ES2263013T3 - Nuevos derivados de 3-(4-oxo-4h-cromen-2-il)-(1h)-quinolin-4-ona, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos derivados de 3-(4-oxo-4h-cromen-2-il)-(1h)-quinolin-4-ona, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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ES2263013T3
ES2263013T3 ES03750780T ES03750780T ES2263013T3 ES 2263013 T3 ES2263013 T3 ES 2263013T3 ES 03750780 T ES03750780 T ES 03750780T ES 03750780 T ES03750780 T ES 03750780T ES 2263013 T3 ES2263013 T3 ES 2263013T3
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Jean-Daniel Brion
Lucien Israel
Alain Le Ridant
Catherine Harpey
Cherif Rabhi
El Bachir Kaloun
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Abstract

Compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) donde ¿ R1, R2, R3, R4, R6, R8, R9 y R10, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo seleccionado entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, arilalcoxi en el cual el grupo alcoxi es (C1-C6) lineal o ramificado, alcoxicarbonilalcoxi en el cual cada uno de los grupos alcoxi es (C1-C6) lineal o ramificado, y OR¿ en el cual R¿ representa un grupo ionizado o ionizable, ¿ R5 representa un grupo seleccionado entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, arilo y heteroarilo, ¿ R7 representa un grupo seleccionado entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado y cicloalquilo(C3-C7), o bien R7 representa un heterociclo nitrogenado u oxigenado, sus isómeros ópticos cuando existan, sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable así como sus hidratos y sus solvatos, entendiéndose que por grupo arilo se entiende fenilo, bifenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido con uno o varios átomos o grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de halógeno y grupos alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-C6) lineal o ramificado), nitro o alquilendioxi(C1-C2), por grupo heteroarilo se entiende un grupo de 5 a 12 eslabones, bien sea monocíclico aromático o bicíclico en el cual uno al menos de los ciclos presenta un carácter aromático, y conteniendo uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre, entendiéndose que el heteroarilo puede estar eventualmente sustituido con uno o varios átomos o grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de halógeno y grupos alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o amino (eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo(C1-C6) lineal o ramificado), por heterociclo nitrogenado se entiende un grupo monocíclico, saturado o insaturado, de 5 a 7 eslabones, que contiene un átomo de nitrógeno, y está eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre hidroxilo, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, aminoalquilo(C1-C6) lineal o ramificado en el cual el grupo amino está eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, y por heterociclo oxigenado se entiende un grupo monocíclico, saturado o insaturado, de 5 a 7 eslabones, que contiene un átomo de oxígeno, y está eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre hidroxilo, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, aminoalquilo(C1-C6) lineal o ramificado en el cual el grupo amino está eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineal o ramificado.

Description

Nuevos derivados de 3-(4-oxo-4H-cromen-2-il)-(1H)-quinolin-4-ona, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 3-(4-oxo-4H-cromen-2-il)-(1H)-quinolin-4-ona, a su procedimiento de preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen, así como a su utilización como anti-cancerosos.
Las necesidades de la terapéutica anticancerosa exigen el desarrollo constante de nuevos agentes antitumorales con el fin de obtener medicamentos a la vez más activos y de mayor tolerancia.
La solicitud de patente EP 0 758 649 describe derivados de cromona inhibidores de la matriz metaloproteinasa. La solicitud de patente JP 0 733 743 describe derivados de 2-aril-4-quinolina que presentan actividad antitumoral. Estos compuestos detienen completamente la mitosis de las células cancerosas en metafase.
Los compuestos de la invención, además del hecho de ser nuevos, presentan propiedades antitumorales muy interesantes.
Por una parte, tienen un efecto pro-apoptótico, una eficacia independiente de la expresión de p53, pRb y Bcl-2 y un efecto anti-angiogénico marcado y, por otra parte, una sinergia con la acción de un gran número de agentes terapéuticos citostáticos sin que exista ninguna hematoxicidad adicional ni, en general, manifestaciones de intolerancia.
Estas propiedades hacen que los compuestos de la invención sean a la vez adyuvantes muy eficaces y se toleren bien en la quimioterapia, y sean agentes susceptibles de mantener y prolongar los efectos de esta quimioterapia cuando se suspende por diferentes motivos de intolerancia, final por curación, suspensión debido a cirugía, etc.
Por sus propiedades, los compuestos de la invención pueden asociarse ventajosamente al conjunto de tratamientos citotóxicos actualmente en uso, pero también a la radioterapia, que no aumenta la toxicidad, y a las diversas terapias hormonales con objetivos anticancerosos (mama y próstata).
Más específicamente, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I):
1
donde
\bullet
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{8}, R_{9} y R_{10}, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo seleccionado entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilalcoxi en el cual el grupo alcoxi es (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxicarbonilalcoxi en el cual cada uno de los grupos alcoxi es (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y OR' en el cual R' representa un grupo ionizado o ionizable tal como, por ejemplo, un grupo fosfato -PO(OH)_{2}, sulfato -SO_{3}H, carboxialquilcarbonilo en el cual el grupo alquilo es (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, dialquilaminoalquilcarbonilo en el cual cada uno de los grupos alquilo es (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o carboxialquilaminocarbonilo, en el cual el grupo alquilo es (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
\bullet
R_{5} representa un grupo seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo o heteroarilo,
\bullet
R_{7} representa un grupo seleccionado entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), o bien R_{7} representa un heterociclo nitrogenado u oxigenado,
sus isómeros ópticos cuando existan, sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, así como sus hidratos y sus solvatos.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico, canfórico.
Por grupo arilo se entiende fenilo, bifenililo, naftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido con uno o varios átomos o grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de halógeno y grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado), nitro o alquilendioxi(C_{1}-C_{2}).
Por grupo heteroarilo se entiende un grupo de 5 a 12 eslabones, bien monocíclico aromático o bien bicíclico en el cual uno al menos de los ciclos presenta un carácter aromático, y que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre, entendiéndose que el heteroarilo puede estar eventualmente sustituido con uno o varios átomos o grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de halógeno y grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o amino (eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado). Entre los grupos heteroarilo se pueden citar, a título no limitativo, los grupos tienilo, piridilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, pirimidinilo.
Por heterociclo nitrogenado se entiende un grupo monocíclico, saturado o insaturado, de 5 a 7 eslabones, que contiene un átomo de nitrógeno, y eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, aminoalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado en el cual el grupo amino está eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado.
Los heterociclos nitrogenados preferentes son los grupos piperidilo y tetrahidropiridilo eventualmente sustituidos.
Por heterociclo oxigenado se entiende un grupo monocíclico, saturado o insaturado, de 5 a 7 eslabones, que contiene un átomo de oxígeno, y eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, aminoalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado en el cual el grupo amino está eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado.
Un aspecto ventajoso de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) en los cuales R_{5} representa un grupo arilo.
Otro aspecto ventajoso de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) en los cuales R_{7} representa un átomo de hidrógeno.
Otro aspecto ventajoso de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) en los cuales R_{7} representa un heterociclo nitrogenado eventualmente sustituido.
Los compuestos preferentes de fórmula (I) son aquellos en los cuales R_{5} representa un grupo fenilo y R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridilo sustituido.
Entre los compuestos preferentes de la invención se pueden citar, más particularmente:
- 3-(5-hidroxi-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il)-1-fenil-1H-quinolin-4-ona,
- 3-[5,7-dimetoxi-8-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il]-1-fenil-1H-1,4-dihidro-
quinolin-4-ona,
- 3-(5,7-dihidroxi-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il)-1-fenil-1H-1,4-dihidroquinolin-4-ona,
- y 3-[5,7-dihidroxi-8-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il]-1-fenil-1H-1,4-dihidroquinolin-4-ona.
La invención se extiende igualmente a un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II):
2 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido en la fórmula (I),
con etoximetilenmalonato de dietilo, para conducir al compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido anteriormente, y Et representa un grupo etilo,
que se cicla en condiciones ácidas, para conducir al compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} y Et son como se han definido anteriormente,
que se saponifica, para conducir al compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido anteriormente,
\newpage
que se transforma en cloruro de ácido por acción de cloruro de tionilo, que luego se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (VI):
6
donde R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son como se han definido en la fórmula (I),
para conducir al compuesto de fórmula (VII):
7
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son como se han definido anteriormente,
que se somete a la acción de una base, para conducir al compuesto de fórmula (VIII):
8
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son como se han definido anteriormente y 9 significa que el compuesto se obtiene según las moléculas en forma de una mezcla ceto-enólica,
que seguidamente se somete a condiciones ácidas para conducir al compuesto de fórmula (I), que se purifica, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación, del cual se separan, llegado el caso, sus isómeros ópticos según técnicas clásicas de separación, y que se transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) en los cuales uno o varios de los sustituyentes R_{1} a R_{4} y R_{6} a R_{10} representan un grupo hidroxilo, pueden ser obtenidos igualmente por escisión de los compuestos de fórmula (I) en los cuales el o los sustituyentes correspondientes representan un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado.
Los compuestos de fórmula (I) en los cuales uno o varios de los sustituyentes R_{1} a R_{4} y R_{6} a R_{10} representan un grupo alcoxicarbonilalcoxi, arilalcoxi u OR' pueden ser obtenidos igualmente a partir de los compuestos de fórmula (I) en los cuales el o los sustituyentes correspondientes representan un grupo hidroxilo.
Los compuestos de la presente invención, además del hecho de ser nuevos, presentan propiedades antitumorales muy interesantes, que los hacen útiles en el tratamiento del cáncer.
Entre los tipos de cáncer que los compuestos de la presente invención pueden tratar se pueden citar, a título no limitativo, adenocarcinomas, carcinomas, sarcomas, gliomas y leucemias.
También pueden utilizarse en asociación terapéutica con otros anticancerosos como, por ejemplo, paclitaxel, tamoxifeno y sus derivados, cisplatino y sus análogos, irinotecan y sus metabolitos, diversos alquilantes de los cuales el principal es ciclofosfamida, etopósido, vincaalcaloides, doxorrubicina y otras antraciclinas, nitrosoureas.
La invención se extiende también a las composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) junto con uno o varios excipientes inertes, no tóxicos y apropiados. Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden citar, más particularmente, aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), nasal, comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales, cápsulas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables, suspensiones bebibles, etc.
La posología útil se adapta según la naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración, así como la edad y el peso del paciente y tratamientos eventualmente asociados. Esta posología varía de 0,5 mg a 2 g cada 24 horas, en una o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y no la limitan en modo alguno.
Los productos de partida utilizados son productos conocidos o preparados según procedimientos de síntesis conocidos.
Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos se determinaron según las técnicas espectrométricas usuales (infrarrojos, RMN, espectrometría de masas).
Ejemplo 1 3-(7-metoxi-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il)-1-fenil-1H-1,4-dihidroquinolin-4-ona
Fase A
N-N-difenilaminometilenmalonato de dietilo
A 10 mmol de difenilamina se añadieron 10 mmol de etoximetilenmalonato de dietilo, luego la mezcla se llevó a 140-150ºC durante 5 h. Después de retorno a temperatura ambiente, el sólido formado se aclaró con 100 ml de dietil éter y se recristalizó en hexano para conducir al producto esperado en forma de un sólido de color marrón.
Punto de fusión: 146-148ºC
SM (IE, m/z): 339,9 (M^{+})
Fase B
4-oxo-1-fenil-1H-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo
A 10 mmol del compuesto obtenido en la fase precedente se añadieron 13,3 g de ácido polifosfórico. La mezcla (que se vuelve progresivamente líquida) se llevó seguidamente a 150-160ºC durante 45 min, luego se enfrió a 90ºC. Después de hidrólisis, el medio se neutralizó con una disolución de NaOH al 10% para conducir, después de separación, al producto esperado.
IR (láminas de NaCl, cm^{-1}):
1733 (\nuC=O), 1610 (\nuC=C), 1645 (\nuC=O), 690 (\nuC-Har)
SM (IE, m/z): 293,3 (M^{+})
Fase C
Ácido 4-oxo-1-fenil-1H-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
A 10 mmol del compuesto obtenido en la fase precedente en solución en metanol se añadieron 38 ml de una disolución de NaOH 2M. La mezcla de reacción se llevó seguidamente a reflujo en metanol durante 10 h, luego el disolvente se eliminó a vacío. Al residuo obtenido se añadió agua, luego la mezcla se neutralizó con una disolución de HCl 4M. El sólido gris obtenido se lavó con agua, luego se secó para conducir al producto esperado.
Punto de fusión: 210-213ºC
IR (KBr, cm^{-1}):
3320 (\nuOH ácido), 1733 (\nuC=O), 1610 (\nuC=C), 1645 (\nuC=O), 690 (\nuC-Har)
SM (IE, m/z): 265,3 (M^{+})
Fase D
4-oxo-1-fenil-1H-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de (2-acetil-5-metoxi)fenilo
A 20 mmol de cloruro de tionilo en solución en dicloroetano se añadieron, bajo agitación, 10 mmol del compuesto obtenido en la fase precedente. El medio de reacción se calentó a reflujo del disolvente durante 2 h, luego se concentró a vacío y el exceso de cloruro de tionilo se eliminó por destilación a vacío con arrastre en varias pasadas con dicloroetano.
El cloruro de ácido así obtenido (sólido blanco) se añadió en pequeñas fracciones a 6,7 mmol de 2-hidroxi-4-metoxiacetofenona comercial en solución en piridina. Después de 12 h de agitación bajo atmósfera inerte a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 95/5) para conducir al producto esperado en forma de un polvo de color amarillo.
Punto de fusión: 137-139ºC
IR (KBr, cm^{-1}):
2865 (\nuCH de OCH_{3}), 1740 (\nuC=O), 1655 (\nuC=O), 1590-1575 (\nuC=C)
SM (Electrospray, m/z): 413,4 (M^{+})
Fase E
3-[3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-1,3-dioxoprop-1-il]-1H-1-fenil-1,4-dihidroquinolin-4-ona
Bajo atmósfera inerte y a temperatura ambiente, se añadieron lentamente 12 mmol de terc-butilato de potasio a 10 mmol del compuesto obtenido en la fase precedente en solución a una mezcla de dimetilformamida y tetrahidrofurano (35/75). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, luego se vertió sobre una solución de 55 ml de agua a 0ºC que contenía 1,3 ml de ácido clorhídrico al 10%. El precipitado obtenido se filtró, se aclaró abundantemente con agua y luego se secó. El sólido obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}) para conducir al producto esperado en forma de una mezcla ceto-enólica.
Punto de fusión: 228-230ºC
Fase F
3-(7-metoxi-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il)-1-fenil-1H-1,4-dihidroquinolin-4-ona
A 10 mmol del compuesto obtenido en la fase precedente en solución en 25 ml de ácido acético glacial se añadieron lentamente 25 ml de una disolución de ácido acético que contenía un 20% de ácido sulfúrico. Se formó un precipitado de color amarillo. Después de 2 h 30 min a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre agua helada (4ºC). El insoluble se filtró y se aclaró abundantemente con agua para conducir al producto esperado en forma de un polvo blanco.
Punto de fusión: 297ºC
IR (cm^{-1}):
2825 (\nuOCH_{3}), 1750 (\nuC=O), 1675 (\nuC=O), 1570-1590 (\nuC=C)
SM (Electrospray, m/z): 396,1 (M^{+})
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado: 72,63 4,63 3,39
Encontrado: 72,46 4,57 3,27
Ejemplo 2 3-(7-hidroxi-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il)-1-fenil-1H-quinolin-4-ona
A 500 mmol de fenol en solución en 214 ml de ácido yodhídrico (solución acuosa al 57%) se añadieron, bajo agitación, bajo atmósfera inerte, y protegido de la luz, 10 mmol del compuesto del Ejemplo 1. La mezcla de reacción heterogénea se llevó seguidamente a 160ºC durante 15 h. La solución, inicialmente de color amarillo, se tornó de color naranja. Después de vuelta a temperatura ambiente, la solución se vertió sobre el hielo y el precipitado obtenido se aclaró con agua, luego con dietil éter con el fin de eliminar el fenol residual, para conducir, después de recristalización, al producto esperado en forma de un polvo de color amarillo.
Punto de fusión: 295-300ºC (acetona)
IR (cm^{-1}):
3280 (\nuOH), 1770 (\nuC=O), 1655 (\nuC=O), 1570-1590 (\nuC=C)
SM (Electrospray, m/z): 381,1 (M^{+})
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado: 72,17 4,29 3,51
Encontrado: 72,37 4,37 3,55 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 3-(6-metoxi-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il)-1-fenil-1H-1,4-dihidroquinolin-4-ona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo, en la fase D, la 2-hidroxi-4-metoxiacetofenona por 2-hidroxi-5-metoxiacetofenona.
Punto de fusión: 265ºC
IR (cm^{-1}):
2830 (\nuOCH_{3}), 1740 (\nuC=O), 1655 (\nuC=O), 1570-1590 (\nuC=C)
SM (Electrospray, m/z): 396,1 (M^{+})
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado: 72,63 4,63 3,39
Encontrado: 72,74 4,46 3,36 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 3-(5-metoxi-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il)-1-fenil-1H-1,4-dihidroquinolin-4-ona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo, en la fase D, la 2-hidroxi-4-metoxiacetofenona por 2-hidroxi-6-metoxiacetofenona.
Punto de fusión: 271ºC
IR (cm^{-1}):
2830 (\nuOCH_{3}), 1744 (\nuC=O), 1655 (\nuC=O), 1570-1590 (\nuC=C)
SM (Electrospray, m/z): 396,1 (M^{+})
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado: 72,63 4,63 3,39
Encontrado: 72,46 4,57 3,27
Ejemplo 5 3-(5,7-dimetoxi-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il)-1-fenil-1H-1,4-dihidroquinolin-4-ona
Fase A
2,4-dimetoxi-6-hidroxiacetofenona
A 10 mmol de floroacetofenona monohidratada en solución en acetona se añadieron, de una sola vez, 14,5 mmol de K_{2}CO_{3}. Seguidamente, bajo atmósfera inerte, se añadieron 20 mmol de sulfato de dimetilo en un periodo de 30 min y la mezcla de reacción se llevó a reflujo de acetona durante 12 h. Después de retorno a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre agua para conducir a una suspensión blanca que entonces se filtró. El polvo blanco obtenido se lavó y luego se recristalizó en metanol para conducir al producto esperado.
Punto de fusión: 80-81ºC (metanol)
Fase B
3-(5,7-dimetoxi-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il)-1-fenil-1H-1,4-dihidroquinolin-4-ona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo, en la fase D, la 2-hidroxi-4-metoxiacetofenona por el compuesto obtenido en la Fase A precedente.
Punto de fusión: 282ºC
IR (cm^{-1}):
2825 (\nuOCH_{3}), 1744 (\nuC=O), 1655 (\nuC=O), 1570-1590 (\nuC=C)
SM (Electrospray, m/z): 425,45 (M^{+})
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado: 70,42 4,77 3,16
Encontrado: 70,33 4,76 3,26
Ejemplo 6 3-(5-hidroxi-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il)-1-fenil-1H-quinolin-4-ona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto del Ejemplo 4.
Punto de fusión: >300ºC (acetona)
IR (cm^{-1}):
3200 (\nuOH), 1770 (\nuC=O), 1635 (\nuC=O), 1570-1590 (\nuC=C)
SM (Electrospray, m/z): 381,1 (M^{+})
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado: 72,17 4,29 3,51
Encontrado: 72,33 4,40 3,65
Ejemplo 7 3-(5-hidroxi-7-metoxi-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il)-1-fenil-1H-quinolin-4-ona
A 10 mmol del compuesto del Ejemplo 5 en suspensión en diclorometano se añadieron, durante 15 min, bajo atmósfera inerte y protegidos de la luz, 11 mmol de BBr_{3} (en solución 1M en diclorometano), provocando la formación de un precipitado de color amarillo. La mezcla de reacción se agitó fuertemente a temperatura ambiente durante 6 horas, luego se refrigeró a 0ºC. Se añadió entonces etanol y la solución se concentró a vacío. El residuo obtenido se vertió seguidamente sobre una solución hidro-alcohólica (50%), luego el medio se agitó vigorosamente durante 10 minutos. El precipitado obtenido se filtró y se aclaró con agua, luego con dietil éter, para conducir, después de recristalización, al producto esperado en forma de un polvo de color beige.
Punto de fusión: 295-296ºC (acetona)
IR (cm^{-1}):
3224 (\nuOH), 1780 (\nuC=O), 1635 (\nuC=O), 1570-1590 (\nuC=C)
SM (Electrospray, m/z): 411,41 (M^{+})
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado: 72,99 4,16 3,40
Encontrado: 72,70 4,10 3,45
Ejemplo 8 3-(4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il)-1-fenil-1H-quinolin-4-ona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo, en la fase D, la 2-hidroxi-4-metoxiacetofenona por acetofenona.
Punto de fusión: 327-328ºC
SM (Electrospray, m/z): 365,4 (M^{+})
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado: 78,89 4,14 3,83
Encontrado: 78,60 4,10 3,60
Ejemplo 9 3-[5,7-dimetoxi-8-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il]-1-fenil-1H-1,4-dihidroquinolin-4-ona
Fase A
4-(2,4-dimetoxi-6-hidroxi-5-metilcarbonilfenil)-1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridina
A 10 mmol del compuesto obtenido en la fase A del Ejemplo 5 en solución en ácido acético glacial, se añadieron lentamente, con el fin de no sobrepasar 25ºC, 11,5 mmol de 1-metilpiperidin-4-ona. Cuando terminó la adición, se hizo burbujear una corriente de ácido clorhídrico gas durante 1 h 40 min, luego la mezcla de reacción se calentó a una temperatura comprendida entre 95 y 100ºC durante 5 h. El ácido acético se eliminó por destilación a vacío, luego se recuperó el aceite residual del agua y se extrajo con dietil éter. La fase acuosa se hizo básica mediante adición de una disolución de NaOH al 40%. El precipitado obtenido se filtró, se aclaró abundantemente con agua y recristalizó en éter de petróleo para conducir al producto esperado.
Punto de fusión: 143-144ºC
IR (KBr, cm^{-1}):
3400-3200 (\nuOH), 2843 (\nuOCH_{3}), 1680 (\nuC=O), 1655 (\nuC=C)
SM (IE, m/z): 291 (M^{+})
Fase B
3-[5,7-dimetoxi-8-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridinil)-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il]-1-fenil-1H-1,4-dihidroquinolein-4-ona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo, en la fase D, la 2-hidroxi-4-metoxiacetofenona por el compuesto obtenido en la fase A precedente.
Punto de fusión: 248-250ºC(acetona)
IR (cm^{-1}):
2835 (\nuOCH_{3}), 1755 (\nuC=O), 1675 (\nuC=O), 1570-1590 (\nuC=C)
SM (Electrospray, m/z): 520,6 (M^{+})
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado: 73,28 5,10 5,22
Encontrado: 73,83 5,42 5,38 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 3-(5,7-dihidroxi-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il)-1-fenil-1H-1,4-dihidroquinolin-4-ona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto del Ejemplo 5.
Punto de fusión: 365-368ºC (acetona)
IR (cm^{-1}):
3224 (\nuOH), 1780 (\nuC=O), 1655 (\nuC=O), 1570-1590 (\nuC=C)
SM (Electrospray, m/z): 397,4 (M^{+})
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado: 72,54 3,80 3,52
Encontrado: 72,20 4,01 3,33 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 [2-(4-oxo-1-fenil-1H-1,4-dihidroquinolin-3-il)-4H-1-benzopiran-7-iloxi]acetato de etilo
A 10 mmol del compuesto del Ejemplo 2 en suspensión en acetona se añadieron lentamente 20 mmol de carbonato de potasio, luego 20 mmol de bromoacetato de etilo. La mezcla se llevó a reflujo del disolvente durante 2 h 30 min, luego, después de retorno a temperatura ambiente, se vertió en agua. El insoluble obtenido se filtró y se aclaró abundantemente con agua para conducir al producto esperado en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 330ºC
IR (cm^{-1}):
1744 (\nuC=O), 1680 (\nuC=O), 1655 (\nuC=O), 1570-1590 (\nuC=C)
SM (Electrospray, m/z): 467,48 (M^{+})
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado: 71,94 4,53 3,00
Encontrado: 71,70 4,77 3,40 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 3-[5,7-dimetoxi-8-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il]-1-metil-1H-1,4-dihidroquinolin-4-ona
Fase A
N-fenilaminometilenmalonato de dietilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 1, sustituyendo la difenilamina por anilina.
Punto de fusión: 46-48ºC (hexano)
SM (IE, m/z): 263 (M^{+})
Fase B
N-metil-N-fenilaminometilenmalonato de dietilo
A 10 mmol del compuesto obtenido en la fase precedente en solución en tetrahidrofurano se añadieron, lentamente (en pequeñas porciones) y bajo atmósfera inerte, 12 mmol de NaH al 95%, luego, gota a gota, 30 mmol de yodometano. La mezcla de reacción se mantuvo seguidamente bajo agitación, a temperatura ambiente y bajo atmósfera inerte, durante 12 h. Se añadió 1 ml de metanol para neutralizar el exceso de hidruro de sodio. La solución se concentró seguidamente a vacío, luego se añadió agua al aceite residual obtenido. Después de extracción con diclorometano, las fases orgánicas juntas se secaron, se filtraron y concentraron a presión reducida para conducir al producto esperado en forma de un aceite incoloro.
SM (IE, m/z): 276 (M^{+})
Fase C
3-[5,7-dimetoxi-8-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il]-1-metil-1H-1,4-dihidro-quinolin-4-ona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las Fases B a F del Ejemplo 1 sustituyendo, en la fase B, el compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 1 por el compuesto obtenido en la Fase B precedente, y sustituyendo, en la fase D, la 2-hidroxi-4-metoxiacetofenona por el compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 9.
Punto de fusión: 289-291ºC (acetona)
IR (cm^{-1}):
2835 (\nuOCH_{3}), 1755 (\nuC=O), 1675 (\nuC=O), 1570-1590 (\nuC=C)
SM (Electrospray, m/z): 485,5 (M^{+})
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado: 70,73 5,72 6,11
Encontrado: 70,25 5,48 5,78 
\newpage
Ejemplo 13 3-[5,7-dimetoxi-8-[1-(4-fluorobencil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il]-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il]-1-fenil-1H-1,4-dihidroquinolin-4-ona
Fase A
1-(4-fluorobencil)piperidin-4-ona
A 10 mmol de clorhidrato de piperidin-4-ona monohidratada y 20 mmol de trietilamina en solución en diclorometano se adicionaron lentamente 10 mmol de cloruro de 4-fluorobencilo, luego la mezcla de reacción se llevó a reflujo del disolvente durante 48 h bajo fuerte agitación. Después de retorno a temperatura ambiente, se añadió agua, luego, una vez decantada, la fase orgánica se secó, se filtró y concentró a vacío para conducir al producto esperado en forma de un aceite de color naranja.
SM (IE, m/z): 207,2 (M^{+})
Fase B
4-(3-acetil-4,6-dimetoxi-2-hidroxifenil]-1-(4-fluorobencil)-1,2,5,6-tetrahidropiridina
A 10 mmol del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 5 en solución en ácido acético glacial se añadieron lentamente, con el fin de no sobrepasar los 25ºC, 11 mmol del compuesto obtenido en la Fase A precedente. Cuando terminó la adición, se hizo pasar una corriente de ácido clorhídrico a través de la solución durante 2 h, luego la mezcla de reacción se calentó a una temperatura comprendida entre 95 y 100ºC durante 5 h. El ácido acético se eliminó por destilación a vacío, luego se añadió agua al aceite residual obtenido. Después de extracción con dietil éter, la fase acuosa se basificó con una disolución de NaOH al 40%. El precipitado obtenido se filtró, se aclaró abundantemente con agua y se recristalizó en una mezcla éter/acetato de etilo (90/10) para conducir al producto esperado en forma de un sólido de color beige.
Punto de fusión: 147-150ºC
IR (KBr, cm^{-1}):
3400-3200 (\nuOH), 2871 (\nuCH de OCH_{3}), 1633 (\nuC=O), 1655 (\nuC=C), 1350-1100 (\nuC=F)
SM (I/E, m/z): 385,4 (M^{+})
Fase C
3-[5,7-dimetoxi-8-[1-(4-fluorobencil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il]-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il]-1-fenil-1H-1,4-dihidroquinolin-4-ona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo, en la fase D, la 2-hidroxi-4-metoxiacetofenona por el compuesto obtenido en la Fase B precedente.
Punto de fusión: 218-219ºC (acetona)
IR (cm^{-1}):
2835 (\nuOCH_{3}), 1755 (\nuC=O), 1655 (\nuC=O), 1570-1590 (\nuC=C)
SM (Electrospray, m/z): 614,66 (M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 3-[5,7-dihidroxi-8-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il]-1-fenil-1H-1,4-dihidroquinolin-4-ona
10 mmol del compuesto del Ejemplo 9 se dispersaron en cloruro de piridinio, luego la mezcla se llevó a 180ºC, en tubo sellado, durante 12 horas. Se refrigeró a 100ºC, la mezcla de reacción se vertió seguidamente en agua, y el pH se ajustó a 7-8 con una disolución de bicarbonato de sodio al 10% (el pH es inicialmente de 1). El insoluble se separó por filtración y se aclaró con agua para conducir al producto esperado.
Punto de fusión: >250ºC
\newpage
IR (cm^{-1}):
3330 (\nuOH), 1785 (\nuC=O), 1665 (\nuC=O), 1570-1590 (\nuC=C)
SM (Electrospray, m/z): 492,5 (M^{+})
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado: 72,94 5,12 5,87
Encontrado: 73,16 4,91 5,69
Ejemplo 15 3-[5,7-dimetoxi-8-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il]-1-fenil-1H-1,4-dihidroquinolein-4-ona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en los Ejemplos B a C del Ejemplo 13, sustituyendo, en la Fase B, el compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 13 por 1-bencilpiperidin-4-ona.
Punto de fusión: 248-249ºC (acetona)
IR (cm^{-1}):
2830 (\nuCH de OCH_{3}), 1765 (\nuC=O), 1655 (\nuC=O), 1570-1590 (\nuC=C)
SM (Electrospray, m/z): 596,9 (M^{+})
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado: 76,49 5,41 4,69
Encontrado: 76,06 5,03 4,93
Ejemplo 16 3-[5,7-dihidroxi-8-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il]-1-fenil-1H-1,4-dihidro-quinolin-4-ona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 14 a partir del compuesto del Ejemplo 15.
Punto de fusión: 230-231ºC (acetona)
IR (cm^{-1}):
3340 (\nuOH), 1752 (\nuC=O), 1655 (\nuC=O), 1570-1590 (\nuC=C)
SM (Electrospray, m/z): 568,6 (M^{+})
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado: 76,04 4,96 4,93
Encontrado: 76,39 5,41 5,22
Ejemplo 17 3-[5,7-dihidroxi-8-[1-(4-fluorobencil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il]-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il]-1-fenil-1H-1,4-dihidroquinolin-4-ona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 14 a partir del compuesto del Ejemplo 13.
Punto de fusión: 197-198ºC (acetona)
IR (cm^{-1}):
3245 (\nuOH), 1775 (\nuC=O), 1655 (\nuC=O), 1570-1590 (\nuC=C)
SM (Electrospray, m/z): 586,6 (M^{+})
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado: 73,71 4,64 4,78
Encontrado: 73,20 4,28 4,34
Ejemplo 18 3-[5,7-dimetoxi-8-[1-(4-metoxibencil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il]-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il]-1-fenil-1H-1,4-dihidroquinolin-4-ona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 13 sustituyendo, en la Fase A, el cloruro de 4-fluorobencilo por cloruro de 4-metoxibencilo.
Punto de fusión: 232-235ºC (acetona)
IR (cm^{-1}):
2845 (\nuOCH_{3}), 1750 (\nuC=O), 1655 (\nuC=O), 1570-1590 (\nuC=C)
SM (Electrospray, m/z): 626,7 (M^{+})
Ejemplo 19 3-[5,7-dimetoxi-8-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il]-1-fenil-1H-1,4-dihidroquinolin-4-ona
A 10 mmol del compuesto del Ejemplo 18 en suspensión en ácido acético glacial se añadieron, bajo atmósfera inerte, 0,9 mg (10% en masa) de Pd/C. La mezcla de reacción se llevó a 70ºC y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica durante 5 h. El medio de reacción se filtró seguidamente sobre celita, luego se lavó con metanol. Los disolventes se eliminaron por destilación a vacío. Al residuo obtenido se le añadió agua ajustándose el pH a 8-9. La extracción con una mezcla CH_{2}Cl_{2}/MeOH (90/10) condujo al producto esperado en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 251-253ºC (dietil éter/acetona)
IR (cm^{-1}):
3387 (\nuN-H), 2880 (\nuOCH_{3}), 1780 (\nuC=O), 1655 (\nuC=O), 1570-1590 (\nuC=C)
SM (Electrospray, m/z): 506,5 (M^{+})
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado: 73,50 5,17 5,53
Encontrado: 73,12 5,58 4,98
Ejemplo 20 3-[5,7-dimetoxi-8-(1-isopropil-1,2,5,6-tetrahidropiridinil)-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il]-1-fenil-1H-1,4-dihidroquinolin-4-ona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las Fases B a C del Ejemplo 13, sustituyendo, en la Fase B, el compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 13 por N-isopropilpiperidin-4-ona.
Punto de fusión: 248-249ºC (acetona)
IR (cm^{-1}):
2850 (\nuOCH_{3}), 1755 (\nuC=O), 1650 (\nuC=O), 1570-1590 (\nuC=C)
SM (Electrospray, m/z): 548,6 (M^{+})
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado: 74,43 5,88 5,11
Encontrado: 73,78 5,23 5,78
Ejemplo 21 3-[7-(4-bromobenciloxi)-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il]-1-fenil-1H-quinolin-4-ona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 a partir del compuesto del Ejemplo 2, sustituyendo el bromoacetato de etilo por el cloruro de 4-bromobencilo.
IR (cm^{-1}):
1744 (\nuC=O), 1655 (\nuC=O), 1570-1590 (\nuC=C)
SM (Electrospray, m/z): 549,4 (M^{+})
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado: 67,65 3,66 2,54
Encontrado: 66,95 4,21 2,44
Ejemplo 22 3-[5,7-dimetoxi-8-[1-(2-dimetilaminoetil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il]-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il]-1-fenil-1H-1,4-dihidroquinolin-4-ona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, sustituyendo, en la Fase A, el cloruro de 4-fluorobencilo por 2-cloro-N,N-dimetiletilamina.
Ejemplo 23 3-[5,7-dihidroxi-8-[1-(2-dimetilaminoetil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il]-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il]-1-fenil-1H-1,4-dihidroquinolin-4-ona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, a partir del compuesto del Ejemplo 22.
Estudio farmacológico de los compuestos de la invención Ejemplo 24 Estudio in vitro de la citotoxicidad propia de los derivados de la invención
Once líneas celulares procedentes de cánceres de diferentes orígenes y localizaciones (pulmón, mama, próstata, colon, sangre, vejiga, piel, ovario, cerebro) se mantuvieron en cultivo para estudiar los diferentes compuestos, en comparación con la sustancia de referencia.
Estas células se incubaron durante 96 horas con diferentes concentraciones de los derivados de la invención.
La actividad citotóxica in vitro se determinó mediante el ensayo con MTT [bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenilt-etrazolio] tal como se ha descrito en Carmichael en Cancer Res.- 1987; 47 (4): 936-942.
Esta actividad se expresó como IC_{50}, es decir como concentración que inhibe el 50% la proliferación de las células tumorales.
En este modelo, los derivados de la invención presentan una actividad citotóxica propia, sobre una o varias líneas de células tumorales.
A título de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 9 presenta una actividad citotóxica en 8 de las 11 líneas sometidas a ensayo (IC_{50} comprendida entre 2 y 10 \muM según la línea celular utilizada).
El compuesto del Ejemplo 14 presenta, por si mismo, una IC_{50} comprendida entre 0,05 y 0,25 \muM, en 5 de las 11 líneas sometidas a ensayo.
Ejemplo 25 Efecto sinérgico de los derivados de la invención en combinación con anticancerosos conocidos in vitro
Se emplearon tres líneas celulares sensibles a tres anticancerosos: células de cáncer de mama asociadas al tratamiento con tamoxifeno (TXL), células de cáncer de pulmón asociadas al tratamiento con cisplatino (CDDP), células de cáncer de colon asociadas al tratamiento con SN38, metabolito del CPT-11 (irinotecan).
Las células tumorales se incubaron durante 96 horas con a concentraciones diferentes de cada uno de los derivados de la invención y cinco concentraciones de cada uno de los anticancerosos asociados.
La actividad citotóxica in vitro se determinó mediante el ensayo con MTT citado en el Ejemplo 24.
El análisis de los datos se realizó según el método de Chou y Talabay, publicado en Trends Pharmaceutical Sci. - 1983; 4: 450.
Los derivados de la invención muestran un efecto sinérgico con los diferentes anticancerosos sometidos a ensayo; es decir, refuerzan la actividad citotóxica del anticanceroso administrado simultáneamente.
A título de ejemplo, los compuestos de los ejemplos 14 y 16 muestran un efecto sinérgico, tanto como con paclitaxel como con cisplatino.
Ejemplo 26 Efecto apoptótico de los derivados de la invención
La apoptosis es un mecanismo natural que permite al organismo humano liberarse de células anormales como las células cancerosas.
El estudio de los efectos pro-apoptóticos de los derivados de la invención se realizó sobre una línea de cáncer de próstata (LN Cap). Las células se incubaron durante tiempos que varían de 8 a 96 horas a la concentración de IC_{50}.
Seguidamente se realizó un ensayo TUNEL según el método descrito por Sgonc en Trends Genetics - 1994; 10:41.
Los derivados de la invención son capaces de inducir una apoptosis cuyo máximo de intensidad se presenta en tiempos diferentes según los derivados.
Los derivados de la invención difieren de las substancias anteriormente descritas por su capacidad de inducir una apoptosis más precoz. A título de ejemplo, el compuesto del ejemplo 6 induce precozmente (8 horas) una apoptosis muy importante.
Ejemplo 27 Composición farmacéutica
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos dosificados con 10 mg
Compuesto del Ejemplo 9 
\dotl
10 g
Hidroxipropilcelulosa 
\dotl
2 g
Almidón de trigo 
\dotl
10 g
Lactosa 
\dotl
100 g
Estearato de magnesio 
\dotl
3 g
Talco 
\dotl
3 g

Claims (14)

1. Compuesto de fórmula (I):
10
donde
\bullet
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{8}, R_{9} y R_{10}, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo seleccionado entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilalcoxi en el cual el grupo alcoxi es (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxicarbonilalcoxi en el cual cada uno de los grupos alcoxi es (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y OR' en el cual R' representa un grupo ionizado o ionizable,
\bullet
R_{5} representa un grupo seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo y heteroarilo,
\bullet
R_{7} representa un grupo seleccionado entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), o bien R_{7} representa un heterociclo nitrogenado u oxigenado,
sus isómeros ópticos cuando existan, sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable así como sus hidratos y sus solvatos,
entendiéndose que
por grupo arilo se entiende fenilo, bifenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido con uno o varios átomos o grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de halógeno y grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado), nitro o alquilendioxi(C_{1}-C_{2}),
por grupo heteroarilo se entiende un grupo de 5 a 12 eslabones, bien sea monocíclico aromático o bicíclico en el cual uno al menos de los ciclos presenta un carácter aromático, y conteniendo uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre, entendiéndose que el heteroarilo puede estar eventualmente sustituido con uno o varios átomos o grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de halógeno y grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o amino (eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado),
por heterociclo nitrogenado se entiende un grupo monocíclico, saturado o insaturado, de 5 a 7 eslabones, que contiene un átomo de nitrógeno, y está eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, aminoalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado en el cual el grupo amino está eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
y por heterociclo oxigenado se entiende un grupo monocíclico, saturado o insaturado, de 5 a 7 eslabones, que contiene un átomo de oxígeno, y está eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, aminoalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado en el cual el grupo amino está eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado.
2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 tal que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{8}, R_{9} y R_{10}, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo seleccionado entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilalcoxi en el cual el grupo alcoxi es (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y alcoxicarbonilalcoxi en el cual cada uno de los grupos alcoxi es (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado.
3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, tal que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{8}, R_{9} y R_{10}, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo seleccionado entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilalcoxi en el cual el grupo alcoxi es (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxicarbonilalcoxi en el cual cada uno de los grupos alcoxi es (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y OR' en el cual R' representa un grupo seleccionado entre fosfato -PO(OH)_{2}, sulfato -SO_{3}H, carboxialquilcarbonilo en el cual el grupo alquilo es (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, dialquilaminoalquilcarbonilo en el cual cada uno de los grupos alquilo es (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y carboxialquilaminocarbonilo en el cual el grupo alquilo es (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado.
4. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, tal que R_{5} representa un grupo arilo.
5. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, tal que R_{7} representa un átomo de hidrógeno.
6. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, tal que R_{7} representa un heterociclo nitrogenado eventualmente sustituido.
7. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 tal que R_{5} representa un grupo fenilo y R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridilo sustituido.
8. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es 3-(5-hidroxi-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il)-1-fenil-1H-quinolin-4-ona.
9. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es 3-[5,7-dimetoxi-8-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il]-1-fenil-1H-1,4-dihidroquinolin-4-ona.
10. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es 3-(5,7-dihidroxi-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il)-1-fenil-1H-1,4-dihidroquinolin-4-ona
11. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es 3-[5,7-dihidroxi-8-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-il]-1-fenil-1H-1,4-dihidroquinolin-4-ona.
12. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
11
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido en la fórmula (I),
con etoximetilenmalonato de dietilo, para conducir al compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
12
en el cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido anteriormente, y Et representa un grupo etilo,
\newpage
que se cicla en condiciones ácidas, para conducir al compuesto de fórmula (IV):
13
en el cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} y Et son como se han definido anteriormente,
que se saponifica, para conducir al compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
14
en el cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido anteriormente,
que se transforma en un cloruro de ácido por la acción de cloruro de tionilo, que a continuación se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
15
en el cual R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son como se han definido en la fórmula (I),
para conducir al compuesto de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
16
en el cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son como se han definido anteriormente,
\newpage
que se somete a la acción de una base, para conducir al compuesto de fórmula (VIII):
17
en el cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son como se han definido anteriormente y 18 significa que el compuesto se obtiene según las moléculas en forma de una mezcla ceto-enólica,
que se somete seguidamente a condiciones ácidas para conducir al compuesto de fórmula (I), que se purifica, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación, del cual se separan, llegado el caso, sus isómeros ópticos según técnicas clásicas de separación, y que se transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
13. Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en combinación con uno o varios vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.
14. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, útil como medicamento anticanceroso.
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