PL210722B1

PL210722B1 - Nowe pochodne 3-(-okso-4H-chromen-2-yl)-(1H)-chinolin-4-onu i zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number: PL210722B1
Application number: PL372984A
Authority: PL
Inventors: Jean-Daniel Brion; Lucien Israel; Ridant Alain Le; Catherine Harpey; Cherif Rabhi; El Bachir Kaloun
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2002-06-19
Filing date: 2003-06-18
Publication date: 2012-02-29
Also published as: NO20045540L; DE60304703D1; EP1513833A1; CN1313462C; GEP20084296B; US7339061B2; JP2005533077A; FR2841243B1; MXPA04012795A; AU2003269003B2; ATE323698T1; CA2489136C; EA008285B1; ES2263013T3; CA2489136A1; EP1513833B1; MA27260A1; AU2003269003A1; AR040276A1; US20060063801A1

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy nowych związków 3-(4-okso-4H-chromen-2-ilo-(1H)-chinolin-4-onu i zawierających te związki kompozycji farmaceutycznych.

Przeciwnowotworowe wymagania terapeutyczne związane ze stałym rozwojem nowych środków przeciwnowotworowych dążą do otrzymania leków, które są równocześnie bardziej aktywne i lepiej tolerowane.

Oprócz tego, że związki według wynalazku są nowe, posiadają one bardzo cenne własności przeciwrakowe.

Z drugiej strony, mają one działanie proapoptotyczne, których skuteczność jest niezależna od tej wyrażonej dla p53, pRb i Bcl-2 oraz mają silne działanie antyangiogeniczne, a z drugiej strony są synergiczne w związku z współdziałaniem z dużą liczbą cytostatycznych środków terapeutycznych nie posiadając przy tym jakiegokolwiek dodatkowego działania hematoksycznego, lub - najogólniej rzecz ujmując - nie wykazują śladów nietolerancji.

W wyniku tych własności, zwią zki według wynalazku są bardzo skutecznymi, dobrze tolerowanymi adiuwantami do chemoterapii, a równocześnie także środkami, które są zdolne do utrzymywania i przedłużania działania w przypadku takich chemoterapii, gdy dalszej terapii nie prowadzi się z powodu różnych przyczyn: braku tolerancji, ukończenia cyklu podawania, przerwy z powodu zabiegu chirurgicznego, itd.

Z uwagi na skuteczność związaną ze swoimi własnościami, związki według wynalazku mogą być korzystnie wiązane ze wszystkimi metodami leczenia cytotoksycznego stosowanymi obecnie, jak również z radioterapią (bez podnoszenia ich toksyczności) i różnymi terapiami hormonalnymi związanymi z walką z rakiem (piersi i prostaty).

Bardziej szczegółowo omawiany wynalazek dotyczy związków o wzorze (I), gdzie:

• R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R10, które mogą być takie same lub róż ne, każde reprezentuje grupę wybraną spośród wodoru, grupy hydroksylowej, prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkoksylowej, aryloalkoksylowej, w której grupa alkoksylowa jest prostą lub rozgałęzioną grupą (C1-C6), alkoksykarbonyloalkoksylową, w której każda grupa alkoksylowa jest prostą lub rozgałęzioną grupą (C1-C6), • R5 oznacza grupę wybraną spośród prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkilowej i arylowej, • R7 oznacza grupę wybraną spośród wodoru, lub R7 oznacza heterocykl zawierający atom azotu.

Spośród farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów można wspomnieć, bez nakładania jakichkolwiek ograniczeń, kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas trójfluorooctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas glutarowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas szczawiowy, kwas metanosulfonowy, kwas benzenesulfonowy, kwas kamforowy.

Grupę arylową należy rozumieć jako fenylową, bifenylylową, naftylową lub tetrahydronaftylową, każda z tych grup może być ewentualnie podstawiona przez jeden lub więcej identycznych lub różnych atomów lub grup wybranych z atomów chlorowca i prostych lub rozgałęzionych grup (C1-C6)alkilowych, grup hydroksylowych, prostych lub rozgałęzionych grup (C1-C6) alkoksylowych, prostych lub rozgałęzionych grup (C1-C6)polihaloalkilowych, grup aminowych (ewentualnie podstawionych przez jedną lub dwie proste lub rozgałęzione grupy (C1-C6)alkilowe), grupy nitrowe i grupy (C1-C2)alkilenodioksylowe.

Heterocykl zawierający atom azotu należy rozumieć w znaczeniu nasyconej lub nienasyconej, 5- do 7- członowej monocyklicznej grupy zawierającej atom azotu i ewentualnie podstawionej przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej, prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkoksylowej, prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkilowej, grupy arylo-(C1-C6)alkilowej, w której alkilowa reszta jest prosta lub rozgałęziona oraz grupy amino-(C1-C6)alkilowej, w której alkilowa reszta jest prosta lub rozgałęziona i w której grupa aminowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub dwie proste lub rozgałęzione grupy (C1-C6)alkilowe.

Preferuje się heterocykle z obecnością azotu, które są ewentualnie podstawionymi grupami piperydynylowymi i tetrahydropirydylowymi.

Korzystny aspekt wynalazku odnosi się do związków ze wzoru (I), gdzie R5 oznacza grupę arylową.

Inny korzystny aspekt wynalazku odnosi się do związków o wzorze (I), gdzie R7 oznacza atom wodoru.

Inny korzystny aspekt według wynalazku odnosi się do związków o wzorze (I), gdzie R7 oznacza ewentualnie podstawiony heterocykl z obecnością azotu.

PL 210 722 B1

Preferuje się związki o wzorze (I), gdzie R5 oznacza grupę fenylową i R7 oznacza atom wodoru lub podstawioną grupę 1,2,3,6-tetrahydro-4-pirydylową.

Spośród korzystnych związków według wynalazku szczególnie można wspomnieć;

- 3-(5-hydroksy-4-okso-4H -1-benzopiran-2-ylo)-1-fenylo-1H -chinolin-4-on,

- 3-[5,7-dimetoksy-8-(1-metylo-1,2,5,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo]-1-fenylo-1H-1,4-dihydrochinolin-4-on,

- 3-(5,7-dihydroksy-4-okso-4H -1-benzopiran-2-ylo)-1-fenylo-1H -1,4-dihydrochinolin-4-on oraz 3-[5,7-dihydroksy-8-(1-metylo-1,2,5,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo]-1-fenylo-1H-1,4-dihydrochinolin-4-on.

Proces otrzymywania związków o wzorze (I), polega na tym, że związek ze wzoru (II), gdzie R1, R2, R3, R4 i R5 są jak zdefiniowano we wzorze (I), poddaje się reakcji z malonianem dietyloetoksymetylenowym do otrzymania związku o wzorze (III), gdzie R1, R2, R3, R4 i R5 są jak zdefiniowano powyżej i Et oznacza grupę etylową, który poddaje się cyklizacji w kwaśnych warunkach do uzyskania związku o wzorze (IV). gdzie R1, R2, R3, R4 i R5 oraz Et są jak zdefiniowano powyżej, który poddaje się hydrolizie do otrzymania związku o wzorze (V), gdzie R1, R2, R3, R4 i R5 są jak zdefiniowano powyżej, który przekształca się działając chlorkiem tionylu w chlorku kwasowym, który następnie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VI). gdzie R7, R8, R9 i R10 są jak zdefiniowano dla wzoru (I), do otrzymania związku o wzorze (VII), gdzie R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 i R10 są jak zdefiniowano powyżej, który poddaje się działaniu zasady do otrzymania związku o wzorze (VIII), gdzie R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 i R10 są jak zdefiniowano powyż ej i oznacza, że związki otrzymane zależą od zaangażowanych molekuł, w postaci mieszaniny ketoenolowej, którą następnie przenosi się do środowiska kwaśnego w celu otrzymania związku o wzorze (I), który, jeż eli to pożądane, oczyszcza się do jego soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.

Związki o wzorze (I), w których jeden lub więcej podstawników R1 do R4 i R6 do R10 oznacza grupę hydroksylową można również otrzymać przez przerwanie wiązania związku o wzorze (I), gdzie odpowiedni podstawnik oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkoksylową.

Związki o wzorze (I), w których jeden lub więcej podstawników R1 do R4 i R6 do R10 oznacza grupę alkoksykarbonyloalkoksylową, aryloalkoksylową lub grupę OR' można również otrzymać wychodząc od związku o wzorze (I), w którym odpowiedni podstawnik oznacza grupę hydroksylową.

Oprócz tego, że związki z omawianego wynalazku są nowe, posiadają one bardzo cenne własności przeciwnowotworowe, co czyni je przydatnymi w leczeniu różnych typów raka.

Spośród typów raka, które mogą być leczone związkami według omawianego wynalazku, można wspomnieć, bez ograniczania tego w jakikolwiek sposób, gruczolakoraka, raka, mięsaka, gliomas i białaczki.

Może być on również zastosowany w połączeniu terapeutycznym z innymi środkami przeciwrakowymi, takimi jak na przykład: paclitaxel, tamoxifen i ich pochodne, cisplatin i środki analogiczne, irinotecan i jego metabolity, różne środki alkilujące, których najlepszym przykładem jest cyklofosfamid, etoposyd, alkaloidy vinca, doksorubicyn i inne antracykliny, oraz nitrozomoczniki.

Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznych obejmujących, jako składnik aktywny przynajmniej jeden związek o wzorze (I), wraz z jedną lub więcej odpowiednią, obojętną, nietoksyczną zaróbką. Spośród kompozycji farmaceutycznych według wynalazku wspomnieć można szczególnie takie, które są odpowiednie do podawania doustnego, pozajelitowego (dożylnego, domięśniowego lub podskórnego) lub podawania donosowego, tabletki lub drażetki, tabletki powlekane, kapsułki, pastylki, czopki, kremy, maści, żele naskórne, preparaty do iniekcji, zawiesiny do picia, itd.

Skuteczną dawkę można dostosować do natury i przebiegu choroby, drogi podawania, wieku i wagi pacjenta i jakichkolwiek innych terapii towarzyszących leczeniu, a wynosi ona od 0,5 mg do 2 g na 24 godziny w jednym lub więcej podawaniach.

Następujące przykłady ilustrują wynalazek bez ograniczania jego zakresu w jakikolwiek sposób.

Zastosowane materiały wyjściowe są znanymi produktami lub otrzymuje się je według znanych procedur.

Struktury związków opisanych w przykładach ustalono przy pomocy zwykłych technik spektrometrycznych (podczerwień, magnetyczny rezonans jądrowy, spektrometria masowa)

PL 210 722 B1

P r z y k ł a d 1

3-(7-metoksy-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo)-1-fenylo-1H-1,4-dihydrochinolin-4-on

Etap A

Malonian dietylo N-N-difenyloaminometylenowy milimoli dietyloetoksymetylenomalonianu dodaje się do 10 milimoli difenyloaminy i następnie mieszaninę podgrzewa się w temperaturze 140-150°C przez 5 godzin. Po powrocie do temperatury otoczenia, powstałe ciało stałe płucze się 100 ml eteru dietylowego i rekrystalizuje z heksanu do otrzymania pożądanego produktu w postaci brązowego ciała stałego

Temperatura topnienia: 146-148°C

MS (El, m/z) 339,9 (M+)

Etap B

Etylo-4-okso-1-fenylo-1 H-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylan

133 g kwasu polifosfonowego dodaje się do 10 milimoli związku otrzymanego w poprzednim etapie. Mieszaninę (która stopniowo upłynnia się) następnie podgrzewa się w temperaturze 150160°C przez 45 minut i następnie schładza do temperatury 90°C. Po hydrolizie, mieszaninę neutralizuje się stosując 10% roztwór NaOH, uzyskując po oddzieleniu oczekiwany produkt.

IR (płytki NaCl, cm^-1) 1733 (vC=0), 1610 (vC=0), 1645 (vC=0), 690 (vC-H(ar))

MS (El, m/z) 293,3 (M+)

Etap C

Kwas 4-okso-1-fenylo-1 H-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowy

Do 10 milimoli związku otrzymanego w poprzednim etapie, rozpuszczonego w metanolu, dodaje się 38 ml 2M roztworu NaOH. Mieszaninę reakcyjną następnie podgrzewa się pod chłodnicą zwrotną w metanolu przez 10 godzin i następnie usuwa się w próżni rozpuszczalnik. Do otrzymanej pozostałości dodaje się wodę i mieszaninę następnie neutralizuje się 4M roztworem HCl. Otrzymane szare ciało stałe przemywa się wodą i następnie osusza do otrzymania pożądanego produktu.

Temperatura topnienia: 210-213°C

IR (KBr, cm^-1) 3320 (vOH (kwas)), 1733 (vC=0), 1610 (vC=0), 1645 (vC=0), 690 (vC-H (ar))

MS (El, m/z) 265,3 (M+)

Etap D (2-acetylo-5-metoksy)fenylo-4-okso-1-fenylo-1 H-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylan:

milimoli związku otrzymanego w poprzednim etapie dodaje się do 20 milimoli chlorku tionylu rozpuszczonego w dichloroetanie. Mieszaninę reakcyjną podgrzewa się pod chłodnicą zwrotną w rozpuszczalniku przez 2 godziny i następnie stęża w próżni, a nadmiar chlorku tionylu usuwa się przez destylację w próżni z dichloroetanem, co powtarza się kilka razy.

Otrzymany w ten sposób chlorek kwasowy (białe ciało stałe) dodaje się małymi porcjami do 6,7 milimoli dostępnego w handlu 2-hydroksy-4-metoksyacetofenonu rozpuszczonego w pirydynie. Po mieszaniu przez 12 godzin w obojętnej atmosferze i temperaturze otoczenia, mieszaninę reakcyjną oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie krzemowej (eluent: CH2Cl2/MeOH : 95/5) do otrzymania pożądanego produktu w postaci żółtego proszku.

Temperatura topnienia: 137-139°C

IR (KBr, cm^-1): 2865 (vCH dla OCH3), 1740 (vC=0), 1655 (vC=0), 1590-1575 (vC=0).

MS (elektrospray, m/z ): 413,4 (M+).

Etap E

3-[3-(2-hydroksy-4-metoksyfenylo)-1,3-dioksoprop-1-ilo]-1 H-1-fenylo-1,4-dihydrochinolin-4-on

W obojętnej atmosferze i temperaturze otoczenia, 12 milimoli tert-butanolanu potasowego powoli dodaje się do 10 milimoli związku otrzymanego w poprzednim etapie, rozpuszczonego w mieszaPL 210 722 B1 ninie dimetylformamidu i tetrahydrofuranu (35/75). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 godziny i nastę pnie zlewa do roztworu 55 ml wody w temperaturze 0°C zawierają cej 1,3 ml 10%-wego kwasu solnego. Otrzymany wytrącony osad odsącza się, płucze dużą ilością wody i następnie osusza. Otrzymane ciało stałe oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie krzemowej (eluent: CH2CI2) do otrzymania pożądanego produktu w postaci mieszaniny keto-enolowej.

Temperatura topnienia: 228-230°C.

Etap F

3-(7-metoksy-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo)-1-fenylo-1H-1,4-dihydrochinolin-4-on

Do 10 milimoli związku otrzymanego w poprzednim etapie, rozpuszczonego w 25 ml lodowatego kwasu octowego, powoli dodaje się 25 ml roztworu kwasu octowego zawierającego 20% kwasu siarkowego. Wytrąca się żółty osad. Po 2 godzinach i 30 minutach w temperaturze otoczenia, mieszaninę zlewa się do lodowatej wody (4°C). Nierozpuszczalny materiał odsącza się i płucze dużą ilością wody do otrzymania pożądanego produktu w postaci białego proszku.

Temperatura topnienia: 297°C.

IR (cm^-1): 2825 (vOCH₃), 1750 (vC=0), 1675 (vC=0), 1570-1590 (vC=0).

MS (elektrospray, m/z ): 396,1 (M+).

Mikroanaliza elementarna:

	%C	%H	%N
Obliczone:	72,63	4,63	3,39
Otrzymane	72,46	4,57	3,27

P r z y k ł a d 2

3-(7-hydroksy-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo)-1-fenylo-1H-chinolin-4-on milimoli związku z przykładu 1 dodaje się mieszając, w obojętnej atmosferze i osłaniając przed światłem, do 500 milimoli fenolu rozpuszczonego w 214 ml kwasu jodowodorowego (57% roztwór wodny). Ujednoliconą mieszaninę reakcyjną następnie podgrzewa się w temperaturze 160°C przez 15 godzin. Pierwotnie żółty roztwór zmienia barwę na pomarańczową. Po powrocie do temperatury otoczenia, roztwór zlewa się do lodu i wytrącony osad płucze się wodą, a następnie eterem dietylowym w celu usunięcia pozostałości fenolu, do otrzymania, po rekrystalizacji, oczekiwanego produktu w postaci żółtego proszku.

Temperatura topnienia: 295-300°C (aceton)

IR (cm^-1): 3280 (vOH), 1770 (vC=0), 1655 (vC=0), 1570-1590 (vC=0).

MS (elektrospray, m/z): 381,1 (M+).

Mikroanaliza elementarna:

	%C	%H	%N
Obliczone:	72,17	4,29	3,51
Otrzymane	72,37	4,37	3,55

P r z y k ł a d 3

3-(6-metoksy-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo)-1-fenylo-1H-1,4-dihydrochinolin-4-on

Oczekiwany produkt otrzymuje się według procedury opisanej w przykładzie 1, lecz zastępując 2-hydroksy-4-metoksyacetofenon w Etapie D przez 2-hydroksy-5-metoksy-acetofenon.

Temperatura topnienia: 265°C

IR (cm^-1) 2830 (vO0), 1740 (vC=0), 1655 (vC=0), 1570-1590 (vC=0)

MS (elektrospray, m/z) 396,1 (M+)

PL 210 722 B1

Mikroanaliza elementarna:

	%C	%H	%N
Obliczone:	72,63	4,63	3,39
Otrzymane	72,74	4,46	3,36

P r z y k ł a d 4

3-(5-metoksy-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo)-1-fenylo-1H-1,4-dihydrochinolin-4-on

Oczekiwany produkt otrzymuje się według procedury opisanej w przykładzie 1, lecz zastępując 2 hydroksy-4-metoksyacetofenon w etapie D przez 2-hydroksy-6-metoksy-acetofenon

Temperatura topnienia: 271°C

IR (cm^-1) 2830 (vOCH₃), 1744 (vC=0), 1655 (vC=0), 1570-1590 (vC=0)

MS (elektrospray, m/z) 396,1 (M+)

Mikroanaliza elementarna:

	%C	%H	%N
Obliczone:	72,63	4,63	3,39
Otrzymane	72,46	4,57	3,27

P r z y k ł a d 5

3-(5,7-dimetoksy-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo)-1-fenylo-1H-1,4-dihydrochinolin-4-on

Etap A

2,4-dimetoksy-6-hydroksyacetofenon

14,5 milimoli K2CO3 dodaje się na raz do 10 milimoli monohydratu floroacetofenonu rozpuszczonego w acetonie. W obojętnej atmosferze dodaje się następnie 20 milimoli siarczanu dimetylowego w czasie 30 minut i mieszaninę reakcyjną podgrzewa się pod chłodnicą zwrotną (aceton) przez 12 godzin. Po powrocie do temperatury otoczenia, mieszaninę zlewa się do wody w celu otrzymania białej zawiesiny, którą następnie odsącza się. Otrzymany biały proszek przemywa się i następnie rekrystalizuje z metanolu do otrzymania pożądanego produktu.

Temperatura topnienia: 80-81°C (metanol).

Etap B

Oczekiwany produkt otrzymuje się według procedury opisanej w przykładzie 1, lecz zastępując 2-hydroksy-4-metoksyacetofenon w etapie D związkiem otrzymanym w powyższym etapie A.

Temperatura topnienia: 282°C.

IR (cm^-1): 2825 (vOCH₃), 1744 (vC=0), 1655 (vC=0), 1570-1590 (vC=0).

MS (elektrospray, m/z): 425,45 (M+).

Mikroanaliza elementarna

	%C	%H	%N
Obliczone:	70,42	4,77	3,16
Otrzymane	70,33	4,76	3,26

P r z y k ł a d 6

3-(5-hydroksy-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo)-1-fenylo-1H-chinolin-4-on

Oczekiwany produkt otrzymuje się według procedury opisanej w przykładzie 2, rozpoczynając od związku z przykładu 4.

Temperatura topnienia: >300°C (aceton)

IR (cm^-1) 3200 (vOH), 1770 (vC=0), 1635 (vC=0), 1570-1590 (vC=0)

MS (elektrospray. m/z) 381,1 (M+)

PL 210 722 B1

Mikroanaliza elementarna:

	%C	%H	%N
Obliczone:	72,17	4,29	3,51
Otrzymane	72,33	4,40	3,65

P r z y k ł a d 7

3-(5-hydroksy-7-metoksy-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo)-1-fenylo-1H-chinolin-4-on milimoli BBr3 (jako IM roztwór w dichlorometanie) dodaje się przez 15 minut, w obojętnej atmosferze i osłaniając przed światłem, do 10 milimoli związku z przykładu 5 jako zawiesinę w dichlorometanie, co powoduje powstanie żółtego, wytrąconego osadu. Mieszaninę reakcyjną miesza się intensywnie w temperaturze otoczenia przez 6 godzin i następnie schładza do temperatury 0°C. Następnie dodaje się etanol i roztwór stęża się w próżni, a otrzymaną pozostałość następnie zlewa do wodnego roztworu alkoholu (50%) i następnie mieszaninę intensywnie miesza przez 10 minut. Wytrącony osad odsącza się i płucze wodą, a następnie eterem dietylowym do uzyskania po rekrystalizacji oczekiwanego produktu w postaci beżowego proszku.

Temperatura topnienia: 295-296°C (aceton)

IR (cm^-1) 3224 (vOH), 1780 (vC=0), 1655 (vC=0), 1570-1590 (vC=0)

MS (elektrospray, m/z) 411,41 (M+)

Mikroanaliza elementarna

	%C	%H	%N
Obliczone:	72,99	4,16	3,40
Otrzymane	72,70	4,10	3,45

P r z y k ł a d 8

3-(4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo)-1-fenylo-1H-chinolin-4-on

Oczekiwany produkt otrzymuje się według procedury opisanej w przykładzie 1, lecz zastępując 2-hydroksy-4-metoksyacetofenon w etapie D acetofenonem.

Temperatura topnienia: 327-328°C MS (elektrospray, m/z): 365,4 (M+).

Mikroanaliza elementarna:

	%C	%H	%N
Obliczone:	78,89	4,14	3,83
Otrzymane	78,60	4,10	3,60

P r z y k ł a d 9

3-(5,7-dimetoksy-8-(1-metylo-1,2,5,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo]-1-fenylo-1H-1,4-dihydrochinolin-4-on

Etap A

3-(2,4-dimetoksy-6-hydroksy-5-metylokarbonylofenylo-1-metylo-1,2,5,6-tetrahydropirydyna

Do 10 milimoli związku otrzymanego w Etapie A z przykładu 5, rozpuszczonego w lodowatym kwasie octowym, dodaje się powoli, aby nie przekroczyć temperatury 25°C, 11,5 milimoli 1-metylopiperydyno-4-onu. Gdy dodawanie zostaje zakończone, wprowadza się do roztworu strumień gazowego chlorowodoru przez 1 godzinę 40 minut, i mieszaninę reakcyjną następnie podgrzewa się w temperaturze pomiędzy 95 a 100°C przez 5 godzin. Kwas octowy usuwa się przez destylację w próżni, a oleistą pozostałość następnie przenosi się do wody i ekstrahuje eterem dietylowym. Fazę wodną wykonuje się w prosty sposób dodając 40% roztwór NaOH. Wytrącony osad odsącza się, płucze dużą ilością wody i rekrystalizuje z eteru naftowego do otrzymania oczekiwanego produktu.

Temperatura topnienia: 143-144°C.

IR (KBr, cm^-1): 3400-3200 (vOH), 2843 (vOCH₃), 1680 (vC=0), 1655 (vC=0).

MS (El, m/z): 291 (M+).

PL 210 722 B1

Etap B

3-[5,7-dimetoksy-8-(1-metylo-12,5,6-tetrahydropirydynylo)-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo]-1-fenylo-1H-1,4-dihydrochinolin-4-on

Oczekiwany produkt otrzymuje się według procedury opisanej w przykładzie 1, lecz zastępując 2-hydroksy-4-metoksyacetofenon w Etapie D przez związek otrzymany w powyższym Etapie A.

Temperatura topnienia: 248-250°C (aceton).

IR (cm^-1): 2835 (vOCH₃), 1755 (vC=0), 1675 (vC=0), 1570-1590 (vC=0).

MS (elektrospray, m/z): 520,6 (M+).

Mikroanaliza elementarna::

	%C	%H	%N
Obliczone:	73,28	5,10	5,22
Otrzymane	73,83	5,42	5,38

P r z y k ł a d 10

3-(5,7-dihydroksy-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo)-1-fenyIo-1H-1,4-dihydrochinolin-4-on

Oczekiwany produkt otrzymuje się według procedury opisanej w przykładzie 2, rozpoczynając od związku z przykładu 5.

Temperatura topnienia: 365-368°C (aceton).

IR (cm^-1): 3224 (vOH), 1780 (vC=0), 1655 (vC=0), 1570-1590 (vC=0).

MS (elektrospray, m/z): 397,4 (M+).

Mikroanaliza elementarna:

	%C	%H	%N
Obliczone:	72,54	3,80	3,52
Otrzymane	72,20	4,01	3,33

P r z y k ł a d 11

[2-(4-okso-1-fenylo-1H-1,4-dihydrochinolino-3-ilo)-4H-benzopirano-7-ilooksy]octan etylowy

Do 10 milimoli związku z przykładu 2, zawieszonego w acetonie, powoli dodaje się 20 milimoli węglanu potasowego i następnie 20 milimoli bromooctanu etylowego. Mieszaninę podgrzewa się pod chłodnicą zwrotną w rozpuszczalniku przez 2 godziny i 30 minut, a następnie, po powrocie do temperatury otoczenia, zlewa się do wody. Otrzymany nierozpuszczalny materiał odsącza się i płucze dużą ilością wody do otrzymania pożądanego produktu w postaci białego ciała stałego.

Temperatura topnienia: 330°C.

IR (cm^-1): 1744 (vC=0), 1680 (vC=0), 1655 (vC=0), 1570-1590 (vC=0).

MS (elektrospray, m/z ) 467,48 (M+).

Mikroanaliza elementarna:

	%C	%H	%N
Obliczone:	71,94	4,53	3,00
Otrzymane	71,70	4,77	3,40

P r z y k ł a d 12

3-[5,7-dimetoksy-8-(1-metylo-1,2,5,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo]-1-metylo-1H-1,4-dihydrochinolin-4-on

Etap A

Malonian dietylo-N-fenyloaminometylenowy

Oczekiwany produkt otrzymuje się według procedury opisanej w etapie A z przykładu 1, lecz zastępując difenyloaminę aniliną.

PL 210 722 B1

Temperatura topnienia: 46-48°C (heksan).

MS (El, m/z) 263 (M+).

Etap B

Malonian dietylo-N-metylo-N-fenyloaminometylenowy

Do 10 milimoli związku otrzymanego w poprzednim etapie, rozpuszczonego w tetrahydrofuranie dodaje się powoli (małymi porcjami) i w obojętnej atmosferze, 12 milimoli 95% NaH, a następnie kroplami, 30 milimoli jodometanu. Mieszaninę reakcyjną następnie miesza się w temperaturze otoczenia i w obojętnej atmosferze przez 12 godzin. Dodaje się 1 ml metanolu w celu zneutralizowania nadwyżki wodorku sodu. Roztwór następnie zatęża się w próżni, po czym do otrzymanej oleistej pozostałości dodaje się wodę. Po ekstrahowaniu dichlorometanem, połączone fazy organiczne osusza się, odsącza i zatęża po obniżonym ciśnieniem do otrzymania pożądanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.

MS (El, m/z): 276 (M+).

Etap C

3-[5,7-dimetoksy-8-(1-metylo-1,2,5,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo]-1metylo-1H-1,4-dihydrochinolin-4-on

Oczekiwany produkt otrzymuje się według procedury opisanej w etapach B do F z przykładu 1, lecz zastępując w etapie B związek otrzymany w etapie A z przykładu 1 przez związek otrzymany w powyższym etapie B i zamieniając 2-hydroksy-4-metoksyacetofenon w etapie D na związek otrzymany w etapie A z przykładu 9.

Temperatura topnienia: 289-291°C (aceton)

IR (cm^-1) 2835 (vOCH₃), 1755 (vC=0), 1675 (vC=0), 1570-1590 (vC=0).

MS (elektrospray, m/z) 458,5 (M+)

Mikroanaliza elementarna:

	%C	%H	%N
Obliczone:	70,73	5,72	6,11
Otrzymane	70,25	5,48	5,78

P r z y k ł a d 13

3-[5,7-dimetoksy-8-[1-(4-fluorobenzylo)-1,2,5,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-4-okso-4H-benzopiran-2-ylo]-1-fenylo-1H-1,4-dihydrochinolin-4-on

Etap A

1-(4-fluorobenzylo)piperydyno-4-on

Do 10 milimoli monohydratu chlorowodorku piperydyno-4-onu i 20 milimoli metyloaminy rozpuszczonej w dichlorometanie, dodaje się powoli 10 milimoli chlorku 4-fluorobenzylu, mieszaninę reakcyjną następnie podgrzewa się pod chłodnicą zwrotną w rozpuszczalniku przez 48 godzin przy silnym mieszaniu. Po powrocie do temperatury otoczenia dodaje się wodę, a następnie, po oddzieleniu faz, fazę organiczną osusza się, odsącza i zatęża w próżni do otrzymania pożądanego produktu w postaci pomarańczowego oleju.

MS (El, m/z). 207,2 (M+).

Etap B

4-(3-acetylo-4,6-dietoksy-2-hydroksyfenylo)-1-(4-fluorobenzylo)-1,2,5,6-tetrahydropirydyna

Do 10 milimoli związku otrzymanego w etapie A z przykładu 5, rozpuszczonego w lodowatym kwasie octowym dodaje się powoli, aby nie przekroczyć 25°C, 11 milimoli związku otrzymanego w powyższym etapie A. Gdy dodawanie zostaje zakończone, do roztworu podaje się strumień chlorowodoru przez 2 godziny, a następnie mieszaninę reakcyjną podgrzewa się w temperaturze pomiędzy 95 i 100°C przez 5 godzin. Kwas octowy usuwa się przez destylację w próżni, a następnie dodaje się wodę do otrzymanej oleistej pozostałości. Po ekstrahowaniu eterem duetylowym, fazę wodną alkalizu10

PL 210 722 B1 je się, stosując 40% roztwór NaOH. Wytrącony osad odsącza się, płucze dużą ilością wody i rekrystalizuje z mieszaniny eteru / octanu etylu (90/10) do otrzymania pożądanego produktu w postaci beżowego ciała stałego.

Temperatura topnienia:147-150°C

IR (KBr, (cm^-1) 3400-3200 (vOH), 2871 (vCH dla OCH₃), 1633 (vC=0), 1655 (vC=0), 1350-1100 (vC-F)

MS (El, m/z) 385,4 (M+)

Etap C

3-[5,7-dimetoksy-8-[1-(4-fluorobenzylo)-1,2,5,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo]-1-fenylo-1H-1,4-dihydrochinolin-4-on

Oczekiwany produkt otrzymuje się według procedury opisanej w przykładzie 1, lecz zastępując

2-hydroksy-4-metoksyacetofenon w etapie D przez związek otrzymany w powyższym etapie B.

Temperatura topnienia: 218-219°C (aceton)

IR (cm^-1) 2835 (vOCH₃), 1755 (vC=0), 1655 (vC=0), 1570-1590 (vC=0).

MS (elektrospray, m/z) 614,66 (M+)

P r z y k ł a d 14

3-[5,7-dihydroksy-8-(1-metylo-1,2,5,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo]-1-fenylo-1H-1,4-dihydrochinolin-4-on milimoli związku z przykładu 9 zawiesza się w chlorku pirydyny, a następnie mieszaninę podgrzewa się w temperaturze 180°C w uszczelnionej kolbie przez 12 godzin. Po schłodzeniu do 100°C, mieszaninę reakcyjną następnie zlewa się do wody i ustala się pH na 7,8 stosując 10% roztwór wodorowęglanu sodu (pH wynosi pierwotnie 1). Nierozpuszczalny materiał oddziela się przez odsączenie i płucze wodą do otrzymania pożądanego produktu.

Temperatura topnienia: >250°C

IR (cm^-1) 3330 (vOH), 1785 (vC=0), 1665 (vC=0), 1570-1590 (vC=0)

MS (elektrospray, m/z) 492,5 (M+)

Mikroanaliza elementarna:

	%C	%H	%N
Obliczone:	72,94	5,12	5,87
Otrzymane	73,16	4,91	5,69

P r z y k ł a d 15

3-[5,7-dimetoksy-8-(1-benzylo-1,2,5,6-tetrahydropirydyno-4-ylo)-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo]-1-fenylo-1H-1,4-dihydrochinolin-4-on

Oczekiwany produkt otrzymuje się według procedury opisanej w etapach B do C z przykładu 13, lecz zastępując w etapie B, związek otrzymany w etapie A z przykładu 13 przez 1-benzylopiperydyno-4-on.

Temperatura topnienia: 248-249°C (aceton)

IR (cm^-1) 2830 (vCH dla OCH₃), 1765 (vC=0), 1655 (vC=0), 1570- 1590 (vC=0) MS (elektrospray, m/z) 596,9 (M+)

Mikroanaliza elementarna:

	%C	%H	%N
Obliczone:	76,49	5,41	4,69
Otrzymane	76,06	5,03	4,93

PL 210 722 B1

P r z y k ł a d 16

3-[5,7-dihydroksy-8-(1-benzylo-1,2,5,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo]-1-fenylo-1H-1,4-dihydrochinolin-4-on

Oczekiwany produkt otrzymuje się według procedury opisanej w przykładzie 14, wychodząc od związku z przykładu 15.

Temperatura topnienia: 230-231°C (aceton)

IR (cm^-1) 3340 (vOH), 1752 (vC=0), 1655 (vC=0), 1570-1590 (vC=0)

MS (elektrospray, m/z) 568,6 (M+)

Mikroanaliza elementarna

	%C	%H	%N
Obliczone:	76,04	4,96	4,93
Otrzymane	76,39	5,41	5,22

P r z y k ł a d 17

3-[5,7-dihydroksy-8-[1-(4-fluorobenzylo)-1,2,5,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo]-1-fenylo-1H-1,4-dihydrochinolin-4-on

Oczekiwany produkt otrzymuje się według procedury opisanej w przykładzie 14, wychodząc od związku z przykładu 13.

Temperatura topnienia: 197-198°C (aceton)

IR (cm^-1) 3245 (vOH), 1775 (vC=0), 1655 (vC=0), 1570-1590 (vC=0)

MS (elektrospray, m/z) 586,6 (M+)

Mikroanaliza elementarna:

	%C	%H	%N
Obliczone:	73,71	4,649	4,78
Otrzymane	73,20	4,28	4,34

P r z y k ł a d 18

3-[5,7-dimetoksy-8-[1-(4-metoksybenzyIo)-1,2,5,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo]-1-fenylo-1H-1,4-dihydrochinolin-4-on:

Oczekiwany produkt otrzymuje się według procedury opisanej w przykładzie 13, lecz zastępując chlorek 4-fluorobenzylowy w etapie A chlorkiem 4-metoksybenzylowym.

Temperatura topnienia: 232-235°C (aceton)

IR (cm^-1) 2845 (vOCHs), 1750 (vC=0), 1655 (vC=0), 1570-1590 (vC=0)

MS (elektrospray, m/z) 626,7 (M+)

P r z y k ł a d 19

3-[5,7-dimetoksy-8-(1,2,5,6-tetrahydropirydyn-4-ylo-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo]-1-fenylo-1H-1,4-dihydrochinolin-4-on

Do 10 milimoli związku z przykładu 18 zawieszonego w lodowatym kwasie octowym dodaje się w obojętnej atmosferze 0,9 mg Pd/C (10% wagowych). Mieszaninę reakcyjną podgrzewa się w temperaturze 70°C i miesza w atmosferze wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie odsącza ponad Celitem, a następnie przemywa metanolem.

Rozpuszczalniki usuwa się przez destylację w próżni. Do otrzymanej pozostałości dodaje się wodę o pH na poziomie 8-9. Ekstrahowanie z mieszaniny CH2Cl2/MeOH (90/10) daje oczekiwany produkt w postaci białego ciała stałego.

Temperatura topnienia: 251-253°C (eter dietylowy/aceton).

IR (cm^-1) 3387 (vN-H), 2880 (vOCHs), 1780 (vC=0), 1655 (vC=0), 1570-1590 (vC=0).

MS (elektrospray, m/z): 506,5 (M+).

PL 210 722 B1

Mikroanaliza elementarna:

	%C	%H	%N
Obliczone:	73,50	5,17	5,53
Otrzymane	73,12	5,58	4,98

P r z y k ł a d 20

3-[5,7-dimetoksy-8-(1-izopropylo-1,2,5,6-tetrahydropirydynylo)-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo]-1-fenylo-1H-1,4-dihydrochinolin-4-on

Oczekiwany produkt otrzymuje się według procedury opisanej w przykładach B do C z przykładu 13, lecz zastępując w etapie B związek otrzymany w etapie A z przykładu 13 przez N-izopropylopiperydyno-4-on.

Temperatura topnienia: 248-249°C (aceton).

IR (cm^-1) 2850 (vOCH₃), 1755 (vC=0), 1650 (vC=0), 1570-1590 (vC=0).

MS (elektrospray, m/z): 548,6 (M+).

Mikroanaliza elementarna:
	%C	%H	%N
Obliczone:	74,43	5,88	5,11
Otrzymane	73,78	5,23	5,78
P r z y k ł a d	21

3-[7-(4-bromobenzyloksy)-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo]-1-fenylo-1H-chinolin-4-on

Oczekiwany produkt otrzymuje się według procedury opisanej w przykładzie 11, rozpoczynając od związku z przykładu 2, lecz zastępując bromooctan etylu chlorkiem 4-bromobenzylowym.

IR (cm^-1): 1744 (vC=0), 1655 (vC=0), 1570-1590 (vC=0).

MS (elektrospray, m/z): 549,4 (M+).

Mikroanaliza elementarna:

	%C	%H	%N
Obliczone:	67,65	3,66	2,54
Otrzymane	66,95	4,21	2,44

P r z y k ł a d 22

3-[5,7-dimetoksy-8-[1-(2-dimetylaminoetylo)-1,2,5,6-tetrahydropirydyn-4-yIo]-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo]-1-fenylo-1H-1,4-dihydrochinolin-4-on

Oczekiwany produkt otrzymuje się według procedury opisanej w przykładzie 13, lecz zastępując chlorek 4-fluorobenzylowy w etapie A 2-chloro-N,N-dimetyloetyloaminą.

P r z y k ł a d 23

3-[5,7-dihydroksy-8-[1-(2-dimetylaminoetylo)-1,2,5,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo]-1-fenylo-1H-1,4-dihydrochinolin-4-on

Oczekiwany produkt otrzymuje się według procedury opisanej w przykładzie 2, rozpoczynając od związku z przykładu 22.

Studium farmakologiczne związku według wynalazku

P r z y k ł a d 24

Badanie in vitro cytotoksyczności dla związków według wynalazku

Hodowano jedenaście linii komórkowych dla nowotworów o różnym pochodzeniu i z różnych miejsc (płuca, pierś, prostata, okrężnica, krew, pęcherz, skóra, jajnik, mózg) w celu zbadania różnych związków w odniesieniu do substancji porównawczej.

Komórki inkubowano przez 96 godzin przy różnych stężeniach związków według wynalazku.

PL 210 722 B1

Określono in vitro działanie cytotoksyczne z zastosowaniem testu MTT [bromek [3-(4,5-dimetyltiazolo-2-ilo-2,5-difenylotetrazolowy] jak opisano w literaturze [Carmichael w Cancer Res. - 1987; 47 (4): 936-942].

Działanie wyrażono jako IC50, to jest stężeniu, które hamuje proliferację komórek nowotworowych o 50%.

W tym modelu związki według wynalazku posiadają przypisane im działanie cytotoksyczne z uwagi na jedną lub więcej linii komórek nowotworowych.

Dla przykładu, związek z przykładu 9 posiada działanie cytotoksyczne w odniesieniu do 8 z 11 testowanych linii (wartości IC₅₀ wynoszą od 2 do 10 μΜ w zależności od zastosowanej linii komórkowej).

Związek z przykładu 14 ma wartości IC₅₀ na poziomie od 0,05 do 0,25 μΜ w odniesieniu do 5 z 11 testowanych linii.

P r z y k ł a d 25

Działanie synergistyczne in vitro dla związków według wynalazku w połączeniu ze znanymi środkami przeciwrakowymi

Zastosowano trzy linie komórkowe, które są wrażliwe na trzy środki przeciwnowotworowe: komórki raka piersi przy leczeniu paclitaxelem, komórki raka płuc przy leczeniu cisplatinem (CDDP), i komórki raka okrężnicy przy leczeniu SN38, metabolitem dla CPT- 11 (irinotecan).

Komórki nowotworowe inkubowano przez 96 godzin przy pięciu różnych stężeniach dla każdego ze związków według wynalazku i pięciu stężeniach dla każdego ze środków przeciwrakowych.

Działanie cytotoksyczne in vitro określono przy pomocy testu MTT opisanego w przykładzie 24. Analizę danych przeprowadzono według metody Chou i Talabay, opublikowanej w Trends Farmaceutical Sci. -1983; 4:450.

Związki według wynalazku wykazują działanie synergistyczne z różnymi testowanymi środkami przeciwrakowymi, co oznacza, że wzmacniają one ich działanie przy podawaniu równocześnie cytotoksycznych środków przeciwnowotworowych.

Dla egzemplifikacji, związki z przykładów 14 i 16 wykazują działanie synergistyczne zarówno z paclitaxelem, jak i z cisplatinem.

P r z y k ł a d 26

Działanie apoptotyczne związków według wynalazku

Apoptoza jest naturalnym mechanizmem, który pozwala ludzkiemu ciału na pozbywanie się nieprawidłowych komórek, takich jak komórki nowotworowe.

Badania proapoptotycznego działania dla związków według wynalazku wykonano w linii komórek prostaty (LN CaP). Komórki inkubowano przez okres wynoszący od 8 do 96 godzin przy wartości IC50.

Następnie wykonano test TUNEL według metody opisanej przez Sgonc w Trends Genetics 1994; 10:41.

Związki według wynalazku są zdolne do prowokowania apostozy, której maksymalna intensywność następuje w różnych okresach w zależności od związku.

Związki według wynalazku różnią się od uprzednio opisanych substancji w związku ze swą zdolnością do szybszego prowokowania apostozy. Dla przykładu, bardzo silna apoptoza nadchodzi szybciej (8 godzin) dla związku z przykładu 6.

P r z y k ł a d 27

Kompozycja farmaceutyczna

Sposób przygotowania 1000 tabletek, z których każda zawiera 10 mg składnika aktywnego

Związek z przykładu 9 .............................................10 g

Celuloza hydroksypropylowa ......................................2 g

Skrobia pszeniczna....................................................10 g

Laktoza.....................................................................100 g

Stearynian magnezu....................................................3 g

Talk..................................................................3 g

Claims

I. Związek o wzorze (I), w którym:

• R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R10, które mogą być takie same lub różne, każde reprezentuje grupę wybraną spośród wodoru, grupy hydroksylowej, prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkoksylowej, aryloalkoksylowej, w której grupa alkoksylowa jest prostą lub rozgałęzioną grupą (C1-C6), alkoksykarbonyloalkoksylową, w której każda grupa alkoksylowa jest prostą lub rozgałęzioną grupą (C1-C6), • R5 oznacza grupę wybraną spośród prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkilowej i arylowej, • R7 oznacza grupę wybraną spośród wodoru, lub heterocyklu zawierającego atom azotu, grupę arylową należy rozumieć jako fenylową, bifenylylową, naftylową lub tetrahydronaftylową, każda z tych grup może być ewentualnie podstawiona przez jeden lub więcej identycznych lub różnych atomów lub grup wybranych spośród atomów chlorowca i prostych lub rozgałęzionych grup (C1-C6)alkilowych, grup hydroksylowych, prostych lub rozgałęzionych grup (C1-C6) alkoksylowych, prostych lub rozgałęzionych grup (C1-C6)polihaloalkilowych, grup aminowych (ewentualnie podstawionych przez jedną lub dwie proste lub rozgałęzione grupy (C1-C6)alkilowe), grupy nitrowe i grupy (C1-C2)alkilenodioksylowe.

heterocykl z obecnością azotu należy rozumieć w znaczeniu nasyconej lub nienasyconej, 5- do 7- członowej monocyklicznej grupy zawierającej atom azotu i ewentualnie podstawionej przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej, prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkoksylowej, prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkilowej, grupy arylo-(C1-C6)alkilowej, w której alkilowa reszta jest prosta lub rozgałęziona oraz grupy amino-(C1-C6)alkilowej, w której alkilowa reszta jest prosta lub rozgałęziona i w której grupa aminowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub dwie proste lub rozgałęzione grupy (C1-C6)alkilowe.
2. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, gdzie R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 i R10, które mogą być takie same lub różne, każde reprezentuje grupę wybraną z wodoru, grupy hydroksylowej, prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkoksylowej, grupy aryloalkoksylowej, w której grupa alkoksylowa jest prostą lub rozgałęzioną grupą (C1-C6) i grupy alkoksykarbonyloalkoksylowej, w której każda z grup alkoksylowych jest prostą lub rozgałęzioną grupą (C1-C6).
4. Związek o wzorze (I) według jakiegokolwiek z zastrz. 1 do 3, gdzie R5 oznacza grupę arylową.
5. Związek o wzorze (I) według jakiegokolwiek z zastrz. 1 do 4, gdzie R7 oznacza atom wodoru.
6. Związek o wzorze (I) według jakiegokolwiek z zastrz. 1 do 4, gdzie R7 oznacza ewentualnie podstawiony heterocykl z obecnością azotu.
7. Związek o wzorze (I) według jakiegokolwiek z zastrz. 1 do 6, gdzie R5 oznacza grupę fenylową i R7 oznacza atom wodoru lub podstawioną grupę 1,2,3,6-tetrahydro-4-pirydylową.
8. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, którym jest 3-(5-hydroksy-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo)-1-fenylo-1H-chinolin-4-on.
9. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, którym jest 3-[5,7-dimetoksy-8-(1-metylo-1,2,5,6-tetrahydropirydyno-4-ilo)-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo]-1-fenyIo-1H-1,4-dihydrochinolin-4-on.
10. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, którym jest 3-(5,7-dihydroksy-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo-1-fenylo-1H-1,4-dihydrochinolin-4-on.

II. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, którym jest 3-[5,7-dihydroksy-8-(1-metylo-1,2,5,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-4-okso-4H-1-benzopiran-2-ylo]-1-fenylo-1H-1,4-dihydrochinolin-4-on.
13. Kompozycja farmaceutyczna obejmująca, jako składnik aktywny związek według jakiegokolwiek z zastrz. od 1 do 11, w połączeniu z jednym lub więcej obojętnym, nietoksycznym, farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.