JP4252035B2 - 新しい３−（４−オキソ−４ｈ−クロメン−２−イル）−（１ｈ）−キノリン−４−オン化合物、その製造方法及びこれらを含む薬剤組成物 - Google Patents

新しい３−（４−オキソ−４ｈ−クロメン−２−イル）−（１ｈ）−キノリン−４−オン化合物、その製造方法及びこれらを含む薬剤組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP4252035B2
JP4252035B2 JP2004514935A JP2004514935A JP4252035B2 JP 4252035 B2 JP4252035 B2 JP 4252035B2 JP 2004514935 A JP2004514935 A JP 2004514935A JP 2004514935 A JP2004514935 A JP 2004514935A JP 4252035 B2 JP4252035 B2 JP 4252035B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
branched
linear
group
formula
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2004514935A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2005533077A (ja
Inventor
ブリオン，ジャン−ダニエル
イズラエル，リュシエン
ル・リダン，アラン
アルペイ，カトリーヌ
ラビ，シェリーフ
カルーン，エル・バシール
Original Assignee
レ ラボラトワール セルヴィエ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by レ ラボラトワール セルヴィエ filed Critical レ ラボラトワール セルヴィエ
Publication of JP2005533077A publication Critical patent/JP2005533077A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4252035B2 publication Critical patent/JP4252035B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

本発明は、新しい３−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−（１Ｈ）−キノリン−４−オン化合物、その製造方法、これらを含む薬剤組成物及び抗癌剤としてのこれらの使用に関する。
抗癌治療の要求は、より活性が高く同時により耐容性が高い医薬を得ることを目的とした、新しい抗腫瘍剤の絶え間ない開発を求めている。
本発明の化合物は、新しいという事実の他に、非常に価値ある抗腫瘍性を有する。
一方では、これらはｐ５３、ｐＲｂ及びＢｃｌ−２の発現に独立な効果であるアポトーシス促進作用、並びに顕著な抗血管形成作用を持ち、そして他方では、これらは、何らかの追加的な血液毒性、即ち、一般には不耐容性の何らかの徴候もなく、多数の細胞分裂停止治療剤との相乗作用を持つ。
これらの性質の結果として、本発明の化合物は、化学療法にとって、非常に効果が高く、耐容性の良好な補助剤であり、同時に、このような化学療法を種々の理由（不耐性、一連の治療の終了、手術のための中止など）から中止するとき、これらの作用を維持及び延長することができる剤である。
これらの性質に照らして、本発明の化合物は、有利には、現在使用されている全ての細胞傷害性治療と、並びに放射線治療（その毒性を増大させることなく）及び癌（乳癌及び前立腺癌）と闘うことを目的とする種々のホルモン療法と併用することができる。
更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0004252035
［式中、
・Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アルコキシ基が直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）であるアリールアルコキシ、アルコキシ基のそれぞれが直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）であるアルコキシカルボニルアルコキシ、及びＲ’がイオン化又はイオン性基（例えば、リン酸基−ＰＯ（ＯＨ）2、硫酸基−ＳＯ3Ｈ、アルキル基が直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）であるカルボキシアルキルカルボニル、アルキル基のそれぞれが直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）であるジアルキルアミノアルキルカルボニル、又はアルキル基が直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）であるカルボキシアルキルアミノカルボニルなど）を表すＯＲ’から選択される基を表し、
・Ｒ5は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基を表し、
・Ｒ7は、水素、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルから選択される基を表すか、あるいはＲ7は、窒素含有又は酸素含有複素環を表す］で示される化合物、存在する場合にはその光学異性体、薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩並びにその水和物及び溶媒和物に関する。
薬剤学的に許容しうる酸としては、何ら限定を意味することなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸に言及することができる。
アリール基は、フェニル、ビフェニリル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルであって、これらの基のそれぞれが、ハロゲン原子並びに直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ポリハロアルキル基、アミノ基（１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により、場合により置換されている）、ニトロ基及び（Ｃ1−Ｃ2）アルキレンジオキシ基から選択される、１個以上の同一であるか又は異なる原子又は基により、場合により置換されているものと理解される。
ヘテロアリール基は、単環式で芳香族であるか、又は環の少なくとも１個が芳香性を持つ二環式であり、そして酸素、窒素及び硫黄から選択される、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む、５員〜１２員基であると理解され、そしてここで、このヘテロアリール基は、ハロゲン原子並びに直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ポリハロアルキル基及びアミノ基（１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により、場合により置換されている）から選択される、１個以上の同一であるか又は異なる原子又は基により、場合により置換されていてもよいと理解される。ヘテロアリール基としては、何ら限定を意味することなく、チエニル、ピリジル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル及びピリミジニル基に言及することができる。
窒素含有複素環は、飽和又は不飽和の、窒素原子を含み、かつヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アルキル部分が直鎖又は分岐のアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及びアルキル部分が直鎖又は分岐であり、かつアミノ基が１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により、場合により置換されているアミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される１個以上の基により、場合により置換されている、５員〜７員の単環式基を意味すると理解される。
好ましい窒素含有複素環は、場合により置換されているピペリジル及びテトラヒドロピリジル基である。
酸素含有複素環は、飽和又は不飽和の、酸素原子を含み、かつヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アルキル部分が直鎖又は分岐のアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及びアルキル部分が直鎖又は分岐であり、かつアミノ基が１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により、場合により置換されているアミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される１個以上の基により、場合により置換されている、５員〜７員の単環式基を意味すると理解される。
本発明の有利な態様は、Ｒ5がアリール基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の有利な態様は、Ｒ7が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の有利な態様は、Ｒ7が場合により置換されている窒素含有複素環を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましいのは、Ｒ5がフェニル基を表し、そしてＲ7が水素原子又は置換１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の好ましい化合物としては、特に下記に言及することができる：
− ３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
− ３−［５，７−ジメトキシ−８−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン、
− ３−（５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン、及び
− ３−［５，７−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
Figure 0004252035
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物をエトキシメチレンマロン酸ジエチルと反応させることにより、式（III）：
Figure 0004252035
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、前記と同義であり、そしてＥｔは、エチル基を表す］で示される化合物を生成させること、そして
これを酸性条件下で環化することにより、式（IV）：
Figure 0004252035
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5並びにＥｔは、前記と同義である］で示される化合物を生成させること、そして
これを加水分解することにより、式（Ｖ）：
Figure 0004252035
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、前記と同義である］で示される化合物を生成させること、そして
これを塩化チオニルの作用により酸塩化物に変換すること、そして次にこれを式（VI）：
Figure 0004252035
［式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物と反応させることにより、式（VII）：
Figure 0004252035
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、前記と同義である］で示される化合物を生成させること、そして
これを塩基の作用に付すことにより、式（VIII）：
Figure 0004252035
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、前記と同義であり、そして下記式：
Figure 0004252035
で示される部分は、この化合物が、関係する分子に応じてケト−エノール混合物の形で得られることを示す］で示される化合物を生成させること、そして
次にこれを酸性条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物を生成させること、必要であればこれを従来の精製法により精製すること、必要であればこれを従来の分離法によりその光学異性体に分離すること、及び所望であればこれを薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩に変換することを特徴とする方法に関する。
Ｒ1〜Ｒ4及びＲ6〜Ｒ10の置換基の１個以上がヒドロキシ基を表す、式（Ｉ）の化合物はまた、対応する置換基が直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表す、式（Ｉ）の化合物を開裂することにより得ることができる。
Ｒ1〜Ｒ4及びＲ6〜Ｒ10の置換基の１個以上がアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシ又はＯＲ’基を表す、式（Ｉ）の化合物はまた、対応する置換基がヒドロキシ基を表す、式（Ｉ）の化合物から出発して得ることができる。
本発明の化合物は、新しいという事実の他に、非常に価値ある抗腫瘍性を有するため、これらは癌の治療において有用である。
本発明の化合物により処理することができる癌のタイプとしては、何ら限定を意味することなく、腺癌、癌腫、肉腫、神経膠腫及び白血病に言及することができる。
これらはまた、例えば、パクリタキセル、タモキシフェンとその誘導体、シスプラチンとその類似体、イリノテカンとその代謝物、種々のアルキル化剤のような別の抗癌剤であって、その主要な例は、シクロホスファミド、エトポシド、ビンカアルカロイド類、ドキソルビシンと他のアントラサイクリン類、及びニトロソウレア類である、別の抗癌剤との併用療法において使用することができる。
本発明はまた、活性成分として、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、１つ以上の適切で不活性で非毒性の賦形剤と一緒に含む薬剤組成物に関する。本発明の薬剤組成物としては、特に、経口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）又は鼻内投与に適したもの、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用調剤、飲用懸濁剤などに言及することができる。
有用な用量は、障害の性質と重篤度、投与経路、患者の年齢と体重及び任意の併用療法に適合させることができ、そして１回以上の投与で２４時間当たり０．５mg〜２ｇの範囲である。
以下の実施例により本発明を説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。
使用される出発物質は、既知の製品であるか、又は既知の手順により調製される。
実施例に記載される化合物の構造は、通常の分光学的手法（赤外吸収、ＮＭＲ、質量分析）により決定した。
実施例１：３−（７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン：
工程Ａ：Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノメチレンマロン酸ジエチル：
エトキシメチレンマロン酸ジエチル１０mmolを、ジフェニルアミン１０mmolに加え、次にこの混合物を１４０〜１５０℃で５時間加熱した。周囲温度まで戻した後、生成した固体をジエチルエーテル１００mLで濯いで、ヘキサンから再結晶することにより、褐色の固体の形で目的生成物を得た。
融点：１４６〜１４８℃。
ＭＳ（ＥＩ、m/z）：３３９．９（Ｍ+）。
工程Ｂ：４−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル：
ポリリン酸１３．３ｇを、前工程で得られた化合物１０mmolに加えた。この混合物（徐々に液体になった）を次に１５０〜１６０℃で４５分間加熱し、次いで９０℃に冷却した。加水分解後、１０％ ＮａＯＨ溶液を用いてこの混合物を中和することにより、単離後、目的生成物を得た。
ＩＲ（ＮａＣｌ板、cm-1）：１７３３（νＣ＝Ｏ）、１６１０（νＣ＝Ｃ）、１６４５（νＣ＝Ｏ）、６９０（νＣ−Ｈ（ａｒ））。
ＭＳ（ＥＩ、m/z）：２９３．３（Ｍ+）。
工程Ｃ：４−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸：
メタノールに溶解した前工程で得られた化合物１０mmolに、２Ｍ ＮａＯＨ溶液３８mLを加えた。次にこの反応混合物をメタノールの還流温度で１０時間加熱し、次いで真空で溶媒を除去した。得られた残渣に水を加え、次に混合物を４Ｍ ＨＣｌ溶液で中和した。得られた灰色の固体を水で洗浄し、次に乾燥することにより、目的生成物を得た。
融点：２１０〜２１３℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、cm-1）：３３２０（νＯＨ（酸））、１７３３（νＣ＝Ｏ）、１６１０（νＣ＝Ｃ）、１６４５（νＣ＝Ｏ）、６９０（νＣ−Ｈ（ａｒ））。
ＭＳ（ＥＩ、m/z）：２６５．３（Ｍ+）。
工程Ｄ：４−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−アセチル−５−メトキシ）フェニル：
前工程で得られた化合物１０mmolを、ジクロロエタンに溶解した塩化チオニル２０mmolに加えた。この反応混合物を溶媒の還流温度で２時間加熱し、次に真空で濃縮して、過剰の塩化チオニルを、ジクロロエタンと同伴させて真空蒸留により、数回繰り返して除去した。
こうして得られた酸塩化物（白色の固体）を、ピリジンに溶解した市販の２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノン６．７mmolに少量ずつ加えた。不活性雰囲気下、周囲温度で１２時間撹拌後、反応混合物は、シリカカラムのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製することによって、黄色の粉末の形で目的生成物を得た。
融点：１３７〜１３９℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、cm-1）：２８６５（ＯＣＨ3のνＣＨ）、１７４０（νＣ＝Ｏ）、１６５５（νＣ＝Ｏ）、１５９０〜１５７５（νＣ＝Ｃ）。
ＭＳ（エレクトロスプレー、m/z）：４１３．４（Ｍ+）。
工程Ｅ：３−［３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１，３−ジオキソプロパ−１−イル］−１Ｈ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン：
不活性雰囲気下、周囲温度で、カリウムｔｅｒｔ−ブタノラート１２mmolを、ジメチルホルムアミドとテトラヒドロフランの混合物（３５／７５）に溶解した前工程で得られた化合物１０mmolにゆっくり加えた。この反応混合物を２時間撹拌し、次に１０％塩酸１．３mLを含む０℃の水５５mLの溶液中に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾別し、大量の水で濯ぎ、次いで乾燥した。得られた固体を、シリカカラムのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することによって、ケト−エノール混合物の形で目的生成物を得た。
融点：２２８〜２３０℃。
工程Ｆ：３−（７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン：
氷酢酸２５mLに溶解した前工程で得られた化合物１０mmolに、２０％硫酸を含む酢酸の溶液２５mLをゆっくり加えた。黄色の沈殿物が生成した。周囲温度で２時間３０分後、この混合物を氷水（４℃）中に注ぎ入れた。不溶性物質を濾別して、大量の水で濯ぐことにより、白色の粉末の形で目的生成物を得た。
融点：２９７℃。
ＩＲ（cm-1）：２８２５（νＯＣＨ3）、１７５０（νＣ＝Ｏ）、１６７５（νＣ＝Ｏ）、１５７０−１５９０（νＣ＝Ｃ）。
ＭＳ（エレクトロスプレー、m/z）：３９６．１（Ｍ+）。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ７２．６３ ４．６３ ３．３９
実測値 ７２．４６ ４．５７ ３．２７
実施例２：３−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン：
実施例１の化合物１０mmolを、撹拌しながら、不活性雰囲気下、遮光して、ヨウ化水素酸（５７％水溶液）２１４mLに溶解したフェノール５００mmolに加えた。この不均一反応混合物を次に１６０℃で１５時間加熱した。最初は黄色の溶液が橙色に変化した。周囲温度に戻した後、溶液を氷上に注ぎ、得られた沈殿物を水で濯ぎ、次にジエチルエーテルで濯ぐことにより、残留フェノールを除去して、再結晶後に、黄色の粉末の形で目的生成物を得た。
融点：２９５〜３００℃（アセトン）。
ＩＲ（cm-1）：３２８０（νＯＨ）、１７７０（νＣ＝Ｏ）、１６５５（νＣ＝Ｏ）、１５７０−１５９０（νＣ＝Ｃ）。
ＭＳ（エレクトロスプレー、m/z）：３８１．１（Ｍ+）。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ７２．１７ ４．２９ ３．５１
実測値 ７２．３７ ４．３７ ３．５５
実施例３：３−（６−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン：
目的生成物は、実施例１に記載された手順により得たが、工程Ｄにおいて２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノンを２−ヒドロキシ−５−メトキシアセトフェノンに置き換えた。
融点：２６５℃。
ＩＲ（cm-1）：２８３０（νＯＣＨ3）、１７４０（νＣ＝Ｏ）、１６５５（νＣ＝Ｏ）、１５７０−１５９０（νＣ＝Ｃ）。
ＭＳ（エレクトロスプレー、m/z）：３９６．１（Ｍ+）。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ７２．６３ ４．６３ ３．３９
実測値 ７２．７４ ４．４６ ３．３６
実施例４：３−（５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン：
目的生成物は、実施例１に記載された手順により得たが、工程Ｄにおいて２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノンを２−ヒドロキシ−６−メトキシアセトフェノンに置き換えた。
融点：２７１℃。
ＩＲ（cm-1）：２８３０（νＯＣＨ3）、１７４４（νＣ＝Ｏ）、１６５５（νＣ＝Ｏ）、１５７０−１５９０（νＣ＝Ｃ）。
ＭＳ（エレクトロスプレー、m/z）：３９６１（Ｍ+）。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ７２．６３ ４．６３ ３．３９
実測値 ７２．４６ ４．５７ ３．２７
実施例５：３−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン：
工程Ａ：２，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシアセトフェノン：
Ｋ2ＣＯ3 １４．５mmolを全部一度に、アセトンに溶解したフロロアセトフェノン一水和物１０mmolに加えた。不活性雰囲気下、次に硫酸ジメチル２０mmolを３０分間かけて加え、この反応混合物をアセトンの還流温度で１２時間加熱した。周囲温度に戻した後、混合物を水中に注ぎ入れることにより、白色の懸濁液を得て、これを次に濾過した。得られた白色の粉末を洗浄し、次にメタノールから再結晶することにより、目的生成物を得た。
融点：８０〜８１℃（メタノール）。
工程Ｂ：３−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン：
目的生成物は、実施例１に記載された手順により得たが、工程Ｄにおいて２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノンを上の工程Ａで得られた化合物に置き換えた。
融点：２８２℃。
ＩＲ（cm-1）：２８２５（νＯＣＨ3）、１７４４（νＣ＝Ｏ）、１６５５（νＣ＝Ｏ）、１５７０−１５９０（νＣ＝Ｃ）。
ＭＳ（エレクトロスプレー、m/z）：４２５．４５（Ｍ+）。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ７０．４２ ４．７７ ３．１６
実測値 ７０．３３ ４．７６ ３．２６
実施例６：３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン：
目的生成物は、実施例４の化合物から出発して、実施例２に記載された手順により得た。
融点：＞３００℃（アセトン）。
ＩＲ（cm-1）：３２００（νＯＨ）、１７７０（νＣ＝Ｏ）、１６３５（νＣ＝Ｏ）、１５７０−１５９０（νＣ＝Ｃ）。
ＭＳ（エレクトロスプレー、m/z）：３８１．１（Ｍ+）。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ７２．１７ ４．２９ ３．５１
実測値 ７２．３３ ４．４０ ３．６５
実施例７：３−（５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン：
ＢＢｒ3（ジクロロメタン中の１Ｍ溶液として）１１mmolを、１５分間かけて、不活性雰囲気下で遮光して、ジクロロメタン中の懸濁液としての実施例５の化合物１０mmolに加えると、黄色の沈殿物の生成が起こった。反応混合物を周囲温度で６時間激しく撹拌し、次に０℃に冷却した。次いでエタノールを加え、この溶液を真空で濃縮した。得られた残渣を次に水性アルコール溶液（５０％）中に注ぎ入れ、この混合物を次に１０分間激しく撹拌した。得られた沈殿物を濾別して、水で濯ぎ、次にジエチルエーテルで濯ぐことにより、再結晶後、ベージュ色の粉末の形で目的生成物を得た。
融点：２９５〜２９６℃（アセトン）。
ＩＲ（cm-1）：３２２４（νＯＨ）、１７８０（νＣ＝Ｏ）、１６５５（νＣ＝Ｏ）、１５７０−１５９０（νＣ＝Ｃ）。
ＭＳ（エレクトロスプレー、m/z）：４１１．４１（Ｍ+）。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ７２．９９ ４．１６ ３．４０
実測値 ７２．７０ ４．１０ ３．４５
実施例８：３−（４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン：
目的生成物は、実施例１に記載された手順により得たが、工程Ｄにおいて２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノンをアセトフェノンに置き換えた。
融点：３２７〜３２８℃。
ＭＳ（エレクトロスプレー、m/z）：３６５．４（Ｍ+）。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ７８．８９ ４．１４ ３．８３
実測値 ７８．６０ ４．１０ ３．６０
実施例９：３−［５，７−ジメトキシ−８−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン：
工程Ａ：４−（２，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ−５−メチルカルボニルフェニル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン：
氷酢酸に溶解した実施例５の工程Ａで得られた化合物１０mmolに、２５℃を超えないようにゆっくり、１−メチルピペリジン−４−オン１１．５mmolを加えた。添加が終了したら、ここに塩化水素ガス流を１時間４０分間バブリングして、次に反応混合物を９５〜１００℃の間の温度で５時間加熱した。真空蒸留により酢酸を除去して、次に残留油状物を水にとり、ジエチルエーテルで抽出した。４０％ ＮａＯＨ溶液を加えることにより、水相を塩基性にした。得られた沈殿物を濾別し、大量の水で濯ぎ、石油エーテルから再結晶することにより、目的生成物を得た。
融点：１４３〜１４４℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、cm-1）：３４００−３２００（νＯＨ）、２８４３（νＯＣＨ3）、１６８０（νＣ＝Ｏ）、１６５５（νＣ＝Ｃ）。
ＭＳ（ＥＩ、m/z）：２９１（Ｍ+）。
工程Ｂ：３−［５，７−ジメトキシ−８−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン：
目的生成物は、実施例１に記載された手順により得たが、工程Ｄにおいて２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノンを上の工程Ａで得られた化合物に置き換えた。
融点：２４８〜２５０℃（アセトン）。
ＩＲ（cm-1）：２８３５（νＯＣＨ3）、１７５５（νＣ＝Ｏ）、１６７５（νＣ＝Ｏ）、１５７０−１５９０（νＣ＝Ｃ）。
ＭＳ（エレクトロスプレー、m/z）：５２０．６（Ｍ+）。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ７３．２８ ５．１０ ５．２２
実測値 ７３．８３ ５．４２ ５．３８
実施例１０：３−（５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン：
目的生成物は、実施例５の化合物から出発して、実施例２に記載された手順により得た。
融点：３６５〜３６８℃（アセトン）。
ＩＲ（cm-1）：３２２４（νＯＨ）、１７８０（νＣ＝Ｏ）、１６５５（νＣ＝Ｏ）、１５７０−１５９０（νＣ＝Ｃ）。
ＭＳ（エレクトロスプレー、m/z）：３９７．４（Ｍ+）。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ７２．５４ ３．８０ ３．５２
実測値 ７２．２０ ４．０１ ３．３３
実施例１１：［２−（４−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルオキシ］酢酸エチル：
アセトンに懸濁した実施例２の化合物１０mmolに、炭酸カリウム２０mmolを、そして次にブロモ酢酸エチル２０mmolをゆっくり加えた。この混合物を溶媒の還流温度で２時間３０分間加熱し、次に周囲温度に戻した後、水中に注ぎ入れた。得られた不溶性物質を濾別して、大量の水で濯ぐことにより、白色の固体の形で目的生成物を得た。
融点：３３０℃。
ＩＲ（cm-1）：１７４４（νＣ＝Ｏ）、１６８０（νＣ＝Ｏ）、１６５５（νＣ＝Ｏ）、１５７０−１５９０（νＣ＝Ｃ）。
ＭＳ（エレクトロスプレー、m/z）：４６７．４８（Ｍ+）。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ７１．９４ ４．５３ ３．００
実測値 ７１．７０ ４．７７ ３．４０
実施例１２：３−［５，７−ジメトキシ−８−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン：
工程Ａ：Ｎ−フェニルアミノメチレンマロン酸ジエチル：
目的生成物は、実施例１の工程Ａに記載された手順により得たが、ジフェニルアミンをアニリンに置き換えた。
融点：４６〜４８℃（ヘキサン）。
ＭＳ（ＥＩ、m/z）：２６３（Ｍ+）。
工程Ｂ：Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノメチレンマロン酸ジエチル：
テトラヒドロフランに溶解した前工程で得られた化合物１０mmolに、ゆっくり（少量ずつ）不活性雰囲気下、９５％ ＮａＨ １２mmolを加え、次に滴下によりヨードメタン３０mmolを加えた。次いで反応混合物を周囲温度で不活性雰囲気下、１２時間撹拌した。メタノール１mLを加えることにより、過剰の水素化ナトリウムを中和した。次にこの溶液を真空で濃縮し、次いで得られた残留油状物に水を加えた。ジクロロメタンでの抽出後、合わせた有機相を乾燥し、濾過して減圧下で濃縮することにより、無色の油状物の形で目的生成物を得た。
ＭＳ（ＥＩ、m/z）：２７６（Ｍ+）。
工程Ｃ：３−［５，７−ジメトキシ−８−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン：
目的生成物は、実施例１の工程Ｂ〜Ｆに記載された手順により得たが、工程Ｂにおいて実施例１の工程Ａで得られた化合物を上の工程Ｂで得られた化合物に置き換え、そして工程Ｄにおいて２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノンを実施例９の工程Ａで得られた化合物に置き換えた。
融点：２８９〜２９１℃（アセトン）。
ＩＲ（cm-1）：２８３５（νＯＣＨ3）、１７５５（νＣ＝Ｏ）、１６７５（νＣ＝Ｏ）、１５７０−１５９０（νＣ＝Ｃ）。
ＭＳ（エレクトロスプレー、m/z）：４５８．５（Ｍ+）。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ７０．７３ ５．７２ ６．１１
実測値 ７０．２５ ５．４８ ５．７８
実施例１３：３−［５，７−ジメトキシ−８−［１−（４−フルオロベンジル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン：
工程Ａ：１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−オン：
ジクロロメタンに溶解した、ピペリジン−４−オン塩酸塩一水和物１０mmolとトリエチルアミン２０mmolに、塩化４−フルオロベンジル１０mmolをゆっくり加えた；次にこの反応混合物を溶媒の還流温度で４８時間、激しく撹拌しながら加熱した。周囲温度に戻した後、水を加え、次に相の分離後、有機相を乾燥し、濾過して真空で濃縮することにより、橙色の油状物の形で目的生成物を得た。
ＭＳ（ＥＩ、m/z）：２０７．２（Ｍ+）。
工程Ｂ：４−（３−アセチル−４，６−ジメトキシ−２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン：
氷酢酸に溶解した実施例５の工程Ａで得られた化合物１０mmolに、２５℃を超えないようにゆっくり、上の工程Ａで得られた化合物１１mmolを加えた。添加が終了したら、塩化水素流を２時間この溶液に通し、次に反応混合物を９５〜１００℃の間の温度で５時間加熱した。真空蒸留により酢酸を除去し、次に得られた残留油状物に水を加えた。ジエチルエーテルでの抽出後、４０％ ＮａＯＨ溶液を用いて水相を塩基性にした。得られた沈殿物を濾別し、大量の水で濯ぎ、エーテル／酢酸エチル（９０／１０）の混合物から再結晶することにより、ベージュ色の固体の形で目的生成物を得た。
融点：１４７〜１５０℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、cm-1）：３４００−３２００（νＯＨ）、２８７１（ＯＣＨ3のνＣＨ）、１６３３（νＣ＝Ｏ）、１６５５（νＣ＝Ｃ）、１３５０−１１００（νＣ−Ｆ）。
ＭＳ（ＥＩ、m/z）：３８５．４（Ｍ+）。
工程Ｃ：３−［５，７−ジメトキシ−８−［１−（４−フルオロベンジル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン：
目的生成物は、実施例１に記載された手順により得たが、工程Ｄにおいて２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノンを上の工程Ｂで得られた化合物に置き換えた。
融点：２１８〜２１９℃（アセトン）。
ＩＲ（cm-1）：２８３５（νＯＣＨ3）、１７５５（νＣ＝Ｏ）、１６５５（νＣ＝Ｏ）、１５７０−１５９０（νＣ＝Ｃ）。
ＭＳ（エレクトロスプレー、m/z）：６１４．６６（Ｍ+）。
実施例１４：３−［５，７−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン：
実施例９の化合物１０mmolを塩化ピリジニウムに分散させた；次にこの混合物を封管内で１８０℃で１２時間加熱した。１００℃に冷却後、反応混合物を次に水中に注ぎ入れ、１０％炭酸水素ナトリウム溶液（ｐＨは最初は１）を用いてｐＨを７〜８に調整した。不溶性物質を濾過により分離して、水で濯ぐことにより、目的生成物を得た。
融点：＞２５０℃。
ＩＲ（cm-1）：３３３０（νＯＨ）、１７８５（νＣ＝Ｏ）、１６６５（νＣ＝Ｏ）、１５７０−１５９０（νＣ＝Ｃ）。
ＭＳ（エレクトロスプレー、m/z）：４９２．５（Ｍ+）。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ７２．９４ ５．１２ ５．８７
実測値 ７３．１６ ４．９１ ５．６９
実施例１５：３−［５，７−ジメトキシ−８−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン：
目的生成物は、実施例１３の工程Ｂ〜Ｃに記載された手順により得たが、工程Ｂにおいて実施例１３の工程Ａで得られた化合物を１−ベンジルピペリジン−４−オンに置き換えた。
融点：２４８〜２４９℃（アセトン）。
ＩＲ（cm-1）：２８３０（ＯＣＨ3のνＣＨ）、１７６５（νＣ＝Ｏ）、１６５５（νＣ＝Ｏ）、１５７０−１５９０（νＣ＝Ｃ）。
ＭＳ（エレクトロスプレー、m/z）：５９６．９（Ｍ+）。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ７６．４９ ５．４１ ４．６９
実測値 ７６．０６ ５．０３ ４．９３
実施例１６：３−［５，７−ジヒドロキシ−８−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン：
目的生成物は、実施例１５の化合物から出発して、実施例１４に記載された手順により得た。
融点：２３０〜２３１℃（アセトン）。
ＩＲ（cm-1）：３３４０（νＯＨ）、１７５２（νＣ＝Ｏ）、１６５５（νＣ＝Ｏ）、１５７０−１５９０（νＣ＝Ｃ）。
ＭＳ（エレクトロスプレー、m/z）：５６８．６（Ｍ+）。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ７６．０４ ４．９６ ４．９３
実測値 ７６．３９ ５．４１ ５．２２
実施例１７：３−［５，７−ジヒドロキシ−８−［１−（４−フルオロベンジル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン：
目的生成物は、実施例１３の化合物から出発して、実施例１４に記載された手順により得た。
融点：１９７〜１９８℃（アセトン）。
ＩＲ（cm-1）：３２４５（νＯＨ）、１７７５（νＣ＝Ｏ）、１６５５（νＣ＝Ｏ）、１５７０−１５９０（νＣ＝Ｃ）。
ＭＳ（エレクトロスプレー、m/z）：５８６．６（Ｍ+）。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ７３．７１ ４．６４ ４．７８
実測値 ７３．２０ ４．２８ ４．３４
実施例１８：３−［５，７−ジメトキシ−８−［１−（４−メトキシベンジル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン：
目的生成物は、実施例１３に記載された手順により得たが、工程Ａにおいて塩化４−フルオロベンジルを塩化４−メトキシベンジルに置き換えた。
融点：２３２〜２３５℃（アセトン）。
ＩＲ（cm-1）：２８４５（νＯＣＨ3）、１７５０（νＣ＝Ｏ）、１６５５（νＣ＝Ｏ）、１５７０−１５９０（νＣ＝Ｃ）。
ＭＳ（エレクトロスプレー、m/z）：６２６．７（Ｍ+）。
実施例１９：３−［５，７−ジメトキシ−８−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン：
氷酢酸に懸濁した実施例１８の化合物１０mmolに、不活性雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）０．９mgを加えた。この反応混合物を７０℃で加熱して、水素雰囲気下、大気圧で５時間撹拌した。次に反応混合物をセライトで濾過し、次いでメタノールで洗浄した。真空蒸留により溶媒を除去した。ｐＨを８〜９に調整した水を、得られた残渣に加えた。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９０／１０）混合物での抽出により、白色の固体の形で目的生成物を得た。
融点：２５１〜２５３℃（ジエチルエーテル／アセトン）。
ＩＲ（cm-1）：３３８７（νＮ−Ｈ）、２８８０（νＯＣＨ3）、１７８０（νＣ＝Ｏ）、１６５５（νＣ＝Ｏ）、１５７０−１５９０（νＣ＝Ｃ）。
ＭＳ（エレクトロスプレー、m/z）：５０６．５（Ｍ+）。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ７３．５０ ５．１７ ５．５３
実測値 ７３．１２ ５．５８ ４．９８
実施例２０：３−［５，７−ジメトキシ−８−（１−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン：
目的生成物は、実施例１３の工程Ｂ〜Ｃに記載された手順により得たが、工程Ｂにおいて実施例１３の工程Ａで得られた化合物をＮ−イソプロピルピペリジン−４−オンに置き換えた。
融点：２４８〜２４９℃（アセトン）。
ＩＲ（cm-1）：２８５０（νＯＣＨ3）、１７５５（νＣ＝Ｏ）、１６５０（νＣ＝Ｏ）、１５７０−１５９０（νＣ＝Ｃ）。
ＭＳ（エレクトロスプレー、m/z）：５４８．６（Ｍ+）。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ７４．４３ ５．８８ ５．１１
実測値 ７３．７８ ５．２３ ５．７８
実施例２１：３−［７−（４−ブロモベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン：
目的生成物は、実施例２の化合物から出発して、実施例１１に記載された手順により得たが、ブロモ酢酸エチルを塩化４−ブロモベンジルに置き換えた。
ＩＲ（cm-1）：１７４４（νＣ＝Ｏ）、１６５５（νＣ＝Ｏ）、１５７０−１５９０（νＣ＝Ｃ）。
ＭＳ（エレクトロスプレー、m/z）：５４９．４（Ｍ+）。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ６７．６５ ３．６６ ２．５４
実測値 ６６．９５ ４．２１ ２．４４
実施例２２：３−［５，７−ジメトキシ−８−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン：
目的生成物は、実施例１３に記載された手順により得たが、工程Ａにおいて塩化４−フルオロベンジルを２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミンに置き換えた。
実施例２３：３−［５，７−ジヒドロキシ−８−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン：
目的生成物は、実施例２２の化合物から出発して、実施例２に記載された手順により得た。
本発明の化合物の薬理学的試験
実施例２４：本発明の化合物による細胞障害性のインビトロ試験
種々の起源と部位（肺、乳房、前立腺、結腸、血液、膀胱、皮膚、卵巣、脳）の癌に由来する１１種の細胞株を培養することにより、対照物質と比較して種々の化合物を試験した。細胞は、種々の濃度の本発明の化合物と共に９６時間インキュベートした。
インビトロ細胞障害活性は、CarmichaelによりCancer Res. - 1987; 47(4): 936-942に報告されたように、ＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］試験により測定した。活性は、ＩＣ50、即ち、腫瘍細胞の増殖を５０％阻害する濃度によって表した。
このモデルでは、本発明の化合物は、１種以上の腫瘍細胞株に対して固有の細胞障害活性を有していた。一例として、実施例９の化合物は、試験した１１株のうち８株に対して細胞障害活性を有していた（使用した細胞株に応じて２〜１０μMのＩＣ50値）。実施例１４の化合物は、試験した１１株のうち５株に対して０．０５〜０．２５μMのＩＣ50値を示した。
実施例２５：既知の抗癌剤と組合せた本発明の化合物のインビトロ相乗作用
３種の抗癌剤に感受性である３種の細胞株を使用した：パクリタキセルでの処置に際して乳癌細胞、シスプラチン（ＣＤＤＰ）での処置に際して肺癌細胞、及びＣＰＴ−１１（イリノテカン）の代謝物であるＳＮ３８での処置に際して結腸癌細胞。
腫瘍細胞は、５種の異なる濃度の本発明の化合物のそれぞれ、及び５種の濃度の併用抗癌剤のそれぞれと一緒に９６時間インキュベートした。インビトロ細胞障害活性は、実施例２４に記載されるＭＴＴ試験により測定した。データの解析は、Trends Pharmaceutical Sci. - 1983; 4: 450に発表されたChouとTalabayの方法により実施した。
本発明の化合物は、試験した種々の抗癌剤と相乗作用を示した（即ち、これらは同時に投与した抗癌剤の細胞障害活性を強化した）。一例として、実施例１４及び１６の化合物は、パクリタキセル及びシスプラチンの両方との相乗作用を示した。
実施例２６：本発明の化合物のアポトーシス作用
アポトーシスは、人体を癌細胞のような異常細胞から逃れさせられる自然の機序である。
本発明の化合物のアポトーシス促進作用の試験は、前立腺癌株（ＬＮ ＣａＰ）で実施した。細胞は、ＩＣ50濃度で８〜９６時間の範囲の時間インキュベートした。
次にSgoncがTrends Genetics - 1994; 10: 41に報告した方法により、ＴＵＮＥＬ試験を実施した。
本発明の化合物は、アポトーシスを引き起こすことができるが、その最大強度は、化合物に応じてそれぞれ別の時間に見られた。
本発明の化合物は、アポトーシスをより早期に引き起こすその能力において、以前に報告されている物質とは異なる。一例として、実施例６の化合物では、非常に高度のアポトーシスが早期（８時間）に惹起された。
実施例２７：薬剤組成物
それぞれ活性成分１０mgを含む錠剤１０００錠用の調剤処方
実施例９の化合物 １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
コムギデンプン １０ｇ
乳糖 １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
タルク ３ｇ

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004252035
    ［式中、
    ・Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アルコキシ基が直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）であるアリールアルコキシ、アルコキシ基のそれぞれが直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）であるアルコキシカルボニルアルコキシ、及びＲ’がイオン化又はイオン性基を表すＯＲ’から選択される基を表し、
    ・Ｒ5は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基を表し、
    ・Ｒ7は、水素、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルから選択される基を表すか、あるいはＲ7は、窒素含有又は酸素含有複素環を表す］で示される化合物、存在する場合にはその光学異性体、薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩あるいはその水和物又は溶媒和物［ここで、
    アリール基は、フェニル、ビフェニリル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルであって、これらの基のそれぞれは、ハロゲン原子並びに直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ポリハロアルキル基、アミノ基（１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により、場合により置換されている）、ニトロ基及び（Ｃ1−Ｃ2）アルキレンジオキシ基から選択される、１個以上の同一であるか又は異なる原子又は基により、場合により置換されていると理解され、
    ヘテロアリール基は、単環式で芳香族であるか、又は環の少なくとも１個が芳香性を持つ二環式であり、そして酸素、窒素及び硫黄から選択される、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む、５員〜１２員基であると理解され、そしてここで、このヘテロアリール基は、ハロゲン原子並びに直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ポリハロアルキル基及びアミノ基（１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により、場合により置換されている）から選択される、１個以上の同一であるか又は異なる原子又は基により、場合により置換されていてもよいと理解され、
    窒素含有複素環は、飽和又は不飽和の、窒素原子を含み、かつヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アルキル部分が直鎖又は分岐のアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及びアルキル部分が直鎖又は分岐であり、かつアミノ基が１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により、場合により置換されているアミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される１個以上の基により、場合により置換されている、５員〜７員の単環式基を意味すると理解され、
    酸素含有複素環は、飽和又は不飽和の、酸素原子を含み、かつヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アルキル部分が直鎖又は分岐のアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及びアルキル部分が直鎖又は分岐であり、かつアミノ基が１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により、場合により置換されているアミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される１個以上の基により、場合により置換されている、５員〜７員の単環式基を意味すると理解される］。
  2. Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アルコキシ基が直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）であるアリールアルコキシ、及びアルコキシ基のそれぞれが直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）であるアルコキシカルボニルアルコキシから選択される基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アルコキシ基が直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）であるアリールアルコキシ、アルコキシ基のそれぞれが直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）であるアルコキシカルボニルアルコキシ、並びにＲ’がリン酸−ＰＯ（ＯＨ）2、硫酸−ＳＯ3Ｈ、アルキル基が直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）であるカルボキシアルキルカルボニル、アルキル基のそれぞれが直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）であるジアルキルアミノアルキルカルボニル、及びアルキル基が直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）であるカルボキシアルキルアミノカルボニルから選択される基を表すＯＲ’から選択される基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｒ5が、アリール基を表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒ7が、水素原子を表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｒ7が、場合により置換されている窒素含有複素環を表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｒ5が、フェニル基を表し、そしてＲ7が、水素原子又は置換１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル基を表す、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. ３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. ３−［５，７−ジメトキシ−８−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. ３−（５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. ３−［５，７−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
    Figure 0004252035
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物をエトキシメチレンマロン酸ジエチルと反応させることにより、式（III）：
    Figure 0004252035
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、前記と同義であり、そしてＥｔは、エチル基を表す］で示される化合物を生成させること、そして
    これを酸性条件下で環化することにより、式（IV）：
    Figure 0004252035
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5並びにＥｔは、前記と同義である］で示される化合物を生成させること、そして
    これを加水分解することにより、式（Ｖ）：
    Figure 0004252035
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、前記と同義である］で示される化合物を生成させること、そして
    これを塩化チオニルの作用により酸塩化物に変換すること、そして次にこれを式（VI）：
    Figure 0004252035
    ［式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物と反応させることにより、式（VII）：
    Figure 0004252035
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、前記と同義である］で示される化合物を生成させること、そして
    これを塩基の作用に付すことにより、式（VIII）：
    Figure 0004252035
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、前記と同義であり、そして下記式：
    Figure 0004252035
    で示される部分は、この化合物が、関係する分子に応じてケト−エノール混合物の形で得られることを示す］で示される化合物を生成させること、そして
    次にこれを酸性条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物を生成させること、必要であればこれを従来の精製法により精製すること、必要であればこれを従来の分離法によりその光学異性体に分離すること、及び所望であればこれを薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩に変換することを特徴とする方法。
JP2004514935A 2002-06-19 2003-06-18 新しい３−（４−オキソ−４ｈ−クロメン−２−イル）−（１ｈ）−キノリン−４−オン化合物、その製造方法及びこれらを含む薬剤組成物 Expired - Fee Related JP4252035B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0207536A FR2841243B1 (fr) 2002-06-19 2002-06-19 Nouveaux derives de 3-(4-oxo-4h-chromen-2yl)-(1h)-quinolein- 4-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR2003/001849 WO2004000834A1 (fr) 2002-06-19 2003-06-18 Nouveaux derives de 3-(4-oxo-4h-chromen-2-yl)-(1h)-quinolein-4-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2005533077A JP2005533077A (ja) 2005-11-04
JP4252035B2 true JP4252035B2 (ja) 2009-04-08

Family

ID=29719853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004514935A Expired - Fee Related JP4252035B2 (ja) 2002-06-19 2003-06-18 新しい３−（４−オキソ−４ｈ−クロメン−２−イル）−（１ｈ）−キノリン−４−オン化合物、その製造方法及びこれらを含む薬剤組成物

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7339061B2 (ja)
EP (1) EP1513833B1 (ja)
JP (1) JP4252035B2 (ja)
KR (1) KR100645138B1 (ja)
CN (1) CN1313462C (ja)
AR (1) AR040276A1 (ja)
AT (1) ATE323698T1 (ja)
AU (1) AU2003269003B2 (ja)
BR (1) BR0311956A (ja)
CA (1) CA2489136C (ja)
DE (1) DE60304703T2 (ja)
DK (1) DK1513833T3 (ja)
EA (1) EA008285B1 (ja)
ES (1) ES2263013T3 (ja)
FR (1) FR2841243B1 (ja)
GE (1) GEP20084296B (ja)
HK (1) HK1081191A1 (ja)
MA (1) MA27260A1 (ja)
MX (1) MXPA04012795A (ja)
NO (1) NO331618B1 (ja)
NZ (1) NZ537314A (ja)
PL (1) PL210722B1 (ja)
PT (1) PT1513833E (ja)
UA (1) UA78808C2 (ja)
WO (1) WO2004000834A1 (ja)
ZA (1) ZA200410048B (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070287699A1 (en) * 2006-05-01 2007-12-13 Virobay, Inc. Antiviral agents
FR2912145B1 (fr) * 2007-02-02 2009-03-06 Servier Lab Nouveaux derives tricycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP3478269A4 (en) * 2016-06-29 2020-04-08 Otonomy, Inc. OTIC FORMULATIONS BASED ON TRIGLYCERIDES AND THEIR USES
RU2642426C1 (ru) * 2017-03-21 2018-01-25 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) 1-Этил-6-фтор-4-оксо-7-(8-этокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, обладающая противотуберкулезной активностью
CN112225744A (zh) * 2020-08-31 2021-01-15 兰州大学 一种6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0733743A (ja) * 1993-07-22 1995-02-03 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−アリール−４−キノリノール誘導体
CA2182932A1 (en) * 1995-08-10 1997-02-11 Koju Watanabe Chromone derivative, process for preparing same and pharmaceutical composition
TW349948B (en) * 1995-10-31 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives
DE19850131A1 (de) * 1998-10-30 2000-05-04 Merck Patent Gmbh Chromenon- und Chromanonderivate

Also Published As

Publication number Publication date
US20060063801A1 (en) 2006-03-23
HK1081191A1 (en) 2006-05-12
AU2003269003A1 (en) 2004-01-06
BR0311956A (pt) 2005-03-29
UA78808C2 (en) 2007-04-25
PL372984A1 (en) 2005-08-08
MA27260A1 (fr) 2005-03-01
MXPA04012795A (es) 2005-02-24
CA2489136A1 (fr) 2003-12-31
CA2489136C (fr) 2010-05-25
ES2263013T3 (es) 2006-12-01
FR2841243B1 (fr) 2004-08-20
DE60304703D1 (de) 2006-05-24
ATE323698T1 (de) 2006-05-15
AU2003269003B2 (en) 2009-05-28
AR040276A1 (es) 2005-03-23
PT1513833E (pt) 2006-07-31
PL210722B1 (pl) 2012-02-29
US7339061B2 (en) 2008-03-04
CN1692110A (zh) 2005-11-02
NO331618B1 (no) 2012-02-06
KR100645138B1 (ko) 2006-11-10
ZA200410048B (en) 2006-07-26
KR20050008833A (ko) 2005-01-21
EA008285B1 (ru) 2007-04-27
WO2004000834A1 (fr) 2003-12-31
EA200500028A1 (ru) 2005-06-30
EP1513833A1 (fr) 2005-03-16
DK1513833T3 (da) 2006-08-21
NO20045540L (no) 2004-12-17
DE60304703T2 (de) 2007-04-05
CN1313462C (zh) 2007-05-02
NZ537314A (en) 2007-07-27
JP2005533077A (ja) 2005-11-04
GEP20084296B (en) 2008-01-25
FR2841243A1 (fr) 2003-12-26
EP1513833B1 (fr) 2006-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5337104B2 (ja) 可溶化トポイソメラーゼ毒
JP2021523221A (ja) Ｐｔｐｎ１１の置換されたヘテロ環式インヒビター
JP7358491B2 (ja) 新規なヘテロトリシクリック誘導体化合物およびその用途
EP0489458B1 (en) Hydroxyquinolone derivatives
EA003272B1 (ru) Производные дигидро- и тетрагидрохинолина, способ их получения и содержащие их фармацевтические составы
KR100301093B1 (ko) 인돌유도체,그제조방법및그의약용도
CA2927182A1 (en) Quinolinyl modulators of ror.gamma.t
WO2002088121A1 (fr) Pyrazolo[1,5-a] pyridines et medicaments les contenant
CA3076885A1 (en) Griseofulvin compound and pharmaceutical use thereof
KR102655595B1 (ko) 지모의 사르사사포게닌 구조를 기반으로 하는 유도체, 약물 조성물 및 그의 용도
JP4707393B2 (ja) 抗癌化合物
JP4252035B2 (ja) 新しい３−（４−オキソ−４ｈ−クロメン−２−イル）−（１ｈ）−キノリン−４−オン化合物、その製造方法及びこれらを含む薬剤組成物
JP3545332B2 (ja) 新規カンプトテシン類似化合物、それらの製造方法、及びそれらを含有する医薬組成物
EP2588478A1 (en) Azaindole derivative
WO2002042309A1 (fr) Dérivés d'indole et leur utilisation dans des médicaments
CN116789647A (zh) 作为parp7抑制剂的化合物
WO2021038306A1 (en) Selenophenochromene phosphonic acids, preparation and use as antiproliferative agents
WO2016167318A1 (ja) 記憶改善剤及びその使用
NZ276412A (en) Aminoalkylamino pyridines and medicaments
JPH03200789A (ja) ラクタム誘導体の製造法
Mbere-Nguyen et al. Synthesis of 2′-aminoalkyl-1-benzylisoquinoline derivatives and medium sized ring analogues with mu opiod receptor binding activities
JPH01102077A (ja) ２，６‐メタノピロロ‐３‐ベンズアゾジン類
Kostochka et al. Design and synthesis of new potential ligands of μ-and δ-opiate receptors in the series of decahydro-4 a-hydroxy-6-isoquinolone

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080909

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20081208

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20090106

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20090120

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120130

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130130

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140130

Year of fee payment: 5

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees