DK157852B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af prostacyclinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af prostacyclinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK157852B DK157852B DK078181A DK78181A DK157852B DK 157852 B DK157852 B DK 157852B DK 078181 A DK078181 A DK 078181A DK 78181 A DK78181 A DK 78181A DK 157852 B DK157852 B DK 157852B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- ethyl acetate
- compound
- aryl
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
; DK 157852B
i
O
Prostacyclin PGI2, et nylig isoleret naturstof fra familien af prostaglandiner, udmærker sig ved sine meget udprægede thrombocytaggregationshæmmende egenskaber (The Lancet 1977, 18). Desuden formår PGI2 at afspænde visse blodkar, f.eks, _ coronararterier (Prostaglandins 13, 3, 1977), således at det o — kan anvendes til terapi og prophylaxe af thromboser og infark- ter. PGI2 udviser endvidere en udpræget blodtrykssænkende virkning (f.ek. IRCS Med. Sci. J5, 392 (1978)).
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstil-10 ling af hidtil ukendte analoge til PGI2 med den almene formel I.
S - Y - C00R1 1_j 15 I J R3 1
OH OH
20 hvori Y betyder en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med op til 3 carbonatomer, R1 betyder hydrogen eller en ligekædet alkylgruppe med op til 8 carbonatomer eller en fysiologisk acceptabel metal-, NH*- eller af en primær, 25 sekundær eller tertiær amin afledt ammoniumion eller en tetraalkylammonium-ion, og R3 betyder en phenylgruppe, der kan være substitueret 1-3 gange med halogen, trifluormethyl og/eller alkyl eller alkoxy med hver 1-6 C-atomer, eller en cycloaliphatisk gruppe med 3-8 carbonatomer eller en lige-30 kædet eller forgrenet alkylgruppe med op til 8 carbonatomer eller en ligekædet eller forgrenet, umættet aliphatisk car-bonhydridgruppe med 3-8 carbonatomer, der igen kan være substitueret med a) en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med op til 6 carbonatomer eller en ligekædet eller forgrenet 35 alkenyloxy- eller alkynyloxygruppe med 3-6 carbonatomer, b) halogen, phenyl eller en a- eller β-thienyl- eller α- eller
DK 157852B
2
O
/3-furylgruppe, der igen i kernen kan være substitueret 1-3 gange med halogen, trifluormethyl, og/eller alkyl eller alkoxy med hver 1-6 C-atomer, c) en phenoxy-, en a- eller β-thienyloxygruppe eller en cycloalkoxygruppe med 3-7 car-5 bonatomer, hvor de nævnte grupper igen i kernen kan være substitueret 1-3 gange med halogen, trifluormethyl og/eller • alkyl eller alkoxy med 1-6 C-atomer.
Blandt substituenterne R1 foretrækkes: hydrogen, ligekædet alkyl med op til 8 C-atomer eller en ammoniumion, 10 der er afledt af en primær, sekundær eller tertiær amin, i især hydrogen, methyl, ethyl, n-butyl, n-pentjal, n-hexyl, n-heptyl, 2-propyl, 2-butyl, 2-pemtyl, 3-hexyl, 2-methylpro-pyl, 2-methylbutyl, 4,4-dimethylpentyl, 5,5-dimethylhexyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, methylammonium, dicy-15 clohexylammonium eller tris(hydroxymethyl)methylammonium.
3
Blandt substituenterne R foretrækkes følgende: ikke--substitueret phenyl eller med halogen, trifluormethyl, C^_^--alkyl eller C^_^-alkoxy, enkelt substitueret phenyl, ligekædet eller forgrenet Cg_7-alkyl, der kan være substitueret 20 med eventuelt substitueret C5_7-cycloalkyl, med C^g-alkoxy, med phenoxy eller halogenphenoxy, med thienyloxy eller halo-genthienyloxy, med cyclohexyloxy, med thienyl, med halogen-thienyl eller med furyl, især: n-pentyl, 1,1-dimethylpentyl, cyclopentylmethyl,cyclohexylmethyl, 1,1-dimethyl-cyclohexyl-25 oxymethyl, 1-fluorpentyl, 1-chlorpentyl, 5-fluorpentyl, 5-chlorpentyl, 2-(thien-3-yl)-ethyl, 2-(thien-2-yl)-ethyl, 2-(2-chlorthien-3-yl)-ethyl, 2-(5-chlorthien-2-yl)-ethyl, phenoxymethyl, 3-chlorphenoxymethyl, thien-2-yl-oxymethyl, 2-chlorthien-3-yl-oxymethyl, 5-chlorthien-2-yl-oxymethyl, 30 2-(fur-3-yl)-ethyl, 2-(fur-2-yl)-ethyl, 2-(2,2,3,3-tetrafluor- cyclobutyl)-ethyl, phenyl, 3-chlor-phenyl, 3-trifluormethyl--phenyl.
Blandt substituenterne Y foretrækkes følgende: ethy-liden og trimethylen.
35
DK 157852 B
O
3
Fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.909.361, USA patentskrift nr. 4.097.489 og Tetrahedron Letters 16 (1978), s. 1371-74 kendes imino-prostacyclinderivater, der imidlertid med hensyn til deres kemiske struktur adskiller sig væsentligt 5 fra forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse. Den afgørende forskel ligger i α-sidekæden, der i forbindelserne ifølge modholdene altid er bundet til det bicycliske system gennem en 0¾-gruppe, medens denne sidekæde i de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er forbundet 10 med den øvrige del af molekylet gennem et svovlatom. Udskiftningen af en CH2-gruppe i α-sidekæden med en anden gruppe, som f.eks. et svovlatom, har ikke været nærliggende, da udskiftningen af f.eks. CH2-grupper med f.eks. et svovlatom inden for denne stofklasse fører til forbindelser, der har 15 en anden virkningsprofil. Desuden er det fra den ovennævnte artikel i Tetrahedron Letters kendt, at de deri beskrevne forbindelser ikke er særlig kemisk stabile. Ved oral anvendelse hydrolyseres de i maven, jfr. side 1373. Ved 25°C er forbindelserne kun stabile i surt medium i 3 timer. Forbin-20 delserne fremstillet ifølge opfindelsen må, som undersøgelse med forbindelsen fra eksempel 16 har vist, selv ved 37°C anses for stabile i sur vandig opløsning med en halveringstid på 58 timer og derfor egnede til oral anvendelse.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, 25 at man
a) alkylerer en forbindelse med formel XVIII S
H!/v
H1? , XVIII
• i ! i, ‘5 OR OR^ 3 4 5 hvori R har den ovennævnte betydning, og R og R er ens el-
35 ler forskellige og betegner en under neutrale eller basiske betingelser let fraspaltelig beskyttelsesgruppe, med et alky lhalogenid med formel IXX
DK 157852 B
O
4
Hal-Y-COOR1 IXX
hvori Hal betyder iod, chlor eller brom, og Y den ovenfor nævnte betydning, hvorefter man fraspalter beskyttelsesgrupperne R4 og R5 ved basisk katalyseret hydrolyse, og i en forbindelse med formel I, i hvilken R1 betegner den førnævnte gruppe, forsæber til en forbindelse med formel I, i hvilken R^ betyder hydrogen eller en fysiologisk acceptabel kation, og/eller forestrer en forbindelse med formel I, hvori R1 betyder hydrogen eller en kation, til en forbindelse med formel I, hvori R1 har de til formel I nævnte betydninger, men dog ikke betyder hydrogen eller en kation, 15 <i og/eller i en forbindelse med formel I, i hvilken R1· betegner en fysiologisk acceptabel kation, ombytter denne kation med en anden kation inden for rammerne af betydningen af R1.
De ved fremgangsmåden anvendte udgangsforbindelser med formlen XVIII kan fremstilles ved, at 20 a) en alkohol med formlen II 0 Λ i i \X^ch9-o-thp 25 \ 2
OH
II
hvori THP betyder en tetrahydropyranylgruppe, omsættes til dannelse af en benzylether med formlen III 30 Λ
CH2-0-THP
35 0-Bz hvori Bz betyder en benzylgruppe, b) lactonen med formlen III åbnes ved behandling med ammonisk til dannelse af et hydroxy-
amid med formlen IV
5
DK 157852 B
HO^ ^—C0NH2 a2- \ OBz
5 IV
c) hydroxylfunktionen i alkoholen med formel IV oxideres til dannelse af en keton med formlen V
0 _ conh2 ΓΧ 10 ch2othp OBz
V
d) ketoamidet med formlen IV isomeriseres til en hydroxylac-15 tam med formel VI
0
h/N
H°ti
-O-THP
20 \ * i OBz
VI
e) hydroxylaetamen med formel VI, ketoamidet med formel V el-25 ler en blanding af hydroxylactam med formlen VI og ketoamid
med formel V omsættes med en mercaptan med formel VII
R6-SH VII
C
hvori R betyder en alkylgruppe med 1-5 C-atomer eller en phenylgruppe, til dannelse af en thioether med formlen VIII 30 ® B<S'
*-H
CH2-0THP
VIII
35 dBE
6
O
DK 157852 B
g hvori R har den til formel VII angivne betydning, f) gruppen 6
-SR i thioetheren med formlen VIII fraspaltes ved reduktion til dannelse af en lactam med formlen IX
0 5 -A.
HN ^ i
>j^CH2-0THP
i OBz 10
IX
g) benzylethergruppen i lactamen med formel IX udskiftes med hydrogen til dannelse af et hydroxylactam med formlen X
0 15
• I
CH -OTHP
OH
20
X
g
eller g) fraspaltningen af gruppen -SR og benzylethergruppen gennemføres på én gang, h) hydroxylfunktionen i lactamen med formel X beskyttes med en gruppe, der under neutrale eller ba-25 siske betingelser igen kan fraspaltes til dannelse af et lactam med formel XI
O
j_I
30 CH2~°’THP
> k
OR
XI
4 35 hvori R betyder en under neutrale eller basiske betingelser let fraspaltelig beskyttelsesgruppe, i) THP-gruppen i lactamen
DK 157852B
7
O
med formel XI fraspaltes ved selektiv hydrolyse til dannelse af en alkohol med formel XII
0
X
5 i
Ck-OH
I k
OR XXI
4
10 hvori R har den i formel XI angivne betydning, j) alkoholen med formel XII oxideres til et aldehyd med formel XIII
0
®A
15 H
CHO
1 4 OR
XIII
4 20 hvori R har den i formel XI angivne betydning, k) aldehydet
med formel XIII omsættes med et phosphonat med formlen XIV
CH-Ov O O
•3 N.'t « 3
^0 - CH- - C - R XIV
CH-0
3 J
25 hvori R har den til formel I angivne betydning, til dannelse af en enon med formel XV,
O
hn-N
30 ! ,, o
OR
XV
4 3 35 hvori R har den til formel XI og R den til formel I angivne betydning, 1) enonen med formel XV reduceres på kendt måde med
DK 157852 B
O
8
et egnet reduktionsmiddel til dannelse af en epimer blanding af alkoholer med formel XVI
0 cu^··
OR* OH
10 XVI
3 4 hvori R har de til formel I angivne betydninger, og R de til formel XI angivne betydninger, m) alkoholfunktionen i alkoholerne med formel XVI beskyttes med en gruppe, der igen kan fraspaltes amder neutrale eller basiske betingelser til
15 dannelse af forbindelser med formel XVII
20 ‘4 OR OR3
XVII
3 4 25 hvori R har den til formel I angivne betydning, R den til 5 formel XI angivne betydning, og R betyder en under neutrale eller basiske betingelser let fraspaltelig beskyttelses-4 5
gruppe, hvor R og R kan være ens eller forskellige, n) lacta-merne med formel XVII overføres på sædvanlig måde i thiolacta-30 mer med formel XVIII
hnA
I » 35 . . : , * s .
OR4 0r5
XVIII
DK 157852B
O
9 3 4 c
hvori R har den til formel I angivne betydning, og R , R
har den til formel XVII angivne betydning.
Til fremstilling af den som udgangsmateriale anvendte alkohol II kan der arbejdes analogt med den fremgangsmå-5 de, som er beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 25, 7522 (1973).
Fremstillingen af benzyletheren sker ved sædvanlige fremgangsmåder, idet alkoholen med formlen II bringes til reaktion i inaktive opløsningsmidler, såsom dimethylformamid, dimethoxyethan eller toluen, med benzylbromid i nærværelse af 10 baser, såsom natriumhydrid, bariumhydroxid eller kaliumcarbo-nat, ved temperaturer på 20-140°C. Det inaktive opløsningsmiddel kan dog udelades, og reaktionen kan foregå i benzylbromid.
Lactonen med formel III kan omsættes med ammoniak, f.eks. i alkoholisk opløsning ved forhøjet temperatur (70-130°C) til 15 hydroxyamid med formel IV. Denne reaktion gennemføres af hensigtsmæssige grunde i autoklav. I sådant tilfælde er det fordelagtigt at rense produktet ved chromatografi på kiselgel.
Oxidationen af det således fremkomne hydroxyamid med formel IV til ketoamid med formel V kan gennemføres ved oxida-20 tionsmidler som chromtrioxid/dimethylsulfat, chromtrioxid/py-ridin, pyridiniumchlorchromat, pyridiniumdichromat, chromtri-oxid/svovlsyre/vand i inaktive opløsningsmidler som dimethyl-formamid, methylenchlorid eller acetone ved temperaturer på -30° til 40°C, fortrinsvis mellem -25 og -20 C. Ketoamidet 25 med formel V kan i sådant tilfælde renses ved chromatografi på kiselgel.
Ketoamidet med formel V står i tautomer ligevægt med sin cycliske isomer, hydroxylactamet med formel VI. Sådanne ligevægte er kendte fra litteraturen, f.eks. Chem. Ber. 103.
30 3205 (1970).
Opløses ketoamidet med formel V i et inaktivt opløsningsmiddel, f.eks. acetone, methanol, ethanol, tetrahydrofu-ran, chloroform eller methylenchlorid, og opløsningen står ved 20-40°C, fremkommer hydroxylactamen med formel VI.
35 Hydroxylactamen med formel VI, ketoamidet med formel V
eller blandinger af begge kan omsættes med mercaptaner med o
DK 157852B
10 formel VII og chlortrimethylsilan i inaktive opløsningsmidler, såsom methylenchlorid, chloroform, toluen eller dimethoxyethan, til thioethere med formel VIII. Reaktionen gennemføres ved 30-100°C, af hensigtsmæssige grunde i nærværelse af en organisk 5 base, såsom pyridin, triethylamin eller 1,4-diazabicyclo[4,3,0]-nonen-5 (DBN).
v Reduktionen af thioetheren med formel VIII, fremkommer ved at omsætte med en metalkatalysator, såsom Pd/C, Raney-Ni eller NiCl2/NaBH4 og hydrogen i en lav alkohol, såsom methanol, 10 ethanol, tert.butanol eller isopropanol, eller i acetone.
Ved opvarmning får man benzyletheren med formel IX.
Benzyletheren med formel IX omsættes nu med de samme katalysatorer som beskrevet ved omsætningen af thioether med formel VIII med hydrogen i en lav alkohol, f.eks. methanol, 15 i-propanol eller butanol, THF eller ethylacetat, til alkohol med formel X. Derved kan det inaktive opløsningsmiddel tilsættes en 5-10% mineralsyre, f.eks. koncentreret saltsyre eil<er en organisk syre„ såsom eddikesyre» Derved kan arbejdes ved normaltryk og stuetemperatur, og reaktionen kan gennemføres 20 i autoklav ved 20-80°C under et tryk på 50-100 atm.
Thioetheren med formel VIII kan dog også behandles med hydrogen med et stort overskud af de allerede beskrevne katalysatorer ved 20-80°Cr hvorved R^-S og benzylethergruppen samtidig fraspaltes, og således får man direkte alkoholen med 25 formel X.
Fremstillingen af forbindelser med formel XI sker-ved at omsætte alkoholen med formel X enten med anhydrider med 4 4 4 formel R -0-R eller syrechlorider med formel R -Cl, hvorved 4 R betyder en acylgruppe. Blandt acylgrupperne foretrækkes 30 følgende substituenter: acetyl, propionyl, benzoyl, srubstitue-ret benzoyl (f.eks. 3-methylbenzoyl, 4-phenylbenzoyl, 2,4-dini-trobenzoyl, 2-nitro-benzoyl, 1-naphtholyl, 2-naphtholyl). Reaktionen gennemføres i tilfælde af anhydrider uden opløsningsmiddel eller i tilfælde af omsætning med syrechlorider i inaktive 35 opløsningsmidler, såsom chloroform, methylenchlorid, tetra-chlorkulstof, tetrahydrofuran eller dioxan i nærværelse af en 11 o
DK 157852 B
base. Som baser egner sig f.eks. pyridin, triethylamin eller 4-dimethylaminpyridin.
Tetrahydropyranosylgruppen i forbindelser med formel XI kan fraspaltes ved surt katalyseret, selektiv hydrolyse. Som 5 syrer egner sig fortyndede mineralsyrer eller organiske syrer, såsom p-toluensulfonsyre, oxalsyre eller eddikesyre, der bringes til reaktion ved 0-50°C i inaktive opløsningsmidler som methanol, ethanol, chloroform, methylenchlorid, tetrahydrofuran eller toluen.
10 Oxidationen af alkoholer med formel XII til aldehyder med formel XIII kan gennemføres med oxidationsmidler som pyri-diniumchlorchromat og pyridiniumdichromat i inaktive opløsningsmidler som methylenchlorid eller chloroform. Endnu en mulighed for oxidation''’ findes i reaktionen med thioanisol/C^/trimethyl-15 amin i tetrachlorkulstof. Aldehydet med formel XIII viderefor-arbejdes hensigtsmæssigt uden yderligere rensning.
Yderligere omsættes aldehyderne med formel XIII efter Horner-Emmons-Wittig med phosphonsyreesterne med formel XIV til de umættede ketoner med den almene formel XV, hvorved en 20 foretrukken udførelsesform består i, at natriumsaltet af phosphonsyreesterne med formel XIV fremstilles med natriumhydrid i dimethoxyethan, og til sidst sættes aldehydet med formel XIII og lades reagere ved stuetemperatur i 2-6 timer. Phosphonsyreesterne med formel XIV fremstilles efter i litteraturen kendte 25 fremgangsmåder (se f.eks. J. Am. Chem. Soc. 88, 5654 (1966).
Alkoholerne med formel XVI fremkommer i form af deres epimerblandinger, idet ketonerne med formel XV reduceres med et komplekst metalhydrid, fortrinsvis et alkaliboranat, eller med D,L-isobornyloxyaluminium-isopropoxid.
30 Alkoholfunktionen i forbindelserne med formel XVI kan analogt med fremgangsmåden, som beskrives ved fremstillingen af forbindelser med formel XI, beskyttes med de der beskrevne beskyttelsesgrupper. Silylbeskyttelsesgrupper kan dog også anvendes. Dertil bringes alkoholen med formel XVI i et inaktivt 35 opløsningsmiddel, såsom chloroform, methylenchlorid eller toluen, ved 0-30°C til omsætning med silylchloridet, fortrinsvis
DK 157852 B
O
12 dimethyl-tert.butylsilylchlorid, og en base. Som baser egner sig f.eks. triethylamin, pyridin eller 1,5-diazabicyclo[5f4fO]-undecen-5 (DBU).
Thiolactamerne med formel XVIII kan fremstilles ud 5 fra lactamerne med formel XVII ved at omsætte med svovloverførende reagenser, såsom phosphorpentasulfid, phosphorpenta-sulfid/calciumoxid, phosphorpentasulfidpyridin-kompleks eller phosphorpentasulfid-anisol-kompleks i inaktive opløsningsmidler, såsom toluen, dimethoxyethan eller pyridin efter i lit-10 teraturen kendte fremgangsmåder (se f.eks. Bull. Soc. Chim.
Belg. 87, (3), 229 (1978)).
Forbindelser med formel I, hvori R1 betyder en alkyl-carbonylgruppe, kan på sædvanlig måde forsæbes i alkalisk medium til forbindelser med formel I, hvori R1 betyder hy-15 drogen, f.eks. med NaOH eller KOH i en lavmolekylær alkohol som methanol eller en ether som dimethoxyether eller THF, eventuelt i nærværelse af vand. Fordelagtigt benyttes den ækvimolære mængde eller et meget ringe overskud af alkali- metalhydroxid, således at alkalimetalsaltet med formel I 20 t (Rx = alkalimetalion) fremkommer ved fordampning af opløsningsmidlet, fortrinsvis ved frysetørring.
Alkalimetalkationen kan byttes på ionbyttere på sædvanlig måde med vilkårlige kationer. Dertil lades opløsningen af alkalimetalsaltet af de her omhandlede hetero-prostacy- ’ 25 clinderivater løbe gennem en med en kationbytter, såsom "Amberlite CG-50" eller "Dowex CCR-2", fyldt søjle.
Kationbytteren er imprægneret eller ladet med den ønskede kation, f.eks. med en ammoniumion, der afledes af en primær, sekundær eller tertiær amin. Det ønskede salt qn e fremkommer ved at inddampe eluatet.
Forbindelser med formel I kan også fremstilles, hvor R1 = NH4 eller en ammoniumion, som afledes af en primær, sekundær eller tertkær amin, idet der til forbindelser med formel I, hvor R1 = hydrogen, i en alkoholisk opløsning 35 sættes en ækvimolær mængde af den tilsvarende amin, og opløsningsmidlet afdampes.
DK 157852 B
O
13
Forbindelser med formel I, hvori Z betyder carboxy-eller carboxylatgruppe (R1 er hydrogen eller en kation), kan forestres til forbindelser med formel I, hvori R1 betyder en alkylgruppe.
5 Således kan f.eks. et hetero-imino-prostacyclinderivat med formel I (R^ = H) forestres ved temperaturer mellem -40 og +20°C med diazolalkaner med formlen ^ (R^ er alkyl), hvor ved de sædvanlige opløsningsmidler, såsom diethylether, tetra-hydrofuran, chloroform eller lav-molekylære alkoholer som metha-10 nol kan anvendes. De fremkomne estere kan på enkel måde isoleres ved inddampning af opløsningsmidlet og eventuelt renses chroma-tografisk. En foretrukken forestringsfremgangsmåde består i, at saltet af det tilsvarende hetero-iminoprostacyclinderivat I (R = kation) omsættes i nærværelse af en base, såsom et metal-15 alkoholat eller metalcarbonat i et egnet opløsningsmiddel med et alkyleringsmiddel R^-Z'. Som metalalkoholater kommer f.eks. natriummethylat, natriummethylat eller kaliumtertiærbutylat i betragtning? som carbonater egner sig f.eks. calciumcarbonat eller natriumhydrogencarbonat. Som egnet opløsningsmiddel kommer 20 alkoholer, såsom methanol eller tert.butanol, ethere som tetra-hydrofuran eller 1,2-dimethoxyether og især dipolære, aprotiske opløsningsmidler som dimethylformamid, dimethylsulfoxid, aceto-nitril eller N-methylpyrrolidon i betragtning. I alkylerings-midlerne R^-Z' betyder Z' fortrinsvis brom eller iod eller en 25 sulfonsyregruppe.
Forbindelserne med formel XVI kan anvendes som diastereo-merblanding med hensyn til hydroxylgruppernes stilling ved car-bonatomet 15 (Prostaglandinnomenklatur), som rene a- eller β-so-mere eller i form af optisk aktive antipoder til de efterfølgen- , 30 de reaktioner. Opdelingen af stereoisomerene henholdsvis antipoderne kan dog også ske efter hvert af de følgende reaktionstrin. Det betyder, at alle de beskrevne reaktioner kan gennemføres med diastereomerblandinger, rene diastereomere eller optisk aktive antipoder. De omhandlede forbindelser med formel I 35 omfatter derfor diastereomerblandinger, rene diastereomere, epimerblandinger og rene epimere.
14 DK 157852B
O
Såfremt de enkelte reaktionsprodukter ikke straks fremtræder i tilstrækkelig ren form, således at de kan anvendes til det følgende reaktionstrin anbefales det at rense dem ved hjælp af f.eks. søjle-, tyndtlags- eller højtryksvæskechromatografi.
5 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I er fysiologisk meget effektive.
Således er disse forbindelser f.eks. effektive ved inhibition af blodplade-aggregation, formindskelse af hæfteegenskaber i blodpladerne og fjernelse eller forhindring af blodpropper hos pattedyr, deriblandt mennesker. Substanserne kan således anvendes til behandling og forhindring af Myocardial infarkter, til behandling og forhindring af postoperative blodpropper, til at åbenholde implanterede kar og til behandling af sygdomstilstande som atherosclerose, blodstørkning ved li-pæmi og andre kliniske tilstande, hvor den til grund liggende
i O
ætiologi er forbundet med en lipiduligevægt eller hyperlipidæmi. Yderligere anvendelse in vivo er ved geriatriske patienter til forhindring af ventrale iskæmiske udfald og til langtids--profylaxe eller Myocardial-infarkter og slagtilfælde. Forbin-20 delserne bliver til dette formål indgivet systemisk, f.eks.
intravenøst, subcutant, intramuskulært eller i form af sterile implantater til forlænget virkning. Til hurtig virkning foretrækkes den intravenøse indgivning. Der anvendes doser på ca. 1,15-1,50 pg/kg legemsvægt pr. dag, især 0,5-100 pg/kg som enhedsdoser på ca. 0,005 pg - 2 mg (pr. patient), hvor den nøj-agtige mængde afhænger af alder, vægt og patientens eller dyrets tilstand, hyppigheden og indgivelsesmåden.
Især er forbindelser med formel I også brugbare som hypotensive midler til nedsættelse af blodtrykket hos pattedyr, 3Q deriblandt mennesker. Til dette formål sker indgivningen oralt i doser på ca. 1,5 pg-1,5 mg/kg, fortrinsvis 5 pg-Γ mg/kg legemsvægt pr. dag, henholdsvis som enhedsdosis på ca. 50 pg-20 mg (pr. patient) eller ved intravenøs infusion i en mængde på ca. 0,001 til ca. 1 pg/kg legemsvægt pr. minut, eller i en eller 35 flere doser på ca. 1,5 til 150 pg/kg legemsvægt pr. dag.
Prostaglandinderivaterne er også brugbare hos pattedyr, deriblandt mennesker samt visse nyttedyr, f.eks. hunde, svin,
„ DK 157852B
lo
O
til formindskelse og kontrol af umådelig mavesyresekretion, hvorved dannelsen af mave/tarmbylder formindskes eller undgås, og helbredelsen af sådanne allerede forekommende bylder kan fremskyndes. Til dette formål injiceres eller infunderes for-5 bindeiserne intravenøst, subcutant eller intramuskulært. Doseringsskemaet for prostaglandinet afhænger ved denne behandling af forskellige faktorer, deriblandt type, alder, vægt, køn og patientens medicinske tilstand, doseringsskemaet for den betændelseshæmmende synthetase-inhibitor og patientens følsomhed 10 over for synthetase-inhibitorer med hensyn til mave/tarmvirk- ning. Således fornemmer f.eks. ikke alle patienter, der har brug for en betændelseshæmmende substans, de samme ubehagelige gastro-intestinale virkninger. Disse ændrer sig ikke desto mindre ofte efter art og omfang. Det må derfor inden for lægens og dyrlægens 15 erfaringsområde konstateres, om indgivelsen af den betændelseshæmmende substans bevirker uønskede gastrointestinale virkninger hos mennesker og dyr, og den effektive mængde af prostaglandin må ordineres, hvorved virkningerne som regel kan elimeres.
Enkelte af de omhandlede forbindelser egner sig til 20 behandling af astma. De er eksempelvis nyttige som bronkie-dilatorer eller som inhibitorer af mediatorer som f.eks.
SRS-A og histamin, som frigøres ved et antigen/antistof kompleks af aktiverende celler. Forbindelserne bekæmper således kramper og letter åndedrættet ved sygdomstilstande som bron-25 kialastma, bronkitis, bronkiektase, pneumonie og emphysem.
Til disse formål indgives forbindelserne i forskellige doseringsformer, f.eks. oralt i form af tabletter, kapsler eller væsker, rektalt i form af suppositorier, parenteralt, subcutant eller intramuskulært, hvor den intravenøse indgivelse 30 foretrækkes i nødsituationer.
Den effektive indgivelse hos mennesker sker ved oral inhalering eller ved aerosol-inhalering. Doser på 0,01-10 ^jig/kg kropsvægt, fortrinsvis 0,05-2 yag/kg anvendes en til fire gange dagligt, hvor den nøjagtige mængde afhænger af 35 alder, vægt og patientens tilstand og hyppigheden og indgivelsesmåde.
DK 157852B
16
O
Fremstilling af udgangsforbindelser
Eksempel 1 (forbindelse III) 5 2-Oxa-3-oxo-6-tetrahydropyranosyloxymethyl-7-benzyloxybicyclo- [3,3,0]octan . 19,8 g NaH 55% (0,454 mol) tilsættes portionsvis til en opløsning af 89,44 g (0,35 mol) alkohol med formlen II i 125 ml frisk destilleret benzylbromid (179,5 g, 1,05 mol) 10 under argon og afkøling. Efter fjernelse af kølebadet opvarmes bundfaldet til 105°C og bliver tyktflydende. Under omrøring opvarmes endnu 1 time til 120"C, hvorved opløsningen igen bliver tyndtflydende. Efter afkøling fortyndes med 200 ml ethylacetat og der filtreres over "Celite". (Remanensen 15 omrøres forsigtigt i ethanol). Filtratet inddampes og remanensen destilleres i vakuum. Til fjernelse af de sidste rester benzylbromid optages remanensen i 400 ml ethylacetat og tilsættes 70 ml triethylamin. De efter afkøling fremkomne salte filtreres, og filtratet inddampes. Bundfaldet filtreres 20 på den tredobbelte mængde kiselgel. (Elueringsmiddel: cyclo-hexan/ethylacetat 1:1).
Udbytte: 105 g (75%),
NMR (CDClg): £ ppm; 7,3, s, 5H (aryl-H), 4,8-5,2, m. IH
(0=C-0-C-H), 4,4-4,6, d (bred), 3H (aryl-25 ch2-o, O-CH-0), IR (film); cm"1: 3030-3050 (CH aromat), 1760 (C = 0 lacton),
Rf (ethylacetat: 0,43.
30 Eksempel 2 (forbindelse IV) (l-Benzyloxy-2-tetrahydropyranosyloxymethyl-4-hydroxycyclopentyl- -3)eddikesyreamid 68,1 g lacton (0,196 mol) fra eksempel 1 behandles i 250 ml methanol og 200 ml flydende ammoniak i 16 timer ved 100°C i ry-35 ste9.utoklav. Opløsningsmidlet frasuges, og bundfaldet filtreres på den 4-dobbelte mængde kiselgel (Elueringsmiddel: ethylacetat, derefter ethylacetat/methanol).
DK 157852 B
O
17
Udbytte: 49,3 g (69%),
Smeltepunkt: 70-76°C (ethylacetat/cyclohexan), NMR (CDCl^): 4 PPm: 7,3, s, 5H (aryl-H), 5,4-6,3, m (bred), 2H (NH2), 4,55, s, 2H (aryl-CHj-O), 4,1-4,3, 5 m, IH (O-CH-O), IR (KBr) : cm""1: 3050-3600 (bred, skulder ved 3200 OH, NH) 3000-3050 (aryl-H), 1670 (C=0 amid),
Rf (ethylacetat): 0,07.
10 Eksempel 3 (forbindelse V) (3-Tetrahydropyranosyloxymethyl-4-benzyloxycyclopentanon-l-yl-2)- eddikesyreamid 70 ml JONES-opløsning (= 19,32 g Cr03, 0,193 mol) dryppes til en opløsning på 49,3 g alkohol (0,136 mol) (fra eksempel 2) i 15 350 ml acetone ved -20 til -25°C. (26,7 g Cr03/23 ml H2S04 koncen- treret/21 ml H20 fyldes op til 100 ml) .
Opløsningen omrøres endnu 2 timer ved -20°C og tilsættes . derefter ved denne temperatur et overskud af isopropanol. Opløsningen neutraliseres med triethylamin, får lov at stige til 20 stuetemperatur og filtreres over "Celite". Remanensen vaskes grundigt med acetone, filtratet inddampes i stor udstrækning og tilsættes ethylacetat. Den organiske fase vaskes flere gange med halvt mættet NaCl-opløsning, de forenede vandige faser mættes med NaCl og ekstraheres flere gange med ethylacetat. De for-25 enede ekstrakter tørres med MgSO^, inddampes og filtreres over en kort søjle (5-dobbelte mængde kiselgel, elueringsmiddel: ethylacetat).
Udbytte: 30 g (61,2%), NMR (CDC13): 6 ppm: 7,3, s, 5H (aryl-H), 5,2-6,1, m, 2H(NH2), 30 4,55, m, 3H (aryl-CH2-0, O-CH-O), 3,25-4,2, m, 5H (CH2-0), IR (film): cm”1: 3100-3600 (bred, skulder ved 3200, OH, NH) 3000-3100 (aryl-H), 1750 (C=0 femring), 1675 (C=0 amid), 35 Rf (ethylacetat/methanol 1:1): 0,44.
18 DK 157852 B
O
Eksempel 4 (forbindelse VI) l-Hydroxy-2-aza-3-oxo-6-tetrahydropyranosyloxymethyl-7-benzyl- oxybicyclo[3,3,Q]octan 5,0 g Ketoamid (fra eksempel 3) opløses i 10 ml methanol 5 og lades stå i stuetemperatur. Reaktionsforløbet følges tyndt-lagschromatografisk, og opløsningsmidlet frasuges efter endt reaktion.
Udbytte: 5,0 g (100%) NMR (CDC13): £ ppm: 7,3, s, 5H (aryl-H), 6,2-6,35, m, 10 IH (NH), 4,56, m, 3H (aryl-CH2-0, O-CH-O), 3,25-4,2, m, 5H (CH0-0) -1 2 IR (film): cm : 3050-3600 (bred, skulder ved 3200, NH, OH), 1680 (C=0 lactam) RF (ethylacetat/methanol 8:1): 0,35 15
Eksempel 5 (forbindelse VIII) l-Phenylthio-2-aza-3-oxo-6-tetrahydropyranosyloxymethyl-7-ben- zyloxybicyclo[3,3,0]octan 29 g ketoamid (80,3 mmol) (fra eksempel 3) og 9,35 g 20 thiophenol (85 mmol) opløses i 200 ml pyridin/methylenchlorid (1:1 w) under argon. Til denne opløsning dryppes ved stuetemperatur 14,05 g trimethylchlorsilan (129 mmol, 16,4 ml). Derefter koges opløsningen endnu 6 timer ved en badtemperatur på 70°C under tilbagesvaling. Efter afkøling frasuges .det udfælde-25 de pyridiniumhydrochlorid, og filtratet inddampes. Remanensen optages i ethylacetat og vaskes med vand. Den vandige fase ek-straheres endnu 3 gange med ethylacetat, og de forenede organiske faser tørres med MgSO^. Efter frasugning af opløsningsmidlet bliver en mørk olie tilbage, som kan oparbejdes videre 30 uden yderligere rensning.
Udbytte: 42,9 (>100%) NMR (CDClg): S ppm: 7,2-7,5, m, 10H (aryl-H); 6,15-6,4, m, IH (NH), 4,35-4,6, m, 3H (aryl-CH2~0, O-CH-O), 3,2-4,2, m, 5H (CH2-0) 35 IR' (film) : cm 1: 3200 (bred, NH) , 3060 (aryl-H) , 1680 (C=0 lactam)
19 DK 157852B
O
RF (ethylacetat/methanol 8:1): 0,58.
Efter samme fremgangsmåde kan også hydroxy-lactamen (fra eksempel 4) eller blandinger af hydroxylactam og ketoamid omsættes til thioether.
5
Eksempel 6 (forbindelse IX) 2-aza-3-oxo-6-tetrahydropyranosyloxymethyl-7-benzyloxybicyclo- [3,3,0]octan 1Q 42,9 g rå thioether behandles i 750 ml tert.butanol med 200 g Raney-nikkel 30 min. ved 25°C. Derefter filtreres den tilbageblevne opløsning over "Celite", og Raney-nikkelet afkoges flere gange med methanol. Filtratet inddampes, og remanensen filtreres gennem en kort søjle med kiselgel (0,2-5,0 mm) (eluerings-middel: ethylacetat/methanol 2:1).
Udbytte: 20 g (95,2%)
NMR (ODCl^): i ppm: 7,2, s, 5H (aryl-H), 6,85-7,2, m, IH
(NH) 4,35-4,55, m, 3H (aryl-CH2-0, O-CH-O), 3,1-4,2, m, 6H (CH9-0, 0=C-N-C-H) -1 1 2Q IR (film): cm : 3200 (bred, NH), 1680 (C=0 lactam)
Rf (ethylacetat/methanol 8:1): 0,27.
Eksempel 7 (forbindelse X) 2-aza-3-oxo-6-tetrahydropyranosyloxymethyl-7-hydroxybicyclo-25 [3,3,0]octan 10,1 g benzylether (eksempel 6) (29,24 mmol) hydrogeneres med 6 g palladium/kul i 100 ml ethylacetat i 24 timer ved stuetemperatur og normaltryk. Katalysatoren filtreres gennem "Celite", filtratet inddampes, og remanensen chromatograferes på kiselgel. 30 Udbytte: 6,1 g (79,2%)
Smeltepunkt: 105-108°C
NMR (CDC13): 6 ppm: 6,7-7,0, m, IH (NH), 4,4-4,6, m, IH
(O-CH-O), 3,2-4,2, m, 7H (CH--0, OH, 0=C-N-C-H) IR (KBr): cm : 3500-3000 (bred, skulder ved 3200, 35 NH, OH), 1680 (C=0 lactam) RF (ethylacetat/methanol 8:1): 0,10 0
DK 157852B
20
Eksempel 8 (forbindelse XI) 2-Aza-3-oxo-6-tetrahydropyranosyloxymethyl-7-biphenylcarbonyloxy- bicyclo[3,3,0]octan 6 g alkohol (eksempel 7) (17,4 mmol) omrøres med 4,33 g 5 p-phenylbenzoesyrechlorid (20 mmol) i 50 ml tørt pyridin ved stuetemperatur. Pyridinen frasuges, bundfaldet optages i ethyl-' acetat, og opløsningen vaskes med vand. Den organiske fase tør res med MgSO^, inddampes og udkrystalliseres fra isopropanol. Udbytte: 9,1 g (89%) 10 NMR (CDCl^) : >> ppm 7,2-8,1, m, 9H (aryl-H) , 6,8-7,1, m,
IH (NH), 5,0-5,4, m, IH (0=C-0-C-H), 4,35-4,55, m, IH (0-CH-0), 3,2-4,2, m, 5H (CH2-0, 0=C-N-C-H) Smeltepunkt: 172-175°C
IR (KBr): cm 3200 (bred, NH), 1720 (C=0 arylester), 15 1680 (C=0 lactam)
Rf (ethylacetat/methanol 4:1): 0,45
Eksempel 9 (forbindelse XII) 2-Aza-3-oxo-6-hydroxymethyl-7-biphenylcarbonyloxybicyclo[3,3,0]-20 octan 9 g THP-ether (20,7 mmol) omrøres med 0,3 g p-toluensul-fonsyre i 30 ml absolut methanol natten over ved stuetemperatur. Opløsningen neutraliseres med pyridin og inddampes på "Rotavapor". Remanensen krystalliseres fra methylenchlorid.
25 Udbytte: 6,35 g (87,4%)
Smeltepunkt: 70-72°C
NMR (CDClg)ί S ppm: 7,2-8,1, m, 9H (aryl-H), 6,8-7,05, m, IH (NH) , 5,0-5,4, m, IH (0=C-0-C-H)·, 3,95-4,3, m, IH (0=C-N-C-H), 3,75, s, IH (OH) 3,5, d, 30 2H (CH2-0) IR (KBr): cm-1; 3600-3000 (bred, skuiver ved 3200, NH, OH), 1720 (C=0 arylester), 1680 (C=0 lactam)
Rf (ethylacetat/methanol 4:1): 0,32 35
• O
DK 157852B
21
Eksempel 10 (forbindelse XIII) 2-Aza-3-oxo-7-biphenylcarbonyloxybicyclo[3,3/0]octan-6-carbaldehyc 6 g alkohol (eksempel 9) (16,3 mmol) suspenderes i 30 ml absolut methylenchlorid og dryppes ved 0°C til en suspension på 5 35,13 g pyridiniumchlorochronat (163 mmol) og 100 g "Celite" i 150 ml absolut methylenchlorid. Man lader suspensionen stige til stuetemperatur og omrører ved stuetemperatur, til alkoholen er forsvundet, dvs. ikke længer kan påvises ved tyndtlagschroma-tografi (elueringsmiddel: ethylacetat). Derefter tilsættes sus-10 pensionen 16 g natriumhydrogensulfat og omrøres endnu 70 minutter ved stuetemperatur. Derefter frasuges over en fritte med magnesiumsulfat. Filtratet inddampes, og remanensen filtreres over en kort søjle med kiselgel.
Udbytte: 4,05 g (67,8%)
15 NMR (CDC13): £ ppm: 102, d, IH (CHO), 7,3-8,3, m, 9H
(aryl-H), 6,5-6,7, m, IH (NH) , 4,9-5,2, m, IH (0=C-0-CH), 3,7-4,0, m, IH (0=C-N-C-H) IR (KBr): cm"1: 3200 (bred, NH), 1740 (CHO), 1710 (C=0 arylester) 1660 (C=0 lactam) 20 Rf (ethylacetat/methanol 8:1): 0,27
Eksempel 11 (forbindelse XV) 2-Aza-3-oxo-6-(3-oxo-l-octenyl)-7-biphenylcarbonyloxybicyclo- [3,3,0]octan 25 Der gås ud fra 22 mg 55% NaH-dispersion i 4 ml tørt DME, og 111 mg 2-oxoheptylph0sphonsyredimethylester (0,5 mmol) dryppes dertil. Der dannes et hvidt bundfald. Til denne suspension dryppes 150 mg aldehyd (0,5 mmol) (fra eksempel 10) i 3 ml DME. Derved opløses en del af bundfaldet. Man lader opløsningen stå 30 natten over ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet frasuges, og resten optages i ethylacetat. Efter tilsætning af vand syrnes med eddikesyre til pH 4-5, den organiske fase skilles fra, og den vandige fase ekstraheres endnu tre gange med ethylacetat.
De forbundne ekstrakter tørres over MgSO^ og inddampes. En fast 35 remanens bliver tilbage.
DK 157852B
22
O
Udbytte: 136 mg (72%)
Smeltepunkt: 155°C (ethylacetat/ether) NMR (CDC13): 6 Ppm: 7,2-8,1/ m, 9H (aryl-H), 6,0-7,0, m, 2H (H-C=C-H), 5,75, s (bred), IH (NH) , 5 5,1-5-4, m, IH (0=C-0-C-H), 4,0-4,45, m, IH (0=C-N-C-H) IR (KBr): cm”1: 3200 (NH), 1715 (arylester), 1690 (C=0 lactam, enon), 1630 (C=C enon), 1610 (C=C aryl) 10 Rf (ethylacetat/methanol 8:1): 0,49.
Analogt med eksempel 11 fremstilles også følgende enoner med den almene formel XV ved omsætning af aldehyd (fra eksempel 10) med phosphonater med den almene formel XIV.
15 20 25 30 35
DK 157852 B
23 0 Eks. nr. R3” ' »«'data (i ppm) 11 a 7,2 - 8j1, ra, 9H (aryl-H) , 5 6,05 - 7,0, m, 2H (H-C-C-H), 5.8 - 5,9, m, 1H (NH), 5.15 - 5,14, m, 1H (0=C-0-C-H) 4.0 - 4,4, ra, 1H (0=C-N-C-H, 3,5, q, 2H (0-CH2-CH3), 1,15,
10 t, 3H (CH2-CH3) 0;9, s, 6 H
(ch-(ch3),) 11 b 6,0 ~ 8,15, m, 15H (aryl-H, 15 t'hiophen-H, H-C=C-H, NH) , 5.1 - 5,4, m, 1H (0=C-0-C-H), 4.0 - 4,4, ra, 1H (0=C-N-C-H), 3,9, d,; 2H (CH2-0-t'hiophen)
20 F
11 c 7,1 - 8,05, m, 9H (aryl-H) 6.05 - .7,0, m, 2H (H-C=C-H) , 5.9 - 6,0, m, 1H (NH), 5.15 - 5,4, m, 1H (0=C~0-C-H) 25 4,0 - 4,4, m, 1H (0=C-N-C-H) 0,.9, t, 3H (CH7-CH3) 11 d 7,2 - 8,1, m, 9H (aryl-H), 30 y/\ 6.05 - 7,05, m, 2H (H-C=C-H) , 6.0, s (bred) , 1H (NH), 5.2 - 5,4, m, lH(0=C-0-C-H), 4.0 - 4,4, m, 1H (0=C-N-C-H) 35 -:----— 6.. 05 - 8,15, ra, 14H (aryl-H-thiophen-H, H-C=C-H), 6,2, s
DK 157852B
24
O
• 3
Eks. nr. R = NMR-data ('£ ppm) 5 (bred) , 1H (NH), 5;2 - 5,45 m, 1H (0=C-0CH) 4,0 - 4,4, 11 e 77 m, 1H (0=C-N-C-H), 2,8, s in (bred) , 4H (thiophen-CH,- 10 CH^) 11 f 7,0 - 8,6, m, 13H (aryl-H), '—( 6,1 , s(bred), 1H (NH),
Cl 15 5,2 - 5,4, m, 3H (0=C-0-C-H, åryl-0-CH2), 4,0 - 4,4, m, 1H (0=C-N-C-H) 20 25 30 35
DK 157852B
25
O
Eksempel 12 (forbindelse XVI) 2-Aza-3-oxo-6-(3-(R,S)-hydroxy-l-octenyl)-7-biphenylcarbonyloxy- bicyclo[3,3,0]octan 61 mg enon (0,139 mmol) (fra eksempel 11) i 2 ml DME dryp-5 pes til en opløsning af 22 mg ZnBH^ (0,274 mmol) (fremstillet af 37 mg ZnCl2 og 10,4 mg NaBH^ = hver 0,274 mmol) i 5 ml tørt DME ved 0°C. Opløsningen omrøres endnu 1 time ved stuetemperatur. Efter inddampning optages den i ethylacetat og tilsættes vand. Efter syrning udskilles den organiske fase ved pH 3-4, og den 10 vandige fase ekstraheres endnu tre gange med ethylacetat. De forenede organiske faser tørres med . MgSO^ og inddampes. Det resterende faste stof krystalliseres fra ethylacetat.
Udbytte: 50 mg (81,6%) NMR (CDC13): δ ppm: 7,3-8,1, m, 9 H (aryl-H), 5,5-5,7,
15 m, 3H (H-OC-H, NH) , 5,0-5,4, m, IH
(0=C-0-C-H), 3,9-4,4, m, 2H (0=C-N-C-H, CH-0H) IR (KBr): cm-1: 3400 (bred OH), 3200 (bred NH), 1720 (C=0 arylester), 1685 (C=0 lactam), 1615 (C-C aromat Smeltepunkt: 177°C (ethylacetat) 20 Rf (ethylacetat/methanol 8:1): 0,35 (β-isomeren), 0,28 (a-isomeren) ..
Analogt med eksempel 12 fremstilles forbindelserne 12-12f (formel XVI) ud fra forbindelserne i eksemplerne lla-llf ved reduktion.
25 30 35
O
26 DK 15 7 8 5 2 B
Eks. 12 R3 Rf-værdier O-a) (ethylacetat/methanol 8:1) 5 a) >0 0,32 / 0;26 b) °;35 1 °’1 10 f c) 0,29 / 0;27 Λ 0/30 / 0,27
,d) "VgJ
15 e) 0,31 ^ 0,30 20 0;33/0?29
Cl 25 35
DK 157852B
27
O
Eksempel 13 (forbindelse XVII) 2-Aza-3-OXO-6-(3-(R,S)-biphenylcarbonyloxy-l-octenyl)-7-biphe-phenylcarbonyloxybicyclo[3,3,O]octan 46 mg alkohol (0,103 mmol) (fra eksempel 12) og 24 mg 5 p-phenylbenzoylchlorid (0,110 mmol) omrøres i 1 ml tørt pyridin ved stuetemperatur natten over. Pyridinet frasuges, og bundfaldet optages i ethylacetat. Efter ekstraktion med vand og tørring med MgSO^ inddampes. Remanensen chromatograferes på kiselgel (elueringsmiddel: ethylacetat).
10 Udbytte: 56 mg (87%)
Smeltepunkt: 132-133°C (ethylacetat/hexan) NMR (CDC13): & ppm: 7,2-8,1, m, 18 H (aryl-H), 5,95, s (bred), IH (NH), 5,55-5,7, m, 2H (H-C=C-H), 4,9-5,55, m, 2H (0=C-0-C-H), 3,9-4,35, m, 15 IH (0=C-N-C-H) IR (KBr): cm-1: 3200 (bred, NH), 1715 (C=0 arylester), 1690 (skulder, C=0 lactam) , 1615 (C=C aromat)
Rf (ethylacetat): 0,29
Analogt med eksempel 13 fremstilles diesterne XVII 4 5 20 (R og R = biphenylcarbonyl) ud fra forbindelserne i eksemp-perne 12a-12f.ved forestring.
25 30 35
DK 157852B
28
O
Eks. 13 R3 Rf-værdier (ethylacetat) 5 a) °?31 10 b) ' 0,33
F
15 c) 0,30 d) -^h] 0?32 20 e) 0)32 25 f) 0^34 30 35
O
DK 157852 B
29
Eksempel 14 (forbindelse XVIII) 2-Aza-3-thio-6-(R/S)-biphenylcarbonyloxy-l-octenyl)-7-biphenyl-carbonyloxybicyclo[3,3,0]octan 36 g lactam (0,057 mmol) (fra eksempel 13) opvarmes med 5 65 mg P2Scj“pyridin kompleks (0,085 mmol) i 1 ml tørt pyridin i 3 timer til 80°C. Opløsningen inddampes, og remanensen optages i ethylacetat. Opløsningen vaskes to gange med halvmættet NaCl--opløsning, den vandige fase mættes med NaCl og ekstraheres endnu tre gange med ethylacetat. De forenede organiske faser tørres 10 medMgS04 og inddampes, og den resterende olie filtreres over en kiselgelsøjle (elueringsmiddel: ethylacetat).
Udbytte: 30 mg (81,3%) NMR (CDC13): £ PPm: 7,15-8,2, m, 18H (aryl-H), 5,55-5,8, m, 2H (H-OC-H) , 5,0-5,55, m, 2H (0=C-0-C-H) , 15 4,2-4,6, m, IH (0=C-N-C-H) IR (film): cm”1: 3300, 3150 (NH), 3030, 3060 (CH aryl), 1715 (C=0 arylester), 1610 (C=C aromat), 1510 (R-NH-C=S)
Rf (cyclohexan/ethylacetat 1:1): 0,37 (β-isomeren), 0,30 (a-iso-20 meren).
Analogt med eksempel 14 fremstilles thiolactamerne XVIII 4 5 (R og R = biphenylcarbonyl) ud fra forbindelserne i eksemplerne 13a-13f.
25 30 35
30 DK 157852 B
o λ Rf-værdier eks. 14 IT (ethylacetat/ cyclohexan 1:1) 5 a) 0,32 / 0,26 10 b) "'VQ 0,34 1 0,29 15
F
c) °;35 / 0,30
T
20 a) -<3 0;34'0,28 25 e) 0*36 0,30 f) 0,35 / 0,30 35
DK 157852 B
31
O
Fremstilling af slutprodukter.
Eksempel 15 2-Aza-3-(l-thia-4-carboxyethylbutyl-l)-6-(3-(R,S)-biphenylcarbo-hyloxy-l-octenyl)-7-biphenylcarbonyloxybicyclo[3,3,0]octen-2 2 mg NaH 55% dispersion (= 1,1 mg NaH, 0,046 mmol) tilberedes i 0,5 ml tørt DME. Ved stuetemperatur dryppes dertil 28 mg thiolactam (0,044 mmol) (fra eksempel 14) i 0,5 ml DME, og der omrøres indtil hydrogenudviklingen er afsluttet. Derefter dryp-10 pes indtil 9 mg bromsmørsyreethylester (0,046 mmol, 6,7 μΐ) , og der omrøres ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet frasu-ges, og bundfaldet chromatograferes på kiselgel (eluerings-middel: ethylacetat/cyclohexan 1:1).
Udbytte: 22,8 mg (69,2%) 15 NMT (CDC13): bppm: 7,6-8,1, m, 18H (aryl-H), 5,5-5,7, m, 2H (H-C=C-H), 4,75-5,5, 2H (0=C-0-C-H), 4,25-4,75, m, IH (S-C=N-C-H), 4,05, g, 2H (J=7Hz, 0=C-0-CH2), 3,05, t, 2H (N=C-S-CH2) IR (film) : cm-·*": 1730 (C=0 ester) , 1600 (C=N) 20
Rf (ethylacetat/cyclohexan 1:1): 0,46.
Analogt med eksempel 15 fremstilles thiolactimeterne XX 4 5 1 (R og R = biphenylcarbonyl, Rx = c2H5, Y = -(CH2)3-) ud fra forbindelserne i eksemplerne 14a-14f ved alkylering.
25 30 35
DK 157852B
32
O
3 Rf-værdier
Eks. 15 R (ethylacetat/cyclohexan 1:1) 5 a) °?43 10 b) 0,45 15
F
C) 0?44 20 d) 0;42 25 e) · 0,46 30 Cl £> 0,42 35
DK 157852 B
33
O
Eksempel 16 2-Aza-3- (l-thia-4-carboxymethylbutyl-l) -6-(3-(R,S) -hydroxy-1--octenyl)-7-hydroKybicyclo[3,3,0]octen-2 10 mg PB-ester (0,0132 mmol) (fra eksempel 15) omrøres 5 med 11 mg kaliumcarbonat (0,08 mmol) i 0,5 ml tørt methanol natten over ved stuetemperatur. Opløsningen afkøles til 0°C og indstilles med mættet citronsyreopløsning på pH 4-5. Bundfaldet frasuges, og efter afsyrning med NaHCO^-opløsning inddampes filtratet. Remanensen optages i ethylacetat, tilsættes 10 NaCl-opløsning, den organiske fase skilles fra, og den vandige fase ekstraheres med ethylacetat. Efter tørring og inddampning chromatograferes på kiselgel (elueringsmiddel: methylenchlorid/-methanol 10:1).
Udbytte: 4,4 mg (87,2¾) 15 NMR (CDCl^): δ ppm: 5,4-5,6, m, 2H (H-C=C-H), 4,3-4,55, m, IH (S-C=N-C-H), 3,6-4,3, m, 2H (CH-OH), 3,6, s, 3H (C00CH3), 3,1, t, 2H (N=C-S-CH2) IR (film): cm"1: 1720 (C=0 ester), 1600 (C=N)
Rf (methylenchlorid/methanol 10:1): 0,69 (β-isomeren) 20 0,52 (α-isomeren).
Analogt med eksempel 16 fremstilles thiolactimethere med formel I (Y = -(CH2)3~, R1 = CH3) ud fra forbindelserne i eksemplerne 15a-15f ved forsæbning.
25 30 i 35
34 DK 15 7 8 5 2 B
o
Eks. 16 R3 Rf-værdier (methylenchlorid/ methanol 10:1) 3-isomer/a-isomer 5 a) °’35 7 °’21 (CH2C12/CH30H 15:1) 10 b) 0,65 / 0,50 15
F
c) 0,60 / 0,44 f 20 d) -0 0,62 / 0,46 25 * '"O 0,67 / 0,53 30 f> °’21' °’14 (Cyclohexan/
Cl ethylacetat 1:1) 35 35
DK 1S7852B
Biologisk virkning På tegningen viser figur l, at blodtrykssænkningen og blodpladeaggregationenshæmningen er bevaret i et antal /3-thia-imino-prostacyclin-derivater. For nogle forbindelser 5 er forskellen mellem blodtrykssænkning og blodpladeaggrega-tionshæmning dog større end for prostacyclin eller forbindelse 19b på tegningen, der biologisk ligner prostacyclin mest.
Den forbedrede stabilitet, der opnås ved udskiftning 10 af enoletherstrukturen i prostacyclin med /J-thia-imino-grup-pen i de her omhandlede forbindelser.er påvist for den oralt aktive og kemisk stabile analoge Hoe 892 _ COoCHo
15 I J
Λ 20 CWw i
OH OH
25 Inkubering af blodpladerigt kaninplasma med prosta cyclin og Hoe 892 forårsager en dosisafhængig hæmning af den af kollagen og arachidonsyre fremkaldte blodpladeaggre-gation med ID50 på henholdsvis 4,3 og 20,1 ng/ml for prostacyclin 43,3 og 170,2 ng/ml for Hoe 892. Disse virkninger 30 kan forstærkes af phosphodiesterasehæmmeren theophyllin. En enkelt oral indgivelse af Hoe 892 i bevidste rotter hæmmer blodpladeaggregation i mere end 3 timer med ID50 på 0,2 mg/kg, når der anvendes kollagen, og 1,5 mg/kg, når der anvendes arachidonsyre. Disse doser har ingen indflydelse 35 på bevidste rotters blodtryk. En måneds oral behandling med en daglig dosis på 0,3 mg/kg giver tydelige antiaggregato-
DK 157852 B
36 riske virkninger i bevidste mus. Intravenøs injektion af Hoe 892 giver en dosisafhængig sænkning af systemisk blodtryk i anæsthetiserede rotter (ED25 på 2,2 /ug/kg) og i rotter med akut renal hypertension. Hoe 892 stimulerer reninfrigi-5 velsen i anæsthetiserede rotter. Den hæmodynamiske profil i anæsthetiserede hunde (0,5 ^g/kg/min i.v.) karakteriseres ved sænkning af systemisk blodtryk, tryk i venstre ventrikel, tryk i lungearterien, samlet kredsløbsmodstand og forøgelse af puls, minutvolumen og dp/dt max, hvilket viser arteriolær 10 vasodilatering. I bevidste hunde med 2 nyrer fører to pakkede orale hypertensionsbehandlinger i 1 til 5 dage til en tydelig reduktion af blodtrykket.
Claims (1)
15 Hal-Y-COOR1 IXX hvori Hal betyder iod, chlor eller brom, og Y og R^ har den ovenfor nævnte betydning, 4 5 hvorefter man fraspalter beskyttelsesgrupperne R4 og R ved ΠΛ basisk katalyseret hydrolyse, og om ønsket i en forbindelse med formel I, i hvilken R1 betegner den en ligekædet alkylgruppe med op til 8 carbonatomer, forsæber til en forbindelse med formel I, i hvilken R^ betyder hydrogen eller en fysiologisk acceptabel kation, 25 og/eller om ønsket'forestrer en forbindelse med formel I, hvori R·*" betyder hydrogen eller en kation, til en forbindelse med formel I, hvori R^" har de til formel I nævnte betydninger, men dog ikke betyder hydrogen eller en kation, og/eller om ønsket i en forbindelse med formel I, i hvilken 30 1 R betegner en fysiologisk acceptabel kation, ombytter denne kation med en anden kation inden for rammerne af betydningen af R1. 35
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3006865 | 1980-02-23 | ||
DE19803006865 DE3006865A1 (de) | 1980-02-23 | 1980-02-23 | Hetero-imino-prostacycline |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK78181A DK78181A (da) | 1981-08-24 |
DK157852B true DK157852B (da) | 1990-02-26 |
DK157852C DK157852C (da) | 1990-07-30 |
Family
ID=6095414
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK078181A DK157852C (da) | 1980-02-23 | 1981-02-20 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af prostacyclinderivater |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4371542A (da) |
EP (1) | EP0034778B1 (da) |
JP (1) | JPS56133265A (da) |
AT (1) | ATE7225T1 (da) |
AU (1) | AU545358B2 (da) |
CA (1) | CA1198106A (da) |
DE (2) | DE3006865A1 (da) |
DK (1) | DK157852C (da) |
ES (2) | ES499484A0 (da) |
FI (1) | FI810509L (da) |
HU (1) | HU187318B (da) |
IE (1) | IE50957B1 (da) |
IL (1) | IL62197A (da) |
MX (1) | MX6834E (da) |
NZ (1) | NZ196316A (da) |
PH (1) | PH21973A (da) |
ZA (1) | ZA811146B (da) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2946756A1 (de) * | 1979-11-20 | 1981-05-27 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Stickstoff-haltige prostaglandin/prostacyclin-synthone und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3100083A1 (de) * | 1981-01-03 | 1982-08-05 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | "11-desoxy-hetero-imino-prostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
DE3272423D1 (en) * | 1981-04-13 | 1986-09-11 | Schering Ag | Prostaglandins and prostacyclins, their preparations and pharmaceutical applications |
DE3117979A1 (de) * | 1981-05-07 | 1983-01-20 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Neue(delta)1-pyrrolin-thiolactimaether und verfahren zu ihrer herstellung |
JPS60181041A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Sankyo Co Ltd | カルバサイクリン誘導体 |
JPS6028943A (ja) * | 1983-07-26 | 1985-02-14 | Sankyo Co Ltd | カルバサイクリン類縁体 |
JPS6130554A (ja) * | 1984-07-23 | 1986-02-12 | Ono Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジン類似化合物のある特定の立体配置を有する異性体及びそれらを有効成分として含有する治療剤 |
US5221689A (en) * | 1984-07-23 | 1993-06-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Prostaglandin analogues, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
CA1284642C (en) * | 1986-03-31 | 1991-06-04 | Hikozo Iwakura | Prostacyclin (pgi ) analogues |
PT90888B (pt) * | 1988-06-17 | 1994-12-30 | Wellcome Found | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo prostaglandinas |
EP2484655A1 (en) * | 2011-02-04 | 2012-08-08 | Vironova AB | A thionation process and a thionating agent |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4097489A (en) * | 1977-06-17 | 1978-06-27 | The Upjohn Company | 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-PGF compounds |
JPS54125653A (en) * | 1978-03-18 | 1979-09-29 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Prostaglandin i2 analog, its preparation, and drug composition comprising it as active constituent |
-
1980
- 1980-02-23 DE DE19803006865 patent/DE3006865A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-02-14 EP EP81101037A patent/EP0034778B1/de not_active Expired
- 1981-02-14 DE DE8181101037T patent/DE3163263D1/de not_active Expired
- 1981-02-14 AT AT81101037T patent/ATE7225T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-17 ES ES499484A patent/ES499484A0/es active Granted
- 1981-02-19 FI FI810509A patent/FI810509L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-02-20 US US06/236,634 patent/US4371542A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-02-20 IE IE349/81A patent/IE50957B1/en unknown
- 1981-02-20 CA CA000371374A patent/CA1198106A/en not_active Expired
- 1981-02-20 DK DK078181A patent/DK157852C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-20 MX MX819318U patent/MX6834E/es unknown
- 1981-02-20 HU HU81417A patent/HU187318B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-02-20 ZA ZA00811146A patent/ZA811146B/xx unknown
- 1981-02-20 NZ NZ196316A patent/NZ196316A/en unknown
- 1981-02-20 AU AU67509/81A patent/AU545358B2/en not_active Ceased
- 1981-02-23 IL IL62197A patent/IL62197A/xx unknown
- 1981-02-23 JP JP2603481A patent/JPS56133265A/ja active Granted
-
1982
- 1982-01-29 ES ES509176A patent/ES509176A0/es active Granted
-
1984
- 1984-05-04 PH PH30647A patent/PH21973A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU545358B2 (en) | 1985-07-11 |
DE3163263D1 (en) | 1984-05-30 |
PH21973A (en) | 1988-05-02 |
NZ196316A (en) | 1984-08-24 |
US4371542A (en) | 1983-02-01 |
EP0034778A1 (de) | 1981-09-02 |
DK78181A (da) | 1981-08-24 |
CA1198106A (en) | 1985-12-17 |
IL62197A0 (en) | 1981-03-31 |
ZA811146B (en) | 1982-03-31 |
IE50957B1 (en) | 1986-08-20 |
DK157852C (da) | 1990-07-30 |
ATE7225T1 (de) | 1984-05-15 |
AU6750981A (en) | 1981-09-03 |
JPS56133265A (en) | 1981-10-19 |
DE3006865A1 (de) | 1981-09-10 |
ES8301212A1 (es) | 1982-11-16 |
IE810349L (en) | 1981-08-23 |
MX6834E (es) | 1986-08-15 |
ES8206473A1 (es) | 1982-08-16 |
EP0034778B1 (de) | 1984-04-25 |
JPH032860B2 (da) | 1991-01-17 |
FI810509L (fi) | 1981-08-24 |
ES499484A0 (es) | 1982-08-16 |
HU187318B (en) | 1985-12-28 |
ES509176A0 (es) | 1982-11-16 |
IL62197A (en) | 1986-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0299914B1 (de) | 9-Halogen-(Z)-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
CS226419B2 (en) | Method of preparing 9-chloro-prostaglandine derivatives | |
CH628028A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14. | |
CH626876A5 (da) | ||
IE47199B1 (en) | Prostacyclin analogues | |
DK157852B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af prostacyclinderivater | |
WO1985002841A1 (en) | 9-halogen-delta2-prostaglandine derivatives, preparation process and utilization thereof as drugs | |
US3881017A (en) | 9-Thiaprostaglandin compositions | |
JPS59167567A (ja) | 4,4,5,5―テトラデヒドロ pge↓1 | |
JP2003531824A (ja) | フルプロステノールおよび関連プロスタグランジンF2α類似体の内部1,15−ラクトン、ならびに緑内障および眼高血圧の治療におけるそれらの使用 | |
EP0051558A1 (de) | Prostacyclinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
US4346228A (en) | Novel 11-oxoprostaglandin derivatives | |
EP0510154B1 (de) | 9-HALOGEN-11(Beta)-HYDROXY-PROSTAGLANDINDERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL | |
US4312882A (en) | Thienyoxy and furyl containing analogs of prostacyclin and their use as medicaments | |
US4306095A (en) | Prostane derivatives | |
CH630898A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14. | |
DE2606051A1 (de) | 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung | |
DE2524955C3 (de) | Neue Thienyl-Prostaglandine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
US4670569A (en) | 5-fluoro-PGI2 compounds | |
CH632492A5 (en) | Process for preparing novel prostanoic acid derivatives | |
CH624100A5 (da) | ||
CH630897A5 (en) | Process for preparing novel prostaglandin analogues having a triple bond between C-13 and C-14. | |
CH630352A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14. | |
EP0213129B1 (de) | Neue 9-halogen-prostaglandine | |
KR840002085B1 (ko) | 프로스타사이클린 유도체의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |