JPH07121907B2 - プロスタサイクリン（ｐｇｉ▲下２▼）類縁体 - Google Patents

プロスタサイクリン（ｐｇｉ▲下２▼）類縁体

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JPH07121907B2
JPH07121907B2 JP62066817A JP6681787A JPH07121907B2 JP H07121907 B2 JPH07121907 B2 JP H07121907B2 JP 62066817 A JP62066817 A JP 62066817A JP 6681787 A JP6681787 A JP 6681787A JP H07121907 B2 JPH07121907 B2 JP H07121907B2
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Description

【発明の詳細な説明】 イ．発明の目的 産業上の利用分野 本発明は、医薬品の分野で抗血栓剤および抗潰瘍剤とし
て利用されるプロスタサイクリン（PGI2）の類縁体に関
する。さらに詳しくは、PGI2様の血小板凝集抑制作用お
よび抗潰瘍作用を有する一般式（Ｉ）で示される化合物
またはその塩に関する。
一般式： （式中、R1は、水素または低級アルキル；R2は、低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アラル
キニル、低級アルキルオキシ、アリールチオまたはシア
ノ；R3およびR4は、それぞれ水素またはヒドロキシ保護
基；R5は、ヘテロ環で置換されていてもよい直鎖状また
は分枝状のアルキル、直鎖状または分枝状のアルキニル
またはシクロアルキル；波線は、ＲもしくはＳ配置また
はそれらの混合物であることをそれぞれ表わす） 従来の技術 血栓は、血管内皮の損傷、炎症、血流の変化、血液凝固
能の亢進に伴って起こってくる。パージャー（Buerge
r）病や閉塞性動脈硬化症などに生じやすい白色血栓
は、血管内膜の損傷、潰瘍あるいは粗ぞう面に、血小
板、白血球、フィブリン、赤血球が集まって生じた膠着
血栓（conglutinationthrombus）であり、内腔を閉塞し
たり狭窄したりし、速やかに動脈壁と癒着し、品質化す
る。静脈では、諸種の原因により、血流の変化と血流う
っ滞が起こりやすく、血管内凝固によって赤色血栓をつ
くる。白色血栓の上下には、通常赤色血栓が加わって、
次第に広範囲の閉塞を起こす。血栓が急速に主幹動脈を
閉塞すると、著しい末梢血行障害を起こし、組織の壊死
を伴いやすい。このように血小板の凝集能は、血栓症や
動脈硬化症などいろいろな血管系の疾患に重要な因子と
なっていると考えられ、抗血栓剤、取り分け血小板凝集
抑制作用を有する薬物の投与が、これらの血管系の疾患
の予防、治療に有効であると認識されつつある。従来か
らの抗血栓剤であるヘパリン、クマリン系化合物などに
加えて、ある種のブロスタグランジン（以下PGと省略す
る。）類が強い血小板凝集抑制作用を有することが知ら
れてきた。この事実に着目して、PG誘導体が抗血栓剤と
して注目されている。例えば、強い血小板凝集抑制作用
と血管弛緩作用を有するPGE1やPGI2などのレセプターに
対するアゴニストとなる類縁体または、PGI2と相反する
作用を有するトロンボキサンA2の合成阻害剤などが開発
されてきている。PGI2類縁体としては、Hoe−892［ビー
・エー・ショルケンス（B.A.Schlkens）ら、Prostagl
andins Leukotrienes.Med.,第10巻、231〜256頁、1983
年］、OP−41483［ピー・ジー・アダイカン（P.G.Adaik
an）ら、Prostaglandins Leukotrienes.Med.,第10巻、5
3〜64頁、1983年］、ZK−36374［ジェイ・ジェイ・エフ
・ベルチ（J.J.F.Belch）ら、Prostaglandins、第28
巻、67〜77頁、1984年］、ニトリロ−PGI2［アール・ア
ール・ゴーマン（R.R.Gorman）ら、Prostaglandins、第
19巻、２〜14頁、1980年］、９−置換カルバサイクリン
類縁体［ピー・エー・アリストフ（P.A.Aristoff）ら、
J.Org.Chem.、第48巻、5341〜5348頁、1983年］などの
化合物がある。
発明の解決しようとする問題点 PGI2は、血管細胞の化学的または物理的刺激により活性
化されたホスホリパーゼA2が、アラキドン酸を遊離せし
め、そのアラキドン酸にシクロオキシゲナーゼ、PGI2シ
ンテターゼなどの酵素が作用した結果、血管細胞や白血
球より生成される。PGI2は、強力な血小板凝集抑制作用
ならびに血管弛緩作用を持っており、人工透析または人
工心肺患者の抗血小板剤として使用されている。その他
の臨床応用としては、振動病、膠原病、バージャー病、
閉塞性動脈硬化症などの末梢循環障害、狭心症、心筋梗
塞などの虚血性心疾患また、脳血栓、脳塞栓、脳梗塞な
どの脳循環障害などの血栓性疾患への使用が考えられて
いる。しかしPGI2は、強い血小板凝集抑制作用と共に抗
血栓剤としては、むしろ障害となる血圧降下作用を有す
ること、化学的に不安定なことなどいくつかの問題点を
持っており、抗血栓剤としてのより強い血小板凝集抑制
作用と作用選択性の向上を目指した化学的に安定な類縁
体の開発が望まれている。
ロ．発明の構成 問題を解決するための手段 本発明者らは、一般式（Ｉ）で表わされるプロスタサイ
クリン類縁体を合成し、この新規化合物が、PGI2レセプ
ターアゴニストとしての強力な作用を有し、かつ化学的
に安定な化合物であることを見出し、本発明を完成し
た。
本明細書において用いる各種語句の定義は、以下の通り
である。
「低級アルキル」とは、直鎖状または分岐状のC1〜C6ア
ルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチルな
どが挙げられる。
「アルキル」とは、直鎖状または分岐状のC1〜C8アルキ
ルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチル、１−メチルペンチル、1,1−
ジメチルペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなど
が挙げられる。
「低級アルケニル」とは、１個またはそれ以上の二重結
合を有するC2〜C6アルケニルを意味し、例えば、エテニ
ル、１−プロペニル、２−プロペニル、ブテニル、イソ
ブテニル、ペンテニル、イソペンテニルなどが挙げられ
る。
「低級アルキニル」とは、１個またはそれ以上の三重結
合を有するC2〜C6アルキニルを意味し、例えば、エチニ
ル、１−プロピニル、１−ブチニル、1,3−ブタジイニ
ル、１−ペンチイル、1,3−ペンタジイニル、１−ヘキ
シニイル、1,3−ヘキサジイニルなどが挙げられる。
「アルキニル」とは、１個またはそれ以上の三重結合を
有するC2〜C8アルキニルを意味し、例えば、エチニル、
１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−
ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、1,1−ジメチル
−３−ブチニル、1,3−ブタジイニル、１−ベンチニ
ル、２−ベンチニル、３−ベンチニル、４−ベンチニ
ル、１−メチル−３−ベンチニル、1,1−ジメチル−３
−ベンチニル、1,3−ペンタジイニル、１−ヘキニシニ
ル、３−ヘキシニル、１−メチル−３−ヘキシニル、1,
1−ジメチル−３−ヘキシルなどを意味する。
「シクロアルキル」とは、C3−C8のシクロアルキルを意
味し、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙
げられる。
「アリール」とは、置換または非置換のフェニル、ナフ
チルまたは縮合多環式炭化水素などを意味する。芳香環
の置換基としては、アルキル、アルコキシまたはニトロ
などが含まれる。
「低級アルキルオキシ」とは、C1〜C6のアルキルオキシ
を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブト
キシ、ペントキシ、イソペントキシなどが挙げられる。
「ヘテロ環」とは、窒素、酸素または硫黄を含む五員環
のヘテロ環を意味し、例えば、２−ピロリル、３−ピロ
リル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−
フリルなどが挙げられる。
「低級アラルキニル」とは、任意の位置で上記低級アル
キニルが、アリールにより置換されているものを意味
し、例えば、フェニルエチル、２−ナフチルエチニル、
３−フェニル−１−プロピニルなどが挙げられる。
「アリールチオ」とは、フェニルチオまたはナフチルチ
オなどを意味する。
「ヒドロキシ保護基」とは、テトラヒドロピラニル、ト
リメチルシリル、ジメチル−tert−ブチルシリル、ジフ
ェニル−tert−ブチルシリルなど通常用いられるものを
意味する。
一般式（Ｉ）で示される化合物の塩としては、例えば、
アルカリ金属塩（チリウム、ナトリウム、カリウムな
ど）、アルカリ土類金属塩（カルシウムなど）、アンモ
ニウム塩、有機塩基塩（トリエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリン、ピリジンなど）またはアミノ酸塩（グリシ
ン、バリン、アラニンなど）を挙げることができる。
上記の定義のおいて、好ましいR1は、水素または低級ア
ルキルであり、より好ましくは、R1は、水素、メチルま
たはエチルである。好ましいR2は、低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、低級アラルキニル、低級
アルキルオキシ、アリールチオまたはシアノである。よ
り好ましいR2は、メチル、エチル、エテニル、エチニ
ル、１−プロピニル、1,3−ブタジイニル、フェニルエ
チニル、メトキシ、フェニルチオまたはシアノである。
好ましいR3およびR4は、それぞれ、水素またはヒドロキ
シ保護基である。より好ましいR3およびR4は、それぞれ
水素、ジフェニル−tert−ブチルシリルまたはジメチル
−tert−ブチルシリルである。好ましいR5は、ヘテロ環
で置換されていてもよい直鎖状または分岐状のアルキ
ル、直鎖状または分岐状のアルキニルまたはシクロアル
キルであり、より好ましいR5は、ペンチル、１−メチル
ペンチル、1,1−ジメチルペンチル、２−（２−フリ
ル）エチル、１−メチル−３−ペンテニル、シクロペン
チルまたはシクロヘキシルである。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、（1S,5R,6R,7
R）−２−オキサ−３−オキソ−６−［（3S）−３−ヒ
ドロキシオクト−１−エニル］−７−ヒドロキシビシク
ロ［3.3.0］オクタン［イー・ジェイ・コーリーら、ジ
ャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ
ィー、第92巻、397頁、1970年］または（1S,5R,6S,7R）
−２−オキサ−３−オキソ−６−ヒドロキシメチル−７
−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン［イー・ジェ
イ・コーリーら、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・
ケミカル・ソサエティー、第93巻、1490頁、1971年］な
どを出発物質として、以下に示した反応工程に従って、
製造することができる。
なお、以下の反応工程式中の化合物は、全て反応工程式
中に示した立体配置を有する光学活性体である。またメ
チルをMe、エチルをEt、tert−ブチルをtBu、tBuまたは
But、フェニルをPhと略記する。
反応工程−１ （第１工程） 本工程は、化合物１のヒドロキシ基を、以後の反応条件
から保護するために保護基を導入する工程である。反応
は、tert−ブチルジメチルシリルクロライド、tert−ブ
チルジフェニルシリルクロライド、トリメチルシリルク
ロライドなどを用いトリエチルアミン、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン、イミダゾールなどの塩基存在
下、室温または加温下にて数時間から数日間で達成する
ことができる。用いる溶媒としては、芳香族炭化水素系
のベンゼン、トルエン、塩化炭化水素系のクロロホル
ム、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどを
挙げることができる。あるいは、反応は、ｐ−トルエン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸・ピリジニウム
塩、アンバーリスト15［ローム・アンド・ハース社（Ro
hm＆Haas Co.）］などの酸性触媒の存在下、ジヒドロピ
ランと室温下に処理して達成することができる。用いる
溶媒としては、エーテル系のジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、炭化水素系のヘキサン、芳香族炭化水素
系のベンゼン、トルエン、塩化炭化水素系のクロロホル
ム、ジクロロメタンなどをあげることができる。
（第２工程） 本工程は、ラクトン２をアミン類と反応させて、ヒドロ
キシアミド３に導く工程である。反応は、アミン類とし
てアルキルアミン例えば、メチルアミン、エチルアミ
ン、ｎ−プロピルアミン、２−プロピルアミン、ｎ−ブ
チルアミンまた２−ブチルアミン、シクロアルキルアミ
ン例えば、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミ
ン、ベンジルアミンまたは置換ベンジルアミン例えば、
２−クロロベンジルアミン、2,4,6−トリメチルベンジ
ルアミン、２−メトキシベンジルアミン、４−メトキシ
ベンジルアミン、2,4−ジメトキシベンジルアミンまた
は3,4−ジメトキシベンジルアミンなどを用い、溶媒と
してアミンが液体の場合はアミンそのものをまたは水、
アルコール系溶媒のメタノール、エタノール、エーテル
系溶媒のエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンまたは芳香族炭化水素系溶媒のベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどを用いて、室温または加温下で数時間
から数十時間で達成することができる。また反応を促進
させるために、２−ヒドロキシピリジン、ナトリウムメ
トキシドなどの塩基を触媒として用いてもよい。
（第３工程） 本工程は、ラクトン２をアンモニアと徐々に反応させて
ヒドロキシアミド４に導く工程である。本工程は、例え
ばラクトン２をアルコール系溶媒のメタノール、エタノ
ールなどの溶媒中、加熱下アンモニアと数十時間反応さ
せることにより達成できる。この反応は、オートクレー
ブ中で有利に実施し得る。必要に応じて触媒としてナト
リウムメトキシドなどを用いてもよい。
（第４工程） 本工程は、化合物３を酸化してケトアミド５およびヒド
ロキシラクタム６に導く工程である。反応は、酸化剤と
して、クロム酸系の酸化剤例えば、ジョーンズ試薬、コ
リンズ試薬、ピリジニウム・クロロクロメート、ピリジ
ニウム・ジクロメートなどを用いる方法、あるいは酸化
剤としてジメチルスルホキシドと塩化オキサリル、塩化
スルフリルまたはピリジン三酸化イオウをトリエチルア
ミン、４−ジメチルアミノピリジンなど塩基と共に組み
合わせる方法によればよい。反応は、試薬の性質に応じ
てアセトン、ベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、エーテルなどの溶媒中で冷却から加温下で数十分か
ら数時間で達成できる。
（第５工程） 本工程は、Ｎ置換ケトアミド５の置換基R6を酸化的に除
去してケトアミド７およびヒドロキシラクタム８に導く
工程である。本反応に用いる酸化剤としては、2,3−ジ
クロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン、過硫酸カ
リウム、硝酸アンモニウムセリウムなどを挙げることが
できる。溶媒は、適量の水を含む溶媒系例えば芳香族系
のベンゼン、キシレン、塩素化炭化水素系のクロロホル
ム、ジクロロメタン、エーテル系のエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、アルコール系のメタノ
ール、エタノールなどを試薬の性質に応じて単独でまた
は混合して用いるとよい。反応は、室温または加熱下、
数十分から数時間で完了する。
（第６工程） 本工程は、ヒドロキシアミド４を酸化してケトアミド７
に導く工程である。反応は、酸化剤として、クロム酸系
の酸化剤例えば、ジョーンズ試薬、コリンズ試薬、ピリ
ジニウム・クロロクロメート、ピリジニウム・ジクロメ
ートなどを用い、塩素化炭化水素系のクロロホルム、ジ
クロロメタン、エーテル系のエチルエーテル、テトラヒ
ドロフランまたはアセトン、ベンゼンなどの溶媒中、冷
却下または室温で数時間で達成することができる。
（第７工程） 本工程は、ケトアミド７および／またはヒドロキシラク
タム８をシリル化して化合物９に導く工程である。反応
は、アルキルシリル化剤に例えばトリメチルシリルクロ
ライド、トリメチルシリルブロマイド、トリエチルシリ
ルクロライド、トリエチルシリルブロマイド、ヘキサメ
チルジシラザン、tert−ブチルジメチルシリルクロライ
ド、tert−ブチルジフェニルシリルクロライドなどを用
い、塩基例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジ
メチルアミノピリジン、イミダゾールなどの存在下、塩
素化炭化水素系のクロロホルム、ジクロロメタン、エー
テル系のエチルエーテル、テトラヒドロフラン、芳香族
系のベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンまたはジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどの乾燥
溶媒中またはこれらの混合溶媒中で室温または加熱下、
数時間で達成することができる。
（第８工程） 本工程は、化合物９を酸触媒存在下置換または非置換の
ベンゼンチオールあるいはアルコールと反応させ化合物
10に導く工程である。酸触媒としては例えば、ｐ−トル
エンスルホン酸、ギ酸、塩酸、硫酸、三フッ化ホウ素エ
チルエーテルなどを挙げることができる。置換ベンゼン
チオールとしてはメトキシベンゼンチオール、ニトロベ
ンゼンチオール、トルエンチオール、エチルベンゼンチ
オール、ジメチルベンゼンチオールなど所望の置換基を
有するベンゼンチオール誘導体を、アルコールとして
は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、ブタノール、イソブタノールなどを挙げるこ
とができる。反応は、溶媒としてエーテル系のエチルエ
ーテル、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトン
あるいは試薬にアルコールを用いる場合はそれ自身を溶
媒として用いれば、室温において数十分から数時間で完
了する。
（第９工程） 本工程は、ヒドロキシラクタム８をアルコールと反応さ
せて化合物10を得る工程である。反応は、第８工程に準
じて行なえばよい。
（第10工程） 本工程は、ケトアミド５およびヒドロキシラクタム６を
シリル化して化合物11に導く工程である。反応は、第７
工程に準じて行なえばよい。
（第11工程） 本工程は、化合物11を酸触媒存在下ベンゼンチオール誘
導体と反応させて化合物12aに導く工程である。反応
は、第８工程に準じて行なえばよい。
（第12工程） 本工程は、化合物12aに所望のアルキル基またはアルキ
ニル基を導入する工程である。アルキル化は、アルキル
化剤にジアルキル亜鉛を用いて、またアルキニル化は、
アルキニル化剤にジアルキニル亜鉛とハロゲン化アルキ
ニル亜鉛との混合物を塩素化炭化水素系のクロロホル
ム、ジクロロメタン、芳香族系のベンゼン、トルエン、
キシレンまたはジオキサンなどの溶媒中で、数十分から
数十時間加熱することにより達成できる。アルキル化剤
に用いるアルキルとは、C1〜C5の直鎖または分岐状アル
キル例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチルなどがありアルキニル化剤に用いるアルキニ
ルとはエチニルまたは置換エチニル例えば、２−トリメ
チルシリルエチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、
１−ペンチニル、３−ブテン−１−イニル、３−ペンテ
ン−１−イニル、４−ペンテン−１−イニル、1,3−ブ
タジイニル、４−トリメチルシリル−1,3−ブタジイニ
ル、1,3−ペンタジイニル、1,4−ペンタジイニル、２−
フェニルエチニル、メトキシフェニルエチニル、ニトロ
フェニルエチニル、トリルエチニル、ジメチルフェニル
エチニルなどがある。
（第13工程） 本工程は、Ｎ置換ラクタム12′の置換基R6を酸化的に除
去してラクタム10に導く工程である。本反応に用いる酸
化剤としては、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−
ベンゾキノン、過硫酸カリウム、硝酸アンモニウムセリ
ウムなどを挙げることができる。溶媒は、適量の水を含
む溶媒系例えば芳香族系のベンゼン、キシレン、塩素化
炭化水素系のクロロホルム、ジクロロメタン、エーテル
系のエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、アルコール系のメタノール、エタノールまたはアセ
トニトリルなどを試薬の性質に応じて単独でまたは混合
して用いるとよい。反応は、室温または加熱下、数十分
から数時間で完了する。
（第14工程） 本工程は、化合物10aのフェニルチオを所望のアルキル
またはアルキニルで置換する工程である。本工程は、第
12工程に準じて反応を行なえばよい。
（第15工程） 本工程は、ラクタム10をチオラクタム13に変換する工程
である。本工程は、2,4−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジサ
ルファイド（ラヴェソン試薬;Lawesson's Reagent）お
よび必要に応じて塩基例えば、トリエチルアミン、ピリ
ジン、４−メチルアミノピリジンなどと共に、芳香族系
のベンゼン、トルエン、キシレンなどの溶媒中で加熱す
る方法、五硫化燐、五硫化燐−ピリジン複合体などをト
ルエン、ジメトキシエタン、ピリジンなどの溶媒中で反
応させる方法などにより行なうことができる。本工程で
は、１位がメルカプト化されたものが生成してくること
がある。
（第16工程） 本工程は、チオラクタム13をアルキルハライドでアルキ
ル化してチオラクチムエーテル15を得る工程である。反
応は、塩素化炭化水素系のクロロホルム、ジクロロメタ
ン、エーテル系のテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、芳香族系のベンゼン、トルエン、キシ
レンまたはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ドのような溶媒中において例えば炭酸カリウムまたは水
素化ナトリウムのような塩基存在下、冷却または加熱下
で数分から数時間で達成される。ハロゲン化アルキルと
しては例えば、４−ヨウ化酪酸メチル、４−ヨウ化酪酸
エチル、４−ヨウ化酪酸プロピル、４−ブロモ酪酸メチ
ル、４−ブロモ酪酸エチル、４−ブロモ酪酸プロピル、
４−クロロ酪酸メチル、４−クロロ酪酸エチル、４−ク
ロロ酪酸プロピルなどがある。本工程により本発明化合
物のチオラクチムエーテルが得られる。本工程では、Ｎ
−アルキル化が起こったものが生成されてくる場合もあ
る。
（第17工程） 本工程は、化合物15のシリル基を除去して、化合物17を
得る工程である。この反応は、必要に応じて、酢酸、塩
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フッ化水素酸とピリジ
ン、フッ化テトラブチルアンモニウムなどの試薬を用
い、溶媒としてアルコール系のメタノール、エタノー
ル、エーテル系のエチルエーテル、テトラヒドロフラン
またはアセトニトリル、水などを用い室温または加熱下
数十分から数時間で達成することができる。本工程によ
りヒドロキシ保護基の外れた発明化合物が得られる。
（第18工程） 本工程は、エステル17をエステル交換により所望のエス
テル基を有する本発明化合物に導くか、あるいは適当な
塩基触媒を用いて加水分解することにより本発明化合物
のカルボン酸塩18に導く工程である。エステル交換反応
は、通常のエステル交換反応の手法により容易に達成す
ることができ、エステル化合物と所望のアルキルを有す
るアルコールとをナトリウムメトキシドなどの塩基存在
下、室温で反応させるとよい。また加水分解反応も加水
分解反応の常法に従って行なうことにより達成できる。
必要に応じて、カルボン酸塩18は適当な酸、例えば塩
酸、酢酸、リン酸、クエン酸、ホウ酸などをまたは、酢
酸−酢酸ナトリウム、クエン酸−リン酸水素二ナトリウ
ム、クエン酸−水酸化ナトリウム、リン酸−水酸化ナト
リウム、ホウ酸−水酸化ナトリウム、酢酸−水酸化ナト
リウムなどの緩衝液を用いて、本発明化合物の遊離のカ
ルボン酸19に変えることもできる。
反応工程−２ （第19工程） 本工程は、化合物10bの１位のメトキシ基を、シアノ基
で置換する工程である。本工程は、シアノトリメチルシ
ランを、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体などの
ルイス酸存在下、反応を行なうとよい。反応は、室温に
て、数時間で達成できる。
（第20工程） 本工程は、ラクタム10mをチオラクタム13に変換する工
程である。本工程は、第15工程と同様に行なうとよい。
（第21工程） 本工程は、化合物10fのトリメチルシリル基を、選択的
に除去する工程である。本工程は、触媒として、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウムなどの塩基物質を用い、メタノ
ールまたはエタノールなどの無水溶媒中で行なうとよ
い。反応は、室温にて、数時間で達成できる。
（第22工程） 本工程は、エチニル10gをエテニル101に還元する工程で
ある。触媒として、リンドラー触媒、パラジウム−硫酸
バリウムにキノリンを加えたもの、ラネーニッケルなど
を用いるとよい。溶媒として、アルコール系のメタノー
ル、エタノールまたは芳香族炭化水素系のベンゼンなど
を用いるとよい。反応は、常温、常圧、水素気流中、数
時間で行なうことができる。また、別法として、アルカ
リ金属（例えば、チリウム、ナトリウムなど）のアンモ
ニア溶液を用いてもよい。
（第23工程） 本工程は、ラクタム101をチオラクタム13に変換する工
程である。本工程は、第15工程と同様に行なうとよい。
（第24工程） 本工程は、チオラクタム13を、アルキルハライドでアル
キル化し、チオラクタムエーテル15を得る工程である。
本工程は、第16工程と同様に行なうとよい。本工程によ
り、本発明化合物のチオラクチムエーテルが得られる。
（第25工程） 本工程は、化合物15のシリル基を除去して化合物17を得
る工程である。本工程は、第17工程と同様に行なうとよ
い。本工程により、ヒドロキシ保護基の外れた本発明化
合物が得られる。
反応工程−３ （第26工程） 本工程は、化合物21のヒドロキシ基を以後の反応条件か
ら保護するために保護基を導入する工程である。本工程
は、第１工程に従って行なうとよい。
（第27工程） 本工程は、ラクトン22をアミン類と反応させて、ヒドロ
キシアミド23に導く工程である。本工程は、第２工程に
従って行なうとよい。
（第28工程） 本工程は、化合物23を酸化して、ケトアミド24に導く工
程である。本工程は、第４工程に従って行なうとよい。
（第29工程） 本工程は、ケトアミド24をシリル化して化合物25に導く
工程である。本工程は、第７工程に従って行なうとよ
い。
（第30工程） 本工程は、化合物25を酸触媒存在下、置換または非置換
のベンゼンチオールと反応させ、化合物26aに導く工程
である。本工程は、第８工程に従って行なうとよい。
（第31工程） 本工程は、化合物26aに所望のアルキル基またはアルキ
ニル基を導入する工程である。本工程は、第12工程に従
って行なうとよい。
（第32工程） 本工程は、化合物26′のシリル基を除去して化合物27を
得る工程である。本工程は、第17工程に従って行なうと
よい。本反応により、１位の側鎖が、トリメチルシリル
エチニルの場合には、同時にエチニルになる。
（第33工程） 本工程は、化合物27の６位の側鎖のヒドロキシ基を選択
的に保護する工程である。反応は、トリメチルシリルク
ロライド、tert−ブチルジメチルシリルクロライド、te
rt−ブチルジフェニルシリルクロライドなどを用いて、
トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、イミダゾールなどの塩基存在下、室温または加温
下にて、数時間から数日間で達成することができる。用
いる溶媒としては、芳香族炭化水素系のベンゼン、キシ
レン、塩化炭化水素系のクロロホルム、ジクロロメタン
またはジメチルホルムアミドなどを挙げることができ
る。
（第34工程） 本工程は、アルコール28を、酸性条件に比較的安定な保
護基で保護する工程である。反応は、アルコール28を、
酸無水物または酸塩化物と反応させることにより行なう
ことができる。酸無水物または酸酸化物を形成するアシ
ル基としては、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルも
しくは置換ベンゾイル（例えば、３−メチルベンゾイ
ル、４−フェニルベンゾイル、2,4−ジニトロベンゾイ
ル、２−ニトロベンゾイル）または１−ナフトイルもし
くは２−ナフトイルなどを挙げることができる。
本工程は、アルコール28を、酸無水物または酸塩化物と
塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、４−ジメ
チルアミノピリジン）存在下、塩化炭化水素系のクロロ
ホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素またはジオキサン
などの溶媒中、室温にて、数時間、反応させることによ
り達成できる。
アルコール28を、酸無水物と反応させる場合には、溶媒
を用いずに行なうことができる。
（第35工程） 本工程は、Ｎ−置換ラクタム29の置換基R6を酸化的に除
去してラクタム30に導く工程である。
本工程は、第13工程に従って行なうとよい。本反応で
は、反応条件、用いる保護基、または用いる試薬によっ
て、シリル基も除去される場合がある。シリル基が、残
ったままのときは、更に、酸処理することにより除くこ
とができる。
１位の置換基がエチニルである場合には、必要に応じ
て、第21工程の方法に従って、１−エチニルを１−エテ
ニルに還元してもよい。
（第36工程） 本工程は、アルコール30を、アルデヒドに酸化し、さら
に、得られたアルデヒドをホスホン酸エステルと反応さ
せて、不飽和ケトン31を得る工程である。
酸化反応は、第４工程に従って行なうことができる。
不飽和ケトン31を得る反応は、塩基として、水素化ナト
リウム、ナトリウムアミドなどの塩基を用い、1,2−ジ
メトキシエタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒
中、ホーナー−ワズワース−エモンス（Horner−Wadswo
rth−Emmons）反応に従って行なうとよい。
本反応で用いるホスホン酸エステルとしては、縮合させ
たい側鎖を有するもの、即ち、２−オキソヘプチルホス
ホン酸ジメチル、２−オキソ−３−メチルヘプチルホス
ホン酸ジメチル、２−オキソ−3,3−ジメチルヘプチル
ホスホン酸ジメチル、２−オキソ−３−メチル−５−ヘ
プチイニルホスホン酸ジメチル、２−オキソ−２−シク
ロペンチルエチルホスホン酸ジメチルエステル、２−オ
キソ−２−シクロヘキシルエチルホスホン酸ジメチルエ
ステル、４−（２−フリル）−２−オキソブチルホスホ
ン酸ジメチルエステルなどを挙げることができる。
（第37工程） 本工程は、エノン31を、不飽和アルコール32に還元する
工程である。還元剤として、アルミニウムイソプロポキ
シド、ジイソボルニルアルミニウムイソプロポキシド、
水素化シアノホウ素ナトリウム、水素トリ−sec−ブチ
ルホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化ホウ素ナトリウムと塩化セリウム（II
I）との組合わせ、2,6−ジ−tert−ブチル−４−メチル
フェノキシドジイソブチルアルミニウム、水素化ヘキシ
ルリモニルホウ素リチウムまたはBINAL−Ｈ［ビナフト
ール、水素化リチウムアルミニウム、エタノールより調
整（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエ
ティー、第106巻、6709頁、1984年）］などを用いるこ
とができる。
溶媒として、エーテル系のジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、アルコール系のメタノール、エタノール、
芳香族炭化水素系のベンゼン、トルエン、塩素化炭化水
素系のジクロロメタン、クロロホルムなどを試薬の性質
に応じて、単独でまたは混合して用いるとよい。反応
は、冷却下または室温にて、数十分間で行なうことがで
きる。
本工程では、得られるアルコールは、エピマーの混合物
である。
（第38工程） 本工程は、７位のヒドロキシ保護基を除去する工程であ
る。反応は、塩基として、例えば、ナトリウムメトキシ
ド、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ムなどを用い、アルコール系のメタノール、エタノール
などの溶媒中、室温にて、数時間で行なうことができ
る。
（第39工程） 本工程は、化合物34または35のヒドロキシ基を保護する
工程である。本工程は、第１工程に従って行なうとよ
い。
（第40工程） 本工程は、ラクタム10をチオラクタム13に変換する工程
である。本工程は、第15工程に従って行なうとよい。
化合物13の１位の置換基がエチニル基の場合には、必要
に応じて、第21工程と同様に還元反応を行ない、エテニ
ル化合物を得ることもできる。
（第41工程） 本工程は、チオラクタム13をアルキルハライドでアルキ
ル化し、チオラクチムエーテル15を得る工程である。本
工程は、第16工程に従って行なうとよい。
本工程により、本発明化合物のチオラクチムエーテルが
得られる。
（第42工程） 本工程は、化合物15のシリル基を除去して化合物17を得
る工程である。本工程は、第17工程に従って行なうこと
ができる。
本工程により、ヒドロキシ保護基の外れた本発明化合物
が得られる。
（第43工程） 本工程は、エステル17をエステル交換により所望のエス
テルを有する本発明化合物に導くかまたは、適当な塩基
触媒を用いて加水分解することにより本発明化合物のカ
ルボン酸塩18に導く工程である。
本工程は、第18工程に従って行なうことができる。
反応工程式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ一
般式（Ｉ）における定義と同義である。R6は、直鎖状ま
たは分岐状の低級アルキル、シクロアルキルまたは置換
もしくは非置換のベンジル（ベンジル、２−クロロベン
ジル、2,4,6−トリメチルベンジル、２−メトキシベン
ジル、４−メトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジ
ル、3,4−ジメトキシベンジル）などを表わす。R7は、
アルカノイル［例えば、アセチル、プロピオニル］、ア
ロイル［例えば、ベンゾイル、置換ベンゾイル（例え
ば、３−メチルベンゾイル、４−フェニルベンゾイル、
2,4−ジヒドロベンゾイル、２−ニトロベンゾイル）ま
たは１−ナフトイル、２−ナフトイル］などを表わす。
一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物は、（1S,5R,6
R,7R）−２−オキサ−３−オキソ−６−［（3S）−３−
ヒドロキシオクト−１−エニル］−７−ヒドロキシビシ
クロ［3.3.0］オクタン［イー・ジェイ・コーリー（E.
J.Corey）ら、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエティー（J.Am.Chem,Soc.）、第92巻、39
7頁、1970年］または（1S,5R,6S,7R）−２−オキサ−３
−オキソ−６−ヒドロキシメチル−７−ヒドロキシビシ
クロ［3.3.0］オクタン［イー．ジェイ．コーリーら、
ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエ
ティー、第93巻、1490頁、1971年］を用いて、以下の参
考例および実施例のようにして製造することができる。
以下に参考例および実施例を示し、本発明の態様をさら
に明らかにするが、これらのものは、何ら本発明を制限
するものではない。参考例および実施例中の全ての化合
物は、反応式中に示した絶対配置を有する光学活性体で
ある。出発化合物の絶対配置は、R,S表示により示され
ているが、その絶対配置は、最終化合物まで保持される
ので、中間体および最終化合物においては、R,S表示を
省略する。
また、フェニルをPh、メチルをMe、エチルをEt、tert−
ブチルをtBu、tBuまたはButと略記する。
参考例−１ ２−オキサ−３−オキソ−６−［（3S）−３−tert−ブ
チルジフェニルシリルオキシオクト−１−エニル］−７
−tert−ブチルジフェニルシリルオキシビシクロ［3.3.
0］オクタン２の合成 窒素気流中、（1S,5R,6R,7R）−２−オキサ−３−オキ
ソ−６−［（3S）−３−ヒドロキシオクト−１−エニ
ル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン1 3.0
3g（11.30ミリモル）を乾燥N,N−ジメチルホルムアミド
90mlに溶かし、この溶液に、４−ジメチルアミノピリジ
ン5.52g（45.24ミリモル）とtert−ブチルジフェニルシ
リルクロライド9.51g（34.72ミリモル）とを加えて、室
温で３日間放置する。反応液を氷水にあけ、酢酸エチル
で３回抽出し、水洗し、有機溶媒層を合わせて、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、13.73gの残
渣を得る。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、300g、ベンゼン〜ベンゼン：酢酸エチル＝20:
1）で精製して、8.40g（定量的）の２を油状物として得
る。
MS:m/z744（Ｍ+）,m/z687（Ｍ+−ｔ−Bu）． ［α］D−25.2±1.3°（23.5℃,c＝0.511,CHCl3）． IR:νmax（CHCl3）3080,1768,1592,1112,1082cm-1． NMR:δppm（CDCl3）0.80（3H）,1.01（18H,s）,3.75〜
4.15（2H,m）,4.75（1H,m）,4.8〜5.35（2H,m）,7.1〜
7.8（2OH,m）． 参考例２ Ｎ−（2,4−ジメトキシベンジル）−［１−tert−ブチ
ルジフェニルシリルオキシ−２−［（3S）−３−tert−
ブチルジフェニルシリルオキシオクト−１−エニル］−
４−ヒドロキシシクロペント−３−イル］−アセトアミ
ド３の合成 窒素気流中、ラクトン２（参考例−１）6.365g（8.55ミ
リモル）、２−ヒドロキシピリジン844mg（8.77ミリモ
ル）、及び、2,4−ジメトキシベンジルアミン15g（89.8
ミリモル）の混合物を、100℃の油浴上で２時間10分攪
拌する。更に室温で一夜放置する。反応液を飽和食塩水
にあけ、酢酸エチルで２回抽出し、1N−塩酸、飽和食塩
水、希炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗
い、有機溶媒層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去して、12.65gの残渣を得る。この残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、260g、ベン
ゼン：酢酸エチル＝50:1〜5:1）で精製して、7.32g（94
％）の３を油状物として得る。
MS:m/z912（MH+）,m/z854（Ｍ+−ｔ−Bu）． ［α］D＋1.5±0.8°（23.5℃,c＝0.500,CHCl3）． IR:νmax（CHCl3）3450,3075,3005,1650,1616,1590,150
8,1111,1036cm-1． NMR:δppm（CDCl3）0.79（3H）,1.02（18H,s）,3.78（6
H,s）,3.7〜4.3（2H,m）,4.32（2H,d,J＝6Hz）,5.25（2
H,m）.5.98（1H,t,J＝6Hz）,6.45（2H,m）,7.1〜7.8（2
1H,m）． 参考例−３ ［１−tert−ブチルジフェニルシリルオキシ−２−
［（3S）−３−tert−ブチルジフェニルシリルオキシオ
クト−１−エニル］−４−ヒドロキシシクロペント−３
−イル］アセトアミド４の合成 ラクトン２（参考例−１）1.79g（2.40ミリモル）に、
メタノール10mlと飽和アンモニア−メタノール溶液55ml
を加え、オートクレープ中で、27時間、100℃に加熱す
る。冷却後、反応液の溶媒を留去して、2.80gの残渣を
得る。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、20g、ベンゼン〜ベンゼン：酢酸エチル＝1:1）で分
離精製して、原料ラクトン２を530mg（30％）と、油状
の４を1.12g（61％）得る。
MS:m/z704（Ｍ+−ｔ−Bu）． ［α］D＋2.2±0.5°（25℃,c＝0.820,CHCl3）． IR:νmax（CHCl3）3535,3510,3425,3082,3005,1675,159
3,1113cm-1． NMR:δppm（CDCl3）0.80（3H）,1.02（18H,s）,3.8〜4.
25（3H,m）,5.23（2H,m）,5.78（2H,br,s）,7.15〜7.75
（20H,m）． 参考例−４ Ｎ−（2,4−ジメトキシベンジル）−［３−［（3S）−
３−tert−ブチルジフェニルシリルオキシオクト−１−
エニル］−４−tert−ブチルジフェニルシリツオキシシ
クロペンタン−１−オン−２−イル］−アセトアミド５
と Ｎ−（2,4−ジメトキシベンジル）−１−ヒドロキ
シ−２−アザ−３−オキソ−６−［（3S）−３−tert−
ブチルジフェニルシリルオキシオクト−１−エニル］−
７−tert−ブチルジフェニルシリルオキシビシクロ［3.
3.0］オクタン６の合成 窒素気流中、オキサリルクロリド2.47g（19.49ミリモ
ル）を乾燥ジクロロメタン100mlに溶かし、−60℃に冷
却し、攪拌下、この溶液にジメチルスルホキシド3.19g
（40.83ミリモル）を乾燥ジクロロメタン11mlに溶かし
た溶液を６分間で滴下し、同温度で30分間攪拌する。そ
の溶液に、アルコール３（参考例−２）7.32g（8.03ミ
リモル）とトリエチルアミン4.21g（41.62ミリモル）を
乾燥ジクロロメタン150mlに溶かした溶液を50分間で滴
下し、更に同温度で１時間攪拌する。反応液を室温に戻
し、水を加え、次いで、1N−塩酸を加え、酸性とし、ジ
クロロメタンで３回抽出し、水洗する。有機溶媒層を合
わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
て、7.52gの残渣を得る。この残渣をエチルエーテル−
ｎ−ペンタン混液から結晶化して、4.87g（67％）の５
を得る。母液2.53gをカラムクロマトグラフィー（メル
ク；ローバーカラム、サイズＣ、ベンゼン：酢酸エチル
＝9:1〜3:1）で分離精製して、更に1.97g（27％）の５
と、143mg（２％）の６を得る。粗製化合物５をエチル
エーテル−ｎ−ペンタン混液から再結晶して、融点97〜
98℃の結晶を得る。
元素分析（C56H71O6NSi2として） 計算値（％）:C73.89,H7.86,N1.54, 実験値（％）:C73.74,H7.87,N1.71, MS:m/z852（Ｍ+−ｔ−Bu）． ［α］D−23.1±1.2°（23.5℃,c＝0.510,CHCl3）， IR:νmax（CHCl3）3450,3075,3005,1741,1670,1617,159
2,1509,1112cm-1． NMR:δppm（CDCl3）0.81（3H）,1.02（18H,s）,3.75（3
H,s）,3.76（3H,s）,4.0（2H,m）,4.30（2H,d,J＝6H
z）,5.35（2H,m）,5.82（1H,t,J＝6Hz）,6.42（2H,m）,
7.05〜7.8（21H,m）． 粗製化合物６をエチルエーテル−ｎ−ペンタン混液から
再結晶して、融点123〜125℃の結晶を得る。
元素分析（C56H71O6NSi2として） 計算値（％）:C73.89,H7.86,N1.54, 実験値（％）:C73.95,H7.69,N1.51. ［α］D−5.2±0.9°（24℃,c＝0.517,CHCl3）， IR:νmax（CHCl3）3460,3075,3005,1678,1616,1591,150
8,1112,1042cm-1． NMR:δppm（CDCl3）0.80（3H）,0.98（9H,s）,1.04（9
H,s）,3.68（3H,s）,3.73（3H,s）,4.07（2H,m）,4.19
（1H,d,J＝15Hz）,4.47（1H,d,J＝15Hz）,5.41（2H,
m）,6.41（2H,m）,7.2〜7.75（21H,m）． 参考例−５ ［３−［（3S）−３−tert−ブチルジフェニルシリルオ
キシオクト−１−エニル］−４−tert−ブチルジフェニ
ルシリルオキシシクロペンタン−１−オン−２−イル］
−アセトアミド７と １−ヒドロキシ−２−アザ−３−
オキソ−６−［（3S）−３−tert−ブチルジフェニルシ
リルオキシオクト−１−エニル］−７−tert−ブチルジ
フェニルシリルオキシビシクロ［3.3.0］オクタン８の
合成 （１）Ｎ−ベンジルアミド５から Ｎ−ベンジルアミド５（参考例−４）1.583g（1.74ミリ
モル）をジクロロメタン−水（19:1）混液60mlに溶か
し、この溶液に、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4
−ベンゾキノン595mg（2.62ミリモル）を加え、室温で
４時間30分攪拌する。反応液を水にあけ、ジクロロメタ
ンで３回抽出し、1N−チオ硫酸ナトリウム水溶液、次い
で、水で洗い、有機溶媒層を合わせて、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去して、1.92gの残渣を得
る。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、45g、ベンゼン：酢酸エチル＝20:1〜酢酸エチル）
にかけ、ケトアミド７とヒドロキシラクタム８の混合物
を1.152g得る。（この混合物はこのまま次の反応に使用
できる。）更に、この混合物をカラムクロマトグラフィ
ー（ローバーカラム、サイズＢ、ベンゼン：酢酸エチル
＝3:1〜酢酸エチル）で分離精製して、あわ状の７を751
mg（57％）とあわ状の８を322mg（24％）得る。
（２）ヒドロキシアミド４から ヒドロキシアミド４（参考例−３）317mg（0.416ミリモ
ル）をアセトン10mlに溶かし、−20℃に冷却し、攪拌
下、この溶液に1.2M−ジョーンズ氏試薬0.52ml（0.624
ミリモル）を５分間で滴下し、同温度で５時間45分攪拌
する。そして、イソプロパノール0.5mlを加え、更に、
同温度で30分間攪拌する。反応液を室温に戻し、水を加
え、希炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸
エチルで３回抽出し、水洗する。有機溶媒層を合わせ
て、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、
327mgの残渣を得る。この残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（ローバーカラム、サイズＢ）、ベンゼン：酢酸エ
チル＝4:1）で精製して、あわ状の７を253mg（80％）得
る。
ケトアミド７ MS:m/z759（M+）,702（M+−ｔ−Bu）． ［α］D−30.8±0.7°（22℃,c＝007,CHCl3）． IR:νmax（CHCl3）3530,3415,3075,3005,1741,1688,159
0,1111cm-1． NMR:δppm（CDCl3）0.81（3H）,1.02（9H,s）,1.04（9
H,s）,4.07（2H,m）,5.46（4H,m）,7.0〜7.8（20H,
m）． ヒドロキシラクタム８ MS:m/z741（M+−H2O）,702（M+−ｔ−Bu）． ［α］D−4.4±0.6°（22.5℃,c＝0.726,CHCl3）． IR:νmax（CHCl3）3590,3430,3080,3010,1693,1591,111
2cm-1． NMR:δppm（CDCl3）0.80（3H）,1.00（9H,s）,1.03（9
H,s）,4.03（2H,m）,5.30（2H,m）,6.75（1H,m）,7.0〜
7.8（20H,m）． 参考例−６ １−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−３−オキソ−
６−［（3S）−３−tert−ブチルフェニルシリルオキシ
オクト−１−エニル］−７−tert−ブチルジフェニルシ
リルオキシビシクロ［3.3.0］オクタン９の合成 （１）ケトアミド７から。
窒素気流中、ケトアミド７（参考例−５）649mg（0.855
ミリモル）を乾燥ジクロロメタン−乾燥ピリジン（1:
1）混液14mlにとかし、この溶液に、４−ジメチルアミ
ノピリジン1.05g（8.60ミリモル）とトリメチルシリル
クロライド470mg（4.33ミリモル）を加えて、70℃の油
浴上で３時間攪拌する。冷却後、反応液を濃縮し、残留
液を氷水にあけ、酢酸エチルで３回抽出し、水洗する。
有機溶媒層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去して、1.20gの残渣を得る。この残渣を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、40g、ベンゼ
ン：酢酸エチル＝15:1〜酢酸エチル）で分離精製して、
560mg（79％）の９と、83mg（13％）のヒドロキシラク
タム８を得る。
（２）ケトアミド７とヒドロキシラクタム８の混合物か
ら。
窒素気流中、ケトアミド７とヒドロキシラクタム８の混
合物（参考例−５）2.63g（3.465ミリモル）を乾燥ジク
ロロメタン−乾燥ピリジン（1:1）混液60mlにとかし、
この溶液に、４−ジメチルアミノピリジン4.24g（34.70
ミリモル）とトリメチルシリルクロライド1.88g（17.41
ミリモル）を加えて、70℃油浴上で５時間攪拌する。冷
却後、反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで３回抽出し、
水洗する。有機溶媒層を合わせて、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去して、3.77gの残渣を得る。こ
の残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、120
g、ベンゼン：酢酸エチル＝15:1）で精製して、2.61g
（90％）の９をあわ状物として得る。
MS:m/z831（M+）,m/z774（M+−tBu）。
［α］D−11.1±0.9°（22.5℃,c＝0.591,CHCl3）。
IR:νmax（CHCl3）3430,3075,3005,1703,1591,1111,843
cm-1。
NMR:δppm（CDCl3）0.0（9H,s）,0.80（3H）,1.01（9H,
s）,1.04（9H,s）,4.04（2H,m）,5.34（2H,m）,6.83（1
H,s）,7.1〜7.8（20H,m）。
参考例−７ １−フェニルチオ−２−アザ−３−オキソ−６−［（3
S）−３−tert−ブチルジフェニルシリルオキシオクト
−１−エニル］−７−tert−ブチルジフェニルシリルオ
キシビシクロ［3.3.0］オクタン10(S)aの合成 窒素気流中、トリメチルシリルオキシラクタム９（参考
例−６）2.676g（3.22ミリモル）を乾燥エチルエーテル
30mlにとかし、この溶液に、チオフェノール1.80g（16.
3ミリモル）と、3N−塩化水素エチルエーテル溶液0.3ml
を加え、室温で２時間攪拌する。反応液に粉末炭酸水素
ナトリウムを加えて中和し、溶媒を留去する。残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、50g、ベンゼン
〜ベンゼン：酢酸エチル＝2:1）で精製して、2.721g（9
9％）の10(S)aをあわ状物として得る。
MS:m/z794（M+−tBu）,m/z742（M+−PhS）。
［α］D＋24.8±0.6°（23.5℃,c＝1.015,CHCl3）． IR:νmax（CHCl3）3435,3090,3020,1704,1594,1115c
m-1。
NMR:δppm（CDCl3）0.80（3H）,1.00（9H,s）,1.05（9
H,s）,4.10（2H,m）,5.38（2H,m）,6.60（1H,s）,7.1〜
7.8（20H,m）。
参考例−８ １−メトキシ−２−アザ−３−オキソ−６−［（3S）−
３−tert−ブチルジフェニルシリルオキシオクト−１−
エニル］−７−tert−ブチルジフェニルシリルオキシビ
シクロ［3.3.0］オクタン10(S)bの合成 （１）ヒドロキシラクタム８から。
ヒドロキシラクタム８（参考例−５）260mgを、塩酸−
メタノール溶液（1N−塩酸1mlを50mlのメタノールにと
かす。）7mlにとかし、室温で１時間40分攪拌する。反
応液に希炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、メ
タノールを留去する。残留物を水にあけ、ジクロロメタ
ンで３回抽出し、水洗する。有機溶媒層を合わせて、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、260mg
の残渣を得る。この残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、10g、ベンゼン：酢酸エチル＝15:1〜4:
1）で精製して、230mg（87％）の10(S)bを得る。
（２）トリメチルシリルオキシラクタム９から。
トリメチルシリルオキシラクタム９（参考例−６）435m
gを、塩酸−メタノール溶液（1N−塩酸1mlを50mlのメタ
ノールにとかす。）10mlにとかし、室温で55分間攪拌す
る。（１）と同様に処理して、400mgの残渣を得る。こ
の残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、15
g、ベンゼン：酢酸エチル＝4:1）で精製して、283mg（9
5％）の10(S)bをあわ状物として得る。
MS:m/z773（M+）,m/z741（M+−CH3OH）,m/z716（M+−tB
u）。
［α］D−3.2±0.6°（22.5℃,C＝0.786,CHCl3）。
IR:νmax（CHCl3）3425,3075,3005,1704,1591,1112c
m-1。
NMR:δppm（CDCl3）0.81（3H）,1.01（9H,s）,1.04（9
H,s）,3.01（3H,s）,4.03（2H,m）,5.33（2H,m）,6.77
（1H,s）,7.1〜7.8（20H,m）。
参考例−９ Ｎ−（2,4−ジメトキシベンジル）−１−トリメチルシ
リルオキシ−２−アザ−３−オキソ−６−［（3S）−３
−tert−ブチルジフェニルシリルオキシオクト−１−エ
ニル］−７−tert−ブチルジフェニルシリルオキシビシ
クロ［3.3.0］オクタン11の合成 （１）ケトアミド５から。
窒素気流中、ケトアミド５（参考例−４）5.81g（6.39
ミリモル）を乾燥ジクロロメタン−乾燥ピリジン（1:
1）混液100mlにとかし、この溶液に、４−ジメチルアミ
ノピリジン7.87g（64.42ミリモル）とトリメチルシリル
クロライド3.51g（32.44ミリモル）を加えて、70℃油浴
上で２時間30分間攪拌する。冷却後、反応液を氷水にあ
け、酢酸エチルで３回抽出し、水洗する。有機溶媒層を
合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
して、8.77gの残渣を得る。この残渣をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、200g、ベンゼン：酢酸エチル
＝30:1）で精製して、5.911g（94％）の11を油状物とし
て得る。
（２）ヒドロキシラクタム６から。
窒素気流中、ヒドロキシラクタム６（参考例−４）50mg
（0.055ミリモル）を乾燥ジクロロメタン−乾燥ピリジ
ン（1:1）混液1mlにとかし、この溶液に、４−ジメチル
アミノピリジン68mg（0.556ミリモル）とトリメチルシ
リルクロライド30mg（0.277ミリモル）を加えて、70℃
油浴上で２時間攪拌する。（１）と同様に処理して、64
mgの残渣を得る。この残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、3g、ベンゼン：酢酸エチル＝30:1）で精
製して、54mg（定量的）の11を得る。
MS:m/z981（M+）,m/z924（M+−tBu）。
［α］D＋11.0±1.0°（20℃,c＝0.510,CHCl3）。
IR:νmax（CHCl3）3072,3004,1682,1615,1591,1507,111
3,842cm-1。
NMR:δppm（CDCl3）−0.14（9H,s）,0.79（3H）,0.93
（9H,s）,1.05（9H,s）,3.68（3H,s）,3.73（3H,s）,3.
90（1H,m）,4.13（1H,m）,4.26（1H,d,J＝15Hz）,4.39
（1H,d,J＝15Hz）,5.41（2H,m）,6.36（2H,m）,7.1〜7.
75（21H,m）。
参考例−10 Ｎ−（2,4−ジメトキシベンジル）−１−フェニルチオ
−２−アザ−３−オキソ−６−［（3S）−３−tert−ブ
チルジフェニルシリルオキシオクト−１−エニル］−７
−tert−ブチルジフェニルシリルオキシビシクロ［3.3.
0］オクタン12aの合成 窒素気流中、トリメチルシリルオキシラクタム11（参考
例−９）2.02g（2.06ミリモル）を乾燥エチルエーテル2
0mlにとかし、この溶液に、チオフェノール1.18g（10.7
1ミリモル）と、3N−塩化水素エチルエーテル溶液0.2ml
を加え、室温で45分間攪拌する。反応液に粉末炭酸水素
ナトリウムを加えて中和し、溶媒を留去する。残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（ローバーカラム、サイズB2
本、シクロヘキサン：酢酸エチル＝5:1）で精製して、
1.83g（89％）の12aをあわ状物として得る。
MS:m/z944（M+−tBu）,m/z892（M+−PhS）。
［α］D＋42.2±1.6°（20℃,c＝0.51,CHCl3）。
IR:νmax（CHCl3）3072,3004,1682,1615,1591,1508,111
2cm-1。
NMR:δppm（CDCl3）0.77（3H）,0.92（9H,s）,1.04（9
H,s）,3.71（3H,s）,3.75（3H,s）,4.05（2H,m）,4.61
（1H,d,J＝15Hz）,4.75（1H,d,J＝15Hz）,5.40（2H,
m）,6.43（2H,m）,7.1〜7.7（26H.m）。
参考例−11 Ｎ−（2,4−ジメトキシベンジル）−１−エチル−２−
アザ−３−オキソ−６−［（3S）−３−tert−ブチルジ
フェニルシリルオキシオクト−１−エニル］−７−tert
−ブチルジフェニルシリルオキシビシクロ［3.3.0］オ
クタン12dの合成 アルゴン気流中、フェニルチオラクタム12a（参考例−1
0）185mg（0.185ミリモル）を乾燥クロロホルム7mlにと
かし、この溶液に、2M−ジエチル亜鉛−ｎ−ヘキサン溶
液1ml（２ミリモル）を加え、密封して、80℃油浴上
で、２時間攪拌する。冷却後、反応液を氷水にあけ、飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３
回抽出し、水洗する。有機溶媒層を合わせて、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、204mgの残渣
を得る。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ローバ
ーカラム、サイズＢ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝3:
1）で分離精製して、油状の12dを109mg（64％）と、油
状のＮ−（2,4−ジメトキシベンジル）−２−アザ−３
−オキソ−６−［（3S）−３−tert−ブチルジフェニル
シリルオキソオクト−１−エニル］−７−tert−ブチル
ジフェニルシリルオキシビシクロ［3.3.0］オクタン12c
を57mg（34.5％）得る。12d MS:m/z922（MH+）,m/z864（M+−tBu）。
［α］D＋7.5±0.8°（20℃,c＝0.610,CHCl3）。
IR:νmax（CHCl3）3072,3004,1661,1615,1591,1507,111
1cm-1。
NMR:δppm（CDCl3）0.40（3H,t,J＝7Hz）,0.79（3H）,
0.94（9H,s）,1.04（9H,s）,3.68（3H,s）,3.78（3H,
s）,3.80（1H,m）,4.15（1H,m）,4.22（1H,d,J＝15H
z）,4.38（1H,d,J＝15Hz）,5.40（2H,m）,6.40（2H,
m）,7.15〜7.8（21H,m）。12c MS:m/z894（MH+）,m/z836（M+−tBu）。
［α］D−29.7±2.3°（20℃,c＝0.30,CHCl3）。
IR:νmax（CHCl3）3072,3004,1668,1614,1590,1508,111
2cm-1。
NMR:δppm（CDCl3）0.79（3H）,1.01（18H,s）,3.52（1
H,m）,3.67（3H,s）,3.76（3H,s）,3.96（1H,d,J＝14.5
Hz）,4.00（2H,m）,4.74（1H,d,J＝14.5Hz）,5.27（2H,
m）,6.38（2H,m）,7.05〜7.8（21H,m）。
参考例−12 Ｎ−（2,4−ジメトキシベンジル）−１−メチル−２−
アザ−３−オキソ−６−［（3S）−３−tert−ブチルジ
フェニルシリルオキシオクト−１−エニル］−７−tert
−ブチルジフェニルシリルオキシビシクロ［3.3.0］オ
クタン12eの合成 アルゴン気流中、12a（参考例−10）905mg（0.904ミリ
モル）を乾燥クロロホルム30mlにとかし、この溶液に2M
−ジメチル亜鉛−ｎ−ヘキサン溶液30ml（60ミリモル）
を加え、密封して、80℃油浴上で17時間攪拌する。冷却
後、反応液を氷水にあけ、飽和塩化アンモニウム水溶液
を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、水洗する。有機
溶媒層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去して、970mgの残渣を得る。この残渣をカラム
クロマトグラフィー（ローバーカラム、サイズＢ、ベン
ゼン：酢酸エチル＝15:1）で精製して、油状の12eを742
mg（90.5％）得る。
MS:m/z908（MH+）,m/z850（M+−tBu）。
［α］D−7.2±0.9°（20℃,c＝0.557,CHCl3）。
IR:νmax（CHCl3）3072,3004,1663,1615,1591,1507,111
3cm-1。
NMR:δppm（CDCl3）0.79（3H）,0.88（3H,s）,0.95（9
H,s）,1.03（9H,s）,3.70（3H,s）,3.75（3H,s）,3.82
（1H,m）,4.12（1H,m）,4.35（2H,s）,5.35（2H,m）,6.
40（2H,m）,7.1〜7.8（21H,m）。
参考例−13 Ｎ−（2,4−ジメトキシベンジル）−１−トリメチルシ
リルエチニル−２−アザ−３−オキソ−６−［（3S）−
３−tert−ブチルジフェニルシリルオキシオクト−１−
エニル］−７−tert−ブチルジフェニルシリルオキシビ
シクロ［3.3.0］オクタン12fの合成 アルゴン気流中、トリメチルシリルアセチレン3.19g（3
2.5ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン45mlにとか
し、氷水で冷却し、攪拌下、この溶液に、1.7N−ｎ−ブ
チルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液18ml（30.6ミリモル）
をすこしずつ滴下し、同温度で30分間攪拌する。その溶
液に、0.68M−塩化亜鉛−テトラヒドロフラン溶液を加
え、液性がほぼ中性となるように調整し（約32mlを加え
た。）、更に同温度で15分間攪拌する。続いて、密封し
て、この溶液を60℃油浴上で１時間攪拌する。溶媒を留
去して得られる残留物に、12a（参考例−10）3.00g（3.
0ミリモル）を乾燥キシレン100mlにとかした溶液を加
え、密封して、140℃油浴上で、30分間攪拌する。冷却
後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジク
ロロメタンで３回抽出し、水洗する。有機溶媒層を合わ
せて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
て、3.50gの残渣を得る。この残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（ローバーカラム、サイズＣ、ベンゼン：酢酸
エチル＝20:1）で精製して、油状の12fを2.49g（84％）
得る。
MS:m/z989（M+）,m/z932（M+−tBu）。
［α］D−19.2±1.1°（20℃,c＝0.562,CHCl3）。
IR:νmax（CHCl3）3072,3004,2164,1675,1615,1591,150
8,1112,844cm-1。
NMR:δppm（CDCl3）0.03（9H,s）,0.79（3H）,0.97（9
H,s）,1.04（9H,s）,3.70（3H,s）,3.74（3H,s）,4.00
（2H,m）,4.43（1H,d,J＝15Hz）,4.54（1H,d,J＝15H
z）,5.36（2H,m）,6.33（2H,m）,7.1〜7.8（21H,m）。
参考例−14 Ｎ−（2,4−ジメトキシベンジル）−１−プロピニル−
２−アザ−３−オキソ−６−［（3S）−３−tert−ブチ
ルジフェニルシリルオキシオクト−１−エニル］−７−
tert−ブチルジフェニルシリルオキシビシクロ［3.3.
0］オクタン12hの合成 アルゴン気流中、１−トリメチルシリルプロピン1.743g
（15.53ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン25mlにと
かし、この溶液に、1.6M−メチルリチウム・臭化リチウ
ム錯体−エチルエーテル溶液7.6ml（12.16ミリモル）を
すこしずつ滴下し、室温で３時間攪拌する。白色の懸濁
液となる。氷水で冷却し、この懸濁液に、0.69M−塩化
亜鉛−テトラヒドロフラン溶液を加え、液性がほぼ中性
となるように調整し（約15mlを加えた。）、同温度で15
分間攪拌する。溶液となる。続いて、密封して、この溶
液を60℃油浴上で１時間攪拌する。溶媒を留去して得ら
れる残留物に、12a（参考例−10）1.20g（1.2ミリモ
ル）を乾燥キシレン50mlにとかした溶液を加え、密封し
て、140℃油浴上で、１時間30分攪拌する。冷却後、反
応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメ
タンで３回抽出し、水洗する。有機溶媒層を合わせて、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、1.61
gの残渣を得る。この残渣をカラムクロマトグラフィー
（ローバーカラム、サイズB2本、ベンゼン：酢酸エチル
＝20:1）で精製して、油状の12hを887mg（79.5％）得
る。
MS:m/z931（M+）,m/z874（M+−tBu）。
［α］D−18.8±1.1°（20℃,c＝0.537,CHCl3）。
IR:νmax（CHCl3）3072,3004,1673,1615,1591,1508,111
3cm-1。
NMR:δppm（CDCl3）0.79（3H）,0.94（9H,s）,1.03（9
H,s）,1.58（3H,s）,3.71（3H,s）,3.75（3H,s）,4.05
（2H,m）,4.46（2H,s）,5.36（2H,m）,6.37（2H,m）,7.
15〜7.75（21H,m）。
参考例−15 Ｎ−（2,4−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチ
ニル−２−アザ−３−オキソ−６−［（3S）−３−tert
−ブチルジフェニルシリルオキシオクト−１−エニル］
−７−tert−ブチルジフェニルシリルオキシビシクロ
［3.3.0］オクタン12iの合成 アルゴン気流中、フェニルアセチレン1.11g（1.08ミリ
モル）を乾燥テトラヒドロフラン2mlにとかし、氷水で
冷却し、攪拌下、この溶液に、1.56−Ｎ−ｎ−ブチルリ
チウム−ｎ−ヘキサン溶液0.64ml（0.998ミリモル）を
滴下し、同温度で35分間攪拌する。その溶液に、0.68M
−塩化亜鉛−テトラヒドロフラン溶液を加え、液性がほ
ぼ中性となるように調整し（約0.97mlを加えた）、更に
同温度で５分間攪拌する。続いて、密封して、この溶液
を60℃油浴上で約１時間攪拌する。溶媒を留去して得ら
れる残留物に12a（参考例−10）100mg（0.10ミリモル）
と乾燥キシレン5mlを加え、密封して、140℃油浴上で、
30分間攪拌する。冷却後、反応液を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液にあけ、ジクロロメタンで２回抽出し、水洗す
る。有機溶媒層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去して、126mgの残渣を得る。この残渣
をカラムクロマトグラフィー（ローバーカラム、サイズ
Ａ、ベンゼン：酢酸エチル＝10:1）、次いで薄層クロマ
トグラフィ−（メルク、プレコーテッドプレート、サイ
ズ20×20、厚さ0.25mm、５枚、ベンゼン：酢酸エチル＝
15:1）で精製して、あわ状の12iを85mg（85％）得る。
MS:m/z993（M+）,m/z936（M+−tBu）。
［α］D−51.3±1.8°（24℃,c＝0.518,CHCl3）。
IR:νmax（CHCl3）3072,3004,1674,1615,1591,1508,111
3cm-1。
NMR:δppm（CDCl3）0.77（3H）,0.97（9H,s）,1.01（9
H,s）,3.67（3H,s）,3.70（3H,s）,3.85〜4.25（2H,
m）,4.55（2H,s）,5.40（2H,m）,6.35（2H,m）,7.05〜
7.8（26H,m）。
参考例−16 １−エチル−２−アザ−３−オキソ−６−［（3S）−３
−tert−ブチルジフェニルシリルオキシオクト−１−エ
ニル］−７−tert−ブチルジフェニルシリルオキシビシ
クロ［3.3.0］オクタン10(S)dの合成 （１）Ｎ−（2,4−ジメトキシベンジル）−１−エチル
ラクタム12dから。
Ｎ−ベンジルラクタム12d（参考例−11）109mg（0.118
ミリモル）をクロロホルム−水（19:1）混液3mlにとか
し、この溶液に、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4
−ベンゾキノン55mg（0.242ミリモル）を加え、１時
間、攪拌下、加熱還流する。2,3−ジクロロ−5,6−ジシ
アノ−1,4−ベンゾキノン55mg（0.242ミリモル）を追加
し、更に、２時間30分、加熱還流する。冷却後、反応液
を水にあけ、ジクロロメタンで３回抽出し、1N−チオ硫
酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗い、有機溶媒層を合
わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
て、138mgの残渣を得る。この残渣をカラムクロマトグ
ラフイー（ローバーカラム、サイズA2本、ベンゼン：酢
酸エチル＝4:1）で精製して、あわ状の10(S)dを58mg（6
4％）得る。
（２）１−フェニルチオラクタム10(S)aから。
フェニルチオラクタム10(S)a（参考例−７）1.10gを用
いて、参考例−11と同様に、ジエチル亜鉛との反応を行
い、あわ状の10(S)dを548mg（55％）、油状の２−アザ
−３−オキソ−６−［（3S）−３−tert−ブチルジフェ
ニルシリルオキシオクト−１−エニル］−７−tert−ブ
チルジフェニルシリルオキシビシクロ［3.3.0］オクタ
ン10(S)cを190mg（20％）、及び、あわ状の8を69mg（７
％）得る。なお、10(S)cは12c（参考例−11）をクロロ
ホルム−水（19:1）混液中、2,3−ジクロロ−5,6−ジシ
アノ−1,4−ベンゾキノンと加熱還流することによつて
も合成できる。10(S)d MS:m/z771（M+）,m/z714（M+−tBu）。
［α］D−15.2±1.0°（25℃,c＝0.533,CHCl3）。
IR:νmax（CHCl3）3435,3085,3010,1687,1591,1113c
m-1。
NMR:δppm（CDCl3）0.69（3H,t,J＝7Hz）,0.80（3H）,
1.01（9H,s）,1.04（9H,s）,3.82（1H,m）,4.12（1H,
m）,5.32（2H,m）,6.66（1H,s）,7.1〜7.8（20H,m）。10(S)c MS:m/z743（M+）,m/z686（M+−tBu）。
IR:νmax（CHCl3）3440,3080,3005,1688,1591,1112c
m-1。
NMR:δppm（CDCl3）0.80（3H）1.03（18H,s）,3.83（2
H,m）,4.10（1H,m）,5.27（2H,m）,6.76（1H,s）,7.2〜
7.8（20H,m）。
参考例17,18−（１）,19,20 参考例−16−（１）の方法に準じて脱ベンジル化反応を
行ない第１表に示す化合物を得ることができる。
参考例18−（２） １−トリメチルシリルエチニル−２−アザ−３−オキソ
−６−［（3S）−３−tert−ブチルジフェニルシリルオ
キシオクト−１−エニル］−７−tert−ブチルジフェニ
ルシリルオキシビシクロ［3.3.0］オクタン10(S)fの合
成。
１−フェニルチオラクタム10(S)aから 参考例13の方法に準じて置換反応を行ないトリメチルシ
リルエチニルラクタム10(S)fを86％の収率で得る。
参考例−21 Ｎ−（2,4−ジメトキシベンジル）−１−（４−トリメ
チルシリル−1,3−ブタジイニル）−２−アザ−３−オ
キソ−６−［（3S）−３−tert−ブチルジフェニルシリ
ルオキシオクト−１−エニル］−７−tert−ブチルジフ
ェニルシリルオキシビシクロ［3.3.0］オクタン12jの合
成 アルゴン気流中、1,4−ビス（トリメチルシリル）−1,3
−ブタジイン2.94g（15.12ミリモル）を乾燥テトラヒド
ロフラン25mlにとかし、この溶液に、1.6M−メチルリチ
ウム・臭化リチウム錯体−エチルエーテル溶液7.6ml（1
2.16ミリモル）を少しずつ滴下し、室温で３時間攪拌す
る。氷水で冷却し、この溶液に0.68M−塩化亜鉛−テト
ラヒドロフラン溶液を加え、液性がほぼ中性となるよう
に調整し（約15.5mlを加えた。）密封して、この溶液を
60℃油浴上で１時間攪拌する。溶媒を留去して得られる
残留物に12a（参考例−10）1.20g（1.2ミリモル）を乾
燥キシレン50mlにとかした溶液を加え、密封して、140
℃油浴上で、２時間攪拌する。冷却後、反応液を飽和塩
化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで３回抽
出し、水洗する。有機溶媒層を合わせて、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、1.894gの残渣を得
る。この残渣をカラムクトマトグラフィー（ローバーカ
ラム、サイズB2本、ベンゼン：酢酸エチル＝30:1）で精
製して、あわ状の12jを952mg（78.5％）得る。
MS:m/z1014（MH+）,m/z956（M+−ｔ−Bu）。
［α］D−71.4±2.2°（23℃,c＝0.510,CHCl3）。
IR:νmax（CHCl3）3072,3004,2220,2100,1679,1615,159
1,1508,1113,845cm-1。
NMR:δppm（CDCl3）0.15（9H,s）,0.80（3H）,0.96（9
H,s）,1.04（9H,s）,3.72（3H,s）,3.76（3H,s）,3.85
〜4.2（2H,m）,4.49（2H,s）,5.32（2H,m）,6.37（2H,
m）,7.15〜7.8（21H,m）。
参考例−22 １−（４−トリメチルシリル−1,3−ブタジイニル）−
２−アザ−３−オキソ−６−［（3S）−３−tert−ブチ
ルジフェニルシリルオキシオクト−１−エニル］−７−
tert−ブチルジフェニルシリルオキシビシクロ［3.3.
0］オクタン10(S)jの合成 参考例−16−（１）と同様に、2,3−ジクロロ−5,6−ジ
シアノ−1,4−ベンゾキノンを用いて、Ｎ−ベンジルラ
クタム12j（参考例−21）948mgの脱ベンジル化反応を行
ない、あわ状の10(S)jを563mg（69.5％）得る。
MS:m/z806（M+−ｔ−Bu）。
［α］D−7.9±1.0°（25℃,c＝0.500,CHCl3）。
IR:νmax（CHCl3）3428,3072,3004,2224,2100,1698,159
0,1112,845cm-1。
NMR:δppm（CDCl3）0.17（9H,s）,0.81（3H）,1.00（9
H,s）,1.03（9H,s）,4.00（2H,m）,5.23（2H,m）,6.40
（1H,s）,7.2〜7.7（20H,m）。
実施例１ （１）１−フェニルチオ−２−アザ−３−チオキソ−６
−［（3S）−３−tert−ブチルフェニルシリルオキシオ
クト−１−エニル］−７−tert−ブチルジフェニルシリ
ルオキシビシクロ［3.3.0］オクタン13(S)aの合成 窒素気流中、フェニルチオ−ラクタム10(S)a（参考例−
７）300mg（0.352ミリモル）を乾燥ベンゼン20mlにとか
し、この溶液に、2,4−ビス（４−メトキシフェニル）
−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジサルフ
ァイド（ラヴェソン試薬）430mg（1.064ミリモル）を加
え、50℃油浴上で、３時間攪拌する。冷却後、反応液を
シリカゲルカラム（9g、ベンゼン）を通して、305mgの
残渣を得る。この残渣をカラムクトマトグラフイー（ロ
ーバーカラム、サイズＢ、シクロヘキサン：酢酸エチル
＝30:1）で精製して、あわ状の13(S)aを270mg（88％）
得る。
MS:m/z758（M+−PhS）。
［α］D−27.3±0.7°（23℃,c＝1.005,CHCl3）。
IR:νmax（CHCl3）3400,3075,3005,1589,1470,1112c
m-1。
NMR:δppm（CDCl3）0.80（3H）,1.01（9H,s）,1.05（9
H,s）,4.07（2H,m）,5.34（2H,m）7.1〜7.8（25H,m）,
8.28（1H,s）。
（２）４−［７−tert−ブチルジフェニルシリルオキシ
−６−［（3S）−３−tert−ブチルジフェニルシリルオ
キシ−１−オクテニル］−１−フェニルチオ−２−アザ
ビシクロ［3.3.0］オクト−２−エン−３−イル］チオ
ブタン酸エチルエステル15(S)aの合成 窒素気流中、フェニルチオチオラクタム13(S)a（実施例
１−（１））270mg（0.311ミリモル）を乾燥N,N−ジメ
チルホルムアミド8mlにとかし、氷水で冷却し、この溶
液に、59％水素化ナトリウム14mg（0.344ミリモル）を
加え、１時間攪拌する。次いで、その溶液に、４−ブロ
モ酪酸エチル79mg（0.405ミリモル）を加え、同温度で4
0分間攪拌する。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで３
回抽出し、水洗する。有機溶媒層を合わせて、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、333mgの残渣
を得る。この残渣をカラムクトマトグラフィー（ローバ
ーカラム、サイズＢ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝2
5:1）で精製して、油状の15(S)aを264mg（86％）得る。
MS:m/z936（M+−OC2H5）,m/z924（M+−tBu）,m/z872（M
+−PhS）。
［α］D−18.1±1.6°（23℃,c＝0.375,CHCl3）。
IR:νmax（CHCl3）3075,3005,1730,1590,1572,1112c
m-1。
NMR:δppm（CDCl3）0.81（3H）,1.00（9H,s）,1.05（9
H,s）,1.25（3H,t,J＝7Hz）,3.13（2H,m）,4.03（2H,
m）,4.13（2H,q,J＝7Hz）,5.33（2H,m）,7.1〜7.8（25
H,m）。
実施例２ （１）１−メトキシ−２−アザ−３−チオキソ−６−
［（3S）−３−tert−ブチルジフェニルシリルオキシオ
クト−１−エニル］−７−tert−ブチルジフェニルシリ
ルオキシビシクロ［3.3.0］オクタン13(S)bの合成 窒素気流中、メトキシラクタム10(S)b（参考例−８）30
3mg（0.392ミリモル）を乾燥ベンゼン15mlに溶かし、こ
の溶液に、ピリジン1.27g（16.07ミリモル）と、ラヴェ
ソン試薬792mg（1.96ミリモル）を加え、55℃油浴上
で、５時間30分攪拌する。冷却後、反応液を直接、カラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、30g、ベンゼン〜
ベンゼン：酢酸エチル＝30:1〜ジクロロメタン）で分離
精製して、あわ状の13(S)bを213mg（69％）と、あわ状
の１−メルカプト−２−アザ−３−チオキソ−６−
［（3S）−３−tert−ブチルジフェニルシリルオキシオ
クト−１−エニル］−７−tert−ブチルジフェニルシリ
ルオキシビシクロ［3.3.0］オクタン14を36mg（12％）
を得る。13(S)b MS:m/z789（M+）,m/z758（M+−OCH3）,m/z732（M+−tB
u）。
［α］D−0.0°（23℃,c＝0.664,CHCl3）。
IR:νmax（CHCl3）3400,3075,3005,1591,1472,1111c
m-1。
NMR:δppm（CDCl3）0.81（3H）,1.01（9H,s）,1.03（9
H,s）,3.03（3H,s）,4.01（2H,m）,5.28（2H,m）,7.1〜
7.8（20H,m）,8.22（1H,s）。14 MS:m/z757（M+−H2S）,m/z734（M+−tBu）。
IR:νmax（CHCl3）3400,3080,3005,1590,1471,1111c
m-1。
NMR:δppm（CDCl3）0.81（3H）,1.02（9H,s）,1.04（9
H,s）,4.04（2H,m）,5.27（2H,m）,7.1〜7.7（20H,m）,
8.32（1H,s）。
［α］D−21.8±0.8°（22.5℃,c＝0.748,CHCl3）。
（２）４−［７−tert−ブチルジフェニルシリルオキシ
−６−［（3S）−３−tert−ブチルジフェニルシリルオ
キシ−１−オクテニル］−１−メトキシ−２−アザビシ
クロ［3.3.0］オクト−２−エン−３−イル］チオブタ
ン酸エチルエステル15(S)bの合成 メトキシチオラクタム13(S)b（実施例２−（１））254m
gを用いて、実施例１−（２）と同様のアルキル化反応
を行い、油状の15(S)bを262mg（90％）と、油状の４−
［７−tert−ブチルジフェニルシリルオキシ−６−
［（3S）−３−tert−ブチルジフェニルシリルオキシ−
１−オクテニル］−１−メトキシ−３−チオキソ−２−
アザビシクロ［3.3.0］オクト−２−イル］ブタン酸エ
チルエステル16(S)bを19mg（6.5％）得る。15(S)b MS:m/z904（MH+）,m/z872（M+−OCH3）,m/z858（M+−OC
2H5）,m/z846（M+−tBu）。
［α］D＋21.6±1.1°（23℃,c＝0.541,CHCl3）。
IR:νmax（CHCl3）3075,3005,1729,1590,1582,1111c
m-1。
NMR:δppm（CDCl3）0.81（3H）,1.00（9H,s）,1.03（9
H,s）,1.23（3H,t,J＝7Hz）,2.99（3H,s）,3.07（2H,
m）,3.95（2H,m）,4.11（2H,q,J＝7Hz）,5.28（2H,m）
7.1〜7.8（20H,m）。16b MS:m/z904（MH+）,m/z872（M+−OCH3）,m/z858（M+−OC
2H5）,m/z846（M+−tBu）。
［α］D−6.1±2.3°（23℃,c＝0.147,CHCl3）。
IR:νmax（CHCl3）3080,1730,1592,1472,1112cm-1。
NMR:δppm（CDCl3）0.79（3H）,1.00（9H,s）,1.03（9
H,s）,1.24（3H,t,J＝7Hz）,2.84（3H,m）,3.45（2H,
m）,3.98（2H,m）,4.15（2H,q,J＝7Hz）,5.27（2H,m）,
1〜7.7（20H,m）。
実施例３〜７ ラクタムのチオラクタムへの変換およびＳ−アルキル化
をそれぞれ実施例２−（１）および実施例１−（２）の
方法に準じて行ないそれぞれの結果を第２表および第３
表に示す。実施例５−（２）では、R2が、トリメチルシ
リルエチニルのものが生成することもある。
実施例−８ ４−［７−ヒドロキシ−６−［（3S）−３−ヒドロキシ
−１−オクテニル］−１−フェニルチオ−２−アザビシ
クロ［3.3.0］オクト−２−エン−３−イル］チオブタ
ン酸エチルエステル17(S)aの合成 窒素気流中、シリルエーテル15(S)a（実施例１−
（２））264mg（0.269ミリモル）を乾燥テトラヒドロフ
ラン8mlにとかし、この溶液に、1M−フツ化テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン溶液1.1ml
（1.1ミリモル）を加え、室温で21時間攪拌する。反応
液を飽和食塩水にあけ、酢酸エチルで３回抽出し、飽和
食塩水で洗う。有機溶媒層を合わせて、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去して、270mgの残渣を得
る。この残渣を薄層クロマトグラフイー（メルク・プレ
コーテツドプレート・サイズ20cm×20cm、厚さ0.5mm、1
3枚、ベンゼン：酢酸エチル＝1:4）で精製して、油状の
17(S)aを118mg（87％）得る。
MS:m/z506（MH+）,m/z460（M+−OC2H5）,m/z396（M+−S
Ph）。
［α］D−24.7±0.6°（24℃,c＝1.016,CHCl3）。
IR:νmax（CHCl3）3605,3405,1728,1570,1074,971c
m-1。
NMR:δppm（CDCl3）0.85（3H）,1.25（3H,t,J＝7Hz）,
3.13（2H,t,J＝7Hz）,3.98（2H,m）,4.13（2H,q,J＝7H
z）,5.45（2H,m）,7.1〜7.6（5H,m）。
実施例９〜14 実施例８の方法に準じて脱シリル化反応を行ないその結
果を第４表に示す。
なお化合物15(S)fを同様の脱シリル化反応によつて化合
物17(S)gに変えることもできる。
実施例−15 ４−［１−エチニル−７−ヒドロキシ−６−［（3S）−
３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−２−アザビシクロ
［3.3.0］オクト−２−エン−３−イル］チオブタン酸
メチルエステル18(S)gの合成 窒素気流中、エチルエステル17(S)g（実施例12）150mg
（0.356ミリモル）を乾燥メタノール3mlに溶かし、この
溶液に、1N−ナトリウムメトキシド−メタノール溶液0.
3ml（0.3ミリモル）を加え、室温で１時間40分攪拌す
る。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、メタ
ノールを留去する。残留物を水にあけ、酢酸エチルで３
回抽出し、水洗する。有機溶媒層を合わせて、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、150mgの残渣
を得る。この残渣をカラムクロマトグラフイー（ローバ
ーカラム、サイズA2本、ベンゼン：アセトン＝4:1）で
精製して、油状の18(S)gを137mg（94.5％）得る。
MS:m/z407（M+）,m/z376（M+−OCH3）。
［α］D＋47.8±1.7°（23.5℃,c＝0.513,CHCl3）。
IR:νmax（CHCl3）3604,3424,3312,1733,1579,1083,105
2,971cm-1。
NMR:δppm（CDCl3）0.87（3H）,2.46（1H,s）,3.13（2
H,m）,3.67（3H,s）,3.75〜4.2（2H,m）,5.52（2H,
m）。
実施例−16 （１）４−［１−エチニル−７−ヒドロキシ−６−
［（3S）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−２−ア
ザビシクロ［3.3.0］オクト−２−エン−３−イル］チ
オブタン酸のナトリウム塩19(S)gの合成 窒素気流中、エチルエステル17(S)g（実施例12）30.0mg
（0.0719ミリモル）をメタノール1mlに溶かし、0.1N水
酸化ナトリウム水溶液0.70ml（0.070ミリモル）、水0.3
mlを加え、室温で２日間放置する。溶媒を減圧留去し、
残渣をジエチルエーテルでよく洗浄する。不溶物をメタ
ノールに溶かし、再び減圧留去し、残渣をジエチルエー
テルでよく洗浄する。更に一度この操作を繰り返した
後、乾燥して、泡状、吸湿性の19(S)gを25mg得る。
IR:νmax（KBr）3380,3290,1575,1408,1086cm-1。
NMR:δppm（D2O−TMS外部基準）1.35（3H）,4.53（2H,
m）,6.03（2H,m）。
（２）４−［１−エチニル−７−ヒドロキシ−６−
［（3S）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−２−ア
ザビシクロ［3.3.0］オクト−２−エン−３−イル］チ
オブタン酸20(S)gの合成 エチルエステル17(S)g（実施例12）29.3mg（0.0695ミリ
モル）より得たカルボン酸ナトリウム塩19(S)g（実施例
16−（１））を酢酸エチルに懸濁し、約pH4.5の緩衝液
［第二クエン酸ナトリウム水溶液（クエン酸C6H8O7・H2
O21gと1N水酸化ナトリウム水溶液200mlより調整）と1/1
0N塩酸とを5.65:4.35の割合で混合して得られる緩衝
液］と食塩水を加えて振盪後、酢酸エチル層を分離す
る。水層は更に一度酢酸エチルで抽出する。有機溶媒層
を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去して油状の20(S)g 24mgを得る。
IR:νmax（CHCl3）3400（br.）,3300,1708,1578,1080cm
-1。
NMR:δppm（CDCl3＋D2O）0.87（3H）,2.50（1H,s）,4.0
1（2H,m）,5.52（2H,m）。
実施例−17 （１）１−（４−トリメチルシリル−1,3−ブタジイニ
ル）−２−アザ−３−チオキソ−６−［（3S）−３−te
rt−ブチルジフェニルシリルオキシオクト−１−エニ
ル］−７−tert−ブチルジフェニルシリルオキシビシク
ロ［3.3.0］オクタン13(S)jの合成 ４−トリメチルシリル−1,3−ブタジイニルラクタム10
(S)j（参考例−22）454mgを用いて、実施例−２−
（１）と同様の反応を行ない、あわ状の13(S)jを445mg
（96％）得る。
MS:m/z822（M+−ｔ−Bu）。
［α］D−34.9±1.5°（23.5℃,c＝0.504,CHCl3）。
IR:νmax（CHCl3）3400,3072,2200,2104,1590,1472,111
2,843cm-1。
NMR:δppm（CDCl3）0.16（9H,s）,0.81（3H）,1.00（9
H,s）,1.02（9H,s）,4.03（3H,m）,5.25（2H,m）,7.2〜
7.75（20H,m）,7.96（1H,s）。
（２）４−［１−（1,3−ブタジイニル）−７−tert−
ブチルジフェニルシリルオキシ−６−［（3S）−３−te
rt−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−オクテニル］
−２−アザビシクロ［3.3.0］オクト−２−エン−３−
イル］チオブタン酸エチルエステル15(S)kの合成 ４−トリメチルシリル−1,3−ブタジイニルチオラクタ
ム13(S)j（実施例−17−（１））402mgを用いて実施例
−１−（２）と同様のアルキル化反応を行ない、油状の
15(S)kを403mg（95.5％）を得る。
MS:m/z864（M+−ｔ−Bu）。
［α］D−14.1±1.1°（23℃,c＝0.514,CHCl3）。
IR:νmax（CHCl3）3312,3072,2228,1730,1590,1577,111
2cm-1。
NMR:δppm（CDCl3）0.82（3H）,1.00（9H,s）,1.03（9
H,s）,1.25（3H,t,J＝7Hz）,2.13（1H,s）,3.13（2H,t,
J＝7Hz）,3.75〜4.15（2H,m）、4.14（2H,q,J＝7Hz）,
5.37（2H,m）,7.15〜7.75（20H,m）。
実施例−18 ４−［１−（1,3−ブタジイニル）−７−ヒドロキシ−
６−［（3S）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−２
−アザビシクロ［3.3.0］オクト−２−エン−３−イ
ル］チオブタン酸エチルエステル17(S)kの合成 シリルエーテル15(S)k（実施例−17−（２））346mgを
用いて、実施例−８と同様の脱シリル化反応を行ない油
状の17(S)kを136mg（81.5％）得る。
MS:m/z445（M+）,m/z400（M+−OC2H5）。
［α］D−19.6±1.2°（23℃,c＝0.509,CHCl3）。
IR:νmax（CHCl3）3604,3412,3312,2228,1727,1578,108
5,971cm-1。
NMR:δppm（CDCl3）0.87（3H）,1.24（3H,t,J＝7Hz）,
2.18（1H,s）,3.10（2H,m）,3.75〜4.15（2H,m）,4.11
（2H,q,J＝7Hz）,5.49（2H,m）。
参考例−23 １−シアノ−２−アザ−３−オキソ−６−［（3S）−３
−tert−ブチルジフェニルシリルオキシオクト−１−エ
ニル］−７−tert−ブチルジフエニルシリルオキシビシ
クロ［3.3.0］オクタン10(S)mの合成 窒素気流中、１−メトキシ−２−アザ−３−オキソ−６
−［（3S）−３−tert−ブチルジフエニルシリルオキシ
オクト−１−エニル）−７−tert−ブチルジフェニルシ
リルオキシビシクロ［3.3.0］オクタン10(S)b（参考例
−８）900mg（1.164ミリモル）を乾燥ジクロロメタン45
mlにとかし、この溶液に、シアノトリメチルシラン744m
g（7.50ミリモル）と、三フツ化ホウ素−ジエチルエー
テル錯体58mg（0.41ミリモル）を加えて、室温で４時間
攪拌する。反応液に希炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、ジクロロメタンで３回抽出し、水洗する。有機溶媒
層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去して、960mgの残渣を得る。この残渣をカラムクロ
マトグラフイー（メルク：ローバーカラム、サイズＢ、
ベンゼン：酢酸エチル＝10:1）で精製して、660mg（収
率74％）の10(S)mをあわ状物として得る。
MS:m/z768（M+）,m/z711（M+−tBu） ▲［α］23.5 D▼−13.5±1.0°（ｃ＝0.512,CHCl3）． 参考例−24 １−エチニル−２−アザ−３−オキソ−６−［（3S）−
３−tert−ブチルジフェニルシリルオキシオクト−１−
エニル］−７−tert−ブチルジフエニルシリルオキシビ
シクロ［3.3.0］オクタン10(S)gの合成 窒素気流中、１−トリメチルシリルエチニル−２−アザ
−３−オキソ−６−［（3S）−３−tert−ブチルジフエ
ニルシリルオキシオクト−１−エニル］−７−tert−ブ
チルジフエニルシリルオキシビシクロ［3.3.0］オクタ
ン10(S)f［参考例18−（２）］689mgを乾燥メタノール2
0mlにとかし、この溶液に、無水炭酸カリウム20mgを加
えて、室温で３時間50分攪拌する。反応液に、水を加
え、ジクロロメタンで３回抽出し、水洗する。有機溶媒
層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去して、630mgの残渣を得る。この残渣をカラムクロ
マトグラフイー（シリカゲル、20g、ベンゼン：酢酸エ
チル＝10:1）で精製して、618mg（収率98％）の10(S)g
をあわ状物として得る。
MS:m/z767（M+）,m/z710（M+−tBu）． ▲［α］25 D▼−7.3±0.9°（ｃ＝0.514,CHCl3）。
参考例−25 １−エテニル−２−アザ−３−オキソ−６−［（3S）−
３−tert−ブチルジフエニルシリルオキシオクト−１−
エニル］−７−tert−ブチルジフエニルシリルオキシビ
シクロ［3.3.0］オクタン10(S)1の合成 エチニルラクタム10(S)g（参考例−24）507mgをベンゼ
ン50mlにとかし、この溶液に、キノリン0.5mlと、５％
パラジウム−硫酸バリウム25mgを加えて、常温、常圧
下、水素気流中で、55分間攪拌する。反応液の不溶物を
除去し、溶媒を留去する。残留物を酢酸エチルにとか
し、1N−塩酸、水、希炭酸水素ナトリウム水溶液、水で
順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
して、524mgの残渣を得る。この残渣をカラムクロマト
グラフイー（ローバーカラム、サイズＢ、ベンゼン：酢
酸エチル＝5:1）で精製して、466mg（収率91.5％）の10
(S)1をあわ状物として得る。
MS:m/z769（M+）,m/z712（M+−tBu）． ▲［α］23 D▼−23.1±1.2°（ｃ＝0.507,CHCl3）。
参考例−26 １−シアノ−２−アザ−３−チオキソ−６−［（3S）−
３−tert−ブチルジフエニルシリルオキシオクト−１−
エニル］−７−tert−ブチルジフエニルシリルオキシビ
シクロ［3.3.0］オクタン13(S)mの合成 窒素気流中、シアノラクタム10(S)m（参考例−23）684m
g（0.89ミリモル）を乾燥ベンゼン40mlにとかし、この
溶液に、ピリジン2.84g（35.85ミリモル）と、ラヴェソ
ン試薬1.80g（4.45ミリモル）を加え、70℃油浴上で、
１時間45分攪拌する。冷却後、反応液を直接、カラムク
ロマトグラフイー（シリカゲル、70g、ベンゼン）で精
製して、637mg（収率91％）の13(S)mをあわ状物として
得る。
MS:m/z784（M+）,m/z727（M+−tBu）． ▲［α］23.5 D▼−14.7±1.1°（ｃ＝0.510,CHCl3）． 参考例−27 １−エテニル−２−アザ−３−チオキソ−６−［（3S）
−３−tert−ブチルジフエニルシリルオキシオクト−１
−エニル］−７−tert−ブチルジフエニルシリルオキシ
ビシクロ［3.3.0］オクタン13(S)1の合成 エテニルラクタム10(S)1（参考例−25）419mgを用い
て、参考例−26と同様の反応を行い、あわ状の13(S)1を
423mg（収率99％）得る。
MS:m/z785（M+）,m/z728（M+−tBu）． ▲［α］23 D▼−11.8±1.0°（ｃ＝0.502,CHCl3）． 実施例−19 ４−［１−シアノ−７−tert−ブチルジフエニルシリル
オキシ−６−［（3S）−３−tert−ブチルジフエニルシ
リルオキシ−１−オクテニル］−２−アザビシクロ［3.
3.0］オクト−２−エン−３−イル］チオブタン酸エス
テル15(S)mの合成 窒素気流中、シアノチオラクタム13(S)m（参考例−26）
590mg（0.752ミリモル）を乾燥N,N−ジメチルホルムア
ミド15mlにとかし、氷水で冷却し、この溶液に、59％水
素化ナトリウム37mg（0.91ミリモル）を加え、２時間50
分攪拌する。次いで、その溶液に、４−ブロモ酪酸エチ
ル191mg（0.978ミリモル）を加え、同温度で40分間攪拌
する。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで２回抽出し、
水洗する。有機溶媒層を合わせて、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去して、737mgの残渣を得る。こ
の残渣をカラムクロマトグラフイー（ローバーカラム、
サイズＢ、２本、ベンゼン：酢酸エチル＝100:1）で精
製して、640mg（収率94.5％）の15(S)mを油状物として
得る。
MS:m/z899（MH+）,m/z853（M+−OEt）,m/z841（M+−tB
u）． ▲［α］21 D▼＋10.2±1.0°（ｃ＝0.506,CHCl3）． 実施例−20 ４−［１−エテニル−７−tert−ブチルジフエニルシリ
ルオキシ−６−［（3S）−３−tert−ブチルジフエニル
シリルオキシ−１−オクテニル］−２−アザビシクロ
［3.3.0］オクト−２−エン−３−イル］チオブタン酸
エチルエステル15(S)1の合成 エテニルチオラクタム13(S)1（参考例−27）383mgを用
いて、実施例−19と同様のアルキル化反応を行い、油状
の15(S)1を402mg（収率91.5％）得る。
MS:m/z899（M+）,m/z854（M+−OEt）,m/z842（M+−tB
u）． ▲［α］23 D▼＋5.0±0.9°（ｃ＝0.504,CHCl3）． 実施例−21 ４−［１−シアノ−７−ヒドロキシ−６−［（3S）−３
−ヒドロキシ−１−オクテニル］−２−アザビシクロ
［3.3.0］オクト−２−エン−３−イル］チオブタン酸
エチルエステル17(S)mの合成 窒素気流中、シリルエーテル15(S)m（実施例−19）535m
g（0.596ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン15mlにと
かし、この溶液に、1M−フツ化テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウム−テトラヒドロフラン溶液3.6ml（3.6ミリモ
ル）を加え、室温で５時間攪拌する。反応液に飽和塩化
アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、
飽和食塩水で洗う。有機溶媒層を合わせて、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、593mgの残渣を
得る。この残渣をカラムクロマトグラフイー（アルミ
ナ、30g、ベンゼン：酢酸エチル＝1:1〜酢酸エチル：メ
タノール＝1:1）にかけ、230mgの油状物を得る。このも
のを更に、カラムクロマトグラフイー（ローバーカラ
ム、サイズＢ、ベンゼン：アセトン＝3:1）で精製し
て、209mg（収率83％）の17(S)mを油状物として得る。
MS:m/z422（M+）、m/z377（M+−OEt）． ▲［α］21 D▼＋65.4±2.1°（ｃ＝0.510,CHCl3）． 実施例−22 ４−［１−エテニル−７−ヒドロキシ−６−［（3S）−
３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−２−アザビシクロ
［3.3.0］オクト−２−エン−３−イル］チオブタン酸
エチルエステル17(S)1の合成 シリルエーテル15(S)1（実施例−20）360mgを用いて、
実施例−21と同様の脱シリル化反応を行い、油状の17
(S)1を145mg（収率85.5％）得る。
MS:m/z423（M+）,m/z378（M+−OEt）． ▲［α］23 D▼＋48.5±1.7°（ｃ＝0.513,CHCl3）． 参考例−28 ２−オキソ−３−オキソ−６−tert−ブチルジフェニル
シリルオキシメチル−７−tert−ブチルジフエニルシリ
ルオキシビシクロ［3.3.0］オクタン22の合成 窒素気流中、（1S,5R,6S,7R）−２−オキサ−３−オキ
ソ−６−ヒドロキシメチル−７−ヒドロキシビシクロ
［3.3.0］オクタン2111.40g（66.21ミリモル）を乾燥N,
N−ジメチルホルムアミド140mlにとかし、この溶液に、
４−ジメチルアミノピリジン28.32g（231.7ミリモル）
と、tert−ブチルクロロジフエニルシラン45.49g（165.
5ミリモル）を加えて、室温で２日間放置する。反応液
を氷水にあけ、酢酸エチルで３回抽出し、水洗する。有
機溶媒層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去する。得た残渣をカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル、100g、ベンゼン〜ベンゼン：酢酸エチル
＝20:1）にかけ、50.48gの粗22を淡黄色の油状物として
得る。（このものはこのまま次の反応に使用できる）。
粗22の一部約240mgを薄層クロマトグラフイー（メル
ク、プレコーテツドプレート、サイズ20cm×20cm、厚さ
0.5mm、10枚、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）で精製
して、あわ状の22を179mg得る。一部をｎ−ペンタンか
ら再結晶して融点79〜81℃の結晶を得る。
MS:m/z591（M+−tBu）． ［α］▲22 D▼−20.7±1.3°（ｃ＝0.483,CHCl3）． 参考例−29 Ｎ−（2,4−ジメトキシベンジル）−（１−tert−ブチ
ルジフエニルシリルオキシ−２−tert−ブチルジフエニ
ルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシシクロペント−
３−イル）−アセトアミド23の合成 窒素気流中、ラクトン22（参考例−28）50.24g（66.21
ミリモル）、２−ヒドロキシピリジン2.52g（24.68ミリ
モル）、及び、2,4−ジメトキシベンジルアミン44.2g
（264.2ミリモル）の混合物を、100℃の油浴上で３時間
30分攪拌する。更に室温で一夜放置する。反応液に飽和
食塩水とジクロロメタンを加え、更に、1N−塩酸を加
え、酸性としたのち、ジクロロメタンで３回抽出し、飽
和食塩水で洗う。有機溶媒層を合わせて、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、59.9gの残渣を得
る。この残渣をカラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル、350g、ベンゼン〜ベンゼン：酢酸エチル＝4:1）で
精製して、50.18g（収率93％）の粗23を油状物として得
る。一部、約230mgを薄層クロマトグラフイー（プレコ
ーテツドプレート、サイズ20cm×20cm、厚さ0.5mm、８
枚、ベンゼン：酢酸エチル＝4:1）で更に精製して、あ
わ状の23を208mg得る。
MS:m/z815（M+）,m/z758（M+−tBu）． ▲［α］22 D▼＋6.5±0.9°（ｃ＝0.520,CHCl3）． 参考例−30 Ｎ−（2,4−ジメトキシベンジル）−（３−tert−ブチ
ルジフエニルシリルオキシメチル−４−tert−ブチルジ
フエニルシリルオキシシクロペンタン−１−オン−２−
イル）アセトアミド24の合成 窒素気流中、オキサリルクロリド19.4g（152.8ミリモ
ル）を乾燥ジクロロメタン200mlにとかし、−60℃に冷
却し、攪拌下、この溶液に、ジメチルスルホキシド23.9
2g（306.7ミリモル）を乾燥ジクロロメタン100mlにとか
した溶液を25分間で滴下し、同温度で５分間攪拌する。
その溶液に、アルコール23（参考例−29）49.95g（61.2
ミリモル）とトリエチルアミン30.88g（305.8ミリモ
ル）を乾燥ジクロロメタン300mlにとかした溶液を１時
間10分で滴下し、更に同温度で50分間攪拌する。反応液
を室温に戻し、氷水を加え、次いで、1N−塩酸を加え、
酸性とし、ジクロロメタンで３回抽出し、水洗する。有
機溶媒層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去して、48.7g（収率97.5％）の粗24をあわ状
物として得る。（このものはこのまま次の反応に使用で
きる）。粗24の一部約200mgをカラムクロマトグラフイ
ー（ローバーカラム、サイズＡ、２本、ベンセン：酢酸
エチル＝8:1）で精製して、あわ状の24を172mg得る。
MS:m/z813（M+）,m/z756（M+−tBu）． ▲［α］22 D▼−27.9±1.4°（ｃ＝0.502,CHCl3）． 参考例−31 Ｎ−（2,4−ジメトキシベンジル）−１−トリメチルシ
リルオキシ−２−アザ−３−オキソ−６−tert−ブチル
ジフエニルシリルオキシメチル−７−tert−ブチルジフ
エニルシリルオキシビシクロ［3.3.0］オクタン25の合
成 窒素気流中、ケトアミド24（参考例−30）48.5g（59.58
ミリモル）を乾燥ジクロロメタン−乾燥ピリジン（1:
1）混液360mlにとかし、この溶液に、４−ジメチルアミ
ノピリジン29.12g（238.3ミリモル）とトリメチルクロ
ロシラン12.95g（119.2ミリモル）を加えて、70℃油浴
上で１時間20分攪拌する。冷却後、反応液に氷水を加
え、ジクロロメタンで３回抽出し、水洗する。有機溶媒
層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去して、75gの残渣を得る。この残渣をカラムクロマ
トグラフイー（シリカゲル、250g、ベンゼン〜ベンゼ
ン：酢酸エチル＝15:1）で精製して、49.1g（収率93
％）の25を得る。一部をエチルエーテル−ｎ−ペンタン
から再結晶して、融点113.5〜115.5℃の結晶を得る。
MS:m/z885（M+）,m/z828（M+−tBu）． ▲［α］22 D▼＋3.0±0.9°（ｃ＝0.500,CHCl3）． 参考例−32 Ｎ−（2,4−ジメトキシベンジル）−１−フエニルチオ
−２−アザ−３−オキソ−６−tert−ブチルジフエニル
シリルオキシメチル−７−tert−ブチルジフエニルシリ
ルオキシビシクロ［3.3.0］オクタン26aの合成 窒素気流中、トリメチルシリルオキシラクタム25（参考
例−31）48.89g（55.17ミリモル）を乾燥エチルエーテ
ル500mlにとかし、この溶液に、チオフエノール34.33g
（311ミリモル）と、3N−塩化水素エチルエーテル溶液5
mlを加え、室温で１時間35分攪拌する。反応液に粉末炭
酸水素ナトリウムを加えて中和し、溶媒を留去する。残
渣をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル、300g、ベ
ンゼン〜酢酸エチル）にかけ、50gの結晶を得る。エチ
ルエーテル−ｎ−ペンタンから再結晶して、融点133〜1
35°の26aを40.57（収率81％）得る。一部を更に、エチ
ルエーテル−ｎ−ペンタンから再結晶して、融点134.5
〜136℃の結晶を得る。
MS:m/z848（M+−tBu）,m/z796（M+−PhS）． ▲［α］22 D▼＋24.1±1.3°（ｃ＝0.507,CHCl3）． 参考例−33 Ｎ−（2,4−ジメトキシベンジル）−１−トリメチルシ
リルエチニル−２−アザ−３−オキソ−６−tert−ブチ
ルジフエニルシリルオキシメチル−７−tert−ブチルジ
フエニルシリルオキシビシクロ［3.3.0］オクタン26fの
合成 アルゴン気流中、トリメチルシリルアセチレン46.9g（4
77ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン420mlにとか
し、氷水で冷却し、攪拌下、この溶液に、1.6N−ｎ−ブ
チルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液281ml（449ミリモル）
を１時間で滴下し、同温度で30分間攪拌する。その溶液
に0.68M−塩化亜鉛−テトラヒドロフラン溶液を加え、
液性がほぼ中性となるように調整する。（約440ml）を
加えた。）。この溶液を密封して、60℃油浴上で１時間
攪拌する。溶媒を留去して得る残留物にフエニルチオラ
クタム26a（参考例−32）40.1g（44.31ミリモル）を乾
燥キシレン1100mlにとかした溶液を加え、密封して、14
0℃油浴上で、30分間攪拌する。冷却後、反応液に飽和
塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出
し、水洗する。有機溶媒層を合わせて、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去して、45.2gの残渣を得
る。この残渣をカラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル、1.5kg、シクロヘキサン：酢酸エチル＝5:1）で精製
して、28.06g（収率71％）の粗26fを油状物として得
る。一部、134mgをカラムクロマトグラフイー（ローバ
ーカラム、サイズＡ、２本、シクロヘキサン：酢酸エチ
ル＝4:1）で、更に精製してあわ状の26fを128mg得る。
MS:m/z893（M+）,m/z836（M+−tBu）． ▲［α］21 D▼−12.1±1.0°（ｃ＝0.513,CHCl3）． 参考例−34 Ｎ−（2,4−ジメトキシベンジル）−１−プロピニル−
２−アザ−３−オキソ−６−tert−ブチルジフエニルシ
リルオキシメチル−７−tert−ブチルジフエニルシリル
オキシビシクロ［3.3.0］オクタン26hの合成 アルゴン気流中、１−トリメチルシリルプロピル39.42g
（349ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン400mlにとか
し、この溶液に、1.58M−メチルリチウム、臭化リチウ
ム錯体−エチルエーテル溶液178ml（281ミリモル）をす
こしずつ滴下し、室温で３時間攪拌する。白色の懸濁液
となる。氷水で冷却し、この懸濁液に、0.72M−塩化亜
鉛−テトラヒドロフラン溶液を加え、液性がほぼ中性と
なるように調整する。（約342mlを加えた。）。溶液と
なる。この溶液を密封して、60℃油浴上で１時間攪拌す
る。溶媒を留去して得る残留物にフエニルチオラクタム
26a（参考例−32）25.43g（28.1ミリモル）を乾燥キシ
レン900mlにとかした溶液を加え、密封して、140℃油浴
上で、１時間攪拌する。冷却後、反応液に飽和塩化アン
モニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、水洗
する。有機溶媒層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去して、39.1gの残渣を得る。この残
渣をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル、750g、ト
ルエン〜トルエン：酢酸エチル＝12:1）で精製して、1
7.44g（収率74％）の粗26hをあわ状物として得る。一部
240mgを薄層クロマトグラフイー（プレコーテツドプレ
ート、サイズ20cm×20cm、厚さ、0.5mm、９枚、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝3:1）で、更に精製して、あわ状
の26hを233mg得る。
MS:m/z835（M+）,m/z778（M+−tBu）． ▲［α］24 D−7.1±0.9°（ｃ＝0.504,CHCl3）． 参考例−35 Ｎ−（2,4−ジメトキシベンジル）−１−エチニル−２
−アザ−３−オキソ−６−ヒドロキシメチル−７−ヒド
ロキシビシクロ［3.3.0］オクタン27gの合成 窒素気流中、シリルエーテル26f（参考例−33）24.98g
（27.97ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン300mlにと
かし、この溶液に、1M−フツ化テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウム−テトラヒドロフラン溶液200ml（200ミリモ
ル）を加え、室温で１時間30分攪拌する。反応液に飽和
塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出
し、飽和食塩水で洗う。有機溶媒層を合わせて、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、31.22gの残
渣を得る。この残渣を酢酸エチルにとかし、希炭酸水素
ナトリウム水溶液、次いで、飽和食塩水で洗う。水層は
酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で洗う。有機溶媒
層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去して、26.9gの残渣を得る。この残渣をカラムクロ
マトグラフイー（アルミナ、270g、ベンゼン：酢酸エチ
ル＝1:1〜酢酸エチル：メタノール＝20:1〜酢酸エチ
ル：メタノール＝1:1）で精製して、9.09g（収率94％）
の27gを得る。一部をジクロロメタン−エチルエーテル
から再結晶して、融点159〜160℃の27gを得る。
MS:m/z345（M+） ▲［α］23 D▼＋29.4±1.4°（ｃ＝0.487,CHCl3）． 参考例−36 Ｎ−（2,4−ジメトキシベンジル）−１−プロピニル−
２−アザ−３−オキソ−６−ヒドロキシメチル−７−ヒ
ドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン27hの合成 シリルエーテル26h（参考例−34）17.14gを用いて、参
考例−35と同様の脱シリル化反応を行い、融点126〜12
7.5℃の27hを6.70g（収率91％）得る。
MS:m/z359（M+） ▲［α］24 D▼−2.7±0.8°（ｃ＝0.512,CHCl3）． 参考例−37 Ｎ−（2,4−ジメトキシベンジル）−１−エチニル−２
−アザ−３−オキソ−６−tert−ブチルジメチルシリル
オキシメチル−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オク
タン28gの合成 窒素気流中、ジオール27g（参考例−35）9.09g（26.35
ミリモル）を乾燥ジクロロメタン100mlにとかし、この
溶液に、４−ジメチルアミノピリジン6.50g（53.2ミリ
モル）と、tert−ブチルジメチルシリルクロライド4.49
g（29.77ミリモル）を乾燥ジクロロメタン44mlにとかし
た溶液を加えて、室温で一夜放置する。反応液に、飽和
食塩水を加え、塩化メチレンで３回抽出し、1N−塩酸、
水、希炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗う。有機
溶媒層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去して、12.08gの残渣を得る。この残渣をカラム
クロマトグラフイー（シリカゲル、150g、ベンゼン〜ベ
ンゼン：酢酸エチル20:1〜ベンゼン：酢酸エチル＝2:
1）で精製して、8.89g（収率73.5％）の28gを得る。ア
セトン−ｎ−ヘキサンから再結晶して、融点112〜113℃
の結晶を得る。
MS:m/z459（M+） ▲［α］21.5 D▼＋32.0±1.4°（ｃ＝0.503,CHCl3）． 参考例−38 Ｎ−（2,4−ジメトキシベンジル）−１−プロピニル−
２−アザ−３−オキソ−６−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オ
クタン28hの合成 ジオール27h（参考例−36）6.54gを用いて、参考例−37
と同様のシリル化反応を行い、融点125〜128℃の28hを
4.53g（収率52.5％）得る。
MS:m/z473（M+）． ▲［α］24 D▼＋5.5±0.9°（ｃ＝0.507,CHCl3）． 参考例−39 Ｎ−（2,4−ジメトキシベンジル）−１−エチニル−２
−アザ−３−オキソ−６−tert−ブチルジメチルシリル
オキシメチル−７−ｐ−フエニルベンゾイルオキシビシ
クロ［3.3.0］オクタン29gの合成 窒素気流中、アルコール28g（参考例−37）8.71g（18.9
7ミリモル）を乾燥ジクロロメタン200mlにとかし、この
溶液に、４−ジメチルアミノピリジン6.95g（56.89ミリ
モル）とｐ−フエニルベンゾイルクロリド8.48g（37.96
ミリモル）を加えて、室温で１時間30分攪拌する。反応
液に氷水を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、1N−塩
酸、水、希炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗う。
有機溶媒層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去して、12.74gの残渣を得る。この残渣を
カラムクロマトグラフイー（シリカゲル、150g、ベンゼ
ン：酢酸エチル＝50:1〜ベンゼン：酢酸エチル＝10:1）
で精製して、12.03g（収率99％）の粗29gを得る。一部1
77mgをカラムクロマトグラフイー（シリカゲル、5.5g、
ベンゼン：酢酸エチル＝50:1〜ベンゼン：酢酸エチル＝
20:1）で更に精製して、あわ状の29gを170mg得る。
MS:m/z639（M+）,m/z582（M+−tBu）． ▲［α］21 D▼＋16.1±1.1°（ｃ＝0.510,CHCl3）． 参考例−40 Ｎ−（2,4−ジメトキシベンジル）−１−プロピニル−
２−アザ−３−オキソ−６−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル−７−ｐ−フエニルベンゾイルオキシビ
シクロ［3.3.0］オクタン29hの合成 アルコール28h（参考例−38）4.53gを用いて、参考例−
39と同様のエステル化反応を行い、あわ状の29hを5.73g
（収率93％）得る。
MS:m/z653（M+）,m/z596（M+−tBu）． ▲［α］23 D▼＋12.2±1.0°（ｃ＝0.510,CHCl3）． 参考例−41 １−エチニル−２−アザ−３−オキソ−６−ヒドロキシ
メチル−７−ｐ−フエニルベンゾイルオキシビシクロ
［3.3.0］オクタン30gの合成 ベンジルラクタム29g（参考例−39）11.86g（18.56ミリ
モル）をアセトニトリル−水（9:1）混液250mlにとか
し、この溶液に、室温で攪拌下、硝酸セリウム（IV）ア
ンモニウム21g（38.32ミリモル）を加える。更に、20分
毎に、硝酸セリウム（IV）アンモニウムを4g（7.3ミリ
モル）、2g（3.65ミリモル）、2g（3.65ミリモル）の３
回追加し、１時間25分攪拌する。反応液に氷水を加え、
次いで、希炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、
酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で洗う。有機溶媒
層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去して、11.20gの残渣を得る。この残渣をカラムクロ
マトグラフイー（シリカゲル、120g、ベンゼン：酢酸エ
チル＝2:1〜ベンゼン：酢酸エチル＝1:1）で精製して、
5.40g（収率77.5％）の30gを得る。アセトンから再結晶
して、融点201〜203℃の結晶を得る。
MS:m/z375（M+）． ▲［α］21.5 D▼−19.3±1.2°（ｃ＝0.512,CHCl3：CH3
OH＝1:1）． 参考例−42 １−プロピニル−２−アザ−３−オキソ−６−ヒドロキ
シメチル−７−ｐ−フエニルベンゾイルオキシビシクロ
［3.3.0］オクタン30hの合成 ベンジルラクタム29h（参考例−40）150mgを用いて、参
考例−41と同様の反応を行い、融点159〜160℃の30hを5
0mg（収率63％）得る。
MS:m/z389（M+）． ▲［α］23 D▼＋27.8±1.3°（ｃ＝0.511,CHCl3）． 参考例−43 １−エテニル−２−アザ−３−オキソ−６−ヒドロキシ
メチル−７−ｐ−フエニルベンゾイルオキシビシクロ
［3.3.0］オクタン301の合成 エチニルラクタム30g（参考例−41）609mgをメタノール
60mgにとかし、この溶液に、キノリン0.6mlと、５％パ
ラジウム−硫酸バリウム36mgを加えて、常温、常圧下、
水素気流中で、49分間攪拌する。反応液中の不溶物を除
去し、溶媒を留去する。残留物を酢酸エチルにとかし、
1N−塩酸、水、希炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去する。得た残渣をカラムクロマトグラフイー（シリ
カゲル、25g、酢酸エチル）で精製して、441mg（収率7
2.5％）の301を得る。ジクロロメタン−エチルエーテル
から再結晶して、融点121〜122℃の結晶を得る。
MS:m/z377（M+）． ▲［α］23 D▼−43.1±1.7°（ｃ＝0.50,CHCl3）． 参考例−44 １−エチニル−２−アザ−３−オキソ−６−（３−オキ
ソオクト−１−エニル）−７−ｐ−フエニルベンゾイル
オキシビシクロ［3.3.0］オクタン31gの合成 窒素気流中、オキサリルクロリド349mg（2.75ミリモ
ル）を乾燥ジクロロメタン8mlにとかし、−60℃に冷却
し、攪拌下、この溶液に、ジメチルスルホキシドのジク
ロロメタン溶液（275mg/ml）1.63ml（ジメチルスルホキ
シド448mg、5.74ミリモル）をすこしずつ加え、同温度
で10分間攪拌する。その溶液に、アルコール30g（参考
例−41）500mg（1.333ミリモル）を乾燥テトラヒドロフ
ラン−乾燥ジクロロメタン（1:1）50mlにとかした溶液
を18分間で滴下する。更に、同温度で30分攪拌後、トリ
エチルアミン573mg（5.67ミリモル）を加える。反応液
を室温に戻し、1N−塩酸を加え、酸性とし、次いで、水
を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、水洗する。有機
溶媒層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去して、530mgの残渣を得る。
窒素気流中、ジメチル（２−オキソヘプチル）ホスホネ
ート385mg（1.735ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン
15mlにとかし、この溶液に、61％水素化ナトリウム58mg
（1.474ミリモル）を加え、室温で20分間攪拌する。そ
の溶液に、上記残渣530mgを乾燥テトラヒドロフラン30m
lにとかした溶液を10分間で滴下し、室温で25分間攪拌
する。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、
飽和食塩水で洗う。有機溶媒層を合わせて、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、820mgの残渣を
得る。この残渣をカラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル、10g、トルエン：酢酸エチル＝6:1）にかけ、570mg
の油状物を得る。これを更に、カラムクロマトグラフイ
ー（ローバーカラム、サイズＢ、トルエン：酢酸エチル
＝3:1）で精製して、449mg（収率72％）の31gを得る。
アセトン−ｎ−ヘキサンから再結晶して、融点115〜117
℃の結晶を得る。
MS:m/z469（M+）． ▲［α］23 D▼−88.3±2.5°（ｃ＝0.509,CHCl3）． 参考例−45〜54 参考例−44の方法に準じて、エノンへの変換反応を行
い、その結果を第５表に示す。
参考例−55 １−エチニル−２−アザ−３−オキソ−６−［（3S）−
３−ヒドロキシオクト−１−エニル］−７−ｐ−フエニ
ルベンゾイルオキシビシクロ［3.3.0］オクタン32gと１
−エチニル−２−アザ−３−オキソ−６−［（3R）−３
−ヒドロキシオクト−１−エニル］−７−ｐ−フエニル
ベンゾイルオキシビシクロ［3.3.0］オクタン33gの合成 窒素気流中、2,6−ジ−tert−ブチル−ｐ−クレゾール
1.98g（9.0ミリモル）を乾燥トルエン15mlに溶かし、氷
水で冷却し、攪拌下、この溶液に、1.0M−水素ジイソブ
チルアルミニウム−トルエン溶液6ml（6.0ミリモル）を
少しずつ加え、同温度で、30分間攪拌後、−25℃まで冷
却する。この溶液に、エノン31g（参考例−44）378mg
（0.806ミリモル）を乾燥ジクロロメタン20mlにとかし
た溶液を７分間で滴下し、同温度で23分間攪拌する。反
応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で30
分間攪拌する。沈殿物が析出する。沈殿物を除去後、酢
酸エチルで２回抽出し、水洗する。有機溶媒層を合わせ
て、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、
3.20gの残渣を得る。この残渣をカラムクロマトグラフ
イー（シリカゲル、20g、トルエン〜酢酸エチル）にか
け、376mgのあわ状物を得る。これを、更に、カラムク
ロマトグラフイー（ローバーカラム、サイズＢ、トルエ
ン：酢酸エチル＝1:1）で分離精製して、あわ状の32gを
212mg（収率56％）と、33gを148mg（収率39％）得る。3
3gはエチルエーテルから再結晶して、融点139〜141℃の
結晶となる。32g MS:m/z471（M+）． ▲［α］22 D▼−45.8±1.7°（ｃ＝0.500,CHCl3）． 33g MS:m/z471（M+）． ▲［α］22 D▼−59.3±2.0°（ｃ＝0.500,CHCl3）． 参考例−56〜65 参考例−55の方法に準じて、還元反応を行い、その結果
を第６表に示す。
参考例−66 １−エチニル−２−アザ−３−オキソ−６−［（3S）−
３−ヒドロキシオクト−１−エニル］−７−ヒドロキシ
ビシクロ［3.3.0］オクタン34gの合成 窒素気流中、エステル32g（参考例−55）187mgを乾燥メ
タノール4mlにとかし、この溶液に、1N−ナトリウムメ
トキシド−メタノール溶液0.2mlを加え、室温で２時間1
0分攪拌する。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液
を加え、酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で洗う。
有機溶媒層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去して、208mgの残渣を得る。この残渣を
エチルエーテルから結晶化して、102mg（88.5％）の34g
を得る。エチルエーテルから再結晶して、融点187〜188
℃の結晶を得る。
MS:m/z292（MH+）． ▲［α］23 D▼＋10.9±1.0°（ｃ＝0.503,CHCl3：CH3OH
＝1:1）． 参考例−67〜87 参考例−66の方法に準じて反応を行い、その結果を第７
表、及び第８表に示す。
参考例−88 １−エチニル−２−アザ−３−オキソ−６−［（3S）−
３−tert−ブチルジフエニルシリルオキシオクト−１−
エニル］−７−ｔ−ブチルジフエニルシリルオキシビシ
クロ［3.3.0］オクタン10(S)gの合成 窒素気流中、アルコール34g（参考例−66）76mg（0.261
ミリモル）を乾燥N,N−ジメチルホルムアミド3mlにとか
し、この溶液に、４−ジメチルアミノピリジン290mg
（2.38ミリモル）と、tert−ブチルジフエニルシリルク
ロライド507mg（1.85ミリモル）を加えて、室温で３日
間放置する。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで２回抽
出し、水洗する。有機溶媒層を合わせて、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、632mgの残渣を得
る。この残渣をカラムクロマトグラフイー（ローバーカ
ラム、サイズＢ、トルエン：酢酸エチル＝6:1）で精製
して、183mg（収率91.5％）の10gをあわ状物として得
る。
MS:m/z767（M+）.m/z710（M+−tBu）． ▲［α］25 D▼−7.3±0.9°（ｃ＝0.514,CHCl3）． 化合物10(S)gは、参考例24で得られる化合物10(S)gと薄
層クロマトグラフィー、MS、［α］D、IR、NMRで同定。
参考例−89〜109 参考例−88の方法に準じて、シリル化反応を行い、その
結果を第９表および第10表に示す。
参考例−110 １−エテニル−２−アザ−３−オキソ−６−［（3S）−
３−tert−ブチルジフエニルシリルオキシ−４−メチル
−オクト−１−エニル］−７−tert−ブチルジフエニル
シリルオキシビシクロ［3.3.0］オクタン10(S)1-bの合
成 エチニルラクタム10(S)g-b（参考例−90）466mgをベン
ゼン47mlにとかし、この溶液に、キノリン0.47mlと、５
％パラジウム−硫酸バリウム23mgを加えて、常温、常圧
下、水素気流中で、１時間攪拌する。反応液中の不溶物
を除去し、溶媒を留去する。残留物を酢酸エチルにとか
し、1N−塩酸、水、希炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去して、480mgの残渣を得る。この残渣をカラム
クロマトグラフイー（ローバーカラム、サイズＢ、トル
エン：酢酸エチル＝6:1）で精製して、409mg（収率87.5
％）の10(S)1-bをあわ状物として得る。
MS:m/z783（M+）,m/z726（M+−tBu）． ▲［α］23 D▼−23.7±1.3°（ｃ＝0.510,CHCl3）． 参考例−111〜113、137および138 参考例−110の方法に準じて、接触還元反応を行い、そ
の結果を第11表および第12表に示す。
参考例−114 １−エチニル−１−アザ−３−チオキソ−６−［（3S）
−３−tert−ブチルジフエニルシリルオキシオクト−１
−エニル］−７−tert−ブチルジフエニルシリルオキシ
ビシクロ［3.3.0］オクタン13(S)gの合成 窒素気流中、ラクタム10(S)g（参考例−88）140mg（0.1
82ミリモル）を乾燥ベンゼン7mlにとかし、この溶液
に、ピリジン587mg（7.42ミリモル）と、ラヴェソン試
薬370mg（0.916ミリモル）を加え、70℃油浴上で、１時
間15分攪拌する。冷却後、反応液を直接、カラムクロマ
トグラフイー（シリカゲル、15g、ベンゼン）で精製し
て、141mg（収率98.5％）の13(S)gをあわ状物として得
る。
MS:m/z784（MH+）,m/z726（M+−tBu）． ▲［α］23 D▼−10.1±1.0°（ｃ＝0.514,CHCl3）． 参考例−115〜136および139〜141 参考例−114の方法に準じて、ラクタムからチオラクタ
ムへの変換反応を行い、その結果を第13表および第14表
に示す。
実施例−23 ４−［１−エチニル−７−tert−ブチルジフエニルシリ
ルオキシ−６−［（3S）−３−tert−ブチルジフエニル
シリルオキシ−１−オクテニル］−２−アザビシクロ
［3.3.0］オクト−２−エン−３−イル］チオブタン酸
エチルエステル15(S)gの合成 窒素気流中、チオラクタム13(S)g（参考例−114）126mg
（0.161ミリモル）を乾燥N,N−ジメチルホルムアミド5m
lにとかし、氷水で冷却し、この溶液に、61％水素化ナ
トリウム8mg（0.203ミリモル）を加え、２時間攪拌す
る。次いで、その溶液に、４−ブロモ酪酸エチル44mg
（0.224ミリモル）を加え、同温度で35分間攪拌する。
反応液に氷水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、水洗す
る。有機溶媒層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去して、167mgの残渣を得る。この残渣
をカラムクロマトグラフイー（ローバーカラム、サイズ
Ｂ、ベンゼン：酢酸エチル＝80:1）で精製して、134mg
（収率93％）の15(S)gを油状物として得る。
MS:m/z898（MH+）,m/z852（M+−OEt）,m/z840（M+−tB
u）． ▲［α］20 D▼＋6.1±0.8°（ｃ＝0.589,CHCl3）． 実施例−24〜44および69〜72 実施例−23の方法に準じて、アルキル化反応を行い、そ
の結果を第15表、及び第16表に示す。
実施例−45 ４−［１−エチニル−７−ヒドロキシ−６−［（3S）−
３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−２−アザビシクロ
［3.3.0］オクト−２−エン−３−イル］チオブタン酸
エチルエステル17(S)gの合成 窒素気流中、シリルエーテル15(S)g（実施例−23）254m
g（0.283ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン8mlにと
かし、この溶液に、1M−フツ化テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウム−テトラヒドロフラン溶液1.7ml（1.7ミリモ
ル）を加え、室温で一夜放置する。反応液に飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、飽
和食塩水で洗う。有機溶媒層を合わせて、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、297mgの残渣を得
る。この残渣をカラムクロマトグラフイー（アルミナ、
15g、ベンゼン：酢酸エチル＝1:1〜酢酸エチル：メタノ
ール＝1:1）にかけ、117mgの油状物を得る。これを、更
に、カラムクロマトグラフイー（ローバーカラム、サイ
ズＡ、２本、ベンゼン：酢酸エチル＝2:3〜酢酸エチ
ル）で精製して、99mg（収率83％）の17(S)gを油状物と
して得る。
MS:m/z421（M+）,m/z376（M+−OEt）． ▲［α］22 D▼＋45.4±1.2°（ｃ＝0.715,CHCl3）． 実施例−46〜66および73〜75 実施例−45の方法に準じて、脱シリル化反応を行い、そ
の結果を第17表および第18表に示す。
実施例−67 ４−［１−エチニル−７−ヒドロキシ−６−［（3S）−
３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−プロペニ
ル］−２−アザビシクロ［3.3.0］オクト−２−エン−
３−イル］チオブタン酸ナトリウム19(S)g-eの合成 窒素気流中、エチルエステル17(S)g-e（実施例−53）57
mg（0.131ミリモル）をメタノール2mlに溶かし、0.1N水
酸化ナトリウム水溶液1.27ml（0.127ミリモル）、水0.6
mlを加え、室温で２日放置する。溶媒を減圧留去し、残
渣をジエチルエーテルでよく洗浄する。不溶物をメタノ
ールに溶かし、再び減圧留去し、残渣をジエチルエーテ
ルで洗浄する。更に一度この操作を繰り返した後、乾燥
して泡状の19(S)g-e 47mgを得る。
実施例−68 ４−［７−ヒドロキシ−６−［（3S）−３−ヒドロキシ
−１−オクテニル］−１−（１−プロピニル）−２−ア
ザビシクロ［3.3.0］オクト−２−エン−３−イル］チ
オブタン酸ナトリウム19(S)hの合成 エチルエステル17(S)h（実施例−13）64mgを用いて実施
例−67と同様の反応を行い、泡状の19(S)hを50mg得る。
ハ．発明の効果 本発明化合物は、化学的に安定なプロスタグランジン
（PGI2）類縁体であり、PGI2レセプターにアゴニストと
して作用する。本発明化合物は、PGI2と同様に血小板凝
集を強力に抑制するため、末梢循環改善、人工透析など
の体外循環または虚血性疾患などに使用できる有用な抗
血栓剤になり得る。以下にその代表的な化合物について
in vitroでの血小板凝集抑制作用の実験例を示す。
［試験材料および試験方法］ 雄性ウサギ（NIBS−JW、体重2.2〜2.7kg、ラビトン牧
場）をペントバルビタール・ナトリウム（ソムノペンチ
ル:Pitman Moore、約25mg/kg、耳静脈内注射）で麻酔
し、三方活栓を接続したカニューレを頸動脈に導入し、
3.8％クエン酸ナトリウム0.8mlの入つたプラスチツク製
シリンジにて血液7.2ml、全量8mlずつ連続して全採血し
た。血液はプラスチツク製試験管に入れ軽く転倒混和し
たのち、20℃、210g、10分間遠心分離し上清の多血小板
血漿［PRP（Platelet rich plasma）］を採取した。さ
らに残りの血液を20℃、3000rpm（約1900g）、10分間遠
心分離し、乏血小板血漿［PPP:（Platelet poor plasm
a）］を得た。
PRPの血小板数はコールターカウンターで計測し、50〜5
5×104／μｌになるようにPPPで希釈調整し凝集測定に
供した。
血小板凝集反応はボーンの方法［Born,G.V.R.,ネイチヤ
ー（Nature）、194、927−929（1962）］に準じ、アグ
リゴメーター（Model AUTO RAM−61、理化電機工業）を
用いて測定した。すなわち、血小板数が50〜55×104／
μｌになるように調整したPRP400μｌを測定用キュベッ
トに入れて凝集計にセツトし、37℃で１分間攪拌（1200
rpm）、予備加温した後試験化合物液［ジメチルスルホ
キシド溶液２μｌと生理食塩水48μｌ、但し、プロスタ
グランジンI2］（PGI2）とプロスタグランジンE1（PG
E1）はトリス緩衝液に溶解し、その50μｌ］を加え、そ
の２分後に凝集惹起物質としてアデノシン−５′−ジホ
スフェート、30μＭ（終濃度）［ADP:ファルマシア（米
国）（Pharmacia U.S.A）］、またはコラーゲン20μg/m
l（終濃度）［ホルモン−ヒエミ−（Hormon Chemie,M
nchen）］あるいは、アラキドン酸500μＭ（終濃度）
［ナトリウム塩、シグマ（Sigma）］を50μｌ加えて凝
集により生じた透光度の変化を経時的に記録した。
血小板の凝集率は、PRPおよびPPPの透光度をそれぞれ０
％および100％とし凝集惹起物質添加後のPRPの最大透光
度を最大凝集率とした。
凝集阻害率（％）は、対照群（担体添加群）の最大凝集
率に対する試験化合物添加群の最大凝集率の比から算出
した。
［結果］ 試験結果を第19表に示す。標準物質としてプロスタグラ
ンジン（PG）I2、E1を用いた。
＊試験化合物番号は実施例中の化合物番号または下記化
合物番号に対応する。
本発明化合物は、アラキドン酸、コラーゲン、ADPなど
により惹起される血小板凝集を著しく阻害する。
本発明化合物は、PGI2レセプターにアゴニストとして作
用し、血小板凝集を強力に抑制するものであり、人工透
析または人工心肺などの体外循環、術後血栓防止への使
用、振動病、膠原病、バージャー病、閉塞性動脈硬化
症、肺動脈血栓塞栓症、肺高血圧症、狭心症、急性心筋
梗塞、脳血栓、脳塞栓、脳梗塞などの末梢循環不良また
は虚血性疾患の予防・治療に用いられうるなどその薬理
効果の応用が期待される化合物である。
本発明化合物は、経口的にまたは非経口的に投与するこ
とができる。経口的には、例えば錠剤、カプセル剤、丸
剤、顆粒剤、細粒剤、水剤、乳剤などの剤形にし、非経
口的には、坐剤、あるいは注射剤例えば、静脈内注射
剤、筋肉内注射剤または皮下注射剤などになしうる。製
剤化の際には、通常用いられる適当な担体もしくは賦形
剤を使用する。
本発明化合物は、経口投与では成人１日約0.1mg〜500mg
が投与される。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： （式中、R1は、水素または低級アルキル；R2は、低級ア
    ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アラル
    キニル、低級アルキルオキシ、アリールチオまたはシア
    ノ；R3およびR4は、それぞれ水素またはヒドロキシ保護
    基；R5は、ヘテロ環で置換されていてもよい直鎖状また
    は分枝状のアルキル、直鎖状または分枝状のアルキニル
    またはシクロアルキル；波線は、ＲもしくはＳ配置また
    はそれらの混合物であることをそれぞれ表わす）で示さ
    れる化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】R1が、低級アルキル、R3およびR4が、それ
    ぞれ水素である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】R2が、低級アルキル、低級アルケニル、低
    級アルキニル、低級アラルキニルまたはシアノである特
    許請求の範囲第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】R2が、低級アルキニルである特許請求の範
    囲第２項記載の化合物。
  5. 【請求項５】R5が、ヘテロ環で置換されていてもよい直
    鎖状または分枝状のアルキルである特許請求の範囲第４
    項記載の化合物。
  6. 【請求項６】R5が、直鎖状または分枝状のアルキニルで
    ある特許請求の範囲第４項記載の化合物。
  7. 【請求項７】R5が、シクロアルキルである特許請求の範
    囲第４項記載の化合物。
  8. 【請求項８】低級アルキニルが、エチニル、１−プロピ
    ニル、1,3−ブタジイニルまたはフェニルエチニルであ
    る特許請求の範囲第４項記載の化合物。
  9. 【請求項９】４−［７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロ
    キシ−１−オクテニル）−１−メチル−２−アザビシク
    ロ［3.3.0］オクト−２−エン−３−イル］チオブタン
    酸またはそのエステルもしくは塩である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】４−［１−エテニル−７−ヒドロキシ−
    ６−（３−ヒドロキシ−１−オクテニル）−２−アザビ
    シクロ［3.3.0］オクト−２−エン−３−イル］チオブ
    タン酸またはそのエステルもしくは塩である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】４−［１−エチニル−７−ヒドロキシ−
    ６−（３−ヒドロキシ−１−オクテニル）−２−アザビ
    シクロ［3.3.0］オクト−２−エン−３−イル］チオブ
    タン酸またはそのエステルもしくは塩である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】４−［７−ヒドロキシ−６−（３−ヒド
    ロキシ−１−オクテニル）−１−（１−プロピニル）−
    ２−アザビシクロ［3.3.0］オクト−２−エン−３−イ
    ル］チオブタン酸またはそのエステルもしくは塩である
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】４−［１−（1,3−ブタジイニル）−７
    −ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−オクテニ
    ル）−２−アザビシクロ［3.3.0］オクト−２−エン−
    ３−イル］チオブタン酸またはそのエステルもしくは塩
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】４−［１−シアノ−７−ヒドロキシ−６
    −（３−ヒドロキシ−１−オクテニル）−２−アザビシ
    クロ［3.3.0］オクト−２−エン−３−イル］チオブタ
    ン酸またはそのエステルもしくは塩である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】４−［１−エテニル−７−ヒドロキシ−
    ６−（３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−６
    −イニル）−２−アザビシクロ［3.3.0］オクト−２−
    エン−３−イル］チオブタン酸またはそのエステルもし
    くは塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】４−［１−エテニル−７−ヒドロキシ−
    ６−（３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル）
    −２−アザビシクロ［3.3.0］オクト−２−エン−３−
    イル］チオブタン酸またはそのエステルもしくは塩であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】４−［１−エチニル−７−ヒドロキシ−
    ６−（３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル）
    −２−アザビシクロ［3.3.0］オクト−２−エン−３−
    イル］チオブタン酸またはそのエステルもしくは塩であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  18. 【請求項１８】４−［７−ヒドロキシ−６−（３−ヒド
    ロキシ−４−メチル−１−オクテン−６−イニル）−１
    −（プロピニル）−２−アザビシクロ［3.3.0］オクト
    −２−エン−３−イル］チオブタン酸またはそのエステ
    ルもしくは塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  19. 【請求項１９】４−［１−エチニル−７−ヒドロキシ−
    ６−（３−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−１−オクテニ
    ル）−２−アザビシクロ［3.3.0］オクト−２−エン−
    ３−イル］チオブタン酸またはそのエステルもしくは塩
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  20. 【請求項２０】４−［１−エチニル−７−ヒドロキシ−
    ６−（３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−６
    −イニル）−２−アザビシクロ［3.3.0］オクト−２−
    エン−３−イル］チオブタン酸またはそのエステルもし
    くは塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  21. 【請求項２１】４−［６−（３−シクロペンチル−３−
    ヒドロキシ−１−プロペニル）−１−エテニル−７−ヒ
    ドロキシ−２−アザビシクロ［3.3.0］オクト−２−エ
    ン−３−イル］チオブタン酸またはそのエステルもしく
    は塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  22. 【請求項２２】４−［６−（３−シクロペンチル−３−
    ヒドロキシ−１−プロペニル）−１−エチニル−７−ヒ
    ドロキシ−２−アザビシクロ［3.3.0］オクト−２−エ
    ン−３−イル］チオブタン酸またはそのエステルもしく
    は塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  23. 【請求項２３】４−［６−（３−シクロヘキシル−３−
    ヒドロキシ−１−プロペニル）−１−エテニル−７−ヒ
    ドロキシ−２−アザビシクロ［3.3.0］オクト−２−エ
    ン−３−イル］チオブタン酸またはそのエステルもしく
    は塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  24. 【請求項２４】４−［６−（３−シクロヘキシル−３−
    ヒドロキシ−１−プロペニル）−１−エチニル−７−ヒ
    ドロキシ−２−アザビシクロ［3.3.0］オクト−２−エ
    ン−３−イル］チオブタン酸またはそのエステルもしく
    は塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  25. 【請求項２５】４−［６−（３−シクロヘキシル−３−
    ヒドロキシ−１−プロペニル）−７−ヒドロキシ−１−
    （１−プロピニル）−２−アザビシクロ［3.3.0］オク
    ト−２−エン−３−イル］チオブタン酸またはそのエス
    テルもしくは塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  26. 【請求項２６】４−［１−エチニル−６−［５−（２−
    フリル）−３−ヒドロキシ−１−ペンテニル］−７−ヒ
    ドロキシ−２−アザビシクロ［3.3.0］オクト−２−エ
    ン−３−イル］チオブタン酸またはそのエステルもしく
    は塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  27. 【請求項２７】式： （式中、R1は、水素または低級アルキル；R2は、低級ア
    ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アラル
    キニル、低級アルキルオキシ、アリールチオまたはシア
    ノ；R3およびR4は、それぞれ水素またはヒドロキシ保護
    基；R5は、ヘテロ環で置換されていてもよい直鎖状また
    は分枝状のアルキル、直鎖状または分枝状のアルキニル
    またはシクロアルキル；波線は、ＲもしくはＳ配置また
    はそれらの混合物であることをそれぞれ表わす）で示さ
    れる化合物またはその塩を有効成分として含有すること
    を特徴とする血小板凝集抑制剤。
  28. 【請求項２８】式： （式中、R1は、水素または低級アルキル；R2は、低級ア
    ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アラル
    キニル、低級アルキルオキシ、アリールチオまたはシア
    ノ；R3およびR4は、それぞれ水素またはヒドロキシ保護
    基；R5は、ヘテロ環で置換されていてもよい直鎖状また
    は分枝状のアルキル、直鎖状または分枝状のアルキニル
    またはシクロアルキル；波線は、ＲもしくはＳ配置また
    はそれらの混合物であることをそれぞれ表わす）で示さ
    れる化合物をアルキル化することを特徴とする、式： （式中、R1は、水素または低級アルキル；R2は、低級ア
    ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アラル
    キニル、低級アルキルオキシ、アリールチオまたはシア
    ノ；R3およびR4は、それぞれ水素またはヒドロキシ保護
    基；R5は、ヘテロ環で置換されていてもよい直鎖状また
    は分枝状のアルキル、直鎖状または分枝状のアルキニル
    またはシクロアルキル；波線は、ＲもしくはＳ配置また
    はそれらの混合物であることをそれぞれ表わす）で示さ
    れる化合物またはその塩の製造方法。
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