KR100645138B1

KR100645138B1 - 3-(4-옥소-4ｈ-크로멘-2-일)-(1ｈ)-퀴놀린-4-온 유도체,이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물

Info

Publication number: KR100645138B1
Application number: KR1020047020594A
Authority: KR
Inventors: 장-다니엘 브리옹; 루씨엥 이스라엘; 알랭 르리당; 까뜨린 하르피; 셰리프 라비; 엘바히르 칼롱
Original assignee: 르 라보레또레 쎄르비에르
Priority date: 2002-06-19
Filing date: 2003-06-18
Publication date: 2006-11-10
Also published as: NO20045540L; DE60304703D1; EP1513833A1; CN1313462C; GEP20084296B; PL210722B1; US7339061B2; JP2005533077A; FR2841243B1; MXPA04012795A; AU2003269003B2; ATE323698T1; CA2489136C; EA008285B1; ES2263013T3; CA2489136A1; EP1513833B1; MA27260A1; AU2003269003A1; AR040276A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우, 이의 광학 이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 이의 수화물 및 용매 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₈, R₉, 및 R₁₀은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소, 히드록시, 알콕시, 알킬, 아릴알콕시, 알콕시카르보닐알콕시 및 OR'(여기에서, R'은 이온화되거나 이온화가능한 기이다) 중에서 선택된 기를 나타내며, R₅는 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택된 기를 나타내며, R₇은 질소 또는 산소 함유 헤테로사이클을 나타낸다.

Description

3-(4-옥소-4Ｈ-크로멘-2-일)-(1Ｈ)-퀴놀린-4-온 유도체, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 {NOVEL 3-(4-OXO-4H-CHROMEN-2-YL)-(1H)-QUINOLINE-4-ONE DERIVATIVES, METHOD FOR PREPARING SAME AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME}

본 발명은 신규한 3-(4-옥소-4Ｈ-크로멘-2-일)-(1Ｈ)-퀴놀린-4-온 화합물, 이를 제조하는 방법, 이를 함유하는 약제 조성물 및 이의 항암제로서의 용도에 관한 것이다.

항암 치료 요건은 보다 활성이고 동시에 보다 내성이 우수한 약제를 얻고자 하는 목적을 갖는 신규의 항종양제의 꾸준한 개발을 요한다.

본 발명의 화합물은 신규하다는 것 이외에, 매우 귀중한 항종양 특성을 갖는다.

본 발명의 화합물은 한편으로는 향-아폽토시스(pro-apoptotic) 효과, p53, pRb 및 Bc1-2의 발현과 무관한 효능, 및 현저한 항혈관형성 효과를 가지며, 다른 한편으로는 어떠한 부가적인 헤마토톡시서티(haematotoxicity)가 없거나, 일반적으로 어떠한 불내성의 징후 없이 다수의 세포 증식 억제 치료제와 함께 상승 효과를 갖는다.

이러한 특성에 따라, 본 발명의 화합물은 매우 효과적이며, 화학요법의 우수 한 내성을 갖는 보조제이며, 동시에 여러 가지 이유, 즉, 불내성, 치료 과정의 종료, 외과적인 이유 등으로 인한 중단으로 화학 요법이 중단되는 경우에 이러한 화학요법의 효과를 유지하고 연장시킬 수 있는 제(agent)이다.

이러한 특성에 의해, 본 발명의 화합물은 유리하게는 암 퇴치(유방 및 전립선)를 목표로 하는, 현시점에서 이용되는 모든 세포독성 치료 뿐만 아니라 방사선 치료(이의 독성을 증가시키지 않고) 및 다양한 호르몬 치료와 관련될 수 있다.

보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우, 이의 광학 이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 이의 수화물 및 용매 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서,

▲R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₈, R₉, 및 R₁₀은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알콕시, 선형 또는 분지형 (C₁-C ₆)알킬, 알콕시기가 선형 또는 분지형(C₁-C₆)인 아릴알콕시, 알콕시기 각각이 선형 또는 분 지형 (C₁-C₆)인 알콕시카르보닐알콕시, OR'(여기에서, R'은 이온화되거나 이온화가능한 기, 예컨대, 포스페이트기 -PO(OH)₂, 설페이트기 -SO₃H이다), 알킬기가 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)인 카르복시알킬카르보닐, 각각의 알킬기가 선형 또는 분지형(C₁-C₆)인 디알킬아미노알킬카르보닐, 또는 알킬기가 선형 또는 분지형(C₁-C ₆)인 카르복시알킬아미노카르보닐로부터 선택된 기를 나타내며,

▲R₅는 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알킬, 아릴 및 헤테로알킬로부터 선택된 기를 나타내며,

▲R₇은 수소, 히드록시, 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알콕시, 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₇)시클로알킬로부터 선택된 기를 나타내거나, R₇은 질소 함유 또는 산소 함유 헤테로사이클을 나타낸다.

약제학적으로 허용되는 염에는 무엇보다도 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 캄포르산이 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.

아릴기는 페닐, 비페닐릴, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸인 것으로 이해해야 하며, 이들 각각의 기는 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알콕시기, 선형 또는 분지형(C₁-C₆)폴리할로알킬기, 아미노기(하나 또는 두개의 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음), 니트로기 및 (C₁-C₂)알킬렌디옥시기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.

헤테로아릴기는 모노시클릭 및 방향족이거나, 고리중 하나 이상은 방향족이며 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나, 두개 또는 세개의 헤테로 원자를 함유하는 비시클릭인 5원 내지 12원 기이며, 이러한 헤테로아릴기는 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알콕시기, 선형 또는 분지형(C₁-C₆)폴리할로알킬기, 및 아미노기(하나 또는 두개의 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음)기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 것으로 이해해야 한다. 헤테로아릴 기중에서 티에닐, 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 피리미디닐기가 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.

질소 함유 헤테로사이클은 질소 원자를 함유하고, 히드록시, 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알콕시, 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알킬, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C₁-C₆)알킬, 알킬 부분이 선형 또는 분지형이고 아미노기가 하나 또는 두개의 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아미노-(C₁-C₆)알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 포화되거나 불 포화된 5원 내지 7원 모노시클릭기를 의미하는 것으로 이해해야 한다.

바람직하게는, 질소 함유 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딜 및 테트라히드로피리딜기이다.

산소 함유 헤테로사이클은 산소 원자를 함유하고, 히드록시, 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알콕시, 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알킬, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C₁-C₆)알킬, 알킬 부분이 선형 또는 분지형이고 아미노기가 하나 또는 두개의 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아미노-(C₁-C₆)알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 포화되거나 불포화된 5원 내지 7원 모노시클릭기를 의미하는 것으로 이해해야 한다.

본 발명의 유리한 일면은 R₅가 아릴기를 나타내는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 유리한 일면은 R₇이 수소 원자를 나타내는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 유리한 일면은 R₇이 치환되거나 치환되지 않은 질소 함유 헤테로사이클을 나타내는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.

R₅가 페닐기를 나타내고, R₇이 수소 원자 또는 치환된 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜기를 나타내는 화학식(I)의 화합물이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 화합물 중에서는 특히 하기의 화합물이 언급될 수 있다:

- 3-(5-히드록시-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일)-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온,

- 3-[5,7-디메톡시-8-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일]-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-4-온,

- 3-(5,7-디히드록시-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일)-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-4-온, 및

- 3-[5,7-디히드록시-8-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일]-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-4-온.

또한, 본 발명은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식(II)의 화합물을 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트와 반응시켜 하기 화학식(III)의 화합물을 수득하고, 이를 산 조건 하에서 고리화시켜 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 이를 가수분해시켜 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하고, 이를 티오닐 클로라이드에 의해 산 클로라이드로 전환시킨 후, 이를 하기 화학식(VI)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득하고, 이를 염기로 처리하여 하기 화학식(VIII)를 수득하고, 이를 산 조건으로 처리하여 화학식(I)의 화합물을 수득하고, 필요에 따라 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고, 필요에 따라 통상적인 분리 기술에 따라 광학 이성질체로 분리하고, 요망에 따라 약제학적으로 허용되는 산 에 의해 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:

상기 식에서,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, 및 R₁₀은 상기 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같으며,

Et는 에틸기를 나타내며,

는 화합물이 포함되는 분자에 따라 케토-에놀 혼합물의 형태로 수득됨을 나타낸다.

또한, 치환기 R₁ 내지 R₄ 및 R₆ 내지 R₁₀중 하나 이상이 히드록시기를 나타내는 화학식(I)의 화합물은 상응하는 치환기가 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알콕시기를 나타내는 화학식(I)의 화합물을 분해시키므로써 수득될 수 있다.

또한, 치환기 R₁ 내지 R₄ 및 R₆ 내지 R₁₀중 하나 이상이 알콕시카르보닐알콕시, 아릴알콕시 또는 OR' 기를 나타내는 화학식(I)의 화합물은 상응하는 치환기가 히드록시기를 나타내는 화학식(I)의 화합물로부터 출발하여 수득될 수 있다.

본 발명의 화합물은 신규하다는 것 이외에, 매우 귀중한 항종양 특성을 가져 암의 치료에 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있은 암의 유형 중에서는 선암종, 암종, 육종, 신경교종 및 백혈병이 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.

또한, 본 발명의 화합물은 치료시에 예를 들어, 파클리탁셀(paclitaxel), 타목시펜(tamoxifen) 및 이의 유도체, 시스플라틴(cisplatin) 및 이의 유사체, 이리노테칸(irinotecan) 및 이의 대사물질, 우선되는 예로서 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 에토포사이드(etoposide), 빈카 알카로이드(vinca alkaloid), 독소루비신(doxorubicin) 및 그 밖의 안트라사이클린(anthracycline) 및 니트로소우레아(nitrosourea)가 있는 다양한 알킬화제와 같은 다른 항암제와 함께 사용될 수 있다.

또한, 본 발명은 하나 이상의 적합한 불활성의 비독성 부형제와 함께 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이 다. 본 발명에 따른 약제 조성물 중에는 특히 경구, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하), 또는 비강 투여, 정제 또는 드라제, 설하 정제, 캡슐, 로젠지, 좌제, 크림, 연고, 피부 젤, 주사용 제제, 음용 현탁액 등이 적합한 것으로 언급될 수 잇다.

유용한 용량은 질병의 특성 및 중증도, 투여 경로, 환자의 연령 및 체중, 및 관련된 치료법에 따라 적용될 수 있으며 1회 이상의 투여시 24시간 당 0.5mg 내지 2g의 범위이다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며 어떠한 식으로든 제한하려는 것은 아니다.

사용된 출발 물질은 공지된 제품이거나 공지된 절차에 따라 제조된다.

실시예에서 기술된 화합물의 구조는 통상적인 분광분석법(적외선, NMR, 질량 분광분석법)에 따라 측정되었다.

실시예 1 : 3-(7-메톡시-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일)-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-4-온:

단계 A: 디에틸 N-N-디페닐아미노메틸렌말로네이트:

10 mmol의 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트를 10 mmol의 디페닐아민에 첨가한 후 혼합물을 140 내지 150℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 주변 온도로 돌아간 후에 형성된 고형물을 100 ml의 디에틸 에테르로 헹구고 헥산으로부터 재결정화시켜 갈색 고형물 형태의 기대 생성물을 수득하였다.

용융점: 146-148℃.

MS (EI, m/z): 339.3(M⁺).

단계 B: 에틸 4-옥소-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트:

13.3 g의 폴리인산을 상기 단계에서 수득된 10 mmol의 화합물에 첨가하였다. 혼합물(점차적으로 액체로 됨)을 150 내지 160℃에서 45 분 동안 가열한 후 90℃로 냉각시켰다. 가수분해 후, 혼합물을 10% NaOH 용액을 이용하여 중화시키고, 분리하여 기대 생성물을 수득하였다.

IR (NaCl 판, cm^-1): 1733 (νC=O), 1610 (νC=C), 1645 (νC=O), 690 (νC-H(ar)).

MS (EI, m/z): 293.3(M⁺).

단계 C: 4-옥소-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산:

메탄올에 용해된 10 mmol의 상기 단계에서 수득된 화합물에 38 ml의 2M NaOH 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 메탄올의 환류 하에 10 시간 동안 가열한 후 진공 하에 제거하였다. 물을 수득된 잔류물에 첨가한 후 혼합물을 4M HCl 용액으로 중화시켰다. 수득된 회색 고형물을 물로 세척한 후 건조하여 기대 생성물을 수득하였다.

용융점: 210-213℃.

IR (KBr, cm^-1): 3320 (νOH(산)), 1733 (νC=O), 1610 (νC=C), 1645 (νC=O), 690 (νC-H(ar)).

MS (EI, m/z): 265.3(M⁺).

단계 D: (2-아세틸-5-메톡시)페닐 4-옥소-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트:

10 mmol의 상기 단계에서 수득된 화합물을 디클로로에탄에 용해된 20 mmol의 티오닐 클로라이드에 첨가하였다. 반응 혼합물을 용매의 환류 하에 2 시간 동안 가열한 후 진공 하에 농축하고 과량의 티오닐 클로라이드를 디클로로에탄의 동반흐름과 함께 진공 하에 여러차례 반복된 증류를 통하여 제거하였다.

수득된 산 클로라이드 (백색 고형물)를 피리딘에 용해된 6.7 mmol의 시판용 2-히드록시-4-메톡시아세토페논에 소량씩 첨가하였다. 불활성 분위기 하에 주변 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피(용리액: CH₂Cl₂/MeOH:95/5)에 의해 정제하여 황색 분말 형태의 기대 생성물을 수득하였다.

용융점: 137-139℃.

IR (KBr, cm^-1): 2865 (νOCH₃의 CH), 1740 (νC=O), 1655 (νC=O), 1590-1575 (νC=C).

MS (전기분무, m/z): 413.4(M⁺).

단계 E: 3-[3-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1,3-디옥소프로프-1-일]-1H-1-페닐-1,4-디히드로퀴놀린-4-온:

불활성 분위기 및 주변 온도에서, 12 mmol의 칼륨 3차-부타놀레이트를 디메틸포름아미드 및 테트라히드로푸란의 혼합물 (35/75)에 용해된 10 mmol의 상기 단계에서 수득된 화합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후 1.3 ml의 10% 염산을 함유한 0℃의 55 ml의 수용액에 부었다. 수득된 침전물을 여과하고 충분량의 물로 헹군 후 건조하였다. 수득된 고형물을 실리카 칼럼 상 (용리액:CH₂Cl₂)에서 크로마토그래피로 정제하여 케토-에놀 혼합물 형태의 기대 생성물을 수득하였다.

용융점: 228-230℃.

단계 F: 3-(7-메톡시-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일)-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-4-온:

25 ml의 빙초산에 용해된 10 mmol의 상기 단계에서 수득된 화합물에 20% 황산을 함유한 25 ml의 아세트산 용액을 천천히 첨가하였다. 황색 침전물이 형성되었다. 주변 온도에서 2시간 30분 후에, 혼합물을 냉수 (4℃)에 부었다. 불용성 물질을 여과하고 충분량의 물로 헹구어 백색 분말 형태의 기대 생성물을 수득하였다.

용융점: 297℃.

IR (cm^-1):2825 (νOCH₃), 1750 (νC=O), 1675 (νC=O), 1570-1590 (νC=C).

MS (전기분무, m/z):396.1 (M⁺).

원소 미세분석:

% C % H % N

계산치: 72.63 4.63 3.39

실측치: 72.46 4.57 3.27

실시예 2: 3-(7-히드록시-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일)-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온:

10 mmol의 실시예 1의 화합물을 불활성 분위기 하에서 빛을 차단하고 교반하면서 214 ml의 염산에 용해된 500 mmol의 페놀 (57% 수용액)에 첨가하였다. 불균질 반응 혼합물을 160℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 초기에 황색이었던 용액이 오렌지색으로 변하였다. 주변 온도로 돌아간 후 용액을 얼음에 붓고 수득된 침전물을 물로 헹군 후 디에틸 에테르로 헹구어 잔류 페놀을 제거하고, 재결정화시켜 황색 분말 형태의 기대 생성물을 수득하였다.

용융점: 295-300℃ (아세톤).

IR (cm^-1): 3280 (νOH), 1770 (νC=O), 1655 (νC=O), 1570-1590 (νC=C).

MS (전기분무, m/z): 381.1 (M⁺).

원소 미세분석:

% C % H % N

계산치: 72.17 4.29 3.51

실측치: 72.37 4.37 3.55

실시예 3: 3-(6-메톡시-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일)-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-4-온:

단계 D에서 2-히드록시-4-메톡시아세토페논 대신에 2-히드록시-5-메톡시-아세토페논을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1에 기술된 절차에 따라 기대 생성물을 수득하였다.

용융점: 265℃.

IR (cm^-1):2830 (νOCH₃), 1740 (νC=O), 1655 (νC=O), 1570-1590 (νC=C).

MS (전기분무, m/z):396.1 (M⁺).

원소 미세분석:

% C % H % N

계산치: 72.63 4.63 3.39

실측치: 72.74 4.46 3.36

실시예 4: 3-(5-메톡시-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일)-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-4-온:

단계 D에서 2-히드록시-4-메톡시아세토페논 대신에 2-히드록시-6-메톡시-아세토페논을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1에 기술된 절차에 따라 기대 생성물을 수득하였다.

용융점: 271℃.

IR (cm^-1):2830 (νOCH₃), 1740 (νC=O), 1655 (νC=O), 1570-1590 (νC=C).

MS (전기분무, m/z):396.1 (M⁺).

원소 미세분석:

% C % H % N

계산치: 72.63 4.63 3.39

실측치: 72.46 4.57 3.27

실시예 5: 3-(5,7-디메톡시-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일)-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-4-온:

단계 A: 2,4-디메톡시-6-히드록시아세토페논:

14.5 mmol의 K₂CO₃를 한번에 아세톤에 용해된 10 mmol의 플로로아세토페논 일수화물에 첨가하였다. 불활성 분위기 하에서, 20 mmol의 디메틸 설페이트를 30 분에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 아세톤의 환류 하에 12 시간 동안 가열하였다. 주변 온도로 돌아간 후, 혼합물을 물에 붓고 여과하여 백색 현탁액을 수득하고, 이를 여과하였다. 수득된 백색 분말을 세척한 후 메탄올로부터 재결정화시켜 기대 생성물을 수득하였다.

용융점: 80-81℃ (메탄올).

단계 B: 3-(5,7-디메톡시-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일)-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-4-온:

단계 D에서 2-히드록시-4-메톡시아세토페논 대신에 상기 단계 A에서 수득된 화합물을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1에 기술된 절차에 따라 기대 생성물을 수득하였다.

용융점: 282℃.

IR (cm^-1):2825 (νOCH₃), 1744 (νC=O), 1655 (νC=O), 1570-1590 (νC=C).

MS (전기분무, m/z):425.45 (M⁺).

원소 미세분석:

% C % H % N

계산치: 70.42 4.77 3.16

실측치: 70.33 4.76 3.26

실시예 6: 3-(5-히드록시-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일)-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온:

실시예 4의 화합물로부터 개시하여, 실시예 2에 기술된 절차에 따라 기대 생성물을 수득하였다.

용융점: > 300℃(아세톤).

IR (cm^-1): 3200 (νOH), 1770 (νC=O), 1635 (νC=O), 1570-1590 (νC=C).

MS (전기분무, m/z):381.1 (M⁺).

원소 미세분석:

% C % H % N

계산치: 72.17 4.29 3.51

실측치: 72.33 4.40 3.65

실시예 7: 3-(5-히드록시-7-메톡시-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일)-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온:

11 mmol의 BBr₃(디클로로메탄 중의 1M 용액으로서)를 15분에 걸쳐 불활성 분위기 하에, 그리고 빛을 차단한 상태에서 디클로로메탄 중의 현탁액으로서 실시예 5의 화합물 10mmol에 첨가하여 황색 침전물을 형성시켰다. 반응 혼합물을 6시간 동안 주위 온도에서 격렬하게 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 이후,에탄올을 첨가하고, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 이후, 수득된 잔류물을 알코올 수용액(50%)에 부은 후, 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 물로 헹군 후 디에틸 에테르로 헹구고 재결정화시킨 후에, 베이지색 분말 형태의 기대 생성물을 수득하였다.

용융점: 295-296℃ (아세톤).

IR (cm^-1): 3224 (νOH), 1780 (νC=O), 1655 (νC=O), 1570-1590 (νC=C).

MS (전기분무, m/z): 411.41 (M⁺).

원소 미세분석:

% C % H % N

계산치: 72.99 4.16 3.40

실측치: 72.70 4.10 3.45

실시예 8: 3-(4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일)-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온:

단계 D에서 2-히드록시-4-메톡시아세토페논 대신에 아세토페논을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1에 기술된 절차에 따라 기대 생성물을 수득하였다.

용융점: 327-328℃.

MS (전기분무, m/z):365.4 (M⁺).

원소 미세분석:

% C % H % N

계산치: 78.89 4.14 3.83

실측치: 78.60 4.10 3.60

실시예 9: 3-[5,7-디메톡시-8-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일]-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-4-온:

단계 A: 4-(2,4-디메톡시-6-히드록시-5-메틸카르보닐페닐)-1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘:

빙초산에 용해된 실시예 5의 단계 A에서 수득된 10mmol의 화합물에 25℃를 초과하지 않도록 11.5mmol의 1-메틸피페리딘-4-온을 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 염화수소 가스의 스트림을 1시간 40분 동안에 걸쳐 버블링시킨 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 95 내지 100℃에서 가열하였다. 아세트산을 진공 하에 증류에 의해 제거하고, 잔류 오일을 물에 흡수시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성상을 40% NaOH 용액을 첨가하므로써 염기성으로 만들었다. 수득된 침전물을 여과하고 충분량의 물로 헹구고 석유 에테르로부터 재결정화시켜 기대 생성물을 수득하였다.

용융점: 143-144℃.

IR (KBr, cm^-1): 3400-3200 (νOH), 2843 (νOCH₃), 1680 (νC=O), 1655 (νC=C).

MS (EI, m/z): 291 (M⁺).

단계 B: 3-[5,7-디메톡시-8-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딜)-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일]-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-4-온:

용융점: 248-250℃ (아세톤).

IR (cm^-1): 2835 (νOCH₃), 1775 (νC=O), 1675 (νC=O), 1570-1590 (νC=C).

MS (전기분무, m/z): 520.6 (M⁺).

원소 미세분석:

% C % H % N

계산치: 73.28 5.10 5.22

실측치: 73.82 5.42 5.38

실시예 10: 3-(5,7-디히드록시-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일)-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-4-온:

실시예 5의 화합물로부터 출발하여, 실시예 2에 기술된 절차에 따라 기대 생성물을 수득하였다.

용융점: 365-368℃ (아세톤).

IR (cm^-1): 3224 (νOH), 1780 (νC=O), 1655 (νC=O), 1570-1590 (νC=C).

MS (전기분무, m/z): 397.4 (M⁺).

원소 미세분석:

% C % H % N

계산치: 72.54 3.80 3.52

실측치: 72.20 4.01 3.33

실시예 11: 에틸 [2-(4-옥소-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)-4H-1-벤조피란-7-일옥시]아세테이트:

아세톤에 현탁된 실시예 2의 10mmol의 화합물에 20mmol의 탄산칼륨을 서서히 첨가한 후, 20mmol의 에틸 브로모아세테이트를 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 30분 동안 용매의 환류 하에 가열하고, 주위 온도로 돌아오면 물에 부었다. 수득된 불용성 물질을 여과하고, 충분량의 물로 헹구어 백색 고형물 형태의 기대 생성물을 수득하였다.

용융점: 330℃.

IR (cm^-1): 1744 (νC=O), 1680 (νC=O), 1655 (νC=O), 1570-1590 (νC=C).

MS (전기분무, m/z): 467.48 (M⁺).

원소 미세분석:

% C % H % N

계산치: 71.94 4.53 3.00

실측치: 71.70 4.77 3.40

실시예 12: 3-[5,7-디메톡시-8-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일]-1-메틸-1H-1,4-디히드로퀴놀린-4-온:

단계 A: 디에틸 N-페닐아미노메틸렌말로네이트:

디페닐아민 대신에 아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 단계 A에 기술된 절차에 따라 기대 생성물을 수득하였다.

용융점: 46-48℃ (헥산).

MS (EI, m/z): 263 (M⁺).

단계 B: 디에틸 N-메틸-N-페닐아미노메틸렌말로네이트:

테트라히드로푸란 중에 용해된 전 단계에서 수득된 10mmol의 화합물에, 불활성 분위기 하에서 12mmol의 95% NaH를 서서히(소량씩) 첨가한 후, 30mmol의 요오도메탄을 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 주위 온도 및 불활성 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 1ml의 메탄올을 첨가하여 과량의 수소화나트륨을 중화시켰 다. 이후, 이 용액을 진공 하에 농축시킨 후, 수득된 잔류 오일에 물을 첨가하였다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 합한 유기상을 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 무색 오일의 형태로 기대 생성물을 수득하였다.

MS (EI, m/z): 276 (M⁺).

단계 C : 3-[5,7-디메톡시-8-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일]-1-메틸-1H-1,4-디히드로퀴놀린-4-온:

실시예 1의 단계 B 내지 F에 기재된 절차를 따르되, 단계 B에서 실시예 1의 단계 A에서 수득한 화합물 대신 상기 단계 B에서 수득한 화합물을 사용하고, 단계 D에서 2-히드록시-4-메톡시아세토페논 대신 실시예 9의 단계 A에서 수득한 화합물을 사용하여 기대 생성물을 수득하였다.

융점: 289-291℃ (아세톤).

IR (cm^-1): 2835 (νOCH₃), 1755 (νC=O), 1675 (νC=O), 1570-1590 (νC=C).

MS (전기분무, m/z): 458.5 (M⁺).

원소 미세분석:

% C % H % N

계산치: 70.73 5.72 6.11

실측치: 70.25 5.48 5.78

실시예 13 : 3-[5,7-디메톡시-8-[1-(4-플루오로벤질)-1,2,5,6-테트라히드로피 리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일]-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-4-온:

단계 A : 1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-온:

디클로로메탄에 용해시킨 피페리딘-4-온 히드로클로라이드 일수화물 10mmol과 트리에틸아민 20mmol에, 4-플루오로벤질 클로라이드 10mmol을 서서히 첨가하고, 그 후, 반응 혼합물을 48시간 동안 용매의 환류하에 가열하며 격렬히 교반시켰다. 주위 온도로 돌아온 후, 물을 첨가하고, 상 분리 후, 유기상을 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켜서 오렌지색 오일 형태의 기대 생성물을 수득하였다.

MS (EI, m/z): 207.2 (M⁺).

단계 B : 4-(3-아세틸-4,6-디메톡시-2-히드록시페닐]-1-(4-플루오로벤질)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘:

빙초산에 용해시킨 실시예 5의 단계 A에서 수득한 화합물 10mmol에, 상기 단계 A에서 수득한 화합물 11mmol을 25℃가 넘지 않도록 서서히 첨가하였다. 첨가의 완결시에, 염화 수소의 스트림을 2시간 동안 용액에 통과시킨 후, 반응 혼합물을 95 내지 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 아세트산을 진공 증류에 의해 제거한 후, 물을 수득된 잔류 오일에 첨가하였다. 디에틸 에테르로 추출한 후, 수성상을 40% NaOH 용액을 사용하여 염기성이 되게 하였다. 수득된 침전물을 여과시키고, 충분량의 물로 세정하고, 에테르/에틸 아세테이트 (90/10)의 혼합물로부터 재결정화시켜 베이지색 고형물 형태의 기대 생성물을 수득하였다.

융점: 147-150℃.

IR (KBr, cm^-1): 3400-3200 (νOH), 2871 (νOCH₃의 CH), 1633 (νC=O), 1655 (νC=C), 1350-1100 (νC-F).

MS (EI, m/z): 385.4 (M⁺).

단계 C : 3-[5,7-디메톡시-8-[1-(4-플루오로벤질)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일]-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-4-온:

실시예 1에 기재된 절차를 따르되, 단계 D에서 2-히드록시-4-메톡시아세토페논 대신 상기 단계 B에서 수득한 화합물을 사용하여 기대 생성물을 수득하였다.

융점: 218-219℃ (아세톤).

IR (cm^-1): 2835 (νOCH₃), 1755 (νC=O), 1655 (νC=O), 1570-1590 (νC=C).

MS (전기분무, m/z): 614.66 (M⁺).

실시예 14 : 3-[5,7-디히드록시-8-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일]-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-4-온:

실시예 9의 화합물 10mmol을 염화 피리디늄에 분산시킨 후, 혼합물을 밀봉 튜브에서 180℃에서 12시간 동안 가열하였다. 100℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 10% 탄산 수소 나트륨 용액을 사용하여 pH를 7 내지 8로 조정하였다 (pH는 최초에 1이었음). 불용성 물질을 여과에 의해 분리해내고, 물로 세정하여 기대 생성물을 수득하였다.

융점: >250℃.

IR (cm^-1): 3330 (νOH), 1785 (νC=O), 1665 (νC=O), 1570-1590 (νC=C).

MS (전기분무, m/z): 492.5 (M⁺).

원소 미세분석:

% C % H % N

계산치: 72.94 5.12 5.87

실측치: 73.16 4.91 5.69

실시예 15 : 3-[5,7-디메톡시-8-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일]-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-4-온:

실시예 13의 단계 B 내지 C에 기재된 절차를 따르되, 단계 B에서 실시예 13의 단계 A에서 수득한 화합물 대신 1-벤질피페리딘-4-온을 사용하여 기대 생성물을 수득하였다.

융점: 248-249℃ (아세톤).

IR (cm^-1): 2830 (OCH₃의 νCH), 1765 (νC=O), 1655 (νC=O), 1570-1590 (νC=C).

MS (전기분무, m/z): 596.9 (M⁺).

원소 미세분석:

% C % H % N

계산치: 76.49 5.41 4.69

실측치: 76.06 5.03 4.93

실시예 16 : 3-[5,7-디히드록시-8-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일]-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-4-온:

실시예 15의 화합물을 출발물질로 하여 실시예 14에 기재된 절차에 따라 기대 생성물을 수득하였다.

융점: 230-231℃ (아세톤).

IR (cm^-1): 3340 (νOH), 1752 (νC=O), 1655 (νC=O), 1570-1590 (νC=C).

MS (전기분무, m/z): 568.6 (M⁺).

원소 미세분석:

% C % H % N

계산치: 76.04 4.96 4.93

실측치: 76.39 5.41 5.22

실시예 17 : 3-[5,7-디히드록시-8-[1-(4-플루오로벤질)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일]-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-4-온:

실시예 13의 화합물을 출발물질로 하여 실시예 14에 기재된 절차에 따라 기대 생성물을 수득하였다.

융점: 197-198℃ (아세톤).

IR (cm^-1): 3245 (νOH), 1775 (νC=O), 1655 (νC=O), 1570-1590 (νC=C).

MS (전기분무, m/z): 586.6 (M⁺).

원소 미세분석:

% C % H % N

계산치: 73.71 4.64 4.78

실측치: 73.20 4.28 4.34

실시예 18 : 3-[5,7-디메톡시-8-[1-(4-메톡시벤질)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일]-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-4-온:

실시예 13에 기재된 절차를 따르되, 단계 A에서 4-플루오로벤질 클로라이드 대신 4-메톡시벤질 클로라이드를 사용하여 기대 생성물을 수득하였다.

융점: 232-235℃ (아세톤).

IR (cm^-1): 2845 (νOCH₃), 1750 (νC=O), 1655 (νC=O), 1570-1590 (νC=C).

MS (전기분무, m/z): 626.7 (M⁺).

실시예 19 : 3-[5,7-디메톡시-8-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일]-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-4-온:

빙초산에 현탁시킨 실시예 18의 화합물 10mmol에, 비활성 분위기 하에서 Pd/C 0.9mg (10 중량%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 가열하고, 대기압에서 수소 분위기 하에서 5시간 동안 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 셀라이트상에서 여과시킨 후, 메탄올로 세척하였다. 용매를 진공 증류에 의해 제거하였다. pH 8 내지 9로 조정된 물을 수득된 잔류물에 첨가하였다. CH₂Cl₂/MeOH (90/10) 혼합물로 추출하여 백색 고형물 형태의 기대 생성물을 수득하였다.

융점: 251-253℃ (디에틸 에테르/아세톤).

IR (cm^-1): 3387 (νN-H), 2880 (νOCH₃), 1780 (νC=O), 1655 (νC=O), 1570-1590 (νC=C).

MS (전기분무, m/z): 506.5 (M⁺).

원소 미세분석:

% C % H % N

계산치: 73.50 5.17 5.53

실측치: 73.12 5.58 4.98

실시예 20 : 3-[5,7-디메톡시-8-(1-이소프로필-1,2,5,6-테트라히드로피리디닐)-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일]-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-4-온:

실시예 13의 단계 B 내지 C에 기재된 절차를 따르되, 단계 B에서 실시예 13의 단계 A에서 수득한 화합물 대신 N-이소프로필피페리딘-4-온을 사용하여 기대 생성물을 수득하였다.

융점: 248-249℃ (아세톤).

IR (cm^-1): 2850 (νOCH₃), 1755 (νC=O), 1650 (νC=O), 1570-1590 (νC=C).

MS (전기분무, m/z): 548.6 (M⁺).

원소 미세분석:

% C % H % N

계산치: 74.43 5.88 5.11

실측치: 73.78 5.23 5.78

실시예 21 : 3-[7-(4-브로모벤질옥시)-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일]-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온:

실시예 2의 화합물을 출발물질로 하여 실시예 11에 기재된 절차를 따르되, 에틸 브로모아세테이트 대신 4-브로모벤질 클로라이드를 사용하여 기대 생성물을 수득하였다.

IR (cm^-1): 1744 (νC=O), 1655 (νC=O), 1570-1590 (νC=C).

MS (전기분무, m/z): 549.4 (M⁺).

원소 미세분석:

% C % H % N

계산치: 67.65 3.66 2.54

실측치: 66.95 4.21 2.44

실시예 22 : 3-[5,7-디메톡시-8-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일]-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-4-온:

실시예 13의 단계 B 내지 C에 기재된 절차를 따르되, 단계 A에서 4-플루오로 벤질 클로라이드 대신 2-클로로-N,N-디메틸에틸아민을 사용하여 기대 생성물을 수득하였다.

실시예 23 : 3-[5,7-디히드록시-8-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일]-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-4-온:

실시예 22의 화합물을 출발물질로 하여 실시예 2에 기재된 절차에 따라 기대 생성물을 수득하였다.

본 발명의 화합물의 약리학적 실험

실시예 24 : 본 발명의 화합물로 인한 세포독성의 시험관내 실험

기준 물질과 비교하여 다양한 화합물을 실험하기 위해 다양한 기원 및 부위 (폐, 유방, 전립선, 결장, 혈액, 방광, 피부, 난소, 뇌)의 암으로부터의 11개 세포주를 배양하였다.

세포를 다양한 농도의 본 발명의 화합물과 96시간 동안 인큐베이션시켰다.

시험관내 세포독성 활성을 카르미카엘(Carmichael)의 문헌[Cancer Res. - 1987; 47 (4): 936-942]에 기재된 바와 같은 MTT [3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드] 시험에 의해 측정하였다.

활성은 IC₅₀, 즉 종양 세포의 증식을 50% 억제하는 농도로 나타내었다.

이러한 모델에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 종양 세포주에 대해 내재적 세포독성 활성을 지녔다.

예로서, 실시예 9의 화합물은 시험된 11개의 세포주 중 8개에 대해 세포독성 활성을 지녔다 (IC₅₀값은 사용된 세포주에 따라 2 내지 10μM임).

실시예 14의 화합물은 시험관 11개의 세포주 중 5개에 대해 0.05 내지 0.25μM의 IC₅₀값을 지녔다.

실시예 25 : 공지된 항암제와의 병용시 본 발명의 화합물의 시험관내 상승 효과

3가지 항암제에 대해 민감한 3개의 세포주를 사용하였다: 파클리탁셀의 처리와 관련된 유방암 세포, 시스플라틴 (CDDP)의 처리와 관련된 폐암 세포, 및 CPT-11 (이리노테칸)의 대사산물인 SN38의 처리와 관련된 결장암 세포.

종양 세포를 5가지 상이한 농도의 각각의 본 발명의 화합물 및 5가지 농도의 각각의 항암제와 함께 96시간 동안 인큐베이션시켰다.

시험관내 세포독성 활성을 실시예 24에 기재된 MTT 시험에 의해 측정하였다.

데이터의 분석은 문헌[Trends Pharmaceutical Sci. - 1983; 4: 450]에 기재된 초우(Chou)와 탈라베이(Talabay)의 방법에 따라 수행하였다.

본 발명의 화합물은 시험된 다양한 항암제와 관련하여 상승 효과를 나타냈는데, 즉, 이들 화합물은 동시 투여된 항암제의 세포독성 활성을 증강시켰다.

예로서, 실시예 14 및 16의 화합물은 파클리탁셀 및 시스플라틴 둘 모두와 관련하여 상승 효과를 나타내었다.

실시예 26 : 본 발명의 화합물의 아폽토시스 효과

아폽토시스는 인체로 하여금 암세포와 같은 비정상 세포를 제거하게 하는 천연 메커니즘이다.

본 발명의 화합물의 향-아폽토시스 (pro-apoptotic) 효과의 실험을 전립선암 세포주 (LN CaP)에 대해 수행하였다. 세포를 IC₅₀ 농도에서 8 내지 96시간 동안 인큐베이션시켰다.

그 후, TUNEL 시험을 즈곤크(Sgonc)의 방법 [Trends Genetics - 1994; 10: 41]에 따라 수행하였다.

본 발명의 화합물은 아폽토시스를 일으킬 수 있었으며, 최대 세기는 화합물에 따라 상이한 시점에서 나타났다.

본 발명의 화합물은 아폽토시스를 보다 조기에 일으키는 능력에 있어서 공지 물질과 상이하였다. 예로서, 매우 강한 아폽토시스가 실시예 6의 화합물에 의해 조기에 (8시간) 유발되었다.

실시예 27 : 약제 조성물

각각 실시예 9의 화합물 10mg를 활성 성분으로서 함유하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 포뮬러:

실시예 9의 화합물.................................................10g

히드록시프로필 셀룰로오스......................................... 2g

밀 전분...........................................................10g

락토오스.........................................................100g

마그네슘 스테아레이트............................................. 3g

탈컴...............................................................3g

Claims

하기 화학식(I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 이의 수화물 또는 용매화물:

상기 식에서,

▲R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₈, R₉, 및 R₁₀은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알콕시, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬, 알콕시기가 선형 또는 분지형(C₁-C₆)인 아릴알콕시, 알콕시기 각각이 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)인 알콕시카르보닐알콕시 및 OR'(여기에서, R'은 이온화되거나 이온화가능한 기이다)로부터 선택된 기를 나타내며,

▲R₅는 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알킬, 아릴 및 헤테로알킬로부터 선택된 기를 나타내며,

▲R₇은 수소, 히드록시, 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알콕시, 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₇)시클로알킬로부터 선택된 기를 나타내거나, R₇은 질소 함유 또는 산소 함유 헤테로사이클을 나타내며,

아릴기는 페닐, 비페닐릴, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸이며, 이들 각각의 기는 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알콕시기, 선형 또는 분지형(C₁-C₆)폴리할로알킬기, 아미노기(하나 또는 두개의 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음), 니트로기 및 (C₁-C₂)알킬렌디옥시기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며,

헤테로아릴기는 모노시클릭 및 방향족이거나, 고리중 하나 이상은 방향족이며 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나, 두개 또는 세개의 헤테로 원자를 함유하는 비시클릭인 5원 내지 12원 기이며, 이러한 헤테로아릴기는 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알콕시기, 선형 또는 분지형(C₁-C₆)폴리할로알킬기, 및 아미노기(하나 또는 두개의 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음)기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며,

질소 함유 헤테로사이클은 질소 원자를 함유하고, 히드록시, 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알콕시, 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알킬, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C₁-C₆)알킬, 알킬 부분이 선형 또는 분지형이고 아미노기가 하나 또는 두개의 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아미노-(C₁-C₆)알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 포화되거나 불포화된 5원 내지 7원 모노시클릭기이며,

산소 함유 헤테로사이클은 산소 원자를 함유하고, 히드록시, 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알콕시, 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알킬, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C₁-C₆)알킬, 알킬 부분이 선형 또는 분지형이고 아미노기가 하나 또는 두개의 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아미노-(C₁-C₆)알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 포화되거나 불포화된 5원 내지 7원 모노시클릭기를 의미한다.
제 1항에 있어서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₈, R₉ 및 R₁₀ 이 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각이 수소, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알콕시, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬, 알콕시기가 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)인 아릴알콕시, 및 각각의 알콕시기가 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)인 알콕시카르보닐알콕시로부터 선택된 기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₈, R₉ 및 R₁₀ 이 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각이 수소, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알콕시, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬, 알콕시기가 선형 또는 분지형(C₁-C₆)인 아릴알콕시, 알콕시기 각각이 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)인 알콕시카르보닐알콕시, OR'(여기에서, R'은 포스페이트기 -PO(OH)₂, 설페이트기 -SO₃H로부터 선택된 기를 나타낸다), 알킬기가 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)인 카르복시알킬카르보닐, 각각의 알킬기가 선형 또는 분지형(C₁-C₆)인 디알킬아미노알킬카르보닐, 또는 알킬기가 선형 또는 분지형(C₁-C ₆)인 카르복시알킬아미노카르보닐로부터 선택된 기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, R₅ 가 아릴기를 나타내며, 상기 아릴기는 페닐, 비페닐릴, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸이며, 이들 각각의 기는 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알콕시기, 선형 또는 분지형(C₁-C₆)폴리할로알킬기, 아미노기(하나 또는 두개의 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음), 니트로기 및 (C₁-C₂)알킬렌디옥시기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, R₇ 이 수소 원자를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, R₇ 이 치환되거나 치환되지 않은 질소 함유 헤테로사이클을 나타내며, 상기 질소 함유 헤테로사이클은 질소 원자를 함유하고, 히드록시, 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알콕시, 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알킬, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C₁-C₆)알킬, 알킬 부분이 선형 또는 분지형이고 아미노기가 하나 또는 두개의 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아미노-(C₁-C₆)알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 포화되거나 불포화된 5원 내지 7원 모노시클릭기인 화합물.
제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, R₅ 가 페닐기를 나타내고, R₇이 수소 원자 또는 치환된 1,2,3,6-테트히드로-4-피리딜기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, 화합물이 3-(5-히드록시-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일)-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, 화합물이 3-[5,7-디메톡시-8-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일]-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-4-온임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, 화합물이 3-(5,7-디히드록시-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일)-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-4-온임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, 화합물이 3-[5,7-디히드록시-8-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일]-1-페닐-1H-1,4-디히드로퀴놀린-4-온임을 특징으로 하는 화합물.
하기 화학식(II)의 화합물을 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트와 반응시켜 하기 화학식(III)의 화합물을 수득하고, 이를 산 조건 하에서 고리화시켜 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 이를 가수분해시켜 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하고, 이를 티오닐 클로라이드에 의해 산 클로라이드로 전환시킨 후, 이를 하기 화학식(VI)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득하고, 이를 염기로 처리하여 하기 화학식(VIII)를 수득하고, 이를 산 조건으로 처리하여 화학식(I)의 화합물을 수득하고, 필요에 따라 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고, 필요에 따라 통상적인 분리 기술에 따라 광학 이성질체로 분리하고, 요망에 따라 약제학적으로 허용되는 산에 의해 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:

상기 식에서,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, 및 R₁₀은 상기 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같으며,

Et는 에틸기를 나타내며,

는 화합물이 포함되는 분자에 따라 케토-에놀 혼합물의 형태로 수득됨을 나타낸다.
하나 이상의 불활성이며 비독성인 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성 성분으로서 제 1항 내지 제3항 및 제8항 내지 제 11항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 항암제로서 사용됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
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