TW202035419A - Udp糖基轉移酶抑制劑及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本文所說明的是式(I)化合物,
Description
本申請案是國際申請案,要求2018年10月1日提交的美國臨時申請案第62/739,405號的優先權及利益,其內容特此通過引用全部併入本文中。
本發明係關於UDP糖基轉移酶抑制劑、包含該抑制劑之組成物以及該組成物在治療多種疾病及病狀的方法中的用途。
UDP糖基轉移酶8(UGT8)是UDP-糖基轉移酶家族中的一種酶。UGT8催化半乳糖轉移至神經醯胺,這是半乳糖神經醯胺生合成中的關鍵酶促步驟。這些分子是中樞神經系統及周邊神經系統的髓鞘膜的豐富神經鞘脂質。半乳糖腦苷脂也用作醣神經鞘脂質生合成途徑中的前體,並被腦苷脂轉磺酶進一步修飾,腦苷脂轉磺酶是將半乳糖腦苷脂轉化為硫脂的酶。硫脂也是作為髓鞘成分的中樞神經系統(CNS)及周邊神經系統(PNS)的重要成分,髓鞘是作為雙層膜圍繞軸突的重要絕緣體鞘。硫脂的不適當再循環可導致髓鞘結構改變,影響神經細胞之間的電脈衝的生理傳導。
克拉培氏病(KD)是一種溶體儲積症,其中由於半乳糖神經醯胺酶缺乏,導致半乳糖神經醯胺(一種特定的半乳糖腦苷脂)及鞘胺醇半乳糖苷不能充
分降解。為了校正半乳糖神經醯胺及鞘胺醇半乳糖苷的形成及降解之間的平衡,經由抑制UGT8而減少醣神經鞘脂質的生合成被認為是一種有效的治療方法。
異染性腦白質退化症(MLD)是一種體染色體隱性的溶體儲積症,是由芳基硫酸酯酶A(ASA)的缺乏所引起的,ASA是一種溶酶體硫酸酯酶,其水解包含3-O-磺基半乳糖神經醯胺及3-O-磺基乳糖神經醯胺的硫脂的3-O酯鍵。MLD中表現的缺陷引起CNS及PNS中的硫脂積聚。為了校正產生的硫脂積聚,已經提出一種類似於克拉培氏病的治療方法之經由抑制UGT8(以及硫脂的產生)。
儘管人們對克拉培氏病及MLD進行了解及研究,但仍無法治癒這些致命及使人衰弱的疾病。因此,需要鑑定新的化合物及新的治療方法,以及治療或減輕患者的克拉培氏病、MLD及其他與UGT8有關的病狀及疾病的嚴重性的新方法。
一方面,本申請涉及式(I)的化合物:
(a)X2為CR2或N;
(b)X5為CR7或N;
(c)X6為CR1或N;
(d)Y為-CN、C1-4烷基、-C(O)NRaRb、-NRa-C(O)-Rb、-C(O)ORa、-C(O)Ra、雜芳基或-S(O)2NRaRb,其中C1-4烷基或雜芳基可被0至3次出現的Rz取代;
(e)各Ra獨立地為H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷基-C3-9環烷基或C3-9環烷基;
(f)各Rb獨立地為C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-9環烷基或C1-4烷基-C1-4烷氧基;或
當Y為-C(O)NRaRb時,Ra與Rb可與它們所連接的氮原子一起形成被0至3次出現的Rx取代的雜環烷基環;
(g)R7為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S(O)2-NRaRb-或雜芳基;
(h)R1為氫、鹵基、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-NH3、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2、C3-9環烷基或雜環烷基,其中各-NH(C1-4烷基)、環烷基或雜環烷基被0至5次出現的Rz取代;
(i)R2為氫、鹵基、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-9環烷基;
(j)A1為鍵、C1-4伸烷基、-O-、-O-C1-4伸烷基、-C2-4伸烯基、-C2-4伸炔基、-NRa、-NRa-C1-4伸烷基-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-;
(k)L為芳基、雜芳基、C3-12環烷基、3至12員雜環烷基或3至12員雜環烯基,其各自可被0至3次出現的Rx取代;
(l)A2為鍵、-O-、-NRa-、-C1-4-烷基-NRa-、-C(O)-、-C1-4烷基-C(O)-、-O-C(O)-、-C1-4烷基-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C1-4烷基-C(O)-O-、-O-C(O)-O-、-S(O)2-、-NRa-S(O)-、-C1-4-烷基-NRa-S(O)-、-NRa-S(O)2-、-C1-4-烷基-NRa-S(O)2-、-C(O)-NRa-、-C1-4烷基-C(O)-NRa-、-NRa-C(O)-、-C1-4-烷基-NRa-C(O)-、-O-C(O)-NRa-、-C1-4-
烷基-O-C(O)-NRa-、-NRa-C(O)-O-或-NRa-C(O)-NRa-、-NRa-CH2-C(O)-NRa-、-O-CH2-C(O)-NRa-、-C(O)-O-CH2-C(O)-、-C(O)-NRa-CH2-C(O)-;
(m)R4為氫、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-9環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基,其中R4的各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基被0至5次出現的R5取代;
(n)R5為OH、鹵基、CO2H、C1-4烷基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、-O-C1-4鹵烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基、-N(Ra)2、-CH2N(Ra)2、-N(Ra)-S(O)-C1-4烷基、-N-(Ra)-S(O)2-C1-4烷基、-NO2、-CN、-CH2CN、C3-9環烷基、-O-C3-9環烷基、-C1-4烷基-C3-9環烷基、-O-C1-4烷基-C3-9環烷基、-C1-4烷基-O-C1-4鹵烷基、雜環烷基、-C1-4烷基-雜環烷基、芳基、-O-芳基、雜芳基、-O-雜芳基、C1-4-烷基-雜芳基、芳烷基或-O-芳烷基,其中各烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基被0至3次出現的Rw取代;
(o)各Rw獨立地為鹵基、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或-C1-4烷氧基;
(p)各Rx獨立地為鹵基、-OH、C1-4烷基、-C1-4烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)-N(Ra)2、-O-C(O)-N(Ra)2、-N(Ra)2、-CH2N(Ra)2、雜環烷基、-O-雜環烷基、-O-芳基或-O-雜芳基;及
(q)各Rz獨立地為氫、鹵基、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-9環烷基。
本文說明本申請的各種具體例。將瞭解,在各具體例中指定的特徵可與其他指定特徵組合以提供更多的具體例。
在本公開的一些具體例中,式I的化合物可以是式Ia的化合物,如以下所示:
在本公開的一些具體例中,式I的化合物可以是式Ib的化合物,如以下所示:
在本公開的一些具體例中,式I的化合物可以是式Ic的化合物,如以下所示:
在本公開的一些具體例中,式I的化合物可以是式Id的化合物,如以下所示:
在本公開的一些具體例中,式I的化合物可以是式Ie的化合物,如以下所示:
在本公開的一些具體例中,式I的化合物可以是式If的化合物,如以下所示:
在本公開的一些具體例中,式I的化合物可以是式II、IIa、IIb或IIc的化合物,如以下所示:
在本公開的一些具體例中,式I的化合物可以是式III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物,如以下所示:
以下是本申請具體例的說明。
一方面,本申請涉及式(I)化合物(化合物1):
(a)X2為CR2或N;
(b)X5為CR7或N;
(c)X6為CR1或N;
(d)Y為-CN、C1-4烷基、-C(O)NRaRb、-NRa-C(O)-Rb、-C(O)ORa、-C(O)Ra、雜芳基或-S(O)2NRaRb,其中C1-4烷基或雜芳基可被0至3次出現的Rz取代;
(e)各Ra獨立地為H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷基-C3-9環烷基或C3-9環烷基;
(f)各Rb獨立地為C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-9環烷基或C1-4烷基-C1-4烷氧基;或當Y為-C(O)NRaRb時,Ra與Rb可與它們所連接的氮原子一起形成被0至3次出現的Rx取代的雜環烷基;
(g)R7為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S(O)2-NRaRb-或雜芳基;
(h)R1為氫、鹵基、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-NH3、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2、C3-9環烷基或雜環烷基,其中各-NH(C1-4烷基)、環烷基或雜環烷基被0至5次出現的Rz取代;
(i)R2為氫、鹵基、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-9環烷基;
(j)A1為鍵、C1-4伸烷基、-O-、-O-C1-4伸烷基、-C2-4伸烯基、-C2-4伸炔基、-NRa、-NRa-C1-4伸烷基-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-;
(k)L為芳基、雜芳基、C3-12環烷基、3至12員雜環烷基或3至12員雜環烯基,其各自可被0至3次出現的Rx取代;
(l)A2為鍵、-O-、-NRa-、-C1-4-烷基-NRa-、-C(O)-、-C1-4烷基-C(O)-、-O-C(O)-、-C1-4烷基-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C1-4烷基-C(O)-O-、-O-C(O)-O-、-S(O)2-、-NRa-S(O)-、-C1-4-烷基-NRa-S(O)-、-NRa-S(O)2-、-C1-4-烷基-NRa-S(O)2-、-C(O)-NRa-、-C1-4烷基-C(O)-NRa-、-NRa-C(O)-、-C1-4-烷基-NRa-C(O)-、-O-C(O)-NRa-、-C1-4-烷基-O-C(O)-NRa-、-NRa-C(O)-O-或-NRa-C(O)-NRa-、-NRa-CH2-C(O)-NRa-、-O-CH2-C(O)-NRa-、-C(O)-O-CH2-C(O)-、-C(O)-NRa-CH2-C(O)-;
(m)R4為氫、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-9環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基,其中R4的各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基被0至5次出現的R5取代;
(n)R5為OH、鹵基、CO2H、C1-4烷基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、-O-C1-4鹵烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基、-N(Ra)2、-CH2N(Ra)2、-N(Ra)-S(O)-C1-4烷基、-N-(Ra)-S(O)2-C1-4烷基、-NO2、-CN、-CH2CN、C3-9環烷基、-O-C3-9環烷基、-C1-4烷基-C3-9環烷基、-O-C1-4烷基-C3-9環烷基、-C1-4烷基-O-C1-4鹵烷基、雜環烷基、-C1-4烷基-雜環烷基、芳基、-O-芳基、雜芳基、-O-雜芳基、C1-4-烷基-雜芳基、芳烷基或-O-芳烷基,其中各烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基被0至3次出現的Rw取代;
(o)各Rw獨立地為鹵基、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或-C1-4烷氧基;
(p)各Rx獨立地為鹵基、-OH、C1-4烷基、-C1-4烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)-N(Ra)2、-O-C(O)-N(Ra)2、-N(Ra)2、-CH2N(Ra)2、雜環烷基、-O-雜環烷基、-O-芳基或-O-雜芳基;及
(q)各Rz獨立地為氫、鹵基、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-9環烷基。
在第一方面的特定具體例中,本申請進一步提供:
1.1 化合物1,其中X6為N。
1.2 化合物1,其中X6為CR1。
1.3 化合物1、1.1或1.2,其中X2為N。
1.4 化合物1、1.1或1.2,其中X2為CR2。
1.5 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中X2為CR2及X6為N(式Ia)。
1.6 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中X2為N及X6為CR1(式Ib)。
1.7 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中X2為CR2及X6為CR1(式Ic)。
1.8 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中X2為CR2及X6為N及X5為CR7(式Id)。
1.9 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中X2為N及X6為CR1及X5為CR7(式Ie)。
1.10 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中X2為CR2及X6為CR1及X5為CR7(式If)。
1.11 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中R2為氫、C1-4烷基(如,甲基)或鹵基(如,氟、氯或溴)。
1.12 化合物1或1.1至1.11中的任何一個,其中R2為氫。
1.13 化合物1或1.1至1.11中的任何一個,其中R2為鹵基,視需要其中R2選自氟、氯及溴。
1.14 化合物1或1.1至1.11中的任何一個,其中R2為C1-4烷基,視需要其中R2為甲基。
1.15 化合物1或1.1至1.11中的任何一個,其中R2為C1-4烷氧基,視需要其中R2為甲氧基。
1.16 化合物1或1.1至1.11中的任何一個,其中R2為C3-9環烷基,視需要其中R2為環丙基。
1.17 化合物1或1.1至1.11中的任何一個,其中R2為羥基。
1.18 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中R7為C1-4烷基,視需要其中R7為甲基。
1.19 化合物1或1.1至1.17中的任何一個,其中R7為氫。
1.20 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中Y為CN。
1.21 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中Y為-C(O)Ra。
1.22 化合物1.21,其中Ra為氫。
1.23 化合物1.21,其中Ra為C1-4烷基,視需要其中Ra為甲基或Ra為乙基。
1.24 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中Y為-NRa-C(O)-Rb。
1.25 化合物1.24,其中Ra為氫及Rb為C1-4烷基或C1-4烷氧基。
1.26 化合物1.24,其中Ra為氫及Rb為C1-4烷基,視需要其中Rb為甲基。
1.27 化合物1.24,其中Ra為氫及Rb為C1-4烷氧基,視需要其中Rb為甲氧基或Rb為第三丁氧基。
1.28 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中Y為被0至3次出現的R2取代的雜芳基,如,其中Y為被0次出現的R2取代的雜芳基或Y為被1次出現的R2取代的雜芳基,視需要其中任何一個或多個R2為相同或不同。
1.29 化合物1.28,其中Y為被1次出現的R2取代的噁唑基(如,2-噁唑基),視需要其中Y為4-甲基-2-噁唑基或5-甲基-2-噁唑基。
1.30 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中Y為-C(O)ORa。
1.31 化合物1.30,其中Ra為氫。
1.32 化合物1.30,其中Ra為C1-4烷基(如,甲基或第三丁基),視需要其中Y為-C(O)OMe。
1.33 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中Y為被0至3次出現的R2取代的C1-4烷基,視需要其中任何一個或多個R2為相同或不同。
1.34 化合物1.33,其中Y為被0次出現的R2或被1次出現的R2取代的C1-4烷基(如,甲基或丙基),視需要其中Y為被0次出現的R2或被1次出現的R2取代的甲基或丙基。
1.35 化合物1.34,其中R2為-OH,視需要其中Y為1-羥基丙基。
1.36 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中Y為-C(O)NRaRb。
1.37 化合物1.36,其中Ra為C1-4烷基(如,甲基)及Rb為C1-4烷基(如,甲基)。
1.38 化合物1.36,其中Ra及Rb與它們所連接的氮原子一起形成被0至3次出現的Rx,視需要0或1次出現的Rx取代的雜環烷基環。
1.39 化合物1.38,其中Ra及Rb與它們所連接的氮原子一起形成被0或1次出現的Rx取代的氮雜環丁烷環,或形成被0或1次出現的Rx取代的嗎啉環。
1.40 化合物1.38或1.39,其中Rx為鹵基(如,氯)。
1.41 化合物1.38或1.39,其中Rx為C1-4烷氧基(如,甲氧基)。
1.42 化合物1.38或1.39,其中Rx為-O-雜芳基(如,-O-2-吡啶基)。
1.43 化合物1.36,其中Ra為氫及Rb為C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-9環烷基或C1-4烷基-C1-4烷氧基。
1.44 化合物1.43,其中Ra為氫及Rb為C1-4烷氧基(如,甲氧基)。
1.45 化合物1.43,其中Ra為氫及Rb為C3-9環烷基(如,環丙基)。
1.46 化合物1.43,其中Ra為氫及Rb為C1-4烷基-C1-4烷氧基(如,2-甲氧基乙基)。
1.47 化合物1.43,其中Ra為氫及Rb為C1-4烷基(如,甲基、乙基、丙基、異丙基或正丁基),視需要其中Ra為氫及Rb為乙基,或Ra為氫及Rb為異丙基,或Ra為氫及Rb為正丁基,或Ra為氫及Rb為甲基。
1.48 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中X2為CR2,X6為CR1,X5為CR7及R7為氫,及Y為-C(O)NRaRb及Ra為氫及Rb為甲基(式II)。
1.49 化合物1.48,其中R2為氫(式IIa)。
1.50 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中X2為CR2,X6為CR1,X5為CR7及R7為氫,及Y為-C(O)ORa及Ra為甲基(式IIb)。
1.51 化合物1.50,其中R2為氫(式IIc)。
1.52 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中R1為氫、鹵基(如,氯)、C1-4鹵烷基(如,二氟甲基或三氟甲基)。
1.53 化合物1.52,其中R1為氫。
1.54 化合物1.52,其中R1為鹵基,視需要,其中R1為氯。
1.55 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中R1為-OH。
1.56 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中R1為-NH(C1-4烷基)(如,-NHMe)。
1.57 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中R1為-N(C1-4烷基)2(如,-N(Me)2)。
1.58 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中R1為被0至3次出現的Rx取代的C3-9環烷基,視需要其中R1為被0次出現的Rx取代的C3-9環烷基。
1.59 化合物1.58,其中R1為環丙基或被0次出現的Rx取代的環戊基。
1.60 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中R1為被0至3次出現的Rx取代的雜環烷基(如,氮雜環丁烷基)。
1.61 化合物1.60,其中R1為被0至3次出現的Rx取代的氮雜環丁烷基,視需要其中R1為被0或2次出現的Rx取代的氮雜環丁烷基。
1.62 化合物1.58至1.61中的任一個,其中各Rx獨立地為鹵基(如,氟),例如,其中R1為2,2-二氟氮雜環丁烷基。
1.63 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中R1為C1-4烷基(如,甲基、異丙基或第三丁基),視需要其中R1為甲基,或R1為異丙基,或R1為第三丁基。
1.64 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中R1為C1-4烷氧基,視需要其中R1為甲氧基。
1.65 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中R1為C1-4鹵烷氧基(如,二氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基),視需要其中R1為二氟甲氧基或其中R1為2,2,2-三氟乙氧基。
1.66 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中R1為C1-4鹵烷基,視需要其中R1為三氟甲基或二氟甲基或1,1-二氟乙基。
1.67 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中X2為CR2,X6為CR1及R1為三氟甲基,X5為CR7及R7為氫,及Y為-C(O)NRaRb及Ra為氫及Rb為甲基(式III)。
1.68 化合物1.67,其中R2為氫(式IIIa)。
1.69 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中X2為CR2,X6為CR1及R1為三氟甲基,X5為CR7及R7為氫,及Y為-C(O)ORa及Ra為甲基(式IIIb)。
1.70 化合物1.69,其中R2為氫(式IIIc)。
1.71 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中A1為-O-、C1-4伸烷基、-O-C1-4伸烷基、鍵、-O-C(O)-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、C2-4伸炔基、-NRa-或-NRa-C1-4伸烷基。
1.72 化合物1.71,其中A1為鍵、-O-、-O-C1-4伸烷基或C1-4伸烷基。
1.73 化合物1.72,其中A1為鍵或-O-。
1.74 化合物1.73,其中A1為鍵。
1.75 化合物1.73,其中A1為-O-。
1.76 化合物1.72,其中A1為C1-4伸烷基,視需要其中A1為-CH2-或-CH(CH3)-。
1.77 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中A1為-O-C(O)-。
1.78 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中A1為-S-,或A1為-S(O)2-,或A1為-S(O)-。
1.79 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中A1為C2-4伸炔基,視需要其中A1為-C≡C-或-C≡C-CH2-。
1.80 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中A1為-NRa-。
1.81 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中A1為-NRa-C1-4伸烷基-。
1.82 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中A1為-NRa-CH2-。
1.83 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中L為芳基或雜芳基,各視需要被0至3次出現的Rx取代。
1.84 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中L為C3-12環烷基,視需要被0至3次出現的Rx取代。
1.85 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中L為3至12員雜環烷基或3至12員雜環烯基,視需要被0至3次出現的Rx取代。
1.86 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中L選自:
1.87 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中L被1次出現的Rx,或被2次出現的Rx,或被3次出現的Rx,或被4次出現的Rx取代。
1.88 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中L選自下列中的任一個:
1.89 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中L選自下列中的任一個:
1.90 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中L選自下列中的任一個:
1.91 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中L選自下列中的任一個:
1.92 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中L選自下列中的任一個:
1.113 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中A2為鍵、-C(O)-O-、-OC(O)-NRa-、-OC(O)-、-O-、-C(O)-、NRa-C(O)-O-、-NRa-C(O)-NRa-、-C(O)-NRa-、-C1-4烷基-C(O)-NRa-、-C1-4烷基-O-C(O)-NRa-、-O-C(O)-O-、-NRa-C(O)-、-NRa-、-S(O)2-、-C1-4烷基-C(O)-、-C1-4烷基-NRa-、-C1-4烷基-NRa-S(O)-或-C1-4烷基-C(O)-O-。
1.114 化合物1.113,其中A2為鍵、-C(O)-O-、-OC(O)-NRa-、-OC(O)-、-O-、-NRa-C(O)-O-、-C1-4烷基-C(O)-NRa-、-C1-4烷基-O-C(O)-NRa-或-NRa-。
1.115 化合物1.113,其中A2為-O-C(O)-O。
1.116 化合物1.113,其中A2為-NRa-C(O)-,視需要其中Ra為H。
1.117 化合物1.113,其中A2為-NRa-,視需要其中Ra為H。
1.118 化合物1.113,其中A2為-S(O)2-。
1.119 化合物1.113,其中A2為-C(O)-NRa-,視需要其中Ra為H,或視需要其中Ra為C1-4烷基(如,甲基或乙基)。
1.120 化合物1.119,其中A2為-C(O)-NH-、-C(O)-N(Me)-或-C(O)-N(Et)-。
1.121 化合物1.113,其中A2為-NRa-C(O)-NRa-,視需要其中兩個Ra均為H。
1.122 化合物1.113,其中A2為-C1-4烷基-C(O)-,視需要其中A2為-CH2-C(O)-或A2為-CH(CH3)-C(O)-。
1.123 化合物1.113,其中A2為-C1-4烷基-NRa-。
1.124 化合物1.123,其中Ra為H,例如其中A2為-CH2-NH-。
1.125 化合物1.123,其中Ra為C1-4烷基,視需要其中Ra為甲基,例如,其中A2為-C1-4烷基-N(Me)-,如,A2為-CH2-N(Me)-。
1.126 化合物1.113,其中A2為-C1-4烷基-NRa-S(O)-,視需要其中Ra為H,例如,其中A2為-CH2-NH-S(O)-。
1.127 化合物1.113,其中A2為-C1-4烷基-C(O)-O-,視需要其中A2為-CH2-C(O)-O-或-CH(CH3)-C(O)-O-。
1.128 化合物1.113,其中A2為-C1-4烷基-O-C(O)-NRa-,視需要其中Ra為H,例如,其中A2為-CH2-O-C(O)-NH-。
1.129 化合物1.113,其中A2為-C1-4烷基-C(O)-NRa-。
1.130 化合物1.129,其中Ra為H,例如,其中A2為-CH2-C(O)-NH-或A2為-CH(CH3)-C(O)-NH-或A2為-C(CH3)2-C(O)-NH-或A2為-CH(CH2CH3)-C(O)-NH-。
1.131 化合物1.129,其中Ra為C1-4烷基(如,甲基),例如,其中A2為-CH2-C(O)-N(Me)-。
1.132 化合物1.113,其中或A2為-C(O)-。
1.133 化合物1.113,其中A2為-O-。
1.134 化合物1.113,其中A2為-NRa-C(O)-O-,視需要其中Ra為H,或其中Ra為C1-4烷基,例如,其中A2為-N(Me)-C(O)-O-。
1.135 化合物1.113,其中A2為鍵。
1.136 化合物1.113,其中A2為-O-C(O)-。
1.137 化合物1.113,其中A2為-O-C(O)-NRa-,視需要其中Ra為H,或其中Ra為C1-4烷基(如,甲基、乙基或異丙基),例如,其中A2為-O-C(O)-N(Me)-,或A2為-O-C(O)-N(Et)-,或A2為-O-C(O)-N(iPr)-。
1.138 化合物1.113,其中A2為-C(O)-O-。
1.139 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中R4為氫。
1.140 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中R4為-OH。
1.141 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中R4為C1-6烷基、C2-6炔基、雜環烷基、C3-9環烷基或雜芳基,各視需要被0至5次出現的R5取代,視需要其中任何一個或多個R5為相同或不同。
1.142 化合物1.141,其中R4為被0至5次出現的R5取代的C1-6烷基。
1.143 化合物1.142,其中R4為被0次出現的R5,或被1次出現的R5,或被2次出現的R5,或被3次出現的R5,或被4次出現的R5,或被5次出現的R5取代的C1-6烷基。
1.144 化合物1.142或1.143,其中R4的C1-6烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、異丁基、正戊基、異戊基、新戊基、3,3-二甲基丁基或4-甲基戊-2-基。
1.145 化合物1.142或1.143,其中R4的C1-6烷基為甲基。
1.146 化合物1.142或1.143,其中R4的C1-6烷基為乙基。
1.147 化合物1.142或1.143,其中R4的C1-6烷基為正丙基。
1.148 化合物1.142或1.143,其中R4的C1-6烷基為異丙基。
1.149 化合物1.142或1.143,其中R4的C1-6烷基為異丁基。
1.150 化合物1.142或1.143,其中R4的C1-6烷基為第二丁基。
1.151 化合物1.142或1.143,其中R4的C1-6烷基為第三丁基。
1.152 化合物1.142或1.143,其中R4的C1-6烷基為異戊基。
1.153 化合物1.142或1.143,其中R4的C1-6烷基為正戊基。
1.154 化合物1.142或1.143,其中R4的C1-6烷基為新戊基。
1.155 化合物1.142或1.143,其中R4的C1-6烷基為4-甲基戊-2-基。
1.156 化合物1.142或1.143,其中R4的C1-6烷基為3,3-二甲基丁基。
1.157 化合物1.144至1.156中的任一個,其中R4的該C1-6烷基被0次出現的R5取代。
1.158 化合物1.144至1.156中的任一個,其中R4的該C1-6烷基被1次出現的R5取代。
1.159 化合物1.144至1.156中的任一個,其中R4的該C1-6烷基被2次出現的R5取代。
1.160 化合物1.144至1.156中的任一個,其中R4的該C1-6烷基被3次出現的R5取代。
1.161 化合物1.141,其中R4為被0至5次出現的R5取代的C2-6炔基。
1.162 化合物1.161,其中R4為被0次出現的R5,或被1次出現的R5,或被2次出現的R5,或被3次出現的R5,或被4次出現的R5,或被5次出現的R5取代的C2-6炔基。
1.163 化合物1.161或1.162,其中R4的C2-6炔基選自乙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基及1-己-1,3-二炔基。
1.164 化合物1.161或1.162,其中R4的C2-6炔基為乙炔基。
1.165 化合物1.161或1.162,其中R4的C2-6炔基為2-丙炔基。
1.166 化合物1.161或1.162,其中R4的C2-6炔基為1-丁炔基。
1.167 化合物1.161或1.162,其中R4的C2-6炔基為2-丁炔基。
1.168 化合物1.161或1.162,其中R4的C2-6炔基為2-戊炔基。
1.169 化合物1.161或1.162,其中R4的C2-6炔基為1-己-1,3-二炔基。
1.170 化合物1.163至1.169中的任一個,其中R4的該C2-6炔基被0次出現的R5取代。
1.171 化合物1.163至1.169中的任一個,其中R4的該C2-6炔基被1次出現的R5取代。
1.172 化合物1.163至1.169中的任一個,其中R4的該C2-6炔基被2次出現的R5取代。
1.173 化合物1.163至1.169中的任一個,其中R4的該C2-6炔基被3次出現的R5取代。
1.174 化合物1.141,其中R4為被0至5次出現的R5取代的C3-9環烷基。
1.175 化合物1.174,其中R4為被0次出現的R5,或被1次出現的R5,或被2次出現的R5,或被3次出現的R5,或被4次出現的R5,或被5次出現的R5取代的C3-9環烷基。
1.176 化合物1.174或1.175,其中R4的C3-9環烷基選自環丙基、環丁基及環己基。
1.177 化合物1.174或1.175,其中R4的C3-9環烷基為環丙基。
1.178 化合物1.174或1.175,其中R4的C3-9環烷基為環丁基。
1.179 化合物1.174或1.175,中R4的C3-9環烷基為環己基。
1.180 化合物1.176至1.179中的任一個,其中R4的該C3-9環烷基被0次出現的R5取代。
1.181 化合物1.176至1.179中的任一個,其中R4的該C3-9環烷基被1次出現的R5取代。
1.182 化合物1.176至1.179中的任一個,其中R4的該C3-9環烷基被2次出現的R5取代。
1.183 化合物1.141,其中R4為被0至5次出現的R5取代的芳基。
1.184 化合物1.183,其中R4為被0次出現的R5,或被1次出現的R5,或被2次出現的R5,或被3次出現的R5,或被4次出現的R5,或被5次出現的R5取代的芳基。
1.185 化合物1.183或1.184,其中R4的芳基為苯基。
1.186 化合物1.185,其中該芳基為被0次出現的R5取代的芳基。
1.187 化合物1.185,其中該芳基為被1次出現的R5取代的芳基。
1.188 化合物1.185,其中該芳基為被2次出現的R5取代的芳基。
1.189 化合物1.141,其中R4為被0至5次出現的R5取代的雜芳基。
1.190 化合物1.189,其中R4為被0次出現的R5,或被1次出現的R5,或被2次出現的R5,或被3次出現的R5,或被4次出現的R5,或被5次出現的R5取代的雜芳基。
1.191 化合物1.189或1.190,其中R4的雜芳基選自咪唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基及噻吩基。
1.192 化合物1.189或1.190,其中R4的雜芳基為咪唑基,如,2-咪唑基。
1.193 化合物1.189或1.190,其中R4的雜芳基為嘧啶基,如,2-嘧啶基、3-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基。
1.194 化合物1.189或1.190,其中R4的雜芳基為吡啶基,如,2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
1.195 化合物1.189或1.190,其中R4的雜芳基為吡嗪基,如,2-吡嗪基。
1.196 化合物1.189或1.190,其中R4的雜芳基為噁二唑基,如,2-(1,3,4-噁二唑基)。
1.197 化合物1.189或1.190,其中R4的雜芳基為噻二唑基,如,5-(1,2,4-噻二唑基)。
1.198 化合物1.189或1.190,其中R4的雜芳基為噻唑基,如,2-噻唑基或4-噻唑基。
1.199 化合物1.189或1.190,其中R4的雜芳基為噻吩基,如,2-噻吩基。
1.200 化合物1.191至1.199中的任一個,其中R4的該雜芳基被0次出現的R5取代。
1.201 化合物1.191至1.199中的任一個,其中R4的該雜芳基被1次出現的R5取代。
1.202 化合物1.191至1.199中的任一個,其中R4的該雜芳基被2次出現的R5取代。
1.203 化合物1.141,其中R4為被0至5次出現的R5取代的雜環烷基。
1.204 化合物1.203,其中R4為被0次出現的R5,或被1次出現的R5,或被2次出現的R5,或被3次出現的R5,或被4次出現的R5,或被5次出現的R5取代的雜環烷基。
1.205 化合物1.203或1.204,其中R4的雜環烷基選自氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、二氧雜環己烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌喃基、氮雜螺[2.3]己基、二氮雜螺[3.3]庚基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氧雜螺[3.3]庚基、氧雜氮雜螺[3.4]辛基、二氧雜氮雜螺[3.4]辛基、氧雜氮雜螺[3.5]壬基、二氮雜雙環[4.1.0]庚基、3-(四氫噻吩-1,1-二氧化物)、2-(八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基)、7-(5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5]吡嗪基)、5-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5]吡嗪基、7-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5]吡嗪基、7-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2]吡嗪基、3-吡咯啶-2-酮基及3-(噁唑啶-2-酮基)。
1.206 化合物1.203或1.204,其中R4的雜環烷基為氮雜環丁烷基,如,2-氮雜環丁烷基或3-氮雜環丁烷基。
1.207 化合物1.203或1.204,其中R4的雜環烷基為氧雜環丁烷基,如,2-氧雜環丁烷基或3-氧雜環丁烷基。
1.208 化合物1.203或1.204,其中R4的雜環烷基為哌喃基,如,4-哌喃基。
1.209 化合物1.203或1.204,其中R4的雜環烷基為吡咯啶基,如,1-吡咯啶基、2-吡咯啶基或3-吡咯啶基。
1.210 化合物1.203或1.204,其中R4的雜環烷基為3-吡咯啶-2-酮基。
1.211 化合物1.203或1.204,其中R4的雜環烷基為哌啶基,如,3-哌啶基或4-哌啶基。
1.212 化合物1.203或1.204,其中R4的雜環烷基為哌嗪基,如,哌嗪-3-酮基。
1.213 化合物1.203或1.204,其中R4的雜環烷基為四氫呋喃基,如,2-四氫呋喃基或3-四氫呋喃基。
1.214 化合物1.203或1.204,其中R4的雜環烷基為二氧雜環己烷基,如,5-(1,3-二氧雜環己烷基)。
1.215 化合物1.203或1.204,其中R4的雜環烷基為嗎啉基,如,2-嗎啉基。
1.216 化合物1.203或1.204,其中R4的雜環烷基為氮雜螺[2.3]己基,如,5-(5-氮雜螺[2.3]己基)。
1.217 化合物1.203或1.204,其中R4的雜環烷基為氧雜螺[3.3]庚基,如,6-(2-氧雜螺[3.3]庚基)。
1.218 化合物1.203或1.204,其中R4的雜環烷基為二氮雜螺[3.3]庚基,如,6-(1,6-二氮雜螺[3.3]庚基),或1-(1,6-二氮雜螺[3.3]庚基),或2-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚基)。
1.219 化合物1.203或1.204,其中R4的雜環烷基為氧雜氮雜螺[3.3]庚基,如,6-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基),或1-(6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基),或6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基)。
1.220 化合物1.203或1.204,其中R4的雜環烷基為二氮雜雙環[4.1.0]庚基,如,2-(2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚基)。
1.221 化合物1.203或1.204,其中R4的雜環烷基為氧雜氮雜螺[3.4]辛基,如,2-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛基)。
1.222 化合物1.203或1.204,其中R4的雜環烷基為二氧雜氮雜螺[3.4]辛基,如,2-(5,8-二氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛基)。
1.223 化合物1.203或1.204,其中R4的雜環烷基為氧雜氮雜螺[3.5]壬基,如,7-(1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基)。
1.224 化合物1.203或1.204,其中R4的雜環烷基為硫嗎啉基,如,硫嗎啉基-1-氧化物或硫嗎啉基-1,1-二氧化物。
1.225 化合物1.205至1.224中的任一個,其中R4的該雜環烷基被0次出現的R5取代。
1.226 化合物1.205至1.224中的任一個,其中R4的該雜環烷基被1次出現的R5取代。
1.227 化合物1.205至1.224中的任一個,其中R4的該雜環烷基被2次出現的R5取代。
1.228 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中各R5獨立地選自OH、鹵基、CO2H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、-O-C1-4鹵烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基、-N(Ra)2、-
CH2N(Ra)2、-N(Ra)-S(O)-C1-4烷基、-NO2、-CN、-CH2CN、C3-9環烷基、-C1-4烷基-C3-9環烷基、-O-C1-4烷基-C3-9環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-O-雜芳基及-O-芳烷基,其中各烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基被0至3次出現的Rw取代,視需要其中任何一個或多個Rw為相同或不同。
1.229 化合物1.228,其中R5為鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、O-C1-4鹵烷基、-CN、C3-9環烷基、C1-4烷基-C3-9環烷基、-O-C1-4烷基-C3-9環烷基、-C1-4烷基-O-C1-4鹵烷基或雜環烷基,及其中各該環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基被0至3次出現的Rw取代。
1.230 化合物1.228,其中各R5獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、-O-C1-4鹵烷基、N(Ra)2、-N(Ra)-S(O)-C1-4烷基、-CN、C3-9環烷基、-C1-4烷基-C3-9環烷基、-O-C1-4烷基-C3-9環烷基及雜環烷基,其中各烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基被0至3次出現的Rw取代。
1.231 化合物1.228,其中各R5獨立地選自鹵基、OH、C1-4烷氧基、-O-C1-4鹵烷基、N(Ra)2、-CH2-N(Ra)2、-CN、C3-9環烷基、-C1-4烷基-C3-9環烷基、雜芳基及雜環烷基,其中各烷基、雜芳基、環烷基或雜環烷基被0至3次出現的Rw取代。
1.232 化合物1.228,其中各R5獨立地選自OH、CO2H、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、-O-C1-4鹵烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-N(Ra)2、C3-9環烷基、雜環烷基、雜芳基,其中各烷基、雜芳基、環烷基或雜環烷基被0至3次出現的Rw取代。
1.233 化合物1.228,其中R5獨立地選自OH、鹵基、-CN、C1-4烷氧基、S-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基、C3-9環烷基、雜環烷基及雜芳基,其中各烷基、環烷基、雜環烷基或雜芳基被0至3次出現的Rw取代。
1.234 化合物1.228,其中各R5獨立地選自鹵基、OH、C1-4烷氧基、-O-C1-4鹵烷基、N(Ra)2、-S(O)2-C1-4烷基、-CN、及O-芳烷基,其中各烷基或芳基被0至3次出現的Rw取代。
1.235 化合物1.228,其中各R5獨立地選自OH、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、N(Ra)2及O-雜環烷基,其中各烷基或雜環烷基被0至3次出現的Rw取代。
1.236 化合物1.228,其中R5獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基、S-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基、C3-9環烷基及雜芳基,其中各烷基、環烷基或雜芳基被0至3次出現的Rw取代。
1.237 化合物1.228,其中R5獨立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CH2CN及-S(O)2-C1-4烷基,其中各烷基、環烷基或雜芳基被0至3次出現的Rw取代。
1.238 化合物1.228,其中R5獨立地選自OH、鹵基、C1-4烷基、-CN、-CH2CN及雜芳基,其中各烷基或雜芳基被0至3次出現的Rw取代。
1.239 化合物1.228,其中R5獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基及C3-9環烷基,其中各烷基或環烷基被0至3次出現的Rw取代。
1.240 化合物1.228,其中R5為獨立地選自C1-4鹵烷基、C3-9環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基,其中各烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基被0至3次出現的Rw取代。
1.241 化合物1.228,其中R5獨立地選自C3-9環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基,其中各烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基被0至3次出現的Rw取代。
1.242 化合物1.228,其中各R5獨立地選自鹵基、C1-4烷氧基及-O-C1-4鹵烷基,其中各烷基被0至3次出現的Rw取代。
1.243 化合物1.228,其中各R5獨立地選自OH、C1-4烷基及C3-9環烷基,其中各烷基被0至3次出現的Rw取代。
1.244 化合物1.228,其中各R5獨立地選自C1-4鹵烷基及-O-C1-4烷氧基,其中各烷基被0至3次出現的Rw取代。
1.245 化合物1.228,其中R5獨立地選自C3-9環烷基及雜芳基,其中各環烷基或雜芳基被0至3次出現的Rw取代。
1.246 化合物1.228,其中各R5獨立地選自OH及C1-4烷基,其中各烷基被0至3次出現的Rw取代。
1.247 化合物1.228,其中各R5獨立地選自C1-4烷基、C3-9環烷基及C1-4烷基-C3-9環烷基,其中各烷基被0至3次出現的Rw取代。
1.248 化合物1.228,其中各R5獨立地選自C1-4烷基及C1-4烷基-O-C1-4烷基,其中各烷基被0至3次出現的Rw取代。
1.249 化合物1.228,其中R5獨立地為OH。
1.250 化合物1.228,其中R5獨立地為鹵基,視需要選自氟、氯或溴。
1.251 化合物1.228,其中R5獨立地為CO2H。
1.252 化合物1.228,其中R5獨立地為被0、1、2或3次出現的Rw取代的C1-4烷基,視需要其中該C1-4烷基選自甲基、乙基及異丙基。
1.253 化合物1.228,其中R5獨立地為被0、1、2或3次出現的Rw取代的C1-4烷氧基,視需要其中該C1-4烷氧基選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基及第三丁氧基。
1.254 化合物1.228,其中R5獨立地為被0、1、2或3次出現的Rw取代的C1-4鹵烷基,視需要其中該C1-4鹵烷基選自三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2,-三氟乙基、3-氟丙基、1,1,1-三氟異丙基及1,3-二氟異丙基。
1.255 化合物1.228,其中R5獨立地為被0、1、2或3次出現的Rw取代的-O-C1-4鹵烷基,視需要其中該-O-C1-4鹵烷基選自氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、三氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基。
1.256 化合物1.228,其中R5獨立地為被0、1、2或3次出現的Rw取代的-C1-4烷基-O-C1-4烷基,視需要其中該-C1-4烷基-O-C1-4烷基為CH2-O-CH3。
1.257 化合物1.228,其中R5獨立地為被0、1、2或3次出現的Rw取代的-C1-4烷基-O-C1-4鹵烷基,視需要其中該-C1-4烷基-O-C1-4鹵烷基為CH2-O-CF3。
1.258 化合物1.228,其中R5獨立地為被0、1、2或3次出現的Rw取代的-S-C1-4烷基,視需要其中該-S-C1-4烷基為-S-CH3。
1.259 化合物1.228,中R5獨立地為被0、1、2或3次出現的Rw取代的-S(O)2-C1-4烷基,視需要其中該-S(O)2-C1-4烷基為-S(O)2-CH3。
1.260 化合物1.228,其中R5獨立地為被0、1、2或3次出現的Rw取代的-S(O)-C1-4烷基,視需要其中該-S(O)-C1-4烷基為-S(O)-CH3。
1.261 化合物1.228,其中R5獨立地為-N(Ra)2。
1.262 化合物1.261,其中各Ra獨立地為H、C1-4烷基或C3-9環烷基,視需要其中所述Ra為甲基或環丙基,及進一步視需要其中各Ra為相同或各Ra為不同。
1.263 化合物1.228,其中R5獨立地為-CH2N(Ra)2。
1.264 化合物1.263,其中各Ra獨立地為H、C1-4烷基或C3-9環烷基,視需要其中所述Ra為甲基或環丙基,及進一步視需要其中各Ra為相同或各Ra為不同。
1.265 化合物1.228,其中R5獨立地為被0、1、2或3次出現的Rw取代的-N(Ra)-S(O)-C1-4烷基,視需要其中該-N(Ra)-S(O)-C1-4烷基為-N(Ra)-S(O)-第三丁基。
1.266 化合物1.228,其中R5獨立地為-NO2。
1.267 化合物1.228,其中R5獨立地為-CN。
1.268 化合物1.228,其中R5獨立地為-CH2CN。
1.269 化合物1.228,其中R5獨立地為被0、1、2或3次出現的Rw取代的C3-9環烷基,視需要其中該C3-9環烷基選自環丙基、環丁基及環己基。
1.270 化合物1.228,其中R5獨立地為被0、1、2或3次出現的Rw取代的-C1-4烷基-C3-9環烷基,視需要其中該-C1-4烷基-C3-9環烷基為甲基環丙基。
1.271 化合物1.228,其中R5獨立地為被0、1、2或3次出現的Rw取代的-O-C1-4烷基-C3-9環烷基,視需要其中該-O-C1-4烷基-C3-9環烷基為O-甲基-環丙基。
1.272 化合物1.228,其中R5獨立地為被0、1、2或3次出現的Rw取代的雜環烷基,視需要其中該雜環烷基選自氮雜環丁烷基(如,2-氮雜環丁烷基或3-氮雜環丁烷基)、氧雜環丁烷基(如,2-氧雜環丁烷基或3-氧雜環丁烷基)、四氫呋喃基(如,2-四氫呋喃基)、吡咯啶基、二氧雜環己烷基(如,1,4-二氧雜環己烷基)、嗎啉基(如,2-嗎啉基)、哌啶基及二氫噁唑基(如,2-(4,5-二氫噁唑基))。
1.273 化合物1.228,其中R5獨立地為被0、1、2或3次出現的Rw取代的芳基,視需要其中該芳基為苯基。
1.274 化合物1.228,其中R5獨立地為被0、1、2或3次出現的Rw取代的雜芳基,視需要其中該雜芳基選自咪唑基(如,2-咪唑基)、噁唑基(如,2-噁唑基或4-噁唑基)、異噁唑基(如,3-異噁唑基)、噻唑基(如,2-噻唑基或4-噻唑基)、吡唑基(如,1-吡唑基、2-吡唑基)、三唑基(如,1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)、噻吩基(如,2-噻吩基)、噁二唑基(如,2-(1,3,4-噁二唑基))、吡啶基(如,2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、吡嗪基(如,2-吡嗪基)及嘧啶基(如,2-嘧啶基或4-嘧啶基)。
1.275 化合物1.228,其中R5獨立地為被0、1、2或3次出現的Rw取代的-O-雜芳基,視需要其中該O-雜芳基為O-吡啶基(如,O-3-吡啶基)。
1.276 化合物1.228,其中R5獨立地為被0、1、2或3次出現的Rw取代的-O-芳烷基,視需要其中該-O-芳烷基為O-苯甲基(苯甲氧基)。
1.277 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中R4被2次出現的R5取代,及2次出現的R5相同。
1.278 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中R4被2次出現的R5取代,及2次出現的R5不同。
1.279 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中R4被3次出現的R5取代,及所有3次出現的R5相同。
1.280 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中R4被3次出現的R5取代,及3次出現的R5中的2個相同。
1.281 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中R4被3次出現的R5取代,及所有3次出現的R5彼此不同。
1.282 化合物1或1.1及以下的任何一個,其中任何R5的烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基獨立被0 Rw,或1 Rw,或2 Rw,或3 Rw取代。
1.283 化合物1.282,其中各Rw獨立地為鹵基,視需要選自氟、氯及溴。
1.284 化合物1.282,其中各Rw獨立地為-OH。
1.285 化合物1.282,其中各Rw獨立地為C1-4烷基,視需要選自甲基、乙基及異丙基。
1.286 化合物1.282,其中各Rw獨立地為C1-4烷氧基,視需要選自甲氧基及異丙氧基。
1.287 化合物1.282,其中各Rw獨立地為C1-4鹵烷基,視需要選自三氟甲基及2,2-二氟乙基。
1.288 化合物1.282至1.287中的任何一個,其中任何一個或多個R5被2次出現的Rw取代,及R5上2次出現的Rw相同。
1.289 化合物1.282至1.287中的任何一個,其中任何一個或多個R5被2次出現的Rw取代,及R5上2次出現的Rw彼此不同。
1.290 化合物1.282至1.287中的任何一個,其中任何一個或多個R5被3次出現的Rw取代,及R5上3次出現的Rw相同。
1.291 化合物1.282至1.287中的任何一個,其中任何一個或多個R5被3次出現的Rw取代,及R5上3次出現的Rw中的2個相同。
1.292 化合物1.282至1.287中的任何一個,其中任何一個或多個R5被3次出現的Rw取代,及R5上所有3次出現的Rw彼此不同。
1.293 化合物1或1.1至1.292中的任何一個,其中:X2為CR2及R2為氫、鹵基(如,氟)或C1-4烷基(如,甲基);X5為CR7及R7為氫;X6為CR1及R1為C1- 4鹵烷基(如,三氟甲基);Y為-C(O)NRaRb,及Ra為H,及Rb為C1-4烷基(如,甲基),或Ra及Rb與它們所連接的氮原子一起形成被0次出現的Rx取代的雜環烷基環(如,Ra及Rb形成1-氮雜環丁烷基);A1為鍵、C1-4伸烷基(如,CH2)或-O-;L為被0、1或2次出現的Rx取代的3至12員雜環烷基,及Rx為鹵基(如,氟)或C1-4烷基(如,甲基);A2選自-O-、-NRa-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、CH2-C(O)-NRa、-O-C(O)-NRa及NRa-C(O)-O-,及Ra為氫;R4為C1-4烷基(如,甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基)、C3-9環烷基(如,環丙基或環己基)、雜環烷基(如,氮雜環丁烷基)或雜芳基(如,2-吡啶基),各被0或1次出現的R5取代,及各R5獨立地選自鹵基(如,氟)、C1-4烷基(如,甲基或異丙基)、C1-4烷氧基(如,甲氧基)、C1-4鹵烷基(如,三氟甲基)、-OC1-4鹵烷基(如,三氟甲氧基)、CN、C3-9環烷基(如,環丙基)、雜芳基(如,2-噻唑基)或雜環烷基(如,1-吡咯啶基)及該雜芳基或雜環烷基被0、1或2個鹵基(如,氟)或C1-4烷基(如,異丙基)取代。
1.294 化合物1.293,其中L選自下列部分之一,各被0、1或2次出現的Rw取代,及其中Rx為鹵基(如,氟)或C1-4烷基(如,甲基):
1.296 化合物1.295,其中X2為CR2及R2為氫;X5為CR7及R7為氫;X6為CR1及R1為三氟甲基;Y為-C(O)NRaRb,及Ra為H,及Rb為甲基;A1為一個鍵;A2選自-O-C(O)-、-C(O)-O-、CH2-C(O)-NRa、O-C(O)-NRa及NRa-C(O)-O-,及Ra為氫;R4為C1-4烷基(如,甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基)、C3-9環烷基
(如,環丙基或環己基)或雜環烷基(如,氮雜環丁烷基),各被0或1次出現的R5取代,及各R5獨立地選自鹵基(如,氟)、C1-4烷基(如,甲基或異丙基)、C1-4烷氧基(如,甲氧基)、C1-4鹵烷基(如,三氟甲基)、-OC1-4鹵烷基(如,三氟甲氧基)及C3-9環烷基(如,環丙基)。
1.297 化合物1.296,其中A2選自-O-C(O)-NRa及NRa-C(O)-O-,及Ra為氫。
1.298 化合物1.296或1.297,其中R4為C1-4烷基(如,甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基)、C3-9環烷基(如,環丙基或環己基),各被0或1次出現的R5取代,及各R5獨立地選自鹵基(如,氟)、C1-4烷基(如,甲基或異丙基)、C1-4烷氧基(如,甲氧基)、C1-4鹵烷基(如,三氟甲基)、-OC1-4鹵烷基(如,三氟甲氧基)及C3-9環烷基(如,環丙基)。
1.299 化合物1.298,其中R4被0次出現的R5取代。
1.300 化合物1或1.1至1.298中的任一個,或這種化合物的任何一組,包括實施例1至實施例870的化合物中的任何1個,任何2個,任何3個,任何4個,任何5個,任何6個,任何7個,任何8個,任何9個,或任何10個。
在進一步的具體例中,本申請提供化合物1或化合物1.1至1.300中的任一個,其中該化合物選自以下表1所示的一個或多個下列化合物:
在進一步的具體例中,本申請提供化合物1或化合物1.1至1.300中的任一個,其中該化合物選自以下表2所示的一個或多個下列化合物:
在進一步的具體例中,本申請提供化合物1或化合物1.1至1.300中的任一個,其中該化合物選自以下之下列命名的化合物:
N-甲基-5-(4-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-5-(4-((2-甲基嘧啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-((6-乙基吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-((6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-5-(4-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-5-(4-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-5-(4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯;
5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-(苯甲基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯;
5-(4-(2-側氧基-2-(苯基胺基)乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯;
5-(4-(2-(環己基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯;
5-(4-(2-側氧基-2-(哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯;
5-(4-(2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯;
5-(4-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯;
5-(4-(4-甲基戊醯基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯;
5-(4-(4-甲基戊基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯;
4-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸異丁酯;
N-甲基-5-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-5-(4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-5-(4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-(乙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-(環丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-(異丁基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
(+/-)-5-(4-(1-(異丙基胺基)-1-側氧基丁-2-基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(1-(異丙基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
2-(4-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯;
2-(4-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)丙酸(+/-)-第三丁酯;
2-(4-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)丙酸(+/-)-異丙酯;
(+/-)-5-(4-(1-(異丙基胺基)-1-側氧基丙-2-基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
2-(4-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙酸異丙酯;
5-(4-(2-(第三丁基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
(S)-5-(4-(1-(異丙基胺基)-1-側氧基丙-2-基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
(R)-5-(4-(1-(異丙基胺基)-1-側氧基丙-2-基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-5-(4-((6-甲基吡嗪-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
(+/-)-5-(4-(2-(環丙基甲氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
(+/-)-5-(4-(1-(環丙基甲氧基)丙-2-基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-(環丙基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-環丙氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-異丙氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-異丙氧基乙醯基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-(異丙基(甲基)胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(1-異丙基-2-側氧基吡咯啶-3-基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-N,6-二甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-N,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
(+/-)-5-(3-異丙基-4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
(+/-)-5-(3-乙基-4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
(+/-)-5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(8-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
(+/-)-5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-異丙基-2-(4-(3-異丙基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙醯胺;
2-(4-(3-(羥甲基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N-異丙基乙醯胺;
5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸;
氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-戊-2-基胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-(3-甲基丁-2-基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-第二丁基胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
環丁基胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(2-(三氟甲氧基)乙基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
5-氮雜螺[2.3]己-5-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己-5-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
3-(二甲基胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
3-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(1R,6S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(1S,6R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
3-環丙基氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
異丙基胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(環丁基甲基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-丁-3-炔-2-基胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-2-甲基哌啶-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-(1-氰基乙基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
異丙基(甲基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(環丙基甲基)胺甲酸(1α,5α,6α)-3-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基酯;
3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
3-(三氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
3-((三氟甲氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-(1-(三氟甲氧基)丙-2-基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
異丙基胺甲酸3,3-二氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
4-環丙基哌嗪-1-羧酸3,3-二氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸3,3-二氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
4-甲基哌嗪-1-羧酸3,3-二甲基-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-(1-(噻唑-2-基)乙基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-2-乙基-4-甲基哌嗪-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(4-甲氧基-1-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸(+/-)-反-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(R)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(2-(3-氟吡咯啶-1-基)乙基)胺甲酸(+/-)-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(R)-(1-環丙基乙基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-(1-環丙基乙基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
吡咯啶-1-基胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(環丙基甲基)(甲基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
4-(環丙基甲基)哌嗪-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(2-異丙氧基乙基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
4-甲基哌嗪-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
((4-甲基嗎啉-2-基)甲基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(R)-3,4-二甲基哌嗪-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-3,4-二甲基哌嗪-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(R)-2-(羥甲基)-4-甲基哌嗪-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
((2S,3R)-3-羥基丁-2-基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-3-甲基嗎啉-4-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(順-3-羥基環丁基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(反-3-羥基環丁基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-(1-氰基丙-2-基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-(1-羥基丙-2-基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-(1-甲氧基丙-2-基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(反-4-羥基-1-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸(+/-)-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(2-羥基-2-甲基丙基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸4-((二甲基胺基)甲基)-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
異丙基胺甲酸4-((二甲基胺基)甲基)-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
異丙基胺甲酸4-(甲氧基甲基)-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-(1-氰基丙-2-基)胺甲酸1-(3-(二甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-(1-氰基丙-2-基)胺甲酸1-(3-(氮雜環丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(環丙基甲基)胺甲酸(+/-)-反-3-(二甲基胺基)-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
4-甲基哌嗪-1-羧酸(+/-)-順-3-甲基-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(環丙基甲基)胺甲酸1-(3-(甲氧基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(4-氟-1-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸(+/-)-反-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(4-氟-1-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸(+/-)-順-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
5-(3-異丙基-2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(2-異丙基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
(S)-(1-(三氟甲氧基)丙-2-基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
異丙基胺甲酸1-(7-甲基-3-(甲基胺甲醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-(1-(三氟甲氧基)丙-2-基)胺甲酸1-(7-甲基-3-(甲基胺甲醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
N-甲基-5-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-((6-乙基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-5-(4-((2-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
(+/-)-N-甲基-5-(順-3-甲基-4-((2-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
(+/-)-N-甲基-5-(反-3-甲基-4-((2-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-((3-環丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
(S)-(1-環丙基乙基)胺甲酸1-(6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-(1-氰基丙-2-基)(甲基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
((1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯;
5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-((1-甲氧基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-((1,3-二甲氧基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
碳酸(S)-1-甲氧基丙-2-基酯(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯);
碳酸異丙酯(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯);
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(R)-1-環丙基乙酯;
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(S)-1-環丙基乙酯;
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸異丙酯;
3,3-二氟-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯;
N-甲基-5-((1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-氰基乙酯;
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-異丙氧基乙酯;
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(第三丁氧基)乙酯;
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(3-氟氮雜環丁烷3-基)甲酯;
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸1-(丙-2-炔-1-基)氮雜環丁烷-3-基酯;
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸1-(氰基甲基)氮雜環丁烷-3-基酯;
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
4-((6-氯-3-(甲基胺甲醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
4-((6-溴-3-(甲基胺甲醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
4-((6-環丙基-3-(甲基胺甲醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
(2R,4R)-2-甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基酯;
(2R,4R)-2-甲基-4-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基酯;
(2R,4R)-2-甲基-4-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
4-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基酯;
(2R,4S)-2-甲基-4-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
(3S,4R)-3-氟-4-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
(3S,4R)-3-氟-4-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基酯;
(3R,4S)-3-氟-4-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
(3R,4S)-3-氟-4-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基酯;
(2R,4S)-2-甲基-4-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基酯;
(環丙基甲基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-(1-甲氧基丙-2-基)胺甲酸1-(7-(甲基胺甲醯基)-4-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯;
(S)-(1-環丙基乙基)胺甲酸1-(7-(甲基胺甲醯基)-4-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯;
(S)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸1-(7-(甲基胺甲醯基)-4-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯;
4-甲基哌嗪-1-羧酸1-(3-丙醯基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯二鹽酸鹽;
5-(3-((5-氟吡啶-3-基)氧基)氮雜環丁烷1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-5-(3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)氮雜環丁烷1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(3-((3-氟吡啶-2-基)氧基)氮雜環丁烷1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-5-(3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
3-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-1-羧酸異戊酯;
3-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-1-羧酸環丙基甲酯;
6-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸異丙酯;
6-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸1-氟丙-2-基酯;
6-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸1-甲氧基-2-甲基丙-2-基酯;
6-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸2,2-二氟乙酯;
6-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸氧雜環丁烷-3-基甲酯;
6-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸環丙酯;
6-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸氧雜環丁烷-3-基酯;
6-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
6-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸(R)-1-環丙基乙酯;
6-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸(S)-1-環丙基乙酯;
5-((2-(3-氟-2,2-二甲基丙醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-((2-(2,2-二甲基-3-(三氟甲氧基)丙醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-((2-異丁醯基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-((2-(5-氟吡啶-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-((2-(6-氟吡啶-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)氧基)-N-甲基-7(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-5-((2-(2,2,2-三氟乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
6-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
2-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯;
6-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
3-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
6-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
6-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸(S)-1-環丙基乙酯;
((1s,3s)-3-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁基)胺甲酸環丙基甲酯;
((1s,3s)-3-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁基)胺甲酸異丙酯;
((1s,3R)-3-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁基)胺甲酸(S)-1-環丙基乙酯;
((1s,3S)-3-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁基)胺甲酸(R)-1-環丙基乙酯;
((1r,3r)-3-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁基)胺甲酸環丙基甲酯;
(2R,4R)-4-((6-氯-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
(2S,4S)-4-((6-氯-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
4-((6-氯-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
(2R,4R)-4-((6-氟-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯;
6-((6-氯-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
6-((6-氯-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸(S)-1-環丙基乙酯;
6-((2-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
5-(順-3-(3-(環丙基甲基)脲基)環丁氧基)-N,2-二甲基-7(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
((1s,3R)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁基)胺甲酸(S)-1-環丙基乙酯;
((1s,3S)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁基)胺甲酸(R)-1-環丙基乙酯;
(順-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁基)胺甲酸氧雜環丁烷-3-基酯;
(順-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁基)胺甲酸(S)-1-甲氧基丙-2-基酯;
(順-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁基)胺甲酸(R)-1-甲氧基丙-2-基酯;
(順-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁基)胺甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
(順-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁基)胺甲酸2,2-二氟乙酯;
(順-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁基)胺甲酸2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)乙酯;
(順-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁基)胺甲酸噻唑-2-基甲酯;
(順-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁基)胺甲酸環丙基甲酯;
(順-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁基)胺甲酸異丙酯;
(順-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁基)胺甲酸(+/-)-反-4-氟-1-甲基吡咯啶-3-基酯;
(順-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁基)胺甲酸2-氯乙酯;
3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羧酸順-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁酯;
(2-(三氟甲氧基)乙基)胺甲酸順-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁酯;
1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸順-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁酯;
(S)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸順-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁酯;
((S)-1-環丙基乙基)胺甲酸順-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁酯;
5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸順-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁酯;
3-氯氮雜環丁烷-1-羧酸順-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁酯;
(S)-3-甲基嗎啉-4-羧酸順-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁酯;
(環丙基甲基)胺甲酸順-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁酯;
N-甲基-5-(順-3-(吡啶-2-基氧基)環丁氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
3-甲基-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
3-甲基-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸3-(三氟甲氧基)丙酯;
3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
2-(((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(1-(三氟甲基)環丙基)甲酯;
(反-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁基)胺甲酸環丙基甲酯;
(環丙基甲基)胺甲酸反-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁酯;
(環丙基甲基)胺甲酸3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁酯;
4-(3,3,3-三氟丙氧基)哌啶-1-羧酸3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基酯;
4-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1,4-二羧酸1-(第三丁基)酯;
(2R,4R)-4-((6-氯-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯;
6-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯;
6-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯;
6-((2-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯;
6-((6-氯-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯;
3-甲基-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯;
4-((6-氯-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯;
4-((5-氯-3-(甲基胺甲醯基)-7(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
6-氟-5-((1-((2-(三氟甲氧基)乙氧基)羰基)哌啶-4-基)氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯;
4-((6-氟-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
5-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯;
4-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸異丁酯;
5-(1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽;
4-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸苯甲酯;
N-甲基-5-(1-(4-甲基戊基)哌啶-4-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(1-(2-(苯甲基氧基)乙基)哌啶-4-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽;
4-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸異戊酯;
4-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸異丙氧基乙酯;
2,6-二甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯;
(2S,4r,6R)-2,6-二甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯;
(2S,4r,6R)-2,6-二甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
(2R,6R)-2,6-二甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(+/-)-第三丁酯;
(2R,6R)-2,6-二甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(+/-)-2-(三氟甲氧基)乙酯;
(2R,6R)-2,6-二甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
(2S,6S)-2,6-二甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
(2S,4r,6R)-2,6-二甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸4-硝基苯酯;
4-((7-甲氧基-3-(甲基胺甲醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯;
5-(4-(((環丙基甲基)胺甲醯基)氧基)哌啶-1-基)-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯;
5-(4-((環丙基胺甲醯基)氧基)哌啶-1-基)-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯;
4-((7-甲氧基-3-(甲基胺甲醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸異丁酯;
4-((7-羥基-3-(甲基胺甲醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
4-((7-(二氟甲氧基)-3-(甲基胺甲醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸異丁酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸環丙基甲酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸新戊酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸第三丁酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸異丁酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸環丙基甲酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸新戊酯;
甲基(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯;
甲基(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸異丁酯;
(環丙基甲基)胺甲酸1-(7-環戊基-3-(甲基胺甲醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(1-(7-環戊基-3-(甲基胺甲醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸第三丁酯;
(環丙基甲基)胺甲酸1-(7-(第三丁基)-3-(甲基胺甲醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(環丙基甲基)胺甲酸1-(7-異丙基-3-(甲基胺甲醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
4-氟-4-(((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯;
4-氟-4-(((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸異丁酯;
4-氟-4-(((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸2,2,2-三氟乙酯;
4-氟-4-(((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
3-氟-3-(((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯;
3-氟-3-(((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸異丁酯;
3-氟-3-(((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸2,2,2-三氟乙酯;
3-氟-3-(((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
3-甲基-3-(((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯;
3-甲基-3-(((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸異丁酯;
3-甲基-3-(((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸2,2,2-三氟乙酯;
3-甲基-3-(((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
4-(((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯;
4-(((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸2,2,2-三氟乙酯;
4-(((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
4-甲基-4-(((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯;
4-甲基-4-(((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
(2r,4s)-2-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-6-氮雜螺[3.4]辛-6-羧酸第三丁酯;
(2s,4r)-2-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-6-氮雜螺[3.4]辛-6-羧酸第三丁酯;
(2s,4r)-2-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-6-氮雜螺[3.4]辛-6-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
(2r,4s)-2-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-6-氮雜螺[3.4]辛-6-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
(3aR,5r,6aS)-5-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯;
(3aR,5r,6aS)-5-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
(2R,4R)-4-((6-氯-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-羧酸反-3-(三氟甲氧基)環丁酯;
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸反-3-((三氟甲氧基)甲基)環丁酯;
(2R,4R)-2-甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸反-3-(三氟甲氧基)環丁酯;
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸順-3-羥基環丁酯;
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸反-3-(三氟甲氧基)環丁酯;
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸順-3-(三氟甲氧基)環丁酯;
6-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸氧雜環丁烷-3-基酯;
N-甲基-5-(6-(2-(N-嗎啉基)乙醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
6-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸3-甲基氧雜環丁烷-3-基酯;
6-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸1-環丙基乙酯;
(R)-5-(6-(2-甲氧基丙醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
(S)-5-(6-(2-甲氧基丙醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
6-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸1-甲氧基丙-2-基酯;
6-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸氧雜環丁烷-3-基甲酯;
6-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸1-甲基哌啶-3-基酯;
6-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)乙酯;
6-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸1-甲基氮雜環丁烷-3-基酯;
6-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸1-氰基丙-2-基酯;
6-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸1-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-3-基酯;
6-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸1-(氰基甲基)氮雜環丁烷-3-基酯;
6-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
5-(4-((1-異丙基吡咯啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-((1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-((1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-((1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-((1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-((1-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-((1-(1,3-二氟丙-2-基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-(3-氟吡咯啶-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-(反-3-氟-4-羥基吡咯啶-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-((6-異丙基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
反-2-甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(+/-)-第三丁酯;
2-甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(+/-)-反-2-(三氟甲氧基)乙酯;
順-2-甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(+/-)-第三丁酯;
2-甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(+/-)-順-2-(三氟甲氧基)乙酯;
(2R,4R)-2-甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(S)-1-環丙基乙酯;
(2S,4S)-2-甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(S)-1-環丙基乙酯;
(2R,4R)-2-甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯;
(2S,4S)-2-甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯;
(2R,4R)-2-甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
(2S,4S)-2-甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
反-3-氟-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(+/-)-第三丁酯;
反-3-氟-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(+/-)-2-(三氟甲氧基)乙酯;
(3R,4R)-3-氟-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(S)-1-環丙基乙酯;
(3S,4S)-3-氟-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(S)-1-環丙基乙酯;
順-3-氟-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(+/-)-第三丁酯;
3-氟-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(+/-)-順-2-(三氟甲氧基)乙酯;
(3R,4S)-3-氟-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(S)-1-環丙基乙酯;
(3S,4R)-3-氟-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(S)-1-環丙基乙酯;
(3S,4R)-3-氟-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯;
(3R,4S)-3-氟-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯;
(3S,4R)-3-氟-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
(3R,4S)-3-氟-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
順-3-氟-4-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(+/-)-第三丁酯;
3-氟-4-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(+/-)-順-2-(三氟甲氧基)乙酯;
4-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯;
4-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
(2R,4R)-2-乙基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯;
(2R,4R)-2-乙基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
(2R,4S)-2-乙基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯;
(2R,4S)-2-乙基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-羥基乙酯;
7-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸第三丁酯;
(R)-5-(4-(2-環丙氧基乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
(S)-5-(4-(2-環丙氧基乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(順-4-(2-環丙氧基乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-((4-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(3-((二甲基胺基)甲基)苯甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(1-((4-甲氧基環己基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-5-(4-(1-側氧基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)丙-2-基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-5-(4-((2-嗎啉代乙基)磺醯基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-5-(4-((3-嗎啉代丙基)磺醯基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
(R)-N-(環丙基甲基)-2-(2-甲基-4-(3-丙醯基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙醯胺;
(S)-N-(環丙基甲基)-2-(2-甲基-4-(3-丙醯基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙醯胺;
5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-N,2-二甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-(3-氟吡咯啶-1-基)-1-羥基乙基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-羥基乙基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(1-羥基-2-嗎啉代乙基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-羥基丙基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-羥基丙基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基)-2-羥基乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
(環丙基甲基)胺甲酸1-(2-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-(1-(2,2-二氟乙氧基)丙-2-基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
((S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基)胺甲酸(+/-)-反-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
N-異丙基-7-(三氟甲基)-5-(3-((4-(三氟甲基)環己基)胺基)吡咯啶-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
7-環丙基-N-乙基-5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-丁基-7-環丙基-5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
第三丁基胺甲酸1-(3-(氮雜環丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
第三丁基胺甲酸1-(3-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
第三丁基胺甲酸1-(3-((3-氯丙基)胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯鹽酸鹽;
2-(4-(3-乙醯胺基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N-異丙基乙醯胺;
(環丙基甲基)胺甲酸1-(3-乙醯胺基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(環丙基甲基)胺甲酸1-(3-乙醯基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
5-(4-(((環丙基甲基)胺甲醯基)氧基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯;
(環丙基甲基)胺甲酸1-(3-(乙基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(環丙基甲基)胺甲酸1-(3-(環丙基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
2-(4-(3-乙醯基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N-異丙基乙醯胺;
(環丙基甲基)胺甲酸1-(3-(氮雜環丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(環丙基甲基)胺甲酸1-(3-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-(1-環丙基乙基)胺甲酸1-(3-丙醯基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
((S)-1-環丙基乙基)胺甲酸1-(3-(1-羥丙基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
7-(3-乙醯基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸第三丁酯;
1-(7-(3-乙醯基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3-甲基丁-1-酮;
3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(氮雜環丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
3-氯氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(氮雜環丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
3-氯氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(3-氯氮雜環丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
異丙基胺甲酸(+/-)-反-1-(3-(氮雜環丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-氟哌啶-4-基酯;
7-環丙基-5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
7-乙基-5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
7-氯-5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-7-甲氧基-N-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
7-(二氟甲基)-5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
7-(二甲基胺基)-5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
(環丙基甲基)胺甲酸1-(7-氯-3-(甲基胺甲醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(環丙基甲基)胺甲酸1-(7-(二甲基胺基)-3-(甲基胺甲醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(環丙基甲基)胺甲酸1-(7-(二氟甲基)-3-(甲基胺甲醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
異丙基胺甲酸1-(7-(二氟甲基)-3-(甲基胺甲醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
環丙基胺甲酸1-(7-(二氟甲基)-3-(甲基胺甲醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
異丙基胺甲酸1-(7-甲氧基-3-(甲基胺甲醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(環丙基甲基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基酯三氟乙酸鹽;
5-(3-(2,2-二乙氧基乙氧基)氮雜環丁烷-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)氮雜環丁烷-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺三氟乙酸鹽;
5-(3-(2-(環丙基甲氧基)乙氧基)氮雜環丁烷-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
(環丙基甲基)胺甲酸(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基)甲酯;
(1-氰基丙-2-基)胺甲酸(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基)甲酯;
5-(3-((2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)胺基)吡咯啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(3-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙氧基)吡咯啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(3-((2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(3-(3-(第三丁基)脲基)吡咯啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(3-(((5-異丙基噁唑-2-基)甲基)胺基)吡咯啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-5-(3-(((4-甲基噻唑-2-基)甲基)胺基)吡咯啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
(環丙基甲基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)吡咯啶-3-基酯;
5-(4-(2-(環丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽;
5-(4-(3-(第三丁基)脲基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(1-(環丙基胺基)-1-側氧基丙-2-基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
第三丁基胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
環丙基胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(環丙基甲基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(環丙基甲基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯三氟乙酸鹽;
雙((環丙基甲基)胺甲酸)((+/-)-順-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-3,4-二基酯;
(環丙基甲基)胺甲酸(+/-)-順-4-羥基-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-3-基酯;
(環丙基甲基)胺甲酸(+/-)-順-3-羥基-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(環丙基甲基)胺甲酸3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
((四氫呋喃-2-基)甲基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(環丙基甲基)胺甲酸(+/-)-順-3-甲氧基-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(2-羥基-3-甲氧基丙基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
3-氰基氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
3-氰基嗎啉-4-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
((1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(5-氟吡啶-3-基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯三氟乙酸鹽;
3-氯氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
二異丙基胺甲酸(+/-)-反-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
氧雜環丁烷-3-基胺甲酸(+/-)-反-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
異丙基胺甲酸(+/-)-反-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羧酸(+/-)-反-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
環丙基胺甲酸(+/-)-反-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
4-甲基哌嗪-1-羧酸(+/-)-反-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
((S)-1-環丙基乙基)胺甲酸(+/-)-反-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
異丙基胺甲酸(3R,4R)-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
異丙基胺甲酸(3S,4S)-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(3-氟環丁基)胺甲酸(+/-)-反-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
異丙基胺甲酸(+/-)-順-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
環丙基胺甲酸(+/-)-反-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(2-(三氟甲氧基)乙基)胺甲酸(+/-)-反-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
環丙基胺甲酸(3R,4R)-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
環丙基胺甲酸(3S,4S)-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(2-(三氟甲氧基)乙基)胺甲酸(+/-)-反-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
3-(三氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸(+/-)-反-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸2-氰基乙酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸3-氰基環丁酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸1-氰基丙-2-基酯;
4-甲基-N-(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)嗎啉-2-羧醯胺;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸1-甲氧基丙-2-基酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸1,3-二甲氧基丙-2-基酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸(1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸氧雜環丁烷-3-基甲酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸(4-甲基嗎啉-3-基)甲酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸1-甲基吡咯啶-3-基酯三氟乙酸鹽;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸氧雜環丁烷-3-基酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸4-甲基戊-2-基酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸(S)-1-環丙基乙酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸(R)-1-環丙基乙基酯三氟乙酸鹽;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸1-環丙基丙-2-基酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
N-甲基-5-(4-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-((4,5-二甲基噁唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-((5-異丙基噁唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-((5-異丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-((4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-((1-((4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-5-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-((4-異丙基噻唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-5-(4-(1-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-5-(4-(1-(5-甲基噻唑-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-5-(1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-5-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-5-(4-(1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-5-(4-(2-甲基噻唑-4-羰基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-((2-(環丙基胺基)乙基)磺醯基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺三氟乙酸鹽;
5-(4-((2-異丙氧基乙基)磺醯基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-((2-(環丙基甲氧基)乙基)磺醯基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-((2-(環丙基(甲基)胺基)乙基)磺醯基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-((2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基)磺醯基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-((2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)胺基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺三氟乙酸鹽;
5-(4-(((第三丁基亞磺醯基)胺基)甲基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(((環丙基甲基)胺基)甲基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺三氟乙酸鹽;
5-(4-(2-異丙氧基乙氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(1-(環丙基甲氧基)-3-羥基丙-2-基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(3-甲醯胺基丙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-(雙(環丙基甲基)胺基)乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(3-(環丙烷羧醯胺基)丙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺三氟乙酸鹽;
5-(4-(2-(環丙基甲氧基)乙氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-(異丙基磺醯基)乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-羥基-3-嗎啉代丙氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-((4-異丙基嗎啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺三氟乙酸鹽;
5-(4-((3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯;
5-(4-((3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-羥基丙氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-(2-羥基-3-異丙氧基丙氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(4-((5-異丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
7-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸(S)-1-環丙基乙酯;
7-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸環丙酯;
7-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸氧雜環丁烷-3-基酯;
7-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸異丙酯;
5-(2-(乙基(異丙基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
4-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯;
5-(1-(1-(環丙基胺基)-1-側氧基丙-2-基)哌啶-4-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-5-(1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽;
4-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸(S)-1-環丙基乙酯;
4-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸4-甲基戊-2-基酯;
(環丙基甲基)胺甲酸4-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)環己-3-烯-1-基酯;
4-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸2-環丙基乙酯;
(3S,4S)-3,4-二羥基-4-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯;
4-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸2-環丙基-2-側氧基乙酯;
(環丙基甲基)胺甲酸4-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)環己酯;
4-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
6-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯;
2-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯;
6-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
2-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)硫基)哌啶-1-羧酸第三丁酯;
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)亞磺醯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯;
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)磺醯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯;
5-(4-(2-(環丙基胺基)-2-側氧基乙氧基)苯基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
(環丙基甲基)胺甲酸(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)甲酯;
3-(((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯;
3-(((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯;
5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺三氟乙酸鹽;
5-((1-(環丙基胺甲醯基)氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯;
3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯;
5-((1-((環丙基甲基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
(R)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯;
(R)-5-((1-((環丙基甲基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
(S)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯;
(S)-5-((1-((環丙基甲基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
(S)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸環丙基甲酯;
(3S)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸1-甲氧基丙-2-基酯;
(3R)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸1-氰基乙酯;
(S)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸1,3-二氟丙-2-基酯;
3-羥基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯;
(S)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
(S)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸異丙酯;
(S)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸(S)-1-環丙基乙酯;
(S)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸3-(三氟甲氧基)丙酯;
(S)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸2,2,2-三氟乙酯;
(+/-)-反-3-氟-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯;
(+/-)-反-3-氟-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
(+/-)-反-3-氟-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸環丙基甲酯;
(S)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸2-環丙基乙酯;
(+/-)-順-3-氟-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯;
(+/-)-順-3-氟-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸環丙基甲酯;
(+/-)-順-3-氟-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
(S)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸3,3,3-三氟丙酯;
(3S)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸(2,2-二氟環丙基)甲酯;
(S)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸4,4,4-三氟丁酯;
(+/-)-反-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-4-嗎啉代吡咯啶-1-羧酸第三丁酯;
(S)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸(5-(三氟甲基)異噁唑-3-基)甲酯;
(R)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
((+/-)-反-3-(二甲基胺基)-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯;
(+/-)-反-3-(二甲基胺基)-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
(S)-3-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯;
(+/-)-反-3-甲氧基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯;
((+/-)-反-3-甲氧基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
(S)-3-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯;
5-((1-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
(+/-)-順-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環己基)胺甲酸第三丁酯;
(+/-)-順-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環己基)胺甲酸異丙酯;
(+/-)-內7-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸第三丁酯;
(+/-)-內7-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
(+/-)-外-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-羧酸第三丁酯;
(+/-)-內3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-羧酸第三丁酯;
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
5-(4-((環丙基甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺三氟乙酸鹽;
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯;
(+/-)-外-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
6-氯-5-[4-[2-(異丙基胺基)-2-側氧基-乙基]哌嗪-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
6-氯-5-[4-[2-(異丙基胺基)-2-側氧基-乙基]哌嗪-1-基]-2-甲氧基-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-(環丙基甲基)胺甲酸[1-[6-氯-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
N-[(1S)-1-環丙基乙基]胺甲酸[1-[6-氟-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
N-環丙基胺甲酸[1-[6-氯-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
N-環丙基胺甲酸[1-[6-氟-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
N-[1-[3-(異丙基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯;
N-異丙基-2-[4-[3-(5-甲基噁唑-2-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]哌嗪-1-基]乙醯胺;
N-[(4-氟苯基)甲基]-5-[4-[2-(異丙基胺基)-2-側氧基-乙基]哌嗪-1-基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[4-[2-(異丙基胺基)-2-側氧基-乙基]哌嗪-1-基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-異丙基-2-[4-[3-(4-甲基噁唑-2-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]哌嗪-1-基]乙醯胺;
2-[4-[3-(1-羥基丙基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]哌嗪-1-基]-N-異丙基-乙醯胺;
N-異丙基-2-[4-[3-丙醯基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]哌嗪-1-基]乙醯胺;
2-[4-[3-(氮雜環丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]哌嗪-1-基]-N-異丙基-乙醯胺;
N-異丙基-2-[4-[3-(甲氧基甲基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]哌嗪-1-基]乙醯胺;
N-異丙基-2-[4-[3-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]哌嗪-1-基]乙醯胺;
N-(環丙基甲基)胺甲酸[1-[3-丙醯基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
N-環丙基胺甲酸[1-[3-(三氘代甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
7-(1,1-二氟乙基)-5-[4-[2-(異丙基胺基)-2-側氧基-乙基]哌嗪-1-基]-N-甲基-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-(環丙基甲基)胺甲酸[1-[7-(1,1-二氟乙基)-3-(甲基胺甲醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯鹽酸鹽;
N-異丙基胺甲酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
5-[3-(4-羥基-4-甲基-戊-2-炔氧基)氮雜環丁烷-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[3-[3-(環丙基甲氧基)氮雜環丁烷-1-基]氮雜環丁烷-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[3-(第三丁基羰基胺基)吡咯啶-1-基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯;
5-[3-[[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡咯啶-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[3-(2-異丙氧基乙基胺基)吡咯啶-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[3-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)吡咯啶-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[3-(環丙基甲氧基)吡咯啶-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[4-(第三丁基羰基胺基)-1-哌啶基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯;
5-[4-[2-[(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]哌嗪-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)胺甲酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
N-(3-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)胺甲酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
3,3-二甲基哌嗪-1-羧酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
N-(環丙基甲基)胺甲酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯鹽酸鹽;
N-(2,2-二氟-1-甲基-乙基)胺甲酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
N-(2-氟-1-甲基-乙基)胺甲酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]胺甲酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
N-四氫呋喃-3-基胺甲酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
N-(氧雜環丁烷-3-基)胺甲酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺甲酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
3-甲基硫代嗎啉基-4-羧酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
3-甲基-1-側氧基-1,4-噻嗪烷-4-羧酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
3-甲基-1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-羧酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
N-[(1S)-1-甲基-2-甲基硫基-乙基]胺甲酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
N-[(1S)-1-甲基-2-甲基亞磺醯基-乙基]胺甲酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
N-[(1S)-1-甲基-2-甲基磺醯基-乙基]胺甲酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
N-(1,1-二側氧基硫雜環戊烷-3-基)胺甲酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
3-(3-吡啶基氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
3-(2-吡啶基)氮雜環丁烷-1-羧酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
N-(1-環丙基-1-氘代-乙基)胺甲酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
N-(1-氘代-1-甲基-乙基)胺甲酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
N-環丙基胺甲酸[2,2,6,6-四氘代-1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
N-異丙基胺甲酸[2,2,6,6-四氘代-1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
N-環丙基胺甲酸[(1R,5S)-8-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]酯;
N-[(1S)-2,2-二氘代-1-甲基-2-(三氘代甲氧基)乙基]胺甲酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
N-環丙基胺甲酸[(1R,5S)-8-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]酯;
N-[(1R)-2-氟-1-甲基-乙基]胺甲酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
N-[(1S)-2-氟-1-甲基-乙基]胺甲酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
N-[環丙基(二氘代)甲基]胺甲酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
N-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]胺甲酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
6-羥基-8-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-羧酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
6-[(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)胺基]-8-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-羧酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯;
N-[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]胺甲酸[2-氟-1-(氟甲基)乙基]酯;
5-[4-[(2-乙基噻唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-5-[4-[(4-甲基-2-噻吩基)甲基]哌嗪-1-基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-5-[4-[(2-甲基噁唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[4-(異丁基胺甲醯基)-1-哌啶基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[4-(2-羥基-4,4-二甲基-戊基)哌嗪-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[4-[1-(4,4-二甲基-5H-噁唑-2-基)乙基]哌嗪-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[4-[3-(環丙基甲氧基)吡咯啶-1-基]-1-哌啶基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[4-(2-羥基-3-異丙氧基-丙基)哌嗪-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[4-(2-異丙氧基乙基胺基)-1-哌啶基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[4-(3-第三丁氧基-2-羥基-丙基)哌嗪-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[4-(3-異丙氧基吡咯啶-1-基)-1-哌啶基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[4-(4-羥基-4-甲基-戊-2-炔基)哌嗪-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[4-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-1-哌啶基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[4-(5-羥基-5-甲基-己-1,3-二炔基)-1-哌啶基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[4-(4-羥基-4-甲基-戊-2-炔氧基)-1-哌啶基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
乙酸[1,1-二甲基-4-[[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]氧基]丁-2-炔基]酯;
5-[4-羥基-4-(5-羥基-5-甲基-己-1,3-二炔基)-1-哌啶基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[2-(環丙基甲氧基)-4-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[2-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-4-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-(2-羥基-4-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[6-(環丙基甲氧基)-8-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-8-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-7-(三氟甲基)-5-[6-[(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)胺基]-8-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺三氟乙酸鹽;
2-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羧酸第三丁酯;
7-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸第三丁酯;
5-[6-(2-第三丁氧基乙醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[2-(2-第三丁氧基乙醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
2-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯;
5-[7-(2-第三丁氧基乙醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[2-[2-(異丙基胺基)-2-側氧基-乙基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-5-[2-(4-甲基嘧啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[2-(環丙基甲基胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
7-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸環丙基甲酯;
N-甲基-5-[2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-羰基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[2-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙醯基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[2-[2-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]乙醯基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[2-(2-羥基-3,3-二甲基-丁基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[2-(3-羥基-3-甲基-丁醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽;
N-甲基-5-[2-[2-(三氟甲氧基)乙醯基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[2-(2-甲氧基丙醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
7-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)酯;
N-甲基-5-[6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
N-甲基-5-[2-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
4-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]哌啶-1-羧酸(3-羥基-3-甲基-丁基)酯;
7-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸第三丁酯;
4-[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]乙基]哌嗪-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
7-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
5-[(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)胺基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯;
5-[(1-第三丁氧基羰基吡咯啶-3-基)胺基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯;
5-[(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基胺基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯;
5-[2-(2-異丙基噻唑-4-基)乙基胺基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[2-(1-第三丁氧基羰基吡咯啶-3-基)乙炔基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯;
4-羥基-4-[2-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]乙炔基]哌啶-1-羧酸第三丁酯;
3-[[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]氧基甲基]氮雜環丁烷-1-羧酸[(1S)-1-環丙基乙基]酯;
6-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]氧基-8-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-羧酸第三丁酯;
2-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]氧基-4-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁酯;
N-甲基-5-[5-[3-(3-吡啶基)氮雜環丁烷-1-羰基]-3-呋喃基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[4-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)哌嗪-1-基]苯基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[6-(6-氯-3-吡啶基)-3-吡啶基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺;
5-[6-(3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-基)-3-吡啶基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺三氟乙酸鹽;
5-[6-[2-(1-羥環己基)乙炔基]-3-吡啶基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺三氟乙酸鹽;
(1-(1H-咪唑-1-基)丙-2-基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
2-甲基-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-(1-環丙基丙-2-基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(R)-(1-環丙基丙-2-基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(氧雜環丁烷-3-基甲基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
((3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(R)-2-甲基氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
5,8-二氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(2S)-3-環丙基-3-羥基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(2S,3S)-3-羥基-2-甲基吡咯啶-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
4-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸環丙基甲酯;
(2-氟乙基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(2,2-二氟乙基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(甲基-d3)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(3-甲氧基環丁基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
((1r,3r)-3-氰基環丁基)胺甲酸(+/-)-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
((1s,3s)-3-氰基環丁基)胺甲酸(+/-)-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(3-乙氧基環丁基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
((1r,3r)-3-(甲基磺醯基)環丁基)胺甲酸(+/-)-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
((1s,3s)-3-(甲基磺醯基)環丁基)胺甲酸(+/-)-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
((2-甲基四氫呋喃-2-基)甲基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸環丙酯;
(2S,3S)-3-(二甲基胺基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(2S,3R)-3-(二甲基胺基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(R)-(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(2S,3S)-3-甲氧基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
[1,3'-聯氮雜環丁烷]-1'-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(2'S,3'S)-2'-甲基-[1,3'-聯氮雜環丁烷]-1'-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(2S,3R)-3-羥基-2-甲基吡咯啶-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(2S,3S)-3-羥基-2,3-二甲基吡咯啶-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(2S,3S)-3-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
6-(氰基甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(2S,3R)-3-(氰基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(2S,3S)-3-(氰基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
1-甲基-1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-戊-3-炔-2-基胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(R)-戊-3-炔-2-基胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸(2S,3S)-1,2-二甲基吡咯啶-3-基酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸(S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基酯;
6-甲基-1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(2S,3R)-2-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-(5-羥基-5-甲基己-3-炔-2-基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(R)-(5-羥基-5-甲基己-3-炔-2-基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸1-甲基氮雜環丁烷-3-基酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸異丙酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸2,2-二氟乙酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸1-(1,3-二氟丙-2-基)氮雜環丁烷-3-基酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸甲基-d3酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸2-氟乙酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸1-氟丙-2-基酯;
氧雜環丁烷-3-基胺甲酸(+/-)-順-(1s,3s)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁酯;
3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羧酸(1s,3s)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁酯;
1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
((S)-1-((S)-氧雜環丁烷-2-基)乙基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
((R)-1-((S)-氧雜環丁烷-2-基)乙基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(2S,3R)-3-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸(S)-1-((S)-氧雜環丁烷-2-基)乙酯;
(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸(S)-1-((R)-氧雜環丁烷-2-基)乙酯;
異丙基胺甲酸(+/-)-順-(1s,3s)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁酯;
3-(三氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸(+/-)-順-(1s,3s)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁酯;
3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-羧酸(+/-)-順-(1s,3s)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁酯;
((S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基)胺甲酸(+/-)-順-(1s,3R)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁酯;
3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸(+/-)-順-(1s,3s)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁酯;
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸4-氟-1-甲基吡咯啶-3-基酯;
3-(1H-咪唑-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸(+/-)-反-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸(+/-)-順-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
1-環丙基-1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
1-乙基-1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
3-甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(+/-)-反-2-(三氟甲氧基)乙酯;
3-甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(+/-)-順-2-(三氟甲氧基)乙酯;
(R)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
(S)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
2,2-二甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯;
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基酯;
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(R)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基酯;
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(S)-2-(三氟甲氧基)丙酯;
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(R)-2-(三氟甲氧基)丙酯;
6-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基酯;
(S)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基酯;
異丙基胺甲酸(3S,4S)-3-甲基-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
3-(三氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸(3R,4R)-3-甲基-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
(S)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸(S)-2-(三氟甲氧基)丙酯;
(S)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸(R)-2-(三氟甲氧基)丙酯;
6-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸(S)-2-(三氟甲氧基)丙酯;
6-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸(R)-2-(三氟甲氧基)丙酯;
2,2-二甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯;
異丙基胺甲酸(3R,4S)-3-甲基-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
3-(三氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸(3R,4S)-3-甲基-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯;
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(S)-1-氰基丙-2-基酯;
(2R,4R)-2-甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(S)-1-氰基丙-2-基酯;
(2R,4R)-2-甲基-4-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(S)-1-環丙基乙酯;
(2R,4R)-2-甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-羥基-2-甲基丙酯;
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基酯;
4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(氟甲氧基)乙酯;或
(2R,4R)-2-甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(S)-1-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)丙-2-基酯。
在另一方面,本申請涉及包括本文所述化合物及藥學上可接受的載體或佐劑的醫藥組成物。
在一些具體例中,本文所述醫藥組成物進一步包括一種或多種其他的治療劑。
在另一方面,本申請涉及治療或減輕患者之異染性腦白質退化症的嚴重性,包括給予患者有效量之本文所述化合物或包括本文所述化合物的醫藥組成物。
在另一方面,本申請涉及降低或減少患者體內硫脂的方法,包括給予患者有效量之本文所述化合物或包括本文所述化合物的醫藥組成物。
在另一方面,本申請涉及治療或減輕患者之克拉培氏病的嚴重性的方法,包括給予患者有效量之本文所述化合物或包括本文所述化合物的醫藥組成物。
定義
除非另有說明,否則以下定義適用。
如本文所使用,本公開中任何地方的任何組成變量的每次出現都旨在從其指示的選項中獨立選擇。
如本文所使用,術語"藥學上可接受鹽"是指當前公開的化合物的藥學上可接受的酸加成鹽或藥學上可接受的鹼加成鹽,該鹽可以在沒有形成任何實質上不想要的生物學效應或形成與可能包含它的醫藥組成物的任何其他組分的任何有害相互作用的情況下給藥。
如本文所使用,術語"前藥"是指原型藥物分子的藥理衍生物,其需要在生物體內自發地或酶促地生物轉化以釋放活性藥物。例如,前藥是式I或1.1至1.300中的任何一個化合物的變體或衍生物,具有在某些代謝條件下可裂解的基團,裂解時成為式I或1.1至1.300中的任何一個化合物。然後,當這些前藥在生理條件下進行溶劑分解或進行酶促降解時,它們在體內具有藥物活性。取決於在生物體內釋放活性藥物所需的生物轉化步驟數,以及以前體類型形式存在的功能性的數量,本文中的前藥化合物可以稱為單、雙、三等。前藥形式通常在哺乳動物中具有溶解性、組織相容性或延遲釋放的優勢(參閱,Bundgard,Design of Prodrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam 1985 and Silverman,The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,pp.352-401,Academic Press,San Diego,CA,1992)。在本領域中通常已知的前藥包含眾所周知的酸衍生物,諸如,經由親體酸與適當的醇反應而製備的酯、經由親體酸化合物與胺反應而製備的醯胺、鹼性基團反應而形成醯化鹼衍生物等。當然,其他前藥衍生物可與本文所公開的其他特徵組合以增強生物可利用性。因此,所屬技術領域人員將理解,目前公開的某些具有游離胺基、醯胺基、羥基或羧基的化合物可以轉化為前藥。前藥包含具有胺基酸殘基或有兩個或更多個(如,兩個,三個或四個)胺基酸殘基的多肽鏈的化合物,該兩個或更多個胺基酸殘基通過肽鍵與本公開化合物的游離胺基、羥基或羧酸基共價結合。胺基酸殘基包含通常由三個字母符號表示的20種天然胺基酸,還包含4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、鎖鏈素、異鎖鏈素、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸級甲硫胺酸碸。前藥還包含具有與本文所公開的任何上述取代基共價鍵合的碳酸酯、胺甲酸酯、醯胺或烷基酯部分的化合物。
如本文所使用,藥學上可接受的載體或賦形劑(佐劑)是指與式I或1.1至1.300中的任何一個的化合物包含一起的組成物,用於化合物在製劑中的遞送、穩定性或溶解性,包含但不限於任何及所有的溶劑、稀釋劑或其他液體載體、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑等,均適用於所需的特定劑型。
如本文所使用,酶或小分子的"有效量"當經由聯合療法遞送給患者時,是足以改善溶體儲積症臨床病程的量,其中臨床改善可經由技術人員所熟知的多種定義參數中的任何一種來衡量。
如本文所使用,術語,"患者"、"對象"及"人"可互換使用。
如本文所使用,"UGT8"意指UDP糖基轉移酶8--與輔因子Saposin 1一起催化半乳糖從UDP-半乳糖轉移至神經醯胺以生成半乳糖基神經醯胺(GalCer)的酶,半乳糖基神經醯胺也稱為半乳糖基腦苷脂。UGT8的其他名稱包含UDP-半乳糖-神經醯胺半乳糖基轉移酶、2-羥基醯基神經鞘胺醇1-β-半乳糖基轉移酶、神經醯胺UDP半乳糖基轉移酶、神經醯胺半乳糖基轉移酶及腦苷酸合成酶。反過來,GalCer是半乳糖3-O-磺基轉移酶1(GAL3ST1)的基質,該酶將硫酸鹽轉移到GalCer,產生硫脂(SFT),這是髓鞘的主要成分。該酶的其他名稱包含半乳糖神經醯胺轉磺酶。芳基硫酸酯酶A(ARSA)突變的患者無法將SFT降解回GalCer及硫酸鹽,而導致異染性腦白質退化症(MLD)。因此MLD患者會積聚SFT,導致脫髓鞘。類似地,具有半乳糖腦苷脂酶(GalC)突變的患者無法將GalCer分解成半乳糖及神經醯胺,而導致克拉培氏病。克拉培氏病患者積聚鞘胺醇半乳糖苷,及在較小程度上積聚GalCer,這也導致脫髓鞘。對於這兩種疾病,基質還
原療法(SRT)包含經由UGT8而抑制GalCer的生合成,從而分別防止造成疾病表現的有毒產物SFT及鞘胺醇半乳糖苷的累積。
如本文所使用,術語"聯合療法"意指在輪換、交替及/或同時的治療方案中用兩個或更多個治療平台(如,酶替代療法及小分子療法)來治療患者。治療方案的實例可包含但不限於:(1)酶替代療法,然後是小分子療法;(2)小分子療法,然後是酶替代療法;(3)酶替代療法與小分子療法同時進行,及(4)以及前述的任意組合。如需要,取決於指定對象中指定儲存疾病的臨床病程,聯合療法可提供治療平台的時間重疊。
如本文所使用,術語"酶替代療法"或"ERT"意指將外源產生的天然或重組酶給予有此需要的患者。例如,在溶體儲積症的情況,由於負責代謝基質的酶的缺乏或缺陷,或者由於缺乏適當的酶功能所需的酶活化劑,患者會在溶體中累積有害水平的基質(即,所儲存的物質)。對患者提供酶替代療法,以減少在受影響的組織中累積的基質水平(即,減積)。用於治療溶體儲積症的酶替代療法是本領域習知的。
所公開的組合的組分可以同時或依序地施用於患者。應當理解,這些組分可以存在於相同的藥學上可接受的載體中,因此可以同時給藥。或者,活性成分可以存在於分開的藥物載體中,諸如常規的口服劑型,其可以同時或依序給藥。
如本文所使用,"MLD"(異染性腦白質退化症)是指芳基硫酸酯酶A(ARSA)酶突變的患者的一種疾病,導致無法將SFT降解回GalCer及硫酸鹽。結果,SFT積聚在中樞及周邊神經組織中,這誘導神經病變而導致脫髓鞘及死亡。
如本文所使用,"克拉培氏病"是指半乳糖腦苷脂酶(GalC)突變的患者的一種疾病,導致無法將GalCer降解回半乳糖及神經醯胺。UGT8及鞘胺醇半乳糖苷(GalC的另一種基質)在中樞及周邊神經系統中的積累也誘導神經病變,而導致脫髓鞘及死亡。
如本文所使用,術語"烷基"是指多至20個碳原子及相應數目的氫原子的單價飽和脂族自由基基團。烴鏈可以是直鏈或支鏈的。術語"C1-6烷基"意指基本上由1至6個碳原子及相應數目的氫原子所組成的飽和直鏈或支鏈自由基。示例的"C1-6烷基"基團包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基等。當然,鑑於本公開的益處,其他"C1-6烷基"基團對於所屬技術領域人員將是顯而易見的。術語"烷基"還包含如下面進一步說明的"環烷基"基團。
如本文所使用,術語"環烷基"意指形成至少一個基本上由3至10個碳原子及相應數目的氫原子所組成的環的非芳香族飽和或不飽和自由基。所以,術語"環烷基"包含環烯基,如下文進一步定義。因此,環烷基可以是單環或多環的。除了共價鍵取代之外,這種多環環烷基的各個環可以具有不同的連接性,如,稠合、橋聯、螺環等。示例的環烷基包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降莰烷基、雙環[3.2.1]辛基、八氫-并環戊二烯基、螺[4.5]癸基、環丙基、金剛烷基、被環丁基取代、被環戊基取代的環丁基、被環丙基取代的環己基等。當然,鑑於本公開的益處,其他環烷基對於所屬技術領域人員將是顯而易見的。如本文所使用,術語"雜環烷基"意指形成至少一個環具有3至10個原子(即,環原子)的非芳香族自由基,其中2至9個環原子為碳,其餘的環原子(即,雜原子)選自由氮、硫及氧所構成之群組。因此,雜環烷基可以是單環或多環的。除了共價鍵取代之外,這種多環雜環烷基的各個環可以具有不同的連接性,如,稠合、
橋聯、螺環等。示例的雜環烷基包含吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫哌喃基、哌喃基、噻喃基、疊氮基、氮雜環丁烷基、環氧乙烷基、亞甲二氧基、克烯基、巴比妥基、異噁唑啶基、1,3-噁唑啶-3-基、異四氫噻唑基、1,3-四氫噻唑-3-基、1,2-吡唑啶-2-基、1,3-吡唑啶-1-基、哌啶基、硫嗎啉基、1,2-四氫噻嗪-2-基、1,3-四氫噻嗪-3-基、四氫噻二嗪基、嗎啉基、1,2-四氫二嗪-2-基、1,3-四氫二嗪-1-基、四氫氮雜環庚三烯基、哌嗪基、哌嗪-2-酮基、哌嗪-3-酮基、克基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、咪唑啶基、2-咪唑啶基、1,4-二氧雜環己烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氮雜螺[4.4]壬基、7-氧雜-1-氮雜-螺環[4.4]壬基、7-氮雜雙環[2.2.2]庚基、八氫-1H-吲哚基等。一般,雜環烷基通常是通過碳原子或氮原子而連接至主結構。當然,鑑於本公開的益處,其他雜環烷基對於所屬技術領域人員將是顯而易見的。
如本文所使用,術語"雜芳基"意指具有5至10個原子(即,環原子)而形成至少一個環的芳香族自由基,其中2至9個環原子是碳,其餘的環原子(即,雜原子)選自由氮、硫及氧所構成的群組。因此,雜芳基可以是單環或多環的。除了共價鍵取代之外,這種多環雜芳基的各個環可以具有不同的連接性,如,稠合等。示例的雜芳基包含呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1,3,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、噌啉基、喋啶基、嘌呤基、6,7-二氫-5H-[1]吡啶基、苯并
[b]噻吩基、5,6,7,8-四氫-喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚基、吲哚嗪基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、呔嗪基、喹噁啉基、喹唑啉基及苯并噁嗪基等。通常,雜芳基一般是通過碳原子而連接至主結構。
然而,所屬技術領域人員將理解何時某些其他原子,如,雜環原子,可以連接至主結構。當然,鑑於本公開的益處,其他雜芳基對於所屬技術領域人員將是顯而易見的。
如本文所使用,術語"芳基"意指苯基或萘基。
如本文所使用,"烯基"意指具有指定碳原子數且具有至少一個雙鍵的直鏈或支鏈自由基。
如本文所使用,術語"環烯基"意指具有至少一個雙鍵的烯基自由基,該雙鍵包含在碳原子的閉環中,但不具有芳香族特性。至少一個的環烯基環可基本上由3至10個碳原子及相應數目的氫原子組成。因此,環烯基可以是單環或多環的。除了共價鍵取代以外,這種多環環烯基的各個環可以具有不同的連接性,如稠合、橋聯、螺環等。示例的環烯基包含環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、1,3-環己二烯基、1,4-環己二烯基及1,5-環辛二烯基,它們各自可以進一步被取代或不被取代。當然,鑑於本公開的益處,其他環烯基對於所屬技術領域人員將是顯而易見的。
如本文所使用,"炔基"意指具有指定碳原子數且具有至少一個三鍵的直鏈或支鏈自由基。
如本文所使用,術語"鹵基"或"鹵素"意指氟、氯、溴或碘。
如本文所使用,術語"鹵烷基"是指多至20個碳原子及相應數目的氫原子的單價飽和脂肪族自由基基團,其中一個或多個氫原子被鹵素原子置換。烴鏈可以是直鏈的或支鏈的。"C1-6鹵烷基"意指基本上由1至6個碳原子及相應數目的氫原子組成的飽和直鏈或支鏈自由基,其中一個或多個氫原子被鹵素原子置換。示例的"C1-6鹵烷基"基團包含三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基等。當然,鑑於本公開的益處,其他鹵烷基對於所屬技術領域人員將是顯而易見的。
如本文所使用,術語"胺基"意指具有氮原子及0、1或2個氫原子的自由基。因此,術語胺基一般是指一級胺及二級胺。在這方面,如本文及所附權利要求中所使用,三級胺由通式RR'N-表示,其中R及R'是可以相同或可以不相同的碳自由基。然而,術語"胺基"在本文中一般可用於說明一級、二級或三級胺,並且根據本公開中使用該術語的上下文,所屬技術領域人員將能夠很容易地確定其識別。
儘管現在將參考製備及方案來說明本公開的特定具體例,但是應該理解,這樣的具體例僅作為實例,並且僅說明了可以代表應用本公開的原理的許多可能的特定具體例中的一小部分。鑑於本公開的益處以及被認為在如所附權利要求中進一步界定的本公開的精神及範圍內,各種改變及修飾對於所屬技術領域人員將是顯而易見的。
除非另有說明,否則本文中所使用的所有技術及科學術語具有與本公開所屬領域的普通技術人員通常所理解的相同含義。儘管可以在實踐或測試中使用其他化合物或方法,但是目前在以下製備及方案的上下文中說明某些較佳的方法。
有許多合成規程用於生產本文所述化合物。這些合成規程(請參閱以下方案)具有共同的交叉點,並且可以替代地用於本文所述化合物的合成。
方案1提供獲得本文所述化合物的一般方案。使適當的乙醯乙酸酯(G-1-2)與(2-取代的)-4-胺基噻吩-3-羧酸酯(G-1-1)在130℃反應而得到吡啶酮G-1-3。用POCl3氯化而得到噻吩并吡啶G-1-4。將G-1-4的甲酯與適當的胺醯胺化而得到G-1-5。經由金屬氫氧化物水解酯(G-1-6)而得到酸(G-1-7),將其與適當的胺偶聯,而得到各種醯胺(G-1-8)。
方案2提供獲得本文所述化合物的一般方案。使適當的乙醯乙酸酯(G-2-2)與4-胺基異噻吩-3-羧酸甲酯(G-2-1)反應而得到吡啶酮G-2-3。用POCl3氯化而得到噻吩并吡啶G-2-4。
方案3提供獲得本文所述化合物的一般方案。使(4-甲基噻吩-3-基)胺甲酸第三丁酯(G-3-1)與2,2,2-三氟-N,N-二甲基乙醯胺(G-3-2)反應而得到三氟乙醯基噻吩G-3-3。用異氰酸酯(G-3-4)環化de-Boc噻吩而得到噻吩并嘧啶G-3-5。用POCl3氯化及甲基氧化而得到醛(G-3-6)。用適當的羥基化含氮雜環(G-3-7)對嘧啶基氯(G-3-6)進行親核性芳香取代而得到G-3-8。用過硫酸氫鉀製劑(oxone)氧化而得到酸(G-3-9),將其與適當的胺偶聯而得到醯胺(G-3-10)。
方案4提供獲得本文所述化合物的一般方案。使丙二酸(G-4-2)與3-胺基噻吩-4-羧酸酯(G-4-1)反應而得到二氯噻吩并吡啶G-4-3。用適當的胺醯胺
化及用胺/醇取代而得到G-4-4。用NCS氯化吡啶酮(G-4-5)而得到氯吡啶酮(G-4-6)。用POCl3氯化而得到二氯-噻吩并吡啶G-4-7。
方案5提供獲得本文所述化合物的一般方案。用金屬氫化物還原甲酯(G-5-1)而得到醇G-5-2。用Dess-Martin氧化劑(Dess-Martin Periodinate)氧化,並將相應的醛與適當的格氏試劑(Grignard reagent)(G-5-3)反應而得到二級醇G-5-4。用適當的金屬氫氧化物水解甲酯G-5-1而得到(G-5-6)。在第三丁醇存在下,用疊氮化鈉將酸(G-5-6)重排為胺甲酸酯(G-5-7)。除去BOC保護基並醯化而得到G-5-8。將G-5-6與適當的胺醇(G-5-9)偶聯而得到醯胺G-5-10。用DMP氧化而得到酮(G-5-11),經由脫水試劑而環化得到噁唑(G-5-12)。
方案6提供獲得本文所述化合物的一般方案。用適當的含氮雜環(G-6-2)對吡啶基氯(G-6-1)進行親核性芳香取代而得到N-取代的G-6-3。用金屬碘化物碘化而得到碘-吡啶G-6-4。在鈀催化劑存在下將G-6-4的碘與適當的鋅試劑(G-6-5)偶聯而得到C-取代的G-6-6。使吡啶基氯(G-6-1)與適當的芳基硼酸(G-6-7)或炔烴(G-6-8)的鈀催化偶聯反應而得到芳基(炔烴)-取代的G-6-9。經由吡啶基氯(G-6-1)的烷化或吡啶酮G-6-12的Mitsunobu反應而製備O-取代的G-6-11。用適當的硫醇(G-6-13)對吡啶基氯(G-6-1)進行親核性芳香取代而得到S-取代的G-6-13,將其氧化而得到亞碸及碸(G-6-14)。
方案7提供獲得本文所述化合物的一般方案。用羰基二咪唑(CDI)或氯甲酸4-硝基-苯氧基酯對含氮雜環(G-7-1)進行羥基活化而得到G-7-2,將其與適當的胺試劑(G-7-3)反應而得到G-7-4。將含氮雜環的羧酸或胺基(G-7-5/6)與適當的氯甲酸酯、磺醯氯、醯基氯、異氰酸酯或胺試劑(G-7-7/8/9/10)偶聯而得到相應的產物(G-7-11/12/13)。將含氮雜環的哌嗪(G-7-14)與適當的氯甲酸酯、酮/醛、烷基鹵化物或環氧試劑(G-7-15/16/17)偶聯而得到相應的產物(G-7-18/19/20/21)。
方案8提供獲得本文所述化合物的一般方案。將O-連接的含氮雜環(G-8-1)或C-連接的含氮雜環(G-8-2)的胺與適當的氯甲酸酯或醯基鹵化物(G-8-3)偶聯而得到相應的產物(G-8-4/5)。
除非另有說明,否則本文列示的結構還指包含該結構的所有異構形式。某些本文所述化合物含有一個或多個不對稱中心,並且可能產生異構物(如,鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物以及其他可以從絕對化學角度定義為(R)-或(S)-的立體異構形式。本公開意在包含所有這些可能的異構物,包含外消旋混合物、光學純形式及中間混合物。本申請意在包含所有可能的異構物,包含外消旋混合物、光學純形式及中間混合物。
本申請的化合物的任何不對稱原子(如,碳等)可以以外消旋或鏡像異構物富集的形式存在,例如(R)-、(S)-或(R,S)-構形。在某些具體例中,各不對稱原子具有在(R)-或(S)-構形上的至少50%的鏡像異構過量、至少60%的鏡像異構過量、至少70%的鏡像異構過量、至少80%的鏡像異構過量、至少90%的鏡像異構過量、至少95%的鏡像異構過量或至少99%的鏡像異構過量。如果可能,有不飽和鍵的原子上的取代基可以以順-(Z)-或反-(E)-形式存在。
據此,如本文所使用,本申請的化合物可以是可能的異構物、旋轉異構物、阻轉異構物、互變異構體或其混合物其中之一的形式,例如,基本上為純的幾何(順式或反式)異構物、非鏡像異構物、光學異構物(對映體)、外消旋物或其混合物。
可以基於成分的物理化學上的差異而將任何所得的異構物混合物分離為純的或基本上純的幾何或光學異構物、非鏡像異構物、外消旋物,例如,經由層析法及/或分步結晶。
最終產物或中間物的任何外消旋物都可以經由已知方法而解析為光學對映體,如,經由分離其與光學活性酸或鹼所成的非鏡像異構鹽,並釋放光學活性酸性或鹼性化合物。特別地,因此可以經由將與光學活性酸,如,酒石
酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸所成的鹽的分步結晶,從而可使用鹼性部分將本申請的化合物解析為其光學對映體。外消旋產物也可以經由使用手性吸附劑的手性層析法,如,高壓液相層析法(HPLC)來進行解析。
由於本申請的化合物旨在醫藥組成物中使用,因此容易理解它們各自較佳以基本上純的形式提供,例如至少60%的純度,更合適地至少75%的純度,較佳至少85%的純度,尤其是至少98%的純度(%是基於重量的重量)。不純的化合物製劑可用於製備醫藥組成物中所使用的更純形式;這些較不純的化合物製劑應含有至少1%,更合適的是至少5%,及較佳是10至59%的本文所述化合物。
本申請化合物以游離形式或其鹽的形式而獲得。
在同一個分子中同時存在鹼性基團及酸性基團時,本文所述化合物也可形成內鹽,如,兩性離子分子。
構成本公開化合物的原子也旨在包含此類原子的同位素形式。
在本申請的一個方面,說明式I或1.1至1.300中任一個的化合物含有同位素標記形式。式I或1.1至1.300中任一個的化合物的同位素標記形式,與此化合物的結構相同,不同之處在於該化合物的一個或多個原子已被具有原子量或質量數不同於通常以更大的天然豐度出現的原子的原子量或質量數的一個或多個原子置換。易於市購,以及可以熟知的方法納入式I或1.1至1.300中任一個的化合物中的同位素的實例包含氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素,例如分別是2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。包含一個或多個上述同位素及/或其他原子的其他同位素的式I或1.1至1.300中
任一個的化合物,或其前藥,或兩者的藥學上可接受的鹽旨在作為本申請的一部分。可以許多有益的方式使用同位素標記的式I或1.1至1.300中任一個的化合物。例如,其中已納入例如放射性同位素諸如14C的同位素標記的式I化合物適用於藥物及/或基質組織分布測定。這些放射性同位素,即,氚(3H)及碳-14(14C),由於製備簡單及可檢測性優異而特別較佳。由於較重的同位素標記的化合物具有較高的代謝穩定性,因此將較重的同位素(例如氘(2H))納入式I化合物可具有治療優勢。較高的代謝穩定性可直接轉化為體內半衰期的增長或劑量要求的降低或治療指數的提高。同位素標記的式I化合物通常可經由進行在合成方案及相關說明、本文實施例部分及製備部分中所公開的方法來製備,用容易獲得的同位素標記的反應物置換非同位素標記的反應物。
也可以將氘(2H或D)納入式I或1.1至1.300中任一個的化合物,以便經由主要的動力學同位素效應而控制該化合物的氧化代謝。主要的動力學同位素效應是由同位素核交換而引起的化學反應速率的變化,這又是由於該同位素交換後形成共價鍵所必需的基態能量的變化所引起的。較重的同位素的交換通常降低化學鍵的基態能量,從而減少限速鍵的斷裂。如果沿著多產物反應的坐標在鞍點區中或附近發生鍵斷裂,則產物分布比率可以顯著改變。說明:如果氘在不可交換的位置與碳原子鍵合,則kM/kD=2-7的速率差是典型的。如果該速率差異成功地應用於易氧化的式I或1.1至1.300中任一個的化合物,則該化合物在體內的藥效動力學曲線可得到大幅修正,並改善藥物動力學性能。有關進一步的討論,請參閱S.L.Harbeson and R.D.Tung,Deuterium In Drug Discovery and Development,Ann.Rep.Med.Chem.2011,46,403-417;Foster,A.B.,"Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends in
Pharmacological Sciences,5:524-527(1984)及Foster,A.B.,"Deuterium Isotope Effects in the Metabolism of Drugs and Xenobiotics:Implications for Drug Design," Advances in Drug Research,14:1-40(1985),以引用方式全部併入本文。
發現及開發治療劑時,所屬技術領域人員試圖優化藥物動力學參數,同時保留所需的體外特性。在某些情況下,藥物動力學特性較差的化合物容易發生氧化代謝。目前可用的體外肝微粒體檢測法可提供關於這種類型氧化代謝過程的有價值資訊,這反過來可允許合理設計具有抗此種氧化代謝的改進的穩定性的式I氘代化合物。從而式I化合物的藥物動力學特性有可能得到顯著改善,並且可以定量地表示為體內半衰期(t1/2)、最大治療效果的濃度(Cmax)、劑量反應曲線下的面積(AUC)、以及生物可利用性的增加;以及減少清除、劑量及材料成本。
式I或1.1至1.300中任一個的化合物中的氘-氫交換還可用於實現起始化合物的代謝物光譜的有利修飾,以減少或消除不想要的有毒代謝物。例如,如果經由氧化碳氫鍵(C--H)裂解而產生有毒代謝物,則即使特定的氧化不是決定速度的步驟,氘代類似物也可能大大減少或消除不想要的代謝物的產生。關於氘-氫交換的現有技術的進一步資訊可以在,例如Hanzlik et al.,J.Org.Chem.55,3992-3997,1990;Reider et al.,J.Org.Chem.52,3326-3334,1987;Foster,Adv.Drug Res.14,1-40,1985;Gillette et al,Biochemistry 33(10)2927-2937,1994;及Jarman et al.Carcinogenesis 16(4),683-688,1993中找到。應當理解,在此上下文中將氘認定為式I或1.1至1.300中任一個化合物的取代基。這樣的較重同位素,特別是氘的濃度可以由同位素增濃因素定義。如本文所用,術語"同位素增濃因素"意指特定同位素的同位素豐度與天然豐度之間的比率。如果本文所述化合物
中的取代基表示為氘,則此化合物對於各指定的氘原子的同位素增濃因素至少為3500(每個指定的氘原子納入52.5%氘)、至少為4000(納入60%氘)、至少4500(納入67.5%)、至少5000(納入75%氘)、至少5500(納入82.5%氘)、至少6000(納入90%氘)、至少6333.3(納入95%氘)、至少6466.7(納入97%的氘)、至少6600(納入99%的氘)或至少6633.3(納入99.5%的氘)。
以下旨在說明上述內容:可以將式I或1.1至1.300中任一個的化合物,該化合物具有多個可能的氧化代謝攻擊位點,例如苯甲基氫原子及與氮原子鍵結的氫原子,製備為一系列類似物其中氫原子的各種組合被氘原子置換,因此這些氫原子中的一些、大部分或全部已被氘原子置換。半衰期的測定能夠有利地及準確地確定對氧化代謝的抵抗力的改善程度。以這種方式,可以確定由於這種類型的氘-氫交換,親體化合物的半衰期可以延長達100%。
如上述,MLD疾病是由芳基硫酸酯酶A基因的突變引起的,該基因負責將硫酯(SFT)轉化為半乳糖神經醯胺(GalCer)及硫酸鹽。導致ARSA活性降低>90%的ARSA突變導致SFT的累積,進而引起脫髓鞘及死亡。經由抑制SFT的生合成,本文所述化合物可防止引起MLD疾病的SFT累積。同樣地,克拉培氏病是由半乳糖腦苷脂酶(GalC)突變引起的,該酶負責將GalCer轉化為半乳糖及神經醯胺。破壞GalC的兩個等位基因的突變導致GalC完全失活,並隨後累積GalCer及鞘胺醇半乳糖苷(GalC的另一種基質)。經由抑制GalCer的生合成,本文所述化合物可防止引起克拉培氏病的GalCer及鞘胺醇半乳糖苷的累積。
本文所述化合物可與其他UGT8調節劑或治療劑組合使用,而用於治療MLD、克拉培氏病及與MLD或克拉培氏病相關的疾病及病狀。對於MLD,其他治療方式集中在ARSA,MLD患者缺失的酶。這些措施包含酶替代
療法(ERT)、基因替代療法及基因轉導的造血幹細胞轉移。對於ERT,將具有完整酶活性的重組人ARSA經由全身循環或經由直接轉輸進入大腦而轉輸入MLD患者。在MLD中,基因替代療法包含將ARSA基因的功能形式全身性地或直接地遞送至大腦中,以增強引起MLD的缺陷(或缺失)突變酶的作用。在基因轉導的幹細胞轉移中,完整功能的ARSA基因的複本轉導造血幹細胞,然後全身性地施用回患者。將本文所述UGT8抑制劑化合物與這些方式中的任何一種組合使用的優點是,在其他療法完全有效之前,該抑制劑將立即阻止有毒基質諸如SFT及鞘胺醇半乳糖苷的進一步積聚。
實施例
製備化合物
以下說明根據本公開的示例性化合物的製備。本公開範圍內的其他化合物可以根據上述一般方案及根據與以下詳細說明的那些類似的方法及製程,以及結合所屬技術領域人員來製造。
分析方法
除非另有說明,否則1H NMR光譜是在帶有ASW 5mm探針的Gemini 400或Varian Mercury 400光譜儀以400MHz運行的,及通常在常溫在氘代溶劑諸如D2O、DMSO-d 6或CDCl3中記錄。參照四甲基矽烷(TMS)作為內標準品,以百萬分之一(ppm)表示化學位移值(δ)。
使用以下方法之一進行高壓液相層析-質譜(LCMS)實驗以確定滯留時間(RT)及相關質量離子。
使用Micromass質譜儀記錄質譜(MS)。一般,使用的方法是正電噴霧電離,將質量m/z從100掃描到1000。液相層析法是在Hewlett Packard 1100
系列Binary Pump & Degasser進行的;使用的輔助檢測器為:Hewlett Packard 1100系列紫外線檢測器,波長=220nm及Sedere SEDEX 75蒸發光散射(ELS)檢測器溫度=46℃,N2壓力=4bar。
LCT:梯度(AcN+0.05% TFA):(H2O+0.05% TFA)=5:95(0min)至95:5(2.5min)至95:5(3min)。管柱:YMC Jsphere 33x2 4μM,1ml/min。
MUX:管柱:YMC Jsphere 33x2,1ml/min。
梯度(AcN+0.05% TFA):(H2O+0.05% TFA)=5:95(0min)至95:5(3.4min)至95:5(4.4min)。
LCT2:YMC Jsphere 33x2 4μM,(AcN+0.05%TFA):(H2O+0.05% TFA)=5:95(0min)至95:5(3.4min)至95:5(4.4min)。
QU:YMC Jsphere 33x2 1ml/min,(AcN+0.08%甲酸):(H2O+0.1%甲酸)=5:95(0min)至95:5(2.5min)至95:5(3.0min)。
製備中間物
中間物1:5-側氧基-7-(三氟甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
將攪拌的3-鞍基噻吩-4-羧酸甲酯鹽酸鹽(180g,929mmol)及4,4,4-三氟乙醯乙酸酯(540mL,3.69mol)的混合物在130℃加熱18小時。經由LCMS分析並發現反應完成。濃縮混合物,並將所得的潮濕褐色固體與甲基第三丁基醚(~300mL)研磨。經由抽濾收集懸浮的固體,用另外的第三丁基甲基醚(2x~50mL)
沖洗,並在室內真空下在玻璃料上空氣乾燥。得到呈黃色固體的標題化合物(200g,74%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.10(br s,1H),8.88(s,1H),6.98(s,1H),3.92(s,3H)ppm.
中間物3:5-氯-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
將攪拌的中間物1(100g,361mmol)及氧氯化磷(500mL,5.4mol)的混合物在110℃加熱5小時。將混合物冷卻至室溫,然後緩慢倒入到劇烈攪拌並冷卻(0℃)的水(~2L)中。將所得的懸浮液用二氯甲烷(2x~1L)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4),通過矽膠墊抽濾,並在減壓下濃縮。然後將殘留物與甲醇(~300mL)研磨,並經由抽濾再收集。在室內真空下在玻璃料空氣乾燥濾餅而得到呈白色固體的標題化合物(91.0g,85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75(s,1H),7.62(s,1H),4.00(s,3H)ppm.MS:296 m/z(M+H+).
中間物4:5-氯-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸
在攪拌的中間物3(40.0g,136mmol)的四氫呋喃(300mL)溶液中添加氫氧化鋰一水合物(12.0g,286mmol)的水溶液(300mL)。在室溫放置30分鐘後,經由TLC分析並發現反應完成。用水(500mL)稀釋混合物,然後添加1.0N鹽酸酸化(至pH 2至3)。將所得的懸浮液用乙酸乙酯(3x~500mL)萃取,將合併的有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮。得到呈淺紅色固體的粗標題化合物(38.0g,99%),
該粗標題化合物不經純化下即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.11(br s,1H),8.98(s,1H),7.71(s,1H)ppm.MS:281 m/z(M+H+).
中間物5:5-氯-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
方法1(從中間物3):
在配備攪拌棒的壓力容器中,將中間物3(9.00g,30.4mmol)及2.0N甲胺的甲醇溶液(75.0mL,150mmol)合併。密封容器,並將攪拌的溶液在50℃加熱90分鐘。將混合物在室溫再攪拌1小時,然後濃縮。對殘留物進行自動急速層析(Combiflash儀器;0%至1%甲醇的氯仿溶液;220g矽膠管柱),而得到淺琥珀色固體的部分純化產物(R f=0.25,99:1的氯仿/甲醇為沖提液)(6.83g,76%)。將該物質與二乙醚(~40mL)研磨,並經由抽濾再收集。用另外的乙醚(2x~10mL)沖洗濾餅,然後在室內真空下在玻璃料空氣乾燥,而得到呈灰白色固體的標題化合物(6.51g,73%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.01-8.80(m,2H),7.62(s,1H),3.12(d,J=4.9Hz,3H)ppm.
方法2(從中間物4):
在攪拌及冷卻(0℃)的中間物3(38.0g,135mmol)的二氯甲烷(350mL)溶液中緩慢添加乙二醯氯(18.0mL,213mmol),隨後添加2至3滴N,N-二甲基甲醯胺。移去冷卻浴,使反應升溫至室溫。一小時後,將反應溶液濃縮,得到油狀的粗製醯氯。在該物質的攪拌的二氯甲烷(300mL)溶液中緩慢添加2.0M甲胺的四氫呋喃溶液(254mL,510mmol)。將混合物在室溫攪拌30分鐘,然後在二
氯甲烷(500mL)及飽和氯化銨水溶液(500mL)之間分配。除去有機層,乾燥(Na2SO4)並濃縮,而得到呈黃色固體的粗產物。將該物質與乙腈(~300mL)研磨,經由抽濾再收集,並在室內真空下在玻璃料空氣乾燥。得到呈淺黃色固體的標題化合物(36.18g,91%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89(br s,1H),8.87(s,1H),7.60(s,1H),3.10(d,J=4.8Hz,3H)ppm.MS:295 m/z(M+H+).
中間物6:N-甲基-5-(哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
步驟1:5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
將中間物3(2.50g,8.46mmol)、哌嗪-1-羧酸第三丁酯(2.76g,14.8mmol)、N,N-二異丙基乙胺(3.00mL,17.2mmol)及N-甲基-2-吡咯啶酮(10mL)裝入配備攪拌棒的20mL微波反應容器中。同樣製備第二個20mL微波小瓶,然後將兩個容器密封並在微波反應器中於130℃加熱1.5小時。合併兩種反應混合物並用水(~50mL)稀釋。將所得懸浮液進行音波處理並劇烈攪拌的組合(~30分鐘),以分散較大的固體聚集體。抽濾所得的淺褐色沉澱物,並用另外的水(2x~25mL)沖洗。在室內真空下在玻璃料部分乾燥濾餅,然後用二乙醚(3x~20至25mL)沖洗。然後在真空烘箱(~50℃)中乾燥該固體而得到呈棕褐色固體的標題化合物(6.14g,82%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57(s,1H),6.99(s,1H),3.96(s,3H),3.79-3.70(m,4H),3.64-3.56(m,4H),1.50(s,9H)ppm.
步驟2:4-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧甲酸第三丁酯
將步驟1的產物(3.11g,6.98mmol)及2.0N甲胺的甲醇溶液(12.0mL,24.0mmol)裝入配備攪拌棒的20mL微波反應容器中。密封容器並在微波反應器中於90℃加熱1.5小時。TLC分析指示剩餘少量的酯原料。添加另外的2.0N甲基胺溶液(4.0mL,8.0mmol),並將反應於90℃再加熱1小時。然後將反應混合物濃縮而得到呈棕褐色固體的標題化合物(3.04g,98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.32(br s,1H),8.67(s,1H),7.04(s,1H),3.66(s,8H),3.09(d,J=4.9Hz,3H),1.51(s,9H)ppm.
步驟3:N-甲基-5-(哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
將氯化氫氣體鼓泡經由攪拌的步驟2產物(4.06g,9.13mmol)的乙酸乙酯(120mL)溶液約5分鐘。將所得的濃稠黃色懸浮液在室溫攪拌1小時,然後濃縮。將殘留物在碳酸鈉水溶液(~100mL)及4:1氯仿/異丙醇(~40mL)之間分配。合併有機層與其他萃取液(4:1氯仿/異丙醇,3x~40mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮。得到呈淺黃色固體的標題化合物(3.18g,101%;1H NMR分析指示少量殘留的異丙醇說明過量產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.42(br s,1H),8.66(s,1H),7.04(s,1H),3.69-3.56(m,4H),3.14-3.01(m,7H)ppm.
中間物7:5-(4-羥基哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
步驟1:5-(4-羥基哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
在攪拌的中間物3(10.0g,33.8mmol)的N-甲基-2-吡咯啶酮(60mL)溶液中添加哌啶-4-醇(6.00g,59.3mmol,1.75eq)及N,N-二異丙基乙胺(11.8mL,67.7mmol,2.00eq)。將該反應在130℃加熱3小時,然後在室溫攪拌過夜。LCMS分析指示反應完成。濃縮混合物而得到潮濕的褐色固體。將該物質溶於水(~200mL)中,然後經由刮鏟攪拌及音波處理的組合將懸浮的固體分散。當獲得接近均勻的懸浮液時,抽濾該混合物。用水(2x~40mL)及二乙醚(2x~25mL)沖洗濾餅,然後在室內真空下在玻璃料空氣乾燥。將濾餅在真空烘箱中(~60℃)進一步乾燥而得到呈淺褐色固體的標題化合物(10.90g,89%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.54(s,1H),7.02(s,1H),4.30-4.20(m,2H),4.08-3.88(m,4H),3.48-3.29(m,2H),2.10-1.99(m,1H),1.67-1.56(m,2H)ppm.
步驟2:5-(4-羥基哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
在攪拌的步驟1產物(10.85g,30.11mmol)的2.0N甲胺的甲醇(75mL,150.00mmol)懸浮液中,添加氰化鈉(0.221g,4.51mmol)。密封容器並於50℃加熱過夜。隨後,經由LCMS分析並發現反應完成。在冰浴室中冷卻混合物(反應從澄清溶液變為濃稠懸浮液)。抽濾該冷卻的懸浮液,並將收集的固體用冷甲醇(1x~30mL)、水(2x~40毫升)及最後用二乙醚(2x~30毫升)沖洗。在真空烘箱
(~50℃)中進一步乾燥濾餅而得到呈棕褐色固體的標題化合物(9.60g,89%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.47(s,1H),8.65(s,1H),7.07(s,1H),4.10-3.99(m,3H),3.48-3.38(m,2H),3.08(d,J=4.8Hz,3H),2.11-2.01(m,2H),1.78-1.64(m,3H)ppm.
中間物8:5-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
步驟1:5-(6-(第三丁氧基羰基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
將中間物3(0.750g,2.54mmol)、第三丁酯-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(0.920g,3.81mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.90mL,5.2mmol)及N-甲基-2-吡咯啶酮(10mL)裝入配備攪拌棒的20mL微波小瓶中。密封容器,並在微波反應器中於80℃加熱2小時。然後冷卻混合物並抽濾而除去固體,隨後用乙酸乙酯沖洗。濃縮合併的濾液並將殘留物溶在4:1氯仿/異丙醇(50mL)中。用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌該溶液,乾燥(Na2SO4)並濃縮。經由自動急速層析(Combiflash系統;0.3至3%甲醇的二氯甲烷沖提液;80g矽膠管柱)純化粗產物而得到呈灰白色固體的標題化合物(0.677g,58%)。LC/MS:滯留時間=1.44min;MS:458 m/z(M+H+).
步驟2:5-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
在攪拌的步驟1產物(0.450g,0.984mmol)的二氯甲烷懸浮液(2mL)中添加三氟乙酸(2.0mL,26mmol)。在室溫1小時後,濃縮該反應。用固體碳酸氫鈉(400mg)處理所得膠狀物,然後溶於98:2的二氯甲烷/甲醇溶液(30mL)中。將該懸浮液劇烈攪拌幾分鐘,然後抽濾而除去固體。用4:1氯仿/異丙醇溶液(~10mL)沖洗濾餅,並用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌合併的濾液。然後將有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮而得到呈灰白色固體的標題化合物(0.300g,85%)。LC/MS:滯留時間=0.91min;MS:358 m/z(M+H+).
中間物11:1H-咪唑-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯
在攪拌的2-(三氟甲氧基)乙-1-醇(1.20g,9.23mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(2.09g,12.9mmol)。在室溫進行反應過夜,然後洗入帶有氯仿(~30mL)的分液漏斗中。用0.1N鹽酸(1x~75mL)及碳酸氫鈉水溶液(1x~75mL)洗滌該溶液。然後乾燥(Na2SO4)並濃縮有機層而得到呈無色油狀的粗標題化合物(2.23g,108%;經由殘餘溶劑而抬高的產率)。該粗產物無需純化即可使用於隨後的反應中,並保存在冷凍箱中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16(s,1H),7.46-7.41(m,1H),7.10(s,1H),4.69-4.61(m,2H),4.35-4.27(m,2H)ppm.MS:225 m/z(M+H+).
中間物12:1H-咪唑-1-羧酸(S) -1-(三氟甲氧基)丙-2-基酯
步驟1:(S)-(((1-(三氟甲氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苯
反應基於:Liu,J.-B.,Xu,X.-H.,Qing,F.-L.Org.Lett. 2015,17,5048。在1L反應燒瓶中合併(S)-2-(苯甲氧基)丙-1-醇(9.70g,58.4mmol)、三氟甲磺酸銀(30.29g,116.7mmol)、氟化鉀(10.27g,175.1mmol)及氟試劑(SelectFluor)(31.01g,87.53mmol)。然後添加乙酸乙酯(275mL),將混合物攪拌幾分鐘,然後添加2-氟吡啶(10.1mL,117mmol)及三氟甲基三甲基矽烷(17.6mL,117mmol)。將在第一小時內緩慢變黑的反應在室溫攪拌過夜。這段時間之後,將混合物經由矽膠墊抽濾。用另外的乙酸乙酯(6x~50mL)沖洗矽膠並濃縮合併的濾液而得到褐色半固體(38.97g)。將該物質溶於乙酸乙酸酯(~100mL)中,並音波處理直至獲得均勻的懸浮液。抽濾出固體,然後用乙酸乙酯(2x~25mL)沖洗。將合併的濾液在~80g矽膠濃縮並對浸漬的介質進行自動急速層析(Combiflash儀器;0%至15%乙酸乙酯的庚烷溶液;330g矽膠管柱)。得到呈無色油狀的部分純化標題化合物(經由1H NMR分析,純度估計為90%至95%;Rf~0.6,85:15庚烷/乙酸乙酯)(5.07g,37%)。為避免產物因蒸發而損失,僅將油狀物短暫暴露於高真空中(產物中接受了少量的殘留溶劑)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.41-7.26(m,5H),4.64-4.56(m,2H),3.98(dd,J=10.1,6.1Hz,1H),3.90(dd,J=10.1,4.4Hz,1H),3.84-3.75(m,1H),1.24(d,J=6.4Hz,3H)ppm.
步驟2:1H-咪唑-1-羧酸(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基酯
將部分純化的步驟1產物(5.05g,<21.6mmol)及10%鈀碳(50%水)(2.00g,0.940mmol)合併,並溶於乙酸乙酯(150mL)中。將攪拌的懸浮液在真空及氮氣氛圍之間循環3次。然後在最後的時間將反應容器抽真空,並(經由氣球)再次填充氫氣。將反應在氫氣氛圍下攪拌過夜,然後經由矽藻土塞抽濾。用另外的乙酸乙酯(5x~30mL)沖洗過濾劑,在室溫下攪拌合併的濾液,並用1,1'-羰
基二咪唑(5.24g,32.3mmol)處理。將反應攪拌過夜,然後轉移至分液漏斗並用0.1M鹽酸(1x~150mL)及碳酸氫鈉水溶液(1x~150mL)洗滌。乾燥(Na2SO4)並濃縮有機層(僅在高真空下短暫地濃縮)而得到淡琥珀色油狀物(3.41g,67%)。1H NMR分析指示醯化反應未完成(觀察到所需產物與羥基中間物的比率約為7:3)。將油狀物溶在四氫呋喃(80mL)中,在室溫下攪拌,並用另外的1,1'-羰基二咪唑(2.00g,12.3mmol)處理。然後將反應放入預熱的(50℃)油浴中。3小時後,除去反應樣品,濃縮並進行1H NMR分析。確定反應完成。濃縮混合物並將殘留物在碳酸氫鈉水溶液(~100mL)及氯仿(~60mL)之間分配。合併有機層與另外的萃取液(氯仿,2x~60mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮而得到呈淡琥珀色油狀物的粗標題化合物(3.41g,67%,超過兩個步驟)。儘管觀察到少量雜質污染了所需的產品(經由1H NMR),但仍認為該物質足夠純而無需純化即可使用於隨後的反應中。將中間物貯存在冷凍箱中以抑制分解。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.14(s,1H),7.44-7.40(m,1H),7.10-7.08(m,1H),5.39-5.29(m,1H),4.19-4.08(m,2H),1.49(d,J=6.6Hz,3H)ppm.MS:239 m/z(M+H+).
中間物13:6-甲基-5-側氧基-7-(三氟甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
在130℃,將攪拌的4-胺基噻吩-3-羧酸甲酯(8.23g,52.36mmol)、4,4,4-三氟-2-甲基-3-甲基側氧基丁酸乙酯(16.5mL,104.76mmol)及水(10mL,28mmol)的混合物加熱過夜。LCMS分析指示該反應是所需產物與未環化醯胺或
環化水合物中間物的混合物,然後將該反應冷卻至室溫並濃縮。將殘留物溶解於濃硫酸(8mL)中。在室溫下攪拌溶液45分鐘後,經由LCMS分析反應並發現反應完成。將混合物連同反應容器的乙酸乙酯沖洗液(~100mL)一起倒入攪拌的碎冰/水漿液(~400mL)中。冰完全融化後,除去有機層並與另外的乙酸乙酯萃取液合併(3x~100mL)。將合併的萃取液乾燥(Na2SO4)並濃縮而得到潮濕、骯髒的橙色固體。將該物質溶於庚烷(~85mL)及乙酸乙酯(~15mL)的混合物中,並音波處理幾分鐘以分散較大的固體塊。然後將懸浮液抽濾,並將收集的固體用庚烷(3x~25mL)沖洗。將濾餅在真空烘箱(~50℃)中進一步乾燥,得到呈琥珀色固體的標題化合物(7.85g,52%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.74(br s,1H),8.29(s,1H),3.97(s,3H),2.40(q,J=2.4Hz,3H)ppm.MS:292 m/z(M+H+).
中間物14:5-氯-6-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
在110℃,將攪拌的中間物13(11.00g,37.77mmol)的氯氧化磷(55.0mL,590mmol,17.5eq)懸浮液加熱5小時。將混合物冷卻至室溫,然後經由移液管緩慢添加到攪拌並冷卻(0℃)的水(500mL)中。用二氯甲烷(2x~200mL)萃取所得懸浮液。乾燥(Na2SO4)合併的有機層,經由矽膠墊過濾並濃縮而得到呈黃色固體的標題化合物(10.00g,85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.63(s,1H),4.00(s,3H),2.68(s,3H)ppm.
中間物15:5-氯-N,6-二甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
在攪拌的中間物14(15.00g,48.4mmol)的2-甲基四氫呋喃(60mL)懸浮液中添加2.0M甲胺的甲醇溶液(57.0mL,114mmol)。將所得懸浮液在室溫攪拌24小時,然後在氯化銨水溶液(~500mL)及二氯甲烷(~300mL)之間分配。合併有機層與另外的萃取液(二氯甲烷,1x~300mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮。經由與乙腈(~40mL)研磨來純化粗產物,得到呈白色固體的標題化合物(19.60g,85%)。1H NMR(400MHz CDCl3)δ 8.88(br,s,1H),8.70(s,1H),3.04(d,J=4.8Hz,3H),2.61(s,3H)ppm.MS:308 m/z(M+H+).
中間物16:5-側氧基-4,5-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
步驟1:3-乙氧基丙烯酸
在攪拌的3-乙氧基丙烯酸乙酯(20.00g,138.7mmol)的水溶液(160mL)混合物中添加固體氫氧化鈉(13.32g,332.9mmol)。將反應加熱回流兩個小時,然後冷卻至室溫。在攪拌下,將混合物用足夠的濃鹽酸處理以達到pH 2至3(~30mL)。將所得黃色懸浮液用乙酸乙酯(4x~100mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮而得到呈亮黃色固體的粗產物(9.21g,57%)。該物質無需純
化即可使用於下一個步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.67(d,J=12.6Hz,1H),5.18(d,J=12.6Hz,1H),3.95(q,J=7.1Hz,2H),1.36(t,J=7.1Hz,3H)ppm.
步驟2:4-(3-乙氧基丙烯醯胺基)噻吩-3-羧酸甲酯
在攪拌的步驟1粗產物(9.21g,79.3mmol)的甲苯(130mL)懸浮液中添加亞硫醯氯(7.0mL,96mmol)。將混合物加熱回流3小時,然後冷卻至室溫並濃縮。得到呈褐色油狀的粗製醯氯。將該物質溶在二氯甲烷(50mL)中,然後經由移液管將所得溶液緩慢添加到攪拌的4-胺基噻吩-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(10.24g,52.88mmol)及吡啶(12.8mL,159mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中。在室溫將混合物攪拌過夜,然後用~0.2N鹽酸(1x~200mL)洗滌。用氯仿(2x~40mL)反萃取水相並用碳酸氫鈉水溶液(1x~200mL)洗滌合併的有機層。然後將有機溶液乾燥(Na2SO4)並濃縮而得到粗產物,對該粗產物進行自動急速層析(Combiflash儀器;0%至25%乙酸乙酯的庚烷溶液;330g矽膠管柱)。得到呈骯髒黃色固體的標題化合物(10.38g,77%來自胺基噻吩原料)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.83(br s,1H),8.03(s,2H),7.65(d,J=12.2Hz,1H),5.37(d,J=12.2Hz,1H),3.95(q,J=7.1Hz,2H),3.90(s,3H),1.36(t,J=7.1Hz,3H)ppm.
步驟3:5-側氧基-4,5-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
將步驟2的產物(10.37g,40.62mmol)溶在濃硫酸(10mL)中,並在室溫攪拌。1小時後,經由LCMS分析並發現反應完成。將該反應倒入冰水(~600mL)中,並攪拌所得懸浮液直至冰完全融化。然後用氯仿(4x~150mL)萃取混合物,並將合併的萃取液乾燥(Na2SO4)及濃縮。將所得琥珀色固體溶在二乙醚(~60mL)中並進行音波處理,直到獲得接近均質的懸浮液。然後抽濾該懸浮液,並將收集的固體用另外的二乙醚(2x~20mL)洗滌。在室內真空下在玻璃料空氣乾
燥濾餅而得到呈棕褐色固體的標題化合物(7.90g,93%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.47(br s,1H),8.29(s,1H),7.73(d,J=9.6Hz,1H),6.60(d,J=9.6Hz,1H),3.96(s,3H)ppm.MS:210 m/z(M+H+).
中間物17:N-甲基-5-(哌啶-4-基氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
步驟1:4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將攪拌的中間物5(8.00g,27.2mmol)及4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(6.56g,32.58mmol)的四氫呋喃(150mL)溶液置於常溫水浴中,並用第三丁醇鈉(3.39g,35.3mmol)一次處理。將混合物在室溫攪拌2小時,然後濃縮。將殘留物在碳酸氫鈉水溶液(~300mL)及氯仿(~150mL)之間分配。將有機層與第二萃取液(氯仿,1x~100mL)合併,乾燥(Na2SO4)並在矽膠(~40g)濃縮。對浸漬的介質進行自動急速層析(Combiflash儀器;20%至50%乙酸乙酯的庚烷溶液;330g矽膠管柱)。得到呈膠狀固體的目標組分(R f=0.24,以1:1庚烷/乙酸乙酯作為沖提液)。將該物質與二乙醚共蒸發而得到呈淺琥珀色泡沫狀固體的標題化合物(10.43g,84%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.12-8.98(m,1H),8.75(s,1H),7.12(s,1H),5.21(tt,J=7.4,3.6,1H),3.87-3.75(m,2H),3.46-3.35(m,2H),3.08(d,J=4.9Hz,3H),2.18-2.03(m,2H),1.98-1.84(m,2H),1.49(s,9H)ppm.
步驟2:N-甲基-5-(哌啶-4-基氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
在攪拌的步驟1產物(10.41g,22.66mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中添加三氟乙酸(25.0mL,326mmol)。1小時後,將混合物濃縮,並將所得到的油狀物在氯仿(~100mL)及碳酸鈉水溶液(~150mL)之間分配。合併有機層及第二萃取液(氯仿,1x100mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮而得到淺棕色固體。將該物質溶於二乙醚(~60mL)中並進行音波處理,直至獲得細微、均勻的懸浮液。抽濾出固體,用另外的二乙醚(2x~20mL)沖洗,並在室內真空及氮氣漏斗下在玻璃料空氣乾燥。得到呈沙色固體的標題化合物(7.93g,97%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.26-9.06(br s,1H),8.73(s,1H),7.11(s,1H),5.17-5.06(m,1H),3.34-3.14(m,2H),3.09(d,J=4.9Hz,3H),2.88-2.75(m,2H),2.27-2.10(m,2H),1.92-1.74(m,2H),1.70(br s,1H)ppm.MS:360 m/z(M+H+).
中間物18:(S) -1-(三氟甲氧基)丙-2-胺鹽酸鹽
步驟1:(S)-(1-(三氟甲氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
反應基於:Liu,J.-B.,Xu,X.-H.,Qing,F.-L.Org.Lett. 2015,17,5048。用2-氟吡啶(4.90mL,57.0mmol)及三氟甲基三甲基矽烷(8.60mL,57.0mmol)處理攪拌的N-Boc-L-丙胺醇(5.00g,28.5mmol)、三氟甲磺酸銀(14.8g,57.1mmol)、氟化鉀(5.02g,85.6mmol)及氟試劑(15.2g,42.8mmol)的乙酸乙酯(150mL)懸浮液。將混合物在室溫攪拌過夜,然後經由矽膠墊抽濾。濃縮濾液,並對殘留物進行自動急速層析(Combiflash系統;0%至20%乙酸乙酯的庚烷溶液;120g矽膠管柱;使用茚三酮染液可視化TLC板)。得到呈無色油狀的標題化合物(2.20g,32%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.58(s,1H),4.00-3.87(m,3H),1.45(s,9H),1.22(d,J=6.7Hz,3H)ppm.
步驟2:(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-胺鹽酸鹽
將氯化氫氣體鼓泡到攪拌的步驟1產物(2.20g,9.05mmol)的乙酸乙酯(60mL)溶液中約三分鐘。將該反應在室溫再維持30分鐘,然後濃縮而得到呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.35(br s,3H),4.29-4.12(m,2H),3.55(br s,1H),1.24(d,J=6.8Hz,3H)ppm.
中間物19:5-氯-2-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
步驟1:2-甲基-5-側氧基-7-(三氟甲基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
將攪拌的4-胺基-2-甲基噻吩-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(5.00g,24.1mmol)及4,4,4-三氟乙醯乙酸酯(25.2g,137mmol)的混合物在130℃加熱過夜。然後將反應混合物減壓濃縮而得到潮濕的褐色固體。與乙酸乙酯(~20mL)一起研磨。當獲得均勻的懸浮液時,經由抽濾收集固體,用另外的乙酸乙酯沖洗,並在室內真空下在玻璃料空氣乾燥。得到呈黃色固體的標題化合物(5.00g,71%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.79(br s,1H),6.78(s,1H),3.97(s,3H),2.81(s,3H)ppm.MS:292 m/z(M+H+).
步驟2:5-氯-2-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
將步驟1產物(10.00g,34.33mmol)溶在氧氯化磷(43mL,460mmol)中,並在攪拌下於110℃加熱5小時。將混合物冷卻至室溫,然後緩慢加到攪拌
並冷卻(0℃)的水(~200mL)中。用二氯甲烷(3x150mL)萃取所得懸浮液。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮。經由自動急速層析(Combiflash系統;1至5%乙酸乙酯的石油醚溶液;330g矽膠管柱)純化所得粗產物而得到呈白色固體的標題化合物(9.22g,87%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50(s,1H),4.00(s,3H),2.87(s,3H)ppm.MS:310 m/z(M+H+).
中間物20:5-氯-N,2-二甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
在配備攪拌棒的壓力容器中,合併中間物19(2.00g,6.46mmol)及2.0N甲胺的甲醇溶液(24.0mL,48.0mmol)。密封容器,並將攪拌的溶液在50℃加熱7小時然後冷卻至室溫,並再攪拌兩天。在這段時間之後,濃縮混合物並對殘留物進行自動急速層析(Combiflash儀器;5%至25%乙酸乙酯的庚烷溶液;80g矽膠管柱)。得到呈白色固體的標題化合物(1.66g,83%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.22(s,1H),7.54(s,1H),3.16-3.03(m,6H)ppm.MS:309 m/z(M+H+).
中間物21:碳酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯(4-硝基苯基酯)
在攪拌的中間物7(5.00g,13.9mmol)及三乙胺(2.30mL,16.5mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中添加氯甲酸對硝基苯酯(2.89g,14.3mmol),隨
後添加幾顆粒的4-(二甲基胺基)吡啶。將反應在室溫攪拌7小時,然後用足夠的二氯甲烷稀釋以完全溶解所有固體(~200mL)。然後將澄清溶液濃縮在~25g矽膠上並對浸漬的介質進行自動急速層析(Combiflash儀器;30至100%乙酸乙酯的庚烷溶液;120g Gold矽膠管柱)。得到呈淺褐色固體的目標組分(Rf~0.6,以7:3乙酸乙二酯/庚烷作為沖提液)(3.60g)。經由與二乙醚(~50mL)及乙酸乙二酯(~5mL)研磨而進一步純化該物質。經由抽濾再收集固體,用另外的二乙醚沖洗(1x~25mL),然後在室內真空下在玻璃料空氣乾燥。得到呈棕褐色固體的標題化合物(3.44g,47%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.37(br s,1H),8.69(s,1H),8.35-8.23(m,2H),7.46-7.37(m,2H),7.10(s,1H),5.15-5.07(m,1H),4.06-3.93(m,2H),3.72-3.57(m,2H),3.09(d,J=4.9Hz,3H),2.30-2.16(m,2H),2.12-1.96(m,2H)ppm.
中間物22:4-((氯基羰基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在攪拌的4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(6.00g,29.8mmol)的四氫呋喃(60mL)溶液中,添加光氣的15%(w/w)甲苯溶液(37.0mL,51.9mmol)。將反應在室溫攪拌90分鐘,然後濃縮而得到呈無色油狀的粗標題化合物(8.04g,102%)。1H NMR分析指示該物質足夠純而無需純化即可使用於隨後的反應中。將該中間物貯存在冷凍箱中,在其中固化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 55.06-4.97(m,1H),3.78-3.64(m,2H),3.34-3.22(m,2H),2.02-1.89(m,2H),1.82-1.70(m,2H),1.46(s,9H)ppm.
中間物23:4-((氯基羰基)氧基)哌啶-1-羧酸苯甲酯
在攪拌的4-羥基哌啶-1-羧酸苯甲酯(5.00g,21.3mmol)的四氫呋喃(60mL)溶液中,添加光氣的15%(w/w)甲苯溶液(31.0mL,43.4mmol)。將反應在室溫攪拌90分鐘,然後濃縮而得到呈無色油狀的粗標題化合物(6.50g,103%)。1H NMR分析指示該物質足夠純而無需純化即可使用於隨後的反應中。將該中間物貯存在冷凍箱中,在其中固化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45-7.29(m,5H),5.13(s,2H),5.08-4.99(m,1H),3.83-3.70(m,2H),3.46-3.34(m,2H),2.04-1.89(m,2H),1.87-1.71(m,2H)ppm.
中間物24:(環丙基甲基)胺甲酸哌啶-4-基酯
步驟1:4-(((環丙基甲基)胺甲醯基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在攪拌並冷卻(0℃)的中間物22(31.65g,120.0mmol)的氯仿(400mL)溶液中添加(胺基甲基)環丙烷(10.3mL,120mmol),隨後添加三乙胺(25.1mL,180mmol)。使混合物緩慢升溫至室溫,並繼續攪拌過夜。然後用0.5N鹽酸(2x~200mL)及碳酸氫鈉水溶液(1x~400mL)洗滌溶液。將有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮而得到呈灰白色固體的粗標題化合物(38.57g,108%;經由殘餘氯仿溶劑而抬高的產率)。該物質無需純化即可使用於下一個步驟中。
步驟2:(環丙基甲基)胺甲酸哌啶-4-基酯
在攪拌的步驟1產物的二氯甲烷(300mL)溶液中添加三氟乙酸(100mL,1.31mmol)。在室溫90分鐘後,將反應濃縮而得到接近無色的漿料。將
該物質在1.0N氫氧化鈉水溶液(~300mL)及氯仿(~200mL)之間分配。合併有機層與另外的萃取液(氯仿,4x~200mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮而得到呈灰白色固體的粗標題化合物(23.58g,總產率99%)。該中間物被認為足夠純而無需純化即可使用於隨後的反應中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.96-4.55(m,2H),3.17-2.95(m,4H),2.82-2.64(m,2H),2.36(br s,1H),2.03-1.85(m,2H),1.68-1.46(m,2H),1.03-0.90(m,1H),0.58-0.43(m,2H),0.26-0.12(m,2H)ppm.
中間物25:5-((2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
步驟1:6-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯
在攪拌的中間物5(2.03g,6.89mmol)及6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(2.17g,9.64mmol)的混合物的四氫呋喃(30mL)溶液中添加第三丁氧化鉀(0.928g,8.27mmol)。將反應在70℃加熱2小時,然後冷卻至室溫並濃縮。將殘留物溶在乙酸乙酯中,並用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌該溶液。然後乾燥(Na2SO4)並濃縮有機層而得到粗產物,經由自動急速層析(Biotage系統;20至100%乙酸乙酯的庚烷溶液,隨後5%甲醇的二氯甲烷溶液;100g矽膠管柱)純化該粗產物。得到呈泡沫狀白色固體的標題化合物(2.69g,83%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.11(br s,1H),8.75(s,1H),7.08(s,1H),5.13(p,J=6.9Hz,1H),
4.04(s,2H),3.98(s,2H),3.11(d,J=4.9Hz,3H),2.93-2.70(m,2H),2.59-2.36(m,2H),1.45(s,9H)ppm.MS:472 m/z(M+H+).
步驟2:5-((2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
在攪拌且冷卻(0℃)的步驟1產物(2.28g,4.84mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加三氟乙酸(3.7mL,48mmol)。使反應升溫至室溫,然後再攪拌1小時,然後濃縮。將殘留物在二氯甲烷(200mL)及1.0N氫氧化鈉水溶液(100mL)之間分配。將有機層與水層的反萃取液合併(二氯甲烷,1x~50mL),乾燥(MgSO4)並濃縮而得到呈米色固體的粗標題化合物(1.60g,89%)。該中間物被認為足夠純而無需純化即可使用於隨後的反應中。MS:372 m/z(M+H+).
中間物27:5-(順-3-胺基環丁氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
步驟1:(順-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁基)胺甲酸第三丁酯
在攪拌的中間物5(2.47g,8.38mmol)及(順-3-羥基環丁基)胺甲酸第三丁酯(1.88g,10.1mmol)的四氫呋喃(60mL)溶液中添加第三丁氧化鉀(1.03g,9.22mmol)。將反應於90℃加熱1小時,冷卻至室溫並濃縮。將殘留物在乙酸乙酯及氯化銨水溶液之間分配。將有機層乾燥(MgSO4)並濃縮而得到粗產物,經由自動急速層析(Combiflash儀器;0至100%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液;120g矽膠
管柱)將粗產物純化。得到呈白色固體的標題化合物(2.50g,67%)。MS:446 m/z(M+H+).
步驟2:5-(順-3-胺基環丁氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
在攪拌並冷卻(0℃)的步驟1產物(1.89g,4.24mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中添加三氟乙酸(3.3mL,42mmol)。使反應升溫到室溫,再攪拌2小時,然後濃縮。將殘留物在二氯甲烷(200mL)及0.5N氫氧化鈉水溶液(100mL)之間分配。合併有機層與另外的萃取液(二氯甲烷,2x~100mL),乾燥(MgSO4)並濃縮而得到呈白色固體的粗標題化合物(1.13g,77%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.90(s,1H),8.86(d,J=4.9Hz,1H),8.15(s,3H),7.46(s,1H),5.20(q,1H),3.71-3.55(m,1H),2.99(d,J=4.9Hz,3H),2.96-2.77(m,1H),2.42-2.30(m,2H)ppm.
中間物28:1H-咪唑-1-羧酸順-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁酯
步驟1:5-(順-3-(苯甲氧基)環丁氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
在攪拌的順-3-(苯甲氧基)環丁醇(0.921g,5.17mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中添加第三丁氧化鉀(502mg,4.47mmol)。將混合物在室溫攪拌15分鐘,然後經由注射器加到攪拌的中間物5(1.16g,3.94mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中。將反應加熱回流1小時,然後冷卻至室溫並濃縮。將殘留物溶解在乙酸乙
酯(~100mL)中,並用氯化銨水溶液(1x~100mL)及鹽水(1x~100mL)洗滌。然後將有機層乾燥(MgSO4)並濃縮而得到粗產物,經由自動急速層析(Combiflash儀器;0至100%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液,隨後0至5%甲醇的二氯甲烷溶液;40g矽膠管柱)純化粗產物,而得到呈琥珀色油狀的標題化合物(1.30g,76%)。MS:437 m/z(M+H+).
步驟2:5-(順-3-羥基環丁氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
將攪拌的步驟1產物(1.30g,2.98mmol)、乙醇(30mL)、乙酸(171μL,2.98mmol)及20%氫氧化鈀/碳(50%水)(0.500g)的混合物在真空及氮氣氛圍之間循環3次。在最後的時間將容器抽真空,並(經由氣球)再次填充氫氣。將反應在氫氣氛圍下攪拌過夜,然後經由矽藻土塞抽濾並濃縮。將殘留物在乙酸乙酯及碳酸氫鈉水溶液之間分配。合併有機層與另外的萃取液(乙酸乙酯),乾燥(MgSO4)並濃縮。經由自動急速層析(Biotage系統;0至100%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液;25g矽膠管柱)純化粗產物而得到呈灰白色固體的標題化合物(0.495g,48%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.13(br s,1H),8.74(s,1H),7.11(s,1H),4.99-4.73(m,1H),4.36-4.17(m,1H),3.10(d,J=4.9Hz,3H),3.08-2.99(m,2H),2.34-2.21(m,2H),1.98(d,J=6.0Hz,1H)ppm.MS:347 m/z(M+H+).
步驟3:1H-咪唑-1-羧酸順-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁酯
在攪拌的步驟2產物(0.495g,1.43mmo)的二氯甲烷(15mL)溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(0.301g,1.86mmol)。將混合物在室溫攪拌2小時,然後用另外的二氯甲烷稀釋,並用水及鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)並濃縮而得到
粗產物。經由自動急速層析(Combiflash儀器;0至100%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液,隨後2至5%甲醇的二氯甲烷溶液;25g矽膠管柱)將該物質純化。得到呈白色固體的標題化合物(0.458g,73%)。MS:441 m/z(M+H+).
中間物29:N-甲基-5-(哌啶-4-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽
步驟1:4-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將實施例274的標題化合物(0.633g,1.42mmol)及2.0N甲胺的甲醇溶液(14.0mL,28.0mmol)裝入配備攪拌棒的20mL微波反應小瓶中。密封容器,並在微波反應器中於90℃加熱3小時。然後將混合物濃縮而得到呈泡沫狀褐色固體的粗標題化合物(0.631g,100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.53(br s,1H),8.82(s,1H),7.49(s,1H),4.33(br s,2H),3.12(d,J=5.1Hz,3H),3.06-3.18(m,1H),2.84-3.00(m,2H),2.01-2.10(m,2H),1.76-1.90(m,2H),1.51(s,9H)ppm.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -64.0(s)ppm.MS:444 m/z(M+H+).
步驟2:N-甲基-5-(哌啶-4-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽
在攪拌的步驟1產物(0.463g,1.04mmol)的甲醇(3.0mL)溶液中,添加1.2M氯化氫的甲醇溶液(15.0mL,18.0mmol)。使反應在室溫進行整個週末,然後濃縮而得到黃色油狀物。將該物質重新溶解在甲醇(2.0mL)中,並將該溶液
加到劇烈攪拌的二乙醚(50mL)中。短暫音波處理所得懸浮液以分散聚集的固體,然後抽濾。用另外的二乙醚(~10mL)沖洗收集的固體,然後在高真空下乾燥而得到呈淺黃色固體的標題化合物(0.338g,85%)。1H NMR(400MHz,甲醇-d 4)δ 8.92(s,1H),7.83(s,1H),3.60(d,J=12.5Hz,2H),3.48(tt,J=11.8,3.5Hz,1H),3.18-3.33(m,3H),2.28-2.39(m,2H),2.11-2.26(m,2H)ppm.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -65.4(s)ppm.MS:344 m/z(M+H+).
中間物31:(+/-)-5-(反-3-氟-4-羥基哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
將中間物5(1.20g,4.07mmol)、(+/-)-反-3-氟哌啶-4-醇鹽酸鹽(0.824g,5.29mmol)、N-甲基-2-吡咯啶酮(14mL)及N,N-二異丙基乙胺(2.1mL,12mmol)裝入配備攪拌棒的20mL微波反應小瓶中。密封容器,並在微波反應器中於150℃加熱3小時。然後冷卻混合物並溶於乙酸乙酯(80mL)中。用水(4x20mL)及氯化銨水溶液(1x20mL)洗滌該溶液。將有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮而得到呈褐色固體的粗產物。將該物質溶在二乙醚中,將所得懸浮液音波處理並抽濾。在室內真空下在玻璃料空氣乾燥所收集的固體而得到呈淡紅色固體的標題化合物(1.26g,82%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.33(s,1H),8.68(s,1H),7.08(d,J=1.2Hz,1H),4.53(dddd,J=49.0,8.4,7.1,4.3Hz,1H),4.44-4.30(m,1H),4.21-3.99(m,2H),3.53-3.31(m,2H),3.09(d,J=4.9Hz,3H),2.48(d,J=3.8Hz,1H),2.33-2.11(m,1H),1.76(dtd,J=13.7,9.7,4.2Hz,1H)ppm.MS:378 m/z(M+H+).
中間物32:5,7-二氯基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
將4-胺基噻吩-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(2.55g,13.2mmol)及丙二酸(1.37g,13.2mmol)溶於氧氯化磷(40mL,430mmol)。將攪拌的混合物在90℃下加熱過夜,然後冷卻至室溫,並緩慢加入到劇烈攪拌的碎冰及水(~250mL)的漿液中。冰完全融化後,經由緩慢地、分批地添加固體碳酸氫鈉而中和該混合物。用二氯甲烷(3x75mL)萃取所得懸浮液。用水(1x100mL)洗滌合併的有機層,乾燥(MgSO4)及過濾。將活性碳(~1.0g)添加到溶液中,並將混合物在室溫下攪拌20分鐘。經由矽藻土抽濾除去碳後,將溶液濃縮。經由自動急速層析(Combiflash系統;0至80%乙酸乙酯的庚烷溶液;120g矽膠管柱)純化粗製褐色固體而得到呈淡琥珀色固體的標題化合物(1.97g,57%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67(s,1H),7.44(s,1H),4.00(s,3H)ppm.MS:263 m/z(M+H+).
中間物33:5,7-二氯基-N-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
在密封的反應燒瓶中,將中間物32(3.10g,11.8mmol)與2.0N甲胺的甲醇溶液(25.0mL,50.0mmmol)合併。將混合物在室溫攪拌20小時,然後濃縮。經由自動急速層析(Biotage系統;0至70%乙酸乙酯的庚烷溶液;120g矽膠管柱)純化所得固體而得到呈淡黃色固體的標題化合物(1.93g,63%)。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ 8.95(s,1H),8.79(s,1H),7.43(s,1H),3.10(d,J=4.8Hz,3H)ppm.MS:262 m/z(M+H+).
中間物34:5-氯-7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
將4-胺基噻吩-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.281g,1.45mmol)、4,4-二氟-3-側氧基丁酸乙酯(0.482g,2.90mmol)及氧氯化磷(2.0mL,21mmol)裝入配備攪拌棒的20mL微波反應容器中。密封容器並在微波反應器中於90℃加熱6小時。將黑色混合物冷卻至室溫,並經由移液管將其緩慢加入到劇烈攪拌的碎冰及水(~40mL)的漿液中。冰完全融化後,經由緩慢地、分批地添加固體碳酸氫鈉而中和混合物。用乙酸乙酯(1x40mL)萃取所得懸浮液。用水(2x20mL)及鹽水(1x10mL)洗滌有機層,乾燥(MgSO4)並過濾。將活性碳(~0.5g)添加到溶液中,並將混合物在室溫下攪拌20分鐘。經由矽藻土抽濾除去碳後,將溶液濃縮。經由自動急速層析(Biotage系統;0至40%乙酸乙酯的庚烷溶液;40g矽膠管柱)純化所得粗物質而得到呈淡黃色固體的標題化合物(0.125g,31%)。MS:278 m/z(M+H+).製備化合物
實施例10:5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
步驟1:5-(4-(2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
在攪拌的中間物3(0.642克,2.17mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液中添加2-(哌嗪-1-基)乙酸苯甲酯二鹽酸鹽(800mg,2.60mmol),接著添加碳酸鉀(0.900g,6.51mmol)。將反應在90℃加熱過夜,然後濃縮。將殘留物在碳酸氫鈉水溶液(~60mL)及乙酸乙酯(~40mL)之間分配。合併有機層與水層的反萃取液(乙酸乙酯,1x~40mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮。經由自動急速層析(Combiflash系統;30至50%乙酸乙酯的庚烷溶液;40g矽膠管柱)純化粗產物而得到呈淡黃色固體的標題化合物(0.611g,48%)(R f~0.25,以1:1庚烷/乙酸乙酯作為沖提液)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56(s,1H),7.44-7.29(m,5H),6.98(s,1H),5.19(s,2H),3.95(s,3H),3.88-3.77(m,4H),3.35(s,2H),2.82-2.69(m,4H)ppm.
步驟2:2-(4-(3-(甲氧基羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙酸
在攪拌的步驟1產物(0.610g,1.24mmol)的甲醇(25mL)及乙酸乙酯(25mL)的混合物溶液中添加10%鈀碳(50%水;0.300g)。將該混合物在真空及氮氣氛圍之間循環3次,然後在最後的時間將反應容器抽真空,並(經由氣球)再次填充氫氣。30分鐘後經由TLC分析反應並發現反應完成。經由矽藻土塞將該反應抽濾,隨後用甲醇沖洗矽藻土塞。濃縮合併的濾液而得到呈淺黃色固體的粗標題化合物(0.489g,98%)。該物質被認為足夠純而無需進一步處理即可使用於下一個步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.20(s,1H),8.89(s,1H),7.37(s,1H),3.86(s,3H),3.82-3.71(m,4H),3.24(s,2H),2.78-2.61(m,4H)ppm.
步驟3:5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
在攪拌的步驟2產物(0.100g,0.247mmol)及異丙胺(0.021g,0.355mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU;0.104g,0.274mmol)。將混合物冷卻至0℃,並經由逐滴添加用三乙胺(0.15mL,1.1mmol)處理。除去冷卻浴,使反應緩慢升溫至室溫。持續攪拌過夜。在這段時間之後,將反應濃縮,並將殘留物在碳酸鈉水溶液(~50mL)及乙酸乙酯(~40m)之間分配。合併有機層與另外的萃取液(乙酸乙酯,1x~40mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮。經由自動急速層析(Combiflash系統;5至10%甲醇的乙酸乙酯溶液;40g Gold矽膠管柱)純化粗產物而得到呈黃色固體的標題化合物(R f~0.65,以9:1乙酸乙酯/甲醇作為沖提液)(0.038g,35%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57(s,1H),7.01(s,1H),6.94(d,J=8.5Hz,1H),4.19-4.08(m,1H),3.96(s,3H),3.83-3.75(m,4H),3.06(s,2H),2.74-2.65(m,4H),1.19(d,J=6.5Hz,6H)ppm.MS:445 m/z(M+H+).
實施例25:5-(4-(2-(乙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-
N
-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
步驟1:5-(4-(2-(乙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
使用實施例10步驟3中所述的HATU介導的醯胺偶聯的方法,將實施例10步驟2的產物與乙胺鹽酸鹽縮合,而得到呈淺黃色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57(s,1H),7.12(br s,1H),7.01(s,1H),3.95(s,3H),3.83-3.75(m,4H),3.41-3.32(m,1H),3.09(s,2H),2.73-2.66(m,4H),1.18(t,J=7.3Hz,3H)ppm.
步驟2:5-(4-(2-(乙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
將步驟1產物(0.150g,0.348mmol)及2.0N甲胺的甲醇溶液(8.0mL,16mmol)裝入配備攪拌棒的20mL微波反應小瓶中。密封容器並在微波反應器中於90℃加熱1小時。TLC分析指示反應完成。濃縮反應混合物,及經由自動急速層析(Combiflash系統;0至5%甲醇的二氯甲烷溶液;40g Gold矽膠管柱)純化殘留物而得到呈淡黃色固體的標題化合物(R f~0.35,以19:1二氯甲烷/甲醇作為沖提液)(0.129g,86%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.32(br s,1H),8.68(s,1H),7.11-6.99(m,2H),3.73-3.66(m,4H),3.42-3.32(m,2H),3.12(s,2H),3.08(d,J=4.9Hz,3H),2.79-2.71(m,4H),1.20(t,J=7.3Hz,3H)ppm.MS:430 m/z(M+H+).
實施例39:(+/-)-5-(4-(2-(環丙基甲氧基)丙基)哌嗪-1-基)-
N
-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
步驟1:4-(2-(環丙基甲氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸(+/-)-第三丁酯
在攪拌的4-(2-羥基丙基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(0.750g,3.07mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液中,添加在礦物油中的60%氫化鈉分散液(0.147g,3.68mmol)。將懸浮液在室溫攪拌1小時,然後經由注射器添加(溴甲基)環丙烷(0.45mL,4.6mmol)。將反應加熱回流過夜。TLC分析指示,根據相對斑點強度(經由碘染色顯示),該反應含有約等份的原料及產物。將另外的氫化鈉(0.123g,3.08mmol)及烷基溴(0.30mL,3.09mmol)以~30分鐘的間隔添加到攪拌的反應中。使混合物再回流過夜。在這段時間之後,將反應濃縮並在碳酸鈉水溶液(~40mL)及氯仿(~40mL)之間分配。合併有機層與另外的萃取液(氯仿,2x~40mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮。對殘留物進行自動急速層析(Combiflash系統;等度的3% 2N胺水/甲醇的二氯甲烷溶液;40g Gold矽膠管柱)而得到呈無色油狀的純化標題化合物(R f~0.4,以19:1二氯甲烷/2N胺的甲醇溶液作為沖提液)(0.781g,85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.65-3.57(m,1H),3.45-3.39(m,4H),3.35(dd,J=10.1,6.8Hz,1H),3.27(dd,J=10.1,6.8Hz,1H),2.55-2.37(m,4H),2.30(dd,J=13.0,5.0Hz,1H),1.46(s,9H),1.15(d,J=6.2Hz,3H)ppm.
步驟2:(+/-)-1-(2-(環丙基甲氧基)丙基)哌嗪
在攪拌的步驟1產物(0.780g,2.61mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中添加三氟乙酸(4.0mL,52mmol)。2小時後,經TLC分析反應並發現反應完成。濃縮混合物並將殘留物在碳酸鈉水溶液(~40mL)及氯仿(~40m)之間分配。合併有機層與另外的萃取液(氯仿,3x~40mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮而得到呈無色油狀的粗標題化合物(0.527g,102%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.68-3.56(m,1H),3.35(dd,J=10.1,6.8Hz,1H),3.28(dd,J=10.1,6.9Hz,1H),2.88(t,J=4.9
Hz,3H),2.57-2.37(m,5H),2.27(dd,J=12.9,5.1Hz,1H),1.15(d,J=6.2Hz,3H),1.10-0.99(m,1H),0.57-0.47(m,2H),0.22-0.16(m,2H)ppm.
步驟3:(+/-)-5-(4-(3-環丙氧基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
將中間物5(0.250g,0.848mmol)、步驟2產物(0.294g,1.48mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.30mL,1.7mmol)及N-甲基-2-吡咯啶酮(6mL)裝入配備攪拌棒的20mL微波反應小瓶中。密封容器,並在微波反應器中於130℃加熱2小時。TLC分析指示反應完成。將混合物濃縮並將殘餘物在氯仿(~30mL)及碳酸鈉水溶液(~50mL)之間分配。合併有機層與另外的萃取液(氯仿,2x~30mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮。對粗物質進行自動急速層析(Combiflash系統;等度的2.5%甲醇的二氯甲烷溶液;40g Gold矽膠管柱),得到呈黏稠紅黃油狀物的目標組分(R f~0.4,以19:1二氯甲烷/甲醇作為沖提液)。將該物質與乙酸乙酯共蒸發並真空烘箱乾燥(~70℃)而得到呈紅黃色膠狀的標題化合物(0.266g,69%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.44(br s,1H),8.65(s,1H),7.03(s,1H),3.74-3.58(m,5H),3.39(dd,J=10.1,6.9Hz,1H),3.31(dd,J=10.1,6.9Hz,1H),3.08(d,J=4.9Hz,3H),2.80-2.65(m,4H),2.60(dd,J=13.0,6.8Hz,1H),2.41(dd,J=13.0,4.8Hz,1H),1.20(d,J=6.2Hz,3H),1.12-1.02(m,1H),0.59-0.50(m,2H),0.25-0.17(m,2H)ppm.MS:457 m/z(M+H+).
實施例44:5-(4-(2-異丙氧基乙醯基)哌嗪-1-基)-
N
-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
步驟1:4-(2-溴乙醯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯
在攪拌並冷卻(0℃)的2-溴乙醯溴(1.72mL,19.8mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中,添加哌嗪-1-羧酸第三丁酯(7.75g,41.6mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液,在約20分鐘內逐滴添加。然後移去冷卻浴,將反應再攪拌兩個小時,然後將其與反應燒瓶的二氯甲烷沖洗液一起轉移至分液漏斗(~30mL)。用1.0N鹽酸(2x~50mL)及碳酸氫鈉水溶液(1x~50mL)洗滌該溶液。乾燥(Na2SO4)並濃縮有機層而得到呈透明、淡琥珀色膠狀的標題化合物(5.68g,93%)。該粗中間物被認為足夠純而無需純化即可使用於下一個步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.87(s,2H),3.63-3.57(m,2H),3.55-3.41(m,6H),1.48(s,9H)ppm.
步驟2:4-(2-異丙氧基乙醯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯
在攪拌及冷卻(0℃)的步驟1產物(2.00g,6.51mmol)及異丙醇(0.50mL,6.5mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(60mL)溶液中添加在礦物油中的60%氫化鈉分散液(0.290g,7.25mmol)。將混合物緩慢升溫至室溫,並攪拌過夜。然後將反應濃縮,並在水(~100mL)與乙酸乙二酯(~50mL)之間分配。合併有機層與第二萃取液(乙酸乙酯,1x~30mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮而得到呈淡琥珀色膠狀物。對粗產物進行自動急速層析(Combiflash系統;50至75%乙酸乙酯的庚烷溶液;80g Gold矽膠管柱)而得到呈無色膠狀物的純化標題化合物(R f~0.6,以3:1乙酸乙酯/庚烷作為沖提液),該無色膠狀物緩慢固化為白色固體(0.515g,28%;低收率是由於化合物的弱紫外線活性而未能成功觸發自動流分收集的結果)。1H NMR
(400MHz,CDCl3)4.13(s,2H),3.67(hept,J=6.1Hz,1H),3.61-3.51(m,4H),3.48-3.39(m,4H),1.47(s,9H),1.19(d,J=6.1Hz,3H)ppm.
步驟3:2-異丙氧基-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮
將氯化氫氣體鼓泡入攪拌的步驟2產物(0.504g,1.76mmol)的乙酸乙酯(30mL)溶液中約5分鐘。2小時後,經由1H NMR分析反應並發現反應完成。將反應濃縮,並將殘留物在碳酸鈉水溶液(~50mL)及氯仿(~30mL)之間分配。合併有機層與另外的萃取液(氯仿,3x~30mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮而得到呈淡琥珀色黏稠油狀物的標題化合物(0.317g,97%)。該粗中間物被認為足夠純而無需純化即可使用於下一個步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.13(s,2H),3.63-3.57(m,2H),2.98-2.86(m,4H),1.19(d,J=6.1Hz,6H)ppm.
步驟4:5-(4-(2-異丙氧基乙醯基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
使用實施例39步驟3中所述的條件,使中間物5與哌嗪衍生物(本實施例的步驟3產物)進行SNAr置換,而得到呈淺黃色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.28(br s,1H),8.69(s,1H),7.06(s,1H),4.22(s,2H),3.89-3.80(m,4H),3.77-3.64(m,5H),3.09(d,J=4.9Hz,3H),1.23(d,J=6.1Hz,6H)ppm.MS:445 m/z(M+H+).
實施例47:5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-N,6-二甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
步驟:4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯
在攪拌的哌嗪-1-羧酸第三丁酯(5.85g,31.4mmol)及2-溴-N-異丙基乙醯胺(5.94g,33.0mmol)的乙腈(200mL)溶液中添加碳酸鈉(4.99g,47.1mmol)。將混合物加熱回流過夜,然後冷卻至室溫。TLC分析指示反應完成。將混合物抽濾以除去固體,然後用乙酸乙脂(3x~25mL)沖洗該固體。濃縮合併的濾液而得到油狀物。將該物質在碳酸鈉水溶液(~100mL)及乙酸乙酯(~150mL)之間分配。合併有機層與另外的萃取液(乙酸乙酯,2x~100mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮而得到呈灰白色固體的粗產物(8.70g,97%)。該物質被認為有足夠純度而無需進一步處理即可使用於下一個步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.87(d,J=6.2Hz,1H),4.17-4.04(m,1H),3.51-3.38(m,4H),2.98(s,2H),2.54-2.38(m,4H),1.46(s,9H),1.17(d,J=6.6Hz,6H)ppm.
步驟2:N-異丙基-2-(哌嗪-1-基)乙醯胺
將步驟1的粗產物溶解在乙酸乙酯(300mL)中。將氯化氫鼓泡到該攪拌溶液中約5分鐘。再過2小時後,經由TLC分析反應,發現仍然含有少量的第三丁氧基羰基保護原料。如前述,將反應混合物用氯化氫氣體飽和,並再攪拌1小時。然後將混合物濃縮,並將殘留物在氯仿(~100mL)及碳酸鈉水溶液(~200mL)之間分配。合併有機層與另外的萃取液(氯仿,5x~100mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮而得到呈灰白色固體的粗產物。對該物質進行自動急速層析(Combiflash系統;10%甲醇的氯仿溶液直到沖提出雜質斑點,然後10至15%胺水/甲醇的氯仿溶液;120g矽膠管柱)而得到呈淡黃色固體的純化標題化合物(R f~0.2,以9:1氯仿/2N胺的甲醇溶液作為沖提液)(4.41g,77%)。1H NMR(300
MHz,DMSO-d 6)δ 7.37(d,J=8.1Hz,1H),3.95-3.79(m,1H),2.81(s,2H),2.76-2.62(m,4H),2.38-2.24(m,4H),2.13(br s,1H),1.07(d,J=6.6Hz,6H)ppm.
步驟3:5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-6-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羰酸甲酯
將中間物14(0.300g,0.969mmol)、步驟2產物(0.314g,1.69mmol)、N-甲基-2-吡咯啶酮(6mL)及N,N-二異丙基乙胺(0.34mL,2.0mmol)裝入配備攪拌棒的20mL微波反應小瓶中。密封容器並在微波反應器中於130℃加熱2小時。LCMS分析指示重要的步驟2產物仍未反應。將另外的N-異丙基-2-(哌嗪-1-基)乙醯胺(0.180g,0.972mmol)添加入反應中,並繼續再微波加熱兩個小時。然後濃縮反應,並將殘留物在碳酸鈉水溶液(~25mL)及氯仿(~25mL)之間分配。合併有機層與另外的萃取液(氯仿,1x~25mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮。將粗物質進行自動急速層析(Combiflash系統;0至3%甲醇的乙酸乙酯溶液;40g Gold矽膠管柱),得到呈棕褐色固體的純化標題化合物(Rf~0.4,以97:3乙酸乙酯/甲醇作為洗脫液)(0.208g,47%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(s,1H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),4.18-4.07(m,1H),3.97(s,3H),3.41-3.28(m,4H),3.08(s,2H),2.82-2.71(m,4H),2.56-2.50(m,3H),1.18(d,J=6.5Hz,6H)ppm.
步驟4:5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-N,6-二甲基-7-(三氟甲基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
使用實施例25步驟2所述的方法,將步驟3產物的甲酯功能性轉化為相應的N-甲基羧醯胺,得到呈棕褐色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.48(br s,1H),8.64(s,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),4.21-4.08(m,
1H),3.37-3.21(m,4H),3.18-3.03(m,5H),2.87-2.72(m,3H),2.61-2.49(m,2H),1.20(d,J=6.5Hz,6H)ppm.MS:458 m/z(M+H+).
實施例48:5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-N,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
步驟1:7-甲基-5-側氧基-4,5-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
將4-胺基噻吩-3-羧酸甲酯(4.99g,31.8mmol)、乙醯乙酸乙酯(7.70mL,60.9mmol)及水(1mL)裝入配備攪拌棒的100mL圓底燒瓶中。將混合物在室溫下攪拌幾分鐘,然後放入預熱的油浴(125℃)中。反應燒瓶安裝有回流冷凝器(沒有循環的冷卻劑,因此在冷凝器充分加熱後,揮發性成分可以逸出)。6小時後,在混合物中添加另外部分的乙醯乙酸乙酯(2.00mL,15.8mmol)及水(1.0mL),並使反應進行整個週末(~64小時)。這段時間之後,經由LCMS分析反應並發現反應完成。將混合物在氯仿(~200mL)及碳酸氫鈉水溶液(~200mL)之間分配。合併有機層與另外的萃取液(氯仿,2x~100mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮而得到濕潤的銹色固體。將該物質溶於庚烷(~120mL)及乙酸乙酯(~20mL)的混合物中,並音波處理直至獲得均勻的懸浮液。抽濾出懸浮的固體,並用另外的庚烷(2x~20mL)沖洗。在室內真空下在玻璃料空氣乾燥濾餅,得到琥珀色固體。經由用二乙醚(~75mL)及乙酸乙酯(~20mL)的混合物研磨而進一步純化該物質。再次,經由抽濾收集懸浮的固體,在室內真空下在玻璃料空氣乾燥。得到呈鮭魚色
固體的標題化合物(3.34g,50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.39(br s,1H),8.69(s,1H),6.33(s,1H),3.90(s,3H),2.37(s,3H)ppm.
步驟2:7-甲基-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
在攪拌及冷卻的(0℃)步驟1產物(3.28g,14.7mmol)的吡啶(40mL)溶液中,於4至5分鐘內逐滴添加三氟甲磺酸酐(3.10mL,18.4mmol)。使混合物緩慢升溫至室溫並攪拌過夜。然後濃縮反應,將殘留物在水(~125mL)及氯仿(~75mL)之間分配。合併有機層與另外的萃取液(氯仿,2x~75mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮而得到呈淺褐色的粗標題化合物(5.26g,100%)。1H NMR分析指示該物質足夠純而無需純化即可使用於隨後的反應中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.72(s,1H),7.06(s,1H),3.99(s,3H),2.69(s,3H)ppm.
步驟3:5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-6-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
將步驟2產物(0.400g,1.13mmol)、N-異丙基-2-(哌嗪-1-基)乙醯胺(0.375g,2.02mmol;如實施例47步驟2中所述而製備)、N-甲基-2-吡咯啶酮(2.5mL)及N,N-二異丙基乙胺(0.40mL,2.3mmol)裝入配備攪拌棒的10mL微波反應小瓶中。密封容器並在微波反應器中於90℃加熱2小時。TLC分析指示反應完成。將混合物濃縮並將殘留物在乙酸乙酯(~25mL)及碳酸氫鈉水溶液(~50mL)之間分配。合併有機層與另外的萃取液(乙酸乙酯,2x~25mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮。對該粗物質進行自動急速層析(Combiflash系統;0至10%甲醇的乙酸乙酯溶液;40g Gold矽膠管柱),得到呈琥珀色固體的純化標題化合物(R f~0.2,以96:4二氯甲烷/甲醇作為沖提液)(0.330g,75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(s,1H),
7.00(d,J=8.2Hz,1H),6.63(s,1H),4.18-4.08(m,1H),3.95(s,3H),3.76-3.69(m,4H),3.05(s,2H),2.72-2.62(m,4H),2.51(s,3H),1.19(d,J=6.6Hz,6H)ppm.
步驟4:5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-N,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
使用實施例25步驟2所述的方法,將步驟3產物的甲酯功能性轉化為相應的N-甲基羧醯胺,得到呈灰白色固體標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.48(br s,1H),8.64(s,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),4.21-4.08(m,1H),3.37-3.21(m,4H),3.18-3.03(m,5H),2.87-2.72(m,3H),2.61-2.49(m,2H),1.20(d,J=6.5Hz,6H)ppm.MS:390 m/z(M+H+).
實施例49:5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
步驟1:4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯
在攪拌的3,3-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯(1.00g,4.67mmol)及2-溴-N-異丙基乙醯胺(0.882g,4.90mmol)的丁腈(30mL)溶液中添加碳酸鈉(0.742g,7.00mmol)。將混合物加熱回流過夜。TLC分析指示反應完成。將混合物冷卻至室溫並抽濾以除去固體。用乙酸乙酯(~30mL)沖洗濾餅並將合併的濾液濃縮。對殘留物進行自動急速層析(Combiflash系統;0至5% 2N氨水/甲醇的二氯甲烷溶液;80g Gold矽膠管柱),得到呈灰白色固體的純化標題化合物(R f~0.4,
以19:1二氯甲烷/2N氨的甲醇溶液作為沖提液)(1.37g,94%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.18(d,J=8.4Hz,1H),4.13-4.03(m,1H),3.48-3.42(m,2H),3.20(br s,2H),2.96(br s,2H),2.54-2.47(m,2H),1.46(s,9H),1.16(d,J=6.6Hz,6H),1.01(s,6H)ppm.
步驟2:2-(2,2-二甲基哌嗪-1-基)-N-異丙基乙醯胺
使用實施例44步驟3中所述的方法,使用氯化氫的乙酸乙酯溶液裂解步驟1產物的N-第三丁氧基羰基胺保護基。得到呈淡琥珀色膠狀物的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26(br s,1H),4.12-4.03(m,1H),2.96(br s,2H),2.93-2.87(m,2H),2.66(s,2H),2.53-2.46(m,2H),1.16(d,J=6.5Hz,6H),1.04(s,6H)ppm.
步驟3:5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
將中間物3(0.400g,1.35mmol)、步驟2產物(0.460g,2.16mmol)、N-甲基-2-吡咯啶酮(6mL)及N,N-二異丙基乙胺(0.47mL,2.7mmol)裝入配備攪拌棒的20mL微波反應小瓶中。密封容器並在微波反應器中於130℃加熱2小時。TLC分析指示反應接近完成。然後將反應濃縮,並將殘留物在碳酸氫鈉水溶液(~60mL)及乙酸乙酯(~30mL)之間分配。合併有機層與另外的萃取液(乙酸乙酯,2x~30mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮。對該粗物質進行自動急速層析(Combiflash系統;25至60%乙酸乙酯的庚烷溶液;40g Gold矽膠管柱),得到呈琥珀色固體的純化標題化合物(R f~0.3,以6:4庚烷/乙酸乙酯作為沖提液)(0.287g,45%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56(s,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.98(s,1H),4.17-
4.07(m,1H),3.96(s,3H),3.89-3.80(m,2H),3.50(br s,2H),3.05(br s,2H),2.75-2.69(m,2H),1.19(d,J=6.5Hz,6H),1.13(s,6H)ppm.
步驟4:5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
使用實施例25步驟2所述的方法,將步驟3產物的甲酯功能性轉化為相應的N-甲基羧醯胺,得到呈淺金色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.37(br s,1H),8.67(s,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.01(s,1H),4.18-4.08(m,1H),3.74-3.67(m,2H),3.47(s,2H),3.09(d,J=4.9Hz,3H),3.07(s,1H),2.81-2.74(m,2H),1.20(d,J=6.6Hz,6H),1.15(s,6H)ppm.MS:472 m/z(M+H+).
實施例60:氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
將中間物21(0.200g,0.381mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(6.0mL)、氮雜環丁烷(77μL,1.14mmol)、三乙胺(0.21mL,1.5mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(6mg,49μmol)裝入配備攪拌棒的20mL微波反應小瓶中。密封容器並在微波反應器中於90℃加熱1小時。然後將混合物濃縮,並將殘留物在氯仿(~20mL)及碳酸鈉水溶液(~40mL)之間分配。合併有機層與另外的萃取液(氯仿,2x~20mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮。對該粗物質進行自動急速層析(Combiflash系統;0至2%甲醇的二氯甲烷溶液;40g Gold矽膠管柱)。得到呈淡金色膜狀的目
標組分(R f~0.2,以98:2二氯甲烷/甲醇作為沖提液)。將該物質與乙酸乙酯共同蒸發,並在真空烘箱中乾燥(~60℃)而得到呈淡金色固體的標題化合物(0.144g,85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.43(s,1H),8.66(s,1H),7.06(s,1H),5.02-4.93(m,1H),4.10-3.99(m,4H),3.96-3.85(m,2H),3.64-3.51(m,2H),3.07(d,J=4.9Hz,3H),2.33-2.20(m,2H),2.12-2.00(m,2H),1.90-1.77(m,2H)ppm.MS:443 m/z(M+H+).
實施例63:(S)-第二丁基胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
將氮雜環丁烷換成(S)-第二丁胺,使用實施例60中所述的反應方法製備呈灰白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.43(br s,1H),8.66(s,1H),7.06(s,1H),5.10-4.90(m,1H),4.60-4.28(m,1H),4.02-3.85(m,2H),3.76-3.44(m,3H),3.07(d,J=4.9Hz,3H),2.16-2.02(m,2H),1.94-1.74(m,2H),1.56-1.42(m,1H),1.15(d,J=6.6Hz,3H),0.99-0.88(m,3H)ppm.MS:459 m/z(M+H+).
實施例76:異丙基胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
將氮雜環丁烷換成異丙胺,使用實施例60中所述的反應方法製備呈灰白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.43(br s,1H),8.66(s,1H),7.06(s,1H),4.97(br s,1H),4.53(br s,1H),4.00-3.73(m,3H),3.64-3.36(m,2H),3.07(d,J=4.9Hz,3H),2.14-2.02(m,2H),1.92-1.74(m,2H),1.18(d,J=6.5Hz,6H)ppm.MS:445 m/z(M+H+).
實施例87:3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
步驟1:1H-咪唑-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
在攪拌的中間物7(2.50g,6.96mmol)的二氯甲烷(50mL)懸浮液中添加1,1'-羰基二咪唑(2.26g,13.9mmol)。混合物迅速澄清為琥珀色溶液。在室溫繼續攪拌過夜。在這段時間之後,用另外的二氯甲烷(~100mL)稀釋混合物,並用0.1N鹽酸(1x~100mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮而得到呈泡沫狀淺金色固體的粗標題化合物(3.26g,103%)。該粗中間物被認為足夠純而無需純化即可用於下一個步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.33(br s,1H),8.69(s,1H),8.18-8.15(m,1H),7.44(t,J=1.4Hz,1H),7.13-7.07(m,2H),5.38-5.30(m,1H),4.07-3.97(m,2H),3.70-3.59(m,2H),3.08(d,J=4.9Hz,3H),2.31-2.21(m,2H),2.10-1.98(m,2H)ppm.
步驟2:3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
將步驟1產物(0.250g,0.551mmol)及乙腈(10mL)裝入配備攪拌棒的20mL微波反應小瓶中。在該攪拌的溶液中添加3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷(0.082g,0.666mmol),隨後添加N-羥基琥珀醯亞胺(0.076g,0.660mmol)。密封容器並在微波反應器中於60℃加熱1小時。LCMS分析指示反應完成。經由LCMS分析反應並發現反應完成。將混合物濃縮並在氯仿(~30mL)及碳酸氫鈉水溶液(~50mL)之間分配。合併有機層與另外的萃取液(氯仿,2x~30mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮。對殘留物進行自動急速層析(Combiflash系統;40%至70%乙酸乙酯的庚烷溶液;40g Gold矽膠管柱)。得到接近無色膜狀的目標組分(R f~0.4,用7:3乙酸乙酯/庚烷作為沖提液)。將該物質真空烘箱乾燥(~60℃),並用刮鏟研磨而得到呈淺金色固體的標題化合物(0.270g,96%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.42(br s,1H),8.67(s,1H),7.06(s,1H),6.25(t,J=73Hz,1H),5.04-4.90(m,2H),4.28(dd,J=9.9,6.8Hz,2H),4.07(dd,J=10.2,4.4Hz,2H),3.98-3.85(m,2H),3.63-3.49(m,2H),3.08(d,J=4.8Hz,3H),2.13-2.01(m,2H),1.90-1.77(m,2H)ppm.MS:509 m/z(M+H+).
實施例88:3-(三氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
將3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷換成等莫耳量的3-(三氟甲氧基)氮雜環丁烷鹽酸鹽及三乙胺,使用實施例87步驟2中所述的相同反應方法製備呈淡金色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.40(br s,1H),8.66(s,1H),7.07(s,1H),5.07-4.90(m,2H),4.32(dd,J=10.2,6.7Hz,2H),4.14(dd,J=10.2,4.2Hz,2H),4.02-3.86(m,2H),3.08(d,J=4.8Hz,3H),2.16-2.02(m,2H),1.92-1.76(m,2H)ppm.MS:527 m/z(M+H+).
實施例90:(S)-(1-(三氟甲氧基)丙-2-基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
將3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷換成等莫耳量的中間物18及三乙胺,使用實施例87步驟2中所述的相同反應方法製備呈淡金色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.42(br s,1H),8.67(s,1H),7.07(s,1H),5.07-4.92(br s,1H),4.87-4.71(br s,1H),4.13-3.84(m,5H),3.62-3.49(m,2H),3.07(d,J=4.9Hz,3H),2.16-2.02(m,2H),1.90-1.76(m,2H),1.28(d,J=6.6Hz,3H)ppm.MS:529 m/z(M+H+).
實施例91:異丙基胺甲酸3,3-二氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
步驟1:5-(3,3-二氟-4-羥基哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
將中間物3(1.35g,4.57mmol)、N-甲基-2-吡咯啶酮(12mL)、3,3-二氟哌啶-4-醇(1.02g,7.44mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.6mL,9.2mmol)裝入配備攪拌棒的20mL微波反應小瓶中。密封容器並在微波反應器中於130℃加熱5小時。經由LCMS分析指示反應是不完全的(經由相對峰面積,產物與原料的比率為~73:27)。將反應在130℃再加熱5小時。LCMS分析指示反應已經充分進行以進行後處理(產物與起始原料的比率為~85/12)。將溶液濃縮並將殘留物在氯仿(~75mL)及碳酸氫鈉水溶液(~100mL)之間分配。合併有機層與另外的萃取液(氯仿,2x~50mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮。對該粗物質進行自動急速層析(Combiflash系統;40至60%乙酸乙酯的庚烷溶液;120g矽膠管柱)而得到呈金色固體的標題化合物(R f~0.4,使用6:4庚烷/乙酸乙酯作為沖提液)(1.07g,59%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57(s,1H),7.04(s,1H),4.25-3.79(m,8H),2.30(d,J=3.7Hz,1H),2.20-2.09(m,1H),2.05-1.95(m,1H)ppm.
步驟2:5-(3,3-二氟-4-羥基哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
使用實施例25步驟2所述的方法,將步驟1產物的甲酯功能性轉化為相應的N-甲基羧醯胺,得到呈灰白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.30(br s,1H),8.69(s,1H),7.08(br s,1H),4.21-4.06(m,2H),4.03-3.69(m,3H),3.09(d,J=4.8Hz,3H),2.78(br s,1H),2.22-2.11(m,1H),2.10-2.00(m,1H)ppm.
步驟3:1H-咪唑-1-羧酸3,3-二氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
在攪拌的步驟2產物(0.905g,2.29mmol)的二氯甲烷(12mL)懸浮液中添加1,1'-羰基二咪唑(0.557g,3.44mmol)。在室溫繼續攪拌過夜。這段時間之後,用氯仿(~80mL)稀釋該反應。用0.1N鹽酸(1x100mL)及碳酸氫鈉水溶液(1x~80mL)洗滌溶液。將有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮而得到呈泡沫狀淡金色固體的標題化合物(1.12g,100%)。該物質被認為足夠純而無需純化即可使用於下一個步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.11(m,1H),8.73(s,1H),8.21-8.18(m,1H),7.47(t,J=1.4Hz,1H),7.15-7.10(m,1H),5.52-5.43(m,1H),4.31-4.18(m,1H),4.07-3.92(m,2H),3.83-3.73(m,1H),3.10(d,J=4.9Hz,3H),2.46-2.37(m,1H),2.34-2.23(m,1H)ppm.
步驟4:異丙基胺甲酸3,3-二氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
將實施例87步驟1的產物換成本實施例步驟3的產物,及3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷換成異丙胺,使用實施例87步驟2中所述的反應方法而製備呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.21(br s,1H),8.70(s,1H),7.08(s,1H),5.30-5.14(m,1H),4.83-4.69(m,1H),4.16-3.67(m,5H),3.09(d,J=4.9Hz,3H),2.30-2.01(m,2H),1.20(t,J=6.5Hz,6H)ppm.MS:481 m/z(M+H+).
實施例95:6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
步驟1:6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸哌啶-4-基酯
在攪拌並冷卻(0℃)的中間物22(1.35g,5.12mmol)的氯仿(40mL)溶液中添加4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪二鹽酸鹽(1.00g,5.12mmol),隨後添加三乙胺(2.9mL,21mmol,4.1eq;如果為鹽形式,將使用中間物22的類似反應中的三乙胺用量調整為至少比經由胺成分所引入的酸當量多兩個當量)。除去冰浴,使反應升溫至室溫,並攪拌過夜。然後將混合物用氯仿(~20mL)沖洗至分液漏斗中,並用碳酸鈉水溶液(~50mL)洗滌。合併有機層與水層的另外萃取液(氯仿,2x~40mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮而得到呈淡琥珀色膠狀的粗胺甲酸酯(2.13g,119%)。將該物質溶解於二氯甲烷(21mL),攪拌並用三氟乙酸處理(7.0mL,92mmol;調整與中間物22相似反應中所使用的二氯甲烷體積及三氟乙酸當量數,以便使用總數17至20當量的3.0至3.5M三氟乙酸溶液)。2小時後,將反應濃縮,並將殘留物在氯仿(~50mL)及1.0N氫氧化鈉水溶液(~50mL)之間分配。合併有機層與另外的萃取液(氯仿,3x~50mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮而得到呈淡琥珀色膠狀的粗標題化合物(1.28g,100%)。該物質被認為足夠純而無需純化即可使用於下一個步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.49(s,1H),6.08(s,1H),4.88-4.78(m,1H),4.72(s,2H),4.27-4.17(m,2H),3.99-3.90(m,2H),3.13-3.01(m,2H),2.80-2.68(m,2H),2.01-1.89(m,1H),1.68-1.51(m,3H)ppm.
步驟2:6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
將步驟1產物(0.340g,1.36mmol)、中間物5(0.200g,0.679mmol)、N-甲基-2-吡咯啶酮(6mL)及N,N-二異丙基乙胺(0.24mL,1.4mmol)裝入配備攪拌棒的20mL微波反應小瓶中。密封容器,並在微波反應器中於130℃加熱2小時。濃縮反應並將殘留物在氯仿(~30mL)及碳酸氫鈉水溶液(~50mL)之間分配。合併有機層與另外的萃取液(氯仿,2x~30mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮。對該粗物質進行自動急速層析(Combiflash系統;3至8%甲醇的乙酸乙酯溶液;40g Gold矽膠管柱)。得到呈橘黃色膜狀的目標組分(R f~0.2,以19:1乙酸乙酯/甲醇作為沖提液)(0.339g,98%)。將該物質與二乙醚/乙酸乙酯(~1:1;~25mL)研磨並經由抽濾再收集。用另外的二乙醚(1x~10mL)沖洗濾餅並在室內真空及氮氣漏斗下在玻璃料空氣乾燥而得到呈黃色固體的標題化合物(0.274g,79%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.40(br s,1H),8.67(s,1H),7.50(s,1H),7.08(s,1H),6.08(br s,1H),5.15-5.02(m,1H),4.75(s,2H),4.33-4.16(m,2H),4.08-3.87(m,4H),3.67-3.51(m,2H),3.08(d,J=4.7Hz,3H),2.21-2.07(m,2H),1.96-1.81(m,2H)ppm.MS:509 m/z(M+H+).
實施例109:(S)-(1-環丙基乙基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
將4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪二鹽酸鹽換成(S)-1-環丙基乙-1-胺,使用實施例95中所述的合成順序而製備呈淺黃色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.43(br s,1H),8.66(s,1H),7.06(s,1H),4.97(br s,1H),4.72(br s,1H),4.02-3.85(m,2H),3.62-3.45(m,2H),3.22-3.02(m,1H),3.07(d,J=4.7Hz,3H),2.16-2.00(m,2H),1.91-1.68(m,2H),1.23(d,J=6.5Hz,3H),0.88-0.76(m,1H),0.57-0.30(m,3H),0.28-0.14(m,1H)ppm.MS:471 m/z(M+H+).
實施例115:((4-甲基嗎啉-2-基)甲基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
步驟1:4-((((4-甲基嗎啉-2-基)甲基)胺甲醯基)氧基)哌啶-1-羧酸苯甲酯
在攪拌及冷卻(0℃)的中間物23(1.46g,4.89mmol)的氯仿(30mL)溶液中添加2-(胺基甲基)-4-甲基嗎啉(0.636g,4.89mmol),隨後添加三乙胺(1.40mL,10.0mmol,2.05eq;如果為鹽形式,將使用中間物23的類似反應中的三乙胺用量調整為至少比經由胺成分所引入的酸當量多2.0當量)。移去冰浴,使反應物升溫至室溫並攪拌過夜。然後將混合物用氯仿(~20mL)沖洗到分液漏斗中,並用碳酸鈉水溶液(~50mL)洗滌。合併有機層與另外的水層萃取液(氯仿,2x~40mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮而得到呈淡琥珀色膠狀的粗標題化合物(2.01g,105%;經由殘餘甲苯而抬高的產率)。此物質被認為足夠純而無需純化即可使用於下一個步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.40-7.28(m,5H),5.13(s,2H),5.08-4.99
(m,1H),4.90-4.79(m,1H),3.95-3.55(m,5H),3.41-3.25(m,3H),3.18-3.09(m,1H),2.74-2.60(m,2H),2.28(s,3H),2.09(td,J=11.5,3.4Hz,1H),1.95-1.79(m,3H),1.71-1.53(m,2H)ppm.
步驟2:((4-甲基嗎啉-2-基)甲基)胺甲酸哌啶-4-基酯
將步驟1粗產物與10%鈀碳(0.400g)合併並溶於甲醇(50mL)中。將攪拌的混合物在真空及氮氣氛圍之間循環3次。在最後的時間將反應容器抽真空,並(經由氣球)再次填充氫氣。將反應在室溫攪拌過夜,然後經由1H NMR分析(除去幾滴沉降的懸浮液,然後濃縮以提供樣品)並發現反應完成。經由矽藻土墊抽濾該混合物,隨後用另外的甲醇(~80mL)沖洗矽藻土墊。濃縮合併的濾液而得到呈膠黏的無色玻璃狀粗產物(1.32g,100%)。該粗製胺被認為足夠純而無需純化即可使用於下一個步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.21-5.07(m,1H),4.88-4.77(m,1H),3.90-3.84(m,1H),3.70-3.56(m,2H),3.41-3.30(m,1H),2.98-2.86(m,2H),2.73-2.61(m,2H),2.28(s,3H),2.10(td,J=11.5,3.3Hz,1H),2.09-1.99(m,2H),1.85(t,J=10.7Hz,1H),1.80-1.69(m,2H)ppm.
步驟3:((4-甲基嗎啉-2-基)甲基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
將中間物5(0.200g,0.679mmol)、步驟2產物(0.306g,1.19mmol)、N-甲基-2-吡咯啶酮(6mL)及N,N-二異丙基乙胺(0.24mL,1.4mmol)裝入配備攪拌棒的20mL微波反應小瓶中。密封容器,並在微波反應器中於130℃加熱2小時。將反應濃縮,並將殘留物在氯仿(~25mL)及碳酸鈉水溶液(~40mL)之間分配。合併有機層與另外的萃取液(氯仿,2x~25mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮。對該粗物質進行自動急速層析(Combiflash系統;0至10%甲醇的氯仿溶液;80g Gold矽
膠管柱)。得到呈泡沫狀固體的目標組分(R f~0.36,以9:1的氯仿/甲醇作為沖提液)。將該物質與乙酸乙酯共同蒸發而得到呈琥珀色固體的標題化合物(0.159g,45%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.48-9.39(m,1H),8.66(s,1H),7.06(s,1H),5.17-4.88(m,2H),3.99-3.83(m,3H),3.74-3.49(m,4H),3.46-3.35(m,1H),3.22-3.12(m,1H),3.07(d,J=4.9Hz,3H),2.74(d,J=11.2Hz,1H),2.66(d,J=11.6Hz,1H),2.30(s,1H),2.17-2.01(m,3H),1.92-1.77(m,3H)ppm.MS:516 m/z(M+H+).
實施例142:(S)-(1-(三氟甲氧基)丙-2-基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
步驟1:5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
將實施例48的步驟1產物換成中間物16,使用實施例48步驟2中所述的反應方法而製備呈褐色固體的標題化合物。此物質被認為足夠純而無需純化即可使用於下一個步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.76(s,1H),8.37(d,J=8.6Hz,1H),7.24(d,J=8.6Hz,1H),3.99(s,3H)ppm.
步驟2:(S)-(1-(三氟甲氧基)丙-2-基)胺甲酸哌啶-4-基酯
將4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪二鹽酸鹽換成中間物18,使用實施例95步驟1中所述的O-(哌啶-4-基)胺甲酸酯的製備法而製備呈蠟狀灰白色固體的粗標題化合物。此物質被認為足夠純而無需純化即可使用於下一個步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.99-4.57(m,2H),4.09-3.82(m,3H),3.06(dt,J=12.7,4.5Hz,2H),2.76-2.64(m,2H),1.98-1.85(m,2H),1.62-1.39(m,2H),1.25(d,J=6.7Hz,3H)ppm.
步驟3:(S)-5-(4-(((1-(三氟甲氧基)丙-2-基)胺甲醯基)氧基)哌啶-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
將步驟2產物(0.220g,0.814mmol)、步驟1產物(0.200g,0.586mmol)、N-甲基-2-吡咯啶酮(2.5mL)及N,N-二異丙基乙胺(0.18mL,1.0mmol)裝入配備攪拌棒的10mL微波反應小瓶中。密封容器並在微波反應器中於90℃加熱5小時。經由LCMS分析反應並發現反應不完全(由相對峰大小推斷,約1:1的三氟甲磺酸酯原料與純化產物的混合物)。在90℃繼續加熱1小時,但LCMS未觀察到反應進行。然後將混合物濃縮並將殘留物在氯仿(~30mL)及碳酸氫鈉水溶液(~50mL)之間分配。合併有機層與另外的萃取液(氯仿,2x~15mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮。對該粗物質進行自動急速層析(Combiflash系統;0至40%乙酸乙酯的庚烷溶液;40g Gold矽膠管柱)而得到呈無色固體的標題化合物(R f~0.35,以6:4庚烷/乙酸乙酯作為沖提液)(0.099g,37%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(s,1H),7.89(d,J=9.1Hz,1H),6.81(d,J=9.1Hz,1H),5.00-4.87(m,1H),4.85-4.71(m,1H),4.16-3.87(m,8H),3.56-3.39(m,2H),2.10-1.98(m,2H),1.84-1.68(m,2H),1.26(d,J=6.5Hz,3H)ppm.
步驟4:(S)-(1-(三氟甲氧基)丙-2-基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
使用實施例25步驟2所述的方法,將步驟3產物的甲酯功能性轉化為相應的N-甲基羧醯胺,得到呈灰白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.72-9.62(m,1H),8.54(s,1H),7.94(d,J=9.1Hz,1H),6.83(d,J=9.1Hz,1H),5.04-4.86(s,2H),4.10-3.83(m,5H),3.54-3.40(m,2H),3.07(d,J=4.8
Hz,3H),2.12-1.99(m,2H),1.90-1.72(m,2H),1.27(d,J=6.6Hz,3H)ppm.MS:461 m/z(M+H+).
實施例145:N-甲基-5-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
使用實施例115步驟3中所述的條件,使中間物5與哌嗪衍生物,2-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)吡啶,進行SNAr置換,而得到呈棕褐色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.56-9.45(m,1H),8.66(s,1H),7.47(dd,J=8.2,7.3Hz,1H),7.09(s,1H),6.73(d,J=7.3Hz,1H),6.53(d,J=8.2Hz,1H),5.42(tt,J=7.2,3.6Hz,1H),3.96(ddd,J=13.2,7.8,3.7Hz,2H),3.67(ddd,J=13.2,7.7,3.7Hz,2H),3.07(d,J=4.9Hz,3H),2.45(s,3H),2.22-2.09(m,2H),2.03-1.91(m,2H)ppm.MS:451 m/z(M+H+).
實施例151:(S)-(1-環丙基乙基)胺甲酸1-(6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
將4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪二鹽酸鹽換成(S)-1-環丙基乙-1-胺,及中間物5換成中間物15,使用實施例95中所述合成順序而製備呈灰白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.60-9.44(m,1H),8.62(s,1H),5.03-4.84(m,1H),4.80-4.56(m,1H),3.49-3.33(m,2H),3.28-2.90(m,6H),2.54(q,
J=2.2Hz,3H),2.25-2.05(m,2H),2.00-1.81(m,2H),1.24(d,J=6.6Hz,3H),0.90-0.76(m,1H),0.57-0.32(m,3H),0.28-0.17(m,1H)ppm.MS:485 m/z(M+H+).
實施例171:4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯
將中間物11(0.200g,0.892mmol)及乙腈(10mL)裝入配備攪拌棒的20mL微波反應小瓶中。在該攪拌的溶液中添加中間物17(0.400g,1.11mmol)及N-羥基琥珀醯亞胺(0.125g,1.09mmol)。密封容器,並在微波反應器中於60℃加熱1小時。LCMS分析指示反應完成。將混合物濃縮並將殘留物在碳酸氫鈉水溶液(~100mL)及氯仿(~75mL)之間分配。合併有機層及第二萃取液(氯仿,1x~50mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮。對該粗物質進行自動急速層析(Combiflash系統;40至60%乙酸乙酯的庚烷溶液;80g Gold矽膠管柱)。得到呈無色泡沫狀的目標組分(Rf~0.25,以6:4乙酸乙酯/庚烷作為沖提液)。將該物質真空烘箱乾燥(~60℃)而得到呈無色固體的標題化合物(0.392g,85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.07-8.96(m,1H),8.76(s,1H),7.13(s,1H),5.26(tt,J=7.1,3.5Hz,1H),4.42-4.32(m,2H),4.23-4.16(m,2H),3.81(ddd,J=13.7,7.9,3.8Hz,2H),3.54(ddd,J=13.7,7.5,3.9Hz,2H),3.08(d,J=4.9Hz,3H),2.18-1.90(m,4H)ppm.MS:516 m/z(M+H+).
實施例175:(2R,4R)-2-甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基酯
步驟1:(2R,4R)-2-甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在攪拌的中間物5(1.35g,4.58mmol)及(2R,4R)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.00g,4.64mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液中添加第三丁氧化鉀(0.668g,5.95mmol)。將該混合物在70℃加熱3小時,然後經由LCMS分析。幾乎沒有檢測到起始的氯吡啶。濃縮該反應物,並將殘留物在碳酸氫鈉水溶液(~100mL)及氯仿(60mL)之間分配。合併有機層與另外的萃取液(氯仿,2x~40mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮。對粗物質進行自動急速層析(Combiflash系統;20至50%乙酸乙酯的庚烷溶液;80g Gold矽膠管柱)而得到呈淺琥珀色固體的標題化合物(Rf~0.3,以1:1庚烷/乙酸乙酯作為沖提液)(1.31g,60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.08-9.01(m,1H),8.75(s,1H),7.11(s,1H),5.38(p,J=3.1Hz,1H),4.50-4.40(m,1H),4.00(ddd,J=13.8,4.7,1.8Hz,1H),3.29(td,J=13.4,2.8Hz,1H),3.07(d,J=4.9Hz,3H),2.18-2.01(m,3H),1.97-1.85(m,1H),1.49(s,9H),1.32(d,J=7.1Hz,3H)ppm.
步驟2:N-甲基-5-(((2R,4R)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
在攪拌的步驟1產物(1.30g,2.75mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中添加三氟乙酸(3.0mL,39mmol)。75分鐘後,經由1H NMR分析反應(濃縮幾滴反應溶液,並在碳酸鈉水溶液及氯仿之間分配;濃縮有機層以提供樣品),並發現反應完成。濃縮該反應,並將所得油狀物在氯仿(~40mL)及碳酸鈉水溶液
(~60mL)之間分配。合併有機層與另外的萃取液(氯仿,2x~40mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮而得到呈淺琥珀色固體的粗標題化合物(1.05g,102%)。該物質被認為足夠純而無需純化即可使用於下一個步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.22-9.10(m,1H),8.73(s,1H),7.09(s,1H),5.02(tt,J=11.2,4.4Hz,1H),3.28(ddd,J=12.6,4.4,2.6Hz,1H),3.08(d,J=4.9Hz,3H),2.89-2.78(m,2H),2.34-2.20(m,2H),1.66(dq,J=12.2,4.4Hz,1H),1.37(q,J=11.4Hz,1H),1.20(d,J=6.3Hz,3H)ppm.
步驟3:(2R,4R)-2-甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基酯
將中間物17換成步驟2的產物,及中間物11換成中間物12,使用實施例171中所述的反應方法製備呈玻璃狀無色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.01(q,J=4.8Hz,1H),8.76(s,1H),7.11(s,1H),5.40(p,J=3.2Hz,1H),5.14-5.04(m,1H),4.56-4.45(m,1H),4.12-3.96(m,3H),3.43-3.31(m,1H),3.07(d,J=4.8Hz,3H),2.21-2.02(m,3H),1.99-1.86(m,1H),1.40-1.30(m,6H)ppm.MS:544 m/z(M+H+).
實施例176:(2R,4R)-2-甲基-4-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基酯
步驟1:5-(((2R,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
在攪拌及冷卻(0℃)的中間物13(2.00g,6.87mmol)、(2R,4S)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-羧酸第三丁基酯(2.59g,12.0mmol)及三苯基膦(3.96g,15.1
mmol)的乙酸乙酯(30mL)溶液中,在15分鐘內逐滴添加重氮基-1,2-二羧酸雙-(2-甲氧基乙基)酯(3.22g,13.7mmol)的乙酸乙酯溶液(10mL)。使冰浴緩慢融化,並將反應在室溫下攪拌過夜。LCMS分析指示反應完成。將混合物用乙酸乙酯(~40mL)沖洗至分液漏斗中,然後用水(2x~100mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮。對粗物質進行自動急速層析(Combiflash系統;0至20%乙酸乙酯的庚烷溶液;120g矽膠管柱)。得到呈白色固體的標題化合物(Rf~0.3,以8:2庚烷/乙酸乙酯作為沖提液)(3.08g,92%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(s,1H),5.65(p,J=3.2Hz,1H),4.47-4.38(m,1H),4.00-3.90(m,4H),3.26(td,J=13.3,2.7Hz,1H),2.48(q,J=1.9Hz,3H),2.19-2.00(m,3H),1.92-1.81(m,1H),1.48(s,9H),1.33(d,J=7.1Hz,3H)ppm.
步驟2:6-甲基-5-(((2R,4R)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
使用實施例175步驟2中所述的方法,使用三氟乙酸的二氯甲烷溶液裂解步驟1產物的N-第三丁氧基羰基胺保護基。該粗產物被認為足夠純而無需純化即可使用於下一個步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(s,1H),5.29(tt,J=11.1,4.6Hz,1H),3.96(s,3H),3.22(ddd,J=12.5,4.5,2.4Hz,1H),2.94-2.82(m,2H),2.43(q,J=2.0Hz,3H),2.37-2.29(m,2H),1.63-1.45(m,2H),1.29(q,J=11.5Hz,1H),1.17(d,J=6.3Hz,3H)ppm.
步驟3:N,6-二甲基-5-(((2R,4R)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
使用實施例25步驟2所述的方法,將步驟3產物的甲酯功能性轉化為相應的N-甲基羧醯胺。對粗產物進行自動急速層析(Combiflash系統;0
至10% 2N胺的甲醇溶液的氯仿溶液;80g Gold矽膠管柱)。得到呈玻璃狀無色固體的目標組分(Rf~0.4,以9:1氯仿/2N胺的甲醇溶液作為沖提液)。將該物質與二乙醚共蒸發而得到無色泡沫,然後將其用刮鏟研磨而得到呈白色固體的標題化合物(2.34g,93%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.27-9.18(m,1H),8.61(s,1H),5.01(tt,J=11.1,4.4Hz,1H),3.29(ddd,J=12.5,4.5,2.5Hz,1H),3.08(d,J=4.9Hz,3H),2.91-2.78(m,2H),2.44(q,J=2.0Hz,3H),2.33-2.23(m,2H),1.73-1.62(m,1H),1.39(q,J=11.5Hz,1H),1.20(d,J=6.3Hz,3H)ppm.
步驟4:(2R,4R)-2-甲基-4-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基酯
將中間物17換成步驟3產物,及中間物11換成中間物12,使用實施例171中所述的反應方法製備呈白色固體的標題化合物(0.238g,83%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.07(q,J=4.9Hz,1H),8.64(s,1H),5.40(p,J=3.2Hz,1H),5.14-5.05(m,1H),4.58-4.48(m,1H),4.12-3.96(m,3H),3.36(tt,J=13.5,2.7Hz,1H),3.06(d,J=4.9Hz,3H),2.51(q,J=2.0Hz,3H),2.24-2.07(m,3H),1.99-1.87(m,1H),1.38(d,J=7.0Hz,3H),1.34(d,J=6.6Hz,3H)ppm.MS:558 m/z(M+H+).
實施例180:(3S,4R)-3-氟-4-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯
將步驟1的(2R,4S)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯換成(3S,4S)-3-氟-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯,及步驟4的中間物12換成中間物11,
使用實施例176中所述的4步驟合成順序製備呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.87(q,J=4.9Hz,1H),8.66(s,1H),5.44-5.28(m,1H),4.95(br d,J=47.6Hz,1H),4.38(q,J=4.2Hz,2H),4.26-4.11(m,3H),4.05-3.81(m,1H),3.78-3.57(m,1H),3.54-3.37(m,1H),3.08(d,J=4.9Hz,3H),2.51(q,J=1.9Hz,3H),2.35-2.23(m,1H),2.12-2.00(m,1H)ppm.MS:548 m/z(M+H+).
實施例181:(3S,4R)-3-氟-4-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基酯
將步驟1的(2R,4S)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯換成(3S,4S)-3-氟-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯,使用實施例176中所述的4步驟合成順序製備呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(q,J=4.9Hz,1H),8.65(s,1H),5.43-5.29(m,1H),5.14-5.05(m,1H),4.94(br d,J=47.7Hz,1H),4.22-3.54(m,5H),3.54-3.35(m,1H),3.08(d,J=4.9Hz,3H),2.51(q,J=1.9Hz,3H),2.34-2.22(m,1H),2.12-1.98(m,1H),1.35(dd,J=6.6,1.5Hz,3H)ppm.MS:562 m/z(M+H+).
實施例183:(3R,4S)-3-氟-4-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基酯
將步驟1的(2R,4S)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯換成(3R,4R)-3-氟-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯,使用實施例176中所述的4步驟合成順序製備呈泡沫狀白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(q,J=4.9Hz,1H),8.65(s,1H),5.45-5.27(m,1H),5.14-5.05(m,1H),4.94(br d,J=47.5Hz,1H),4.24-3.54(m,5H),3.54-3.36(m,1H),3.08(d,J=4.9Hz,3H),2.51(q,J=1.8Hz,3H),2.35-2.22(m,1H),2.12-1.98(m,1H),1.35(dd,J=6.6,1.5Hz,3H)ppm.MS:562 m/z(M+H+).
實施例186:(S)-(1-甲氧基丙-2-基)胺甲酸1-(7-(甲基胺甲醯基)-4-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯
步驟1:(4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)噻吩-3-基)胺甲酸第三丁酯
在攪拌及冷卻(-25至-30℃)的(4-甲基噻吩-3-基)胺甲酸第三丁酯(5.63g,26.4mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中,在15分鐘內逐滴添加2.5M正丁基鋰的己烷溶液(25.0mL,62.5mmol)。添加完後,將混合物在-20℃再攪拌1小時,然後冷卻至-25至-30℃,並在20分鐘內逐滴添加2,2,2-三氟-N,N-二甲基乙醯胺(6.4mL,55)的四氫呋喃(12mL)溶液。然後使反應緩慢升溫至室溫並攪拌過夜。為了淬滅任何剩餘的正丁基鋰,而將乙酸乙酯(10mL)緩慢添加到攪拌的溶液中。然後將混合物在乙酸乙酯(~100mL)及氯化銨水溶液(~150mL)之間分配。用鹽水(2x~150mL)洗滌有機層,乾燥(Na2SO4)並在~25g矽膠濃縮。對浸漬的介質進行自動急速層析(Combiflash系統;0至10%乙酸乙酯的庚烷溶液;220g矽
膠管柱)。得到呈淡琥珀色固體的純化標題化合物(Rf~0.42,以9:1庚烷/乙酸乙酯作為沖提液)(3.89g,48%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.87(br s,1H),7.46(s,1H),2.27(d,J=0.7Hz,3H),1.52(s,9H)ppm.
步驟2:1-(3-胺基-4-甲基噻吩-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮
將氯化氫氣體鼓泡通入攪拌的步驟1產物(4.85g,15.7mmol)的乙酸乙酯(100mL)溶液中約5分鐘。將所得懸浮液攪拌1.25小時,然後濃縮。將殘留物在氯仿(~75mL)及碳酸氫鈉水溶液(~100mL)之間分配。合併有機層及第二萃取液(氯仿,1x~75mL),乾燥(Na2SO4)並濃縮而得到呈灰綠色固體的粗標題化合物(3.21g,98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.27(s,1H),6.59(br s,2H),2.10(s,9H)ppm.
步驟3:2-氯-7-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶
在攪拌及冷卻的(0℃)步驟2產物(3.20g,15.30mmol)的乙腈(20mL)溶液中添加2,2,2-三氯乙醯基異氰酸酯(2.5mL,20.98mmol)。2至3分鐘後,反應物變成灰白色固體的濃稠懸浮液。除去冰浴,使反應物升溫至室溫,然後再攪拌1小時。這段時間之後,將混合物濃縮而得到呈灰紫色固體的粗製醯基脲。將粗製的中間物與2.0N氨的甲醇溶液(130mL,260.00mmol)一起裝入壓力容器中。密封容器並在70℃下加熱30分鐘,然後冷卻至室溫。然後將混合物濃縮而得到潮濕的灰紫色固體。將該物質與乙酸乙酯(~60mL)研磨,並經由抽濾再收集懸浮的固體,及在室內真空下空氣乾燥而得到呈灰白色固體的7-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮中間物的水合物。將該物質溶在氧氯化磷(15.0mL,161mmol)中,並在105℃攪拌加熱。在此溫度2小時後,將混合物冷卻至室溫,並經由移液器將其緩慢添加入攪拌的碳酸氫鈉(50g)的水(200mL)懸
浮液中。添加完之後,將混合物轉移至分液漏斗中並用乙酸乙酯萃取(3x~80mL)。將合併的萃取液乾燥(Na2SO4)並在~15g矽膠濃縮。對浸漬的介質進行自動急速層析(Combiflash系統;0至10%乙酸乙酯的庚烷溶液;120g矽膠管柱)。得到呈無色結晶固體的標題化合物(R f=0.4,以9:1庚烷/乙酸乙酯作為沖提液)(2.86g,3步驟總產率為74%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(q,J=1.2Hz,1H),2.55(d,J=1.2Hz,3H)ppm.
步驟4:2-氯-7-(二溴甲基)-4-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶
在攪拌的步驟3產物(2.85g,11.3mmol)的四氯化碳(50mL)溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(4.62g,26.0mmol)及過氧化苯甲醯(0.273g,1.13mmol)。將混合物在80℃油浴中加熱2小時。將反應冷卻至室溫,並從懸浮液中移除少量澄清溶液樣品,並濃縮而得到1H NMR樣品。對所得光譜的分析指示,原料已被完全消耗,並且在其位置上觀察到相應的單及二溴甲基衍生物的混合物(莫耳比分別為~17:83)。將另-部分過氧化苯甲醯(0.050g,0.206mmol,1.8mole%)添加到反應中,並繼續再加熱(80℃)1.5小時。然後將反應冷卻至室溫並抽濾。用二乙醚(3 x~20mL)沖洗濾餅後,將合併的濾液在~15g矽膠濃縮。對浸漬的介質進行自動急速層析(Combiflash系統;0至10%乙酸乙酯的庚烷溶液;120g矽膠管柱)而得到呈黏稠淡琥珀色油狀的部分純化標題化合物(4.42g,96%)。該物質無需進一步純化即可用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.68(d,J=0.6Hz,1H),7.25(d,J=0.6Hz,1H)ppm.
步驟5:1-(2-氯-4-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙-1-酮
在攪拌的不純步驟4產物(4.40g,10.72mmol)的2:1乙腈/水(60mL)溶液中,添加硝酸銀(5.46g,32.2mmol)。將所得懸浮液在預熱的油浴(80℃)
中加熱30分鐘,冷卻並經由矽藻土墊抽濾。用乙酸乙酯沖洗過濾劑/灰綠色固體混合物,直到濾液的UV活性(經由TLC斑點法判斷)微弱。用碳酸氫鈉水溶液(1x~150mL)洗滌合併的濾液,乾燥(Na2SO4)並在~10g矽膠濃縮。對浸漬的介質進行自動急速層析(Combiflash系統;0至10%乙酸乙酯的庚烷溶液;120g矽膠管柱)而得到呈白色固體的純化標題化合物(R f~0.2,以9:1庚烷/乙酸乙酯作為沖提液)(2.17g,76%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.50(s,1H),9.07(s,1H)ppm.
步驟6:(S)-(1-甲氧基丙-2-基)胺甲酸哌啶-4-基酯
將2-(胺基甲基)-4-甲基嗎啉換成(S)-1-甲氧基丙-2-胺,使用實施例115的步驟1及2中所述的O-(哌啶-4-基)胺甲酸酯製備法而製備呈灰色膠狀的粗標題化合物。該物質不經鑑定或純化而用於下一步驟中。
步驟7:(S)-(1-甲氧基丙-2-基)胺甲酸1-(7-甲醯基-4-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯
將步驟5產物(0.250g,0.938mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(6mL)、步驟6產物(0.355g,1.64mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.33mL,1.9mmol)裝入配備攪拌棒的20mL微波反應小瓶中。密封容器並在微波反應器中於90℃加熱1小時。LCMS分析指示反應完成。濃縮混合物,並將殘留物在碳酸氫鈉水溶液(~40mL)及氯仿(~40mL)之間分配。合併有機層與另外的萃取液(氯仿,2x~30mL),乾燥(Na2SO4)並在~4g矽膠濃縮。對浸漬的介質進行自動急速層析(Combiflash系統;20至40%乙酸乙酯的庚烷溶液;80g Gold矽膠管柱)而得到呈黃色固體的純化標題化合物(0.332g,79%)(R f~0.4,以6:4庚烷/乙酸乙酯作為沖提液)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.36(s,1H),8.74(s,1H),5.09-4.77(m,2H),4.38-4.21(m,2H),3.98-
3.64(m,3H),3.45-3.25(m,5H),2.10-1.91(m,2H),1.84-1.63(m,2H),1.21(d,J=6.7Hz,3H)ppm.
步驟8:(S)-2-(4-(((1-甲氧基丙-2-基)胺甲醯基)氧基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-羧酸
在攪拌的步驟7產物(0.302g,0.676mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中添加過硫酸氫鉀製劑(0.523g,0.851mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜,然後經由LCMS分析,由原料及純化產物的相對峰面積確定,發現完成約88%。加入另外的過硫酸氫鉀製劑(0.208g,0.338mmol),並繼續再攪拌一個晚上,儘管這沒有導致反應明顯的進展。將混合物濃縮並將殘留物溶於水中(~30mL)。將所得懸浮液音波處理,直到判斷不溶固體呈均勻狀。經由抽濾收集固體,並用另外的水沖洗。將濾餅真空烘箱乾燥(~50℃)而得到呈棕褐色固體的粗標題化合物(0.280g,90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.94(br s,1H),9.14(s,1H),7.04(d,J=7.8Hz,1H),4.92-4.71(m,1H),4.43-4.05(m,2H),3.75-3.47(m,2H),3.27(dd,J=9.4,6.7Hz,1H),3.15(dd,J=9.4,6.3Hz,1H),2.06-1.86(m,2H),1.71-1.45(m,2H),1.03(d,J=6.7Hz,3H)ppm.
步驟9:(S)-(1-甲氧基丙-2-基)胺甲酸1-(7-(甲基胺甲醯基)-4-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯
使用實施例10步驟3中所述的HATU介導的醯胺偶聯的方法,將步驟8產物與甲胺鹽酸鹽縮合。經由自動急速層析(Combiflash系統;0至1%甲醇的乙酸乙酯溶液;80g Gold矽膠管柱;參閱隨附的TLC pdf)純化所得粗產物。得到呈灰白色膜狀的目標組分(R f~0.40,以99:1乙酸乙酯/甲醇作為沖提液)。用刮鏟研磨該物質並真空烘箱乾燥(~60℃)而得到呈米色固體的標題化合物
(0.226g,82%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.07-8.94(m,1H),8.85(s,1H),5.10-4.70(m,2H),4.30-4.10(m,2H),3.90(br s,1H),3.80-3.65(m,2H),3.45-3.30(m,5H),3.08(d,J=4.9Hz,3H),2.11-1.97(m,2H),1.88-1.69(m,2H),1.21(d,J=6.7Hz,3H)ppm.MS:476 m/z(M+H+).
實施例187:(S)-(1-環丙基乙基)胺甲酸1-(7-(甲基胺甲醯基)-4-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯
步驟1:(S)-(1-環丙基乙基)胺甲酸哌啶-4-基酯
將4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪二鹽酸鹽換成(S)-1-環丙基乙-1-胺,使用實施例95步驟1中所述的O-(哌啶-4-基)胺甲酸酯製備法而製備呈灰白色固體的粗標題化合物。該物質被認為足夠純而無需純化即可使用於下一個步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.83-4.50(m,2H),3.19-2.98(m,3H),2.69(ddd,J=12.4,10.2,2.8Hz,2H),2.01-1.84(m,2H),1.68-1.38(m,2H),1.20(d,J=6.6Hz,3H),0.80(qt,J=8.2,5.0Hz,1H),0.53-0.40(m,2H),0.40-0.30(m,1H),0.25-0.16(m,1H)ppm.
步驟2至4:(S)-(1-環丙基乙基)胺甲酸1-(7-(甲基胺甲醯基)-4-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯
將(S)-(1-甲氧基丙-2-基)胺甲酸哌啶-4-基酯換成步驟1產物,使用實施例186步驟7至9所述的反應順序而製備呈淡黃色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.06-8.95(m,1H),8.85(s,1H),4.98(br s,1H),4.78-4.56
(m,1H),4.31-4.13(m,2H),3.82-3.63(m,2H),3.22-3.02(m,4H),2.11-1.99(m,2H),1.86-1.70(m,2H),1.23(d,J=6.6Hz,3H),0.82(qt,J=8.0,4.9Hz,1H),0.56-0.42(m,2H),0.42-0.31(m,1H),0.28-0.18(m,1H)ppm.MS:472 m/z(M+H+).
實施例190:5-(3-((5-氟吡啶-3-基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
步驟1:3-((5-氟吡啶-3-基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
將攪拌的5-氟吡啶-3-醇(0.489g,4.33mmol)及3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(0.500g,2.89mmol)混合物的甲苯(5mL)溶液用氮氣攪動1至2分鐘。添加入(三丁基亞正膦基)乙腈(1.1mL,4.3mmol),並將混合物在90℃加熱14小時。這段時間之後,用乙酸乙酯(150mL)稀釋該反應,並用稀釋的碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。然後將有機溶液乾燥(Na2SO4)並濃縮而得到粗產物。經由自動急速層析(Biotage系統;20至100%乙酸乙酯的庚烷溶液;4g矽膠管柱)純化該物質而得到呈褐色油狀的標題化合物(0.460g,59%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17(d,J=2.3Hz,1H),8.01(br s,1H),6.82(dt,J=9.8,2.4Hz,1H),4.99-4.87(m,1H),4.40-4.27(m,2H),4.09-3.95(m,2H),1.45(s,9H)ppm.
步驟2:3-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-5-氟吡啶
用三氟乙酸(1.3mL,17mmol)處理攪拌並冷卻(0℃)的步驟1產物(0.460g,1.71mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。1小時後,將混合物濃縮。使用磺化的聚苯乙烯型樹脂管柱經由MPLC純化殘留物,該管柱用二氯甲烷及甲醇預先處裡,並用4M氨的甲醇溶液洗提而得到呈琥珀色油狀的標題化合物(0.274g,
95%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13(d,J=2.4Hz,1H),8.03(dd,J=2.5,1.0Hz,1H),6.81(dt,J=10.0,2.4,2.4Hz,1H),5.02(p,1H),4.03-3.90(m,2H),3.90-3.74(m,2H),2.05(s,1H)ppm.MS:427 m/z(M+H+).
步驟3:5-(3-((5-氟吡啶-3-基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
將中間物5(0.100g,0.339mmol)、步驟2產物(0.114g,0.679mmol)、N,N-二異丙基乙胺(118μL,0.679mmol)及N-甲基-2-吡咯啶酮(1.8mL)裝入5mL微波反應小瓶中。密封容器,並在微波反應器中於150℃加熱1.5小時。將反應物倒入劇烈攪拌的碎冰及水的漿液中。冰完全融化後,經由過濾收集沉澱物,並經由逆相HPLC(C18,30x150mm,5μm Waters SunFire OBD管柱;20%至100%乙腈/水梯度)純化而得到呈白色固體的標題化合物(0.046g,28%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.37-9.24(m,1H),8.77(s,1H),8.28(d,J=2.2Hz,1H),8.26-8.17(m,1H),7.45(dt,J=10.8,2.4,2.4Hz,1H),7.07(s,1H),5.46-5.30(m,1H),4.81-4.61(m,2H),4.34-4.17(m,2H),2.93(d,J=4.8Hz,3H)ppm.MS:427 m/z(M+H+).
實施例204:6-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸(R)-1-環丙基乙酯
步驟1:碳酸(R)-1-環丙基乙酯(4-硝基苯基酯)
於0℃,在攪拌的(R)-1-環丙基乙-1-醇(197mg,2.29mmol)及三乙胺(319μL,2.29mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(461mg,2.29mmol)。將懸浮液在室溫攪拌24小時,然後濃縮。經由自動急速層析純化殘留物而得到呈澄清無色油狀的標題產物(330mg,57%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35-8.23(m,2H),7.45-7.33(m,2H),4.47-4.19(m,1H),1.46(d,J=6.4Hz,3H),1.22-1.06(m,1H),0.69-0.60(m,2H),0.58-0.48(m,1H),0.38-0.26(m,1H)ppm.
步驟2:6-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸(R)-1-環丙基乙酯
於90℃,將中間物25(150mg,0.404mmol)、步驟1產物(101mg,0.404mmol)及三乙胺(56μL,0.40mmol)混合物的N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液在微波反應器中攪拌30分鐘。然後將該反應濃縮並經由逆相HPLC(C18,30x150mm,5μm Waters SunFire OBD管柱;20%至100%乙腈/水梯度)純化殘留物而得到呈白色固體的標題化合物(109mg,56%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.10(br s,1H),8.75(s,1H),7.08(s,1H),5.14(p,1H),4.25-4.20(m,1H),4.09-4.04(m,4H),3.11(d,J=4.9Hz,3H),2.90-2.73(m,2H),2.59-2.39(m,2H),1.29(d,J=6.3Hz,3H),0.99-0.93(m,1H),0.58-0.18(m,4H)ppm.MS:484 m/z(M+H+).
實施例212:6-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯
步驟1:6-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-羧酸第三丁酯
在攪拌的中間物5(265mg,0.899mmol)及6-羥基-1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-羧酸第三丁酯(249mg,1.17mmol)混合物的四氫呋喃(10mL)溶液中添加第三丁氧化鉀(131mg,1.17mmol)。將反應在60℃攪拌2小時,冷卻至室溫並濃縮。將殘留物溶解於二氯甲烷,並用水及鹽水洗滌該溶液,乾燥(Na2SO4)並濃縮。經由自動急速層析(Biotage Isolera系統;0至100%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液;10g矽膠管柱)純化該粗物質而得到呈米色固體的標題化合物(0.254g,60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.19(br s,1H),8.74(s,1H),7.08(s,1H),4.97(p,J=7.2Hz,1H),3.96-3.80(m,2H),3.48-2.84(m,5H),2.72(s,2H),2.42-2.23(m,2H),1.48(s,9H)ppm.MS:472 m/z(M+H+).
步驟2:5-((1-氮雜螺[3.3]庚-6-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
使用實施例190步驟2中所述之方法,將步驟1產物N-去保護而得到呈米色固體的標題化合物。MS:372 m/z(M+H+).
步驟3:6-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯
將攪拌的步驟2產物(0.167g,0.450mmol)、中間物11(0.100g,0.450mmol)及N-羥基琥珀醯亞胺(0.053g,0.40mmol)混合物的乙腈(10mL)溶液於38℃攪拌過夜。然後將反應濃縮,並將殘留物溶於二氯甲烷(20mL)中。用水(10mL)洗滌該溶液,乾燥(MgSO4)並濃縮。經由自動急速層析(Biotage Isolera系統;50至100%乙酸乙酯的庚烷溶液;4g矽膠管柱)純化該粗物質而得到呈白色固體的標題化合物(0.142g,60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.17(br s,1H),
8.74(s,1H),7.10(br s,1H),4.98(p,1H),4.55-3.83(m,6H),3.11(d,J=4.9Hz,5H),2.76(s,2H),2.52-2.34(m,2H)ppm.MS:528 m/z(M+H+).
實施例218:((1S,3S)-3-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁基)胺甲酸環丙基甲酯
步驟1:5-((1s,3s)-3-胺基環丁氧基)-N,6-二甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
將中間物5換成中間物15,及6-羥基-1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-羧酸第三丁基酯換成((1s,3s)-3-羥基環丁基)胺甲酸第三丁基,使用實施例212步驟1及2概述的反應順序而製備標題化合物。MS:460 m/z(M+H+).
步驟2:((1s,3s)-3-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁基)胺甲酸環丙基甲酯
在攪拌的步驟1產物(74mg,0.208mmol)及三乙胺(57μL,0.415mmol)的氯仿(4mL)溶液中添加氯甲酸環丙基甲酯(33mg,0.250mmol)。將混合物在室溫攪拌30分鐘,然後濃縮。經由自動急速層析(Biotage Isolera系統;20至100%乙酸乙酯的庚烷溶液;4g矽膠管柱)部分純化殘留物。將所得固體與二乙醚研磨,並在室內真空下在玻璃料空氣乾燥而得到呈乳脂狀的標題化合物(65mg,68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.74(br d,1H),8.52(s,1H),7.33(d,J=8.1Hz,1H),4.84(p,1H),3.68(q,1H),3.54(d,J=7.2Hz,2H),2.75(d,J=
4.8Hz,3H),2.70-2.54(m,2H),2.31-2.22(m,3H),2.02-1.86(m,2H),0.85-0.74(m,1H),0.35-0.10(m,4H)ppm.MS:458 m/z(M+H+).
實施例220:((1S,3R)-3-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁基)胺甲酸(S)-1-環丙基乙酯
將中間物27換成實施例218步驟1的產物,及(R)-1-環丙基乙-1-醇換成(S)-1-環丙基乙-1-醇,使用實施例204概述的反應順序而製備呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.14(br s,1H),8.63(s,1H),4.96(p,1H),4.88(br s,1H),4.23(br s,1H),4.08(br s,1H),3.26-2.96(m,5H),2.47(q,3H),2.28-2.06(m,2H),1.30(d,J=6.3Hz,3H),1.05-0.89(m,1H),0.66-0.15(m,4H)ppm.MS:472 m/z(M+H+).
實施例254:3-甲基-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯
步驟1:N-甲基-5-((3-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
使用實施例190步驟2中所述的方法,用三氟乙酸的二氯甲烷溶液裂解實施例269標題化合物的N-第三丁氧基羰基保護基而得到呈米色固體的標題化合物。MS:346 m/z(M+H+).
步驟2:3-甲基-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯
在攪拌的步驟1產物(188mg,0.544mmol)及中間物11(134mg,0.599mmol)的混合物的乙腈(5mL)溶液中添加N-羥基琥珀醯亞胺(63mg,0.544mmol)。在室溫2小時後,將反應濃縮並經由逆相HPLC(C18,30x150mm,5μmWaters SunFire OBD管柱;20%至100%的乙腈/水)純化該粗物質而得到呈棕褐色固體的標題化合物(43mg,16%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.78(d,1H),8.72(d,1H),7.17-7.08(m,1H),4.43(d,2H),4.32(s,2H),4.22-4.08(m,4H),3.10(d,3H),1.92(s,3H)ppm.MS:502 m/z(M+H+).
實施例256:3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯
步驟1:3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
將3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯換成3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯,使用實施例269中所述的相同合成方法製備呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.87-8.76(m,2H),7.18(s,1H),5.46-5.36(m,1H),4.44-4.34(m,2H),4.16-4.12(m,2H),3.12(d,J=4.9Hz,3H),1.47(s,9H)ppm.MS:432 m/z(M+H+).
步驟2至3:3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯
將實施例269的標題化合物換成本實施例步驟1的產物,使用實施例254所述的兩步驟反應順序而製備呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.79(br s,1H),8.74(s,1H),7.19(s,1H),5.52-5.41(m,1H),4.56-4.42(m,2H),4.42-4.28(m,2H),4.28-4.10(m,4H),3.12(d,J=4.9Hz,3H)ppm.MS:488 m/z(M+H+).
實施例269:3-甲基-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
在攪拌的中間物5(276mg,0.937mmol)及3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(277mg,1.40mmol)混合物的四氫呋喃(5mL)溶液中加入第三丁氧化鉀(158mg,1.40mmol)。將混合物在70℃加熱3小時,然後冷卻並濃縮。將殘留物溶於乙酸乙酯(~50mL)中,並用氯化銨水溶液及鹽水洗滌該溶液,乾燥(Na2SO4)並濃縮。經由自動急速層析(Biotage Isolera系統;50至100%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液;25g矽膠管柱)將該粗物質純化而得到呈褐色固體的標題化合物(710mg,74%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.77(br s,2H),7.12(s,1H),4.41-4.25(m,2H),4.11-3.94(m,2H),3.10(d,J=4.9Hz,3H),1.89(s,3H),1.46(s,9H)ppm.MS:446 m/z(M+H+).
實施例274:5-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
步驟1:5-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-7-(三氟甲基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
在攪拌的中間物3(2.00g,6.77mmol)及(1-第三丁氧基羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)硼酸頻那醇酯(2.44g,7.49mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(35mL)溶液中添加2.0M碳酸鈉水溶液(7.0mL,14mmol)。用氮氣攪動混合物約10分鐘,然後用[1,11-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.473g,0.639mmol)處理。再次用氮氣攪動深紅褐色混合物,然後加熱回流。19小時後,經由LCMS分析反應,發現含有相當量所需產物的相應羧酸(經由伴隨的酯水解)。將混合物冷卻至室溫,然後經由矽藻土墊抽濾。用乙酸乙酯(100mL)稀釋濾液,並用水(2x50mL)及鹽水(1x50mL)洗滌。然後將有機層乾燥(MgSO4)並濃縮。經由自動急速層析(Combiflash系統;0至30%乙酸乙酯的庚烷溶液;120g矽膠管柱)純化殘留物而得到呈白色固體的標題化合物(1.33g,44%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.70(s,1H),7.70(s,1H),6.82-6.89(m,1H),4.17-4.25(m,2H),4.01(s,3H),3.66-3.76(m,2H),2.79-2.89(m,2H),1.50(s,9H)ppm.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -64.0(s)ppm.MS:443 m/z(M+H+).
步驟2:5-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
將攪拌的步驟1產物(1.27g,2.87mmol)及10%鈀碳(0.303g)的四氫呋喃(30mL)懸浮液在真空及氮氣氛圍之間重複循環。在最後的時間將反應燒
瓶抽真空,然後(經由氣球)再填充氫氣。24小時後,經由LCMS分析反應,發現反應不完全。添加入另外的鈀碳(0.440g),並如前重新開始反應。攪拌過夜後,再次分析反應,發現反應接近完成或完成。經由矽藻土墊抽濾懸浮液,隨後用另外的四氫呋喃沖洗該矽藻土墊。濃縮合併的濾液,並對所得暗綠色黏稠油狀物進行自動急速層析(Combiflash系統;0至20%乙酸乙酯的庚烷溶液;80g矽膠管柱)。得到呈黃色泡沫狀的純化標題化合物(0.633g,50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.69(s,1H),7.47(s,1H),4.17-4.43(m,2H),4.00(s,3H),3.19(tt,J=11.8,3.7Hz,1H),2.80-3.02(m,2H),2.00-2.15(m,2H),1.91-1.81(m,2H),1.50(s,9H)ppm.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -64.0(s)ppm.MS:445 m/z(M+H+).
實施例297:(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸異丁酯
步驟1:5-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
將4-(第三丁氧基羰基胺基)哌啶(1.53g,7.50mmol)、中間物3(1.48g,5.00mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(3mL)及N,N-二異丙基乙胺(1.31mL,7.50mmol)裝入配備攪拌棒的10mL微波反應小瓶中。密封容器,並在微波反應器中於100℃加熱7小時。用乙酸乙酯(10mL)稀釋該混合物,然後過濾而除去固體。用另外的乙酸乙酯沖洗濾餅並用乙酸乙酯(100mL)稀釋合併的濾液,用碳酸氫鈉水溶液(1x100mL)及鹽水(1x100mL)洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)並濃縮。經由
自動急速層析(Combiflash系統;0至10%的甲醇的二氯甲烷溶液;矽膠管柱)純化所得固體而得到呈黃色固體的標題化合物(1.70g,74%)。MS:460 m/z(M+H+).
步驟2:(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯
將步驟1產物(200mg,0.435mmol)及2.0M甲胺的甲醇溶液(2.1mL,4.2mmol)裝入配備攪拌棒的10mL微波反應容器中。密封容器,並在微波反應器中於100℃加熱2小時。然後濃縮該溶液並將殘留物與乙酸乙酯及庚烷的混合物研磨而得到呈黃色固體的標題化合物(199mg,100%)。MS:459 m/z(M+H+).
步驟3:5-(4-胺基哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺三氟乙酸鹽
在攪拌的步驟2產物(199mg,0.435mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中添加三氟乙酸(0.67mL,8.7mmol)。將反應在室溫攪拌過夜,然後濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯及庚烷的混合物研磨而得到呈黃色固體的標題化合物(200mg,97%)。MS:359 m/z(M+H+).
步驟4:(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸異丁酯
在攪拌的步驟3產物(100mg,0.212mmol)及N,N-二異丙基乙胺(85μL,0.487mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加氯甲酸異丁酯(32mg,0.233mmol)。將反應維持在室溫過夜,然後在碳酸氫鈉水溶液(50mL)及二氯甲烷(50mL)之間分配。用鹽水(1x50mL)洗滌有機層,乾燥(MgSO4)並濃縮。經由自動急速層析(Combiflash系統;0至20%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液;矽膠管柱)純化所
得粗物質而得到呈白色固體的標題化合物(40mg,41%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.29(br,1H),8.75(s,1H),7.50(s,1H),7.16(d,J=7.7Hz,1H),4.29(d,J=13.1Hz,2H),3.77-3.71(m,2H),3.69-3.60(m,1H),3.27-3.12(m,2H),2.94(d,J=4.5Hz,3H),1.96-1.76(m,3H),1.54-1.33(m,2H),0.88(d,J=6.7Hz,6H)ppm.MS:459 m/z(M+H+).
實施例300:(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸第三丁酯
將4-(第三丁氧基羰基胺基)哌啶換成3-氮雜環丁烷基胺甲酸第三丁酯,使用實施例297步驟1至2概述的兩步驟反應順序而製備呈黃色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.38(br,1H),8.76(s,1H),7.65(d,J=7.5Hz,1H),6.99(s,1H),4.56-4.47(m,1H),4.41(t,J=8.1Hz,2H),4.03-3.94(m,2H),2.93(d,J=4.7Hz,3H),1.40(s,9H)ppm.MS:431 m/z(M+H+).
實施例339:6-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸氧雜環丁烷-3-基酯
步驟1:碳酸4-硝基苯基酯氧雜環丁烷-3-基酯(4-Nitrophenyl oxetan-3-yl carbonate)
在攪拌的氧雜環丁烷-3-醇(0.500g,6.75mmol)及三乙胺(1.42mL,10.1mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中添加氯甲酸對硝基苯酯(1.43g,7.09mmol)。在室溫4小時後,用二氯甲烷稀釋該混合物並用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮而得到呈黏稠透明的黃色油狀粗產物。此物質無需純化即可使用。
步驟2:5-(6-((氧雜環丁烷-3-基氧基)羰基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
將中間物8(0.150g,0.420mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(2mL)、步驟1產物(0.151g,0.630mmol)、三乙胺(0.23mL,1.7mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(7mg,59μmol)裝入配備攪拌棒的20mL微波反應容器中。密封容器,然後在微波反應器中於50℃加熱1小時。然後將混合物濃縮並將殘留物在4:1氯仿/異丙醇及碳酸氫鈉水溶液之間分配。用鹽水洗滌有機層,乾燥(Na2SO4)並濃縮。經由自動急速層析(Combiflash系統;乙酸乙酯/庚烷;矽膠管柱)純化該粗物質而得到呈白色固體的標題化合物(118mg,62%)。MS:458 m/z(M+H+).
步驟3:6-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸氧雜環丁烷-3-基酯
將步驟2產物(0.118g,0.258mmol)及2.0N甲胺的甲醇溶液(0.64mL,1.29mmol)裝入配備攪拌棒的5mL微波反應容器中。密封容器,並在微波反應器中於60℃加熱5小時。將混合物濃縮並經由自動急速層析(Combiflash系統;甲醇/二氯甲烷;矽膠管柱)純化殘留物而得到呈白色固體的標題化合物(83mg,71%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.46(br s,1H),8.72(s,1H),6.62(s,1H),
5.46-5.36(m,1H),4.94-4.83(m,2H),4.70-4.59(m,2H),4.44-4.17(m,8H),3.07(d,J=4.7Hz,3H)ppm.MS:457 m/z(M+H+).
實施例350:6-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸1-氰基丙-2-基酯
將氧雜環丁烷-3-醇換成3-羥基丁腈,使用實施例339中概述的3步驟反應順序而製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.42(s,1H),8.69(s,1H),6.61(s,1H),5.06-4.94(m,1H),4.41-4.16(m,8H),3.07(d,J=4.8Hz,3H),2.83-2.71(m,1H),2.66-2.50(m,1H),1.43(d,J=6.4Hz,3H)ppm.MS:468 m/z(M+H+).
實施例361:5-(4-(2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
步驟1:4-(2-((甲基磺醯基)氧基)乙氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在攪拌及冷卻(0℃)的4-(2-羥基乙氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(330mg,1.35mmol)及三乙胺(377μL,2.69mmol)的四氫呋喃溶液中,在5分鐘內逐添加甲磺醯氯(136μL,1.75mmol)。使反應緩慢升溫至室溫,並攪拌過夜。然後將混合物濃縮並將殘留物溶於二氯甲烷中。用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌該溶
液,然後乾燥(Na2SO4)並濃縮而得到呈澄清的淺黃色油狀的粗甲磺酸酯(0.360g,83%)。
步驟2:4-(2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在攪拌的粗步驟1產物(0.360g,1.11mmol)的乙腈(5mL)溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.4mL,8.0mmol)及3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(0.383g,2.67mmol)。將混合物在室溫攪拌2天,然後濃縮。將殘留物溶於二氯甲烷中並用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌該溶液。然後將有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮。經由自動急速層析(Combiflash系統;甲醇/二氯甲烷;矽膠管柱)純化所得粗物質而得到呈無色油狀的標題化合物(0.108g,29%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.82-3.68(m,2H),3.58(t,J=5.7Hz,2H),3.50-3.38(m,1H),3.15-3.03(m,2H),2.97(t,J=13.4Hz,2H),2.84-2.65(m,4H),2.32-2.19(m,2H),1.86-1.76(m,2H),1.57-1.40(m,11H)ppm.
步驟3:4-(2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙氧基)哌啶二鹽酸鹽
在攪拌的步驟2產物(0.108g,0.323mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中添加2.0M氯化氫的二乙醚(2mL)溶液。將反應在室溫攪拌2小時,然後濃縮,而得到呈膠黏紅色膠狀物的粗標題化合物(0.099g,100%)。
步驟4:5-(4-(2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
將實施例115步驟2的產物換成本實施例的步驟3粗產物,並將所用的N,N-二異丙基乙胺鹼的當量從2.1增加到4.2,使用實施例115步驟3中所述中間物5的親核性芳香取代方法而製備呈紅黃色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.47(br s,1H),8.65(s,1H),7.06(s,1H),3.98-3.88(m,
2H),3.70-3.60(m,3H),3.53-3.42(m,2H),3.08(d,J=4.9Hz,3H),2.99(t,J=13.4Hz,2H),2.87-2.69(m,4H),2.34-2.19(m,2H),2.06-1.96(m,2H),1.84-1.71(m,2H)ppm.MS:493 m/z(M+H+).
實施例368:反-2-甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(+/-)-第三丁酯
將(2R,4R)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-羧酸第三丁基酯換成反-4-羥基-2-甲基哌啶-1-羧酸(+/-)-第三丁基酯,使用實施例175步驟1中所述方法而製備呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.96(s,1H),8.76(s,1H),7.08(s,1H),5.43-5.33(m,1H),4.69-4.56(m,1H),4.21(d,J=14.2Hz,1H),3.22-2.95(m,4H),2.29-2.18(m,1H),2.13-2.06(m,1H),1.83(td,J=12.1,5.8Hz,1H),1.75-1.62(m,1H),1.49(s,9H),1.32(d,J=7.1Hz,3H)ppm.MS:474 m/z(M+H+).
實施例369:2-甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(+/-)-反-2-(三氟甲氧基)乙酯
步驟1:N-甲基-5-((反-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
將氯化氫氣體鼓泡入攪拌的實施例368標題化合物(0.090g,0.190mmol)的乙酸乙酯(6mL)溶液中約2分鐘。再將混合物攪拌20分鐘,然後濃縮而得到呈白色固體的粗標題化合物(0.078g,100%)。MS:374 m/z(M+H+).
步驟2:2-甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(+/-)-反-2-(三氟甲氧基)乙酯
在攪拌的步驟1產物(0.075g,0.183mmol)的乙腈(3mL)溶液中添加三乙胺(33μL,0.24mmol)、中間物11(0.049g,0.220mmol)的乙腈(2mL)溶液及N-羥基琥珀醯亞胺(0.026g,0.220mmol)。將混合物在50℃加熱2小時,然後冷卻並濃縮。將殘留物在二氯甲烷(20mL)及碳酸氫鈉水溶液(20mL)之間分配。合併有機層與另外的萃取液(二氯甲烷,2x~20mL)及用鹽水洗滌。然後將有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮。經由自動急速層析(Combiflash系統;5至35%乙酸乙酯的庚烷溶液;12g矽膠管柱)純化該粗物質而得到呈玻璃狀無色固體的標題化合物(0.058g,60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.92(s,1H),8.77(s,1H),7.09(s,1H),5.41(tt,J=11.3,4.4Hz,1H),4.69(s,1H),4.41-4.15(m,5H),3.21-3.04(m,4H),2.31-2.23(m,1H),2.18-2.10(m,1H),1.85(td,J=12.4,5.8Hz,1H),1.81-1.67(m,1H),1.36(d,J=7.1Hz,3H)ppm.MS:530 m/z(M+H+).
實施例370:順-2-甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(+/-)-第三丁酯
將(2R,4R)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-羧酸第三丁基酯換成順-4-羥基-2-甲基哌啶-1-羧酸(+/-)-第三丁基酯,使用實施例175步驟1中所述的方法而製備呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.04(s,1H),8.75(s,1H),7.11(s,1H),5.40-5.34(m,1H),4.50-4.39(m,1H),3.99(dd,J=13.7,4.2Hz,1H),3.29(td,J=13.4,2.9Hz,1H),3.07(d,J=4.9Hz,3H),2.16-2.01(m,3H),1.98-1.86(m,1H),1.49(s,9H),1.32(d,J=7.1Hz,3H)ppm.MS:474 m/z(M+H+).
實施例371:2-甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(+/-)-順-2-(三氟甲氧基)乙酯
將實施例368的標題化合物換成實施例370的標題化合物,使用實施例369中概述的兩步驟反應順序而製備呈玻璃狀無色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.01(s,1H),8.76(s,1H),7.12(s,1H),5.47-5.35(m,1H),4.60-4.45(m,1H),4.42-4.30(m,2H),4.19(t,J=4.6Hz,2H),4.05(dd,J=14.2,4.7Hz,1H),3.39(td,J=13.5,2.8Hz,1H),3.07(d,J=4.9Hz,3H),2.22-2.03(m,3H),1.99-1.88(m,1H),1.36(d,J=7.1Hz,3H)ppm.MS:530 m/z(M+H+).
實施例373:(2R,4R)-2-甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
使用實施例175步驟1中所述的方法來製備呈淡琥珀色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.08-9.01(m,1H),8.75(s,1H),7.11(s,1H),5.38(p,J=3.1Hz,1H),4.50-4.40(m,1H),4.00(ddd,J=13.8,4.7,1.8Hz,1H),3.29(td,J=13.4,2.8Hz,1H),3.07(d,J=4.9Hz,3H),2.18-2.01(m,3H),1.97-1.85(m,1H),1.49(s,9H),1.32(d,J=7.1Hz,3H)ppm.MS:474 m/z(M+H+).
實施例375:(2R,4R)-2-甲基-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯
將實施例368的標題化合物換成實施例373的標題化合物,使用實施例369中概述的反應順序而製備呈玻璃狀無色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.00(s,1H),8.76(s,1H),7.12(s,1H),5.47-5.34(m,1H),4.57-4.44(m,1H),4.45-4.28(m,2H),4.19(t,J=4.6Hz,2H),4.05(dd,J=13.3,4.9Hz,1H),3.39(td,J=13.5,2.9Hz,1H),3.07(d,J=4.9Hz,3H),2.22-2.02(m,3H),1.99-1.86(m,1H),1.36(d,J=7.1Hz,3H)ppm.MS:530 m/z(M+H+).
實施例387:順-3-氟-4-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(+/-)-第三丁酯
步驟1:5-((順-1-(第三丁氧基羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-6-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
在攪拌的中間物13(0.300g,1.03mmol)、順-3-氟-4-羥基哌啶-1-羧酸(+/-)-第三丁基酯(0.339g,1.55mmol)及三苯基膦(0.405g,1.55mmol)的乙酸乙酯(6mL)溶液中,添加重氮基-1,2-二羧酸雙-(2-甲氧基乙基酯)(0.362g,1.55mmol)。在室溫4小時後,將混合物用另外的乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮而得到殘留物,然後經由自動急速層析(Combiflash系統;20至55%乙酸乙酯的庚烷溶液;12g矽膠管柱)純化該殘留物。得到呈白色固體的標題化合物(0.360g,71%)。MS:493 m/z(M+H+).
步驟2:順-3-氟-4-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(+/-)-第三丁酯
使用實施例339步驟3中所述之方法,將步驟1產物與甲胺縮合而得到呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.91(br s,1H),8.65(s,1H),5.40-5.28(m,1H),4.91(d,J=47.4Hz,1H),4.15-4.04(m,1H),3.94-3.73(m,1H),3.71-3.54(m,1H),3.44-3.33(m,1H),3.08(d,J=4.9Hz,3H),2.51(s,3H),2.32-2.20(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.50(s,9H)ppm.MS:492 m/z(M+H+).
實施例389:4-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
步驟1:5-((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)-6-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
將順-3-氟-4-羥基哌啶-1-羧酸(+/-)-第三丁基酯換成4-羥基哌啶-1-羧酸酯,使用實施例387步驟1中所述之方法而製備標題化合物。MS:475 m/z(M+H+).
步驟2:4-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
使用實施例339步驟3中所述之方法,將步驟1產物與甲胺縮合而得到呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.10(br s,1H),8.63(s,1H),5.29-5.16(m,1H),3.80-3.71(m,2H),3.52-3.43(m,2H),3.07(d,J=4.9Hz,3H),2.47(s,3H),2.14-2.04(m,2H),1.99-1.88(m,2H),1.49(s,9H)ppm.MS:474 m/z(M+H+).
實施例390:4-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯
將實施例368的標題化合物換成實施例389的標題化合物,使用實施例369中概述的兩步驟反應順序而製備呈玻璃狀無色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.06(br s,1H),8.64(s,1H),5.30-5.24(m,1H),4.42-4.31(m,2H),4.24-4.13(m,2H),3.83-3.71(m,2H),3.65-3.56(m,2H),3.07(d,J=4.9Hz,3H),2.48(s,3H),2.15-2.05(m,2H),2.05-1.93(m,2H)ppm.MS:530 m/z(M+H+).
實施例408:5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-N,2-二甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
使用實施例39步驟3中所述的條件,使中間物20與哌嗪衍生物,實施例47步驟2產物(N-異丙基-2-(哌嗪-1-基)乙醯胺),進行SNAr置換,而得到呈灰白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.72(br s,1H),6.97(s,1H),6.87(d,J=8.3Hz,1H),4.20-4.08(m,1H),3.70-3.61(m,4H),3.09(s,2H),3.07-3.00(m,6H),2.78-2.69(m,4H),1.20(d,J=6.6Hz,6H)ppm.MS:458 m/z(M+H+).
實施例415:(環丙基甲基)胺甲酸1-(2-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
使用實施例39步驟3中所述的條件,使中間物20與胺組分,中間物24,進行SNAr置換,而得到呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.82(br s,1H),6.99(s,1H),4.97(br s,1H),4.79(br s,1H),3.98-3.83(m,2H),3.51(t,J=10.7Hz,2H),3.12-2.96(m,7H),2.14-2.02(m,2H),1.90-1.73(m,2H),1.02-0.91(m,1H),0.58-0.46(m,2H),0.26-0.13(m,2H)ppm.MS:471 m/z(M+H+).
實施例418:((S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基)胺甲酸(+/-)-反-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
步驟1:1H-咪唑-1-羧酸(+/-)-反-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
在攪拌的中間物31(0.126g,0.334mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(0.100g,0.617mmol)。將反應在室溫攪拌5小時,然後用另外的二氯甲烷稀釋並用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮而得到呈無色油狀的粗標題化合物(157mg,100%)。MS:472 m/z(M+H+).
步驟2:((S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基)胺甲酸(+/-)-反-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
在攪拌的步驟1產物(0.157g,0.333mmol)的乙腈(5mL)溶液中添加中間物11(0.075g,0.416mmol)、N-羥基琥珀醯亞胺(0.046g,0.400mmol)及三乙胺(60μL,0.43mmol)。將反應在45℃加熱過夜,然後濃縮。將殘留物在二氯甲烷(20mL)及碳酸氫鈉水溶液(20mL)之間分配。合併有機層與另外的萃取液(二氯甲烷,2x~20mL),用鹽水洗滌並乾燥(Na2SO4)。然後濃縮該溶液並對所得殘留物進行自動急速層析(Combiflash儀器;0.2至3%甲醇的二氯甲烷溶液;12g矽膠管柱)。得到呈白色固體的標題化合物(0.101g,56%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.31(br s,1H),8.72(s,1H),7.08(s,1H),5.07(br s,1H),4.85(br s,1H),4.76-4.59(m,1H),4.20(t,J=16.3Hz,1H),4.11-3.99(m,2H),3.98-3.83(m,2H),3.72-3.54(m,2H),3.09(d,J=4.9Hz,3H),2.38-2.27(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.29(d,J=6.7Hz,3H)ppm.MS:547 m/z(M+H+).
實施例419:N-異丙基-7-(三氟甲基)-5-(3-((4-(三氟甲基)環己基)胺基)吡咯啶-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
步驟1:5-(3-胺基吡咯啶-1-基)-N-異丙基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽
將實施例642(0.200g,423μmo)及2N鹽酸的甲醇(8mL)溶液裝入配備攪拌棒的50mL圓底燒瓶中。將所得溶液在室溫攪拌4小時,並濃縮到乾而得到呈黃色固體的產物(0.173g,100%)。MS:373 m/z(M+H+).
步驟2:N-異丙基-7-(三氟甲基)-5-(3-((4-(三氟甲基)環己基)胺基)吡咯啶-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
將步驟1產物(0.050g,120μmol)、二氯乙烷(8mL)、N,N-二異丙基乙胺(32μL,180μmol)、4-(三氟甲基)環己-1-酮(0.040g,240μmol)及乙酸(14μL,240μmol)裝入配備攪拌棒的100mL圓底燒瓶中。將所得溶液在室溫攪拌30分鐘,然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.077g,370μmol)。將反應混合物在室溫攪拌3小時,然後用乙酸乙酯(40mL)稀釋,並用水(20mL)及鹽水(10mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮而得到呈白色固體的產物(0.035g,55%)。1H NMR(400MHz,甲醇-d 4)δ 9.85(d,J=7.5Hz,1H),8.73(s,1H),7.09(d,J=3.0Hz,1H),4.44-4.24(m,2H),4.24-4.06(m,1H),4.00-3.88(m,1H),3.85-3.67(m,2H),3.48(s,1H),2.75-2.60(m,1H),2.45-2.34(m,2H),2.17(s,1H),2.10-1.85(m,4H),1.63-1.42(m,2H),1.39(dd,J=6.5,1.1Hz,6H)ppm.MS:523 m/z(M+H+).
實施例420:7-環丙基-N-乙基-5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
步驟1:7-環丙基-5-側氧基-4,5-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
將3-環丙基-3-側氧基丙酸乙酯(7.95g,50mmol)及4-胺基噻吩-3-羧酸甲酯(4.00g,25mmol)裝入配備攪拌棒的250mL圓底燒瓶中。將所得溶液在室溫攪拌10分鐘。將混合物放入預熱的油浴中(125℃),每30分鐘(達4小時)經由注射器添加水(0.20mL)。在125℃(浴溫)6小時後,添加1.0mL三氟乙酸並在135℃攪拌過夜。將溶液冷卻至室溫,得到黑色固體,用乙酸乙酯(80mL),1克活性碳及水(40mL)處理該黑色固體,並在室溫下攪拌3小時。經由矽藻土過濾該混合物而得到褐色溶液,用鹽水(20mL)洗滌該褐色溶液,乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮而得到殘留物,經由使用0至100%乙酸乙酯的庚烷溶液作為沖提液的層析來純化殘留物而得到固體的標題化合物(0.349g,5%)。1H NMR(400MHz,丙酮-d 6)8.60(s,1H),6.01(s,1H),3.98(s,3H),2.01(m,1H),1.15(m,2H),0.95(m,2H)ppm.MS:250 m/z(M+H+).
步驟2:7-環丙基-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
在攪拌並冷卻(0℃)的步驟1產物(0.349g,1.40mmol)的吡啶(10mL,)溶液中,於20分鐘內逐滴添加三氟甲磺酸酐(940μL,6mmol)。使反應緩慢
升溫至室溫,並攪拌過夜。然後將反應濃縮並將殘留物在水(50mL)及二氯甲烷(50mL)之間分配。合併有機層與另外的萃取液,乾燥(MgSO4)並濃縮而得到呈褐色固體的標題產物(0.515g,96%)。
步驟3:7-環丙基-5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
將步驟2產物(0.515g,1.4mmol)、N-異丙基-2-(哌嗪-1-基)乙醯胺(0.300g,1.6mmol)、1-甲基吡咯啶-2-酮(8mL)及N,N-二異丙基乙胺(940μL,5mmol)裝入配備攪拌棒的25mL微波反應容器中。將反應密封並在微波反應器中於90℃加熱6小時。用乙酸乙酯(60mL)稀釋該溶液,並用水(4x20mL)及鹽水(10mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮。經由自動急速層析(Combiflash儀器;50至100%乙酸乙酯的庚烷溶液)純化粗產物而得到呈琥珀色固體的標題化合物(0.448g,80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(s,1H),7.00(d,1H),6.37(s,1H),4.26-4.06(m,1H),3.94(d,J=2.5Hz,4H),3.70(dd,J=6.2,3.9Hz,4H),3.04(s,2H),2.66(t,J=5.0Hz,4H),2.17-1.98(m,2H),1.18(d,J=6.6Hz,6H),1.15-1.09(m,2H),0.95-0.88(m,2H)ppm.MS:417 m/z(M+H+).
步驟4:7-環丙基-N-乙基-5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
將步驟3產物(0.100g,240μmol)及2.0M乙胺的甲醇溶液(5.0mL,10mmol)裝入配備攪拌棒的25mL微波反應容器中。將反應密封並在微波反應器中於90℃加熱3小時。濃縮溶液,得到固體,將該固體與甲醇研磨而得到呈琥珀色固體的標題化合物(0.056g,54%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.70(br t,J=5.1Hz,1H),8.54(s,1H),7.05-6.76(m,1H),6.39(s,1H),4.28-4.03(m,1H),
3.72-3.52(m,6H),3.07(s,2H),2.82-2.62(m,4H),2.08(tt,J=8.4,5.1Hz,1H),1.30(t,J=7.3Hz,3H),1.19(d,J=6.6Hz,6H),1.17-1.12(m,2H),0.96-0.91(m,2H)ppm.MS:430 m/z(M+H+).
實施例422:第三丁基胺甲酸1-(3-(氮雜環丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
步驟1:5-(4-羥基哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
將攪拌的中間物3(10.0g,33.4mmol)的N-甲基-2-吡咯啶酮(60mL)溶液中添加哌啶丁-4-醇(6.00g,59mmol)及N,N-二異丙基乙胺(11.8mL,68mmol)。將該溶液於130℃加熱3小時,然後在室溫攪拌過夜。濃縮該混合物,並將褐色固體溶於水(~200mL)。用刮鏟攪動及音波處理而分散大塊的懸浮固體。當得到接近均勻的懸浮液時,將混合物過濾。用水(2x40mL)及二乙醚(2x25mL)沖洗濾餅,然後在室內真空下乾燥。將濾餅在真空烘箱(60℃)中進一步乾燥而得到呈淺褐色固體的標題化合物(10.90g,89%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.54(s,1H),7.02(s,1H),4.30-4.20(m,2H),4.08-3.88(m,4H),3.48-3.29(m,2H),2.10-1.99(m,2H),1.67-1.56(m,2H)ppm.MS:360 m/z(M+H+).
步驟2:5-(4-((第三丁基胺甲醯基)氧基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
將步驟1產物(0.510g,1.4mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)及異氰酸第三丁酯(1.40g,16.8mmol)裝入配備攪拌棒的25mL微波小瓶中。將混合物在微波反應器中於130℃加熱6小時。添加另外的異氰酸第三丁酯(0.550g,6.62mmol),並將該反應於140℃加熱5天。用乙酸乙酯(50mL)稀釋該溶液,用水(4×20ml)、飽和氯化銨(20mL)洗滌,乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮而得到褐色固體,使用0至100%乙酸乙酯的庚烷溶液作為沖提液的層析來純化該褐色固體,得到呈微黃色固體的標題化合物(0.800g,100%)。MS:460 m/z(M+H+).
步驟3:5-(4-((第三丁基胺甲醯基)氧基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸
將步驟2產物(0.350g,760μmol)、甲醇(8mL)、四氫呋喃(8mL)、水(8mL)及氫氧化鋰(0.046g,1.9mmol)裝入配備攪拌棒的50mL圓底燒瓶中。將混合物在室溫攪拌18小時,然後濃縮,用水稀釋,並用2N鹽酸酸化至pH=4至5而得到沉澱物,將該沉澱物過濾並用水洗滌並在真空下乾燥,而得到呈淺黃色固體的產物(0.338g,100%)。MS:446 m/z(M+H+).
步驟4:第三丁基胺甲酸1-(3-(氮雜環丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
將步驟3產物(0.120g,270μmol)、氮雜環丁烷(0.046g,808μmol)、四氫呋喃(5mL)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(0.342g,540μmol)裝入配備攪拌棒的50mL圓底燒瓶中,並在氮氣下於室溫攪拌18小時。用乙酸乙酯(40mL)稀釋該溶液,用水(20mL)及鹽水(10mL)洗滌,乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮而得到固體物,經由使用0至100%乙酸乙酯的庚烷溶液作為沖提液的層析來純化該固體物,而得到呈白色固體的標題化合物(0.100g,
77%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06(s,1H),6.99(s,1H),4.92(d,J=8.5Hz,1H),4.64(s,1H),4.27(t,J=7.8Hz,2H),4.21-4.14(m,2H),4.12(d,J=7.2Hz,1H),4.10-4.02(m,2H),3.49(s,2H),2.38-2.26(m,2H),2.09-1.99(m,3H),1.34(s,9H)ppm.MS:485 m/z(M+H+).
實施例428:5-(4-(((環丙基甲基)胺甲醯基)氧基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
將中間物3(0.510g,1.7mmol)、中間物24(0.598g,3.0mmol)、N,N-二異丙基乙胺(602μL,3.5mmol)及乙腈(12mL)裝入配備攪拌棒的25mL微波反應容器中。密封容器並在微波反應器中於130℃加熱5小時。用乙酸乙酯(40mL)處理該溶液,並用水(30mL)及鹽水(20mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮而得到褐色殘留物,經由使用0至50%乙酸乙酯的庚烷溶液作為沖提液的層析來純化該殘留物而得到呈白色固體的標題化合物(0.474g,60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.55(s,1H),7.02(s,1H),5.04-4.89(m,1H),4.86-4.73(m,1H),4.18-4.04(m,2H),3.95(d,J=0.9Hz,3H),3.62-3.46(m,2H),3.07(t,J=6.4Hz,2H),2.16-2.01(m,2H),1.90-1.67(m,2H),1.09-0.90(m,1H),0.61-0.43(m,2H),0.24-0.11(m,2H)ppm.MS:458 m/z(M+H+).
實施例441:異丙基胺甲酸(+/-)-反-1-(3-(氮雜環丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-氟哌啶-4-基酯
步驟1:5-((+/-)-反-3-氟-4-羥基哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
將中間物5(3.75g,13mmol)、(+/-)-反-3-氟哌啶-4-醇鹽酸鹽(1.80g,11.6mmol)、N,N-二異丙基乙胺(4.49g,35mmol)及1-甲基-2-吡咯啶酮(14mL)裝入配備攪拌棒的25mL微波小瓶中。將混合物在微波反應器中於140℃加熱3小時。用乙酸乙酯(100mL)稀釋該溶液,用水(4x20mL)及飽和氯化銨(20mL)洗滌,乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮而得到褐色固體,將該固體與乙醚研磨而得到呈米色固體的產物(3.50g,80%)。MS:404 m/z(M+H+).
步驟2:氮雜環丁烷-1-基(5-((+/-)-反-3-氟-4-羥基哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)甲酮
將步驟1產物(0.198g,520μmol)、氮雜環丁烷(0.299g,5mmol)及甲醇(4mL)裝入配備攪拌棒的25mL微波小瓶中。將混合物在100℃攪拌3小時,然後蒸發掉,而得到褐色固體物,經由使用0至10%甲醇的二氯甲烷溶液作為沖提液的層析來純化該固體物,而得到呈微黃色固體的產物(0.040g,19%)。MS:404 m/z(M+H+).
步驟3:異丙基胺甲酸(+/-)-反-1-(3-(氮雜環丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-氟哌啶-4-基酯
將步驟2產物(0.040g,100μmol)、1,1'-羰基二咪唑(0.032g,200μmol)及二氯甲烷(8mL)裝入配備攪拌棒的25mL微波小瓶中。將混合物在室溫
攪拌3小時,然後濃縮而得到固體物,用乙腈(10mL)及N-羥基琥珀醯亞胺(0.023g,200μmol)處理該固體物。將溶液在室溫攪拌15分鐘,然後添加異丙胺(42μL,500μmol),並在40℃攪拌16小時。濃縮該溶液而得到殘留物。用乙酸乙酯(50mL)處理該殘留物,用水(20mL)及鹽水(10mL)洗滌,乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮而得到固體物,使用0至100%乙酸乙酯的庚烷溶液作為沖提液的層析來純化該固體物,而得到呈微黃色固體的產物(0.034g,70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08(s,1H),7.00(s,1H),5.02(s,1H),4.60(d,J=42.1Hz,2H),4.37-4.22(m,3H),4.22-4.05(m,2H),4.01-3.80(m,2H),3.79-3.66(m,1H),3.63-3.49(m,1H),2.42-2.27(m,2H),1.70(s,2H),1.19(d,J=6.5Hz,6H)ppm.MS:489 m/z(M+H+).
實施例449:(環丙基甲基)胺甲酸1-(7-氯-3-(甲基胺甲醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
使用中間物33及中間物24,使用實施例420步驟3中所述之方法來製備呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.38(br s,1H),8.59(s,1H),6.66(s,1H),5.11-4.85(m,2H),3.80-3.67(m,2H),3.54-3.34(m,2H),3.17-3.01(m,5H),2.21-2.04(m,2H),2.01-1.80(m,2H),1.07-0.92(m,1H),0.60-0.48(m,2H),0.29-0.15(m,2H)ppm.MS:423 m/z(M+H+).
實施例452:異丙基胺甲酸1-(7-(二氟甲基)-3-(甲基胺甲醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
步驟1:異丙基胺甲酸1-(7-(二氟甲基)-3-(甲基胺甲醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
使用中間物34及異丙基胺甲酸哌啶-4-基酯,使用實施例420步驟3中所述之方法來製備呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(s,1H),6.97-6.57(m,2H),4.93(br s,1H),4.49(br s,1H),4.10(br d,J=12.9Hz,2H),3.95(s,3H),3.80(br s,2H),3.52(br s,2H),2.15-1.99(m,2H),1.17(d,J=6.5Hz,6H)。ppm.MS:428 m/z(M+H+).
步驟2:異丙基胺甲酸1-(7-(二氟甲基)-3-(甲基胺甲醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
使用步驟1產物及甲胺,使用實施例420步驟4中所述之方法來製備呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.51(br s,1H),8.60(s,1H),7.05-6.63(m,2H),4.96(br s,1H),4.68(br s,1H),4.04-3.74(m,3H),3.63-3.39(m,2H),3.06(d,J=4.8Hz,3H),2.14-1.93(m,2H),1.80(s,2H),1.18(d,J=6.7Hz,6H)ppm.MS:427 m/z(M+H+).
實施例473:環丙基胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
使用中間物7及異氰酸基環丙烷,使用實施例422步驟2中所述之方法來製備呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.43(s,1H),8.66(s,1H),7.06(s,1H),4.99(br s,2H),4.00-3.86(m,2H),3.55(br s,2H),3.07(d,J=4.8Hz,3H),2.60(d,J=7.8Hz,1H),2.15-1.97(m,2H),1.82(br s,2H),0.86-0.70(m,2H),0.62-0.43(m,2H)ppm.MS:443 m/z(M+H+).
實施例474:(環丙基甲基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
使用中間物5及中間物24,使用實施例420步驟3中所述之方法來製備呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.44(br s,1H),8.66(s,1H),7.07(s,1H),5.18-4.91(m,1H),4.91-4.74(m,1H),4.06-3.86(m,2H),3.71-3.49(m,2H),3.16-3.01(m,5H),2.20-2.02(m,2H),1.95-1.73(m,2H),1.09-0.89(m,1H),0.63-0.43(m,2H),0.20(t,J=5.3Hz,2H)ppm.MS:457 m/z(M+H+).
實施例475:(環丙基甲基)胺甲酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯三氟乙酸鹽
使用中間物7及(異氰酸基甲基)環丙烷,使用實施例422步驟2中所述之方法來製備呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d 4)δ
8.59(s,1H),7.25(s,1H),4.97-4.88(m,1H),4.06-3.88(m,2H),3.71-3.53(m,2H),3.03(s,3H),3.00(d,J=6.9Hz,2H),2.19-2.01(m,2H),1.91-1.71(m,2H),1.12-0.90(m,1H),0.58-0.41(m,2H),0.34-0.13(m,2H)ppm.MS:457 m/z(M+H+).
實施例488:二異丙基胺甲酸(+/-)-反-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
步驟1:1H-咪唑-1-羧酸(+/-)-反-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
在攪拌的1,1'-羰基二咪唑(0.772g,4.76mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中,在20分鐘內逐滴添加中間物31(1.33g,3.52mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。將混合物在室溫攪拌過夜,然後用水(3x20mL)及鹽水(1x10mL)洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)並濃縮,而得到呈淡粉紅色固體的粗標題化合物(1.56g,94%)。MS:472 m/z(M+H+).
步驟2:二異丙基胺甲酸(+/-)-反-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
將粗步驟1產物(0.300g,640μmol)、乙腈(20mL)及N-羥基琥珀醯亞胺(0.088g,760μmol)裝入配備攪拌棒的100mL圓底燒瓶,在室溫下攪拌10分鐘,然後在氮氣下添加二異丙胺(0.257g,2.6mmol),並於40℃攪拌2天。濃縮反應混合物而得到殘留物。將該殘餘物溶解於乙酸乙脂(50mL)中,並用水(20mL)及鹽水(10mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮而得到殘留物,經
由使用0至100%乙酸乙酯的庚烷溶液作為沖提液的層析來純化該殘留物,而得到呈白色固體的產物(0.240g,77%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.30(br s,1H),8.68(s,1H),7.08(s,1H),5.24-5.08(m,1H),4.92-4.63(m,1H),4.27-4.02(m,2H),3.96-3.75(m,3H),3.75-3.58(m,2H),3.09(d,J=4.9Hz,3H),2.46-2.27(m,1H),1.93-1.73(m,1H),1.25(d,J=6.7Hz,12H)ppm.MS:504 m/z(M+H+).
實施例490:異丙基胺甲酸(+/-)-反-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
將二異丙胺換成異丙胺,使用實施例488中所述之方法而製備呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.30(br s,1H),8.68(s,1H),7.06(s,1H),5.18-4.97(m,1H),4.84-4.54(m,2H),4.24-4.00(m,1H),3.99-3.67(m,3H),3.67-3.50(m,1H),3.08(d,J=4.8Hz,3H),2.47-2.20(m,1H),1.88-1.66(m,1H),1.19(d,J=6.6Hz,6H)ppm.MS:463 m/z(M+H+).
實施例492:環丙基胺甲酸(+/-)-反-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
將二異丙胺換成環丙胺,使用實施例488中所述之方法而製備呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.31(br s,1H),8.67(s,1H),
7.06(s,1H),5.32-4.96(m,2H),4.88-4.51(m,1H),4.26-4.03(m,1H),3.95-3.53(m,3H),3.08(d,J=4.9Hz,3H),2.72-2.52(m,1H),2.49-2.21(m,1H),1.88(s,1H),0.95-0.67(m,2H),0.67-0.48(m,2H)ppm.MS:461 m/z(M+H+).
實施例495及實施例496:異丙基胺甲酸(3R,4R)-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯及異丙基胺甲酸(3S,4S)-3-氟-1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯(已知絕對立體化學的分離的鏡像異構物)
經由對實施例490的標題化合物進行手性SFC分離(10x250mm CHIRALPAKIA管柱;20%的甲醇修飾劑及0.1%的二乙胺添加劑)而得到標題化合物。經由與從已知立體化學的光學活性氟-哌啶-4-醇原料(可購自市售)所製備的真實評量的鏡像異構物比較手性SFC滯留時間而確定個別鏡像異構物的絕對構型。
將早期沖提分液濃縮,而得到呈白色固體的(3R,4R)-鏡像異構物(實施例495)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.31(br s,1H),8.67(s,1H),7.05(s,1H),5.18-4.96(m,1H),4.96-4.54(m,2H),4.21-3.98(m,1H),3.98-3.68(m,3H),3.68-3.55(m,1H),3.08(d,J=4.8Hz,3H),2.43-2.25(m,1H),1.92-1.72(m,1H),1.20(d,J=6.5Hz,6H)ppm.MS:463 m/z(M+H+).
將晚期沖提分液濃縮,而得到呈白色固體的(3S,4S)-鏡像異構物(實施例496)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.31(br s,1H),8.68(s,1H),7.06(s,
1H),5.25-4.96(m,1H),4.87-4.51(m,2H),4.27-4.02(m,1H),3.97-3.70(m,3H),3.70-3.55(m,1H),3.08(d,J=4.9Hz,3H),2.45-2.24(m,1H),1.88-1.65(m,1H),1.19(d,J=6.5Hz,6H)ppm.MS:463 m/z(M+H+).
實施例505:(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸2-氰基乙酯
將3-羥基丙腈(0.079g,1.10mmol)、N-甲基-2-吡咯啶酮(8mL)、N,N-二異丙基乙胺(0.23g,1.8)及氯甲酸4-硝基苯酯(0.337g,1.70mmol)裝入配備攪拌棒的25mL微波反應小瓶中。將所得溶液在室溫攪拌2天,然後用實施例297步驟3的產物(0.080g,220μmol)處理。將混合物在90℃加熱2小時,然後冷卻,並用EtOAc(50mL)稀釋。用水(2x20mL)及鹽水(1x10mL)洗滌該溶液。將有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮而得到殘留物,經由自動急速層析(0至100% EtOAc的庚烷溶液;矽膠管柱)純化該殘留物,而得到呈灰白色固體的標題化合物(0.042g,41%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.40(br s,1H),8.65(s,1H),7.06(s,1H),5.15-4.87(m,1H),4.43-4.19(m,4H),4.00-3.77(m,1H),3.34-3.15(m,2H),3.06(d,J=4.8Hz,3H),2.71(t,J=6.2Hz,2H),2.27-2.13(m,2H),1.69-1.48(m,2H)ppm.MS:456 m/z(M+H+).
實施例520:(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯
將3-羥基丙腈換成2-(三氟甲氧基)乙-1-醇,使用實施例505中所述之方法而製備呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.39(br s,1H),8.63(s,1H),7.05(s,1H),5.22-4.98(m,1H),4.39-4.29(m,2H),4.29-4.09(m,4H),3.95-3.80(m,1H),3.39-3.15(m,2H),3.05(d,J=4.9Hz,3H),2.31-2.09(m,2H),1.75-1.49(m,2H)ppm.MS:515 m/z(M+H+).
實施例528:5-(4-((4-異丙基噻唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
在攪拌的中間物6鹽酸鹽(0.110g,260μmol)的甲醇溶液中,添加4-異丙基噻唑-2-羧醛(0.122g,790μmol)、N,N-二異丙基乙胺(184μl,0.106)、乙酸(45μl,0.79mmol)及氰基硼氫化鈉(0.049g,790μmol)。將反應於60℃加熱過夜,然後冷卻並濃縮。將殘留物在乙酸乙酯(50mL)及水(20mL)之間分配。用鹽水(10mL)洗滌有機層並濃縮。經由自動急速層析(0至100%EtOAc的庚烷溶液;矽膠管柱)純化所得的粗物質,而得到呈白色固體的標題化合物(0.095g,75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.39(br s,1H),8.66(s,1H),7.04(s,1H),6.86(d,J=0.9Hz,1H),3.94(s,2H),3.70(dd,J=4.5,2.7Hz,3H),3.24-3.02(m,4H),2.80(dd,J=6.0,4.2Hz,4H),1.32(d,J=6.9Hz,6H)ppm.MS:484 m/z(M+H+).
實施例552:5-(4-((4-異丙基嗎啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺三氟乙酸鹽
步驟1:2-((4-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯
將中間物6的鹽酸鹽(0.300g,660μmol)、N,N-二甲基甲醯胺(4mL)、2-(溴甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁基(0.260g,920μmol)及N,N-二異丙基乙胺(577μL,3.3mmol),於室溫在氮氣下裝入配備攪拌棒的25mL微波小瓶中。將溶液在90℃下攪拌2.5天。用乙酸乙酯(40mL)稀釋該溶液,用水(4x10mL)及鹽水(10mL)洗滌,乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮而得到殘留物,經由使用20%丙酮的乙酸乙酯溶液作為沖提液的層析來純化該殘留物而得到呈泡沫狀固體的標題化合物(0.136g,38%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.49-9.34(m,1H),8.66(s,1H),7.03(s,1H),4.09-3.79(m,3H),3.79-3.60(m,5H),3.60-3.46(m,1H),3.08(d,J=4.8Hz,3H),2.94(d,J=13.7Hz,1H),2.78-2.56(m,6H),2.42(dd,J=13.2,4.1Hz,1H),1.48(s,9H)ppm.MS:544 m/z(M+H+).
步驟2:N-甲基-5-(4-(嗎啉-2-基甲基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽
將步驟1產物(0.136g,250μmol)、2.0M氯化氫的甲醇(10mL)溶液於室溫裝入配備攪拌棒的50mL圓底燒瓶中。將該溶液在室溫攪拌18小時,然後蒸發到乾而得到呈白色固體的標題化合物(0.120g,87%)。1H NMR(400
MHz,甲醇-d 4)δ 8.75(d,J=1.9Hz,1H),7.50(s,1H),4.70-4.38(m,3H),4.33-4.16(m,1H),4.02(t,J=12.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.62(d,J=17.5Hz,2H),3.54-3.20(m,9H),3.14-3.01(m,4H)ppm.MS:444 m/z(M+H+).
步驟3:5-(4-((4-異丙基嗎啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺2,2,2-三氟乙酸
將步驟2產物(0.060g,110μmol)、甲醇(4mL)、丙-2-酮(0.025g,430μmol)、乙酸(6μL,10μmol)及N,N-二異丙基乙胺(94μL,540μmol)裝入配備攪拌棒的100mL圓底燒瓶中。將該溶液於室溫攪拌30分鐘,然後添加入氯化鋅(0.030g,220μmol)及氰基硼氫化鈉(0.014g,210μmol)的甲醇(1mL)溶液。將該溶液於室溫攪拌3天。將溶液濃縮到乾,得到殘留物,將該殘留物用乙酸乙酯(40mL)處理,用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌,乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮而得到固體物,經由使用10至100%乙腈的水(0.1%三氟乙酸)溶液作為沖提液的逆相HPLC來純化該固體物而得到呈固體的標題化合物(0.008g,10%)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ 8.75(s,1H),7.49(s,1H),4.55-4.41(m,1H),4.32-4.22(m,1H),4.14-3.91(m,5H),3.75-3.40(m,9H),3.27-3.16(m,1H),3.11-2.95(m,4H),1.41(d,J=6.4Hz,6H)。ppm.MS:600 m/z(M+H+).
實施例566:4-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸(S)-1-環丙基乙酯
將(S)-1-環丙基乙-1-醇(0.068g,790μmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.159g,790μmol)、1-甲基吡咯啶-2-酮(5mL)及N,N-二異丙基乙胺(0.136g,1.0mmol)裝入配備攪拌棒的25mL微波小瓶中。將混合物於30℃攪拌2天。然後添加入中間物29(0.100g,260μmol)並於90℃攪拌2小時。將反應混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋並用水(3x20mL)及鹽水(10mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮而得到殘留物,經由使用0至80%乙酸乙酯的庚烷溶液作為沖提液的層析來純化該殘留物而得到標題化合物(0.049g,41%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),9.51(br s,1H),8.82(s,1H),7.50(s,1H),4.52-4.24(m,3H),3.07(d,3H),3.05-2.88(m,2H),2.12-2.05(m,2H),1.96-1.76(m,2H),1.31(d,3H),1.08-0.96(m,1H),0.92-0.83(m,1H),0.63-0.38(m,3H),0.33-0.18(m,1H)ppm.MS:456 m/z(M+H+).
實施例574:6-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯
步驟1:5-碘-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
將攪拌棒、冷凝器、中間物5(2.00g,6.79mmol)及碘化鈉(0.051g,339μmol)裝入100mL圓底燒瓶中。將混合物懸浮在丙腈(20mL)中。在其中添加入三甲基碘矽烷(1.93mL,14mmol),得到暗琥珀色的混合物。將混合物於90℃攪拌2小時。在劇烈攪拌下,添加水(60mL)及固體亞硫酸氫鈉(0.900g)而除去過量的碘。經由過濾收集所得黃色沉澱物,用水沖洗並空氣乾燥。將該固體移到
燒瓶中,並用乙酸乙酯(80mL)溶解,乾燥(Na2SO4)、過濾並蒸發溶劑而得到白色固體,經由使用0至50%乙酸乙酯的庚烷溶液作為沖提液的層析來純化該白色固體而得到呈白色固體的產物(1.523g,58%)。MS:387 m/z(M+H+).
步驟2:6-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯
將攪拌棒、6-碘-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(0.502g,1.6mmol)及N,N-二甲基乙醯胺(6mL)裝入10mL微波小瓶中。將小瓶維持在氮氣環境下並於65℃加熱。然後一次在其中添加鋅(0.101g,1.6mmol)粉末,並在65℃攪拌20分鐘。將攪拌棒、步驟1產物(0.200g,520μmol)、碘化亞銅(I)(0.002g,13μmol)、鈀Cl2(dppf)2(0.0019g,30μmol)及N,N-二甲基乙醯胺(6mL)裝入另外的10至20mL微波小瓶中。用隔膜密封小瓶並在氮氣下於85℃加熱。在第二小瓶加熱的同時,將第一小瓶的反應混合物抽入注射器中並添加到第二小瓶中。加入後,反應顏色變為淺琥珀色,然後又變回深琥珀色混合物。將該溶液倒入飽和氯化銨(50ml)中,並用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。用水(2x30ml)及鹽水(10mL)反洗合併的有機層。將有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮成深色油狀物。將粗油狀物在10g矽膠上純化,用0至80%乙酸乙酯的庚烷溶液沖提,而得到呈白色固體的標題化合物(0.125g,53%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.57(br s,1H),8.82(s,1H),7.40(s,1H),4.12(s,2H),3.93(s,2H),3.78(p,J=8.6Hz,1H),3.13(d,J=4.9Hz,3H),2.90-2.68(m,2H),2.68-2.51(m,2H),1.46(s,9H)ppm.MS:456 m/z(M+H+).
實施例576:6-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯
步驟1:N-甲基-5-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽
將攪拌棒及實施例574(0.108g,237μmol)及5至10%氯化氫的甲醇(4mL)溶液裝入10mL微波小瓶中。將該溶液在室溫攪拌16小時及濃縮而得到呈白色固體的標題化合物(0.94g,100%)。MS:356 m/z(M+H+).
步驟2:6-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯
使用步驟1產物及2-(三氟甲氧基)乙-1-醇,使用實施例566中所述之方法而製備呈淡琥珀色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.55(br s,1H),8.83(s,1H),7.41(s,1H),4.30(t,J=4.6Hz,2H),4.21(s,2H),4.20-4.11(m,2H),4.02(s,2H),3.80(p,J=8.7Hz,1H),3.13(d,J=4.9Hz,3H),2.84-2.73(m,2H),2.68-2.56(m,2H)ppm.MS:512 m/z(M+H+).
實施例585:3-(((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
將中間物5(0.500g,1.7mmol)、3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(0.381g,2.0mmol)、碳酸銫(0.663g,2.0mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(8mL)裝入配備攪拌棒的10mL微波小瓶中。將反應混合物於150℃在微波下攪拌2.5小時,然後用乙酸乙酯(60mL)稀釋並用水(4x15mL)及鹽水(15mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮而得到固體物,經由使用10至100%乙酸乙酯的庚烷溶液作為沖提液的層析來純化該固體物而得到呈白色固體的產物(0.428g,57%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.01(br s,1H),8.76(s,1H),7.14(s,1H),4.56(d,J=6.5Hz,2H),4.16(t,J=8.5Hz,2H),4.06-3.67(m,3H),3.10(d,J=4.9Hz,3H),1.45(d,J=12.9Hz,9H)ppm.MS:446 m/z(M+H+).
實施例589:3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯換成3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯,使用實施例585中所述之方法而製備呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.00(br s,1H),8.76(s,1H),7.13(s,1H),5.60-548(m,1H),3.90-3.74(m,2H),3.74-3.50(m,2H),3.09(d,J=4.8Hz,3H),2.44-2.26(m,2H),1.48(s,9H)ppm.MS:446 m/z(M+H+).
實施例590:5-((1-((環丙基甲基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
步驟1:N-甲基-5-(吡咯啶-3-基氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽
將實施例589(0.440g,988μmol)及2N鹽酸(15mL)的甲醇溶液裝入配備攪拌棒的25mL微波小瓶中。將該溶液於80℃攪拌3小時並濃縮到乾而得到呈白色固體的產物(0.420g,>99%)。MS:346 m/z(M+H+).
步驟2:5-((1-((環丙基甲基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
使用步驟1產物及(異氰酸基甲基)環丙烷,使用實施例422步驟2中所述之方法而製備呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ 8.77(s,1H),7.29(s,1H),5.73(br s,1H),3.95-3.74(m,2H),3.74-3.50(m,2H),3.08(d,J=1.0Hz,3H),3.03(d,J=6.8Hz,2H),2.52-2.35(m,2H),1.07-0.91(m,1H),0.57-0.33(m,2H),0.29-0.11(m,2H)ppm.MS:443 m/z(M+H+).
實施例593:(S)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯換成(S)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯,使用實施例585中所述之方法而製備呈白色固體的標題化合
物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.00(br s,1H),8.77(s,1H),7.13(s,1H),5.68-5.44(m,1H),3.95-3.49(m,4H),3.09(d,J=4.8Hz,3H),2.49-2.14(m,2H),1.48(s,9H)ppm.MS:446 m/z(M+H+).
實施例594:(S)-5-((1-((環丙基甲基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
步驟1:(S)-N-甲基-5-(吡咯啶-3-基氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽
使用實施例593及2N鹽酸的甲醇溶液,使用實施例590步驟1中所述之方法而製備呈白色固體的標題化合物。MS:346 m/z(M+H+).
步驟2:(S)-5-((1-((環丙基甲基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
使用步驟1產物及(異氰酸基甲基)環丙烷,使用實施例422步驟2中所述之方法而製備呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ 8.75(s,1H),7.28(s,1H),5.87-5.61(m,1H),3.94-3.76(m,2H),3.75-3.50(m,2H),3.39-3.29(m,1H),3.08(s,3H),3.06(s,2H),2.47-2.35(m,2H),1.12-0.91(m,1H),0.60-0.36(m,2H),0.36-0.12(m,2H)ppm.MS:443 m/z(M+H+).
實施例595:(S)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸環丙基甲酯
將環丙基甲醇(0.250g,3.5mmol)、1-甲基吡咯啶-2-酮(8mL)、N,N-二異丙基乙胺(0.089g,690μmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(1.05g,5.2mmol)裝入配備攪拌棒的25mL微波小瓶中。將該溶液於20℃攪拌2天。添加入實施例594步驟1的產物(0.080g,230μmol),並於90℃攪拌16小時。將反應混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋,並用水(3x20mL)及鹽水(10mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮而得到殘留物,經由使用0至100%乙酸乙酯的庚烷溶液作為沖提液的層析來純化該殘留物而得到呈白色固體的產物(0.095g,92%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.00(br s,1H),8.77(s,1H),7.13(s,1H),5.72-5.43(m,1H),4.01-3.89(m,2H),3.87-3.77(m,2H),3.77-3.68(m,1H),3.68-3.58(m,1H),3.10(d,J=4.8Hz,3H),2.48-2.20(m,2H),1.79(s,1H),1.22-1.06(m,1H),0.65-0.46(m,2H),0.38-0.21(m,2H)ppm.MS:444 m/z(M+H+).
實施例600:(S)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯
將環丙基甲醇換成3-(三氟甲氧基)乙-1-醇,使用實施例595中所述之方法而製備呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.94(br s,1H),8.77(s,1H),7.13(s,1H),5.66-5.48(m,1H),4.48-4.27(m,2H),4.27-4.14(m,
2H),3.97-3.61(m,4H),3.10(d,J=4.9Hz,3H),2.53-2.25(m,2H)ppm.MS:502 m/z(M+H+).
實施例609:(+/-)-順-3-氟-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯換成(+/-)-反-3-氟-4-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯,使用實施例585中所述之方法而製備呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.78(br s,2H),7.25(s,1H),5.51-5.29(m,2H),4.18-4.01(m,1H),3.95-3.56(m,3H),3.08(d,J=4.9Hz,3H),1.50(s,9H)ppm.MS:464 m/z(M+H+).
實施例610:(+/-)-順-3-氟-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸環丙基甲酯
步驟1:5-(((+/-)-順-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽
使用實施例609及2N鹽酸的甲醇溶液,使用實施例590步驟1中所述之方法而製備呈白色固體的標題化合物。MS:364 m/z(M+H+).
步驟2:(+/-)-順-3-氟-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯
使用步驟1產物及環丙基甲醇,使用實施例595中所述之方法而製備呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.77(br s,2H),7.25(s,1H),5.58-5.23(m,2H),4.29-4.10(m,1H),3.98(d,J=1.4Hz,1H),3.97-3.56(m,4H),3.08(d,J=4.9Hz,3H),1.23-1.03(m,1H),0.65-0.52(m,2H),0.46-0.22(m,2H)ppm.MS:462 m/z(M+H+).
實施例611:(+/-)-順-3-氟-4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯
使用實施例610步驟1的產物及3-(三氟甲氧基)乙-1-醇,使用實施例595中所述之方法而製備呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.78(s,1H),8.71(br s,1H),7.25(s,1H),5.59-5.34(m,2H),4.51-4.30(m,2H),4.30-4.07(m,3H),4.04-3.66(m,3H),3.08(t,J=4.4Hz,3H)ppm.MS:520 m/z(M+H+).
實施例628:(+/-)-內7-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸第三丁酯
將中間物5(0.200g,680μmol)、(+/-)-內7-羥基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸第三丁酯(0.165g,680μmol)、四氫呋喃(8mL)及2-甲基丙-2-醇鉀(0.084g,750μmol)裝入配備攪拌棒的10mL微波小瓶中。將該溶液於70℃攪拌2小時,然後用乙酸乙酯(40mL)稀釋並用水(40mL)及鹽水(10mL)洗滌。
將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮而得到紅色殘留物,經由使用20至100%乙腈的水溶液作為沖提液的逆相HPLC層析來純化該殘留物而得到呈白色固體的標題化合物(0.038g,11%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.03(br s,1H),8.74(s,1H),7.13(t,J=0.8Hz,1H),5.22-5.05(m,1H),4.39-4.25(m,1H),4.25-4.11(m,1H),3.85-3.61(m,4H),3.13(d,J=4.8Hz,3H),2.71-2.55(m,1H),2.55-2.37(m,1H),2.23-1.97(m,2H),1.50(s,9H)。ppm.MS:502 m/z(M+H+).
實施例629:(+/-)-內7-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯
步驟1:(+/-)-5-((內-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽
使用實施例552步驟2中所述的方法,使用2.0M氯化氫的甲醇溶液裂解實施例628標題化合物的N-第三丁氧基羰基保護基。
步驟2:內-7-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸(+/-)-2-(三氟甲氧基)乙酯
將2-(三氟甲氧基)乙-1-醇(0.026g,200μmol)、1,1'-羰基二咪唑(0.033g,200μmol)及二氯甲烷(4mL)裝入配備攪拌棒的25mL圓底燒瓶中。將反應混合物在室溫攪拌16小時,然後濃縮。將殘留物溶於乙腈(6mL)中。在該攪拌的溶液中依序添加N-羥基琥珀醯亞胺(0.023g,210μmol)、步驟1產物(0.030g,70μmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.009g,70μmol)。將反應於40℃加熱過夜,
然後冷卻並濃縮。經由使用0至100% EtOAc的庚烷溶液作為沖提液的管柱層析來純化該粗殘留物而得到呈白色固體的標題化合物(0.030g,78%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.01(br s,1H),8.74(s,1H),7.14(s,1H),5.30-5.06(m,1H),4.44-4.38(m,2H),4.35-4.29(m,1H),4.25(d,J=8.0Hz,1H),4.23-4.18(m,2H),3.83-3.76(m,2H),3.76-3.68(m,2H),3.09(d,J=4.9Hz,3H),2.67-2.53(m,1H),2.52-2.40(m,1H),2.27-2.07(m,2H)ppm.MS:558 m/z(M+H+).
實施例632:4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯
步驟1:N-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽
使用實施例634及2N鹽酸的甲醇溶液,使用實施例590步驟1中所述之方法而製備呈白色固體的標題化合物。MS:358 m/z(M+H+).
步驟2:4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯
使用步驟1產物及3-(三氟甲氧基)乙-1-醇,使用實施例629中所述之方法而製備呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.52(br s,1H),8.82(s,1H),7.43(s,1H),4.32(t,J=4.6Hz,2H),4.29-4.03(m,4H),3.12(d,J=4.8Hz,3H),3.00(d,J=7.1Hz,2H),2.96-2.72(m,2H),2.18-2.00(m,1H),1.73(d,J=12.0Hz,2H),1.45-1.21(m,2H)ppm.MS:514 m/z(M+H+).
實施例634:4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將6-碘-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯換成4-(碘甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯,使用實施例574中所述之方法而製備呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.73-9.29(br s,1H),8.81(s,1H),7.42(s,1H),4.29-4.02(m,2H),3.12(d,J=4.8Hz,3H),2.99(d,J=7.1Hz,2H),2.71(t,J=12.6Hz,2H),2.10-1.92(m,1H),1.81-1.64(m,2H),1.46(s,9H),1.42-1.22(m,2H)ppm.MS:458 m/z(M+H+).
實施例636及實施例637:6-氯-5-[4-[2-(異丙基胺基)-2-側氧基-乙基]哌嗪-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺及6-氯-5-[4-[2-(異丙基胺基)-2-側氧基-乙基]哌嗪-1-基]-2-甲氧基-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺(從一個反應中分離出的兩種化合物)
步驟1:5,6-二氯-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺及5,6-二氯-2-甲氧基-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
將中間物3(800mg,2.71mmol)、1-氯吡咯啶-2,5-二酮(3.25g,24.35mmol)及乙酸(5mL)放入50mL圓底燒瓶中。將該混合物於130℃加熱20
小時,濃縮,並用乙酸乙酯(75mL)及水(75mL)稀釋。分離有機層,用飽和碳酸氫鈉(50mL)及鹽水(50mL)洗滌,乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮而得到殘留物,將該殘留物與乙腈研磨而得到出現在LCMS中的300mg產物,6-氯-5-羥基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(MS:311 m/z(M+H+))及2,6-二氯-5-羥基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(MS:346 m/z(M+H+))。該混合物不需經進一步純化而用於下一步驟中。將上述羥基吡啶(300mg)及POCl3(2.24mL,24.06mmol)放入20mL小瓶中。將混合物於110℃加熱2小時並倒入到二氯甲烷及冰水的溶液中。分離有機層,用鹽水(20mL)洗滌,乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮而得到氯化產物的混合物(~320mg),5,6-二氯-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(MS:330 m/z(M+H+))及2,5,6-三氯-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(MS:364 m/z(M+H+)),該混合物不需經進一步純化而用於下一步驟中。將上述氯化產物的混合物(~320mg)及甲胺(4.81mL,9.63mmol)的甲醇(2M)溶液裝入50mL圓底燒瓶中。在20℃、12小時後,將混合物濃縮而得到標題化合物的混合物(~320mg),該混合物不需經進一步純化而用於下一步驟中。
步驟2:6-氯-5-[4-[2-(異丙基胺基)-2-側氧基-乙基]哌嗪-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺及6-氯-5-[4-[2-(異丙基胺基)-2-側氧基-乙基]哌嗪-1-基]-2-甲氧基-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
將N,N-二異丙基乙胺(636μL,3.65mmol)、實施例47步驟2中所製備的N-異丙基-2-(哌嗪-1-基)乙醯胺(202mg,1.09mmol)、步驟1的產物(~320mg)及N-甲基-2-吡咯啶酮(3mL)放入10mL微波小瓶中。將混合物在微波反應器中於150℃加熱1小時,並用乙酸乙酯(25mL)及水(25mL)稀釋。分離有機層,用水(3x20mL)及鹽水(20mL)洗滌,乾燥(MgSO4)、過濾並濃縮而得到殘留物,
經由自動急速層析(矽膠裝載,5:1乙酸乙酯:庚烷至10:1乙酸乙酯:甲醇;12S管柱)純化該殘留物而得到產物的混合物,將其進一步用HPLC純化而得到標題化合物,實施例636(48mg,100μmol,產率11%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.31-9.19(m,1H),8.73(s,1H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),4.22-4.08(m,1H),3.49(t,J=4.9Hz,4H),3.14-3.07(m,5H),2.81(t,J=4.8Hz,4H),1.20(d,J=6.5Hz,6H)ppm.MS:478 m/z(M+H+)及實施例637(30mg,60μmol,產率6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.6-8.52(m,1H),7.18-6.94(m,1H),4.19-4.04(m,1H),3.93(s,3H),3.55-3.43(m,4H),3.15(d,J=5.2Hz,3H),3.07(s,2H),2.74(t,J=4.9Hz,4H),1.18(d,J=6.6Hz,6H)ppm.MS:508 m/z(M+H+).
實施例638:N-(環丙基甲基)胺甲酸[1-[6-氯-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯
將實施例669(20mg,40μmol)及N-甲基-2-吡咯啶酮(1mL)放入5mL小瓶中。於20℃添加3-氯過氧苯甲酸(15mg,60μmol)。在20℃、1小時後,直接對該混合物進行逆相HPLC而純化,得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(brs,1H),8.70(s,1H),4.97(brs,1H),4.82(brs,1H),3.68-56(m,2H),3.30(t,J=10.8Hz,2H),3.07-3.1(m,5H),2.15(brs,2H),1.94(brs,2H),1.06-0.93(m,1H),0.59-0.42(m,2H),0.23-0.21(m,2H)ppm.MS:491 m/z(M+H+).
實施例639:N-[(1S)-1-環丙基乙基]胺甲酸[1-[6-氟-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯
將實施例109(62mg,131μmol)及乙腈(2mL)放入5mL小瓶中。於20℃,添加入1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(140mg,395μmol)。在20℃、15小時後,直接對該混合物進行逆相HPLC,而在冷凍乾燥後提供呈固體的標題化合物(2mg,5μmol,產率3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(brs,1H),8.62(s,1H),4.95(brs,1H),4.69(brs,1H),3.87-3.75(m,2H),3.47-3.3(m,2H),3.25-3.11(m,1H),3.07(d,J=4.9Hz,3H),2.10(brs,2H),1.94-1.81(m,2H),1.32-1.11(m,3H),0.88-0.75(m,3H),0.56-0.43(m,2H)ppm.MS:489 m/z(M+H+).
實施例640:N-環丙基胺甲酸[1-[6-氯-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯
將實施例473(100mg,226μmol)及N-甲基-2-吡咯啶酮(2mL)放入5mL小瓶中。於0℃,添加入氯化氫(113μL,452μmol)的二氧雜環己烷(4M)溶液,在室溫10分鐘後,於0℃添加入3-氯過氧苯甲酸(83mg,339μmol)。在室溫1小時後,直接對該混合物進行逆相HPLC,而在冷凍乾燥後得到呈固體的標題化合物(52mg,109μmol,產率48%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.05(brs,1H),8.85(s,1H),7.32(brs,1H),4.82(brs,1H),3.63-3.5(m,5H),2.95(d,J=4.8Hz,
3H),2.12-2.01(m,2H),1.87-0.62(m,2H),0.57(td,J=7.0,4.7Hz,2H),0.45-0.38(m,2H)ppm.MS:477 m/z(M+H+).
實施例641:N-環丙基胺甲酸[1-[6-氟-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯
使用實施例473,使用實施例639中所述之方法,製備在冷凍乾燥後呈固體的標題化合物(8mg,18μmol,產率8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.22(brs,1H),8.62(s,1H),5.02-4.9(m,2H),3.88-3.70(m,2H),3.52-3.37(m,2H),3.07(d,J=4.9Hz,3H),2.61(brs,1H),2.19-2.06(m,2H),1.94-1.7(m,2H),0.76-0.68(m,2H),0.62-0.51(m,2H)ppm.MS:461 m/z(M+H+).
實施例642:N-[1-[3-(異丙基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯
使用5-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸,其中經由氫氧化鋰水解實施例659中的酯,及丙-2-胺,使用實施例649中所述之方法而製備呈固體的標題化合物(200mg,63%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.59(d,J=7.5Hz,1H),8.58(s,1H),6.68(s,1H),5.49(brs,1H),4.44(brs,1H),4.34-4.17(m,1H),3.88-3.7(m,1H),3.74-3.53(m,2H),3.45(dd,J=
10.6,4.3Hz,1H),2.45-2.31(m,1H),2.23-2.11(m,1H),1.47(s,9H),1.35-1.16(m,6H)ppm.MS:473 m/z(M+H+).(M+H+).
實施例649:2-[4-[3-(氮雜環丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]哌嗪-1-基]-N-異丙基-乙醯胺
步驟1:5-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸
將實施例10(143mg,321μmol)、甲醇(3mL)、四氫呋喃(3mL)及氫氧化鋰(77mg,3.22mmol)放入100mL圓底燒瓶中。在60℃下3小時後,將混合物濃縮並用乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)稀釋,用稀鹽酸溶液將其pH調至1至2。過濾不溶產物,並溶解於甲醇/二氯甲烷。將溶液乾燥(Na2SO4)並與萃取的後處理溶液合併。分離濾液的有機相,用鹽水(25mL)洗滌,乾燥(MgSO4)、過濾並濃縮而得到標題化合物(110mg,255μmol,產率79%)。MS:431 m/z(M+H+).
步驟2:2-[4-[3-(氮雜環丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]哌嗪-1-基]-N-異丙基-乙醯胺
將步驟1產物(10mg,255μmol)、N,N-二異丙基乙胺(357μL,2.04mmol)及乙腈(10mL)放入100mL圓底燒瓶中。10分鐘後,於20℃添加入O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)(169mg,511μmol),隨後添加氮雜環丁烷(44mg,767μmol)。在20℃、2小時後,用乙酸乙酯(50mL)及飽和碳酸氫鈉(20mL)稀釋該混合物。分離有機層,用氯化銨(20mL)及鹽水(25mL)
洗滌,乾燥(MgSO4)、過濾並濃縮而得到殘留物,經由自動急速層析(1:1庚烷/乙酸乙酯至0:100庚烷/乙酸乙酯;12S管柱,矽膠裝載)純化該殘留物而得到呈固體的標題化合物(63mg,134μmol,產率52%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06(s,1H),7.01(s,1H),6.94(d,J=8Hz,1H),4.28(t,J=7.8Hz,2H),4.22-4.06(m,3H),3.84-3.64(m,4H),3.07(s,2H),2.79-2.62(m,4H),2.37-2.29(m,2H),1.20(d,J=6.6Hz,6H)ppm.MS:470 m/z(M+H+).
實施例653:N-環丙基胺甲酸[1-[3-(三氘代甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯
將經由與實施例428相似的方法而製備的5-(4-((環丙基胺甲醯基)氧基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(120mg,270μmol)及甲醇(5mL)放入20mL微波小瓶中。在室溫將甲基-d3-胺(92mg,2.71mmol)鼓泡入反應混合物中2至3分鐘。在80℃、2小時後,LCMS顯示一些產物(~50%轉化率)與剩餘的原料。將混合物再次用甲胺-d3鼓泡,並在40℃加熱2天(反應完成)。濃縮混合物而得到殘留物,將其懸浮在乙腈及水中,並冷凍乾燥而得到呈固體的標題化合物(101mg,228μmol,產率84%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.24(s,1H),8.75(s,1H),7.51(s,1H),7.33(s,1H),4.82(brs,1H),4.02(brs,2H),3.50(brs,2H),2.50-2.42(m,1H),2.00-1.96(m,2H),1.73-1.50(m,2H),0.57(dt,J=6.9,3.3Hz,2H),0.48-0.28(m,2H)ppm.MS:446 m/z(M+H+).
實施例659:5-[3-(第三丁氧基羰基胺基)吡咯啶-1-基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
將N,N-二異丙基乙胺(472μL,2.71mmol)、中間物3(400mg,1.35mmol)及吡咯啶-3-基胺甲酸第三丁酯(377mg,2.03mmol)及N-甲基-2-吡咯啶酮(4mL)放入10mL微波小瓶中。在微波反應器中於130℃放置30分鐘後,將混合物用乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)稀釋。分離有機層,用水(3x20mL)及飽和氯化銨(20mL)洗滌,乾燥(MgSO4)、過濾並濃縮而得到固體物,經由自動急速層析(5:1庚烷/乙酸乙酯/至1:5庚烷/乙酸乙酯;12S管柱,固體裝載)純化該固體物而得到標題化合物(480mg,1.08mmol,79%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.54(s,1H),6.72(s,1H),4.70(brs,1H),4.41(brs,1H),3.96(s,3H),3.89(dd,J=10.9,6.1Hz,1H),3.74-3.70(m,2H),3.51(dd,J=11.0,4.2Hz,1H),2.44-2.25(m,1H),2.06-2.01(m,1H),1.46(s,9H)ppm.MS:446 m/z(M+H+).
實施例669:N-(環丙基甲基)胺甲酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯鹽酸鹽
將實施例474(35mg,76μmol)及乙腈(5mL)放入50mL圓底燒瓶中。用鹽酸(958μL,3.83mmol)的4M二氧雜環己烷溶液處理該混合物並濃縮而得到殘留物,將該殘留物用乙腈及水稀釋,並冷凍乾燥而得到呈固體的標題化合物(32mg,65μmol,產率85%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.26(q,J=4.8Hz,1H),8.75(s,1H),7.50(s,1H),7.21(t,J=5.8Hz,1H),4.88-4.77(m,1H),4.12-3.97(m,2H),3.70-3.63(m,1H),3.56-3.45(m,1H),2.95(d,J=4.7Hz,3H),2.88(t,J=6.3Hz,2H),2.1-1.94(m,2H),1.73-1.6(m,2H),0.94-0.8(m,1H),0.45-0.32(m,2H),0.15(d,J=4.9Hz,2H)ppm.MS:493 m/z(M+H+).
實施例670:N-(2,2-二氟-1-甲基-乙基)胺甲酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯
將在實施例422步驟1中所製備的5-(4-羥基哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(50mg,138μmol)、N,N-二異丙基乙胺(121μL,693μmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(55mg,277μmol)及N-甲基-2-吡咯啶酮(3mL)放入5mL小瓶中。在20℃、15小時後,於室溫添加入1,1-二氟丙-2-胺鹽酸鹽(54mg,416μmol)。在室溫2小時後,將混合物用乙酸乙酯(20mL)及飽和碳酸氫鈉(20mL)稀釋。分離有機層,用水(3x15mL)、氯化銨(15mL)及鹽水(20mL)洗滌,乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮而得到殘留物,經由自動急速層析(5:1庚烷/乙酸乙酯至1:1庚烷/乙酸乙酯;4g管柱)純化該殘留物而得到5-(4-(((1,1-二氟丙-2-基)胺甲
醯基)氧基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(60mg,124μmol,產率89%)。MS:482 m/z(M+H+).
將上述甲酯(60mg,124μmol)及甲胺(6.23mL,12.46mmol)的甲醇(2M)溶液放入25mL圓底燒瓶中。在50℃、5小時後,將混合物濃縮而得到殘留物,經由逆相HPLC純化該殘留物而得到呈固體的標題化合物(27mg,57μmol,產率45%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.26(q,J=4.8Hz,1H),8.75(s,1H),7.52-7.51(m,2H),5.91(td,J=56.1,3.2Hz,1H),4.94-4.81(m,1H),4.09-4.0(m,2H),3.89(brs,1H),3.59-3.48(m,2H),2.95(d,J=4.7Hz,3H),2.00(brs,2H),1.75-1.63(m,2H),1.11(d,J=7.0Hz,3H)ppm.MS:481 m/z(M+H+).
實施例671:N-(2-氟-1-甲基-乙基)胺甲酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯
使用1-氟丙-2-胺鹽酸鹽,使用實施例670中所述之方法而製備呈固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.30-9.22(m,1H),8.75(s,1H),7.51(s,1H),7.26(d,J=8.1Hz,1H),4.84(brs,1H),4.28(dd,J=46.7,5.1Hz,2H),4.07-4.02(m,2H),3.84-3.78(m,1H),3.56-3.46(m,2H),2.95(d,J=4.7Hz,3H),1.99(brs,2H),1.68-1.62(m,2H),1.07(d,J=6.9Hz,3H)ppm.MS:463 m/z(M+H+).
實施例692及實施例693:N-[(1R)-2-氟-1-甲基-乙基]胺甲酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯及N-[(1S)-2-
氟-1-甲基-乙基]胺甲酸[1-[3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]酯(已知絕對構型的分離的鏡像異構物)
經由對外消旋實施例671進行手性SFC(4.6x250mm CHIRALPAK IC管柱;15:85乙醇/庚烷修飾劑與0.1%的二乙胺添加劑)而得到標題化合物。經由與從已知立體化學的光學活性(S)-1-氟丙-2-胺鹽酸鹽原料(可購自市售)所製備的真實評量的鏡像異構物比較手性SFC滯留時間而確定個別鏡像異構物的絕對構型。
第一沖提分液,實施例692,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.26(d,J=4.9Hz,1H),8.75(s,1H),7.51(s,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),4.83(brs,1H),4.28(dd,J=48,4Hz,2H),4.13-4.01(m,2H),3.88-3.72(m,1H),3.56-3.31(m,2H),2.95(d,J=4.8Hz,3H),2.12-1.94(m,2H),1.68-1.56(m,2H),1.07(dd,J=6.9,1.4Hz,3H)ppm.MS:463 m/z(M+H+)
第二沖提分液,實施例693,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.27(q,J=4Hz,1H),8.76(s,1H),7.51(s,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),4.84(brs,1H),4.28(dd,J=48,4Hz,2H),4.13-4.01(m,2H),3.89-3.71(m,1H),3.56-3.31(m,2H),2.95(d,J=4.8Hz,3H),2.13-1.93(m,2H),1.69-1.55(m,2H),1.07(dd,J=6.9,1.4Hz,3H)ppm.MS:463 m/z(M+H+).
實施例780:4-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸環丙基甲酯
使用中間物6及環丙基甲醇,使用實施例793步驟3中所述之方法而製備呈白色固體的標題化合物(160mg,43%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.34(br,1H),8.70(s,1H),7.05(s,1H),3.99(d,J=7.2Hz,2H),3.68-3.75(m,8H),3.10(d J=4.4Hz,3H),1.15-1.19(m,1H),0.61(q,J=5.6Hz,2H),0.34(q,J=5.2Hz,2H)ppm.MS:443 m/z(M+H+).
實施例793及實施例794:(2S,3S)-3-(二甲基胺基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯及(2S,3R)-3-(二甲基胺基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯(已知絕對構型的分離的鏡像異構物)
步驟1:(2S)-3-(二甲基胺基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-羧酸苯甲酯
將(S)-2-甲基-3-側氧基氮雜環丁烷-1-羧酸苯甲酯(205mg,1.0mmol)及二甲胺(150mg,3.0mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)中。添加乙酸(2滴)及三乙醯氧基硼氫化鈉(736mg,3.0mmol),並將反應混合物於室溫攪拌15小時。用乙酸乙酯(100mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)稀釋該反應混合物。分離有機層並用飽和氯化胺溶液(100mL)及鹽水(100mL)洗滌,用Na2SO4乾燥、過濾
並濃縮。經由矽膠管柱層析(戊烷/乙酸乙酯v/v=3:1)純化該粗物質而得到呈無色油狀的標題化合物(150mg,60%)。MS:(M+1)249.1。
步驟2:(2S)-N,N,2-三甲基氮雜環丁烷-3-胺
在步驟1產物(150mg,0.6mmol)的甲醇(15mL)溶液中添加鈀碳(50mg,10%)。將反應混合物於室溫在H2下攪拌過夜。反應完成後,將鈀碳過濾並濃縮濾液,而得到呈白色固體的粗標題化合物(100mg,粗製)。
步驟3:(2S,3S)-3-(二甲基胺基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯及(2S,3R)-3-(二甲基胺基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
在中間物7(300mg,0.84mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(215mg,1.67mmol)、4-二甲基胺基吡啶(105mg,0.84mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(217mg,1.08mmol)。然後將混合物在室溫攪拌4小時。反應完成後,除去溶劑而得到粗中間物。將中間物溶解在乾燥的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中,然後添加N,N-二異丙基乙胺(325mg,2.46mmol)及(2S)-N,N,2-三甲基氮雜環丁烷-3-胺(430mg,粗製)。將反應混合物在50℃攪拌過夜。將所得混合物倒入到水中並用二氯甲烷(3x10mL)萃取。將合併的萃取液真空濃縮。經由逆相HPLC純化殘留物而得到順式標題化合物(19mg,4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.45(br,1H),8.66(s,1H),7.06(s,1H),4.99(s,1H),4.30(s,1H),3.90-3.59(m,4H),3.60(s,2H),3.07-3.01(m,4H),2.10-2.02(m,8H),1.83(s,2H),1.43(s,3H)ppm.MS:500 m/z(M+H+).
及反式標題化合物(46mg,11%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.44(br,1H),8.66(s,1H),7.06(s,1H),4.99(s,1H),4.12(s,1H),3.94-3.85(m,3H),3.73-3.70(m,1H),3.60(s,2H),3.07(d,J=4.8Hz,3H),2.54(s,1H),2.16(s,6H),2.06-2.01(m,2H),1.89-1.80(m,4H),1.42(s,3H)ppm.MS:500 m/z(M+H+).
實施例806:1-甲基-1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羧酸1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
使用中間物7及1-甲基-1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷,使用實施例793中所述之方法而製備呈褐色油狀的標題化合物(203mg,粗製)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.46(s,1H),8.67(s,1H),7.07(s,1H),4.96(s,1H),4.26(d,J=9.3Hz,2H),3.95(d,J=9.9Hz,2H),3.90(d,J=7.7Hz,1H),3.61-3.51(m,2H),3.18(s,2H),3.08(d,J=4.9Hz,2H),2.38(s,2H),2.35(d,J=7.1Hz,2H),2.04(s,3H)ppm. .0%;MS:498 m/z(M+H+).
實施例809:(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸(2S,3S)-1,2-二甲基吡咯啶-3-基酯
步驟1:(2S,3S)-2-甲基吡咯啶-3-醇
用氫氣氛圍沖洗(2S,3S)-3-羥基-2-甲基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯(300mg,1.28mmol)及10%鈀碳(100mg)的混合物的甲醇(20mL)溶液,並在室溫攪
拌過夜。將所得混合物經由矽藻土過濾。真空濃縮濾液而得到呈黃色油狀的標題化合物(130mg,>100%)。LCMS UV吸收是微弱的;MS:102 m/z(M+H+)。
步驟2:(2S,3S)-3-羥基-2-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於0至10℃,在步驟1產物(110mg,1.09mmol)、三乙胺(221mg,2.18mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中逐滴添加焦碳酸二第三丁酯(262mg,1.20mmol)。於室溫攪拌過夜後,將混合物濃縮而得到呈黃色油狀的標題化合物(320mg,>100%)。MS:m/z 146(M+H+).
步驟3:(2S,3S)-2-甲基-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將步驟2產物(320mg,1.09mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(285mg,1.42mmol)、N,N-二異丙基乙胺(281mg,2.18mmol)及4-二甲基胺基吡啶(133mg,1.09)的混合物的二甲基甲醯胺(5mL)溶液在25℃攪拌4小時。將所得混合物濃縮並經由矽膠層析(用乙酸乙酯沖提)純化,而得到呈黃色油狀的標題化合物(194mg,42%)。MS:311 m/z(M-55).
步驟4:(2S,3S)-2-甲基-3-(((1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲醯基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將實施例297步驟3的產物(750mg,0.80mmol)、步驟3產物(194mg,0.53mmol)、N,N-二異丙基乙胺(340mg,1.60mmol)及4-二甲基胺基吡啶(105mg,0.53mmol)的混合物的二甲基甲醯胺(5mL)溶液在50℃攪拌過夜。將所得混合物倒入水中,並用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。用鹽水(2x50mL)洗滌合併的萃取液,用無水硫酸鈉乾燥、濃縮並經由逆相HPLC純化而得到呈白色固體的標題化合物(35mg,6%)。MS:586 m/z(M+H+).
步驟5:(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸(2S,3S)-2-甲基吡咯啶-3-基酯
在步驟4產物(35mg,0.06mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加三氟乙酸(1mL)。在室溫攪拌過夜後,將所得混合物真空濃縮並用胺-甲醇溶液將pH調至9至10。將該溶液濃縮並經由矽膠層析(用二氯甲烷/甲醇,v/v,1/2沖提)純化而得到呈黃色油狀的標題化合物(136mg,>100%)。MS:486 m/z(M+H+).
步驟6:(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸(2S,3S)-1,2-二甲基吡咯啶-3-基酯
將步驟5產物(136mg,0.28mmol)、37%甲醛水溶液(68mg,0.84mmol)及氰基硼氫化鈉(53mg,0.84mmol)的混合物的甲醇(5mL)溶液在室溫攪拌過夜。濃縮混合物並經由逆相HPLC純化而得到呈褐色固體的標題化合物(10mg,9%)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.69(s,1H),7.36(s,1H),5.14(s,1H),4.33(d,J=13.4Hz,2H),3.74(d,J=10.5Hz,1H),3.26(d,J=13.7Hz,2H),3.15(t,J=8.4Hz,1H),3.07(s,3H),2.40-2.22(m,5H),2.23-2.13(m,1H),2.07(d,J=9.8Hz,2H),1.76(dd,J=20.2,9.2Hz,1H),1.59(dd,J=20.3,10.7Hz,2H),1.14(t,J=14.1Hz,3H)ppm.MS:500 m/z(M+H+).
實施例816:(1-(3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸異丙酯
使用實施例297步驟3產物及丙-2-醇,使用實施例809中所述之方法而製備呈白色固體的標題化合物(82mg,25%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.41(br,1H),8.66(s,1H),7.05(s,1H),4.92(s,1H),4.60(s,1H),4.21(d,J=13.2Hz,2H),3.80(s,1H),3.21(m,2H),3.06(d,J=4.8Hz,3H),2.15(d,J=18Hz,2H),1.54(m,2H),1.24(d,J=6Hz,6H)ppm.MS:445 m/z(M+H+).
實施例822:氧雜環丁烷-3-基胺甲酸(+/-)-順-(1S,3S)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁酯
步驟1:(+/-)-順-(1s,3s)-3-(苯甲氧基)環丁-1-醇
於-78℃,在3-(苯甲氧基)環丁-1-酮(10g,57.0mmol)的四氫呋喃(75mL)溶液中逐滴添加三-第二丁基硼氫化鋰(L-selectride)(62.5mL,62.5mmol),並在-78℃攪拌1小時。然後將混合物升溫至室溫1小時。添加入碳酸氫鈉飽和溶液(30mL),然後冷卻至0℃,並添加入30%過氧化氫(10mL)。將反應混合物用水稀釋,並用乙酸乙酯(100mLx3)萃取。將合併的萃取物用無水Na2 SO4乾燥並濃縮,而得到呈白色固體的粗標題化合物(11.2g,100%)。MS:179 m/z(M+H+).
步驟2:(+/-)-順-5-((1s,3s)-3-(苯甲氧基)環丁氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
在中間物5(12g,40.8mmol)的四氫呋喃(150mL)溶液中添加步驟1產物(11.2g,粗製)及第三丁氧化鉀(12g,107mmol)。將混合物在90℃攪拌2小時。然後將反應混合物用水(100mL)洗滌並用二氯甲烷(100mLx3)萃取。將合併
的萃取液用無水Na2SO4乾燥、濃縮並經由層析純化,而得到呈白色固體的標題化合物(5.3g,30%)。MS:347 m/z(M+H+).
步驟3:(+/-)-順-5-((1s,3s)-3-羥基環丁氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
步驟2產物(5.3g,12.2mmol)的甲醇(100mL)溶液中添加入鈀碳(500mg,10%)及乙酸(1mL)。將反應混合物於室溫在H2下攪拌過夜。反應完成後,過濾鈀碳並濃縮濾液,而得到呈白色固體的粗標題化合物(4.6g)。
步驟4:氧雜環丁烷-3-基胺甲酸(+/-)-順-(1s,3s)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁酯
使用步驟3產物及氧雜環丁烷-3-胺,使用實施例793步驟3產物中所述之方法而製備呈白色固體的標題化合物(59mg,36%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.05(br,1H),8.75(s,1H),7.10(s,1H),5.38(s,1H),4.94-4.85(m,5H),4.53(s,2H),3.10-3.08(m,6H),2.40-2.34(m,2H)ppm.MS:445 m/z(M+H+).
實施例833:((S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基)胺甲酸(+/-)-順-(1S,3R)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)環丁酯
使用中間物28,使用實施例822中所述之方法而製備呈白色固體的標題化合物(60mg,24%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.08(br,1H),8.76(s,1H),7.11(s,1H),4.95-4.87(m,3H),4.02-3.92(m,3H),3.11(d,J=4.8Hz,3H),3.09-3.05(m,1H),2.42-2.35(m,2H),1.28(d,J=6.8Hz,3H)ppm.MS:516 m/z(M+H+).
實施例835:4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸4-氟-1-甲基吡咯啶-3-基酯
步驟1:4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸1-(第三丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-3-基酯
在中間物17(205mg,1.00mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(387mg,3.00mmol)、4-二甲基胺基吡啶(122mg,1.00mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(200mg,1.00mmol)。在室溫4小時後,將混合物濃縮,溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中,並用N,N-二異丙基乙胺(387mg,3.00mmol)及3-氟-4-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯處理(433mg,0.95mmol)。於90℃攪拌過夜後,將所得混合物倒入水中,並用二氯甲烷(3x10mL)萃取。將合併的萃取液真空濃縮而得到殘留物,經由矽膠管柱層析(戊烷/乙酸乙酯v/v=1:1)純化該殘留物,而得到呈黃色固體的標題化合物(267mg,47%)。純度>92%,MS:591 m/z(M+H+)。
步驟2:4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸4-氟吡咯啶-3-基酯
在步驟1產物(267mg,0.46mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加三氟乙酸(2mL)。在室溫攪拌過夜後,將所得混合物真空濃縮,然後用氨-甲醇溶液將甲醇溶液調至pH=9至10。將溶液濃縮,與二氯甲烷一起研磨,並過濾。濃縮濾液而得到呈淺黃色固體的標題化合物(205mg,92%)。MS:491 m/z(M+H+),純度:92%。
步驟3:4-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸4-氟-1-甲基吡咯啶-3-基酯
將步驟2產物(205mg,0.42mmo)、37%甲醛水溶液(102mg,1.26mmol)、氰基硼氫化鈉(80mg,1.26mmol)及甲醇(5mL)的混合物在室溫攪拌過夜。將所得混合物濃縮,並經由逆相HPLC純化而得到呈白色固體的標題化合物(86mg,42%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.05(s,1 H),8.78(s,1 H),7.15(s,1 H),5.22(m,3 H),3.83(m,2 H),3.56(m,2 H),3.18(m,5 H),2.83(m,1 H),2.77(m,1 H),2.45(s,3 H),2.11(m,4H)ppm.MS:505 m/z(M+H+).
實施例853:6-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基酯
使用中間物25及(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-醇,使用實施例835步驟1中所述之方法而製備呈白色固體的標題化合物(36mg,12%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.13(s,1 H),8.76(s,1 H),7.10(s,1 H),5.19(m,1 H),5.04(m,1 H),4.03(m,6 H),3.13(d,J=5.2Hz,3 H),2.38(m,2 H),1.35(m,3 H)ppm.MS:542 m/z(M+H+).
實施例858:(S)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸(R)-2-(三氟甲氧基)丙酯
步驟1:1H-咪唑-1-羧酸(R)-2-(三氟甲氧基)丙酯
將(R)-2-(三氟甲氧基)丙-1-醇(260mg,1.81mmol)及1,1'-羰基二咪唑(440mg,2.72mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)中。在25℃ 16小時後,將反應混合物用飽和氯化胺(30mL)淬滅並用二氯甲烷(30mL)萃取。將有機層用Na2SO4乾燥、過濾並濃縮而得到標題化合物(300mg,粗製),該標題化合物不需進一步純化而用於下一步驟中。MS:239 m/z(M+H+).
步驟2:(S)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在(S)-3-羥基吡咯烷啶-1-羧酸第三丁酯(477mg,2.6mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中一次添加第三丁氧化鉀(286mg,2.6mmol)。10分鐘後,添加入中間物5(500mg,1.7mmol),並將反應混合物回流攪拌1小時。經由添加水(10mL)而淬滅該反應,並將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)及乙酸乙酯(10mL)稀釋,並用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。將萃取液用鹽水(50mL)洗滌,乾燥(Na2SO4)、過濾並真空濃縮,而得到黃色油狀物,經由矽膠管柱層析(戊烷/乙酸乙酯:1/1)純化該黃色油狀物,而得到呈黃色油狀的標題化合物(655mg,87%)。MS:346 m/z(M+H+).
步驟3:(S)-N-甲基-5-(吡咯啶-3-基氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺
將步驟2產物(655mg,1.47mmol)及鹽酸二氧雜環己烷溶液(10mL,40mmol,4M)的混合物於室溫攪拌2小時。真空濃縮後,將殘留物於室溫在乙醚(20mL)中攪拌1小時而得到固體物,並將其過濾。將固體溶解於二氯甲烷(20mL)中,並用碳酸氫鈉水溶液將其pH調至8。分離有機層,用Na2SO4乾燥,
並真空濃縮而得到呈褐色固體的標題化合物(195mg,產率:64%)。MS:346 m/z(M+H+).
步驟4:(S)-3-((3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸(R)-2-(三氟甲氧基)丙酯
將步驟3產物(195mg,0.565mmol)、步驟1產物(135mg,0.565mmol)及N-羥基琥珀醯亞胺(97mg,0.85mmol)的混合物的乙腈(10mL)溶液於60℃在氮氣氛圍下攪拌6小時。冷卻至室溫後,真空除去溶劑,並經由逆相HPLC純化殘留物而得到呈淺黃色固體的標題化合物(84mg,產率:24%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.98(d,J=3.4Hz,1H),8.77(s,1H),7.13(d,J=4.1Hz,1H),5.57(s,1H),4.65-4.47(m,1H),4.32-3.97(m,2H),3.94-3.54(m,4H),3.10(d,J=4.8Hz,3H),2.32(m,2H),1.45-1.28(m,3H)ppm.MS:516 m/z(M+H+).
實施例866:(2R,4R)-2-甲基-4-((6-甲基-3-(甲基胺甲醯基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸(S)-1-環丙基乙酯
使用如中間物17的製法從中間物15及(2R,4S)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯所製備的N,6-二甲基-5-(((2S,4S)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧醯胺(MS:388 m/z(M+H+)),及1H-咪唑-1-羧酸(S)-1-環丙基乙酯,使用實施例858中所述之方法而製備呈無色油狀的標題化合物(43mg,68%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.14(br,1H),8.65(s,1H),5.41-5.40(m,1H),4.57-4.54(m,1H),4.36-4.28(m,1H),4.10-4.06(m,1H),3.38-3.31(m,
1H),3.10(d,J=7.2Hz,3H),2.51(s,3H),2.21-2.06(m,3H),1.99-1.90(m,1H),1.39(d,J=6.8Hz,3H),1.35(d,J=6.0Hz,3H),1.04-0.98(m,1H),0.55-0.40(m,3H),0.23-0.26(m,1H)ppm.MS:未檢測到所需質量。
UGT8活性
檢測及測量化合物的UGT8抑制特性的測定法
實施例871:硫脂(SFT)合成抑制的體外測定:
對於進行中等通量篩選,將庫藏化合物分配到CellBIND 384孔板中,最終濃度為10μM。將OE19細胞(Sigma)在RPMI 1640+ L-麩醯胺酸及XX% Hyclone中生長至70至90%匯合度;用胰蛋白酶消化而獲得懸浮液,並按每孔2500個細胞等分,總孔體積為50μl。將孔板在5% CO2中於37℃培養72小時;除去上清液,將孔板乾燥,加熱密封,並保存在-20℃直至進行分析。
對於IC50的測定,遵循相同的步驟,不同之處在於將測試化合物劑量減少及三重複地添加到平板中,以產生濃度反應曲線。
硫脂(SFT)的質譜分析:
將測定板解凍,添加85μl流動相B(5mM甲酸銨+0.2%甲酸的50:50甲醇:乙腈溶液)。添加15μl的20ng/ml C17 SFT的流動相B溶液作為內標準品。
使用與配備有四個泵的Thermo Scientific Multiplex系統(LX-4)連接的Applied Biosystems API-4000三重四極桿質譜儀對SFT進行分析。使用Waters Acquity UPLC BEH C8 2.1 x 50mm管柱(粒徑為1.7um)對用化合物處理過的OE19細胞樣品或2B5小鼠細胞進行層析。使用以下流動相進行層析。流動相A(MPA):0.2%甲酸與5mM甲酸銨的去離子水溶液;MPB:參見上文。LC方
法在等度模式下使用95%MPB及5%MPA以1ml/min的流速及60℃的管柱溫度在4個連續運行的管柱運行。
三重四極桿質譜儀以負電離模式運行,監測以下MRM躍遷以及使用以下參數:
電噴霧電壓為-4500kV,離子源溫度為550℃。
半乳糖神經醯胺(GalCer)的質譜分析:
使用與配備有四個泵的Thermo Scientific Multiplex系統(LX-4)連接的Applied Biosystems API-5000 MS/MS系統對GalCer及葡萄糖神經醯胺(GlcCer)進行分析。在下列條件下,使用Waters Cortecs HILIC 2.7um,2.1 x 100mm管柱對用化合物處理過的細胞進行層析:流動相A(MPA):96%乙腈、1%去離子水、2%甲醇、1%乙酸及5mM乙酸銨;流動相B:80%甲醇、20%去離子水、1%乙酸及5mM乙酸銨。
將液相層析(LC)方法發展成用於4個連續運行的管柱。初始梯度從100% MPA開始在2分鐘內下降到75% MPA,隨後以75% MPA進行0.08分鐘的管柱洗滌步驟,以及在2.28分鐘回到初始條件。將管柱平衡2.54分鐘,總運行時間為4.82分鐘。流速為0.5ml/min,且將管柱維持在室溫。
MS/MS方法:正電離模式;參數:
電噴霧電壓為-4500kV,離子源溫度為50℃。
以下表3中提供本文所公開化合物的IC50測定值:
效價等級:A<0.1uM;0.1uM<B<1uM;1uM<C
實施例872:急性體內模型:小鼠腎臟中的標靶接合
最初評估體內標靶接合是在成年小鼠腎臟模型中評估重新合成抑制。選擇此模型是因為在腎臟中高比例的GalCer及SFT合成以及周轉率促進了急性一日模型的發展,該模型評估單次給予不同劑量化合物的效果。經由測量摻入GalCer及SFT中的13C6半乳糖(13C-Gal;CIL,cat#CLM-1570-pk)的量來確定重新合成的抑制。
在開始研究之前,將5隻6至9週齡的雄性C57Bl/6小鼠(Charles River Laboratories)組維持在ALAAC認可的飼養箱中,並使其食物及水自由攝入,並使其適應1星期。3至5個劑量組接受調配成臨床可接受的製劑的測試物,經由餵食管餵食;對照組僅接受載體。給予測試物1小時後,動物接受腹膜內(i.p.)注射13C-Gal(3g/kg);給予測試物5小時後,對動物施行安樂死並取下腎臟,並分成兩個縱向樣品,將其急凍並在-80℃保存,直到處理測試物的組織暴露及脂質分析(GalCer及SFT)。通常,還收集腦及血漿樣品用於測試物暴露。以下表4列出對各個化合物的腎臟組織暴露及脂質分析結果。
實施例873:急性體內模型:小鼠腦中的標靶接合
因為MLD主要是中樞神經系統(CNS)的疾病,所以證明在腦中的標靶接合至關重要。成年小鼠髓鞘中SFT的生合成及周轉率很低,因此有必要建立重新合成抑制的短期急性模型。為此,我們利用一個事實,即與大多數發育性髓鞘形成發生在子宮內的靈長類動物不同,囓齒類動物在出生後第14天(P14)與P22之間會發生最高的髓鞘形成。
使在P14與P21之間年齡匹配的5隻新生小鼠組接受調配成臨床可接受的製劑的測試物,經由餵食管餵食;對照組僅接受載體。給予測試物1小時後,動物接受i.p.注射13C-Gal(3g/kg);給予測試物5小時後,對動物施行安樂死並取下腦並解剖,以回收中後腦,將其急凍並在-80℃保存,直到進行分析。還收集血漿樣品用於測試物暴露分析。以下表4列出對各個化合物的腦暴露及脂質分析結果。
SFT的質譜分析
使用液相層析及串聯式質譜分析法(LC-MS/MS)進行神經鞘脂質(SLs)的定量分析。簡言之,要萃取葡萄糖神經醯胺(GlcCer)、半乳糖神經醯胺(GalCer)及硫脂(ST),而將等份的10μL小鼠組織均質物(100mg/ml的水溶液)與1mL萃取溶液(0.2%甲酸;含內標準品(IS)的5mM甲酸銨的(50:50)甲醇:乙腈(v/v)溶液)混合。使用C17-ST及D35標記的C18-GalCer用於IS。將混合物渦旋並離心。將所得上清液轉移至HPLC小瓶中,以進行LC-MS/MS分析。使用Waters Acquity UPLC及Atlantis HILIC矽膠管柱(2.1mm x 150mm,3μm顆粒,Waters Corp.,Milford,MA)分離GlcCer及GalCer,並經由API 5000三重四極桿質譜儀(Applied Biosystems,Foster City,CA)在MRM模式下進行分析。使用Waters Acquity UPLC及BEH C18管柱(2.1mm x 50mm,1.7μm顆粒,Waters Corp.,
Milford,MA)分析ST,並經由API 6500三重四極桿質譜儀(Applied Biosystems,Foster City,CA)以MRM模式進行分析。
MLD化合物的分析法
使用探索性液相層析與串聯式質譜(LC MS/MS)方法確定MLD方案中測試化合物的血漿及組織濃度。簡言之,首先將組織樣品用20%乙腈的水溶液以1:4的比例(1.00g組織與4.00mL溶液)均質化。然後使用蛋白質沉澱經由內標準溶液(RP-107的乙腈溶液)而處理血漿及組織均質物樣品。使用Phenomenex Kinetex C8管柱進行層析分離。經由串聯式質譜(MS/MS)監測多個質量躍遷。在空白對照血漿或組織均勻物中製備校準標準品及質量控制樣品。使用峰面積比(分析物對IS)對分析物濃度的加權線性回歸分析(1/x2)而產生校準曲線。使用各分析物的適當校準曲線來計算血漿或組織樣品中分析物的濃度。
效價等級:A>80%;40%<B<80%;C<40%
用藥
本文所述的用於單一療法及聯合療法的化合物的劑量方案通常由熟練的臨床醫生確定,並且預期取決於特定受影響個體的臨床狀況而顯著變化。確定用於治療囊腫纖維化或(及/或)CFTR調控的劑量方案的一般原理是技術
人員所熟知的。可以從本主題的所屬領域中許多熟知的參考文獻中獲得劑量方案的指導。特別地,可以經由審視本文所引用的具體參考文獻而獲得進一步的指導。在某些具體例中,這樣的劑量可以在約0.5mg/kg至約300mg/kg的範圍內,例如,約5mg/kg至約60mg/kg(如,5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg及60mg/kg)經由腹膜內、口服或等價每天給藥1至5次。這樣的劑量可以在約5mg/kg至約5g/kg的範圍內,較佳約10mg/kg至約1g/kg經由口服、腹膜內或等價每天給藥1至5次。在具體例中,劑量範圍為約10mg/天至約500mg/天(如,10mg/天、20mg/天、30mg/天、40mg/天、50mg/天、60mg/天、70mg/天、80mg/天、90mg/天、100mg/天、110mg/天、120mg/天、130mg/天、140mg/天、150mg/天、160mg/天、170mg/天、180mg/天、190mg/天、200mg/天、210mg/天、220mg/天、230mg/天、240mg/天、250mg/天、260mg/天、270mg/天、280mg/天、290mg/天、300mg/天)。特別佳為
口服劑量範圍是約50mg至約100mg,其中該劑量例如每天一次。本文所述化合物的特定口服劑量範圍是約5mg/kg/天至約600mg/kg/天。本文所述的化合物的特定口服劑量範圍是約1mg/kg/天至約120mg/kg/天,如,1mg/kg/天、5mg/kg/天、10mg/kg/天、15mg/kg/天、20mg/kg/天、25mg/kg/天、30mg/kg/天、35mg/kg/天、40mg/kg/天、45mg/kg/天、50mg/kg/天、55mg/kg/天或60mg/kg/天、65mg/kg/天、70mg/kg/天、75mg/kg/天、80mg/kg/天、85mg/kg/天、90mg/kg/天、95mg/kg/天、100mg/kg/天、105mg/kg/天、110mg/kg/天、115mg/kg/天或120mg/kg/天。
本文引用的所有專利、公開的申請案以及參考文獻的教導經由引用全部併入本文中。
儘管已經特定地顯示並參照其示例具體例而說明本文所述的實施例,但是所屬技術領域人員將理解,在不脫離隨附的申請專利範圍所涵蓋的範圍下,可以在其形式及細節上進行各種改變。
Claims (22)
- 一種式(I)化合物,(a)X2為CR2或N;(b)X5為CR7或N;(c)X6為CR1或N;(d)Y為-CN、C1-4烷基、-C(O)NRaRb、-NRa-C(O)-Rb、-C(O)ORa、-C(O)Ra、雜芳基或-S(O)2NRaRb,其中C1-4烷基或雜芳基可被0至3次出現的Rz取代;(e)各Ra獨立地為H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、-C1-4烷基-C3-9環烷基或C3-9環烷基;(f)各Rb獨立地為C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-9環烷基或-C1-4烷基-C1-4烷氧基;或當Y為-C(O)NRaRb時,Ra與Rb可與它們所連接的氮原子一起形成被0至3次出現的Rx取代的雜環烷基;(g)R7為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S(O)2-NRaRb-或雜芳基;(h)R1為氫、鹵基、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-NH3、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2、C3-9環烷基或雜環烷基,其中各-NH(C1-4烷基)、環烷基或雜環烷基被0至5次出現的Rz取代;(i)R2為氫、鹵基、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-9環烷基;(j)A1為鍵、C1-4伸烷基、-O-、-O-C1-4伸烷基、-C2-4伸烯基、-C2-4伸炔基、-NRa、-NRa-C1-4伸烷基-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-;(k)L為芳基、雜芳基、C3-12環烷基、3至12員雜環烷基或3至12員雜環烯基,其各自可被0至3次出現的Rx取代;(l)A2為鍵、-O-、-NRa-、-C1-4-烷基-NRa-、-C(O)-、-C1-4烷基-C(O)-、-O-C(O)-、-C1-4烷基-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C1-4烷基-C(O)-O-、-O-C(O)-O-、-S(O)2-、-NRa-S(O)-、-C1-4-烷基-NRa-S(O)-、-NRa-S(O)2-、-C1-4-烷基-NRa-S(O)2-、-C(O)-NRa-、-C1-4烷基-C(O)-NRa-、-NRa-C(O)-、-C1-4-烷基-NRa-C(O)-、-O-C(O)-NRa-、-C1-4-烷基-O-C(O)-NRa-、-NRa-C(O)-O-或-NRa-C(O)-NRa-、-NRa-CH2-C(O)-NRa-、-O-CH2-C(O)-NRa-、-C(O)-O-CH2-C(O)-、-C(O)-NRa-CH2-C(O)-;(m)R4為氫、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-9環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基,其中R4的各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基被0至5次出現的R5取代;(n)R5為OH、鹵基、CO2H、C1-4烷基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、-O-C1-4鹵烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基、-N(Ra)2、-CH2N(Ra)2、-N(Ra)-S(O)-C1-4烷基、-N-(Ra)-S(O)2-C1-4烷基、-NO2、-CN、-CH2CN、C3-9環烷基、-O-C3-9環烷基、-C1-4烷基-C3-9環烷基、-O-C1-4烷基-C3-9環烷基、-C1-4烷基-O-C1-4鹵烷基、雜環烷基、-C1-4烷基-雜環烷基、芳基、-O-芳基、雜芳基、-O-雜芳基、C1-4-烷基-雜芳基、芳烷基或-O-芳烷基,其中各烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基被0至3次出現的Rw取代;(o)各Rw獨立地為鹵基、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或-C1-4烷氧基;(p)各Rx獨立地為鹵基、-OH、C1-4烷基、-C1-4烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)-N(Ra)2、-O-C(O)-N(Ra)2、-N(Ra)2、-CH2N(Ra)2、雜環烷基、-O-雜環烷基、-O-芳基或-O-雜芳基;及(q)各Rz獨立地為氫、鹵基、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-9環烷基。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物,其中R2為氫、C1-4烷基(如,甲基)或鹵基(如,氟、氯或溴)。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之化合物,其中R7為C1-4烷基(如,甲基)或氫。
- 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物,其中Y為CN、-C(O)Ra、C1-4烷基、-NRa-C(O)-Rb、雜芳基,Y為-C(O)ORa或-C(O)NRaRb。
- 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述之化合物,其中R1為氫、-OH、鹵基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C3-9環烷基或雜環烷基。
- 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述之化合物,其中A1為-O-、C1-4伸烷基、鍵、-O-C(O)-、-C(O)-、-NRa-或-NRa-C1-4伸烷基。
- 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述之化合物,其中A2為鍵、-C(O)-O-、-OC(O)-NRa-、-OC(O)-、-O-、-C(O)-、-NRa-C(O)-O-、-NRa-C(O)-NRa-、-C(O)-NRa-、-C1-4烷基-C(O)-NRa-、-C1-4烷基-O-C(O)-NRa-、-O-C(O)-O-、-NRa-C(O)-、-NRa-、-S(O)2-、-C1-4烷基-C(O)-、-C1-4烷基-NRa-、-C1-4烷基-NRa-S(O)-或-C1-4烷基-C(O)-O-。
- 如申請專利範圍第15項所述之化合物,其中A2為鍵、-C(O)-O-、-OC(O)-NRa-、-OC(O)-、-O-、-NRa-C(O)-O-、-C1-4烷基-C(O)-NRa-、-C1-4烷基-O-C(O)-NRa-或-NRa-。
- 如申請專利範圍第1項至第16項中任一項所述之化合物,其中R4為氫、-OH、被0至5次出現的R5取代的C1-6烷基、雜環烷基、環烷基或雜芳基。
- 如申請專利範圍第1項至第17項中任一項所述之化合物,其中R5為鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、-O-C1-4鹵烷基、氰基、C3-9環烷基、C1-4烷基-C3-9環烷基、-O-C1-4烷基-C3-9環烷基或雜環烷基,其中各環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基被0至3次出現的RW取代。
- 一種醫藥組成物,包括申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述之化合物及一種或多種其藥學上可接受鹽。
- 一種治療疾病或障礙的方法,其中該方法包括將藥學有效量的申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述之化合物或申請專利範圍第19項所述之組成物給予有此需要的患者。
- 如申請專利範圍第20項所述之方法,其中該疾病或障礙是克拉培氏病(KD)。
- 如申請專利範圍第20項所述之方法,其中該疾病或障礙是異染性腦白質退化症(MLD)。
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