CH632492A5 - Process for preparing novel prostanoic acid derivatives - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Prostanderivate. The invention relates to a method for producing new prostate derivatives.
Es ist bekannt, dass die physiologischen Wirkungen der Prostaglandine sowohl im Säugetierorganismus als auch in vitro nur von kurzer Dauer sind, da sie rasch zu einer Vielzahl von pharmakologisch inaktiven Stoffwechselprodukten umgewandelt werden. Ausserdem ist es bekannt, dass die natürlichen Prostaglandine an sich keine biologische Spezifität besitzen, die für einen Arzneistoff notwendig ist. It is known that the physiological effects of prostaglandins, both in the mammalian organism and in vitro, are short-lived since they are rapidly converted to a variety of pharmacologically inactive metabolites. In addition, it is known that the natural prostaglandins do not have the biological specificity that is necessary for a drug.
Es war daher wünschenswert, Prostaglandinanaloga mit einem den natürlichen Prostaglandinen vergleichbaren Wirkungsspektrum zu entwickeln und Strukturveränderungen vorzunehmen, durch die die Dauer und Selektivität der Wirksamkeit gesteigert wird. It was therefore desirable to develop prostaglandin analogues with a spectrum of activity comparable to that of natural prostaglandins and to carry out structural changes which increase the duration and selectivity of the activity.
Es wurde nun gefunden, dass Prostaglandinsäureamidderivate überraschenderweise eine hervorragende Wirkungsspezifität und eine längere Wirkungsdauer als natürliche Prostaglandine besitzen. Die Gewebsspezifität kann durch geeignete Kombination der Substituen-ten und Veränderung der unteren Seitenkette beeinflusst werden. Dadurch ist es möglich, Verbindungen zu erhalten, die zum Beispiel ausschliesslich oder überwiegend die glatte Muskulatur des Uterus stimulieren und so antifertil wirken. It has now been found that prostaglandic acid amide derivatives surprisingly have an excellent activity specificity and a longer duration of activity than natural prostaglandins. The tissue specificity can be influenced by a suitable combination of the substituents and by changing the lower side chain. This makes it possible to obtain connections which, for example, exclusively or predominantly stimulate the smooth muscles of the uterus and thus have an antifertile effect.
Einige der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wirken blutdrucksenkend und diuretisch, während ihr Einfluss auf andere Organsysteme nur andeutungsweise vorhanden ist. Some of the compounds that can be produced according to the invention have a hypotensive and diuretic effect, while their influence on other organ systems is only hinted at.
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
3 3rd
632 492 632 492
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Prostanderivate der Formel The invention relates to the production of new prostate derivatives of the formula
(I) (I)
NHR. NHR.
W-D-E-R. W-D-E-R.
worin R] einen Acylrest darstellt, where R] represents an acyl radical,
A eine -CH2-CH2-,cis-CH=CH,-trans-CH = CH- oder —C=C—Gruppe bedeutet, A represents a -CH2-CH2, cis-CH = CH, -trans-CH = CH or —C = C — group,
B eine —CH2—CH2 — , trans—CH = CH—, —CsC— oder 15 B is —CH2 — CH2, trans — CH = CH—, —CsC— or 15
-CH-CH-Gruppe, -CH-CH group,
wobei die Methylengruppe a- oder ß-ständig sein kann, darstellt, where the methylene group can be a- or β-permanent,
W eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxymethylengruppe, eine freie oder ketalisierte Carbonyl- oder eine freie veresterte oder verätherte ch3 25 W is a free, etherified or esterified hydroxymethylene group, a free or ketalized carbonyl or a free esterified or etherified ch3 25
I I.
—C—Gruppe, —C — group,
I I.
OH OH
wobei die OH-Gruppe a- oder ß-ständig sein kann, bedeutet, 30 where the OH group can be a- or β-permanent, means 30
D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen oder eine —CsC—Gruppe, D and E together are a direct bond or D is a straight-chain or branched alkylene group with 1-5 C atoms or a —CsC — group,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung bedeutet, 35 E represents an oxygen or sulfur atom or a direct bond, 35
R3 eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- gegebenenfalls substituierte Aryl-, Benzodioxol-2-yl oder eine heterocyklische Gruppe, R3 is an alkyl, cycloalkyl, aralkyl, optionally substituted aryl, benzodioxol-2-yl or a heterocyclic group,
Z eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxymethylengruppe und Z is a free or ketalized carbonyl group or a free, etherified or esterified hydroxymethylene group and
R2 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte 40 Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen, eine —C=N—Gruppe, eine Alkyl-thio- oder Alkanoylthiogruppe bedeuten, R2 represents a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl group with 1-5 C atoms, a —C = N — group, an alkylthio or alkanoylthio group,
mit der Massgabe, dass, wenn Z eine Hydroxymethylengruppe ist, R, nicht Wasserstoff bedeutet. 45 with the proviso that when Z is a hydroxymethylene group, R is not hydrogen. 45
Dieser Disclaimer wurde zur Abgrenzung gegen das ältere Recht FR Nr. 2316924 (Pfizer) eingeführt. This disclaimer was introduced to distinguish it from earlier law FR No. 2316924 (Pfizer).
Als Acylreste Rj kommen insbesondere organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1 bis 10 C-Atomen in Frage, die der aliphatischen, aromatischen, aromatischaliphatischen, cyclo- so aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt. 55 Suitable acyl radicals Rj are, in particular, organic carboxylic acids and sulfonic acids having 1 to 10 carbon atoms, which belong to the aliphatic, aromatic, aromatic-aliphatic, cyclo-aliphatic or heterocyclic series. These acids can be saturated, unsaturated and / or polybasic and / or substituted in the usual way. Examples of substituents are alkyl, hydroxy, alkoxy, oxo or amino groups or halogen atoms. 55
Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclo-pentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, 60 Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessig-säure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Carboxygruppen substituierte Benzoesäuren, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropion- 65 säure. Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen betrachtet. Examples include the following carboxylic acids: acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, caproic acid, oenanthic acid, caprylic acid, trimethyl acetic acid, diethyl acetic acid, tert.-butylacetic acid, cyclo-pentylacetic acid, cyclohexylacetic acid, phenoxy acetic acid, phenoxy acetic acid, phenoxy acetic acid, phenoxy acetic acid, 60 , Di- and trichloroacetic acid, amino acetic acid, diethylamino acetic acid, piperidino acetic acid, morpholino acetic acid, benzoic acid, benzoic acids substituted with halogen, trifluoromethyl, hydroxy or carboxy groups, furan-2-carboxylic acid, cyclopentyl propionic acid. Those with up to 7 carbon atoms are considered as particularly preferred acyl radicals.
Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Examples of sulfonic acids are methanesulfonic acid,
Trifluormethansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isopropylsulfon-säure, ß-Chloräthansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopropan-sulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-T oluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, p-Methoxy-benzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diäthylaminosulfonsäure, N,N-Bis-(ß-Chloräthyl)amino-sulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylamino-sulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methyl-piperazino-, Thiopheno- und Morpholinosulfonsäure in Frage. Trifluoromethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, isopropylsulfonic acid, ß-chloroethanesulfonic acid, butanesulfonic acid, cyclopropanesulfonic acid, cyclopentanesulfonic acid, cyclohexanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, pT oluenesulfonic acid, p-chlorobenzenesulfonic acid, p-methoxy-benzenesulfonic acid, N, N-n-n-acid, N-N-N-n-acid-N-N-N-n-acid-N-amino-N-acid, , N-bis (ß-chloroethyl) aminosulfonic acid, N, N-diisobutylaminosulfonic acid, N, N-dibutylaminosulfonic acid, pyrrolidino, piperidino, piperazino, N-methyl-piperazino, thiopheno- and morpholinosulfonic acid in question .
Als Alkylgruppen R2 kommen gerad- und verzweigtkettige Alkylreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen in Betracht, wie beispielsweise der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- und Pentylrest. Bevorzugt ist die Methyl- und Äthylgruppe. Suitable alkyl groups R2 are straight-chain and branched-chain alkyl radicals having 1-5 carbon atoms, such as, for example, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl and pentyl radical. The methyl and ethyl group is preferred.
Die Hydroxygruppen in W und in Z können funktionell abgewandelt sein, nämlich durch Verätherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in W und in Z a-oder ß-ständig sein können. The hydroxyl groups in W and in Z can be functionally modified, namely by etherification or esterification, it being possible for the free or modified hydroxyl groups in W and in Z to be a- or β-permanent.
Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Ätherreste, wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, a-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-, tert.-butylsilyl- und Tri-p-benzylsilylrest. Als Acylreste kommen die gleichen wie für Rj genannt in Frage; namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl und Benzoyl. Bedeutet W eine Carbonylgruppe, so kann diese nach den dem Fachmann bekannten Methoden funktionell abgewandelt sein, nämlich durch Ketalisierung. Besonders geeignet ist die Herstellung von cyclischen Ketalen, wie zum Beispiel mit Äthylenglykol, Propandiol-(l,3), 2,2-Dimethyl-propandiol-(l,3), Cyclopentandiol-(l,2) oder Glycerin. The radicals known to the person skilled in the art are suitable as ether and acyl radicals. Easily removable ether residues, such as, for example, the tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, a-ethoxyethyl, trimethylsilyl, dimethyl, tert-butylsilyl and tri-p-benzylsilyl residue, are preferred. The same acyl radicals as those mentioned for Rj come into question; Examples include acetyl, propionyl, butyryl and benzoyl. If W is a carbonyl group, this can be functionally modified by the methods known to the person skilled in the art, namely by ketalization. The production of cyclic ketals, for example with ethylene glycol, propanediol- (1,3), 2,2-dimethyl-propanediol- (1,3), cyclopentanediol- (1,2) or glycerol, is particularly suitable.
Als Alkylgruppen R3 kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1 bis 10, insbesondere 1 bis 6 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-,Pentenyl-, Benzyl- und p-Chlorbenzyl-gruppen. Suitable alkyl groups R3 are straight-chain and branched-chain, saturated and unsaturated alkyl radicals, preferably saturated, with 1 to 10, in particular 1 to 6, carbon atoms, which may be substituted by optionally substituted aryl. Examples include methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, butenyl, isobutenyl, propenyl, pentenyl, benzyl and p-chlorobenzyl groups.
Die Cycloalkylgruppe R3 kann im Ring 4 bis 10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl. The cycloalkyl group R3 can contain 4 to 10, preferably 5 and 6 carbon atoms in the ring. The rings can be substituted by alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms. Examples include cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl and adamantyl.
Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R3 kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1 bis 3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1 bis 3 Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3-und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy. Examples of suitable substituted or unsubstituted aryl groups R3 are: phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, which can each be substituted by 1 to 3 halogen atoms, one phenyl group, 1 to 3 alkyl groups each having 1 to 4 carbon atoms, one Chloromethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, carboxyl, alkoxy or hydroxy group. The substitution in the 3 and 4 positions on the phenyl ring is preferred, for example by fluorine, chlorine, alkoxy or trifluoromethyl or in the 4 position by hydroxy.
Als heterocyklische Gruppen R3 kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl u.a. Suitable heterocyclic groups R3 are 5- and 6-membered heterocycles which contain at least 1 heteroatom, preferably nitrogen, oxygen or sulfur. Examples include 2-furyl, 2-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl and others.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel The process according to the invention is characterized in that a compound of the formula
(II) (II)
worin A, B, W, D, E, Z, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der Formel wherein A, B, W, D, E, Z, R2 and R3 have the meaning given above, and free hydroxy groups are optionally protected as intermediates, with compounds of the formula
0 = C=N—Rj (III) 0 = C = N — Rj (III)
632492 632492
4 4th
worin Rj die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt. where Rj has the meaning given above.
In erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können vorhandene freie Hydroxylgruppen W und Z zu Carbonylgruppen oxydiert werden. Ebenfalls kann man in erhaltenen Verbindungen der Formel I vorhandene — CH=CH—Bindungen zu C—C—Einfachbindungen reduzieren. Free hydroxyl groups W and Z present in compounds obtained according to the invention can be oxidized to carbonyl groups. It is also possible to reduce the —CH =CH — bonds present in the compounds of the formula I obtained to give C — C — single bonds.
Gewöhnlich werden in erhaltenen Verbindungen geschützte Hydroxylgruppen W und Z freigesetzt. Protected hydroxyl groups W and Z are usually released in the compounds obtained.
Liegen erhaltene Verbindungen als Razemat vor, so kann man eine Epimerentrennung ausführen. If compounds obtained are present as a racemate, epimer separation can be carried out.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einem Isocyanat der Formel III erfolgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z.B. Triäthylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Diäthyläther, Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen ober- oder unterhalb Raumtemperatur, zum Beispiel zwischen —80 bis + 100° C, vorzugsweise bei 0 bis 30° C, vorgenommen werden. The inventive reaction of the compound of formula II with an isocyanate of formula III is optionally carried out with the addition of a tertiary amine, such as e.g. Triethylamine or pyridine. The reaction can be carried out without a solvent or in an inert solvent, preferably acetonitrile, tetrahydrofuran, acetone, dimethylacetamide, methylene chloride, diethyl ether, benzene, toluene, dimethyl sulfoxide, at temperatures above or below room temperature, for example between -80 to + 100 ° C., preferably at 0 to 30 ° C.
Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Prostanrest, so werden diese OH-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen im Prostanrest enthalten, geht man zweckmässigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Äther- oder Acylreste intermediär geschützt sind. If the starting product contains OH groups in the prostane residue, these OH groups are also reacted. If end products are ultimately desired which contain free hydroxyl groups in the prostane residue, one expediently starts from starting products in which these are temporarily protected by ether or acyl residues, which are preferably easily removable.
Die bevorzugte Oxydation anwesender Hydroxygruppen kann nach an sich bekannten Methoden mit den üblichen Oxydationsmitteln vorgenommen werden. Beispielsweise kann die Oxydation der 9-Hydroxygruppe zum 9-Keton unter intermediärem Schutz der 15-Hydroxygruppe durch Silylierung [«Chem. Comm.» (1972), 1120] mit Jones-Reagenz («J. Chem. Soc.» 1953,2555) erfolgen. Man arbeitet gewöhnlich mit einem Überschuss des Oxydationsmittels in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, bei Temperaturen zwischen +30° und — 50° C, vorzugsweise bei etwa — 20° C. Die Reaktion ist allgemein nach etwa 5 bis 30 min beendet. The preferred oxidation of the hydroxyl groups present can be carried out according to methods known per se with the usual oxidizing agents. For example, the oxidation of the 9-hydroxy group to the 9-ketone with intermediate protection of the 15-hydroxy group by silylation [«Chem. Comm. » (1972), 1120] with Jones reagent ("J. Chem. Soc." 1953,2555). An excess of the oxidizing agent is usually used in an inert solvent, such as acetone, at temperatures between + 30 ° and - 50 ° C, preferably at about - 20 ° C. The reaction is generally complete after about 5 to 30 minutes.
Die Ketalisierung der 9- oder 15-Carbonylgruppen kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Beispielsweise wird mit Äthylenglykol in Gegenwart eines sauren Katalysators unter Wasserabscheidung erhitzt. Als saure Katalysatoren sind p-Toluolsulfonsäure und Perchlorsäure besonders geeignet. The 9- or 15-carbonyl groups can be ketalized in a manner known per se. For example, heating with ethylene glycol in the presence of an acidic catalyst with water separation. P-Toluenesulfonic acid and perchloric acid are particularly suitable as acidic catalysts.
Sollen im Primärprodukt enthaltene C=C—Doppelbindungen reduziert werden, kann die Hydrierung nach an sich bekannten Methoden erfolgen. If C = C double bonds contained in the primary product are to be reduced, the hydrogenation can be carried out according to methods known per se.
Die Hydrierung der 5,6-Doppelbindung wird insbesondere in an sich bekannter Weise bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei etwa —20° C, in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt. Als Katalysator ist zum Beispiel 10% Palladium auf Kohle geeignet. The hydrogenation of the 5,6-double bond is carried out in particular in a manner known per se at low temperatures, preferably at about −20 ° C., in a hydrogen atmosphere in the presence of a noble metal catalyst. For example, 10% palladium on carbon is suitable as a catalyst.
Wird sowohl die 5,6- als auch die 13,14-Doppelbindung hydriert, so arbeitet man im allgemeinen bei höherer Temperatur, vorzugsweise bei etwa 20° C. If both the 5,6- and the 13,14-double bond are hydrogenated, the procedure is generally at a higher temperature, preferably at about 20 ° C.
Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen kann nach bekannten Methoden erfolgen. Beispielsweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppen, wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes, in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure u.a., oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmässigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80° C durchgeführt. The functionally modified hydroxy groups can be released by known methods. For example, cleavage of hydroxy protecting groups such as the tetrahydropyranyl group is carried out in an aqueous solution of an organic acid such as oxalic acid, acetic acid, propionic acid and the like, or in an aqueous solution of an inorganic acid such as hydrochloric acid. To improve the solubility, a water-miscible inert organic solvent is expediently added. Suitable organic solvents are, for example, alcohols, such as methanol and ethanol, and ethers, such as dimethoxyethane, dioxane and tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran is preferred. The cleavage is preferably carried out at temperatures between 20 and 80 ° C.
Die bevorzugte Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkalicarbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder in der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen insbesondere aliphatische Alkohole in Betracht, wie zum The preferred saponification of the acyl groups takes place, for example, with alkali metal or alkaline earth metal carbonates or hydroxides in an alcohol or in the aqueous solution of an alcohol. Alcohols in particular come into consideration as aliphatic alcohols, such as
Beispiel Methanol, Äthanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt, bevorzugt sind die Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, s Calciumhydroxyd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei —lObis + 70° C, vorzugsweise bei +25°C. Example methanol, ethanol, butanol, etc., preferably methanol. Potassium and sodium salts may be mentioned as alkali carbonates and hydroxides, the potassium salts being preferred. Suitable alkaline earth carbonates and hydroxides are, for example, calcium carbonate, calcium hydroxide and barium carbonate. The reaction is generally carried out at −10 to + 70 ° C., preferably at + 25 ° C.
Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der Formel II können beispielsweise hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise ein Prostaglandin-A-Derivat der Formel The compounds of the formula II which serve as starting material can be prepared, for example, by using a prostaglandin A derivative of the formula in a manner known per se
(VII) (VII)
20 worin A, B, W, D, E, R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, nachdem man gegebenenfalls freie Hydroxygruppen durch Verätherung oder Veresterung geschützt hats. 20 in which A, B, W, D, E, R3 have the meaning given above and R4 denotes a hydrogen atom or a methyl group, after free hydroxyl groups have been protected by etherification or esterification.
a) zur Hydrierung der 10,11-Doppelbindung (R2 =H) mit Na-25 triumborhydrid in einem Alkohol, wie beispielsweise Methanol oder a) for the hydrogenation of the 10,11 double bond (R2 = H) with Na-25 triumborohydride in an alcohol, such as methanol or
Äthanol umsetzt und gegebenenfalls die 9-Hydroxygruppe anschliessend mit Jones-Reagenz oxydiert oder b) zur Sättigung der 10,11-Doppelbindung unter Einführung von 11 -Alkyl (R2=Alkyl) mit einem Dialkylkupferlithiumreagenz in ei- Ethanol is reacted and, if necessary, the 9-hydroxy group is subsequently oxidized with Jones reagent or b) to saturate the 10,11 double bond by introducing 11 -alkyl (R2 = alkyl) with a dialkyl copper lithium reagent in a
30 nem inerten Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran umsetzt oder c) zur Sättigung der 10,11-Doppelbindung unter Einführung einer 11-Cyan- oder 11-AIkylthiogruppe (R2 = — CN oder—S—Alkyl) mit Acetoncyanhydrin oder Alkylmerkaptanen in Gegenwart ei- 30 nem inert solvent, such as ether or tetrahydrofuran, or c) to saturate the 10,11 double bond by introducing an 11-cyano or 11-alkylthio group (R2 = - CN or —S — alkyl) with acetone cyanohydrin or alkyl mercaptans in the presence of egg -
35 ner Base, wie beispielsweise Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat, umsetzt oder d) zur Sättigung der 10,11-Doppelbindung unter Einführung einer Alkanoylthiogruppe (R2 = — S—CO—Alkyl) mit einer Thio-carbonsäure umsetzt und gegebenenfalls die 9-Ketogruppe ketalisiert 35 base, such as sodium bicarbonate or potassium carbonate, or d) to saturate the 10,11 double bond by introducing an alkanoylthio group (R2 = - S — CO — alkyl) with a thio-carboxylic acid and optionally ketalizing the 9-keto group
40 oder den 1-Methylester verseift. 40 or the 1-methyl ester saponified.
Die neuen, erfindungsgemäss hergestellten Prostansäureamide der Formel I sind wertvolle Pharmaka, da sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich verbesserte (höhere Spezifität) und vor allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die entsprechen-45 den natürlichen Prostaglandine. Im Vergleich zu PGE- und PGA-Derivaten zeichnen sich die neuen 11-Desoxyprostaglandine durch grössere Stabilität aus. The new prostanoic acid amides of the formula I produced according to the invention are valuable pharmaceuticals because, with a similar spectrum of activity, they have a significantly improved (higher specificity) and, above all, a much longer activity than the corresponding prostaglandins. Compared to PGE and PGA derivatives, the new 11-deoxyprostaglandins are characterized by greater stability.
Einige der neuen Verbindungen haben eine starke antifertile Wirksamkeit. Zur Auslösung von Aborten sind wesentlich geringere 50 Mengen der neuen Prostansäureamide im Vergleich zu den natürlichen Prostaglandinen erforderlich. Some of the new compounds have strong antifertile activity. To trigger abortions, much smaller 50 quantities of the new prostanoic acid amides are required compared to the natural prostaglandins.
Bei der Registrierung der isotonischen Uteruskontraktion an der narkotisierten Ratte und am isolierten Ratten- oder Meerschweinchenuterus zeigt sich, dass die erfindungsgemäss erhaltenen Substan-55 zen wesentlich wirksamer sind und ihre Wirkungen länger anhalten als bei den natürlichen Prostaglandinen. When registering the isotonic uterine contraction on the anesthetized rat and on the isolated rat or guinea pig uterus, it is found that the substances obtained according to the invention are significantly more effective and their effects last longer than with natural prostaglandins.
Einige der neuen Prostansäureamide sind geeignet, nach einmaliger intrauteriner oder vaginaler Applikation eine Menstruation zu induzieren oder eine Schwangerschaft zu unterbrechen. Ein Teil der 60 Verbindungen wirkt luteolytisch und eignet sich zur Synchronisation des Sexualzyklus bei weiblichen Säugetieren wie Affen, Pferden, Rindern, Schweinen usw. Some of the new prostanoic acid amides are suitable for inducing menstruation or interrupting pregnancy after a single intrauterine or vaginal application. Some of the 60 compounds have a luteolytic effect and are suitable for synchronizing the sexual cycle in female mammals such as monkeys, horses, cattle, pigs, etc.
Die gute Gewebsspezifität der erfindungsgemäss herstellbaren antifertil wirksamen bzw. blutdrucksenkenden Substanzen zeigt sich 65 bei der Untersuchung an anderen glattmuskulären Organen, wie beispielsweise am Meerschweinchen-Ileum oder an der isolierten Kaninchen-Trachea, wo eine wesentlich geringere Stimulierung zu beobachten ist als durch die natürlichen Prostaglandine. The good tissue specificity of the antifertile active or hypotensive substances that can be produced according to the invention can be seen in the examination on other smooth muscular organs, such as on the guinea pig ileum or on the isolated rabbit trachea, where a significantly lower stimulation can be observed than with the natural prostaglandins .
5 5
632492 632492
Manche der erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe zeigen an der isolierten Kaninchen-Trachea in vitro sogar eine bronchodilata-torische Wirkung und hemmen stark die Magensäuresekretion. Die blutdrucksenkend und diuretisch wirksamen Verbindungen wirken zusätzlich regulierend bei Herzrhythmusstörungen. Some of the active substances produced according to the invention even show a bronchodilator activity on the isolated rabbit trachea in vitro and strongly inhibit gastric acid secretion. The antihypertensive and diuretic compounds also regulate cardiac arrhythmias.
Für die medizinische Anwendung können die neuen Wirkstoffe in eine für die Inhalation, für orale, parenterale oder lokale (zum Beispiel vaginale) Applikation geeignete Form überführt werden. For medical use, the new active ingredients can be converted into a form suitable for inhalation, for oral, parenteral or local (for example vaginal) application.
Zur Inhalation werden zweckmässigerweise Aerosollösungen hergestellt. Aerosol solutions are expediently prepared for inhalation.
Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet. Tablets, coated tablets or capsules, for example, are suitable for oral administration.
Für die parenterale Verabreichung werden bevorzugt sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt. Sterile, injectable, aqueous or oily solutions are preferably used for parenteral administration.
Für die vaginale Applikation sind zum Beispiel Zäpfchen geeignet und üblich. Suppositories, for example, are suitable and common for vaginal application.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Wirkstoffe können in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, zum Beispiel zur Herstellung von Präparaten zur Auslösung eines Abortes, zur Zyklussteuerung, zur Einleitung einer Geburt oder zur Behandlung der Hypertonie dienen. The active compounds obtained according to the invention can be used in conjunction with the auxiliaries known and customary in galenics, for example for the production of preparations for inducing abortion, for cycle control, for induction of birth or for the treatment of hypertension.
Beispiel 1 example 1
(5Z,13EJ-( 15 R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostadiensäuremethylsulfonamid (5Z, 13EJ- (15 R) -15-hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostadienoic acid methylsulfonamide
300 mg (5Z,13E)-(15R)-9-oxo-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostadiensäuremethylsulfonamid rührt man 5 h bei 40° C mit 12 ml einer Mischung aus Eisessig/Was-ser/Tetrahydrofuran (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/Isopropanol (9 + 1) erhält man 210 mg der Titelverbindung als farbloses öl. 300 mg (5Z, 13E) - (15R) -9-oxo-15- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostadienoic acid methylsulfonamide are stirred for 5 hours at 40 ° C with 12 ml a mixture of glacial acetic acid / water / tetrahydrofuran (65/35/10), evaporated in vacuo and the residue purified by column chromatography on silica gel. With methylene chloride / isopropanol (9 + 1), 210 mg of the title compound are obtained as a colorless oil.
IR (CHCI3): 3590,3400,2940,2860,1736,1720,1600,1340,972/cm. Beispiel 2 IR (CHCI3): 3590.3400.2940.2860.1736.1720.1600.1340.972 / cm. Example 2
( 5Z,13E)-( 15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxoprostadiensäure-methylsulfonamid (5Z, 13E) - (15S) -15-hydroxy-15-methyl-9-oxoprostadienoic acid methylsulfonamide
Zu einer Lösung von 434 mg (5Z,13E)-(15S)-15-MethyI-15-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-9-oxoprostadiensäure in 25 ml Tetrahydrofuran fügt man 1,5 ml Triäthylamin, rührt 15 min bei Raumtemperatur, tropft anschliessend 10 ml einer Lösung von 120 mg Methan-sulfonylisocyanat in 10 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 6 h bei Raumtemperatur. Anschliessend neutralisiert man mit Essigsäure, engt im Vakuum ein, löst den Rückstand in 50 ml Methylenchlorid, schüttelt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel erhält man mit Äther 380 mg (5Z,13E)-(15S)-15-Methyl-9-oxo-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)prostadiensäuremethylsulfonamid. 1.5 ml of triethylamine are added to a solution of 434 mg (5Z, 13E) - (15S) -15-methyl-15- (tetra-hydropyran-2-yloxy) -9-oxoprostadienoic acid in 25 ml of tetrahydrofuran, and the mixture is stirred for 15 min at room temperature, 10 ml of a solution of 120 mg of methanesulfonyl isocyanate in 10 ml of tetrahydrofuran are then added dropwise and the mixture is stirred at room temperature for 6 h. The mixture is then neutralized with acetic acid, concentrated in vacuo, the residue is dissolved in 50 ml of methylene chloride, shaken with saturated sodium bicarbonate solution and with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. After chromatography of the crude product on silica gel, 380 mg of (5Z, 13E) - (15S) -15-methyl-9-oxo-15- (tetrahydropyran-2-yloxy) prostadienoic acid methylsulfonamide are obtained with ether.
Zur Abspaltung der Schutzgruppe rührt man das auf diese Weise erhaltene Sulfonamid mit 15 ml eines Gemisches aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 5 h bei 40°C. Nach Eindampfen im Vakuum und Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Isopropanol (9+1) erhält man 240 mg der Titelver-bindung als farbloses Öl. To remove the protective group, the sulfonamide obtained in this way is stirred with 15 ml of a mixture of acetic acid / water / tetrahydrofuran (65/35/10) at 40 ° C. for 5 h. After evaporation in vacuo and chromatography on silica gel with methylene chloride / isopropanol (9 + 1), 240 mg of the title compound are obtained as a colorless oil.
IR (CHC13): 3600,3400,2945,1735,1720,975/cm. IR (CHC13): 3600.3400.2945.1735.1720.975 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: The starting material for the above title compound is prepared as follows:
a) 15-MethyIprostaglandin-A2-15-(tetrahydropyran-2-yl)-äther-methylester a) 15-Methylprostaglandin-A2-15- (tetrahydropyran-2-yl) ether methyl ester
420 mg 15-Methylprostaglandin-A2-methylester [E.W. Yankee et al. «JACS» 96 (18), 5865 (1974)] rührt man mit 0,3 ml Dihydropyran und 3 mg p-Toluolsulfonsäure in 15 ml getrocknetem Methylenchlorid 30 min bei Eisbadtemperatur unter Argon. Nach Verdünnen mit Methylenchlorid schüttelt man mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Filtration des Rückstandes über wenig Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (1 + 1) 430 mg der Titelverbindung als hellgelbes Öl. 420 mg of 15-methylprostaglandin-A2-methyl ester [E.W. Yankee et al. "JACS" 96 (18), 5865 (1974)] is stirred with 0.3 ml of dihydropyran and 3 mg of p-toluenesulfonic acid in 15 ml of dried methylene chloride for 30 minutes at an ice bath temperature under argon. After dilution with methylene chloride, the mixture is shaken with saturated sodium bicarbonate solution and water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. After filtration of the residue over a little silica gel, 430 mg of the title compound are obtained as a light yellow oil with ether / pentane (1 + 1).
IR (CHCI3): 3000,2960,2935,1735,1702,970/cm. IR (CHCI3): 3000.2960.2935.1735.1702.970 / cm.
b) (5Z,13E)-( 15S)-15-methyl-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-9-oxo-prostadiensäuremethy lester b) (5Z, 13E) - (15S) -15-methyl-15- (tetrahydropyran-2-yloxy) -9-oxo-prostadienoic acid methyl ester
Zu einer Lösung von 600 mg der nach Beispiel 2 a) hergestellten Verbindung in 12 ml Methanol tropft man bei — 20° C eine Lösung aus 850 mg Natriumborhydrid in 11 ml Methanol und 1,2 ml Wasser, rührt 15 min bei — 20° C, neutralisiert mit verdünnter Essigsäure, A solution of 850 mg of sodium borohydride in 11 ml of methanol and 1.2 ml of water is added dropwise to a solution of 600 mg of the compound prepared according to Example 2a) in 12 ml of methanol at −20 ° C., and the mixture is stirred at −20 ° C. for 15 minutes , neutralized with dilute acetic acid,
engt im Vakuum bei 23° C ein, versetzt mit Wasser und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid. Man schüttelt den organischen Extrakt mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 596 mg der 9-Hydroxy-10,l 1-Dihydro-verbindung, die man in 14 ml Aceton löst und bei — 30° C mit 0,6 ml Jones-Reagenz versetzt. Man rührt 30 min bei — 20° C, zerstört den Reagenzüberschuss durch tropfenweise Zugabe von 0,6 ml Iso-propanol, versetzt mit 80 ml Äther, schüttelt dreimal mit je 10 ml Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (1 + 1) 522 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. concentrated in vacuo at 23 ° C, mixed with water and extracted three times with methylene chloride. The organic extract is shaken with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. This gives 596 mg of the 9-hydroxy-10, l 1-dihydro compound, which is dissolved in 14 ml of acetone and mixed with 0.6 ml of Jones reagent at -30 ° C. The mixture is stirred at -20 ° C. for 30 min, the excess reagent is destroyed by dropwise addition of 0.6 ml of isopropanol, mixed with 80 ml of ether, shaken three times with 10 ml of brine each time, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. After chromatography on silica gel, 522 mg of the title compound are obtained as a colorless oil with ether / pentane (1 + 1).
IR(CHC13): 1730,975/cm. IR (CHC13): 1730.975 / cm.
c) (5Z,13E)-( 15S)-15-Methyl-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-9-oxo-prostadiensäure c) (5Z, 13E) - (15S) -15-methyl-15- (tetrahydropyran-2-yloxy) -9-oxo-prostadienoic acid
Eine Mischung aus 270 mg der nach Beispiel 2 b) hergestellten Verbindung, 135 mg Natriumhydroxid, 4,5 ml Methanol und 0,9 ml Wasser rührt man 2 h bei Raumtemperatur unter Argon, engt im Vakuum ein, verdünnt mit 20 ml Wasser, säuert mit 5%iger Schwefelsäure auf pH 6 an, extrahiert dreimal mit je 30 ml Essigester, schüttelt den organischen Extrakt zweimal mit je 10 ml Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Filtration über Kieselgel erhält man mit Pentan/Essigester (8+2) 245 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. A mixture of 270 mg of the compound prepared according to Example 2 b), 135 mg of sodium hydroxide, 4.5 ml of methanol and 0.9 ml of water is stirred for 2 hours at room temperature under argon, concentrated in vacuo, diluted with 20 ml of water and acidified to pH 6 with 5% sulfuric acid, extracted three times with 30 ml of ethyl acetate, shaking the organic extract twice with 10 ml of brine, drying over magnesium sulfate and evaporating in vacuo. After filtration through silica gel, pentane / ethyl acetate (8 + 2) gives 245 mg of the title compound as a colorless oil.
IR (CHCI3): 3400 (breit), 2940,2860,1735,1710,973/cm. IR (CHCI3): 3400 (broad), 2940.2860.1735.1710.973 / cm.
Beispiel 3 Example 3
11-Desoxy-l la.-methylprostaglandin-E2-methylsulfonamid 11-deoxy-l la.-methylprostaglandin-E2-methylsulfonamide
Zu einer Lösung von 215 mg 11-Desoxy-l la-methyl-prostaglandin-E2-15-tetrahydropyran-2-yläther in 15 ml Tetrahydrofuran fügt man 0,8 ml Triäthylamin, rührt 15 min bei Raumtemperatur, tropft anschliessend 5 ml einer Lösung von 60 mg Methansulfonylisocyanat in 5 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 6 h bei Raumtemperatur. Anschliessend neutralisiert man mit Essigsäure, engt im Vakuum ein, löst den Rückstand in 30 ml Methylenchlorid, schüttelt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (8+2) 170 mg 11 -Desoxy-11 a-methyl-prostaglandin-E2-15-tetrahydropyran-2-yläthermethylsulfonamid als farbloses Öl. To a solution of 215 mg of 11-deoxy-l la-methyl-prostaglandin-E2-15-tetrahydropyran-2-yl ether in 15 ml of tetrahydrofuran is added 0.8 ml of triethylamine, stirred for 15 minutes at room temperature, then 5 ml of a solution are added dropwise of 60 mg of methanesulfonyl isocyanate in 5 ml of tetrahydrofuran and stirred for 6 h at room temperature. The mixture is then neutralized with acetic acid, concentrated in vacuo, the residue is dissolved in 30 ml of methylene chloride, shaken with saturated sodium bicarbonate solution and with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. After chromatography of the residue on silica gel, 170 mg of 11-deoxy-11-methyl-prostaglandin-E2-15-tetrahydropyran-2-yl-ether-methylsulfonamide are obtained as a colorless oil with ether / pentane (8 + 2).
Zur Abspaltung der Schutzgruppe rührt man das auf diese Art erhaltene Sulfonamid mit 7 ml eines Gemisches aus Essigsäure/Wasser/ Tetrahydrofuran (65/35/10) 5 h bei 40°C. Nach Eindampfen im Vakuum und Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Isopropanol (9+1) erhält man 110 mg der Titelverbindung als farbloses To remove the protective group, the sulfonamide obtained in this way is stirred with 7 ml of a mixture of acetic acid / water / tetrahydrofuran (65/35/10) for 5 hours at 40 ° C. After evaporation in vacuo and chromatography on silica gel with methylene chloride / isopropanol (9 + 1), 110 mg of the title compound are obtained as a colorless
Öl. Oil.
IR (CHCI3): 3600,3400, 2945,1735,1720,975/cm. IR (CHCI3): 3600.3400, 2945.1735.1720.975 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: The starting material for the above title compound is prepared as follows:
a) 11-Desoxy-l la.-methylprostaglandin-E1-l 5-tetrahydropyran-2-yl-äthermethylester a) 11-Deoxy-l la.-methylprostaglandin-E1-l 5-tetrahydropyran-2-yl ether methyl ester
800 mg 11-Desoxy-l la-methylprostaglandin-E2-methylester («Chemistry and Industry» 1973,635) rührt man mit 0,6 ml Dihydropyran und 6 mg p-Toluolsulfonsäure in 30 ml Methylenchlorid 30 min bei Eisbadtemperatur unter Argon. Nach Verdünnen mit 800 mg of 11-deoxy-l la-methylprostaglandin-E2-methyl ester (“Chemistry and Industry” 1973, 635) is stirred with 0.6 ml of dihydropyran and 6 mg of p-toluenesulfonic acid in 30 ml of methylene chloride for 30 minutes at an ice bath temperature under argon. After dilution with
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
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6 6
Methylenchlorid schüttelt man mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Filtration des Rückstandes über wenig Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (1 + 1)815 mg der Titelverbindung als farbloses öl. Methylene chloride is shaken with saturated sodium bicarbonate solution and water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. After filtration of the residue over a little silica gel, 815 mg of the title compound are obtained as a colorless oil with ether / pentane (1 + 1).
IR (CHClj): 3000,2950,1738,1725,975/cm. IR (CHClj): 3000.2950.1738.1725.975 / cm.
b) 11-Desoxy-l lx-methylprostaglandin-E2-15-tetrahydropyran-2-yl-äther b) 11-deoxy-lx-methylprostaglandin-E2-15-tetrahydropyran-2-yl ether
Man rührt eine Mischung von 530 mg der nach Beispiel 3 a) hergestellten Verbindung, 270 mg Natriumhydroxid, 9 ml Methanol und A mixture of 530 mg of the compound prepared according to Example 3a), 270 mg of sodium hydroxide, 9 ml of methanol and
I,8 ml Wasser 2 h bei Raumtemperatur unter Argon. Anschliessend engt man im Vakuum ein, verdünnt mit 30 ml Wasser, säuert mit 5%iger Schwefelsäure auf pH 6 an, extrahiert dreimal mit je 40 ml Essigester, schüttelt den organischen Extrakt zweimal mit je 15 ml Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 480 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. 1.8 ml of water for 2 hours at room temperature under argon. The mixture is then concentrated in vacuo, diluted with 30 ml of water, acidified to pH 6 with 5% strength sulfuric acid, extracted three times with 40 ml of ethyl acetate each time, the organic extract is shaken twice with 15 ml of brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo a. This gives 480 mg of the title compound as a colorless oil.
IR (CHCI3): 3400 (breit), 2942,2860,1735,1705, 975/cm. IR (CHCI3): 3400 (broad), 2942.2860.1735.1705, 975 / cm.
Beispiel 4 Example 4
(5Z, HE)-(11 R.15RS)-ll, 15-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxoprostadien-säuremethylsulfonamid (5Z, HE) - (11 R.15RS) -ll, 15-dimethyl-15-hydroxy-9-oxoprostadienoic acid methyl sulfonamide
In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus (5Z,13E)-(11R,15RS)- In analogy to example 3 one obtains from (5Z, 13E) - (11R, 15RS) -
II,15-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-5,13-prostadiensäuremethylester («Chemistry and Industry» 1973, 635) die Titelverbindung als farbloses Öl. II, 15-dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-5,13-prostadienic acid methyl ester ("Chemistry and Industry" 1973, 635) the title compound as a colorless oil.
IR (CHCI3): 3600,3400,1735,1720,975/cm. IR (CHCI3): 3600.3400.1735.1720.975 / cm.
Beispiel 5 Example 5
ll-Desoxypro$taglandin-E2-methylsulfonamid ll-Deoxypro $ taglandin-E2-methylsulfonamide
Zu einer Lösung von 380 mg 11 -Desoxyprostaglandin-E2-l 5-aee-tat in 25 ml Tetrahydrofuran fügt man 1,5 ml Triäthylamin, rührt 15 min bei Raumtemperatur, tropft anschliessend 10 ml einer Lösung von 120 mg Methansulfonylisocyanat in 10 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 6 h bei Raumtemperatur. Anschliessend neutralisiert man mit Essigsäure, engt im Vakuum ein, löst den Rückstand in 50 ml Methylenchlorid, schüttelt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Filtration des Rohproduktes an Kieselgel erhält man mit Äther 325 mg 11 -Desoxyprostaglandin-E2-l 5-acetatmethyl-sulfonamid. 1.5 ml of triethylamine are added to a solution of 380 mg of 11-deoxyprostaglandin-E2-5-aee-tat in 25 ml of tetrahydrofuran, the mixture is stirred at room temperature for 15 minutes and then 10 ml of a solution of 120 mg of methanesulfonyl isocyanate in 10 ml of tetrahydrofuran are added dropwise and stir for 6 h at room temperature. The mixture is then neutralized with acetic acid, concentrated in vacuo, the residue is dissolved in 50 ml of methylene chloride, shaken with saturated sodium bicarbonate solution and with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. After filtration of the crude product on silica gel, 325 mg of 11-deoxyprostaglandin-E2-l of 5-acetate methyl sulfonamide are obtained with ether.
Zur Abspaltung der Schutzgruppe rührt man das 15-Acetat mit 200 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat in 15 ml Methanol 4 h bei Raumtemperatur unter Argon. Man neutralisiert mit 0,ln Salzsäure, verdünnt mit Äther, schüttelt mit Sole und mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man mit Methylenchlorid/Isopropanol (9+1) 240 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. To remove the protective group, the 15-acetate is stirred with 200 mg of anhydrous potassium carbonate in 15 ml of methanol for 4 hours at room temperature under argon. It is neutralized with 0.1 l hydrochloric acid, diluted with ether, shaken with brine and with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. After chromatography on silica gel, 240 mg of the title compound are obtained as a colorless oil with methylene chloride / isopropanol (9 + 1).
IR (CHCI3): 3600,3400,1735,1720,975/cm IR (CHCI3): 3600.3400.1735.1720.975 / cm
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: The starting material for the above title compound is prepared as follows:
a) ll-Desoxyprostaglandin-E2-15-acetat a) II-deoxyprostaglandin E2-15 acetate
Zu einer Lösung aus 1 g 1 l-Desoxy-PGE2 [W.P. Schneider et al., «J. Org. Chem.» 38,951 (1973)] in 4 ml Pyridin fügt man 0,5 ml Essigsäureanhydrid, lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dampft anschliessend im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Äther 980 mg der Titelverbindung als schwach gelb gefärbtes Öl. To a solution of 1 g of 1 l-deoxy-PGE2 [W.P. Schneider et al., "J. Org. Chem. » 38.951 (1973)] in 4 ml of pyridine, 0.5 ml of acetic anhydride is added, left to stand at room temperature overnight and then evaporated in vacuo. After chromatography of the residue on silica gel, 980 mg of the title compound are obtained as a pale yellow oil with ether.
IR (CHCI3): 3400 (breit), 1730,975/cm. IR (CHCI3): 3400 (broad), 1730.975 / cm.
Beispiel 6 Example 6
1 l-Desoxy-16,16-dimethylprostaglandin-E2 -acetylamid 1 l-deoxy-16,16-dimethylprostaglandin-E2-acetylamide
450 mg 1 1-Desoxy-l 6,16-dimethylprostaglandin-E2-acetylamid-15-tetrahydropyran-2-yläther rührt man 16 h bei Raumtemperatur mit 16 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch 450 mg of 1 1-deoxy-l 6,16-dimethylprostaglandin-E2-acetylamide-15-tetrahydropyran-2-yl ether are stirred for 16 h at room temperature with 16 ml of a mixture of glacial acetic acid / water / tetrahydrofuran (65/35/10), evaporates in vacuo and cleans the residue
Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/Isopropanol (9+1) erhält man 320 mg der Tritelverbindung als farbloses Öl. Column chromatography on silica gel. With methylene chloride / isopropanol (9 + 1), 320 mg of the tritel compound are obtained as a colorless oil.
IR(CHC13): 3600,3400,2930,2860,1735,1705,1270,972/cm. Beispiel 7 IR (CHC13): 3600.3400.2930.2860.1735.1705.1270.972 / cm. Example 7
1 l-Desoxy-16,16-dimethylprostaglandin-E2-methylsulfonamid 1 l-deoxy-16,16-dimethylprostaglandin-E2-methylsulfonamide
250 mg 1 l-Desoxy-16,16-dimethylprostaglandin-E2-methyl-sulfonamid-15-tetrahydropyran-2-yläther rührt man 5 h bei 45°C mit 10 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/Isopropanol (9 + 1) erhält man 173 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHCI3): 3590,3400,2940,2863,1735,1720,1340,975/cm. 250 mg of 1 l-deoxy-16,16-dimethylprostaglandin-E2-methyl-sulfonamide-15-tetrahydropyran-2-yl ether are stirred for 5 h at 45 ° C with 10 ml of a mixture of glacial acetic acid / water / tetrahydrofuran (65/35 / 10), evaporates in vacuo and purifies the residue by column chromatography on silica gel. With methylene chloride / isopropanol (9 + 1), 173 mg of the title compound are obtained as a colorless oil. IR (CHCI3): 3590.3400.2940.2863.1735.1720.1340.975 / cm.
Beispiel 8 Example 8
( 5Z,13E)-( 15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostadiensäureacetylamid (5Z, 13E) - (15R) -15-hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostadienoic acid acetylamide
In Analogie zu Beispiel 6 erhält man aus 270 mg des entsprechenden 15-Tetrahydropyranyläthers mit 11 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 190 mg der Titelverbin-dung als farbloses Öl. In analogy to Example 6, 190 mg of the corresponding 15-tetrahydropyranyl ether with 11 ml of a mixture of glacial acetic acid / water / tetrahydrofuran (65/35/10) gives 190 mg of the title compound as a colorless oil.
IR (CHC13): 3590, 3400, 1735, 1705, 1600,975/cm. IR (CHC13): 3590, 3400, 1735, 1705, 1600.975 / cm.
Beispiel 9 Example 9
ll-Desoxy-16-methylprostaglandin-E2-acetylamid ll-deoxy-16-methylprostaglandin-E2-acetylamide
390 mg 1 l-Desoxy-16-methylprostaglandin-E2-acetylamid-15-tetrahydropyran-2-yläther rührt man 16 h bei Raumtemperatur mit 15 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/Isopropanol (9+1) erhält man 290 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. 390 mg of 1 l-deoxy-16-methylprostaglandin-E2-acetylamide-15-tetrahydropyran-2-yl ether are stirred for 16 h at room temperature with 15 ml of a mixture of glacial acetic acid / water / tetrahydrofuran (65/35/10) and evaporated in vacuo and purifies the residue by column chromatography on silica gel. With methylene chloride / isopropanol (9 + 1), 290 mg of the title compound are obtained as a colorless oil.
IR (CHC13): 3650,3400,2935,2860,1735,1705,972/cm. IR (CHC13): 3650.3400.2935.2860.1735.1705.972 / cm.
Beispiel 10 Example 10
ll-Desoxy-16-methylprostaglandin-E2-methylsulfonamid ll-deoxy-16-methylprostaglandin-E2-methylsulfonamide
320 mg 1 l-Desoxy-16-methylprostaglandin-E2-methylsulfon-amid-15-tetrahydropyran-2-yläther rührt man 5 h bei 45°C mit 13 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/Isopropanol (9+1) erhält man 240 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHCI3): 3600, 3400,2940,2860,1735,1720,1340,972/cm. 320 mg of 1 l-deoxy-16-methylprostaglandin-E2-methylsulfonamide-15-tetrahydropyran-2-yl ether are stirred for 5 hours at 45 ° C. with 13 ml of a mixture of glacial acetic acid / water / tetrahydrofuran (65/35/10) , evaporates in vacuo and purifies the residue by column chromatography on silica gel. With methylene chloride / isopropanol (9 + 1), 240 mg of the title compound are obtained as a colorless oil. IR (CHCI3): 3600, 3400, 2940, 2860, 1735, 1720, 1340, 972 / cm.
Beispiel 11 Example 11
(5Z,13E)-(15S)-15-Hydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinorprostadiensäuremethylsulfonamid (5Z, 13E) - (15S) -15-hydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinorprostadienoic acid methylsulfonamide
Zu einer Lösung von 100 mg (5Z,13E)-(9S,15S)-9,15-Dihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinorprostadiensäuremethylsulfonamid in 4 ml absolutem Aceton gibt man bei — 45° C1,2 ml N,N-Diäthyl-trimethylsilylamin und rührt 6 h bei — 40° C. Anschliessend verdünnt man mit 40 ml Äther, den man vorher auf — 70° C abgekühlt hat, schüttelt einmal mit 5 ml eisgekühlter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit je 5 ml Sole, trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den auf diese Art erhaltenen 15-(Trimethylsilyläther) löst man in 15 ml absolutem Methylenchlorid und versetzt bei + 5° C mit einer Lösung von 700 mg Collins-Ragenz (Herstellung: siehe «Org. Synthesis» Vol. 52, 5), rührt 10 min, verdünnt mit 50 ml Äther, filtriert und dampft im Vakuum ein. Zur Abspaltung der Silylätherschutzgruppe rührt man den Rückstand mit einer Mischung aus 9 ml Methanol, 0,9 ml Wasser und 0,45 ml Eisessig 45 min bei Raumtemperatur. Anschliessend verdünnt man mit 50 ml Äther, schüttelt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung 2weimal mit je 10 ml Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Reinigung durch präparative Schichtchromatogra- To a solution of 100 mg (5Z, 13E) - (9S, 15S) -9,15-dihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinorprostadiensäuremethylsulfonamid in 4 ml of absolute acetone is added at - 45 ° C1.2 ml N, N-diethyl-trimethylsilylamine and stirred for 6 h at - 40 ° C. Then diluted with 40 ml of ether, which had previously been cooled to - 70 ° C, shaken once with 5 ml of ice-cooled sodium bicarbonate solution and twice with 5 ml of brine , dries with sodium sulfate and evaporates in vacuo. The 15- (trimethylsilyl ether) obtained in this way is dissolved in 15 ml of absolute methylene chloride and mixed at + 5 ° C. with a solution of 700 mg Collins-Ragenz (preparation: see “Org. Synthesis” Vol. 52, 5), stirred 10 min, diluted with 50 ml ether, filtered and evaporated in vacuo. To remove the silyl ether protective group, the residue is stirred with a mixture of 9 ml of methanol, 0.9 ml of water and 0.45 ml of glacial acetic acid at room temperature for 45 min. The mixture is then diluted with 50 ml of ether, shaken twice with saturated sodium bicarbonate solution, each with 10 ml of brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. After cleaning by preparative layer chromatography
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
632492 632492
phie (Methylenchlorid/Methanol 9 +1 als Laufmittel) an Kieselgelplatten erhält man 33 mg der Titelverbindung als schwach gelb gefärbtes Öl. phie (methylene chloride / methanol 9 +1 as eluent) on silica gel plates, 33 mg of the title compound are obtained as a pale yellow oil.
IR (CHCI3): 3600, 3400,1735, 1720, 1600, 1585,975/cm. IR (CHCI3): 3600, 3400.1735, 1720, 1600, 1585.975 / cm.
5 5
Beispiel 12 Example 12
11-Desoxy-l 3,14-dihydro-16,16-dimethylprostaglandin-E2-acetylamid 11-deoxy-l 3,14-dihydro-16,16-dimethylprostaglandin-E2-acetylamide
355 mg ll-Desoxy-13,14-dihydro-16,16-dimethylprostaglandin-Ej-acetylamid-15-tetrahydropyran-2-yläther rührt man 4 h bei 50° C mit 12 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran 10 (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/Isopropanol (9 + 1) erhält man 280 mg der Titelverbindung als farbloses 355 mg of II-deoxy-13,14-dihydro-16,16-dimethylprostaglandin-Ej-acetylamide-15-tetrahydropyran-2-yl ether are stirred for 4 h at 50 ° C with 12 ml of a mixture of glacial acetic acid / water / tetrahydrofuran 10 ( 65/35/10), evaporated in vacuo and the residue purified by column chromatography on silica gel. With methylene chloride / isopropanol (9 + 1), 280 mg of the title compound is obtained as a colorless
Öl. Oil.
IR (CHCI3): 3600,3400,1735,1705,1270/cm. 15 IR (CHCI3): 3600.3400.1735.1705.1270 / cm. 15
Beispiel 13 Example 13
11-Cyano-l l-Desoxyprostaglandin-E2-methylsulfonamid 11-cyano-l l-deoxyprostaglandin-E2-methylsulfonamide
InAnalogiezu Beispiel 5 erhält man aus 240 mg 11 -Cyano-11 - 20 Desoxyprostaglandin-E2-15-acetat 130 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. In analogy to Example 5, 130 mg of the title compound is obtained as a colorless oil from 240 mg of 11-cyano-11-20 deoxyprostaglandin-E2-15 acetate.
IR (CHCI3): 3600, 3400,2240, 1735, 1720, 975/cm. IR (CHCI3): 3600, 3400, 2240, 1735, 1720, 975 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindunng wird wie folgt hergestellt: 25 The starting material for the above title compound is produced as follows: 25
a) 11-Cyano-l l-Desoxyprostaglandin-E2-15-acetat a) 11-Cyano-l l-deoxyprostaglandin E2-15 acetate
In Analogie zu Beispiel 5 a) erhält man aus 300 mg 11-Cyano-l 1-Desoxyprostaglandin-E2 (C.V. Grudzinskas et al., «Tetrahedron Letters» 1973,141) 280 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. 30 Analogously to Example 5 a), 280 mg of the title compound is obtained as a colorless oil from 300 mg of 11-cyano-1-deoxyprostaglandin-E2 (C.V. Grudzinskas et al., "Tetrahedron Letters" 1973, 141). 30th
Beispiel 14 Example 14
Ila-Methylmercapto-ll-Desoxyprostaglandin-E2-methylsulfonamid Ila-methylmercapto-II-deoxyprostaglandin-E2-methylsulfonamide
In Analogie zu Beispiel 5 erhält man aus 210 mg 1 la-Methyl- 35 mercapto-1 l-desoxyprostaglandin-E2-15-acetat 85 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. Analogously to Example 5, 85 mg of the title compound is obtained as a colorless oil from 210 mg of 1 la-methyl-35 mercapto-1 l-deoxyprostaglandin-E2-15 acetate.
IR (CHCI3): 3600, 3400,1735,1220, 975/cm. IR (CHCI3): 3600, 3400, 1735, 1220, 975 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: 40 The starting material for the above title compound is prepared as follows: 40
a) 1 Icc-Methylmercapto-l l-desoxyprostaglandin-E2-15-acetat a) 1 Icc-methylmercapto-l l-deoxyprostaglandin-E2-15 acetate
In Analogie zu Beispiel 5 a) erhält man aus 310 mg 1 la-Methyl-mercapto-1 l-desoxyprostaglandin-E2 (Deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2330905) 220 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. 45 Analogously to Example 5 a), from 310 mg of 1 la-methyl-mercapto-1 l-deoxyprostaglandin-E2 (German Offenlegungsschrift No. 2330905), 220 mg of the title compound are obtained as a colorless oil. 45
Beispiel 15 Example 15
(5Z,13E)-(15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxoprostadiensäureacetyl-amid (5Z, 13E) - (15S) -15-hydroxy-15-methyl-9-oxoprostadienoic acid acetyl amide
Zu einer Lösung von 430 mg der nach Beispiel 2 c) hergestellten Verbindung in 12,5 ml Acetonitril fügt man 150 mg Triäthylamin, rührt 15 min bei Raumtemperatur, tropft anschliessend bei 0°C 12,5 ml einer Lösung von 110 mg Acetylisocyanat in 12,5 ml Acetonitril zu und rührt 2 h bei Raumtemperatur. Man engt im Vakuum ein, säuert mit 5%iger Schwefelsäure auf pH 6 an, extrahiert dreimal mit je 50 ml Äther, schüttelt den organischen Extrakt mit Sole, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Filtration des Rohproduktes über Kieselgel erhält man mit Äther 405 mg (5Z, 13E)-( 15S)-15-methyl-9-oxo-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadiensäureacetylamid als farbloses Öl. 150 mg of triethylamine are added to a solution of 430 mg of the compound prepared according to Example 2 c) in 12.5 ml of acetonitrile, the mixture is stirred for 15 minutes at room temperature, then 12.5 ml of a solution of 110 mg of acetyl isocyanate in 12 are added dropwise at 0.degree , 5 ml of acetonitrile and stirred for 2 h at room temperature. The mixture is concentrated in vacuo, acidified to pH 6 with 5% sulfuric acid, extracted three times with 50 ml of ether each time, the organic extract is shaken with brine, dried with magnesium sulfate and evaporated in vacuo. After filtration of the crude product over silica gel, 405 mg of (5Z, 13E) - (15S) -15-methyl-9-oxo-15- (tetrahydropyran-2-yloxy) -prostadienic acid acetylamide are obtained as a colorless oil with ether.
Zur Abspaltung der Schutzgruppe rührt man das auf diese Art erhaltene Acetylamid mit 16 ml eines Gemisches aus Essigsäure/ Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 5 h bei 40°C. Nach Eindampfen im Vakuum und Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Isopropanol (9 + 1) erhält man 325 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. To remove the protective group, the acetylamide obtained in this way is stirred with 16 ml of a mixture of acetic acid / water / tetrahydrofuran (65/35/10) for 5 hours at 40 ° C. After evaporation in vacuo and chromatography on silica gel with methylene chloride / isopropanol (9 + 1), 325 mg of the title compound are obtained as a colorless oil.
IR (CHCI3): 3600, 3400, 2935,2860,1735,1705,975/cm. IR (CHCI3): 3600, 3400, 2935, 2860, 1735, 1705.975 / cm.
Beispiel 16 Example 16
11-Desoxy-l la-methylprostaglandin-E2-acetylamid 11-deoxy-l la-methylprostaglandin-E2-acetylamide
In Analogie zu Beispiel 15 erhält man aus 190 mg der in Beispiel 3 b) beschriebenen Verbindung 110 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. Analogously to Example 15, 110 mg of the title compound is obtained as a colorless oil from 190 mg of the compound described in Example 3 b).
IR (CHCI3): 3595, 3400,1735,1705, 975/cm. IR (CHCI3): 3595, 3400.1735, 1705, 975 / cm.
Beispiel 17 Example 17
(5Z.13E)-( 1 lR,15RS)-ll,15-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-prostadiensäureacetylamid (5Z.13E) - (1 IR, 15RS) -ll, 15-dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-prostadienoic acid acetylamide
In Analogie zu Beispiel 15 erhält man aus der in Beispiel 4 angegebenen Ausgangsverbindung die Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHCI3): 3600,3400,1735,1705,975/cm. Analogously to Example 15, the title compound is obtained as a colorless oil from the starting compound given in Example 4. IR (CHCI3): 3600.3400.1735.1705.975 / cm.
Beispiel 18 Example 18
ll-Desoxyprostaglandin-E2-acetylamid ll-deoxyprostaglandin-E2-acetylamide
In Analogie zu Beispiel 15 erhält man aus 380 mg 11-Desoxy-prostaglandin-E2-15-tetrahydropyran-2-yläther 305 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. Analogously to Example 15, 305 mg of the title compound is obtained as a colorless oil from 380 mg of 11-deoxy-prostaglandin-E2-15-tetrahydropyran-2-yl ether.
IR (CHCI3): 3600,3400,2930,2860,1735,1705,1460,1375,1270, 972/cm. IR (CHCI3): 3600.3400.2930.2860.1735.1705.1460.1375.1270.972 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: The starting material for the above title compound is prepared as follows:
a) ll-Desoxyprostaglandin-Ez-methylester-15-tetrahydropyran-2-yläther a) ll-Deoxyprostaglandin-E-methyl ester-15-tetrahydropyran-2-yl ether
In Analogie zu Beispiel 3 a) erhält man aus 700 mg 11-Desoxy-prostaglandin-E2-methylester (erhältlich aus der in Beispiel 5 a) angegebenen Säure mit ätherischer Diazomethanlösung) 720 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. Analogously to Example 3a), 720 mg of the title compound is obtained from 700 mg of 11-deoxy-prostaglandin-E2-methyl ester (obtainable from the acid given in Example 5a) with ethereal diazomethane solution) as a colorless oil.
b) ll-Desoxyprostaglandin-E2-15-tetrahydropyran-2-yläther In Analogie zu Beispiel 3 b) erhält man aus 700 mg der in Beispiel b) II-deoxyprostaglandin-E2-15-tetrahydropyran-2-yl ether In analogy to Example 3 b), 700 mg of the in Example are obtained
20 a) beschriebenen Verbindung 640 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. 20 a) Compound described 640 mg of the title compound as a colorless oil.
IR (CHCI3): 3600, 3400 (breit), 2960, 2937,2860,1735,1710, IR (CHCI3): 3600, 3400 (broad), 2960, 2937, 2860, 1735, 1710,
974/cm. 974 / cm.
Beispiel 19 Example 19
(5Z,13E)-( 15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxoprostadiensäure-phenylsulfonamid (5Z, 13E) - (15S) -15-hydroxy-15-methyl-9-oxoprostadienoic acid-phenylsulfonamide
In Analogie zu Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von Phenyl-sulfonylisocyanat, erhält man die Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHCI3): 3600,3400,1735,1717,975/cm. Analogously to Example 2, but using phenyl sulfonyl isocyanate, the title compound is obtained as a colorless oil. IR (CHCI3): 3600.3400.1735.1717.975 / cm.
Beispiel 20 Example 20
(5Z,13E)-(15S)~I5-Hydroxy-15-methyl-9-oxoprostadiensäure-benzoylamid (5Z, 13E) - (15S) ~ 15-Hydroxy-15-methyl-9-oxoprostadienoic acid benzoylamide
In Analogie zu Beispiel 15, jedoch unter Verwendung von Benzoylisocyanat, erhält man die Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHCI3): 3600,3400,2935,2863,1735,1700,975/cm. Analogously to Example 15, but using benzoyl isocyanate, the title compound is obtained as a colorless oil. IR (CHCI3): 3600.3400.2935.2863.1735.1700.975 / cm.
Beispiel 21 Example 21
(5Z,13E)-(9S,15R)9,15-Dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostadiensäuremethylsulfonamid (5Z, 13E) - (9S, 15R) 9,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostadienoic acid methylsulfonamide
200 mg einer entsprechenden geschützten Verbindung rührt man 5 h bei 45°C mit 8 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetra-60 hydrofuran (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Chloroform/Methanol (9 + 1) erhält man 140 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. 200 mg of a corresponding protected compound is stirred for 5 h at 45 ° C. with 8 ml of a mixture of glacial acetic acid / water / tetra-60 hydrofuran (65/35/10), evaporated in vacuo and the residue is purified by column chromatography on silica gel. With chloroform / methanol (9 + 1), 140 mg of the title compound is obtained as a colorless oil.
IR(CHC13): 3600, 3400,2940,1720,1600,1340,975/cm. IR (CHC13): 3600, 3400, 2940, 1720, 1600, 1340.975 / cm.
65 65
Beispiel 22 Example 22
In Analogie zu den Beispielen 1,6, 11, 12 und 21 lassen sich die folgenden Prostaglandine herstellen: The following prostaglandins can be prepared in analogy to Examples 1, 6, 11, 12 and 21:
50 50
632492 632492
(5Z,13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-Oxo-16-(4-chlorphenoxy)- (5Z, 13E) - (15R) -15-hydroxy-9-oxo-16- (4-chlorophenoxy) -
17,18,19,20-tetranorprostadiensäuremethylsulfonamid 17,18,19,20-tetranorprostadienoic acid methyl sulfonamide
(5Z, 13E)-( 15R)-15-Hydroxy-9-oxo-l 6-(3-chlorphenoxy)- (5Z, 13E) - (15R) -15-hydroxy-9-oxo-l 6- (3-chlorophenoxy) -
17,18,19,20-tetranorprostadiensäuremethylsulfonamid 17,18,19,20-tetranorprostadienoic acid methyl sulfonamide
(5Z, 13 E)-( 15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,20- (5Z, 13 E) - (15R) -15-hydroxy-9-oxo-16- (4-fluorophenoxy) -17,18,19,20-
tetranorprostadiensäuremethylsulfonamid tetranorprostadienoic acid methylsulfonamide
(5Z, 13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-l 6-(3-trifluormethylphenoxy)- (5Z, 13E) - (15R) -15-hydroxy-9-oxo-l 6- (3-trifluoromethylphenoxy) -
17,18,19,20-tetranorprostadiensäuremethylsulfonamid 17,18,19,20-tetranorprostadienoic acid methyl sulfonamide
(5Z,13E)-(9S,15R)-9,15-Dihydroxy-16-(4-Chlorphenoxy)- (5Z, 13E) - (9S, 15R) -9,15-dihydroxy-16- (4-chlorophenoxy) -
17,18,19,20-tetranorprostadiensäuremethylsulfonamid 17,18,19,20-tetranorprostadienoic acid methyl sulfonamide
(5Z)-(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-l 6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor- (5Z) - (15R) -15-hydroxy-9-oxo-l 6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-
prostensäuremethylsulfonamid prostensäuremethylsulfonamid
11 -Desoxy-13,14-dihydro-16,16-dimethylprostaglandin-E2-methyl-sulfonamid 11-Deoxy-13,14-dihydro-16,16-dimethylprostaglandin-E2-methyl-sulfonamide
11 -Desoxy-13,14-dihydro-16-methylprostaglandin-E2-methyl-sulfonamid ll-Desoxy-13,14-dihydro-16-methylprostaglandin-E2-acetylamid (5Z)-( 15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxoprostensäuremethyl-sulfonamid 11-Deoxy-13,14-dihydro-16-methylprostaglandin-E2-methyl-sulfonamide ll-deoxy-13,14-dihydro-16-methylprostaglandin-E2-acetylamide (5Z) - (15S) -15-hydroxy-15- methyl-9-oxoprostenoic acid, methyl sulfonamide
(5Z)-(15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxoprostensäureacetylamid 11 -Desoxy-13,14-dihydroprostaglandin-E2-methylsulfonamid 11 -Desoxy-13,14-dihydroprostaglandin-E2-acetylamid (5Z,13E)-(15S)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäuremethylsulfonamid (5Z) - (15S) -15-Hydroxy-15-methyl-9-oxoprostenic acid acetylamide 11 -Desoxy-13,14-dihydroprostaglandin-E2-methylsulfonamide 11 -Desoxy-13,14-dihydroprostaglandin-E2-acetylamide (5Z, 13E) - (15S) -15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadienoic acid methylsulfonamide
(5Z, 13E)-( 15R)-15-Hydroxy-9-oxo-l 6-phenoxy-l 7,18,19,20-tetranorprostadiensäurephenylsulfonamid 11 -Desoxy-16,16-dimethylprostaglandin-E2-phenylsulfonamid 11 -Desoxy-16,16-dimethylprostaglandin-E2-benzoylamid (5Z,13E)-(1 lR,15R)-15-Hydroxy-l l-methyl-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostadiensäuremethylsulfonamid 11-Desoxy-l la-16,16-trimethylprostaglandin-E2-methylsulfonamid 11-Desoxy-l la, 16-dimethylprostaglandin-E2-methylsulfonamid (5Z, 13E) - (15R) -15-hydroxy-9-oxo-l 6-phenoxy-l 7,18,19,20-tetranorprostadienoic acidphenylsulfonamide 11 -deoxy-16,16-dimethylprostaglandin-E2-phenylsulfonamide 11 -deoxy- 16,16-dimethylprostaglandin-E2-benzoylamide (5Z, 13E) - (1 lR, 15R) -15-hydroxy-l l-methyl-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostadienoic acid methylsulfonamide 11- Deoxy-l la-16,16-trimethylprostaglandin-E2-methylsulfonamide 11-deoxy-l la, 16-dimethylprostaglandin-E2-methylsulfonamide
Beispiel 23 Example 23
( 13E)-( 15 R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostensäuremethylsulfonamid (13E) - (15 R) -15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostatic acid methylsulfonamide
Man schüttelt eine Lösung von 220 mg der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung in 20 ml Essigester mit 20 mg Palladium (10%ig auf Kohle) unter einer Wasserstoffatmosphäre bei — 25° C und verfolgt den Verlauf der Hydrierung dünnschichtchromatographisch. Nach 1,5 h spült man mit Stickstoff, filtriert und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Isopropanol (9 +1 ) erhält man 163 mg der Titelverbindung als farbloses A solution of 220 mg of the compound prepared according to Example 1 in 20 ml of ethyl acetate with 20 mg of palladium (10% on carbon) is shaken under a hydrogen atmosphere at −25 ° C. and the progress of the hydrogenation is monitored by thin layer chromatography. After 1.5 hours, the mixture is flushed with nitrogen, filtered and evaporated in vacuo. After chromatography on silica gel with methylene chloride / isopropanol (9 +1), 163 mg of the title compound are obtained as colorless
Öl. Oil.
IR (CHCI3): 3595,3400,2940,2860,1735,1720,1600,1340,972/cm. Beispiel 24 IR (CHCI3): 3595.3400.2940.2860.1735.1720.1600.1340.972 / cm. Example 24
( 13E)-( 15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxoprostensäureacetylamid (13E) - (15S) -15-Hydroxy-15-methyl-9-oxoprostenic acid acetylamide
In Analogie zu Beispiel 23 erhält man aus 160 mg der nach Beispiel 15 hergestellten Verbindung 105 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. Analogously to Example 23, 105 mg of the title compound are obtained as a colorless oil from 160 mg of the compound prepared according to Example 15.
IR (CHCI3): 3600, 3400,1735,1705, 972/cm. IR (CHCI3): 3600, 3400, 1735, 1705, 972 / cm.
Beispiel 25 Example 25
1 l-Desoxy-16,16-dimethylprostaglandin-E^-acetylamid 1 l-deoxy-16,16-dimethylprostaglandin-E ^ -acetylamide
In Analogie zu Beispiel 23 erhält man aus 150 mg der nach Beispiel 6 hergestellten Verbindung 125 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. Analogously to Example 23, 125 mg of the title compound are obtained as a colorless oil from 150 mg of the compound prepared according to Example 6.
IR (CHCI3): 3600, 3400,2935,2860,1735,1705,1270,972/cm. Beispiel 26 IR (CHCI3): 3600, 3400, 2935, 2860, 1735, 1705, 1270.972 / cm. Example 26
ll-Desoxy-16-methylprostaglandin-Ei-acetylamid ll-deoxy-16-methylprostaglandin egg acetylamide
In Analogie zu Beispiel 23 erhält man aus 110 mg der nach Beispiel 9 hergestellten Verbindung 85 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. Analogously to Example 23, 85 mg of the title compound are obtained as a colorless oil from 110 mg of the compound prepared according to Example 9.
IR (CHCI3): 3600, 3400,2925,2860,1735,1705, 972/cm. IR (CHCI3): 3600, 3400, 2925, 2860, 1735, 1705, 972 / cm.
Beispiel 27 Example 27
In Analogie zu Beispiel 23 können aus den entsprechenden Prostadiensäureamiden die folgenden Prostensäureamide hergestellt werden: In analogy to Example 23, the following prostatic acid amides can be prepared from the corresponding prostadic acid amides:
(13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-l 6-phenoxy-l 7,18,19,20-tetranor-prostensäureacetylamid (13E) - (15R) -15-Hydroxy-9-oxo-l 6-phenoxy-l 7,18,19,20-tetranor-prostatic acid acetylamide
(13E)-(15S)-15-Hydroxy-l 5-methyl-9-oxoprostensäuremethylsulfon-amid (13E) - (15S) -15-Hydroxy-l 5-methyl-9-oxoprostensäuremethylsulfonamid
I l-Desoxy-16,16-dimethylprostaglandin-E1-methylsulfonamid ll-Desoxy-16-methylprostaglandin-Ej-methylsulfonamid I l-deoxy-16,16-dimethylprostaglandin-E1-methylsulfonamide II-deoxy-16-methylprostaglandin-Ej-methylsulfonamide
11-Desoxy-l la-methylprostaglandin-E^methylsuIfonamid (13E)-(11R,15RS)-11,15-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxoprostensäure-methylsulfonamid 11-Deoxy-l la-methylprostaglandin-E ^ methylsulfonamide (13E) - (11R, 15RS) -11,15-dimethyl-15-hydroxy-9-oxoprostenic acid-methylsulfonamide
11-Desoxyprostaglandin-Ej-methylsulfonamid 11-deoxyprostaglandin-Ej-methylsulfonamide
(13E)-( 15S)-15-Hydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinorprosten- (13E) - (15S) -15-hydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinorprosten-
säuremethylsulfonamid acid methylsulfonamide
11-Desoxy-l la-methylprostaglandin-Ej-acetylamid 11-deoxy-l la-methylprostaglandin-ej-acetylamide
(13E)-(11R, 15RS)-11,15-Dimethyl-l 5-hydroxy-9-oxoprostensäure- (13E) - (11R, 15RS) -11.15-dimethyl-l 5-hydroxy-9-oxoprostenic acid -
acetylamid ll-Desoxyprostaglandin-E1-acetylamid acetylamide ll-deoxyprostaglandin-E1-acetylamide
( 13E)-(9S, 15R)-9,15-Dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostensäuremethylsulfonamid (13E) - (9S, 15R) -9,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostatic acid methylsulfonamide
Beispiel 28 Example 28
( 15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostan-säuremethylsulfonamid (15R) -15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostanoic acid methylsulfonamide
Man schüttelt eine Lösung von 150 mg der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung in 15 ml Essigester mit 15 mg Palladium (10%ig auf Kohle) 1 h unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur. Nach Filtration erhält man durch Chromatographie des Eindampfrückstandes an Kieselgel mit Chloroform/Isopropanol (9+1) 95 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. A solution of 150 mg of the compound prepared according to Example 1 in 15 ml of ethyl acetate with 15 mg of palladium (10% on carbon) is shaken for 1 hour under a hydrogen atmosphere at room temperature. After filtration, 95 mg of the title compound are obtained as a colorless oil by chromatography of the evaporation residue on silica gel with chloroform / isopropanol (9 + 1).
IR (CHCI3): 3600,3400,2940,2860,1735,1720,1600,1340/cm. Das NMR-Spektrum zeigt keine olefinischen Protonen. IR (CHCI3): 3600.3400.2940.2860.1735.1720.1600.1340 / cm. The NMR spectrum shows no olefinic protons.
Beispiel 29 Example 29
(15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxoprostansäureacetylamid (15S) -15-Hydroxy-15-methyl-9-oxoprostanoic acid acetylamide
In Analogie zu Beispiel 28 erhält man aus 130 mg der nach Beispiel 15 hergestellten Verbindung 89 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. Analogously to Example 28, from 130 mg of the compound prepared according to Example 15, 89 mg of the title compound are obtained as a colorless oil.
IR (CHCI3) : 3600, 3400,1735,1705/cm. IR (CHCI3): 3600, 3400, 1735, 1705 / cm.
Beispiel 30 Example 30
ll-Desoxy-13,14-dihydro-16,16-dimethylprostaglandin-Ex-acetylamid ll-deoxy-13,14-dihydro-16,16-dimethylprostaglandin-ex-acetylamide
In Analogie zu Beispiel 28 erhält man aus 115 mg der nach Beispiel 6 hergestellten Verbindung 88 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. Analogously to Example 28, 88 mg of the title compound are obtained as a colorless oil from 115 mg of the compound prepared according to Example 6.
IR (CHC13): 3600, 3400,1735,1705,1270/cm. IR (CHC13): 3600, 3400, 1735, 1705, 1270 / cm.
Beispiel 31 Example 31
ll-Desoxy-13,14-dihydro-l6-methylprostaglandin-Ex-acetylamid ll-deoxy-13,14-dihydro-16-methylprostaglandin-ex-acetylamide
In Analogie zu Beispiel 28 erhält man aus 95 mg der nach Beispiel 9 hergestellten Verbindung 62 mg der Titelverbindung als farbloses Analogously to Example 28, from 95 mg of the compound prepared according to Example 9, 62 mg of the title compound are obtained as colorless
Öl. Oil.
IR (CHCI3): 3600, 3400,2930,2860,1735,1705/cm. IR (CHCI3): 3600, 3400, 2930, 2860, 1735, 1705 / cm.
Beispiel 32 Example 32
In Analogie zu Beispiel 28 können aus den entsprechenden Prostadiensäureamiden die folgenden Prostansäureamide hergestellt werden: In analogy to Example 28, the following prostanoic acid amides can be prepared from the corresponding prostadic acid amides:
(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostan-säureacetylamid (15R) -15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostanoic acid acetylamide
(15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxoprostansäureacetylamid (15S) -15-Hydroxy-15-methyl-9-oxoprostanoic acid acetylamide
II -Desoxy-13,14-dihydro-16,1 ó-dimethylprostaglandin-Ej -methyl-sulfonamid II -Desoxy-13,14-dihydro-16,1 ó-dimethylprostaglandin-Ej -methyl-sulfonamide
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
11-Desoxy-13,14-dihydro- 16-methylprostaglandin-Ë! -methyl-sulfonamid 11-deoxy-13,14-dihydro-16-methylprostaglandin-Ë! -methyl sulfonamide
I l-Desoxy-13,14-dihydro-l la-methylprostaglandin-Ei-methyl-sulfonamid I l-deoxy-13,14-dihydro-l la-methylprostaglandin-egg-methyl-sulfonamide
(11 R, 15RS)-11,15-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxoprostansäuremethyl-sulfonamid (11 R, 15RS) -11,15-dimethyl-15-hydroxy-9-oxoprostanoic acid methyl sulfonamide
II -Desoxo-13,14-dihydroprostaglandin-Ej-methylsulfonamid II-Deoxo-13,14-dihydroprostaglandin-Ej-methylsulfonamide
11 -Desoxy-13,14-dihydro-11 «-methylprostaglandin-Ei -acetylamid (11 R, 15RS)-11,15-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-prostansäureacetyl-amid ll-Desoxy-13,14-dihydroprostagIandin-Ei-acetylamid Beispiel 33 11 -Desoxy-13,14-dihydro-11 "-methylprostaglandin-egg -acetylamide (11 R, 15RS) -11,15-dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-prostanoic acid acetyl-amide ll-deoxy-13,14- dihydroprostagIandin egg acetylamide Example 33
( l3EJ-( 11RJ5R)- 15-Hydroxy-l l-methyl-9-oxo-16-phenoxy-17.18.19,20-tetranor-13-prostensäuremethylsulfonamid (l3EJ- (11RJ5R) - 15-hydroxy-l l-methyl-9-oxo-16-phenoxy-17.18.19,20-tetranor-13-prostenic acid methylsulfonamide
Zu einer Lösung von 225 mg (13E)-(11R,15R)-1 l-methyl-9-oxo-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-l 7,18,19,20-tetranor-13-prostensäure in 15 ml Tetrahydrofuran gibt man 0,6 ml Triäthylamin, rührt 15 min bei 20° C und versetzt mit einer Lösung von 72 mg Methansulfonylisocyanat in 2 ml Tetrahydrofuran, rührt weitere 6 h bei 20° C, neutralisiert dann mit Essigsäure und engt im Vakuum ein. To a solution of 225 mg (13E) - (11R, 15R) -1 l-methyl-9-oxo-15- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-phenoxy-l 7,18,19,20-tetranor- 13-prostenic acid in 15 ml of tetrahydrofuran is added 0.6 ml of triethylamine, stirred for 15 min at 20 ° C and mixed with a solution of 72 mg of methanesulfonyl isocyanate in 2 ml of tetrahydrofuran, stirred for a further 6 h at 20 ° C, then neutralized with acetic acid and constricts in a vacuum.
Den Rückstand verdünnt man mit 50 ml Sole, extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Natriumbikarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. The residue is diluted with 50 ml of brine, extracted several times with methylene chloride, the organic phase is washed with sodium bicarbonate solution and water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo.
Den Rückstand rührt man mit 8 ml eines Gemisches aus Essig-säure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 24 h bei 25°C, dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel. Durch Elution mit Methylenchlorid/1-10% Isopropyl-alkohol erhält man 105 mg der Titelverbindung als farbloses zähes Öl. The residue is stirred with 8 ml of a mixture of acetic acid / water / tetrahydrofuran (65/35/10) for 24 h at 25 ° C., evaporated in vacuo and the residue is purified by chromatography on silica gel. Elution with methylene chloride / 1-10% isopropyl alcohol gives 105 mg of the title compound as a colorless viscous oil.
IR: 3580,3390,3030,2960,2875,1735 mit Schulter 1720,1600,1588, 972/cm. IR: 3580.3390, 3030, 2960, 2875, 1735 with shoulder 1720, 1600, 1588, 972 / cm.
Das Dünnschichtchromatogramm an Kieselgelplatten zeigt mit dem Laufmittel Toluol/Dioxan/Eisessig (12/6/1) einen einheitlichen Fleck mit Rf: 0,35. The thin layer chromatogram on silica gel plates shows a uniform spot with Rf: 0.35 with the eluent toluene / dioxane / glacial acetic acid (12/6/1).
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt: The starting material for the above title compound was prepared as follows:
a) (5Z,13E)-( 11 R,15R)-15-Acetoxy-ll-methyl-9-oxo-16-pheno-xy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäuremethy lester a) (5Z, 13E) - (11 R, 15R) -15-acetoxy-ll-methyl-9-oxo-16-pheno-xy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienoic acid methyl ester
Zu einer Suspension von 3,81 g Kupfer (I) jodid in 70 ml Äther tropft man bei 0°C unter Rühren und Argon innerhalb von 15 min 20 ml einer 2M-ätherischen Methyllithiumlösung. Man rührt noch 15 min und tropft dann bei — 40° C eine Lösung von 4,26 g (5Z,13E)-( 15R)-15-Acetoxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,10,13-prostadiensäuremethylester (hergestellt nach DOS Nr. 2638827) in 50 ml Äther innerhalb von 15 min zu, lässt innerhalb von weiteren 30 min auf —10° C erwärmen, gibt vorsichtig Eisstückchen zu und anschliessend 100 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung. Diese Mischung wird mehrmals mit Äther extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte nacheinander mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zur Reinigung Chromatographien man an Kieselgel mit Hexan/Essigester-Gemischen und erhält 4 g der im Titel genannten Verbindung als Öl. 20 ml of a 2M ethereal methyl lithium solution are added dropwise to a suspension of 3.81 g of copper (I) iodide in 70 ml of ether at 0 ° C. with stirring and argon within 15 min. The mixture is stirred for a further 15 min and then a solution of 4.26 g (5Z, 13E) - (15R) -15-acetoxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20- is added dropwise at -40 ° C. tetranor-5,10,13-prostadienoic acid methyl ester (manufactured according to DOS No. 2638827) in 50 ml ether within 15 min, allowed to warm up to -10 ° C within a further 30 min, carefully added ice cubes and then 100 ml saturated ammonium chloride solution . This mixture is extracted several times with ether, the combined organic extracts washed successively with saturated ammonium chloride solution and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. For purification, chromatography on silica gel with hexane / ethyl acetate mixtures and 4 g of the compound mentioned in the title is obtained as an oil.
IR: 2960,2870,1735 (br), 1600, 1588, 1255,976/cm. IR: 2960.2870.1735 (br), 1600, 1588, 1255.976 / cm.
632492 632492
b) (5Z,13E)-(llR,15R)-15-Hydroxy-ll-methyl-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäuremethy lester b) (5Z, 13E) - (IIR, 15R) -15-hydroxy-ll-methyl-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienoic acid methyl ester
Zu einer Lösung von 3,9 g der nach Teil a) erhaltenen Verbindung in 250 ml Methanol gibt man 1,22 g Kaliumcarbonat und rührt 3 h bei 25° C, versetzt dann mit 9 ml 10 N Salzsäure, verdampft das Methanol im Vakuum und verdünnt mit 100 ml Sole. Die wässrige Mischung wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert, der organische Extrakt mit Sole neutralgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i.v. eingedampft. Man erhält 3,40 g der im Titel genannten Verbindung als Öl. IR: 3600,2960,2870,1738,1600,1588,978/cm. 1.22 g of potassium carbonate are added to a solution of 3.9 g of the compound obtained in part a) in 250 ml of methanol, and the mixture is stirred at 25 ° C. for 3 h, 9 ml of 10 N hydrochloric acid are then added, the methanol is evaporated in vacuo and diluted with 100 ml brine. The aqueous mixture is extracted several times with methylene chloride, the organic extract is washed neutral with brine, dried over magnesium sulfate and i.v. evaporated. 3.40 g of the compound mentioned in the title are obtained as an oil. IR: 3600.2960.2870.1738.1600.1588.978 / cm.
c) (5Z,13E)-(llR,15R)-ll-Methyl-9-oxo-16-phenoxy-15-(tetra-hydropyran-2-yloxy )-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäure-methylester c) (5Z, 13E) - (IIR, 15R) -ll-methyl-9-oxo-16-phenoxy-15- (tetra-hydropyran-2-yloxy) -17,18,19,20-tetranor-5, 13-prostadienoic acid methyl ester
Zu einer Lösung von 3,4 g der nach Teil b) erhaltenen Verbindung in 200 ml Methylenchlorid gibt man bei 0° C 50 mg p-Toluol-sulfonsäure und 934 mg Dihydropyran und rührt 30 min. Anschliessend schüttelt man mit 10 ml 5%iger Natriumhydrogenkarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an 150 g Kieselgel mit Hexan/20% Essigester und erhält 3,65 g der im Titel angeführten Verbindung als Öl. IR: 2955,2860,1738,1599,1588,1120,974/cm. 50 mg of p-toluenesulfonic acid and 934 mg of dihydropyran are added to a solution of 3.4 g of the compound obtained in part b) in 200 ml of methylene chloride at 0 ° C. and the mixture is stirred for 30 min. Then shaken with 10 ml of 5% sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is purified by chromatography on 150 g of silica gel with hexane / 20% ethyl acetate, and 3.65 g of the compound mentioned in the title are obtained as an oil. IR: 2955.2860, 1738, 1599, 1588, 1120.974 / cm.
d) ( 13E)-(llR,15R)-ll-Methyl-9-oxo-15-(tetrahydropyran-2-ylo-xy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostensäure d) (13E) - (IIR, 15R) -ll-methyl-9-oxo-15- (tetrahydropyran-2-ylo-xy) -16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostonic acid
Man löst 3 g der nach Teil c) erhaltenen Verbindung in 150 ml Essigester, versetzt mit 300 mg Palladium auf Kohle (10%ig) und rührt bei 0° C unter einer Wasserstoffatmosphäre bis zur Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff. Nach Abtrennen des Katalysators durch Filtration dampft man die Lösung im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in 50 ml Methanol, versetzt mit 10 ml 2N Natronlauge und rührt 16 h bei 25°C. Anschliessend wird das Methanol im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 100 ml Citratpuffer (pH4) versetzt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Sole gewaschen, über MgS04 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie an 100 g Kieselgel mit Methylenchlorid/1 % Isopropylalkohol erhält man 2,1 g der im Titel genannten Verbindung als zähes Öl. IR: 3600,3400,2958,2860,1740,1712,1600,1588,1115,974/cm. 3 g of the compound obtained in part c) are dissolved in 150 ml of ethyl acetate, 300 mg of palladium on carbon (10%) are added, and the mixture is stirred at 0 ° C. under a hydrogen atmosphere until 1 mol equivalent of hydrogen has been taken up. After the catalyst has been separated off by filtration, the solution is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 50 ml of methanol, 10 ml of 2N sodium hydroxide solution are added and the mixture is stirred at 25 ° C. for 16 h. The methanol is then evaporated in vacuo, the residue is mixed with 100 ml of citrate buffer (pH 4) and extracted several times with methylene chloride. The combined extracts are washed with brine, dried over MgSO4 and evaporated in vacuo. After chromatography on 100 g of silica gel with methylene chloride / 1% isopropyl alcohol, 2.1 g of the compound mentioned in the title are obtained as a viscous oil. IR: 3600,3400,2958,2860,1740,1712,1600,1588,1115,974 / cm.
Beispiel 34 Example 34
( 13E)-( HR,15R)-15-Hydroxy-ll-methyl-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostensäureäthylsulfonamid (13E) - (HR, 15R) -15-Hydroxy-ll-methyl-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostonic acid ethyl sulfonamide
Man wiederholt das Verfahren aus Beispiel 37 wobei aber Äthansulfonylisocyanat an Stelle von Methansulfonylisocyanat verwendet wird und erhält 120 ml der Titelverbindung als farbloses zähes Öl. The procedure of Example 37 is repeated, but using ethanesulfonyl isocyanate instead of methanesulfonyl isocyanate, and 120 ml of the title compound are obtained as a colorless viscous oil.
IR: 3590,3400,3030,2965,2872,1738 mit Schulter bei 1720,1600, 1588,974/cm. IR: 3590.3400.3030.2965.2872.1738 with shoulder at 1720.1600, 1588.974 / cm.
Das Dünnschichtchromatogramm an Kieselgelplatten zeigt mit dem Laufmittel Toluol/Dioxan/Eisessig (12/6/1) einen einheitlichen Fleck mit Rf : 0,39. The thin-layer chromatogram on silica gel plates shows a uniform spot with Rf: 0.39 with the eluent toluene / dioxane / glacial acetic acid (12/6/1).
9 9
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
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