KR20210087033A - UDP 글리코실트랜스퍼라제 억제제로서의 티에노[3,2-b]피리딘 유도체 및 사용 방법 - Google Patents

UDP 글리코실트랜스퍼라제 억제제로서의 티에노[3,2-b]피리딘 유도체 및 사용 방법 Download PDF

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KR20210087033A
KR20210087033A KR1020217013167A KR20217013167A KR20210087033A KR 20210087033 A KR20210087033 A KR 20210087033A KR 1020217013167 A KR1020217013167 A KR 1020217013167A KR 20217013167 A KR20217013167 A KR 20217013167A KR 20210087033 A KR20210087033 A KR 20210087033A
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thieno
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alkyl
pyridin
methylcarbamoyl
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KR1020217013167A
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성택 임
로버트 에이치. 바커 주니어
메리 에이. 크롬웰
엘리나 마키노
브래드포드 허스
존 지앙
사친 마니아
마크 먼슨
영-미 최
수칸티니 투라이라트남
권 욘 머식
제임스 프리비쉬
마이클 안젤라스트로
Original Assignee
젠자임 코포레이션
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Abstract

본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 개시된다. 또한 조성물 및 다양한 질환 및 상태, 특히 크라베병 (KD) 및 이염성 백질이영양증 (MLD)을 치료하는 방법에서의 이러한 조성물의 용도가 본원에 개시된다.

Description

UDP 글리코실트랜스퍼라제 억제제로서의 티에노[3,2-b]피리딘 유도체 및 사용 방법
본 출원은 2018년 10월 1일에 출원된 미국 가출원 번호 62/739,405 (이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)의 우선권 및 이익을 주장하는 국제 출원이다.
UDP 글리코실트랜스퍼라제 8 (UGT8)은 UDP-글리코실트랜스퍼라제 효소 패밀리 내의 효소이다. UGT8은 갈락토실세라미드의 생합성에서 중요한 효소적 단계인, 갈락토스의 세라미드로의 전이를 촉매한다. 이들 분자는 중추 및 말초 신경계의 미엘린 막의 풍부한 스핑고지질이다. 갈락토세레브로시드는 또한 글리코스핑고지질 생합성 경로에서 전구체로서 작용하고, 갈락토세레브로시드를 술파티드로 전환시키는 효소인 세레브로시드 술포트랜스퍼라제에 의해 추가로 변형된다. 술파티드는 또한 이중층 막으로서 축삭을 둘러싸는 중요한 절연초인 미엘린의 성분으로서 중추 신경계 (CNS) 및 말초 신경계 (PNS)의 중요한 성분이다. 술파티드의 부적절한 재순환은 미엘린 구조의 변경을 발생시켜 신경 세포 사이의 전기 임펄스의 생리학적 전달에 영향을 미칠 수 있다.
크라베병 (KD)은 갈락토실세라미드 (특정 갈락토세레브로시드) 및 사이코신이 갈락토실세라미다제 효소의 결핍 때문에 적절하게 분해될 수 없는 리소솜 축적 장애이다. 락토실세라미드 및 사이코신의 형성과 분해 사이의 균형의 보정을 가능하게 하기 위한, UGT8의 억제에 의해 감소된 글리코스핑고지질의 생합성은 유효한 치료 접근법으로 간주된다.
이염성 백질이영양증 (MLD)은 3-O-술포갈락토실세라미드 및 3-O-술포락토실세라미드를 포함한 술파티드로부터의 3-O 에스테르 결합을 가수분해하는 리소솜 술파타제인 아릴술파타제 A (ASA)의 결핍에 의해 유발되는 상염색체 열성 리소솜 축적 장애이다. MLD에서 나타나는 결핍은 CNS 및 PNS 내에서 술파티드의 축적을 유발한다. 발생한 술파티드 축적의 보정을 가능하게 하기 위한, UGT8 (및 발생된 술파티드의 생산)의 억제를 통한 크라베에 유사한 치료 접근법이 제안되었다.
크라베 및 MLD 둘 다에 대해 수행된 인식 및 연구에도 불구하고, 이들 치명적 쇠약 질환을 위한 치료는 없다. 따라서, 요법의 신규 화합물 및 신규 방법의 확인 뿐만 아니라 환자에서 크라베, MLD 및 UGT8과 관련된 다른 상태 및 질환을 치료하거나 또는 이의 중증도를 경감시키는 신규 방법이 필요하다.
한 측면에서, 본 출원은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure pct00001
여기서:
(a) X2가 CR2 또는 N이고;
(b) X5가 CR7 또는 N이고;
(c) X6이 CR1 또는 N이고;
(d) Y가 -CN, C1-4 알킬, -C(O)NRaRb, -NRa-C(O)-Rb, -C(O)ORa, -C(O)Ra, 헤테로아릴 또는 -S(O)2NRaRb이고, 여기서 C1-4 알킬 또는 헤테로아릴이 0-3개 경우의 Rz로 치환될 수 있고;
(e) 각각의 Ra가 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬-C3-9 시클로알킬 또는 C3-9 시클로알킬이고;
(f) 각각의 Rb가 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-9 시클로알킬 또는 C1-4 알킬-C1-4 알콕시이거나; 또는
Y가 -C(O)NRaRb인 경우에, Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-3개 경우의 Rx로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
(g) R7이 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -S(O)2-NRaRb- 또는 헤테로아릴이고;
(h) R1이 수소, 할로, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, -NH3, -NH(C1-4 알킬) 또는 -N(C1-4 알킬)2, C3-9 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 각각의 -NH(C1-4 알킬), 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이 0-5개 경우의 Rx로 치환되고;
(i) R2가 수소, 할로, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C3-9 시클로알킬이고;
(j) A1이 결합, C1-4 알킬렌, -O-, -O-C1-4 알킬렌, -C2-4 알케닐렌, -C2-4 알키닐렌, -NRa, -NRa-C1-4 알킬렌-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)-O- 또는 -O-C(O)-이고;
(k) L이 각각 0-3개 경우의 Rx로 치환될 수 있는 아릴, 헤테로아릴, C3-12 시클로알킬, 3-12원 헤테로시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클로알케닐이고;
(l) A2가 결합, -O-, -NRa-, -C1-4-알킬-NRa-, -C(O)-, -C1-4 알킬-C(O)-, -O-C(O)-, -C1-4 알킬-O-C(O)-, -C(O)-O-, -C1-4 알킬-C(O)-O-, -O-C(O)-O-, -S(O)2-, -NRa-S(O)-, -C1-4-알킬-NRa-S(O)-, -NRa-S(O)2-, -C1-4-알킬-NRa-S(O)2-, -C(O)-NRa-, -C1-4 알킬-C(O)-NRa-, -NRa-C(O)-, -C1-4-알킬-NRa-C(O)-, -O-C(O)-NRa-, -C1-4-알킬-O-C(O)-NRa-, -NRa-C(O)-O- 또는 -NRa-C(O)-NRa-, -NRa-CH2-C(O)-NRa-, -O-CH2-C(O)-NRa-, -C(O)-O-CH2-C(O)-, -C(O)-NRa-CH2-C(O)-이고;
(m) R4가 수소, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-9 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R4의 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이 0-5개 경우의 R5로 치환되고;
(n) R5가 OH, 할로, CO2H, C1-4 알킬, C2-6 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 할로알킬, -C1-4 알킬-O-C1-4 알킬, -S-C1-4 알킬, -S(O)2-C1-4 알킬, -S(O)-C1-4 알킬, -N(Ra)2, -CH2N(Ra)2, -N(Ra)-S(O)-C1-4 알킬, -N-(Ra)-S(O)2-C1-4 알킬, -NO2, -CN, -CH2CN, C3-9 시클로알킬, -O-C3-9 시클로알킬, -C1-4 알킬-C3-9 시클로알킬, -O-C1-4 알킬-C3-9 시클로알킬, -C1-4 알킬-O-C1-4 할로알킬, 헤테로시클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로시클로알킬, 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, C1-4-알킬-헤테로아릴, 아르알킬 또는 -O-아르알킬이고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이 0-3개 경우의 Rw로 치환되고;
(o) 각각의 Rw가 독립적으로 할로, -OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 또는 -C1-4 알콕시이고;
(p) 각각의 Rx가 독립적으로 할로, -OH, C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -C1-4 알킬-O-C1-4 알킬, -C(O)-N(Ra)2, -O-C(O)-N(Ra)2, -N(Ra)2, -CH2N(Ra)2, 헤테로시클로알킬, -O-헤테로시클로알킬, -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴이고;
(q) 각각의 Rz가 독립적으로 수소, 할로, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C3-9 시클로알킬이다.
본 출원의 다양한 실시양태가 본원에 기재된다. 추가 실시양태를 제공하기 위해 각각의 실시양태에 명시된 특색이 다른 명시된 특색과 조합될 수 있다는 것이 인식될 것이다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 제시된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물일 수 있다:
Figure pct00002
.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 제시된 바와 같은 화학식 Ib의 화합물일 수 있다:
Figure pct00003
.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 제시된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물일 수 있다:
Figure pct00004
.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 제시된 바와 같은 화학식 Id의 화합물일 수 있다:
Figure pct00005
.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 제시된 바와 같은 화학식 Ie의 화합물일 수 있다:
Figure pct00006
.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 제시된 바와 같은 화학식 If의 화합물일 수 있다:
Figure pct00007
.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 제시된 바와 같은 화학식 II, IIa, IIb, 또는 IIc의 화합물일 수 있다:
Figure pct00008
.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 제시된 바와 같은 화학식 III, IIIa, IIIb, 또는 IIIc의 화합물일 수 있다:
Figure pct00009
.
본 출원의 실시양태의 설명이 이어진다.
한 측면에서, 본 출원은 화학식 (I)의 화합물 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure pct00010
여기서:
(a) X2가 CR2 또는 N이고;
(b) X5가 CR7 또는 N이고;
(c) X6이 CR1 또는 N이고;
(d) Y가 -CN, C1-4 알킬, -C(O)NRaRb, -NRa-C(O)-Rb, -C(O)ORa, -C(O)Ra, 헤테로아릴 또는 -S(O)2NRaRb이고, 여기서 C1-4 알킬 또는 헤테로아릴이 0-3개 경우의 Rz로 치환될 수 있고;
(e) 각각의 Ra가 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -C1-4 알킬-C3-9 시클로알킬 또는 C3-9 시클로알킬이고;
(f) 각각의 Rb가 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-9 시클로알킬 또는 -C1-4 알킬-C1-4 알콕시이거나; 또는 Y가 -C(O)NRaRb인 경우에, Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-3개 경우의 Rx로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
(g) R7이 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -S(O)2-NRaRb- 또는 헤테로아릴이고;
(h) R1이 수소, 할로, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, -NH3, -NH(C1-4 알킬) 또는 -N(C1-4 알킬)2, C3-9 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 각각의 -NH(C1-4 알킬), 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이 0-5개 경우의 Rx로 치환되고;
(i) R2가 수소, 할로, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C3-9 시클로알킬이고;
(j) A1이 결합, C1-4 알킬렌, -O-, -O-C1-4 알킬렌, -C2-4 알케닐렌, -C2-4 알키닐렌, -NRa, -NRa-C1-4 알킬렌-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)-O- 또는 -O-C(O)-이고;
(k) L이 각각 0-3개 경우의 Rx로 치환될 수 있는 아릴, 헤테로아릴, C3-12 시클로알킬, 3-12원 헤테로시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클로알케닐이고;
(l) A2가 결합, -O-, -NRa-, -C1-4-알킬-NRa-, -C(O)-, -C1-4 알킬-C(O)-, -O-C(O)-, -C1-4 알킬-O-C(O)-, -C(O)-O-, -C1-4 알킬-C(O)-O-, -O-C(O)-O-, -S(O)2-, -NRa-S(O)-, -C1-4-알킬-NRa-S(O)-, -NRa-S(O)2-, -C1-4-알킬-NRa-S(O)2-, -C(O)-NRa-, -C1-4 알킬-C(O)-NRa-, -NRa-C(O)-, -C1-4-알킬-NRa-C(O)-, -O-C(O)-NRa-, -C1-4-알킬-O-C(O)-NRa-, -NRa-C(O)-O- 또는 -NRa-C(O)-NRa-, -NRa-CH2-C(O)-NRa-, -O-CH2-C(O)-NRa-, -C(O)-O-CH2-C(O)-, -C(O)-NRa-CH2-C(O)-이고;
(m) R4가 수소, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-9 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R4의 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이 0-5개 경우의 R5로 치환되고;
(n) R5가 OH, 할로, CO2H, C1-4 알킬, C2-6 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 할로알킬, -C1-4 알킬-O-C1-4 알킬, -S-C1-4 알킬, -S(O)2-C1-4 알킬, -S(O)-C1-4 알킬, -N(Ra)2, -CH2N(Ra)2, -N(Ra)-S(O)-C1-4 알킬, -N-(Ra)-S(O)2-C1-4 알킬, -NO2, -CN, -CH2CN, C3-9 시클로알킬, -O-C3-9 시클로알킬, -C1-4 알킬-C3-9 시클로알킬, -O-C1-4 알킬-C3-9 시클로알킬, -C1-4 알킬-O-C1-4 할로알킬, 헤테로시클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로시클로알킬, 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, C1-4-알킬-헤테로아릴, 아르알킬 또는 -O-아르알킬이고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이 0-3개 경우의 Rw로 치환되고;
(o) 각각의 Rw가 독립적으로 할로, -OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 또는 -C1-4 알콕시이고;
(p) 각각의 Rx가 독립적으로 할로, -OH, C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -C1-4 알킬-O-C1-4 알킬, -C(O)-N(Ra)2, -O-C(O)-N(Ra)2, -N(Ra)2, -CH2N(Ra)2, 헤테로시클로알킬, -O-헤테로시클로알킬, -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴이고;
(q) 각각의 Rz가 독립적으로 수소, 할로, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C3-9 시클로알킬이다.
제1 측면의 특정한 실시양태에서, 본 출원은 하기를 추가로 제공한다:
1.1 화합물 1에 있어서, X6이 N인 화합물.
1.2 화합물 1에 있어서, X6이 CR1인 화합물.
1.3 화합물 1, 1.1 또는 1.2에 있어서, X2가 N인 화합물.
1.4 화합물 1, 1.1 또는 1.2에 있어서, X2가 CR2인 화합물.
1.5 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, X2가 CR2이고, X6이 N인 화합물 (화학식 Ia).
1.6 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, X2가 N이고, X6이 CR1인 화합물 (화학식 Ib).
1.7 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, X2가 CR2이고, X6이 CR1인 화합물 (화학식 Ic).
1.8 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, X2가 CR2이고, X6이 N이고, X5가 CR7인 화합물 (화학식 Id).
1.9 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, X2가 N이고, X6이 CR1이고, X5가 CR7인 화합물 (화학식 Ie).
1.10 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, X2가 CR2이고, X6이 CR1이고, X5가 CR7인 화합물 (화학식 If).
1.11 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, R2가 수소, C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸) 또는 할로 (예를 들어, 플루오로, 클로로 또는 브로모)인 화합물.
1.12 화합물 1, 또는 1.1-1.11 중 어느 것에 있어서, R2가 수소인 화합물.
1.13 화합물 1, 또는 1.1-1.11 중 어느 것에 있어서, R2가 할로이고, 임의로 여기서 R2가 플루오로, 클로로 및 브로모로부터 선택되는 것인 화합물.
1.14 화합물 1, 또는 1.1-1.11 중 어느 것에 있어서, R2가 C1-4 알킬이고, 임의로 여기서 R2가 메틸인 화합물.
1.15 화합물 1, 또는 1.1-1.11 중 어느 것에 있어서, R2가 C1-4 알콕시이고, 임의로 여기서 R2가 메톡시인 화합물.
1.16 화합물 1, 또는 1.1-1.11 중 어느 것에 있어서, R2가 C3-9 시클로알킬이고, 임의로 여기서 R2가 시클로프로필인 화합물.
1.17 화합물 1, 또는 1.1-1.11 중 어느 것에 있어서, R2가 히드록실인 화합물.
1.18 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, R7이 C1-4 알킬이고, 임의로 여기서 R7이 메틸인 화합물.
1.19 화합물 1, 또는 1.1-1.17 중 어느 것에 있어서, R7이 수소인 화합물.
1.20 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, Y가 CN인 화합물.
1.21 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, Y가 -C(O)Ra인 화합물.
1.22 화합물 1.21에 있어서, Ra가 수소인 화합물.
1.23 화합물 1.21에 있어서, Ra가 C1-4 알킬이고, 임의로 여기서 Ra가 메틸이거나 또는 Ra가 에틸인 화합물.
1.24 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, Y가 -NRa-C(O)-Rb인 화합물.
1.25 화합물 1.24에 있어서, Ra가 수소이고, Rb가 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시인 화합물.
1.26 화합물 1.24에 있어서, Ra가 수소이고, Rb가 C1-4 알킬이고, 임의로 여기서 Rb가 메틸인 화합물.
1.27 화합물 1.24에 있어서, Ra가 수소이고, Rb가 C1-4 알콕시이고, 임의로 여기서 Rb가 메톡시이거나 또는 Rb가 t-부톡시인 화합물.
1.28 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, Y가 0-3개 경우의 R2로 치환된 헤테로아릴이고, 예를 들어, 여기서 Y가 0개 경우의 R2로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 Y가 1개 경우의 R2로 치환된 헤테로아릴이고, 임의로 여기서 어느 하나 이상의 R2가 동일하거나 상이한 것인 화합물.
1.29 화합물 1.28에 있어서, Y가 1개 경우의 R2로 치환된 옥사졸릴 (예를 들어, 2-옥사졸릴)이고, 임의로 여기서 Y가 4-메틸-2-옥사졸릴 또는 5-메틸-2-옥사졸릴인 화합물.
1.30 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, Y가 -C(O)ORa인 화합물.
1.31 화합물 1.30에 있어서, Ra가 수소인 화합물.
1.32 화합물 1.30에 있어서, Ra가 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 t-부틸)이고, 임의로 여기서 Y가 -C(O)OMe인 화합물.
1.33 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, Y가 0-3개 경우의 R2로 치환된 C1-4 알킬이고, 임의로 여기서 어느 하나 이상의 R2가 동일하거나 상이한 것인 화합물.
1.34 화합물 1.33에 있어서, Y가 0개 경우의 R2 또는 1개 경우의 R2로 치환된 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 프로필)이고, 임의로 여기서 Y가 0개 경우의 R2 또는 1개 경우의 R2로 치환된 메틸 또는 프로필인 화합물.
1.35 화합물 1.34에 있어서, R2가 -OH이고, 임의로 여기서 Y가 1-히드록시프로필인 화합물.
1.36 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, Y가 -C(O)NRaRb인 화합물.
1.37 화합물 1.36에 있어서, Ra가 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)이고, Rb가 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)인 화합물.
1.38 화합물 1.36에 있어서, Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-3개 경우의 Rx, 임의로 0 또는 1개 경우의 Rx로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 것인 화합물.
1.39 화합물 1.38에 있어서, Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0 또는 1개 경우의 Rx로 치환된 아제티딘 고리를 형성하거나, 또는 0 또는 1개 경우의 Rx로 치환된 모르폴린 고리를 형성하는 것인 화합물.
1.40 화합물 1.38 또는 1.39에 있어서, Rx가 할로 (예를 들어, 클로로)인 화합물.
1.41 화합물 1.38 또는 1.39에 있어서, Rx가 C1-4 알콕시 (예를 들어, 메톡시)인 화합물.
1.42 화합물 1.38 또는 1.39에 있어서, Rx가 -O-헤테로아릴 (예를 들어, -O-2-피리딜)인 화합물.
1.43 화합물 1.36에 있어서, Ra가 수소이고, Rb가 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-9 시클로알킬, 또는 C1-4 알킬-C1-4 알콕시인 화합물.
1.44 화합물 1.43에 있어서, Ra가 수소이고, Rb가 C1-4 알콕시 (예를 들어, 메톡시)인 화합물.
1.45 화합물 1.43에 있어서, Ra가 수소이고, Rb가 C3-9 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필)인 화합물.
1.46 화합물 1.43에 있어서, Ra가 수소이고, Rb가 C1-4 알킬-C1-4 알콕시 (예를 들어, 2-메톡시에틸)인 화합물.
1.47 화합물 1.43에 있어서, Ra가 수소이고, Rb가 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 n-부틸)이고, 임의로 여기서 Ra가 수소이고 Rb가 에틸이거나, 또는 Ra가 수소이고 Rb가 이소프로필이거나, 또는 Ra가 수소이고 Rb가 n-부틸이거나, 또는 Ra가 수소이고 Rb가 메틸인 화합물.
1.48 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, X2가 CR2이고, X6이 CR1이고, X5가 CR7이고, R7이 수소이고, Y가 -C(O)NRaRb이고, Ra가 수소이고, Rb가 메틸인 화합물 (화학식 II).
1.49 화합물 1.48에 있어서, R2가 수소인 화합물 (화학식 IIa).
1.50 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, X2가 CR2이고, X6이 CR1이고, X5가 CR7이고, R7이 수소이고, Y가 -C(O)ORa이고, Ra가 메틸인 화합물 (화학식 IIb).
1.51 화합물 1.50에 있어서, R2가 수소인 화합물 (화학식 IIc).
1.52 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, R1이 수소, 할로, (예를 들어, 클로로), C1-4 할로알킬 (예를 들어, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸)인 화합물.
1.53 화합물 1.52에 있어서, R1이 수소인 화합물.
1.54 화합물 1.52에 있어서, R1이 할로이고, 임의로 여기서 R1이 클로로인 화합물.
1.55 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, R1이 -OH인 화합물.
1.56 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, R1이 -NH(C1-4 알킬) (예를 들어, -NHMe)인 화합물.
1.57 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, R1이 -N(C1-4 알킬)2 (예를 들어, -N(Me)2)인 화합물.
1.58 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, R1이 0-3개 경우의 Rx로 치환된 C3-9 시클로알킬이고, 임의로 여기서 R1이 0개 경우의 Rx로 치환된 C3-9 시클로알킬인 화합물.
1.59 화합물 1.58에 있어서, R1이 0개 경우의 Rx로 치환된 시클로프로필 또는 시클로펜틸인 화합물.
1.60 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, R1이 0-3개 경우의 Rx로 치환된 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 아제티디닐)인 화합물.
1.61 화합물 1.60에 있어서, R1이 0-3개 경우의 Rx로 치환된 아제티디닐이고, 임의로 여기서 R1이 0 또는 2개 경우의 Rx로 치환된 아제티디닐인 화합물.
1.62 화합물 1.58-1.61 중 어느 것에 있어서, 각각의 Rx가 독립적으로 할로 (예를 들어, 플루오로)이고, 예를 들어, 여기서 R1이 2,2-디플루오로아제티디닐인 화합물.
1.63 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, R1이 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸, 이소프로필 또는 t-부틸)이고, 임의로 여기서 R1이 메틸이거나, 또는 R1이 이소프로필이거나, 또는 R1이 t-부틸인 화합물.
1.64 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, R1이 C1-4 알콕시이고, 임의로 여기서 R1이 메톡시인 화합물.
1.65 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, R1이 C1-4 할로알콕시 (예를 들어, 디플루오로메톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시)이고, 임의로 여기서 R1이 디플루오로메톡시이거나 또는 여기서 R1이 2,2,2-트리플루오로에톡시인 화합물.
1.66 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, R1이 C1-4 할로알킬이고, 임의로 여기서 R1이 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸 또는 1,1-디플루오로에틸인 화합물.
1.67 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, X2가 CR2이고, X6이 CR1이고, R1이 트리플루오로메틸이고, X5가 CR7이고, R7이 수소이고, Y가 -C(O)NRaRb이고, Ra가 수소이고, Rb가 메틸인 화합물 (화학식 III).
1.68 화합물 1.67에 있어서, R2가 수소인 화합물 (화학식 IIIa).
1.69 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, X2가 CR2이고, X6이 CR1이고, R1이 트리플루오로메틸이고, X5가 CR7이고, R7이 수소이고, Y가 -C(O)ORa이고, Ra가 메틸인 화합물 (화학식 IIIb).
1.70 화합물 1.69에 있어서, R2가 수소인 화합물 (화학식 IIIc).
1.71 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, A1이 -O-, C1-4 알킬렌, -O-C1-4 알킬렌, 결합, -O-C(O)-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, C2-4 알키닐렌, -NRa- 또는 -NRa-C1-4 알킬렌인 화합물.
1.72 화합물 1.71에 있어서, A1이 결합, -O-, -O-C1-4 알킬렌 또는 C1-4 알킬렌인 화합물.
1.73 화합물 1.72에 있어서, A1이 결합 또는 -O-인 화합물.
1.74 화합물 1.73에 있어서, A1이 결합인 화합물.
1.75 화합물 1.73에 있어서, A1이 -O-인 화합물.
1.76 화합물 1.72에 있어서, A1이 C1-4 알킬렌이고, 임의로 여기서 A1이 -CH2- 또는 -CH(CH3)-인 화합물.
1.77 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, A1이 -O-C(O)-인 화합물.
1.78 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, A1이 -S-이거나, 또는 A1이 -S(O)2-이거나, 또는 A1이 -S(O)-인 화합물.
1.79 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, A1이 C2-4 알키닐렌이고, 임의로 여기서 A1이 -C≡C- 또는 -C≡C-CH2-인 화합물.
1.80 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, A1이 -NRa-인 화합물.
1.81 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, A1이 -NRa-C1-4 알킬렌-인 화합물.
1.82 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, A1이 -NRa-CH2-인 화합물.
1.83 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이 각각 임의로 0-3개 경우의 Rx로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
1.84 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이 임의로 0-3개 경우의 Rx로 치환된 C3-12 시클로알킬인 화합물.
1.85 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이 임의로 0-3개 경우의 Rx로 치환된 3-12원 헤테로시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클로알케닐인 화합물.
1.86 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이
Figure pct00011
로부터 선택되고, 여기서 이들 각각의 L 모이어티가 0-5개 경우의 Rx로 치환되는 것인 화합물.
1.87 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이 1개 경우의 Rx, 또는 2개 경우의 Rx, 또는 3개 경우의 Rx, 또는 4개 경우의 Rx로 치환되는 것인 화합물.
1.88 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이
Figure pct00012
중 어느 하나로부터 선택되는 것인 화합물.
1.89 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이
Figure pct00013
Figure pct00014
중 어느 하나로부터 선택되는 것인 화합물.
1.90 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이
Figure pct00015
중 어느 하나로부터 선택되는 것인 화합물.
1.91 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이
Figure pct00016
중 어느 하나로부터 선택되는 것인 화합물.
1.92 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이
Figure pct00017
중 어느 하나로부터 선택되는 것인 화합물.
1.93 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이
Figure pct00018
인 화합물.
1.94 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이
Figure pct00019
인 화합물.
1.95 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이
Figure pct00020
인 화합물.
1.96 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이
Figure pct00021
인 화합물.
1.97 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이
Figure pct00022
인 화합물.
1.98 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이
Figure pct00023
인 화합물.
1.99 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이
Figure pct00024
인 화합물.
1.100 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이
Figure pct00025
인 화합물.
1.101 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이
Figure pct00026
인 화합물.
1.102 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이
Figure pct00027
인 화합물.
1.103 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이
Figure pct00028
인 화합물.
1.104 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이
Figure pct00029
인 화합물.
1.105 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이
Figure pct00030
인 화합물.
1.106 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이
Figure pct00031
인 화합물.
1.107 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이
Figure pct00032
인 화합물.
1.108 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이
Figure pct00033
인 화합물.
1.109 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이
Figure pct00034
인 화합물.
1.110 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이
Figure pct00035
인 화합물.
1.111 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이
Figure pct00036
인 화합물.
1.112 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, L이
Figure pct00037
인 화합물.
1.113 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, A2가 결합, -C(O)-O-, -OC(O)-NRa-, -OC(O)-, -O-, -C(O)-, -NRa-C(O)-O-, -NRa-C(O)-NRa-, -C(O)-NRa-, -C1-4 알킬-C(O)-NRa-, -C1-4 알킬-O-C(O)-NRa-, -O-C(O)-O-, -NRa-C(O)-, -NRa-, -S(O)2-, -C1-4 알킬-C(O)-, -C1-4 알킬-NRa-, -C1-4 알킬-NRa-S(O)- 또는 -C1-4 알킬-C(O)-O-인 화합물.
1.114 1.113에 있어서, A2가 결합, -C(O)-O-, -OC(O)-NRa-, -OC(O)-, -O-, -NRa-C(O)-O-, -C1-4 알킬-C(O)-NRa-, -C1-4 알킬-O-C(O)-NRa- 또는 -NRa-인 화합물인 화합물.
1.115 1.113에 있어서, A2가 -O-C(O)-O인 화합물.
1.116 1.113에 있어서, A2가 -NRa-C(O)-이고, 임의로 여기서 Ra가 H인 화합물.
1.117 1.113에 있어서, A2가 -NRa-이고, 임의로 여기서 Ra가 H인 화합물.
1.118 1.113에 있어서, A2가 -S(O)2-인 화합물.
1.119 1.113에 있어서, A2가 -C(O)-NRa-이고, 임의로 여기서 Ra가 H이거나, 또는 임의로 여기서 Ra가 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸)인 화합물.
1.120 화합물 1.119에 있어서, A2가 -C(O)-NH-, -C(O)-N(Me)-, 또는 -C(O)-N(Et)-인 화합물.
1.121 1.113에 있어서, A2가 -NRa-C(O)-NRa-이고, 임의로 여기서 Ra 둘 다가 H인 화합물.
1.122 1.113에 있어서, A2가 -C1-4 알킬-C(O)-이고, 임의로 여기서 A2가 -CH2-C(O)-이거나 또는 A2가 -CH(CH3)-C(O)-인 화합물.
1.123 1.113에 있어서, A2가 -C1-4 알킬-NRa-인 화합물.
1.124 화합물 1.123에 있어서, Ra가 H이고, 예를 들어 여기서 A2가 -CH2-NH-인 화합물.
1.125 화합물 1.123에 있어서, Ra가 C1-4 알킬이고, 임의로 여기서 Ra가 메틸이고, 예를 들어, 여기서 A2가 -C1-4 알킬-N(Me)-이고, 예를 들어, A2가 -CH2-N(Me)-인 화합물.
1.126 1.113에 있어서, A2가 -C1-4 알킬-NRa-S(O)-이고, 임의로 여기서 Ra가 H이고, 예를 들어, 여기서 A2가 -CH2-NH-S(O)-인 화합물.
1.127 1.113에 있어서, A2가 -C1-4 알킬-C(O)-O-이고, 임의로 여기서 A2가 -CH2-C(O)-O- 또는 -CH(CH3)-C(O)-O-인 화합물.
1.128 1.113에 있어서, A2가 -C1-4 알킬-O-C(O)-NRa-이고, 임의로 여기서 Ra가 H이고, 예를 들어, 여기서 A2가 -CH2-O-C(O)-NH-인 화합물.
1.129 1.113에 있어서, A2가 -C1-4 알킬-C(O)-NRa-인 화합물.
1.130 화합물 1.129에 있어서, Ra가 H이고, 예를 들어, 여기서 A2가 -CH2-C(O)-NH-이거나 또는 A2가 -CH(CH3)-C(O)-NH-이거나 또는 A2가 -C(CH3)2-C(O)-NH-이거나 또는 A2가 -CH(CH2CH3)-C(O)-NH-인 화합물.
1.131 화합물 1.129에 있어서, Ra가 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)이고, 예를 들어, 여기서 A2가 -CH2-C(O)-N(Me)-인 화합물.
1.132 1.113에 있어서, A2가 -C(O)-인 화합물.
1.133 1.113에 있어서, A2가 -O-인 화합물.
1.134 1.113에 있어서, A2가 -NRa-C(O)-O-이고, 임의로 여기서 Ra가 H이거나, 또는 여기서 Ra가 C1-4 알킬이고, 예를 들어, 여기서 A2가 -N(Me)-C(O)-O-인 화합물.
1.135 1.113에 있어서, A2가 결합인 화합물.
1.136 1.113에 있어서, A2가 -O-C(O)-인 화합물.
1.137 1.113에 있어서, A2가 -O-C(O)-NRa-이고, 임의로 여기서 Ra가 H이거나, 또는 여기서 Ra가 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 이소프로필)이고, 예를 들어, 여기서 A2가 -O-C(O)-N(Me)-이거나, 또는 A2가 -O-C(O)-N(Et)-이거나, 또는 A2가 -O-C(O)-N(iPr)-인 화합물.
1.138 1.113에 있어서, A2가 -C(O)-O-인 화합물.
1.139 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, R4가 수소인 화합물.
1.140 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, R4가 -OH인 화합물.
1.141 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, R4가 각각 임의로 0-5개 경우의 R5로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 헤테로시클로알킬, C3-9 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 임의로 여기서 어느 하나 이상의 R5가 동일하거나 상이한 것인 화합물.
1.142 화합물 1.141에 있어서, R4가 0-5개 경우의 R5로 치환된 C1-6 알킬인 화합물.
1.143 화합물 1.142에 있어서, R4가 0개 경우의 R5, 또는 1개 경우의 R5, 또는 2개 경우의 R5, 또는 3개 경우의 R5, 또는 4개 경우의 R5, 또는 5개 경우의 R5로 치환된 C1-6 알킬인 화합물.
1.144 화합물 1.142 또는 1.143에 있어서, R4의 C1-6 알킬이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, 이소부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3,3-디메틸부틸 또는 4-메틸펜탄-2-일로부터 선택되는 것인 화합물.
1.145 화합물 1.142 또는 1.143에 있어서, R4의 C1-6 알킬이 메틸인 화합물.
1.146 화합물 1.142 또는 1.143에 있어서, R4의 C1-6 알킬이 에틸인 화합물.
1.147 화합물 1.142 또는 1.143에 있어서, R4의 C1-6 알킬이 n-프로필인 화합물.
1.148 화합물 1.142 또는 1.143에 있어서, R4의 C1-6 알킬이 이소프로필인 화합물.
1.149 화합물 1.142 또는 1.143에 있어서, R4의 C1-6 알킬이 이소부틸인 화합물.
1.150 화합물 1.142 또는 1.143에 있어서, R4의 C1-6 알킬이 sec-부틸인 화합물.
1.151 화합물 1.142 또는 1.143에 있어서, R4의 C1-6 알킬이 t-부틸인 화합물.
1.152 화합물 1.142 또는 1.143에 있어서, R4의 C1-6 알킬이 이소펜틸인 화합물.
1.153 화합물 1.142 또는 1.143에 있어서, R4의 C1-6 알킬이 n-펜틸인 화합물.
1.154 화합물 1.142 또는 1.143에 있어서, R4의 C1-6 알킬이 네오펜틸인 화합물.
1.155 화합물 1.142 또는 1.143에 있어서, R4의 C1-6 알킬이 4-메틸펜탄-2-일인 화합물.
1.156 화합물 1.142 또는 1.143에 있어서, R4의 C1-6 알킬이 3,3-디메틸부틸인 화합물.
1.157 화합물 1.144-1.156 중 어느 것에 있어서, 상기 R4의 C1-6 알킬이 0개 경우의 R5로 치환되는 것인 화합물.
1.158 화합물 1.144-1.156 중 어느 것에 있어서, 상기 R4의 C1-6 알킬이 1개 경우의 R5로 치환되는 것인 화합물
1.159 화합물 1.144-1.156 중 어느 것에 있어서, 상기 R4의 C1-6 알킬이 2개 경우의 R5로 치환되는 것인 화합물
1.160 화합물 1.144-1.156 중 어느 것에 있어서, 상기 R4의 C1-6 알킬이 3개 경우의 R5로 치환되는 것인 화합물
1.161 화합물 1.141에 있어서, R4가 0-5개 경우의 R5로 치환된 C2-6 알키닐인 화합물
1.162 화합물 1.161에 있어서, R4가 0개 경우의 R5, 또는 1개 경우의 R5, 또는 2개 경우의 R5, 또는 3개 경우의 R5, 또는 4개 경우의 R5, 또는 5개 경우의 R5로 치환된 C2-6 알키닐인 화합물.
1.163 화합물 1.161 또는 1.162에 있어서, R4의 C2-6 알키닐이 에티닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 및 1-헥사-1,3-디이닐로부터 선택되는 것인 화합물.
1.164 화합물 1.161 또는 1.162에 있어서, R4의 C2-6 알키닐이 에티닐인 화합물.
1.165 화합물 1.161 또는 1.162에 있어서, R4의 C2-6 알키닐이 2-프로피닐인 화합물.
1.166 화합물 1.161 또는 1.162에 있어서, R4의 C2-6 알키닐이 1-부티닐인 화합물.
1.167 화합물 1.161 또는 1.162에 있어서, R4의 C2-6 알키닐이 2-부티닐인 화합물.
1.168 화합물 1.161 또는 1.162에 있어서, R4의 C2-6 알키닐이 2-펜티닐인 화합물.
1.169 화합물 1.161 또는 1.162에 있어서, R4의 C2-6 알키닐이 1-헥사-1,3-디이닐인 화합물.
1.170 화합물 1.163-1.169 중 어느 것에 있어서, 상기 R4의 C2-6 알키닐이 0개 경우의 R5로 치환되는 것인 화합물.
1.171 화합물 1.163-1.169 중 어느 것에 있어서, 상기 R4의 C2-6 알키닐이 1개 경우의 R5로 치환되는 것인 화합물.
1.172 화합물 1.163-1.169 중 어느 것에 있어서, 상기 R4의 C2-6 알키닐이 2개 경우의 R5로 치환되는 것인 화합물.
1.173 화합물 1.163-1.169 중 어느 것에 있어서, 상기 R4의 C2-6 알키닐이 3개 경우의 R5로 치환되는 것인 화합물.
1.174 화합물 1.141에 있어서, R4가 0-5개 경우의 R5로 치환된 C3-9 시클로알킬인 화합물.
1.175 화합물 1.174에 있어서, R4가 0개 경우의 R5, 또는 1개 경우의 R5, 또는 2개 경우의 R5, 또는 3개 경우의 R5, 또는 4개 경우의 R5, 또는 5개 경우의 R5로 치환된 C3-9 시클로알킬인 화합물.
1.176 화합물 1.174 또는 1.175에 있어서, R4의 C3-9 시클로알킬이 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로헥실로부터 선택되는 것인 화합물.
1.177 화합물 1.174 또는 1.175에 있어서, R4의 C3-9 시클로알킬이 시클로프로필인 화합물.
1.178 화합물 1.174 또는 1.175에 있어서, R4의 C3-9 시클로알킬이 시클로부틸인 화합물.
1.179 화합물 1.174 또는 1.175에 있어서, R4의 C3-9 시클로알킬이 시클로헥실인 화합물.
1.180 화합물 1.176-1.179 중 어느 것에 있어서, 상기 R4의 C3-9 시클로알킬이 0개 경우의 R5로 치환되는 것인 화합물.
1.181 화합물 1.176-1.179 중 어느 것에 있어서, 상기 R4의 C3-9 시클로알킬이 1개 경우의 R5로 치환되는 것인 화합물.
1.182 화합물 1.176-1.179 중 어느 것에 있어서, 상기 R4의 C3-9 시클로알킬이 2개 경우의 R5로 치환되는 것인 화합물.
1.183 화합물 1.141에 있어서, R4가 0-5개 경우의 R5로 치환된 아릴인 화합물.
1.184 화합물 1.183에 있어서, R4가 0개 경우의 R5, 또는 1개 경우의 R5, 또는 2개 경우의 R5, 또는 3개 경우의 R5, 또는 4개 경우의 R5, 또는 5개 경우의 R5로 치환된 아릴인 화합물.
1.185 화합물 1.183 또는 1.184에 있어서, R4의 아릴이 페닐인 화합물.
1.186 화합물 1.185에 있어서, 상기 아릴이 0개 경우의 R5로 치환된 아릴인 화합물.
1.187 화합물 1.185에 있어서, 상기 아릴이 1개 경우의 R5로 치환된 아릴인 화합물.
1.188 화합물 1.185에 있어서, 상기 아릴이 2개 경우의 R5로 치환된 아릴인 화합물.
1.189 화합물 1.141에 있어서, R4가 0-5개 경우의 R5로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
1.190 화합물 1.189에 있어서, R4가 0개 경우의 R5, 또는 1개 경우의 R5, 또는 2개 경우의 R5, 또는 3개 경우의 R5, 또는 4개 경우의 R5, 또는 5개 경우의 R5로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
1.191 화합물 1.189 또는 1.190에 있어서, R4의 헤테로아릴이 이미다졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피라지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 및 티오페닐로부터 선택되는 것인 화합물.
1.192 화합물 1.189 또는 1.190에 있어서, R4의 헤테로아릴이 이미다졸릴, 예를 들어, 2-이미다졸릴인 화합물.
1.193 화합물 1.189 또는 1.190에 있어서, R4의 헤테로아릴이 피리미디닐, 예를 들어, 2-피리미디닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 또는 5-피리미디닐인 화합물.
1.194 화합물 1.189 또는 1.190에 있어서, R4의 헤테로아릴이 피리디닐, 예를 들어, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 또는 4-피리디닐인 화합물.
1.195 화합물 1.189 또는 1.190에 있어서, R4의 헤테로아릴이 피라지닐, 예를 들어, 2-피라지닐인 화합물.
1.196 화합물 1.189 또는 1.190에 있어서, R4의 헤테로아릴이 옥사디아졸릴, 예를 들어, 2-(1,3,4-옥사디아졸릴)인 화합물.
1.197 화합물 1.189 또는 1.190에 있어서, R4의 헤테로아릴이 티아디아졸릴, 예를 들어, 5-(1,2,4-티아디아졸릴)인 화합물.
1.198 화합물 1.189 또는 1.190에 있어서, R4의 헤테로아릴이 티아졸릴, 예를 들어, 2-티아졸릴, 또는 4-티아졸릴인 화합물.
1.199 화합물 1.189 또는 1.190에 있어서, R4의 헤테로아릴이 티오페닐, 예를 들어, 2-티오페닐인 화합물.
1.200 화합물 1.191-1.199 중 어느 것에 있어서, 상기 R4의 헤테로아릴이 0개 경우의 R5로 치환되는 것인 화합물.
1.201 화합물 1.191-1.199 중 어느 것에 있어서, 상기 R4의 헤테로아릴이 1개 경우의 R5로 치환되는 것인 화합물.
1.202 화합물 1.191-1.199 중 어느 것에 있어서, 상기 R4의 헤테로아릴이 2개 경우의 R5로 치환되는 것인 화합물.
1.203 화합물 1.141에 있어서, R4가 0-5개 경우의 R5로 치환된 헤테로시클로알킬인 화합물.
1.204 화합물 1.203에 있어서, R4가 0개 경우의 R5, 또는 1개 경우의 R5, 또는 2개 경우의 R5, 또는 3개 경우의 R5, 또는 4개 경우의 R5, 또는 5개 경우의 R5로 치환된 헤테로시클로알킬인 화합물.
1.205 화합물 1.203 또는 1.204에 있어서, R4의 헤테로시클로알킬이 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥사닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 아자스피로[2.3]헥사닐, 디아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자스피로[3.4]옥타닐, 디옥사아자스피로[3.4]옥타닐, 옥사아자스피로[3.5]노나닐, 디아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3-(테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드), 2-(옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴), 7-(5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[1,5]피라지닐), 5-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5]피라지닐, 7-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5]피라지닐, 7-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2]피라지닐, 3-피롤리딘-2-오닐, 및 3-(옥사졸리딘-2-오닐)로부터 선택되는 것인 화합물.
1.206 화합물 1.203 또는 1.204에 있어서, R4의 헤테로시클로알킬이 아제티디닐, 예를 들어, 2-아제티디닐 또는 3-아제티디닐인 화합물.
1.207 화합물 1.203 또는 1.204에 있어서, R4의 헤테로시클로알킬이 옥세타닐, 예를 들어, 2-옥세타닐 또는 3-옥세타닐인 화합물.
1.208 화합물 1.203 또는 1.204에 있어서, R4의 헤테로시클로알킬이 피라닐, 예를 들어, 4-피라닐인 화합물.
1.209 화합물 1.203 또는 1.204에 있어서, R4의 헤테로시클로알킬이 피롤리디닐, 예를 들어, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 또는 3-피롤리디닐인 화합물.
1.210 화합물 1.203 또는 1.204에 있어서, R4의 헤테로시클로알킬이 3-피롤리딘-2-오닐인 화합물.
1.211 화합물 1.203 또는 1.204에 있어서, R4의 헤테로시클로알킬이 피페리디닐, 예를 들어, 3-피페리디닐 또는 4-피페리디닐인 화합물.
1.212 화합물 1.203 또는 1.204에 있어서, R4의 헤테로시클로알킬이 피페라지닐, 예를 들어, 피페라진-3-오닐인 화합물.
1.213 화합물 1.203 또는 1.204에 있어서, R4의 헤테로시클로알킬이 테트라히드로푸라닐, 예를 들어, 2-테트라히드로푸라닐 또는 3-테트라히드로푸라닐인 화합물.
1.214 화합물 1.203 또는 1.204에 있어서, R4의 헤테로시클로알킬이 디옥사닐, 예를 들어, 5-(1,3-디옥사닐)인 화합물.
1.215 화합물 1.203 또는 1.204에 있어서, R4의 헤테로시클로알킬이 모르폴리닐, 예를 들어, 2-모르폴리닐인 화합물.
1.216 화합물 1.203 또는 1.204에 있어서, R4의 헤테로시클로알킬이 아자스피로[2.3]헥사닐, 예를 들어, 5-(5-아자스피로[2.3]헥사닐)인 화합물.
1.217 화합물 1.203 또는 1.204에 있어서, R4의 헤테로시클로알킬이 옥사스피로[3.3]헵타닐, 예를 들어, 6-(2-옥사스피로[3.3]헵타닐)인 화합물.
1.218 화합물 1.203 또는 1.204에 있어서, R4의 헤테로시클로알킬이 디아자스피로[3.3]헵타닐, 예를 들어, 6-(1,6-디아자스피로[3.3]헵타닐), 또는 1-(1,6-디아자스피로[3.3]헵타닐), 또는 2-(2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐)인 화합물.
1.219 화합물 1.203 또는 1.204에 있어서, R4의 헤테로시클로알킬이 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 예를 들어, 6-(1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐), 또는 1-(6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐), 또는 6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐)인 화합물.
1.220 화합물 1.203 또는 1.204에 있어서, R4의 헤테로시클로알킬이 디아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 예를 들어, 2-(2,5-디아자비시클로[4.1.0]헵타닐)인 화합물.
1.221 화합물 1.203 또는 1.204에 있어서, R4의 헤테로시클로알킬이 옥사아자스피로[3.4]옥타닐, 예를 들어, 2-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥타닐)인 화합물.
1.222 화합물 1.203 또는 1.204에 있어서, R4의 헤테로시클로알킬이 디옥사아자스피로[3.4]옥타닐, 예를 들어, 2-(5,8-디옥사-2-아자스피로[3.4]옥타닐)인 화합물.
1.223 화합물 1.203 또는 1.204에 있어서, R4의 헤테로시클로알킬이 옥사아자스피로[3.5]노나닐, 예를 들어, 7-(1-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐)인 화합물.
1.224 화합물 1.203 또는 1.204에 있어서, R4의 헤테로시클로알킬이 티오모르폴리닐, 예를 들어, 티오모르폴리닐-1-옥시드 또는 티오모르폴리닐-1,1-디옥시드인 화합물.
1.225 화합물 1.205-1.224 중 어느 것에 있어서, 상기 R4의 헤테로시클로알킬이 0개 경우의 R5로 치환되는 것인 화합물.
1.226 화합물 1.205-1.224 중 어느 것에 있어서, 상기 R4의 헤테로시클로알킬이 1개 경우의 R5로 치환되는 것인 화합물.
1.227 화합물 1.205-1.224 중 어느 것에 있어서, 상기 R4의 헤테로시클로알킬이 2개 경우의 R5로 치환되는 것인 화합물.
1.228 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, 각각의 R5가 독립적으로 OH, 할로, CO2H, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 할로알킬, -C1-4 알킬-O-C1-4 알킬, -S-C1-4 알킬, -S(O)2-C1-4 알킬, -S(O)-C1-4 알킬, -N(Ra)2, -CH2N(Ra)2, -N(Ra)-S(O)-C1-4 알킬, -NO2, -CN, -CH2CN, C3-9 시클로알킬, -C1-4 알킬-C3-9 시클로알킬, -O-C1-4 알킬-C3-9 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 및 -O-아르알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이 0-3개 경우의 Rw로 치환되며, 임의로 여기서 어느 하나 이상의 Rw가 동일하거나 상이한 것인 화합물.
1.229 화합물 1.228에 있어서, R5가 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, O-C1-4 할로알킬, -CN, C3-9 시클로알킬, C1-4 알킬-C3-9 시클로알킬, -O-C1-4 알킬-C3-9 시클로알킬, -C1-4 알킬-O-C1-4 할로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 각각의 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이 0-3개 경우의 Rw로 치환되는 것인 화합물.
1.230 화합물 1.228에 있어서, 각각의 R5가 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 할로알킬, N(Ra)2, -N(Ra)-S(O)-C1-4 알킬, -CN, C3-9 시클로알킬, -C1-4 알킬-C3-9 시클로알킬, -O-C1-4 알킬-C3-9 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이 0-3개 경우의 Rw로 치환되는 것인 화합물.
1.231 화합물 1.228에 있어서, 각각의 R5가 독립적으로 할로, OH, C1-4 알콕시, -O-C1-4 할로알킬, N(Ra)2, -CH2-N(Ra)2, -CN, C3-9 시클로알킬, -C1-4 알킬-C3-9 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이 0-3개 경우의 Rw로 치환되는 것인 화합물.
1.232 화합물 1.228에 있어서, 각각의 R5가 독립적으로 OH, CO2H, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 할로알킬, -S(O)2-C1-4 알킬, -N(Ra)2, C3-9 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이 0-3개 경우의 Rw로 치환되는 것인 화합물.
1.233 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 OH, 할로, -CN, C1-4 알콕시, S-C1-4 알킬, -S(O)2-C1-4 알킬, -S(O)-C1-4 알킬, C3-9 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴이 0-3개 경우의 Rw로 치환되는 것인 화합물.
1.234 화합물 1.228에 있어서, 각각의 R5가 독립적으로 할로, OH, C1-4 알콕시, -O-C1-4 할로알킬, N(Ra)2, -S(O)2-C1-4 알킬, -CN, 및 O-아르알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬 또는 아릴이 0-3개 경우의 Rw로 치환되는 것인 화합물.
1.235 화합물 1.228에 있어서, 각각의 R5가 독립적으로 OH, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, N(Ra)2, 및 O-헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬 또는 헤테로시클로알킬이 0-3개 경우의 Rw로 치환되는 것인 화합물.
1.236 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, S-C1-4 알킬, -S(O)2-C1-4 알킬, -S(O)-C1-4 알킬, C3-9 시클로알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이 0-3개 경우의 Rw로 치환되는 것인 화합물.
1.237 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -CH2CN, 및 -S(O)2-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이 0-3개 경우의 Rw로 치환되는 것인 화합물.
1.238 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 OH, 할로, C1-4 알킬, -CN, -CH2CN, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬 또는 헤테로아릴이 0-3개 경우의 Rw로 치환되는 것인 화합물.
1.239 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C3-9 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬 또는 시클로알킬이 0-3개 경우의 Rw로 치환되는 것인 화합물.
1.240 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 C1-4 할로알킬, C3-9 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이 0-3개 경우의 Rw로 치환되는 것인 화합물.
1.241 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 C3-9 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이 0-3개 경우의 Rw로 치환되는 것인 화합물.
1.242 화합물 1.228에 있어서, 각각의 R5가 독립적으로 할로, C1-4 알콕시, 및 -O-C1-4 할로알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬이 0-3개 경우의 Rw로 치환되는 것인 화합물.
1.243 화합물 1.228에 있어서, 각각의 R5가 독립적으로 OH, C1-4 알킬, 및 C3-9 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬이 0-3개 경우의 Rw로 치환되는 것인 화합물.
1.244 화합물 1.228에 있어서, 각각의 R5가 독립적으로 C1-4 할로알킬 및 -O-C1-4 알콕시로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬이 0-3개 경우의 Rw로 치환되는 것인 화합물.
1.245 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 C3-9 시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬 또는 헤테로아릴이 0-3개 경우의 Rw로 치환되는 것인 화합물.
1.246 화합물 1.228에 있어서, 각각의 R5가 독립적으로 OH 및 C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬이 0-3개 경우의 Rw로 치환되는 것인 화합물.
1.247 화합물 1.228에 있어서, 각각의 R5가 독립적으로 C1-4 알킬, C3-9 시클로알킬, 및 C1-4 알킬-C3-9 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬이 0-3개 경우의 Rw로 치환되는 것인 화합물.
1.248 화합물 1.228에 있어서, 각각의 R5가 독립적으로 C1-4 알킬 및 C1-4 알킬-O-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬이 0-3개 경우의 Rw로 치환되는 것인 화합물.
1.249 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 OH인 화합물.
1.250 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로, 임의로 플루오로, 클로로 또는 브로모로부터 선택된 할로인 화합물.
1.251 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 CO2H인 화합물.
1.252 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개 경우의 Rw로 치환된 C1-4 알킬이고, 임의로 여기서 상기 C1-4 알킬이 메틸, 에틸, 및 이소프로필로부터 선택되는 것인 화합물.
1.253 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개 경우의 Rw로 치환된 C1-4 알콕시이고, 임의로 여기서 상기 C1-4 알콕시가 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 t-부톡시로부터 선택되는 것인 화합물.
1.254 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개 경우의 Rw로 치환된 C1-4 할로알킬이고, 임의로 여기서 상기 C1-4 할로알킬이 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2,-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 1,1,1-트리플루오로이소프로필, 및 1,3-디플루오로이소프로필로부터 선택되는 것인 화합물.
1.255 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개 경우의 Rw로 치환된 -O-C1-4 할로알킬이고, 임의로 여기서 상기 -O-C1-4 할로알킬이 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시, 및 2,2,2-트리플루오로에톡시로부터 선택되는 것인 화합물.
1.256 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개 경우의 Rw로 치환된 -C1-4 알킬-O-C1-4 알킬이고, 임의로 여기서 상기 -C1-4 알킬-O-C1-4 알킬이 CH2-O-CH3인 화합물.
1.257 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개 경우의 Rw로 치환된 -C1-4 알킬-O-C1-4 할로알킬이고, 임의로 여기서 상기 -C1-4 알킬-O-C1-4 할로알킬이 CH2-O-CF3인 화합물.
1.258 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개 경우의 Rw로 치환된 -S-C1-4 알킬이고, 임의로 여기서 상기 -S-C1-4 알킬이 -S-CH3인 화합물.
1.259 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개 경우의 Rw로 치환된 -S(O)2-C1-4 알킬이고, 임의로 여기서 상기 -S(O)2-C1-4 알킬이 -S(O)2-CH3인 화합물.
1.260 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개 경우의 Rw로 치환된 -S(O)-C1-4 알킬이고, 임의로 여기서 상기 -S(O)-C1-4 알킬이 -S(O)-CH3인 화합물.
1.261 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 -N(Ra)2인 화합물.
1.262 화합물 1.261에 있어서, 각각의 Ra가 독립적으로 H, C1-4알킬, 또는 C3-9 시클로알킬이고, 임의로 여기서 상기 Ra가 메틸 또는 시클로프로필이고, 추가로 임의로 여기서 각각의 Ra가 동일하거나 또는 각각의 Ra가 상이한 것인 화합물.
1.263 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 -CH2N(Ra)2인 화합물.
1.264 화합물 1.263에 있어서, 각각의 Ra가 독립적으로 H, C1-4알킬, 또는 C3-9 시클로알킬이고, 임의로 여기서 상기 Ra가 메틸 또는 시클로프로필이고, 추가로 임의로 여기서 각각의 Ra가 동일하거나 또는 각각의 Ra가 상이한 것인 화합물.
1.265 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개 경우의 Rw로 치환된 -N(Ra)-S(O)-C1-4 알킬이고, 임의로 여기서 상기 -N(Ra)-S(O)-C1-4 알킬이 -N(Ra)-S(O)-t-부틸인 화합물.
1.266 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 -NO2인 화합물.
1.267 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 -CN인 화합물.
1.268 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 -CH2CN인 화합물.
1.269 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개 경우의 Rw로 치환된 C3-9 시클로알킬이고, 임의로 여기서 상기 C3-9 시클로알킬이 시클로프로필, 시클로부틸, 및 시클로헥실로부터 선택되는 것인 화합물.
1.270 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개 경우의 Rw로 치환된 -C1-4 알킬-C3-9 시클로알킬이고, 임의로 여기서 상기 -C1-4 알킬-C3-9 시클로알킬이 메틸시클로프로필인 화합물.
1.271 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개 경우의 Rw로 치환된 -O-C1-4 알킬-C3-9 시클로알킬이고, 임의로 여기서 상기 -O-C1-4 알킬-C3-9 시클로알킬이 O-메틸-시클로프로필인 화합물.
1.272 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개 경우의 Rw로 치환된 헤테로시클로알킬이고, 임의로 여기서 상기 헤테로시클로알킬이 아제티디닐 (예를 들어, 2-아제티디닐 또는 3-아제티디닐), 옥세타닐 (예를 들어, 2-옥세타닐 또는 3-옥세타닐), 테트라히드로푸라닐 (예를 들어, 2-테트라히드로푸라닐), 피롤리디닐, 디옥사닐 (예를 들어, 1,4-디옥사닐), 모르폴리닐 (예를 들어, 2-모르폴리닐), 피페리디닐, 및 디히드로옥사졸릴 (예를 들어, 2-(4,5-디히드로옥사졸릴)로부터 선택되는 것인 화합물.
1.273 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개 경우의 Rw로 치환된 아릴이고, 임의로 여기서 상기 아릴이 페닐인 화합물.
1.274 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개 경우의 Rw로 치환된 헤테로아릴이고, 임의로 여기서 상기 헤테로아릴이 이미다졸릴 (예를 들어, 2-이미다졸릴), 옥사졸릴 (예를 들어, 2-옥사졸릴, 또는 4-옥사졸릴), 이속사졸릴 (예를 들어, 3-이속사졸릴), 티아졸릴 (예를 들어, 2-티아졸릴 또는 4-티아졸릴), 피라졸릴 (예를 들어, 1-피라졸릴, 2-피라졸릴), 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴), 티오페닐 (예를 들어, 2-티오페닐), 옥사디아졸릴 (예를 들어, 2-(1,3,4-옥사디아졸릴), 피리딜 (예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜), 피라지닐 (예를 들어, 2-피라지닐), 및 피리미디닐 (예를 들어, 2-피리미딜, 또는 4-피리미딜)로부터 선택되는 것인 화합물.
1.275 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개 경우의 Rw로 치환된 -O-헤테로아릴이고, 임의로 여기서 상기 O-헤테로아릴이 O-피리딜 (예를 들어, O-3-피리딜)인 화합물.
1.276 화합물 1.228에 있어서, R5가 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개 경우의 Rw로 치환된 -O-아르알킬이고, 임의로 여기서 상기 -O-아르알킬이 O-벤질 (벤족시)인 화합물.
1.277 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, R4가 2개 경우의 R5로 치환되고, 둘 다의 경우의 R5가 동일한 것인 화합물.
1.278 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, R4가 2개 경우의 R5로 치환되고, 둘 다의 경우의 R5가 상이한 것인 화합물.
1.279 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, R4가 3개 경우의 R5로 치환되고, 3개 경우의 R5가 모두 동일한 것인 화합물.
1.280 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, R4가 3개 경우의 R5로 치환되고, 3개 경우의 R5 중 2개가 모두 동일한 것인 화합물.
1.281 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, R4가 3개 경우의 R5로 치환되고, 3개 경우의 R5가 모두 서로 상이한 것인 화합물.
1.282 화합물 1, 또는 1.1 이하 중 어느 것에 있어서, 임의의 R5의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이 독립적으로 0개의 Rw, 또는 1개의 Rw, 또는 2개의 Rw, 또는 3개의 Rw로 치환되는 것인 화합물.
1.283 화합물 1.282에 있어서, 각각의 Rw가 독립적으로, 임의로 플루오로, 클로로 및 브로모로부터 선택된 할로인 화합물.
1.284 화합물 1.282에 있어서, 각각의 Rw가 독립적으로 -OH인 화합물.
1.285 화합물 1.282에 있어서, 각각의 Rw가 독립적으로, 임의로 메틸, 에틸, 및 이소프로필로부터 선택된 C1-4 알킬인 화합물.
1.286 화합물 1.282에 있어서, 각각의 Rw가 독립적으로, 임의로 메톡시 및 이소프로폭시로부터 선택된 C1-4 알콕시인 화합물.
1.287 화합물 1.282에 있어서, 각각의 Rw가 독립적으로, 임의로 트리플루오로메틸 및 2,2-디플루오로에틸로부터 선택된 C1-4 할로알킬인 화합물.
1.288 화합물 1.282-1.287 중 어느 것에 있어서, 어느 하나 이상의 R5가 2개 경우의 Rw로 치환되고, R5 상의 2개 경우의 Rw가 동일한 것인 화합물.
1.289 화합물 1.282-1.287 중 어느 것에 있어서, 어느 하나 이상의 R5가 2개 경우의 Rw로 치환되고, R5 상의 2개 경우의 Rw가 서로 상이한 것인 화합물.
1.290 화합물 1.282-1.287 중 어느 것에 있어서, 어느 하나 이상의 R5가 3개 경우의 Rw로 치환되고, R5 상의 3개 경우의 Rw가 동일한 것인 화합물.
1.291 화합물 1.282-1.287 중 어느 것에 있어서, 어느 하나 이상의 R5가 3개 경우의 Rw로 치환되고, R5 상의 3개 경우의 Rw 중 2개가 동일한 것인 화합물.
1.292 화합물 1.282-1.287 중 어느 것에 있어서, 어느 하나 이상의 R5가 3개 경우의 Rw로 치환되고, R5 상의 3개 경우의 Rw가 모두 서로 상이한 것인 화합물.
1.293 화합물 1 또는 1.1-1.292 중 어느 것에 있어서: X2가 CR2이고, R2가 수소, 할로 (예를 들어, 플루오로) 또는 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)이고; X5가 CR7이고, R7이 수소이고; X6이 CR1이고, R1이 C1-4 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸)이고; Y가 -C(O)NRaRb이고, Ra가 H이고, Rb가 C1-4알킬 (예를 들어, 메틸)이거나, 또는 Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0개 경우의 Rx로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고 (예를 들어, Ra 및 Rb가 1-아제티디닐을 형성함); A1이 결합, C1-4알킨 (예를 들어, CH2) 또는 -O-이고; L이 0, 1 또는 2개 경우의 Rx로 치환된 3-12원 헤테로시클로알킬이고, Rx가 할로 (예를 들어, 플루오로) 또는 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)이고; A2가 -O-, -NRa-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, CH2-C(O)-NRa, -O-C(O)-NRa, 및 NRa-C(O)-O-로부터 선택되고, Ra가 수소이고; R4가 각각 0 또는 1개 경우의 R5로 치환된 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 부틸), C3-9 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필 또는 시클로헥실), 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 아제티디닐), 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 2-피리딜)이고, 각각의 R5가 독립적으로 할로 (예를 들어, 플루오로), C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 이소프로필), C1-4 알콕시 (예를 들어, 메톡시), C1-4 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), -OC1-4 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메톡시), CN, C3-9 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필), 헤테로아릴 (예를 들어, 2-티아졸릴), 또는 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 1-피롤리디닐)로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이 0, 1, 또는 2개의 할로 (예를 들어, 플루오로) 또는 C1-4 알킬 (예를 들어, 이소프로필)로 치환되는 것인 화합물.
1.294 화합물 1.293에 있어서, L이 각각 0, 1 또는 2개 경우의 Rx로 치환된 하기 모이어티 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00038
,
여기서 Rx가 할로 (예를 들어, 플루오로) 또는 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)인 화합물.
1.295 화합물 1.294에 있어서, L이 0개 경우의 Rx로 치환된 하기 모이어티인 화합물:
Figure pct00039
.
1.296 화합물 1.295에 있어서, X2가 CR2이고, R2가 수소이고; X5가 CR7이고, R7이 수소이고; X6이 CR1이고, R1이 트리플루오로메틸이고; Y가 -C(O)NRaRb이고, Ra가 H이고, Rb가 메틸이고; A1이 결합이고; A2가 -O-C(O)-, -C(O)-O-, CH2-C(O)-NRa, -O-C(O)-NRa, 및 NRa-C(O)-O-로부터 선택되고, Ra가 수소이고; R4가 각각 0 또는 1개 경우의 R5로 치환된 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 부틸), C3-9 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필 또는 시클로헥실), 또는 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 아제티디닐)이고, 각각의 R5가 독립적으로 할로 (예를 들어, 플루오로), C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 이소프로필), C1-4 알콕시 (예를 들어, 메톡시), C1-4 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), -OC1-4 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메톡시), 및 C3-9 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필)로부터 선택되는 것인 화합물.
1.297 화합물 1.296에 있어서, A2가 -O-C(O)-NRa, 및 NRa-C(O)-O-로부터 선택되고, Ra가 수소인 화합물.
1.298 화합물 1.296 또는 1.297에 있어서, R4가 각각 0 또는 1개 경우의 R5로 치환된 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 부틸), C3-9 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필 또는 시클로헥실)이고, 각각의 R5가 독립적으로 할로 (예를 들어, 플루오로), C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 이소프로필), C1-4 알콕시 (예를 들어, 메톡시), C1-4 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), -OC1-4 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메톡시), 및 C3-9 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필)로부터 선택되는 것인 화합물.
1.299 화합물 1.298에 있어서, R4가 0개 경우의 R5로 치환되는 것인 화합물.
1.300 실시예 1 내지 실시예 870의 화합물 중 임의의 1종, 임의의 2종, 임의의 3종, 임의의 4종, 임의의 5종, 임의의 6종, 임의의 7종, 임의의 8종, 임의의 9종, 또는 임의의 10종을 포함하는 화합물 1 또는 1.1-1.298 중 임의의 것, 또는 상기 화합물의 임의의 군.
추가 실시양태에서, 본 출원은 화합물 1 또는 화합물 1.1 내지 1.300 중 임의의 것을 제공하며, 여기서 화합물은 하기 표 1에 나타내어진 하기 화합물 중 1종 이상으로부터 선택된다:
표 1
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
추가 실시양태에서, 본 출원은 화합물 1 또는 화합물 1.1 내지 1.300 중 임의의 것을 제공하며, 여기서 화합물은 하기 표 2에 나타내어진 하기 화합물 중 1종 이상으로부터 선택된다:
표 2
Figure pct00047
Figure pct00048
추가 실시양태에서, 본 출원은 화합물 1 또는 화합물 1.1 내지 1.300 중 임의의 것을 제공하며, 여기서 화합물은 하기 명명된 하기 화합물로부터 선택된다:
N-메틸-5-(4-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-벤질피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-5-(4-((2-메틸피리미딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-((6-에틸피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-((6-(메톡시메틸)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-5-(4-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-5-(4-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-5-(4-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
메틸 5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트;
5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
메틸 5-(4-(2-(벤질아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트;
메틸 5-(4-(2-옥소-2-(페닐아미노)에틸)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트;
메틸 5-(4-(2-(시클로헥실아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트;
메틸 5-(4-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트;
메틸 5-(4-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트;
메틸 5-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트;
메틸 5-(4-(4-메틸펜타노일)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트;
메틸 5-(4-(4-메틸펜틸)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트;
이소부틸 4-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트;
N-메틸-5-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-5-(4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-5-(4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-(이소부틸아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
(+/-)-5-(4-(1-(이소프로필아미노)-1-옥소부탄-2-일)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(1-(이소프로필아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
tert-부틸 2-(4-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페라진-1-일)아세테이트;
(+/-)-tert-부틸 2-(4-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페라진-1-일)프로파노에이트;
(+/-)-이소프로필 2-(4-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페라진-1-일)프로파노에이트;
(+/-)-5-(4-(1-(이소프로필아미노)-1-옥소프로판-2-일)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
이소프로필 2-(4-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페라진-1-일)아세테이트;
5-(4-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-5-(4-(1-(이소프로필아미노)-1-옥소프로판-2-일)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
(R)-5-(4-(1-(이소프로필아미노)-1-옥소프로판-2-일)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-5-(4-((6-메틸피라진-2-일)메틸)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
(+/-)-5-(4-(2-(시클로프로필메톡시)프로필)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
(+/-)-5-(4-(1-(시클로프로필메톡시)프로판-2-일)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-(시클로프로필메톡시)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-시클로프로폭시에틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-이소프로폭시에틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-이소프로폭시아세틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-(이소프로필(메틸)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(1-이소프로필-2-옥소피롤리딘-3-일)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-N,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)-3,3-디메틸피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
(+/-)-5-(3-이소프로필-4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
(+/-)-5-(3-에틸-4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
(+/-)-5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(8-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
(+/-)-5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)-1,4-디아제판-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-이소프로필-2-(4-(3-이소프로필-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페라진-1-일)아세트아미드;
2-(4-(3-(히드록시메틸)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페라진-1-일)-N-이소프로필아세트아미드;
5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-펜탄-2-일카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-(3-메틸부탄-2-일)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-sec-부틸카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 시클로부틸카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2-(트리플루오로메톡시)에틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 5-아자스피로[2.3]헥산-5-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.3]헥산-5-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-(메톡시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-(디메틸아미노)-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-((디메틸아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-(옥세탄-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (1R,6S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[4.1.0]헵탄-2-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (1S,6R)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[4.1.0]헵탄-2-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-시클로프로필아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 이소프로필카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (시클로부틸메틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-부트-3-인-2-일카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-(1-시아노에틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 이소프로필(메틸)카르바메이트;
(1α,5α,6α)-3-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-(트리플루오로메톡시)아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-((트리플루오로메톡시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-(1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일)카르바메이트;
3,3-디플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 이소프로필카르바메이트;
3,3-디플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 4-시클로프로필피페라진-1-카르복실레이트;
3,3-디플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2S)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트;
3,3-디메틸-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-(1-(티아졸-2-일)에틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-2-에틸-4-메틸피페라진-1-카르복실레이트;
(+/-)-트랜스-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 4-메톡시-1-메틸피롤리딘-3-일)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2-(피롤리딘-1-일)에틸)카르바메이트;
(+/-)-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (R)-(1-시클로프로필에틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-(1-시클로프로필에틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 피롤리딘-1-일카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (시클로프로필메틸)(메틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2-이소프로폭시에틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 ((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (R)-3,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-3,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (R)-2-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 ((2S,3R)-3-히드록시부탄-2-일)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-3-메틸모르폴린-4-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 시스-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 트랜스-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-(1-시아노프로판-2-일)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-(1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-(1-메톡시프로판-2-일)카르바메이트;
(+/-)-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 트랜스-4-히드록시-1-메틸피롤리딘-3-일)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2-히드록시-2-메틸프로필)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트;
4-((디메틸아미노)메틸)-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
4-((디메틸아미노)메틸)-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 이소프로필카르바메이트;
4-(메톡시메틸)-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 이소프로필카르바메이트;
1-(3-(디메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-(1-시아노프로판-2-일)카르바메이트;
1-(3-(아제티딘-1-카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-(1-시아노프로판-2-일)카르바메이트;
(+/-)-트랜스-3-(디메틸아미노)-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
(+/-)-시스-3-메틸-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트;
1-(3-(메톡시카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
(+/-)-트랜스-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 4-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)카르바메이트;
(+/-)-시스-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 4-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)카르바메이트;
5-(3-이소프로필-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(2-이소프로필-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
1-(3-(메틸카르바모일)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-(1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일)카르바메이트;
1-(7-메틸-3-(메틸카르바모일)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 이소프로필카르바메이트;
1-(7-메틸-3-(메틸카르바모일)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-(1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일)카르바메이트;
N-메틸-5-(4-((6-메틸피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-((6-에틸피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-5-(4-((2-메틸피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
(+/-)-N-메틸-5-(시스-3-메틸-4-((2-메틸피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
(+/-)-N-메틸-5-(트랜스-3-메틸-4-((2-메틸피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-((3-시클로프로필-1,2,4-티아디아졸-5-일)옥시)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
1-(6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-(1-시클로프로필에틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-(1-시아노프로판-2-일)(메틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 ((1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일)메틸)카르바메이트;
메틸 5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트;
5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-((1,3-디메톡시프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-1-메톡시프로판-2-일 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일) 카르보네이트;
이소프로필 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일) 카르보네이트;
(R)-1-시클로프로필에틸 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(S)-1-시클로프로필에틸 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
이소프로필 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 3,3-디플루오로-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
N-메틸-5-((1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
2-시아노에틸 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-이소프로폭시에틸 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(tert-부톡시)에틸 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(3-플루오로아제티딘-3-일)메틸 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
1-(프로프-2-인-1-일)아제티딘-3-일 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
1-(시아노메틸)아제티딘-3-일 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 4-((6-클로로-3-(메틸카르바모일)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 4-((6-브로모-3-(메틸카르바모일)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 4-((6-시클로프로필-3-(메틸카르바모일)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(S)-1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일 (2R,4R)-2-메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(S)-1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일 (2R,4R)-2-메틸-4-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 (2R,4R)-2-메틸-4-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(S)-1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일 4-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 (2R,4S)-2-메틸-4-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(S)-1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일 (3S,4R)-3-플루오로-4-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 (3R,4S)-3-플루오로-4-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(S)-1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일 (3R,4S)-3-플루오로-4-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(S)-1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일 (2R,4S)-2-메틸-4-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
1-(7-(메틸카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-4-일 (S)-(1-메톡시프로판-2-일)카르바메이트;
1-(7-(메틸카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-4-일 (S)-(1-시클로프로필에틸)카르바메이트;
1-(7-(메틸카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-4-일 (S)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트;
1-(3-프로피오닐-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트 디히드로클로라이드;
5-(3-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-5-(3-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(3-((3-플루오로피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노 [3,2b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-5-(3-((2-메틸피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
이소펜틸 3-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)아제티딘-1-카르복실레이트;
시클로프로필메틸 3-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5 일)아제티딘-1-카르복실레이트;
이소프로필 6-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
1-플루오로프로판-2-일 6-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
1-메톡시-2-메틸프로판-2-일 6-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
2,2-디플루오로에틸 6-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
옥세탄-3-일메틸 6-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
시클로프로필 6-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
옥세탄-3-일 6-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 6-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
(R)-1-시클로프로필에틸 6-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
(S)-1-시클로프로필에틸 6-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
5-((2-(3-플루오로-2,2-디메틸프로파노일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-((2-(2,2-디메틸-3-(트리플루오로메톡시)프로파노일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-((2-이소부티릴-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-((2-(5-플루오로피리딘-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-((2-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-N-메틸-7(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-5-((2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 6-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-카르복실레이트;
tert-부틸 2-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 6-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 3-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 6-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
(S)-1-시클로프로필에틸 6-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
시클로프로필메틸 ((1s,3s)-3-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트;
이소프로필 ((1s,3s)-3-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트;
(S)-1-시클로프로필에틸 ((1s,3R)-3-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7 (트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트;
(R)-1-시클로프로필에틸 ((1s,3S)-3-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7 (트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트;
시클로프로필메틸 ((1r,3r)-3-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 (2R,4R)-4-((6-클로로-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 (2S,4S)-4-((6-클로로-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 4-((6-클로로-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,4R)-4-((6-플루오로-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 6-((6-클로로-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
(S)-1-시클로프로필에틸 6-((6-클로로-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 6-((2-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
5-(시스-3-(3-(시클로프로필메틸)우레이도)시클로부톡시)-N,2-디메틸-7 (트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-1-시클로프로필에틸 ((1s,3R)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트;
(R)-1-시클로프로필에틸 ((1s,3S)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트;
옥세탄-3-일 (시스-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트;
(S)-1-메톡시프로판-2-일 (시스-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트;
(R)-1-메톡시프로판-2-일 (시스-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 (시스-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트;
2,2-디플루오로에틸 (시스-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트;
2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸 (시스-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트;
티아졸-2-일메틸 (시스-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트;
시클로프로필메틸 (시스-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트;
이소프로필 (시스-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트;
(+/-)-트랜스-4-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일 (시스-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트;
2-클로로에틸 (시스-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트;
시스-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸 3,3-디플루오로아제티딘-1-카르복실레이트;
시스-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸 (2-(트리플루오로메톡시)에틸)카르바메이트;
시스-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트;
시스-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸 (S)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트;
시스-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸 ((S)-1-시클로프로필에틸)카르바메이트;
시스-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸 5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트;
시스-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸 3-클로로아제티딘-1-카르복실레이트;
시스-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸 (S)-3-메틸모르폴린-4-카르복실레이트;
시스-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
N-메틸-5-(시스-3-(피리딘-2-일옥시)시클로부톡시)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 3-메틸-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트;
3-(트리플루오로메톡시)프로필 3-메틸-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 2-(((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트;
(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
시클로프로필메틸 (트랜스-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트;
트랜스-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일 4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피페리딘-1-카르복실레이트;
1-(tert-부틸) 4-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일) 피페라진-1,4-디카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,4R)-4-((6-클로로-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 6-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
tert-부틸 6-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
tert-부틸 6-((2-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
tert-부틸 6-((6-클로로-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
tert-부틸 3-메틸-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 4-((6-클로로-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 4-((5-클로로-3-(메틸카르바모일)-7 (트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
메틸 6-플루오로-5-((1-((2-(트리플루오로메톡시)에톡시)카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 4-((6-플루오로-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
메틸 5-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트;
이소부틸 4-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
5-(1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드;
벤질 4-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
N-메틸-5-(1-(4-메틸펜틸)피페리딘-4-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(1-(2-(벤질옥시)에틸)피페리딘-4-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드;
이소펜틸 4-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
이소프로폭시에틸 4-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 2,6-디메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2S,4r,6R)-2,6-디메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 (2S,4r,6R)-2,6-디메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(+/-)-tert-부틸 (2R,6R)-2,6-디메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(+/-)-2-트리플루오로메톡시)에틸 (2R,6R)-2,6-디메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 (2R,6R)-2,6-디메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 (2S,6S)-2,6-디메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
4-니트로페닐 (2S,4r,6R)-2,6-디메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 4-((7-메톡시-3-(메틸카르바모일)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
메틸 5-(4-(((시클로프로필메틸)카르바모일)옥시)피페리딘-1-일)-7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트;
메틸 5-(4-((시클로프로필카르바모일)옥시)피페리딘-1-일)-7-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트;
이소부틸 4-((7-메톡시-3-(메틸카르바모일)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 4-((7-히드록시-3-(메틸카르바모일)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 4-((7-(디플루오로메톡시)-3-(메틸카르바모일)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
이소부틸 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일) 카르바메이트;
시클로프로필메틸 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
네오펜틸 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
tert-부틸 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸) 티에노[3,2-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)카르바메이트;
이소부틸 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일) 카르바메이트;
시클로프로필메틸 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)카르바메이트;
네오펜틸 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)카르바메이트;
tert-부틸 메틸(1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸) 티에노[3,2-b] 피리딘-5-일) 피페리딘-4-일)카르바메이트;
이소부틸 메틸(1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일) 피페리딘-4-일) 카르바메이트;
1-(7-시클로펜틸-3-(메틸카르바모일)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
tert-부틸 (1-(7-시클로펜틸-3-(메틸카르바모일)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)카르바메이트;
1-(7-(tert-부틸)-3-(메틸카르바모일)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
1-(7-이소프로필-3-(메틸카르바모일)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
tert-부틸 4-플루오로-4-(((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
이소부틸 4-플루오로-4-(((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
2,2,2-트리플루오로에틸 4-플루오로-4-(((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 4-플루오로-4-(((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 3-플루오로-3-(((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트;
이소부틸 3-플루오로-3-(((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트;
2,2,2-트리플루오로에틸 3-플루오로-3-(((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 3-플루오로-3-(((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 3-메틸-3-(((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트;
이소부틸 3-메틸-3-(((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트;
2,2,2-트리플루오로에틸 3-메틸-3-(((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 3-메틸-3-(((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 4-(((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
2,2,2-트리플루오로에틸 4-(((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 4-(((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 4-메틸-4-(((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 4-메틸-4-(((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 (2s,4r)-2-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 (2r,4s)-2-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트;
tert-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트;
트랜스-3-(트리플루오로메톡시)시클로부틸 (2R,4R)-4-((6-클로로-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트;
트랜스-3-((트리플루오로메톡시)메틸)시클로부틸 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
트랜스-3-(트리플루오로메톡시)시클로부틸 (2R,4R)-2-메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
시스-3-히드록시시클로부틸 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
트랜스-3-(트리플루오로메톡시)시클로부틸 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
시스-3-(트리플루오로메톡시)시클로부틸 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
옥세탄-3-일 6-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
N-메틸-5-(6-(2-모르폴리노아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
3-메틸옥세탄-3-일 6-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
1-시클로프로필에틸 6-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
(R)-5-(6-(2-메톡시프로파노일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-5-(6-(2-메톡시프로파노일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
1-메톡시프로판-2-일 6-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
옥세탄-3-일메틸 6-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
1-메틸피페리딘-3-일 6-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
1-(1-메틸아제티딘-3-일)에틸 6-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
1-메틸아제티딘-3-일 6-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
1-시아노프로판-2-일 6-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
1-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일 6-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
1-(시아노메틸)아제티딘-3-일 6-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 6-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
5-(4-((1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-((1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-((1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-((1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피롤리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-((1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-((1-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-((1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)아제티딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에톡시)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에톡시)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-(트랜스-3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)에톡시)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-5-(4-(2-모르폴리노에톡시)피페리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-((6-이소프로필피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
(+/-)-tert-부틸 트랜스-2-메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(+/-)-트랜스-2-(트리플루오로메톡시)에틸-2-메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(+/-)-tert-부틸 시스-2-메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(+/-)-시스-2-(트리플루오로메톡시)에틸-2-메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(S)-1-시클로프로필에틸 (2R,4R)-2-메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(S)-1-시클로프로필에틸 (2S,4S)-2-메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,4R)-2-메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2S,4S)-2-메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 (2R,4R)-2-메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 (2S,4S)-2-메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(+/-)-tert-부틸 트랜스-3-플루오로-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(+/-)-2-(트리플루오로메톡시)에틸 트랜스-3-플루오로-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(S)-1-시클로프로필에틸 (3R,4R)-3-플루오로-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(S)-1-시클로프로필에틸 (3S,4S)-3-플루오로-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(+/-)-tert-부틸 시스-3-플루오로-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(+/-)-시스-2-(트리플루오로메톡시)에틸-3-플루오로-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(S)-1-시클로프로필에틸 (3R,4S)-3-플루오로-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(S)-1-시클로프로필에틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (3R,4S)-3-플루오로-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 (3R,4S)-3-플루오로-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(+/-)-tert-부틸 시스-3-플루오로-4-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(+/-)-시스-2-(트리플루오로메톡시)에틸-3-플루오로-4-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 4-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 4-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,4R)-2-에틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 (2R,4R)-2-에틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,4S)-2-에틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸-(2R,4S)-2-에틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-히드록시에틸 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 7-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트;
(R)-5-(4-(2-시클로프로폭시에틸)-3-메틸피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-5-(4-(2-시클로프로폭시에틸)-3-메틸피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(시스-4-(2-시클로프로폭시에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-((4-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(3-((디메틸아미노)메틸)벤질)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(1-((4-메톡시시클로헥실)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-5-(4-(1-옥소-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)프로판-2-일)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-5-(4-((2-모르폴리노에틸)술포닐)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-5-(4-((3-모르폴리노프로필)술포닐)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
(R)-N-(시클로프로필메틸)-2-(2-메틸-4-(3-프로피오닐-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페라진-1-일)아세트아미드;
(S)-N-(시클로프로필메틸)-2-(2-메틸-4-(3-프로피오닐-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페라진-1-일)아세트아미드;
5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-N,2-디메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-1-히드록시에틸)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1-히드록시에틸)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(1-히드록시-2-모르폴리노에틸)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-히드록시프로필)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-히드록시프로필)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
1-(2-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-(1-(2,2-디플루오로에톡시)프로판-2-일)카르바메이트;
(+/-)-트랜스-3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 ((S)-1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일)카르바메이트;
N-이소프로필-7-(트리플루오로메틸)-5-(3-((4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)아미노)피롤리딘-1-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
7-시클로프로필-N-에틸-5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-부틸-7-시클로프로필-5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
1-(3-(아제티딘-1-카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 tert-부틸카르바메이트;
1-(3-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 tert-부틸카르바메이트;
1-(3-((3-클로로프로필)카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 tert-부틸카르바메이트 히드로클로라이드;
2-(4-(3-아세트아미도-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페라진-1-일)-N-이소프로필아세트아미드;
1-(3-아세트아미도-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
1-(3-아세틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
메틸 5-(4-(((시클로프로필메틸)카르바모일)옥시)피페리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트;
1-(3-(에틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
1-(3-(시클로프로필카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
2-(4-(3-아세틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페라진-1-일)-N-이소프로필아세트아미드;
1-(3-(아제티딘-1-카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
1-(3-((2-메톡시에틸)카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
1-(3-프로피오닐-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-(1-시클로프로필에틸)카르바메이트;
1-(3-(1-히드록시프로필)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 ((S)-1-시클로프로필에틸)카르바메이트;
tert-부틸 7-(3-아세틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트;
1-(7-(3-아세틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-3-메틸부탄-1-온;
1-(3-(아제티딘-1-카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(아제티딘-1-카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-클로로아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(3-클로로아제티딘-1-카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-클로로아제티딘-1-카르복실레이트;
(+/-)-트랜스-1-(3-(아제티딘-1-카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-3-플루오로피페리딘-4-일 이소프로필카르바메이트;
7-시클로프로필-5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-N-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
7-에틸-5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-N-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
7-클로로-5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-N-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메톡시-N-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(디플루오로메틸)-5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-N-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(디메틸아미노)-5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-N-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
1-(7-클로로-3-(메틸카르바모일)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
1-(7-(디메틸아미노)-3-(메틸카르바모일)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
1-(7-(디플루오로메틸)-3-(메틸카르바모일)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
1-(7-(디플루오로메틸)-3-(메틸카르바모일)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 이소프로필카르바메이트;
1-(7-(디플루오로메틸)-3-(메틸카르바모일)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 시클로프로필카르바메이트;
1-(7-메톡시-3-(메틸카르바모일)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 이소프로필카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트 트리플루오로아세테이트;
5-(3-(2,2-디에톡시에톡시)아제티딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(3-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)아제티딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
5-(3-(2-(시클로프로필메톡시)에톡시)아제티딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
(1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)메틸 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
(1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)메틸 (1-시아노프로판-2-일)카르바메이트;
5-(3-((2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)아미노)피롤리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(3-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에톡시)피롤리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(3-((2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(3-(3-(tert-부틸)우레이도)피롤리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(3-(((5-이소프로필옥사졸-2-일)메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-5-(3-(((4-메틸티아졸-2-일)메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피롤리딘-3-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
5-(4-(2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 히드로겐 클로라이드;
5-(4-(3-(tert-부틸)우레이도)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(1-(시클로프로필아미노)-1-옥소프로판-2-일)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 tert-부틸카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 시클로프로필카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트 트리플루오로아세테이트;
((+/-)-시스-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-3,4-디일 비스((시클로프로필메틸)카르바메이트);
(+/-)-시스-4-히드록시-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
(+/-)-시스-3-히드록시-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 ((테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바메이트;
(+/-)-시스-3-메톡시-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2-히드록시-3-메톡시프로필)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-시아노아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-시아노모르폴린-4-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 ((1,4-디옥산-2-일)메틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (5-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트 트리플루오로아세테이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-클로로아제티딘-1-카르복실레이트;
(+/-)-트랜스-3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 디이소프로필카르바메이트;
(+/-)-트랜스-3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 옥세탄-3-일카르바메이트;
(+/-)-트랜스-3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 이소프로필카르바메이트;
(+/-)-트랜스--3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-메톡시아제티딘-1-카르복실레이트;
(+/-)-트랜스--3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 시클로프로필카르바메이트;
(+/-)-트랜스--3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트;
(+/-)-트랜스-3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 ((S)-1-시클로프로필에틸)카르바메이트;
(3R,4R)-3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 이소프로필카르바메이트;
(3S,4S)-3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 이소프로필카르바메이트;
(+/-)-트랜스-3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (3-플루오로시클로부틸)카르바메이트;
(+/-)-시스-3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 이소프로필카르바메이트;
(+/-)-트랜스--3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 시클로프로필카르바메이트;
(+/-)-트랜스--3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2-(트리플루오로메톡시)에틸)카르바메이트;
(3R,4R)-3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 시클로프로필카르바메이트;
(3S,4S)-3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 시클로프로필카르바메이트;
(+/-)-트랜스-3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2-(트리플루오로메톡시)에틸)카르바메이트;
(+/-)-트랜스-3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-(트리플루오로메톡시)아제티딘-1-카르복실레이트;
2-시아노에틸 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
3-시아노시클로부틸 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
1-시아노프로판-2-일 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
4-메틸-N-(1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)모르폴린-2-카르복스아미드;
1-메톡시프로판-2-일 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
1,3-디메톡시프로판-2-일 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
(1,4-디옥산-2-일)메틸 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
옥세탄-3-일메틸 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
(4-메틸모르폴린-3-일)메틸 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
1-메틸피롤리딘-3-일 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 트리플루오로아세테이트;
옥세탄-3-일 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
4-메틸펜탄-2-일 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
(S)-1-시클로프로필에틸 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
(R)-1-시클로프로필에틸 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 트리플루오로아세테이트;
1-시클로프로필프로판-2-일 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
N-메틸-5-(4-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-((4,5-디메틸옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-((5-이소프로필옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-((5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-((4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-((1-((4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-5-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-((4-이소프로필티아졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-5-(4-(1-(4-메틸티아졸-2-일)에틸)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-5-(4-(1-(5-메틸티아졸-2-일)에틸)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-5-(1-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-5-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메톡시)피페리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-5-(4-(1-(6-메틸피리딘-2-일)에틸)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-5-(4-(2-메틸티아졸-4-카르보닐)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-((2-(시클로프로필아미노)에틸)술포닐)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
5-(4-((2-이소프로폭시에틸)술포닐)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-((2-(시클로프로필메톡시)에틸)술포닐)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-((2-(시클로프로필(메틸)아미노)에틸)술포닐)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-((2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸)술포닐)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-((2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)아미노)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
5-(4-(((tert-부틸술피닐)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(((시클로프로필메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
5-(4-(2-이소프로폭시에톡시)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(1-(시클로프로필메톡시)-3-히드록시프로판-2-일)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(3-포름아미도프로필)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(3-(시클로프로판카르복스아미도)프로필)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
5-(4-(2-(시클로프로필메톡시)에톡시)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-(이소프로필술포닐)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-히드록시-3-모르폴리노프로폭시)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-((4-이소프로필모르폴린-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
메틸 5-(4-((3-이소프로폭시아제티딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트;
5-(4-((3-이소프로폭시아제티딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-히드록시프로폭시)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-(2-히드록시-3-이소프로폭시프로폭시)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-((5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메톡시)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-1-시클로프로필에틸 7-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트;
시클로프로필 7-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트;
옥세탄-3-일 7-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트;
이소프로필 7-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트;
5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
tert-부틸 4-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
5-(1-(1-(시클로프로필아미노)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-4-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-5-(1-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 히드로겐 클로라이드;
(S)-1-시클로프로필에틸 4-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
4-메틸펜탄-2-일 4-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
4-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)시클로헥스-3-엔-1-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
2-시클로프로필에틸 4-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (3S,4S)-3,4-디히드록시-4-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-시클로프로필-2-옥소에틸 4-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
4-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)시클로헥실 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 4-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 6-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
tert-부틸 2-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 6-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 2-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트;
tert-부틸 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)티오)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)술피닐)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)술포닐)피페리딘-1-카르복실레이트;
5-(4-(2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
(1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-1H-이미다졸-4-일)메틸 (시클로프로필메틸)카르바메이트;
tert-부틸 3-(((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 3-(((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트;
5-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
5-((1-(시클로프로필카르바모일)아제티딘-3-일)메톡시)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
tert-부틸 3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
5-((1-((시클로프로필메틸)카르바모일)피롤리딘-3-일)옥시)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
tert-부틸 (R)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
(R)-5-((1-((시클로프로필메틸)카르바모일)피롤리딘-3-일)옥시)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
tert-부틸 (S)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
(S)-5-((1-((시클로프로필메틸)카르바모일)피롤리딘-3-일)옥시)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
시클로프로필메틸 (S)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
1-메톡시프로판-2-일 (3S)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
1-시아노에틸 (3R)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
1,3-디플루오로프로판-2-일 (S)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 3-히드록시-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 (S)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
이소프로필 (S)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
(S)-1-시클로프로필에틸 (S)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
3-(트리플루오로메톡시)프로필 (S)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
2,2,2-트리플루오로에틸 (S)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (+/-)-트랜스-3-플루오로-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 (+/-)-트랜스-3-플루오로-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
시클로프로필메틸 (+/-)-트랜스-3-플루오로-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
2-시클로프로필에틸 (S)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (+/-)-시스-3-플루오로-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
시클로프로필메틸 (+/-)-시스-3-플루오로-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 (+/-)-시스-3-플루오로-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
3,3,3-트리플루오로프로필 (S)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸 (3S)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
4,4,4-트리플루오로부틸 (S)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (+/-)-트랜스-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-4-모르폴리노피롤리딘-1-카르복실레이트;
(5-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)메틸 (S)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 (R)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 ((+/-)-트랜스-3-(디메틸아미노)-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 (+/-)-트랜스-3-(디메틸아미노)-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (S)-3-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (+/-)-트랜스-3-메톡시-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 ((+/-)-트랜스-3-메톡시-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 (S)-3-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
5-((1-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
tert-부틸 (+/-)-시스-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트;
이소프로필 (+/-)-시스-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트;
tert-부틸 (+/-)-endo7-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 (+/-)-endo7-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트;
tert-부틸 (+/-)-엑소-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트;
tert-부틸 (+/-)-endo3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
5-(4-((시클로프로필메틸)카르바모일)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
tert-부틸 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 (+/-)-엑소-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트;
6-클로로-5-[4-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소-에틸]피페라진-1-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
6-클로로-5-[4-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소-에틸]피페라진-1-일]-2-메톡시-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
[1-[6-클로로-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-(시클로프로필메틸)카르바메이트;
[1-[6-플루오로-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-[(1S)-1-시클로프로필에틸]카르바메이트;
[1-[6-클로로-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-시클로프로필카르바메이트;
[1-[6-플루오로-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-시클로프로필카르바메이트;
tert-부틸 N-[1-[3-(이소프로필카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]피롤리딘-3-일]카르바메이트;
N-이소프로필-2-[4-[3-(5-메틸옥사졸-2-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]피페라진-1-일]아세트아미드;
N-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-[4-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소-에틸]피페라진-1-일]-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[4-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소-에틸]피페라진-1-일]-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-이소프로필-2-[4-[3-(4-메틸옥사졸-2-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]피페라진-1-일]아세트아미드;
2-[4-[3-(1-히드록시프로필)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]피페라진-1-일]-N-이소프로필-아세트아미드;
N-이소프로필-2-[4-[3-프로파노일-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]피페라진-1-일]아세트아미드;
2-[4-[3-(아제티딘-1-카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]피페라진-1-일]-N-이소프로필-아세트아미드;
N-이소프로필-2-[4-[3-(메톡시메틸)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]피페라진-1-일]아세트아미드;
N-이소프로필-2-[4-[3-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]피페라진-1-일]아세트아미드;
[1-[3-프로파노일-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-(시클로프로필메틸)카르바메이트;
[1-[3-(트리듀테리오메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-시클로프로필카르바메이트;
7-(1,1-디플루오로에틸)-5-[4-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소-에틸]피페라진-1-일]-N-메틸-티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
[1-[7-(1,1-디플루오로에틸)-3-(메틸카르바모일)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-(시클로프로필메틸)카르바메이트 히드로클로라이드;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-이소프로필카르바메이트;
5-[3-(4-히드록시-4-메틸-펜트-2-인옥시)아제티딘-1-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[3-[3-(시클로프로필메톡시)아제티딘-1-일]아제티딘-1-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
메틸 5-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-일]-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트;
5-[3-[[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]아미노]피롤리딘-1-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[3-(2-이소프로폭시에틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[3-(3-히드록시-3-메틸-부트-1-이닐)피롤리딘-1-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[3-(시클로프로필메톡시)피롤리딘-1-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
메틸 5-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-피페리딜]-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트;
5-[4-[2-[(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]피페라진-1-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-(2-메톡시-2-메틸-프로필)카르바메이트;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-(3-메톡시-2,2-디메틸-프로필)카르바메이트;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] 3,3-디메틸피페라진-1-카르복실레이트;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-(시클로프로필메틸)카르바메이트 히드로클로라이드;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-(2,2-디플루오로-1-메틸-에틸)카르바메이트;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-(2-플루오로-1-메틸-에틸)카르바메이트;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]카르바메이트;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-테트라히드로푸란-3-일카르바메이트;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-(옥세탄-3-일)카르바메이트;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-(3-메틸옥세탄-3-일)카르바메이트;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] 3-메틸티오모르폴린-4-카르복실레이트;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] 3-메틸-1-옥소-1,4-티아지난-4-카르복실레이트;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] 3-메틸-1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-카르복실레이트;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-[(1S)-1-메틸-2-메틸술파닐-에틸]카르바메이트;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-[(1S)-1-메틸-2-메틸술피닐-에틸]카르바메이트;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-[(1S)-1-메틸-2-메틸술포닐-에틸]카르바메이트;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-(1,1-디옥소티올란-3-일)카르바메이트;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] 3-(3-피리딜옥시)아제티딘-1-카르복실레이트;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] 3-(2-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-(1-시클로프로필-1-듀테리오-에틸)카르바메이트;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-(1-듀테리오-1-메틸-에틸)카르바메이트;
[2,2,6,6-테트라듀테리오-1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-시클로프로필카르바메이트;
[2,2,6,6-테트라듀테리오-1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-이소프로필카르바메이트;
[(1R,5S)-8-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일] N-시클로프로필카르바메이트;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-[(1S)-2,2-디듀테리오-1-메틸-2-(트리듀테리오메톡시)에틸]카르바메이트;
[(1R,5S)-8-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일] N-시클로프로필카르바메이트;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-[(1R)-2-플루오로-1-메틸-에틸]카르바메이트;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-[(1S)-2-플루오로-1-메틸-에틸]카르바메이트;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-[시클로프로필(디듀테리오)메틸]카르바메이트;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]카르바메이트;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] 6-히드록시-8-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] 6-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)아미노]-8-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트;
[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] 3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트;
[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸] N-[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜]카르바메이트;
5-[4-[(2-에틸티아졸-4-일)메틸]피페라진-1-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-5-[4-[(4-메틸-2-티에닐)메틸]피페라진-1-일]-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-5-[4-[(2-메틸옥사졸-4-일)메틸]피페라진-1-일]-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[4-(이소부틸카르바모일)-1-피페리딜]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[4-(2-히드록시-4,4-디메틸-펜틸)피페라진-1-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[4-[1-(4,4-디메틸-5H-옥사졸-2-일)에틸]피페라진-1-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[4-[3-(시클로프로필메톡시)피롤리딘-1-일]-1-피페리딜]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[4-(2-히드록시-3-이소프로폭시-프로필)피페라진-1-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[4-(2-이소프로폭시에틸아미노)-1-피페리딜]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[4-(3-tert-부톡시-2-히드록시-프로필)피페라진-1-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[4-(3-이소프로폭시피롤리딘-1-일)-1-피페리딜]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[4-(4-히드록시-4-메틸-펜트-2-이닐)피페라진-1-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[4-(3-히드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-1-피페리딜]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[4-(5-히드록시-5-메틸-헥사-1,3-디이닐)-1-피페리딜]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[4-(4-히드록시-4-메틸-펜트-2-인옥시)-1-피페리딜]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
[1,1-디메틸-4-[[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜]옥시]부트-2-이닐] 아세테이트;
5-[4-히드록시-4-(5-히드록시-5-메틸-헥사-1,3-디이닐)-1-피페리딜]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[2-(시클로프로필메톡시)-4-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[2-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-4-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(2-히드록시-4-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[6-(시클로프로필메톡시)-8-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[6-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-8-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-7-(트리플루오로메틸)-5-[6-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)아미노]-8-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
tert-부틸 2-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실레이트;
tert-부틸 7-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트;
5-[6-(2-tert-부톡시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[2-(2-tert-부톡시아세틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
tert-부틸 2-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트;
5-[7-(2-tert-부톡시아세틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[2-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소-에틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-5-[2-(4-메틸피리미딘-2-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[2-(시클로프로필메틸카르바모일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
시클로프로필메틸 7-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트;
N-메틸-5-[2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-카르보닐]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-5-[2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[2-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[2-[2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[2-(2-히드록시-3,3-디메틸-부틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[2-(3-히드록시-3-메틸-부타노일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드;
N-메틸-5-[2-[2-(트리플루오로메톡시)아세틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[2-(2-메톡시프로파노일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸) 7-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트;
N-메틸-5-[6-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
N-메틸-5-[2-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로파노일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
(3-히드록시-3-메틸-부틸) 4-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 7-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 4-[1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]에틸]피페라진-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 7-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트;
메틸 5-[(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)아미노]-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트;
메틸 5-[(1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일)아미노]-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트;
메틸 5-[(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸아미노]-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트;
5-[2-(2-이소프로필티아졸-4-일)에틸아미노]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
메틸 5-[2-(1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일)에티닐]-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트;
tert-부틸 4-히드록시-4-[2-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]에티닐]피페리딘-1-카르복실레이트;
[(1S)-1-시클로프로필에틸] 3-[[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]옥시메틸]아제티딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 6-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]옥시-8-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트;
tert-부틸 2-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]옥시-4-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트;
N-메틸-5-[5-[3-(3-피리딜)아제티딘-1-카르보닐]-3-푸릴]-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[4-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)피페라진-1-일]페닐]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[6-(6-클로로-3-피리딜)-3-피리딜]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드;
5-[6-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)-3-피리딜]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드; 트리플루오로아세테이트;
5-[6-[2-(1-히드록시시클로헥실)에티닐]-3-피리딜]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드; 트리플루오로아세테이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (1-(1H-이미다졸-1-일)프로판-2-일)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 2-메틸-4-(메틸술포닐)피페라진-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-(1-시클로프로필프로판-2-일)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (R)-(1-시클로프로필프로판-2-일)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (옥세탄-3-일메틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 ((3-히드록시옥세탄-3-일)메틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 ((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (R)-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-메톡시아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 5,8-디옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2S)-3-시클로프로필-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2S,3S)-3-히드록시-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
시클로프로필메틸 4-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2-플루오로에틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2,2-디플루오로에틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (메틸-d3)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (3-메톡시시클로부틸)카르바메이트;
(+/-)-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 ((1r,3r)-3-시아노시클로부틸)카르바메이트;
(+/-)-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 ((1s,3s)-3-시아노시클로부틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (3-에톡시시클로부틸)카르바메이트;
(+/-)-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 ((1r,3r)-3-(메틸술포닐)시클로부틸)카르바메이트;
(+/-)-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 ((1s,3s)-3-(메틸술포닐)시클로부틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 ((2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바메이트;
시클로프로필 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2S,3S)-3-(디메틸아미노)-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2S,3R)-3-(디메틸아미노)-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-(1-(옥세탄-3-일)에틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (R)-(1-(옥세탄-3-일)에틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2S,3S)-3-메톡시-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 [1,3'-비아제티딘]-1'-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2'S,3'S)-2'-메틸-[1,3'-비아제티딘]-1'-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2S,3R)-3-히드록시-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2S,3S)-3-히드록시-2,3-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2S,3S)-3-시아노-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 6-(시아노메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2S,3R)-3-(시아노메틸)-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2S,3S)-3-(시아노메틸)-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 1-메틸-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-펜트-3-인-2-일카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (R)-펜트-3-인-2-일카르바메이트;
(2S,3S)-1,2-디메틸피롤리딘-3-일 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
(S)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 6-메틸-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2S,3R)-2-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-(5-히드록시-5-메틸헥스-3-인-2-일)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (R)-(5-히드록시-5-메틸헥스-3-인-2-일)카르바메이트;
1-메틸아제티딘-3-일 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
이소프로필 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
2,2-디플루오로에틸 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)아제티딘-3-일 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
메틸-d3 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
2-플루오로에틸 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
1-플루오로프로판-2-일 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
(+/-)-시스-(1s,3s)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸 옥세탄-3-일카르바메이트;
(1s,3s)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸 3-메톡시아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 ((S)-1-((S)-옥세탄-2-일)에틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 ((R)-1-((S)-옥세탄-2-일)에틸)카르바메이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2S,3R)-3-시아노-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
(S)-1-((S)-옥세탄-2-일)에틸 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
(S)-1-((R)-옥세탄-2-일)에틸 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
(+/-)-시스-(1s,3s)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸 이소프로필카르바메이트;
(+/-)-시스-(1s,3s)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸 3-(트리플루오로메톡시)아제티딘-1-카르복실레이트;
(+/-)-시스-(1s,3s)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸 3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트;
(+/-)-시스-(1s,3R)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸 ((S)-1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일)카르바메이트;
(+/-)-시스-(1s,3s)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-카르복실레이트;
4-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-(1H-이미다졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트;
(+/-)-트랜스-3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트;
(+/-)-시스-3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 1-시클로프로필-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 1-에틸-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실레이트;
1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실레이트;
(+/-)-트랜스-2-(트리플루오로메톡시)에틸 3-메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(+/-)-시스-2-(트리플루오로메톡시)에틸 3-메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 (R)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 (S)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 2,2-디메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(S)-1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(R)-1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(S)-2-(트리플루오로메톡시)프로필 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(R)-2-(트리플루오로메톡시)프로필 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(S)-1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일 6-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
(S)-1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일 (S)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
(3S,4S)-3-메틸-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 이소프로필카르바메이트;
(3R,4R)-3-메틸-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-(트리플루오로메톡시)아제티딘-1-카르복실레이트;
(S)-2-(트리플루오로메톡시)프로필 (S)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
(R)-2-(트리플루오로메톡시)프로필 (S)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
(S)-2-(트리플루오로메톡시)프로필 6-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
(R)-2-(트리플루오로메톡시)프로필 6-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
2-(트리플루오로메톡시)에틸 2,2-디메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(3R,4S)-3-메틸-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 이소프로필카르바메이트;
(3R,4S)-3-메틸-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-(트리플루오로메톡시)아제티딘-1-카르복실레이트;
(S)-1-시아노프로판-2-일 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(S)-1-시아노프로판-2-일 (2R,4R)-2-메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(S)-1-시클로프로필에틸 (2R,4R)-2-메틸-4-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-히드록시-2-메틸프로필 (2R,4R)-2-메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트;
2-(플루오로메톡시)에틸 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트; 또는
(S)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)프로판-2-일 (2R,4R)-2-메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트.
또 다른 측면에서, 본 출원은 본원에 기재된 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 아주반트를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 추가로 1종 이상의 추가의 치료제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 환자에게 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 본원에 기재된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 이염성 백질이영양증을 치료하거나 또는 이의 중증도를 경감시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 환자에게 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 본원에 기재된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 술파티드를 낮추거나 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 환자에게 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 본원에 기재된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 크라베병을 치료하거나 또는 이의 중증도를 경감시키는 방법에 관한 것이다.
정의
달리 나타내지 않는 한 하기 정의가 적용된다
본원에 사용된 바와 같이, 본 개시내용의 임의의 위치에서 각각의 경우의 임의의 구성성분 변수는 그의 지시된 옵션 중에서 독립적으로 선택되는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는 염"은 임의의 생성된 실질적인 바람직하지 않은 생물학적 효과(들) 또는 함유될 수 있는 제약 조성물의 임의의 다른 성분과의 임의의 생성된 유해 상호작용(들) 없이 투여될 수 있는 본 개시되는 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염 또는 제약상 허용되는 염기 부가염을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "전구약물"은 유기체 내에 활성 약물을 방출하기 위한 자발적 또는 효소적 생체변환을 요구하는 모 약물 분자의 약리학적 유도체를 의미한다. 예를 들어, 전구약물은 절단되는 경우에 화학식 I의 화합물, 또는 1.1-1.300 중 어느 것이 되는, 특정 대사 상태 하에 절단가능한 기를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 1.1-1.300 중 어느 것의 변형 또는 유도체이다. 전구약물이 생리학적 상태 하에 가용매분해를 겪거나 또는 효소적 분해를 겪는 경우에, 이러한 전구약물은 생체내 제약상 활성이다. 본원에서 전구약물 화합물은 유기체 내에 활성 약물을 방출하기 위해 요구되는 생체변환 단계의 수, 및 전구체-유형 형태로 존재하는 관능기의 수에 따라 단일, 이중, 삼중 등으로 불릴 수 있다. 전구약물 형태는 포유동물 유기체에서 종종 용해도, 조직 적합성, 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (문헌 [Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21 -24, Elsevier, Amsterdam 1985 and Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA, 1992] 참조). 관련 기술분야에 통상적으로 공지된 전구약물은 널리 공지된 산 유도체, 예컨대, 예를 들어, 적합한 알코올과 모 산의 반응에 의해 제조되는 에스테르, 아민과 모 산 화합물의 반응에 의해 제조되는 아미드, 반응하여 아실화 염기 유도체를 형성하는 염기성 기 등을 포함한다. 물론, 다른 전구약물 유도체가 본원에 개시된 다른 특색과 조합되어 생체이용률을 증진시킬 수 있다. 이와 같이, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실 기를 갖는 특정 본원에 개시된 화합물이 전구약물로 전환될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 전구약물은 본원에 개시된 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산 기에 펩티드 결합을 통해 공유 연결되는 2개 이상 (예를 들어, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄 또는 아미노산 잔기를 갖는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 통상적으로 3문자 기호에 의해 명칭되는 20개의 자연 발생 아미노산을 포함하고, 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 포함한다. 전구약물은 또한 본원에 개시된 상기 치환기 중 임의의 것에 공유 결합된 카르보네이트, 카르바메이트, 아미드 또는 알킬 에스테르 모이어티를 갖는 화합물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 (아주반트)는 특정한 목적하는 투여 형태에 적합한 임의의 및 모든 용매, 희석제, 또는 다른 액체 비히클, 분산 보조제 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 제제 내의 화합물의 전달, 안정성 또는 용해도를 위해 화학식 I의 화합물, 또는 1.1-1.300 중 어느 것과 조성물에 포함되는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 효소 또는 소분자의 "유효량"은, 조합 요법에서 환자에게 전달되는 경우에 리소솜 축적 질환의 임상 경과를 향상시키기에 충분한 양이고, 여기서 임상 개선은 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 정의된 파라미터 중 임의의 것에 의해 측정된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "환자", "대상체" 및 "인간"은 상호교체가능하게 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "UGT8"은 UDP 글리코실트랜스퍼라제 8 -- 보조-인자 사포신 1과 함께 UDP-갈락토스로부터 세라미드로의 갈락토스의 전이를 촉매하여 갈락토실 세라미드 (GalCer) (또한 갈락토실 세레브로시드로 공지됨)를 만드는 효소를 의미한다. UGT8에 대한 다른 명칭은 UDP-갈락토스-세라미드 갈락토실트랜스퍼라제, 2-히드록시아실스핑고신 1-베타갈락토실 트랜스퍼라제, 세라미드 UDP 갈락토실트랜스퍼라제, 세라미드 갈락토실 트랜스퍼라제 및 세레브로시드 신타제를 포함한다. GalCer은 다시 갈락토스-3-O-술포트랜스퍼라제 1 (GAL3ST1)에 대한 기질이고, 이는 술페이트를 GalCer로 전이시켜 미엘린 수초의 주요 성분인 술파티드 (SFT)를 산출한다. 이 효소를 위한 다른 명칭은 갈락토실세라미드 술포트랜스퍼라제를 포함한다. 아릴술파타제 A (ARSA)에 돌연변이를 갖는 환자는 SFT를 다시 GalCer 및 술페이트로 분해할 수 없어 이염성 백질이영양증 (MLD) 질환을 발생시킨다. 따라서 MLD 환자는 SFT를 축적하며, 이는 탈수초화를 발생시킨다. 유사하게, 갈락토실세레브로시다제 (GalC)에 돌연변이를 갖는 환자는 GalCer을 갈락토스 및 세라미드로 분해할 수 없어 크라베병을 발생시킨다. 크라베 환자는 사이코신 및 더 적은 정도로, GalCer을 축적하며, 이는 또한 탈수초화를 발생시킨다. 이들 2개의 질환을 위해, 기질 감소 요법 (SRT)은 UGT8에 의한 GalCer의 생합성을 억제함으로써 각각 질환 징후에 영향을 주는 독성 생성물 SFT 및 사이코신의 축적을 방지하는 것으로 이루어진다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조합 요법"은 순환, 교대 및/또는 동시 치료 스케줄에서 2개 이상의 치료 플랫폼 (예를 들어, 효소 대체 요법 및 소분자 요법)으로 환자를 치료하는 것을 의미한다. 치료 스케줄의 예는 하기를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다: (1) 효소 대체 요법, 이어서 소분자 요법; (2) 소분자 요법, 이어서 효소 대체 요법; (3) 소분자 요법과 공동으로의 효소 대체 요법, 및 (4) 및 상기 중 임의의 조합. 조합 요법은 주어진 대상체에서 주어진 축적 질환의 임상 경과에 따라 필요한 치료 플랫폼의 일시적인 중첩을 제공할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "효소 대체 요법", 또는 "ERT"는 이를 필요로 하는 환자에게 외인적으로-생산된 천연 또는 재조합 효소를 투여하는 것을 의미한다. 리소솜 축적 질환의 경우에, 예를 들어, 환자는 기질을 대사하는 것을 담당하는 효소의 결핍 또는 결함 때문에, 또는 적절한 효소적 기능에 요구되는 효소적 활성화제의 결핍 때문에, 리소솜에 유해 수준의 기질 (즉, 보관된 물질)을 축적한다. 효소 대체 요법은 영향을 받은 조직에서 축적된 기질의 수준을 감소 (즉, 탈벌크화)시키기 위해 환자에게 제공된다. 리소솜 축적 질환을 치료하기 위한 효소 대체 요법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
개시된 조합물의 성분은 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 성분이 동일한 제약상 허용되는 담체로 존재할 수 있고, 따라서 동시에 투여될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 대안적으로, 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있는 개별의 제약 담체, 예컨대, 통상적인 경구 투여 형태로 존재할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "MLD" (이염성 백질이영양증)는 SFT를 다시 GalCer 및 술페이트로 분해하는 것에 대한 불능을 발생시키는, 효소 아릴 술파타제 A (ARSA)에 돌연변이를 갖는 환자에서의 질환을 지칭한다. 그 결과, SFT가 중추 및 말초 신경 조직 내에 축적되고, 이는 탈수초화 및 사망으로 이어지는 신경병리상태를 유도한다.
본원에 사용된 바와 같이, "크라베병"은 GalCer을 다시 갈락토스 및 세라미드로 분해시키는 것에 대한 불능을 발생시키는, 갈락토실세레브로시다제 (GalC)에 돌연변이를 갖는 환자에서의 질환을 지칭한다. 중추 및 말초 신경계에서 UGT8 및 사이코신 (GalC에 대한 또 다른 기질)의 축적은 또한 탈수초화 및 사망으로 이어지는 신경병증을 유도한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 최대 20개의 탄소 원자 및 상응하는 수의 수소 원자의 1가 포화 지방족 자유 라디칼 기를 지칭한다. 탄화수소 쇄는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자 및 상응하는 수의 수소 원자로 본질적으로 이루어진 포화 선형 또는 분지형 자유 라디칼을 의미한다. 예시적인 "C1-6 알킬" 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸 등을 포함한다. 물론, 본 개시내용의 이점을 고려하여 다른 "C1-6 알킬" 기가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 용어 "알킬"은 또한 하기 추가로 기재된 바와 같은 "시클로알킬" 기를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자 및 상응하는 수의 수소 원자로 본질적으로 이루어진 적어도 1개의 고리를 형성하는 비방향족 포화 또는 불포화 자유 라디칼을 의미한다. 따라서 용어 "시클로알킬"은 하기 추가로 정의된 바와 같은 시클로알케닐 기를 포함한다. 이와 같이, 시클로알킬 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 이러한 폴리시클릭 시클로알킬 기의 개별 고리는 공유 결합 치환에 더하여, 예를 들어 융합된, 가교된, 스피로 등의, 상이한 연결성을 가질 수 있다. 예시적인 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르나닐, 비시클로[3.2.1 ]옥타닐, 옥타히드로-펜탈레닐, 스피로[4.5]데카닐, 시클로프로필, 아다만틸 (시클로부틸로 치환됨), 시클로부틸 (시클로펜틸로 치환됨), 시클로헥실 (시클로프로필로 치환됨) 등을 포함한다. 물론, 본 개시내용의 이점을 고려하여 다른 시클로알킬 기가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클로알킬"은 적어도 1개의 고리를 형성하는 3 내지 10개의 원자 (즉, 고리 원자)를 갖는 비방향족 자유 라디칼을 의미하고, 여기서 2 내지 9개의 고리 원자는 탄소이고, 나머지 고리 원자(들) (즉, 헤테로 고리 원자(들))는 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이와 같이, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 이러한 폴리시클릭 헤테로시클로알킬 기의 개별 고리는 공유 결합 치환에 더하여, 예를 들어 융합된, 가교된, 스피로 등의, 상이한 연결성을 가질 수 있다. 예시적인 헤테로시클로알킬 기는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 티오피라닐, 아진디닐, 아제티디닐, 옥시라닐, 메틸렌디옥실, 크로메닐, 바르비투릴, 이속사졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 1,2-테트라히드로티아진-2-일, 1,3-테트라히드로티아진-3-일, 테트라히드로티아디아지닐, 모르폴리닐, 1,2-테트라히드로디아진-2-일, 1,3-테트라히드로디아진-1-일, 테트라히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리진-2-오닐, 피페리진-3-오닐, 크로마닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 옥타히드로-2H-피리도[1 ,2-a]피라지닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 2-아자스피로[4.4]노나닐, 7-옥사-1-아자-스피로[4.4]노나닐, 7-아자비시클로[2.2.2]헵타닐, 옥타히드로-1H-인돌릴 등을 포함한다. 일반적으로, 헤테로시클로알킬 기는 전형적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 주구조에 부착된다. 물론, 본 개시내용의 이점을 고려하여 다른 헤테로시클로알킬 기가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 고리를 형성하는 5 내지 10개의 원자 (즉, 고리 원자)를 갖는 방향족 자유 라디칼을 의미하며, 여기서 2 내지 9개의 고리 원자는 탄소이고, 나머지 고리 원자(들) (즉, 헤테로 고리 원자(들))은 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이와 같이, 헤테로아릴 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 이러한 폴리시클릭 헤테로아릴 기의 개별 고리는 공유 결합 치환에 더하여, 예를 들어 융합된 등의, 상이한 연결성을 가질 수 있다. 예시적인 헤테로아릴 기는 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 6,7-디히드로-5H-[1]피리디닐, 벤조[b]티오페닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-3-일, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 이소티아나프테닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 및 벤족사지닐 등을 포함한다. 일반적으로, 헤테로아릴 기는 전형적으로 탄소 원자를 통해 주구조에 부착된다.
그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정 다른 원자, 예를 들어, 헤테로 고리 원자가 주구조에 부착될 수 있는 경우를 인식할 것이다. 물론, 본 개시내용의 이점을 고려하여 다른 헤테로아릴 기가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "알케닐"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖고 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 자유 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알케닐"은 탄소 원자의 폐쇄 고리에 함유된 적어도 1개의 이중 결합을 갖지만, 방향족 특징을 갖지 않는 알케닐 자유 라디칼을 의미한다. 적어도 1개의 시클로알케닐 고리는 3 내지 10개의 탄소 원자 및 상응하는 수의 수소 원자로 본질적으로 이루어질 수 있다. 이와 같이, 시클로알케닐 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 이러한 폴리시클릭 시클로알케닐 기의 개별 고리는 공유 결합 치환에 더하여, 예를 들어 융합된, 가교된, 스피로 등의, 상이한 연결성을 가질 수 있다. 예시적인 시클로알케닐 기는 각각 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 1,3-시클로헥사디에닐, 1,4-시클로헥사디에닐 및 1,5-시클로옥타디에닐을 포함한다. 물론, 본 개시내용의 이점을 고려하여 다른 시클로알케닐 기가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "알키닐"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖고, 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 자유 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로"는 또는 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민, 또는 아이오딘을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 최대 20개의 탄소 원자 및 상응하는 수의 수소 원자의 1가 포화 지방족 자유 라디칼 기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 수소 원자는 할로겐 원자로 대체된다. 탄화수소 쇄는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. "C1-6 할로알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자 및 상응하는 수의 수소 원자로 본질적으로 이루어진 포화 선형 또는 분지형 자유 라디칼을 의미하며, 여기서 하나 이상의 수소 원자는 할로겐 원자로 대체된다. 예시적인 "C1-6 할로알킬" 기는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 등을 포함한다. 물론, 본 개시내용의 이점을 고려하여 다른 할로알킬 기가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노"는 질소 원자 및 0, 1 또는 2개의 수소 원자를 갖는 자유 라디칼을 의미한다. 이와 같이, 용어 아미노는 일반적으로 1급 및 2급 아민을 지칭한다. 그와 관련하여, 본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 3급 아민은 일반적 화학식 RR'N-에 의해 나타내어지며, 여기서 R 및 R'은 동일하거나 동일하지 않을 수 있는 탄소 라디칼이다. 그럼에도 불구하고, 용어 "아미노"는 일반적으로 1급, 2급, 또는 3급 아민을 설명하기 위해 본원에 사용될 수 있고, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이 용어가 본 개시내용에서 사용되는 문맥을 고려하여 그의 식별을 용이하게 확인할 수 있을 것이다.
지금부터 본 개시내용의 구체적 실시양태가 제조예 및 반응식을 참조하여 설명될 것이지만, 이러한 실시양태는 본 개시내용의 원리의 적용을 나타낼 수 있는 많은 가능한 구체적 실시양태 중 소수의 오직 예로서 및 단지 예시적이라는 것을 이해해야 한다. 본 개시내용의 이점을 고려하여 다양한 변화 및 변형이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이고, 첨부된 청구범위에 추가로 정의된 바와 같이 본 개시내용의 취지 및 범주 내에 있는 것으로 간주된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 속한 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 다른 화합물 또는 방법이 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 지금부터 특정의 바람직한 방법이 하기 제조예 및 반응식의 문맥에서 설명된다.
다수의 합성 프로토콜이 본원에 기재된 화합물을 생산하기 위해 사용되었다. 이들 합성 프로토콜 (하기 반응식 참조)은 공통 교차점을 갖고, 본원에 기재된 화합물의 합성에 대해 대안적으로 사용될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00049
반응식 1은 본원에 기재된 화합물에 도달하기 위한 일반적 반응식을 제공한다. 적절한 아세토아세테이트 (G-1-2)를 (2-치환된)-4-아미노티오펜-3-카르복실레이트 (G-1-1)와 130℃에서 반응시켜 피리돈 G-1-3을 수득한다. POCl3으로의 염소화로 티에노피리딘 G-1-4를 수득하였다. G-1-4의 메틸 에스테르를 적절한 아민으로 아미드화시켜 G-1-5를 수득한다. 에스테르 (G-1-6)를 금속 수산화물에 의해 가수분해시켜 산 (G-1-7)을 수득하고, 이를 적절한 아민과 커플링시켜 다양한 아미드 (G-1-8)를 수득한다.
반응식 2
Figure pct00050
반응식 2는 본원에 기재된 화합물에 도달하기 위한 일반적 반응식을 제공한다. 적절한 아세토아세테이트 (G-2-2)를 메틸 4-아미노이소티아졸-3-카르복실레이트 (G-2-1)와 반응시켜 피리돈 G-2-3을 수득한다. POCl3으로의 염소화로 티에노피리딘 G-2-4을 수득하였다.
반응식 3
Figure pct00051
반응식 3은 본원에 기재된 화합물에 도달하기 위한 일반적 반응식을 제공한다. tert-부틸 (4-메틸티오펜-3-일)카르바메이트 (G-3-1)를 2,2,2-트리플루오로-N,N-디메틸아세트아미드 (G-3-2)와 반응시켜 트리플루오로아세틸 티오펜 G-3-3을 수득한다. de-Boc 티오펜의 이소시아네이트 (G-3-4)에 의한 고리화로 티에노피리미딘 G-3-5을 수득하였다. POCl3으로의 염소화 및 메틸의 산화로 알데히드 (G-3-6)를 수득하였다. 피리미디닐 클로라이드 (G-3-6)의 적절한 히드록실화 질소 함유 헤테로사이클 (G-3-7)에 의한 친핵성 방향족 치환으로 G-3-8을 수득하였다. 옥손으로의 산화로 산 (G-3-9)을 수득하였고, 이를 적절한 아민과 커플링시켜 아미드 (G-3-10)를 수득하였다.
반응식 4
Figure pct00052
반응식 4는 본원에 기재된 화합물에 도달하기 위한 일반적 반응식을 제공한다. 말론산 (G-4-2)을 3-아미노티오펜-4-카르복실레이트 (G-4-1)와 반응시켜 디클로로티에노피리딘 G-4-3을 수득한다. 적절한 아민으로의 아미드화 및 아민/알콜에 의한 치환으로 G-4-4를 수득하였다. 피리돈 (G-4-5)을 NCS로 염소화시켜 클로로피리돈 (G-4-6)을 수득한다. POCl3으로의 염소화로 디클로로-티에노피리딘 G-4-7을 수득하였다.
반응식 5
Figure pct00053
반응식 5는 본원에 기재된 화합물에 도달하기 위한 일반적 반응식을 제공한다. 메틸 에스테르 (G-5-1)를 금속 수소화물로 환원시켜 알콜 G-5-2를 수득한다. 데스-마르틴 퍼아이오디난으로의 산화 및 적절한 그리냐르 시약 (G-5-3)과 상응하는 알데히드의 반응으로 2급 알콜 G-5-4를 수득하였다. G-5-1의 메틸 에스테르를 적절한 금속 수산화물로 가수분해시켜 G-5-6을 수득한다. 산 (G-5-6)의 카르바메이트 (G-5-7)로의 재배열을 tert-부틸 알콜의 존재 하에 아지드화나트륨으로 수행한다. BOC 보호기의 제거 및 아실화로 G-5-8을 수득하였다. G-5-6을 적절한 아미노 알콜 (G-5-9)로 아미드 G-5-10에 커플링시킨다. DMP로의 산화로 케톤 (G-5-11)을 수득하였고, 이를 탈수 시약에 의해 고리화시켜 옥사졸 (G-5-12)을 수득한다.
반응식 6
Figure pct00054
반응식 6은 본원에 기재된 화합물에 도달하기 위한 일반적 반응식을 제공한다. 피리디닐 클로라이드 (G-6-1)의 적절한 질소 함유 헤테로사이클 (G-6-2)에 의한 친핵성 방향족 치환으로 N-치환된 G-6-3을 수득하였다. 금속 아이오다이드로의 아이오딘화로 아이오도-피리딘 G-6-4을 수득하였다. G-6-4의 아이오딘을 팔라듐 촉매의 존재 하에 적절한 아연 시약 (G-6-5)과 커플링시켜 C-치환된 G-6-6을 수득한다. 피리디닐 클로라이드 (G-6-1)의 적절한 아릴 보론산 (G-6-7) 또는 알킨 (G-6-8)과의 Pd-촉매된 커플링 반응으로 아릴 (알킨)-치환된 G-6-9을 수득하였다. 피리디닐 클로라이드 (G-6-1)의 알킬화 또는 피리돈 G-6-12의 미츠노부 반응에 의해 O-치환된 G-6-11을 제조한다. 피리디닐 클로라이드 (G-6-1)의 적절한 티올 (G-6-13)에 의한 친핵성 방향족 치환으로 S-치환된 G-6-13을 수득하였고, 이를 산화시켜 술폭시드 및 술폰 (G-6-14)을 수득한다.
반응식 7
Figure pct00055
반응식 7은 본원에 기재된 화합물에 도달하기 위한 일반적 반응식을 제공한다. 질소 함유 헤테로사이클 (G-7-1)의 카르보디이미다졸 (CDI) 또는 4-니트로-페녹실 클로로포르메이트로의 히드록실 활성화로 G-7-2를 수득하였고, 이를 적절한 아민 시약 (G-7-3)과 반응시켜 G-7-4를 수득한다. 질소 함유 헤테로사이클 (G-7-5/6)의 카르복실산 또는 아미노 기를 적절한 클로로포르메이트, 술포닐 클로라이드, 아실 클로라이드, 이소시아네이트, 또는 아민 시약 (G-7-7/8/9/10)과 커플링시켜 상응하는 생성물 (G-7-11/12/13)을 수득한다. 질소 함유 헤테로사이클 (G-7-14)의 피페라진을 적절한 클로로포르메이트, 케톤/알데히드, 알킬 할라이드, 또는 에폭시드 시약 (G-7-15/16/17)과 커플링시켜 상응하는 생성물 (G-7-18/19/20/21)을 수득한다.
반응식 8
Figure pct00056
반응식 8은 본원에 기재된 화합물에 도달하기 위한 일반적 반응식을 제공한다. O-연결된 질소 함유 헤테로사이클 (G-8-1) 또는 C-연결된 질소 함유 헤테로사이클 (G-8-2)의 아민을 적절한 클로로포르메이트 또는 아실 할라이드 (G-8-3)와 커플링시켜 상응하는 생성물 (G-8-4/5)을 수득한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태)를 발생시킬 수 있다. 본 개시내용은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 출원은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함한 모든 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.
본 출원의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미로 또는 거울상이성질체적으로 풍부하게, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-배위에서 적어도 50% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95% 거울상이성질체 과잉률, 또는 적어도 99% 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에, 시스-(Z)- 또는 트랜스-(E)-형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같은 본 출원의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 중 1종의 형태 또는 그의 혼합물로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기로 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시키는 것에 의해, 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 따라서 염기성 모이어티를 사용하여, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산으로 형성된 염의 분별 결정화에 의해 본 출원의 화합물을 그의 광학 대장체로 분해할 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
본 출원의 화합물은 제약 조성물에서의 사용이 의도되므로 이들은 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 적어도 60% 순도, 보다 적합하게는 적어도 75% 순도, 및 바람직하게는 적어도 85% 순도, 특히 적어도 98% 순도 (%는 중량 기준에 대한 중량임)로 제공된다는 것이 용이하게 이해될 것이다. 불순한 화합물 제제는 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있고; 이들 덜 순수한 화합물 제제는 적어도 1%, 보다 적합하게는 적어도 5% 및 바람직하게는 10 내지 59%의 본원에 기재된 화합물을 함유해야 한다.
본 출원의 화합물은 유리 형태로, 또는 그의 염으로서 수득된다.
염기성 기 및 산성 기 둘 다가 동일한 분자에 존재하는 경우에, 본원에 기재된 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어, 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
또한 본 개시내용의 화합물을 구성하는 원자는 이러한 원자의 동위원소 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본 출원의 한 측면에서, 화학식 I의 화합물, 또는 1.1-1.300 중 어느 것은 동위원소-표지된 형태를 함유하는 것으로 기재된다. 화학식 I의 화합물, 또는 1.1-1.300 중 어느 것의 동위원소-표지된 형태는 화합물의 1개 이상의 원자가 통상적으로 더 큰 천연 존재비로 발생하는 원자의 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자 또는 원자들에 의해 대체되었다는 사실 이외에는 이 화합물과 구조에서 동일하다. 용이하게 상업적으로 입수가능하며 널리 공지된 방법에 의해 화학식 I의 화합물, 또는 1.1-1.300 중 어느 것에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예를 들어 각각 예를 들어 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소 중 1개 이상을 함유하는 화학식 I의 화합물, 또는 1.1-1.300 중 어느 것, 또는 그의 전구약물, 또는 어느 하나의 제약상 허용되는 염은 본 출원의 일부인 것으로 의도된다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물, 또는 1.1-1.300 중 어느 것은 다수의 유익한 방식으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 예를 들어, 방사성동위원소, 예컨대 14C가 혼입된 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 의약 및/또는 기질 조직 분포 검정에 적합하다. 이들 방사성동위원소, 즉 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C)는 간단한 제조 및 탁월한 검출감도 때문에 특히 바람직하다. 보다 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소 (2H)의 화학식 I의 화합물에의 혼입은 이러한 동위원소-표지된 화합물의 더 높은 대사 안정성 때문에 치료 이점을 가질 수 있다. 더 높은 대사 안정성은 직접적으로 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선으로 변환될 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 통상적으로 비-동위원소-표지된 반응물을 용이하게 입수가능한 동위원소-표지된 반응물에 의해 대체하여, 본문에서 합성 반응식 및 관련 기재, 실시예 부분 및 제조예 부분에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
중수소 (2H 또는 D)는 또한 1차 동역학적 동위원소 효과에 의해 화합물의 산화적 대사를 조작하는 목적을 위해 화학식 I의 화합물, 또는 1.1-1.300 중 어느 것에 혼입될 수 있다. 일차 동역학적 동위원소 효과는 동위원소 핵의 교체으로부터 발생하는 화학 반응에 대한 속도의 변화이며, 이는 결국 이러한 동위원소 교체 후의 공유 결합 형성에 필요한 바닥 상태 에너지의 변화에 의해 유발된다. 보다 무거운 동위원소의 교체은 통상적으로 화학 결합에 대한 바닥 상태 에너지의 저하를 발생시키고, 따라서 속도-제한 결합 파괴의 감소를 유발한다. 결합 파괴가 다중-생성물 반응의 조정에 따라 안장점 영역에서 또는 그와 근접하여 발생하는 경우에, 생성물 분포 비는 실질적으로 변경될 수 있다. 설명을 위해: 중수소가 비교체가능한 위치에서의 탄소 원자에 결합되는 경우에, kM/kD=2-7의 속도 차이가 전형적이다. 이러한 속도 차이가 산화에 감수성인 화학식 I의 화합물, 또는 1.1-1.300 중 어느 것에 성공적으로 적용되는 경우에, 이러한 화합물의 생체내 약역학적 프로파일은 대폭 변형되고, 개선된 약동학적 특성을 발생시킬 수 있다. 추가적 논의를 위해, 그 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌 [S. L. Harbeson and R. D. Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417,　 Foster, A. B., "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends in Pharmacological Sciences, 5: 524-527 (1984) AND Foster, A. B., "Deuterium Isotope Effects in the Metabolism of Drugs and Xenobiotics: Implications for Drug Design," Advances in Drug Research, 14: 1-40 (1985)]을 참조한다.
치료제를 발견 및 개발하는 경우에, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 바람직한 시험관내 특성을 유지하면서 약동학적 파라미터를 최적화하도록 시도한다. 일부 경우에, 부족한 약동학적 프로파일을 갖는 화합물은 산화적 대사에 감수성이다. 현재 이용가능한 시험관내 간 마이크로솜 검정은 이러한 유형의 산화적 대사 경과에 대해 가치있는 정보를 제공하며, 이는 결국 이러한 산화적 대사에 대한 내성을 통해 개선된 안정성을 갖는 중수소화된 화학식 I의 화합물의 합리적 설계를 허용할 수 있다. 그에 의해, 화학식 I의 화합물의 약동학적 프로파일에서의 상당한 개선이 가능하며, 생체내 반감기 (t1/2), 최대 치료 효과에서의 농도 (Cmax), 용량 반응 곡선하 면적 (AUC), 및 생체이용률에서의 증가의 관점에서; 및 감소된 클리어런스, 용량 및 물질 비용의 관점에서 정량적으로 표현될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 1.1-1.300 중 어느 것에서의 중수소-수소 교체은 또한 바람직하지 않은 독성 대사물을 감소시키거나 또는 제거하기 위해 출발 화합물의 대사물 스펙트럼의 유리한 변형을 달성하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 독성 대사물이 산화적 탄소-수소 (C-H) 결합 절단을 통해 발생하는 경우에, 특정한 산화가 속도-결정 단계가 아닌 경우에도, 중수소화된 유사체가 원치않는 대사물의 생산을 크게 감소시키거나 또는 제거할 수 있다. 중수소-수소 교체에 관한 최신 기술에 대한 추가의 정보는 예를 들어 문헌 [Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, and Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993]에서 발견될 수 있다. 이러한 문맥에서의 중수소는 화학식 I의 화합물, 또는 1.1-1.300 중 어느 것의 치환기로 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 명시된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본원에 기재된 화합물의 치환기가 중수소를 나타내는 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
하기는 상기를 예시하는 것으로 의도된다: 산화적 대사에 대한 다중 잠재적 공격 부위, 예를 들어 벤질 수소 원자 및 질소 원자에 결합된 수소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 1.1-1.300 중 어느 것은 수소 원자의 다양한 조합이 이들 수소 원자의 일부, 대부분 또는 모두가 중수소 원자로 대체되도록 중수소 원자로 대체된 일련의 유사체로서 제조될 수 있다. 반감기 결정은 산화적 대사에 대한 내성에서의 개선이 개선된 정도의 유리하고 정확한 측정을 가능하게 한다. 이러한 방식으로, 모 화합물의 반감기는 이러한 유형의 중수소-수소 교체의 결과로서 최대 100% 연장될 수 있는 것으로 결정될 수 있다.
상기에 나타낸 바와 같이, MLD 질환은 술파티드 (SFT)를 갈락토실세라미드 (GalCer) 및 술페이트로 전환시키는 것을 담당하는 아릴술파타제 A 유전자에서의 돌연변이로부터 발생한다. ARSA 활성의 >90% 감소로 이어지는 ARSA 돌연변이는 SFT의 축적을 발생시키고, 이는 결국 탈수초화 및 사망을 유도한다. SFT의 생합성을 억제함으로써, 본원에 기재된 화합물은 MLD 질환을 유발하는 SFT의 축적을 방지할 수 있다. 유사하게, 크라베병은 GalCer을 갈락토스 및 세라미드로 전환시키는 것을 담당하는 효소인 갈락토실세레브로시다제 (GalC)에서의 돌연변이로부터 발생한다. GalC의 대립유전자 둘 다를 파괴하는 돌연변이는 GalC의 완전 불활성화 및 후속 GalCer 및 사이코신 (GalC에 대한 또 다른 기질)의 축적을 발생시킨다. GalCer의 생합성을 억제함으로써, 본원에 기재된 화합물은 크라베병을 유발하는 GalCer 및 사이코신의 축적을 방지할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 MLD, 크라베병 및 MLD- 또는 크라베- 관련 질환 및 상태를 치료하기 위한 다른 UGT8 조정제 또는 치료제와의 조합으로 사용될 수 있다. MLD를 위해, 다른 치료 양식은 MLD 환자에서 결함있는 효소인 ARSA에 초점을 둔다. 이들은 효소 대체 요법 (ERT), 유전자 대체 요법 및 유전자-형질도입된 조혈 줄기 세포 전이를 포함한다. ERT를 위해, 완전 효소적 활성을 갖는 재조합 인간 ARSA가 체순환을 통해 또는 뇌로의 직접 투입에 의해 MLD 환자에 투입되었다. MLD에서, 유전자 대체 요법은 ARSA 유전자의 기능적 형태를 전신에 또는 직접적으로 뇌로 전달하여 MLD를 유발하는 결함있는 (또는 부재한) 돌연변이 효소를 증진시키는 것으로 이루어진다. 유전자-형질도입된 줄기 세포 전이에서, 조혈 줄기 세포는 완전 기능적 ARSA 유전자의 카피로 형질도입되고, 이어서 환자에게 다시 전신 투여된다. 본원에 기재된 UGT8 억제제 화합물을 이들 양식 중 임의의 것과의 조합으로 사용하는 것의 이점은 다른 치료가 완전히 효과적이 되기 전에 억제제가 독성 기질 예컨대 SFT 및 사이코신의 추가 축적을 즉시 방지할 것이라는 것이다.
실시예
화합물의 제조
본 개시내용에 따른 예시적인 화합물의 제조는 하기에 기재된다. 본 개시내용의 범주 내의 다른 화합물은 상기에 기재된 일반적 반응식 및 하기에 상세히 기재된 것과 유사한 방법 및 절차에 따라, 및 관련 기술분야의 기술과 함께 제조될 수 있다.
분석 방법
1H NMR 스펙트럼은 ASW 5 mm 프로브를 사용하여 제미니(Gemini) 400 또는 배리안 머큐리(Varian Mercury) 400 분광계 상에서 400 MHz에서 구동되고, 달리 나타내지 않는 한 통상적으로 중수소화 용매, 예컨대 D2O, DMSO-d6 또는 CDCl3 중에 주위 온도에서 기록되었다. 화학적 이동 값 (δ)은 내부 표준으로서 테트라메틸실란 (TMS)을 참조하여 백만분율 (ppm)로 나타내어진다.
체류 시간 (RT) 및 연관 질량 이온을 결정하기 위한 고압 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LCMS) 실험은 하기 방법 중 하나를 사용하여 수행하였다.
질량 스펙트럼 (MS)은 마이크로매스 질량 분광계를 사용하여 기록하였다. 일반적으로, 사용된 방법은 양성 전자-스프레이 이온화, 주사 질량 m/z 100 내지 1000이었다. 액체 크로마토그래피는 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 1100 시리즈 이원 펌프 & 탈기기 상에서 수행되었고; 사용된 보조 검출기는 하기와 같았다: 휴렛 팩커드 1100 시리즈 UV 검출기, 파장 = 220 nm 및 세데레 세덱스(Sedere SEDEX) 75 증발 광 산란 (ELS) 검출기 온도 = 46℃, N2 압력 = 4 bar.
LCT: 구배 (AcN+0.05% TFA):(H2O+0.05% TFA) = 5:95 (0분)에서 95:5 (2.5분)에서 95:5 (3분). 칼럼: YMC 제이스피어(Jsphere) 33x2 4 μM, 1 ml/분.
MUX: 칼럼: YMC 제이스피어 33x2, 1 ml/분.
구배 (AcN+0.05% TFA):(H2O+0.05% TFA) = 5:95 (0분)에서 95:5 (3.4분)에서 95:5 (4.4분).
LCT2: YMC 제이스피어 33x2 4 μM, (AcN+0.05%TFA):(H2O+0.05%TFA) = 5:95 (0분)에서 95:5 (3.4분)에서 95:5 (4.4분).
QU: YMC 제이스피어 33x2 1ml/분, (AcN+0.08% 포름산):(H2O+0.1% 포름산) = 5:95 (0분)에서 95:5 (2.5분)에서 95:5 (3.0분).
중간체의 제조
중간체 1: 메틸 5-옥소-7-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00057
메틸 3-아미노티오펜-4-카르복실레이트 히드로클로라이드 (180 g, 929 mmol) 및 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트 (540 mL, 3.69 mol)의 교반 혼합물을 130℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 LCMS에 의해 분석하고, 완결된 것으로 확인하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 습윤한 갈색 고체를 tert-부틸 메틸 에테르 (~300 mL)로 연화처리하였다. 현탁된 고체를 흡인 여과에 의해 수집하고, 추가의 tert-부틸 메틸 에테르 (2 x ~50 mL)로 헹구고, 하우스 진공 하에 프릿 상에서 공기건조시켰다. 표제 화합물을 황색 고체 (200 g, 74%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.92 (s, 3H) ppm.
중간체 3: 메틸 5-클로로-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00058
중간체 1 (100 g, 361 mmol) 및 옥시염화인 (500 mL, 5.4 mol)의 교반 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 격렬히 교반하는 것에 천천히 붓고, 물 (~2 L)을 냉각시켰다 (0℃). 생성된 현탁액을 디클로로메탄 (2 x ~1L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 실리카의 패드를 통해 흡인 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 메탄올 (~300 mL)로 연화처리하고, 흡인 여과에 의해 재수집하였다. 필터케이크를 하우스 진공 하에 프릿 상에서 공기건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (91.0 g, 85%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.00 (s, 3H) ppm. MS: 296 m/z (M+H+).
중간체 4: 5-클로로-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00059
테트라히드로푸란 (300 mL) 중 중간체 3 (40.0 g, 136 mmol)의 교반 용액에 물 (300 mL) 중 수산화리튬 1수화물 (12.0 g, 286 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 30분 후에, 반응물을 TLC에 의해 분석하고, 완결된 것으로 확인하였다. 혼합물을 물 (500 mL)로 희석한 다음, 1.0 N 염산의 첨가로 산성화시켰다 (pH 2-3으로임). 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 (3 x ~500 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 표제 화합물을 담적색 고체 (38.0 g, 99%)로서 수득하였고, 이를 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.11 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H) ppm. MS: 281 m/z (M+H+).
중간체 5: 5-클로로-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00060
방법 1 (중간체 3으로부터임):
중간체 3 (9.00 g, 30.4 mmol) 및 메탄올 중 메틸아민의 2.0 N 용액 (75.0 mL, 150 mmol)을 교반 막대가 구비된 압력 용기에서 합하였다. 용기를 밀봉하고, 교반 용액을 50℃에서 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬(Combiflash) 기기; 클로로포름 중 0에서 1% 메탄올; 220 g 실리카 칼럼)에 적용하여 부분적으로 정제된 생성물 (Rf = 0.25, 용리액으로서 99:1 클로로포름/메탄올 사용)을 담호박색 고체 (6.83 g, 76%)로서 수득하였다. 이 물질을 디에틸 에테르 (~40 mL)로 연화처리하고, 흡인 여과에 의해 재수집하였다. 필터케이크를 추가의 에테르 (2 x ~10 mL)로 헹군 다음 하우스 진공 하에 프릿 상에서 공기건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (6.51 g, 73%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01-8.80 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 3.12 (d, J = 4.9 Hz, 3H) ppm.
방법 2 (중간체 4로부터임):
디클로로메탄 (350 mL) 중 중간체 3 (38.0 g, 135 mmol)의 교반 및 냉각 (0℃) 용액에 옥살릴 클로라이드 (18.0 mL, 213 mmol)에 이어서 N,N-디메틸포름아미드의 2-3 방울을 천천히 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 후에, 반응 용액을 농축시켜 조 산 클로라이드를 오일로서 수득하였다. 디클로로메탄 (300 mL) 중 이 물질의 교반 용액에 테트라히드로푸란 중 메틸아민의 2.0 M 용액 (254 mL, 510 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (500 mL)과 포화 수성 염화암모늄 용액 (500 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 아세토니트릴 (~300 mL)로 연화처리하고, 흡인 여과에 의해 재수집하고, 하우스 진공 하에 프릿 상에서 공기건조시켰다. 표제 화합물을 담황색 고체 (36.18 g, 91%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (br s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.10 (d, J = 4.8 Hz, 3H) ppm. MS: 295 m/z (M+H+).
중간체 6: N-메틸-5-(피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00061
단계 1: 메틸 5-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
교반 막대가 구비된 20 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 중간체 3 (2.50 g, 8.46 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (2.76 g, 14.8 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (3.00 mL, 17.2 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리디논 (10 mL)을 부하하였다. 제2 20 mL 마이크로웨이브 바이알을 동일하게 준비한 다음, 용기 둘 다를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 2개의 반응 혼합물을 합하고, 물 (~50 mL)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 초음파처리 및 격렬한 교반 (~30분)의 조합에 적용하여 더 큰 고체 응집체를 분산시켰다. 생성된 담갈색 침전물을 흡인 여과하고, 추가의 물 (2 x ~25 mL)로 헹궜다. 필터케이크를 하우스 진공 하에 프릿 상에서 부분적으로 건조시킨 다음, 디에틸 에테르 (3 x ~20-25 mL)로 헹궜다. 이어서, 고체를 진공 오븐 (~50℃)에서 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체 (6.14 g, 82%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.79-3.70 (m, 4H), 3.64-3.56 (m, 4H), 1.50 (s, 9H) ppm.
단계 2: tert-부틸 4-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트
교반 막대가 구비된 20 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 단계 1 생성물 (3.11 g, 6.98 mmol) 및 메탄올 용액 중 메틸아민의 2.0 N 용액 (12.0 mL, 24.0 mmol)을 부하하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. TLC 분석은 소량의 에스테르 출발 물질이 남아있다는 것을 나타내었다. 추가의 2.0 N 메틸아민 용액 (4.0 mL, 8.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 추가로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 황갈색 고체 (3.04 g, 98%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.66 (s, 8H), 3.09 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H) ppm.
단계 3: N-메틸-5-(피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
염화수소 기체를 에틸 아세테이트 (120 mL) 중 단계 2 생성물 (4.06 g, 9.13 mmol)의 교반 용액을 통해 대략 5분 동안 버블링하였다. 생성된 농후한 황색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 수성 탄산나트륨 용액 (~100 mL)과 4:1 클로로포름/이소프로판올 (~40 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (4:1 클로로포름/이소프로판올, 3 x ~40 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 표제 화합물을 담황색 고체 (3.18 g, 101%; 1H NMR 분석은 미량의 잔류 이소프로판올이 과량의 수율을 설명함을 나타냄)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.69-3.56 (m, 4H), 3.14-3.01 (m, 7H) ppm.
중간체 7: 5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00062
단계 1: 메틸 5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
N-메틸-2-피롤리디논 (60 mL) 중 중간체 3 (10.0 g, 33.8 mmol)의 교반 용액에 피페리딘-4-올 (6.00 g, 59.3 mmol, 1.75 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (11.8 mL, 67.7 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 반응물을 130℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반되도록 두었다. LCMS 분석은 반응이 완결되었다는 것을 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 습윤한 갈색 고체를 수득하였다. 이 물질을 물 (~200 mL) 중에 녹이고, 현탁된 고체를 스패튤라 교반 및 초음파처리의 조합을 통해 분산시켰다. 거의 균질한 현탁액이 달성되었을 때, 혼합물을 흡인 여과하였다. 필터케이크를 물 (2 x ~40 mL) 및 디에틸 에테르 (2 x ~25 mL)로 헹군 다음, 하우스 진공 하에 프릿 상에서 공기건조시켰다. 필터케이크를 진공 오븐 (~60℃)에서 추가로 건조시켜 표제 화합물을 담갈색 고체 (10.90 g, 89%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 4.08-3.88 (m, 4H), 3.48-3.29 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 2H) ppm.
단계 2: 5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
메탄올 중 메틸아민의 2.0 N 용액 (75 mL, 150.00 mmol) 중 단계 1의 생성물 (10.85 g, 30.11 mmol)의 교반 현탁액에 시안화나트륨 (0.221 g, 4.51 mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 50℃에서 밤새 가열하였다. 이에 이어서, 반응을 LCMS에 의해 분석하고, 완결된 것으로 확인하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다 (반응물이 투명한 용액에서 중현탁액으로 변화됨). 차가운 현탁액을 흡인 여과하고, 수집된 고체를 차가운 메탄올 (1 x ~30 mL), 물 (2 x ~40 mL) 및, 최종적으로, 디에틸 에테르 (2 x ~30 mL)로 헹궜다. 필터케이크를 진공 오븐 (~50℃)에서 추가로 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체 (9.60 g, 89%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.10-3.99 (m, 3H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.08 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 3H) ppm.
중간체 8: 메틸 5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00063
단계 1: 메틸 5-(6-(tert-부톡시카르보닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
교반이 구비된 20 mL 마이크로웨이브 바이알에 중간체 3 (0.750 g, 2.54 mmol), tert-부틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (0.920 g, 3.81 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.90 mL, 5.2 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리디논 (10 mL)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 흡인 여과하여 고체를 제거하였고, 이를 후속적으로 에틸 아세테이트로 헹궜다. 합한 여과물을 농축시키고, 잔류물을 4:1 클로로포름/이소프로판올 (50 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 생성물을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 디클로로메탄 중 0.3에서 3% 메탄올 용리액; 80 g 실리카 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.677 g, 58%)로서 수득하였다. LC/MS: 체류 시간 = 1.44분; MS: 458 m/z (M+H+).
단계 2: 메틸 5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
디클로로메탄 (2 mL) 중 단계 1 생성물 (0.450 g, 0.984 mmol)의 교반 현탁액에 트리플루오로아세트산 (2.0 mL, 26 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 후에, 반응물을 농축시켰다. 생성된 검을 고체 중탄산나트륨 (400 mg)으로 처리한 다음, 98:2 디클로로메탄/메탄올 용액 (30 mL) 중에 녹였다. 현탁액을 수분 동안 격렬히 교반한 다음, 흡인 여과하여 고체를 제거하였다. 필터케이크를 4:1 클로로포름/이소프로판올 용액 (~10 mL)으로 헹구고, 합한 여과물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (0.300 g, 85%)로서 수득하였다. LC/MS: 체류 시간 = 0.91분; MS: 358 m/z (M+H+).
중간체 11: 2-(트리플루오로메톡시)에틸 1H-이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00064
디클로로메탄 (50 mL) 중 2-(트리플루오로메톡시)에탄-1-올 (1.20 g, 9.23 mmol)의 교반 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (2.09 g, 12.9 mmol)을 첨가하였다. 반응이 실온에서 밤새 진행되도록한 다음, 클로로포름 (~30 mL)으로 분리 깔때기에서 세척하였다. 용액을 0.1 N 염산 (1 x ~75 mL) 및 수성 중탄산나트륨 용액 (1 x ~75 mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조 표제 화합물을 무색 오일 (2.23 g, 108%; 수율은 잔류 용매에 의해 부풀려짐)로서 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 반응에서 사용하였고, 동결기에서 보관하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.69-4.61 (m, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H) ppm. MS: 225 m/z (M+H+).
중간체 12: (S)-1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일 1H-이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00065
단계 1: (S)-(((1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠
반응은 문헌 [Liu, J.-B., Xu, X.-H., Qing, F.-L. Org. Lett. 2015, 17, 5048]에 기초하였다. (S)-2-(벤질옥시)프로판-1-올 (9.70 g, 58.4 mmol), 은 트리플루오로메탄술포네이트 (30.29 g, 116.7 mmol), 플루오린화칼륨 (10.27 g, 175.1 mmol) 및 셀렉트플루오르(SelectFluor) (31.01 g, 87.53 mmol)를 1L 반응 플라스크에서 합하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (275 mL)를 첨가하고, 혼합물을 수분 동안 교반한 후에, 2-플루오로피리딘 (10.1 mL, 117 mmol) 및 트리플루오로메틸트리메틸실란 (17.6 mL, 117 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 처음 시간보다 천천히 어두워졌으며, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 실리카 겔의 패드를 통해 흡인 여과하였다. 실리카를 추가의 에틸 아세테이트 (6 x ~50 mL)로 헹구고, 합한 여과물을 농축시켜 갈색 반고체 (38.97 g)를 수득하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트 (~100 mL) 중에 녹이고, 균질한 현탁액이 달성될 때까지 초음파처리하였다. 고체를 흡인 여과한 다음, 에틸 아세테이트 (2 x ~25 mL)로 헹궜다. 합한 여과물을 실리카 겔 ~80 g 상에서 농축시키고, 함침된 매질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 기기; 헵탄 중 0에서 15% 에틸 아세테이트; 330 g 실리카 칼럼)에 적용하였다. 부분적으로 정제된 표제 화합물 (1H NMR 분석에 의해, 순도는 90-95%인 것으로 추정됨; 85:15 헵탄/에틸 아세테이트 중 Rf ~0.6)을 무색 오일 (5.07 g, 37%)로서 수득하였다. 증발을 통한 임의의 가능한 생성물 손실을 피하기 위해, 오일을 고진공에 단지 잠시만 노출시켰다 (일부 미량의 잔류 용매가 생성물로 수득됨). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.26 (m, 5H), 4.64-4.56 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 10.1, 6.1 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 10.1, 4.4 Hz, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm.
단계 2: (S)-1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일 1H-이미다졸-1-카르복실레이트
부분적으로 정제된 단계 1 생성물 (5.05 g, <21.6 mmol)을 탄소 상 10% 팔라듐 (50% 물) (2.00 g, 0.940 mmol)과 합하고, 에틸 아세테이트 (150 mL) 중에 녹였다. 교반 현탁액을 진공 및 질소 분위기 사이에 3회 순환시켰다. 이어서, 반응 용기를 (풍선을 통해) 최종 회차에 진공화시키고, 수소로 재충전하였다. 반응물을 수소 분위기 하에 밤새 교반한 다음, 셀라이트의 플러그를 통해 흡인 여과하였다. 여과제를 추가의 에틸 아세테이트 (5 x ~30 mL)로 헹구고, 합한 여과물을 실온에서 교반하고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (5.24 g, 32.3 mmol)로 처리하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 분리 깔때기로 옮기고, 0.1 M 염산 (1 x ~150 mL) 및 수성 중탄산나트륨 용액 (1 x ~150 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), (고진공 하에 단지 잠시만) 농축시켜 연호박색 오일 (3.41 g, 67%)을 수득하였다. 1H NMR 분석은 아실화 반응이 완결되지 않았다는 것을 나타내었다 (목적 생성물 대 히드록시 중간체의 ~7:3 비가 관찰됨). 오일을 테트라히드로푸란 (80 mL) 중에 녹이고, 실온에서 교반하고, 추가의 1,1'-카르보닐디이미다졸 (2.00 g, 12.3 mmol)로 처리하였다. 이어서, 반응물을 예열된 (50℃) 오일 조에 넣었다. 3시간 후에, 반응물의 샘플을 제거하고, 농축시키고, 1H NMR에 의해 분석하였다. 반응이 완결된 것으로 결정되었다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 수성 중탄산나트륨 용액 (~100 mL)과 클로로포름 (~60 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (클로로포름, 2 x ~60 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조, 표제 화합물을 연호박색 오일 (3.41 g, 67%, 전체 2개의 단계)로서 수득하였다. 목적 생성물을 오염시킨 미량의 불순물의 관찰 (1H NMR에 의함)에도 불구하고, 이 물질은 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하기에 충분히 순수한 것으로 간주되었다. 분해를 억제하기 위해 중간체를 동결기에서 보관하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 5.39-5.29 (m, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm. MS: 239 m/z (M+H+).
중간체 13: 메틸 6-메틸-5-옥소-7-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00066
메틸 4-아미노티오펜-3-카르복실레이트 (8.23 g, 52.36 mmol), 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-메틸-3-옥소부타노에이트 (16.5 mL, 104.76 mmol) 및 물 (10 mL, 28 mmol)의 교반 혼합물을 130℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물은 LCMS 분석이 목적 생성물 및 고리화되지 않은 아미드 또는 고리화된 수화물 중간체의 혼합물이었음을 나타내었고, 이를 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 진한 황산 (8 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 45분 동안 교반한 후에, 반응물을 LCMS에 의해 분석하고, 완결된 것으로 확인하였다. 혼합물을 반응 용기의 에틸 아세테이트 헹군 물질 (~100 mL)과 함께 교반된 분쇄 얼음/물 슬러리 (~400 mL)에 부었다. 얼음이 완전히 녹은 후에, 유기 층을 제거하고, 추가의 에틸 아세테이트 추출물 (3 x ~100 mL)과 합하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 습윤한 더러운 오렌지색 고체를 수득하였다. 이 물질을 헵탄 (~85 mL) 및 에틸 아세테이트 (~15 mL)의 혼합물 중에 녹이고, 수분 동안 초음파처리하여 더 큰 덩어리의 고체를 분산시켰다. 이어서, 현탁액을 흡인 여과하고, 수집된 고체를 헵탄 (3 x ~25 mL)으로 헹궜다. 필터케이크를 진공 오븐 (~50℃)에서 추가로 건조시켜 표제 화합물을 호박색 고체 (7.85 g, 52%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.74 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.40 (q, J = 2.4 Hz, 3H) ppm. MS: 292 m/z (M+H+).
중간체 14: 메틸 5-클로로-6-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00067
옥시염화인 (55.0 mL, 590 mmol, 17.5 당량) 중 중간체 13 (11.00 g, 37.77 mmol)의 교반 현탁액을 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 교반 및 냉각 (0℃) 물 (500 mL)에 피펫을 통해 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 디클로로메탄 (2 x ~200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (10.00 g, 85%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.68 (s, 3H) ppm.
중간체 15: 5-클로로-N,6-디메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00068
2-메틸테트라히드로푸란 (60 mL) 중 중간체 14 (15.00 g, 48.4 mmol)의 교반 현탁액에 메탄올 중 메틸아민의 2.0 M 용액 (57.0 mL, 114 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 수성 염화암모늄 용액 (~500 mL)과 디클로로메탄 (~300 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (디클로로메탄, 1 x ~300 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 (~40 mL)로의 연화처리에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (19.60 g, 85%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.88 (br, s, 1H), 8.70 (s, 1H), 3.04 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H) ppm. MS: 308 m/z (M+H+).
중간체 16: 메틸 5-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00069
단계 1: 3-에톡시아크릴산
물 (160 mL) 중 에틸 3-에톡시아크릴레이트 (20.00 g, 138.7 mmol)의 교반 혼합물에 고체 수산화나트륨 (13.32 g, 332.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 교반하면서, 혼합물을 충분히 진한 염산으로 처리하여 pH 2-3 (~30 mL)이 달성되었다. 생성된 황색 현탁액을 에틸 아세테이트 (4 x ~100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 밝은 황색 고체 (9.21 g, 57%)로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
단계 2: 메틸 4-(3-에톡시아크릴아미도)티오펜-3-카르복실레이트
톨루엔 (130 mL) 중 단계 1 조 생성물 (9.21 g, 79.3 mmol)의 교반 현탁액에 티오닐 클로라이드 (7.0 mL, 96 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 산 클로라이드를 갈색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄 (50 mL) 중에 녹이고, 생성된 용액을 디클로로메탄 (250 mL) 중 메틸 4-아미노티오펜-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (10.24 g, 52.88 mmol) 및 피리딘 (12.8 mL, 159 mmol)의 교반 용액에 피펫을 통해 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, ~0.2 N 염산 (1 x ~200 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 클로로포름 (2 x ~40 mL)으로 역추출하고, 합한 유기 층을 수성 중탄산나트륨 용액 (1 x ~200 mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 기기; 헵탄 중 0에서 25% 에틸 아세테이트; 330 g 실리카 칼럼)에 적용하였다. 표제 화합물을 더러운 황색 고체 (10.38 g, 아미노티오펜 출발 물질로부터 77%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (br s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.65 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
단계 3: 메틸 5-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
단계 2 생성물 (10.37 g, 40.62 mmol)을 진한 황산 (10 mL) 중에 녹이고, 실온에서 교반하였다. 1시간 후에, 반응물을 LCMS에 의해 분석하고, 완결된 것으로 확인하였다. 반응물을 빙수 (~600 mL)에 붓고, 생성된 현탁액을 얼음이 완전히 녹을 때까지 교반하였다. 이어서, 혼합물을 클로로포름 (4 x ~150 mL)으로 추출하고, 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 호박색 고체를 디에틸 에테르 (~60 mL) 중에 녹이고, 거의 균질한 현탁액이 달성될 때까지 초음파처리하였다. 이어서, 현탁액을 흡인 여과하고, 수집된 고체를 추가의 디에틸 에테르 (2 x ~20 mL)로 세척하였다. 필터케이크를 하우스 진공 하에 프릿 상에서 공기건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체 (7.90 g, 93%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.47 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H) ppm. MS: 210 m/z (M+H+).
중간체 17: N-메틸-5-(피페리딘-4-일옥시)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00070
단계 1: tert-부틸 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (150 mL) 중 중간체 5 (8.00 g, 27.2 mmol) 및 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (6.56 g, 32.58 mmol)의 교반 용액을 주위 온도 수조에 넣고, 소듐 tert-부톡시드 (3.39 g, 35.3 mmol)로 한 번에 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 수성 중탄산나트륨 용액 (~300 mL)과 클로로포름 (~150 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 제2 추출물 (클로로포름, 1 x ~100 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 실리카 (~40 g) 상에서 농축시켰다. 함침된 매질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 기기; 헵탄 중 20에서 50% 에틸 아세테이트; 330 g 실리카 칼럼)에 적용하였다. 목적 성분 (Rf = 0.24, 용리액으로서 1:1 헵탄/에틸 아세테이트 사용)을 점착성 고체로서 수득하였다. 이 물질을 디에틸 에테르와 공증발시켜 표제 화합물을 연호박색의 발포성 고체 (10.43 g, 84%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12-8.98 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.21 (tt, J = 7.4, 3.6, 1H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.08 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.18-2.03 (m, 2H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.49 (s, 9H) ppm.
단계 2: N-메틸-5-(피페리딘-4-일옥시)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
디클로로메탄 (100 mL) 중 단계 1 생성물 (10.41 g, 22.66 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (25.0 mL, 326 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후에, 혼합물을 농축시키고, 생성된 오일을 클로로포름 (~100 mL)과 수성 탄산나트륨 용액 (~150 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 제2 추출물 (클로로포름, 1 x 100 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 담갈색 고체를 수득하였다. 이 물질을 디에틸 에테르 (~60 mL) 중에 녹이고, 미세한, 균질한 현탁액이 달성될 때까지 초음파처리하였다. 고체를 흡인 여과하고, 추가의 디에틸 에테르 (2 x ~20 mL)로 헹구고, 하우스 진공 및 질소 깔때기 하에 프릿 상에서 공기건조시켰다. 표제 화합물을 모래색 고체 (7.93 g, 97%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26-9.06 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.17-5.06 (m, 1H), 3.34-3.14 (m, 2H), 3.09 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.88-2.75 (m, 2H), 2.27-2.10 (m, 2H), 1.92-1.74 (m, 2H), 1.70 (br s, 1H) ppm. MS: 360 m/z (M+H+).
중간체 18: (S)-1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-아민 히드로클로라이드
Figure pct00071
단계 1: tert-부틸 (S)-(1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일)카르바메이트
반응은 문헌 [Liu, J.-B., Xu, X.-H., Qing, F.-L. Org. Lett. 2015, 17, 5048]에 기초하였다. 에틸 아세테이트 (150 mL) 중 N-Boc-L-알라닌올 (5.00 g, 28.5 mmol), 은 트리플루오로메탄술포네이트 (14.8 g, 57.1 mmol), 플루오린화칼륨 (5.02 g, 85.6 mmol), 및 셀렉트플루오르 (15.2 g, 42.8 mmol)의 교반 현탁액을 2-플루오로피리딘 (4.90 mL, 57.0 mmol) 및 트리플루오로메틸트리메틸실란 (8.60 mL, 57.0 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 실리카의 패드를 통해 흡인 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 헵탄 중 0에서 20% 에틸 아세테이트; 120 g 실리카 칼럼; 닌히드린 염색 용액을 사용하여 TLC 플레이트를 시각화함)로 처리하였다. 표제 화합물을 무색 오일 (2.20 g, 32%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.58 (s, 1H), 4.00-3.87 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H) ppm.
단계 2: (S)-1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-아민 히드로클로라이드
염화수소 기체를 에틸 아세테이트 (60 mL) 중 단계 1 생성물 (2.20 g, 9.05 mmol)의 교반 용액내로 대략 3분 동안 버블링하였다. 반응물을 실온에서 추가로 30분 동안 유지한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (br s, 3H), 4.29-4.12 (m, 2H), 3.55 (br s, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
중간체 19: 메틸 5-클로로-2-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00072
단계 1: 메틸 2-메틸-5-옥소-7-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
메틸 4-아미노-2-메틸티오펜-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (5.00 g, 24.1 mmol) 및 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트 (25.2 g, 137 mmol)의 교반 혼합물을 130℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 습윤한 갈색 고체를 수득하였다. 이 조 생성물을 에틸 아세테이트 (~20 mL)로 연화처리하였다. 균질한 현탁액이 달성되었을 때, 고체를 흡인 여과에 의해 수집하고, 추가의 에틸 아세테이트로 헹구고, 하우스 진공 하에 프릿 상에서 공기건조시켰다. 표제 화합물을 황색 고체 (5.00 g, 71%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (br s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.81 (s, 3H) ppm. MS: 292 m/z (M+H+).
단계 2: 메틸 5-클로로-2-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
단계 1 생성물 (10.00 g, 34.33 mmol)을 옥시염화인 (43 mL, 460 mmol) 중에 녹이고 110℃에서 5시간 동안 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 교반 및 냉각 (0℃) 물 (~200 mL)에 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 디클로로메탄 (3 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 석유 에테르 중 1에서 5% 에틸 아세테이트; 330 g 실리카 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (9.22 g, 87%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.87 (s, 3H) ppm. MS: 310 m/z (M+H+).
중간체 20: 5-클로로-N,2-디메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00073
중간체 19 (2.00 g, 6.46 mmol) 및 메탄올 중 메틸아민의 2.0 N 용액 (24.0 mL, 48.0 mmol)을 교반 막대가 구비된 압력 용기에서 합하였다. 용기를 밀봉하고, 교반 용액을 50℃에서 7시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하고, 추가로 2일 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 기기; 헵탄 중 5에서 25% 에틸 아세테이트; 80 g 실리카 칼럼)에 적용하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (1.66 g, 83%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.16-3.03 (m, 6H) ppm. MS: 309 m/z (M+H+).
중간체 21: 1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (4-니트로페닐) 카르보네이트
Figure pct00074
디클로로메탄 (40 mL) 중 중간체 7 (5.00 g, 13.9 mmol) 및 트리에틸아민 (2.30 mL, 16.5 mmol)의 교반 용액에 p-니트로페닐 클로로포르메이트 (2.89 g, 14.3 mmol)에 이어서 4-(디메틸아미노)피리딘의 여러개의 과립을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 7시간 동안 교반한 다음, 충분한 디클로로메탄으로 희석하여 모든 고체를 완전히 용해시켰다 (~200 mL). 이어서, 투명한 용액을 실리카 ~25 g 상에서 농축시키고, 함침된 매질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 기기; 헵탄 중 30에서 100% 에틸 아세테이트; 120 g 골드 실리카 칼럼)에 적용하였다. 목적 성분 (Rf ~0.6, 용리액으로서 7:3 에틸 아세테이트/헵탄 사용)을 담갈색 고체 (3.60 g)로서 수득하였다. 이 물질을 디에틸 에테르 (~50 mL) 및 에틸 아세테이트 (~5 mL)의 혼합물로의 연화처리에 의해 추가로 정제하였다. 고체를 흡인 여과를 통해 재수집하고, 추가의 디에틸 에테르 (1 x ~25 mL)로 헹군 다음, 하우스 진공 하에 프릿 상에서 공기건조시켰다. 표제 화합물을 황갈색 고체 (3.44 g, 47%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.35-8.23 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.15-5.07 (m, 1H), 4.06-3.93 (m, 2H), 3.72-3.57 (m, 2H), 3.09 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.30-2.16 (m, 2H), 2.12-1.96 (m, 2H) ppm.
중간체 22: tert-부틸 4-((클로로카르보닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00075
테트라히드로푸란 (60 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (6.00 g, 29.8 mmol)의 교반 용액에 톨루엔 중 포스겐의 15% (w/w) 용액 (37.0 mL, 51.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 90분 동안 교반한 다음, 농축시켜 조 표제 화합물을 무색 오일 (8.04 g, 102%)로서 수득하였다. 1H NMR 분석은 물질이 후속 반응에 정제 없이 사용하기에 충분히 순수하다는 것을 나타내었다. 중간체를 동결기에 보관하고, 여기서 고체화되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.06-4.97 (m, 1H), 3.78-3.64 (m, 2H), 3.34-3.22 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm.
중간체 23: 벤질 4-((클로로카르보닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00076
테트라히드로푸란 (60 mL) 중 벤질 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (5.00 g, 21.3 mmol)의 교반 용액에 톨루엔 중 포스겐의 15% (w/w) 용액 (31.0 mL, 43.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 90분 동안 교반한 다음, 농축시켜 조 표제 화합물을 무색 오일 (6.50 g, 103%)로서 수득하였다. 1H NMR 분석은 물질이 후속 반응에 정제 없이 사용하기에 충분히 순수하다는 것을 나타내었다. 중간체를 동결기에 보관하고, 여기서 고체화되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.29 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 5.08-4.99 (m, 1H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 2H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.87-1.71 (m, 2H) ppm.
중간체 24: 피페리딘-4-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트
Figure pct00077
단계 1: tert-부틸 4-(((시클로프로필메틸)카르바모일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
클로로포름 (400 mL) 중 중간체 22 (31.65 g, 120.0 mmol)의 교반 및 냉각 (0℃) 용액에 (아미노메틸)시클로프로판 (10.3 mL, 120 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (25.1 mL, 180 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 밤새 교반을 계속하였다. 이어서, 용액을 0.5 N 염산 (2 x ~200 mL) 및 수성 중탄산나트륨 용액 (1 x ~400 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조 표제 화합물을 회백색 고체 (38.57 g, 108%; 수율은 잔류 클로로포름 용매에 의해 부풀려짐)로서 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 피페리딘-4-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트
디클로로메탄 (300 mL) 중 단계 1 생성물의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (100 mL, 1.31 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 90분 후에, 반응물을 농축시켜 거의 무색인 시럽을 수득하였다. 이 물질을 1.0 N 수성 수산화나트륨 용액 (~300 mL)과 클로로포름 (~200 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (클로로포름, 4 x ~200 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조 표제 화합물을 회백색 고체 (23.58 g, 99% 총 수율)로서 수득하였다. 이 중간체를 후속 반응에서 정제 없이 사용하기에 충분히 순수한 것으로 간주하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.96-4.55 (m, 2H), 3.17-2.95 (m, 4H), 2.82-2.64 (m, 2H), 2.36 (br s, 1H), 2.03-1.85 (m, 2H), 1.68-1.46 (m, 2H), 1.03-0.90 (m, 1H), 0.58-0.43 (m, 2H), 0.26-0.12 (m, 2H) ppm.
중간체 25: 5-((2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00078
단계 1: tert-부틸 6-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 중간체 5 (2.03 g, 6.89 mmol) 및 tert-부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (2.17 g, 9.64 mmol)의 교반 혼합물에 포타슘 tert-부톡시드 (0.928 g, 8.27 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 용액을 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지(Biotage) 시스템; 헵탄 중 20에서 100% 에틸 아세테이트에 이어서 디클로로메탄 중 5% 메탄올; 100 g 실리카 칼럼)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 발포성, 백색 고체 (2.69 g, 83%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.13 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.11 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.93-2.70 (m, 2H), 2.59-2.36 (m, 2H), 1.45 (s, 9H) ppm. MS: 472 m/z (M+H+).
단계 2: 5-((2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
디클로로메탄 (5 mL) 중 단계 1 생성물 (2.28 g, 4.84 mmol)의 교반 및 냉각 (0℃) 용액에 트리플루오로아세트산 (3.7 mL, 48 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 추가로 1시간 동안 교반한 후에, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (200 mL)과 수성 1.0 N 수산화나트륨 용액 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 수성 층의 역추출물 (디클로로메탄, 1 x ~50 mL)과 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 조 표제 화합물을 베이지색 고체 (1.60 g, 89%)로서 수득하였다. 이 중간체를 후속 반응에서 정제 없이 사용하기에 충분히 순수한 것으로 간주하였다. MS: 372 m/z (M+H+).
중간체 27: 5-(시스-3-아미노시클로부톡시)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00079
단계 1: tert-부틸 (시스-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트
테트라히드로푸란 (60 mL) 중 중간체 5 (2.47 g, 8.38 mmol) 및 tert-부틸 (시스-3 히드록시시클로부틸)카르바메이트 (1.88 g, 10.1 mmol)의 교반 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (1.03 g, 9.22 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 수성 염화암모늄 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 기기; 디클로로메탄 중 0에서 100% 에틸 아세테이트; 120 g 실리카 칼럼)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (2.50 g, 67%)로서 수득하였다. MS: 446 m/z (M+H+).
단계 2: 5-(시스-3-아미노시클로부톡시)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
디클로로메탄 (15 mL) 중 단계 1 생성물 (1.89 g, 4.24 mmol)의 교반 및 냉각 (0℃) 용액에 트리플루오로아세트산 (3.3 mL, 42 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 2시간 교반한 후에, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (200 mL)과 수성 0.5 N 수산화나트륨 용액 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (디클로로메탄, 2 x ~100 mL)과 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 조 표제 화합물을 백색 고체 (1.13 g, 77%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 3H), 7.46 (s, 1H), 5.20 (q, 1H), 3.71-3.55 (m, 1H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.96-2.77 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 2H) ppm.
중간체 28: 시스-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸 1H-이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00080
단계 1: 5-(시스-3-(벤질옥시)시클로부톡시)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 시스-3-(벤질옥시)시클로부탄올 (0.921 g, 5.17 mmol)의 교반 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (502 mg, 4.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 중간체 5 (1.16 g, 3.94 mmol)의 교반 용액에 시린지를 통해 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (~100 mL) 중에 용해시키고, 수성 염화암모늄 용액 (1 x ~100 mL) 및 염수 (1 x ~100 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 기기; 디클로로메탄 중 0에서 100% 에틸 아세테이트에 이어서 디클로로메탄 중 0에서 5% 메탄올; 40 g 실리카 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 호박색 오일 (1.30 g, 76%)로서 수득하였다. MS: 437 m/z (M+H+).
단계 2: 5-(시스-3-히드록시시클로부톡시)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
단계 1 생성물 (1.30 g, 2.98 mmol), 에탄올 (30 mL), 아세트산 (171 μL, 2.98 mmol) 및 탄소 상 20% 수산화팔라듐 (50% 물) (0.500 g)의 교반 혼합물을 진공 및 질소 분위기 사이에 3회 순환시켰다. 용기를 최종 회차에 진공화시키고, 수소로 재충전하였다 (풍선을 통함). 반응물을 수소 분위기 하에 밤새 교반한 다음, 셀라이트의 패드를 통해 흡인 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (에틸 아세테이트)과 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 조 생성물을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지 시스템; 디클로로메탄 중 0에서 100% 에틸 아세테이트; 25 g 실리카 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.495 g, 48%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.99-4.73 (m, 1H), 4.36-4.17 (m, 1H), 3.10 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.34-2.21 (m, 2H), 1.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H) ppm. MS: 347 m/z (M+H+).
단계 3: 시스-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸 1H-이미다졸-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (15 mL) 중 단계 2 생성물 (0.495 g, 1.43 mmol)의 교반 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.301 g, 1.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 추가의 디클로로메탄으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 기기; 디클로로메탄 중 0에서 100% 에틸 아세테이트에 이어서 디클로로메탄 중 2에서 5% 메탄올; 25 g 실리카 칼럼)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (0.458 g, 73%)로서 수득하였다. MS: 441 m/z (M+H+).
중간체 29: N-메틸-5-(피페리딘-4-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00081
단계 1: tert-부틸 4-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트
교반 막대가 구비된 20 mL 마이크로웨이브 반응 바이알에 실시예 274의 표제 화합물 (0.633 g, 1.42 mmol) 및 메탄올 중 2.0 N 메틸아민 용액 (14.0 mL, 28.0 mmol)을 부하하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 조 표제 화합물을 발포성, 갈색 고체 (0.631 g, 100%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.33 (br s, 2H), 3.12 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.06-3.18 (m, 1H), 2.84-3.00 (m, 2H), 2.01-2.10 (m, 2H), 1.76-1.90 (m, 2H), 1.51 (s, 9H) ppm. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -64.0 (s) ppm. MS: 444 m/z (M+H+).
단계 2: N-메틸-5-(피페리딘-4-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
메탄올 (3.0 mL) 중 단계 1 생성물 (0.463 g, 1.04 mmol)의 교반 용액에 메탄올 중 염화수소의 1.2 M 용액 (15.0 mL, 18.0 mmol)을 첨가하였다. 반응이 실온에서 주말에 걸쳐 진행되도록 한 다음, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이 물질을 메탄올 (2.0 mL) 중에 재용해시키고, 용액을 격렬히 교반한 디에틸 에테르 (50 mL)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 잠시만 초음파처리하여 응집된 고체를 분산시킨 다음, 흡인 여과하였다. 수집된 고체를 추가의 디에틸 에테르 (~10 mL)로 헹군 다음, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체 (0.338 g, 85%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.92 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 3.60 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.48 (tt, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 3.18-3.33 (m, 3H), 2.28-2.39 (m, 2H), 2.11-2.26 (m, 2H) ppm. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -65.4 (s) ppm. MS: 344 m/z (M+H+).
중간체 31: (+/-)-5-(트랜스-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00082
교반 막대가 구비된 20 mL 마이크로웨이브 반응 바이알에 중간체 5 (1.20 g, 4.07 mmol), (+/-)-트랜스-3-플루오로피페리딘-4-올 히드로클로라이드 (0.824 g, 5.29 mmol), N-메틸-2-피롤리디논 (14 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.1 mL, 12 mmol)을 부하하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트 (80 mL) 중에 녹였다. 용액을 물 (4 x 20 mL) 및 수성 염화암모늄 용액 (1 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 디에틸 에테르 중에 녹이고, 생성된 현탁액을 초음파처리하고, 흡인 여과하였다. 수집된 고체를 하우스 진공 하에 프릿 상에서 공기건조시켜 표제 화합물을 적색빛 고체 (1.26 g, 82%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.53 (dddd, J = 49.0, 8.4, 7.1, 4.3 Hz, 1H), 4.44-4.30 (m, 1H), 4.21-3.99 (m, 2H), 3.53-3.31 (m, 2H), 3.09 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.48 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.33-2.11 (m, 1H), 1.76 (dtd, J = 13.7, 9.7, 4.2 Hz, 1H) ppm. MS: 378 m/z (M+H+).
중간체 32: 메틸 5,7-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00083
메틸 4-아미노티오펜-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (2.55 g, 13.2 mmol) 및 말론산 (1.37 g, 13.2 mmol)을 옥시염화인 (40 mL, 430 mmol) 중에 녹였다. 교반 혼합물을 90℃에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 분쇄 얼음 및 물의 격렬히 교반하는 슬러리 (~250 mL)에 천천히 첨가하였다. 얼음이 완전히 녹은 후에, 혼합물을 고체 중탄산나트륨을 천천히, 조금씩, 첨가함으로써 중성화시켰다. 생성된 현탁액을 디클로로메탄 (3 x 75 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (1 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 활성탄 (~1.0 g)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 셀라이트를 통한 흡인 여과를 통해 탄소를 제거한 후에, 용액을 농축시켰다. 조, 갈색 고체를 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 헵탄 중 0에서 80% 에틸 아세테이트; 120 g 실리카 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연호박색 고체 (1.97 g, 57%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.00 (s, 3H) ppm. MS: 263 m/z (M+H+).
중간체 33: 5,7-디클로로-N-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00084
중간체 32 (3.10 g, 11.8 mmol)를 밀봉된 반응 플라스크에서 메탄올 중 메틸아민의 2.0 N 용액 (25.0 mL, 50.0 mmol)과 합하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 고체를 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지 시스템; 헵탄 중 0에서 70% 에틸 아세테이트; 120 g 실리카 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (1.93 g, 63%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.10 (d, J = 4.8 Hz, 3H) ppm. MS: 262 m/z (M+H+).
중간체 34: 메틸 5-클로로-7-(디플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00085
교반 막대가 구비된 20 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 메틸 4-아미노티오펜-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.281 g, 1.45 mmol), 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트 (0.482 g, 2.90 mmol) 및 옥시염화인 (2.0 mL, 21 mmol)을 부하하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 흑색 혼합물을 분쇄 얼음 및 물의 실온으로 냉각시키고, 격렬히 교반되는 슬러리 (~40 mL)에 피펫을 통해 천천히 첨가하였다. 얼음이 완전히 녹은 후에, 혼합물을 고체 중탄산나트륨을 천천히, 조금씩, 첨가함으로써 중성화시켰다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 (1 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (1 x 10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 활성탄 (~0.5 g)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 셀라이트를 통한 흡인 여과를 통해 탄소를 제거한 후에, 용액을 농축시켰다. 수득한 조 물질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지 시스템; 헵탄 중 0에서 40% 에틸 아세테이트; 40 g 실리카 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (0.125 g, 31%)로서 수득하였다. MS: 278 m/z (M+H+).
화합물의 제조
실시예 10: 메틸 5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00086
단계 1: 메틸 5-(4-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 중간체 3 (0.642 g, 2.17 mmol)의 교반 용액에 벤질 2-(피페라진-1-일)아세테이트 디히드로클로라이드 (800 mg, 2.60 mmol)에 이어서 탄산칼륨 (0.900 g, 6.51 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 밤새 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 수성 중탄산나트륨 용액 (~60 mL)과 에틸 아세테이트 (~40 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 수성 층의 역추출물 (에틸 아세테이트, 1 x ~40 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 생성물을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 헵탄 중 30에서 50% 에틸 아세테이트; 40 g 실리카 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물 (Rf ~0.25, 용리액으로서 1:1 헵탄/에틸 아세테이트 사용)을 연황색 고체 (0.611 g, 48%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.44-7.29 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.88-3.77 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 2.82-2.69 (m, 4H) ppm.
단계 2: 2-(4-(3-(메톡시카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페라진-1-일)아세트산
메탄올 (25 mL) 및 에틸 아세테이트 (25 mL)의 혼합물 중 단계 1 생성물 (0.610 g, 1.24 mmol)의 교반 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (50% 물; 0.300 g)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 및 질소 분위기 사이에 3회 순환시키고 후에, 최종 회차에서 진공화시키고, 수소로 반응 용기를 다시 충전하였다 (풍선을 통함). 30분 후에, 반응물을 TLC에 의해 분석하고, 완결된 것으로 확인하였다. 반응물을 셀라이트의 플러그를 통해 흡인 여과하였고, 이를 후속적으로 메탄올로 헹궜다. 합한 여과물을 농축시켜 조 표제 화합물을 담황색 고체 (0.489 g, 98%)로서 수득하였다. 이 물질을 추가 가공 없이 후속 단계에 사용하기에 충분한 순도인 것으로 간주하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82-3.71 (m, 4H), 3.24 (s, 2H), 2.78-2.61 (m, 4H) ppm.
단계 3: 메틸 5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 단계 2 생성물 (0.100 g, 0.247 mmol) 및 이소프로필아민 (0.021 g, 0.355 mmol)의 교반 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU; 0.104 g, 0.274 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.1 mmol)으로 적가를 통해 처리하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응물을 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 밤새 교반을 계속하였다. 그 후에, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 수성 탄산나트륨 용액 (~50 mL)과 에틸 아세테이트 (~40 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (에틸 아세테이트, 1 x ~40 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 생성물을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 에틸 아세테이트 중 5에서 10% 메탄올; 40 g 골드 실리카 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물 (Rf ~0.65, 용리액으로서 9:1 에틸 아세테이트/메탄올 사용)을 황색 고체 (0.038 g, 35%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.19-4.08 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.83-3.75 (m, 4H), 3.06 (s, 2H), 2.74-2.65 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 6H) ppm. MS: 445 m/z (M+H+).
실시예 25: 5-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00087
단계 1: 메틸 5-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
실시예 10의 단계 3에 기재된 HATU 매개 아미드 커플링에 대한 절차를 사용하여, 실시예 10의 단계 2의 생성물을 에틸아민 히드로클로라이드와 응축시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.83-3.75 (m, 4H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.09 (s, 2H), 2.73-2.66 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm.
단계 2: 5-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노-[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
교반 막대가 구비된 20 mL 마이크로웨이브 반응 바이알에 단계 1 생성물 (0.150 g, 0.348 mmol) 및 메탄올 중 메틸아민의 2.0 N 용액 (8.0 mL, 16 mmol)을 부하하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. TLC 분석은 반응이 완결되었다는 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 자동화 플래쉬 (콤비플래쉬 시스템; 디클로로메탄 중 0에서 5% 메탄올; 40 g 골드 실리카 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물 (Rf ~0.35, 용리액으로서 19:1 디클로로메탄/메탄올 사용)을 미황색 고체 (0.129 g, 86%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.11-6.99 (m, 2H), 3.73-3.66 (m, 4H), 3.42-3.32 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.08 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.79-2.71 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. MS: 430 m/z (M+H+).
실시예 39. (+/-)-5-(4-(2-(시클로프로필메톡시)프로필)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00088
단계 1: (+/-)-tert-부틸 4-(2-(시클로프로필메톡시)프로필)피페라진-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 tert-부틸 4-(2-히드록시프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (0.750 g, 3.07 mmol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨의 60% 분산액 (0.147 g, 3.68 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, (브로모메틸)시클로프로판 (0.45 mL, 4.6 mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 밤새 가열하였다. TLC 분석은 상대적 스폿 강도 (아이오딘 염색에 의해 시각화됨)에 의해 판단된 바와 같이, 반응물이 약 동일한 분량의 출발 물질 및 생성물을 함유한다는 것을 나타내었다. 추가의 수소화나트륨 (0.123 g, 3.08 mmol) 및 알킬 브로마이드 (0.30 mL, 3.09 mmol)을 교반된 반응물에 ~30분 간격으로 첨가하였다. 혼합물을 또 다른 밤 동안 환류로 복귀시켰다. 그 후에, 반응물을 농축시키고, 수성 탄산나트륨 용액 (~40 mL)과 클로로포름 (~40 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (클로로포름, 2 x ~40 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 등용매, 디클로로메탄 중 3% 2N 암모니아/메탄올; 40 g 골드 실리카 칼럼)에 적용하여 정제된 표제 화합물 (Rf ~0.4, 용리액으로서 메탄올 중 19:1 디클로로메탄/2N 암모니아 사용)을 무색 오일 (0.781 g, 85%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.65-3.57 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 4H), 3.35 (dd, J = 10.1, 6.8 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 10.1, 6.8 Hz, 1H), 2.55-2.37 (m, 4H), 2.30 (dd, J = 13.0, 5.0 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H) ppm.
단계 2: (+/-)-1-(2-(시클로프로필메톡시)프로필)피페라진
디클로로메탄 (12 mL) 중 단계 1 생성물 (0.780 g, 2.61 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (4.0 mL, 52 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후에, 반응물을 TLC에 의해 분석하고, 완결된 것으로 확인하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 수성 탄산나트륨 용액 (~40 mL)과 클로로포름 (~40 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (클로로포름, 3 x ~40 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조 표제 화합물을 무색 오일 (0.527 g, 102%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.68-3.56 (m, 1H), 3.35 (dd, J = 10.1, 6.8 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 10.1, 6.9 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 4.9 Hz, 3H), 2.57-2.37 (m, 5H), 2.27 (dd, J = 12.9, 5.1 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.10-0.99 (m, 1H), 0.57-0.47 (m, 2H), 0.22-0.16 (m, 2H) ppm.
단계 3: (+/-)-5-(4-(3-시클로프로폭시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
교반 막대가 구비된 20 mL 마이크로웨이브 반응 바이알에 중간체 5 (0.250 g, 0.848 mmol), 단계 2 생성물 (0.294 g, 1.48 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.30 mL, 1.7 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리디논 (6 mL)을 부하하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. TLC 분석은 반응이 완결되었다는 것을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 클로로포름 (~30 mL)과 수성 탄산나트륨 용액 (~50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (클로로포름, 2 x ~30 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 등용매, 디클로로메탄 중 2.5% 메탄올; 40 g 골드 실리카 칼럼)에 적용하여 목적 성분 (Rf ~0.4, 용리액으로서 19:1 디클로로메탄/메탄올 사용)을 점성 적갈색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트와 공증발시키고, 진공 오븐 건조 (~70℃)시켜 표제 화합물을 적갈색 검 (0.266 g, 69%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.74-3.58 (m, 5H), 3.39 (dd, J = 10.1, 6.9 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 10.1, 6.9 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.80-2.65 (m, 4H), 2.60 (dd, J = 13.0, 6.8 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 13.0, 4.8 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.12-1.02 (m, 1H), 0.59-0.50 (m, 2H), 0.25-0.17 (m, 2H) ppm. MS: 457 m/z (M+H+).
실시예 44. 5-(4-(2-이소프로폭시아세틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00089
단계 1: tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)피페라진-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (25 mL) 중 2-브로모아세틸 브로마이드 (1.72 mL, 19.8 mmol)의 교반 및 냉각 (0℃) 용액에 디클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (7.75 g, 41.6 mmol)의 용액을 ~20분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 냉각 조를 제거하고, 반응물을 추가로 2시간 교반되도록 한 후에, 반응 플라스크의 디클로로메탄 린스 (~30 mL)와 함께 분리 깔때기에 옮겼다. 용액을 1.0 N 염산 (2 x ~50 mL) 및 수성 중탄산나트륨 용액 (1 x ~50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물을 투명한, 미호박색 검 (5.68 g, 93%)으로서 수득하였다. 조 중간체를 정제 없이 후속 단계에 사용하기에 충분히 순수한 것으로 간주하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.87 (s, 2H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.55-3.41 (m, 6H), 1.48 (s, 9H) ppm.
단계 2: tert-부틸 4-(2-이소프로폭시아세틸)피페라진-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (60 mL) 중 단계 1 생성물 (2.00 g, 6.51 mmol) 및 이소프로판올 (0.50 mL, 6.5 mmol)의 교반 및 냉각 (0℃) 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨의 60% 분산액 (0.290 g, 7.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 물 (~100 mL)과 에틸 아세테이트 (~50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 제2 추출물 (에틸 아세테이트, 1 x ~30 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 연호박색 검을 수득하였다. 조 생성물을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 용리액으로서 헵탄 중 50에서 75% 에틸 아세테이트; 80 g 골드 실리카 칼럼)에 적용하여 정제된 표제 화합물 (Rf ~0.6, 3:1 에틸 아세테이트/헵탄 사용)을 무색 검으로서 수득하였고, 이는 천천히 백색 고체 (0.515 g, 28%; 저수율은 화합물의 약한 UV 활성으로 인한 자동 분획 수집의 실패한 표적화의 결과임)로 고체화되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.13 (s, 2H), 3.67 (헵트, J = 6.1 Hz, 1H), 3.61-3.51 (m, 4H), 3.48-3.39 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 3H) ppm.
단계 3: 2-이소프로폭시-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온
에틸 아세테이트 (30 mL) 중 단계 2 생성물 (0.504 g, 1.76 mmol)의 교반 용액에 염화수소 기체를 대략 5분 동안 버블링하였다. 2시간 후에, 반응물을 1H NMR에 의해 분석하고, 완결된 것으로 확인하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 수성 탄산나트륨 용액 (~50 mL)과 클로로포름 (~30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (클로로포름, 3 x ~30 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물을 점성의 미호박색 오일 (0.317 g, 97%)로서 수득하였다. 조 중간체를 정제 없이 후속 단계에 사용하기에 충분히 순수한 것으로 간주하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.13 (s, 2H), 3.63-3.57 (m, 2H), 2.98-2.86 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 6H) ppm.
단계 4: 5-(4-(2-이소프로폭시아세틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
실시예 39의 단계 3에 기재된 조건을 사용하여, 중간체 5를 피페라진 유도체, 본 실시예의 단계 3 생성물로의 SNAr 대체에 적용하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.89-3.80 (m, 4H), 3.77-3.64 (m, 5H), 3.09 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 6H) ppm. MS: 445 m/z (M+H+).
실시예 47. 5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00090
단계 1: tert-부틸 4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (200 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (5.85 g, 31.4 mmol) 및 2-브로모-N-이소프로필아세트아미드 (5.94 g, 33.0 mmol)의 교반 용액에 탄산나트륨 (4.99 g, 47.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. TLC 분석은 반응이 완결되었다는 것을 나타내었다. 혼합물을 흡인 여과하여 고체를 제거한 다음, 이를 에틸 아세테이트 (3 x ~25 mL)로 헹궜다. 합한 여과물을 농축시켜 오일을 수득하였다. 이 물질을 수성 탄산나트륨 용액 (~100 mL)과 에틸 아세테이트 (~150 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (에틸 아세테이트, 2 x ~100 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 회백색 고체 (8.70 g, 97%)로서 수득하였다. 이 물질을 추가 가공 없이 후속 단계에 사용하기에 충분한 순도인 것으로 간주하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.17-4.04 (m, 1H), 3.51-3.38 (m, 4H), 2.98 (s, 2H), 2.54-2.38 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ppm.
단계 2: N-이소프로필-2-(피페라진-1-일)아세트아미드
조 단계 1 생성물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 중에 용해시켰다. 이 교반 용액에 염화수소를 대략 5분 동안 버블링하였다. 추가로 2시간 후에 반응물을 TLC에 의해 분석하고, N-tert-부톡시카르보닐로 보호된 출발 물질의 미량 분량을 여전히 함유하고 있다는 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 이전과 같이 염화수소 기체로 포화시키고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 클로로포름 (~100 mL)과 수성 탄산나트륨 용액 (~200 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (클로로포름, 5 x ~100 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 불순물 스폿이 용리될 때까지 클로로포름 중 10% 메탄올, 이어서 클로로포름 중 10에서 15% 2N 암모니아/메탄올; 120 g 실리카 칼럼)에 의해 적용하여 정제된 표제 화합물 (Rf ~0.2, 용리액으로서 메탄올 중 9:1 클로로포름/2N 암모니아 사용)을 연황색 고체 (4.41 g, 77%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.95-3.79 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.76-2.62 (m, 4H), 2.38-2.24 (m, 4H), 2.13 (br s, 1H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ppm.
단계 3: 메틸 5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-6-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
교반 막대가 구비된 20 mL 마이크로웨이브 반응 바이알에 중간체 14 (0.300 g, 0.969 mmol), 단계 2 생성물 (0.314 g, 1.69 mmol), N-메틸-2-피롤리디논 (6 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.34 mL, 2.0 mmol)을 부하하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 2시간 동안 가열하였다.
LCMS 분석은 상당한 단계 2 생성물이 미반응으로 남아있다는 것을 나타내었다. 추가의 N-이소프로필-2-(피페라진-1-일)아세트아미드 (0.180 g, 0.972 mmol)를 반응에 첨가하고, 마이크로웨이브 가열을 추가로 2시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 수성 탄산나트륨 용액 (~25 mL)과 클로로포름 (~25 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (클로로포름, 1 x ~25 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 에틸 아세테이트 중 0에서 3% 메탄올; 40 g 골드 실리카 칼럼)에 적용하여 정제된 표제 화합물 (Rf ~0.4, 용리액으로서 97:3 에틸 아세테이트/메탄올 사용)을 황갈색 고체 (0.208 g, 47%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.41-3.28 (m, 4H), 3.08 (s, 2H), 2.82-2.71 (m, 4H), 2.56-2.50 (m, 3H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 6H) ppm.
단계 4: 5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
실시예 25의 단계 2에 기재된 절차를 사용하여, 단계 3 생성물의 메틸 에스테르 관능기를 상응하는 N-메틸 카르복스아미드로 전환하여, 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.48 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21-4.08 (m, 1H), 3.37-3.21 (m, 4H), 3.18-3.03 (m, 5H), 2.87-2.72 (m, 3H), 2.61-2.49 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 6H) ppm. MS: 458 m/z (M+H+).
실시예 48. 5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-N,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00091
단계 1: 메틸 7-메틸-5-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
교반 막대가 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 4-아미노티오펜-3-카르복실레이트 (4.99 g, 31.8 mmol), 에틸 아세토아세테이트 (7.70 mL, 60.9 mmol) 및 물 (1 mL)을 부하하였다. 혼합물을 실온에서 몇 분 동안 교반한 다음, 예열된 오일 조 (125℃)에 넣었다. 장착시킨 반응 플라스크는 환류 응축기 (순환 냉각제가 없어서 응축기가 충분히 가온된 후 휘발성 성분이 빠져나갈 수 있음)였다. 6시간 후에, 추가 분량의 에틸 아세토아세테이트 (2.00 mL, 15.8 mmol) 및 물 (1.0 mL)을 혼합물에 첨가하고, 반응이 주말 (총 ~64시간)에 걸쳐 진행되도록 하였다. 그 후에, 반응물을 LCMS에 의해 분석하고, 완결된 것으로 확인하였다. 혼합물을 클로로포름 (~200 mL)과 수성 중탄산나트륨 용액 (~200 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (클로로포름, 2 x ~100 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 습윤한 녹슨-색상 고체를 수득하였다. 이 물질을 헵탄 (~120 mL) 및 에틸 아세테이트 (~20 mL)의 혼합물 중에 녹이고, 균질한 현탁액이 달성될 때까지 초음파처리하였다. 현탁된 고체를 흡인 여과하고, 추가의 헵탄 (2 x ~20 mL)으로 헹궜다. 필터케이크를 하우스 진공 하에 프릿 상에서 공기건조시켜 호박색 고체를 수득하였다. 물질을 디에틸 에테르 (~75 mL) 및 에틸 아세테이트 (~20 mL)의 혼합물로의 연화처리에 의해 추가로 정제하였다. 다시, 현탁된 고체를 흡인 여과에 의해 수집하고, 하우스 진공 하에 프릿 상에서 공기건조시켰다. 표제 화합물을 연어색 고체 (3.34 g, 50%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.37 (s, 3H) ppm.
단계 2: 메틸 7-메틸-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
피리딘 (40 mL) 중 단계 1 생성물 (3.28 g, 14.7 mmol)의 교반 및 냉각 (0℃) 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (3.10 mL, 18.4 mmol)을 4-5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 물 (~125 mL)과 클로로포름 (~75 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (클로로포름, 2 x ~75 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조 표제 화합물을 담갈색 고체 (5.26 g, 100%)로서 수득하였다. 1H NMR 분석은 이 물질이 정제 없이 후속 반응에서 사용하기에 충분히 순수하다는 것을 나타내었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.69 (s, 3H) ppm.
단계 3: 메틸 5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-6-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
교반 막대가 구비된 10 mL 마이크로웨이브 반응 바이알에 단계 2 생성물 (0.400 g, 1.13 mmol), N-이소프로필-2-(피페라진-1-일)아세트아미드 (0.375 g, 2.02 mmol; 실시예 47의 단계 2에 기재된 바와 같이 제조됨), N-메틸-2-피롤리디논 (2.5 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.40 mL, 2.3 mmol)을 부하하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. TLC 분석은 반응이 완결되었다는 것을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (~25 mL)와 수성 중탄산나트륨 용액 (~50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (에틸 아세테이트, 2 x ~25 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 에틸 아세테이트 중 0에서 10% 메탄올; 40 g 골드 실리카 칼럼)에 적용하여 정제된 표제 화합물 (Rf ~0.2, 용리액으로서 96:4 디클로로메탄/메탄올 사용)을 호박색 고체 (0.330 g, 75%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, 4H), 3.05 (s, 2H), 2.72-2.62 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ppm.
단계 4: 5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-N,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
실시예 25의 단계 2에 기재된 절차를 사용하여, 단계 3 생성물의 메틸 에스테르 관능기를 상응하는 N-메틸 카르복스아미드로 전환시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.48 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21-4.08 (m, 1H), 3.37-3.21 (m, 4H), 3.18-3.03 (m, 5H), 2.87-2.72 (m, 3H), 2.61-2.49 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 6H) ppm. MS: 390 m/z (M+H+).
실시예 49. 5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)-3,3-디메틸피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00092
단계 1: tert-부틸 4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)-3,3-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
부티로니트릴 (30 mL) 중 tert-부틸 3,3-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.00 g, 4.67 mmol) 및 2-브로모-N-이소프로필아세트아미드 (0.882 g, 4.90 mmol)의 교반 용액에 탄산나트륨 (0.742 g, 7.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. TLC 분석은 반응이 완결되었다는 것을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 흡인 여과하여 고체를 제거하였다. 필터케이크를 에틸 아세테이트 (~30 mL)로 헹구고, 합한 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 디클로로메탄 중 0에서 5% 2N 암모니아/메탄올; 80 g 골드 실리카 칼럼)에 적용하여 정제된 표제 화합물 (Rf ~0.4, 용리액으로서 메탄올 중 19:1 디클로로메탄/2N 암모니아 사용)을 회백색 고체 (1.37 g, 94%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.13-4.03 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.20 (br s, 2H), 2.96 (br s, 2H), 2.54-2.47 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.01 (s, 6H) ppm.
단계 2: 2-(2,2-디메틸피페라진-1-일)-N-이소프로필아세트아미드
실시예 44의 단계 3에 기재된 절차를 사용하여, 단계 1 생성물의 N-tert-부톡시카르보닐 아민 보호기를 염화수소 중 에틸 아세테이트 용액을 사용하여 절단하였다. 표제 화합물을 연호박색 검로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (br s, 1H), 4.12-4.03 (m, 1H), 2.96 (br s, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.53-2.46 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.04 (s, 6H) ppm.
단계 3: 메틸 5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)-3,3-디메틸피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
교반 막대가 구비된 20 mL 마이크로웨이브 반응 바이알에 중간체 3 (0.400 g, 1.35 mmol), 단계 2 생성물 (0.460 g, 2.16 mmol), N-메틸-2-피롤리디논 (6 mL), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.47 mL, 2.7 mmol)을 부하하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. TLC 분석은 반응이 거의 완결되었다는 것을 나타내었다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 수성 중탄산나트륨 용액 (~60 mL)과 에틸 아세테이트 (~30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (에틸 아세테이트, 2 x ~30 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 헵탄 중 25에서 60% 에틸 아세테이트; 40 g 골드 실리카 칼럼)에 적용하여 정제된 표제 화합물 (Rf ~0.3, 용리액으로서 6:4 헵탄/에틸 아세테이트 사용)을 호박색 고체 (0.287 g, 45%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.05 (br s, 2H), 2.75-2.69 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.13 (s, 6H) ppm.
단계 4: 5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)-3,3-디메틸피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
실시예 25의 단계 2에 기재된 절차를 사용하여, 단계 3 생성물의 메틸 에스테르 관능기를 상응하는 N-메틸 카르복스아미드로 전환시켜 표제 화합물을 미금색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.09 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.07 (s, 1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.15 (s, 6H) ppm. MS: 472 m/z (M+H+).
실시예 60. 1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00093
교반 막대가 구비된 20 mL 마이크로웨이브 반응 바이알에 중간체 21 (0.200 g, 0.381 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (6.0 mL), 아제티딘 (77 μL, 1.14 mmol), 트리에틸아민 (0.21 mL, 1.5 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (6 mg, 49 μmol)을 부하하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 클로로포름 (~20 mL)와 수성 탄산나트륨 용액 (~40 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (클로로포름, 2 x ~20 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 디클로로메탄 중 0-2% 메탄올; 40 g 골드 실리카 칼럼)에 적용하였다. 목적 성분 (Rf ~0.2, 용리액으로서 98:2 디클로로메탄/메탄올 사용)을 미금색 필름으로서 수득하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트와 공증발시키고, 진공 오븐 건조시켜 (~60℃) 표제 화합물을 연금색 고체 (0.144 g, 85%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.02-4.93 (m, 1H), 4.10-3.99 (m, 4H), 3.96-3.85 (m, 2H), 3.64-3.51 (m, 2H), 3.07 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.33-2.20 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 2H) ppm. MS: 443 m/z (M+H+).
실시예 63. 1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-sec-부틸카르바메이트
Figure pct00094
아제티딘을 (S)-sec-부틸아민으로 교체하고, 반응 실시예 60에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.60-4.28 (m, 1H), 4.02-3.85 (m, 2H), 3.76-3.44 (m, 3H), 3.07 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.94-1.74 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99-0.88 (m, 3H) ppm. MS: 459 m/z (M+H+).
실시예 76. 1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 이소프로필카르바메이트
Figure pct00095
아제티딘을 이소프로필아민으로 교체하고, 반응 실시예 60에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.53 (br s, 1H), 4.00-3.73 (m, 3H), 3.64-3.36 (m, 2H), 3.07 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.92-1.74 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 6H) ppm. MS: 445 m/z (M+H+).
실시예 87. 1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00096
단계 1: 1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 1H-이미다졸-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (50 mL) 중 중간체 7 (2.50 g, 6.96 mmol)의 교반 현탁액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (2.26 g, 13.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물이 신속하게 호박색 용액으로 투명해졌다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 그 후에, 혼합물을 추가의 디클로로메탄 (~100 mL)으로 희석하고, 0.1 N 염산 (1 x ~100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조 표제 화합물을 발포성, 연금색 고체 (3.26 g, 103%)로서 수득하였다. 조 중간체를 정제 없이 후속 단계에 사용하기에 충분히 순수한 것으로 간주하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 7.44 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 5.38-5.30 (m, 1H), 4.07-3.97 (m, 2H), 3.70-3.59 (m, 2H), 3.08 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 2H) ppm.
단계 2: 1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1-카르복실레이트
교반 막대가 구비된 20 mL 마이크로웨이브 반응 바이알에 단계 1 생성물 (0.250 g, 0.551 mmol) 및 아세토니트릴 (10 mL)을 부하하였다. 이 교반 용액에 3-(디플루오로메톡시)아제티딘 (0.082 g, 0.666 mmol)에 이어서 N-히드록시숙신이미드 (0.076 g, 0.660 mmol)를 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 60℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LCMS 분석은 반응이 완결되었다는 것을 나타내었다. 반응물을 LCMS에 의해 분석하고, 완결된 것으로 확인하였다. 혼합물을 농축시키고, 클로로포름 (~30 mL)과 수성 중탄산나트륨 용액 (~50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (클로로포름, 2 x ~30 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 헵탄 중 40에서 70% 에틸 아세테이트; 40 g 골드 실리카 칼럼)로 처리하였다. 목적 성분 (Rf ~0.4, 용리액으로서 7:3 에틸 아세테이트/헵탄 사용)을 거의 무색인 필름으로서 수득하였다. 이 물질을 진공 오븐 건조시키고 (~60℃), 스패튤라로 갈아서 표제 화합물을 연금색 고체 (0.270 g, 96%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.25 (t, J = 73 Hz, 1H), 5.04-4.90 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 9.9, 6.8 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 10.2, 4.4 Hz, 2H), 3.98-3.85 (m, 2H), 3.63-3.49 (m, 2H), 3.08 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 2H) ppm. MS: 509 m/z (M+H+).
실시예 88. 1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 3-(트리플루오로메톡시)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00097
3-(디플루오로메톡시)아제티딘을 동몰의 양의 3-(트리플루오로메톡시)아제티딘 히드로클로라이드 및 트리에틸아민으로 교체하고, 실시예 87의 단계 2에 기재된 동일한 반응 절차를 사용하여 표제 화합물을 연금색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.07-4.90 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 10.2, 6.7 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 2H), 4.02-3.86 (m, 2H), 3.08 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.92-1.76 (m, 2H) ppm. MS: 527 m/z (M+H+).
실시예 90. 1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-(1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일)카르바메이트
Figure pct00098
3-(디플루오로메톡시)아제티딘을 동몰의 양의 중간체 18 및 트리에틸아민으로 교체하고, 실시예 87의 단계 2에 기재된 동일한 반응 절차를 사용하여 표제 화합물을 연금색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.07-4.92 (br s, 1H), 4.87-4.71 (br s, 1H), 4.13-3.84 (m, 5H), 3.62-3.49 (m, 2H), 3.07 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm. MS: 529 m/z (M+H+).
실시예 91. 3,3-디플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 이소프로필카르바메이트
Figure pct00099
단계 1: 메틸 5-(3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
교반 막대가 구비된 20 mL 마이크로웨이브 반응 바이알에 중간체 3 (1.35 g, 4.57 mmol), N-메틸-2-피롤리디논 (12 mL), 3,3-디플루오로피페리딘-4-올 (1.02 g, 7.44 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.6 mL, 9.2 mmol)을 부하하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 5시간 동안 가열하였다. LCMS에 의한 분석은 반응이 완결되지 않았다는 것 (생성물 대 출발 물질의 ~73:27 비, 상대 피크 면적에 의함)을 나타내었다. 반응물을 130℃에서 추가로 5시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 반응이 후처리로 진행하기에 충분히 진행되었다는 것 (생성물 및 출발 물질의 ~85/12 비)을 나타내었다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 클로로포름 (~75 mL)과 수성 중탄산나트륨 용액 (~100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (클로로포름, 2 x ~50 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 헵탄 중 40에서 60% 에틸 아세테이트; 120 g 실리카 칼럼)로 처리하여 표제 화합물 (Rf ~0.4, 용리액으로서 6:4 헵탄/에틸 아세테이트 사용)을 금색 고체 (1.07 g, 59%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.25-3.79 (m, 8H), 2.30 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.20-2.09 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H) ppm.
단계 2: 5-(3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
실시예 25의 단계 2에 기재된 절차를 사용하여, 단계 1 생성물의 메틸 에스테르 관능기를 상응하는 N-메틸 카르복스아미드로 전환시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.08 (br s, 1H), 4.21-4.06 (m, 2H), 4.03-3.69 (m, 3H), 3.09 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.78 (br s, 1H), 2.22-2.11 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H) ppm.
단계 3: 3,3-디플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 1H-이미다졸-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (12 mL) 중 단계 2 생성물 (0.905 g, 2.29 mmol)의 교반 현탁액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.557 g, 3.44 mmol)을 첨가하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 그 후에, 반응물을 클로로포름 (~80 mL)으로 희석하였다. 용액을 0.1 N 염산 (1 x 100 mL) 및 수성 중탄산나트륨 용액 (1 x ~80 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물을 발포성, 연금색 고체 (1.12 g, 100%)로서 수득하였다. 이 물질을 정제 없이 후속 단계에 사용하기에 충분히 순수한 것으로 간주하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 7.47 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 5.52-5.43 (m, 1H), 4.31-4.18 (m, 1H), 4.07-3.92 (m, 2H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.10 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H) ppm.
단계 4: 3,3-디플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 이소프로필카르바메이트
실시예 87의 단계 1 생성물을 본 실시예의 단계 3 생성물으로 및 3-(디플루오로메톡시)아제티딘을 이소프로필아민으로 교체하고, 실시예 87의 단계 2에 기재된 반응 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.30-5.14 (m, 1H), 4.83-4.69 (m, 1H), 4.16-3.67 (m, 5H), 3.09 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.30-2.01 (m, 2H), 1.20 (t, J = 6.5 Hz, 6H) ppm. MS: 481 m/z (M+H+).
실시예 95. 1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카르복실레이트
Figure pct00100
단계 1: 피페리딘-4-일 6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카르복실레이트
클로로포름 (40 mL) 중 중간체 22 (1.35 g, 5.12 mmol)의 교반 및 냉각 (0℃) 용액에 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진 디히드로클로라이드 (1.00 g, 5.12 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (2.9 mL, 21 mmol, 4.1 eq; 중간체 22를 이용하는 유사한 반응에 사용된 트리에틸아민의 양은 염 형태인 경우에 아민 성분에 의해 도입된 산 당량의 수보다 적어도 2 당량 더 많도록 조정됨)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 분리 깔때기에서 클로로포름 (~20 mL)으로 헹구고, 수성 탄산나트륨 용액 (~50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 수성 층의 추가의 추출물 (클로로포름, 2 x ~40 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조 카르바메이트를 미호박색 검 (2.13 g, 119%)으로서 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄 (21 mL) 중에 용해시키고, 교반하고, 트리플루오로아세트산 (7.0 mL, 92 mmol; 중간체 22와 유사한 반응에 사용된 디클로로메탄의 부피 및 트리플루오로아세트산의 당량 수는 3.0-3.5 M 트리플루오로아세트산 용액의 총 17-20 당량이 사용되도록 조정됨)으로 처리하였다. 2시간 후에, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 클로로포름 (~50 mL)과 1.0 N 수성 수산화나트륨 용액 (~50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (클로로포름, 3 x ~50 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조 표제 화합물을 미호박색 검 (1.28 g, 100%)으로서 수득하였다. 이 물질을 정제 없이 후속 단계에 사용하기에 충분히 순수한 것으로 간주하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.88-4.78 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.27-4.17 (m, 2H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.13-3.01 (m, 2H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.68-1.51 (m, 3H) ppm.
단계 2: 1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카르복실레이트
교반 막대가 구비된 20 mL 마이크로웨이브 반응 바이알에 단계 1 생성물 (0.340 g, 1.36 mmol), 중간체 5 (0.200 g, 0.679 mmol), N-메틸-2-피롤리디논 (6 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.24 mL, 1.4 mmol)을 부하하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 클로로포름 (~30 mL)과 수성 중탄산나트륨 용액 (~50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (클로로포름, 2 x ~30 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 에틸 아세테이트 중 3에서 8% 메탄올; 40 g 골드 실리카 칼럼)로 처리하였다. 목적 성분 (Rf ~0.2, 용리액으로서 19:1 에틸 아세테이트/메탄올 사용)을 오렌지색-황색 필름 (0.339 g, 98%)으로서 수득하였다. 이 물질을 디에틸 에테르/에틸 아세테이트 (~1:1; ~25 mL)로 연화처리하고, 흡인 여과를 통해 재수집하였다. 필터케이크를 추가의 디에틸 에테르 (1 x ~10 mL)로 헹구고, 하우스 진공 및 질소 깔때기 하에 프릿 상에서 공기건조시켜 황색 고체 (0.274 g, 79%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.08 (br s, 1H), 5.15-5.02 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.33-4.16 (m, 2H), 4.08-3.87 (m, 4H), 3.67-3.51 (m, 2H), 3.08 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.21-2.07 (m, 2H), 1.96-1.81 (m, 2H) ppm. MS: 509 m/z (M+H+).
실시예 109. 1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-(1-시클로프로필에틸)카르바메이트
Figure pct00101
4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진 디히드로클로라이드를 (S)-1-시클로프로필에탄-1-아민으로 교체하고, 실시예 95에 기재된 합성 순서를 사용하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.72 (br s, 1H), 4.02-3.85 (m, 2H), 3.62-3.45 (m, 2H), 3.22-3.02 (m, 1H), 3.07 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.91-1.68 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.88-0.76 (m, 1H), 0.57-0.30 (m, 3H), 0.28-0.14 (m, 1H) ppm. MS: 471 m/z (M+H+).
실시예 115. 1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 ((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00102
단계 1: 벤질 4-((((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)카르바모일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
클로로포름 (30 mL) 중 중간체 23 (1.46 g, 4.89 mmol)의 교반 및 냉각 (0℃) 용액에 2-(아미노메틸)-4-메틸모르폴린 (0.636 g, 4.89 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (1.40 mL, 10.0 mmol, 2.05 eq; 중간체 23을 사용하는 유사한 반응에 사용된 트리에틸아민의 양은 염 형태인 경우 아민 성분에 의해 도입된 산 당량의 수보다 2.0 당량 더 많도록 조정됨)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 분리 깔때기에서 클로로포름 (~20 mL)으로 헹구고, 수성 탄산나트륨 용액 (~50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 수성 층의 추가의 추출물 (클로로포름, 2 x ~40 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조 표제 화합물을 미호박색 검 (2.01 g, 105%; 수율은 잔류 톨루엔에 의해 부풀려짐)으로서 수득하였다. 이 물질을 정제 없이 후속 단계에 사용하기에 충분히 순수한 것으로 간주하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 5.08-4.99 (m, 1H), 4.90-4.79 (m, 1H), 3.95-3.55 (m, 5H), 3.41-3.25 (m, 3H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (td, J = 11.5, 3.4 Hz, 1H), 1.95-1.79 (m, 3H), 1.71-1.53 (m, 2H) ppm.
단계 2: 피페리딘-4-일 ((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)카르바메이트
조 단계 1 생성물을 탄소 상 10% 팔라듐 (0.400 g)과 합하고, 메탄올 (50 mL) 중에 녹였다. 교반 혼합물을 진공 및 질소 분위기 사이에 3회 순환시켰다. 반응 용기를 최종 회차에 진공화시키고, 수소로 재충전하였다 (풍선에 의함). 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 1H NMR에 의해 분석하고 (정치된 현탁액의 몇 방울을 제거하고 농축시켜 샘플을 공급함), 완결된 것으로 확인하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 흡인 여과하였고, 이를 후속적으로 추가의 메탄올 (~80 mL)로 헹궜다. 합한 여과물을 농축시켜 조 생성물을 점착성 무색 유리 (1.32 g, 100%)로서 수득하였다. 조 아민을 정제 없이 후속 단계에 사용하기에 충분히 순수한 것으로 간주하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.21-5.07 (m, 1H), 4.88-4.77 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.70-3.56 (m, 2H), 3.41-3.30 (m, 1H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.73-2.61 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.10 (td, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.85 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.80-1.69 (m, 2H) ppm.
단계 3: 1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 ((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)카르바메이트
교반 막대가 구비된 20 mL 마이크로웨이브 반응 바이알에 중간체 5 (0.200 g, 0.679 mmol), 단계 2 생성물 (0.306 g, 1.19 mmol), N-메틸-2-피롤리디논 (6 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.24 mL, 1.4 mmol)을 부하하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 클로로포름 (~25 mL)과 수성 탄산나트륨 용액 (~40 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (클로로포름, 2 x ~25 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 클로로포름 중 0에서 10% 메탄올; 80 g 골드 실리카 칼럼)로 처리하였다. 목적 성분 (Rf ~0.36, 용리액으로서 9:1 클로로포름/메탄올 사용)을 발포성 고체로서 수득하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트와 공증발시켜 표제 화합물을 호박색 고체 (0.159 g, 45%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.48-9.39 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.17-4.88 (m, 2H), 3.99-3.83 (m, 3H), 3.74-3.49 (m, 4H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 3.07 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.74 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.17-2.01 (m, 3H), 1.92-1.77 (m, 3H) ppm. MS: 516 m/z (M+H+).
실시예 142. 1-(3-(메틸카르바모일)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-(1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일)카르바메이트
Figure pct00103
단계 1: 메틸 5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
실시예 48의 단계 1 생성물을 중간체 16으로 교체하고, 실시예 48의 단계 2에 기재된 반응 절차를 사용하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 제조하였다. 이 물질을 정제 없이 후속 단계에 사용하기에 충분히 순수한 것으로 간주하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H) ppm.
단계 2: 피페리딘-4-일 (S)-(1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일)카르바메이트
4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진 디히드로클로라이드를 중간체 18로 교체하고, 실시예 95의 단계 1에 기재된 O-(피페리딘-4-일) 카르바메이트 제조를 사용하여 왁스상, 조 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. 이 물질을 정제 없이 후속 단계에 사용하기에 충분히 순수한 것으로 간주하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.99-4.57 (m, 2H), 4.09-3.82 (m, 3H), 3.06 (dt, J = 12.7, 4.5 Hz, 2H), 2.76-2.64 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.62-1.39 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H) ppm.
단계 3: 메틸 (S)-5-(4-(((1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일)카르바모일)옥시)피페리딘-1-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
교반 막대가 구비된 10 mL 마이크로웨이브 반응 바이알에 단계 2 생성물 (0.220 g, 0.814 mmol), 단계 1 생성물 (0.200 g, 0.586 mmol), N-메틸-2-피롤리디논 (2.5 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.18 mL, 1.0 mmol)을 부하하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 LCMS에 의해 분석하고, 완결되지 않았다는 것을 확인하였다 (트리플레이트 출발 물질 및 추정 생성물의 대략 1:1 혼합물, 상대적 피크 크기에 의해 판단함). 가열을 90℃에서 추가로 1시간 동안 계속하였지만, LCMS에 의해 관찰된 반응 진행은 없었다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 클로로포름 (~30 mL)과 수성 중탄산나트륨 용액 (~50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (클로로포름, 2 x ~15 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 헵탄 중 0에서 40% 에틸 아세테이트; 40 g 골드 실리카 칼럼)로 처리하여 표제 화합물 (Rf ~0.35, 용리액으로서 6:4 헵탄/에틸 아세테이트 사용)을 무색 고체 (0.099 g, 37%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.00-4.87 (m, 1H), 4.85-4.71 (m, 1H), 4.16-3.87 (m, 8H), 3.56-3.39 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.84-1.68 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm.
단계 4: 1-(3-(메틸카르바모일)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-(1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일)카르바메이트
실시예 25의 단계 2에 기재된 절차를 사용하여, 단계 3 생성물의 메틸 에스테르 관능기를 상응하는 N-메틸 카르복스아미드로 전환시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72-9.62 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.04-4.86 (s, 2H), 4.10-3.83 (m, 5H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.07 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.90-1.72 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm. MS: 461 m/z (M+H+).
실시예 145. N-메틸-5-(4-((6-메틸피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00104
실시예 115의 단계 3에 기재된 조건을 사용하여, 중간체 5를 피페리딘 유도체, 2-메틸-6-(피페리딘-4-일옥시)피리딘으로의 SNAr 대체에 적용하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56-9.45 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.42 (tt, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J = 13.2, 7.8, 3.7 Hz, 2H), 3.67 (ddd, J = 13.2, 7.7, 3.7 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.22-2.09 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 2H) ppm. MS: 451 m/z (M+H+).
실시예 151. 1-(6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (S)-(1-시클로프로필에틸)카르바메이트
Figure pct00105
4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진 디히드로클로라이드를 (S)-1-시클로프로필에탄-1-아민으로 및 중간체 5를 중간체 15로 교체하고, 실시예 95에 기재된 합성 순서를 사용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60-9.44 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 5.03-4.84 (m, 1H), 4.80-4.56 (m, 1H), 3.49-3.33 (m, 2H), 3.28-2.90 (m, 6H), 2.54 (q, J = 2.2 Hz, 3H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90-0.76 (m, 1H), 0.57-0.32 (m, 3H), 0.28-0.17 (m, 1H) ppm. MS: 485 m/z (M+H+).
실시예 171. 2-(트리플루오로메톡시)에틸 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00106
교반 막대가 구비된 20 mL 마이크로웨이브 반응 바이알에 중간체 11 (0.200 g, 0.892 mmol) 및 아세토니트릴 (10 mL)을 부하하였다. 이 교반 용액에 중간체 17 (0.400 g, 1.11 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 (0.125 g, 1.09 mmol)를 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 반응이 완결되었다는 것을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 수성 중탄산나트륨 용액 (~100 mL)과 클로로포름 (~75 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 제2 추출물 (클로로포름, 1 x ~50 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 헵탄 중 40에서 60% 에틸 아세테이트; 80 g 골드 실리카 칼럼)로 처리하였다. 목적 성분 (Rf ~0.25, 용리액으로서 6:4 에틸 아세테이트/헵탄 사용)을 무색 발포체로서 수득하였다. 이 물질을 진공 오븐 건조시켜 (~60℃) 표제 화합물을 무색 고체 (0.392 g, 85%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07-8.96 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.26 (tt, J = 7.1, 3.5 Hz, 1H), 4.42-4.32 (m, 2H), 4.23-4.16 (m, 2H), 3.81 (ddd, J = 13.7, 7.9, 3.8 Hz, 2H), 3.54 (ddd, J = 13.7, 7.5, 3.9 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.18-1.90 (m, 4H) ppm. MS: 516 m/z (M+H+).
실시예 175. (S)-1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일 (2R,4R)-2-메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00107
단계 1: tert-부틸 (2R,4R)-2-메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 중간체 5 (1.35 g, 4.58 mmol) 및 tert-부틸 (2R,4R)-4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 4.64 mmol)의 교반 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (0.668 g, 5.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열한 다음, LCMS에 의해 분석하였다. 출발 클로로피리딘이 거의 또는 전혀 검출되지 않았다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 수성 중탄산나트륨 용액 (~100 mL)과 클로로포름 (~60 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (클로로포름, 2 x ~40 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 헵탄 중 20에서 50% 에틸 아세테이트; 80 g 골드 실리카 칼럼)로 처리하여 표제 화합물 (Rf ~0.3, 용리액으로서 1:1 헵탄/에틸 아세테이트 사용)을 담호박색 고체 (1.31 g, 60%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08-9.01 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.38 (p, J = 3.1 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.00 (ddd, J = 13.8, 4.7, 1.8 Hz, 1H), 3.29 (td, J = 13.4, 2.8 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.18-2.01 (m, 3H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
단계 2: N-메틸-5-(((2R,4R)-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
디클로로메탄 (10 mL) 중 단계 1 생성물 (1.30 g, 2.75 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (3.0 mL, 39 mmol)을 첨가하였다. 75분 후에, 반응물을 1H NMR에 의해 분석하고 (반응 용액의 몇 방울을 농축시키고, 수성 탄산나트륨 용액과 클로로포름 사이에 분배하고; 유기 층을 농축시켜 샘플을 수득함), 완결된 것으로 확인하였다. 반응물을 농축시키고, 생성된 오일을 클로로포름 (~40 mL)과 수성 탄산나트륨 용액 (~60 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (클로로포름, 2 x ~40 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조 표제 화합물을 담호박색 고체 (1.05 g, 102%)로서 수득하였다. 이 물질을 정제 없이 후속 단계에 사용하기에 충분히 순수한 것으로 간주하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22-9.10 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.02 (tt, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 3.28 (ddd, J = 12.6, 4.4, 2.6 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.34-2.20 (m, 2H), 1.66 (dq, J = 12.2, 4.4 Hz, 1H), 1.37 (q, J = 11.4 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm.
단계 3: (S)-1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일 (2R,4R)-2-메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
중간체 17을 단계 2의 생성물로 및 중간체 11을 중간체 12로 교체하고, 실시예 171에 기재된 반응 절차를 사용하여 표제 화합물을 유리질, 무색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.40 (p, J = 3.2 Hz, 1H), 5.14-5.04 (m, 1H), 4.56-4.45 (m, 1H), 4.12-3.96 (m, 3H), 3.43-3.31 (m, 1H), 3.07 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.21-2.02 (m, 3H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 6H) ppm. MS: 544 m/z (M+H+).
실시예 176. (S)-1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일 (2R,4R)-2-메틸-4-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00108
단계 1: 메틸 5-(((2R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
에틸 아세테이트 (30 mL) 중 중간체 13 (2.00 g, 6.87 mmol), tert-부틸 (2R,4S)-4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (2.59 g, 12.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.96 g, 15.1 mmol)의 교반 및 냉각 (0℃) 용액에 에틸 아세테이트 (10 mL) 중 비스-(2-메톡시에틸)디아조-1,2-디카르복실레이트 (3.22 g, 13.7 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 빙조를 천천히 녹도록 하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS 분석은 반응이 완결되었다는 것을 나타내었다. 혼합물을 분리 깔때기에서 에틸 아세테이트 (~40 mL)로 헹군 다음, 물 (2 x ~100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 헵탄 중 0에서 20% 에틸 아세테이트; 120 g 실리카 칼럼)로 처리하였다. 표제 화합물 (Rf ~0.3, 용리액으로서 8:2 헵탄/에틸 아세테이트 사용)을 백색 고체 (3.08 g, 92%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 5.65 (p, J = 3.2 Hz, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 4H), 3.26 (td, J = 13.3, 2.7 Hz, 1H), 2.48 (q, J = 1.9 Hz, 3H), 2.19-2.00 (m, 3H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.33 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
단계 2: 메틸 6-메틸-5-(((2R,4R)-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
실시예 175의 단계 2에 기재된 절차를 사용하여, 단계 1 생성물의 N-tert-부톡시카르보닐 아민 보호기를 트리플루오로아세트산의 디클로로메탄 용액을 사용하여 절단하였다. 조 생성물을 정제 없이 후속 단계에 사용하기에 충분히 순수한 것으로 간주하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 5.29 (tt, J = 11.1, 4.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.22 (ddd, J = 12.5, 4.5, 2.4 Hz, 1H), 2.94-2.82 (m, 2H), 2.43 (q, J = 2.0 Hz, 3H), 2.37-2.29 (m, 2H), 1.63-1.45 (m, 2H), 1.29 (q, J = 11.5 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm.
단계 3: N,6-디메틸-5-(((2R,4R)-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
실시예 25의 단계 2에 기재된 절차를 사용하여, 단계 3 생성물의 메틸 에스테르 관능기를 상응하는 N-메틸 카르복스아미드로 전환시켰다. 조 생성물을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 클로로포름 중 메탄올 용액 중 0에서 10% 2N 암모니아; 80 g 골드 실리카 칼럼)에 적용하였다. 목적 성분 (Rf ~0.4, 용리액으로서 메탄올 중 9:1 클로로포름/2N 암모니아 사용)을 유리질, 무색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 디에틸 에테르와 공증발시켜 무색 발포체를 수득한 다음, 이를 스패튤라로 갈아서 표제 화합물을 백색 고체 (2.34 g, 93%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27-9.18 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 5.01 (tt, J = 11.1, 4.4 Hz, 1H), 3.29 (ddd, J = 12.5, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.91-2.78 (m, 2H), 2.44 (q, J = 2.0 Hz, 3H), 2.33-2.23 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.39 (q, J = 11.5 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm.
단계 4: (S)-1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일 (2R,4R)-2-메틸-4-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
중간체 17을 단계 3의 생성물로 및 중간체 11을 중간체 12로 교체하고, 실시예 171에 기재된 반응 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.238 g, 83%)로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 5.40 (p, J = 3.2 Hz, 1H), 5.14-5.05 (m, 1H), 4.58-4.48 (m, 1H), 4.12-3.96 (m, 3H), 3.36 (tt, J = 13.5, 2.7 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.51 (q, J = 2.0 Hz, 3H), 2.24-2.07 (m, 3H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm. MS: 558 m/z (M+H+).
실시예 180. 2-(트리플루오로메톡시)에틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00109
tert-부틸 (2R,4S)-4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 단계 1의 tert-부틸 (3S,4S)-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트로 및 단계 4의 중간체 12를 중간체 11로 교체하고, 실시예 176에 기재된 4개의 단계의 합성 순서를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 5.44-5.28 (m, 1H), 4.95 (br d, J = 47.6 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 4.26-4.11 (m, 3H), 4.05-3.81 (m, 1H), 3.78-3.57 (m, 1H), 3.54-3.37 (m, 1H), 3.08 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.51 (q, J = 1.9 Hz, 3H), 2.35-2.23 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H) ppm. MS: 548 m/z (M+H+).
실시예 181. (S)-1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일 (3S,4R)-3-플루오로-4-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00110
tert-부틸 (2R,4S)-4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 단계 1의 tert-부틸 (3S,4S)-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트로 교체하고, 실시예 176에 기재된 4개의 단계의 합성 순서를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 5.43-5.29 (m, 1H), 5.14-5.05 (m, 1H), 4.94 (br d, J = 47.7 Hz, 1H), 4.22-3.54 (m, 5H), 3.54-3.35 (m, 1H), 3.08 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.51 (q, J = 1.9 Hz, 3H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.12-1.98 (m, 1H), 1.35 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 3H) ppm. MS: 562 m/z (M+H+).
실시예 183. (S)-1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일 (3R,4S)-3-플루오로-4-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00111
tert-부틸 (2R,4S)-4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 단계 1의 tert-부틸 (3R,4R)-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트로 교체하고, 실시예 176에 기재된 4개의 단계의 합성 순서를 사용하여 표제 화합물을 발포성, 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 5.45-5.27 (m, 1H), 5.14-5.05 (m, 1H), 4.94 (br d, J = 47.5 Hz, 1H), 4.24-3.54 (m, 5H), 3.54-3.36 (m, 1H), 3.08 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.51 (q, J = 1.8 Hz, 3H), 2.35-2.22 (m, 1H), 2.12-1.98 (m, 1H), 1.35 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 3H) ppm. MS: 562 m/z (M+H+).
실시예 186. 1-(7-(메틸카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-4-일 (S)-(1-메톡시프로판-2-일)카르바메이트
Figure pct00112
단계 1: tert-부틸 (4-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)티오펜-3-일)카르바메이트
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 tert-부틸 (4-메틸티오펜-3-일)카르바메이트 (5.63 g, 26.4 mmol)의 교반 및 냉각 (-25 내지 -30℃) 용액에 헥산 중 n-부틸리튬의 2.5 M 용액 (25.0 mL, 62.5 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 첨가에 이어서, 혼합물을 -20℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 후에, -25 내지 -30℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (12 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N,N-디메틸아세트아미드 (6.4 mL, 55 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 (10 mL)를 교반 용액에 천천히 첨가하여 임의의 잔류 n-부틸리튬을 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (~100 mL)와 수성 염화암모늄 용액 (~150 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (2 x ~150 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 실리카 ~25 g으로 농축시켰다. 함침된 매질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템;헵탄 중 0에서 10% 에틸 아세테이트; 220 g 실리카 칼럼)로 처리하였다. 정제된 표제 화합물 (Rf ~0.42, 용리액으로서 9:1 헵탄/에틸 아세테이트 사용)을 연호박색 고체 (3.89 g, 48%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (br s, 1H), 7.46 (s, 1H), 2.27 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.52 (s, 9H) ppm.
단계 2: 1-(3-아미노-4-메틸티오펜-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온
에틸 아세테이트 (100 mL) 중 단계 1 생성물 (4.85 g, 15.7 mmol)의 교반 용액에 염화수소 기체를 대략 5분 동안 버블링하였다. 생성된 현탁액을 1.25시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름 (~75 mL)과 수성 중탄산나트륨 용액 (~100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 제2 추출물 (클로로포름, 1 x ~75 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조 표제 화합물을 회색-녹색 고체 (3.21 g, 98%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 6.59 (br s, 2H), 2.10 (s, 9H) ppm.
단계 3: 2-클로로-7-메틸-4-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘
아세토니트릴 (20 mL) 중 단계 2 생성물 (3.20 g, 15.30 mmol)의 교반 및 냉각 (0℃) 용액에 2,2,2-트리클로로아세틸 이소시아네이트 (2.5 mL, 20.98 mmol)를 첨가하였다. 2-3분 후에, 반응물은 회백색 고체의 농후한 현탁액이 되었다. 빙조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이에 이어서, 혼합물을 농축시켜 조 아실우레아를 회색빛 자주색 고체로서 수득하였다. 조 중간체를 메탄올 중 암모니아의 2.0 N 용액 (130 mL, 260.00 mmol)과 함께 압력 용기에 부하하였다. 용기를 밀봉하고, 70℃에서 30분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 습윤한 회색빛 자주색 고체를 수득하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트 (~60 mL)로 연화처리하고, 현탁된 고체를 흡인 여과에 의해 재수집하고, 하우스 진공 하에 공기건조시켜 7-메틸-4-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2(1H)-온 중간체의 수화물을 회백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 옥시염화인 (15.0 mL, 161 mmol) 중에 녹이고 교반하면서 105℃에서 가열하였다. 이 온도에서 2시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (200 mL) 중 중탄산나트륨 (50 g)의 교반 현탁액을 피펫을 통해 천천히 첨가하였다. 첨가에 이어서, 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트 (3 x ~80 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 실리카 ~15 g으로 농축시켰다. 함침된 매질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 헵탄 중 0에서 10% 에틸 아세테이트; 120 g 실리카 칼럼)로 처리하였다. 표제 화합물 (Rf = 0.4, 용리액으로서 9:1 헵탄/에틸 아세테이트 사용)을 무색의 결정질 고체 (2.86 g, 74% 전체 3개의 단계에 대해서임)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 1.2 Hz, 3H) ppm.
단계 4: 2-클로로-7-(디브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘
사염화탄소 (50 mL) 중 단계 3 생성물 (2.85 g, 11.3 mmol)의 교반 용액에 N-브로모숙신이미드 (4.62 g, 26.0 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (0.273 g, 1.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 오일 조에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 투명한 용액의 작은 샘플을 현탁액으로부터 제거하고, 농축시켜 1H NMR 샘플을 수득하였다. 수득한 스펙트럼의 분석은 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내고, 그의 위치에 상응하는 모노- 및 디브로모메틸 유도체의 혼합물 (각각 ~17:83의 몰비)이 관찰되었다. 벤조일 퍼옥시드 (0.050 g, 0.206 mmol, 1.8 mol%)의 추가의 부분을 반응에 첨가하고, 가열 (80℃)을 추가로 1.5시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 흡인 여과하였다. 필터케이크를 디에틸 에테르 (3 x ~20 mL)로 헹군 후에, 합한 여과물을 실리카 ~15 g 상에서 농축시켰다. 함침된 매질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 헵탄 중 0에서 10% 에틸 아세테이트; 120 g 실리카 칼럼)에 적용하여 부분적으로 정제된 표제 화합물을 점성의 미호박색 오일 (4.42 g, 96%)로서 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 0.6 Hz, 1H) ppm.
단계 5: 1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에탄-1-온
2:1 아세토니트릴/물 (60 mL) 중 불순한 단계 4 생성물 (4.40 g, 10.72 mmol)의 교반 용액에 질산은 (5.46 g, 32.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 예열된 오일 조 (80℃)에서 30분 동안 가열하고, 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 흡인 여과하였다. 여과제/회색-녹색 고체 혼합물을 에틸 아세테이트로 여과물의 UV 활성이 희미해질 때 (TLC 스폿팅에 의해 판단함)까지 헹궜다. 합한 여과물을 수성 중탄산나트륨 용액 (1 x ~150 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 실리카 ~10 g 상에서 농축시켰다. 함침된 매질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 헵탄 중 0에서 10% 에틸 아세테이트; 120 g 실리카 칼럼)로 처리하여 정제된 표제 화합물 (Rf ~0.2, 용리액으로서 9:1 헵탄/에틸 아세테이트 사용)을 백색 고체 (2.17 g, 76%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.50 (s, 1H), 9.07 (s, 1H) ppm.
단계 6: 피페리딘-4-일 (S)-(1-메톡시프로판-2-일)카르바메이트
2-(아미노메틸)-4-메틸모르폴린을 (S)-1-메톡시프로판-2-아민으로 교체하고, 실시예 115의 단계 1 및 2에 기재된 O-(피페리딘-4-일) 카르바메이트 제조를 사용하여 조 표제 화합물을 회색 검로서 제조하였다. 이 물질을 특징화 또는 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 7: 1-(7-포르밀-4-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-4-일 (S)-(1-메톡시프로판-2-일)카르바메이트
교반 막대가 구비된 20 mL 마이크로웨이브 반응 바이알에 단계 5 생성물 (0.250 g, 0.938 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (6 mL), 단계 6 생성물 (0.355 g, 1.64 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.33 mL, 1.9 mmol)을 부하하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 반응이 완결되었다는 것을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 수성 중탄산나트륨 용액 (~40 mL)과 클로로포름 (~40 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (클로로포름, 2 x ~30 mL)과 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 실리카 ~4 g으로 농축시켰다. 함침된 매질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄; 80 g 골드 실리카 칼럼 중 콤비플래쉬 시스템; 20에서 40% 에틸 아세테이트)로 처리하여 정제된 표제 화합물 (Rf ~0.4, 용리액으로서 6:4 헵탄/에틸 아세테이트 사용)을 황색 고체 (0.332 g, 79%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.36 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 5.09-4.77 (m, 2H), 4.38-4.21 (m, 2H), 3.98-3.64 (m, 3H), 3.45-3.25 (m, 5H), 2.10-1.91 (m, 2H), 1.84-1.63 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H) ppm.
단계 8: (S)-2-(4-(((1-메톡시프로판-2-일)카르바모일)옥시)피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 단계 7 생성물 (0.302 g, 0.676 mmol)의 교반 용액에 옥손 (0.523 g, 0.851 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, LCMS에 의해 분석하고, 출발 물질 및 추정 생성물의 상대 피크 면적에 의해 결정된 바와 같이 대략 88% 완결되었다는 것을 확인하였다. 추가의 옥손 (0.208 g, 0.338 mmol)을 첨가하고, 교반을 또 다른 밤 동안 계속하였지만 이는 인지할만한 반응의 진행을 발생시키지 않았다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 (~30 mL) 중에 녹였다. 생성된 현탁액을 용해되지 않은 고체가 균질하게 판단될 때까지 초음파처리하였다. 고체를 흡인 여과에 의해 수집하고, 추가의 물로 헹궜다. 필터케이크를 진공 오븐 건조시키고 (~50℃) 조 표제 화합물을 황갈색 고체 (0.280 g, 90%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (br s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.92-4.71 (m, 1H), 4.43-4.05 (m, 2H), 3.75-3.47 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 9.4, 6.7 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 9.4, 6.3 Hz, 1H), 2.06-1.86 (m, 2H), 1.71-1.45 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H) ppm.
단계 9: 1-(7-(메틸카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-4-일 (S)-(1-메톡시프로판-2-일)카르바메이트
실시예 10의 단계 3에 기재된 HATU 매개 아미드 커플링에 대한 절차를 사용하여, 단계 8 생성물을 메틸아민 히드로클로라이드와 축합시켰다. 생성된 조 생성물을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 에틸 아세테이트 중 0에서 1% 메탄올; 80 g 골드 실리카 칼럼; TLC에 대해 첨부된 pdf 참조)에 의해 정제하였다. 목적 성분 (Rf ~0.40, 용리액으로서 99:1 에틸 아세테이트/메탄올 사용)을 회백색 필름으로서 수득하였다. 이 물질을 스패튤라로 갈고, 진공 오븐 건조시켜 (~60℃) 표제 화합물을 베이지색 고체 (0.226 g, 82%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07-8.94 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 5.10-4.70 (m, 2H), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.90 (br s, 1H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 5H), 3.08 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.88-1.69 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H) ppm. MS: 476 m/z (M+H+).
실시예 187. 1-(7-(메틸카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-4-일-(S)-(1-시클로프로필에틸)카르바메이트
Figure pct00113
단계 1: 피페리딘-4-일 (S)-(1-시클로프로필에틸)카르바메이트
4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진 디히드로클로라이드를 (S)-1-시클로프로필에탄-1-아민으로 교체하고, 실시예 95의 단계 1에 기재된 O-(피페리딘-4-일) 카르바메이트 제조를 사용하여 조 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. 이 물질을 정제 없이 후속 단계에 사용하기에 충분히 순수한 것으로 간주하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.83-4.50 (m, 2H), 3.19-2.98 (m, 3H), 2.69 (ddd, J = 12.4, 10.2, 2.8 Hz, 2H), 2.01-1.84 (m, 2H), 1.68-1.38 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.80 (qt, J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 0.53-0.40 (m, 2H), 0.40-0.30 (m, 1H), 0.25-0.16 (m, 1H) ppm.
단계 2-4: 1-(7-(메틸카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-4-일 (S)-(1-시클로프로필에틸)카르바메이트
피페리딘-4-일 (S)-(1-메톡시프로판-2-일)카르바메이트를 단계 1 생성물로 교체하고, 실시예 186의 단계 7-9에 기재된 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06-8.95 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.78-4.56 (m, 1H), 4.31-4.13 (m, 2H), 3.82-3.63 (m, 2H), 3.22-3.02 (m, 4H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.82 (qt, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 0.56-0.42 (m, 2H), 0.42-0.31 (m, 1H), 0.28-0.18 (m, 1H) ppm. MS: 472 m/z (M+H+).
실시예 190. 5-(3-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00114
단계 1: tert-부틸 3-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
톨루엔 (5 mL) 중 5-플루오로피리딘-3-올 (0.489 g, 4.33 mmol) 및 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (0.500 g, 2.89 mmol)의 교반 혼합물을 질소로 1-2분 동안 폭기하였다. (트리부틸포스포라닐리덴)아세토니트릴 (1.1 mL, 4.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. 이에 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 묽은 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이 물질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 시스템; 헵탄 중 20에서 100% 에틸 아세테이트; 4 g 실리카 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일 (0.460 g, 59%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (br s, 1H), 6.82 (dt, J = 9.8, 2.4 Hz, 1H), 4.99-4.87 (m, 1H), 4.40-4.27 (m, 2H), 4.09-3.95 (m, 2H), 1.45 (s, 9H) ppm.
단계 2: 3-(아제티딘-3-일옥시)-5-플루오로피리딘
디클로로메탄 (1 mL) 중 단계 1 생성물 (0.460 g, 1.71 mmol)의 교반 및 냉각 (0℃) 용액을 트리플루오로아세트산 (1.3 mL, 17 mmol)으로 처리하였다. 1시간 후에, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올로 사전컨디셔닝된 술폰화 폴리스티렌 수지 칼럼을 사용하여 MPLC에 의해 정제하고, 메탄올 중 4M 암모니아 용액 (0.274 g, 95%)으로 용리시켜 표제 화합물을 호박색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 6.81 (dt, J = 10.0, 2.4, 2.4 Hz, 1H), 5.02 (p, 1H), 4.03-3.90 (m, 2H), 3.90-3.74 (m, 2H), 2.05 (s, 1H) ppm. MS: 427 m/z (M+H+).
단계 3: 5-(3-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
5 mL 마이크로웨이브 반응 바이알에 중간체 5 (0.100 g, 0.339 mmol), 단계 2 생성물 (0.114 g, 0.679 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (118 μL, 0.679 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리디논 (1.8 mL)을 부하하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 분쇄 얼음 및 물의 격렬히 교반되는 슬러리에 부었다. 얼음이 완전히 녹은 후에, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 역상 HPLC (C18, 30 x 150 mm, 5 μm 워터스 선파이어(Waters SunFire) OBD 칼럼; 20에서 100% 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.046 g, 28%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37-9.24 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.26-8.17 (m, 1H), 7.45 (dt, J = 10.8, 2.4, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.46-5.30 (m, 1H), 4.81-4.61 (m, 2H), 4.34-4.17 (m, 2H), 2.93 (d, J = 4.8 Hz, 3H) ppm. MS: 427 m/z (M+H+).
실시예 204. (R)-1-시클로프로필에틸 6-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00115
단계 1: (R)-1-시클로프로필에틸 (4-니트로페닐) 카르보네이트
디클로로메탄 (4 mL) 중 (R)-1-시클로프로필에탄-1-올 (197 mg, 2.29 mmol) 및 트리에틸아민 (319 μL, 2.29 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (461 mg, 2.29 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 자동화 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 투명한 무색 오일 (330 mg, 57%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35-8.23 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 2H), 4.47-4.19 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.22-1.06 (m, 1H), 0.69-0.60 (m, 2H), 0.58-0.48 (m, 1H), 0.38-0.26 (m, 1H) ppm.
단계 2: (R)-1-시클로프로필에틸 6-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 중간체 25 (150 mg, 0.404 mmol), 단계 1 생성물 (101 mg, 0.404 mmol) 및 트리에틸아민 (56 μL, 0.40 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (C18, 30 x 150 mm, 5 μm 워터스 선파이어 OBD 칼럼; 20에서 100% 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (109 mg, 56%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.14 (p, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 4H), 3.11 (d,J= 4.9 Hz, 3H), 2.90-2.73 (m, 2H), 2.59-2.39 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.99-0.93 (m, 1H), 0.58-0.18 (m, 4H) ppm. MS: 484 m/z (M+H+).
실시예 212. 2-(트리플루오로메톡시)에틸 6-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-카르복실레이트
Figure pct00116
단계 1: tert-부틸 6-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 중간체 5 (265 mg, 0.899 mmol) 및 tert-부틸 6-히드록시-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-카르복실레이트 (249 mg, 1.17 mmol)의 교반 혼합물에 포타슘 tert-부톡시드 (131 mg, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 이 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 시스템; 디클로로메탄 중 0에서 100% 에틸 아세테이트; 10 g 실리카 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체 (0.254 g, 60%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.97 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.48-2.84 (m, 5H), 2.72 (s, 2H), 2.42-2.23 (m, 2H), 1.48 (s, 9H) ppm. MS: 472 m/z (M+H+).
단계 2: 5-((1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
실시예 190의 단계 2에 기재된 절차를 사용하여, 단계 1 생성물을 N-탈보호화하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS: 372 m/z (M+H+).
단계 3: 2-(트리플루오로메톡시)에틸 6-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (10 mL) 중 단계 2 생성물 (0.167 g, 0.450 mmol), 중간체 11 (0.100 g, 0.450 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 (0.053 g, 0.40 mmol)의 교반 혼합물을 38℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL) 중에 녹였다. 용액을 물 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 조 물질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 시스템; 헵탄 중 50에서 100% 에틸 아세테이트; 4 g 실리카 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.142 g, 60%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.10 (br s, 1H), 4.98 (p, 1H), 4.55-3.83 (m, 6H), 3.11 (d, J = 4.9 Hz, 5H), 2.76 (s, 2H), 2.52-2.34 (m, 2H) ppm. MS: 528 m/z (M+H+).
실시예 218. 시클로프로필메틸 ((1S,3S)-3-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트
Figure pct00117
단계 1: 5-((1s,3s)-3-아미노시클로부톡시)-N,6-디메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
중간체 5를 중간체 15로 및 tert-부틸 6-히드록시-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-카르복실레이트를 tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트로 교체하고, 실시예 212의 단계 1 및 2에 나타낸 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 460 m/z (M+H+).
단계 2: 시클로프로필메틸 ((1s,3s)-3-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트
클로로포름 (4 mL) 중 단계 1 생성물 (74 mg, 0.208 mmol) 및 트리에틸아민 (57 μL, 0.415 mmol)의 교반 용액에 시클로프로필메틸 클로로포르메이트 (33 mg, 0.250 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 부분적으로 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 시스템; 헵탄 중 20에서 100% 에틸 아세테이트; 4 g 실리카 칼럼)에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 하우스 진공 하에 프릿 상에서 공기건조시켜 표제 화합물을 크림색 고체 (65 mg, 68%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (br d, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.84 (p, 1H), 3.68 (q, 1H), 3.54 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.70-2.54 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 3H), 2.02-1.86 (m, 2H), 0.85-0.74 (m, 1H), 0.35-0.10 (m, 4H) ppm. MS: 458 m/z (M+H+).
실시예 220. (S)-1-시클로프로필에틸 ((1S,3R)-3-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7 (트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트
Figure pct00118
중간체 27을 실시예 218의 단계 1 생성물로 및 (R)-1-시클로프로필에탄-1-올을 (S)-1-시클로프로필에탄-1-올로 교체하고, 실시예 204에 나타낸 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 4.96 (p, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.23 (br s, 1H), 4.08 (br s, 1H), 3.26-2.96 (m, 5H), 2.47 (q, 3H), 2.28-2.06 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.05-0.89 (m, 1H), 0.66-0.15 (m, 4H) ppm. MS: 472 m/z (M+H+).
실시예 254. 2-(트리플루오로메톡시)에틸 3-메틸-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00119
단계 1: N-메틸-5-((3-메틸아제티딘-3-일)옥시)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
실시예 190의 단계 2에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 269의 표제 화합물의 N-tert-부톡시카르보닐 보호기를 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산으로 절단하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS: 346 m/z (M+H+).
단계 2: 2-(트리플루오로메톡시)에틸 3-메틸-3-((3-(메틸카르바모일)-7 (트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (5 mL) 중 단계 1 생성물 (188 mg, 0.544 mmol) 및 중간체 11 (134 mg, 0.599 mmol)의 교반 혼합물에 N-히드록시숙신이미드 (63 mg, 0.544 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 후에, 반응물을 농축시키고, 조 물질을 역상 HPLC (C18, 30 x 150 mm, 5 μm 워터스 선파이어 OBD 칼럼; 20에서 100% 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (43 mg, 16%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.17-7.08 (m, 1H), 4.43 (d, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.22-4.08 (m, 4H), 3.10 (d, 3H), 1.92 (s, 3H) ppm. MS: 502 m/z (M+H+).
실시예 256. 2-(트리플루오로메톡시)에틸 3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00120
단계 1: tert-부틸 3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트로 교체하고, 실시예 269에 기재된 동일한 합성 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87-8.76 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 5.46-5.36 (m, 1H), 4.44-4.34 (m, 2H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.12 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H) ppm. MS: 432 m/z (M+H+).
단계 2-3: 2-(트리플루오로메톡시)에틸 3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
실시예 269의 표제 화합물을 본 실시예의 단계 1 생성물로 교체하고, 실시예 254에 기재된 2-단계 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.52-5.41 (m, 1H), 4.56-4.42 (m, 2H), 4.42-4.28 (m, 2H), 4.28-4.10 (m, 4H), 3.12 (d, J = 4.9 Hz, 3H) ppm. MS: 488 m/z (M+H+).
실시예 269. tert-부틸 3-메틸-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00121
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 중간체 5 (276 mg, 0.937 mmol) 및 tert-부틸 3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (277 mg, 1.40 mmol)의 교반 혼합물에 포타슘 tert-부톡시드 (158 mg, 1.40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (~50 mL) 중에 녹이고, 이 용액을 수성 염화암모늄 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄; 25 g 실리카 칼럼 중 바이오타지 이솔레라 시스템; 50에서 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (710 mg, 74%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (br s, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.41-4.25 (m, 2H), 4.11-3.94 (m, 2H), 3.10 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.46 (s, 9H) ppm. MS: 446 m/z (M+H+).
실시예 274. 메틸 5-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00122
단계 1: 메틸 5-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-7-(트리플루오로메틸)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
1,2-디메톡시에탄 (35 mL) 중 중간체 3 (2.00 g, 6.77 mmol) 및 (1-tert-부톡시카르보닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)보론산 피나콜 에스테르 (2.44 g, 7.49 mmol)의 교반 용액에 2.0 M 수성 탄산나트륨 용액 (7.0 mL, 14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 ~10분 동안 폭기한 다음, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.473 g, 0.639 mmol)으로 처리하였다. 암적갈색 혼합물을 질소로 2번 폭기한 다음, 환류로 가열하였다. 19시간 후에, 반응물을 LCMS에 의해 분석하고, 상당한 양의 목적 생성물 상응하는 카르복실산을 함유하는 것으로 확인하였다 (동시의 에스테르 가수분해를 통함). 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 셀라이트의 패드를 통해 흡인 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (1 x 50 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 헵탄 중 0에서 30% 에틸 아세테이트; 120 g 실리카 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.33 g, 44%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.82-6.89 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.66-3.76 (m, 2H), 2.79-2.89 (m, 2H), 1.50 (s, 9H) ppm. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -64.0 (s) ppm. MS: 443 m/z (M+H+).
단계 2: 메틸 5-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 단계 1 생성물 (1.27 g, 2.87 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (0.303 g)의 교반 현탁액을 반복해서 진공 및 질소 분위기 사이에 순환시켰다. 반응 플라스크를 최종 회차에 진공화시킨 다음, 수소로 재충전하였다 (풍선을 통함). 24시간 후에, 반응물을 LCMS에 의해 분석하고, 완결되지 않은 것으로 확인하였다. 추가의 탄소 상 팔라듐 (0.440 g)을 첨가하고, 반응을 전과 같이 재시작하였다. 밤새 교반한 후에, 반응물을 다시 분석하고, 완결 근처 또는 완결인 것으로 확인하였다. 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 흡인 여과하였고, 이를 후속적으로 추가의 테트라히드로푸란으로 헹궜다. 합한 여과물을 농축시키고, 생성된 암녹색의 점성 오일을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 헵탄 중 0에서 20% 에틸 아세테이트; 80 g 실리카 칼럼)로 처리하였다. 정제된 표제 화합물을 황색 발포체 (0.633 g, 50%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.17-4.43 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.19 (tt, J = 11.8, 3.7 Hz, 1H), 2.80-3.02 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.50 (s, 9H) ppm. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -64.0 (s) ppm. MS: 445 m/z (M+H+).
실시예 297. 이소부틸 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일) 카르바메이트
Figure pct00123
단계 1: 메틸 5-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b] 피리딘-3-카르복실레이트
교반 막대가 구비된 10 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘 (1.53 g, 7.50 mmol), 중간체 3 (1.48 g, 5.00 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.31 mL, 7.50 mmol)을 부하하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 7시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 여과하여 고체를 제거하였다. 필터케이크를 추가의 에틸 아세테이트로 헹구고, 합한 여과물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 수성 중탄산나트륨 용액 (1 x 100 mL) 및 염수 (1 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 생성된 고체를 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 디클로로메탄 중 0에서 10% 메탄올; 실리카 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.70 g, 74%)로서 수득하였다. MS: 460 m/z (M+H+).
단계 2: tert-부틸 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일) 카르바메이트
교반 막대가 구비된 10 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 단계 1 생성물 (200 mg, 0.435 mmol) 및 메탄올 중 메틸아민의 2.0 M 용액 (2.1 mL, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헵탄의 혼합물로 연화처리하여 표제 화합물을 황색 고체 (199 mg, 100%)로서 수득하였다. MS: 459 m/z (M+H+).
단계 3: 5-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 염
디클로로메탄 (3 mL) 중 단계 2 생성물 (199 mg, 0.435 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (0.67 mL, 8.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 혼합물 에틸 아세테이트 및 헵탄으로 연화처리하여 표제 화합물을 황색 고체 (200 mg, 97%)로서 수득하였다. MS: 359 m/z (M+H+).
단계 4: 이소부틸 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일) 카르바메이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 단계 3 생성물 (100 mg, 0.212 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (85 μL, 0.487 mmol)의 교반 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (32 mg, 0.233 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 유지한 다음, 수성 중탄산나트륨 용액 (50 mL)과 디클로로메탄 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 생성된 조 물질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 디클로로메탄 중 0에서 20% 에틸 아세테이트; 실리카 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (40 mg, 41%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (br, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.27-3.12 (m, 2H), 2.94 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.96-1.76 (m, 3H), 1.54-1.33 (m, 2H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 6H) ppm. MS: 459 m/z (M+H+).
실시예 300. tert-부틸 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸) 티에노[3,2-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00124
4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘을 tert-부틸 3-아제티디닐카르바메이트로 교체하고, 실시예 297의 단계 1-2에 나타낸 2-단계 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (br, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.56-4.47 (m, 1H), 4.41 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.03-3.94 (m, 2H), 2.93 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H) ppm. MS: 431 m/z (M+H+).
실시예 339. 옥세탄-3-일 6-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00125
단계 1: 4-니트로페닐 옥세탄-3-일 카르보네이트
디클로로메탄 (4 mL) 중 옥세탄-3-올 (0.500 g, 6.75 mmol) 및 트리에틸아민 (1.42 mL, 10.1 mmol)의 교반 용액에 p-니트로페닐 클로로포르메이트 (1.43 g, 7.09 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 다음, 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 점성의 투명한 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 메틸 5-(6-((옥세탄-3-일옥시)카르보닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
교반 막대가 구비된 20 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 중간체 8 (0.150 g, 0.420 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (2 mL), 단계 1 생성물 (0.151 g, 0.630 mmol), 트리에틸아민 (0.23 mL, 1.7 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (7 mg, 59 μmol)을 부하하였다. 용기를 밀봉한 다음, 마이크로웨이브 반응기에서 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 4:1 클로로포름/이소프로판올과 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 에틸 아세테이트/헵탄; 실리카 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (118 mg, 62%)로서 수득하였다. MS: 458 m/z (M+H+).
단계 3: 옥세탄-3-일 6-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
교반 막대가 구비된 5 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 단계 2 생성물 (0.118 g, 0.258 mmol) 및 메탄올 중 메틸아민의 2.0 N 용액 (0.64 mL, 1.29 mmol)을 부하하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 메탄올/디클로로메탄; 실리카 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (83 mg, 71%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.46-5.36 (m, 1H), 4.94-4.83 (m, 2H), 4.70-4.59 (m, 2H), 4.44-4.17 (m, 8H), 3.07 (d, J = 4.7 Hz, 3H) ppm. MS: 457 m/z (M+H+).
실시예 350. 1-시아노프로판-2-일 6-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00126
옥세탄-3-올을 3-히드록시부탄니트릴로 교체하고, 실시예 339에 나타낸 3-단계 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.06-4.94 (m, 1H), 4.41-4.16 (m, 8H), 3.07 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.66-2.50 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm. MS: 468 m/z (M+H+).
실시예 361. 5-(4-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00127
단계 1: tert-부틸 4-(2-((메틸술포닐)옥시)에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 tert-부틸 4-(2-히드록시에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (330 mg, 1.35 mmol) 및 트리에틸아민 (377 μL, 2.69 mmol)의 교반 및 냉각 (0℃) 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (136 μL, 1.75 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 녹였다. 이 용액을 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조 메실레이트를 투명한 연황색 오일 (0.360 g, 83%)로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 4-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (5 mL) 중 조 단계 1 생성물 (0.360 g, 1.11 mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.4 mL, 8.0 mmol) 및 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (0.383 g, 2.67 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 녹이고, 이 용액을 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 조 물질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 메탄올/디클로로메탄; 실리카 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.108 g, 29%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.82-3.68 (m, 2H), 3.58 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.50-3.38 (m, 1H), 3.15-3.03 (m, 2H), 2.97 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 2.84-2.65 (m, 4H), 2.32-2.19 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.57-1.40 (m, 11H) ppm.
단계 3: 4-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)피페리딘 디히드로클로라이드
디클로로메탄 (2 mL) 중 단계 2 생성물 (0.108 g, 0.323 mmol)의 교반 용액에 디에틸 에테르 (2 mL) 중 염화수소의 2.0 M 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 조 표제 화합물을 점착성, 적색 검 (0.099 g, 100%)로서 수득하였다.
단계 4: 5-(4-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)피페리딘-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
실시예 115의 단계 2 생성물을 본 실시예의 조 단계 3 생성물로 교체하고, 사용된 N,N-디이소프로필에틸아민 염기의 당량을 2.1로부터 4.2로 증가시키고, 실시예 115의 단계 3에 기재된 중간체 5의 친핵성 방향족 치환에 대한 절차를 사용하여 표제 화합물을 적-황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.47 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 3H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.08 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.99 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 2.87-2.69 (m, 4H), 2.34-2.19 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H) ppm. MS: 493 m/z (M+H+).
실시예 368. (+/-)-tert-부틸 트랜스-2-메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00128
tert-부틸 (2R,4R)-4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 (+/-)-tert-부틸 트랜스-4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트로 교체하고, 실시예 175의 단계 1에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.43-5.33 (m, 1H), 4.69-4.56 (m, 1H), 4.21 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.22-2.95 (m, 4H), 2.29-2.18 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.83 (td, J = 12.1, 5.8 Hz, 1H), 1.75-1.62 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. MS: 474 m/z (M+H+).
실시예 369. (+/-)-트랜스-2-(트리플루오로메톡시)에틸-2-메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00129
단계 1: N-메틸-5-((트랜스-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
에틸 아세테이트 (6 mL) 중 실시예 368의 표제 화합물 (0.090 g, 0.190 mmol)의 교반 용액을 염화수소 기체로 대략 2분 동안 버블링하였다. 혼합물을 추가로 20분 동안 교반한 다음, 농축시켜 조 표제 화합물을 백색 고체 (0.078 g, 100%)로서 수득하였다. MS: 374 m/z (M+H+).
단계 2: (+/-)-트랜스-2-(트리플루오로메톡시)에틸-2-메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (3 mL) 중 단계 1 생성물 (0.075 g, 0.183 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (33 μL, 0.24 mmol), 아세토니트릴 (2 mL) 중 중간체 11 (0.049 g, 0.220 mmol)의 용액 및 N-히드록시숙신이미드 (0.026 g, 0.220 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL)과 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (디클로로메탄, 2 x 20 mL)과 합하고, 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 헵탄 중 5에서 35% 에틸 아세테이트; 12 g 실리카 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 유리질, 무색 고체 (0.058 g, 60%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.41 (tt, J = 11.3, 4.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.41-4.15 (m, 5H), 3.21-3.04 (m, 4H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.85 (td, J = 12.4, 5.8 Hz, 1H), 1.81-1.67 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. MS: 530 m/z (M+H+).
실시예 370. (+/-)-tert-부틸 시스-2-메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00130
tert-부틸 (2R,4R)-4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 (+/-)-tert-부틸 시스-4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트로 교체하고, 실시예 175의 단계 1에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.40-5.34 (m, 1H), 4.50-4.39 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 3.29 (td, J = 13.4, 2.9 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.16-2.01 (m, 3H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. MS: 474 m/z (M+H+).
실시예 371. (+/-)-시스-2-(트리플루오로메톡시)에틸-2-메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00131
실시예 368의 표제 화합물을 실시예 370의 표제 화합물로 교체하고, 실시예 369에 나타낸 2-단계 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 유리질, 무색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.47-5.35 (m, 1H), 4.60-4.45 (m, 1H), 4.42-4.30 (m, 2H), 4.19 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 14.2, 4.7 Hz, 1H), 3.39 (td, J = 13.5, 2.8 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.22-2.03 (m, 3H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. MS: 530 m/z (M+H+).
실시예 373. tert-부틸 (2R,4R)-2-메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00132
실시예 175의 단계 1에 기재된 절차를 사용하여 연호박색 고체로서의 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08-9.01 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.38 (p, J = 3.1 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.00 (ddd, J = 13.8, 4.7, 1.8 Hz, 1H), 3.29 (td, J = 13.4, 2.8 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.18-2.01 (m, 3H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. MS: 474 m/z (M+H+).
실시예 375. 2-(트리플루오로메톡시)에틸 (2R,4R)-2-메틸-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00133
실시예 368의 표제 화합물을 실시예 373의 표제 화합물로 교체하고, 실시예 369에 나타낸 2-단계 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 유리질, 무색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.47-5.34 (m, 1H), 4.57-4.44 (m, 1H), 4.45-4.28 (m, 2H), 4.19 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 13.3, 4.9 Hz, 1H), 3.39 (td, J = 13.5, 2.9 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.22-2.02 (m, 3H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. MS: 530 m/z (M+H+).
실시예 387. (+/-)-tert-부틸 시스-3-플루오로-4-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00134
단계 1: 메틸 5-((시스-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-6-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
에틸 아세테이트 (6 mL) 중 중간체 13 (0.300 g, 1.03 mmol), (+/-)-tert-부틸 시스-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (0.339 g, 1.55 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.405 g, 1.55 mmol)의 교반 용액에 비스-(2-메톡시에틸)디아조-1,2-디카르복실레이트 (0.362 g, 1.55 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 후에, 혼합물을 추가의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이어서 이를 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 헵탄 중 20에서 55% 에틸 아세테이트; 12 g 실리카 칼럼)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (0.360 g, 71%)로서 수득하였다. MS: 493 m/z (M+H+).
단계 2: (+/-)-tert-부틸 시스-3-플루오로-4-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 339의 단계 3에 기재된 절차를 사용하여, 단계 1 생성물을 메틸아민과 응축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 5.40-5.28 (m, 1H), 4.91 (d, J = 47.4 Hz, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.94-3.73 (m, 1H), 3.71-3.54 (m, 1H), 3.44-3.33 (m, 1H), 3.08 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.50 (s, 9H) ppm. MS: 492 m/z (M+H+).
실시예 389. tert-부틸 4-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00135
단계 1: 메틸 5-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-6-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
(+/-)-tert-부틸 시스-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트로 교체하고, 실시예 387의 단계 1에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 475 m/z (M+H+).
단계 2: tert-부틸 4-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 339의 단계 3에 기재된 절차를 사용하여, 단계 1 생성물을 메틸아민과 응축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 5.29-5.16 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.07 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.49 (s, 9H) ppm. MS: 474 m/z (M+H+).
실시예 390. 2-(트리플루오로메톡시)에틸 4-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00136
실시예 368의 표제 화합물을 실시예 389의 표제 화합물로 교체하고, 실시예 369에 나타낸 2-단계 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 유리질, 무색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 5.30-5.24 (m, 1H), 4.42-4.31 (m, 2H), 4.24-4.13 (m, 2H), 3.83-3.71 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.07 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H) ppm. MS: 530 m/z (M+H+).
실시예 408. 5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-N,2-디메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00137
실시예 39의 단계 3에 기재된 조건을 사용하여, 중간체 20을 실시예 47의 피페라진 유도체, 단계 2 생성물 (N-이소프로필-2-(피페라진-1-일)아세트아미드로의 SNAr 대체에 적용하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72 (br s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.20-4.08 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 4H), 3.09 (s, 2H), 3.07-3.00 (m, 6H), 2.78-2.69 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ppm. MS: 458 m/z (M+H+).
실시예 415. 1-(2-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트
Figure pct00138
실시예 39의 단계 3에 기재된 조건을 사용하여, 중간체 20을 아민 성분, 중간체 24로의 SNAr 대체에 적용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.82 (br s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.79 (br s, 1H), 3.98-3.83 (m, 2H), 3.51 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 3.12-2.96 (m, 7H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.90-1.73 (m, 2H), 1.02-0.91 (m, 1H), 0.58-0.46 (m, 2H), 0.26-0.13 (m, 2H) ppm. MS: 471 m/z (M+H+).
실시예 418. (+/-)-트랜스-3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 ((S)-1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일)카르바메이트
Figure pct00139
단계 1: (+/-)-트랜스-3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 1H-이미다졸-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 중간체 31 (0.126 g, 0.334 mmol)의 교반 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.100 g, 0.617 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 추가의 디클로로메탄으로 희석시키고, 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조 표제 화합물을 무색 오일 (157 mg, 100%)로서 수득하였다. MS: 472 m/z (M+H+).
단계 2: (+/-)-트랜스-3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 ((S)-1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일)카르바메이트
아세토니트릴 (5 mL) 중 단계 1 생성물 (0.157 g, 0.333 mmol)의 교반 용액에 중간체 11 (0.075 g, 0.416 mmol), N-히드록시숙신이미드 (0.046 g, 0.400 mmol) 및 트리에틸아민 (60 μL, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 밤새 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL)과 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물 (디클로로메탄, 2 x 20 mL)과 합하고, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 이어서, 용액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 시스템; 디클로로메탄 중 0.2에서 3% 메탄올; 12 g 실리카 칼럼)로 처리하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (0.101 g, 56%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.76-4.59 (m, 1H), 4.20 (t, J = 16.3 Hz, 1H), 4.11-3.99 (m, 2H), 3.98-3.83 (m, 2H), 3.72-3.54 (m, 2H), 3.09 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.38-2.27 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H) ppm. MS: 547 m/z (M+H+).
실시예 419. N-이소프로필-7-(트리플루오로메틸)-5-(3-((4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)아미노)피롤리딘-1-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00140
단계 1: 5-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-이소프로필-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
교반 막대가 구비된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 중 실시예 642 (0.200 g, 423 μmol) 및 2N 염산 (8 mL)을 부하하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축 건조시켜 생성물을 황색 고체 (0.173 g, 100%)로서 수득하였다. MS: 373 m/z (M+H+).
단계 2: N-이소프로필-7-(트리플루오로메틸)-5-(3-((4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)아미노)피롤리딘-1-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
교반 막대가 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 단계 1 생성물 (0.050 g, 120 μmol), 디클로로에탄 (8 mL), N,N-디이소프로필에틸아민 (32 μL, 180 μmol), 4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-온 (0.040 g, 240 μmol) 및 아세트산 (14 μL, 240 μmol)을 부하하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.077 g, 370 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 물 (20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였고, 이를 에테르로 연화처리하여 생성물을 백색 고체 (0.035 g, 55%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.09 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.44-4.24 (m, 2H), 4.24-4.06 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.85-3.67 (m, 2H), 3.48 (s, 1H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.17 (s, 1H), 2.10-1.85 (m, 4H), 1.63-1.42 (m, 2H), 1.39 (dd, J = 6.5, 1.1 Hz, 6H) ppm. MS: 523 m/z (M+H+).
실시예 420. 7-시클로프로필-N-에틸-5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00141
단계 1: 메틸 7-시클로프로필-5-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
교반 막대가 구비된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (7.95 g, 50 mmol), 및 메틸 4-아미노티오펜-3-카르복실레이트 (4.00 g, 25 mmol)를 부하하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 예열된 오일 조 (125℃)에 넣고, 물 (0.20 mL)을 시린지를 통해 30분 마다 (최대 4시간) 첨가하였다. 125℃ (조 온도)에서 6시간 후에, 트리플루오로아세트산 1.0 mL를 첨가하고, 135℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시켜 흑색 고체를 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트 (80 mL), 1 그램의 활성탄 및 물 (40 mL)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 갈색 용액을 수득하였고, 이를 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 고체 (0.349 g, 5%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) 8.60 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.15 (m, 2H), 0.95(m, 2H) ppm. MS: 250 m/z (M+H+).
단계 2: 메틸 7-시클로프로필-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
피리딘 (10 mL) 중 단계 1 생성물 (0.349 g, 1.40 mmol)의 교반 및 냉각 (0℃) 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (940 μL, 6 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 물 (50 mL)과 디클로로메탄 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 추출물과 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 표제 생성물을 갈색 고체 (0.515 g, 96%)로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 7-시클로프로필-5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
교반 막대가 구비된 25 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 단계 2 생성물 (0.515 g, 1.4 mmol), N-이소프로필-2-(피페라진-1-일)아세트아미드 (0.300 g, 1.6 mmol), 1-메틸피롤리딘-2-온 (8 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (940 μL, 5 mmol)을 부하하였다. 반응물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 물 (4 x 20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 생성물을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 기기; 헵탄 중 50-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 호박색 고체 (0.448 g, 80%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.26-4.06 (m, 1H), 3.94 (d, J = 2.5 Hz, 4H), 3.70 (dd, J = 6.2, 3.9 Hz, 4H), 3.04 (s, 2H), 2.66 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.17-1.98 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.15-1.09 (m, 2H), 0.95-0.88 (m, 2H) ppm. MS: 417 m/z (M+H+).
단계 4: 7-시클로프로필-N-에틸-5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
교반 막대가 구비된 25 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 단계 3 생성물 (0.100 g, 240 μmol) 및 메탄올 중 에틸아민의 2.0 M 용액 (5.0 mL, 10 mmol)을 부하하였다. 반응물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시켜 고체를 수득하였고, 이를 메탄올로 연화처리하여 표제 화합물을 호박색 고체 (0.056 g, 54%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (br t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.05-6.76 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.28-4.03 (m, 1H), 3.72-3.52 (m, 6H), 3.07 (s, 2H), 2.82-2.62 (m, 4H), 2.08 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.17-1.12 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 2H) ppm. MS: 430 m/z (M+H+).
실시예 422. 1-(3-(아제티딘-1-카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 tert-부틸카르바메이트
Figure pct00142
단계 1: 메틸 5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
N-메틸-2-피롤리디논 (60 mL) 중 중간체 3 (10.0 g, 33.4mmol)의 교반 용액에 피페리딘-4-올 (6.00 g, 59 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (11.8 mL, 68 mmol)을 첨가하였다. 용액을 130℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반되도록 두었다. 혼합물을 농축시키고, 갈색 고체를 물 (~200 mL) 중에 녹였다. 현탁된 고체의 덩어리를 스패튤라 교반 및 초음파처리로 분산시켰다. 거의 균질한 현탁액을 달성했을 때, 혼합물을 여과하였다. 필터케이크를 물 (2 x 40 mL) 및 디에틸 에테르 (2 x25 mL)로 헹군 다음, 하우스 진공 하에 건조시켰다. 필터케이크를 진공 오븐 (60℃)에서 추가로 건조시켜 표제 화합물을 담갈색 고체 (10.90 g, 89%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 4.08-3.88 (m, 4H), 3.48-3.29 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H) ppm. MS: 360 m/z (M+H+).
단계 2: 메틸 5-(4-((tert-부틸카르바모일)옥시)피페리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
교반 막대가 구비된 25 mL 마이크로웨이브 바이알에 단계 1 생성물 (0.510 g, 1.4 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (10 mL), 및 tert-부틸 이소시아네이트 (1.40 g, 16.8 mmol)를 부하하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 6시간 동안 가열하였다. 추가의 tert-부틸 이소시아네이트 (0.550 g, 6.62 mmol)를 첨가하고, 반응물을 140℃에서 5일 동안 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (4 x 20ml), 포화 염화암모늄 (20 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켜 갈색 고체를 수득하였고, 이를 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 황색빛 고체 (0.800 g, 100%)로서 수득하였다. MS: 460 m/z (M+H+).
단계 3: 5-(4-((tert-부틸카르바모일)옥시)피페리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸) 티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산
교반 막대가 구비된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 단계 2 생성물 (0.350 g, 760 μmol), 메탄올 (8 mL, 테트라히드로푸란 (8 mL), 물 (8 mL) 및 수산화리튬 (0.046 g, 1.9 mmol)을 부하하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 농축시키고, 물로 희석하고 2N 염산으로 pH = 4-5로 산성화시켜 침전물을 수득하였고, 이를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 생성물을 연황색 고체 (0.338 g, 100%)로서 수득하였다. MS: 446 m/z (M+H+).
단계 4: 1-(3-(아제티딘-1-카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 tert-부틸카르바메이트
교반 막대가 구비된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 단계 3 생성물 (0.120 g, 270 μmol), 아제티딘 (0.046 g, 808 μmol), 테트라히드로푸란 (5 mL), 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드 (0.342 g, 540 μmol)를 부하하고, 질소 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 물 (20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 고체를 수득하였고, 이를 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.100 g, 77%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.27 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.21-4.14 (m, 2H), 4.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.38-2.26 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 3H), 1.34 (s, 9H) ppm. MS: 485 m/z (M+H+).
실시예 428. 메틸 5-(4-(((시클로프로필메틸)카르바모일)옥시)피페리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00143
교반 막대가 구비된 25 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 중간체 3 (0.510 g, 1.7 mmol), 중간체 24 (0.598 g, 3.0 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (602 μL, 3.5 mmol) 및 아세토니트릴 (12 mL)를 부하하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 처리하고, 물 (30 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였고, 이를 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 중 0-50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.474 g, 60%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.04-4.89 (m, 1H), 4.86-4.73 (m, 1H), 4.18-4.04 (m, 2H), 3.95 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.62-3.46 (m, 2H), 3.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.16-2.01 (m, 2H), 1.90-1.67 (m, 2H), 1.09-0.90 (m, 1H), 0.61-0.43 (m, 2H), 0.24-0.11 (m, 2H) ppm. MS: 458 m/z (M+H+).
실시예 441. (+/-)-트랜스-1-(3-(아제티딘-1-카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-3-플루오로피페리딘-4-일 이소프로필카르바메이트
Figure pct00144
단계 1: 메틸 5-((+/-)-트랜스-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
교반 막대가 구비된 25 mL 마이크로웨이브 바이알에 중간체 5 (3.75 g, 13 mmol), (+/-)-트랜스-3-플루오로피페리딘-4-올 히드로클로라이드 (1.80 g, 11.6 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (4.49 g, 35 mmol) 및 1-메틸-2-피롤리디논 (14 mL)을 부하하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (4 x 20 mL) 및 포화 염화암모늄 (20 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 갈색 고체를 수득하였고, 이를 에테르로 연화처리하여 생성물을 베이지색 고체 (3.50 g, 80%)로서 수득하였다. MS: 404 m/z (M+H+).
단계 2: 아제티딘-1-일(5-((+/-)-트랜스-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-일)메타논
교반 막대가 구비된 25 mL 마이크로웨이브 바이알에 단계 1 생성물 (0.198 g, 520 μmol), 아제티딘 (0.299 g, 5 mmol) 및 메탄올 (4 mL)를 부하하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하고 증발시켜 갈색 고체를 수득하였고, 이를 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올을 사용하여 정제하여 생성물을 황색빛 고체 (0.040 g, 19%)로서 수득하였다. MS: 404 m/z (M+H+).
단계 3. (+/-)-트랜스-1-(3-(아제티딘-1-카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-3-플루오로피페리딘-4-일 이소프로필카르바메이트
교반 막대가 구비된 25 mL 마이크로웨이브 바이알에 단계 2 생성물 (0.040 g, 100 μmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.032 g, 200 μmol) 및 디클로로메탄 (8 mL)을 부하하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 고체를 수득하였고, 이를 아세토니트릴 (10 mL) 및 N-히드록시숙신이미드 (0.023 g, 200 μmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 이소프로필아민 (42 μL, 500 μmol)을 첨가하고, 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 처리하고, 물 (20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 고체를 수득하였고, 이를 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 생성물을 황색빛 고체 (0.034 g, 70%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.60 (d, J = 42.1 Hz, 2H), 4.37-4.22 (m, 3H), 4.22-4.05 (m, 2H), 4.01-3.80 (m, 2H), 3.79-3.66 (m, 1H), 3.63-3.49 (m, 1H), 2.42-2.27 (m, 2H), 1.70 (s, 2H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 6H) ppm. MS: 489 m/z (M+H+).
실시예 449. 1-(7-클로로-3-(메틸카르바모일)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트
Figure pct00145
중간체 33 및 중간체 24를 사용하여, 실시예 420의 단계 3에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.11-4.85 (m, 2H), 3.80-3.67 (m, 2H), 3.54-3.34 (m, 2H), 3.17-3.01 (m, 5H), 2.21-2.04 (m, 2H), 2.01-1.80 (m, 2H), 1.07-0.92 (m, 1H), 0.60-0.48 (m, 2H), 0.29-0.15 (m, 2H) ppm. MS: 423 m/z (M+H+).
실시예 452. 1-(7-(디플루오로메틸)-3-(메틸카르바모일)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 이소프로필카르바메이트
Figure pct00146
단계 1: 1-(7-(디플루오로메틸)-3-(메틸카르바모일)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 이소프로필카르바메이트
중간체 34 및 피페리딘-4-일 이소프로필카르바메이트를 사용하여, 실시예 420의 단계 3에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 6.97-6.57 (m, 2H), 4.93 (br s, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.10 (br d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (br s, 2H), 3.52 (br s, 2H), 2.15-1.99 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 6H). ppm. MS: 428 m/z (M+H+).
단계 2: 1-(7-(디플루오로메틸)-3-(메틸카르바모일)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 이소프로필카르바메이트
단계 1 생성물 및 메틸아민을 사용하여, 실시예 420의 단계 4에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.05-6.63 (m, 2H), 4.96 (br s, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.04-3.74 (m, 3H), 3.63-3.39 (m, 2H), 3.06 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.14-1.93 (m, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 6H) ppm. MS: 427 m/z (M+H+).
실시예 473. 1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 시클로프로필카르바메이트
Figure pct00147
중간체 7 및 이소시아네이토시클로프로판을 사용하여, 실시예 422의 단계 2에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.99 (br s, 2H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.07 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.15-1.97 (m, 2H), 1.82 (br s, 2H), 0.86-0.70 (m, 2H), 0.62-0.43 (m, 2H) ppm. MS: 443 m/z (M+H+).
실시예 474. 1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트
Figure pct00148
중간체 5 및 중간체 24를 사용하여, 실시예 420의 단계 3에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.18-4.91 (m, 1H), 4.91-4.74 (m, 1H), 4.06-3.86 (m, 2H), 3.71-3.49 (m, 2H), 3.16-3.01 (m, 5H), 2.20-2.02 (m, 2H), 1.95-1.73 (m, 2H), 1.09-0.89 (m, 1H), 0.63-0.43 (m, 2H), 0.20 (t, J = 5.3 Hz, 2H) ppm. MS: 457 m/z (M+H+).
실시예 475. 1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (시클로프로필메틸)카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00149
중간체 7 및 (이소시아네이토메틸)시클로프로판을 사용하여, 실시예 422의 단계 2에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.59 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.97-4.88 (m, 1H), 4.06-3.88 (m, 2H), 3.71-3.53 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.00 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.19-2.01 (m, 2H), 1.91-1.71 (m, 2H), 1.12-0.90 (m, 1H), 0.58-0.41 (m, 2H), 0.34-0.13 (m, 2H) ppm. MS: 457 m/z (M+H+).
실시예 488. (+/-)-트랜스-3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 디이소프로필카르바메이트
Figure pct00150
단계 1: (+/-)-트랜스-3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 1H-이미다졸-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (10 mL) 중 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.772 g, 4.76 mmol)의 교반 용액에 디클로로메탄 (50 mL) 중 중간체 31 (1.33 g, 3.52 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 (3 x 20 mL) 및 염수 (1 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 조 표제 화합물을 연분홍색 고체 (1.56 g, 94%)로서 수득하였다. MS: 472 m/z (M+H+).
단계 2: (+/-)-트랜스-3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 디이소프로필카르바메이트
교반 막대가 구비된 100 mL 둥근 플라스크에 조 단계 1 생성물 (0.300 g, 640 μmol), 아세토니트릴 (20 mL) 및 N-히드록시숙신이미드 (0.088 g, 760 μmol)를 부하하고, 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 디이소프로필아민 (0.257 g, 2.6 mmol)을 질소 하에 첨가하고, 40℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 용해시키고, 물 (20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 생성물을 백색 고체 (0.240 g, 77%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.24-5.08 (m, 1H), 4.92-4.63 (m, 1H), 4.27-4.02 (m, 2H), 3.96-3.75 (m, 3H), 3.75-3.58 (m, 2H), 3.09 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.46-2.27 (m, 1H), 1.93-1.73 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 12H) ppm. MS: 504 m/z (M+H+).
실시예 490. (+/-)-트랜스-3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 이소프로필카르바메이트
Figure pct00151
디이소프로필아민을 이소-프로필아민으로 교체하고, 실시예 488에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.18-4.97 (m, 1H), 4.84-4.54 (m, 2H), 4.24-4.00 (m, 1H), 3.99-3.67 (m, 3H), 3.67-3.50 (m, 1H), 3.08 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.47-2.20 (m, 1H), 1.88-1.66 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ppm. MS: 463 m/z (M+H+).
실시예 492. (+/-)-트랜스--3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 시클로프로필카르바메이트
Figure pct00152
디이소프로필아민을 시클로프로필아민으로 교체하고, 실시예 488에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.32-4.96 (m, 2H), 4.88-4.51 (m, 1H), 4.26-4.03 (m, 1H), 3.95-3.53 (m, 3H), 3.08 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.72-2.52 (m, 1H), 2.49-2.21 (m, 1H), 1.88 (s, 1H), 0.95-0.67 (m, 2H), 0.67-0.48 (m, 2H) ppm. MS: 461 m/z (M+H+).
실시예 495 및 실시예 496. (3R,4R)-3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 이소프로필카르바메이트 및 (3S,4S)-3-플루오로-1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 이소프로필카르바메이트 (공지된 절대 입체화학의 개별 거울상이성질체)
Figure pct00153
실시예 490의 표제 화합물을 키랄 SFC 분리 (10 x 250 mm 키랄팩(CHIRALPAK) IA 칼럼; 20% 메탄올 개질제, 0.1% 디에틸아민 첨가제 포함)에 적용함으로써 표제 화합물을 수득하였다. 키랄 SFC 체류 시간을 광학 활성 플루오로-피페리딘-4-올 출발 물질의 공지된 입체화학 (상업적으로 입수가능함)으로부터 제조된 정격 거울상이성질체에 비교함으로써 개별 거울상이성질체의 절대 배위를 결정하였다.
초기 용리 분획을 농축시켜 (3R,4R)-거울상이성질체를 백색 고체 (실시예 495)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.18-4.96 (m, 1H), 4.96-4.54 (m, 2H), 4.21-3.98 (m, 1H), 3.98-3.68 (m, 3H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.08 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.43-2.25 (m, 1H), 1.92-1.72 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 6H) ppm. MS: 463 m/z (M+H+).
후기 용리 분획을 농축시켜 (3S,4S)-거울상이성질체를 백색 고체 (실시예 496)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.25-4.96 (m, 1H), 4.87-4.51 (m, 2H), 4.27-4.02 (m, 1H), 3.97-3.70 (m, 3H), 3.70-3.55 (m, 1H), 3.08 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.45-2.24 (m, 1H), 1.88-1.65 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 6H) ppm. MS: 463 m/z (M+H+).
실시예 505. 2-시아노에틸 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00154
교반 막대가 구비된 25 mL 마이크로웨이브 반응 바이알에 3-히드록시프로판니트릴 (0.079 g, 1.10 mmol), N-메틸-2-피롤리디논 (8 mL), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.23 g, 1.8 mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.337 g, 1.70 mmol)를 부하하였다. 생성된 용액을 실온에서 2일 동안 교반한 다음, 실시예 297의 단계 3 생성물 (0.080 g, 220 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 용액을 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (1 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0-100% EtOAc; 실리카 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.042 g, 41%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.15-4.87 (m, 1H), 4.43-4.19 (m, 4H), 4.00-3.77 (m, 1H), 3.34-3.15 (m, 2H), 3.06 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.27-2.13 (m, 2H), 1.69-1.48 (m, 2H) ppm. MS: 456 m/z (M+H+).
실시예 520. 2-(트리플루오로메톡시)에틸 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00155
3-히드록시프로판니트릴을 2-(트리플루오로메톡시)에탄-1-올로 교체하고, 실시예 505에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.22-4.98 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 2H), 4.29-4.09 (m, 4H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.39-3.15 (m, 2H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.31-2.09 (m, 2H), 1.75-1.49 (m, 2H) ppm. MS: 515 m/z (M+H+).
실시예 528. 5-(4-((4-이소프로필티아졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00156
메탄올 중 중간체 6의 히드로클로라이드 염 (0.110 g, 260 μmol)의 교반 용액에 4-이소프로필티아졸-2-카르복스알데히드 (0.122 g, 790 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (184 μl, 0.106 mmol), 아세트산 (45 μl, 0.79 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (0.049 g, 790 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 가열한 다음, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 조 물질을 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0-100% EtOAc; 실리카 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.095 g, 75%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.86 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.70 (dd, J = 4.5, 2.7 Hz, 3H), 3.24-3.02 (m, 4H), 2.80 (dd, J = 6.0, 4.2 Hz, 4H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ppm. MS: 484 m/z (M+H+).
실시예 552. 5-(4-((4-이소프로필모르폴린-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00157
단계 1: tert-부틸 2-((4-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페라진-1-일)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
교반 막대가 구비된 25 mL 마이크로웨이브 바이알에 중간체 6 (0.300 g, 660 μmol), N,N-디메틸포름아미드의 히드로클로라이드 염 (4 mL), tert-부틸 2-(브로모메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (0.260 g, 920 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (577 μL, 3.3 mmol)을 질소 하에 실온에서 부하하였다. 용액을 90℃에서 2.5일 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 물 (4 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 중 20% 아세톤을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 발포체 고체 (0.136 g, 38%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.49-9.34 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.09-3.79 (m, 3H), 3.79-3.60 (m, 5H), 3.60-3.46 (m, 1H), 3.08 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.94 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.78-2.56 (m, 6H), 2.42 (dd, J = 13.2, 4.1 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H) ppm. MS: 544 m/z (M+H+).
단계 2: N-메틸-5-(4-(모르폴린-2-일메틸)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
교반 막대가 구비된 50 mL 둥근 플라스크에 단계 1 생성물 (0.136 g, 250 μmol), 메탄올 중 염화수소의 2.0 M 용액 (10 mL)을 실온에서 부하하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.120 g, 87%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.70-4.38 (m, 3H), 4.33-4.16 (m, 1H), 4.02 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.62 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 3.54-3.20 (m, 9H), 3.14-3.01 (m, 4H) ppm. MS: 444 m/z (M+H+).
단계 3: 5-(4-((4-이소프로필모르폴린-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세트산
교반 막대가 구비된 100 mL 둥근 플라스크에 단계 2 생성물 (0.060 g, 110 μmol), 메탄올 (4 mL), 프로판-2-온 (0.025 g, 430 μmol), 아세트산 (6 μL, 110 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (94 μL, 540 μmol)을 부하하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 메탄올 (1 mL) 중 염화아연 (0.030 g, 220 μmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (0.014 g, 210 μmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용액을 잔류물로 농축 건조시키고, 이를 에틸 아세테이트 (40 mL)로 처리하고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 고체를 수득하였고, 이를 역 HPLC에 의해 용리액으로서 물 중 10-100% 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 고체 (0.008 g, 10%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.75 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.55-4.41 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 4.14-3.91 (m, 5H), 3.75-3.40 (m, 9H), 3.27-3.16 (m, 1H), 3.11-2.95 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 6H). ppm. MS: 600 m/z (M+H+).
실시예 566. (S)-1-시클로프로필에틸 4-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00158
교반 막대가 구비된 25 mL 마이크로웨이브 바이알에 (S)-1-시클로프로필에탄-1-올 (0.068 g, 790 μmol), 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.159 g, 790 μmol), 1-메틸피롤리딘-2-온 (5 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.136 g, 1.0 mmol)을 부하하였다. 혼합물을 30℃에서 2일 동안 교반하였다. 이어서 중간체 29 (0.100 g, 260 μmol)를 첨가하고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (3 x 20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 중 0-80% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.049 g, 41%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 9.51 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.52-4.24 (m, 3H), 3.07 (d, 3H), 3.05-2.88 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.96-1.76 (m, 2H), 1.31 (d, 3H), 1.08-0.96 (m, 1H), 0.92-0.83 (m, 1H), 0.63-0.38 (m, 3H), 0.33-0.18 (m, 1H) ppm. MS: 456 m/z (M+H+).
실시예 574. tert-부틸 6-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00159
단계 1: 5-아이오도-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
100 mL 둥근 플라스크를 교반 막대, 응축기, 중간체 5 (2.00 g, 6.79 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (0.051 g, 339 μmol)으로 채웠다. 혼합물을 프로피오니트릴 (20 mL) 중에 현탁시켰다. 여기에 아이오도트리메틸실란 (1.93 mL, 14 mmol)을 첨가하여 암호박색 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 격렬히 교반되는 동안 물 (60 mL) 및 고체 아황산수소나트륨 (0.900 g)을 첨가하여 과량의 아이오딘을 제거하였다. 생성된 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 공기건조시켰다. 고체를 플라스크로 옮기고 에틸 아세테이트 (80 mL)로 용해시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 용매를 증발시켜 백색 고체를 수득하였고, 이를 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 중 0-50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 생성물을 백색 고체 (1.523 g, 58%)로서 수득하였다. MS: 387 m/z (M+H+).
단계 2: tert-부틸 6-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
10 mL 마이크로웨이브 바이알에 교반 막대, tert-부틸 6-아이오도-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (0.502 g, 1.6 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (6 mL)를 채웠다. 바이알을 질소 환경 하에 유지하고, 65℃에서 가열하였다. 이어서, 여기에 아연 (0.101 g, 1.6 mmol) 분말을 한 번에 첨가하고, 65℃에서 20분 동안 교반하였다. 개별 10-20 mL 마이크로웨이브 바이알에 교반 막대, 단계 1 생성물 (0.200 g, 520 μmol), 아이오딘화구리 (I) (0.002 g, 13 μmol), 팔라듐 Cl2(dppf)2 (0.0019 g, 30 μmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (6 mL)를 채웠다. 바이알을 밀봉된 격막으로 밀봉하고, 질소 하에 85℃에서 가열하였다. 제2 바이알을 가열하는 동안 제1 바이알의 반응 혼합물을 시린지로 회수하고, 제2 바이알에 첨가하였다. 첨가시 반응물 색이 담호박색으로 변화한 다음, 암호박색 혼합물로 다시 변화하였다. 용액을 포화 염화암모늄 (50ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 30ml) 및 염수 (10 mL)로 다시 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 암색 오일로 농축시켰다. 조 오일을 10 g 실리카 상에서 헵탄 중 0-80% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.125 g, 53%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.78 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.90-2.68 (m, 2H), 2.68-2.51 (m, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm. MS: 456 m/z (M+H+).
실시예 576. 2-(트리플루오로메톡시)에틸 6-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00160
단계 1: N-메틸-5-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 염화수소
10 mL 마이크로웨이브 바이알에 교반 막대 및 실시예 574 (0.108 g, 237 μmol) 및 메탄올 중 염화수소의 5-10% 용액 (4 mL)을 채웠다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.94 g, 100%)로서 수득하였다. MS: 356 m/z (M+H+).
단계 2: 2-(트리플루오로메톡시)에틸 6-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
단계 1 생성물 및 2-(트리플루오로메톡시)에탄-1-올을 사용하여, 실시예 566에 기재된 절차를 사용하여 연호박색 고체로서의 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (br s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.30 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.20-4.11 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.80 (p, J = 8.7 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.68-2.56 (m, 2H) ppm. MS: 512 m/z (M+H+).
실시예 585. tert-부틸 3-(((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00161
교반 막대가 구비된 10 mL 마이크로웨이브 바이알에 중간체 5 (0.500 g, 1.7 mmol), tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.381 g, 2.0 mmol), 탄산세슘 (0.663 g, 2.0 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL)를 부하하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 하에 150℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 물 (4 x15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 고체를 수득하였고, 이를 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 중 10-100% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 생성물을 백색 고체 (0.428 g, 57%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (br s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.56 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.06-3.67 (m, 3H), 3.10 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 12.9 Hz, 9H) ppm. MS: 446 m/z (M+H+).
실시예 589. tert-부틸 3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00162
tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트로 교체하고, 실시예 585에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (br s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.60-5 48 (m, 1H), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.74-3.50 (m, 2H), 3.09 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.44-2.26 (m, 2H), 1.48 (s, 9H) ppm. MS: 446 m/z (M+H+).
실시예 590. 5-((1-((시클로프로필메틸)카르바모일)피롤리딘-3-일)옥시)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00163
단계 1: N-메틸-5-(피롤리딘-3-일옥시)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 염화수소
교반 막대가 구비된 25 mL 마이크로웨이브 바이알에 메탄올 중 실시예 589 (0.440 g, 988 μmol) 및 2N 염산 (15 mL)을 부하하였다. 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 농축 건조시켜 생성물을 백색 고체 (0.420 g, >99%)로서 수득하였다. MS: 346 m/z (M+H+).
단계 2: 5-((1-((시클로프로필메틸)카르바모일)피롤리딘-3-일)옥시)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
단계 1 생성물 및 (이소시아네이토메틸)시클로프로판을 사용하여, 실시예 422의 단계 2에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.77 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.73 (br s, 1H), 3.95-3.74 (m, 2H), 3.74-3.50 (m, 2H), 3.08 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.03 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.52-2.35 (m, 2H), 1.07-0.91 (m, 1H), 0.57-0.33 (m, 2H), 0.29-0.11 (m, 2H) ppm. MS: 443 m/z (M+H+).
실시예 593. tert-부틸 (S)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00164
tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트로 교체하고, 실시예 585에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.68-5.44 (m, 1H), 3.95-3.49 (m, 4H), 3.09 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.49-2.14 (m, 2H), 1.48 (s, 9H) ppm. MS: 446 m/z (M+H+).
실시예 594. (S)-5-((1-((시클로프로필메틸)카르바모일)피롤리딘-3-일)옥시)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00165
단계 1: (S)-N-메틸-5-(피롤리딘-3-일옥시)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 염화수소
메탄올 중 실시예 593 및 2N 염산을 사용하여, 실시예 590의 단계 1에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 346 m/z (M+H+).
단계 2: (S)-5-((1-((시클로프로필메틸)카르바모일)피롤리딘-3-일)옥시)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
단계 1 생성물 및 (이소시아네이토메틸)시클로프로판을 사용하여, 실시예 422의 단계 2에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.75 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.87-5.61 (m, 1H), 3.94-3.76 (m, 2H), 3.75-3.50 (m, 2H), 3.39-3.29 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 2.47-2.35 (m, 2H), 1.12-0.91 (m, 1H), 0.60-0.36 (m, 2H), 0.36-0.12 (m, 2H) ppm. MS: 443 m/z (M+H+).
실시예 595. 시클로프로필메틸 (S)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00166
교반 막대가 구비된 25 mL 마이크로웨이브 바이알에 시클로프로필메탄올 (0.250 g, 3.5 mmol), 1-메틸피롤리딘-2-온 (8 mL), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.089 g, 690 μmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (1.05 g, 5.2 mmol)를 부하하였다. 용액을 20℃에서 2일 동안 교반하였다. 실시예 594의 단계 1 생성물 (0.080 g, 230 μmol)을 첨가하고, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (3 x 20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 생성물을 백색 고체 (0.095 g, 92%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.72-5.43 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 2H), 3.87-3.77 (m, 2H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.10 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.48-2.20 (m, 2H), 1.79 (s, 1H), 1.22-1.06 (m, 1H), 0.65-0.46 (m, 2H), 0.38-0.21 (m, 2H) ppm. MS: 444 m/z (M+H+).
실시예 600. 2-(트리플루오로메톡시)에틸 (S)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00167
시클로프로필메탄올을 3-(트리플루오로메톡시)에탄-1-올로 교체하고, 실시예 595에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.66-5.48 (m, 1H), 4.48-4.27 (m, 2H), 4.27-4.14 (m, 2H), 3.97-3.61 (m, 4H), 3.10 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.53-2.25 (m, 2H) ppm. MS: 502 m/z (M+H+).
실시예 609. tert-부틸 (+/-)-시스-3-플루오로-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00168
tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (+/-)-트랜스-3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트로 교체하고, 실시예 585에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (br s, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.51-5.29 (m, 2H), 4.18-4.01 (m, 1H), 3.95-3.56 (m, 3H), 3.08 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H) ppm. MS: 464 m/z (M+H+).
실시예 610. 시클로프로필메틸 (+/-)-시스-3-플루오로-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00169
단계 1: 5-(((+/-)-시스-4-플루오로피롤리딘-3-일)옥시)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 염화수소.
메탄올 중 실시예 609 및 2N 염산을 사용하여, 실시예 590의 단계 1에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 364 m/z (M+H+).
단계 2: 2-(트리플루오로메톡시)에틸 (+/-)-시스-3-플루오로-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
단계 1 생성물 및 시클로프로필메탄올을 사용하여, 실시예 595에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (br s, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.58-5.23 (m, 2H), 4.29-4.10 (m, 1H), 3.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.97-3.56 (m, 4H), 3.08 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.23-1.03 (m, 1H), 0.65-0.52 (m, 2H), 0.46-0.22 (m, 2H) ppm. MS: 462 m/z (M+H+).
실시예 611. 2-(트리플루오로메톡시)에틸 (+/-)-시스-3-플루오로-4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00170
실시예 610의 단계 1 생성물 및 3-(트리플루오로메톡시)에탄-1-올을 사용하여, 실시예 595에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.59-5.34 (m, 2H), 4.51-4.30 (m, 2H), 4.30-4.07 (m, 3H), 4.04-3.66 (m, 3H), 3.08 (t, J = 4.4 Hz, 3H) ppm. MS: 520 m/z (M+H+).
실시예 628. tert-부틸 (+/-)-엔도7-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트
Figure pct00171
교반 막대가 구비된 10 mL 마이크로웨이브 바이알에 중간체 5 (0.200 g, 680 μmol), tert-부틸 (+/-)-엔도7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (0.165 g, 680 μmol), 테트라히드로푸란 (8 mL) 및 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.084 g, 750 μmol)를 부하하였다. 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 물 (40 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 적색 잔류물을 수득하였고, 이를 역 HPLC 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 물 중 20-100% 아세토니트릴을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.038 g, 11%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.13 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 5.22-5.05 (m, 1H), 4.39-4.25 (m, 1H), 4.25-4.11 (m, 1H), 3.85-3.61 (m, 4H), 3.13 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.71-2.55 (m, 1H), 2.55-2.37 (m, 1H), 2.23-1.97 (m, 2H), 1.50 (s, 9H). ppm. MS: 502 m/z (M+H+).
실시예 629. 2-(트리플루오로메톡시)에틸 (+/-)-엔도7-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트
Figure pct00172
단계 1: (+/-)-5-((엔도-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일)옥시)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
실시예 552의 단계 2에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 628의 표제 화합물의 N-tert-부톡시카르보닐 보호기를 메탄올 중 염화수소의 2.0 M 용액을 사용하여 절단하였다.
단계 2: (+/-)-2-(트리플루오로메톡시)에틸 엔도-7-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트
교반 막대가 구비된 25 mL 둥근 플라스크에 2-(트리플루오로메톡시)에탄-1-올 (0.026 g, 200 μmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.033 g, 200 μmol) 및 디클로로메탄 (4 mL)을 부하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (6 mL) 중에 녹였다. 이 교반 용액에 순서대로 N-히드록시숙신이미드 (0.023 g, 210 μmol), 단계 1 생성물 (0.030 g, 70 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.009 g, 70 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 밤새 가열한 다음, 냉각시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 중 0-100% EtOAc을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.030 g, 78%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.30-5.06 (m, 1H), 4.44-4.38 (m, 2H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.23-4.18 (m, 2H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.09 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.67-2.53 (m, 1H), 2.52-2.40 (m, 1H), 2.27-2.07 (m, 2H) ppm. MS: 558 m/z (M+H+).
실시예 632. 2-(트리플루오로메톡시)에틸 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00173
단계 1: N-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 염화수소
메탄올 중 실시예 634 및 2N 염산을 사용하여, 실시예 590의 단계 1에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 358 m/z (M+H+).
단계 2: 2-(트리플루오로메톡시)에틸 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
단계 1 생성물 및 3-(트리플루오로메톡시)에탄-1-올을 사용하여, 실시예 629에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.32 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.29-4.03 (m, 4H), 3.12 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.00 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.96-2.72 (m, 2H), 2.18-2.00 (m, 1H), 1.73 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.45-1.21 (m, 2H) ppm. MS: 514 m/z (M+H+).
실시예 634. tert-부틸 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00174
tert-부틸 6-아이오도-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 tert-부틸 4-(아이오도메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 교체하고, 실시예 574에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73-9.29 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.29-4.02 (m, 2H), 3.12 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.99 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.10-1.92 (m, 1H), 1.81-1.64 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.42-1.22 (m, 2H) ppm. MS: 458 m/z (M+H+).
실시예 636 및 실시예 637. 6-클로로-5-[4-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소-에틸]피페라진-1-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 및 6-클로로-5-[4-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소-에틸]피페라진-1-일]-2-메톡시-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 (1종의 반응물로부터 단리된 2종의 화합물)
Figure pct00175
단계 1: 5,6-디클로로-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 및 5,6-디클로로-2-메톡시-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 중간체 3 (800 mg, 2.71 mmol), 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (3.25 g, 24.35 mmol), 및 아세트산 (5 mL)을 넣었다. 혼합물을 130℃에서 20시간 동안 가열하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트 (75 mL) 및 물 (75 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 중탄산나트륨 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 아세토니트릴로 연화처리하여 300 mg의 생성물을 수득하고, 메틸 6-클로로-5-히드록시-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (MS: 311 m/z (M+H+)) 및 메틸 2,6-디클로로-5-히드록시-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (MS: 346 m/z (M+H+))가 LCMS에 나타났다. 혼합물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. 20 mL 바이알에 상기 히드록시 피리딘의 혼합물 (300 mg), 및 POCl3 (2.24 mL, 24.06 mmol)을 넣었다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하고, 디클로로메탄의 용액 및 빙수에 부었다. 유기 층을 분리하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 염소화 생성물 (~320 mg), 메틸 5,6-디클로로-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (MS: 330 m/z (M+H+)) 및 메틸 2,5,6-트리클로로-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (MS: 364 m/z (M+H+))의 혼합물을 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (2M) 중 상기 염소화 생성물 (~320 mg) 및 메탄아민 (4.81 mL, 9.63 mmol)의 혼합물을 넣었다. 20℃에서 12시간 후에, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물의 혼합물 (~320 mg)을 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 6-클로로-5-[4-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소-에틸]피페라진-1-일]-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 및 6-클로로-5-[4-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소-에틸]피페라진-1-일]-2-메톡시-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
10 mL 마이크로웨이브 바이알에 N,N-디이소프로필에틸아민 (636 μL, 3.65 mmol), 실시예 47의 단계 2에서 제조된 N-이소프로필-2-(피페라진-1-일)아세트아미드 (202 mg, 1.09 mmol), 단계 1의 생성물 (~320 mg), 및 N-메틸-2-피롤리디논 (3 mL)을 넣었다. 혼합물을 150℃에서 마이크로웨이브 반응기 중 1시간 동안 가열하고, 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (25 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (3 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 부하, 5:1 에틸 아세테이트:헵탄에서 10:1 에틸 아세테이트:메탄올; 12S 칼럼)에 의해 정제하여 생성물의 혼합물을 수득하였고, 이를 추가로 HPLC에 의해 정제하여 실시예 636의 표제 화합물 (48 mg, 100 μmol, 11% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31-9.19 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22-4.08 (m, 1H), 3.49 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.14-3.07 (m, 5H), 2.81 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 6H) ppm. MS: 478 m/z (M+H+) 및 실시예 637 (30 mg, 60 μmol, 6% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.6-8.52 (m, 1H), 7.18-6.94 (m, 1H), 4.19-4.04 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.55-3.43 (m, 4H), 3.15 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.07 (s, 2H), 2.74 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ppm. MS: 508 m/z (M+H+).
실시예 638. [1-[6-클로로-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-(시클로프로필메틸)카르바메이트
Figure pct00176
5 mL 바이알에 실시예 669 (20 mg, 40 μmol), 및 N-메틸-2-피롤리디논 (1 mL)을 넣었다. 3-클로로퍼벤조산 (15 mg, 60 μmol)을 20℃에서 첨가하였다. 20℃에서 1시간 후에, 혼합물을 역상 HPLC에 직접 적용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (brs, 1H), 8.70 (s, 1H), 4.97 (brs, 1H), 4.82 (brs, 1H), 3.68-56 (m, 2H), 3.30 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.07-3.1 (m, 5H), 2.15 (brs, 2H), 1.94 (brs, 2H), 1.06-0.93 (m, 1H), 0.59-0.42 (m, 2H), 0.23-0.21 (m, 2H) ppm. MS: 491 m/z (M+H+).
실시예 639. [1-[6-플루오로-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-[(1S)-1-시클로프로필에틸]카르바메이트
Figure pct00177
5 mL 바이알에 실시예 109 (62 mg, 131 μmol), 아세토니트릴 (2 mL)을 넣었다. 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (140 mg, 395 μmol)를 20℃에서 첨가하였다. 20℃에서 15시간 후에, 혼합물을 역상 HPLC에 직접 적용하여 표제 화합물 (2 mg, 5 μmol, 3% 수율)을 동결건조 후에 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 4.95 (brs, 1H), 4.69 (brs, 1H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.47-3.3 (m, 2H), 3.25-3.11 (m, 1H), 3.07 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.10 (brs, 2H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.32-1.11 (m, 3H), 0.88-0.75 (m, 3H), 0.56-0.43 (m, 2H) ppm. MS: 489 m/z (M+H+).
실시예 640. [1-[6-클로로-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-시클로프로필카르바메이트
Figure pct00178
5 mL 바이알에 실시예 473 (100 mg, 226 μmol), 및 N-메틸-2-피롤리디논 (2 mL)을 넣었다. 디옥산 (4M) 중 염화수소 (113 μL, 452 μmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 10분 후에, 3-클로로퍼벤조산 (83 mg, 339 μmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 후에, 혼합물을 역상 HPLC에 직접 적용하여 표제 화합물 (52 mg, 109 μmol, 48% 수율)을 동결건조 후에 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (brs, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.32 (brs, 1H), 4.82 (brs, 1H), 3.63-3.5 (m, 5H), 2.95 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.87-0.62 (m, 2H), 0.57 (td, J = 7.0, 4.7 Hz, 2H), 0.45-0.38 (m, 2H) ppm. MS: 477 m/z (M+H+).
실시예 641. [1-[6-플루오로-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-시클로프로필카르바메이트
Figure pct00179
실시예 473을 사용하여, 실시예 639에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물 (8 mg, 18 μmol, 8% 수율)을 동결건조 후에 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 5.02-4.9 (m, 2H), 3.88-3.70 (m, 2H), 3.52-3.37 (m, 2H), 3.07 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.61 (brs, 1H), 2.19-2.06 (m, 2H), 1.94-1.7 (m, 2H), 0.76-0.68 (m, 2H), 0.62-0.51 (m, 2H) ppm. MS: 461 m/z (M+H+).
실시예 642. tert-부틸 N-[1-[3-(이소프로필카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]피롤리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00180
실시예 659의 에스테르가 수산화리튬에 의해 가수분해된 5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산, 및 프로판-2-아민을 사용하여, 실시예 649에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물 (200 mg, 63%)을 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.49 (brs, 1H), 4.44 (brs, 1H), 4.34-4.17 (m, 1H), 3.88-3.7 (m, 1H), 3.74-3.53 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 10.6, 4.3 Hz, 1H), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.35-1.16 (m, 6H) ppm. MS: 473 m/z (M+H+).
실시예 649. 2-[4-[3-(아제티딘-1-카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]피페라진-1-일]-N-이소프로필-아세트아미드
Figure pct00181
단계 1: 5-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 실시예 10 (143 mg, 321 μmol), 메탄올 (3 mL), 테트라히드로푸란 (3 mL), 및 수산화리튬 (77 mg, 3.22 mmol)을 넣었다. 60℃에서 3시간 후에, 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 그의 pH를 묽은 염산 용액으로 1-2로 조정하였다. 불용성 생성물을 여과하고, 메탄올/디클로로메탄 중에 용해시켰다. 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 추출 후처리 용액과 합하였다. 여과물의 유기 상을 분리하고, 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (110 mg, 255 μmol, 79% 수율)을 수득하였다. MS: 431 m/z (M+H+)
단계 2: 2-[4-[3-(아제티딘-1-카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]피페라진-1-일]-N-이소프로필-아세트아미드
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 단계 1 생성물 (110 mg, 255 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (357 μL, 2.04 mmol), 아세토니트릴 (10 mL)을 넣었다. O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) (169 mg, 511 μmol)를 20℃에서 첨가하고, 10분 후에 이어서 아제티딘 (44 mg, 767 μmol)을 첨가하였다. 20℃에서 2시간 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 포화 중탄산나트륨 (20 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염화암모늄 (20 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (1:1 헵탄/에틸 아세테이트에서 0:100 헵탄/에틸 아세테이트; 12S 칼럼, 실리카 겔 부하)에 의해 정제하여 표제 화합물 (63 mg, 134 μmol, 52% 수율)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.22-4.06 (m, 3H), 3.84-3.64 (m, 4H), 3.07 (s, 2H), 2.79-2.62 (m, 4H), 2.37-2.29 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ppm. MS: 470 m/z (M+H+).
실시예 653. [1-[3-(트리듀테리오메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-시클로프로필카르바메이트
Figure pct00182
20 mL 마이크로웨이브 바이알에 실시예 428에 유사한 절차로 제조된 메틸 5-(4-((시클로프로필카르바모일)옥시)피페리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (120 mg, 270 μmol), 및 메탄올 (5 mL)을 넣었다. 메탄-d3-아민 (92 mg, 2.71 mmol)을 반응 혼합물로 실온에서 2-3분 동안 버블링하였다. 80℃에서 2시간 후에, LCMS가 나머지 출발 물질을 포함하는 일부 생성물 (~50% 전환율)을 나타내었다. 혼합물을 메틸아민-d3으로 다시 버블링하고, 40℃에서 2일 동안 가열하였다 (반응이 완결됨). 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 아세토니트릴 및 물 중에 현탁시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (101 mg, 228 μmol, 84% 수율)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.82 (brs, 1H), 4.02 (brs, 2H), 3.50 (brs, 2H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.73-1.50 (m, 2H), 0.57 (dt, J = 6.9, 3.3 Hz, 2H), 0.48-0.28 (m, 2H) ppm. MS: 446 m/z (M+H+).
실시예 659. 메틸 5-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-일]-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00183
10 mL 마이크로웨이브 바이알에 N,N-디이소프로필에틸아민 (472 μL, 2.71 mmol), 중간체 3 (400 mg, 1.35 mmol), 및 tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트 (377 mg, 2.03 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리디논 (4 mL)을 넣었다. 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 30분 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (3 x 20 mL) 및 포화 염화암모늄 (20 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 고체를 수득하였고, 이를 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (5:1 헵탄/에틸 아세테이트에서 1:5 헵탄/에틸 아세테이트; 12S 칼럼, 고체 부하)에 의해 정제하여 표제 화합물 (480 mg, 1.08 mmol, 79% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.70 (brs, 1H), 4.41 (brs, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (dd, J = 10.9, 6.1 Hz, 1H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.51 (dd, J = 11.0, 4.2 Hz, 1H), 2.44-2.25 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.46 (s, 9H) ppm. MS: 446 m/z (M+H+).
실시예 669. [1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-(시클로프로필메틸)카르바메이트 히드로클로라이드
Figure pct00184
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 실시예 474 (35 mg, 76 μmol), 및 아세토니트릴 (5 mL)을 넣었다. 혼합물을 4 M 디옥산 중 염산 (958 μL, 3.83 mmol)으로 처리하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 아세토니트릴 및 물로 희석하고, 동결건조시켜 표제 화합물 (32 mg, 65 μmol, 85% 수율)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.21 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.88-4.77 (m, 1H), 4.12-3.97 (m, 2H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 1H), 2.95 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.1-1.94 (m, 2H), 1.73-1.6 (m, 2H), 0.94-0.8 (m, 1H), 0.45-0.32 (m, 2H), 0.15 (d, J = 4.9 Hz, 2H) ppm. MS: 493 m/z (M+H+).
실시예 670. [1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-(2,2-디플루오로-1-메틸-에틸)카르바메이트
Figure pct00185
5 mL 바이알에 실시예 422의 단계 1에서 제조된 메틸 5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (50 mg, 138 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (121 μL, 693 μmol), 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (55 mg, 277 μmol) 및 N-메틸-2-피롤리디논 (3 mL)을 넣었다. 20℃에서 15시간 후에, 1,1-디플루오로프로판-2-아민 히드로클로라이드 (54 mg, 416 μmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 포화 중탄산나트륨 (20 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (3 x 15 mL), 염화암모늄 (15 mL), 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (5:1 헵탄/에틸 아세테이트에서 1:1 헵탄/에틸 아세테이트; 4 g 칼럼)에 의해 정제하여 메틸 5-(4-(((1,1-디플루오로프로판-2-일)카르바모일)옥시)피페리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (60 mg, 124 μmol, 89% 수율)를 수득하였다. MS: 482 m/z (M+H+).
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (2M) 중 상기 메틸 에스테르 (60 mg, 124 μmol) 및 메탄아민 (6.23 mL, 12.46 mmol)을 넣었다. 50℃에서 5시간 후에, 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (27 mg, 57 μmol, 45% 수율)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.52-7.51 (m, 2H), 5.91 (td, J = 56.1, 3.2 Hz, 1H), 4.94-4.81 (m, 1H), 4.09-4.0 (m, 2H), 3.89 (brs, 1H), 3.59-3.48 (m, 2H), 2.95 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.00 (brs, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm. MS: 481 m/z (M+H+).
실시예 671. [1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-(2-플루오로-1-메틸-에틸)카르바메이트
Figure pct00186
1-플루오로프로판-2-아민 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 670에 기재된 절차를 사용하여 고체로서의 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30-9.22 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.84 (brs, 1H), 4.28 (dd, J = 46.7, 5.1 Hz, 2H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 2H), 2.95 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.99 (brs, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm. MS: 463 m/z (M+H+).
실시예 692 및 실시예 693. [1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-[(1R)-2-플루오로-1-메틸-에틸]카르바메이트 및 [1-[3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일]-4-피페리딜] N-[(1S)-2-플루오로-1-메틸-에틸]카르바메이트 (공지된 절대 배위의 개별 거울상이성질체)
Figure pct00187
라세미 실시예 671을 키랄 SFC (4.6 x 250 mm 키랄팩 IC 칼럼; 15:85 에탄올/헵탄 개질제, 0.1% 디에틸아민 첨가제 포함)에 적용함으로써 표제 화합물을 수득하였다. 키랄 SFC 체류 시간을 광학 활성 (S)-1-플루오로프로판-2-아민 히드로클로라이드 출발 물질의 공지된 입체화학 (상업적으로 입수가능함)로부터 제조된 정격 거울상이성질체에 비교함으로써 개별 거울상이성질체의 절대 배위를 결정하였다.
1st 용리 분획 실시예 692, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.83 (brs, 1H), 4.28 (dd, J = 48, 4 Hz, 2H), 4.13-4.01 (m, 2H), 3.88-3.72 (m, 1H), 3.56-3.31 (m, 2H), 2.95 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.12-1.94 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.07 (dd, J = 6.9, 1.4 Hz, 3H) ppm. MS: 463 m/z (M+H+)
2nd 용리 분획, 실시예 693, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (q, J = 4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.84 (brs, 1H), 4.28 (dd, J = 48, 4 Hz, 2H), 4.13-4.01 (m, 2H), 3.89-3.71 (m, 1H), 3.56-3.31 (m, 2H), 2.95 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.13-1.93 (m, 2H), 1.69-1.55 (m, 2H), 1.07 (dd, J = 6.9, 1.4 Hz, 3H) ppm. MS: 463 m/z (M+H+).
실시예 780. 시클로프로필메틸 4-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00188
중간체 6 및 시클로프로필메탄올을 사용하여, 실시예 793의 단계 3에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물 (160 mg, 43%)을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (br, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68-3.75 (m, 8H), 3.10 (d J = 4.4 Hz, 3H), 1.15-1.19 (m, 1H), 0.61 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 0.34 (q, J = 5.2 Hz, 2H) ppm. MS: 443 m/z (M+H+)
실시예 793 및 실시예 794. 1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2S,3S)-3-(디메틸아미노)-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 및 1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2S,3R)-3-(디메틸아미노)-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (공지된 절대 배위의 개별 거울상이성질체)
Figure pct00189
단계 1: 벤질 (2S)-3-(디메틸아미노)-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트
벤질 (S)-2-메틸-3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (205 mg, 1.0 mmol) 및 디메틸아민 (150 mg, 3.0 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시켰다. 아세트산 (2 방울) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (736 mg, 3.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염화암모늄 용액 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (펜탄/에틸 아세테이트 v/v=3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 60%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS; (M+1) 249.1
단계 2: (2S)-N,N,2-트리메틸아제티딘-3-아민
메탄올 (15 mL) 중 단계 1 생성물 (150 mg, 0.6 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (50 mg, 10%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 탄소 상 팔라듐을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 표제 화합물 (100 mg, 조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2S,3S)-3-(디메틸아미노)-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 및 1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 (2S,3R)-3-(디메틸아미노)-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 중간체 7 (300 mg, 0.84 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (215 mg, 1.67 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(105 mg, 0.84 mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (217 mg, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 용매를 제거하여 조 중간체를 수득하였다. 중간체를 건조 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중에 용해시킨 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (325 mg, 2.46 mmol) 및 (2S)-N,N,2-트리메틸아제티딘-3-아민 (430 mg, 조 물질)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄 (3x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 시스 표제 화합물 (19 mg, 4%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (br, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.90-3.59 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.07-3.01 (m, 4H), 2.10-2.02 (m, 8H), 1.83 (s, 2H), 1.43 (s, 3H) ppm. MS: 500 m/z (M+H+).
및 트랜스 표제 화합물 (46 mg, 11%) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (br, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.94-3.85 (m, 3H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.07 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.16 (s, 6H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 4H), 1.42 (s, 3H) ppm. MS: 500 m/z (M+H+).
실시예 806. 1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일 1-메틸-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실레이트
Figure pct00190
중간체 7 및 1-메틸-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄을 사용하여, 실시예 793의 단계 3에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물 (203 mg, 조 물질)을 갈색 오일로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.26 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.08 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.35 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H) ppm. .0%; MS: 498 m/z (M+H+).
실시예 809. (2S,3S)-1,2-디메틸피롤리딘-3-일 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00191
단계 1: (2S,3S)-2-메틸피롤리딘-3-올
메탄올 (20 mL) 중 벤질 (2S,3S)-3-히드록시-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 1.28 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (100 mg)의 혼합물을 수소 분위기로 플러싱하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (130 mg, > 100%)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS UV 흡수는 약함; MS: 102 m/z (M+H+).
단계 2: tert-부틸 (2S,3S)-3-히드록시-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (10 mL) 중 단계 1 생성물 (110 mg, 1.09 mmol), 트리에틸아민 (221 mg, 2.18 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 피로카르보네이트 (262 mg, 1.20 mmol)를 0-10℃에서 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (320 mg, > 100%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 146 (M+H+).
단계 3: tert-부틸 (2S,3S)-2-메틸-3-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (5 mL) 중 단계 2 생성물 (320 mg, 1.09 mmol), 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (285 mg, 1.42 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (281 mg, 2.18 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (133 mg, 1.09 mmol)의 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트로 용리함)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (194 mg, 42%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 311 m/z (M-55).
단계 4: tert-부틸 (2S,3S)-2-메틸-3-(((1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바모일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (5 mL) 중 실시예 297의 단계 3 생성물 (750 mg, 0.80 mmol), 단계 3 생성물 (194 mg, 0.53 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (340 mg, 1.60 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (105 mg, 0.53 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (2x50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 6%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 586 m/z (M+H+).
단계 5: (2S,3S)-2-메틸피롤리딘-3-일 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 단계 4 생성물 (35 mg, 0.06 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 암모니아-메탄올 용액을 사용하여 pH = 9-10으로 조정하였다. 용액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올, v/v, 1/2로 용리함)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (136 mg, > 100%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 486 m/z (M+H+).
단계 6: (2S,3S)-1,2-디메틸피롤리딘-3-일 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트
메탄올 (5 mL) 중 단계 5 생성물 (136 mg, 0.28 mmol), 37% 포름알데히드 수용액 (68 mg, 0.84 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (53 mg, 0.84 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 9%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.69 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.33 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.40-2.22 (m, 5H), 2.23-2.13 (m, 1H), 2.07 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 20.2, 9.2 Hz, 1H), 1.59 (dd, J = 20.3, 10.7 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 14.1 Hz, 3H) ppm. MS: 500 m/z (M+H+).
실시예 816. 이소프로필 (1-(3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00192
실시예 297의 단계 3 생성물 및 프로판-2-올을 사용하여, 실시예 809에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물 (82 mg, 25%)을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.41 (br, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.21 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.06 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.15 (d, J = 18 Hz, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6 Hz, 6H) ppm. MS: 445 m/z (M+H+).
실시예 822. (+/-)-시스-(1S,3S)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸 옥세탄-3-일카르바메이트
Figure pct00193
단계 1: (+/-)-시스-(1s,3s)-3-(벤질옥시)시클로부탄-1-올
테트라히드로푸란(75 mL) 중 3-(벤질옥시)시클로부탄-1-온 (10 g, 57.0 mmol)의 용액에 L-셀렉트리드 (62.5 mL, 62.5 mmol)를 -78℃에서 적가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 1시간 동안 가온하였다. 중탄산나트륨의 포화 용액 (30 mL)을 첨가한 다음, 0℃로 냉각시키고, 30% 과산화수소 (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mLx3)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 표제 화합물 (11.2 g, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 179 m/z (M+H+).
단계 2: (+/-)-시스-5-((1s,3s)-3-(벤질옥시)시클로부톡시)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (150 mL) 중 중간체 5 (12 g, 40.8 mmol)의 용액에 단계 1 생성물 (11.2 g, 조 물질) 및 포타슘 tert-부톡시드 (12 g, 107 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 세척하고, 디클로로메탄 (100mLx3)으로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.3 g, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 347 m/z (M+H+).
단계 3: (+/-)-시스-5-((1s,3s)-3-히드록시시클로부톡시)-N-메틸-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
메탄올 (100 mL) 중 단계 2 생성물 (5.3 g, 12.2 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (500 mg, 10%) 및 아세트산 (1mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 탄소 상 팔라듐을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 표제 화합물 (4.6 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (+/-)-시스-(1s,3s)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸 옥세탄-3-일카르바메이트
단계 3 생성물 및 옥세탄-3-아민을 사용하여, 실시예 793의 단계 3 생성물에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물 (59 mg, 36%)을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (br, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.94-4.85 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 3.10-3.08 (m, 6H), 2.40-2.34 (m, 2H) ppm. MS: 445 m/z (M+H+).
실시예 833. (+/-)-시스-(1S,3R)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)시클로부틸 ((S)-1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일)카르바메이트
Figure pct00194
중간체 28을 사용하여, 실시예 822에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물 (60 mg, 24%)을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.08 (br, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.95-4.87 (m, 3H), 4.02-3.92 (m, 3H), 3.11 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. MS: 516 m/z (M+H+).
실시예 835. 4-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00195
단계 1: 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 중간체 17 (205 mg, 1.00 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (387 mg, 3.00 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (122 mg, 1.00 mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (200 mg, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 후에, 혼합물을 농축시키고, N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (387 mg, 3.00 mmol) 및 tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (433 mg, 0.95 mmol)로 처리하였다. 90℃에서 밤새 교반한 후에, 생성된 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄 (3 x10 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (펜탄/에틸 아세테이트 v/v=1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (267 mg, 47%)을 황색 고체로서 수득하였다. 순도: > 92% MS; 591 m/z (M+H+).
단계 2: 4-플루오로피롤리딘-3-일 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 단계 1 생성물 (267 mg, 0.46 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 메탄올 용액을 암모니아-메탄올 용액으로 pH = 9-10으로 조정하였다. 용액을 농축시키고, 디클로로메탄으로 연화처리하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (205 mg, 92%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: 491 m/z (M+H+), 순도: 92%.
단계 3: 4-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일 4-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
단계 2 생성물 (205 mg, 0.42 mmol), 37% 포름알데히드 수용액 (102 mg, 1.26 mmol), 소듐 시아노보로히드라이드 (80 mg, 1.26 mmol), 및 메탄올 (5 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (86 mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.05 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.22 (m, 3 H), 3.83 (m, 2 H), 3.56 (m, 2 H), 3.18 (m, 5 H), 2.83 (m, 1 H), 2.77 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.11 (m, 4H) ppm. MS: 505 m/z (M+H+).
실시예 853. (S)-1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일 6-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00196
중간체 25 및 (S)-1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-올을 사용하여, 실시예 835의 단계 1에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물 (36 mg, 12%)을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.13 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 5.19 (m, 1 H), 5.04 (m, 1 H), 4.03 (m, 6 H), 3.13 (d, J=5.2 Hz, 3 H), 2.38 (m, 2 H), 1.35 (m, 3 H) ppm. MS: 542 m/z (M+H+).
실시예 858. (R)-2-(트리플루오로메톡시)프로필 (S)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00197
단계 1: (R)-2-(트리플루오로메톡시)프로필 1H-이미다졸-1-카르복실레이트
(R)-2-(트리플루오로메톡시)프로판-1-올 (260 mg, 1.81 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (440 mg, 2.72 mmol)의 혼합물을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 25℃에서 16시간 후에, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (30 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (300 mg, 조 물질)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. MS: 239 m/z (M+H+).
단계 2: tert-부틸 (S)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (477 mg, 2.6 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (286 mg, 2.6 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 10분 후에, 중간체 5 (500 mg, 1.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였고, 이를 실리카 겔 (펜탄/에틸 아세테이트: 1/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (655 mg, 87%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 346 m/z (M+H+).
단계 3: (S)-N-메틸-5-(피롤리딘-3-일옥시)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
단계 2 생성물 (655 mg, 1.47 mmol) 및 염산 디옥산 용액 (10 mL, 40 mmol, 4M)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시킨 후에, 잔류물을 에테르 (20 mL) 중에 실온에서 1시간 동안 교반하여 고체를 수득하였고, 이를 여과하였다. 고체를 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 그의 pH을 수성 중탄산나트륨 용액으로 8로 조정하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (195 mg, 수율: 64%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 346 m/z (M+H+).
단계 4: (R)-2-(트리플루오로메톡시)프로필 (S)-3-((3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (10 mL) 중 단계 3 생성물 (195 mg, 0.565 mmol), 단계 1 생성물 (135 mg, 0.565 mmol), 및 N-히드록시숙신이미드 (97 mg, 0.85 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (84 mg, 수율: 24%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.98 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.13 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.65-4.47 (m, 1H), 4.32-3.97 (m, 2H), 3.94-3.54 (m, 4H), 3.10 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.32 (m, 2H), 1.45-1.28 (m, 3H) ppm. MS: 516 m/z (M+H+).
실시예 866. (S)-1-시클로프로필에틸 (2R,4R)-2-메틸-4-((6-메틸-3-(메틸카르바모일)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00198
중간체 15 및 중간체 17에서와 같은 tert-부틸 (2R,4S)-4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조된 N,6-디메틸-5-(((2S,4S)-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 (MS: 388 m/z (M+H+)), 및 (S)-1-시클로프로필에틸 1H-이미다졸-1-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 858에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물 (43 mg, 68%)을 무색 오일로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (br, 1H), 8.65 (s, 1H), 5.41-5.40 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 1H), 3.10 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.21-2.06 (m, 3H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.04-0.98 (m, 1H), 0.55-0.40 (m, 3H), 0.23-0.26 (m, 1H) ppm. MS: 목적 질량이 검출되지 않음.
UGT8 활성
화합물의 UGT8 억제 특성의 검출 및 측정을 위한 검정
실시예 871: 술파티드 (SFT) 합성 억제에 대한 시험관내 검정:
배지 처리량 스크리닝을 위해, 라이브러리 화합물을 10 μM의 최종 농도로 셀바인드(CellBIND) 384 웰 플레이트에 분배하였다. OE19 세포 (시그마(Sigma))를 RPMI 1640 + L-글루타민 및 XX % 하이클론(Hyclone)에서 70-90% 전명생장률로 성장시키고; 트립신처리하여 현탁액을 달성하고, 2,500개 세포/웰, 총 웰 부피 50 μl로 분취하였다. 플레이트를 5% CO2에서 37℃에서 72시간 인큐베이션시키고; 상청액을 제거하고, 플레이트를 건조시키고, 열-밀봉하고, -20℃에서 분석까지 보관하였다.
IC50 결정을 위해, 시험 화합물을 삼중으로 용량-감소로 플레이트에 첨가하여 농도 반응 곡선을 산출했다는 것을 제외하고는 동일한 절차가 이어졌다.
술파티드 (SFT)의 질량 분광계 분석:
검정 플레이트를 해동시키고, 85 μl 이동상 B (50:50 메탄올:아세토니트릴 중 5 mM 포름산암모늄 + 0.2% 포름산). 이동상 B 중 15 μl 20 ng/ml C17 SFT를 내부 표준으로서 추가하였다.
SFT를 4개의 펌프가 구비된 써모 사이언티픽 멀티플렉스(Thermo Scientific Multiplex) 시스템 (LX-4)에 인터페이스된 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) API-4000 삼중 사중극자 질량 분광계를 사용하여 분석하였다. 화합물로 처리된 OE19 세포 샘플 또는 2B5-마우스 세포의 크로마토그래피를 1.7 um 입자 크기를 갖는 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC BEH C8 2.1 x 50 mm 칼럼를 사용하여 수행하였다. 크로마토그래피를 하기 이동상을 사용하여 수행하였다. 이동상 A (MPA): 탈이온수 중 0.2% 포름산 및 5 mM 포름산암모늄; MPB: 상기 참조. LC 방법은 유량 1 ml/분 및 칼럼 온도 60℃로 95% MPB 및 5% MPA를 사용하여 4개의 순차적으로 실행되는 칼럼에 대해 등용매 모드에서 실행되었다.
삼중 사중극자 질량 분광계는 하기 MRM 전이를 모니터링하고 하기 파라미터를 사용하여 음성 이온화(Negative Ionization) 모드에서 실행되었다:
전기분무 전압은 -4500 kV이고, 소스 온도는 550℃였다.
Figure pct00199
갈락토실세라미드 (GalCer)의 질량 분광계 분석:
GalCer 및 글루코실세라미드 (GlcCer)를 4개의 펌프가 구비된 써모 사이언티픽 멀티플렉스 시스템 (LX-4)에 인터페이스된 어플라이드 바이오시스템즈 API-5000 MS/MS 시스템을 사용하여 분석하였다. 화합물로 처리된 세포의 크로마토그래피를 하기 상태 하에 워터스 코르텍스(Waters Cortecs) HILIC 2.7um, 2.1 x 100 mm 칼럼을 사용하여 수행하였다: 이동상 A (MPA): 96% 아세토니트릴, 1% 탈이온수, 2% 메탄올, 1% 아세트산 및 5 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 80% 메탄올, 20% 탈이온수, 1% 아세트산 및 5 mM 아세트산암모늄.
액체 크로마토그래피 (LC) 방법을 4개의 순차적으로 실행되는 칼럼에 대해 전개하였다. 초기 구배는 100% MPA로 시작하여 2분 내에 75% MPA로 하강하고, 이어서 75% MPA에서 0.08분 동안 칼럼 세척 단계를 지나고, 2.28분에 다시 초기 상태로 간다. 칼럼을 2.54분 동안 평형화시켰으며, 총 실행 시간은 4.82분이었다. 유량은 0.5 ml/분이고, 칼럼은 실온에서 유지하였다.
MS/MS 방법: 양성 이온화 모드; 파라미터:
Figure pct00200
전기분무 전압은 4500kV이고, 소스 온도는 50℃였다.
본원에 개시된 화합물에 대한 IC50 결정은 하기 표 3에 제공된다:
표 3
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
화합물의 효력, 시험관내 SFT
효력 범위: A<0.1 uM; 0.1 uM<B<1 uM; 1 uM<C
실시예 872: 급성 생체내 모델: 마우스 신장에서의 표적 결속
생체내 표적 결속은 신생 합성 억제를 평가하는 성체 마우스 신장 모델에서 초기 평가되었다. 이 모델은 높은 비율의 GalCer 및 SFT 합성 때문에 선택되었고, 신장에서의 전환은 상이한 용량으로의 화합물의 단일 투여의 효과를 평가하는 급성 1일 모델의 발생을 용이하게 하였다. 신생 합성의 억제는 GalCer 및 SFT에 혼입된 13C6 갈락토스 (13C-Gal; CIL, cat #CLM-1570-pk)의 양을 측정함으로써 결정되었다.
6-9주령의 5마리의 수컷 C57Bl/6 마우스 (찰스 리버 래보러토리즈(Charles River Laboratories))의 군을 자유롭게 음식물 및 물과 ALAAC-인증된 사육장에서 유지하고, 연구 시작 1주 전에 순응하도록 하였다. 3 내지 5개의 투여 군은 경구 위관영양에 의해 투여되는 임상적으로-허용되는 제제로 제제화된 시험 물품을 받고; 대조군은 비히클을 단독으로 받았다. 시험 물품의 투여 1시간 후에, 동물은 13C-Gal (3 g/kg)의 복막내 (i.p.) 주사를 받고; 시험 물품의 투여 5시간 후에, 동물을 안락사시키고, 신장을 꺼내고, 2개의 종축 샘플로 나누어 순간-동결시키고 시험 물품 조직 노출 및 지질 분석 (GalCer 및 SFT)까지 -80℃에서 보관하였다. 전형적으로, 뇌 및 혈장 샘플을 또한 시험 물품 노출을 위해 수집하였다. 개별 화합물에 대해 생성된 신장 조직 노출 및 지질 분석은 하기 표 4에 나타난다.
실시예 873: 급성 생체내 모델: 마우스 뇌에서의 표적 결속
MLD는 주로 중추 신경계 (CNS)의 질환이기 때문에, 뇌에서의 표적 결속을 증명하는 것이 필수적이었다. 성체 마우스의 미엘린에서의 SFT 생합성 및 전환이 매우 낮아 신생 합성 억제의 단기간 급성 모델의 개발이 필요하다. 이를 하기 위해, 본 발명자들은 대부분의 발생적 수초화가 자궁내에서 일어나는 영장류와 달리, 설치류에서 피크 수초화가 출생후 14일 (P14)과 P22 사이에 일어난다는 사실을 이용하였다.
P14와 P21 사이의 연령-매칭된 5마리의 신생 마우스의 군은 경구 위관영양에 의해 투여되는 임상적으로-허용되는 제제로 제제화된 시험 물품을 받고; 대조군은 비히클을 단독으로 받았다. 시험 물품의 투여 1시간 후에, 동물은 13C-Gal (3 g/kg)의 i.p. 주사를 받고; 시험 물품의 투여 5시간 후에, 동물을 안락사시키고, 뇌를 꺼내고, 중뇌 및 뒷뇌의 회수를 위해 절개하여 순간-동결시키고 분석까지 -80℃에서 보관하였다. 혈장 샘플을 또한 시험 물품 노출 분석을 위해 수집하였다. 개별 화합물에 대한 생성된 뇌 노출 및 지질 분석은 하기 표 4에 나타난다.
SFT의 질량 분광계 분석
스핑고지질 (SLs)의 정량 분석을 탠덤 질량 분광측정법 분석 (LC-MS/MS)으로 액체 크로마토그래피를 사용하여 수행하였다. 잠시만, 글루코실세라미드 (GlcCer), 갈락토실세라미드 (GalCer) 및 술파티드 (ST)를 추출하기 위해, 마우스 조직 균질물 (물 중 100 mg/ml)의 분취물 10 μL를 추출 용액 (0.2% 포름산; (50:50) 메탄올:아세토니트릴 (v/v) 중 5mM 포름산암모늄, 내부 표준 (IS) 포함) 1 mL와 혼합하였다. C17-ST 및 D35 라벨링된 C18-GalCer을 IS로 사용하였다. 혼합물을 볼텍싱하고 원심분리하였다. 생성된 상청액을 LC-MS/MS 분석을 위해 HPLC 바이알로 옮겼다. GlcCer 및 GalCer을 워터스 액퀴티 UPLC 및 아틀란티스(Atlantis) HILIC 실리카 칼럼 (2.1 mm x 150 mm, 3 μm 입자, 워터스 코포레이션, 미국 매사츄세츠주 밀포드)를 사용하여 분리하고, MRM 모드의 API 5000 삼중 사중극자 질량 분광계 (어플라이드 바이오시스템즈, 미국 캘리포니아주 포스터 시티)에 의해 분석하였다. ST는 워터스 액퀴티 UPLC 및 BEH C18 칼럼 (2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자, 워터스 코포레이션, 미국 매사츄세츠주 밀포드)에 의해 분석하고, MRM 모드의 API 6500 삼중 사중극자 질량 분광계 (어플라이드 바이오시스템즈, 미국 캘리포니아주 포스터 시티)에 의해 분석하였다.
MLD 화합물을 위한 분석 방법
MLD 프로그램으로부터의 시험 화합물의 혈장 및 조직 농도를 탠덤 질량 분광측정법 (LC-MS/MS) 방법으로 탐색적 액체 크로마토그래피를 사용하여 결정하였다. 잠시만, 조직 샘플을 먼저 1:4 (조직 1.00 g과 용액 4.00 mL)의 비로 물 중 20% 아세토니트릴의 용액으로 균질화시켰다. 이어서 혈장 및 조직 균질물 샘플을 내부 표준 용액 (아세토니트릴 중 RP-107)을 통한 단백질 침전을 사용하여 진행하였다. 크로마토그래피 분리를 페노메넥스 키네텍스(Phenomenex Kinetex) C8 칼럼을 사용하여 수행하였다. 다중 질량 전이를 탠덤 질량 분광측정법 (MS/MS)으로 모니터링하였다. 보정 표준 및 품질 관리 샘플을 블랭크 대조군 혈장 또는 조직 균질물에서 제조하였다. 보정 곡선을 분석물 농도 대비 피크 면적 비 (IS에 대한 분석물)의 가중 선형 회귀 분석 (1/x2)을 사용하여 생성하였다. 각각 분석물에 대한 적절한 보정 곡선을 혈장 또는 조직 샘플에서 분석물의 농도를 계산하기 위해 사용하였다.
표 4
Figure pct00209
화합물의 효력, 생체내 GalCer 및 술파티드 억제
효력 범위: A>80%; 40%<B<80%; C<40%
투여
단독요법 및 조합 요법을 위한 본원에 기재된 화합물을 위한 투여 요법은 일반적으로 숙련된 임상의에 의해 결정되고 특정 이환 개체의 임상적 상태에 따라 유의하게 변화할 것으로 예상된다. 낭성 섬유증의 치료 또는 (및/또는) CFTR 조정을 위한 투여 요법을 결정하기 위한 일반 원리는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 투여 요법을 위한 안내는 이 주제의 관련 기술분야에 널리 공지된 임의의 많은 참고문헌으로부터 획득할 수 있다. 추가의 안내는 특히 본원에 인용된 특정 참조문헌의 검토로부터 이용가능하다. 특정 실시양태에서, 이러한 용량은 1일 1 내지 5회의 복강내, 경구 또는 동등한 투여에 의해 약 0.5 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 예를 들어, 약 5 mg/kg 내지 약 60 mg/kg의 범위 (예를 들어, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15, mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg 및 60 mg/kg)일 수 있다. 이러한 용량은 1일 1 내지 5회의 경구, 복강내 또는 동등한 투여에 의해 약 5 mg/kg 내지 약 5 g/kg, 바람직하게는 약 10 mg/kg 내지 약 1 g/kg의 범위일 수 있다. 한 실시양태에서, 용량은 약 10 mg/일 내지 약 500 mg/일의 범위 (예를 들어, 10 mg/일, 20 mg/일, 30 mg/일, 40 mg/일, 50 mg/일, 60 mg/일, 70 mg/일, 80 mg/일, 90 mg/일, 100 mg/일, 110 mg/일, 120 mg/일, 130 mg/일, 140 mg/일, 150 mg/일, 160 mg/일, 170 mg/일, 180 mg/일, 190 mg/일, 200 mg/일, 210 mg/일, 220 mg/일, 230 mg/일, 240 mg/일, 250 mg/일, 260 mg/일, 270 mg/일, 280 mg/일, 290 mg/일, 300 mg/일)이다. 특히 바람직한 경구 용량 범위는 약 50 mg 내지 약 100 mg이고, 여기서 용량은 예를 들어 1일 1회 투여된다. 본원에 기재된 화합물을 위한 특정한 경구 용량 범위는 약 5 mg/kg/일 내지 약 600 mg/kg/일이다. 본원에 기재된 화합물을 위한 특정한 경구 용량 범위는 약 1 mg/kg/일 내지 약 120 mg/kg/일, 예를 들어, 1 mg/kg/일, 5 mg/kg/일, 10 mg/kg/일, 15 mg/kg/일, 20 mg/kg/일, 25 mg/kg/일, 30 mg/kg/일, 35 mg/kg/일, 40 mg/kg/일, 45 mg/kg/일, 50 mg/kg/일, 55 mg/kg/일 또는 60 mg/kg/일, 65 mg/kg/일, 70 mg/kg/일, 75 mg/kg/일, 80 mg/kg/일, 85 mg/kg/일, 90 mg/kg/일, 95 mg/kg/일, 100 mg/kg/일, 105 mg/kg/일, 110 mg/kg/일, 115 mg/kg/일 또는 120 mg/kg/일이다.
본원에 인용된 모든 특허, 공개된 출원 및 참고문헌의 교시내용은 그 전문이 참조로 포함된다.
본원에 기재된 실시양태는 특히 그의 예시 실시양태를 참조로 나타내고 기재하였지만, 첨부된 청구범위에 의해 포괄되는 범위로부터 벗어나지 않고 형태 및 상세사항에 다양한 변화가 그에 만들어질 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.

Claims (22)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물:
    Figure pct00210

    여기서:
    (a) X2가 CR2 또는 N이고;
    (b) X5가 CR7 또는 N이고;
    (c) X6이 CR1 또는 N이고;
    (d) Y가 -CN, C1-4 알킬, -C(O)NRaRb, -NRa-C(O)-Rb, -C(O)ORa, -C(O)Ra, 헤테로아릴 또는 -S(O)2NRaRb이고, 여기서 C1-4 알킬 또는 헤테로아릴이 0-3개 경우의 Rz로 치환될 수 있고;
    (e) 각각의 Ra가 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -C1-4 알킬-C3-9 시클로알킬 또는 C3-9 시클로알킬이고;
    (f) 각각의 Rb가 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-9 시클로알킬 또는 -C1-4 알킬-C1-4 알콕시이거나; 또는 Y가 -C(O)NRaRb인 경우에, Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-3개 경우의 Rx로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    (g) R7이 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -S(O)2-NRaRb- 또는 헤테로아릴이고;
    (h) R1이 수소, 할로, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, -NH3, -NH(C1-4 알킬) 또는 -N(C1-4 알킬)2, C3-9 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 각각의 -NH(C1-4 알킬), 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이 0-5개 경우의 Rx로 치환되고;
    (i) R2가 수소, 할로, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C3-9 시클로알킬이고;
    (j) A1이 결합, C1-4 알킬렌, -O-, -O-C1-4 알킬렌, -C2-4 알케닐렌, -C2-4 알키닐렌, -NRa, -NRa-C1-4 알킬렌-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)-O- 또는 -O-C(O)-이고;
    (k) L이 각각 0-3개 경우의 Rx로 치환될 수 있는 아릴, 헤테로아릴, C3-12 시클로알킬, 3-12원 헤테로시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클로알케닐이고;
    (l) A2가 결합, -O-, -NRa-, -C1-4-알킬-NRa-, -C(O)-, -C1-4 알킬-C(O)-, -O-C(O)-, -C1-4 알킬-O-C(O)-, -C(O)-O-, -C1-4 알킬-C(O)-O-, -O-C(O)-O-, -S(O)2-, -NRa-S(O)-, -C1-4-알킬-NRa-S(O)-, -NRa-S(O)2-, -C1-4-알킬-NRa-S(O)2-, -C(O)-NRa-, -C1-4 알킬-C(O)-NRa-, -NRa-C(O)-, -C1-4-알킬-NRa-C(O)-, -O-C(O)-NRa-, -C1-4-알킬-O-C(O)-NRa-, -NRa-C(O)-O- 또는 -NRa-C(O)-NRa-, -NRa-CH2-C(O)-NRa-, -O-CH2-C(O)-NRa-, -C(O)-O-CH2-C(O)-, -C(O)-NRa-CH2-C(O)-이고;
    (m) R4가 수소, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-9 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R4의 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이 0-5개 경우의 R5로 치환되고;
    (n) R5가 OH, 할로, CO2H, C1-4 알킬, C2-6 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 할로알킬, -C1-4 알킬-O-C1-4 알킬, -S-C1-4 알킬, -S(O)2-C1-4 알킬, -S(O)-C1-4 알킬, -N(Ra)2, -CH2N(Ra)2, -N(Ra)-S(O)-C1-4 알킬, -N-(Ra)-S(O)2-C1-4 알킬, -NO2, -CN, -CH2CN, C3-9 시클로알킬, -O-C3-9 시클로알킬, -C1-4 알킬-C3-9 시클로알킬, -O-C1-4 알킬-C3-9 시클로알킬, -C1-4 알킬-O-C1-4 할로알킬, 헤테로시클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로시클로알킬, 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, C1-4-알킬-헤테로아릴, 아르알킬 또는 -O-아르알킬이고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이 0-3개 경우의 Rw로 치환되고;
    (o) 각각의 Rw가 독립적으로 할로, -OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 또는 -C1-4 알콕시이고;
    (p) 각각의 Rx가 독립적으로 할로, -OH, C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -C1-4 알킬-O-C1-4 알킬, -C(O)-N(Ra)2, -O-C(O)-N(Ra)2, -N(Ra)2, -CH2N(Ra)2, 헤테로시클로알킬, -O-헤테로시클로알킬, -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴이고;
    (q) 각각의 Rz가 독립적으로 수소, 할로, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C3-9 시클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ia-If 중 어느 하나의 화합물인 화합물:
    Figure pct00211
    .
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소, C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸) 또는 할로 (예를 들어, 플루오로, 클로로 또는 브로모)인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸) 또는 수소인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CN, -C(O)Ra, C1-4 알킬, -NRa-C(O)-Rb, 헤테로아릴이거나, Y가 -C(O)ORa, 또는 -C(O)NRaRb인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II, IIa, IIb 또는 IIc의 화합물인 화합물:
    Figure pct00212
    .
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소, -OH, 할로, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, C3-9 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물인 화합물:
    Figure pct00213
    .
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 -O-, C1-4 알킬렌, 결합, -O-C(O)-, -C(O)-, -NRa- 또는 -NRa-C1-4 알킬렌인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, L이 각각 0-5개 경우의 Rx로 치환되는 하기 모이어티 중 하나인 화합물:
    Figure pct00214
    .
  11. 제10항에 있어서, L이 하기 모이어티 중 하나인 화합물:
    Figure pct00215
    .
  12. 제11항에 있어서, L이 하기 모이어티 중 하나인 화합물:
    Figure pct00216

    Figure pct00217
    .
  13. 제12항에 있어서, L이 하기 모이어티 중 하나인 화합물:
    Figure pct00218
    .
  14. 제13항에 있어서, L이 하기 모이어티 중 하나인 화합물:
    Figure pct00219
    .
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, A2가 결합, -C(O)-O-, -OC(O)-NRa-, -OC(O)-, -O-, -C(O)-, -NRa-C(O)-O-, -NRa-C(O)-NRa-, -C(O)-NRa-, -C1-4 알킬-C(O)-NRa-, -C1-4 알킬-O-C(O)-NRa-, -O-C(O)-O-, -NRa-C(O)-, -NRa-, -S(O)2-, -C1-4 알킬-C(O)-, -C1-4 알킬-NRa-, -C1-4 알킬-NRa-S(O)- 또는 -C1-4 알킬-C(O)-O-인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, A2가 결합, -C(O)-O-, -OC(O)-NRa-, -OC(O)-, -O-, -NRa-C(O)-O-, -C1-4 알킬-C(O)-NRa-, -C1-4 알킬-O-C(O)-NRa- 또는 -NRa-인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소, -OH, 0-5개 경우의 R5로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 할로알킬, 시아노, C3-9 시클로알킬, C1-4 알킬-C3-9 시클로알킬, -O-C1-4 알킬-C3-9 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 각각의 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이 0-3개 경우의 Rw로 치환되는 것인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 및 그의 1종 이상의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제19항의 조성물의 제약 유효량을 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 질환 또는 장애가 크라베병 (KD)인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 질환 또는 장애가 이염성 백질이영양증 (MLD)인 방법.
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