DE2344839B2 - ALCOXY OXOALKANE PHOSPHONIC ACID DIMETHYLESTER AND A PROCESS FOR THE PREPARATION - Google Patents
ALCOXY OXOALKANE PHOSPHONIC ACID DIMETHYLESTER AND A PROCESS FOR THE PREPARATIONInfo
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Description
worin « eine ganze Zahl von O bis 2 und m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet und m zusätzlich O bedeuten kann, wenn η 1 oder 2 ist, wobei die Summe von η und m 6 nicht übersteigt.where denotes an integer from 0 to 2 and m denotes an integer from 1 to 5 and m can additionally denote O when η is 1 or 2, the sum of η and m not exceeding 6.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch J, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel2. A method for producing a compound according to claim J, characterized in that one compound of the formula
(CH5O)2P-CH3
mit einer Organolithiumverbindung behandelt und anschließend mit einer Verbindung der
Formel(CH 5 O) 2 P-CH 3
treated with an organolithium compound and then with a compound of the formula
Niederalkyl-O-C(CH2)2(CH2)„-O-(CH2),„CH3 Lower alkyl-OC (CH 2 ) 2 (CH 2 ) "- O- (CH 2 )," CH 3
worin η und ;» vorstehende Bedeutung haben, umsetzt.where η and; » have the above meaning implements.
Die Erfindung betrifTt Alkoxyoxoalkanphosphonsäuredimethylester der allgemeinen FormelThe invention relates to dimethyl alkoxyoxoalkanephosphonate of the general formula
O O OCH3 OO OCH 3
!I T/! I T /
CH3(CH2)m-O-(CH2)„(CH2)2-C-CH2-P^CH 3 (CH 2 ) m -O- (CH 2 ) "(CH 2 ) 2 -C-CH 2 -P ^
worin η eine ganze Zahl von O bis 2 und m eiae ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet und m zusätzlich O bedeuten kann, wenn η 1 oder 2 ist, wobei die Summe von ;i und m 6 nicht übersteigt, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formelwhere η is an integer from O to 2 and m eiae is an integer from 1 to 5 and m can additionally denote O when η is 1 or 2, the sum of; i and m not exceeding 6, and a process for the same Preparation, which is characterized in that a compound of the formula
(CH3O)2P-CH3 (CH 3 O) 2 P-CH 3
mit einer Organolithiumverbindung behandelt und anschließend mit einer Verbindung der Formeltreated with an organolithium compound and then with a compound of the formula
Niederalky!-O-C(CH2)2(CH2)„-O-(CH2),„CH3 Lower alkyl! -OC (CH 2 ) 2 (CH 2 ) "- O- (CH 2 )," CH 3
worin Ji und m vorstehende Bedeutung haben, umsetzt.wherein Ji and m have the above meaning.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Ausgangsprodukte zur Herstellung von 18-Oxa-, 19-Oxa-, 20-Oxa- und 19-Oxa-(u-homo-prostaglandinen und deren Zwischenprodukten.The compounds according to the invention are suitable as starting materials for the production of 18-oxa, 19-oxa, 20-oxa, and 19-oxa (u-homo-prostaglandins and their intermediates.
Die Prostaglandine sind ungesättigte C20-FcItsäuren, die diverse physiologische Wirkungen aufweisen. Beispielsweise sind die Prostaglandine der E- und Α-Reihe potente Vasodilatoren ( I! e r g ström et al., Acta. Physiol. Scand. 64: 332—333. 1965, und B e r g s t r ö m et al., Life Sei. 6: 44'?—455. 1967) und erniedrigen den systemischen arteriellen OCH3 The prostaglandins are unsaturated C 20 fatty acids that have various physiological effects. For example, the prostaglandins of the E and Α series are potent vasodilators (I! Erg ström et al., Acta. Physiol. Scand. 64: 332-333. 1965, and B ergstrom et al., Life Sci. 6: 44 '? - 455. 1967) and lower the systemic arterial OCH 3
Blutdruck (Vasodepression) bei intravenöser Verabreichung (Weeks and King, Federation Proc. 23:327. 1964; Bergström et al., 1965, op. cit.; C a r 1 s ο η et al., Acta. Med. Scand, 183: 423—430, 1968. und Carlson et al., Acta Physiol. Scand 75: 161 — 169, 1969). Eine andere wohlbekannte physiologische Wirkung von PGE1 und PGE2 ist diejenige als Bronchodilator (C u t h b e r t, Brit. Med. .1.Blood pressure (vasodepression) when administered intravenously (Weeks and King, Federation Proc. 23: 327. 1964; Bergström et al., 1965, op.cit .; C ar 1 s ο η et al., Acta. Med. Scand, 183 : 423-430, 1968. and Carlson et al., Acta Physiol. Scand 75: 161-169, 1969). Another well-known physiological effect of PGE 1 and PGE 2 is that as a bronchodilator (C uthbert, Brit. Med. .1.
4: 723—726, 1969).4: 723-726, 1969).
Eine weitere wichtige physiologische Rolle der natürlich vorkommenden Prostaglandine besteht im Zusammenhang mit dem Fortpflanzungszyklus. PGE2 ist dafür bekannt, daß es die Fähigkeit besitzt, Wehen herbeizuführen (K a r i m et al., .1. Obstet Gynaec. Brit.Cwlth.77: 200—210,1970) therapeutischen Abortus herbeizuführen (Bygdeman et al., Contraception, 4, 293 [1971]) und zur Steuerung der Fruchtbarkeit geeignet zu sein (K a r i m, Contraception, 3. 173 [1971]). Es wurden Patente für verschiedene Prostaglandine der E- und F-Reihe als Verbindungen, die Abortus bei Säugetieren herbeiführen (BE-PS 7 54 158 und DT-PS 20 34 641) und für PGF1. F2. und F, zur Steuerung des Fortpflanzungszyklus (ZA-PS 69 6089) erhalten.Another important physiological role of naturally occurring prostaglandins is related to the reproductive cycle. PGE 2 is known to have the ability to induce labor (Karim et al., .1. Obstet Gynaec. Brit. Cwlth. 77: 200-210, 1970) induce therapeutic abortion (Bygdeman et al., Contraception, 4, 293 [1971]) and to be suitable for controlling fertility (Karim, Contraception, 3. 173 [1971]). Patents have been issued for various prostaglandins of the E and F series as compounds which cause abortion in mammals (BE-PS 7 54 158 and DT-PS 20 34 641) and for PGF 1 . F 2 . and F, for controlling the reproduction cycle (ZA-PS 69 6089).
Weitcrc bekannte physiologische Wirkungen von PGE1 sind die Inhibierung der Magensäuresekretion (S h a w und R a m w e 11. In: Worcester Symp. on Prostaglandins. New York. Wiley, 1968, Seite 55--64) und außerdem der Blutblättchenaggregation (E rain ο η s et al.. Brit. Med. .1. 2: 468 -472." 1967).Well-known physiological effects of PGE 1 are the inhibition of gastric acid secretion (S haw and R amwe 11. In: Worcester Symp. On Prostaglandins. New York. Wiley, 1968, pp. 55-64) and also of platelet aggregation (E rain ο η s et al. Brit. Med. .1. 2: 468-472. "1967).
Es ist nun bekannt, daß derartige physiologische Wirkungen nach Verabreichung des ProstaglandinsIt is now known that such physiological effects after administration of the prostaglandin
* vivo nur für eine kurze Zeit erzeugt werden. Ein wesentliches Beweismaterial zeigt an, daß der Grund «Or dieses rapide Nachlassen der Wirksamkeit darin besteht, daß die natürlich vorkommenden Prostaglandine schnell und wirksam metabolisch entaktiviert «erden durch die /i-Oxidation der Carbonsäureseitenwte und durch Oxidation der 15 «-Hydroxylgruppe Jfnggard et al., Acta. Physiol. Scand., 81, 396 Ij97I] und darin genannte Entgegenhaltungen).* vivo can only be generated for a short time. A significant evidence indicates that the reason "Or is this rapid decrease in the activity is that the naturally occurring prostaglandins quickly and effectively deactivated metabolically" ground by / i-oxidation of the Carbonsäureseitenw te and by oxidation of the 15 '-hydroxyl group Jf n g gar d et al., Acta. Physiol. Scand., 81, 396 Ij 97 I] and references cited therein).
Fs wurde deshalb als wünschenswert erachtet, Analoee der Prostaglandine zu schaffen, deren physiologische
Wirkungen denen der natürlichen Verbindungen gleich sind, in denen jedoch die Selektivität
Apr Wirkung und die Dauer der Aktivität erhöht sind.
Eine gesteigerte Selektivität der Wirkung wird erwartet, um die ernsten Nebenwirkungen, insbesondere
die Nebenwirkungen auf den Magen-Darm-Bereich, zu mildern, die häufig nach systemischer Verabreichung
der natürlich vorkommenden Prostaglandine beobachtet wird (vgl. Lancet, 536, 1971).
Die ,.,-Trisnorprostaglandine, die in der 17-StcllungFs was therefore considered desirable to provide Analoee of prostaglandins, their physiological effects to those of the natural compounds are the same, but in which the selectivity April effects and duration are increased in activity. An increased selectivity of the action is expected in order to alleviate the serious side effects, in particular the side effects on the gastrointestinal area, which is often observed after systemic administration of the naturally occurring prostaglandins (cf. Lancet, 536, 1971).
The,., - Trisnorprostaglandins, which in the 17-position
Reaktionsschema A
OReaction scheme A
O
zwei Wasserstoffatome und einen Substituenten der Formeltwo hydrogen atoms and one substituent of the formula
(CH2I-O- (CH2LCH3 (CH 2 IO- (CH 2 LCH 3
besitzen, worin η und m die gleiche Bedeutung haben wie in der erfindungsgemäßen Verbindung und die in der 15-Stellung einen Wasserstoffsubstituenten oder einen Alkylsubstituenten mit 1 bis 3-C-Atomenwhere η and m have the same meaning as in the compound according to the invention and those in the 15-position have a hydrogen substituent or an alkyl substituent having 1 to 3 carbon atoms
ίο aufweisen, befriedigen in einzigartiger Weise die vorstehend genannten Erfordernisse. Das heißt, sie besitzen Wirkungsprofile, die mit denjenigen der Stammprostaglandine vergleichbar sind, obgleich sie in ihrer Wirkun« eewebeselektiver sind und eine längereίο have satisfy the above in a unique way mentioned requirements. This means that they have profiles of action that are similar to those of the parent prostaglandins are comparable, although they are more tissue-selective in their action and a longer one
Wirkungsdauer aufweisen als die Stammprostaglandine. Have a longer duration of action than the parent prostaglandins.
Besonders bevorzugt sind die vorstehend genannten ..,-Trisnorprostaglandine der A-, B- oder E-Reihe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sichThe above-mentioned trisnorprostaglandins of the A, B or E series are particularly preferred.
The compounds according to the invention can be
zu den Prostaglandin gemäß nachstehend erläuterten Reaktionsschemen A und B umsetzen.to the prostaglandins as explained below Implement reaction schemes A and B.
R1O CHOR 1 O CHO
(D(D
O OO O
CH3(CH2)ra-0-(CH2)„(CH2)2C-CH2-P-(OCH3)2 CH 3 (CH 2 ) ra -0- (CH 2 ) "(CH 2 ) 2 C-CH 2 -P- (OCH 3 ) 2
(D(D
(CH2)„— O—(CH2LCH3 (CH 2 ) "- O- (CH 2 LCH 3
(HD(HD
O-O-
(CH2)„-O-(CH2)mCH3 +(CH 2 ) "- O- (CH 2 ) m CH 3 +
R OHR OH
(IV)(IV)
/V(CH2)„-O-(CH2)mCH,/ V (CH 2 ) "- O- (CH 2 ) m CH,
R OHR OH
(V)(V)
HOHO
(CH2)„- O "(CH2LCH, THPO(CH 2 ) "- O" (CH 2 LCH, THPO
R OTHPR OTHP
(VIl)(VIl)
THPOTHPO
OHOH
o<o <
OHOH
(CH2Jn-O-(CH2LCH3 (CH 2 J n -O- (CH 2 LCH 3
THPO R OTHPTHPO R OTHP
(VIII)(VIII)
V/NCO,HV / N CO, H.
Vf'VV(CH2), — O—(CH2LCH3
R OTHPV f 'VV (CH 2 ), - O- (CH 2 LCH 3
R OTHP
(ix)(ix)
Oxaprostaglandin F2,,, E2 und A-,Oxaprostaglandin F 2 ,,, E 2 and A-,
OHOH
THPOTHPO
OHOH
— OH- OH
,(CH2)„-O-(CH2)„,CH3 , (CH 2 ) "- O- (CH 2 )", CH 3
THPO R OTHPTHPO R OTHP
1 (X)1 (X)
Oxaprostaglandin F1,,, E, und A1 Oxaprostaglandin F 1 ,,, E, and A 1
Reaktionsschenia BReaction Scheme B
I (XI)I (XI)
13,14-Dihydro-oxaprostaglandin F1,,. E1 und A1 13,14-dihydro-oxaprostaglandin F 1 ,,. E 1 and A 1
R1OR 1 O
(CH2),-0-(CH2LCH3 (CH 2 ), - 0- (CH 2 LCH 3
R OTHPR OTHP
(VII)(VII)
OHOH
R1OR 1 O
OHOH
V(CH2Jn-O-(CH2LCH3 V (CH 2 J n -O- (CH 2 LCH 3
OTHPOTHP
(XII)(XII)
(CH2)„—0 —(CH2LCH3 (CH 2 ) "- 0 - (CH 2 LCH 3
R OTHP
(XIII)R OTHP
(XIII)
R1OR 1 O
-OH
V (CH2),—O—(CH2)mCH3 -OH
V (CH 2 ), - O- (CH 2 ) m CH 3
othpothp
13.14-Dihydro-oxaprostaglandin F2,,. E2 und A2 13.14-dihydro-oxaprostaglandin F 2 ,,. E 2 and A 2
Wie aus dem Reaktionsschema A ersichtlich, wird der Aldehyd der Formel I mit der crfindungsgemüßen Verbindung der Formel Il unter Bildung des Ketons der Formel 111 umgesetzt. Die Rcaktionsteilnehmcr werden in im wesentlichen äquimolarcn Verhältnissen verwandt, und die Reaktion läuft vorzugsweise innerhalb von 30 Minuten ab.As can be seen from Reaction Scheme A, the aldehyde of the formula I with the according to the invention Compound of formula II reacted to form the ketone of formula III. The reaction participants are used in essentially equimolar proportions and the reaction preferably proceeds within of 30 minutes.
Das Keton der Formel Ml wird etwa 1 Stunde mit 1,2-Dimethoxyiithan und Zinkborhydrid unter Bildung der Alkohole der Formeln IV und V umgesel/l, welche anschließend unter Verwendung von /. B. der Säulenchromatographie mit Äther als Flutionsmittcl getrennt werden. Wird das li-nied.-AIkyl-Derivat gewünscht, so wird /u diesem Zeitpunkt der Verbindung III nicd.-Alkyllithium, wie Methyllithiurr zugesetzt.The ketone of formula Ml is treated with 1,2-dimethoxyithane and zinc borohydride for about 1 hour of the alcohols of the formulas IV and V converted / l, which then using /. B. column chromatography with ether as the solvent be separated. Is the li-lower alkyl derivative desired, at this point in time the compound III is nicd.-Alkyllithium, such as Methyllithiurr added.
Die überführung der Verbindung der Formel \ in die Verbindung der Formel VI umfaßt die Behänd lung mit wasserfreiem Kaliumcarbonat über einer Zeitraum von etwa 1 Stunde, die Behandlung mii Salzsäure und Extraktion, z. B. mit Äthylacetat, unc schließlich die Konzentration.The transfer of the compound of the formula \ in the compound of formula VI, the treatment includes anhydrous potassium carbonate over a Period of about 1 hour, treatment with hydrochloric acid and extraction, e.g. B. with ethyl acetate, unc finally the concentration.
Die überführung der Verbindung der Formel Vl in die Verbindung der Formel VIl erfordert die elwü ISminülige. unter Stickstoff stattfindende Behandlung mit 2.3-Dihydropyran und p-Toluolsulfonsäurt und anschließend die Vereinigung mit Äther, das Waschen mit beispielsweise Natriumbicarbonal undThe conversion of the compound of formula VI in the compound of formula VIl requires the elwü ISminule. treatment under nitrogen with 2,3-dihydropyran and p-toluenesulfonic acid and then the union with ether, washing with, for example, sodium bicarbonal and
anschließend mil Kochsalzlösung und anschließende Konzentration.then with saline and then Concentration.
Die Überführung der Verbindung der Formel VlI in die Verbindung der Formel VIII wird durchgeführt, indem man die Verbindung der Formel VII unter Stickstoff in etwa 1 Stunde mit Diisobulylaluminiumhydrid in auf —78 C gekühltem n-Hcxan umsetzte. Das Gemisch wurde anschließend mit Äther gemischt, gewaschen, getrocknet und eingeengt.The conversion of the compound of formula VI into the compound of the formula VIII is carried out by treating the compound of formula VII under nitrogen with diisobulylaluminum hydride in about 1 hour reacted in n-Hxane cooled to -78 C. The mixture was then mixed with ether, washed, dried and concentrated.
Die Überführung der Verbindung der Formel VIII in die Verbindung der Formel IX wird durch mindestens Zslündiges Umsetzen der Verbindung der Formel VIII bei Raumtemperatur mit (4-Carbohydroxy-n-butyl)-triphcnylphosphoniumbromid und Mcthylsuliinylmclhid in Dimethylsulfoxid erreicht. Das Gemisch wurde anschließend mit beispielsweise wäßriger Salzsäure angesäuert und anschließend mit Äthylacetal extrahiert, eingedampft und konzentriert.The conversion of the compound of the formula VIII into the compound of the formula IX is carried out by at least Complete reaction of the compound of the formula VIII at room temperature with (4-carbohydroxy-n-butyl) -triphynylphosphonium bromide and Methylsuliinylmclhid achieved in dimethyl sulfoxide. The mixture was then acidified with, for example, aqueous hydrochloric acid and then with Extracted ethyl acetal, evaporated and concentrated.
Die überführung der Verbindung der Formel IX in Oxaprostaglandin F2, umfaßt die Hydrolyse mit wäßriger Essigsäure. Konzentration und Reinigung durch Säulenchromatographie.The conversion of the compound of the formula IX into oxaprostaglandin F 2 comprises hydrolysis with aqueous acetic acid. Concentration and purification by column chromatography.
Die überführung der Verbindung der Formel IX in Oxaprostaglandin E2 erfordert etwa 20minüligc Behandlung mit Jones-Reagenz bei -1(TC unter Bildung eines zweiten Zwischenproduktes, bevor die Behandlung mit Säure und Reinigung wie vorstehend beschrieben durchgeführt wurde.The conversion of the compound of the formula IX into oxaprostaglandin E 2 requires about 20 minutes of treatment with Jones reagent at -1 (TC with formation of a second intermediate product, before the treatment with acid and purification as described above was carried out.
Oxaprostaglandin A2 wird durch Behandlung von Oxaprostaglandin E2 mit Ameisensäure, Konzentration und Reinigung durch Säulenchromatographic erhalten.Oxaprostaglandin A 2 is obtained by treating oxaprostaglandin E 2 with formic acid, concentrating and purifying it by column chromatography.
Die Überführung der Verbindung der Formel IX in Oxaprostaglandin F13 erfordert die Reduktion mit Palladium-auf-Kohle und Methanol, wobei die Verbindung der Formel X hergestellt wird, die anschließend mit wäßriger Essigsäure hydrolysiert werden kann und dann, wie vorstehend beschrieben, gereinigt wird.The conversion of the compound of formula IX into oxaprostaglandin F 13 requires reduction with palladium-on-charcoal and methanol to produce the compound of formula X which can then be hydrolyzed with aqueous acetic acid and then purified as described above.
Die überführung der Verbindung der Formel X in Oxaprostaglandin E1 und dessen Umwandlung in Oxaprostaglandin A, folgt genau dem gleichen Verfahren wie es vorstehend für die PGE 2-PGA2-Rcihen angegeben ist.The conversion of the compound of the formula X into oxaprostaglandin E 1 and its conversion into oxaprostaglandin A follows exactly the same procedure as indicated above for the PGE 2-PGA 2 series.
Die überführung der Verbindung der Formel IX in 13.14-Dihydro-oxaprostaglandin F13 erfordert die Reduktion mit Palladium-auf-Kohle und Methanol, wobei die Verbindung der Formel Xl hergestellt wird, die anschließend mit wäßriger Essigsäure hydrolysiert und. wie vorstehend beschrieben, gereinigt wird. The conversion of the compound of the formula IX into 13.14-dihydro-oxaprostaglandin F 13 requires the reduction with palladium-on-charcoal and methanol, the compound of the formula Xl being prepared, which is then hydrolyzed with aqueous acetic acid and. is cleaned as described above.
Zur Herstellung der anderen 13,14-Dihydro-Derivate wird nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren gearbeitet.The process described above is used to prepare the other 13,14-dihydro derivatives.
Gemäß dem Reaktionsschema B wird das Lacton der Formel VlI mit Palladium-auf-Kohle reduziert, wobei die Verbindung der Formel XII hergestellt wird, die anschließend unter Bildung des Hemiacetals der Formel XIII mit Diisobutylaluminiumhydrid behandelt wird.According to reaction scheme B, the lactone of the formula VlI is reduced with palladium-on-carbon, whereby the compound of formula XII is prepared, which is subsequently formed with the formation of the hemiacetal of formula XIII is treated with diisobutyl aluminum hydride.
Die überführung der Verbindung der Formel XIII in die Verbindung der Formel XIV verläuft analog der überführung der Verbindung der Formel VIII in die Verbindung der Formel IX gemäß dem Reaktionsschema A.The conversion of the compound of the formula XIII into the compound of the formula XIV proceeds analogously the conversion of the compound of the formula VIII into the compound of the formula IX according to reaction scheme A.
Die überführung der Verbindung der Formel XIV in 13,14-Dihydro-oxaprostaglandin F2, umfaßt die Hydrolyse mit wäßriger Essigsäure. Konzentration und Reinigung durch Säulenchromatographic.The conversion of the compound of the formula XIV into 13,14-dihydro-oxaprostaglandin F 2 comprises hydrolysis with aqueous acetic acid. Concentration and purification by column chromatography.
Die überführung der Verbindung der Formel XIV in 13.14-Dihydro-oxaprostaglandin E2 erfordert etwa 20minülige Behandlung mit Jones-Reagenz bei —10 C". wobei ein zweites intermediäres Produkt gebildet wird, bevor mit Säure behandelt und. wie vorstehend beschrieben, gereinigt wird.The conversion of the compound of formula XIV into 13.14-dihydro-oxaprostaglandin E 2 requires treatment with Jones reagent at -10 ° C. for about 20 minutes, with a second intermediate product being formed before treatment with acid and purification as described above.
13.14-Dihydro-oxaprostaglandin A2 wird durch Behandlung von 13.14-Dihydro-oxaprostaglandin E2 mit Ameisensäure. Konzentrieren und Reinigen durch Säulenchromatographie erhalten.13.14-dihydro-oxaprostaglandin A 2 is produced by treating 13.14-dihydro-oxaprostaglandin E 2 with formic acid. Concentration and purification obtained by column chromatography.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel II wird dadurch hergestellt, daß man Dimethylmcthylphosphonat in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und unter Stickstoff mit einer Organolithium-Vcrbindung. wie n-ButyHithium. in Berührung bringt. Anschließend wird mit einem geeigneten Alkoxy-Estcr. wie Methyl-4-methoxybutyrat versetzt. Das Produkt wird durch Extraktion in Mcthylenchlorid gereinigt und konzentriert.The compound of the formula II according to the invention is prepared by adding dimethyl methylphosphonate in a reaction-inert solvent such as tetrahydrofuran and under nitrogen with a Organolithium compound. like n-ButyHithium. brings in touch. Then with a suitable Alkoxy esters. such as methyl 4-methoxybutyrate added. The product is extracted in Mcthylenechlorid purified and concentrated.
Die Alkanoate. Formiatc und Benzoatc der E-. F- und Α-Reihen der Oxaprostaglandine werden dadurch hergestellt, daß man die geeigneten Prostaglandine mit einem Säurcchlorid umsetzt. Wird beispielsweise I9-Oxa-PGE, in Gegenwart eines tertiären Amins in einem reaktiosinerten Lösungsmittel mit Benzoylchlorid umgesetzt, wird 11,15-Dibenzoyl-19-oxa-PGE2 erhalten. In der gleichen Weise wird, wenn IS-Oxa-PGF,, mit Pivaloylchlorid umgesetzt wird. Q.ll.lf-Tripivaloyl-lS-oxa-PGF^ erhalten.The alkanoates. Formiatc and Benzoatc of the E-. The F and Α series of the oxaprostaglandins are produced by reacting the appropriate prostaglandins with an acid chloride. If, for example, 19-oxa-PGE is reacted with benzoyl chloride in the presence of a tertiary amine in a reactive solvent, 11,15-dibenzoyl-19-oxa-PGE 2 is obtained. In the same way, when IS-Oxa-PGF ,, is reacted with pivaloyl chloride. Q.ll.lf-tripivaloyl-IS-oxa-PGF ^ obtained.
Analoge Reaktionsfolgcn können für die Herstellung von 20-Oxaproslaglandincn verwendet werden. Zur Herstellung der 20-Oxaprosiaglandine wird der Aldehyd der Formel 1 mit dem erfindungsgemäßen Phosphonat der Formel 11h umgesetzt, wobei, wie im nachfolgenden Formelsehema gezeigt wird, das F.non der Formel IHb erhalten wird. Die nachfolgende Umwandlung der Verbindung der Formel HIb in 20-Oxaprostaglandine verläuft gemäß der in den Reaktionsschemen A und B »czciiilcn Reihenfolge.Analogous reaction sequences can be used for the preparation of 20-oxaproslaglandins. To produce the 20-Oxaprosiaglandine, the Aldehyde of the formula 1 reacted with the phosphonate of the formula 11h according to the invention, with how in the formula below it is shown that F.non of the formula IHb is obtained. The following Conversion of the compound of the formula HIb into 20-oxaprostaglandins proceeds according to the in the Reaction schemes A and B »czciiilcn order.
R4O CHOR 4 O CHO
(1)(1)
O OO O
Il ΐIl ΐ
R2(CH2UC-CH2-P-(OCH3), (Hb)R 2 (CH 2 UC-CH 2 -P- (OCH 3 ), (Hb)
R4OR 4 O
(111b)(111b)
Aus der vorstehend zitierten Literatur ist bekannt, daß natürliche Prostaglandine ein Spektrum physiologischer Wirksamkeiten aufweisen. In zahlreichen In-vivo- und in-vitro-Tcsts wurde gezeigt, daß die Oxaprostaglandin-Analogcn die gleichen physiologischen Wirksamkeiten besitzen, wie sie von den natürlichen Prostaglandincn gezeigt wurden. DieseIt is known from the literature cited above that natural prostaglandins have a spectrum of physiological activities. In numerous In vivo and in vitro Tcsts have been shown that the Oxaprostaglandin analogs have the same physiological activities as those of the natural prostaglandins have been shown. These
ίοίο
Tests umfassen unter anderem einen Test auf die Wirkung auf die isolierte glatte Muskulatur aus dem Ileum von Meerschweinchen und dem Uterus von Ratten, einen Test auf die Wirkung auf durch Histamin induzierten Bronchialkrampf bei Meerschweinchen, einen Test auf die Wirkungen auf den Blutdruck bei Hunden, einen Test auf die Induktion von Diarrhöe bei Mäusen und einen Test auf die Induktion des Abortes im Frühsladium trächtiger Ratten.Tests include, among other things, a test for the effect on the isolated smooth muscles from the Ileum of guinea pigs and the uterus of rats, a test for the effect of histamine induced bronchial spasm in guinea pigs, contributed a test to the effects on blood pressure Dogs, a test for the induction of diarrhea in mice and a test for the induction of the Early abortion in pregnant rats.
Die Ergebnisse dieser verschiedenen physiologischen Tests werden -n Tabelle I zusammengestellt. Ls wird darauf hingewiesen, daß nicht nur diese Oxaproslaglandin-Analogen quantitativ mit dem natürlichen Prostaglandin vergleichbare Wirkung besitzen, sondern daß sie ebenfalls den Vorteil der Gewebeselektivitäl. besonders das 19-Oxa-prostaglandin H-,. besitzen. Auf der Basis des Unterschiedes, der hei denThe results of these various physiological tests are summarized in Table I. Ls will noted that not only these oxaproslaglandin analogs quantitatively have an effect comparable to that of natural prostaglandin, but rather that they also have the advantage of tissue selectivity. especially the 19-oxa-prostaglandin H- ,. own. On the basis of the difference that is called
Tabelle 1
ProstaglandinTable 1
Prostaglandin
I9-Oxa PGE2
19-Oxa-m-homo-PGE,
18-Oxa PGE2
19-Oxa PGF23
l9-Oxa-(1.-homo-PGF2:,
18-Oxa PGF2,
PGE2 I9-Oxa PGE 2
19-Oxa-m-homo-PGE,
18-Oxa PGE 2
19-Oxa PGF 23
19-Oxa- (1. -homo-PGF 2:,
18-Oxa PGF 2 ,
PGE 2
Ratten-Uterus- und Meersehweinehen-lleum-Tesis mit 19-Oxaprostaglandin E2 erhaltenen Werte, würde eine Verminderung der unangenehmen gastroiniestinalen Nebeneffekte. die bei Verwendung von natürüehem PCHi2 als Mittel /ur Einleitung des Abortes (L a nee t. 536. 1971) beobachtet wurde, erwartet werden. Dieser wichtige Vorteil wurde durch die Tatsache, daß das 19-Öxaprostaglandin L2 nur IO".;> so wirksam ist wie natürliches PGL2 bei der IJnleiiung von Diarrhöe bei Mäusen in vivo, während es bei der Linleilung des Abortes im Frühstadiuni trächtiger Ratten ebenso wirksam ist. wie natürliches PCiL2. bestätigt. Weiterhin kann aus der Tabelle I entnommen weiden, daß das 18-Oxa-PGL·. besonders hinsichtlich der Wirkungen auf den Blutdruck selektiv ist. während das 19-Oxa-f-liomo-PGE;. ein selektiverer Bronehiodilator als natürliches I5CiL-. ist.Rat uterine and seaweed ileum tesis with 19-oxaprostaglandin E 2 values would reduce the unpleasant gastro-intestinal side effects. which was observed when using natural PCHi 2 as a means of inducing the abortion (La nee t. 536, 1971), can be expected. This important advantage has been by the fact that the 19-Öxaprostaglandin L 2 only IO ";.> Is as effective as natural PGL 2 in the IJnleiiung of diarrhea in mice in vivo, while it is also in the Linleilung of abortion in Frühstadiuni pregnant rats is effective, as confirmed by natural PCiL 2. Furthermore, it can be seen from Table I that the 18-oxa-PGL · is particularly selective with regard to the effects on blood pressure, while the 19-oxa-f-liomo-PGE; . is a more selective bronchodilator than natural I 5 CiL-.
K'lK'l
■ HY "M
Hr11M■ HY "M
11 M.
4- 10 "M4- 10 "M
"I Relative Dosis, bei welcher das Oxaprosiaglamiin-Dcrival die gleiche Wirksamkeit wie Pf SE, auf die Depressor-Wirksamkeil auf den"I Relative dose at which the Oxaprosiaglamiin-Dcrival the same effectiveness as Pf SE, on the depressor-active wedge on the
Blutdruck von anästhesierten Hunden besitzt.Has anesthetized dog's blood pressure.
h) Prozentualer Schutz durch 100 y.g ml Aerosol-Dosis für den durch Histamin induzierten Bronchialkrampf bei Meerschweinchen.
') Schwellendosis TOr den spasmocenen Effekt auf in vitro ösirogcnisiencn Ralten-Uierus.
Jl Schwcllendosis für den spasmogenen Effekt auf Mcerschwcinchen-lleum. in vitro.
"') Hcmmkonstanlc für die durch Norepincphrin Mimulierte LipoKse. h) Percent protection by 100 y .g ml aerosol dose for the histamine-induced bronchospasm in guinea pigs.
') Threshold dose for the spasmocene effect on in vitro ösirogcnisiencn Ralten-Uierus.
J l swell dose for the spasmogenic effect on Mcerschwcinchen ileum. in vitro.
"') Hcmmkonstanlc for the LipoKse mimulated by norepincphrine.
Line Reihe der aus den erfindungsgemäßen Ver- Im Test C wird der Schutz von MeerschweinchenLine series of the methods according to the invention. In Test C, the protection of guinea pigs
bindungen herstellbaren ProslaglaiiLiinanalogen 40 durch Aerosolverabreichun·: der eelcsteien Verbinwurde auf ihre biologische Wirkung gegenüber natür- dung gegenüber toxischen Aerosoldosen von Histamin lieh vorkommenden Prostaglandinen getestet. getestet, ein Test auf bronchodilatorische WirkungProslaglaiiLiinanalogues 40 which can be produced by aerosol administration: the eelcsteigen connectionwurde on their biological effects on natural exposure to toxic aerosol doses of histamine Lent prostaglandins tested. tested, a test for bronchodilatory effects
In den Testen A wurde die spasmogene Wirkung an Schließlich wird im Test D die hypotensive Wirisolierten Ratten- und Meerschweinehenuieri gelestet. kung der an anästhesierte Hunde verabreichten Test Im Test B wurde die spasmogene Wirkung am 45 verbindungen getestet, ein Test auf antihypertensiuIn tests A, the spasmogenic effect was finally determined in test D, the hypotensive we were isolated Rat and guinea pig henuieri tested. of the test administered to anesthetized dogs In test B, the spasmogenic effect was tested on 45 connections, a test on antihypertensiu
Wirkung.Effect.
Die Testergebnisse werden in nachstehender Tabelle wiedcrsicecben.The test results are shown in the table below.
isolierten Meerschweinchenileiim getestet, ein Test auf Diarrhöe, einer üblichen unangenehmen gastrointestinalen Nebenwirkung von Prostaglandine!!.isolated guinea pig egg egg tested, a test on diarrhea, a common gastrointestinal discomfort Side effect of prostaglandins !!.
") Relative Potenz der spasmogenen Wirkung, bezogen auf PGE3 und PGF2. = 100. ") Relative potency of the spasmogenic effect, based on PGE 3 and PGF 2. = 100.
11I Annähernder prozentualer Schutz durch äquimolekulare Aerosoldosen (IfX) μg'm1 PGE,). 11 I Approximate percentage protection through equimolecular aerosol cans (IfX) μg'm1 PGE,).
rl Schwellenwert (in ;ig/kg i.v.) zur Erzielung einer blutdrucksenkenden Wirkung hei Hunden r l Threshold value (in; ig / kg iv) for achieving an antihypertensive effect in dogs
Wie aus Tabelle Il ersichtlich ist. besitzen die neuen, aus den erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellten Prostaglandinderivalc bei etwas geringerer bronchodilatorischcr und antihypertensiver Wirkung wesentlich geringere spasmogenc Nebenwirkungen als die als Vcrgleichsvcrbindung verwendeten natürlich vorkommenden Prostaglandine.As can be seen from Table II. own the new, Prostaglandin equivalents produced from the compounds according to the invention are somewhat lower bronchodilator and antihypertensive effect considerably fewer spasmogenic side effects than those naturally used as a comparison compound occurring prostaglandins.
Die physiologischen Reaktionen, die bei diesen Tests beobachtet wurden, sind zur Bestimmung der Verwendbarkeit der Teslsubstanzcn für die Behandlung verschiedener natürlicher und pathologischer Zustande nützlich. Solche bestimmten Verwendbarkeiten umfassen: antihypertcnsive Wirksamkeit, bronchienerweiternde Wirksamkeit, antithrombogenc Wirksamkeit, antiulccrogene Wirksamkeit, Wirksamkeit auf die glatte Muskulatur (nützlich als Schwangerschaftsverhütungsmittel, als Mittel zur Einleitung der Wehen und als abtreibendes Mittel) und Schwangerschaft verhütende Wirksamkeit durch einen nicht die glatte Muskulatur beeinflussenden Mechanismus, z. B. den luteolytischcn Mechanismus.The physiological responses observed in these tests are used to determine the Applicability of the chemical substances for the treatment of various natural and pathological Condition useful. Such specific uses include: antihypertensive efficacy, bronchodilator Efficacy, antithrombogenic efficacy, antiulccrogenic efficacy, efficacy on the smooth muscles (useful as a contraceptive as a means of inducing labor and as an abortion) and pregnancy contraceptive effectiveness through a mechanism that does not affect the smooth muscles, e.g. B. the luteolytic mechanism.
Die aus den crfindungsgcmüßen Verbindungen hergestellten Prostaglandinanalogcn besitzen selektivere Wirksamkeits-Profile als die entsprechenden natürlich vorkommenden Prostaglandine und besitzen in vielen Fällen eine größere Wirkungsdauer. Wird z. B. eine intravaginalc Behandlung zur Einleitung des Abortcs gewünscht, so stellen ein mit 19-Oxa-oi-homoprostaglandin F2, imprägnierter Tampon oder Lactosetablcttcn des gleichen Mittels ein geeignetes Vehikel dar. In solchen Fällen beträgt eine geeignete Dosierung etwa 100 mg. wobei 1 oder 2 Dosen verwendet werden.The prostaglandin analogs produced from the compounds found in the invention have more selective efficacy profiles than the corresponding naturally occurring prostaglandins and in many cases have a longer duration of action. Is z. If, for example, intravaginal treatment to induce the abortion is desired, a tampon impregnated with 19-oxa-oi-homoprostaglandin F 2 , or lactose tablets of the same agent are a suitable vehicle. In such cases, a suitable dosage is about 100 mg. using 1 or 2 doses.
In Fällen, wo ein Abort im Mittelstadium notwendig ist. ist eine als intravenöse Infusion verabreichte physiologische Kochsalzlösung von 19-Oxa-PGH2 ein wirksames Mittel. Eine geeignete Dosierung beträgt von etwa 5 bis 100 ag Min., die über einen Zeitraum von etwa 2 bis 10 Stunden verabreicht wird.In cases where a mid-stage abortion is necessary. Physiological saline solution of 19-oxa-PGH 2 given by intravenous infusion is an effective agent. A suitable dosage is from about 5 to 100 ag min., Which is administered over a period of about 2 to 10 hours.
Eine weitere Verwendung für die Oxaprostaglandine ist die als Mittel zur Einleitung von Wehen. Für diesen Zweck wird eine physiologische Kochsalzlösung von IR-Oxa-PGF23 als intravenöse Infusion in einer Menge von etwa 5 bis 100 jigkg Min. in etwa einer Stunde bis 10 Stunden oder 18-OXa-PGF21 oral bei Dosen von 5 bis 100 mg alle 2 Stunden verabreicht. Another use for the oxaprostaglandins is as a means of inducing labor. For this purpose, a physiological saline solution of IR-Oxa-PGF 23 is administered as an intravenous infusion in an amount of about 5 to 100 jigkg min. In about one hour to 10 hours or 18-OXa-PGF 21 orally at doses of 5 to 100 mg administered every 2 hours.
Weitere Anwendungen für die Oxaprostaglandinc sind die. Bronchialerweitcrung zu erreichen oder den nasalen Durchgang zu erhöhen. Eine geeignete Dosierungsform für diese Verwendung ist eine äthanolische Lösung von 19-Oxa-c>-homo-PGE2, die als Aerosol unter Verwendung fluorierter Kohlenwasserstoffe in einer Menge von etwa 50 bis 500 ugTag angewendet wird. Other uses for the Oxaprostaglandinc are the. To achieve bronchodilation or to increase the nasal passage. A suitable dosage form for this use is an ethanolic solution of 19-oxa-c> -homo-PGE 2 applied as an aerosol using fluorinated hydrocarbons in an amount of about 50 to 500 µg-day.
Oxaprostaglandine der Α-Reihen sind nützlich als hypotensive Mittel ebenso wie jene der Ε-Reihen. Für die Behandlung der Hypertension werden diese Verbindungen als intravenöse Injektionen bei Dosen von etwa 0,5 bis 10 μζ kg oder vorzugsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten in Dosen von 0.005 bis 0.5 mg kg Tag verabreicht.Α-series oxaprostaglandins are useful as hypotensive agents as are those of the Ε-series. For the treatment of hypertension, these compounds are administered as intravenous injections at doses of about 0.5 to 10 μζ kg or preferably orally in the form of capsules or tablets in doses of 0.005 to 0.5 mg kg per day.
Die 15-nied.-Alkyl-Verbindungen haben das gleiche Wirksamkeitsprofil wie die aus den erfindungsgemäßen Verbindungen herstellbaren Prostaglandin-Analogcn. wobei R der Formel ein Wasserstoffatom ist. von denen sie abgeleitet sind. Ihre spezielle Verwendbarkeit ist verbunden mit der Tatsache, daß ihre Wirkungsdauer gegenüber der der vorstehend genannten Verbindungen, worin R ein Wasscrsloffalom ist. stark erhöht ist. In solchen Fällen, wo dies wesentlich ist. sind die 15-nicd.-Alky]-Verbindungen gcwohnlich bevorzugt. Die Prostaglandin-Analogen, die in Stellung C,s eine ,i-Hydroxylgruppe besitzen und eine C15-nicd.-A1ky!-Gruppc aufweisen, besitzen eine ähnliche Wirkung wie ihre F.pimeren. In einigen Fällen überschreitet jedoch die Selektivität, die diese The 15-lower alkyl compounds have the same activity profile as the prostaglandin analogues which can be prepared from the compounds according to the invention. where R of the formula is a hydrogen atom. from which they are derived. Their particular utility is related to the fact that their duration of action is compared with that of the above-mentioned compounds in which R is a hydrogen sulfalom. is greatly increased. In those cases where this is essential. The 15-nicd.-Alky] compounds are usually preferred. The prostaglandin analogs which have an i-hydroxyl group in the C, s position and a C 15 -nicd.-A1ky! Group have a similar effect to their F.pimers. In some cases, however, the selectivity exceeds this
ίο Verbindungen zeigen, die der Epimercn-Verbindungcn. Weiterhin besitzen die Prostaglandine der PGF/f-Rcihcn im wesentlichen die gleichen Aktivitäten, wie die Prostaglandine der PGF,-Reihen ebenso wie die Cq-. C1x- und C|5-Ester der neuen erfindungsgemäßen Prostaglandine. Die letzteren sind besonders geeignet für Präparate zur oralen Dosierung.ίο show connections that of the epimeric connections. Furthermore, the prostaglandins of the PGF / f series have essentially the same activities as the prostaglandins of the PGF series as well as the Cq series. C 1x - and C | 5 esters of the new prostaglandins according to the invention. The latter are particularly suitable for preparations for oral dosing.
Die neuen Verbindungen können in einer Vielzahl von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die die Verbindungen oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze enthalten, und sie können auf die gleiche Weise wie natürliche Prostaglandine auf verschiedenen Wegen, wie z. B. intravenös, oral und topisch, einschließlich als Aerosole, intravaginal und intranasal, verabreicht werden. Pharmazeutisch vcrträgliche Salze umfassen Salze von pharmazeutisch verträglichen Basen, wie z, B. die Alkali- und Erdalkalimetall-. Ammonium- und Aminsalze.The new compounds can be used in a wide variety of pharmaceutical preparations, containing the compounds or their pharmaceutically acceptable salts, and they can be based on the same way as natural prostaglandins in different ways, e.g. B. intravenous, oral and topically, including as aerosols, intravaginally and intranasally. Pharmaceutically acceptable Salts include salts of pharmaceutically acceptable bases such as the alkali and alkaline earth metals. Ammonium and amine salts.
Zur Herstellung einer beliebigen vorgenannten Dosicrungsform oder irgendeiner der zahlreichen möglichen anderen Formen können verschiedene reaktionsinerte Verdünnungsmittel. Streckmittel oder Trägerstoffe benutzt werden. Solche Substanzen umfassen z. B. Wasser. Äthanol. Gelatinen, Lactose. Stärken. Magnesiumstcarat. Talg, pflanzliche öle.For the manufacture of any of the foregoing dosage forms or any of the numerous possible other forms can include various inert diluents. Extender or Carriers are used. Such substances include e.g. B. water. Ethanol. Gelatins, lactose. Strengthen. Magnesium stcarate. Sebum, vegetable oils.
VS Benzylalkohol. Gummi. Polyalkylenglykole. Vaseline. Cholesterin und andere bekannte Trägerstoffe für Medikamente. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können gegebenenfalls Hilfsmittel wie Konservierungsmittel. Benetzungsmittel. Stabilisierungsmittcl oder andere therapeutische Wirkstoffe wie z. B. Antibiotika enthalten.VS benzyl alcohol. Rubber. Polyalkylene glycols. Vaseline. Cholesterol and other known drug carriers. These pharmaceutical compositions can optionally use auxiliaries such as preservatives. Wetting agents. Stabilizing agent or other therapeutic agents such. B. contain antibiotics.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuteruiii; der Erfindune.The following examples serve to provide a more detailed explanation uiii; the invention.
Eine Lösung von 12.4 g (100 Millimol) Dimethylmcthylphosphonat (A 1 d r i c h) in 125 ml trockenen· Tetrahydrofuran wurde in trockner Stickstoffatmo Sphäre auf — 78rC gekühlt. Zu der gerührten Phos phonatlösung wurde während 30 Minuten tropfen weise 45 ml einer Lösung von 2.37 Mol n-Butyl lithium in Hexan mit einer solchen Geschwindigkei zugegeben, daß die Reaktionstemperatur nicht übe — 65" C anstieg. Nach zusätzlichem Rühren bei — 78" ( während 5 Minuten wurden 6,6 g (50.0 Millimol) Me thyl-4-methoxybutyrat (hergestellt nach dem Ver fahren von R. H u i s g e η und J. Rcinerts h a f t e r. Ann.. Bd. 575, S. 197 [1952]) tropfenweis mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dal die Reaktionstemperatur weniger als - 70 C betru (10 Minuten). Nach 3 Stunden bei -78 C ließ ma; das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur ei wärmen: Es wurde mit 6 ml Essigsäure neutralisiet und mit einem Rotationsverdampfer zu einem weiße Gel eingedampft. Das gelatineartige Material wurd in 25 ml Wasser aufgenommen, die wäßrige Phas wurde dreimal mit Portionen zu je 100 ml Methyler chlorid extrahiert, die vereinten organischen Extrakt A solution of 12.4 g (100 millimoles) Dimethylmcthylphosphonat (A 1 drich) in 125 ml dry tetrahydrofuran was added in dry · Stickstoffatmo sphere on - cooled 78 C r. 45 ml of a solution of 2.37 mol of n-butyllithium in hexane were added dropwise to the stirred phosphonate solution over a period of 30 minutes at such a rate that the reaction temperature did not rise above -65 "C. After additional stirring at -78" (during 5 minutes were 6.6 g (50.0 millimoles) of methyl 4-methoxybutyrate (prepared according to the method of R. H uisge eta and J. Rcinerts hafte r. Ann .. Vol. 575, p. 197 [1952]) Added dropwise at such a rate that the reaction temperature is less than -70 C (10 minutes). After 3 hours at -78 C, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature: It was neutralized with 6 ml of acetic acid and with a rotary evaporator evaporated to a white gel. the gelatinous material Wurd in 25 ml of water was added, the aqueous Phas three times with portions of 100 ml each Methyler chloride extracted, the combined organic extract
wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem rohen Rückstand eingeengt (Wasserstrahlpumpe) und destilliert, wobei 7,6 g (68% Ausbeule) Dimethyl-2-oxo-6-oxahcptylphosphonat vom Siedepunkt 141—145°C/1,7—0.6 mm erhalten wurden.were dried over magnesium sulfate and concentrated to a crude residue (water jet pump) and distilled, leaving 7.6 g (68% bulge) of boiling point dimethyl 2-oxo-6-oxahcptylphosphonate 141-145 ° C / 1.7-0.6 mm were obtained.
Eine Dampfphasenchromatographie-Analyse (unter Verwendung einer 152 χ 0,635-cm-Säule. die 10% SE 30 an Chromosorb P. lichte Maschenweite: 0.175 bis 0,147 mm, enthielt, bei 1050C) zeigte eine Reinheit von ^ 99.9%. Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte ein bei 3.78Λ zentriertes Düblet (J = 11.5 cps. 6H) fürA vapor phase chromatography analysis (30 clear on Chromosorb P. mesh size using a 152 χ 0.635 cm column of 10% SE. 0.175 mm to 0.147, containing at 105 0 C) showed a purity of 99.9% ^. The NMR spectrum (CDCl 3 ) showed a duple centered at 3.78Λ (J = 11.5 cps. 6H) for
(CH3O)2-P^O(CH 3 O) 2 -P ^ O
ein bei 3,37 Λ (2H) zentriertes Triplet für
CH3-Q-CH2-CH2-a triplet centered at 3.37 Λ (2H) for
CH 3 -Q-CH 2 -CH 2 -
ein Singlet bei 3,28 Λ (3H) für CH3-Q-CH,-ein bei 3,14 Λ (J = 23 cps. 2H) zentriertes Düblet füra singlet at 3.28 Λ (3H) for CH 3 -Q-CH, -a doublet centered at 3.14 Λ (J = 23 cps. 2H) for
O OO O
-C-CH2-P--C-CH 2 -P-
ein bei 2.71 Λ, (2H) + füra at 2.71 Λ, (2H) + for
-CH2-CH2-C = O-CH 2 -CH 2 -C = O
und ein Multiplet bei 1.57 2.10 Λ (2H) für
-CH2-CH2-CH2 and a multiplet at 1.57 2.10 Λ (2H) for
-CH 2 -CH 2 -CH 2
Eine Lösung von 14.4 g (100 Millimol) Dimethylmethylphosphonat (A I d r i c h) in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter trockener Stickstoffatmosphärc auf — 78°C gekühlt. Zu der gerührten Phosphonatlösung wurden während 30 Minuten tropfenweise 40 ml einer Lösung von 2,67 Mol n-Butyllithium in Hexan mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur etwa —65° C nicht überstieg. Nach weitcrem 5minütigem Rühren bei -78° C wurden tropfenweise 8,0 g "(50,0 Millimol) Äthyl-4-älhoxybutyrat (hergestellt nach dem Verfahren von R. H u i s g c η und J. Rcincrtshafter. Ann.. Bd. 575, S. 197 [Ϊ952]) tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur auf weniger als — 700C gehalten wurde (10 Minuten). Nach 3 Stunden bei -78C ließ man sich das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen, wonach es mit 6 ml Essigsäure neutralisiert und mit einem Rotationsverdampfer zu einem weißen Gel eingedampft wurde. Das gelatinöse Material wurde in 25 ml Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase wurde dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem rohen Rückstand eingeengt (Wasserstrahlpumpe) und destilliert, wobei 7,4 g (62% Ausbeute) Dimethyl^-oxo-o-oxa-octylphosphonal, Kp. 130 bis 132° C (0,1 mm) erhalten wurden. A solution of 14.4 g (100 millimoles) of dimethylmethylphosphonate (Al drich) in 125 ml of dry tetrahydrofuran was cooled to -78 ° C. under a dry nitrogen atmosphere. To the stirred phosphonate solution was added dropwise 40 ml of a solution of 2.67 moles of n-butyllithium in hexane over 30 minutes at such a rate that the reaction temperature did not exceed about -65 ° C. After stirring for a further 5 minutes at -78 ° C., 8.0 g "(50.0 millimoles) of ethyl 4-ethoxybutyrate (prepared according to the method of R. H uisgc η and J. Rcincrtshafter. Ann. Vol. 575, S. 197 [Ϊ952]) was added dropwise at such a rate that the reaction temperature at less than - 70 0 C was maintained (10 min) After 3 hours at -78 ° C was allowed the reaction mixture to warm to ambient temperature, after which it by 6. ml of acetic acid was neutralized and evaporated to a white gel using a rotary evaporator, the gelatinous material was taken up in 25 ml of water, the aqueous phase was extracted three times with 100 ml of methylene chloride each time, the combined organic extracts were dried over magnesium sulfate and concentrated to a crude residue (Water jet pump) and distilled, 7.4 g (62% yield) of dimethyl ^ -oxo-o-oxa-octylphosphonal, boiling point 130 to 132 ° C. (0.1 mm) being obtained.
Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte ein bei 3.78 Λ (J = 11,5 cps, 6H) zentriertes Duplet fürThe NMR spectrum (CDCl 3 ) showed a doublet centered at 3.78 Λ (J = 11.5 cps, 6H) for
IlIl
(CH3O)2P- ein bei 3,28 Λ (2 H) zentriertes Triplet für CH, OCH2 -. ein Quartet bei 3.43-) (2 H) für CH2-Q-CH2-. (CH 3 O) 2 P- a triplet centered at 3.28 Λ (2 H) for CH, OCH 2 -. a quartet at 3.43-) (2 H) for CH 2 -Q-CH 2 -.
ein bei 3.14 λ (.1 - 23 cps. 2 Hl zentriertes Duplet füra doublet centered at 3.14 λ (.1 - 23 cps. 2 Hl for
C-CH2P-C-CH 2 P-
ein bei 2.71 λ (2H) zentriertes Triplet füra triplet centered at 2.71 λ (2H) for
-CH1-CH1-C--CH 1 -CH 1 -C-
ein Multiple! bei 1.57 2.20.1 (2H) füra multiple! at 1.57 2.20.1 (2H) for
-CH, CH2-CH2 -CH, CH 2 -CH 2
und ein bei 1.15 ■) (3H) zentriertes Triplet für
CH3-CH2 -O- CH2 and a triplet centered at 1.15 ■) (3H) for
CH 3 -CH 2 -O- CH 2
Eine Lösung von 12.4 y (100 Millimol) Dimethylmcthylphosphonal (A 1 d r i c h) in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter einer trockenen Stickstoffalmosphäre auf —78" C abgekühlt. Die gerührte Phosphonatlösung wurde mit 40 ml einer 2.67molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan tropfenweise während 30 Minuten mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, daß die Reaktionstemperatur nie über etwa -65 C anstieg. Nach weitcrem 5minütigcmA solution of 12.4 y (100 millimoles) of dimethylmethylphosphonal (A1 drich) in 125 ml of dry tetrahydrofuran was cooled to -78 ° C. under a dry nitrogen atmosphere. The stirred phosphonate solution was mixed with 40 ml of a 2.67 molar solution of n-butyllithium in hexane dropwise added for 30 minutes at such a rate that the reaction temperature never rose above about -65 ° C. After a further 5 minutes
Rühren bei -78'C^ wurden 7.6 g (50.0 Millimol) Äthyl-3-äthoxypropionat tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur weniger als -70"C betrug (10 Minuten). Nach 3 Stunden bei -78" C ließ man das Rcaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, wonach mit 6 ml Essigsäure neutralisiert und zu einem weißen Gel rotationsverdampft wurde. Das gelatinöse Material wurde in 25 ml Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase wurde dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert, die vereinten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem rohen Rückstand eingeengt (Wasserstrahlpumpe) und destilliert, wobei 5.6 g (50% Ausbeute) Dimethyl-2-oxo-5-oxa-heptylphosphonat (2) vom Kp. 107- 114 C bei 0,1 mm erhalten wurden. Stirring at -78'C ^ 7.6 g (50.0 millimoles) of ethyl 3-ethoxypropionate were added dropwise at such a rate that the reaction temperature was less than -70 "C (10 minutes). After 3 hours left at -78" C the reaction mixture was warmed to room temperature, after which it was neutralized with 6 ml of acetic acid and rotary evaporated to a white gel. The gelatinous material was taken up in 25 ml of water, the aqueous phase was extracted three times with 100 ml of ether each time, the combined organic extracts were dried over magnesium sulfate and concentrated to a crude residue (water jet pump) and distilled, 5.6 g (50% yield) Dimethyl 2-oxo-5-oxa-heptylphosphonate (2) with a boiling point of 107-114 ° C at 0.1 mm.
Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte ein bei 3,79 Λ (J = 11.5 cps, 6H) zentriertes Duplet für The NMR spectrum (CDCl 3 ) showed a duplicate centered at 3.79 Λ (J = 11.5 cps, 6H) for
IlIl
(CH3O)2-P- ein bei 3.28 Λ (2H) zentriertes Triplet für (CH 3 O) 2 -P- a triplet centered at 3.28 Λ (2H) for
CH3-O-CH2-CH2-CH 3 -O-CH 2 -CH 2 -
ein Quartet bei 3.43 Λ (2H) für CH2-Q-CH,- ein bei 3.14 Λ (J = 23 cps. 2H) zentriertes Duplet* für a quartet at 3.43 Λ (2H) for CH 2 -Q-CH, - a double * centered at 3.14 Λ (J = 23 cps. 2H) for
O OO O
Il IlIl Il
—C—CH^ — P— —C — CH ^ - P—
ein bei 2,87 r) (2H) zentriertes Triplet Pura pure triplet centered at 2.87 r) (2H)
IlIl
-CH2-CH2-C--CH 2 -CH 2 -C-
und ein bei 1,19 Λ (3H) zentriertes Triplet für
CH3-CH2-O-CH2 and a triplet centered at 1.19 Λ (3H) for
CH 3 -CH 2 -O-CH 2
Eine Lösung von 49,4 g (398 m Mol) Dimethylmethylphosphonat (A 1 d r i c h) in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde in einer trockenen Stickstoffatmosphäre auf -78° C gekühlt. Die gerührte Phosphonatlösung wurde im Verlauf von 50 Minuten bei einer solchen Geschwindigkeit, daß die Reaktionstemperatur nie auf oberhalb —65° C stieg, tropfenweise mit 173 ml an 2,34-m n-Butyllithium in HexanA solution of 49.4 g (398 m mol) of dimethyl methyl phosphonate (A 1 d r i c h) in 300 ml of dry tetrahydrofuran was in a dry nitrogen atmosphere cooled to -78 ° C. The stirred phosphonate solution was over the course of 50 minutes at at such a rate that the reaction temperature never rose above -65 ° C, dropwise with 173 ml of 2,34-m n-butyllithium in hexane
versetzt. Nachdem das Gemisch weitere 5 Minuten bei —78° C gerührt worden war, wurden im Verlauf von 11 Minuten bei einer Geschwindigkeit, daß die Reaktionstemperatur unter —70° C gehalten wurde, tropfenweise 27 g (199,OmMoI) Methyl-5-methoxyvalerat zugesetzt. Nach 3 Stunden bei -78° C ließ man das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur kommen, neutralisierte mit 22 ml Essigsäure und erhielt durch Rotationsverdampfung ein weißes Gel. Das gelatineartige Material wurde in 25 ml Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase wurde dreimal mit 300 ml Äther extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und sodann konzentriert (Wasserdampf), wobei ein roher Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde destilliert, wobei bei 135—137°C und 0,1 mm Hg 34,8 g (50%) Dimethyl-2-oxo-7-oxaoctylphosphonat (2) erhalten wurden.offset. After stirring the mixture for an additional 5 minutes at -78 ° C, 27 g (199, OmMoI) of methyl 5-methoxyvalerate were added dropwise over 11 minutes at a rate such that the reaction temperature was kept below -70 ° C . After 3 hours at -78 ° C the reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature, neutralized with 22 ml acetic acid and rotary evaporation gave a white gel. The gelatinous material was taken up in 25 ml of water, the aqueous phase was extracted three times with 300 ml of ether, the combined organic extracts were dried over MgSO 4 and then concentrated (steam) to give a crude residue. The residue was distilled to give 34.8 g (50%) of dimethyl 2-oxo-7-oxaoctylphosphonate (2) at 135-137 ° C and 0.1 mm Hg.
Das NMR-Spektrum (CDCl3) stimmte damit überein. The NMR spectrum (CDCl 3 ) agreed with this.
Claims (1)
1. Alkoxyoxoalkanphosphonsäuredimethylester der allgemeinen FormelPatent claims:
1. Dimethyl alkoxyoxoalkanephosphonate of the general formula
Applications Claiming Priority (4)
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| US05/355,644 US4094899A (en) | 1972-06-02 | 1973-04-30 | Oxaprostaglandins |
| US35564473 | 1973-04-30 |
Publications (3)
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