WO2016167318A1 - 記憶改善剤及びその使用 - Google Patents

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WO2016167318A1
WO2016167318A1 PCT/JP2016/062006 JP2016062006W WO2016167318A1 WO 2016167318 A1 WO2016167318 A1 WO 2016167318A1 JP 2016062006 W JP2016062006 W JP 2016062006W WO 2016167318 A1 WO2016167318 A1 WO 2016167318A1
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WO
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group
carbon atoms
compound
synthesis
atom
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PCT/JP2016/062006
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藤井　秀明
重人 平山
光男 田辺
孝志 岩井
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学校法人北里研究所
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom

Definitions

  • the present invention relates to a memory improving agent and use thereof. More specifically, the present invention relates to a memory improving agent, a memory improving composition and a novel compound.
  • This application claims priority based on Japanese Patent Application No. 2015-084402 for which it applied to Japan on April 16, 2015, and uses the content here.
  • opioid receptor is a cell surface receptor protein involved in expression of the action of a morphine-like substance (opioid), and is at least ⁇ (hereinafter referred to as “opioid ⁇ receptor”), ⁇ (hereinafter referred to as “opioid ⁇ receptor”). ) (Hereinafter referred to as “opioid ⁇ receptor”), three subtypes are known.
  • opioid ⁇ receptors in the cerebral cortex and thalamus activates the descending inhibitory system and indirectly exerts analgesic action. Moreover, when the opioid ⁇ receptor present in the dorsal horn of the spinal cord is stimulated, nociceptive transmission is directly suppressed and an analgesic action is exhibited. In addition to these, opioid ⁇ receptors are known to have actions such as reduction of gastrointestinal motility, miosis, euphoria, bradycardia, and suppression of neurotransmitters.
  • Opioid ⁇ receptors are abundant in the hypothalamus and spinal cord, and it is known that when the opioid ⁇ receptors in the spinal cord are activated, analgesia, sedation, miosis, and bradycardia occur.
  • Opioid ⁇ receptors are abundant in the extrapyramidal pathway system, and are considered to be involved in the control and dependence of emotion / neurotransmitters, and are considered to have a weak analgesic effect.
  • ligands of opioid ⁇ receptors naltolindole (NTI), naltriben (NTB), 7-benzylidene naltrexone (BNTX) and the like are known (see, for example, Non-Patent Documents 1 to 3).
  • An object of the present invention is to provide a novel use of an inverse agonist of an opioid ⁇ receptor.
  • the present invention also aims to provide novel compounds.
  • a memory improving agent comprising, as an active ingredient, a compound that is an inverse agonist of an opioid ⁇ receptor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 1 is an optionally substituted alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group having 4 to 7 carbon atoms, and a cycloalkenylalkyl group having 5 to 7 carbon atoms.
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxy group, an alkanoloxy group having 1 to 5 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms.
  • R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom.
  • R 9 And R 10 each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a cycloalkylalkyl group having 4 to 6
  • R 13 and R 14 each independently represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a nitro group, an amino group, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. Or R 13 and R 14 together represent a benzo group.
  • R 5 , R 6 and R 7 are the same as defined above. ].
  • R 1 may be any substituted benzyl group, heteroarylmethyl group, fluoroalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, cycloalkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, 7 to 7 carbon atoms
  • a memory improving composition comprising the memory improving agent according to any one of [1] to [3] and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • R 1b is an optionally substituted alkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an arylcarbonyl group having 7 to 13 carbon atoms.
  • R 2b , R 3b and X b are the same as the definitions of R 2 , R 3 and X in the formula (1), respectively.
  • novel use of an inverse agonist of an opioid ⁇ receptor can be provided.
  • novel compounds can be provided.
  • 6 is a graph showing the results of [ 35 S] GTP ⁇ S binding assay in Experimental Example 1.
  • 6 is a graph showing the results of [ 35 S] GTP ⁇ S binding assay in Experimental Example 1.
  • 6 is a graph showing the results of [ 35 S] GTP ⁇ S binding assay in Experimental Example 1.
  • 6 is a graph showing the results of [ 35 S] GTP ⁇ S binding assay in Experimental Example 1.
  • 6 is a graph showing the results of [ 35 S] GTP ⁇ S binding assay in Experimental Example 1.
  • it is a graph which shows the result of having examined the learning function of the mouse
  • the present invention provides a memory improving agent comprising, as an active ingredient, a compound that is an inverse agonist of an opioid ⁇ receptor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • an inverse agonist of the opioid ⁇ receptor has an effect of improving memory.
  • a psychiatric disorder related to the onset of stress such as depression and anxiety disorder causes a decrease in memory
  • the memory improving agent of the present embodiment has an effect of improving such symptoms.
  • the memory improvement effect means an effect of improving a decrease in memory that is known to occur in a mental illness related to the onset of stress such as depression and anxiety disorder, and an improvement effect of learning function, It can also be said to be an anti-stress effect and an effect of improving the learning function under stress.
  • Examples of the compound that is an inverse agonist of the opioid ⁇ receptor include a compound represented by the following formula (1).
  • R 1 may be any substituted alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, cycloalkylalkyl group having 4 to 7 carbon atoms, cycloalkenylalkyl group having 5 to 7 carbon atoms, C6-C12 aryl group, C6-C12 heteroaryl group, C7-C13 aralkyl group, C4-C7 alkenyl group, allyl group, C1-C5 furan-2- An ylalkyl group, a thiophen-2-ylalkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a halogenated alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, C7-13 arylcarbonyl group, C6-C12 heteroarylcarbonyl group, C6-C12 arylalkylcarbonyl group, C6-C12 hetero
  • R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, Fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, nitro group, isothiocyanato group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, cyano group, phenyl group, amino group, alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, 1 to carbon atoms 5 alkoxy groups, C 1-3 hydroxyalkyl groups, C 3-7 cycloalkyl groups, SR 8 , SOR 8 , SO 2 R 8 , (CH 2 ) m CO 2 R 8 (where m is An integer of 0 to 3, R 8 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms), SO 2 NR 9 R 10 , CONR 9 R 10 or (CH 2 ) n NR 9
  • R 13 and R 14 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a nitro group, an amino group, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. Represents an alkoxy group, or R 13 and R 14 together represent a benzo group;
  • R 5 , R 6 and R 7 are the same as defined above.
  • the compound represented by the above formula (1) may be a free form or a pharmaceutically acceptable salt. Further, it may be a free solvate or a salt solvate.
  • the salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • Examples include salts, fumarate, malate, mandelate and the like.
  • the solvate is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable solvate, and examples thereof include hydrates and organic solvates.
  • R 1 are substituted.
  • the compound which is a carbonyl group is mentioned.
  • the substituent for R 1 include halogen atoms such as fluorine atom and chlorine atom; hydroxy group and the like.
  • examples of the optionally substituted heteroarylmethyl group include 2-pyridylmethyl group, 3-pyridylmethyl group, 4-pyridylmethyl group, and the like.
  • Examples of the optionally substituted fluoroalkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a trifluoromethyl group, a monofluoroethyl group, a difluoroethyl group, a trifluoroethyl group, a pentafluoroethyl group, and a heptafluoropropyl group. , Pentafluoropropyl group, hexafluoroisopropyl group and the like.
  • examples of the optionally substituted cycloalkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms include a cyclopropylcarbonyl group, a cyclobutylcarbonyl group, a cyclopentylcarbonyl group, a cyclohexylcarbonyl group, a cycloheptylcarbonyl group, and the like.
  • examples of the optionally substituted arylcarbonyl group having 7 to 13 carbon atoms include a benzoyl group and a benzylcarbonyl group.
  • examples of the optionally substituted heteroarylcarbonyl group having 6 to 12 carbon atoms include a pyridylcarbonyl group and a pyrimidylcarbonyl group.
  • the compound represented by the above formula (1) can be synthesized, for example, according to the synthesis scheme (1) shown below.
  • R 2 is a methoxy group
  • X is the compound (1-1) of the above formula (2)
  • R 2 is a hydroxy group
  • a method for synthesizing the compound (1-2) in which is the above formula (2) will be described below.
  • R 1a of R 1a -COOH is as defined for R 1 in the formula (1)
  • L 1 represents a leaving group typical acylating agents
  • Ar 1 is phenyl
  • R 15 represents an alkyl group or two R 15 together to represent an alkylene group.
  • Ar 1 is R 5, may be substituted by R 6 and R 7, wherein R 5, the definition of R 6 and R 7 are as defined for R 5, R 6 and R 7 in the formula (2) It is.
  • compound A-1 is Peter G. M.M. Wuts and Thodora W. It can be synthesized from noroxycodone using the general acetalization conditions described in "Green's Protective Groups in Organic Synthesis (5th edition, published by John Wiley & Son's)" by Green.
  • Compound A-2 is optionally compounded in the presence of an additive such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) and a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP).
  • an additive such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) and a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP).
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • compound A-2 is prepared by reacting compound A-1 with an acylating agent (R 1a ) such as carboxylic acid halide or carboxylic anhydride in the presence of a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP). It can also be synthesized by reacting —COL 1 ) in a suitable solvent.
  • R 1a an acylating agent
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • Compound A-3 can be synthesized by reducing Compound A-2 in a suitable solvent with a reducing agent such as borane or lithium aluminum hydride.
  • a reducing agent such as borane or lithium aluminum hydride.
  • Compound A-4 is Peter G. M.M. Wuts and Thodora W. It can be synthesized from compound A-3 using the general deacetalization conditions described in Green's "Green's Protective Groups in Organic Synthesis” (5th edition, published by John Wiley & Son's).
  • Compound (1-1) is compound A-4 and hydrazine in the presence of an inorganic acid such as hydrochloric acid and sulfuric acid; a carboxylic acid such as acetic acid and trifluoroacetic acid; and an acid such as sulfonic acid such as camphorsulfonic acid and methanesulfonic acid. It can be synthesized by reacting (Ar 1 NHNH 2 ) in a suitable solvent. At this time, hydrazine may be either a free base or an acid adduct.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid and sulfuric acid
  • a carboxylic acid such as acetic acid and trifluoroacetic acid
  • an acid such as sulfonic acid such as camphorsulfonic acid and methanesulfonic acid. It can be synthesized by reacting (Ar 1 NHNH 2 ) in a suitable solvent.
  • hydrazine may be either a free base or an acid adduct.
  • Compound (1-2) is Peter G. M.M. Wuts and Thodora W. Can be synthesized from compound (1-1) using the general demethylation conditions described in Green's "Green's Protective Groups in Organic Synthesis (5th edition, published by John Wiley & Son's)" .
  • R 1a of R 1a -CHO is as defined for R 1 in the formula (1)
  • L 1 represents a leaving group typical alkylating agent
  • R 15 is alkyl A group or two R 15 together represent an alkylene group.
  • Compound A-3 is obtained by reacting Compound A-1 with an aldehyde (R 1a -CHO), sodium borohydride, hydrogenated trihydride in the presence of an additive such as acetic acid as necessary. It can be synthesized by reacting a reducing agent such as sodium acetoxyborohydride or sodium cyanoborohydride in an appropriate solvent.
  • the above reduction reaction may be a catalytic hydrogenation reaction using palladium or the like as a catalyst.
  • the compound A-3 is obtained by appropriately using an alkylating agent (R 1 -L 1 ) such as an alkyl halide or an alkylsulfonic acid ester in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine with respect to the compound A-1. It can also be synthesized by acting in a solvent. At this time, an additive such as sodium iodide may be added.
  • an alkylating agent R 1 -L 1
  • a base such as triethylamine or diisopropylethylamine
  • the compound (1-1) in the above synthesis scheme (1) can also be synthesized by the following synthesis scheme (3).
  • R 1a of R 1a -CHO is as defined for R 1 in the formula (1)
  • L 1 represents a leaving group typical alkylating agents
  • Ar 1 is phenyl Represents a group.
  • Ar 1 is R 5, may be substituted by R 6 and R 7, wherein R 5, the definition of R 6 and R 7 are as defined for R 5, R 6 and R 7 in the formula (2) It is.
  • the compound A-5 is synthesized in the presence of an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid; a carboxylic acid such as acetic acid or trifluoroacetic acid; an acid such as sulfonic acid such as camphorsulfonic acid or methanesulfonic acid; It can be synthesized by reacting oxycodone and hydrazine (Ar 1 NHNH 2 ) in a suitable solvent. At this time, hydrazine may be either a free base or an acid adduct.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid
  • a carboxylic acid such as acetic acid or trifluoroacetic acid
  • an acid such as sulfonic acid such as camphorsulfonic acid or methanesulfonic acid
  • hydrazine may be either a free base or an acid adduct.
  • Compound (1-1) is a compound obtained from Compound A-5 in the presence of an additive such as acetic acid as necessary, in the presence of an aldehyde (R 1a -CHO), sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, hydrogen It can be synthesized by reacting a reducing agent such as sodium cyanoborohydride in an appropriate solvent.
  • the above reduction reaction may be a catalytic hydrogenation reaction using palladium or the like as a catalyst.
  • the compound (1-1) is obtained by adding an alkylating agent (R 1 -L 1 ) such as an alkyl halide or an alkylsulfonic acid ester to the compound A-5 in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine. It can also be synthesized by acting in an appropriate solvent. At this time, an additive such as sodium iodide may be added.
  • an alkylating agent R 1 -L 1
  • a base such as triethylamine or diisopropylethylamine.
  • an additive such as sodium iodide may be added.
  • the compound (1-1) in the synthesis scheme (1) can also be synthesized via the compound (1-3) as in the synthesis scheme (4) shown below.
  • R 1a of R 1a -COOH is as defined for R 1 in the formula (1)
  • L 1 represents a leaving group typical acylating agents
  • Ar 1 is phenyl Represents a group.
  • Ar 1 is R 5, may be substituted by R 6 and R 7, wherein R 5, the definition of R 6 and R 7 are as defined for R 5, R 6 and R 7 in the formula (2) It is.
  • the compound (1-3) is compound A-5, a carboxylic acid (R 1a -COOH) in the presence of an additive such as HOBT and a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, and DMAP as necessary. ), And a condensing agent such as HATU, EDCI, DCC, BOP reagent and the like in a suitable solvent.
  • an additive such as HOBT and a base
  • a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, and DMAP as necessary.
  • a condensing agent such as HATU, EDCI, DCC, BOP reagent and the like in a suitable solvent.
  • the compound (1-3) is prepared by reacting the compound A-5 with an acylating agent (R 1a -COL 1 ) such as carboxylic acid halide or carboxylic anhydride in the presence of a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, or DMAP. It can also be synthesized by acting in an appropriate solvent.
  • an acylating agent R 1a -COL 1
  • a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, or DMAP. It can also be synthesized by acting in an appropriate solvent.
  • Compound (1-1) can be synthesized by reducing compound (1-3) in a suitable solvent with a reducing agent such as borane or lithium aluminum hydride.
  • a reducing agent such as borane or lithium aluminum hydride.
  • the compound (1-4) in which R 2 is a hydroxy group and X is the above formula (3) is synthesized according to the synthesis scheme (5) shown below. be able to.
  • R 1 is the same as the definition of R 1 in the above formula (1), and Ar 2 represents a phenyl group.
  • Ar 2 may be substituted by R 13 and R 14, wherein in the definition of R 13 and R 14 is as defined for R 13 and R 14 in the formula (3).
  • compound A-6 is Peter G. M.M. Wuts and Thodora W. It can be synthesized from compound A-4 using general demethylation conditions described in “Green's Protective Groups in Organic Synthesis” (5th edition, published by John Wiley & Son ’s).
  • Compound (1-4) is exemplified by J.I. Med. Chem. 1991, 34, 1715. It can be synthesized by reacting compound A-6 and reagent Ar 2 -ONH 2 using the reaction conditions described. At this time, the reagent Ar 2 -ONH 2 may be either a free base or an acid adduct.
  • the compound (1-5) in which R 2 is a hydroxy group and X is the above formula (4) can be synthesized by the synthesis scheme (6) shown below. Can do.
  • R 1 is the same as the definition of R 1 in the above formula (1), and Ar 1 represents a phenyl group.
  • Ar 1 is R 5, may be substituted by R 6 and R 7, wherein R 5, the definition of R 6 and R 7 are as defined for R 5, R 6 and R 7 in the formula (2) It is.
  • the compound (1-5) is prepared according to, for example, J. Med. Chem. 1991, 34, 1292. Or Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 5174. Can be synthesized by reacting compound A-6 with aldehyde Ar 1 -CHO using the reaction conditions described in 1. above.
  • the compound (1-8) in which R 2 is hydrogen can be synthesized by the synthesis scheme (7) shown below.
  • R 1 and X are the same as the definitions of R 1 and X in the above formula (1).
  • Compound (1-7) includes compound (1-6), trifluoromethanesulfonic acid halide, trifluoromethanesulfonic anhydride, and N-phenylbis (trifluoromethanesulfonimide) in the presence of a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, or pyridine. ) And other trifluoromethanesulfonylating agents (Tf-L 2 ) can be synthesized in a suitable solvent.
  • Compound (1-8) can be synthesized by reducing compound (1-7) in a suitable solvent using a palladium catalyst.
  • palladium (II) compounds such as palladium chloride and palladium acetate, and palladium (0) compounds such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium and bis (dibenzylideneacetone) palladium can be used.
  • the hydrogen source formic acid, sodium borohydride, triethylsilane, or the like can be used.
  • Monodentate phosphine ligands such as triphenylphosphine and tri (tert-butyl) phosphine, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (dppp), 1,4-bis (diphenylphosphino) butane (dppb), Bidentate phosphine ligands such as 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (dppf), 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP) You may react.
  • the present invention provides a memory improving composition comprising the above memory improving agent and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • composition for improving memory of the present embodiment is, for example, orally in the form of tablets, coated tablets, pills, powders, granules, capsules, solutions, suspensions, emulsions, etc. It can be administered parenterally in the form of an agent, an external preparation for skin and the like.
  • Examples of pharmaceutically acceptable carriers include excipients, binders, disintegrants, lubricants, emulsifiers, stabilizers, diluents, solvents for injections, and the like.
  • a pharmaceutically acceptable carrier can be used alone or in combination of two or more.
  • the memory improving composition of the present embodiment may further contain additives such as preservatives, antioxidants, pH adjusters, fragrances, and coloring agents.
  • additives such as preservatives, antioxidants, pH adjusters, fragrances, and coloring agents.
  • An additive can be used individually by 1 type or in mixture of 2 or more types.
  • excipients examples include organic excipients and inorganic excipients.
  • examples of the organic excipient include sugar derivatives such as lactose and sucrose; starch derivatives such as corn starch and potato starch; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; gum arabic and the like.
  • examples of inorganic excipients include sulfates such as calcium sulfate.
  • binder examples include gelatin, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol and the like.
  • disintegrant examples include starch or cellulose derivatives such as croscarmellose sodium and carboxymethyl starch sodium; and cross-linked polyvinyl pyrrolidone.
  • lubricant examples include talc; stearic acid; colloidal silica; waxes such as beeswax and geirow; sulfates such as sodium sulfate; lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate.
  • emulsifier examples include colloidal clays such as bentonite and bee gum; anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate; cationic surfactants such as benzalkonium chloride; nonionic surfactants such as polyoxyethylene alkyl ether And (poly) glyceryl fatty acid ester surfactants such as polyglyceryl stearate-10, polyglyceryl distearate-10, polyglyceryl tristearate, polyglyceryl-10 pentastearate, and the like.
  • the stabilizer examples include parahydroxybenzoates such as methyl paraben and propyl paraben; alcohols such as chlorobutanol; phenols such as phenol and cresol.
  • diluent examples include water, ethanol, propylene glycol and the like.
  • Examples of the solvent for injection include water, ethanol, glycerin, physiological saline, glucose solution and the like.
  • the administration method of the memory-improving agent or the memory-improving composition is not particularly limited, and may be appropriately determined according to the patient's symptoms, body weight, age, sex and the like.
  • tablets, coated tablets, pills, powders, granules, capsules, solutions, suspensions, emulsions and the like are administered orally.
  • Injectables are administered alone or mixed with normal fluids such as glucose and amino acids, and administered intravenously, and further administered intraarterially, intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally as necessary. Suppositories are administered rectally.
  • the external preparation for skin is applied, affixed or sprayed on the affected area.
  • the dosage of the memory-improving agent or the composition for improving memory varies depending on the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc. and cannot be determined unconditionally, but in the case of oral administration, for example, 1 ⁇ g to 10 g per day, 0.01 to 2000 mg of active ingredient may be administered per day.
  • 1 ⁇ g to 10 g per day 0.01 to 2000 mg of active ingredient may be administered per day.
  • 0.1 ⁇ g to 1 g per day for example 0.001 to 200 mg per day
  • a suppository for example, 1 ⁇ g to 10 g per day, for example 0.01 to 2000 mg per day, may be administered.
  • an external preparation for skin for example, 1 ⁇ g to 10 g per day, for example, 0.01 to 2000 mg per day may be administered.
  • the present invention provides a method for improving memory comprising a step of administering a compound represented by the above formula (1) to a mammal.
  • the improvement of memory can also be called suppression of a decrease in memory under stress, improvement of a learning function, improvement of a learning function under stress, and so on.
  • the present invention provides a compound represented by formula (1) above for the treatment of memory loss.
  • the decrease in memory means a decrease in memory that is known to occur in a mental disease related to the onset of stress.
  • the present invention provides the use of a compound represented by the above formula (1) for producing a memory improving agent.
  • the present invention provides a novel compound represented by the following formula (5), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 1b may be any substituted alkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, cycloalkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, arylcarbonyl group having 7 to 13 carbon atoms, Represents a heteroarylcarbonyl group having 6 to 12 carbon atoms, an arylalkylcarbonyl group having 6 to 12 carbon atoms, a heteroarylalkylcarbonyl group having 6 to 12 carbon atoms, or an alkenylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 2b , R 3b and Xb are the same as the definitions of R 2 , R 3 and X in the above formula (1), respectively.
  • the novel compound of this embodiment is useful as a memory improving agent, for example.
  • the improvement of memory means an improvement of a decrease in memory that is known to occur in a mental illness related to the onset of stress such as depression, anxiety disorder, etc. It can also be called suppression, improvement of learning function, improvement of learning function under stress, and anti-stress.
  • Step 1 Synthesis of 4,5 ⁇ -epoxy-6,6-ethylenedioxy-17- (2,2,2-trifluoroethyl) -3-methoxymorphinan-14 ⁇ -ol (Compound 3)
  • the title compound 9 (88%) was obtained as a white amorphous form from the compound 8 by the same method as the synthesis method of the compound 4 described in Synthesis Example 1 and Step 2.
  • the title compound 10 (87%) was obtained as a brown amorphous form from the compound 9 by the same method as the synthesis method of the compound 5 described in Synthesis Example 1 and Step 3.
  • the title compound 11 (74%) was obtained as a brown amorphous form from the compound 10 by the same method as the synthesis method of the compound 6 described in Synthesis Example 2.
  • the title compound 13 (91%) was obtained as a white amorphous form from the compound 12 by the same method as the synthesis method of the compound 4 described in Synthesis Example 1 and Step 2.
  • the title compound 14 (66%) was obtained as a brown amorphous form from the compound 13 by the same method as the synthesis method of the compound 5 described in Synthesis Example 1 and Step 3.
  • the title compound 15 (21%) was obtained as a brown amorphous form from the compound 14 by a method similar to the method for synthesizing the compound 6 described in Synthesis Example 2.
  • the title compound 19 (63%) was obtained as a white oil from the compound 18 by the same method as the synthesis method of the compound 6 described in Synthesis Example 2.
  • the title compound 20 (160 mg, 66%) was obtained from the compound 17 by the same method as the synthesis method of the compound 7 described in Synthesis Example 3 and Step 1.
  • the title compound 21 (76%) was obtained from the compound 20 by the same method as the synthesis method of the compound 8 described in Synthesis Example 3 and Step 2.
  • the title compound 22 (22%) was obtained as a white oil from the compound 21 by the same method as the synthesis method of the compound 6 described in Synthesis Example 2.
  • the title compound 23 (57%) was obtained as a white oil from the compound 17 in the same manner as in the synthesis method of the compound 7 described in Synthesis Example 3 and Step 1.
  • the title compound 24 is obtained as a white oily substance from the compound 23 in the same manner as the synthesis method of the compound 8 described in Synthesis Example 3 and Step 2, and the compound 6 described in the Synthesis Example 2 is synthesized without purification.
  • the title compound 25 (2 step yield 36%) was obtained as a white oily substance in the same manner as in the above method.
  • the title compound 27 (33%) was obtained as a white oil from the compound 26 in the same manner as in the synthesis method of the compound 8 described in Synthesis Example 3 and Step 2.
  • the title compound 28 (26%) was obtained as a white oil from the compound 27 in the same manner as in the synthesis method of the compound 6 described in Synthesis Example 2.
  • the title compound 30 (22%) was obtained as a white oil from the compound 29 in the same manner as in the synthesis method of the compound 6 described in Synthesis Example 2.
  • the title compound 33 (744 mg, 91%) was obtained as a white amorphous form from the compound 1 by the same method as the synthesis method of the compound 18 described in Synthesis Example 7 and Step 3.
  • a crude product of compound 34 was obtained from compound 33 in the same manner as the synthesis method of compound 4 described in Synthesis Example 1 and Step 2. The obtained crude product of compound 34 was used in the next reaction without purification.
  • the title compound 36 (23%) was obtained as a white oil from the compound 35 in the same manner as in the synthesis method of the compound 6 described in Synthesis Example 2.
  • the title compound 38 (39%) was obtained as a white oil from the compound 34 by a method similar to the method for synthesizing the compound 37 described in Synthesis Example 22.
  • the title compound 39 (52%) was obtained as a white oil from the compound 38 by a method similar to the method for synthesizing the compound 6 described in Synthesis Example 2.
  • the title compound 40 (quantitative) was obtained as a white oil from the compound 17 in the same manner as the synthesis method of the compound 7 described in Synthesis Example 3 and Step 1.
  • the title compound 41 (92%) was obtained as a white amorphous form from the compound 40 by the same method as the synthesis method of the compound 6 described in Synthesis Example 2.
  • the title compounds 42 and 43 were obtained as a white oil from the compound 17 (200 mg, 0.53 mmol) by the same method as the synthesis method of the compound 7 described in Synthesis Example 3 and Step 1.
  • a mixture of compounds 42 and 43 was dissolved in methanol (2 mL), triethylamine (72 ⁇ L, 0.52 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Citric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed once with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • the title compound 44 (32%) was obtained as a white amorphous form from the compound 42 by the same method as the synthesis method of the compound 6 described in Synthesis Example 2.
  • Step 2 (3-((tert-Butyldimethylsilyl) oxy) -6,7-didehydro-4,5 ⁇ -epoxy-14 ⁇ -hydroxyindolo [2 ′, 3 ′: 6,7] morphinan-17- Yl) ((1-fluorocyclopropyl) methyl) methanone (Compound 47)
  • the title compound 47 (80%) was obtained as a white amorphous form from the compound 46 by the same method as the synthesis method of the compound 7 described in Synthesis Example 3 and Step 1.
  • Step 1 (3-((tert-Butyldimethylsilyl) oxy) -6,7-didehydro-4,5 ⁇ -epoxy-14 ⁇ -hydroxyindolo [2 ′, 3 ′: 6,7] morphinan-17- Yl) (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) methanone (Compound 49)
  • the title compound 49 (79%) was obtained as a white oil from the compound 46 in the same manner as in the synthesis method of the compound 7 described in Synthesis Example 3 and Step 1.
  • the title compound 51 (60%) was obtained as a white oil from the compound 16 by the same method as the synthesis method of the compound 32 described in Synthesis Example 19 and Step 2.
  • the title compound 52 (80%) was obtained as a white amorphous form from the compound 51 by the same method as the synthesis method of the compound 7 described in Synthesis Example 3 and Step 1.
  • the title compound 53 (51%) was obtained as a yellow amorphous form from the compound 52 by the same method as the synthesis method of the compound 6 described in Synthesis Example 2.
  • the title compound 54 (57%) was obtained as a brown amorphous form from the compound 16 by the same method as the synthesis method of the compound 37 described in Synthesis Example 22.
  • Step 2 (6,7-didehydro-4,5 ⁇ -epoxy-14 ⁇ -hydroxy-3-methoxybenzofuro [2 ′, 3 ′: 6,7] morphinan-17-yl) (cyclopropyl) methanone (compound 55)
  • the title compound 55 (quantitative) was obtained as a white amorphous form from the compound 54 by the same method as the synthesis method of the compound 7 described in Synthesis Example 3 and Step 1.
  • the title compound 56 (51%) was obtained as a white amorphous form from the compound 55 by a method similar to the method for synthesizing the compound 6 described in Synthesis Example 2.
  • the title compound 57 (quantitative) was obtained as a white amorphous form from the compound 17 by the same method as the synthesis method of the compound 7 described in Synthesis Example 3 and Step 1.
  • the title compound 58 (62%) was obtained as a white amorphous form from the compound 57 by a method similar to the method for synthesizing the compound 6 described in Synthesis Example 2.
  • the title compound 60 (23%) was obtained from the compound 59 in the same manner as in the synthesis method of the compound 6 described in Synthesis Example 2.
  • the title compound 61 (75%) was obtained from the compound 17 in the same manner as in the synthesis method of the compound 2 described in Synthesis Example 1 and Step 1.
  • the title compound 62 (85%) was obtained from the compound 61 in the same manner as in the synthesis method of the compound 6 described in Synthesis Example 2.
  • the title compound 66 (2-step yield: 65%) was obtained from the compound 17 in the same manner as the synthesis method of the compound 64 described in Synthesis Example 41.
  • the title compound 69 (45%) was obtained as a white amorphous form from the compound 68 by the same method as the synthesis method of the compound 6 described in Synthesis Example 2.
  • the title compound 70 (69%) was obtained from the compound 34 in the same manner as in the synthesis method of the compound 67 described in Synthesis Example 43.
  • the title compound 71 (69%) was obtained from the compound 70 by a method similar to the method for synthesizing the compound 68 described in Synthesis Example 44.
  • the title compound 72 (30%) was obtained as a white amorphous form from the compound 71 by the same method as the synthesis method of the compound 6 described in Synthesis Example 2.
  • the title compound 73 (73%) was obtained as a white amorphous form from the compound 51 by the same method as the synthesis method of the compound 7 described in Synthesis Example 3 and Step 1.
  • the title compound 74 (50%) was obtained as a white amorphous form from the compound 73 by a method similar to the method for synthesizing the compound 6 described in Synthesis Example 2.
  • the title compound 75 (76%) was obtained as a white amorphous form from the compound 54 by the same method as the synthesis method of the compound 7 described in Synthesis Example 3 and Step 1.
  • the title compound 76 (82%) was obtained as a white amorphous form from the compound 75 in the same manner as the synthesis method of the compound 6 described in Synthesis Example 2.
  • the structures of the compounds of Synthesis Examples 1 to 18, 25 to 30, and 35 to 48 are summarized in Table 1.
  • the compounds of Synthesis Examples 1 to 18 and 25 to 30 were compounds in which R 21 and R 33 are groups shown in Table 1 below in the compound represented by the following formula (6).
  • Table 1 “cPr” represents a cyclopropyl group, “Py” represents a pyridyl group, and “Ph” represents a phenyl group.
  • the structures of the compounds of Synthesis Examples 19 to 21, 31, 32, 49, and 50 are summarized in Table 2.
  • the compounds of Synthesis Examples 19 to 21, 31, and 32 were compounds in which R 22 and R 33 were groups shown in Table 2 below in the compound represented by the following formula (7).
  • “cPr” represents a cyclopropyl group
  • “Ph” represents a phenyl group.
  • Constraint load was performed by confining the mouse in a 50 mL polypropylene tube with an air hole for 2 hours per day for 5 consecutive days. After 24 hours from the final restraint, the learning and memory function was tested by a Y-shaped maze test.
  • the compound of Synthesis Example 24 was intraperitoneally administered at a dose of 0.6 mg / kg or 2 mg / kg 60 minutes before the Y-shaped maze test.
  • naltolindole (NTI) an antagonist of opioid ⁇ receptor, was subcutaneously administered at a dose of 1 mg / kg or 3 mg / kg 15 minutes before administration of the compound of Synthesis Example 24.
  • the effect of the compound of Synthesis Example 26 was antagonized by administration of an opioid ⁇ receptor antagonist (NTI). This result indicates that the memory improvement effect is a phenomenon mediated by the opioid ⁇ receptor.
  • NTI opioid ⁇ receptor antagonist
  • novel use of an inverse agonist of an opioid ⁇ receptor can be provided.
  • novel compounds can be provided.

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Abstract

　オピオイドδ受容体のインバースアゴニストである化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する記憶改善剤及び記憶改善用組成物、下記式（５）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。

Description

記憶改善剤及びその使用
　本発明は、記憶改善剤及びその使用に関する。より具体的には、記憶改善剤、記憶改善用組成物及び新規化合物に関する。本願は、２０１５年４月１６日に、日本に出願された特願２０１５－０８４４０２号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　オピオイド受容体とは、モルヒネ様物質（オピオイド）の作用発現に関与する細胞表面受容体タンパク質であり、少なくとも、μ（以下、「オピオイドμ受容体」という。）、κ（以下、「オピオイドκ受容体」という。）、δ（以下、「オピオイドδ受容体」という。）の３種のサブタイプが知られている。
　大脳皮質や視床のオピオイドμ受容体を刺激すると、下行性の抑制系が活性化し、間接的に鎮痛作用を発揮する。また、脊髄後角に存在するオピオイドμ受容体を刺激すると、侵害刺激伝達が直接抑制され、鎮痛作用を発揮する。オピオイドμ受容体には、これらの他にも、胃腸運動の減少、縮瞳、多幸感、徐脈、神経伝達物質の抑制等の作用があることが知られている。
　オピオイドκ受容体は、視床下部、脊髄に多く存在し、脊髄のオピオイドκ受容体を活性化すると、鎮痛作用や鎮静作用・縮瞳・徐脈が起こることが知られている。
　オピオイドδ受容体は錐体外経路系に多く存在し、情動・神経伝達物質の制御や、依存に関与するとされ、鎮痛効果は弱いと考えられている。オピオイドδ受容体のリガンドとしては、ナルトルインドール（ＮＴＩ）、ナルトリベン（ＮＴＢ）、７－ベンジリデンナルトレキソン（ＢＮＴＸ）等が知られている（例えば、非特許文献１～３を参照）。
Portoghese P. S., et al., Application of the message-address concept in the design of highly potent and selective non-peptide delta opioid receptor antagonists, J. Med. Chem., 31(2), 281-282, 1988. Sofuoglu M., et al., Differential antagonism of delta opioid agonists by naltrindole and its benzofuran analog (NTB) in mice: evidence for delta opioid receptor subtypes, J. Pharmacol. Exp. Ther., 257(2), 676-680, 1991. Portoghese P. S., et al., A highly selective delta 1-opioid receptor antagonist: 7-benzylidenenaltrexone, Eur. J. Pharmacol., 218(1), 195-196, 1992.
　本発明は、オピオイドδ受容体のインバースアゴニストの新規用途を提供することを目的とする。本発明はまた、新規化合物を提供することを目的とする。
　本発明は以下の通りである。
［１］オピオイドδ受容体のインバースアゴニストである化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、記憶改善剤。
［２］前記インバースアゴニストが、下記式（１）で表される化合物である、［１］に記載の記憶改善剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式（１）中、Ｒ１は、いずれも置換されていてもよい、炭素数１～５のアルキル基、炭素数４～７のシクロアルキルアルキル基、炭素数５～７のシクロアルケニルアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数６～１２のヘテロアリール基、炭素数７～１３のアラルキル基、炭素数４～７のアルケニル基、アリル基、炭素数１～５のフラン－２－イルアルキル基、炭素数１～５のチオフェン－２－イルアルキル基、炭素数１～６のハロゲン化アルキル基、炭素数１～６のアルキルカルボニル基、炭素数１～６のシクロアルキルカルボニル基、炭素数７～１３のアリールカルボニル基、炭素数６～１２のヘテロアリールカルボニル基、炭素数６～１２のアリールアルキルカルボニル基、炭素数６～１２のヘテロアリールアルキルカルボニル基、炭素数１～６のアルケニルカルボニル基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～５のアルカノルオキシ基、炭素数１～５のアルコキシ基、炭素数７～１３のアリールカルボニルオキシ基又は炭素数７～１３のアラルキルオキシ基を表し、Ｘは、下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式（２）中、Ｒ４は、水素原子、炭素数１～５のアルキル基若しくは炭素数７～１３のアラルキル基を表し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、イソチオシアナト基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、フェニル基、アミノ基、炭素数１～５のアルキル基、炭素数１～５のアルコキシ基、炭素数１～３のヒドロキシアルキル基、炭素数３～７のシクロアルキル基、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８（但し、ｍは０～３の整数、Ｒ８は炭素数１～５のアルキル基を表す。）、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０若しくは（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０（但し、ｎは０～３の整数、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１～５のアルキル基若しくは炭素数４～６のシクロアルキルアルキル基を表す。）を表すか、又はＲ７は前記定義に同じでかつ、Ｒ５及びＲ６を結合して（１）炭素数３～６のアルキレン基（但し、アルキレン部の水素はＲ１１（Ｒ１１は炭素数１～５のアルキル基、炭素数１～５のアルコキシ基、炭素数１～５のアルカノイル基、炭素数１～５のヒドロキシアルキル基、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０（但し、ｍ、ｎ、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記定義に同じである。））で置換されていてもよく、かつアルキレン基はベンゼン環の隣接する炭素に結合して環を形成する。）、若しくは（２）－Ｓ＝Ｔ－Ｕ＝Ｖ－（Ｓ、Ｔ、Ｕ及びＶは窒素原子若しくはＣＨ（但し、水素原子はＲ１２（Ｒ１２はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、イソチオシアナト基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、フェニル基、炭素数１～５のアルキル基、炭素数１～５のアルコキシ基、炭素数１～３のヒドロキシアルキル基、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０若しくは（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０（但し、ｍ、ｎ、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記定義に同じである。））で置換されていてもよく、かつベンゼン環の隣接する炭素に結合して環を形成する。）を表す。］又は下記式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式（３）中、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ニトロ基、アミノ基、炭素数１～５のアルキル基若しくは炭素数１～５のアルコキシ基を表すか、又はＲ１３及びＲ１４が一緒になってベンゾ基を表す。］又は下記式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式（４）中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記定義に同じである。］を表す。］
［３］前記Ｒ１が、いずれも置換されていてもよい、ベンジル基、ヘテロアリールメチル基、炭素数１～６のフルオロアルキル基、炭素数１～６のシクロアルキルカルボニル基、炭素数７～１３のアリールカルボニル基又は炭素数６～１２のヘテロアリールカルボニル基である、［１］又は［２］に記載の記憶改善剤。
［４］［１］～［３］のいずれかに記載の記憶改善剤及び薬学的に許容される担体を含有する記憶改善用組成物。
［５］下記式（５）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式（５）中、Ｒ１ｂは、いずれも置換されていてもよい、炭素数１～６のアルキルカルボニル基、炭素数１～６のシクロアルキルカルボニル基、炭素数７～１３のアリールカルボニル基、炭素数６～１２のヘテロアリールカルボニル基、炭素数６～１２のアリールアルキルカルボニル基、炭素数６～１２のヘテロアリールアルキルカルボニル基、炭素数１～６のアルケニルカルボニル基を表し、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ及びＸｂは、それぞれ前記式（１）におけるＲ２、Ｒ３及びＸの定義に同じである。］
　本発明によれば、オピオイドδ受容体のインバースアゴニストの新規用途を提供することができる。また、新規化合物を提供することができる。
実験例１における［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイの結果を示すグラフである。 実験例１における［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイの結果を示すグラフである。 実験例１における［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイの結果を示すグラフである。 実験例１における［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイの結果を示すグラフである。 実験例１における［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイの結果を示すグラフである。 実験例２において、拘束ストレス下のマウスの学習機能を検討した結果を示すグラフである。 実験例３において、拘束ストレス下のマウスの学習機能を検討した結果を示すグラフである。
［記憶改善剤］
　１実施形態において、本発明は、オピオイドδ受容体のインバースアゴニストである化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、記憶改善剤を提供する。
　後述するように、発明者らは、オピオイドδ受容体のインバースアゴニストに、記憶改善効果があることを見出した。うつ病、不安障害等のストレスが発症に関わる精神疾患では、記憶の低下が生じることが知られているが、本実施形態の記憶改善剤は、このような症状を改善させる作用を有する。
　本明細書において、記憶改善効果とは、うつ病、不安障害等のストレスが発症に関わる精神疾患において生じることが知られている記憶の低下を改善させる効果を意味し、学習機能の向上効果、抗ストレス効果、ストレス下での学習機能の向上効果といいかえることもできる。
　オピオイドδ受容体のインバースアゴニストである化合物としては、下記式（１）で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　式（１）中、Ｒ１は、いずれも置換されていてもよい、炭素数１～５のアルキル基、炭素数４～７のシクロアルキルアルキル基、炭素数５～７のシクロアルケニルアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数６～１２のヘテロアリール基、炭素数７～１３のアラルキル基、炭素数４～７のアルケニル基、アリル基、炭素数１～５のフラン－２－イルアルキル基、炭素数１～５のチオフェン－２－イルアルキル基、炭素数１～６のハロゲン化アルキル基、炭素数１～６のアルキルカルボニル基、炭素数１～６のシクロアルキルカルボニル基、炭素数７～１３のアリールカルボニル基、炭素数６～１２のヘテロアリールカルボニル基、炭素数６～１２のアリールアルキルカルボニル基、炭素数６～１２のヘテロアリールアルキルカルボニル基、炭素数１～６のアルケニルカルボニル基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～５のアルカノルオキシ基、炭素数１～５のアルコキシ基、炭素数７～１３のアリールカルボニルオキシ基又は炭素数７～１３のアラルキルオキシ基を表し、Ｘは、下記式（２）、下記式（３）又は下記式（４）を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　式（２）中、Ｒ４は、水素原子、炭素数１～５のアルキル基若しくは炭素数７～１３のアラルキル基を表し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、イソチオシアナト基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、フェニル基、アミノ基、炭素数１～５のアルキル基、炭素数１～５のアルコキシ基、炭素数１～３のヒドロキシアルキル基、炭素数３～７のシクロアルキル基、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８（但し、ｍは０～３の整数、Ｒ８は炭素数１～５のアルキル基を表す。）、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０若しくは（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０（但し、ｎは０～３の整数、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１～５のアルキル基若しくは炭素数４～６のシクロアルキルアルキル基を表す。）を表すか、又はＲ７は前記定義に同じでかつ、Ｒ５及びＲ６を結合して（１）炭素数３～６のアルキレン基（但し、アルキレン部の水素はＲ１１（Ｒ１１は炭素数１～５のアルキル基、炭素数１～５のアルコキシ基、炭素数１～５のアルカノイル基、炭素数１～５のヒドロキシアルキル基、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０（但し、ｍ、ｎ、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記定義に同じである。））で置換されていてもよく、かつアルキレン基はベンゼン環の隣接する炭素に結合して環を形成する。）、若しくは（２）－Ｓ＝Ｔ－Ｕ＝Ｖ－（Ｓ、Ｔ、Ｕ及びＶは窒素原子若しくはＣＨ（但し、水素原子はＲ１２（Ｒ１２はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、イソチオシアナト基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、フェニル基、炭素数１～５のアルキル基、炭素数１～５のアルコキシ基、炭素数１～３のヒドロキシアルキル基、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０若しくは（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０（但し、ｍ、ｎ、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記定義に同じである。））で置換されていてもよく、かつベンゼン環の隣接する炭素に結合して環を形成する。）を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　式（３）中、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ニトロ基、アミノ基、炭素数１～５のアルキル基若しくは炭素数１～５のアルコキシ基を表すか、又はＲ１３及びＲ１４が一緒になってベンゾ基を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　式（４）中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記定義に同じである。
　上記式（１）で表される化合物は、フリー体であってもよく、薬学的に許容される塩であってもよい。また、フリー体の溶媒和物であってもよく、塩の溶媒和物であってもよい。塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩等が挙げられる。溶媒和物としては、薬学的に許容される溶媒和物であれば特に制限されず、例えば、水和物、有機溶媒和物等が挙げられる。
　本実施形態の記憶改善剤において、オピオイドδ受容体のインバースアゴニストである化合物のより限定的な例としては、上記式（１）で表される化合物において、Ｒ１が、いずれも置換されていてもよい、ベンジル基、ヘテロアリールメチル基、炭素数１～６のフルオロアルキル基、炭素数１～６のシクロアルキルカルボニル基、炭素数７～１３のアリールカルボニル基又は炭素数６～１２のヘテロアリールカルボニル基である化合物が挙げられる。Ｒ１の置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシ基等が挙げられる。
　ここで、置換されていてもよいヘテロアリールメチル基としては、例えば、２－ピリジルメチル基、３－ピリジルメチル基、４－ピリジルメチル基等が挙げられる。
　また、置換されていてもよい炭素数１～６のフルオロアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ペンタフルオロプロピル基、ヘキサフルオロイソプロピル基等が挙げられる。
　また、置換されていてもよい炭素数１～６のシクロアルキルカルボニル基としては、例えば、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基、シクロヘプチルカルボニル基等が挙げられる。
　また、置換されていてもよい炭素数７～１３のアリールカルボニル基としては、例えば、ベンゾイル基、ベンジルカルボニル基等が挙げられる。
　また、置換されていてもよい炭素数６～１２のヘテロアリールカルボニル基としては、例えば、ピリジルカルボニル基、ピリミジルカルボニル基等が挙げられる。
（上記式（１）で表される化合物の合成方法）
　上記式（１）で表される化合物は、例えば、以下に示す合成スキーム（１）にしたがって合成することができる。例として、上記式（１）で表される化合物のうち、Ｒ２がメトキシ基であり、Ｘが上記式（２）である化合物（１－１）、及びＲ２がヒドロキシ基であり、Ｘが上記式（２）である化合物（１－２）の合成方法について以下に説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　合成スキーム（１）において、Ｒ１ａ－ＣＯＯＨのＲ１ａは上記式（１）におけるＲ１の定義と同様であり、Ｌ１は一般的なアシル化剤の脱離基を表し、Ａｒ１はフェニル基を表し、Ｒ１５はアルキル基又は２つのＲ１５が一緒になってアルキレン基を表す。Ａｒ１はＲ５、Ｒ６及びＲ７により置換されていてもよく、ここでＲ５、Ｒ６及びＲ７の定義は上記式（２）におけるＲ５、Ｒ６及びＲ７の定義と同様である。
　合成スキーム（１）において、化合物Ａ－１は、Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ及びＴｈｏｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著「Ｇｒｅｅｎ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第５版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎ’ｓ出版）」に記載された一般的なアセタール化条件を用いてノルオキシコドンから合成することができる。
　化合物Ａ－２は、必要に応じて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等の添加剤、及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の塩基の存在下、化合物Ａ－１、カルボン酸（Ｒ１ａ－ＣＯＯＨ）、及び２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１－（３－ジエチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）等の縮合剤を適切な溶媒中で作用させることにより合成することができる。
　あるいは、化合物Ａ－２は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の塩基の存在下、化合物Ａ－１とカルボン酸ハロゲン化物やカルボン酸無水物等のアシル化剤（Ｒ１ａ－ＣＯＬ１）を適切な溶媒中で作用させることによっても合成することができる。
　化合物Ａ－３は、ボラン、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤により化合物Ａ－２を適切な溶媒中で還元することにより合成することができる。
　化合物Ａ－４は、Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ及びＴｈｏｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著「Ｇｒｅｅｎ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第５版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎ’ｓ出版）」に記載されている一般的な脱アセタール化条件を用いて化合物Ａ－３から合成することができる。
　化合物（１－１）は、塩酸、硫酸等の無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸；カンファースルホン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸等の酸の存在下、化合物Ａ－４とヒドラジン（Ａｒ１ＮＨＮＨ２）を適切な溶媒中で作用させることにより合成することができる。この時、ヒドラジンはフリー塩基及び酸付加物のいずれであってもよい。
　化合物（１－２）は、Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ及びＴｈｏｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著「Ｇｒｅｅｎ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第５版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎ’ｓ出版）」に記載されている一般的な脱メチル化条件を用いて化合物（１－１）から合成することができる。
　上記合成スキーム（１）の化合物Ａ－３は、以下に示す合成スキーム（２）によっても合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　合成スキーム（２）において、Ｒ１ａ－ＣＨＯのＲ１ａは上記式（１）におけるＲ１の定義と同様であり、Ｌ１は一般的なアルキル化剤の脱離基を表し、Ｒ１５はアルキル基又は２つのＲ１５が一緒になってアルキレン基を表す。
　合成スキーム（２）において、化合物Ａ－３は、化合物Ａ－１に対して、必要に応じて酢酸等の添加剤の存在下、アルデヒド（Ｒ１ａ－ＣＨＯ）と水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤を適切な溶媒中で作用させることにより合成することができる。上記の還元反応は、パラジウム等を触媒に用いた接触水素化反応であってもよい。
　あるいは、化合物Ａ－３は、化合物Ａ－１に対して、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホン酸エステル等のアルキル化剤（Ｒ１－Ｌ１）を適切な溶媒中で作用させることによっても合成することができる。なお、この時、ヨウ化ナトリウム等の添加剤を加えてもよい。
　上記合成スキーム（１）の化合物（１－１）は、以下に示す合成スキーム（３）によっても合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　合成スキーム（３）において、Ｒ１ａ－ＣＨＯのＲ１ａは上記式（１）におけるＲ１の定義と同様であり、Ｌ１は一般的なアルキル化剤の脱離基を表し、Ａｒ１はフェニル基を表す。Ａｒ１はＲ５、Ｒ６及びＲ７により置換されていてもよく、ここでＲ５、Ｒ６及びＲ７の定義は上記式（２）におけるＲ５、Ｒ６及びＲ７の定義と同様である。
　合成スキーム（３）において、化合物Ａ－５は、塩酸、硫酸等の無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸；カンファースルホン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸等の酸の存在下、ノルオキシコドンとヒドラジン（Ａｒ１ＮＨＮＨ２）を適切な溶媒中で作用させることにより合成することができる。この時、ヒドラジンはフリー塩基及び酸付加物のいずれであってもよい。
　化合物（１－１）は、化合物Ａ－５に対して、必要に応じて酢酸等の添加剤の存在下、アルデヒド（Ｒ１ａ－ＣＨＯ）と水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤を適切な溶媒中で作用させることにより合成することができる。上記の還元反応は、パラジウム等を触媒に用いた接触水素化反応であってもよい。
　あるいは、化合物（１－１）は、化合物Ａ－５に対して、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホン酸エステル等のアルキル化剤（Ｒ１－Ｌ１）を適切な溶媒中で作用させることによっても合成することができる。なお、この時、ヨウ化ナトリウム等の添加剤を加えてもよい。
　上記合成スキーム（１）の化合物（１－１）は、以下に示す合成スキーム（４）のように化合物（１－３）を経由することによっても合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　合成スキーム（４）において、Ｒ１ａ－ＣＯＯＨのＲ１ａは上記式（１）におけるＲ１の定義と同様であり、Ｌ１は一般的なアシル化剤の脱離基を表し、Ａｒ１はフェニル基を表す。Ａｒ１はＲ５、Ｒ６及びＲ７により置換されていてもよく、ここでＲ５、Ｒ６及びＲ７の定義は上記式（２）におけるＲ５、Ｒ６及びＲ７の定義と同様である。
　合成スキーム（４）において、化合物（１－３）は、必要に応じてＨＯＢＴ等の添加剤、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ等の塩基の存在下、化合物Ａ－５、カルボン酸（Ｒ１ａ－ＣＯＯＨ）、及びＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＢＯＰ試薬等の縮合剤を適切な溶媒中で作用させることにより合成することができる。
　あるいは、化合物（１－３）は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ等の塩基の存在下、化合物Ａ－５とカルボン酸ハロゲン化物やカルボン酸無水物等のアシル化剤（Ｒ１ａ－ＣＯＬ１）を適切な溶媒中で作用させることによっても合成することができる。
　化合物（１－１）は、ボラン、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤により化合物（１－３）を適切な溶媒中で還元することにより合成することができる。
　上記式（１）で表される化合物のうち、Ｒ２がヒドロキシ基であり、Ｘが上記式（３）である化合物（１－４）は、以下に示す合成スキーム（５）にしたがって合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　合成スキーム（５）において、Ｒ１は上記式（１）におけるＲ１の定義と同様であり、Ａｒ２はフェニル基を表す。Ａｒ２はＲ１３及びＲ１４により置換されていてもよく、ここでＲ１３及びＲ１４の定義は上記式（３）におけるＲ１３及びＲ１４の定義と同様である。
　合成スキーム（５）において、化合物Ａ－６は、Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ及びＴｈｏｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著「Ｇｒｅｅｎ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第５版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎ’ｓ出版）」に記載されている一般的な脱メチル化条件を用いて化合物Ａ－４から合成することができる。
　化合物（１－４）は、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，１７１５．記載の反応条件を用いて、化合物Ａ－６と試薬Ａｒ２－ＯＮＨ２を作用させることにより合成することができる。この時、試薬Ａｒ２－ＯＮＨ２はフリー塩基及び酸付加物のいずれであってもよい。
　上記式（１）で表される化合物のうち、Ｒ２がヒドロキシ基であり、Ｘが上記式（４）である化合物（１－５）は、以下に示す合成スキーム（６）によって合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　合成スキーム（６）において、Ｒ１は上記式（１）におけるＲ１の定義と同様であり、Ａｒ１はフェニル基を表す。Ａｒ１はＲ５、Ｒ６及びＲ７により置換されていてもよく、ここでＲ５、Ｒ６及びＲ７の定義は上記式（２）におけるＲ５、Ｒ６及びＲ７の定義と同様である。
　合成スキーム（６）において、化合物（１－５）は、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，１２９２．又はＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１２，２２，５１７４．に記載された反応条件を用いて、化合物Ａ－６とアルデヒドＡｒ１－ＣＨＯを作用させることにより合成することができる。
　上記式（１）で表される化合物のうち、Ｒ２が水素ある化合物（１－８）は、以下に示す合成スキーム（７）によって合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　合成スキーム（７）において、Ｒ１及びＸは上記式（１）におけるＲ１及びＸの定義と同様である。化合物（１－７）は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、化合物（１－６）とトリフルオロメタンスルホン酸ハロゲン化物、無水トリフルオロメタンスルホン酸、及びＮ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）等のトリフルオロメタンスルホニル化剤（Ｔｆ－Ｌ２）を適切な溶媒中で作用させることにより合成できる。化合物（１－８）は、化合物（１－７）を適切な溶媒中、パラジウム触媒を用いた還元反応により合成できる。パラジウムとしては、塩化パラジウム、酢酸パラジウムなどのパラジウム（ＩＩ）化合物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム等のパラジウム（０）化合物を用いることができる。水素源としては、ギ酸、水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシラン等を用いることができる。トリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィン等の単座型ホスフィン配位子、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）等の二座型ホスフィン配位子を添加して反応してもよい。
［記憶改善用組成物］
　１実施形態において、本発明は、上記の記憶改善剤及び薬学的に許容される担体を含有する記憶改善用組成物を提供する。
　本実施形態の記憶改善用組成物は、例えば、錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の形態で経口的に、あるいは、注射剤、坐剤、皮膚外用剤等の形態で非経口的に投与することができる。
　薬学的に許容される担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、希釈剤、注射剤用溶剤等が挙げられる。薬学的に許容される担体は、１種を単独で又は２種以上を混合して用いることができる。
　本実施形態の記憶改善用組成物は、更に、防腐剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、香料、着色剤等の添加剤を含有していてもよい。添加剤は、１種を単独で又は２種以上を混合して用いることができる。
　賦形剤としては、例えば、有機系賦形剤、無機系賦形剤等が挙げられる。有機系賦形剤としては、乳糖、白糖等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン等のデンプン誘導体；結晶セルロース等のセルロース誘導体；アラビアゴム等が挙げられる。無機系賦形剤としては、硫酸カルシウム等の硫酸塩等が挙げられる。
　結合剤としては、例えば、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等のデンプン又はセルロースの誘導体；架橋ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、タルク；ステアリン酸；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイロウ等のワックス類；硫酸ナトリウム等の硫酸塩；ラウリル硫酸ナトリウム等のラウリル硫酸塩等が挙げられる。
　乳化剤としては、例えば、ベントナイト、ビーガム等のコロイド性粘土；ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウム等の陽イオン界面活性剤；ポリオキシエチレンアルキルエーテル等の非イオン界面活性剤；ステアリン酸ポリグリセリル－１０、ジステアリン酸ポリグリセリル－１０、トリステアリン酸ポリグリセリル－１０、ペンタステアリン酸ポリグリセリル－１０等の（ポリ）グリセリル脂肪酸エステル界面活性剤等が挙げられる。
　安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール等のアルコール類；フェノール、クレゾール等のフェノール類等が挙げられる。
　希釈剤としては、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール等が挙げられる。
　注射剤用溶剤としては、例えば、水、エタノール、グリセリン、生理食塩水、ブドウ糖液等が挙げられる。
（投与方法）
　記憶改善剤又は記憶改善用組成物の投与方法は特に限定されず、患者の症状、体重、年齢、性別等に応じて適宜決定すればよい。例えば、錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等は経口投与される。また、注射剤は、単独で、又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて、動脈内、筋肉内、皮内、皮下又は腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与される。皮膚外用剤は、患部に塗布、貼付又はスプレーされる。
（投与量）
　記憶改善剤又は記憶改善用組成物の投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり、一概には決定できないが、経口投与の場合には、例えば１日あたり１μｇ～１０ｇ、例えば１日あたり０．０１～２０００ｍｇの有効成分を投与すればよい。また、注射剤の場合には、例えば１日あたり０．１μｇ～１ｇ、例えば１日あたり０．００１～２００ｍｇの有効成分を投与すればよい。また、坐剤の場合には、例えば１日あたり１μｇ～１０ｇ、例えば１日あたり０．０１～２０００ｍｇの有効成分を投与すればよい。また、皮膚外用剤の場合には、例えば１日あたり１μｇ～１０ｇ、例えば１日あたり０．０１～２０００ｍｇの有効成分を投与すればよい。
　一実施形態において、本発明は、上記式（１）で表される化合物を哺乳動物に投与する工程を備える記憶改善方法を提供する。ここで、記憶の改善とは、ストレス下での記憶の低下の抑制、学習機能の向上、ストレス下での学習機能の向上ともいいかえることができ、以下同様である。
　一実施形態において、本発明は、記憶の低下の治療のための上記式（１）で表される化合物を提供する。ここで、記憶の低下とは、ストレスが発症に関わる精神疾患において生じることが知られている記憶の低下を意味する。
　一実施形態において、本発明は、記憶改善剤を製造するための上記式（１）で表される化合物の使用を提供する。
［新規化合物］
　１実施形態において、本発明は、下記式（５）で表される新規化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　式（５）中、Ｒ１ｂは、いずれも置換されていてもよい、炭素数１～６のアルキルカルボニル基、炭素数１～６のシクロアルキルカルボニル基、炭素数７～１３のアリールカルボニル基、炭素数６～１２のヘテロアリールカルボニル基、炭素数６～１２のアリールアルキルカルボニル基、炭素数６～１２のヘテロアリールアルキルカルボニル基、炭素数１～６のアルケニルカルボニル基を表し、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ及びＸｂは、それぞれ上記式（１）におけるＲ２、Ｒ３及びＸの定義と同じである。
　本実施形態の新規化合物は、例えば記憶改善剤として有用である。本明細書において、記憶の改善とは、うつ病、不安障害等のストレスが発症に関わる精神疾患において生じることが知られている記憶の低下の改善を意味し、ストレス下での記憶の低下の抑制、学習機能の向上、ストレス下での学習機能の向上、抗ストレスといいかえることもできる。
　次に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
＜実験例１＞
［化合物の合成］
（合成例１）
６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１４β－オール（化合物５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
《ステップ１》４，５α－エポキシ－６，６－エチレンジオキシ－１７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－メトキシモルヒナン－１４β－オール（化合物３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　Nagase H. et al., Investigation of Beckett-Casy model 2: synthesis of novel 15-16 nornaltrexone derivatives and their pharmacology, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20, 3726-3729, 2010 に記載の報告にしたがい合成した化合物１（１３０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）（１５９μＬ，１．１３ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間半撹拌したのち、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルムで３回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた化合物２の粗生成物は精製することなく、次の反応に用いた。
　化合物２の粗生成物（１３５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）に溶解し、ボラン－ＴＨＦ錯体の１．０Ｍ　ＴＨＦ溶液（１．８３ｍＬ，１．８３ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、氷冷下で４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、３時間室温で撹拌した後、精製水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０－１００μｍ，ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、白色粉末物質として表題化合物３（１５１ｍｇ，２段階収率８８％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．４５－１．６２（ｍ，４Ｈ），２．１９－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄｔ，Ｊ＝３．８，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９１－３．１４（ｍ，４Ｈ），３．７５－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９９－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４５０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
《ステップ２》４，５α－エポキシ－１７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１４β－ヒドロキシ－３－メトキシモルヒナン－６－オン（化合物４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　化合物３（３９９ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩酸（５ｍＬ）を加えて２時間還流した。放冷後、反応液に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）及び精製水を加えた後、クロロホルムで３回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０－１００μｍ，クロロホルム：ヘキサン＝１：１－２：１）により精製し、白色アモルファスとして表題化合物４（３２９ｍｇ，９４％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．５５－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．９２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄｔ，Ｊ＝３．１，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．９６－３．１８（ｍ，５Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４０６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
《ステップ３》６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１４β－オール（化合物５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　化合物４（１７９ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、フェニルヒドラジン塩酸塩（１４３ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えて１時間還流した。放冷後、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び精製水を加え、クロロホルムで３回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０－１００μｍ，ヘキサン：酢酸エチル＝４：１－３：１）により精製し、褐色アモルファスとして表題化合物５（２０９ｍｇ，９０％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．８０－１．８７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｄｔ，Ｊ＝５．５，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－３．２０（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），６．６１－６．６８（ｍ，２Ｈ），７．０１－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．４７（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（合成例２）
６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１７－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－３，１４β－ジオール（化合物６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　化合物５（２０９ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で１Ｍ三臭化ホウ素‐ジクロロメタン溶液（２．８ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に氷冷下で２５％アンモニア水（５ｍＬ）及び精製水を加えた後、クロロホルムで３回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ，アンモニア飽和クロロホルム：メタノール＝２０：１）により精製し、褐色アモルファスとして表題化合物６（８７ｍｇ，４３％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．７４－１．８２（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄｔ，Ｊ＝５．５，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－３．１９（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．１　Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．４３（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（合成例３）
６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１７－（２，２－ジフルオロエチル）－３－メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１４β－オール（化合物１０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
《ステップ１》（４，５α－エポキシ－６，６－エチレンジオキシ－１４β－ヒドロキシ－３－メトキシモルヒナン－１７－イル）－２，２－ジフルオロエタン－１－オン（化合物７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　化合物１（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ジフルオロ酢酸（３５４μＬ，５．８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ塩酸塩（１．１０ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８５１ｍｇ，６．９６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液（５ｍＬ）及び精製水を加えた。クロロホルムで３回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０－１００μｍ，クロロホルム：メタノール=１００：０－１００：１）により精製し、無色アモルファスとして表題化合物７（２６３ｍｇ，定量的）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．４１－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．９０－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．６８－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．７４－４．２１（ｍ，５Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．３１－４．８７（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，０．５４Ｈ），６．３０（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，０．４６Ｈ），６．６３－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４４６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
《ステップ２》４，５α－エポキシ－６，６－エチレンジオキシ－１７－（２，２－ジフルオロエチル）－３－メトキシモルヒナン－１４β－オール（化合物８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　化合物７（２６３ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ボラン－ＴＨＦ錯体、１．０Ｍ　ＴＨＦ溶液（３．１ｍＬ，３．１０ｍｍｏｌ）を加えて２時間還流した。放冷後、反応液に、氷冷下で２Ｍ塩酸（１ｍＬ）、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。濃縮後精製水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０－１００μｍ，ヘキサン：酢酸エチル＝５：１－４：１）により精製し、白色アモルファスとして表題化合物８（２０３ｍｇ，８０％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．４５－１．６３（ｍ，４Ｈ），２．１７－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．９２（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９７－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．５７，（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．６５（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｔｔ，Ｊ＝４．２，５５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４３２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
《ステップ３》４，５α－エポキシ－１７－（２，２－ジフルオロエチル）－１４β－ヒドロキシ－３－メトキシモルヒナン－６－オン（化合物９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　合成例１、ステップ２に記載の化合物４の合成法と同様の方法にて、化合物８から、白色アモルファスとして表題化合物９（８８％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．５４－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．９２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９４－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｔｔ，Ｊ＝４．１，５７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　３８８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
《ステップ４》６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１７－（２，２－ジフルオロエチル）－３－メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１４β－オール（化合物１０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　合成例１、ステップ３に記載の化合物５の合成法と同様の方法にて、化合物９から、褐色アモルファスとして表題化合物１０（８７％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．７９－１．８７（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．８４－３．０４（ｍ，４Ｈ），３．１２－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｔｔ，Ｊ＝４．４，５８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．６８（ｍ，２Ｈ），７．００－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．４３（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（合成例４）
６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１７－（２，２－ジフルオロエチル）インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－３，１４β－ジオール（化合物６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物１０から、褐色アモルファスとして表題化合物１１（７４％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．５９－１．７１（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．９７（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ）５．８６（ｔｔ，Ｊ＝４．２，５５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．４３（ｍ，１Ｈ），　８．４９（ｓ，１Ｈ），１プロトン（ＯＨ）観察されず．
ＭＳ　（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（合成例５）
６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１７－（２－フルオロエチル）－３－メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１４β－オール（化合物１４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
《ステップ１》４，５α－エポキシ－６，６－エチレンジオキシ－１７－（２－フルオロエチル）－３－メトキシモルヒナン－１４β－オール（化合物１２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　化合物１（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸２－フルオロエチル（７７３μＬ，４．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６１１ｍｇ，４．３３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（６５１ｍｇ，４．３４ｍｍｏｌ）を加えて、２時間還流した。放冷後、吸引濾過を行い、濃縮後、５％水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）を加えた。クロロホルムで３回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０－１００μｍ, クロロホルム：メタノール=１００：０－１００：１）により精製し、白色アモルファスとして表題化合物１２（１８７ｍｇ，７９％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．４０－１．６２（ｍ，４Ｈ），２．１６－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．９６（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９７－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｔｄ，Ｊ＝５．０，４７．５，Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１プロトン（ＯＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４１４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
《ステップ２》４，５α－エポキシ－１７－（２－フルオロエチル）－１４β－ヒドロキシ－３－メトキシモルヒナン－６－オン（化合物１３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　合成例１、ステップ２に記載の化合物４の合成法と同様の方法にて、化合物１２から、白色アモルファスとして表題化合物１３（９１％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．５２－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．９１（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｄｔ，Ｊ＝４．５，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６７－３．１４（ｍ，７Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．４５－４．６７（ｍ，３Ｈ），４．８０－５．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ　＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　３７０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
《ステップ３》６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１７－（２－フルオロエチル）－３－メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１４β－オール（化合物１４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　合成例１、ステップ３に記載の化合物５の合成法と同様の方法にて、化合物１３から、褐色アモルファスとして表題化合物１４（６６％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．８０－１．８６（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８０－３．００（ｍ，４Ｈ），３．１８－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｔｄ，Ｊ＝４．９，４７．５　Ｈｚ，２Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），６．６４－６．６６（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｔ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｔ，Ｊ＝１．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．４５（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），１プロトン（ＯＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（合成例６）
６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１７－（２－フルオロエチル）－インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－３，１４β－ジオール（化合物６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物１４から、褐色アモルファスとして表題化合物１５（２１％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．８６－１．８７（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．５５－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７９－３．０７（ｍ，４Ｈ），３．１２－３．４０（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｔｄ，Ｊ＝４．８，４７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４２－７．５１（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），１プロトン（ＯＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（合成例７）
１７－ベンジル－６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－３－メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１４β－オール（化合物１８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
《ステップ１》６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－３－メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１４β－オール（化合物１７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　化合物１（８０４ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩酸（５ｍＬ）を加え、１時間半還流した。放冷後、氷冷下４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた化合物１６は精製することなく、次の反応に用いた。
　化合物１６の粗成生物（５２７ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、フェニルヒドラジン塩酸塩（３２８ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を加え２時間還流した。放冷後、酢酸をトルエン共沸により除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ＝９にし、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０－１００μｍ，クロロホルム：メタノール＝１００：４－１００：６－１００：８）により精製し、褐色アモルファスとして表題化合物１７（５６２ｍｇ，２段階収率８４％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．７０－１．７８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），　６．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），２プロトン（ＯＨ，ＮＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　３７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
《ステップ２》１７－ベンジル－６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－３－メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１４β－オール（化合物１８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　化合物１７（１７１ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、臭化ベンジル（１６２μＬ，１．３７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８９ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。反応液に精製水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０－１００μｍ，クロロホルム）により精製し、白色アモルファスとして表題化合物１８（２０６ｍｇ，９７％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．７３－１．８３（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．９０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．４０（ｍ，７Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），１プロトン（ＯＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（合成例８）
１７－ベンジル－６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－３，１４β－ジオール（化合物１９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物１８から、白色油状物質として表題化合物１９（６３％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．６０－１．７３（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．７０（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．４０（ｍ，６Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），２プロトン（ＯＨＸ２）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（合成例９）
（６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１４β－ヒドロキシ－３－メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１７－イル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－オン（化合物２０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　合成例３、ステップ１に記載の化合物７の合成法と同様の方法にて、化合物１７から、表題化合物２０（１６０ｍｇ，６６％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．６０－１．７８（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄｔ，Ｊ＝５．０，１２．９Ｈｚ，０．４Ｈ），２．４８（ｄｔ，Ｊ＝５．０，１２．８Ｈｚ，０．６Ｈ），２．５５－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９８－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．７５（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．４Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．６Ｈ），５．５２（ｓ，０．４Ｈ），５．６０（ｓ，０．６Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝　８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝　８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．４１（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｓ，０．６Ｈ），　８．６５（ｓ，０．４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　５０７［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（合成例１０）
６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１７－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－３－メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１４β－オール（化合物２１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　合成例３、ステップ２に記載の化合物８の合成法と同様の方法にて、化合物２０から、表題化合物２１（７６％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．８０－１．８５（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），　６．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（合成例１１）
６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１７－（３，３，３－トリフルオロプロピル）インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－３，１４β－ジオール（化合物２１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物２１から、白色油状物質として表題化合物２２（２２％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．７０－１．８０（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，　１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．１　Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝　７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），２プロトン（ＯＨＸ２）確認されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（合成例１２）
（６，７－ジヒドロ－４，５α－エポキシ－１４β－ヒドロキシ－３－メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１７－イル）－２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロパン－１－オン（化合物２３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　合成例３、ステップ１に記載の化合物７の合成法と同様の方法にて、化合物１７から、白色油状物質として表題化合物２３（５７％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．７０－１．８０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．６４－４．７５（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４３－８．５８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　５４３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（合成例１３）
６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１７－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－３，１４β－ジオール（化合物２５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　合成例３、ステップ２に記載の化合物８の合成法と同様の方法にて、化合物２３から、白色油状物質として表題化合物２４を得、精製することなく、合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、白色油状物質として表題化合物２５（２段階収率３６％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．６８－１．７７（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄｔ，Ｊ＝５．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５７－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－３．２２（ｍ，５Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　５１５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（合成例１４）
（６，７－ジヒドロ－４，５α－エポキシ－１４β－ヒドロキシ－３－メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１７－イル）－２，２，２－トリクロロエタン－１－オン（化合物２６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　化合物１７（１２３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、無水トリクロロ酢酸（ＴＣＡＡ）（１８０μＬ，０．９９ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間半撹拌したのち、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルムで３回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０－１００μｍ，クロロホルム）により精製し、白色油状物質として表題化合物２６（９５％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．６０－１．８２（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．９５－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．４０－４．５０（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），６．５８－６．７０（ｍ，２Ｈ），７．００－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．４０（ｍ，１Ｈ），８．４０－８．６３（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　５４１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（合成例１５）
１７－（２，２，２－トリクロロエチル）－６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－３－メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１４β－オール（化合物２７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　合成例３、ステップ２に記載の化合物８の合成法と同様の方法にて、化合物２６から、白色油状物質として表題化合物２７（３３％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．７８－１．８５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　５０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（合成例１６）
１７－（３，３，３－トリクロロエチル）－６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－３，１４β－ジオール（化合物２８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物２７から、白色油状物質として表題化合物２８（２６％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．７６－１．８２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，　１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　５１３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（合成例１７）
６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１７－（２－ヒドロキシエチル）－３－メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１４β－オール（化合物２９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　合成例７、ステップ３に記載の化合物１８の合成法と同様の方法にて、化合物１７の粗生成物から、白色固体物質として表題化合物２９（７８％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．６５－１．８０（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４　（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８，５５（ｓ，１Ｈ），２プロトン（ＯＨＸ２）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４４１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（合成例１８）
６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１７－（２－ヒドロキシエチル）インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－３，１４β－ジオール（化合物３０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物２９から、白色油状物質として表題化合物３０（２２％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．６９－１．７３（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．７２（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），３プロトン（ＯＨＸ３）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４２７［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（合成例１９）
（Ｅ）－７－ベンジリデン－４，５α－エポキシ－１７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３，１４β－ジヒドロキシモルヒナン－６－オン（化合物３２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
《ステップ１》４，５α－エポキシ－１７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３，１４β－ジヒドロキシモルヒナン－６－オン（化合物３２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　化合物３（１５１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）に４８％臭化水素酸（１０ｍＬ）を加え１時間還流した。氷冷下、反応液に２５％アンモニアを加えｐＨ＝９にした。精製水を加え、クロロホルムで３回抽出した後、有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０－１００μｍ，ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、白色アモルファスとして表題化合物３１（４７ｍｇ，３６％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．５５－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，５．０，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｔ，Ｊ＝３．０，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．９０－３．２０（ｍ，５Ｈ），４．７０－４．８０（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２プロトン（ＯＨＸ２）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　３９２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
《ステップ２》（Ｅ）－７－ベンジリデン－４，５α－エポキシ－１７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３，１４β－ジヒドロキシモルヒナン－６－オン（化合物３２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　化合物３１（５２．６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、安息香酸（４５．８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．０３６ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、１４０ｏＣで２４時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝１３０：１０４）により精製し、白色油状物質として表題化合物３２（２８．５ｍｇ，４４％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．６３－１．７３（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄｔ，Ｊ＝５．５，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９９－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．４０（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４８０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（合成例２０）
（Ｅ）－１７－ベンジル－７－ベンジリデン－４，５α－エポキシ－１４β－ヒドロキシ－３－メトキシモルヒナン－６－オン（化合物３５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
《ステップ１》１７－ベンジル－４，５α－エポキシ－６，６－エチレンジオキシ－３－メトキシモルヒナン－１４β－オール（化合物３３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　合成例７、ステップ３に記載の化合物１８の合成法と同様の方法にて、化合物１から、白色アモルファスとして表題化合物３３（７４４ｍｇ，９１％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．３８－１．６０（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．２９（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．７４－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．９３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，６．９，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．９０－５．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．３８（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
《ステップ２》（Ｅ）１７－ベンジル－７－ベンジリデン－４，５α－エポキシ－１４β－ヒドロキシ－３－メトキシモルヒナン－６－オン（化合物３５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　合成例１、ステップ２に記載の化合物４の合成法と同様の方法にて、化合物３３から、化合物３４の粗生成物を得た。得られた化合物３４の粗生成物は精製することなく、次の反応に用いた。
　化合物３４の粗生成物から、合成例１９、ステップ２に記載の化合物３２の合成法と同様の方法にて、白色油状物質として表題化合物３５（１０３．８ｍｇ，２段階収率７３％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．６２－１．７０（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．５４－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．３８（ｍ，１０Ｈ），７．６３－７．６８，ｍ，１Ｈ），１プロトン（ＯＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（合成例２１）
（Ｅ）－１７－ベンジル－７－ベンジリデン－４，５α－エポキシ－３，１４β－ジヒドロキシモルヒナン－６－オン（化合物３６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物３５から、白色油状物質として表題化合物３６（２３％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．６０－１．７０（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．５５－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），４，６９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．４０（ｍ，１０Ｈ），７．６０－７．６８（ｍ，１Ｈ），２プロトン（ＯＨＸ２）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（合成例２２）
６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１７－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンゾフロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－３，１４β－ジオール（化合物３７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　化合物３１（５６．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、Ｏ－フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩（４４．４ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（０．０４５ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で９時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝２００：１０）により精製し、白色油状物質として表題化合物３７（３０．２ｍｇ，３９％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．７８－１．８３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．２　Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３　Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４６６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（合成例２３）
１７－ベンジル－６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－３－メトキシベンゾフロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１４β－オール（化合物３８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　合成例２２に記載の化合物３７の合成法と同様の方法にて、化合物３４から、白色油状物質として表題化合物３８（３９％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．７９－１．８５（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．５０（ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（合成例２４）
１７－ベンジル－６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシベンゾフロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－３，１４β－ジオール（化合物３９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物３８から、白色油状物質として表題化合物３９（５２％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．７２－１．８５（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４０－４．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ．１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．４４（ｍ，８Ｈ），１プロトン（ＯＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（合成例２５）
（６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１４β－ヒドロキシ－３－メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１７－イル）（シクロプロピル）メタノン（化合物４０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　合成例３、ステップ１に記載の化合物７の合成法と同様の方法にて、化合物１７から、白色油状物質として表題化合物４０（定量的）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　０．７０－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９０－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．６０－２．００（ｍ，２Ｈ），２．２５－３．１８（ｍ，５Ｈ），３．２０－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０５－４．２０（ｍ，０．６５Ｈ），４．４８－４．６０（ｍ，０．３５Ｈ），４．６７－４．７８（ｍ，０．３５Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．６５Ｈ），５．６２（ｓ，０．３５），５．６７（ｓ，０．６５Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．４，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．７，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５－８．５０（ｍ，１Ｈ），１プロトン（ＯＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（合成例２６）
（６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－３，１４β－ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１７－イル）（シクロプロピル）メタノン（化合物４１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物４０から、白色アモルファスとして表題化合物４１（９２％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ　０．７０－０．９１（ｍ，３Ｈ），０．９１－１．０５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），１．９２－２．０５（ｍ，０．５Ｈ），２．０５－２．１８（ｍ，０．５Ｈ），２．４１（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．５５（ｄｔ，Ｊ＝４．８，１２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），２．６０－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１８－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４，４６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０，５Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６１（ｓ，０．５Ｈ），５．６２（ｓ，０．５Ｈ），６．５０－６．６７（ｍ，２Ｈ），６．９０－７．００（ｍ，１Ｈ），７．０２－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３プロトン（ＯＨＸ２，ＮＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４５１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（合成例２７）
（６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１４β－ヒドロキシ－３－メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１７－イル）（ピリジン－３－イル）メタノン（化合物４２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　合成例３、ステップ１に記載の化合物７の合成法と同様の方法にて、化合物１７（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）から、白色油状物質として表題化合物４２及び４３を得た。化合物４２及び４３の混合物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７２μＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応液にクエン酸を加え、酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０－１００クロロホルム：アンモニアメタノール＝１００：２）で精製し、白色油状物質として表題化合物４２（１６４ｍｇ，２段階収率６４％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ　１．４２－１．８０（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１３．０Ｈｚ，０．６Ｈ），２．３０－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１３．４Ｈｚ，０．４Ｈ），２．９２－３．１８（ｍ，１．６Ｈ），３．１８－３．５０（ｍ，１．４Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．６２－３．８０（ｍ，０．４Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．６Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．６Ｈｚ，０．６Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．４Ｈ），５．６０－５．６８（ｍ，１Ｈ），６．５８－６．７５（ｍ，２Ｈ），６．８５－７．００（ｍ，１Ｈ），７．０１－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．８０－８．０３（ｍ，１Ｈ），８．５５－８．７５（ｍ，２Ｈ），２プロトン（ＯＨ，ＮＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（合成例２８）
（６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－３，１４β－ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１７－イル）（ピリジン－３－イル）メタノン（化合物４４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物４２から、白色アモルファスとして表題化合物４４（３２％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｐｙｒｉｄｉｎｅ－ｄ５）：δ　１．７４－１．８２（ｍ，０．３３Ｈ），１．８７－１．９５（ｍ，０．６７Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，０．６７Ｈ），２．９０－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，０．３３Ｈ），３．１８（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１３．５Ｈｚ，０．６７Ｈ），３．２０－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．４０（ｍ，０．６７Ｈ），３．４６（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１３．５Ｈｚ，０．３３Ｈ），３．５４－３．６３（ｍ，０．３３Ｈ），３．６８－３．７８（ｍ，０．３３Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．６７Ｈ），５．０１－５．１０（ｍ，０．６７Ｈ），５．８５－５．９０（ｍ，０．３３Ｈ），５．９４（ｓ，０．６７Ｈ），６．１０（ｓ，０．３３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．６９（ｍ，６Ｈ），７．９５－８．００（ｍ，０．３３Ｈ），８．２２－８．２７（ｍ，０．６７Ｈ），８．６６－８．８４（ｍ，１Ｈ），９．１３－９．１７（ｍ，０．３３Ｈ），９．３４－９．３８（ｍ，０．６７Ｈ），１１．５－１１．８（ｍ，１Ｈ），１２．４－１２．６（ｍ，１Ｈ），１プロトン（ＯＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４８８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（合成例２９）
６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１７－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－３，１４β－ジオール（化合物４８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
《ステップ１》３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１４β－オール（化合物４６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　Portoghese P. S., et al., Opioid agonist and antagonist activities of morphindoles related to naltrindole, J. Med. Chem., 35, 4325-4329, 1992.に記載の方法にしたがい合成した化合物４５（９２．８ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１１６ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１０５ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加え、４時間室温で撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０－１００μｍ，クロロホルム：メタノール＝１００：６－１００：１４）により精製し、白色アモルファスとして表題化合物４６（１１１ｍｇ，９１％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　０．００－０．０２（ｓ，３Ｈ），０．０３－０．０５（ｓ，３Ｈ），０．８７－０．９０（ｓ，９Ｈ），１．６３－１．７５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），１プロトン（ＮＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
《ステップ２》（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１４β－ヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１７－イル）（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）メタノン（化合物４７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　合成例３、ステップ１に記載の化合物７の合成法と同様の方法にて、化合物４６から、白色アモルファスとして表題化合物４７（８０％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　０．０１－０．１０（ｍ，６Ｈ），０．８１－０．９５（ｍ，９Ｈ），１．１５－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．８０（ｍ，１Ｈ），２．３０－３．５０（ｍ，７Ｈ），４．１７－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．８０（ｍ，０．４Ｈ），５．００－５．１１（ｍ，０．６Ｈ），５．４８－５．６４（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．３０（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　５８３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
《ステップ３》６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１７－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－３，１４β－ジオール（化合物４８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　化合物４７（６３．１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３　ｍＬ）に溶解し、ボラン－ＴＨＦ錯体の１．０Ｍ　ＴＨＦ溶液（０．７１ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え、１時間還流した。放冷後、氷冷下で２Ｍ塩酸（１．５ｍＬ）を加え、３時間室温で撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりｐＨ＝９にし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１００）　により精製し、白色油状物質として表題化合物４８（２５．２ｍｇ，２段階収率５２％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　０．５９－０．７１（ｍ，２Ｈ），１．０８－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．７８（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７７－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，　１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），１プロトン（ＯＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（合成例３０）
６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１７－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－３，１４β－ジオール（化合物５０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
《ステップ１》（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１４β－ヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１７－イル）（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノン（化合物４９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　合成例３、ステップ１に記載の化合物７の合成法と同様の方法にて、化合物４６から、白色油状物質として表題化合物４９（７９％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　０．００－０．０５（ｍ，６Ｈ），０．８５－０．９０（ｍ，９Ｈ），１．１５－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．９０（ｍ，２Ｈ），２．２０－３．４０（ｍ，７Ｈ），３．５０－３．６８（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．３０（ｍ，０．５Ｈ），５．００－５．２０（ｍ，０．５Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ　＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．４０（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．３５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　６３３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
《ステップ３》６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１７－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－３，１４β－ジオール（化合物５０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　合成例２９、ステップ３に記載の化合物４８の合成法と同様の方法にて、化合物４９から、白色油状物質として表題化合物５０（２段階収率７１％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　０．５５－０．７０（ｍ，２Ｈ），１．０２－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－３．０９（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．５　Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（合成例３１）
（（Ｅ）－７－ベンジリデン－４，５α－エポキシ－１４β－ヒドロキシ－３－メトキシ－６－オキソモルヒナン－１７－イル）（シクロプロピル）メタノン（化合物５２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
《ステップ１》（Ｅ）－７－ベンジリデン－４，５α－エポキシ－１４β－ヒドロキシ－３－メトキシモルヒナン－６－オン（化合物５１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　合成例１９、ステップ２に記載の化合物３２の合成法と同様の方法にて、化合物１６から、白色油状物質として表題化合物５１（６０％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．６０－１．６８（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．４０（ｍ，５Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１プロトン（ＯＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４１２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
《ステップ２》（（Ｅ）－７－ベンジリデン－４，５α－エポキシ－１４β－ヒドロキシ－３－メトキシ－６－オキソモルヒナン－１７－イル）（シクロプロピル）メタノン（化合物５２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　合成例３、ステップ１に記載の化合物７の合成法と同様の方法にて、化合物５１から、白色アモルファスとして表題化合物５２（８０％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　０．６０－１．００（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．９５（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８０－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．００－４．１６（ｍ，０．６５Ｈ），４．３５－４．４８（ｍ，０．３５Ｈ），４．５０－４．６２（ｍ，０．３５Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｄ，０．６５Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．４０（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４８０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（合成例３２）
（（Ｅ）－７－ベンジリデン－４，５α－エポキシ－３，１４β－ジヒドロキシ－６－オキソモルヒナン－１７－イル）（シクロプロピル）メタノン（化合物５３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物５２から、黄色アモルファスとして表題化合物５３（５１％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ　０．６０－１．００（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．４４－２．６０（ｍ，１．５Ｈ），２．７４（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１３．５Ｈｚ，０．５Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０２－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６２－６．７５（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．４０（ｍ，５Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２プロトン（ＯＨＸ２）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４６６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（合成例３３）
（６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１４β－ヒドロキシ－３－メトキシベンゾフロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１７－イル）（シクロプロピル）メタノン（化合物５５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
《ステップ１》６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－３－メトキシベンゾフロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１４β－オール（化合物５４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　合成例２２に記載の化合物３７の合成法と同様の方法にて、化合物１６から、褐色アモルファスとして表題化合物５４（５７％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．７０－１．８８（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．２，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２プロトン（ＯＨ，ＮＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　３７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
《ステップ２》（６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１４β－ヒドロキシ－３－メトキシベンゾフロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１７－イル）（シクロプロピル）メタノン（化合物５５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　合成例３、ステップ１に記載の化合物７の合成法と同様の方法にて、化合物５４から、白色アモルファスとして表題化合物５５（定量的）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　０．７０－１．１８（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．９０（ｍ，２Ｈ），２．５０－３．５０（ｍ，７Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０２－４．１８（ｍ，０．７Ｈ），４．４５－４．５９（ｍ，０．３Ｈ），４．６９－４．７５（ｍ，０．３Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．７Ｈ），５．５５－５．６８（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．４，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４６６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（合成例３４）
（６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－３，１４β－ジヒドロキシ－３－メトキシベンゾフロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１７－イル）（シクロプロピル）メタノン（化合物５６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物５５から、白色アモルファスとして表題化合物５６（５１％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ　０．７０－１．００（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．４８－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｄｔ，Ｊ＝３．９，１３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１４（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．２５－３．３８（ｍ，０．５Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１３．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１３．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．５５（ｓ，０．５Ｈ），５．５６（ｓ，０．５Ｈ），６．５５－６．７０（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２プロトン（ＯＨＸ２）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４５２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（合成例３５）
（６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１４β－ヒドロキシ－３－メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１７－イル）（フェニル）メタノン（化合物５７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　合成例３、ステップ１に記載の化合物７の合成法と同様の方法にて、化合物１７から、白色アモルファスとして表題化合物５７（定量的）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．５２－１．６５（ｍ，０．６Ｈ），１．７４－１．８５（ｍ，０．４Ｈ），２．４０－２．６０（ｍ，１．４Ｈ），２．６５－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８５－３．００（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１８．６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５８－３．６９（ｍ，０．６Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．２３－４．３２（ｍ，０．４Ｈ），４．６０－４．７１（ｍ，０．４Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，０．６Ｈ），５．５７（ｓ，０．４Ｈ），５．６４（ｓ，０．６Ｈ），６．５７－６．７０（ｍ，２Ｈ），６．９８－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．６０（ｍ，７Ｈ），８．４７（ｓ，０．６Ｈ），８．５７（ｓ，０．４Ｈ），１プロトン（ＯＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　５０１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（合成例３６）
（６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－３，１４β－ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１７－イル）（フェニル）メタノン（化合物５８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物５７から、白色アモルファスとして表題化合物５８（６２％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ　１．５０－１．６０（ｍ，０．５Ｈ），１．７０－１．８０（ｍ，０．５Ｈ），２．４０－２．７３（ｍ，２．５Ｈ），２．８５－３．１６（ｍ，２．５Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１８．３　Ｈｚ，０．５Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１３．９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．７Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），６．５０－６．６２（ｍ，２Ｈ），６．８３－７．００（ｍ，１Ｈ）．７．０２－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．６０（ｍ，５Ｈ），３プロトン（ＯＨＸ２，ＮＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４８７［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（合成例３７）
（６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１４β－ヒドロキシ－３－メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１７－イル）エタン－１－オン（化合物５９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　化合物１７（１０３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下にてトリエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（８０μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０－１００μｍ，クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝５０：１）により精製し、表題化合物５９（１１４ｍｇ，定量的）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．７１－１．８１（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，１．８Ｈ），２．２４（ｓ，１．２Ｈ），２．３４（ｄｔ，Ｊ＝５．３，１２．９Ｈｚ，０．４Ｈ），２．５４（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．７Ｈｚ，０．６Ｈ），２．６２－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．９８（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，０．４Ｈ），３．２３（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１３．４Ｈｚ，０．６Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１８．７Ｈｚ，０．６Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１８．４Ｈｚ，０．４Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１３．９Ｈｚ，０．６Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１０．４Ｈｚ，０．４Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．６Ｈ），５．６０（ｓ，　０．４Ｈ），５．６６（ｓ，０．６Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．４Ｈ），７．０３－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｂｒｓ，０．６Ｈ），８．５２（ｂｒｓ，０．４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４３９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（合成例３８）
（６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－３，１４β－ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１７－イル）エタン－１－オン（化合物６０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物５９から表題化合物６０（２３％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ　１．５７－１．６７（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，１．５Ｈ），２．２２（ｓ，１．５Ｈ），２．３８（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．４５（ｄｔ，Ｊ＝５．３，１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．４７－２．７３（ｍ，１．５Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），２．８３－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０９（ｄｔ，Ｊ＝３．８，１３．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．２４－３．３３（ｍ，０．５Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１３．９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１３．７Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ，０．５Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ，０．５Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３プロトン（ＯＨＸ２，ＮＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４２５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（合成例３９）
（６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１４β－ヒドロキシ－３－メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１７－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（化合物６１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　合成例１、ステップ１に記載の化合物２の合成法と同様の方法にて、化合物１７から表題化合物６１（７５％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１２．７Ｈｚ，０．７Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１２．９Ｈｚ，０．３Ｈ），２．１９（ｓ，０．３Ｈ），２．２０（ｓ，０．７Ｈ），２．４９（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１３．０Ｈｚ，０．３Ｈ），２．５９（ｄｔ，Ｊ＝５．０，１２．８Ｈｚ，０．７Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，０．７Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，０．３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，０．７Ｈ），２．８７－２．９７（ｍ，０．３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，０．３Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，０．７Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，０．３Ｈ），３．２８－３．３６（ｍ，０．７Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１８．９Ｈｚ，０．７Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１８．７Ｈｚ，０．３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．７Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．３Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１３．９Ｈｚ，０．３Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．７Ｈ），５．６１（ｓ，０．３Ｈ），５．６４（ｓ，０．７Ｈ），６．６４－６．５２（ｍ，２Ｈ），７．０４－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．４２（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，０．７Ｈ），８．４４（ｓ，０．３Ｈ）．
（合成例４０）
（６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－３，１４β－ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１７－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（化合物６２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物６１から表題化合物６２（８５％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ　１．７２－１．８２（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．８８－３．１２（ｍ，２．３４Ｈ），３．２６－３．３８（ｍ，０．６６Ｈ），３．４０－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，０．６６Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．３４Ｈ），４．３８－４．４６（ｍ，０．３４Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．６６Ｈ），５．６２（ｓ，０．３４Ｈ），５．６４（ｓ，０．６６Ｈ），６．５６－６．６４（ｍ，２Ｈ）６．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３プロトン（ＯＨＸ２，ＮＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（合成例４１）
（６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－３，１４β－ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１７－イル）－２－フェニルエタン－１－オン（化合物６４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　化合物１７（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン（９３μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、塩化フェニルアセチル（７２μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間半攪拌した。反応液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた化合物６３の粗生成物は精製すること無く、次の反応に用いた。合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物６３の粗生成物から表題化合物６４（９８ｍｇ，２段階収率７６％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ　１．５１－１．５９（ｍ，０．５５Ｈ），１．２６－１．６９（ｍ，０．４５Ｈ），２．２７－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．７５（ｍ，１．９Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１８．６Ｈｚ，０．５５Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．３８（ｍ，０．５５Ｈ），３．５３－３．８８（ｍ，２．１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１５．２Ｈｚ，０．４５Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．４５Ｈ），４．４８－４．５７（ｍ，０．４５Ｈ），５．１７（ｂｒｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．５５Ｈ），５．５６（ｓ，０．５５Ｈ），５．６０（ｓ，０．４５Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．４５Ｈ），６．５０－６．６０（ｍ，１．５５Ｈ），６．９１－６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．４１（ｍ，７Ｈ），３プロトン（ＯＨＸ２，ＮＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　５０１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（合成例４２）
（６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－３，１４β－ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１７－イル）－３－フェニルプロパン－１－オン（化合物６６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　合成例４１に記載の化合物６４の合成法と同様の方法にて、化合物１７から表題化合物６６（２段階収率６５％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ　１．６０－１．７０（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．８２（ｍ，３．５５Ｈ），２．８２－３．０７（ｍ，４．４５Ｈ），３．２６－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．８３（ｍ，０．５５Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．４５Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１３．７Ｈｚ，０．４５Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５５Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），６．４９－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．３３（ｍ，６Ｈ），７．３５－７．４０（ｍ，１Ｈ），３プロトン（ＯＨＸ２，ＮＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（合成例４３）
４，５α－エポキシ－１７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－メトキシ－５’－ニトロインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１４β－オール（化合物６７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　化合物４（１．１４ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、４－ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩（８４６ｍｇ，４．４６ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（０．５８ｍＬ，８．９２ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した後、７０度で２時間撹拌した。放冷後、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０－１００μｍ，クロロホルム）で精製し、更にクロロホルム/エーテルにより再結晶し、褐色アモルファスとして表題化合物６７（６２９ｍｇ，４２％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．８０－１．９０（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００－３．２１（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），６．６８－６．７５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－８．０１（ｍ，１Ｈ），８．２８－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　５０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（合成例４４）
５’－アミノ－４，５α－エポキシ－１７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１４β－オール（化合物６８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　酢酸銅・一水和物 （１５９．６ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて、水素化ホウ素ナトリウム（４７４．８ｍｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を加えて５分間撹拌した。そこに化合物６７（６２９ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０－１００μｍ，クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝１００：２）で精製し、褐色アモルファスとして表題化合物６８（４９４ｍｇ，８３％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．７４－１．８３（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１５．６　Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－３．１８（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．２０－４．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），６．５０－６．７０（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），２プロトン（ＮＨ２）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（合成例４５）
５’－アミノ－４，５α－エポキシ－１７－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－３，１４β－ジオール（化合物６９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物６８からは白色アモルファスとして表題化合物６９（４５％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ　１．６５－１．７５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１５．６　Ｈｚ，１Ｈ），２．４７－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．７８（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．２（ｍ，　２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．４０（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５プロトン（ＯＨＸ２，ＮＨ，ＮＨ２）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（合成例４６）
１７－ベンジル－４，５α－エポキシ－３－メトキシ－５’－ニトロインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１４β－オール（化合物７０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　合成例４３に記載の化合物６７の合成法と同様の方法にて、化合物３４から表題化合物７０（６９％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．７５－１．８８（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．４２（ｍ，５Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２，２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２，２　Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｓ、１），１プロトン（ＯＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　５１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（合成例４７）
５’－アミノ－１７－ベンジル－４，５α－エポキシ－３－メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１４β－オール（化合物７１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　合成例４４に記載の化合物６８の合成法と同様の方法にて、化合物７０から表題化合物７１（６９％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．７０－１．８２（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．６０－５．００（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），６．５６－６．６８（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．４０（ｍ，５Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），２プロトン（ＮＨ２）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（合成例４８）
５’－アミノ－１７－ベンジル－４，５α－エポキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－３，１４β－ジオール（化合物７２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物７１からは白色アモルファスとして表題化合物７２（３０％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ　１．６３－１．７８（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），６．５１－６．６０（ｍ，２Ｈ），６．６１－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．７０－６．７９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．４１（ｍ，５Ｈ），５プロトン（ＯＨＸ２，ＮＨ，ＮＨ２）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（合成例４９）
（（Ｅ）－７－ベンジリデン－４，５α－エポキシ－１４β－ヒドロキシ－３－メトキシ－６－オキソモルヒナン－１７－イル）（フェニル）メタノン（化合物７３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　合成例３、ステップ１に記載の化合物７の合成法と同様の方法にて、化合物５１からは白色アモルファスとして表題化合物７３（７３％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．４０－１．５０（ｍ，０．８Ｈ），１．５０－１．６３（ｍ，０．２Ｈ），２．２０－２．６０（ｍ，２Ｈ），３．００－３．４０（ｍ，４．２Ｈ），３．５１－３．７０（ｍ，０．８Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．４０－４．５８（ｍ，０．２Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．８Ｈ），６．６０－６．８２（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．５０（ｍ，９Ｈ），７．６１－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．９７（ｍ，１Ｈ），１プロトン（ＯＨ）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　５１６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（合成例５０）
（（Ｅ）－７－ベンジリデン－４，５α－エポキシ－３，１４β－ジヒドロキシ－６－オキソモルヒナン－１７－イル）（フェニル）メタノン（化合物７４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物７３からは白色アモルファスとして表題化合物７４（５０％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ　１．３５－１．４７（ｍ，０．６Ｈ），１．５５－１．７０（ｍ，０．４Ｈ），２．３５－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，０．６Ｈ），２．９３（ｄｔ，Ｊ＝３．８，１３．５Ｈｚ，０．４Ｈ），３．０２－３．２５（ｍ，２．６Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１８．８Ｈｚ，０．４Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１４．１Ｈｚ，０．６Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１３．８Ｈｚ，０．４Ｈ），４．６１－４．６５（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６２－６．７８（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．５５（ｍ，１０Ｈ），７．５８－７．７０（ｍ，１Ｈ），２プロトン（ＯＨＸ２）観察されず．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　５０２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（合成例５１）
（６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－１４β－ヒドロキシ－３－メトキシベンゾフロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１７－イル）（フェニル）メタノン（化合物７５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　合成例３、ステップ１に記載の化合物７の合成法と同様の方法にて、化合物５４からは白色アモルファスとして表題化合物７５（７６％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．５５－１．９０（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．００－３．３０（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１９．７Ｈｚ，０．７Ｈ），３．５８－３．７０（ｍ，０．７Ｈ），３．７８－３．９０（ｍ，０．３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．２５－４．３８（ｍ，０．３Ｈ），４．５５－４．６２（ｍ，０．３Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．７Ｈ），５．５１（ｓ，０．３Ｈ），５．６０（ｓ，０．７Ｈ），６．５９－６．７０（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．７０（ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（合成例５２）
（６，７－ジデヒドロ－４，５α－エポキシ－３，１４β－ジヒドロキシベンゾフロ［２’，３’：６，７］モルヒナン－１７－イル）（フェニル）メタノン（化合物７６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　合成例２に記載の化合物６の合成法と同様の方法にて、化合物７５からは白色アモルファスとして表題化合物７６（８２％）を得た。
　１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．５４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，０．７Ｈ），１．６０－１．７５（ｍ，０．３Ｈ），２．０５－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－３．２３（ｍ，　１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１８．６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），３．５０－３．６４（ｍ，０．７Ｈ），３．６５－３．７５（ｍ，０．３Ｈ），４．２０－４．３２（ｍ，０．３Ｈ），４．４５－４．６０（ｍ，０．３Ｈ），５，２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．７Ｈ），５．４４（ｓ，０．３Ｈ），５．５５（ｓ，０．７Ｈ），５．７２－５．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４５－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．７０（ｍ，１Ｈ），　７．００－７．６３（ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
　合成例１～１８、２５～３０、３５～４８の化合物の構造を表１にまとめた。合成例１～１８、２５～３０の化合物は、下記式（６）で表される化合物において、Ｒ２１及びＲ３３が下記表１に示す基である化合物であった。表１中、「ｃＰｒ」はシクロプロピル基を表し、「Ｐｙ」はピリジル基を表し、「Ｐｈ」はフェニル基を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
　合成例１９～２１、３１、３２、４９、５０の化合物の構造を表２にまとめた。合成例１９～２１、３１、３２の化合物は、下記式（７）で表される化合物において、Ｒ２２及びＲ３３が下記表２に示す基である化合物であった。表２中、「ｃＰｒ」はシクロプロピル基を表し、「Ｐｈ」はフェニル基を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
　合成例２２～２４、３３、３４、５１、５２の化合物の構造を表３にまとめた。合成例２２～２４、３３、３４の化合物は、下記式（８）で表される化合物において、Ｒ２３及びＲ３３が下記表３に示す基である化合物であった。表２中、「ｃＰｒ」はシクロプロピル基を表し、「Ｐｈ」はフェニル基を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
＜実験例２＞
［［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ］
　ヒトδオピオイド受容体を発現したＣＨＯ細胞を用いた［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイにより、合成例２、４、６、８、１９、２１、２２、２４、２６、２８、３２、３４、３６、５０、５２の化合物のインバースアゴニスト活性を検討した。対照として、オピオイドδ受容体のインバースアゴニストであることが知られているＩＣＩ－１７４８６４（トクリス社）を使用した。
　合成例２、４、６、８の化合物の結果を表４及び図１Ａに示す。図において、グラフの縦軸の値が低くなるほど、また表４に示すＥｍａｘの値が小さくなるほど、インバースアゴニスト活性が高いことを示す。表４において、ＥＣ５０は５０％効果濃度を意味し、Ｅｍａｘは効果の最大値を意味し、以下同様である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
　合成例１９及び２１の化合物の結果を表５及び図１Ｂに示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
　合成例２２及び２４の化合物の結果を表６及び図１Ｃに示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
　合成例２６、２８、３２及び３４の化合物の結果を表７及び図１Ｄに示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
　合成例３６、５０及び５２の化合物の結果を表８及び図１Ｅに示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
　合成例１１、１３、１６、１８、２９、３０、３８、４０、４１、４２の化合物には、オピオイドδ受容体のインバースアゴニスト活性は認められなかった。
＜実験例３＞
［動物実験］
　マウスに拘束ストレスを与え、合成例２４の化合物を投与して学習機能を検討した。
　拘束ストレスの負荷は、空気穴をあけた５０ｍＬポリプロピレンチューブ内にマウスを１日あたり２時間、連続５日間閉じ込めることにより行った。最終拘束から２４時間経過した後に、Ｙ字型迷路試験により学習記憶機能を試験した。合成例２４の化合物を０．６ｍｇ／ｋｇ又は２ｍｇ／ｋｇの用量で、Ｙ字型迷路試験の６０分前に腹腔内投与した。また、オピオイドδ受容体の拮抗薬であるナルトルインドール（ＮＴＩ）を１ｍｇ／ｋｇ又は３ｍｇ／ｋｇの用量で、合成例２４の化合物の投与の１５分前に皮下投与した。
　実験結果を図２に示す。図２のグラフにおいて、グラフのバーが低くなることは、学習機能の低下が誘導されたことを示す。図２中、「＊」は危険率５％未満で有意差があることを意味し、「＊＊」は危険率１％未満で有意差があることを意味する。その結果、拘束ストレス負荷によって学習機能の低下が誘導され、合成例２４の化合物の投与により、学習機能の低下が有意に改善すること、すなわち、記憶改善効果が示された。
　また、合成例２４の化合物の効果は、オピオイドδ受容体のアンタゴニスト（ＮＴＩ）の投与によって拮抗された。この結果は、上記の記憶改善効果がオピオイドδ受容体を介した現象であることを示す。
＜実験例４＞
　合成例２６の化合物を用いて実験例３と同様の実験を行った。実験結果を図３に示す。図３のグラフにおいて、グラフのバーが低くなることは、学習機能の低下が誘導されたことを示す。図３中、「＊」は危険率５％未満で有意差があることを意味し、「＊＊」は危険率１％未満で有意差があることを意味し、「ｎｓ」は有意差がないことを意味する。その結果、拘束ストレス負荷によって学習機能の低下が誘導され、合成例２６の化合物の投与により、学習機能の低下が有意に改善すること、すなわち、記憶改善効果が示された。
　また、合成例２６の化合物の効果は、オピオイドδ受容体のアンタゴニスト（ＮＴＩ）の投与によって拮抗された。この結果は、上記の記憶改善効果がオピオイドδ受容体を介した現象であることを示す。
　本発明によれば、オピオイドδ受容体のインバースアゴニストの新規用途を提供することができる。また、新規化合物を提供することができる。

Claims (5)

  1. 　オピオイドδ受容体のインバースアゴニストである化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、記憶改善剤。
  2. 　前記インバースアゴニストが、下記式（１）で表される化合物である、請求項１に記載の記憶改善剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式（１）中、Ｒ１は、いずれも置換されていてもよい、炭素数１～５のアルキル基、炭素数４～７のシクロアルキルアルキル基、炭素数５～７のシクロアルケニルアルキル基、炭素数６～１２のアリール基、炭素数６～１２のヘテロアリール基、炭素数７～１３のアラルキル基、炭素数４～７のアルケニル基、アリル基、炭素数１～５のフラン－２－イルアルキル基、炭素数１～５のチオフェン－２－イルアルキル基、炭素数１～６のハロゲン化アルキル基、炭素数１～６のアルキルカルボニル基、炭素数１～６のシクロアルキルカルボニル基、炭素数７～１３のアリールカルボニル基、炭素数６～１２のヘテロアリールカルボニル基、炭素数６～１２のアリールアルキルカルボニル基、炭素数６～１２のヘテロアリールアルキルカルボニル基、炭素数１～６のアルケニルカルボニル基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～５のアルカノルオキシ基、炭素数１～５のアルコキシ基、炭素数７～１３のアリールカルボニルオキシ基又は炭素数７～１３のアラルキルオキシ基を表し、Ｘは、下記式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式（２）中、Ｒ４は、水素原子、炭素数１～５のアルキル基若しくは炭素数７～１３のアラルキル基を表し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、イソチオシアナト基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、フェニル基、アミノ基、炭素数１～５のアルキル基、炭素数１～５のアルコキシ基、炭素数１～３のヒドロキシアルキル基、炭素数３～７のシクロアルキル基、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８（但し、ｍは０～３の整数、Ｒ８は炭素数１～５のアルキル基を表す。）、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０若しくは（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０（但し、ｎは０～３の整数、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１～５のアルキル基若しくは炭素数４～６のシクロアルキルアルキル基を表す。）を表すか、又はＲ７は前記定義に同じでかつ、Ｒ５及びＲ６を結合して（１）炭素数３～６のアルキレン基（但し、アルキレン部の水素はＲ１１（Ｒ１１は炭素数１～５のアルキル基、炭素数１～５のアルコキシ基、炭素数１～５のアルカノイル基、炭素数１～５のヒドロキシアルキル基、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０（但し、ｍ、ｎ、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記定義に同じである。））で置換されていてもよく、かつアルキレン基はベンゼン環の隣接する炭素に結合して環を形成する。）、若しくは（２）－Ｓ＝Ｔ－Ｕ＝Ｖ－（Ｓ、Ｔ、Ｕ及びＶは窒素原子若しくはＣＨ（但し、水素原子はＲ１２（Ｒ１２はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、イソチオシアナト基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、フェニル基、炭素数１～５のアルキル基、炭素数１～５のアルコキシ基、炭素数１～３のヒドロキシアルキル基、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０若しくは（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０（但し、ｍ、ｎ、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記定義に同じである。））で置換されていてもよく、かつベンゼン環の隣接する炭素に結合して環を形成する。）を表す。］又は下記式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式（３）中、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ニトロ基、アミノ基、炭素数１～５のアルキル基若しくは炭素数１～５のアルコキシ基を表すか、又はＲ１３及びＲ１４が一緒になってベンゾ基を表す。］又は下記式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式（４）中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記定義に同じである。］を表す。］
  3. 　前記Ｒ１が、いずれも置換されていてもよい、ベンジル基、ヘテロアリールメチル基、炭素数１～６のフルオロアルキル基、炭素数１～６のシクロアルキルカルボニル基、炭素数７～１３のアリールカルボニル基又は炭素数６～１２のヘテロアリールカルボニル基である、請求項１又は２に記載の記憶改善剤。
  4. 　請求項１～３のいずれか一項に記載の記憶改善剤及び薬学的に許容される担体を含有する記憶改善用組成物。
  5. 　下記式（５）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式（５）中、Ｒ１ｂは、いずれも置換されていてもよい、炭素数１～６のアルキルカルボニル基、炭素数１～６のシクロアルキルカルボニル基、炭素数７～１３のアリールカルボニル基、炭素数６～１２のヘテロアリールカルボニル基、炭素数６～１２のアリールアルキルカルボニル基、炭素数６～１２のヘテロアリールアルキルカルボニル基、炭素数１～６のアルケニルカルボニル基を表し、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ及びＸｂは、それぞれ前記式（１）におけるＲ２、Ｒ３及びＸの定義に同じである。］
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