UA78808C2 - 3(4-oxo-4h-chromen-2-yl)-(1h)-quinolin-4-on derivatives, method for their production and pharmaceutical composition - Google Patents
3(4-oxo-4h-chromen-2-yl)-(1h)-quinolin-4-on derivatives, method for their production and pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- UA78808C2 UA78808C2 UAA200500487A UA2005000487A UA78808C2 UA 78808 C2 UA78808 C2 UA 78808C2 UA A200500487 A UAA200500487 A UA A200500487A UA 2005000487 A UA2005000487 A UA 2005000487A UA 78808 C2 UA78808 C2 UA 78808C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- branched
- linear
- formula
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 95
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 47
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000005085 alkoxycarbonylalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- -1 biphenylyl Chemical group 0.000 claims description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006536 (C1-C2)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- YBTLURAJRGMOQC-UHFFFAOYSA-N 3-(5-hydroxy-4-oxochromen-2-yl)-1-phenylquinolin-4-one Chemical compound C=1C(=O)C=2C(O)=CC=CC=2OC=1C(C(C1=CC=CC=C11)=O)=CN1C1=CC=CC=C1 YBTLURAJRGMOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- UILPJVPSNHJFIK-UHFFFAOYSA-N Paeonol Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C(O)=C1 UILPJVPSNHJFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLIBGOFSXXWRIY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)=O)=C1 MLIBGOFSXXWRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQMIXHCJWRQFCT-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCC(=O)CC1 SQMIXHCJWRQFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNLPCMOMSMGFLQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-4,6-dimethoxy-3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)phenyl]ethanone Chemical compound OC1=C(C(C)=O)C(OC)=CC(OC)=C1C1=CCN(C)CC1 YNLPCMOMSMGFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIIGUGKOPPTPZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Br)C=C1 BSIIGUGKOPPTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 1H-quinolin-4-one Natural products C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATEVJWGDEIQLQL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-oxochromen-2-yl)-1-phenylquinolin-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C(C(C1=CC=CC=C11)=O)=CN1C1=CC=CC=C1 ATEVJWGDEIQLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNBIWTMXVCJJJZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-oxochromen-2-yl)-1h-quinolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(C3=CC(C4=CC=CC=C4O3)=O)=CNC2=C1 SNBIWTMXVCJJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZGRNKUEAKQGKR-UHFFFAOYSA-N 3-(5-hydroxy-7-methoxy-4-oxochromen-2-yl)-1-phenylquinolin-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C(C(C1=CC=CC=C11)=O)=CN1C1=CC=CC=C1 GZGRNKUEAKQGKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWRFTDPSWSZLAW-UHFFFAOYSA-N 3-(7-hydroxy-4-oxochromen-2-yl)-1-phenylquinolin-4-one Chemical compound C=1C(O)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C(C(C1=CC=CC=C11)=O)=CN1C1=CC=CC=C1 MWRFTDPSWSZLAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBVHMFOBWBIFIC-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylpiperidin-4-one Chemical compound CC(C)C1CNCCC1=O HBVHMFOBWBIFIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 241001573881 Corolla Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010061188 Haematotoxicity Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-4-one;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.O=C1CCNCC1 SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- VSGPVHSTVTXREH-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C[C]2C(=O)C=CN=C21 VSGPVHSTVTXREH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- FBUBVLUPUDBFME-UHFFFAOYSA-N xanthoxylline Natural products COC1=CC(O)=C(C(C)=O)C(OC)=C1 FBUBVLUPUDBFME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нових похідних 3-(4-оксо-4Н-хромен-2-іл)-(1Н)-хінолін-4-ону, способу їх 2 одержання, фармацевтичних композицій, які їх містять, і їх використання як протиракових агентів.
Протиракові терапевтичні потреби вимагають постійної розробки нових протипухлинних агентів з метою одержання ліків, які є одночасно більш активними і такими, що краще переносяться.
Крім того факту, що сполуки за даним винаходом є новими, вони володіють дуже значними протипухлинними властивостями. 70 З одного боку, вони володіють проапоптопічною ефективністю, яка є незалежною від експресії р53, р і
Всі-2, їі вираженою антиангіогенною ефективністю і, з іншого боку, вони володіють синергічною дією з великою кількістю цитостатичних терапевтичних агентів без прояву будь-якої додаткової гематотоксичності або, взагалі, будь-яких ознак непереносності.
В результаті цих властивостей, сполуки за даним винаходом є надзвичайно ефективними ад'ювантами до хіміотерапії, що добре переносяться, і, в той же час, агентами, які здатні до підтримання і продовження ефективності хіміотерапії, коли остання припиняється з наступних причин: непереносність, закінчення курсу лікування, припинення дії через хірургічне втручання т.д.
В силу своїх властивостей, сполуки за даним винаходом можуть бути переважно асоційовані як з усіма цитотоксичними лікуваннями, які застосовуються в наш час, так і радіотерапіями (без збільшення токсичності) і різними гормональними терапіями, націленими на боротьбу з раками (молочної залози і простати).
Більш конкретно, даний винахід відноситься до сполук формули (1): пи (і я ЖД сч ; 1 КЕ, фі ро чн о
КЕ, от тА с зо КЕ к, о т. В, я де: Ге)
КК, К», Кз, Ка, Кв, Ка, Ка» і Кчо, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою групу, вибирану 32 з водню, гідрокси, лінійного або розгалуженого (С--Св)алкокси, лінійного або розгалуженого (С.-Сев)алкілу, в арилалкокси, в якому алкоксигрупа є лінійною або розгалуженою (С .4-Св), алкоксикарбонілалкокси, в якому кожна алкоксигрупа є лінійною або розгалуженою (С.4-Св), І ОК, де КК являє собою іонізовану або можливо іонізовану групу, таку як, наприклад, фосфатна група -РО(ОН) 5, сульфатна група -5ОЗН, « карбоксіалкілкарбонілу, в якому оалкільна група є лінійною або розгалуженою (Со о/(4-Сб), З 50 діалкіламіноалкілкарбонілу, в якому кожна з алкільних груп є лінійною або розгалуженою (С 4-Св), або с карбоксіалкіламінокарбонілу, в якому алкільна група лінійною або розгалуженою (С4-Св),
Із» К5 являє собою групу, вибрану з лінійного або розгалуженого (С.-Св)алкілу, арилу і гетероарилу,
К; являє собою групу, вибрану з водню, гідрокси, лінійного або розгалуженого (С 1-Св)алкоси, лінійного або розгалуженого (С.--Св)алкілу і (С3-С7)циклоалкілу, або К, являє собою азотвмісний або кисеньвмісний гетероцикл, це. до їх оптичних ізомерів, коли вони існують, до адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою і до
Ге | їх гідратів і сольватів.
Серед фармацевтично прийнятних кислот можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, хлористоводнева со кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, оцтова кислота, трифтороцтова о 20 кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, глутарова кислота, фумарова кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, щавлева кислота, со метансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, камфорна кислота.
Арильна група, як повинно бути зрозумілим, являє собою феніл, біфеніліл, нафтил або тетрагідронафтил, кожна з яких необов'язково заміщена одним або більше однаковими або різними атомами або групами, 29 вибраними з атомів галогену і лінійної або розгалуженої (С.--Св)алкільних груп, гідроксигруп, лінійної або
ГФ) розгалуженої (С.--Св)алкоксиалкоксигруп, лінійної або розгалуженої (С.4-Св)полігалоалкільних груп, аміногруп (необов'язково заміщених однією або двома лінійною або розгалуженою (С .4-Св)алкільними групами), нітрогруп о і (С4-Со)алкілендіокси груп.
Гетероарильна група, як повинно бути зрозумілим, являє собою 5-12--ленну групу, яка є моноциклічною і 60 ароматичною або біциклічною з щонайменше одним кільцем ароматичного характеру і містить один, два або три гетероатоми, вибрані з кисню, азоту і сірки, як повинно бути зрозумілим гетероарильна група може бути необов'язково заміщена одним або більше однаковими або різними атомами групами, вибраними з атомів галогену і лінійної або розгалуженої (С.--Св)алкільних груп, гідроксигрупи, лінійної або розгалуженої (Сі-Св)алкоксигруп, лінійної або розгалуженої (С4-Св)полігалоалкільних груп і аміногруп (необов'язково бо заміщених однією або двома лінійною або розгалуженою (С.--Св)алкільними групами). Серед гетероарильних груп можуть бути згадані, не маючи на увазі будь-яке обмеження, тієнільна, піридильна, фурильна, піролільна, імідазолільна, оксазолільна, ізоксазолільна, тіазолільна, ізотіазолільна, хінолільна, ізохінолільна «і піримідинільна групи.
Азотвмісний гетероцикл, як повинно бути зрозумілим, являє собою насичену або ненасичену, 5-7-ч-ленну моноциклічну групу, яка містить атом азоту і необов'язково заміщена однією або більше групами, вибраними з гідрокси, лінійного або розгалуженого (С.--Св)алюкокси, лінійного або розгалуженого (С.і-Св)алкілу, арил-(
С.-Св)алкілу, в якому алкільна частина є лінійною або розгалуженою, і аміно-( С.-Св)алкілу, в якому алкільна частина є лінійною або розгалуженою і в якому аміногрупа необов'язково заміщена однією або двома лінійною 70 або розгалуженою (С.4-Св)алкільними групами.
Переважні азотвмісні гетероцикли являють собою необов'язково заміщені піперидильну і тетрагідропіридильну групи.
Кисеньвмісний гетероцикл, як повинно бути зрозумілим, являє собою насичену або ненасичену, 5-7--ленну моноциклічну групу, яка містить атом кисню і необов'язково заміщена однією або більше групами, вибраними з /5 Гідрокси, лінійного або розгалуженого (С.і-Сб)алкокси, лінійного або розгалуженого (С.-Св)алкілу, арил-(
С.-Св)алкілу, в якому алкільна частина є лінійною або розгалуженою, і аміно-( С.-Св)алкілу, в якому алкільна частина є лінійною або розгалуженою і в якому аміногрупа необов'язково заміщена однією або двома лінійною або розгалуженою (С.4-Св)алкільними групами.
Переважний аспект даного винаходу відноситься до сполук формули (І), де Ко являє собою арильну групу.
Інший переважний аспект даного винаходу відноситься до сполук формули (І), де К7 являє собою атом водню.
Інший переважний аспект даного винаходу відноситься до сполук формули (І), де К ; являє собою необов'язково заміщений азотвмісний гетероцикл.
Переважними є сполуки формули (І), де К5 являє собою фенільну групу і К 7 являє собою атом водню або сч ов Заміщену 1,2,3,6-тетрагідро-4-піридильну групу.
Серед переважних сполук даного винаходу можуть бути згадані, більш конкретно: і) -3-(5-гідрокси-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл)-1-феніл-1Н-хінолін-4-он, -3-І5,7-диметокси-8-(1-метил-1,2,5,6-тетрагідропіридин-4-іл)-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл|-1-феніл-1Н-1,4-д игідрохінолін-4-он, со зо -3-(5,7-дигідрокси-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл)-1-феніл-1Н-1,4-дигідрохінолін-4-он о -і 3-І5,7-дигідрокси-8-(1-метил-1,2,5,6-тетрагідропіридин-4-іл)-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл|-1-феніл-1Н-1,4-дигід со рохінолін-4-он.
Винахід відноситься також до способу одержання сполук формули (І), який відрізняється тим, що сполуку со формули (І): ї- в, в,
КЕ ; 0 їх - с НМ ' 2» т, де Ку, Ко, КУ, К. і К» є такими, як визначено для формули (І), -1 45 піддають реакції з ді(етилетоксиметиленмалонатом для одержання сполуки формули (ІП): е, о о А в со БО й у ; (1) («в) 42) ' | т. т Кк, де Ку, Ко, Кз, К, і К5 є такими, як визначено раніше, і Е являє собою етильну групу, яку циклізують в кислотних умовах для одержання сполуки формули (ІМ): о в, іме) в) | м)
Р т бо де Ку, Ко, Кз, К. і Кб і Ес є такими, як визначено раніше, яку гідролізують для одержання сполуки формули (М):
; 10 де Р, Б», Вз, Р. і Р є такими, як визначено раніше, яку перетворюють дією тіоніл хлориду в кислотний хлорид, який потім піддають реакції зі сполукою формули (МІ): о 15 Е, з з (У) 20 й Кк, де КУ, Ка, К» і Ко є такими, як визначено для формули (І), для одержання сполуки формули (МІ): : ті ке ШЕ 1 с ! (зи 5
З дк ШИ, о
В Ще ст і і су сх п . Д. . Д. с в,
ПА ек и и зайва од: зо врее чне, ї а - | З ягі со
Що А | | - ий і МІ о ік ше т со
НЯ .ц | со и, ТА -2і Кк де Ку, Ко, Кз, Ку, К5, Кв, К7, Ка, Ко і Ко є такими, як визначено раніше, яку піддають дії основи для одержання сполуки формули (МІ!)
Кк Ка с . ге Кк.
Іще | в ч к. ся | - с І ; Сл) . в он і вт 5 в, пе в ї де Ку, Ко, Кз, К4, КБ, Кв, Ку, Кв, Ка» і Ко є такими, як визначено раніше, (ее) | вказує на те, що сполуку одержують, в залежності від залучених молекул, у формі кето-енольної ч со е -- о суміші, (Че яку потім піддають дії кислотних умов для одержання сполуки формули (І), яку очищують, якщо необхідно, відповідно до звичайної техніки очищення, розділяють, якщо необхідно, на її оптичні ізомери відповідно до звичайної техніки розділення і перетворюють, якщо бажано, в її адитивні солі з фармацевтично прийнятною
КИСЛОТОЮ.
Сполуки формули (І), де один або більше із замісників від К. до К, і від Ке до Кіо являє(ють) собою
Ф, гідроксигрупу, можуть також бути одержані за допомогою розщеплення сполук формули (І), де відповідний ко замісник(и) являє(ють) собою лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкокси групу.
Сполуки формули (І), де один або більше із замісників від К. до К, і від Ке до Кіо являє(ють) собою 60 алкоксикарбонілалкокси, арилалкокси або ОК! групу, можуть також бути одержані, виходячи зі сполук формули (І), де відповідний замісник(и) являє(ють) собою гідроксигрупу.
Крім того факту, що вони є новими, сполуки за даним винаходом мають дуже корисні протипухлинні властивості, що робить їх застосовними у лікуванні раку різного типу.
Серед типів раку, які можуть бути піддані лікуванню сполуками за даним винаходом, можуть бути згадані, 65 без будь-якого обмеження, аденокарциноми, ракові новоутворення, саркоми, гліоми і лейкемії.
Вони можуть також використовуватись у терапевтичному поєднанні з іншим протираковим агентом, таким як,
наприклад, паклітаксел, тамоксифен і їх похідні, цисплатин і аналоги, іринотекан і метаболіти, різні алкілуючі агенти, переважним прикладом яких є циклофосфамід, етопозид, алкалоїди вінка, доксорубіцин та інші антрацикліни, і нітрозосечовини.
Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, які містять як активний інгредієнт щонайменше одну сполуку формули (І) разом з одним або більше відповідними, інертними, нетоксичними ексципієнтами.
Серед фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу можуть бути згадані особливо ті, які придатні для орального, парентерального (внутрішньовенного, внутрішньом'язового або підшкірного) або назального введення, таблетки або драже, під'язикові таблетки, капсули, коржики, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі, 7/0 ін'єктовані препарати, питні суспензії і т.д.
Корисне дозування може бути пристосоване до природи і тяжкості розладу, шляху введення, віку і ваги пацієнта і будь-якого асоційованого лікування і знаходиться в межах від 0О,5мг до 2г за 24 годин за одне або більше введень.
Наступні Приклади ілюструють винахід, але жодним чином не обмежують його.
Використані вихідні матеріали являють собою відомі продукти або готуються відповідно до відомих процедур.
Структури сполук, описаних у Прикладах, були визначені відповідно до звичайної спектрометричної техніки (інфрачервоний, ЯМР, мас-спектрометрія).
Приклад 1: 3-(7-Метокси-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл)-1-феніл-1,4-дигідрохінолін-4-он:
Стадія А: Діетил М-М-дифеніламінометиленмалонат: 10ммол діетилетоксиметиленмалонату додають до 1Оммол дифеніламіну і суміш потім нагрівають при 140-150927 протягом 5 годин. Після повернення до температури навколишнього середовища, тверду речовину, яка утворюється, промивають 100мл діетилового ефіру і перекристалізовують з гексану для одержання очікуваного продукту у формі коричневої твердої речовини.
Точка плавлення: 146-14890,. с
М (ЕЇ, т/2): 339,9 (М). о
Стадія В: Етил 4-оксо-1-феніл-1Н-1,4-дигідрохінолін-3З-карбоксилат: 13,3г поліфосфорної кислоти додають до 1Оммол сполуки, одержаної на попередній Стадії. Суміш (яка поступово стає рідкою) потім нагрівають при 150-1602С протягом 45 хвилин і потім охолоджують до 9020. Після гідролізу суміш нейтралізують, використовуючи 1095 розчин Масон, для одержання, після виділення, очікуваного г) продукту. о
ІЧ (Масі Тарілки, см"): 1733 (уС-О), 1610 (уС-С), 1645 (уС-О), 690 (уС-Н|(аг)).
М5 (ЕЇ, т/2): 293,3 (М). 09
Стадія С: 4-Оксо-1-феніл-1Н-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксильна кислота: о
До ТОммол сполуки, одержаної на попередній Стадії, розчиненої у метанолі, додають Звмл 2М розчину
Зо Маон. Реакційну суміш потім нагрівають зі зворотним холодильником метанолу протягом 10 годин і розчинник т потім видаляють у вакуумі. Воду додають до одержаного залишку і суміш потім нейтралізують 4М розчином НС.
Одержану сіру тверду речовину промивають водою і потім висушують для одержання очікуваного продукту.
Точка плавлення: 210-21326. « 20 ІЧ (КВг, см"): 3320 (уОН(кислота)), 1733 (уС-О), 1610 (уС-С), 1645 (уС-О), -о с 690 (уС-Нуіаг)). ц М (ЕЇ, т/2): 265,3 (М). "» Стадія 0: (2-Ацетил-5-метокси)феніл 4-оксо-1-феніл-1Н-1,4-дигідрохінолін-З-карбоксилат: 10ммол сполуки, одержаної на попередній Стадії, додають до 20ммол тіоніл хлориду, який розчиняють в дихлоретані. Реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником розчиннику протягом 2 годин і потім -І концентрують у вакуумі, і надлишок тіоніл хлориду видаляють дистилюванням у вакуумі із захопленням дихлоретаном, повторюють декілька разів. со Кислотний хлорид, одержаний таким чином, (тверда біла речовина), додають невеликими порціями до (оо) 6б,7ммол комерційного 2-гідрокси-4-метоксіацетофенону, розчиненого в піридині. Після перемішування протягом 12 годин в інертній атмосфері при температурі навколишнього середовища, реакційну суміш очищають о хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: СНоСІ»/Меон: 95/5) для одержання очікуваного продукту у с формі жовтого порошку.
Точка плавлення: 137-139260,
ІЧ (КВт, см"): 2865 (УСН ОСН»), 1740 (уС-0О), 1655 (уС-О), 1590-1575 (уС-С). 52 М (електроспрей, т/з): 413,4 (МУ).
Ф! Стадія Е: 3-І3-(2-Гідрокси-4-метоксифеніл)-1,3-діоксопроп-1-іл|-ТН-1-феніл-1,4-дигідрохінолін-4-он:
Під інертною атмосферою і при температурі навколишнього середовища, 12ммол трет-бутанолат калію о повільно додають до 1їОммол сполуки, одержаної на попередній Стадії, розчиненої у суміші диметилформаміду і тетрагідрофурану (35/75). Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин і потім виливають у розчин 55мл води 60 при 02С, який містить 1,3мл 1095 хлористоводневої кислоти. Одержаний осад відфільтровують, промивають великою кількістю води і потім висушують. Одержану тверду речовину очищують хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: СНоСІіІ») для одержання очікуваного продукту у формі кето-енольної суміші.
Точка плавлення: 228-230260.
Стадія Е: 3-(7-Метокси-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл)-1-феніл-1Н-1,4-дигідрохінолін-4-он: бо До 10ммол сполуки, одержаної на попередній Стадії, розчиненої в 25мл льодяної оцтової кислоти, повільно додають 25мл розчину оцтової кислоти, що містить 2095 сірчану кислоту. Утворюється жовтий осад. Після 2 годин З0 хвилин при температурі навколишнього середовища суміш виливають в льодяну воду (4 2С).
Нерозчинний матеріал відфільтровують і промивають великою кількістю води для одержання очікуваного продукту у формі білого порошку.
Точка плавлення: 29726.
ІЧ (см"7): 2825 (УОСН»), 1750 (уС-О), 1675 (уС-О), 1570-1590 (уС-С).
М (електроспрей, т/2): 396,1 (М).
Елементний мікроаналіз:
Ус ЗНО ЗМ
Підраховано: 72,63 4,63 3,39
Знайдено: 72,46 4,57 3,27
Приклад 2: 3-(7-Гідрокси-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл)-1-феніл-1Н-хінолін-4-он: 10ммол сполуки Прикладу 1 додають, з перемішуванням в інертній атмосфері і захистом від світла, до 50Оммол фенолу, розчиненого в 214мл йодоводневої кислоти (57905 водний розчин). Гетерогенну реакційну суміш потім нагрівають при 1602 протягом 15 годин. Початково жовтий розчин стає оранжевим. Після повернення до температури навколишнього середовища розчин виливають на лід і одержаний осад промивають водою і потім діетиловим ефіром для того, щоб видалити залишок фенолу, одержуючи, після перекристалізації, очікуваний продукт у формі жовтого порошку.
Точка плавлення: 295-3002С (ацетон)
ІЧ (см"7): 3280 (уОН), 1770 (уС-0), 1655 (уС-0О), 1570-1590 (уС-С).
М (електроспрей, т/2): 381,1 (М). с 29 Елементний мікроаналіз: Ге)
Ус ЗНО ЗМ
Підраховано: 72,17 4,29 3,51
Знайдено: 72,37 4,37 3,55 со 30 о
Приклад 3: 3-(6-Метокси-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл)-1-феніл-1Н-1,4-дигідрохінолін-4-он:
Очікуваний продукт одержують відповідно до процедури, яка описана у Прикладі 1, але замінюючи, на Стадії г) р, 2-гідрокси-4-метоксіацетофенон на 2-гідрокси-5-метоксіацетофенон. со
Точка плавлення: 26520.
Зо ІЧ (см"): 2830 (УОСНЗа), 1740 (уС-О), 1655 (уС-О), 1570-1590 (уС-С). -
М5 (електроспрей, т/з2): 396,1 (М.
Елементний мікроаналіз: « ю | | Ус ЗНО ЗМ -
Підраховано: 72,63 4,63 3,39 с Знайдено: 72,74 4,46 3,36 ;» " Приклад 4: 3-(5-Метокси-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл)-1-феніл-1Н-1,4-д игідрохінолін-4-он:
Очікуваний продукт одержують відповідно до процедури, описаної у Прикладі 1, але замінюючи, на Стадії 0, 45 2-гтідрокси-4-метоксіацетофенон на 2-гідрокси-б-метоксіацетофенон. це. Точка плавлення: 27126. (ее) ІВ (см): 2830 (уУОСН»а), 1744 (уС-О), 1655 (уС-0), 1570-1590 (уС- С). со М5 (електроспрей, т/2): 3961 (М). 20 Елементний мікроаналіз: («в) со Ус ЗНО ЗМ
Підраховано: 72,63 4,63 3,39
Знайдено: 72,46 4,57 3,27
Приклад 5: 3-(5,7-Диметокси-4-оксо-4Н-бензопіран-2-іл)-1-феніл-1Н-4-дигідрохінолін-4-он:
ГФ) Стадія А: 2,4-Диметокси-6-гідроксіацетофенон: юю 14,5ММОл К»СО»з відразу додають до 1Оммол флороацетофенон моногідрату, розчиненого в ацетоні. В інертній атмосфері 20ммол диметил сульфату потім додають за період у 30 хвилин і реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником ацетону протягом 12 годин. Після повернення до температури навколишнього 60 середовища суміш виливають у воду для одержання білої суспензії, яку потім фільтрують. Одержаний білий порошок промивають і потім перекристалізовують з метанолу для одержання очікуваного продукту.
Точка плавлення: 80-812С (метанол).
Стадія В: 3-(5,7-Диметокси-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл)-1-феніл-1Н-1,4-дигідрохінолін-4-он:
Очікуваний продукт одержують відповідно до процедури, описаної у Прикладі 1, але замінюючи, на Стадії 0, бо 2-гідрокси-4-метоксіацетофенон сполукою, одержаною на Попередній Стадії А.
Точка плавлення: 28296.
ІЧ (см"7): 2825 (УОСН»), 1744 (уС-О), 1655 (уС-О), 1570-1590 (уС-С).
М5 (електроспрей, т/з2 ): 425,45 (М. 2 Елементний мікроаналіз:
Ус ЗНО ЗМ
Підраховано: 70,42 4,77 3,16
Знайдено: 70,33 4,76 3,26
Приклад 6: 3-(5-Гідрокси-4Н-оксо-1-бензопіран-2-іл)-1-феніл-1Н-хінолін-4-он:
Очікуваний продукт одержують відповідно до процедури, описаної у Прикладі 2, починаючи зі сполуки
Прикладу 4.
Точка плавлення: 23002 (ацетон)
ІЧ (см"7): 3200 (УОН), 1770 (уС-0О), 1635 (уС-О), 1570-1590 (уС-С)
М (електроспрей, т/2): 381,1 (М).
Елементний мікроаналіз:
Ус ЗНО ЗМ
Підраховано: 72,17 4,29 3,51
Знайдено: 72,33 4,40 3,65
Приклад 7: 3-(5-Гідрокси-7-метокси-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл)-1-феніл-1Н-хінолін-4-он: 11ммол ВВг»з (як 1М розчин в дихлорметані) додають протягом 15 хвилин в інертній атмосфері і захистом від.ї СІ світла до їОммол сполуки Прикладу 5, як суспензії в дихлорметані, що приводить до утворення осаду жовтого о кольору. Реакційну суміш енергійно перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 6 годин і потім охолоджують до 02С. Потім додають етанол і розчин концентрують у вакуумі. Одержаний залишок потім виливають у водний спиртовий розчин (5095) і суміш потім енергійно перемішують протягом 10 хвилин.
Одержаний осад відфільтровують і промивають водою і потім діетиловим ефіром для одержання, після (ее) перекристалізації, очікуваного продукту у формі порошку бежевого кольору. о
Точка плавлення: 295-2962С (ацетон)
ІЧ (см"): 3224 (УОН), 1780 (уС-О), 1655 (уС-О), 1570-1590 (уС-С). со
М5 (електроспрей, т/з2): 411,41 (М). (се)
Елементний мікроаналіз: м
Ус ЗНО ЗМ
Підраховано: 72,99 4,16 3,40
Знайдено: 72,70 410 345 «
Приклад 8: 3-(4-Оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл)-1-феніл-1Н-хінолін-4-он; о) с Очікуваний продукт одержують відповідно до процедури, описаної у Прикладі 1, але замінюючи, на Стадії 0, "» 2-гідрокси-4-метоксіацетофенон на ацетофенон. " Точка плавлення: 327-32896.
М5 (електроспрей, т/з2): 365,4 (М).
Елементний мікроаналіз: -І о Ус ЗНО ЗМ
Підраховано: 78,89 4,14 3,83 бо Знайдено: 78,60 4,10 3,60 о 50
Приклад 9: со 3-І5,7-Диметокси-8-(1-метил-1,2,5,6-тетрагідропіридин-4-іл)-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл|-1-феніл-1,4-дигідрохі нолін-4-он:
Стадія А: 4-(2,4-Диметокси-6-гідрокси-5-метилкарбонілфеніл)-1-метил-1,2,5,6-тетрагідропіридин: 25 До 1Оммол сполуки, одержаної на Стадії А Прикладу 5, розчиненої в льодяній оцтовій кислоті, додають,
Ге! повільно, так, щоб не перевищувати 252С, 11,5ммол 1-метилпіперидин-4-он. Коли додавання завершене, потік газу хлористого водню барботують протягом 1 години 40 хвилин, і реакційну суміш потім нагрівають при о температурі між 95 і 1002 протягом 5 годин. Оцтову кислоту видаляють дистилюванням у вакуумі, і залишкову олію потім додають у воду і екстрагують діетиловим ефіром. Водна фаза стає основною за допомогою 60 додавання 4095 розчину МаонН. Одержаний осад відфільтровують, промивають великою кількістю води і перекристалізовують з нафтового ефіру для одержання очікуваного продукту.
Точка плавлення: 1433-1440.
ІЧ (КВг, см"): 3400-3200 (ОН), 2843 (уОСсН»), 1680 (уС-О), 1655 (уС-С). в5 М (ЕЇ, т/2): 291 (М).
Стадія В:
3-І5,7-Диметокси-8-(1-метил-1,2,5,6-тетрагідропіридиніл)-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл|-1-феніл-1Н-1,4-дигідрохі нолін-4-он:
Очікуваний продукт одержують відповідно до процедури, описаної у Прикладі 1, але замінюючи на Стадії Ю 0 2-тідрокси-4-метоксіацетофенон сполукою, одержаною на попередній Стадії А.
Точка плавлення: 248-2502С (ацетон).
ІЧ (см"7): 2835 (УОСН»), 1755 (уС-О), 1675 (уС-О), 1570-1590 (уС-С).
М5 (електроспрей, т/з2): 520,6 (М.
Елементний мікроаналіз:
УС 960 96М
Підраховано: 73,28 5,10 5,22
Знайдено: 73,83 5,42 5,38
Приклад 10: 3-(5,7-Дигідрокси-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл)-1-феніл-1,4-дигідрохінолін-4-он:
Очікуваний продукт одержують відповідно до процедури, описаної у Прикладі 2, починаючі зі сполуки
Прикладу 5.
Точка плавлення: 365-3682С (ацетон).
ІЧ (см"7у: 3224 (ОН), 1780 (уС-О), 1655 (уС-0), 1570-1590 (уС-С).
М (електроспрей, т/2): 397,4 (М).
Елементний мікроаналіз:
УС 960 96М
Підраховано: 72,54 3,80 3,52 с
Знайдено: 72,20 4,01 3,33 о
Приклад 11; Етил І2(4-оксо-1-феніл-1Н-1,4-дигідрохінолін-3-іл)-АН-1-бензопіран-7-ілокси| ацетат:
До 10ммол сполуки Прикладу 2, суспендованої в ацетоні, повільно додають 20ммол карбонату калію і потім 20ммол етил бромацетату. Суміш нагрівають зі зворотним холодильником розчинника протягом 2 годин 30 (ее) хвилин і потім, після повернення до температури навколишнього середовища, виливають у воду. Одержаний нерозчинний матеріал відфільтровують і промивають великою кількістю води для одержання очікуваного о продукту у формі твердої білої речовини. (ее)
Точка плавлення: 33020. со
ІЧ (см"7у: 1744 (уС-0), 1680 (уС-О), 1655 (уС-0), 1570-1590 (уС-С).
М5 (електроспрей, т/2): 467,48 (М). -
Елементний мікроаналіз:
Ус 96 95М «
Підраховано: 71,94 4,53 3,00
Знайдено: 71,70 4,77 ЗО З с ч Приклад 12: -» 3-І5,7-Диметокси-8-(1-метил-1,2,5,6-тетрагідропіридин-4-іл)-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл|-1-метил-1Н-1,4-дигідр охінолін-4-он:
Стадія А: Діетил М-феніламінометиленмалонат: - Очікуваний продукт одержують відповідно до процедури, яка описується на Стадії Прикладу 1, але о замінюючи дифеніламін аніліном.
Точка плавлення: 46-482С (гексан).
Со М (ЕЇ, м/2): 263 (МУ. о 50 Стадія В: Діетил М-метал-М-феніламінометиленмалонат:
До лОммол сполуки, одержаної на попередній Стадії, розчиненої в тетрагідрофурані, додають, повільно со (невеликими порціями) і в інертній атмосфері 12ммол 9595 Ман і потім, краплями, ЗОммол йодметану. Реакційну суміш потім перемішують, при температурі навколишнього середовища і в інертній атмосфері, протягом 12 годин. мл метанолу додають для того, щоб нейтралізувати надлишок гідриду натрію. Розчин потім 52 концентрують у вакуумі, і тоді воду додають до одержаної залишкової олії. Після екстрагування дихлорметаном, (ФІ об'єднані органічні фази висушують, фільтрують і концентрують під зменшеним тиском для одержання юю очікуваного продукту у формі безбарвної олії.
М (ЕЇ, т/2):276 (М).
Стадія С. 60 3-І5,7-Диметокси-8-(1-метил-1,2,5,6-тетрагідропіридин-4-іл)-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл|-1-метил-1Н-1,4-дигідр охінолін-4-он:
Очікуваний продукт одержують відповідно до процедури, описаної на Стадіях В-Е Прикладу 1, але замінюючи, на Стадії В, сполуку, одержану на Стадії А Прикладу 1, сполукою, одержаною на Стадії В вище і замінюючи, на Стадії 0, 2-гідрокси-4-метоксіацетофенон сполукою, одержаною на Стадії Прикладу 9. бо Точка плавлення: 289-2912С (ацетон).
ІЧ (см"): 2835 (УОСНЗа), 1755 (уС-О), 1675 (уС-О), 1570-1590 (уС-С).
М5 (електроспрей, т/з2): 458,5 (М).
Елементний мікроаналіз:
Ус ЗНО ЗМ
Підраховано: 70,73 5,72 6,11
Знайдено: 70,25 5,48 5,78 70 Приклад 13: 3-І5,7-Диметокси-8-(1-(4-фторбензил)-1,2,5,6-тетрагідропіридин-4-іл|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл|-1-феніл-1Н-1 «4-дигідрохіно лін-4-он:
Стадія А: 1-(4-Фторбензил)піперидин-4-он:
До 1Оммол піперидин-4-он гідрохлорид моногідрату і 2о0ммол триетиламіну, розчиненого в дихлорметані, 75 повільно додають 1О0ммол 4-фторбензил хлориду; реакційну суміш потім нагрівають зі зворотним холодильником розчинника протягом 48 годин, з енергійним перемішуванням. Після повернення до температури навколишнього середовища, додають воду і потім, після розділення фаз, органічну фаза висушують, фільтрують і концентрують у вакуумі для одержання очікуваного продукту у формі оранжевої олії.
М (ЕЇ, т/2): 207,2 (М).
Стадія В: 4-(3-Ацетил-4,6-диметокси-2-гідроксифеніл|-1-(4-фторбензил)-1,2,5,6-тетрагідропіридин:
До лОммол сполуки, одержаної на Стадії Прикладу 5, розчиненої в льодяній оцтовій кислоті, додають, повільно, так, щоб не перевищувати 252С, 11ммол сполуки, одержаної на попередній Стадії А. Коли доповнення завершене, через розчин пропускають потік хлориду водню протягом 2 годин, і реакційну суміш потім нагрівають при температурі між 95 і 1002 протягом 5 годин. Оцтову кислоту видаляють дистилюванням у вакуумі, і потім с додають воду до одержаної залишкової олії. Після екстрагування діетиловим ефіром, водну фазу роблять о основною, використовуючи 4095 розчин Маон. Одержаний осад відфільтровують, промивають великою кількістю води і перекристалізовують з суміші ефір/етилацетат (90/10) для одержання очікуваного продукту у формі твердої речовини бежевого кольору.
Точка плавлення: 147-150, с
ІЧ (КВг, см"): 3400-3200 (ОН), 2871 (УСН ОСН»), 1633 (уС-О), 1655 (уС-С), 1350-1100 (уС-Р). о
М5 (ЕЇ, т/2): 385,4 (М).
Стадія С. со 3-І5,7-Диметокси-8-(1-(4-фторбензил)-1,2,5,6-тетрагідропіридин-4-іл|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл|-1-феніл-1Н-1 (се) «4-дигідрохінолін-4-он:
Зо Очікуваний продукт одержують відповідно до процедури, описаної у Прикладі 1, але замінюючи, на Стадії 0, - 2-гідрокси-4-метоксіацетофенон сполукою, одержаною на попередній Стадії В.
Точка плавлення: 218-2192С (ацетон).
ІВ (см): 2835 (УОСН»в), 1755 (уС-О), 1655 (уС-О), 1570-1590 (уС-С). «
М (електроспрей, т/2). 614,66 (М). - с Приклад 14: ц 3-І5,7-Дигідрокси-8-(1-метил-1,2,5,6-тетрагідропіридин-4-іл)-4-оксо-4Н-бензопіран-2-іл|-1-феніл-1Н-1,4-дигідро "» хінолін-4-он: 1б0ммол сполуки Прикладу 9 диспергують у хлориді піридинію; суміш потім нагрівають при 1809, в герметичній пробірці, протягом 12 годин. Після охолодження до 1002С, реакційну суміш потім виливають у воду -і і рН доводять до 7-8, використовуючи 1095 розчин гідрокарбонату натрію (рН початково складає 1). Нерозчинний со матеріал відділяють фільтруванням і промивають водою для одержання очікуваного продукту.
Точка плавлення: 225020. со ІЧ (см"7): 3330 (УОН), 1785 (уС-0О), 1665 (уС-О), 1570-1590 (уС-С). («в 50 М (електроспрей, т/2): 492,5 (М). со Елементний мікроаналіз:
Ус ЗНО ЗМ
Підраховано: 72,94 5,12 5,87 29 Знайдено: 73,16 491 5,69 о Приклад 15: ю 3-І5,7-Диметокси-8-(1-бензил-1,2,5,6-тетрагідропіридин-4-іл)-4-оксо-4Н-бензопіран-2-іл|-1-феніл-1Н-1,4-дигідро хінолін-4-он: 60 Очікуваний продукт одержують відповідно до процедури, описаної на Стадіях В-С Прикладу 13, але замінюючи, на Стадії В, сполуку, одержану на Стадії А Прикладу 13, на 1-бензилпіперидин-4-он.
Точка плавлення: 248-2492С (ацетон).
ІЧ (см"7): 2830 (УСН ОСН»), 1765 (уС-О), 1655 (уС-О), 1570-1590 (уС-С). б М5 (електроспрей, т/з2): 596,9 (М.
Елементний мікроаналіз:
Ус ЗНО ЗМ
Підраховано: 76,49 5,41 4,69
Знайдено: 76,06 5,03 4,93
Приклад 16: 3-І5,7-Дигідрокси-8-(1-бензил-1,2,5,6-тетрагідропіридин-4-іл)-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл|-1-феніл-1Н-1,4-дигі дрохінолін-4-он:
Очікуваний продукт одержують відповідно до процедури, описаної у Прикладі 14, починаючи зі сполуки 70 Прикладу 15.
Точка плавлення: 230-2312С (ацетон).
ІЧ (см"): 3340 (УОН), 1752 (уС-О), 1655 (уС-О), 1570-1590 (уС-С).
М5 (електроспрей, т/з2): 568,6 (М).
Елементний мікроаналіз:
Ус ЗНО ЗМ
Підраховано: 76,04 4,96 4,93
Знайдено: 76,39 5,41 5,22 720 Приклад 17: 3-І5,7-Дигідрокси-8-(1-(4-метокси)-1,2,5,6-тетрагідропіридин-4-іл)|-4-оксо-4Н-бензопіран-2-іл|-1-феніл-1Н-1,4-д игідрохінолін-4-он:
Очікуваний продукт одержують відповідно до процедури, описаної у Прикладі 14, починаючи зі сполуки сч
Прикладу 13.
Точка плавлення: 197-1982С (ацетон). (о)
ІЧ (см"7): 3245 (УОН), 1775 (уС-0О), 1655 (уС-О), 1570-1590 (уС-С).
М (електроспрей, т/2): 586,6 (М).
Елементний мікроаналіз: (ее) 7 Ус ЗНО ЗМ о
Підраховано: 73,71 4,64 4,78 (со)
Знайдено: 73,20 4,28 4,34 с
Приклад 18: ча 3-І5,7-Диметокси-8-(1-(4-метоксибензил)-1,2,5,6-тетрагідропіридин-4-іл|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл|-1-феніл-1
Н-1,4-дигідрохінолін-4-он:
Очікуваний продукт одержують відповідно до процедури, описаної у Прикладі 13, але замінюючи, на Стадії А, 4-фторбензил хлорид на 4-метоксибензил хлорид. «
Точка плавлення: 232-2352С (ацетон). -о с ІЧ (см"7): 2845 (УОСН»), 1750 (уС-О), 1655 (уС-О), 1570-1590 (уС-С). ч М (електроспрей, т/2): 626,7 (М). "» .
Приклад 19: 3-(5,7-Диметокси-8-(1,2,5,6-тетрагідропіридин-4-іл)-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл|-1-феніл-1Н-1,4-дигідрозінолін -4-он: -і До лЛОммол сполуки Прикладу 18, суспендованої в льодяній оцтовій кислоті, додають, під інертною оо атмосферою, 0,Омг Ра/С (1095 вагою). Реакційну суміш нагрівають при 702 і перемішують під атмосферою водню в атмосферному тиску протягом 5 годин. Реакційну суміш потім фільтрують целітом і потім промивають со метанолом. Розчинники видаляють дистилюванням у вакуумі. Воду, доведену до рівня рН 8-9, додають до о 20 одержаного залишку. Екстрагування сумішшю СН 2СІг/Меон (90/10) дає очікуваний продукт у формі твердої речовини білого кольору. со Точка плавлення: 251-2532С (діетиловий ефір/ацетон).
ІЧ (см"7): 3387 (уУМ-Н), 2880 (УОСН»), 1780 (уС-О), 1655 (уС-О), 1570-1590 (уС-С).
М5 (електроспрей, т/з2): 506,5 (М).
Елементний мікроаналіз:
Ф) т | Ус ЗНО ЗМ
Підраховано: 73,50 5,17 5,53
Знайдено: 73,12 5,58 4,98 60
Приклад 20: 3-І5,7-Диметокси-8-(1-ізопропіл-1,2,5,6-тетрагідропіридиніл)-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл|-1-феніл-1Н-1,4-дигід рохінолін-4-он:
Очікуваний продукт одержують відповідно до процедури, описаної на Стадіях В-С Прикладу 13, але бо замінюючи, на Стадії В, сполуку, одержану на Стадії А Прикладу 13, на М-ізопропілпіперидин-4-он.
Точка плавлення: 248-2492С (ацетон).
ІЧ (см"7): 2850 (УОСН»), 1755 (уС-О), 1650 (уС-О), 1570-1590 (уС-С).
М5 (електроспрей, т/з2): 548,6 (М). 2 Елементний мікроаналіз:
Ус ЗНО ЗМ
Підраховано: 74,43 5,88 5,11
Знайдено: 73,78 5,23 5,78
Приклад 21: 3-(7-«4-Бромбензилокси)-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл|-1-феніл-1Н-хінолін-4-он:
Очікуваний продукт одержують відповідно до процедури, описаної у Прикладі 11, починаючи зі сполуки
Прикладу 2, але замінюючи етил бромацетат на 4-бромбензил хлорид.
ІЧ (см"7): 1744 (уС-О), 1655 (уС-О), 1570-1590 (уС-С).
М5 (електроспрей, т/з2): 549,4 (М.
Елементний мікроаналіз:
Ус ЗНО ЗМ
Підраховано: 67,65 3,66 2,54
Знайдено: 66,95 4,21 2,44
Приклад 22: 3-І5,7-Диметокси-8-(1--2-диметиламіноетил)-1,2,5,6-тетрагідропіридин-4-іл|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл|-1-фені л-1Н-1,4-дигідрохінолін-4-он: с
Очікуваний продукт одержують відповідно до процедури, описаної у Прикладі 13, але замінюючи, на Стадії А 4-фторбензил хлорид на 2-хПор-М,М-диметилетиламін. о
Приклад 23: 3-І5,7-Дигідрокси-8-(1--2-диметиламіноетил)-1,2,5,6-тетрагідропіридин-4-іл|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл|-1-фен іл-1Н-1,4-дигідрохінолін-4-он: о
Очікуваний продукт одержують відповідно до процедури, описаної у Прикладі 2, починаючи зі сполуки
Прикладу 22. о
Фармакологічні дослідження сполук за даним винаходом о
Приклад 24: Іп міго дослідження цитотоксичності, обумовленої сполуками за даним винаходом
Одинадцять ракових клітинних ліній різного походження і з різних ділянок (легень, молочної залози, со простати, ободової кишки, крові, міхура, шкіри, яєчника, мозку) культивували для того, щоб дослідити різні - сполуки у порівнянні з еталонною речовиною.
Клітини інкубували протягом 96 годин різними концентраціями сполук за даним винаходом.
Цитотоксичну активність іп Де) визначали за допомогою Мт тесту «
ІЗ-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-2,5-дифенілтетразол бромід)|, як описано |Сагтіспає! іп Сапсег Кев. - 1987; 47 40. (43: 936-942). - с Активність виражається в одиницях ІСв5о), що являє собою концентрацію, яка інгібує проліферацію пухлинних ц клітин на 5095. "» В цій моделі, сполуки за даним винаходом мають властиву цитотоксичну активність по відношенню до однієї або більше пухлинних клітинних ліній.
Як приклад, сполука Прикладу 9 має цитотоксичну активність по відношенню до 8-11 тестованих ліній -І (Значення ІСьо варіює від 2 до 10уМ в залежності від використаної клітинної лінії). бо Сполука Прикладу 14 має значення ІСво від 0,05 до 0,25 уМ по відношенню до 5-11 тестованих ліній.
Приклад 25: Синергічний ефект, іп міо, сполук за даним винаходом у поєднанні з відомими протираковими (ее) агентами о 50 Використали три клітинні лінії, чутливі до трьох протиракових агентів: ракові клітини молочної залози в поєднанні з лікуванням паклітакселом, ракові клітини легень в поєднанні з лікуванням цисплатином (СООР), і і42) ракові клітини ободової кишки в поєднанні з лікуванням ЗМ38, метаболіт СРТ-11 (іринотекан).
Пухлинні клітини інкубували протягом 96 годин п'ятьма різними концентраціями кожної сполуки за даним винаходом і п'ятьма концентраціями кожного протиракового агента в поєднанні.
Цитотоксичну активність іп міго визначали за допомогою тесту МТТ, описаного у Прикладі 24. Аналіз даних о проводили за методом Чоу і Талабей (Спои апа Таїіабау), опублікованим у Пгепаз Рпагтасеціїса! Зсі. -1983; 4: 4501). іме) Сполуки за даним винаходом виявляють синергічний ефект з різними тестованими протираковими агентами, що означає, що вони підсилюють цитотоксичну активність протиракового агента, який вводять одночасно. бо Як приклад, сполуки Прикладів 14 і 16 виявляють синергічний ефект як з паклітакселом, так і з цисплатином.
Приклад 26: Апоптичний ефект сполук за даним винаходом
Апоптоз є природним механізмом, який дозволяє людському тілу позбавити себе анормальних клітин, таких як ракові клітини.
Дослідження проапоптичних ефектів сполук за даним винаходом проводили на раковій лінії простати (ІМ 65 СарРр). Клітини інкубували протягом періоду від 8 до 96 годин при концентрації ІСво.
Тест ТОМЕЇ. потім проводили відповідно до способу, описаного |Здопс в Тгепаз Сепеїйісв - 1994; 10: 411.
Сполуки за даним винаходом здатні викликати апоптоз, максимальна інтенсивність якого проявляється в різний час в залежності від сполук.
Сполуки за даним винаходом відрізняються від раніше описаних речовин за їх здатністю приводити до апоптозу раніше. Як приклад, до дуже високого апоптозу приводить раніше (8 годин) сполука Прикладу 6.
Приклад 27: Фармацевтична композиція
Формула для приготування 1000 таблеток, кожна з яких містить 1Омг активного інгредієнта
Сполука прикладу 9 1ог 70 Гідроксипропілцелюлоза 2г
Пшеничний крохмаль 1ог
Лактоза 1бог
Стеарат магнію Зг
Тальк Зг
Claims (13)
1. Сполука формули (1): в ( м о к. о А, сч | о о . я о в с 7 ! т М в. о со Кк, Кк, (ее) де: - Ку, Б», Кз, Ка, Ко, Рв, К» і Ко, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою групу, вибрану з водню, гідрокси, лінійного або розгалуженого (Сі-Св)алкокси, лінійного або розгалуженого (С.-Срв)алкілу, арилалкокси, в якому алкоксигрупа є лінійною або розгалуженою (С .4-Св), алкоксикарбонілалкокси, в якому кожна алкоксигрупа є лінійною або розгалуженою (С4-Св), і ОК, де К являє собою іонізовану групу або « 70 групу, яку можна іонізувати, шщ с К5 являє собою групу, вибрану з лінійного або розгалуженого (С.-Св)алкілу, арилу і гетероарилу, й К; являє собою групу, вибрану з водню, гідрокси, лінійного або розгалуженого (С 1-Св)алкоси, лінійного або «» розгалуженого (С.--Св)алкілу і (С3-С7)циклоалкілу, або К, являє собою азотовмісний або кисневмісний гетероцикл, оптичні ізомери, коли вони існують, її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою і її гідрати і -І сольвати, арильна група, як повинно бути зрозумілим, являє собою феніл, біфеніліл, нафтил або тетрагідронафтил, бо кожна з яких необов'язково заміщена одним або більше однаковими або різними атомами або групами, о вибраними з атомів галогену і лінійної або розгалуженої (С.--Св)алкільних груп, гідроксигруп, лінійної або 5р розгалуженої (С--Св)алкоксигруп, лінійної або розгалуженої (С.-Сбв)полігалоалкільних груп, аміногруп о (необов'язково заміщених однією або двома лінійною або розгалуженою (С .4-Св)алкільними групами), нітрогруп со і (С4-Со)алкілендіоксигруп, гетероарильна група, як повинно бути зрозумілим, являє собою 5-12-ч-ленну групу, яка є моноциклічною і ароматичною або біциклічною з щонайменше одним кільцем ароматичного характеру і містить один, два або три Гетероатоми, вибрані з кисню, азоту і сірки, як повинно бути зрозумілим, гетероарильна група може бути необов'язково заміщена одним або більше однаковими або різними атомами або групами, вибраними з атомів іФ) галогену і лінійної або розгалуженої (С.--Св)алкільних груп, гідроксигрупи, лінійної або розгалуженої ко (С.-Св)алкоксигруп, лінійної або розгалуженої (С.--Св)полігалоалкільних груп і аміногруп (необов'язково заміщених однією або двома лінійною або розгалуженою (С.4-Св)алкільними групами), во азотвмісний гетероцикл, як повинно бути зрозумілим, являє собою насичену або ненасичену 5-7-ч-ленну моноциклічну групу, яка містить атом азоту і необов'язково заміщена однією або більше групами, вибраними з гідрокси, лінійного або розгалуженого (С.--Св)алкокси, лінійного або розгалуженого (С.і-Св)алкілу, арил-(Сі-Св)алкілу, в якому алкільна частина є лінійною або розгалуженою, і аміно-(С і-Св)алкілу, в якому алкільна частина є лінійною або розгалуженою і в якому аміногрупа необов'язково заміщена однією або двома бе лінійною або розгалуженою (С.-Св)алкільними групами, кисневмісний гетероцикл, як повинно бути зрозумілим, являє собою насичену або ненасичену 5-7-ч-ленну моноциклічну групу, яка містить атом кисню і необов'язково заміщена однією або більше групами, вибраними з гідрокси, лінійного або розгалуженого (С.--Св)алкокси, лінійного або розгалуженого (С.і-Св)алкілу, арил-(Сі-Св)алкілу, в якому алкільна частина є лінійною або розгалуженою, і аміно-(С і-Св)алкілу, в якому алкільна частина є лінійною або розгалуженою і в якому аміногрупа необов'язково заміщена однією або двома лінійною або розгалуженою (С.4-Св)алкільними групами.
2. Сполука формули (І) за п. 1, де Ку, Ко, Кз, Ку, Кв, Кв, К»е і Ко, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою групу, вибрану з водню, гідрокси, лінійного або розгалуженого (С -Св)алкокси, лінійного або розгалуженого (С.--Св)алкілу, арилалкокси, в якому алкоксигрупа є лінійною або розгалуженою (С 4-Св), і 70 алкоксикарбонілокси, в якому алкоксигрупа є лінійною або розгалуженою (С4-Св).
3. Сполука формули (І) за п. 1, де К/, Ко, Кз, Ку, Кв, Ка, Ке і Ко, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою групу, вибрану з водню, гідрокси, лінійного або розгалуженого (С -Св)алкокси, лінійного або розгалуженого (С.--Св)алкілу, арилалкокси, в якому алкоксигрупа є лінійною або розгалуженою (С 4-Св), і алкоксикарбонілокси, в якому алкоксигрупа є лінійною або розгалуженою (С4-Св), і ОК, в якій К' являє собою 7/5 Групу, вибрану з фосфату -РО(ОН)», сульфату -503Н, карбоксіалкілкарбонілу, в якому алкільна група є лінійною або розгалуженою (С.4-Св), діалкіламіноалкілкарбонілу, в якому кожна з алкільних груп є лінійною або розгалуженою (С.і-Сб), або карбоксіалкіламінокарбонілу, в якому алкільна група є лінійною або розгалуженою (С.4-Св).
4. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-3, де К5 являє собою арильну групу.
5. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, де К; являє собою атом водню.
6. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, де К7 являє собою необов'язково заміщений азотовмісний гетероцикл.
7. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-6, де К5 являє собою фенільну групу і К 7 являє собою атом водню або заміщену 1,2,3,6-тетрагідро-4-піридильну групу. сч
8. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою 3-(5-гідроксі-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл)-1-феніл-1Н-хінолін-4-он. і)
9. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою 3-І5,7-диметокси-8-(1-метил-1,2,5,6-тетрагідропіридин-4-іл)-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл|-1-феніл-1Н-1,4-дигідр охінолін-4-он. со зо
10. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою 3-(5,7-дигідроксі-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл)-1-феніл-1Н-1,4-дигідрохінолін-4-он. о
11. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою со 3-І5,7-дигідрокси-8-(1-метил-1,2,5,6-тетрагідропіридин-4-іл)-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-іл|-1-феніл-1Н-1,4-дигід рохінолін-4-он. со
12. Спосіб одержання сполук формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що сполуку формули (І): ї- в ,( 1 ; тк, « - с з Кк. НМ в. - 45 Кк, о де Кі, Ко», Кз, КК; і Кь є такими, як визначено для формули (І), піддають реакції з діетилетоксиметиленмалонатом з одержанням сполуки формули (111): со В. кс) о 50
СО.ЕЇ в со вЕЮС 2 но й о й т іме) д- Кк, бо де Ку, Ко, Кз, К, і К5 є такими, як визначено раніше, і Е являє собою етильну групу, яку циклізують в кислотних умовах з одержанням сполуки формули (ІМ): б5
; (М) о В, к й тег | 2 М вк. 10 ке Кк, де Ку, Ко, Кз, К. і Кб і Ес є такими, як визначено раніше, яку гідролізують з одержанням сполуки формули (М): ; (М) о В, нос в; М і я Кк, сч 29 де Кі, Ка», Кз, К. і К5 є такими, як визначено раніше, Ге) яку перетворюють дією тіонілхлориду в кислотний хлорид, який потім піддають реакції зі сполукою формули (МІ): ; (М) о о со «в) те щ СН, со с 5 Во он Як
Кк. « 20 де КУ, Ка, К» і К/о є такими, як визначено для формули (І), з одержанням сполуки формули (МІ): ш-в а ; МІ) - То сн
Г. » з п т Е о о 1 -І я і (ее) 7 (ав) Кк, М в. со де Кк, 99 де Кі, Ко, Кз, К, і К5, Кв, К7, Кв, Ка і К/о є такими, як визначено раніше, яку піддають дії основи з ГФ) одержанням сполуки формули (МІ!) іме) 60 б5 е 2 а о Кк 10 ' І ! ' г «й Е ш'ї С й В . он М В й (МИ) де КУ, Ко, Ку, К, і К5, Кв, К7, Кв, Ка» і Ко є такими, як визначено раніше, і о вказує на те, що сполуку одержують, в залежності від залучених молекул, у формі кетоенольної ' 2 суміші, яку потім піддають дії кислотних умов з одержанням сполуки формули (І), яку очищують, якщо необхідно, сч відповідно до звичайної техніки очищення, розділяють, якщо необхідно, на її оптичні ізомери відповідно до звичайної техніки розділення і перетворюють, якщо бажано, в її адитивні солі з фармацевтично прийнятною о кислотою.
13. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт сполуку за будь-яким з пп. 1-11, в поєднанні з одним або більше інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними носіями. со зо 14. Фармацевтична композиція за п. 13, для застосування як протиракових ліків. «в) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 5 25.04.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (ее) і - -
с . и? -І (ее) (ее) («в) ІЧ е) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0207536A FR2841243B1 (fr) | 2002-06-19 | 2002-06-19 | Nouveaux derives de 3-(4-oxo-4h-chromen-2yl)-(1h)-quinolein- 4-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/FR2003/001849 WO2004000834A1 (fr) | 2002-06-19 | 2003-06-18 | Nouveaux derives de 3-(4-oxo-4h-chromen-2-yl)-(1h)-quinolein-4-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA78808C2 true UA78808C2 (en) | 2007-04-25 |
Family
ID=29719853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200500487A UA78808C2 (en) | 2002-06-19 | 2003-06-18 | 3(4-oxo-4h-chromen-2-yl)-(1h)-quinolin-4-on derivatives, method for their production and pharmaceutical composition |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7339061B2 (uk) |
| EP (1) | EP1513833B1 (uk) |
| JP (1) | JP4252035B2 (uk) |
| KR (1) | KR100645138B1 (uk) |
| CN (1) | CN1313462C (uk) |
| AR (1) | AR040276A1 (uk) |
| AT (1) | ATE323698T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003269003B2 (uk) |
| BR (1) | BR0311956A (uk) |
| CA (1) | CA2489136C (uk) |
| DE (1) | DE60304703T2 (uk) |
| DK (1) | DK1513833T3 (uk) |
| EA (1) | EA008285B1 (uk) |
| ES (1) | ES2263013T3 (uk) |
| FR (1) | FR2841243B1 (uk) |
| GE (1) | GEP20084296B (uk) |
| HK (1) | HK1081191A1 (uk) |
| MA (1) | MA27260A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA04012795A (uk) |
| NO (1) | NO331618B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ537314A (uk) |
| PL (1) | PL210722B1 (uk) |
| PT (1) | PT1513833E (uk) |
| UA (1) | UA78808C2 (uk) |
| WO (1) | WO2004000834A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200410048B (uk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070287699A1 (en) * | 2006-05-01 | 2007-12-13 | Virobay, Inc. | Antiviral agents |
| FR2912145B1 (fr) * | 2007-02-02 | 2009-03-06 | Servier Lab | Nouveaux derives tricycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JP7033789B2 (ja) * | 2016-06-29 | 2022-03-11 | オトノミー，インク． | トリグリセリド耳用製剤とその使用 |
| RU2642426C1 (ru) * | 2017-03-21 | 2018-01-25 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) | 1-Этил-6-фтор-4-оксо-7-(8-этокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, обладающая противотуберкулезной активностью |
| CN112225744A (zh) * | 2020-08-31 | 2021-01-15 | 兰州大学 | 一种6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0733743A (ja) * | 1993-07-22 | 1995-02-03 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ２−アリール−４−キノリノール誘導体 |
| CA2182932A1 (en) * | 1995-08-10 | 1997-02-11 | Koju Watanabe | Chromone derivative, process for preparing same and pharmaceutical composition |
| TW349948B (en) * | 1995-10-31 | 1999-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives |
| DE19850131A1 (de) * | 1998-10-30 | 2000-05-04 | Merck Patent Gmbh | Chromenon- und Chromanonderivate |
-
2002
- 2002-06-19 FR FR0207536A patent/FR2841243B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-06-18 BR BR0311956-4A patent/BR0311956A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-06-18 PL PL372984A patent/PL210722B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-06-18 UA UAA200500487A patent/UA78808C2/uk unknown
- 2003-06-18 DK DK03750780T patent/DK1513833T3/da active
- 2003-06-18 AT AT03750780T patent/ATE323698T1/de active
- 2003-06-18 AU AU2003269003A patent/AU2003269003B2/en not_active Ceased
- 2003-06-18 JP JP2004514935A patent/JP4252035B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-18 MX MXPA04012795A patent/MXPA04012795A/es active IP Right Grant
- 2003-06-18 NZ NZ537314A patent/NZ537314A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-18 US US10/519,208 patent/US7339061B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-18 CA CA2489136A patent/CA2489136C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-18 EA EA200500028A patent/EA008285B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-18 GE GEAP20038592A patent/GEP20084296B/en unknown
- 2003-06-18 EP EP03750780A patent/EP1513833B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-18 DE DE60304703T patent/DE60304703T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-18 PT PT03750780T patent/PT1513833E/pt unknown
- 2003-06-18 ES ES03750780T patent/ES2263013T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-18 WO PCT/FR2003/001849 patent/WO2004000834A1/fr active IP Right Grant
- 2003-06-18 CN CNB038140500A patent/CN1313462C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-18 KR KR1020047020594A patent/KR100645138B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-06-19 AR ARP030102176A patent/AR040276A1/es active IP Right Grant
-
2004
- 2004-12-13 ZA ZA200410048A patent/ZA200410048B/xx unknown
- 2004-12-17 NO NO20045540A patent/NO331618B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-18 MA MA28047A patent/MA27260A1/fr unknown
-
2006
- 2006-01-26 HK HK06101208A patent/HK1081191A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2529915T3 (es) | Derivados de purina sustituidos con N2-quinolilo o isoquinolilo, su preparación y sus usos | |
| KR100706462B1 (ko) | 시노메닌 및 시노메닌 화합물, 이의 합성 방법 및 용도 | |
| EA003272B1 (ru) | Производные дигидро- и тетрагидрохинолина, способ их получения и содержащие их фармацевтические составы | |
| JPH05222048A (ja) | 水溶性カンプトテシン誘導体 | |
| JP2020506244A (ja) | ヘテロシクリルスルホニル置換ピリジンおよび癌の治療におけるそれらの使用 | |
| EP2928466B1 (en) | Use of maleimide derivatives for preventing and treating leukemia | |
| CN113166155A (zh) | 大环类酪氨酸激酶抑制剂及其用途 | |
| MXPA06001483A (es) | Inhibidores novedosos de la proteina farnesil transferasa como agentes antitumorales. | |
| CN109053854B (zh) | 基于知母菝契皂苷元结构的衍生物、药物组合物及其应用 | |
| UA78808C2 (en) | 3(4-oxo-4h-chromen-2-yl)-(1h)-quinolin-4-on derivatives, method for their production and pharmaceutical composition | |
| KR20220153582A (ko) | 마크로시클릭 ulk1/2 억제제 | |
| WO2002042309A1 (fr) | Dérivés d'indole et leur utilisation dans des médicaments | |
| CN102838567A (zh) | 一种苯磺酰或苯甲酰哌嗪类化合物及其制备方法和用途 | |
| EP2303823A1 (en) | Novel cinnamaldehyde derivatives having improved solubility in water, a method for preparing the same, a pharmaceutical composition comprising the same and a treatment method of cancer using the same | |
| CN106065018B (zh) | 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途 | |
| CN108409728B (zh) | 苯基八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物及其用途 | |
| RU2798231C2 (ru) | Макроциклический ингибитор тирозинкиназы и его применение | |
| EA005374B1 (ru) | НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ БЕНЗО [b]ПИРАНО[3,2-h]АКРИДИН-7-ОНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ | |
| CN111499619B (zh) | 一种治疗肝纤维化的药物及其制备方法 | |
| CN108948003B (zh) | 作为mTOR抑制剂的吡嗪并[2,3-c]喹啉-2（1H）-酮类化合物的制备及用途 | |
| CN114026097B (zh) | 取代的吡唑并喹唑啉酮化合物及其应用 | |
| WO2016167318A1 (ja) | 記憶改善剤及びその使用 | |
| KR20170001936A (ko) | 신규 2-치환된 테트라하이드로피란 또는 2-치환된 테트라하이드로퓨란 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| WO2014070988A1 (en) | Compounds and methods to enhance the oral availability of glycomimetics | |
| CZ641689A3 (en) | n-|1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl¨thiopropionanilide and maleate thereof |