DE2830643A1 - 1-Sulphonyl-methyl-prostan-1-one derivs. - useful e.g. as selective and long lasting luteolytics, bronchodilators, hypotensives - Google Patents
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Classifications
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- C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft neue Prostaglandinsulfonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.The invention relates to new prostaglandin sulfone derivatives and methods for their manufacture.
Natürlich vorkommende Prostaglandine zeigen sowohl im Säugetierorganismus als auch in vitro physiologische Wirkungen, die nur von kurzer Dauer sind.Naturally occurring prostaglandins show up both in the mammalian organism as well as in vitro physiological effects that are short-lived.
Die meisten dieser Prostaglandine besitzen zudem schwache spezifische Wirkungen, so daß sie als Arzneimittel ungeeignet wären. Alle Bemühungen gehen deshalb dahin, durch Strukturveränderungen Wirkungsdauer sowie Selektivität der Wirksamkeit zu steigern.Most of these prostaglandins also have weak specifics Effects so that they would be unsuitable as medicinal products. Therefore all efforts go then, through structural changes, duration of effect and selectivity of effectiveness to increase.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Prostaglandinsulfonderivate eine hervorragende Wirkungsspezifität und eine längere Wirkungsdauer als natürliche Prostaglandine besitzen und für eine orale Applikation geeignet sind.It has now been found that the new prostaglandin sulfone derivatives excellent specificity of action and a longer duration of action than natural prostaglandins and are suitable for oral administration.
Die Erfindung betrifft somit Prostaglandinsulfonderivate der allgemeinen
Formel I
worin R1 eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Aryl-
oder eine heterocyclische Gruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine
geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen, R1 und R2 gemeinsam
eine geradkettige oder verzweigtkettige, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1-4 C-Atomen
substituierte Alkylengruppe mit 2-5 C-Atomen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine freie
oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, R4 eine Alkyl-, eine Halogen-substituierte
Alkyl-, Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder heterocyclische
Gruppe, A eine -CH2-CH2- oder eine cis-CH=CH-Gruppe, Z eine Carbonylgruppe oder
eine
Als Alkylgruppen R1 und P4 kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-6 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Oktyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl- und Pentenyl.The alkyl groups R1 and P4 are straight-chain and branched-chain, saturated ones and unsaturated alkyl radicals, preferably saturated, with 1-10, especially 1-6 C atoms, in question, optionally substituted by optionally substituted aryl can be substituted. Examples include methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, Octyl, butenyl, isobutenyl, propenyl and pentenyl.
Als Aralkylgruppen Pl kommen besonders Phenylalkylgruppen, die noch im Phenylkern durch 1-3 Halogene und eine Trifluormethylgruppe substituiert sein können, in Frage. Besonders bevorzugt sind Benzylgruppen, die im Methyl Alkyl substituiert und im Phenylkern Halogen substituiert, insbesondere Chlor substituiert, sind. Als Alkylgruppen R1 sind besonders solche mit 1-4 C-Atomen bevorzugt. Die Alkylgruppen R4 können auch substituiert sein, z.B. mit Halogen. Als bevorzugte Substituenten kommen Chlor und Fluor in Betracht, davon insbesondere Fluor. Die Cycloalkylgruppe R1 und R4 kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl.As aralkyl groups Pl come especially phenylalkyl groups that still be substituted in the phenyl nucleus by 1-3 halogens and a trifluoromethyl group can, in question. Benzyl groups which are substituted for alkyl in the methyl are particularly preferred and substituted by halogen, in particular substituted by chlorine, in the phenyl nucleus. as Alkyl groups R1 are particularly those with 1-4 carbon atoms. The alkyl groups R4 can also be substituted, for example with halogen. As preferred substituents Chlorine and fluorine come into consideration, of which especially fluorine. The cycloalkyl group R1 and R4 can contain 3-10, preferably 5 and 6 carbon atoms in the ring. the Rings can be substituted by alkyl groups with 1-4 carbon atoms. For example are cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl and adamantyl.
Für R1 und Rk als Arylgruppe kommen beispielsweise in Betracht Phenyl, l-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl, Alkoxy oder Hydroxygruppe. Für R4 als substituierter Aryl ist ein substituierter Phenylring mit Substitutionen in 3- und k-Stellung am Phenylring bevorzugt, z.B. durch Fluor, Chlor, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy. Stellt R1 einen substituierten Arylrest dar, kommt als bevorzugtes Aryl der Phenylrest in Frage. Als bevorzugte Substituenten Fluor, Chlor, Trifluormethyl in 3,4-Stellung und Hydroxy in 4-Stellung.Examples of suitable aryl groups for R1 and Rk are phenyl, l-naphthyl and 2-naphthyl, each of which can be substituted by 1-3 halogen atoms, a phenyl group, 1-3 alkyl groups with 1-4 carbon atoms each, a chloromethyl, Fluoromethyl, trifluoromethyl, carboxyl, alkoxy or hydroxyl group. For R4 as substituted Aryl is a substituted one Phenyl ring with substitutions in 3- and k-position on the phenyl ring, e.g. by fluorine, chlorine, alkoxy with 1-4 C atoms or trifluoromethyl or in the 4-position through hydroxy. If R1 is a substituted one Aryl radical, the phenyl radical comes into consideration as the preferred aryl. As preferred Substituents fluorine, chlorine, trifluoromethyl in the 3,4-position and hydroxy in the 4-position.
Als heterocyclische Gruppen R1 und R4 kommen 5- und 6-gliedrige aromatische Heterocyclen in Frage, die wenigstens l-Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-ThienyZ, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl u.a.The heterocyclic groups R1 and R4 are 5- and 6-membered aromatic groups Heterocycles in question, the at least 1-heteroatom, preferably nitrogen, oxygen or contain sulfur. Examples include 2-furyl, 2-thienyZ, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, etc.
Als Alkylgruppen R2 kommen gerad- und verzweigtkettige Alkylreste mit 1-5-Kohlenstoffatomen in Betracht, wie beispielsweise der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.Butyl- und Pentylrest.The alkyl groups R2 are straight-chain and branched-chain alkyl radicals with 1-5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl and pentyl radical.
Bevorzugt sind die Methyl- und Äthylgruppe.The methyl and ethyl groups are preferred.
Die Hydroxygruppen in W und in R3 können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Verätherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in W a- oder ß-ständig sein können.The hydroxyl groups in W and in R3 can be functionally modified, for example by etherification or esterification, the free or modified Hydroxy groups in W can be a- or ß-position.
Als Äther und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Ätherreste, wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, α-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-t-butylsilyl-, und Tribenzylsilylrest. Als Acylreste kommen beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl und Benzoyl in Frage.The radicals known to the person skilled in the art are used as ethers and acyl radicals Consideration. Easily cleavable ether residues, such as, for example, are preferred the Tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, α-ethoxyethyl, trimethylsilyl, dimethyl-t-butylsilyl, and tribenzylsilyl radical. Acyl, propionyl, butyryl, for example, can be used as acyl radicals and benzoyl in question.
Unter den Alkylengruppen, die von R1 und R2 gemeinsam gebildet werden, sind gerad- oder verzweigtkettige Gruppen, die noch durch Alkyl mit 1-4 C-Atomen, bevorzugt 1-2-C-Atomen, substituiert sein können, zu verstehen. Bevorzugt sind Alkylengruppen mit 3-4 C-Atomen, wie U.S.W.The alkylene groups which are formed jointly by R1 and R2 are straight-chain or branched-chain groups which can also be substituted by alkyl having 1-4 carbon atoms, preferably 1-2 carbon atoms. Alkylene groups with 3-4 carbon atoms, such as ETC
Mit gerad- oder verzweigtkettigen Alkylengruppen mit 1-5 C-Atomen in der Bedeutung von D sind gemeint: Methylen, ethylen, Trimethylen, Tetramethylen-, Pentamethylen, Methyltetramethylen, Äthyltrimethylen, Methyltrimethylen, Methyläthylen u.s.w.With straight or branched chain alkylene groups with 1-5 C atoms in the meaning of D are meant: methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, Pentamethylene, methyltetramethylene, ethyltrimethylene, methyltrimethylene, methylethylene etc.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Prostaglandinsulfonderivate der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin A, B, W, D, E, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, und freie Hydroxygruppen in W und R3 gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III worin Pl und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und Me ein Alkalimetall bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls anschließend die 9-Hydroxygruppe oxidiert und/oder geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, veräthert und/oder Doppelbindungen hydriert und/oder eine 9-Ketogruppe reduziert und gegebenenfalls die Epimeren trennt.The invention also relates to a process for the preparation of the new prostaglandinsulfone derivatives of the general formula I, characterized in that a compound of the general formula II is used in a manner known per se in which A, B, W, D, E, R3 and R4 have the meaning given above, and free hydroxyl groups in W and R3 are optionally protected as intermediates, with compounds of the general formula III where P1 and R2 have the meaning given above and Me is an alkali metal, reacts and optionally then oxidizes the 9-hydroxy group and / or liberates protected hydroxy groups and / or esterifies, etherifies and / or hydrogenates double bonds and / or a 9-keto group reduced and optionally separates the epimers.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgameinen Formel II mit der metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel III erfolgt in an sich bekannter Weise in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie zum Beispiel Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan, Dimethylsulfoxid, vorzugsweise Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -100°C und 60°C, vorzugsweise bei -700C bis 300C durchgeführt.The implementation of the compounds of the general formula II with the organometallic Compound of the general formula III takes place in a manner known per se in one inert solvent or solvent mixture, such as diethyl ether, Tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide, preferably tetrahydrofuran. The reaction is carried out at temperatures between -100.degree. C. and 60.degree. C., preferably at -700.degree carried out up to 300C.
Die Herstellung der für diese Umsetzung benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt durch Reaktion des entsprechenden Sulfons (Ne=H) mit einer Base. Als Basen kommen zum Beispiel in Frage: Butyllithium, Methyllithium, Propyllithium, tert .-Butyllithium, Phenyl lithium, Natriumhydrid, Kalium-tert.-butylat, vorzugsweise jedoch Butyllithium.The preparation of the compounds required for this implementation general formula III takes place by reaction of the corresponding sulfone (Ne = H) with a base. Possible bases are, for example: butyllithium, methyllithium, Propyllithium, tert-butyllithium, phenyllithium, sodium hydride, potassium tert-butoxide, but preferably butyllithium.
Enthält das Sulfon der allgemeinen Formel III (Ne=H) in R1 weitere OH-acide Gruppen, die mit den oben angegebenen Basen in Reaktion treten können, so können bei der Umsetzung mit dem Ester der allgemeinen Formel II Gemische auftreten, die anschließend durch übliche Trennverfahren wie Säulen- oder Schichtchromatographie getrenntfwerden.If the sulfone of the general formula III (Ne = H) in R1 contains more OH-acidic groups that can react with the bases given above, in the reaction with the ester of the general formula II, mixtures can occur, which is then carried out by customary separation processes such as column or layer chromatography be separated.
Der Rest Me der allgemeinen Formel III bedeutet ein Alkalimetall. Vorzugsweise stellt Me Lithium dar.The radical Me of the general formula III means an alkali metal. Me preferably represents lithium.
Die Oxydation anwesender Hydroxygruppen wird nach an sich bekannten Methoden mit den üblichen Oxydationsmitteln vorgenommen. Beispielsweise kann die Oxydation der 9-Hydroxygruppe zum 9-Keton mit Jones-Reagenz (J.Chem.Soc. 19531 2555) erfolgen, wobei weitere freie Hydroxylgruppen im Molekül, z.B. in 11- und/oder 15-Stellung, vorher in bekannter Weise selektiv geschützt werden. Man arbeitet mit einem Uberschuß des Oxydationsmittels in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, bei Temperaturen zwischen 30 C und -500C, vorzugsweise bei etwa -200C. Die Reaktion ist allgemein nach etwa 5 bis 30 Minuten beendet.The oxidation of hydroxyl groups present is carried out according to known Methods made with the usual oxidizing agents. For example, the Oxidation of the 9-hydroxy group to the 9-ketone with Jones reagent (J.Chem. Soc. 19531 2555) take place, with further free hydroxyl groups in the molecule, e.g. in the 11- and / or 15-position, be selectively protected beforehand in a known manner. You work with a surplus of the oxidizing agent in an inert solvent such as acetone at temperatures between 30 C and -500C, preferably at about -200C. The response is general finished after about 5 to 30 minutes.
Die Reduktion der 9-Ketogruppe zur Herstellung der entsprechenden 9ß-Hydroxyverbindungen erfolgt mit einem für die Reduktion von Ketonen geeigneten Reduktionsmittel, wie'beispielsweise Natriumborhydrid. Das entstehende Epimerengemisch wird zum Beispiel in ublicher Weise durch Säulen- oder Schichtchromatographie getrennt.The reduction of the 9-keto group to produce the corresponding 9β-Hydroxy compounds are made with one suitable for the reduction of ketones Reducing agents, such as, for example, sodium borohydride. The resulting mixture of epimers is separated, for example, in the usual way by column or layer chromatography.
Sollen im Primärprodukt enthaltene C=C-Doppelbindungen reduziert werden erfolgt die. Hydrierung nach an sich bekannten Methoden.Should C = C double bonds contained in the primary product be reduced takes place the. Hydrogenation by methods known per se.
Die Hydrierung der 5,6-Doppelbindung wird in an sich bekannter Weise bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei etwa -200C, in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Edelmetall~ katalysators durchgeführt. Als Katalysator ist um Beispiel 10 go Palladium auf Kohle geeignet.The hydrogenation of the 5,6 double bond is carried out in a manner known per se at low temperatures, preferably at about -200C, in a hydrogen atmosphere carried out in the presence of a noble metal catalyst. As a catalyst is up Example 10 suitable for palladium on charcoal.
Wird sowohl die 5,6- als auch die 13,14-Doppelbindung hydriert, so arbeitet man bei höherer Temperatur vorzugsweise bei etwa 20°C.If both the 5,6 and the 13,14 double bond are hydrogenated, then one works at a higher temperature, preferably at about 20.degree.
Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppen, wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes, in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure u.a., oder in einer wäßrigen Lösung einer Knorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt.The functionally modified hydroxyl groups are released according to known methods. For example, the elimination of hydroxyl protective groups, such as the tetrahydropyranyl radical, in an aqueous solution of an organic Acid, such as oxalic acid, acetic acid, propionic acid, etc., or in one aqueous solution of an organic acid, such as hydrochloric acid, performed.
Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zuge setzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt.To improve the solubility, it is expedient to use a water-based solution Miscible inert organic solvent is added. Suitable organic solvents are for example alcohols, such as methanol and ethanol, and ethers, such as dimethoxyethane, Dioxane and tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran is preferred. The split is preferably carried out at temperatures between 20 ° C and 80 ° C.
Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder in der wäßrigen Lösung eines Alkohols- Als' Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium-und Natriumsalze genannt, bevorzugt sind die Kaliumsalze.The saponification of the acyl groups takes place, for example, with alkali or alkaline earth carbonates or hydroxides in an alcohol or in the aqueous Solution of an alcohol Aliphatic alcohols come into consideration as' alcohols, such as for example methanol, ethanol, butanol, etc., preferably methanol. As alkali carbonates Potassium and sodium salts may be mentioned, and potassium salts are preferred.
Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciumhydroxyd und Bariumcarbonat.Examples of suitable alkaline earth carbonates and hydroxides are Calcium carbonate, calcium hydroxide and barium carbonate.
Die Umsetzung erfolgt bei -10°C bis +70°C, vorzugsweise bei +25 C.The reaction takes place at -10 ° C to + 70 ° C, preferably at +25 C.
Sofern die als Ausgangsmaterial dienenden Methylester der allgemeinen Formel II nicht bekannt sind, lassen sie sich leicht aus den bekannten Carbonsäuren durch Umsetzung mit Diazomethan in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther oder Methylenchlorid herstellen.If the starting material used as methyl esters of the general Formula II are not known, they can be easily derived from the known carboxylic acids by reaction with diazomethane in an inert solvent, preferably in Prepare diethyl ether or methylene chloride.
Die neuen Prostaglandin-ketosulfonderivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Pharmska,da sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich verbesserte (höhere Spezifität) und vor allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine.The new prostaglandin ketosulfone derivatives of the general formula I are valuable Pharmska, as they are essential with a similar spectrum of activity have improved (higher specificity) and, above all, much longer effects than the corresponding natural prostaglandins.
Die neuen Prostaglandin-Analoga vom E- und F-Typ wirken sehr stark lüteolytisch, d.h. zur Auslösung einer Luteolyse benötigt man wesentlich geringere Dosierungen als bei den entsprechenden natürlichen Prostaglandinen.The new prostaglandin analogs of the E and F type are very powerful Luteolytic, i.e. to trigger luteolysis, much less is required Dosages than with the corresponding natural prostaglandins.
Auch zur Auslösung von Aborten, insbesondere nach oraler Applikation, sind wesentlich geringere Mengen der neuen Prostaglandinanaloga im Vergleich zu den natürlichen Prostaglandinen erforderlich.Also for triggering abortions, especially after oral administration, are significantly lower amounts of the new prostaglandin analogs compared to the natural prostaglandins required.
Bei der Registrierung der isotonischen Uteruskontraktion an der narkotisierten Ratte und am isolierten Rattenuterus zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Substanzen wesentlich wirksamer sind und ihre Wirkungen länger anhalten als bei den natürlichen Prostaglandinen.When registering the isotonic uterine contraction on the anesthetized The rat and the isolated rat uterus shows that the substances according to the invention are much more effective and theirs Effects last longer than with the natural prostaglandins.
Die neuen Prostaglandinderivate sind geeignet, nach einmaliger enteraler oder parenteraler Applikation eine Menstruation zu induzieren oder eine Schwangerschaft zu unterbrechen. Sie eignen sich ferner zur Synchronisation des Sexualzyklus bei weiblichen Säugetieren wie Kaninchen, Rindern, Pferden, Schweinen usw.The new prostaglandin derivatives are suitable after one-time enteral or parenteral administration to induce menstruation or pregnancy to interrupt. They are also useful for synchronizing the sexual cycle female mammals such as rabbits, cattle, horses, pigs, etc.
Die gute Gewebsspezifität der erfindungsgemäßen antifertil wirksamen Substanzen zeigt sich bei der Untersuchung an anderen glattmuskulären Organen, wie beispielsweise am Meerschweinchen-Ileum oder an der isolierten Kaninchen-Trachea, wo eine wesentlich geringere Stimulierung zu beobachten ist als durch die natürlichen Prostaglandine.The good tissue specificity of the antifertile agents according to the invention Substances shows up on examination on other smooth muscle organs, such as for example on the guinea pig ileum or on the isolated rabbit trachea, where there is much less stimulation than natural stimulation Prostaglandins.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe der E-Reiha zeigen an der isolierten Kaninchen-Trachea in vitro sogar eine bronchodilatorische Wirkung und hemmen stark die Magensäuresekretion.The active ingredients according to the invention of the E series show on the isolated Rabbit trachea in vitro even have a bronchodilatory effect and strongly inhibit gastric acid secretion.
Einige der Verbindungen wirken blutdrucksenkend und diuretisch und zusätzlich regulierend bei Herzrhythmusstörungen.Some of the compounds are antihypertensive and diuretic and additionally regulating for cardiac arrhythmias.
Für die medizinische Anwendung können die Wirkstoffe in eine für die Inhalation, für orale, parenterale oder -lokale (zum Beispiel vaginale) Applikation geeignete Form überführt werden.For medical use, the active ingredients can be used in a for the Inhalation, for oral, parenteral or local (e.g. vaginal) application appropriate form to be transferred.
Zur Inhalation werden zweckmäßigerweise Ärosollösungen hergestellt.Aerosol solutions are expediently prepared for inhalation.
Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees'oder Kapseln geeignet.For oral administration, for example, tablets, dragees or Suitable for capsules.
Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wäßrige oder ölige Lösungen benutzt ., Für die vaginale Applikation sind zum Beispiel Zäpfchen geeignet und üblich.For parenteral administration, sterile, injectable, aqueous or oily solutions are used., For vaginal application, for example, suppositories are used suitable and common.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der -Verbindungen der allgemeinen Formel I und der üblichen Hilfs-und Trägerstoffe.The invention thus also relates to medicaments based on the compounds of the general formula I and the customary auxiliaries and carriers.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen, Hilfsstoffen, zutun Beispiel zur Herstellung von Präparaten zur Auslösung eines Abortes, zur Zyklussteuerung, zur Einleitung einer Geburt oder zur Behandlung der Hypertonie dienen. Für diesen Zweck können die Präparate 0,01 - 50 mg der aktiven Verbindung enthalten.The active ingredients according to the invention should be used in conjunction with the Galenics known and customary, auxiliary materials, do example for the production of Preparations for triggering an abortion, for cycle control, for initiating a Used to give birth or to treat hypertension. For this purpose you can use the preparations Contain 0.01 - 50 mg of the active compound.
Beispiel 1 (5Z,13E)-(9S,llR,15R)-l-Methylsulfonylmethyl-9,11,15-trihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-1-on la) Zu einer Lösung von 3g (5Z,13E)-(9S,llR,15R)-9-hydroxy-11,15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäure in 50 ml Methylenchlorid tropft man bei OOC eine ätherische Diazomethanlösung (ca. 0,5M) bis zur bleibenden Gelbfärbung, rührt 5 Minuten nach und engt im Vakuum ein. Dabei erhält man 3,08g des entsprechenden Methylesters als nahezu dünnschichtchromatographisch einheitliches farbloses Öl.Example 1 (5Z, 13E) - (9S, llR, 15R) -l-methylsulfonylmethyl-9,11,15-trihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiene-1- on la) To a solution of 3g (5Z, 13E) - (9S, llR, 15R) -9-hydroxy-11,15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-phenoxy-17,18,19,20- tetranor-5,13-prostadienoic acid an ethereal diazomethane solution (approx. 0.5M) until it remains yellow, stir for 5 minutes and concentrate in vacuo. This gives 3.08 g of the corresponding methyl ester as virtually thin-layer chromatography uniform colorless oil.
lb) Man tropft bei -70 C 4 ml lM-Butyllithiumlösung in Hexan zu einer Lösung von 377 mg Dimethylsulfon in 5,6 ml abs. Tetrahydrofuran unter Argon und rührt 30 Minuten bei -70°C. Man erhält eine 0,4 Lösung von Lithiumdimethylsulfon. Zu dieser Lösung tropft man eine Lösung von 573 mg des nach Beispiel la hergestellten Methylesters in 1 ml abs. Tetrahydrofuran, rührt 10 Minuten bei -700C, versetzt mit 3 ml Wasser, säuert mit lO%iger Zitronensäurelösung auf pH 6 an, extrahiert dreimal mit Äther, wäscht die organische Phase mit Sole neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein.lb) At -70 C 4 ml of 1M-butyllithium solution in hexane is added dropwise to a Solution of 377 mg of dimethyl sulfone in 5.6 ml of abs. Tetrahydrofuran under argon and stirs at -70 ° C. for 30 minutes. A 0.4 solution of lithium dimethyl sulfone is obtained. A solution of 573 mg of that prepared according to Example la is added dropwise to this solution Methyl ester in 1 ml of abs. Tetrahydrofuran, stirred for 10 minutes at -700C, added with 3 ml of water, acidified with 10% citric acid solution to pH 6, extracted three times with ether, the organic phase was washed neutral with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in a vacuum.
Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie über Kieselgel mit Essigester/Äther (1:1) und erhält 560mg des Sulfons als farbloses o1. The residue is purified by chromatography on silica gel Ethyl acetate / ether (1: 1) and receives 560mg of the sulfone as colorless o1.
IR: 3540, 3002, 2950, 2875, 1722, 1601, 1590, 1498, 1320, 970/cm. IR: 3540, 3002, 2950, 2875, 1722, 1601, 1590, 1498, 1320, 970 / cm.
lc) 520mg des nach Beispiel Ib hergestellten Sulfons rührt man mit 15ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Anschließend dampft man im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Methylenchlorid/Isopropanol (85+15) 275mg der Titelverbindung als farbloses Öl.lc) 520mg of the sulfone prepared according to Example Ib is stirred with 15ml of a mixture of acetic acid / water / tetrahydrofuran (65/35/10) for 16 hours at room temperature under argon. Then it is evaporated in a vacuum. After chromatography the residue on silica gel is obtained with methylene chloride / isopropanol (85 + 15) 275 mg of the title compound as a colorless oil.
IR: 3600, 2950, 1722, 1600, 1598, 1498, 1320, 978/cm. IR: 3600, 2950, 1722, 1600, 1598, 1498, 1320, 978 / cm.
Beispiel 2 (5Z,13E)-(11R,15R)-11,15-Dihydroxy-1-methylsulfonylmethyl-16-phenoxy-1?-,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-1,9-dion 2a) Eine Lösung von 540 mg des nach Beispiel lb hergestellten Sulfons in 15 ml Aceton versetzt man bei -200C mit 0,7 ml Jones-Reagenz (J.Chem.Soc. 1953, 2555), rührt 30 Minuten bei -200C, zerstört den Reagenzüberschuß durch tropfenweise Zugabe von Isopropanol, verdünnt mit Äther, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 520 mg der 9-Ketoverbindung als farbloses Öl.Example 2 (5Z, 13E) - (11R, 15R) -11,15-dihydroxy-1-methylsulfonylmethyl-16-phenoxy-1? -, 18,19,20-tetranor-5,13-prostadiene-1,9- dion 2a) A solution of 540 mg of the sulfone prepared according to Example lb in 15 ml of acetone 0.7 ml of Jones reagent (J. Chem. Soc. 1953, 2555) is added at -200C and the mixture is stirred 30 minutes at -200C, destroy the excess reagent by adding dropwise Isopropanol, diluted with ether, washes neutral with water, dries over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. 520 mg of the 9-keto compound are obtained as a colorless oil.
IR: 3005, 2957, 2880, 174b, 1724, 1604, 1590, 1498, 1323, 972/cm. IR: 3005, 2957, 2880, 174b, 1724, 1604, 1590, 1498, 1323, 972 / cm.
2b) 500 mg der nach Beispiel 2a hergestellten 9-Ketoverbindung rührt man 16 Stunden mit 14ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) bei Raumtemperatur. Anschließend dampft man im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Isopropanol (95+5).2b) 500 mg of the 9-keto compound prepared according to Example 2a is stirred 16 hours with 14ml of a mixture of acetic acid / water / tetrahydrofuran (65/35/10) at room temperature. It is then evaporated in vacuo and the residue is purified by preparative layer chromatography on silica gel with methylene chloride / isopropanol (95 + 5).
Man erhält 210 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. 210 mg of the title compound are obtained as a colorless oil.
IR: 3600, 3440, 3005, 2978, 2940, 1745, 1724, 1602, 1590, 1498, 1322, 970/cm. IR: 3600, 3440, 3005, 2978, 2940, 1745, 1724, 1602, 1590, 1498, 1322, 970 / cm.
Beispiel 3 (5Z,13E)-(9S,11R,15S)-1-Methylsulfonylmethyl-9,11,15-trihydroxy-17-Phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadien-1-on 3a) Eine Lösung von 571 mg (5Z,13E)-(9S,11R,15S)-9-Hydroxy-11,15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy)-17-phenyl-18,18,20-trinor-5,13-preostadiensäuremethylester (aus der Säure mit Diazomethan gemäß Beispiel la) in 1 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man zu 10 ml einer auf -700C gekühlten O,4M-Lösung von Lithiumdimethylsulfon unter Argon (hergestellt nach Beispiel lb). Nach 30 Minuten versetzt man mit 3 ml Wasser, säuert mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 6 an, extrahiert dreimal mit Äther, wäscht mit. Sole neutral, dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand, an Kieselgel mit Essigester/Äther (1:1) Man erhält 500 mg des Sulfons als farbloses Öl.Example 3 (5Z, 13E) - (9S, 11R, 15S) -1-methylsulfonylmethyl-9,11,15-trihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadien-1-one 3a) A solution of 571 mg (5Z, 13E) - (9S, 11R, 15S) -9-hydroxy-11,15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -17-phenyl-18,18,20-trinor- 5,13-preostadienoic acid methyl ester (from the acid with diazomethane according to example la) in 1 ml abs. Tetrahydrofuran is added dropwise to 10 ml of a 0.4M solution of lithium dimethyl sulfone, cooled to -700C under argon (produced according to example lb). After 30 minutes, 3 ml are added Water, acidified with 10% citric acid solution to pH 6, extracted three times with Ether, washes with. Brine neutral, evaporates in a vacuum and cleans the residue, on silica gel with ethyl acetate / ether (1: 1) 500 mg of the sulfone are obtained as colorless Oil.
IR: 3550, 3002, 2950, 2870, 1724, 1601, 1320, 970/cm. IR: 3550, 3002, 2950, 2870, 1724, 1601, 1320, 970 / cm.
3b) 450 mg des nach Beispiel 3a erhaltenen Sulfons werden entsprechend, Beispiel lc mit Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran behandelt und anschließend gereinigt. Man erhält 250 mg der Titelverbindung als Öl.3b) 450 mg of the sulfone obtained according to Example 3a are correspondingly Example 1c treated with acetic acid / water / tetrahydrofuran and then purified. 250 mg of the title compound are obtained as an oil.
IR: 3600, 2950, 1724, 1602, 1321, 976/cm. IR: 3600, 2950, 1724, 1602, 1321, 976 / cm.
Beispiel 4 (5Z,13E)-(11R,15S)-11,15-Dihydroxy-1-methylsulfonylmethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadien-1,9-dion 4a) 500 mg des nach Beispiel 3a erhaltenen 9-Hydroxy-sulfons werden bei -200C in 15 ml Aceton 30 Minuten mit 0,65 ml Jones-Reagenz behandelt. Nach Zerstören des Reagenzüberschusses mit Isopropanol wird mit Äther verdünnt, mit Wasser, neutral gewaschen, über Magnesiumfulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 460 mg des 9-Ketosulfons als Öl.Example 4 (5Z, 13E) - (11R, 15S) -11,15-dihydroxy-1-methylsulfonylmethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadiene-1,9-dione 4a) 500 mg of the 9-hydroxy-sulfone obtained according to Example 3a are at -200C in Treated 15 ml of acetone with 0.65 ml of Jones reagent for 30 minutes. After destroying the Excess reagent with isopropanol is diluted with ether and neutral with water washed over Magnesium fullfate dried and evaporated in vacuo. 460 mg of 9-ketosulfone are obtained as an oil.
IR: 2960, 1745, 1722, 1602, 1320, 970/cm. IR: 2960, 1745, 1722, 1602, 1320, 970 / cm.
4b) 400 mg des nach Beispiel 4a erhaltenen 9-Ketosulfons werden zur Abspaltung der Schutzgruppen mit Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (gemäß Beispiel lc) behandelt und gereinigt. Man erhält 180 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.4b) 400 mg of the 9-ketosulfone obtained according to Example 4a are used for Cleavage of the protective groups with acetic acid / water / tetrahydrofuran (according to example lc) treated and cleaned. 180 mg of the title compound are obtained as colorless Oil.
IR: 3600, 2955, 1744, 1722, 1602, 1321, 978/cm. IR: 3600, 2955, 1744, 1722, 1602, 1321, 978 / cm.
Beispiel 5 (5Z,13E)-(9S,11R,15S)-15-Metyl-1-methylsulfonylmethyl-9,11,15-trihydroxy-5 , 13-prostadien-1-on 5a) Zu 20ml einer auf -700C gekühlten Lösung von Lithiumdimethylsulfon (hergestellt nach Beispiel 1b) tropft man unter Argon l,10g (5Z,13E)-(9S,11R,15S)-9-Hydroxy-11,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-metyhl-5,13-prostadiensäuremethylester (hergestellt aus der Säure mit Diazomethan gemäß-Beispiel la)gelöst in 4ml abs. Tetrahydrofuran.Example 5 (5Z, 13E) - (9S, 11R, 15S) -15-methyl-1-methylsulfonylmethyl-9,11,15-trihydroxy-5 , 13-prostadien-1-one 5a) To 20ml of a solution of lithium dimethyl sulfone cooled to -700C (prepared according to Example 1b), under argon, 1.10 g of (5Z, 13E) - (9S, 11R, 15S) -9-hydroxy-11,15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -15-methyl-5, 13-prostadienoic acid methyl ester (prepared from the acid with diazomethane according to Example la) dissolved in 4ml abs. Tetrahydrofuran.
Nach 30 Minuten versetzt man mit 6ml Wasser, säuert mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 6 an, extrahiert mit Äther, wäscht mit Sole neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. After 30 minutes, 6 ml of water are added and the mixture is acidified with 10% citric acid solution to pH 6, extracted with ether, washed neutral with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in a vacuum.
Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Essigester/ Hexan (8+2) gereinigt. Man erhält lg des Sulfons als Öl. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / Purified hexane (8 + 2). One g of the sulfone is obtained as an oil.
IR: 3550, 2950, 1722, 1320, 970/cm. IR: 3550, 2950, 1722, 1320, 970 / cm.
5b) 500mg des nach Beispiel 5a erhaltenen Sulfons werden entsprechend Beispiel lc mit Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran behandelt und anschließend gereinigt. Man erhält 230 mg der Titelverbindung als Öl.5b) 500mg of the sulfone obtained according to Example 5a are accordingly Example 1c treated with acetic acid / water / tetrahydrofuran and then purified. 230 mg of the title compound are obtained as an oil.
IR: 3600, 2955, 1744, 1722, 1321, 978/cm. IR: 3600, 2955, 1744, 1722, 1321, 978 / cm.
Beispiel 6 (5Z,13E)-(11R,15S)-11,15-Dihydroxy-15-metyl-1-methylsulfonylmethyl-5,13-prostadien-1,9-dion-6a) 500mg des nach Beispiel 5a erhaltenen 9-Hydroxysulfons werden bei -200C in 15 ml Aceton 30 Minuten mit 0,7 ml Jones-Reagenz behandelt.Example 6 (5Z, 13E) - (11R, 15S) -11,15-dihydroxy-15-methyl-1-methylsulfonylmethyl-5,13-prostadiene-1,9-dione-6a) 500mg of the 9-hydroxysulfone obtained according to Example 5a are in 15 ml at -200C Acetone treated with 0.7 ml Jones reagent for 30 minutes.
Nach Zerstören des Reagenzuberschusses mit Isopropanol wird mit Äther verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 485 mg des 9-Ketosulfons als gelbes Öl. After the excess reagent has been destroyed with isopropanol, ether is added diluted, washed neutral with water, dried over magnesium sulfate and in vacuo evaporated. 485 mg of 9-ketosulfone are obtained as a yellow oil.
IR: 2955, 1744, 1722, 1320, 970/cm. IR: 2955, 1744, 1722, 1320, 970 / cm.
6b) 450 mg des nach Beispiel 4b erhaltenen 9-Ketosulfons werden zur Abspaltung der Schutzgruppen mit Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (gemäß Beispiel lc) behandelt und anschließend gereinigt. Man erhält 210 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.6b) 450 mg of the 9-ketosulfone obtained according to Example 4b are used for Cleavage of the protective groups with acetic acid / water / tetrahydrofuran (according to example lc) treated and then cleaned. 210 mg of the title compound are obtained as a colorless oil.
DC: 3600, 2955, 1744, 1722, 1321, 978/cm. DC: 3600, 2955, 1744, 1722, 1321, 978 / cm.
Beispiel 7 (5Z,13E)-(11R,15S,16RS)-11,15-Dihydroxy-16-Metyl-1-methylsulfonylmethyl-5,13-prostadien-1,9-dion 7a) Man tropft bei -700C l,lg (5Z,13E)-(9S,11R,15S,16RS)-9-Hydroxy-11,15 bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-methyl-5,13-prostadiensäuremethylester (hergestellt aus der entsprechenden Säure mit Diazomethan gemäß Beispiel la)in 5ml Tetrahydrofuran zu 20ml einer 0,4 molaren Lithiumdimethylsulfonlösung (Herstellung gemäß Beispiel 1b)in THF, rührt 15 Minuten bei -700C und versetzt mit 6 ml Wasser. Anschließend säuert man mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 6 an, extrahiert dreimal mit Äther, wäscht die organische Phase mit Sole neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie über Kieselgel mit Essigester/Äther (1:1) und erhält 1,04g des Sulfons als farbloses Öl.Example 7 (5Z, 13E) - (11R, 15S, 16RS) -11,15-dihydroxy-16-methyl-1-methylsulfonylmethyl-5,13-prostadiene-1,9-dione 7a) 1.1g (5Z, 13E) - (9S, 11R, 15S, 16RS) -9-hydroxy-11.15 bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-methyl-5,13- are added dropwise at -700C methyl prostadiac acid (prepared from the corresponding acid with diazomethane according to Example la) in 5ml Tetrahydrofuran to 20 ml of a 0.4 molar lithium dimethyl sulfone solution (manufacture according to Example 1b) in THF, stirred for 15 minutes at -700C and mixed with 6 ml of water. It is then acidified to pH 6 with 10% citric acid solution and extracted three times with ether, the organic phase was washed neutral with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in a vacuum. The residue is purified by chromatography on silica gel with ethyl acetate / ether (1: 1) and receives 1.04g of the sulfone as a colorless oil.
IR: 3535, 3002, 2877, 1722, 1322, 970/cm. IR: 3535, 3002, 2877, 1722, 1322, 970 / cm.
7b) Eine Lösung von 1,0 g des nach Beispiel 7a hergestellten Sulfons in 28 ml Aceton versetzt man bei -20°C mit 1,3 ml Jones-Reagenz, rührt 30 Minuten bei -200C, zerstört den Reagenzüberschuß durch tropfenweise Zugabe von Isopropanol, verdünnt mit Äther, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 0,97 g der 9-Ketoverbindung als farbloses Öl.7b) A solution of 1.0 g of the sulfone prepared according to Example 7a 1.3 ml of Jones reagent are added to 28 ml of acetone at -20 ° C. and the mixture is stirred for 30 minutes at -200C, destroys the excess reagent by adding isopropanol drop by drop, diluted with ether, washed neutral with water, dried over magnesium sulfate and evaporates in a vacuum. This gives 0.97 g of the 9-keto compound as a colorless one Oil.
IR: 2960, 2880, 1745, 1723, 1322, 972/cm. IR: 2960, 2880, 1745, 1723, 1322, 972 / cm.
7c) 900 mg der nach Beispiel 7b hergestellten 9-Ketoverbindung rührt man 16 Stunden bei Raumtemperatur mit 26 ml einer Mischung aus Essigsäure/ Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10). Anschließend dampft man im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch präparativd Schichtchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/Isopropanol (95+5) erhält man 418 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.7c) 900 mg of the 9-keto compound prepared according to Example 7b is stirred 16 hours at room temperature with 26 ml of a mixture of acetic acid / water / tetrahydrofuran (65/35/10). It is then evaporated in vacuo and the residue is thoroughly purified preparative layer chromatography on silica gel. With methylene chloride / isopropanol (95 + 5), 418 mg of the title compound are obtained as a colorless oil.
IR: 3600, 3445, 2980, 2945, 1745, 1724, 1320, 970/cm. IR: 3600, 3445, 2980, 2945, 1745, 1724, 1320, 970 / cm.
Beispiel 8 (5Z,13E)-(11R,15R)-16,16-Dimethyl-11,15-dihydroxy-1-methylsulfonylmethyl-5,13-prostadien-1,9-dion 8a) Man tropft bei -700C eine Lösung aus 560 mg'(5Z,l3E)-(9S,llR,15R)-16,16-dimethyl-9-hydroxy-11,15-bisttetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadiensäuremethylester (hergestellt gemäß-Beispiel la aus der Säure mit Diazomethan)in 3m1 Tetrahydrofuran zu 10 ml einer 0,4 molaren Lithiumdimethylsulfonlösung (Herstellung siehe Beispiel lb) in Tetrahydrofuran, rührt 10 Minuten bei -700C und versetzt mit 4 ml Wasser. Anschließend säuert man mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 6 an, extrahiert dreimal mit Äther, wäscht die organische Phase mit Sole neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie über Kieselgel.Example 8 (5Z, 13E) - (11R, 15R) -16,16-dimethyl-11,15-dihydroxy-1-methylsulfonylmethyl-5,13-prostadiene-1,9-dione 8a) A solution of 560 mg '(5Z, 13E) - (9S, llR, 15R) -16,16-dimethyl-9-hydroxy-11,15-bisttetrahydropyran-2-yloxy) -5 is added dropwise at -700C. 13-prostadienoic acid methyl ester (manufactured according to Example la from the acid with diazomethane) in 3m1 tetrahydrofuran to 10 ml a 0.4 molar lithium dimethyl sulfone solution (for preparation see example lb) in Tetrahydrofuran, stirred for 10 minutes at -700C and mixed with 4 ml of water. Afterward acidified with 10% citric acid solution to pH 6, extracted three times with ether, the organic phase washes neutral with brine, dried over magnesium sulfate and evaporates in a vacuum. The residue is purified by chromatography on silica gel.
Mit Essigester/Äther (1+1) erhält man 530 mg des Sulfons als farbloses Öl. With ethyl acetate / ether (1 + 1), 530 mg of the sulfone are obtained as colorless Oil.
IR: 3540, 3002, 2880, 1722, 1322, 970/cm. IR: 3540, 3002, 2880, 1722, 1322, 970 / cm.
8b) Eine Lösung von 0,4 g des nach Beispiel 8a hergestellten Sulfons in 13 ml Aceton versetzt man bei L200C mit 0,5 ml Jones-Reagenz, rührt 30 Minuten bei -20°C, zerstört den Reagenzüberschuß durch tropfenweise Zugabe von Isopropanol, verdünnt mit Äther, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft in Vakuum ein. Dabei erhält man 0,39 g der 9-Ketoverbindung als farbloses Öl.8b) A solution of 0.4 g of the sulfone prepared according to Example 8a in 13 ml of acetone, 0.5 ml of Jones reagent is added at L200C and the mixture is stirred for 30 minutes at -20 ° C, destroys the excess reagent by adding isopropanol dropwise, diluted with ether, washed neutral with water, dried over magnesium sulfate and evaporates in vacuum. This gives 0.39 g of the 9-keto compound as a colorless one Oil.
IR: 2960, 2880, 1745, 1721, 1320, 970/cm. IR: 2960, 2880, 1745, 1721, 1320, 970 / cm.
8c) In Analogie zu Beispiel 2b erhält man aus 350 mg der nach Beispiel 8b hergestellten 9-Ketoverbindung 185 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.8c) In analogy to Example 2b, 350 mg of that according to Example are obtained 8b 9-keto compound produced 185 mg of the title compound as a colorless oil.
IR: 3620, 3445, 3004, 2980, 2940, 1745, 1724, 1322, 972/cm. IR: 3620, 3445, 3004, 2980, 2940, 1745, 1724, 1322, 972 / cm.
Beispiel 9 (5Z,13E)-(9S,11R,15S)-1-Methylsulfonylmethyl-9,11,15-trihydroxy-5,13-prostadien-1-on-9a) Zu 20 ml einer auf -700C gekühlten 0,4M Lösung von Lithiumdimethylsulfon (hergestellt nach Beispiel lb) tropft man unter Argon 1,072g (5Z,13E)-(9S,11R,15S)-9-Hydroxy-11,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy) 5,13-prostadiensäuremethylester gelöst in 4ml abs. Tetrahydrofuran.Example 9 (5Z, 13E) - (9S, 11R, 15S) -1-methylsulfonylmethyl-9,11,15-trihydroxy-5,13-prostadien-1-one-9a) To 20 ml of a 0.4M solution of lithium dimethyl sulfone (prepared according to example lb) 1.072g (5Z, 13E) - (9S, 11R, 15S) -9-hydroxy-11,15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) are added dropwise under argon 5,13-prostadienoic acid methyl ester dissolved in 4ml abs. Tetrahydrofuran.
Nach 30 Minuten versetzt man mit 6 ml Wasser, säuert mit lo'iger Zitronensäurelösung auf pH 6 an, extrahiert mit Äther, wäscht mit Sole neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. After 30 minutes, 6 ml of water are added and the mixture is acidified with lo'iger Citric acid solution to pH 6, extracted with ether, washed neutral with brine, dries over magnesium sulfate and evaporates in vacuo.
Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Essigester/ Hexan-Gemischen gereinigt. Man erhält 950 mg des Sulfons als farbloses Öl. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / Purified hexane mixtures. 950 mg of the sulfone are obtained as a colorless oil.
IR: 3550, 2950, 1724, 1321, 970/cm. IR: 3550, 2950, 1724, 1321, 970 / cm.
9b) 450 mg des nach Beispiel 9a erhaltenen Sulfons werden entsprechend Beispiel lc behandelt. Nach Reinigung durch Schichtchromatographie.9b) 450 mg of the sulfone obtained according to Example 9a are correspondingly Example lc treated. After purification by layer chromatography.
an Kieselgel mit Methylenchlorid/Isopropanol (85/15) erhält man 195mg der Titelverbindung als farbloses Ö1. 195 mg are obtained on silica gel with methylene chloride / isopropanol (85/15) the title compound as a colorless oil.
IR: 3600, 2952, 1722, 1321, 976/cm. IR: 3600, 2952, 1722, 1321, 976 / cm.
Beispiel 10 t5Z,13E)-(llR,15S) l5-Dihydroxy-l-methylsulfonylmethyl-5sl3-prostadien 1,9-dion 10a) 450 mg des nach Beispiel 9a erhaltenen 9-Hydroxysulfons werden bei in in 15 ml Aceton mit 0,62 ml Jones-Reagenz behandelt. Nach Zerstören des Reagenzüberschusses mit Isopropanol wird mit Äther verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 440 mg des 9-Ketosulfons als Öl.Example 10 t5Z, 13E) - (IIR, 15S) 15-Dihydroxy-1-methylsulfonylmethyl-5s13-prostadiene 1,9-dione 10a) 450 mg of the 9-hydroxysulfone obtained according to Example 9a are used in treated in 15 ml of acetone with 0.62 ml of Jones reagent. After destroying the excess reagent with isopropanol is diluted with ether, washed neutral with water, over magnesium sulfate dried and evaporated in vacuo. 440 mg of 9-ketosulfone are obtained as an oil.
IR: 2950, 1742, 1722, 1321, 970/cm. IR: 2950, 1742, 1722, 1321, 970 / cm.
lob) 400 mg des nach Beispiel 10a erhaltenen 9-Ketosulfons werden zur Abspaltung der Schutzgruppen mit Essigsäure (gemäß Beispiel lc) behandelt. Nach Schichtchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/ Isopropanol (9+1) erhält man 195 mg der Titelverbindung als farbloses Öl IR: 3600, 2955, 1744, 1722, 1320, 978/cm.lob) 400 mg of the 9-ketosulfone obtained according to Example 10a treated with acetic acid (according to Example lc) to split off the protective groups. To Layer chromatography on silica gel with methylene chloride / isopropanol (9 + 1) is obtained 195 mg of the title compound as a colorless oil IR: 3600, 2955, 1744, 1722, 1320, 978 / cm.
Beispiel 11 (5Z,13E)-(9S,15R)-1-Methylsulfonylmethyl-9,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-1-on lla) Man tropft bei -70°C eine Lösung aus 1,42 g (5Z,13E)-(9S,15R)-9-Hydroxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäuremethylester (hergestellt gemäß Beispiel la aus der entsprechenden Säure mit Diazomethan) in 5ml Tetrahydrofuran zu 30ml einer 0,4molaren Lithiumdirnetliyl-sulfonlös'ung in Tetrahydrofuran (hergestellt. gemäß Beispiel Ib), rührt 10 Minuten bei -70°C und.versetzt mit lOml Wasser. Anschließend säuert man mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 6 an, extrahiert dreimal mit Äther, wäscht die organische Phase mit Sole neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man über Kieselgel mit Äther/Essigester 9+1. Dabei erhält man 1,35g des Sulfons als farbloses 01.Example 11 (5Z, 13E) - (9S, 15R) -1-methylsulfonylmethyl-9,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-1-one lla) A solution of 1.42 g (5Z, 13E) - (9S, 15R) -9-hydroxy-15- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-phenoxy-17.18, is added dropwise at -70 ° C. 19,20-tetranor-5,13-prostadienoic acid methyl ester (prepared according to Example la from the corresponding acid with diazomethane) in 5ml tetrahydrofuran to 30ml of a 0.4 molar lithium dirnetliyl sulfone solution in Tetrahydrofuran (prepared according to Example Ib), stirred for 10 minutes at -70 ° C and added with 10 ml of water. It is then acidified to pH with 10% citric acid solution 6, extracted three times with ether, the organic phase was washed neutral with brine, dries over magnesium sulfate and evaporates in vacuo. Chromatograph the residue one over silica gel with ether / ethyl acetate 9 + 1. This gives 1.35 g of the sulfone as colorless 01.
IR: 3600, 3003, 2945, 2875, 1722, 1602, 1590, 1488, 1321, 970/cm. IR: 3600, 3003, 2945, 2875, 1722, 1602, 1590, 1488, 1321, 970 / cm.
Ilb) 610mg des nach Beispiel lla hergestellten Sulfons rührt man mit 16ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/THF(65/35/10)16 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Anschließend dampft man im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/ Isopropanol (9+1) erhält man 330 mg der Titelverbindung als Öl.IIb) 610mg of the sulfone prepared according to Example Ila is stirred with it 16ml of a mixture of acetic acid / water / THF (65/35/10) for 16 hours at room temperature under argon. It is then evaporated in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel. With methylene chloride / isopropanol (9 + 1), 330 mg of the title compound are obtained than oil.
IR: 3600, 3450, 3003, 2945, 2873, 1722, 1602, 1590, 1498, 1320, 972/cm. IR: 3600, 3450, 3003, 2945, 2873, 1722, 1602, 1590, 1498, 1320, 972 / cm.
Beispiel 12 (5Z,13E)-(15R)-15-Hydroxy-1-methylsulfonylmethyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-1,9-dion 12a) Eine Lösung von 1,52g des nach Beispiel lla hergestellten Sulfons in 45ml Aceton versetzt man bei -20°C mit 2ml Jones-Reagenz, rührt 30 Minuten bei -200C, zerstört den Reagenzüberschuß durch tropfenweise Zugabe von Isopropanol, verdünnt mit Äther, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Äther 1,2 g der 9-Ketoverbindung als farbloses Öl.Example 12 (5Z, 13E) - (15R) -15-Hydroxy-1-methylsulfonylmethyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiene-1,9-dione 12a) A solution of 1.52 g of the sulfone prepared according to Example 11a in 45 ml of acetone 2 ml of Jones reagent are added at -20 ° C. and the mixture is stirred at -200 ° C. for 30 minutes, destroyed the excess reagent by adding dropwise isopropanol, diluted with ether, washes neutral with water, dries over magnesium sulfate and evaporates in vacuo. After chromatography of the residue on silica gel, 1.2 g of the are obtained with ether 9-keto compound as a colorless oil.
IR: 3003, 2950, 2878, 1740, 1722, 1602, 1590, 1496, 1321, 968/cm. IR: 3003, 2950, 2878, 1740, 1722, 1602, 1590, 1496, 1321, 968 / cm.
12b) 340 mg des nach Beispiel 12a hergestellten Sulfons rührt man 16 Stunden mit 10 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) bei Raumtemperatur unter Argon. Anschließend dampft man im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch präparative Schichtchromatographie. Mit Äther/Essigester (1+1) erhält man der Titelverbindung als farbloses Öl.12b) 340 mg of the sulfone prepared according to Example 12a are stirred 16 hours with 10 ml of a mixture of acetic acid / water / tetrahydrofuran (65/35/10) at room temperature under argon. Then it is evaporated in a vacuum and cleaned the residue by preparative layer chromatography. With ether / ethyl acetate (1 + 1) the title compound is obtained as a colorless oil.
IR: 3600, 3006, 2940, 2880, 1740, 1720 (Schulter), 1603, 1590, 1496, 1321, 968/cm. IR: 3600, 3006, 2940, 2880, 1740, 1720 (shoulder), 1603, 1590, 1496, 1321, 968 / cm.
Beispiel 13 (5Z,13E)-(15R)-15-Hydroxy-1-methylsulfonylmethyl-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-1,9-dion 13a) Zu lOml einer auf -700C gekühlten 0,4M Lösung von Lithiumdimethylsulfon (hergestellt nach Beispiel lb) tropft man unter Argon 592mg (5Z,13E)-(9S,15R)-9-Hydroxy-16-(m-chlorphenoxy)-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäuremethylester (hergestellt aus der Säure mit Diazomethan gemäß Beispiel la)gelöst in 2 ml abs. Tetrahydrofuran. Nach 30 Minuten versetzt man mit 3 ml Wasser, säuert mit I0iger Zit-onensäurelösung auf pH 6 an und extrahiert mit Ather, wäscht mit Sole neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Essigester/Hexan-Gemischen gereinigt. Man erhält 555mg des 9-Hydroxysulfons als Öl.Example 13 (5Z, 13E) - (15R) -15-Hydroxy-1-methylsulfonylmethyl-16- (m -chlorophenoxy) -17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiene-1,9-dione 13a) To 10 ml of a 0.4M solution of lithium dimethyl sulfone (prepared at -700C) according to example lb), 592 mg (5Z, 13E) - (9S, 15R) -9-hydroxy-16- (m-chlorophenoxy) -15- (tetrahydropyran-2-yloxy) -17,18,19,20 are added dropwise under argon Tetranor-5,13-prostadienoic acid methyl ester (prepared from the acid with diazomethane according to Example la) dissolved in 2 ml of abs. Tetrahydrofuran. After 30 minutes, 3 ml of water are added and the mixture is acidified with 10% Citric acid solution to pH 6 and extracted with ether, washed neutral with brine, dries over magnesium sulfate and evaporates in vacuo. The residue is through Purified chromatography on silica gel with ethyl acetate / hexane mixtures. You get 555mg of 9-hydroxysulfone as an oil.
IR: 3550, 2950, 1724, 1600, 1588, 1321, 970/cm. IR: 3550, 2950, 1724, 1600, 1588, 1321, 970 / cm.
13b) 500 mg des nach Beispiel 13a erhaltenen 9-Hydroxysulfons werden bei -200C in 15 ml Aceton mit 0,65 ml Jones-Reagenz behandelt.13b) 500 mg of the 9-hydroxysulfone obtained according to Example 13a become treated at -200C in 15 ml acetone with 0.65 ml Jones reagent.
Nach Zerstören des Peagenzüberschusses mit Isopropanol wird mit Äther verdünnt, mit Sole neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 485 mg des 9-Ketosulfons als Öl. After destroying the excess reagent with isopropanol, ether is used diluted, washed neutral with brine, dried over magnesium sulfate and in vacuo evaporated. 485 mg of the 9-ketosulfone are obtained as an oil.
IR: 2950, 1742, 1723, 1600, 1588, 1320, 970/cm. IR: 2950, 1742, 1723, 1600, 1588, 1320, 970 / cm.
l3c) 460 mg des nach Beispiel 13b erhaltenen 9-Ketosulfons werden zur Abspaltung der Schutzgruppe mit Essigsäure gemäß Beispiel lc behandelt. Das Rohprodukt wird durch Schichtchromatographie an Kieselgelplatten mit Methylenchlorid/Isopropanol (95+5) gereinigt. Man erhält 220 mg der Titelverbindung als farbloses Ö1.13c) 460 mg of the 9-ketosulfone obtained according to Example 13b are treated with acetic acid according to Example lc to split off the protective group. That The crude product is obtained by layer chromatography on silica gel plates using methylene chloride / isopropanol (95 + 5) cleaned. 220 mg of the title compound are obtained as a colorless oil.
IR: 3600, 2952, 1744, 1724, 1600, 1588, 1320, 978/cm. IR: 3600, 2952, 1744, 1724, 1600, 1588, 1320, 978 / cm.
Beispiel 14 (5Z,13E)-(15R)-15-Hydroxy-1-methylsulfonylmethyl-16-(m-trifluormethyl-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-1,9-dion 14a) Zu 10 ml einer auf -700C gekühlten 0,4M Lösung von Lithiumdimethylsulfon (hergestellt nach Beispiel lb) tropft man unter Argon 625mg (5Z,13E)-9S ,l5R)-9-Hydroxy-16- (m-trifluormethyl-phenoxy)-l5 (tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäuremethylester (hergestellt aus der Säure mit Diazomethan gemäß Beispiel la) gelöst in 3ml abs. Tetrahydrofuran. Nach 45 Minuten versetzt man mit 3ml Wasser, säuert mit Zitronensäurelösung auf pH 6 an und extrahiert mit Ather, wäscht mit Sole neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Reinigung des Rückstandes an Kieselgel mit Essigester/Hexan-Gemischen erhält man 510 mg des Sulfons als Öl.Example 14 (5Z, 13E) - (15R) -15-Hydroxy-1-methylsulfonylmethyl-16- (m-trifluoromethyl-phenoxy) -17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiene-1,9- dion 14a) To 10 ml of a 0.4M solution of lithium dimethyl sulfone (prepared to -700C) according to example lb), 625 mg (5Z, 13E) -9S, 15R) -9-hydroxy-16- (m-trifluoromethylphenoxy) -15 are added dropwise under argon (tetrahydropyran-2-yloxy) -17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienoic acid methyl ester (prepared from the acid with diazomethane according to Example la) dissolved in 3ml abs. Tetrahydrofuran. After 45 minutes, 3 ml of water are added and the mixture is acidified with citric acid solution pH 6 and extracted with ether, washed neutral with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in a vacuum. After purification of the residue on silica gel with ethyl acetate / hexane mixtures 510 mg of the sulfone are obtained as an oil.
IR: 3555, 2952, 1724, 1600, 1588, 1320, 968/cm. IR: 3555, 2952, 1724, 1600, 1588, 1320, 968 / cm.
14b) 490 mg des nach Beispiel 14a erhaltenen Sulfons werden bei -200C in 15 ml Aceton mit 0,60 ml Jones-Reagenz behandelt. Nach 30 Minuten zerstört man den Reagenzüberschuß durch Zugabe von Isopropanol, verdünnt mit Äther, wäscht mit Sole neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 460 mg des 9-Ketosulfons als Öl.14b) 490 mg of the sulfone obtained according to Example 14a are at -200C treated in 15 ml of acetone with 0.60 ml of Jones reagent. After 30 minutes you destroy the excess reagent by adding isopropanol, diluted with ether, washes with Brine neutral, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. You get 460 mg of the 9-ketosulfone as an oil.
IR: 2954, 1740, 1722 (Schulter), 1601, 1588, 1322, 968/cm. IR: 2954, 1740, 1722 (shoulder), 1601, 1588, 1322, 968 / cm.
14c) 430 mg des nach Beispiel 14b erhaltenen 9-Ketosulfons werden zur Abspaltung der Schutzgruppe mit Essigsäure gemäß Beispiel lc behandelt. Nach Reinigung durch Schichtchromatographie an Kieselgel--platten mit Methylenchlorid/Isopropanol (95+5) erhält man 295mg der Titelverbindung als farbloses Öl.14c) 430 mg of the 9-ketosulfone obtained according to Example 14b are treated with acetic acid according to Example lc to split off the protective group. To Purification by layer chromatography on silica gel plates with methylene chloride / isopropanol (95 + 5), 295 mg of the title compound are obtained as a colorless oil.
IR: 3600,.2955, 1740, 1720 (Schulter), 1600, 1588, 1320, 976/cm. IR: 3600, .2955, 1740, 1720 (shoulder), 1600, 1588, 1320, 976 / cm.
Beispiel 15 (5Z,13E)-(15R)-15-Hydroxy-1-methylsulfonylmethyl-16-(p-chlorphenoxy)-17,18,19 ,20-tetranor-5 ,13-prostadien-1 9-dion 15a) Zu 5 ml einer auf -700C gekühlten Lösung von Lithiumdimethylsulfon (0,4M, hergestellt nach Beispiel lb) tropft man unter Argon 296 mg (5Z,13E)-(9S,15R)-9-Hydroxy-16-(p-chlorphenoxy)-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäuremetylester (hergestellt aus der Säure mit Diazomethan gemäß Beispiel la) gelöst in 2ml abs. Tetrahydrofuran. Nach 45 Minuten versetzt man mit 2 ml Wasser, säuert mit Zitronensäurelösung auf pH 6 an und extrahiert mit Äther, wäscht mit Sole neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Reinigung des Rückstandes an Kieselgel mit Essigester/Hexan-Gemischen erhält man 240 mg des Sulfons als Öl.Example 15 (5Z, 13E) - (15R) -15-Hydroxy-1-methylsulfonylmethyl-16- (p -chlorophenoxy) -17,18,19 , 20-tetranor-5, 13-prostadien-1 9-dione 15a) To 5 ml of a solution cooled to -700C of lithium dimethyl sulfone (0.4M, prepared according to Example lb) is added dropwise Argon 296 mg (5Z, 13E) - (9S, 15R) -9-hydroxy-16- (p-chlorophenoxy) -15- (tetrahydropyran-2-yloxy) -17,18,19,20-tetranor-5,13 -prostadienic acid methyl ester (manufactured from the acid with diazomethane according to Example la) dissolved in 2ml abs. Tetrahydrofuran. After 45 minutes, 2 ml of water are added and the mixture is acidified with citric acid solution pH 6 and extracted with ether, washed neutral with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in a vacuum. After purification of the residue on silica gel with ethyl acetate / hexane mixtures 240 mg of the sulfone are obtained as an oil.
IR,* 3560, 2950, 1722, 1600, 1588, 1522, 970/cm. IR, * 3560, 2950, 1722, 1600, 1588, 1522, 970 / cm.
15b) 220 mg des nach Beispiel 15a erhaltenen Sulfons werden gemäß Beispiel 2a mit Jones-Reagenz oxydiert. Man erhält 200 mg des 9-Ketosulfons als 01.15b) 220 mg of the sulfone obtained according to Example 15a are according to Example 2a oxidized with Jones reagent. 200 mg of the 9-ketosulfone are obtained as 01.
IR,: 2950, 1740, 1720 (Schulter), 1602, 1590, 1322, 968/cm. IR,: 2950, 1740, 1720 (shoulder), 1602, 1590, 1322, 968 / cm.
15c) 180 mg des nach Beispiel 15b erhaltenen 9-Ketosulfons werden zur Abspaltung der Schutzgruppe mit Essigsäure gemäß Beispiel lc behandelt, Man reinigt durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/ 1-2 % Isopropanol und erhält 98 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.15c) 180 mg of the 9-ketosulfone obtained according to Example 15b are treated for splitting off the protective group with acetic acid according to Example lc, Man purifies by chromatography on silica gel with methylene chloride / 1-2% isopropanol and receives 98 mg of the title compound as a colorless oil.
IR: 3600, 2952, 1740, 1720 (Schulter), 1600, 1590, 1322, 978/cm. IR: 3600, 2952, 1740, 1720 (shoulder), 1600, 1590, 1322, 978 / cm.
Beispiel 16 (5Z,13E)-(15R)-15-Hydroxy-1-methylsulfonylmethyl-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19 ,20-tetranor-5 ,13-prostadien-l 9-dion 16a) Zu 10 ml einer auf 7000 gekühlten Lösung von Lithiumdimethylsulfon (0,4M, hergestellt nach Beispiel lb) tropft man unter Argon 591 mg (5Z,13E)-(9S,15R)-9-Hydroxy-16-(p-fluorphenoxy)-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäuremethylester (hergestellt aus der Säure mit Diazomethan gemäß Beispiel la) gelöst in 4m1 abs. Tetrahydrofuran. Nach 45 Minuten versetzt man mit 3 ml Wasser, säuert mit Zitronensäurelösung auf pH 6 an, extrahiert mit Äther, wäscht mit Sole neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Reinigung des Rückstandes an Kieselgel mit Essigester/Hexan-Gemischen erhält man 535 mg des Sulfons als Öl.Example 16 (5Z, 13E) - (15R) -15-Hydroxy-1-methylsulfonylmethyl-16- (p-fluorophenoxy) -17,18,19 , 20-tetranor-5, 13-prostadien-l 9-dione 16a) To 10 ml of a solution cooled to 7000 of lithium dimethyl sulfone (0.4M, prepared according to Example lb) is added dropwise Argon 591 mg (5Z, 13E) - (9S, 15R) -9-hydroxy-16- (p-fluorophenoxy) -15- (tetrahydropyran-2-yloxy) -17,18,19,20-tetranor-5,13 -prostadienoic acid methyl ester (prepared from the acid with diazomethane according to Example la) dissolved in 4m1 abs. Tetrahydrofuran. After 45 minutes, 3 ml of water are added and the mixture is acidified with citric acid solution to pH 6, extracted with ether, washed neutral with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in a vacuum. After purification of the residue on silica gel with ethyl acetate / hexane mixtures 535 mg of the sulfone are obtained as an oil.
IR; 3550, 2950, 1723, 1600, 1588, 1320, 968/cm. IR; 3550, 2950, 1723, 1600, 1588, 1320, 968 / cm.
16b) 500mg des nach Beispiel 16b erhaltenen Sulfons werden gemäß Beispiel 2a mit Jones-Reagenz oxydiert. Man erhält 465 mg des 9-Ketosulfons als Öl.16b) 500mg of the sulfone obtained according to Example 16b are obtained according to Example 2a oxidized with Jones reagent. 465 mg of 9-ketosulfone are obtained as an oil.
IR: 2950, 1742, 1724, 1600, 1588, 1322, 968/cm. IR: 2950, 1742, 1724, 1600, 1588, 1322, 968 / cm.
16c) 300 mg des nach Beispiel 16 b erhaltenen 9-Ketosulfons werden zur Abspaltung der Schutzgruppe mit Essigsäure gemäß Beispiel lc behandelt.16c) 300 mg of the 9-ketosulfone obtained according to Example 16b treated with acetic acid according to Example lc to split off the protective group.
Nach Reinigung durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgelplatten mit Methylenchlorid/Isopropanol (9+1) erhält man 190 mg der Titelverbindung als farbloses Ö1. After purification by preparative layer chromatography on silica gel plates with Methylene chloride / isopropanol (9 + 1) gives 190 mg of the title compound as colorless Ö1.
IR: 3600, 2955, 1742, 1724, 1600, 1588, 1322, 976/cm. IR: 3600, 2955, 1742, 1724, 1600, 1588, 1322, 976 / cm.
Beispiel 17 (5Z,13E)-(15S)-15-Hydroxy-15-methyl-1-methylsulfonylmethyl-5,13-prostadien-1,9-dion 17a) In Analogie zu Beispiel lb erhält man aus 900 mg (5Z,13E)-(9S,15S)-9-Hydroxy-15-methy1-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadiensäuremethylester (hergestellt aus der Säure mit Diazomethan gemäß Beispiel la) und 20 ml 0,4M Lithiumdimethylsulfonlösung 880mg des 9-Hydroxysulfons als farbloses Öl.Example 17 (5Z, 13E) - (15S) -15-Hydroxy-15-methyl-1-methylsulfonylmethyl-5,13-prostadiene-1,9-dione 17a) In analogy to Example 1b, 900 mg (5Z, 13E) - (9S, 15S) -9-hydroxy-15-methy1-15- (tetrahydropyran-2-yloxy) -5,13-prostadienoic acid methyl ester are obtained (prepared from the acid with diazomethane according to Example la) and 20 ml of 0.4M lithium dimethyl sulfone solution 880mg of 9-hydroxysulfone as a colorless oil.
IR: 3558, 2952, 1722, 1322, 970/cm. IR: 3558, 2952, 1722, 1322, 970 / cm.
17b) In Analogie zu Beispiel 2a werden 800 mg der nach Beispiel 17a hergestellten Substanz mit Jones-Reagenz oxydiert. Dabei erhält man 780 mg des 9-Ketosulfons als Öl.17b) In analogy to Example 2a, 800 mg of the according to Example 17a produced substance is oxidized with Jones reagent. This gives 780 mg of the 9-ketosulfone than oil.
IR: 3558, 2950, 1742, 1722, 1322, 970/cm. IR: 3558, 2950, 1742, 1722, 1322, 970 / cm.
17c) Zur Abspaltung der Schutzgruppe werden 750 mg des nach Beispiel 17b erhaltenen 9-Ketosulfons mit Essigsäure gemäß Beispiel lc behandelt.17c) To split off the protective group, 750 mg of the according to the example 17b obtained 9-ketosulfone treated with acetic acid according to Example lc.
Man reinigt das Rohprodukt durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgelplätten mit Methylenchlorid-Isopropanol (85+15) und erhält 500 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. The crude product is purified by preparative layer chromatography on silica gel plates with methylene chloride-isopropanol (85 + 15) and receives 500 mg of the Title compound as a colorless oil.
IR: 3600, 2958, 1742, 1722, 1321, 978/cm. IR: 3600, 2958, 1742, 1722, 1321, 978 / cm.
Beispiel 18 (5Z,13E)-(15S,16RS)-15-Hydroxy-16-methyl-1-methylsulfonylmethyl-5,13-prostadien-l,9-dion 18a) In Analogie zu'Beispiel lb erhält man aus 450 mg (5Z,13E)-(9S,15S,16RS)-9-Hydroxy-16-methyl-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadiensäuremethylester (aus der Säure mit Diazomethan gemäß Beispiel la) und 10 ml 0,kM Lithiumdimethylsulfonlösung 40Q mg des 9-Hydroxysulfons als Öl.Example 18 (5Z, 13E) - (15S, 16RS) -15-Hydroxy-16-methyl-1-methylsulfonylmethyl-5,13-prostadiene-l, 9-dione 18a) In analogy to Example 1b, 450 mg of (5Z, 13E) - (9S, 15S, 16RS) -9-hydroxy-16-methyl-15- (tetrahydropyran-2-yloxy) -5,13-prostadienoic acid methyl ester are obtained (from the acid with diazomethane according to Example la) and 10 ml of 0.1 kM lithium dimethyl sulfone solution 40Q mg of 9-hydroxysulfone as an oil.
IR: 3560, 2952, 1724, 1322, 968/cm. IR: 3560, 2952, 1724, 1322, 968 / cm.
18b) 380 mg des nach Beispiel 18a erhaltenen 9-Hydroxysulfons werden gemäß Beispiel 2a mit Jones-Reagenz oxydiert. Man erhält 350 mg des 9-Ketosulfons als Öl IR: 2952, 1740, 1724, 1321, 968/cm.18b) 380 mg of the 9-hydroxysulfone obtained according to Example 18a are oxidized according to Example 2a with Jones reagent. 350 mg of 9-ketosulfone are obtained as oil IR: 2952, 1740, 1724, 1321, 968 / cm.
18c) 300 mg des nach Beispiel 18b erhaltenen 9-Ketosulfons werden gemäß Beispiel lc zur Abspaltung der Schutzgruppe mit Essigsäure behandelt.18c) 300 mg of the 9-ketosulfone obtained according to Example 18b are Treated according to Example lc with acetic acid to split off the protective group.
Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an einerKieselgelsäule gereinigt, wobei zum Eluieren zunächst Essigester-Hexan-Gemische und dann Essigester mit 0,2 Essigsäure verwendet wird. Man erhält 188 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. The crude product is purified by chromatography on a silica gel column purified, whereby first ethyl acetate-hexane mixtures and then ethyl acetate to elute with 0.2 acetic acid is used. 188 mg of the title compound are obtained as colorless Oil.
IR: 3600, 2950, 1740, 1724, 1320, 978/cm. IR: 3600, 2950, 1740, 1724, 1320, 978 / cm.
Beispiel 19 (5Z,13E)-(15R)-16,16-Dimethyl-15-hydroxy-1-methylsulfonylmethyl-5,13-prostadien-1,9-dion l9a) In Analogie zu Beispiel lb erhält man aus 928 mg (5Z,13E)-(9S,15R)-16,16-Dimethyl-9-hydroxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadiensäuremethylester (aus der Säure mit Diazomethan gemäß Beispiel la) und 20 ml 0,4M Lithiumdimethylsulfonlösung 865mg des 9-Hydroxysulfons als Öl.Example 19 (5Z, 13E) - (15R) -16,16-Dimethyl-15-hydroxy-1-methylsulfonylmethyl-5,13-prostadiene-1,9-dione 19a) In analogy to Example 1b, 928 mg (5Z, 13E) - (9S, 15R) -16,16-dimethyl-9-hydroxy-15- (tetrahydropyran-2-yloxy) -5,13-prostadienoic acid methyl ester are obtained (from the acid with diazomethane according to Example la) and 20 ml of 0.4M lithium dimethyl sulfone solution 865mg of the 9-hydroxysulfone as an oil.
IR: 3560, 2950, 1722, 1320, 968/cm. IR: 3560, 2950, 1722, 1320, 968 / cm.
l9b) 800 mg des nach Beispiel l9a erhaltenen 9-Hydroxysulfons werden gemäß Beispiel 2a mit Jones-Reagenz oxydiert. Man erhält 700 mg des 9-Ketosulfons als Öl.19b) 800 mg of the 9-hydroxysulfone obtained according to Example 19a oxidized according to Example 2a with Jones reagent. 700 mg of the 9-ketosulfone are obtained than oil.
IR: 2950, 1740, 1722, 1320, 968/cm. IR: 2950, 1740, 1722, 1320, 968 / cm.
19c) 500 mg des nach Beispiel 19b erhaltenen 9-Ketosulfons werden gemäß Beispiel lc zur Abspaltung der Schutzgruppe mit Essigsäure behandelt. Das Rohprodukt wird durch Schichtchromatographie an Kieselgelplatten mit Methylenchlorid/Isopropanol (9+1) gereinigt Man erhält 310 mg der Titelverbindung als farbloses Ö1.19c) 500 mg of the 9-ketosulfone obtained according to Example 19b are Treated according to Example lc with acetic acid to split off the protective group. That The crude product is obtained by layer chromatography on silica gel plates using methylene chloride / isopropanol (9 + 1) purified. 310 mg of the title compound are obtained as a colorless oil.
IR: 3600, 2950, 1740, 1722, 1322, 978/cm. IR: 3600, 2950, 1740, 1722, 1322, 978 / cm.
Beispiel 20 (5Z,13E)-(15R,16RS)-15-Hydroxy-16-fluor-1-methylsulfonyl-methyl-5,13-prostadien-l,9-dion 20a) In Analogie zu Beispiel lb erhält man aus 455 mg (5Z,13E)-(9S,15R,16RS)-9-Hydroxy-16-fluor-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadiensäuremethylester (aus der Säure mit Diazomethan gemäß Beispiel la) und lOml 0,4M'Lithiumdimethylsulfonlösung 385 mg des 9-Hydroxysulfons als Ö1.Example 20 (5Z, 13E) - (15R, 16RS) -15-Hydroxy-16-fluoro-1-methylsulfonyl-methyl-5,13-prostadiene-l, 9-dione 20a) In analogy to Example 1b, 455 mg of (5Z, 13E) - (9S, 15R, 16RS) -9-hydroxy-16-fluoro-15- (tetrahydropyran-2-yloxy) -5,13-prostadienoic acid methyl ester are obtained (from the acid with diazomethane according to Example la) and 10ml 0.4M'Lithiumdimethylsulfonlösung 385 mg of the 9-hydroxysulfone as oil.
IR: 3560, 2955, 1722, 1322, 970/cm. IR: 3560, 2955, 1722, 1322, 970 / cm.
20b) Man oxydiert 360 mg der nach Beispiel 20a erhaltenen Verbindung mit Jones-Reagenz (gemäß Beispiel 2a) und erhält 320 mg des entsprechenden 9-Ketosulfons als Öl.20b) 360 mg of the compound obtained according to Example 20a are oxidized with Jones reagent (according to Example 2a) and receives 320 mg of the corresponding 9-ketosulfone than oil.
IR: 2955, 1740, 1722 (Schulter), 1321, 970/cm. IR: 2955, 1740, 1722 (shoulder), 1321, 970 / cm.
20c) 280 mg des nach Beispiel 20b erhaltenen 9-Ketosulfons werden zur Abspaltung der Schutzgruppe mit Essigsäure behandelt (gemäß Beispiel lc). Nach Reinigung durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgelplatten mit Methylenchlorid-Isopropanol (95+5) erhält man 155 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.20c) 280 mg of the 9-ketosulfone obtained according to Example 20b are treated with acetic acid to split off the protective group (according to Example lc). To Purification by preparative layer chromatography on silica gel plates with methylene chloride-isopropanol (95 + 5), 155 mg of the title compound are obtained as a colorless oil.
IR: 3600, 2950, 1740, 1725 (Schulter), 1321, 978/cm. IR: 3600, 2950, 1740, 1725 (shoulder), 1321, 978 / cm.
Beispiel 21 (5Z,13E)-(15S)-15-Hydroxy-1-methylsulfonylmethyl-5,13-prostadien-1,9-dion 21a) In Analogie zu Beispiel lb erhält man aus 435 mg (5Z,13E)-(9S,15S)-9-Hydroxy-15- (tetrahydropyran-2-yloxy)-5 13-prostadiensäuremethylester (aus der Säure mit Diazomethan gemäß Beispiel la) und 10 ml 0,4M Lithiumdimethylsulfonlösung 382 mg des entsprechenden 9-Hydroxysulfons als Öl.Example 21 (5Z, 13E) - (15S) -15-Hydroxy-1-methylsulfonylmethyl-5,13-prostadiene-1,9-dione 21a) In analogy to Example 1b, 435 mg of (5Z, 13E) - (9S, 15S) -9-hydroxy-15- (tetrahydropyran-2-yloxy) -5 13-prostadienoic acid methyl ester (from the acid with diazomethane according to Example la) and 10 ml of 0.4M lithium dimethyl sulfone solution 382 mg of the corresponding 9-hydroxysulfone as an oil.
IR: 3560, 2955, 1722, 1322, 970/cm. IR: 3560, 2955, 1722, 1322, 970 / cm.
21b) 350 mg des nach Beispiel 21a erhaltenen 9-Hydroxysulfons werden analog Beispiel 2a mit Jones-Reagenz oxydiert und liefert 310 mg des 9-Ketosulfons als Öl.21b) 350 mg of the 9-hydroxysulfone obtained according to Example 21a are oxidized analogously to Example 2a with Jones reagent and yields 310 mg of the 9-ketosulfone than oil.
IR: 2955, 1742, 1722, 1320, 970/cm. IR: 2955, 1742, 1722, 1320, 970 / cm.
21c) 200 mg des nach Beispiel 21b erhaltenen 9-Ketosulfons behandelt man zur Abspaltung der Schutzgruppe in Analogie zu Beispiel lc mit Essigsäure und reinigt das Rohprodukt durch Schichtchromatographie an Kieselgelplatten mit Methylenchlorid-Isopropanol (95+5). Dabei erhält man 110 mg der Titelverbindung als Öl.21c) 200 mg of the 9-ketosulfone obtained according to Example 21b are treated to split off the protective group in analogy to Example lc with acetic acid and purifies the crude product by layer chromatography on silica gel plates with methylene chloride-isopropanol (95 + 5). This gives 110 mg of the title compound as an oil.
IR: 3600, 2955, 1742, 1722, 1321, 978/cm. IR: 3600, 2955, 1742, 1722, 1321, 978 / cm.
Beispiel 22 (13E)-(11R,15R)-11,15-Dihydroxy-1-methylsulfonylmethyl-16-phenoxy-17,18-19,20-tetranor-13-prosten-1,9-dion Eine Mischung aus 160 mg des nach Beispiel 2a hergestellten 9-Ketons, 7mg Palladium 10%ig auf Kohle und 5 ml Essigester schüttelt man bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre bis zur Aufnahme von 6,1 ml Wasserstoff. Anschließend filtriert man und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 160 mg der in 5,6-Position hydrierten Verbindung als dünnschichtchromatographisch einheitliches1 farbloses Öl.Example 22 (13E) - (11R, 15R) -11,15-Dihydroxy-1-methylsulfonylmethyl-16-phenoxy-17,18-19,20-tetranor-13-prosten-1,9-dione A mixture of 160 mg of the 9-ketone prepared according to Example 2a, 7 mg of palladium 10% on charcoal and 5 ml of ethyl acetate are shaken at room temperature under a Hydrogen atmosphere up to the uptake of 6.1 ml of hydrogen. Then filtered one and evaporated in a vacuum. 160 mg of the hydrogenated in the 5,6-position are obtained Compound as a colorless oil which was uniform by thin-layer chromatography.
Zur Abspaltung der Tetrahydropyranylätherschutzgruppen rührt man das Rohprodukt mit 5ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Anschließend dampft man im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch präparative-Schichtchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/Methanol (9+1) erhält man 75 mg der Titelverbindung als farbloses Ö1.To split off the tetrahydropyranyl ether protective groups, the mixture is stirred Crude product with 5ml of a mixture of acetic acid / water / tetrahydrofuran (65/35/10) 16 hours at room temperature under argon. Then it is evaporated in a vacuum and purifies the residue by preparative layer chromatography at Silica gel. With methylene chloride / methanol (9 + 1), 75 mg of the title compound are obtained as colorless oil 1.
IR: 3600, 3440, 3002, 2980, 2940, 1744, 1724, 1602, 1590, 1498, 1321, 970/cm.IR: 3600, 3440, 3002, 2980, 2940, 1744, 1724, 1602, 1590, 1498, 1321, 970 / cm.
Beispiel 23 (13E)-(llR,15R)-16,16-Dimethyl-11,15-dihydroxy-1-methylEulfonylmethyl-13-prosten-1,9-dion In Analogie zu Beispiel 22 erhält man aus 360 mg des nach Beispiel 8b hergestellten 9-Ketons 190 mg der Titelverbindung als farbloses Ö1.Example 23 (13E) - (IIR, 15R) -16,16-Dimethyl-11,15-dihydroxy-1-methylEulfonylmethyl-13-prosten-1,9-dione In analogy to Example 22, 360 mg of that prepared according to Example 8b is obtained 9-ketones 190 mg of the title compound as a colorless oil.
IR: 3600, 3440, 3002, 2980, 2940, 1743, 1722, 1321, 970/cm.IR: 3600, 3440, 3002, 2980, 2940, 1743, 1722, 1321, 970 / cm.
Beispiel 24 (13E)-(15R)-15-Hydroxy-1-methylsulfonylmethyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prosten-1,9-dion Eine Mischung aus 383 mg des nach Beispiel 12a hergestellten 9-Ketons, 19 mg Palladium lO,sig auf Kohle und 10 ml Essigester schüttelt man bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre bis zur Aufnahme von 17,7 ml Wasserstoff. Anschließend filtriert man und dampft im Vakuum ein.Example 24 (13E) - (15R) -15-Hydroxy-1-methylsulfonylmethyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prosten-1,9-dione A mixture of 383 mg of the 9-ketone prepared according to Example 12a, 19 mg of palladium 10, sig on charcoal and 10 ml of ethyl acetate are shaken at room temperature under a Hydrogen atmosphere up to the uptake of 17.7 ml of hydrogen. Then filtered one and evaporated in a vacuum.
Dabei erhält man 380 mg der in 5,6-Position hydrierten Verbindung als dünnschichtchromatographisch einheitliches, farbloses Öl.This gives 380 mg of the compound hydrogenated in the 5,6 position as a colorless oil which was uniform by thin-layer chromatography.
Zur Abspaltung der Tetrahydropyranylätherschutzgruppe rührt man das Rohprodukt mit 10 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/103 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Anschließend dampft man im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/Methanol (95+5) erhält man 245 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.To split off the tetrahydropyranyl ether protective group, the mixture is stirred Crude product with 10 ml of a mixture of acetic acid / water / tetrahydrofuran (65/35/103 16 hours at room temperature under argon. Then it is evaporated in a vacuum and purifies the residue by preparative layer chromatography on silica gel. With methylene chloride / methanol (95 + 5), 245 mg of the title compound are obtained as colorless Oil.
IR: 3600, 3003, 2940, 2862, 1738, 1720 (Schulter), 1600, 1590, 1495, 1324, 967/cm.IR: 3600, 3003, 2940, 2862, 1738, 1720 (shoulder), 1600, 1590, 1495, 1324, 967 / cm.
Beispiel 25 (13E)-(15R)-15-Hydroxy-1-methylsulfonylmethyl-16-(m-chlorphenoxy)-17,18, 19,20-tetranor-13-prosten-1,9-dion In Analogie zu Beispiel 24 erhält man aus 320 mg des nach Beispiel 13b hergestellten 9-Ketons 210 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.Example 25 (13E) - (15R) -15-Hydroxy-1-methylsulfonylmethyl-16- (m-chlorophenoxy) -17.18, 19,20-tetranor-13-prosten-1,9-dione In analogy to Example 24, from 320 mg of the 9-ketone prepared according to Example 13b, 210 mg of the title compound as colorless Oil.
IR: 3600, 2950, 1740, 1721, 1600, 1588, 1322, 972/cm.IR: 3600, 2950, 1740, 1721, 1600, 1588, 1322, 972 / cm.
Beispiel 26 (13E)-(15S)-15-Hydroxy-15-metyl-1-methylsulfonylmethyl-13-prosten-1,9-dion In Analogie zu Beispiel 24 erhält man aus 270 mg des nach Beispiel 17b hergestellten 9-Ketons 120 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.Example 26 (13E) - (15S) -15-Hydroxy-15-methyl-1-methylsulfonylmethyl-13-prosten-1,9-dione In analogy to Example 24, 270 mg of that prepared according to Example 17b are obtained 9-ketones 120 mg of the title compound as a colorless oil.
IR: 3600, 3450, 2960, 1742, 1722, 1322, 974/cm.IR: 3600, 3450, 2960, 1742, 1722, 1322, 974 / cm.
Beispiel 27 (13E)-(15S,16RS)-15-Hydroxy-16-metyl-1-methylsulfonylmethyl-13-prosten-1,9-dion In Analogie zu Beispiel 24 erhält man aus 530 mg des nach Beispiel 18b hergestellten 9-Ketons 390 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.Example 27 (13E) - (15S, 16RS) -15-Hydroxy-16-methyl-1-methylsulfonylmethyl-13-prosten-1,9-dione In analogy to Example 24, 530 mg of that prepared according to Example 18b are obtained 9-ketones 390 mg of the title compound as a colorless oil.
IR: 3600, 3450, 1742, 1722, 1320, 972/cm.IR: 3600, 3450, 1742, 1722, 1320, 972 / cm.
Beispiel 28 (13E)-(15R)-16,16-Dimetyl-15-hydroxy-1-methylsulfonylmethyl-13-prosten-1,9-dion In Analogie zu Beispiel 24 erhält man aus 395 mg des nach Beispiel 19b hergestellten 9-Ketons 195 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.Example 28 (13E) - (15R) -16,16-dimethyl-15-hydroxy-1-methylsulfonylmethyl-13-prosten-1,9-dione In analogy to Example 24, 395 mg of that prepared according to Example 19b are obtained 9-ketones 195 mg of the title compound as a colorless oil.
IR: 3600, 2950, 1740, 1720 (Schulter), 1322, 974/cm.IR: 3600, 2950, 1740, 1720 (shoulder), 1322, 974 / cm.
Beispiel 29 (13E)-(15S,16RS)-15-Hydroxy-16-fluor-1-methylsulfonylmethyl-methyl-13-prosten-1,9-dion In Analogie zu Beispiel 24 erhält man aus 200 mg der nach Beispiel 20b hergestellten Verbindung 80 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.Example 29 (13E) - (15S, 16RS) -15-Hydroxy-16-fluoro-1-methylsulfonylmethyl-methyl-13-prosten-1,9-dione In analogy to Example 24, 200 mg of that prepared according to Example 20b are obtained Compound 80 mg of the title compound as a colorless oil.
IR: 3600, 2952, 1740, 1722, 1320, 976/cm.IR: 3600, 2952, 1740, 1722, 1320, 976 / cm.
Beispiel 30 (15R)-15-Hydroxy-1-methylsulfonylmethyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostan-l,9-dion 266 mg (5Z,13E)-t15R)-l-Methylsulfonylmethyl-16-phenoxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-1,9-dion (siehe Beispiel 12a) werden in 10 ml Essigester gelöst und mit 30 mg Palladium auf Kohle (10%ig) bis zu einer Aufnahme von 24 ml unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 250C geschüttelt. Danachfiltriert man vom Katalysator ab und dampft die Lösung im Vakuum ein. Zur Abspaltung der Schutzgruppe rührt man den öligen Rückstand mit 10 ml einer Mischung aus Essigsäure/ Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 16 Stunden bei Raumtemperatur, dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgelplatten mit, Methylenchlorid/Isopronanol (95+5).Example 30 (15R) -15-Hydroxy-1-methylsulfonylmethyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostane-1,9-dione 266 mg (5Z, 13E) -t15R) -1-methylsulfonylmethyl-16-phenoxy-15- (tetrahydropyran-2-yloxy) -17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiene-1,9-dione (see Example 12a) are dissolved in 10 ml of ethyl acetate and made up with 30 mg of palladium Coal (10%) up to an absorption of 24 ml under a hydrogen atmosphere shaken at 250C. The catalyst is then filtered off and the solution is evaporated in a vacuum. To split off the protective group, the oily residue is stirred with it 10 ml of a mixture of acetic acid / water / tetrahydrofuran (65/35/10) for 16 hours at room temperature, evaporated in vacuo and the residue purified by preparative Layer chromatography on silica gel plates with methylene chloride / isopronanol (95 + 5).
Man erhält 120 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.120 mg of the title compound are obtained as a colorless oil.
IR: 3600, 2960, 1742, 1722, 1601, 1588, 1321/cm.IR: 3600, 2960, 1742, 1722, 1601, 1588, 1321 / cm.
Beispiel 31 (15R)-15-Hydroxy-1-methylsulfonylmethyl-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostan-l,9-dion In Analogie zu Beispiel 30 erhält man aus 300 mg (5Z,13E)-(l-5R)-l-Methylsulfonylmethyl-16-(m-chlorphenoxy)-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-1,9-dion (siehe Beispiel 13b) 135 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.Example 31 (15R) -15-Hydroxy-1-methylsulfonylmethyl-16- (m -chlorophenoxy) -17,18,19,20-tetranor-prostane-1,9-dione In analogy to Example 30, from 300 mg (5Z, 13E) - (l-5R) -l-methylsulfonylmethyl-16- (m-chlorophenoxy) -15- (tetrahydropyran-2-yloxy) -17,18,19, 20-tetranor-5,13-prostadiene-1,9-dione (see Example 13b) 135 mg of the title compound as a colorless oil.
IR: 3600, 2960, 1744, 1722, 1600, 1598, 1320/cm.IR: 3600, 2960, 1744, 1722, 1600, 1598, 1320 / cm.
Beispiel 32 (5Z,13E)-(15R)-15-Hydroxy-1-(tetrahydrothien-2-yl-1,1-dioxid)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-1,9-dion 32a) Man tropft bei -70°C 5,71 ml 1,4 M Butyllithiumlösung in Hexan zu einer Lösung von 962 mg Sulfolan in 10 ml abs. Tetrahydrofuran unter Argon und rührt 30 Minuten bei -70°G. Zu dieser Lösung tropft man eine Lösung von 944 mg (5Z,13E)-(9S,15R)-9-Hydroxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäuremethylester in 4 ml abs. Tetrahydrofuran, rührt 30 Minuten bei -700C, versetzt mit 10 ml Wasser, säuert mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 6 an, extrahiert dreimal mit Äther, wäscht die organische Phase mit Sole neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Essigester/ Hexan (6+4) erhält man 680 mg des Sulfons als farbloses Öl.Example 32 (5Z, 13E) - (15R) -15-Hydroxy-1- (tetrahydrothien-2-yl-1,1-dioxide) -16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13- prostadiene-1,9-dione 32a) 5.71 ml of 1.4 M butyllithium solution in hexane are added dropwise at -70 ° C. to a solution of 962 mg of sulfolane in 10 ml of abs. Tetrahydrofuran under argon and stir for 30 minutes at -70 ° G. A solution of 944 mg (5Z, 13E) - (9S, 15R) -9-hydroxy-15- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor- is added dropwise to this solution. 5,13-prostadienoic acid methyl ester in 4 ml abs. Tetrahydrofuran, stirred for 30 minutes at -700C, mixed with 10 ml of water, acidifies with 10% citric acid solution to pH 6, extracted three times with ether, the organic phase washes neutral with brine, dried over magnesium sulfate and evaporates in a vacuum. The residue is purified by chromatography on silica gel. With ethyl acetate / Hexane (6 + 4) gives 680 mg of the sulfone as colorless Oil.
IR: 3600, 3002, 2950, 2870, 1720, 1601, 1588, 1498, 1320, 970/cm. IR: 3600, 3002, 2950, 2870, 1720, 1601, 1588, 1498, 1320, 970 / cm.
32b) Eine Lösung von 640 mg des nach Beispiel 32 a hergestellten Sulfons in 10 ml Aceton werden bei -200C mit 0,5 ml Jones-Reagenz versetzt.32b) A solution of 640 mg of the sulfone prepared according to Example 32a 0.5 ml of Jones reagent is added to 10 ml of acetone at -200C.
Nach 30 Minuten zerstört man den Reagenzüberschuß durch tropfenweise Zugabe von Isopropanol, verdünnt mit Äther, wäscht mit Sole neutral, trocknet über Magnesiumsulfat umd dampft im Vakuum ein. Man erhält 610 mg des 9-Ketosulfons als gelbes Öl. After 30 minutes, the excess reagent is destroyed by dropping it Addition of isopropanol, diluted with ether, washes neutral with brine, dries over Magnesium sulphate evaporated in vacuo. 610 mg of the 9-ketosulfone are obtained as yellow oil.
IR: 3005, 2950, 2868, 1742, 1720, 1601, 1588, 1495, 1320, 970/cm. IR: 3005, 2950, 2868, 1742, 1720, 1601, 1588, 1495, 1320, 970 / cm.
32c) 500 mg des nach Beispiel 32b hergestellten 9-Ketosulfons werden zur Abspaltung der Schutzgruppe mit 10 ml einer Mischung aus Essigsäure/ Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend dampft man im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Schichtchromatographie an Kieselgelplatten mit Methylenchlorid/Isopropanol (90+10) und erhält 295 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.32c) 500 mg of the 9-ketosulfone prepared according to Example 32b will be for splitting off the protective group with 10 ml of a mixture of acetic acid / water / tetrahydrofuran (65/35/10) stirred for 16 hours at room temperature. Then it is evaporated in a vacuum and purifies the residue by layer chromatography on silica gel plates Methylene chloride / isopropanol (90 + 10) and receives 295 mg of the title compound as colorless Oil.
IR: 3600, 5005, 2955, 2870, 1743, 1720, 1600, 1588, 1498, 1320, 978/cm. IR: 3600, 5005, 2955, 2870, 1743, 1720, 1600, 1588, 1498, 1320, 978 / cm.
Beispiel 33 (5Z,13E)-(15R)-15-Hydroxy-1-phenylsulfonylmethyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,137prostadien-1,9-dion 33a) Man tropft bei -70°C 0 5,71 ml 1,4 M Butyllithiumlösung in Hexan zu einer Lösung von 1,25 g Methylphenylsulfon in 10 ml abs.Example 33 (5Z, 13E) - (15R) -15-Hydroxy-1-phenylsulfonylmethyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,137prostadien-1,9-dione 33a) 5.71 ml of 1.4 M butyllithium solution in hexane are added dropwise at -70 ° C. to a solution of 1.25 g of methylphenyl sulfone in 10 ml of abs.
Tetrahydrofuran unter Argon und rührt 30 Minuten bei -700C. Zu dieser Lösung tropft man 944 mg (5Z,13E)-(9S,15R)-9-Hydroxy-15 (tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäuremethylester gelöst in 4 ml abs. Tetrahydrofuran, rührt 30 Minuten bei -700C, versetzt mit 10 ml Wasser, säuert mit verdünnter Zitronensäurelösung auf pH 6 an, extrahiert mit Äther, wäscht mit Sole neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel mit Essigester-Hexan-Gemischen. Man erhält 890 mg des Sulfons als farbloses Öl. Tetrahydrofuran under argon and stir for 30 minutes at -700C. To this 944 mg of methyl (5Z, 13E) - (9S, 15R) -9-hydroxy-15 (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienoic acid methyl ester are added dropwise to the solution dissolved in 4 ml of abs. Tetrahydrofuran, stirred for 30 minutes at -700C, mixed with 10 ml of water, acidified to pH 6 with dilute citric acid solution, extracted with Ether, washed neutral with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo a. The residue is purified by chromatography on silica gel with ethyl acetate-hexane mixtures. 890 mg of the sulfone are obtained as a colorless oil.
IR: 3600, 3003, 2950, 1718, 1601, 1588, 1498, 1305, 970/cm. IR: 3600, 3003, 2950, 1718, 1601, 1588, 1498, 1305, 970 / cm.
33b) In Analogie zu Beispiel 32b erhält man aus 850 mg des nach Beispiel 33a hergestellten Sulfons durch Jones Oxidation 780 mg des Ketosulfons als 01.33b) In analogy to Example 32b, 850 mg of that according to Example are obtained 33a sulfone produced by Jones oxidation 780 mg of the ketosulfone as 01.
IR: 3005, 2950, 1742, 1718, 1601, 1589, 1495, 1305, 970/cm. IR: 3005, 2950, 1742, 1718, 1601, 1589, 1495, 1305, 970 / cm.
33c) Zur Abspaltung der Tetrahydropyranylätherschutzgruppe rührt man 750 mg des nach Beispiel 33b hergestellt-en 9-Ketosulfons mit 15 ml einer Mischung aus Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran (65/35/10) 16 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend dampft man im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Schichtchromatographie an Kieselgelplatten. Mit Methylenchlorid-Isopropanol (9+1) erhält man 490 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.33c) To split off the tetrahydropyranyl ether protective group, the mixture is stirred 750 mg of the 9-ketosulfone prepared according to Example 33b with 15 ml of a mixture from acetic acid-water-tetrahydrofuran (65/35/10) for 16 hours at room temperature. It is then evaporated in vacuo and the residue is purified by layer chromatography on silica gel plates. With methylene chloride-isopropanol (9 + 1), 490 mg of Title compound as a colorless oil.
IR: 3600, 3450, 3005, 2950, 2870, 1742, 1718, 1601, 1588, 1498, 978/cm. IR: 3600, 3450, 3005, 2950, 2870, 1742, 1718, 1601, 1588, 1498, 978 / cm.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| 8141 | Disposal/no request for examination |