DE2344839C3 - Dimethyl alkoxyoxoalkanephosphonate and a process for their preparation - Google Patents
Dimethyl alkoxyoxoalkanephosphonate and a process for their preparationInfo
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Description
worin η eine ganze Zahl von O bis 2 und m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet und m zusätzlich O bedeuten kann, wenn η 1 oder 2 ist, wobei die Summe von η und >n 6 nicht übersteigt.where η is an integer from 0 to 2 and m is an integer from 1 to 5 and m can additionally denote O when η is 1 or 2, the sum of η and> n not exceeding 6.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel2. A method for producing a compound according to claim 1, characterized in that one compound of the formula
T
(CH3O)2P-CH3 T
(CH 3 O) 2 P-CH 3
mit einer Organolithiumverbindung behandelt und anschließend mit einer Verbindung der Formeltreated with an organolithium compound and then with a compound of formula
Niederalkyl-O-C(CH2)2(CH2)„-O-(CH2),„CH3 Lower alkyl-OC (CH 2 ) 2 (CH 2 ) "- O- (CH 2 )," CH 3
worin π und .>?i vorstehende Bedeutung haben, umsetzt.where π and.>? i have the preceding meaning, implements.
Die Erfindung betrifft Alkoxyoxoalkanphosphonsäuredimethylester der allgemeinen FormelThe invention relates to alkoxyoxoalkanephosphonic acid dimethyl ester of the general formula
IlIl
CH3(CH2)m-O-(CH2)„(CH2)2—C-CH2-CH 3 (CH 2 ) m -O- (CH 2 ) „(CH 2 ) 2 —C-CH 2 -
O OCH3 O OCH 3
T/T /
OCH3 OCH 3
worin η eine ganze Zahl von O bis 2 und m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet und m zusätzlich O bedeuten kann, wenn η 1 oder 2 ist, wobei die Summe von η und m 6 nicht übersteigt, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formelwhere η is an integer from O to 2 and m is an integer from 1 to 5 and m can additionally denote O when η is 1 or 2, the sum of η and m not exceeding 6, and a process for their preparation , which is characterized in that a compound of the formula
(CH3O)2P-CH3 (CH 3 O) 2 P-CH 3
mit einer Organolithiumverbindung behandelt und anschließend mit einer Verbindung der Formeltreated with an organolithium compound and then with a compound of the formula
Niederalkyl-O-C(CH2)2(CH2)„-O-(CH2)mCH3 Lower alkyl-OC (CH 2 ) 2 (CH 2 ) "- O- (CH 2 ) m CH 3
worin η und m vorstehende Bedeutung haben, umsetzt.wherein η and m have the above meaning, implemented.
Die erfindungsgeinäßen Verbindungen eignen sich als Ausgangsprodul:te zur Herstellung von 18-Oxa-, 19-Oxa-, 20-Oxa- und 19-Oxa-<-)-homo-prostaglandinen und deren Zvischenprodukten.The compounds according to the invention are suitable as starting products for the production of 18-oxa, 19-oxa, 20-oxa and 19-oxa - <-) - homo-prostaglandins and their intermediate products.
Die Prostaglandine sind ungesättigte C20-FeU-säuren, die diverse physiologische Wirkungen aufweisen. Beispielsweise sind die Prostaglandine der E- und Α-Reihe potente Vasodilaloren (Bergström et al., Acta. Physiol. Scand. 64: 332—333, 1965, und Bergslrömet al., Life Sei. 6: 449—455, 1967) und erniedrigen den systemischen arteriellen Blutdruck (Vasodepression) bei intravenöser Verabreichung (Weeks and King, Federation Proc. 23:327, 1964; Bergström et al., 1965, op. cit.; C a r 1 s ο η et al., Acta. Med. Scand, 183: 423-^30, 1968, und Carlson et al., Acta Physiol. Scand 75: 161—169, 1969). Eine andere wohlbekannte physiologische Wirkung von PGE1 und PGE2 ist diejenige als Bronchodilator (Cuthbert, Brit. Med. J.The prostaglandins are unsaturated C 20 FeU acids that have various physiological effects. For example, the E and Α series prostaglandins are potent vasodilators (Bergström et al., Acta. Physiol. Scand. 64: 332-333, 1965, and Bergslrömet al., Life Sci. 6: 449-455, 1967) and lower the systemic arterial blood pressure (vasodepression) with intravenous administration (Weeks and King, Federation Proc. 23: 327, 1964; Bergström et al., 1965, op. cit .; C ar 1 s ο η et al., Acta. Med Scand, 183: 423-30, 1968 and Carlson et al., Acta Physiol. Scand 75: 161-169, 1969). Another well-known physiological effect of PGE 1 and PGE 2 is that of a bronchodilator (Cuthbert, Brit. Med. J.
4: 723—726, 1969).4: 723-726, 1969).
Eine weitere wichtige physiologische Rolle der natürlich vorkommenden Prostaglandine besteht im Zusammenhang mit dem Fortpflanzungszyklus. PGE2 ist dafür bekannt, daß es die Fähigkeit besitzt, Wehen herbeizuführen (K a r i m et al., J. Obstet Gynaec. Brit.Cwlth.77: 200—210,1970) therapeutischen Abortus herbeizuführen (Bygdeman et al., Contraception, 4, 293 [1971]) und zur Steuerung der Fruchtbarkeit geeignet zu sein (K a r i m, Contraception, 3, 173 [1971]). Es wurden Patente für verschiedene Prostaglandine der E- und F-Reihe als Verbindungen, die Abortus bei Säugetieren herbeiführen (BE-PS 7 54 158 und DT-PS 20 34 641) und für PGF1, F2, und F3 zur Steuerung des Fortpflanzungszyklus (ZA-PS 69/6089) erhalten.Another important physiological role of naturally occurring prostaglandins is related to the reproductive cycle. PGE 2 is known to have the ability to induce labor (Karim et al., J. Obstet Gynaec. Brit. Cwlth. 77: 200-210, 1970) induce therapeutic abortion (Bygdeman et al., Contraception, 4 , 293 [1971]) and to be suitable for controlling fertility (Karim, Contraception, 3, 173 [1971]). There have been patents for various prostaglandins of the E and F series as compounds that cause abortion in mammals (BE-PS 7 54 158 and DT-PS 20 34 641) and for PGF 1 , F 2 , and F 3 to control the Reproductive cycle (ZA-PS 69/6089) obtained.
Weitere bekannte physiologische Wirkungen von PGE1 sind die Inhibierung der Magensäuresekretion (Shaw und R a m w e 11, In: Worcester Symp. on Prostaglandins, New York, Wiley, 1968, Seite 55—64) und außerdem der Blutblättchenaggregation (Emm ο η s et al, Brit. Med. J. 2: 468—472, 1967).Further known physiological effects of PGE 1 are the inhibition of gastric acid secretion (Shaw and R amwe 11, In: Worcester Symp. On Prostaglandins, New York, Wiley, 1968, pages 55-64) and also of platelet aggregation (Emm o η s et al , Brit. Med. J. 2: 468-472, 1967).
Es ist nun bekannt, daß derartige physiologische Wirkungen nach Verabreichung des ProstaglandinsIt is now known that such physiological effects after administration of the prostaglandin
in vivo nur für eine kurze Zeit erzeugt werden. Ein wesentliches Beweismateria! zeigt an, daß der Grund Tür dieses rapide Nachlassen der Wirksamkeit darin besteht, daß die natürlich vorkommenden Prostaglandine schnell und wirksam metabolisch entaktiviert werden durch die //-Oxidation der Carbonsäureseitenkette und durch Oxidation der 15 ./-Hydroxylgruppe (Anggard et al., Acta. Physiol. Scand., 81. 396 [1971] und darin genannte Entgegenhaltungen).can only be generated for a short time in vivo. An essential evidence material! indicates that the reason Door this rapid decline in effectiveness in it insists that the naturally occurring prostaglandins are metabolically deactivated quickly and effectively are caused by the // oxidation of the carboxylic acid side chain and the oxidation of the 15 ./ hydroxyl group (Anggard et al., Acta. Physiol. Scand., 81, 396 [1971] and references cited therein).
Es wurde deshalb als wünschenswert erachtet. Analoge der Prostaglandine zu schaffen, deren physiologische Wirkungen denen der natürlichen Verbindungen gleich sind, in denen jedoch die Selektivität der Wirkung und die Dauer der Aktivität erhöht sind. Eine gesteigerte Selektivität der Wirkung wird erwartet, um die ernsten Nebenwirkungen, insbesondere die Nebenwirkungen auf den Magen-Darm-Bereich, zu mildern, die häufig nach systemischer Verabreichung der natürlich vorkommenden Prostaglandine beobachtet wird (vgl. Lancet. 536, 1971). "It was therefore considered desirable. To create analogs of prostaglandins, their physiological Effects are the same as those of the natural compounds, but in which the selectivity the effect and duration of the activity are increased. An increased selectivity of the effect is expected, to avoid serious side effects, especially gastrointestinal side effects, to mitigate that often after systemic administration of naturally occurring prostaglandins is observed (cf. Lancet. 536, 1971). "
Die ci-Trisnorprostaglandine, die in der 17-Stellung zwei Wassersioffatomc und einen Substituenten der FormelThe ci-trisnorprostaglandins, which are in the 17-position two hydrogen atoms and one substituent of the formula
(CH2),-O~-(CK2),„CH.,(CH 2 ), - O ~ - (CK 2 ), "CH.,
besitzen, worin η und m die gleiche Bedeutung haben wie in der erfindungsgcmäßen Verbindung und die in der 15-Stellung einen Wasserstoffsubstituenten oder einen Alkylsubstituenten mit 1 bis 3-C-Atomenwhere η and m have the same meaning as in the compound according to the invention and those in the 15-position have a hydrogen substituent or an alkyl substituent having 1 to 3 carbon atoms
ίο aufweisen, befriedigen in einzigartiger Weise die vorstehend genannten Erfordernisse. Das heißt, sie besitzen Wirkungsprofilc, die mit denjenigen der Stammprostaglandine vergleichbar sind, obgleich sie in ihrer Wirkung gewebeselekliver sind und eine längereίο have satisfy the above in a unique way mentioned requirements. This means that they have an activity profile that is similar to that of the parent prostaglandins are comparable, although their effect is more tissue-selective and a longer one
Wirkungsdauer aufweisen als die Stammprostaglandine. Have a longer duration of action than the parent prostaglandins.
Besonders bevorzugt sind die vorstehend genannten !■/-Trisnorprostaglandine der A-, B- oder E-Reihe.
Die erfindungsgemiiDen Verbindungen lassen sich
/u den Prostaglandinen gemäß nachstehend erläuterten Reaktionsschemen A und B umsetzen.The aforementioned! / -Trisnorprostaglandins of the A, B or E series are particularly preferred.
The compounds according to the invention can be reacted with the prostaglandins according to reaction schemes A and B explained below.
Reaktionsschema AReaction scheme A
R1O CHOR 1 O CHO
(D(D
O OO O
Ii TIi T
CH3(CH2).-O-(CH2)„(CH2)2C-CH2-P-(OCH3J2-CH 3 (CH 2 ) .- O- (CH 2 ) "(CH 2 ) 2 C-CH 2 -P- (OCH 3 J 2 -
R1OR 1 O
(D(D
(111)(111)
R1OR 1 O
o-O-
R OHR OH
(CH2).-Ο—(CH2J1nCH3 +(CH 2 ) .- Ο- (CH 2 J 1n CH 3 +
R1OR 1 O
(IV)(IV)
R OHR OH
(V)(V)
HOHO
O-O-
AAz(CH2I1-O-(CH1LCH3 ..·'' \/\/V(CH2!„- O -(CH2I111CH,AAz (CH 2 I 1 -O- (CH 1 LCH 3 .. · '' \ / \ / V (CH 2 ! "- O - (CH 2 I 111 CH,
/\ ' THPO /··, / \ ' THPO / ··,
R OH R OTHPR OH R OTHP
(VI)(VI)
OHOH
THPOTHPO
OHOH
!2)„—Ο—(CH,),„CH, THPO ! 2 ) "- Ο— (CH,)," CH, THPO
R OTHP (VIII)R OTHP (VIII)
(CH2)„ — O—(CH2),„CH,
OTHP(CH 2 ) "- O— (CH 2 )," CH,
OTHP
Oxaprostaglandin F2,,. E2 und A,Oxaprostaglandin F 2 ,,. E 2 and A,
OHOH
OHOH
—Ori—Ori
,-''VN/" -/CO,H, - '' VN / "- / CO, H
THPOTHPO
R OTHPR OTHP
ι (χιι (χι
Oxaprostaglandin F1,,. E1 und A1 Reaktionsschema BOxaprostaglandin F 1 ,,. E 1 and A 1 reaction scheme B
THPOTHPO
V(CH2),,-O—(CH2I1nCH,V (CH 2 ) ,, - O— (CH 2 I 1n CH,
R OTH PR OTH P
Ι (Xl)Ι (Xl)
13.14-Dihydro-oxaprostaglandin F,„. E1 und A,13.14-Dihydro-oxaprostaglandin F, ". E 1 and A,
o-O-
2)„ — Ο — (CH2),„CH, 2 ) "- Ο - (CH 2 )," CH,
R OTHP
(VII) R OTHP
(VII)
OHOH
R1O OTHPR 1 O OTHP
R1OR 1 O
OHOH
(CH2I11-O-(CH2I111CH,(CH 2 I 11 -O- (CH 2 I 111 CH,
R OTHPR OTHP
(ΧΠΙ)(ΧΠΙ)
R1OR 1 O
/V/V (CH2 In - O -(CH2J111CH3
R OTHP/ V / V (CH 2 I n - O - (CH 2 J 111 CH 3
R OTHP
Wie aus dem Reaktionsschema A ersichtlich, wird der Aldehyd der Formel 1 mit der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel II unter Bildung des Ketons der Formel III umgesetzt. Die Reaktionstcilnehmer werden in im wesentlichen äquimolaren Verhältnissen verwandt, und die Reaktion läuft vorzugsweise innerhalb von 30 Minuten ab.As can be seen from Reaction Scheme A, the aldehyde of the formula 1 with the compound of the formula II according to the invention to form the ketone of formula III implemented. The reactants will be in essentially equimolar proportions and the reaction proceeds preferably within 30 minutes.
Das Keton der Formel III wird etwa 1 Stunde mit 1,2-Dimethoxyäthan und Zinkborhydrid unter Bildung der Alkohole der Formeln IV und V umgesetzt, welche anschließend unter Verwendung von z. B. der Säulcnchroiiiatographie mit Äther als Elutionsmittel getrennt werden. Wird das IS-nied.-Alkyl-Derival gewünscht, so wird zu diesem Zeitpunkt der Ver-The ketone of formula III is about 1 hour with 1,2-dimethoxyethane and zinc borohydride reacted to form the alcohols of the formulas IV and V, which then using z. B. Column chromatography with ether as the eluent be separated. Is the IS-lower alkyl derival desired, at this point in time the
13,14-Dihydro-oxaprostaglandin F2n. E2 und A2 13,14-dihydro-oxaprostaglandin F 2n . E 2 and A 2
bindung III nied.-Alkyllithium. wie Methyllithium zugesetzt.bond III lower alkyllithium. like methyllithium added.
Die Überführung der Verbindung der Formel V in die Verbindung der Formel Vl umfaßt die Behandlung mit wasserfreiem Kaliumcarbonat über einenThe conversion of the compound of the formula V into the compound of the formula VI comprises the treatment with anhydrous potassium carbonate via a
ί-5 Zeitraum von etwa 1 Stunde, die Behandlung mit Salzsäure und Extraktion, z. B. mit Äthylacetat, und schließlich die Konzentration.ί-5 period of about 1 hour, treatment with Hydrochloric acid and extraction, e.g. B. with ethyl acetate, and finally the concentration.
Die überführung der Verbindung der Formel Vl in die Verbindung der Formel VIl erfordert die etwa ISminülige. unter Stickstoff stattfindende Behandlung mit 2.3-Dihydropyran und p-Toluolsulfonsäure und anschließend die Vereinigung mit Äther, das Waschen mit beispielsweise Natriumbicarbonat undThe conversion of the compound of the formula VI into the compound of the formula VIl requires about ISminule. Treatment with 2,3-dihydropyran and p-toluenesulfonic acid taking place under nitrogen and then the combination with ether, washing with, for example, sodium bicarbonate and
anschließend mit Kochsalzlösung und anschließende Konzentralion.then with saline solution and subsequent concentralization.
Die überführung der Verbindung der Formel VII in die Verbindung der Formel VIII wird durchgeführt, indem man die Verbindung der Formel VII unter Stickstoff in etwa 1 Stunde mit Diisobutylaluminiumhydrid in auf —78°C gekühltem n-Hcxan umsetzte. Das Gemisch wurde anschließend mit Äther gemischt, gewaschen, getrocknet und eingeengt.The conversion of the compound of the formula VII into the compound of the formula VIII is carried out by treating the compound of formula VII under nitrogen with diisobutylaluminum hydride in about 1 hour reacted in n-Hxane cooled to -78 ° C. The mixture was then mixed with ether, washed, dried and concentrated.
Die überführung der Verbindung der Formel VIII in die Verbindung der Formel IX wird durch mindestens 2stündiges Umsetzen der Verbindung der Formel VIII bei Raumtemperatur mit (4-Carbohydroxy - η - butyl) - triphenylphosphoniumbromid und Methylsulfinylmcihid in Dimethylsulfoxid erreicht. Das Gemisch wurde anschließend mit beispielsweise wäßriger Salzsäure angesäuert und anschließend mit Äthylacetat extrahiert, eingedampft und konzentriert. Die überführung der Verbindung der Formel IX in Oxaprostaglandin F2„ umfaßt die Hydrolyse mit wäßriger Essigsäure, Konzentration und Reinigung durch Säulenchromatographie.The conversion of the compound of the formula VIII into the compound of the formula IX is achieved by reacting the compound of the formula VIII at room temperature with (4-carbohydroxy - η - butyl) triphenylphosphonium bromide and methylsulfinylmcihide in dimethyl sulfoxide for at least 2 hours. The mixture was then acidified with, for example, aqueous hydrochloric acid and then extracted with ethyl acetate, evaporated and concentrated. The conversion of the compound of the formula IX into oxaprostaglandin F 2 "comprises hydrolysis with aqueous acetic acid, concentration and purification by column chromatography.
Die überführung der Verbindung der Formel IX in Oxaprostaglandin E2 erfordert etwa 20minütige Behandlung mit Jones-Reagenz bei —10° C unter Bildung eines zweiten Zwischenproduktes, bevor die Behandlung mit Säure und Reinigung wie vorstehend beschrieben durchgeführt wurde.The conversion of the compound of the formula IX into oxaprostaglandin E 2 requires about 20 minutes of treatment with Jones reagent at -10 ° C. with the formation of a second intermediate product before the treatment with acid and purification as described above was carried out.
Oxaprostaglandin A2 wird durch Behandlung von Oxaprostaglandin E2 mit Ameisensäure, Konzentration und Reinigung durch Säulenchromatographie erhalten.Oxaprostaglandin A 2 is obtained by treating oxaprostaglandin E 2 with formic acid, concentrating and purifying it by column chromatography.
Die überführung der Verbindung der Formel IX in Oxaprostaglandin F1 „ erfordert die Reduktion mit Palladium-auf-Kohle und Methanol, wobei die Verbindung der Formel X hergestellt wird, die anschließend mit wäßriger Essigsäure hydrolysiert werden kann und dann, wie vorstehend beschrieben, gereinigtThe conversion of the compound of the formula IX into oxaprostaglandin F 1 "requires the reduction with palladium-on-charcoal and methanol, the compound of the formula X being prepared, which can then be hydrolyzed with aqueous acetic acid and then purified as described above
Die überführung der Verbindung der Formel X in Oxaprostaglandin Ej und dessen Umwandlung in Oxaprostaglandin A, folgt genau dem gleichen Verfahren wie es vorstehend für die PGE 2-PGA2-Reihen angegeben ist.The conversion of the compound of the formula X into oxaprostaglandin Ej and its conversion into oxaprostaglandin A follows exactly the same procedure as indicated above for the PGE 2-PGA 2 series.
Die überführung der Verbindung der Formel TX in 13,14-Dihydro-oxaprostaglandin Fla erfordert die Reduktion mit Palladium-auf-Kohle und Methanol, Die überführung der Verbindung der Formel XIV in 13,14-Dihydro-oxapiostaglandin E2 erfordert etwa 20minütige Behandlung mit Jones-Reagenz bei -100C wobei ein zweites intermediäres Produkt gebildet wird, bevor mit Säure behandelt und, wie vorstehend beschrieben, gereinigt wird.The conversion of the compound of the formula TX into 13,14-dihydro-oxaprostaglandin F la requires the reduction with palladium-on-carbon and methanol. The conversion of the compound of the formula XIV into 13,14-dihydro-oxapiostaglandin E 2 requires about 20 minutes of treatment wherein a second intermediate product is formed with Jones reagent at -10 0 C, before treated with acid and is purified as described above.
13,14-Dihydro-oxaprostaglandin A2 wird durch Behandlung von 13,14-Dihydro-oxaprostaglandin E2 mit Ameisensäure, Konzentrieren und Reinigen durch ίο Säulenchromatographie erhalten.13,14-dihydro-oxaprostaglandin A 2 is obtained by treating 13,14-dihydro-oxaprostaglandin E 2 with formic acid, concentrating and purifying by column chromatography.
Die erfindungsgemäßc Verbindung der Formel 11 wird dadurch hergestellt, daß man Dimethylmethylphosphonat in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und unter Stickstoff mit einer Organolithium-Vcrbindung, wie n-Butyllithium. in Berührung bringt. Anschließend wird mit einem geeigneten Alkoxy-Ester, wie Methyl-4-methoxybutyrat versetzt. Das Produkt wird durch Extraktion in Mcthylcnchlorid gereinigt und konzentriert. Die Alkanoate. Formiate und Bcnzoate der E-. F- und Α-Reihen der Oxaprostaglandine werden dadurch hergestellt, daß man die geeigneten Prostaglandine mit einem Säurcchlorid umset/.t. Wird beispielsweise 19-Oxa-PGE2 in Gegenwart eines tertiären Amins in einem rcaktiosinerlen Lösungsmittel mit Bcnzoylchlorid umgesetzt, wird 11,15-Dibenzoyl-19-oxa-PGEj erhalten. In der gleichen Weise wird, wenn 18-Oxa-PGF,, mit Pivaloylohlorid umgesetzt wird, 9.11.15-Tripivaloyl-18-oxa-PGF2lI erhalten. Analoge Reaktionsfolgen können für die Herstellung von 20-Oxaprostagkindinen verwendet werden. Zur Herstellung der 20-Oxaprostaglandinc wird der Aldehyd der Formel 1 mit dem erfindungsgemäßen Phosphonut der Formel Hb umgesetzt, wobei, wie im nachfolgenden Formelschema gezeigt wird, das Enon der Formel IHb erhalten wird. Die nachfolgende Umwandlung der Verbindung der Formel 111b in 20-Oxaprostaglandine verläuft gemäß der in den Reaktionsschemen A und B gezeigten Reihenfolge.The compound of formula 11 according to the invention is prepared by treating dimethylmethylphosphonate in a reaction-inert solvent such as tetrahydrofuran and under nitrogen with an organolithium compound such as n-butyllithium. brings in touch. A suitable alkoxy ester such as methyl 4-methoxybutyrate is then added. The product is purified by extraction in methyl chloride and concentrated. The alkanoates. Formates and Bcnzoates of the E-. The F and Α series of the oxaprostaglandins are produced by reacting / .ting the appropriate prostaglandins with an acid chloride. If, for example, 19-oxa-PGE 2 is reacted with benzoyl chloride in the presence of a tertiary amine in a reactive solvent, 11,15-dibenzoyl-19-oxa-PGEj is obtained. In the same way, when 18-oxa-PGF ,, is reacted with pivaloylochloride, 9.11.15-tripivaloyl-18-oxa-PGF 21 is obtained. Analogous sequences of reactions can be used for the preparation of 20-oxaprostagkindines. To produce the 20-oxaprostaglandinc, the aldehyde of the formula 1 is reacted with the phosphonate of the formula Hb according to the invention, the enone of the formula IHb being obtained, as shown in the following equation. The subsequent conversion of the compound of Formula IIIb to 20-oxaprostaglandins proceeds according to the order shown in Reaction Schemes A and B.
O-O-
+ R2(CH2UC-CH2-P-(OCH,),+ R 2 (CH 2 UC-CH 2 -P- (OCH,),
R4OR 4 O
CHOCHO
(lib)(lib)
und, we Vorstehend bescErieben, gereinigt wird.and, as described above, is cleaned.
Zur Herstellung" der anderen 13,14-Dihydro-Denvätcwirdiiach ,dem' vorstehend beschriebenen Ύϊγ-For the preparation of the other 13,14-dihydro-Denvätcwirdiiach , the 'Ύϊγ- described above
fahfenMeatbeitet " l' · «-.",fahfenMeat works " l '·« -. ",
'•■ÖeraS'ßiiemHeaktiönsschemaB wird äas Lacton derFÖrmelVlI mU'-Paliaäium-auf-Kohle reduziert, wobei" die Verbindung' der Formel XII hergestellt , wirf die Anschließend rater Bildung des Hemiacetals .der FöhneTfXIII mit piisobutylaluminiumhyand behandelt vrarid- *-~ _ v" ivril ' Die überführung der Verbindung der Formel XIIl in ^Verbindung der FormelXIV verläuft analog der "überführung der Verbindung der Formel VIII m die Verfcmdungder Formel IX gemäß dem Reaküons-'• ■ ÖeraS'ßiiemHeaktiönsschemaB is AEAs lactone derFÖrmelVlI mU'-Paliaäium on carbon reduced, "the compound' of the formula XII prepared which then take rater formation of the hemiacetal with .the FöhneTfXIII piisobutylaluminiumhyand treated vrarid- * - ~ _ v " ivril 'The conversion of the compound of the formula XIIl into ^ compound of the formula XIV proceeds analogously to the" conversion of the compound of the formula VIII m the development of the formula IX according to the reaction
sctiernaÄ! '* "' .*' "* , * . -.^1x, sctiernaÄ! '* "'. * '" *, *. -. ^ 1x ,
Die ÜberTöhrung der Verbindung der Formel XjV in 13;ii-Dihydro-oxaprostaglandin F2 β ,umfaßt die Hydrolyse mit wäßriger Essigsaure, Konzentration und Reinigung durch Säulenchromatographie:The conversion of the compound of the formula XjV into 13; ii-dihydro-oxaprostaglandin F 2 β comprises hydrolysis with aqueous acetic acid, concentration and purification by column chromatography:
R4O'R 4 O '
(IHb)(IHb)
Aus der vorstehend zitierten Literatur ist bekannt, daß naturliche Prostaglandine ein Speklrum physiologischer Wirksamkeiten aufweisen. In zahlreichenIt is known from the literature cited above that natural prostaglandins are a range of physiological ones Have efficacies. In numerous
In-vivo- und in-vitro-Tests wurde gezeigt, daß die Oxaprostaglandin-Analogen die gleichen physiolo-In vivo and in vitro tests have shown that the Oxaprostaglandin analogs have the same physiological
-, gischcn Wirksamkeiten besitzen, wie sie von den natürlichen Prostaglandin gezeigt wurden. Diese-, have such efficacies as they are from the natural prostaglandins have been shown. This
609 685Q94609 685Q94
ίοίο
Tests umfassen unter anderem einen Test auf die Wirkung auf die isolierte glatte Muskulatur aus dem Ilcum von Meerschweinchen und dem Uterus von Ratten, einen Test auf die Wirkung auf durch Histamin induzierten Bronchialkrampf bei Meerschweinchen, einen Test auf die Wirkungen auf den Blutdruck bei Hunden, einen Test auf die Induktion von Diarrhöe bei Mäusen und einen Tesi auf die Induktion des Abortes im Frühsladium trächtiger Ratten.Tests include, among other things, a test for the effect on the isolated smooth muscles from the Ilcum from guinea pigs and the uterus from rats, a test for the effect of histamine induced bronchial spasm in guinea pigs, contributed a test to the effects on blood pressure Dogs, a test for the induction of diarrhea in mice and a Tesi for the induction of the Early abortion in pregnant rats.
Die Ergebnisse dieser verschiedenen physiologischen Tests werden in Tabelle I zusammengestellt. Es wird darauf hingewiesen, daß nicht nur diese Oxaprostaglandin-Analogen quantitativ mit dem natürlichen Prostaglandin vergleichbare Wirkung besitzen, sondern daß sie ebenfalls den Vorteil der Gewebesclektivitäl, besonders das 19-Oxa-prostaglandin E2. besitzen. Auf der Basis des Unterschiedes, der bei denThe results of these various physiological tests are summarized in Table I. It is pointed out that not only do these oxaprostaglandin analogs have an effect quantitatively comparable to that of natural prostaglandin, but that they also have the advantage of tissue health, especially 19-oxa-prostaglandin E 2 . own. Based on the difference between the
Ratten-Uterus- und Meerschweinchen-1 leum-Tesis mit 19-Oxaprostaglandin E2 erhaltenen Werte, würde eine Verminderung der unangenehmen gastroinlcstinalen Ncbeneffektc. die bei Verwendung von natürlichem PGE2 als Mittel zur Einleitung des Abortes (Lancet, 536, 1971) beobachtet wurde, erwartet werden. Dieser wichtige Vorteil wurde durch die Tatsache, daß das 19-Oxaproslaglandin E2 nur 10% so wirksam ist wie natürliches PGE2 bei der Einleitung von Diarrhöe bei Mäusen in vivo, während es bei der Einleitung des Abortes im Frühstadium trächtiger Ratten ebenso wirksam ist, wie natürliches PGE2. bestätigt. Weiterhin kann aus der Tabelle 1 entnommen werden, daß das 18-Oxa-PGE2 besonders hinsichtlich der Wirkungen auf den Blutdruck selektiv ist. während das 19-Oxa-<.i-homo-PGE2 ein selektiverer Bronchiodilator als natürliches PGE-, ist.Rat uterus and guinea pig 1 leum tesis with 19-oxaprostaglandin E 2 values would reduce the unpleasant gastrointestinal negative effects. observed using natural PGE 2 as an abortion induction agent (Lancet, 536, 1971) can be expected. This important advantage was enhanced by the fact that 19-oxaproslaglandin E 2 is only 10% as effective as natural PGE 2 in inducing diarrhea in mice in vivo, while it is just as effective in inducing early abortion in pregnant rats, like natural PGE 2 . confirmed. Furthermore, it can be seen from Table 1 that the 18-Oxa-PGE 2 is particularly selective with regard to the effects on blood pressure. while the 19-oxa - <. i-homo-PGE 2 is a more selective bronchodilator than natural PGE-.
ProstaglandinProstaglandin
19-Oxa PGE2
19-Oxa-o)-homo-PGE2
18-Oxa PGE2
19-Oxa PGF20
l9-Oxa-m-homo-PGF2l,
18-Oxa PGF21
PGE2 19-Oxa PGE 2
19-Oxa-o) -homo-PGE 2
18-Oxa PGE 2
19-Oxa PGF 20
19-Oxa-m-homo-PGF 2l ,
18-Oxa PGF 21
PGE 2
") Relative Dosis, bei welcher das Oxaproitaglandin-Dcrivat die gleiche Wirksamkeit wie PGE, auf die Depressor-Wirksamkeit auf den") Relative dose at which the oxaproitaglandin derivative has the same effectiveness as PGE, on the depressor effectiveness on the
Blutdruck von anästhesierten Hunden besitzt.Has anesthetized dog's blood pressure.
O Prozentualer Schutz durch 100 lig/ml Aerosol-Dosis für den durch Histamin induzierten Bronchialkrampf bei Meerschweinchen.
r) Schwellendosis für den spasmogenen Effekt auf in vitro östrogenisierten Ratten-Uterus.
") Schwellendosis für den spasmogenen Effekt auf Meerschweinchen-Ileum. in vitro.
') Hemmkonstante für die durch Norepinephrin stimulierte Lipolyse.○ Percentage protection by 100 μg / ml aerosol dose for histamine-induced bronchial spasm in guinea pigs.
r ) Threshold dose for the spasmogenic effect on in vitro estrogenized rat uterus.
") Threshold dose for the spasmogenic effect on guinea pig ileum. In vitro.
') Inhibition constant for lipolysis stimulated by norepinephrine.
Eine Reihe der aus den erfindungsgemäßen Ver- Im Test C wird der Schutz von MeerschweinchenA number of the tests made from the inventive test C is the protection of guinea pigs
bindungen herstellbaren Prostaglandinanalogen 40 durch Aerosolverabreichung der getesteten Verbin-prostaglandin analogs 40 that can be produced by aerosol administration of the tested compounds
wurde auf ihre biologische Wirkung gegenüber natür- dung gegenüber toxischen Aerosoldosen von Histaminhas been tested for their biological effects against natu- ral exposure to toxic aerosol doses of histamine
lieh vorkommenden Prostaglandinen getestet. getestet, ein Test auf bronchodilatorische Wirkung.Lent prostaglandins tested. tested, a test for bronchodilatory effects.
In den Testen A wurde die spasmogene Wirkung an Schließlich wird im Test D die hypotensive Wirisolierten Ratten- und Mcerschwcinchenuteri getestet. kung der an anästhesierte Hunde verabreichten Tcst-In tests A, the spasmogenic effect was finally determined in test D, the hypotensive we were isolated Rat and Mcerschwcinchenuteri tested. treatment of the Tcst administered to anesthetized dog
Im Test B wurde die spasmogene Wirkung am 45 verbindungen getestet, ein Test auf antihypertensiveIn test B, the spasmogenic effect was tested on 45 connections, a test on antihypertensive
isolierten Mecrschweinchcnileum getestet, ein Test Wirkune.isolated Mecrschweinchcnileum tested, a test Wirkune.
auf Diarrhöe, einer üblichen unangenehmen gastroin- Die Teilergebnisse werden in nachstehender Tabelleon diarrhea, a usual unpleasant gastroin- The partial results are shown in the table below
testinalcn Nebenwirkung von Prostaglandinen wiedergegebentestinalcn side effect of prostaglandins reproduced
Tabelle!! ' - "Table!! '- "
ilJ-Tlciative Potenz der spasmogenen Wrrkung, bezogen .auf PGE2 und PGF2, ■;= 100. ^'Annähernder prozentualer Schutz durch äquimolekulafc Aerosoldosen (lÜO^g/mi PGE2]. *) Schwellenwert (in (ig/kgϊ.ν·) zur Erzielung einer blutdrucksenkenden Wirkung bea HundertILJ-Tlciative potency of spasmogenic Wrrkung, based .on PGE 2 and PGF 2, ■; (. lÜO ^ g / ml PGE 2] *) = 100. ^ 'approximate percent protection by äquimolekulafc aerosol cans threshold value (in (ig / kgϊ. ν ·) to achieve an antihypertensive effect by a hundred
Wie aus Tabelle II ersichtlich ist. besitzen die neuen, aus den erfindungsgemüßen Verbindungen hergestellten Prostaglandinderivatc bei etw^s geringerer bronchodilatorischer und antihypertensiver Wirkung wesentlich geringere spasmogenc Nebenwirkungen als die als Vergleichsverbindung verwendeten natürlich vorkommenden Prostaglandine.As can be seen from Table II. own the new, Prostaglandin derivatives produced from the compounds according to the invention are somewhat lower bronchodilator and antihypertensive effect significantly lower spasmogenic side effects than the naturally occurring prostaglandins used as the comparison compound.
Die physiologischen Reaktionen, die bei diesen Tests beobachtet wurden, sind zur Bestimmung der Verwendbarkeil der Testsubstanzen für die Behandlung verschiedener natürlicher und pathologischer Zustände nützlich. Solche bestimmten Verwendbarkeiten umfassen: antihypertensive Wirksamkeit, bronchienerweiternde Wirksamkeit, antithrombogene Wirksamkeit, antiulcerogene Wirksamkeit, Wirksamkeit auf die glatte Muskulatur (nützlich als Schwangerschaftsverhütungsmittel, als Mitte! zur Einleitung der Wehen und als abtreibendes Mittel) und Schwangerschaft verhütende Wirksamkeit durch einen nicht die glatte Muskulatur beeinflussenden Mechanismus, z. B. den luteolytischen Mechanismus.The physiological responses observed in these tests are used to determine the The test substances can be used for the treatment of various natural and pathological ones States useful. Such particular uses include: antihypertensive efficacy, bronchodilator Effectiveness, antithrombogenic effectiveness, antiulcerogenic effectiveness, effectiveness on the smooth muscles (useful as a contraceptive as the middle! to induce labor and as an abortion) and pregnancy contraceptive effectiveness through a mechanism that does not affect the smooth muscles, e.g. B. the luteolytic mechanism.
Die aus den erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellten Prostaglandinanalogen besitzen selektivere W lrksamkeits-Profile als die entsprechenden natürlich vorkommenden Prostaglandine und besitzen in vielen Fällen eine größere Wirkungsdauer. Wird z. B. eine intravaginale Behandlung zur Einleitung des Abortes gewünscht, so stellen ein mit 19-Oxa-<»-homoprostagiandin F20, imprägnierter Tampon oder Lactosetabletten des gleichen Mittels ein geeignetes Vehikel dar. In solchen Fällen beträgt eine geeignete Dosierung etwa 100 mg, wobei 1 oder 2 Dosen verwendet werden.The prostaglandin analogs produced from the compounds according to the invention have more selective efficacy profiles than the corresponding naturally occurring prostaglandins and in many cases have a longer duration of action. Is z. If, for example, intravaginal treatment to induce the abortion is desired, a tampon impregnated with 19-oxa - <»- homoprostagiandin F 20 , or lactose tablets of the same agent represent a suitable vehicle. In such cases, a suitable dosage is about 100 mg, whereby 1 or 2 doses can be used.
In Fällen, wo ein Abort im Mittelstadium notwendig ist, ist eine als intravenöse Infusion verabreichte physiologische Kochsalzlösung von 19-Oxa-PGE2 ein wirksames Mittel. Eine geeignete Dosierung beträgt von etwa 5 bis 100 μg/Min., die über einen Zeitraum von etwa 2 bis 10 Stunden verabreicht wird.In cases where a mid-stage abortion is necessary, a saline solution of 19-Oxa-PGE 2 given as an intravenous infusion is effective. A suitable dosage is from about 5 to 100 µg / min. Administered over a period of about 2 to 10 hours.
Eine weitere Verwendung für die Oxaprostaglandine ist die als Mittel zur Einleitung von Wehen. Für diesen Zweck wird eine physiologische Kochsalzlösung von 18-Oxa-PGF2a als intravenöse Infusion in einer Menge von etwa 5 bis 100 μ§/^/Μϊη. in etwa einer Stunde bis 10 Stunden oder 18-Oxa-PGF2a oral bei Dosen von 5 bis 100 mg alle 2 Stunden verabreicht. Another use for the oxaprostaglandins is as a means of inducing labor. For this purpose, a physiological saline solution of 18-oxa-PGF 2a is used as an intravenous infusion in an amount of about 5 to 100 μ§ / ^ / Μϊη. in about one hour to 10 hours or 18-oxa-PGF 2a administered orally at doses of 5 to 100 mg every 2 hours.
Weitere Anwendungen für die Oxaproslaglandine sinddie, Bronchiajerweiterung zu erreichen oder den nasalen Üurcfigang zu erhöhen. Eine geeignete Dosierungsft>rm für, diese. Verwendung ist eineathanolische I^üng\vöii l^-'QjEa-othomo^PGEz.-die als Aerosol unter "Verwendung fluorierter Kohlenwasserstoffe in einer Menge von etwa; 50 bis 500 {ig/Tag angewendet wird.Other uses for the oxaproslaglandins are to achieve bronchial dilation or the increase nasal urination. A suitable dosage form for this. Use is ethanolic I ^ üng \ vöii l ^ - 'QjEa-othomo ^ PGEz.-the as aerosol using fluorinated hydrocarbons in an amount of about 50 to 500 µg / day will.
Oxaprostaglandme der Α-Reihen sind nützlich als hypotensive Mittel ebenso wie jene der Ε-Reihen. Für die Behandlung der jHypertensiori iwerden diese Verbindungen als intravenöse Injektionen bei Dosen von etwa'O^ bis 10 pgßcg oder vorzugsweise oral in Form von Kapseln odef Tabletten in Dosen von 0,005 bis 0,5 mg/kg/Tag verabreicht-Series oxaprostaglandms are useful as hypotensive agents, as are those of the Ε-series. for the treatment of the jHypertensiori i will these compounds as intravenous injections at doses from about 10 to 10 µg or, preferably, orally in the form of capsules or tablets administered in doses of 0.005 to 0.5 mg / kg / day
Die 15-nieA-AJkyl-yerbindungen haben das gleiche Wirksamkeitspröjfir wie ;die -aus den'_ erfindungsgemäßen Verbindungen herstellbaren Prostaglandin-Analogeiij wobei R der Formel ein Wasserstoffatom ist, von denen .sie abgeleitet sind. Ihre spezielle Verwendbarkeit ist verbunden -mit der Tatsache, daß ihre Wirkungsdauer gegenüber der der vorstehend genannten Verbindungen, worin R ein Wasscrstoffatom ist. stark erhöht ist. In solchen Fällen, wo dies wesentlich ist, sind die IS-nied.-Alkyl-Vcrbindungen gewohnlich bevorzugt. Die Proslaglandin-Analogen. die in Stellung C15 eine /,'-Hydroxylgruppe besitzen und eine CI5-nied.-Alkyl-Gruppe aufweisen, besitzen eine ähnliche Wirkung wie ihre Epimeren. In einigen Fällen überschreitet jedoch die Selektivität, die dieseThe 15-alkyl-alkyl compounds have the same efficacy profile as the prostaglandin analogues which can be prepared from the compounds according to the invention, where R of the formula is a hydrogen atom from which they are derived. Their particular utility is linked to the fact that their duration of action is compared with that of the above-mentioned compounds in which R is a hydrogen atom. is greatly increased. In those cases where this is essential, the IS-lower alkyl compounds are usually preferred. The Proslaglandin Analogs. which have a /, '- hydroxyl group in position C 15 and have a C 15 -low-alkyl group, have a similar effect to their epimers. In some cases, however, the selectivity exceeds this
ίο Verbindungen zeigen, die der Epimeren-Verbindungen. Weiterhin besitzen die Prostaglandine der PGFf(-Rcihen im wesentlichen die gleichen Aktivitäten, wie die Prostaglandine der PGF,-Reihen ebenso wie die Cc-. C1,- und C15-Ester der neuen erfindungsgemäßen Prostaglandine. Die letzteren sind besonders geeignet für Präparate zur oralen Dosierung.ίο Connections show those of the epimeric connections. Continue to possess the prostaglandins PGF f (-Rcihen substantially the same activities as the prostaglandins of the PGF, as well as the -Reihen Cc C 1, -., And C 15 esters of the novel prostaglandins of the invention The latter are particularly suitable for. Oral dosage preparations.
Die neuen Verbindungen können in einer Vielzahl von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die die Verbindungen oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze enthalten, und sie können auf die gleiche Weise wie natürliche Prostaglandine auf verschiedenen Wegen, wie z. B. intravenös, oral und topisch, einschließlich als Aerosole, inlravaginal und intranasal, verabreicht werden. Pharmazeutisch veriräglichc Salze umfassen Salze von pharmazeutisch verträglichen Basen, wie z. B. die Alkali- und Erdalkalimetall-, Ammonium- und Aminsalze.The new compounds can be used in a wide variety of pharmaceutical preparations, containing the compounds or their pharmaceutically acceptable salts, and they can be based on the same way as natural prostaglandins in different ways, e.g. B. intravenous, oral and topically, including as aerosols, intravaginally and intranasally. Pharmaceutically available salts include salts of pharmaceutically compatible bases, such as. B. the alkali and alkaline earth metal, ammonium and amine salts.
Zur Herstellung einer beliebigen vorgenannten Dosicrungsform oder irgendeiner der zahlreichen möglichen anderen Formen können verschiedene reaktionsinerte Verdünnungsmittel, Streckmittel oder Trägerstoffe benutzt werden. Solche Substanzen umfassen z. B. Wasser, Äthanol, Gelatinen, Lactose, Stärken, Magncsimnstcarat, Talg, pflanzliche öle.For the manufacture of any of the foregoing dosage forms or any of the numerous possible other forms can include various reaction-inert diluents, or extenders Carriers are used. Such substances include e.g. B. water, ethanol, gelatins, lactose, Starches, Magncsimnstcarat, Tallow, vegetable oils.
Benzylalkohol Gummi, Polyalkylenglykole. Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Trägerstoffc für Medikamente. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können gegebenenfalls Hilfsmittel wie Konservierungsmittel. Benetzungsmittel. Stabilisie-Benzyl alcohol gum, polyalkylene glycols. Petroleum jelly, cholesterol and other known carriersc for medication. These pharmaceutical compositions can optionally contain auxiliaries such as Preservatives. Wetting agents. Stabilizing
rungsmittel oder andere therapeutische Wirkstoffe wie z. B. Antibiotika enthalten.or other therapeutic agents such. B. contain antibiotics.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to explain the invention in more detail.
Eine Lösung von 12,4 g (100 Millimol) Dimcthylmethylphosphonal (A 1 d r i c h) in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde in trockner Sticksioffatmosph.are.auf — 78°.C gekühlt. Zu der,gerührten Phos-A solution of 12.4 g (100 millimoles) of dimethylmethylphosphonal (A 1 d r i c h) in 125 ml of dry tetrahydrofuran was in a dry nitrogen atmosphere - 78 ° C chilled. To the, stirred phos-
phonatlösung wurde während 30 Minuten tropfenweise „ 45 ml- einer Lösung von ,2,37MoI _n-Butyllilhium .in .Hexan mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperarur.tiicht-.öber —65° C-anstieg. Nach zusätzlichem Rühren bei..—78"C während 5 Minuten wurden 6,6 g (50,0 Millimo]) Methyl-4-methoxybutyrat (hergestellt.-nach.dem Verfahren -von. R. -Huisgen und J/ Reiner t sh aft e Γ,ληη.,' Bd. -575, S. 197 [1952]) tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben,,daß die Reaktionstemperatur .weniger als -7O0C betrug (10 Minuten). Nach 3 Stunden bei"—7S0C ließ man das Reaktionsgemisch, sich auf .Raumtemperatur ^erwärmen; Es'wurde mit. 6 ml Essigsäure neutralisiert und mit einem Rotationsverdampfer zu einem weißen Gel eingedampft. Das gelatineartige Material wurde in 25 ml Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase wurde dreimal mit Portionen zu je 100 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinten organischen ExtraktePhonate solution was added dropwise over 30 minutes to 45 ml of a solution of 2.37 mol of n-butyllilhium in hexane at such a rate that the reaction temperature did not rise above -65 ° C. After additional stirring at. -78 "C for 5 minutes, 6.6 g (50.0 millimo]) of methyl 4-methoxybutyrate (produced - according to the process - by R. Huisgen and J / Reiner t sh aft e Γ, ληη., 'Vol. -575, p 197 [1952]) was added dropwise at such a rate that the reaction temperature was ,, .Less than -7O 0 C (10 minutes). After 3 hours at " -7S 0 C, the reaction mixture was allowed to warm to .room temperature ^; It's been with. 6 ml of acetic acid neutralized and evaporated to a white gel on a rotary evaporator. The gelatinous material was taken up in 25 ml of water, the aqueous phase was extracted three times with portions of 100 ml of methylene chloride each time, and the combined organic extracts
wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem rohen Rückstand eingeengt (Wasserstrahlpumpe) und destilliert, wobei 7,6 g (68% Ausbeute) Dimethyl-2-oxo-6-oxaheptylphosphonat vom Siedepunkt 141—145°C/1,7—0,6 mm erhalten wurden.were dried over magnesium sulfate and concentrated to a crude residue (water jet pump) and distilled, giving 7.6 g (68% yield) of boiling point dimethyl 2-oxo-6-oxaheptylphosphonate 141-145 ° C / 1.7-0.6 mm were obtained.
Eine Dampfphasenchromatographic-Analysc (unter Verwendung einer 152 χ 0,635-cm-Säule, die 10% SE 30 an Chromosorb P, lichte Maschenweite: 0,175 bis 0,147 mm, enthielt, bei 1050C) zeigte eine Reinheit von ^ 99,9%. Das NMR-Spektrum (CDCI3) zeigte ein bei 3,78 Λ zentriertes Düblet (J = 11,5 cps, 6H) fürA Dampfphasenchromatographic-Analysc (using a 152 χ 0.635 cm column 30 on Chromosorb P, mesh size 10% SE: 0.175 mm to 0.147, containing at 105 0 C) showed a purity of 99.9% ^. The NMR spectrum (CDCI 3 ) showed a duplet centered at 3.78 Λ (J = 11.5 cps, 6H) for
(CH3O)2-P = O(CH 3 O) 2 -P = O
ein bei 3.37 Λ (2H) zentriertes Triplet für CH3-O-CH2-CH2-a triplet centered at 3.37 Λ (2H) for CH 3 -O-CH 2 -CH 2 -
ein Singlet bei 3.28 Λ (3H) für CH3-Q-CH2-. ein bei 3,14 Λ (J = 23 cps, 2H) zentriertes Düblet Türa singlet at 3.28 Λ (3H) for CH 3 -Q-CH 2 -. a dowel door centered at 3.14 Λ (J = 23 cps, 2H)
O OO O
Il TIl T
-C-CH2-P-ein bei 2.71 Λ. (2H) + für-C-CH 2 -P-one at 2.71 Λ. (2H) + for
-CH2-CH2-C=O und ein Multiplet bei 1,57—2.10 Λ (2Η) Tür -CH2-CH2-CH2 -CH 2 -CH 2 -C = O and a multiplet at 1.57-2.10 Λ (2Η) door -CH 2 -CH 2 -CH 2
Eine Lösung von 14,4 g (100 Millimol) Dimethylmethylphosphonat (A 1 d r i c h) in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter trockener Stickstoffalmosphäre auf — 78°C gekühlt. Zu der gerührten Phosphonatlösung wurden während 30 Minuten tropfenweise 40 ml CJnC Lösung von 2,67 Mol n-Butyllithium in Hexan mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur etwa — 65° C nicht überstieg. Nach weitcrem 5minütigem Rühren bei -78°C wurden tropfenweise 8,0 g (50,0 Millimol) Äthyl-4-äthoxybutyrat (hergestellt nach dem Verfahren von R. H u i s g e η und J. Reinertshaft e r. Ann.. Bd. 575. S. 197 [1952]) tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur auf weniger als — 700C gehalten wurde (10 Minuten). Nach 3 Stunden bei —78sC ließ man- sich' das' Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen; ;wonach es mit 6 ml Essigsaure neutralisiert und mit einem "Rotationsverdampfer zu einem weißen Gel eingedampft wurde. Das gelatinöse Material-wurde ih 25 in!-Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase würde dreimal hnt je 100 ml Methylenchlorid "extrahiert, "die vereinten.. Organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem/rohen Rückstand eingeengt-^Wasserstrahlpumpe) und destilliert," wobei 7,4 g (62% Ausbeute) Dimethyl-l-oxo-o-oxa-öctylphösphonät.'Xp. 130 bis 132°G (0,1 mm) erhalten wurden.. ~~ - ~ - - ■ A solution of 14.4 g (100 millimoles) of dimethylmethylphosphonate (A1 drich) in 125 ml of dry tetrahydrofuran was cooled to -78 ° C. under a dry nitrogen atmosphere. 40 ml of a CJnC solution of 2.67 mol of n-butyllithium in hexane were added dropwise to the stirred phosphonate solution over a period of 30 minutes at such a rate that the reaction temperature did not exceed about -65.degree. After stirring for a further 5 minutes at -78 ° C., 8.0 g (50.0 millimoles) of ethyl 4-ethoxybutyrate (prepared according to the method of R. Huisge et al and J. Reinertshaft e r. Ann. Vol. 575) were added dropwise . S. 197 [1952]) was added dropwise at such a rate that the reaction temperature was kept at less than -70 ° C. (10 minutes). After 3 hours at -78 C s MAN could be 'the' reaction mixture warm to ambient temperature; after which it was neutralized with 6 ml of acetic acid and evaporated to a white gel using a "rotary evaporator. The gelatinous material was taken up in! -water, the aqueous phase was" extracted three times per 100 ml of methylene chloride, "the combined. Organic extracts were dried over magnesium sulfate and concentrated to a / crude residue (water jet pump) and distilled, "with 7.4 g (62% yield) of dimethyl-1-oxo-o-oxa-octylphosphonate." XP. 130 to 132 ° G (0.1 mm) were obtained .. ~~ - ~ - - ■
Das NMR-Sp'ektfum (GDCl3) zeigte ein bei 3,784 (J <= Ί 1,5 cps, 6H) zentriertes Duplet für ·" - The NMR spectrum (GDCl 3 ) showed a doublet centered at 3.784 (J <= Ί 1.5 cps, 6H) for · "-
ein Quartet bei 3.43 Λ (2H) Tür CH2-Q-CH2-. ein bei 3.14 Λ (.1 = 23 cps. 2H) zentriertes Duplet füra quartet at 3.43 Λ (2H) door CH 2 -Q-CH 2 -. a doublet centered at 3.14 Λ (.1 = 23 cps. 2H) for
ein bei 2.71 Λ (2H) zentriertes Triplet fiira triplet centered at 2.71 Λ (2H) for
O
-CH2-CH2-C-O
-CH 2 -CH 2 -C-
ein Multiplet bei 1.57-2.20 Λ (2H) Türa multiplet at 1.57-2.20 Λ (2H) door
-CH2-CH2-CH2 -CH 2 -CH 2 -CH 2
und ein bei 1.15 Λ (3H) zentriertes Triplet Tür
CHj-CH2-O-CH7 and a triplet door centered at 1.15 Λ (3H)
CHj-CH 2 -O-CH 7
Eine Lösung von 12,4 g (100 Millimol) Dimethylmcthylphosphonal (A 1 d r i c h) in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre auf -78"C abgekühlt. Die gerührte Phosphonatlösung wurde mit 40 ml einer 2,67molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan tropfenweise während 30 Minuten mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, daß die Reaktionstemperatur nie über etwa -65° C anstieg. Nach weiterem 5minütigem Rühren bei -78" C wurden 7,6 g (50,^ Millimol) Äthyl-3-äthoxypropionat tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur weniger als -70"C betrug (10 Minuten). Nach 3 Stunden "bei -78°C ließ man das Rcaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, wonach mit 6 ml Essigsäure neutralisiert und zu einem weißen Gel rotationsverdampft wurde. Das gelatinöse Material wurde in 25 ml Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase wurde dreimal mit je 100 ml ÄtherA solution of 12.4 g (100 millimoles) of dimethyl methylphosphonal (A 1 d r i c h) in 125 ml of dry tetrahydrofuran was added under a dry nitrogen atmosphere cooled to -78 "C. The stirred phosphonate solution was with 40 ml of a 2.67 molar Dissolving n-butyllithium in hexane dropwise over 30 minutes at such a rate added that the reaction temperature never rose above about -65.degree. After another 5 minutes Stirring at -78 "C, 7.6 g (50, ^ millimoles) Ethyl 3-ethoxypropionate was added dropwise at such a rate that the reaction temperature was less than -70 "C (10 minutes). After 3 hours at -78 ° C., the reaction mixture was left warm to room temperature, after which it is neutralized with 6 ml of acetic acid and turned into a white gel was rotary evaporated. The gelatinous material was taken up in 25 ml of water, the aqueous phase was washed three times with 100 ml of ether each time
extrahiert, die vereinten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem rohen Rückstand eingeengt (Wasserstrahlpumpe) und destilliert, wobei 5.6 g (50% Ausbeute) Dimcthyl-2-ολθ-5-oxa-heptylphosphonat (2) vom Xp. 107-1140C bei extracted, the combined organic extracts were dried over magnesium sulfate and concentrated to a crude residue (water jet pump) and distilled, 5.6 g (50% yield) of dimethyl 2-ολθ- 5-oxa-heptylphosphonate (2) from Xp. 107-114 0 C at
0,1 mm erhalten wurden.- : * , -0.1 mm were obtained. - : *, -
-' Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte ein bei 3,79 ύ (J — 114 cps, 6H)' zentriertes Duplet für- 'The NMR spectrum (CDCl 3 ) showed a duplicate centered at 3.79 ύ (J - 114 cps, 6H)' for
ein bei 3,28 ft (2 H) zentriertes Triplet für CH3-OCH,a triplet centered at 3.28 ft (2 H) for CH 3 -OCH,
(CTJ3O)2-P- ■ ein bei 3.28 (CTJ 3 O) 2 -P- ■ a at 3.28 b b (2H) zentriertes Triplet für(2H) centered triplet for
CH3-O-CH2-CH2- .CH 3 -O-CH 2 -CH 2 -.
ein Quartet bei 3,43 a quartet at 3.43 ö ö <2H) für CH2-O-CH2-ein bei 3,14 3 (J = 23 cps, 2 H) zensiertes Duplet für<2H) for CH 2 -O-CH 2 -ein at 3.14 3 (J = 23 cps, 2 H) double censored for
'*' · -OO'*' · -OO
Il 11 -Il 11 -
-C-CH5-P--C-CH 5 -P-
ein bei 2,87 λ (2H) zentriertes Triplet füra triplet centered at 2.87λ (2H) for
-CH2-CH2-C--CH 2 -CH 2 -C-
und ein bei 1,19 Λ (3H) zentriertes Triplet für
CH3-CH2-O-CH2 and a triplet centered at 1.19 Λ (3H) for
CH 3 -CH 2 -O-CH 2
Eine Lösung von 49,4 g (398 m Mol) Dimethylmethylphosphonal (A 1 d r i c h) in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde in einer trockenen Sticksloffatmosphäre auf -78" C gekühlt. Die gerührte Phosphonatlösung wurde im Verlauf von 50 Minuten bei einer solchen Geschwindigkeit, daß die Reaktionslemperatur nie auf oberhalb -65CC stieg, tropfenweise mit 173 ml an 2,34-m n-ButyllithiunT in Hexan versetzt. Nachdem das Gemisch weitere 5 Minuten bei —78° C gerührt worden war, wurden im Verlauf von 11 Minuten bei einer Geschwindigkeit, daß die Reaktionsiemperatur unter -70=C gehalten wurde,A solution of 49.4 g (398 mol) of dimethylmethylphosphonal (A1 drich) in 300 ml of dry tetrahydrofuran was cooled to -78 ° C. in a dry nitrogen atmosphere. The stirred phosphonate solution was in the course of 50 minutes at a rate such that The reaction temperature never rose to above -65 ° C., 173 ml of 2,34-m n-butyllithiunT in hexane were added dropwise After the mixture had been stirred for a further 5 minutes at -78 ° C., over 11 minutes at a rate that the reaction temperature was kept below -70 = C,
S tropfenweise 27 g (199,OmMoI) Methyl-5-methoxyvalerat zugesetzt. Nach 3 Stunden bei -78° C ließ man das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur kommen, neutralisierte mit 22 ml Essigsäure und erhielt durch Rotationsverdampfung ein weißes Gel.S dropwise 27 g (199, OmMoI) methyl 5-methoxyvalerate added. After 3 hours at -78 ° C the reaction mixture was allowed to reach ambient temperature come, neutralized with 22 ml of acetic acid and obtained a white gel by rotary evaporation.
ίο Das gelatineartige Material wurde in 25 ml Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase wurde dreimal mit 300 ml Äther extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und sodann konzentriert (Wasserdampf), wobei ein roher Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde destilliert, wobei bei 135—137° C und 0,1 mm Hg 34,8 g (50%) Dimethyl-2-oxo-7-oxaoctylphosphonat (2) erhalten wurden.ίο The gelatinous material was taken up in 25 ml of water, the aqueous phase was extracted three times with 300 ml of ether, the combined organic extracts were dried over MgSO 4 and then concentrated (steam) to give a crude residue. The residue was distilled to give 34.8 g (50%) of dimethyl 2-oxo-7-oxaoctylphosphonate (2) at 135-137 ° C and 0.1 mm Hg.
Das NMR-Spektrum (CDCl5) stimmte damit überein. The NMR spectrum (CDCl 5 ) agreed with this .
Claims (1)
1. Alkoxyoxoalkanphosphonsäuredimethylester der allgemeinen FormelPatent claims:
1. Dimethyl alkoxyoxoalkanephosphonate of the general formula
Applications Claiming Priority (4)
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| US25921572A | 1972-06-02 | 1972-06-02 | |
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| US35564473 | 1973-04-30 |
Publications (3)
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