mg (79% Ausbeute) der Verbindung (9) und 83 mg (13% Ausbeute des Hydroxylactams (8) erhalten werden. (2) Aus einem Gemisch von Ketoamid (7) und Hydroxylactam (8)
Eine Lösung aus 2,63 g (3,465 mMol) eines Gemisches aus Ketoamid (7) und Hydroxylactam (8) (Beispiel I-5), gelöst in 60 ml eines Gemisches aus trockenem Dichlormethan und trockenem Pyridin (1 : 1), wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 4,24 g (34,70 mMol) 4-Dimethylaminopyridin und 1,88 g (17,41 mMol) Trimethylsilylchlorid versetzt und das Gemisch wird in einem Ölbad bei 70ºC 5 Stunden gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch konzentriert, in Eiswasser geleert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 3,77 g Rückstand erhalten werden. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel 120 g; Benzol : Ethylacetat (15 : 1)) gereinigt, wobei 2,61 g der Verbindung (9) als schaumiges Material (90% Ausbeute) erhalten werden.
MS : m/z 831 (M&spplus;), m/z 774 (M&spplus;-tBu) [α]D -11,1 ± 0,9º (22,5ºC, c=0,591, CHCl&sub3;).
IR: ν max (CHCl&sub3;) 3430, 3075, 3005, 1703, 1591, 1111, 843 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,0 (9H, s), 0,80 (3H), 1,01 (9H, s), 1,04 (9H, s), 4,04 (2H,m), 5,34 (2H, m), 683 (1H, s), 7,1-7,8 (20H, m).

Beispiel I-7

Herstellung von 1-Phenylthio-2-aza-3-oxo-6-[(3S)-3- tert.-butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl]-7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (10(S)a)

Eine Lösung aus 2,676 g (3,22 mMol) Trimethylsilyloxylactam (9) (Beispiel I-6) in 30 ml trockenem Ethylether wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 1,80 g (16,3 mMol) Thiophenol und 0,3 ml 3N Ethyletherlösung von Chlorwasserstoff versetzt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit pulverförmigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (50 g Silikagel; Elution mit Benzol Benzol : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, wobei 2,721 g der Verbindung (10(S)a) als schaumiges Material (99% Ausbeute) erhalten werden.
MS : m/z 794 (M&spplus;-tBu), m/z 742 (M&spplus;-PhS). [α]D +24,8 ± 0,6º (23,5ºC, c=1,015, CHCl&sub3;). IR: ν max (CHCl&sub3;) 3435, 3090, 3020, 1704, 1594, 1115 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,80 (3H), 1,00 (9H, s), 1,05 (9H, s), 4,10 (2H, m), 5,38 (2H, m), 6,60 (1H, s), 7,1-7,8 (25H, m).

Beispiel I-8

Herstellung von 1-Methoxy-2-aza-3-oxo-6-[(3S)-3-tert.butyldiphenylsilyloxyoct-1-eny1]-7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (10(S)b)

(1) Aus Hydroxylactam (8)

In 7 ml Methanollösung von Chlorwasserstoffsäure (1N Chlorwasserstoffsäure (1 ml) wird in 50 ml Methanol gelöst) werden 260 mg Hydroxylactam (8) (Beispiel I-5) gelöst und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde und 40 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und dann wird Methanol abgedampft. Der Rückstand wird auf Wasser geleert und dreimal mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 260 mg Rückstand erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (10 g Silikagel; Benzol : Ethylacetat = 15 : 1 - 4 : 1) gereinigt wird, wobei 230 mg der Verbindung (10(S)b) (87% Ausbeute) erhalten werden. (2) aus Trimethylsilyloxylactam (9).
In 10 ml einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Methanol (1N Chlorwasserstoffsäure (1 ml) wird in 50 ml Methanol gelöst) werden 435 mg Trimethylsilyloxylactam (9) (Beispiel I-6) gelöst und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 55 Minuten gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf die gleiche Weise wie in Beispiel I-8 (1) behandelt, wobei 400 mg Rückstand erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (15 g Silikagel; Benzol : Ethylacetat = 4 : 1) gereinigt wird, wobei 283 mg der Verbindung (10(S)b) als schaumiges Material (95% Ausbeute) erhalten werden.
MS : m/z 773 (M&spplus;), m/z 741 (M&spplus;-CH&sub3;OH), 716 (M&spplus;-tBu). [α]D -3,2 ± 0,6º (22,5ºC, c=0,786, CHCl&sub3;). IR: ν max (CHCl&sub3;) 3425, 3075, 3005, 1704, 1591, 1112 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,81 (3H), 1,01 (9H, s), 1,04 (9H, s), 3,01 (3H, s), 4,03 (2H, m), 5,33 (2H, m), 6,77 (1H, s), 7,1-7,8 (20H, m).

Beispiel I-9

Herstellung von N-(2, 4-Dimethoxybenzyl)-1-trimethylsilyloxy-2-aza-3-oxo-6-[(3S)-3-tert.-butyldiphenylsilyloxyoct- 1-enyl]-7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (11)

(1) Aus Ketoamid (5)

Eine Lösung aus 5,81 g (6,39 mMol) Ketoamid (5) (Beispiel I-4), gelöst in 100 ml eines Gemisches aus trockenem Dichlormethan und trockenem Pyridin (1 : 1) wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 7,87 g (64,42 mMol) 4-Dimethylaminopyridin und 3,51 g (32,44 mMol) Trimethylsilylchlorid versetzt und das Gemisch wird 2 1/2 Stunden in einem Ölbad bei 70ºC gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser geleert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 8,77 g Rückstand erhalten werden. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Silikagel 200 g; Benzol : Ethylacetat (30 : 1)) gereinigt, wobei 5,911 g der Verbindung (11) als Öl (94% Ausbeute) erhalten werden. (2) Aus Hydroxylactam (6)
Eine Lösung aus 50 mg (0,055 mMol) Hydroxylactam (6) (Beispiel I-4), gelöst in 1 ml eines Gemisches aus trockenem Dichlormethan und trockenem Pyridin (1 : 1) wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 68 mg (0,556 mMol) 4-Dimethylaminopyridin und 30 mg (0,277 mMol) Trimethylsilylchlorid versetzt und das Gemisch wird in einem Ölbad bei 70ºC 2 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf die gleiche Weise wie in Beispiel I-9 (1) behandelt, wobei 64 mg Rückstand erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (3 g Silikagel; Elution mit Benzol:Ethylacetat = 30 : 1) gereinigt wird, wobei 54 mg der Verbindung (11) (Quantitative Ausbeute) erhalten werden.
MS: m/z 981 (M&spplus;), m/z 924 (M&spplus;-tBu) [α]D +11,0 ± 1,0º (20ºC, c=0,510, CHCl&sub3;). IR: ν max (CHCl&sub3;) 3072, 3004, 1682, 1615, 1591, 1507, 1113, 842 cm&supmin;¹.
NMR: & ppm (CDCl&sub3;) -0,14 (9H, s), 0,79 (3H), 0,93 (9H, s), 1,05 (9H, s), 3,68 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,90 (1H, m), 4,13 (1H, m), 4,26 (1H, d, J=15Hz), 4,39 (1H, d, J=15Hz), 5,41 (2H, m), 6,36 (2H, m), 7,1-7,75 (21H, m).

Beispiel I-10

Herstellung von N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-1-phenylthio-2- aza-3-oxo-6-[(3S)-3-tert.-butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl]- 7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (12a)

Eine Lösung aus 2,02 g (2,06 mMol) Trimethylsilyloxylactam (11) (Beispiel I-9) in 20 ml trockenem Ethylether wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 1,18 g (10,71 mMol) Thiophenol und 0,2 ml einer 3N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylether versetzt und das Gemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit pulverförmigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie gereinigt (Lober Säulengröße B (zwei Säulen); Elution mit Cyclohexan : Ethylacetat = 5 : 1), wobei 1,83 g der Verbindung (12a) als schaumiges Material (89% Ausbeute) erhalten werden.
MS: m/z 944 (M&spplus;-tBu), m/z 892 (M&spplus;-PhS). [α]D +42,2 ± 1,6º (20ºC, c=0,51, CHCl&sub3;). IR: n max (CHCl) 3072, 3004, 1682, 1615, 1591, 1508, 1112 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,77 (3H), 0,92 (9H, S)f 1,04 (9H, s), 3,71 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,05 (2H, m), 4,61 (1H, d, J=15Hz), 4,75 (1H, d, J=15Hz), 5,40 (2H, m), 6,43 (2H, m), 7,1-7,7 (26H, m).

Beispiel I-11

Herstellung von N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-1-ethyl-2-aza- 3-oxo-6-[(3S)-3-tert.-butyldipheny1silyloxyoct-1-enyl]-7- tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (12d)

In einer Argonatmosphäre werden 185 mg (0,185 mMol) Phenylthiolactam (12a) (Beispiel I-10) in 7 ml trockenem Chloroform gelöst und mit 1 ml (2 mMol) einer 2M Lösung von Diethylzink in n-Hexan versetzt und das Gemisch wird dann 2 Stunden in einem dicht geschlossenen Gefäß in einem Ölbad bei 80ºC gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser geleert und mit einer gesättigten, wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt. Das Gemisch wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 204 mg Rückstand erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (Lober Säulengröße B; Elution mit Cyclohexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt wird, wobei 109 mg der Verbindung (12d) als Öl (64% Ausbeute) und 57 mg N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-aza-3-oxo-6-[(3S)-3-tert.-butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl]-7-tert.butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.o]octan (12c) als Öl (34,5% Ausbeute) erhalten werden.

Verbindung (12d)

MS: m/z 922 MH&spplus;), m/z 864 (M&spplus;-tBu) [α]D +7,5 ± 0,8º (20ºC, c=0,610, CHCl&sub3;). IR: ν max (CHCl&sub3;) 3072, 3004, 1661, 1615, 1591, 1507, 1111 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,40 (3H, t, J=7Hz), 0,79 (3H), 0,94 (9H, s), 1,04 (9H, s), 3,68 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,80 (1H, m), 4,15 (1H, m), 4,22 (1H, d, J=15Hz), 4,38 (1H, d, J=15Hz), 5,40 (2H, m), 6,40 (2H, m), 7,15-7,8 (21H, m).

Verbindung (12c)

MS: m/z 894 (MH&spplus;), m/z 836 (M&spplus;-tBu). [α]D -29,7 ± 2,3º (20ºC, c=0,30, CHCl&sub3;). IR: ν max (CHCl&sub3;) 3072, 3004, 1668, 1614, 1590, 1508, 1112 cm&supmin;¹.
NMR: δ (CDCl&sub3;) 0,79 (3H), 1,01 (18H, s), 3,52 (1H, m), 3,67 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,96 (1H, d, J=14,5Hz), 4,00 (2H, m), 4,74 (1H, d, J=14,5Hz), 5,27 (2H, m), 6,38 (2H, m), 7,05-7,8 (21H, m).

Beispiel I-12

Herstellung von N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-1-methyl-2-aza- 3-oxo-6-[(3S)-3-tert.-butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl]-7- tert.-buyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (12e)

In einer Argonatmosphäre werden 905 mg (0,904 mMol) der Verbindung (12a) (Beispiel I-10) in 30 ml trockenem Chloroform gelöst und mit 30 ml (60 mMol) einer 2M Lösung von Dimethylzink in n-Hexan versetzt und das Gemisch wird dann in einem dicht geschlossenen Gefäß 17 Stunden im Ölbad bei 80ºC gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser geleert und mit einer gesättigten, wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt. Das Gemisch wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 970 mg Rückstand erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (Lober Säulengröße B; Elution mit Benzol : Ethylacetat = 15 : 1) gereinigt wird, wobei 742 mg der Verbindung (12e) als Öl (90,5% Ausbeute) erhalten werden.
MS : m/z 908 (MH&spplus;), m/z 850 (M&spplus;-tBu) [α]D -7,2 ± 0,9º (20ºC, c=0,557, CHCl&sub3;) IR: ν max (CHCl&sub3;) 3072, 3004, 1663, 1615, 1591, 1507, 1113 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,79 (3H), 0,88 (3H, s), 0,95 (9H, s), 1,03 (9H, s), 3,70 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,82 (1H, m), 4,12 (1H, m), 4,35 (2H, s), 5,35 (2H, m), 6,40 (2H, m), 7,1-7,8 (21H, m)

Beispiel I-13

Herstellung von N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-1-trimethylsilylethinyl-2-aza-3-oxo-6-[(3S)-3-tert.-butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl]-7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (12f)

In einer Argonatmosphäre werden 3,19 g (32,5 mMol) Trimethylsilylacetylen in 45 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird in einem Eis-Wasserbad gekühlt und tropfenweise in kleinen Portionen mit 18 ml (30,6 mMol) einer 1,7 N Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan versetzt. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt und dann mit einer 0,68 M Lösung von Zinkchlorid in Tetrahydrofuran versetzt, wobei es in etwa neutral gestellt wird (etwa 32 ml zugegeben) und das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur weitere 15 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgefäß dicht verschlossen und das Gemisch wird 1 Stunde in einem Ölbad bei 60ºC gerührt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand wird mit einer Lösung von 3,00 g (3,0 mMol) der Verbindung (12a) (Beispiel I-10) in 100 ml trockenem Xylol versetzt. Das Gemisch wird in einem dicht verschlossenen Gefäß 30 Minuten im Ölbad bei 140ºC gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in eine gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung geleert und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 3,50 g Rückstand erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (Lober Säulengröße C; Elution mit Benzol : Ethylacetat = 20 : 1) gereinigt wird, wobei 2,49 g der Verbindung (12f) als Öl (84% Ausbeute) erhalten werden.
MS : m/z 989 (M&spplus;), m/z 932 (M&spplus;-tBu) [α]D -19,2 ± 1,1º (20ºC, c=0,562, CHCl&sub3;). IR: ν max (CHCl&sub3;) 3072, 3004, 2164, 1675, 1615, 1591, 1508, 1112, 844 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,03 (9H, s), 0,79 (3H), 0,97 (9H, s), 1,04 (9H, s), 3,70 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,00 (2H, m), 4,43 (1H, d, J=15Hz), 4,54 (1H, d, J=15Hz), 5,36 (2H, m), 6,33 (2H, m), 7,1-7,8 (21H, m).

Beispiel I-14

Herstellung von N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-1-propinyl-2- aza-3-oxo-6-[(3S)-3-tert.-butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl]- 7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (12h)

In einer Argonatmosphäre wird eine Lösung von 1,743 g (15,53 mMol) 1-Trimethylsilylpropin in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise in kleinen Portionen mit 7,6 ml (12,16 mMol) einer 1,6 M Lösung von Methyllithium-Lithiumbromid-Komplex in Ethylether versetzt und das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine weiße Suspension entsteht. Diese Suspension wird mit Eiswasser gekühlt und mit einer 0,69 M Lösung von Zinkchlorid in Tetrahydrofuran versetzt, um sie etwa neutral zu stellen (Zugabe von etwa 15 ml). Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 15 Minuten gerührt, wobei eine Lösung entsteht, die dann dicht geschlossen 1 Stunde im Ölbad bei 60ºC gerührt wird und dann eingedampft wird. Der Rückstand wird mit einer Lösung von 1,20 g (1,2 mMol) der Verbindung (12a) (Beispiel I-10) in 50 ml trockenem Xylol versetzt und das Gemisch wird in einem dicht geschlossenen Gefäß 1 1/2 Stunden im Ölbad bei 140ºC gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in eine gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung geleert und dreimal mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 1,61 g Rückstand erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (Lober-Säule Größe B (2 Säulen); Elution mit Benzol : Ethylacetat = 20 : 1) gereinigt wird, wobei 887 mg der Verbindung (12h) als Öl (79,5% Ausbeute) erhalten werden.
MS: m/z 931 (M&spplus;), m/z 874 (M&spplus;-tBu). [α]D -18,8 ± 1,1º (25ºC, c=0,537, CHCl&sub3;). IR: ν max (CHCl&sub3;) 3072, 3004, 1673, 1615, 1591, 1508, 1113 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,79 (3H), 0,94 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,58 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,05 (2H, m), 4,46 (2H, s), 5,36 (2H, m), 6,37 (2H, m), 7,15-7,75 (21H, m).

Beispiel I-15

Herstellung von N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-1-phenylethinyl-2-aza-3-oxo-6-[(3S)-3-tert.-butyldiphenylsilyloxyoct-1- enyl]-7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (12i)

In einer Argonatmosphäre werden 1,11 g (1,08 mMol) Phenylacetylen in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird in einem Eis-Wasserbad gekühlt und dann tropfenweise mit 0,64 ml (0,998 mMol) einer 1,56 N Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan versetzt. Das Gemisch wird 35 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und dann mit einer 0,68 M Lösung von Zinkchlorid in Tetrahydrofuran versetzt, um es in etwa neutral zu stellen (Zugabe von etwa 0,97 ml) und das Gemisch wird dann bei der gleichen Temperatur 5 Minuten gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch dicht verschlossen etwa 1 Stunde im Ölbad bei 60ºC gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird mit einer Lösung von 100 mg (0,10 mMol) der Verbindung (12a) (Beispiel I-10) in 5 ml trockenem Xylol versetzt. Das Gemisch wird in einem dicht geschlossenen Gefäß 30 Minuten im Ölbad bei 140ºC gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in eine gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung geleert und zweimal mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 126 mg Rückstand erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (Lober-Säule, Größe A; Elution mit Benzol : Ethylacetat = 10 : 1) und Dünnschichtchromatographie (Merck, Precoating Platte, Größe 20·20, Dicke 0,25 mm, 5 Blätter; Elution mit Benzol:Ethylacetat = 15 : 1; gereinigt wird, wobei 85 mg der Verbindung (12i) als schaumiges Material (85% Ausbeute) erhalten werden.
MS: m/z 993 (M&spplus;), m/z 936 (M&spplus;-tBu). [α]D -51,3 ± 1,8º (24ºC, c=0,518, CHCl&sub3;). IR: ν max (CHCl&sub3;) 3072, 3004, 1674, 1615, 1591, 1508, 1113 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,77 (3H), 0,97 (9H, s), 1,01 (9H, s), 3,67 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,85-4,25 (2H, m), 4,55 (2H, s), 5,40 (2H, m), 6,35 (2H, m), 7,05-7,8 (26H, m).

Beispiel I-16

Herstellung von 1-Ethyl-2-aza-3-oxo-6-[(3S)-3-tert.-butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl]-7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (10(S)d)

(1) Aus N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-1-ethyl-lactam (12d)

In 3 ml eines Gemisches aus Chloroform-Wasser (19 : 1) werden 109 mg (0,118 mMol) N-Benzyl-lactam (12d) gelöst und mit 55 mg (0,242 mMol 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, während es gerührt wird, und dann mit zusätzlichen 55 mg (0,242 mMol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon versetzt und das Gemisch wird weitere 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch auf Wasser geleert und dreimal mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wird nacheinander mit einer 1N wäßrigen Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 138 mg Rückstand erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (Lober-Säule, Größe A (2 Säulen); Elution mit Benzol Ethylacetat = 4 : 1) gereinigt wird, wobei 58 mg der Verbindung (10(S)d) als schaumiges Material (64% Ausbeute) erhalten werden. (2) Aus 1-Phenylthiolactam (10(S)a)
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel I-11, läßt man 1,10 g Phenylthiolactam (10&) mit Diethylzink umsetzen, wobei schaumiges Material, nämlich 548 mg der Verbindung (10(S)d) (55% Ausbeute), 190 mg 2-Aza-3-oxo-6-[(3s)-3- tert.-butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl]-7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (10(S)c) (20% Ausbeute) und 69 mg der Verbindung (8) (7% Ausbeute) erhalten werden. Zusätzlich kann die Verbindung (10(S)c) auch aus der Verbindung (12(S)c) (Beispiel I-11) durch Umsetzung mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon in einem Chloroform-Wasser Gemisch (19 : 1) durch Erhitzen unter Rückfluß erhalten werden.

Verbindung (10(S)d)

MS: m/z 771 (M&spplus;), m/z 714 (M&spplus;-tBu) [α]D -15,2 ± 1,0º (25ºC, c=0,533, CHCl&sub3;) IR: ν max (CHCl&sub3;) 3435, 3085, 3010, 1687, 1591, 1113 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,69 (3H, t, J=7Hz), 0,80 (3H), 1,01 (9H,s), 1,04 (9H, s), 3,82 (1H, m), 4,12 (1H, m), 5,32 (2H, m), 6,66 (1H, s), 7,1-7,8 (20H, m).

Verbindung (10(S)c)

MS: m/z 743 (M&spplus;), m/z 686 (M&spplus;-tBu) IR: ν max (CHCl&sub3;) 3440, 3080, 3005, 1688, 1591, 1112 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,80 (3H), 1,03 (18H, s), 3,83 (2H, m), 4,10 (1H, m), 5,27 (2H, m), 6,76 (1H, s), 7,2-7,8 (20H, m).

Beispiel I-17 18-(1), 19 und 20

Entfernung der Benzylgruppe, durchgeführt auf die gleiche Weise wie im Beispiel I-16-(1), liefert die Verbindungen die in Tabelle 1 gezeigt werden.

Beispiel I-18-(2)

Herstellung von 1-Trimethylsilylethinyl-2-aza-3-oxo-6- (3-tert.-butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl)-7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (10(S)f)

Aus 1-Phenylthiolactam (10(S)a)

Die Substitutionsreaktion, durchgeführt auf die gleiche Weise wie im Beispiel I-13, liefert das Trimethylsilylethinyllactam (10(S)f) in 86% Ausbeute. Tabelle 1 Vgl. bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; Ausb. MS spez. Drehung

Beispiel I-21

Herstellung von N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-1-(4-trimethylsilyl-1,3-butadiinyl)-2-aza-3-oxo-6-[(3S)-3-tert.-butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl]-7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (12j)

In einer Argonatmosphäre wird eine Lösung von 2,94 g (15,12 mMol) 1,4-Bis(trimethylsilyl)-1,3-butadiin in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise in kleinen Portionen mit 7,6 ml (12,16 mMol) einer 1,6 M Lösung von Methyllithium-Lithiumbromidkomplex in Ethylether versetzt und das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlung in einem Eis-Wasserbad wird das Reaktionsgemisch mit einer 0,68 M Lösung von Zinkchlorid in Tetrahydrofuran etwa neutral gestellt (Zugabe von etwa 15,5 ml). Das Reaktionsgemisch wird in einem dicht geschlossenen Reaktionsgefäß l Stunde im Ölbad bei 60ºC gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von 1,20 g (1,2 mMol) der Verbindung (12a) (Beispiel I-10) in 50 ml trockenem Xylol versetzt und das Gemisch wird dicht geschlossen 2 Stunden in einem Ölbad bei 140ºC gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in eine gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung geleert und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 1,894 g Rückstand erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (Lober Säule Größe B (2 Säulen); Elution mit Benzol : Ethylacetat = 30 : 1) gereinigt wird, wobei 952 mg der Verbindung (12j) als schaumiges Material (78,5% Ausbeute) erhalten werden.
MS: m/z 1014 (MH&spplus;), m/z 956 (M&spplus;-tBu) [α]D -71,4 ± 2,20 (23ºC, c=0,510, CHCl&sub3;). IR: ν max (CHCl&sub3;) 3072, 3004, 2220, 2100, 1679, 1615, 1591, 1508, 1113, 845 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,15 (9H, s), 0,80 (3H), 0,96 (9H, s), 1,04 (9H, s), 3,72 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,85-4,2 (2H, m), 4,49 (2H, s), 5,32 (2H, m), 6,37 (2H, m), 7,15-7,8 (21H, m).

Beispiel I-22

Herstellung von 1-(4-Trimethylsilyl-1,3-butadiinyl)-2- aza-3-oxo-6-[(3S)-3-tert. butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl]- 7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.o]octan (10(s)j)

Die Entfernung der Benzylgruppe, durchgeführt auf die gleiche Weise wie in Beispiel I-16(1) unter Verwendung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon liefert 563 mg der Verbindung (10(S)j) als schaumiges Material in 69,5% Ausbeute aus 948 mg N-benzyllactan (12j) (Beispiel I-21)
MS: m/z 806(M&spplus;-tBu). [α]D -7,9 ± 1,0º (25ºC, c=0,500, CHCl&sub3;). IR: ν max (CHCl&sub3;) 3428, 3072, 3004, 2224, 2100, 1698, 1590, 1112, 845 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,17 (9H, s), 0,81 (3H), 1,00 (9H, s), 1,03 (9H, s), 4,00 (2H, m), 5,23 (2H, m), 6,40 (1H, s), 7,2-7,7 (20H, m).

Beispiel I-23

Herstellung von 1-Cyan-2-aza-3-oxo-6-[(35)-3-tert.-butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl)-7-tert.-butyldiphenylsilyloxy-bicyclo[3.3.0]octan (10(S)m)

In einer Stickstoffatmosphäre werden 900 mg (1,164 mMol) 1-Methoxy-2-aza-3-oxo-6-[(3S)-3-tert.-butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl]-7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo- [3.3.0]octan 10(S)b (Beispiel I-8) in 45 ml trockenem Dichlormethan gelöst und mit 744 mg (7,50 mMol) Cyanotrimethylsilan und 58 mg (0,41 mMol) Bortrifluoridetherat versetzt und das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer verdünnten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, und dann dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 960 mg Rückstand erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (Merck: Lober-Säule, Größe B; Elution mit Benzol : Ethylacetat = 10 : 1) gereinigt wird, wobei 660 mg der Verbindung (10(S)m) als schaumiges Material (74% Ausbeute) erhalten werden.
MS: m/z 768 (M&spplus;), m/z 711 (M&spplus;-tBu) [α]23,5D -13,5 ± 1,00 (c=0,512, CHCl&sub3;). IR: νmax CHCl&sub3; 3428, 2240, 1713, 1591, 1113 cm&supmin;¹.
NMR: δppm 0,81 (3H), 1,00 (9H, s), 1,03 (9H, s), 4,00 (2H, m), 5,07 (1H, dd, J=15,5, 6,5 Hz), 5,33 (1H, dd, J=15,5, 5,5 Hz), 7,04 (1H, s), 7,15-7,7 (20H, m).

Beispiel I-24

Herstellung von 1-Ethinyl-2-aza-3-oxo-6-[(3S)-3-tert.butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl]-7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (10(S)g)

In einer Stickstoffatmosphäre werden 689 mg 1-Trimethylsilylethinyl-2-aza-3-oxo-6-[(3S)-3-tert.-butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl]-7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (10(S)f) [Beispiel I-18-(2)] in 20 ml trockenem Methanol gelöst und dann mit 20 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und das Gemisch wird 3 Stunden 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 630 mg Rückstand erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (20 g Silikagel; Elution mit Benzol : Ethylacetat = 10 : 1) gereinigt wird, wobei 618 mg der Verbindung (10(s)g) als schaumiges Material (98% Ausbeute) erhalten werden.
MS: m/z 767 (M&spplus;), m/z 710 (M&spplus;-tBu). [α]²&sup5;D -7,3 ± 0,9º (c=9,514, CHCl&sub3;). IR: νmax CHCl&sub3; 3432, 3312, 1698, 1590, 1112 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3; 0,81 (3H), 1,01 (9H, s), 1,03 (9H, s), 2,30 (1H, s), 4,05 (2H, m), 5,28 (2H, m), 6,40 (1H, s), 7,2-7,75 (20H, m).

Beispiel I-25

Herstellung von 1-Ethenyl-2-aza-3-oxo-6-[(3S)-3-tert.butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl]-7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (10(S)1)

Eine Lösung aus 507 mg (Beispiel I-24) Ethinyllactam 10(S)g in 50 ml Benzol werden mit 0,5 ml Chinolin und 25 mg 5%iges Palladium-Bariumsulfat versetzt und das Gemisch wird 55 Minuten bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Unlösliche Stoffe werden durch Filtration entfernt und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und das erhaltene Gemisch wird nacheinander mit 1N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, verdünnter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 524 mg Rückstand erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (Lober-Säule, Größe B; Elution mit Benzol : Ethylacetat = 5 : 1) gereinigt wird, wobei 466 mg der Verbindung (10(8)1) als schaumiges Material (91,5% Ausbeute) erhalten werden.
MS: m/z 769 (M&spplus;), m/z 712 (M&spplus;-tBu) [α]²³D -23,1 ± 1,2º (c=0,507, CHCl&sub3;). IR: νmax CHCl&sub3; 3432, 1694, 1590, 1111 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3; 0,80 (3H), 1,03 (18H, s), 3,83-4,2 (2H, m), 4,85 (1H, d, J=10,5 Hz), 4,91 (1H, d, J=17Hz), 5,29 (2H, m), 5,57 (1H, dd, J=10,5, 17Hz), 6,26 (1H, s), 7,2-7,75 (20H, m).

Beispiel I-26

Herstellung von 1-Cyan-2-aza-3-thioxo-6-[(3S)-3-tert.butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl]-7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (13(8)m)

Eine Lösung aus 684 mg (0,89 mMol) Cyanolactam (10(s)m) (Beispiel I-23) in 40 ml trockenem Benzol wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 2,84 g (35,85 mMol) Pyridin und 1,80 g (4,55 mMol) Lawessons Reagens versetzt und das Gemisch wird 1 Stunde und 45 Minuten in einem Ölbad bei 70ºC gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch direkt mittels Säulenchromatographie (70 g Silikagel; Elution mit Benzol) gereinigt, wobei 637 mg der Verbindung (13(S)m) als schaumiges Material (91% Ausbeute) erhalten werden.
MS: m/z 784 (M&spplus;), m/z) 727 (M&spplus;-tBu). [α]23,5D -14,7 ± 1,1º (c=0,510, CHCl&sub3;) IR: νmax CHCl&sub3; 3400, 2240, 1591, 1472, 1113 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3; 0,82 (3H), 1,03 (18H, s), 4,03 (2H, m), 5,05 (1H, dd, J=15,5, 6,5Hz), 5,32 (1H, dd, J=15,5, 5,5Hz), 7,15- 7,7 (20H, m), 8,24 (1H, s).

Beispiel I-27

Herstellung von 1-Ethenyl-2-aza-3-thioxo-6-[(3S)-3- tert.-butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl]-7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (13(5)l)

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel I-26 ließ man 419 mg Ethenyllactam (10(8)l) (Beispiel I-25) umsetzen, wobei 423 mg der Verbindung (13(8)l) als schaumiges Material (99% Ausbeute) erhalten wurden.
MS: m/z 785 (M&spplus;), m/z 728 (M&spplus;-tBu). [α]²³D -11,8 ± 1,0º (c=0,502, CHCl&sub3;). IR: νmax CHCl&sub3; 3400, 1590, 1485, 1112 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3; 0,80 (3H), 1,04 (18H, s), 3,8-4,2 (2H, m), 4,90 (1H, d, J=17,5Hz), 4,92 (1H, d, J=10Hz), 5,27 (2H, m), 5,56 (1H, dd, J=17,5, 10 Hz), 7,2-7,75 (20H, m), 8,00 (1H, s).

Beispiel I-28

Herstellung von 2-Oxa-3-oxo-6-tert.-butyldiphenylsilyloxymethyl-7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (22)

In einer Stickstoffatmosphäre werden 11,40 g (66,21 mMol) (1S,5R,6S,7R)-2-Oxa-3-oxo-6-hydroxymethyl-7-hydroxybicyclo[3.3.0]octan (21) in 140 ml trockenem N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 28,32 g (331,7 mMol) 4-Dimethylaminopyridin und 45,49 g (165,5 mMol) tert.-Butyldiphenylsilylchlorid versetzt und das Gemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser geleert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird einer Säulenchromatographie (100 g Silikagel; Elution mit Benzol - Benzol : Ethylacetat = 20 : 1) unterzogen, wobei 50,48 g des Rohprodukts als blaßgelbes Öl erhalten werden, (das in die folgende Umsetzung ohne weitere Reinigung eingesetzt wird). Ein Teil (etwa 240 mg) des Rohprodukts (22) wird mittels Dünnschichtchromatographie (Merck; Precoated-Platte, Größe 20·20 cm, Dicke 0,5 mm, 10 Blätter; Entwicklung mit n-Hexan Ethylacetat = 4 : 1) gereinigt, wobei 179 mg der Verbindung (22) als schaumiges Material erhalten werden, wovon ein Teil aus n-Pentan umkristallisiert wird, wobei Kristalle erhalten werden, Schmp. 79-81ºC.
MS: m/z 591 (M&spplus;-tBu). [α]²²D -20,7 ± 1,3º (c=0,483, CHCl&sub3;). IR: νmax CHCl&sub3; 1769, 1592, 1114, 1087 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3; 0,97 (9H, s), 1,02 (9H, s), 3,40 (2H, m), 4,10 (1H, m), 4,78 (1H, m), 7,15-7,75 (20H, m).

Beispiel I-29

Herstellung von N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-(1-tert.-butyldiphenylsilyloxy-2-tert.-butyldiphenylsilyloxymethyl-4-hydroxycyclopent-3-yl)-acetamid (23)

In eine Stickstoffatmosphäre wird ein Gemisch aus 50,24 g (66,21 mMol) Lacton (22) (Beispiel I-28), 2,52 g (24,68 mMol 2-Hydroxypyridin und 44,2 g (264,2 mMol) 2,4-Dimethoxybenzylamin 3 Stunden und 30 Minuten in einem Ölbad bei 100ºC gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung und Dichlormethan versetzt. Nach Ansäuern mit 1 N Chlorwasserstoffsäure wird das Gemisch dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 59,9 g Rückstand erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (350 g Silikagel; Elution mit Benzol : Benzol : Ethylacetat = 4 : 1) gereinigt wird, wobei 50,18 g Rohprodukt (23) als Öl (93% Ausbeute) erhalten werden.
Ein Teil des Rohprodukts (etwa 230 mg) wird mittels Dünnschichtchromatographie (Merck; Precoated-Platte, Größe 20 cm·20 cm, Dicke 0,5 mm, 8 Blätter; Elution mit Benzol Ethylacetat = 4 : 1) weiter gereinigt, wobei 208 mg der Verbindung (23) als schaumiges Material erhalten werden.
MS: m/z 815 (M&spplus;), m/z 758 (M&spplus;-tBu). [α]²²D +6,5 ± 0,9º (c=0,520, CHCl&sub3;). IR: νmax CDCl&sub3; 3504, 3452, 1656, 1617, 1592, 1509, 1114, 1037 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3; 0,92 (9H, s), 1,01 (9H, s), 3,41 (2H, m), 3,76 (6H, s), 4,11 (2H, m), 4,32 (2H, m), 6,11 (1H, m), 6,40 (2H, m), 7,1-7,75 (21H, m).

Beispiel I-30

Herstellung von N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-(3-tert.-butyldiphenylsilyloxymethyl-4-tert.-butyldiphenylsilyloxycyclopentan-1-on-2-yl)-acetamid (24)
In einer Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung aus 19,4 g (152,8 mMol) Oxalylchlorid in 200 ml trockenem Dichlormethan auf -60ºC gekühlt und tropfenweise während eines Zeitraums von 25 Minuten unter Rühren mit einer Lösung aus 23,92 g (306,7 mMol) Dimethylsulfoxid in 100 ml trockenem Dichlormethan versetzt. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 5 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde und 10 Minuten mit einer Lösung aus 49,95 g (61,2 mMol) Alkohol (23) (Beispiel I-29) und 30,88 g (305,8 mMol) Triethylamin in 300 ml trockenem Dichlormethan tropfenweise versetzt und das erhaltene Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 50 Minuten weiter gerührt. Nachdem die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur gebracht worden ist, wird Eiswasser zugesetzt. Das Gemisch wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 48,7 g Rohprodukt (24) als schaumiges Material (97,5% Ausbeute) erhalten werden. Dieses kann ohne weitere Reinigung in die folgende Umsetzung eingesetzt werden. Ein Teil des Rohprodukts (24) (etwa 200 mg) wird mittels Säulenchromatographie (Lobar Säule, Größe A, 2 Säulen; Elution mit Benzol : Ethylacetat = 8 : 1) gereinigt, wobei 172 mg der Verbindung (24) als schaumiges Material erhalten werden.
MS: m/z 813 (M&spplus;), m/z 756 (M&spplus;-tBu).
[α]²²D -27,9 ± 1,4º (c=0,502, CHCl&sub3;).
IR: νmax CHCl&sub3; 3452, 1741, 1670, 1617, 1592, 1509, 1114, 1038 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3; 0,97 (9H, s), 1,01 (9H, s), 3,6-3,95 (2H, m), 3,76 (6H, s), 4,15-4,45 (3H, m), 5,88 (1H, m), 6,40 (2H, m), 7,05-7,75 (21H, m).

Beispiel I-31

Herstellung von N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-1-trimethylsi- Iyloxy-2-aza-3-oxo-6-tert.-butyldiphenylsilyloxymethyl-7- tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0)octan (25)

In einer Stickstoffatmosphäre werden 48,5 g (59,58 mMol) Ketoamid (24) (Beispiel I-30) in einem Gemisch aus 360 ml trockenem Dichlormethan und trockenem Pyridin (1 : 1) gelöst und mit 29,12 g (238,3 mMol) 4-Dimethylaminopyridin und 12,95 g (119,2 mMol) Trimethylsilylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde und 20 Minuten in einem Ölbad bei 70ºC gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser geleert und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 75 g Rückstand erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (250 g Silikagel; Elution mit Benzol - Benzol : Ethylacetat = 15 : 1) gereinigt wird, wobei 49,1 g des Produkts (25) (93% Ausbeute) erhalten werden. Ein Teil des Produkts (25) wird aus Ethylether - n-Pentan umkristallisiert, wobei Kristalle erhalten werden; Schmp. 113,5-115,5ºC.
MS: m/z 885 (M&spplus;), m/z 828 (M&spplus;-tBu). [α]²²D +3,0 ± 0,9º (c=0,500, CHCl&sub3;). IR: νmax CHCl&sub3; 1683, 1617, 1592, 1509, 1114, 1086, 844 cm&supmin;¹.
NMR: δppm -0,15 (9H, s), 0,91 (9H, s), 1,01 (9H, s), 3,45-3,85 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,9-4,2 (1H, m), 4,26 (1H, d, J=15Hz), 4,43 (1H, d, J=15Hz), 6,40 (2H, m), 7,05-7,7 (21H, m).

Beispiel I-32

Herstellung von N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-1-phenylthio-2- aza-3-oxo-6-tert.-butyldiphenylsilyloxymethyl-7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (26)

Eine Lösung aus 48,89 g (55,17 mMol) Trimethylsilyloxylactam (25) (Beispiel I-31) in 500 ml trockenem Ethylether wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 34,33 g (311 mMol) Thiophenol und 5 ml einer 3N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylether versetzt und das Gemisch wird 1 Stunde und 35 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit pulverförmigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wird einer Säulenchromatographie (300 g Silikagel; Elution mit Benzol - Ethylacetat) unterzogen, wobei 50 g Kristalle erhalten werden, die aus Ethylether - n-Pentan umkristallisiert werden, wobei 40,57 g Kristalle (26a) erhalten werden; Schmp. 133- 135ºC (81% Ausbeute). Ein Teil der Kristalle wird nochmals aus Ethylether-n-Pentan umkristallisiert, wobei die Kristalle (26a) erhalten werden; Schmp. 134,5-136ºC.
MS: m/z 848 (M&spplus;-tBu), m/z 796 (M&spplus;-PhS). [α]²²D +24,1 ± 1,3º (c=0,507, CHCl&sub3;). IR: νmax CHCl&sub3; 1682, 1617, 1592, 1509, 1114 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3; 0,92 (9H, s), 1,01 (9H, s), 3,45-3,9 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,1-4,45 (1H, m), 4,62 (1H, d, J=15Hz), 4,77 (1H, d, J=15Hz), 6,45 (2H, m), 7,05-7,6 (26H, m).

Beispiel I-33

Herstellung von N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-1-trimethylsi- Iylethinyl-2-aza-3-oxo-6-tert.-butyldiphenylsilyloxymethyl- 7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (26f)

In einer Argonatmosphäre wird eine Lösung aus 46,9 g (477 mMol) Trimethylsilylacetylen in 420 ml trockenem Tetrahydrofuran mit Eiswasser gekühlt und während 1 Stunde unter Rühren tropfenweise mit 281 ml (449 mMol) einer 1,6 N- Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und dann mit einer 0,68 M-Lösung von Zinkchlorid in Tetrahydrofuran (etwa 440 ml) versetzt, um es in etwa neutral zu stellen und das Gemisch wird 1 Stunde in einem dicht geschlossenen Gefäß im Ölbad bei 60ºC gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, und der Rückstand wird dann mit einer Lösung aus 40,1 g (44,31 mMol) Phenylthiolactam (26a) (Beispiel I-32) in 1100 ml trockenem Xylol versetzt und das Gemisch wird 30 Minuten dicht geschlossen im Ölbad bei 140ºC gerührt. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches wird es mit einer gesättigten, wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und das Gemisch wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 45,2 g Rückstand erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (1,5 kg Silikagel; Elution mit Cyclohexan : Ethylacetat = 5 : 1) gereinigt wird, wobei 28,06 g Rohprodukt (26f) als Öl (71% Ausbeute) erhalten werden. Ein Teil des Rohprodukts (26f) (134 mg) wird weiter mittels Säulenchromatographie (Lobar Säule, Größe A, 2 Säulen; Elution mit Cyclohexan : Ethylacetat = 4 : 1) gereinigt, wobei 128 mg der schaumigen Verbindung 26f erhalten werden.
MS: m/z 893 (M&spplus;), m/z 836 (M&spplus;-tBu). [α]²²D -12,1 ± 1,0º (c=0,513, CHCl&sub3;). IR: νmax CHCl³ 2164, 1673, 1617, 1592, 1510, 1114, 845 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3; 0,0 (9H, s), 0,94 (9H, s), 0,98 (9H, s), 3,58 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,08 (1H, m), 4,42 (1H, d, J=15Hz), 4,53 (1H, d, J=15Hz), 6,35 (2H, m), 7,15-7,65 (21H, m).

Beispiel I-34

Herstellung von N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-1-propinyl-2- aza-3-oxo-6-tert.-butyldiphenylsilyloxymethyl-7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (26h)

Eine Lösung aus 39,42 g (349 mMol) 1-Trimethylsilylpropin in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise in kleinen Portionen in einer Argonatmosphäre mit 178 ml (281 mMol) einer 1,58 M Lösung von Methyllithium-Lithiuinbromidkomplex in Ethylether versetzt und das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine weiße Suspension entsteht. Die Suspension wird mit Eiswasser gekühlt und mit einer 0,72 M Lösung von Zinkchlorid in Tetrahydrofuran versetzt um sie in etwa neutral zu stellen (Zugabe von etwa 342 ml). Eine Lösung entsteht, die dicht geschlossen 1 Stunde im Ölbad bei 60ºC gerührt und eingedampft wird. Der Rückstand wird mit einer Lösung aus 25,43 g (28,1 mMol) Phenylthiolactam (26a) (Beispiel I-32) in 900 ml trockenem Xylol versetzt und das Gemisch wird dicht geschlossen 1 Stunde im Ölbad bei 140ºC gerührt. Nach Abkühlung des Reaktionsgeinisches wird es mit einer gesättigten, wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt. Das Gemisch wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 39,1 g Rückstand erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (750 g Silikagel; Elution mit Toluol - Toluol : Ethylacetat = 12 : 1) gereinigt wird, wobei 17,44 g Rohprodukt (26h) als schaumiges Material (74% Ausbeute) erhalten werden. Ein Teil des Rohprodukts (240 mg) wird weiter mittels Dünnschichtchromatographie (Merck; Precoated-Platte, Größe 20 cm· 20 cm, Dicke 0,5 min, 9 Blätter; Elution mit n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, wobei 233 mg der Verbindung (26h) als schaumiges Material erhalten werden.
MS: m/z 835 (M&spplus;), m/z 778 (M&spplus;-tBu). [α]D -7,1 ± 0,9º (c=0,504, CHCl&sub3;). IR: νmax CHCl&sub3; 1675, 1615, 1592, 1510, 1114 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3; 0,92 (9H,s), 0,98 (9H,s), 1,56 (3H,s), 3,45-3,8 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,95-4,25 (1H, m) 4,49 (2H, m), 6,38 (2H, m), 7,1-7,7 (21H, m).

Beispiel I-35

Herstellung von N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-1-ethinyl-2- aza-3-oxo-6-hydroxymethyl-7-hydroxybicyclo[3.3.0]octan (27g)

Eine Lösung aus 24,98 g (27,97 mMol) Silylether (26f) (Beispiel I-33) in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 200 ml (200 mMol) einer 1 M Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran versetzt und das Gemisch wird 1 Stunde und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer gesättigten, wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und dann zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung versetzt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 31,22 g Rückstand erhalten werden, der in Ethylacetat gelöst wird. Die Lösung wird mit einer verdünnten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 26,9 g Rückstand erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (270 g Aluminiumoxid; Elution mit Benzol : Ethylacetat = 1 : 1 - Ethylacetat : Methanol = 20 : 1 - Ethylacetat : Methanol = 1 : 1) gereinigt wird, wobei 9,09 g des Produkts (27g) (94% Ausbeute) erhalten werden. Ein Teil des Produkts (27g) wird aus Dichlormethan-methylether umkristallisiert, wobei die Verbindung (27g) erhalten wird; Schmp. 159-160ºC.
MS: m/z 345 (M&spplus;). [α]²³D +29,4 ± 1,4º (c=0,487, CHCl&sub3;). IR: νmax CHCl&sub3; 3624, 3440, 3312, 1678, 1617, 1592, 1510, 1159, 1131, 1038 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3; 2,39 (1H, s), 3,65 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,08 (1H, m), 4,43 (1H, d, J=15Hz), 4,62 (1H, d, J=15Hz), 6,42 (2H), 7,2 (1H).

Beispiel I-36

Herstellung von N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-1-propinyl-2- aza-3-oxo-6-hydroxymethyl-7-hydroxybicyclo[3.3.0]octan (27h)

Die Entfernung der Silylgruppen wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel I-35 unter Verwendung von 17,14 g Silylether (26h) (Beispiel I-34) durchgeführt, wobei 6,70 g der Verbindung (27h) erhalten werden; Schmp. 126-127,5ºC (91% Ausbeute).
MS: m/z 359 (M&spplus;). [α]²&sup4;D -2,7 ± 0,8º (c=0,512, CHCl&sub3;). IR: νmax CHCl&sub3; 3620, 3584, 3444, 1676, 1616, 1592, 1510, 1159, 1130, 1040 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3; 1,68 (3H, s), 3,5-3,9 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,1 (1H, m), 4,45 (1H, d; J=15Hz), 4,57 (1H, d, J=15Hz), 6,43 (2H), 7,22 (1H).

Beispiel I-37

Herstellung von N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-1-ethinyl-2- aza-3-oxo-6-tert.-butyldimethylsilyloxymethyl-7-hydroxybicyclo[3.3.0]octan (28g)

Eine Lösung aus 9,09 g (26,35 mMol Diol (27g) (Beispiel I-35) in 100 ml trockenem Dichlormethan werden in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung aus 6,50 g (53,2 mMol) 4-Dimethylaminopyridin und 4,49 g (29,77 mMol) tert.-Butyldimethylsilylchlorid in 44 ml trockenem Dichlorinethan versetzt und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung versetzt, und dann dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, verdünnter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 12,08 g Rückstand erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (150 g Silikagel; Elution mit Benzol - Benzol : Ethylacetat = 20 : 1 - Benzol : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, wobei 8,89 g der Verbindung (28g) (73,5% Ausbeute) erhalten werden, die aus Aceton - n-Hexan umkristallisiert werden, wobei Kristalle erhalten werden; Schmp. 112- 113ºC.
MS: m/z 459 (M&spplus;). [α]21,5D +32,0 ± 1,4º (c=0,503, CHCl&sub3;). IR: νmax CHCl&sub3; 3532, 3312, 1684, 1617, 1592, 1510, 1159, 1130, 1086, 1039, 839 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3; 0,06 (6H, s), 0,88 (9H, s), 2,39 (1H, s), 3,7 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,08 (1H, m), 4,41 (1H, d, J=15Hz), 4,69 (1H, d, J=15Hz), 6,40 (2H, m), 7,25 (1H).

Beispiel I-38

Herstellung von N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-1-propinyl-2- aza-3-oxo-6-tert.-butyldiinethylsilyloxymethyl-7-hydroxybicyclo[3.3.0]octan (28h)

Die Silylierung wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel I-37 unter Verwendung von 6,54 g des Diols (27h) (Beispiel I-36) durchgeführt, wobei 4,53 g der Verbindung (28h) (52,5% Ausbeute) erhalten werden; Schmp. 125-128ºC.
MS: m/z 473 (M&spplus;). [α]²&sup4;D +5,5 ± 0,9º (c=0,507, CHCl&sub3;). IR: νmax CHCl&sub3; 3536, 1679, 1616, 1591, 1510, 1158, 1127, 1085, 1039, 837 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3; 0,06 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,70 (3H, s), 3,55-3,85 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,03 (1H, m), 4,43 (1H, d, J=15Hz), 4,61 (1H, d, J=15Hz), 6,43 (2H), 7,24 (1H).

Beispiel I-39

Herstellung von N-(2,4-DimethoXybenzyl)-1-ethinyl-2- aza-3-oxo-6-tert.-butyldimethylsilyloxymethyl-7-p-phenylbenzoyloxybicyclo[3.3.0]octan (29g)

Eine Lösung aus 8,71 g (18,97 mMol) Alkohol (28g) (Beispiel I-37) in 200 ml trockenem Dichlormethan werden in einer Stickstoffatmosphäre mit 6,95 g (56,89 mMol) 4-Dimethylaminopyridin und 8,48 g (37,96 mMol) p-Phenylbenzopylchlorid versetzt und das Gemisch wird 1 Stunde und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser versetzt und dann dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, verdünnter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 12,74 g Rückstand erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (150 g Kieselgel; Elution mit Benzol : Ethylacetat = 50 : 1
- Benzol : Ethylacetat = 10 : 1 gereinigt wird, wobei 12,03 g Rohprodukt (29g) (99% Ausbeute) erhalten werden. Ein Teil des Rohprodukts (29g) (177 mg) wird weiter mittels Säulenchromatographie (5,5 g Silikagel; Benzol : Ethylacetat = 50 : 1
- Benzol : Ethylacetat = 20 : 1) gereinigt, wobei 170 mg der Verbindung 29g als schauiniges Material erhalten werden.
MS: m/z 639 (M&spplus;), m/z 582 (M&spplus;-tBu). [α]²¹D +16,1 ± 1,1º (c=0,510, CHCl&sub3;). IR: νmax CHCl&sub3; 3312, 1712, 1682, 1613, 1592, 1510, 1278, 1269, 1127, 1117, 837 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3; 0,06 (6H, s), 0,88 (9H, s), 2,32 (1H, s), 3,6-3,8 (2H), 3,63 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,50 (1H, d, J=15Hz), 4,59 (1H, d, J=15Hz), 5,32 (1H, m), 6,25 (2H, m), 7,3-7,65 (6H, m), 7,63 (2H, d, J=8Hz), 7,94 (2H, d, J=8Hz).

Beispiel I-40

Herstellung von N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-1-propinyl-2- aza-3-oxo-6-tert.-butyldimethylsilyloxymethyl-7-p-phenylbenzoyloxybicyclo[3.3.0]octan (29h)

Die Veresterung wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel I-39 unter Verwendung von 4,53 g des Alkohols (28h) (Beispiel I-38) durchgeführt, wobei 5,73 g der Verbindung (29h) als schauiniges Material (93% Ausbeute) erhalten werden.
MS: m/z 653 (M&spplus;), m/z 596 (M&spplus;-tBu). [α]²³D +12,2 ± 1,0º (c=0,510, CHCl&sub3;). IR: νmax CHCl&sub3; 1714, 1679, 1613, 1592, 1509, 1279, 1269, 1125, 1116, 1104, 838 cm&supmin;¹. NMR: δppm CDCl&sub3; 0,06 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,69 (3H, s), 3,6-3,8 (2H), 3,64 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,47 (1H, d, J=15Hz), 4,62 (1H, d, J=15Hz), 5,32 (1H, m), 6,27 (2H, m), 7,25-7,6 (6H, m), 7,64 (2H, d, J=8Hz), 7,95 (2H, d, J=8Hz).

Beispiel I-41

Herstellung von 1-Ethinyl-2-aza-3-oxo-6-hydroxymethyl- 7-p-phenylbenzoyloxybicyclo[3.3.0]octan (30g)

Bei Raumtemperatur wird eine Lösung aus 11,86 g (18,56 mMol) Benzyllactam (29g) (Beispiel I-39) in 250 ml eines Gemisches aus Acetonitril - Wasser (9 : 1) unter Rühren mit 21 g (38,32 mMol) Ammoniumcer (IV)-nitrat versetzt. Alle 20 Minuten wird weiteres Ammoniumcer (IV)-nitrat, d. h. 4 g (7,3 mMol), 2 g (3,65 mMol) bzw. 2 g (3,65 mMol) zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde und 25 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser versetzt und dann mit verdünnter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Das Gemisch wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 11,20 g Rückstand erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (120 g Silikagel; Elution mit Benzol : Ethylacetat = 2 : 1 - Benzol : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt wird, wobei 5,40 g des Produkts (30g) (77,5% Ausbeute) erhalten werden, die aus Aceton umkristallisiert werden, wobei Kristalle erhalten werden; Schmp. 201-203ºC.
MS: m/z 375 (M&spplus;). [α]21,5D -19,3 ± 1,2º (c=0,512, CHCl&sub3;:CH&sub3;OH=1 : 1). IR: νmax KBr 3424, 3276, 3192, 1722, 1681, 1611, 1268, 1112 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3;+CD&sub3;OD 2,65 (1H, s), 3,68 (2H, m), 5,45 (1H, m), 7,35-7,7 (5H, m), 7,66 (2H, d, J=8Hz), 8,04 (2H, d, J=8Hz).

Beispiel I-42

Herstellung von 1-Propinyl-2-aza-3-oxo-6-hydroxymethyl- 7-p-phenylbenzoyloxybicyclo[3.3.0]octan (30h)

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel I-41 läßt man 150 mg Benzyllactam (29h) (Beispiel I-40) umsetzen, wobei 50 mg der Verbindung (30h) erhalten werden; Schmp. 159-160ºC (63% Ausbeute).
MS: m/z 389 (M&spplus;).
[α]²³D +27,8 ± 1,3º (c=0,5l1, CHCl&sub3;). IR: νmax CHCl&sub3; 3628, 3432, 1703, 1612, 1280, 1115 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3; 1,79 (3H, s) 3,70 (2H, m), 5,47 (1H, m), 6,70 (1H, s), 7,35-7,7 (5H, m) 7,65 (2H, d, J=8Hz), 8,03 (2H, d, J=8Hz).

Beispiel I-43

Herstellung von 1-Ethenyl-2-aza-3-oxo-6-hydroxymethyl- 7-p-phenylbenzoyloxybicyclo[3.3.0]octan (30l)

Eine Lösung aus 609 mg Ethinyllactam (30g) (Beispiel I- 41) in 60 ml Methanol wird mit 0,6 ml Chinolin und 36 mg 5%igem Palladium-Bariumsulfat versetzt. Das Gemisch wird 49 Minuten bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in einer Atmosphäre aus Wasserstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, um unlösliche Substanzen zu entfernen und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, verdünnter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (25 g Silikagel; Ethylacetat) gereinigt, wobei 441 mg der Verbindung (30l) (72,5% Ausbeute) erhalten werden. Das Produkt wird aus Dichlormethan - Ethylether umkristallisiert, wobei Kristalle erhalten werden; Schmp. 121-122ºC.
MS: m/z (M&spplus;) 377.
[α]²³D -43,1 ± 1,7º (c=0,50, CHCl&sub3;). IR: νmax CHCl&sub3; 3432, 1700, 1612, 1279, 1115 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3; 3,50-3,92 (2H, m), 5,11 (1H, d, J=10Hz), 5,23 (1H, d, J=18Hz), 5,45 (1H, m), 5,96 (1H, dd, J=10, 18Hz), 6,59 (1H, s), 7,35-7,75 (7H, m), 8,06 (2H, d, J=8Hz).

Beispiel I-44

Herstellung von 1-Ethinyl-2-aza-3-oxo-6-(3-oxo-oct-1- enyl)-7-p-phenylbenzoyloxybicyclo[3.3.0]octan (31g)

In einer Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung aus 349 mg (2,75 mMol) Oxalylchlorid in 8 ml Dichlormethan auf -60ºC gekühlt, in kleinen Portionen unter Rühren mit 1,63 ml einer Dichlormethanlösung von Dimethylsulfoxid (275 mg/ml; 448 mg Dimethylsulfoxid, 5,74 mMol) versetzt und das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird tropfenweise mit einer Lösung aus 500 mg (1,333 mMol) Alkohol (30g) (Beispiel I-41) in 50 ml eines Gemisches aus trockenem Tetrahydrofuran - trockenem Dichlormethan (1 : 1) während 18 Minuten versetzt. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur weitere 30 Minuten gerührt und mit 573 mg (5,67 mMol) Triethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert, dann mit Wasser versetzt und das Gemisch wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 530 mg Rückstand erhalten werden.
Eine Lösung aus 385 mg (1,735 mMol) Dimethyl(2-oxoheptyl)-phosphonat in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 58 mg (1,474 mMol) 61%igem Natriumhydrid versetzt und das Gemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Vorstehendes Gemisch wird während 10 Minuten mit einer Lösung aus 530 mg des vorstehenden Rückstandes in 30 ml Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 25 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser versetzt und dann zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 820 mg Rückstand erhalten werden, der einer Säulenchromatographie (10 g Silikagel; Toluol : Ethylacetat = 6 : 1) unterzogen wird, wobei 570 mg eines Öls erhalten werden. Dieses Öl wird mittels Säulenchromatographie (Lobar-Säule Größe B; Elution mit Toluol : Ethylacetat = 3 : 1) weiterhin gereinigt, wobei 449 mg des Produkts 31g (72% Ausbeute) erhalten werden, das aus Aceton - n-Hexan umkristallisiert wird, wobei Kristalle erhalten werden; Schmp. 115-117ºC.
MS: m/z 469 (M&spplus;). [α]²³D -88,3 ± 2,5º (c=0,509, CHCl&sub3;). IR: νmax CHCl&sub3; 3438, 3312, 1712, 1633, 1612, 1276, 1269, 1103 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3; 0,86 (3H), 2,57 (1H, s), 5,43 (1H, m), 6,25 (1H, d, J=16Hz), 6,76 (1H, dd, J=16, 7Hz), 7,06 (1H, s), 7,3-7,65 (5H, m), 7,63 (2H, d, J=8Hz), 8,01 (2H, d, J=8Hz).

Beispiel I-45-54

Die Umsetzung des Alkohols in das Enon wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel I-44 durchgeführt und die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2 (Nr. 1) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub5; Ausb. spez. Drehung Tabelle 2 (Nr. 2) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub5; Ausb. Smp. spez. Drehung

Beispiel I-55

Herstellung von 1-Ethinyl-2-aza-3-oxo-6-[(3S)-3-hydroxyoct-1-enyl]-7-p-phenylbenzoyloxybicyclo[3.3.0]octan (32g) und 1-Ethinyl-2-aza-3-oxo-6-[(3R)-3-hydroxyoct-1-enyl]-7-p- phenylbenzoyloxybicyclo[3.3.0]octan (33g)

Zu einer in einem Eiswasserbad gekühlten Lösung aus 1,98 g (9,0 mMol) 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol in 15 ml trockenem Toluol werden in kleinen Portionen unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 6 ml (6,0 mMol) einer 1,0 M Lösung von Aluminiumdiisobutylhydrid in Toluol versetzt und das Gemisch wird 30 Minuten auf der gleichen Temperatur gerührt und dann auf -25ºC gekühlt. Während eines Zeitraums von 7 Minuten wird das erhaltene Gemisch tropfenweise mit einer Lösung aus 378 mg (0,806 mMol) des Enons (31g) (Beispiel I-44) in 20 ml trockenem Dichlormethan versetzt und das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 23 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des entstandenen Niederschlags mittels Filtration wird das Filtrat zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 3,20 g Rückstand erhalten werden, der einer Säulenchromatographie (20 g Silikagel; Elution mit Toluol - Ethylacetat) unterzogen wird, wobei 376 mg schauiniges Material erhalten werden. Dieses wird mittels Säulenchromatographie (Lober-Säule, Größe B; Elution mit Toluol : Ethylacetat = 1 : 1) weiter gereinigt, wobei 212 mg schaumiges Material (32g) (56% Ausbeute) und 148 mg schaumiges Material (33g) (39% Ausbeute) erhalten werden. Das Produkt (33g) wird aus Ethylether kristallisiert, wobei eine Probe mit einem Schmp. von 139-141ºC erhalten wird.

(32g)

MS: m/z 471 (M&spplus;). [α]²²D -45,8 ± 1,7º (c=0,500, CHCl&sub3;. IR: νmax CHCl³ 3608, 3432, 3312, 1711, 1612, 1278, 1111, 1102 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3; 0,83 (3H), 2,53 (1H, s), 4,10 (1H, m), 5,36 (1H, m), 5,66 (2H, m), 7,04 (1H, s), 7,3-7,6 (5H, m), 7,63 (2H, d, J=8Hz), 8,01 (2H, d, J=8Hz).

(33g)

MS: m/z 471 (M&spplus;). [α]²²D -59,3 ± 2,0º (c=0,500, CHCl&sub3;). IR: νmax CHCl&sub3; 3608, 3432, 3312, 1710, 1612, 1277, 1111, 1102 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3; 0,80 (3H), 2,53 (1H, s), 4,07 (1H, m), 5,35 (1H, m), 5,65 (2H, m), 7,03 (1H, s), 7,3-7,6 (5H, m), 7,63 (2H, d, J=8Hz), 8,01 (2H, d, J=8Hz).

Beispiel I-56-65

Die Reduktion wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel I-55 durchgeführt und die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 (Nr. 1) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub5; Ausb. Smp. spez Drehung Tabelle 3 (Nr. 2) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub5; Ausb. Smp. spez. Drehung Tabelle 3 (Nr. 3) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub5; Ausb. spez. Drehung Tabelle 3 (Nr. 4) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub5; Ausb. spez. Drehung

Beispiel I-66

Herstellung von 1-Ethinyl-2-aza-3-oxo-6-[(3S)-3-hydroxyoct-1-enyl)-7-hydroxybicyclo[3.3.0]octan (34g)

In einer Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung aus 187 mg des Esters (32g) (Beispiel I-55) in 4 ml trockenem Methanol mit 0,2 ml einer 1 N Lösung von Natriummethoxid in Methanol versetzt und das Gemisch wird 2 Stunden und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und dann zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 208 mg Rückstand erhalten werden, der aus Ethylether kristallisiert wird, wobei 102 mg der Verbindung (34g) (88,5% Ausbeute) erhalten werden. Umkristallisation aus Ethylether liefert eine Probe mit einem Schmp. von 187-188ºC.
MS: m/z 292 (MH&spplus;). [α]D +10,9 ± 1,0º (c=0,503, CHCl&sub3;:CH&sub3;OH=1 : 1). IR: νmax KBr 3328, 3216, 1683, 1082, 962 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3;+CD&sub3;OD 0,89 (3H), 2,71 (1H, s), 4,0 (2H, m), 5,55 (2H, m).

Beispiel I-67-87

Die Umsetzung wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel I-66 durchgeführt und die Ergebnisse sind in den Tabellen 4 und 5 aufgelistet. Tabelle 4 (Nr. 1) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub5; Ausb. spez. Drehung Tabelle 4 (Nr. 2) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub5; Ausb. spez. Drehung Tabelle 5 (Nr. 1) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub5; Ausb. spez. Drehung Tabelle 5 (Nr. 2) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub5; Ausb. spez. Drehung Tabelle 5 (Nr. 3) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub5; Ausb. spez. Drehung

Beispiel I-88

Herstellung von 1-Ethinyl-2-aza-3-oxo-6-[(3S)-3-tert.butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl)-7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (10(S)g)

In einer Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung aus 76 mg (0,261 mMol) des Alkohols (34g) in 3 ml trockenem N,N-Dimethylformamid mit 290 mg (2,38 mMol 4-Dimethylaminopyridin und 507 mg (1,85 mMol) tert.-Butyldiphenylsilylchlorid versetzt und das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser versetzt und dann zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 632 mg Rückstand erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (Lobar-Säule, Größe B; Elution mit Toluol : Ethylacetat = 6 : 1) gereinigt wird, wobei 183 mg der Verbindung (10(S)g) als schaumiges Material (91,5% Ausbeute) erhalten werden.
MS [α]D IR- und Proton-NMR-Spektren zeigen die Identität der Verbindung (10(S)g) die in diesem Beispiel hergestellt wurde, mit der Verbindung, die in Beispiel I-24 hergestellt wurde.

Beispiel I-89-109

Die Silylierung wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel I-88 durchgeführt und die Ergebnisse werden in den Tabellen 6 und 7 gezeigt. Tabelle 6 (Nr. 1) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub3;, R&sub4; R&sub5; Ausb. spez. Drehung Tabelle 6 (Nr. 2) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub3;, R&sub4; R&sub5; Ausb. spez. Drehung Tabelle 7 (Nr. 1) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub3;, R&sub4; R&sub5; Ausb. spez. Drehung Tabelle 7 (Nr. 2) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub3;, R&sub4; R&sub5; Ausb. spez. Drehung Tabelle 7 (Nr. 3) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub3;, R&sub4; R&sub5; Ausb. spez. Drehung

Beispiel I-110

Herstellung von 1-Ethenyl-2-aza-3-oxo-6-[(3S)-3-tert.butyldiphenylsilyloxy-4-methyl-oct-1-enyl)-7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (10(S)1-b)

Eine Lösung aus 466 mg Ethinyllactam (10(S)g-b) (Beispiel I-90) in 47 ml Benzol werden mit 0,47 ml Chinolin und 23 mg 5%igem Palladium-Bariumsulfat versetzt und das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in einer Atmosphäre aus Wasserstoff gerührt. Unlösliches Material wird abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und die Lösung wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, verdünnter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 480 mg Rückstand erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (Lober-Säule, Größe B; Elution mit Toluol : Ethylacetat = 6 : 1) gereinigt wird, wobei 409 mg der Verbindung (10(S)1-b) als schaumiges Material (87,5% Ausbeute) erhalten werden.
MS: m/z 783 (M&spplus;), m/z 726 (M&spplus;-tBu). [α]²³D -23,7 ± 1,3º (c=0,510, CHCl&sub3;). IR: νmax CHCl&sub3; 3432, 1694, 1591, 1113 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3; 0,76 (6H, m), 1,02 (18H, s), 3,98 (2H, m), 4,76-5,73 (5H, m), 6,23 (1H, s), 7,2-7,7 (20H, m).

Beispiele I-111-113, 137 und 138

Die katalytische Hydrierung wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel I-110 ausgeführt und die Ergebnisse sind in den Tabelle 8 und 9 gezeigt. Tabelle 8 Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub3;, R&sub4; R&sub5; Ausb. spez. Drehung Tabelle 9 Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub3;, R&sub4; R&sub5; Ausb. spez. Drehung

Beispiel I-114

Herstellung von 1-Ethinyl-2-aza-3-thioxo-6-[(3S)-3- tert.-butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl)-7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (13(S)g)

In einer Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung aus 140 mg (0,182 mMol) des Lactams (10(S)g) in 7 ml trockenem Benzol mit 587 mg (7,42 mMol) Pyridin und 370 mg (0,916 mMol) Lawessons Reagens versetzt und das Gemisch wird 1 Stunde und 15 Minuten im Ölbad bei 70ºC gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch direkt mittels Säulenchromatographie (15 g Silikagel; Elution mit Benzol) gereinigt, wobei 141 mg der Verbindung (13(S)g) als schaumiges Material (98,5% Ausbeute) erhalten werden.
MS: m/z 784 (MH&spplus;), m/z 726 (M&spplus;-tBu). [α]²³D -10,1 ± 1,0º (c=0,514, CHCl&sub3;). IR: νmax CHCl³ 3404, 3308, 1590, 1472, 1112 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3; 0,80 (3H), 1,01 (18H, s), 2,42 (1H, s), 4,05 (2H, m), 5,27 (2H, m), 7,2-7,75 (20H, m), 7,85 (1H, s).

Beispiele I-115-136 und 139-141

Die Umwandlung des Lactams in das Thiolactam wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel I-114 durchgeführt und die Ergebnisse sind in den Tabellen 10 und 11 gezeigt. Tabelle 10 (Nr. 1) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub3;, R&sub4; R&sub5; Ausb. spez. Drehung Tabelle 10 (Nr. 2) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub3;, R&sub4; R&sub5; Ausb. spez. Drehung Tabelle 11 (Nr. 1) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub3;, R&sub4; R&sub5; Ausb. spez. Drehung Tabelle 11 (Nr. 2) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub3;, R&sub4; R&sub5; Ausb. spez. Drehung Tabelle 11 (Nr. 3) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub3;, R&sub4; R&sub5; Ausb. spez. Drehung

Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen

Beispiel F-1

(1) Herstellung von 1-Phenylthio-2-aza-3-thioxo-6- [(3S)-3-tert.-butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl]-7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (13(S)a)

Eine Lösung von 300 mg (0,352 mMol) Phenylthiolactam (10(S)a) (Beispiel I-7) in 20 ml trockenem Benzol wird mit 43() mg (1,064 mMol) 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4- diphosphetan-2,4-disulfid (Lawessons Reagens) versetzt und das Gemisch wird 3 Stunden im Ölbad bei 50ºC gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch einer Säulenchromatographie auf Silikagel (9 g; Benzol) unterzogen, wobei 305 mg Rückstand erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (Lober-Säule, Größe B; Elution mit Cyclohexan : Ethylacetat = 30 : 1) weiter gereinigt wird, wobei 270 mg der Verbindung (13(S)a) als schaumiges Material (88% Ausbeute) erhalten werden.
MS: m/z 758 (M&spplus;-PhS). [α]D -27,3 ± 0,7º (23ºC, c=1,005, CHCl&sub3;).
IR: ν max (CHCl&sub3;) 3400, 3075, 3005, 1589, 1470, 1112 cm&supmin;¹).
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,80 (3H), 1,01 (9H, s), 1,05 (9H, s), 4,07 (2H, m), 5,34 (2H, m), 7,1-7,8 (25H, m), 8,28 (1H, s). (2) Herstellung von 4-[7-tert.-Butyldiphenylsilyloxy-6- [(3S)-3-tert.-butyldiphenylsilyloxy-1-octenyl)-1-phenylthio- 2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure-ethylester (15(S)a)
Eine Lösung aus 270 mg (0,311 mMol) Phenylthiolactam (13(S)a) (Beispiel F-1(1)) in 8 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wird in einem Eisbad gekühlt und mit 14 mg (0,344 mMol) 59%igem Natriumhydrid versetzt und das Gemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 79 mg (0,405 mMol) 4-Brombutansäureethylester versetzt und das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 40 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser geleert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 333 mg Rückstand erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (Lober-Säule, Größe B; Elution mit Cyclohexan Ethylacetat = 25 : 1) gereinigt wird, wobei 264 mg der Verbindung (15(S)a) als Öl (86% Ausbeute) erhalten werden.
MS: m/z 936 (M&spplus;-OC&sub2;H&sub6;), m/z 924 (M&spplus;-tBu), m/z 872 (M&spplus;-PhS).
[α]D -18,1 ± 1,6º (23ºC, c=0,375, CHCl&sub3;).
IR: ν max (CHCl&sub3;) 3075, 3005, 1730, 1590, 1572, 1112 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,81 (3H), 1,00 (9H, s), 1,05 (9H, s), 1,25 (3H, t, J=7Hz), 3,13 (2H, m), 4,03 (2H, m), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 5,33 (2H, m) 7,1-7,8 (25H, m).

Beispiel F-2

(1) Herstellung von 1-Methoxy-2-aza-3-thioxo-6-[(3S)-3- tert.-butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl)-7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (13(S)b)

Eine Lösung aus 303 mg (0,392 mMol) Methoxylactam (10(S)b) (Beispiel I-8) in 15 ml trockenem Benzol wird mit 1,27 g (16,07 mMol) Pyridin und 792 mg (1,96 mMol) Lawessons Reagens in einer Stickstoffatmosphäre versetzt und das Gemisch wird 5 1/2 Stunden in einem Ölbad bei 55ºC gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch direkt mittels Säulenchromatographie (30 g Silikagel; Elution mit Benzol - Benzol : Ethylacetat = 30 : 1 - Dichlormethan) eluiert, wobei 213 mg der Verbindung (13(S)b) als schaumiges Material (69% Ausbeute) und 36 mg 1-Mercapto-2-aza-3-thioxo-6-[(3S)- 3-tert.-butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl)-7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (14) als schaumiges Material (12% Ausbeute) erhalten werden.

Verbindung (13(S)b)

MS: m/z 789 (M&spplus;), m/z 758 (M&spplus;-OCH&sub3;), m/z 732 (M&spplus;-tBu). [α]D, 0,0º (23ºC, c=0,664, CHCl&sub3;).
IR: ν max (CHCl&sub3;) 3400, 3075, 3005, 1591, 1472, 1111 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,81 (3H), 1,01 (9H, s), 1,03 (9H, s), 3,03 (3H, s), 4,01 (2H, m), 5,28 (2H, m), 7,1-7,8 (20H, m), 8,22 (1H, s).

Verbindung (14)

MS: m/z 757 (M&spplus;-H&sub2;S), m/z 734 (M&spplus;-tBu).
IR: ν max (CHCl&sub3;) 3400, 3080, 3005, 1590, 1471, 1111 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,81 (3H), 1,02 (9H, s), 1,04 (9H, s), 4,04 (2H, m), 5,27 (2H, m), 7,1-7,7 (20H, m), 8,32 (1H, s).
[α]D -21,8 ± 0,8º (22,5ºC, c=0,748, CHCl&sub3;). (2) Herstellung von 4-[7-tert.-Butyldiphenylsilyloxy-6- [(3S)-3-tert.-butyldiphenylsilyloxy-1-octenyl)-1-methoxy-2- azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure-ethylester (15(S)b)
254 mg des Methoxythiolactams (13(S)b) (Beispiel F-2- (1)) werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel F-1-(2) alkyliert, wobei 262 mg der Verbindung (15(S)b) als Öl (90% Ausbeute) und 19 mg 4-[7-tert.-Butyldiphenylsilyloxy-6- [(3S)-3-tert.-butyldiphenylsilyloxy-1-octenyl)-1-methoxy-3- thioxo-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-yl]butansäure-ethylester (16(S)b) als Öl (6,5% Ausbeute) erhalten werden.

Verbindung (15(S)b)

MS: m/z 904 (MH&spplus;), m/z 872 (M&spplus;-OCH&sub3;), m/z 858 (M&spplus;-OC&sub2;H&sub6;), m/z 846 (M&spplus;-tBu).
[α]D +21,6 ± 1,1º (23ºC, c=0,541, CHCl&sub3;).
IR: ν max (CHCl&sub3;) 3075, 3005, 1729, 1590, 1582, 1111 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,81 (3H), 1,00 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,23 (3H, t, J=7Hz), 2,99 (3H, s), 3,07 (2H, m), 3,95 (2H, m), 4,11 (2H, q, J=7Hz), 5,28 (2H, m), 7,1-7,8 (20H, m).

Verbindung (16b)

MS: m/z 904 (MH&spplus;), m/z 872 (M&spplus;-OCH&sub3;), m/z 858 (M&spplus;-OC&sub2;H&sub6;), m/z 846 (M&spplus;-tBu).
[α]D -6,1 ± 2,3º (23ºC, c=0,147, CHCl&sub3;).
IR: ν max (CHCl&sub3;) 3080, 1730, 1592, 1472, 1112 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,79 (3H), 1,00 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,24 (3H, t, J=7Hz), 2,84 (3H, m), 3,45 (2H, m), 3,98 (2H, m), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 5,27 (2H, m), 7,1-7,7 (20H, m).

Beispiele F-3-7

Die Umwandlung des Lactams in das Thiolactam und die S- Alkylierung werden gemäß Beispiel F-2-(1) bzw. Beispiel F-1- (2) durchgeführt. Die Ergebnisse werden in den Tabellen 12 und 13 gezeigt. Die Verbindung mit R&sub2; = Trimethylsilylethinyl kann manchmal in Beispiel F-5-(2) hergestellt werden. Tabelle 12 Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; Ausb. spez. Drehung Tabelle 13 (Nr. 1) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; Ausb. spez. Drehung Tabelle 13 (Nr. 2) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; Ausb. spez. Drehung

Beispiel F-8

Herstellung von 4-[7-Hydroxy-6-[(3S)-3-hydroxy-1-octenyl]-1-phenylthio-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl)thiobutansäure-ethylester (17(S)a)

In einer Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung 264 mg (0,269 mMol) des Silylethers (15(S)a) (Beispiel F-1-(2)) in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran mit 1,1 ml (1,1 mMol) einer 1 M Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran versetzt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 21 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung geleert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 270 mg Rückstand erhalten werden, der mittels Dünnschichtchromatographie (Merck; Precoated-Platte Größe 20·20, Dicke 0,5 mm; 13 Platten; Entwicklung mit Benzol : Ethylacetat = 1 : 4) gereinigt wird, wobei 118 mg der Verbindung (17(S)a) als Öl (87% Ausbeute) erhalten werden.
MS : m/z 506 (MH&spplus;), m/z 460 (M&spplus;-OC&sub2;H&sub5;), m/z 396 (M&spplus;-SPh).
[α]D -24,7 ± 0,6º (24ºC, c=1,016, CHCl&sub3;).
IR: ν max (CHCl&sub3;) 3605, 3405, 1728, 1570, 1074, 971 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,85 (3H), 1,25 (3H, t, J=7Hz), 3,13 (2H, t, J=7Hz), 3,98 (2H, m), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 5,45 (2H, m), 7,1-7,6 (5H, m).

Beispiel F-9-14

Die Entfernung der Silylgruppen wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel F-8 ausgeführt und die Ergebnisse werden in Tabelle 14 gezeigt.
Zusätzlich kann die Verbindung (15(S)f) auf die gleiche Weise wie in der vorstehend erwähnten Desilylierungsreaktion in die Verbindung (17(S)g) umgewandelt werden. Tabelle 14 Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; Ausb. spez. Drehung

Beispiel F-15

Herstellung von 4-[1-Ethinyl-7-hydroxy-6-[(3S)-3-hydroxy-1-octenyl]-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl)thiobutansäure-methylester (18(S)g)

In einer Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von 150 mg (0,356 mMol) Ethylester 17(S)g (Beispiel F-12) in 3 ml trockenem Methanol mit 0,3 ml (0,3 mMol) einer 1 N Lösung von Natriummethoxid in Methanol versetzt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde und 40 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung geleert und dann wird Methanol abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser geleert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 150 mg Rückstand erhalten werden. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Lobar-Säule, Größe A (2 Säulen); Elution mit Benzol : Aceton = 4 : 1) gereinigt, wobei 137 mg der Verbindung (18(S)g) als Öl (94,5% Ausbeute) erhalten werden.
MS: m/z 407 (M&spplus;), m/z 376 (M&spplus;-OCH&sub3;).
[α]D +47,8 ± 1,7º (23,5ºC, c=0,513, CHCl&sub3;).
IR: ν max (CHCl&sub3;) 3604, 3424, 3312, 1733, 1579, 1083, 1052, 971 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,87 (3H), 2,46 (1H, s), 3,13 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,75-4,2 (2H, m), 5,52 (2H, m).

Beispiel F-16

(1) Herstellung von Natrium-4-[1-ethinyl-7-hydroxy-6- [(3S)-3-hydroxy-1-octenyl]-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3- yl)thiobutanoat (19(S)g).

In einer Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von 30,0 mg (0,0719 mMol) Ethylester (17(S)g) (Beispiel F-12) mit 0,70 ml (0,070 mMol) einer 0,1 N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid und 0,3 ml Wasser versetzt und das Gemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird gut mit Diethylether gewaschen. Das nichtlösliche Material wird in Methanol gelöst und nochmals eingedampft und der Rückstand wird gut mit Diethylether gewaschen. Dieser Vorgang wird nochmals wiederholt und der Rückstand wird getrocknet, wobei 25 mg der Verbindung (19(S)g) als hygroskopisches, schaumiges Material erhalten werden.
IR: ν max (KBr) 3380, 3290, 1575, 1408, 1086 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (D&sub2;O-TMS externer Standard) 1,35 (3H), 4,53 (2H, m), 6,03 (2H, m). (2) Herstellung von 4-[1-Ethinyl-7-hydroxy-6-[(3S)-3- hydroxy-1-octenyl)-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure (20(S)g)
Das Natriumsalz der Carbonsäure (19(S)g) (Beispiel F- 16-(1)), das aus 29,3 mg (0,0695 mMol) des Ethylesters (17(S)g) (Beispiel F-12) hergestellt wurde, wird in Ethylacetat suspendiert und dann mit einem Puffer von etwa pH 4,5 [der durch Mischen einer wäßrigen Lösung von Dinatriumcitrat (hergestellt aus 21 g Citronensäure (C&sub5;H&sub8;O&sub7;·H&sub2;O) und 200 ml einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid) und 1/10 N Chlorwasserstoffsäure in einem Verhältnis von 5,65 : 4,35 hergestellt wird] und einer wäßrigen Natriumchloridlösung versetzt wird. Nach Schütteln des Gemisches wird die Ethylacetatphase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 24 mg der Verbindung (20(S)g) als Öl erhalten werden.
IR: ν max (CHCl&sub3;) 3400 (br.), 3300, 1708, 1578, 1080 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3; + D&sub2;O) 0,87 (3H), 2,50 (1H, s), 4,01 (2H, m), 5,52 (2H, m).

Beispiel F-17

(1) Herstellung von 1-(4-Trimethylsilyl-1,3-butadiinyl)-2-aza-3-thioxo-6-[(3S)-3-tert.-butyldiphenylsilyloxyoct-1-enyl]-7-tert.-butyldiphenylsilyloxybicyclo[3.3.0]octan (13(S)j)

Das 4-Trimethylsilyl-1,3-butadiinyllactam (10(S)j) (454 mg; Beispiel I-22) läßt man auf die gleiche Weise wie in Beispiel F-2-(1) umsetzen, wobei 445 mg der Verbindung (13(S)j) als schaumiges Material (96% Ausbeute) erhalten werden.
MS: m/z 822 (M&spplus;-tBu).
[α]D -34,9 ± 1,5º (23,5ºC, c=0,504, CHCl&sub3;).
IR: ν max (CHCl&sub3;) 3400, 3072, 2200, 2104, 1590, 1472, 1112, 843 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,16 (9H, s), 0,81 (3H), 1,00 (9H, s), 1,02 (9H, s), 4,03 (2H, m), 5,25 (2H, m), 7,2-7,75 (20H, m), 7,96 (1H, s). (2) Herstellung von 4-[1-(1,3-Butadiinyl)-7-tert.-butyldiphenylsilyloxy-6-[(3S)-3-tert.-butyldiphenylsilyloxy-1- octenyl)-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäureethylester (1S(S)k)
Die Alkylierung von 402 mg 4-Trimethylsilyl-1,3-butadiinyl-thiolactam (13(S)j) (Beispiel F-17-(1)) wird auf die gleiche Wiese wie in Beispiel F-1-(2) durchgeführt, wobei 403 mg der Verbindung (15(S))t) als Öl (95,5% Ausbeute) erhalten werden.
MS: m/z 864 (M&spplus;-tBu).
[α]D -14,1 ± 1,1º (23ºC, c = 0,514, CHCl&sub3;).
IR: ν max (CHCl&sub3;) 3312, 3072, 2228, 1730, 1590, 1577, 1112 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,82 (3H), 1,00 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,25 (3H, t, J=7Hz), 2,13 (1H, s), 3,13 (2H, t, J=7Hz), 3,75-4,15 (2H, m), 4,14 (2H, q, J=7Hz), 5,37 (2H, m), 7,15-7,75 (20H, m).

Beispiel F-18

Herstellung von 4-[1-(1,3-Butadiinyl)-7-hydroxy-6- [(3S)-3-hydroxy-1-octenyl]-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2en-3-yl]thiobutansäure-ethylester (17 (S)k)

Die Entfernung der Silylgruppen wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel F-8 unter Verwendung von 346 mg Silylether (15(S))c) (Beispiel F-17-(2)) durchgeführt, wobei 136 mg der Verbindung (17(S)k) als Öl (81,5% Ausbeute) erhalten werden.
MS: m/z 445 (M&spplus;), m/z 400 (M&spplus;-OC&sub2;H&sub5;)
[α]D -19,6 ± 1,2º (23ºC, c=0,509, CHCl&sub3;).
IR: ν max (CHCl&sub3;) 3604, 3412, 3312, 2228, 1727, 1578, 1085, 971 cm&supmin;¹.
NMR: δ ppm (CDCl&sub3;) 0,87 (3H), 1,24 (3H, t, J=7Hz), 2,18 (1H, s), 3,10 (2H, m) 3,75-4,15 (2H, m), 4,11 (2H, q, J=7Hz), 5,49 (2H, m).

Beispiel F-19

Herstellung von 4-[1-Cyano-7-tert.-butyldiphenylsilyloxy-6-[(3S)-3-tert.-butyldiphenylsilyloxy-1-octenyl]-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure-ethylester (15(S)k)

In einer Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von 590 mg (0,752 mMol) Cyanothiolactam (13(S)m) (Beispiel I-26) in 15 ml trockenem N,N-Dimethylformamid in einem Eiswasserbad gekühlt, dann mit 37 mg (0,91 mMol) 59%igem Natriumhydrid versetzt und das Gemisch wird 2 Stunden und 50 Minuten gerührt. Danach werden 191 mg (0,978 mMol) 4-Brombutansäureethylester zugegeben und das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 40 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser geleert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 737 mg Rückstand erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (Lobar-Säule, Größe B (2 Säulen; Elution mit Benzol : Ethylacetat = 100 : 1) gereinigt wird, wobei 640 mg der Verbindung (15(S)m) als Öl (94,.5% Ausbeute) erhalten werden.
MS: m/z 899 (MH&spplus;), m/z 853 (M&spplus;-OCH&sub2;CH&sub3;), m/z 841 (M&spplus;-tBu).
[α]²¹D +10,2 ± 1,0º (c=0,506, CHCl&sub3;).
IR: νmax CHCl&sub3; 2236, 1730, 1591, 1575, 1113 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3; 0,81 (3H), 1,00 (9H, s), 1,02 (9H, s), 1,24 (3H, t, J=7Hz), 3,10 (2H, m), 3,75-4,15 (2H, m), 4,12 (2H, q, J=7Hz), 5,20 (2H, m), 7,15-7,75 (20H, m).

Beispiel F-20

Herstellung von 4-[1-Ethenyl-7-tert.-butyldiphenylsilyloxy-6-[(3S)-3-tert.-butyldiphenylsilyloxy-1-octenyl]-2- azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure-ethylester (15(5)l)

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel F-19 werden 383 mg des Ethenyl-thiolactams (13(5)l) (Beispiel I-27) alkyliert, wobei 402 mg der Verbindung (15(5)l) als Öl (91,5% Ausbeute) erhalten werden.
MS: m/z 899 (M&spplus;), m/z 854 (M&spplus;-OCH&sub2;CH&sub3;), m/z 842 (M&spplus;-tBu).
[α]²³D +5,0 ± 0,9º (c=0,504, CHCl&sub3;).
IR: νmax CHCl&sub3; 1729, 1638, 1588, 1112 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3; 0,81 (3H), 1,00 (9H, s), 1,04 (9H, s), 1,24 (3H, t, J=7Hz), 3,12 (2H, m), 3,79 (1H, m), 3,95-4,2 (1H, in), 4,11 (2H, q, J=7Hz), 4,6-4,85 (2H, m), 5,30 (2H, m), 5,46-5,8 (1H, m), 7,2-7,75 (20H, m).

Beispiel F-21

Herstellung von 4-[1-Cyano-7-hydroxy-6-[(3S)-3-hydroxy- 1-octenyl]-2-azabicyclo [3.3.0] oct-2-en-3-yl]thiobutansäureethylester (17(S)m)

Eine Lösung von 525 mg (0,596 mMol) Silylether 15(S)m (Beispiel F-19) in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wird mit 3,6 ml (3,6 mMol) einer 1 M Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran in einer Stickstoffatmosphäre versetzt und das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und dann zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 593 mg Rückstand erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (30 g Aluminiumoxid; Elution mit Benzol : Ethylacetat = 1 : 1 - Ethylacetat : Methanol = 1 : 1) gereinigt wird, wobei 230 mg eines öligen Materials erhalten werden. Weitere Reinigung mittels Säulenchromatographie (Lober-Säule, Größe B; Elution mit Benzol : Aceton = 3 : 1) liefert 209 mg der Verbindung (17(S)m) als Öl (83% Ausbeute).
MS: m/z 422 (M&spplus;), m/z 377 (M&spplus;-OCH&sub2;CH&sub3;).
[α]²¹D +65,4 ± 2,1º (c=0,510, CHCl&sub3;).
IR: νmax CHCl&sub3; 3608, 3420, 2240, 1731, 1575, 1089, 1075, 972 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3; 0,88 (3H), 1,26 (3H, t, J=7Hz), 3,13 (2H, m), 4,0 (2H, m), 4,14 (2H, q, J=7Hz), 5,52 (2H, m).

Beispiel F-22

Herstellung von 4-[1-Ethenyl-7-hydroxy-6-[(3S)-3-hydroxy-1-octenyl]-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure-ethylester (17(S)l)

Die Entfernung der Silylgruppen wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel F-21 durchgeführt, wobei 145 mg der öligen Verbindung (17(5)l) (85,5% Ausbeute) aus 360 mg des Silylethers (15(5)l) (Beispiel F-20) erhalten werden.
MS: m/z 423 (M&spplus;), m/z 378 (M&spplus;-OCH&sub2;CH&sub3;).
[α]²¹D +48,5 ± 1,7º (c=0,513, CHCl&sub3;).
IR: νmax CHCl&sub3; 3604, 3424, 1729, 1639, 1585, 1079, 971 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3; 0,88 (3H), 1,24 (3H, t, J=7Hz), 3,12 (2H, t, J=7Hz), 3,7-4,2 (2H, m), 4,11 (2H, q, J=7Hz), 4,8-5,1 (2H, m), 5,50 (2H, m), 5,8-6,1 (1H, m).

Beispiel F-23

Herstellung von 4-[7-tert.-Butyldiphenylsilyloxy-1- ethinyl-6-[(3S)-3-tert.-butyldiphenylsilyloxy-1-octenyl]-2- azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure-ethylester (15(S)g)

Eine Lösung aus 126 mg (0,161 mMol) Thiolactam (13(S)g) (Beispiel I-114) in 5 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wird im Eiswasserbad gekühlt und dann in einer Stickstoffatmosphäre mit 8 mg (0,203 mMol) 61%igem Natriumhydrid versetzt und das Gemisch wird 2 Stunden gerührt. Dann werden 44 mg (0,224 mMol) 4-Brombutansäure-ethylester zugegeben und das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 35 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser versetzt und dann zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 167 mg Rückstand erhalten werden, der mittels Säulenchromatographie (Lober-Säule, Größe B; Elution mit Benzol : Ethylacetat = 80 : 1) gereinigt wird, wobei 134 mg der Verbindung (15(S)g) als Öl (93% Ausbeute) erhalten werden.
MS: m/z 898 (MH&spplus;), m/z 852 (M&spplus;-OCH&sub2;CH&sub3;), m/z 840 (M&spplus;-tBu).
[α]²&sup0;D +6,1 ± 0,8º (c=0,589, CHCl&sub3;)
IR: νmax CHCl&sub3; 3312, 1730, 1589, 1580, 1112 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3; 0,81 (3H), 1,00 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,23 (3H, t, J=7Hz), 2,29 (1H, s), 3,11 (2H, t, J=7Hz), 3,97 (2H, m), 4,11 (2H, q, J=7Hz), 5,28 (2H, m), 7,15-7,75 (20H, m).

Beispiele F-24-F-44 und F-69-F-72

Die Alkylierung wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel F-23 durchgeführt und die Ergebnisse sind in den Tabellen 15 und 16 gezeigt. Tabelle 15 (Nr. 1) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub3;, R&sub4; R&sub5; Ausb. spez. Drehung Tabelle 15 (Nr. 2) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub3;, R&sub4; R&sub5; Ausb. spez. Drehung Tabelle 16 (Nr. 1) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub3;, R&sub4; R&sub5; Ausb. spez. Drehung Tabelle 16 (Nr. 2) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub3;, R&sub4; R&sub5; Ausb. spez. Drehung Tabelle 16 (Nr. 3) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub3;, R&sub4; R&sub5; Ausb. spez. Drehung

Beispiel F-45

Herstellung von 4-[1-Ethinyl-7-hydroxy-6-[(3S)-3-hydroxy-1-octenyl]-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3- yl]thiobutansäure-ethylester (17(S)g)

Eine Lösung von 254 mg (0,283 mMol) Silylether (15(S)g) (Beispiel I-23) in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 1,7 ml (1,7 mMol) einer 1 M Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran versetzt und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und dann zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 297 mg Rückstand erhalten werden, der einer Säulenchromatographie (15 g Aluininiumoxid; Elution mit Benzol : Ethylacetat = 1 : 1 - Ethylacetat : Methanol = 1 : 1) unterzogen wird, wobei 117 mg öliges Produkt erhalten werden. Weitere Reinigung mittels Säulenchromatographie (Lober Säule, Größe A, 2 Säulen; Elution mit Benzol : Ethylacetat = 2 : 3 - Ethylacetat) liefert 99 mg der Verbindung (17(S)g) als Öl (83% Ausbeute).
MS : m/z 421 (M&spplus;), m/z 376 (M&spplus;-OCH&sub2;CH&sub3;).
[α]²²D +45,4 ± 1,2º (c=0,715, CHCl&sub3;).
IR: νmax CHCl&sub3; 3604, 3408, 3312, 1729, 1579, 1084, 1049, 971 cm&supmin;¹.
NMR: δppm CDCl&sub3; 0,88 (3H), 1,25 (3H, t, J=7Hz), 2,45 (1H, s), 3,13 (2H, m), 3,8-4,25 (2H, m), 4,14 (2H, q, J=7Hz), 5,53 (2H, m).

Beispiele F-46-F-66 und F-73-F-75

Die Entfernung der Silylgruppen wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel F-45 durchgeführt und die Ergebnisse werden in den Tabellen 17 und 18 gezeigt. Tabelle 17 (Nr. 1) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub5; Ausb. spez. Drehung Tabelle 17 (Nr. 2) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub5; Ausb. spez. Drehung Tabelle 18 (Nr. 1) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub5; Ausb. spez. Drehung Tabelle 18 (Nr. 2) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub5; Ausb. spez. Drehung Tabelle 18 (Nr. 3) Bsp. Nr. Verb. Nr. R&sub2; R&sub6; Ausb. spez. Drehung

Beispiel F-67

Herstellung von Natrium-4-[1-ethinyl-7-hydroxy-6-[(3S)- 3-cyclohexyl-3-hydroxy-1-propenyl]-2-acabicyclo[3.3.0]oct-2- en-3-yl]thiobutanoat (19 (S)g-e)

Eine Lösung von 57 mg (0,131 mMol) des Ethylesters (17(S)g-e) (Beispiel F-53) in 2 ml Methanol wird mit 1,27 ml (0,127 mMol) einer 0,1 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und 0,6 ml Wasser versetzt und das Gemisch wird 2 Tage stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand wird gut mit Ethylether gewaschen. Das unlösliche Material wird in Methanol gelöst und das Gemisch wird abermals eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether gewaschen. Dieser Arbeitsgang wird wiederholt und der Rückstand wird getrocknet, wobei 47 mg der Verbindung (19(S)g-e) als schaumiges Material erhalten werden.
IR: νmax KBr 3400, 3300, 1573, 1407, 1088 cm&supmin;¹.
NMR: δppm D&sub2;O (Externer Standard) 34,1-4,7 (2H, m), 6,03 (2H, m).

Beispiel F-68

Herstellung von Natrium-4-[7-hydroxy-6-[(3S)-3-hydroxy- 1-octenyl]-1-(1-propinyl)-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutanoat (19(S)h)

Den Ethylester (17(S)h) (64 mg; Beispiel F-13) läßt man auf die gleiche Weise wie in Beispiel F-67 umsetzen, wobei 50 mg der Verbindung 19(S)h als schaumiges Material erhalten werden.
IR: νmax KBr 3400, 1573, 1405, 1085 cm&supmin;¹.
NMR: δppm D&sub2;O (Externer Standard) 2,30 (3H, s), -4,50 (2H, m), 6,03 (2H).

Wirkung der Erfindung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind chemisch stabile Analoga von Prostacyclin (PGI&sub2;), das als Agonisten an PGI&sub2;-Rezeptoren wirken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindern wirksam die Blutplättchenverklumpung wie PGI&sub2;, so daß sie als nützliche antithrombotische Arzneistoffe zur Verbesserung der peripheren Durchblutungsinsuffizienz, des extrakorporalen Blutflusses, wie bei der künstlichen Dialyse oder bei ischämischen Erkrankungen, und dgl. betrachtet werden. Nebenbei können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Antigeschwürwirkung als Antigeschwür-Arzneistoffe verwendet werden. Die Inhibitorwirkung von repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegen die Verklumpung von Blutplättchen wird im folgenden in vitro-Test gezeigt.

(Getestete Stoffe und Verfahren)

Es wurden geschlechtsreife, männliche Kaninchen (NIBS- JW, RABITON Institute Inc., Gewicht 2,2-2,7 kg) verwendet. Unter Natriumpentobarbitalanästhesie (Somnopentyl, Pitman Movre, etwa 25 mg/kg, i.v.) wurde Blut durch Kanülierung aus der Halsschlagader in ein Zentrifugenröhrchen mit 1/10 Vol. einer 3,8%igen Natriumcitratlösung entnommen. (Das Gesamtvolumen wurde in jedem Röhrchen auf 8 ml eingestellt.) Das Blut wurde im Röhrchen durch Drehen vorsichtig gemischt und 10 Minuten bei 20ºC und 210 g zentrifugiert, wobei das mit Blutplättchen angereicherte Plasma (PRP) erhalten wurde. Das verbleibende Blut wurde weitere 10 Minuten bei 20ºC und 3000 UpM (etwa 1900 g) zentrifugiert, wobei das Plasma arm an Blutplättchen (3·P) erhalten wurde.
Zur Herstellung einer Blutprobe mit einer Blutplättchenzahl von 50-55·10&sup4;/ul wurde PRP mit PPP verdünnt. Die Probe wurde dann einem Blutplättchenverklumpungstest unterzogen.
Die Verklumpung der Blutplättchen wurde nach einem Verfahren von Born [Born, G.V.R., Nature, 194 (1962), 927-929] unter Verwendung eines AUTO RAM-61-Aggregometers (Rika Denki Co., Ltd., Tokyo) geprüft. Ein Volumen von 400 ul PRP, dessen Blutplättchenzahl auf 50-55·10&sup4;/ul eingestellt worden ist, wurde in eine Meßküvette gegeben und in das Aggregometer eingebracht. PRP wurde unter Rühren bei 1200 UpM 1 Minute bei 37ºC erwärmt und dann mit einer Lösung der Testverbindung [Dimethylsulfoxidlösung (2 ul) der Verbindung + Salzlösung (48 ul); im Falle von Prostaglandin 12 (PGI&sub2;) und Prostaglandin E&sub1; (PG E&sub1;) eine Lösung von jeder Verbindung (50 ul) in Tris-Puffer] versetzt. Exakt 2 Minuten später wurden 50 ul ADP (Pharmacia, USA; Endkonzentration: 30 uM) oder Collagen (Hormon Chemie, München, Bundesrepublik Deutschland; Endkonzentration: 20 ug/ml) oder Arachidonsäure (Natriumsalz, Sigma, Endkonzentration 500 uM) als Blutplättchen-Verklumpungsmittel zugegeben und die Änderung in der Lichttransmission, die durch die Blutplättchenverklumpung verursacht wurde, wurde aufgezeichnet.
Die Lichttransmission von PRP und PPP war 0% bzw. 100% Verklumpung und die maximale Lichttransmissionen nach Zugabe des Verklumpungsmittels wurde als maximale Verklumpung genommen. Die Inhibierungsrate der Blutplättchenverklumpung wurde in % der Maximalverklumpung durch die Testverbindung der Kontrolle (Gruppe mit Bindemittelzugabe) ausgedrückt.

[Ergebnisse]

Die Testergebnisse werden in Tabelle 19 gezeigt.
Prostaglandin (PG) I&sub2; und E&sub1; und Testverbindung 18c, offenbart in EP-A-0 034 778 dienen als Standardsubstanzen. Tabelle 19 (Nr. 1) Wirksamkeit der Hemmung gegen Blutplättchenverklumpung [50% Hemmungskonzentration (uM)] Testverbindung Plättchenverklumpungsmittel Arachidonsäure Collagen ADP Tabelle 19 (Nr. 2) Testverbindung Plättchenverklumpungsmittel Arachidonsäure Collagen ADP
* Die Verbindungsnummer entspricht der Nummer, die in den Beispielen odernachstehend verwendet wurde.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren wirksam die Verklumpung von Blutplättchen, die durch Arachidonsäure, Collagen und ADP hervorgerufen wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Agonisten an den PGI&sub2;-Rezeptoren und inhibieren wirksam die Verklumpung oder Aggregation von Blutplättchen. Aus diesem Grund kann eine klinische Anwendung der Verbindungen mit einer derartigen pharmakologischen Wirkung erwartet werden, d. h. die Verbindungen können verwendet werden für einen extrakorporalen Blutkreislauf, z. B. künstliche Dialyse, Pump-Oxigenator, bei der Verhinderung von Thrombose, die nach einer Operation entsteht, oder bei Behandlung oder Prävention peripherer Blutzirkulationsinsuffizienz oder ischämischer Erkrankung, z. B. Vibrationserkrankung, Buerger-Erkrankung, Arteriosclerose Obliteration, plumonale Embolie, pulmonale Hypertension, Angina pectoris, akuter Herzinfarkt, zerebrale Thrombose, zerebrale Embolie oder zerebrale Infarkt. Zur oralen Verabreichung werden die Verbindungen in Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Granulate, feine Subtile, Lösungen oder Emulsionen und für die parenterale Verabreichung in z. B. Suppositorien oder Injektionen, z. B. intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektionen formuliert. Bei der Herstellung der pharmazeutischen Präparationen der Verbindungen werden geeignete, üblicherweise verwendete Träger und Füllstoffe verwendet.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindungen können einem Erwachsenen in einer Tagesdosis von etwa 0,1 mg bis 500 mg oral verabreicht werden.

Claims

1. Verbindung der allgemeinen Formel I

in der R&sub1; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist; R&sub2; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkinylrest oder ein Alkinylrest, der mit einem unsubstituierten oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub8;-Alkyloxy oder nitrosubstituierten Phenyl-, Naphthyl- oder polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffin geeigneter Position substituiert ist, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxyrest, ein unsubstituierter oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub8;-Alkyloxy- oder nitrosubstituierter Phenylthio-, Naphthylthio- oder polycyclischer aromatischer Thiokohlenwasserstoffrest, oder eine Cyanogruppe ist; R&sub3; und R&sub4; jeweils ein Wasserstoffatom, eine Tetrahydropyranyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.-butylsilyl- oder Diphenyl-tert.-butylsilylgruppe ist; R&sub5; ein geradkettiger oder verzweigtkettiger C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest ist, der mit einem N-, O- oder S-enthaltenden 5-gliedrigen Ring substituiert sein kann, ein geradkettiger oder verzweigtkettiger C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl- oder C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylrest ist; die gestrichelte Linie R- oder S-Konfiguration anzeigt, oder deren Gemisch; oder deren Salz, mit der Ausnahme der Verbindungen der Formel

in der R&sub2;

oder CH&sub2;=CH-; ist

und der Verbindung der Formel:

in der R&sub2; CH&sub2;=CH- ist

und R&sub5;

ist:

und Verbindungen der Formel:

in der R&sub2; CH C- ist

und R&sub5;

oder

ist, oder in der R&sub2; CH=CH- ist

und R&sub5;

oder

ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub1; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest und R&sub3; und R&sub4; jeweils Wasserstoffatome sind.

3. Verbindung nach Anspruch 2, in der R&sub2; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkinylrest, oder ein C&sub2;-C&sub6;-Alkinylrest, der mit einem unsubstituierten oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub8;-Alkyloxy- oder nitrosubstituierten Phenyl-, Naphthyl- oder polycyclischen, aromatischen Kohlenwasserstoffin geeigneter Position substituiert ist, oder eine Cyanogruppe ist.

4. Verbindung nach Anspruch 2, in der R&sub2; ein C&sub2;-C&sub6;-Alkinylrest ist.

5. Verbindung nach Anspruch 4, in der R&sub5; ein geradkettiger oder verzweigtkettiger C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest ist, der mit einem N-, O- oder S-haltigen 5-gliedrigen Ring substituiert sein kann.

6. Verbindung nach Anspruch 4, in der R&sub5; ein geradkettiger oder verzweigtkettiger C&sub2;-C&sub8;-Alkinylrest ist.

7. Verbindung nach Anspruch 4, in der R&sub5; ein N-, O- oder S- haltiger 5-gliedriger Ring ist.

8. Verbindung nach Anspruch 4, 5, 6 oder 7, in der der C&sub2;-C&sub6;-Alkinylrest von R&sub2; eine Ethinyl-, 1-Propinyl-, 1,3-Butadiinyl- oder Phenylethinylgruppe ist.

9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[7-Hydroxy-6-(3- hydroxy-1-octenyl)-1-methyl-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en- 3-yl]thiobutansäure oder deren Salz.

10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[1-Ethenyl-7-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-octenyl)-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2- en-3-yl]thiobutansäure oder deren Salz.

11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[1-Ethinyl-7-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-octenyl)-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2- en-3-yl]thiobutansäure oder deren Salz oder Ester.

12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[7-Hydroxy-6-(3- hydroxy-1-octenyl)-1-(1-propinyl)-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure oder deren Salz oder Ester.

13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[1-(1,3-Butadiinyl)-7-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-octenyl)-2-azabicyclo- [3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure oder deren Salz oder Ester.

14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[1-Cyano-7-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-octenyl)-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2- en-3-yl]thiobutansäure oder deren Salz oder Ester.

15. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[1-Ethenyl-7-hydroxy-6-(3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6-inyl)-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure oder deren Salz oder Ester.

16. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[1-Ethinyl-7-hydroxy-6-(3-hydroxy-4-methyl-1-octenyl)-2-azabicyclo- [3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure oder deren Salz oder Ester.

17. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[7-Hydroxy-6-(3- hydroxy-4-methyl-1-octen-6-inyl)-1-(1-propinyl)-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure oder deren Salz oder Ester.

18. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[1-Ethinyl-7-hydroxy-6-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl)-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure oder deren Salz oder Ester.

19. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[1-Ethinyl-7-hydroxy-6-(3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6-inyl)-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure oder deren Salz oder Ester.

20. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[6-(3-Cyclopentyl- 3-hydroxy-1-propenyl)-1-ethenyl-7-hydroxy-2-azabicyclo- [3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure oder deren Salz.

21. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[6-(3-Cyclopentyl- 3-hydroxy-1-propenyl)-1-ethinyl-7-hydroxy-2-azabicyclo- [3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure oder deren Salz oder Ester.

22. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[6-(3-Cyclohexyl- 3-hydroxy-1-propenyl)-1-ethenyl-7-hydroxy-2-azabicyclo- [3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure oder deren Salz oder Ester.

23. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[6-(3-Cyclohexyl- 3-hydroxy-1-propenyl)-1-ethinyl-7-hydroxy-2-azabicyclo- [3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure oder deren Salz.

24. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[6-(3-Cyclohexyl- 3-hydroxy-1-propenyl)-7-hydroxy-1-(1-propinyl)-2-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobtitansäure oder deren Salz oder Ester.

25. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[1-Ethinyl-6-[5- (2-furyl)-3-hydroxy-1-pentenyl]-7-hydroxy-2-azabicyclo- [3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure oder deren Salz oder Ester.

26. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[1-Ethenyl-7-hydroxy-6-(3-hydroxy-4-methyl-1-octenyl)-2-azabicyclo- [3.3.0]oct-2-en-3-yl]thiobutansäure oder deren Salz oder Ester.

27. Eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Verwendung bei der Prävention und Behandlung von Zuständen, die mit der Verklumpung oder Aggregation von Blutblättchen verknüpft sind.

28. Eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Verwendung bei der Behandlung von ischämischen Erkrankungen.

29. Eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Verwendung bei der Behandlung von Magengeschwüren.

30. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 26 und einen pharmakologisch verträglichen Träger, ein Adjuvans oder Verdünnungsmittel.

31. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, das die Alkylierung einer Verbindung der Formel

in der R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und die gestrichelte Linie die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Alkylhalogenid der Formel

Hal-CH&sub2; CH&sub2; CH&sub2; COOR&sub1;

in der Hal Chlor, Brom oder Jod ist, R&sub1; die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzt, umfaßt und, falls notwendig, Unterziehen der erhaltenen Verbindung einer Entschützungsreaktion, einer Ester-Austauschreaktion, einer Hydrolyse und/oder Salzbildungsreaktion.