CN102101835A - 前列腺素衍生物及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了前列腺素衍生物及其中间体的制备方法。所述的中间体是如式I所示的化合物
其中，A1为氢或者对羟基的保护基；R为-R1-Q，R1为饱和的或者不饱和的二价低级或者中级脂肪族烃基，其为未取代的或者被卤素、低级烷烃基、羟基、氧代基、芳基或杂环基取代，且脂肪族烃中至少一个碳原子选择性的被氧、氮或者硫代替；Q为-CH3、-COCH3、-OH、-COOH或其官能团衍生物。本发明还公开了该中间体及前列腺素衍生物的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成领域。尤其涉及前列腺素衍生物例如鲁比前列酮及其中间体的制备方法。
背景技术
前列腺素衍生物具有如式II所示结构；
其中，其中，A1为氢或者对羟基的保护基；
R为-R1-Q，R1为饱和的或者不饱和的二价低级或者中级脂肪族烃基，其为未取代的或者被卤素、低级烷烃基、羟基、氧代基、芳基或杂环基取代，且脂肪族烃中至少一个碳原子选择性的被氧、氮或者硫代替；Q为-CH3、-COCH3、-OH、-COOH或其官能团衍生物；
R3为饱和的或者不饱和的低级至中级未取代的或者被低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或者杂环基氧基取代的脂肪族烃基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环基氧基；
X2和X1分别为氢、低级烷基或卤素；
目前所述的前列腺素衍生物一般都是先接含有R3的下侧链，再接含有R的上侧链。制备过程步骤较长且由于上侧链较为昂贵，成本较高，且用到剧毒的试剂乙醇铊。
许多的前列腺素衍生物具有多种治疗效果。鲁比前列酮是前列腺素衍生物的一种，属于选择性氯通道激活剂，具有新颖的作用机制，经提高肠液分泌和增强肠能动性而缓解便秘症状。其英文名：Lubiprostone，化学名：(-)-7-[(2R，4aR，5R，7aR)-2-(1，1-二氟正戊基)-2-二羟基-6-氧代八氢环戊烷并吡喃-5-基]正庚酸。
鲁比前列酮的结构式如式11所示：
目前已有的专利US 5886034，EP 0284180，JP 1989052753，US 5166174，US 5225439，US 5284858，US 5380709，US 5428062，US 6265440中路线如下：
其特点是先合成下侧链且所用上侧链试剂为甲酯。
另外一条路线是专利EP0424156A2，EP0430551A2，EP0430552A2，EP 0978284；US 6197821；WO 9927934中原料是用二氢吡喃保护羟基，使用的上侧链是酸，且下侧链没有保护羟基。路线如下：
现有的鲁比前列酮合成方法都是以不同保护基的科里内酯作为起始原料，且都是先接上侧链再接下侧链。步骤较长且由于上侧链较为昂贵，成本较高，且用到剧毒的试剂乙醇铊。
因此本领域迫切需要提供一种改进和缩短的合成路线，使之用于工业生产，减少毒性，降低费用。
发明内容
本发明旨在提供前列腺素衍生物及其中间体的制备方法。
在本发明的第一方面，提供了一种如式I所示的化合物
其中，A1为氢或者对羟基的保护基；
R为-R1-Q，R1为饱和的或者不饱和的二价低级或者中级脂肪族烃基，其为未取代的或者被卤素、低级烷烃基、羟基、氧代基、芳基或杂环基取代，且脂肪族烃中至少一个碳原子选择性的被氧、氮或者硫代替；Q为-CH3、-COCH3、-OH、-COOH或其官能团衍生物。
在另一优选例中，A1为含有杂原子氧或硫的六元杂环基或取代芳基；R1为卤素取代或未取代的C3-C5不饱和烃基；Q为-COOCH3或-COOCH2Ph。
在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(a)将如式5A所示的化合物与如式4A所示的化合物混合，得到如式6A所示的化合物；和
(b)将如式6A所示的化合物脱掉保护基并选择性氧化后，得到如式I所示的化合物；
其中，R，A1具有与上述相同的含义；
B1为氢或者对羟基的保护基。
在另一优选例中，A1为含有杂原子氧或硫的六元杂环基或取代芳基；R1为卤素取代或未取代的C3-C5不饱和烃基；Q为-COOCH3或-COOCH2Ph；B1为含硅的保护基。
在本发明的第三方面，提供了一种如式II所示的前列腺素衍生物的制备方法，所述的方法包括步骤：
(i)使用如式I所示的化合物和如式9A所代表的2-氧代烷基膦酸酯进行反应，得到如式10A所示的化合物；和
(ii)将如式10A所示的化合物氢化得到如II所示的前列腺素衍生物；
其中，R，A1具有与上述相同的含义；
R2为低级烷基；
R3为饱和的或者不饱和的低级至中级未取代的或者被低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或者杂环基氧基取代的脂肪族烃基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环基氧基；
X2和X1分别为氢、低级烷基或卤素。
在另一优选例中，A1为含有杂原子氧或硫的六元杂环基或取代芳基；R1为卤素取代或未取代的C3-C5不饱和烃基；Q为-COOCH3或-COOCH2Ph；R2为C1-C3的烷基；R3为芳基、或C1-C5的烷基；X2和X1分别为氢、或卤素。
在本发明的第四方面，提供了一种如式11所示的化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：
(1)将如式5所示的化合物和如式4所示的(4-羧基丁基)溴化三苯基膦混合，得到如式6所示的化合物；
(2)将如式6所示的化合物和卤代苄基混合，得到如式7所示的化合物；
(3)将如式7所示的化合物氧化得到如式8所示的化合物；
(4)将如式8所示的化合物和如式9所示的化合物混合，得到如式10所示的化合物；和
(5)将如式10所示的化合物氢化得到如式11所示的化合物。
在另一优选例中，所述的卤代苄基是苄基溴。
在另一优选例中，步骤(3)中将如式7所示的化合物和Dess-Martine试剂混合，氧化得到如式8所示的化合物。
据此，本发明提供了提供一种改进和缩短的合成路线，使之用于工业生产，减少毒性，降低费用。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现了一种如式I所示的化合物，以此为起始物，可以有效合成前列腺素衍生物，这是一条较为经济的、低毒的合成前列腺素衍生物，特别是鲁比前列酮的方法。
在本发明的一个优选例中，采用成本较低的科里内酯二醇为起始原料及低毒性、安全性好的试剂，简化合成步骤，节约了成本，更有工业化前景。
本发明中提及的重要化合物的结构式如下表所示：
其中，A1为氢或者对羟基的保护基；B1为氢或者对羟基的保护基；
R为-R1-Q，R1为饱和的或者不饱和的二价低级或者中级脂肪族烃基，其为未取代的或者被卤素、低级烷烃基、羟基、氧代基、芳基或杂环基取代，且脂肪族烃中至少一个碳原子选择性的被氧、氮或者硫代替；Q为-CH3、-COCH3、-OH、-COOH或其官能团衍生物；
R2为低级烷基；
R3为饱和的或者不饱和的低级至中级未取代的或者被低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或者杂环基氧基取代的脂肪族烃基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环基氧基；
X2和X1分别为氢、低级烷基或卤素。
较佳地，A1为含有杂原子氧或硫的六元杂环基或取代芳基；B1为含硅的保护基；
R1为卤素取代或未取代的C3-C5不饱和烃基；Q为-COOCH3或-COOCH2Ph；R2为C1-C3的烷基；R3为芳基、或C1-C5的烷基；
X2和X1分别为氢、或卤素。
本发明提供的鲁比前列酮的合成路线如下：
本发明提供的鲁比前列酮的制备方法包括步骤：
(1)将如式5所示的化合物和如式4所示的(4-羧基丁基)溴化三苯基膦混合，得到如式6所示的化合物；
(2)将如式6所示的化合物和卤代苄基混合，得到如式7所示的化合物；
(3)将如式7所示的化合物氧化得到如式8所示的化合物；
(4)将如式8所示的化合物和如式9所示的化合物混合，得到如式10所示的化合物；和
(5)将如式10所示的化合物氢化得到鲁比前列酮。
由此产生了一些新的中间体，例如式6所示的化合物(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-5-羟基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3-苯甲氧基]-5-庚烯酸，式7所示的化合物(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-5-羟基-2-甲羟基-3-苯甲氧基]-5-庚烯酸苄酯，式8所示的化合物(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-5-羰基-2-甲酰基-3-苯甲氧基]-5-庚烯酸苄酯，和式10所示的化合物(Z)-7-[(1R，2R，3R，)-5-羰基-2-((E)-4，4-二氟-3-氧代-1-辛烯基)-3-苯甲氧基]-5-庚烯酸苄酯。
如式6所示的化合物可以通过下述步骤得到：
(a)将如式1所示的科里内酯二醇和二甲基叔丁基氯硅烷混合，得到如式2所示的化合物；
(b)将如式2所示的化合物和卤代苄基混合，得到如式3所示的化合物；
(c)将如式3所示的化合物还原得到如式5所示的化合物；和
(d)将如式5所示的化合物和如式4所示的(4-羧基丁基)溴化三苯基膦混合，得到如式6所示的化合物。
如式6所示的化合物可以通过下述步骤得到：将如式6所示的化合物和卤代苄基混合，得到如式7所示的化合物。
也可以通过下述步骤得到：
(i)将如式1所示的科里内酯二醇和二甲基叔丁基氯硅烷混合，得到如式2所示的化合物；
(ii)将如式2所示的化合物和卤代苄基混合，得到如式3所示的化合物；
(iii)将如式3所示的化合物还原得到如式5所示的化合物；
(iv)将如式5所示的化合物和如式4所示的(4-羧基丁基)溴化三苯基膦混合，得到如式6所示的化合物；和
(v)将如式6所示的化合物和卤代苄基混合，得到如式7所示的化合物。
如式8所示的化合物可以通过下述步骤得到：将如式7所示的化合物氧化得到如式8所示的化合物。所述的氧化可以在下述试剂存在下进行，例如但不限于，Dess-Martine试剂、氯铬酸吡啶嗡盐(PCC氧化剂)、二甲基亚砜做氧化剂在碱性条件低温下与草酰氯协同作用的斯文氧化(Swern Oxidation)剂等。
也可以通过下述步骤得到：
(①)将如式1所示的科里内酯二醇和二甲基叔丁基氯硅烷混合，得到如式2所示的化合物；
(②)将如式2所示的化合物和卤代苄基混合，得到如式3所示的化合物；
(③)将如式3所示的化合物还原得到如式5所示的化合物；
(④)将如式5所示的化合物和如式4所示的(4-羧基丁基)溴化三苯基膦混合，得到如式6所示的化合物；
(⑤)将如式6所示的化合物和卤代苄基混合，得到如式7所示的化合物；和
(⑥)将如式7所示的化合物氧化得到如式8所示的化合物。
本发明提供的这些新中间体都可以作为起始物，经过上述公开的方法制备得到鲁比前列酮。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供了一些新的制备鲁比前列酮的中间体。
2、本发明提供的制备鲁比前列酮的方法使用的原料价廉，试剂简单，因此成本低，有利于工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
合成化合物24
反应式：
操作过程：往化合物(22)(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-5-羟基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3-苯甲氧基]-3-氟-5-庚烯酸甲酯4.93g中加入乙腈50ml，搅拌溶解，于0℃滴加1M的四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(12ml，1M)，滴毕，室温搅拌16h，母液浓缩，过柱纯化，得到化合物(23)(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-5-羟基-2-羟基-3-苯甲氧基]-3-氟-5-庚烯酸甲酯3.29g，收率86.8％。
反应式：
操作过程：氮气保护下，与干燥的反应瓶中投入Dess-Martine试剂(1.19g)，加入无水的二氯甲烷(10ml)，搅拌溶解，于0-5℃下滴加化合物(23)(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-5-羟基-2-羟基-3-苯甲氧基]-3-氟-5-庚烯酸甲酯(380mg)的二氯甲烷溶液(5ml)，加毕，于0℃-15℃保温反应3小时，TLC跟踪检测，反应毕，加入Na2S2O3(0.35g)，NaHCO3(0.13g)，水(1.5ml)，检测溶液pH值，少量固体碳酸氢钠调节溶液pH至7-8，静止分液，水相用二氯甲烷(50ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得粗品化合物(24)350mg，直接投入下步反应。
实施例2
合成化合物(8)(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-5-羰基-2-甲酰基-3-苯甲氧基]-5-庚烯酸苄酯
反应式：
操作过程：于1L反应灌中，投化合物(5)(3aR，4S，5R，6aS)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-5-(苯甲氧氧基)六氢环戊二烯并[b]呋喃-2-醇(24.6g)，四氢呋喃(50ml)，氮气保护，冷至-5-0℃，滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(100ml，1M)，滴毕，室温搅拌1h，冷至-45--35℃后滴加(4-羧基丁基)溴化三苯基膦(3.78g)的四氢呋喃(50ml)溶液，并于该温度搅拌过夜，TLC跟踪至反应完毕，经常规处理后得到粗品4.12g。过硅胶柱，湿法上样，二氯甲烷(1000ml)溶解；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1，乙酸乙酯依次洗脱得到化合物(6)(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-5-羟基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3-苯甲氧基]-5-庚烯酸20.05g，收率67％。
反应式：
操作过程：往实施例5得到的化合物(6)(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-5-羟基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3-苯甲氧基]-5-庚烯酸4.62g中加入乙腈50ml，，搅拌溶解，加入N，N-二异丙基乙胺(5.6ml)，苄基溴(3.9ml)，室温搅拌16小时。产物浓缩，过柱纯化，得到粗品(4.9g)。加入500ml四氢呋喃溶解，于0℃滴加1M的四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(12ml，1M)，滴毕，室温搅拌16h，母液浓缩，过柱纯化，得到化合物(7)(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-5-羟基-2-甲羟基-3-苯甲氧基]-5-庚烯酸苄酯3.8g，收率86.8％。
反应式：
操作过程：氮气保护下，与干燥的反应瓶中投入Dess-Martine试剂(1.19g)，加入无水的二氯甲烷(10ml)，搅拌溶解，于0-5℃下滴加化合物(7)(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-5-羟基-2-甲羟基-3-苯甲氧基]-5-庚烯酸苄酯(438mg)的二氯甲烷溶液(5ml)，加毕，于0℃-15℃保温反应3小时，TLC跟踪检测，反应毕，加入Na2S2O3(0.35g)，NaHCO3(0.13g)，水(1.5ml)，检测溶液pH值，少量固体碳酸氢钠调节溶液pH至7-8，静止分液，水相用二氯甲烷(50ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，直接投入下步反应。
实施例3
制备前列腺素衍生物化合物(25)(Z)-7-[(1R，2R，3R，)-5-羰基-2-(-4-氟-3-氧代-1-辛基)-3-羟基]-5-庚酸
反应式：
操作过程：往(3-氟-2-氧代庚基)膦酸二甲酯(16)46.9g的甲叔醚750ml溶液中加入一水合氢氧化锂7.94g，在室温下搅拌1h，往其中加入化合物(17)39.45g的甲叔醚溶液150ml，和水27ml，混合物回流16h，冷却至室温，加入水300ml，分液，水层用乙酸乙酯200ml萃取两次，合并有机层，减压浓缩后，硅胶柱层析分离提纯，得到油状物的(18)(Z)-7-[(1R，2R，3R，)-5-羰基-2-((E)-4-氟-3-氧代-1-辛烯基)-3-苯甲氧基]-5-庚烯酸甲酯48.9g，收率90.0％。
反应式：
操作过程：于500ml氢化釜，投入化合物(18)(Z)-7-[(1R，2R，3R，)-5-羰基-2-((E)-4-氟-3-氧代-1-辛烯基)-3-苯甲氧基]-5-庚烯酸甲酯47g，10％钯碳8g，甲苯250ml，于氢气压力为60psi-75psi和25℃-30℃条件下氢化，30小时后，过滤，甲苯洗涤滤饼，浓缩干，前列腺素衍生物(25)(Z)-7-[(1R，2R，3R，)-5-羰基-2-(-4-氟-3-氧代-1-辛基)-3-羟基]-庚酸33.5g，产率90％。
实施例4
制备前列腺素衍生物化合物(26)(Z)-7-[(1R，2R，3R，)-5-羰基-2-(4-氟-3-氧代-4-苯基-1-丁基)-3-(羟基)环戊基]-庚酸
反应式：
操作过程：往(3，3-二氟-2-氧代-3-苯丙基)膦酸二甲酯(19)2.62g的甲叔醚70ml溶液中加入一水合氢氧化锂0.382g，在室温下搅拌1h，往其中加入化合物(20)2.24g的甲叔醚溶液30ml，和水3ml，混合物回流16h，冷却至室温，加入水3ml，分液，水层用乙酸乙酯20ml萃取两次，合并有机层，减压浓缩后，硅胶柱层析分离提纯，得到油状物的(21)(Z)-7-[(1R，2R，3R，)-5-羰基-2-((E)-4-氟-3-氧代-4-苯基-1-丁烯基)-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]-5-庚烯酸甲酯2.80g，收率74.4％。
反应式：
操作过程：于500ml氢化釜，投入化合物(21)(Z)-7-[(1R，2R，3R，)-5-羰基-2-((E)-4-氟-3-氧代-4-苯基-1-丁烯基)-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]-5-庚烯酸甲酯45g，10％钯碳8g，甲苯250ml，于氢气压力为60psi-75psi和25℃-30℃条件下氢化，30小时后，过滤，甲苯洗涤滤饼，浓缩干，前列腺素衍生物(26)(Z)-7-[(1R，2R，3R，)-5-羰基-2-(4-氟-3-氧代-4-苯基-1-丁基)-3-(羟基)环戊基]-庚酸36.2g，产率88％。
实施例5
合成鲁比前列酮(11)(-)-7-[(2R，4aR，5R，7aR)-2-(1，1-二氟戊基)-2-二羟基-6-氧代八氢环戊烷并吡喃-5-基]庚酸
反应式：
操作过程：往(3，3-二氟-2-氧代庚基)膦酸二甲酯(9)50.5g的甲叔醚750ml溶液中加入一水合氢氧化锂7.94g，在室温下搅拌1h，往其中加入化合物(8)56.6g的甲叔醚溶液150ml，和水27ml，混合物回流16h，冷却至室温，加入水300ml，分液，水层用乙酸乙酯200ml萃取两次，合并有机层，减压浓缩后，硅胶柱层析分离提纯，得到油状物的(10)(Z)-7-[(1R，2R，3R，)-5-羰基-2-((E)-4，4-二氟-3-氧代-1-辛烯基)-3-苯甲氧基]-5-庚烯酸苄酯62.3g，收率90.0％。
反应式：
操作过程：于500ml氢化釜，投入化合物(10)(Z)-7-[(1R，2R，3R，)-5-羰基-2-((E)-4，4-二氟-3-氧代-1-辛烯基)-3-苯甲氧基]-5-庚烯酸苄酯40g，10％钯碳8g，甲苯250ml，于氢气压力为60psi-75psi和25℃-30℃条件下氢化，30小时后，过滤，甲苯洗涤滤饼，浓缩干，得到鲁比前列酮24.8g，产率90％。
实施例6
合成化合物(5)(3aR，4S，5R，6aS)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-5-(苯甲氧氧基)六氢环戊二烯并[b]呋喃-2-醇
反应式：
操作过程：于1L茄形瓶中，加入科里内酯二醇(1)10g，无水N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，二甲基叔丁基氯硅烷(8.67g，)和咪唑(5g)，混合物室温搅拌过夜(16h)，TLC显示反应基本结束，加入10％柠檬酸水溶液120ml，二氯甲烷150ml。分液，水层用二氯甲烷反萃(150ml×2)，合并所有的有机层，水洗一次(500ml)，饱和氯化钠溶液洗涤(500ml×2)成中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干得到化合物(2)(3aR，4S，5R，6aS)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-5-(羟基)六氢环戊二烯并[b]呋喃-2-酮14.0g，收率85％。
反应式：
操作过程：于500ml干燥的反应瓶中，依次投入氢化钠(2.4g)，无水N，N-二甲基甲酰胺(200ml)，搅拌溶解，降温至-10℃，分批加入实施例1中所得化合物(2)(3aR，4S，5R，6aS)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-5-(羟基)六氢环戊二烯并[b]呋喃-2-酮(8.6g)，苄基溴(3.9ml)于-5℃搅拌1h，缓慢升至室温，搅拌过夜(16h)，点板反应完毕，加入400ml饱和氯化铵，500ml乙酸乙酯，分液，水相乙酸乙酯萃取两次(500ml×2)，合并有机层，依次用水(500ml)和饱和氯化钠溶液(500ml)洗涤，干燥后浓缩干得粗品，再过柱分离得到化合物(3)3aR，4S，5R，6aS)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-5-(苯甲氧氧基)六氢环戊二烯并[b]呋喃-2-酮9.0g，收率79.6％。
反应式：
操作过程：于100ml反应瓶中，投入化合物(3)3aR，4S，5R，6aS)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-5-(苯甲氧氧基)六氢环戊二烯并[b]呋喃-2-酮(3.76g)，甲苯(10ml)，氮气保护，冷至-70℃，滴加二异丁基氢化铝的甲苯溶液(24ml，1M)，滴毕，搅拌1h，反应完毕，甲醇淬灭，过滤，甲醇洗涤，母液浓干得粗品(4.00g)，高压柱分离得化合物(5)(3aR，4S，5R，6aS)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-5-(苯甲氧氧基)六氢环戊二烯并[b]呋喃-2-醇3.68g，收率98％。
实施例7
反应式：
操作过程：于1L反应灌中，投化合物(5)(3aR，4S，5R，6aS)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-5-(苯甲氧氧基)六氢环戊二烯并[b]呋喃-2-醇(24.6g)，四氢呋喃(50ml)，氮气保护，冷至-5-0℃，滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(100ml，1M)，滴毕，室温搅拌1h，冷至-45--35℃后滴加化合物(12)(5-甲氧基羰基)溴化三苯基膦(3.90g)的四氢呋喃(50ml)溶液，并于该温度搅拌过夜，TLC跟踪至反应完毕，经常规处理后得到粗品4.12g。过硅胶柱，湿法上样，二氯甲烷(1000ml)溶解；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1，乙酸乙酯依次洗脱得到化合物(13)(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-5-羟基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3-苯甲氧基]-5-庚烯酸甲酯20.65g，收率67％。
实施例8
反应式：
操作过程：于1L反应灌中，投化合物(5)(3aR，4S，5R，6aS)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-5-(苯甲氧氧基)六氢环戊二烯并[b]呋喃-2-醇(24.6g)，四氢呋喃(50ml)，氮气保护，冷至-5-0℃，滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(100ml，1M)，滴毕，室温搅拌1h，冷至-45--35℃后滴加化合物(14)(5-甲氧基羰基)溴化三苯基膦(3.78g)))的四氢呋喃(50ml)溶液，并于该温度搅拌过夜，TLC跟踪至反应完毕，经常规处理后得到粗品4.12g。过硅胶柱，湿法上样，二氯甲烷(1000ml)溶解；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1，乙酸乙酯依次洗脱得到化合物(15)(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-5-羟基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3-苯甲氧基]-3-氟-5-庚烯酸甲酯21.43g，收率67％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (9)
1.一种如式I所示的化合物
其中，A1为氢或者对羟基的保护基；
R为-R1-Q，R1为饱和的或者不饱和的二价低级或者中级脂肪族烃基，其为未取代的或者被卤素、低级烷烃基、羟基、氧代基、芳基或杂环基取代，且脂肪族烃中至少一个碳原子选择性的被氧、氮或者硫代替；Q为-CH3、-COCH3、-OH、-COOH或其官能团衍生物。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A1为含有杂原子氧或硫的六元杂环基或取代芳基；R1为卤素取代或未取代的C3-C5不饱和烃基；Q为-COOCH3或-COOCH2Ph。
3.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(a)将如式5A所示的化合物与如式4A所示的化合物混合，得到如式6A所示的化合物；和
(b)将如式6A所示的化合物脱掉保护基并选择性氧化后，得到如式I所示的化合物；
其中，R，A1具有与权利要求1中相同的含义；
B1为氢或者对羟基的保护基。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，A1为含有杂原子氧或硫的六元杂环基或取代芳基；R1为卤素取代或未取代的C3-C5不饱和烃基；Q为-COOCH3或-COOCH2Ph；B1为含硅的保护基。
5.一种如式II所示的前列腺素衍生物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(i)使用如式I所示的化合物和如式9A所代表的2-氧代烷基膦酸酯进行反应，得到如式10A所示的化合物；和
(ii)将如式10A所示的化合物氢化得到如II所示的前列腺素衍生物；
其中，R，A1具有与权利要求1中相同的含义；
R2为低级烷基；
R3为饱和的或者不饱和的低级至中级未取代的或者被低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或者杂环基氧基取代的脂肪族烃基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环基氧基；
X2和X1分别为氢、低级烷基或卤素。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，A1为含有杂原子氧或硫的六元杂环基或取代芳基；R1为卤素取代或未取代的C3-C5不饱和烃基；Q为-COOCH3或-COOCH2Ph；R2为C1-C3的烷基；R3为芳基、或C1-C5的烷基；X2和X1分别为氢、或卤素。
7.一种如权利6所述的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(1)将如式5所示的化合物和如式4所示的(4-羧基丁基)溴化三苯基膦混合，得到如式6所示的化合物；
(2)将如式6所示的化合物和卤代苄基混合，得到如式7所示的化合物；
(3)将如式7所示的化合物氧化得到如式8所示的化合物；
(4)将如式8所示的化合物和如式9所示的化合物混合，得到如式10所示的化合物；和
(5)将如式10所示的化合物氢化得到如式11所示的化合物。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的卤代苄基是苄基溴。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中将如式7所示的化合物和Dess-Martine试剂混合，氧化得到如式8所示的化合物。
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