NO331618B1 - Nye 3-(4-okso-4H-kromen-2-yl)-(1H)-kinolin-4-on-forbindelser, en fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytisk sammensetninger inneholdende dem - Google Patents

Nye 3-(4-okso-4H-kromen-2-yl)-(1H)-kinolin-4-on-forbindelser, en fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytisk sammensetninger inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO331618B1
NO331618B1 NO20045540A NO20045540A NO331618B1 NO 331618 B1 NO331618 B1 NO 331618B1 NO 20045540 A NO20045540 A NO 20045540A NO 20045540 A NO20045540 A NO 20045540A NO 331618 B1 NO331618 B1 NO 331618B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
phenyl
oxo
give
Prior art date
Application number
NO20045540A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20045540L (no
Inventor
Jean-Daniel Brion
Catherine Harpey
Alain Le Ridant
Lucien Israel
Cherif Rabhi
El Bachir Kaloun
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of NO20045540L publication Critical patent/NO20045540L/no
Publication of NO331618B1 publication Critical patent/NO331618B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Forbindelse med formel (I): hvori: ¿ R1, R2, R3, R4, R6, R8, R9 og R10, som kan være de samme eller forskjellige, hver representerer en gruppe valgt fra hydrogen, hydroksy, alkoksy, alkyl, arylalkoksy, alkoksykarbonylalkoksy og OR' hvori R' representerer en ionisert eller ioniserbar gruppe, ¿ R5 representerer en gruppe valgt fra alkyl, aryl og heteroaryl, ¿ R7 representerer en gruppe valgt fra hydrogen, hydroksy, alkoksy, alkyl og cykloalkyl, eller R7 representerer en nitrogeninneholdende eller oksygeninneholdende heterocykel, optiske isomerer derav når de forekommer, hydrater og solvater derav og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre. Medikamenter.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 3-(4-okso-4H-kromen-2-yl)-(lH)-kinolin-4-onforbindelser, en fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytisk sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse som anticancermidler.
Anticancer-terapeutiske behov krever den konstante utvikling av nye antitumormidler med det mål å oppnå medikamenter som samtidig er mer aktive og bedre tolererte.
Ved siden av det faktum at forbindelsene av oppfinnelsen er nye, har de svært verdifulle antitumoregenskaper.
Pa den ene side har de en pro-apoptotisk effekt, en virkning som er uavhengig av ekspresjonen av p53, pRb og Bcl-2 og en markert antiangiogen effekt og, på den andre side, har de virkningssynergi med et stort antall cytostatisk terapeutiske midler uten at det er noen ytterligere hematotoksisitet eller, generelt, noen tegn på intoleranse.
Som et resultat av disse egenskaper, er forbindelsene av oppfinnelsen svært virkningsfull, godt tolererte adjuvantia til kjemoterapier og, på sammen tid, midler som er i stand til å opprettholde og forlenge effektene av disse kjemoterapier når den sistnevnte avbrytes av forskjellige grunner: intoleranse, avslutning av en behandlingskur, avbryting av kirurgiske årsaker etc.
I kraft av deres egenskaper kan forbindelsene av oppfinnelsen fordelaktig assosieres med alle cytotoksiske behandlinger som for tiden er i bruk samt med radioterapier (uten å øke toksisiteten derav) og de forskjellige hormonelle terapier rettet mot å bekjempe cancere (bryst og prostata).
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I):
hvori:
• Ru R2, R3, R4og R6, er H; • R8/R9og Rio, som kan være de samme eller forskjellige, representerer hver en gruppe valgt fra hydrogen, hydroksy, lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksy; • R5erenaryl; • R7er valgt fra hydrogen eller l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl, eventuelt substituert i 1-stilling med (Ci-C6)alkyl eller aryl(Ci-C6)alkyl; • addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre og hydrater og solvater derav.
Blant de farmasøytisk akseptable syrer kan det nevnes, uten å implisere noen begrensing, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, oksalsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, kamforsyre.
En arylgruppe er forstått å være fenyl, bifenylyl, naftyl eller tetrahydronaftyl.
Et fordelaktig aspekt av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori R5representerer en arylgruppe.
Et annet fordelaktig aspekt av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori R7representerer et hydrogenatom.
Preferanse gis til forbindelser med formel (I) hvori R5representerer en fenylgruppe og R7representerer et hydrogenatom eller en substituert l,2,3,6-tetrahydro-4-pyri-dylgruppe.
Blant de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen kan det nevnes, mer spesielt: 3-(5-hydroksy-4-okso-4/y<->l-benzopyran-2-yl)-l-fenyl-l/Y-kinolin-4-on, 3-[5,7-dimetoksy-8-(l-metyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-4-okso-4W-l- benzopyran-2-yl]-l-fenyl-l/-/-l,4-dihydrokinolin-4-on,
3-(5,7-dihydroksy-4-okso-4H-l-benzopyran-2-yl)-l-fenyl-lH-l,4-dihydrokinolin-4-on
og 3-[5,7-dihydroksy-8-(l-metyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-4-okso-4H-l-benzopyran-2-yl]-l-fenyl-lH-l,4-dihydrokinolin-4-on.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel (I), hvilken fremgangsmåte erkarakterisert vedat en forbindelse med formel (II):
hvori Ri, R2, R3, R4og R5er som definert for formel (I),
reageres med dietyl-etoksymetylenmalonat for å gi forbindelsen med formel (III):
hvori Ri, R2, R3, R4og R5er som definert i det foregående og Et representerer en etylgruppe, som cykliseres under sure betingelser for å gi forbindelsen med formel (IV):
hvori Ri, R2, R3, R4og R5og Et er som definert i det foregående,
som hydrolyseres for å gi forbindelsen med formel (V):
hvori Ri, R2, R3, R4og R5er som definert i det foregående,
som omdannes ved virkningen av tionylklorid til et syreklorid, som deretter reageres med forbindelsen med formel (VI):
hvori R7, R8, R9og Ri0er som definert for formel (I),
for å gi forbindelsen med formel (VII):
hvori Ri, R2, R3, R4, R5, R6/R7/Rs/R9og Ri0er som definert i det foregående, som underkastes virkningen av en base for å gi forbindelsen med formel (VIII): hvori Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, Rg og Ri0er som definert i det foregående, og
indikerer at forbindelsen oppnås, avhengig av de involverte molekyler,
i form av en keto-enolblanding,
som deretter underkastes sure betingelser for å gi forbindelsen med formel (I), som renses, om nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, og som omdannes, hvis ønsket, til sine addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.
Forbindelser med formel (I) hvori en eller flere av substituentene R8til Ri0representerer en hydroksygruppe kan også oppnås ved å spalte forbindelser med formel (I) hvori de(n) tilsvarende substituent(er) representerer en lineær eller forgrenet (d-C6)alkoksygruppe.
Forbindelser med formel (I) hvori en eller flere av substitutentene R8til Ri0representerer en OR'-gruppe kan også oppnås ved å starte fra forbindelser med formel (I) hvori de(n) tilsvarende substituent(er) representerer en hydroksygruppe.
Ved siden av det faktum at de er nye har forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse svært verdifulle antitumoregenskaper, som gjør dem nyttige i behandlingen av cancere.
Blant cansertypene som kan behandles med forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse, kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, adenokarsinomer, karsinomer, sarkomer, gliomer og levkemien
De kan også anvendes i terapeutisk assosiasjon med et annet anticancermiddel slik som, for eksempel, paklitaxel, tamoksifen og dens derivater, cisplatin og dens analoger, irinotekan og dens metabolitter, de forskjellige alkyleringsmidler, hvis ledende eksempel er cyklofosfamid, etoposid, vinca-alkaloider, doksorubicin og andre antracykliner, og nitrosoureaene.
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytisk sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens minst en forbindelse med formel (I) sammen med en eller flere passende, inerte, ikke-toksiske eksipienser. Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral (intravenøs, intramuskulær eller subkutan) eller nasal administrasjon, tabletter eller drageer, sublingvale tabletter, kapsler, lozengere, suppositorier, kremer, salver, dermale geler, injiserbare preparater, drikkbare suspensjoner etc.
Den nyttige dosering kan tilpasses til lidelsens natur og alvorlighet, administrasjonsruten, pasientens alder og vekt og alle assosierte behandlinger og strekker seg fra 0,5 mg til 2 g per 24 timer i en eller flere administrasjoner.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begrenser den ikke på noen måte.
De anvendte utgangsmaterialer er kjente produkter eller fremstilles i henhold til kjente prosedyrer.
Strukturene til forbindelsene beskrevet i eksemplene ble bestemt i henhold til de vanlige spektrometriske teknikker (infrarød, NMR, massespektrometri).
EKSEMPEL 1: 3-(7-metoksy-4-okso-4H-l-benzopyran-2-yl)-l-fenyl-lH-l,4-dihydrokinolin-4-on:
Trinn A: Dietyl N- N- difenylaminometylenmalonat:
10 mmol dietyl-etoksymetylenmalonat settes til 10 mmol difenylamin og blandingen varmes deretter ved 140-150 °C i 5 timer. Etter retur til omgivelsestemperatur skylles det faste stoff som dannes med 100 ml dietyleter og om krystalliseres fra heksan for å gi det forventede produkt i form av et brunt fast stoff.
Smeltepunkt . 146-148 °C.
MS ( EI, m/z): 339,9 (M+ ).
Trinn B: Etyl 4- okso- l- fenyl- lH- l, 4- dihydrokinolin- 3- karboksylat:
13,3 g polyfosforsyre settes til 10 mmol av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn. Blandingen (som gradvis blir flytende) varmes deretter ved 150-160 °C i 45 minutter og avkjøles deretter til 90 °C. Etter hydrolyse nøytraliseres blandingen ved å anvende 10 % NaOH-løsning for å gi, etter isolering, det forventede produkt.
IR (NaCI-plater, cm 1): 1733 (vC=0), 1610 (vC=C), 1645 (vC=0), 690 (vC-H(ar)).
MS ( EI, m/z): 293,3 (M+ ).
Trinn C: 4- okso- l- fenyl- lH- l, 4- dihydrokinolin- 3- karboksylsyre:
Til 10 mmol av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn, løst i metanol, tilsettes det 38 ml 2 M NaOH-løsning. Reaksjonsblandingen varmes deretter ved refluks av metanolen i 10 timer og løsningsmidlet fjernes deretter in vacuo. Vann settes til det oppnådde residu og blandingen nøytraliseres deretter med 4 M HCI-løsning. Det oppnådde grå faste stoff vaskes med vann og tørkes deretter for å gi det forventede produkt.
Smeltepunkt: 210-213 °C.
IR (KBr, cm 1): 3320 (vOH.syre)), 1733 (vC=0), 1610 (vC=C), 1645 (vC=0), 690 (vC-H(ar)).
MS_ ( EI, m/z): 265,3 (M+ ).
Trinn D: ( 2- acetyl- 5- metoksy) fenyl 4- okso- l- fenyl- lH- l, 4- dihydrokinolin- 3-karboksylat: 10 mmol av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn settes til 20 mmol tionylklorid løst i dikloretan. Reaksjonsblandingen varmes ved refluks av løsningsmidlet i 2 timer og konsentreres deretter in vacuo, og tionylklorid-overskuddet fjernes ved destillasjon in vacuo med medrivning av dikloretan, gjentatt flere ganger.
Det derved oppnådde syreklorid (hvitt fast stoff) tilsettes i små porsjoner til 6,7 mmol kommersiell 2-hydroksy-4-metoksyacetofenon løst i pyridin. Etter omrøring i 12 timer under en inert atmosfære ved omgivelsestemperatur renses reaksjonsblandingen ved kromatografi på en silikakolonne (eluent: CH2CI2/MeOH: 95/5) for å gi det forventede produkt i form av et gult pulver.
Smeltepunkt: 137-139 °C.
2R(KBr, cm'<1>): 2865(vCH av OCH3), 1740 (vC=0), 1655 (vC=0), 1590-1575 (vC=C).
MS_ (elektrospray, m/z ): 413,4 (M+ ).
Trinn E: 3-[ 3-( 2- hydroksy- 4- metoksyfenyl)- l, 3- dioksoprop- l- yl]- lH- l- fenyl-l, 4- dihydrokinolin- 4- on: Under en inert atmosfære og ved omgivelsestemperatur tilsettes 12 mmol kalium-tert-butanolat langsomt til 10 mmol av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn, løst i en blanding av dimetylformamid og tetrahydrofuran (35/75). Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer og helles deretter i en løsning av 55 ml vann ved 0 °C inneholdende 1,3 ml 10 % saltsyre. Det oppnådde presipitat filtreres fra, skylles med rikelige mengder vann og tørkes deretter. Det oppnådde faste stoff renses ved kromatografi på en silikakolonne (eluent: CH2CI2) for å gi det forventede produkt i form av en keto-enolblanding.
Smeltepunkt . 228-230 °C.
Trinn F: 3-( 7- metoksy- 4- okso- 4H- l- benzopyran- 2- yl)- l- fenyl- lH- 1, 4-dihydrokinolin- 4- on: Til 10 mmol av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn, løst i 25 ml iseddik, tilsettes det langsomt 25 ml av en løsning av eddiksyre inneholdende 20 % svovelsyre. Et gult presipitat dannes. Etter 2 timer 30 minutter ved omgivelsestemperatur helles blandingen i iset vann (4 °C). Det uløselige materiale filtreres fra og skylles med rikelige mengder vann for å gi det forventede produkt i form av et hvitt pulver.
Smeltepunkt . 297 °C.
JRCcm 1): 2825 (vOCH3), 1750 (vC=0), 1675 (vC=0), 1570-1590 (vC=C).
MS_ (elektrospray, m/z ): 396,1 (M<+>).
Elementmikroanalvse :
EKSEMPEL 2: 3-(7-hydroksy-4-okso-4H-l-benzopyran-2-yl)-l-fenyl-lH-kinolin-4-on: 10 mmol av forbindelsen i eksempel 1 tilsettes, med omrøring, under en inert atmosfære og beskyttes fra lys, til 500 mmol fenol løst i 214 ml hydrjodsyre (57 % vandig løsning). Den heterogene reaksjonsblanding varmes deretter ved 160 °C i 15 timer. Den i begynnelsen gule løsning blir orange. Etter retur til omgivelsestemperatur helles løsningen på is, og det oppnådde presipitat skylles med vann og deretter med dietyleter for å fjerne den residuale fenol, hvilket gir, etter omkrystallisasjon, det forventede produkt i form av et gult pulver.
Smeltepunkt . 295-300 °C (aceton)
JTKcm<1>): 3280 (vOH), 1770 (vC=0), 1655 (vC=0), 1570-1590 (vC=C).
MS<_>(elektrospray, m/z ): 381,1 (M+ ).
Elementmikroanalvse:
EKSEMPEL 3: 3-(6-metoksy-4-okso-4H-l-benzopyran-2-yl)-l-fenyl-l//-l,4-dihydrokinolin-4-on: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, men ved å erstatte, i trinn D, 2-hydroksy-4-metoksyacetofenonen med 2-hydroksy-5-metoksyacetofenon.
Smeltepunkt . 265 °C.
IRivm 1) : 2830 (vOCH3), 1740 (vC=0), 1655 (vC=0), 1570-1590 (vC=C).
MS_ (elektrospray, m/z ): 396,1 (M+ ).
Elementmikroanalvse:
EKSEMPEL 4: 3-(5-metoksy-4-okso-4#f-l-benzopyran-2-yl)-l-fenyl-l//-l,4-dihydrokinolin-4-on: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, men ved å erstatte, i trinn D, 2-hydroksy-4-metoksyacetofenonen med 2-hydroksy-6-metoksyacetofenon.
Smeltepunkt . 271 °C.
IR (cm"<1>): 2830 (vOCH3), 1744 (vC=0), 1655 (vC=0), 1570-1590 (vC=C).
MS (elektrospray.m/z ): 3961 (M+ ).
Elementmikroanalvse:
EKSEMPEL 5: 3-(5,7-dimetoksy-4-okso-4H-l-benzopyran-2-yl)-l-fenyl-lH-l,4-dihydrokinolin-4-on:
Trinn A: 2, 4- dimetoksy- 6- hydroksyacetofenon:
14,5 mmol K2C03tilsettes, alt på en gang, til 10 mmol kloracetofenon-monohydrat løst i aceton. Under en inert atmosfære tilsettes deretter 20 mmol dimetylsulfat over en periode på 30 minutter og reaksjonsblandingen varmes ved refluks av acetonen i 12 timer. Etter retur til omgivelsestemperatur helles blandingen i vann for å gi en hvit suspensjon som deretter filtreres. Det oppnådde hvite pulver vaskes og omkrystalliseres deretter fra metanol for å gi det forventede produkt.
Smeltepunkt . 80-81 °C (metanol).
Trinn B: 3-( 5, 7- dimetoksy- 4- okso- 4H- l- benzopyran- 2- yl)- l- fenyl- lH- l, 4-dihydrokinolin- 4- on: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, men ved å erstatte, i trinn D, 2-hydroksy-4-metoksyacetofenonen med forbindelsen oppnådd i trinn A over.
Smeltepunkt . 282 °C.
IR (cm"<1>): 2825 (vOCH3), 1744 (vC=0), 1655 (vC=0), 1570-1590 (vC=C).
MS (elektrospray, m/z ): 425,45 (M+ ).
Elementmikroanalvse:
EKSEMPEL 6: 3-(5-hydroksy-4-okso-4H-l-benzopyran-2-yl)-l-fenyl-lH-kinolin-4-on: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 2, startende fra forbindelsen i eksempel 4.
Smeltepunkt . >300 °C (aceton)
IR (cm"<1>): 3200 (vOH), 1770 (vC=0), 1635 (vC=0), 1570-1590 (vC=C).
MS (elektrospray.m/z ): 381,1 (M+ ).
Elementmikroanalvse:
EKSEMPEL 7: 3-(5-hydroksy-7-metoksy-4-okso-4H-l-benzopyran-2-yl)-l-fenyl-l/<y->kinolin-4-on: 11 mmol BBr3(som en 1 M løsning i diklormetan) tilsettes over 15 minutter, under en inert atmosfære og beskyttes fra lys, til 10 mmol av forbindelsen i eksempel 5 som en suspensjon i diklormetan, resulterende i dannelsen av et gult presipitat. Reaksjonsblandingen omrøres kraftig ved omgivelsestemperatur i 6 timer og avkjøles deretter til 0 °C. Etanol tilsettes deretter og løsningen konsentreres in vacuo. Det oppnådde residu helles deretter i en vandig alkoholisk løsning (50 %) og blandingen omrøres deretter kraftig i 10 minutter. Det oppnådde presipitat filtreres fra og skylles med vann og deretter med dietyleter for å gi, etter om krystallisasjon, det forventede produkt i form av et beige pulver.
Smeltepunkt . 295-296 °C (aceton)
IR (cm"<1>): 3224 (vOH), 1780 (vC=0), 1655 (vC=0), 1570-1590 (vC=C).
MS (elektrospray, m/z ): 411,41 (M+ ).
Elementmikroanalvse:
EKSEMPEL 8: 3-(4-okso-4H-l-benzopyran-2-yl)-l-fenyl-lH-kinolin-4-on: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, men ved å erstatte, i trinn D, 2-hydroksy-4-metoksyacetofenonen med acetofenon.
Smeltepunkt: 327-328 °C.
MS (elektrospray, m/z ): 365,4 (M+ ).
Elementmikroanalvse:
EKSEMPEL 9: 3-[5,7-dimetoksy-8-(l-metyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-4-okso-4H-l-benzopyran-2-yl]-l-fenyl-lH-l,4-dihydrokinolin-4-on: Trinn A: 4-( 2, 4- dimetoksy- 6- hydroksy- 5- metylkarbonylfenyl)- l- metyl-1, 2, 5, 6- tetrahydropyridin: Til 10 mmol av forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 5, løst i iseddik, tilsettes det, langsomt for å ikke overskride 25 °C, 11,5 mmol l-metylpiperidin-4-on. Når tilsetningen er fullstendig, bobles en strøm av hydrogenkloridgass gjennom i 1 time 40 minutter, og reaksjonsblandingen varmes deretter ved en temperatur mellom 95 og 100 °C i 5 timer. Eddiksyren fjernes ved destillasjon in vacuo, og den residuale olje tas deretter opp i vann og ekstraheres med dietyleter. Den vandige fase gjøres basisk ved tilsetning av 40 % NaOH-løsning. Det oppnådde presipitat filtreres fra, skylles med rikelige mengder vann og omkrystalliseres fra petroleumseter for å gi det forventede produkt.
Smeltepunkt: 143-144 °C.
IR (KBr, cm<1>): 3400-3200 (vOH), 2843 (vOCH3), 1680 (vC=0), 1655 (vC=C).
MS (EI, m/z): 291 (M<+>).
Trinn B: 3-[ 5, 7- dimetoksy- 8-( l- metyl- l, 2, 5, 6- tetrahydropyridinyl)- 4- okso-4H- l- benzopyran- 2- yl]- l- fenyl- lH- l, 4- dihydrokinolin- 4- on: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, men ved å erstatte, i trinn D, 2-hydroksy-4-metoksyacetofenonen med forbindelsen oppnådd i trinn A over.
Smeltepunkt: 248-250 °C (aceton).
IR (cm"<1>): 2835 (vOCH3), 1755 (vC=0), 1675 (vC=0), 1570-1590 (vC=C).
MS (elektrospray, m/z ): 520,6 (M+ ).
Elementmikroanalvse:
EKSEMPEL 10: 3-(5,7-dihydroksy-4-okso-4H-l-benzopyran-2-yl)-l-fenyl-l#f-l,4-dihydrokinolin-4-on: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 2, startende fra forbindelsen i eksempel 5.
Smeltepunkt: 365-368 °C (aceton).
IR (cm"<1>): 3224 (vOH), 1780 (vC=0), 1655 (vC=0), 1570-1590 (vC=C).
MS (elektrospray, m/z ): 397,4 (M<+>).
Elementmikroanalvse:
REFERANSEEKSEMPEL 13: 3-[5,7-dimetoksy-8-[ l-(4-f luorbenzyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl]-4-okso-4/Y-l-benzopyran-2-yl]-l-fenyl-l/Y-l,4-dihydrokinolin-4-on:
Trinn A: l-( 4- fluorbenzyl) piperidin- 4- on:
Til 10 mmol piperidin-4-on-hydroklorid-monohydrat og 20 mmol trietylamin, løst i diklormetan, tilsettes det langsomt 10 mmol 4-fluorbenzylklorid; reaksjonsblandingen varmes deretter ved refluks av løsningsmidlet i 48 timer, med kraftig omrøring. Etter retur til omgivelsestemperatur, tilsettes vann og deretter, etter separasjon av fasene, tørkes, filtreres og konsentreres den organiske fase in vacuo for å gi det forventede produkt i form av en orange olje.
MS { El, m/z ): 207,2 (M+ ).
Trinn B: 4-( 3- acetyl- 4, 6- dimetoksy- 2- hydroksyfenyl]- l-( 4- fluorbenzyl)-1, 2, 5, 6- tetrahydropyridin: Til 10 mmol av forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 5, løst i iseddik, tilsettes det, langsomt for å ikke overskride 25 °C, 11 mmol av forbindelsen oppnådd i trinn A over. Når tilsetningen er fullstendig, passeres en strøm av hydrogenklorid gjennom løsningen i 2 timer, og reaksjonsblandingen varmes deretter ved en temperatur mellom 95 og 100 °C i 5 timer. Eddiksyren fjernes ved destillasjon in vacuo, og deretter settes vann til den oppnådde residuale olje. Etter ekstraksjon med dietyleter gjøres den vandige fase basisk ved å anvende 40 % NaOH-løsning. Det oppnådde presipitat filtreres fra, skylles med rikelige mengder vann og om krystalliseres fra en blanding av eter / etylacetat (90 / 10) for å gi det forventede produkt i form av et beige fast stoff.
Smeltepunkt . 147-150 °C.
IR (KBr, cm 1): 3400-3200 (vOH), 2871 (vCH av OCH3), 1633 (vC=0), 1655 (vC=C), 1350-1100 (vC-F).
MS (EI, m/z ): 385,4 (M+ ).
Trinn C: 3-[ 5, 7- dimetoksy- 8-[ l-( 4- fluorbenzyl)- l, 2, 5, 6- tetrahydropyridin- 4-yl]- 4- okso- 4H- l- benzopyran- 2- yl]- l- fenyl- lH- l, 4- dihydrokinolin- 4- on: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, men ved å erstatte, i trinn D, 2-hydroksy-4-metoksyacetofenonen med forbindelsen oppnådd i trinn B over.
Smeltepunkt . 218-219 °C (aceton).
IR (cm"<1>): 2835 (vOCH3), 1755 (vC=0), 1655 (vC=0), 1570-1590 (vC=C).
MS (elektrospray, m/z ): 614,66 (M+ ).
EKSEMPEL 14: 3-[5,7-dihydroksy-8-(l-metyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-4-okso-4H-l-benzopyran-2-yl]-l-fenyl-lH-l,4-dihydrokinolin-4-on: 10 mmol av forbindelsen i eksempel 9 dispergeres i pyridiniumklorid; blandingen varmes deretter ved 180 °C, i et forseglet rør, i 12 timer. Etter avkjøling til 100 °C, helles reaksjonsblandingen deretter i vann og pH justeres til 7-8 ved å anvende 10 % natriumhydrogenkarbonatløsning (pH er i begynnelsen 1). Det uløselige materiale separeres fra ved filtrering og skylles med vann for å gi det forventede produkt.
Smeltepunkt . >250 °C.
IR (cm"<1>): 3330 (vOH), 1785 (vC=0), 1665 (vC=0), 1570-1590 (vC=C).
MS (elektrospray, m/z ): 492,5 (M+ ).
Elementmikroanalvse:
EKSEMPEL 15: 3-[5,7-dimetoksy-8-( l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-4-okso-4H-l-benzopyran-2-yl]-l-fenyl-lH-l,4-dihydrokinolin-4-on: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel B til C i referanseeksempel 13, men ved å erstatte, i trinn B, forbindelsen oppnådd i trinn A i referanseeksempel 13 med l-benzylpiperidin-4-on.
Smeltepunkt . 248-249 °C (aceton).
IR (cm"<1>): 2830 (vCH av OCH3), 1765 (vC=0), 1655 (vC=0), 1570-1590 (vC=C).
MS (elektrospray, m/z ): 596,9 (M+ ).
Elementmikroanalvse:
EKSEMPEL 16: 3-[5,7-dihydroksy-8-(l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-4-okso-4H-l-benzopyran-2-yl]-l-fenyl-lH-l,4-dihydrokinolin-4-on: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 14, startende fra forbindelsen i eksempel 15.
Smeltepunkt . 230-231 °C (aceton).
IR (cm"<1>): 3340 (vOH), 1752 (vC=0), 1655 (vC=0), 1570-1590 (vC=C).
MS (elektrospray, m/z ): 568,6 (M+ ).
Elementmikroanalvse:
REFERANSEEKSEMPEL 18: 3-[5,7-dimetoksy-8-[ l-(4-metoksybenzyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl]-4-okso-4H-l-benzopyran-2-yl]-l-fenyl-lH-l,4-dihydrokinolin-4-on: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i referanseeksempel 13, men ved å erstatte, i trinn A, 4-fluorbenzylkloridet med 4-metoksybenzylklorid.
Smeltepunkt . 232-235 °C (aceton).
IR (cm"<1>): 2845 (vOCH3), 1750 (vC=0), 1655 (vC=0), 1570-1590 (vC=C).
MS (elektrospray, m/z ): 626,7 (M+ ).
EKSEMPEL 19: 3-[5,7-dimetoksy-8-( l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-4-okso-4H-l-benzopyran-2-yl]-l-fenyl-lH-l,4-dihydrokinolin-4-on: Til 10 mmol av forbindelsen i referanseeksempel 18 suspendert i iseddik tilsettes det, under en inert atmosfære, 0,9 mg Pd/C (10 vekt%). Reaksjonsblandingen varmes ved 70 °C og omrøres under en hydrogenatmosfære ved atmosfærisk trykk i 5 timer. Reaksjonsblandingen filtreres deretter over Celite og vaskes så med metanol. Løsningsmidlene fjernes ved destillasjon in vacuo. Vann pH-justert til 8-9 settes til det oppnådde residu. Ekstraksjon med blandingen CH2CI2/MeOH (90/10) gir det forventede produkt i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt . 251-253 °C (dietyleter/ aceton).
IR (cm"<1>): 3387 (vN-H), 2880 (vOCH3), 1780 (vC=0), 1655 (vC=0), 1570-1590 (vC=C).
MS (elektrospray.m/z ): 506,5 (M+ ).
Elementmikroanalvse:
EKSEMPEL 20: 3-[5,7-dimetoksy-8-( 1-isopropyl-l,2,5,6-tetrahydropyridinyl)-4-okso-4H-l-benzopyran-2-yl]-l-fenyl-lH-l,4-dihydrokinolin-4-on: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel B til C i referanseeksempel 13, men ved å erstatte, i trinn B, forbindelsen oppnådd i trinn A i referanseeksempel 13 med N-isopropylpiperidin-4-on.
Smeltepunkt . 248-249 °C (aceton).
IR (cm"<1>): 2850(vOCH3), 1755 (vC=0), 1650 (vC=0), 1570-1590 (vC=C).
MS (elektrospray, m/z ): 548,6 (M+ ).
Elementmikroanalvse:
FARMAKOLOGISK STUDIE AV FORBINDELSER AV OPPFINNELSEN
EKSEMPEL 24: In wfro-studie av cytotoksisiteten som skyldes forbindelser av oppfinnelsen
Elleve cellelinjer fra cancere av forskjellige opprinnelser og steder (lunge, bryst, prostata, kolon, blod, blære, hud, eggstokk, hjerne) dyrkes for å studere de forskjellige forbindelser i sammenlikning med referansesubstansen.
Cellene inkuberes i 96 timer med forskjellige konsentrasjoner av forbindelser av oppfinnelsen.
Den in vitro cytotoksiske aktivitet bestemmes ved MTT [3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid]-testen som beskrevet av Carmichael i Cancer Res. - 1987; 47 (4): 936-942.
Aktiviteten uttrykkes i form av IC50/det vil si konsentrasjonen som hemmer proliferasjon av tumorcellene med 50 %.
I denne modell har forbindelsene av oppfinnelsen en intrinsisk cytotoksisk aktivitet med hensyn på en eller flere tumorcellelinjer.
Eksempelvis har forbindelsen i eksempel 9 cytotoksisk aktivitet med hensyn på 8 av de 11 testede linjer (IC50-verdier på fra 2 til 10 nM avhengig av den anvendte celle-linje).
Forbindelsen i eksempel 14 har IC50-verdier på fra 0,05 til 0,25^iM med hensyn på 5 av de 11 testede linjer.
EKSEMPEL 25: Synergistisk effekt, in vitro, av forbindelser av oppfinnelsen i kombinasjon med kjente anticancermidler
Tre cellelinjer som er sensitive for tre anticancermidler anvendes: brystcancerceller i assosiasjon med behandling med paklitaxel, lungecancerceller i assosiasjon med behandling med cisplatin (CDDP), og koloncancerceller i assosiasjon med behandling med SN38, en metabolitt av CPT-11 (irinotekan).
Tumorcellene inkuberes i 96 timer sammen med fem forskjellige konsentrasjoner av hver av forbindelsene av oppfinnelsen og fem konsentrasjoner av hvert av anticancermidlene i assosiasjon.
Den in vitro cytotoksiske aktivitet bestemmes ved MTT-testen beskrevet i eksempel 24.
Analyse av dataene utføres i henhold til metoden til Chou og Talabay, publisert i Trends Pharmaceutical Sei. - 1983; 4: 450.
Forbindelsene av oppfinnelsen viser en synergistisk effekt med de forskjellige testede anticancermidler, det vil si de forsterker den cytotoksiske aktivitet til det samtidig administrerte anticancermiddel.
Eksempelvis viser forbindelsene i eksempel 14 og 16 en synergistisk effekt både med paklitaxel og med cisplatin.
EKSEMPEL 26: Apoptotisk effekt av forbindelser av oppfinnelsen
Apoptose er en naturlig mekanisme som tillater menneskekroppen å kvitte seg med abnormale celler slik som kreftceller.
Studie av de pro-apoptotiske effekter av forbindelser av oppfinnelsen utføres på en prostatacancerlinje (LN CaP). Cellene ble inkubert i perioder som strekker seg fra 8 til 96 timer ved IC50-konsentrasjonen.
TUNEL-testen ble deretter utført i henhold til metoden beskrevet av Sgonc i Trends Genetics - 1994; 10: 41.
Forbindelsene av oppfinnelsen er i stand til å forårsake apoptose, hvis maksimumsintensitet forekommer ved forskjellige tider avhengig av forbindelsene.
Forbindelsene av oppfinnelsen skiller seg fra tidligere beskrevne substanser i sin evne til å frembringe apoptose tidligere. Eksempelvis frembringes svært høy apoptose tidlig (8 timer) av forbindelsen i eksempel 6.
EKSEMPEL 27: Farmasøytisk sammensetning
Preparatformulering for 1000 tabletter hver inneholdende 10 mg aktiv ingrediens

Claims (10)

1. Forbindelse med formel (I):
hvori: • Ri, R2, R3, R4og R6, er H; • R8/R9og Rio, som kan være de samme eller forskjellige, representerer hver en gruppe valgt fra hydrogen, hydroksy, lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksy; • R5er en aryl; • R7er valgt fra hydrogen eller l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl, eventuelt substituert i 1-stilling med (d-C6)alkyl eller aryl(Ci-C6)alkyl; • addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre og hydrater og solvater derav, en aryl er forstått å være fenyl, bifenylyl, naftyl eller tetrahydronaftyl.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori R7representerer et hydrogenatom.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori R5representerer en fenylgruppe og R7representerer et hydrogenatom eller en substituert 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridylgruppe.
4. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, som er 3-(5-hydroksy-4-okso-4W-l-benzopyran-2-yl)-l-fenyl-l/-/-kinolin-4-on.
5. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, som er 3-[5,7-dimetoksy-8-(l-metyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-4-okso-4W-l-benzopyran-2-yl]-l-fenyl-lW-l,4-dihydrokinolin-4-on.
6. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, som er 3-(5,7-dihydroksy-4-okso-4H-l-benzopyran-2-yl)-l-fenyl-lH-l,4-dihydrokinolin-4-on.
7. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, som er 3-[5,7-dihydroksy-8-(l-metyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-4-okso-4W-l-benzopyran-2-yl]-l-fenyl-lW-l,4-dihydrokinolin-4-on.
8. Fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat en forbindelse med formel (II):
hvori Ri, R2, R3, R4og R5er som definert for formel (I), reageres med dietyl-etoksymetylenmalonat for å gi forbindelsen med formel (III):
hvori Ri, R2, R3, R4og R5er som definert i det foregående og Et representerer en etylgruppe, som cykliseres under sure betingelser for å gi forbindelsen med formel (IV):
hvori Ri, R2, R3, R4og R5og Et er som definert i det foregående, som hydrolyseres for å gi forbindelsen med formel (V):
hvori Ri, R2, R3, R4og R5er som definert i det foregående, som omdannes ved virkningen av tionylklorid til et syreklorid, som deretter reageres med forbindelsen med formel (VI):
hvori R7, R8, R9og Ri0er som definert for formel (I), for å gi forbindelsen med formel (VII):
hvori Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, R9og Ri0er som definert i det foregående, som underkastes virkningen av en base for å gi forbindelsen med formel (VIII):
hvori Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, R9og Ri0er som definert i det foregående, og
indikerer at forbindelsen oppnås, avhengig av de involverte molekyler, i form av en keto-enolblanding, som deretter underkastes sure betingelser for å gi forbindelsen med formel (I), som renses, om nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, og som omdannes, hvis ønsket, til sine addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.
9. Farmasøytisk sammensetning omfattende som aktiv ingrediens en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, i kombinasjon med en eller flere inert, ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable bærere.
10. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9, for anvendelse som et anticancermedikament.
NO20045540A 2002-06-19 2004-12-17 Nye 3-(4-okso-4H-kromen-2-yl)-(1H)-kinolin-4-on-forbindelser, en fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytisk sammensetninger inneholdende dem NO331618B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0207536A FR2841243B1 (fr) 2002-06-19 2002-06-19 Nouveaux derives de 3-(4-oxo-4h-chromen-2yl)-(1h)-quinolein- 4-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR2003/001849 WO2004000834A1 (fr) 2002-06-19 2003-06-18 Nouveaux derives de 3-(4-oxo-4h-chromen-2-yl)-(1h)-quinolein-4-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20045540L NO20045540L (no) 2004-12-17
NO331618B1 true NO331618B1 (no) 2012-02-06

Family

ID=29719853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20045540A NO331618B1 (no) 2002-06-19 2004-12-17 Nye 3-(4-okso-4H-kromen-2-yl)-(1H)-kinolin-4-on-forbindelser, en fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytisk sammensetninger inneholdende dem

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7339061B2 (no)
EP (1) EP1513833B1 (no)
JP (1) JP4252035B2 (no)
KR (1) KR100645138B1 (no)
CN (1) CN1313462C (no)
AR (1) AR040276A1 (no)
AT (1) ATE323698T1 (no)
AU (1) AU2003269003B2 (no)
BR (1) BR0311956A (no)
CA (1) CA2489136C (no)
DE (1) DE60304703T2 (no)
DK (1) DK1513833T3 (no)
EA (1) EA008285B1 (no)
ES (1) ES2263013T3 (no)
FR (1) FR2841243B1 (no)
GE (1) GEP20084296B (no)
HK (1) HK1081191A1 (no)
MA (1) MA27260A1 (no)
MX (1) MXPA04012795A (no)
NO (1) NO331618B1 (no)
NZ (1) NZ537314A (no)
PL (1) PL210722B1 (no)
PT (1) PT1513833E (no)
UA (1) UA78808C2 (no)
WO (1) WO2004000834A1 (no)
ZA (1) ZA200410048B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007130499A2 (en) * 2006-05-01 2007-11-15 Virobay, Inc. Antiviral agents
FR2912145B1 (fr) * 2007-02-02 2009-03-06 Servier Lab Nouveaux derives tricycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP7033789B2 (ja) * 2016-06-29 2022-03-11 オトノミー，インク． トリグリセリド耳用製剤とその使用
RU2642426C1 (ru) * 2017-03-21 2018-01-25 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) 1-Этил-6-фтор-4-оксо-7-(8-этокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, обладающая противотуберкулезной активностью
CN112225744A (zh) * 2020-08-31 2021-01-15 兰州大学 一种6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0733743A (ja) * 1993-07-22 1995-02-03 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−アリール−４−キノリノール誘導体
CA2182932A1 (en) * 1995-08-10 1997-02-11 Koju Watanabe Chromone derivative, process for preparing same and pharmaceutical composition
TW349948B (en) * 1995-10-31 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives
DE19850131A1 (de) * 1998-10-30 2000-05-04 Merck Patent Gmbh Chromenon- und Chromanonderivate

Also Published As

Publication number Publication date
FR2841243A1 (fr) 2003-12-26
PL372984A1 (en) 2005-08-08
GEP20084296B (en) 2008-01-25
CN1692110A (zh) 2005-11-02
EA200500028A1 (ru) 2005-06-30
DE60304703T2 (de) 2007-04-05
KR20050008833A (ko) 2005-01-21
PT1513833E (pt) 2006-07-31
CN1313462C (zh) 2007-05-02
UA78808C2 (en) 2007-04-25
BR0311956A (pt) 2005-03-29
CA2489136A1 (fr) 2003-12-31
PL210722B1 (pl) 2012-02-29
US7339061B2 (en) 2008-03-04
CA2489136C (fr) 2010-05-25
US20060063801A1 (en) 2006-03-23
DK1513833T3 (da) 2006-08-21
ATE323698T1 (de) 2006-05-15
AU2003269003B2 (en) 2009-05-28
HK1081191A1 (en) 2006-05-12
DE60304703D1 (de) 2006-05-24
EP1513833B1 (fr) 2006-04-19
WO2004000834A1 (fr) 2003-12-31
NO20045540L (no) 2004-12-17
JP4252035B2 (ja) 2009-04-08
NZ537314A (en) 2007-07-27
AU2003269003A1 (en) 2004-01-06
JP2005533077A (ja) 2005-11-04
FR2841243B1 (fr) 2004-08-20
ZA200410048B (en) 2006-07-26
MXPA04012795A (es) 2005-02-24
EP1513833A1 (fr) 2005-03-16
EA008285B1 (ru) 2007-04-27
AR040276A1 (es) 2005-03-23
KR100645138B1 (ko) 2006-11-10
MA27260A1 (fr) 2005-03-01
ES2263013T3 (es) 2006-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5834476A (en) Hexa-cyclic compound
TWI829869B (zh) 新型雜環三環衍生物化合物及其用途
DK2917217T3 (en) SUBSTITUTED TRICYCLIC BENZIMIDAZOLES AS KINASE INHIBITORS
EA003272B1 (ru) Производные дигидро- и тетрагидрохинолина, способ их получения и содержащие их фармацевтические составы
FR3008975A1 (fr) Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2764653A1 (en) Tetracyclic compounds
AU2003290119A1 (en) Sinomenine and sinomenine compounds, synthesis and use
WO2012069856A1 (en) Antimalarial compounds
EP0357047A1 (en) Spiro compounds
CN111909181A (zh) 一类泛素化特异性蛋白酶抑制剂及其制备方法与应用
JP3023990B2 (ja) カンプトテシン誘導体及びその製造方法
NO331618B1 (no) Nye 3-(4-okso-4H-kromen-2-yl)-(1H)-kinolin-4-on-forbindelser, en fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytisk sammensetninger inneholdende dem
WO1999053924A1 (fr) Agent analgesique
CN108948003B (zh) 作为mTOR抑制剂的吡嗪并[2,3-c]喹啉-2（1H）-酮类化合物的制备及用途
KR20010051779A (ko) 캄프토세신 유사 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들을함유하는 약제 조성물
US6407115B1 (en) Hexa-cyclic compound
Al-Refai Synthesis, Characterization and Biological Evaluation of New 4-Aryl-6-(2, 5-dichlorothiophen-3-yl)-1, 2-dihydro-2-oxopyridine-3-carbonitrile
EP0379529A1 (en) Antipsychotic gamma-carboline n-oxides
Kiraly et al. Synthesis of cycloalkanoindoles, the carba analogs of physostigmine
Aragon et al. Synthesis and biological evaluation of indoloquinolines and pyridocarbazoles: A new example of unexpected photoreduction accompanying photocyclization
Jacobs et al. First straightforward synthesis of 2, 4-disubstituted benz [g] isoquinoline-3, 5, 10 (2H)-triones, 1, 2, 3, 5-substituted naphtho [3, 2, 1-de] isoquinoline-4, 7-diones, and 6-substituted benzo [h] pyrido [3, 4, 5-kl]-1, 2, 3, 4-tetrahydroacridine-5, 8-diones
CZ2002529A3 (cs) Derivát ascidideminu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Kostochka et al. Design and synthesis of new potential ligands of μ-and δ-opiate receptors in the series of decahydro-4 a-hydroxy-6-isoquinolone
Voskressensky et al. Tandem transformations of 10-substituted tetrahydrobenzo [b][1, 6] naphthyridines resulted from the Michael addition of the nitrogen atom of the tetrahydropyridine fragment to the triple bond of activated alkynes
AU2022306467A1 (en) Compound of the 7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-1h,7h-pyrano[2,3-c]xanthene type, method of preparation thereof, intermediates thereof and therapeutic applications thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees