CN1220668A

CN1220668A - 吲哚并吗啡喃衍生物及脑障碍的治疗及预防剂

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Publication number: CN1220668A
Application number: CN199898800291A
Authority: CN
Inventors: 长濑博; 今村芳文; 广川顺一; 松田进; 宫内泰
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1997-01-16
Filing date: 1998-01-13
Publication date: 1999-06-23
Anticipated expiration: 2018-01-13
Also published as: US6156762A; DE69822937D1; ES2217533T3; KR20000064618A; KR100557804B1; NO984263D0; AU739367B2; EP0894799B1; NZ331769A; EP0894799A4; EP0894799A1; WO1998031684A1; DE69822937T2; CN1117754C; JP4110579B2; NO984263L; AU5343798A; ATE263769T1

Abstract

本发明涉及了由通式(Ⅰ)所表示的吲哚并吗啡喃衍生物或其从药理学上所容许的酸加成盐构成的脑障碍的治疗及预防剂。式中,R¹表示环丙甲基等;R²及R³分别表示羟基、甲氧基等;R⁴为氢、甲基、苄基、3－异硫氰基丙基等;(R⁵)m表示氢、取代苯并等。现已表明,本发明的化合物,对于脑神经细胞障碍具有出色的防护效果。因此,本发明的化合物作为用于因各种局部缺血性、出血性、外伤性的脑障碍以及各种神经变性所引起的脑细胞障碍的抑制,大脑卒中、外伤性脑疾病、脑浮肿、脑神经变性疾病等各种脑疾病的治疗及预防,及其后遗症的改善、复发预防的药剂,是有效的。

Description

吲哚并吗啡喃衍生物及脑障碍的治疗及预防剂

发明领域

本发明涉及了有关吲哚并吗啡喃衍生物或其在药理学上所容许的酸的加成盐，以及由此生成的脑障碍治疗及预防剂，还涉及了对于各种脑疾病及其后遗症的改善及复发预防方面有用的医药品。

背景技术

近年来，随着高龄化社会的到来，各种脑血管障碍等脑部疾病正在增多。脑血管障碍被认为是随着年龄的增加，以及高血压、动脉硬化、高血脂症等原因发病的，通常被称为大脑卒中。从广义上讲，因头部的外伤等引起的脑部机能损伤等也可以包括在脑血管障碍的范畴之内。

大脑卒中可以大致分为局部缺血性(梗塞性)疾病及出血性疾病。具体而言，前者有脑梗塞(脑血栓、脑栓塞)，后者有脑出血，蛛网膜下出血等。关于这些疾病的起因，虽然均为因脑血管的障碍引起血液流通被阻断，造成作为脑神经细胞活动的能量来源的葡萄糖、以及氧气的供给不足，从而引起各种各样的神经细胞障碍。但其最根本的原因为，障碍部位及其周围的脑神经细胞的坏死。类似这样的脑血管障碍的结果，造成了各种以脑血管性痴呆为代表的后遗症的出现，成为现代医学以及社会的深刻问题。

迄今为止，在日本针对于此类脑血管障碍所开发的作为治疗剂的药物，主要是以改善精神神经症状等后遗症的改善为目的，其主要药物均为增加向大脑的供血流量、向局部缺血部位加强葡萄糖及氧气的供给。对于这些药剂，根据其作用机能，有脑循环改善药、脑代谢赋活药以及脑机能改善药等模糊的名称。然而，几乎所有此类药物，虽然在对于欲望障碍、情感障碍、行动异常等周围症状的改善方面有效，但其对于记忆障碍等痴呆的核心症状的有效性尚被怀疑。另外，虽然在临床上，尤其是在脑血管障碍的急性期内，正在使用部分抗脑浮肿药、抗血栓药、血栓溶解药等，但这些药物亦非直接作用于脑神经细胞，而至多不过是对症疗法。无论怎样，现有的上述药剂，对于脑血管障碍时脑神经细胞所受的障碍几乎没有效果，并不能直接抑制脑神经细胞的坏死。

如上所述，对于作为脑血管障碍的根本原因的脑神经细胞障碍而言，等于尚无有效药剂。该种障碍的程度，现已知同脑血流阻断的局部缺血时间相关，若所经历局部缺血时间长，则引起器质性障碍，即便是血流恢复后，脑神经细胞的障碍亦已不能被改善。据认为，对于此类脑血管障碍，尤其以从发病起的24小时以内的急性期的治疗为重要。因此，目前迫切需要开发对于脑神经细胞障碍确实具有保护作用，既安全又便于使用的药剂。

另外，以Alzheimer病为代表的，与此类脑血管障碍并列的脑神经变性脑疾的增加亦成为问题。目前，针对其原因的解明、以及治疗方法的开发而进行的多方面的探索十分活跃。关于该研究的主流，虽然尤其是以乙酰胆碱神经系统的赋活为目的，但是也有针对因脑神经变性而产生的神经细胞坏死而进行的、关于神经成长因素及神经营养因素等相关物质所起的神经保护作用方面的探索，可以期待由具有脑神经细胞保护作用的药剂所产生的效果。

本发明涉及脑障碍治疗及预防剂，它以针对各种脑疾病及其后遗症的改善以及复发的预防提供有用的医药品为目的。更进一步地，本发明针对为抑制由各种局部缺血症、出血症、外伤性的脑障碍，以及各种神经变性所引起的脑神经细胞障碍而进行的脑神经细胞的保护，以及大脑卒中、外伤性脑疾病、脑浮肿、脑神经变性疾病的治疗及预防等提供有用的药剂。

发明概述

前面所述目的通过下面的本发明来实现。

即本发明所涉及的内容为，由通式(I)所表示的由吲哚并吗啡喃衍生物，或从药理学上所容许的酸加成盐所构成的脑障碍治疗及预防剂。

式中R¹为氢、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为4～7的环烷基烷基、碳原子数为5～7的环链烯基烷基、碳原子数6～12的芳基、碳原子数为7～13的芳烷基、碳原子数为2～7的链烯基、呋喃-2-基烷基(但是其中烷基部分的碳原子数为1～5)、以及噻吩-2-基烷基(其中烷基部分的碳原子数为1～5)；

R²以及R³独立地为氢、羟基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷酰氧基(alkanoyloxy)、碳原子数7～13的芳烷氧基以及碳原子数为7～13的芳羰基氧基；

R⁴表示氢、碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为7～13的芳烷基(但是，也可以被一种以上的取代基R¹⁵所取代)，或表示R⁶；

R⁶为碳原子数为1～5的烷酰基(alkanoyl)、碳原子数为7～13的芳羰基(但是，也可以被一种以上的取代基R¹⁵所取代)、碳原子数为1～5的烷基磺酰、碳原子数为6～12的芳基磺酰(但是，也可以被一种以上的取代基R¹⁵所取代)、碳原子数为7～13的芳烷基磺酰(但是，也可以被一种以上的取代基R¹⁵所取代)、或者由(CH₂)_i-R¹⁶来表示；

R¹⁵为氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、羟基、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、异氰硫基、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基；

i表示1～8的整数；

R¹⁶表示OR⁷、NR⁷R^7′、硝基、氰基、异氰基、异氰酸根合、异氰硫基、COOR⁷、CONR⁷R^7′、NR⁷CHO、NR⁷(CO)-R⁹、NR⁷(CO)NR⁸R⁹、NR⁷(C＝S)NR⁸R⁹、NR⁷(CO)O-R⁹、或是NR⁷(C＝S)OR⁹(这里R⁷、R^7′、R⁸分别为氢或碳原子数为1～5的烷基；

R⁹为碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为6～12的芳基(但是，也可以被一种以上的取代基R¹⁵所取代)、杂原子数为1～3、碳原子数为3～11的杂芳基(其中，杂原子为O、N或S，也可以被一种以上的取代基R¹⁵所取代)、碳原子数为7～13的芳烷基(但是，也可以被一种以上的取代基R¹⁵所取代)、碳原子数为8～15的芳链烯基(但是，芳基部分也可以被一种以上的取代基R¹⁵所取代)；

m表示0～4的整数；

R⁵为苯环上的m个的取代基，分别表示氟、氯、溴、氨基、碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为3～7的环烷基、碳原子数为1～5的烷氧基(但是，在R⁴为R⁶时，^R5表示R¹¹)，此外还表示由相邻位置的碳上2个取代后的R⁵在一起所形成的稠环结构A(但是，剩下的0～2个R⁵或者分开各表示R¹¹，或形成另一组的稠环结构A)；

稠环结构A表示被0～4个取代基R¹⁰取代的苯并、茚并或萘并；

R¹⁰及R¹¹，①各自分别为氟、氯、溴、碘、硝基、碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、异氰硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、碳原子数为1～3的羟烷基、SR¹²、SOR¹²、SO₂R¹²、(CH₂)_kCO₂R¹²、SO₂NR¹³R¹⁴、CONR¹³R¹⁴、(CH₂)_kNR¹³R¹⁴、或(CH₂)_kN(R¹³)COR¹⁴(这里，k为0～5的整数，R¹²为碳原子数为1～5的烷基，R¹³及R¹⁴各自分别为氢、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为4～6的环烷基烷基)；和/或表示②在其间夹有环缩合部分的相邻位置的碳上取代后的R¹⁰及R¹¹一起所形成的桥亚乙基、桥亚丙基或邻-桥亚苯基(O-benzeno)中任何一种的R¹⁰-R¹¹架桥结构；

通式(I)包括(+)体，(-)体，(±)体。

另外，本发明所涉及的内容为，由通式(II)所表示的由吲哚并吗啡喃衍生物，或药理学上所容许的酸加成盐。

式中，R¹、R²、R³、R⁴、R¹⁵、i、R⁶、R¹⁶、R⁷、R^7′、R⁸、R⁹、m、R⁵、A、R¹⁰、R¹¹、k、R¹²、R¹³以及R¹⁴同前面的定义相同(但是，当R⁴为氢、碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为7～13的芳烷基时，m为2～4的整数，2个R⁵基在一起形成稠环结构A，剩下的0～2个R⁵必须分别为R¹¹(但是，当该稠环结构A为苯并时，在其间夹有环缩合部分的相邻位置的碳上取代的至少1个R¹⁰及1个R¹¹必须一起形成一个架桥结构R¹⁰-R¹¹，R¹⁰-R¹¹为桥亚乙基，桥亚丙基，邻-桥亚苯基中的任何一个)或者形成另一组的稠环结构A，通式(II)包括(+)体，(-)体，(±)体。

发明的优选实施方案

在由本发明的通式(1)中所表示的，吲哚并吗啡喃衍生物或其药理学上所允许的酸加成盐所制成的脑障碍治疗及预防剂中，优选的实施方案如下：

R¹优选为氢、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为4～7的环烷基甲基、碳原子数为5～7的环链烯基甲基、苯基、萘基、碳原子数为7～13的苯烷基、碳原子数为2～7的链烯基、碳原子数为1～5的呋喃-2-基烷基(但是，此处所示的碳原子数为呋喃-2-基烷基中烷基部分的碳原子数)、碳原子数为1～5的噻吩-2-基烷基(但是，此处所示的碳原子数为噻吩-2-基烷基中烷基部分的碳原子数)、更优选氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙甲基、环丁甲基、环戊甲基、苄基、苯乙基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、呋喃-2-基甲基、噻吩-2-基甲基。这其中、优选氢、甲基、环丙甲基、环丁甲基、苄基、苯乙基、烯丙基。

R²、R³优选氢、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙酰氧基、苄氧基、苯甲酰氧基。这其中、R²更优选羟基、甲氧基、乙酰氧基，而R³更优选氢、羟基、甲氧基。

R⁴优选氢、甲基、乙基、丁基、苄基、苯乙基、3-苯丙基等；此外、R⁴包括对于R⁶是优选的基团，如乙酰基、苯甲酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、苄基磺酰基、(CH₂)₂-R¹⁶、(CH₂)₃-R¹⁶、(CH₂)₄-R¹⁶等。

其中，当R⁴为苄基、苯乙基、3-苯丙基、苯甲酰基、苯磺酰基、苄基磺酰基时，芳基部分可以由取代基R¹⁵来取代。此时，R¹⁵优选为从氟、氯、溴、硝基、氨基、甲基、甲氧基、异氰硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基中所选出的1～2个相同或不同的取代基，特别是以氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基中选出的1个取代基的情况为佳。

另外、在上述情形中的R¹⁶优选羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、硝基、氰基、异氰基、异氰酸根合、异氰硫基、COOH、COOMe，COOEt，CONH₂、NHCHO、NH(CO)-R⁹、NH(CO)NH-R⁹、NH(C＝S)NH-R⁹、NH(CO)O-R⁹、NH(C＝S)O-R⁹。这其中、尤其优选羟基、甲氧基、氨基、硝基、氰基、异氰硫基、COOH、COOMe，COOEt，NHCHO、NH(CO)-R⁹、NH(CO)NH-R⁹、NH(C＝S)NH-R⁹。

此种情形下，R⁹优选甲基、苯基、萘基、呋喃基、噻嗯基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、苄基或肉桂基。在这些情形中的R⁹、除去甲基外、其中的芳基部分可以由R¹⁵取代。此时、R¹⁵优选是由氟、氯、溴、硝基、氨基、甲基、甲氧基、异氰硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基中所选出的1～2个相同或不同的取代基，特别优选从氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基中所选出的1个取代基为佳。

如此所列举的R⁴中，优选下列物质，具体地为，氢、甲基、乙基、丁基、苄基、氟苄基、氯苄基、溴苄基、甲基苄基、甲氧基苄基、硝苄基、(三氟甲基)苄基、2-苯乙基、3-苯丙基、乙酰基、苯甲酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、苄基磺酰基、(CH₂)₂OH、(CH₂)₂OMe、(CH₂)₂OEt、(CH₂)₂NH₂、(CH₂)₂NO₂、(CH₂)₂CN、(CH₂)₂NCS、(CH₂)₂COOH、(CH₂)₂COOMe、(CH₂)₂COOEt、(CH₂)₂NHCHO、(CH₂)₂NH(CO)Ph、(CH₂)₂NH(CO)-肉桂基、(CH₂)₂NH(CO)-(三氟甲基)肉桂基、(CH₂)₂NH(CO)-吡啶基、(CH₂)₂NH(CO)NHPh、(CH₂)₂NH(C＝S)NHPh、(CH₂)₂NH(C＝S)NHCH₂Ph、(CH₂)₃OH、(CH₂)₃OMe、(CH₂)₃OEt、(CH₂)₃NH₂、(CH₂)₃NO₂、(CH₂)₃CN、(CH₂)₃NCS、(CH₂)₃COOH、(CH₂)₃COOMe、(CH₂)₃COOEt、(CH₂)₃NHCHO、(CH₂)₃NH(CO)Ph、(CH₂)₃NH(CO)-肉桂基、(CH₂)₃NH(CO)-(三氟甲基)肉桂基、(CH₂)₃NH(CO)-吡啶基、(CH₂)₃NH(CO)NHPh、(CH₂)₃NH(C＝S)NHPh、(CH₂)₃NH(C＝S)NHCH₂Ph、(CH₂)₄OH、(CH₂)₄OMe、(CH₂)₄OEt、(CH₂)₄NH₂、(CH₂)₄NO₂、(CH₂)₄CN、(CH₂)₄NCS、(CH₂)₄COOH、(CH₂)₄COOMe、(CH₂)₄COOEt、(CH₂)₄NHCHO、(CH₂)₄NH(CO)Ph、(CH₂)₄NH(CO)-肉桂基、(CH₂)₄NH(CO)-(三氟甲基)肉桂基、(CH₂)₄NH(CO)-吡啶基、(CH₂)₄NH(CO)NHPh、(CH₂)₄NH(C＝S)NHPh、(CH₂)₄NH(C＝S)NH CH₂Ph等、但并非仅限于此。

R⁵在不形成稠环结构A的情况下，优选氟、氯、溴、氨基、甲基、乙基、丙基、丁基、庚基、环戊基、环己基、甲氧基、或乙氧基，尤其优选氟、氯、溴、甲基、庚基、环戊基、环己基、甲氧基。但是当R⁴为R⁶时，R⁵表示R¹¹。该情况下的R¹¹，可以列举氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、丁基、庚基、甲氧基、异氰硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、SR²、SOR¹²、SO₂R¹²、CH₂CO₂R¹²、(CH₂)₂CO₂R¹²、(CH₂)₃CO₂R¹²、SO₂NR¹³R¹⁴、CONR¹³R¹⁴、CH₂NR¹³R¹⁴、(CH₂)₂NR¹³R¹⁴、(CH₂)₃NR¹³R¹⁴、CH₂N(R¹³)COR¹⁴、(CH₂)₂N(R¹³)COR¹⁴、(CH₂)₃N(R¹³)COR¹⁴、其中氟、氯、溴、硝基、甲基、乙基、庚基、甲氧基、异氰硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、SR¹²、SOR¹²、SO₂R¹²、CH₂CO₂R¹²、(CH₂)₂CO₂R¹²、(CH₂)₃CO₂R¹²、SO₂NR¹³R¹⁴、CONR¹³R¹⁴、CH₂NR¹³R¹⁴、(CH₂)₂NR¹³R¹⁴、(CH₂)₃NR¹³R¹⁴、CH₂N(R¹³)COR¹⁴、(CH₂)₂N(R¹³)COR¹⁴、(CH₂)₃N(R¹³)COR¹⁴。在这些情形下，R¹²优选甲基、乙基；R¹³优选氢、甲基、R¹⁴优选氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙甲基、环丁甲基等。此外、关于R⁵，当2个R⁵一起形成稠环结构A时、所剩的0～2个R⁵或为R¹¹、或进一步由2个R⁵结合到一起形成另一稠环结构A。作为这种稠环结构A、优选被0～2个R¹⁰取代的苯并、或未被R¹⁰所取代的茚并或萘并。尤其优选被0～1个R¹⁰所取代的苯并。例如、当2个R⁵在一起形成一个稠环结构A、且此处A的结构为苯并时、通式(I)的化合物具体地由下面所记的通式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)来表示、但这些通式并不是用来限定通式(I)的。

R¹⁰以及R¹¹分别优选为氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、异氰硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、SR¹²、SOR¹²、SO₂R¹²、CH₂CO₂R¹²、(CH₂)₂CO₂R¹²、(CH₂)₃CO₂R¹²、SO₂NR¹³R¹⁴、CONR¹³R¹⁴、CH₂NR¹³R¹⁴、(CH₂)₂NR¹³R¹⁴、(CH₂)₃NR¹³R¹⁴、CH₂N(R¹³)COR¹⁴、(CH₂)₂N(R¹³)COR¹⁴、(CH₂)₃N(R¹³)COR¹⁴。在此种情形下，以R¹²优选甲基、乙基，R¹³优选氢、甲基、乙基，R¹⁴优选氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙甲基、环丁基甲基等。此外，当R¹⁰与R¹¹可以结合到一起形成R¹⁰-R¹¹的架桥结构的情况下，此种架桥结构优选桥亚乙基及邻-桥亚苯基。例如，当此种交联结构为桥亚乙基、且前面所记的稠环结构A为苯并时，通式(I)的化合物、可以具体的由下面所记的通式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)来示例，但这些通式并非为专门用来限制通式(I)的。

在由本发明的通式(II)所表示的吲哚并吗啡喃衍生物或其药理学上所容许的酸加成盐中的优选实施方案的取代基，基本上同本发明的通式(I)所表示的吲哚并吗啡喃衍生物或其药理学上所容许的酸加成盐所构成的脑障碍的治疗及预防剂中的优选实施方案的取代基的情况相同。只是，当R⁴为氢、碳原子数为1～8的烷基、或碳原子数为7～13的芳烷基中的任何一种情况时，m为2～4的整数。2个R⁵必定形成稠环结构A，剩下的0～2个R⁵或分别为R¹¹、或一起形成另外一组稠环结构A。在此种情况下的稠环结构A，优选由1～2个R¹⁰所取代的苯并、或未被R¹⁰所取代的茚并或萘并。尤其是，当此稠环结构A为1～2个R¹⁰所取代的苯并的情况下、在其间夹有环缩合部分的相邻位置的碳上取代的至少1个R¹⁰及1个R¹¹必须一起形成一个架桥结构R¹⁰-R¹¹，R¹⁰-R¹¹为桥亚乙基，桥亚丙基，邻-桥亚苯基中的任何一个。此种情形下的架桥结构R¹⁰-R¹¹以桥亚乙基及邻-桥亚苯基为理想。

优选的药理学上允许的酸加成盐可以列举盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等无机酸盐；醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、马来酸盐、安息香酸盐、酞酸盐等有机羧酸盐；甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、p-甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机磺酸盐。其中优选盐酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等、但并非仅限于此。

在本发明的通式(I)的化合物中，将R¹为环丙甲基、R²、R³分别为羟基，R⁴为H，m为0时的化合物1命名为17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-吲哚并吗啡喃。

另外，在本发明通式(I)的化合物中，R¹为环丙甲基，R²、R³分别为羟基，R⁴为H，m为2，2个R⁵在吲哚环6’，7’-的位置上进行取代后，在一起形成稠环结构A，将此种稠环结构A为苯并的化合物2命名为17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃。

进一步地，在本发明通式(I)的化合物中，R¹为环丙甲基，R²、R³分别为羟基，R⁴为H，m为3。2个R⁵在吲哚环6’，7’-的位置上进行取代后，在一起形成稠环结构A，此种稠环结构A为被一个R¹⁰所取代的苯并，剩下的一个R⁵在吲哚环5’-的位置上进行取代后成为R¹¹，R¹¹与其间夹有环缩合部且相邻的、在苯环6”位上进行取代的R¹⁰形成架桥结构R¹¹-R¹⁰，架桥结构为桥亚乙基的这种化合物3命名为，17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(5’，6”-桥亚乙基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃。

关于本发明的通式(I)中所示的吲哚并吗啡喃衍生物，具体的可以见下面的一览表中所列举的化合物。但并非仅限于此。

本发明的通式(I)所表示的化合物，一般地如方案1所示，是由通式(V)所表示的酮与通式(VI)所表示的苯肼衍生物进行合成反应所制成的。

方案-1

由此种方法所制造的本发明中通式(I)的一些化合物，已经在美国专利4,816,586或国际专利公开WO94/14445被公开，这些专利中所记载的制造方法依旧可以使用。此外，对于在这些专利中没有记载的通式(I)的化合物，可以依照下面的说明同样制造。

在由通式(V)所表示的酮化合物中，R²、R³均为羟基，R¹为H、甲基、烯丙基、环丙甲基的化合物分别为正羟吗啡酮(noroxymorphone)、羟吗啡酮、纳洛酮、nartrexone；另外、当R²为羟基、R³为甲氧基、R¹为H时的化合物为正羟考酮(noroxycodone)，这些依旧可以继续使用。此外、R¹为除此之外的酮(V)时、可以根据文献[J.Med.Chem.，vol.35，4329(1992).]所记载的方法、通过R¹为H的正羟吗啡酮及正羟考酮进行制备。具体的做法是、如方案2的上-右式所示、在适当的碱存在的条件下、利用卤化烷R¹-X¹(此处X¹表示氯、溴、碘、或p-甲苯磺酰氧基)等进行烷基化反应来制备。这样、就可以通过由此获得的由通式(V)所表示的的酮进行吲哚合成反应来制造通式(I)的化合物。

或者，本发明中的化合物(I)，可以通过采用上面所记的酮(V’)进行吲哚合成反应而得到。对于R¹为H、由通式(I’)所表示的本发明中的化合物(此处、R²、R³、R⁴、R⁵、m的定义同前)，可以通过下面所示的①②③三种方法中的任何一种来制造。即、如方案2的左下式所示、对于R¹为H、由通式(V’)所表示的酮(此处，R²、R³的定义同前)、①在适当的碱存在的条件下、利用卤化烷R¹-X¹(此处、X¹的定义同上)进行烷基化反应；②利用适当的醛R^1′-CHO(此处的R^1′为将R¹的末端的亚甲基去掉后所得)或利用氢化氰硼钠以及氢化三乙酰氧基硼钠等还原剂或采用加氢反应的还原性氨基反应；或者、③依照通常的方法、采用适当的酰基氯R^1′-CO-Cl(这里，R^1′与上面的定义相同)进行酰胺化之后，通过采用氢化铝锂、硼烷等还原剂将酰胺还原的方法，来制造本发明的化合物(I)。

方案-2

本发明所进行的吲哚合成反应、一般情况下、在适当的溶剂中、可以根据需要、在适当的酸存在下实施反应。所用溶剂可以列举甲醇、乙醇等醇溶剂；甲酸、醋酸、丙酸等有机羧酸溶剂；DMF、DMSO等非质子性极性溶剂；苯、甲苯等烃系溶液等。其中、优选使用醇系、有机酸系溶剂。通常、在使用乙醇、醋酸的情况下、可以得到满意的结果。所用之酸、可以列举盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、醋酸、丙酸等有机羧酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸、樟脑磺酸等有机磺酸、氯化锌、三氯化磷等的路易斯酸、可列举范围很广。其中、通常优选使用盐酸、硫酸、磷酸、甲酸，醋酸、丙酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸、樟脑磺酸、氯化锌、特别优选盐酸、硫酸、甲磺酸、以及也可作溶剂用的醋酸。

在本发明中由通式(I)所表示的化合物中、R⁴为H、由通式(Ia)所表示的化合物(R¹、R²、R³、R⁵、m同前面的定义相同)、如方案3所示、是用R⁴为H、由通式(VIa)所表示的苯肼衍生物(R⁵、m与前面所记的定义相同)所制造的。

方案-3

此处所使用的苯肼衍生物(VIa)、既可以使用市售品、也可以如方案4所示、由相对应的硝基苯衍生物(VII)(R⁵，m同前面的定义相同)或苯胺衍生物(VIII)(R⁵，m同前面的定义相同)来制备。

方案-4

此处，硝基苯衍生物(VII)通常由加氢反应或氢化金属还原剂、金属、卤化金属等进行普通的硝基还原反应、生成苯胺衍生物(VIII) 。

关于由苯胺衍生物(VIII)制备苯肼衍生物(VIa)的方法，如方案4中下式(a)所示，通常在盐酸、硫酸、醋酸、等酸性条件，使之同亚硝酸钠等亚硝酸盐反应进行重氮化，将其在同样的酸性条件下、使用氯化锡、氯化铁、锡、铁、锌、亚硫酸钠、硫代硫酸钠等进行还原反应。另外，例如利用文献[Synthesis，1(1977).]所记载的、邻-均三甲苯磺酰羟胺等胺化剂、按照方案3的下式(b)所示的方法进行制备。

此外、如方案5所示、苯肼衍生物(VIa)也可以由卤化苯衍生物(IX)(这里X²为氯或溴、R⁵、m与前面所记定义相同)进行制备。

方案-5

关于此种方法、通常采用氯苯衍生物(IX、X²＝Cl)、在乙醇等醇、水、或是它们的混合溶剂中、同肼或其水合物进行直接肼化的做法。此外还可以举出文献[Tetrahedron Lett.，Vol.28，4933(1987)]上所载的其它方法通常为，采用溴化苯衍生物(IX、X²＝Br)，依照常法先将其转变为苯基锂衍生物(Xa)(此处M为Li)或格氏试剂衍生物(Xb)(此处M表示MgBr)，再将其同偶氮二羧酸二烷基酯进行反应，生成双(烷氧羰基)苯肼衍生物(XI)(此处R²¹表示碳原子数为1～5的烷基)，再将其水解后获得苯肼衍生物(VIa)的方法。此处，当R²¹为乙基时，可以得到满意的结果。另外，虽然双(烷氧羰基)苯肼衍生物(XI)的水解反应无论在酸性还是在碱性条件下均能进行，但是此处以酸性条件为佳。优选在盐酸的酸性条件下实施反应。在采用此种方法时，与苯肼衍生物(VIa)相同，可以将中间体双(烷氧羰基)苯肼衍生物(XI)本身，直接用于在酸性环境下实施的吲哚合成反应。

对于上面所记的几种关于苯肼衍生物(VIa)的制备方法，可以根据原料获取的可能性、反应性、取代基R⁵的反应敏感性的不同来作适当的选择。

在本发明的通式(I)所表示化合物中，由R⁴为碳原子数为1～8的烷基或碳原子数为7～13的芳烷基(但是，也可以被1种以上的取代基R¹⁵取代。R¹⁵表示氟、氯、溴、碘、硝基、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、或氰基)构成的取代基R^4b，通式由(Ib)所表示的化合物(R¹、R²、R³、R⁵、m的定义与前面相同)。如方案6所示，通常可以在碱性条件下，对于R⁴为H、由通式(Ia)所表示的化合物、使用烷基化剂R^4b-X³(此处X³表示氯、溴、碘、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、或p-甲苯磺酰氧基)将吲哚环上的氮进行烷基化，再将取代基R^4b引入的方法进行制备。

方案-6

此处所用的烷基化剂R^4b-X³中，X³优选使用氯、溴、碘、p-甲苯磺酰氧基等；所用碱可以列举氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾、氢钠、氢钾、丁基锂等；可用溶剂为苯、甲苯等烃类溶剂、二氯甲烷、二氯乙烷等卤系溶剂、乙醚、THF、DME、二噁烷等醚类溶剂；甲醇、乙醇、等醇系溶剂、DMF、DMSO等非质子性极性溶剂等。关于具体的如何将这些碱同溶剂进行组合、在氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液同苯、甲苯、或二氯甲烷等所使用的二层系溶剂中、采用硫酸氢四丁基铵、溴化四丁基铵等相转移催化剂、或是如果必要使用冠醚等条件；在DMF或是DMSO溶剂中、采用粉末状的氢氧化钠或氢氧化钾等条件；在THF、DMF、DMSO等溶剂中、采用氢氧化钠的条件均为佳。

此外、如方案7所示、由通式(Ib)所表示的化合物、可以通过由通式(V)所表示的酮与经R^4b取代后的、由通式(VIb1)、(VIb2)或(VIb3)所表示的苯肼衍生物进行吲哚合成反应来制备。

方案-7

在本发明的通式(I)所表示化合物中、由R⁴为碳原子数为1～5的烷醇基、碳原子数为7～13的芳羰基(但是、也可以被1种以上的取代基R¹⁵取代、R¹⁵同前面的定义相同)、碳原子数为1～5的烷基磺酰、碳原子数为6～12的芳基磺酰、(但是、也可以被1种以上的取代基R¹⁵取代、R¹⁵同前面的定义相同)、碳原子数为7～13的芳基磺酰基(但是、也可以被1种以上的取代基R¹⁵取代、R¹⁵同前面的定义相同)构成的取代基R^4c、通式由(Ic)所表示的化合物(R¹、R²、R³、R⁵、m的定义与前面相同)、如方案8所示、对于本发明中以通式(Ia)所表示的R⁴为H、在碱性条件下、采用酰基氯或磺酰氯R^4c-Cl或是酸酐或磺酸酐R^4c-O-R^4c、将吲哚环上的氮进行酰化或磺酰化、通过引入取代基R^4c的方法进行制备。

方案-8

此处的酰化或磺酰化反应、通常可以采用酰基氯或磺酰氯R^4c-Cl、由前面方案6中所示的将取代基R^4b引入的烷基化反应相同的条件下实施。此处尤其以在氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液同苯、甲苯、或二氯甲烷等所使用的二层系溶剂中、采用硫酸氢四丁基铵、溴化四丁基铵等相转移催化剂等条件；在DMF或是DMFO溶剂中、采用粉末状的氢氧化钠或氢氧化钾等条件；在THF、DMF、DMSO等溶剂中、采用氢氧化钠的条件均为佳。

本发明中由通式(I)所表示的化合物中、当R⁴为(CH₂)_iR¹⁶(i的定义与前面相同)时、此处的R¹⁶为由OR⁷、NR⁷R⁷、氰基所组成的取代基R^4d(R⁷、R⁷与前面定义相同)，通式由(Id)所表示的化合物(R¹、R²、R³、R⁵、m的定义与前面相同)、例如方案9所示、对于本发明中R⁴为H、由通式(Id)所表示的化合物、在碱性条件下、采用烷基化剂R^4d-X³(X³的定义与前面相同)在吲哚环上引入取代基R^4d来制备。

方案-9

此取代基的引入、通常采用X³为氯、溴、碘、p-甲苯磺酰氧基的烷基化剂R^4d-X³、通过实施如前面方案6中所示引入取代基R^4b的烷基化反应相同的条件下得以实现。

此处尤其以在氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液同苯、甲苯、或二氯甲烷等所使用的二层系溶剂中、采用硫酸氢四丁基铵、溴化四丁基铵等相转移催化剂等条件，优选在DMF或是DMFO溶剂中、采用粉末状的氢氧化钠或氢氧化钾等条件。

此外、在由通式(Id)所表示的化合物中、R¹⁶为OR⁷、特别是R⁷为H的化合物、通常采用二氯甲烷、氯仿、或1、2-二氯乙烷作为溶剂、使用三溴化硼[文献：Tetrahedron，vol.24，2289(1968).]或三氯化硼的方法；通常，还可以在DMF中，采用硫代醇盐、最好是硫代乙醇钠盐[文献：Tetrahedron Lettl，1327(1970).]的方法对于R⁷为甲基的化合物进行脱甲基化而制得。

在由通式(Id)所表示的化合物中、当R^4d为(CH₂)_iR¹⁶(i的定义与前面相同)、此处R¹⁶为NR⁷R⁷、特别是当R⁷、R⁷均为H的化合物、将其按下方案中的通式(Id1)(R¹、R²、R³、R⁵、m的定义与前面相同)进行定义。

方案-(Id1)

这其中特别是对于i为3～5的整数、由通式(Id1’)所表示的化合物、除去上面所述的制备方法外、如方案10所示、通式(V)的酮采用根据文献[J.Pharm.Scil，vol.68，377(1979).Tetrahedron，vol.29，4045(1973).]所记载的方法进行制备的通式为(VId1)的环状肼(i为3～5的整数、R⁵、m的定义与前面相同)进行吲哚合成反应而制得。

方案-10

在由本发明的通式(I)所表示的化合物中、当R⁴为(CH₂)_iR¹⁶(i的定义与前面相同)、此处R¹⁶为由异氰酸根合、异氰硫基构成的取代基为R^4e的通式为(Ie)的化合物(Y为O或S，R¹、R²、R³、R⁵、m的定义与前面相同)。如方案11所示、可以采用由通式(Id1)所代表的化合物进行异氰酸根合化或异氰硫基化来制备。

方案-11

此处的异氰酸根合化、可以在苯、甲苯、吡啶、乙醇、二氯甲烷、氯仿等溶剂中、通过使用碳酰氯或三碳酰氯来制备。此外、关于异氰硫基化、通常可以在苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、丙酮等溶剂中、或是在氢氧化钠、碳酸氢钠等碱性水溶液同二氯甲烷、氯仿所组成的二层系的溶剂中、通过使用硫代碳酰氯的方法、或是通过在二氯甲烷中使用二-(2-吡啶)硫碳碳酸盐(di(z-pyridyl)thionocarbonate)[Tetrahedron Lett.，vol.26，1661(1985).]来进行。

在由通式(I)所表示的化合物中，当R⁴为(CH₂)_iR¹⁶(i的定义与前面相同)、这里R¹⁶分别为NR⁷(C＝O)R⁹、NR⁷(C＝Y)NHR⁹、NR⁷(C＝Y)O-R⁹、NR⁷CHO、(R⁷、R⁹、Y的定义同前)，由通式(Ifl)(If2)(If3)(If4)所代表的化合物(R¹、R²、R³、R⁵、m的定义同前)，如方案12所示，可以通过使用以通式(Id2)所表示的化合物，同羧酸氯化物R⁹-CO-Cl、羧酸酐(R⁹-CO)₂O、羧酸R⁹-COOH、异氰酸根合R⁹-NCO、异氰硫基R⁹-NCS、氯甲酸酯R⁹O-CO-Cl、氯硫碳甲酸酯R⁹O-CS-Cl、甲酸、甲酸酯等进行缩合来制造。

方案12

同羧酸氯化物R⁹-CO-Cl、羧酸酐(R⁹-CO)₂O、氯甲酸酯R⁹O-CO-Cl氯硫碳甲酸酯R⁹O-CS-Cl、等进行缩合的碱，通常采用三乙胺、二异丙基乙胺、质子海棉等叔胺，吡啶、二甲氨基吡啶、咪唑等有机碱，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱等；溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤系溶剂，乙醚、THF、DME、二噁烷等醚系溶剂，吡啶、水及其混合溶剂等，进行实施。其中以下列组合为理想：对应于羧酸氯化物、氯甲酸乙酯、以及氯硫碳甲酸乙酯，在二氯甲烷或氯仿中使用三乙胺为条件；在THF-水的混合溶液中，采用碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠为条件；使用羧酸酐时，以吡啶做碱兼溶剂。

同羧酸R⁹-COOH的缩合，虽然采用任何一种通常使用的缩合剂一般均可实施，但其中以N，N-二环己基碳化二亚胺(以下简略为DCC)、1，1’-羰基二咪唑(以下简称为CDI)、双-(2-氧代-3-噁唑烷基膦酸氯化物(以下简略为BOPCl)等缩合剂为理想。在使用DCC时，反应溶剂选用二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤系溶剂，以及乙醚、THF、DME、二噁烷等醚系溶剂时，碱可选用三乙胺、二异丙乙胺、质子海棉等叔胺或吡啶、二甲氨基吡啶、咪唑等有机碱为条件实施反应。其中，尤其以在二氯甲烷、氯仿中使用二甲氨基吡啶为理想。在使用CDI时，溶剂选用醚、THF、DME、二噁烷等酯系溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤系溶剂，尤其以THF为理想。在使用BOPCl时，溶剂选用二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤系溶剂，以及醚、THF、DME、二噁烷等醚类溶剂，碱可选用三乙胺、二异丙乙胺、质子海棉、N-乙基哌啶等叔胺或吡啶、二甲氨基吡啶、二噁烷等有机碱，其中尤其以在二氯甲烷、氯仿中，使用N-乙基吡啶为理想。

同异氰酸根合R⁹-NCO、异氰硫基R⁹-NCS间的缩合，可以在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤系溶剂，以及醚、THF、DME、二噁烷等醚系溶剂中直接实施，其中以氯仿为理想。

此外，对于由通式(If4)所表示的化合物，虽然通常使用通过使用甲酸或甲酸酯(甲基或乙基酯)进行直接甲酰化可以制得，但采用甲酸同醋酸酐的方法，采用甲酸酯同三乙胺等碱的方法，采用甲酸同醋酸等酸的酸酐的方法，采用DMF同磷酰氯以及甲醇钠的方法等任何一种已知的甲酰化方法均可。

在方案12所示的工艺过程中，由通式(Id2)所表示的化合物中，尤其是当R³为羟基时，虽然该酚羟基亦可以同时反应并得到缩合物，此种情形下，该缩合反应之后，在碱的条件下，通过水解处理，可以得到R³为羟基、由(If1)、(If2)、(If3)、(If4)所表示的目的化合物。该水解反应，碱选用碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱。尤其使用碳酸钾、氢氧化钠，使用水、甲醇、乙醇等醇系溶剂，醚、THF、DME、二噁烷等醚系溶剂，以及这些溶剂的混合溶剂，如果溶解度不理想，可以通过适当地加入二氯甲烷、氯仿等卤系溶剂后实施反应。

本发明中由通式(I)所表示的化合物中，R⁴为(CH₂)_iR¹⁶(i的定义与前面相同)，这里R¹⁶分别为NH(C＝Y)NR⁸R⁹、NH(C＝Y)O-R⁹(R⁸、R⁹、Y的定义同前)，由通式(If5)、(If6)所代表的化合物(R¹、R²、R³、R⁵、m的定义同前)，如方案13所示，可以通过使用以通式(Ie)所表示异氰酸根合或异氰硫基(R¹、R²、R³、R⁵、m、i、Y的定义同前)，与胺R⁸R⁹NH或醇R⁹OH进行缩合来制得。该缩合反应，通常可以在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤系溶剂，以及醚、THF、DME、二噁烷等醚系溶剂中直接实施。

方案-13

本发明中由通式(I)所表示的化合物中，R⁴为(CH₂)_iR¹⁶(i的定义与前面相同)，这里R¹⁶为COOR⁷(R⁷的定义与前面所记相同)由通式(Iha)(R⁷为氢)或(Ihb)(R⁷为碳原子数为1～5的烷基)所代表的化合物(R¹、R²、R³、R⁵、m的定义同前)，如方案14所示，可以通过使用以通式(Id)所表示的化合物中，R⁴为(CH₂)_iR¹⁶(i的定义与前面相同)，R¹⁶为氰基的由通式(Ig)所表示的本发明化合物，使用水或R⁷OH加溶剂分解的方法进行制造。另外，将此处所得到的R⁷为氢的通式为(Iha)的羧酸进行酯化所得到的R⁷为的通式为(Ihb)的酯，与此相反R⁷为由通式(Ihb)表示的酯，可通过水解反应制得由通式(Iha)表示的羧酸。

方案-14

加溶剂分解法可以采用所有一般为人所知的方法来实现。尤其是在通式(Iha)表示的化合物进行水解时，通常在盐酸、硫酸、磷酸、醋酸等酸的酸性条件下，或在氢氧化钠、氢氧化钾等碱的碱性条件下，在水溶液或含水醇溶液中可以充分反应。另外，对于通式(Ihb)的加溶剂分解，通常在醇中，通过使用盐酸、硫酸、p-甲苯磺酸等酸可以实施反应。

酯化，是采用醇R⁷-OH，适当的酸或碱以及根据需要加入适当的缩合剂，待其转变为酰基氯或酸酐后再使其同醇R^7-OH进行缩合的方法等、所有一般所使用的方法均可适用。此外，对于酯的水解，采用通常所使用适当的酸及碱以及与上述的水解方法同样的方法，亦可以充分反应。

本发明中由通式(I)所表示的化合物中，R³为甲氧基、由通式(Ii)所表示的化合物(R¹、R²、R⁴、R⁵、m的定义同前)，如方案15所示，可以通过酚甲基醚的普通脱甲基化反应，可以将其转变为R³为羟基、由通式(Ij)所表示的化合物(R¹、R²、R⁴、R⁵、m的定义同前)。

方案-15

此处的脱甲基反应，虽然一般所知的各种条件均适用，但通常尤其采用以二氯甲烷、氯仿、以及1，2-二氯乙烷为溶剂，使用三溴化硼[文献：Tetrahedron，vol.24，2289(1968).]或三氯化硼的方法，通常在DMF中使用硫代醇盐、特别是使用硫代乙醇钠[文献：TetrahedronLett.，1327(1970).]的方法等实施。

相反，本发明中由通式(I)所表示的化合物中，R³为羟基、由通式(Ij)所表示的化合物(R¹、R²、R⁴、R⁵、m的定义同前)，如方案16所示，可以通过酚羟基的一般甲基化反应，可以将其转变为R³为甲氧基、由通式(Ii)所表示的化合物(R¹、R²、R⁴、R⁵、m的定义同前)。

方案-16

此处的脱甲基反应，虽然一般所知的各种条件均适用，但以在DMF、丙酮等溶剂中，碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂等无机碱共存的条件下，使用碘甲烷的方法，其中，在乙醚等溶剂中，在硅胶存在下，使用重氮甲烷的方法等为理想。

如以下实施例子所示、本发明的由通式(I)所表示的吲哚并吗啡喃衍生物、经体外、体内的药理评价结果、从其对于脑神经细胞的障碍所显示的出色效果来看、本发明的化合物、可以作为脑障碍治疗及预防剂、即作为对于各种脑疾病及其后遗症的改善、复发预防的有效的医药品。更具体而言、本发明的化合物可以作为脑卒中治疗剂、外伤性脑疾病治疗剂、脑浮肿治疗剂、局部缺血障碍疾病治疗剂、脑神经变性疾病治疗剂、脑疾病后遗症治疗剂等加以利用。此外根据本发明的化合物对于脑神经细胞的障碍所具有的良好的保护作用来看、该化合物作为对于局部缺血性或出血性脑血管障碍以及外伤性脑障碍、各种脑神经变性障碍的情形、通过对于脑神经细胞的保护作用、来对障碍进行抑制的脑神经细胞保护剂是有其作用的。

这里所言的脑卒中治疗剂、是指对于局部缺血性或出血性脑卒中、具体为脑梗塞(脑梗塞、脑血栓)、脑出血、蛛网膜下出血、暂时性脑局部缺血发作(TIA)、高血压性脑症等的治疗或改善、或是针对于这些病症的预防所用的药剂。此外、外伤性脑疾病治疗剂、是指对于由于外伤所引起的脑障碍及其所伴随的脑机能障碍的改善、后遗症的减轻等目的所使用的药剂。脑浮肿治疗剂、是指针对脑内所发生的出血、梗塞、肿瘤、外伤等病变以及由于颅内压上升所造成的脑浮肿进行改善或治疗以及预防、将脑浮肿造成的脑神经细胞障碍减轻所使用的药剂.局部缺血障碍疾病治疗剂、是指用于低氧症、低血糖症、药物中毒等、因局部缺血造成对于脑神经细胞的供氧、供糖不足所造成的脑障碍的治疗、改善或预防方面的药剂。脑神经变性疾病治疗剂、是指用于阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、肥胖性Lewy矮小病、Creutzfeldt-Jakob病等伴随着神经细胞的变性而发生的脑疾病的治疗、改善或预防的药剂。脑疾病后遗症治疗剂、是指对于因脑血管性痴呆症、健忘症、意识障碍、运动麻痹、语言障碍、感觉障碍、精神障碍、记忆障碍、以及上述脑障碍等出现的后遗症的治疗、改善或预防的药剂。

在临床上，将本发明的脑障碍治疗及预防剂作为药品使用时，药剂可以是自由的碱、或盐的单独体，也可以与赋形剂、稳定剂、保存剂、缓冲剂、溶解辅助剂、乳化剂、稀释剂、等渗剂等进行适当的混合。服药方式采用非口服、口服方式均可得到充分的效果。用药剂型有注射剂、片剂、液剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等。这些药剂类型均可以通过众所周知的制药技术来实现。服药量是根据患者的病情以及年龄、体重、服药方式等进行相应的选择。对于成年人，为每日0.0001mg～10g，理想情况为0.001mg～1g，可分别将其一次或分数次服用。

[实施例]

以下举出参考例以及实施例以便对本发明进行具体的说明，但并非对其进行限定。

[参考例1]

17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-吲哚并吗啡喃1-甲磺酸盐。

根据美国专利4,816,586号或国际公开专利WO94/14445所记载的方法进行了合成。将17-环丙甲基-6-氧代-4，5α-环氧-3，14β-二羟基吗啡喃(nartrexone)·盐酸盐150g(40mmol)、苯肼45.1g(42mmol)加入到2.51的乙醇中，再加入甲磺酸381g(4mol)，加热回流1.5小时。将反应液在室温下冷却后，过滤得到所析出的结晶。将所得到的粗结晶140g用甲醇溶解后进行再结晶，得到140g(68％产率)的标题化合物。

[参考例2-14]

以参考例1中所载的方法为基准，用nartrexone为原料进行吲哚合成反应。即，用1，1-二苯肼代替苯肼，可以得到17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-苯吲哚并)吗啡喃 4；采用3-环己基苯肼(由3-环己基苯胺制备而得)；可以得到17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’-环己基吲哚并)吗啡喃 5，采用3-庚基苯肼(由3-庚基苯胺制备而得)可以得到17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(4’-庚基吲哚并)吗啡喃 6以及17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’-庚基吲哚并)吗啡喃 7；采用1-萘基肼(由1-溴萘制备而得)；可以得到17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 2以及17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(4’，5’-苯并吲哚并)吗啡喃 8；采用4-溴-1-萘肼(由4-溴-1-氨基萘制备而得)，可得17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(5’-溴-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 9；采用4-氯-1-萘肼(由4-氯-1-氨基荼制备而得)，可得17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(5’-氯-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 10；采用4-氰基-1-萘肼(由4-氰基-1-氨基萘制备而得)，可得17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(5-氰基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 11；采用8-氯-1-萘肼(由8-氯-1-氨基萘制备而得)，可得17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(3”-氯-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 12；采用4-甲基-1-萘肼(由4-溴-1-甲基萘制备而得)，可得17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(5’-甲基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 13；采用4-氟-1-萘肼(由4-氟-1-氟化萘制备而得)，可得17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(5’-氟-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 14，采用4-苯-1-萘肼(由4-溴-1-苯基萘制备而得)，可得17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(5’-苯基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 15等。

[参考例15-16]

依照参考例1中所记载的方法，以17-环丙甲基-6-氧代-4，5α-环氧-3-甲氧基-14β-羟基吗啡喃(nartrexone-3-甲基醚)为原料代替nartrexone，采用-t-丁基苯肼(由4-t-丁基苯胺制备而得)、1-萘肼作为肼衍生物进行吲哚合成反应，分别可以制得17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(5’-t丁基吲哚并)吗啡喃 16以及17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃17。

[参考例17]

依照参考例1中所记载的方法，以17-环丙甲基-6-氧代-4，5α-环氧-14β-羟基吗啡喃代替nartrexone作为原料，采用1-萘肼作为肼衍生物进行吲哚合成反应，可以制得17-环丙甲基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 18。

[实施例1-9]

依照参考例1所记载的方法，采用nartrexone为原料进行吲哚合成反应。即，采用5-肼基苊(由5-硝基苊制备而得)、3-肼基萤蒽(由3-氨基萤蒽制备而得)、1-肼基芴(由1-氨基芴制备而得)、1-肼基蒽(由1-氨基蒽制备而得)、4-肼基芴(由4-乙酰氨基-9-芴制备而得)、9-肼基菲(由9-溴菲制备而得)、1-苯基吡唑啉(根据J.Pharmceut.Sci.，vol.68，377(1979).所记载的方法制备而得)、1-(1-萘基)吡唑啉(按照与前面相同的文献所记载的方法制备)、1-(2-氰乙基)-1-苯肼(Chem.Abst.，81084w(1969).所记载的方法制备)等物质代替苯肼，可以分别制得17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(5’，-6”-桥亚乙基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 3，17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(5’，-6”-桥亚苯基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 19，17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’，3”，2”-茚并吲哚并)吗啡喃 20，17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’，2”，3”-萘并吲哚并)吗啡喃 21，17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’，2”，3”-茚并吲哚并)吗啡喃 22，17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(4’，5’，6’，7’-二苯并吲哚并)吗啡喃 23，17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(3-氨基丙基)吲哚并]吗啡喃 24，17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(3-氨基丙基)-6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃 25，以及17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(2-氰基乙基)吲哚并]吗啡喃 26。

[实施例10]

依照参考例1中所记载的方法，以17-环丙甲基-6-氧代-4，5α-环氧-3-甲氧基-14β-羟基吗啡喃为原料代替nartrexone，采用3-肼基萤蒽作为肼衍生物进行吲哚合成反应，可以制得17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(5’，-6”-桥亚苯基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 27。

[参考例18]

依照参考例1中所记载的方法，以6-氧代-4，5α-环氧-3-甲氧基-14β-羟基吗啡喃(正氧可酮(noroxycodone))为原料代替nartrexone，肼衍生物采用1-萘肼，进行吲哚合成反应，可以制得3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 28。

[参考例19]

17-甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 29·甲磺酸盐

将951mg(2.24mmol)3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 28溶解于12ml的DMF中，在此溶液中加入464mg(3.36mmol)的碳酸钾和碘甲烷0.15ml(2.41mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，将经减压浓缩后所得到的残渣加水，用氯仿萃取。将有机层一起用无水硫酸钠干燥后，进行浓缩，再用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇的氨饱和溶液)(50∶1)精制后，得到无盐标题化合物904mg(产率为92％)。将其用甲醇溶解后，加入甲磺酸，将其作为盐离析。

[参考例20]

17-(2-苯乙基)-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃 30

将1.33g(3.13mmol)3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃 28溶解于20ml的二氯甲烷中，在此溶液中加入1.3ml(9.33mmol)的三乙胺，冷却到0℃。在溶液中加入苯乙酰氯0.62ml(4.69mmol)，在0℃下搅拌5小时后，再追加三乙胺0.43ml(3.06mmol)及苯乙酰氯0.2ml(1.51mmol)后，在0℃下搅拌3小时。在反应溶液中加入70ml的饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿(70ml×3)进行萃取，将有机层一起用无水硫酸钠干燥后，进行浓缩，将所得到的粗生成物用硅胶柱色谱法(氯仿的氨饱和溶液→氯仿-甲醇的氨饱和溶液)(100∶1→50∶1)精制2回，得到酰胺中间体17-苯乙酰基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃851mg(产率为50％)。

然后，将这种酰胺中间体842mg(1.56mmol)溶于30ml无水THF中，在0℃下加入硼烷及二甲基硫醚络和物的THF溶液1.04ml(10.5mmol)后，进行了4小时的加热回流。将反应溶液冷却到0℃，再加入6N的盐酸10ml，在室温下搅拌1小时后，向反应溶液中加入2N的氢氧化钠水溶液以及饱和碳酸氢钠水溶液使其成为碱性，然后用氯仿萃取。将有机层一起用无水硫酸钠干燥后，进行浓缩，再用硅胶柱色谱法(氯仿的氨饱和溶液→氯仿-甲醇的氨饱和溶液)(100∶1→40∶1)精制后，得到标题化合物412mg(产率为50％)。将其用甲醇进行再结晶后，得到结晶140mg。

[参考例21]

依照参考例20所记载的方法，以环丁基羰基氯代替苯乙酰氯作为酰胺化试剂，可以得到17-环丁基甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃 31。

[参考例22]

17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(5’-甲基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 32-甲磺酸盐。

将0.28g的17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(5’-甲基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 13溶解于7ml的无水DMF中，加入0.24g碳酸钾及54.6μl碘甲烷，在室温下使其反应4小时。加入70ml水及40ml乙醚进行分液，因有机层有析出物，加入30ml的醋酸乙酯将其萃取提出后，用30ml的饱和食盐水洗净，干燥，浓缩后，将所得到的粗生成物用中压硅胶柱色谱法(第一回：50g；氯仿→氯仿/甲醇＝30/1、第二回：50g；氯仿→氯仿/甲醇＝30/1)精制后，得到273mg的无盐标题化合物。再将其溶解于10ml甲醇及5ml的氯仿中，加入34.1μl的甲磺酸进行氯化后，同5ml×2的甲醇共沸，再用乙醚将其悬浮分离后滤取，得到标题化合物251mg(产率为73％)。

[参考例23]

依照参考例22所记载的方法，原料以17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-吲哚并吗啡喃 1代替17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(5’-甲基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 13，可以得到17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-吲哚并吗啡喃33。

[实施例11-13]

依照参考例22所记载的方法，原料以17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(5’，-6”-桥亚苯基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 19，17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’，3”，2”-茚并吲哚并)吗啡喃 20，17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(5’，6”-桥亚乙基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 3，代替17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(5’-甲基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 13，可以得到17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-甲基-5’，6”-桥亚苯基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 34，17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’，3”，2”-茚并吲哚并)吗啡喃 35，17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(5’，6”-桥亚乙基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 36。

[参考例24]

17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-苯基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 37-甲磺酸盐。

将38.4mg(0.463mmol)的17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 17溶解于0.4ml的DMSO中，加入29.1mg(0.441mmol)经粉碎后呈粉末状的氢氧化钾，在室温下搅拌5分钟后，加入0.015ml(0.126mmol)苄基溴在室温下搅拌30分钟。反应结束后，加入水20ml，醋酸乙酯(20ml×4)进行萃取分离之后，将有机层合在一起用无水硫酸钠干燥后，浓缩，再用硅胶柱色谱法(10g：氯仿-甲醇)(200∶1→100∶1)后精制，得到33.3mg(产率为73％)的无盐标题化合物，再将其溶解于甲醇，加入甲磺酸后作为盐分离。

[参考例25-26]

依照参考例24所记载的方法，以4-氟苄基溴，4-甲基苄基溴代替苄基溴作为烷基化剂，可以分别得到17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1-(4-氟苄基)吲哚并]吗啡喃 38及17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(4-甲基苄基)吲哚并]吗啡喃 39。

[实施例14]

依照参考例24所记载的方法，作为原料，以17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(5’，-6”-桥亚苯基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 27代替17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 17，可以得到17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-苄基-5’，-6”-桥亚苯基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 40。

[参考例27]

17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(2-苯乙基)-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 41-甲磺酸盐。

将53.1mg(0.111mmol)的17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 17溶解于0.7ml的苯中，在此溶液加入46.0mg(0.17mmol)的p-甲苯磺酸2-苯乙酯，0.2ml的50％的氢氧化钠水溶液，18.8mg(0.0554mmol)的硫酸氢四丁基铵，在室温下搅拌16小时后，追加p-甲苯磺酸2-苯乙酯46.0mg(0.17mmol)，在40℃下搅拌48小时。再向反应混合物中加入水5ml，醋酸乙酯(5ml×4)进行萃取分离之后，将有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩，再用硅胶柱形色谱法(5g：氯仿-甲醇)(100∶1)后精制，得到64.6mg(产率为100％)的标题化合物。将其用甲醇溶解，加入甲磺酸，作为盐分离。

[参考例28-29]

依照参考例27所记载的方法，以碘甲烷代替p-甲苯磺酸2-苯乙酯作为烷基化剂，可以得到17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-甲基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 42；在原料方面，以17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-吲哚并吗啡喃 33代替以17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 17，使用苄基氯做烷基化剂，可以得到17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-苯基吲哚并)吗啡喃 43。

[实施例15-21]

依照参考例27所记载的方法，以p-甲苯磺酸2-甲氧基乙酯、5-溴戊腈、4-丁腈代替p-甲苯磺酸2-苯乙酯作为烷基化剂，可以得到17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(2-甲氧基乙基)-6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃 44，17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(4-氰基丁基)-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 45，17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(3-氰基丙基)-6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃 46；另外在原料方面，以17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(5’-甲基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 32代替17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 17，使用4-溴丁腈和3-溴丙胺-氢溴酸盐做烷基化剂，可以得到17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(3-氰丙基)-5’-甲基-6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃 47，17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(3-氨基丙基)-5’-甲基-6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃 48；此外，使用17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(5’，6”-桥乙氧基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 36做原料，烷基化剂使用苄基氯，碘甲烷，可以分别得到17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-苄基-5’，6”-桥乙氧基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 49，17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-甲基-5’，6”-桥乙氧基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 50。

[实施例22]

17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-苯甲酰吲哚并)吗啡喃 51-甲磺酸盐。

将285mg 17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-吲哚并吗啡喃 33溶解于5.7ml二氯乙烷中，加入72.6mg经粉碎后呈粉末状的氢氧化钠及2.5mg硫酸氢四丁基铵，加入0.12ml苯甲酰氯，在室温下搅拌6.5小时后，再加入44.9mg经粉碎后呈粉末状的氢氧化钠及0.06ml苯甲酰氯，在室温下搅拌2.5天。向反应溶液中加入水8ml分液，用5ml的氯仿将水层萃取。将有机层干燥后，浓缩，得到粗生成物389mg，再用硅胶柱色谱法(第一回：25g；氯仿-甲醇(50∶1）、第二回：20g；氯仿-甲醇(100∶1)精制后精制，得到220mg无盐标题化合物，再将其溶解于氯仿-甲醇中，加入甲磺酸进行氯化后浓缩，再将所得固体用醋酸乙酯使其悬浮后滤取，得到227mg(产率为54％)的标题化合物。

[实施例23]

17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-甲基磺酰-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 52·甲磺酸盐。

将(60％)120mg的氢化钠加在无水THF中呈悬浮状态后，加入453mg17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 17的THF溶液(10+5ml)，在100℃下搅拌30分钟。在室温下冷却后，加入甲磺酰氯88μl，搅拌20分钟。向反应溶液中加入水50ml，用氯仿(50ml×2)进行萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到粗生成物再用中压硅胶柱色谱法(环己烷∶醋酸＝2∶1)精制，再用醋酸乙酯进行再结晶，得到211mg(产率为40％)的无盐标题化合物。再将其转换成甲磺酸盐后分离出来。

[实施例24-28]

依照参考例23所记载的方法，在原料上，用17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3-(6’-苯基吲哚并)吗啡喃，17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(5’，-6”-桥亚苯基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 27，17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-吲哚并吗啡喃 33代替17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 17，可以得到17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-甲基磺酰-6’-苯基吲哚并)吗啡喃 53，17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-甲基磺酰-5’，-6”-桥亚苯基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 54，17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-甲基磺酰吲哚并)吗啡喃 55；另外，原料采用17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-吲哚并吗啡喃 33，以p-甲苯磺酰氯及α-甲苯磺酰氯代替甲磺酰氯用作磺酰化剂，可以得到17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(4-甲苯磺酰)吲哚并]吗啡喃 56和17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3-(1’-苄基磺酰吲哚并)吗啡喃57。

[实施例29]

依照参考例23所记载的方法，在原料上，17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-吲哚并吗啡喃 33代替17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 17；再将磺酰化剂甲磺酰氯用酰化剂乙酰氯来代替，可以得到17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-乙酰吲哚并)吗啡喃 58。

[实施例30]

17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(3-异硫氰基丙基)吲哚并]吗啡喃 59·甲磺酸盐。

将241mg 17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(3-氨基丙基)吲哚并]吗啡喃 24溶解于4ml二氯甲烷中，加入120mg二-2-吡啶基硫碳碳酸盐，在室温下搅拌15分钟。向反应溶液中加入4ml氯仿的氨饱和溶液，搅拌5分钟后，将有机层用(4ml×2)水洗净，干燥后，浓缩，得到粗生成物253mg，再用硅胶柱色谱法(25g；氯仿-甲醇(50∶1→30∶1))精制，得到227mg无盐标题化合物，再将其再将其溶解于氯仿-甲醇中，加入甲磺酸进行盐化后浓缩，再将所得固体用醋酸乙酯使其悬浮后滤取，得到240mg(产率为77％)的标题化合物。

[实施例31]

依照实施例30所记载的方法，在原料上，以17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(3-氨基丙基)-6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃 25代替17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(3-氨基丙基)吲哚并]吗啡喃 24，可以得到17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(3-异硫氰基丙基)-6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃 60。

[实施例32]

17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(3-苯甲酰胺丙基)吲哚并]吗啡喃 61·盐酸盐。

将229mg 17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(3-氨基丙基)吲哚并]吗啡喃 24溶解于3.5ml氯仿中，加入0.203ml三乙胺及0.118ml苯甲酰氯，在室温下搅拌1小时。将反应溶液浓缩一次后，用3ml的甲醇将其溶解，加入1ml的3N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌40分钟。将反应溶液浓缩后，加入5ml水，再用(5ml×2)氯仿进行萃取，将有机层干燥后，浓缩。将得到的粗生成物279mg再用硅胶柱色谱法(20g；氯仿-甲醇(20∶1)精制，得到266mg无盐标题化合物，再将其溶解于甲醇中，加入氯化氢的甲醇溶液进行盐化后浓缩，再将所得固体用醋酸乙酯使其悬浮后滤取，得到199mg(产率为67％)的标题化合物。

[实施例33-38]

依照实施例32所记载的方法，将酰化剂由6-苯基己酰氯及3-三氟甲基肉桂酰氯代替苯甲酰氯，可以得到17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-[3-(6-苯基桥亚己基酰氨)丙基]吲哚并]吗啡喃 62及17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-[3-(3-三氟甲基肉桂酰氨)丙基]吲哚并]吗啡喃 63；在原料上，用17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(3-氨基丙基)-6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃 25代替17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(3-氨基丙基)吲哚并]吗啡喃 24，酰化剂采用苯甲酰氯，3-三氟甲基肉桂酰氯，烟酰氯，异硫氰酸苄酯，可以得到17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(3-苯甲酰氨丙基)6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃6 4，17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-[3-(3-三氟甲基肉桂酰氨)丙基]6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃 65，17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(3-烟酰氨丙基)6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃 66，17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-[3-(N’-苄硫基脲基)丙基]6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃 67。

[参考例30]

17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-苄基吲哚并)吗啡喃 68·甲磺酸盐。

将160mg 17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-苄基吲哚并)吗啡喃 43溶解于8ml二氯甲烷中，冷却到0℃，滴入1.2ml的1.0M的三溴化硼的二氯甲烷溶液，在0℃下搅拌1小时。向反应溶液中加入30ml水及5ml氨水，再用(50ml×2)氯仿进行萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将得到的粗生成物再用中压硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇(50∶1))精制，得到112mg无盐标题化合物(产率为72％)，将其作为甲磺酸盐进行分离。

[参考例31-38]

依照参考例30所记载的方法，作为原料，以17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-苄基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 37，17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(4-氟苄基)吲哚并]吗啡喃 38，17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(4-甲基苄基)吲哚并]吗啡喃 39，17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-甲基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 42，3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 28，17-甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3-(6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 29，17-(2-苯乙基)-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 30，17-环丁基甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 31代替17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3-(1’-苄基吲哚并)吗啡喃 43，可以分别得到17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-苄基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 69，17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(4-氟苄基)吲哚并]吗啡喃 70，17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(4-甲苄基)吲哚并]吗啡喃 71，17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-甲基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 72，3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 73，17-甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 74，17-(2-苯乙基)-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 75，17-环丁甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 76。

[实施例39-48]

依照参考例30所记载的方法，作为原料，以17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-甲基-5’，6’-桥亚苯基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 34，17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-甲基磺酰-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 52，17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-苄基-5’，6”-桥亚苯基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 40，17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(2-苯乙基)-6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃 41，17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(2-甲氧基乙基)-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 44，17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(4-氰基丁基)-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 45，17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-苄基-5’，6”-桥亚乙基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 49，17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-甲基-5’，6”-桥亚乙基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 50，17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(3-氰丙基)-6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃46，17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(3-氰丙基)-5’-甲基-6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃 47代替17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-苄基吲哚并)吗啡喃 43，可以分别得到17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-甲基-5’，6”-桥亚苯基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 77，17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-甲磺酰-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 78，17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-苄基-5’，6”-桥亚苯基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 79，17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5(α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(2-苯乙基)-6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃 80，17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(2-羟乙基)-6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃 81，17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(4-氰丁基)-6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃 82，17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-苄基-5’，6”-桥亚乙基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 83，17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-甲基-5’，6”-桥亚乙基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 84，17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(3-氰丙基)-6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃 85，17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(3-氰丙基)-5’-甲基-6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃 86。

[实施例49-50]

依照参考例27所记载的方法，作为原料，17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(5’-甲基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃32代替17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃17；烷基化剂以4-溴丁氰、4-溴丁酸乙酯代替p-甲苯磺酸2-苯乙酯，可以分别得到17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(4-氰丁基)-5’-甲基-6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃87，17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-[3-(乙氧基羰基)丙基]-5’-甲基-6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃88。

[实施例51-52]

依照参考例30所记载的方法，作为原料，用17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-(3-氨基丙基)-5’-甲基-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃48及17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(4-氰丁基)-5’-甲基-6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃87代替17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-(1’-苄基吲哚并)吗啡喃43可以得到17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(3-氨基丙基)-5’-甲基-6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃89，17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(4-氰丁基)-5’-甲基-6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃90。

[实施例53]

依照实施例30所记载的方法，作为原料，用17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(3-氨基丙基)-5’-甲基-6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃89代替17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(3-氨基丙基)吲哚并]吗啡喃24，可以得到17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(3-异氰硫基丙基)-5’-甲基-6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃91。

[实施例54]

17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(3-甲酰氨基丙基)-6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃92·甲磺酸盐。

将1.7g(3.26mmol)的17-环丙甲基-3，14β-二羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(3-氨基丙基)-6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃25溶解于30ml甲酸乙酯以及20ml的乙醇中，加热回流25小时。将反应混合物浓缩，将所得到的粗生成物利用硅胶柱色谱法(100g：ASC/甲醇：50/1→20/1)进行精制，得到无盐标题化合物1.31g(66％)。再将其作为甲磺酸盐进行了分离。

[实施例55]

17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(3-羧丙基)-6’，7’-苯并吲哚并)吗啡喃 93

将74.8mg(0.137mmol)的17-环丙甲基-3-甲氧基-14β-羟基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-6，7，2’，3’-[1’-(3-氰基丙基)-6’，7’-苯并吲哚并]吗啡喃 46溶解于3ml的甲醇以及8ml的四氢呋喃中，向此溶液中加入2ml 2N的氢氧化钠溶液，加热回流98小时。向反应混合物中加入30ml水，使用氯仿(40ml×3)进行萃取分离。将有机层一起用无水硫酸钠进行干燥、浓缩后，再将所得到的粗生成物用硅胶柱色谱法(10g：氯仿/甲醇：50/1→20/1→10/1→1/1)精制后，得到标题化合物66mg(85％)。

以上的各个参考例、实施例中所列举的本发明化合物的结构式、酸加成盐、制造产率、各种谱线数据等由下面的一览表示出。

[实施例56]

[保护培养神经细胞免受谷氨酸毒性的作用]

现已知，如果由于脑局部缺血、低氧、或外伤原因而造成向脑部血流的一时性阻断，将诱发迟发性脑神经细胞坏死[文献：BrainResearch，vol.239，57(1982)]。据认为，此类脑神经细胞障碍的一个原因，是由于伴随着局部缺血所放出的过剩的谷氨酸等兴奋性神经传导物质所产生的兴奋毒性所至[文献：Trends in Neuroscience，vol.10，299(1987).]。对于此种谷氨酸所产生的细胞毒性具有神经细胞保护作用的化合物，是本发明所要解决的课题。我们发现它对于各种因局部缺血性、出血性、或外伤性脑障碍及神经变性所引起的脑神经细胞障碍具有抑制作用，从而有希望成为对于脑神经细胞，在此类障碍的情况下具有保护作用的大脑卒中、外伤性脑疾病、脑浮肿、脑神经变性疾病的治疗及预防剂。关于这种作用，采用下面所述的体外评价体系进行了评价。

从妊娠18～19日的Wistar雌性大鼠的腹中，在无菌的条件下将胎儿取出后，将其头部切开，将脑摘出。将所摘出的脑用冰冷却之后，放置在L-15的培养基中，在显微镜下将大脑的皮质部分分离。将量约为30只大鼠的大脑皮质切细后，用0.25％胰蛋白酶溶液10ml、0.01％ DNase溶液0.2ml使其呈悬浊状态，在37℃下培养30分钟。然后，加入2ml的血清，并立即以1200rpm的转速离心分离2分钟，将沉淀部分分离出来。向此沉淀中加入7ml的DF培养基(将Dulbecco改性Eagle培养基和F-12培养基的等量混合物中，加入转铁蛋白20nM，胰岛素5μg/ml，黄体酮20nM，亚硒酸盐60nM，青霉素50U/ml，streptmycin50U/ml而得)，用塑料移液管进行20次的移液操作获得细胞悬浊液，再使用尼龙筛(孔径为43μm)过滤，将细胞分离取出。将所分离的细胞在DF培养基中稀释至浓度为6.0×10⁵个细胞/ml，在用聚赖氨酸预涂的48孔培养平板分别撒入500μl，在37℃、5％的CO₂存在的条件下培养1日。第二日，换用新的DF培养基，并向各孔中分别添加用蒸馏水溶解的0.5M的谷氨酸10μl(最终谷氨酸浓度为10mM)，在37℃、5％的CO₂存在的条件下再培养24小时。将被检验的化合物溶解于蒸馏水或10％或100％的DMSO、或10％的甲醇中，就在加入谷氨酸之前，向各孔中各加入5μl。作为神经细胞障碍的指标，对从受到障碍的细胞的漏到培养基中的乳酸脱氢酶(LDH)的酶活性进行了测定。针对各项被检验化合物，分别根据浓度测定了LDH漏出量，利用改变Cochran-Armitige法求出了用量反应曲线，从此曲线求出了各个被检验化合物的50％有效浓度(ED₅₀)。其结果如表1所示。

[表1]

保护培养神经细胞免受谷氨酸毒性的作用

化合物ED₅₀(μM)	化合物ED₅₀(μM)	化合物ED₅₀(μM)
化合物ED₅₀(μM)	化合物ED₅₀(μM)	化合物ED₅₀(μM)	2 0.0333 0.0534 0.085 0.126 0.47 0.28 0.29 0.1111 0.13812 0.03513 0.09314 0.08615 0.15	17 0.1218 0.919 0.220 0.02722 0.0524 0.825 0.359 0.1160 0.09361 0.1463 0.1565 0.1166 0.4	67 0.02768 0.09169 0.009370 0.01571 0.01972 0.02677 0.1679 0.1980 0.03781 0.06783 0.07384 0.039

由该结果可以认为，本发明的化合物，明显地对于神经细胞具有保护作用，使其免受因谷氨酸所产生的毒性，这些化合物有望成为对于大脑卒中、外伤性脑疾病、脑浮肿、脑神经变性疾病的治疗及预防剂。

[实施例57]

大鼠中大脑动脉局部缺血模拟实验中的梗塞抑制作用

在人的脑梗塞急性期内，发现有因脑局部缺血所引起的，伴随着脑内血管的严重损害而出现的显著脑浮肿。此外，在这种脑梗塞的急性期内，血流如果再次开通，脑浮肿的症状明显地噁化，这也是广为人知的事实。象这样在急性期内，一般地为人所知的情况为，病变从梗塞中心部向其周围组织扩展，历经数日、并伴随着神经细胞坏死的不断扩大。与此同时，后遗症加重，不仅因此丧失了运动及精神机能，最终还将危及生命。针对这样的人类脑梗塞患者的临床病态，已知作为能够对药物的临床效果作出恰当评价的体内实验的脑梗塞模型，是采用Wistar系大鼠，通过将带有丝线的塞栓对中大脑动脉进行闭塞-(MCAo；MiddleCerebral Artery occlusion)-再开通的模型[文献：Japan Journal ofStroke，vol.8，1(1986)]，显然，在该模型中显示出梗塞抑制作用的化合物，有希望成为本发明大脑卒中、外伤性脑疾病、脑浮肿、脑神经变性疾病的治疗及预防药剂。关于此种作用，采用了MCAo模型，按照下述方法进行了评价。

将10周龄的大鼠，经乙醚麻醉后，在1.0％卤烷(halothane)的麻醉下，将颈部正中切开，在留意保存迷走神经的同时，一直切开到右颈动脉的分歧部位。以右颈动脉的分歧部位为中心，将总颈动脉及外颈动脉，从周围的结缔组织处剥离，分别用6-0丝线(Eto线kk)进行扎结，进一步，在内颈动脉的起始部位缠上丝线，以备将栓塞插入后结扎和固定。然后，将总颈动脉切开，将栓塞从切开处向着内颈动脉插入约15～16mm，塞栓的尼龙丝近位端用前述的丝线在内颈动脉上结扎，固定。通过上面的操作，使塞栓的先端越过中大脑动脉的分歧部，进入前大脑动脉内约1～2mm处，由塞栓的栓体部(树脂部分)在中大脑动脉的入口造成1小时的闭塞。再开通是通过将带有丝线的塞栓拔起后，使流向中大脑动脉的血流重新流通。被检验的化合物，是在闭塞之前10分钟以及再开通1小时之后分别通过腹腔投入3mg/kg。闭塞-再开通后1日，用生理盐水从心脏起直到全身对其进行灌流后，将脑摘出。将摘出后的脑用冰水冷却5分钟后，制作出7片相隔2.0mm的大脑冠状面的切片。对各个切片实施TTC(Triphenyltetrazolium Chloride)染色之后，将其固定于5％的中性缓冲福尔马林溶液中，用图象解析装置(Olympus)分别对7片位于右脑半球的梗塞面积进行了测定，将梗塞用体积(mm³)表示并进行了评价。将所得到的体积同对照组的梗塞体积进行比较，计算出梗塞抑制率。其结果由表2出示。[表2]大鼠大脑动脉局部缺血模型中的梗塞抑制作用

化合物梗塞抑制率(％)	化合物梗塞抑制率(％)	化合物梗塞抑制率(％)
化合物梗塞抑制率(％)	化合物梗塞抑制率(％)	化合物梗塞抑制率(％)	1 232 723 545 316 338 499 910 1512 6714 2916 22	17 5618 2319 2920 1023 7925 1561 2962 1066 2567 3969 69	70 3472 8573 3474 2775 3076 6577 8478 5579 2680 2981 11

由该结果可以清楚的看到，本发明的化合物，针对伴随着脑局部缺血而发生的各种各样的障碍，明显地对于神经细胞具有保护作用，并抑制梗塞的发展，对于脑梗塞的病情的噁化具有防止作用。因此，这些化合物有希望成为用于大脑卒中，外伤性脑疾病，脑浮肿，脑神经变性疾病的治疗及预防剂。

产业上利用的可能性

从上记实施例中所示中可以明显的看出，本发明的化合物作为脑障碍的治疗及预防剂是有用的。换言之，现已明确，本发明的化合物可以通过抑制因种种局部缺血性，出血性，或外伤性的脑障碍以及各种神经变性所引起的神经细胞障碍对脑神经细胞进行保护，用作用于治疗和预防大脑卒中、外伤性脑疾病、脑浮肿、脑神经变性疾病的药物。

Claims

1.由通式(I)所表示的由吲哚并吗啡喃衍生物或其药理学上容许的酸加成盐构成的脑障碍治疗及预防剂：

式中R¹为氢、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为4～7的环烷基烷基、碳原子数为5～7的环链烯基烷基、碳原子数6～12的芳基、碳原子数为7～13的芳烷基、碳原子数为2～7的链烯基、呋喃-2-基烷基(但是，其中烷基部分的碳原子数为1～5)、或者噻吩-2-基烷基(但是，烷基部分的碳原子数为1～5)；

R²以及R³独立地为氢、羟基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷酰氧基、碳原子数7～13的芳烷氧基以及碳原子数为7～13的芳羰基氧基；

R⁴表示氢、碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为7～13的芳烷基(但是，任选被一种以上的取代基R¹⁵取代)、或R⁶；

R⁶为碳原子数为1～5的烷酰基、碳原子数为7～13的芳羰基(但是，任选被一种以上的取代基R¹⁵取代)、碳原子数为1～5的烷基磺酰、碳原子数为6～12的芳基磺酰(但是，任选被一种以上的取代基R¹⁵所取代)、碳原子数为7～13的芳烷基磺酰(但是，任选被一种以上的取代基R¹⁵取代)、或者(CH₂)_i-R¹⁶；

i表示1～8的整数；

R⁹为碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为6～12的芳基(但是，任选被一种以上的取代基R¹⁵取代)、杂原子数为1～3、碳原子数为3～11的杂芳基(其中，杂原子为O、N或S，任选被一种以上的取代基R¹⁵取代)、碳原子数为7～13的芳烷基(但是，任选被一种以上的取代基R¹⁵取代)、或碳原子数为8～15的芳链烯基(但是，芳基部分任选被一种以上的取代基R¹⁵取代)；

m表示0～4的整数；

R⁵为苯环上的m个的取代基，分别表示氟、氯、溴、氨基、碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为3～7的环烷基、碳原子数为1～5的烷氧基(但是，在R⁴为R⁶时，R⁵表示R¹¹)，或者表示由分别在相邻位置的碳上取代后的2个R⁵在一起形成的稠环结构A(但是，剩下的0～2个R⁵或者各表示R¹¹，或一起形成另一组的稠环结构A)；

稠环结构A表示被0～4个取代基R¹⁰所取代的苯并、茚并或萘并；

R¹⁰及R¹¹，①各自分别为氟、氯、溴、碘、硝基、碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、异氰硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、碳原子数为1～3的羟烷基、SR¹²、SOR¹²、SO₂R¹²、(CH₂)_kCO₂R¹²、SO₂NR¹³R¹⁴、CONR¹³R¹⁴、(CH₂)_kNR¹³R¹⁴、或(CH₂)_kN(R¹³)COR¹⁴(这里，k为0～5的整数，R¹²为碳原子数为1～5的烷基，R¹³及R¹⁴各自分别为氢、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为4～6的环烷基烷基)、和/或表示②在其间夹有环缩合部分的相邻位置的碳上取代后的R¹⁰及R¹¹一起所形成的桥亚乙基、桥亚丙基、邻-桥亚苯基中任何一种的R¹⁰-R¹¹架桥结构；

通式(I)包括(+)体，(-)体，(±)体。

2.权利要求1记载的由吲哚并吗啡喃衍生物或其药理学上容许的酸加成盐构成的脑障碍治疗及预防剂，其中，通式(I)中，R⁴表示氢、碳原子数为1～8的烷基或碳原子数为7～13的芳烷基(但是，任选被一种以上的取代基R¹⁵取代)。

3.权利要求1记载的由吲哚并吗啡喃衍生物或其药理学上容许的酸加成盐构成的脑障碍治疗及预防剂，其中，在通式(I)中，R⁴为R⁶。

4.权利要求2记载的由吲哚并吗啡喃衍生物或其药理学上容许的酸加成盐构成的脑障碍治疗及预防剂，其中，在通式(I)中，R⁵分别为氟、氯、溴、氨基、碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为3～7的环烷基或碳原子数为1～5的烷氧基。

5.权利要求2记载的由吲哚并吗啡喃衍生物或其药理学上容许的酸加成盐构成的脑障碍治疗及预防剂，其中，在通式(I)中，m为2～4的整数，2个R⁵为稠环结构A，所剩的0～2个R⁵分别表示R¹¹或另一组的稠环结构A(A以及R¹¹的定义与权利要求1相同)。

6.权利要求3记载的由吲哚并吗啡喃衍生物或其药理学上容许的酸加成盐构成的脑障碍治疗及预防剂，其中，在通式(I)中，当R⁵为R¹¹、R¹¹分别为氟、氯、溴、碘、硝基、碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、异氰硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、碳原子数为1～3的羟烷基、SR¹²、SOR¹²、SO₂R¹²、(CH₂)_kCO₂R¹²、SO₂NR¹³R¹⁴、CONR¹³R¹⁴、(CH₂)_kNR¹³R¹⁴、或(CH₂)_kN(R¹³)COR¹⁴(这里、k、R¹²、R¹³及R¹⁴的定义与权利要求1相同)。

7.权利要求3记载的由吲哚并吗啡喃衍生物或其药理学上容许的酸加成盐构成的脑障碍治疗及预防剂，其中，在通式(I)中，m为2～4的整数，2个R⁵为稠环结构A，所剩的0～2个R⁵可以分别表示R¹¹或另一组的稠环结构A(A以及R¹¹的定义与权利要求1相同)。

8.权利要求5记载的由吲哚并吗啡喃衍生物或其药理学上容许的酸加成盐构成的脑障碍治疗及预防剂，其中，在通式(I)中，m为2～4的整数，2个R⁵为稠环结构A，此种稠环结构A为苯并、所剩的0～2个R⁵表示R¹¹(R¹¹的定义与权利要求1相同)。

9.权利要求5记载的由吲哚并吗啡喃衍生物、或其药理学上所容许的酸加成盐构成的脑障碍治疗及预防剂，其中，在通式(I)中，m为2～4的整数，2个R⁵为稠环结构A，此种稠环结构A为茚并或萘并、所剩的0～2个R⁵表示R¹¹(R¹¹的定义与权利要求1相同)。

10.权利要求5记载的由吲哚并吗啡喃衍生物或其药理学上容许的酸加成盐构成的脑障碍治疗及预防剂，其中，在通式(I)中，m为4、2个R⁵为稠环结构A、所剩的0～2个R5表示另一组的稠环结构A(A的定义与权利要求1相同)。

11.权利要求7记载的由吲哚并吗啡喃衍生物或其药理学上容许的酸加成盐构成的脑障碍治疗及预防剂，其中，在通式(I)中，m为2～4的整数、2个R⁵为稠环结构A、此种稠环结构A为苯并、所剩的0～2个R⁵表示R¹¹(R¹¹的定义与权利要求1相同)。

12.权利要求7记载的由吲哚并吗啡喃衍生物或其药理学上容许的酸加成盐构成的脑障碍治疗及预防剂，其中，在通式(I)中，m为2～4的整数、2个R⁵为稠环结构A、此种稠环结构A为茚并或萘并、所剩的0～2个R⁵为R¹¹(R¹¹的定义与权利要求1相同)。

13.权利要求7记载的由吲哚并吗啡喃衍生物或其药理学上容许的酸加成盐构成的脑障碍治疗及预防剂，其中，在通式(I)中，m为4、2个R⁵为稠环结构A、所剩的2个R⁵为另一组的稠环结构A(A的定义与权利要求1相同)。

14.权利要求1记载的脑障碍治疗及预防剂，其中，脑障碍为大脑卒中、外伤性脑疾病、脑浮肿、脑神经变性疾病、局部缺血障碍疾病、或脑疾病后遗症。

15.权利要求14记载的脑障碍治疗及预防剂，其中，脑障碍为大脑卒中。

16.权利要求1记载的脑障碍治疗及预防剂，其中，脑障碍治疗及预防剂是在局部缺血性、出血性、或者外伤性脑障碍以及神经变性疾病中，对神经细胞的障碍具有抑制作用的神经细胞保护剂。

17.由通式(II)所表示的由吲哚并吗啡喃衍生物或其药理学上容许的酸加成盐。

式中，R¹、R²、R³、R⁴、R¹⁵、i、R⁶、R¹⁶、R⁷、R^7′、R⁸、R⁹、m、R⁵、A、R¹⁰、R¹¹、k、R¹²、R¹³以及R¹⁴与权利要求1的定义相同(但是，当R⁴为氢、碳原子数为1～8的烷基、或碳原子数为7～13的芳烷基时，m为2～4的整数，2个R⁵为稠环结构A，剩下的0～2个R⁵必须分别为R¹¹(但是，当该稠环结构A为苯并时，在其间夹有环缩合部分的相邻位置的碳上取代的至少一个R¹⁰及一个R¹¹必须一起形成一个架桥结构R¹⁰-R¹¹，R¹⁰-R¹¹为桥亚乙基、桥亚丙基、邻-桥亚苯基中任何一个)或者是另一组的稠环结构A)，通式(II)包括(+)体，(-)体，(±)体。

18.权利要求17记载的由吲哚并吗啡喃衍生物或其药理学上容许的酸加成盐，其中，在通式(II)中，R⁴为氢、碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为7～13的芳烷基时(但是、任选被一种以上的取代基R15所取代、R¹⁵的定义与权利要求1相同)。

19.权利要求17记载的由吲哚并吗啡喃衍生物或其药理学上容许的酸加成盐，其中，在通式(II)中，R⁴为R⁶(R⁶的定义与权利要求1相同)。

20.权利要求18记载的由吲哚并吗啡喃衍生物或其药理学上容许的酸加成盐，其中，在通式(II)中，m为2～4的整数，2个R⁵为稠环结构A、所剩的0～2个R⁵分别表示R¹¹或另一组的稠环结构A(A以及R¹¹的定义与权利要求1相同)。

21.权利要求19记载的由吲哚并吗啡喃衍生物或其药理学上容许的酸加成盐，其中，在通式(II)中，R⁵为R¹¹，R¹¹分别为氟、氯、溴、碘、硝基、碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、异氰硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、碳原子数为1～3的羟烷基、SR¹²、SOR¹²、SO₂R¹²、(CH₂)_kCO₂R¹²、SO₂NR¹³R¹⁴、CONR¹³R¹⁴、(CH₂)_kNR¹³R¹⁴、或(CH₂)_kN(R¹³)COR¹⁴(这里、k、R¹²、R¹³及R¹⁴的定义与权利要求1相同)。

22.权利要求19记载的由吲哚并吗啡喃衍生物或其药理学上容许的酸加成盐，其中，在通式(II)中，m为2～4的整数，2个R⁵为稠环结构A、所剩的0～2个R⁵分别表示R¹¹或另一组的稠环结构A(A以及R¹¹的定义与权利要求1相同)。

23.权利要求20记载的由吲哚并吗啡喃衍生物或其药理学上容许的酸加成盐，其中，在通式(II)中，m为2～4的整数，2个R⁵为稠环结构A、此种稠环结构A为苯并、所剩的0～2个R⁵为R¹¹(R¹¹的定义与权利要求1相同)。

24.权利要求20记载的由吲哚并吗啡喃衍生物或其药理学上容许的酸加成盐，其中，在通式(II)中，m为2～4的整数，2个R⁵为稠环结构A、此种稠环结构A为茚并或萘并、所剩的0～2个R⁵为R¹¹(R¹¹的定义与权利要求1相同)。

25.权利要求20记载的由吲哚并吗啡喃衍生物或其药理学上容许的酸加成盐，其中，在通式(II)中，m为4，2个R⁵为稠环结构A、所剩的2个R⁵形成另一组稠环结构A(A的定义与权利要求1相同)。

26.权利要求22记载的由吲哚并吗啡喃衍生物或其药理学上容许的酸加成盐，其中，在通式(II)中，m为2～4的整数，2个R⁵为稠环结构A、此种稠环结构A为苯并、所剩的0～2个R⁵为R¹¹(R¹¹的定义与权利要求1相同)。

27.权利要求22记载的由吲哚并吗啡喃衍生物或其药理学上容许的酸加成盐，其中，在通式(II)中，m为2～4的整数，2个R⁵为稠环结构A、此种稠环结构A为茚并或萘并、所剩的0～2个R⁵为R¹¹(R¹¹的定义与权利要求1相同)。

28.权利要求22记载的由吲哚并吗啡喃衍生物或其药理学上容许的酸加成盐，其中，在通式(II)中，m为4，2个R5为稠环结构A、所剩的2个R5形成另一组稠环结构A(A的定义与权利要求1相同)。

29.由通式(II)所表示的由吲哚并吗啡喃衍生物或其药理学上容许的酸加成盐构成的药物。