TW200848042A - Quinoline-carboxamide derivatives as P2Y12 antagonists - Google Patents

Quinoline-carboxamide derivatives as P2Y12 antagonists Download PDF

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Tilo Weiss
Gerhard Hessler
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Description

200848042 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於具式I之化合物類，
5 J 其中，Ri、R2、R3、R4、R5、R6、z、A、B、E、χ、 Q、J、V、G及M具有被定義於下面之意義，此式I的化 合物為有用的藥學上活性化合物類，它們對於血小板呈現 10 強力的抗凝集效果並因此有抗血^检的效果而適於，例如， 供治療及預防心血管的疾病類，例如，血栓性栓塞疾病 (thromboembolic diseases)或再狹窄（restenoses)，它們為血 小板ADP受體P2Y12之可逆的拮抗劑且通常可被應用於 存在不想要的血小板ADP受體P2Y12被活化之狀況或用 15 於治療或預防想要抑制血小板ADP受體P2Y12之情況， 本發明也關於用於製備式I的化合物之方法、彼等之用 途，特別是作為醫藥品中之活性成分，以及包含彼等之藥 學的製劑。 20 【先前技術】 200848042 在工業化社會裡，金栓併發症（complications)是主要 死因之一，與病理的血栓形成相關的病況，其實例包括·· 深層靜脈血栓形成（deep vein thrombosis)、靜脈性及動脈 血栓栓塞（venous and arterial thromboembolism)、血栓靜脈 5 炎（thrombophlebitis)、冠狀和大腦動脈血栓形成（c〇ronary and cerebral arterial thrombosis)、大腦栓塞（cerebral embolism)、腎臟栓塞和肺栓塞（renal embolism and pulmonary embolism)、瀰漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation)、短暫性腦缺血發作（transient 10 ischemic attacks)、中風、急性心肌梗塞、不穩定的心絞痛 (unstable angina)、慢性穩定的心絞痛、周邊血管病、子癇 前症/子癲症（preeclampsia/eclampsia)、以及血栓性血小板 減少性紫斑症（thrombotic cytopenic purpura);或者也可能 發生於進行侵入性治療期間或之後，包括，血管内裝置及 15 修復體（endovascutar devices and pro theses)之插入、頸動脈 内膜切除術（carotid endarterectomy)、血管成形術 (angioplasty)、CABG(冠狀動脈繞道接枝）手術、血管接枝 手術、及支架置放手術、栓塞性及再狹窄性併發症 (thrombotic and restenotic complications)。 20 在這些血管内的栓塞事件中，血小板的粘附及聚集扮 演一種關鍵性的角色，藉由自循環的細胞及内襯於血管的 受傷之内皮細胞釋放的媒介物或藉由曝露的次内皮的基 質分子，例如，膠原，或藉由形成於凝血級聯的凝血酶 (thrombin)，可使金小板被活化，此外，血小板可在生病 200848042 的血管内因南勇力之血液流動而被活化，被活化後，原在 血管系統中自由游走之血小板，會與其他的細胞聚集在i B受處形成一種血检並再補充更多的血小板以發展成 血栓塊，在此過程期間，血栓可成長至足夠大以部分地或 5 完全地阻斷動脈血管。 在停滯或血液緩慢流動的地帶也可能在靜脈内形成 血栓，這些靜脈血拴，由於其能輕易地分開一部分的自 己，而可能製造出游走循環系統内之血栓子，這些游走的 血栓子可阻斷其他的血管，像是肺部的或冠狀動脈，其可 ° 導致上述病理的結果，例如，肺的或冠狀動脈的栓塞。 總而言之，就靜脈的栓塞，發病率及死亡率主要發生 於企管的栓塞或很久的阻塞之後，而動脈的血栓，藉由局 部阻塞會造成嚴重的病理狀況。 經由許多的研究證明，ADP (腺苷5，-二磷酸）是血小板 5 活化作用和凝聚的一個重要媒質物，因此它在動脈血栓形 成的啟動和進展扮演一個關鍵角色（Maffrand，et al.， Thromb· Haemostas· (1988); 59: 225-230: Herbert, et al·，
Arteriosci· Thromb. (1993)，13: 1171-1179)。 在被各種化合物（例如，膠原及凝血酶）活化時，ADP 0 就從脈管中之血小板，以及自損壞的血液細胞、内皮或組 織被釋放，此ADP-誘發的血小板凝集之觸擊點為，藉由 其結合至被表現在人類血小板的衆膜上之兩個專性的G 蛋白偶合的受體：P2Yi、及P2Y12, ADP結合至這些受體， 誘發腺苦酸環化酶(adenylyl cyclase)的抑制及細胞内信號 200848042 路徑之調整，例如，細胞内Ca2+之流入及動員、活化膦酸 肌醇-3 激酶(phosphoinositide-3 kinase，PI3K)、形狀改變、 其他媒質物之分泌、及血小板凝集（Dangelmaier，et al. Thromb. Haemost· (2001)，85: 341-348)，藉由 ADP 活化作 5 用導致更多血小板的補充並更穩定現有的血小板聚集 體，Ρ2Υι受體之活化，導致弼從細胞内的儲存處被動員出 來、血小板形狀改變以及發動凝集反應。 藉由ADP活化Ρ2Υ12受體（也稱之為HORK3、 P2RY12、SP1999、P2TAC、或 P2YAC)，導致腺苷環化酶 10 的抑制及ΡΙ3Κ之活化，Ρ2Υ12的活化為血小板分泌及血小 板聚集體的安定所必需（Gachet，Thromb. Haemost. (2001)， 86，222-232; Andre, et al·，J· Clin· Invest·，（2003)，112, 398-406) 〇 有許多報告有關於直接地或間接地作用ADP-依賴的 15 血小板凝集的合成的抑制劑類，其具有抗血栓栓塞的活 性。
V 口服上具活性之嗟吩并吼咬類（thienopyridines)，嗟氯 ϋ比^(ticlopidine)及氣σ比多（clopidogrel)，會與 P2Y12 受體 進行共價結合反應並在生體内導致一種不可逆之血小板 2〇 抑制作用，它們也抑制經放射線標記的ADP受體興奮劑 2-甲基硫腺核苷5’-雙磷酸鹽結合至血小板，及其他ADP-依賴的事件（Savi，et al·，Thromb Haemost· (2000)，84: 891-896) 〇
Bryant et al· (WO 2002/098856 及 W02004/052366)揭 200848042 露，喹啉衍生物類，經由抑制血小板ADP受體，為有用 的抗栓塞劑；Watanuki et al·在 W02005/009971 及 Koga et al·在W02006/077851中揭露，使用喹啉酮衍生物類及4_ 喹啉酮-3-碳醯胺衍生物類作為P2Y12抑制劑類。 5 然而，除了要為有效的P2Y12拮抗劑類，以便括抗内 生的ADP對其血小板ADP受體之影響外，這樣的拮抗劑 也有必要具有另外的有利特質，例如，在血液及肝臟中的 穩定性及相對其他沒有意欲協同或拮抗（ag〇nism or antagonism)之受體類之選擇性，就有效的及具有上述優點 1〇 之低分子量的P2Y12拮抗劑類，仍有持續的需求。 本發明得以滿足上述之需求，係藉由提供具式j的新 穎化合物，其呈現較佳的P2Y12拮抗的活性並為具有乾/言 的生物可利用性之有利的藥劑。 ° 15 【發明内容】 S 因此，本發明關於具式I之化合物。
V-G-M
20 其中 200848042 E 為3-至10-成員的雜環性殘基，含有一個氮原子及達 0、1、2、或3個另外挑選自氮、硫或氧之雜原子， 其中的雜環性殘基為單環的、雙環的或一種螺-雜環 且藉由其氮原子被接至羰基碳原子且其中所述之雜 環性殘基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個的R7取代， X 為挑選自氮原子或C-R8， Q 為挑選自 1) 一個共價鍵， 10 15 20 2) -(C2-C1G)-烯烴基_， 3) -(C2-C1G)_ 炔烴基-， 4) -(CcrC4)-亞烷基-CH(OHHC〇-C4)-亞烷基-， 5) -(C0-C4)-亞烧基-〇-(C〇-C4)-亞烧基-’ 6) -(C〇-C4)-亞烷基-O-C(O)-N(R10)-(C(rC4)-亞烷基-， 7) -(C0-C4) -亞烧基- C(0)-(C〇-C4) -亞烧基-’ 8) -(C0-C4)_亞烷基-C(O)-O-(C0-C4)-亞烷基-， 9) -(C0-C4)-亞烧基-C(0)-N(R10)- ’ 10) -(C0-C4)-亞烷基-N(Rl〇HC0-C4)-亞烷基-， 11) -(C0-C4)-亞烷基-N(R10)-C(〇HC0-C4)-亞烷基-， 12) -(C0-C4)-亞烧基-N(R10)-C(0)-0-(C〇-C4)-亞烧基-’ 13) -(C(rC4)-亞烷基-N(R10)-C(0)-N(R1〇HC〇-C4)-亞 烧基-， 14) -(c0-c4)-亞烷基-n(rio)-so2-(c0-c4)-亞烷基-， 15) -(C〇-C4)-亞烷基-：^(1110-802屮1110-((：〇-<34)-亞烷 -11 - 200848042 基-， 16) -(C0-C4)-亞烷基-S-(C〇-C4)-亞烷基-， 17) -(CVC4)-亞烷基-S(〇HC〇-C4)-亞烷基-， 18) -(C0-C4)-亞烧基_S〇2-(C〇-C4)-亞烧基-， 5 10 15 20 19) -(C〇-C4)-亞烷基-S02-N(Rl〇HC(rC4)-亞烷基-， 20) -(CVQ)-亞烷基-(C3-C8)-環烷基-(CVC4)-亞烷基-， 21) -(C〇-C4)-亞烧基-苯基-(C6-Ci4)-芳基，或 22) -(C0-C4)-亞烷基-雜環基-(C0-C4)-亞烷基-，其中雜 環基為單或雙環且含有3至15個環碳原子且其 中1或多個的環碳原子被置換成1、2、3或4個 挑選自氮、硫或氧之雜原子，且其中所述的雜環 基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個的 R14取代；且其中的烷基殘基彼此獨立地為無取 代的或帶有單-、二-或三-個的下述取代基：鹵 素、-NH2、-OH、或-(C3-C6)-環烷基，其中環烷 基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個的 鹵素、_NH2 或-OH之取代基取代； 為 1) 氫原子， 2) -(CrC6)-烧基，其中烧基彼此獨立地為無取代的 或經單-、二-或三-個的R13取代， 3) -(C(rC4)-亞烷基-O-CHHCVQ)-氟亞烷基 -CH2-0-(CrC4)-烷基， 4) -(C〇_C4)_ 亞烷基-C(0)_R11， -12- 200848042 5) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)-0-Rll， 6) -(C0-C4)-亞烷基-CCOVCHCVQ)-亞烷基 -0-C(0)-R17,其中_(CrC4)-亞烷基彼此獨立地為 無取代的或經單-、二-或三-個的R15取代， 7) -(CVCzO-亞烷基-C^CO-CKCVQ)-亞烷基 -0-C(0)-0-R17,其中-(CVQ)-亞烷基彼此獨立地 為無取代的或經單-、二-或三-個的R15取代， 8) -(C0-C4)-亞烷基-C(0)-N(R11)-R13， 9) -(C0-C4)-亞烧基-N(R11)-R13 ’ 10 15 10) -(C0-C4)-亞烧基-N(R10)-S〇2-R1〇 ’ 11) -(C0-C4)-亞烧基""S-R10 ’ 12) -(C0-C4)-亞烷基-SOs-Rll，其中 s 為 1 或 2， 13) -(QrC4)-亞烷基_S〇「N(Rll)-R12,其中 t為 1 或 2, 14) -(CVC4)-亞烷基-SOw_N(Rll)-R13，其中 w 為 1 或2， 15) _(C〇-C4)-亞烧基-R22， 16) -(CVC4)-亞烷基-(Cs-C8)-環烧基’其中環烷基彼 此獨立地為無取代的或經單_、二·•或三-個的R13 取代， 17) -(C0-C4)-亞烧基-(C6-Cl4)-芳基’其中芳基彼此獨 立地為無取代的或經單-、二-或三-個的R13取 代，或 18) 亞烧基-(C3_Cl5)-雜環基’其中雜環基彼 此獨立地為無取代的或經單—、二-或三個的R13 -13- 20 200848042 取代， R1為氫原子、-(CVC4)-烷基，其中烷基為無取代的或經 1 至 3 個的 R13 取代、-(CrC3)-亞烷基-C(O)-NH-R10、 或-(CVC3)·亞烷基-C(0)-OR10， 5 10 15 20 Z 為 1) -(Co-Cg)-亞烧基-’ 2) -(C2-C10)-細煙基-， 3) -(C2-C1G)·炔烴基-， 4) -(C0-C4)-亞烧基-〇-(C〇-C4)-亞烧基-’ 5) -(C〇_C4)-亞烷基-0-C(0)-N(R1〇HC〇-C4)-亞烷基-， 6) -(C0-C4)-亞烧基-C(0)-(C()-C4)-亞烧基-’ 7) -(C(rC4)-亞烷基-N(R10)-(C〇-C4)-亞烷基-， 8) -(C〇-C4)·亞烷基-N(R10)-C(O)-(CVC4)-亞烷基-， 9) -(C〇_C4)_ 亞烷基-N(R10)-C(O)-O-(C(rC4)-亞烷基-， 10) -(CVC4)-亞烷基-N(R10)-C(0)-N(R1〇HC(tC4)-亞 烧基_， 11) -(C0-C4)-亞烷基-n(rio)-so2-(c〇-c4)-亞烷基-， 12) -(C()-C4)-亞烷基-N(R10)-S02-N(R1〇HC〇_C4)_ 亞 烧基-， 13) -(C0-C4)-亞烧基-S-(C〇-C4)-亞烧基-’ 14) -(C0-C4)-亞烧基-S(0)-(C〇_C4)-亞烧基-’ 15) -((1!〇-〇4)_亞烧基-S〇2-(Cq-C4)_ 亞烧基-’ 16) -(C(rC4)-亞烷基-SO2-N(R10)-(C(rC4)_亞烷基-，或 17) -(C〇-C4)-亞烧基-(C3-C8)-環烧基-(C〇-C4)-亞烧基-’ -14- 200848042 A 為挑選自一種共價鍵、-(C3-C8)-亞烷基、-(C3-C士環 亞烷基或-(c3-c15)-雜環基， B 為 1) 一個共價鍵， 5 10 15 20 2) -(C2-C1G)-烯烴基-， 3) -(C2-C1G)-炔烴基-， 4) -(C〇_C4)_亞烷基-CH(OH)-(C(rC4)-亞烷基-， 5) -(C0-C4)_亞烷基-0-(C(rC4)-亞烷基-， 6) -(C〇-C4)-亞烷基-0-C(0)_N(R1〇HC(tC4)-亞烷基-， 7) -(C0-C4) -亞烧基- C(0)-(C〇-C4)·"亞烧基-’ 8) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)-0-(C(rC4)-亞烷基-， 9) -(C0-C4)-亞烷基-C(O)-N(R10)-， 10) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-(CVC4：l·亞烷基-， 11) -(CVC4)-亞烷基-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-亞烷基-， 12) -(CVQ)-亞烷基-N(R10)-C(O)-O-(CVC4)-亞烷基-， 13) -(C(rC4)-亞烷基-n(rio)-c(o)-n(ri〇hcvc4)-亞 烧基-， 14) -(CVCO-亞烷基-N(R10)_S02-(C〇-C4)-亞烷基-， 15) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-S02-N(R1〇HC〇-C4)-亞 烧基-， 16) -(C0-C4)-亞烷基-S-(C〇-C4)-亞烷基-， 17) -(C0-C4)-亞烧基-S(0)-(C〇-C4)-亞烧基-’ 18) -(CVC4)-亞烷基-SO2-(C0-C4)_亞烷基-， 19) -(CVCO-亞烷基-SO2-N(R10)_(C(rC4)-亞烷基-， -15- 200848042 20) -(C〇-C4)-亞烧基-(C3-C8)_環烧基-(C0-C4)-亞烧基 -，或 5 10 15 20 21) -(C〇-C4)-亞烷基-雜環基-(C〇-C4)-亞烷基-，其中雜 環基為一種3-至7-成員的環形殘基，含有達1、 2、3或4個挑^選自氮、石荒或氧之雜原子，其中的 環形殘基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或 三-個的R14取代，且其中的烷基殘基彼此獨立 地為無取代的或經單-、二-或三-個的鹵素、-NH2、 -OH取代，或為-(C3-C6)-環烧基，其中環烧基彼 此獨立地為無取代的或經單-、二-或三_個的齒 素、-NH2或-OH取代； R14為鹵素、-OH、=0、-(CVQ)·烷基、-(Q-Q)·烷氧基、 N02、-CN、-NH2、-S-R18、-(CVC4)-亞烷基-C(0)-0H、 烧基、_(CrC4)_亞烧基-C(0)-NH2、 -(Co-C8)-亞烧基_S〇2_(CrC4)·烧基、-(Co-Q)-亞烧基 氟烧基、-(c〇_C8)-亞烧基 -S〇2-N(R18)-R21、-(CrC4)-亞烧基-(^(CO-NHKCi-Cs)- 烧基、-(Ci-C4)-亞烧基-(^(OhN-IXCVCs)-烧基]2、 -N(R18)-C(0)-NH-(Ci-C8)-烧基、氫、 -N(R18)-C(0)-NH-[(CrC8)_ 烷基]2、_(C2_Ci士烯烴 基、或-(C2_C10)-炔烴基，其中R18及R21彼此獨立 地為氫原子、-(CrC3)-氟燒基或_(cKc6)烧基， V為一種單環的或雙環的3-至15-成員的雜環基或 雜環基’其中雜環基彼此獨立地為無 -16 - 200848042 取代的或經單-、二-或三-個的R14取代， G 為 1) 一個共價鍵， 2) -(C2-C10)-細 fe 基-’ 3) -(C2-C1G)-炔烴基-， 4) -(C0-C4)-亞烧基-CH(OH)-(C〇-C4)-亞烧基-’ 5) -(C〇-C4)-亞烧基-〇_(C〇-C4)-亞烧基-’ 6) -(cvc4)-亞烷基-0-C(0)-N(R1〇HC〇-C4)-亞烷基-， 7) -(C〇-C4)-亞烷基-C(〇HC〇_C4)-亞烷基-， 10 15 20 8) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)-0-(C〇-C4)-亞烷基-， 9) -(CVC4)-亞烷基-C(O)-N(R10)-， 10) -(C〇_C4)-亞烷基-N(Rl〇HC0_C4)-亞烷基-， 11) -(C0_C4)-亞烷基-N(R10)-C(〇HC〇_C4)-亞烷基-， 12) -(C(rC4)-亞烷基-N(R10)-C(O)-O-(C(tC4)-亞烷基-， 13) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-C(0)-N(R1〇HC〇_C4)-亞 烧基-， 14) -(c〇-c4)-亞烷基-n(rio)-so2-(c〇-c4)-亞烷基-， 15) -(c〇-c4)-亞烷基-n(rio)-so2-n(rio)-(cvc4)-亞 烧基-， 16) -(C0-C4)-亞烷基-S-(C0-C4)-亞烷基-， 17) -(cvc4)-亞烷基-S(〇HC(tC4)-亞烷基-， 18) -(C〇-C4)-亞烷基-S02-(CVC4)-亞烷基-， 19) -(CcrC4)-亞烷基-SO2-N(R10)-(CVC4)-亞烷基-， 20) _(CVC4)-亞烷基-(C3-C8)-環烷基 _(C〇-C4)-亞烷基 -17- 200848042 -，或 10 15 20 21)成0<：4)-亞烷基-雜環基-(C〇_C4)-亞烷基-，其中雜 環基為一種3-至 >成員的環形殘基，含有達1、 2、3或4個挑選自氮、硫或氧之雜原子，其中所 述的環形殘基彼此獨立地為無取代的或經單-、 二-或三-個的R14取代；且其中烧基殘基彼此獨 立地為無取代的或經鹵素、_NH2、-OH之取代基 取代；或為_(C3-C6)-環烧基’其中環烷基彼此獨 立地為無取代的或經單-、二-或三-個的鹵素、 _NH2或·〇Η之取代基取代； Μ為 1) 氫原子， 2) -(CVC8)-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代的 或經單-、二-或三-個的R14取代， 3) -(CVC8)-亞燒基-N(Rl〇)2， 4) -C(0)-0-R12， 5) -C(0)-N(R11)-R12， 6) -(C3-C8)-環烷基，其中所述的環烷基彼此獨立地 為無取代的或經單-、二-或三-個的R14取代’或 7) -(C6-C14)-芳基，其中芳基彼此獨立地為無取代的 或經單-、二-或三-個的R14取代’ 8) —種3-至7-成員的雜環基，含有卜2、3或4個 挑選自氮、硫或氧之雜原子，其中所述的環形殘 基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個的 •18- 200848042 R14取代， R2、R3 、R4、R5、R6及R8彼ifc獨立地為才4選自 1) 氫原子， 2) -(CrC6)-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代的 或經單-、二-或三-個的R13取代， 3) -(C(rC4)_亞烷基-O-R10， 4) 鹵素， 5) -(CrC3)-氟烷基， 6) -CN 或 10 15 20 7) 苯基，其中苯基彼此獨立地為無取代的或經單 -、二-或三-個的R13取代，或 R3及R4、R4及R5或R5及R6、各兩者為-O-R10且與 彼等附接的原子一起形成一種5-或6-成員的環，其為 為無取代的或經單-、二-、三-或四個的R13取代， R3及R4、R4及R5或R5及R6, 一起與彼等附接的原子 一起形成一種5-或6-成員的環烧基環，其為為無取代 的或經單-、二-、三-或四個的R13取代， R7為 1) 氫原子， 2) 鹵素， 3) -(Ci-C6)-烧基’其中烧基彼此獨立地為無取代的 或經單-、二-或三-個的R13取代， 4) 二0， 5) -(Q-O氟烷基， -19- 200848042 6) -(C〇-C4)-亞烷基-0-R19，其中 R19 為 a) 氫原子， b) -(CrC4)-烧基，其中烧基彼此獨立地為無取 代的或經單-、二-或三-個的R13取代， C) _(〇3_(^8)-壞烧基’其中烧基彼此獨立地為無 取代的或經單-、二-或三-個的R13取代， d) 苯基，其中苯基彼此獨立地為無取代的或經 單-、二-或三-個的R13取代， e) -CF3，或 10 15 20 f) -CHF2， 7) -N02， 8) -CN， 9) -(C〇_C4)-亞烷基-O-CHHCVO氟亞烷基 -CHrCKCVQ)-烷基， 10) -(C0_C4)-亞烷基_C(0)-RU， 11) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)-0-RU， 12) -(CVC4)-亞烷基-C(0)-0-(C〇-C4)-亞烷基 -〇-C(0)-R17 ’其中-(C1-C4)-亞烧基彼此獨立地為 無取代的或經單-、二-或三-個的R15取代， 13) -(CVC4)-亞烷基-0(0)-0-(〇νί：4)-亞烷基 -0-C(0)-0-R17，其中-(CVQ)-亞烷基彼此獨立地 為無取代的或經單-、二-或三-個的R15取代， 14) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)-N(R11)-R12， 15) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)-N(R11)-R13， • 20- 200848042 16) -(cvc4)-亞烷基-C(0)-N[(C〇_C4)-亞烷基]-R13,其 中烧基及環烧基彼此獨立地為無取代的或經單 -、二-或三-個的R13取代， 17) -(CVC4)-亞烷基-C(0)-N[(C〇_C4)-亞烷基-(C3-C8)- 5 環烷基]-R13，其中烷基及環烷基彼此獨立地為 無取代的或經單-、二-或三-個的R13取代， 18) -(CVC4)-亞烷基-N(R11)-R12， 19) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R11)-R13， 20) -(CVC4)-亞烷基-N(R10)-S02-R10， ίο 21) -(CVC4)-亞烷基_S-R10， 22) -(C〇-C4)-亞烷基-SOs_Rll，其中 s 為 1 或 2， 23) -(C〇-C4)-亞烷基_SOrN(Rll)_R12，其中 t 為 1 或 2， 24) -(C〇-C4)-亞烷基-S0W-N(R11)-R13，其中 w 為 1 15 或 2， 25) _(CVC4)-亞烷基-SOHCVQ)-亞烷基 -C(O)-O-R10，其中 u 為 1 或 2， 26) -(C〇-C4)-亞烷基-(C3-C8)-環烷基，其中環烷基彼 此獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個的R13 20 取代， 27) -(C0-C4)-亞烧基-(C6_Ci4)-芳基’其中芳基彼此獨 立地為無取代的或經單-、二-或三-個的R13取 代，或 28) -(C0-C4)-亞烷基-(C3-C15)-雜環基，其中雜環基彼 -21 - 200848042 此獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個的R13 取代， 29) -(C〇-C4)-亞烷基-0-(C(rC4)-亞烷基-(C6-C14)-芳 基，其中芳基彼此獨立地為無取代的或經單-、 二-或三-個的R13取代， 30) -(C〇-C4)-亞烷基-O-(C0-C4)-亞烷基-(C3-C15)-雜環 基，其中雜環基彼此獨立地為無取代的或經單 -、二-或三-個的R13取代， 10 15 20 31) -(QrC4)-亞烷基 _N(R13)-(CVC4)-亞烷基 -(C6-C14)-芳基，其中芳基彼此獨立地為無取代的 或經單-、二-或三-個的R13取代，或 32) -(CVQ)-亞烷基-N(R13)-(CG-C4)-亞烷基 -(C3-C15)-雜環基’其中雜環基彼此獨立地為無取 代的或經單-、二-或三-個的R13取代， R11及R12彼此獨立地為相同或不同且為 1) 氫原子， 2) -(CVC6)-烧基，其中烧基彼此獨立地為無取代的 或經單-、二-或三-個的R13取代， 7) -0-R17， 4) -SCVR10，其中 t 為 1 或 2， 6) -(CrC3)-氟烷基， 3) -(C〇-C6)-亞烧基-(C3-C8)-環烧基’其中亞烧基及 環烧基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個的R13取代， -22- 200848042 5) -(C0-C6)-亞烷基-(C6-C14)_芳基，其中亞烧基及芳 基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個的 R13取代，或 8) -(CVC6)-亞烧基-(C3_C15)_雜環基，其中亞烧基及 5 雜環基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三- 個的R13取代，或 R11及R12 —起與其附接的氮原子形成一種4-至8-成 貝的單環性雜環，其除了氮原子可再含有一或兩個相 同或相異的選自氧、硫及氮之環雜原子；其中所述的 10 雜環性環彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三- 個的R13取代， R13 為鹵素、-N〇2、-CN、=0、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、 -C(0)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、-(C3-C8)-環烷基、 -(C2c10)-烯烴基-、-(C2-C10)-炔烴基-、-o-cf3、 15 -Si-(CH3)3 、 -(CcrC4)-亞烷基-O-RIO 、 -N(R10)-S(O)u-R10，其中 u 為 1 或 2、-SOr-R10，其 ' 中 r 為 1 或 2、-S(O)v-N(R10)_R20，其中 v 為 1 或 2、 -S-R10、-C(O)-R10、-(Ci-Q)-烷基，-(CrC8)-烷氧基、 苯基、苯氧基、-(CVQ)-烷氧基-苯基、-(cvc4)-亞烷 20 基-C(0)-0-C(R15、R16)-0-C(0)-R17、-0-R15、 NH-C(O)-NH-R10、-(C〇-C4)-亞烷基-C(0)-0-C(R15、 R16)-0_C(0)-0-R17、-(CrC3)-氟烷基，氫、 -NH-C(O)-O-R10、或-(CVC4)-亞烷基-R22， RIO及R20彼此獨立地為氳、-(CrC4)-烷基、-(CrC4)·烷 -23- 200848042 基-OH、-(c〇-C4)-亞烷基-0-(CrC4)-烷基或-(CrC3)_ 氟烧基’ R15及R16彼此獨立地為氫原子、-(Ci-Cg)-烷基、或一起與其附接的碳原子形成一種_(CrC6)-環 烷基，其為無取代的或經單_、二_或三-個的R1〇取代， R17為氫原子、烷基、-(CrC6)-烷基-OH、-(CrC6)-亞烷基-(HCl-C6)烷基、-(cvc：6)-亞烷基_(C3_C8)-環烷 基或-(cr C6)-亞烧基-〇-(cvc6)_亞烷基_((：3-(：8)-環烷 基，其中所述的環烷基環為無取代的或經單_、二-或 三-個的-0H、-0-(CrC4)-烷基或R10,且 R22為遙自下面表列之一種殘基：
’其中Me為曱基， 15 比例形成之混 包括其全部的立體異構物型式及其以任意 5物型式，以及其生理上容許之鹽類。 2)於是，本發明也關於具式I的化合物，其中 -24- 200848042 E為一種挑選自下述的雜環性殘基··氮雜-雙環庚烷、氮 雜-雙環己烷、氮雜-雙環辛烷、氮雜_螺庚烷、氮雜一 螺己烷、氮雜螺辛烷、氮雜_螺戊烷、氮雜環庚烷 (azepane)、氮呼（azepine)、氮雜環丁烷(azetidine)、氮 5 丙咬(azmdine)、十氫-啥啉、二氮雜-雙環己烷、二氮 雜-雙環庚烷、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚烷、ι，2-二氮 雜環庚烷、2,7-二氮雜-螺[4.5]癸烷、2,8-二氮雜-螺[4·5] ， 癸烧、二氮雜-螺己烧、二氮雜-螺辛烧、二氮雜-螺戊 烧、二氮雜-螺庚烷、1,3-二氮雜環庚烷、丨，‘二氮雜 10 環庚烧、二氮呼、1，3-二氮呼、1,4-二氮呼、二氫 氮呼、2,3_二氫-1Η-吲哚、3,4_二氫-1Η·異喹啉、4,7-二氫-5Η-異啐唑并[5,4-c]吡啶、6,7_二氫_411_異4唑并 [4,5-c]吼啶、二氫-噠畊、二氫-氧氮呼(oxazepine)、6,7-二氫-4H_噚唑并[5,4-c]吡啶、4,6-二氫_1H-吡咯并 15 [3,4-c]吡唑、4,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑、6,7-二 氫-4H_噻唑并[5,4-c]吼啶、4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c] 口比咬、5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唾并[4,3_a]吼 口井、二口号 唾、六氫-環戊[c]4b咯琳、六氫-噠畊、六氫-π比洛并 [l，2-a]吼畊、六氫比咯并[3,4-b]吼咯、六氫-π比略并 2〇 [1，2-&]吼_、味峻琳、味17坐17定、°引味、異啥琳、異嗟 唑啶、異噻唑啉、異崎唑啉、異噚唑啶、酮基六氫吡 畊、嗎琳、八氫-環戊[c]°比洛、八氫-σ引哚、八氫比略 并[3,4-1>]°比咬、八氫-11比咯弁[3,4-(：]11比17定、1，4-氧氮雜 環庚烧（oxazepane)、氧氮呼、1，2-氧雜-σ塞烧、 -25- 200848042 畊、1，3-噚畊、M_噚畊、噚唑啶、六氳咐吨、 /、氳吡啶、吡啡、吡唑啉、吡唑啶、噠畊、吡咯啶、 比各酉同、σ比咯淋、四氫Π比σ定、四氫_氮呼、1，2,3,4-四 虱異1琳、4,5,6,7-四氫-異崎哇并[4，yc] σ比咬、 5 丨，2,3,4-四氫σ比畊、14,6,7-四氫^比唑并[4,3^]^比啶、 4,5,6,7_四氫-1H_吡唑并[4,3-c]吡啶、四氫-噠，井、 3,5,7,8-四氫-4H_ 吡啶并[4,3-d]嘧啶、4,5,6,6a-四氫 -3aH-吡咯并[3,4-d]異咩唑、ι，2,3,4-四氫-喹你、 4,5,6,7-四氳-嗔吩并[2,3_c]吡啶、1，4,6,7_四氫-癌唑并 1〇 [5,4_c]吡啶、4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶、四4、 四唑、噻二畊、1，2-噻畊、l，3-噻畊、ι，4-噻u井、1,3-噻唑、噻唑啶、噻唑啉、硫雜環丁烷、硫嗎啉、13,8-三氮雜-螺[4.5]癸烧、三氮雜-螺辛烧、三氮雜環庚炫、 1，2,4-三畊烧(triazinane)及1，3,5-三畊烧，其中所述的 15 雜環殘基係藉由其氮原子被附接至羰基碳原子且其 中所述的殘環性殘基彼此獨立地為無取代的或經單 -、二-或三-個的R7取代， X 為挑選自氮原子或C-R8， Q 為挑選自 ?〇 1) 一個共價鍵， 2) -(CcrC4)-亞烷基-CH(OHHC〇-C4)-亞烷基-， 3) -(C(rC4)-亞烷基-0-(C〇_C4)-亞烷基-， 4) -(CVC4)-亞烷基-0_C(0)-N(R1〇HC(tC4)-亞燒基-， 5) -(C0-C4)-亞烧基-C(0)-(C〇-C4)-亞烧基-’ -26- 200848042 6) -(C0-C4) -亞烧基- C(0)-0-(C〇-C4) -亞烧基-’ 7) -(C〇-C4)-亞烷基-C(O)_NR10-， 8) -(CVC4)_亞烷基亞烷基-， 9) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-C(〇HC()-C4)_ 亞烷基-， 5 10 15 20 10) -(C〇-C4)-亞烷基_N(R10)-C(〇HHC(rC4)-亞烷基-， 11) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-C(0)-N(R1〇HC〇-C4)-亞 烧基-， 12) -(c〇-c4)_亞烷基-n(rio)-so2-(cvc4)-亞烷基-， 13) -(C(rC4)-亞烷基-NCRlOhSOrNRW-CQrCO-亞烷 基-’ 14) -(C0_C4)-亞烷基-S-(C0-C4)-亞烷基-， 15) _(C〇-C4)_ 亞烧基-S〇2-(C〇-C4)-亞烧基-’ 1 6) -(C〇-C4) -亞烧基- (C3-C8)-^ 烧基- (C〇-C4)-亞烧基 -，或 17) -(CVC4)-亞烷基-(C3-C-15)-雜環基-(C〇-C4)-亞烷 基-，其中雜環基為挑選自吖啶基、氮雜苯并咪 唑基、氮雜-雙環庚烷基、氮雜-雙環己烷基、氮 雜-雙環辛烷基、8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷基、氮雜 螺癸烷基、氮雜-螺庚烷基、氮雜-螺己烷基、氮 雜-螺辛烷基、氮雜-螺戊烷基、氮呼基 (azepinyl)、雜氮環丁烧基、氮丙咬基、苯并咪峻 基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并硫苯基、 苯并喝唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四 唑基、苯并異崎唑基、苯并異噻唑基、咔唑基、 -27- 200848042 4aH-啼嗤基、崎波琳基、色滿基、色稀基、嗜琳 基、十氫-喹啉基、二氮雜-雙環己烷基、二氮雜-雙環庚烷基、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚烷基、1,2-二氮雜環庚烷基、二氮雜-螺己烷基、二氮雜-螺 5 辛烷基、二氮雜-螺戊烷基、二氮雜-螺庚烷基、 1，3-二氮雜環庚烷基、1，4-二氮雜環庚烷基、1,2-二氮呼基、1,3-二氮呼基、1,4-二氮呼基、二氫氮 呼基、3,4-二氫-2H-喹啉、二氫呋喃并[2,3-b]-四 氫呋喃基、2,3-二氫-1H-吲哚基、3,4-二氫-1H-ίο 異喹啉基、6,7-二氫_4H-異崎唑并[4,5_c]吼啶基、 二氫-噠畊基、4,5-二氫-[1，3,4]啐二唑基、二氫-氧雜氮呼基、4,5-二氫噚唑啉基、4,6-二氫-4H_ 。比咯并[3,4-d]噻唑基、6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c] 吡啶基、4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡啶基、1，3-15 二啐烷基、二啐唑基、二噚呼基、1,3-二氧戊烷 基、1，3-二氧戊烯基、3,3-二氧并[1，3,4]氧雜噻畊 基、6H-1，5,2-二噻畊基、呋喃基、呋咱基、六氳 -噠_、六氫-環戊[c]4b洛琳、味唾咬基、味唾琳 基、味嗤基、1 H-i嗤基、,咕琳基、叫卜朵u井基、 20 吲哚基、3H-吲哚基，異苯并呋喃基、異色滿基、 異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基（苯 并味唾基）、異嗟σ坐基、異嗟嗤咬基、異嗟唾琳 基、異崎唑基、異啐唑啉基、異啐唑啶基、2_異 呤唾琳基、酮基六氫π比u井基、嗎琳基、萘咬基、 -28- 200848042 八氫-ί衣戊[c]吼嘻基、八氫異喧琳基、今二σ坐基、 1，2,3-π亏^一 σ坐基、1，2,4-。号二 π坐基、1，2,5-ΰ寻二 σ坐 基、1，3,4-畤二唑基、丨，氧雜-噻烷基 (oxa_thiepanyl)、1，2-氧硫雜環戊烷基 5 (⑽以1110121^1)、1，屯氧氮雜環庚烷基、氧雜氮呼 基、1，2-畤u井基、1，3-啐π井基、1，4_畤。井基、u寻峻 啶基、噚唑啉基、噚唑基、氧雜環丁烷基 (oxetanyl)、氧雜壞辛烧基(oxocanyi)、啡蒽咬基 (phenanthridinyl)、啡蒽啉基(phenanthrolinyl)、啡 10 畊基（phenazinyl)、啡口塞畊基、啡口夸噻基 (phenoxathiinyl)、啡畤畊基、酞呼基 (phthalazinyl)、六氫π比畊基、六氫^比啶基、蝶啶 基、嘌呤基、吡喃基、吡畊基、吡唑啶基、吡唑 琳基、吼σ坐基、°連σ井基、ϋ比咬并崎峻基、吼咬并 15 咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶 基、吡咯啶基、吡咯酮基、吡咯啉基、1Η-吡咯 并σ比咬基、2Η-吼略基、π比咯基、啥嗤琳基、啥 琳基、4Η-啥琳η井基、啥υ等琳基、啥克π定基、四 氫吱喃基、1，2,3,4-四氫-異哇琳基、4,5,6,7_四氫_ 2〇 異畤唑并[4,5-c]吼咬基、四氫π比喃基、ι，2,3,4-四 氫吼畊基、4,5,6,7-四氫-1^吼唑并[4,3-(：]吼口定 基、四氫-建π井基、四氫-σ比咬基、4,5,6,6a-四氫 各弁[3,4-d]異今吐基、1,2,3,4-四氫·喧琳 基、4,5,6,7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶基、1，4,6,7- -29- 200848042 四氫-噻唑并[5,4-c]吡啶基、4,5,6,7-四氫-噻吩并 [3,2-c]%t^定基、四氫硫苯基、四啡基、四唾基、 10 15 6Η_1，2,5-σ塞二σ井基、1，2,3-嗟二σ坐基、ι，2,4-σ塞二 17坐基、1，2,5-嗟二唾基、1，3,4-α塞二唾基、嗟蒽基 (thianthrenyl)、1，2-噻畊基、1，3-噻畊基、丨私口塞 畊基、1,3-噻唑基、噻唑基、噻唑啶基、噻唑琳 基、噻吩基、硫雜環丁烷基、噻吩并噻唑基、嗟 吩并呤唑基、噻吩并咪唑基、琉雜環丁烷基、硫 嗎嚇^基、硫本紛基、硫本基、知L 11比喃基、三氮雜 -螺辛烷基、1，2,3-三畊基、1，2,4-三畊基、1，3,5_ 三畊基、1,2,3-三唑基、1，2,3-三唑基、1，2,4-三唑 基、1，2,5-三唑基、1，3,4-三唑基、及二苯并吼喃 基，且其中所述的-(C3-C15)-雜環基彼此獨立地為 無取代的或經單-、二-或三-個的R14取代；且其 中烷基殘基彼此獨立地為無取代的或經單_、二-或三-個的鹵素、-NH2、-OH之取代基取代；或 -(C3-C6)-環烷基，其中環烷基彼此獨立地為無取 % 代的或經單-、二-或三-個的i素、-NH2或_OH 之取代基取代； 20 為 1) 氫原子， 2) -(CrC6)-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代的 或經單-、二-或三-個的R13取代’ 3) -(CVCO-亞烷基-C(0)-R11， -30- 200848042 4) _(CVC4：l· 亞烷基-C(0)-0-Rl 1， 5) -(Cg-CU)-亞烷基-C(0)-CKCrC4)-亞烷基 -0-C(0)-R17,其中-(Ci-CO-亞烷基彼此獨立地為 無取代的或經早-、二-或三-個的R15取代， 6) -(C(rC4)-亞烷基-C(0)-0-(C「C4)-亞烷基 -0-C(0)-0_R17 ’其中-(CrC4)_亞烷基彼此獨立地 為無取代的或經單-、二-或三-個的R15取代， 7) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)-N(R11)-R13， 8) -(C〇-C4)-亞烷基_N(R11)-R13， 10 15 20 9) -(C〇-C4)_亞烷基_N(R10)-SCVR10， ίο) -(cvc4)-亞烷基-sos-Rn，其中 s 為 i 或 2， 11) _(C〇-C4)-亞烧基-SOrN(Rll)-R12，其中 t 為 1 或 2， 12) _(C0-C4)-亞烷基-S0W-N(R11)_R13，其中 w 為 i 或2， 13) -(C〇-C4)_亞烷基_R22， 14) -(C0-C4)-亞烧基-(CVC8)-環烧基，其中環烧基彼 此獨立地為無取代的或經單…二-或三_個的R13 取代， 15) -(C0-C4)-亞烷基-(CVCh)-芳基，其中芳基為挑選 自本基、秦基、聯本基、茚滿基、蒽基及苐基且 芳基彼此獨立地為無取代的或經單_、_戍二 個的R13取代，或 — 16) -(C0-C4)-亞燒基_(C3_C15)-雜環基，其中丨 -31 - 200848042 雜環基被定義如前，且彼此獨立地為無取代的或 經單-、二-或三-個的R13取代， 5 10 15 20 R1為氫原子、-(CrC4)-烷基，其中烷基為無取代的或經 1 至 3 個的 R13 取代、-(CrC3)-亞烷基-C(O)-NH-R10 或-(CrC3)-亞烷基-C(O)-O-R10， Z 為 1) -(Cq-Cs)-亞烧基-’ 2) -(C2-Ci〇)·細經基-’ 3) -(C2-C10)-炔烴基-， 4) -(C〇-C4)-亞烷基-O-(C0-C4)-亞烷基-， 5) -(C〇-C4)-亞烷基-0-C(0)-N(R1〇HCVC4)_亞烷基-， 6) -(C0-C4)-亞烧基-C(0)-(C〇-C4)-亞烧基-’ 7) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-C(〇HC〇-C4)-亞烷基-， 8) -(c〇-c4)-亞烷基-n(rio)-c(o)-o-(c〇-c4)-亞烷基-， 9) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-C(0)-N(R10)-(C(tC4)-亞 烧基-， 10) -(C(rC4)-亞烷基-N(Rl〇HC0-C4)-亞烷基-， 11) -(C〇-C4)-亞烧基-S-(C〇-C4)-亞烧基-’ 12) -(C〇-C4)_亞烷基-S(〇HC(rC4)-亞烷基-， 13) -(C〇-C4)-亞烷基-SO2_(C0-C4)-亞烷基-，或 14) -(Co-Q)-亞烷基-(C3-C8)-環烷基-(C〇-C4)_亞烷基-， A 為一種共價鍵、-(C3-C8)-亞烷基、-(C3-C8)-環亞烷基 或-(c3-c15)-雜環基，其中-(c3-c15)-雜環基被定義如 前， •32- 200848042 B 為 1) 一個共價鍵， 2) -(C2-C1G)-烯烴基-， 3) -(C2-C1G)-炔烴基·， 4) -(CVQ)-亞烷基-CH(OH)_(C〇-C4)-亞烷基-， 5) _(C〇-C4)-亞烧基-〇-(C〇-C4)-亞烧基-’ 6) -(Co-Q)-亞烷基-0-C(0)-N(R10)-(C〇-C4)-亞烷基-， 7) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)-(C〇-C4)-亞烷基-， 8) -(CVQ)-亞烷基-C(O)-O-(C0-C4)-亞烷基-， 10 15 20 9) -(C〇-C4)-亞烷基-C(O)-N(R10)-， 10) -(C(rC4)-亞烷基-N(R10)-(C〇-C4)-亞烷基-， 11) -(c0-c4)-亞烷基-n(rio)-c(o)-(c0-c4)-亞烷基-， 12) -(CVC4)-亞烷基-n(rio)-c(o)-o-(c〇-c4)-亞烷基-， 13) -(cvc4)-亞烷基-N(R10)-C(0)-N(R10)-(C〇-C4)-亞 烧基-， 14) -(c〇-c4)-亞烷基-n(rio)-so2-(c〇-c4)-亞烷基-， 15) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-S02-N(R10)-(C〇-C4)-亞 烧基-， 16) -(C0-C4)-亞烷基-S-(C0-C4)-亞烷基-， 17) -(C〇-C4)-亞烷基-S(0)-(C〇-C4)-亞烷基-， 18) -(C(rC4)-亞烷基-S02-(C(rC4)-亞烷基-， 19) -(C0-C4)-亞烷基-S02-N(R1〇HC〇-C4)-亞烷基-， 20) -(Cq-Ca)-亞烧基-(〇3-〇8)-壞烧基-(C0-C4)-亞烧基 -，或 -33- 200848042 21) -(C(rC4)-亞烧基-(C3-C-15)-雜環基-(Co-Q)-亞烧 基-其中-(CVC^)-雜環基被定義如前，其中所述 的雜環基彼此獨立地為無取代的或經單_、二-或 三-個的R14取代，且其中烷基殘基彼此獨立地 5 為無取代的或經單·、二-或三-個的鹵素、-NH2、 -OH之取代基取代；或_(c3_C6)_環烷基，其中環 烷基彼此獨立地為無取代的或經鹵素、-NH2或 -OH之取代基取代； R14為 _ 素、-OH、K)、-(CVC8)_烷基、-(CVQ)-烷氧基、 10 N〇2、-CN、-NH2、-S_R18、-(CVQ)，亞烷基-C(0)_0H、 C(0)-0-(C「C4)_烧基、-(CVQ)-亞烧基-C(0)-：NH2、 -(C〇-C8)-亞烧基-SO^Ci-Cd-烧基、_(C〇-C8)-亞烧基 -S〇2-(ci-C3)-氟烷基、-(C〇-C8)-亞烷基 -S02-N(R18)-R2卜-(C!-C4)-亞烷基-C(0)-NH-(CrC8)- 15 烷基、-(Ci-C4)_ 亞烷基·(^(OVN-KCVCs)-烷基]2、 -N(R18)<(0)-ΝΗ_((^π士 烷 基 、 、 -^Ri^QCO-NH-IXCVCs)-烷基]2、_(C2-C1Q)_ 烯烴 基、或-(C2_C10)-炔烴基、其中R18及R21彼此獨立 地為氫原子、-(CVC3)-氟烷基或-(CVC6)-烷基， 2〇 V 為-(C3-C15)-雜環基或-N(R1；KC3-C15)-雜環基，其中 -((^-(^士雜壞基被定義如前，且彼此獨立地為無取代 的或經單-、二-或三_個的R14取代， G 為 1) 一個共價鍵， -34- 200848042 2) -(CG-C4)-亞烷基-CH(OHHCVC4)-亞烷基-， 3) -(C〇-C4)-亞烧基-〇-(C〇-C4)-亞烧基-’ 4) -(C〇-C4)-亞烧基-〇-C(0)-N(R10)-(C〇-C4)-亞烧基-’ 5) -(C0-C4)-亞烷基-C(0)-(C〇_C4)_亞烷基-， 6) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)-0-(C(rC4)-亞烷基-， 7) _(C〇-C4)-亞烷基-C(O)-N(R10)-， 8) -(CVC4)-亞烷基-N(Rl〇HC0-C4)_亞烷基-， 9) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-C(〇HC(tC4)-亞烷基-， 10) -(C(rC4)-亞烷基-N(R10)-C(O)-O-(QrC4)-亞烷基-， 10 15 20 11) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-C(0)-N(R1〇HC〇-C4)-亞 烧基-， 12) -(c〇_c4)-亞烷基-n(rio)-so2-(c0-c4)-亞烷基-， 13) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-S02-N(R1〇HCVC4)-亞 烧基_， 14) -(C0-C4)-亞烧基-S-(C〇-C4)-亞烧基-’ 15) -(C〇-C4)-亞烧基-S(0)-(C〇-C4)-亞烧基-’ 16) -(C〇-C4)-亞烷基-SO2-(C0-C4)-亞烷基-， 17) -(cvc4)-亞烷基-S〇2-N(R1〇HC0-C4)-亞烷基-，或 18) -(C0-C4)-亞烷基-(C3-C8)-環烷基-(C〇-C4)-亞烷基 -，且其中烷基彼此獨立地為無取代的或經單-、 二-或二-個的鹵素、-ΝΉ2、-OH之取代基取代； 或-(c3-c6)-環烷基，其中環烷基彼此獨立地為無 取代的或經單-、二-或三-個的i素、-NH2或-OH 之取代基取代； -35- 200848042 Μ為 1) 氫原子， 2) -(Ci-Cg)-烧基，其中烧基彼此獨立地為無取代的 或經單-、二-或三-個的R14取代， 3) -C(0)_N(R11)-R12， 4) -C(0)-0-R12， 5) -(CrC8)-亞烷基-N(R10)2， 6) _(C6-C14)-芳基，其中芳基被定義如前且彼此獨立 地為無取代的或經單-、二-或三-個的Ri4取代， 7) -(C^C：8)-環烷基，其中所述的環烷基彼此獨立地 為無取代的或經單-、二-戒三-個的R14取代，或 8) —種含有1、2、3或4個挑選自氮、硫或氧之 雜原子的3-至7-成員的雜環基，挑選自：氮呼、 氮雜環丁烧、氮丙咬、乙一亞胺、1，4 一乳一私 庚烷、1，2-二氮呼、1，3-二氮呼、Μ·二氮呼、 二氮丙啶、二乙二亞胺、二氫咪唑酮、二崎"坐、 二U寻σ井、二σ寻茂、1，3-二氧戊稀、1，3-二氧戊炫》、 σ夫喃、味唾、味唾琳、吨峻咬、味σ坐σ定酮、異 嗟唑、異嗟唾咬、異嗔唑琳、異啐唑、異畤岭 琳、異今σ坐σ定、嗎淋、1，2-氧雜-σ泰炫 (oxa-thiepane) 、 1，2-氧硫雜環戊炫 (oxathiolane)、1，4_氧氮雜環庚烧（oxazepane)、 1，2-啐畊、1，3-畤畊、Μ-噚畊、畤唑酮 (oxazolone)、今唆、[1，3,4]σ等嗟^井烧 3,3-二氧化 -36- 200848042 物、氧氮丙咬（oxaziridine)、呤唾唆酮、_ m 乳雜環 丁烧、環氧乙烧、六氫吼TJ井、六氫π比咬、π比喃、 吡畊、吡唑、吡唑啉、吡唑啶、噠畊、吡啶、 口比咬酮、，咬、嘴咬_2,4_二酮、π比嘻、^比^各^定 吡咯酮、吡咯啉、四氫呋喃、四氫吡喃、四氣 吡啶、四畊、四唑、噻二畊、噻二唑、丨，2_噻畊、 1 ’ 3-嗔σ井、1，4 -嗔ϋ井、1，3 -嘆嗤、嗟唾、π塞哇σ定、 噻唑啉、噻吩基、硫雜環丁烷、硫嗎啉、硫嗎 淋1，1- 一氧化物、琉ntb喃、1，2,3-三啡、1 2 4 10 三口井、1，3,5-三u井、ι，2,3-三吐及ι，2,4-三唾，复 中所述的環形殘基彼此獨立地為無取代的或、經 早-、二-或二-個的R14取代， R2、R3 、R4、R5、R6及R8 彼此獨立地挑選自 1) 氫原子， 15 2) -(Ci-C6)-烧基’其中烧基彼此獨立地為無取代的 或經單-、二-或三-個的R13取代， 3) -(C〇-C4)_亞烧基-O-R10， 4) 鹵素， 5) -(C1-C3)-氟烧基， 20 6) -CN或 7) 苯基’其中苯基彼此獨立地為無取代的或經單 -、二-或三-個的R13取代，或 R3及R4、R4及R5或R5及R6各兩者為_〇_R1〇且一 起與其附接的原子形成一種1，3-二吟茂環或2 v -气 -37- 200848042 -[1，4]二畤畊環，其為無取代的或經單-、二-、三-或 四個的R13取代， R3及R4、R4及R5或R5及R6 —起與其附接的原子 形成一種環戊基或環己基，其為無取代的或經單-、 二-、三-或四個的R13取代， R7為 1) 氫原子， 2) 鹵素， 10 15 20 3) -(CrC6)-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代的 或經單-、二-或三-個的R13取代， 4) =0， 5) -(CVC3)-氟烷基， 6) -(C〇-C4)-亞烷基-0-R19，其中 R19 為 a) 氫原子， b) -(CrC4)-烧基，其中烧基彼此獨立地為無取代 的或經單-、二-或三-個的R13取代， c) 環烧基’其中烧基彼此獨立地為無取 代的或經單-、二-或三-個的R13取代， d) 苯基，其中苯基彼此獨立地為無取代的或經單 -、二-或三-個的R13取代， e) -CF3，或 f) -CHF2， 7) -N02， 8) -CN， -38- 200848042 9) -(CVC4)-亞烷基-O-CHHCVCD-氟亞烷基 -CH2-0-(CrC4)-烷基， 10) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)-R11， 11) -(CVC4)-亞烷基-C(0)-0-Rll， 12) -(C〇-C4)-亞烷基-CCCO-CHCVQ)-亞烷基 -0-C(0)-R17,其中-(CVCO-亞烷基彼此獨立地為 無取代的或經單-、二-或三-個的R15取代， 10 15 20 13) -(CVC4)-亞烷基-C(0)-0-(CrC4)-亞烷基 -0-C(0)-0-R17,其中-(CrQ)-亞烷基彼此獨立地 為無取代的或經單-、二-或三-個的R15取代， 14) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)-N(R11)-R12， 15) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)-N(R11)-R13， 16) -(C0-C4)-亞烷基-C(O)-N[(C0-C4)-亞烷基]-R13,其 中烷基及環烷基彼此獨立地為無取代的或經單 -、二-或三-個的R13取代， 17) -(C0-C4)-亞烷基-C(0)-N[(CcrC4)-亞烷基-(C3-C8)-環烷基]-R13，其中烷基及環烷基彼此獨立地為 無取代的或經單-、二-或三-個的R13取代， 18) -(Co-Q)-亞烷基-N(R11)-R12， 19) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R11)_R13， 20) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-S02-R10， 21) -(C〇-C4)-亞烷基-S-R10， 22) -(C〇-C4)-亞烷基-SOs-Rll，其中 s 為 1 或 2， 23) -(CVC4)-亞烷基-SOrN(Rll)-R12，其中 t 為 1 或 -39- 2， 2，200848042 24) -(C〇_C4)-亞烷基_S0W-N(R11)-Ri3，其中 w 為 1 25) _(C〇_C4)-亞炫* 基-SOU-(C〇_C4)-亞炫^ 基 -C(O)-O-R10，其中 ugi 或 2， 凡土 26) -(C0-C4)-亞烧基-(Q-C8)-環烧基’其中環烷基彼 此獨立地為無取代的或經單-、二_或三_個的 取代， 27) -(C0-C4)-亞烷基-(CVCh)-芳基，其中芳基為挑選 自苯基、萘基、聯苯基、茚滿基、蒽基或第基·且 其中芳基彼此獨立地為無取代的或經單_、二_戋 二-個的R13取代’或 28) -(CVC4)-亞烧基-(C3-C15)-雜環基，其中_(c3_c15) 雜環基被定義如前且彼此獨立地為無取代的或 經單-、二-或三-個的R13取代， 29) -(C(rC4)-亞烧基-0-(C〇_C4)-亞烧基-(c6-c_14)-芳 基，其中芳基彼此獨立地為無取代的或經單_、 二-或三-個的R13取代， 30) -(C(rC4)-亞烧基-0-(CVC4)-亞烧基-(C3-C15)-雜環 基’其中-(CVC!5)-雜環基彼此獨立地為無取代的 或經單-、二-或三-個的R13取代， 31) -(C(rC4)-亞烷基·Ν(Γα3)-(ίν(：4)_ 亞燒基 -(CVCh)-芳基，其中芳基彼此獨立地為無取代的 或經單-、二-或三-個的R13取代，或 -40- 200848042 32) -(CVCO-亞烧基 _N(R13HC〇_C4)_ 亞烷基 -(CrCv)-雜環基，其中彳^-心+雜環基彼此獨 立地為無取代的或經單_、二_或三_個的R13取 代， R11及R12彼此獨立地為相同或相異且為 1) 氫原子， 2) -(Ci_C6)-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代的 或經單-、二-或三_個的R13取代， 3) 亞烧基-(CVC8)-環烧基，其中亞烧基及 環烷基彼此獨立地為無取代的或經單_、二-或三— 個的R13取代， 4) _SOrR10，其中 t 為！或 2， 5) -(C〇-C6)-亞炫基-((VCH)-芳基，其中芳基被定義 如鈾，且亞烧基及务基彼此獨立地為無取代的或 經單-、二-或三-個的R13取代， 6) -(CVC3)-氟烧基， 7) -0-R17，或 8) -(C〇-C6)-亞烷基_(c3_Ci5)_雜環基，其中_(C3-Ci5)_ 雜環基被定義如前且亞烷基及雜環基彼此獨立 地為無取代的或經單_、二-或三_個的Rn取代， 或
Rll，R12 -起與其附接的氮原子形成—種‘至8_成 員的單環性雜環，其為挑選自氮雜-雙環庚烷、氮雜 _雙環己烧、氮雜·螺庚螺己院、氮雜-螺辛 -41 > 200848042 烧、氮雜-螺戊垸、氮雜環錢、氮呼、氮雜環丁炫、 ^雜韻庚m雙環α、二氮雜· 二、—鼠雜:螺己貌、二氮雜-螺戊燒、二氮雜螺辛 =、二氮雜環庚烷、二氮雜環庚烷、ι私二 鼠雜環庚烧、ι，2-二氮呼、m呼、i，心二氮呼、 10 15 20 二氲氮呼、二氫-氧氮呼、二氫-噠畊、二噚唑、六氫 Y達畊、咪唑啉、咪唑啶、異噻唑啶、異噻唑啉、異 噚唑啉、異啐唑啶、酮基六氫吡畔、嗎啉、i，4_氧氮 亦食晨庚烧、1，2-乳雜_σ塞烧、氧氮呼、ι，2_π号啡、 H11亏畊、丨，4·哼畊、六氳σ比畊、六氫吼啶、π比畊、 吡唑啉、吡唑啶、噠啡、吡咯啶、吡咯酮、吡咯啉、 四氫-氮呼、1，2,3,4·四氫吡畊、四氫吡啶、四畊、四 1、嚷一口井、1，2-口塞 口井、ι，3-嗟 口井、井、it 嘍唑、噻唑啶、噻唑啉、硫雜環丁烷、硫嗎啉、三 氮雜環庚烷、1，2,4-三畊烷及ι，3,5-三畊烷；其中所 述的雜環性環彼此獨立地為無取代的或經單—、二_ 或三-個的R13取代， R13 為鹵素、-Ν02、-CN、=〇、-ΟΗ、一CF3、-C(O)-O-R10、 -C(0)-N(R10)_R20、_N(R10)-R20、-(C3-C8)-環烷基、 -(C2-C10)-烯烴基-、_(C2-C10)-炔烴基-、-〇-CF3、 -Si-(CH3)3 、 -(CVQ)·亞烷基-〇-Ri〇 、 -N(R10)-S(O)u-R10，其中 u 為 i 或 2、-SOr-R10，其 中 r 為 1 或 2、-S(0)V-N(R1〇)-R20，其中 v 為 1 或 2、 -S-R10、_C(O)-R10、_(Ci_C8)-烧基、-(C「C8)-烧氧基、 -42· 200848042 苯基、苯氧基、-(C「C8)_烧氧基-苯基…(c〇-C4)-亞烧 基-C(0)-0-C(R15、R16)-0-C(0)-R17、-0-R15、 -NH-C(O)-NH-R10、-(CVC4)-亞烷基-C(0)_0-C(R15、 R16)-0-C(0)-0-R17 、 -(C「C3)-氟烷基、 -NH_C(0)-0-R1〇 或-(CVQ)-亞烷基-R22， RIO及R20彼此獨立地為氫、_(Ci-C4)-烷基、-(CrQ)-烷 基-OH、-(C0-C4)-亞烧基-〇-(Ci_C4)-烧基或-(Ci-Cs)- 鼠烧基’ R15及R16彼此獨立地為氫原子…(Ci-C6)-烧基’或一起 與其附接的破原子形成一種-(C3_C6)-環炫*基’其為無 取代的或經^、二-或三個的R10取代， R17為氫原子、-(Ci-C6)-烧基、-(C「C6)_烧基-〇H、-(C「C6l· 亞燒基-0(Ci_C6)-炫基’ -(CcrC6)-亞烧基-(CrC8)-環烧 基或_(CrC6)-亞烧基-〇-(Ci_C6)-亞院基_(C3_C8)_環烧 基，其中所述的環烧基環為無取代的或經一二-或三 個的-oh、-0<Ci-C4)-烧基或R10之取代基取代，且 R22為下面表所列之一種殘基：
-43- 200848042 ，其中Me為甲基， 包括其全部的立體異構物型式及其以任意比例形成之混 合物型式，以及其生理上容許之鹽類。 3)本發明也關於具式I之化合物，其中 E為挑選自下述之一種雜環性殘基：氮雜_雙環庚烷、 氮雜-雙環己烷、氮雜-雙環辛烷、氮雜_螺庚烷、氮 嘁-螺己烧、氮雜-螺辛烧、氮雜_螺戊烧、氮雜環庚 烷、氮呼、氮雜環丁烷、氮丙啶、十氫_喹琳、二氮 雜-雙環己烷、二氮雜-雙環庚烷、2,5_二氮雜_雙環 [2·2·1]庚烧、1，2-二氮雜環庚烧、2,7-二氮雜-螺[4·5] 癸烷、2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷、二氮雜_螺己烷、二 氮雜-螺辛烷、二氮雜_螺戊烷、二氮雜_螺庚烷、丨，3_ 二氮雜環庚烷、1，4-二氮雜環庚烷、it二氮呼、丨,3_ 一氮呼、1，4-二氮呼、二氫氮呼、2,3-二氫吲哚、 3,4-二氫-1H-異喹啉、4,7_二氫-5H-異噚唑并[5,4_c] 吡啶、6,7-二氫-411_異噚唑并[4,5_c]吡啶、二氫一建 畊、二氫-氧氮呼、6,7_二氫·4H_噚唑并[5,4_c]u比啶、 4,6·二氫-1H-吼咯并[3,4-c]吼唑、4,6-二氫-4H_吼嘻 弁[3,4_<1]°泰唾、6,7-一 氣 _411-0塞 ΰ坐并[5,4-c]uit 咬、4 7_ 二氫-5H-嗟吩并[2,3-cp 比咬、5,6-二氫-8H-[1，2,4]三 唑并[4,3-a]吡畊、二啐唑、六氫·環戊[c]吡咯啉、六 氫-噠畊、六氫_吼咯并[l，2-a]。比畊、六氫比咯并 [3,4-b]吼咯、六氫-吼咯并[ny吼畊、咪唑啉、咪 -44- 200848042 唑啶、吲哚、異喹啉、異噻唑啶、異噻唑啉、異今 嗤琳、異4嗤咬、嗣基六氮吼u井、嗎琳、八气·環戍 [C]吡咯、八氫-吲哚、八氫比咯并[3,4-b]%u定、八氮 -π比咯并[3,4_c]4t^定、M-氧氮雜環庚烧、氧氮,、！ 2-氧雜-噻烷、1,2-崎畊、1，3-噚畊、1，4-噚畊、号嗤唆、 六氫吼畊、六氫σ比啶、吡啡、吡唑琳、吡唑咬、建 口井、σ比嘻唆、ϋ比洛酮、σ比略琳、四氫吼。定、四氣_氣 呼、I，2,3,4-四氫-異喹啉、4,5,6,7_四氫-異吟唾并 [4,5-c]吡啶、I，2,3,4-四氫吡畊、1，4,6,7-四氫-吡嗅并 [4,3-c]吡啶、4,5,6,7-四氫_1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、四 氫-噠畊、3,5,7,8-四氫_4H_吡啶并{4,3-d]嘧啶、 4,5,6,6a_ 四氫_3aH-吼咯并[3,4-d]異咩唑、iw, 氫-喹啉、4,5,6,7-四氫-噻吩并[2,3_c]吡啶、丨^力，^ 四氫-嗟唾并[5,4-c]吨咬、4,5,6,7_四氫_嗟吩并 吡啶、四畊、四唑、噻二畊、噻畊、噻畊、 畊、丨，3_噻唑、噻唑啶、噻唑啉、硫雜環丁烷、 石爪嗎琳、U8-三IU准-螺[4.5]癸垸、三氮雜_螺辛烧、 =雜環庚烧、M，4_三料及1Λ5_三核，其中 的雜環殘基係藉由其氮原子接至㈣碳原子且 :、、中—所述的雜環殘基彼此獨立地為無取代的或經單 —-或二-個的R7取代， χ為一種氮原子， Q為 U 一個共價鍵， -45- 200848042 2) -(C(rC4)_亞烷基-CH(OHHC(rC4)-亞烷基-， 3) -(C0-C4)-亞烷基-0-(CVC4)-亞烷基-， 4) -(c〇-c4)-亞烷基-c(〇hcvc4)-亞烷基-， 5) -(Co-Q)-亞烷基-C(0)_0-(C〇-C4)-亞烷基-， 6) -(C〇-C4)-亞烷基-C(O)-N(R10)-， 7) -(C〇-C4)-亞烷基-N(Rl〇HC(rC4)_亞烷基-， 8) -(CVQ)-亞烷基-N(R10)-C(〇HC〇-C4)-亞烷基-， 9) -(C〇_C4)_亞烷基·NCRlOyqCO-CHQrQ)-亞烷基-， 10 15 10) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-C(0)-N(R10)_(C〇-C4)-亞 烧基-， 11) -(C0-C4)-亞烧基-S-(C〇-C4)_亞烧基-’ 12) -(C〇-C4)-亞烷基-SO2-(C0_C4)-亞烷基-， 1 3) -(C〇-C4)-亞烧基-(^3_〇6)-壞烧基- (C0-C4)-亞烧基 -，或 14) -(C0-C4) -亞烧基- (C3-C15)-雜壞基- (C〇-C4) -亞烧基 -，其中-(c3-c15)-雜環基為挑選自吖啶基、氮雜 苯并咪唑基、氮雜-雙環庚烷基、氮雜-雙環己烷 基、氮雜-雙環辛烷基、8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷 基、氮雜螺癸烷基、氮雜-螺庚烷基、氮雜-螺己 烷基、氮雜-螺辛烷基、氮雜-螺戊烷基、氮呼基、 雜氮環丁烧基、氮丙咬基、苯并咪嗤基、苯并吱 喃基、苯并硫呋喃基、苯并硫苯基、苯并噚唑基、 苯并嗟唾基、苯并三唾基、苯并四峻基、苯并異 哼唑基、苯并異噻唑基、咔唑基、4&11_咔唑基、 -46- 20 200848042 啼波琳基、色滿基、色稀基、嗜琳基、十氫-喧 啉基、二氮雜-雙環己烷基、二氮雜-雙環庚烷基、 2.5- 二氮雜-雙環[2·2·1]庚烷基、1，2-二氮雜環庚 烷基、二氮雜-螺己烷基、二氮雜-螺辛烷基、二 5 氮雜-螺戊烷基、二氮雜-螺庚烷基、1,3-二氮雜 環庚烷基、1，4-二氮雜環庚烷基、1，2-二氮呼基、 1，3-二氮呼基、1，4-二氮呼基、二氫氮呼基、3,4-二氫-2Η-喹啉、二氫呋喃并[2,3-b]_四氫呋喃基、 2.3- 二氫-1H_吲哚基、3,4-二氫-1H-異喹啉基、6,7_ 1〇 二氫-4H-異啐唑并[4,5-cp比啶基、二氫-噠畊基、 4.5- 二氫-[1，3,4]噚二唑基、二氫-氧雜氮呼基、4,5-二氫噚唑啉基、4,6_二氫-4H_吼咯并[3,4-d]噻唑 基、6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吼啶基、4,7-二氫 -5H-噻吩并[2,3-c]吡啶基、1,3-二畤烷基、二畤唑 15 基、二噚畊基、1，3-二氧戊烷基、1,3-二氧戊烯基、 3.3- 二氧并[1，3,4]噻畊基、6H-1，5,2-二噻畊基、 吱喃基、吱咱基、六氫-噠°井、六氫-環戊[〇]吼咯 琳、味嗤咬基、味嗤淋基、味嗤基、1H-4卜坐基、 吲哚淋基、吲哚井基、吲哚基、3H-吲哚基、異 2〇 苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚基、 異吲哚基、異喹啉基（苯并咪唑基）、異噻唑基、 異噻唑啶基、異噻唑啉基、異啐唑基、異畤唑啉 基、異崎唾α定基、2-異$嗤琳基、酮基六氳吼口井 基、嗎琳基、萘咬基、八氫-環戊[C]^洛基、八 -47- 200848042 氫異喹琳基、呤二π坐基、丨又弘噚二嗤基、1，2,4-口寻 —σ坐基、1，2,5-噚二唑基、崎二唑基、ι，2-氧硫雜戊烷基、1，2-氧硫雜戊烷基、ι，4-氧氮雜 環庚垸基、氧雜氮呼基、—畤畊基、1，3-畤畊 5 基、丨，4-畤畊基、咩唑啶基、崎唑琳基、崎唑基、 氧雜環丁烷基、氧雜環辛烷基、啡蒽啶基、啡 恩啉基、啡啡基、啡噻啩基、啡崎噻基、啡U等畊 基、酞畊基、六氫吡啡基、六氫吼啶基、蝶啶 基、嗓呤基、°比喃基、π比σ井基、。比。坐σ定基、π比 1〇 唑啉基、σ比唑基、噠畊基、π比啶并噚唑基、，比 啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、 嘧啶基、吡咯啶基、吡咯酮基、吡咯啉基、1Η-0比略并吼咬基、2Η-吼略基、吼咯基、啥σ坐琳基、 喹啉基、4Η-喹啉畊基、喹畤啉基、喹克啶基、 15 四氫吱喃基、1，2,3,4-四氫-異喧琳基、4,5,6,7- 四氫"異嗤并[4,5-c]吼咬基、四氫°比喃基、 1，2,3,4-四氫吼啡基、4,5,6,7-四氫-1H- °比唾并 [4,3-c]吼啶基、四氫-噠啡基、四氫-π比啶基、 4,5,6,6a-四鼠-3aH-11比咯弁[3,4-d]異口等σ坐基、 2〇 1，2,3,4-四氫-喹淋基、4,5,6,7-四氫-噻吩并[2,3-c] 口比咬基、1，4,6,7-四氫-嗔唾并[5,4-c]吼咬基、 4,5,6,7_四氫-嗟吩并[3,2-c]吼σ定基、四氫硫苯 基、四σ井基、四嗤基、6Η-1，2,5-嗔二畊基、ι，2,3_ 嗟二唑基、1，2,4-嗟二唑基、1，2,5-嗟二哇基、 -48- 200848042 1，3,4-嗟二。坐基、嘆蒽基（thianthrenyl)、1，2-嗟畊 基、1，3-嗟^井基、1，4·^σ井基、1，3-β塞唾基、嗟 嗤基、嘆唾咬基、售唾琳基、嗟吩基、硫雜環 丁烧基、嗟吩并σ塞唑基、嗟吩并畤峻基、嘆吩 并咪唑基、雜硫環丁烷基(thietanyl)、硫嗎啉基、 硫苯紛基、硫苯基、硫°比喃基、三氮雜-螺辛烧 基、1，2,3-三σ井基、1，2,4-三口井基、1，3,5-三口井基、 1，2,3-三唑基、1，2,3-三唑基、1，2,4_三唑基、ι，2,5- 10 15 三嗤基、1，3,4-三嗤基、及二苯并吼喃基，且其 中-(C3_Ci5)j^壞基彼此獨立地為無取代的或經 單-、二-或三-個的R14取代；且其中烷基殘基 彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個的 鹵素、-NH2、-OH之取代基取代；或_(c3_c士 環烧基’其中環烧基彼此獨立地為無取代的< 經單-、二-或三·個的鹵素、-NH2或-〇H之基取 代； 為 1) 氳原子， 2) -(CrC6)-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代的 或經單-、二-或三-個的R13取代， 3) -(Co-CO-亞烷基 _C(0)-R11， 4) -(C〇-C4)-亞烧基"^(0)-0-以11 ’ 5) -(C0-C4)-亞烧基·Ε(〇)-〇-((Ι!ι-〇4)-亞燒美 -49- 20 200848042 -0-C(0)-R17 ’其中·(Ci-CJ-亞燒基彼此獨立地為 無取代的或經單-、二-或三-個的R15取代， 6) -(CVC4)-亞烷基-C(0)-CKCrC4)-亞烷基 -0-C(0)-0_R17，其中-(CrC4)-亞烷基彼此獨立地 為無取代的或經單-、二-或三-個的R15取代， 7) -(CVC4)-亞烷基-C(0)-N(R11)-R13， 8) _(C(rC4)_亞烷基_N(R11)-R13， 9) -(QrC4)-亞烷基-N(R10)-S02-R10， 10) -(C〇-C4)-亞烷基-SOs-Rll，其中 s 為 1 或 2， U) -(C〇-C4)-亞烷基-SOt-N(Rll)-R12，其中 t 為 1 或 2， 12) _(QrC4)_亞烷基-S0W-N(R11)-R13,其中 w 為 1 或2， 13) -(C0-C4)-亞烧基-R22 ’ 14) -(C〇-C4)-亞烷基_(C3-C6)-環烷基，其中環烷基彼 此獨立地為無取代的或經單-、二-或三·個的Ri3 取代， 15) -(C(rC4)-亞烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基為挑選 自苯基或茚滿基，且芳基彼此獨立地為無取代的 或經單-、二-或三-個的R13取代’或 16) -(C〇-C4)-亞烷基-(C3-C15)-雜環基’其中雜環基被 定義如前且彼此獨立地為無取代的或經單…二一 或三-個的R13取代’ R1為氫原子、-(CrC4)-炫基，其中烷基為無取代的或經 -50- 200848042 1 至 3 個的 R13 取代；-(CrC3)-亞烷基-C(O)-NH-R10 或-(CVC3)-亞烷基-C(O)-O-R10， z 為 1) _(C(rC8)-亞烷基-， 2) -(C2-C1G)-烯烴基-， 3) -(C2-C1G)-炔烴基-， 4) -(C0-C4)-亞烧基-〇-(C〇-C4)-亞烧基-’ 5) _(QrC4)-亞烷基-O-C(O)-N(R10HCVC4)-亞烷基-， 6) -(Co-CU)-亞烷基-C(〇HC〇-C4)-亞烷基-， 7) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-C(O)-(QrC4)_亞烷基-， 8) _(CcrC4)-亞烷基-N(R10)-C(O)-O-(QrC4)-亞烷基-， 9) _(C〇_C4)-亞烷基-N(R10)-C(O)-N(Rl 〇HC0-C4)-亞 烧基-， 10) -(c〇-c4)-亞烷基-N(Rio)-(cvc4)-亞烷基-， 11) -(C0-C4)-亞烷基-s-(c0-c4)-亞烷基-， 12) -(C(rc4)-亞烷基-SODHQrCO-亞烷基-， 13) -(C0-C4)-亞烧基-S〇2-(C〇-C4)-亞炫基-’或 14) -(C0-C4)-亞烧基-(C3-C8)-環烧基-(C〇-C4)-亞烧基-， A 為挑選自一種共價鍵、-(c3-c8)-亞烷基、-(c3-c8)-環 亞烷基或-(c3-c15)-雜環基’其中-(c3-c15)-雜環基被定 義如前， B為 1) 一個共價鍵’ 2) -(c2-c10)-烯烴基-， -51 - 200848042 3) -(C2-C1G)-炔烴基-， 4) -(C0-C4)-亞烷基-CH(OHHC〇-C4)-亞烷基-， 5) -(C(rC4)-亞烷基-CHCo-aO-亞烷基-， 6) -(Co-CU)-亞烷基-0-C(0)-N(R1〇HC〇-C4>亞烷基-， 7) -(C〇-C4)-亞烷基-C(〇HC〇-C4)-亞烷基-， 8) -(C(rC4)-亞烷基-C(0)-0-(C(rC4)-亞烷基-， 9) -(C0-C4)-亞烷基-C(O)-N(R10)-， 10) -(C(rC4)-亞烷基-N(R10)-(CVC4)-亞烷基-， 11) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-C(〇HC(rC4)-亞烷基-， 10 15 20 12) -(c〇-c4)-亞烷基-n(rio)-c(o)-o-(c〇_c4)-亞烷基-， 13) -(C〇-C4)-亞烷基，-N(R10)-C(0)-N(R1〇HC〇-C4)-亞烧基-， 14) -(c〇_c4)-亞烷基-n(rio)-so2-(c〇-c4)-亞烷基-， 15) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-S02-N(R10)-(C(rC4)-亞 烧基-， 16) -(C0-C4)-亞烧基-S-(C〇-C4)-亞烧基· ’ 17) -(C(rC4)_亞烷基-S(0)-(C(rC4)-亞烷基-， 18) -(C〇_C4)-亞烧基-S〇2_(C〇-C4)-亞烧基-， 19) -(C〇-C4)-亞烷基-S02-N(R10)-(C〇-C4)-亞烷基-， 20) -(CVC4)-亞烷基-(C3_C8)-環烷基-(C0-C4)-亞烷基 -，或 21) -(C0-C4)-亞烷基-(C3-C15)-雜環基-(C0-C4)-亞烷基 其中雜壞基被定義如前，其中_(C3-Ci5)·雜環 基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個的 -52- 200848042 R14取代’且其中烧基殘基彼此獨立地為無取代 的或經單-、二-或三-個的鹵素、-ΝΗ2、_OH之取 代基取代，或-(C3-C6)-環烧基，其中環烧基彼此 獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個的鹵素、 5 -NH2或-OH之取代基取代； R14為鹵素、-OH、=0、-(CVQ)-烷基，_(〇ν(：4)_烷氧基、 -Ν〇2、-CN、-NH2、-S-R18、-(CrC4)-亞烷基-C(0)-0H、 ， -0(0)-0-((ΐν〇4)-烧基、-(Ci-CJ-亞烧基-C(0)-NH2、 -(C〇-C8)-亞烧基-S〇2_(Ci-C4)_烧基，_(C〇-C8)-亞烧基 10 氟烧基、-(C0-C8)- ·亞烧基 -S02-N(R18)-R2卜-(CVC4)-亞烷基Τ(0)-ΝΗ-((^Τ士 烷基，-(CrC4)-亞烷基/(CO-N-IXCVQ)-烷基]2、 -N(R18)-C(0)-NH-(C!-C8)· 烷 基 ， -NCRlSVC^CO-NH-IXCVCs)·烷基]2、-(C2-C10)-烯烴 15 基、或-(C2-C10)-炔烴基，其中R18及R21彼此獨立 地為氳原子、-(CVQ)-氟烷基或-(CVCJ-烷基， V 為-(c3-c15)-雜環基或-N(R1HC3-C15)-雜環基，其中 -(c3-c15)-雜環基被定義如前且彼此獨立地為無取代 的或經單-、二·或三-個的R14取代， 20 G 為 1) 一個共價鍵， 2) -(C〇-C4)-亞烧基-〇-(C()-C4)·"亞烧基-’ 3) -(CVQ)-亞烷基-0-C(0)-N(R10)-(C〇-C4>·亞烷基-， 4) -(C〇_C4)-亞烷基-C(0)-(C〇_C4)-亞烷基-， -53 - 200848042 5) _(C0-C4)-亞烷基-C(0)-0-(CVC4)-亞烷基-， 6) -(C〇_C4)-亞烷基-C(O)-N(R10)-， 7) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-(C〇-C4)-亞烷基-， 8) -(CVCO-亞烷基-N(R10)-C(〇HC(rC4)-亞烷基-， 5 10 15 20 9) -(C〇_C4)-亞烷基-N(R10)-C(0)-GKC〇-C4)-亞烷基-， 10) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-C(0)-N(R10)-(C〇-C4)-亞 烧基-， 11) -(c0-c4)-亞烷基-n(rio)-so2-(c〇_c4)-亞烷基-， 12) -(C〇-C4)-亞烷基NCRlOhSOrl^RlOHCo-Q)-亞 烧基-， 13) -(Co-CO-亞烷基-SO2-(C0-C4)-亞烷基-，或 14) -(C(rC4)-亞烷基-SO2-N(R10)-(CVC4)-亞烷基-，且 其中烧基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或 二-個的1¾素、-NH〗、-OH之取代基取代；或 -(c3-c6)-環環基，其中環烷基彼此獨立地為無取 代的或經單-、二-或三-個的li素、-NH2或-OH 之取代基取代； Μ 為 1) 氫原子， 2) -(CrCs)-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代的 或經單-、二-或三-個的R14取代， 3) -C(0)-N(R11)-R12， 4) -C(0)-0-R12， 5) -(CrC8)-亞烷基-N(R10)2， -54- 200848042 6) 7) 8) 15 20 _(C6-C14)-芳基其中芳基為挑選 、 代=基、葱基及第基且芳基L二地 如分環燒基，的R14取代， 為無取代_轉:絲彼此獨立地 入 平—-或二-個的R14取代，或 二！二個選自氮、硫或氧之雜原子 ㈣丁浐至广成貝的雜環基，例如，氮呼、氮烧、…二氮呼、13 1 Γ 氮雜環庚^ 虱十1，3_—虱呼、M_二氮呼、二 氮丙咬、二乙二亞胺、—与 妝—虱咪唑酮、二崎嗤、 ::井、广;号茂、以二氧戊稀、u-二氧戊烧、 夫喃，、味唾琳、杯定，π定酮、昱 嗟唾、異州、異售唾琳、異十坐、里十： ㈣氧雜m 2_氧硫 雜環戊烷、1,4-氧氮雜環庚烷、^啤畊、 1L井、1，4+井、、噚唾、[ 。泰魏3,3-二氧化物、氧氮^定、十坐咬嗣、 氧雜環丁烷、環氧乙烷、六氫吡畊、六氫吡啶、 °比喃、H H ^坐琳、D比唾咬、。達〇井、 。比啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶_2,4_二酮、=咯、 °比咯啶、吡咯酮、吡咯啉、 喃、四氫口比口定、四口井、四口坐、 12-噻畊、1，3-噻畊、1,4-噻π井 四氧吱喃、四氫口比 噻二畊、嘍二唑、 、1，3-嗟唾、π塞嗤、 -55- 200848042 嘍唑啶、噻唑啉、噻吩基、硫雜環丁烷、硫嗎 淋、硫嗎淋"* 1，1 -—氧化物硫ϋ比喃、井、 1，2,4-三 σ井、13,5-三 口井、1，2,3-三 u坐及 三 唑、其中所述的環形殘基彼此獨立地為無取代 的或經單-、二-或三-個的R14取代， R2、R3、R4、R5及R6彼此獨立地為挑選自 1) 氫原子’ 2) -(CrC6)-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代的 或經單-、二-或三-個的R13取代， 10 15 3) -(C〇-C4)-亞烷基-O_R10， 4) 鹵素， 5) -(CVC3)-氟烷基， 6) -CN 或 7) 笨基’其中笨基彼此獨立地為無取代的或經單 -、二-或三-個的R13取代，或 们及尺^似及…或…及恥各兩者為也尺忉且與其 附接的原子一起形成一種1，3-二啐茂環或2,3-二气 -[1，4]二4 σ井環，其為無取代的或經_、— _ ^ , ' —、二或 eg 個的R13取代， 们及R4、R4及R5或R5及R6，一起與其附接的原子形 成一種環戊基或環己基，其為無取代的或經一、二、 三或四個的R13取代， — R7為 -56- 20 200848042 1) 氫原子， 2) 鹵素， 3) -(Ci-Cg)-烧基’其中烧基彼此獨立地為無取代的 或經單-、二·或三-個的R13取代， 4) =0， 5) -(CVC3)-氟烷基， 6) -(C〇-C4)-亞烷基-0-R19，其中 R19 為 a) 氫原子， 10 15 20 b) -(Ci-C4)-烧基’其中烧基彼此獨立地為無取代 的或經單·、二-或三-個的R13取代， c) -(^3-(^8)-壞烧基’其中烧基彼此獨立地為無取 代的或經單-、二-或三-個的R13取代， d) 苯基，其中苯基彼此獨立地為無取代的或經單 -、二-或三-個的R13取代， e) -CF3，或 f) -CHF2， 7) -N02， 8) -CN， 9) -(C〇-C4)-亞烷基-0-CH2-(CrC3)-氟亞烷基 -CH2-0-(CrC4)-烷基， 10) -(cvc4)·亞烷基-C(0)-RU， 11) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)-0-Rll， 12) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)-0-(CVC4)-亞烷基 -0-C(0)-R17，其中-(Q-Q)-亞烷基彼此獨立地為 -57- 200848042 無取代的或經單-、二-或三-個的R15取代， 13) -(C〇-C4)_ 亞烧基-C(0)-0-(Ci_C4)-亞燒基 -0-C(0)_0_R17 ’其中-(C1-C4)-亞院基彼此獨立地 為無取代的或經單-、二-或三-個的R15取代， 5 10 15 14) -(CVC4)-亞烷基-C(0)-N(R11)-R12， 15) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)-N(R11)-R13， 16) -(C(rC4)_亞烷基-C(0)_N[(C〇-C4)-亞烷基;|_R13,其 中烷基及環烷基彼此獨立地為無取代的或經單 -、二-或三-個的R13取代， 17) _(C〇-C4)-亞烷基-C(0)-N[(C〇-C4)-亞烷基_(C3-C8)-環烷基，其中烷基及環烷基彼此獨立地為 無取代的或經單-、二-或三-個的R13取代’ 18) -(C0-C4)-亞烷基-N(R11)-R12， 19) -(C0-C4)-亞烷基-N(R11)-R13， 20) -(C0-C4)-亞烧基-N(R10)-S〇2-R1〇 ’ 21) _(C(rC4)-亞烧基_S-R1〇， 22) _(C〇-C4)-亞烷基_SOs-Rll，其中 s 為 1 或 2 ’ 23) -(C0-C4)-亞烷基-SOrN(Rll)-R12，其中 t 為 1 或 2， 24) -(C0-C4)-亞烷基_S0W-N(R11)-R13,其中 w 為 1 或2， 25) _(C〇-C4)-亞烧基 _S〇U-(C〇-C4)-亞烧基 -C(0>〇-R1〇，其中 U 為 1 或 2， _(CcrC4)-亞烷基-(C3-C8)-環烷基，其中環烧基彼 -58 - 26) 20 200848042 此獨立地為無取代的或經單-、二"或二-個的R13 取代， 27) _(C〇-C4)-亞烧基-(C6_〇14)-芳基，其巾芳基為挑選 自笨基、萘基、聯苯基、茚滿基、蒽基或第基；且 其中芳基彼此獨立地為無取代的或經單…二-或 —"'個的R13取代，或 28) -(CVC4)-亞烧基_(c3-C-i5)-雜環基’其中雜環基被 定義如前且彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個的R13取代， 29) -(C0-C4)-亞烧基-〇-(C〇-C4)-亞炫》基""(C6-Ci4)-方 基，其中芳基彼此獨立地為無取代的或經單-、 二-或三-個的R13取代， 30) "(C0-C4)-亞烧基-0-(C〇-C4)-亞炫*基-(C3-C15)-雜％l 基，其中雜環基彼此獨立地為無取代的或經單 -、二·或三-個的R13取代， 31) -(C〇_C4)-亞烷基-N(R13)_(C(rC4)-亞烷基 _(C6-C14)-芳基，其中芳基彼此獨立地為無取代的 或經單-、二-或三-個的R13取代，或 32) -(C0-C4)-亞烧基-N(R13)-(C〇-C4)-亞炫基 -(C3-C15)-雜環基，其中雜環基彼此獨立地為無取 代的或經單-、二-或三-個的R13取代， R11及R12彼此獨立地為相同或不同且為 1) 氫原子， 2) -(Ci-Cj烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代的 -59- 200848042 或經單-、二-或三-個的R13取代， 3) -(Co-C6)-亞烧基-(CVC8)-環烧基，其中亞烧基及 環烧基彼此獨立地為無取代的或經單_、二-或三_ 個的R13取代， 4) -SOt_Rl〇，其中 t 為 1 或 2， 5) -(ccrC6)-亞烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基被定義 如前且亞烷基及芳基彼此獨立地為無取代的或 經單…二-或三-個的IU3取代， 6) -(CrC3)-氟烧基， 10 15 7) -0-R17，或 8) _(C〇_C6)_亞烧基-(C^Ci5)-雜環基，其中雜環基被 定義如前且亞烷基及雜環基彼此獨立地為無取 代的或經單_、二-或三-個的R13取代，或 R11及R12 —起與其附接的氮原子形成一種‘至8_成 ，的單環性雜環性環，其為挑選自氮雜-雙環庚烷、 氮雜-雙環己烷、氮雜-螺庚烷、氮雜_螺己烷、氮雜_ ”辛烧、氮雜_螺戊烧、氮雜環庚院、氮呼、氮雜環 丁烷、二氮雜-雙環庚烷、二氮雜_雙環己烷、二氮雜 2燒、二氮雜_螺己烷、二氣雜_螺戊烧、二氮雜_ 1、h烷、i，2-二氮雜環庚烷、丨，3-二氮雜環庚烷、1，4-氮‘環庚烧、1,2-二氮呼、ι，3_二氮呼、1 4_二氕 ::二氫氮呼、二氫-氧氮呼、二氫制、」‘、 广噠畊、咪唑啉、咪唑啶、異噻唑$、異噻唑啉、 ，、污唑啉、異噚唑啶、酮基六氫吡畊、嗎啉、丨，4_ 20 200848042 ^乳雜環庚烧、U·氧雜·錢、氧氮呼、i 2斗井、 吡广井、14-十井、六氫吼„井、六氯〇比咬、吼口井、 比哇琳”比㈣、糾、料D定、π比略網、㈣琳、 四虱-氮呼、1，2,3,4-四氫咄畊、四氫吡啶、四畊、四 =、噻二畊、i，2-噻畊、1>3_噻畊、Μ_噻畊、 °泰唾、嗟唾咬、噻唑琳、硫雜環丁燒、硫嗎啉、三 氮雜環庚烷、1，2,4-三畊烷及^'三畊烷；其中所 述的雜環性環彼此獨立地為無取代的或經單_、二_ 或三-個的R13取代， 10 15 20 R13為齒素、旧〇2、_CN、、_〇H、_CF3、C(〇)〇R1〇、 -C(0)-N(R10)-R20、-N(Rl〇)-R2〇、-(cvca環烷基、 -(C2-C10)-烯烴基-、-((：2<10)_炔烴基-、_〇_CF3、 -Sl-(CH3)3 、 -(C0-C4)-亞烧基 _〇_R1〇 、 -N(R10)-S(O)u-R10，其中 u 為 l 或 2、-SCVR10，其 中 r 為 1 或 2、-S(0)V_N(R10)_R20，其中 v 為 1 或 2、 -S-R10、-C(O)-R10、-(CKC8)-烷基、_(CVC8)-烷氧基、 苯基、苯氧基、-(CVC8)烷氧基-苯基、-(C0-C4)-亞烷 基-C(0)-0-C(R15、R16)-0-C(0)-R17、-0-R15、 -NH-C(O)-NH-R10 、 -(C〇-C4)- 亞烷基 -C(0)-0-C(R15，R16)-0-C(0)-0-R17、-(Ci-CJ-氟烷 基，-NH-C(O)-O_R10，或-(C〇-C4)-亞烷基-R22， R10及R20 彼此獨立地為氮、-(C1-C4)-烧基、-(C1-C4)-烷基-OH、-(C〇-C4)-亞烷基-CKCVC^)-烷基或_(CVC3)-氟炫基， -61 - 200848042 R15及R16 {皮此獨立地為氫原子或烧基，或一 起兵其附接的碳原子形成一種⑸-環烧基，其為 :、、、，代的或經單·、二·或三_個的㈣取代， 5 R17為氫原子、_(Ci_c6)_烧基、烧基_〇H、_(Ci_C6)_ 亞烧基-CKCvc：6)-烧基、(c〇_C6)_亞烧基_(C3_C8)_環烧 基或-(crC6)-亞烷基_0_(Ci_C6)_亞烷基_(c3_c士環烷 基，其中所述的環烧基環為無取代的或經取代一、二 或三個的-0H、〇_(CrC士燒基或謂之取代基， 且R22為付自下列之殘基： 10
’其中Me為曱基， 15 包括其全部的立體異構物型式及其以任意比例形成之混 合物型式，以及其生理上容許之鹽類。 4)本發明也相關於具式Ia的化合物， -62- 200848042
其中 E為一種雜環的殘基，挑選自：氮雜-雙環庚烷、氮雜-雙環己烧、氮雜-雙環辛烧、氮雜_螺庚烧、氮雜_螺 己烷、氮雜-螺辛烷、氮雜—螺戊烷、氮雜環庚烷、氮 呼、氮雜環丁烧、氮丙淀、十氫-Π奎琳、二氮雜_雙環 己烷、二氮雜_雙環庚烷、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚 烷、二氮雜環庚烷、2,7-二氮雜-螺[4.5]癸烷、2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷、二氮雜-螺己烷、二氮雜_螺辛 烷、二氮雜-螺戊烷、二氮雜-螺庚烷、1,3-二氮雜環 庚烧、丨，4-二氮雜環庚烷、1,2-二氮呼、1,3-二氮呼、 i，4-二氮呼、二氫氮呼、2,3-二氫-1H-吲哚、3,4-二氫 -1H-異喹啉、4,7_二氫_5沁異呤唑并[5,4_c]吡啶、 ，氳_4札異呤唑并[4,5_c]吡啶、二氫_噠畊、二氫_氧 氮呼、6,7-二氫_4H_噚唑并[5,4-c]吡啶、4,6-二氫_1仏 吡咯并[3,4_c]吡唑、4,6-二氫-4H-吡咯并[3,4_d]噻 =、6,7_ 二氫 _4H-噻唑并[5,4-c]吡啶、4,7-二氫 _5扎 嗟吩并[2,3外比咬、5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唑并[4 3 ；—7唑、六氫_環戊[c]吡咯啉、六氫_噠啡、 六氫』比咯并[1，2处比畊、六氫』比咯并[3,4外比咯、 -63- 200848042 5 10 15 20 /、虱比略并[1，2-a]吼口井、味唾琳、口米唾咬、口弓卜朵、 異1啉、異噻唑啶、異噻唑啉、異哼唑啉、異畤唑 啶、_基六氳吼口井、嗎琳、八氫·環戊[c]n比略、八氫 -吲，、八氫-吡咯并[3,4-b]吡啶、八氫_吡咯并[3,4_c] 疋1，4_氧氮雜環庚燒、氧氮呼、1,2-氧雜塞烧、 啐畊、1，3-噚畊、1，4_噚畊、噚唑啶、六氫吡畊、 八氣比口疋、Π比σ井、π比唾琳、σ比唾咬、噠口井、σ比咯口定、 比，酮、吼嘻琳、四氫〇比唆、四氫_氣呼、1，2,3,4、 四氫-異喹啉、4,5,6,7•四氫_異啐唑并[4,5<吡啶、 1，2,3,4-四氫吡畊、14,6，^四氫-吡唑并[4,3_c]吡啶、 ，5,6,7-四氲_1仏吼哇并[4,3-(；]吼唆、四氫_噠。井、 3,5,7,8-四氫 _411_吡啶并[4,3_d]嘧啶、4,5,6,6a_ 四氫 _3aH_U比略并[3,4—d]異啐唑、1，2,3,4-四氫-喹啉、 4,’5’6,7_四氫_噻吩并[2,3_c]吡啶、1，4,6,7-四氫-噻唑 并[5,4-c]吡啶、4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2_c]吡啶、四 畊、四唑、噻二畊、1，2_噻畊、1，3_噻啡、1，4-噻畊、 1，3-噻唑、噻唑啶、噻唑啉、硫雜環丁烷、硫嗎啉、 ^3’8·二氮雜-螺[4·5]癸烷、三氮雜-螺辛烷、三氮雜 ☆衣庚烧、1，2,4-三口井烷及ι，3,5-三口井烷，其中所述的 _%性殘基係藉由其氮原子接至羰基碳原子且其中 斤述的雜環性殘基彼此獨立地為經單-、二_戋三 的R7取代， — Q為 1) 一種共價鍵， -64- 200848042 2) -(C〇-C4)-亞烷基-CH(OHHCVC4)-亞烷基-， 3) -(cvc4)-亞烷基-0-(CVC4)_亞烷基-， 4) -(C〇-C4)-亞烷基-C(〇HC〇-C4)_亞烷基-， 5) -(C0-C4)-亞烧基-C(0)-0-(C〇-C4)-亞烧基-’ 6) -(CVC4)-亞烷基-C(O)_N(R10)-， 7) _(C〇-C4)-亞烷基-N(Rl〇HCcrC4)-亞烷基-， 8) -(CVC4)-亞烷基-N(R10)-C(O)-(CVC4)-亞烷基-， 9) -(CVC4)-亞烷基-N(R10)-C(O)-O_(C(tC4)-亞烷基-， 10 15 10) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-C(0)-N(R1〇HC〇-C4)-亞 烧基-， 11) -(C0-C4)-亞烧基-S-(C〇-C4)-亞烧基-’ 12) -(C0-C4)-亞烧基-S〇2-(Cq-C4)-亞烧基-’ 13) -(C0-C4)-亞烷基-(C3-C6)-環烷基-(C〇-C4)-亞烷基 -，或 14) -(C〇-C4)-亞烷基-(C3-C15)-雜環基-(C0-C4)-亞烷基 -，其中-(c3-c15)-雜環基為挑選自吖啶基、氮雜 苯并咪唑基、氮雜-雙環庚烷基、氮雜-雙環己烷 基、氮雜-雙環辛烷基、8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷 基、氮雜螺癸烷基、氮雜-螺庚烷基、氮雜-螺己 烷基、氮雜-螺辛烷基、氮雜-螺戊烷基、氮呼基、 雜氮環丁烷基、氮丙啶基、苯并咪唑基、苯并呋 喃基、苯并硫呋喃基、苯并硫苯基、苯并噚唑基、 苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異 17寻嗤基、苯并異17塞唾基、味0坐基、4aH-叶哇基、 -65- 20 200848042 17卡波琳基、色滿基、色烯基、嗜琳基、十氫-啥 啉基、二氮雜-雙環己烷基、二氮雜-雙環庚烷基、 2.5- 二氮雜-雙環[2.2.1]庚烷基、1,2-二氮雜環庚 烷基、二氮雜-螺己烷基、二氮雜-螺辛烷基、二 5 氮雜-螺戊烷基、二氮雜-螺庚烷基、1,3-二氮雜 環庚烷基、1，4-二氮雜環庚烷基、1,2-二氮呼基、 1，3-二氮呼基、1，4-二氮呼基、二氫氮呼基、3,4_ 二氫-2H-喹啉、二氳呋喃并[2,3-b]_四氫呋喃基、 2.3- 二鼠-1 H-S|ϋ朵基、3，4-二氮-1H-異 0奎琳基、6,7_ 10 二氫-4Η-異啐唑并[4,5-c]吼啶基、二氫-噠畊基、 4.5- 二氫-[1，3,4]畤二唑基、二氫-氧雜氮呼基、4,5-二氫崎唑啉基、4,6-二氫-4H-吼咯并[3,4-d]噻唑 基、6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶基、4,7-二氫 -5H-噻吩并[2,3-c]吡啶基、1，3-二啐烷基、二噚唑 15 基、二畤畊基、1,3-二氧戊烷基、1,3-二氧戊烯基、 3.3- 二氧并[1，3,4]啐噻畊基、6H-1，5,2-二噻畊 基、σ夫喃基、吱咱基、六氫-噠畊、六氫-環戊[c] 吼略琳、味峻咬基、味嗤琳基、味嗤基、ΙΗ-叫丨 咬基、。引σ朵琳基、°朵ϋ井基、叫卜朵基、3Η-σ弓卜朵 2〇 基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲 哚基、異吲哚基、異喹啉基（苯并咪唑基）、異噻 嗤基、異嗟嗤σ定基、異嗟唾淋基、異4嗤基、異 啐嗅淋基、異崎嗤咬基、2-異啐唾啦基、酮基六 氫吼11井基、嗎I基、萘咬基、八氳-環戊[c]^b口各 -66- 200848042 基、八氫異啥琳基、今二唾基、吟二嗤基、 1，2,4咢—唾基^^^-号二唾基^’^^二^坐 基l1,2_f硫雜戊烷基、丨，2_氧硫雜戊烷基、丨，4- 氧氮雜環庚烧基、氧雜氮呼基、井基、 5 I，3-畤畊基、丨，4—畤畊基、呤唑啶基、噚唑啉基、 。亏唑基、氧雜環丁烷基、氧雜環辛烷基、啡蒽 σ疋基、啡蒽琳基、啡σ井基、啡嗟σ井基、啡吟口塞 基、啡噚畊基、敌畊基、六氫吼畊基、六氫u比 咬基、蝶咬基、嘌呤基、吡喃基、吡畊基、吼 10 唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噠畊基、吡啶并 口号唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶 基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯酮基、 吡咯啉基、1H-吡咯并吡啶基、2H-吡咯基、吡 咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹啉畊基、喹崎 15 啉基、喹克啶基、四氫呋喃基、1，2,3,4-四氫- 異喹啉基、4,5,6,7-四氫_異噚唑并[4,5-c]吼啶 基、四氫吡喃基、1，2,3,4-四氫吡畊基、4,5,6,7-四氫-1H-吼哇并[4,3-〇]吼唆基、四氫-噠u井基、 四氫-吡啶基、4,5,6,6a-四氫-3aH-吡咯并[3,4-d] 20 異σ寻11坐基、1，2,3,4-四氫-σ奎淋基、4,5,6,7-四氫- 噻吩并[2,3-c]吡啶基、ι，4,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c] σ比咬基、4,5,6,7-四氫』塞吩并[3,2-c]ab咬基、四 氮硫苯基、四0井基、四峻基、6Η-1，2,5-ϋ塞二口井 基、1，2,3-噻二唑基、ι，2,4·噻二唑基、1，2,5-噻 -67- 200848042 10 15 —唑基、1，3,4-噻二唑基、噻蒽基、丨，2•噻讲基、 1，3’啡基、噻畊基、噻唑基、嘆唑基、 噗唑啶基、噻唑啉基、噻吩基、硫雜環丁烷基、 噻吩并噻唑基、噻吩并噚唑基、噻吩并咪唑基、 现雜J衣丁烧基、硫嗎琳基、硫苯紛基、硫苯基、 硫11比喃基、三氮雜-螺辛烷基、^夂三畊基、 1，2,4-三畊基、ι，3,5-三畊基、1，2,3_三唑基、 1’2，L二唾基、1，2,4-三唾基、1，2,5_三嗤基、 1，3,4-三唑基、及二苯并σ比喃基，且其中 雜環基彼此獨立地為無取代的或經 單·、二-或三-個的R14取代；且其中烷基殘基 彼此獨立地為無取代的或經單_、二_或三_個的 鹵素、-nH2、_oh之取代基取代；或-(C3_C6)_ 環烷基，其中環烷基彼此獨立地為無取代的或 經單-、二-或三-個的鹵素、_NH2或-OH之取 代基取代； 為 1) 氫原子， 2) _(CrC6)·烧基，其中烷基彼此獨立地為無取代的 或經單-、二-或三-個的R13取代， 3) _(C〇-C4)-亞烷基 _C(0)-R11， 4) _(C(rC4)-亞烷基-C(0)-0-Rll， 5) -(Co-Cj 亞烧基{(0)-0-((^-04)-亞燒基 -68- 20 200848042 -〇-C(0)-R17’其中-(C 1-C4) -亞烧基彼此獨立地為 無取代的或經單-、二-或三-個的R15取代， 6) -(CVC4)-亞烷基-C(0)-0-(CrC4)-亞烷基 -0-C(0)-0-R17,其中-(CVQ)·亞烷基彼此獨立地 為無取代的或經單-、二-或三-個的R15取代， 7) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)-N(R11)-R13， 8) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R11)-R13， 9) -(C〇-C4)_亞烷基-N(R10)-S02-R10， 10) -(C〇-C4)-亞烷基-SOs-Rll，其中 s 為 1 或 2， 10 15 20 11) -(C〇-C4)-亞烷基_s〇rN(Rll)-R12，其中 t 為 1 或 2， 12) -(C0-C4)-亞烷基_S〇w-N(R⑴_R13，其中〜為 1 或2， 13) -(C〇-C4)_亞烷基_R22， 14) -(C0-C4)-亞烷基_(c3_C6)_環烷基，其中環烷基彼 此獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個的R13 取代， 15) -(C0-C4)-亞烧基_(C6_Ci4)_芳基，其中芳基為挑選 自苯基或茚滿基，且芳基彼此獨立地為無取代的 或經單-、二_或三_個的R13取代，或 16) -(c0-c4)-亞烧基 _(C3_Ci5)_ 雜環基，其中 _裱基被定義如前且彼此獨立地為無取代的或 V 、 經單_、二-或三_個的R13取代， 為—(C^Ci5)-雜環基雜環基，其中 -69- 200848042 _(C3_C15)-雜環基被定義如前且彼此獨立地為無取代 的或經單-、二-或三-個的R14取代， G 為 1) 一種共價鍵， 5 10 15 20 2) -(C0-C4)-亞烧基-〇-(C〇-C4)-亞烧基-’ 3) -(C(rC4)-亞烷基-0-C(0)-N(R1〇HC〇-C4)-亞烷基-， 4) -(CVC4)-亞烷基-C(0)-(CVC4)-亞烷基-， 5) -(C0-C4)-亞烧基_C(0)-0-(C〇-C4)-亞烧基-’ 6) -(CVC4)-亞烷基-C(O)-N(R10)-， 7) -(C0-C4)·亞烧基-N(R10)-(C〇-C4) -亞烧基-’ 8) -(CVQ)-亞烷基-N(R10)_C(〇HCVC4)-亞烷基-， 9) -(Co-Q)-亞烷基-N(R10)-C(0)-0-(C〇-C4)-亞烷基-， 10) -(cvc4)-亞烷基-N(R10)-C(0)-N(R1〇HCVC4)-亞 烧基-， 11) -(c〇-c4)_亞烷基-n(rio)-so2-(c0-c4)-亞烷基-， 12) -(C〇-C4)-亞烷基-Ν(ίΠΟ)-302-Ν(ΙΠΟ)-(〇ν〇4)-亞 烧基-， 13) -(C0-C4)-亞烧基-S〇2-(C〇-C4)-亞烧基-’或 14) -(c〇-c4)-亞烷基-so2-n(rio)-(c〇-c4)-亞烷基-，且 其中烧基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或 三-個的鹵素、-NH2、-OH之取代基取代；或 -(c3-c6)-環烷基，其中環烷基彼此獨立地為無取 代的或經單-、二-或三-個的鹵素、-NH2、或-OH 之取代基取代； -70- 200848042 Μ為 5 1) 氫原子， 2) -(CrC8)-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代的 或經單-、二-或三-個的R14取代， 3) -C(0)_N(R11)-R12， 4) -C(0)-0-R12， 5) 6) 10 7) 8) 15 20 HLi七8)-亞烷基-N(Rl〇)2， -(Q-C!4)-芳基，其中芳基為挑選自苯基、萘基、 %苯基、印滿基、蒽基及祕且芳基彼此獨立地 為然取代的或經單-、二_或三_個的R14取代， -^_C6)-環烷基，其中所述的環烷基彼此獨立地 2無取代的或經單-、二-或三_個的R14取代，或 :有1、2、3或4個挑選自氮、硫或氧之雜原 =的—種3-至7-成員的雜環基，例如，氮呼、 ::環丁烧、氣丙咬、乙二亞胺、认二氮雜環 =，、1，2-二氮呼、1，3_二氮呼、1，4_二氮呼、 一 ^丙X、二乙二亞胺、二氫咪唑酮、二啐唑、 :井、-"亏茂、込3-二氧戊烯、1，3-二氧戊烷、 a喃、咪唑、咪唑啉、咪唑啶、咪唑啶酮、異 ^坐、異噻唑啶、異噻唑啉、異噚唑、異啐唑 ^、異喝料、嗎琳、H氧雜_雜、1，2-氧硫 —戊烷、1，4-氧氮雜環庚烷、丨，2-号畊、 ，3'D亏畊、1,4-呤畊、噚唑_(〇xaz〇1〇ne)、啐唑、 11，3,4]今嘆_炫3,3-二氧化物、氧氮丙咬 -71 - 200848042 (oxaziridine)、畤唑啶酮、氧雜環丁烷、環氧乙 烷、六氫吡畊、六氫吡啶、吡喃、吡。井、吡σ坐、 11比嗤琳、吼。坐咬、噠畊、吼咬、σ比咬酮、嘴。定、 ϋ密咬-2,4-二酮、吼嘻、u比略唆、σ比咯酮、σ比略 琳、四氳π夫喃、四氫σ比喃、四氫吼。定、四σ井、 四唑、噻二畊、噻二唑、1，2_噻畊、ι，3-噻畊、 1，4-°塞η井、1，3-嗟嗤、嗟嗤、嗟唾σ定、嗟唾琳、 噻吩基、硫雜環丁烷、硫嗎啉、硫嗎啉^-二 氧化物硫11比喃、1，2,3-三u井、1，2,4-三η井、1，3,5_ 三畊、1，2,3-三唆及1，2,4-三唾，其中所述的環 形殘基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三 -個的R14取代， 為氫原子、-(CVC4)-烧基，其中烧基為無取代的或經 1至3個的R13取代、-(CVO亞烧基-C(〇)_NH-R1〇 或-(CrC3)_亞烷基-C(0)-0-R10， R2、R3、R4、R5及R6彼在匕獨立地才死選自 1) 氫原子， 2) -(CrC6)-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代的 或經單-、二-或三-個的R13取代， 3) -(CVCO-亞烷基-O-R10， 4) 鹵素， 5) -(Ci_C3)-鼠烧基’ 6) -CN 或 -72- 200848042 5 10 15 20 7) 苯基，其中苯基彼此獨立地為無取代的或經單 -、二-或二-個的R13取代’或 R3及R4、R4及R5或R5及R6各兩者為-O-R10且與其 附接的原子一起形成一種1,3-二畤茂環或2,3-二氫 -[1，4]二畤畊環，其為無取代的或經一、二、三或四 個的R13取代， R3及R4、R4及R5或R5及R6，一起與其附接的原子形 成一種環戊基或環己基，其為無取代的或經一、二、 三或四個的R13取代， R7為 1) 氫原子， 2) 鹵素， 3) -(CVC6)-烧基，其中烧基彼此獨立地為無取代的 或經單-、二-或三-個的R13取代， 4) =0， 5) -(CrC3)-氟烷基， 6) _(CVC4)-亞烷基-0-R19，其中 R19 為 a) 氫原子， b) -(Ci-C4)-烧基’其中烧基彼此獨立地為無取代 的或經單-、二-或三-個的R13取代， c) 環烧基，其中烧基彼此獨立地為無取 代的或經單-、二-或三-個的R13取代， d) 苯基，其中苯基彼此獨立地為無取代的或經單 -、二-或三-個的R13取代， -73- 200848042 e) -CF3，或 f) -CHF2， 7) -N02， 8) -CN， 9) -(C〇-C4)-亞烷基氟亞烷基 -CIVCHCVQ)-烷基， 10) -(C0-C4)-亞烧基-C(0)-R11 ’ 11) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)_0_RU， 10 15 20 12) -(C〇-C4)-亞烷基-0(0)-0-((^-04)-亞烷基 -0-C(0)-R17,其中-(CVC4)-亞烷基彼此獨立地為 無取代的或經單-、二-或三-個的R15取代， 13) -(C〇-C4)-亞烷基-CCCO-CKCi-Q)-亞烷基 -0_C(0)-0-R17,其中-(CVC4)-亞烷基彼此獨立地 為無取代的或經單-、二-或三-個的R15取代， 14) -(C(rC4)·亞烷基-C(0)-N(R11)-R12， 15) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)-N(R11)-R13， 16) -(C〇-C4)-亞烷基-C(O)-N[(C0-C4)-亞烷基]-R13,其 中烧基及環烧基彼此獨立地為無取代的或經單 -、二-或三-個的R13取代， 17) -(CVC4)-亞烷基-C(0)-N[(C〇-C4)-亞烷基-(C3-C8)-環烷基]-R13，其中烷基及環烷基彼此獨立地為 無取代的或經單-、二-或三-個的R13取代， 18) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R11).R12， 19) -(C〇-C4)_亞烷基-N(R11)-R13， -74- 200848042 20) -(C(rC4)-亞烷基-N(R1〇)-S02-R10， 21) -(C〇-C4)-亞烷基-S-R10， 22) -(C0-C4)-亞烧基_SOs-Rli，其中 s 為 i 或 2， 23) -(C0-C4)-亞烷基-SOrN(Rll)-R12，其中 1為 i 戍 5 2， ^ 24) -(C0-C4)-亞烧基-S0W_N(R11)-R13，其中 w 為 1 或2， 25) -(C0-C4)-亞烧基 _SOU-(C〇_C4)-亞燒其 -C(O)_O-R10，其中 u 為 1 或 2， ^ 1° 26) -(C〇-C4)-亞烧基-(C^C6)-環烧基，其中環烧基彼 此獨立地為無取代的或經單-、二-或三_個的R13 取代， 27) -(C0-C4)-亞烧基-(CVCm)-芳基，其中芳基為挑選 自苯基、萘基、聯苯基、茚滿基、蒽基或苐基；且 15 其中芳基彼此獨立地為無取代的或經單_、二_或 三-個的R13取代， 28) -(C〇-C4)-亞烧基-(C^-Ci5)-雜環基，其中雜環基被 定義如前且彼此獨立地為無取代的或經單_、二_ 或三-個的R13取代， 2〇 29) -(C〇_C4)-亞烧基-(MCo-Q)·亞烧基 _(c6-C14)-芳 基’其中方基彼此獨立地為無取代的或經單-、 二-或三-個的R13取代， 30) -(C0-C4)-亞烧基-0-(C〇-C4)-亞烧基雜環 基，其中雜環基彼此獨立地為無取代的或經單 -75- 200848042 _、二-或三-個的R13取代， 31) _(C『C4)_ 亞烧基-N(R13)-(C(tC4)-亞烷基 -(CVCh)-芳基，其中芳基彼此獨立地為無取代的 或經單""、一-或三·個的R13取代’或 32) -(C〇_C4)-亞烧基 _N(R13HCcrC4)-亞烷基 -(CVCn)-雜環基，其中雜環基彼此獨立地為無取 代的或經單…二-或三-個的R13取代，
Rl 1及R12 彼此獨立地為相同或相異基且為 1) 氫原子， 10 2) 烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代的 或經單-、二-或三-個的R13取代’ 3) -(C0-C6)-亞烷基-(C3-C8)-環烷基，其中亞烧基及 環烷基彼此獨立地為無取代的或經單…二或三_ 個的R13取代， 15 4) -SOt-R10，其中 t 為 1 或 2， 5) -(C〇-C6)-亞烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基被定義 如前且亞烷基及芳基彼此獨立地為無取代的或 經單-、二-或三·個的R13取代， 6) -(CVC3)-氟烷基’ 20 7) -0-R17，或 8) -(CVC6)-亞炫基-(C3-C15)-雜環基，其巾_(C3-C15)-雜環基被定義如前且亞烷基及雜環基彼此獨立 地為無取代的或經單-、二-或三-個的R13取代， 或 -76- 200848042 R11及R12 -起與其附接的氮原 員的單環性雜環，其為挑 # 至8_成 -雙環己院、氮雜-螺庚燒、^ =庚燒、氮雜 10 15 20 烧、氮雜魏、氮雜環庚烧=【垸、 鼠参雙％歧、二氮雜·雙環己烧、二 =、二氮雜-螺己烧、二氮雜-螺戊烧、二氮雜-螺辛 t 二氮雜環庚烧、…二氮雜環庚燒 亦隹％庚说、1，2·二氮呼、u_二氮啤、认二氮呼、 二氯氮呼、二氫_氧氮呼、二氫-則、二十/、六氫 _建°井ϋ琳、味㈣ '異。塞㈣、異。塞唾琳、異 1琳、異崎唾啶、酮基六氫t井、嗎琳、Μ_氧氮 雜環庚烷、1,2-氧雜-嗟烷、氧氮呼、^畤畊、 Ί+井、Μ-今畊、六氫吼畊、六氳π比啶、D比畊、 σ可唑啉、吡唑啶、噠啡、吡咯啶、吡咯酮、吡咯啉、 四氫氮呼、1，2,3,4_四氫吡畊、四氫吡啶、四畊、四 1、嚷一 口井、1，2·噻 α井、1，3_嗟 口井、1，4-嗟口井、1，3一 噻唑、噻唑啶、噻唑啉、硫雜環丁烷、硫嗎啉、三 氮雜環庚烷、1，2,4-三π井烷及H5-三σ井烧；其中所 述的雜環彼此獨立地為無取代的或經單_、二-或三_ 個的R13取代， R13 為幽素、n〇2、-CN、=〇、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、 -C(0)-N(R10)-R20、_N(R10)-R20、-(C3-C8)-環烷基、 "•(C2-C10)-烯烴基-、-(c2-C10)-炔烴基-、-〇-CF3、 -Si-(CH3)3 、 -(C0-C4)-亞炫基-O-RIO 、 -77. 200848042 -N(R10)-S(O)u-R10，其中 u 為 1 或 2，-SOr-R10，其 中 r 為 1 或 2，-S(0)V-N(R10)-R20、其中 v 為 1 或 2、 -S-RlO'-QCO-RlO'^CVCs)-烷基，-(CrC8)_烷氧基、 苯基、苯乳基’ -(Ci-Cg)-烧氧基-苯基、-(C0-C4)-亞烧 5 基-C(0)-0-C(R15、R16)-0-C(0)-R17、-0-R15、 -NH-C(O)-NH-R10、-(C〇-C4)-亞烷基-0(0)-0-0(1115、 R16)-0-C(0)-0-R17、-(CrC3)-氟烷基，氫、 f -NH-C(0)-0-R10、4_(C〇_C4)_亞烷基_R22， RIO及R20 彼此獨立地為氫、-(CrQ)·烷基、-(CVCO-ι〇 烷基-oh、-(c〇-c4)-亞烷基-cHcvao-烷基或-((VC3)- 氣烧基， R14為鹵素、_OH、=0、-(Q-CO-烷基，-(CVQ)-烷氧基、 -CODyCHCrCO-烷基，-(CrC4)-亞烷基-C(0)-NH2、 15 -(C〇_C8)-亞烧基_8〇2-((!^-〇4)-烧基、-(C0-C8)-亞烧基 -S02_(CrC3)-氟烷基、-(CVC8)-亞烷基 -S02_N(R18)-R21、-(CVCO-亞烷基-C(0)-NH-(CrC8)-烷基、_(CVC4)_ 亞烷基Τ(0)-Ν-[(〇ν€：8)-烷基]2、 -N(R18)_C(0)-NH-(CrC8)-烷基、氫、 2〇 烷基]2、-(C2-C1G)_烯烴 基、或-(C2_C10)-炔烴基，其中R18及R21彼此獨立 地為氫原子、-(CVC3)-氟烷基或-(CVQ)-烷基， R15及R16彼此獨立地為氫原子或-(CrC6)-烷基，或一 起與其附接的氮原子形成一種-(C3-C6)-環烷基，其為 •78- 200848042 無取代的或經單-、二-或三-個的 R10取代， R17 為氮原子、(C1，C6)-烧基、(Crc6)·烧基 _〇H、-(CrC6)- 亞烧基-〇e(Cl-C6)-烷基、_(C(rC6)-亞烷基-(c3-c8)_環烷 基或-(crC6)-亞烧基_0_(Ci_c6)_亞烧基_(c3_c士環烷 基，其中各個環烷基環為無取代的或經單-、二-或三- 個的_〇H、七-(C1-C4)-烷基或R10之取代基取代，且 R22為選自下列之殘基：
，其中Me為甲基， R23及R24彼此獨立地為挑選自氫原子或甲基， 包含其全部的立體異構物型式及其以任意比例形成之混 合物型式，以及其生理上容許之鹽類。 5)本發明也關於具式la之化合物，其中 E為一種挑選自下述之雜環基殘基：氮雜-雙環己炫、 氮雜-雙環辛烷、氮雜環丁烷、氮丙啶、十氫-喧蛛、 -79- 200848042 2,5-—氮雜-雙環[2·2·1]庚炫、1，4-二氮雜環庚燒、2,7-一氮雜-螺[4.5]癸烧、2,8-二氮雜-螺[4·5]癸烧、2,3_ 二氫-1Η·吲哚、4,7-二氫-5Η-異噚唑并[5,4<]吡啶、 6,7-二氫-4Η-啐唑并[5,4-cl吡啶、4,6-二氳-1Η-吡咯 5 并[3,4_c]° 比唑、4,6-二氫-4H-吼咯并[3,4_d]嗟唑、5,6_ 二氫-8H-[1，2,4]三唑并[4,3-ap比畊、六氫_σ比咯并 [l，2-a]吼畊、六氫-π比咯并[3,4_b]u比咯、六氫_σ比咯并 [l，2-a]吡呼、咪唑啶、嗎啉、吲哚、八氫_環戊[c]吡 略、八氫-叫丨哚、八氳_π比咯并[3,4_b]咣啶、八氫_吡 10 略并[3,4-c]吼啶、4唑唆、六氫π比畊、六氫吡唆、吡 唾啶…比略啶、ι，4,6,7-四氫-吼唾并[4,3-c]吼咬、 1，2,3,4-四氫-異喹啉、4,5,6,7-四氫-異啐唑并[4,5<] 0比°定、4,5,6,7-四氫_111-°比嗤并[4,3-c]uit咬、3,5,7,8-四氫-4Η_σ比咬并[4,3_dp密咬、4,5,6,6&-四氫-3&11-吼咯 15 并[3,4_d]異畤唑、1，2,3,4-四氫_喹啉、4,5,6,7-四氫- 噻吩并[2,3-c]吡啶、4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c] 口比 啶、4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吼啶、1，3,8·三氮雜-螺[4 · 5 ]癸烧或三氮雜-螺辛烧、其中所述的雜環殘基 彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個的R7 2〇 取代， Q 為 1) 一種共價鍵， 2) _(CVC4)-亞烷基-CH(OH)- ’ 3) -(C(rC4)-亞烷基-C(0)-N(R1〇)-， 200848042 4) -(CVCO·亞烷基-C(0)-0-， 5) -(CVC3)-亞烷基-O-或 6) -(CrC3)-亞烷基-S(0)2-， J 為 !) 氫原子， 2) -(CrCd-烷基， 3) -(CVC4)-亞烷基-C(0)_R11， 4) -(CVQ)-亞烷基-C(0)-0-Rll， 5) -(C(rC4)-亞烷*_N(R11)-R13， 10 15 6) -(CVO亞烷基_(C3-C6)-環烷基， 7) -(Co-C2)-亞烧基-(CVCh)-芳基，其中芳基為挑選 自苯基或茚滿基，或 8) -(C0-C4)-亞烧基-(C3-C15)-雜環基，其中 _(c3_c15)-雜環基為雜氮環丁烷基、苯并咪唑基、2,3-二氫 -ΙΗ-吲哚基、4,5-二氳-[1，3,4]畤二唑基、3,4-二氫 -2H-喹啉基、1,3-二4烷基、1,3-二氧戊烷基、異 ϋ号峻基、咬喃基、嗎琳基、噚二嗤基、4嗤。定基、 氧雜環丁烷基、六氳吡啶基、吡啶基、嘧啶基、 σ比洛咬基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四唑基、 噻唑基或硫苯基，其中雜環基彼此獨立地為無取 代的或經單-、二-或三-個的R13取代， V 為雜氮環丁烧基、胺基雜氮環丁烧基、六氫°比σ井基、 六氳°比咬基或σ比咯σ定基， G及 Μ —起形成一種-C(0)-(C(rC4)_烧基、 -81 - 20 200848042 -c(o)-o-(c2-c6)·烷基或-n(rio)-c(o)-o-(c2_c6)-烷 基，或 G 為一個直接鍵且Μ為一種苯基殘基，其為無取代的 或經CH、F或Br取代， 5 10 15 20 R1為氫原子、甲基或乙基， R2、R3、R4、R5及R6 彼此獨立地為挑選自氫原子、 Cl、F、Br、-CN、-0-CH3、-0-CH2-CH3、曱基、乙 基、丙基或丁基，或 R3及R4、R4及R5或R5及R6 與其附接的原子形成 一種環己基環， R7為 1) 氫原子， 2) 鹵素， 3) -(Ci_C6)-烧基’其中烧基彼此獨立地為無取代的 或經單-、二-或三-個的R13取代， 4) 二Ο， 5) -(CVC3)-氟烷基， 6) -(C〇-C4)-亞烷基-0-R19，其中 R19 為 a) 氫原子， b) -(CVC4)-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代 的或經單-、二-或三-個的R13取代， c) 苯基，其中苯基彼此獨立地為無取代的或經單 -、二-或三-個的R13取代， d) -CF3，或 -82- 200848042 e) -CHF2， 7) -N02， 8) -CN， 9) -(C〇-C4)-亞烷基-O-CHHCVCD-氟亞烷基 -CHrO-CCi-CO-烷基， 10) -(cvc4)-亞烷基-C(0)-R11， 11) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)-0-Rll， 10 15 20 12) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)-0-(CrC4)-亞烷基 -0-C(0)-R17,其中-(CVQ)-亞烷基彼此獨立地為 無取代的或經單-、二-或三-個的R15取代， 13) -(C〇-C4)-亞烷基-cxco-chcvq)-亞烷基 -0_C(0)-0-R17,其中-(CVQ)-亞烷基彼此獨立地 為無取代的或經單-、二·•或三-個的R15取代， 14) -(C〇-C4)-亞烷基_C(0)-N(R11)-R12， 15) -(C〇-C4)-亞烷基-ί：(0)-Ν(ΙΠ1)^Π3， 16) -(C〇-C4)-亞烷基-C(O)-N[(C0-C4)-亞烷基]-R13,其 中烧基及環烧基彼此獨立地為無取代的或經單 -、二-或三·個的R13取代， 17) -(C〇_C4)-亞烷基-C(0)-N[(C〇-C4)-亞烷基-(C3-C8)-環烷基]-R13，其中烷基及環烷基彼此獨立地為 無取代的或經單-、二-或三-個的R13取代， 18) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R11)-R12， 19) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R11)-R13， 20) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-SO2-R10， -83- 200848042 21) -(C(rC4)-亞烷基-S-R10， 22) -(C〇-C4)-亞烧基-SOs-Rll，其中 s 為 1 或 2， 23) -(CVQ)-亞烷基_s〇t-N(Rll)-R12，其中 !或 2， 24) -(CVC4)-亞烷基_S〇w_N(R11)_R13，其中 w 為 i 或2， . 25) -(ς〇-(：4)_ 亞垸基-S(V(Cg_C4)_ 亞 _C(0)-〇_R10，其中 U 為 1 或 2， 土 26) -(Co-Q)-亞烷基_(C3_C6)_環烷基，其中環烷基彼 此獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個的R13 取代， 27) _(C0-C4)-亞烧基_(cvc_i4)_芳基，其中芳基為挑選 自苯基、萘基、聯笨基、茚滿基、蒽基或苐基；且 其中芳基彼此獨立地為無取代的或經單_、二-或 三-個的R13取代， 28) ^^4)-亞烧基火3〜-雜環基，其中-(C3_Ci5l· 雜環基為挑選自包括下述基：雜氮環丁烧基、苯 并咪唑基、2,3_二氫_m、丨哚基、4，^二氫 I1，3,4]哼二唾基、3,4-二氫-2H-喹啉基、1，3-二π号 、元基1’3 —氣戊燒基、咬喃基、嗎琳基、u号二 坐基、碍嗤。疋基、氧雜環丁炫基、六氫σ比咬基、 比疋基、％ σ疋基、吧0各σ定基、四氫吱喃基、四氫 吡喃基、四唑基、噻唑基或硫苯基，且彼此獨立 地為無取代的或經單…二-或三_個的R13取代， '84- 200848042 29) -(Co-CU)-亞烷基-Ο·%·。#)-亞烷基-(CVC!4)-芳 基，其中芳基被定義如前且彼此獨立地為無取代 的或經單-、一-或三、個的R13取代， 30) -(C0-C4)-亞烧基·〇-(Χ0{4)-亞炫基"雜環 5 基，其中-(C^Ci5)、雜環基彼此獨立地為無取代的 或經单-、一·或二-個的R13取代’ 31) -(Co-C4)-亞烧基-N(Rl3HC(rC4)-亞烷基 JC6_Ci4)-芳基’其中芳基被定義如前且彼此獨立 地為無取代的或經單_、二-或三-個的R13取代’ 10 或 32) _(C(rC4)-亞烧基-N(R13HCVC4)-亞烷基 -(CrC15)-雜環基’其中-(c3-c15)-雜環基被定義如 前且彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三_ 個的R13取代’ 15 R10為氫原子或-(CrC4)-烷基， R11及R12 彼此獨立地為相同或不同且為 % 1) 氫原子， 2) -(crc4)-统基，其中烧基彼此獨立地為無取代的 或經單-或二-個的R13取代， 20 3) -(CrC3)_ 氟烷基’ 4) -(C0-C4)-亞烷基-(C^C6)-環烧基’其中環烷基彼 此獨立地為無取代的或經單…或〜、個的R13取 代， 5)
Kc0-c4)-亞炫基-(c3-ci5)-雜環基’其巾_(Crc15)- -85- 200848042 雜環基為雜氮環丁烷基、苯并咪唑基、2,3-二氫 - 1H-吲哚基、4,5-二氫-[1，3,4]呤二唑基、3,4-二氫 -2Η-ϋ奎琳基、1，3-二11亏烧基、1，3-二乳戊烧基、ϋ夫 喃基、嗎琳基、畤二11坐基、唾咬基、氧雜環丁 5 烧基、六氫σ比咬基、1^ σ定基、喊σ定基、σ比洛σ定基、 四氫°夫喃基、四氫σ比喃基、四唾基、嗟σ坐基或硫 苯基，或 R11及R12 與其附接的氮原子一起形成挑選自下述之 4-至8-成員的單環性雜環：氮雜環丁烷、六氫吡啶、 ίο π比洛咬或嗎琳， R13 為 F、C卜 Br、-CN、二Ο、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、 -(C3-C6)-環烷基、-(C3-C6)-亞烷基-O-R10、 -C(O)-R10、-(CrCO-烷基或苯基， R15為氫原子或-(Cl-C6)-烷基， 15 R17為氫原子或-(Cl-C6)-烷基， R23及R24 彼此獨立地為挑選自氫原子或甲基， 包括其全部的立體異構物型式及其以任意比例形成之混 合物型式，以及其生理上容許之鹽類。 2〇 6)本發明也關於具式la之化合物類，其中 E 為挑選自下述之雜環性殘基：氮雜-雙環己烷、氮雜 -雙環辛烷、氮雜環丁烷、氮丙啶、十氫-喹啉、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚烷、1,4-二氮雜環庚烷、2,7-二 氮雜-螺[4.5]癸烷、2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷、2,3-二 -86- 200848042 5 10 15 20 氫-1H-吲哚、4,7-二氫-5H-異噚唑并[5,4-c]吡啶、6,7-二氫-4H-畤唑并[5,4-c]吡啶、4,6-二氫-1H-吡咯并 [3,4_c]吡唑、4,6·二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑、5,6-一氫-8H-[1，2,4]三唾并[4,34]°比畊、六氳-吼略并 [l，2-a]吡畊、六氫-u比咯并[3,4-b]吡咯、六氫-吡咯并 [l，2-a]吡畊、咪唑啶、嗎啉、吲哚、八氫_環戊[()]吡 口各、八虱-口引13朵、八氫-σ比咯并[3,4-b]n比唆、八氫-η比 略并[3,4-c]吡啶、呤唑啶、六氫吡畊、六氫吡啶、0比 唾文、π比略σ定、1，4,6,7-四氫比嗤并[4,3-c]10比唆、 1，2,3,4_四氫-異喧琳、4,5,6,7-四氫_異碍唾并[4,5<] 口比σ疋、4,5,6,7-四氫·1Η-σ比唾并[4,3-。]°比咬、3,5,7,8· 四氫-4IH咬并[4,3-d]哺咬、4,5,6,6a-四氫-3aH』比口各 并[3,4_d]異啐嗤、I，2,3,4·四氫·啥琳、4,5,6,7_四氫- 噻吩并[2,3-c]吡啶、4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]咄 啶、4,5,6,7-四氬·嗟唑并[5,4-c]吡啶、1，3,8-三氮雜_ 螺[4.5]癸烧或三氮雜-螺辛烧、其中所述的雜環性殘 基彼此獨立地為經單-、二-或三-個的R7取代， Q 為 1) 一個共價鍵， 2) _(C0-C4)-亞烷基-CH(OH)-， 3) _(CVC4)-亞烷基-C(0)-N(R1〇)_， 4) -(CrC3)_亞烷基-C(0)-0-， 5) -(Ci_C3)-亞烧基-Ο- ’ 或 6) -(Ci_C3)-亞烧基-S(0)2_ ’ -87- 200848042 為 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 15 20 氫原子， -(CrC6)-烧基， -(CcrC4)-亞烷基-C(0)-R11， -(CVC4)-亞烷基-C(0)-0-Rll， -(C0_C4)-亞烷基-N(R11)-R13， - (C0-C2)-亞烷基 _(C3-C6)_ 環烷基， -(QrC2)-亞烷基-苯基或 _(CVC4)-亞烷基-(c3_Cl5)_雜環基，其中 雜環基為雜氮環丁烷基、苯并咪唑基、2 -1H’B朵基、4,5_二氫-[1，3,4Κ 二^4、3’4二 ^ :『其喹啉基Ή烷基、二氧戊烷基:Ϊ 卜土、異σ亏唑基、呋喃基、嗎啉基、〇号二唑 =基、氧雜環丁烧基、W定基、心: …疋土、：匕咯啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃二 ㈣基或硫苯基’其巾雜環基彼此心 也為热取代的或經單_、二-或三_個的Rn t六氫Μ基、六氫_基、氮雜環丁 雒環丁烷基， 丞虱 ^ Μ 一起形成一種-c(0)-(cG-c4)-烷基、 C(〇H)-(C2-C4)_ 燒基或 _N(R1〇) c⑼_〇 (C2 _ 烷 基，或 為-種直接鍵結且M為—種苯基殘基，其為無取代 之取代基取代，
V
G '88 - 200848042 R1為氫原子、甲基或乙基， R2、R3、R4、R5及R6 彼此獨立地為挑選自氫原子、 Cl、F、Br、-CN、-0-CH3、-0-CH2-CH3、曱基、乙 基、丙基或丁基，或 5 R3及R4、R4及R5或R5及R6 —起與其附接的原子 形成一種環己基環， R7為 1) 氫原子， 2) a、F 或 Br， ίο 3) -(C1-C4)-烧基， 4) =0， 5) 6) 7) 15 8) -(CVC3)-氟烷基， -(c0-c2)-亞烷基·ΟΗ， -(C〇-C2)-亞烧基-0-(Ci_C4)-烧基’ -(Cq-C〗)-亞烧基- O-CF3 ’ 9) -CN， 10) 11) 12) -c(o)-Rn， -(c0-c2)-亞烷基-C(0)-0-Rll， -(C〇-C2)-亞烷基-C(0)-N(R11)-R12， 2〇 13) -N(R11)-R12， 14) -N(R11)-R13， 15) -S〇2-(Ci_C4)_ 烧基’ 16) 17) -(c0-c4)-烷基-(c3-c6)-環烷基， 苯基， -89- 200848042 18) -(C0-C4)-亞烧基-(C3-C15)-雜環基’其中-(C3-C15)-雜環基為雜氮環丁烷基、苯并咪唑基、2,3-二氫 -1H-吲哚基、4,5-二氫-[1，3,4]噚二唑基、3,4-二氫 -2H-啥琳基、1，3-二吟烧基、1，3-二氧戊烧基、ϋ夫 喃基、嗎啉基、噚二唑基、4唑啶基、氧雜環丁 烧基、六氫吼σ定基、σ比咬基、鳴17定基、吼咯σ定基、 四氫咬喃基、四氫11比喃基、四唾基、嗟唑基或硫 苯基，或 10 15 20 19) -0-苯基，其中苯基彼此獨立地為無取代的或經 單-、二-或三-個的R13取代， R10為氫原子或-(CVCO-烷基， R11及R12 彼此獨立地為相同或相異且為 1) 氫原子， 2) -(CVC4)-烧基，其中烧基彼此獨立地為無取代的 或經單-或二-個的R13取代， 3) -(CVQ)-氟烷基， 4) -(C〇-C4)-亞烷基-(C3-C6)-環烷基，其中環烷基彼 此獨立地為無取代的或經單-或二-個的R13取 代， 5) 苯基或 6) -(C0-C4)-亞烷基-(C3-C15)-雜環基，其中-(C3-C15)-雜環基為雜氮環丁烷基、苯并咪唑基、2,3-二氫 -1H-吲哚基、4,5-二氫-[1，3,4]啐二唑基、3,4-二氫 -2H·啥淋基、1，3-二吟烧基、1，3-二氧戊烧基、咬 -90- 200848042 喃基、嗎琳基、二唾基、今。坐唆基、氧雜環丁 烧基、六氫吼咬基、ϋ比嚏基、哺咬基、σ比略咬基、 四氫呋喃基、四氫吡喃基、四唑基、噻唑基或硫 苯基， R13為 F、cn、Br、-CN、=0、-OH、CF3、-C(O)-O-R10、 _(C3-C6)-環烧基、-(C0-C4)-亞烧基 _qh〇、 -C(0)-R1〇、-(CrC4)-烷基或苯基， R23及R24 彼此獨立地為挑選自氫原子或曱基， 包含其全部的立體異構物型式及其以任意比例形成之混 合物型式，以及其生理上容許之鹽類。 在本說明文中，所謂的烷基係指一種烴殘基，其可為 線型的，例如，直鏈型式，或為支鏈型的，「兴Ci-C8)_烷 基」或「-(CVCs)-亞烧基」的實例為··含有1、2、3、4、 5、6、7或8個碳原子之烧基殘基，例如，曱基、亞甲基、 乙基、亞乙基、丙基、亞丙基、丁基、亞丁基、戊基、亞 戊基、己基、亞己基、庚基辛基、所有這些殘基之正_異 構物、異丙基、異丁基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基、 2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3_甲基戊基、異己基、第 了-丁基、第二-丁基、第三_戊基、第二_丁基，所謂的 「-(c〇-c8)-燒基」或「_(c〇_C8)_亞烷基」係指含有1、2、 3、4、5、6、7或8個碳原子之烴基，「_Cq_烷基」或「_c〇_ 亞烧基」係指一個共價鍵。 所謂的「-(C2-C10)-烯烴基」或「_(C2_Ci0)_亞稀烴基」， -91 - 200848042 可理解的，係指含有2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳 原子之烷基殘基，視所述烷基殘基的鏈之長度而含有i、 2或3個雙鍵者，這類殘基之實例為··例如，乙烯基、卜 丙烯基、2-丙烯基卜烯丙基）' 2_丁烯基、3_丁烯基、2_甲 基-2-丁烯基、3_甲基_2_丁烯基、5_己烯基或^—戊二烯基。 所謂的「-(C2-c10)-炔烴基」或「_(C2_Ci〇)_亞炔烴基」， 可理解的，係指含有2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳 原子之烷基殘基，視所述烷基殘基的鏈之長度而含有i、 2或3個三鍵者，例如，乙炔基、丨_丙炔基、2_丙炔基卜 块丙基）或2_丁炔基。 所谓的「-(CVC8)_環烷基」，可理解的係指含有3、4、 6、7或8個環碳原子之環烷基殘基，像是，環丙基、 % 丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[221]庚基或環 辛基。 15 20 所謂的「6-至14-成員的芳基」或「-(〇6忑14)_芳基」， :理解的係指環中含有6至14個碳原子一種單-或雙-環的 基，κ例為·苯基、萘基，例如，1-萘基及2-萘基、 f笨基，例如，2_聯苯基、3_聯苯基及4_聯苯基、茚滿基、 二基或第基、聯苯基、萘基，以及，特別是苯基，為較佳 的芳基。 。所，的「含有卜2、3或4個雜原子之一種3_至7_ =的％形殘基」係指可衍生自下述化合物之雜環的結構： =，氮呼、氮雜環丁烷、氮丙啶、乙二亞胺、1，4二氮 “衣庚烷、二氮呼、二氮呼、1，4-二氮呼、二氮丙 -92· 200848042 乙二亞胺(diazirine)、二氫咪唾酮、二十坐、二十井、 茂：1,3-二氧戊烯、1，3-二氧戊烷、呋喃 、咪唑、咪 米坐疋、咪唑啶酮、異噻唑、異噻唑啶、異噻唑啉、 5 ;、異坊唑啉、異呤唑⑦、嗎啉、1,2-氧雜-噻烷、1,2- ，石;,1雜％戊烷、氧氮雜環庚烷、1,2-十井、1，3-喝畊、 ^十井、十坐酮、十坐、[!，3,柄例烧3,3_二氧化物、 =丙㈣唑啶酮、氧雜環丁烷、環氧乙烷、六氫吡啡、 ，比夂、吡喃、吡畊、吡唑、吡唑啉、吡唑啶、噠味、 比疋吡。疋酮、.密啶、，啶_2,4_二酮、吼略、吡咯唆、吡 略酮、口比略琳、四氯咬。南、四氣吼。南、四氮吼口定、四口井、 四坐〜泰—畊、噻二唑、1，2-噻畊、1，3-噻畊、1,4-噻畊、 ，3叁唑、。鎏唑、噻唑啶、噻唑啉、噻吩基、硫雜環丁烷、 硫嗎琳、硫嗎琳丨山：氧化物硫吡喃、畊、丨2 * 二畊、1，3,5_三畊、U，3_三唑或以头三唑。 ，， 15 「所謂的「單”戈雙環的3_至15-成員的雜環基」或 、 山（C3 ^士雜壌基」，係指一種雜環，其中3至15個的環 碳原子中之-或多個，被替代成像是氮、氧、或硫之雜原 子者例如，吖啶基、氮雜苯并咪唑基、氮雜_雙環庚烷 基、氮雜，雙環己烧基、氮雜_雙環辛絲、8_氮雜_雙環 [3·2·1]辛=基、氮雜螺癸烧基、氮雜螺庚烧基、氮雜-螺 ^烷基、氮雜-螺辛烧基、氮雜螺戊垸基、氮呼基、雜氮 環丁烧基、氮丙唆基、苯并咪唾基、苯并吱絲、苯并硫 呋喃基2苯并硫苯基、苯并哼唑基、苯并噻唑基、苯并三 唑基、苯并四唑基、苯并異啐唑基、苯并異噻唑基、咔唑 -93- 200848042 基、4aH-味唑基、咔波啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、 十氫-喹啉基、二氮雜-雙環己烷基、二氮雜_雙環庚烷基、 2,5-二氮雜-雙環[2·2·1]庚烷基、ι，2-二氮雜環庚烷基、二 氮雜-螺己烷基、二氮雜-螺辛烷基、二氮雜_螺戊烷基、二 氮雜-螺庚烷基、1，3-二氮雜環庚烷基、L4—二氮雜環庚烷 基、1，2-二氮呼基、ι，3-二氮呼基、丨斗二氮呼基、二氫氮 呼基、3,4-二氫-2Η-喹啉、二氫呋喃并[2,3_b]_w氫呋喃 基、2,3-一氬-lH-t朵基、3,4_二氫-1H-異啥琳基、6,7-二 氫-4H-異啐峻并[4,5-cp比啶基、二氫_噠畊基、4,5-二氫 -[1，3,4]崎二唑基、二氳-氧雜氮呼基、4,5_二氫噚唑啉基、 4,6_二氫_4H-%b嘻并[3,4_d]嗟唾基、6,7-二氳-4H-嘆唾并 [5,4-c]吡啶基、4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3_c]吡啶基、l，3-二 今烧基、二噚峻基、二噚畊基、丨，3_二氧戊烷基、i义二 氧戊烯基、3,3-二氧并[1，3,4]啐嗟畊基、6H-1，5,2-二噻畊 基、呋喃基、吱咱基、六氫-璉π井、六氫_環戊[c],比咯啉、 味唾咬基、咪唾琳基、咪唾基、1H-吲唾基、吲哚琳基、 ’噪畊基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿 基、異吲唑基、異吲哚基、異吲哚基、異喹啉基（苯并咪 嗤基）、異噻唑基、異噻唑啶基、異嗟唑啉基、異畤唑基、 異啐唑啉基、異噚唑啶基、2-異噚唑啉基、酮基六氫吼 畊基、嗎啉基、萘啶基、八氫-環戊[c]吡咯基、八氫異喹 啉基、崎二唑基、1，2,3-噚二唑基、ι，2,4-崎二唑基、 1，2,5_畤二唑基、ι，3,4-啐二唑基、12·氧雜_。塞烷基、1,2-氧硫雜環戊烷基、1，4-氧氮雜環庚烷基、畤氮呼基、 -94- 200848042 1，2-今_基、ι，3-喝畊基、丨，4巧畊基、噚唑啶基、畤唑 琳基、’ σ坐基、氧雜環辛烧基、啡蒽咬基、徘蒽琳基、 啡畊基、啡噻畊基、啡呤噻畊基、啡崎畊基、醜σ井基、 六氫啐畊基、六氫吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、 比井基、Π比XJ坐唆基、0比峻淋基、处唾基、達口井基、吼咬 并’唾基、Π比咬并咪唾基、σ比咬并嘆唾基、σ比咬基、吼 ϋ定基、喷啶基、吡咯啶基、吡咯酮基、吡咯琳基、1Η_ 吡咯并π比啶基、2Η-吡咯基、吡咯基、喹唑淋基、喹琳基、 4Η-啥琳畊基、喹噚啉基、喹克啶基、四氫呋喃基、^4-四鐵^異啥琳基、4,5,6,7-四氫-異4唾并[4,5-c]吼唆基、 四氫吼喃基、1，2,3,4_四氫π比畊基、4,5,6,7_四氳-1H -口比口坐 并[4,3_c]吡啶基、四氫_噠畊基、四氫_吡啶基、4,5,6,6心 四氫_3aH·吡咯并[3,4-d]異噚唑基、四氫·喹啉 基、4,5,6,7·四氳-噻吩并[2,3-c]吼啶基、i，4,6,7-四氫-噻 唑并[5,4-c]吡啶基、4,5,6,7_四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶基、 四氫噻吩基、四畊基、四唑基、6H-1，2,5_噻二呼基、ι，2,3-嘆二唑基、丨又‘噻二唑基、l，2,5-噻二唑基、H4-噻二 唾基、噻蒽基、1,2-噻畊基、1,3-噻畊基、1，4_噻^井基、 1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑啶基、噻唑啉基、噻吩基、雜 硫環丁烷、噻吩并噻唑基、噻吩并噚唑基、噻吩并咪唑 基、雜硫環丁烷基、硫嗎啉基、硫苯酚基、嗟吩基、硫 °比喃基、三氮雜-螺辛院基、1，2,3-三畊基、ι，2,4-三σ井基、 Ι3,5。0井基、1，2,3-三唾基、1，2,3_三唾基、1，2,4-三唾 基、1，2,5-三嗤基、1，3,4-三唑基、及二苯并0比喃基。 -95- 5 15 20 200848042 所明的「E為含有一個氮原子 3個挑選自氮、硫或氮之另外 :達H、2、或 雜環性殘基，其中所述的崎 ’、 至成員的 -種螺-雜環螺·雜環」，係指的j雙核的或 下述化合物之殘基，例如，氮庚^ 為挑選自 十·!:炫、氮雜環庚烧、氮呼、氮雜環丁：、 鼠丙疋、十風-啥琳、二氮雜_雙環己貌、二氮雜_ 2,5-二氮雜-雙環[2.2.庚烧、！，2-二氮雜又二 雜^虫^、2,8-二氮雜-螺[4.5]癸炫、^隹虫累己^ 了鼠f _螺辛烧、二氮雜·螺狀、二氮雜_螺庚烧、U_二 鼠雜環庚炫、1，4-二氮雜環庚烧、以二氮呼、^二氣呼、 1，4-二氮呼、二氫氮呼、2,3_二氫-m_吲哚、3,4_二氣 異口圭啉、4,7_二氫-5H-異〇号唑并[5,4_c]n比啶、6,7_二氫_4Ji_ 異崎唾并[4,5-e]t定、二氫噠4、二氫.氧雜氮呼、6,7_ 二氫-4H-啐唑并[5,4_c]吡啶、4,6_二氫-吡咯并[34叫 口比嗤、4,6-二氫-4H-吼咯并[3,4-d]嘆唑、6,7-二氫-4H-口塞唾 并[5,4-c]吼啶、4,7-二氫-5H_噻吩并[2,3-c]吡啶、5,6_二氫 _8H-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡畊、二畤唑、六氫-環戊[c]吡咯 琳、六氫連π井、六氫_吡咯并[丨，2_a]。比啩、六氫各并 [3,4-1)]°比略、六氫比略并[i，2-a]ti比n井、咪唾琳、咪唾σ定、 引ϋ木、異啥琳、異σ塞峻σ定、異σ塞ϋ坐琳、異π号唾淋、異u号嗓 疋嗣基/、氣0比ϋ井、嗎琳、八鼠-壞戊[C]。比洛、八氮-叫丨τι朵、 八氫-0比略并[3,4-b]吡啶、八氫-吼咯并[3,4-c]吡唆、1，4、 -96- 200848042 氧氮雜環庚烷、氧雜氮呼、i，2_氧雜-嗟烷、丨,碍畊、 i，3+井、畊、啐唑啶、六氫^比畊、六氫吼啶、吡 畊、吡唑啉、吡唑啶、噠畊、吡咯啶、吡咯酮、吡咯啉、 四氫口比咬、四氳-氮呼、u，3,4_四氫_異哇琳、4,5,6,7-四氫 -異十坐并[4,5咖b定、^，认四氫吼口井、μ/义四氫_口比 ，并[4,3-c]吼口疋、4,5,6,7-四氫]fj-t坐并[4,3-c]t定、四 氫二達畊、3,5,7,8-四氫-4H_吡啶并[4,3_d]嘧啶、4,5,6,6心 四氫-3aH-吡咯并[3,4-d]異啐唑、四氳_喹啉、 4,5,6,7_四氫，吩并[2,3_c]吡啶、四氫_嗟唑并 [M-c]吡啶、4,5,6,7-四氫_噻吩并[3,2_c]吡啶、四畊、四唑、 塞一畊、1，2-噻畊、1，3-噻。井、ι，4_噻畊、丨，3_噻唑、噻唑 疋、嘍唑啉、雜硫環丁烷、硫嗎啉、三氮雜-螺[4.5] 癸烷、二氮雜•螺辛烷、三氮雜環庚烷、三畊烷及 1，3,5-三畊烷。 所明的「R11及R12 —起與其附接的氮原子可形成一 種屯至8-成員的單環性雜環，其除了氮原子外，可含有一 或二個相同或相異的挑選自氧、硫及氮之環雜原子」，係 指其為挑選自下述化合物之具雜環結構之殘基，例如，氮 雜-雙環庚烧、氮雜_雙環己烧、氮雜_螺庚烧、氮雜_螺己 烷、氮雜-螺辛烷、氮雜-螺戊烷、氮雜環庚烷、氮呼、氮 雜環丁烷、二氮雜-雙環庚烷、二氮雜_雙環己烷、二氮雜_ 螺庚燒、—氮雜-螺己烧、二氮雜-螺戊烧、二氮雜_螺辛烧 1，2-二氮雜環庚烷、it二氮雜環庚烷、丨，4_二氮雜環庚 垸、二氮呼、1，3·二氮呼、1，4-二氮呼、二氫氮呼、二 -97- 200848042 5 10 15 20 氳-氧雜氮呼、二氫_噠°井、二崎°坐、六氫-嚏_、味嗤琳、 味唾咬、異σ塞嗤唆、異ϋ塞嗤琳、異4 σ坐琳、異σ号嗤咬、嗣 基六氫吼畊、嗎琳、1,4-氧氮雜環庚烧、1，2-氧雜-嗟烧、 氧雜氮呼、1,2-崎畊、1,3-畤畊、1，4-噚畊、六氫^比畊、六 氫°比唆、σ比讲、σ比哇淋、°比嗤唆、°達_、σ比洛咬、吼17各酮、 σ比洛琳、四氫-氮呼、1，2,3,4-四氫吼α井、四氫°比咬、四u井、 四口坐、嗟二口井、1，2,嗟π井、ι，3-嗟π井、ι，4-嗟σ井、ι，3_嗟嗤、 噻唑啶、噻唑啉、雜硫環丁烷、硫嗎啉、三氮雜環庚烷、 1，2,4-三畊烷及1，3,5-三畊烷。 所謂的「-(q-C}氟烷基」係指包括1至3個碳原子， 被部分地或全部地氟化的烷基-殘基，其可衍生自下述之 殘基，例如：-CF3、-CHF2、-CH2F、-CHF-CF3、-CHF-CHF2、 -CHF-CH2F、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CH2F、 -CF2-CF3、-CF2-CHF2，、-CF2-CH2F、-CH2-CHF-CF3、 -ch2-chf-chf2、-ch2-chf-ch2f、-ch2-ch2-cf3、 -ch2-ch2-chf2、-CH2-CH2-CH2F、-ch2-cf2-cf3、 -CH2-CF2-CHF2 、-CH2-CF2-CH2F 、-CHF-CHF - CF3 、 -CHF-CHF-CHF2、-CHF-CHF-CH2F、-CHF-CH2-CF3、 -chf-ch2-chf2、_CHF-CH2-CH2F、-CHF-CF2-CF3、 -chf-cf2-chf2、-chf-cf2-ch2f、-cf2-chf-cf3、 -CF2-CHF-CHF2、-CF2-CHF-CH2F、-cf2-ch2-cf3、 -CF2-CH2-CHF2 、-CF2-CH2-CH2F 、-CF2-CF2-CF3 、 -CF2-CF2-CHF2 或-CF2-CF2-CH2F。 所謂的「-(Ci-C}氟亞烷基」係指包括1至3個碳原 -98- 200848042 子’被部分地或全部地氟化的亞烷基-殘基，其可衍生自 5 10 15 下述之殘基，例如：-CF2-、-CHF-、-CHF-CHF2-、 -CHF-CHF-、_CH2-CF2-、-CH2-CHF-、-CF2-CF2_、 -CF2_CHF_ 、-CH2-CHF-CF2- 、-CH2-CHF-CHF-、 -CH2-CH2-CF2-、-CH2-CH2-CHF、-ch2-cf2-cf2-、 _CH2_CF2-CHF-、-CHF-CHF-CF2-、-CHF-CHF_CHF-、 -CHF-CH2_CF2-、-chf-ch2-chf-、-chf-cf2-cf2- > _CHF-CF2_CHF_、-CF2-CHF-CF2-、-CF2-CHF-CHF-、 -CF2-CH2_CF2·、-CF2-CH2-CHF-、-CF2-CF2-CF2-、or -cf2-cf2_chf 〇 所謂的「R3及R4、R4及R5或R5及R6與其附接的 原子一起形成一種5-或6-成員的環烷基環」係指像是環戊 基及環己基之殘基。 所謂的「R3及R4、R4及R5或R5及R6各為-O-R10 且與其附接的原子一起形成一種5-或6-成員的環」係指像 疋1，3-二喝茂環及2,3-二氫_[M]二噚畊環之結構。 、所谓的「氧代-殘基」或「=〇」，係指像是羰基 或亞石肖基(-N=〇)之殘基。 所谓的「Z-A-B —起與羰基碳原子形成一種挑選自 f -CH2-C(〇)_、~〇-CH(CH3)-C(〇)-或-〇-C(CH3)2-C(0)-之 ::基’山其中所迷的殘基係經由氧原子接至喹啉殘基並藉由 技基石反原子接至E之氮原子」，係指下述之式I的次結構： -99- 20 200848042 B—A一Z-
V 所謂的- 〇-CH2-C⑼-係具有下述結構式之—種殘基 °Ύ 〇 15 其中氧原子與噎琳殘基間為 基Ε的氮原子間為一種共價鍵。胃建且枝基兔原子與 所謂的·〇调叫,)·係具有下述結構式之一 殘 殘基： 種 二與喹啉殘基間為一種共價鍵且羰基碳原子盘 基E的虱原子間為一種共價鍵。 /、 所謂的-0_C(CH3)2-C(0)_係具有下述結構式之 殘 基 種殘 °v 與噎琳殘基間為一種共價鍵且幾基後原子 基E的虱原子間為一種共價鍵。 _素係指氟、氣、溴或碘。 -100- 20 200848042 存在於式i化合物之光學上活性碳原子，彼此獨立地 可為具有R組態或S組態，式I的化合物可呈現純的鏡像 物或純的非鏡像物或鏡像物及/或非鏡像物之混合物型 式，例如，呈外消旋異構物之型式，本發明關於純態的鏡 5 像物及鏡像物之混合物以及純態的非鏡像物及非鏡像物 之混合物，本發明包含兩種或多於兩種的式I之立體異構 物之混合物，且包含所有具不同比例存在之混合物，如果 式I的化合物可呈E異構物或Z異構物（或順式異構物或 反式異構物）時，本發明同時關於純態的E異構物及純態 ίο 的Z異構物以及呈各種比例存在之E/Z混合物，本發明也 包含式I化合物之所有互變異構物型式。 非鏡像物類，包括E/Z異構物類，可被分開成個別的 異構物，例如，藉由層析法；外消旋化合物可藉由習用方 法被分開成兩種鏡像物，例如，藉由在對掌相上之層析法 15 或藉由解析法，例如，使之與光學上活性酸類或鹼類反應 製得非鏡像物的鹽類後，以結晶法分離；立體化學上均一 的式I化合物也可應用立體化學上均一的起始材料或藉由 立體選擇性反應取得。 式I的化合物之生理上可容許的鹽類係指其生理上可 20 接受的無毒性之鹽類，特別是藥學上可利用的鹽類，這樣 的鹽類為，例如，由含有酸性基團（例如，羧基COOH)之 式I化合物，與鹼金屬鹽類或鹼土金屬鹽類（例如，鈉鹽 類、鉀鹽類、鎂鹽類及鈣鹽類）以及也包括與生理上容許 的銨離子（例如，四甲基銨或四乙基銨）形成之鹽類，以及 -101 - 10 15 20 如 如 類 200848042 與叙及，理上各相有機胺類[例如，甲*胺、二$基胺、 甲,土胺乙基私、三乙基胺、乙醇胺或三-(2·經基乙基） 胺]形成的鹽類；含有驗性基團（例如，胺基或胍基)之式I 1匕：物：形成酸加成鹽類，例如，與無機酸類(例如，氫 氯I"氫溴I、硫酸、硝酸、或磷酸）或與有機羧酸類及 石只(例如’甲酸、乙酸、草酸、擰檬酸、乳酸、蘋果 酸、琥賴、丙二酸、苯甲酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、 /酉石酉夂酸或對·甲笨續酸)反應所得者，·同時含有驗 性及酸性基之式I的化合物，例如，—種胍基及—種缓基 者，也可呈兩性離子（内鹽）型式出現，其同樣地被包含於 本發明内。 式I的化合物之鹽類可根據本技藝中的行家所知的方 法製備’例如’令式I的化合物與—種無機的或有機的酸 或驗，在溶劑或分散劑内思合，或由其他的鹽類，藉由陽 離子交換或陰離子交換而得，本發明也包括式！化合物之 所有Ϊ理^低相容性之_，彼等雖然不適於直接地被作 ==之1力:^ ::二也t:具二:合物之衍生物類及修飾物，例 員、、工保遵的型式及其他 以及式I化合物的活性上4之何生物 生代谢物頰，本發明特別關於在 -102- 200848042 生理條件下可被轉變成式i化合物之具式i化合物的前劑 類及經保護的型式；式I化合物之適當的前劑類，即，具 有經改善的所想要的特質（例如，溶解度、生物可利用性 或作用持續時間）之式I化合物的化學上被修飾之衍生物 5 類，為本技藝中之行家所習知者，有關前劑之更詳細資料 可得知自標準文獻中，例如，Design of Prodrugs，H. Bundgaard (ed·)，Elsevier, 1985; Fleisheret al·，Advanced
Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130;或 H·
Bundgaard，Drugs of the Future 16 (1991) 443;或 ίο Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Β· Testa，J. M.
Mayer，Wiley_VCH，2003，這些均被併入於此作為參考資 料；式I化合物之適當的前劑類，尤其是可醯化的含氮基 團（例如，胺基及胍基）之醯基前劑類及胺基曱酸前劑類， 以及可能在式I的化合物中存在的叛酸基之酯前劑類及酿 15 胺前劑類；於醯基前劑類及胺基曱酸前劑類中之一或多 個，例如，一或二個，位於這種基團上的氮原子上之氫原 子’被置換成一種酸基或胺基甲醯基，較佳地為一種 -(CVC6)-烷氧基羰；醯基及胺基曱醯基前劑類之適當的醯 基及胺基曱醯基為，例如，RW-COi Rp20-C0-，其中Rpi 2〇 為氫、（CrC18>烷基、（C3-C8)-環烷基、（c3-C8)_環烷基 -(cvc4)-烷基…（CVCi4)_芳基、雜_(C6-Cl4)_芳基、(Ci_C4)-烧基-或雜-(CVc4)-烧基-，而其中Rp2具有如同RPi之定 義，但不包含氫。 就所有較佳的式I化合物，其全部的立體異構物型式 -103- 200848042 均為本發日㈣合物及其生理上可料之鹽類 的式ϊ化合物簡類也是’類似地，在所有較佳 立地可為相同或相t子中出現多於—次之殘基，彼此獨 通當，+ τ ^ V. ^ —化&物之製備可為，例如，在一種收歛的 ^ ^ ^ 藉由聯結兩個或多個分別為相當於反向衍生 10 15 化口物之斷片而得，更明確地說，應用適當的經取 Γ的起，的啥琳衍生物作為製備式：化合物的建構區塊， 士果二…、、法鱗得’這類喹啉衍生物可根據已被充分熟知的 =於形成"圭琳環系統之標準的程序製備，藉由選用適當的 刖驅物分子’這些啥啉合成可導入各式各樣的取代基至喹 琳系統的不同位置上，其可被進行化學上的修飾以便最後 進入式I的分子取得所想要的取代基樣式；至於包含無數 有關哇淋化學及其合成方法之細節與文獻參考資料之綜 合回顧之一’可參考：R D. Larsen, D. Cai in Houben_Weyl，
Science of Synthesis' Georg Thieme Verlag，Stuttgart， Germany 2005，Vol· 15.3, 389-550; R. D. Larsen in Houben_Weyl，"Science of Synthesis’’，Georg Thieme Verlag， Stuttgart，Germany 2005, Vol. 15.4，551-660; E· Reimann in Houben-Weyl，’’Methoden der organischen Chemie”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，Germany 1991，Vol· E7a，290-492, Hetarene II; N. M Ahmad, J. J. Li? Adv. Heterocycl. Chem. 2003, 84 1-30; S. D. Coffey, S. A. May, A. M. Ratz, Prog. Heterocycl· Chem· 2001，13，238-260· -104- 20 200848042 5 如果起始的喧琳衍生物是無法購得且必須被合成 者，則可藉由，例如，上述已被提到之啥琳合成法製備， 下面，提出用於本發明的具體實施例之特別有利的方法並 作簡單的說明，這些均是在文獻中已被廣泛地討論過且為 本技藝中的行家充分熟知的標準方法；雖然沒有時常明確 地指明，某些情況下，在合成期間，下述提及的反應有時 候會出現位置的異構物，無論如何，這樣的位置異構物的 混合物可藉由先進的分離技術被分離，例如，使用製備性 HPLC 法。 10 1) Ν· P. Peet et al·，J. Med· Chem. (1985)，28, 298·
2) E. J· Corey et al·，J· Am· Chem· Soc· (1981)，103, 5599·
3) A. E· Senear et al·，J· Am· Chem. Soc· (1946)，68, 2695·
4) E· A· Steck et al·，J. Am· Chem Soc. (1946)· 68，129· -105- 15 200848042 % 〇丄35
〇-R ,34 L34 5) a) Limpach，Ber· Dtsch. Chem· Ges· (1931)，64, 969. b) A· R. Surrey et al. J. Am. Chem· Soc (1946)，68，113· 36
O-R 36 6) S· C· W Coltman，et al·，Synthesis (1984)，150. -,30
NH0 〇 + 〇<Y^〇-R38 R38
7) J. R· Chong et al·，Tetrahedron Lett. (1986)，27, 5323· R 〇
R
nV + 〇^ao_r4〇
8) S. Torii et al·，Tetrahedron Lett. (1990)，31，7175. 〇 、3(
R 41
+ CO 〇 〇
9) S. Torii et al·，Tetrahedron (1993)，34, 6773· . o
FT
、3( + 11 + CO -► NH? 、 r«i42 -106- 10 200848042 視起始材料中之取代基，某些喹啉合成過程中， ，得位置異構物之混合物，無論如何，其可藉由先進的= 难技術被分離，例如，使用製備性Hplc法。 此外，為了在式I中喹啉環系上製得所要的取代基， 在合成喹啉期間被引入至環系的官能基可經化學修飾，尤 其是出現於料環系統上之取代基，可藉由各種的反應被 修飾並因此取得所要的殘基R30,例如，攜帶一個氫^子 於3-位置之一種喹啉也可得自：將攜帶一個酯基於相關位 置之喹啉先進行皂化反應，再接著進行脫羧反應；在厶 位置、3-位置、4_位置、5_位置、卜位置、7_位置及^位 置中之羧酸基及乙酸基，可藉由標準的羧酸的鏈加長反應 被轉換成其同糸物，可引入齒素原子，例如，根據文獻中' 已被充分熟知之方法；喹啉的氟化可使用，例如，各種的 試劑，包括，例如，N-氟-2,4,6-三曱基啐啶鑌三氟甲碏酸 鹽’喹淋之氣化、溴化或職化反應可藉由與元素之鹵素作 用’或藉由使用NCS、NBS或NIS及為本技藝中的行家 所知之許多其他的試劑，視反應條件、試劑、化學計量及 取代樣式，將鹵素導入至2-位置及/或3-位置及/或4_位置 及/或5-位置及/或6-位置及/或7-位置及/或8-位置；夢由 選擇性lS素/金屬交換進行選擇性鹵素/金屬交換或金屬化 作用（metalation)，並接著與各式各樣的親電子物反應，利 用行家所知的方法，將各種的取代基導入至雜環核上；尤 其是相關的喹琳酮類可作為有用的前驅物供函素原子之 引入，例如，可使用，例如，氧氣化磷將1H-喹啉-4-酮轉 -107- 200848042 換成4-氯-喹啉；利用類似的標準步驟，使用氧漠化碟、 三溴化鱗或五溴化二填，可將1H-喧琳-4-酮轉變成4-漠_ 喹啉；鹵素、羥基(經由三氟磺酸鹽或全氟丁基磺酸鹽）或 一級胺類（經由重氮鹽）或經轉變成相關的氫化錫，或侧酸_ 5 存在於σ奎琳結構者，藉由過渡金屬媒介，可被轉變成各種 其他的官能基，像是，例如’ -CN、-CF3、_C2F5、類、 酸類、醯胺類、胺類、烷基-或芳基-基團，過渡金屬有如， 把或鎳催化劑類或銅鹽類及像是下述之試劑類（F. Diederich， P. Stang， Metal-catalyzed Cross-coupling 10 Reactions, Wiley-VCH9 1998;或 M· Seller，C. Bolm， Transition Metals for Organic Synthesis，Wiley-VCH，1998: J. Tsuji，Palladium Reagents and Catalysts，Wiley，1996; J. Hartwig，Angew. Chem. 1998，110，2154; B. Yang，S. Buchwald，J. Organomet· Chem· 1999，576，125; T. 15 Sakamoto, K· Ohsawa，J. Chem· Soc· Perkin Trans 1，1999, 2323; D. Nichols, S. Frescas，D. Marona- Lewicka，X· Huang，B. Roth，G· Gudelsky，J. Nash，J· Med. Chem，1994, 37, 4347; P. Lam，C· dark，S· Saubern，J· Adams，M. Winters， D. Chan, A· Combs, Tetrahedron Lett·，1998，39，2941; D. 20 Chan，K· Monaco，R. Wang，M. Winters，Tetrahedron Lett· 1998，39，2933; V. Farina，V· Krishnamurthy，W· Scott，The Stille Reaction，Wiley，1994; F· Qing et al· J· Chem. Soc· Perkin Trans. 1 1997, 3053; S. Buchwald et al. J. Am. Chem. Soc· 2001，123, 7727; S· Kang et al· Synlett 2002, 3, 427; S. -108- 200848042
Buchwald et al· Organic Lett· 2002, 4, 581; Τ· Fuchikami et al· Tetrahedron Lett· 1991，32，91; Q. Chen et at· Tetrahedron Lett· 1991，32, 7689; M. R· Netherton，G· C· Fu， Topics in Organometallic Chemistry 2005，14, 85-108; A. F· 5 Littke，G· F· Fu，Angew· Chem· Int· Ed· 2002, 41，4176-4211: A· R. Mud，S· L Buchwald，Topics in Current Chemistry 2002,219,131-209. ， 例如，硝基可使用各種的還原劑被還原成胺基，例 如，使用硫化物、二亞硫酸鹽類、氫化物錯合物類或藉由 10 催化性氫化反應；硝基之還原也可在合成式I化合物之較 後階段進行’且逛原石肖基成胺基也可同時地在進行另種官 能基的反應下進行，例如，氰基與硫化氫反應時，或當進 行一種基之氫化反應時；為了引入殘基R3G，胺基可再根 據標準方法被修飾，例如，進行烧化反應，例如，與（經 15 取代的）烷基_化物反應，或根據標準的醯化反應，進行 幾基化合物之還原性胺化反應，例如，與經活化的叛酸衍 % 生物（例如，酸氯化物類、酸酐類、活化的酯類或其他）反 應或在一種活化劑存在下與羧酸類反應，或根據磺醯化反 應之標準方法進行，例如，與續酿基氣之反應。 20 存在於嗟琳核中之酯基可被水解成相關的叛酸，其經 活化後可再被與胺類或醇類在標準條件下反應，此外，這 些酯或酸基可根據許多標準方法被還原成相關的醇類；存 在於喹啉核中之醚基，例如，苯甲氧基或其他可容易地被 斷裂之醚基，可被斷裂製得羥基，其再被與各種的試劑反 -109- 200848042 應，例如，醚化劑或活化劑，將經基置換成其他的基團， 含硫之基可依類似的方法被反應。 於合成過程間，藉由應用平行的合成方法以修飾附接 至喹啉環系之R43或R45時，除了各式各樣的反應，鈀、 5 鎳或銅之催化反應非常有用，這類反應被描述於，例如， F. Diederich，P. Stang，Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH? 1998;或 M. Beller，C· Bolm， Transition Metals for Organic Synthesis，Wiley-VCH，1998; J. Tsuji，Palladium Reagents and Catalysts，Wiley，1996; J· ίο Hartwig，Angew. Chem. 1998，110，2154; B. Yang，S· Buchwald，J. Organomet· Chem· 1999, 576，125; P· Lam, C· dark, S. Saubern，J. Adams，M. Winters，D. Chan，A. Combs， Tetrahedron Lett. 1998，39，2941; D. Chan, K· Monaco, R· Wang，M. Winters, Tetrahedron Lett· 1998，39，2933; J· 15 Wolfe，H. Tomori，J· Sadight，J· Yin，S· Buchwald，J· Org·
Chem. 2000，65，1158; V· Farina，V· Krishnamurthy，W· Scott, The Stille Reaction，Wiley, 1994; S. Buchwald et al·， J. Am. Chem Soc. 2001，123，7727; S. Kang et al·，Syniett 2002, 3, 427; S· Buchwald et al·，Org· Lett. 2002, 4,581 o 20 前面提及的供轉換官能基之反應，通常也大量地被彼 露於有機化學的教科書中，像是，M. Smith, J. March, March’s Advanced Organic Chemistry, Wiley麵VCH，2001 and in treatises like Houben-Weyl， ’’Methoden der Organischen Chemie’’ (Methods of Organic Chemistry), -110- 200848042
Georg Thieme Verlag，Stuttgart, Germany, or ’Organic
Reactions”，John Wiley & Sons，New York, or R. C. Larock， ’’ Comprehensive Organic Transformations”，Wiley-VCH， 2nd ed (1999)，B. Trost，1. Fleming (eds.) Comprehensive
Organic Synthesis, Pergamon，1991; A. Katritzky，C· Rees, E· Scriven Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，
Elsevier Science, (1996)，從這些資料可發現反應的細節及 最初的文獻資料，由於本情況下官能基為被附接至一種喹 琳環之事實，某些情況下有必要明確地設立反應條件或由 多種試劑中選用特殊的試劑以方便進行轉換反應，或是， 選用特別的方法以達到所要的轉換，例如，使用保護基技 藝’然而’尋找適當的反應變數及反應條件不會難倒精於 本技藝的行家。 存在於式I化合物之喹啉環的4-位置之殘基之結構元 素以及存在於喹啉環的2_位置中之C〇r45基，可利用上 面枝述之方法’藉由一連串的反應步驟，使用如下面為行 家所知之平行合成方法，引入至開始的喹啉衍生物上。
殘基R45被引入至式π的化合物的方法可為，例如， 將相關的式II之鲮酸與一種具式HR45之化合物進行縮 -111 - 20 200848042 合，其中HR45為具式IV之一種胺，製得式III的化合物。 R1' Ο
HNY^V，-G，-M，IV ?· J' 由此所得的式III的化合物可為已含有所要的最後的 5 基者，即，分別地為在式I中被定義之具式V及VI之R45 及R43基，或，選擇地，將所得的式III化合物中之殘基 R45或殘基R45及R43被相繼分別地轉換成式V及VI，製 得所要的式i之化合物 R1 Ο
V-G-M V o, >^IB—AIZH Θ 10 於是，在殘基R45及他在式IV内之殘基V’、G’、Q’、 Γ及M’可分別地具有式V的殘基之代號，上述的或式IV 的殘基以外，官能基也可呈可接著被轉形成式V之最後的 基之基，即官能基可為前驅物基或衍生物型式存在，例 15 如，呈被保護的型式，在式I化合物的製備過程，通常較 佳地或有必要的引入官能基，以便在個別的合成步驟下， 減少或防止不必要的反應或副反應，呈先驅物基（其在稍 後將被轉換成所要的官能基）的型式，或以保護基暫時地 阻斷官能基，適用於合成過程，這樣的策略為行家所熟知 20 者（見，例如，Greene and Wuts，Protective Groups in Organic -112- 200848042
Synthesis，Wiley，1991，或 R Kocienski，Protecting Groups，
Thieme 1994)，先驅物基之實例為氰基及硝基，氰基可在 較後面的步驟中’被轉換成羧酸衍生物或被還原成胺基甲 基；硝基可藉由還原被轉換，例如，經催化性氫化反應變 成胺基；保護的基也具有固體相的意義且自固體相裂解代 表保護基之移除’這類技術的使用為本技藝中之行家所知 者（Burgess K (Ed·) Solid Phase Organic Synthesis，New 10 15 20
York，Wiley，2000)，例如，一種酚性羥基可被附著至三苯 甲基-聚笨乙稀樹脂之一種保護基，在合成的較後階段， 以TFA或其他酸類處理使分子自樹脂裂解出來。 式II及III的化合物中之殘基r43可代表上述被定義 之式VI之基’其最後將存在於所要的式I之標靶分子中 或其可以代表可接著被轉形成式VI基的一種基，例如， 式VI之先驅物基或一種衍生物，其中，官能基為呈現被 保護的型式’或R43可代表氫、氧原子、或氮原子或硫原 子或用於遮蔽上述喹啉環的原子之一種保護基，類似地， 殘基R30具有相關於上述被定義之式I中之R2、R3、R4、 R或R之定義，然而，在合成式I的化合物時，在具式 II的化合物與具式HR45的化合物進行縮合反應以製得式 III的化合物之階段，這些殘基原則上也為呈先驅物基型 式或保護基型式存在。 式II化合物中之殘基R44,可為相同或相異，可為， 例如’ 基或（CrC4)_烷氧基，即，存在於式π化合物中 之COR基可為，例如，其游離羧酸類或酯類，像是烷基 -113- 200848042 酉旨類，可為存在於式III化合物中之COR45基；c〇R44基 也可為可與式HR45的化合物形成酿胺之任何其他叛酸之 經活化的衍生物；COR44基可為，例如，一種酸氯化物、 一種活化的酯，例如，經取代的苯基酯或硫g旨、一種唑化 5 物（azolide)，例如，一種咪唑化物、一種疊氮化物（azide) 或一種混合的酸酐類，例如，與一種碳酸酯或與一種磺酸 形成之混合的酸酐；這些衍生物均可藉由標準方法製自羧 酸，且可與式HR45的胺，在標準狀態下反應；式H化合 物中以羧酸基COOH代表的COR44可得自，例如，藉由 10 標準的水解方法，由喹啉合成期間被引入至喹啉系統之酯 基而來。 其中的COR45基為一種醯胺基之具式J的化合物，可 藉由一般的胺化反應，製自胺類與其中的C〇R44為一種羧 酸基或其一種酯或硫酯之具式II的化合物，尤其是用於製 15 備一種具式11，其中COr44為一種羧酸基之醯胺類，可在 標準條件下使之與具式HR45的胺之化合物，藉由用於胜 肽合成中常用之偶合劑進行縮合，這樣的偶合試劑為，例 如，碳二醯胺類，例如，二環己基碳二醯胺(Dcc)或二異 丙基破二醯胺；羰基二唑類，例如，羰基二咪唑（CDI)及 20 類似的試劑；丙基磷酸酐；〇-((氰基-(乙氧基羰基)-亞甲基) 胺基)-队队:^，>^四曱基鑌四氟硼酸鹽（丁01111);二乙基磷 醯基氰化物（DEPC)或雙-(2-氧代_3_噚唑啶基>磷醯基氯 (BOP-C1)以及許多其他的〇-(笨并三唑-卜基^^^四曱 基鑌六氟磷酸鹽（HBTU)、〇_(7_氮雜苯并三唑小 -114- 200848042 基）-1，1，3,3·四甲基鑌六氟磷酸鹽（HATU)、溴-三-吡咯啶基 -鱗六氟填酸鹽(Pybrop)。 羧酸功能之活化也可有利地進行，例如，藉由使用二 環己基碳二醯胺及五氟苯酚轉換羧酸成五氟苯基酯或藉 5 由使用像是五氟苯基三氟乙酸酯、第三-丁基五氟苯基碳 酸酯、雙（五氟苯基)碳酸酯、2,3,4,5,6-五氟苯基4-曱基苯 磺酸鹽、五氟苯酚-四曱基鐳六氟磷酸酯、八氟乙醯苯等 之試劑；藉由轉換成其他的苯基酯類（例如，4-硝基-苯基 酯類或2-硝基-苯基酯）進行羧酸官能的活化也是有效的方 1〇 式，活化反應後並接著與式IX的基之反應通常是在一種 惰性溶劑或稀釋劑内進行，例如，在DCM、氯仿、THF、 乙醚、正-庚烧、正-己烧、正-戊烧、環己烧、二異丙醚、 曱基第三丁基醚、乙腈、DMF、DMA、NMP、DMS0、 二畤烷、甲苯、苯、乙酸乙酯或這些溶劑之一種混合物内， 15 適當地，加入鹼，例如，第三-丁氧化鉀或三丁基胺或三 乙基胺或二四丙基乙基胺或N-乙基嗎啉。
I 令，
LG 如果存在於式I的喹啉中之式VI之殘基或存在於式 20 II或式III的喹啉中之殘基R43，或其官能基為在式VI或 R43的殘基内之一種殘基，係以被保護的型式或一種先驅 物基型式存在，尚未在前面步驟（例如，啥琳核之製備期 -115 - 200848042 間）被引入時，藉由行家所知之標準方法，這些殘基可以， 例如，被導入至喧琳系統之4-位置。 將被應用於這樣的反應中之起始的喹啉衍生物攜帶 氧、氮或硫原子於4-位置，上述原子之烷化反應可以在， 5 例如，標準條件下進行，較佳地在鹼（例如，K2C03、
Cs2C03、NaH或KC^Bu)存在下，使用一種式II之烧化的 化合物或具R43-LG之化合物，其中在式VII的A’基或在 被束缚至LG基之R43基中的原子是一種烷基部分之脂肪 族碳原子且LG係一種釋離基，例如，鹵素，例如，氯、 1〇 溴或碘，或是一種磺醯氧基，例如，甲苯氧基、曱磺醯基 或三氟甲基續酸氧基，這些標準的方法為，例如，被揭露 於一些專論中者，例如，M. Smith, J. March，March’s Advanced Organic Chemistry， Wiley-VCH， 2001; Houben-Weyl，’’Methoden der Organischen Chemie”（有機 15 化學的方法），Georg Thieme Verlag，Stuttgart，Germany，或 ’’有機反應（Organic Reactions)"，John Wiley & Sons, New York, or R· C· Larock， ’’ Comprehensive Organic Transformations’’，Wiley-VCH，2nd ed (1999)，B. Trost，1. Fleming (eds.) Comprehensive Organic Synthesis，Pergamon, 2〇 1991。LG也可以為，例如，一種經基，為了進行烧化反 應，可在已被熟知的條件，Mitsunobu方法下被活化（〇. Mitsunobu，Synthesis 1981，1)或藉由進一步的修飾方法(a. Tunoori，D. Dutta，G· Gunda，Tetrahedron Lett· 39 (1998) 8751; J. Pelletier, S. Kincaid，Tetrahedron Lett，41 (2000) -116- 200848042 797; D. L.Hughes，R. A.Reamer，J· JBergan，E. J· J.Grabowski, J. Am. Chem. Soc. 110 (1998) 6487; D. J. Camp, 1. D· Jenkins，J· Org· Chem· 54 (1989) 3045; D· Crich，H· Dyker，R· J· Harris，J· Org· Chem· 54 (1989) 257) 5 作更大的使用。 存在於式I之喹啉中之式VI之殘基或存在於式II的 喹啉中之殘基R43,或其官能基係在式VI的殘基或R43内 之一種殘基，以被保護的型式或一種先驅物基型式存在 時，可藉由行家所習知之傳統文獻中，供胺化反應、醚化 1〇 反應或硫醚化反應之方法，將殘基導入至喹琳系統之4- 位置；有用於供這些反應之適當地經取代的喹啉攜帶一種 釋離基於喹啉之4-位置，例如，i素、三氟磺酸根、全氟 丁基績酸根、甲苯石黃酸根、疊氮化物、或一種重氮鹽，較 佳地，此反應係在鹼(例如K2C03、CS2C03、NaH或KC^Bu) 15 存在下進行，所要的轉換反應也可使用鹵素、經基（經由 三氟磺酸鹽或全氟丁基磺酸鹽）或一級胺類（經由重氮鹽） 完成或經轉變成相關的氫化錫，或硼酸-存在於喹啉結構 的4-位置者，藉由過渡金屬媒介，可被轉變成各種其他的 官能基，像是，例如，-CN、-CF3、-C2F5、醚類、酸類、 20 醯胺類、胺類、烷基-或芳基-基團，過渡金屬有如，鈀或 鎳催化劑類或銅鹽類及參考下述之試劑類（F· Diederich， P. Stang， Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH，1998;或 M. Beller，C· Bolm，Transition Metals for Organic Synthesis，Wiley-VCH，1998; J· Tsuji， -117- 200848042
Palladium Reagents and Catalysts, Wiley，1996; J· Hartwig， Angew. Chem. 1998，110，2154; B. Yang, S. Buchwald，J· Organomet· Chem. 1999, 576，125; T. Sakamoto, K. Ohsawa， J· Chem. Soc. Perkin Trans 1，1999，2323; D. Nichols，S· 5 Frescas，D. Marona-Lewicka，X. Huang，B. Roth, G.
Gudelsky，J· Nash，J· Med· Chem，1994, 37, 4347; P· Lam，C· dark, S. Saubern，J. Adams, M. Winters，D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett·，1998，39，2941; D. Chan，K· Monaco, R· Wang，M· Winters，Tetrahedron Lett· 1998，39，2933; V· ίο Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reaction,
Wiley, 1994; F. Qing et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997, 3053; S. Buchwald et al· J· Am· Chem· Soc· 2001, 123, 7727; S· Kang et al. Syniett 2002, 3, 427; S· Buchwald et al· Organic Lett· 2002，4，581; T. Fuchikami et al· Tetrahedron 15 Lett. 1991, 32, 91; Q. Chen et aL Tetrahedron Lett. 19915 32, 7689; M. R· Nether-ton，G· C· Fu，Topics in Organometallic Chemistry 2005，14, 85-108·)· A. F· Littke，G· F· Fu，Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176-4211; A. R. Mud, S. L. Buchwald，Topics in Current Chemistry 2002, 219，131-209·
-118-
VIII 200848042 式VIII的化合物中之殘基R46，可以為相同或不同， 而為’例如，羥基或(CrQ)-烷氧基，即，在式VIII的殘 基中出現的COR46可為，例如，游離羧酸基或其酯類，像 是烧基酯類；COR46之基也可為任何其他可與式IX的化 合物形成醯胺鍵之羧酸基之經活化的衍生物，COR46基可 為’例如，一種醯基氯化物、一種活化的酯，像是經取代 的苯基酯、一種唑化合物（az〇lide)，像是一種咪唑化物、 一種酸基疊氮化物或混合的酸酐類，例如，與一種碳酸酯 或與一種磺酸形成之混合的酸酐；這些衍生物均可藉由標 準方法製自羧酸，且可與式IX的胺，在標準狀態下反應; 這類偶合劑為，例如，碳二醯胺類，像是二環己基碳二醯 胺(DCC)或二異丙基碳二醯胺、羰基二唑類，像是羰基二 咪唾(CDI)及類似的試劑，丙基膦酸酐、〇_((氰基兴乙氧基 罗炭基）-亞曱基）胺基）-N，N，N，，N，-四甲基鑕四氟硼酸鹽 (TOTU)、二乙基残酿基氰化物pEPQ或雙氧代_3_令坐 咬基)-磷醯基氯化物（B〇P-C1)等等，〇_(氮雜苯并三唑 基）-1，1，3,3-四曱基鏽六氟碟酸酯（1^丁!；）、0-(7-氮雜苯并 二啤-1-基）-1，1，3,3_四甲基鏽六氟磷酸鹽（hatu)、溴-三-吡咯啶基-鱗六氟磷酸鹽（Pybr〇p);羧酸功能的活化也可有 利地進行，例如，使用二環己基碳二醯胺及五氟苯酚或藉 由使用像是五氟苯基三氟乙酸酯、第三·丁基五氟苯基碳 酉^旨、雙(五氟苯基)碳酸醋、2,3,4,5,6-五氟苯基4-曱基苯 =酸酯、五氟笨酚_四甲基鑌六氟磷酸酯、八氟乙醯苯之 。式4，轉換鲮酸基成五氟苯基酯；羧酸官能之活化也可將 -119- 200848042 其轉換成其他的苯基g旨類，例如，4_《肖基·苯基酯類或2_ 硝基-苯基酯類達成’此活化反應及接著的與式ιχ的化合 物的反應通常於惰性溶劑或稀釋劑存在下進行，例如，在 DCM、氯仿、THF、乙酸、正·庚、正-戊炫、 環己烧、二異丙驗、甲基第三丁基趟、乙猜、麗卜丽八、 NMP DMSO —π可炫、甲苯、苯、乙酸乙醋或這些溶劑 的綱内，適當的，添加鹼，例如，第三-丁氧化鉀或 二丁基胺或二乙基胺或二異而基乙基胺或n_乙基嗎琳，· 在式懼的殘基中以紐基·〇〇〇Η代㈣CO〆6可得 自’例如’將合成料顧㈣丨人至喧 由標準的脫保護程序，例如水解 、、死酉曰基错 ...rnp46 ^ , 义％或虱化反應轉換而來；與 键之反廍可種㈣基之式Μ1的殘基形成酿胺 鍵之反應’ T在^準條件下，使祕r 15 偶合試劑’使之與式IX的胺類化合物進行縮合而二 3 ^33
R 45
、45 所取得之式VII、vm、Ix及χ之殘 要的最後的基，即，Ε，、ζ，、Αι、Β，、ν、ΜΜ^ = 式Ζ中被定義之式V及VI之基’或選擇地在式ιη的化合 物中之基’接者地’殘基或殘基r45& r43 4皮分別地轉換 -120- 20 200848042 成式V及VI之殘基，製得所要的式I之化合物，於是， 含在其中之式VII、VIII、IX及X之殘基可分別地具有式 V及VI之殘基之意義，製得上述的或另外也存在式VII、 VIII、IX及X之型式，其接著可被轉變成式V及VI之最 5 後的基，即，官能基可呈先驅物基或衍生物型式存在，例 如’呈被保護的型式；在製備式I的化合物過程中，通常 較佳地或有必要地引入官能基，以便在個別的合成步驟 下，減少或防止不必要的反應或副反應，呈先驅物基（其 在稍後將被轉換成所要的官能基）的型式，或以保護基暫 10 時地阻斷官能基，適用於合成過程，這樣的策略為行家所 熟知者（見’例如 ’ Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley，1991，或 P· Kocienski，Protecting Groups, Thieme 1994)，保護的基也具有固體相的意義，且 自固體相裂解即代表保護基之移除，這類技術的使用為本 15 技藝中之行家所知者（Burgess K (Ed.) Solid Phase Organic
Synthesis，New York, Wiley，2000)。 在上述的轉換反應中，可能出現位置異構物，無論如 何，這些位置異構物之混合物可藉由先進的分離技術被分 離，例如，使用製備性HPLC法。 20 本發明的化合物為血小板ADP P2Y12受體拮抗劑 類，其拮抗受到血小板ADP P2Y12受體類的活化產生之 血小板聚集影響，特別的，它們為P2Y12受體之高活性 拮抗劑類，它們為專性的血小板ADP P2Y12受體拮抗劑 類，係由於它們不會實質地抑制或促進其他活化或抑制為 -121 - 200848042 非必要的受體類之活性，式i的化合物之活性之測定，可 利用’例如’下述的分析或為本技藝中的行家所知之其他 在試管内的、在體外的或在生體内的分析方法，例如，化 合物用於結合至P2Y12受體之能力，可採用類似於被揭 5 露於 Gachet，c· et al·，Br. J· Haemotol· (1995)，91，434-444 及 Mills，D. C·，Thromb· Haemost (1996)，76, 835-856 中的 方法，以及下述的方法；就P2Y12結合的親和力，本發 明的一較佳的具體實施例包含一種化合物，其在所述的分 析中具有IC50 < 1 mM之P2Y12結合親和力，且其較佳 10 地實質上不影響到不需要抑制或活化之其他參與血小板 凝結及血纖維分解之受體類的活性（使用相同的拮抗劑濃 度下），化合物用於抑制ADP-誘發的血小板凝集之能力， 可採用類似於 R· G· Humphries et al·，Br.J. Pharm. (1995)，
Vol· 115，ρρ· 1110-1116 及 J.F· Mustard et al· Methods in 15 Enzymology，Vol· 169, p· 3及下述的方法測定；化合物用 於抑制生體内或體外的栓塞形成之能力，可採用類似描述 於 J· M. Herbert et al·，Cardiovasc· Drug Rev· (1993)，11， 180-198 or J. D· Folts et al·，Circulation (1976)，54, 365·中 之方法測定，這些分析的結果清楚的證明，本發明的化合 20 物為血小板腺苷二磷酸受體之功能的拮抗劑類並因此有 用於供抑制血小板的聚集及栓塞形成。 作為血小板ADP P2Y12受體拮抗劑類，式I的化合 物及/或其生理上可容許的鹽類及/或其前劑類，通常適於 供治療及預防其中血小板ADP P2Y12受體扮演一種角色 -122- 200848042 或具有不想要的程度之病況，或是藉由抑制P2Y12受體 或降低其活性可得到有利影響之情況，或用於根據醫生的 判斷，有用於抑制血小板ADP P2Y12受體或降低其活性 以防止、緩解或治療的情況；由於血小板ADp ρ2γι2受 5 體之抑制，影響血小板的活性、血小板聚集及血小板脫粒 (degranulation)並促進血小板不聚集，式I的化合物及/或 其生理上可容許的鹽類及/或其前劑類通常適於供減少血 …液栓塞形成，或用於治療及預防血小板聚集的活性以及相 關的血液凝結系統扮演一種角色或具有不想要的程度之 1〇 狀況，或其中可對減少血栓形成具有利影響，或用於根據 醫生的判斷，有用於降低凝集系統之活性以防止、緩解或 治療的情況，本發明之一特別的目標因此為減少或抑制不 想要的血栓形成，特別是在一個體，藉由投與有效量之式 I的化合物及/或其生理上可容許之鹽及/或一種前劑，以^ 15 其藥學上的配製物。 , 本發明也關於式I的化合物及/或其生理上可容許的 鹽類及/或其前劑類作為醫藥品（或藥劑）之用途、式J的化 s物及/或其生理上可容許的鹽類及/或其前劑類之用途， 用於製備醫藥品，供抑制Ρ2Υ12受體或供影響血小板活 扣 〖、血小板聚鼓血小板脫粒及促進血小板不集結、炎性 反應或用於治療或預防上面或下面提及之疾病類，例如， 用於生產醫藥品，供治療及預防心血管疾病、血检检 疾病或再狹窄；本發明也關於式〗的化合物及/或其生理 可容許的鹽類及/或其前劑類之用途，供抑制ρ2γΐ2受 -123- 200848042 或供影響血小板活化、血小板聚集及血小板脫粒及促進血 小板不集結或供治療或預防上面或下面提及之疾病類，例 如，用於治療及預防心血管疾病、血栓栓塞性疾病或再狹 窄，以及針對這種目的的治療的方法，包括所述之治療及 5 預防法；本發明也關於藥學的配製物（或藥學的組成物）， 其係包含一種有效量的至少一種式I的化合物及/或其生 理上可容許的鹽類及/或其前劑類，以及一種習用的藥學 / 上可接受的載劑，即，一或多種的藥學上可接受的載劑物 質或賦形劑及/或辅助劑物質或添加物。 10 本發明也關於疾病狀態的治療，例如，不正常的血栓 形成、急性心肌梗塞、不穩定的心絞痛、血栓插塞、與血 栓溶解療法或與氣球擴張術（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)相關之急性血管閉鎖、短暫性 腦缺血發作（transient ischemic attacks)、中風、間歇性跛 15 行（intermittent claudication)或冠狀或周圍動脈的繞道接 枝（bypass grafting of the coronary or peripheral arteries)、 血管腔狹窄、冠狀或靜脈血管造形術後再狹窄、於長期血 液透析患者維持血管進入之通透性、在腹部，膝或髖部手 術後發生於下肢靜脈的病理性血栓形成、肺血栓栓塞之風 20 險、或在敗血症休克期間及某些病毒感染或癌症下發生於 血官系統之瀰漫性全身血管内凝血病變。 本發明的化合物也可被使用以減少炎性反應，可使用 本發明的式I化合物用於治療或預防之特殊的疾病實例為 旭心病、心肌梗塞、心絞痛、血管再狹窄，例如，血管成 -124- 200848042 形術(angioplasty)後之再狹窄，例如，PTCA，成人呼吸窘 迫症候群、多重器官衰竭及瀰漫性血管内凝血疾病 (disseminated intravascular clotting disorder);相隨於手術1 之有關的併發症實例為栓塞症，例如深層靜脈及前端靜脈 5 血栓，可能發生於手術後。 式I的化合物及其生理上可容許之鹽類及其前劑類， 可被投與給動物，較佳的為哺乳類，且特別是人類，作為 醫藥品供治療或預防，它們可以本身、或與另種藥劑成為 混合物或為藥學的配製物型式被投與，其允許以内服或非 10 經胃腸的方式被投與。 醫藥品可經由口服，例如被作成藥丸、錠片、上漆的 錠劑、經包衣的錠片、粒劑、硬及軟明膠囊、溶液劑、濃 漿液、乳液、懸浮液、或氣溶液混合物，無論如何，也可 經直腸投與，例如，成為栓劑型式，或經由非經胃腸道的 15 方式投與，例如，靜脈内的、肌肉内的或皮下的方式，成 為注射的溶液或灌注的溶液、微膠囊、植入物或棒狀物、 或經皮的或局部地施用，例如，成為油膏、溶液或釘劑型 式，或其他方式，例如，氣溶液或鼻喷劑。 根據本發明的藥學的配製物係根據已知的方式配製 20 且為本技藝的行家所熟知者，除了式I的化合物及/或其生 理上容許之鹽類及/或並前劑外，使用了藥學上可接受的 惰性無機及/或有機的載劑類；為了製備丸粒、錠片、包 衣的錠片及硬明膠囊時，可能使用，例如，乳糖、玉米澱 粉、或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽類、等等，供軟明 -125- 10 15 20 200848042 = f用之載劑類為，例如，脂肪、蠟質、半固離 液類為 還原糖、葡萄糖、植：二，、多醇類、蔗糖、 類、等等，供微膠囊、植入物或 棒狀物使用之適當的載_為，例如 之 共聚物類，藥學的配製舰常含有約㈣至州/重^ 之式I化合物及/或其生理容許的鹽類及/或其前劑類，式I 之活性成分及/或其生理容許_類及/或其前劑類在 的配製劑中之量通常為自約0.5毫克至約1_毫克 為自約1毫克至約500毫克。 一除了式I之活性成分及/或其生理容許的鹽類及/戋其 前劑類，以及載劑物質，此藥學的配製物可含有添加物: 例如，填料、崩散劑、糖結劑、潤滑劑、潤濕劑、安定劑、 乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、風味劑、芳香劑二增 稠劑、稀釋劑、緩衝物質、溶劑、助溶劑、達到沈積效^ 之物質、用於改變滲透壓之鹽類、塗佈物或抗氧化劑類， 它們也可含有兩種或多於兩種之式〗化合物，及/或其^理 上可容許之鹽類及/或其前劑，在藥學的配製物含有兩種 或多種的式I化合物之情況下，個別化合物之選用可針對 藥學配製劑之整體的藥學概況予以選擇，例如，具較短的 作用時間之強力的化合物可併用長-作用時間但具較低效 力之化合物’靈活地挑選在式I化合物上之取代基，得以 對化合物的生物的及物理-化學性質有許多的控制並因此 -126- 200848042 選用所要的化合物，此外，除了式i之化合物及/或其一種 生理容許的鹽及/或其前劑，此藥學的配製物也可含有一 或多種的其他治療的或預防的活性成分。 當使用式I的化合物時，藥量可在很大的範圍間變 5 化，通常為醫生所知，將視個別的狀況而定，例如，所應 用的特別的化合物、受治療的疾病之本質及嚴重度、投藥 模式及時刻表、要處理之病況為急性或慢性或是否為預防 性活療，適當的劑量可使用醫療界習知的臨床方法被建 立，通常，對體重約為75公斤的成人要達到所要的結果， ίο 每曰的劑量為自0.01毫克/公斤至100毫克/公斤之量，較 佳地為自0.1毫克/公斤至50毫克/公斤，特別是自0.1毫 克/公斤至10毫克/公斤（各情況為毫克/公斤體重），每曰的 劑量可被分割，特別是要施用的劑量為相對地大量時，可 被分割成多次，例如，2、3或4次的分量使用，通常， 15 視個體的行為，有必要往上或往下調整所指示之每日劑 量。 本發明的化合物可被單獨的投藥或併用一或多種另 外的治療劑，這些其他的治療劑包括，但不限於，抗凝血 劑或凝血抑制劑、其他的抗血小板藥或血小板抑制藥、或 20 血栓溶解藥（thrombolytic or fibrinolytic agents)。 所謂的「併用」或「併用療法」，係指使用本發明的化 合物以及一或多種的另外的治療劑，被同時地投與給被治療 的哺乳類，併用的各組分可在同時或以任何順序在不同的 時間點下被投與，於是，各組分可分開地在相當接近的時 -127- 200848042 間點下被投與以提供所要的治療效果。 與本發明的化合物併用之適當的抗_心律不整藥之實 例包括：第I類藥劑[例如，普羅帕酮(propafenone)];第II 類藥劑[例如，carvadiol及普萘洛爾（propran〇i〇i)];第in 5 類藥劑[例如，索他羅（sotalol)、多非利特(dofetilide)、胺 碘酮（amiodarone)、阿齊力（azimilide)、及伊布利特 (ibutilide)];第IV類藥劑[例如，ditiazem及維拉帕米 (verapamil)]; K+通道開啟物，例如，lAch抑制劑類、及Ikur 抑制劑類（例如，被揭露於W001/40231中之那些化合物）。 10 與本發明的化合物併用之適當的抗高血壓劑類之實 例包括：alpha腎上腺能的（adrenergic)阻斷劑類、beta腎上 腺能的阻斷劑類、鈣通道阻斷劑類[例如，迪太贊 (diltiazem)、維拉帕米（verapamil)、尼非滴品（nifedipine)、 阿米歐滴品（amiodipine)、及米貝發地爾（mybefradil)];利 15 尿劑類[例如，氯嗔σ秦（chlorothiazide)、鹽酸氯嗟嗓 (hydrochlorothiazide)、氟美嗟喚（flumethiazide)、氫氟美 嗟嗪（hydroflumethiazide)、本卓氟美 17塞 17秦 (bendroflumethiazide) 、 甲基氣 σ塞嗓 (methylchlorothiazide)、三氣美。塞17秦(trichloromethiazide)、 20 聚°塞嗓(polythiazide)、苯并嘆17秦(benzthiazide)、依他尼酸 (ethacrynic acid) tricrynafen、氣σ塞酮（chlorthalidone)、富 羅西米（furosemide)、慕索利明（musolimine)、布美他尼 (bumetanide)、triamtrenene、阿米洛利（amiloride)、螺壬内 酯（spironolactone)];腎素(rennin)抑制劑類；血管緊張素- -128- 200848042 轉換酵素(ACE)抑制劑類[例如，卡托普利（captopril)、佐 芬普利（zofenopril)、福辛普利（fosinopril)、伊那普利 (enalapril)、西拉普利（ceranopril)、西°坐普利（cilazopril)、 第拉普利（delapril)、朋多普利（pentopril)、嘻那普利 5 (quinapril)、雷米普利（ramipril)、利辛普利（lisinopril)]; 血管緊張素AT-I受體拮抗劑類[例如，羅沙坦 (losartan)、艾貝沙坦（irbesartan)、維沙坦（valsartan)]; ET-A受體拮抗劑類[例如，西塔生坦（sitaxsentan)、阿 特生坦（atrsentan)、及被揭露於 U.S. Patent Nos. 5,612,359 10 及6,043,265中之化合物];雙重的ET-A/AT-I拮抗劑類（例 如，揭露於WO 00/01389中之化合物）；中性的内切肽酶 (NEP)抑制劑類；血管肽酶(vasopepsidase)抑制劑類（雙重 的NEP-ACE抑制劑類）[例如，奥馬曲拉（〇mapatrilat)、吉 馬曲拉（gemopatrilat)、及硝酸鹽類];及β-阻斷劑類[例 15 如，propanolo卜萘羥心安(nadolol)、或 carvedilol]。 與本發明的化合物併用之適當的抗血小板劑類之實 例包括，但不限於，各式各樣已知之非固醇類之消炎劑類 (NSAIDS)，例如，乙醯胺紛（acetaminophen)、阿斯匹靈、 可待因（codeine)、雙氯芬酸（diclofenac)、曲喔昔康 2〇 (droxicam)、芬他尼（fentaynl)、異丁苯丙酸（ibuprofen)、 吲哚美辛（indomethacin)、酮咯酸（ketorolac-)、曱滅酸 (mefenamate)、嗎啡（morphine)、萘普生（naproxen)、對乙 酸乙氧基苯胺(phenacetin)、°比羅昔康（piroxiCam)、舒芬太 尼（sufentanyl)、磺吡酮（sulfinpyrazone)、舒林酸 -129- 200848042 (su_ac)、以a其藥學上可接《的鹽類或前劑類，在 說1DS巾，朗—靈⑽絲揚酸或ASA)及吼羅昔 康(Pir〇XiCam)為較佳者，其他適當的血小板抑制劑類包括 糖蛋白Ilb/IIIa阻斷劑類[例如，阿昔單抗(abciximab)、埃 5 替非巴（eptifibatide)、替羅非班(tirofiban)、integrelin]、血 栓烷（thr〇mb〇xane)-A2_受體拮抗劑類[例如，伊非曲班 (ifetroban)]、血栓烷_A2_合成酶抑制劑類、磷二g旨酶 -IIKPDE-III)抑制細員[例如，待匹力達（dipyridam〇le)、西 洛他唑（cilostazol)]、及PdE v抑制劑類[例如，西地那非 10 (Slldenafl1)]、蛋白酶·活化的受體1 (PAR-1)拮抗劑類例 如 ’ SCH-530348、SCH-203099、SCH-529153、及 SCH-205831)，以及其藥學上可接受的鹽類或前劑類。 與本發明的化合物併用之適當的抗凝血劑類之實例 包括：華法林(warfarin)及肝素（heparin)(或為未經分劃的 15 肝素，像是依諾肝素（enoxaparin)及達肝素(dalteparin)，或 為可購得之任一種低分子量的肝素，例如， LOVENOX™)、合成的五醣類、直接作用的凝血酶抑制劑 類，包括水蛭素（hirudin)及阿加曲班（argatroban)、因子\qia 抑制劑類、因子IXa抑制劑類、因子Xa抑制劑類（例如， 20 Arixtra™、阿派沙班（apixaban)、利伐沙班（rivaroxaban)、 LY-517717、DU-176b、DX-9065a、及那些被揭露於 wo 98/57951、WO 03/026652、WO 01/047919、及 w〇 00/076970中者）、因子XIa抑制劑類、以及本技藝中已知 的活化的TAFI及PAI-I之抑制劑類；所謂的凝血酶抑制 -130- 200848042 ^類I或抗-凝血酶藥），代表絲胺酸蛋白酶凝血酶的抑制劑 類二藉由抑制蛋白酶，各種蛋白酶_媒介的過程，例如蛋 白酶-媒介的血小板活化（即，例如，血小板的凝集，2 或血小板顆粒含量的分泌，包括血清素）及/或血纖維形成 5 被中斷，許多的凝血酶抑制劑類為本技藝的行家所知且這 些抑制劑類被盤算將與本發明的化合物併用，這類抑制劑 類包括，但不限於，硼精胺酸衍生物類（b〇r〇arginine derivatives)、删胜肽類（boropeptides)、肝素類、水蛭素類 (hirudin)、阿加曲班（argatroban)、達比加全（dabigatran)、 ίο AZD-0837、及那些被揭露於W0 98/37075及wo 02/044145中者，以及其藥學上可接受的鹽類及前劑類； 精胺酸衍生物類及删胜肽類包括侧酸的N-乙酸基及胜 肽衍生物類，例如，離胺酸、鳥胺酸、精胺酸、同精胺酸 及其相關的異硫鑌(isothiouronium)類似物的〇端的a-胺 15 基爛酸衍生物類；所謂之水蛭素(hirudin)，在此係包括水 虫至素之適當的衍生物或同源物’在此稱之為hirulogs，例 如，disulfatohirudin。 所謂的血栓溶解的（thrombolytic)(或血纖維溶解的， fibrinolytic)藥物（或稱之為 thrombolytics 或 2〇 fibrinolytics)，係指一種用於溶解血塊（血栓）的藥物，這類 試劑包括組織胞漿素原（Plasminogen)活化劑（TPA，天然 的或重組的）及其經修飾的型式、前尿激酶(anistreplase)、 尿激酶（urokinase)、鏈激酶（streptokinase)、替奈替普酶 (tenecteplase，TNK)、蘭替普酶(lanoteplase，ηΡΑ)、因子 -131 - 200848042
Vila抑制劑類、凝血酶抑制劑類、因子EKa、xa、及XIa、 PAI-I抑制劑類（即，組織胞漿素原活化劑抑制劑類之去活 化劑）、活化的TAFI的抑制劑類、alpha_2y^纖溶素 (antiplasmin)抑制劑類、及茴醯化纖溶酶原鏈激酶激活劑 5 複合物（anisoyiated plasminogen streptokinase activator complex)，包括其藥學上可接受的鹽類或前劑；這兒所用 的阿尼普酶（anistreplase)，係指一種茴醯化纖溶酶原鏈激 ， 酶激活劑複合物，被描述於，例如，歐洲專利申請N〇. 028,489，其揭露被併入於此作為參考；在此所用之尿激 ίο 酶(urokinase)，代表雙重的及單鏈之尿激酶兩者，後者也 稱之為尿激酶原（prourokinase)。 與本發明的化合物併用之適當的鈣通道阻斷劑類（L-類型或T-類型）之實例包括迪太贊（diltiazem)、維拉帕米 (verapamil)、尼非滴品（nifedipine)、氨氯地平（ami〇dipine) 15 及邁貝福拉迪(mybefradil)。 與本發明的化合物併用之適當的心臟糖苷類之實例 包括：毛地黃(digitalis)及烏本(ouabain); 與本發明的化合物併用之適當的利尿劑類之實例包 括：氯ϋ塞嗓（chlorothiazide)、 鹽酸氣嗟嗓 2〇 (hydrochlorothiazide)、氟美嗟 17秦（flumethiazide)、氫氟美 °塞嘻(hydroflumethiazide)、 本卓氟美 σ塞唤 (bendroflumethiazide) 、 甲基氯 σ塞唤 (methylchlorothiazide)、三氯美嗟^(trichloromethiazide)、 聚口塞嗓(polythiazide)、苯并°塞°秦(benzthiazide)、ethacrynic -132- 200848042 acid tricrynafen、氯嗟酮（chlorthalidone)、富羅西米 (furosemide)、慕索利明（musolimine)、布美他尼 (bumetanide)、triamtrenene、阿米洛利（amiloride)、及螺壬 内酉旨（spironolactone); 5 與本發明的化合物併用之適當的礦皮質素受體拮抗 劑類（mineralocorticoid receptor antagonists)之實例包括： 虫累壬内酉旨（sprionolactone)及 eplirinone; ， 與本發明的化合物併用之適當的膽固醇/脂質降低劑 及脂質分佈療法之實例包括：HMG-CoA還原酶抑制劑類 10 {例如，普發司他、;丁(pravastatin)、羅發司他汀（lovastatin)、
阿托發司他汀（atorvastatin)、辛發司他汀（simvastatin)、 NK-104 [別名：itavastatin、或尼斯發司他汀（nisvastatin)或 nisbastatin]以及 ZD-4522 (別名：rosuvastatin、或 atavastatin 或visastatin)}、鮫鯊烯合成酶抑制劑類、纖維酸類、膽酸 15 螫合劑類[例如，貴舒醇(questran)、AC AT抑制劑類、MTP 抑制劑類、脂氧合酶(lipooxygenase)抑制劑類、於驗酸、 非諾貝特酸（fenofibric acid)衍生物類[例如，吉非羅齊 (gemfibrozil)、氯貝特（dofibrat)、非諾貝特（fenofibrate) 及本札貝特（benzafibrate)]、普羅布考（probucol)、膽固醇 2〇 吸收抑制劑類、以及膽固醇酯轉移蛋白抑制劑類（例如， CP-529414); 與本發明的化合物併用之適當的抗糖尿病劑療法之 實例包括··雙胍類[例如，美福明（metformin)、葡萄糖苷抑 制劑類[例如，阿卡波糖(acarbose)]、胰島素類（包括貯島 -133- 200848042 素促泌劑或胰島素增敏劑類）、美格利耐得類 (meglitinides)[例如，瑞格列奈(repagHnide)]、磺醯基脲類 [例如，瑪爾胰（glimepiride)、格列本脲(glyburide)及滅糖 尿(glipizide)]、雙胍/格列本脲組合物（例如，glucovance)、 噻唑啶二酮類[例如，曲格列酮（tr0glitazone)、羅格列酮 (rosiglitazone)、及口比格列酮（pi〇gHtazone)]、PPAR-alpha 興奮劑類、PPAR-gamma 興奮劑類、PPAR alpha/gamma 雙重的興奮劑類、SGLT2抑制劑類、脂肪酸結合蛋白的抑 制劑類（aP2)，例如那些被揭露於WO00/59506中者、類-升糖素（glucagon_like)胜肽_1(GUM)、以及二胜肽基肽酶 IV (DPP4)抑制劑類。 與本發明的化合物併用之適當的抗-憂鬱劑之實例包 括奈法唑酮（nefazodone)及舍曲林(sertraline);與本發明的 化合物併用之適當的消炎劑之實例包括潑尼松 (prednisone)、地塞米松（dexamethasone)、恩博（enbrel)、 蛋白酪胺酸激酶(PTK)抑制劑類、環氧酶抑制劑類（包括 NSAIDs、及COX-1及/或COX-2抑制劑類）、阿斯匹靈、 吲哚美辛（indomethacin)、異丁苯乙酸(ibuprofen)、普噁西 肯(prioxicam)、拿百疼(naproxen)、塞來考昔（ceiecoxib)、 及/或羅非考西保(rofecoxib)。 與本發明的化合物併用之適當的抗_骨質疏鬆劑之實 例包括阿偷膦酸鹽（alendronate)及雷洛西芬（rai〇xifene)， 與本發明的化合物併用之適當的荷爾蒙替代療法之實例 包括雌激素[例如，結合型雌激素（congugated estrogens)] -134- 200848042 及雌二醇（estradiol)。 與本發明的化合物併用之適當的抗-肥胖劑之實例包 括羅氏纖（orlistat)、aP2抑制劑類（例如那些被揭露於 WO00/59506中者），以及類大麻受體CBI拮抗劑類[例如， 5 利莫那班（rimonabant)、AVE-1625、SR-147778、及 CP-945598]。 與本發明的化合物併用之適當的抗-焦慮劑之實例包 括寧神平（diazepam)、羅雜平（lorazepam)、克煩錠 (buspirone)、及維泰寧（hydroxyzine pamoate) 〇 ίο 與本發明的化合物併用之適當的抗-增生劑之實例包 括，環抱靈A(cyclosporin A)、太平洋紫杉醇（paclitaxel)、 阿Μ素（adriamycin)、epithilones、順始（cisplatin)、及卡鈾 (carboplatin) 〇 與本發明的化合物併用之適當的抗_潰瘍及胃食道逆 15 流疾病劑之實例包括，發模梯定（famotidine)、雷尼梯定 (ranitidine)、及奥美比 u坐（orneprazole)。 本發明的化合物之投與（即，第丨種治療劑），併用至 少種另外的治療劑（即，第2種治療劑），較佳地係提供 一種可超過單獨使用化合物時之效率的優點，較佳地一方 20 面允彳使用各自較低的藥量，較低的藥量一方面可弱化潛 在的副作用，一方面提供一種增加的安全性邊際；較佳 的，至少一種治療劑被以次_治療劑量被投與，甚至更佳 地，所有的治療劑均以次-治療劑量被投與，次_治療劑量 係指一種治療劑的量當單獨以其本身的量被投與下，不會 -135- 200848042 對受治療的疾病或病況產生所要的治療效果者’協同的組 合係指被觀察到的效果要大於單獨投與各別的藥劑的效 果之和。 本發明的化合物也有用於作為一種標準的或參考的 5 化合物，例如，一種品質的或標準品或對照組，用於試驗 或分析包含血小板ADP受體之抑制作用，這樣的化合物 可被提供於商業的套組，例如，供使用於包含血小板ADP 受體之藥學的研究，例如，本發明之一種化合物可在一種 分析中，被作為一種參考，用於比較其已知的活性，對照 1〇 一種未知活性之化合物，這可確保可適當的進行分析並提 供基本的比較，尤其是如果試驗的化合物是參考化合物之 衍生物時，當發展一種新的分析或實驗程序時，根據本發 明的化合物可被使用供測試其有效性。 式I的化合物也可有利地被使用作為一種在個體外之 15 —種抗凝集劑，例如，有效量的本發明之化合物與新鮮抽 取之血液接觸以防止血樣品之凝結，此外，式I之化合物 或其鹽類可被作為診斷目的，例如，在試管内之診斷，及 作為生化研究之輔助工具，例如，式I的化合物可被使用 於一種分析以確定P2Y12受體之存在或用於分離含組織 2〇 之P2Y12受體成為實質上為純態之物，本發明的化合物 可被標記以，例如，一種放射性同位素，再使用例行的方 法偵測結合至P2Y12受體之化合物以偵測特定的標的， 於是，式I的化合物或是其一種鹽，可被作為一種探針， 用於偵測活體内、試管内或活體外之P2Y12受體活性的 -136- 200848042 位置或量。 他二二式二的化合物可作為合成中間物，用於製備i 5 10 15 20 是其他的藥學的活性成分，其為可^ 式I的化5物者，例如，藉由弓！入取代基或官能基之改迭 用於J備有用於本發明的化合物之 :述ϋ:面的實例中，-方面是用於說明，一=4 之貝際方法，後的實例僅為了用於說 ^艮制本發日狀_或精神，躲本㈣ = =變實例中所述之條件與過程，仍可合成得本發= 可理解的’實質地不會影響到本發明的各種具體 ^的紐之改變，均被涵蓋於本發明，於是，下述的實: 破用於說明而不是限制本發明。 、J 實例 當合成化合物的最後一步驟使用一種酸，例如，_ 一 乙酸或乙酸時，例如，當使用三氟乙酸於酸1受影= ^基(例如’-種tBu基）時’或當化合物係藉由= 純化而制含有這類酸之溶離液時，某些情況下 ^ 的步驟，例如，冷;東乾燥過程的細節，取得的化合物= 部分地或完全地所使用的酸之鹽類型式，例如，缺王 ，式、為甲酸鹽型式或為三氟乙酸鹽型式或為鹽酸j 式’同樣地’攜載-種驗性中心物之起始材料或ς， 例如’ -齡性氮者，可呈其游離式被製得或被 -137- 200848042 使用，例如，一種三氟乙酸鹽、一種氫溴酸鹽、硫酸鹽、 或一種氫氯酸鹽。 使用的縮寫字： 第三-丁基 tBu 2,2’-雙（二苯基膦基-1，Γ-雙萘基 Binap 雙-(氧代-3-畤唑啶基)-磷醯基氯 BOP-C1 二苯亞甲基丙酮 dba
二氯曱烷 DCM
二環己基-碳二醯胺 DCC
二乙基磷酸基氰化物 DEPC
二異丙基乙基胺 DIPEA
4-二曱基胺基吡啶 DMAP
N，N-二曱基曱醯胺 DMP
二曱亞砜 DMSO
1，Γ-雙（二苯基膦基)二茂鐵 DPPF 0- (7-氮雜苯并三唑-1 _ 基）_N，N，N’，N’-raHATU 曱基錄-六氣麟酸酉旨 1- (3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳二醯胺EDC 鹽酸鹽
1 -羥基-7-氮雜苯并三唑 HO AT
1-羥基苯并三唑 HOBT
N-溴琥珀醯亞胺 NBS
N-氯琥珀醯亞胺 NCS 138 200848042
N-碘琥珀醯亞胺 NIS
N-乙基嗎啉 NEM
曱醇 MeOH
室溫 20°C to 25°C RT 飽和的 sat.
四氫咬喃 THF
三氟乙酸 TFA 〇-((乙氧基羰基）氰基亞甲基胺 TOTU 基)-N，N，N’，N’-四曱基鑌四氟硼酸鹽 實例1: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-羥基-2-甲氧基羰基-吼 洛咬-1-基）-2 -氧代-乙氧基]-7-曱基-啥淋-2 -叛基}-胺基）_ 丁酿基]-六氮^比井-1 -竣酸乙基酉旨 5 (i) 4-經基-7-曱基-啥琳-2-竣酸乙基@旨 將15.5克的間-曱苯基胺溶解於130毫升的曱醇後， 在〇°C下，歷經30分鐘的期間，滴入24.6克的丁-2_炔二 酸二乙基酯並在室溫下攪拌3小時，然後，減壓下除去溶 劑，殘留物被溶解入70毫升的Dowtherm®，加熱至 ίο 250°C，經2小時，然後，反應混合物被冷卻至室溫，加 入300毫升的正-庚烷，沈澱出粗製品，過濾收集，標題 化合物藉由層析法純化，在矽膠上，以正-庚烷/乙酸乙酯 進行梯度溶離，合併含產物之劃分並在減壓下蒸發除去溶 劑。 收量：9.7克 至於第二種特定異構物產物之劃分，可分離得4-羥基 -139- 15 200848042 -5 -甲基·啥琳-2-竣酸乙基S旨。 收置：8.6克 (ii) 4-羥基-7-甲基-喹啉-2-羧酸 將9.7克的4-羥基-7-曱基-喹啉-2-羧酸乙基酯溶解於 5 200毫升的THF後，加入84毫升的1M氫氧化鈉水溶液， 在室溫下攪拌16小時，對反應混合物加入1M鹽酸使之 酸化至pH 1以沈澱出產物，再經過濾收集，殘留物與曱 苯再進行兩遍之共-蒸餾，減壓下乾燥後，製得的產品之 純度足以供進行下一步驟反應。 收量：7.7克 10 (iii) 4-((S)-2-苯甲氧基羰基胺基-4-第三-丁氧基羰基-丁醯 基)-六氮0比ϋ井-1 -竣酸乙基酉旨 將15克的（S)-2-苯曱氧基羰基胺基-戊二酸5-第三-丁 基酯、20.4克的NEM及14.5克的TOTU溶解於75毫升 15 的DMF後，加入7.4克的六氫吡畊-1-羧酸乙基酯並在室 溫下攪拌16小時，反應混合物再經飽和的碳酸氫鈉水溶 液稀釋，丙以300毫升的乙酸乙酯萃取，有機層經稀釋之 飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌後，經MgS04乾燥，減壓下 除去溶劑，粗製品藉由層析法純化，在矽膠上，以正-庚 20 烷/乙酸乙酯（1/1)進行溶離，合併含產物之劃分並在減壓 下蒸發除去溶劑。 收量：2(λ6克 (iv) 4-((S)-2-胺基-4-弟二-丁氧基 >炭基-丁酿基）-六鼠口比 畊-1-羧酸乙基酯 -140- 200848042 將20·6克的4-((S)-2-苯甲氧基羰基胺基-4-第三·丁氧 基羰基-丁醯基）-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯溶解於200毫升 的乙醇後，強制通入氬氣，然後，加入2克的Pd/C (5-10%)，在氫氣(4巴壓力）下攪拌，16小時後，經由一種 5 矽藻土墊過濾，減壓下除去溶劑，減壓下乾燥後，粗製品 的純度足以供進行下一步驟反應。 收量：14.4克 (v) 4-{(S)-4-第二-丁氧基罗炭基-2-[(4-沒基-7-曱基-哇淋-2_ 辣基）-胺基]-丁酸基}-六鼠17比ϋ井-1 -竣酸乙基酉旨 1〇 將4克的4-羥基_7-曱基-喹啉-2-羧酸及6.7克的 4-((S)-2 -胺基-4 -第二-丁氧基_炭基-丁酿基)-六氮吼11井-1-魏 酸乙基酯溶解於40毫升的DMF後，加入3克的HOBT 及3.7克的EDC並在室溫下將反應混合物攪拌2小時， 然後，反應混合物被加水稀釋並以DCM萃取，有機層經 15 MgS04乾燥，減壓下蒸發除去溶劑，粗製品藉由層析法純 化，在石夕膠上，以正-庚烧/乙酸乙酯進行梯度溶離，合併 含產物之劃分並在減壓下蒸發除去溶劑。 收量：9.4克 (vi) 4-[(S)-4-第三-丁氧基羰基-2-({4-[2-(4·羥基-2-曱氧基 20 羰基j比咯啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰 基}-胺基)*丁酿基]-六氮°比0井-1-竣酸乙基酉旨 將100毫克的4-{(S)-4-羧基-2-[(4-羥基-7-曱基-喹啉 -2-搂基）-胺基]-丁驢基}-六氮0比17井-1-竣酸乙基自旨及1〇〇毫 克的1-(2-溴-乙醯基)-4-羥基-吼咯啶-2-羧酸曱基酯溶解於 -141 - 200848042 2毫升的DMF後，加入122毫克的碳酸铯，反應混合物 被加熱至80°c經5小時，然後，冷卻至室溫，加水稀釋， 經由一種chemelut⑧筒過濾，以乙酸乙酯溶離，減壓下蒸 發除去溶劑，分離得的粗製品的純度足以供進行下一步驟 5 反應。 (vii)4_[(S)-4-羧基_2-({4-[2-(4-羥基-2-曱氧基羰基比咯啶 -1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-啥琳-2-幾基}-胺基）_ 丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 10 將得自前一反應步驟(V)之4-[(S)-4-第三-丁氧基羰基 -2-( {4-[2-(4-經基-2-曱乳基幾基-17比咯口定-1 -基）-2 -氧代-乙 氧基]-7-甲基-哇淋-2-幾基}-胺基)-丁酿基]-六氮吼σ井-1 -叛 酸乙基酯溶解於5毫升的DCM後，在室溫下加入1毫升 的TFA，3小時後，加入20毫升的甲苯，減壓下蒸發除 15 去溶劑，殘留物藉由製備性HPLC純化(C18反相管柱， 以帶有0.1%TFA的水/MeCN進行梯度溶離），含產物之劃 分被濃縮及被冷凍乾燥，製得一種白色固體，為其三氟乙 酸鹽。 收量：13 毫克 MS (ES+): m/e= 658. 20 實例2·· 4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2_氧代-2-(2-氧代-吡 嘻σ定-1-基）-乙氧基]-啥琳_2_幾基卜胺基）-丁酿基]-六氫σ比 畊-1-羧酸乙基酯 ⑴ 4-[(S)-4-弟二-丁氧基幾基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(2_ -142- 200848042 氧代-σ比咯ϋ定-1-基）-乙氧基]-嗤琳-2-被基}-胺基）-丁酿 基]-六鼠11比ϋ井-1 -竣酸乙基醋 將200毫克的4-{(S)-4-羧基-2-[(4-羥基-7-甲基-喹啉 -2-搂基）-胺基]-丁酿基}-六鼠ϋ比1:1井-1 -竣酸乙基S旨溶解於 5 2.5毫升的DMF後，加入184毫克的碳酸铯及91毫克的 1 -(2-氯-乙醯基）-吡咯啶-2-酮並在室溫下將反應混合物攪 拌3天，然後，反應混合物被加水稀釋，經由一種chem elut®筒過濾，以乙酸乙酯溶離，減壓下蒸發除去溶劑， 分離得的粗製品的純度足以供進行下一步驟反應。 10 (ii) 4-[(S)-4-羧基_2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(2-氧代-吼咯啶 -1 -基）-乙氧基]-啥°林-2 -搂基}-胺基）-丁驢基]-六鼠17比 畊-1-羧酸乙基酯 將得自前一步驟⑴之4-[(S)-4-第三-丁氧基羰基 15 -2-({7-曱基-4-[2 -乳代- 2-(2 -氧代-ϋ比咯咬-1 -基）-乙氧基]-口查 琳-2-域基}-胺基)-丁酿基]-六鼠他井-1 -竣酸乙基S旨溶解於 5毫升的DCM後，在室溫下加入0.2毫升的TFA，5小時 後，加入20毫升的甲苯，減壓下蒸發除去溶劑，殘留物 藉由製備性HPLC純化(C18反相管柱，以帶有0.1%TFA 2〇 的水/MeCN進行梯度溶離），含產物之劃分被濃縮及被冷 凍乾燥，製得一種白色固體，為其三氟乙酸鹽。 收 量：108 毫克 MS (ES+): m/e= 598. 實例3: 4-[(S)-4-竣基-2-({4-[2-((8)-2-壞丙基胺基曱酸基- -143- 200848042 吼略咬]-基）-2_氧代-乙氧基]_7_甲基-啥啉-2-羰基卜胺 基)-丁醯基]-六氫吡羧酸乙基酯 (1) (s>2-環丙基胺基曱醯基-吡咯啶-丨-羧酸第三-丁基
酉I 將10克的（S)-吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三-丁基酯溶解 於953毫升的DMF後，加入9.2克的HOBT、11.5克的 EDC、3·4克的環丙基胺及13·8克的DIPEA，在室溫下攪 拌16小時，然後，反應混合物以飽和的碳酸氫鈉溶液稀 釋並以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌 後、纟二MgS〇4乾燥’減壓下蒸發除去溶劑，粗製品的純 度足以供進行下一步驟反應。 (ii) (S)·^略唆-2-叛酸環丙基醯胺鹽酸鹽 將得自前面反應步驟之粗製的（8)_2_環丙基胺基甲醯 基-吡咯啶-1-羧酸第三-丁基酯溶解於2〇毫升的溶在乙^ 之飽和的鹽酸溶液，攪拌2小時，然後以2〇〇毫升的曱苯 稀釋，減壓下除去溶劑，殘留物與甲苯再進行三遍的共- 蒸餾，然後分散於乙醚内，濾下生成的白色晶體，乾燥'。 收量：8.2克 ^ ^ ° (in) 4-{(S)-2-[(4-苯曱氧基羰基甲氧基-7_甲基-喹啉羰 基）-胺基]-4-第三-丁氧基羰基_ 丁醯基丨_六氫吡畊_^_ 羧酸乙基酯 ~ 將5克的4-{(S)-4-第三-丁氧基羰基羥基々_甲 -144- 200848042 基-啥琳-2-搂基）-胺基]-丁酿基}-六氮ntb吨-1 -竣酸乙基酉旨 (以類似於實例1之方法製備）溶解於150毫升的DMF後， 加入3.3克的碳酸鉋及2.4克的溴-乙酸苯曱基酯，攪拌2 小時，然後，加水稀釋並以乙酸乙酯萃取(3 X 150毫升）， 5 合併有機層，經MgS04乾燥，減壓下除去溶劑，粗製品 的純度足以供進行下一步驟反應。 收量：5.4克 (iv) 4-{(S)-4-第三-丁氧基羰基-2-[(4-羧基曱氧基-7-曱基-口查琳-2-祿基）-胺基]-丁酿基}-六鼠ϋ比井-1-竣酸乙基酉旨 10 將5·4克的4-{(S)-2-[(4-苯甲氧基羰基甲氧基-7-甲基- 哇淋-2-域基）-胺基]-4-弟二-丁氧基被基-丁酿基}-六氮ϋ比 畊-1-羧酸乙基酯溶解於30毫升的乙酸乙酯後，強制通入 氬氣，然後，加入2克的Pd/C (5-10%)，在氫氣(3巴壓力） 下攪拌，16小時後，經由一種矽藻土墊過濾，減壓下除 15 去溶劑，減壓下乾燥後，粗製品的純度足以供進行下一步 驟反應。 收量：4.5克 (v) 4-[(S)-4-第三-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺 基甲醯基-吡咯啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉 2〇 -2 -搂基}-胺基）-丁酿基]-六鼠11比^井-1-竣酸乙基酉旨 將1克的4-{(S)-4-第三-丁氧基羰基-2-[(4-羧基甲氧基 -7-曱基-啥琳-2-碳基）-胺基]-丁酸基}-六氮°比吨-1-叛酸乙 基酯溶解於12毫升的DMF後，加入392毫克的EDC、 376毫克的五氟苯酚及392毫克的NEM，將反應混合物加 -145- 200848042 熱至50°C，經2小時，然後，冷卻至室4後，加入溶解於 5毫升的DMF之334毫克的（S)-吡咯啶-2_羧酸環丙基醯胺 鹽酸鹽及201毫克的NEM，1小時後，加水稀釋，以DCM 萃取(3 X 50毫升），合併有機層，以MgS04乾燥，減壓下 5 除去溶劇劑，粗製品的純度足以供進行下一步驟反應。 收量：1.2克 (vi) 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺基曱醯基比 哈α定—1 _基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-17奎琳-2-叛基}-胺 10 基）-丁酿基]-六鼠ϋ比井-1 -竣酸乙基醋 將 184 毫克的 4-[(S)-4-第三-丁氧基羰基 -2-( {4-[2-((S)_2 -壞丙基胺基曱驢基-ϋ比洛ϋ定-1 -基）-2 -氧代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2 -艘基}-胺基）-丁酿基]-六氮吼11井-1-羧酸乙基酯溶解於2毫升的DCM後，在室溫下加入0.2 15 毫升的TFA，4小時後，加入20毫升的甲苯，減壓下蒸 發除去溶劑，殘留物藉由製備性HPLC純化(C18反相管 柱，以帶有0.1%TFA的水/MeCN進行梯度溶離），含產物 之劃分被濃縮及被冷凍乾燥，製得一種白色固體，為其三 氟乙酸鹽。 收量：104毫克 MS (ES+): m/e= 667. 20 實例4·· 4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(3-氧代-六 鼠ntb ϋ井-1 -基）-乙氧基]-啥琳-2-援基}-胺基）-丁驢基]-六氮 吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 -146- 200848042 為使用六氫吡畊-2-酮代替使用（S)_吡咯啶_2_羧酸環丙基 醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 613. 貝例5. 4_[(S)-4-羧基-2_({4-[2-(3_羧基-氮雜環丁烷- 基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基-喹啉_2_羰基卜胺基)_丁醯基]_ 六氫吡畊·1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用氮雜環丁烷-3-羧酸代替使用（s)_吡咯啶_2_羧酸環 丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+)·· m/e = 614. 實例 6·· 4-[(S)_4遍基_2_({4_[2_((2S，3S)_2_竣基_3_經基_〇比 咯啶-1-基）-2-氧代_乙氧基]_7_曱基—喹啉_2_羰基卜胺基）_ 丁醯基]-六氫吼α井叛酸乙基酯 、此私題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（2S，3S)-3-羥基-吡咯啶-2-羧酸代替使用吡咯啶 _2_羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 644. 實例 7·· 4-[(S)-4_羧基-2_({4-〇((2S，4R)-2-乙氧基羰基-4_ 羥基-吡咯啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基-喹啉_2_羰基卜 胺基)-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 此才示遞化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（2S，4R)-4-羥基-吡咯啶-2-羧酸乙基酯代替使用（s)_ 吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。MS (ES+): m/e = 672. -147- 200848042 貫例 8: 4-[(S)-4_ 羧基-2-({4-[2-((R)-3-羥基-吼咯啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉_2_羰基卜胺基)-丁醯基]_ 六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（R)-吼咯啶-3-醇代替使用（s)-吡咯啶_2_羧酸環丙 基酿胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 600. 實例 9: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-3-羥基 j比咯啶-1-基氧代-乙氧基]-7_甲基_喹啉羰基卜胺基)_丁醯基]_ 八虱吼σ井-1 -叛酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（S)-吡咯啶-3-醇代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基 酿胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 600. 實例10: 4-[(S)-4-羧基-2_({4-[2-(4-羥基-六氫吡啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基-喹啉冬羰基}_胺基)_丁醯基> 六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用六氫吡啶-4-醇代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基 酸胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 614. 實例11: 4_[(S)-4-羧基-2-({4-[2_((S)-2-乙氧基羰基比咯 唆-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基卜胺基)-丁 醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 -148- 200848042 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸乙基酯代替使用（s)_吡咯啶_2_羧 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 656 實例 12·· 4_[(S)_4-羧基-2-({4-[2-((2R，4R)-2-羧基冰羥基- 吨咯啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]_7_曱基-喹啉羰基卜胺 基)-丁酿基]-六氫吼畊-1-繞酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（2R，4R)-4-羥基-吡咯啶_2_羧酸代替使用（s)_吡咯啶 •2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 644. 實例13: 4-[(S)_4-羧基_2-({4-[2-(3-羥基-氮雜環丁烷-]μ 基)-2_氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基卜胺基)_丁醯基]_ 六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用氮雜環丁烧-3-醇代替使用（s)-吼略η定-2-叛酸環丙 基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 586. 實例14: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-曱氧基羰基比咯 啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]_7_曱基-喹啉_2_羰基卜胺基)_丁 醯基]-六氫吼Π井叛酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（S)-吼咯啶-2-羧酸甲基酯代替使用（s) 比略咬-2-叛 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 642. -149- 200848042 實例 15: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-羧基-氮雜環丁烷 -1 -基）-2 -氧代-乙氧基]-7-曱基-哇琳-2 -幾基}-胺基）-丁酿 基]-六鼠ϋ比11井-1 -竣酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 5 為使用（S)-氮雜環丁烷-2-羧酸代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 614. 貫例16: 4-[(S)-4-乙乳基搂基- 2-({7-甲基-4-[2 -乳代_2-(2_ 乳代-σ比洛咬-1-基)-乙氧基]-啥琳-2-幾基}-胺基)-丁酿基]_ 10 六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 對10毫升的乙醇性飽和的鹽酸溶液，加入100毫克 的4-[(S)-4-羧基-2-({7-曱基-4-[2-氧代-2-(2-氧代-吼咯啶 -1-基）-乙氧基]奎琳-2-幾基}-胺基）-丁酿基]-六氮 羧酸乙基酯，將混合物攪拌1小時後，加入30毫升的甲 15 苯，減壓下蒸發除去溶劑，殘留物藉由製備性HPLC純化 (C18反相管柱，以帶有0.1%TFA的水/MeCN進行梯度溶 離），含產物之劃分被濃縮及被冷凍乾燥，製得一種白色 固體，為其三氟乙酸鹽。 收量：47毫克 MS (ES+): m/e = 626. 20 實例 17: 4_[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-羧基-吼咯啶-1-基)-2-乳代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2 -幾基}-胺基)-丁酿基]_ 六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 -150- 200848042 為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸代替使用（S)-吡咯啶-2_羧酸環丙 基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 628. 實例18: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-曱磺醯基-吡咯啶小 基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基-喹啉_2_羰基}-胺基>丁醯基]_ 六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用3-曱石黃醯基比咯咬代替使用（s)-n比a各咬_2-羧酸環 丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 662. 具例 19· 4-[(S)-4-叛基-2·({4-[2-(3-叛基-口比咯口定-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-啥琳-2-幾基}-胺基）-丁酿基]-六氫 ϋ比畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用吡咯啶-3-羧酸代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基 醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 628. κ 例 20: 4-[(S)，4-叛基-2-({4-[2_((3S,4S)-3,4-二經基-口比咯 咬-l-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-π查琳_2_幾基卜胺基)-丁 醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（3S，4S)-吡咯啶-3,4-二醇代替使用（s)_吡咯啶-2-羧 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 616. -151 - 200848042 實例 21: 4-[(S)-4-綾基-2-({7-曱基-4-[2-氧代-2-(2-氧代 -十坐啶-3-基）-乙氧基]-喧啉-2-羰基卜胺基)_丁醯基]•六氫 °比°井-1-叛酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用4唑啶-2-酮代替使用（S)-吡咯啶_2_羧酸環丙基醯 胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 600. 貫例22: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-環丙基胺基曱醯基-氮 雜環丁烷-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉_2_羰基}_胺 基)-丁醯基]-六氫π比畊羧酸乙基酯 、此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用氮雜環丁烧-3-叛酸環丙基酿胺代替使用（s)-n比咯 啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 653. 15 20 貝例23: 4_[(S)-4_缓基-2-({4-[2-((R)-2_環丙基胺基甲醯 基-氮雜裱丁烷-1-基）_2_氧代_乙氧基]_7_甲基_喹啉_2_羰 基卜胺基丁醯基]_六氫σ比畊_丨_羧酸乙基酯 、此&題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為f用（R)-氮雜環丁烷_2_羧酸環丙基醯胺代替使用（s)_吡 各定2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e二 653. 二例24· 4-[(s)_2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺基甲醯基-吡咯 疋1基:)-2-氧代_乙氧基]_7_甲基_喹啉_2_羰基卜胺基)乙 -152- 200848042 氧基幾基-丁醯基]-六氫吼畊β1_羧酸乙基醋 對丨5毫升溶解於乙醇的飽和之鹽酸溶液，加入1〇〇 毫克的4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺基曱醯基一 吡咯啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉_2_羰基丨·胺 基)-丁 ^&基]-六氫Π比啡小叛酸乙基酯，攪拌1小時，然後， 加入30毫升的甲苯，減壓下蒸發除去溶劑，殘留物藉由 i備性HPLC純化(C18反相管柱，以帶有〇 i%tfa的水 /MeCN進行梯度溶離），含產物之劃分被濃縮及被冷凍乾 燥’製得一種白色固體，為其三氟乙酸鹽。 收量：72 笔克 MS (ES+): m/e = 695. 貝例25: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基胺基甲醯基_ 吡咯啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉_2_羰基}_胺 基)-丁 基]-六鼠π比u井-1 -叛酸乙基酉旨 此才示喊化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用〇°比嘻咬-2-缓酸乙基醢胺代替使用（§)_σ比洛嚏_2_ 羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 實例26: 4-[(S)-4-魏基-2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺基曱醯基 比略咬-1-基)-1，1-二曱基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基H2-羰基卜胺基)-丁醯基]-六氫吼畊-1-叛酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用2-溴-2-甲基-丙酸苯甲基醋代替使用演-乙酸苯甲 基酯。 MS (ES+): m/e = 695. -153- 200848042 實例27: 4-[(S)_4-叛基-2-({4-[2-((S)-2-二甲基胺基甲醯基 比咯唆小基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-啥琳_2_羰基卜胺 基)-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸二甲基醯胺代替使用（s)_吡咯啶 -2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 655. 實例28·· 4-[(S)-2_({4-[2-((S)-2-胺基曱醯基_π比咯啶小 基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹琳-2-羰基卜胺基）-4-羧基-丁醯基]-六氫π比畊羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸醯胺代替使用〇吡咯啶-2_羧酸 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 62入 實例29: 4-[(S)-4-致基-2-({4_[2_(⑻_3_環丙基胺基曱醯基 比咯啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]_7_曱基_喹啉_2_羰基卜胺 基)-丁醯基]-六氳吼畊-1_羧酸乙基酯 、此^示通化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（S)-吡咯啶-3-羧酸環丙基醯胺代替使用（s)_吡咯啶 -2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 667. 實例3〇: 4-[(S)·4-緩基_2_({4_[2_((R)冬環丙基胺基曱醯 基』比咯咬小基峰氧代-乙氧基H-曱基-喧琳_2_幾基}-胺 基)_ 丁酸基]-六氬σ比。井_1_竣酸乙基酉旨 -154- 200848042 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（R)-吡咯啶-3-羧酸環丙基醯胺代替使用（s)_吡略咬 -2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 667. 5 實例31: 4-[(S)-4_羧基-2_({4-[2-((S)-2-羥基曱基比咯啶 -1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-啥琳-2-幾基卜胺基）_丁酸 基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（S)-l-^b咯咬-2-基-曱醇代替使用（s)_n比洛咬羧 10 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 614» 實例 32: 4-{(S)-4-羧基-2-[(7-甲基-4-{2-氧代 -2-[(S)-2-(2,2,2-三氟·乙基胺基甲酸基）-π比π各咬_ι_基]_乙氧 基}-喧琳-2-幾基)-胺基]-丁酿基}-六氫^比u井小竣酸乙基酯 15 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺代替使用 (S)-吡咯啶—2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。MS(ES+):m/e = 709. 10 貫例33: 4-[(S)-4-魏基-2_({4-[2-(4-甲氧基·六氫π比u定小 基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-π奎淋_2_叛基}_胺基)_丁醯基]_ 六氳吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用4-甲氧基-六氫吡啶代替使用（S)_吡咯啶-2_羧酸環 -155- 200848042 丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 628. 貫例 34: 4-[(S)-4-叛基-2-({7-曱基-4-[2-氧代-2-(3-氧代- 吼唾啶-1_基）-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基)-丁醯基]_六氳 吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用吡唑啶-3-酮代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯 胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 599. 實例35: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-羥基曱基_嗎啉_4_ 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}_胺基)_丁醯基]_ 六氫吡畊-1-羧酸乙基酯
此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用嗎琳-2备曱醇代替使用⑻，,各唆_2_叛酸環丙基 醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e H 實例36: 4-[(S)-4-羧基-2_U7_甲基_4_[2_氧代 -2-((lS，5R)-3-氧代_8_氮雜雙環[3.21]辛_8_基)_乙氧基]_ 喧琳-2-幾基卜胺基)-丁酸基]_六氫井小羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（lS，5R)-8-氮雜-雙環[山择相代替使用⑻-吼 咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS m/e二 638. 1 )·· m e - -156- 200848042 貝例巧4-[(S)冰羧基·2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(5-氧代 _Π，#4]二氮雜環庚烷-丨-基分乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基^ 丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 、此‘4化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 5 為使用[丨，4]—氮雜環庚烧酮代替使用（S)-吼洛咬-2-叛 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+)·· m/e = 627. ， 貫例38: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-〇(4-乙氧基羰基·六氫吡啶 -1-基）-2-氧代-乙氧基>7_甲基_喹啉_2_羰基}_胺基)_ 丁醯 ίο 基六氫°比畊-1_羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用六氫吡啶-4-羧酸乙基酯代替使用（s)_吡咯啶羧 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e二670. 15 實例39: 4_[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-乙氧基-六氫π比啶小 基）2乳代"乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-嫂基}-胺基)-丁酿基]_ 六氫°比ϋ井-1 -羧酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用4-乙氧基-六氫吡啶代替使用（s)-吡咯啶-2-羧酸環 20 丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e二642· 實例40·· 4-((S)-4-羧基-2-{[7-曱基-4-(2-嗎啉_4_基-2-氧代 -乙氧基)-喹啉-2-羰基]-胺基卜丁醯基)-六氫吼畊-1-羧酸乙 基酯 -157- 200848042 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用嗎啉代替使用（S)_吡咯啶_2_羧酸環丙基醯胺鹽^ 鹽。 MS (ES+): m/e = 600· 孤 貝例41: 4-[(S)-4_羧基-2-({4-|>(3-羥基_六氫吡啶“· 基)-2-氧代-乙氧基]_7_曱基_喹啉_2_羰基卜胺基丁醯基]_ 六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用六氳吡啶-3-醇代替使用（S)-吡咯啶_2_羧酸環丙基 醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 614· 實例42·· 4-[(S)-4-羧基-2-({4_[2-(4-羧基_六氫吼啶 基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基_啥琳_2_幾基卜胺基)_丁酿基]_ 六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用六氫吼唆-4-敌酸代替使用（s)eb略唆_2_缓酸環丙 基酸胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 642. 實例 43·· 4-[(S)-4-羧基-2_({4-[2-((R)-3-羥基_六氫吼啶-i-基)-2-氧代-乙氧基]_7_曱基_喹啉_2_羰基丨_胺基丁醯基 六氫π比畊-1-叛酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（R)-六氫吡啶·3_醇代替使用（s)_吡咯啶_2_羧酸環 丙基醯胺鹽酸鹽。 MS(ES+):m/e = 614. -158- 200848042 實例 44: 4-[(S)-4-魏基_2-({4-[2-(2,2-二甲基-3_氧代六氫 比井1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基_喹琳_2_羰基卜胺基)_ 丁酿基]•六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 、此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用3,3-二曱基-六氫吡畊_2_酮代替使用（s)_吡咯啶_2_ 羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 641. 實例衫：4-[(S)-4-羧基-2_({4_[2_((s)_2•羧基_六氫吡啶_】· 基):2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉_2_羰基卜胺基>丁醯基]_ 六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（S)-六氬π比咬_2_敌酸代替使用⑻_σ比略n魏酸環 丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 642. 實例 46: 4-[(S)-4-羧基_2-({4-[2-((R)-2-羧基-六氫π比啶 基)-2-氧代-乙氧基]_7_曱基_喹淋_2_羰基卜胺基)_丁醯基]_ 六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（R)-六氫吡啶-2-羧酸代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 642. 實例47·· 4_[(S)-4_羧基-2-({4-[2-((S)_2-甲氧基甲基-u比咯 啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]_7_甲基-喹啉_2_羰基卜胺基)_丁 醯基]-六氫Π比σ井-1-羧酸乙基酯 -159- 200848042 、此“題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（S)-2-甲氧基甲基-吼咯啶代替使用⑻_,比咯啶冬羧 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 628 實例48: 4-[(S)-4-羧基_2-({4-[2-(4-環丙基胺基甲醯基_六 鼠比。疋_1_基）_2_氧代_乙氧基]曱基_口奎琳_2_幾基卜胺 基)-丁醯基]-六氫吼啡-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用六氫吡啶-4-羧酸環丙基醯胺代替使用（s)_吡咯啶 -2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 681. 實例49·· 4-[(S)-4-羧基-2-({4_[2-((R)-2_環丙基胺基曱醯 基-六氫吡啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]_7_曱基_喹啉-2_羰基卜 胺基)-丁醯基]-六氫吡畊_1_羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（R)-六氫吡啶-2-羧酸環丙基醯胺代替使用⑻比咯 啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 681. 貫例50: 4-[(S)-4-羧基-2-({4_[2_((S)-3-羥基曱基-吡咯啶 -1-基）-2-氧代-乙氧基>7_甲基_喹啉_2_羰基}_胺基）_ 丁醯 基]-六氳吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（S)_l-吡咯啶-3-基-曱醇代替使用（s)_吡咯啶羧 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS(ESlm/e = 611 -160- 200848042 實例51·· 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-3_羥基甲基-口比咯啶 -1-基）-2-氧代-乙氧基]_7_甲基-喹啉_2_羰基卜胺基分丁醯 基]-六氫吡啡-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（R)_l-吡咯啶_3_基-甲醇代替使用（s)_吡咯啶_2-羧 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 614. 實例 52·· 4-[(S)-4-叛基_2-({4_[2-(2•叛基-4,4_二氟_吼咯啶 -1-基）-2-氧代-乙氧基;μ7-甲基-喹啉-2-羰基卜胺基）_丁醯 基l·六氫啦畊-l-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用4,4-一氟比略咬—2-叛酸代替使用〇π比嘻咬_2-叛 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 664. 實例 53: 4-[(S)-4-羧基曱基-4-[2-氧代-2_(3_氧代_ 吼咯啶―:^基)—乙氧基]_喹啉_2_羰基}_胺基）_ 丁醯基六氫 吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用吡咯啶-3-酮代替使用（S)_咣咯啶_2_羧酸環丙基^ 胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 598. 實例54:4-[(S)_4’基_2_({4_[2_((s)_2_環丙基胺基甲酿基 -六氫吡啶-1-基)-2·氧代-乙氧基]_7_曱基_喹啉羰基卜^ 基)-丁隨基]-六氫°比0井-1-叛酸乙基醋 -161 - 200848042 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 ，使用⑻_六氫心定_2_幾酸環丙基《代替使用⑻-対 义-2-緩酸環丙基酿胺鹽酸鹽。MS (ES+): m/e = 681· 5 2例55·· 4_[⑻I縣_2_({4-[2_(3_環丙基胺基甲醯基-六 氫吡欠_1_基）-2-氧代_乙氧基]基-喹啉羰基卜胺 基)-丁醯基]_六氳吼啩羧酸乙基酯 、此^題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用六氫吡啶_3_羧酸環丙基醯胺代替使用（§)_吡咯啶 > _2_羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。MS (ES+): m/e = 68! · 實例56: Η⑻_4_致基環丙基胺基甲酿基 咯啶-1-基)_2_氧代_乙氧基]_5，'二曱基_喹啉_2_羰基卜 胺基)-丁醯基]_六氫吡畊_丨_羧酸乙基酯 (!) 0)4-(2-溴乙醯基）-π比咯啶_2_羧酸環丙基醯胺 將1·2克的溴-乙醯基溴溶解於3〇毫升的dCM後， f 〇C下滴入溶解於丨〇毫升的DCM中之1克的（S)_吡咯 疋2叛g欠環丙基酿胺鹽酸鹽、〇· 6克的三乙基胺及7毫克 的DMAP^ 1小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，濾除 固體，減壓下蒸發除去溶劑，殘留物經由矽膠過濾，以乙 酸乙酯/庚烷(8/2)溶離，蒸發除去溶劑後，所得的產物之 純度足以供進行下一步驟的反應。 收量·· 1.3克 00 4-[(S)-4_羧基_2_({4_[2-((s)_2_環丙基胺基曱醯基_口比 -162- 200848042 咯ϋ定-1-基）-2-氧代-乙乳基]-5,7-二曱基-哇琳-2 -罗炭 基}-胺基)-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 將100毫克的（S)-l-(2-溴-乙醯基)-吡咯啶-2-羧酸環丙 基酸胺及98毫克的4-{(S)-4-弟二-丁氧基搂基-2-[(4-經基 5 -5,7-二甲基-嘻琳-2-被基）-胺基]-丁酸基}-六氮11比11井-1-竣 酸乙基酯[根據實例3中描述的方法，使用4-羥基-5,7-二曱基-喹啉-2-羧酸製備]溶解於2毫升的DMF後，加入 118毫克的碳酸铯，反應混合物被加熱至80°C經5小時， 然後，加水稀釋，經由一種chem elut®筒過濾，以乙酸乙 1〇 酯溶離，減壓下蒸發除去溶劑，殘留物被溶解於1毫升的 DCM及0.2毫升的TFA内，在室溫下經16小時後，加入 10毫升的曱苯，減壓下蒸發除去溶劑，殘留物藉由製備 性HPLC純化（C18反相管柱，以帶有0.1%TFA的水/MeCN 進行梯度溶離），含產物之劃分被濃縮及被冷凍乾燥，製 15 得一種白色固體，為其三氟乙酸鹽。 收量：10毫克 MS (ES+): m/e= 681. 實例57: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基 -17比咯咬-1 -基）-2-氧代-乙乳基]-7-甲基-啥琳-2-幾基}-胺 2〇 基）-丁酿基]-六氮°比11井-1 -竣酸乙基酉旨 (i) (S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼咯啶-1-羧酸第三-丁基酯 將1.5克的（S)-吡咯啶-1，2-二羧酸1-第三-丁基酯溶解 於30毫升的DMF後，加入948毫克的HOAT、1.3克的 EDC及495毫克的環丁基胺，反應混合物在室溫下被攪拌 -163- 200848042 16小時，然後加水，以DCM萃取，有機層經MgS04乾 燥，減壓下除去溶劑，粗製品的純度足以供進行下一步驟 反應。 5 (ii) (S)-吡咯啶_2_羧酸環丁基醯胺 將得自前一步驟之粗製的（S)-2-環丁基胺基曱醯基-吡咯啶-1-羧酸第三-丁基酯溶解於10毫升的DCM，加入 5毫升的TFA並予以攪拌3小時，然後，加入70毫升的 甲苯稀釋，減壓下除去溶劑，殘留物與曱苯再共蒸餾三 1〇 遍，製得呈其三氟乙酸鹽型式之產物。 收量：2克 (iii) 4-{(S)-2-[(4-苯甲氧基羰基曱氧基-7-曱基-喹啉-2-羰 基）-胺基]-4-第三-丁氧基羰基-丁醯基}-六氫吼畊-1- 羧酸乙基酯 15 將26.4克的4-{(S)-4-弟二-丁氧基魏基-2-[(4-輕基-7_ 曱基-啥淋-2-幾基）-胺基]-丁酿基}-六氮°比σ井-1 -叛酸乙基 酯（依類似於實例1之方法製備）溶鮮於150毫升的DMF 後，加入18克的碳酸鉋及12.7克的溴-乙酸苯曱基酯，攪 拌16小時，加水稀釋，以乙酸乙酯萃取(3 X 300毫升）， 2〇 合併的有機層經MgS04乾燥，減壓下除去溶劑後，粗製 品藉由層析法純化，置於矽膠上，以正-庚烷/乙酸乙酯進 行梯度溶離，減壓下蒸發除去溶劑。 收量：23.6克 (iv) 4-{(S)-4-第三-丁氧基羰基-2-[(4-羧基曱氧基-7-甲基- -164- 200848042 喧琳-2-被基)-胺基]-丁酸基}-六鼠0比ϋ井-1 -竣酸乙基醋 將23.6克的4-{(S)-2-[(4-苯曱氧基羰基甲氧基-7-甲基 -啥琳-2-幾基）-胺基]-4-弟二-丁氧基叛基-丁酿基}-六鼠°比 畊-1-羧酸乙基酯溶解於200毫升的乙酸乙酯後，強制通入 5 氬氣，然後，加入2.4克的Pd/C (5-10%)，在氳氣(3巴壓 力）下攪拌，16小時後，經由一種矽藻土墊過濾，減壓下 除去溶劑，減壓下乾燥後，粗製品的純度足以供進行下一 步驟反應。 收量：19.8克 ίο (v) 4-[(S)-4-弟二-丁氧基綠基-2-({4-[2-((S)-2-壞 丁基胺 基曱醯基-吡咯啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉 -2 -祿基}-胺基）-丁酸基]-六鼠ϋ比11井-1-竣酸乙基酉旨 將3.5克的4-{(S)-4-第三-丁氧基羰基-2-[(4-羧基曱氧 基-7-曱基-啥琳-2-艘基）-胺基]-丁酸基}-六鼠ϋ比ϋ井-1 -竣酸 15 乙基酯溶解於30毫升的DMF後，加入1.1克的EDC、1.1 克的五氟苯酚及1.8克的ΝΕΜ，反應混合物被加熱至 、 40°C，經4小時，然後冷卻至室溫，加入溶解於10毫升 的DMF之2.6克的（S)-吡咯啶-2 -羧酸環丁基醯胺三氟乙酸 酉旨及1克的NEM，4小時後，反應混合物加水稀釋，以 2〇 DCM萃取(3 X 150毫升），合併的有機層以MgS04乾燥， 減壓下除去溶劑，粗製品藉由層析法純化，在矽膠上，以 正-庚烷/乙酸乙酯進行梯度溶離，合併含產物之劃分並在 減壓下蒸發除去溶劑。 收量：1.8克 -165- 200848042 (vi) 4_[(S)-4-羧基-2-( {4-[2-((S)-2-環丁 基胺基曱醯基 _ 吼 洛°疋-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基·啥琳_2_幾基卜胺 基)-丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 將 1.3 克的 4_[(S)-4_第三-丁氧基羰基_2_({4_[2_((s)_2_ 5 故丁基胺基甲^&基_11比略唆-1-基)-2-氧代-乙氧基]_7_曱基- 喹啉-2-羰基}-胺基)-丁醯基]-六氫吡畊_丨_羧酸乙基酯溶解 於10毫升的DCM後，在室温下加入2·ι毫升的TFA，16 小時後，加入20毫升的曱苯，減壓下蒸發除去溶劑，殘 留物藉由製備性HPLC純化（C18反相管柱，以帶有 ίο 〇· 1%TFA的水/MeCN進行梯度溶離），含產物之割分被濃 縮及被冷凍乾燥，製得一種白色固體，為其三氟乙酸鹽。 收量：2.1 克 MS (ES+): m/e= 681. 實例58: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-吡咯 15 啶-1·基氧代-乙氧基曱基-喹啉-2-羰基卜胺基)-4-乙 氧基獄基-丁蕴基]-六氫π比崎-1-敌酸乙基醋 對100毫升溶解於乙醇的飽和的鹽酸溶液，加入2.5 克的4-[(S)-4-羧基_2-({4-[2-((S)_2_環丁基胺基甲醯基-吼 咯口定小基）-2-氧代_乙氧基]-7-曱基·^奎琳_2-幾基}-胺基）-2〇 丁醯基l·六氫吡畊-1-羧酸乙基酯，攪拌3小時後，然後， 加入30毫升的甲苯，減壓下蒸發除去溶劑，殘留物藉由 製備性HPLC純化(C18反相管柱，以帶有〇·ι%τ;ρα的水 /MeCN進行梯度溶離），含產物之劃分被濃縮及被冷凍乾 燥，製得一種白色固體，此產物被溶解於DCM並經飽和 -166- 200848042 的碳酸氫鈉水溶液及水洗滌，有機層以MgS04乾燥，減 壓下蒸發除去溶劑，製得一種白色固體。 收量：1.2 克 MS (ES+): m/e = 709. 或者，此產物可根據下述方式製備： 5 對溶解於乙醇之100毫升的飽和的鹽酸溶液加入5克 的4-[(S)-4-第三-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基 曱醯基-吡咯啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰 '基卜胺基)-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯，攪拌2小時， 然後加入30毫升的曱苯，減壓下蒸發除去溶劑，殘留物 1〇 藉由一種矽膠塞子過濾，以正-庚烷/乙酸乙酯進行梯度溶 離·，合併含產物之劃分並在減壓下蒸發除去溶劑，殘留 物藉由再結晶法，自正_庚烷/乙酸乙酯中析出結晶並在減 壓下乾燥。 收量：3.8克 MS (ES+): m/e = 709. 15 實例59: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺基甲醯基 -σ比洛咬-1-基)-2-氧代-乙氧基]-6-氣-7-甲基-0奎琳-2-幾基}_ 胺基）-丁酸基]-六鼠^比11井-1 -竣酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例56中之方法，不同 處為使用4-{(S)-4 -第二-丁氧基幾基-2-[(6-氟-4-經基-7-曱 20 基-啥淋-2-幾基）-胺基]-丁酸基}-六氮^比°井-1 -叛酸乙基酉旨 代替使用4-{(S)-4-第三-丁氧基羰基-2-[(4-羥基-5,7-二曱 基-嗤淋-2-域基)-胺基]-丁酷基}-六氮ϋ比ϋ井-1-叛酸乙基i旨。 MS (ES+): m/e = 685. -167- 200848042 實例60: 4-[(S)-4-羧基-2_({4-[2-((R)-2·乙氧基羰基比咯 唆-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-胺基)_丁 酿基]-六氫吡畊-丨_羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（R)-吡咯啶-2-羧酸乙基酯代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 656. 只例61: 4_[(S)-2-({4-[2-((R)-2_胺基甲驢基-口比咯咬小 基)_2-氧代-乙氧基]_7_甲基-π奎琳-2-魏基卜胺基)_4_叛基― 丁酉ife基]-六氫吼11井_ι_叛酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（R)-吡咯啶-2-羧酸醯胺代替使用（S)_吡咯啶冬羧 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 627. 貝例 62: 4_[(S)_4-叛基-2-({4-[2_((S)-2-魏基一2-曱基_口比口各 唆小基）-2·氧代-乙氧基>7-甲基-啥啉1羰基}_胺基)_丁 酿基]-六氳Π比。井_1_叛酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（S)-2-曱基-吡咯啶-2-羧酸代替使用（s)_吡咯啶_2_ 羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e =： 642 貫例 63: 4-{(S)-4-叛基-2-[(4_{2-[(S)-2-(環丙基曱基，基 曱醯基)-吡咯啶-1-基]-2-氧代·乙氧基卜7_甲基_喹啉_2_羰 基)-胺基]-丁酿基卜六氫^比12井-1-緩酸乙基酉旨 -168- 200848042 、此軚題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基甲基-醯胺代替使用（s)- 比各疋2-羧酸環丙基酿胺鹽酸鹽。MS (ES+): m/e = 681. 貫例64·· 4_[(sm-叛基_2_({4κ⑻士異丙基胺基甲醯基 -吡咯义-1-基）-2-氧代-乙氧基]_7_甲基-喹啉_2_羰基卜胺 基)-丁醢基]-六氫η比0井_1_竣酸乙基醋 ίο 15 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸異丙基醯胺代替使用（s)_吡咯啶 •2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MSm/e二Ml 實例65·· 4-{(S)_4邊基-2_[(4_{;2_[⑻士即-工氣·乙基胺 基甲醯基）-吼咯啶-1-基]—2-氧代_乙氧基卜7-曱基_喹啉 羰基)-胺基]-丁醯基卜六氫π比畊_；μ羧酸乙基酯 、此^4化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸（2,2-二氟-乙基）_醯胺代替使用 (S)-吼洛啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS CES) m/e 691· 20 實例 66: 4-{(S)_4-叛基-2-[(4_{2_[(S)-2-(2-氟-乙基胺基曱 醯基）-吡咯啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}_7_甲基_喹啉_2胃羰 基)-胺基]-丁醯基卜六氳σ比畊-1-繞酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 -169· 200848042 為使用（S)4t4t2·齡复(2·氟·乙基)_醯胺代替使用⑻』比 咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS m/e二 673. ^ 貫例67: 4-[(S)-4-幾基-2_({4_[2_((R)-2-環丙基胺基曱醯 基_吡咯啶基氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基卜胺 基)-丁醯基]-六氫吼畊_丨_羧酸乙基酯 、此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（R)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺代替使用（s)-吡咯啶 -2-鲮酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e二667. 貫例 68: 4-[(S)_4-羧基 _2-({4_[2-(4,4-二甲基』等唑啶 _3_ 基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉_2_羰基卜胺基)_丁醯基]_ 六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用4,4-二曱基^等唑啶代替使用（s)_吡咯啶_2_羧酸環 丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 614. 實例69: 4-[(S)-4-乙氧基羰基-2-({4-[2_(4_羥基-六氫π比啶 -1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹琳-2-羰基}-胺基）-丁醯 基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 對溶解在乙醇之10毫升的飽和之鹽酸，加入178毫 克的[4-[(S)-4-第三-丁氧基羰基-2-({4-[2-(4-羥基-六氫吼 啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喧啉-2-羰基卜胺基）_丁 -170- 200848042 醯基]-六氳吡畊-1-羧酸乙基酯，攪拌2小時，然後加入30 毫升的曱苯，減壓下蒸發除去溶劑，殘留物藉由製備性 HPLC純化（C18反相管柱，以帶有〇.l%TFA的水/MeCN 進行梯度溶離），含產物之劃分被濃縮及被冷凍乾燥，製 得一種白色固體，為其三氟乙酸鹽·。收量：1〇5毫克 MS (ES+): m/e = 642. 貫例 70: 4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代_2-((S)-2-丙 基胺基曱醯基-吡咯啶-1-基p乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺 基）-丁醯基]-六氫π比畊_ι_叛酸乙基酯 此才示通化合物之製備係根據實例3中之方法，不同處 為使用（S)_吡咯啶_2_羧酸丙基醯胺代替使用（s)_吡咯啶_2_ 羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽.MS (ES+)·· m/e = 669. 實7 71: 4-[⑻-4-魏基_2-({4·[2·(4·經基-2_甲氧基羰基_吼 各定-1-基）-2-氧代-乙氧基]-喹啉羰基卜胺基)_丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例i中之方法，不同處 為使用4-羥基-喹啉_2_羧酸代替使用4_羥基_7_甲基-喹啉 -2-羧酸。 MS (ES+)·· m/e = 644· 土土 氧代_吡咯啶 酿基]-六氳π比。井-1- 實例 72: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代 小基）-乙氧基l·喹啉-2-羰基卜胺基）-丁 鲮酸乙基酯 -171 - 200848042 此標題化合物之製備係根據實例2中之方法，不同處 為使用4-羥基-喹啉-2-羧酸代替使用4-羥基-7-曱基-喹啉 -2-羧酸。 MS (ES+): m/e = 584. 5 實例73: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺基曱醯基 -σ比咯咬-1 -基）-2-氧代-乙氧基]-啥琳-2-被基}-胺基）-丁酿 基]-六鼠ϋ比11井-1 -竣酸乙基酉旨 (i) (S)-2-環丙基胺基曱醯基-吡咯啶-1-羧酸第三-丁基酯 將10克的（S)-吡咯啶-1,2-二羧酸1·第三-丁基酯溶解 ίο 於953毫升的DMF後，加入9.2克的HOBT、11.5克的 EDC、3·4克的環丙基胺及13.8克的DIPEA，在室溫下攪 拌16小時，然後，加入飽和的碳酸氫鈉溶液稀釋，以乙 酸乙酯萃取，有機層以稀釋的飽和的峻酸氳納溶液及水洗 滌後，以MgS04乾燥，減壓下除去溶劑，粗製品的純度 15 足以供進行下一步驟反應。 (ii) (S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽 將得自前一步驟之粗製的（S)-2-環丙基胺基甲醯基-吡咯啶-1-羧酸第三·丁基酯置於20毫升的飽和的乙醇性 2〇 鹽酸溶液後，攪拌2小時，然後以200毫升的曱苯稀釋並 於減壓下除去溶劑，殘留物與曱苯再共蒸餾三遍，以乙醚 分散，製得白色結晶狀固體，過濾並予以乾燥。 收 量：8.2克 -172- 200848042 (iii) 4-{(S)_4-第三-丁氧基羰基-2_[(4_羥基-喹啉-2-羰基)-胺基]-丁醯基}-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 將2.7克的4-羥基-喹啉-2-羧酸及5克的4-((S)-2-胺 基-4-第三-丁氧基羰基-丁醯基）-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 5 溶鮮於25毫升的DMF後，加入2.2克的HOBT及2.8克 的EDC，在室溫下攪拌3小時，然後，加水稀釋，以DCM 萃取，有機層經MgS04乾燥，減壓下除去溶劑，粗製品 自正-庚烷/乙酸乙酯中進行再結晶並於減壓下乾燥。 收量：7.2克 10 (iv) 4- {(S)-2-[(4-苯曱氧基羰基曱氧基-喹啉-2-羰基）-胺 基]-4 -弟二-丁乳基搂基-丁酸基}-六氣吼11 井-1-竣酸乙 基酉旨 將6.2克的4-{(S)-4-第三-丁氧基羰基-2-[(4-羥基-喹 15 啉-2-羰基）-胺基]-丁醯基卜六氫吡畊-1-羧酸乙基酯溶解於 80毫升的DMF後，加入4.3克的碳酸铯及2.5克的溴-乙 酸苯甲基酯，攪拌2小時，然後，加水稀釋，以乙酸乙酯 萃取(3 X 150毫升），合併的有機層經MgS04乾燥，減壓 下除去溶劑，粗製品藉由層析法純化，置於矽膠上，以正 20 -庚烧/乙酸乙酯進行梯度溶離，合併含產物之劃分並在減 壓下蒸發除去溶劑。 收量:4.4克 (v) 4-{(S)-4-第三-丁氧基羰基-2-[(4-羧基甲氧基-喹啉-2-羰基)-胺基]_丁醯基卜六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 -173- 200848042 將4.4克的4-{(S)-2-[(4-苯曱氧基羰基甲氧基-喹啉-2- $炭基）-胺基]-4-弟二-丁氧基綠基-丁酿基}-六氮σ比讲-1-竣 酸乙基酯溶解於30毫升的乙酸乙酯後，強制通入氬氣， 然後，加入2克的Pd/C (5-10%)，在氫氣(3巴壓力）下攪 5 拌，16小時後，經由一種矽藻土墊過濾，減壓下除去溶 劑，減壓下乾燥後，粗製品的純度足以供進行下一步驟反 應。量：3.9克 (vi) 4-[(S)-4_ 弟二-丁乳基幾基-2-({4-[2-((S)-2-i^ 丙基胺 10 基曱醯基-吡咯啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰 基}-胺基）-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 將2.2克的4-{(S)-4-第三-丁氧基羰基-2-[(4-羧基甲氧 基-啥琳-2-被基）-胺基]-丁酸基}-六氮ϋ比u井-1 -竣酸乙基酉旨 溶解於30毫升的DMF後，加入883毫克的EDC、848毫 15 克的五氟苯酚及885毫克的NEM，在室溫下將反應混合 物攪拌2小時，然後，加入溶解於5毫升的DMF之732 毫克的（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽及442毫克的 NEM，2小時後，加水稀釋，以DCM萃取(3 X 50毫升）， 合併有機層，經MgS04乾燥，減壓下除去溶劑，粗製品 20 的純度足以供進行下一步驟反應。 收量：2.9克 (vii) 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺基甲醯基-口比 洛咬-1 -基）-2-氧代-乙氧基]-哇琳-2-綠基}-胺基)-丁酸 基]"六氮ϋ比12井-1 -竣酸乙基酉旨 -174- 200848042 將 80 毫克的 4-[(S)-4-第三-丁氧基羰基 -2-({4-[2-((8)-2-壞丙基胺基甲酸基比咯σ定-1-基)-2-氧代-乙氧基]-啥琳-2 -叛基}-胺基)-丁酿基]-六氮ϋ比ϋ井-1-竣酸乙 基酯溶解於2毫升的DCM後，在室溫下加入0.1毫升的 5 TFA，4小時後，加入20毫升的甲苯，減壓下蒸發除去溶 劑，殘留物藉由製備性HPLC純化(C18反相管柱，以帶 有0.1%TFA的水/MeCN進行梯度溶離），含產物之劃分被 濃縮及被冷凍乾燥，製得一種白色固體，為其三氟乙酸鹽。 收量：41 毫克 MS (ES+): m/e= 653. ίο 實例 74·· 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-3-羥基-吼咯啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]-啥琳-2-幾基卜胺基）-丁酿基]-六氮σ比 畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 15 處為使用（R)-吡咯啶-3-醇代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環 丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e二586. 實例 75·· 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，4R)-2-乙氧基羰基 -4-經基-σ比嘻唆-1 -基）-2-氧代-乙氧基]-啥嘛-2-幾基}-胺 20 基)-丁醯基]-六氫咐^井-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用（2S，4R)-4-羥基-吼咯啶-2-羧酸乙基酯代替使用 (S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 658. -175- 200848042 實例 76: 4_[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-羧基比咯啶 基氧代乙氧基]-喧琳-2-幾基}-胺基)-丁酿基]-六氫u比 畊-1-綾酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環 丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 614. 實例 77: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，4R)-2-羧基-4-羥基_ °比略咬>1-基）_2_氧代-乙氧基]-喹琳_2_羰基卜胺基）_丁醯 基l·六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用（2S，4R)-4-羥基-吡咯啶_2_羧酸代替使用（S)-吡咯 咬-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+).· m/e = 630. 實例 78: 4-[(S)-4-羧基_2-({4-[2-((2S，3S)-2-羧基-3-羥基- °比略咬>1_基）_2_氧代-乙氧基]_喹琳_2_羰基}_胺基）_丁醯 基l·六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用（2S，3S)-3-羥基-吡咯啶-2-羧酸代替使用⑻-吡咯 "定-2-鲮酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 630. 實例 79: 4-[(S)-4·羧基-2-({4-[2-((S)-2-羧基-氮雜環丁烷 1基）2-氧代-乙氧基]-啥琳幾基}-胺基）_丁酸基]_六氮 0比畊_1-羧酸乙基酯 -176- 200848042 、此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 f為使用（S)-氮雜環丁烷_2_羧酸代替使用（s)_吡咯啶_2_羧 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+)·· m/e二600· 具例 80: 4-[(S)-4-緩基·2-({4·〇(2,4-二氧代-1，3,8-三氮雜 =累[4.5]癸-8-基)-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基)_丁 酿基]-六氫吡畊_丨·羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮代替使用（S)- °比洛咬-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS(ES+):m/e = 668· 貝例81: 4-[(S)-2-（{4-[2-(3-乙醯基胺基-口比咯啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]-喹啉_2_羰基}-胺基)-4-羧基-丁醯基]-六氫。比 畊_1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用N-吡咯啶-3-基-乙醯胺代替使用（S)-吡咯啶-2-羧 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 627. 實例82: 4-(2_{2_[(S)-3-羧基小(4-乙氧基羰基-六氫口比 羰基)-丙基胺基曱醯基]-喹啉-4-基氧}-乙醯基)-六氫 "比畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用六氫吡畊-1-羧酸乙基酯代替使用（S)-吡咯啶_2- -177- 200848042 羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 657. 實例83: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2_(4-乙基-六氫吡畊小 基）氣代"乙氧基]"哇啦-2-幾基}-胺基）-丁驢基]-六氫π比 5 畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用1-乙基-六氫吡畊代替使用（S)_吡咯啶_2_羧酸環 . 丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 613. ίο 實例 84·· 4_[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，4S)-2_羧基_4_羥基- °比咯啶-1-基）-2-氧代_乙氧基]-喹啉_2_羰基卜胺基）_ 丁醯 基]-六氫吡畊小羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用（2S，4S)-4-經基-u比咯啶_2_羧酸代替使用⑻_σ比咯 15 咬-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 630. 實例85: 4-[(S)-4-羧基_2-({4-[2-(3-甲磺醯基-吼咯啶-1- 基）-2-氧代-乙氧基]-喹啉_2_羰基卜胺基卜丁醯基六氫吼 σ井-1-叛酸乙基醋 20 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用3-曱磺醯基-吡咯啶代替使用吡咯啶_2_羧酸 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 648· 貫例86: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代_2-(3-氧代-六氫吼 -178- 200848042 °井-1-基）-乙氣基]_喧琳_2-幾基}_胺基）_ 丁醢基]_六氫0比 畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用六氫u比π井-2-酮代替使用（S)-11比嘻咬-2-羧酸環丙 基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 599. 貝例87· 4-{(S)-4-叛基-2-[(4·{2-[4-(2-經基-乙基)-六氫口比 ϋ井-1 -基]-2-氧代-乙乳基}-u奎琳-2-幾基）-胺基]-丁酿基}_六 氳吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-六氫吡畊-1-基-乙醇代替使用（S)_吡咯啶_2_羧 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 629. 實例88: 4-[(S)-2-({4_[2-(4-乙醯基-六氫吼畊小基）_2_氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基）-4-羧基-丁醯基]-六氫吡 11井-1 -叛酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用1-六氫°比啡-1-基-乙酮代替使用（S)-d比定_2_竣 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 627. 實例 89: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2R，4R)-2-羧基羥基_ °比咯σ疋-1 -基）-2-氧代-乙氧基]-啥琳-2-幾基卜胺基）_ 丁酿 基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 -179- 200848042 處為使用（2R，4R)-4-經基-吼洛咬-2-叛酸代替使用（s)-吼咯 咬-2-致酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 630. 貫例90: 4-((S)-2_({4-[2-(3-胺基-氮雜環丁烷小基）_2_氧 5 代-乙氧基]-喹琳-2-羰基}-胺基)_4_叛基-丁醯基>六氫外匕 畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用氮雜環丁烧-3-基胺代替使用（s)-n比洛咬_2-羧酸 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = ίο 貫例91: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3•羥基-氮雜環丁烧 基)-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基i胺基)_ 丁醯基]·六氳吼 畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 15 處為使用氮雜環丁烷-3-醇代替使用（S)-吡咯啶_2_羧酸環 丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 571 實例 92: 4_[(S)-4-羧基-2-({4-[2_((2S，4R)-4_羥基-2甲氧 基羰基^吼咯啶-1-基）_2_氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺 20 基）-丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用（2S，4R)_4_經基_吼咯咬士叛酸甲基酿代替使用 (S)-吡咯啶-2-鲮酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS as、, m/e = 644. 1 -180- 200848042 貫例93·· 4-[(S)-4-羧基-2·({4-[2-(3-羧基·氮雜環丁烷 基）-2-氧代-乙氧基]-喹啉羰基}_胺基）_丁醯基 比 畊-1-羧酸乙基酯 $ 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用氮雜環丁烷-3-羧酸代替使用（S)_吡咯啶_2_羧酸 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 600_ 只例94:3-(2-{2-[(S)_3-羧基小(4-乙氧基羰基-六氫吼 畊-1-羰基)-丙基胺基甲醯基]-喹啉_4_基氧乙醯基)-3_氮 雜-雙環[3· 1.0]己烷-6-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用3-氮雜-雙環[3·1·〇]己烷-6-羧酸乙基酯代替使用 (8)-吼嘻咬-2-叛酸環丙基酸胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e - 654. 只例95: 4-[(S)_4-魏基-2-({4-[2-((S)-2-乙氧基羰基-口比咯 σ定-1-基）-2-氧代-乙氧基]_喹琳-2-羰基}-胺基)-丁醯基]_六 氫°比畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用（S)-吡咯啶-2_羧酸乙基酯代替使用（S)_吡咯啶_2-竣酸環丙基醯胺鹽酸鹽· MS (ES+): m/e = 642. 只例96: 4-[(S)-4-羧基-2·({4-[2-(4-魏基甲基-六氫口比口井-1-基）-2-氧代-乙氧基]-喧琳_2-幾基}_胺基）_丁醯基]_六氫ϋ比 -181 - 200848042 畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 法，不同處為使用六氫吡畊-1-基-乙酸代替使用（s)_吡咯啶 -2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 643. 實例97: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-甲氧基羰基-吼咯 °疋-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉_2_羰基卜胺基)_丁醯基卜六 氫口比畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 法，不同處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸甲基酯代替使用（S)_ 比略口疋_2-緩酸環丙基酸胺鹽酸鹽。 MS(ES+):m/e = 628· ，例98: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2_(3-甲氧基羰基甲磺醯基-j氮％丁烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基)_丁 醯基l·六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 、此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 去使用（雜氮環丁烧石黃醯基)_乙酸曱基酯代替使用（s)_ 比各啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS(ES+)*m/e = 692. 口貝,J "··心㈣冰羧基么“叩-“狄州別-工羥基-吡 f基)-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基)_丁醯基]_ 六氫吡畊-1_羧酸乙基酯 -182- 200848042 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 醇代替使用（S)-MS (ES+)：m/e = 法，不同處為使用（3R，4R)·吡咯啶·3,4-二 。比咯呀>2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 602. 5 實=100: 4-[(s)_4_羧基_2_({4_[2_((3S，4S)_3,4_二羥基-吡 口各=小基)士氧代-乙氧基]-啥啉羰基}_胺基)-丁醯基]_ 六氬^比畊小羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 10 法，不同處為使用（3S，4S)-吡咯啶-3,4-二醇代替使用（S)- 口比咯°疋-2-繞酸環丙基酿胺鹽酸鹽。 MS(ES+):m/e = 602. 貫例 101: 4-[(S)-4-羧基-2-({4_[2_((S)-3_羥基-2-氧代-吼 15 洛，基氧代-乙氧基]_喹啉-2-羰基}-胺基)-丁醯基]_ 六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 法’不同處為使用（S)-3-經基-u比咯啶_2-酮代替使用（s)-n比 咯叹-2-鲮酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = zo 600. 貫例102: 4-[(S)-4-羧基-2-({4·[2-(4-羥基-六氫吡啶-1- 基氧代-乙氧基l·喹啉-2-羰基}-胺基）-丁醯基]-六氫口比 4-1-羧酸乙基醋 •183· 200848042 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 法，不同處為使用六鼠11比咬-4-醇代替使用（S)-17比略唆_2 綾酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 600. 5 员例 1〇3: 4_[(S)_4-幾:基-2-({4-[2-(3-叛基-吼咯咬-1-基 氧代-乙氧基]-啥琳-2-幾基}-胺基)-丁酿基]•六氫π比π井_ι_錄 酸乙基酯 ， 此標題化合物之製備係根據描述於實例γ)中之方 法’不同處為使用吡咯啶_3_羧酸代替使用（S)_吡咯啶一2_ 10 緩酸環丙基酸胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 614. 貝例 104: 4-[(S)-4-叛基-2-({4-[2-((S)-3-羥基-吼咯啶小 基氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基}_胺基）_ 丁醯基]_六氫吼 畊-1-羧酸乙基酯 15 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 法，不同處為使用（S)-吼咯啶-3-醇代替使用⑻-吼咯啶_2_ 羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+；): m/e = 58& 戶、例 105·· 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，4S)-4-羥基-2-甲氧 土％基比咯啶_1_基）_2_氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺 基)-丁酿基]-六氫吼畊_1_羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 ^不同處為使用（2S，4S>4-羥基比略咬-2-羧酸曱基酯代 曰使用（S)-n比π各咬_2_羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽MS (ES+): -184- 200848042 m/e = 644. 實例106: 4-[(S)-4-乙氧基羰基-2-({4-[2-氧代-2-(2-氧代-ϋ比洛ϋ定-1-基）-乙氧i基]-啥琳-2 -綠基}-胺基）-丁酿基]-六氮 5 吡畊-1-羧酸乙基酯 將100毫克的4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-氧代-σ比洛σ定-1 -基）-乙氧基]-啥琳-2-域基}-胺基）-丁酿基]-六鼠 吡畊_1_羧酸乙基酯加入至10毫升溶解於乙醇之飽和的鹽 酸溶液後，將混合物攪拌1小時，再加入30毫升的甲苯， 1〇 減壓下除去溶劑，殘留物藉由製備性HPLC純化(C18反
相管柱，使用帶有0.1%TFA之水/MeCN梯度溶離），將含 有產物之劃分濃縮並予以冷凍乾燥，製得一種白色固體， 取得的產物為其三氟乙酸鹽。 收量：38毫克 MS (ES+): m/e = 612. 15 實例1〇7: 4-[(S)-2-({4-|；2-((S)-2-環丙基胺基甲醯基比咯 咬-l-基)-2-乳代-乙乳基]-啥琳-2 -祿基}-胺基)-4-乙氧基叛 基-丁酿基]-六氮^比11井-1 -竣酸乙基酉旨 對150毫升溶解於乙醇之飽和的氯化氫溶液，加入4.1 20 克的4-[(S)-4-第三-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺 基曱驢基-σ比嘻σ定-1 -基）-2-乳代-乙氧基]-啥琳-2-綠基}-胺 基)-丁醯基]-六氳吡畊-1-羧酸乙基酯，將混合物攪拌1小 時後，加入200毫升的曱苯，減壓下除去溶劑，殘留物與 曱苯共蒸餾兩遍，再藉由製備性HPLC純化(C18反相管 -185- 200848042
MS ，’使用帶有〇.1〇/〇TFA之水/MeCN梯度溶離），將含有產 j劃分濃縮並予以冷;東乾燥，製得—種白色固體，取得 的1物為其三氟乙酸鹽型式。 收量·· 1克 (ES+): m/e = 681· i 08· 4_[(S)冬幾基_2-({4-[2-((S)-2-二甲基胺基子醯 二Γ/各咬小基)-2_氧代-乙氧基]•啥琳·2-幾基卜胺基)-丁 fe基]-六氫吡畊_丨_羧酸乙基酯 此in題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 不同處為使用⑻L定_2_羧酸二甲基醢胺代替使用
比咯σ疋-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+V m/e = 641. ’· 15 20 H109:Λ[⑻_4-縣⑻-2_乙基胺基甲醯基· 11丄疋—-1-基)_2_氧代-乙氧基]-喧琳_2_幾基卜胺基丁醯 丞>/、氣吡畊-1-羧酸乙基酯 、 心吨化合物之製備係根據描述於實例73中之方 不同處為使用（s)_吡咯啶_2_羧酸乙基醯胺代替使用
(h吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+V m/e ^ 641. ’· 二例^10、· 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-胺基甲酿基比咯咬小 '乳代-乙氧基]_喧琳_2省基}-胺基)_4遗基·丁 八虱°比啩-1-羧酸乙基酯 -186- 200848042 争，=題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 略一：> 同處為使用⑻_吼洛n㈣醯胺代替使用⑻"比 613竣酸環丙基醯胺鹽酸鹽。MS (ES+): m/e : 5 二? jU· 4_[(S)_4#基1({4_[2-(3_環丙基胺基甲酿基_ 燒小基)-2_氧代_乙氧基]_啥琳_2_幾基卜胺基)_丁 # 酏基]_六氫吡啡_1_羧酸乙基酯 此‘題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 1〇 ^ ?同處為使用雜氮環丁燒_3邊酸環丙基酿胺代替使用 比咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 639. 貝例112·· 4-[(S)-4-羧基-2_({4-[2-(〇3_環丙基胺基甲醯 15 ^比各咬]-基氧代-乙氧基]-喧琳-2-叛基}-胺基)-丁 醯基l·六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 法’不同處為使用（S)-吡咯啶_3_羧酸環丙基醯胺代替使用 (S)-吡咯啶_2_羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): 20 m/e ^ 653. 貫例113: 4-[(S)-4-叛基-2-({4-[2-((R)-3-環丙基胺基曱醯 基比略咬-1_基）-2-氧代-乙氧基> 喹啉_2_羰基}_胺基）_丁 酿基l·六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 -187- 200848042 法，不化合物之製備係根據描述於實例73中之方 ⑻-魏ί為使用（R)“叫d紐環丙基酿胺代替使用 〜疋2-綾酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 M!S (ES+): 5 其甲硫1 -{(S)冰魏基-2_[(4-{2_[⑻_2·(2,2-二氣-乙基胺 ^ -进土）-吡咯啶基]_2_氧代_乙氧基卜喹啉_2_羰基)_胺 基卜丁酸基卜六氫°比口井_1-緩酸乙基酯 10 、、，此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 法袪不同處為使用（S)-吡咯啶羧酸(2,2·二氟-乙基)_醯胺 代曰+使用（S)-吡咯啶_2_羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。MS (ES )： m/e = 677. 貝 $ 115· 4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(2-氣-乙基胺基 15 曱I基)_°比咯啶基]-2-氧代-乙氧基卜喹啉-2-羰基)-胺 基>丁酿基卜六氫吡畊_1_羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 法，不同處為使用（S)-吡咯啶_2_羧酸(2_氟_乙基)_醯胺代替 使用（Sp比略咬_2_羧酸環丙基醢胺鹽酸鹽。 MS (ES+): 2〇 m/e = 659. 貫例 116: 4-[(S)-4-叛基-2-({4-[2-氧代_2-((lS，5R)-3-氧代 -8-氮雜雙環并[3·2·1]辛-8-基)-乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺 基)-丁隨基]-六氫吼υ井-1-叛酸乙基酯 200848042 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 法，不同處為使用（lS，5R)-8-氮雜雙環并[32.1]辛_3_酮代 替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。MS (Es+): m/e = 624. 貫例117: 4-[(S)-4-羧基-2-({4·[2-(2-羥基甲基-嗎啉 基）-2-氧代·》乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基）_丁醯基]_六氫吼 畊-1-羧酸乙基酯 ίο 15 20 此才示通化合物之製備係根據描述於實例Μ中之方 法，不同處為使用嗎琳-2-基-曱醇代替使用（s>吡咯啶 羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 616. 貝例 118: 4-[(S)_4-羧基-2-({4-[2-((R)-3·羥基-六氫吡啶 -1-基）-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基}_胺基）_ 丁醯基]_六氳 吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 法，不同處為使用（R)-六氫吡啶醇代替使用（幻_0比咯啶 -2-叛酸環丙基廳胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e - 600. 貫例11% 4_[(SM-叛基-2_({4_[2_氧代_2_(3_氧代_吼唑啶 -1-基)-乙氧基]-喧琳_2省基卜胺基)_丁醯基]-六氫吡畊小 羧酸乙基酯 此‘題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 法不同處為使用吡唑啶-3__代替使用（s)_吡咯啶_2_羧酸 -189- 200848042 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 585. 實例120: 4_[(S)-4,基-2-({4-[2-(4-甲氧基-六氫。比啶小 5 10 15 20 基）-2-氧代乙氧基]-啥啉_2_羰基卜胺基>丁醯基>六氫吡 畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 法，不同處為使用4-甲氧基-六氫吡啶代替使用（s)_吡咯啶 -2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e=614. 貫例m: 4_{(s)_4_叛基々.π氧代_2_[⑻_2_(2,2,2_三 氟-乙基胺基甲醯基)_料。定小基]_乙氧基}_料_2_幾基)_ 胺基]-丁醯基}-六氫吡畊_丨_羧酸乙基酯 此‘題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 使用⑻比…三氟-乙綱 :二比…，酸環丙基醢胺鹽酸鹽。 (bS )： rn/e = 695. 貝例 122: 4-[(S)冰敌基_2-({4_「2 f *基)·2-氧代-乙氧基]_啥二^ 吼。井+ _乙基S| -技基卜胺基）-丁醯基]-六盡 此標題化合物之製備係 法，不同處為使用⑻如比^據^述於實例73中之方 洛咬錢酸環丙基醯胺鹽酸基-曱醇代替使用⑸-叫 600. 氣 MS (ES+): m/e = -19〇. 200848042 實例123: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-環丙基胺基甲醯基_ 六氫。比啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基}_胺基)_ 丁醯 基]-六氣吼σ井-1 ·魏酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 5 法，不同處為使用六氫吡啶-4-羧酸環丙基醯胺代替使用 .(S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醢胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 667. 貫例124·· 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺基甲醯 1〇 基-六氫"比啶基）-2-氧代-乙氧基]-喹啉_2_羰基卜胺基> 丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 法’不同處為使用（S)_六氫吡啶_2_羧酸環丙基醯胺代替使 用（S)d比略咬_2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): 15 m/e - 667. 貝 J 125· 4-[(S)-4-叛基-2-({4-[2-((S)-3-經基甲基-口比口各口定 一1-基>2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基)_ 丁醯基]_六氫 吼畊、1-鲮酸乙基酯 2〇 、去此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 ' 不同處為使用（S)-l-吡咯啶-3-基-甲醇代替使用（S)-吡 口定 _ 2 •-竣酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e二
600· V -191 - 200848042 貫例126: 4-[(S)-4-魏基·2-({4-[2-((Κ)·3-經基甲基-π比略咬 -1-基）-2-氧代-乙氧基]-喧琳_2_幾基卜胺基)_丁酸基]_六氫 外匕11 井-1-叛酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 法’不同處為使用（R)-l-n比咯啶_3_基-甲醇代替使用（s)_吡 咯咬-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 6〇〇· 實例127: 4-((s)_4-羧基_2_{[4_(2_嗎琳_4_基_2_氧代_乙氧 基)-¾琳-2-幾基]-胺基}_丁醯基)_六氫π比TJ井小幾酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 法，不同處為使用嗎啉代替使用（s)_吡咯啶_2_羧酸環丙基 酿胺鹽酸鹽。 MS m/e = 586. 實例128: 4-[(S)_4_敌基_2-({4-[2-(4-乙氧基-六氫吡啶小 基)-2-氧代_乙氧基]_啥啉_2_羰基卜胺基>丁醯基]·六氫吡 4-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 法，不同處為使用4-乙氧基-六氫吡啶代替使用（s)_吡咯啶 -2-綾酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 628. 實例U9: 4_[(s)_4_羧基致基_六氬吡啶 基）-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基）_丁醯基]-六氫啦 4-1-羧酸乙基酯 -192- 200848042 此標題化合物之製備係根據描述於實例中之方 法，不同處為使用六氫吡啶-4-羧酸代替使用（s)_吡咯啶_2_ 羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS m/e = 62& 5 10 =例130: 4-[(S)-4-致基-2_({4_[2_(4-乙氧基羰基_六氫吼 ，1-基)-2-氧代-乙氧基]_喹啉羰基卜胺基)_丁醯基]_六 氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 法，不同處為使用六氫吡啶_4_羧酸乙基酯代替使用（s)_吡 咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS 〇ES> m/e二 656. * ==131· 4-[(S)-4-叛基-2·({4-〇氧代-2_(5胃氧代-[1，4]雜 虱環庚烧-1-基)-乙氧基]_啥琳_2_羰基卜胺基)_丁醯基]-六 15 氫吡畊-1-羧酸乙基酯 、此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 法，不同處為使用[L4]雜氮環庚烷_5_酮代替使用（s)_吡咯 啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。MS (ES、m/e = 613. 132· 4-[(S)-4_羧基_2-({4_[2_(3-環丙基胺基甲酿基_ ^氫口比口定小基)錢代.乙氧基]_啥參2省基卜胺基丁酿 基]-六氫吡畊綾酸乙基酯 、此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 法’不同處為使用六氫吡啶冬羧酸環丙基醯胺代替使用 -193 - 200848042 ()t*各疋2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。MS (ES+)· m/e -667. =例I33· 4-[(S)斗叛基_2-({4κ⑻i環丙基胺基甲驢 5 基\六氫吼°定+基)-2_氧代-乙氧基l·啥琳-2-幾基}胺基)- 丁醯基]-六氫吡畊_1_羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 f 法，不同處為使用（R)_六氫吡啶-2-羧酸環丙基醯胺代替使 用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): 10 m/e = 667. 貫例134: 4_[(S)-4_羧基-2_({4-[2-氧代-2-(3-氧代-吡咯啶 -1-基）-乙氧基]-喹琳-2-羰基卜胺基）_丁醯基]_六 氳口比_-1_ 叛酸乙基酯 15 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 法，不同處為使用吡咯啶_3_酮代替使用（S)_吡咯啶_2_羧酸 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS(ES+):m/e = 584. 貫例 135: 4_[(S)-4_羧基-2-({4-[2-(2-羧基-4,4-二氟-吡咯 20 咬小基）_2_氧代-乙氧基l·喹啉-2-羰基}-胺基)-丁醯基；μ六 氫吡啡-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 法，不同處為使用4,4-二氟-吡咯啶-2-羧酸代替使用（S)-吼咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS(ES+):m/e = -194- 200848042 650· 貫例 136: 4-[(S)-4-羧基-2·({4-[2-(3-羥基 _ 六氫吡啶一1<β 基)_2_氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基）_丁醯基]_六氫吼 畊-1-羧酸乙基酯 此才示通化合物之製備係根據描述於實例73中之方 法，不同處為使用六氫吡啶-3-醇代替使用吡咯啶_2_ 竣酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES、m/e = 600. 實例 137: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-|：2-((S)-2-羧基-六氫吼啶 卜基）-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基}_胺基)_丁醯基]_六氫 °比畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方
% I ^ ’不同處為使用（S)-六氫吡啶-2-羧酸代替使用（S)-吡咯 义竣酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 628. 貝例 138·· 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[>((R)-2-羧基-六氫口比啶 --基氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基)-丁醯基]-六氳 吡畊-I綾酸乙基酯 、 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 ^ 不同處為使用（R)-六氫吡啶-2-羧酸代替使用（S)-吡咯 疋竣酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 628·
員-{列 Ί Q 、 M(S)_4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-甲氧基曱基』比咯 -195 - 200848042 咬小基）-2-氧代-乙氧基;喹啉冬羰基卜胺基卜丁醯基>六 氫°比畊_1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 法’不同處為使用（S)-2-曱氧基曱基— π比咯啶代替使用（s)-σ比嘻唆-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。MS (ES+): m/e = 614· 貫例 140: 4-[(8)-4-叛基-2-({6-氯-4-[2-((8)-2-環丙基胺基 甲酿基’咯啶氧代_乙氧基]_喹啉-2_羰基卜胺 基l·丁醯基]-六氳π比畊_1_羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例56中之方 法’不同處為使用4-{(S)-4-第三-丁氧基羰基-2-[(6-氯-4-歹里基_啥啉_2_羰基）_胺基]_丁醯基}-六氫吼啡-1-羧酸乙基 s旨代替使用4-{(S)-4·第三-丁氧基羰基_2_[(4_羥基-5,7-二 甲基-喹啉羰基）_胺基l·丁醯基卜六氫吡畊-1-羧酸乙基 酯。 MS (ES+): m/e = 687· 實例Ml: 4_[⑻_4_叛基-2_(μ_[2_(⑻1環丙基胺基曱醯 基-°比略咬小基)-2-氧代-乙氧基]_6_曱基-啥琳_2省基卜胺 基丁醯基]-六氩咐^井-1-竣酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例56中之方 法，不同處為使用4-{(S)-4-第三-丁氧基羰基-2-[(4-羥基 •6-甲基，啥琳-2-幾基）-胺基]-丁酸基卜六氫π比u井_ι_叛酸乙 基酯代替使用4-{(S)-4-第三-丁氧基羰基_2-[(4-羥基-5,7-—甲基-喧琳-2-幾基）-胺基]-丁酿基卜六氳ϋ比σ井小叛酸乙 -196· 200848042 基酯。 MS (ES+): m/e = 667· 實例142·· 4-[(S)-4-羧基·2-({4-[2-((3)_2-環丙基胺基甲醯 基-吼咯啶小基)-2-氧代-乙氧基]_5甲基-喹啉冬羰基卜胺 5 基)-丁酿基]-六氫井-1-致酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例56中之方 法，不同處為使用4-{(S)-4-第三-丁氧基羰基-2-[(4-羥基 -5-甲基-喹啉-2_羰基）-胺基]_丁醯基卜六氫吡畊羧酸乙 基酯代替使用4- {(S)-4-第三-丁氧基羰基_2-[(4-羥基-5,7- 〇 二甲基-喹啉-2-羰基）-胺基]_丁醯基卜六氫吡畊_丨_羧酸乙 基酯。 MS (ES+): m/e = 667 貫例I43: 4_[(S)-4_叛基_2_({4_[2_(⑻〜展丁基胺基曱醯 15 20 基』比略咬小基峰氧代-乙氧基l·啥琳-2-幾基卜胺基)-丁 基]-六氫吡啡-1-羧酸乙基醋 、此払題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 =了同處為使用⑻_鱗咬_2_紐環丁基醯胺代替使用 (SP比略n叛酸環丙基酿胺鹽酸鹽。 m m/e - 667. 實例 144: 啶小基氧代乙^ 2_({4Κ(Κ)-2-乙氧基幾基』比咯 氫叫1__乙2省基卜胺基)-丁喊]-六 題化σ物之製備係根據描述於實例73中之方 -197- 200848042 不同處為使用（R)_吡咯啶_2_羧酸乙基酯代替使用（s)_ 比咯疋-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 二例^45: 4_[(S)_2_({4-[2-((R)-2-胺基甲醯基_吼咯啶小 土 虱代-乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基）_4_羧基-丁醯基 六虱吡啡-l-鲮酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 皮〜不同處為使用（R)_吡咯啶羧酸醯胺代替使用（S)-吡 口 ϋ疋鲮酸環丙基醯胺鹽酸鹽。MS (ES+): m/e = 613. 二，146: 4一[⑻冰缓基-2你-[2-((S)-2-羧基I甲基-吼 L ^小基Κ氧代-乙氧基]_啥琳1幾基}-胺基)-丁酿基]-八虱吡畊-1-羧酸乙基酯 、此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 Ιΐΐ同處為使用⑻-2_甲基比略咬-2-誠代替使用⑻-σ疋-2-羧酸ί辰丙基醯胺鹽酸鹽。Ms (Es+》m，e = 628. 4-{⑻_4_羧基_2_[(M2•[⑻_2_(環丙基曱基_胺 ^、土）“叫°定]·基]_2_氧代·乙氧基卜㈣·2·幾基)-胺 基J-丁醯基}-六氫吡畊羧酸乙基酯 法，不同處為使用（S)-吡咯啶_2_羧酸
此標題化合物之製備係根據描述於實例Β中之方 -羧酸環丙基甲基-醯胺代替 酸胺鹽酸鹽。MS (ES+): -198- 200848042 m/e = 667. 實例148: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-異丙基胺基甲醯 基-σ比洛σ定-1 -基）-2-乳代-乙乳基]查琳-2-_炭基}-胺基)-丁 5 醯基]-六氫吼畊-1 -羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 法，不同處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸異丙基醯胺代替使用 (S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e -655. ίο 實例149: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2_((R)-2-環丙基胺基曱醯 基-σ比洛σ定-1 -基）-2-乳代-乙氧基]-哇淋-2-搂基}-胺基）-丁 醯基]-六氫吼畊-1 -羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 15 法，不同處為使用（R)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺代替使用 (S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e =653. 實例 150·· 4-[(S)-4-羧基-2-({4_[2-(4,4-二甲基-口号唑啶-3-2〇 基）-2-乳代-乙氧基]-嗤琳-2-幾基}-胺基）-丁酸基]-六氫。比 畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 法，不同處為使用4,4-二曱基-噚唑啶代替使用（S)-吡咯啶 -2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 600. -199- 200848042 實例 151·· 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基胺基 曱酸基-吼咯啶-1-基）_乙氧基]_喹啉羰基卜胺基）_丁醯 基]-六氫吡畊-1 -羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 法，不同處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸丙基醯胺代替使用 (S)-吼略啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。MS(ES+):m/e = 655. 貫例152: 4-[(S)-4-羧基-2_({4-[2-((R)-2-羥基甲基-吼咯啶 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉_2_羰基}_胺基)_丁醯基六氫 吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例73中之方 法，不同處為使用（R)-l-n比咯啶_2_基-甲醇代替使用⑻_。比 略^疋-2-叛酸環丙基酿胺鹽酸鹽。MS (ES+): m/e = 600. 實例153: 4-((S)-4-羧基-2-{[4-(3-羧基-雜氮環丁烷羰 基)-啥琳_2-羰基]-胺基}_丁醯基)_六氫^比畊羧酸乙基酯 (i) 2-u夫喃_2_基-喹琳-4-羧酸乙基酯 對40毫升溶解於乙醇之鹽酸飽和的溶液，加入2克 的2-呋喃-2-基-喹啉-4-羧酸，將混合物加熱迴流3小時 後，冷部至室溫，加入30毫升的曱苯，減壓下蒸發除去 溶劑，所製得的產物其純度足以供進行下一步驟反應。 收量：2.5克。 〜 -200- 200848042 (ii) 喹啉-2,4-二羧酸4-乙基酯 激烈地攪拌中、溶解在37毫升的四氯曱烷、37毫升 的乙腈及54毫升的水中之8克的過碘酸鈉及20毫克的三 氯化釕之溶液，在室溫下加入2J克的2-呋喃-2-基-喹啉 5 -4-羧酸乙基酯，4小時後，再加入另外的8克之過碘酸鈉 及10毫克的三氯化釕，再攪拌1小時，加水稀釋並以 DCM(3 X 150毫升）萃取，合併有機層，經MgS04乾燥， 減壓下蒸發除去溶劑，粗製品未再精製下被用於下一步 驟。 收量：2.0克 10 (iii) 2-[(S)-3 -弟二-丁乳基幾基-1_(4-乙氧基裁基-六氮ϋ比 σ井-1-辣基)-丙基胺基曱酿基]奎琳-4-竣酸乙基酉旨
將2克的啥琳-2，4-二竣酸4-乙基S旨及2.8克的 4-((S)-2 -胺基-4 -弟二-丁氧基搂基-丁酸基）-六氮吼11井-1_竣 15 酸乙基酯溶解於21毫升的DMF後，加入1.3克的HOBT 及1.6克的EDC，在室溫下將反應混合物攪拌16小時， 然後加水稀釋並以DCM萃取，有機層經MgS04乾燥，減 壓下除去溶劑，粗製品於矽膠上層析純化，以正庚烷/乙 酸乙酯進行梯度溶離，收集含產物之劃分，減壓下蒸發除 20 去溶劑。 收量：1.1克 (iv) 2-[(S)-3 -弟二-丁乳基叛基-1 -(4-乙氧基幾基-六氮σ比 井-1-辣基)-丙基胺基甲酿基]-啥琳-4-叛酸 將1.1克的2-[(S)-3-第三-丁氧基羰基-1-(4-乙氧基羰 -201 - 200848042 基/、氫吡畊-1-羰基)_丙基胺基$醯基]-喹啉_4_羧酸乙基 =冷解於10耄升的THF後，加入2毫升1M的氫氧化鈉 〆合，’在室溫下擾拌5小時，再加另外1毫升的lMNaOH 夂/合液，攪拌至反應完全，然後以鹽酸水溶液稀釋至
卜广DCM(3 x 100毫升〕萃取，合併有機層，經P 乾無，減壓下蒸發除去溶劑，粗製品未再精 4 一步驟。用於下 W 4-(⑻_4_第三_丁氧基跡2_{[4_(3_縣，氮環丁尸 ㈣I幾基胺基卜丁酿基)·六氫吼°井小^ 將80毫克的2_[(S)_3_第三-丁氧基羰基乙$ 羰基-六氫吡畊-1-羰基)-丙基胺基甲醯基卜略 乳土 t克的NEM及53毫克的TOTU溶解於2急也^ 15 20 ^ ^ 、 毛升的DMF後， 在至、溫下，加入30毫克的雜氮環丁烷_3_幾 攻Η夂並予以增 16小時’然後反應混合物被加水稀釋，並、細由 elut⑧筒過濾，以DCM溶離，除去溶南|尨\ 種chem 備性HPLC純化（C18反相管柱，使用帶有〇。物猎由衣 /N梯度溶離），將含有產物<劃分濃縮二^ 2 燥，製得一種白色固體，取得的產物為1- & ~ /東乾 收量：8毫克 敗现型式。 (vi) 4-((S)_4-繞基-2-{[4-(3-叛基-雜氮環 f』院_ 1 _羱其 n幾基]-胺基}_ 丁趨基)-六氣π比啡小竣酸乙基土酉旨圭 -202- 200848042 將8宅克的4-((S)-4-第二-丁氧基叛基_2-{[4-(3-叛基-雜氮環丁烷-1-羰基)-喹啉-2-羰基]-胺基}-丁醯基）-六氫吼 畊-1-羧酸乙基酯溶解於1毫升的DCM後，在室溫下加入 0.4毫升的TFA，16小時後，加入10毫升的甲苯，減壓 5 下除去溶劑，殘留物被溶解於5毫升的水中並予以冷凍乾 燥，製得一種白色固體，取得的產物為其三氟乙酸鹽型式。 收量：5 毫克 MS (ES+): m/e = 570. 貫例154: 4-((S)-2- {[4-(雜氣壤丁烧-1 -魏基）-嗓琳-2 -幾 10 基]-胺基}-4-竣基-丁酿基)-六氮吼吨-1 -竣酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據描述於實例153中之方 法，不同處為使用雜氮環丁烷代替使用雜氮環丁烷-3-羧 酸。 MS (ES+): m/e 二 526· 15 貫例155: 4-((S)-4-竣基-2-{[4_(嗎琳-4-綠基）-啥琳-2-繞 基]-胺基} ""丁酸基)-六鼠°比17井-1 -竣酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據描述於實例153中之方 法，不同處為使用嗎啉代替使用雜氮環丁烷-3-羧酸。 MS (ES+): m/e = 556· 20 實例 156: 4-((S)-4-羧基-2-{[4-((S)-2-羧基-雜氮環丁烷-1-辣基）-哇琳-2-域基]胺基} - 丁酷基)-六鼠°比ϋ井-1 -竣酸乙基
SI 此標題化合物之製備係根據描述於實例153中之方 -203 - 200848042 法，不同處為使用（S)-雜氮環丁烷-2-羧酸代替使用雜氮環 丁烷-3-羧酸。 MS (ES+): m/e 二 570. 實例157·· 4_((S)_4-羧基-2-{[4-(2-羧基-吼咯啶-1-羰基)-喹 5 琳-2 -纟炭基]-胺基} -丁酸基)-六氮-竣酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據描述於實例153中之方 法，不同處為使用吡咯啶-2-羧酸代替使用雜氮環丁烷-3-羧酸。 MS (ES+): m/e 二 584. ίο 實例158: 4-((S)-4-羧基-2_{[4-(3-羥基-雜氮環丁烷-1-羰 基)-嗜琳-2-碳基]胺基} -丁酿基)-六氣吼11井-1-竣酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據描述於實例153中之方 法，不同處為使用雜氮環丁烷-3-醇代替使用雜氮環丁烷 -3-羧酸。 MS (ES+): m/e 二 542. 15 實例159: 4-((S)-4-羧基-2-{[4-(2-曱氧基羰基-氮丙啶-1-羰基)-喹啉-2-羰基]-胺基}-丁醯基)-六氳吼畊-1_羧酸乙基 此標題化合物之製備係根據描述於實例153中之方 2〇 法，不同處為使用氮丙啶-2-羧酸甲基酯代替使用雜氮環丁 烷-3-羧酸。 MS (ES+): m/e = 570. 貫例160: 4_[(S)-4-竣基-2-({4-[2-(2-竣基-4-經基-ϋ比洛口定 -1 -基）-2-氧代-乙氧基]-啥琳-2-幾基}-胺基）-丁酸基]-六氫 -204- 200848042 吡畊-1-羧酸乙基酯 將40毫克的4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-羥基-2-甲氧基 幾基-σ比洛咬-1 -基）-2-氧代-乙氧基]-喧琳-2-叛基}-胺基）_ 丁醯基]•六氳吡畊-1-羧酸乙基酯溶解於1毫升的 5 THF/MeOH(3/l)後，在0°c下加入4毫克的氫氧化鋰，攪 拌1小時，然後以amberlite IR-120將反應混合物中和， 過濾後，減壓下除去溶劑，殘留物藉由製備性HPLC純化 (C18反相管柱，使用帶有0.1%TFA之水/MeCN梯度溶 離），將含有產物之劃分濃縮並予以冷凍乾燥，製得一種 ίο 白色固體，取得的產物為其三氟乙酸鹽型式。收量：10 毫克 MS (ES+): m/e = 630· 實例161: 4-[(S)-4-羧基-2-({7-氟-4-[2-(4-羥基-六氫吼啶 -1-基）-2-氧代-乙氧基]奎琳-2-幾基}-胺基）_丁酿基]-六氮 15 吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用六氫吡啶-4-醇及7-氟-4-羥基-喹啉-2-羧酸 代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽及4-羥基 -7-曱基-喹啉-2-羧酸。 MS (ES+): m/e = 618. 20 實例 162: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯 基-吼u各咬-1 -基）-2-乳代-乙氧基]-8-亂-啥琳-2-辣基}-胺 基）-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， -205 - 200848042 =冋處為使用⑻-料咬_2·叛酸環丁基酿胺及8_氣斗經 685. f喧琳-2-㈣代替使用⑻“比略唆_2遍酸環丙基賴鹽 酉欠鹽及4_減_7甲基_料_2_驗。 M + p⑹：4-[⑻-4-緩基_2_({4_[2_(⑻上環丁基胺基甲酿 ^比.定].基)_2_氧代_乙氧基]_7_氟_料_2_幾基卜胺 基）-丁醯基]•六氫吡畊羧酸乙基酯 10 15 20 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， =同處為使用⑻鱗咬_2_綾酸環丁基酸胺及7备4_經 琳_2邊酸代替使用⑻_ °比略唆_2邊酸環丙基酸胺鹽 =6^5及4_海基_7_曱基·啥琳_2_綾酸。 MS (ES+): m/e 〜164· 4_[⑻冰幾基⑻1乙基胺基甲驢基_ 丁二氧代·乙氧基]氟·喹啉羰基}-胺基）-^基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 一此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 咗同處為使用〇吡嘻啶_2_羧酸乙基醯胺及7_氟_4_羥基_ 鴎2羧自文代替使用（S)_吡咯啶_2_羧酸環丙基醯胺鹽酸 二 4,基-7-甲基-喧琳-2_叛酸。 MS(ES+):m/e = 醯 -206- 200848042 基-雜氮環丁烧-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-氟-啥琳-2-魏基}-胺基)-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用（S)-雜氮環丁烧-2-羧酸環丁基醯胺及7-氟 _4_羥基-喹啉_2_羧酸代替使用（s)-吡咯啶_2_羧酸環丙基醯 月女鹽酸鹽及4-經基-7-甲基-啥琳-2-魏酸。 MS (ES+): m/e - 671. 貫例166: 4-[(S)-4-缓基_2-({4-[2_((S)-2-環丙基胺基曱醯 基-吼略咬-1 -基）-2-氧代-乙氧基]_7-氟-啥琳_2_幾基卜胺 基)-丁酿基]-六氫咐^井-1-致酸乙基酯 此才示通化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用7-氟-4-羥基-喹啉-2-羧酸代替使用4_羥基 -7-曱基-喹啉—2-羧酸。 MS (ES+): m/e = 671· 貫例 167: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2_((S)-2-環 丁基胺基曱醯 基-雜氮環丁烧-1-基)-2-氧代-乙氧基]-8-氟H2-艘基}_ 胺基)-丁醯基]-六氫π比畊_ι_羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用（S)-雜氮環丁烷-2-羧酸環丁基醯胺及8_氟 -4-羥基-喹啉-2-羧酸代替使用（S)_吡咯啶羧酸環丙基醯 胺鹽酸鹽及4-羥基-7-甲基-喹啉-2-羧酸。 MS (ES+y m/e=671. -207- 200848042 貫例168: 4_[(s)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基胺基曱醯基-t各咬-1_基）_2_氧代—乙氧基]_8_氟·啥啉_2_羰基}_胺基> 丁醯基>六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用（s)_吡咯啶-2·羧酸乙基醯胺及8-氟-4-羥基- 啥琳-2 -竣酸代替使用〇吡咯啶_2_羧酸環丙基醯胺鹽酸 鹽及4-羥基-7-曱基_喹啉_2_羧酸。 MS (ES+): m/e = 659· ίο 15 20 貫例l69·· 4_[(S)冰羧基_2_({4_[2_(⑻_2_環丙基胺基曱醯 基』比略咬_1-基)_2_氧代_乙氧基]_8_氟-嗟啉_2_羰基卜胺 基)-丁醯基]-六氫π比畊_；μ羧酸乙基酯 一此&題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用8备4_經基_啥琳_2_魏酸代替使用4_經基 -7-甲基+林_2_ 魏酸。MS(ES>m/e = 671· 實1 no: 4-[(SM遗基_2_({8_氟冰[2_(4_經基_六氫口比$ 1 土）2氧代_乙氧基;|_嗤琳_2省基卜胺基)_丁酸基]六童 吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法 不同處為使用六氫口比口定_4·醆#〜 醇及8-氟-4-經基-啥琳-2-叛酉! 代替使用（S)-吡咯啶-2-幾酿γ工甘* 沒丙基醯胺鹽酸鹽及4-羥遵 -7-甲基-喹啉-2-羧酸。 Μς / , MS (ES ): m/e = 618. '208. 200848042 貝例171: 4-[(S)-4-叛基-2-({6-氣-4-[2-(4-經基-六氫ϋ比口定 -1-基)-2_氧代_乙氧基]-喹啉_2_羰基}_胺基)_丁醯基卜六氫 吡畊-1-羧酸乙基酯 此才示減化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用六氫吡啶-4-醇及6-氟-4-羥基-喹啉-2-竣酸 代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽及4-羥基 -7-甲基-喹啉-2-羧酸。 MS (ES+): m/e = 618. 實例172: 4_[(S)-4-叛基-2-({4-[2-((S)-2-乙基胺基曱醯基· 吼略淀_1_基）_2_氧代-乙氧基]_6氟^木-2省基卜胺基）_ 丁酸基]-六氫吡畊-1-叛酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸乙基醯胺及6-氟-4-羥基- 喹啉-2-羧酸代替使用（s)_吡咯啶_2_羧酸環丙基醯胺鹽酸 鹽及4-羥基-7-曱基-啥琳-2-羧酸。 MS (ES+): m/e = 659. 實例173: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2_((s)_2_環丙基胺基曱醯 基比咯啶-1-基）_2_氧代_乙氧基]_5_氟_喹啉_2_幾基卜胺 基)-丁醯基]-六氫呢畊-1-羧酸乙基酯
此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用5-氟-4-羥基-喹啉_2_羧酸代替使用4-羥基 -7-曱基-口f 啉-2-羧酸。 MS (ES+): m/e = 67L -209- 200848042 貫例m: 4-[(s)-4-竣基-2-({4_[2_(⑻_2_環丁基胺基甲酿 基“比咯咬-1·基)-2-氧代-乙氧基]氟_喹琳_2_幾基卜胺 基)-丁酸基]-六氫°比u井-1 -緩酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 5 不同處為使用（S)_吡咯啶羧酸環丁基醯胺及5-氟-4-羥 基-喹啉-2-羧酸代替使用（S)-吡咯啶_2_羧酸環丙基醯胺鹽 酉夂鹽及4-經基-7-曱基-口奢琳-2-竣酸。 MS (ES+): m/e =685. · 1〇 實例175: 4_[(S)_4-羧基_2仆_[2_(⑻_2_環丙基胺基甲醯 基-吡咯啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]_6_氟_喹啉_2_羰基}_胺 基)-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯
此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用6-氟-4-羥基-喹啉-2-羧酸代替使用4_羥基 15 一7·甲基-喹啉-2-羧酸。 MS CES+): m/e H 實例 176: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯 基-σ比咯啶-1 -基）-2-氧代-乙氧基]-6-氟-喹啉_2_羰基卜胺 基丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 20 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺及6_氟_4_羥 基-喹啉-2-羧酸代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基酿胺鹽 酸鹽及4-羥基-7-甲基-喹啉-2-羧酸· MS (ES+): m/e = 685. -210- 200848042 實例 177·· 4-[(S)-4-羧基_2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯 基-雜氮環丁烧_1_基)_2_氧代乙氧基]_6-氟_啥啉-2-羰基卜 胺基)-丁醯基]-六氫吡畊小羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用（S)-雜氮環丁烷_2_羧酸環丁基醯胺及6_氟 -4-羥基-喹啉-2-羧酸代替使用吡咯啶_2_羧酸環丙基醯 胺鹽酸鹽及4-每基-7-甲基-啥琳_2_叛酸。 MS (ES+): m/e - 671. 實例178·· 4-[(S)-4-羧基-2_({5-氟-4-[2-(4-羥基·六氫吡啶 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉_2_羰基卜胺基丁醯基六氫 ϋ比σ井_ 1 -敌酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用六氫吡啶-4-醇及5-氟羥基_喹啉羧酸 代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽及4_羥基 -7-甲基-喹啉_2_羧酸。 MS (ES、m/e = 貝例179: 4-[(S)-4-叛基-2-({4-[2-((S)-2-乙基胺基甲醯基_ 比略u定__ 基）_2_氧代-乙氧基]_5_氟_喹琳_2_羰基卜胺基）_ 丁醯基]-六氫吡畊-1 -羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸乙基醯胺及5_氟_4_羥基- 喹啉-2-羧酸代替使用（S)-吡咯啶_2_綾酸環丙基醯胺^复 鹽及4_羥基_7_甲基-喹啉羧酸。 MS (ES+): m/e = -211 - 200848042 659. 實例職4-[⑻-4-羧基_2_({4_[2•(⑻_2_環丁基胺基甲酿 =才隹氮環丁烧·1·基)-2-氧代-乙氧基]_5_氟·喧琳羰基卜 胺基)-丁醯基]-六氫吡畊羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用⑹-雜氮環丁烧_2省酸環丁基醒胺及q -4-經基-啥琳_2_羧酸代替使用⑻_n比略咬_2_幾酸環丙基醯 胺鹽酸鹽及4-經基-7-甲基-啥琳_2-缓酸。MS (ES+V m/e - 671. )· 實例m: 4_{⑶_2_[(M2[⑻_2_(雜氮環丁烧小幾基比 ^1-基/2-氧代-乙氧基}_7-甲基_料_2遵基)_胺基]冰 羧基-丁醯基六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， =處為使用雜氮環丁烧基-⑻L定_2_基_曱酉同代 曰使用（S)-吡咯啶_2_羧酸環丙基醯胺鹽酸 m/e = 667. ): 20 貫例 182: tier十熳丞甲基·4_{2_氧^ =⑻-2十叫咬小幾基)_„比„各咬小基]_乙氧基卜奎琳_, 板基 > 胺基]-丁醯基}_六氫吼畊羧酸乙基酯 ‘ 此‘ 化合物之製備係根據描述於實例3中 不同處為使用（S)_吡咯啶_2_基_吡,各 / 合疋卜基_甲酮代替>( -212- 200848042 用（S)-°比略咬-2-竣酸環丙基蕴胺。MS m/e = 681. * 實例182: 4-{(S)|羧基-2_[(7_甲基_4_{2•氧代 5 -24(s)-2-(六氫吼啶羰基）·吼咯啶-1-基]-乙氧基}-喹啉 -2-羰基)-胺基]-丁醯基卜六氫吡畊_丨_羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， :… 不同處為使用六氫吡啶吡咯啶_2_基_甲酮代替 使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺。 MS (ES+): m/e = ίο 695. 貫例183: 4-[(SM-羧基_2_({4_[2_(⑻_2_環戍基胺基甲酿 基-吼咯咬-1_基)-2-氧代-乙氧基]_7_曱基-啥琳_2_幾基}_胺 基）-丁酿基]-六氫σ比。井_1遗酸乙基醋 15 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用（S)-吡咯啶羧酸環戊基醯胺代替使用（s)_ 吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺。 MS (ES+): m/e = 695· 貫例l84·· 4-[(S)冰敌基』_({4_[2_(⑻冬環丙基胺基曱醯 2〇 基比咯咬小基•氧代-乙氧基]-7,8,9，10_四氫_苯并[h]喹 啉-2-羰基}-胺基)_丁醯基]_六氫吡畊_丨_羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例56中之方 法’不同處為使帛4-{(S)-4-第三-丁氧基幾基冬經基 -7,8,9，1〇-四氫-苯并[11]喹啉_2_羰基)_胺基]_丁醯基}_六氫 -213. 200848042 吼畊-1 -羧酸乙基酯代替使用4- {(S)-4-第三_ 丁氧基羰基 -2-[(4-羥基-5,7-二甲基-喧啉-2-羰基)-胺基]-丁醯基卜六氫 吡畊-1-羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 707. 5 實例 185: 4-[(S)-3_羧基-2-({4-[(S)-2-((S)-2-環戊基胺基甲 醯基-吼咯啶-1-基）-1-甲基-2-氧代-乙氧基]·7-甲基-喹啭 -2-獄基卜胺基)-丙酸基]-六氬吼。井_1_叛酸乙基酯 , ⑴4-((s)_2-{[4-((s)-i-苯甲氧基羰基-乙氧基)_7_甲基_啥 啉-2-羰基]-胺基}-3-第三-丁氧基羰基-丙醯基六氫 1〇 吡畊-1-羧酸乙基酯 將1克的4-{(S)-3-第三-丁氧基羰基_2_[(4_羥基_7_甲 基-喹啉-2-羰基)-胺基]-丙醯基}_六氫0比畊_丨_羧酸乙基酯 及350耄克的（R)-2-羥基-丙酸苯曱基酯溶解於2〇毫升的 THF後，加入764毫克的三苯基_磷烷及5〇7毫克的偶氮 15 二羧酸二乙酯，攪拌2小時，然後加水稀釋，以乙酸乙酯 萃取，有機層經MgS〇4乾燥，減壓下除去溶劑，粗製品 置於矽膠上藉由層析法純化，以正庚烷/乙酸乙酯進行溶 離，合併含產物之劃分，減壓下除去溶劑。收量：丄3 克 … >〇 ⑼4-((S)-3-第三-丁氧基幾基·2·{[4_((3Η_叛基-乙氧 基)-7-曱基-喹啉-2-羰基]_胺基卜丙醯基)_六氫咬畊 羧酸乙基酯 將1.3克的4_((S)-2-{[4_((S)小苯甲氧基羰基乙氧 •214- 200848042 基)-7-甲基-哇琳-2-幾基]-胺基}-3 -第二-丁氧基幾基-丙酿 基）_六氫吡畊-1-羧酸乙基酯溶解於20毫升的乙酸乙酯 後，強制通入氬氣，然後加入200毫克的Pd/C (5-10%)， 在氫氣層（3巴的壓力）下攪拌混合物，16小時後，將反應 5 混合物經由一種矽藻土墊過濾，真空下除去溶劑，減壓下 乾燥後，粗製品之純度足以供進行下一步的反應。 收量：1.2克 (iii) 4-[(S)-3-第三-丁氧基羰基-2-({4-[(S)-2-((S)-2-環戊基 ίο 胺基曱醯基比咯啶-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7- 曱基-啥琳-2-被基}-胺基）-丙酸基]-六氮ϋ比井-1 -竣酸 乙基酯 將146毫克的4-((S)-3-第三-丁氧基羰基-2-{[4-((S)-l-竣基-乙乳基)-7-曱基-啥琳-2-辣基]-胺基}-丙酿基)-六氮°比 15 畊-1-羧酸乙基酯溶解於1毫升的DMF後，加入52毫克 的EDC、34毫克的五氟酚及24毫克的NEM，將反應混 合物攪拌2小時，然後加入在2毫升的DMF内之62毫克 的（S)-吡咯啶-2-羧酸環戊基醯胺三氟乙酸鹽及在2毫升的 DMF内之20毫克的NEM，1小時後，加水稀釋，經一種 20 chem elut®筒過濾，以乙酸乙酯溶離，減壓下除去溶劑， 分離得的粗製品之純度足以供進行下一步的反應。 (iv) 4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(S)-2-((S)-2-環戊基胺基曱醯基-0比洛咬-1 -基）-1 -曱基-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2_ -215- 200848042 羰基卜胺基)-丙醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 將前一反應步驟製得的4-[(S)-3-第三-丁氧基羰基 -2-({4-[(S)-2-((S)-2-壞戊基胺基甲酿基-ϋ比洛咬-1 -基)-1 -甲 基-2-氧代乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-幾基}-胺基)-丙酿基]_ 5 六氫吡畊-1-羧酸乙基酯溶解於1毫升的DCM後，在室溫
下，加入2毫升的TFA，1小時後，加入20毫升的甲苯， 減壓下除去溶劑，殘留物藉由製備性HPLC純化(C18反 相管柱，使用帶有（U%TFA之水/MeCN梯度溶離），將含 有產物之劃分濃縮並予以冷凍乾燥，製得一種白色固體， 1〇 取得的產物為其三氟乙酸鹽型式。收量：5毫克 MS (ES+): m/e= 695. 實例 186·· 4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(S)-2-((S)-2-環戊基胺基 曱醯基-雜氮環丁烷-1-基）-1-曱基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-15 。奎琳-2-綠基}-胺基）-丙酿基]-六氮0比1[1井-1_竣酸乙基醋 此標題化合物之製備係根據描述於實例185中之方 法，不同處為使用（S)-雜氮環丁烷-2-羧酸環戊基醯胺代替 使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環戊基醯胺。 MS (ES+): m/e二 681. 20 實例 187: 4_[(S)_3-羧基-2-({4-[(S)-2-((S)-2-環丙基胺基 曱醯基-吼咯啶-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉 -2-被基}-胺基)-丙酿基]-六氮σ比^井-1 -叛酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例185中之方 -216- 200848042 法，不同處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺代替使用 (S)-吡咯啶-2-羧酸環戊基醯胺。 MS (ES+): m/e = 667. 實例 188: 4-[(S)-3_羧基-2-({4-[(S)-2-((S)_2-乙基胺基曱 5 酿基-ϋ比洛咬-1 -基）-1 -曱基-2-乳代-乙乳基]-7-曱基-11 查琳 -2-被基}-胺基)-丙酸基]-六氮σ比喷-1-叛酸乙基醋 此標題化合物之製備係根據描述於實例185中之方 法，不同處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸乙基醯胺代替使用 (8)_吡咯啶-2-羧酸環戊基醯胺。 MS (ES+): m/e = 655. ίο 實例 189: 4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(S)-2_(4-羥基-六氫吼啶 -1-基）-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-啥淋-2-幾基}-胺 基）_丙醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例185中之方 15 法，不同處為使用六氫吡啶-4-醇代替使用（S)-吡咯啶-2- 羧酸環戊基醯胺。 MS (ES+): m/e = 614. 實例 190·· 4-[(S)_3-羧基-2-({4-[(S)-2-((S)-2-羥基甲基-口比 咯啶-1-基)-1-曱基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-2〇 胺基)-丙醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例185中之方 法，不同處為使用（S)-l-吡咯啶-2-基-曱醇代替使用（S)-吡 咯啶-2-羧酸環戊基醯胺。 MS (ES+): m/e二614. -217- 200848042 實例 191: 4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(S)-2-((S)-3-羥基曱基-吼 略咬-1-基）-1-曱基-2-氧代-乙乳基]-7-曱基查琳-2-_炭基}-胺基）-丙酿基]-六氮井-1-竣酸乙基醋 此標題化合物之製備係根據描述於實例185中之方 5 法，不同處為使用（S)-l-吡咯啶-3-基-曱醇代替使用（S)-吡 咯啶-2-羧酸環戊基醯胺。 MS (ES+): m/e二614. 實例 192: 4-[(S)-3-羧基-2-({4_[(S)-2_((S)-2-環丁基胺基 曱醯基-雜氮環丁烷-1-基)-1-曱基-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-1〇 喹啉-2-羰基}-胺基)-丙醯基]-六氫吡畊-1_羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例185中之方 法，不同處為使用（S)-雜氮環丁烷-2-羧酸環丁基醯胺代替 使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環戊基醯胺。 MS (ES+): m/e = 667. 15 實例 193:4-[(S)-3-羧基 _2-({4-[(S)-2-((S)-2-異丙基胺基曱 醯基-吡咯啶-1-基）-1-曱基-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉 -2-辣基}-胺基)_丙酿基]-六氮吼ϋ井-1 -魏酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據描述於實例185中之方 2〇 法，不同處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸異丙基醯胺代替使用 (S)-吡咯啶-2-羧酸環戊基醯胺。 MS (ES+): m/e = 669. 實例194·· 4-[(S)-4-羧基-2_({4-[2-((S)-2-環戊基胺基甲醯 基"雜鼠壞丁烧基）-2-乳代-乙氧基]-7-甲基-0奎琳-2-幾 -218- 200848042 基卜胺基)-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基醋 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用（S)-雜氮環丁烷-2-羧酸環戊基醯胺代替使 用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。MS (ES+): m/e = 5 681. 貝例195: 4-[(S)-4-缓基-2-({4-[2-((S)-2-乙基胺基曱醯基-吼略啶_1_基）_2_氧代_乙氧基]_6,7_二氟_喧啉_2_羰基卜胺 基)-丁醯基]_六氫π比缓酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸乙基醯胺及6,7-二氣-4-經基-喹啉-2-羧酸代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺 鹽酸鹽及4-羥基-7-甲基-喹啉_2_羧酸。 MS (ES+): m/e -677. 15 實例 196: 4-[(S)-4-羧基-2_({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯 基-吡咯啶小基)—]-氧代-乙氧基]-6,7-二氟-喹啉-2-羰基}_ 胺基l·丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯
此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用（S)-ab咯唆-2-羧酸環丁基醯胺及6,7-二氣 羥基-喹啉_2_羧酸代替使用（s)_吡咯啶_2_羧酸環丙基酸 胺鹽酸鹽及4-羥基-7-甲基-喹啉-2-羧酸。 MS m/e = 703. -219- 200848042 貝例 197: 4-[(S)-3H2-({4-[2_((S)-2-乙基胺基甲酸基_ 0比咯唆-1-基）-2-氧代乙氧基]-7-甲基-嗤琳幾基卜胺 基)-丙酿基]-六氫咐^井-1-竣酸乙基酯 ⑴4-((S)-2-本曱氧基幾基胺基_3_第三-丁氧基幾基_丙醯 5 基)-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 將25克的（S)-2-苯曱氧基羰基胺基-破珀酸屯第三_丁 基酯、35·6克的NEM及25·3克的TOTU，溶解於125毫 升的DMF後，在室溫下加入12·9克的六氫吡畊_丨_羧酸乙 基酯，攪拌3小時，反應混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液 1〇 稀釋，並以400毫升的乙酸乙酯萃取，有機層經飽和的碳 酸氫鈉水溶液洗滌後，以MgS〇4乾燥，減壓下除去溶劑， 步‘ πσ在石夕膠上藉由層析法純化，以正庚烧/乙酸乙酯（1/1) 溶離，含產物之劃分被合併，減壓下除去溶劑。 35.4 克 · 15 (11) 4-((S)-2-胺基-3-第三-丁氧基羰基_丙醯基）_六氳吼 畊-1-羧酸乙基酯 ^將20·6克的4-((S)_2_苯甲氧基羰基胺基_3_第三-丁氧 基碳基-丙醯基)-六氫吼畊-丨-羧酸乙基酯溶解於2〇〇毫升 的乙醇後，強制通入氬氣，然後加入3.5克的Pd/C (5-10%)，令混合物在4巴的氫氣壓下攪拌π小時後，過 =(通過一種矽藻土墊），減壓下除去溶劑，減壓乾燥後， 衣得之產品其純度足以供進行下一步的反應。 24.5 克 -220- 200848042 (ill) 4-{(S)-3-第三-丁氧基羰基_2·[(4-羥基-7-甲基·喹啉_2_ 羰基)-胺基]-丙醯基}-六氫π比畊_ι_羧酸乙基酯 將4克的4-羥基-7-甲基-喹琳-2-羧酸及6.4克的 4-((S)-2-胺基-3-第三-丁氧基羰基_丙醯基）_六氫吼啡4-羧 酸乙基酯溶解於37毫升的DMF後，加入3.0克的HOBT 及3.7克的EDC，在室溫下將反應混合物攪拌2小時，再 以水稀釋並以乙酸乙酯萃取，有機層經MgS〇4乾燥，減 壓下除去溶劑，粗製品藉由結晶法，自乙酸乙酯/庚烧析 出結晶。 收量：5.4克 (iv) 4-{(S)-2-[(4-苯甲氧基羰基甲氧基_7_甲基_喹啉_2_羰 基）·胺基]-3_第三-丁氧基羰基-丙醯基}•六氳^比畊 羧酸乙基酯 將3克的4-{(S)-3-第三-丁氧基羰基_2_[(4_羥基_7_甲 基-喹啉-2-羰基）-胺基]-丙醯基}_六氫吡畊_丨_羧酸乙基酯 及1.5克的溴-乙酸苯甲基酯溶解於38毫升的DMF後， 加入2克的碼酸鉋，在室溫下攪拌4小時，加水稀釋並以 乙酸乙酯萃取，有機層經MgSCU乾燥，減壓下除去溶劑， 粗製品在矽膠上藉由層析法純化，以正庚烷/乙酸乙酯的 梯度進行溶離’含產物之劃分被合併，減壓下除去溶劑。 收量：2.8克 (v) 4-{(S)-3-第二-丁氧基幾基_2-[(4_羧基曱氧基_7_曱基_ 喹啉-2-羰基)-胺基]-丙醯基卜六氫吡畊_丨_羧酸乙基酯 -221 - 200848042 將2.8克的4-{(S)-2-[(4-苯甲氧基羰基甲氧基-7-曱基- 啥琳-2-綠基）-胺基]-3 -弟二"·丁氧基綠基-丙酿基}-六氮ϋ比 畊-1-羧酸乙基酯溶解於30毫升的乙酸乙酯後，強制通入 氬氣，然後加入280毫克的Pd/C (5-10%)，在氫氣層（3巴 5 的壓力）下進行氫化，4小時後，將反應混合物經由一種矽 藻土墊過濾，減壓下除去溶劑，減壓乾燥後，產物之純度 足以供進行下一步的反應。 收量·· 2.2克 (vi) 4-[(S)-3 -第二-丁氧基幾基-2-({4-[2-((8)-2-乙基胺基 ίο 曱醯基-吡咯啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2- 羰基}-胺基)-丙醯基]-六氫"比畊-1_羧酸乙基酯 將80毫克的4-{(S)-3-第三-丁氧基羰基-2-[(4-羧基甲 氧基-7-甲基-0奎琳-2- _炭基）-胺基]-丙酸基}-六氮ntb ϋ井-1 -竣 酸乙基酯溶解於8毫升的DMF後，加入33毫克的EDC、 15 32毫克的五氟酚及24毫克的ΝΕΜ，將反應混合物攪拌2 小時，然後加入39毫克的（S)-吡咯啶-2-羧酸乙基醯胺三 氟乙酸鹽及溶解在5毫升的DMF内之20毫克的ΝΕΜ，1 小時後，加水稀釋反應混合物，經由一種chem elut®筒過 濾，以乙酸乙酯溶離後，減壓下除去溶劑，分離得的粗製 20 品之純度足以供進行下一步的反應。 (vii) 4_[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基胺基曱醯基-吼咯 咬-l-基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基奎琳-2-幾基}-胺基)_ 丙酸基]-六氮0比井-1 -竣酸乙基酉旨 -222 - 200848042 將184毫克的 4-[(S)-3-第三-丁氧基羰基 -2-({4-[2-((S)-2-乙基胺基甲酿基-σ比咯唆-1 _基）-2-氧代·乙 氧基]-7-曱基-哇淋-2-幾基}-胺基)-丙酿基]-六氮吼11 井-1-缓 酸乙基酯溶解於1毫升的DCM後，在室溫下加入2毫升 5 的TFA，1小時後，加入20毫升的甲苯，減壓下除去溶 劑，殘留物藉由製備性HPLC純化(C18反相管柱，使用 帶有0.1%TFA之水/MeCN梯度溶離），將含有產物之劃分 濃縮並予以冷凍乾燥，製得一種白色固體，取得的產物為 其三氟乙酸鹽型式。 ίο 收量：19 毫克。 MS (ES+): m/e= 641· 實例198: 4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-異丙基胺基甲醯 基-。比洛咬-1-基）-2-氧代-乙乳基]-7-甲基-17奎琳-2-艘基}-胺 基）-丙S&基]-六鼠^比°井-1 -竣酸乙基酉旨 15 此標題化合物之製備係根據描述於實例197中之方 法，不同處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸異丙基醯胺代替使用 (S)-吡咯啶-2-羧酸乙基醯胺。 MS (ES+): m/e二655. 實例199: 4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環戊基胺基曱醯 2〇 基-吼洛°定-1-基）-2-氧代-乙乳基]-7-曱基-啥琳-2 -幾基}-胺 基)-丙醯基]_六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例197中之方 法，不同處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環戊基醯胺代替使用 (S)-吡咯啶-2-羧酸乙基醯胺。 MS (ES+): m/e = 681. -223 - 200848042 實例 200: 4-{(S)-3-羧基-2_[(4-{2-[(S)-2_(環丙基甲基·胺 基曱酿基)-η比咯唆-1-基]-2-氧代-乙氧基卜7-甲基-噎琳_2_ 羰基)-胺基]-丙醯基卜六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例197中之方 5 法，不同處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基曱基_醯胺代替 使用（S)-吡咯啶-2-羧酸乙基醯胺。 MS (ES+): m/e = 667. 實例如1: 4_[(S)_3_羧基_2_({4_[2_((s)-2_環戊基胺基甲醯 1〇 基1隹氮環丁烧基）氧代_乙氧基]-7-甲基-喹琳-2-羰 基卜胺基）-丙醯基;μ六氫。比畊_；μ羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例197中之方 法，不同處為使用（s)_雜氮環丁烷_2_羧酸環戊基醯胺代替 使用（S)-吡咯啶_2_羧酸乙基醯胺。 MS (ES+V m/e = 15 667. 其1 t〇2· [⑻-3-叛基-2-({4-[2_((S>2_環戊基胺基曱醯 ς _氮％丁烷_1_基氧代_乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺 土丙酉&基]-六氫°比畊-1-敌酸乙基酯 、、^‘喊化合物之製備係根據描述於實例197中之方 不Γ處為使用⑻-雜氮環丁烧_2_叛酸環戊基醯胺及 =其啥琳|竣酸代替使用⑻』比嘻咬^敌酸乙基酸胺及 歹工基-7-曱基·啥參2遗酸。MS (Es+): m/e = 653· -224- 200848042 實例203: 4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺基甲醯 基-π比咯咬-1_基)_2-氧代-乙氧基]_7_曱基-啥琳_2_魏基}_胺 基)·丙酿基]-六氳咐^井-1-叛酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例197中之方 法，不同處為使用4-{(S)-3-第三-丁氧基羰基_2_[(4_羥基 -7-曱基-喹琳-2-叛基)-胺基]-丙酿基卜六氫^比畊叛酸乙 基醋代替使用4-{(S)-4-第三·丁氧基羰基_2_[(4_羥基_5,7_ 一甲基-哇啉_2_羰基）_胺基]_丁醯基}_六氫吡畊小羧酸乙 基酯。 MS (ES+): m/e = 653· 貝例 204: 4-[(S)-3-羧基-2-({7-曱基氧代-2-((S)-2·丙 基胺基曱酿基-π比咯咬小基)_乙氧基]m幾基}_胺基)· 丙酿基]-六氫。比羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例197中之方 法，不同處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸丙基醯胺代替使用 (S)-吡咯啶_2_羧酸乙基醯胺。MS(ES+):m/e = 655. 實例2〇5: 4_[⑻_3_叛基_2_({4_[2_(⑻_2_環戊基胺基曱醯 ^_吡咯啶_1_基）_2_氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基)_丙 酸基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例197中之方 法^不同處為使用（S)-吡咯啶_2_羧酸環戊基醯胺及4_羥基 -喹啉綾酸代替使用（S)_吡咯啶_2_羧酸乙基醯胺及‘羥 基-7-甲基-嗤啉_2_羧酸。MS (ES+): m/e = 667. -225 - 200848042 實例206: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基胺基甲醯基_ 吼略咬-l-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲氧基-喹啉-2-羰基}_胺 基)-丁醯基]-六氳吼畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 5 不同處為使用（s)-吡咯啶-2-羧酸乙基醯胺及4-羥基_7-曱 氧基-喹啉-2-羧酸代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺 鹽酸鹽及4_羥基-7-甲基-啥啉羧酸。MS (ES+): m/e = 657. 10 貫例207: 4-[⑻I叛基-2-((4-[>((s)-2-環丁基胺基甲醯 基比咯啶-1-基)-2-氧代-乙氧基；j_7_甲氧基_喹啉_2_羰基卜 胺基)-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺及4_羥基_7_ 15 f氧基㈣I麟代替使用⑻-料咬-2-羧酸環二基酸 胺鹽酸鹽及4-羥基_7_甲基-喹啉_2_羧酸。MS (ES> m/e - 697. ?〇 ^列嫌4-[⑻-4-叛基-2-({7_乙基_4_[2_(⑻_2_乙基胺基 - ^基各咬小基)-2-氧代.乙氧基]_啥琳_2_㈣卜胺 基)·丁醯基]-六氫吡畊_1_羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸乙基醯胺及7_乙基_心_ 基，琳-2-缓酸代替使用⑻“比,各咬·2_政酸環丙基醯胺鹽 -226- 200848042 酸鹽及4-羥基-7-曱基-喹啉_2_羧酸。MS (ES+): m/e = 669. 實例2〇9:4_[(S)冬羧基-2-({4_[2-(⑻_2_環丁基胺基甲醯 基-吼咯啶-1-基)-2-氧代-乙氧基乙基-喹啉-2_羰基卜胺 基)_丁醯基]•六氫°比。井-1—叛酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用（S)-°比略咬_2_叛酸環丁基醯胺及乙基_4_ 羥基-喹啉-2-羧酸代替使用（s)_吡咯啶羧酸環丙基醯胺 鹽酸鹽及4-羥基-7-甲基-喹啉-2-羧酸。MS (ES+): m/e = 695. 實例210:4-[(S)-4-羧基_2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺基甲醯 基“比略啶小基)-2-氧代-乙氧基]_7_乙基—啥啉_2_羰基卜胺 基)-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用7-乙基-4-羥基-喹啉_2_羧酸代替使用4-羥基 -7-曱基-喹啉_2_羧酸。 MS (ES+): m/e = 681. 貝例211: 4-[(S)-4-叛基-2-({4-[2-((S)-2-乙基胺基甲醯基-°比嘻咬-1_基）-2-氧代-乙氧基]冬氟-5-曱基-喧啉-2-羰基}-胺基)-丁酸基]-六氫π比σ井羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸乙基醯胺及6-氟-4-羥基 -227- 200848042 -5-甲基-喹琳-2-羧酸代替使用（S)-吡略咬-2-羧酸環丙基醯 胺鹽酸鹽及4-經基-7-甲基-喧琳-2-叛酸。 MS (ES+): m/e = 673. 貫例212: 4-[(S)-4-叛基-2-({4-[2-(〇2_環丁基胺基甲酸 基，咯啶-1-基）_2_氧代-乙氧基]各氟_5-甲基_啥啉-2_羰 基}-胺基）-丁酿基]-六氫吼畊-1-魏酸乙基酯 此才示通化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺及6_氟_4_羥 基-5-甲基-喹啉-2-羧酸代替使用（S)_吡咯啶_2_羧酸環丙基
Hit鹽酉文鹽及4-起基-7-甲基-σ奎琳-2-羧酸。MS (ES+)· m/e = 699. 貫例 213·· 4-[(S)-4-幾基-2-({4-[2_((S)-2,丙基胺基甲酿 15 20 吼嘻咬小基)-2-氧代-乙氧基]_6_乙氧基_哇琳_2_幾基卜 月女基）-丁醯基]-六氫U比叛酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用6_乙氧基_4•絲m賴代替使用4_ 經基-7-甲基-啥琳_2_幾酸。MS (ES+): m/e = 697. S 2 = : 4-[(SM-羧基_2_({6_ 乙氧基_4_[2_(⑻_2•乙基胺 ϋ ΓΓ㈣丨_基)·2·氧代·乙氧基]m縣卜胺 基> 丁 ^基]-六氫呲畊-1-羧酸乙基酯 此仏題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， -228 · 200848042 不同處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸乙基醯胺及6_乙氧基 羥基-啥琳_2-敌酸代替使用⑻“比洛H叛酸環丙基醯胺 鹽酸鹽及4-羥基-7_甲基-喹啉_2_羧酸。MS(ES+):m/e = 685. 5 =例 215: 4-[(S)-4-叛基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯 ^ t各疋1_基)_2_氧代-乙氧基]乙氧基-喧琳幾基卜 胺基)-丁醯基]-六氫°比畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 1〇 不同處為使用（S)_吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺及6_乙氧基
經基-啥琳_2_減代替使用⑻“比洛咬_2邊酸環丙基醯 胺鹽酸鹽及4-羥基-7-甲基·喹啉_2_羧酸。MS (ES+V 15 2例216: 4_[⑻冰胺基甲酿基_2_({4-[2-((S)-2-環丁基胺 f甲醯基-料咬小基)_2_氧代_乙氧基]_7_甲基m幾 土卜胺基）-丁醯基]-六氫吡畊4_羧酸乙基酯 對10毫升溶解在甲醇之氨溶液(7M)，加入43毫克的 =[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吡咯啶β1_基）_2_ 20 Α代-乙氧基]-7·甲基-喧琳_2_幾基}_胺基)_4_乙氧基^基_ 丁酿基]:六氫吼啡小幾酸乙基醋及1〇毫克的氰化鈉，在 4〇C下授拌2天，然後加入2〇毫升之曱苯，減壓下除去 溶=，殘留物藉由製備性HPLC純化(C18反相管柱]、使 用π有0.1%TFA之水/MeCN梯度溶離），將含有產物之劃 -229- 200848042 分濃縮並予以冷凍乾燥，製得一種白色固體，取得的產物 為其二氟乙酸鹽型式。 收量：12毫克 MS (ES+): m/e = 680. 貝例 217· 4-{(S)，4-叛基-2-[(6-氟-7-甲基 氧代 -2-[(S)-2十比咯啶_1_羰基p比咯啶-丨·基]•乙氧基}_啥琳_2_ 幾基)-胺基]-丁酿基}_六氳吼u井-1-叛酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用（S)-吡咯啶-2-基-吼咯啶-1-基-曱g同及6_氣 -4-羥基-7-曱基-喹啉-2-羧酸代替使用（s)_吡咯啶_2_羧酸 環丙基醯胺鹽酸鹽及4-羥基-7-曱基-喹啉-2-羧酸。MS (ES+)： m/e = 699. 貫例218: 4-[(S)-4-缓基-2_({4_[2-((S)-2-乙基胺基曱酸基_ °比略口定-1-基)-2_氧代-乙氧基]-6-氟-7-曱基-啥琳_2_幾基卜 胺基)-丁臨基]-六氫咐^井-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸乙基醯胺及6_氟_4_羥基 -7-曱基-喹啉-2-羧酸代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯 胺鹽酸鹽及4-羥基-7-曱基-喹啉—2-羧酸。 MS (ES+)· m/e - 673. 實例 219: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯 基-D比咯啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]_6_氟_7_曱基-喹啉_2_羰 -230- 200848042 基}私·基）-丁 Si&基]-六氮^比哨* - 1 -酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺及6_氟_4_羥 基-7-甲基-喹啉-2-羧酸代替使用（S)_吡咯啶_2_羧酸環丙^ 醯胺鹽酸鹽及4-羥基-7-曱基-喹啉_2_羧酸。MS (Es& m/e = 699. 實例220: 4-{(外4-缓基-2_[(7_氟_4_{2_氧代_2柳钟比 略。J-l-幾基)-鱗咬-1-基]-乙氧基卜喧琳_2_幾基)_胺基]_ 丁酿基}-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此才示通化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用（S)-吡咯啶-2-基-吡咯啶-/-基-甲酮及^氟 T經基’琳I缓酸代替使用⑻“叫咬-2-羧酸環丙基醯 月女鹽酸鹽及4-羥基-7-甲基-喹啉-2_羧酸。 MS(ES、 m/e ^ 685. 二$ 221: 4-[(S)-4-羧基-2-({7-氟-4-[2-氧代_2_(⑻_2_丙基 =甲酿基各咬-1-基)-乙氧基]•啥琳_2_幾基}胺基)_丁 1基]_六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 4同處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸丙基醯胺及7_氟_4_羥基_ 21羧酸代替使用（S)_料咬·2僅酸環丙基酿胺鹽酸 ι 4-羥基-7-甲基-喹啉-2-羧酸。MS (ES+): m/e = 673. -231 200848042 貫例 4·[⑻冰乙氧基羰基冬({7-氟氧代 =_((s)-2_丙基胺基甲醯基^比哈唆基)_乙氧基]m 幾基}_胺基)_丁醯基]-六氫.井小敌酸乙基酯 將31耄克的4-[(S)_‘羧基_2_({7_氟_4_[2_氧代 5 :2_((s)i丙基胺基甲醯基^比略咬小基)-乙氧基]m 极基}-胺基)-丁醯基]·六氫吡,井小魏酸乙基酯溶解於μ 毫升的乙醇後，加入1毫升溶解在乙醇内之飽和的鹽酸溶 液，在室溫下攪拌16小時，然後，加入5毫升的甲苯， 減壓下除去溶劑，殘留物藉由製備性HpLC純化(ci8反 1〇 相官柱，使用帶有0.1%TFA之水/MeCN梯度溶離），將含 有產物之劃分濃縮並予以冷凍乾燥，製得一種白色固體， 取得的產物為其三氟乙酸鹽型式。 收量：1〇毫克 MS (ES+): m/e = 701. 15 貫例223·· 4_[⑻I乙氧基羰基-2-({4-[2-((S)_2i基胺基 甲醯基-吡咯啶-1-基)-2-氧代_乙氧基]_7_氟_喹啉_2_羰基}_ 胺基)_丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例222中之方法，不同 處為使用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基胺基曱醯基· 2〇 吼咯啶基)_2_氧代_乙氧基>7-氟-喹啉-2-羰基卜胺基）_ 丁酸基]-六氫吡畊_1_羧酸乙基酯代替使用4_[(s)_4_羧基 -2_({7-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基胺基曱醯基-吡咯啶 基乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基）-丁醯基]-六氫π比畊小羧 酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 687. - 232 - 200848042 實例224·· 4-[(S)-2-({4-[2_((S)-2-環丁基胺基曱醯基比咯 啶小基)_2_氧代-乙氧基]氟-啥啉_2_羰基卜胺基Μ—乙氧 基幾基-丁龜基]-六氳咐^井_1_叛酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例222中之方法，不同 處為使用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基 -吼咯啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]_7_氟_喹啉_2_羰基}_胺基)_ 丁醯基]-六氫吼畊-1 -羧酸乙基酯代替使用4_[(s)_4_羧基 -2-({7-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基胺基甲酸基比嘻咬 基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基丁醯基]_六氫吼畊羧 酸乙基酯。 MS (ES+): m/e：=713· 實例225: 4-{(S)-4-叛基-2-[(4令[⑻乙基-甲基-胺基 甲酸基Η叫咬]-基]_2-氧代.乙氧基卜7_甲基_啥琳4幾 基)-胺基]-丁酿基}-六氫π比畊_丨_叛酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用⑸♦各d紐乙基-甲基邊胺代替使用 ⑻比各疋2-羧g文環丙基酿胺鹽酸鹽。廳 +㈤仏 = 669. 貫例 226: 4-[(S)-3-羧基_2_({4_[(R)_2_(⑻_2_環丁基胺基甲 醯基“比洛咬-1·基）+甲基I氧代-乙氧基]-7-甲基-喧淋 1碳基}-胺基)_丙酿基]_六氫吼啡领酸乙基酯 ⑴4-(⑻-2-{[4-((RH_笨甲氧基幾基_乙氧基)·7_甲基-喧 琳-2-幾基]-胺基卜3·羧基_丙醯基)_六氯π比味小竣酸乙 -233 - 200848042 基酯 將1克的4-{(S)-3-第二-丁乳基幾基-2-[(4-每基-7-曱 基-啥琳-2-搂基）-胺基]-丙酿基}-六氮^比ϋ井-1 -竣酸乙基酉旨 及350毫克的（S)-2-羥基-丙酸苯甲基酯溶解於20毫升的 5 THF後，加入764毫克的三苯基-磷烷及507毫克的偶氮 二叛酸二乙酯，攪拌2小時，加水稀釋並以乙酸乙酯萃 取，有機層經MgS04乾燥後，減壓下除去溶劑，粗製品 置於石夕膠上藉由層析法純化，以正庚烧/乙酸乙酯溶離， 合併含產物之劃分，減壓下除去溶劑。 收量：1.0克 10 (ii) 4-((S)-3 -弟二-丁氧基幾基-2-{[4-((R)-l -缓基-乙氧 基)-7 -曱基-啥琳-2-綠基]-胺基}-丙酿基）-六鼠。井-1 _ 羧酸乙基酯 將1.3克的4-((S)-2-{[4-((R)-l-苯曱氧基叛基-乙氧 15 基）-7_曱基-啥琳-2-数基]-胺基}-3-竣基-丙酸基）-六氮吼 畊-1-羧酸乙基酯溶解於20毫升的乙酸乙酯後，強制通入 6 氬氣，然後加入120毫克的Pd/C (5-10%)，在氫氣層（3巴 的壓力）中攪拌反應混合物，16小時後，反應混合物被經 由一種矽藻土墊過濾，減壓下除去溶劑，減壓下乾燥後， 2〇 產品之純度足以供進行下一步的反應。 收量：850毫克 (iii) (S)-2-¾ 丁基胺基曱酿基-°比p各ϋ定-1 -竣酸第二-丁基酉旨 將1 · 5克的（S)-^比0各咬-1，2-二竣酸1 -第二-丁基S旨溶解 於30毫升的DMF後，加入948毫克的HOAT、1.3克的 -234 - 200848042 EDC及495毫克的環丁基胺，在室溫下將反應混合物攪拌 16小時，然後加水，以Dcm萃取反應混合物，有機層經 MgS〇4乾燥並在減壓下除去溶劑後，粗製品之純度足以供 進行下一步的反應。 (iv) (S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺 得自上一步驟的粗製（S)-2·環丁基胺基甲醯基-吡咯 咬-1-羧酸第三-丁基酯，被溶解於1〇毫升的DCM及5毫 升的TFA後，攪拌3小時，然後，加入70毫升甲苯予以 稀釋，減壓下除去溶劑，殘留物丙與甲苯進行共-蒸餾三 遍’製得其呈三氟乙酸鹽之產物。 收量：2克 (iii) 4-[(S)-3-第三-丁氧基羰基-2-({4-[(R)-2-((S)-2-環丁基 胺基甲醯基-吼咯啶-1-基）小甲基I氧代_乙氧基卜7_ 甲基-啥琳-2-幾基}-胺基）_丙酸基]_六氫^比σ井-1-羧酸 乙基酯 將121毫克的4-((S)-3-第三_丁氧基羰基-2-{[4-((R)-l-魏基乙氧基)-7-曱基-u奎琳幾基]_胺基}_丙酸基)_六氳π比 畊-1-羧酸乙基酯溶解於丨毫升的Dcm後，加入43毫克 的EDC、43耄克的五氟酚及27毫克的NEM，反應混合 ，被攪拌2小日寺，然後加人67毫克的⑻比略咬-2_魏酸 環丁基醯胺三氟乙酸鹽及溶解於2毫升的DCM中之20 4克的ΝΕΜ 1小時後’以水稀釋反應混合物，經一種 chem elut⑨筒過濾，以乙酸乙g旨溶離後，減壓下除去溶劑， -235 - 200848042 分離得的粗製品之純度足以供進行下一步的反應。 (iv) 4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(R)-2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-略17定-1-基）-1-曱基-2-乳代-乙氧基]-7 -曱基-17奎琳-2-5 羰基卜胺基)-丙醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 將得自前一反應步驟中之4-[(S)-3-第三-丁氧基羰基 -2-( {4-[(R)-2-((S)_2 -壞丁基胺基甲酿基-σ比洛咬-1-基）-1_ 曱基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基卜胺基）-丙醯 基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯溶解於1毫升的DCM後，在 1〇 室溫下加入2毫升的TFA，1小時後，加入20毫升的曱 苯，減壓下除去溶劑，殘留物藉由製備性HPLC純化(C18 反相管柱，使用帶有0.1%TFA之水/MeCN梯度溶離），將 含有產物之劃分濃縮並予以冷凍乾燥，製得一種白色固 體，取得的產物為其三氟乙酸鹽型式。收量：39毫克 15 MS (ES+): m/e- 681. 實例 227: 4-{(S)-3-羧基-2-[(7-曱基-4-{(ί〇-1-甲基-2-氧代 -2-[(S)-2-(ntb咯淀-1 -被基）·°比咯咬-1 -基]-乙氧基}- 口查琳-2_ 搂基)-胺基]-丙酸基}-六氮ϋ比。井-1 -缓酸乙基酉旨 2〇 此標題化合物之製備係根據描述於實例226中之方 法，不同處為使用（S)-吡咯啶-2-基-吡咯啶-1-基-甲酮代替 使用（S)-吡咯啶-2·羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 681. - 236 - 200848042 實例 228: 4-[(S)-3-羧基-2-({7-曱基-4-[(R)-l-甲基-2-氧代 -2-((S)-2-丙基胺基曱酿基-σ比咯咬-1 -基）-乙乳基]-啥琳-2_ 羰基}-胺基)-丙醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例226中之方 5 法，不同處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸丙基醯胺代替使用 (S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 669. 實例 229: 4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(R)_2-((S)-2-環丙基胺基 曱醯基-吼咯啶-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉 10 -2-被基}-胺基）-丙酿基]六鼠^比ϋ井-1 -竣酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據描述於實例226中之方 法，不同處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺代替使用 (S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 667. 15 實例 230: 4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(R)-2-((S)-2-環丁基胺基 曱酿基-雜氣壞丁烧-1 -基）-1 -曱基-2 -氧代-乙氧基]-7-曱基-哇琳-2 -據基}-胺基）-丙酸基]-六氮11比。井-1-竣酸乙基@旨 此標題化合物之製備係根據描述於實例226中之方 2〇 法，不同處為使用（S)-雜氮環丁烷-2-羧酸環丁基醯胺代替 使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e二 667. 實例 231: 4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(R)-2-((S)-3-羥基曱基-吼 -237- 200848042 ^ ® -a- ^
-2-({4-[2-((S)-2-乙基胺基 -乙氧基>6-氟-7-甲基-喹啉 &畊-1-羧酸乙基酯 貝例232: 4_[(S)_4·乙氧基羰基 甲醯基-吡咯啶-1-基）-2-氧代_乙: _2_羰基}-胺基)-丁醯基]_六氫吡畊 、此払題化合物之製備係根據實例222中之方法，不同 處為使帛4-[(S)-4-敌基-2-({4-[2-((S)-2-乙基胺基甲醯基- =嘻欠小基)-2-氧代-乙氧基]_6_氟_7•甲基-啥啉_2_羰基卜 胺基)-丁醯基]-六氫π比，井小竣酸乙基酯代替使肖⑻I 致基2 ({7-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基胺基甲醯基_吼洛咬 -1-基）-乙氧基]-喹啉—2-羰基卜胺基）_丁醯基]_六氫吼畊“一 羧酸乙基酯。 MS(ES+):m/e = 701· 貫例233·· 4_[(S)_2-({4-[2_(⑻_2_環丁基胺基甲醯基·吼咯 啶-1-基)-2_氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉_2_羰基}_胺基）_4_乙 基知基甲驢基-丁醯基]-六氫叛酸乙基酯 將11毫克的DMAP及17毫克的EDC加至溶解於2 笔升的 DCM 内之 50 毫克的 4-[(S)-4-魏基_2-({4_[2_((S)-2_ 環丁基胺基甲醯基-吼咯啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7_甲基_ σ奎琳-2-羰基}-胺基）_丁醯基]_六氫吡畊_丨_羧酸乙基酯的溶 -238 - 200848042 液，然後，加入24毫克的乙基胺，在室溫下將反應混合 物攪拌16小時，減壓下除去溶劑，殘留物藉由製備性 HPLC純化（C18反相管柱，使用帶有0.1%TFA之水/MeCN 梯度溶離），將含有產物之劃分濃縮並予以冷凍乾燥，製 5 得一種白色固體，取得的產物為其三氟乙酸鹽型式。 收量：6 毫克 MS (ES+): m/e= 708· 實例234: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吡咯 咬-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基奎琳-2-幾基}-胺基)-4-二 10 甲基胺基曱醯基-丁醯基]-六氫吡呼-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例233中之方 法，不同處為使用二甲基-胺代替使用乙基胺。 MS (ES+): m/e 二 708. 15 實例235: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基^比咯 咬-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-啥琳-2-幾基}-胺基)-4-曱 基胺基曱醯基-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例233中之方 法，不同處為使用甲基胺代替使用乙基胺。MS(ES+):m/e 2〇 = 694. 實例236: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2_環丁基胺基曱醯基-π比咯 咬-1-基)-2-乳代-乙氧基]-7-甲基-啥琳-2-幾基}-胺基)-4-環 丙基胺基曱醯基-丁醯基]-六氳°比啡-1-羧酸乙基酯 -239- 200848042 此標題化合物之製備係根據描述於實例233中之方 法，不同處為使用環丙基胺代替使用乙基胺。 MS (ES+): m/e = 720. 5 實例237·· 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-吼咯 σ定-1-基)-2 -氧代-乙乳基]-7-曱基-嗟琳-2-幾基}-胺基)-4-甲 氧基辣基-丁蕴基]"六鼠°比0井-1 -竣酸乙基S旨 將11毫克的DMAP及17毫克的EDC加入至溶解於 2 毫升 DCM 中之 50 毫克的 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-1〇 壞丁基胺基曱酿基-ϋ比咯ϋ定-1 -基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基_ 口奎琳-2-纟炭基}-胺基）-丁酿基]-六氮ϋ比。井-1 -竣酸乙基醋之溶 液，然後加入12毫克的甲醇並在室溫下將反應混合物攪 拌16小時，減壓下除去溶劑，殘留物藉由製備性HPLC 純化(C18反相管柱，使用帶有0.1%TFA之水/MeCN梯度 15 溶離），將含有產物之劃分濃縮並予以冷凍乾燥，製得一 種白色固體，取得的產物為其三氟乙酸鹽型式。收量：18 毫克 MS (ES+): m/e二 695. 或者，4-[(8)-2-({4-(2-((8)-2-壞丁基胺基甲酿基-°比洛 唆-1-基)-2-乳代-乙氧基)-7-甲基-啥琳-2-叛基}-胺基)-4-曱 2〇 氧基羰基-丁醯基]-六氫吡羧酸乙酸乙酯可藉由下述 程序取得： 於10毫升溶解於甲醇之飽和的鹽酸溶液，加入700 毫克的4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2_環丁基胺基曱醯基-°比咯咬-1 -基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-幾基}-胺 -240- 200848042 基)-丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯，將混合物攪拌16小 時，再加入30毫升之曱苯，減壓下除去溶劑，殘留物藉 由製備性HPLC純化(C18反相管柱，使用帶有0.1%TFA 之水/MeCN梯度溶離），將含有產物之劃分濃縮並予以冷 5 凍乾燥，製得一種白色固體，固體被溶解於8毫升的一種 水/乙腈之混合液内，加入2毫升的1Μ之鹽酸水溶液，溶 液被再次冷凍乾燥，製得為其三氟乙酸鹽型式之產物。 收量：389 毫克 MS (ES+): m/e 二 695. ίο 實例 238·· 4-[(S)_4-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺 基甲醯基-吡咯啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰 基}_胺基）-丁酿基]-六氮^比17井-1-竣酸乙基酉旨 將165毫克的DMAP及260毫克的EDC加入至溶解 於6毫升的DCM内之900毫克的4-[(S)-4-羧基 15 -2-( {4-[2-((8)-2-壞丁基胺基曱酿基-ϋ比咯咬-1 -基)_2_氧代_ 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-胺基)-丁醯基]-六氫吼畊小 羧酸乙基酯溶液後，加入420毫克的丁-1-醇，在室溫下將 反應混合物授拌16小時，減壓下除去溶劑，殘留物藉由 製備性HPLC純化(C18反相管柱，使用帶有0.1°/〇TFA之 20 水/MeCN梯度溶離），將含有產物之劃分濃縮並予以冷凍 乾燥，製得一種白色固體，取得的產物為其三氟乙酸鹽型 式，將固體溶解於8毫升的水/乙腈之混合物内，加入2 毫升的1M鹽酸水溶液，再次將溶液冷凍乾燥，製得其鹽 酸鹽型式之產物。 -241 - 200848042 收量：571 毫克 MS (ES+): m/e= 737. 實例239·· 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼咯 。定-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥淋-2-幾基卜胺基)-4-戍 5 氧i基綠基-丁酿基]-六氮ϋ比1^井-1 -竣酸乙基S旨 此標題化合物之製備係根據描述於實例237中之方 法，不同處為使用戊-1-醇代替使用曱醇。MS (ES+): m/e -751. ίο 實例240: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吡咯 σ定-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-啥琳-2-辣基}-胺基)-4-異 丙氧基羰基-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 對10毫升溶解於2-丙醇之飽和的鹽酸溶液，加入400 毫克的4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-15 0比咯σ定-1 -基）-2-乳代-乙氧基]-7-曱基-啥淋-2-綠基}-胺 基)-丁醯基]-六氳吡畊-1-羧酸乙基酯，將混合物攪拌16小 時後，加入30毫升的曱苯，減壓下除去溶劑，殘留物藉 由製備性HPLC純化(C18反相管柱，使用帶有0.1%TFA 之水/MeCN梯度溶離），將含有產物之劃分濃縮並予以冷 20 凍乾燥，製得一種白色固體，將此固體溶解於8毫升的水 /乙腈之混合物後，加入2毫升的1M鹽酸水溶液，再次將 之進行冷凍乾燥，製得呈其鹽酸鹽型式之產品。 收 量·· 371 毫克 MS (ES+): m/e = 723. -242- 200848042 實例241: 4-[(S)-2-({4<2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-η比咯 咬-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-啥琳-2-幾基}-胺 基）-4-(1-乙基-丙氧基域基）-丁酿基]-六氮吼σ井-1 -竣酸乙基 酯 5 此標題化合物之製備係根據描述於實例237中之方 法，不同處為使用戊-3-醇代替使用曱醇。MS (ES+): m/e =751. 實例 242·· 4-[(S)-4-環丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基 1〇 胺基曱醯基-吼咯啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2- 羰基}-胺基)-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例237中之方 法，不同處為使用環丁醇代替使用曱醇。 MS (ES+): m/e =735. 15 實例243·· 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼咯 咬-l-基)-2-乳代-乙氧基]-7-甲基查琳-2 -搂基}-胺基)-4-環 戊基氧羰基-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例237中之方 2〇 法，不同處為使用環戊醇代替使用甲醇。 MS (ES+): m/e =749· 實例244: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基·吼咯 咬-1-基)-2-氧代-乙乳基]-7-甲基-啥琳-2-幾基}-胺基)-4-環 -243 - 200848042 丙基甲氧基綠基-丁酸基]-六鼠17比17井-1-竣酸乙基酉旨 將165毫克的DMAP及260毫克的EDC加入至溶解 於6毫升的 DCM之900毫克的4-[(S)-4-羧基 -2-( {4-[2-((S)-2-i^ 丁基胺基甲酸基-ϋ比嘻咬-1 -基)-2 -氧代-5 乙氧基]-7-甲基-啥琳-2 -綠基}-胺基)-丁酿基]-六氮吼ϋ井-1 _ 羧酸乙基酯溶液，再加入408毫克的環丙基-曱醇，反應 混合物在室溫下被攪拌16小時，減壓下除去溶劑，殘留 物藉由製備性HPLC純化（C18反相管柱，使用帶有 0.1%TFA之水/MeCN梯度溶離），將含有產物之劃分濃縮 1〇 及冷凍乾燥，製得一種白色固體，呈其三氟乙酸鹽型式， 將此固體溶解於8毫升的水/乙腈之混合液，加入2毫升 之1M鹽酸水溶液，再將溶液進行冷凍乾燥，製得呈其鹽 酸鹽型式之產物。 收量：507毫克 MS (ES+): m/e二 735. 15 實例245: 4-[(S)-2_({4-|；2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-口比咯 咬-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-叛基}-胺 基）-4-(印滿-5-基氧搂基）-丁酿基]-六鼠utb ^井-1 -竣酸乙基酉旨 將92毫克的DMAP及144毫克的EDC加入至溶解於 2〇 6 毫升的 DCM 中之500 毫克的 4-[(S)-4-羧基 -2-({4-[2-((8)-2-壞丁基胺基曱酿基-0比洛°定-1-基)-2-氧代-乙乳基]-7-曱基-17奎琳-2 -被基}-胺基)-丁酿基]-六氮井-1_ 羧酸乙基酯溶液後，加入422毫克的茚滿-5-醇，在室溫下 將反應混合物攪拌16小時，減壓下除去溶劑，殘留物藉 -244- 200848042 由製備性HPLC純化(C18反相管柱，使用帶有〇.l%TFA 之水/MeCN梯度溶離），含粗製品之劃分被濃縮後及冷凍 乾燥’製得一種白色固體，為其一種三氟乙酸鹽，此固體 被溶解於8毫升的水/乙腈之混合液内，加入2毫升的1M 之鹽酸水溶液，將溶液再次進行冷凍乾燥，製得呈其鹽酸 鹽型式之產物。收量：296毫克 MS (ES+): m/e= 797. 實例246: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-π比咯 疋基)-2-乳代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-幾基}-胺基)-4-環 戊基甲氧基羰基-丁醯基]-六氫吼畊_；μ羧酸乙基酯 將161毫克的DMAP及253毫克的EDC加入至溶解 於6毫升的DCM之750毫克的4-[(S)-4-羧基 "2-({4_[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基比洛ϋ定小基）_2_氧代一 乙氧基]-7-甲基-啥啉-2-羰基卜胺基)_丁醯基]六氫吡畊+ 綾酸乙基酯溶液，然後加入552毫克的環戊基-曱醇，在 室溫下將反應混合物攪拌16小時，減壓下除去溶劑，殘 留物藉由製備性HPLC純化(C18反相管柱，使用帶有 〇.l%TFA之水/MeCN梯度溶離），含粗製品之劃分被濃縮 後及冷凍乾燥，製得一種白色固體，以其三氟乙酸鹽型式 被取得，此固體被溶解於8毫升的水/乙腈之混合液内， 加入2毫升的1M之鹽酸水溶液，將溶液再次進行冷凍乾 燥，製得呈其鹽酸鹽型式之產物。 收量：57〇"毫克 MS (ES+): m/e^1 763· -245· 200848042 實例247: 4-[(S)_2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺基甲醯基-π比咯 啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]_7_氟_啥啉-2_羰基}_胺基)_4_乙氧 基幾基-丁酸基]-六氫Π比。井小缓酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例222中之方法，不同 5 處為使用4-[(S)_4-羧基_2-({4_[2-((S)_2-環丙基胺基曱醯基 比咯啶-1_基)1氧代-乙氧基]_7_氟-啥啉1羰基}_胺基> 丁醯基]-六氫吨u井-1-叛酸乙基醋代替使用4-[(s)-4-竣基 -2-({7-氟-4-0氧代-2-((S)-2-丙基胺基曱醯基-π比咯啶_i_ 基）-乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基)_丁醯基卜六氫吼,井+缓 10 酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 699. 實例248·· 4-{(S)-4_乙氧基羰基-2_[(7-氟-4-{2-氧代 -2-[(S)-2十比咯啶_1_羰基）_吼咯啶小基]_乙氧基卜啥琳_2_ 幾基）-胺基]-丁醯基}-六氫咐^井-1-叛酸乙基酯 15 此標題化合物之製備係根據實例222中之方法，不同 處為使用 4-{(S)-4-叛基-2-[(7-氟_4-{2-氧代-2-[(S)_2-(n比口各 m炭基)-σ比咯咬-1-基]-乙氧基}-喹琳-2-羰基)_胺基]_丁 醯基卜六氫吼畊-1-叛酸乙基酯代替使用4·[〇屯緩基 -2-( {7-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基胺基甲醯基_吡咯啶一^ !〇 基）_乙氧基l·喹啉_2-羰基}-胺基）-丁醯基]-六氫π比畊_丨·綾 酸乙基酯。 MS (ES+): m/e=713· 實例249·· 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2_環丁基胺基甲醯基^比略 咬-1-基）-2·氧代-乙氧基>7-曱基·喹啉_2_幾基卜胺 -246- 200848042 酉&基]•六氫^比畊羧 基）-4-(2-嗎琳-4-基_乙氧基幾基）_ 丁 酸乙基酉旨
實例237中之方 使用甲醇。 MS 5 此標題化合物之製備係根據描述於 法’不同處為使用2-嗎淋-4_基-乙醇代铁 (ES+)·· m/e = 794· :i 2 : 環丁基胺基甲酿基♦各 :-1-基)-2-氧代-乙氧基]•”基_喹啉_2_羰基卜胺 基）-4-(i-嗎琳-4-基甲基-丙氧基幾基）叮酿 } 畊-1-羧酸乙基酯 ^ 此標題化合物之製備係根據描述於實例237中之方 法，不同處為使用1·嗎琳·4_基_丁_2_醇代替使用 MS (ES+): m/e = 822. 15 實例251: 4[⑻-2_({4-[2-(⑻I環丁基胺基甲酸基-吼略 、^基)-2_氧代-乙氧基]_7_甲基-喧琳-2-幾基}_胺基)_4_環 己氧基羰基-丁醯基]-六氫吡畊羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例237中之方 法，不同處為使用環己醇代替使用甲醇。MS(ES + ).m/e 2〇 = 763· 貫例252: 4·[⑻-4_苯甲氧基羰基-2-({4-[2_((s)-2-環丁基 胺基甲酿基“比洛咬+基)_2_氧代_乙氧基]_7_甲基_喧琳_2_ 羰基}-胺基)-丁醯基]_六氫吡畊羧酸乙基酯 -247- 200848042 將161毫克的DMAP及253毫克的EDC加至溶解於 6 毫升 DCM 之 750 毫克的 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-壞丁基胺基曱酸基比咯咬-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-口查琳-2-幾基}-胺基)-丁酸基]-六氮utb p井-1 -叛酸乙基醋的溶 5 液，然後加入596毫克的苯基-甲醇，在室溫下攪拌16小 時，減壓下除去溶劑，殘留物藉由製備性HPLC純化(C18 反相管柱，使用帶有0.1%TFA之水/MeCN梯度溶離），將 含有產物之劃分濃縮並冷凍乾燥，製得一種白色固體，為 其三氟乙酸鹽型式，將此固體溶解於8毫升的水/乙腈之 1〇 混合物，加入2毫升的1M鹽酸水溶液，再次進行冷;東乾 燥，製得呈其鹽酸鹽型式之產物。 收量：555毫克 MS (ES+): m/e二 771. 實例253: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼咯 15 σ定-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-啥淋-2-幾基}-胺基)-4-異 丁氧基羰基-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯
此標題化合物之製備係根據描述於實例237中之方 法，不同處為使用2-曱基-丙小醇代替使用曱醇。 MS (ES+): m/e = 737· 20 實例254·· 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺基曱醯基-吼咯 ϋ定-1 -基）-2-氧代-乙乳基]-6-氟-7-曱基-啥咐-2-魏基}-胺 基)-4-乙氧基綠基-丁酿基]-六氮。比^井-1 -竣酸乙基@旨 此標題化合物之製備係根據實例222中之方法，不同 -248 - 200848042 處為使用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺基曱醯基 -σ比咯咬-1-基)-2-乳代-乙氧基]-6 -氣-7-甲基-啥琳-2-幾基}_ 胺基)-丁酿基]-六鼠吼17井-1 -竣酸乙基S旨代替使用4-[(S)-4_ 羧基-2-({7-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基胺基甲醯基_吼咯啶 5 -1-基）-乙氧基]-。奎琳-2-搂基}-胺基)-丁酸基]-六氮。比。井-1- 羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 713· 實例255: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基j比咯 咬-1 -基）-2-氧代-乙乳基]-6-氟-7-甲基-啥琳-2-叛基}-胺 1〇 基)-4-乙氧基祿基-丁酿基]-六鼠ϋ比哎-1 -竣酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例222中之方法，不同 處為使用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基 -ϋ比嘻σ定-1 -基）-2-乳代-乙氧基]-6-氣-7-曱基-啥琳-2-搂基} _ 胺基)-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯代替使用4-[(S)-4-15 羧基-2-({7-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基胺基曱醯基比咯啶 -1-基）-乙氧基]-啥琳-2 -搂基}-胺基）-丁酸基]-六氮^比。井-1-羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 727. 實例256·· 4-{(S)-4-乙氧基羰基-2-[(6-氟-7-曱基-4-{2-氧 20 代-2-[(S)-2-(0比略σ定-1-祿基）-ϋ比洛咬-l -基]-乙氧基}-啥琳 -2-搂基)-胺基]-丁酸基}-六鼠σ比11井-1 -竣酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例222中之方法，不同 處為使用4-{(S)-4-叛基-2-[(6-氟-7-曱基-4-{2-氧代 -2-[(S)-2-(0比洛咬-1 -域基）-°比嘻咬-1 -基]-乙乳基}-啥琳-2_ -249- 200848042 羰基）-胺基]-丁醯基卜六氫吼畊-1-羧酸乙基酯代替使用 4-[(S)-4-羧基-2-( {7-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基胺基甲醯 基比略唆-l-基）-乙氧基]-嗜琳-2-幾基}-胺基）-丁酿基]_六 氫吡畊-1·羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 727. 5 實例257: 4-{(S)-4-乙氧基羰基-2-[(7-曱基-4-{2-氧代 -2-[(8)-2-(11比咯唆-1-幾基）-11比咯咬-1-基]-乙氧基}_啥淋-2-羰基)-胺基]-丁醯基}-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例222中之方法，不同 1〇 處為使用 4-{(S)-4-羧基-2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)_2_(吡 咯啶-1-羰基）-吼咯啶-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基）-胺基]_ 丁醯基}-六氫吼畊-1 -羧酸乙基酯代替使用4-[(S)-4-羧基 -2-({7-氟-4-[2-氧代-2-((8)-2_丙基胺基曱酿基-π比略咬小 基）-乙氧基]-哇琳-2-幾基}-胺基）-丁酸基]-六氫α比σ井_ 1-致 15 酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 709. % 實例 258: 4-[(s)-3-叛基-2-({4-[2-((S)-2-環 丁基胺基甲酿 基-π比咯咬_ 1 _基）_2_氧代-乙氧基]氟-嗜琳-2-幾基}-胺 基)-丙酸基]-六氫吼u井-1-叛酸乙基酯 20 此標題化合物之製備係根據描述於實例197中之方 法，不同處為使用5-氟-4-羥基-喹琳-2-叛酸及（S)-吼嘻咬 -2-羧酸環丁基醯胺代替使用4-羥基-7-甲基-喹啉-2-羧酸 及（S)-吡咯啶-2-羧酸乙基醯胺。 MS (ES+): m/e = 671. -250- 200848042 實例 259: 4-[(S)-3-羧基_2-({5-氟_4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基 胺基甲醯基-°比咯咬-1-基)-乙氧基]_啥琳_2_幾基卜胺基)_丙 酸基]-六氫°比畊-1-叛酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例197中之方 法，不同處為使用5-氟-4-羥基-喹啉-2-羧酸及（s)_吡咯啶 -2-羧酸丙基醯胺代替使用4_羥基-7-甲基-喹啉-2-羧酸及 (S)^比咯啶-2-羧酸乙基醯胺。 MS (ES+): m/e = Mi 貫例 260: 4-[(S)-4-羧基-2_({5-氟 _7_ 甲基 _4_[2_ 氧代 -2-((S)-2-丙基胺基甲醯基比咯啶小基)_乙氧基]_啥琳_2_ 羰基卜胺基)-丁醯基]-六氫Π比畊_1_羧酸乙基醋 此才示通化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用（S)-吡咯啶-2-鲮酸丙基醯胺及5-氟_4-羥基 -7-曱基-喹啉_2_羧酸代替使用（s)_吡咯啶_2_羧酸環丙基醯 胺鹽酸鹽及4-經基-7-曱基-啥琳_2_羧酸。 MS (ES+): m/e - 687. 實例261: 4-{(S)-4-羧基_2·[(5_氟冬甲基_4_{2_氧代 -2-[(S)-2-(吡咯啶-1-羰基)-吡咯啶^-基]·乙氧基卜喹啉_2_ 爹厌基)-胺基]-丁酸基}-六氫吼U井小叛酸乙基醋
此才示題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用（S)-吡咯啶-2-基-吡咯啶_丨_基_曱酮及5_氟 -4-羥基_7_曱基_喹啉_2_羧酸代替使用（s)_吡咯啶_2_羧酸 環丙基醯胺鹽酸鹽及4-羥基_7_曱基_喹啉_2_羧酸。MS -251 - 200848042 (ES+): m/e = 699. 實例旭：4_[⑻I叛基_2_({4·[2_(⑻_2_環丁基胺基甲酿 基-吡咯啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]_5_氟_7_曱基_喹啉_2_羰 5 基}-胺基)-丁醯基l·六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用（S)-吡咯啶羧酸環丁基醯胺及5_氟_4_羥 基-7-甲基-喹啉-2-羧酸代替使用（S)_吡咯啶_2_羧酸環丙基 酉&胺鹽酸鹽及4-經基-7-曱基-啥琳-2-羧酸。MS (ES+). ίο m/e = 699. 實例 263·· 4_{(S)-3-羧基-2-[(7-甲基_4」2_氧代 _2_[(S)_2七比咯啶小羰基）_σ比咯啶小基]_乙氧基}_喹啉·2_ 幾基)_胺基]-丙醯基}-六氫Π比畊_1_羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例丨中之方 法’不同處為使用（S)-吼洛咬-2-基-吼略咬小基-曱g同代替 使用（S)-吡咯啶-2-羧酸乙基醯胺。MS (ES+): m/e = 667. 實例264: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環戊基胺基曱醯基比嘻 唆小基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基_啥啉_2_羰基卜胺基)_4•乙 氧基羰基-丁醯基]-六氫π比畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例222中之方法，不同 處為使用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環戊基胺基甲醯基 -吼嘻啶-1_基）_2_氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉士羰基卜胺 -252 - 200848042 基)-丁醯基]-六氫吼啩小羧酸乙基酯代替使用4_[(S)_4_羧 基_2-({7-氟-4-0氧代-2-((S)-2-丙基胺基曱醯基-u比咯啶 -1-基;l·乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基)-丁醯基]-六氫π比啡-1· 羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 723. 5 實例 265: 4_[(S)-3-羧基-2-({4-[2_((S)_2_環丁基胺基甲醯 基-吼洛咬-1-基）-2·氧代-乙氧基]-7-氟-喹啉-2-羰基}-胺 基)-丙醯基]-六氫吼畊_1_羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例197中之方 ίο 法，不同處為使用7-氟_4-羥基-喹啉-2-羧酸及（S)-吡咯啶 -2-羧酸環丁基醯胺代替使用4-羥基-7-曱基-喹啉-2-羧酸 及（S)-吡咯啶_2_羧酸乙基醯胺。 MS (ES+): m/e = 671. 實例 266: 4-[(S)_3-羧基-2-({5-氟 _7_ 曱基-4-[2-氧代 15 -2-((S)-2-丙基胺基甲酸基比咯σ定_1_基)_乙氧基]_σ奎琳—2、 魏基}-胺基)-丙醯基]-六氫u比竣酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例197中之方 法，不同處為使用5-氟-4-羥基-7-曱基-喹琳-2-羧酸及〇 吡咯啶-2-羧酸丙基醯胺代替使用4-羥基-7-甲基-啥琳 2〇 羧酸及（S)-吡咯啶-2-羧酸乙基醯胺。 MS (ES+): m/e > 673. 實例 267: 4-{(S)-3-羧基-2-[(5-氣 _7_ 曱基 _4_{2-氧代 -2-[(S)-2-〇b咯啶-1-羰基）」比咯啶小基]_乙氧基卜啥琳 -253 - 200848042 幾基)-胺基]_丙酿基}_六氫π比魏酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例197中之方 法不同處為使用（S)- °比咯σ定-2_基-σ比略^定-1 -基-曱嗣及5一 氟-4-羥基-7-曱基-喹琳-2-羧酸代替使用（s)_吡咯啶-2-羧 酸乙基醯胺及4-羥基-7-曱基-喹啉-2-羧酸。 MS (ES+): m/e = 685. 貝例 268: 4-[(S)-3-緩基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲酸 基-°比咯啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-5-氟-7-甲基-喹啉-2-羰 10 基卜胺基l·丙醯基]-六氫0比畊-1-羧酸乙基酯 此才示遞化合物之製備係根據描述於實例197中之方 法，不同處為使用5-氟-4-經基-7-曱基_啥琳_2_叛酸及（s)_ 吼略啶-2-羧酸環丁基醯胺代替使用4_羥基_7_甲基·啥琳 -2-羧酸及（S)-吡咯啶-2-羧酸乙基醯胺。 MS (ES+): m/e 15 = 685. 實例 269: 4-{(S)-3-羧基-2-[(5-氟-4-{2-氧代_2_[(8)_2_(11比 咯啶-1-羰基)-吼咯啶-1-基]-乙氧基卜喹啉_2_羰基)_胺基]_ 丙醯基}-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 20 此標題化合物之製備係根據描述於實例197中之方 法，不同處為使用5-氟-4-羥基-喹啉_2、羧酸以及（s)_吡咯 啶-2-基-吡咯啶-1-基-甲酮，代替使用4_羥基曱基-喹啉 -2-羧酸以及（S)-吼咯啶-2-羧酸乙基醯胺。 MS (ES+): m/e - 671. -254- 200848042 實例 270: 4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環 丁基胺基甲醯 基j比咯咬-1-基）_2-氧代-乙氧基]各氟冬甲基_哈啉冬羰 基}-胺基)-丙醯基]-六氳吼畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例197中之方 法，不同處為使用6-氟-4-經基-7-甲基-嗟琳_2_敌酸及（s)_ 吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺代替使用4_羥基_7_甲基_喹啉 -2-羧酸及（S)-吡咯啶_2_羧酸乙基醯胺。 MS (ES+): m/e =685. 實例271: 4-{(S)-4-乙氧基羰基_2_[(5_氟_7_甲基_4-{2_氧 代-2-[(S)-2-〇t^ m炭基）_σ比嘻唆_丨_基]_乙氧基}—喹琳 •2-羰基)-胺基]-丁醯基卜六氫吡畊小羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例222中之方法，不同 處為使用4-{(S)-4_致基-2-[(5-氟_7_曱基-4_{2-氧代 -2-[(S)-2-(吡咯啶-1-羰基>吡咯啶+基]-乙氧基卜喹啉_2_ 羰基）_胺基]-丁醯基卜六氫π比畊羧酸乙基酯代替使用 4-[(S)-4-羧基-2-( {7-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基胺基曱醯 基-吼略。定小基)-乙氧基]-喧琳_2省基}•胺基)_丁酸基]_六 氫吡畊-1-羧酸乙基酯。MS (ES+): m/e = 727. 實例272: 4-[(S)_2_({4_[2_((S)_2_環丁基胺基曱酿基_π比咯 啶-1-基）-2-氧代_乙氧基]_5-氟-7_甲基-喹啉_2_羰基卜胺 基)-4-乙氧基羰基-丁醯基]_六氫11比畊羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例222中之方法，不同 -255 - 200848042 处為使用4-[(sm-幾基_2_(μ_[2_(⑻_2_環丁基胺基f酿基 二比咯唆-1-基)-2-氧代-乙氧基]_5_氟_7_甲基_啥琳_2_幾基}· 胺基)-丁醯基]-六氫吡畊_丨_羧酸乙基酯代替使用4_[(s)_4_ 幾基-2-({7-氟-4-[2-氧代-2_(⑻_2_丙基胺基甲醯基_吼咯啶 小基)-乙氧基]-喧琳_2_幾基卜胺基)_丁醯基^氫^比畊小 羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 727. 貫例 273·· 4_{(S)-3遗基-2-[(4_{2-[(S)_2-(乙基甲基_胺基 曱醯基)-啦咯啶基]_2_氧代_乙氧基卜7_曱基-喹啉_2_羰 基)-¾基]-丙酿基}-六氫Π比σ井_1_敌酸乙基醋。 此標題化合物之製備係根據描述於實例197中之方 法，不同處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸乙基-甲基-醯胺代替 使用（S)-吼洛唆-2-叛酸乙基酿胺。 MS (ES+): m/e = 655. 貫例 274: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[(R)-2-((S)-2-環丁基胺基甲 醯基•吡咯啶-1-基）-1_甲基_2_氧代-乙氧基]_7_曱基-喹啉 -2-幾基}-胺基)-丁醯基]-六氫π比畊_；μ羧酸乙基酯 (1) 4-((S)-2-{[4-((R)-l-苯甲氧基羰基_乙氧基)_7_甲基-喹 啉-2-羰基]-胺基}-4-第三-丁氧基羰基-丁醯基)_六氫 吡畊-1-羧酸乙基酯 將1克的4-{(S)-4_第三-丁氧基羰基-2-[(4·羥基_7_曱 基-喹啉-2-羰基）-胺基]_丁醯基}_六氫吼，井_；μ羧酸乙基酯 及341毫克的（S)-2-羥基-丙酸苯甲基酯溶解於15毫升的 -256 - 200848042 THF後’加入744毫克的三苯基-填烷及494毫克的偶氮 :羧酸二乙酯，攪拌2小時，然後加水將反應混合物稀 釋’再以乙酸乙酯萃取，有機層經MgS〇4乾燥，減壓下 /除去/合劑’粗製品藉由層析法，在矽膠上純化，以正庚烷 >乙駄乙知進行流洗，合併含產物之劃分，減壓下除去溶 (⑻4_第二-丁氧基叛基_2_{[4_((R)-1-魏基_乙氧 )甲基-^圭琳-2-幾基]•胺基丁酿基)_六氫吼0井一ι_ 鲮酸乙基酯 其、7將h4克的苯曱氧基羰基-乙氧 ^二I基-啥琳1幾基]-胺基}+第三-丁氧基幾基-丁酿 =，/、虱吡畊羧酸乙基酯溶解於20毫升的乙酸乙酯 / β，制通入氬氣，然後加入140毫克的Pd/c (5_10%)， 人6 ^ ^的壓力）下將混合物擾掉16小時後，反應混 德沾Γ由^ 土㈣以過濾，減壓下除去㈣，減壓乾燥 曰、，其純度足以供進行下一步驟之反應。 收 (h) (S)孓環丁基胺基曱醯基比哈U定_1_叛酸第三_丁基酯 將1·5克的（S)-吡咯啶-1,2-二羧酸丨_第三_丁基酯溶解 於3〇毫升的DMF後，加入948亳克的Η〇ΑΤ、13克的 EDC及495毫克的環丁基胺，在室溫下將反應混合物攪拌 16小時，然後加水，反應混合物以DCM萃取，有機層經 -257- 200848042 以^8〇4乾文孕，、、成 下一步的反應/壓下除去溶劑，粗製品之純度足以供進行 (iv) u.,. A疋羧酸環丁基醯胺 肘件自上一 + 吡咯啶-U羧酸第二驟之粗製的（s)-2-環丁基胺基曱醯基· 升的TFA後!" 丁基酯溶解於10毫升的DCM&5毫 壓下除去溶為攪，3小時，再加70毫升的甲苯稀釋，減 10 15 20 得？Jl-a &奋物與曱苯再進行三遍的共-蒸館’製 付^二鼠乙酸鹽型式之產品。㈣：2克 (V) 4-[(s)| 第=卜 胺基甲醉其一丁氣基幾基-2-({4-[(R)-2-(⑻1環丁基 服土 比咯啶基）曱基_2_氧代-乙氧基 丫基"·啥喊山 7 I 技基卜胺基）-丁酸基]-六氳0比_-1-緩酸 G暴酉旨 將25〇臺古％ j 羧基_乙氧基)-7-Γ美第三-丁氧基Μ基冬{[4_((R)_1-啡-l-羧盆心、土^圭啉羰基]-胺基}•丁醯基)-六氫吡 夂土^曰溶解於2.5毫升的DCM後，加入96毫克 的tUC、92臺古沾τ >·> 毛兄的五氟酚，將反應混合物攪拌2小時， 再力入117笔克的（s)_吡咯啶_2_羧酸環丁基醯胺三氟乙酸 鹽及洛解在2毫升的Dcm中之192毫克的NEM，2小時 後加水稀釋反應混合物，經由一種chem elut⑧筒過濾，以 乙酸乙S旨溶離後，減壓下除去溶劑，分離得的粗製品之純 度足以供進行下一步的反應。 -258 - 200848042 (vi) 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[(R)-2-((S)-2_環丁基胺基甲醯基· °比咯啶-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]_7_甲基-喹琳_2_ 羰基}-胺基)-丁酿基]-六氫π比畊_ι_竣酸乙基酯 將前一步驟質得之4-((S)_4_第三-丁氧基羰基 5 e2-{[4-((R)-：U羧基-乙氧基甲基-喹啉-2-羰基]-胺基}- 丁醯基)-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯溶解於14毫升的DCm 後’在常溫下，加入〇· 1毫升的TFA，2小時後，加入20 毫升的曱苯，減壓下除去溶劑，殘留物藉由製備性HPLc 純化((^18反相管柱，使用帶有〇1%丁17八之水/]^^(^^梯度 1〇 溶離）’將含有產品的劃分濃縮及冷康乾燥，製得一種白 色固體’產品為一種三說乙酸鹽。 收量：17毫克 MS (ES+): m/e= 695. 實例275: 4-[(S)-4-乙氧基羰基_2〇氟_7_甲基|[2_氧 15 代冬((S)冬丙基胺基曱醯基-吼咯啶-1-基）-乙氧基]-喹啉 -2-幾基}-胺基)-丁醯基]-六氫。比0井_1—叛酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例222中之方法，不同 處為使用4_[(S)-4-羧基_2_({5-氟-7-曱基-4_[2-氧代 -2_((S)-2-丙基胺基曱酿基-吼咯啶基)_乙氧基]_σ奎啉_2_ 20 羰基卜胺基）_ 丁酸基l·六氫11比畊-1-羧酸乙基酯代替使用 4-[(S)-4-羧基-2-({7-氟-4-[2-氧代_2-((8)-2-丙基胺基曱醯 基-吼咯啶-1-基）-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基)-丁醯基]_六 氳吡畊-1-羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e= 715. -259- 200848042 實例276: 4-{(8)·3僅基娜n甲基冰 炭基各咬小基]-乙氧基卜喧琳-2-叛基)*基]-丙酉进基卜六氫nttn井]_羧酸乙基酯 5 此標題化合物之製備係根據描述於實例197中之方 法’不同處為❹6|4名基_7_甲基㈣领酸及⑻. 料咬-2-基·吼略咬+基_甲_代替使用4_經基甲基-喧 淋-2-羧酸及⑻_D比略唆_2_羧酸乙基酿胺。M + m/e = 685. 10 』277. 4'[⑻-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基胺基甲醒基_ 吡咯唆小基)-2-氧代-乙氧基]_7_氟_啥琳士幾基卜胺基)_ 丙酿基]-六氫吡畊-1_羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例197中之方 法，不同處為使用7-氟-4_羥基-喹啉-2-羧酸代替使用4-15 羥基-7-甲基-喹啉_2-羧酸。MS (ES+): m/e = 645. 實例 278..4-[(S)_3-竣基_2-({7-|l-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基 胺基甲醯基-吼咯啶-丨-基)—乙氧基]_喹啉_2_羰基}_胺基)_丙 醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 0 此標題化合物之製備係根據描述於實例197中之方 法’不同處為使用7-氟-4-羥基-喹啉-2-羧酸及（S)-吡咯啶 -2-羧酸丙基醯胺代替使用4_羥基-7_甲基_喹啉羧酸及 (S)-吼咯啶-2-羧酸乙基醯胺。 MS (ES+): m/e = 659. -260- 200848042 實例279: 4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺基甲醯 基-ϋ比咯咬-1 -基）-2-氧代-乙乳基]-7-氣-哇琳-2-搂基}-胺 基)-丙酸基]-六鼠17比^井-1 -竣酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據描述於實例197中之方 5 法，不同處為使用7-氟-4-羥基-喹啉-2-羧酸及（S)-吡咯啶 -2-羧酸環丙基醯胺代替使用4-羥基-7-甲基-喹啉-2-羧酸 及（S)-吡咯啶-2-羧酸乙基醯胺。 MS (ES+): m/e = 657. 實例280: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺基曱醯 10 基-11比p各咬-1 -基）-2-乳代-乙氧基]-奈-2-被基}-胺基）-丁酉备 基]-六鼠ϋ比ϋ井-1_竣酸乙基酉旨 (i) 2-苯曱二基-丙二酸二乙基酉旨 將12.8克的乙酸鈉溶解於140毫升的乙醇後，在50°C 下，歷經1小時，滴入溶解於35毫升乙醇之10.0克的苯 15 曱醛及17.4克的丙二酸二乙基酯之溶液，加熱迴流12小 時，冷卻至室溫，減壓下蒸發除去一半的溶劑，加入200 毫升的水予以稀釋，以濃鹽酸將反應混合液酸化至pHl， 再以乙酸乙酯萃取，有機層經MgS04乾燥，減壓下蒸發 除去溶劑，粗製品之純度足以供進行下一步的反應。 20 (ii) 4-乙酸基-奈-2 -竣酸乙基酉旨 將24克的2-苯曱二基-丙二酸二乙基酯溶解於60毫 升的乙酸酐後，加入7.5克的乙酸鈉，加熱迴流5小時， 冷卻至室溫後，加水稀釋並以乙酸乙酯萃取，合併有機 -261 - 200848042 層，以飽和的碳酸氳鈉水溶液洗滌三遍，有機層以MgS04 乾燥，減壓下除去溶劑，粗製品之純度足以供進行下一步 的反應。 5 (iii) 4-羥基-萘-2-羧酸 將18.5克的4-乙酸基-萘-2-羧酸乙基酯溶解於10〇毫 升的乙醇/水(9:1)後，加入240毫升的lMNaOH，在室溫 下攪拌2天，然後以稀鹽酸將反應混合物酸化至pH 2， 沈澱出產物，過濾收集並進行減壓乾燥。收量：13.7克 10 (iv) 4-{(S)-4-弟二_丁氧基幾基_2_[(4_經基-萘_2_幾基)_胺 基]-丁醯基}-六氫咐^井_；^魏酸乙基酯 將630毫克的4-羥基-萘_2_羧酸及1;1克的4_((幻_2_ 月女基-4-第二-丁氧基羰基_丁醯基)_六氫吡畊小羧酸乙基酯 15 溶解於3毫升的DMF段，加入512毫克的H0BT及641 $克的脈’在室溫下授拌4小時，錢加水將反應混合 物稀釋’再以DCM萃取，有機層經啦〇4乾燥，減壓下 除去溶劑，粗製品藉由層析法，在石夕膠上純化，以正庚烧 _^&乙8日（1/2)進行机洗，合併含產物之劃分，減壓下除 去溶劑。收量：246毫克 (V) 4-[⑻·4·羧基·2·({4_[2_(⑻_2_環丙基胺基曱醢基_吼 洛°疋-1-基)-2-氧代-乙氧基]•萘_2_幾基卜胺基丁醯 基]_六氫吼啡-1-羧酸乙基酷 -262· 200848042 將100毫克的（S)-l-(2-溴-乙醯基)-吡咯啶-2-羧酸環丙 基醯胺及93毫克的4-{(S)-4-第三-丁氧基羰基-2-[(4-羥基-萘-2-羰基)-胺基]-丁醯基卜六氫吼畊-1-羧酸乙基酯溶解於 2毫升的DMF後，加入118毫克的碳酸鉋並將反應混合 5 物加熱至80°C，經5小時，然後加水稀釋，經由chem elut® 筒過濾，以乙酸乙酯溶離，減壓下除去溶劑，殘留物被再 溶解於1毫升的DCM及0.2毫升的TFA中，在室溫下16 小時後，加入10毫升的甲苯，減壓下除去溶劑，殘留物 藉由製備性HPLC純化(C18反相管柱，使用帶有0.1 %TFA ίο 之水/MeCN梯度溶離），含粗製品之劃分被濃縮後，冷凍 乾燥，製得一種白色固體。 收量：40毫克 MS (ES+): m/Q= 652. 實例 281: 4-{(S)-4-羧基-2-[(6,7-二甲基-4-{2-氧代 15 -2-[(S)-2-(11比洛咬-1 -綠基）-^比洛17定-1 -基]-乙氧^基}-啥琳-2- 羰基)-胺基]-丁醯基}-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用（S)-°tb咯σ定-2 -基-11比洛咬-1 -基-曱嗣及4 -輕基 -6,7-二甲基-喹啉-2-羧酸代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙 2〇 基醯胺鹽酸鹽及4-羥基-7-甲基-喹啉-2-羧酸。MS (ES+): m/e = 695. 實例282: 4-{(S)-4-乙氧基羰基-2-[(7-曱基-4-{2-氧代 -2-[(S)-2-(2,2,2-二氣-乙基胺基曱酸基）-ϋ比嘻咬-l -基]-乙 -263 - 200848042 氧基}-喹啉-2-羰基)-胺基]-丁醯基}-六氫吼畊_1_羧酸乙基 酯 此標題化合物之製備係根據實例107中之方法，不同 處為使用4-{(S)-4-第三-丁氧基羰基_2-[(7-甲基-4-{2-氧代 5 4_[⑻-2·(2,2,2-三氟乙基胺基曱醯基）_0比嘻咬小基]_乙 氧基}-啥琳-2-幾基)-胺基]-丁酸基卜六氫吼。井_ι_叛酸乙基 酯代替使用4-[(S)-4-第三·丁氧基羰基_2_({4-[2-((S)-2-環 丙基胺基甲醯基/比咯啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_幾 基}-胺基)-丁醯基]-六氫σ比啡-1-幾酸乙基酯。MS (ES+)· ίο m/e = 737. 實例283: 4-{(8)-2-[(4-{2-[(8)-2-(環丙基曱基-胺基曱醯 基）-°比咯啶-1-基]-2-氧代-乙氧基卜7_甲基_喹啉_2_羰基 胺基]-4-乙氧基幾基-丁酿基}_六氫^比呼-丨-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例1〇7中之方法，不同 15 20 處為使用4-{(S)-4-第三-丁氧基羰基_2_[(4_{2_[⑻_2_(環丙 基甲基-胺基曱醯基）-吼咯啶_：U基]_2_氧代_乙氧基}_7-曱 基-喧琳-2-幾基)-胺基]-丁醯基}_六氫吡π井小魏酸乙基 代替使用 4_[⑻ 基胺基曱醯基-吼咯啶_1_基）_2_氧代_乙氧基]_喹啉_2_羰 基}-胺基）-丁醯基]-六氫吡羧酸乙基酯。 Ms (ES+): m/e = 709· 實例 284: 4-[(S)-4-乙氧基幾 -264- 200848042 -2-((S)-2-丙基胺基曱醯基-吼咯啶，^基)—乙氧基p喹啉_2_ 羰基卜胺基)-丁醯基]-六氫u比畊_1_叛酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例1〇7中之方法，不同 處為使用4-[(S)-4-第三-丁氧基羰基_2_({7_曱基_4_[2_氧代 5 -2-((S)-2-丙基胺基甲醯基-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-喹啉-2- 羰基卜胺基）-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯代替使用 4-[(S)-4·第三-丁氧基羰基-2-({4_[2_((S)-2-環丙基胺基甲 醯基-吼咯啶-1-基）-2-氧代-乙氧基喹啉_2_羰基}_胺基）_ 丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = ίο 725. 貫例 285: 4-[(S)-4-叛基-2_({6,7-二甲基 _4-[2-氧代 -2_((S)-2-丙基胺基〒酸基-π比嘻咬_1_基> 乙氧基]_σ奎琳_2_ 幾基}-胺基)-丁醯基]-六氫吼羧酸乙基酯 I5 此標遞化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用（S)-吼嘻咬-2-叛酸丙基酿胺及4-經基-6,7-一曱基-嗅琳-2-叛酸代替使用（S)-nit嘻咬-2-叛酸環丙基酸 胺鹽酸鹽及4-羥基-7-甲基-喹啉-2-羧酸。 MS CES+): m/e = 683. 20 實例286·· 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_σ比咯 σ疋-1-基)-2-氧代-乙氧基]-5-氟-。奎琳-2-幾基卜胺基乙氧 基幾基-丁酸基]-六氫σ比σ井-1-叛酸乙基醋 此標題化合物之製備係根據實例107中之方法，不同 -265 - 200848042 處為使用4-[(S)_4-第三丁氧基羰基_2-({4-[2-((S)-2-環丁 基胺基甲醯基-η比咯啶-1_基>2-氧代-乙氧基]-5-氟-喧啉-2- 魏基}-胺基）-丁醯基]-六氫^比畊羧酸乙基酯代替使用 4-[(S)-4-第三丁氧基羰基_2-Q4-[>((S)-2_環丙基胺基曱 酿基‘咯啶-1-基)-2_氧代_乙氧基;]_喹啉_2_羰基卜胺基 丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 713. 貫例287: 4-[(S)-2-({4-〇((S)-2-環丁基胺基甲醯基-吡咯 啶小基)-2_氧代-乙氧基]冬就_喹琳冬羰基}_胺基)冬乙氧 基羰基-丁醯基]-六氩吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例1〇7中之方法，不同 處為使用4-[(S)-4-第三-丁氧基羰基_2_({4_[2_((s)_2-環丁 基胺基曱醯基-吼咯啶-1-基)_2_氧代_乙氧基]_6_氟_喹啉_2一 羰基卜胺基）-丁醯基]-六氫吡畊_丨_羧酸乙基酯代替使用 4_[(S)-4-第三-丁氧基羰基-2_({4_[2-((s)_2_環丙基胺基曱 Sik基-吼咯啶-1 -基)-2-氧代-乙氧基]_喹淋_2_羰基卜胺基）_ 丁醯基]-六氫吡畊-1 —羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 713· * 實例 288: 4]⑻-4-羧基-2-[(5,6_ 二氟 _4_{2_ 氧代 -2-[(S)-2-(吡咯啶_丨_羰基）_吡咯啶一-基]—乙氧基卜喹啉_孓 羰基）-胺基;1-丁醯基}_六氫吡畊小羧酸乙基酿 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， -266- 200848042 不同處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸丙基醯胺及5,6-二氟-4- 备基-喹啉-2-羧酸代替使用（s)_吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺 鹽酸鹽及4-羥基-7-曱基-啥啉-2-羧酸。 MS (ES+): m/e =703. 5 貫例289: 4-[(S)-4邊基-2-({4_[2-((S)_2_環丁基胺基甲醯 基比略咬-1-基)-2-氧代-乙氧基]_5,6_二氟-喹啉-2-羰基}_ 胺基)-丁醯基l·六氫ϋ比畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 1〇 不同處為使用（S)_吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺及5,6_二氟 -4-羥基-喹啉_2_羧酸代替使用（s)_吡咯啶_2_羧酸環丙基醯 胺鹽酸鹽及4-羥基-7-甲基-喹啉_2_羧酸。 MS (ES+): m/e - 703. 15 實例 290:4-[⑻-4-羧基-2-( {5,6_ 二氟 _4_[2_ 氧代 _2_(⑻_2_ 丙基胺基曱醯基-吡咯啶_丨_基）_乙氧基]-喹啉_2_羰基卜胺 基)-丁 Si&基]-六氫Π比Π井-1_敌酸乙基醋 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸丙基醯胺及5,6_二氟_4_ 20 經基-喧琳_2-羧酸代替使用⑻“比咯咬-2-叛酸環丙基酸胺 鹽酸鹽及4-羥基-7-曱基-喹啉_2_羧酸。Ms (ES+): m/e-691. * 貫例 291: 4-[(S)-4-_-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯 -267- 200848042 基j比咯啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]_6,7_二甲基_喹啉_2_羰 基}-胺基）-丁酸基]-六氫0比。井-1_幾酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據描述於實例3中之方法， 不同處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺及4_羥基 -6,7-二甲基-喹啉_2_羧酸代替使用（3)_σ比咯啶_2_羧酸環丙 基1私鹽酸鹽及4-起基-7-甲基-啥琳叛酸。MS (ES+)· m/e = 695. 貫例292·· 4_[(S)-2_({4_[2-((S)_2-環丁基胺基甲醯基^比略 啶-1-基）-2-氧代_乙氧基]_6_氟_孓甲基_喹啉_2_羰基卜胺 基)-4-乙氧基羰基-丁醯基]_六氫^比畊羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例1〇7中之方法，不同 處為使用4-[(S：M-第三-丁氧基羰基_2_({4_[2-((s)_2_環丁 基胺基甲醯基-吼咯啶-1-基)_2—氧代_乙氧基]_6_氟_5_甲基-喹啉-2-羰基}-胺基)-丁醯基]_六氫啦畊_丨_羧酸乙基酯代替 使用4-[(S)_4-第三_丁氧基羰基_2_({4_[2_(⑻士環丙基胺 基甲醯基-吡咯啶-1-基)-2-氧代乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺 基）-丁酸基]-六氣^比^井小羧酸乙基g旨。MS(ES+):m/e = 727. 貫例 293: 4-[(S)-2-({4_[(R)_2-((S)-2-環丁 基胺基甲醯基_ 吡咯啶-1-基）-1-甲基-2-氧代-乙氧基]_7-曱基_喹啉_2_羰 基}-胺基)-4-乙氧基幾基-丁酿基]_六氫17比畊魏酸乙基酯 對3耄升浴解於乙醇之鹽酸飽和的溶液，加入ι5〇毫 -268 - 200848042 克的 4-[(S)-4-第二-丁氧基幾基-2-({4-[(R)-2-((S)-2-J^ 丁 基胺基曱酿基-ϋ比咯咬-1-基)-1 -曱基-2-乳代-乙氧基]-7-曱 基-啥琳-2-綠基}-胺基）-丁酸基]-六氮吼11井-1 -竣酸乙基 酯，將混合物攪拌2小時後，加入20毫升的曱苯，減壓 5 下除去溶劑，殘留物與曱苯一起共-蒸餾兩次，再藉由製
備性HPLC純化（C18反相管柱，使用帶有0.1%TFA之水 /MeCN梯度溶離），含粗製品之劃分被濃縮後，冷凍乾燥， 製得一種白色固體，將其溶解於8毫升之一種水/乙腈之 混合物内，加入2毫升的1M鹽酸水溶液，再次冷康乾燥， 1〇 製得呈其鹽酸鹽型式之產物。 收量：135毫克 MS (ES+): m/e 二 723· 實例 294: 4_[(S)-4-羧基-2-({4_[(R)-2-((S)-2-環戊基胺基 甲酸基-11比洛咬-1 -基)-1 -曱基-2-乳代-乙乳基]-7-曱基-啥琳 15 -2 -碳基}-胺基）-丁酿基]-六鼠吼^1井-1-竣酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據描述於實例274中之方 法，不同處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環戊基醯胺代替使用 (S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e二709. 2〇 實例 295: 4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-環戊基胺基曱醯基- 口比洛17定-1 -基）-1 -甲基-2 -氧代-乙氧基]-7-曱基-口奎琳-2 -綠 基胺基)-4-乙氧基辣基-丁酿基]-六氮13比ϋ井-1 -竣酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例107中之方法，不同 處為使用 4-[(S)-4-弟二-丁氧基搂基-2-( {4-[(R)-2-((S)-2_ -269 - 200848042 環戊基胺基曱酿基比17各咬-1-基）-1-甲基-2-氧代-乙氧 基)-7-甲基-喹啉-2-羰基卜胺基)-丁醯基]-六氫吡畊-1-竣酸 乙基酯代替使用4-[(S)-4-第三-丁氧基羰基 -2-({4-[2-((S)_2-環丙基胺基曱醯基-吼咯啶-1-基>2-氧代_ 乙氧基]-17查琳-2-叛基}-胺基)-丁酿基]•六氯σ比η井-1-叛酸乙 基酯。 MS (ES+): m/e = 737· 實例 296·· 4-{(S)-4-羧基-2-[(7-曱基_4-{(R)_l_ 曱基_2_氧代 -2-[(S)-2-(六氣吼咬-1-幾基）』比咯咬-1 -基]—乙氧基} _啥琳 -2-幾基)-胺基]-丁酷基}-六氳吼。井-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據描述於實例274中之方 法，不同處為使用六氳吡啶-1-基-(S)-吡咯啶_2_基_甲顯]代 替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS CES+): m/e =709. 貫例297: 4-{(S)-4-乙氧基魏基_2-[(7-甲基-4_{(R)_1甲基 *"2-氧代-2-[(S)-2-(六氫σ比咬-1-炭基）_ u比P各咬_ι_基]_乙氧 基卜啥琳-2-幾基)-胺基]_丁酸基}-六氳u比σ井_ι_叛酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例1 〇7中之方法，不同 處為使用4-{(S)-4-第三-丁氧基羰基_2_[(7_甲基·4_{(R)小 甲基-2 -氧代-2-[(S)-2-(六氫σ比咬_ 1 _幾基）_^比ρ各咬_卜基]_乙 氧基卜喹琳_2-羰基)-胺基]-丁醯基卜六氫吼11井_1_敌酸乙基 酯代替使用4-[(S)-4-第三-丁氧基羰基_2_({4_[孓((s)_2_$ 丙基胺基甲醯基-吡咯啶-1-基)-2-氧代-乙氧基喹啉_2_羰 -270- 200848042 基}-胺基)-丁醯基]-六氫呢畊-丨-羧酸乙基酯。Ms (ES+) m/e = 737. 實例298·· 4-[(s)_4-叛基七((7_甲基曱基_2_氧代 -2-((S)-2-丙基胺基曱醯基_,比咯啶基)_乙氧基]-喹啉_2_ 罗炭基}-胺基)-丁酸基]-六氫π比敌酸乙基醋 此標題化合物之製備係根據實例274中之方法，不同 處為使用六氫吡啶-1-基-(S)-吡咯啶_2_基_甲酮代替使用 (S)-吼洛咬-2-魏酸丙基醯胺。 MS (ES+): m/e = 683. 實例299: 4-[(S)-4-乙氧基羰基_2_({7_曱基_4_[⑻小甲基 -2-氧代-2_((S)-2-丙基胺基曱醯基_。比咯啶_丨_基)_乙氧基]_ 喹啉-2-羰基卜胺基)-丙醯基;]_六氫吡畊_丨_羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例1〇7中之方法，不同 處為使用4-[(S)-4-第三·丁氧基羰基_2_({7•甲基 曱基-2-氧代-2-((S)-2-丙基胺基曱酿基-吼17各12定_1_基)_乙氧 基]0圭琳-2-.基}-胺基）-丁醯基]_六氫吼0井_1_竣酸乙基酉旨 代替使用4-[(S)-4·第三-丁氧基羰基_2_({4_[2_(⑻_2_環丙 基胺基甲醯基-咐咯啶-1-基>2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰 基}-胺基;l·丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯。MS (ES+), m/e = 711. 實例 300: 4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{(R)-2_[(S)_2·(環丙基曱基_ 胺基甲醯基)-β比洛咬-1-基]-1-甲基_2·氧代_乙氧基卜7_曱某 -271 · 200848042 -喹啉-2-羰基)-胺基]-丁醯基卜六氫吡畊_丨_羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例274中之方法，不同 處為使用（S)-吡咯啶羧酸環丙基甲基_醯胺代替使用 (S)_吡咯啶-2_羧酸丙基醯胺。MS (ES+): m/e = 695. 5 · 實例301: 4_{(S)_2_[(4_{(R)-2_[⑻_2-(環丙基曱基-胺基曱 醯基)-吼咯啶-1-基]-1_甲基_2_氧代_乙氧基}_7-甲基-喹啉 -2-羰基胺基]-4-乙氧基羰基_丁醯基}_六氫吡畊_丨_羧酸 乙基酉旨 10 此標題化合物之製備係根據實例107中之方法，不同 處為使用4-{(S)-4-第三-丁氧基羰基 -2-[(4_{(R)-2-[(S)-2-(環丙基甲基_胺基甲醯基)_吼咯啶小 基H-甲基-2-氧代-乙氧基卜7_甲基_喧琳_2_幾基)_胺基]_ 丁醯基}-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯代替使用4_[(s)_4_第三_ 15 丁氧基羰基_2-(丨4-[2-(⑻—2_環丙基胺基甲醯基_吼咯啶小 基）-2-氧代-乙氧基]-喹啉·2_羰基}_胺基)_丁醯基]_六氫吼 畊-1-羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 723. 實例 302: 4-{(S)-4-魏基-2-[(4-{2-[(S)-2-(4,4-二氟-六氣吼 2〇 羰基叫咬+基]氧代-乙氧基}-7-甲基峙啉-2_ 罗厌基)-胺基]-丁醯基}-六氫π比啡羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例57中之方法，不同 處為使用（4,4-二氣-六氫D比咬]•基)傅料咬_2_基-甲酮 代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 Ms -272- 200848042 m/e = 731. 實例 303: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯 基-σ比嘻咬-1-基)-2-乳代-乙氧基]-7-甲基-啥琳-2-幾基}-胺 5 基)-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯 (i) 六氮11比ϋ井-1，4-^一竣酸丁基S旨弟二-丁基酉旨 將15克的六氫吡畊-1-羧酸第三-丁基酯溶解於200毫 升的DCM後，加入18克的三乙基胺，混合物被冷卻至 〇°C，然後慢慢地加入12.1克的氯曱酸丁酯，加完後，反 ίο 應混合物被回溫至室溫，攪拌16小時，然後加入200毫 升的DCM，有機層以0.1M鹽酸水溶液洗滌二遍，再以飽 和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機層經MgS04乾燥且在減 壓下移除溶劑，粗製品之純度足以供進行下一步驟的反 應。 收量：21.9克 15 (ii) 六氫°比畊-1-叛酸丁基酯 將得自前面⑴步驟之21.9克的六氫吡畊-1,4-二羧酸 丁基酯第三-丁基酯溶解於20毫升的DCM後，在室溫下 慢慢地加入30毫升的TFA，16小時後，加入200毫升的 20 甲苯，溶劑在減壓下被移除，分離得的粗製品呈其三氟乙 酸鹽型式且其純度足以供進行下一步驟的反應。 收 量：23克 (iii) 4-((S)-2-苯曱氧基羰基胺基-4-第三-丁氧基羰基-丁醯 -273 - 200848042 基)·六氫咐*畊-1-羧酸丁基酯 將22.4克的（S)七笨甲氧基幾基胺基_戊二酸^第三-酉曰3〇.7克的NEM及21.8克的TOTU溶解於75毫 3 =後，㉔下’加人2q克的六氫帅卜敲酸 夺二*!—11乙n授拌16小時後，反應混合物再以飽 氫鈉水溶液稀釋’以300毫升的乙酸乙酯萃取， 乾的碳酸氫納水溶液洗蘇並經吨叫 ^矛、去/谷劑，粗製品置於矽膠上藉由層析法純 二以正庚烧/乙酸乙_(1/1)溶離，合併含產物 減壓下除去溶劑。收量：33.4克 (lv) 4-((S)-2·胺基_4_第三丁氧基幾基·丁醯 畊-1-羧酸丁基醋 辽 15 將33.4克的4-((S)_2-苯甲氧基羰基胺基-4-第三-丁氧 土羰基*丁醯基)"六氫吡畊-1-羧酸乙基酯溶解於130毫升 的乙，後，強制通入氬氣，然後，加入3 3克的pd/c 10/。）’在3巴壓力下的氬氣層内將混合物攪拌，6小時 後’混合物經由一種矽藻土墊過濾’減壓下除去溶劑，再 於減壓下乾燥後，製得產品，其純度足以供進行下一步驟 的反應。 收量：17.3克 ()4第二_ 丁氧基羰基甲氧基_7_甲基_喹琳_2_羧酸乙美 酯 土 將3.0克的4-羥基-7-曱基-喹啉羧酸乙基酯溶解於 -274- 200848042 20毫升的DMF後，加入3·〇克的碳酸鉀及3·8克的溴-乙 酸第二-丁基酯，予以攪拌16小時，然後，反應混合物被 加水稀釋並以乙酸乙酯（3 X 150毫升）萃取，合併的有機層 經MgS〇4乾燥，減壓下除去溶劑，粗製品之純度足以^ 進行下一步驟的反應。 收量：4·9克 ’、 (vi) 4-叛基曱氧基-7-曱基-喹啉_2_羧酸乙基醋 將得自前一反應步驟(v)中之4.9克的_第三_丁氧基羰 基曱氧基-7-曱基-哇琳-2省酸乙基酉旨溶解於5〇毫二: DCM ^ ’在室溫下加入L5亳升的TFA，16小時後，加 入20毫升的甲苯且溶劑係在減壓下被移除，殘留物 苯被再共·蒸㈣遍’減壓乾燥後，所得產品之純卢及、 供進行下一步驟的反應。 收量：3 8克 又 15 20 ⑽4_[2·(⑻_2_環丁基胺基甲酸基♦各咬七 乙氧基]-7-曱基-啥琳_2德酸乙基醋 虱代_ 將2克的4-羧基甲氧基甲基喧琳_2•驗 解於30毫升的職後，加入3 6克的EDc、3^ = 氟紛、2.2克的NEM，並在室溫下將反應混合= 時，然後，加入溶解於10亳升的dcm之5 |·、 咯务域酸環丁基醯胺三氟乙酸鹽及2ι克的 小時後，反應混合物被加水稀釋並以dcm(3 萃取，^併的有機層經MgS〇4乾燥，姻 ^升） 粗製品置於謂上藉由層析法純化，以正庚貌;乙二 -275« 200848042 的梯度溶離，含產物之劃分被合併後，減壓下蒸發除去溶 劑。 收量：2.5克 (viii)4-[2-((S)-2-壞丁基胺基甲酿基-ϋ比洛咬-1 -基)-2 -氧代_ 5 乙氧基]_7_甲基-喹啉-2-羧酸 將2.5克的4-[2-((8)-2-¾ 丁基胺基甲酿基比咯咬-1 » 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羧酸乙基酯溶解於20 毫升的THF後，加入5.7毫升的1M之氫氧化鈉的水溶 液，並在室溫下攪拌16小時，反應混合物以1M鹽酸中 ίο 和至pH 3，減壓下蒸發除去溶劑，殘留物被溶解於曱醇 /DCM的混合物内，濾除固體，減壓下濃縮濾液，製得的 產品其純度足以供進行下一步驟的反應。 收量：2.0克 (iix)4-[(S)-4-第三-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-環 丁基胺 15 基甲醯基-吼咯啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉
-2-羰基卜胺基）-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯 將500毫克的4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼咯啶 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羧酸及451毫克的 4-((S)-2-胺基-4-第三-丁氧基羰基-丁醯基）-六氫吼畊-1-羧 2〇 酸丁基酯溶解於5毫升的DMF後，加入186毫克的HOBT 及232毫克的EDC，在室溫下將反應混合物攪拌4小時， 然後，反應混合物被加水稀釋並經由一種chem elut®筒過 濾，以乙酸乙酯溶離，減壓下除去溶劑後，分離出產品， 其純度足以供進行下一步驟的反應。 收量：930毫克 -276- 200848042 (ix) 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環 丁基胺基甲醯基-吼 咯咬-1_基）-2-乳代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2 -辕基}-胺 基)-丁酸基]-六鼠吼17井-1-竣酸丁基酉旨 將得自前一反應步驟(viii)之50毫克的4-[(S)-4-第三-5 丁氧基綠基-2-( {4-[2-((S)-2-i| 丁基胺基曱酿基比略咬-1 _ 基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-幾基}-胺基)-丁酿基]_ 六氫吡畊-1-羧酸丁基酯溶解於2毫升的DCM後，在室溫 下加入0.2毫升的TFA，5小時後，加入20毫升的曱苯， 且在減壓下移除溶劑，殘留物藉由製備性HPLC純化（C18 ίο 反相管柱，使用帶有0.1%TFA之水/MeCN梯度溶離），含 產物之劃分被濃縮並被冷凍乾燥，製得一種白色固體，為 其三氟乙酸鹽型式。 收量：6毫克 MS (ES+)·· m/e= 709. 15 實例304: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)_2-環丁基胺基曱醯基-吡咯 咬-1 ·基）-2-乳代-乙氧基]-啥琳-2-叛基}-胺基）-4-經基-丁 隨基]-六氣σ比ϋ井-1 -竣酸乙基酉旨 (i) 4-((S)-4-苯甲氧基-2-第三-丁氧基羰基胺基-丁醯基)- 六氫吡畊-1_羧酸乙基酯 20 將220毫克的（S)-4-苯甲氧基-2-第三-丁氧基羰基胺基 -丁酸、327毫克的NEM及233毫克的TOTU溶解於1.6 毫升的DMF後，加入112毫克的六氫吡畊_1_羧酸乙基酯， 在室溫下攪拌16小時，然後，反應混合物被加入飽和的 碳酸氫鈉水溶液稀釋，經由一種chem elut⑧筒過濾，以乙 -277- 200848042 酸乙酯溶離後，減壓下除去溶劑後，分離出粗製品，其純 度足以供進行下一步驟的反應。 (ii) 4-((S)-2-胺基-4 -苯甲氧基-丁酿基）-六氮^比11 井-1-竣酸 5 乙基酯 將得自前一步驟⑴之325毫克的4-((S)-4-苯曱氧基-2-第三-丁氧基羰基胺基-丁醯基)-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯溶 解於1.2毫升的DCM後，在室溫下加入0.6毫升的TFA， 16小時後，力口入20毫升的甲苯，減壓下除去溶劑，分离隹 ίο 得的粗製品呈其三氟乙酸鹽型式且其純度足以供進行下 一步驟的反應。 收量：389毫克 (iii) 4-苯曱氧基羰基曱氧基-喹啉-2-羧酸乙基酯 將10克的4-羥基-喹啉-2-羧酸乙基酯溶解於300毫升 15 的DMF後，加入10克的碳酸鉀及15.2克的溴-乙酸苯甲 基酯，予以攪拌16小時，反應混合物被加水稀釋並以乙 、 酸乙酯（3 X 150毫升）萃取，合併的有機層經MgS04乾燥， 減壓下除去溶劑，粗製品置於矽膠上藉由層析法純化，以 正庚烷/乙酸乙酯（2/8)溶離，含產物之劃分被合併後，減 2〇 壓下蒸發除去溶劑。 收量：10.2克 (iv) 4-羧基曱氧基-喹啉-2-羧酸乙基酯 將10.2克的4-苯曱氧基羰基甲氧基-喹啉-2-羧酸乙基 酯溶解於200毫升的乙酸乙酯後，強制通入氬氣，然後， -278 - 200848042 加入2克的Pd/C (5-10%)，在4巴壓力下的氫氣層内將混 合物攪拌，16小時後，混合物經由一種矽藻土墊過濾， 相繼以異丙醇、乙腈及DMF洗滌，減壓下除去溶劑，經 減壓下乾燥後，製得粗製品，其純度足以供進行下一步驟 的反應。 收量：8.7克 (v) 4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基4咯啶小基)-2_氧代_ 乙氧基]-啥琳-2-緩酸乙基醋 15 20 將2克的4-羧基曱氧基-喹啉-2-羧酸乙基酯溶解於2〇 ，升的DMF後，加入2·8克的EDC、2.7克的五氟酚，於 室溫下將反應混合物攪拌2小時，然後，加入溶解於1〇 亳升的DMF中之3·1克的（S)_吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺三 氟乙酸鹽及1.7克的NEM，16小時後，加水稀釋並以Dcm $ X 150毫升）萃取，合併的有機層經MgS〇4乾燥並在減 壓下移除溶劑，粗製品被置於矽膠上以層析法純化以正庚 烷/乙酸乙酯進行梯度溶離，含產物之劃分被合併後， 壓下瘵發除去溶劑。 收量·· 1.4克 ㈣4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲驢基』比咯唆+基峰氧t 乙氧基]_喹啉-2-羧酸 將γ克的4·[2_(⑻_2環丁基胺基f酿基％ 了^後A•乙氧基]—棘2-缓酸乙基醋溶解於2〇毫升的 下:=3.3毫升的1M之氫氧化鈉水溶液，It 料16小時’以1河鹽酸將其酸化至…，二： •279- 200848042 品，再經過濾收集，殘留物再與甲苯進行二遍之共-蒸顧， 減壓下乾燥後，粗製品之純度足以供進行下一步驟的反 應。 收量：945毫克 5 (vii) 4-[(S)-4-苯甲氧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基 -σ比咯σ定-1 -基）-2-乳代-乙氧基]-啥琳-2-祿基卜胺基）_ 丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 將200毫克的442-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼咯啶 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羧酸及233毫克的4-((S)-2_ 10 胺基-4-苯曱乳基-丁酿基）-六鼠。比。井-1-竣酸乙基S旨二氣乙 酸鹽溶解於4毫升的DMF後，加入77毫克的HOBT、97 毫克的EDC及1毫升的NEM，然後，在室溫下將此反應 混合物攪拌16小時，然後，反應混合物被加水稀釋，經 由一種chem elut®筒過濾，以乙酸乙酯溶離，減壓下除去 15 溶劑後，殘留物藉由製備性HPLC純化(C18反相管柱， 使用帶有0.1%TFA之水/MeCN梯度溶離），含產物之劃分 被濃縮並被冷凍乾燥，製得一種白色固體，為其三氟乙酸 鹽型式。 收量：448毫克 MS (ES+): m/e= 729. 20 (viii)4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2 -壞 丁 基胺基曱酿基-口比咯咬-1 _ 基)-2-氧代-乙氧基]-啥琳-2-叛基}-胺基)-4-赵基-丁酿 基]-六氮0比。井-1 -竣酸乙基醋 將 580 毫克的 4-[(S)-4-苯曱氧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁 基胺基曱醯基^比咯啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰 -280- 200848042 基卜胺基)-丁醯基 >六氫。比畊-1-羧酸乙基酯及〇·1毫升的 乙酸溶解於2〇毫升的乙醇後，強制通入氬氣，然後，加 入200毫克的Pd/C (5-10%)，在5巴壓力下的氫氣層内將 混合物攪拌，16小時後，反應混合物經由一種矽藻土墊
過滤，且溶劑係在減壓下被移除，殘留物藉由製備性HPLC 純化(C18反相管柱，使用帶有0.1%TFA之水/MeCN梯度 溶離）’含產物之劃分被濃縮並被冷凍乾燥，製得一種白 色固體’為其三氟乙酸鹽型式。 收量·· 206毫克 MS (ES+)： m/e= 639. 10 1例305: 4-[⑻_2_({4_[2_(⑻環丁基胺基f醯基^比咯 = -1-基）-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基）_4_羥基-丁 酿基]六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 礼丞羰基胺基-丁醯基）- 15 20 4_((S)-4-苯甲氧基_2_第三-六氫吼畊_1_羧酸丁基酯 將5克的（S)_4_苯甲氧基_2_第三_ 酸、7.4克的NEM及5.3克的T0TU， 基基 後，在室溫下加入4*8二3=解於35毫升的歷 酸赜，攪拌16丨# ^井―1·羧酸丁基酯三氟乙 “升的乙酸：萃:飽 在減壓下被移除’粗製品被置於:夕::g!〇4乾燥，溶劑係 以正歧/乙酸乙s旨之梯度轉，^ 1由層析法純化， 後，減壓下蒸發除去溶劑。 3產物之劃分被合併 J 收量：6.3克 -281 - 200848042 (ii) 4-((S)-2-胺基-4 -苯甲氧基-丁酸基）-六氮σ比11 井-1-綾酸 丁基酯 將得自前述反應步驟⑴中之6.3克的4-((S)-4-苯曱氧 基-2-第三-丁氧基羰基胺基-丁醯基）-六氫吼畊-1-羧酸丁 5 基酯溶解於24毫升的DCM後，在室溫下加入5毫升的 TFA，5小時後，加入100毫升的甲苯，並在減壓下除去 溶劑，殘留物與曱苯再共蒸餾二遍後，溶解於DCM，經 水洗滌，有機層以MgS04乾燥並在減壓下除去溶劑，分 離得的粗製品呈其三氟乙酸鹽型式且其純度足以供進行 1〇 下一步驟的反應。 收量：6.1克 (iii) 4-{(S)-4-苯曱氧基-2-[(4-輕基-啥琳-2-魏基)-胺基]-丁 醯基}-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯 將1克的4-羥基-喹啉-2_羧酸及2.6克的4-((S)-2-胺 15 基-4-苯曱氧基-丁酿基）-六氮吼17井-1 -竣酸丁基S旨三氣乙 酸鹽溶解於12毫升的DMF後，加入0.8克的HOBT、1.0 克的EDC及1.2克的NEM，在室溫下攪拌16小時，然後， 反應混合物被加水稀釋並以乙酸乙酯萃取，有機層經 MgS04乾燥，減壓下除去溶劑，粗製品自正庚烷與乙酸乙 20 酯的混合物中被沈澱，濾下沈澱，減壓下乾燥，分離得的 產品之純度足以供進行下一步驟的反應。 收量：900毫 克 (iv) 4-{(S)-4-苯甲氧基-2-[(4-第三-丁氧基羰基曱氧基-喹 -282 - 200848042 琳-2 -被基）-胺基]-丁酿基}-六鼠σ比^井-1-竣酸丁基酉旨 將900晕克的4-{(S)-4-苯甲氧基-2_[(4-經基-喧琳-2-搂基）-胺基]-丁酿基}"六鼠^比11井-1-竣酸丁基i旨溶解於6.7 毫升的DMF後，加入587毫克的琮酸鉋及351毫克的溴-5 乙酸第三-丁基酯，在室溫下將反應混合物攪拌5小時， 然後，反應混合物被加水稀釋並以乙酸乙酯萃取，合併的 有機層經MgS04乾燥，減壓下除去溶劑，分離得的產品 之純度足以供進行下一步驟的反應。 收量：1.1克 10 (v) 4-{(S)-4-苯甲乳基-2-[(4-叛基甲氧基-啥琳-2-魏基）_ 胺基]-丁醯基}-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯 將得自前一步驟（iv)之1.1克的4-{(S)-4-苯曱氧基 -2-[(4-第三-丁氧基羰基甲氧基-喹啉-2-羰基）-胺基]-丁醯 基卜六氫吡畊-1-羧酸丁基酯溶解於5毫升的DCM後，在 15 室溫下加入0.5毫升的TFA，18粗製品置於矽膠上藉由層 析法純化，粗製品置於矽膠上藉由層析法純化，16小時 後，加入20毫升的甲苯，且在減壓下移除溶劑，殘留物 被溶解於100毫升的DCM内，經水洗滌，有機層係經 MgS04乾燥，減壓下除去溶劑，分離得的粗製品為其三氟 20 乙酸鹽型式且純度足以供進行下一步驟的反應。 收 量：990毫克 (vi) 4-[(S)-4-苯甲氧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基 -π比17各咬-1-基）-2-氧代-乙氧基]-喧淋-2-幾基}-胺基）_ -283 - 200848042 丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 將990毫克的4-{(S)-4-苯甲氧基、2_[(4羧基曱氧基_ 啥琳-2-羰基)-胺基]_ 丁酿基卜六氫吼畊、U羧酸丁基酯溶解 於5毫升的DCM後，加入631毫克的Edc、19毫克的 5 NEM及607耄克的五氟紛’並在室溫下將反應混合物授 拌2小時，然後，加入溶解在2毫升的Dcm中之48〇毫 克的（S)-吡咯啶-2-叛酸環丁基醯胺三氟乙酸鹽及38()毫克 , 的NEM，3小時後，反應混合物被加水稀釋並以dcm(3 X 150毫升）萃取，合併的有機層經MgS〇4乾燥，減壓下 10 除去溶劑，殘留物藉由製備性HPLC純化(C18反相管柱， 使用帶有0· 1%TFA之水/MeCN梯度溶離）’含產物之劃分 被濃縮並被冷凍乾燥，製得一種白色固體，為其三氟乙酸 鹽型式。 收量：270毫克 15 (vii) 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁 基胺基曱醯基比咯啶-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基)-4-羥基-丁醯 '基l·六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 將 270 毫克的 4-[(S)-4-苯甲氧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁 基胺基甲醯基-吡咯啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]-喹淋-2-羰 2〇 基卜胺基)-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯及0.1毫升的 乙酸溶解於10毫升的乙醇後，強制通入氬氣，然後，加 入10〇亳克的Pd/C(5-10%)，在5巴壓力下的氫氣層内將 混合物攪拌，16小時後，反應混合物經由一種矽藻土墊過 濾’溶劑係在減壓下被移除，殘留物藉由製備性HPLC純 -284 - 200848042 化(C18反相管柱，使用帶有0.1%TFA之水/MeCN梯度溶 離），含產物之劃分被濃縮並被冷凍乾燥，製得一種白色 固體，為其三氟乙酸鹽型式。 收量：76毫克 MS (ES+): m/e= 667. 5 實例306·· 4-[(S)-2_({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基比咯 σ定-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-搂基}-胺基)-4-經 基-丁醯基]-六氫咐^井-1-羧酸乙基酯 (i) 4-{(S)-4-苯曱氧基-2-[(4-羥基-7-曱基-喹啉-2-羰基)- ίο 胺基]-丁醯基卜六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 將1克的4-羥基-7-曱基-喹啉-2-羧酸及1.7克的 4-((S)-2 -胺基-4 -苯甲氧基-丁酿基）-六氮^比11井-1-竣酸乙基 酯三氟乙酸鹽溶解於15毫升的DMF後，加入566毫克的 NEM、753毫克的HOBT及943毫克的EDC，在室溫下 15 擾拌16小時，然後，反應混合物被加水稀釋並以乙酸乙 酯萃取，有機層係經MgS04乾燥，減壓下除去溶劑，自 正庚烷與乙酸乙酯之混合液中沈澱出粗製品，沈澱的產物 藉由過濾收集並在減壓下乾燥，產品之純度足以供進行下 一步驟的反應。收量：1.8克 20 (ii) 4-{(S)-4-苯曱氧基-2-[(4-第三-丁氧基羰基甲氧基-7-曱基-啥琳-2-纟炭基）-胺基]-丁酷基}-六氮σ比ϋ井-1 -叛酸 乙基酯 將1.8克的4-{(S)-4-苯曱氧基-2-[(4-羥基-7-甲基-喹啉 -285 - 200848042 -2 -搂基）-胺基]-丁酿基}-六鼠^比。井-1-竣酸乙基醋溶解於 20毫升的DMF後，加入1.2克的碳酸鉋及723毫克的溴-乙酸第三_丁基酯，在室溫下將反應混合物攪拌2小時， 然後，反應混合物被加水稀釋並以乙酸乙酯萃取，有機層 5 經MgS04乾燥，減壓下除去溶劑，粗製品置於矽膠上藉 由層析法純化，以正庚烧/乙酸乙酯的梯度溶離，含產物 之劃分被合併後，減壓下蒸發除去溶劑。 收量：1.3克 (iii) 4-{(S)-4-苯甲氧基-2-[(4-羧基甲氧基-7-曱基-喹啉-2-1〇 羰基)-胺基]-丁醯基}-六氫吼畊-1_羧酸乙基酯 將前一反應步驟（ii)製得的4-{(S)-4-苯曱氧基-2-[(4-第二-丁氧基幾基曱氧基-7-甲基-啥琳-2-叛基)-胺基]-丁酸 基}-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯溶解入10毫升的DCM後，在 室溫下加入1.5毫升的TFA，3小時後，加入20毫升的曱 15 苯，溶劑係在減壓下被移除，然後，反應混合物被加水稀 釋並以乙酸乙酯萃取，有機層係經MgS04乾燥，在減壓 下移除溶劑，製得的產物為其三氟乙酸鹽。收量：1.2 克 2〇 (iv) 4-[(S)-4-苯曱氧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基 -°比略11定-1-基)-2-乳代-乙氧基]-7-曱基-啥琳_2_搂基}-胺基）-丁醯基]_六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 將1.2克的4-{(S)-4-苯曱氧基-2-[(4-羧基甲氧基_7-曱 基-σ奎琳-2-幾基）-胺基]-丁酷基}-六氮ϋ比σ井-1 -竣酸乙基酉旨 -286- 200848042 溶解於10毫升的DCM後，加入465毫克的EDC、447 耄克的五氟酚及466毫克的NEM，在室溫下將反應混合 物攪拌2小時，然後，加入溶解於4毫升的DCM内之1.1 克的（S>吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺三氟乙酸鹽及466毫克 的NEM，16小時後，反應混合物被加水稀釋並以DCM (3 X 150毫升）萃取，合併的有機層經MgS〇4乾燥，且溶劑 係在減壓下被移除，殘留物藉由製備性HPLC純化(C18 反相管栓，使用帶有0.1%TFA之水/MeCN進行梯度溶 離），含產物之劃分被濃縮並被冷凍乾燥，製得一種白色 固體’為其三氟乙酸鹽型式。 收量：2.5克 (v) 4_[(S)-2_({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吡咯啶小 基)-2_氧代-乙氧基]-7-曱基-σ奎琳-2-幾基}-胺基)-4-經 基、丁醯基]•六氫吡畊小羧酸乙基酯 將 6〇〇 毫克的 4-[(S)-4_苯甲氧基-2-({4-[2-((S)-2·環丁 基胺基甲酿基“比咯啶小基)_2_氧代-乙氧基]_7_曱基啉 -2-m基卜胺基)_丁醯基六氫吼畊小羧酸乙基酯及01毫 升的乙酸溶解於20毫升的乙醇後，強制通入氬氣，然後， 加入200毫克的Pd/c(5-10%)，在5巴壓力下的氫氣層内 將混合物攪拌，16小時後，混合物經由一種矽藻土墊過 滤’溶劑係在減壓下被移除，殘留物藉由製備性HPLC純 化(C18反相管柱，使用帶有0.1%TFA之水/MeCN梯度溶 離），含產物之劃分被濃縮並被冷凍乾燥，製得一種白色 固體’此固體被溶解於5毫升的水/乙腈的混合液中，加 •287- 200848042 入2毫升的1M鹽酸水溶液，將溶液再次冷涑乾燥，製得 呈鹽酸鹽型式之產物。 收量：441毫克 MS(ES> m/e= 653. 貫例307: 4-[(S)-2-({4-[2_((S)-2-環丁基胺基甲酸基^比哈 啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-氟-喹啉-2-羰基}-胺基)-4-乙氧 基羰基-丁醯基]-六氫吼畊-1-叛酸乙基酯 此標題化合物係根據被描述於實例1〇7中之方法穿』 備，不同的為使用4-[(S)_4-第三丁氧基幾^ -2-({4_[2-((S)_2-環丁基胺基甲酿基_π比略m)_2_氧代 乙氧基>7-氟-喹啉-2-羰基卜胺基)_丁醯基]_六氫吼畊—〗_羧 酸乙基酯代替使用4-[(S)-4-第三-丁氧基羰基 -2-({4_[2-((S)-2-環丙基胺基曱酿基比嘻咬_ι_基）_2_氧代_ 乙氧基]-喹琳-2-羰基}-胺基）_丁酿基]_六氫11比畊小竣酸乙 基酯。 MS (ES+): m/e = 713. 貝例 308: 4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(環丁基曱基一胺 基甲醯基）-吡咯啶-1-基]_2_氧代_乙氧基卜7_甲基_喹啉_2_ 羰基)-胺基]-丁醯基卜六氫吡畊羧酸乙基酯 、此標題化合物之製備係根據實例57中之方法，不同 處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基曱基-醯胺代替侯用 (S)-吡咯啶_2_羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 695. - 288 - 200848042 實例 309: 4_[(S)-4·羧基-2-({4-[2-(3,3-二氟-吡咯咬小 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基)-丁醯基]_六氫,比 畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用3，3-二氟-吼洛咬代替使用（S)-°比略咬-2-敌酸環 丙基酸胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 606. 貝例 310: 4-[(S)-2-({4-[2-(2-丁基-口比咯口定-1-基）_2一氧代_ 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基)-4-羧基-丁醯基]-六氫吼啡+ 羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-丁基-吡咯啶代替使用（s)-吡咯啶-2-羧酸環丙 基酿胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 626· 只例311: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-環己基-3-氧代-六氫 ϋ比啡小基）-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基}_胺基）_ 丁醯基]_ 六氫吡畊_1_羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用1 -環己基-六氫吡畊酮代替使用（s)_吡咯啶_2_ 羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 681. 7 例 312: 4-[(S)-4-綾基 _2_({4-[2_(2_ 曱基 _3_ 氧代·六氳 〇比 ，丨-基)·2-氧代-乙氧基卜喹啉_2_羰基卜胺基丁醯基]-六 氧^比畊-1_羧酸乙基酯 -289- 200848042 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 1 ^使用3-曱基-六氳吡畊-2-酮代替使用（s)_吡咯啶_2_羧 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 613 實例313: 4-{(S)冰魏基_2_[(4_{2-氧代_2_[4♦氧代-吼咯 l·1·基)-六氫吡啶-1-基]-乙氧基卜喹啉_2_羰基)_胺基]_丁 醯基六氳吡畊-1-羧酸乙基酯 、此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用1 -六氫吡啶-4_基-吡咯啶_2_酮代替使用（s)_吡咯 啶-2-¾酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES、m/e =： %入 貝例 314: 4-[(S)-4-羧基_2-({4-[2-氧代-2-(3-氧代-4_苯基- ^氫咣畊-1-基）-乙氧基喹啉-2_羰基}_胺基）_丁醯基]_六 氫σ比畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用1 -苯基-六氫吡畊_2-酮代替使用⑻-σ比咯啶_2_羧 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 675. 貫例315: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-異丁氧基-六氫吡啶 -1-基)-2-氧代-乙氧基]_喹啉-2_羰基卜胺基)_丁醯基]-六氫 ^比17井-1-幾酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用4-異丁氧基-六氫π比σ定代替使用（S)-n比π各咬_2_叛 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 656. -290- 200848042 實例316·· 4-[(S)-4-叛基-2-({4-[2-(4-異丙氧基-六氫。比咬 -1-基）-2-氧代-乙氧基]—喹啉_2_羰基}_胺基）_丁醯基]_六氳 °比畊-1-羧酸乙基酯 工 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用4-異丙氧基·六氫。比。定代替使用（3)_ϋΛΐ7各唆_2-敌 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 642. 實例317: 4_[(S)-4-羧基_2_({4-[2_(2-吱喃-2-基』比咯咬小 基）2氧代-乙氧基]_啥琳_2_数基卜胺基）-丁酸基]_六氫〇比 畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-呋喃-2-基-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶·2_羧酸 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 636. 實例318: 4-[(S)斗緩基-2-({4_[2-((R)-2-氰基-π比咯咬小 基）-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基）-丁醯基]_六氫^比 畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用（R)-吡咯啶_2_甲腈代替使用（s)_吡咯啶_2_羧酸 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 595. 貫例 319: 4-{(S)-4-叛基-2-[(4-{2-[4-(2-嗎琳-4-基-2-氧代一 乙基）-六氫σ比_-1-基]-2-氧代-乙氧基}_喧琳幾基）_胺 基]-丁酿基}-六氮σ比σ井-1·幾酸乙基酯 -291 - 200848042 712. 、此標題化合物之製備係根據實例73巾之方法，不同 處為使用1_嗎琳_4_基·2_六氫吼和·基_乙酮代替使用（s)_ 吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 實例 320: 4-[(S)_4_幾基-2-({4-[2-((2S，4R)_4-經基-2-甲氧 基羰基-六氫吼啶基氧代_乙氧基喹啉_2_羰基}_胺 基)-丁醯基]-六氫。比畊_；μ羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用（2S，4R)-4-羥基-六氳吡啶_2_羧酸甲基酯代替使 用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 658. 實例 321: 4-{(S)-4-叛基-2-[(4-{2-[2-(5-曱基-吱喃-2-基)- 15 "比咯咬+基]士氧代-乙氧基}-喹啉-2-羰基）_胺基]-丁醯 基卜六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 、 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-(5-曱基-咬喊-2-基)-吼咯唆代替使用（s)_吼洛 啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 650. 20 實例322·· 4_[(S)_4-羧基_2_({4_[2_(2_曱氧基甲基-六氫吡 °疋-1-基）-2-氧代-乙氧基]-啥琳-2-数基}-胺基）-丁隨基]_六 氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 -292- 200848042 處為使用2-曱氧基曱基-六氫吡啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 628. 實例323: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-嗎啉-4-基-六氳吡啶 5 -1-基）-2-氧代-乙氧基]-啥琳-2 -祿基}-胺基)-丁酿基]-六氮 吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用4-六氮0比0定-4-基-嗎琳代替使用（S)-ntb咯咬-2-竣 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e=669. ίο 實例324: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-異丙基-六氳吼畊-1-基）-2-氧代-乙氧基]-啥琳-2-域基}-胺基）-丁酸基]-六鼠σ比 畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 15 處為使用1 -異丙基-六氫吡畊代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e二627. 實例325·· 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-乙氧基甲基-吼咯啶-1-基）-2-氧代-乙乳基]-啥琳-2-幾基}-胺基）-丁酿基]-六氯吼 20 畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-乙氧基曱基-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 628. -293 - 200848042 貫例326: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-環丙烷羰基-六氫吡 °井小基）-2-氧代-乙氧基]-喹啉_2_羰基胺基卜丁醯基>六 氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 5 處為使用環丙基-六氫"比畊-1-基-曱酮代替使用（S)-吼咯啶 -2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 653· 貫例327·· 4-(⑻冰叛基_2-{[4-(2-氧代-2-六氫吼畊-l-基- 乙氧基）-喹啉-2-羰基]-胺基卜丁醯基> 六氬吼畊小羧酸乙 1〇 基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用六氫吡畊-1-羧酸第三-丁基酯代替使用（s)_吡咯 "定-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 585. 15 實例328: 4_[(S)-4-羧基_2-({4_[2_(4-乙磺醯基-六氫吡 啡小基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉_2·羰基胺基)_丁醯基]_六 氫°比畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用1-石黃酿基_六氫π比畊代替使用（s)_n比略咬_2_叛酸 '° 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+)·· m/e = 677. 實例 329: 4-[(S)_4-叛基-2-({4-[2-氧代_2-((S)-2-三氟曱基 比略咬基）-乙氧基]-啥啉-2-羰基}-胺基）-丁醯基p六氫 °比畊-1-羧酸乙基酯 •294- 200848042 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 ，，使用（S)-2-三氟曱基-吡咯啶代替使用（s)_吡咯啶_2_羧 酉夂％丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+y = 1 例 330·· 4-{(S)_4-羧基_2-[(4-{2-氧代_2_[2-(四氫-呋喃 基 > 六氫吡啶-1-基]-乙氧基}_喹啉_2_羰基)_胺基]_ 丁醯 土 }-六氫吡畊_1_羧酸乙基酯 声此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 二為使用2-(四氫-呋喃_2_基)_六氫吡啶代替使用（s)•吡咯 疋一2-綾酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 654. 二例 331: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-嗎啉-4-基甲基-吡咯 ，U基)_2_氧代-乙氧基1_喹啉_2_羰基卜胺基)_丁醯基]-六 11。比畊-1-羧酸乙基酯 卢此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 〜^使用4-σ比咯啶-2-基甲基-嗎啉代替使用（S)-吼咯啶-2-羧醆％丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 669. =例 332: 4-[(S)_4-羧基-2-({4-[2-(2,2-二曱基-3-氧代-六 ^ 井1基）-2-氣代-乙氧基]—喧琳幾基}-胺基）-丁酿 土 l·六氫吡畊_1_羧酸乙基酯 、此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 <為使用3,3-二甲基-六氫吡畊_2_酮代替使用（S)-吼咯啶 -羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 627. -295 - 200848042 實例333: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-曱基硫烷基曱基-吼 洛σ定-1-基）-2-氧代-乙氧基]-哇琳-2 -叛基}-胺基)-丁酿基]_ 六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 5 處為使用2-甲基硫烷基甲基-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶 -2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 630. 實例334: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-苯基比咯啶 -1 -基）-乙乳基]-啥琳-2 -祿基}-胺基）-丁酿基]-六氮吼命-1 _ 10 羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-苯基-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙 基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 646. 15 實例 335: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-噻唑-2-基-吡 洛咬-1 -基）-乙乳基]-啥琳-2-叛基}-胺基）-丁酸基]-六氮吼 畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-吡咯啶-2-基-噻唑代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 20 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 653. 實例 336: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-環戊基比咯啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基)-丁醯基]-六氫吼 畊_1_羧酸乙基酯 -296- 200848042 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-環戊基-吡咯啶代替使用（S)_吡咯啶_2_羧酸環 丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 638. ^ 實例 337: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-曱氧基_3a，4,6,6a_四 氫-吡咯并[3,4-d]異呤唑-5_基）_2_氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰 基}-胺基）-丁酸基1_六氫咐^井_1_叛酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用3_曱氧基-4,5,6,6a-四氫-3aIK嘻并[3,4-d]異喝 上代替使用（S)-吼略咬-2-魏酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 641. 實例 338: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4,4_二1 六氫,比啶小 基)-2-氧代-乙氧基3-喹啉-2-羰基卜胺基)-丁醯基]-六氫外匕 11 井-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用4,4_二氟-六氫吡啶代替使用（s)-吡咯啶冬羧酸 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 620. 貫例 339: 4-[(S)-4-竣基-2-({4-[2-((S)-2-氰基-吼咯唆小 基）-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基)-丁醯基]-六氫u比 畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用（S)-吡咯啶-2-甲腈代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 -297- 200848042 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 595. 實例340: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-三氟甲基-π比 咯啶-1-基)-乙氧基]-喹啉—2-羰基卜胺基）_丁醯基]_六氫吡 畊_1_羧酸乙基酯 此才示通化合物之製備係根據實例7 3中之方法，不同 處為使用3-三氟甲基-吡咯啶代替使用〇吡咯啶-2_羧酸 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 63Κ 實例341·· 4_[(S)-4-叛基_2_({4-[2_氧代_2-(4-氧代六氫-環 戊[cp比咯-2-基）-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基）_丁醯基]_六 氫°比畊_1-羧酸乙基酯 此才示通化合物之製備係根據貫例7 3中之方法，不同 處為使用六氫·環戊[c]吡咯-4-酮代替使用（s)_吡咯啶-2-羧 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 624. 實例342: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(4-氧代-咪唑啶 _1-基）-乙氧基]-啥淋-2-幾基卜胺基）-丁醯基]-六氫。比11井-1_ 敌酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用咪唑啶-4-酮代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基 醯胺鹽酸鹽。 MS(ES+):m/e = 585. 貝例343: (S)-4-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲酸基比略σ定 -298 - 200848042 -1-基）-2-乳代-乙氧基]-啥淋-2 -幾基}-胺基）-5-[4-(3-甲氧 基-苯基)-六氮ϋ比ΰ井-1-基]-5-乳代-戍酸 ⑴ （S )-4-苯甲氧基幾基胺基-5-[4-(3-曱氧基-苯基)-六氮 11比口井-1-基]_5_氧代-戍酸第二-丁基酉旨 5 將2克的（S)-2-苯甲乳基域基胺基-戍二酸5-第二-丁 基酯、2.7克的NEM及1.9克的TOTU溶解於10毫升的 DMF後，在室溫下加入1.1克的1-(3-甲氧基-苯基)-六氫 吡畊，攪拌16小時，加入150毫升的乙酸乙酯稀釋，接 ^ 著相繼地以LiCl水溶液(4%)、0.1MHC1及飽和的NaHC03 ίο 水溶液洗滌，有機層經MgS04乾燥，減壓下蒸發除去溶 劑，所得粗製品之純度足以供進行下一步反應。 收 量：4克 (ii) (S)-4_胺基- 5-[4-(3-曱氧^基-苯基）-六氮tΓ比σ井-l-基]-5- l5 氧代-戊酸第三-丁基酯 將4克的（S)-4-苯曱氧基羰基胺基-5-[4-(3-曱氧基-苯 基)-六鼠吼ϋ井-1-基]-5-氧代戊酸第二-丁基醋溶解於60宅 升的乙醇後，強制通入氬氣，然後，加入0.7克的Pd/C (5-10%)，在3巴壓力下的氫氣層内將混合物攪拌，16小 20 時後，混合物經由一種石夕藻土墊過濾、，減壓下除去溶劑， 製得產物，其純度足以供進行下一步驟之反應。 收 量：2.9克 (iii) (S)-4-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-啦咯咬-1- -299 - 200848042 基)-2-氧代-乙氧基]-啥淋-2-魏基}-胺基)-5-[4-(3 -甲氧 基-苯基)_六氫吼畊-1-基]-5-氧代-戊酸 將7〇毫克的4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-吡，各唆 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羧酸及66毫克的（S)-4-胺 5 基甲氣基-苯基)-六氮吼σ井-1 _基]-5-氧代·《戊酸第 三-丁基酯溶解於2毫升的DMF後，加入27毫克的 ΗΟΒΤ、27毫克的EDC及〇·5毫升的ΝΕΜ，反應混合物 η 在室溫下擾拌16小時，然後，反應混合物被加水稀釋， 經由一種chem elut⑧筒過濾，以乙酸乙酯溶離後，減壓下 1〇 除去溶劑後，殘留物被溶解入1毫升的DCM及0.6毫升 的TFA，在室溫下16小時後，加入10毫升的曱苯且溶劑 係在減壓下被移除，殘留物藉由製備性HPLC純化(C18 反相管柱，使用帶有0.1%TFA之水/MeCN進行梯度溶 離），含產物之劃分被濃縮並被冷凍乾燥，製得一種白色 15 固體，為其三氟乙酸鹽型式。 收量：65毫克 MS (ES+): m/e = 701. 實例 344·· 4-[(S)-5-羧基-2-({4-[2-((S)_2-環丁基胺基曱醯 基-比略u疋-1 -基）_2_氧代-乙氧基]_ σ奎琳-2-叛基}-胺基）-戊 20 醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 (1) 4_((S)-2-苯曱氧基羰基胺基-5-第三-丁氧基羰基-戊醯 基)_六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 將2克的（S)-2-苯曱氧基羰基胺基_己二酸6_第三-丁 基酯二環己基-銨鹽、1·7克的NEM及1.2克的TOTU溶 -300- 200848042 解於6毫升的DMF後，加入0.62克的六氫吼啡-1-叛酸乙 基酯，在室溫下攪拌16小時，反應混合物經飽和的碳酸 氫鈉水溶液稀釋後，以150毫升的乙酸乙酯萃取，有機層 係經MgS04乾燥後，溶劑在減壓下被移除，粗製品置於 5 矽膠上藉由層析法純化，以正庚烷/乙酸乙酯的梯度溶 離，含產物之劃分被合併後，減壓下蒸發除去溶劑。 收量：2.2克 (ii) 4-((S)_2-胺基-5-第三-丁氧基幾基-戊酿基）-六氫外匕 1〇 畊-1-羧酸乙基酯 將2·3克的4-((S)-2-苯曱氧基羰基胺基-5-第三-丁氧 基羰基-戊醯基)-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯溶解於50毫升的 乙醇後，強制通入氬氣，然後，加入50毫克的Pd/C (5-10%)，在3巴壓力下的氫氣層内將混合物攪拌，4小時 15 後，反應混合物經由一種矽藻土墊過濾，減壓下除去溶 劑，經減壓乾燥後，製得產品，其純度足以供進行下一步 驟的反應。 收量：1.7克 (iii) 4_[(S)-5-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基羰基-吼咯啶-1- 2〇 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基)-戊醯基]-六 氫吡畊-1-羧酸乙基酯 將70毫克的4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-吡咯啶 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羧酸63毫克的4-((S)-2-胺 基-5 -第三-丁氧基幾基-戊醯基）-六氫°比。井-1-叛酸乙基@旨 -301 - 200848042 溶解於2毫升的DMF後，加入27毫克的HOBT、27毫 克的EDC及0.5毫升的NEM，反應混合物在室溫下攪拌 16小時，然後，加水稀釋，經由一種chem elut⑧筒過濾， 以乙酸乙酯溶離後，減壓下除去溶劑後，殘留物被溶解於 5 1毫升的DCM及0.6毫升的TFA，在室溫下16小時後， 加入10毫升的甲苯，減壓下除去溶劑，殘留物以製備性 HPLC純化（C18反相管柱，使用帶有0.1%TFA之水/MeCN 進行梯度溶離），含產物之劃分被濃縮並被冷凍乾燥，製 得一種白色固體，為其三氟乙酸鹽型式。 收量：33毫 1〇 克 MS (ES+): m/e=681· 貫例345: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基_σ比略 咬-1-基)-2-氧代-乙氧基]-啥琳-2-魏基}-胺基)-4-甲石黃酿基 -丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 15 ⑴4-((S)-2-第三-丁氧基羰基胺基-4-甲磺醯基_丁酿基）_ 六氮0比ϋ井-1 -竣酸乙基酉旨
將2克的（S)-2-第三-丁氧基羰基胺基-4-曱續酿基_丁 酸、3.2克的NEM及2.3克的TOTU溶解於10毫升的DMF 後’加入1 · 2克的六鼠^比0井-1 -竣酸乙基g旨，在室溫下擾掉 20 2小時，反應混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液稀釋並以 4〇〇亳升的乙酸乙酯萃取，有機層經稀釋的飽和之碳酸氣 鈉水溶液洗滌並經MgS〇4乾燥，減壓下移除溶劑，粗势 品置於矽膠上藉由層析法純化，以正庚燒/乙酸乙醋的梯 度溶離，含產物之劃分被合併後，減壓下蒸發除去溶^。 -302- 200848042 收量：1.9克 (ii) 4-((S)-2-胺基-4_甲磺醯基-丁醯基）_六氫吡畊_丨_羧酸 乙基酯 5 對°克的4-((S)_2-第三-丁氧基羰基胺基-4-甲磺醯 基-丁醯基)-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯，在室溫下加入2〇毫 升的甲醇性鹽酸並予以攪拌3小時，然後，加入1〇()毫升 的曱苯，減壓下除去溶劑，製得呈其鹽酸鹽型式之產品。 收量：1.9克 10 (ill) 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基比咯啶 基)-2-氧代-乙氧基)-喹啉-2-羰基卜胺基)_4_曱磺醯基_ 丁酿基]-六氫0比。井-1-叛酸乙基酉旨 將70宅克的4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基_吡咯啶 15 小基氧代乙氧基]“奎琳_2遗酸及57毫克的4_((S)-2- 胺基-4-曱石黃醯基-丁醯基）-六氫u比畊β1_叛酸乙基酯溶解於 2毫升的DMF後，加入27毫克的HOBT、27毫克的EDC 及0.5毫升的NEM’反應混合物在室溫下被授拌16小時， 然後加水稀釋’經由一種chem elut⑧筒過濾、，以乙酸乙酉旨 20 溶離後，減壓下除去溶劑後，殘留物藉由製備性HpLC純 化(C18反相管柱，使用帶有0.1%TFA之水/MeCN梯度溶 離），含產物之劃分被濃縮並被冷凍乾燥，製得一種白色 固體，為其三氟乙酸鹽型式。 收量：120毫克 MS (ES+): m/e= 701. -303 - 200848042 實例 346: 4-[(S)-4-羧基-2-({4_[2-((S)-2-曱基氧代·六 氫吼畊-1-基）-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基）_丁醯 基]-六氫°比畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 5 處為使用（S)_3_曱基-六氫吡畊-2-酮代替使用（s)_吡咯啶 -2-敌酸環丙基酸胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 613 胃例 347: 4-[(S)-4-叛基-2-({4_[2·氧代-2_(2_σ比咬_3_基-吼 咯啶-1-基）-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基）-丁醯基]_六氫吼 ίο 啩-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用3-ϋ比洛唆-2-基-吼咬代替使用（s)-n比略咬_2_魏酸 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 647. 15 實例 348: 4-((S)-4-羧基-2-{[4_((lS，4S)-2-2,5-二氮雜-雙 環并[2·2·1]庚-2-基-2-氧代-乙氧基)-喹啉-2-羰基]-胺基}_ 丁醯基)-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用（lS，4S)-2,5-二氮雜-雙環并[2·2·1]庚烷-2-羧酸第 20 三-丁基酯化替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 597. 實例 349: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)_3·胺基-吼咯啶-1-基）冬氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基）-4-羧基-丁醯基]-六氳吡 -304- 200848042 σ井-竣酸乙基醋 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用（S)-吡咯啶-3-基-胺基曱酸第三-丁基酯代替使用 (S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e -585. 實例 350: 4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2_(l-曱基-六氫吼啶_2-基）-0比洛咬-1-基]-2-氧代-乙氧基}-啥琳-2 -幾基)-胺基]丁 醯基卜六氳吡4-1-羧酸乙基酯 1〇 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用1 -曱基-2-17比咯σ定-2-基-六氮ϋ比σ定代替使用（S)-17比 咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 667. 實例 351: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3^比啶-4-基-口比 15 洛咬-1 -基）-乙氧基]-啥琳-2-被基}-胺基）-丁驢基]-六氮ϋ比 畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用4-吡咯啶-3-基-吡啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 647. 20 實例352: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基比咯 咬-l-基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-幾基}-胺基)-4-乙 氧基搂基-丁酿基]"六氮^比°井-1 -叛酸丁基酉旨 對5毫升溶在乙醇中之飽和的鹽酸溶液，加入200毫 -305 - 200848042 克的4-[(S)-4-第三-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺 基甲酸基-11比咯唆-1 -基）-2 -氧代-乙乳基]-7-甲基-啥琳-2-域 基}-胺基)-丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯，將混合物予 以攪拌16小時，然後，加入30毫升的曱苯，減壓下蒸發 5 除去溶劑，殘留物藉由製備性HPLC純化(C18反相管柱， 使用帶有〇」％TFA之水/MeCN梯度溶離），含產物之劃分 被濃縮並被冷凍乾燥，製得一種白色固體，此固體被溶解 於5毫升的水/乙腈之混合液内，加入1毫升的1M鹽酸水 溶液，再次將此水溶液冷凍乾燥，製得呈其鹽酸鹽型式之 ίο 產物。 收量：167 毫克 MS (ES+): m/e 二 737. 實例353: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-2-曱氧基甲基-口比咯 °定-1 -基）-2-氧代-乙氧基]-啥琳-2-叛基}-胺基）-丁酿基]-六 氫°比畊-1-叛酸乙基酯 15 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用（R)-2-甲氧基曱基-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶 -2-叛酸環丙基酿胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 614. 實例354·· 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吨咯 2〇 。定-1 -基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-域基}-胺基)-4-經 基-丁醯基]-六氳吼畊-1-羧酸丁基酯 (i) 4-((S)-4-苯曱氧基-2-弟二-丁氧基搂基胺基-丁酿基）_ 六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 將5克的（S)-4-苯甲氧基-2-弟二·丁乳基幾基胺基-丁 -306- 200848042 酸、7.4克的NEM及5·3克的TOTU溶解於35毫升的DMF 後，在室溫下，加入4.8克的六氫吡畊-1-羧酸丁基酯三氟 乙酸鹽，擾拌16小時，反應混合物以飽和的碳酸氳鈉水 溶液稀釋，以250毫升的乙酸乙酯萃取，有機層係經 5 MgS04乾燥後，減壓下蒸發除去溶劑，粗製品置於矽膠上 藉由層析法純化，以正庚烷/乙酸乙酯的梯度溶離，含產 物之劃分被合併後，減壓下蒸發除去溶劑。收量：6.3 克 1〇 (ii) 4-((S)-2 -胺基-4-苯甲乳基-丁酿基）-六氮ϋ比哎-1-竣酸 丁基酯 將得自前一反應步驟⑴之6.3克的4-((S)-4-苯曱氧基 -2-第三-丁氧基羰基胺基-丁醯基）-六氫吼畊-1-羧酸丁基 酯溶解於24毫升的DCM後，在室溫下加入5毫升的 15 TFA，5小時後，加入100毫升的曱苯，減壓下除去溶劑， 殘留物被與曱苯再共-蒸餾兩遍，再溶解於DCM，經水洗 滌，有機層係經MgS04乾燥，減壓下蒸發除去溶劑，分 離得其三氟乙酸鹽的粗製品，其純度足以進行下一步驟反 應。 收量：6.1克 20 (iii) 4-{(S)-4-苯曱氧基-2-[(4-羥基-7-甲基-喹啉-2-羰基）-胺基]-丁醯基}-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯 將1克的4-羥基-7-曱基-喹啉-2-羧酸及1.8克的 4-((S)-2-胺基-4 -苯曱乳基-丁酸基）-六鼠0比味-1-竣酸丁基 -307- 200848042 酯三氟乙酸鹽溶解於12毫升的DMF、566毫克的NEM、 1.1克的HOBT後，加入1.4克的EDC，在室溫下攪拌16 小時，然後，反應混合物被加水稀釋並以乙酸乙酯萃取， 有機層經MgS04乾燥，減壓下除去溶劑，粗製品置於矽 5 膠上藉由層析法純化，以正庚烷/乙酸乙酯的梯度溶離， 含產物之劃分被合併後，減壓下蒸發除去溶劑。 收 量：650毫克 (iv) 4-{(S)-4-苯曱氧基-2-[(4-第三-丁氧基羰基曱氧基-γιο 曱基-啥琳-2-綠基）-胺基1-丁酸基]-六氮utbϋ井-1-竣酸 丁基酯 將650毫克的4-{(S)-4-苯曱氧基-2-[(4-羥基-7-甲基- 口奎琳-2_被基）-胺基]-丁酸基}-六氮吼ϋ井-1 -竣酸丁基自旨溶解 於7.7毫升的DMF後，加入414毫克的碳酸铯及248毫 15 克的溴-乙酸第三-丁基酯，並在室溫下將反應混合物攪拌 2小時，然後，反應混合物被加水稀釋並以乙酸乙酯萃取， 有機層經MgS04乾燥，減壓下除去溶劑，粗製品置於矽 膠上藉由層析法純化，以正庚烷/乙酸乙酯的梯度溶離， 合併含產物之劃分，減壓下除去溶劑。 收量：590 2〇 毫克 (v) 4-{(S)-4-苯曱氧基-2-[(4-羧基曱氧基-7-甲基-喹啉-2-域基胺基]-丁酿基}-六氮^比吨-丨-竣酸丁基酉旨 將得自前一反應步驟(iv)之4-{(S)-4-苯曱氧基-2-[(4- -308 - 200848042 弟二丁氧基羰基曱氧基、7_甲美 ， 基}_六氫吡畊-1-羧酸丁義 =土啉、2_羰基)_胺基l· 丁醯 室溫下加入0·5毫升的；^谷解於^毫升的DCM後，在 苯，減壓下除去溶劑，然 】盼後，加入2〇毫升的甲 酸乙酯萃取，有機層係經釋反應混合物，以乙 製得呈三氟乙酸鹽型式g 4 &刼，減壓下除去溶劑， 產物。 收量：850毫克 (vi) 4-[(S)-4-苯甲氧農〇 -啦略咬-1·基)1氣^ 4_[2_卿2-環丁基胺基甲酸基 胺基)-丁叫 將 850 毫克的 4-{(s)_4_ " 3 甲基-喹啉-2-羰基）-胺義i *羊土-2-[(4-羧基曱氧基_7_ 酯溶解於1〇毫升的DcU*l基卜六氫吡畊-1-羧酸丁基 15 後，加入溶解於2毫f胁2小化’然 羧酸環丁基酸胺三氟乙酸鹽及315 ^克的⑻-料心- 後，反應混合物被加水稀釋二❸臟’ 16小時 睪、、工由一種chem elut⑧筒過 遽’以乙酉夂乙酉旨溶離後，減壓下除去溶劑後，殘留物藉由 製備性HPLC純化(C18反相管柱，使用帶有〇1%TFA之 水/MeCN梯度溶離），含產物之劃分被濃縮並被冷凍乾 燥’製得一種白色固體，為其三氟乙酸鹽型式。 收 量：80毫克 -309- 20 200848042 ^)-#代_乙氧基]_7_甲基喧琳_2省基胺朴4_經 基-丁 基]-六氳吡畊_;^羧酸乙基酯 美胺=4克的4佩苯甲氧基_2_( 土胺土甲^基-吡咯啶基)_2_氧代_乙氧基'甲基-喹啉 -2-叛基卜胺基)_丁醯基]_六氫吼〇井]_竣酸乙基醋及μ毫 升的乙酸溶解於5毫升的乙醇後，強制通人氬氣，然後， 加入100毫克的Pd/C (5_10%)，在5巴壓 將混合物祕，16小時後，混合物經由—财藻 10 15
處，減壓下除去溶劑，殘留物與甲苯被共·蒸顧兩遍並再 藉由製備性HPLC純化(C18反相管柱，使用帶有〇1%TFA 之水/MeCN梯度雜），含產物之分被濃縮並被冷柬乾 燥，製得一種白色固體，此固體被溶解於8毫升的水/乙 腈之混合液内，加入1毫升的1M之鹽酸水溶液，再次將 溶液進行冷凍乾燥，製得呈其鹽酸鹽型式之產物。收量: 55 毫克 MS(ES+):m/e=681. 實例 355: 4-[(S)_4_羧基-2-({4-[(R)-2_((S)-2_羧基-峨咯啶 -1-基）-1-曱基-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基卜胺 基)-丁驢基]-六氳0比啡-1-羧酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例274中之方法，不同 處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環 丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 642. 實例 356: 4-[(S)-4_羧基-2-({7-甲基-4-[(R)-l-甲基-2-氧代 -310- 200848042 -2-(2 -苯基-ϋ比咯唆-1 -基）-乙氧基]-喧琳-2-綠基}-胺基）-丁 醯基]-六氫吼啡-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例274中之方法，不同 處為使用2-苯基-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁 5 基醯胺。 MS (ES+): m/e = 674. 實例357: 4-[(S)-4-羧基_2-({4-[2-氧代-2-(2-鄰-曱苯基-吼 咯咬-1-基）_乙氧基]-啥琳-2-搂基}-胺基）-丁酿基]-六氮σ比 畊-1-羧酸乙基酯 10 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-鄰-曱苯基-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 660. 實例358: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-苯基-吼咯啶 15 -1-基）-乙乳基]-啥琳-2-域基}-胺基）-丁酸基]-六氮ϋ比ϋ井-1 _ 羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用3_苯基-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙 基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e二646· 20 實例 359·· 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-羥基曱基-2,3-二氫-^引ϋ朵-1-基）-2-乳代-乙氧基]-啥淋-2 -幾基}-胺基）-丁酿基]_ 六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 -311 - 200848042 處為使用（2,3_二氫_1H-吲哚-2·基)-甲醇代替使用（S)-吼咯 咬-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 648. 實例 360: 4-[(S)_2-({4-[2-(5-乙醯基-2,3_ 二氩-π引哚小 5 基氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基[胺基)-4-羧基-丁醯基]- 六氫吡畊-1 —羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用1-(2,3-二氬-1H-吲哚_5_基)-乙酮代替使用（S)-吡 略鳴>2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 660 ίο · 實例361: (S)-l-(2-{2-[(S)冬羧基-1-(4-乙氧基羰基_六氫 比井小幾基）_丙基胺基曱酸基]_ σ奎琳基氧卜乙酿 基)_2,3-二氫— 1Η-吲哚_2_羧酸 15 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 ^為使用（S)-2,3-二氫-1Η-吲哚-2-羧酸代替使用（s)-吡咯 綾酸環丙基醯胺鹽酸鹽。MS (ES+): m/e = 662. 1 例 362: 4_[(S)-4_羧基冬({4-[2-(2-曱基_2,3-二氫，哚 20 基卜2""氧代"乙氧基]-喹琳-2-羰基卜胺基)-丁醯基]-六氫 "比°井羧酸乙基酯 工 声此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 二^，用2_曱基_2,3_二氫_1H•吲哚代替使用⑻』比咯啶七 夂酉义％丙基醯胺鹽酸鹽。MS (ES+)·· m/e = 632. -312- 200848042 實例 363·· 4-[(S)-4-羧基_2-({4_〇(2,3-二氫，哚-i_基)-2- 氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基)-丁醯基]_六氫吡。井小羧 酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2,3-二氳-IH-吲哚代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環 丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 618. 實例 364: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2_((S)-3-羥基甲基-3,4-二 氫-1H-異喹啉_2_基)-2-氧代·乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基)_ 丙臨基]-六氫Π比畊_1_魏酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用（S)-l-(l，2,3,4-四氫-異喹啉-3-基)-曱醇代替使用 (S)-n比咯啶_2_羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e =662. 實例 365: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3,4-二氳-1 Η-異喹啉-2- 基）-2-氧代-乙氧基]•喹啉-2-羰基}-胺基）-丁醯基]-六氩吼 畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用1，2,3,4-四氫-異喹啉代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 632. 實例 366: 4-[(S)-4-羧基-2_({4-[2_(6-曱氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-氧代·乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基)-丁醯基]- -313 - 200848042 六氳吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用6-甲氧基-i，2,3,4-四氫-喹啉代替使用（s)_u比嘻口定 -2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 662. 5 實例 367·· 4-[(S)-4_羧基-2_({4_[2-(3,4_二氫-2H-喹啉小 基）-2-氧代-乙氧基]_喹啉1羰基卜胺基丁醯基]_六氳〇比 畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 ίο 處為使用丨，2,3,4-四氫-哇淋代替使用〇吼嘻咬_2_羧酸環 丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 632. 實例368: 4_{(S)-4-魏基-2-[(4-{2-[2_(4-氟_苯基）』比咯啶 -1-基]-2-氧代«乙氧基卜喹啉_2_羰基）_胺基]_丁醯基}_六氫 15 吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-(4-氟-苯基)比咯啶代替使用（s)_u比咯啶_2_羧 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 664. 2〇 實例 369: 4-{(s)-4-羧基-2-[(4-{2-〇(2-氯-苯基）-π比咯啶 -1-基]-2-氧代-乙氧基卜喹啉_2_羰基)_胺基]_ 丁醯基卜六氫 吡啡-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-(2-氯-苯基)_吡咯啶代替使用吡咯啶羧 -314- 200848042 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 680，氯模式 實例370: 4_[(S)-4_緩基-2-({4_[2-(4_甲基-3-氧代-六氫吼 口井-1-基)-2-氧代-乙氧基]_喹啉1羰基卜胺基卜丁醯基]_六 氫°比11井-1_叛酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用1 -甲基-六氫吡畊_2_酮代替使用〇吡咯啶_2_羧 酸環丙基醢胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 613. 實例371: 4-[(S)-4_羧基-2-({4-[2-(5-甲基-3-氧代比唑啶 -1-基)-2-氧代·乙氧基]_喹啉_2_羰基}_胺基)_ 丁醯基]_六氫 吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用5-甲基-π比唑啶_3_酮代替使用（s)_吡咯啶_2_羧酸 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 599. 實例 372: 4-[(S)_4_羧基_2-({4-[2-氧代-2-(2_吼啶-4_基-口比 各疋1基）-乙氧基）_ π奎琳_2-綠基}-胺基）_ 丁酿基]-六氮π比 畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用4-吡咯啶-2-基·吡啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 647. 實例 373: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-曱基-4,6-二氫-吼咯 -315- 200848042 弁[3，4-(5]^σ坐-5-基)-2-氧代-乙氧基]-啥琳-2-幾基}-胺基)-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-曱基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑代替使用 5 (S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e =639· 實例 374: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-吼啶-2-基-口比 咯变-1 -基）-乙氧基]-啥淋-2-辣基}-胺基）-丁酿基]-六鼠°比 10 呼-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-吡咯啶-3-基-吡啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 647. 15 實例 375: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-((R)-2-苯基胺基 甲基比嘻ϋ定基）-乙乳基]-啥琳-2-綠基}-胺基)-丁酿基]_ 六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用苯基-(R)-l-吼咯啶-2-基甲基-胺代替使用（S)-吼 20 咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e二 675. 實例 376: 4-[(S)-2-({4-[2-(2-苯曱氧基曱基-吼咯啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-啥琳-2 -魏基}-胺基)-4-叛基-丁酿基]_ -316- 200848042 六氫^比畊-1_羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-苯曱氧基甲基-吡咯啶代替使用〇吡咯啶_2-敌酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS 〇ES+): m/e = 690, 貝例 377: 4-[(S)-4-羧基-2·({4-[2-(4,7-二氫-5H-噻吩并 [2,3-c>比啶-6-基)-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基)_丁 酿基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用4,5,6,7-四氫-噻吩并[2,3_c]吡啶代替使用（s)_吡 嘻°疋-2-致酸環丙基酸胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 638. 貫例 378·· 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-甲基-6,7_二氳-4H_嗟 15 吩并[3,2-c]吼啶-5-基）_2_氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺 基)-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用4-甲基-4,5,6,7-四A♦分并[3,2-c].比,定代替使用 (S)_a比咯咬-2-叛酸環丙基酿胺鹽酸鹽。 =652. MS (ES+): m/e 20 實例379: 4[⑻-4-羧基-2-({4-[2-氧代_2_(3_苯基妙二 氫-4H-異十坐并[4,5-十比咬_5_基)_乙氧基]_啥琳_2_幾基卜 胺基)_ 丁酿基]-六氫Π比畊_1_羧酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例乃中之方法，不同 -317- 200848042 處為使用3-苯基-4,5,6,7-四氫-異噚唑并[七^司。比啶代替使 用（S)^比咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 699. 實例380: 4-[(S)-2-({4-[2-(3-苯甲氧基-吼咯啶-1-基)-2-氧 代-乙氧基]•喹啉-2-羰基}-胺基）-4-羧基-丁醯基]-六氳吼 井-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用3_苯甲氧基-吡咯啶代替使用（s)_吡咯啶-2_羧酸 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 676. 實例381: 4-[(S)-4-羧基-2-({4_[2-氧代-2-(3-三氟曱基 -1，4,6,7-四氫_吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基）-乙氧基]-喹琳-2-羰 基卜胺基)-丁酿基)-六氫。比畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用3-三氟甲基-4,5,6,7-四氬-1Η-吡唑并[4,3-c]吡啶 代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。MS (ES+): m/e = 690. 貝例 382· 4_[(S)_4_ 魏基，2-({4-[2-(2-異丙基-口比嘻口定-i_ 基)-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基）_ 丁醯基六氫吼 畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-異丙基-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環 -318- 200848042 丙基St胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 612. 實例383: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-間-甲苯基-吡 嘻咬-1-基）-乙乳基]-啥琳-2-援基}-胺基）-丁酿基]-六鼠ϋ比 5 畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-間-甲苯基-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 環丙基酿胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 660. ίο 實例 384: 4-[(S)-4-羧基-2·({4-[2-氧代-2-((R)_3-苯基-口比 洛σ定-1 -基）-乙乳基]-17奎琳-2-被基}-胺基）-丁酿基]-六鼠°比 畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用（R)-3-苯基-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 15 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 646. 實例 385: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-異丙基-4-曱基-3-氧 代-六氮°比17井-1 -基）-2-乳代-乙氧基]-啥琳-2-搂基}-胺基）_ 丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 2〇 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用3-異丙基-1-曱基-六氫吡畊-2-酮代替使用（S)-吡 咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e二 655. -319- 200848042 貫例 386: 4-[(S)-4-竣基-2-({4-[2-(2-乙基-σ比咯唆-1 -基）-2- 乳代-乙氧基]-啥琳-2-|^基}-胺基)-丁酿基]-六氮吼u井-1-緩 酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 5 處為使用2-乙基-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙 基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 598. 實例 387: 4-[(S)-4-羧基-2_({4_[2-氧代-2-(2-吼啶-2_基-口比 咯啶小基）_乙氧基l·喹啉-2-羰基}-胺基）-丁醯基]-六氫吼 1〇 畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-吡咯啶-2-基-吡啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 647. 15 實例388: H(S)-2-({4_[2-(2_第三_丁基-吼咯啶小基)-2- 氧代-乙氧基]-α奎琳-2-魏基卜胺基)-4-叛基-丁酿基]-六氫Π比 畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-第三-丁基-π比略σ定代替使用（s)_n比嘻。定_2_叛酸 20 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 626. 實例389: 4_{(S)_2-[(4_{2_[2-(l Η-苯并咪唑-2-基)』比咯啶 -1-基]-2-氧代-乙氧基}_喹啉_2-羰基胺基]_4_羧基-丁醯 基卜六氫σ比畊-1-羧酸乙基酯 -320- 200848042 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-吡咯啶-2_基-111-苯并咪唑代替使用（S)-吡咯啶 -2-魏酸環丙基酿胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 686. 5 貫例390: 4-[(S)-4-竣基-2-({4_[2-乳代-2-(3-苯基胺基-口比 洛唆-1 -基）-乙氧基]-啥琳-2 -搂基}-胺基）-丁酿基]-六鼠吼 畊-1-羧酸乙基酯 Γ 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用苯基-吼咯啶-3-基-胺代替使用（S)-吡咯啶-2-羧 ίο 酸環丙基酿胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 661 · 實例 391: 4-((S)-2-{[4-(2-[l，3’]雙口比咯啶基-Γ-基-2-氧代-乙氧基）-ϋ奎琳-2 -域基]-胺基}-4 -竣基-丁酿基)-六氮ϋ比吨-1-羧酸乙基酯 15 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用[1，3’]雙吡咯啶基代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環 丙基酿胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 639. 實例 392: 4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-氧代-2-[(S)-2-(lH-四唑 2〇 -5 -基曱基）-°比洛ϋ定-1 -基]-乙氧基}-啥琳-2-祿基）-胺基]-丁 醯基卜六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用5-(S)-l-吼咯啶-2·基曱基-1Η-四唑代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = -321 - 200848042 652. 實例393·· 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-鄰-曱苯基氧- 0比洛m)-乙氧基]-啥啉羰基}_胺基)-丁醯基]-六氫 5 吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用3-鄰-甲苯基氧-吼咯啶代替使用⑻_σ比咯啶_2_羧 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 676. ίο 實例 394: 4_[(S)-4_羧基-2-({4_[2-(2•曱基-6,7-二氫_4H-噻 唾并[5,4-(；]吼咬-5-基)-2-氧代·乙氧基3-喧琳-2-幾基}•胺 基）-丁醯基]-六氫π比畊叛酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-甲基-4,5,6,7-四氫-嗟σ坐并[5,4-c]a比咬代替使用 15 (S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 653. 實例 395·· 4-[(S)-2-({4-[2-(2-丁基-4-甲基-3-氧代-六氫吼 畊小基)_2·氧代-乙氧基]—啥啉_2_羰基卜胺基)冰羧基_丁醯 20 基]_六氫°比0井-1_羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用3-丁基-1-甲基-六氫吡酮代替使用（s)_吡咯 啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES、m/e = 669 -322- 200848042 實例 396: 4-{(S)-4_羧基-2-[(4-{2_[2-(3-曱氧基-苯基）_吡 咯咬-1-基]-2-氧代_乙氧基}_喹啉1羰基)_胺基]_丁醯基卜 六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-(3-曱氧基-苯基）_,比咯啶代替使用（s)_吡咯啶 -2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 676. 貫例397: 4-[(S)-4_羧基-2-({4-[2-(6-甲基-八氫-吡咯并 [3,4-b]吼啶-1-基）-2-氧代·乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基)_丁 醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此才示通化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用6-甲基-八氫_。比咯并[3，4_b]吼啶代替使用⑻_吼 咯啶·2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES>. m/e = 639. 實例 398: 4_{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(2-甲氧基-苯基)_口比 洛唆小基]_2_氧代—乙氧基}•喹啉-2-羰基)_胺基]-丁醯基卜 六氫°比0井-1-敌酸乙基醋 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-(2-甲氧基-苯基)_u比咯啶代替使用⑻_π比咯咬 -2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 676 實例399: 4e[(S)·4·羧基_2_({4-[2·(3-二乙基胺基-吡咯啶 一卜基氧代-乙氧基l·喹啉-2-羰基}-胺基)-丁醯基]_六氫 吡畊-1-羧酸乙基酯 -323 - 200848042 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用二乙基-吡咯啶冬基-胺代替使用（s)_吡咯啶_2_ 羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 641. 實例400·· 4_[(S)-4_叛基_2-({4_[2-氧代-2_(3_鄰-甲苯基氧- °比略啶小基）_乙氧基l·喹啉-2-羰基}-胺基）_丁醯基]_六氫 σ比畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用3-鄰苯基氧-π比嘻咬代替使用（s)^比略咬_2_叛 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 676. 貫例 401: 4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2_(環丁基-曱基一胺 基甲酿基）-吡咯啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}_7·曱基-啥琳_2_ 罗厌基)-胺基]-丁酿基卜六氫。比畊小竣酸乙基醋 此標題化合物之製備係根據實例57中之方法，不同 處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基-甲基_醯胺代替使用 (S)-吡咯啶_2_羧酸環丁基醯胺。 MS m/e = 695· 貝例 402: 4_{(S)-2_[(4-{2_[(S)_2-(環丁基-曱基_胺基甲醯 基）^比咯啶-1-基]-2-氧代_乙氧基卜曱基_喹啉_2_羰基)_ 胺基]-4-乙氧基羰基-丁醯基}-六氫u比畊_丨_羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例58中之方法，不同 處為使用（S)-吼咯％ -2-羧酸環丁基_甲基-酸胺代替使用 -324- 200848042 (S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 723. 實例 403: 4_[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-((R)-2-苯基-吼 5 咯咬-1-基）-乙乳基]-啥琳-2-綠基}-胺基）-丁酿基]-六氮ϋ比 啡-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用（R)-2-苯基-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 646. ίο 實例 404: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-((S)-2-苯基-口比 洛ϋ定-1 -基）-乙氧基]-ϋ奎琳-2-辣基}-胺基）-丁酿基]-六氣外匕 畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 15 處為使用（S)-2-苯基-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環 丙基酿胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 646. 實例 405·· 4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(2-氟-苯基）-吼咯啶 -1-基]-2-氧代-乙氧基}-哇琳-2 -辣基）-胺基]-丁酿基}-六鼠 20 吡啡_1_羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-(2-氟-苯基)-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 664.. -325 - 200848042 實例 406: 4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[3-(2-氟-苯基)-吼咯啶 -1-基]-2-乳代-乙氧基}_哇琳-2-被基）-胺基]-丁酸基}-六氮 吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 5 處為使用3-(2-氣-苯基)-。比略唆代替使用（S)-^比咯12定-2-竣 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 664. 實例 407: 4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(2,4-二甲氧基-苯 基洛ϋ定-1 _基]-2-乳代-乙氧基}-哇琳-2-叛基）-胺基]-丁 10 醯基卜六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-(2,4-二甲氧基-苯基）-°比咯咬代替使用（8)-°比洛 啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 706. 15 實例 408: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，5R)-2-羧基-5-苯基- ϋ比洛0定-1 -基）-2-氧代-乙氧基]-啥琳-2-魏基}-胺基）-丁酿 基]-六氫吼畊-1 -羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用（2S，5R)-5-苯基-吡咯啶-2-羧酸代替使用（S)-吡咯 2〇 啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 690. 實例409: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-對-甲苯基-π比 11 各咬-1 -基）-乙乳基]-啥琳-2-幾基}-胺基）-丁酸基]-六氮°比 啡-1-羧酸乙基酯 -326- 200848042 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-對-甲苯基-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 環丙基酿胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 660. 5 實例 410: 4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2·(3,4-二氟-苯基）-口比 咯咬-1-基]-2-氧代-乙乳基}-啥琳-2-搂基)-胺基]-丁酸基}_ 六鼠ϋ比啡-1 -竣酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-(3,4-二氟-苯基）-吼咯啶代替使用（S)-吼咯啶 ίο -2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 682. 實例 411: 4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(3,4-二曱氧基-苯基)-0比咯σ定-1 -基]-2 -氧代-乙氧基}-啥琳-2-被基）-胺基]-丁酿 基}-六鼠°比。井-1 -竣酸乙基酉旨 15 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-(3,4-二甲氧基-苯基)-吼咯啶代替使用（S)-吼咯 啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 706. 實例412: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-乙基-3-氧代-六氫口比 2〇 σ井-1-基）-2-乳代-乙乳基]-啥琳-2 -搂基}-胺基）-丁酿基]-六 氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用3-乙基-六氮ϋ比^-2 -嗣代替使用（S)-ntb洛咬-2-竣 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 627. -327- 200848042 實例413: 4-«S)-4-竣基-2-[(4-{2-氧代_2_[3_(2_氧代』比咯 唆-1-基曱基)-六氫吼咬-1-基]-乙氧基}，琳_2_幾基)_胺 基]-丁醯基}-六氫Π比畊-1-羧酸乙基酯 5 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用1-六氳咐咬-3-基甲基比略咬_2_酮代替使用（s)_ 吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 681· MS (ES+): m/e = 實例 414: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代_2_(2-嗟吩-2-基-吼 1〇 咯咬小基> 乙氧基]•喹啉_2_羰基卜胺基）-丁醯基]-六氫吼 ϋ井-1 -魏酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-¾吩-2-基-吼略唆代替使用（s)-n比洛咬-2-缓酸 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 652. 15 實例 415·· 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-嘧啶_4_基-吡 咯疋-1 —基）*"乙氧基]-啥琳-2-幾基}•胺基）-丁酿基]-六氮外匕 畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 2〇 處為使用4-吡咯啶-2-基-嘧啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 648· 實例416: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基比咯 口定-1-基)-2_氧代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-叛基}-胺基)-4-環 -328 - 200848042 己基甲氧基綠基-丁酿基]-六鼠ϋ比17井-1 -竣酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 處為使用環己基-曱醇代替使用甲醇。MS (ES+): m/e = 111. 5 實例417·· 4_[(S)-2-({4-[2_((S)-2-環丁基胺基曱醯基-π比咯 ϋ定-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-17奎琳-2-叛基}-胺基)-4-環 丁基曱氧基羰基_丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 ίο 處為使用環丁基-甲醇代替使用甲醇。MS (ES+): m/e = 749. 實例418: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-比咯 咬-l-基)-2-氧代-乙乳基]-7-曱基-啥琳-2-幾基}-胺基)-4-丙 15 乳基搂基-丁驢基]-六鼠ϋ比啡-1-竣酸乙基醋 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 處為使用丙-1-醇代替使用曱醇。 MS (ES+): m/e = 737. 實例 419: 4-[(S)-4-環丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基 2〇 胺基曱酿基-11比洛17定-1 -基)-2 -氧代-乙氧基]-7-曱基-ϋ奎琳-2_ 域基}"胺基）-丁酿基]-六氮^比17井-1-竣酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 處為使用環丁醇代替使用甲醇。 MS (ES+): m/e = 735. -329 - 200848042 實例420: 4-[(S)-2-({4-|>((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼咯 啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉-2_羰基胺基)_4_環 戊基甲氧基羰基-丁醯基]_六氳^比畊_丨_羧酸丁基酯
此標題化合物之製備係根據實例246中之方法，不同 處為使用4-[(S)-4-羧基-2-({4_[2_((s)_2_環丁基胺基甲醯基 -吡咯啶-1-基）-2-氧代_乙氧基]_7-甲基_喹啉_2_羰基卜胺 基)-丁醯基]-六氫吡畊羧酸丁基酯代替使用4_[(8)_4_羧 基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基^比咯啶-1_基)_2_氧 代-乙氧基]-7-曱基-喹啉_2_羰基}_胺基）_丁醯基]_六氫口比 畊-1-羧酸乙基酯。 MS CES+): m/e = 79L 實例 421: 4-[(S)-4-羧基·2_({4_[2-氧代|(4氧代_3,5,7,8_ 四氫-4Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-乙氧基]-喹啉-2_羰基卜 胺基）-丁酸基]-六氫。比畊羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用5,6,7,8-四氫-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮代替使 用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+)· m/e = 650. 實例 422: 4-{(S)-4_羧基_2_[(4_{2-[2_(3_氣苯基)_吼咯啶 -1-基]-2-氧代-乙氧基卜喹啉_2_羰基)_胺基]_ 丁醯基卜六氫 11比σ井-1 -叛酸乙基醋 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-(3-氯-苯基)-吡咯啶代替使用（s)_吡咯啶_2_羧 -330- 200848042 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+)·· m/e二681，氯模式 實例 423·· 4_{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(2,4-二氟-苯基）-口比 咯唆-1-基]-2-乳代-乙氧基}-啥琳-2-幾基)-胺基]-丁酿基}_ 5 六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-(2,4-二氟-苯基）-吼咯啶代替使用（S)-吼咯啶 -2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 682. ίο 實例 424·· 3-[(S)-4·羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯 基-11比洛唆-1 -基）-2-乳代"乙氧基]-ϋ奎琳-2-叛基}-胺基）-丁 醯基胺基]-雜氮環丁烷-1 -羧酸丁基酯 (i) 3-苯曱氧基羰基胺基-雜氮環丁烷-1-羧酸丁基酯 將2克的雜氣ί哀丁烧-3-基-胺基曱酸苯甲基S旨二氣乙 15 酸鹽（根據標準的保護及脫保護方法，由3-胺基-雜氮環丁 烷-1_羧酸第三-丁基酯製得）溶解於10毫升的DCM後，加 入1.9克的三乙基胺，混合物被冷卻至0°C，然後，慢慢 地加入938毫克的氯甲酸丁酯，加完後，令反應混合物回 溫至室溫，攪拌1小時，然後，加入200毫升的DCM， 2〇 有機層再經0.1 Μ鹽酸水溶液洗滌二遍，並以飽和的碳酸 氫鈉水溶液洗滌後，有機層經MgS04被乾燥且溶劑係在 減壓下被移除，粗製品置於矽膠上藉由層析法純化，以正 庚烷/乙酸乙酯的梯度溶離，合併含產物之劃分，減壓下 除去溶劑。 收量：1.4克 -331 - 200848042 (ii) 3-胺基-雜氮環丁烷-1-羧酸丁基酯 將1.4克的3-苯甲氧基羰基胺基-雜氮環丁烷-1-羧酸 丁基酯溶解於50毫升的乙酸乙酯後，加入150毫克的Pd/C (10 %)，將所得懸浮物於1巴的氫氣壓力下攪拌5小時， 5 反應混合物經由一種Celite®塞子過濾，以乙酸乙酯洗滌 後，濃縮。 收量：740毫克，無色固體 (iii) (8)-2-((4-經基-啥琳-2-域基)-胺基)-戊二酸5-弟二-丁 基酯1-甲基酯 1〇 將5克的4-經基-啥琳-2-竣酸及5克的（S)-2-胺基-戍 二酸5-第三-丁基酯1-甲基酯鹽酸鹽溶解於50毫升的 DMF後，加入4.0克的HOBT、5.1克的EDC及6克的 NEM，在室溫下將反應混合物攪拌16小時，然後，反應 混合物被加水稀釋並以DCM萃取，有機層經MgS04乾 15 燥，減壓下除去溶劑，且溶劑係在減壓下被移除，粗製品 自乙酸乙酯中進行再結晶並在減壓下乾燥。 收量: 6·5克 (iv) (S)-2-[(4-苯曱氧基幾基甲氧基-啥琳-2-叛基）-胺基]_ 20 戍二酸5 -弟二-丁基醋1-曱基酉旨 將6.5克的（S)-2-[(4-^i基-啥琳-2-綠基)-胺基]-戊二酸 5-第三-丁基酯1-甲基酯溶解於50毫升的DMF後，加入 6.5克的碳酸鉋及4.2克的溴-乙酸苯曱基酯，攪拌16小 時，然後加水稀釋，以DCM萃取(3 X 150毫升），合併的 -332 - 200848042 有機層經MgS〇4乾燥，溶劑係在減壓下被移除 。 被使用在下-步驟。”：89{ ^ ⑺⑻·2·[(4·|^Ψ氧基m縣)_胺基]_戊 第三-丁基酯1-曱基酿 & ^ 將8.9克的（S)-2_[(4_笨甲氧基縣甲氧基_ 基)-胺基]-戊二酸5,第三-丁基紅甲基自旨溶解於15〇 = 的乙醇段後，強制通人1氣，錢，加人丨 = (5_1〇%)’在4巴壓力下的氫氣層内將混合物搜拌，16 ^ 時後，混合物經由-财藻土麵濾、，減壓下除 在減壓下乾雜，製得產品，其純度足以進行下_ 1 收量：5.2克 V汉應。 15 20 (Vi)⑻-2-({4-[2-(⑻-2_環丁基胺基甲酸基“比略 基)-2-氧代-乙氧基]_噎琳_2遵基卜胺基 三-丁基酯1-曱基酯 弟 將4，的⑻-2_[㈣基甲氧基·啥琳句炭基)_胺朴 戊一酸5-第二-丁基酉旨1_甲基醋溶解於3〇毫升的dcm 後’加入3.4克的EDC及3.2克的五氟紛，在室溫下㈣ 2小時，然後，加入溶解於10毫升的DCM之5克的 吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺三氟乙酸鹽及2克的nem，3 小時後，反應混合物被加水稀釋並以DCM (3 X 15〇毫升） 萃取，合併的有機層經MgS〇4乾燥，減壓下除去、容， 粗製品置於赠上藉由層析法純化，以正庚似乙酸^ -333 200848042 的梯度溶離，合併含產物之劃分，減壓下除去溶劑。 收量：1.8克 (vii) (S)-2-({4-J；2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-吼咯啶-1- 5 基)-2 -氧代-乙乳基]-啥琳-2-搂基}-胺基)-戊二酸5 -第 三-丁基酯 將1.8克的4(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-°比咯σ定-1 -基)-2 -乳代-乙乳基]-哇琳-2-搂基}-胺基)-戊二酸 5-第三-丁基酯1-曱基酯溶解於45毫升的THF後，加入 ίο 4·5毫升的1M NaOH，在室溫下攪拌16小時，然後以鹽 酸（1M)將反應混合物酸化至pH 2，濃縮，以DCM萃取 (3x150毫升），合併的有機層以MgS04乾燥，減壓下除去 溶劑，產品未再精製下被使用於下一反應步驟。 收 量：1.4克 15 (viii) 3-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-口比 口各12定-1-基）-2-氧代-乙氧基]-啥琳-2-魏基}-胺基）-丁酿 基胺基]-雜氮環丁烷-1-羧酸丁基酯 將80毫克的（S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-2〇 ϋ比洛咬-1 -基)-2 -氧代-乙乳基]-啥琳-2 -辣基}-胺基)-戊二酸 5-第三-丁基酯、23毫克的3-胺基-雜氮環丁烷-1-羧酸丁基 酯溶解於1毫升的DMF後，加入21毫克的HOBT、26 毫克的EDC及31毫克的NEM，反應混合物在室溫下被 攪拌16小時，然後，反應混合物被加水稀釋，經由一種 - 334 - 200848042 chemelut⑧筒過濾，以乙酸乙酯溶離後，減壓下除去溶劑 後，殘留物被溶解於1毫升的DC1V[及〇·6毫升的TFA， 在室溫下16小時後，加入1 〇毫升的甲苯，減壓下除去溶 劑，殘留物藉由製備性HPLC純化(CIS反相管柱，使用 帶有0.1%TFA之水/MeCN梯度溶離），含產物之劃分被濃 縮並被冷凍乾燥，製得一種白色固體，為其三氟乙酸鹽。 收量：45 毫克 MS(ES+):m/e=681· 實例 425: (S)-5-(4-苯甲醯基-六氫吡啶_1_ 基）_4-({4*42-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼咯啶-1-基）-2-氧 代-乙氧基]-喧琳-2-獄基}-胺基)-5-氧代-戍酸 此標題化合物之製備係根據實例424中之方法，不同 處為使用苯基-六氫吡啶-4-基-甲酮代替使用3-胺基-雜氮 環丁烷-1-羧酸丁基酯。 MS(ES+):m/e = 698· 實例 426: (S)-5-[4-(3-氯-苯曱醯基）-六氫吼啶-1-基;|-4-({4-P-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼咯啶-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基)-5-氧代-戊酸 此標題化合物之製備係根據實例424中之方法，不同 處為使用（3-氯-苯基）-六氫吡啶-4-基-曱酮代替使用3-胺 基-雜氮環丁烷-1-羧酸丁基酯。 MS (ES+): m/e = 733, 氯模式 實例 427: (S)-5-(4_苯曱醯基-六氳吡畊-1- -335 - 200848042 基）-4-({4-[2-((S)-2-i哀丁基胺基曱醯基比π各σ定小基）_2•氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基)-5-氧代-戊酸 此標題化合物之製備係根據實例424中之方法，不同 處為使用苯基-六氫吡畊-1-基-甲酮代替使用3_胺基_雜氮 5 環丁烷-1-羧酸丁基酯。 MS (ES+): m/e = 69} 貝例 428: 4-[(S)-4-叛基-2-({4-[2-((2S，4R)-4-氟·2-曱氧基 羰基-吼咯啶-1-基）-2-氧代-乙氧基;]_喹啉_2_羰基卜胺基> 丁酿基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 10 、此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用（2S，4R)-4-氟-π比咯啶_2_羧酸甲基酯代替使用（s)_ 比口各义-2-竣酸環丙基酿胺鹽酸鹽。 MS(ES+):m/e = 646. 15 實例做^[⑻·4_幾基-2-«4-[2-(六氫-鱗并[3,4帅比 5-基）-2-氧代-乙氧基喹啉_2_羰基卜胺基丁醯基]-六 氫°比_-1-緩酸乙基酯 、此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 ^為使用/、氫-吡咯并[3,4_b]吡咯_丨_羧酸第三_丁基酯代 2〇 θ使用（S)_吡咯啶羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。MS (ES+): m/e - 611. 貝例=30: 4-{(s)_2_[(4]2-[2-(5-溴-口比口定-3-基）-口比咯口定-1_ 土] 2氧代乙氧基卜喹啉_2•羰基)_胺基]_4_羧基_丁醯基卜 -336 - 200848042 六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用3-溴-5-吡咯啶-2-基-吡啶代替使用（S)-吡咯啶-2-叛酸環丙基酸胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 726· 5 實例431: (S)-5-(3-丁氧基羰基胺基-雜氮環丁烷小 基)-4-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼咯啶-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-瘦琳-2-幾基}-胺基)-5 -氧代-戊酸 (i) 3-第三_丁氧基羰基胺基-雜氮環丁烷-1-羧酸丁基酯 ίο 將686毫克的雜氮環丁烷-3-基-胺基曱酸第三-丁基酯 溶解於10毫升的DCM後，加入403毫克的三乙基胺，將 混合物冷卻至0°C，然後慢慢的加入598毫克的氯曱酸丁 酯，添加完成後，令反應混合物回溫至室溫並予以攪拌2 小時，然後，加入200毫升的DCM，有機層以0·1 Μ的 15 鹽酸水溶液洗滌二遍，並以飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌， 有機層係經MgS04乾燥，減壓下蒸發除去溶劑，粗製品 置於石夕膠上藉由層析法純化，以正庚烧/乙酸乙S旨的梯度 溶離，合併含產物之劃分，減壓下除去溶劑。 收量: 910毫克 20 (ii) 3-胺基-雜氣壞丁烧-1-竣酸丁基酉旨 將得自前一反應步驟⑴之910毫克的3-第三-丁氧基 羰基胺基-雜氮環丁烷-1-羧酸丁基酯溶解於18毫升的 DCM後，在室溫下慢慢地加入2.4毫升的TFA，4小時後， - 337 - 200848042 加入200毫升的甲苯，減壓下除去溶劑’分離得的粗製品 呈其三氟乙酸鹽型式，其純度足以供進行下一步驟的反 應。收量·· 1.1克 ^ 、 5 (111) (s)-5-(3_ 丁氧基羰基胺基-雜氮環丁烧小 基）-4_({4-[2-((S)-2·環丁基胺基甲醯基比咯咬小 基氧代-乙氧基]-啥琳士幾基卜胺基)i氧代_戊酸 / 此標題化合物之製備係根據實例424中之方法，不同 處為使用雜氮環丁烧·3·基·胺基f酸丁基_代替使用3_胺 10 基-雜氮環丁烧-1-羧酸丁基酉旨。 MS (ES+)：m/e = 681. 實例 432: 4-{(S)-4-羧基_2_[(M2_[2_(3,4_:甲基-苯基)_ =咯咬基]_2_氧代_乙氧基}_啥琳_2_幾基胺基]-丁醯 基卜六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 15 、此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-(3,4-二甲基-苯基)_π比嘻咬代替使用⑻』比洛啶 -2-幾酸環丙基隨胺鹽酸鹽。 (ES+): m/e = 674· 實例433: 4-{(SH-羧基甲基_苯基)_ 2〇 ^各咬广基]_2.氧代-乙氧基卜噎琳-2-幾基）-胺基]_ 丁酿 I卜六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 =為使用2·(3,5-二甲基-苯基)-Π比嘻唆代替使用⑻♦各啶 …竣酸環丙基酸胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 674· -338 - 200848042 實例 434: 4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(2,4-二甲基·苯基）-°比嘻σ定-1 -基]-2 -乳代-乙乳基}-啥琳-2-搂基）-胺基]-丁酿 基}-六鼠°比ϋ井-1 -竣酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 5 處為使用2-(2,4-二甲基-苯基)-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶 -2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 674. 實例435: 4-[2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼咯啶 -1 -基）-2 -氧代-乙氧基]-7-曱基奎琳-2 -幾基}-胺基）-乙酿 10 基]-六鼠π比ϋ井-1 -竣酸丁基酉旨 (i) 4-(2-苯曱氧基祿基胺基-乙酿基）-六鼠ϋ比12井-1 -竣酸丁 基酉旨 將5.62克的Z-Gly-OH (苯曱氧基羰基胺基乙酸)溶解 於100毫升的DMF後，加入13.7毫升的N-乙基嗎啉、8.8 15 克的TOTU及5.0克的六氳吡畊-1-羧酸丁基酯，攪拌12 小時後，加入NaHC03之水溶液，反應混合物以乙酸乙酯 稀釋，相繼地以LiCl水溶液(4%)及0.1MHC1洗滌，蒸發 除去溶劑後之粗製品藉由快速層析法，於矽膠上純化，使 用乙酸乙酯/庚烷進行梯度溶離。 收量：6.34克 20 (^)4-(2-胺基-乙酿基)-六鼠11比11井-1-竣酸丁基酉旨 將6.34克的4-(2-苯曱氧基羰基胺基-乙醯基)-六氫吼 4-1-羧酸丁基酯溶解於120毫升的乙醇後，加入200毫克 的Pd/C (10 %)，在3巴壓力的氬氣層内將此懸浮液攪拌 •339 - 200848042 12小時，再將反應混合物經由一種Celite⑧塞子過濾，以 乙醇洗滌後，濃縮。 收量：4.47克之無色固體 (iii) 4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-口比洛啶-1-基)-2-氧代義 5 乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羧酸乙基酯 將2克的4-羧基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-羧酸乙基酯溶 解於30毫升的DCM後，加入3.6克的EDC、3.4克的五 氟酚、2.2克的NEM，並在室溫下將反應混合物攪拌2小 時，然後加入5.3克的（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺三氟 ίο 乙酸鹽及溶解於10毫升DCM之2.1克的NEM，16小時 後，加水稀釋並以DCM(3 X 150毫升）萃取，合併的有機 層經MgS04乾燥，減壓下蒸發除去溶劑，粗製品被置於 石夕膠上藉由層析法純化，以正庚烧/乙酸乙醋的梯度溶 離，合併含產物之劃分，減壓下除去溶劑。 收量：2.5 15 克 (iv) 4 -[2-((S)-2·壞丁基胺基曱酿基-σ比咯°定-1 -基）-2 -乳代_ 乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羧酸 將2.5克的4-[2-((8)-2-壞丁基胺基曱酿基-11比咯11定-1-20 基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥淋-2 -竣酸乙基S旨溶解於20 毫升的THF後，加入5.7毫升的1M之氫氧化鈉水溶液， 並在室溫下攪拌16小時，反應混合物以1M鹽酸被酸化 至pH 3，減壓下除去溶劑，殘留物被溶解於曱醇/DCM之 混合液内，濾除固體，濾液在減壓下被濃縮，製得的產品 •340- 200848042 之純度足以供進行下一步驟的反應。 收量：2.0克 (v) 4-[2-({442-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-π比咯啶-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-魏基}-胺基)-乙酿 5 基]-六氮σ比併-1 -竣酸丁基醋 將1 ·0克的4-[2_((8)-2-壞丁基胺基甲隨基比咯咬-1 _ 基）-2-氧代-乙乳基]-7-甲基-喧琳-2-叛酸及709宅克的 4-(2-胺基-乙酿基)-六氮。比。井-1-竣酸丁基醋溶解於10宅升 的DMF後，加入1.2毫升的NEM、559毫克的EDC及446 1〇 毫克的HOBt，並將混合物攪拌16小時，反應混合物被濃 縮，再加水稀釋並經由一種chem elut⑨筒過濾，以DCM 溶離後，減壓下除去溶劑後，殘留物藉由製備性HPLC純 化（C18反相管柱，使用帶有0.1%TFA之水/MeCN梯度溶 離），含產物之劃分被濃縮並被冷凍乾燥，製得呈三氟乙 15 酸鹽型式之產物，將後者溶解於DCM，以飽和的NaHC03 水溶液及鹽水各萃取一遍，接著蒸發除去溶劑，製得標題 化合物。 收量：472毫克 MS(ES+): m/e = 637. 或者，4-[2-({4-[2-((S)-2_環丁基胺基甲醯基-吼咯啶 -1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-幾基}-胺基）-乙酿 20 基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯係根據下述程序製得： ⑴ 4-{2-[(4-經基-7-曱基-°奎琳-2-域基)-胺基]-乙臨基}•六 氫吡畊-1-羧酸丁基酯 將4.0克的4-羥基-7-曱基-喹啉-2-羧酸及7克的4-(2- -341 - 200848042 胺基-乙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯溶解於40毫升的 DMF後，加入3.3克的HOBT及4.1克的EDC並在室溫 下將反應混合物攪拌4小時，然後，反應混合物被加水稀 釋並以DCM萃取，合併的有機層經MgS04乾燥，減壓下 5 除去溶劑，分離得的粗製品被使用在下一步驟。 收 量：4.5克 (ii) 4- {2-[(4-苯曱氧基幾基曱氧基-7-曱基-啥琳-2-叛基)_ 胺基]-乙醯基}-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯 ίο 將4.5克的4-{2-[(4-經基-7-曱基-啥琳-2·搂基)-胺基]_ 乙醯基}-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯溶解於30毫升的DMF 後，加入3.7克的碳酸铯及2.6克的溴-乙酸苯甲基酯，在 室溫下將反應混合物攪拌16小時，然後，反應混合物被 加水稀釋並以乙酸乙酯萃取，有機層經MgS04乾燥，減 15 壓下除去溶劑，分離得的粗製品藉由再結晶法純化，自乙 酸乙酯/庚烧中析出結晶。 收量：5克 (iii) 4-{2-[(4-叛基甲氧基-7-曱基-哇琳-2 -幾基）-胺基]-乙 醯基}-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯 20 將5克的4-{2-[(4-苯曱氧基叛基曱氧基-7-曱基-啥琳 -2-羰基）-胺基]-乙醯基卜六氫吡畊-1-羧酸丁基酯溶解於 50毫升的乙醇及150毫升的DMF後，在氬氣層下，加入 732毫克Pd/C (10%)，強制通入氬氣，然後，加入3.3克 的Pd/C (5-10%)，在5巴壓力下的氫氣層内將懸浮液攪拌 -342 - 200848042 4小h後，懸浮液經由一種Ceme⑧塞子過濾，以 DMF—，蒸發除去溶·製得產物。' 每及 5 (1V) 4_[2·({4Ά(⑻_2_環丁基胺基曱醯基“比略唆工 基)上氧代-乙氧基]_7•曱基_喧琳如炭基卜胺 ^ 基l·六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 將100毫克的4_{2_[(4_羧基甲氧基_7_甲基_喹啉鲈 基)-胺基]-乙醯基卜六氫吡畊羧酸丁基酯溶解於3毫= 10 的DMIM^，加人47毫克的EDC、45毫克的五氟紛，將 反應混合物攪拌2小時，然後，加入溶解於3毫升的 之62耄克的（s>吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺鹽酸鹽及7〇毫 克的的NEM，經1小時後，反應混合物以水稀釋，經由 一種chem elut®筒過濾，以DCM溶離後，減壓下除去溶 15 劑後，殘留物藉由製備性HPLC純化(C18反相管柱，使用 帶有0.1%TFA之水/MeCN梯度溶離），含產物之劃分被濃 縮並被冷凍乾燥，製得呈其三氟乙酸鹽之純淨產物。 收量：85 毫克 MS(ES+): m/e = 637. 2〇 實例 436: 4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2_(2,5-二曱基·苯基）_ 。比咯啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-喹啉-2-羰基）-胺基]_丁酸 基卜六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-(2,5-二曱基-苯基)-吼略唆代替使用（s)_n比略咬 -343 - 200848042 -2-叛酸環丙基酿胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 674. 實例437·· 4_[(S)冰缓基々_(m2分經基_4义二氯况_里 十坐并[5,4_十岭6_基).2_氧代_乙氧基]_料·轉基卜胺 基)-丁酿基]-六氫吼畊_1_羧酸乙基酯 、此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用4,5,6,7-四氫-異吟唾并[认斤比咬冬醇代替使用 (S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。MS (ES+): m/e =639. · 實例438: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代_2-(2-三氟甲氧基 曱基-吼咯啶-1-基)_乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基)_丁醯基 六氫吡畊-1_羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-二氟甲氧基甲基_。比嘻咬代替使用（s)_u比略咬 -2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 668. 實例439: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2_(3-曱氧基·吼咯啶 基）2氧代-乙氧基]-啥琳-2-被基}-胺基）-丁酸基]-六氫π比 啩-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用3-曱氧基-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環 丙基酸胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 600. -344- 200848042 實例 440: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，4S)-4-氟-2-甲氧基 羰基-吼咯啶-1-基）-2-氧代-乙氧基;μ喹啉冬羰基}_胺基）_ 丁醯基]-六氫吡啡-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 5 處為使用（2S’4S)-4-氣比鳴^咬敌酸甲基g旨代替使用（s)_ 吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS(ES+):m/e二 646. 實例 441: 4-[(S)_4_ 羧基 _2_({4-[2_(4,6-二氫 _1Η-。比咯并 10 15 20 [3,4-c]吼唑-5-基)-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基)_丁 醯基]-六氳吼畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用1，4,5,6-四氫-吡咯并[3,4_C]TI比唑代替使用（8)_〇比 咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 608. 貫例442: 4-{(S)_4-羧基_2_[(4_{2_[⑻_2_(5_甲基』比啶冬 基)-吼略啤小基]_2_氧代·乙氧基}_啥琳1魏基)_胺基卜丁 醯基}-六氫吡啩_1_羧酸乙基酯 ‘崎化a物之製備係根據實例π中之方法，不同 處，使用3H5-(sp比略咬_2备。比咬代替使用⑸』比 咯啶-2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+)· m/e = 661· -345 - 200848042 實例443: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-吼咯 唆-1-基)-2-氧代-乙乳基]-7-曱基-哇琳-2-叛基}-胺基)-5-¾ 基-戊酿基]-六鼠吼σ井-1-竣酸丁基酉旨 (i) (S)-2-第三-丁氧基羰基胺基-5-羥基-戊酸苯曱基酯 5 將7·0克的Boc-Glu-OBn溶解於100毫升的THF後， 在-l〇°C下，氬氣層内，滴入2.9毫升的N-乙基嗎啉及3.0 毫升的氯曱酸異丁基酯，將反應混合物攪拌10分鐘，再 加入2.4克的氫硼化鈉，在此溫度下，以70分鐘的期間 愎慢的加入曱醇(400毫升），在室溫下再攪拌30分鐘，然 ίο 後以IN HC1予以中和，將混合物濃縮，溶解於乙酸乙酯 後，以IN HC1及鹽水洗滌，蒸發除去溶劑後之粗製品被 置於矽膠上，藉由快速層析法純化，使用乙酸乙酯/庚烷 梯度進行溶離。 收量：5.3克 15 (ii) (S)-2-第三-丁氧基羰基胺基-5-(第三-丁基-二苯基-矽 烧氧基)-戊酸苯曱基酯 將（S)-2-第三-丁氧基羰基胺基-5-羥基-戊酸苯曱基酯 (2.5克）溶解於50毫升的DMF内後，加入2.0毫升的第三 -丁基二苯基氯矽烷、1.2毫升的三乙基胺及95毫克的 20 DMAP，攪拌12小時後，加入等份量的試劑，混合物被 再攪拌12小時，將混合物濃縮後，溶解於乙酸乙酯後， 相繼地以LiCl水溶液(4%)、0.1M HC1及飽和的NaHC03 水溶液洗滌，蒸發除去溶劑後之粗製品藉由快速層析法於 石夕膠上純化，使用一種乙酸乙酯/庚烧梯度溶離。 收 -346- 200848042 量：2.0克 (iii) (S)-2-第三-了氧基羰基胺基-5-(第三-丁基-二笨基·石夕 烷氧基)-戊酸 5 將1·92克的（S)-2-第三·丁氧基羰基胺基_5-(第三-丁基 -二苯基矽烷氧基)_戊酸苯曱基酯溶解於40毫升的乙酸乙 酯後，在氬氣層内，加入2克的Pd/C (5-10%)，在3巴壓 力下的氫氣層内將懸浮物攪拌16小時後，懸浮物經由— 種Celite⑧之塞子過濾’以乙酸乙酯洗蘇，蒸發除去溶劑 1〇 後製得粗製品。 收量：1·61克的無色油質物 (iv) 4-[(S)-2-第三-丁氧基幾基胺基-5-(第三-丁基-二苯基-矽烷氧基)-戊醯基l·六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 將1.61克的（S)-2-第三-丁氧基羰基胺基-5-(第三-丁基 15 -二苯基-石夕烧氧基)-戊酸溶解於8毫升的DMF後，加入溶 解於1.7晕升的N-乙基嗎琳及ι·ι克的τ〇τυ之克之 六氫吡畊-1-羧酸丁基酯三氟乙酸氬鹽，攪拌12小時後， 以乙酸乙酯稀釋，接著相繼地以Licl水溶液(4%)、0.1M HC1及飽和的NaHC〇3水溶液洗滌，蒸發除去溶劑後之粗 20 製品未再精製下被使用。 收量：1.80克 (v) 4-[(S)-2-胺基-5-(第三-丁基-二苯基_矽烷氧基戊醯 基]-六氫吼17井-1-羧酸丁基g旨鹽酸鹽 將900毫克的4-[(S)-2-第三-丁氧基羰基胺基-5彳第三 -347- 200848042 -丁基-二苯基-石夕烧氧基)·戊酿基]-六氫σ比緣酸丁基酯 溶解於5毫升的二4烷後，加入5毫升溶解於二π等烧之 HC1 (4Μ)，經2.5小時轉換完全後，反應混合物以驗性離 子交換樹脂III(Merck)中和，過濾，濃縮。 收量：760 毫克 10 15 20 (vi) 4-[(S)-5-(第二-丁基_二苯基_發烧氧 基）-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-吼嘻σ定小 基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基胺基)_戊醯 基]-六氫°比畊-1-羧酸丁基酯 將385耄克的4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱酸基_σ比洛唆 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉_2_羧酸溶解於1〇毫升 的DMF後’加入犯毫克的H〇Bt、27〇毫克的edc及 0.4毫升的DIPEA，20分鐘後，力认5〇6毫克的4-[(s)-2_ 胺基-5-(第三-丁基·二苯基·錢氧基)_錢基·比 朴麟丁基㈣酸鹽，將混合物_ 12小時，濃缩， 加乙酸乙S旨稀釋’並相繼以Licl水溶、 及飽和的麗⑵水料㈣，轉粗以^純 供下一步轉形反應使用°收量:咖毫克 (Vli)4_[⑻-^识⑻1環丁基胺基甲醯基“比㈣_ 基）-2_氧代-乙氧基]_7-曱基_也咐 基-戊«]-六氫^井小基}_胺幻~ 將700毫克的4餅5_(第三Γ丁曰基_二苯基_石夕以 -348- 200848042 基)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基比咯啶-1-基)-2-氧 代-乙乳基]-7-曱基-啥琳-2 -綠基}-胺基）-戊酸基]-六鼠π比 畊-1-羧酸丁基酯溶解於70毫升的THF後，加入1.5毫升 的TBAF (1Μ在THF内之溶液），在室溫下將混合物攪拌 5 12小時，濃縮，殘留物被溶解入DCM，經水洗滌(3 X)， 減壓下除去溶劑，殘留物藉由製備性HPLC純化(C18反 相管柱，使用帶有0.1%TFA之水/MeCN進行梯度溶離）， 含產物之劃分被濃縮並被冷凍乾燥，製得純淨產物，為其 三氟乙酸鹽型式。 收量：28毫克 MS(ES+): m/e ίο = 695. 實例444·· 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基比咯 咬-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥淋-2-叛基}-胺 基)-4-(2-壞戊基-乙乳基幾基)-丁酿基]-六氮σ比ϋ井-1-叛酸乙 15 基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 處為使用2-環戊基-乙醇代替使用曱醇。MS (ES+): m/e = 777. 2〇 實例445: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基比咯 咬-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-獄基卜胺 基）-4-(四鼠-咬17南-3-基曱乳基辣基）-丁臨基]-六氮°比。井-1 _ 羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 -349 - 200848042
處為使用（四氫-咬喃-3-基)-曱醇代替使用甲醇。 MS (ES+): m/e = 765. 貝例446: 4-[(S)-2-({4_[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-口比口各 5 啶-基）_2_氧代-乙氧基曱基-喹啉-2-羰基}-胺 基）_4-(3-甲基-氧雜丁烷-3-基甲氧基羰基）_丁醯基]-六氫 吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 處為使用（3-曱基-氧雜丁烷-3-基)-甲醇代替使用曱醇。 10 MS (ES>· m/e 二 765· 實例447: 4-[(S)-4-((lR，4S)小雙環畊[2·2·1]庚冬基甲氧 基羰基）_2-({4_[2_((S)-2-環丁基胺基甲醯基_ π比咯啶小 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹琳_2_羰基胺基)_丁醯基]_ 15 六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 處為使用（1R,4S)-1-雙環并[2.2.1]庚-2-基-甲醇代替使用甲 醇。 MS (ES+): m/e = 789. 20 實例448: 4-[(S)-2-(H-[2_((S)-2-環丁基胺基曱醯基·吼咯 啶小基）-2-氧代-乙氧基]_7_曱基_喹啉_2_羰基}_胺 基）-4-(3-乙基-氧雜丁烷-3-基甲氧基羰基）_丁醯基]_六氫 吡畊-1-羧酸乙基酯 工 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 -350- 200848042 處為使用（3_乙基-氧雜丁烷-3-基）-曱醇代替使用曱醇。 MS (ES+): m/e = 779. 實例449·· 4-[(S)-2_({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼咯 咬_1_基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基卜胺 基)-4-(四氫_π比喃_2_基甲氧基羰基)_丁醯基]_六氫π比畊小 羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 處為使用（四氫^比喃-2-基)-甲醇代替使用曱醇。 Ms (ES+)： m/e = 779. 實例450·· 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2_環丁基胺基曱醯基比略 咬-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉_2_羰基卜胺 基)-4-(5-乙基-[1，3]二噚烧-5-基曱氧基幾基)_ 丁酸基]_六氫 口比畊-l-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 處為使用（5-乙基-[1，3]二4烷-5-基)_甲醇代替使用曱醇。 MS (ES+): m/e = 809· 貝例451: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2_環丁基胺基曱醯基比咯 疋-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-啥琳_2_幾基卜胺 基)-4-(2-氧代-[1，3]二噚茂-4-基甲氧基羰基)_ 丁醯基]_六氫 "比畊-l-羧酸乙基酯 工 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 -351- 200848042 處為使用4-經基曱基-[1，3]二噚茂同代替使用甲醇。 MS (ES+): m/e = 781. 實例452: 4-{(S)-2-({4_[2_((S)_2_環丁基胺基甲醯基_吡咯 5 "定小基氧代乙氧基]曱基-喹啉-2-羰基卜胺 基)-4-[2-(2-羥基-乙基胺基)-乙氧基羰基]_丁醯基}_ 4小羧酸乙基醋 此標通化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 處為使用2-(2-羥基-乙基胺基）_乙醇代替使用甲醇。 ίο MS (ES+): m/e = 768. 貫例453: 4-[(S)-2-({4-|>((S)-2-環丁基胺基曱醯基比咯 唆-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉士羰基}•胺 基)-4-(3 -曱氧基-丁氧基幾基）_丁酸基]-六氫吼0井_1_鼓酸乙 15 基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 處為使用3_曱氧基-丁小醇代替使用甲醇。 MS (ES+) m/e = 767. 貫例454: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱隨基比略 口疋-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-π查琳_2_幾基卜胺 基)-4-(四氫-呋喃-2-基曱氧基羰基)_丁醯基]_六氫σ比畊 羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 -352- 200848042
處為使用（四氫-呋喃-2-基)-甲醇代替使用甲醇。 MS (ES+): m/e = 765. 貫例455: 4-[(S)-2-({4-[2_((S)-2_環丁基胺基甲醯基-吡咯 5 啶小基）-孓氧代-乙氧基曱基-喹啉-2-羰基卜胺 基)-4-(3-二曱基胺基_2,2_二甲基-丙氧基羰基)_丁醯基>六 氩吡畊-1-羧酸乙基酯 # 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 處為使用3-二曱基胺基_2,2-二曱基-丙烧_ι_醇代替使用曱 1〇 醇。 MS (ES+): m/e = 794. 貫例456: 4-[(S)-2-({4-[2_((S)-2-環丁基胺基曱醯基比咯 唆小基）_2_氧代-乙氧基]_7_甲基-喹啉_2_羰基卜胺 基）-4-(2-二曱基胺基-2-甲基-丙氧基羰基）_丁醯基]_六氫 15 吡畊-1-羧酸乙基酯 > 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 處為使用2-二甲基胺基-2-曱基-丙-1-醇代替使用曱醇。 MS (ES+): m/e = 780· 20 實例457: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吡咯 咬小基）-2-氧代乙氧基]-7-甲基_啥琳_2_幾基卜胺 基）-4-(2-嗎琳-4-基-乙氧基羰基）-丁醯基]_六氫。比呼_1_魏 酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不门 -353 - 200848042 處為使用2-嗎啉-4-基-乙醇代替使用曱醇。 MS (ES+): m/e = 794. 實例 458: 4-[(S)-4_羧基-2-({4-〇(4,6-二氫-1 H_吼咯并 5 [3,4-(：]0比。坐-5-基）_2_氧代-乙氧基]-7-曱基-口奎琳-2_魏基}- 胺基)-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例303中之方法，不同 處為使用1，4,5,6-四氳-吡咯并[3,4-(；]吡唑代替使用（3)-吡 咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 650. ίο 實例 459·· 4_{(S)-4-羧基-2-[(4-{2_[2-(3,4-二氟-苯基）-吼 咯σ定—1 —基]-2-乳代-乙乳基} -7-甲基-哇琳-2-綠基）-胺基]-丁醯基}-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例303中之方法，不同 15 處為使用2-(3,4-二氟-苯基）-吼咯啶代替使用（S)j比咯啶 -2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 724. 實例 460: 4-[(S)_4-羧基-2-({4-[2-((S)_2-氰基-吼咯啶-1_ 基)-2 -氧代-乙乳基]-7 -曱基-嗅°林-2-幾基}-胺基)-丁酿基]_ 2〇 六氫吡啡-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例303中之方法，不同 處為使用（S)-吡咯啶-2-曱腈代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環 丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 637· -354- 200848042 實例 461: 4_{(S)-4-羧基_2-[(4_{2-[2-(2,4-二氟-苯基）-口比 咯咬-1 -基]-2-乳代-乙氧基} -7-曱基-ϋ奎琳-2-祿基）-胺基]_ 丁醯基}-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例303中之方法，不同 5 處為使用2-(2,4-二氟-苯基）-吼咯啶代替使用（S)-吼咯啶 -2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 724. 實例 462: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-呋喃-2-基-吡咯啶-1-基)-2-乳代-乙乳基]-7-曱基-啥琳-2-綠基}-胺基)-丁酿基]-10 六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例303中之方法，不同 處為使用2-呋喃-2-基-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 678. 15 實例 463: 4-[(S)-4-羧基-2-({7-曱基-4-[2-氧代-2-(4-氧代 -3,5,7,8-四氫-411_吡啶并[4,3_(1]嘧啶-6-基）-乙氧基]_喹啉 -2-被基}-胺基)-丁酿基]•六氮吼併-1 -竣酸丁基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例303中之方法，不同 處為使用5,6,7,8-四氫-3H-吼唆并[4,3-d>密咬-4-酮代替使 2〇 用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 692. 實例464: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-吼咯 咬-1-基）-2-乳代-乙乳基]-7-曱基-啥琳-2-幾基}-胺 - 355 - 200848042 基）-4-(1_甲基-2-嗎琳-4_基-乙氧基魏基）_丁醯基]-六氫0比 畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 處為使用1-嗎琳-4-基-丙-2-醇代替使用曱醇。 Ms 5 (ES+): m/e = 808. 貫例 465: 4-[(S)-2-({4-[(R)-2_((S)_2-環丁 基胺基曱醯基_ 吡咯咬小基）小甲基-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥啉_2-羰 基卜胺基)-4-ί衣戍基甲乳基幾基-丁酸基]_六氣吸啡·!-魏酸 1〇 乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例246中之方法，不同 處為使用4_[(S)-4-叛基_2-({4-[(R)-2_((S)_2-環丁基胺基甲 酸基-°比略咬-1-基）-1-曱基-2-氧代-乙氧基]-7-曱基_啥口林 -2-羰基}-胺基)-丁醯基]-六氳σ比畊小羧酸乙基酯代替使用 15 4_[⑻冰羧基-2_({4_[2-((S)_2_環丁基胺基甲醯基“比咯咬 -1-基）-2-氧代_乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基卜胺基丁醯 基]_六氫吼_-1-羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 777 實例466: 4-[(S)-4，基-2-({7-甲基冰[2_氧代_2_(2-氧代 20 _噚唑啶基)_乙氧基]_喹啉-2-羰基卜胺基丁醯基]_六氫 吡畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例303中之方法，不同 處為使用噚唑啶-2-酮代替使用（S)-吡咯啶—2-羧酸環丁基 醯胺。 MS (ES+).· m/e = 628. -356- 200848042 實例467: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基比咯 咬-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-哇淋-2-数基}-胺 基)-4-(3-曱氧基-丙氧基搂基)-丁酸基]-六氮0比吨-1-竣酸乙 基酉旨 5 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 處為使用3-甲氧基-丙-1-醇代替使用曱醇。 MS(ES+): m/e = 753. 實例468: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基^比咯 ίο °定-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-幾基}-胺 基)-4-(2-乙乳基-乙氧基碳基）-丁酿基]-六氮吼12井-1-竣酸乙 基酯 將19毫克的DMAP、30毫克的EDC及103毫克的 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2_環丁基胺基曱醯基-吼咯啶 15 -1 -基）-2-氧代-乙乳基]-7-甲基-^奎琳-2-緣基}-胺基）-丁酿 基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯溶解於2毫升的DCM，加入 94毫克的2-乙氧基乙醇，在室溫下將反應混合物攪拌16 小時，減壓下除去溶劑，殘留物藉由製備性HPLC純化 (C18反相管柱，使用帶有0.1%TFA之水/MeCN進行梯度 20 溶離），含產物之劃分被濃縮並被冷凍乾燥，製得一種白 色固體，為其一種三氟乙酸鹽型式。 收量：45毫克 MS (ES+): m/e- 753. 實例 469: 4-[(S)-4-羧基-2-({7-曱基-4-[2-氧代-2-(2-鄰-曱 >357- 200848042 苯基-π比洛。定-1 -基)-乙乳基]-啥琳-2-搂基}-胺基)-丁酿基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例303中之方法，不同 處為使用2-鄰-曱苯基-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 5 環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e 二 702. 實例470: 4-[(S)_4-羧基·2-({4-[2-((8)-2-羥基甲基-吼咯啶 -1 -基）-2-乳代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-搂基}-胺基）-丁酸 基]-六鼠ϋ比ϋ井-1 -竣酸丁基酉旨 10 此標題化合物之製備係根據實例303中之方法，不同 處為使用（S) -1 - °比洛°定-2-基-曱醇代替使用（S) -11比咯咬-2_ 羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 642· 實例 47k 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3,3-二氟-吼咯啶-1-15 基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2 -魏基}-胺基)-丁酿基]_ 六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例303中之方法，不同 處為使用3,3-二氟-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環 丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 648. 20 實例 472: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-羥基-雜氮環丁烷-1-基)-2-乳代-乙氧基]-7-曱基-啥。林-2-叛基}-胺基)-丁臨基]_ 六氫吡啡-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例303中之方法，不同 - 358 - 200848042 處為使用雜氮環丁烷-3-醇代替使用（S)-吡咯啶-2_羧酸環 丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 614. 實例 473: 4-[(S)-4-羧基-2-({7-曱基-4-[2-(4-曱基-3-氧代-5 六鼠0比0井-1-基）-2-乳代-乙乳基]-啥琳-2-綠基}-胺基)-丁酷 基]-六氮ntb ϋ井-1 -竣酸丁基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例303中之方法，不同 處為使用1-甲基-六氫吡畊-2-酮代替使用（S)-吡咯啶-2-羧 / 酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 655· ίο 實例474: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-羥基-六氫吼啶-1-基)-2-乳代-乙氧基]-7-曱基-哇琳-2-幾基}-胺基)-丁酿基]- 六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例303中之方法，不同 15 處為使用六氫吡啶-4-醇代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁 基醯胺。 MS (ES+): m/e = 642. 實例 475: 4_[(S)-4-羧基-2-({7-曱基_4-[2-(5-曱基-3-氧代-π比。坐σ定-1 _基）_2_氧代-乙氧基]-啥σ林-2-幾基}-胺基）-丁酿 20 基]-六氮°比17井-1 -竣酸丁基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例303中之方法，不同 處為使用5-曱基-吡唑啶-3-酮代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 641. -359- 200848042 實例476: 4-[(S)-2-({4-〇((S)-2-環丁基胺基甲醯基-吼咯 σ定-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-σ奎琳-2-幾基}-胺 基)-4-(2-二曱基胺基-乙氧基羰基)-丁醯基]-六氳吼畊-1-羧 酸乙基酯 5 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同
處為使用2-二甲基胺基-乙醇代替使用曱醇。 MS (ES+): m/e - 752. 實例477: 4-[(S)-2-({4〜[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-π比咯 ίο 17定-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-σ奎琳-2-幾基}-胺 基）-4-(2-異丙乳基-乙氧基魏基)-丁酸基]-六氮°比'1井-1-魏酸 乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 處為使用2-異丙氧基-乙醇代替使用曱醇。MS (ES+): m/e = is 767. 實例 478: 4-[(S)-4-羧基-2_({4-[2-((R)-3_羥基-吼咯啶-1-基)_2-乳代-乙氧基]-7-甲基-。奎琳-2-域基}-胺基)-丁酿基]_ 六氳吡啡-1-羧酸丁基酯 20 此標題化合物之製備係根據實例303中之方法，不同 處為使用（R)-吡咯啶-3-醇代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環 丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 628· 實例 479·· 4-{(S)-4-羧基-2-[(7-曱基-4-{2-[(S)-2-(5-曱基- -360- 200848042 口比σ定-3-基）-σ比洛ϋ定-1 -基]-2-乳代-乙乳基} •啥淋-2-搂基）-胺基]-丁醯基卜六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例303中之方法，不同 處為使用3-曱基-5-(S)-吡咯啶-2-基-吡啶代替使用（S)-吡 5 咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 703· 實例 480: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-3-羥基-口比咯啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基查σ林-2-幾基}-胺基)-丙酿基]- / 六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 10 此標題化合物之製備係根據實例303中之方法，不同 處為使用（S)-吡咯啶-3-醇代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁 基醯胺。 MS (ES+): m/e = 628. 貫例 481: 4-[(S)-4-竣基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((8)-2-苯 15 基-吼咯°定-1 -基)-乙乳基]-p奎琳-2 -搂基}-胺基）_ 丁酷基]-六 氳吡畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例303中之方法，不同 處為使用（S)-2-苯基-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環 丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 688. 20 實例482: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2_((S)-2_甲氧基甲基_吼咯 σ定-1-基）-2 -乳代-乙乳基]-7-曱基-啥琳-2 -幾基}-胺基）-丁 酿基]-六鼠°比。井-1 -竣酸丁基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例303中之方法，不同 -361- 200848042 處為使用（S)-2-甲氧基甲基-吡咯啶代替使用（Sy吡咯啶 羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+)·· m/e = 656. 只例483: 4-((S)-4-羧基-2-{[7_甲基-4-(2-氧代-2-六氫吡 啡小基-乙氧基）_喹啉-2-羰基]-胺基}_ 丁醯基）_六氫吼 畊-1-羧酸環丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例303中之方法，不同 處為使用六氳吡畊代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯 胺。 MS (ES+)·· m/e = 627· 只例484: 4-{(S)-2-({4_[2-((S)_2-環丁基胺基曱醯基_口比口各 疋-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-啥琳幾基}_胺 基)-4-[2-(2-氧代-畤唑啶-3-基)-乙氧基羰基]_丁醯基卜六氫 ϋ比啩-1-羧酸乙基酯 工 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 處為使用3-(2-羥基-乙基）-畤唑啶-2-酮代替使用甲醇。 MS (ES+): m/e = 794· 1例485: 環丁基胺基甲醯基_吡咯 °疋-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-口奎琳幾基}胺 基)-4-(5-曱基_[1，3]二畤烷-5-基甲氧基羰基)_丁酸"基^六^ °比畊_1_羧酸乙基酯 & /、i 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，— 處為使用（5-曱基-[1，3]二噚烷-5-基)-甲醇代替使用甲醇j -362- 200848042 MS (ES+): m/e = 795. 實例486: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-曱氧基-吼咯啶-1-基)-2-乳代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-搂基}-胺基)-丁酸基]_ 六氳吡畊-1-羧酸丁基酯 5 此標題化合物之製備係根據實例303中之方法，不同 處為使用3-曱氧基-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸丁 基醯胺。 MS (ES+): m/e = 642. 實例 487: 4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(3-氧代- 10 ϋ比唾17定-1 -基）-乙氧基]-13奎琳-2_搂基}-胺基）-丁酸基]-六氮 吡4-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例303中之方法，不同 處為使用吡唑啶-3-酮代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基 醯胺。 MS (ES+): m/e = 627. 15 實例488: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基j比咯 咬-1-基)-2-氧代-乙乳基]-7-曱基-0奎°林-2-域基}-胺基)-4-甲 氧基域基-丁酸基]六鼠°比井-1 -竣酸丁基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 20 處為使用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基 -σ比咯σ定-1 -基）-2-乳代-乙乳基]-7-曱基-啥琳-2-搂基}-胺 基)-丁酿基]-六鼠°比ϋ井-1 -竣酸丁基S旨代替使用4-[(S)-4-竣 基-2-({4-[2-((S)-2-i^ 丁基胺基甲酸基-。比咯咬-1-基）_2_氧 代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基}-胺基）-丁醯基]-六氫吡 -363 - 200848042 畊-1_羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 723. 貝例 489: 4-[(S)-4-叛基_2-({4-[2-((S)-2-環 丁基胺基甲醢 基比咯啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-胺 基)-丁醯基]_六氳吼畊-1-羧酸丙基酯 此標題化合物之製備係根據實例303中之方法，不同 處為使用六氫吡畊-1-羧酸丙基酯代替使用六氫吡畊“-羧 酸丁基酯。 MS (ES+): m/e = 695· 實例490: 4_[(S)-2_({4-[2-((S)-2_環丁基胺基甲醯基』比咯 唆-1-基)_2_氧代-乙氧基；]_7_曱基_啥啉冬羰基卜胺基)_4一甲 氧基幾基-丁醯基]-六氳Π比畊_1_魏酸丙基酯 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 處為使用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基 -口比咯啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]_7_甲基-喹啉_2_羰基}_胺 基)-丁 δ&基]_六氫u比π井小魏酸丙基酯代替使用4_[⑻冬叛 基-2-({4-[2-((8)-2-環丁基胺基甲醢基_11比17各17定_1_基）_2_氧 代-乙氧基>7-曱基-喹啉_2_羰基卜胺基）_丁醯基]_六氫吡 畊-1_羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 709· 實例491·· 4-[(S)_4,基_2_({4_[2_(⑻_2_環丁基胺基甲醯 基^比咯唆小基)么氧代-乙氧基Η甲基m幾基}_胺 基)-丁酸基]-六氫吼畊小羧酸環丁基醋 ⑴六氳吡畊-1,4-二羧酸苯甲基酯環丁基酯 •364- 200848042
將2·6克的三光氣(triphosgene)及1.7毫升的環丁醇溶 解於40毫升的二氣甲烷後，在〇。〇下滴入6.2毫升的三乙 基胺，30分鐘後，在〇°〇下加入4.4毫升的1-六氫ϋ比σ井缓 酸苯甲基酯及3.2毫升的三乙基胺，令反應混合物回溫至 5 室溫，經16小時，添加溶解在200毫升水中之2克的NaOH 中止反應，攪拌2小時，分層後，有機層經]vigS04乾燥， 濃縮，所得粗製品被置於矽膠上藉由層析法純化，使用 4/1至2/1之庚烷/乙酸乙酯作為溶離液。 收量：5·9 克 10 (ii) 六氫吡畊-1-羧酸環丁基酯 將5·90克的六氫吡啡-l，4-二羧酸苯曱基酯環丁基酯 及0·25克的Pd/C (10%)懸浮於50毫升乙酸乙酯後，在氫 氣氛圍（3巴）下攪拌12小時，混合物經由一種矽藻土寨子 15 被過濾，以乙酸乙酯洗滌，合併洗液，濃縮，製得呈無色 油質之標題化合物。 收量：3.3克 (iii) 4-((S)-2-苯曱基氧羰基胺基-4-第三-丁氧基羰基-丁醯 基)-六氫吼畊-1-羧酸環丁基酯 20 將6.0克的（S)_2-苯甲基氧羰基胺基-戊二酸5_第三_ 丁基酯溶解於50毫升的DMF後，加入3.3克的六氫吡 °井-1-魏酸環丁基醋、9.1毫升的N-乙基嗎琳及5.9克的 TOTU，攪拌12小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋並相 繼地以水性LiCl (4%)及飽和的碳酸氫鈉的水溶液洗務， -365- 200848042 蒸發除去溶劑後取得的粗製品，未再精製下被使用。 收量：11.1克 (iv) 4-((S)-2-胺基-4-弟二-丁氧基搂基-丁酸基）-六鼠吼 5 畊-1-羧酸環丁基酯 將11.1克的4-((S)-2-苯甲基氧被基胺基-4-第二-丁氧 基羰基-丁醯基)-六氫吼畊-l-羧酸環丁基酯溶解於80毫升 的乙酸乙酯後，加入0.6克的Pd/C (10%)，將此懸浮於氫 氣氛圍（3巴）下攪拌12小時，混合物經由一種矽藻土塞子 10 被過濾，以乙醇洗滌，濃縮後，製得粗製品，被使用於接 著的反應中。 收量：7.2克 (v) 4-[(S)-4-竣基-2-({4-[2-((8)-2-壞 丁 基胺基曱酸基-口比 咯咬-1 -基）-2-乳代-乙氧基]-7-曱基-喧:琳-2-叛基}_胺 15 基)-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸環丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例303中之方法，不同 處為使用4-((S)-2-胺基-4 -弟二-丁氧基被基-丁酿基)-六氮 吡畊-1-羧酸環丁基酯代替使用4-((S)-2-胺基-4-第三-丁氧 基羰基-丁醯基)-六氫吼啡-1-羧酸丁基酯。 MS (ES+): 2〇 m/e = 707. 實例492: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-吼咯 咬-1-基)-2-乳代-乙乳基]-7-曱基查琳-2-搂基}-胺基)-4-曱 氧基羰基-丁醯基]-六氫°比_-1-羧酸環丁基酯 -366- 200848042 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 處為使用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基 -ϋ比洛咬-1 -基）-2-乳代-乙氧基]-7-曱基-啥σ林-2-搂基}-胺 基)-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸環丁基酯代替使用4-[(S)-4-5 羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼咯啶_1_基）-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-ϋ奎琳-2-被基}-胺基)-丁酸基]-六鼠ϋ比 啡-1-羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 721. 實例 493: 4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-|>(3-氟-苯基)-口比咯啶 10 -1-基]-2-氧代-乙乳基}-啥琳-2 -域基）-胺基]-丁酿基}-六鼠 吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-(3-氟-苯基)-吼咯啶代替使用（S)-吼咯啶-2-羧 酸環丙基臨胺酯鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 664. 15 實例 494: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-氧代-[1，4’]雙 六鼠°比σ定基-1 ^基)-乙氧基]•啥σ林-2-纟炭基}-胺基）-丁酸基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 2〇 處為使用[1，4’]雙六氫吼啶基-2-酮代替使用（S)-吼咯啶-2- 叛酸環丙基酸胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 681. 實例 495: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-曱基-6,7-二氫-4H-口号 嗤弁[5，4-c]ϋ比σ定-5-基）-2-乳代-乙氧基]-啥琳-2-叛基}-胺 -367- 200848042 基)-丁酿基]-六氳咐^井小敌酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用2-甲基-4,5,6,7_四氫号唾并[5,4-〇]°比咬代替使用 (S)-u比略咬-2-叛酸環丙基酸胺鹽酸鹽。 MS (ES+): 5 m/e = 637. 實例 496: 4-[(S)_4_羧基_2_({4-[2-氧代-2-((S)_2_苯基羰基 -ϋ比咯啶-1-基）-乙氧基]_喹啉羰基卜胺基丁醯基>六氳 吼畊-1_羧酸乙基酯 10 此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸苯基醯胺代替使用（s)_吡咯啶 -2-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 689. 實例 497·· 4-[(SM_羧基-2_({4_[2-(l-甲基·4,6-二氫_他吡 15 咯并[3,4_C]吼唑基氧代-乙氧基l·喹啉-2-羰基}-胺 基)-丁醯基]-六氫Π比畊_丨_羧酸乙基酯 、此標題化合物之製備係根據實例73中之方法，不同 处為使用1甲基_1，4,5,6-四虱比嘻并[3,4-c]ut：b唾代替使用
(S)·-比咯啶_2_羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS 2〇 m/e - 622. · 二例498·· 環丁基胺基甲酸基吼咯 疋1基）2氧代·乙氧基]_7_甲基_喹琳羰基卜胺 基;)-4-[2-(四氫^比喃_‘基）_乙氧基羰基]_丁醯基卜六氫口比 -368- 200848042 畊-1-羧酸乙基酯 例237中之方法，不同 乙醇代替使用甲醇。 此標題化合物之製備係根據實 處為使用2-(四氫-π比喃-4_基）_ MS (ES+): m/e = 793. 5 實例499: 4_[⑻_2_({4·[2(⑻·2•環丁基胺基甲縣』比略 啶-1-基）·2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉_2_羰基卜胺 基)冬(3-經基-3_甲基-丁氧基裁基)_ 丁酸基]_六氣 羧酸乙基酯 10 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 處為使用3-甲基-丁-i，3-二醇代替使用甲醇。 (ES+): m/e = 767. 貫例500: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吡咯 咬-1-基）-2-氧代-乙氧基]_7_甲基·喹啉_2_羰基卜胺 基)四氫_吼喃_3_基甲氧基羰基）_丁醯基]_六氫11比畊小 羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 處為使用（四氫-吡喃-3-基)-甲醇代替使用甲醇。 Ms (ES+)： m/e = 779. 實例 501: 4-[(S)-4-叛基-2-({7_ 甲基-4-[2_ 氧代-2_(3-氧代· 六氲井-1-基）_乙氧基]-喹啉_2_羰基卜胺基）_丁醯基]_六 虱°比ϋ井-1 -緩酸丁基酯 -369- 200848042 此標題化合物之製備係根據實例303中之方法，不同 處為使用六氫吡畊-2-酮代替使用（s)_吡咯啶—2-羧酸環丁 基酸胺。 MS (ES+): m/e = 641. 貝例 502: 4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-口比嘻口定 -1-基]-2-氧代-乙氧基卜7-曱基_喹啉_2_羰基)_胺基]_丁醯 基}-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例303中之方法，不同 處為使用2-(4-氟-苯基)_π比咯啶代替使用（s)_σ比咯啶_2_羧 酸環丁基醯胺。 MS (ES+)·· m/e = 706· 貫例503: 4-[(8)-2-({4-|>((3)-2_環丁基胺基甲醯基·吡咯 唆-1-基）_2_氧代-乙氧基]_7_曱基-喹啉_2_羰基卜胺 基）-4-(四氳-π比喃_4_基甲氧基羰基）_丁醯基]_六氫^比畊小 羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 處為使用（四氫-吼喃-4-基)-甲醇代替使用曱醇。 (ES+): m/e = 779· 實例504: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲酸基』比略 唆-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉·2_幾基} \ 基）-4-(2-羥基-2-甲基-丁氧基羰基）-丁醯基]_六氫。比 羧酸乙基酯 -· 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，+ @ -370- 200848042
處為使用2-曱基-丁-1，2-二醇代替使用曱醇。 MS (ES+): m/e = 767. 貫例505: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-壞丁基胺基曱酸基-ϋ比嘻 5 咬-1 -基）-2-氧代-乙乳基]-7-甲基-啥琳-2-綠基}-胺 基）-4-(2-甲基-乳雜壞丁烧-2-基甲乳基幾基）-丁酿基]-六 氫吡畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 處為使用（2-甲基-氧雜環丁烷-2-基)-甲醇代替使用甲醇。 ίο MS (ES+): m/e = 765. 實例506: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基比咯 。定-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-哇琳-2-叛基}-胺 基）-4-(3-乙基-氧雜壤丁烧-3-基曱氧基域基）-丁酿基]六 15 氳吼畊-1-魏酸丁基酯 將125毫克的DMAP、196毫克的EDC及700毫克的 4-[(S)-4 -竣基-2-({4-[2-((S)-2_壞丁基胺基甲酿基-ϋ比洛口定 -1 -基）-2-乳代-乙乳基]-7-曱基-啥°林-2-綠基}-胺基）-丁酿 基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯溶解於10毫升的DCM後，加 2〇 入494毫克的（3 -乙基-氧雜ί哀丁烧-3-基)-曱醉’在室溫下 將反應混合物攪拌16小時，減壓下除去溶劑，殘留物藉 由製備性HPLC純化(C18反相管柱，使用帶有0.1%TFA 之水/MeCN進行梯度溶離），含產物之劃分被濃縮並被冷 凍乾燥後，製得一種白色固體，製得的產物呈其三氟乙酸 -371 - 200848042 鹽型式，將產物溶解於DCM並經飽和的碳酸氫鈉水溶液 以及水洗滌，有機層經MgS04乾燥，減壓下蒸發除去溶 劑後，殘留物被溶解於水/乙腈内，冷凍乾燥，製得產物， 為一種白色固體。 收量：301毫克 MS (ES+): 5 m/e= 807. 實例507: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼咯 咬-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥°林-2-魏基}-胺 基）-4-(四氮-ϋ比喃-2-基甲乳基綠基）-丁酸基]-六鼠σ比口井-1 _ 10 羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例506中之方法，不同 處為使用（四氫-吡喃-2-基)-曱醇代替使用（3-乙基-氧雜環 丁烷-3-基)-曱醇。 MS (ES+): m/e = 807. 15 實例508: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)_2-環丁基胺基曱醯基-吼咯 口定-1-基）-2-氧代-乙乳基]-7-曱基-啥琳-2-魏基}-胺 基）-4-(四氮-咬喃-3-基曱氧基搂基）-丁酸基]-六鼠ϋ比ϋ井-1 _ 羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例506中之方法，不同 2〇 處為使用（四氫-呋喃-3-基)-曱醇代替使用（S_乙基-氧雜環 丁烷-3-基)-曱醇。 MS (ES+): m/e = 793· 實例509: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基比咯 咬-1-基）-2-乳代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-獄基}-胺 -372- 200848042 基)-4-(四氫·呋喃_2_基曱氧基羰基)_丁醯基]_六氫吧畊 羧酸丁基酯 、此標題化合物之製備係根據實例506中之方法，不同 處為使用（四氫-呋喃_2_基)_甲醇代替使用（3-乙基-氧雜環 5 丁烧冬基)-甲醇。 MS (ES+)·· m/e = 793· 實例51〇: 4-[⑻_2_({4_[2_(⑻_2_環丁基胺基甲醯基』比咯 啶-1-基）_2二氧代_乙氧基]_7_曱基_喹啉_2_羰基卜胺 基）4 (2乙氧基_乙氧基幾基)_丁醢基]-六氫吼〇井竣酸丁 10 基酯 將125笔克的DMAp、196毫克的edc及700毫克的 4-[(S)-4-羧基_2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吡咯啶 -1-基氧代-乙氧基]-7_甲基_喹啉_2_羰基卜胺基丁醯 基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯溶解於10毫升的DCM後，加 入383宅克的2-乙氧基-乙醇，反應混合物在室溫下被攪 拌16小時’減壓下除去溶劑，殘留物以製備性Ηριχ純 化(C18反相管柱’使用帶有〇」％TFA之水/MeCN進行梯 度溶離），含產物之劃分被濃縮並被冷凍乾燥後，製得一 種白色固體，此產品為其三氟乙酸鹽，將產物溶解於dcm 並以飽和的碳酸氫鈉水溶液及水洗滌，有機層經MgS〇4 乾燥，減壓下除去溶劑後，殘留物被溶解於水/乙腈，冷 凍乾燥後，製得呈一種白色固體之產物。 收量· 146 毫克 MS (ES+): m/e= 781. •373 - 200848042 實例 511: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯 基-σ比洛咬-1 -基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-奈-2-域基}-胺 基)-丁醯基]-六氫吼。井-1-羧酸丁基酯 (i) 2-[l-間-曱苯基-甲基- (E)-二基]-玻ϊ白酸二乙基酉旨
5 將22.6克的乙酸鈉溶解於440毫升的乙醇後，於50°C 下，經1.5小時，滴入溶解於100毫升乙醇之20克的3-曱基-苯曱醛及31克的丙二酸二乙酯溶液，反應混合物被 加熱迴流12小時，冷卻至室溫後，減壓下蒸發除去半數 f 的溶劑，加200毫升的水稀釋，殘留的反應混合物以濃鹽 ίο 酸酸化至pH 1，再以乙酸乙酯萃取，有機層經MgS04乾 燥，減壓下除去溶劑，粗製品的純度足以供進行下一步驟 的反應。 (ii) 4-乙酸基-7-曱基-奈-2-竣酸乙基酉旨 15 將2克的2-[1-間-曱苯基-曱基-(E)-二基]-琥珀酸二乙 基酯溶解於10毫升的乙酸酐後，加入594毫克的乙酸鈉， 將反應混合物加熱迴流5小時，冷卻至室溫後，加水稀 釋，以乙酸乙酯萃取，合併的有機層經飽和的碳酸氫鈉水 溶液洗滌三遍，有機層經MgS04乾燥，減壓下除去溶劑， 20 所得粗製品被置於矽膠上藉由層析法純化，使用1/1之庚 烷/乙酸乙酯作為溶離液，合併含產物之劃分，減壓下除 去溶劑後取得產品。 收量：860毫克 (iii) 4-多坐基-7-甲基-奈-2-竣酉复 -374- 200848042 將860毫克的4-乙酸基-7-曱基-奈-2-竣酸乙基S旨溶解 於3毫升的乙醇/水(9:1)後，加入12.6毫升的lMNaOH， 在室溫下被攪拌5小時，然後，以稀鹽酸將其酸化至pH 2，沈澱出產品，過濾收集，減壓下乾燥。 收量：550 毫克 (^)4-{(8)-4-弟二-丁氧基_炭基-2-[(4-經基-7-甲基-奈-2-叛 基）-胺基]-丁酸基}-六鼠σ比ϋ井-1 -竣酸丁基酉旨 將550毫克的4-羥基-7-曱基-萘-2-羧酸及1.0克的 10 4-((S)-2-胺基-4 -弟二-丁乳基搂基-丁酿基彡-六氣11比呼-1-竣 酸丁基酯溶解於8.3毫升的DMF後，加入458毫克的 HOBT及573毫克的EDC，反應混合物在室溫下被攪拌 16小時，然後，加水稀釋，以乙酸乙酯萃取，有機層經 MgS04乾燥，減壓下除去溶劑，所得粗製品被置於矽膠上 15 藉由層析法純化，使用1/1之正庚烷/乙酸乙酯作為溶離 液，合併含產物之劃分，減壓下除去溶劑後取得產品。 收量：1.0克 (v) 4-{(S)-2-[(4-苯甲基氧羰基曱氧基-7-曱基-萘-2-羰 20 基）-胺基]-4 -第二-丁氧基搂基-丁酸基}-六氮σ比。井-1- 羧酸丁基酯 將1.0克的4-{(S)-4-第三-丁氧基羰基-2-[(4_羥基-7-曱基-奈-2-搂基）-胺基]-丁酸基}-六氮咐^井-1-竣酸丁基酉旨 溶解於12毫升的DMF後，加入645毫克的碳酸鉋及447 -375 - 200848042 毫克的溴-乙酸苯曱基酯，反應混合物在室溫下被攪拌2 小時，然後，加水稀釋，以乙酸乙酯萃取，有機層經MgS04 乾燥，減壓下除去溶劑，分離得的粗製品，其純度足以供 進行下一步驟的反應。 收量：710毫克 5 (\^)4_{(8)-4-第二-丁氧基叛基-2-[(4-叛基曱氧基-7-曱基_ 萘-2-羰基)-胺基]-丁醯基}-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯 將710毫克的4-{(S)-2-[(4-苯曱基氧羰基曱氧基-7-曱 基-蔡-2-叛基)-胺基]-4-第二-丁氧基獄基-丁酿基}-六氮^比 ίο 畊-1-羧酸丁基酯溶解於15毫升的乙酸乙酯後，加入200 克的Pd/C (10%)，將此懸浮於氫氣氛圍（3巴）下攪拌1小 時，反應混合物經由一種Celite⑧塞子被過濾，以乙酸乙 酯洗滌，濃縮，製得產品。 收量：670毫克無色油質 物 15 (vii) 4-[(S)-4-第三-丁氧基羰基-2-({4-[2-((8)-2_環 丁基胺 基曱釀基-σ比洛唆-1 -基)-2 -乳代-乙氧基]-7-曱基-奈-2_ 搂基}-胺基）-丁酸基]-六氣°比井-1 -竣酸丁基酉旨 將670毫克的4-{(S)-4-第三-丁氧基羰基-2-[(4-羧基曱 2〇 氧基-7-曱基-奈-2-搂基）-胺基]-丁酸基}-六氮σ比17井-1 -竣酸 丁基酯溶解於10毫升的DCM，加入418毫克的EDC、402 毫克的五氟苯酚，反應混合物被攪拌2小時，然後加入溶 解於1.5毫升的DCM之329毫克的（S)-吡咯啶-2-羧酸環 丁基醯胺鹽酸鹽及251毫克的ΝΕΜ，16小時後，反應混 -376- 200848042 合物被加水稀釋，經由一種chem elut®筒過濾、後，以乙酸 乙酯溶離，減壓下除去溶劑後，粗製品被置於矽膠上藉由 層析法純化，使用乙酸乙酯/庚烷進行梯度溶離。 收 量：1.5克 5 (viii)4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼 洛咬-1-基）-2-氧代-乙乳基]-7-甲基-秦-2-魏基}-胺 基)-丁醯基]-六氫吼啡-1-羧酸丁基酯 將 1·5 克的 4-[(S)-4-第三-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2_ 10 极丁基胺基甲酸基-吼咯咬-1 -基）-2 -氧代-乙氧基]-7-曱基- 萘-2-羰基}-胺基)-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯溶解於 10毫升的二氣曱烷後，加入1.1克的TFA，在室溫下攪拌 3小時後，除去溶劑，殘留物與甲苯再進行兩次蒸餾，粗 製品被藉由製備性HPLC純化(C18反相管柱，使用帶有 15 0.1%TFA之水/MeCN進行梯度溶離）。 收量：970毫 克 MS (ES+): m/e = 708. 實例512: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-π比咯 咬-l-基)-2-氧代乙氧基]-7-曱基-蔡-2-幾基}-胺基)-4-曱氧 20 基綠基-丁酸基]-六鼠°比11井-1 -竣酸丁基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 處為使用4-[(S)-4-竣基-2-({4-[2-((S)-2-壞丁基胺基曱酿基 -ϋ比咯咬-1-基）-2-氧代-乙乳基]-7-曱基-秦-2 -幾基}-胺基)_ 丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯代替使用4-[(S)-4-羧基 -377- 200848042 -2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基/比咯啶-1·基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基卜胺基)-丁醯基]-六氫处畊小 羧酸丁基酯。 MS (ES+): m/e = 722. 實例 513: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基羰基-吼咯啶-1 一 基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-萘-2-羰基卜胺基)-4-乙氧基羰 基-丁 ii&基]-六氮吼η井-1 -竣酸丁基醋 此標題化合物之製備係根據實例58中之方法，不同 處為使用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基 比咯啶-1-基)-2-氧代-乙氧基>7-曱基-萘-2-羰基}-胺基)_ 丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯代替使用4-[(S)-4-敌基 _2_({4-[2-((S)_2_環丁基胺基甲g篮基-π比咯σ定小基)_2_氧代_ 乙氧基]-7-甲基奎琳-2-幾基}-胺基）-丁隨基]-六氫π比。井_1_ 羧酸丁基酯。 MS (ES+): m/e = 736. 貫例 514: 4-[(S)-3_環丁基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱 酸基比咯咬-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-u奎琳幾基}_ 胺基)-丙蕴基]-六氳吼η井-1-叛酸丁基酯 此標通化合物之製備係根據貫例435中之方法，不同 處為使用4-((S)-2-胺基-3-環丁基-丙醯基)-六氫11比0井_1_叛 酸丁基酯代替使用4-(2-胺基-乙醯基)_六氫吡畊小敌酸丁 基酯。 MS (ES+): m/e = 705. 實例515: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吡咯 • 378 - 200848042 啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉_2_羰基卜胺基）_丁 醯基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用4-((S)-2-胺基-丁醯基)_六氫吡畊小羧酸丁基酯 代替使用4-(2-胺基-乙酸基）_六氳π比u井_ι_叛酸丁基醋。 MS (ES+): m/e = 665. 實例516: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基_σ比咯 咬小基)_2_氧代-乙氧基]_7_曱基_喧啉冬羰基L胺基)冬環 丙基-丙酿基]-六氫π比σ井-1-叛酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用4-((S)-2_胺基-3-環丙基_丙酸基）_六氫α比π井小羧 酸丁基酯代替使用4-(2-胺基-乙醯基>六氳吡畊_丨_羧酸丁 基酯。 MS (ES+): m/e = 691. 實例517: 4-[(S)-2-({4-[2_((S)-2_環丁基胺基曱醯基比咯 啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹琳-2-羰基}-胺基)-3-曱 氧基-丙醯基]-六氫吼畊-1-叛酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用4-((S)_2-胺基_3_曱氧基_丙醯基)_六氫π比,井小羧 酸丁基醋代替使用4-(2-胺基-乙酿基)_六氳ϋ比u井小叛酸丁 基酯。 MS(ES+):m/e = 681. 實例518: 4-[(S)-2-({4-|>((S)-2-環丁基胺基甲醯基比咯 -379- 200848042 咬_1-基)-2_氧代-乙氧基]_7_曱基_萘4羰基}_胺基)_4_環戊 基曱氧基幾基-丁酸基]-六氫π比ϋ井_1_缓酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例246中之方法，不同 處為使用4-[(S)-4-羧基-2_({4_[2_((S)_2_環丁基胺基甲醯基 -口比咯啶-1-基)-2-氧代·乙氧基]_7_甲基_萘_2•羰基}_胺基)_ 丁醯基]-六氫π比畊_；μ羧酸丁基酯代替使用4_[(s)_4_羧基 -2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基比咯啶氧代_ 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基卜胺基)_丁醯基ρ六氫σ比畊4 — 羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 708· 貫例519: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基_吡咯 口疋_1-基)_2_氧代-乙氧基>7-曱基-喹啉_2_羰基卜胺基)_4_環 戊基曱氧基羰基-丁醯基]_六氩^比畊_丨_羧酸環丙基甲基酯 此標題化合物之製備係根據實例246中之方法，不同 處為使用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2_((S)_2_環丁基胺基甲醯基 -吡咯啶-1-基）-2-氧代_乙氧基]_7_曱基_喹啉_2_羰基卜胺 基）-丁醯基]-六氫吡畊_；μ羧酸環丙基甲基酯代替使用 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吡咯啶 -1-基）-2-氧代-乙氧基]_7-曱基-喹啉_2_羰基}_胺基)_丁醯 基l·六氫吡畊-1-羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 789. 實例520: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基_，比咯 咬小基氧代-乙氧基]_7_曱基啥啉_2_羰基}_胺基)_4_環 戊基曱氧基幾基-丁酿基]_六氳11比11井-1_致酸環丁基酯 -380- 200848042 、此標題化合物之製備係根據實例246中之方法，不同 處為使用4-[(S)_4-缓基-2_({4_[2_(⑻_2_環丁基胺基曱酿基 -吡咯^-1-基）-2-氧代-乙氧基>7_曱基_喹啉-2_羰基卜胺 基)-丁醯基]-六氫吼畊_丨_羧酸環丁基酯代替使用4_[(s)_4_ 羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吡咯啶基）_2_ 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉_2_羰基卜胺基)_丁醯基六氫吼 畊-1-羧酸乙基酯。 MS (ES+)·· m/e = 789· 貫例521·· 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_。比咯 ，小基)_2_氧代-乙氧基]^曱基_喧啉士羰基卜胺基甲 氧基-丁醯基l·六氫吼畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 ^為使用4-((S)-2-胺基-4-甲氧基-丁醯基）_六氫吡畊羧 酉文丁基g曰代替使用4-(2-胺基-乙酿基)_六氫。比^井小缓酸丁 基酯。 MS (ES+): m/e = 695· 實例522: 4-[(S)-2-({4-[2_((S)-2-環丁基胺基甲醯基_σ比咯 唆_1_基)-2-氧代-乙氧基]:甲基_啥啉_2_羰基卜胺基)士環 丙基-乙醯基]-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用4-((S)-2-胺基-2-環丙基-乙酸基)_六氫吨呼—丨-缓 酉文丁基酯代替使用4-(2-胺基-乙酿基）-六氫。比羧酸 丁基酯。 MS (ES+): m/e = 677· -381 - 200848042 實例 523: 4-[(2S,3R)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基_ °比咯唆-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-啥琳-2-幾基卜胺 基)-3-曱基-戊醯基]-六氳吼畊小羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 5 處為使用4-((2S，3R)-2-胺基-3-曱基-戊醯基)-六氫吼,井小 羧酸丁基酯代替使用4-(2-胺基-乙醯基）-六氫吡魏 酸丁基酯。 MS (ES+): m/e = 693. 貫例524: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲酸基比略 0 啶基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥啉-2-羰基卜胺基)_3_經 基-3-曱基-丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用4-((S)-2-胺基-3-經基-3 -曱基-丁酿基）_六氫叶匕 "井-1_羧酸丁基酯代替使用4-(2-胺基-乙醯基)_六氫吡，井· 5 羧酸丁基酯。 MS (ES+): m/e = 695. 實例525: 4_[(S)-2-({4-[2_((S)_2-環丁基胺基甲醯基_σ比嘻 咬小基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-哇啉-2-羰基}-胺基)_3一乙 氧基-丙醯基]-六氩吼畊-1-羧酸丁基酯 〇 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用4-((S)-2-胺基-3 -乙氧基_丙醯基)_六氫π比π井小竣 酉欠丁基酯代替使用4-(2-胺基-乙醯基）-六氫u比π井_ι_竣酸 丁基酯。 MS (ES+): m/e = 695. -382- 200848042 實例526: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基比咯 咬-l-基)-2-氧代-乙乳基]-7-甲基-σ奎琳-2-搂基}-胺基)-4-經 基-丁醯基]-六氫咐^井-1-羧酸環丙基曱基酯 (i) 六氫吼_-1，4-二羧酸第三-丁基酯環丙基甲基酯 5 將3.3克的三光氣及2克的環丙基-甲醇溶解於40毫 升的二氯甲烷後，在〇°C下，滴入9.1毫升的DIPEA，1 小時後，於〇°C下，加入溶解於7毫升的5.1克的六氫吡 畊-1-羧酸第三-丁基酯及4.5毫升的DIPEA，回溫至室溫 後，攪拌16小時，添加溶解在120毫升水中之2克的NaOH ίο 以除去過量的三光氣，攪拌2小時，分層後，水溶液層以 DCM萃取，合併的有機層以1M的鹽酸水溶液洗滌後， 經MgS04乾燥，濃縮，所得粗製品經純化後，被使用於 下一反應步驟中。 收量：7.9克 15 (ii)六氳吼11井-1-叛酸環丙基曱基酯 將7.9克的六氫吡畊-1,4-二羧酸第三-丁基酯環丁基 酯溶解於20毫升的二氣曱烷後，加入10毫升的TFA，在 室溫下攪拌16小時後，除去溶劑，殘留物與曱苯共蒸餾 兩遍，產物為其三氟乙酸鹽。 收量：11.7克 20 (iii) 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吡咯啶-1-基)-2 -乳代-乙乳基]-7-曱基-啥琳-2 -幾基}-胺基)-4-經 基-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸環丙基甲基酯 此標題化合物之製備係根據實例354中之方法，不同 -383 - 200848042 處為使用六氫吡畊-1-羧酸環丙基甲基酯代替使用六氫吡 畊-1-羧酸丁基酯。 MS (ES+): m/e = 679. 實例527: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼咯 5 σ定-1-基)-2-氧代-乙乳基]-7-曱基-。奎琳-2 -搂基}-胺基)-4-經 基-丁酸基]-六鼠11比命-1 -竣酸丁基酉旨 ⑴六鼠ϋ比井-1，4-二竣酸苯曱基醋壞丁基酉旨 將2.6克的三光氣及1.7毫升的環丁醇溶解於40毫升 的二氯甲烷後，在Ot：下滴入6.2毫升的三乙基胺，30分 10 鐘後，在0°C下，加入4.4毫升的1-六氫吡畊羧酸苯甲基 .酯及3.2毫升的三乙基胺，反應混合物被回溫至室溫，經 16小時，添加溶解在200毫升水中之2克的NaOH以分 解過量的三光氣，攪拌2小時，分層後，有機層經MgS04 乾燥，所得粗製品被置於矽膠上藉由層析法純化，使用 15 4/1至2/1之庚烷/乙酸乙酯作為溶離液。 收量：5.9克 (ii) 六氫吼畊-1-羧酸環丁基酯 將5.90克的六氫吡畊-1,4-二羧酸苯曱基酯環丁基酯 及0.25克的Pd/C (10%)懸浮於50毫升的乙酸乙酯後，於 20 氳氣氛圍（3巴壓力）下攪拌12小時，混合物經由一種矽藻 土塞子被過濾，以乙酸乙酯洗滌，合併洗液，濃縮後，製 得呈無色油質之標題化合物。 收量：3.3克 (iii) 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吡咯啶-1- -384- 200848042 基)-2-乳代-乙乳基]-7-曱基-哇琳-2-幾基}-胺基)-4-餐 基-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸環丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例354中之方法，不同 處為使用六氫吡畊-1-羧酸環丁基酯代替使用六氳吡畊-1-5 羧酸丁基酯。 MS (ES+): m/e = 679. 實例528: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-啦咯 咬-l-基)-2-氧代-乙乳基]-7-曱基-啥淋-2-^炭基}-胺基)-3-經 基-丙醯基]-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯 10 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用4-((S)-2-胺基-3-經基-丙酷基）-六鼠0比0井-1 -竣酸 丁基酯代替使用4-(2-胺基-乙醯基)-六氫吼畊-1-羧酸丁基 酯· MS (ES+): m/e = 667. 15 實例529: 4_[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼咯 咬-1 -基）-2-氧代-乙乳基]-7-甲基-啥琳-2-叛基}-胺基）-丙 醯基]-六氳吼畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 20 處為使用4-((S)-2-胺基-丙酸基）-六氮吼哎-1 -竣酸丁基酉旨 代替使用4-(2-胺基-乙醯基）-六氫吡啡-1 -羧酸丁基酯. MS (ES+): m/e 二 651. 實例 530: 4-[(2S，3R)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基- -385 - 200848042 吡咯啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉_2_羰基卜胺 基)-3-甲氧基-丁醯基]-六氳吼畊-1-羧酸丁基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用4-((2S，3R)-2-胺基-3-曱氧基-丁醯基）_六氫吡 畊-1-羧酸丁基酯代替使用4_(2_胺基-乙醯基)_六氫吡畊 羧酸丁基酯。 MS (ES+): m/e = 695. 實例531: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基比咯 唆小基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基)_4_環戊基曱 氧基羰基-丁醢基]-六氫π比畊— I —羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例246中之方法，不同 處為使用4-[(S)-4_羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基 -°比咯啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基）_丁醯 基]-六氫°比叛酸丁基g旨代替使用4_[(S)-4_魏基 -2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱gf基-π比咯咬“·基)_2_氧代_ 乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-幾基}-胺基）-丁酸基]_六氫12比0井_1 一 羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 777. 貝例532: 4-[2-({4-[2-((S)_2-環丁基胺基曱酿基一口比口各口定 -1-基)-2-氧代-乙氧基]·7-甲基-π奎啉-2-羰基卜胺基)-2-(四 氫·呋喃-3-基)-乙醯基卜六氫吡畊_ι_羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用4-[2-胺基-2-(四氫-呋喃-3-基)-乙醯基]-六氫π比 畊-1-羧酸丁基酯代替使用4-(2-胺基-乙醯基)-六氳吡畊 -386- 200848042 羧酸丁基酯。 MS (ES+): m/e = 707· 實例533·· 4-[2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吡咯啶 -1-基）-2-乳代-乙氧i基]-7-曱基-啥琳-之-被基}-胺基)-2-(四 5 氮-σ比喃-4-基）-乙酿基]-六鼠σ比ϋ井-1 -竣酸丁基@旨 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用4-[2-胺基-2-(四鼠-^比喃-4-基）-乙酸基]-六氮°比 口井-1 -竣酸丁基S旨代替使用4-(2-胺基-乙酿基)-六風^吼17井-1 _ 羧酸丁基酯。 MS (ES+): m/e = 721. ίο 實例 534: 4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-吼洛咬-1 -基）-1 -甲基-2 -氧代-乙氧基]-7-曱基-ϋ奎琳-2 -綠 基}-胺基)-4-經基-丁酿基]-六氮吼哎-1 -竣酸丁基酉旨 (i) 4-羥基-7-曱基-喹啉-2-羧酸曱基酯 15 將4-羥基-7-曱基-喹啉-2-羧酸（1.00克）懸浮於20毫升 的HC1 (溶於MeOH之4M溶液），攪拌直到LCMS顯示已 完全轉換成曱基酯，反應混合物被濃縮，殘留物與曱苯共 蒸餾兩遍，製得呈鹽酸鹽之粗製品。 收量：L24克 20 (ii) 4-((R)-l-苯曱基氧羰基-乙氧基)-7-曱基-喹啉-2-羧酸 曱基酯 將1.00克的4-經基-7-曱基-啥琳-2-叛酸曱基酯鹽酸鹽 及0.83克的苯甲基-1-乳酸酯溶解於30毫升的THF後， 加入1.81克的三苯基膦及1.20克的偶氮二羧基二乙酯，2 -387- 200848042 小時後，由LCMS顯示已完成轉換反應，對反應混合物加 水，接著以乙酸乙酯萃取，減壓下除去溶劑後，所得粗製 品被置於矽膠上藉由快速層析法純化，使用乙酸乙酯/庚 烷進行梯度溶離。 收量：1·80克 5 (iii) 4-((R)-l_叛基-乙氧基)-7-甲基·啥琳-2-叛酸 將1·8〇克的4_((R)-1-苯甲基氧羰基_乙氧基)_7_甲基_ 喧淋-2-羧酸曱基酯溶解於15毫升的乙醇後，加入2〇〇毫 克的Pd/C (10%) ’將此懸浮於氫氣氛圍（5巴壓力）下授拌 10 18小時，混合物經由一種Celite®塞子被過濾，以乙醇洗 滌，濃縮。 收量：1.30克無色油質物 15 (iv) 4-[(R)-2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基_吡咯啶β1_基)甲 基-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹琳_2_羧酸甲基酯 將1.30克的4-((R)小羧基_乙氧基 酸溶解於Η)毫升的DCM後，加入1241的 口9克的EDC，混合物在無濕氣下被直到LCMS碎 全轉變成相關的五氣笨㈣旨，將⑻ 酸 環丁基醯胺鹽酸鹽（1.10克）與u毫 疋羧酉文 毫升的DCM混合後，將此浯人 基嗎啉及5 液内，12小時後，加水稀^°，加至五氟笨酚酯的溶 交加水稀釋，以DCM萃取， 去溶劑後，所得的粗製品被置於矽膠上藉 ：= 化，使用乙酸以旨/纽進行梯度溶離。收 20 .200848042 (V) 4_[(R)-2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吡咯啶+基)小曱 基-2 -氧代-乙乳基]-7 -曱基-喧;σ林-2-緩酸 將6.30克的4-[(R)-2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基4咯 咬-1-基)-1-曱基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-啥琳_2_叛酸曱基 酉旨溶解於14毫升的THF後，加入14·3毫升的NaOH的水 溶液（1M)，在室溫下將反應混合物攪拌4小時，以15毫 升的1MHC1酸化後，濃縮成25毫升的體積，以dCm萃 取，蒸發除去溶劑後，製得粗製品。 收量：5〇〇克 (vi) 4 ((S)-4-笨曱基氧_2_第三_丁氧基羰基胺基_丁隨基)一 六氫σ比畊-1-羧酸丁基酯
將5克的（S)_4_苯曱基氧_2_第三_丁氧基羰基胺基-丁 酸、7.4克的NEM及5.3克的TOTU溶解於35亳升的DMF 15 20 的六氫钟1遷酸丁基醋三象乙 水/合液稀釋亚以25〇毫升的乙酸乙 一
MgS04乾燥，減壓下除去溶劑，粗製品’有機層經 法純化，心纽/乙酸乙_進行梯心Μ藉由層析 分被合併，減壓下除去溶劑。 肖，含產物之劃 6·3 克 (vii) 4-(⑻-2_胺基_4_苯甲基氧_丁 一 丁基酯 y、氧％畊-1-羧酸 將得自前-反應步驟⑽之6.3 氧_2_第三··丁氧基羰基胺基_丁醯一 '叫4_苯曱基 土），、虱％畊-i-羧酸丁 -389 - 200848042 基酯溶解於24毫升的DCM後，在室溫下加入5毫升的 TFA，5小時後，加入100毫升的曱笨，減壓下除去溶劑， 殘留物與曱苯再共-蒸餾兩遍，再溶解於DCM，經水洗滌， 有機層經MgSCU乾燥，減壓下除去溶劑，分離得的粗製 5 °口主其二氟乙酸鹽型式，其純度足以供下一步反應使用。 收量：6.1克 u (viii)4-[(S)-4_ 苯曱基氧_2_({4-[(R)_2-((S)_2_環丁基胺基甲 醯基」比咯啶-1_基)小甲基-2-氧代-乙氧基]-7—甲基_啥 10 琳-2-叛基}-胺基)-丁酸基]-六氳ϋ比畊-1-羧酸丁基醋 將1·〇克的4-[(R)-2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_σ比咯唆 -1-基)-1-曱基-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-π奎琳_2_叛酸溶解於 30毫升的DMF後，加入1.2克的DIPEA、319毫克的H〇At 及450毫克的EDC，5分鐘後，加入1·1克的4-((S)-2-胺 15 基_4_苯甲基氧-丁醯基)-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯三氟乙酸 氫鹽，攪拌16小時後，混合物被濃縮，以DCM稀釋並經 水性LiCl (4%)、飽和的NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌，粗 製品被使用於下一反應步驟。 收量：2.8克 2〇 (ix) 4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-吼咯唆 -1-基)-1-甲基_2_氧代-乙氧基]-7-曱基-喹琳-2·羰基 胺基)-4-羥基_丁醯基]-六氫。比畊-1-羧酸丁基酯 將 1·1 克的 4-[(S)-4-本曱基氧-2_({4-[(R)-2-((S)_2•環 丁基胺基甲醯基-。比咯啶-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]_7_ -390- 200848042 甲基_喹啉-2-羰基卜胺基）-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸丁基 酯溶解於20毫升的乙醇後，強制通入氬氣，然後，加入 500亳克的Pd/C (5-10%)，將此懸浮於氫氣氛圍（4.5巴壓 力）下攪拌16小時，混合物經由一種矽藻土墊被過濾，減 5 壓下除去溶劑，殘留物藉由製備性HPLC純化(C18反相 管柱，使用帶有0.1%TFA之水/MeCN進行溶離），含產物 之劃分被濃縮並被冷殊乾燥後，製得一種白色的固體，產 物被溶解於DCM並以碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機層經 MgSCU乾燥，減壓下除去溶劑，殘留物被溶解於水/乙浐 10 後，冷凍乾燥，製得呈一種白色固體之產物。 500 毫克 MS (ES+): m/e= 695· 里· 實例535: 4-[(S)-2_({4你(⑻I環丁基胺基甲酿基比嘻 啶小基)-2-氧代-乙氧基]_7_曱基_喧琳_2省基卜胺基)巧_巧 15 戊基甲氧基羰基—戊醯基l·六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 $ 此標題化合物之製備係根據實例246中之方法， 處為使用4_[(S)-5-緩基_2_({4κ⑻_2_環丁基胺基甲酸美 _吡咯啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]_7_曱基_喹啉_2_羰基 基)_戊醯基]_六氫吡啡小幾酸乙基酯代替使用4_[⑻_ 20 基上⑻環丁基胺基曱醯基-口比咯咬小基= 代-乙氧基]-7-曱基-啥琳士幾基卜胺基)_丁酿基]_六: 畊_1_羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 777· 實例536: 4-[(S)-2俗[⑻士(環丁基_曱基·幾基卜比 •391 - 200848042 咯啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}_7_曱基-喹琳-2-羰基）-胺 基]-4-(2-乙氧基-乙氧基羰基)_丁酸基]-六氫π比畊小叛酸丁 基酯 此標題化合物之製備係根據實例510中之方法，不同 處為使用4-{(S)_4-羧基_2-[(4-{2-[(S)-2-(環丁基_曱基_幾 基）_〇比咯啶小基]·2—氧代-乙氧基}_7_曱基，啉_2_羰基)_ 胺基]-丁醯基}-六氬吼π井-1-魏酸丁基酯代替使用 4_[(8)-4-魏基-2-({4-[2-((8)-2-環丁基胺基曱酸基_11比咯12定 小基）-2-氧代-乙氧基]_7_曱基-喧啉_2_羰基}_胺基卜丁醯 基]六氫吡畊-1-羧酸丁基酯。 MS (ES+): m/e = 795. 實例537: 4-[(S)-4-環戊基甲氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-環 丙基羰基-吡咯啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰 基}-胺基)_ 丁酿基]-六氳Π比畊_1_叛酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例246中之方法，不同 處為使用4-[(3)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丙基羰基-π比咯 咬-1-基）-2-氧代-乙氧基]_7_曱基-喹啉-2-羰基}-胺基）-丁 酸基]-六氫ϋ比畊-1-羧酸丁基酯代替使用4-[(S)-4-羧基 -2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吡咯啶基)_2_氧代-乙氧基]-7-曱基-喹琳-2-羰基卜胺基)-丁醯基]-六氳吼畊— 1-羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 777. 實例538·· 4_[(S)-2-[(4_{2-[(S)-2-(環丁基曱基-魏基)』比咯 口疋-1-基]-2-氧代-乙乳基卜7-曱基-啥淋-2_叛基）-胺 -392- 200848042 基]-4-(2-乙氧基-乙氧基羰基)_丁醯基]_六氫吡畊_丨_ 基酯 此標題化合物之製備係根據實例510中之方法，不同 處為使用4-{(S)-4-羧基—2-[(4-{2-[(S)-2-(環丁基曱基_羰 基）-吡咯啶基]_2_氧代_乙氧基卜甲基_喹啉_2•羰基)A_ 胺基]-丁醯基}_六氳咣畊_丨_羧酸丁基酯代替使用4_[(s)_4_ 羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-吡咯啶_丨_基）_2_ 氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉_2_羰基卜胺基)_丁醯基]_六氫〇比 畊_1_羧酸丁基酯。 MS (ES+): m/e = 795· T例 539: 4_{〇2_[(4-{2_[(8)-2-(環丁基甲基-羰基)_吡咯 疋1_基]氧代-乙氧基}_7_甲基唉琳_2_幾基)·胺基]_4-環 戊基甲氧基羰基-丁醯基}_六氫σ比畊_丨_叛酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例246中之方法，不同 處為使用4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(環丁基曱基-羰 基）比咯啶-1-基]-2-氧代-乙氧基卜7-曱基_喹啉_2_羰基)_ 胺基]•丁醯基卜六氫吡畊羧酸丁基酯代替使用4_[(s)_4_ 幾基-2_({4_[2-((S)_2_環丁基胺基T醯基-π比咯啶小基）_2_ 氧代-乙氧基]_7_甲基-啥啉_2_羰基卜胺基丁醯基p六氫吡 畊-1-羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 805. 實例 54〇: 4-[(S)-4-(2-乙氧基-乙氧基羰 基）-2-({4_[2-((S)-2-甲氧基甲基-π比嘻。定小基）_2_氧代-乙 氧基H_甲基-啥啉_2-羰基}•胺基）-丁醯基]-六氫。比畊小羧 -393 - 200848042 酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例510中之方法，不同 處為使用4-[(S)-4_羧基-2_({4_[2-((S)-2-甲氧基曱基-π比咯 °疋-1-基)-2-氧代—乙氧基]-7-甲基-噎琳-2-幾基卜胺基)_丁 醯基]-六氩吡啡-1 -羧酸丁基酯代替使用4_[(s)_‘羧基 _2-({4_|>((S)-2-環丁基胺基曱醯基^比咯啶小基)_2_氧代_ 乙氧基]-7_曱基-唾啉-2-羰基}-胺基)_丁醯基]_六氩0比0井小 羧酸丁基酯。 MS CES+：): m/e = 728. 貫例541: 4-[(S)-4-環戊基曱氧基幾基_2-({4-[2-((R>3-經 基』比嘻唆-1_基)_2_氧代-乙氧基甲基_啥啉1羰基}_胺 基)-丁基]-六氳u比啡-1·羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例246中之方法，不同 處為使用4_[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-3-羥基-π比咯啶 基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉羰基}_胺基)_丁醯基 六氫吼畊-1-羧酸丁基酷代替使用4-[(S)-4-叛基 -2-({4-[2-((8)-2_環丁基胺基甲酿基』比咯咬小基)_2_氧代_ 乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-数基}_胺基)_丁醯基]_六氫吼0井一1_ 羧酸乙基酯。 MS(ES+):m/e = 710. 貝例 542: 4_[(S)-4-(2-乙氧基_乙氧基幾 基)_2_({4_[2_((r)_3_羥基』比咯啶小基)氧代_乙氧基]_7_ 曱基-啥琳-2-羰基卜胺基）_丁醯基]_六氳0比啩叛酸丁基 酯 土 -394- 200848042 此標題化合物之製備係根據實例510中之方法，不同 處為使用4_[(S)-4_羧基-2-({4-[2-((R)_3-羥基-吡咯啶_!_ 基)_2_氧代_乙氧基]_7_曱基-嘻啉_2_羰基}_胺基)_丁醯基]_ 六氳吼畊-1-羧酸丁基醋代替使用4-[(S；M-致基 _2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-π比咯啶小基)^氧代_ 乙氧基]-7-曱基-啥琳_2_幾基}_胺基)_丁酿基]-六氫11比哨:_1_ 緩酸丁基酯。 MS (ES+): m/e = 700. 實例543·· 4_[(S)_4-環戊基曱氧基羰基-2-({4-[2-(3,3-二氟_ °比咯咬-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基卜胺 基)_丁醯基]-六氫π比畊_；[ •羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例246中之方法，不同 處為使用4_[(S)-4·魏基-2-({4_[2-(3,3_二氟-π比咯唆_ι_ 基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-嘻淋-2-幾基}-胺基)_丁酸基]_ 六氫吼畊-1-羧酸丁基醋代替使用4-[(S)-4-叛基 -2-({4_|>((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼咯啶小基)_2_氧代_ 乙氧基]_7_曱基-啥琳-2-叛基}-胺基）-丁酸基]-六氯0比0井_1_ 羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 730. 實例544·· 4-[(S)-2-({4-[2-(3,3-二氟-吼咯啶小基)丄氧代_ 乙氣基]-7-曱基-喧淋-2-幾基}-胺基)-4-(2-乙氧基_乙氧基 羰基)-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例510中之方法，不同 處為使用 4-[(S)-4-叛基-2_({4-[2-(3,3-二氟 _ η比洛 σ定 -395 - 200848042 基)-2-氧代-乙氧基]_7_曱基-喹啉-2-羰基}-胺基)_丁醯基]_ 六氫吼畊-1-羧酸丁基@旨代替使用4-[(S)-4-羧基 •2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-π比嘻咬小基)_2_氧代一 乙氧基]-7-甲基-啥σ林—2_幾基}_胺基)_丁酿基]_六氫0比11井_1_ 羧酸丁基酯。 MS (ES+): m/e = 720. 實例 545: 4-[(2S，3S)-2_({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基一 吼咯咬-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥啉-2-羰基}-胺 基)-3_甲基-戊醯基]_六氳吡畊小羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用4-((2S，3S)-2-胺基_3_曱基_戍酿基）-六氮π比u井_ι_ 羧酸丁基酯代替使用4-(2-胺基-乙醯基)-六氫吡畊_丨_羧酸 丁基酯。 MS (ES+): m/e = 693· 實例546: 4-[(S)-2-({6-|>((S)-2-環丁基胺基曱醯基_σ比咯 唆小基）_2_氧代-乙氧基]_2,3_二氫_1Η冬氮雜-環戊[a]萘 -8-羰基卜胺基）-4-環戊基甲氧基羰基-丁醯基]_六氫吼 畊-1-羧酸乙基酯 此才示化合物之製備係根據實例246中之方法，不同 處為使用4-[(S)-4-羧基-2-({6-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基 各唆小基)-2-氧代·乙氧基]-2,3_二氫-1H-9-氮雜環戊㈤ 奈-8-.基卜胺基)_丁酿基]-六氫u比σ井_ι_魏酸乙基酯代替使 用4_[(S)-4_敌基_2-({4-[2_((S)-2_環丁基胺基甲醯基_σ比咯 咬-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基卜胺基)_丁 -396- 200848042 醯基]-六氳吡畊-1-羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 789. 貫例 547: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丙基幾基-η比咯咬-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-嘻啉-2-羰基}-胺基)-4-(2-乙氧 基-乙氧基幾基）-丁酸基]-六氫咐^井-1-叛酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例510中之方法，不同 處為使用4-[(S)-4-魏基-2-({4-[2-((S)-2-環丙基魏基-π比咯 啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基卜胺基）-丁 酿基]-六氳吡畊-1-羧酸丁基酯代替使用4-[(S)-4-羧基 -2-({4-[2-((8)-2_環丁基胺基甲醯基-吼嘻唆_1_基>2-氧代_ 乙氧基]-7-甲基-σ查琳-2 —獄基}-胺基）_丁酸基]-六氫11比0井-1_ 羧酸丁基酯。 MS (ES+): m/e = 767. 實例548: 4-[(S)-4-環戊基甲氧基羰基-2-({4-[2_((S)_2-曱 氧基甲基-°比洛咬-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-啥琳-2-幾 基}-胺基)-丁醯基]-六氫吼σ井小叛酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例246中之方法，不同 處為使用4-[(S)-4-叛基-2_({4-[2-((S)-2_甲氧基甲基_π比口各 °疋-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-σ奎琳-2-幾基}-胺基）_丁 酸基]-六氫吼畊_ 1 -羧酸丁基酯代替使用叛基 -2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲gf基-吼嘻咬_1_基)_2_氧代一 乙氧基]-7-甲基-σ奎琳—2-羰基}-胺基）-丁蕴基]_六氫。比。井小 羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 738. -397- 200848042 實例549: 4-[(S)-4-環戊基曱氧基羰基_2-({7-曱基-4-[2-氧 代-2-((S)-2-苯基比咯啶-1-基)-乙氧基]-喹啉_2_羰基胺 基)-丁醯基]-六氳他畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據貫例246中之方法，不同 5 處為使用4-[(S)-4-羧基-2-({7_曱基_4_[2_氧代-2-(〇2_苯 基-Π比嘻咬_1_基)_乙氧基]_嘻淋_2_幾基卜胺基)_丁醯基]_六 氳σ比畊-1-魏酸丁基醋代替使用 4-[(S)-4-竣基 -2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-π比咯啶小基）^氧代_ 乙氧基]-7-曱基-嗟琳-2-幾基}-胺基)_丁酸基]_六氫^比。井_1_ ίο 羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 770. 實例550·· 4-[(S)-4-(2-乙氧基-乙氧基羰基）_2_({7_甲基 -4-[2-氧代_2_((S)-2 -本基_〇比洛σ定_1 -基）_乙氧基]_σ奎琳_2_罗炭 基卜胺基）-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯 15 此標題化合物之製備係根據實例510中之方法，不同 處為使用4-[(S)-4-叛基-2_({7-甲基_4-[2-氧代_2-((S)-2-苯 基-吼咯啶-1-基）-乙氧基]—喹啉-2-羰基}-胺基）_丁醯基]_六 氫吼畊小羧酸丁基@旨代替使用4_[(S)-4-緩基 -2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-π比洛咬小基)_2_氧代_ 20 乙乳基甲基-啥琳幾基}-胺基）-丁醯基]-六氫π比啡小 羧酸丁基酯。 MS (ES+): m/e = 760. 貫例 551: 4_{(S)_2-[(4-{2-[(S)-2-(環丁基-甲基幾基）』比 咯唆小基]氧代-乙氧基卜7·甲基_啥啉士羰基)_胺基]_4_ -398- 200848042 環戊基甲氧基羰基-丁醯基卜六氫'1比畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例246中之方法，不同 處為使用4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(環丁基-曱基-羰 基）-^比咯咬-1 -基]-2-乳代-乙乳基}-7-曱基-啥σ林-2-碳基）_ 5 胺基]-丁醯基}-六氳吨畊-1-羧酸丁基酯代替使用4-[(S)-4- 竣基-2-({4-[2-((8)-2-壞丁基胺基曱酸基-^比咯σ定-1-基）-2_ 氧代-乙乳基]-7-甲基-啥琳-2-祿基}-胺基)-丁酿基]-六氮°比 口井_1_羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 805. 10 實例552: 4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(3-氧代·六氫吡畊-1- 基）-乙乳基]-哇σ林-2-綠基}-胺基）-乙酿基]-六鼠ϋ比。井-1 -竣 酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用六氫吡啡-2-酮代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁 15 基醯胺。 MS (ES+): m/e = 569. 實例 553: 4-[2-({4-[2-(4,4-二氟-六氫吼啶-1-基)-2-氧代-乙乳基]-7-甲基-啥琳-2-被基}-胺基）-乙酿基]-六氮ϋ比^井-1-羧酸丁基酯 2〇 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用4,4-二氟-六氫吡啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 590. 實例 554: 4-[2-({4-[2-(3,3-二氟-吼咯啶-1-基）-2-氧代-乙 -399 - 200848042 乳基]-7-曱基-啥琳-2-搂基}-胺基)-乙酸基]-六氮^比。井-1 -叛 酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用3，3-二氟-吼咯啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環 5 丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 576. 實例555: 4-[2-({4-[2-(4-環丙基曱基-六氫吼畊-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基卜胺基)-乙醯基]-六氫吼 畊-1-羧酸丁基酯 1〇 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用1 -環丙基甲基-六氫吡畊代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 609. 實例 556: 4-[2-({4_[2-((R)-3-羥基·吼咯啶-1-基）-2-氧代-15 乙氧i基]甲基-17奎琳-2 -搂基}-胺基）-乙酿基]-六鼠^比σ井-1 _ 羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用（R)-吡咯啶-3-醇代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環 丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 556. 20 實例 557: 4-[2-({4-[2-(4-lso 丁基-六氫吼畊-1-基)-2_氧代-乙乳基]-7-甲基奎琳-2-搂基}-胺基)-乙酸基]-六氮π比u井-1_ 羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 -400- 200848042 處為使用1-異丁基-六氫吡畊代替使用（s)-吡咯啶-2_羧酸 環丁基醯胺。 MS (ES+).· m/e = 611. 實例 558·· 4]2_[(7-甲基-4_{2-[(S)-2-(5·曱基比啶_3_基)- 吡咯啶-1-基]-2-氧代_乙氧基卜喹啉_2_羰基）_胺基]_乙醯 基l·六氳吡畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用3-曱基-5-(S)-吡咯啶-2-基吡啶代替使用（s)_吡 略咬-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 631. 貝例559: 4-{2_[(4-{2-[2-(4-氟-苯基）-口比咯唆小基]-2-氧 代乙氧基}-7-曱基-啥琳-2-幾基）-胺基]-乙酿基}-六氫口比 啩-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用2-(4-氟-苯基)-啦咯啶代替使用（S)_n比咯啶_2_繞 酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 634. 貫例560: 4-[2-({4-[2_(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-2-氧代· 乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-魏基}_胺基)_乙醢基]-六氳π比。井_1_ 綾酸丁基酯 此才示題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用氮雜環丁烷-3-醇代替使用（s)-吡咯啶-2-羧酸環 丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 542. -401- 200848042 實例 561: 4-{2-[(4-{2-[2-(3,4-二氟-苯基)-吼咯啶-1-基]-2· 氧代-乙氧基卜7-甲基-喹啉-2-羰基)-胺基]-乙醯基卜六氫 吡呼-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用2_(3，4_二氟-苯基）-吼咯啶代替使用（S)-峨咯啶 -2-魏酸環丁基酸胺。 MS (ES+): m/e = 652. 實例 562: 4-{2_[(4·{2-[2-(2,4-二氟-苯基)-咐咯啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-胺基]-乙醯基卜六氫 °比畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用2-(2,4-二氟-苯基）-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶 -2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 652. 實例563·· 4_[2-({4-[2-((S)-2-乙氧基羰基-π比咯啶小基)_2_ 氧代·乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基}-胺基)-乙醯基]-六氫吡 畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸乙基酯代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 612. 實例564: 4-[2·({4-[2-(3,3_二氟-六氫π比啶小基)_2_氧代· 乙氣基]-7-甲基-σ奎嚇^-2-搂基} •胺基)-乙酸基]_六氮ϋ比併_1__ 綾酸丁基酯 -402- 200848042 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用3,3-二氟-六氫吡啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 590. 5 實例 565: 4-[2-({4-[2-((S)-2-氰基-π 比咯啶-1-基）-2-氧代- 乙乳基]-7-甲基-啥^林-2 -綠基}-胺基）-乙酿基]-六氮^比。井-1_ 羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用（S)-吡咯啶-2-曱腈代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環 ίο 丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 565. 貫例 566: 4-[2-({4-[2-(六鼠_吼洛弁[1，2-a]ϋ比 °井-2-基）-2_ 氧代-乙氧基]-7-曱基奎琳-2-幾基}-胺基)-乙酿基]-六氮。比 畊-1-羧酸丁基酯 15 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用八氫-吼咯并[1，2-a]吼畊代替使用（S)-吼咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 595. 實例 567: 4-[2-({7-曱基-4-[2-氧代·2-(4-氧代-3,5,7,8-四氫 2〇 -4H-ϋ比σ定弁[4,3-d]。密σ定-6 -基）-乙氧基]-啥琳-2_搂基}-胺 基)-乙酿基]-六鼠°比3井-1 -竣酸丁基醋 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用5,6,7,8-四氫-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮代替使 用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = -403 - 200848042 620. 實例568: 4-[2-({7-曱基_4_[2-(4-曱基-六氫口比畊-1-基）-2-乳代-乙乳基]-啥琳-2 -幾基}-胺基）-乙酿基]-六氮ϋ比0井-1-竣 5 酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用1-甲基-六氫吡畊代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環 丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 569. 10 實例569: 4-[2-({4-[2-((R)-2·羥基曱基-吼咯啶-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-7-甲基-17奎琳-2-搂基}-胺基）-乙酿基]-六氮°比 畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用（R)-l-吡咯啶-2-基-曱醇代替使用（S)-吡咯啶-2-15 羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 570· 實例570: 4-[2-({7-曱基-4-[2-(4-曱氧基羰基-六氫吼畊-1-基）-2-氧代-乙氧基]-啥琳-2-搂基}-胺基）-乙酷基]-六氮吼 羧酸丁基酯 2〇 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用六氫吡畊-1-羧酸甲基酯代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 613. 實例 571: 4-[2-({4-[2-((S)-3-羥基-吼咯啶-1-基）_2·氧代- -404- 200848042 乙乳基]-7-甲基-啥琳-2 -搂基}-胺基）-乙酿基]-六氮°比ϋ井-1 - 羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用（S)-吡咯啶-3-醇代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁 5 基醯胺。 MS (ES+): m/e = 556. 實例572·· 4-{2-[(4-{2-[4-(2-曱氧基-乙基）-六氫吼畊-1-基]-2 -氧代-乙乳基}-7-甲基-哇琳-2-缓基)-胺基]-乙酿基}_ 六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 10 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用1 -(2-曱氧基-乙基）-六鼠ϋ比ϋ井代替使用（S)-ϋ比略 啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 613. 實例 573: 4_[2-({4-[2-(4,6_二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-15 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-哇琳-2-幾基}-胺基)-乙隨基]_ 六氳吡呼-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用1，4,5,6-四氳_吼洛并[3,4-(；]0比嗤代替使用（8)-口比 咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 578. 20 實例574: 4-[2-({7-曱基-4-[2-氧代-2-(3-氧代-吡唑啶-1-基）-乙乳基]-。奎σ林-2-搂基}-胺基）-乙S藍基]-六氮11比。井-1 -叛 酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 -405- 200848042 處為使用吡唑啶冬酮代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基 醯胺。 MS (ES+): m/e = 555. 貫例575: 4_[2_({7-曱基-4-[2_(4-曱基-3-氧代-六氳π比口井《_1_ 基氧代-乙氧基]_π奎琳-2-獄基}-胺基）-乙酸基]_六氫U比 畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用1-甲基-六氫π比π井-2-酮代替使用（S)-吼洛咬_2_叛 酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 583. 實例 576: 4_[(S)-2-({4-[2-((S)-2_環丁基胺基甲醯基-4,4一 二氟-吼咯啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基}-胺基)-4_(2-乙氧基-乙氧基羰基)-丁醯基]-六氫吼畊小羧酸 丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例510中之方法，不同 處為使用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基 -4,4-一氟比洛咬-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥琳_2_幾 基卜胺基）-丁酿基]-六氫吼σ井-1 -缓酸丁基酯代替使用 4_[(S)-4-叛基_2-({4-[2-((S)_2-環丁基胺基曱酿基_π比嘻口定 -1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹琳-2-羰基}-胺基)_丁醯 基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯。 MS (ES+): m/e = 817. 貫例577: 4_{2_[(7_甲基-4_{2-氧代-2-[(8)-2十比口各m炭 基）-°比洛咬小基]-乙氧基}-啥琳-2-幾基）-胺基]-乙酸基）_ -406- 200848042 六氮吼ϋ井-1 -竣酸丁基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用（S)-°比洛咬-2-基-σ比洛咬-1 -基-曱S同代替使用（S)_ 吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 637. 5 實例 578·· 4_{2_[(7-曱基-4_{2-氧代-2-[4-(2,2,2-三氟-乙 基）-六鼠ϋ比併-1 -基]-乙乳基} -p奎琳-2-緣基）-胺基]-乙酸 基}-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 1〇 處為使用1 -(2,2,2-三氟-乙基)-六氫吼畊代替使用（S)-吼咯 啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 637. 實例 579: 4-[2-({4-[2-((S)-2-羧基-吼咯啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基}-胺基）-乙醯基]-六氫吼畊-1-15 羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環 丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 584. 20 貫例580: 4_[2-({4-[2-(4-壞丙基-六鼠°比11井-1 -基）-2 -氧代_ 乙氧基>7-甲基-喹啉-2-羰基卜胺基)-乙醯基]-六氫吼畊小 羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用1-環丙基-六氫吡畊代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 -407- 200848042 環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 595. 實例 581: 4-{2_[(4-{2-[4-(2-羥基-乙基）-六氫吼啡-1-基]-2-乳代-乙乳基}-7-曱基-炭基)-胺基]-乙酸基}_ 5 六氫吼^1井-1-魏酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用2-六氫吡畊-1-基-乙醇代替使用（S)-吡咯啶-2-羧 酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 599· ίο 實例582: 4_[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-苯基羰基-吡 洛ϋ定-1-基）_乙氧基]-哇琳-2-搂基}-胺基）-乙酿基]-六鼠°比 畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸苯基醯胺代替使用（S)-吡咯啶 15 -2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 659. 實例583: 4-[2-({4-[2_((S)-2-環丙基羰基-吼咯啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-胺基)-乙醯基]-六氫吼 畊-1-羧酸丁基酯 2〇 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丙基醯胺代替使用（S)-吡咯 啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 623. 貫例584: 4-[2-({4-[2_(3-曱氧基-17比咯σ定-1-基）-2_氧代-乙 -408- 200848042 氧基]-7-甲基-啥琳-2-域基}-胺基)-乙蕴基]六氮吼 酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用3-甲氧基-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環 5 丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 570. 實例585: 4-[2-({4-[2-((S)-3-第三-丁氧基羰基胺基-吼咯 ϋ定-1 -基）-2-氧代-乙氧基）-7-曱基-嗟琳-2-叛基}-胺基）-乙 酸基]-六鼠11比命-1 -竣酸丁基酉旨 10 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用（S)-atb咯12定-3-基-胺基曱酸第二-丁基S旨代替使用 (S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 655. 15 實例586: 4-[2-({7-甲基-4-[2-(4-乙氧基羰基-六氳吡畊-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-哇淋-2-魏基}-胺基）-乙酸基]-六氮ϋ比 畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用六氫吡畊-1-羧酸乙基酯代替使用（S)-吡咯啶-2-2〇 羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 627. 貫例587: 4-[2-({4_[2-(4-經基-六氮^比ϋ定-1 -基）-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-啥琳-2-域基}-胺基)-乙酿基]-六氮0比0井-1-叛 酸丁基酯 -409- 200848042 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用六氫吡啶-4-醇代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁 基醯胺。 MS (ES+): m/e = 570· 5 貫例588: 4-[2-({4-[2-(4•乙基-六氮σ比11井-1 -基）-2_氧代-乙 氧基]-7-甲基-ϋ奎琳-2-域基}-胺基)-乙酸基]-六氮ϋ比11井-1 -叛 酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用1-乙基-六氫吡畊代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環 ίο 丁基酸胺。 MS (ES+): m/e = 583· 實例589: 4-(2-{[7-曱基-4-(2-氧代-2-六氫吡畊-1-基-乙氧 基)-啥琳-2 -綠基]-胺基}-乙酸基)-六氣σ比ϋ井-1 -竣酸丁基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 15 處為使用六氫吡畊代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯 胺。 MS (ES+): m/e = 555· 實例590: 4-[2-({7-曱基-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基羰基-吼 口各0定-1 -基）-乙氧基]-。奎琳-2-幾基}-胺基）-乙酿基]-六氮°比 20 畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸丙基醯胺代替使用（S)-吡咯啶 -2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 625. -410- 200848042 實例591: 4-{2-[(4-{2-[(S)-2-(環丙基曱基_羰基)_吡咯啶 -1-基]-2-氧代-乙氧基卜7-曱基-喹啉_2_羰基)-胺基]-乙醯 基}-六氫°比畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 5 處為使用（s)-σ比洛°定-2-叛酸環丙基甲基-醯胺代替使用 (S)_%b嘻咬-2-魏酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 637. 貫例 592·· 4-{2-[(7-甲基-4-{2-氧代_2-[(S)_2-(六氫吡啶-1- 1〇 羰基卜吼咯啶―1·基]-乙氧基卜喹啉-2-羰基）-胺基]-乙醯 基}•六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用六氳吼咬-1-基-(S)-u比略唆_2_基_甲酮代替使用 (8)-咐^各唆_2_魏酸環丁基酿胺。 MS (ES+): m/e = 15 651. · 實例593: 4-{2|{2侧_2_(4,4_二氟_六氫吼咬小幾 基比嘻咬-1-基]_2_氧代_乙氧基卜7_曱基-啥啉_2_羰基)_ 胺基]-乙醯基卜六氫吡畊_；μ羧酸丁基酯 20 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用（4,4-二氣-六氫吡咬]_基)·⑻』比咯咬_2•基_甲酮 代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e - 687. -411 - 200848042 實例594: 4-[2-({4-[2-((S)-2-環戊基羰基-π比咯啶小基>2_ 氧代-乙乳基]-7-甲基-喧琳*"2-魏基}-胺基)-乙酸基]_六氫^比 畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例43 5中之方法，不同 5 處為使用各咬-2-叛酸環戊基酸胺代替使用（幻—吼洛 啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 651. , 實例595: 4-[2-({4-[2-(2-呋喃-2-基-吼咯啶-1-基>2-氧代_ 乙氧基]-7-甲基-喧:琳-2-幾基}-胺基）-乙酿基]_六氫π比σ井_1_ 10 羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用2-吱σ南-2-基-°比嘻咬代替使用（s)-u比略唆_2-叛酸 環丁基醯胺。 MS (ES>. m/e = 606. 15 貫例596: 4-[2-({7-甲基_4_[2_氧代-2-(3-氧代比u各咬-i_ 基)-乙氧基]-啥琳-2-幾基}-胺基)-乙醢基]_六氫^比0井_1_叛 酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例43 5中之方法，不同 處為使用σ比嘻咬-3- g同代替使用（S)-吼洛唆·2-緩酸環丁基 2〇 醯胺。 MS (ES+): m/e = 554. 實例597: 4_l>({7-曱基-4-[2-氧代-2-((S)-2-苯基4咯啶 -1-基）-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基)_乙醯基]_六氫0比畊小 羧酸丁基酯 -412- 200848042 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用（S)-2-苯基-吼咯啶代替使用（S)-吼咯啶-2-羧酸環 丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 616· 5 實例598: 4-[2-({4-[2-((S)-2-曱氧基曱基-吼咯啶-1-基)-2- 乳代-乙氧基)-7-甲基-嗅σ林-2-搂基}-胺基)-乙酿基]-六氮ϋ比 畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用（S)-2-曱氧基曱基-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶-2-1〇 羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 584. 實例599: 4-{2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2十比啶-2-基羰 基）-σ比洛咬-1 -基]-乙氧基}-啥淋-2-搂基）-胺基]-乙酸基Ια 氮 吼 命 -1 - 叛酸丁 基酉旨 15 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸吡啶-2-基醯胺代替使用（S)-吡 咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e二660. 實例600: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基比咯 2〇 咬-1 -基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-1:1奎琳-2-幾基}-胺 基）-4-(2H-四嗤-5-基）-丁酸基]-六鼠0比^井-1 -竣酸丁基酉旨 (i) (S)-4-苯甲基羰基-2-第三-丁氧基羰基胺基-丁酸苯 曱基酯 將10.00克的（S)-2-第三-丁氧基羰基胺基-戊二酸1- -413- 200848042 苯甲基S旨溶解於8〇毫升的dmf後，在0°C下，加入5.85 克的EDC、4 67克的HOBt、10·8毫升的DIPEA及3.2毫 升，笨甲基胺，攪拌12小時後，濃縮，殘留物被溶解於 一氯甲燒並接著以水性UC1 (4%)、0.1 M HC1及飽和的 5 NaHC〇3水溶液萃取，在蒸發除去溶劑後，所得的粗製品 #皮置於石夕膠上藉由快速層析法純化，使用1:1的乙酸乙酉旨 /庚烧作為溶離液。收量：11·2克的無色不定形固體 10 ⑼（S)_4-(4_苯曱基_2Η，四嗤_5_基>2第三-丁氧基減胺 基-丁酸苯甲基酯 將& ^92克的（S)-4_苯曱基羰基第三-丁氧基羰基胺 土丁 ^笨曱基酯及9·1〇克的三苯基膦懸浮於120毫升的 乙腈後，扃J t 八立/ 下，滴入7·1毫升的二異丙基偶氮二羧酸 15 20 里後以分鐘期間，加入4·8毫升的二曱基石夕 烧基疊氮化物，3〇 π ν Τ㈣ 30刀釦後，使之回溫至室溫，攪拌12小 液(2 9 ίντΓ，物冷部至〇C，加入4·8毫升的亞硝酸鈉水溶 ^ 3()分鐘後，加入溶解於15毫升水中之7 6克 製品被置於矽;發除去溶劑後，所得的粗 >上猎由快速層析法純化，使用1.3至1·2 之乙S夂乙g日/庚烷進行 队曰z ( · 狀物 仃〆合離 “3克無色針 第—丁氧基羰基胺基_4-(2Η-四唑-5-基)_ 丁酸 -414- 200848042 將4·63克的（S)-4-(4_苯曱基_2H-四唑-5-基）-2-第三-丁 氧基羰基胺基-丁酸苯甲基酯溶解於400毫升的乙酸乙酯 後，加入800毫克的Pd(OH)2/C (10%)，在氫氣氛圍（4巴） 下攪拌懸浮液經12小時，反應混合物經由一種Celite⑧塞 5 子過濾，以乙酸乙酯洗滌。 收量：2.84克的無色固體 Ο) 4-[(S)_2_第三-丁氧基羰基胺基-4-(2H-四唑-5-基）-丁 , 醯基]•六氳吡畊-1-羧酸丁基酯 將500毫克的（S)-2-第三·丁氧基羰基胺基-4-(2H-四唑 10 -5-基)-丁酸溶解於20毫升的DMF後，加入701毫克的 HATU、457微升的DIPEA及343毫克的1-丁氧基羰基-六氫吡啡，3小時後，將溶液濃縮，所得的殘留物以DCM 稀釋後，接著相繼地以LiCl (4%)及〇·1 M HC1之溶液洗 滌，有機層經MgS04乾燥，濃縮。 收量：730毫克 15 0) 4-[(S)-2_胺基-4-(2H-四唑-5-基）-丁醯基]-六氫吼。井—][_ 羧酸丁基酯三氟乙酸氫鹽 將730毫克的4-[(S)-2-第三-丁氧基羰基胺基_4_(2H_ 四唾-5-基）-丁醯基]-六氫吼σ井-1-魏酸丁基|旨溶解於1〇毫 20 升的二氯曱烷後，加入1.2毫升的TFA，在室溫下授拌12 小時後’除去溶劑，殘留物與曱苯共蒸顧兩遍。 收 置：900毫克 (vi) 4-[(S)-2_({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基比咯咬小 -415- 200848042 基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-叛基}-胺 基）-4-(2H-四唾-5-基）-丁酸基]-六氮°比。井-1 -竣酸丁基 酯 將600宅克的4-[2-((8)-2-¾ 丁基胺基曱酸基-0比洛咬 5 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-唾琳-2-竣酸溶解於60毫升 的DMF後，加入279微升的DIPEA、294毫克的EDC及 234毫克的HOBt，5分鐘後，加入661毫克的4-[(S)-2-胺基-4-(2H-四唑-5-基）-丁醯基]-六氫吡啡-1-羧酸丁基酯 三氟乙酸氫鹽，攪拌48小時，反應混合物被濃縮，所得 ίο 的殘留物以DCM稀釋後，接著相繼地以LiCl (4%)及0.1 Μ HC1之水溶液洗滌，蒸發除去溶劑後，粗製品被藉由製備 性HPLC純化（C18反相管柱，使用帶有0.1%TFA之水 /MeCN進行梯度溶離）含產物之劃分被冷凍乾燥後，製得 呈其三氟乙酸鹽型式之產物。 收量：491毫克 15 MS (ES+): m/e = 733. 實例 601: 4-[2-({4-[2-((2S，5S)-2,5-雙-環丁基胺基曱醯基-σ比咯唆-1 -基）-2-氧代-乙乳基]-7-曱基-啥琳-2-叛基}-胺 基)-乙酿基]-六鼠17比0井-1 -竣酸丁基酉旨 2〇 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用（2S，5S)-吡咯啶-2,5-二羧酸雙-環丁基醯胺代替 使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e =734· -416- 200848042 實例6〇2: 4_{(sm邊基JIG [⑻_2_(2,2二氣環丙基 羰基^吡咯唆小基]_2_氧代-乙氧基}_7-甲基_啥琳_2_M 基)-胺基]-丁醯基}-六氳吡畊_丨_羧酸丁基醋 此標題化合物之製備係根據實例303中之方法，不同 5 處為使用S)-吡咯啶_2_羧酸(2,2_二氟_環丙基)_醯胺代替使 用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 731. 實例603: 4-{2-[(4-{2_[⑻-2_(2,2_二氟_環丙基羰基)_β比咯 啶-1-基]-2-氧代-乙氧基卜7_曱基_喹啉_2_羰基)_胺基]-乙 醯基}-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸(2,2_二氟-環丙基)_醯胺代替 使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e =659. 實例 604·· 4_[2-({4-[2-(5,6-二氫-8H-[1，2,4]噻唑并[4,3-a] °比畊-7-基)-2-氧代-乙氧基]_7-曱基-喹啉-2_羰基卜胺基)_乙 酸基]-六氫Π比畊_1_叛酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用5,6,7,8-四氫-[1，2,4]嘆唾并[4,3-a]%b啡代替使用 (S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES>· m/e = 593. -417- 200848042 實例605: 4_[2-({7-曱基-4-[2-氧代-2-(2-鄰-曱苯基-吡咯 啶-1-基）-乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基）-乙醯基]-六氬。比 畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用2-鄰-曱苯基-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 630. 實例606: 4-{2-[(4-{2-[(S)-2-(乙基_甲基·羰基)-π比咯啶小 基]-2-氧代-乙氧基}-7-曱基-啥琳-2-幾基)-胺基]-乙酸基}_ 六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用（S)-吡咯啶-2-羧酸乙基-曱基-醯胺代替使用（s> °比咯咬-2-叛酸環丁基酿胺。 MS (ES+): m/e = 625. 貫例 607: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)_2_環丁基胺基甲醯基_4,4- 一氟_°比略咬-1·基)_2_氧代_乙氧基]_7_曱基_啥琳_2_羰基}_ 胺基）-4-環戊基曱氧基幾基-丁酿基]_六氫吼__ι_緩酸丁 基酯 此標題化合物之製備係根據實例246中之方法，不同 處為使用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基 -4,4-二氟-吡咯啶-1-基)-2-氧代-乙氧基甲基_喹啉_2_羰 基}-胺基）-丁酸基]-六氫π比畊_ι_魏酸丁基酯代替使用 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基—吡咯啶 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉_2_羰基卜胺基>丁醯 -418- 200848042 基]-六氫吼畊-1_羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 827. 實例 608: 4-[2-({4-[2-((S)-3-胺基-吼咯啶-1-基）-2-氧代-乙乳基]-7-曱基-啥琳-2-域基}-胺基)-乙臨基]-六氮°比17井-1- 5 羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用（8)-吼略ϋ定-3-基-胺基甲酸第二-丁基S旨代替使用 (S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺，接著在標準條件下以TFA 進行Boc保護基之裂解。 MS (ES+): m/e = 555. ίο 實例609: 4-[2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼咯啶 -1 -基）-2-乳代-乙氧基]-7-甲基-啥琳-2-搂基}-胺基）-乙酿 基]-六氫吼畊-1-羧酸環丁基酯 ⑴六氮°比1:1井-1，4-二竣酸苯曱基醋環丁基酉旨 15 將2.6克的三光氣及1.7毫升環丁醇溶解於40毫升的 二氯甲烷後，在〇°C下，滴入6.2毫升的三乙基胺，30分 鐘後，在〇°C下，加入4.4毫升的苯曱基1-六氫吡畊羧酸 酯及3.2毫升的三乙基胺，反應混合物被回溫至室溫，經 16小時，添加溶解在200毫升水中之2克的NaOH以分 2〇 解過量的三光氣，攪:掉2小時，分層後，有機層經MgS〇4 乾燥，濃縮，所得的粗製品被置於矽膠上藉由層析法純 化，使用4/1至2/1之庚烷/乙酸乙酯作為溶離液。 收 量：5.9克 -419- 200848042 (ii) 六氫吼。井-1-魏酸環丁基酯 將5.90克的六氫吡畊-1，4-二羧酸苯曱基酯環丁基酯 及0.25克的Pd/C (10%)懸浮於50毫升的乙酸乙酯後，將 此懸浮物於氳氣氛圍（3巴）下攪拌12小時，混合物經由一 5 種石夕藻土塞子被過濾、，以乙酸乙酯洗滌，合併洗液，濃縮 後，製得呈無色油質之標題化合物。 收量：3.3克 (iii) 4-[2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-口比洛咬-1-基)-2-乳代-乙乳基]-7-曱基-ϋ奎琳-2 -被基}-胺基)-乙酸 10 基]-六鼠ϋ比井-1 -竣酸壞丁基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用六氫吡畊_1_羧酸環丁基酯代替使用六氫吡畊-1-羧酸丁基酯。 MS (ES+): m/e = 635· 15 實例610: 4-[2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基^比咯啶 -1 -基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-叛基}-胺基）-乙酸 基]-六氮°比咬-1 -竣酸壞丙基曱基酉旨 (i)六氫吡畊-1，4-二羧酸第三-丁基酯環丙基甲基酯 將3.3克的三光氣及2克的環丙基-曱醇溶解於40毫 2〇 升的二氯甲烷後，在0°C下，滴入9.1毫升的DIPEA，1 小時後，在0°C下，加入溶解在7毫升的5.1克的六氫吡 畊-1-羧酸第三-丁基酯及4.5毫升的DIPEA，反應混合物 被回溫至室溫，經16小時，添加溶解在120毫升水中之 2克的NaOH以分解過量的三光氣，攪拌2小時，分層後， -420- 200848042 水溶液層經DCM萃取，合併的有機層經1M的鹽酸水溶 液洗滌後，以MgS04乾燥，濃縮，所得的粗製品經純化 後，被使用於下一步驟的反應。 收量：7.9克 5 (i i)六氳吼畊-1 -羧酸環丙基曱基酯 將7.9克的六氫吡畊-1,4-二羧酸第三-丁基酯環丁基 酯溶解於20毫升的二氯曱烷後，加入10毫升的TFA，在 室溫下攪拌16小時後，除去溶劑，殘留物與曱苯共蒸餾 兩遍，製得呈其三氟乙酸鹽型式之產物。收量：11.7克 10 (iii) 4-[2-({4-|>((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吡洛啶-1-基)-2-乳代-乙乳基]-7-曱基-啥σ林-2-幾基}-胺基)-乙酉藍 基：h六氫吼畊-1-羧酸環丙基曱基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 15 處為使用六氫吡畊-1-羧酸環丙基曱基酯代替使用六氫吡 畊-1-羧酸丁基酯。 MS (ES+): m/e = 635. 實例611: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-吼咯 唆-1-基)-2-氧代-乙乳基]-7-甲乳基-哇琳-2-綠基}-胺基)-4-20 環戊基甲氧基羰基_丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例246中之方法，不同 處為使用4-[(S)-4-叛基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱酿基 -0比17各咬-1 -基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱氧基奎琳-2-叛基}胺 基)-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯代替使用4-[(S)-4-羧 -421 - 200848042 基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼咯啶-1-基）-2-氧 代"乙乳基]-7-甲基-啥琳-2-缓基}-胺基）-丁臨基]-六氮°比 畊-1-羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 807. 5 實例612·· 4-[(R)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼咯 唆-1-基)-2-乳代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2 -辣基}-胺基)-3 -氣 -丙酸基]-六鼠ϋ比。井-1 -竣酸乙基酉旨 ⑴4-((R)-2-第二-丁氧基幾基胺基-3-氣-丙酿基）-六鼠11比 畊-1-羧酸乙基酯 1〇 將150宅克的（R)-2-弟二-丁氧基綠基胺基-3-亂-丙酸 加入0.18毫升N-乙基嗎啉、237毫克的TOTU及115毫 克的1 -乙氧基叛基六氮ϋ比ϋ井’擅;摔12小時後’反應混合 物以乙酸乙酯稀釋並相繼地以LiCl (4%)及0.1 M HC1之 水溶液、飽和的NaHC03水溶液及鹽水洗務，將溶劑蒸發 15 後之粗製品未再精製下被使用。 收量.：160毫克 (ii) 4-((R)-2-胺基-3-氣-丙酿基）-六氮utb ϋ井-1 -竣酸乙基酉旨 三氟乙酸氫鹽 將160毫克的4-((R)-2 -第二-丁氧基被基胺基-3 -氣-丙 2〇 醯基)-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯溶解於5毫升的二氯曱烷 後，加入1.0毫升的TFA，在室溫下攪拌12小時後，除 去溶劑，殘留物與曱苯共蒸餾兩遍。 收量：216毫克 (iii) 4-[(R)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-吼嘻咬-1- -422- 200848042 基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-魏基}、胺基气 丙醯基]-六氫吼啡-1-羧酸乙基酯 將82毫克的4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醢基^比口各、 •1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喧琳-2-叛酸溶解於2真升 5 的DMF後，加入102微升的DIPEA及76毫克的Hatu， 5分鐘後，加入72 :克的4-((R)-2-胺基_3-氟_丙醒其）丄 氫吡畊-1-羧酸乙基酯三氟乙酸氫鹽，攪拌3小時後，加2 2晕升的飽和的NaHC〇3水溶液’混合物被载入至_種 chem Elute⑧筒，以DCM溶離，進一步的純化係藉由制備 ίο 性HPLC進行（C18反相管柱，使用帶有（U〇/〇TFA ^水 /MeCN進行梯度溶離），含產物之劃分被冷凍乾燥，製得 純淨的產物，為其三氟乙酸鹽型式。 收量：52毫j MS (ES+): m/e - 641. 15 實例613: 4-[(R)-2-({4-[2_((S)-2-環丁基胺基曱醯基比洛 啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥啉-2-羰基胺基)_3•氣 -丙酿基]-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯 (i) 4-((R)-2-第三一丁氧基叛基胺基-3-氟-丙醯基)-六氣0比 畊-1-羧酸丁基酯 20 將150毫克的（R)_2-第三-丁氧基羰基胺基i氣-丙酸 加入0.18毫升的N_乙基嗎啉、237毫克的TOTU及ι15 毫克的1-丁氧基羰基六氫π比畊，攪拌12小時後，以乙酸 乙酯稀釋並經水性LiCl (4%)、〇.l MHC1、飽和的NaHC〇3 水溶液及鹽水洗滌，取得之粗製品未再精製下被使用。 -423 - 200848042 收量：230毫克 (ii) 4-((R)-2-胺基-3-氣-丙酸基）-六鼠^比^井-1 -竣酸丁基酉旨 三氟乙酸氬鹽 5 將230毫克的4-((R)-2-第三-丁氧基羰基胺基-3-氟-丙 醯基)-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯溶解於5毫升的二氯甲烷 後，加入1.0毫升的TFA，在室溫下攪拌12小時後，除 去溶劑，殘留物與曱苯共蒸餾兩遍。 收量：307毫克 10 (iii) 4-[(R)-2-( {4-[2-((S)-2-壞丁基月安基曱醯基-口比洛 口定-1 _ 基)-2-乳代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-幾基}-胺基)-3 -氟 丙醯基]-六氫吡啡-1-羧酸丁基酯 將1〇8宅克的4-[2-((8)-2-壞丁基胺基曱酸基-0比洛11定 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-啥琳-2-竣酸溶解於2.5晕 15 升的DMF後，加入134微升的DIPEA及97毫克的HATU，
5分鐘後’加入102充克的4-((R)-2-胺基-3-氣-丙蕴基)_ 六氫吡畊-1-羧酸丁基酯三氟乙酸氫鹽，攪3小時加入2 毫升的飽和的NaHC03水溶液，將混合物載入至一種chem Elute⑧筒，以DCM溶離產物，進一步的純化利用製備性 2〇 HPLC進行（C18反相管柱，使用帶有0.1%TFA之水/MeCN 進行梯度溶離），含產物之劃分被冷凍乾燥，製得純淨的 產物。 收量：76 毫克 MS (ES+): m/e 二 669· 實例614: 4-[2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼咯啶 -424- 200848042 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲氧基-喹啉_2_羰基卜胺基)-乙 醯基]-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用4-經基-7-曱氧基-啥琳-2-叛酸乙基酯代替使用 4-羥基-7-曱基-喹啉-2-羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 653. 實例615· 3-(2-{2-[2-(4•丁氧基幾基-六氳π比σ井-1-基)_2-氧 代-乙基幾基]-7-曱基-啥琳-4-基氧}_乙醯基)_3_氮雜-雙環 [3.1 ·〇]己烧-6-魏酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用3-氮雜-雙環[3· 1·〇]己燒-6-叛酸乙基1旨代替使用 (S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES、m/e = 624. 實例616: 4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(2-三氟曱氧基甲基_ 吡咯啶-1-基)-乙氧基]-喧啉_2_羰基卜胺基乙醯基六氫 吡4-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用2-三氟曱氧基曱基-吡咯啶代替使用（s)_吡咯啶 -2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 638. 實例 617: 4-[2-({4_[2-(2,4-二氧代_1，3,8_三氮雜-螺[4·5]癸 I基）-2-氧代-乙氧基）_7_曱基，啉I羰基]_胺基卜乙醯 -425 - 200848042 基]-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用1，3,8-三氮雜_螺[4.5]癸烷-2,4-二酮代替使用（S)-吼口各咬-2-叛酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 638. 5 實例618: 4-[(S)_2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-吼咯 咬-1-基）-2-乳代-乙氧基]-7-曱基-哇琳-2-被基}-胺 基)-4-(5-氧代-4,5-二氫-[1,3,4]啐二唑-2-基)-丁醯基]-六氫 吡畊-1-羧酸乙基酯 10 (i) 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-壞 丁 基胺基甲酸基 _ 口比洛 σ定 1 _ 基)-2 -氧代-乙乳基]-7-甲基-啥琳-2 -幾基}-胺基)-4-月井 基域基-丁驢基]-六鼠ϋ比11井-1 -竣酸乙基酉旨 將 100 毫克的 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基羰 基-σ比咯咬-1 -基）-2 -乳代-乙乳基]-7-曱基-啥琳-2-搂基}-胺 15 基)-丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯、48毫克的TOTU及 67毫克的NEM溶解於2毫升的DCM後，加入10毫克的 聯胺水合物，反應混合物在室溫下被攪拌16小時，然後， 反應混合物被加水稀釋，以DCM萃取，合併的有機層經 MgS04乾燥，減壓下除去溶劑，所得的產物被供下一步驟 2〇 的反應使用。 收量：101毫克 (ii) 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼咯啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-幾基}-胺基)-4-(5-氧代_4,5_二氫-[1，3,4]畤二唑-2-基）-丁醯基]-六氫π比 -426- 200848042 畊-1-羧酸乙基酯 將101毫克的4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯 基-。比洛σ定-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-啥琳-2-魏基}-胺 基)-4-朋1基獄基-丁酿基]-六氮ϋ比11井-1 -叛酸乙基S旨溶解於2 5 毫升的THF後，加入129毫克的三光氣，在室溫下攪拌 16小時，然後，加入2毫升飽和的NaHC03水溶液，將 此混合物載入至一種chem elute®筒，粗製品以DCM溶 離，進一步的純化利用製備性HPLC進行（C18反相管柱， 使用帶有0.1%TFA之水/MeCN進行梯度溶離），含產物之 10 劃分被冷康乾燥後，製得一種純淨的產物，為其三氟乙酸 鹽。 收量：12 毫克 MS (ES+): m/e = 721· 實例 619: 4-[2-({4-[2-(3-羥基-4,7-二氫-5H-異口号唑并 [5,4-c]吡啶-6-基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-15 胺基）-乙醯基]-六氫吼啡-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用4,5,6,7-四氫-異畤唑并[5,4-c]吼啶-3_醇代替使用 (S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 609. 20 實例 620·· 4-{2-[(4-{2-[2_(1Η-苯并咪唑-2-基）-。比咯啶-1_ 基]-2-氧代-乙氧基}-7-曱基-喹啉-2-羰基)-胺基]-乙醯基}-六氮ϋ比σ井-1 -竣酸丁基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 -427- 200848042 處為使用2-吡咯啶-2-基-1 Η-苯并咪唑代替使用（S)-吡咯啶 -2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 656. 實例621: 4-[2-({4-[(R)-2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-吼咯 5 ϋ定-1 -基）-1 曱基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-嘻淋-2 -綠基}-胺 基)_乙醯基]-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用4-[(R)-2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼咯啶-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羧酸代替使用 ίο 4J2-((S)_2-環丁基胺基曱醯基比咯啶-1-基）-2-氧代-乙氧 基]-7-曱基-喹啉-2-羧酸。 MS (ES+): m/e = 651· 貫例 622: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-壞 丁基被基-σ比略 ϋ定-1 _ 基)-2-氧代-乙乳基]-7 -甲基-啥琳-2-叛基}-胺基)-4,4-二氣-15 丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 (i) (S)-2-苯曱基氧羰基胺基-4,4-二氟-丁酸 將250毫克的（S)-2-苯甲基氧羰基胺基-4,4-二氟-丁酸 曱基酯溶解於2毫升的THF後，在0°C下，加入在0.5毫 升水中之21毫克的LiOH水溶液，2小時後使用Amberlite 2〇 IR-120離子交換樹脂將其酸鹼值調整至pH 4，反應混合 物被過濾及濃縮，粗製品未再精製下被使用於下一步驟。 收量·. 229毫克 (ii) 4-((S)-2-苯曱基氧羰基胺基-4,4-二氟-丁醯基)-六氫吼 -428 - 200848042 畊-1-羧酸乙基酯 將114¾克的（S)-2 -苯曱基氧幾基胺基-4，4-二氟-丁酸 加入0.11毫升N-乙基嗎啉、138毫克的TOTU及66充克 的1-乙氧基羰基六氫吡畊，攪拌12小時後，反應混合物 5 以乙酸乙酯稀釋並相繼地以水性LiCl (4%)、0.1 MHC1、 飽和的NaHC03水溶液及鹽水洗滌，粗製品未再精製下被 使用。 收量：168毫克 (iii) 4-((S)-2 -月安基-4,4 -二氣-丁臨基）-六鼠11比口井-1 -竣酸乙 10 基酯 將168毫克的4-((S)-2-苯曱基氧羰基胺基-4,4-二氟-丁醯基）-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯溶解於15毫升的乙酸乙 酯後，加入100毫克的Pd/C (10%)，將此懸浮物於氫氣氛 圍（1巴）下攪拌1小時，混合物經由一種Celite⑧塞子被過 15 濾，以乙酸乙酯洗滌，濃縮。 收量：100毫克無色油 質物 (iv) 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼咯啶-1-基)-2 -氧代"乙氧基]-7-曱基-。奎琳-2-域基}-胺基)·4,4_ 20 二氯i -丁驢基]-六氮σ比°井-1 -竣酸乙基酉旨 將147毫克的4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼咯啶 -1 -基)-2 -乳代-乙乳基]-7 -曱基-啥σ林-2-竣酸溶解於3充升 的DMF後，加入122微升的DIPEA及136充克的 HATU，5分鐘後，加入100毫克的4-((S)-2-胺基-4,4-二 -429- 200848042 氟-丁醯基)-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯，攪拌12小時，再加 入2毫升的飽和的NaHC〇3 ’將混合物載入至一種chem elute⑧筒’粗製品以DCM溶離’進一^步的純化使用製備 性HPLC進行(C18反相管柱，使用帶有〇.l%TFA之水 5 /MeCN進行梯度溶離），含產物之劃分被冷凍乾燥後，製 得呈其三氟乙酸鹽之純淨產物。 收量：115毫克 MS (ES+): m/e = 673. 實例623: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱酸基-σ比咯 ίο σ定-1-基>2-氧代-乙氧基]_7_曱基-啥琳-2-魏基}-胺基)-4,4- "一氣-丁 基]-六鼠ϋ比併-1 -竣酸丁基酉旨 (1) 4-((S)-2-苯曱基氧羰基胺基-4,4-二氟·丁醯基)-六氫外匕 °井-1 -繞酸丁基酯 將114毫克的（S)-2-苯曱基氧羰基胺基-4,4-二氟-丁酸 15 加入0·Π毫升Ν-乙基嗎啉、138毫克的TOTU及78毫克 的1-丁氧基羰基六氫^比畊，攪拌12小時後，反應混合物 以乙酸乙醋稀釋並相繼地以水性LiCl (4%)、〇· 1 M HC1、 飽和的NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌，取得之粗製品未再精 製下被使用。 收量：150毫克 月 20 (ii) 4-((S)-2-胺基-4,4-二氟-丁醯基）_六氫吼畊4_綾 基酯 將168毫克的4-((S)-2-苯曱基氧羰基胺基-4,4_二氟· 丁醯基)-六氫吡畊—i-羧酸丁基酯溶解於15毫升乙酸乙酯 -430- 200848042 後，加入100毫克的Pd/C (10%)，將此懸浮物於氫氣氛圍 (1巴）下攪拌1小時，混合物經由一種Celite⑧塞子被過 滤，以乙酸乙醋洗務’濃縮。 收量：97毫克無色油 質物 5 (iii) 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2_環丁 基胺基甲酸基_π比咯咬_ι_ 基）-2_氧代-乙氧基]_7_甲基-啥啉_2•羰基卜胺基）_4,4_ 二氟-丁醯基]-六氫吼畊_1_羧酸丁基酉旨 將130宅克的4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-吼咯啶 ίο -1·基)_2_氧代-乙氧基]_7_曱基-喹啉_2_羧酸溶解於3毫升
的DMF後，加入108微升的DIPEA及120毫克的HATU， 5分鐘後，加入97毫克的4-((S)_2•胺基-4,4-二氟_丁醯基)_ 六氳吡畊-1-羧酸丁基酯，攪拌12小時後，加入2毫升飽 和的NaHC〇3水溶液，混合物被载入至一種仏⑽別攸⑧ 15 筒，粗製品以DCM溶離，進—步的純化使用製備性HPLC 進行(C18反相官柱’使用帶有〇1%TFA之水/MeCN進行 k 梯度溶離），含產物之劃分被冷凍乾燥後，製得呈三氟乙 酸鹽之純淨產物。 收量：45毫克 MS (ES+): m/e =701. 20 實例 624: 4-{2-[(7-曱基-4-{2_[(s)-2-(嗎啉-4-羰基）-π比咯 啶-1-基]-2-氧代-乙氧基卜喹啉·2_羰基)-胺基]-乙醯基}-六 氳吼畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 •43Κ 200848042 處為使用嗎啉-4-基-(S)-^咯啶-2-基-曱酮代替使用（s)_u比 咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 653. 實例625: 4-[2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-π比咯啶 5 一1·基氧代-乙氧基]-7-甲基-嗟啉_2_羰基卜曱基-胺基)一 乙醯基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 ⑴4-[2-(苯曱基氧叛基-曱基-胺基)_乙酸基]-六氫π比TJ井_ι_ 羧酸丁基酯 將500毫克的Z-Sar-OH溶解於15毫升的DMF後， 10 加入1·1毫升的N-乙基嗎琳、735毫克的TOTU及417毫 克的1-丁氧基羰基六氳吼畊，攪拌12小時後，加入 N a H C Ο 3水溶液並將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以水性 LiCl (4%)及0·1 M HC1洗滌，將溶劑蒸發後之粗製品未再 精製下被使用於下一步驟。 收量：746毫克 15 (ii) 4-(2-曱基胺基-乙醯基)-六氫π比畊_ι_羧酸丁基酯 將746毫克的4-[2-(苯曱基氧羰基-曱基-胺基)_乙醯 基]-六氫啦11井-1-魏酸丁基酯溶解於10毫升的乙醇後，加 入100毫克的Pd/C (10%)，將此懸浮物於氫氣氛圍（3巴) 2〇 下攪拌12小時，混合物經由一種Celite⑧塞子被過濾，以 乙醇洗滌，濃縮。 收量：570毫克無色油質物 (iii) 4-[2-({4-[2-((S)_2-環丁基胺基曱醯基-吡咯啶小 基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基卜曱基-胺 -432- 200848042 基)-乙蕴基]-六鼠ϋ比11井-1 -竣酸丁基酉旨 將65毫克的4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吡咯啶 -1-基)-2-氧i代-乙氧基]-7-甲基-啥琳-2-竣酸溶解於5宅升 的DMF後，加入108微升的DIPEA及60毫克的HATU， 5 5分鐘後’加入41晕克的4 - (2 -曱基胺基-乙酿基)-六鼠。比 畊-1-羧酸丁基酯，混合物被攪拌48小時，將混合物濃縮， 所得粗製品藉由製備性HPLC純化(C18反相管柱，使用 帶有0.1%TFA之水/MeCN進行梯度溶離），含產物之劃分 被冷凍乾燥後，製得呈三氟乙酸鹽之純淨產物。 收 ίο 量：35 毫克 MS (ES+): m/e = 651· 實例626: 4-[2-({7-曱基-4-[2-氧代-2-(6-氧代-六氫-吡咯 弁[1，2-&]吼。井-2-基）-乙乳基]-啥琳-2-域基}-胺基）-乙酸 基]-六氮吼17井-1 -竣酸丁基酉旨 15 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用六氫-吼咯并[l，2_a]吼畊-6-酮代替使用（S)-吼咯 啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 609. 實例 627: 4-[2-({4-[2-(2,4_二氧代-1，3,7-三氮雜-螺[4.5]癸 2〇 -7-基）-2-乳代-乙氧基]-7-曱基-。奎σ林-2-搂基}-胺基）-乙酿 基]-六氮°比。井-1 -竣酸丁基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用1，3,7-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 638. -433 - 200848042 實例628: 4_[2_({7_曱基邻-氧代_2_(3_三氟甲基从二 虱-1H“比略并[3,4_c]n比嗤_5_基)_乙氧基]-喧琳_2_幾基卜胺 基)_乙醯基]-六氫吡畊_丨·羧酸丁基酯 5 10 20 、此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用3-三氟曱基十^㈣氫^比咯并⑽^吼唑代替 使用（S)-吡咯啶羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e =646. 貫例 629: 4-[2-({4-|>((R)_3-二曱基胺基-吡咯啶-1_基)_2_ 氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基}-胺基)_乙醯基]-六氫π比 羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用二甲基-(R)·吡咯啶_3_基-胺代替使用（s)_吡咯啶 _2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 583. 實例630: 4-[2-({7·曱基-4-[2_氧代-2-(〇2-三氟曱基-吼 洛咬-1-基）-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基）-乙醯基]-六氳吼 畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用（S)-2-三氟曱基^比咯啶代替使用（S)_n比咯啶-2-羧 酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 608· 實例631: 4-[2-({4-[2_((R)-3-乙醯基胺基-吼咯啶-1-基haft代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-胺基)-乙醯基]-六氩吼 -434- 200848042 畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用（R)-N-吡咯啶-3-基-乙醯胺代替使用（S)-吡咯啶 -2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 597. 5 實例632·· 4-[2-({7-曱基-4-[2-氧代-2_(2-三氟甲基-吡咯啶 -1-基）-乙乳基]-ϊ7奎σ林-2"祿基}-胺基）-乙酿基]-六氮τI比σ井-l-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 1〇 處為使用2-三氟曱基-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 608. 實例 633·· 4-[2-({4-[2-((S)-3-二甲基胺基-吡咯啶-1-基)-2-乳代-乙乳基]-7-曱基-啥淋-2-援基}-胺基）-乙酿基]-六氮口比 15 畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用二曱基-(S)-吡咯啶-3-基-胺代替使用（S)-吡咯啶 -2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 583. 20 實例 634: 4_(2-{[4-((R)-2-六氫-吼咯并[l，2-a]。比畊-2_基 -2-氧代-乙氧基)-7-甲基-喹啉-2-羰基]-胺基}•乙醯基）-六 氫吡畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用（R)-八氫-吼咯并[1，2-a]吼畊代替使用（S)-吼咯啶 -435 - .200848042 •2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 595. 貝例 635: 4_{2_[(4-{2_[2-(lH_口引口朵-2-基）-口比口各口定]一基] 氣代-乙氧基甲基-11 查琳-2-幾基）-胺基]_乙酸基}_六氣 °比畊_1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用2-吡咯啶-2-基-1H-吲哚代替使用（S)_吡略咬_2_ 鲮酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 655. 實例 636: 4-{2-[(7-曱基-4_{2-[2-(3_ 甲基-[1，2,4]噚二唑 基）“比嘻咬小基]-2-氧代-乙氧基}_啥琳_2_幾基）_胺基卜乙 酿基}-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用3-曱基-5·^比咯啶-2-基-[1，2,4]噚二唑代替使用 (S)-吡咯啶_2—羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 622. * 實例 637: 4-[2-({4-[2-((2S，4S)_2-氰基-4_ 氟-比咯啶小 土）2氣代-乙乳基]-7-甲基-喧琳-2-幾基}-胺基）_乙酸基]_ 六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用（2S，4S)-4-氟-吡咯啶_2_曱腈代替使用（S)-吼咯啶 -2-竣酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 583. -436- 200848042 實例 638: (2S，3aR，7aR)-l-(2-{2-[2-(4-丁氧基羰基-六氫吼 ϋ井-1-基)-2-乳代-乙基幾基]-7-曱基-啥σ林-4-基氧}-乙酸基)_ 八氫-叫丨哚-2-叛酸 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 5 處為使用（23,3&11，7&11)-八氫-吲哚-2-羧酸代替使用（8)-吡 咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 638. 實例639·· 4-[2-({7-曱基-4-|>氧代-2-(3-三氟甲基-吡咯啶 -1-基）-乙氧基]-啥淋-2 -綠基}-胺基）-乙酸基]-六氮σ比。井-1-10 羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用3-三氟曱基-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 608. 15 實例640: 4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((R)-2-三氟曱基-吡 咯唆-1 -基）-乙氧基]-啥琳-2-魏基}-胺基）-乙臨基]-六氮ϋ比 畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用（R)-2-三氟曱基-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶-2-2〇 羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e 二 608. 實例 641·· 4-[2-({4-[2-((2S，5R)-2-羧基-5-苯基-吡咯啶-1_ 基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-嘻17林-2-幾基}-胺基)_乙酿基]_ 六氬吡畊-1-羧酸丁基酯 -437- 200848042 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用（2S，5R)-5-苯基-吡咯啶-2-羧酸代替使用（S)-吡咯 啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 660. 5 實例 642·· 4-[2_({7-甲基-4-〇(2-曱基-6,7-二氬-4H-口号唑 弁[5,4-(：]17比咬-5-基)-2-氧代-乙氧基]-啥琳-2-幾基}-胺基)-乙酸基]-六氮ntb °井-1 -竣酸丁基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用2-甲基_4,5,6,7_四氬·啐唑并[5,4-c]吼啶代替使用 ίο (S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 607. 貫例643·· 4-[2-({4-[2-(3 -曱石黃酸基-σ比咯咬-1 -基）-2_氧代-乙氧基]-7-甲基-啥琳-2-幾基}-胺基)-乙酿基]六氮吼11井-1-15 羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用3-曱磺醯基-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 618. 20 貫例644: 4-[2-( {4-[2_(3-乙氧基-六鼠°比°定-1 -基）-2-氧代_ 乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-叛基}-胺基)-乙酸基]-六氫。比ϋ井-1_ 羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用3-乙氧基-六氫吡啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 -438- 200848042 環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 598. 實例 645: 4-[2-({7-曱基氧代-2-(1-氧代 _2,8_ 二氮雜· 螺[4.5]癸-8-基)-乙氧基]-喹啉_2_羰基卜胺基)_乙醯基]-六 5 氫吡畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例43 5中之方法，不同 處為使用2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮代替使用（s)_a比洛唆 , -2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 623. 10 實例 646: 4-[(s)_2_({4_[(R)-2_((S)-2_環丁基胺基甲醯基一 吡咯啶-1-基）-1-曱基-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉_2_羰 基}-胺基)-4-經基-丁驢基]-六氫π比α井-1-羧酸乙基酉旨 此標通化合物之製備係根據實例5 3 4中之方法，不同 處為使用六氫吡畊-1-羧酸乙基酯代替使用六氫吡 15 酸丁基酯。 MS (ES+): m/e = 667. 實例 647: 4_[2_({7_ 曱基-4-[2-(l-曱基-4,6_二氫_ih_〇比略 并[3,4_〇]°比唑-5-基)-2-氧代-乙氧基]-喹淋_2_羰基}_胺基)_ 乙醯基]-六氫°比畊-1-羧酸丁基酯 2〇 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用1-曱基-1，4,5,6-四氩-吼咯并[3,4-cp比唾代替使用 (S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 592. -439- 200848042 實例 648: 4-[2-({4_[2-((lR，4R)_5-乙基 _2,5_ 氮雜-雙環 [2.2.1]庚-2-基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基卜胺 基)-乙醯基]-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 5 處為使用（1艮411)-2-乙基-2,5-氮雜_雙環[2.2.1]庚烷代替使 用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 595. 實例649: 4-[2-({4-〇((R)-3_第三-丁氧基羰基胺基-吼咯 10 咬-1-基）_2-氧代-乙氧基]-7-甲基-啥啦-2-魏基卜胺基）-乙 酸基]-六氫吼_-1-缓酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用（R)_吡咯啶-3_基-胺基曱酸第三-丁基酯代替使用 (S)-吡咯啶-2_羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 15 655. 實例650: 4-[2-({4-[>(4-氰基曱基-六氫π比畊4•基>2-氧 代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基}-胺基)-乙醯基]-六氫π比 啡-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用六氫吡畊-1 -基-乙腈代替使用（S)-吡咯啶_2_羧酸 環丁基醯胺。 MS (ES+)·· m/e = 594. 實例651: 4_{2·[(4-{2_[3-(乙醯基_甲基_胺基）_。比咯啶小 -440- 200848042 基]-2-乳代-乙氧基}-7-曱基奎琳-2-幾基)-胺基]-乙酿基}-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用N-曱基-N·吼咯啶-3_基-乙醯胺代替使用（S)-吡 5 咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 611. 實例652: 4-{2-[(7-曱基-4-{2-[2-(6-曱基-吡啶-2-基)_吡咯 咬-1-基]-2-氧代-乙氧基}-σ奎琳-2 -綠基）-胺基]-乙S藍基}-六 氫吡畊-1-羧酸丁基酯 10 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用2-曱基-6-吡咯啶-2-基-吡啶代替使用（S)-吡咯啶 -2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 631. 實例653: 4-{2-[(7-曱基-4-{2-氧代-2-[4-(吡咯啶-1-羰基)-15 六鼠。比^井-1 -基]-乙乳基}-啥琳-2-搂基]-胺基）-乙驢基]-六 氫吡畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用六氫吡畊-1_基-吼咯啶-1-基-曱酮代替使用（S)-吡 咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 652. 20 實例654: 4-[2-({4-[2-(3-曱氧基-六氫吡啶-1-基)-2-氧代-乙乳基]-7-甲基-嘻淋-2-叛基}-胺基）-乙酸基]-六氮^比u井-1 » 羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 -441 - 200848042 處為使用3-曱氧基-六氬吡啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 584. 實例655: 4-[2-({4-[2-(4-甲氧基-六氫吡啶-1-基)-2·氧代-5 乙氧基]-7-曱基-啥琳-2 -搂基}-胺基)-乙酿基]-六鼠ϋ比ϋ井-1_ 羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用4-曱氧基-六氫吡啶代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 584. ίο 實例656: 4-[2-({4-[2-(4-乙醯基胺基-六氫。比啶-1-基）-2-氧代-乙乳基]-7-曱基-11查淋-2 -碳基}-胺基)-乙廳基]-六氮。比 畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 15 處為使用N-六氫吡啶-4-基-乙醯胺代替使用（S)-吡咯啶-2- 羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 611. 實例657: 4-[2-({4-[2-((S)-3-乙醯基胺基-吼咯啶-1·基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基卜胺基)-乙醯基]-六氫吡 2〇 畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用（S)-N-°比洛咬-3-基-乙酸胺代替使用（S)-4b洛唆 -2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 597. -442- 200848042 實例658: 4-[2·({7-甲基冰[2_(1_甲基冬三氣甲基十4 6 7_ 四氳♦坐并[4,3_C]吼咬_5_基)_2_氧代乙氧基]_啥琳|幾 基}-胺基)_乙酸基]-六氫Π比啡小叛酸丁基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用1-甲基-3-三氟甲基_4,5,6,7_四氫_1H_吡唑并 [4,3-c]吡啶代替使用⑻-吡咯啶_2_羧酸環丁基酿胺。 MS (ES+): m/e = 674. 實例6S9: 4-[2-({4-[2_((S)_2_環丁基胺基甲酿基比咯啶 10 _1_基)_2_氧代-乙氧基]_6,7_二甲基-喧琳_2_幾基}-胺基)_乙 醯基]-六氫吼畊-l-緩酸丁基酯 (i) 4-{2-[(4-經基-6,7_二曱基-啥琳_2_幾基)_胺基]-乙酿 基}-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 >將1〇〇毫克的4-經基-6,7_二甲基-啥琳_2_魏酸及164 15 毫克的4_(2_胺基-乙醯基)-六氫°比畊小叛酸丁基醋溶解於 i毫升的腳後，加人7G毫克的職了及犯毫^的 EDC，在室溫下授拌4小時，然後，加水稀釋，經由一種 chemelut®筒過濾，以乙酸乙酯溶離，減壓除 分離得的粗製品’其純度足以供進行下下—除步去 2〇 收量：250毫克 (ii) 4-{2-[(4-苯曱基氧羰基曱氧基_6,7_二甲基-喹啉_2-羰 基)_胺基]-乙酿基}-六氫Π比ϋ井_1_竣酸丁基酉旨 將250毫克的4_{2_[(4_羥基_6,7_二曱1基^_喹啉_2_羰 -443- 200848042 基)-胺基]-乙醯基}-六氫吼畊_1-羧酸丁基酯溶解於15毫 升的DMF後，加入202毫克的碳酸鉋及142毫克的溴-乙酸苯甲基酯，在室溫下將反應混合物攪拌12小時，然 後’加水稀釋，以乙酸乙酯萃取，有機層經MgS〇4乾燥， 減壓下除去溶劑，分離得的粗製品，其純度足以供進行下 一步反應步驟使用。 收量：290毫克 (iii) 4-{2-[(4·«羧基曱氧基_6,7_二甲基-喹啉-2-羰基)-胺基l· 乙醯基}-六氫吡畊_1_羧酸丁基酯 將290毫克的4-{2-[(4-苯甲基氧羰基甲氧基-6,7-二曱 基-啥琳-2-幾基）-胺基]_乙醯基}_六氫。比畊小缓酸丁基酯 溶解於10毫升的乙醇後，強在氬氣層内，加入5〇毫克的 Pd/C (10%)，將此懸浮物於氫氣氛圍（5巴）下授拌μ小 時’混合物經由一種Celite⑧塞子被過濾，以乙醇及DMF 洗滌，蒸發除去溶劑後，製得粗製品。 收量·· 270毫克 ㈣4_[2-({4_[2_((S)_2-環丁基胺基甲醯基-吡咯啶小 基)-2-氧代-乙氧基]_6，二曱基_啥啉_2_羰基卜胺基)_ 乙醯基]-六氫u比畊_ι_叛酸丁基酯 將270毫克的4_{2_[(4_羧基甲氧基_6，>二甲基_喹啉 -2-¾基)-胺基]_乙醯基卜六氫吡畊羧酸丁基酯溶解於5 笔升的DCM後，加入124毫克的EDC、119毫克的五氟 苯酚，攪拌2小時後，加入溶解於丨毫升的DCM之221 毛克的（S)-吼略咬_2_魏酸環丁基醯胺鹽酸鹽及248毫克的 -444- 200848042 NEM，16小時後，加水稀釋，經由一種chem elut®筒過 濾，以DCM溶離，減壓下除去溶劑後，殘留物藉由製備 性HPLC純化（C18反相管柱，使用帶有0.1%TFA之水 /MeCN進行梯度溶離），含產物之劃分被冷凍乾燥後，製 5 得呈三氟乙酸鹽型式之純淨產物。 收量：7.7毫克 MS (ES+): m/e 二 651· 實例660: 4-{2-[(7-曱基-4-{2-氧代-2-[4-(吡咯啶-1-羰基)-六鼠°比11定-1 -基]-乙乳基}-哇淋-2-綠基）-胺基]-乙酸基}-六 ίο 氮^比。井-1 -竣酸丁基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用2-甲基-八氫^比咯并[3,4-c]啦啶代替使用（S)-吼 咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 609. 15 實例661: 4-{2-[(7-曱基-4_{2-氧代-2-[4-(吡咯啶-1-羰基)- 六氫吼啶-1-基]-乙氧基卜喹啉-2-羰基）-胺基]-乙醯基卜六 氫吡畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用六氫吡啶-4-基-吡咯啶-1-基-曱酮代替使用（S)-2〇 吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 651. 實例 662: 4-[2-({4-[2-((2S，4R)-2-乙氧基羰基·4-羥基-吼 洛咬-1 -基）-2-氧代_乙氧基]-7-甲基-啥琳-2-幾基卜胺基）_ 乙醯基]-六氫吼_-1-缓酸丁基酯 -445 - 200848042 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用（2S，4R)-4-羥基-吡咯啶-2-羧酸乙基酯代替使用 (S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 628. 5 實例 663: 4-{2-[(7-曱基_4_{2_[(S)-2-(4-曱基-六氫吼啶-1 -幾基)-ϋ比咯咬1 -基]-2-氧代-乙氧基}-哇琳-2-幾基)-胺基]_ 乙酸基}-六鼠°比^井-1 -竣酸丁基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 10 處為使用（4-甲基-六氮°比。定-1 -基)-(8)-0比洛σ定-2-基-曱嗣代 替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 665. 實例664·· 4-[2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吡咯啶 15 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-魏基}-曱基-胺基)_ 乙醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 (i) 4-[2-(苯曱基氧羰基-曱基_胺基)-乙醯基]-六氫吼畊-1- 羧酸乙基酯 將500毫克的Z-Sar-OH溶解於15毫升的DMF後， 2〇 加入1.1毫升的N-乙基嗎啉、735毫克的TOTU及354毫 克的卜乙氧基羰基六氫吼_，攪拌12小時後，加入 NaHC03水溶液並將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以水性 LiCl (4%)及0·1 M HC1洗滌，經蒸發除去溶劑後之粗製 品，未再精製下被使用於下一步驟。 收量：830毫克 -446- 200848042 (ii) 4-(2-曱基胺基-乙酿基)-六氮。比ϋ井-1 -竣酸乙基@旨 將830毫克的4-[2-(苯甲基氧幾基-甲基-胺基)-乙酸 基]-六氫吼畊-l-羧酸乙基酯溶解於30毫升的乙醇後，加 入100毫克的Pd/C (10%)，將此懸浮物於氫氣氛圍（3巴) 5 下攪拌12小時，混合物經由一種Celite⑧塞子被過濾，以 乙醇洗蘇，濃縮。 收量：490毫克無色油質物 (iii) 4-[2-({4-[2-((S)-2-壞丁基月安基曱酸基-ϋ比略口定-1_ 基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-獄基}-曱基-胺 10 基)-乙醯基]-六氫吼畊_1_羧酸乙基酯 將65毫克的4-[2-((S)-2-¾ 丁基胺基曱酸基- 洛咬 -1 -基)-2-乳代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2 -竣酸溶解於5毫升 的DMF後，加入67微升的DIPEA及60毫克的HATU， 5分鐘後，加入36毫克的4_(2_曱基胺基-乙酸基)-六氫。比 15 畊-1-羧酸乙基酯，將混合物攪拌48小時，將混合物濃縮， 所得粗製品藉由製備性HPLC純化(C18反相管柱，使用 帶有0.1%TFA之水/MeCN進行梯度溶離），含產物之劃分 被冷凍乾燥，製得呈其三氟乙酸鹽之純淨產物。 收 量：50 毫克 MS (ES+): m/e = 623. 20 實例 665: 4-{2-[(4-{2-[(S)-2-(3,4-二氫-2H_喹啉-1-羰基)-ϋ比洛咬-1-基]-2-氧代-乙氧基}-7-曱基-σ查σ林-2-裁基）-胺 基]-乙醯基}-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 -447- 200848042 處為使用（3’4-二氫.料小基)翁料咬_2_基-甲嗣 代曰使用（S)-吼洛咬_2-觀酸環丁基酸胺.Ms (ES+ 699. J· 只=666· 4_{2_[(4_0[(8)_2_(2,3_二氫_口引口朵小幾基)_口比 各定1基]-2-氧代-乙氧基卜7_曱基_喹啉_2_羰基)_胺基]_ 乙酸基}-六氫π比畊_；μ叛酸丁基酯 、此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 ίο 處為使用（2,3-二氫令朵-:^基卜⑻』比咯咬_2备甲酮代替 使用（S)_吡咯啶_2_羧酸環丁基醯胺。 MS (ES> m/e = 685. 貝例667: 4-[2-({4-|>((S)-4-環丁基胺基甲醯基_啐唑啶 •3-基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉_2_羰基卜胺基)_乙醯 基]-六氮啦^井-1 -魏酸丁基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用（S)-畤唑啶-4-羧酸環丁基醯胺代替使用(s)_吡咯 ϋ定羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 639. 貝例668: 4·[2-({4-[2-(3-二甲基胺基-口比口各口定小基）j·氧 代-乙氧基]-7-甲基-啥嘛-2-幾基}-胺基）-乙酸基]_六氫吼 σ井-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用二甲基-吡咯啶-3-基-胺代替使用（s>吡略唆_2_ -448- 200848042 羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 583· 實例 669: 4-{2_[(7-甲基-4_{2-氧代-2-[(S)-2-(lH-四唑-5-基甲基）-吼略咬1 -基]-乙氧基查淋-2-綠基)-胺基]-乙酿 5 基}-六鼠11比ϋ井-1 -竣酸丁基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用5-(S)-l-吡咯啶-2-基曱基-1Η-四唑代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 622. ίο 實例 670: 4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(1-氧代-2,7-二氮雜- 螺[4.5]癸-7-基）-乙氧基]-啥淋-2-魏基}-胺基）-乙酷基]六 氫吡畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮代替使用（S)-吡咯啶 15 -2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e 二 623. 實例671: 4-[2-({4-[2-(3-二曱基胺基-六氳吡啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基卜胺基)-乙醯基]-六氫吼 呼-1-羧酸丁基酯 2〇 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用二曱基-六氫吡啶-3-基-胺代替使用（S)-吡咯啶 -2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 597. 實例672: 4-[2-({4-[2-(4-環丁基-六氫吡畊-1-基)-2-氧代- -449- 200848042 乙氧t基]-7-甲基-啥琳-2 -綠基}-胺基）-乙酸基]-六氮1[1比咬-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 處為使用1 -環丁基-六氫吡畊代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸 5 環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 609. 實例673: 4-[2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼咯啶 -1 -基）-2-氧代-乙乳基]-啥琳-2-搂基卜胺基）-乙酸基]-六氮 吡畊-1-羧酸丁基酯 10 (i) 4-(2-苯甲基氧羰基胺基-乙醯基)-六氫吼畊-1-羧酸丁 基酯 將5.62克的Z-Gly-OH溶解於100毫升的DMF後， 加入13·7毫升的N-乙基嗎啉、8.8克的TOTU及5.0克的 1-丁氧基羰基六氫吼畊，攪拌12小時後，加入NaHC03 15 水溶液並將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水性LiCl (4%) 及0.1 M HC1洗滌，在蒸發除去溶劑後，所得的粗製品被 置於矽膠上藉由快速層析法純化，使用乙酸乙酯/庚烷進 行梯度溶離。 收量：6.34克 20 (ii) 4-(2-胺基-乙酸基)_六氮ϋ比味-1 -竣酸丁基@旨 將6.34克的4-(2 -苯曱基氧綠基胺基-乙酸基)-六氮ϋ比 畊-1-羧酸丁基酯溶解於120毫升的乙醇後，加入200毫克 的Pd/C (10%)，在3巴壓力下的氫氣層内攪拌12小時， 反應混合物經由一種Celite⑧塞子過濾後，以乙醇洗滌， -450- 200848042 濃縮。 收量：4.47克無色固體 (iii) 4-[2_({4-|>((S)-2-環丁基胺基曱醯基-。比咯咬-1-基）-2-氧代-乙氧基]-啥琳-2-幾基}-胺基）-乙酿基]-六 5 氫吡畊·1-羧酸丁基酯 將100毫克的4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-吡咯啶 -1-基)-2_氧代-乙氧基]-喹啉-2-羧酸溶降於5毫升的DMF 後，加入66微升的DIPEA及96毫克的HATU，5分鐘後， 加入61宅克的4-(2-胺基-乙酿基）-六鼠ϋ比σ井-1 -竣酸丁基 10 酯，混合物被攪拌1小時後，濃縮，所得粗製品藉由製備 性HPLC純化（C18反相管柱，使用帶有0.1%TFA之水 /MeCN進行梯度溶離），含產物之劃分被冷凍乾燥後，製 得純淨產物，為其三氟乙酸鹽。 收量：22毫克 MS (ES+): m/e = 623. 15 實例674: 4-[2-({7-氯-4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼 嘻ϋ定-1 -基)-2-氧代-乙氧基]-唉琳-2-缓基}-胺基)-乙酸基]_ 六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中之方法，不同 20 處為使用7-氯-4-羥基_喹啉-2-羧酸乙基酯代替使用4-羥基 - 7-曱基-喹啉-2-羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e = 658，氯 樣式 實例 675: 4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基- -451- 200848042 °比嘻咬-1 -基）-1 -曱基-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-搂 基卜胺基)-4-曱氧基幾基-丁酿基]-六氮吼吨-1-叛酸乙基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例237中之方法，不同 處為使用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[(R)-2-((S)-2-環丁基胺基曱 5 酸基-0比洛0定-1 -基）-1 -曱基-2 -氧代-乙乳基]-7-曱基-唉。林 -2-域基}-胺基)-丁酿基]-六氮ntb咬-1 -竣酸乙基S旨代替使用 4-[(S)-4-羧基-2-( {4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吡咯啶 -1 -基）-2-乳代-乙乳基]-7-曱基-喧琳-2-搂基}-胺基）-丁酸 基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯。 MS (ES>· m/e = 709. ίο 實例 676·· 4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼咯唆-1 -基）-1 -曱基-2-乳代-乙氧基]-7-甲基-啥琳-2-綠 基}-胺基）-4-控基-丁酷基]-六鼠^比。井-1 -竣酸環丁基酉旨 ⑴六鼠。比0井-1，4-二竣酸苯曱基@旨J哀丁基酉旨 15 將2.6克的三光氣及1.7毫升的環丁醇溶解於40毫升 的二氯曱烷後，在〇°C下滴入6.2毫升的三乙基胺，30分 鐘後，在〇°C下加入4.4毫升的1-六氳吡畊羧酸苯曱基酯 及3.2毫升的三乙基胺，反應混合物回溫至室溫後，經16 小時，添加在200毫升的水中之2克的NaOH以除去過量 2〇 的三光氣，攪拌2小時，分層後，有機層以MgS04乾燥， 濃縮，所得粗製品藉由層析法在矽膠上純化，使用4/1至 2/1之庚烷/乙酸乙酯作為溶離液。 收量：5.9克 (ii)六氫吼畊-1-羧酸環丁基酯 -452- 200848042 將5·90克的六氫°比_-1，4-二羧酸苯^基酯環丁基酯 及0·25克的Pd/C (10%)懸浮於50毫升的乙酸乙酯後在氫 氣層（3巴）下攪拌12小時混合物經一種矽藻土的塞子過 濾，以乙酸乙酯洗滌，合併溉液，濃縮，製得標題化合物， 5 為無色油質物。 收量：3·3克 (in) 4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-環丁 基胺基甲醯基比咯啶 _1-基)-1_曱基_2·氧代-乙氧基甲基_哇啉_2_羰基卜 胺基)_4_羥基-丁醯基]-六氳π比畊_ι_叛酸環丁基酯 1〇 此標題化合物之製備係根據實例534中的方法，不同 的是使用六氫吡啡-1-羧酸環丁基酯代替使用六氫吡 畊_1-羧酸丁基酯。 MS (ES+): m/e = 693. 實例677: 4_[>({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吡咯啶 15 _丨—基氧代-乙氧基>6-氟-5-甲基-喹啉-2-羰基卜胺基）_ 乙醯基]-六氫吼σ井-1-魏酸丁基g旨 此標題化合物之製備係根據實例435中的方法，不同 的疋使用6-氟-4-羥基-5-曱基-喹啉-2-羧酸乙基酯代替使 用4_經基_7_甲墓-啥琳_2_羧酸乙基酯。 MS (ES+): 2〇 m/e = 655. 實例 678: 4-[(S)-2-({4_[(R)_2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基_ 吡咯啶-1-基）-1-曱基_2_氧代_乙氧基]_7_甲基_喹啉-2_羰 基卜胺基)-4-羥基-丁醯基六氫吡畊」—羧酸環丙基曱基酯 -453 - 200848042 (l) 六氫11比畊-1，4 -二羧酸第三-丁基酯環丙基曱基酯 將3.3克的二光氣及2克的環丙基-曱醇溶解於4〇毫 升的二氣曱烷後，在0°C下滴入9.1毫升的DIPEA，1小 時後，在〇°C下加入溶解在7毫升的5.1克的六 氬0比_-1-羧酸第三-丁基酯及4.5毫升的DIPEA，反應混合物回溫 至室溫後，攪拌16小時，添加溶解在12〇毫升的水中之 2克的NaOH溶液以除去過量的三光氣，攪拌2小時，分 層後，水溶液層以DCM萃取，合併的有機層以1M鹽酸 水洛液洗滌，經MgS〇4乾燥，濃縮，如此製得的純化之 粗製品被使用於下一反應步驟。 收量· 7 9克 (H)六氫吼11井-1-叛酸環丙基甲基酉旨 將7.9克的六氫吡啩_1，4_二羧酸第三-丁基環丁基酯 ;谷~於20毫升的二氯曱烧後，加入毫升的 TFA，在室 溫下攪拌16小時後，除去溶劑，殘留物與曱苯共蒸餾二 遍’製得呈其三氟乙酸鹽型式之產品。 收量：11.7 克 (m) 4_[(S)-2_({4-[(R)-2-((S)_2_環丁基胺基甲醯基-π比咯啶 -1-基)小曱基-2-氧代-乙氧基曱基_喹啉_2_羰基}_ 胺基)_4_經基-丁醢基]-六氫吡畊小羧酸環丙基曱基酯 此標題化合物之製備係根據實例534中的方法，不同 的是使用六氫吡畊-1-羧酸環丙基曱基酯代替使用六氫吡 °井-1-叛酸丁基酯。 MS (ES+): m/e = 693. -454- 200848042 實例679: 4-[2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吡咯啶 -1 -基）-2-乳代-乙乳基]-7-甲基-啥琳-2-嫂基}-胺基）-乙酸 基]-六鼠竣酸3,3,3-二氣-丙基酉旨 (i)六氫吼畊-1，4-二羧酸苯曱基酯3,3,3-三氟-丙基酯 5 將3.1克的三光氣及2.3毫升的3,3,3-三氟丙-1-醇溶 解於70毫升的二氯甲烷後，在0°C下滴入9.0毫升的 DIPEA，30分鐘後，在0°C下，加入5.1毫升的苯曱基ΙΑ 氫吡畊羧酸酯 ，及 34.5 毫升的 DIPEA ， 反應混合物被 回溫至室溫過夜，添加溶解在200毫升的水中之2.5克的 1〇 NaOH溶液以除去過量的三光氣，攪拌2小時，分層後， 有機層以MgS04乾燥，濃縮，所得粗製品藉由層析法在 矽膠上純化，使用4/1至2/1之庚烷/乙酸乙酯作為溶離液。 收量：3.2克 15 (ii)六鼠^比σ井-1 -竣酸3，3，3-二氣-丙基酉旨 將3.2克的六氫吡畊-1,4-二羧酸苯曱基酯3,3,3-三氟-丙基酯溶解於60毫升的乙醇後，加入200毫克的Pd/C (10%)，在3巴的氫氣壓下將懸浮液攪拌12小時，反應混 合物再經一種Celite⑧塞子過濾，以乙醇洗滌，濃縮。 2〇 收量：2.0克的無色油質 (iii) 4-(2-苯曱氧基羰基胺基-乙醯基）-六氳吡畊-1-羧酸 3,3,3-三氟-丙基酯 對842毫克的N-苯曱氧基羰基甘胺酸加至2.0毫升的 -455 - 200848042 N-乙基嗎啉、1.32克的TOTU及910毫克的 < 怎 缓酸3,3>三氟-丙基醋，授拌48小時後，力_ 釋並以水性LiC1 (4%)、（U M HC1、飽和的乙=溶 液及鹽水洗滌，粗製品不加精製直接被使用於丄 5 收量：1.63克 ' F — 乂驟° (iv) 4-(2_胺基·乙酸基）-六氫ϋ比畊+叛酸3,3 3、： >工发 ’ ’、二氣-丙恭 酯 將1.63克的4-(2-苯曱氧基羰基胺基·乙醯基)_六氫吡 10 畊―1-羧酸3,3,3_三氟-丙基酯溶解於40毫升的乙醇後，加 入200毫克的Pd/C (10%)，在3巴的氫氣壓下將懸浮液攪 拌12小時，反應混合物再經一種celite⑧塞子過淚，以乙 醇洗滌，濃縮。 收量：1 ·〇2克無色油質物 15 (v) 4-[2-({4-[2-((S)-2_環丁基胺基曱醯基_ π比略咬小 基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-唾琳-2-叛基卜胺基)_乙酸 基]-六氫°比°井-1_叛酸3,3,3-三氟丙基酉旨 將983毫克的4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基_吡咯啶 -1-基)_2_氧代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-叛酸溶解於15毫升 2〇 的DMF後，加入816微升的DIPEA及908毫克的HATU， 5分鐘後，加入677毫克的4-(2-胺基-乙醯基)-六氫吡4小 羧酸3,3,3-三氟丙基酯，將混合物攪拌3小時，濃縮，以 乙酸乙酯稀釋，並以水性LiCl (4%)、0·1 M HC1、飽和的 NaHCC^水溶液及鹽水洗滌，所得粗製品藉由製備性 -456- 200848042 HPLC純化(C18反相管柱，以帶有〇1%似之水腺n 梯f進行轉），含產物之财被料賴後，製得呈其 二氟乙酸㈣式之純淨產物，後者被轉於dcm，以飽 和的他助3水減及料各萃取—:欠，接著蒸發除去溶 5 劑，製仔標題化合物。 收量：800毫克 MS (ES+): m/e = 677. * 實例680: 4-〇({6_氯_4_[2_(⑻士環丁基胺基曱醯基』比 咯°疋-1-基）-2-氧代-乙氧基]_7_曱基_喹啉_2_羰基卜胺基)_ 10 乙醯基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 (1) 6_氯-4-羥基-7-曱基-喹啉-2-羧酸乙基酯 將3.5克的4-氯-3-甲基苯胺溶解於30毫升的曱醇 後，在0C下，歷經30分鐘，滴入4.2克的丁-2-炔二酸二 乙醋’在室溫下攪拌3小時，然後，減壓下除去溶劑，殘 15 留物被溶解於70毫升的Dowtherm®並被加熱至250°C經2 小時，然後，反應混合物被冷卻至室溫，加入3〇〇毫升的 正庚烧’沈殿出粗製品，過滤收集之，標題化合物藉由層 析法，於矽膠上純化，以正庚烷/乙酸乙酯進行梯度溶離， 含產物之劃分被合併後，減壓下蒸發除去溶劑。 收量： 20 1·1 克 分離得之第二種劃分的區域異構物產物 (regioisomeric product)，6-氣-4-羥基-5-曱基-喹啉-2-竣酸 乙基S旨。 收量：0.4克 -457- 200848042 (ii) 6-氯-4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼咯啶-1-基）-2-氧代-乙乳基]-7 -曱基-啥琳-2-竣酸乙基酉旨 將1.1克的6-鼠-4-經基-7-曱基-11 奎琳-2-竣酸乙基自旨溶 解於25毫升的DMF後，加入2.7克的碳酸鉋，再於3小 5 時的期間，加入溶解在25毫升的DMF之1.8克的（S)-l-(2- 溴-乙醯基）-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺之溶液，之後，再 於1.5小時期間，加入另一部分之碳酸鉋（700毫克）及 (S)-l-(2-溴-乙醯基）-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺（700毫 克），將混合物濃縮，以DCM稀釋，接著以水性LiCl(4%) ίο 洗滌，蒸發除去溶劑後得到的產物，其純度足以供進行下 一步的轉換反應。 收量：3.3克 (iii) 6-氯-4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吡咯啶-1-基）-2-乳代-乙乳基]-7-曱基-啥琳-2 -竣酸 15 將3.2克的6-氣-4-[2-((S)-2-i辰丁基胺基甲酿基比嘻 17定-1-基）-2-乳代-乙氧基]-7-曱基奎琳-2-竣酸乙基S旨溶解 於20毫升的THF後，在Ot：下，加入6.7毫升的NaOH 水溶液（1M)，4小時後使用Amberlite IR-120離子交換樹 脂將其酸鹼值調整至pH 4，將混合物過濾，濃縮，所得 20 粗製品不再精製下被使用於下一步驟。 收量：2.78克 (iv) 4·[2-({6-氣-4-[2-((S)-2-^ 丁基胺基曱酿基-ϋ比嘻〇定-1_ 基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-魏基}-胺基)-乙驢 基]"六鼠°比°井-1 -竣酸丁基酉旨 -458 - 200848042 將1.2克的6-氯-4-[2_((S)_2-環丁基胺基曱醯基—吼咯 咬小基)_2_氧代-乙氧基]-7-甲基-喧淋-2-羧酸溶解於43毫 升的DMF後，加入703微升的DIPEA及1.0克的HATU，5 分鐘後，加入655毫克的4-(2-胺基-乙醯基)-六氫π比畊小 羧酸丁基酯’攪拌2小時後，將混合物濃縮，以乙酸乙酯 稀釋，接著以水性LiCl(4%)、（U MHC卜飽和的NaHC03 水溶液及鹽水洗滌，所得粗製品藉由製備性HPLC純化 (C18反相管柱，以帶有〇·1%ΤΡΑ之水/MeCN梯度進行溶 離）、，含產物之劃分被冷凍乾燥後，製得呈其三氟乙酸鹽 型式之純淨產物，後者被溶解於DCM，以飽和的NaHC03 水/合液及鹽水各卒取一次，接著蒸發除去溶劑，製得標題 化合物。 收量：470毫克 MS (ES+): m/e = 672, 氯樣式 15 實例681: 4_[⑻々-(糾⑻巧⑻士環丁基胺基曱醯基_ α比洛^丨_基)小甲基_2_氧代_乙氧基]·曱基-啥啉_2_羰 基}-胺基Η-(1Η，。坐_5_基）_ 丁酸基^氫^井小羧酸丁 基酉旨 (i) 4-羥基-7-甲基_喹啉_2_羧酸甲基酯 20 將4_羥基甲基-喹琳羧酸（1·〇〇克）懸浮於20毫升 =HC1 (4 Μ在MeOH之溶液），攪拌，直到LCMS顯示已 凡=轉換成甲基酷，將反應混合物濃縮，所得的殘留物與 曱笨再共-瘵餾二遍，製得呈鹽酸鹽之粗製品。 收量· 1.24 克 · -459- 200848042 ⑼4_((R)小笨甲氧基幾基_乙氧基)_7_甲基-啥琳 曱基酯 將1.00^的4-經基_7-曱基_喧琳_2邊酸甲基醋鹽酸鹽 及0.83克的苯甲基-1-乳酸酯溶解於3〇亳升的τΗ 5 加人的三苯基膦及克的二乙基偶氮二減 醋，2小時後，LCMS顯示己轉揍完全，加水，接著以乙 酸乙醋萃取，蒸發除去溶劑後之殘留物以快速層析法於石夕 # 膠上純化’使用乙酸乙酯/庚烷進行梯度溶離。 收 1.80 克 · 10 (ill) 4-((R)-l-羧基-乙氧基>7_曱基_喹啉_2•羧酸 將1·80克的4-((R)-i_苯甲氧基羰基_乙氧基)_7_曱基_ 喹啉-2-羧酸曱基酯溶解於15毫升的乙醇段，加入2〇〇毫 克的Pd/C (10%)，在5巴壓力下的氫氣層内將懸浮液攪拌 15 18小時，然後，混合物經由一種Celite®塞子過濾，以乙 醇洗滌’濃縮。 收量：1.30克無色油製物。 (lv) 4-[(R)-2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-π比咯啶小基)+甲 基-2-氧代-乙氧基]-7-曱基—喹啉-2-羧酸曱基醋 2〇 將L30克的4_((RM-羧基-乙氧基)-7-曱基·喹啉_2_羧 酸溶解於10毫升的DCM後，加入1.24克的五氟苯酚及 1.29克的£〇0，在無濕氣下攪拌直到1^：]^3顯示反應已 完全轉換成相關的五氟苯酚酯，將（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁 基fefec鹽酸鹽（1.10克）與毫升的N-乙基嗎淋及5毫升 -460- 200848042 的DCM混合後’滴入至五氟苯酚酯之溶液内，12小時後， 加水稀釋並以DCM萃取，蒸發除去溶劑後製得的 藉由快速層析法，於矽膠上，以乙酸乙酷/庚烷進行梯度 溶離予以純化。 收量：1·40克 5 (v) 4-[(R)-2-((S)-2_環丁基胺基甲酸基比洛咬小基)小甲 基-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-叛酸 r 將6.30克的4-[(R)-2-((S)_2-環丁基胺基甲酿基—π比嘻 咬-l-基）-1-曱基-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喧琳-2-叛酸甲基 1〇 酯溶解於14毫升的THF後，加入14.3毫升的NaOH水溶 液（1 M)，在室4下攪拌4小時，反應混合物以15毫升的 HC1酸化，濃縮成25毫升的體積，以DCM萃取，蒸發除 去溶劑後製得粗製品。 收量：5.00克 15 (vi) 4_[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-環丁 基胺基甲醯基-σ比咯啶 -1-基)-1-曱基-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-ρ奎琳-2-幾基卜 胺基）-4-(1Η-四唑-5-基）-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸丁 基酉旨 將570毫克的4-[(R)-2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基“比 2〇 咯啶-1-基)-1-曱基-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羧酸溶 解於5毫升的DMF後，加入1.2毫升的DIPEA及510毫 克的HATU，5分鐘後，加入1.2克的4-[(S)-2-胺基_4-(2H-四σ坐-5-基）-丁醯基]-六氫吼π井-1-叛酸丁基酯三氣乙酸氫 鹽，攪拌3小時，將混合物濃縮，以DCM稀釋，接著以 -461- 200848042 水性LiCl (4°/。）、0.丨M HC1及鹽水洗滌’蒸發除去溶劑後 之粗製品藉由製備性HPLC純化(C18反相管柱，以帶有 0.1%TFA之水/MeCN梯度進行溶離），含產物之劃分被冷 凍乾燥後，製得呈其三氟乙酸鹽型式之純淨產物，後者被 溶解於含1 M HC1 (2當量）的水中兩次，轉形成鹽酸鹽並 予以冷凍乾燥。 收量：395毫克 MS (ES+): m/e =747. ίο 15 20 實例 682: 4-[(S)_2-({4-[(S)-2-((S)-2-環丁基胺基甲酸基-吼咯啶-1-基)-卜曱基-2-氧代-乙氧基]-7-曱基_啥琳_2^户 基}-胺基)-4_(1 H-四唾-5-基)-丁酸基]-六氫π比^井小竣酉分 基酉旨 此標題化合物係在實例681的製備期間被分離彳曰、 為 4-[(S)-2-({4-[(S)-2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基各 j ’ 基）-1-曱基-2-氧代-乙氧基]_7-曱基-喹啉_2_羰義^ ^ 基)-4-(1Η-四唑-5-基）-丁醯基]_六氫吡畊_丨_綾酸丁美卞胺 一種非鏡像的副產物。 收量：175毫克 -曰之
(ES+): m/e = 747. MS 實例683:4_[(S)-4-經基·2_({7_曱基邻·氧代 + 基_吼咯咬小基)·乙氧基]，琳_2_錢}_胺基)_丁 、笨 氫口比口井-1-叛酸丁基酉旨 m 土 ]•六 此標題化合物之製備係根據實例354中的 的是使用⑻―2.苯基⑽〜 '462. 200848042 丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 660. 實例684: 4-[2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吡咯啶 -1_基）-2-乳代-乙氧基]-6,7-二氣-啥琳-2-数基}-胺基)-乙酿 5 基]-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例659中的方法，不同 的是使用6,7-二氟-4-羥基-喹啉-2-羧酸乙基酯代替使用 4-羥基-6,7-二甲基-喹啉-2-羧酸。 MS (ES+): m/e = 659. ίο 實例685: 4-[2-({7-氰基-4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-°比咯唆-1 -基）-2-氧代-乙氧基]-嗅淋-2-綠基}-胺基）-乙酸 基]·"六氮σ比σ井-1 -竣酸丁基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例659中的方法，不同 15 的是使用7-氰基-4-羥基-喹啉-2-羧酸乙基酯代替使用4- 羥基-6,7-二曱基-喹啉-2-羧酸。 MS (ES+): m/e = 648· 貫例 686: 4-{(S)-4-竣基-2-[(4-{2-[(S)-2-(4-氣-苯基)-ϋ比洛 咬-l-基]-2 -氧代-乙氧基}-7-曱基-0奎琳-2-幾基）-胺基]_丁 20 酸基}-六氮17比併-1 -竣酸丁基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例303中的方法，不同 的是使用（S)-2-(4-氟-苯基)-吼咯啶代替使用（S)-吼咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 706. -463 - 200848042 實例 687·· 4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(4-氟-苯基)-»比咯 σ定-1-基]-2-氧代-乙氧基}-6,7-二甲基-喧:琳-2-幾基)-胺基]_ 丁醯基}-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例303中的方法，不同 5 的是使用（S)-2-(4-氟-苯基)-吡咯啶及4-羥基-6,7-二甲基- 喹啉-2-羧酸代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺及4-羥基-7-甲基-喹啉-2-羧酸。 MS (ES+): m/e = 720. 實例688·· 4-[2-({4-[2-((2S，4R)-4-氰基-2-環丙基胺基曱醯 1〇 基比洛咬-1 -基）-2 -乳代-乙氧基]-7-甲基-啥琳-2 -幾基}_胺 基)-乙酸基]-六鼠11比ϋ井-1 -竣酸丁基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例435中的方法，不同 的是使用（2S，4R)-4-氰基-吼咯啶-2-羧酸環丙基醯胺代替 使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e 15 = 648. 實例689: 4-〇({4-[2-((2S，4R)-2-環丁基胺基曱醯基_4_羥 基-吡咯啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基卜胺 基)-乙酿基]-六氮σ比啡-1 -竣酸丁基酉旨 2〇 此標題化合物之製備係根據實例435中的方法，不同 的是使用（2S,4R)-4-羥基-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺代替 使用（S)-吡咯啶-2_羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e =653. -464- 200848042 實例 690: 4_{2-[(7-甲基-4_{2-氧代-2-[(S)-2-(lH_ug 唾-5- 基）-吼咯啶-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基）-胺基]-乙醯基 六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 (i) (S)_2-苯甲基胺基甲醯基比略咬小敌酸苯甲基酉旨 將5.00克的Z-Pro-OH溶解於50毫升的DMF後，在 〇 C下，加入3.84克的EDC、2·73克的HOAt、7.3毫升 的DIPEA及2.2毫升的苯曱基胺，攪拌2小時後，將混合 物〉辰縮’殘留物被〉谷解於一氣甲烧’接著以水性LiCl (4%)、0·1 M HC1及飽和的NaHC〇3水溶液萃取，蒸發除 去溶劑後的粗製品，其純度足以供進行接著的轉換反應。 收量：7.11克無色不定形固體 (ii) (S)-2-(卜苯曱基-1H-四唾_5_基）-π比嘻咬小敌酸苯甲基 酉| 將1.50克的（S)-2-本曱基胺基甲酿基_π比嘻σ定小叛酸 表甲基酯及2.91克的三苯基膦溶解於30毫升的乙腈後， 在〇°C下滴入2.3毫升的偶氮二羧酸二異丙基酯，2分鐘 後，歷經20分鐘加入1.5毫升的三甲基矽烷基疊氮化物， 3〇分鐘後，反應混合物被回溫至室溫，攪拌12小時，冷 卻至〇 C ’加入1.5毫升的亞硝酸鈉水溶液(2·9 M)，30分 鐘後，加入溶解於15毫升水中之2.4克的硝酸銨鈽溶液刀， ，攪拌20分鐘，之後，將混合物倒至冰中，以二氯甲烷 =取一遍，蒸發除去溶劑後製得的粗製品藉由快速層析 ;夕餐上，以乙g文乙g曰/庚烧進行梯度溶離予以純化。 -465 - 200848042 收量：494毫克無色泡珠物 (iii) (S)-5-口比咯啶-2-基-1H-四唑 將494毫克的（S)-2-(l-苯曱基-1H-四唑-5-基)-吡咯啶 5 -1-羧酸苯曱基酯溶解於50毫升的乙醇後，加入100毫克 的Pd(OH)2/C (10%)，在4巴壓力下的氫氣層内將此懸浮 物攪拌6小時，反應混合物經由一種Celite⑧塞子過濾並 以乙醇洗滌。 收量：173毫克無色泡沫 ίο (iv) 4-{2-[(7-曱基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(lH-四唑-5-基）-口比 洛ϋ定_1_基]-乙乳基}_喧琳-2 -綠基）-胺基]-乙酸基}-六 氫吡畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中的方法，不同 的是使用（S)-5-吡咯啶-2-基-1H_四唑代替使用（S)-吡咯啶 15 -2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 608· 實例 69k 4-{(S)-4-羧基_2-[(4-{(R)-2-[(S)-2-(4-氟·苯基)-°比洛咬-1 -基]-1 -曱基-2-乳代-乙氧基} -7-曱基-口奎σ林-2-搂 基)-胺基]-丁酸基}-六鼠^比17井-1-竣酸丁基酉旨 2〇 (i)六氫吡畊-1，4-二羧酸丁基酯第三-丁基酯 將15克的六氫吡畊-1-羧酸第三-丁基酯溶解於200毫 升的DCM後，加入18克的三乙基胺，將混合物冷卻至 〇°C，然後，慢慢地加入12.1克的丁基氯曱酸酯，加完後， 令混合物回溫至室溫，攪拌16小時，然後加入200毫升 -466- 200848042 的DCM，有機層以0.1 Μ鹽酸水溶液洗滌二遍及以飽和 的碳酸氳鈉溶液洗滌，有機層經MgS04乾燥，減壓下除去 溶劑，所得的粗製品其純度足以進行下一步的反應。 收量：21.9克 5 (ii) 六氫π比畊-1-叛酸丁基酯 將得自前一步驟⑴之21.9克的六氫吼_-1，4-二缓酸 丁基酯第三-丁基酯溶解於20毫升的DCM後，在室溫下 慢慢地加入30毫升的TFA，16小時後，加入200毫升的 1〇 曱苯，減壓下除去溶劑，分離得呈其三氟乙酸鹽之粗製 品，其純度足以供進行下一反應步1使用。收量：23克 (iii) 4-((S)-2-苯甲氧基羰基胺基-4-第三-丁氧基羰基-丁醯 基)-六鼠吼喷-1 -竣酸丁基酉旨 15 將22.4克的（S)-2-苯甲氧基羰基胺基-戊二酸5-第三- 丁基酯、30.7克的NEM及21·8克的TOTU溶解於75毫 升的DMF後，在室溫下，加入20克的六氫吼_-1-叛酸 丁基酯三氟乙酸鹽，攪拌16小時，反應混合物再以飽和 的碳酸氫鈉溶液稀釋後，以300毫升的乙酸乙酯萃取，有 20 機層以稀釋的飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌後，以MgS04乾 燥，減壓下除去溶劑，粗製品藉由層析法，於石夕膠上，以 正庚烷/乙酸乙酯（1:1)溶離予以純化，合併含產物之劃 分，減壓下除去溶劑。 收量：33.4克 -467- 200848042 (iv) 4-((S)-2-胺基-4-第三-丁氧基羰基-丁醯基）-六氳吼 畊-1-羧酸丁基酯
將33.4克的4-((S)-2-苯甲氧基羰基胺基-4-第三-丁氧 基羰基-丁醯基)-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯溶解於130毫升 5 的乙醇後，強制充填入氬氣下，加入3.3克的Pd/C (5-10%)，在3巴壓力下的氫氣層中攪拌混合物，6小時 後，經由一種矽藻土墊過濾，減壓下除去溶劑，產品經減 壓乾燥後，其純度足以供下一步的反應。收量：17.3克 ίο (v) 4-{(S)-4-第二_ 丁乳基幾基·2-[(4-輕基-7_甲基-σ奎琳-2_
羰基)-胺基]-丁醯基}-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯 將5·0克的4-羥基-7-曱基-喹啉-2-羧酸及9.1克的 4-((S)-2 -胺基-4 -弟二-丁氧基線基-丁酸基）-六氮吼啡-1-竣 酸丁基酯溶解於50毫升的DMP後，加入3.7克的HOBT 15 及4.7克的EDC，在室溫下將反應混合物攪拌4小時，然 後，加水稀釋，以乙酸乙酯萃取，合併的有機層經MgS04 乾燥，減壓下除去溶劑，分離得的粗製品被使用於下一反 應步驟。 收量：12.6克 20 (vi) 4-((S)-2-{[4-((R)-l-苯曱氧基羰基-乙氧基)-7-甲基-喹 琳-2-幾基]-胺基}-4-第二-丁氧基幾基-丁酸基)-六氮 吡畊-1_羧酸丁基酯 將2克的4-{(S)-4-弟二-丁氧基被基-2-[(4-經基-7-曱 基-喧琳-2-被基）-胺基]-丁酸基}-六氮ϋ比ϋ井-1-竣酸丁基酉旨 -468- 200848042 及647毫克的苯甲基-1-乳酸酯溶降於25毫升的THF後， 加入1.4克的三苯基膦及938毫克的偶氮二羧酸二乙酯， 在室溫下攪拌16小時後，經LCMS顯示轉換完全後，加 水至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取，蒸發除去溶劑後 5 之殘留物，藉由快速層析法，於矽膠上，以乙酸乙酯/庚 烷進行梯度溶離予以純化。 收量：L7克 (vii) 4-((S)-4-第三-丁氧基羰基-2-{[4-((R)-l-羧基-乙氧 基)-7-曱基-啥琳-2-援基]-胺基}-丁酿基）-六氮0比ϋ井-1 _ 10 羧酸丁基酯 將1.7克的4-((S)-2-{[4-((R)-l-苯甲氧基羰基-乙氧 基)-7-曱基奎琳-2 -綠基]-胺基}-4-第二-丁氧基艘基-丁酿 基)-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯溶解於30毫升的乙醇後，加 入170毫克的Pd/C (10%)，在氫氣層（4巴）内，將反應懸 15 浮物攪拌16小時，然後，反應混合物經由一種Celite⑧塞 子過濾，經乙醇洗滌後，減壓下濃縮。 收量：1.3克 無色固體 (viii) 4_{(S)-4-第三·丁氧基羰基_2-[(4-{(1〇-2-[(3)-2_(4_氟- 2〇 苯基）-ϋ比咯°定-1 -基]-1 -曱基-2-乳代-乙氧基} -7-曱基- 口奎琳-2-緣基)-胺基]-丁酸基}-六氮吼崎* -1 -竣酸丁基酉旨 將600毫克的4-((S)-4-第三-丁氧基羰基_2-{[4-((R)-l-竣基-乙氧基)-7-曱基-啥淋-2-域基]-胺基}-丁酿基)-六氮。比 畊-1-羧酸丁基酯溶解於5毫升的DCM後，加入274毫克 -469- 200848042 的EDC、263毫克的五氟苯酚，反應混合物被授拌2小時 後，加入溶解在2毫升DCM内之192毫克的（8)_2_(4-氟_ 苯基)-吡咯啶鹽酸鹽及220毫克的NEM，16小時後，加 水稀釋，經由一種chem elut®筒過濾，以DC1V[溶離，減 壓下蒸發除去溶劑後，粗製品被使用於下一步骤。 收量：790毫克 (iix)4-{(S)-4-魏基-2-[(4_{(R)_2-[(S)_2-(4j_ 苯基比咯啶 -1-基]-1-甲基-2-乳代_乙氧基}-7-甲基-啥琳_2_幾基)_ 胺基]-丁醯基}六氫吼啡-1-羧酸丁基酯 將790毫克的4-{(S)-4_第三-丁氧基羰基 -2_[(4-{(R)-2-[(S)_2_(4-氣-苯基）-吼咯啶小基;]]_ 曱基-2- 氧代-乙氧基}-7-甲基-喹琳-2-羰基)-胺基]-丁醯基}-六氳 σ比畊-1-羧酸丁基酯溶解於5毫升的DCM後，在室溫下加 入〇·6毫升的TFA，3小時後，加入20毫升的甲苯，減壓 下除去溶劑’殘留物藉由製備性HPLC純化(C18反相管 柱’以帶有之水/MeCN梯度進行溶離），含產物 之劃分被冷凍乾燥後，製得呈其三氟乙酸鹽型式之產物， 產物被溶解於DCM，以飽和的NaHC03水溶液及水洗滌， 有機層經MgS〇4乾燥，減壓下除去溶劑，殘留物被溶解 於水/乙腈，冷凍乾燥後製得為一種白色固體之產物。 收量：414 毫克 MS (ES+): m/e = 720. 實例692: 4-[2-({4-[>((2S，4R)-4-氰基_2_環丁基胺基甲醯 -470- 200848042 基-^比洛咬-1 -基)-2-乳代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-域基}-胺 基）-乙酿基]-六鼠ϋ比ϋ井-1 ·竣酸丁基@旨 此標題化合物之製備係根據實例435中的方法，不同 的是使用（2S，4R)-4-氰基-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺代替 5 使用（S)_吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e -662. 貫例693: 4-[(S)-2-( {4-[2_((S)-2-ί辰丁基胺基曱酷基-11比咯 σ定-1 -基）-2-氧代-乙乳基]-7-甲基-哇琳-2-幾基}-胺 ίο 基）-4-(2-曱基- 2H_四ϋ坐-5-基）-丁酿基]-六鼠〇比ϋ井-1 -竣酸丁 基酯 (i) 4-[(S)-2-第三-丁氧基羰基胺基-4-(2-曱基-2Η-四唑-5- 基）-丁酸基]-六鼠0比ϋ井-1 -竣酸丁基酉旨 將1.559克的4-[(S)-2_第三-丁氧基羰基胺基-4-(2Η-15 四唑-5-基)-丁醯基]-六氳吡畊-1-羧酸丁基酯溶解於30毫 升的DCM與7毫升的MeOH所成混合液中，在0C下， 加入1.77毫升的TMS-重氮曱烷(2 Μ之乙醚溶液），12小 時後，再加入0.4毫升的TMS-重氮甲烧，再加入2滴的 乙酸中止反應，將混合物濃縮，取得的殘留物藉由快速層 20 析法於矽膠上純化，使用乙酸乙酯/庚烷進行梯度溶離。 收量：806毫克 另外可分離得第二部分之特定異構物，4-[(S)-2-第三-丁乳基搂基胺基-4_( 1 -甲基-1 H_四σ坐-5-基）-丁酸基]-六氮 吡畊-1-羧酸丁基酯。 收量：315毫克 -471 - 200848042 (ii) 4-[(S)-2-胺基-4-(2-曱基-2H-四唑-5-基)·丁醯基]-六氫 吡畊-1-羧酸丁基酯三氟乙酸氫鹽 將806毫克的4-[(S)-2-第三-丁氧基羰基胺基-4-(2-甲 基-2H-四唑-5-基)-丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯溶解於 5 8毫升的二氯曱烷後，加入1.3毫升的TFA，在室溫下授 拌12小時後，除去溶劑，殘留物與曱苯共蒸餾二遍。 收量：1.18克 (iii) 4-[(S)-2-({4-|>((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吡略啶-1- 10 基)-2-氧代-乙氧基]-7_曱基-喹啉-2-羰基}-胺基)-4-(2- 曱基-2H-四唑-5-基)-丁醯基]-六氫吡畊-1·羧酸丁基酯 將731毫克的4-〇((S)-2-環丁基胺基甲醯基^比咯啶 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羧酸溶解於8毫升 的DMF後，加入929微升的DIPEA、242毫克的HOBt 15 及341毫克的EDC，分鐘後，加入830毫克的4-[(S)-2- 胺基-4_(2-曱基-2H-四唑-5-基）-丁醯基]-六氫吡啡-1-羧酸 丁基酯三氟乙酸氳鹽，攪拌2小時後，將混合物濃縮，以 DCM稀釋，接著以水性LiCl(4%)、飽和的NaHC03水溶 液及鹽水洗滌，所得粗製品藉由製備性HPLC純化(C18 2〇 反相管柱，以帶有〇.l%TFA之水/MeCN梯度進行溶離）， 含產物之劃分被冷凍乾燥後，製得呈其三氟乙酸鹽型式之 純淨產物，後者被溶解於DCM，以飽和的NaHC〇3水溶 液及鹽水各萃取一次’接著蒸發除去溶劑，製得標題化合 物。 收量：566 毫克 MS (ES+): m/e = 747. -472- 200848042 實例694: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-η比咯 。定-1-基）-2-乳代-乙氧基]-7-曱基-嘻琳-2-綠基}胺 基）-4-(1-曱基-1H-四唆-5-基）-丁酸基]-六氮°比11井-1 -竣酸丁 基酉旨 5 (i) 4-[(S)-2 -胺基-4-( 1 -甲基-1 Η-四唾-5-基）-丁酸基]-六鼠 吡啡-1-羧酸丁基酯三氟乙酸氳鹽 將315毫克的4-[(S)-2-第二-丁氧基叛基胺基-4-(1-曱 基-1H-四唑-5-基）-丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯溶解於 5毫升的二氯曱烷後，加入0.5毫升的TFA，在室溫下攪 1〇 拌12小時後，將溶劑移除，殘留物再與曱苯進行兩次之 共-蒸德。 收量：0.41克 (ii) 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吼咯啶-1-基)-2-乳代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-搂基}-胺基)-4-(1-15 曱基-1H-四唑-5-基）-丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 將285毫克的4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吡咯啶 -1-基）-2-乳代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-竣酸溶解於3毫升 的DMF後，加入362微升之DIPEA、94毫克之HOAt及 133毫克的EDC，5分鐘後，加入324毫克的4-[(S)-2-胺 20 基-4-(1 -曱基-1H-四唾-5-基）-丁酸基]-六氮ϋ比11井-1 -竣酸丁 基酯三氟乙酸氫鹽，攪拌12小時，濃縮，以DCM稀釋， 接著以水性LiCl (4%)、飽和的NaHC03水溶液及鹽水洗 滌，所得粗製品藉由製備性HPLC純化(C18反相管柱， 以帶有0.1%TFA之水/MeCN梯度進行溶離），含產物之劃 -473- 200848042 分被冷凍乾燥後，製得呈其三氟乙酸鹽型式之純淨產物， 後者被溶解於DCM，以飽和的NaHC03水溶液及鹽水各 萃取一次，接著蒸發除去溶劑，製得標題化合物。 收量：100 毫克 MS (ES+): m/e = 747. 5 實例 695: 4-{2-[(7-曱基-4-{2-[(S)-2-(l-曱基·氮雜環丁烷 -3 -基胺基甲隨基）-吼咯。定-1 -基]-2 -氧代-乙氧基}-啥琳-2 _ 綠基）-胺基]-乙酸基}-六鼠ϋ比11井-1 -竣酸丁基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例435中的方法，不同 1〇 的是使用（S)-吡咯啶-2-羧酸（1-曱基-氮雜環丁烷-3-基）-
醯胺代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 652. 實例 696: 4-{2-[(7-曱基-4-{2-[(S)-2-(4-曱基-六氫吡畊-1-15 幾基)-°比洛咬-1_基]-2-氣代-乙氧基}-嗅琳-2-幾基)-胺基]- 乙酸基}-六鼠ϋ比11井-1 -竣酸丁基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例435中的方法，不同 的是使用（4 -曱基-六鼠ϋ比。井-1 -基)-(S) - ^比咯咬-2 -基-甲嗣代 替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): 2〇 m/e = 666. 實例697: 4-[(S)-2-({4-P-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吡咯 咬-1-基）-2-乳代-乙乳基]-7-曱基-啥琳-2-幾基}-胺 基）-3-(1Η-[1，2,3]三唑-4_基）-丙醯基]-六氫。比啡-1-羧酸丁 -474- 200848042 基酯 (i) (S)-3-(l-苯曱基-1H-[1，2,3]三唑-4-基）-2-第三-丁氧基 搂基胺基-丙酸 將430毫克的Boc-Ι-丙炔基甘胺酸、269毫克的苯曱 5 基疊氮化物、36毫克的乙酸銅(II)及80毫克的碳酸鈉，一 起混合於15毫升的水/第三-BuOH (1:1)後，在室溫下攪拌 .12小時，混合物以乙酸乙酯稀釋後，以鹽水(2 X)洗滌， 水溶液層再以乙酸乙酯萃取，濃縮除去溶劑後的粗製品， 其純度足以供進行接著的轉換反應。 收量：855毫克 10 (ii) 4-[(S)_3-(l-苯甲基-1H-[1，2,3]三唑-4-基）-2-第三-丁氧 基羰基胺基-丙醯基]-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯 將836毫克的（S)-3-(l-苯曱基-1H-[1，2,3]三唑-4-基)-2-第三丁氧基羰基胺基-丙酸溶解於20毫升的DMF 15 後，加入0.61毫升的N-乙基嗎啉、0·79克的TOTU及449 毫克的六氫吡畊-1-羧酸丁基酯，混合物被攪拌2小時後， 濃縮，以乙酸乙酯稀釋並以水性LiCl (4%)、0.1 M HC1、 飽和的NaHC03水溶液及鹽水洗滌，取得的粗製品未再精 製下被使用。 收量：L14克 20 (iii) 4-[(S)-2-第三-丁 氧基羰基胺基-3-(1Η-[1，2,3]三唑-4-基)-丙酸基]-六鼠^比ϋ井-1 -竣酸丁基酉旨 使用 H-Cube ⑧(Thales Nanotechnology)進行 4-[(S)-3-(l·苯曱基-1H-[1，2,3]三唑-4_基)-2-第三-丁氧基羰 -475 - 200848042 基胺基-丙醯基]-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯（1.14克）的脫苯 曱基反應，參數為：在MeOH内之0.05 Μ溶液、 Pd(OH)2/C、60°C、30巴。 收量：739毫克無色泡沫 5 (iv) 4-[(S)-2-胺基-3-(1Η-[1，2,3]三唑-4-基）-丙醯基]-六氳 吡畊-1-羧酸丁基酯三氟乙酸氳鹽 將739毫克的4-[(S)-2-第三-丁氧基羰基胺基 -3-(1Η-[1，2,3]三唑-4-基）-丙醯基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 溶解於8毫升的二氯甲烷後，加入1.3毫升的TFA，在室 1〇 溫下攪拌12小時後，除去溶劑，殘留物與甲苯共蒸餾二 遍。 收量：1.32克 (v) 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-吼咯啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-魏基}-胺 15 基）-3-(1 H_[ 1，2,3]二嗤-4-基）-丙酸基]-六鼠ϋ比。井-1 -竣 酸丁基酯 將358毫克的4-[2-((8)-2-壞丁基胺基曱酷基比洛17定 -1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-^奎琳-2-竣酸溶解於10毫升 的DMF後，加入455微升的DIPEA、118毫克的HOAt 2〇 及167毫克的EDC，5分鐘後，加入381毫克的4-[(3)_2- 胺基-3-(1Η-[1，2,3]三唑-4_基）-丙醯基]-六氫吡畊-1-羧酸丁 基酯三氟乙酸氫鹽，攪拌12小時後，濃縮，以DCM稀釋， 並以水性LiCl (4%)、飽和的NaHC03水溶液、0.1 M HC1 及鹽水洗滌，所得粗製品藉由製備性HPLC純化(C18反 -476- 200848042 相管柱，以帶有〇.l%TFA之水/MeCN梯度進行溶離），含 產物之劃分被冷凍乾燥後，製得呈其三氟乙酸鹽型式之純 淨產物’後者被溶解於DCM，以飽和的NaHC03水溶液 及鹽水各萃取一次，接著蒸發除去溶劑，製得標題化合物。 5 收量：200 毫克 MS (ES+): m/e = 718. 貫例698: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-吡咯 唆-1-基）-2-氧代-乙氧基>7_曱基-喹啉_2_羰基卜胺 基）-3-(3-海基-5-甲基-異崎唑—4-基）_丙醯基]-六氫α比畊_1_ 1〇 羧酸丁基酯 ⑴第三·丁氧基羰基胺基-3-(3-羥基-5-甲基-異畤唑 -4-基)-丙酸 將50耄克的（s)-2-胺基-3-(3-羥基-5-曱基-異啐唑-4-基)-丙酸溶解於2毫升的二噚烷後，在，加入7〇毫 15 克的二-第三-丁基二碳酸酯及溶解在1毫升水之44毫克的
NaHC〇3溶液，攪拌12小時後，使用抗壞血酸之水溶液 (10%)將混合液酸化至pH 3後，以DCM萃取，蒸發除去 溶劑後所得之粗製品，未再精製下被使用於下一步驟。 收量：110毫克 20 (11) 4-[(S)-2-第三-丁氧基羰基胺基-3_(3_羥基_5_甲基_異 口寻唑-4-基)-丙醯基]_六氫吼畊·丨_羧酸丁基酯 將110耄克的（S)-2-第三_丁氧基羰基胺基_3_(3_羥基 -5-曱基-異圬唑-4-基)_丙酸溶解於2毫升的DMF後，加入 -477- 200848042 0·07毫升的DIPEA、107毫克的HATU及50毫克的六氫 吡畊-1-羧酸丁基酯，攪拌2小時後，將反應混合物濃縮， 以DCM稀釋’並以水性Licl (4%)洗滌，所得之粗製品未 再精製下被使用於下一步驟。 收量：146毫克 (ui) 4-[(S)-2-胺基_3-(3-羥基_5_曱基-異哼唑-4-基）-丙醯 基]•六氫ϋ比畊-1-羧酸丁基酯三氟乙酸氳鹽 將146毫克的4-[(s)-2-第三-丁氧基羰基胺基-3-(3-羥 基曱基-異畤唾-4·基）-丙醯基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 溶解於5毫升的二氯甲烷後，加入0.4毫升的TFA，在室 溫下攪拌12小時後，除去溶劑，殘留物與曱苯共蒸餾二 遍。 收量：156毫克 ㈣H(S)-2-({4_〇(⑻_2_環丁基胺基曱醯基_吼咯啶小 基)-2-氧代-乙氧基甲基_喹啉_2_羰基}_胺基)_3_(3_ %基-5-甲基-異η号唾基)-丙醯基]-六氫π比ϋ井_ι_緩酸 丁基酯 將111毫克的4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-咄嘻咬 小基)-2-氧代-乙氧基]_7•曱基-喹啉_2_羧酸溶解於4毫升 的DMF後，加入140微升的DIPEA及102亳克的hatu， 5分鐘後，加入156毫克的4-[(S)-2-胺基-3_(3-羥基_5-曱 基-異啐唑-4_基）_丙醯基]_六氫σ比畊_ι_羧酸丁基酯三氟乙 酸氫鹽，將混合物攪拌丨小時，濃縮，所得粗製品藉由製 備性HPLC純化（C18反相管柱，以帶有〇.i%TFA之水 -478- 200848042 /MeCN梯度進行溶離），含產物的劃分被冷凍乾燥後，製 得呈三氟乙酸鹽型式之純淨產品。 收量：59毫克 MS (ES+): m/e = 748· 5 實例699: 4-[(S)-4-乙氧基羰基-2-({7-曱基-4-[2-氧代 -2-((S)-2-本基-ϋ比洛咬-1 -基）-乙氧基]-哇°林-2-幾基}_胺 基)-丁酸基]-六氮吼吟-1 -竣酸丁基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例58中的方法，不同 的是使用4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-0氧代-2-((S)-2-苯 10 基比咯σ定-1 -基）-乙氧基]-哇琳-2 -搂基}-胺基)-丁酸基]-六 氫吡畊-1-羧酸丁基酯代替使用 4-[(S)-4-羧基 -2-( {4-[2-((S)-2 -5哀丁基胺基曱驢基-ϋ比洛咬-1 -基)-2 -氧代_ 乙乳基]-7-曱基-啥σ林-2-域基}-胺基)-丁驢基]-六氮°比ϋ井-1 _ 羧酸乙基酯。 MS (ES+): m/e 二 716· 15 實例 700·· 4-{2-[(7-曱基-4-{2_氧代-2_[(S)-2_(2,2,2-三氟-乙基胺基甲酿基）-ϋ比洛咬-1 -基]-乙氧基}-啥琳-2- >炭基)-胺 基]-乙酸基}-六鼠ϋ比命-1 -竣酸丁基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例435中的方法，不同 20 的是使用（S)-ϋ比咯咬-2-叛酸（2,2,2-二氣-乙基)-酿胺代替 使用（S)-吡咯啶_2_羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e =665. 實例 701: 4_[(S)-2-({4-[2-(3,3_二氟』比咯啶-1-基)_2_氧代- -479- 200848042 乙乳基]-7-曱基-啥琳-2-綠基}-胺基)-4-(2H-四σ坐-5-基）-丁 醯基]-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯 (i) 4-苯曱氧基羰基曱氧基-7-曱基-喹啉-2-羧酸曱基酯 將5.00克的4-羥基-7-曱基-喹啉-2-羧酸曱基酯溶解於 5 35毫升的DMF後，加入8.25克的碳酸鉋及5.80克的溴- 乙酸苯曱基酯，在室溫下將反應混合物攪拌12小時，然 後，加水稀釋，以乙酸乙酯萃取，有機層經MgS04乾燥， 減壓下除去溶劑，分離得的粗製品之純度足以供下一步反 應步驟使用。 收量：10.00克 . 10 (ii) 4-羧基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-羧酸曱基酯 將3.00克的4-苯曱氧基搂基曱氧基-7-曱基-啥琳-二-羧酸曱基酯溶解於50毫升的乙醇後，在氬氣層内加入0.3 克的Pd/C (10%)，在氫氣層（3巴）内，將反應懸浮物攪拌 15 16小時，然後，反應混合物經由一種Celite⑧塞子過濾， 經乙醇洗滌後，蒸發除去溶劑後製得粗製品。 收量: 1.90 克 (iii) 4-[2-(3，3 -二氣-口比洛咬-1 -基）-2 -氧代-乙乳基]-7-曱基_ 20 喹啉-2-羧酸曱基酯 將900毫克的4-羧基曱氧基-7-曱基-喹啉-2-羧酸曱基 酯溶解於5毫升的DMF後，加入902毫克的五氟苯酚及 940毫克的EDC，在排除濕氣下將混合物攪拌直到LCMS 顯示已完全轉換成相關的五氟苯酚酯，將3,3-二氟吡咯啶 -480- 200848042 鹽酸鹽(455宅克)混合h2冑升的乙基嗎琳及5毫升的 DMF後，將此混合液滴入至五氟苯紛酷之溶液，12小時 後，反應混合物以DCM稀釋，並以水性Licl(4%)、飽和 的NaHC〇3水洛液及鹽水洗滌，蒸發除去溶劑後之粗製品 5 #由快速層析法，於石夕膠上純化，以乙酸乙醋/庚烷進行 梯度溶離。 收量：815毫克 Ο) 4-〇(3,3-二氟-π比咯咬小基)_2_氧代_乙氧基]冬甲基_ 喹啉-2-羧酸 ^將815毫克的4-[2-(3,3-二氟-°比略咬-1-基)_2•氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉_2_羧酸甲基酯溶解於8毫升的thf 後，在（TC下，加入2.2毫升的NaOH水溶液（1 M)，2小 時後，利用AmberliteIR-12〇離子交換樹脂將混合物的酸 驗值調整至PH 4，將反應混合物過濾，濃縮，所得粗势 品未再精製下被使用於下一步驟。 收量.658毫克 W 4-[⑻-叫叩-即-工氟+各咬小基从氧代-乙氧 基]-7_甲基-喹啉-2-羰基卜胺基四唑_5_基分丁 隨基]-六氫。比σ井-1 -象酸丁基酉旨 20 將658毫克的4-[2-(3,3-二氟_π比咯啶基氧代乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羧酸溶解於20毫升的DMf後，加入 I3毫升的DIPEA、302毫克的H〇Bt及378亳克的edc， 5分鐘後，加入3〇2毫克的4-[⑻胺基_4伽_四唾5 基)_丁酸基]-六氫^井小羧酸丁基醋三氟乙酸氫臨，授摔 -481- 200848042 24小時，混合物被濃縮，加DCM稀釋，並以水性LiCl(4%) 及0·1 M HC1溶液洗滌，所得粗製品藉由製備性hplC純 化(C18反相管柱，以帶有〇·ι%ΤΙ7Α之水/MeCN梯度進行 溶離），含產物之劃分被冷凍乾燥後，製得呈其三氟乙酸 鹽型式之純淨產物’後者被溶解於含1 M HC1 (2當量）之 水中兩次，轉變成鹽酸鹽後進行冷凍乾燥。 收量： 518 毫克 MS (ES+): m/e = 672. 貝例 7〇2· 4_[(S)-2-({4_[2-((r)-3_經基一口比口各口定小基）_2-氧 代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基}-胺基)_4-(2H-四唑-5-基)-丁酸基]-六氮°比η井-1 -缓酸丁基酉旨 (i) 4-[2-((R)_3-經基比嘻π定_ι_基）_2_氧代_乙氧基]_7一曱 基-喹啉-2-羧酸曱基酯 將1000毫克的4-羧基曱氧基甲基-喹啉羧酸曱 基醋溶解於5毫升的DMF後，加入956毫克的五氟苯酚 及994毫克的EDC，在無濕氣下攪拌直到lCMS顯示反 應已完全轉換成相關的五氟苯酚酯，將(R)_3_羥基吡咯啶 (287毫克）與1.3毫升的N-乙基嗎啉及5毫升的DMF混合 後，將此混合液滴入至五氟苯酚酯的溶液内，12小時後， 反應混合物以DCM稀釋，經水性Licl (4%)及飽和的 NaHC〇3水溶液洗滌，蒸發除去溶劑後之粗製品藉由快速 層析法純化，在矽膠上，以乙酸乙酯/曱醇進行梯度溶離。 收量：996毫克 -482- 200848042 (11) t[2-((R)_3-羥基比咯啶基）_2_氧代_乙氧基]_7_曱 基·'喹啉-2-羧酸 "將996毫克的4-[2-((R)-3-羥基-吡咯啶_丨_基)_2_氧代_ 乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羧酸甲基酯溶解於1〇毫升的THF 5 彳在〇。〇下，加入2.8毫升的NaOH水溶液（1河），2小 時後，利用AmberliteIR_120離子交換樹脂將混合物的酸 ，值調整至pH 4，將反應混合物過濾，濃縮，所得粗製 品未再精製下被使用於下一步驟。 收量：700毫克 10 (111) 4-[(s)-2-({4-[2-((R)-3-羥基-吡咯啶 _ 1 _ 基）_2_ 氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-胺基)_4-(2H-四唑-5-基)-丁醯基]•-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 將400毫克的4-[2-((R)-3-經基-Π比咯σ定小基)_2_氧代_ 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羧酸溶解於20毫升的dmF後，加 15 入〇·8毫升的DIPEA、195毫克的HOBt及243毫克的 EDC，5分鐘後，加入915毫克的4-[(S)_2_胺基-4-(2H-四 唾-5-基）-丁臨基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯三氟乙酸氫 鹽，攪拌24小時，濃縮，以DCM稀釋，並以水性LiCl(4%) 及0·1 M HC1洗滌，所得粗製品藉由製備性HPLC純化 20 (C18反相管柱，以帶有0.1%TFA之水/MeCN梯度進行溶 離），含產物之劃分被冷凍乾燥後，製得呈其三氟乙酸鹽 型式之純淨產物，後者被溶解於含1 M HC1 (2當量）之水 中兩遍被轉換，再冷象乾燥。 收量：245毫克 MS (ES+)： m/e - 652. -483 - 200848042 實例703: 4_[(S)_2_({4_[2-(4-甲氧基-六氫吼啶小基)_2_氧 代-乙氧基]-7-甲基-喧啭-2-幾基}-胺基)-4-(2Η-四哇-5_基)_ 丁醯基]-六氳吡畊-1-羧酸丁基酯 (i) 4-[2-(4-曱氧基-六鼠。比σ定_ 基氧代-乙氧基]_7一甲 5 基-喹啉-2-羧酸曱基酯 將1000毫克的4-羧基甲氧基-7-曱基-喹啉-2-緩酸甲 基酯溶解於5毫升的DMF後，加入956毫克的五氟苯酉分 及994毫克的EDC，在無水氣存在下將混合物攪拌直到 LCMS顥示己完全轉換成相關的五氟苯酚酯，將各甲氧基 〇 六氫吼啶(379毫克）與1.3毫升的N-乙基嗎啉及1〇毫升 的DMF混合後’滴入至五氟苯紛酯之溶液内，12小時後， 以DCM稀釋，並以水性LiCl (4%)及飽和的NaHC03水溶 液洗滌，蒸發除去溶劑後取得的粗製品，以快速層析法於 石夕膠上’以乙酸乙酯/庚烧進行梯度溶離予以純化。 ; 收量：980毫克 (ϋ) 4-[2-(4-曱氧基-六氫π比唆_1_基)_2-氧代_乙氧基]曱 基-啥琳-2-緩酸 ，將980毫克的4-[2-(4-曱氧基-六氫吡啶基)冬氧代_ 乙氧基]-7-曱基-啥淋-2-敌酸曱基醋溶解於毫升的τηρ 在〇°c下，加入2·5毫升的Na〇H水溶液M)，2小 時後，利用AmbeditelR-no離子交換樹脂將混合物的酸 ，值調整至PH 4，將反應混合物過濾，濃縮，所得粗製 品未再精製下被使用於下一步驟。 收晋·真古 -484- 200848042 (iii)4-[(S)-2-({4-[2-(4-曱氧基-六氫吼啶小基)_2_氧代-乙 氧基]-7-曱基-啥琳-2-幾基卜胺基)_4·(2Η-四唆-5-基）-丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 將400毫克的4-[2-(4-曱氧基―六氫,比啶小基)-2-氧代-5 乙氧基曱基-喹淋-2-缓酸溶解於20毫升的DMF後，加 入0.8毫升的DIPEA、180毫克的HOBt及225毫克的 EDC，5分鐘後，加入843毫克的4-[(S)-2-胺基-4-(2H-四 唑-5-基）-丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯三氟乙酸氫 鹽，攪拌24小時，混合物被濃縮，加DCM稀釋，並以水 ίο 性LiCl (4%)及0.1 M HC1溶液洗滌，所得粗製品藉由製備 性HPLC純化（C18反相管柱，以帶有0.1%TFA之水/MeCN 梯度進行溶離），含產物之劃分被冷凍乾燥後，製得呈其 三氟乙酸鹽型式之純淨產物，後者被溶解於含1 M HC1 (2 當量）的水中兩次，轉形成鹽酸鹽並予以冷殊乾燥。 15 收量：320 毫克 MS (ES+): m/e = 680. 實例 704: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-氰基-u比咯啶_1_基)-2-氧 代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基}-胺基)-4-(2H-四唑-5-基)-丁酸基]-六氫吼σ井-1-叛酸丁基酉旨 2〇 ⑴4-[2_((S)-2-氰基比咯啶-1-基）-2_氧代-乙氧基]-7-甲 基奎琳-2-叛酸曱基酯 將1000毫克的4-羧基曱氧基-7-甲基-喹啉-2-羧酸甲 基酯溶解於5毫升的DMF後，加入956毫克的五氟苯酚 及"4毫克的EDC，在無濕氣下攪拌直到LCMS顯示反 -485 - 200848042 應已完全轉換成相關的五氟笨酚醋，將（S)-2-氰基-吡咯0定 鹽酸鹽(437毫克）與1.3毫升的N_乙基嗎啉及10毫升的 DMF混合後，滴入至五貌苯盼酯的溶液内，12小時後’ 反應混合物以DCM稀釋並經水性LiCl (4%)及飽和的 5 NaHC〇3水溶液洗滌，蒸發除去溶劑後取得之粗製品，經 快速層析法，於矽膠上，以乙酸乙酯/庚烷進行梯度溶離 予以純化。 收量：772毫克 (ii) 4-[2-((3)-2-氰基^比咯啶-1-基）_2_氧代-乙氧基]_7、甲 基-喹啉-2-羧酸 將772毫克的4-[2_((S)_2-氰基-π比嘻咬小基)氣代 乙氧基]-7-甲基-啥琳-2-缓酸曱基酯溶解於iq毫升的 後，在〇°C下，加入2·1毫升的NaOH水溶液（丨M)，2 時後，利用AmberliteIR-120離子交換樹脂將混合物的萨 15 鹼值調整至PH 4，將反應混合物過濾，濃縮，^得板^ 品藉由製備性HPLC純化(C18反相管柱，以帶有〇 1%了衣 之水/MeCN梯度進行溶離），含產物之劃分被冷束 後，製得純淨產物。 收量：310毫克 7 20 (出）4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-氰基-啦咯啶小基）_2_ 氧代、 氧基]-7-曱基-喹琳-2-羰基}_胺基）-4_(2H,唾_5、 丁醯基]-六氫吡畊-1_羧酸丁基酯 &、 將160毫克的4_[2-((S)_2-氰基-吡咯啶_丨_基)_2_氧代 乙氧基]-7-甲基-哇淋-2-叛酸溶解於1〇毫升的Djyjp後力 200848042 入0.33毫升的DIPEA、76毫克的HOBt及95毫克的EDC， 5分鐘後，加入428毫克的4-[(S)-2-胺基_4-(2H-四唑-5-基)-丁驢基]-六氳吼11井-1-叛酸丁基酯三氟乙酸氫鹽並將混 合物攪拌24小時，將混合物濃縮，加DCM稀釋，並以水 性LiCl(4%)及0.1 MHC1溶液洗滌，所得粗製品藉由製備 性HPLC純化（C18反相管柱，以帶有〇.l%TFA之水/MeCN 梯度進行溶離），含產物之劃分被冷凍乾燥後，製得呈其 三氟乙酸鹽型式之純淨產物，後者被溶解於含1 M HC1 (2 當量）的水中兩次，轉形成鹽酸鹽並予以冷床乾燥。 收量：118 毫克 MS (ES+): m/e = 661. κ 例 705· 4-[(R)-2-({4-[2-((2S，4S)-2-環丁 基胺基曱酿基 -4-羥基-吡咯啶_丨_基氧代-乙氧基；|_7_曱基-喹啉_2_羰 基卜胺基）-3-氣-丙隨基]-六氫吼，小魏酸丁基酯 (i) (2S，4S)-2-環丁基胺基曱酸基-4-經基比咯咬小羧酸 第三-丁基酯 將4.98克的N-Boc-順式-4_經基-1-丙胺酸溶解於％ 笔升的DMF後，在〇。〇下，加入4.13克的EDC、2·93克 的HOAt、3.75毫升的DIPEA及1.53克的環丁基胺，攪 摔2小時後，將混合物濃縮，殘留物被溶解於乙酸乙醋， 並相繼地以水性LiCl (4%)、0·1 M HC1、飽和的NaHC〇3 水洛液卒取，蒸發除去溶劑後之粗製品，其純度足以供進 行接著的轉形反應。收量：3.32克之無色不定形固體 -487- 200848042 (n) (2S，4S)-4-羥基-吡咯啶_2_羧酸環丁基醯胺三氟乙酸 氫鹽 將463耄克的（2S，4S)-2-環丁基胺基曱醯基-4-羥基_吡 嘻咬-1·紐第三.丁基g旨溶解於8毫升的二氣甲燒後，加 入1·2毫升的TFA，在室溫下攪拌5小時後，除去溶劑， 殘留物與曱苯共蒸餾二遍。 收量：463毫克 (&)4-[2-((28,48)-2-環丁基胺基曱隨基_4-經基-11比略咬_1_ 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基_喹啉_2_羧酸乙基酯 將976毫克的4-羧基甲氧基-7-曱基-喹啉-2-羧酸乙基 醋溶解於5毫升的DMF後，加入932毫克的五氟苯酚及 97〇毫克的mx>混合物在無濕氣下被攪拌直到LCMS顯 示反應已完全轉換成相關的五氟苯酚酯，將（2S，4S)-4-羥 基-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺三氟乙酸氫鹽（437毫克）與 13毫升的N-乙基嗎啉及10毫升的DMF混合後，滴入至 五氟苯酚酯的溶液内，12小時後，混合物以DCM稀釋， 亚以水性LiCl (4%)及飽和的碳酸鼠納水溶液洗丨條’蒸發 除去溶劑後，所得粗製品藉由製備性HPLC純化(C18反 相管柱，以帶有0.1%TFA之水/MeCN梯度進行溶離），含 產物之劃分被冷凍乾燥後，製得呈其三氟乙酸鹽型式之純 淨產物。 收量：109毫克 (iv) 4-[2-((2S，4S)-2-環丁基胺基甲醯基-4-羥基比咯啶小 基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羧酸 200848042 將109毫克的4-[2-((2S，4S)-2-環丁基胺基甲醯基-4-經基-0比略淀-1 -基)-2 -氧代-乙乳基]-7-甲基-啥琳-2 -竣酸乙 基酯溶解於1毫升的THF後，在0°C下，加入0.24毫升 的NaOH的水溶液（1 M)，4小時後，添加1 NHC1將混合 5 物之酸鹼值調整至pH 4,濃縮，製得粗製品。 收量: 147毫克 (v) 4-[(R)-2_({4-[2-((2S，4S)-2_環丁 基胺基曱醯基-4-羥基 比洛唆-1 -基）-2-乳代-乙氧基]-7-甲基-ϋ奎ϋ林-2-嫂基}_ 10 胺基)-3-氣-丙酿基]-六氮°比u井-1 -叛酸丁基酉旨 將147毫克的4-[2-((2S,4S)-2-環丁基胺基曱醯基-4-經基-σ比洛12定-1-基-氧代-乙乳基]-7-曱基-啥淋-2-竣酸溶 解於3毫升的DMF後，加入0.18毫升的DIPEA及131 毫克的HATU，5分鐘後，加入134毫克的4-((R)-2-胺基 15 -3-氟-丙醯基)-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯三氟乙酸氫鹽，將 混合物攪拌24小時，濃縮後，以DCM稀釋，並以水性 LiCl(4%)及0.1 MHC1溶液洗滌，所得粗製品藉由製備性 HPLC純化（C18反相管柱，以帶有0.1%TFA之水/MeCN 梯度進行溶離），含產物之劃分被冷凍乾燥後，製得呈其 20 三氟乙酸鹽型式之純淨產物。 收量：30毫克 MS (ES+): m/e 二 685. 實例706: 4_((R)-3-氟-2-{[7-甲基-4-(2-氧代-2-六氳。比 。井-1 -基-乙氧基）-σ查琳-2-祿基]-胺基}-丙酸基）-六氮σ比 -489- 200848042 畊-1-綾酸丁基酯 ⑴4-[2-(4-第三-丁氧基羰基-六氫吼畊-1-基）-2-氧代-乙 氧基]-7-曱基-u奎淋-2 -竣酸乙基醋 將990毫克的4-羧基曱氧基-7-曱基-喹啉-2-綾酸乙基 酯溶解於5毫升的DMF後，加入945毫克的五氟笨酚及 984毫克的EDC，混合物在無濕氣下攪拌直到LCMS顯 示反應已完全轉換成相關的五氟苯酚酯，將第三-丁基ΙΑ氫吡畊羧酸酯 （437 毫克） 與 〇.8 毫升的 N-乙基嗎啉及 1〇 毫升的DMF混合後，滴入至五氟苯酚酯的溶液内，12小 時後，以DCM稀釋，並經水性LiC丨（4%)及飽和的NaHC03 水溶液洗務，蒸發除去溶劑後製得的粗製品，置於矽膠上 藉由快速層析法純化，以乙酸乙酯/庚烷進行梯度溶離。 收量：988毫克 15 20 (u) ^[2-(4-第三-丁氧基羰基_六氳吡畊_丨_基）_2_氧代-乙 氧基]-7-甲基_啥琳_2_叛酸 將^988毫克的4_[2_(4_第三-丁氧基羰基_六氫吡畊 氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉_2_羧酸乙基酯溶解於⑺ (^的™F 1灸，在0°c下，加入2·2毫升的Na〇H水溶液 )2小日守後，利用Amberlite IR-120離子交換樹脂蔣 混合物的酸驗值調整至PH4,將反咖 925毫克 收里· -490- 200848042 仏4仰_第三-丁氧基幾基_六 PA1 >>^tb 代、乙氧基]_喹啉_2-羰基}_胺基)_丙 ^基]-六風t井-1負峻丁基酯 將452毫克的4-[2吖4 —一 ，分 基)-2-氧代-乙氧基二-丁 六氫°比朴 腳後，加入〇.54亳升^圭琳_2·賴溶解於15毫升的 <的DIPEA及400毫克的HATU， 5分名里後，加入410毫古 甘見的4-((R)-2_胺基-3-氟-丙醯基）- 六虱吡畊-1-羧酸丁基I旨=& 縮，以顧稀釋並以=乙酸氮鹽’游24小時，濃 &性 LiCl (4%)、飽和的 NaHC03 f容液及G.1 MHC1㈣，蒸發除衫舰取得之粗製品 未進-步精製下被使用於下_步驟。收量^28克 (iv) 氧基)-喧琳-2-叛基]，基}_丙醯基)_六氮吼〇井小缓酸 15 丁基酯 將L28克的4_[(R)i氟心-({7-甲基_4_[2-(4-第三·丁氧 基羰基-六氫吼畊-1-基>2-氧代-乙氧基]_喹啉_2-羰基卜胺 基)-丙醯基]-六氫吼畊-1-綾酸丁基酯溶解於毫升的二 氯甲烧後’加入2耄升的TFA，在室溫下攪拌24小時後， 20 蒸發除去溶劑，殘留物再與曱苯共-蒸餾二遍，所得粗製 品猎由製備性HPLC純化（C18反相管柱，以帶有〇· 1 %TFA 之水/MeCN梯度進行溶離），含產物之劃分被冷凍乾燥 後，製得呈其三氟乙酸鹽型式之純淨產物。 收量: 219 毫克 MS (ES+): m/e = 587· -491- 200848042 實例707: 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-2-羥基曱基-η比咯啶 -1 -基）-2-氧代乙氧基]-7-曱基-啥σ林-2-幾基}-胺基）-丁酸 基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯 此標題化合物之製備係根據實例3中的方法，不同的 5 是使用（R)-l-吡咯啶-2-基-甲醇代替使用（S)-吡咯啶-2-羧 酸環丙基醯胺鹽酸鹽。 MS (ES+): m/e = 614. 實例708: 4-[2-({4-[2-((S)-2-第三-丁基胺基甲醯基比咯 σ定-1 -基）-2-氧代-乙氧基]-啥琳-2-叛基}-胺基)-乙酸基]-六 10 氳吡啡-1-羧酸丁基酯 ⑴4- {2-[(4-經基-ϋ奎淋-2-搂基）-胺基]-乙酿基}-六氮σ比 畊-1-羧酸丁基酯 將9.5克的4-羥基-喹啉-2-羧酸及12.2克的4-(2-胺基 -乙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯溶解於110毫升的DMF 15 後，加入7.7克的HOBT及9.6克的EDC，在室溫下將反 應混合物攪拌16小時，加水稀釋並以DCM萃取，合併的 有機層經MgS04乾燥，減壓下除去溶劑，分離得的粗製 品被使用於下一反應步驟。 收量：23克 20 (ii) 4-{2-[(4-苯曱氧基幾基曱氧基-嗟。林-2-叛基)-胺基]-乙 酸基}-六鼠°比命-1 -竣酸丁基酉旨 將10克的4-{2-[(4-經基綠基）-胺基]-乙酸 基卜六氫吡畊-1-羧酸丁基酯溶解於41毫升的DMF後，加 入8.6克的碳酸鉋及6.1克的溴-乙酸苯曱基酯，反應混合 -492- 200848042 物在室溫下被攪拌16小時，然後，加水稀釋，以乙酸乙 酯萃取，有機層以MgS04乾燥，減壓下除去溶劑，粗製 品藉由層析法在矽膠上純化，使用正庚烷/乙酸乙酯進行 梯度溶離合併含產物的劃分，減壓下濃縮。 收量：5.2 5 克 (iii) 4-{2-[(4-羧基甲氧基-喹琳-2-羰基)-胺基]-乙醯基}-六 氫吡畊-1-羧酸丁基酯 將5.2克的4-{2-[(4-苯甲氧基羰基曱氧基-喹啉-2-羰 ίο 基)-胺基]-乙醯基}-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯溶解於120毫 升的乙酸乙酯及16毫升的DMF後，在氬氣層下加入530 毫克的Pd/C (10%)，此懸浮物在5巴壓力下的氳氣層内被 攪拌3小時，然後，經由一種Celite⑧塞子過濾，以DMF 洗滌，蒸發除去溶劑後之殘留物未再精製下被使用於下一 15 反應步驟。 收量：4.4克 (iv) 4-[2-({4-[2-((S)-2-第三-丁基胺基甲醯基-吼咯啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]-嗓琳-2-幾基}-胺基）-乙酸基]-六 氳吡畊-1-羧酸丁基酯 2〇 將1 〇〇宅克的4-{2-[(4-叛基曱氧基-哇琳-2-綠基)-胺 基]-乙醯基}-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯溶解於2毫升的 DMF後，加入48毫克的EDC、47毫克的五氟苯酚，將 反應混合物攪拌2小時，然後，加入溶解於2毫升的DMF 之37毫克的（S)-吡咯啶-2-羧酸第三-丁基醯胺及37毫克的 -493 · 200848042
NEM，16小時後，加水稀釋，經由一種chem elut®筒過 濾，以DCM溶離，減壓下除去溶劑，殘留物藉由製備性 HPLC純化（C18反相管柱，以帶有（U%TFA之水/MeCN 梯度進行溶離），含產物之劃分被冷凍乾燥後，製得呈其 5 三氟乙酸鹽型式之純淨產物。 收量：52毫克 MS (ES+): m/e = 625. 實例709: 4-[2-({4-[2-((S)-2-曱基胺基曱醯基-吼咯啶-1-基）-2-乳代-乙乳基]-。奎琳-2-魏基}-胺基）-乙酿基]-六氮σ比 ίο 畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例708中的方法，不同 的是使用（S)-吡咯啶-2-羧酸曱基醯胺代替使用（S)-吡咯啶 -2-羧酸第三-丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 583. 15 實例710: 4-[2-({4-[2-((S)-2-乙基胺基曱醯基-吡咯啶-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-°奎琳-2-搂基}-胺基)-乙酿基]-六氮。比 畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例708中的方法，不同 的是使用（S)-吡咯啶-2-羧酸乙基醯胺代替使用（S)-吡咯啶 2〇 -2-羧酸第三-丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 597. 實例711:4-[2-({4-[2-氧代-2-(1-氧代_2,7-二氮雜-螺[4.5] 癸-7-基）-乙氧基]-ϋ查σ林-2-叛基}-胺基）-乙酿基]-六氮°比 畊-1-羧酸丁基酯 -494- 200848042 此標題化合物之製備係根據實例708中的方法，不同 的是使用2,7-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮代替使用（S)-吡咯 啶_2_羧酸第三-丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 609. 5 實例712: 4-[2-({4-[2-氧代-2-(3-氧代-六氫。比畊-1-基)-乙 氧基]-啥琳-2 -綠基}-胺基)-乙酸基]-六氮吼咬-1 -竣酸丁基 酯 此標題化合物之製備係根據實例708中的方法，不同 的是使用六氫吡畊-2-酮代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸第三-10 丁基醯胺。 MS (ES+): m/e 二 555· 貫例 713: 4-{2-[(4-{2-[4-(2-經基-乙基）-六氮 ϋ比 17井-1 _ 基]-2-氧代-乙氧基}-啥琳-2-被基）-胺基]-乙酿基}-六氮0比 啡-1-羧酸丁基酯 15 此標題化合物之製備係根據實例708中的方法，不同 的是使用2-六氫吡畊-1-基-乙醇代替使用（S)-吡咯啶-2-羧 酸第三-丁基醯胺。 MS (ES>· m/e = 585. 實例714: 4-〇({4-|>((S)-2_氰基-吼咯啶-1-基）-2_氧代-2〇 乙乳基]-17查琳-2-搂基}-胺基)-乙酸基]-六鼠吼0井-1-竣酸丁 基酯 此標題化合物之製備係根據實例708中的方法，不同 的是使用（S)-吡咯啶-2-曱腈代替使用（S)-吡咯啶-2-羧酸第 三-丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 551· -495- 200848042 實例 715: 4-[2-({4J2-(5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3_a] 吼畊-7-基)-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基)_乙醯基]_ 六氫吡啡-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例708中的方法，不同 的是使用5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[4,34]吼畊代替使用 (S)4b咯啶-2-羧酸第三_丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 579. 實例 716: 4-[2-({4-[2-((2S，4S)-2-氰基-4-氟-吼咯啶 基）-2-氧代-乙氧基]_u奎啉-2-羰基卜胺基)_乙醯基]_六氩吼 畊-1_羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例708中的方法，不同 的疋使用（2S，4S)-4_氟-吼嘻咬-2-曱腈代替使用（sp比洛咬 -2-羧酸第三-丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 569. 實例 717·· 4_[2-({4-[2-(2-甲基-八氫_π比咯并[3,4_c]t^5_ 基)-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基胺基)_乙醯基]_六氫吼 畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例708中的方法，不同 的是使用2-甲基-八氫— π比咯并[3,4-c]n比啶代替使用（s)_吡 咯啶_2_羧酸第三_丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 595. 貫例 718: 4-[2-({4-[(；R)-2_((S)-2-氰基』比洛咬-1-基)-1-曱 基-2-氧代-乙氧基]_7_曱基-喹啉_2_羰基卜胺基)_乙醯基]_ -496- 200848042 六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 (i) 4-{2-[(4-羥基-7-曱基-喹啉-2-羰基)-胺基]-乙醯基}_六 氳吡畊-1-羧酸丁基酯 將6山克的4-羥基-7-甲基-喹啉-2-羧酸及7.1克的 5 4-(2-胺基-乙醯基)-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯溶解於61毫升 的DMF後，加入8.5克的NEM、5.0克的HOBT及6.2 克的EDC，反應混合物在室溫下被攪拌4小時，然後，加 水稀釋，以DCM萃取，合併的有機層以MgS04乾燥，減 壓下除去溶劑，分離得的粗製品被使用於下一步驟。 ίο 收量：1〇·7克 (ii) 4-(2- {[4-((R)-l-苯曱氧基獄基-乙氧基）-7-曱基-啥琳 -2 -搂基]-胺基}-乙酸基}-六氮ϋ比ϋ井-1-竣酸丁基酉旨 將6克的4-{2-[(4-經基-7-曱基奎琳-2-緣基)-胺基]_ 15 乙酸基}-六氮吼ϋ井-1 -竣酸丁基S旨及2 · 5克的苯甲基-1 -乳 酸酯溶解於97毫升的THF後，加入5.5克的三苯基膦及 3.6克的偶氮二羧基二乙酯，在室溫下攪拌16小時，經 LCMS顯示已完全轉換後，加水，以乙酸乙酯萃取，蒸發 除去溶劑後所得的殘留物藉由快速層析法在矽膠上純 20 化，使用乙酸乙酯/庚烧進行梯度溶離。 收量：5.5克 (iii) 4-(2-{[4-((R)-l-缓基-乙氧基）-7-甲基啥淋-2-獄基]_ 胺基}-乙酸基）-六氮吼11井-1 -竣酸丁基酉旨 將6克的4-((R)-l-苯甲氧基幾基-乙氧基)-7-曱基-啥 -497- 200848042 啉-2-羧酸曱基酯溶解於50毫升的乙醇後，加入500毫克 的Pd/C (10%)，此懸浮物在4巴壓力下的氫氣層内被攪拌 16小時，然後，經由一種Celite®塞子過滤，以乙醇及DMF 洗滌，並在減壓下濃縮。 收量：4.5克無色固體 5 (iv) 4_[2-({4_[(R)_2_((S)_2-氰基』比咯啶小基)-1·曱基-2_氧 代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-幾基}-胺基)-乙酿基]—六氫 吡畊-1-羧酸丁基酯 將7〇〇毫克的4-(2-{[4-((R)_；U羧基-乙氧基)_7_曱基— ίο 喧琳幾基l·胺基}-乙醯基)-六氫吼_小緩酸丁基酯溶解 於5毫升的DCM後，加入402毫克的EDC、386毫克的 五氟苯酚，反應混合物被攪拌2小時，然後加入溶解於2 耄升的DCM中之ISO毫克的（S)-吼略咬_2_甲腈及319毫 克的NEM，16小時後，加水稀釋，經由一種chem 15 筒過濾，以DCM溶離，減壓下除去溶劑，殘留物藉由掣 備性HPLC純化（C18反相管柱，以帶有〇.1%TFa9衣 /MeCN梯度進行溶離），含產物之劃分被冷凍乾燥後，制 知壬其二氟乙酸鹽型式之純淨產物，此產物被溶解於 DCM，以飽和的NaHC〇3水溶液及水洗滌，女=' ^ 胥機;声叙 20 MgS〇4乾燥，減壓下除去溶劑，殘留物被溶解於水曰a 冷凍乾燥後製得為一種白色固體之產物。 &乙睛 令七 J 收量：103 笔克 MS (ES ): m/e = 579. 實例719: 4-[2-({4-[(R)-2-(3-羥基-氮雜環丁烷美）工甲 -498 - 200848042 基-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基卜胺基)_乙醯基]_ 六氫吡畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例718中的方法，不同 的是使用氮雜環丁烷-3-醇代替使用（S)-吡咯啶_2_甲猜。 5 MS (ES+): m/e = 656. 實例 720: 4_[2-({4-[(R)-2-(3,3-二氟比咯啶+基H•甲基 # -2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喧琳-2-幾基}-胺基）_乙酸基]_六 氫吡畊-1-羧酸丁基酯 1〇 此標題化合物之製備係根據實例718中的方法，不同 的是使用3,3-二氟-吡咯啶代替使用（S)-吡咯啶_2_甲猜。 MS (ES+): m/e = 590· 貫例721: 4-[2-({7-甲基-4-[(R)-l_曱基-2_(2-甲基_八氫一。比 15 17各并P，4-c]4b咬-5-基）-2-氧代-乙氧基]-啥琳-2-幾基}•胺 基)-乙醯基]-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例718中的方法，不同 的是使用2-曱基-八氮-σ比洛弁[3,4-定代替使用（^)-0比 咯啶-2-甲腈。 MS (ES+): m/e = 623· 20 實例 722: 4-[2-({4-[(R)-2-((2S，4R)-4_氰基_2-環丁基胺基 曱酉&基-°比洛σ定-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙乳基卜7-曱基奎琳 -2-幾基}-胺基)-乙醯基]-六氫咐^井-1 —叛酸丁基酉旨 此標題化合物之製備係根據實例718中的方法，不同 -499- 200848042 的是使用（2S，4R)-4-氰基-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺代替 使用（S)-吡咯啶-2-甲腈。 MS (ES+): m/e = 676. 實例 723: 4-[2-({4_[2-((2S，4R)-4-氰基_2_環丁基胺基曱醯 5 基-σ比咯σ定-1 _基）-2-乳代-乙氧基]-6，7-二曱基-啥琳-2-域 基}-胺基）-乙酸基]六鼠吼°井-1 -竣酸丁基S旨
此標題化合物之製備係根據實例435中的方法，不同 的是使用4-羥基-6,7-二甲基-喹啉-2-羧酸及(2S，4R)-4-氰 基-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺代替使用4-羥基-7-甲基-喹 10 啉-2-羧酸及（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e = 676· 實例 724: 4-[2-({7-氯-4-[2-((2S，4R)-4-氰基-2-環丁基胺基 曱酸基-ϋ比咯ϋ定-1 -基）-2-乳代-乙氧基]-哇琳-2-域基}-胺 15 基)-乙醯基]-六氫吼呼-1-羧酸丁基酯 此標題化合物之製備係根據實例435中的方法，不同 的是使用7-氣-4-羥基-喹啉-2-羧酸及(2S，4R)-4-氰基-吡咯 啶-2-羧酸環丁基醯胺代替使用4-羥基-7-甲基-喹啉-2-羧 酸及（S)-吡咯啶-2-羧酸環丁基醯胺。 MS (ES+): m/e 2〇 = 682，氯樣式 藥理學的試驗 式I的化合物用於抑制P2Y12受體的能力，可利用測 定以33P2MeS-ADP結合至人類P2Y12重組的細胞膜結合 -500- 200848042 的分析之式I化合物的濃度被評估。 人類P2Y12重組的細胞膜結合分析 受試驗的化合物結合至P2Y12受體的能力，在一種重 5 組的細胞膜結合分析中被評估，在此種競爭的結合分析 中，試驗的化合物與經放射線標記的興奮劑進行競爭性結 合至P2Y12受體，測定表現在細胞膜之情況，測定標記 的材料的結合之抑制情形並與試驗的化合物之量及效力 作出關聯’此結合分析為修飾自Takasaki，J. et. al，Mol. 10 Pharmacol·，2001，Vol· 60, pg· 432 之方法，至於 P2Y12 的 來源，一種膜製劑係根據標準方法製得之具有人類P2Y12 受體重組體表現的中國倉鼠之卵巢(CHO)細胞。 在一個96-孔的微滴定板，加入下述的：a) 24微升的 分析緩衝液（10 mM HEPES、138 mM NaCn、2.9 mN KC1、 15 12 mM NaHC03、1 mM EDTA-Na、0.1% BSA、pH 7·4)， b) 1微升在DMSO内之化合物，c) 50微升P2Y12 CHO膜 (20微克/毫升），在室溫下15分鐘後，d) 25微升的1.61 nM 33P 2MeS-ADP (Perkin Elmer NEN custom synthesis，比活 性為〜2100Ci/毫莫耳）以分析緩衝液配製者。 20 在室溫下培育20分鐘後，將樣品移至96-孔的微滴定 過濾板(MilliporeHTS GF/B)，其已預先以300微升的停止 緩衝液（10 mM HEPES、138 mM NaCl，pH 7.4)潤濕 20 分 鐘者，然後完全地經由一種Millipore板真空過濾，其次， 在真空過濾板上以400微升/孔的停止緩衝洗滌四遍，將 -501- 200848042 板子分開，風乾過夜，過濾器面朝上，過濾板被卡入接合 器板(adapter plates)並對每孔加入0·1毫升的Microscint 20 閃爍流體（Scintillation Fluid) (Perkin Elmer # 6013621)，過 濾板的上端以塑膠板蓋子封上，將被密封的過濾板在室溫 5 下培育 2 小時，使用一種 Microbeta Scintillation Counter 計數，化合物的結合以專性結合的抑制％表示，減去以1 mM ADP的背景值。 化合物被稀釋作成10 mM DMSO儲備液，被測試於 四點、五倍稀釋系列，進行三重覆，開始於1〇μΜ，最後 1〇 濃度，數據在每塊板上，使用具有一種固定的最小及最大 的實驗上被定義作為平均正的及負的對照組之一種四_參 數相稱曲線（four-parameter curve fit)予以分析。 本發明的示範性化合物使用上述的人類P2Y12重組 的細胞膜結合分析，所得IC5〇數據被出示於表1。 表1: 實例 IC50 [mikro Μ] 實例 IC50 [mikro Μ] 實例 IC50 [mikro Μ] 11 0，132 253 0,028 490 0,005 57 0,008 270 0,009 511 0,021 121 0,067 296 0,012 528 0,004 182 0,017 300 0,005 600 0,008 196 0,065 334 0，102 673 0,005 216 0,083 354 0,004 679 0,003 246 0,071 424 0,033 -502- 200848042 人類血 另種測定化合物結合至 析法，也測定對細胞的功能之體之能f之結合分 血小板凝集分析法被 如m，化合物的能力以兩種 (Born)M-^T^^^ - •在96-孔板中及以"波恩 ㈣，的倾管進行。 96-孑LI才斤： 筒自的檸檬酸鹽之2G毫升的注射 10 15 20 /、 將抗疑血的全血移至15晕 ^：：：^ 、 π …、皁下，於340xg下離心15分鐘，這種 方式可取彳于細胞組分的丸粒及富含血小板之血漿的上澄 液(PRP)，從各試管收集此pRp層並就各捐助者合併一 起，為避免在離心後取到細胞的組分，留置約5毫升的 PRP在试笞内’使用一種粒度分析儀（c〇ulter c〇unter)測 定血小板之濃度。 使用含有 2 晕升的 ACD-A (Aqua-Citrat>Dextrose-A， Fresenius)之20毫升的注射筒自健康的志願者收集全血， 將抗凝血的全血移至15毫升的聚丙烯圓錐形管子内（每管 含10毫升血液）’在室溫下，不使用離心煞車下，於b〇Xg 下離心15分鐘，這種方式可取得細胞組分的丸粒及富含 血小板之血漿的上澄液(PRP)，從各試管收集此pRp層並 就各捐助者合併一起，為避免在離心後取到細胞的組分， 留置約5毫升的PRP在試管内，使用一種粒度分析儀 -503- 200848042 (Coulter Counter)測定血小板之濃度。 含細胞組分丸粒之15毫升的管子在1940xg下被再次 離心10分鐘’將殘留於血液組成分中之大部分微粒體結 成丸粒，留下含很少血小板之液體層（PPP)，就各捐助者 5 將其PPP收集在一起，先前被擱置一旁的PRP層以ppp 稀釋至最後的濃度為約3xE8血小板/毫升的ppp。 人類血小板凝聚分析係於96-孔板内，使用微滴定板 讀取機（SpectraMax Plus 384 with SoftMax Pro software from Molecular Devices)進行，在板中，於 NaCl 内，呈 lOx 10 最後濃度之15微升的試驗化合物被混合120微升的新鮮
PRP並被培育5分鐘，培養後，對反應混合物加入40μΜ ADP，在無抑制劑存在下，此ADP的添加足以誘發凝集 作用，然後板子被移至微滴定板讀取機，測量20分鐘之 凝集情況，儀器的設定包括：在650 nm下之吸光、讀取 15 20分鐘，每間隔一分鐘一次，讀取間振動50秒，全在37°C 下進行；此分析結果以抑制％表示，且係使用在20分鐘的 吸光測定下，測量得的曲線下的面積(AUC)來計算，上述 使用富含人類血小板的企篥供本發明示範性的化合物進 行血小板凝集96-孔分析之IC5G值，被出示於表2。 20 表2 實例 IC50 [mikro Μ] 實例 IC50 [mikro Μ] 10 0，18 308 0,06 179 0,03 460 0,073 308 0,06 472 0,065 -504· 200848042 ”波恩(Born)"-^^ = 斤使用含有2毫升的缓衝的檸檬酸鹽之20毫升的注射 筒自健康的志顒者收集全血，將抗凝血的全血移至15毫 升的聚丙烯圓錐形管子内（每管含1〇毫升血液），在室溫 下不使用離、煞車下，於34〇吨下離心分鐘，這種 方式可取得細胞組分社粒及富含血小板之錢的上澄 液(PRP)，從各試管收集此pRp層並就各捐助者合併一 起，為避免在離心後取到細胞的組分，留置約5毫升的 PRP在试官内，使用一種粒度分析儀（Coulter Counter)測 10 定血小板之濃度。 含細胞組分丸粒之15毫升的管子在194〇xg下被再次 離心10分鐘，將殘留於血液組成分中之大部分微粒體結 成丸粒，留下一層含很少血小板(PPP)，就各捐助者將其 PPP收集在一起，先前被搁置一旁的PRP層以PPP稀釋 15 至最後的濃度為約3xE8血小板/毫升的ppp。
人類血小板凝聚分析的進行係使用血小板凝聚測量 器（platelet aggregation profiler) (PAP-4 or -8，Bio/Data corporation)，在單次使用的小試管中進行，在此分析小試 管内’置入4微升的試驗化合物，以最後濃度的ιοοχ， 20 溶解在DMSO内，混合入392微升的新鮮的PRP，在37°C 下培育2分鐘並以1，200 rpm的速率攪拌著，培育後，對 混合物加入4微升的250 μΜ ADP，添加此ADP，在無抑 制劑存在下，足以誘發凝集作用，之後，在37°C下，1，200 rpm攪拌中，經6分鐘測量凝集的情況，分析結果以抑制 -505 - 200848042 %表示，且使用在6分鐘的吸光測定下，測量得的最大的 凝集（Tmax)或曲線下的面積(AUC)來計算。 將本發明的示範性化合物使用人類富含血小板的血 漿進行上述的血小板凝聚分析，所得IC5〇數據被出示於表 表3 實例 IC5〇 [mikro Μ] 實例 IC5〇 [mikro Μ] 3 0，18 435 0,030 17 0,24 481 0,08 18 0，16 521 0，12 50 0,59 594 0,020 71 0,31 660 0,094 75 0,19 689 0,0006 294 0,03 693 0,077 317 0,29 -506-

Claims (9)

  1. 200848U42 十申請專利範圍： L具式I之化合物，
    其中 Η 10 X Q 15 為3_至1〇_成員的雜環 達0、1、2、或3個另外二自；有一個氮原子及 子，其中的雜環性殘基為單環；二= 子被接至‘二中： ^隹％性絲魏獨立地為無取代的或經單_、二 或三-個的R7取代， 為挑選自氮原子或C-R8， 為挑選自 !) 一個共價鍵， 2) -(C2-C10)-浠烴基-， 3) _(CVC10)-炔烴基-， 4) _(C(rC4)-亞烷基_CH(OHHC(rC4)-亞烷基-， 5) -(C〇-C4)-亞烧基"◦-(Cq-CJ-亞烧基"’ 6) -(C〇_C4)-亞烧基-〇-C(0)-N(Rl〇)_(QrC4)-亞烧 -507- 20 200848042 基-， 7) -(C〇-C4)-亞烷基-C(〇HC0-C4)-亞烷基-， 8) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)-GKC(rC4)-亞烷基-， 9) -(QrC4)·亞烷基-C(O)-N(R10)-， 10) -(CVC4)-亞烷基-N(R10)-(Cg-C4)-亞烷基-， 11) _(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-C(〇HC〇_C4)-亞烷基-， 12) -(C(rC4)-亞烷基-N(R10)-C(O)-O-(CVC4)-亞烷 基-， 13) -(c〇-c4)-亞烷基 _n(rio)-c(o)-n(rio)-(c〇-c4)- 10 亞烧基-， 14) _(c〇-c4)-亞烷基-n(rio)-so2-(c〇-c4)-亞烷基-， 15) -(Co-CU)-亞烷基-N(R10-S02-NR10-(C()-C4)-亞烷 基-， 16) -(C〇-C4)-亞烷基-S-(C〇-C4)-亞烷基-， 15 17) -(C〇-C4)-亞烧基-S(0)-(C()-C4)-亞烧基-’ 18) _(C〇_C4)-亞烷基-SO2_(C0-C4)-亞烷基-， 19) -(C(rC4)-亞烷基-SO2-N(R10)-(C〇_C4)-亞烷基-， 20) -(CcrC4)-亞烷基-(C3-C8)-環烷基-(C〇-C4)-亞烷 基-， 20 21) -(C0-C4)-亞烷基-苯基-(C6-C14)-芳基，或 22) -(CVQ)·亞烷基-雜環基-(C〇-C4)-亞烷基-，其中 雜環基為單或雙環且含有3至15個環碳原子且 其中1或多個的環碳原子被置換成1、2、3或 4個挑選自氮、硫或氧之雜原子，且其中所述 -508 - 2〇〇848〇42 的雜環基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個的R14取代；且其中的炫基殘基彼此獨 立地為無取代的或帶有單_、二-或三-個的下述 取代基·鹵素、-NH2、-OH、或-(C3-C6)-環烧基’ 其中環烧基彼此獨立地為無取代的或經單-、二 -或三-個的鹵素、-NH2或-OH之取代基取代； 為 1) 氫原子， 2) -(crC6)-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代 的或經單-、二-或三-個的R13取代， 3) _(C(rC4)-亞烷基-0_CH2-(CVC3)-氟亞烷基 -CH2-〇-(Ci_C4)-烧基’ 4) -(Co-Q)-亞烷基-C(0)_R1 卜 5) -(CVC4)-亞烷基-C(0)_0-R11， 15 6) -(CVC4)-亞烷基-C(0)-0-(C「C4)·亞烷基 -0_C(0)-R17，其中-(CrC4)-亞烷基彼此獨立地 為無取代的或經單-、二-或三-個的R15取代， 7) -(Co-CO-亞烷基-C(0)-0-(CVC4)-亞烷基 -0-C(〇)-〇-R17，其中-(CrC4)-亞烷基彼此獨立 地為無取代的或經單-、二-或三-個的R15取代’ 8) -(C(rC4)-亞烷基-C(0)_N(R11)-R13， 9) -(C〇-C4)_亞烧基， 10) -(C0-C4)-亞烧基-N(R10)-S〇2_R10 ’ 11) -(C〇-C4)-亞烷基-S-R10， -509- 20 200848042 12) -(CVC4)-亞烧基_S〇s-R11 ’ 其中 s 為 1 或 2， 13) -(C〇-C4)-亞烧基-S〇t_N(Rll)-R12’ 其中 t 為 1 或2， 14) -(C0-C4)-亞烷基_S〇w_N(R11)-R13，其中 W為 1 或2， 15) _(C0-C4)-亞炫基_R22， 16) -(C(rC4)-亞烷基-(C3_C8)-環烧基’其中環烷基彼 此獨立地為無取代的或經單-、二"或三-個的 R13取代’ 10 15 20 17) -(C〇-C4)-亞炫基-(CfCm)-芳基’其中芳基彼此 獨立地為無取代的或經單…二-或三-個的R13 取代，或 18) -(C0-C4)-亞烷基-(C3-Cl5)-雜環基’其中雜環基 彼此獨立地為無取代的或經單_、二-或三-個的 R13取代， R1為氫原子、_(CrC4)-烷基，其中烷基為無取代的或 經1至3個的R13取代、-(Cl-C3)-亞烷基 _C(0)-NH-R1〇、或-(Crc3)_亞烷基_c(0)-0-R10 ’ Z 為 1) -(CVC8)-亞烷基-’ 2) -(C2-C1G)-烯烴基-’ 3) -(C2-C1())-炔烴基-’ 4) -(CVC4)-亞烧基-〇-(C〇-C4)-亞烷基-’ 5) _(C(rC士 亞烧基-〇-c(〇)-n(ri〇hc0-c4)-亞烧 -510- 200848042 基-’ 6) -(C〇-C4)-亞烷基-C(〇HC0-C4)-亞烷基-， 7) -(C〇-C4)·亞烷基-N(R10)-(CVC4)_亞烷基-， 8) -(QrC4)_ 亞烷基-N(R10)_C(O)_(C(tC4)-亞烷基-， 5 10 15 20 9) -(C0-C4)-亞烧基-n(rio)-c(o)-o-(cvc4)-亞烧 基-， 10) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-C(0)-N(R1〇HC(tC4)-亞烧基-， 11) -(c0-c4)-亞烷基-n(rio)-so2-(c0-c4)_亞烷基-， 12) -(cvc4)-亞烷基-N(R10)-S02-N(R1〇HC〇-C4)-亞烧基-， 13) -(C〇-C4)-亞烧基-S-(C〇_C4)-亞烧基-’ 14) -(C〇_C4)-亞烷基-S(〇HC(rC4)-亞烷基-， 15) -(C〇-C4)_ 亞烧基-S〇2-(C〇-C4)·亞烧基-’ 16) -(c〇-c4)-亞烷基-so2-n(rio)-(c〇-c4)-亞烷基 -，或 17) -(C〇_C4)-亞烷基-(C3_C8)-環烷基-(C(rC4)-亞烷 基-， A 為挑選自一種共價鍵、-(C3-C8)-亞烷基、-(C3-C8)_ 環亞烷基或-(c3-c15)-雜環基， B 為 1) 一個共價鍵， 2) -(C2-C1。)-坤經基-’ 3) -(C2-C1())-炔烴基-， -511 - 200848042 4) -(C〇-C4)-亞烷基-CH(OH)-(C〇_C4)-亞烷基-， 5) -(C〇-C4)_亞烧基-0-(C〇-C4)-亞烧基-’ 6) -(CVC4)-亞烷基-O-C(O)-N(R10)-(C(tC4)-亞烷 基-’ 5 7) -(Co-Q)-亞烷基-C(〇HC〇-C4)-亞烷基-， 8) -(C0-C4)-亞烧基-C(0)-0-(C〇-C4)-亞烧基-’ 9) -(C〇-C4)-亞烷基-C(O)-N(R10)-， 10) -(C0-C4)-亞烷基-N(R10)-(C〇-C4)-亞烷基-， 11) -(C(rC4)-亞烷基_N(R10)-C(O)-(C(rC4)-亞烷基-， 10 12) -(cvc4)-亞烷基-N(R10)-C(O)-O-(CVC4)-亞烷 基-， 13) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-C(0)-N(R1〇HC〇-C4)-亞烧基-， 14) -(c0-c4)-亞烷基-n(rio)-so2-(c0-c4)-亞烷基-， 15 15) -(C(rC4)-亞烷基-n(rio)-so2-n(rio)-(c〇-c4)-亞烷基-， 16) -(C0-C4)-亞烷基_S-(C〇-C4)-亞烷基-， 17) -(C0-C4)-亞烧基-S(0)-(C〇-C4)-亞烧基-’ 18) _(C0-C4)-亞烷基-S02-(C〇-C4)-亞烷基-， 20 19) -(C〇-C4)-亞烷基-S02-N(R1〇HC0-C4)-亞烷基-， 20) -(CVC4> 亞烷基-(C3-C8)_ 環烷基-(CG_C4)-亞烷 基_，或 21) -(C0-C4)-亞烧基-雜壞基-(C0-C4)-亞烧基-’其中 雜環基為一種3-至7-成員的環形殘基，含有達 -512- 200848042 5 10 15 20 1、2、3或4個挑選自乳、硫或乳之雜原子， 其中的環形殘基彼此獨立地為無取代的或經單 _、二-或三-個的R14取代，且其中的燒基殘基 彼此獨立地為無取代的或經單二-或三4固的 鹵素、_NH2、-〇H取代；或為-(C3-C6)_環燒基， 其中環烧基彼此獨立地為無取代的或經單-、二 -或三-個的鹵素、-NH2或-OH取代； R14 為鹵素、-OH、=0、-(CVCs)-炫基、_(Ci-C4)_烧氧基、 N02、-CN、-NH2、-S-R18、-(C「C4)-亞烷基 -C(0)-0H、-c(o)-o-(crc4)-烷基、-(C「C4)-亞烷基 -C(0)-NH2、-(CcrC8)-亞烷基-S02-(CrC4)-烷基、 -(CtrC8)-亞烷基-so2-(crc3)-氟烷基、-(C〇-C8)•亞烷 基-S02-N(R18)-R21 、 -(CrC4)_ 亞烷基 -CCCO-NIHCi-Cs)-烷基、_(crc4)-亞烷基 -0(0)-Ν-[(<^-(：8)-烷基]2、-N(R18)_C(0)_NH-(CrC8)-烷基、氫、烷基]2、 _(C2-Ci〇)-稀煙基、或-(C2_Ci〇)-快煙基’其中R18及 R21彼此獨立地為氫原子、-(Ci_C3)-氟炫基或-(Ci-C6) 烧基’ V 為一種單環的或雙環的3-至15-成員的雜環基或 雜環基，其中雜環基彼此獨立地為 無取代的或經單-、二-或三-個的R14取代， G 為 1) 個共價鍵， -513- 200848042 2) -(C2-C1G)-烯烴基-， 3) -(C2-C1G)-炔烴基-， 4) -((VC4)-亞烷基-CH(OH)-(C〇-C4)-亞烷基-， 5) -(C0-C4)-亞烧基-〇_(C〇-C4)-亞烧基-’ 5 6) -(c〇-c4)-亞烷基-o-c(o)-n(rio)-(c〇-c4)-亞烷 基-， 7) -(CVC4)-亞烷基-C(〇HC〇-C4)-亞烷基-， 8) -(C〇-C4)_亞烧基-C(0)-0-(C〇-C4)-亞烧基-’ 9) -(QrC4)_亞烷基-C(O)-N(R10)_， 10 10) -(C0-C4)-亞烷基-N(Rl〇HC0-C4)-亞烷基-， 11) -(CVC4)-亞烷基-n(rio)-c(o)-(c〇_c4)-亞烷基-， 12) -(cvc4)-亞烷基-n(rio)-c(o)-o-(c〇-c4)-亞烷 基-， 15 13) -(C(rC4)-亞烷基-n(rio)-c(o)-n(rio)-(c〇-c4)-亞烧基-， 14) -(C(rC4)-亞烷基-N(R10)-SO2-(C0-C4)-亞烷基-， 15) -(cvc4)-亞烷基-n(rio)-so2-n(rio)-(c〇-c4)- 亞烧基-， 16) -(C〇-C4)-亞烧基-S-(C〇-C4)-亞烧基-’ 20 17) -(C(rC4)-亞烷基-S(〇HC0-C4)-亞烷基-， 18) -(C0-C4)-亞烧基-S〇2-(C〇-C4)-亞烧基-’ 19) -(C(rC4)-亞烷基-S02-N(R1〇HCVC4)-亞烷基-， 20) -(CVC4)-亞烷基-(C3-C8)-環烷基-(C(rC4)-亞烷 基-，或 -514- 200848042 5 10 15 20 21) -(C〇-C4)-亞烷基-雜環基-(CVCd-亞烷基_，其中 雜環基為一種3-至7-成員的環形殘基，含有達 1、2、3或4個挑選自氮、石泉或氧之雜原子’ 其中所述的環形殘基彼此獨立地為無取代的或 經單_、二-或三-個的R14取代；且其中烷基殘 基彼此獨立地為無取代的或經鹵素、-NH2、-0H 之取代基取代；或為-(C3-C6)-環烷基，其中環 烧基彼此獨立地為無取代的或經單·"、二或二-個的鹵素、-NH2或-OH之取代基取代； Μ 為 1) 氫原子’ 2) -((VQ)-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代 的或經單-、二-或三-個的R14取代， 3) -(CVQ)-亞烷基_N(R10)2， 4) -C(0)-0-R12， 5) -C(0)-N(R11)-R12， 6) -(C3-C8)-環烷基，其中所述的環烷基彼此獨立 地為無取代的或經單-、二-或三'個的R14取 代，或 7) -(C6-C14)-芳基，其中芳基彼此獨立地為無取代 的或經單-、二-或三-個的R14取代’ 8) 一種3-至7-成員的雜環基，含有1、2、3或4 個挑選自氮、硫或氧之雜原子，其中所述的環 形殘基彼此獨立地為無取代的或經單_、二-或 -515- 200848042 三-個的R14取代， R2、R3、R4、R5、R6及R8 彼itb獨立地為#^選自 1) 氫原子， 5 10 15 20 2) -(CrC6)-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代 的或經單-、二-或三-個的R13取代， 3) -(CVC4)-亞烷基_O-R10， 4) 鹵素， 5) -(CVC3)-氟烷基，
  2. 6) -CN，或 7) 苯基，其中苯基彼此獨立地為無取代的或經單 -、二-或三-個的R13取代，或 R3及R4、R4及R5或R5及R6 各兩者為-O-R10且與 彼等附接的原子一起形成一種5-或6-成員的環，其 為為無取代的或經單-、二-、三-或四個的R13取代， R3及R4、R4及R5或R5及R6，一起與彼等附接的原 子一起形成一種5-或6-成員的環烷基環，其為為無 取代的或經單-、二-、三-或四個的R13取代， R7為 1) 氳原子， 2) 鹵素， 3) -(CrC6)-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代 的或經單-、二-或三-個的R13取代， 4) =0， 5) -(Ci_C3)-氟烧基’ -516- 200848042 6) -(C0-C4)-亞烷基-0-R19，其中 R19 為 a) 氳原子， b) -(Ci-C#)-垸基，其中烧基彼此獨立地為無取 代的或經單-、二-或三-個的R13取代， 5 c) -(C3-C8)-環炫基，其中烧基彼此獨立地為無 取代的或經單-、二-或三-個的R13取代， d) 苯基，其中苯基彼此獨立地為無取代的或經 單-、二-或三-個的R13取代， e) -CF3，或 10 f) -CHF2， 7) -N02，
  3. 8) -CN， 9) -(C〇-C4)-亞烷基-O-CHrCCrCD-氟亞烷基 -CH2-〇-(Ci-C4)-烧基’ 15 10) _(C(rC4)_亞烷基_C(0)-R11， 11) -(CVC4)_亞烷基-C(0)-0-RU， 12) -(CVC4)-亞烷基-C(0)-0-(C〇-C4)-亞烷基 -〇_C(0)-R17，其中-(CVQ)-亞烷基彼此獨立地 為無取代的或經單-、二-或三-個的R15取代’ 20 13) -(CVC4)-亞烷基-C(0)-0-(CrC4)-亞烷基 -0-C(0)_0-R17，其中-(CrC4)-亞烷基彼此獨立 地為無取代的或經單-、二-或三-個的R15取代’ 14) -(CVQ)-亞烷基-C(0)-N(R11)-R12， 15) -(CVQ)-亞烷基-C(0)-N(R11)-R13， -517- 200848042 16) -(CVC4)_ 亞烧基[⑹_C4)_ 亞烷 基]_R13 ’其中烧基及環烷基彼此獨立地為無取 代的或經單-、二_或三_個的R13取代， n) -(Co-c^ 亞烧基 τ(0)-Ν[((：ν(：4)-亞烷基 5 -(C3_C8)_環烷基]_Ri3，其中烷基及環煊其姑卜 獨立地為無取代的或經單_、二-或三·個二R13 取代， 18) -(CVC4)_亞烷基-N(R11)-R12， 19) -(C〇-C4)_亞烷基-N(R11)-R13， ίο 20) -(C0-C4)，亞烧基-N(R10)-S〇2_R10， 21) -(C0_C4)-亞烷基-S_R10， 22) -(C〇_C4)_亞烷基_SOs-Rll，其中 s 為 i 或 2， 23) -(CVQ)-亞烷基-S0「N(R11)-R12,其中 t 為 1 或2， 15 24) -(C0-C4)-亞烷基-S0W-N(R11)-R13，其中 w 為 1 或2， 25) -(C(rC4)-亞炫基 _S〇u_(cQ_C4l· 亞烷基 _C(0)-〇R1〇，其中 u 為1 或 2， 26) -(Co-CU)-亞烷基_(C3_C8)-環烧基，其中環烷基彼 20 此獨立地為無取代的或經單—、二-或三-個的 R13取代’ 27) -(QrC4)-亞烷基-(CVCl4>芳基，其中芳基彼此 獨立地為無取代的或經單…二-或三-個的R13 取代，或 -518 - 200848042 28) -(cvc4)-亞烷基-(C3-C15)-雜環基，其中雜環基 彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個的 R13取代， 29) -(C0-C4)-亞烧基-〇-(C〇-C4)-亞烧基-(C6-Ci4)-芳 基，其中芳基彼此獨立地為無取代的或經單-、 二-或三-個的R13取代， 30) -(C〇-C4) -亞烧基- 0-(C〇-C4)_ 亞烧基- (C3-C15)-雜 環基，其中雜環基彼此獨立地為無取代的或經 單-、二-或三-個的R13取代， 10 15 20 31) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R13)-(CVC4)-亞烷基 -(C6-Ci4)_芳基’其中芳基彼此獨立地為無取代 的或經單-、二-或三-個的R13取代，或 32) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R13)-(C〇-C4)-亞烷基 -(C3-C15)-雜環基，其中雜環基彼此獨立地為無 取代的或經單-、二-或三-個的R13取代， R11及R12 彼此獨立地為相同或不同且為 1) 氫原子， 2) -(CVQ)-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代 的或經單-、二-或三-個的R13取代， 7) -0-R17， 4) _SOrR10，其中 t 為 1 或 2， 6) -(CrC3)-氟烷基， 3) -(C0-C6)-亞烷基-(C3-C8)-環烷基，其中亞烷基及 環烷基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或 •519- 200848042 三-個的R13取代， 5) -(CVQ)-亞烧基-(C6_C14)-芳基，其中亞烷基及 芳基彼此獨立地為無取代的或經單_、二-或三― 個的R13取代，或 5 8) -(CVC6)-亞烷基-(C3-C15)-雜環基，其中亞烷基 及雜環基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個的R13取代，或 R11及R12 —起與其附接的氮原子形成一種夂至8-成 員的單環性雜環，其除了氮原子可再含有一或兩個 1〇 相同或相異的選自氧、硫及氮之環雜原子；其中所 述的雜環性環彼此獨立地為無取代的或經單…二-或三-個的R13取代， R13 為鹵素、-N02、-CN、=0、-OH、-CF3、-C(〇H)_ri〇、 -C(0)_N(R10)_R20、_N(R10)_R20、_(C3_C8)_環烷基、 15 -(C2C1Q)-稀經基-、-(C2-Ci〇)_ 快组基-、-O-CF3、 -Si-(CH3)3 、 -(CVC4)-亞烷基-O-R10 、 -N(R10)-S(0)U-R10，其中 u 為 1 或 2、-SCVR10， 其中 r 為 1 或 2、-S(O)v-N(R10)-R20，其中 v 為 1 或 2、-S-R10、-C(O)-R10、-(CVC8)-烷基，-(CVC8)-20 烷氧基、苯基、苯氧基、-(crc8)-烷氧基-苯基、 -(C〇-C4)- 亞烷基 -C(0)-0-C(R15 、 R16)-0-C(0)-R17、-0-R15、-NH-C(O)-NH-R10、 -(C〇_C4)_ 亞烷基 -C(0)-0-C(R15 、 R16)-0_C(0)-0_R17、-(CrC3)-氟烷基，氫、 -520- 200848042 -NH-C(O)-O-R10、或-(C〇-C4)-亞烷基-R22， RIO及R20 彼此獨立地為氫、-(CrC4)-烷基、-(CrC4)-烷基-OH、-(CVQ)-亞烷基-0-(CrC4)_烷基或 -(CkC3)-氟烷基，R15及R16彼此獨立地為氳原子、 -(cvc6)-炫基、或一起與其附接的碳原子形成一種 -(cvc6)_環燒基，其為無取代的或經單_、二-或三一 個的R10取代， R17 為氫原子、-(CVC6)_ 烷基、烷基-OH、 _(CKC6)-亞烧基-Ο—%%)烧基、-(C〇_C6)-亞烷基 -(CVC8)-環烷基或_(crc6)-亞烷基-〇_(crC6)-亞烷 基-(CVCs)-環烧基，其中所述的環烷基環為無取代 的或經單_、二-或三-個的_0H、_〇_(Ci_c4)_烷基或 R10，且 R22為選自下面表列之一種殘基：
    及 其中Me為曱基， -521- 200848042 包括其全部的立體異構物型式及其以任意比例形成 之混合物型式，以及其生理上容許之鹽類。 2·根據申請專利範圍第1項的具式〗之化合物，其中 E為一種挑選自下述的雜環性殘基：氮雜-雙環庚烷、 5 氮雜-雙環己烷、氮雜-雙環辛烷、氮雜-螺庚烷、氮 雜螺己烧、氮雜-螺辛烧、氮雜_螺戊烧、氮雜環庚 烧（azepane)、氮呼（azepine)、氮雜環丁烧 (azetidine)、氮丙啶(aziridine)、十氳-喹啉、二氮雜_ 雙環己炫、二氮雜-雙環庚烧、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1] 10 庚烷、丨，2—二氮雜環庚烷、2,7-二氮雜-螺[4.5]癸烧、 2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧、二氮雜-螺己烧、二氮雜一 螺辛烷、二氮雜-螺戊烷、二氮雜-螺庚烷、LI二氮 雜環庚烧、1，4-二氮雜環庚烧、ι，2-二氮呼、1,3_二 氮呼、1，4-二氮呼、二氳氮呼、2,3_二氫_1Η_，噪、 15 3,4-二氫-1Η-異喹啉、4,7-二氫-511_異呤唑并[5,4-c] °比咬、6,7_二氫-4私異畤唾并[4,5-c]吼咬、二氫-噠 畊、二氫-氧氮呼（oxazepine)、6,7_二氫_4H-崎唾并 [5,4-〇]°比17疋、4,6-二氫-111-11比略并[3,4-(：]°比唾、4,6- 二氫-4Η-σΛ略并[3,4_d]嘆唾、6,7_二氫-4H-嗟嗤并 2〇 [5,4-c]°比σ疋、4,7_二氳-5H-17塞吩弁[2,3-c]^比 ο定、5,6_ 二氫-8Η-[1，2,4]三吐并[4,3-a]%b_、二噚唾、六氫_ 環戊[c]0比咯琳、六氫噠11井、六氫比略并[l，2-a]口比 口井、六氫_σ比咯并[3,4-1?]°比咯、六氫-吡咯并[ij-a]吡 畊、咪唑啉、咪唑啶、吲哚、異喹啉、異嗓唾咬、 -522- 200848042 異噻唑淋、異噚唑琳、異吟峻σ定、酮基六氫吡畊、 5 10 嗎琳、八氫-環戊[〇]吸^各、八氫卜朵、八氳-σ比洛并 [3,4-b]吡啶、八氫-吡咯并[3,4_c]吡啶、1，4-氧氮雜環 庚烷(oxazepane)、氧氮呼、氧雜-噻烷、1，2-畤畊、 1，3-4_、1，4_啐。井、噚唾咬、六氫。比1!井、六氫吼12定、 吡畊、啦唑|、吡唑Π定、噠畊、σ比哈咬、吡略g同、 吡咯啉、四氫吡啶、四氫_氮呼、四氫-異喹 啉、4,5,6,7-四氳·異噚唑并[4,5-c]吡啶、；ι，2,3,4-四氫 吡畊、1，4,6，1四氫-吡唑并[4,3_习吡啶、4,5,6,7-四氫 -1H-吡唑并[4,3_c]吡啶、四氫_噠畊、3,5,7,8-四氫_41^_ 吡啶并[4,3-d]嘧啶、4,5,6,6a-四氫-3&11_吡咯并[3,4_d] 異啐唑、I，2,3,4-四氫-喹啉、4,5,6,7_四氫·噻吩并 15 20 [2,3-c]咣啶、1，4,6,7_四氫-噻唑并[5,4_c]吡啶、 4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶、四畊、四唑、噻二 畊、1，2-噻呼、井、M“塞π井、u-喧唾、^唑 啶、噻唑啉、硫雜環丁烷、硫嗎啉、丨，3,8•三= 螺[4.5]癸燒、三氮雜_螺辛烧、三氮雜環庚烧、 三口井烧(tHazinane)及U，5_三狀，其中所述的雜产 殘基係藉由其氮原子被附接至縣碳原子且发中衣 述的殘環性殘基彼此獨立地為無取代的或經單、所 -或三-個的R7取代， — X 為挑選自氮原子或C-R8， Q 為挑選自 1) 一個共價鍵， -523 - 200848042 2) -(CVCO-亞烷基-CH(OH)_(C(rC4)-亞烷基-， 3) -(C〇_C4)-亞烧基-0-(C〇-C4)-亞烧基-’ 4) -(C〇-C4)-亞烧基-O-C(O)-N(R10)-(C(rC4)-亞烧 基-， 5) -(C〇-C4)-亞烷基-C(〇HC〇-C4)-亞烷基_， 6) -(C〇-C4)-亞烷基_C(0)-0-(CVC4)-亞烷基-， 7) -(CVC4)-亞烷基-C(O)-NR10-， 8) -(c〇-c4)-亞烷基-Ν(ιαο)-(〇ν〇4)-亞烷基-， 9) -(CVC4)_ 亞烷基-N(R10)-C(0)-(C〇-C4)_ 亞烷基-， 10 10) -(c〇-c4)_ 亞烷基-n(rio)-c(o)_o-(c〇_c4)-亞烷 基-， 11) -(cvc4)-亞烷基-N(R10)-C(0)-N(R1〇HC〇-C4)-亞烧基-， 12) -(c〇-c4)-亞烷基-n(rio)-so2_(c〇-c4)-亞烷基-， 15 13) -(C〇-C4)-亞烷基 _N(R10)-SO2-NR10-(C(rC4)-亞 烧基-， 14) -(C〇-C4)-亞烧基-S-(C〇-C4)-亞烧基-’ 15) -(C〇-C4)-亞烷基-SO2-(C0-C4)-亞烷基-， 20 16) -(CQ-C4)-亞烷基-(C3-C8)-環烷基-(CVQ)-亞烷 基-，或 17) -(C〇_C4)-亞烷基-(C3-C-15)-雜環基-(QrC4)-亞烷 基-，其中雜環基為挑選自吖啶基、氮雜苯并咪 唑基、氮雜-雙環庚烷基、氮雜-雙環己烷基、 氮雜-雙環辛烷基、8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷基、 -524- 200848042 氮雜螺癸烷基、氮雜-螺庚烷基、氮雜-螺己烷 基、氮雜-螺辛烷基、氮雜-螺戊烷基、氮呼基 (azepinyl)、雜氮環丁烧基、氮丙淀基、苯并咪 唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并硫苯 5 基、苯并4唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、 苯并四唑基、苯并異畤唑基、苯并異噻唑基、 咔唑基、4aH-咔唑基、咔波啉基、色滿基、色 烯基、噌啉基、十氫-喹啉基、二氮雜-雙環己 烷基、二氮雜-雙環庚烷基、2,5-二氮雜-雙環 ίο [2·2·1]庚烷基、1，2-二氮雜環庚烷基、二氮雜- 螺己烷基、二氮雜-螺辛烷基、二氮雜-螺戊烷 基、二氮雜-螺庚烷基、1，3-二氮雜環庚烷基、 1.4- 二氮雜環庚烷基、1，2-二氮呼基、1，3-二氮 呼基、1，4-二氮呼基、二氫氮呼基、3,4-二氫_2Η_ 15 喹啉、二氬呋喃并[2,3-b]-四氫呋喃基、2,3-二 氫-1Η-吲哚基、3,4-二氳-1Η-異喹啉基、6,7-二 氫-4Η-異啐唑并[4,5-c]吼啶基、二氫-噠畊基、 4.5- 二氫-[1，3,4]碍二唑基、二氫-氧雜氮呼基、 4.5- 二氫畤唑啉基、4,6-二氫-4H_吼咯并[3,4-d] 20 °塞嗤基、6,7-二氳-4H-嗟嗤并[5,4-c]吼咬基、4,7- 二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吼啶基、1，3-二畤烷基、 二噚唑基、二畤畊基、1,3-二氧戊烷基、1，3-二 氧戊烯基、3,3-二氧并[1，3,4]氧雜噻畊基、 6H-1，5,2-二噻畊基、呋喃基、呋咱基、六氫-噠 -525 - 200848042 口井、六氫-環戊〇]吼略琳、咪嗤咬基、咪唾π林基、 咪唑基、1Η-吲唑基、吲哚啉基、吲哚畊基、, 0木基、3Η-叫卜朵基’異苯弁σ夫σ南基、異色滿基、 異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基（苯 5 并咪唑基）、異噻唑基、異噻唑啶基、異噻唑琳 基、異哼唑基、異噚唑啉基、異崎唑啶基、2_ 異畤唑啉基、酮基六氫π比畊基、嗎啉基、萘咬 基、八氳-環戊[C]吼咯基、八氳異喹啉基、π号二 唑基、1，2,3-畤二唑基、ι，2,4-畤二唑基、1，2,5-π咢 10 一嗤基、号二σ坐基、1，2-氧雜-嗟烧基 (oxa-thiepanyl) > 1，2-氧硫雜環戊烷基 (oxathiolanyl)、1，4-氧氮雜環庚烧基、氧雜氮呼 基、1，2-口号口井基、1，3-_π井基、ι，4-α号σ井基、崎啥 啶基、噚唑啉基、啤唑基、氧雜環丁烷基 15 (oxetany1)、氧雜環辛烷基(oxocanyl)、啡蒽啶基 (phenanthridinyl)、啡蒽啉基(phenanthrolinyl)、 °非σ井基（phenazinyl)、啡嗟畊基、啡啐π塞基 (phenoxathiinyl)、啡口号畊基、酞畊基 (phthalazinyl)、六氫。比畊基、六氫吼啶基、蝶 20 σ定基、σ票呤基、σ比喃基、吼ϋ井基、σ比唾Π定基、 吡唑啉基、吡唑基、噠畊基、吡啶并啐唑基、 °比σ定并咪σ坐基、啦咬并嗟唾基、U比咬基 (pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶 基、吡咯酮基、吡咯啉基、1H-吡咯并吡啶基、 •526- 200848042 211-°比嘻基、吼嘻基、啥11坐淋基、喧琳基、411-喧琳σ井基、啥4琳基、啥克π定基、四氫咬喃基、 1，2,3,4_四氫-異喹琳基、4,5,6,7-四氫-異今α坐并 [4,5-c]吼啶基、四氫吼喃基、ι，2,3,4-四氫π比畊 基、4,5,6,7-四氫-1Η_σ比嗤并[4,3-十比唆基、四 氫-噠畊基、四氫-吡啶基、4,5,6，6a-四氫-3aH-吼咯并[3,4-d]異噚唑基、i，2,3,4-四氫·啥啉基、 4,5,6,7-四氫·噻吩并[2,3-c]吡啶基、1，4,6,7-四氫 1〇 -噻唑并[5,4-c]吼啶基、4,5,6,7-四氫_噻吩并 [3,2_C]n比咬基、四氫硫苯基、四σ井基、四峻基、 6Η-1，2,5-嗟二 σ井基、ι，2,3-嗟二峻基、1，2,4-隹 二唑基、1，2,5-噻二唑基、ι，3,4-噻二唑基、噻 蒽基(thianthrenyl)、1，2_噻畊基、ι，3-噻畊基、 15 1，4-嗟_基、1，3-嗟°坐基、售峻基、嘆嗤咬基、 噻唑啉基、噻吩基、硫雜環丁烷基、噻吩并噻 唾基、嘆吩并畤唾基、嗟吩并咪吐基、硫雜環 丁烷基、硫嗎啉基、硫苯酚基、硫苯基、硫吡 喃基、三氮雜-螺辛烷基、1，2,3-三畊基、1，2,4-2〇 三畊基、1，3,5-三畊基、l，2,3-三唑基、1，2,3-三 唆基、1，2,4-二0坐基、1，2,5-三峻基、1，3,4_三唾 基、及二苯并吡喃基，且其中所述的_(c3_c15)_ 雜環基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或 三-個的R14取代’·且其中烷基殘基彼此獨立地 為無取代的或經單、、二-或三-個的鹵素、-NH2、 -527- 200848042 -0H之取代基取代；或為-(c3-c6)-環烷基，其 中環燒基彼此獨立地為無取代的或經單_、二-或三-個的鹵素、-NH2或-OH之取代基取代； 為 1) 氫原子， 2) _(CrC6)-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代 的或經單…二-或三-個的R13取代， 3) -(QrC4)-亞烷基_c(〇)-Rll， 4) -(C〇_C4)_亞烷基-C(0)-0-Rll， 5) -(CVC4)_ 亞烷基-C(0)-0-(CrC4)-亞烷基 -0_C(0)_R17，其中-(CrC4)-亞烷基彼此獨立地 為無取代的或經單-、二·或三-個的R15取代’ 6) -(C(rC4)-亞烷基-C(0)-0-(CrC4)-亞烷基 -0-C(0)-0-R17，其中-(CrC4)_亞烷基彼此獨立 地為無取代的或經單-、二"或三-個的Ri 5取代’ 7) -(CVC4)-亞烷基-C(0)_N(R11)_R13， 8) -(QrC4)-亞烷基-N(R11)-R13， 9) -(C〇-C4)-亞烧基-N(R10)-S〇2_R10 ’ ⑼-(Co-CU)-亞炫基-SOs-Rll ’其中s為1或2， U) -(QrC4)-亞烷基-SOt-N(Rll)-R12’ 其中 t 為 1 或2， 12) -(C(rC4)-亞烷基-S0W-N(R11)-R13，其中 w為 1 或2， 13) 亞烧基-R22 ’ -528- 200848042 14) -(C〇-C4)-亞烷基-(C3-C8)-環烷基，其中環烷基彼 此獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個的 R13取代， 5 10 15 20 15) -(C〇-C4)-亞烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基為挑 選自苯基、萘基、聯苯基、茚滿基、蒽基及苐 基且芳基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個的R13取代，或 16) -(C〇-C4)-亞烷基-(C3-C15)-雜環基，其中 -(C3-C15)-雜環基被定義如前，且彼此獨立地為 無取代的或經單-、二-或三-個的R13取代， R1為氫原子、烷基，其中烷基為無取代的或 經1至3個的R13取代、-(CVC3)-亞烷基 -C(O)-NH-R10 或-(CVC3)-亞烷基-C(O)-O-R10， Z 為 1) -(C(rC8)-亞烷基-， 2) -(C2-C1G)-烯烴基-， 3) -(C2-C1G)-炔烴基-， 4) -(QrC4)-亞烷基-0_(CVC4)-亞烷基-， 5) -(CVC4)-亞烷基-0-C(0)-N(R1〇HC〇-C4)-亞烷 基-， 6) -(CVC4)-亞烷基-C(〇HC(rC4)-亞烷基-， 7) -(QrC4)-亞烷基-N(R10)-C(〇HC(rC4)-亞烷基-， 8) -(CVC4)-亞烧基-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-亞烧 基-， -529- 200848042 9) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-C(0)-N(R10)-(C〇-C4)-亞烧基-， 10) -(C0_C4)-亞烷基-N(R10)-(C〇-C4)_亞烷基-， 11) -(C〇-C4)-亞烧基-S-(C〇-C4)-亞烧基-’ 12) -(C0-C4)-亞烷基-S(O)-(C0_C4)-亞烷基-， 13) -(C0-C4)-亞烧基-S〇2_(C〇-C4)-亞烧基-’或 14) -(C0-C4)·亞烧基-(C3-C8)-壞烧基-(C0-C4)-亞烧 基-， 10 15 20 A 為一種共價鍵、-(C3-C8)-亞烷基、-(C3-C8)-環亞烷基 或-(c3-c15)-雜環基，其中-(c3-c15)-雜環基被定義如 前， B 為 1) 一個共價鍵， 2) -(C2-C1Q)-細煙基-’ 3) -(C2-C1G)-炔烴基-， 4) -(C0-C4)-亞烷基-CH(OHHC〇-C4)_亞烷基-， 5) -(C0-C4)-亞烧基-〇-(C〇-C4)-亞烧基-’ 6) -(C〇-C4)-亞烷基-O-C(O)-N(R10)-(C(rC4)-亞烷 基-， 7) -(CVC4)-亞烷基-C(〇HCQ-C4)_亞烷基-， 8) -(CVQ)-亞烷基-C(0)-0-(CG-C4)-亞烷基-， 9) -(C〇_C4)-亞烷基-C(O)-N(R10)_， 10) _(C(rC4)-亞烷基-N(Rl〇HCVC4)-亞烷基-， 11) _(C(rC4)-亞烷基-N(R10)-C(〇HC〇-C4)-亞烷基-， -530- 200848042 12) -(C〇-C4)-亞烷基 _N(R10)-C(O)_O-(CVC4)-亞烷 基-， 13) -(CVQ)-亞烷基-n(rio)-c(o)-n(rio)-(cvc4)- 亞烧基-， 14) -(c〇-c4)-亞烷基-n(rio)-so2-(c〇-c4)_亞烷基-， 15) -(cvc4)-亞烷基-N(R10)-S02-N(R10)-(C(rC4)-亞烷基-， 16) -(C〇-C4)-亞烷基-S-(C0-C4)-亞烷基-， 17) -(C0-C4)-亞烷基-S(0)-(CVC4)-亞烷基-， 10 15 20 18) -(C0-C4)-亞烷基-S02-(CVC4)-亞烷基-， 19) -(C〇-C4)-亞烷基-S02-N(R1〇HC〇-C4)-亞烷基-， 20) -(C〇-C4)-亞烷基-(C3-C8)-環烷基-(C〇-C4)-亞烷 基_，或 21) -(C〇-C4)-亞烧基- (C3-C15)-雜壞基- (C〇-C4)-亞烧 基-其中-(c3-c15)-雜環基被定義如前，其中所述 的雜環基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個的R14取代，且其中烷基殘基彼此獨立 地為無取代的或經單-、二-或三-個的鹵素、 -NH2、-OH之取代基取代；或-(C3-C6)-環烷基， 其中環烷基彼此獨立地為無取代的或經iS素、 -NH2或-OH之取代基取代； R14 為鹵素、-OH、=0、-(CrC8)-烷基、-(CrC4)-烷氧基、 N02、_CN、-NH2、-S-R18、-(CrC4)-亞烷基 -C(0)-0H、-C(0)-0-(CrC4)-烷基、-(CrC4)-亞烷基 -531 - 200848042 -c(o)-nh2、-(c〇_c8)-亞烷基-so2-(crc4)-烷基、 -(Co-Cs)-亞烷基-S02-(CrC3)-氟烷基、-(C(rC8)-亞烷 基-S〇2-N(R18)-R21 、 -(CrC4)-亞烷基 -C(0)-NH-(CrC8)-烷基、_(CrC4)_ 亞烷基 -C(0)_N-[(CrC8)_ 烷基]2、-N(R18)_C(0)-NH-(CrC8)-烷基、-NCRIShCCOyNH-IXCVCs)-烷基]2、_(C2-C10)-烯烴基、或-(C2_Cl〇)_炔烴基、其中R18及R21彼此 獨立地為氫原子、-(CrC3)-氟烷基或-(Cl_C6)_烷基， v 為-(c3_c15)·雜環基4_N(R1)_(C3_Cl5)_雜環基，其中 雜環基被定義如前，且彼此獨立地為無取 代的或經單_、二_或三_個的R14取代， G 為 1) 一個共價鍵， 2) •(CcrCi亞烷基_CH(〇H)-(C0-C4)-亞烷基-， 3) (C〇 C4)-亞烧基-〇-(c〇-C4)-亞烧基-’ 4) -(Co-q)-亞烷基 _0_c(0)_n(ri〇)_(CVC4)_ 亞垸 基_， ^ 5) 亞烷基-C(〇hC()_C4)_亞烷基-， 6) _(C〇_C4)_亞烷基_C(0)_0_(C()_C4)_亞烷基_， 7) _(C(rC4>亞烷基-C(o)_n(R10)-， 8) _(C(rC4)_亞烷基-N(R10)_(C()_C士亞烷基-， 9) _(C(tC士亞烷*_N(R10)_c(O)_(C(rc 士亞烷基一， 1〇) ·((：0<4)、亞烷基-N(R10)_C(O)-O_(C(rC4)-亞垸 基-， ^ -532- 200848042 11) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-C(0)-N(R10)-(C(rC4)-亞烧基-， 12) -(c0-c4)-亞烷基-n(rio)-so2-(c0-c4)-亞烷基-， 5 10 15 20 13) -(CcrC4)_ 亞烷基-N(R10)-S02-N(R1〇HC〇-C4)-亞烷基-， 14) -(C〇-C4)-亞烧基-S-(C〇-C4)-亞烧基-’ 15) -(c〇-c4)-亞烷基-soDHcvao-亞烷基-， 16) -(cvc4)-亞烷基-SO2-(C0-C4)-亞烷基-， 17) -(C〇-C4)-亞烷基-S02-N(R1〇HC〇-C4)_ 亞烷基 -，或 18) -(C0-C4)-亞烷基-(C3-C8)-環烷基-(C〇-C4)-亞烷 基-，且其中烷基彼此獨立地為無取代的或經單 -、二-或三-個的鹵素、-NH2、-OH之取代基取 代；或-(c3-c6)-環烷基，其中環烷基彼此獨立 地為無取代的或經單-、二-或三-個的鹵素、-nh2 或-OH之取代基取代； Μ 為 1) 氫原子， 2) -(Ci-Cg)-烧基’其中烧基彼此獨立地為無取代 的或經單-、二-或三-個的R14取代， 3) -C(0)-N(R11)-R12， 4) -C(0)-0-R12， 5) -(CrC8)-亞烷基-N(R10)2， 6) -(C6-C14)-芳基，其中芳基被定義如前且彼此獨 - 533 - 200848042 立地為無取代的或經單-、二-或三-個的R14取 代， 7) -(C3-C8)-環烷基，其中所述的環烷基彼此獨立 地為無取代的或經單-、二-或三-個的R14取 5 代，或 8) 一種含有1、2、3或4個挑選自氮、硫或氧之 雜原子的3-至7-成員的雜環基，挑選自：氮呼 (azepine)、氮雜環丁烧（azetidine)、氮丙咬 (aziridine)、乙二亞胺(azirine)、1，4 二氮雜環庚 1〇 烧、1，2-二氮呼、1，3-二氮呼、1,4-二氮呼、二 氮丙唆、二乙二亞胺(diazirine)、二氫味唾酮、 二口号峻、二噚畊、二哼茂、1，3-二氧戊烯、1，3-二氧戊烧、吱喃、咪唑、咪嗤琳、咪唾唆、咪 α坐咬酮、異嗟ϋ坐、異σ塞唾ϋ定、異嗟0坐琳、異吟 15 嗤、異今嗤琳、異4峻。定、嗎琳、1，2-氧雜-嗟 烧（oxa_thiepane)、1,2-氧硫雜環戊烧 (oxathiolane)、1，4-氧氮雜環庚炫、1，2-嘮畊、 1,3-口号 口井、1,4-口咢口井、口咢唾酮（oxazolone)、口咢 口坐、 [1，3,4]畤噻啡烷3,3-二氧化物、氧氮丙啶 20 (oxaziridine)、σ等嗤咬酮、氧雜環丁烧、環氧乙 烧、六氫°比0井、六氫σ比咬、σ比喃、吼_、σ比峻、 吼唾淋、吼嗤咬、嚏_、σ比唆、。比唆酮、哺咬、 口密咬-2,4-二酮、°比咯、σ比洛咬、σ比咯酮、σ比略 。林、四氳吱喃、四氫π比喃、四氳π比咬、四η井、 -534- 200848042 四唑、喧二畊、α塞二唑、1，2-嗟畊、1，3_嗟畊、 嗟吩基、硫雜環丁烧、硫嗎琳、硫嗎淋1，1 -二氧化物、硫吡喃、1，2,3-三畊、1，2,4-三畊、 1，3,5-三畊、1，2,3-三唑及1，2,4-三唑，其中所述 的環形殘基彼此獨立地為無取代的或經單-、二 -或三-個的R14取代， R2、R3、R4、R5、R6及R8 彼it匕獨立地才兆選自 1) 氫原子， 10 15 20 2) -(Ci_C6)-炫基，其中烧基彼此獨立地為無取代 的或經單-、二-或三-個的R13取代， 3) -(Cq-CJ-亞烧基_O_R10 ’ 4) 鹵素， 5) -(CVC3)-氟烷基，
  4. 6) -CN 或 7) 苯基，其中苯基彼此獨立地為無取代的或經單 -、二-或三-個的R13取代，或 R3及R4、R4及R5或R5及R6 各兩者為-O-R10且一 起與其附接的原子形成一種1，3-二噚茂環或2,3-二 氫-Π，4]二啐畊環，其為無取代的或經單-、二-、三-或四個的R13取代， R3及R4、R4及R5或R5及R6 —起與其附接的原子 形成一種環戊基或環己基，其為無取代的或經單-、 二-、三-或四個的R13取代， -535 - 200848042 R7為 1) 氫原子， 2) 鹵素， 3) -(Ci_C6)-烧基’其中烧基彼此獨立地為無取代 的或經單-、二-或三-個的R13取代， 4) =0， 5) -(CrC3)-氟烷基， 6) -(C0-C4)-亞烷基-0-R19，其中 R19 為 a) 氫原子， 10 15 20 b) -(CVCO-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取 代的或經單-、二-或三-個的R13取代， C) -(C3-C8)-壞烧基’其中烧基彼此獨立地為無 取代的或經單-、二-或三-個的R13取代， d) 苯基，其中苯基彼此獨立地為無取代的或經 單-、二-或三-個的R13取代， e) -CF3，或 f) -CHF2， 7) -N02，
  5. 8) -CN， 9) -(CVC4)·亞烷基-O-CHHCVCO-氟亞烷基 -CHrCKCVQ)-烷基， 10) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)-R11， 11) -(C〇-C4)_亞烷基-C(0)_0_R11， 12) -(C0-C4)-亞烷基-0(0)-0-((^-04)-亞烷基 - 536 - 200848042 -0_C(0)-R17，其中-(CVCO-亞烷基彼此獨立地 為無取代的或經單-、二"或三-個的Ri 5取代， 13) -(C〇_C4)-亞烷基-C(0)-0-(CVC4)-亞烷基 -0-C(0)-0-R17，其中-(Ci-C4)-亞烷基彼此獨立 地為無取代的或經單_、二-或三-個的Ri5取代’ H) -(C(rC4)-亞烷基-C(0)-N(R11)-R12， 15) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)_N(R11)-R13， 16) -(C(rC4)-亞烧基-C(0)_N[(C〇-C4)-亞炫^ 基]-R13，其中烷基及環烷基彼此獨立地為無取 代的或經單-、二-或三-個的Ri3取代’ n) -(cvc4)-亞烷基-c(o)-n[(cvc4)-亞炫基 彳c3-c8)-環烷基]-R13，其中烷基及環炫基彼此 獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個的 取代， 18) -(CcrC4)-亞烧基-N(R11)-R12 ’ 19) -(C0-C4)-亞烧基-N(R11)-R13 ’ 2〇) -(C0-C4)-亞烧基^(RlOySC^-RlO ’ 21) -(C0-C4)-亞烧基-S-R10 ’ 22) _(C(rC4)_亞烷基-SOs-Rn，其中 s 為 1 或 2 ’ 23) -(C〇-C4)-亞烷基-SOt-N(Rll)-R12,其中 t 為 1 或2， 24) -(C〇-C4)-亞烷基-S0W-N(R11)-R13，其中 w為 1 或2， 25) -(C0-C4)-亞烧基-S〇u_(C〇-C4)-亞炫基 -537- 200848042 -C(O)-O-R10，其中 u 為 1 或 2， 26) -(C〇-C4)_亞烧基-(C3_C8)-環烧基，其中環烧基彼 此獨立地為無取代的或經單-、二_或三_個的 R13取代， 27) -(CVC4)-亞烧基-(C^-Ci4)-芳基，其中芳基為挑 選自苯基、萘基、聯苯基、茚滿基、蒽基或第 基’且其中方基彼此獨立地為無取代的或經單 -、二-或三-個的R13取代，或 10 28) -(C〇-C4)-亞烧基-(CyCi5)-雜環基，其中 -(CrC!5)-雜環基被定義如前且彼此獨立地為無 取代的或經單-、二-或三-個的R13取代， 29) -(C0-C4)-亞烧基-〇-(C〇-C4)-亞烧基-(C6-C14)-芳 基’其中芳基彼此獨立地為無取代的或經單_、 二-或三-個的R13取代， 15 30) -(C(rC4)-亞烧基-0_(C(rC4)_亞烧基_(〇ν(：ΐ5)_雜 玉衣基其中-(C3-Ci5)-雜壤基彼此獨立地為無取 代的或經單-、二-或三-個的取代， 31) -(C(rC4)_ 亞烧基 _N(R13)_(C()_C4)_ 亞烷基 -(C6-CH)-芳基，其中芳基彼此獨立地為無取代 的或經單-、二-或三_個的r13取代，或 32) -(C〇-C4)_ 亞烷基 _N(R13)_(C(rC4)_ 亞烷基 -(cvc^5)-雜環基，其中兴C3_Ci5)-雜環基彼此獨 立地為無取代的或經單-、二-或三-個的R13取 代， - 538 - 20 200848042 R11及R12彼此獨立地為相 1) 氫原子， ％ 2) 基’其中絲彼此獨 3) 5 10 15 20 的或經單-、二-或三-個的R13取代也為無㈣ -(c〇-c6)-亞燒基_(C3_c8)_環烧基，其巾 裱烷基彼此獨立地為無取代的或經單…二 三·個的R13取代， —一 4) -SOt-R10，其中 t 為！或 2， 5) -(C〇-C6)-亞烧基_(C6-C14)-芳基，其中芳基被定 義如前，且亞燒基及芳基彼此獨立地為無取代 的或經單-、二_或三-個的R13取代， 6) -(Ci-Cs)-氟烧基’ 7) -0-R17，或 8) -(C(rC6)-亞烧基-(C^Ci5)-雜環基’其中 -(CyC^5)-雜環基被定義如前且亞烷基及雜環基 彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三·'個的 R13取代，或 R11及R12 —起與其附接的鼠原子形成種至8_ 成員的單環性雜環，其為挑選自氮雜-雙環庚烷、 氮雜-雙環己烷、氮雜-嫘庚烷、氮雜"'螺己烷、氮 雜-螺辛烧、氮雜"螺戊炫、氮雜環庚炫、氮呼、 氮雜環丁烷、二氮雜-雙環庚烷、二氮雜-雙環己 烷、二氮雜-螺庚烷、二氮雜-螺己烷、二氮雜、螺 戊烷、二氮雜-螺辛烷、丨，2-二氮雜％庚烷、丨，夂 -539- 200848042 二氮雜環庚烷、i，4-二氮雜環庚烷、 知 1，3-二氮呼、二氮呼、二氫氮呼、’二—乳呼二 :、二氳則、二十坐、六氫★井、：：鼠 咪唑啶、異噻唑啶、異噻唑啉、異呤唑啉里 ;坐二:基二氳，嗎琳、M_氧氮雜環庚燒' H虱雜_口奏烷、氧氮呼、1，2-口号口井 。 1/1 i3 口亏 口井、 10 I，井、六氮吼〇井、六氮吼唆、。比〇井、。比唾琳、 ，唑啶、噠畊、吡咯啶、吡咯酮、吡咯啉、四 =呼、1,2,3,4-四氫吡畊、四氫吡啶、四啡、四 =二畊、1，2-噻畊、1，3-噻畊、1,4·噻畊、u_噻唑、 ，唑啶、噻唑啉、硫雜環丁烷、硫嗎啉、三&氮雜 裒庚燒、1，2,4-二σ井燒及i，3,5-三d井燒；其中所述 的雜環性環彼此獨立地為無取代的或經單_、二_ 或三-個的R13取代， 15 R13 為齒素、-N〇2、_CN、=0、0H、_Cf3、_c(〇) 〇 ri〇、 -C(〇)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、-(C3_C士環烧基、 "(C2-C10)-烯烴基-、-(C2-C10)-炔烴基-、_〇_cp3、 -Si-(CH3)3 、-(C0-C4)-亞烧基 、 20 -N(R10)-S(O)u-R10，其中 u 為 1 或 2、-SCVR10， 其中 r 為 1 或 2、-S(0)V_N(R10)-R20，其中 v 為 1 或 2、-S-R10、-C(O)-R10、-(CrC8)-烷基、-(CVC8)- 烷氧基、苯基、苯氧基、-(CrC8)-烷氧基-苯基、 -(c0-c4)-亞烷基-C(0)_0-C(R15 、 R16)-0-C(0)-R17、-0-R15、-NH-C(O)-NH-R10、 -540- 200848042 -(C0-C4)-亞烷基-C(0)-0-C(R15 、 R16)-0-C(〇V〇R17 、 -(CrC3)-氟烷基、 -NH-C(0)_0-R1〇 或_(c〇_c4)-亞烷基-R22， RIO及R20彼此獨立地為氫、-(CrC4)-烷基、_(CrC4)- 5 烧基_0H、_(ccrC4)-亞烷基-CKCrC4)-烷基或 -(Ci-C3)-氟烧基， R15及R16彼此獨立地為氫原子、_(Ci_c6)_烧基，或 一起與其附接的碳原子形成一種_(C3_c6)-環炫基， 其為無取代的或經一-、二-或三個的R1〇取代， ίο R17 為氳原子、_(CrC6)-烷基、_(crC6)_ 烷基-OH、 -(CrC6)_亞烧基-CKCVCd-烧基，_(cvc6)-亞烷基 -(C3-C8；M裒烧基或-(qd亞烧基亞烷 基-(CrC8)-環烷基，其中所述的環烷基環為無取代 的或經一_、二-或三個的_0H、_0_(Ci_c4)_烷基或 15 R10之取代基取代，且 R22為下面表所列之一種殘基：
    -541- 200848042 ’其中Me為曱基， 包括其全部的立體異構物型式及其以任意比例形成 之混合物型式，以及其生理上容許之鹽類。 3·根據申請專利範圍第1或2項的具式I之化合物，其中 E 為挑選自下述之一種雜環性殘基··氮雜-雙環庚烷、 氮雜-雙環己烷、氮雜-雙環辛烷、氮雜_螺庚烷、氮 雜-螺己烧、氮雜-螺辛烷、氮雜_螺戊烷、氮雜環庚 烧氮呼、氮雜壞丁烧、氮丙咬、十氫-啥琳、二氮 雜-雙環己烷、二氮雜-雙環庚烷、2,5-二氮雜_雙環 [2·2·1]庚燒、1,2-二氮雜環庚烧、2,7_二氮雜-螺[4.5] 癸燒、2,8-二氮雜-螺[4·5]癸烷、二氮雜-螺己烷、二 氮雜-螺辛烧、二氮雜_螺戊烷、二氮雜_螺庚烷、13 — 二氮雜環庚烷、1，4-二氮雜環庚烷、L2-二氮呼、13-—氮呼、1，4-二氮呼、二氫氮呼、2,3_二氫_1H^g哚、 3,4-二氫-1H-異喹啉、4,7-二氫-5H-異噚唑并[5,4-c] 比σ疋、6,7-_氫-4H-異崎唾并[4,5-c]吼口定、二氳-噠 啡、二氫_氧氮呼、6,7-二氫-4H-噚唑并[5,4-c]吼啶、 4’6-一氫-iH-u比洛并ρχϋ比唾、4,6-二氫比咯 并[3,4 d]卷唾、6,7-一 氣-4H-嗟峻并[5,4-c]Ab咬、4,7_ 二氯_5Η_σ塞吩并[2,3_c]吡啶、5,6-二氫-8H-[1，2,4]三 唾并[4,3♦比，井、二令坐、六氫環戊⑷吼咯淋、六 氫-噠畊、六氫比咯并[l，2_a]u比畊、六氫_σ比咯并 [3,4 b]比略、六氫_π比嘻并以，2_&]0比。井、口米唾琳、口米 丄疋、吲°木、異喧琳、異嗟σ坐咬、異嗟唾琳、異畤 •542· .200848042 二政異’ΐ啶、酮基六氫吡畊、嗎啉、八氫-環戊 :t 口、八氫·巧哚、八氫。比咯并[3,4钟比咬、八 Γ二洛并f4_cM咬、1Α氧氮雜環庚烧、氧氮呼、 二氧嘁“泰烧、1，2今井、^啊、Μ·.井、噚唑 啶、六氫吼，井、六氫吼唆、吡_、吡唑琳、吡唑咬、 ，口井"比嘻唆、鱗酮、口比洛琳、四氮口比唆、四氮_ 氮呼、1，2,3,4_四氫_異喹琳、4,5,6,7_四氫異号唑并 [4,5_小比咬、i，2,3,4-四氫°比°井、1，4,6,7-四氳-吼唑并 [4,3_c]吡啶、4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3_c]吡啶、 四氫-噠畊、3,5,7,8_四氫-4H-吡啶并{4,3-d]嘧啶、 4,5,6，6a-四氫-3aH_吼洛并[3,4-d]異畤唑、1，2,3,4_ 四氫-喹啉、4,5,6,7-四氳-噻吩并[2,3-c]吡啶、1，4,6,7-四氫-噻唑并[5,4_c]吼啶、4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-C] 15 20 X Q σ比口定、四畊、四唑、嗟二畊、12-嗟畊、丨，3_嗟畊、 1，4-嗓啡、1，3·嗟吐、嗟嗤咬、嗟唾淋、硫雜環丁烧、 硫嗎啉、1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷、三氮雜-螺辛烷、 三氮雜環庚烷、1，2,4-三啡烷及1，3,5-三畊烷，其中 所述的雜環殘基係藉由其氮原子接至羰基碳原子且 其中所述的雜极殘基彼此獨立地為無取代的或經單 …二-或三-個的R7取代， 為一種氮原子， 為 1) 一個共價鍵， 2) _(C(rC4)-亞烷基-CH(OHHC(tC4)-亞烷基-， -543- 200848042 3) -(cvc4)-亞烷基-0-(C〇-C4)-亞烷基-， 4) -(CVC4)-亞烷基-C(〇HC〇-C4)-亞烷基-， 5) _(C(rC4)-亞烷基-C(0)-0-(C〇-C4)-亞烷基-， 6) -(C〇-C4)-亞烷基-C(O)-N(R10)-， 7) -(C〇-C4)-亞烷基-N(Rl〇HC0-C4)-亞烷基_， 8) _(cvc4)_ 亞烷基 _N(R10)-C(〇HC〇-C4)-亞烷基-， 9) -(c〇-c4)-亞烧基-n(rio)-c(o)-o-(c0-c4)-亞烧 基-， 10 10) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-C(0)-N(R1〇HC〇-C4)-亞烷基-， 11) -(c0-c4)-亞烷基-s-(c0-c4)-亞烷基-， 12) -(C〇-C4)-亞烷基-SO2-(C0-C4)-亞烷基-， 13) -(cvc4)-亞烷基-(C3-C6)-環烷基-(C0-C4)-亞烷 基-，或 15 20 14) -(C(rC4)-亞烷基-(C3-C15)-雜環基-(C〇_C4)-亞烷 基-，其中-(c3-c15)-雜環基為挑選自吖啶基、氮 雜苯并咪唑基、氮雜-雙環庚烷基、氮雜-雙環 己烷基、氮雜-雙環辛烷基、8-氮雜-雙環[3.2.1] 辛烷基、氮雜螺癸烷基、氮雜-螺庚烷基、氮雜 -螺己烷基、氮雜-螺辛烷基、氮雜-螺戊烷基、 氮呼基、雜氮環丁烷基、氮丙啶基、苯并咪唑 基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并硫苯基、 苯并噚唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并 四嗤基、苯并異崎峻基、苯并異售嗤基、味嗤 -544- 200848042 基、4aH-a卡唾基、吟波琳基、色滿基、色稀基、 噌啉基、十氳-喹啉基、二氮雜-雙環己烷基、 二氮雜-雙環庚烷基、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚 烷基、1，2-二氮雜環庚烷基、二氮雜-螺己烷基、 5 二氮雜-螺辛烷基、二氮雜-螺戊烷基、二氮雜- 螺庚烷基、1，3-二氮雜環庚烷基、1，4-二氮雜環 庚烧基、1，2-二氮呼基、1,3-二氮呼基、1，4-二 氮呼基、二氫氮呼基、3,4-二氫-2H-喹啉、二氫 呋喃并[2,3-b]-四氫呋喃基、2,3-二氫-1H-吲哚 1〇 基、3,4_二氫_1H_異喹啉基、6,7-二氫-4H-異口等 唾并[4,5-c]^唆基、二氫-達味基、4,5-二氫 -[1,3,4]噚二唑基、二氫-氧雜氮呼基、4,5-二氫 口号唑啉基、4,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑基、 6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶基、4,7-二氫 15 -5H-噻吩并[2,3-c]吡啶基、1，3-二噚烷基、二口号 唑基、二畤畊基、1,3-二氧戊烷基、1，3-二氧戊 烯基、3,3-二氧并[1，3,4]嘮噻畊基、6H-1，5,2-二 σ塞畊基、吱喃基、吱咱基、六氫-σ達啡、六氫-環戊[c]4b咯淋、咪嗤咬基、咪嗤琳基、咪嗤基、 20 ΙΗ-叫卜坐基、叫卜朵琳基、叫卜朵u井基、。弓卜朵基、3H- 吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、 異吲哚基、異吲哚基、異喹啉基（苯并咪唑基）、 異嗟嗤基、異嗟唾咬基、異嗟吐σ林基、異σ号嗤 基、異畤唑啉基、異哼唑啶基、2-異呤唑啉基、 -545 - 200848042 酮基六氫吼畊基、嗎啉基、萘啶基、八氫-環戊 [(：]°比咯基、八氫異啥琳基、4二唾基、1，2,3-口号 二唑基、1，2,4-畤二唑基、1，2,5-噚二唑基、 1，3,4-畤二唑基、1，2-氧硫雜戊烷基、1，2-氧硫雜 5 戊烷基、1，4-氧氮雜環庚烷基、氧雜氮呼基、 噚唑啉基、呤唑基、氧雜環丁烷基、氧雜環辛 烧基、啡蒽σ定基、。非蒽琳基、啡σ井基、啡°塞ϋ井 基、啡畤嘆基、0非噚。井基、酜η井基、六氫Π比口井 10 基、六氫11比咬基、蝶咬基、嘌吟基、吼喃基、 °比口井基、σΛϋ坐σ定基、σ比嗤琳基、σΛσ坐基、σ達口井 基、σ比咬并σ坐基、°比σ定并味唾基、°比咬并嗟 嗤基、吼σ定基、σ比咬基、鳴咬基、σ比洛咬基、 吼嘻酮基、17比洛琳基、ΙΗ-吼咯并吼唆基、2Η-15 吼略基、吼咯基、啥嗤琳基、啥琳基、4Η-啥琳 畊基、喹畤啉基、喹克啶基、四氫呋喃基、1，2,3,4-四氫·異喹啉基、4,5,6,7-四氫-異畤唑并[4,5-c] 口比咬基、四氫°比喃基、1，2,3,4_四氫吼畊基、 4.5.6.7- 四氫-ΙΗ-吼嗤并[4,3-〇]°比咬基、四氫-°連 2〇 口井基、四氫比淀基、4,5,6，6a_四氳-3aH-吼咯 并[3,4-d]異畤唑基、1，2,3,4·四氫-喹啉基、 4.5.6.7- 四氫-嗟吩并 |；2,3-(ί]ϋΛσ定基、1，4,6,7-四氫 -口塞ϋ坐并[5,4-c]。比σ定基、4,5,6,7-四氫-嗟吩并 [3,2_(：]吼咬基、四氫硫苯基、四_基、四唾基、 -546- 200848042 10 15 611-1,2,5-17塞二 11 井基、1，2,3-σ塞二 ϋ坐基、1，2,4-口塞 二嗤基、1，2,5-嘆二嗤基、1，3,4_嗟二唾基、嗟 蒽基、1，2-嗟u井基、1，3-嗟η井基、1，4-嗟。井基、 1,3-嗟嗤基、嗟唾基、嗟嗤咬基、養唾。林基、嗟 吩基、硫雜環丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并 噚唑基、噻吩并咪唑基、雜硫環丁烷基 (thietanyl)、硫嗎淋基、硫苯盼基、硫苯基、硫 °比喃基、三氮雜-螺辛烷基、1，2,3-三啡基、1，2,4-三口井基、1，3,5-三畊基、1，2,3-三唑基、1，2,3-三 唑基、1，2,4-三唑基、1，2,5-三唑基、1，3,4-三唑 基、及二苯并吼喃基，且其中-(C3-C15)-雜環基 彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個的 R14取代；且其中烷基殘基彼此獨立地為無取 代的或經單-、二-或三-個的鹵素、_NH2、-OH 之取代基取代；或-(C3-C6)-環烷基，其中環烷 基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個 的鹵素、-NH2 或-OH之基取代； 為 1) 氫原子， 20 2) -(CVC6)-烧基，其中烧基彼此獨立地為無取代 的或經單-、二-或三-個的R13取代， 3) -(CVC4)_ 亞烷基-C(0)-R11， 4) -(C〇_C4)-亞烧基-C(0)-0-Rl 1 ’ 5) -(CVC4)-亞烷基-qCO-CKCVCO·亞烷基 -547- 200848042 -0-C(0)-R17，其中_(Ci_C4)_亞烷基彼此獨立地 為無取代的或經單-、二-或三-個的R15取代’ 5 10 15 20 6) -(CQ-C4)-亞烧基 ^(0)-0-((^-〇4)-亞炫基 -0_C(0)-0-R17，其中-(CrC4)-亞烷基彼此獨立 地為無取代的或經單-、二"或三-個的R15取代’ 7) _(C〇-C4)_亞烷基_C(0)-N(R11)-R13， 8) -(CVC4)-亞烷基_N(R11)-R13， 9) -(C〇-C4)-亞烷基_N(R10)_S02-R10， i〇) _(C〇-C4)-亞烷基-SOs-Rll，其中 s 為 1 或 2， 11) _(C0_C4)_亞烷基-SOt_N(Rll)-R12,其中 t 為 1 或2， 12) 亞烷基-S0W-N(R11)-R13，其中 w為 1 或2， 13) _(C〇_C4)-亞烷基_R22， 14) -(CVQ)-亞烷基-(C3-C6)-環烷基，其中環烷基彼 此獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個的 R13取代， 15) -(CVC4)-亞烷基_(cvCl4)_芳基，其中芳基為挑 選自笨基或茚滿基，且芳基彼此獨立地為無取 代的或經單-、二—或三-個的R13取代，或 16) -(Co-C4)·亞烷基-(c3-C15)-雜環基，其中雜環基 被定義如前且彼此獨立地為無取代的或經單 -、二-或三·個的R13取代， R1為氳原子、_(CrC4)-烷基，其中烷基為無取代的或 -548- 200848042 經1至3個的R13取代；-(CrC3)-亞烷基 -C(O)_NH-R10 或-(CrC3)-亞烷基-C(O)-O-R10， Z 為 1) -(Co-Cg)-亞烧基-’ 2) -(C2-C1G)-烯烴基-， 3) -(C2-C1G)-炔烴基-， 4) -(C〇-C4)-亞烧基-〇-(C〇_C4)-亞烧基-’ 5) -(C〇-C4)-亞烷基-O-C(O)-N(R10)-(C〇-C4)-亞烷 基-， 10 15 20 6) _(C〇_C4)-亞烷基-C(〇HC〇_C4)_亞烷基-， 7) -(c0-c4)-亞烷基-n(rio)-c(o)-(c〇-c4)_ 亞烷基-， 8) -(c〇-c4)-亞燒基-n(rio)-c(o)-o-(c〇-c4)-亞烧 基-， 9) -(c0-c4)-亞烷基-n(rio)-c(o)-n(rio)-(c〇-c4)- 亞烧基-’ 10) -(C()-C4)-亞烷基-n(rio)-(cvc4)-亞烷基-， 11) -(C〇-C4)-亞烧基-S-(C〇-C4)-亞烧基-’ 12) -(C〇-C4)-亞烷基-s(0)-(cvc4)-亞烷基-， 13) -(C0-C4)_亞烷基-SO2_(C0-C4)-亞烷基-，或 14) -(C〇-C4)-亞烷基-(C3-C8)-環烷基-(C0-C4)_ 亞烷 基-， A 為挑選自一種共價鍵、-(C3-C8)_亞烷基、-(C3-C8)-環亞烷基或-(c3-c15)-雜環基，其中-(c3-c15)-雜環基 被定義如前， -549- 200848042 B 為 1) 一個共價鍵， 2) -(C2-C1Q)-烯烴基-， 3) -(C2-C1G)-炔烴基-， 5 10 15 20 4) -(CVC4)-亞烷基-CH(OH)-(C〇-C4)-亞烷基-， 5) -(C0-C4)-亞烷基-O-(C0-C4)-亞烷基-， 6) -(C〇-C4)-亞烷基-0-C(0)-N(R1〇HC〇-C4)-亞烷 基-， 7) -(C()-C4)-亞烷基-C(0)-(C〇-C4)-亞烷基-， 8) -(CVC4)-亞烷基-C(0)-0-(C〇-C4)-亞烷基-， 9) -(C〇_C4)-亞烷基-C(O)-N(R10)-， 10) -(C〇-C4)-亞烷基-NCRlOXCo-CO-亞烷基-， 11) -(c〇-c4)-亞烷基-n(rio)-c(o)_(c0-c4)-亞烷基-， 12) -(c〇-c4)-亞烷基-n(rio)-c(o)-o-(c〇-c4)_ 亞烷 基-’ 13) -(C〇-C4)-亞烷基， -N(R10)-C(0)-N(R1〇HC〇-C4)-亞烷基-， 14) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-SO2-(QrC4)·亞烷基-， 15) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-S02-N(R1〇HC〇-C4)-亞烧基-， 16) -(C0-C4)-亞烷基-S-(CcrC4)-亞烷基-， 17) -(CVCO-亞烷基-S(0)-(C〇-C4)-亞烷基-， 18) -(C〇-C4)-亞烧基-S〇2_(C〇-C4)-亞烧基-’ 19) -(C0-C4)-亞烷基-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亞烷基-， - 550 - 200848042 20) -(C0-C4)-亞烧基-(C3-C8)-環烧基 _(C〇-C4)_ 亞烧 基-，或 21) -(C〇-C4)""亞烧基-(C3-Ci5)-雜環基-(C0-C4)-亞烧 基-，其中雜環基被定義如前，其中-(C3_C15)- 5 雜環基彼此獨立地為無取代的或經單_、二-或 三-個的R14取代，且其中烷基殘基彼此獨立地 為無取代的或經单-、二·或三-個的鹵素、-NH2、 ^ _〇H之取代基取代；或_(C3-C6)-環烷基，其中 環烷基彼此獨立地為無取代的或經單_、二-或 10 三-個的鹵素、-NH2或-OH之取代基取代； R14 為鹵素、-OH、=0、-(Ci-Cg)-烧基 ’ -(Ci_C4)-燒氧基、 -N02、-CN、-NH2、-S-R18、-(CrC4)-亞烷基 -C(0)_0H、-C(0)-0-(CrC4)-烷基、-(CrCU)-亞烷基 -C(0)-NH2、-(C(rC8)-亞烷基-S02-(C「C4)-烷基， 15 -(。〇<8)_亞烧基-S〇2-(Ci-C3)-氣烧基、-(C〇-C8)-亞炫 基-S02-N(R18)-R21 、 -(C1-C4)-亞烷基 -CCCO-NHKCVCs)·烷基，-(CrC4)-亞烷基 -C(0)-N-[(CrC8)-烷基]2、-N(R18)-C(0)-NH-(CrC8)-烷基，-N(R18)-C(0)-NH-[(CrC8)_烷基]2、_(C2-C10)-2〇 烯烴基、或-(C2-C1())-炔烴基，其中R18及R21彼此 獨立地為氫原子、_(CrC3)-氟烷基或_(CrC6)-烷基， V 為-(C3_C15)-雜環基或-N(Rl)-(C3_Ci5)_雜環基，其中 -(CyCi5)-雜環基被定義如前且彼此獨立地為無取代 的或經單-、二_或三-個的R14取代， -551 - 200848042 G 為 1) 一個共價鍵， 2) -(C0-C4)-亞烧基-0-(C〇-C4)-亞烧基-’ 3) -(C〇-C4)-亞烷基-OC(0)-N(R10)-(C(rC4)_ 亞烷 基-5 4) -(cvc4)-亞烷基-C(〇HC〇_C4)-亞烷基-， 5) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)-0-(CVC4)-亞烷基-， 6) -(C〇-C4)-亞烷基-C(O)-N(R10)-， 7) -(CVC4)_亞烷基_N(R10)-(CVC4)-亞烷基-， 10 15 20 8) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-C(O)_(C(rC4)-亞烷基-， 9) -(C〇_C4)-亞烷基-N(R10)-C(0)-0-(C〇-C4)-亞烷 基-， 10) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-C(0)-N(R1〇HC〇-C4)_ 亞烷基-， 11) -(C(rC4)-亞烷基-n(rio)-so2-(c〇-c4)-亞烷基-， 12) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-S02-N(R1〇HC〇-C4)-亞烷基-， 13) -(C0-C4)-亞烧基_S〇2-(C〇-C4)-亞烧基-’或 14) -(C(rC4)-亞烷基-SO2-N(R10)-(CVC4)-亞烷基 -，且其中烧基彼此獨立地為無取代的或經單 -、二-或三-個的鹵素、-NH2、_OH之取代基取 代；或-(C3-C6)-環環基，其中環烷基彼此獨立 地為無取代的或經單-、二-或三-個的鹵素、-NH2 或-OH之取代基取代； -552- 200848042 Μ為 1) 氫原子， 5 2) -(CrCs)-燒基，其中烧基彼此獨立地為無取代 的或經單-、二-或三-個的R14取代， 3) -C(0)-N(R11)-R12， 4) -C(0)-0_R12， 5) _(CrC8)_亞烷基-N(R10)2， 10 6) -(G-Ci4)-芳基其中芳基為挑選自苯基、萘基、 聯苯基、茚滿基、蒽基及苐基且芳基彼此獨立 地為無取代的或經單_、二-或三-個的R14取代， ?) e(CVC8)-環烷基，其中所述的環烷基彼此獨立 地為無取代的或經單…二_或三_個的R14取 代，或 15 20 s有1、2、3或4個選自氮、硫或氧之雜原子 的一種3-至7-成員的雜環基，例如，氮呼、氮 環丁烧、氮丙°定、乙二亞胺、1，4_二氮雜環庚 燒、u-二氮呼、u·二氮呼、M_二氮呼、二 鼠丙啶、二乙二亞胺、二氫咪唑酮、二。号唑、 ^二:茂^二氧戊稀…-二氧戊烧、 2:Ϊ f坐琳、，坐咬、㈣酮、異 啉、異口寻唑啶、嗎啉 可主 雜璟θ Ρ u ~ ，2'虱雜_嘍烷、1，2-氧硫 Γ3 Λ ，4-氧氮雜環庚m令井、 , M〜井'坐、[1，3,料塞 - 553 - 200848042 5 。井烧3,3-二氧化物、氧氮丙咬、#嗤咬酮、氧 雜環丁烷、環氧乙烷、六氫吡畊、六氫吡啶、 吼喃、吼ϋ井、π比唾、TI比唆琳、吼σ坐Π定、達口井、 吼咬、吼咬酮、嘴咬、哺咬-2,4-二酮、ϋ比咯、 °比口各咬、σ比洛酮、σ比洛琳、四氫吱喃、四氫口比 喃、四氬°比σ定、四_、四11 坐、嗟二_、嗟二唾、 1，2-嗟。井、1，3-嗟。井、1,4-嗟口井、1,3-σ塞唾、嗟嗤、 噻唑啶、噻唑啉、噻吩基、硫雜環丁烷、硫嗎 琳、硫嗎°林-1 ’ 1-二氧化物、硫ϋ比喃、1，2,3-二 10 畊、1，2,4-三啡、1，3,5-三畊、1，2,3-三唑及 1，2,4-三唑、其中所述的環形殘基彼此獨立地為無取 代的或經單-、二-或三-個的R14取代， R2、R3 、R4、R5及R0彼此獨立地為挑選自 1) 氫原子， 15 2) -(crc6)-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代 的或經單-、二-或三-個的R13取代， 3) -(C〇-C4)-亞烷基-O-R10， 4) 鹵素， 5) •(CVC3)-氟烷基， 20 6) -CN或 7) 苯基，其中苯基彼此獨立地為無取代的或經單 -、二-或三-個的R13取代，或 R3及R4、R4及R5或R5及R6 各兩者為_〇-1110且與 其附接的原子一起形成一種1,3-二崎茂環或2,3-二 -554- 200848042 氫-[1，4]二11等畊環，其為無取代的或經一、二、三或 四個的R13取代， 5 10 15 20 R3及R4、R4及R5或R5及R6，一起與其附接的原子 形成一種環戊基或環己基，其為無取代的或經一、 二、三或四個的R13取代， R7為 1) 氫原子， 2) 鹵素， 3) -(CrC6)-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代 的或經單-、二-或三-個的R13取代， 4) =0， 5) -(CVC3)-氟烷基， 6) -(C〇-C4)-亞烷基-0-R19，其中 R19 為 a) 氫原子， b) -(CrC4)-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取 代的或經單-、二-或三-個的R13取代， c) -(C3-C8)-環烷基，其中烷基彼此獨立地為無 取代的或經單-、二-或三-個的R13取代， d) 苯基，其中苯基彼此獨立地為無取代的或經 單-、二-或三-個的R13取代， e) -CF3，或 f) -CHF2， 7) -N02，
  6. 8) -CN， - 555 - 200848042 9) -(C〇-C4)-亞烷基·O-CHHCrC;)-氟亞烷基 *CH2-〇-(Cl_C4)-烧基’ 10) -(C0_C4)-亞烷基-C(0)_R11， u) _(c〇-c4)-亞烷基-c(o)-o_Rn， 12) -(CVC4)-亞烷基-C(0)-0-(CVC4)-亞烷基 七_C(0)-R17，其中-(CVQ)-亞烷基彼此獨立地 為無取代的或經單-、二-或三-個的R15取代’ 13) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)-0-(CrC4)_ 亞烷基 -〇-C(0)-〇_R17，其中_(CrC4)-亞烷基彼此獨立 地為無取代的或經單-、二-或三-個的R15取代’ 14) -(C0-C4)-亞烷基-C(0)-N(R11)-R12， 15) -(C0-C4)-亞烷基-C(0)-N(R11)-R13， 16) -(CVC4)-亞烧基-c(o)-n[(cvc4)-亞烷 基]-R13，其中烷基及環烷基彼此獨立地為無取 代的或經單-、二或三·個的R13取代， 17) -(CG-C4)-亞烧基-c(o)-n[(cvc4)_ 亞烷基 -(CVC8)-環烷基]-R13，其中烷基及環烷基彼此 獨立地為無取代的或經早-、二-或三-個的R13 取代， 18) -(CVC4)-亞烷基-N(R11)-R12， 19) -(CVC4)-亞烷基-N(R11)-R13， 20) KCVC4)-亞烷基-n(rio)_so2-ri〇， 21) _(C0-C4)-亞烷基-S_R10， 22) -(C〇-C4)-亞烷基-SOs-Rll，其中 s 為 1 或 2， -556- 200848042 23) -(C〇-C4>亞烷基_S〇t-N(Rll)-R12,其中 t 為 1 或2， 24) -(CVC4)-亞烷基-S0W-N(R11)-R13，其中 w為 1 或2， 5 25) -(C()-C4)-亞烧基-S〇u-(CVC4)-亞烧基 -CiCO-ORlO，其中 U 為 1 或 2， 26) -(CVC4)-亞烷基-(C3-C8)-環烷基，其中環烷基彼 此獨立地為無取代的或經單-、二-或三·個的 f R13取代’ ίο 27) -(CVC4)-亞烷基-(C6-C-14)-芳基，其中芳基為挑 選自苯基、萘基、聯苯基、茚滿基、蒽基或蕗 基；且其中芳基彼此獨立地為無取代的或經單 -、二-或三-個的R13取代，或 28) -(CVQ)-亞烷基-(C3-C-15)-雜環基，其中雜環基 15 被定義如前且彼此獨立地為無取代的或經單 -、二-或三，的R13取代， 29) -(Co-Q)-亞烷基 _0_(C〇_C4)-亞烷基-(C6_C14)-芳 基，其中芳基彼此獨立地為無取代的或經單一、 —"或—-個的R13取代’ 2〇 30) -(C(rC4)_亞烷基_〇_(C〇_C4)_ 亞烷基_(CVC15)-雜 環基，其中雜環基彼此獨立地為無取代的或經 單-、二-或三，的R13取代， 31) -(c〇-C4)_ 亞烷基-N(R13HC〇-C4)-亞烷基 -(C^-Cm)-芳基，其中芳基彼此獨立地為無取代 -557- 200848042 的或經單_、二-或三_個的R13取代，或 32) -(CVC4)_ 亞燒基 _N(R13HQrC4)_ 亞烷基 -(C^-Ci5)-雜環基，其中雜環基彼此獨立地為無 取代的或經單-、二_或三_個的Rl3取代， 5 Rll及R12彼此獨立地為相同或不同且為 1) 氳原子， 2) -(q-C6)-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代 r 的或經單-、二-或三_個的R13取代， 3) -(C0-C6)-亞烧基_(c3_c士環烷基，其中亞烷基及 10 极烧基彼此獨立地為無取代的或經單_、二-或 三-個的R13取代， 4) -SOrRl〇，其中t為1或2， 5) -(c0-C6)-亞烧基_(C6_Ci士芳基，其中芳基被定 15 “如别且亞烧基及芳基彼此獨立地為無取代的 或經單-、二-或三_個的R13取代， 6) _(Ci_C3)-氟烧基， 7) -0-R17，或 8) KCVC6)-亞烷基-(c3_Ci5)_雜環基，其中雜環基 20 被定義如前且亞烷基及雜環基彼此獨立地為無 取代的或經單…二-或三_個的R13取代，或 Rll及R12 —起與其附接的氮原子形成一種4-至8-成 ，的單環性雜環性環，其為挑選自氮雜-雙環庚烷、 氮雜-雙環己烷、氮雜_螺庚烷、氮雜_螺己烷、氮雜_ 螺辛烷、氮雜-螺戊烷、氮雜環庚烷、氮呼、氮雜環 - 558 - 200848042 丁烧、二氮雜-雙環痊栌 _产^ _ 雜-螺廢、Ρ > 疋、一氮雜-雙環己烷、二氮 ”凡、二氮雜_螺己烧、二气雜蟫迄、ρ 一务 雜-螺辛烷、12 -—虱雜-螺戊烷、一虱 14二 雜環庚烷、以二氮雜環庚烷、 ⑽環庚m二”、u二氮呼、μ_ :::，呼、二氣-氧氮呼、二氯♦井、二今 ' ^〇g λ A ^ ^ /、Τ上°疋、酮基六氫吼11井、嗎琳、 ，-軋氮雜環庚烷、u•氧雜_噻烷、氧氮呼、 10 15 20 π，2今井、u_令井、Μ十井、六氫吼口井、六氫t定、 比井吡唑啉、吡唑啶、噠畊、吡咯啶、吡咯酮、 吡咯啉、四氫·氮呼、12Λ4-四氫吡畊、四氫吡啶、 四畊、四唑、噻二畊、丨，2_噻畊、1，3-噻畊、1，4-噻畊、 噻唑、噻唑啶、噻唑啉、硫雜環丁烷、硫嗎啉、 二氮雜環庚烷、1，2,4-三畊烷及ns —三畊烷；其中 所述的雜環性環彼此獨立地為無取代的或經單_、二 -或三-個的R13取代， R13 為鹵素、-N02、-CN、=0、-OH、-CF3、-C(0)-〇-R1〇、 -C(0)-N(R10)-R20、-N(Rl〇)-R2〇、-(C3-C8)-環烷基、 -(C2_C10)-烯烴基-、-(C2-C10)-炔烴基-、_〇_cf3、 -Si_(CH3)3 、 -(C〇_C4)_ 亞烧基 _〇_ri〇 、 -N(R10)-S(0)U-R10，其中 u 為 1 或 2、-SOr-Rl〇， 其中 r 為 1 或 2、-S(0)V_N(R10)-R20，其中 v 為 1 或 2、-S-R10、-C(O)-R10、-(CVQ)-烷基、-(CKC8)-烧氧基、苯基、苯氧基、-(Ci-Cg)-烧氧基-苯基、 -559- 200848042 -(C〇_C4)- 亞烷基 -C(0)-0-C(R15 、 R16)-0-C(0)-R17、-0-R15、-NH-C(O)-NH-R10、 -(C〇-C4)- 亞烷基 -C(0)-0-C(R15 ， R16)-0-C(0)-0-R17 、 _(CrC3)_ 氟烷基， 5 -NH-C(O)_O-R10，或-(C〇-C4)-亞烷基-R22， RIO及R20 彼此獨立地為氫、-(CrC4)-烷基、-(Q-CO-烷基-OH、-(C0-C4)-亞烷基-CKCrCO-烷基或 -(CVC3)-氟烷基， R15及R16 彼此獨立地為氫原子或-(CrC6)-烷基，或 10 —起與其附接的碳原子形成一種-(C3-C6)-i^烧基9 其為無取代的或經單-、二-或三-個的R10取代， R17為氫原子、-(CrC6)-烷基、-(CVC6)烷基-OH、 -(CVC6)·亞烷基-CKCVQ)-烷基，-(C〇-C6)-亞烷基 -(c3-c8)-環烷基或-(CrQ)-亞烷基-CHCVC6)-亞烷 15 基-(c3-c8)-環烷基，其中所述的環烷基環為無取代 的或經取代一、二或三個的-OH、-CKCVCO-烷基或 R10之取代基， 且R22為得自下列之殘基：
    N—S Ν-0
    N-S -560- 20 f 200848042 5 4·
    具中]Vie為甲基 ίΐίί部的立體異構物型式及其以任意比例形成 根據;ΐ型式，以及其生理上容許之鹽類。 據申㉔專利範圍第1項的具式以之化合物，
    (la) E為一種雜環的殘基，挑選自：氮雜-雙環庚烷、氮雜 -雙環己烷、氮雜-雙環辛烷、氮雜_螺庚烷、氮雜_ 螺己烷、氮雜-螺辛烷、氮雜_螺戊烷、氮雜環庚烷、 氮呼、氣雜環丁燒、氮丙咬、十氳_ σ奎琳、二氮雜_ 雙環己烧、—氮雜-雙環庚烧、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1] 庚烧、1，2-二氮雜環庚烷、2,7_二氮雜-螺[4·5]癸烷、 2,8-二氮雜-螺[4·5]癸烷、二氮雜-螺己烷、二氮雜_ 螺辛烧、二氮雜-螺戊烷、二氮雜_螺庚烷、丨，3_二氮 -561- 200848042 雜環庚炫、1，4-二氮雜環庚燒、平、以二 氮呼、1，4_一氮呼、二氫氮呼、2,3_二氮_1H-吲嗓、 3,4_一氳-1H-異喹啉、4,7_二氫_SH_異畤唑并[5,4<] 吡啶、6,7_二氫-4H-異噚唑并[4,5_c]吡啶、二氫噠 井一氫氧氬呼、6,7·二氫-4H-口等唾并[5,4-c]^bn定、 4,6-一氫-lH-口比π各并[3,4_小比唾、4,6_二氳_411』比咯 并[3,4-d]噻唑、6,7-二氫_4H-噻唑并[5,4-c]吡啶、4,7-一氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡啶、5,6_ 二氳-8H-[1，2,4]三 唑并[4,3-a]吡畊、二呤唑、六氫_環戊[c]吼咯啉、六 氫-噠畊、六氫比咯并[l，2-ap比啡、六氫_π比咯并 [3,4七]0比咯、六氫-ϋ比略并[i，2_a]n比π井、味唾琳、味 唾咬、吲哚、異啥琳、異嗟唾σ定、異σ塞唾琳、異。等 唾琳、異崎唾u定、酮基六氫α比。井、嗎琳、八氫-環戊 [c]吡咯、八氫_，哚、八氫_吡咯并[3,4七]吡啶、八 氫-吼咯并[3,4-c]吡啶、1，4_氧氮雜環庚烷、氧氮呼、 1，2-氧雜-噻烷、ι，2-呤畊、1，3-啐畊、ι，4-畤畊、，号唑 唆、六氫σ比呼、六氫σ比咬、σ比畊、吼唾琳、吼唾咬、 °達口井、Π比咯咬、12比咯g同、Π比洛琳、四氫。比咬、四氫_ 氮呼、1，2,3,4-四氫-異喹琳、4,5,6,7_四氫-異噚唑并 [4,5_c]n比啶、1，2,3,4-四氳吼12井、1，4,6,7_四氫比唑并 [4,3-c]吼淀、4,5,6,7-四氫-ΙΗ-啦唑并[4,3_c]吼唆、 四氫-噠啡、3,5,7,8-四氫-4H-吡啶并[4,3-d]嘧啶、 4,5,6，6a-四氫daHJ比17各并[3,4-d]異吟唾、ι，2,3,4-四氫·喹啉、4,5,6,7_四氫-噻吩并[2,3_c]吡啶、1，4,6,7- -562 - 200848042 四氯-¾哇并[5,4_c]n比咬、4,5,6,7_四氳』塞吩并[3,2_c] 吡啶、四啡、四唑、噻二畊、1，2-噻畊、1，3-噻畊、 1，4-噻畊、1，3_噻唑、噻唑啶、噻唑啉、硫雜環丁烷、 硫嗎啉、1，3，8-三氮雜-螺[4·5]癸烷、三氮雜·螺辛 燒、三氮雜環庚烷、1，2,4-三π井烷及i，3,5_三畊烷， 其中所述的雜環性殘基係藉由其氮原子接至羰基碳 原子且其中所述的雜環性殘基彼此獨立地為經單 -、二·或三-個的R7取代， Q 為 10 15 1) 一種共價鍵， 2) -(CVC4)-亞烷基-CH(OHHC(rC4)-亞烷基-， 3) -(C0_C4)-亞烷基-CMQrQ)-亞烷基-， 4) -(C〇_C4)_ 亞烷基-c(〇hcvc4)_ 亞烷基-， 5) -(CVCO-亞烷基-C(0)-0-(CVC4)-亞烷基-， 6) -(C〇-C4)-亞烷基-C(O)-N(R10)-， 7) -(cvc4)_亞烷基_N(Rl〇HC()-C4)-亞烷基-， 8) -(CVC4)_ 亞烷基-N(R10)_C(0)-(C〇_C4)-亞烷基-， 9) -(C〇-C4)-亞烧基-N(R10)-C(0)-0-(C〇-C4)-亞烧 基-’ 10) -(C0-C4)-亞烧基-N(R1〇)-C(〇)-N(R1〇HC(rC4)-亞烷基-， 11) -(C〇-C4)j烧基各(C〇-C4)-亞烧基·， 12) -(C〇-C4)-亞烧基-S〇2-(C(TC4)-亞烧基-， 13) -(C(rC4)-亞烧基-(c3_c6)-環烧基-(C〇-C4)-亞炫 -563 - 20 200848042 基-，或 14) -(C〇-C4)-亞烷基-(C3-C15)-雜環基-(C0-C4)-亞烷 基-，其中-(c3-c15)-雜環基為挑選自吖啶基、氮 雜苯并咪唑基、氮雜-雙環庚烷基、氮雜-雙環 5 己烷基、氮雜-雙環辛烷基、8-氮雜-雙環[3.2.1] 辛烷基、氮雜螺癸烷基、氮雜-螺庚烷基、氮雜 -螺己烷基、氮雜-螺辛烷基、氮雜-螺戊烷基、 氮呼基、雜氮環丁烷基、氮丙啶基、苯并咪唑 基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并硫苯基、 ίο 苯并4嗤基、苯并嗟吐基、苯并三唾基、苯并 四σ坐基、苯并異崎σ坐基、苯并異σ塞σ坐基、π卡ϋ坐 基、4aH-^。坐基、σ卡波琳基、色滿基、色稀基、 噌啉基、十氫-喹啉基、二氮雜-雙環己烷基、 二氮雜-雙環庚烷基、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚 15 烷基、1，2-二氮雜環庚烷基、二氮雜-螺己烷基、 二氮雜-螺辛烧基、二氮雜-螺戊烧基、二氮雜-螺庚烧基、1，3-二氮雜環庚烧基、1，4-二氮雜環 庚烷基、1，2-二氮呼基、1,3-二氮呼基、1,4-二 鼠呼基、二鼠氣呼基、3,4-二氮-2Η-哇淋、二氮 2〇 呋喃并[2,3-b]-四氫呋喃基、2,3-二氫-1Η-吲哚 基、3,4-二氫-1H-異喹啉基、6,7-二氫-4H-異口号 唑并[4,5-cp比啶基、二氫-噠畊基、4,5-二氫 -[1，3,4]畤二唑基、二氫-氧雜氮呼基、4,5-二氫 口号唑啉基、4,6-二氫-4H-吼咯并[3,4-d]噻唑基、 -564- 200848042 6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4_c]吼啶基、4,7_二氫 -5H-噻吩并[2,3-c]吡啶基、1,3-二崎烷基、二口号 唾基、二噚畊基、1，3-二氧戊烧基、1，3-二氧戊 烯基、3,3-二氧并[1，3,4]畤噻畊基、6仏1，5,2_二 5 嘆畊基、呋喃基、呋咱基、六氳達畊、六氫- 環戊[C]咐17各琳、味嗤σ定基、味唾σ林基、味峻基、 1Η-叫卜坐基、叫卜朵琳基、叫卜朵u井基、叫卜朵基、3Η-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、 異吲哚基、異吲哚基、異喹啉基（苯并咪唑基）、 10 異0塞哇基、異嗟唾咬基、異嘆。坐琳基、異σ寻嗤 基、異啐唑啉基、異噚唑啶基、2-異呤唑啉基、 酮基六氫吼畊基、嗎啉基、萘啶基、八氫-環戊 [c]吼咯基、八氫異喹啉基、畤二唑基、1，2,3-口号 二唑基、1，2,4-畤二唑基、1，2,5-啐二唑基、 15 1，3,4-噚二唑基、1,2-氧硫雜戊烷基、1，2-氧硫雜 戊烷基、1，4-氧氮雜環庚烷基、氧雜氮呼基、 1，2-呤畊基、1，3-哼畊基、1,4-哼啡基、哼唑啶基、 σ号嗤琳基、畤哇基、氧雜環丁烧基、氧雜環辛 烧基、啡蒽ϋ定基、徘蒽琳基、°非ρ井基、啡嗟0井 20 基、啡σ号嗟基、啡4 σ井基、1太σ井基、六氳ϋ比口井 基、六氫σ比咬基、蝶咬基、σ票吟基、°比喃基、 。比口井基、0比0坐唆基、σ比唾琳基、σ比唾基、噠口井 基、σ比咬并噚嗤基、吼咬并咪嗤基、σ比唆并嗟 σ坐基、吼σ定基、σ比咬基、,π定基、π比咯π定基、 -565 - 200848042 。比口各銅基、吼咯琳基、ΙΗ-吼洛并吼σ定基、2H-σ比咯基、吼洛基、啥唾琳基、啥琳基、4Η-σ奎琳 畊基、喹噚琳基、啥克咬基、四氫吱喃基、1，2,3,4-四氫·異喹啉基、4,5,6,7-四氫_異噚唑并[4,5-c] 5 ^比σ定基、四氫吼喃基、1,2,3,4-四氫吼u井基、 4.5.6.7- 四氳-1Η_σ比嗤并[4,3-c]4b。定基、四氫-健 口井基、四氫-吼唆基、4,5,6，6a-四氫_3&11-吼咯 并[3,4_d]異噚唑基、1，2,3,4-四氫-喹啉基、 4.5.6.7- 四氫-嗟吩并[2,3-(：]吼淀基、1，4,6,7-四氫 ίο -ϋ塞嗤并[5,4-c]吼σ定基、4,5,6,7-四氫-σ塞吩并 [3，2 - c ] °比ϋ定基^、四氮石荒本基^、四σ井基^、四σ坐基^、 611-1,2,5-噻二畊基、1，2,3-噻二唑基、1，2,4-噻 二。坐基、1，2,5-嘆二咬基、1，3,4-嗟二吐基、嗟 蒽基、1，2-嗟η井基、1，3-嗟η井基、1，4-嘆0井基、 15 1，3-嗟嗤基、嗟嗤基、嗟嗤咬基、嘆嗤琳基、嗟 吩基、硫雜環丁烧基、嗟吩并嗟唾基、嗟吩并 崎唑基、噻吩并咪唑基、硫雜環丁烷基、硫嗎 啉基、硫苯酚基、硫苯基、硫吡喃基、三氮雜-螺辛烷基、1，2,3-三啡基、1，2,4-三畊基、1，3,5-20 三畊基、1，2,3-三唑基、1，2,3-三唑基、1，2,4-三 唑基、1，2,5-三唑基、1，3,4-三唑基、及二笨并 口比喃基(xanthenyl)，且其中-(C3-C15)-雜環基彼 此獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個的 R14取代；且其中烷基殘基彼此獨立地為無取 -566- 200848042 代的或經單-、二-或三-個的鹵素、-NH2、-〇H 之取代基取代；或-(cvc6)_環烷基，其中環烷 基彼此獨立地為無取代的或經單_、二_或三-個 的鹵素、-NH2或-OH之取代基取代； 5 J 為 1) 氫原子， 2) -(Ci-C6)-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代 的或經單-、二-或三-個的R13取代， 3) -(C0-C4)-亞烧基-C(0)-Ri 1， 〇 4) -(C〇_C4)_ 亞烧基-C(0)-〇 士 11， 5) -(C0-C4)-亞烧基亞炫基 -0-C(0)-R17，其中-(CVC4)_亞烷基彼此獨立地 為無取代的或經單-、二-或三-個的R15取代， 6) -(C〇-C4)-亞烧基-(^(0)-0-((^04)-亞炫* 基 -0-C(0)-0-R17，其中-(CrC4)-亞烷基彼此獨立 地為無取代的或經單-、二-或三-個的R15取代， 7) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)-N(R11)-R13， 8) -(C(rC4)_亞烷基-N(R11)-R13， 9) -(C(rC4)-亞烷基-N(R10)-SO2-R10， 1⑴-(C(rC4)-亞烷基_SOs-Rll，其中s為1或2， 0 } 11) -(C(rC4)-亞烷基-S0t-N(R11)-R12,其中 t 為 1 或2， 12) -(C(rC4)-亞烷基-S0W-N(R11)-R13，其中 w為 1 或2， -567- 200848042 13) -(CVC4)_亞烷基-R22， 14) -(C0-C4)-亞烷基-(c3-C6；M裒烷基，其中環烷基彼 此獨立地為無取代的或經單_、二-或三-個的 R13取代， 5 10 15 20 15) -(C0-C4)-亞烷基-(c6-C14)-芳基，其中芳基為挑 選自苯基或茚滿基，且芳基彼此獨立地為無取 代的或經單…二-或三-個的R13取代，或 16) -(CVC4)_亞烷基_(C3_Ci5)-雜環基，其中 -(CVCb)-雜環基被定義如前且彼此獨立地為無 取代的或經單-、二-或三·個的R13取代， V 為-(C3-C15)、雜環基或士雜環基，其中 -(C^-Ci5)-雜環基被定義如前且彼此獨立地為無取代 的或經單-、二_或三_個的R14取代， G 為 1) 一種共價鍵， 2) _(ccrC4)_亞烷基-0_(c〇_c士亞烷基-， 3) -(CVC4)_ 亞烷基 _0_c(0)_N(R10)_(C(rC4)-亞烷 基-， 4) -(C〇_C4)_亞烷基_C(0)_(C()_C4)_亞烷基-’ 5) -(c〇-C4)-亞烷基_C(0)_0_(C(rC4)_亞烷基-’ 6) -(C〇-C4>亞烷基_c(O)-N(R10)-， 7) -(c〇_C4)-亞烷基-N(Rl〇HC〇-C4)-亞烷基-， 8) -(C〇_C4)_ 亞烷基 _N(R10)-C(〇HC(rC4)-亞烷基 9) -(QrC4> 亞烧基 _n(R1〇)-C(0)-0-(C(tC4)_ 亞嫁 -568 - 200848042 基-， 10) -(cvc4)-亞烷基-N(R10)-C(0)-N(R1〇HCVC4)-亞烷基-， 11) -(c0-c4)-亞烷基-n(rio)-so2_(c0-c4)-亞烷基-， 12) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)-S02-N(R1〇HC〇_C4)-亞烧基-， 13) -(cvc4)-亞烷基-SO2-(C0-C4)-亞烷基-，或 10 15 20 14) -(c〇_c4)-亞烷基 _so2-n(rio)-(c〇-c4)-亞烷基 -，且其中烷基彼此獨立地為無取代的或經單 -、二-或三-個的鹵素、-NH2、-OH之取代基取 代；或-(c3-c6)-環烷基，其中環烷基彼此獨立 地為無取代的或經單-、二·或三-個的鹵素、 -NH2、或-OH之取代基取代； Μ 為 1) 氫原子， 2) -(CVCs)-烧基，其中烧基彼此獨立地為無取代 的或經單-、二-或三·•個的R14取代， 3) -C(0)-N(R11)-R12， 4) -C(0)-0-R12， 5) -(CrC8)-亞烷基-N(Rl〇)2， 6) -(C6-C14)-芳基，其中芳基為挑選自苯基、萘基、 聯苯基、茚滿基、蒽基及苐基且芳基彼此獨立 地為無取代的或經單-、二-或三-個的R14取代’ -(C3-C6)-環烷基，其中所述的環烷基彼此獨立 - 569 - 7) 2〇〇848〇42 ，為無取代的或經單_、二-或三-個的RH取 代，或 取 二有1、2、3或4個挑選自氮、硫或氧之雜原 5 的一種3_至成員的雜環基，例如，氮呼、 ^環「二氮丙咬、乙二亞胺、M_:氮雜環 一：，_—氮呼、丨，3-二氮呼、1，4-二氮呼、 —氮丙疋、—乙二亞胺、二氫咪唑酮、二啐唾、 「口亏啡、二噚茂、二氧戊烯、1，3_二氧戊烷、 10 ^南、咪唑、咪唑琳、咪唑咬、咪唑唆g同、異 嗲唑、，噻唑啶、異噻唑啉、異呤唑、異哼唑 ，異％唑啶、嗎啉、i，2_氧雜·噻烷、I，]·氧硫 裱戊烷、1,4-氧氮雜環庚烷、畊、 153-π亏畊、丨，4•噚畊、畤唑酮、啐唑、[1二4]咩噻 15 啩烷3,3_二氧化物、氧氮丙啶、噚唑啶酮、氧 亦隹環丁烷、環氧乙烷、六氫吡畊、六氫吡啶、 吡喃、吡畊、吡唑、吡唑啉、吡唑啶、噠畊、 吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶_2,4_二酮、吡咯、 吡咯啶、吡咯酮、吡咯啉、四氫呋喃、四氫吡 20 喃、四氫17比σ定、四畊、四唾、嗟二啡、嗟二唾、 1，2-噻畊、1，3-噻畊、μ-噻畊、Μ·噻唑、噻唑、 嘍唑啶、噻唑啉、噻吩基、硫雜環丁烷、硫嗎 林、硫嗎琳1，1_二氧化物硫u比σ南、1，2,3_三口井、 1，2,4-二畊、1，3,5_三畊、1，2,3-三唾及 ι，2,4-三 唑，其中所述的環形殘基彼此獨立地為無取代 -570- 200848042 的或經單-、二-或三-個的R14取代， R1為氫原子、-(CrC4)-烷基，其中烷基為無取代的或 經1至3個的R13取代、-(CrC3)-亞烷基 -C(O)-NH-R10 或-(CVC3)-亞烷基-C(O)-O-R10， 5 10 15 20 R2、R3、R4、R5及R6 彼iH:獨立地才死選自 1) 氫原子， 2) -(CVC6)-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代 的或經單-、二-或三-個的R13取代， 3) -(C〇-C4)-亞烷基-O-R10， 4) 鹵素， 5) -(CrC3)-氟烷基，
  7. 6) -CN 或 5) 苯基，其中苯基彼此獨立地為無取代的或經單 -、二-或三-個的R13取代，或 R3及R4、R4及R5或R5及R6 各兩者為-O-R10且與 其附接的原子一起形成一種1，3-二崎茂環或2,3-二 氫-[1，4]二噚11井環，其為無取代的或經一、二、三或 四個的R13取代， R3及R4、R4及R5或R5及R6，一起與其附接的原子 形成一種環戊基或環己基，其為無取代的或經一、 二、三或四個的R13取代， R7為 1) 氫原子， 2) 鹵素， -571 - 200848042 3) -(CrC6)-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代 的或經單-、二-或三-個的R13取代， 4) =0， 5) -(CrC3)-氟烷基， 6) -(C〇_C4)-亞烷基-0-R19，其中 R19 為 a) 氫原子， b) -(CrC4)-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取 代的或經單-、二-或三-個的R13取代， 10 C) -(C3炫基’其中烧基彼此獨立地為無 取代的或經單-、二-或三-個的R13取代， d) 苯基，其中苯基彼此獨立地為無取代的或經 單-、二-或三-個的R13取代， e) -CF3，或 f) -CHF2， 15 7) -N02，
  8. 8) -CN， 9) -(CVCO-亞烷基-O-CHHCVCj氟亞烷基 -CH2-0-(CrC4)-烷基， 10) -(C〇-C4)-亞烷基_C(0)-R11， 20 11) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)_0-R11， 12) -(Co-CU)·亞烷基-C(0)-0-(CrC4)-亞烷基 -0-C(0)-R17，其中-(CVC4)-亞烷基彼此獨立地 為無取代的或經單-、二-或三-個的R15取代， 13) -(C〇-C4)-亞烷基-0(0)-0-((^-04)-亞烷基 - 572- 2〇〇848〇42 -〇-C(0)-OR17，其中-(Ci-CO-S烷基彼此獨立 地為無取代的或經單_、二-或三-個的R15取代， 14) _(CVC4)-亞烷基-C(0)-N(R11)-R12， 5 15) KC〇_C4)-亞烷基-C(0)_N(R11)-R13， 16) ，(CVC4)-亞烷基-C(0)_N[(C(rC4)-亞烷 基]-R13，其中烷基及環烷基彼此獨立地為無取 代的或經单-、二_或三·"個的R13取代， 17) -(C〇-C4)-亞烧基-C(0)-N[(C〇-C4)-亞烧基 _(C3-C8)-環烷基]_R13 ’其中烷基及環烷基彼此 獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個的R13 取代， 18) -(C0-C4)-亞烷基-N(R11)-R12， 19) _(C〇-C4)-亞烷基-N(R11)-R13， 20) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R10)_SO2_R10， 15 21) _(C〇-C4)-亞烧基-S-R10 ’ 22) -(CVC4)-亞烧基-S〇s-R11，其中 s 為 1 或 2， 23) _(C0-C4：l·亞烷基-SOt-N(Rll)-R12,其中 t 為 1 或2， 20 24) -(C〇-C4)·"亞烧基-S0W-N(R11)-R13，其中〜為 1 或2， 25) -(CVC4)-亞烷基-SOu-(CVC4)-亞烷基 -C(0)-0-R1〇，其中 u 為 1 或 2， 26) -(C0-C4)-亞烧基-(C3_C6)-環烧基’其中環烧基彼 此獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個的 -573- 200848042 R13取代， 27) -(CVCO-亞烷基-(CVCh)·芳基，其中芳基為挑 選自苯基、萘基、聯苯基、茚滿基、恩基或苐 基；且其中芳基彼此獨立地為無取代的或經單 -、二-或三-個的R13取代’ 28) -(C0-C4)-亞燒基-(C3-C15)_雜環基，其中雜環基 被定義如前且彼此獨立地為無取代的或經單 -、二-或三·個的R13取代， 10 15 20 29) -(C〇-C4)-亞烷基-〇-(C(rC4)-亞烷基_(C6_Ci4)_ 芳 基，其中芳基彼此獨立地為無取代的或經單-、 二-或三-個的R13取代， 30) -(CVC4)_ 亞烷基-ckcvq)-亞烷基-(c3-c15)-雜 環基，其中雜環基彼此獨立地為無取代的或經 單-、二-或三-個的R13取代， 31) _(CVC4)_ 亞烷基-n(R13HC(tC4)-亞烷基 -((VCm)-芳基，其中芳基彼此獨立地為無取代 的或經單-、二-或三-個的R13取代，或 32) -(C0-C4)-亞烷基 _N(R13)_(C(rC4)_ 亞烷基 -(C^Ci5)-雜環基，其中雜環基彼此獨立地為無 取代的或經單-、二-或三“固的R13取代， R11及R12彼此獨立地為相同或相異基且為 1) 氫原子， 2) -(Ci-C6)-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代 的或經單-、二-或三_個的Rl3取代， -574- 200848042 3) -(C0-C6)·亞烧基_(c3_c士環烧基，其中亞烧基及 環烷基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或 三-個的R13取代， 4) -SOt-R10，其中 t為 1 或 2， 5 5) -(C0-C6)-亞燒基-(^义士芳基，其中芳基被定 義如别且亞燒基及芳基彼此獨立地為無取代的 或經早-、一-或三-個的R13取代， 6) -(C1-C3)-氟燒基， 7) -0-R17，或 10 8) -(CVC6)-亞烷基_(C3__Cl5)_雜環基，其中 -(C^-Ci5)-雜環基被定義如前且亞烧基及雜環基 彼此獨立地為無取代的或經單-、二或三_個的 R13取代，或 R11及R12 —起與其附接的氮原子形成一種4-至8_成 員的單環性雜環，其為挑選自氮雜-雙環庚烷、氮雜 -雙環己烷、氮雜-螺庚烷、氮雜-螺己烷、氮雜_螺辛 烷、氮雜-螺戊烷、氮雜環庚烷、氮呼、氮雜環丁烷、 二氮雜-雙環庚烷、二氮雜-雙環己烷、二氮雜、螺庚 烷、二氮雜-螺己烷、二氮雜-螺戊烷、二氮雜_螺辛 垸乜2-二氮雜環庚烷、1，3-二氮雜環庚烷、1，4_二氣 雜環庚烧、1，2-二氮呼、ι，3-二氮砰、1，4-二氮呼、 二氫氮呼、二氫、氧氮呼、二氫-噠4、二噚唑、六氫 達畊、咪唆琳、咪唾咬、異嗟嗤咬、異嗟哇琳、異 啐唾啉、異崎唑啶、酮基六氫吡畊、嗎啉、氧氣 -575 - 200848042 雜環庚烷、1，2-氧雜-噻烷、氧氮呼、1，2-畤畊、 1，3-π号π井、ι，4-υ等σ井、六氳π比u井、六氫π比σ定、π比σ井、 吼唾琳、π比嗤咬、噠υ井、π比咯σ定、π比略酮、吼咯琳、 四氧-氮呼、1，2,3,4-四氫吼^井、四氫吼唆、四^井、四 5 唾、噻二畊、1，2-噻畊、1，3-噻畊、1，4-噻畊、1，3- σ塞哇、噻唑啶、噻唑啉、硫雜環丁烷、硫嗎啉、三 氮雜環庚烷、1，2,4-三畊烷及1，3,5-三畊烷；其中所 ，述的雜環彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三- 個的R13取代， 10 R13 為鹵素、n〇2、-CN、=0、-OH、-CF3、_C(O)-O-R10、 -C(O)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、_(C3-C8)-環烷基、 -(C2-C10)-烯烴基-、-(C2-C10)-炔烴基-、-o_cf3、 -Si-(CH3)3 、 -(C〇-C4)-亞烷基-O-R10 、 -N(R1〇)-S(0)U-R10，其中 u 為 1 或 2，-SCVR10， 15 其中 r 為 1 或 2，-S(O)v_N(R10)_R20、其中 v 為 1 或 2、-S-R10、-C(O)_R10、-(CkQ)-烷基，-(CrC8)-烧乳基、苯基、苯氧基’ -(Ci-Cs)-烧氧基-苯基、 -(C〇-C4)- 亞烷基 -C(0)-0-C(R15 、 R16)-0-C(0)-R17、-〇-R15、-NH-C(O)-NH_R10、 20 -(C0-C4)- 亞烷基 -C(0)-0-C(R15 、 R16)_0_C(0)_0_R17、-(CVQ)-氟烷基，氳、 -NH-C(O)-O-R10、或-(C(rC4)_亞烷基-R22， R10及R20 彼此獨立地為氫、-(CrC4)-烷基、-(CrC4)-烧基-OH、-(C0-C4)-亞烧基-0-(Ci_C4)-烧基或 •576· 200848042 -(C1-C3)-氟烧基’ 化14為鹵素、-011、=0、-((111-(118)-烧基’-((111-〇4)-烧氧基、 -N02、-CN、-NH2、-S-R18、-(CrC4)-亞烷基 -C(0)-0H、-C(0)-CKCrC4)-烷基，-(CrC4)-亞烷基 5 -c(o)-nh2、-(Co-Q)-亞烷基-soHcvao-烷基、 -(c〇-c士亞烷基-S02-(CrC3)_氟烷基、-(c〇_c8)_亞烷 基-S02-N(R18)-R21 、 _(CrC4)_ 亞烷基 -qCO-NIHCi-Cs)-烷基、-(crc4)_ 亞烷基 _C(0)-N-[(CrC8)-烷基] 烷基、氫、-I^RlSVCCCO-NH-lXCVCs)-烷基]2、 -(C2-C10)-烯烴基、或-(C2-C10)-炔烴基，其中R18及 R21彼此獨立地為氫原子、_(Cl_c士氟烷基或 -(Ci-Cg)·烧基， R15及R16彼此獨立地為氫原子或-(CVQ)-烷基，或 15 一起與其附接的氮原子形成一種-(C3-C6)-環烷基， 其為無取代的或經單_、二_或三—個的R1〇取代， R17為氫原子、烷基、_(Cl_C6)_烷基_0H、 -(CVC6)·亞烧基-〇_(Cl_C6)_烧基一(c〇_c士亞烷基 -(c^C8)-環烷基或_(CrC士亞烷基_〇_(Ci_C6)_亞烷 20 基—(c^C8)-環烷基，其中各個環烷基環為無取代的 或經單·、二·或三_個的_〇H、_〇_(Ci_C4)_烷基或R1〇 之取代基取代，且 R22為選自下列之殘基： -577- 200848042
    ’其中Me為甲基， R23及R24彼此獨立地為挑選自氫原子或甲基， 包含其全部的立體異構物型式及其以任意比例形成之 混合物型式，以及其生理上容許之鹽類。 5·根據申請專利範圍第4項的具式“之化合物，其中 10 15 E為一種挑選自下述之雜環基殘基：氮雜-雙環己烷、 氮雜-雙環辛烷、氮雜環丁烷、氮丙啶、十氫_喹啉、 2,5_二氮雜-雙環[2·2·1]庚烷、1,4-二氮雜環庚烷、2,7-二氮雜螺[4·5]癸烷、2,8_二氮雜_螺[45]癸烷、2,3_ 二氳_1Η-吲哚、4,7_二氫《^^異畤唑并[5,4_c]吡啶、 6,，7_二氳_4H-吟唾并[5,4-cl吡咬、4,6_二氮收」比咯 并[3,4_c]吡唑、4,6-二氫-4Η-吡咯并[3,4_d]噻唑、5,6- 二氫-8H_[1，2,4]三唾并[4,3命比4、六氫_σ比哈并 [l，2-a]吡畊、六氫』比嘻并[3,4钟比嘻、六氮♦各并 [l’2_a]吼。井、口米唾唆、嗎琳“弓卜朵、八氫環戊[c]吼 咯、八氫-弓丨哚、八氫·吡咯并[3,4七]吡啶、八氫_吡 -578 - 200848042 咯并[3,4-c]吡啶、喝唑啶、六氫吡畊、六氫吡啶、 吡唑啶、吡咯啶、i，4,6，^四氫_吡唑并[4,3-c]吡啶、 10 15 20 1，2,3,4-四氫-異喹啉、4,5,6,7_四氫·異喝唑并[4,5_c] 比口疋、4,5,6,7_四氣_1Η-σϋ唾并[4,3-。]吼咬、3,5,7,8-四氫_4Η^比啶并[4,3-d]嘧啶、4,5,6,6a-四氫_3aH_吡 咯并[3,4_d]異噚唑、ι，2,3,4-四氫-喹啉、4,5,6,7_四氫 _噻吩并[2,3-小比啶、4,5,6,7_四氫-售吩并[3,2_C：K 啶、4,5,6,7_四氫-噻唑并[5,4_c]吡啶、ι，3,8-三氮雜_ 螺[4·5]癸烧或二鼠雜-螺辛烧、其中所述的雜環殘芙 彼此獨立地為無取代的或經單…二_或三_個的 取代， Q 為 1) 一種共價鍵， 2) -(C0-C4)-亞烷基-CH(OH)-， 3) -(C〇-C4)-亞烧基-C(O)_N(R10)-， 4) -(CrCA亞烷基-C(0)-0-， 5) -(CrC3)-亞烷基-Ο-或 6) -(CrC3)-亞烷基-S(0)2-， J 為 1) 氳原子， 2) -((VC6)-烷基， 3) -(C(rC4)-亞烷基-C(0)-R11， 4) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)-0-RH， 5) -(C〇_C4)-亞烷基-N(R11)-R13， -579- 200848042 6) -(Cq-C〗)-亞烧基_(〇3<6)-银烧基’ 7) -(C〇-C2)-亞烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基為挑 選自苯基或茚滿基，或 10 15 20 8) -(C〇_C4)_亞烷基_(C3-C15)_雜環基，其中 -(C3-C15)-雜環基為雜氮環丁烷基、苯并咪唑 基、2,3-二氫-1H-吲哚基、4,5-二氫-[1，3,4]畤二 唑基、3,4-二氫-2H-喹啉基、1,3-二噚烷基、1，3-二氧戊烧基、異噚嗤基、吱喃基、嗎琳基、呤 二嗤基、畤唾ϋ定基、氧雜環丁烧基、六氫吼淀 基、σ比咬基、嘴咬基、σ比洛咬基、四氫吱喃基、 四氫σ比喃基、四嗤基、°塞σ坐基或硫苯基，其中 雜環基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或 三-個的R13取代， V 為雜氮環丁烷基、胺基雜氮環丁烷基、六氫吼畊基、 六氫σ比咬基或吼咯σ定基， G及Μ —起形成一種-C(0)-(C(rC4)-烷基、 -c(o)-o-(c2-c6)-烷基或-n(rio)-c(o)-o-(c2-c6)-烷 基，或 G 為一個直接鍵且Μ為一種苯基殘基，其為無取代的 或經C卜F或Br取代， R1為氫原子、甲基或乙基， R2、R3、R4、R5及R6 彼此獨立地為挑選自氳原子、 a、F、Br、-CN、-0-CH3、-0-CH2-CH3、曱基、乙 基、丙基或丁基，或 - 580- 200848042 R3及R4、R4及R5或R5及R6 與其附接的原子形成 一種環己基環， R7為 1) 氳原子， 2) 鹵素， 3) -(Ci-Cg)-烧基’其令烧基彼此獨立地為無取代 的或經單-、二-或三-個的R13取代， 4) =0， 5) -(C1-C3)-氟烧基’ 10 15 20 6) -(CVC4)-亞烷基-0_R19，其中 R19 為 a)氫原子， 烧基，其中烧基彼此獨立地為無取 代的或經單-、二-或三-個的R13取代， c) 苯基，其中苯基彼此獨立地為無取代的或經 單-、二-或三-個的R13取代， d) -CF3，或 e) -CHF2， 7) -N02，
  9. 8) -CN， 9) -(C〇-C4)-亞烷基-O-CHHCVCy-氟亞烷基 -CH2-0-(CrC4)-烷基， 10) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)_R11， 11) -(CVC4)-亞烷基-C(0)-0-Rll， 12) -(CQ-C4)-亞烧基-C(0)-0-(Ci_C4)-亞烧基 -581 - ^〇〇848〇42 、0-C(0)-R17，其中_(C「C4)-亞烷基彼此獨立地 為無取代的或經單-、二-或三-個的R15取代， 13) -(C〇-C4)-亞烷基-c(o)-o-(crc4)-亞烷基 -〇_C(0)-〇-R17，其中-(CrC4)j烷基彼此獨立 地為無取代的或經單-、二-或三-個的R15取代， 14) -(C〇_C4)-亞烷基-C(0)-N(R11)-R12， 15) -(CVQ)-亞烷基_C(0)_N(R11)-R13， 16) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)-N[(C(rC4)_ 亞烷 基]-ΙΠ3，其中烷基及環烷基彼此獨立地為無取 代的或經單-、二-或三-個的R13取代， 17) _(CVC4)-亞烧基 _C(0)-N[(C(rC4)_ 亞烷基 (C3<-C8)-壞燒基]-R13 ’其中烧基及環烧基彼此 獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個的R13 取代， 18) _(C〇_C4)-亞烷基_N(R11)_R12， 19) _(CVC4)-亞烷基-N(R11)-R13， 2〇) -(CVC4)-亞烷基-N(R10)_S02-R10， 21) -(CVC4)-亞烷基-S-R10， 22) -(CVC4)_亞烷基-SOs-Rll，其中 S 為 1 或 2， 23) -(CVC4)-亞烷基-SOt-N(Rll)-R12,其中 t 為 1 或2， 24) -(CVC4)-亞烷基-S0W-N(R11)_R13，其中〜為 1 或2， 25) _(C(rC4)_ 亞烷基-SOU-(C〇-C4)-亞烷基 -582- 200848042 -C(0)-〇R1〇，其中 U 為1 或 2 ’ 26) -(C〇-C4)-亞燒基-(C3-C6)-環炫基，其中環烧基彼 此獨立地為無取代的或經單-、二-或三-個的 R13取代， 27) -(Co-CU)-亞烧基芳基，其巾芳基為挑 選自苯基、萘基、聯苯基、印滿基、恩基或薄 基；且其中芳基彼此獨立地為無取代的或經單 -、二-或三-個的R13取代， 10 15 28) -(C0-C4)-亞烧基_(C3-C15)-雜環基’其中 _(C3-Ci5)-雜環基為挑選自包括下述基·雜氣玉衣 丁烷基、苯并咪唑基、2,3-二氳-1H-吲哚基、4,5-二氫-[1，3,4]畤二唑基、3,4-二氫-2H-喹啉基、 1，3-二啐烷基、1,3-二氧戊烷基、呋喃基、嗎啉 基、4二唑基、噚唑啶基、氧雜環丁烷基、六 氮°比ϋ定基、σ比。定基、σ密tr定基、吼咯咬基、四氮 吱喃基、四氫σ比喃基、四π坐基、嘆峻基或硫苯 基，且彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或 三-個的R13取代， 20 29) -(C0-C4)-亞烧基-0-(〇ν〇4)-亞烧基-(C6-C14)-芳 基，其中芳基被定義如前且彼此獨立地為無取 代的或經單-、二-或三-個的R13取代， 30) -(C〇-C4)-亞烧基-O-(C0_c4)-亞烧基-(C3-C15)_雜 環基’其中-(Cs-Cb)-雜環基彼此獨立地為無取 代的或經單-、二-或三-個的R1 3取代， - 583 - 200848042 31) -(CVC4)-亞烷基-N(R13)-(CVC4)-亞烷基 -(C6-C14)-芳基，其中芳基被定義如前且彼此獨 立地為無取代的或經單-、二-或三-個的R13取 代，或 5 32) -(C〇-C4)-亞烷基-N(R13)-(CVC4)-亞烷基 -(〇3-(^15)-雜壤基’其中-(C3-C15)-雜環基被定義 如前且彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或 三-個的R13取代， R10為氫原子或-(CrC4)-烷基， 10 R11及 R12 彼此獨立地為相同或不同且為 1) 氫原子， _ 2) -(q-cj烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代 的或經單-或二-個的R13取代， 3) -(C1-C3)-氟烧基 5 15 4) -(CVC4)-亞烷基-(c3-c6)-環烷基，其中環烷基彼 此獨立地為無取代的或經單-、或二-個的R13 取代， 5) -(cvc4)-亞烷基-(C3-C15)-雜環基，其中 -(C3-C15)-雜環基為雜氮環丁烧基、苯弁口米口坐 2〇 基、2,3-二氫-1H-吲哚基、4,5-二氫-[1，3,4]哼二 唑基、3,4-二氫-2H-喹啉基、1，3-二噚烷基、1,3-二氧戊烷基、呋喃基、嗎啉基、呤二唑基、嘮 唑啶基、氧雜環丁烷基、六氫吡啶基、吡啶基、 口密咬基、σ比咯σ定基、四氫吱喃基、四氫吼喃基、 -584- .200848042 四唑基、噻唑基或硫苯基，或 R11及R12與其附接的氮原子一起形成挑選自下述之 4-至8-成員的單環性雜環：氮雜環丁烷、六氫吡啶、 °比咯咬或嗎琳， 5 R13 為 F、α、Br、-CN、=〇、-OH、CF3、-CCCO-O-RIO、 -(cvc：6)-環烷基、-(eve：6)-亞烷基 _o_R10、 -C(O)-R10、-(C1-C4)-烧基或苯基， R15為氳原子或-(Cl-C6)-烷基， R17為氫原子或-(ci-c6)-烷基， 10 R23及R24彼此獨立地為挑選自氫原子或曱基， 包括其全部的立體異構物型式及其以任意比例形成 之混合物型式，以及其生理上容許之鹽類。 6·根據申請專利範圍第4或5項的具式1&之化合物，其中 E為挑選自下述之雜環性殘基：氮雜_雙環己烷、氮雜 15 -雙環辛烷、氮雜環丁烷、氮丙啶、十氫-喹啉、2,5_ 二氮雜-雙環[2·2·1]庚烷、丨，‘二氮雜環庚烷、2,7_ 二氮雜-螺[4·5]癸烷、2,8-二氮雜-螺[4·5]癸烷、2,3_ 二氫-1Η-吲哚、4/7-二氫-5Η-異噚唑并[5,4_c]吡啶、 6,7-二氳-41!-吟唾并[5,4_啦咬、4,6_二氫_111_11比咯并 20 [3,4<]吡唑、4,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑、5,6_ 二氫-8H-[1，2,4]三唑并[4,3_a]^_、六氫^比咯并 [l，2_a]t井、六氫』比咯并[3,4钟比咯、六氫比咯并 [1，2仲比口井、口米哇咬、嗎琳、十朵、八氮·環戍⑷吼 咯、八氫-巧哚、八氫_吡咯并[3,4_b]吡啶、八氫_吡 -585 - 200848042 嘻并[3,4-c]。比咬、吟唾咬、六氯,比併、六氯^比唆、 吡唑啶、吡咯啶、四氫_吡唑并[4,3_c]吡啶、 1，2,3,4-四氫-異喹啉、4,5,6,7_四氫_異嘮唑并[4,5<] 比口疋、4,5,6,7-四氫-ΐΗ-π比口坐并[4,3-c]n比口定、3,5,7,8-四氫_4H-吡啶并[4,3-d]嘧啶、4,5,6，6a_四氫JaH- 吡咯并[3,4-d]異噚唑、m夂四氫_喹啉、4,5,6,7_ 四氫·噻吩并[2,3_c]吡啶、4,5,6,7-四氫_噻吩并[3,2一c] 口比啶、4,5,6,7_四氫-噻唑并[5,4-c]吡啶、ι，3，8-三氮 雜-螺[4.5]癸烷或三氮雜_螺辛烷、其中所述的雜環 性殘基彼此獨立地為經單_、二_或三_個的R7取代， Q 為 1) 一個共價鍵， 2) -(CVC4)-亞烷基-CH(OH)-， 3) -(CVC4)-亞烷基-C(O)-N(R10)-， 4) -(Ci_C3)-亞烧基-C(0)-0-， 5) -(C1-C3)·亞烧基-Ο- ’ 或 6) •(CVO亞烷基-S(0)2-， J 為 1) 氫原子， 2) -(CrC6)-烷基， 3) -(QrC4)-亞烷基-C(0)-RH， 4) -(C〇-C4)-亞烷基-C(0)-0-Rll， 5) _(C()-C4)-亞烷基-N(R11)-R13， 6) -(C0-C2)-亞烧基-(C3_C6)_%i 烧基’ - 586- 7) -(C0-C2)-亞烷基-苯基或 8) -(C〇-C4)-亞烧基-(C3-C15)-雜環基，其中 -(C3-C15)-雜環基為雜氮環丁烷基、苯并咪唑 基、2,3-二氫-1H-吲哚基、4,5-二氫-[1，3,4]畤二 唑基、3,4-二氫-2H-喹啉基、1，3-二噚烷基、1，3-二氧戍烧基、茚滿基、異4σ坐基、咬喃基、嗎 啉基、噚二唑基、畤唑啶基、氧雜環丁烷基、 六氫吼σ定基、σ比咬基、σ密咬基、σ比洛σ定基、四 氫吱喃基、四氫σ比喃基、四嗤基、嗟唾基或硫 苯基，其中雜環基彼此獨立地為無取代的或經 單-、二-或三-個的R13取代， V 為六氫吼呼基、六氫吼啶基、氮雜環丁烷基或胺基 氮雜環丁烷基， G及Μ —起形成一種Τ(0)-(〇τ〇：4)-烷基、 -c(o)-o-(c2-c4)-烷基或-n(rio)-c(o)-o-(c2-c4)-烷 基，或 G 為一種直接鍵結且Μ為一種苯基殘基，其為無取代 的或經Cl、F或Br之取代基取代， R1為氳原子、甲基或乙基， R2、R3、R4、R5及R6 彼此獨立地為挑選自氫原子、 C卜 F、Br、-CN、-0-CH3、-0-CH2-CH3、曱基、乙 基、丙基或丁基，或 R3及R4、R4及R5或R5及R6 —起與其附接的原子 形成一種環己基環， 200848042 R7為 1) 氫原子， 2) Π、F 或 Br， 3) -(crc4)-烷基， 5 4) =0， 5) -(Crc3)-氟烷基， 6) -(C〇-C2)-亞烧基-OH ’ 7) -(CVC2)-亞烷基-CKCrCO-烷基， 8) -(c0-c2)-亞烷基-0-CF3， 10 9) -CN， 1〇) -C(〇)-RH， 11) -(C〇_C2)-亞烷基-C(0)_0_R11， 12) -(CVC2)-亞烷基-C(0)-N(R11)-R12， 13) -N(R11)-R12， 15 14) -N(R11)-R13， 15) -S〇2_(Ci_C4)-烧基， 16) -(CVC4)-烷基-(C3-C6)-環烷基， 17) 苯基， 18) -(CVC4)-亞烷基-(C3-C15)-雜環基，其中 2〇 -(C3-C15)-雜環基為雜氮環丁烷基、苯并咪唑 基、2,3_二氫_1Η-吲哚基、4,5-二氫-[1，3,4]噚二 唑基、3,4-二氫-2H-喹啉基、1，3-二啐烷基、1，3-二氧戊烷基、呋喃基、嗎啉基、噚二唑基、口号 唾σ定基、氧雜環丁烧基、六氫σ比咬基、ϋ比咬基、 200848042 嘧咬基、料咬基、四氫吱喃基、四氮吼喃基、 四唑基、噻唑基或硫苯基，或 19) 苯基，其中苯基彼此獨纟地為無取代的或經 單-、二-或三-個的R13取代， R10為氫原子或_(CrC4)-烧基， Rl 1及R12彼此獨立地為相同或相異且為 1) 氫原子， 2) -(C1-C4)-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代 的或經單-或二-個的R13取代， 10 15 20 3) -(CVC3)-氟烧基， 4) -(C0-C4)_亞烷基_(c3-C6)-環烷基，其中環垸基彼 此獨立地為無取代的或經單-或二-個的R13取 代， 5) 苯基或 6) -(C〇-C4)_亞烧基_(c3_c15)-雜環基，其中 -(CVQ5)-雜環基為雜氮環丁烷基、苯并咪唑 基、2,3-二氫_1H-吲哚基、4,5-二氫-[1，3,4]噚二 σ坐基、3,4-二氫琳基、1，3-二吟烧基、1,3-一^乳戍燒基、咬喃基、嗎琳基、σ亏一^全基、σ号 唑啶基、氧雜環丁烷基、六氫吡啶基、。比啶基、 嘧啶基、吡咯啶基、四氳呋喃基、四氳呪喃基、 四吐基、噻唑基或硫苯基， R13 為 F、Cl、Br、，CN、=0、-OH、CF3、_C(0)-〇*ri〇、 -(C3-C6)-環烷基、_(C〇_c4)-亞烷基-〇A1〇、 -589- 200848042 _C(0)-R1〇、-(Ci-CJ-燒基或苯基， R23及R24彼此獨立地為挑選自氣原子或甲基， 包含其全部的立體異構物型式及其以任意比例 形成之混合物型式，以及其生理上容許之鹽類。 根據申請專職圍第丨至6項的具式〗之化合物，其中 式I的化合物為： 4-[(S)_4-缓基-2-({4-[2-(4-羥基1甲氧基羰基号咯啶+ 基V2-氧代-乙氧基]甲基_喹啉羰基卜胺基丁醯 基l·六氫吡啡-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基_2-({7-甲基-4-[2-氧代j-(2-氧代·吡咯啶 基)_乙氧基]-喹啉_2_羰基卜胺基)_丁醯基]_六氫吼σ井小羧 酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺基甲醯基比咯啶 -1-基)-2-氧代-乙氧基]基_喹啉_2_羰基卜胺基)_丁醯 基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(3-氧代-六氳π比 啡-1-基）-乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基）_丁醯基]-六氫口比 啡-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4_羧基-2_({4-[2-(3-羧基雜氮環丁烷小基）上氧 代-乙氧基]-7_甲基-啥啉_2_羰基}_胺基)_丁醯基]_六氫吡 啡-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4_羧基-2-({4_[2-((2S，3S)-2邊基_3_羥基-吼咯啶 小基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基-喹琳_2_羰基卜胺基)_丁酸 基]-六氫°比畊-1-魏酸乙基酯， -590- 200848042 4-[(S)_4_ 羧基-2-({4-[2-((2S，4R)_2_ 乙氧基羰基 _4_羥基_ 吼洛咬_1-基）_2_氧代_乙氧基；μ7_甲基_喧啉_2•羰基卜胺 基)-丁醯基]-六氫Π比畊-；[_羧酸乙基酯， 4-[(S)_4-緩基K{4_〇((R)-3-羥基』比咯啶小基)_2氧代 -乙氧基]-7-甲基-π奎啉-2-羰基}-胺基）_ 丁醯基]_六氩吡 畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4邊基_2-({4_[2_(⑻_3_經基』比略咬小基)_2_氧代一 乙氧基]-7-曱基-喹啉_2_羰基}_胺基）_ 丁醯基]_六氳吡 畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-羥基-六氫吡啶+基)_2_氧代_ 乙氧基]-7-曱基-喹啉_2_羰基}_胺基）_丁醯基]_六氫〇比 ϋ井-1-敌酸乙基g旨， 4-[(S)-4-羧基_2_({4_[2_((s)_2_乙氧基羰基_吡咯啶 基）-2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉_2_羰基}_胺基）_ 丁醯 基l·六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基_2_({4_[2_((2r ’ 4R)_2_羧基冰羥基吼咯啶 -1-基)j-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉_2_羰基}_胺基)_ 丁醯 基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 私[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-羥基-雜氮環丁烷基）_2_氧 代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基卜胺基)_丁醯基]_六氫吡 畊-1-叛酸乙基酯， 4-[(S)-4-敌基_2_({4_[2_(⑻_2_曱氧基M基_ π比嘻啶小 基）-2-氧代-乙氧基]_7_甲基-喹啉、2_羰基卜胺基）_ 丁醯 基l·六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， -591- .200848042 4_[(SM-羧基-2-({4-[2-((S)_2_ 羧基-雜氮環丁烷-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-胺基)-丁醯基]-六氳 °比啡-1 -叛酸乙基I旨， 4-[(S)-4-乙氧基羰基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(2-氧代·吼 咯啶-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基)-丁醯基]-六氫吼 畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4_ 羧基-2-({4-[2-((S)-2-羧基-π 比咯啶-1-基)_2_氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基卜胺基）-丁醯基]-六氫吡 畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-曱磺醯基^比咯啶-1-基）-2-氧 代-乙氧基]-7-曱基一哇。林-2-幾基}-胺基)-丁驢基]-六氫π比 畊_1_羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4_[2-(3-羧基比咯啶_1_基）-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉_2_羰基}_胺基）_丁醯基]_六氫吡畊4 — 竣酸乙基酉旨， 4_[(SM-羧基-2-({4-[2-((3S，4S)_3,4_二羥基-吡咯啶小 基）-2-氧代-乙氧基]_7_甲基-喹啉-2_羰基卜胺基）_ 丁醯 基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2_({7_甲基_4_[2•氧代_2_(2_氧代_噚唑啶 基）乙氧基]-啥琳_2省基}_胺基)_丁醯基]·六氳吼口井小缓 酸乙基酯， 4-[(S)-4-竣基_2_({4-[2_(3-環丙基胺基曱醯基_雜氮環丁 烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉_2_羰基}_胺基)_丁 醯基]_六氫"比畊-1-羧酸乙基酯， -592- .200848042 4-[(S)-4邊基-2-({4_|>((R)-2-環丙基胺基甲醯基·雜氮環 丁烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]甲基_喹啉羰基卜胺基)_ 丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4_[(S)*«2_({4-[2_((S)-2-環丙基胺基f酸基·吡咯啶小 5 基•氧代乙氧基甲基·喹啉-2-羰基}-胺基)-4-乙氧 基羰基-丁酸基]-六氫吼畊敌酸乙基酯， 4 [(S) 4缓基_2-({4-[2-((S)-2_乙基胺基甲酸基_ σ比洛咬 f 基）-2_氧代-乙氧基]—I甲基-喹啉-2-羰基卜胺基)_丁醯 基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 10 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺基曱醯基·吡咯啶 -1-基）-1，1-二甲基-2-氧代_乙氧基]_7_甲基·喹啉_2_羰 基卜胺基）-丁酿基]-六氫π比σ井_1_叛酸乙基g旨， 4-[(S)-4-羧基 _2-({4_[2-((S)_2_ 二甲基胺基曱 醯基-吼嘻Π定 -1-基)-2-氧代-乙氧基]_7-曱基_喹啉-2_羰基卜胺基丁醯 15 基]-六氫吼11井-1-羧酸乙基酯， 4_[(S)-2-({4_[2_((S)-2-胺基曱酿基-u比洛咬_；[•基)_2_氧代_ 乙氧基]-7-曱基-喹啉_2_羰基}_胺基)_4_羧基_丁醯基]_六 氳吼11 井-1-竣酸乙基醋， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-3-環丙基胺基曱醯基_吡咯啶 20 基氧代-乙氧基]_7_曱基-喹啉-2-羰基卜胺基)_丁醯 基]-六氫吼畔-l-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-!>((R)-3-環丙基胺基曱醯基_吡咯啶 -1-基)氧代·乙氧基]曱基_喹啉_2_羰基}_胺基)_丁醯 基]-六氫吼畊小竣酸乙基酯， - 593 - 200848042 4-[(S)_4-叛基-2-({4-[2-((S)-2_^基曱基 氧代-乙氧基]-7_曱基-喹啉-2-羰基卜胺基)_丁醯基]_六氳 吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-{(S)-4-羧基-2-[(7-曱基-4·{2-氧代-2-[(S)-2-(2，2，2- 5 三氟乙基胺基曱醯基)-吡咯啶-1-基;μ乙氧基卜喹啉_2-羰 基)-胺基]-丁酿基}-六氫吼_小魏酸乙基酯， 4-[(S)-4_竣基-2_({4-[2-(4-甲氧基-六氫π比唆_ι_基）_2_氧 代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基卜胺基）_丁醯基]_六氫吼 畊-1-羧酸乙基酯， 10 4-[⑻-4_敌基_2-({7-曱基-4_[2-氧代_2-(3_氧代_吼唑啶小 基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基)-丁醯基]_六氫吼。井小缓 酸乙基S旨， 4-[(S)_4-羧基-2-({4_[2-(2-羥基甲基-嗎啉_4_基)_2_氧代一 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基卜胺基）_ 丁醯基]-六氫吼 15 °井-1-叛酸乙基g旨， 4-[(S)_4-羧基-2-({7-甲基-4-[2_氧代_2_((1S，5R)-3-氧代 -8-氮雜-雙環[3·2·1]辛-8-基）-乙氧基]-喹啉_2_羰基卜胺 基)-丁醯基]-六氳吼畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(5-氧代-[1，4]二氮 2〇 雜環庚垸-1-基)-乙氧基]-啥啉_2_羰基}_胺基卜丁醯基]_六 氫吡啡-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)_4-羧基-2-({4_〇(4-乙氧基羰基-六氫。比啶小 基）-2-氧代_乙氧基]_7_甲基_喹啉_2_羰基丨·胺基）_丁醯 基]-六氫吡羧酸乙基酯， -594- 200848042 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-乙氧基-六氫吡π定七基 代-乙氧基]_7_甲基H2-幾基}-胺基)_丁酿展丄&氧 畊-1-羧酸乙基酯， 土、、氣口比 4-((S)-4-羧基-2- {[7-曱基-4-(2-嗎啉-4-基_2_氧代_於 5 基)_喹啉-2-羰基]-胺基}-丁醯基）-六氫π比畊_丨_羧酸乙氧 酯， 土 4-[(S)_4-羧基-2-({4-[2-(3-羥基-六氳吼啶·^基)^•冗代 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-胺基）_ 丁醯基]·六氣吡 。井-1 -叛酸乙基酯， @ ίο 4-[〇4-羧基-2-({4-[2-(4•羧基-六氳吡啶―丨-基）々·氧代 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-胺基）_ 丁醯基p六氫吼 °井-1 -敌酸乙基醋， 4_[(S)_4_羧基-2-({4_[2_((R)_3_羥基—六氫吡啶七基)_2_氧 代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-胺基)_丁醯基]_六氫吡 15 畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4·敌基-2·({4-[2-(2 ’ 2-二甲基-3-氧代-六氫ϋ比口井小 基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-幾基卜胺基）_丁隨 基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)_4-羧基-2_({4-[2-((S)-2-羧基-六氫吨啶小基)_2_氧 20 代-乙氧基]曱基-啥啉1羰基}-胺基)-丁醯基]_六氳吼 畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(SM-羧基-2-({4-[2-((R)-2-羧基六氫π比啶小基)_2_氧 代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基}-胺基)_丁醯基]_六氫吼 11井-1 -缓酸乙基s旨， -595 - 200848042 4-[(S)_4-叛基-2-({4-[2-((S)-2-甲氧基甲基-,比嘻啶+ 基）-2-氧代-乙氧基]_7_曱基-啥琳-2-裁基}-胺基）_ 丁酸 基]•六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[⑻_4_羧基_2-({4-[2_(4-環丙基胺基甲醯基-六氫吼咬 1-基氧代"乙氧基]-7*"曱基-°奎°林-2-幾基}-胺基)_丁酿 基]•六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4_叛基_2-({4-[2-((R)-2-環丙基胺基甲醯基_六氫吼 m)-2-氧代-乙氧基]_7·曱基-口奎啉_2_羰基}•胺基)_丁 酸基]-六氫°比畊-1-魏酸乙基酯， 4-[(S)-4_羧基_2-({4_[2-((S)-3_羥基甲基』比咯啶+基）_2_ 氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基卜胺基)_丁醯基]_六氫 吡畊_1_羧酸乙基酯， 心[(S)-4_羧基-2_({4_[2-((R)_3_羥基曱基』比咯啶小基）_2_ 氧代-乙氧基]_7_甲基-喹啉-2-羰基卜胺基)-丁醯基]_六氫 吡畊-1-羧酸乙基酯， M(S)-4-羧基-2_({4_|>(2-羧基-4，4-二氟 _π比咯啶 + 基）-2-氧代-乙氧基]-7_甲基·喹啉_2_羰基}_胺基）_丁醯 基]六氳吡畊-1-羧酸乙基酯， 4_[(S)-4-羧基-2-({7-曱基-4-[2-氧代-2-(3-氧代-吡咯啶 基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基[胺基)_丁醯基]_六氫呢畊小羧 酸乙基酯， 屯[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺基甲醯基_六氫吼 啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]_7_曱基_喹啉_2_羰基卜胺基)_丁 醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， -596- 200848042 4-[(S)-4_羧基_2-({4_[2_(3-環丙基胺基甲醯基六氫σ比咬 -1_基)-2-氧代-乙氧基]_7_曱基-啥琳_2_羰基卜胺基)_丁醯 基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺基甲醯基·吡咯啶 5 小基)-2_氧代-乙氧基l·5，7_二甲基奎琳-2-獄基}-胺基> 丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-叛基_2-({4_[2-((S)-2-環丁基胺基曱驢基_口比略咬 小基)-2-氧代-乙氧基]甲基-啥啉_2_羰基卜胺基)丁醯 基]-六氫11比畊-1-羧酸乙基酯， 10 4-[(S)-2-({4-[2_((S)-2-環丁 基胺基甲酸基 _ u比略咬 _ι_ 基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹琳-2-羰基}-胺基)-4-乙氧 基羰基-丁醯基]-六氫°比畊-1-叛酸乙基酯， 4-[(S)-4-竣基-2-({4-[2-((S)-2_環丙基胺基甲酸基—ϋ比咯咬 -1-基)_2_氧代-乙氧基]_6_氟-7曱基-啥琳_2_羰基}-胺基)_ I5 丁酸基]-六氫°比畊-1-叛酸乙基酯， 4-[(S)-4-緩基-2-({4-[2-((R)-2_ 乙氧基幾基-π比洛咬 基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-幾基}-胺基）-丁酿 基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-2-({4_[2-((R)-2-胺基曱醯基-π比咯咬_ι_基)_2_氧代一 20 乙氧基]-7_曱基-喹啉-2-羰基}-胺基)-4-羧基-丁醯基；μ六 氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-缓基-2_({4-[2_((S)-2-叛基-2-曱基-。比咯 a定 基）-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基}-胺基）-丁醯 基]-六氫吡啡-1-羧酸乙基酯， -597- 200848042 4-{(S)-4-魏基_2-[(4_{2_[(S)-2_(環丙基甲基-胺基甲醯 基)-吼咯啶-1-基]-2-氧代_乙氧基}_7-甲基-喹啉_2_羰基)_ 胺基]-丁醯基}-六氫吡π井·羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-異丙基胺基甲醯基-吡咯啶 -1-基)-2-氧代-乙氧基]_7_曱基_喹啉_2_羰基卜胺基)_丁醯 基]-六氫吼畊-l-叛酸乙基酯， 4-{(S)-4_叛基-2_[(4-{2-[(S)-2_(2，2-二氟-乙基胺基甲醯 基)-吼咯啶-1-基]-2-氧代·乙氧基卜7_甲基-喹啉_2-羰基)_ 胺基]-丁酸基}-六氫吼畊羧酸乙基酯， 4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2_[(S)-2-(2-氟-乙基胺基甲醯基吡 咯。疋-1-基]-2-氧代-乙氧基}_7_曱基_喹啉_2_羰基)—胺基]· 丁醯基}-六氫吡α井-丨_羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基_2-({4-[2-((R)-2-環丙基胺基曱醯基-吡咯啶 -1-基氧代-乙氧基]_7_曱基_喹啉_2_羰基卜胺基)_丁醯 基]-六氫吼畊-丨_羧酸乙基酯， 4-[(=)-4’基Κ{4-[2-(4,4-二甲基-十坐咬冬基)-2-氧代 -乙氧基]-7-曱基-喹啉_2_羰基}_胺基）_丁醯基]_六氫吼 °井-1-叛酸乙基酉旨， [()4乙氧基幾基-2-({4-[2_(4-經基-六氫u比σ定小 基）2氧代_乙氧基]_7_甲基_σ奎琳_2_羰基}_胺基）_丁酸 基]-六氫吡啡-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基_2_({7_甲基_4_[2_氧代_2_((s)_2_丙基胺基甲 fe基咯啶_丨_基）_乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基）_ 丁醯 基]-六氫吡畊-1羧酸乙基酯， -598 - 200848042 4-[(S)-=羧基_2_({4_[2_(4_羥基_2_曱氧基羰基-吡咯啶d — 基)-2-氧代-乙氧基]•喹琳_2-羰基卜胺基)_丁醯基]_六氫吼 畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-|>氧代_2-(2_氧代-吡咯啶基）-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基）_丁醯基]_六氫吡畊_丨_羧酸乙 基酉旨， 4-[(S)-4-羧基-2_({4_[2_((s)_2_環丙基胺基甲醯基_吡咯啶 基）-2-氧代-乙氧基]-喹啉_2_羰基卜胺基）_丁醯基]-六 氫吼畊-1_羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-叛基_2-({4-[2-((；R)-3-羥基-吼咯啶小基）_2_氧代 -乙氧基]-啥啉-2-羰基}-胺基)_丁醯基]-六氫。比畊小羧酸 乙基酯， 4_[(S)-4_羧基-2-({4-[2-((2S，4R)-2-乙氧基羰基-4-羥基-%咯啶-:^基卜孓氧代-乙氧基喹啉_2_羰基卜胺基)_丁醯 基l·六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[f)_4_叛基-2_({4-[2-((S)_2-魏基-π比，各咬小基)_2_氧代_ 乙氧基]-奎啉-2-羰基}-胺基）_丁醯基]_六氫吼畊小羧酸 乙基酿， 4-[(S>4_羧基-2-({4_[2-((2S，4R)-2_羧基-4-羥基·吡咯啶 基）-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2•羰基}_胺基）_ 丁醯基]_六 氫°比畊-1-羧酸乙基酯， 4·[〇4-羧基-2-({4-[2-((2S，3S)-2-羧基-3-羥基-吡咯啶 基)-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基[胺基）_ 丁醯基]_六 氣°比呼-1-魏酸乙基酉旨， -599 - 200848042 4_[(S)I羧基_2-({4-[2-((S)_2-羧基-雜氮環丁烷小基）_2· 氧代_乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基）-丁醯基]-六氫吼畊小 竣酸乙基酉旨， 4_[(SM_ 羧基-2-({4-[2-(2,4-二氧代-1，3,8-三氮雜-螺[4.5] 癸基>2-氧代-乙氧基]-喹啉_2_羰基卜胺基)_丁醯基]_ 六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4_[(外2-({4_[2_(3_乙S!基胺基-π比咯啶小基）_2_氧代_乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基）冬羧基-丁醯基]-六氫吼畊小 羧酸乙基酯， 4_〇{2-[(S)-3-羧基-1-(4-乙氧基羰基_六氫π比畊小羰基)_ 丙基fee基曱酿基]-TI奎琳_4_基氧}_乙酿基）_六氳Π比σ井_1_敌 酸乙基酉旨， 4-[(S)-4·羧基-2-({4-[2-(4-乙基-六氫π比畊_1_基）_2_氧代― 乙氧基]-S琳-2- &基}-胺基）-丁酿基]_六氮σ比u井-1 -叛酸 乙基酷， M(S)-4_羧基-2_({4-[2_((2S，4S)_2-羧基_4_羥基4咯啶 小基）-2_氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基}_胺基卜丁醯基]_六 氫吼畊-1-羧酸乙基酯， 4[(8)-4-叛基-2-({4-[2-(3-曱石黃酸基-叶匕咯咬-1-基）-2-氧 代-乙氧基]-喹啉-2_羰基卜胺基)_丁醯基]_六氫σ比畊小羧 酸乙基酯， 4_[(S)-4_羧基-2-({4-[2-氧代-2_(3-氧代-六氫吼畊-1-基)_ 乙氧基]-喹啉_2_羰基}_胺基）_丁醯基]_六氫吼π井小羧酸 乙基酉旨， -600- 200848042 鵪 4-{(S)-4_羧基_2-[(4-{2-[4_(2_羥基_乙基）_六氫吡併小 基]-2-氧代-乙氧基卜喹啉-2-羰基)-胺基]_丁醯基卜六气 〇比17井-1 -魏酸乙基酯， 4-[(S)_2-({4-[2-(4_乙醯基·六氫口比^井小基）_2_氧代_乙氧 5 基]-喹啉_2_羰基卜胺基)-4-羧基-丁醯基j—六氫吡啡_丨_竣 酸乙基酯， 4-[(S)-4_^*_2-({4-[2-((2R，4R)-2_羧基-4-羥基比洛口定 -1-基氧代-乙氧基]-哇琳-2-幾基卜胺基）_丁酸基]_六 氬°比σ井-1 -魏酸乙基g旨， 10 4-[(S)-2-G4-[2-(3_胺基-雜氮環丁烷_；[_基氧代_乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-胺基）-4-羧基-丁醯基]_六氫吡畊“一羧 酸乙基醋， 4_[(S)-4-魏基-2-({4-[2-(3羥基-雜氮環丁烷+基)_2•氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基)_丁醯基]_六氫吼呼+緩 15 酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2_({4-[2-((2S，4R)-4-羥基_2_ 甲氧基羰基_ 吡咯啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基}_胺基)_ 丁醯 基]-六鼠吼ϋ井-1 -竣酸乙基g旨， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3•鲮基-雜氮環丁烷_；μ 基）_2_ 氧 2〇 代-乙氧基]-喹啉_2-羰基卜胺基)-丁醯基]-六氫π比畊_丨_羧 酸乙基S旨， 3-(2-{2-[(S)-3-羧基-1-(4-乙氧基羰基-六氫。比畊_丨_羰基)_ 丙基胺基曱醯基]-喹啉-4-基氧}_乙醯基）_3_氮雜—雙環 [3· 1 ·0]己烧-6-叛酸乙基酉旨， -601- 200848042 4-[(S)-4-羧基_2-({4-[2-((S)-2_乙氧基羰基_ n比咯啶 基)_2-氧代-乙氧基]-啥啉_2_羰基}-胺基)_丁醯基]笱 畊小羧酸乙基醋， 4-[(SM-羧基-2-({4-[2-(4-羧基甲基-六氫吼畊_n)_2•氧 5 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基)-丁醯基]-六氫吡畊_丨_鲮 酸乙基S旨， 4-[(S)-4-羧基_2_({4_[2_((s)_2_甲氧基羰基_ π比咯啶-卜 基)_2_氧代-乙氧基]-啥啉羰基}_胺基)_丁醯基]_六氫吡 畊-1-羧酸乙基酯， 10 4-[(S)-4-羧基_2_({4_[2_(3_甲氧基羰基曱磺醯基_雜氮環 丁烧1-基）-2-氧代-乙氧基]_啥琳_2_幾基卜胺基）_丁酿 基]-氫°比ϋ井-1 _缓酸乙基酉旨， Μ⑻-4遗基-2_({4_[2_((3r，4R)_3,4_二羥基_σ比咯啶小 基)_2_氧代-乙氧基]-喹琳-2-羰基}-胺基)-丁醯基]_六氫α比 15 σ井-1-敌酸乙基酯， 4-[(S)_4-羧基-2_({4-[2_((3S，4S)-3,4_二羥基·吡咯啶小 基>2_氧代·乙氧基l·喹啉-2-羰基}-胺基)-丁醯基]_六氫π比 。井-1-緩酸乙基酯， 4-[(SM_緩基_2_({4-[2_(⑻_3經基_2_氧代_ σ比咯啶小 20 基)_2_氧代-乙氧基]_喧啉_2·幾基卜胺基)-丁醯基]-六氫吡 u井-1-竣酸乙基酯， 4-[(S)-4_羧基-2_({4_[2-(4_羥基-六氫σ比啶_丨_基)_2_氧代_ 乙氧基]H2-羰基}-胺基）_丁醯基]-六氫,比畊小羧酸 乙基@旨， -602- 200848042 4-[(S)_4-羧基_2_({4_[2_(3_羧基比咯啶小基）士氧代_乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基丁醯基]_六氫吡畊_丨_綾酸乙 基酯， 4-[(S)-4-缓基 _2-({4-|>((S)-3-經基』比口各咬 _;ι_ 基 >2_氧代一 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基）_丁醯基]_六氫吡畊羧酸 乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4_[2-((2S，4S)-4-羥基_2_ 甲氧基羰基— 吼咯啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉_2_羰基卜胺基)_丁醯 基；I-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-乙氧基羰基_2-({4-[2_氧代-2-(2-氧代-吡咯啶q· 基)_乙氧基]•喹啉-2-羰基}-胺基)_丁醯基卜六氫吨。井小叛 酸乙基酯， 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2_環丙基胺基甲隨基_ π比略咬+ 基)-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基)_4_乙氧基幾基_ 丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-叛基_2-({4-[2-((S)-2-二曱基胺基曱酿基_口比咯啶 -1-基）-2-氧代-乙氧基]_喹琳_2_羰基}_胺基）_丁醯基]_六 氫σ比啡-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-〇((S)-2-乙基胺基曱醯基-π比咯啶 -1-基）-2-氧代-乙氧基]_啥琳_2_幾基}_胺基）_丁酸基]_六 氫吡畊-1-羧酸乙基酯， M(S)-2-({4-[2_((S)-2_胺基甲隨基』比咯。定小基)_2-氧代一 乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基）-4-羧基-丁醯基]-六氫吼 畊-1-敌酸乙基酯， -603 - 200848042 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-環丙基胺基甲醯基-雜氮環丁 烧小基）-2_氧代_乙氧基]_喹啉-2-羰基}-胺基）_丁醯基]· 六氫吡啡-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-3-環丙基胺基曱醯基·吡咯啶 5 小基）-2_氧代乙氧基l·喹啉_2_羰基}-胺基）-丁醯基]_六 氳吡4-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-3_環丙基胺基甲醯基^比咯啶 -1-基)-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基> 丁醯基六 氫吡4-1-羧酸乙基酯， 10 4-{(S)_4_羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(2，2-二氟-乙基胺基曱醯 基)-«比咯啶-1-基]-2-氧代-乙氧基卜喹啉_2_羰基胺基]_ 丁醯基卜六氫^比畊-1-致酸乙基酯， 4-{(S)-4-羧基_2-[(4-{2_[(S)-2-(2-氟-乙基胺基甲醯基)_,比 咯啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}_喹啉_2_羰基>胺基丁醯 15 基卜六氫吡啡-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4i基-2-({4-[2-氧代-2-((lS，5R)-3-氧代-8-氮雜- 雙環[3·2·1]辛木基)-乙氧基啥琳士幾基卜胺基)_ 丁醯 基]-六氫吼啡-1_羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2_({4-[2-(2-羥基曱基_嗎啉_4_基)_2_氧代_ 20 乙氧基]_喹啉羰基卜胺基）_丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸 乙基酉旨， 4:[(S：):4_羧基_2_“4_[2_(叫3_經基_六氫吼咬小基峰氧 代-乙氧基；μ喹啉-2-羰基卜胺基)_丁醯基]_六氫吡畊4 —羧 酸乙基S旨， -604- 200848042 -4-缓基_2_({4_[2_氧代_2_(3_氧代_吼心定+基)_乙 氧基]圭嚇 -2-.基}-胺基）_ 丁酸基]_六氫吼__ 1 _缓酸乙 基酯， 各[(s)j-羧基_2_({4_[2_(4_甲氧基_六氫吡啶基）_2-氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基)_丁醯基]_六氫吡啡4 —羧 酸乙基酯， 4-«S)_4_羧基_2_[(4_{2_氧代_2_[(s)_2_(2, 2, 2_三氟·乙基 胺基甲fe基)-Π比咯啶小基]_乙氧基卜喧啉_2省基)_胺基]· 丁醯基六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4遗基-2-({4-[2-((S)_2-經基甲基」比略咬]_基）_2_ 氧代-乙氧基]-啥琳_2_幾基}_胺基)_丁醯基]_六氫。比畊_工_ 竣酸乙基醋， 4-[(S)-4_羧基-2_({4-[2-(4-環丙基胺基曱醯基_六氫吡啶 1-基）-2-氧代_乙氧基]H2_羰基}_胺基）_丁酸基]_六 氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4_羧基-2_({4_[2-((S)-2-環丙基胺基甲醯基_六氫吼 氧代-乙氧基]_喹啉羰基卜胺基）_ 丁醯基]_ 六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)_4-羧基-2-({4_[2-((S)-3,基曱基 _吼咯啶小基）_2_ 氧代-乙氧基]m魏基}-胺基)_丁酸基]-六氳π比σ井_1_ 羧酸乙基酯， 4-[(S)_4-羧基_2·({4-[2-(⑻冬羥基f基_,比咯啶小基）_2_ 氧代-乙氧基]-啥琳獄基}-胺基)-丁酸基]_六氫σ比Π井_1_ 羧酸乙基酯， -605 - 200848042 4-((S)-4_羧基{[4-(2-嗎啉-4-基_2-氧代_乙氧基)_喹啉 _2·叛基Η安基卜丁醯基)_六氫吡畊羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-乙氧基_六氫吨啶基）_2_氧 代-乙氧基]•喧啉-2-羰基卜胺基)_丁醯基]_六氫吡_卜羧 5 酸乙基醋， 4-[(S)-4-羧基_2-({4-[2-(4-羧基-六氫D比啶_丨_基)_2_氧代· 乙氧基]-喹琳-2-羰基}-胺基）-丁酿基]_六氫。比畊_丨_緩酸 乙基i旨， 4-[(S)-4-羧基_2_({4_[2_(4_乙氧基羰基_六氳n比啶小 〇 基)_2_氧代-乙氧基]-喹淋-2-羰基}-胺基)-丁酸基]-六氫外匕 啡-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基_2_({4_[2_氧代_2_(5_氧代^，糾二氮雜環庚 烷-1-基）-乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基）_丁醯基]_六氫吡 17井-1-缓酸乙基酯， 5 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-環丙基胺基甲醯基-六氫n比啶 基）-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基）_ 丁醯基]-六 氫吡畊_1_羧酸乙基酯， 4 [(S)-4-叛基_2-({4-[2-((R)-2-環丙基胺基甲酿基_六氫口比 啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基}_胺基)_丁醯基]_ > 六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-氧代-吼咯啶基)-乙 氧基]-喹琳-2-羰基}-胺基）_丁醯基]_六氳|1比畊_丨_羧酸乙 基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-羧基-4，4-二氟_ 吡咯啶 -606- 200848042 基）2_氧代··乙氧基]-喹啉_2_羰基}-胺基)_丁醯基]-六氫吼 口井-1-叛酸乙基酯， 4 [(S)-4-緩基_2_({4-[2-(3-經基-六氫σ比唆_1_基)_2_氧代· 乙氧基]-喹啉_2_羰基}-胺基）-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸 5 乙基醋， 4-[(S)-4-羧基_2_({4_[2_((s)_2_ 羧基_六氫11比啶 a·基)_2-氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基)_丁醯基]_六氫吡畊小叛 酸乙基酯， 4 [⑻4遗基-2-({4-[2-((R)_2-羧基-六氳u比n_基)_2_氧 10 代-乙氧基]-喧啉-2-羰基}-胺基)-丁醯基]_六氳吡啡小羧 酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基_2_({4_[2_((s)_2_甲氧基曱基_ σ比咯啶 基）氧代乙氧基]奎琳-2-魏基卜胺基)_丁酿基]_六氫口比 畊-1-羧酸乙基酯， 15 4-[(S)_4_羧基-2-({6_氯_4_[2_((s)_2_環丙基胺基曱醯基_ 峨咯啶-1-基>2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基}_胺基)_ 丁醯 基]-六氫"比畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺基曱醯基-吼咯啶 -卜基)-孓氧代-乙氧基]_6_甲基-喹啉-2-羰基卜胺基)-丁醯 20 基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4 [(S) 4叛基-2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺基曱酸基_π比口各口定 小基)_2_氧代·乙氧基]-5-曱基-口奎啉-2省基}-胺基)_丁醯 基]-六氫"比畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基_2-({4-[2-((S)-2·環丁基胺基甲醯基_吡咯啶 -607- 200848042 土）2氧代-乙氧基]_σ奎淋_2_幾基}_胺基）_丁醯基]-六 氫°比畔_1_羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基_2_({4_[2-((R)_2_乙氧基羰基-σ比咯啶―卜 基)_2_氧代-乙氧基]-啥啉1羰基卜胺基)_丁醯基]-六氫吡 5 σ井-1-致酸乙基酯， 4-[(S)-2-({4-[2-((r)_2-胺基曱醯基-π比口各啶_1_基)_2·氧代-乙氧基]土林-2-#厌基}-胺基）_4_叛基-丁酿基]_六氫σ比 σ井-1-羧酸乙基醋， 4-[(S)_4-羧基-2-({4-[2_((S)-2_ 羧基-2-甲基 _ 吼咯啶-1- 10 基)_2_氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基)-丁醯基]•六氫u比 畊-1-羧酸乙基酯， 4-{(S)-4-竣基·2_[(4-{2-[〇2-(環丙基甲基_胺基甲酸 基)-°比嘻咬小基]_2_氧代·乙氧基}_喹啉_2_羰基分胺基]_ 丁醯基}-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 15 4-[(S)_4-竣基-2-({4_[2-((S)_2_異丙基胺基曱醯基_σ比咯啶 —基）-2_氧代-乙氧基l·喹啉-2-羰基}-胺基）-丁醯基]-六 氫°比_-1-叛酸乙基酉旨， 4-[(S)-4-叛基-2_({4-[2_((R)_2_環丙基胺基甲醯基比咯啶 -1-基）-2-氧代-乙氧基]-喹啉_2_羰基卜胺基丁醯基六 2〇 氫°比17井-1-羧酸乙基醋， 4-[(S)-4-羧基_2-({4-[2-(4,4-二甲基号唑啶-3-基)-2-氧代 -乙氧基]H2-幾基卜胺基)_丁酿基]_六氫吼命小叛酸 乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基胺基甲醯基- -608 - 200848042 17比咯咬-1-基)-乙乳基]-啥琳-2-纟炭基}-胺基）-丁酿基]-六氮 吡畊-1-羧酸乙基酯， 4_[(S)-4_ 羧基-2-({4-[2-((R)-2-羥基曱基-口比咯啶-1-基）-2-乳代-乙氧基]-啥淋-2 -魏基}-胺基）-丁酸基]•六氮11比1?井-1-5 羧酸乙基酯， 4-((S)-4 -竣基-2 - {[4-(3•竣基-雜氣環丁烧-1 -被基）-啥琳 -2-綠基]-胺基} -丁酿基）-六氮吼11井-1-竣酸乙基醋， 4-((S)-2-{[4-(雜氛壞丁烧-1-緩基）-哇琳-2-綠基]-胺 基} -4-竣基-丁酿基）-六鼠吼命-1 -竣酸乙基醋’ ίο 4-((S)_4 -魏基-2 - {[4_(嗎淋_4_幾基）-啥σ林_2_幾基]-胺基} _ 丁醯基）-六氳吡畊-1_羧酸乙基酯， 4-((S)-4-羧基-2-{[4-((S)-2-羧基-雜氮環丁烷-1-羰基)-喹 琳-2-碳基]-胺基} -丁酸基）-六氮^比ϋ井-1 -竣酸乙基酉旨5 4-((S)-4-魏基-2- {[4-(2-叛基-σ比咯咬-1 -幾基）-啥淋-2-叛 15 基]-胺基} -丁酸基）-六氮吼。井-1-竣酸乙基醋， 4-((S)-4-羧基-2- {[4-(3-羥基-雜氮環丁烷-1-羰基）-喹啉 -2-搂基]-胺基} -丁酸基)-六氮ϋ比0井-1-竣酸乙基醋’ 4-((S)-4-竣基-2-{[4-(2-曱氧基幾基-氣丙咬-1 -幾基)-啥琳 -2-_炭基]-胺基}-丁酸基)-六鼠°比0井-1 -竣酸乙基醋’ 2〇 4-[(S)-4 -竣基- 2-({4-[2-(2 -竣基-4 -經基-ϋ比洛咬-1 -基）-2_ 氧代-乙乳基]-α奎琳-2-綠基}-胺基）-丁酸基]-六氮吼。井-1 _ 羧酸乙基酯， 4-[(S)-4 -竣基- 2-({7-鼠-4-[2-(4-輕基-六氮 ϋ比 σ定-1 -基）-2_ 乳代-乙氧基]-啥琳-2-碳基}-胺基）-丁酸基]-六氮ϋ比。井-1- -609- 200848042 叛酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基_2_({4_[2_((s)_2_環丁基胺基曱醯基-吡咯啶 -1-基>-2-氧代-乙氧基]_8_氟_喹啉_2_羰基卜胺基）_ 丁醯 基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-緩基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基f酸基』比咯啶 -1-基氧代-乙氧基]_7_氟_喹啉_2_羰基卜胺基）_ 丁醯 基]-六氳吼0井-1-敌酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2_({4-[2-((S)-2-乙基胺基甲醯基_吡咯啶 -1-基）-2-氧代_乙氧基]_7_氟_喹啉_2_羰基卜胺基丁醯 基]"六氫11比畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基_雜氮環 丁烷-1-基）-2-氧代-乙氧基]_7_氟_喹啉_2_羰基卜胺基)一丁 醯基]-六氫吡畊—1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-缓基_2-({4-[2-((S)_2-環丙基胺基曱醯基_π比略唆 -1_基）_2_氧代-乙氧基]_7_氟-嗓啉士羰基卜胺基）_丁醯 基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-雜氮環 丁烷-1-基）-2-氧代乙氧基]_8_氟_喹啉_2_羰基}_胺基)_丁 醯基]-六氫响畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-叛基_2-({4-[2-((S)_2-乙基胺基曱醯基-π比咯唆 -1-基）-2-氧代-乙氧基]_8_氟_11奎琳-2-幾基卜胺基）_ 丁醒 基]-六氳吼畊-1·羧酸乙基酯， 4-[(S)-4_羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺基甲醯基-咐^各唆 -1-基）-2-氧代-乙氧基]-8 -氟-啥琳-2-幾基}-胺基）_ 丁酸 -610- 200848042 基l·六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， ⑻冰緩基氟_4_[2_(4_羥基_六氫吡啶小基）士 氧代_乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基)-丁醯基]-六氫σ比畊+ 緩酸乙基酯， =[(S)_4-羧基-2_({6_氟-4_[2_(4•羥基_六氫吡啶“基） 氧代-乙氧基]，啉-2-羰基}_胺基）_ 丁醯基]_六氫吡畊小 羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-缓基_2_( {4_[2_(⑻_2_乙基胺基曱醯基_ b比咯啶 -1-基）-2-氧代-乙氧基]_6_氟_喹啉_2_羰基卜胺基丁醯 基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺基甲醯基_π比咯啶 -1-基）=-氧代_乙氧基]_5_氟_喹啉_2_羰基}_胺基）_ 丁醯 基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吡咯啶 -1-基）-2-氧代-乙氧基]-5-氟_喹啉_2_羰基卜胺基)_丁醯 基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-緩基-2_({4_[2-((S)_2-環丙基胺基甲醯基比咯啶 -1-基）-2-氧代-乙氧基]_6_氟_喹啉_2_羰基卜胺基卜丁醯 基]-六氫°比畊-1-叛酸乙基酯， 4-[(S)-4-緩基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基比咯啶 -1-基）-2-氧代-乙氧基]_6_氟_喹啉_2_羰基卜胺基)_丁醯 基]-六氫σ比畊-1-叛酸乙基酯， 4-[(S)-4-竣基-2_({4-[2_((s)-2-環丁基胺基甲酿基_雜氮環 丁烷-1-基）-2-氧代-乙氧基]_6_氟_喹啉_2_羰基卜胺基)_丁 •611 - 200848042 酿基l·六氫吡畊-i_羧酸乙基酯， 4_[⑻缓基-2_({5_氟_4_[2_(4_羥基-六氬吡啶小基）_2_ 氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基)-丁醯基]-六氫吼σ井小 竣酸乙基醋， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基胺基甲醯基-π比咯啶 -1_基）士氧代-乙氧基]_5_氣_喹啉1羰基卜胺基）_ 丁醯 基]-六氫吼畊-1_羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-雜氮環 丁烷小基）士氧代_乙氧基]-5_氣-啥啉-2-羰基卜胺基）_丁 酿基]-六氫吼畊-1-叛酸乙基酯， 4-{(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(雜氮環丁烷 _丨_羰基）^比咯啶 β1_ 基]-2-氧代-乙氧基}_7_甲基-喹啉_2_羰基)_胺基]_4_羧基_ 丁酸基卜六氫扯命-丨―綾酸乙基酯， M(S)-4-緩基_2_[(7_甲基_4_{2_氧代_2_[⑻_2十比咯啶小 羰基）-吼咯啶d-基]-乙氧基}_喹啉_2_羰基）_胺基]_ 丁醯 基}-六氫°比啡-1-叛酸乙基酯， M(s)-4-叛基_2_[(7_曱基_4_《2_氧代_2_[⑻_2_(六氫吼啶 小羰基)』比咯咬_1_基]·乙氧基卜啥琳_2_叛基胺基卜丁 醯基}-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4_[(s)-4-叛基_2_({4_[2_(⑻_2_環戊基胺基曱酸基_鱗啶 -1-基)_2_氧代·乙氧基]_7_甲基+林_2省基}•胺基)_ 丁酸 基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4_[(S)-4-羧基-2H>((S)-2-環丙基胺基曱醯基^比咯啶 心-基)-2_氧代-乙氧基]_7，8，9，1〇，氫-苯并[h]喧琳1 •612· 200848042 羰基卜胺基)-丁醯基]-六氫吡畊小羧酸乙基酯， 4-[(S)-3’基-2-({4_[(S)-2-(⑻冬環戊基胺基甲醯基_。比 咯啶-1-基）-1-甲基-2-氧代-乙氧基]_7_曱基_喹啉_2_羰 基}-胺基)-丙醯基]-六氫吡畊_丨_羧酸乙基酯， 4-[(s)-3_羧基-2-({4-[(s)i(⑻士環戊基胺基甲醯基_雜 氮環丁烷-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉_2_ 羰基}-胺基）-丙醯基]-六氫吡畊_丨_羧酸乙基酯， 4-[(S)_3_叛基_2-({4-[(S)-2_((S)_2_環丙基胺基甲醯基_吡 咯啶-1-基）-1-甲基-2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉_2_羰 基}-胺基）-丙醯基]-六氫π比啡_丨_羧酸乙基酯， 4-[(S)-3_叛基-2_({4_[⑻_2_(⑻_2_乙基胺基甲醯基 -口比略 1小基)小甲基-2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喧啉_2_羰基}_ 胺基)-丙醯基]-六氫吡羧酸乙基酯， 4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(S)-2-(4-羥基-六氫吼啶基)_丨_甲 基-2-氧代乙氧基]_7_甲基_喹啉_2_羰基卜胺基)_丙醯基 六氳吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-3-缓基 _2-({4-[(S)-2-((S)-2-經基甲基 _ 吼 π各啶 + 基)广甲基-2_氧代-乙氧基]_7_甲基-啥琳_2_幾基}_胺基)_ 丙酷基]-六氫吡畊_1_羧酸乙基酯， 4-[(S)-3-缓基_2_({4_[⑻_2•(⑻_3_經基甲基_〇比嘻啶·】_ 基)-/-曱基-2-氧代-乙氧基]_7-曱基_喹啉_2_羰基丨_胺基)_ 丙醯基]•六氫°比畊-1-羧酸乙基酯， ^S)-3-羧基_2_(m⑻_2_(⑻_2_環丁基胺基甲醯基-雜 氮％ 丁烧-1-基)]_甲基_2_氧代_乙氧基]_7_甲基m -613- 200848042 幾基卜胺基)-丙醯基彳—六氫^比畊羧酸乙基酯， 4-[(S)-3·^基_2·({4_[⑻_2-((s)_2_異丙基胺基甲酸基_吼 咯欠-1-基）-1-甲基氧代-乙氧基]_7_曱基_喹啉-2_羰 基卜胺基)-丙醯基]-六氫吼畊羧酸乙基酯， 5 4-[(S)-4-羧基-2_({4_[2_((s)_2-環戊基胺基甲醯基_雜氮環 丁烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基-喹啉_2_羰基卜胺基)_ 丁酿基]-六氫u比0井_1_叛酸乙基酯， ， 4 [(S) 魏基-2-( {4-[2-((S)-2-乙基胺基甲酿基_^比略咬 _1_基)-2-氧代-乙氧基]_6,7_二氟_喹啉_2_羰基}•胺基丁 10 醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2_((S)_2-環丁基胺基甲醯基_吡咯啶 -1-基)-2-氧代-乙氧基]_6,7_二氟_喹啉_2_羰基卜胺基> 丁 酸基]-六氫吡畊_1_羧酸乙基酯， H(S)-3·緩基_2_({4_[2_(⑻_2_乙基胺基曱醯基_。比咯啶 15 小基)_2_氧代_乙氧基Η，甲基+林-2-幾基[胺基>丙醯 基]-六氫缓酸乙基酯， H(S)-3-叛基_2_({4_[2_(⑻異丙基胺基曱酸基』比咯啶 小基)-2-氧代-乙氧基]:曱基m幾基[胺基)_丙醯 基]-六氫吡啡-1-羧酸乙基酯， 20 4_[⑻_3_，基_2催[2-(⑻-2-環戊基胺基曱酸基-鱗咬 -1-基)-，氧代-乙氧基]_7_曱基_啥琳_2_幾基卜胺基>丙酸 基l·六氫吡畊_1-羧酸乙基酯， M(S)-3-綾基_2_[(4_{2_[⑻_2_(環丙基甲基-胺基甲酿 基)各咬-1-基]-2_氧代_乙氧基卜7_甲基_啥琳_2_幾基)_ -614- 200848042 胺基]-丙醯基六氫吡羧酸乙基酯， 4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環戊基胺基甲醯基_雜氮環 丁烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉_2_羰基卜胺基 丙酸基；μ六氫吡啡-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-3-羧基_2-({4-[2-((S)-2-環戊基胺基甲醯基_雜氮環 丁烷-1-基）-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基}_胺基）_丙醯 基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-3-羧基-2_({4_[2_((s)_2-環丙基胺基甲醯基·吡咯啶 -1-基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基-喹啉_2_羰基卜胺基)_丙醯 基]-六氫"1比畊_1_叛酸乙基酯， 4-[(S)_3’基_2-({7_甲基_4_[2_氧代_2_(⑻_2_丙基胺基甲 疏基·料唆+基)-乙氧基l· 口查琳冬幾基卜胺基丙醯 基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-3-羧基_2_({4_[2_((s)_2_環戊基胺基甲醯基-吡咯啶 -1-基)-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基丙醯基]-六 氫吡畊-1_羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基_2气{4_(2-((s)_2_乙基胺基曱醯基_。比咯啶 基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲氧基_喹啉_2_羰基卜胺基)_丁 醯基]-六氫吡畊羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-綾基_2_({4_[2_(⑻_2_環丁基胺基曱醯基-吼咯啶 -1-基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲氧基_喹啉_2_羰基卜胺基)_丁 醯基]-六氫吡畊羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-魏基_2_( {7_乙基冰[2_(⑻士乙基胺基甲醯基_ °比口各《疋-1-基)_2-氧代_乙氧基]_喧琳_2_幾基卜胺基丁醯 -615- 200848042 基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)_4-羧基_2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吡咯啶 小基)_2-氧代-乙氧基]_7_乙基_啥啉_2_羰基}_胺基)_丁醯 基]-六氫吼畊-1-鲮酸乙基酯， 4-[(S)-4-缓基-2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺基〒醯基 -吼洛唆 -1-基）-2-氧代_乙氧基]冬乙基_啥啉_2_羰基卜胺基)_丁醯 基]"六氫吡畊_1-羧酸乙基酯， 4 [(S)-4-致基-2-({4-[2-((S)-2-乙基胺基曱酸基^比咯咬 小基)_2_氧代—乙氧基]-6_氟_5-曱基-嗟啉-2-羰基}-胺基)_ 丁酸基]-六氫。比畊_1_羧酸乙基酯， 4-[(S)-4_羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基 -口比嘻咬 _1-基)_2_氧代-乙氧基]_6_氟甲基_哇啉_2_羰基}_胺基)_ 丁 酿基]-六氫 4_[(S)-4-緩基_2_({4_[2_((外2_環丙基胺基曱醯基 -11比咯咬 -1•基)_2_氧代-乙氧基]各乙氧基_哇啉羰基卜胺基)_丁 醯基1-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({6-乙氧基-4-[2-((S)-2-乙基胺基曱醯基 』比略咬基)-2-氧代-乙氧基]_啥口林_2省基}_胺基)_丁醯 基l·六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4 [(S)_4-叛基-2-({4-[2_((S)-2_環丁基胺基曱酿基各π定 -1-基)-2-氧代_乙氧基]_6_乙氧基_喹琳_2_羰基卜胺基)_丁 醯基]-六氫吡畊-1-叛酸乙基酯， 4-[(S)-4-胺基曱醯基_2_({4_[2_((s)_2_環丁基胺基曱醯基_ 吡咯啶-1-基）-2-氧代-乙氧基]-7_曱基_喹啉_2_羰基卜胺 -616- 200848042 基)-丁醢基]-六氫吡畊鲮酸乙基酯， 4- {⑻领基氟_7_甲基_4_ {2_氧代_2_[⑻_2十比嘻 咬小幾基)·料^1·基]•乙氧基卜㈣·2省基)-胺基]_ 丁酸基}-六氫吼畊_1_羧酸乙基酯， 5 4_[⑸冰羧基1({4必(⑻_2-乙基胺基甲醯基_吼咯啶 小基)-2-氧代-乙氧基]_6·氟_7_甲基_喧琳_2_絲卜胺基)_ 丁酿基]•六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(SM·羧基·2-({4_[2_((8)_2，τ基胺基甲酿基鱗咬 -1-基)-2-氧代-乙氧基]_6_氟_7_甲基喹琳_2_幾基卜胺基 】 丁醯基]-六氫吡畊_1-羧酸乙基酯， 4-{(S)-4-羧基 _2_[(7|4_{2•氧代 _2_[⑻_2_(鱗咬小幾 基比咯啶-l-基]-乙氧基}_喹啉_2_羰基)_胺基]-丁醯基卜 六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4_[(S)-4-絲_2_({7_氟斗[2_氧代士(⑻士丙基胺基甲醯 基-吼咯咬-1-基)_乙氧基]_啥琳_2_幾基}_胺基) 丁驢基]_ 六氫吡啡-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4_乙氧基罗炭基_2_(《7备4_[2_氧代_2<⑻_2_丙基胺 f甲fe基-吡咯啶基y乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基)_丁 醯基l·六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-乙氧基羰基_2_({4_[2_((s)_2_乙基胺基甲醯基 =定1-基)-2-氧代-乙氧基]_7_氟-喹啉_2_羰基}_胺基)_丁 醯基]-六氫吡畊4 —羧酸乙基酯， 4_[(S)_2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_ σ比咯啶 基)-2-氧代-乙氧基]_7_氟—喹啉_2_羰基卜胺基)_4_乙氧基 -617- 200848042 羰基-丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4- {(S)-4邊基-2-[(4- {2-[(S)_2-(乙基-f 基 _胺基甲酸基)_ 吡咯啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}_7-甲基_喹啉_2_羰基）_胺 基]-丁驢基}-六氫吼0井-1-幾酸乙基醋， 4-[(S)_3’基_2_({4_[(R)-2_((S)_2-環丁基胺基甲醯基—吼 咯啶-1-基）-1-甲基-2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉_2_羰 基}-胺基)-丙醯基]-六氫π比畊羧酸乙基酯， 4_{(S)_3_ 叛基-2_[(7-甲基 _4_{(R)小 ψ 基 _2_ 氧代 -2-[(S)-2-(吡咯啶-1_羰基）_吡咯啶^-基]·乙氧基卜喹啉 -2-.基)-胺基]-丙醯基卜六氫^比畊_ι_叛酸乙基酯， 4-[(S)-3-羧基-2-({7_ 甲基_4-[(R)-l-甲基_2•氧代_2_((8)_2_ 丙基fee基甲^&基^比咯咬-丨—基)·乙氧基奎琳幾基卜胺 基)-丙醯基]-六氫Π比畊羧酸乙基酯， 4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(R)-2-((S)-2-環丙基胺基甲醯基_吡 咯啶_1_基）-1-甲基_2_氧代_乙氧基]_7_甲基·啥啉_2_羰 基}_私:基)-丙醯基]-六氫17比畊叛酸乙基酯， ^S)-3-羧基-2-((44(11)-2-((8)-2-環丁基胺基甲醯基_雜 氮環丁烷-1-基)-1_甲基_2_氧代_乙氧基]_7_曱基_喹啉_2_ 羰基卜胺基)-丙醯基]_六氫吼啡羧酸乙基酯， H(s)冬叛基-2-({4_[(R)_2_(⑻_3_羥基曱基^比咯啶小 基曱基-2-氧代_乙氧基]_7_曱基_喹啉_2_羰基卜胺基)_ 丙醯基]-六氫吡畊_1_羧酸乙基酯， [()4乙氧基罗厌基_2_({4-[2-((S)-2-乙基胺基曱酸基-π比 各X-1-基)-2-氧代-乙氧基]_6_氟甲基_喹啉_2_羰基卜 -618- 200848042 胺基)_ 丁酿基]-六氫α比畊_1_叛酸乙基酯， 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-吡咯啶 基)-2•氧代-乙氧基]-7-甲基-σ奎琳-2-獄基}-胺基)-4-乙基 胺基甲酿基-丁醯基]-六氫π比哨魏酸乙基酯， 4_[(3>2_({4-[2_((8)-2-環丁基胺基甲醯基·吡咯啶小 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-哇琳-2-幾基}-胺基)-4-二甲 基胺基甲醯基-丁醯基]-六氫吼畊-l-羧酸乙基酯， 4-[(S)_2_({4-[2-((S)_2-環丁基胺基甲醯基_吼咯啶小 基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉_2_羰基卜胺基)_4_甲基 胺基甲醯基-丁醯基]_六氫吡畊_丨_羧酸乙基酯， 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吡咯啶_卜 基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基-喹啉_2_羰基卜胺基)_4•環丙 基胺基甲醯基-丁醯基]-六氫吡畊羧酸乙基酯， 4_[(S)-2-({4-[2-((S)_2_環丁基胺基甲醯基_吡咯啶 基l·2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基卜胺基)_4-甲氧 基羰基-丁醯基]-六氫吡畊_；μ羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-丁氧基幾基_2_(⑷[2_((s)_2_環丁基胺基曱醯基_ °比咯唆小基;氧代·乙氧基]_7_甲基，琳_2_幾基卜胺 基)-丁醯基]-六氫吡畊-丨_羧酸乙基酯， Μ⑻_2_({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基_吡咯啶+ 基氧代β乙氧基]甲基—喹啉羰基卜胺基)_4_戊基 氧羰基'丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4_[⑻！（{4-[2-((S)-2_環丁基胺基曱醯基_吡咯啶小 基)-2_氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉羰基卜胺基)-4_異丙 -619- 200848042 氧基羰基-丁醯基]-六氫吼畊-1-敌酸乙基酯， 4-[(S)-2-({442-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-吡咯啶_卜 基)-2-氧代乙氧基]-7-甲基-喹琳_2_羰基}_胺基)_4_(ι_乙 基-丙氧基羰基)-丁醯基]-六氫吡畊_；[_羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-環丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯 基-吼嘻啶小基)-2-氧代-乙氧基>7—甲基-喹啉_2_羰基卜 胺基)-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_ σ比咯啶小 基>2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉_2_羰基}_胺基)環戊 基氧羰基-丁醯基]-六氳吡畊_1_羧酸乙基酯， 4-[(S)-2-({4-[2_((S)-2-環丁基胺基甲醯基_ σ比咯啶小 基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉_2_羰基卜胺基)_‘環丙 基甲氧基羰基-丁醯基]-六氫u比畊_丨_羧酸乙基酯， 4-[(S)-2-({4-[2_((S)-2-環丁基胺基甲醯基比咯啶一^ 基）2氧代-乙氧基]-7-甲基-u查琳_2_幾基卜胺基)_4_(茚滿 -5-基氧羰基)-丁醯基]-六氫吼畊小羧酸乙基酯， 4-[〇2-({4-[2-((8)-2-環丁基胺基甲醯基_吡咯啶 基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉_2_羰基}_胺基)_心環戊 基曱氧基$厌基-丁 Si&基]-六氯。比。井_ι_缓酸乙基酯， 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺基甲醯基_吡咯啶q — 基)-2-氧代-乙氧基]_7_氟_喹啉羰基}_胺基)乙氧基 幾基-丁酸基]-六氫吼畊-1-叛酸乙基酯， 4-{(S)-4-乙氧基羰基_2-[(7-氟-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(n比咯 °疋-1 - %基）-σ比略啶-1 -基]-乙氧基卜喹琳_ 2 _羰基）_胺基]_ -620- 200848042 丁酸基}-六氮σ比u井-1 -繞酸乙基酯， 4_[(S)-2-({4_[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基_ u比嘻口定_ι_ 基)_2_氧代—乙氧基]_7_曱基』奎啉_2_羰基胺基)-4_(2_嗎 琳-4-基-乙氧基羰基)-丁酿基]_六氫。比畊小缓酸乙基醋， 4-[(S)_2_({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱酸基_ π比洛咬·ι_ 基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基H2-幾基}-胺基)-4-(1-嗎 啉-4-基甲基—丙氧基羰基）_丁醯基]_六氫吡畊_丨_叛酸乙 基酯， 4-[(S)_2-({4-[2-((S)_2-環丁基胺基曱醯基_ α比咯咬+ 基)_2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基}-胺基)_4_環己 基氧羰基-丁醯基]-六氳吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-苯曱氧基羰基-2_({4_[2_((s)_2_環丁基胺基甲醯 基_。比略啶-1-基)_2_氧代_乙氧基]_7_曱基-啥琳士羰基卜 胺基）-丁酿基]-六氫吼啡-1_叛酸乙基酯， 4_[(S)_2_({4-[2-((S)-2_環丁基胺基甲醯基_。比咯啶小 基)_2_氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉_2_羰基卜胺基>4_異丁 氧基裁基-丁酿基]-六氫η比啩叛酸乙基酯， 4_[⑻|({4-12-«S)-2-環丙基胺基甲醯基_吡咯啶小 基)-2-氧代-乙氧基}-6-氟-7-甲基-喹啉-2-羰基)-胺基]_4_ 乙氧基幾基·丁酸基]-六氫π比Π井_1_魏酸乙基酯， 4_[(3)-2-({4-[2-((3)-2-環丁基胺基曱醯基_吡咯啶 基)-2-氧代-乙氧基]—6-氟-7-曱基-喹啉-2-羰基卜胺基)_4_ 乙氧基羰基-丁醯基]-六氳吡畊_；^羧酸乙基酯， 4_{(S)-4_乙氧基羰基氟_7_曱基_4_(2_氧代 -621 - 200848042 -2-[(S)-2个比咯啶_；[_羰基）_咐咯啶_i_基]_乙氧基啥琳 _2_羰基)-胺基]_丁醯基卜六氫吡畊小羧酸乙基酯， 4-{(S)-4_乙氧基羰基冬[(7_甲基_4_{2_氧代_2_[⑻_2十比 略咬-1-羰基）_吡咯啶_1_基]-乙氧基卜喹啉_2_羰基）_胺 基]-丁酿基} •六氫Π比σ井_ 1 -魏酸乙基酯， 4_[(S)_3-缓基|({4_[2_(⑻_2_環丁基胺基甲醯基』比咯咬 -1-基）-2-氧代_乙氧基]-5-說-啥琳-2-幾基卜胺基）_丙酸 基]-六氫°比畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-3-羧基-2-({5-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基胺基曱醯 基·^比洛α疋-1-基)_乙氧基]_π奎琳_2_幾基}_胺基）_丙酿基]_ 六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4_[(S)-4-羧基-2-({5-氟-7-曱基-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基 月女基甲酸基-吼洛咬-1-基)_乙氧基]魏基卜胺基)_ 丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-{(S)-4-羧基_2-[(5_氟甲基_4气2_氧代-2_[(8)_2_卜比咯 °疋_1·羰基）-吼洛咬-1-基]-乙氧基卜喹琳羰基）_胺基]_ 丁醯基}-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吡咯啶 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-5-氟-7-曱基-喹琳羰基卜胺基)_ 丁酿基]-六氫°比0井-1 -羧酸乙基酯， 羰基）-吼咯啶-1-基]-乙氧基卜喹啉_2_羰基）_胺基]-丙醯 基}-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4_[(S)_2-({4_[2-((S)-2-環戊基胺基曱酿基_ 口比咯啶 -622- 200848042 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基·喹啉_2_羰基卜胺基)_4_乙氧 基幾基-丁酿基]-六氫°比°井-1-缓酸乙基酯， 4-[(S)-3-羧基_2-({4-[2-((S)_2-環丁基胺基甲醯基-吡咯啶 _1_基）_2-氧代-乙氧基]-7_氟-喹啉_2_羰基}_胺基）_丙醯 5 基]_六氫吡啡-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-3_羧基-2-({5-氟-7-甲基_4-[2_氧代_2-((S)-2-丙基 胺基甲醯基-吼咯唆-1-基)_乙氧基]_啥琳_2_羰基}_胺基)_ 丙醯基]-六氫咐^井-1-魏酸乙基酯， 4-{(S)-3_羧基-2-[(5-氟_7_ 甲基_4-{2-氧代-2-[(S)-2-(。比咯 〇 啶-1-羰基）-吼咯啶-1-基]-乙氧基}_喹啉_2_羰基）_胺基]一 丙醯基}-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-3-羧基-2-({4<2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基^比咯啶 -1-基)-2-氧代-乙氧基]_5_氟-7-曱基-喹琳_2_羰基}_胺基)_ 丙醯基]-六氳吡畊-1-羧酸乙基酯， > 4_{(S)-3-羧基-2-[(5-氟·4-{2-氧代-2-[(S)_2-(n比咯啶 _；μ 羰 基)-吼咯啶-1-基]-乙氧基}_喹啉_2_羰基)_胺基]_丙醯基卜 六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4_[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吡咯啶 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-6-氟-7-曱基-喹琳_2_羰基卜胺基)_ > 丙醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4_{(S)-4_乙氧基羰基_2_[(5_氟_7_曱基斗仏氧代 _2-[(S)-2-(吡咯啶-1-羰基）_吡咯啶-丨—基]·乙氧基卜喹啉 -2-羰基)-胺基]-丁醯基}_六氫吡畊β1_羧酸乙基酯， 4-[(S)-2-({4-[2-((S)_2-環丁基胺基甲醯基_ σ比咯啶_1β -623 - 200848042 基)-2-氧代-乙氧基]_5_氟_7_甲基_啥啉士羰基}胺基M_ 乙氧基羰基-丁醯基;μ六氫吡畊_丨_羧酸乙基酯， 4-{(S)-3-缓基-2-[(4-{2-[⑻-2-(乙基-甲基_胺基甲醯基)_ 吡咯σ疋-1-基]-2-氧代-乙氧基卜7_甲基_喹啉_2_羰基）_胺 5 基]•丙醯基}-六氫吡畊·1-羧酸乙基酯， 4_[(S)_4邊基_2_({4_[(R)-2_((s)-2-環丁基胺基曱醯基_吼 咯啶_；[_基）甲基_2_氧代-乙氧基]_7_曱基-喹啉_2_羰 基}-胺基)_ 丁醯基]-六氫Π比畊_丨_羧酸乙基酯， 4-[(S)_4-乙氧基羰基_2_({5_氟_7_甲基_4_[2_氧代 ίο j-((s)-2-丙基胺基曱醯基-吡咯啶-1-基）-乙氧基]_喹啉 -2-羰基卜胺基)-丁醯基]_六氫吡畊_丨_羧酸乙基酯， 4_{(S)-3-緩基_2-[(6_氟_7_ 甲基_4_{2_氧代·2-[(3)_2十比咯 义-1_碳基）-吡咯啶-1-基卜乙氧基卜喹啉_2_羰基）_胺基> 丙酿基卜六氫吼啡_1_缓酸乙基酯， 15 4_[⑻_3_羧基_2<士[2_(⑻_2_乙基胺基甲醯基-吡咯啶 -1-基）-2-氧代-乙氧基]_7_氟_喹啉羰基}_胺基丙醯 基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-3-致基_2-({7|4_[2_氧代_2(⑹_2_丙基胺基甲醯 基-吼咯啶-1-基）_乙氧基]_喹啉-2_羰基}_胺基）_丙醯基]_ 20 六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4_[(S)_3·缓基-2_(Η-[2_(⑻_2_環丙基胺基甲醯基』比咯啶 _1-基氧代-乙氧基]_7_氟_喹啉_2-羰基}_胺基丙醯 基]-六氫吡畊-1-幾酸乙基酯， 4 [(S) 4-缓基-2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺基甲酸基_吡洛唆 -624- 200848042 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-萘_2_羰基}_胺基）_丁醯基]_六氫 吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-{(S)-4-羧基-2-[(6,7-二甲基_4_{2-氧代-2-[(S)_2-〇b 咯 啶-1-羰基）-吡咯啶-1-基]-乙氧基喹啉_2_羰基)_胺基]一 丁醯基}-六氫σ比σ井-1-羧酸乙基g旨， 4_{(S>4_乙氧基羰基_2_[(7_甲基_4_{2_氧代 2-[(S)_2_(2,2,2-二氟-乙基胺基甲酿基）_σ比咯咬_卜基]•乙 氧基卜喹啉-2-羰基）-胺基]-丁醯基}_六氫^比畊小羧酸乙 基醋， 4-{(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(環丙基甲基-胺基曱醯基比咯啶 -1-基]-2-氧代-乙氧基卜7-曱基-喹啉_2_羰基)_胺基]_4_乙 氧基幾基-丁酸基}-六氫Abn井_ι_缓酸乙基酯， 4-[(S)-4-乙氧基羰基-2·({7-甲基-4_[2-氧代-2-((S)-2-丙基 胺基甲醯基-吼咯啶小基)-乙氧基]哇啉_2_幾基卜胺基)_ 丁蕴基]-六氫π比畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({6,7-二曱基-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基胺 基甲醯基_吼咯啶小基)-乙氧基]_啥啉_2_羰基}_胺基)_丁 醯基l·六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基_吡咯啶 基)-2-氧代-乙氧基]-5-氟-喹啉-2-羰基卜胺基)_4_乙氧基 羰基-丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基_ σ比咯啶 基)-2_氧代-乙氧基Η-氟_啥啉_2省基卜胺基)_4_乙氧基 羰基-丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， -625- 200848042 4-{(S)-4-羧基-2_[(5,6-二敦 _4_{2-氧代 _2-[(S)-2十比咯啶 -1-羰基）-吼咯啶-1-基]-乙氧基卜喹琳羰基）_胺基]_丁 醯基}-六氫吡畊-1-幾酸乙基酯， 4_[(S)-4-羧基-2-((442-((3)-2-環丁基胺基甲醯基_吡咯啶 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-5,6-二氟-喹啉_2_羰基卜胺基)_丁 醯基]-六氫°比畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({5,6_二氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基胺基 甲醯基-π比咯啶基）_乙氧基]_喹啉_2_羰基胺基)_丁醯 基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吡咯啶 -1-基)-2-氧代-乙氧基]_6,7_二曱基_喹啉_2_羰基卜胺基 丁酸基]-六氳吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_ σ比咯啶_1β 基)-2-氧代-乙氧基]_6_氟-5-甲基-喹啉_2_羰基卜胺基）-4一 乙氧基羰基丁醯基]-六氫吡畊羧酸乙基酯， 4-[(S)_2-({4-[(R)-2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基·吡咯啶4-基）-1-甲基-2-氧代_乙氧基]_7_甲基_喹琳_2_羰基卜胺 基)_屯乙氧基羰基_丁醯基]_六氳11比畊_丨_羧酸乙基酯， 4 [(S)-4_羧基_2-({4-[(R)-2_((S)-2-環戊基胺基曱醯基」比 咯啶-I基）β1_甲基_2_氧代—乙氧基]_7_曱基_喹啉_2_羰 基l·胺基)-丁醯基]-六氫π比畊羧酸乙基酯， 4_[(S)_2_({4_[(R)_2-((S)_2•環戊基胺基曱醯基比咯啶4-基）曱基-2-氧代-乙氧基]_7_曱基_喹琳__2_羰基卜胺 基)-4-乙氧基羰基_丁醯基]_六氬。比畊_丨_羧酸乙基酯， -626- 200848042 4_{(S)_4_ 羧基-2-[(7-甲基-4-{(R)_l_ 甲基 _2_ 氧代 -2-[(S)-2-(六氫吡啶-1-羰基p比咯啶小基]_乙氧基卜哇琳 -2-幾基)-胺基]-丁酸基}-六氫η比0井小叛酸乙基醋， 4-{(S)_4_乙氧基羰基-2-[(7-甲基_4_{(r)-l曱基_2_氧代 -2_[(S)-2_(六氫吡啶小羰基p比咯啶小基]_乙氧基}_啥淋 •2-艘基)-胺基]-丁醯基}-六氫吼^井小魏酸乙基醋， 4-[(S)-4_羧基_2-({7-甲基-甲基_2_氧代_2_((8)-2_ 丙基胺基曱醯基-吼洛咬-1-基)_乙氧基]_喹琳_2_羰基卜胺 基)_丁醯基]-六氫吼Π井-1-緩酸乙基酯， 4-[(S)-4-乙氧基羰基-2-({7_甲基_4_[(κ)-1_甲基-氧代 -2-((S)-2-丙基胺基甲醯基_η比咯啶_ 基）_乙氧基]_喹啉 -2-羰基卜胺基)_丁醯基]_六氫吡畊_丨_羧酸乙基酯， 4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{(R)-2-[(S)-2-(環丙基甲基-胺基甲 醯基)-吼咯啶-1-基]-1-甲基_2_氧代_乙氧基}_7_曱基-喹啉 _2_羰基)-胺基]-丁醯基卜六氫吡畊羧酸乙基酯， 4-{(S)-2-[(4-{(R)-2-[(S)-2-(環丙基甲基_胺基甲醯基）^比 咯啶_1_基]_1_甲基_2_氧代_乙氧基}_7_甲基_喹啉_2_羰 基）胺基]-4-乙氧基幾基_丁酸基}_六氫0比17井_1_叛酸乙基 酯， 4_{(S)-4-叛基-2-[(M2.[⑻_2_(4，4_二氟_六氫吼σ定小羰 基)-吡咯啶-1-基]-2-氧代-乙氧基卜7_甲基_喹啉_2_羰基)_ 月女基]-丁酿基}-六氫α比叫^幾酸丁基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4_[2_((s)_2_環丁基胺基 f 醯基 -11比17各唆 -1-基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉_2_羰基}_胺基)_丁醯 -627- 200848042 基l·六氫吡啡-1-羧酸丁基酯， 4-[(S)_2_({4-〇((S)-2·環丁基胺基甲酸基_,比咯啶 基）-2-氧代-乙氧基]-喹啉羰基卜胺基）_4_羥基_丁醯 基]-六氫°比啡-1-缓酸乙基酯， 5 4-[(S)-2-({4-[2-((s)_2-環丁基胺基甲醯基-吡咯啶-1- 基）-2-氧代-乙氧基]•喹啉_2_羰基}_胺基）_4_羥基-丁醯 基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯， 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2_環丁基胺基曱酸基_啦咯啶小 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹琳_2_羰基}_胺基)_4_羥基― 1〇 丁醯基]_六氫吼啡-1-缓酸乙基酯， 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-σ比咯啶_][_ 基)_2_氧代-乙氧基]_7_氟_啥啉_2_羰基卜胺基)-4_乙氧基 羰基-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸乙基酯， 4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(環丁基甲基_胺基甲醯 15 基)_吼咯啶-1-基]氧代-乙氧基甲基-喹啉-2-羰基)_ 胺基l· 丁酿基}-六氫吼啡-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4_ 缓基-2-({4-[2-(3,3-二氟- π比洛咬 _1_基）_2_氧代 _ 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基）_丁醯基]_六氫咣羧酸 乙基酯， 20 4_[⑸_2_({4-[2_(2-丁基♦各咬+基)_2_氧代-乙氧基]_唉 啉-2-羰基}-胺基>4-羧基-丁醯基J_六氫吡啡小羧酸乙^ 酯， 土 4_[(SM·缓基1({4_[2_(4_環己基冬氧代_六氫^比十卜 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉_2_羰基卜胺基)_丁醯基]·六氫吼 -628- 200848042 啡-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基_2_({4-[2-(2-曱基-3_氧代-六氫吼畊_1- 基)-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基)_丁醯基]—六氫口比 畊-1-羧酸乙基酯， 4-{(S)-4-羧基 _2-[(4-{2_ 氧代 _2_[4-(2-氧代-吼咯啶-1_基)_ 六氫吼咬+基]_乙氧基}-喹啉-2-羰基)-胺基]-丁醯基}-六氫吡羧酸乙基酯， 4-[(S)-4_魏基-2-({4_[2-氧代-2-(3•氧代-4-苯基-六氫口比 併-1-基）-乙氧基]-喹啉_2_羰基卜胺基丁醯基]_六氫,比 畊-1-羧酸乙基酯， 4_[(S)-4_ 羧基-2-({4-[2-(4-異丁 氧基-六氫吼啶 _ 1 _ 基）_2_ 氧代·乙氧基]-喹啉-2-羰基}_胺基)_丁醯基]_六氫吼畊小 羧酸乙基酯， =[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-異丙氧基-六氫吡啶_丨_基）_2_ 氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基)_丁醯基]-六氳吼畊小 羧酸乙基酯， 4:[(S)-4-羧基-2_({4-[2-(2-呋喃 _2_基-吼咯啶 _1_基）-2-氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基)_ 丁醯基]_六氫,比畊4 —羧 酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2_({4-[2-((R)-2-氰基·吼咯啶-1-基)_2-氧代 一乙氧基]_喹啉羰基胺基)-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸 乙基酯， = 羧基-2_[(4_{2_[4_(2_ 嗎啉-4_基_2_ 氧代 _ 乙基)_六 氫吼畊-1-基]-2-氧代-乙氧基卜喹啉_2_羰基胺基]—丁醯 -629- 200848042 基}-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， M(SM-羧基-2-({4-[2-((2S，4R)-4-羥基-2-曱氧基羰基— 六氫^比咬小基）-2-氧代乙氧基]-喹淋_2_羰基}_胺基）_丁 酸基]-六氫吡啡-1-羧酸乙基酯， 4 {(S) 4_缓基_2-[(4-{2-[2-(5-曱基夫喃_2_基)_口比略咬_卜 基氧代-乙氧基}_喹啉_2_羰基)_胺基]_ 丁醯基}_六氫 吼畊-l-羧酸乙基酯， 4-[(SM_羧基_2_({4_[2_(2_ f氧基曱基_六氫σ比啶小 基)_2_氧代-乙氧基]-啥啉_2_幾基}_胺基)_丁醯基]_六氳吡 畊-1-羧酸乙基酯， 4_[(S)_4省基_2_({4_[2_(4_嗎啉I基·六氫吡啶小基）冬 氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}_胺基)-丁醯基卜六氫^比畊小 羧酸乙基酯， H(S)_4僅基-2_({4-[2-(4-異丙基六氫π比啡+基)：氧代 -乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基)-丁醯基]_六氫吡啡_丨_羧酸 乙基酉旨， =[(S)-4_羧基_2_({4-[2-(2-乙氧基甲基-吡咯啶4•基）_2- 氧代_乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基)_丁醯基卜六氫^比畊_卜 羧酸乙基酯， =[(S)-4-羧基-2_(H_[2-(4_環丙烷羰基_六氫吡啡_丨_基)_2_ 氧代-乙氧基]-喹啉_2_羰基卜胺基)_丁醯基卜六氫^比畊_卜 羧酸乙基酯， 4 ((S)-4-致基-2-{[4-(2-氧代-2-六氫π比畊_丨_基_乙氧基）_ "圭啉_2-羰基]-胺基卜丁醯基)_六氫吡啡-1-羧酸乙基酯， •630- 200848042 4_[(S)_4邊基_2_({4_[2_(4-乙石黃醯基-六氫吼口井小基)冬氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基)-丁醯基;六氫吡啡小叛 酸乙基酯， 4-[(S)-4_羧基-2_({4-[2-氧代-2-((S)-2·三氟曱基^比咯啶 5 -1-基）_乙氧基]-喹啉羰基}_胺基）-丁醯基]-六氫π比 啡-1-羧酸乙基酯， 4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-氧代_2_[2_(四氫_呋喃_2_基)_六氫 吼啶-1-基]-乙氧基卜喹啉-2-羰基）-胺基丁醯基卜六氳 吡畊-1-羧酸乙基酯， 1〇 4-[(S)-4-羧基 _2-({4-[2-(2-嗎琳-4-基曱基 _ 吡咯啶 _1_ 基)_2_氧代乙氧基]_啥啉_2-羰基胺基)_丁醯基六氫吡 口井-1 -叛酸乙基醋， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2，2-二曱基-3-氧代-六氫吼畊-1- 基)-2-氧代-乙氧基]奎啉_2_羰基卜胺基>丁醯基ρ六氫,比 15 畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-〇(2-甲基硫烷基甲基_。比咯啶-1- 基)-2-氧代-乙氧基;喹啉_2_羰基}_胺基丁醯基>六氫批 畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)_4-羧基-2_({4_[2-氧代_2-(2_苯基比咯唆-1-基）-乙 20 氧基]-喹啉羰基卜胺基）-丁醯基]-六氫π比畊小羧酸乙 基酯， 4-[(S)-4-叛基_2-( {4-[2_氧代-2-(2-嗟。坐-2_基-σ比咯啶小 基)_乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基)_丁醯基]_六氫ϋ比畊-1-羧 酸乙基醋， -631- 200848042 4-[(S)_4-羧基_2-({4-[2-(2_環戊基^比咯啶小基)_2_氧代_ 乙氧基]-啥琳-2-幾基卜胺基）-丁酿基]-六氫井-1-竣酸 乙基酯， 4-[(S)_4-缓基_2-({4-[2-(3-曱氧基-3a，4,6，6a-四氫-σ比口各 并[3,4-d]異畤唑-5-基)-2-氧代-乙氧基]_喹啉羰基卜胺 基)-丁酸基]-六氫°比畊-1-叛酸乙基酯， 4_[(S；M-羧基_2-({4_|>(4，4_二氟·六氳吡啶小基）_2_氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基>丁醯基]_六氫。比畊•竣 酸乙基醋， 4_[(S)-4邊基-2-({4-[2-((S)_2-氰基-π比咯咬小基)_2_氧代· 乙氧基]-哇琳-2-叛基}-胺基）-丁醒基]_六氫咕^井小敌酸 乙基醋’ 4-[(S)-4_羧基_2-({4-[2-氧代-2-(3-三氟曱基-吡咯啶 基)-乙乳基]-喧琳-2-|^基}-胺基)-丁酸基]1_六氫17比__1_敎 酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(4-氧代-六氫-環戊[c]n比咯 -2-基）-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基）_ 丁醯基]_六氫吡 畊-1-羧酸乙基酯， 4_[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(4-氧代-咪唑啶-1-基)_乙 氧基]-啥嘛-2-羰基}-胺基）-丁酸基]_六氫吼畊_丨_叛酸乙 基酉旨， (S)-4-({4-[2-((S)-2_環丁基胺基曱醯基_π比略唆_1_基）_2_ 氧代-乙氧基]-喧淋-2_幾基}_胺基）_5_[4-(3-甲氧基_苯 基)-六氫σ比17井-1-基]-5_氧代-戊酸， •632- 200848042 4-[(S)-5-缓基-2_({4-[2-((S)-2_環丁基胺基甲醯基』比咯唆 -1-基）-2-氧代_乙氧基]_喹啉羰基}_胺基>戊醯基]•六 氫吡哨^1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吡咯啶 5 基卜2_氧代-乙氧基]_喹啉-2-羰基}-胺基)-4-曱磺醯基-丁 醯基]•六氫吼畊-l-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4_羧基-2_({4-[2-((S)-2-甲基-3-氧代-六氫 π比畊 基)-2-氧代-乙氧基]_喹啉羰基卜胺基)_丁醯基 畊小綾酸乙基醋， 10 4-[(S)_4-羧基 _2-({4-[2-氧代-2-(2_ 吡啶-3-基 _ 吡咯啶 _i 基)-乙氧基]-啥琳-2-幾基}-胺基)_丁酸基]_六氫吼併—丨-緩 酸乙基酯， 4-((S)-4-羧基_2-{[4-((lS，4S)_2-2,5_二氮雜_雙環[2·2 庚-2-基-2-氧代-乙氧基)_喹啉-2_羰基]_胺基卜丁醯基)_六 15 氫吡畊_1_羧酸乙基酯， 4-[(S)-2-({4-[2-((S)_3-胺基-π比咯啶 _；[_ 基）-2_ 氧代·乙氧 基]S林-2-.基}_胺基)_4_魏基-丁酿基]_六氫11比0井_1_叛 酸乙基酯， 4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(l-曱基-六氫吼啶-2_基）_。比咯 20 啶-1·基]氧代-乙氧基卜喹啉-2-羰基)-胺基]-丁醯基}_ 六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-吡啶-4-基-吡咯啶-][_ 基l·乙氧基]-喹啉-2-羰基}_胺基)_丁醯基六氫吼畊-丨一羧 酸乙基醋， -633 - 200848042 4-[(S>2-({4_[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-π比咯啶小 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基卜胺基)-‘乙氧 基羰基-丁醯基]-六氫吼畊-1-魏酸丁基酯， 4-[(S)-4_ 叛基-2-({4-[2-((R)-2_ 曱氧基曱基-°比口各。定 _1_ 5 基氧代-乙氧基]-啥琳-2-幾基}-胺基)-丁醯基]-六氫π比 畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-2-({4-[2_((S)-2-環丁基胺基甲 g蓝基 _ 口比嘻。定 _ι、 r 基)_2_氧代-乙氧基>7-曱基喹啉-2-羰基卜胺基)-4-羥基_ 丁酿基]-六氫π比畊_1_叛酸丁基酯， 10 4_[⑻_4_羧基-2-({4-[(R)-2-((S)冬羧基-π比咯啶小基）七 曱基-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-π奎琳_2_羰基}-胺基)_丁酿 基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基冰[(R)-l-甲基-2-氧代_2-(2·笨 基比咯啶-1-基）-乙氧基]-喹啉冬羰基}-胺基）_丁醯基]_ 15 六氫吡畊-1_羧酸乙基酯， 4-[(S)_4_叛基-2_({4-[2-氧代-2_(2-鄰-曱苯基』比嘻啶小 基)_乙氧基]H2-羰基}-胺基)-丁酿基]-六氫。比畊_丨_繞 酸乙基酯， 4_[(S)-4·叛基-二^卜^氧代—二-斤苯基^比咯啶小基^乙 20 氧基]^圭琳·2·"魏基卜胺基）-丁酸基]-六氫°比。井-1-魏酸乙 基酉旨， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2_ 羥基甲基 _2,3_ 二氫 _ 吲哚 _1_ 基)-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基)_ 丁醯基]_六氫。比 畊-1-羧酸乙基酯， -634- 200848042 4-[(S)-2-({4_[2_(5-乙醯基-2,3-二氫·吲哚 _；^基）_2-氧代一 乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基>4-羧基_ 丁醯基]_六氫吼 畊-1-羧酸乙基酯， (S)-l-(2-{2-[(S)-3-羧基-1-(4-乙氧基羰基_六氫吼畊_丨_羰 基）-丙基胺基曱醯基]-喹啉-4-基氧卜乙醯基）_2,3_二氫 朵-2-叛酸， 4-[(S)-4-羧基-2-({4_[2-(2-曱基_2,3-二氳-吲哚 _1_基)_2_氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}_胺基）_丁醯基]六氫吡啡小羧 酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4_[2-(2,3-二氫·吲哚氧代—乙 氧基]-啥琳-2-幾基}-胺基）_丁酸基]-六氫^井小叛酸乙 基醋， 4-[(S)-4-叛基-2-({4-[2-((S)-3-經基甲基-3,4-二氫-1Η-異 喹啉-2-基>2-氧代_乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基丁醯 基]•六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)_4 遗基 _2-({4_[2_(3,4_ 二氫— 1Η-異喹啉 _2_ 基)_2-氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基)_丁醯基;六氬吡畊小羧 酸乙基酯， 4-[(S)-4-緩基 _2-({4_[2_(6_ 曱氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1- 基氧代-乙氧基]_π查啉_2_羰基卜胺基)_ 丁醯基]_六氫吡 畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4_ 羧基_2-({4_[2_(3,4_ 二氳-2Η-喹啉小基)_2_氧代- 乙氧基]-啥啉-2-羰基卜胺基）_丁醯基]_六氫^比畊_；[_羧酸 乙基S旨， -635 - 200848042 4_«S)-4-羧基_2-[(4-{2-[2-(4-氟-苯基）·π比咯啶-卜基]-^ 氧代-乙氧基}-喹啉_2_羰基)-胺基]-丁醯基}_六氣吼 _ 羧酸乙基酯， 、^ 4-«S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(2-氯-苯基）_π比咯啶“-基]-^ 氧代-乙氧基}-喹琳_2_羰基)-胺基]_丁醯基六氫吼η井小 羧酸乙基酯， 1 4-[(S)-4-魏基_2-({4-[2-(4-曱基-3-氧代-六氫吼σ井小 基)-2-氧代胃乙氧基]-喹啉_2_羰基}_胺基)_丁醯基]_六氫吼 畊-1-羧酸乙基酯， 二 4-[(S)-4-魏基-2-({4-[2-(5-曱基-3 -氧代- π比唾咬_1_基）_2_ 氧代-乙氧基]_啥琳-2-魏基}•胺基)_丁驢基]_六氫吼命小 羧酸乙基酯， 4-[(S)-4邊基_2_( {4-[2-氧代_2-(2-吼咬_4_基_吨略啶小 基)_乙氧基]-啥琳-2-叛基[胺基)-丁酿基]_六氳^比^井小叛 酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2·({4-[2-(2-甲基-4,6-二氫-π比咯并[3 4_d] 噻唑-5-基）-2-氧代-乙氧基]-喹啉_2_羰基}_胺基）-丁醯 基]-六氫°比畊-1_羧酸乙基酯， H(S)-4-叛基-2-({4-[2-氧代-2_(3-吼 π定 _2_ 基-π比 u各啶 _ i _ 基）-乙氧基]-啥琳-2-魏基}-胺基）_丁醯基}-六氳ϋ比π井小 羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基_2-({4-[2-氧代-2-((R)-2-苯基胺基甲基-吧 略唆_1_基)_乙氧基]_啥琳_2_幾基}_胺基)_丁醢基]_六氫外匕 π井-1-敌酸乙基g旨， -636- 200848042 4-[(S)-2-({4-[2-(2-苯甲氧基f基—n比咯啶_丨_基)_2_氧代_ 乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基）_4_羧基_ 丁醯基]_六氫吡 畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4_羧基-2-({4_[2-(4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3_c]吼啶 6-基）-2_氧代-乙氧基奎琳羰基卜胺基）_丁酸基扣六 氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基 _2_({4-[2-(4_ 甲基-6,7_ 二氫 _4Η_ 噻吩并 [3,2-c]吼啶-5-基)-2-氧代-乙氧基;μ喹啉_2_羰基卜胺基 丁酸基 > 六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)_4-敌基 _2-({4-[2_ 氧代 _2-(3-苯基·6,7_ 二氫 _4Η_ 異吟 唾并[4,5-c]吼唆-5-基）-乙氧基]-啥琳_2_幾基卜胺基）_丁 酸基]-六氫啦σ井_1_叛酸乙基酯， 4_[(S)-2-({4-[2-(3-苯甲氧基-π比咯啶_丨_基氧代_乙氧 基]_啥啉_2_羰基胺基)_4_缓基—丁醯基]_六 氳°比敌 酸乙基酯， 4 [(S)-4-叛基_2-({4-[2·氧代-2_(3-三氟曱基-1，4,6,7-四氫_ 比唾并[4,3-c]吼π定-5-基）-乙氧基]-喹琳_2_幾基卜胺基)_ 丁酿基]-六氫吼。井_1_叛酸乙基酯， 4-[(S)-4_叛基_2-({4-[2-(2-異丙基-π比咯σ定-1-基)-2-氧代一 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基）_ 丁醯基六氳吼畊_丨_羧酸 乙基醋， 4·[(8Μ-羧基-2·({4-|>氧代-2-(2-間-甲苯基-吡咯啶一1- 基)_乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基)_丁醯基]-六氫吼畊_丨_羧 酸乙基@旨， -637- 200848042 4-[(S)-^ 羧基 _2-({4_[2_ 氧代 _2_((R)_3_ 苯基 _ 吡咯啶 I 基）乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基)_丁醯基]_六氫。比畔_丨_綾 酸乙基@旨， 4-[(S)-4_羧基_2_({4_[2_(2_異丙基_4_甲基_3_氧代-六氫吡 畊基)-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基}_胺基)_丁醯基 六氫π比畊-1-羧酸乙基酯， =[(S)-4-羧基_2_({4_[2_(2_乙基_吡咯啶基）_2_氧代-乙 氧基]•喹啉-2-羰基}-胺基)_ 丁醯基]_六氳π比畊_丨_羧酸 基醋， 4_[(S)_4-羧基 _2_( {4_[2_ 氧代 _2_(2_ 吡啶 _2•基 _ 吡咯啶 _^ _ 基)_乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基丁醯基]_六氫,比畊_丨_羧 酸乙基醋， 4-[(S)-2_({4-[2_(2-第三-丁基比咯啶基）_2_氧代_乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-胺基)-4-羧基_丁醯基扣六氫吡畊羧 酸乙基酯， 夂 4 {(S) 2-[(4-{2-[2-(1Η-苯并口米唾—2-基）-吼咯 11定_；[_基] 氧代-乙氧基}_喹啉-2-羰基)-胺基]_4_羧基-丁醯基卜六氫 吡畊-1-羧酸乙基酯， 工 4-[(S)_4-羧基-2_({4_[2_氧代_2_(3-苯基胺基_吼咯啶小 基)-乙氧基]+林上幾基}•胺基)_丁酿基]_六氫^井小缓 酸乙基酯， 4_((S)-2_{[4-(2-[l，3’]雙 π比咯啶基_Γ_*_2_氧代_ 乙氧基 喹啉-2-羰基]-胺基卜4-羧基-丁醯基)_六氫吡啡—丨―羧酸乙 基酯， -638 - 200848042 4-{(S)_4-羧基-2-[(4-{2-氧代 _2-[(S)-2_(lH_ 四唑 _5_ 基曱 基)』比咯°疋小基]-乙氧基啥淋叛基)_胺基]-丁臨基}_ 六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-鄰_甲苯基氧_u比咯啶 -1-基）-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基）-丁醯基]_六氫吼 畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基 K{4-[2_(2-曱基-6,7-二氫 _4H_ 噻唑并 [5,4-c]吼啶-5-基）-2_氧代-乙氧基]—喹啉_2_羰基卜胺基卜 丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-2-({4-[2_(2· 丁基-4_ 曱基-3_ 氧代 _ 六氫吡畊_1_ 基）-2_氧代·乙氧基l·喹啉-2-羰基}-胺基）_4,基-丁醯 基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-{(S)_4_羧基-2_[(4-{2-[2-(3-曱氧基苯基）_。比咯啶小 基]-2-氧代-乙氧基卜喹啉_2_羰基）_胺基]_丁醯基卜六氫 吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-紱基-2-({4-[2-(6-曱基-八氫-π比口各并[3,4-b]吼咬 -1-基）-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基}_胺基）_丁醯基]_六 氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-{(S)-4_ 羧基 _2_[(4_{2_[2_(2_ 甲氧基-苯基）_ σ比咯啶 4 — 基]_2_氧代-乙氧基卜喹啉_2_羰基）_胺基]_丁醯基卜六氫 °比畊-1_羧酸乙基酯， 4 [(S) 4-缓基_2-({4_[2·(3 -二乙基胺基 σ比口各σ定小基）_2- 氧代_乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基)-丁醯基]-六氫。比4-1-羧酸乙基酯， -639- 200848042 4-[(S)-4-羧基-2_({4-[2-氧代_2_(3_鄰_甲苯基氧_ π比咯啶 -1-基）-乙氧基]-喹啉_2_羰基广胺基）_ 丁醯基]_六氫吼 畊-1-羧酸乙基酯， 4-{(S)-4-幾基_2-[(4_{2-[(S)-2_(環丁基-甲基_胺基甲醯 5 比咯咬―1·基]-2·氧代·乙氧基}_7_$基-啥啉羰基 月女基]-丁酿基}-六氫Π比緩酸乙基醋， 4-{(S)-2|{2_[⑻_2_(環丁基_甲基_胺基甲酿基）_吼咯 啶-j-基]-2-氧代-乙氧基}_7-甲基_喹啉_2_羰基)_胺基]_4_ 乙氧基羰基-丁醯基}-六氫吡畊羧酸乙基酯， 1〇 4_[⑻冰叛基-2-«4-[2-氧代-2-((R)-2-苯基-吼洛啶小 基)_乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基)_丁醯基]_六氫11比畊羧 酸乙基酯， 4-[f)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-((S)-2-苯基-吼洛咬-卜基)· 乙氧基]-¾琳-2-幾基}_胺基）_丁酸基]-六氫吼0井_丨_叛酸 15 乙基酯， 4_{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(2-氟-苯基）_D比咯啶“-基]^- 氧代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-胺基]_ 丁醯基}_六氫B比畊 羧酸乙基酯， = {(S)-4-羧基_2-[(4-·(2-[3-(2-氟-苯基）_吡咯啶_丨_基]_2_ '° 氧代-乙氧基卜喹啉-2-羰基)-胺基]-丁醯基卜六氫β比畊_1_ 緩酸乙基醋， 4_{(S)-4-羧基_2_[(4_{2_[2_(2,4二曱氧基_苯基—比咯啶 基]-2-氧代-乙氧基卜喹啉_2_羰基)_胺基]_ 丁醯基}_六 氫°比畊-1-羧酸乙基酯， -640- 200848042 4-[(S)-4-羧基K{4-[2-((2S，5R)-2-羧基-5-苯基-π比咯咬 -1-基）-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基}_胺基>丁醯基]_六 氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基_2_({4-[2_氧代-2_(2-對·甲苯基^比咯啶_1_ 5 基>乙氧基]•喹啉-2-羰基卜胺基)-丁醯基]-六氬π比畊小羧 酸乙基酯， 4-{(S)-4-羧基-2-[(4_{2-[2_(3,4-二氟-苯基）-。比咯啶-1_ 基]-2-氧代-乙氧基}_喹啉_2_羰基兴胺基]_丁醯基卜六氫 吡畊-1-羧酸乙基酯， 10 4_沿)-4-羧基-2-[(4-{2_[2_(3,4·二曱氧基_苯基）-吼咯啶 -1-基]-2-氧代-乙氧基}_喹啉_2_羰基 > 胺基]_丁醯基卜六 氫吼ρ井-1-幾酸乙基g旨， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2_乙基-3_氧代_六氳吼畊 基>2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基> 丁醯基]_六氫口比 15 畊-1-羧酸乙基酯， 4 - {(S)-4邊基-2-[(4_{2-氧代-2_[3-(2_氧代_吼咯啶-1-基曱 基）-六氫吼啶小基]•乙氧基}_喹啉_2_羰基）_胺基]_ 丁醯 基}-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4_[(S)_4_羧基-2_({4_[2-氧代_2-(2-噻吩-2-基咐咯啶小 20 基)_乙氧基]-啥琳-2-魏基卜胺基)-丁酸基]-六氫π比啡小叛 酸乙基酯， 4-[(S)_4-叛基-2-({4_[2_氧代-2-(2•鳴唆-4-基_吼略唆小 基)_乙氧基]H2-魏基卜胺基)_丁酸基]_六氫π比畊_丨_叛 酸乙基酯， -641 - 200848042 4-[(&2-({4-〇((3)-2-環丁基胺基$酸基-吡咯啶+ 基）孓氧代-乙氧基]-7-甲基-喹琳_2_羰基卜胺基)_4_環己 基甲氧基羰基-丁醯基]-六氫吡羧酸乙基酯， 4_[(S)_2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吼咯啶小 基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉_2_羰基卜胺基)_心環丁 基甲氧基羰基-丁醯基]-六氫吡畊_；^羧酸乙基酯， 4_[(S)-2-({4-[2-((S)-2_環丁基胺基甲醯基_吡咯啶 基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基-喹啉_2_羰基卜胺基)_4_丙氧 基羰基-丁醯基]-六氳吡啡_丨_羧酸乙基酯， 4-[(S)_4-% 丁氧基幾基_2_({4_[2_(⑻·2_環丁基胺基甲醯 基-吡咯啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]_7_曱基_喹啉_2_羰基}_ 胺基)-丁醯基]-六氫π比畊羧酸乙基酯， 4-[⑻·2-({4-[2_(⑻_2_環丁基胺基曱醯基_吡咯啶小 基>2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉_2_羰基}_胺基)_4_環戊 基甲氧基羰基-丁酸基]-六氫Π比畊_丨_叛酸丁基酯， 4-[(S)-4-羧基 _2-({4_[2_ 氧代 _2-(4_ 氧代-3,5,7,8_ 四氫 _4H_ 吼σ疋并[4,3-d]唯、咬_6_基）-乙氧基]_嗟琳幾基} _胺基）_ 丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-{(S)-4-羧基_2-[(4-{2_[2-(3-氯-苯基比咯啶 q•基]_2_ 氧代-乙氧基卜喹啉-2-羰基)-胺基丁醯基}_六氫。比畊 羧酸乙基酯， 4_{(S)-4·羧基-2-[(4-{2-[2-(2,4-二氟 _ 苯基）_ π比咯啶 基]-2-氧代-乙氧基}_喹琳_2_羰基)_胺基]_丁醯基卜六氫 吡畊-1-羧酸乙基酯， -642- 200848042 3- [(S)-4-羧基_2_({4_[2_((s)_2_環丁基胺基曱醯基-吡咯啶 1基）-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基）_丁醯基胺 基l·雜氮環丁烷-1-羧酸丁基酯， (S)-5-(4-苯曱醯基_ 六氫吼啶 基）_4_({4_[2_((s)_2_ 環丁 基胺基甲醯基·吡咯啶基)_2_氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰 基}-胺基)-5-氧代-戊酸， ⑻-5-[4_(3_氯-苯甲醯基 > 六氫σ比啶小基]冰 ({4_[2_((S)1環丁基胺基曱醯基比咯啶小基）_2_氧代· 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基)_5_氧代_戊酸， (S)-5-(4-笨曱酸基·六氳0比啡基）_4_({4_[2_((s)_2 環丁 基胺基甲醯基比咯啶-丨—基)—]—氧代_乙氧基]_喹啉_2_羰 基}-胺基)-5-氧代·戊酸， 4_[(S)-4-羧基_2-({4-[2-((2S，4R)-4-氟-2-甲氧基羰基-吡 咯"疋-1-基）-2-氧代-乙氧基；喹啉-2_羰基卜胺基丁醯 基l·六氫吼畊-1-羧酸乙基酯， 4- [(S)-4-羧基 _2-({4-[2-(六氫·吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基)-2- 氧代-乙氧基]-喹啉_2_羰基卜胺基）_丁醯基]_六氫吨。井小 竣酸乙基g旨， M(S)_2_[(4]2-[2-〇溴_π比啶_3_基）_σ比咯啶小基]_2•氧 代乙氧基}-喹啉-2-羰基)-胺基]-4-羧基-丁醯基卜六氫吧 "井-1_羧酸乙基酯， ⑻-5_(3· 丁氧基羰基胺基_雜氮環丁烷小基）冰 ({4e[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吡咯啶-1-基>2-氧代一 乙氧基]-喹啉羰基}-胺基)-5-氧代-戊酸， -643- 200848042 M(S)冰羧基_2_[(4_{2_[2_(3,4二甲基_苯基）比咯啶小 基]-2-氧代-乙氧基喹啉_2_羰基)_胺基]_丁醯基卜六氫 吡啡-1-綾酸乙基酯， 4 {(S) 4-緩基-2-[(4-{2-[2-(3 ’ 5-二甲基-苯基)』比哈咬-l_ 5 基]氧代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-胺基]-丁醯基卜六氫 °比口井-1-竣酸乙基酯， 4-{(S)-4-羧基 _2-[(4-{2_[2_(2,4-二甲基·苯基）^ 比咯啶一 1-基]-2-氧代-乙氧基}_喹琳_2_羰基)_胺基]_丁醯基卜六氳 吡畊-1-羧酸乙基酯， 10 4-!>({4-1>((s)-2-環丁基胺基甲醯基-啦咯啶小基)_2_氧 代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-胺基)-乙醯基]_六氫吡 σ井-1-叛酸丁基酯， 4-{(S)-4-羧基·2-[(4_{2-[2_(2,5-二 f 基-苯基）_吼咯啶小 基]-2-氧代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-胺基]_丁醯基卜六氫 15 吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4_ 叛基-2-({4-[2-(3-經基-4,7-二氫 _5H_ 異号唾并 [5，4-c]吼咬-6-基)-2-氧代-乙氧基]-喹琳_2_羰基}_胺基）_ 丁醢基]-六氫吼畊-l-魏酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-三氟曱氧基曱基·^比咯 20 啶小基）·乙氧基]H2·羰基}-胺基）-丁醯基]-六氫口比 畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4_魏基·2-({4-[2-(3-曱氧基-π比略。定小基)_2_氧代_ 乙氧基]H2-羰基}-胺基）-丁酿基]-六氫吼。井小叛酸 乙基酯， -644 - 200848042 Μ=)_4_缓基_2-({4_[2-((2S，43)_4_氟1甲氧基幾基·吼 咯唆基)_2_氧代-乙氧基]-啥琳如炭基卜胺基丁酿 基l·六氫吡畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-羧基 _2_({4_[2_(4,6_ 二氫 _ 丨H_ 吡咯并[3,4 c]吡唑 基)-2·氧代-乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基丁醯基]-六 氫°比畊-1-羧酸乙基酯， 羧基_2-[(4_{2_[(S)-2_(5-曱基-吡啶_3_基）_吡咯 疋^基]-2-氧代-乙氧基}_啥琳_2_幾基）_胺基]_丁醯基}_ 六氫吼畊-1_羧酸乙基酯， 4_[⑻_2-({4-[2-(⑻士環丁基胺基曱酿基_吡咯啶小 基=2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉_2_羰基}_胺基)羥基_ 戊酉&基]-六氫咐^井_1_竣酸丁基醋， 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基_吡咯啶 基)-孓氧代-乙氧基；|_7_甲基_喹啉_2_羰基卜胺基)_4_(2_環 戊基-乙氧基羰基)_丁醯基]_六氫。比畊_丨_羧酸乙基酯， 4_[(S)-2_({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基_吡咯啶 基>2-氧代-乙氧基;|_7_甲基_喹啉_2_羰基卜胺基)_4_(四氫 -呋喃-3-基甲氧基羰基>丁醯基]_六氫吡畊―卜羧酸乙美 酯， 土 4_[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吡咯啶 基)-2-氧代"乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基卜胺基)-4-(3-曱 基-氧雜環丁烷_3_基曱氧基羰基丁醯基]_六氫^比畊 羧酸乙基酯， M(S)-4-((lR，4S)-1-雙環[2.2」]庚_2_基甲氧基羰 -645 - 200848042 土）2 ( {4-[2_((s)_2-J辰丁基胺基曱酿基_口比咯淀小基）_2_ 氧代乙氧基]-7-甲基-喧啉羰基}-胺基)_ 丁醯基]-六氫 吼啡-1-羧酸乙基酯， M(S)_2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吡咯啶小 基)_2_氧代-乙氧基]_7_曱基_啥啉1羰基卜胺基”分乙 基-氧雜環丁烷-3-基曱氧基羰基)_丁醯基]_六氬。比畊_；[_ 羧酸乙基酯， 4_[(S)_2-({4-[2-((S)_2_環丁基胺基曱醯基_吡咯啶小 基）-2-氧代-乙氧基]-7_甲基_喹啉_2_羰基卜胺基)（四氫 -比喃-2-基甲氧基羰基）_丁醯基]_六氳吡畊_丨_羧酸乙基 酯， 4 (XS>2_({4_[2_((S)_2_環丁基胺基甲醯基_ σ比洛啶小 基）-2-氧代-乙氧基]_7_甲基-喹啉_2_羰基}_胺基)_4_(5_乙 基-[1，3]二喝烷_5_基甲氧基羰基)_ 丁醯基六氳吼畊_丨_羧 酸乙基醋， ‘[⑸j_({4_[2_(⑻_2_環丁基胺基曱醯基_吡咯啶小 基)-2-氧代-乙氧基;|_7_曱基_喹啉_2_羰基卜胺基)_4_(2_氧 代-[1，3]二哼茂-4—基曱氧基羰基)_丁醯基]_六氫吼畊_1_羧 酸乙基酉旨， 4-{(S)_^({4_[2-((S)-2-環丁基胺基甲醢基“比咯啶小 基)-2·氧代.乙氧基]_7_甲基_啥琳_2省基卜胺基⑷印· 搜基乙基胺基)-乙氧基幾基]_丁酸基}_六氫吼呼小叛酸 乙基S旨’ 4-[(S)-2-({4-[2-(⑻_2_環丁基胺基曱醯基-吡咯啶小 -646- 200848042 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉_2-羰基卜胺基>4_(3_甲 氧基-丁氧基幾基)-丁酸基]-六氫。比命—丨―叛酸乙基酯， 4-[⑻環丁基胺基曱醯基」比咯啶+ 基)-2-氧代乙氧基]-7-甲基_喹啉_2_羰基卜胺基)_4_(四氫 -呋喃-2-基曱氧基羰基）_丁醯基]_六氫。比畊羧酸乙基 酯， 4-[⑻_2-({4-〇((S)-2_環丁基胺基甲醯基_吼咯啶小 基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹琳_2_羰基卜胺基)_4_(3_二 甲基胺基-2, 2-二甲基-丙氧基羰基）_丁醯基六氫吡 畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基_。比咯啶小 基)_2_氧代-乙氧基;|_7_曱基_σ查啉_2_羰基卜胺基)_4_(2_二 甲基胺基-2-曱基-丙氧基金會羰基）_ 丁醯基]_六氫吡 畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-2_({4_[2_((S)-2-環丁基胺基曱醯基_ π比咯啶+ 基)_2_氧代_乙氧基]_7_甲基_啥啉_2_羰基}_胺基>4_(2_嗎 琳-4-基-乙氧基羰基>丁醯基]_六氫吼畊小羧酸乙基酯， 4 [(S) 4_ 叛基-2_({4_[2-(4,6-二氫-1Η-σΛ咯并[3,4-c]ui^ 口坐 -5-基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基_啥啉_2_羰基}_胺基)_丁醯 基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯， 4-{(S)-4-羧基-2_[(4-{2_[2_(3,4-二氟-苯基）-吼咯啶小 基]-2-氧代-乙氧基丨-7_曱基-喹啉|羰基）_胺基]_ 丁醯 基卜六氫吡畊-1-羧酸丁基酯， 4-[(S)-4_ 羧基-2-({4-[2-((S)-2_ 氰基-吼咯啶-1-基)_2_ 氧代- -647- 200848042 乙氧基]-7-曱基-喹啉_2_羰基卜胺基丁醯基>六氬吡 畊_1_羧酸丁基酯， 4-{(S)_4_ 羧基 _2_[(4-{2-[2_(2,4_ 二氟 _ 苯基）- °比咯唆-1 - 基]1氧代-乙氧基}_7_甲基-嗟啉-2-羰基）-胺基]-丁醯 5 基卜六氫吡畊_1_羧酸丁基酯， 4-[(S)_4-羧基-2_({4_[2-(2_呋喃-2-基·吡咯啶小基）_2_氧 代-乙氧基]-7_甲基_啥啉_2_羰基卜胺基)_丁醯基]_六氫吡 r 畊-1-羧酸丁基酯， 4-[(S)_4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2_(4-氧代-3,5,7,8-四 10 氫_4沁吼啶并[4,3_d]嘧啶-6-基)-乙氧基]-喹啉_2_羰基}_ 胺基)-丁酿基]-六氫Π比畊_1_叛酸丁基酯， 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基^比咯啶 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉_2_羰基卜胺基)_4_(1 一甲 基-2-馬琳-4-基-乙氧基幾基）_丁醯基]_六氫^比^井·〗-敌酸 15 乙基酯， 4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吡咯啶 基）-1-甲基-2-氧代_乙氧基]_7_甲基-啥琳幾基卜胺 基)-4-環戊基甲氧基羰基-丁醯基^六氫。比畊_丨_羧酸乙基 酯， 土 '° 4-[(S)_4-羧基j-G7-甲基_4-[2-氧代-2-(2-氧代-啤唑啶_3_ 基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基)_丁醯基>六氫。比畊_丨_鲮 酸丁基酯， 夂 4-[(S)-2_«4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基^比咯啶4· 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喧琳_2_幾基卜胺基)_4_(3_甲 200848042 氧基-丙氧基羰基)-丁醯基]_六氫。比畊羧酸乙基酯， 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吡咯啶4· 基)-2-氧代-乙氧基甲基_喹啉_2_羰基}_胺基)_4_(2_乙 氧基-乙氧基羰基)-丁醯基]-六氳吡畊_丨_羧酸乙基酯， 4-[(S)_4-羧基_2-({7-甲基-4_[2-氧代_2-(2_鄰_甲苯基_0比 咯啶-1-基)-乙氧基]-喹啉_2_羰基胺基)_丁醯基]_六氫吼 畊-1-羧酸丁基酯， 4-[(S)-4-叛基-2-({4-[2_((S)-2-經基甲基-π 比嘻咬_1_基)_2_ 氧代_乙氧基]_7_曱基_啥琳_2_幾基卜胺基)_丁 基]-六氫 吡畊-1-羧酸丁基酯， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3,3-二氟-吼咯啶-1-基）_2_氧代_ 乙氧基]-7-甲基-喹啉—2-羰基}-胺基）_丁醯基]_六氫叶匕 畊-1-羧酸丁基酯， 4-[(S)-4-敌基-2-({4-[2-(3-羥基-雜氮環丁烷-1-基）_2_氧 代-乙氧基]-7-甲基-哇啉-2-羰基}-胺基）-丁醯基]-六氫π比 啡-1-羧酸丁基酯， 4-[(S)-4-羧基曱基_4_[2_(4_甲基_3_氧代_六氫吡 啡小基）-2-氧代_乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基)_丁醯基 六氫吡畊-1-鲮酸丁基酯， 4-[(S)-4_羧基_2-({4_[2·(4-羥基-六氬咐啶小基）-2_氧代-乙氧基]_7_曱基·喹啉_2_羰基}_胺基）_丁醯基]-六氫啦 啡-1-羧酸丁基酯， 4-[(S)-4-羧基_2-({7-曱基-4-[2-(5-曱基-3-氧代-吡唑啶-1· 基氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基)-丁醯基l·六氫ϋ比 -649- 200848042 畊-1-羧酸丁基酯， 4-[(S)-2-({4-|>((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吼咯啶小 基)-2-氧代·乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基卜胺基)_4_(2_二 甲基胺基-乙氧基羰基）-丁醯基]-六氳吼畊-丨—羧酸乙基 5 酯， 4-[(S)-2_({4-[2_((S)-2-環丁基胺基曱醯基_吼咯唆小 基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喧琳-2-幾基卜胺基)-4-(2-異 ，丙氧基-乙氧基叛基)-丁驢基]-六氫吼σ井-1 —叛酸乙基醋， 4-[(S)_4-叛基·2-({4-[2-((Κ)-3_ 經基·吼嘻咬-1-基）_2_ 氧代 10 -乙氧基]曱基-喹啉-2-羰基}-胺基）-丁醯基]_六氫。比 畊-1-羧酸丁基酯， 4-{(S)-4_ 紱基 _2-[(7-曱基-4-{2-[(S)-2-(5-曱基-π比咬 _3_ 基)-比咯啶-1-基]-2-氧代-乙氧基卜喹啉-2-羰基）_胺基]_ 丁醯基}-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯， 15 4-[(S)-4_羧基-2-({4-[2_((S)-3_羥基』比咯啶小基)_2_氧代_ 乙氧基]-7-甲基H2-幾基卜胺基）_ 丁酿基扣六氳吼 ' 啡-1-羧酸丁基酯， 4-[(S)-4_叛基-2-({7-甲基-4-[2-氧代 _2-((S)-2-苯基-π比口各 啶-1-基）-乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基）_丁醯基]_六氫吼 20 畊-1-羧酸丁基酯， 4-[(S)_4-叛基-2-({4_[2-((S)_2_甲氧基甲基_ π比洛咬小 基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-胺基）_丁醯 基]-六鼠咐σ井-1 -竣酸丁基醋， 4-((8)-4-叛基-2-{[7-曱基-4-(2-氧代_2_六氫。比畊_；^基_乙 -650- 200848042 氧基）_啥琳-2-叛基]-胺基}-丁酿基）_六氳π比tj井叛酸丁 基酯， 4-{(S)_2-({4_|>((S)-2_環丁基胺基曱醯基_吼咯啶小 基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基卜胺基)-4-〇(2- 5 氧代-啐唑啶-3-基)-乙氧基羰基]-丁醯基卜六氫吼畊_；1_羧 酸乙基S旨， 4-[(S)_2-({4-〇((S)-2-環丁基胺基曱醯基—吡咯啶小 基)-2_氧代-乙氧基]_7_曱基_啥啉_2-羰基胺基)_4_(5_甲 基-[1，3]二π等烧_5_基甲氧基羰基>丁酸基]_六氫0比畊_丨_叛 1〇 酸乙基酯， 4-[(S)-4_緩基_2-({4_[2_(3_曱氧基_吼17各啶小基）_2_氧代_ 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基卜胺基）_ 丁醯基]_六氫吼 畊-1-羧酸丁基酯， 4-[(S)-4-羧基_2_({7_甲基_4_[2-氧代_2_(3_氧代_吡唑啶-卜 15 基乙氧基]·喹啉羰基}_胺基)-丁醯基]-六氫吼畊小羧 酸丁基酯， 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吡咯啶 基)-2-氧代-乙氧基；|_7_甲基_喹啉_2_羰基卜胺基)_4_曱氧 基幾基β 丁醒基]-六氫井-1-缓酸丁基酯， !〇 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吡咯啶 -1-基)-=氧代-乙氧基]_7_甲基-喹啉_2_羰基}_胺基)_丁醯 基]-六氫吡畊-1_羧酸丙基酯， 4-[(S)-4-羧基_2_({4_[2_((s)_2_環丁基胺基甲醯基-吡咯啶 -1-基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉_2_羰基}_胺基)_ 丁醯 -651 - 200848042 基]-六氫吡畊-1-羧酸環丁基酯， 4 [(S) 2-({4-[2_((S)_2-環丁基胺基曱醯基_ σ比咯^定小 基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉-2_羰基胺基)_4_甲氧 基羰基-丁醯基]-六氫吡畊_1_羧酸丙基酯， 4-[(S)_2-({4-|；2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吡咯啶 基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喧淋-2-羰基卜胺基)_4_甲氧 基Ik基·丁酿基]-六氳。比u井幾酸環丁基酯， 4-{(S)-4-羧基_2_[(4-{2-[2-(3_ 氟_ 苯基）_吼咯啶_ι_基]_2_ 氧代-乙氧基卜喹啉-2-羰基)-胺基]_丁醯基}_六氳吡呼小 羧酸乙基酯， 4-[(S)-4-敌基_2-({4-[2·氧代_2_(2—氧代七，4，]雙六氩σ比啶 基基）-乙氧基]-喹啉_2_羰基}_胺基）_丁醯基]_六氫吼 畊-1-羧酸乙基酯， 4-[(S)-4_ 叛基 _2-({4-[2_(2-甲基 _6,7_ 二氫 _4H』号唾并 [5,4-c]吼啶-5-基)-2-氧代-乙氧基]_喹啉羰基}_胺基)_ 丁醯基]-六氳π比π井_ι_竣酸乙基酯， 4-[(S)-4-綾基-2-({4-[2-氧代-2-((S)-2·苯基胺基曱醯基_ 吼咯啶-1-基)-乙氧基喹啉_2_羰基}_胺基丁醯基]_六氫 吡畊-1-羧酸乙基酯， 4_[(S)-4-缓基-2-({4-[2-(l-曱基 _4,6_ 二氫 _m—吡咯并 [3,4-c]吼唑-5-基)-2-氧代-乙氧基]_喹啉_2-羰基}_胺基)_ 丁酸基]-六氫Π比畊叛酸乙基酯， 4_{(S)-2_({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲酸基_ σ比略啶 基)-2-氧代_乙氧基]_7_甲基+林冬羰基}_胺基)_4_[2乂四 -652- 200848042 氫-π比喃-4-基)-乙氧基羰基]_丁醯基}-六氫吼畊-1-羧酸乙 基酯， 4-[(S)-2_({4_[2-((S)-2-環丁基胺基曱酸基-吼嘻啶小 基)_2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基卜胺基)-4-(3-羥 基3甲基-丁氧基搂基）-丁酸基]-六氮^比0井-1 -竣酸乙基 酯， 4·[⑻-2-({4_[2_((S)-2-環丁基胺基曱g藍基_ π比略啶小 基)-2-氧代·乙氧基]-7_甲基-喹啉_2_羰基}_胺基)_4_(四氳 _σ比喃-3-基曱氧基羰基）_丁醯基]-六氳。比畊小羧酸乙基 酉旨， 4-[⑻I羧基-2-({7_曱基_4_[2_氧代_2_(3_氧代_六氫口比 "井-1-基）_乙氧基]-喹啉_2_羰基卜胺基）_丁醯基卜六氫0比 畊_1-羧酸丁基酯， M(S)-4-羧基-2-[(4_{2_[2_(4-氟-苯基）-吼咯啶小基]-2-氧代-乙氧基}-7_曱基-哇啉_2_羰基)-胺基]_丁醯基卜六氫 σ比畊-1-羧酸丁基酯， 4 [(S)-2-({4-[2-((S)-2_環丁基胺基甲酿基_ σ比略唆_卜 基)-2-氧代-乙氧基]_7_曱基-喹啉_2_羰基}_胺基)_4_(四氫 -吡喃-4-基曱氧基羰基）_丁醯基]_六氫吡畊羧酸乙基 酉旨， ‘[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基_吡咯啶_卜 基)-2-氧代-乙氧基]_7_曱基_喹啉_2_羰基卜胺基)_4_(2_羥 基2甲基-丁氧基幾基）_丁酿基]-六氫吼。井_1_緩酸乙基 酯， -653 - 200848042 4 [⑻^_(叫2_脱_2_環丁基胺基曱醯基_吼咯啶小 ，^氧代·乙氧基]_7_甲基+林_2_幾基卜胺基)_4必甲 土 ·氧#每丁烧_2_基甲氧基幾基）_丁醯基]六氫吡· 羧酸乙基酯， 5 4_KS)j_({4H(⑻_2_環丁基胺基甲醯基_吡咯啶小 基氧代-乙氧基]_7_甲基_嘻啉士羰基卜胺基)_4_(3_乙 基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基羰基y 丁醯基]_六氫吡畊 羧酸丁基酯， 4-[(S)t({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吡咯啶小 ίο 基氧代—乙氧基]_7_甲基-喹啉-2-羰基卜胺基)_4_(四氫 比南2-基曱氧基幾基）_丁酿基]-六氫〇比。井竣酸丁 醋， 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吡咯啶 基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉_2_羰基卜胺基)_4_(四氫 15 呋喃基曱氧基羰基）_ 丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸丁基 酯， 4_[(S)_2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基_吡咯啶小 基氧代-乙氧基甲基·喹啉-2-羰基卜胺基)-4-(四氫 -σ夫嗔-2-基曱氧基幾基）_丁酸基]_六氳11比1?井_1_緩酸丁基 20 酯， 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基_吡咯咬 基)_2_氧代-乙氧基]-7-曱基-啥琳_2_魏基}-胺基)_4_(2-乙 氧基-乙氧基魏基)-丁臨基]-六氫ϋ比σ井-1-叛酸丁基g旨， 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基^比咯啶 -654· 200848042 -1-基）-2-氧代-乙氧基]_7_甲基_萘-2-羰基}_胺基）_丁醯 基l·六氫吡畊-1-羧酸丁基酯， 4_[(S)_2-({4-[2_((S)-2-環丁基胺基曱醯基-u比略咬_ι_ 基)_2'氧代-乙氧基]_7_曱基-萘_2_羰基}_胺基)_4_甲氧基 幾基-丁醯基]-六氫吡畊_丨_羧酸丁基酯， 4_[(S)_2-({4-(2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吡咯啶 基)_2_氧代-乙氧基)-7-曱基-萘-2-羰基卜胺基)-心乙氧基 幾基-丁醯基)-六氳吡畊-1-羧酸丁基酯， 4_[(S)I環丁基_2_({4_[2_((斗2_環丁基胺基曱醯基』比咯 咬小基氧代_乙氧基]_7_甲基_啥啉_2_羰基}_胺基>丙 醯基]-六氫吡畊_1_羧酸丁基酯， 4 [(S) 2-({4_[2-((S)_2-環丁基胺基甲酸基β υ比嘻咬_ι_ 基）-2-氧代_乙氧基]_7_甲基_喹啉_2_羰基卜胺基）_ 丁醯 基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯， 4_[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_ π比咯啶_卜 基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-哇琳-2-叛基}_胺基)-3-環丙 基-丙醯基]-六氫吡畊_1_羧酸丁基酯， 4_[⑻_2_({4_[2-((S)_2-環丁基胺基甲醯基_吡咯啶小 基)·2·氧代-乙氧基]_7_甲基—啥啉_2省基}_胺基)_3•甲氧 基丙醯基l·六氫吡畊-1-羧酸丁基酯， 4-[(S)-2-({4-[2-((S)_2-環丁基胺基甲醯基_ 0比咯啶4一 基=2-氧代-乙氧基]_7_甲基-萘_2—羰基}_胺基)環戊基 甲氧基羰基-丁醯基]-六氫^比畊_1β羧酸丁基酯， 4-[(S)_2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吡咯啶_1β_ -655 - .200848042 基氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基}-胺基)-4-環戊 基甲氧基羰基-丁醯基]-六氫吡啡_；μ羧酸環丙基曱基酯， 4_[(S)-2_({4-[2_((S)-2_環丁基胺基甲醯基_吼咯啶小 基)：氧代-乙氧基»甲基-啥啉_2省基}_胺基)_4•環戊 基甲氧基羰基-丁醯基]-六氫吼畊_1_羧酸環丁基酯， 4-[(S)_2-({4-P-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-吡咯啶 基)-2-氧代_乙氧基]曱基m幾基胺基)_4_曱氧 基-丁酿基]-六氫π比η井羧酸丁基酯， 4_[(S)_2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲酸基_ u比π各咬一 基)-2-氧代_乙氧基]_7_甲基-喹琳_2_羰基}_胺基)_2_環丙 基·乙酸基]-六氳π比畊_ι_魏酸丁基酯， 4_[(2S ’ 3R)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_u比咯咬 _1_基)-2•氧代-乙氧基]_7_甲基_喧啉_2_羰基卜胺基)_3一曱 基-戊酿基]-六氫Π比σ井_1_魏酸丁基醋， 4-[(S)l({4-〇((S)-2-環丁基胺基曱醯基_ π比咯啶+ 基)-2_氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基卜胺基)-3-羥基 -3-曱基-丁醯基]-六氫吡畊_丨_羧酸丁基酯， 4_[(S)_2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吡咯啶 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉_2_羰基卜胺基)_3_乙氧 基-丙^&基]•六氫π比σ井_1_缓酸丁基醋， 環丁基胺基甲醯基_吡咯啶 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基_喹啉-2_羰基}_胺基夂羥基_ 丁 基]-六氫π比畊-1-缓酸環丙基甲基酯， 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2_環丁基胺基甲醯基_吡咯啶 -656 - 200848042 基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喹琳_2_羰基卜胺基)_4_羥基-丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸環丁基酯， 4_[(S)-2-({4-[2_((S)-2-環丁基胺基f醯基-吡咯啶小 基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉-2_羰基卜胺基)_3_羥基_ 5 丙酸基]_六氫°比°井-1-羧酸丁基酯， 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基_吼咯啶 基）-2-氧代-乙氧基]_7_曱基_喹啉_2_羰基卜胺基）_丙醯 r 基六氫吡畊-I-羧酸丁基酯， 4-[(2S，3R)-2_({4-[2-((S)_2-環丁基胺基甲醯基_吡咯啶 10 基氧代-乙氧基甲基-喹啉-2-羰基卜胺基）_3•甲 氧基-丁酿基]-六氫吼°井-1-緩酸丁基酯， 4_[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_ σ比咯啶 基)-2-氧代-乙氧基]-哇琳_2_幾基卜胺基)環戊基甲氧 基幾基-丁酸基]-六氫π比。井_1_叛酸丁基酯， 15 4-[2-G442-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-口比咯啶小基)_2_氧 代-乙氧基]-7-甲基·喹啉_2_羰基胺基孓(四氫-呋喃_3_ 基)-乙醯基]-六氳吼畊-1 -羧酸丁基酯， 4-[2_({4-[2-((S)_2-環丁基胺基甲醯基_σ比咯啶小基）_2_氧 代-乙氧基]甲基m幾基}_胺基峰㈣氯』比喃·4· 20 基)_乙酸基]-六氫0比啡-1-幾酸丁基醋， 4-[(S)-2-({4-[(R)_2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基—吡咯啶_!一 基）-1-甲基-2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉_2_羰基卜胺 基)-4-經基·丁驢基]-六氫σ比畊小叛酸丁基醋， 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2_環丁基胺基甲酿基·吡咯咬| -657- 200848042 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基H2-幾基卜胺基)-5-環戊 基甲氧基幾基-戊酸基]-六氫吼畊-1-敌酸乙基酯， 4_[(S)-2-[(4_{2-[(S)_2-(環丁基-甲基胺基甲醯基）』比咯 咬小基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹淋-2-羰基）-胺 基]-4-(2-乙氧基-乙氧基幾基>丁酿基]-六氫吼11井_1_魏酸 丁基酯， 4-[(S)-4-環戊基甲氧基幾基_2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺基 甲醯基-吡咯啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉_2-羰 基卜胺基)-丁醯基]-六氫σ比畊小羧酸丁基酯， 4-[(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(環丁基甲基-胺基甲醯基)_π比咯啶 」一基]冬氧代-乙氧基}-7-甲基-啥琳-2-幾基)-胺基]|(2_ 乙氧基-乙氧基羰基)_ 丁醯基]_六氫吼。井小羧酸丁基酯， 4_{(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(環丁基曱基_胺基甲醯基)_σ比咯啶 -1-基]-2-氧代-乙氧基}_7_甲基_喹啉_2_羰基胺基]_4_環 戊基曱氧基羰基·•丁醯基卜六氫吡畊_丨_羧酸丁基酯， 4_[(S)-4-(2-乙氧基_乙氧基羰基)_2_({4_[2_((s)_2_甲氧基 甲基-吡咯啶-1·基）_2_氧代_乙氧基]_7_曱基-喹啉_2_羰 基}-胺基）_ 丁驢基]-六氫Π比σ井小叛酸丁基g旨， 4-[(S)-4-環戊基甲氧基羰基_2_({4_[2_((R)_3_羥基_σ比咯啶 -1-基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基-喹啉_2_羰基卜胺基)_丁醯 基]•六氫^比畊-1-羧酸丁基酯， 4-[(S)-4-(2-乙氧基_乙氧基羰基>2<{4_[2_((R)_3_羥基_吡 洛咬小基)_2_氧代-乙氧基]_7_曱基+林冬幾基}-胺基)一 丁醯基]-六氫吡畊_丨_羧酸丁基酯， -658 - 200848042 4-[(S)-4-環戊基甲氧基羰基冬（{4_[2_(3,3_二氣_σ比咯啶 小基)-2-氧代—乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-胺基)-丁醯 基]-六氫°比0井-1-叛酸丁基g旨， 4-[(S)_2-({4-[2-(3,3-二 I - π比咯啶小基）_2_ 氧代·乙氧 基]-7-甲基-啥琳-2-幾基}-胺基）-4·(2-乙氧基-乙氧基幾 基)· 丁酸基]-六氫吼畊_1_叛酸丁基酯， 4-[(2S ’ 3S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁 基胺基曱醯基_π比口各σ定_ι_ 基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基}-胺基)-3-曱基-戊醯基]-六氫吼畊-1-羧酸丁基酯， 4-[(S)-2-({6_[2-((S)-2-環丁基胺基甲酸基」比洛唆小 基)-2-氧代-乙氧基]-2,3-二氫-1H-9-氮雜-環戊[a]萘-8-羰 基卜胺基M-環戊基曱氧基羰基-丁醯基扣六氫17比哨竣 酸乙基酯， 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺基曱醯基-吡咯啶 基)_2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉羰基卜胺基)_4_(2_乙 氧基-乙氧基幾基)-丁酿基]-六氫魏酸丁基酯， 4-[(S)-4-環戊基曱氧基羰基_2-({4-[2-((S)-2-曱氧基曱基_ 比口各π疋_ι_基氧代-乙氧基]甲基_啥琳_2_幾基卜胺 基l· 丁醯基]-六氫^比畊-1-羧酸丁基酯， 4-[(S；M-環戊基甲氧基羰基_2_((7_曱基_4_[2_氧代 _2_((S)-2-苯基·吡咯啶-1-基）_乙氧基喹啉_2_羰基卜胺 基）丁 Si&基]-六氮0比σ井-1 -竣酸丁基酯， 4_[(S)-4-(2-乙氧基-乙氧基羰基）·2_({7-曱基_4_[2_氧代 -2-((S)-2-苯基-吡咯啶-1-基）_乙氧基>喹啉_2_羰基}_胺 -659- 200848042 基)-丁醯基]-六氫吼畊-1-羧酸丁基醋， 4-{(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(環丁基·甲基-胺基曱醯基比咯 ϋ疋-1-基]-2-氧代-乙氧基}_7_曱基-哇琳_2-幾基)_胺基]一4_ %戊基甲氧基.基-丁酸基卜六氫吼啡_ 1 _叛酸丁基酯， 5 4-[2-({7-曱基_4_[2-氧代-2_(3-氧代-六氫吼畊-丨-基)·乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-胺基）_乙醯基]_六氫吼畊小羧酸丁基 醋， 4_[2-({4-[2-(4，4-二氟_六氳π比啶β1_基）_2_氧代_乙氧 基]-7-曱基-喹啉-2-羰基}-胺基)_乙醯基]_六氫吡畊_丨_羧 !〇 酸丁基酯， 4-[2-({4-[2-(3,3_二氟·吼咯咬小基)-2_氧代_乙氧基]_7_甲 基-喹啉-2-羰基}-胺基）_乙醯基]_六氫吡畊羧酸丁基 醋， 4-[2-({4-[2-(4-環丙基甲基_六氫啦畊-；^基)_2•氧代_乙氧 15 基]冬甲基-嗟琳_2_幾基}_胺基)_乙醯基l·六氫。比畊+叛 酸丁基酯， 4-[2-({4-[2_((R)_3_羥基比咯啶_1_基)_2_氧代-乙氧基]-7_ 甲基-喹啉-2-羰基}-胺基)_乙醯基]_六氫吡畊羧酸&丁美 酯， 土 :〇 4-[2-({4-[2-(4-異丁基_六氫吨畊小基）_2_氧代-乙氧 基]-7-甲基喧琳_2_羰基卜胺基)_乙酸基]_六氯^ 酸丁基酯， 夂 4-{2-[(7-曱基-4-{2-[(S)-2-(5-曱基比咬+ 基]-2-氧代-乙氧基卜喹啉_2_羰基)_胺基]_乙醯基卜六气 -660- 200848042 吡啡-1-羧酸丁基酯， 4_{2-[(4-{2-[2_(4-氟-苯基）_ π比咯啶基>2_氧代_乙^ 基}-7-曱基-啥淋-2-幾基)_胺基]_乙醯基}_六氣 = 酸丁基酯， 敬 5 10 15 20 4-[2-({4-[2_(3_羥基-雜氮環丁烷+基）_2_氧代_ ^ 基]-7-曱基’琳-2-幾基}-胺基)_乙驢基]_六氯 ^ = 酸丁基酯， 羧 4 - {2-[(4-{2-[2-(3,4-二氟-苯基)_σ比咯咬小基]_2_氧 氧基卜7-曱基喧琳-2-幾基)-胺基]乙基卜六氣吧啡 羧酸丁基酯， - 4-{2-[(4-{2-[2_(2,4-二氟-苯基)-π比嘻咬小基]_2 ^代 氧基}-7-曱基-喹淋-2-羰基)-胺基]-乙醯基}_六氣外乙 羧酸丁基酯， 里t n 4-[2-({4-[2-((S)-2-乙氧基魏基比略唆_1、基）^氧代 氧基]-7-甲基-啥琳-2-獄基}-胺基)-乙酸基]_六气口比 羧酸丁基酯， 虱比井-1- 4_[2_({4-[2-(3,3_二氟-六氫π比啶_ι_基）_2_氧代_乙 ^ & 甲基H2-幾基}-胺基)-乙隨基]-六氳η比吨 ％ 酸丁基 酯， 4-[2_({4-[2-((S)-2-氰基-π比口各σ定小基)_2_氧代_乙^ 曱基H2-魏基卜胺基)-乙酿基]-六氫。比0井小幾f 酯， 夂-夂丁土 4-[2-({4-[2_(六氫-吼咯并[l，2-a]吼畊-2-基）_2_氧代乙％ 基]-7-甲基-啥啦-2-幾基}-胺基）-乙醯基]_六气吼 、， 开-1 -竣^ -661 - 200848042 酸丁基酯， 4-[2-({7-曱基_4_[2_氧代-2-(4氧代-3,5,7,8-四氫-4H_吡唆 并[4,3-d]嘧啶-6-基）-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基)_乙酿 基]-六氫11比畊-1-羧酸丁基酯， 5 4-[2_({7-曱基-4-[2_(4-甲基-六氫。比σ井-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-σ奎琳_2_幾基}-胺基）_乙醯基]_六氫π比π井小缓酸丁基 醋， 4-[2-({4-[2-((R)-2-經基甲基-口比咯α定小基）_2氧代_乙氧 基]-7-甲基-嗟琳-2-幾基卜胺基)-乙醯基]-六氫π比畊_1_叛 10 酸丁基酯， 4-[2-({7_甲基-4-[2-(4-曱氧基羰基-六氫π比畊小基)_2_氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基)-乙醯基]-六氫吼畊—i —叛 酸丁基酯， 4-[2_({4-[2_((S)_3-羥基-π比咯啶小基>2_氧代_乙氧基]_7_ 15 甲基-啥琳幾基}-胺基)-乙酿基]-六氫Π比啡_1_羧酸丁基 酯， 4-{2-[(4-{2_[4-(2_甲氧基-乙基)_六氳u比畊_；[_基]_2_氧代_ 乙氧基卜7-甲基-啥啉-2-羰基）-胺基]-乙醯基}_六氳吼 畊-1-羧酸丁基酯， 2〇 4吖2_({4-[2-(4,6-二氫-1Η-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基）-2-氧 代-乙氧基]-7-曱基-啥琳-2-幾基}-胺基)_乙醯基]-六氫π比 緩酸丁基g旨， 4-[2-({7-曱基-4-[2_氧代-2-(3-氧代比唑啶4_基）_乙氧 基]-啥琳-2-幾基}-胺基）_乙酿基]_六氫0比畊_ι_魏酸丁基 -662- 200848042 醋， H2-(J7-甲基邻_(4_甲基_3_氧代_六氫吼和—基峰氧 代-乙氧基]，木-2_録}_胺基)_乙酸基]_六氣 酸丁基酯， 5 4_[(S)_2_({4K⑻-2-環丁基胺基甲酸基-4,4_二氟-吡咯 咬-1-基）-2:氧代-乙氧基]_7_曱基_啥啉_2_羰基卜胺 土）（乙氣基-乙氧基幾基）-丁醯基]-六氫U比啡_1_魏酸 _ 丁基酯， 4]2_[(7-甲基-4]2-氧代-2-[(sl·2十比ϋ各咬-1-#炭基)-u比哈 10 务1-基]-乙氧基ϊ-啥琳-2-幾基)-胺基]-乙酸基卜六氫口比 畊-1-羧酸丁基酯， 工 4-{2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[4-(2，2 ’ 2-三氟-乙基)_六氫 比井-1-基]-乙氧基}_σ奎琳_2_幾基）_胺基]_乙醯基卜六氫 吡畊-1-羧酸丁基酯， 15 4-[2-({4-|；2-((S)-2-羧基-π比咯啶_；[_基）_2_氧代·乙氧基]_7_ 甲基·啥琳-2-幾基}_胺基)_乙驢基]_六氳吼^井小缓酸丁美 酯， 4-[2-({4-[2-(4-環丙基-六氫π比畊_；[_基）_2_氧代_乙氧 基]-' 曱基-喹啉-2-羰基}-胺基)-乙醯基;]_六氫。比畊_丨·羧 2〇 酸丁基酯， 4-{2-[(4-{2-[4-(2-羥基-乙基)-六氫。比畊_1_基]-2-氧代—乙 氧基}-7_曱基-唾琳-2-幾基)-胺基]-乙醢基}-六氫T7比π井_1_ 羧酸丁基醋， 4-|>({7-曱基-4-[2-氧代-2-((S)-2-苯基胺基曱醯基_吡口各 -663 - 200848042 啶-1-基)_乙氧基]，淋士幾基卜胺基 > 乙醯基]_六 啡-1-羧酸丁基酯， 4-[2-({4-[2-((S)-2-環丙基胺基甲醯基^比咯啶_丨_基)_2_氧 代-乙氧基K7-甲基-喹啉-2-羰基卜胺基)_乙醯基]_六氫: 5 畊-1-幾酸丁基酯， 4-[2-({4-[2-(3-曱氧基-吼咯咬小基)_2_氧代_乙氧基]_7_ 甲基-喹啉-2-羰基}-胺基)_乙醯基]_六氫吡啡_丨_羧酸丁基 酯， 4-[2-({4_[2-((S)-3-第三_ 丁氧基羰基胺基_吼咯啶小 ίο 基）-2_氧代-乙氧基]―7·甲基-喹啉-2-羰基卜胺基）_乙醯 基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯， 4-[2-({7-曱基-4-[2-(4-乙氧基幾基·六氳口比。井_1_基）_2一氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基)_乙醯基]_六氫吡畊_丨_羧 酸丁基酯， 15 4-[2气{4-[2-(4-羥基-六氫吼啶-1-基）-2-氧代_乙氧基;|_7_ 曱基-喹啉-2-羰基}-胺基)_乙醢基]_六氫吡畊_丨_羧酸丁基 酯， 4-|；2-({4-[2-(4-乙基-六氫吼畊_丨_基）_2_氧代_乙氧基]_7_ 曱基-喹啉-2-羰基}-胺基)_乙醯基]_六氫吡畊4_羧酸丁基 20 醋， 4-(2-{[7-曱基-4-(2-氧代_2_六氫吼畊-1-基-乙氧基)_喹啉 -2-羰基]-胺基}-乙醯基>六氫吡畊4 —羧酸丁基酯， 4-[2-({7-曱基-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基胺基曱醯基-吼咯 咬小基）-乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基;)_乙醯基六氫,比 •664- 200848042 啡-1-羧酸丁基酯， 4-{2-[(4_{2-[(S)-2-(環丙基甲基-胺基甲醯基）_吡咯啶 基]-2_氧代-乙氧基}_7_甲基_喹啉_2_羰基）_胺基]_乙醯 基}-六氫吼畊-1-缓酸丁基酯， 4-{2_[(7-甲基-4-{2-氧代_2_[⑻-2_(六氫吼咬]省基)_吼 咯啶-1-基]-乙氧基喹啉_2_羰基)_胺基]_乙醯基卜六氫 吡啡-1-羧酸丁基酯， 4-{2-[(4_{2_[(S)_2-(4，4_二氟_六氫吡啶小羰基)_吼咯啶 -1-基>2-氧代·乙氧基}_7_甲基-喹啉_2_羰基)_胺基]_乙醯 基卜六氫吡畊-1-羧酸丁基酯， 4-[2-({4_|>((S)_2_環戊基胺基曱酸基_π比咯啶基)_2-氧 代-乙氧基]-7-曱基-喹啉_2_羰基}_胺基)_乙醯基]_六氫吼 畊-1-羧酸丁基酯， 4-〇({4_[2-(2-呋喃-2-基_ π比咯啶基）_2_氧代_乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-胺基)_乙醯基]_六氫β比畊_丨_羧 酸丁基酯， 4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代_2-(3-氧代-π比咯啶_丨_基）_乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-胺基）-乙醯基]_六氫吡畊竣酸丁基 酯， ι 4-[2-({7-曱基-4-[2-氧代-2-((S)-2·苯基-π比咯啶β1_基）_乙 氧基]_喹淋-2-羰基卜胺基）_乙醯基]_六氫吡^井_丨_叛酸丁 基酯， 4-[2-({4-[2-((S)-2-曱氧基曱基-π比略咬小基）一2_氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹淋_2-羰基}-胺基)_乙醯基]_六氫吼味小 -665 - 200848042 羧酸丁基酯， 4- {2-[(7:甲基-4-{2-氧代_2_[⑻_2十比咬_2_基胺基甲酸 基)各咬-1-基]-乙氧基卜喧琳1幾基)_胺基]_乙酿基}_ 六氫吡畊-1-羧酸丁基酯， 5 4_[⑻_2:4_[2-((S)_2-環丁基胺基甲醯基-吡咯啶小 基)-2-氧代-乙氧基]-7_甲基_喹啉_2_羰基}_胺基)_4_(2H_ 四唑-5-基）-丁醯基]-六氫吡畊_丨_羧酸丁基酯， 4-[2-({4-[2-((2S ’ 5S)-2,5-雙-環丁基胺基甲酸基_π比咯啶 -1-基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉_2_羰基}_胺基)_乙醯 10 基]-六氫吡"井-1_羧酸丁基酯， 4_{(S)_4’基-2-[(4-{2_[(s)_2_(2，2_二氟_環丙基胺基甲 醯基^吡咯啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}_7_甲基_喹啉_2_羰 基)-胺基]-丁醢基}-六氫η比__1_叛酸丁基醋， M2_[(4_{2_[(S)-2-(2 ’ 2-二氟-環丙基胺基甲醯基比咯 15 啶_1-基]-2-氧代·乙氧基卜7-曱基-喹啉_2_羰基)_胺基]-乙 醯基}-六氫吼Π井_1_缓酸丁基酯， 4-[2-({4_[2_(5,6_ 二氫 _8H_[1，2,4]三唑并[4,3-ap比畊-7- 基）-2-氧代-乙氧基]_7_曱基-喹啉_2_羰基卜胺基乙醯 基]•六氫°比啡-1-叛酸丁基酯， 10 442-({7-曱基氧代_2_(2-鄰_曱苯基-吡咯啶-1-基）_ 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基）_乙醯基卜六氫。比畊_丨_羧酸 丁基酯， 4-{2-[(4-{2-[(S)-2-(乙基-曱基_胺基曱醯基）_吼咯啶 基]-2-氧代-乙氧基}_7_曱基，啉_2_羰基）_胺基]-乙醯 -666- 200848042 基}-六氫11比11井-1-叛酸丁基I旨， 4-[(S)_2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲隨基_4，4_二氣_π比咯 啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉_2_羰基卜胺基)_4_ 環戊基甲氧基幾基-丁酸基]-六氫。比。井_1_魏酸丁基酯， 4-[2-({4-[2-((S)-3-胺基-π比咯啶基)_2_氧代_乙氧基]_7_ 曱基-喹琳-2-羰基}-胺基)-乙醯基]_六氫吡畊_丨_羧酸丁基 酯， 4-[2-({4_[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吼咯啶小基)_2—氧 代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基卜胺基乙醯基]_六氫吼 畊-1-羧酸環丁基酯， 4 [2 ({4-[2-((S)_2·環丁基胺基甲醮基_σ比略σ定小基)_2_氧 代·乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基卜胺基乙醯基]_六氫吼 畊-1-羧酸環丙基甲基酯， 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2_環丁基胺基甲醯基_吡咯啶 基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲氧基-喹啉_2_羰基卜胺基)_4_環 戊基甲氧基羰基-丁醯基]-六氫吡畊羧酸丁基酯， 4-[(R)-2-({4-|>((S)-2-環丁基胺基甲醯基_ σ比咯啶_1β 基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉_2_羰基}_胺基)_3_氟_丙 醯基]-六氫吡讲-1-羧酸乙基酯， 4_[(K)_2_({4-[2-((S)_2·環丁基胺基甲醯基_ ,比咯啶小 氧代·乙氧基]_7_甲基-唉啉士羰基胺基)冬氣·丙 醯基 > 六氫吡畊-1-羧酸丁基酯， 4、[2 ({4 [2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基比嘻唆_1_基)_2_氧 代乙氧基]1甲氧基_啥琳_2_幾基卜胺基)_乙酸基]-六氫 -667- 200848042 吡畊-1-羧酸丁基酯， 3- (2-{2-[2-(4-丁氧基羰基_六氩,比畊_丨_基）_2_氧代_乙基 胺基曱醯基]-7-曱基-喹啉-4-基氧卜乙醯基>3_氮雜_雙環 [3.1.0]己烷-6-羧酸乙基酯， 又义 4- 〇({7-曱基+[2_氧代-2-(2-三氟曱氧基甲基_,比咯啶 -1-基）-乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基）_乙醯基]_六氫吼 啡-1-羧酸丁基酯， 4-[2-({4-[2-(2,4_一氧代-1，3’8-三氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-2_ 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉_2_羰基}-胺基)_乙醯基]_六氫 口比口井-1-綾酸丁基酯， 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲酸基_ π比嘻σ定_ι_ 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喧啉_2_羰基卜胺基)_4_(5_氧 代-4,5_二氫-[1，3,4]咩二唑-2-基）_丁醯基]•六氫σ比畊小羧 酸乙基醋， 4-[2-({4_[2-(3-羥基_4,7-二氫-5H-異喝唑并[5,4-c]吡啶-6- 基）-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基卜胺基）-乙醯 基]-六氫吡啡-1-羧酸丁基酯， 4-{2-[(4-{2-[2-(1Η-苯并咪唾-2-基)_。比咯π定-1-基]_2_氧代 _乙氧基}-7-甲基-喧琳-2-幾基）-胺基]-乙酸基卜六氫ϋ比 畊-1-羧酸丁基酯， 4_[2-({4-[(R)-2-((S)-2-環丁基胺基甲酸基-口比洛。定小 基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基卜胺基)-乙酸基]-六氫咐^井-1-叛酸丁基酯， 4_[(S)-2_({4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基-π比咯π定小 200848042 基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉-2_羰基卜胺基)_4,4彳二 氟-丁醯基)-六氫吡畊_][_羧酸乙基酯， 4_[(S)_2_({4-〇((S)-2-環丁基胺基甲醯基_ σ比咯啶小 基)_2•氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基卜胺基)_4，4-二 氟-丁醯基]•六氫吡畊-1-羧酸丁基酯， 4_{2_[(7_曱基-4_{2_[(s)_2_(嗎啉_4_羰基）_吡咯啶_卜 基]-2-氧代-乙氧基}_喹啉_2_羰基）_胺基]_乙醯基卜六氫 吼畊-1-羧酸丁基酯， 4-[2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基^比咯啶基氧 代-乙氧基]-7-曱基-喹啉_2_羰基卜甲基_胺基乙醯基]_六 氫吡畊-1-羧酸丁基酯， 4-[2-({7-甲基-4_[2_氧代-2-(6-氧代-六氫-吼咯并[Ha]口比 啡-2-基）-乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基）_乙醯基]_六氫。比 畊-1-羧酸丁基酯， 4-[2-({4·[2_(2,4_ 二氧代三氮雜 _螺[45]癸-7_ 基)_2_ 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉_2_羰基卜胺基)_乙醯基]_六氫 π比畊-1-羧酸丁基酯， 4-[2-({7-甲基_4_[2-氧代-2-(3-三氟曱基_4,6_二氫-1Η-吡 咯并[3,4-c]吼唑-5-基）-乙氧基]_喹啉_2_羰基卜胺基乙 隨基]-六氫吼畊·1-致酸丁基酯， 4_[2_({4-[2_((R)-3-二曱基胺基比咯啶基）_2_氧代_乙 氧基]7甲基-¾琳-2-幾基}_胺基)_乙酸基]_六氫|3比啡_ι_ 羧酸丁基酯， 4_[2_({7_甲基_4_[2_氧代_2_(⑻_2_三氟f基_ π比嘻啶小 -669- 200848042 基)-乙氧基]•啥淋-2-幾基}-胺基)-乙酿基]六氫u比π井-1-叛 酸丁基酯， 4_[2_({4_[2_((R)-3-乙酿基胺基-π比嘻π定小基）_2_氧代-乙 氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基}-胺基)_乙醯基]-六氫。比畊-1-5 羧酸丁基酯， 4-[2-({7-曱基-4-[2-氧代-2-(2-三氟曱基-π比咯唆-1-基)-乙 氧基]-哇琳-2-幾基}-胺基）-乙隨基]-六氫吼。井小叛酸丁 基酯， 4-[2-({4-[2-((S)-3-二甲基胺基-π比咯啶小基）_2_氧代_乙 0 氧基]_7_甲基-喹啉-2-羰基}-胺基)_乙醯基]_六氳吼畊-1- 羧酸丁基酯， 4-(2-{[4-((R)-2_ 六氫 _π比咯并 氧基)-7-甲基-喹琳-2-羰基]胺基}_乙醯基)_六氳π比畊-1-羧酸丁基酯， 5 4-{2-[(4-{2_[2·。!!·吲哚-2_基）-吡咯啶_1_基]-2-氧代-乙 氧基}-7-甲基-啥啉-2-羰基)-胺基]-乙醯基卜六氫吼畊小 羧酸丁基酯， 4-{2-[(7-曱基_4-{2-[2_(3_ 曱基_[1，2,4]口号二唑-5-基)_°比咯 咬-1-基]-2-氧代一乙氧基i喹啉|羰基）_胺基]_乙醯基卜 Ό 六氫吡畊-1-羧酸丁基酯， 4-[2-({4_[2-((2S，4S)-2-氰基-4-氟比咯啶-1-基)-2_氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉_2_羰基}_胺基）_乙醯基]-六氫π比 畊-1-羧酸丁基酯， (2S ’ 3aR ’ 7aR)_l_(2_{2-[2-(4·丁氧基羰基_六氫ϋ比畊-1- -670- 200848042 -乙酿 基)-2-氧代-乙基胺基曱醯基]_7_甲基_喹啉-4_基氧} 基)-八氫-叫卜朵-2-缓酸， 4-1>({7-甲基-4-[2-氧代-2-(3-三氟甲基-吡咯啶小基)_乙 5 10 15 氧基]-啥琳-2-幾基}-胺基）-乙醯基]_六氳π比呼_ι_竣酸丁 基酯， 4-[2-({7-曱基-4-[2-氧代-2-((R)-2-三氟曱基-吡咯啶 基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基)_乙醯基]-六氫11比啡4 —羧 酸丁基酯， 4-[2-({4-[2_((2S ’ 5R)-2_敌基-5-苯基-吼洛π定_ι_基)_2一氧 代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基卜胺基)_乙醯基p六氫吼 哨^-1-羧酸丁基酯， 4-[2-({7-曱基_4-[2-(2_ 甲基-6,7_二氫-4H·。号唑并[5,4-c]吡 啶-5-基）-2-氧代-乙氧基]-喹啉_2_羰基卜胺基）_乙醯基 六氫吡畊-1-羧酸丁基酯， 4-[2-({4-[2_(3-曱石黃醯基-π比略咬基）_2_氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基卜胺基)-乙醯基]_六氫吡畊羧 酸丁基酯， 4-[2-({4-[2-(3-乙氧基-六氫他咬小基）_2_氧代_乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基卜胺基)-乙醯基]_六氫吼畊-；1_羧 酸丁基酯， 4-[；2-({7-曱基-4-[2-氧代-2-(1-氧代_2,8_二氮雜-螺[4.5]癸 -8-基）-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基）_乙醯基>六氫吼 畊-1-羧酸丁基酯， 4_[(S)-2-({4_[(R)_2-((S)-2_環丁基胺基曱醯基比咯啶小 -671 - 200848042 基）-1-曱基-2-氧代·乙氧基]_7_曱基_喹啉_2_羰基}_胺 基)-4-經基_ 丁醯基[六氫。比畊小羧酸乙基酯， 4_[2_({7_ 甲基-4-(；2_(l-甲基_4,6_二氳-1H-口比咯并[3,4-〇]口比 嗤-5-基）_2_氧代-乙氧基]_啥啉1羰基卜胺基）_乙醯基> 5 六氫吡畊-1_羧酸丁基酯， 4-[2-({4-[2-((lR，4R)-5_ 乙基_2,5_二氮雜-雙環[2·2·1]庚 -2-基)-2-氧代-乙氧基]_7_曱基_喹啉-2_羰基}_胺基)_乙醯 , 基]_六氫吡畊-1-羧酸丁基酯， 4-[2-({4-[2-((R)_3-第三—丁氧基羰基胺基_吡咯啶小 10 基）_2_氧代-乙氧基甲基-喹啉-2-羰基}_胺基）_乙醯 基 > 六氫吡畊-1-羧酸丁基酯， 4-|>({4-|>(4_氰基甲基_六氳吼啡小基）-2_氧代_乙氧 基甲基-喹啉-2-羰基}-胺基)-乙醯基]-六氫吼畊羧 酸丁基酯， 15 4-{2-[(442-|>(乙醯基-曱基-胺基)-吼咯啶-1-基]-2-氧代 -乙氧基}-7-曱基-喹啉—2-羰基）_胺基]_乙醯基}_六氫吡 畊-1-羧酸丁基酯， 4-{2-[(7-甲基_4_{2-[2-(6·曱基_吡啶-2-基）-吡咯啶 基]-2-氧代-乙氧基}-喹啉_2_羰基)-胺基]_乙醯基卜六氫 20 吡畊-1-羧酸丁基酯， 4-{2-[(7-曱基-4-{2_氧代-2-[4-(吡咯啶-1-羰基）_六氫吡 畊-1-基]-乙氧基卜喹啉-2-羰基）-胺基]-乙醯基}_六氫吼 畊-1-羧酸丁基酯， 4-[2-({4-[2-(3-曱氧基-六氳π比咬_ι_基）_2_氧代-乙氧 -672- 200848042 基]-7-甲基-啥琳-2-叛基}-胺基)-乙趨基]-六氫ϋ比啡_1 _ 酸丁基醋， 4-[2_({4-[2-(4_曱氧基-六氫π比唆小基）_2_氧代_乙〜 基]-7-甲基-喧琳-2-幾基卜胺基)-乙醯基]-六氫吼呼^ _ 5 酸丁基酯， 4-[2-({4-[2-(4-乙酸基胺基_六氫π比咬_1_基)_2_氧代_乙^ 基]_7_甲基-啥啉_2_羰基卜胺基)_乙醯基]_六氫吡= 酸丁基酯， r 4-[2_({4-[2-((S)-3·乙醯基胺基_u比咯啶小基）_2_氧代_乙 1〇 氧基]曱基-喹啉-2-羰基}-胺基)-乙醯基]-六氫^比畊β1_ 叛酸丁基醋， 4_[2-({7-曱基-4-〇(1_曱基_3_三氟甲基•四氫_〇比 唑并[4,3-c]吼啶-5-基）-2-氧代-乙氧基]-喹啉_2_羰基卜胺 基)-乙醯基]-六氳吡啩-羧酸丁基酯， 15 4e[2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吡咯啶-1-基)_2_氧 代-乙氧基]-6,7-二曱基_喹啉·2_羰基卜胺基)_乙醯基]-六 氫吡畊-1-羧酸丁基酯， 4-[2-(R曱基-H2-(2-甲基-八氳-吡咯并[3,4_c]吡啶_5_ 基)-2-氧代-乙氧基]-喧琳_2_幾基}胺基)_乙酸基]-六氮吼 2〇 畊-1-羧酸丁基酯， 4-{2-[(7·甲基-4·{2_氧代：[4十比洛咬」省基卜六氮口比咬 -1-基]乙氧基卜奎琳_2_幾基)_胺基]_乙酸基}_六氮吼 畊-1-羧酸丁基酯， 4-[2-({4-[2-((2S ’ 4办2_乙氧基幾基_4_經基各啶小 -673 - 200848042 基）-=氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉_2_羰基}_胺基）_乙醯 基l·六氫吡畊-1—羧酸丁基酯， 4-{^[(7_甲基-4-{2_[(S)-2-(4•曱基-六氳吡啶-1-羰基）_吡 咯啶-1:基]-2-氧代-乙氧基}_喹啉_2_羰基>胺基]_乙醯 5 基卜六氫吡畊-1-羧酸丁基酯， 4-[2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吡咯啶_丨_基)_2_氧 代-乙氧基]-7-甲基-喹啉—2-羰基}-曱基-胺基)_乙醯基]_六 氫吼畊-1-羧酸乙基酯， 4-P-[(4-{2-[(S)_2-(3,4_ 二氫-2H-喹啉-1-羰基)-π比咯啶 _1β 10 基]-2_氧代-乙氧基卜7-甲基-喹啉-2-羰基）-胺基]-乙醯 基}-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯， 4_{2-[(4_{2-[(S)-2-(2,3-二氫 _ 吲哚 _1_ 羰基）_,比咯啶 基]_2_氧代_乙氧基卜7_甲基-喹啉_2_羰基）_胺基]_乙醯 基}-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯， 15 4-[2-G4-[2_((s)-4-環丁基胺基曱醯基号唑啶_3_基）-2-氧 代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-胺基)_乙醯基]-六氫吼 畊-1-羧酸丁基酯， 4-[2-({4_[2-(3_二甲基胺基-η比咯啶小基）_2_氧代_乙氧 基]-7-甲基H2-羰基}-胺基)-乙醯基]-六氳吡畊小叛 20 酸丁基酯， 4-{2-[(7_ 甲基-4_{2-氧代-2-[(S)-2-(lH-四唑-5-基曱基）- 吼咯啶-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基）-胺基]-乙醯基卜六 氫吡畊-1-羧酸丁基酯， 4-[2-({7-曱基·4-[2-氧代-2-(1·氧代-2,7-二氮雜-螺[4·5]癸 -674- 200848042 -7-基）-乙氧基]-喹啉_2_羰基}-胺基）_乙醯基]_六氫吼 畊-1-羧酸丁基酯， 4 [2 ({4-[2-(3-—甲基胺基-六氬。比。定]-基)_2_氧代_乙氧 基曱基-啥琳-2-幾基卜胺基)-乙酸基]-六氫。比畊·丨_魏 5 酸丁基酯， 夂 4-[2-({4-[2_(4_環丁基_六氫吼σ井小基）_2_氧代·乙氧 基]-7-曱基ϋ木-2-徵基}-胺基)-乙酿基]-六氫^比喷小叛 ， 酸丁基酯， 夂 4_[2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基— π比咯啶_丨_基)_2_氧 1〇 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基)-乙醯基]-六氫吡啡小羧 酸丁基酯， 夂 4-[2-({7-氯-4-[2_((S)-2-環丁基胺基曱醯基_吡咯啶 基）2-氧代·乙氧基]_哇。林幾基}-胺基）_乙酿基]_六氫吼 口井-1 -叛酸丁基醋， 15 4-[(S)_2_({4-[(R)_2-((S)-2_環丁基胺基甲醯基_.比咯啶小 基）-1-甲基_2_氧代-乙氧基]-7-甲基_ σ奎琳_2_幾基}-胺 基)-4-甲氧基羰基_丁醯基]_六氫吡畊_丨_羧酸乙基酯， 4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基_吼咯啶小 基）-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基_ σ奎琳_2_幾基卜胺 20 基)冰經基-丁酸基]-六氫啦畊小緩酸環丁基醋， 4-[2-({4-[2-((S)-2_J展丁基胺基甲酿基比洛咬_1_基)_2_氧 代-乙氧基]-6_氟-5-曱基-啥啉-2-羰基卜胺基)_乙醯基]_六 氫吡畊-1-羧酸丁基酯， 4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2·環丁基胺基甲醯基比咯啶小 -675- 200848042 基）-1-曱基-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基卜胺 基)-4-羥基-丁醯基]-六氫π比畊_1_羧酸環丙基曱基酯， 4-[2-({4_[2_((S)-2-環丁基胺基曱酿基-π比咯咬小基)士氧 代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基}-胺基)-乙醯基；μ六氫吡 5 畊羧酸3,3,3_三氧_丙基酯， 4-[2-({6-氣-4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基-吡咯啶 基）-2-氧代-乙軋基]-7-曱基-σ奎琳-2-徵基}-胺基）-乙酉篮 ^ 基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯， 4_[(S)-2-({4-[(R)_2_((S)_2-環丁基胺基曱醯基-π比咯啶 1〇 基）_1-曱基-2_氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基卜胺 基)-4-(1Η-四唑-5-基)-丁醯基]-六氫π比畊小羧酸丁基酯， 4-[(S)_2-({4-[(S)-2_((S)-2-環丁基胺基曱醯基-π比咯啶 基）-1-曱基-2-氧代_乙氧基]_7_曱基_喹啉_2-羰基卜胺 基)-4-(1Η_四嗤_5_基）_丁醯基]-六氳π比σ井_ι_叛酸丁基酯， 15 4-[(S)_4-經基-2-( {7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-苯基-π比咯 啶小基> 乙氧基]_喹啉-2-羰基}-胺基）-丁醯基]-六氫π比 畊-1-羧酸丁基酯， 4-[2-({4-[2-((S)_2_環丁基胺基曱醯基比咯啶-^基)^-氧 代-乙氧基]-6,7-二氟_啥啉_2_羰基}_胺基> 乙醯基]_六氫 20 吡畊-1-羧酸丁基酯， 4-[2-({7-氰基-4-[2-((S)-2-環丁基胺基甲醯基— π比咯啶_；μ 基)-2-氧代-乙氧基]_喹啉-2_羰基}_胺基)_乙醯基]_六氫吼 畊-1-羧酸丁基酯， 4-{(S)-4_ 缓基-2-[(4_{2_[(S)-2-(4-氟-苯基）_ π比咯啶小 -676- 200848042 基代-乙氧基卜7_甲基_啥琳_2_幾基)_胺基]_丁酿 基}-六氳σ比畔-1-致酸丁基酯， 4-{(扑4-幾基_2_[(Μ2_[⑻_2_(4_氟_苯基）吼咯啶小 基]-2-氧代-乙氧基}_6,7_二甲基_喹啉_2_羰基)_胺基]-丁 驢基}-六氫吼畊-1-幾酸丁基酯， 4K{4_[2-((2S ’ 4R)-4_氰基_2_環丙基胺基甲醯基』比咯 啶-1-基)=-氧代-乙氧基]_7_甲基-喹啉_2_羰基}•胺基)_乙 醯基]-六氫吼0井緩酸丁基醋， 4_[2_({4-[2-((2S ’ 4R)-2-環丁基胺基曱醯基_4_羥基·„比咯 啶-1-基)-2-氧代·乙氧基]_7_曱基_喹啉_2_羰基卜胺基>乙 酉藍基]-六氫吼。井-1-叛酸丁基酯， 4-{2-[(7-甲基-4-{2_氧代-2-[(8)-2-(111-四。坐-5-基）_。比口各 啶-1-基]-乙氧基}-喹啉_2_羰基）_胺基]_乙醯基卜六氫吼 畊-1-羧酸丁基酯， 4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{(R)-2-[(S)-2-(4_ 氟·苯基)』比嘻咬-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基卜7-甲基-喹啉-2-羰基)-胺基]-丁醯基}•六氫吡畊-1-羧酸丁基酯， 4-[2-({4-|>((2S ’ 4R)-4-氰基-2-環丁基胺基曱醯基』比咯 咬小基)-2-氧代·乙氧基]-7-甲基-啥啉_2_羰基卜胺基)_乙 醯基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯， 4-[(S)_2-({4_[2-((S)_2-環丁基胺基甲醯基-π比π各啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-曱基-喧啉-2-羰基}-胺基)-4-(2-曱 基-2H-四唾-5-基)-丁隨基]-六氫吼π井-i_叛酸丁基酯， 4-[(S)-2-({4_[2-((S)-2-環丁基胺基曱酸基_吡π各啶小 •677- 200848042 基)-2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉羰基卜胺基)_4_(1_甲 基1H-四唾_5_基)_ 丁酸基]_六氫0比啡_ι_缓酸丁基酯， 4_{^[(7-甲基冰叫⑻-⑽-甲基雀氮環丁烧_3_基胺基 甲酸基)。比,各m]_2_氧代乙氧基}_喧啉_2省基)_胺 5 基]'"乙酉&基卜六氫σ比。井_1-緩酸丁基酯， 4-{2-[(7_甲基_4_{2_[(s)_2_(4_曱基-六氫吡畊羰基）_吡 咯啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}_喹啉_2_羰基）_胺基]_乙醯 , 基卜六氫吡畊-1-羧酸丁基酯， 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-環丁基胺基曱醯基_吡咯啶-；1_ 1〇 基）_2_氧代_乙氧基]_7-曱基-喹啉-2-羰基卜胺基）-3-(1 H-[l，2,3]二唑-4-基)-丙醯基]_六氫吡畊羧酸丁基酯， 4 [(S) 2_({4_[2-((S)-2-環丁基胺基曱酸基_。比嘻σ定_ι_ 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉_2_羰基卜胺基>3_(3_羥 基-5-曱基-異崎唾-4-基）-丙酿基]-六氫11比11井_1-魏酸丁基 15 酉旨， 4-[(S)-4-乙氧基羰基_2_({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-苯基 -吼洛咬-1_基）-乙氧基p奎啉_2_羰基}_胺基丁醯基]_六 氫吡啡-1-羧酸丁基酯， 4-{2-[(7-甲基 _4-{2-氧代-2-[(S)-2-(2，2，2-三氟·乙基胺 2〇 基甲醯基)_σ比咯啶小基]·乙氧基}-喹琳羰基)-胺基]•乙 醯基卜六氫吡畊-1-羧酸丁基酯， 4-[(S)_2-({4-〇(3,3-二氟-。比咯啶 _1_ 基）_2_ 氧代乙氧 基]-7-甲基-啥琳-2-幾基}-胺基）-4-(2H-四嗤-5-基）-丁酸 基]-六氫吡畊_1_羧酸丁基酯， -678- 200848042 4-[(S)-2_({4-[2-((R)-3-經基比嘻淀-1-基）_2_ 氧代 _ 乙 ^ 基]-7-曱基-啥淋-2-幾基}-胺基）-4-(2H-四唾-5-基）_丁酉贫 基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯， m 4-[(S)_2_({4-[2-(4_曱氧基-六氫。比唆]_基)_2-氧代_乙^ 基]-7-甲基-哇淋-2-幾基}-胺基）-4-(2H-四峻-5-基）_丁酉贫 基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯， " 4-[(S)_2-({4-[2-((S)-2-氰基 _ 〇比咯啶 _1_ 基）_2_ 氧代 _ 乙氧 基]-7-曱基-啥琳-2-叛基}-胺基）-4-(2H-四唾-5-基）_丁酉贫 基]-六氳σ比畊-1-叛酸丁基酯， 4-[(R)-2-({4-[2-((2S，4S)-2-環丁基胺基曱醯基_4_經基· °比洛咬-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-哇琳-2-幾基}_胺 基)_3_氣-丙驢基]-六氫井小叛酸丁基酯， 4_((R)-3-氟-2_{[7_曱基-4_(2_氧代—2-六氬吼畊小基_乙氧 15 20 基）H2-羰基]-胺基}-丙酸基）_六氫啦畊小竣酸丁美 酉旨， 4-[(S)-4-魏基-2-({4-[2-(⑻-2-經基甲基-u比略σ定小基)一2_ 氧代-乙氧基]-7-曱基-喹啉-2-羰基}-胺基)_丁醯基^六氫 吡畊-1-羧酸乙基酯， /λ二 4-[2-({4-[2-((S)-2·第三_ 丁基胺基甲醯基_吡咯啶 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基卜胺基)_乙醯基]_六氫吼 畊-1-羧酸丁基酯， 工 4-[2-({4-[2-((S)-2-曱基胺基甲酸基《^比嘻咬_1_基)_2氧代 -乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基)_乙醯基>六氫吡畊_丨_羧酸 丁基酯， & -679- 200848042 4-[2-«4-[2-((s)-2-乙基胺基甲醯基^比咯咬基从氧代 -乙氧基l·啥琳_2-幾基胺基)_乙醯基]_六.氮吼啡小二 丁基酯， 4-[2-«4-[2-氧代_2_(1_氧代氮雜_螺[4·5]癸π基） 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基)_乙醯基]_六氫吡畊_丨_^ 丁基酯， 4-[2-({4-[2-氧代_2_(3_氧代-六氫吼。井小齡乙氧基]_啥 琳-2-幾基卜胺基)_乙酸基]_六氫吼致酸丁基酉旨， 4_{2_[(4-{2-[4-(2•經基-乙基)-六氫ϋ比啡_；^基]_2_氧代_乙 氧基}-喹啉-2-羰基)-胺基]-乙醯基卜六氫11比畊_丨_繞酸丁 基醋， 4-[2-({4-[2-((S)-2-氰基』比咯唆小基)-2·氧代-乙氧基]一口奎 琳-2·^炭基}-胺基)-乙酸基]-六氫吼__1_魏酸丁基酯， 4-[2-({4_[2-(5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吼啡_7_ 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉_2_羰基卜胺基)_乙醯基]_六氫口比 啡-1-羧酸丁基酯， 4-[2-({4-〇((2S，4S)-2-氰基_4_氟-吼嘻咬小基)_2_氧代-乙乳基]-啥σ林-2-魏基}-胺基）-乙酿基]-六氫u比啡_ 1 _叛酸 丁基酯， 4-[2-({4-[2-(2-曱基-八氫·口比咯并[3,4-〇]。比啶_5-基）-2-氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-胺基)-乙醯基]-六氫π比σ井_丨_羧 酸丁基酯， 4-[2_({4-[(R)-2-((S)-2-氰基-σ比咯咬小基)·1-曱基_2_氧代 "乙乳基]-7-甲基-啥琳-2-緣基}-胺基）-乙驢基]-六氮。比 200848042 畊-1-羧酸丁基酯， 4-[2-({4-[(R)-2-(3-經基-雜氮環丁烧基)小甲基_2氧 代-乙氧基]_7_曱基-啥H幾基卜胺基)_乙酿基]_六氮吼 畊-1-羧酸丁基酯， 5 4-[2-({4·[⑻_2-(3,3-二氟』比咯咬小基)小甲基_2_氧代· 乙氧基]-7-甲基-喹啉_2_羰基}_胺基）_乙醯基]_六氫吼 畊-1-羧酸丁基酯， 4_|>({7_曱基-4_[(R)小甲基_2_(2_甲基-八氫·吡咯并 [3,4-c]吼啶-5-基)-2-氧代-乙氧基]_喹啉羰基卜胺基)_ ίο 乙醯基]-六氫0比〇井_1_叛酸丁基醋， 4-[2-({4-[(R)-2_((2S，4R)_4_氰基_2_環丁基胺基曱酸基_ 吡咯啶-1-基）-1-曱基-2-氧代-乙氧基]_7_甲基_喹啉_2_羰 基}-胺基)-乙醯基]-六氫π比畊—丨_羧酸丁基酯， 4-[2-({4-[2-((2S ’ 4R)-4_氰基-2-環丁基胺基曱醯基-π比咯 15 °定-卜基卜2_氧代-乙氧基]-6,7-二甲基-啥琳—2-幾基}-胺 基)-乙基]-六鼠。比ti井_ 1 _叛酸丁基g旨，或 4-[2-({7-氯-4_|>((2S，4R)-4·氰基-2-環丁基胺基甲醯基一 。比咯唆-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉_2_羰基卜胺基)_乙醯 基]-六氫吡畊-1-羧酸丁基酯。 20 8. 一種製備根據申請專利範圍第1至7項的式I或la之化 合物的方法，係包括令式XI之化合物與式VII的化合物 反應’製得式II之化合物， -681- 200848042
    其中R2、R3、R4、R5、R6、X、A、B及e等殘基的含 義被定義於式I，R33為氧、硫或氮原子，lg為ci、Br、 J、曱苯氧基、曱磺醯基或三氟曱基-磺醯氧基，R44為_〇H 或-((VC4)-烧氧基，而R43為具式VI的一種化合物或為 具式VI的化合物之一種前驅物
    並使式II的化合物與式IV的化合物反應 V-G-M (IV) 其中111、（3、了、¥、〇及]\4的含義被定義於式1，製 式Ϊ或la的化合物。 一種製備根據申請專利範圍第1至7項的式I之化合 的方法’其係包括令式XI之化合物與具式H-R45的 - 682- 9· 15 200848042 合物反應，製得式XII之化合物，接著令式xii的化合 物與LG-R43反應，製得一種式m的化合物，
    其中R2、R3、R4、R5、R6、X、A、B及E等殘基的含 義被定義於式I，R33為氧、硫或氮原子，lg為a、Br、 J、曱笨氧基、曱石黃醯基或三氟曱基_石黃醯氧基，r44為-〇11 或-(CrC4)-烷氧基，且R45為具式v的一種化合物或具 10 式V的化合物之一種前驅物
    且R43為具式VI的一種化合物或具式VI的化合物之一 15 種前驅物 AIZH Θ -683- 200848042 其中尺1、（3、>[、乂、〇及]^的含義被定義於式1，製得 式I的化合物。 10· —種樂學的配製物，包含至少一種根據申請專利範圍第 1至7項的具式I的化合物，包括其所有的立體異構物 5 型式及其以任意比例形成之混合物及/或其生理上容許 之鹽類，與藥學上可接受的載劑。 11· 一種組合配製物，組成自根據申請專利範圍第i至7項 的具式I的化合物、一種藥學上可接受的載劑，以及 一種抗_心律不整藥，例如，普羅帕酮（propafenone)、 ίο carvadio卜普萘洛爾（propran〇i〇i)、索他羅（s〇tal〇1)、多 非利特（dofetilide)、胺峨酮（amiodarone)、阿齊力 (azimilide)、伊布利特(ibutilide)、迪太贊（diltiazem)或維 拉帕米（verapamil); 一種K+通道開啟物，例如，iAch抑制劑類或ikur 15 抑制劑類； 一種抗高血壓藥，例如，alpha腎上腺能的（adrenergic) 阻斷劑類或beta腎上腺能的阻斷劑類； 一種約通道阻斷劑類，例如，迪太贊（diltiazem)、維 拉帕米（verapamil)、尼非滴品（nifedipine)、阿米歐滴品 2〇 (amiodipine)或米貝發地爾（mybefradil); 一種利尿劑，例如，氯喧嗓(chlorothiazide)、鹽酸氯 σ塞唤(hydrochlorothiazide)、氟美嗟嗓(flumethiazide)、氫 氣美17塞嗪（hydroflumethiazide)、本卓氟美嗟口秦 (bendroflumethiazide) 、 甲基氯 17塞唤 200848042 (methylchlorothiazide) 、 三氯美 嗟口秦 (trichloromethiazide)、聚嘆嗓(polythiazide)、苯并嗟 π秦 (benzthiazide)、依他尼酸(ethacrynic acid) tricrynafen、 氯嗟酮（chlorthalidone)、富羅西米（furosemide)、慕索利 5 明（musolimine)、布美他尼(bumetanide)、triamtrenene、 阿米洛利（amiloride)或螺壬内 g旨（spironolactone); 一種腎素(rennin)抑制劑； , 一種血管緊張素-轉換酵素(ACE)抑制劑，例如，卡 托晋利（captopril)、佐芬普利（zofenopril)、福辛普利 1〇 (fosinopril)、伊那普利（enalapril)、西拉普利（ceranopril)、 西唑普利（cilazopril)、第拉普利（delapril)、朋多普利 (pentopril)、啥那普利（quinapril)、雷米普利（ramipril)或 利辛普利（lisinopril); 一種血管緊張素AT-I受體拮抗劑，例如，羅沙坦 15 (losartan)、艾貝沙坦（irbesartan)或維沙坦（valsartan); 一種ET-A受體拮抗劑，例如，西塔生坦（sitaxsentan) 或阿特生坦（atrsentan); 一種雙重的ET-A/AT-I拮抗劑； 一種中性的内切肽酶(NEP)抑制劑； 20 一種血管肽酶(vasopepsidase)抑制劑； 一種雙重的NEP-ACE抑制劑，例如，奥馬曲拉 (omapatrilat)、吉馬曲拉（gemopatrilat)或硝酸鹽類； 一種β-阻斷劑類，例如，普朋洛爾（pr〇pan〇l〇l)、萘 經心女(nadolol)、或卡維地洛爾（carvedilol); -685- 200848042 一種非固醇類之消炎藥（nsaids)，例如，普拿疼 (acetamonephen)、阿斯匹靈、可待、雙氯芬 酸(diclofenac)、曲吟昔康（droxicam)、芬他尼（fentayni)、 異丁本丙酸(ibuprofen)、叫卜朵美辛（indomethacin)、酮略 5 酸(ketorolac·)、甲滅酸(mefenamate)、嗎啡(morphine)、 萘普生（naproxen)、對乙醯乙氧基苯胺（phenacetin)、口比 維昔康（piroxicam)、舒芬太尼（sufentanyl)、續吼酸) / (sulfinpyrazone)或舒林酸（suiindac)，以及其藥學上可接 受的鹽類； 10 一種糖蛋白Ilb/IIIa阻斷劑，例如，阿昔單抗 (abciximab)、埃替非巴（eptifibatide)、替羅非班 (tirofiban)、或 integrelin ; 一種血栓烧（thromboxane)-A2-受體拮抗劑類，例 如，伊非曲班（ifetroban); 15 一種血栓烷_A2-合成酶抑制劑； 一種磷二酯酶-III(PDE-III)抑制劑，例如，待匹力達 (dipyridamole)或西洛他唑（cil〇staz〇l); 一種PDE V抑制劑類，例如，西地那非（sildenafil); 一種蛋白酶-活化的受體1 (PAR-1)拮抗劑類，例如， 2〇 SCH-530348 、SCH-203099 、SCH_529153 、或 SCH-205831，以及其藥學上可接受的鹽類； 一種抗凝血劑，例如，華法林(warfarin)、未經分劃 的肝素或低分子量的肝素，例如，依諾肝素(enoxaparin) 或達肝素（dalteparin)，或為一種合成的五醣類； 200848042 一種直接作用的凝血酶抑制劑，例如，水蛭素 (himdin)或阿加曲班（argatr〇ban); 一種因子Vila抑制劑； 種口子Xa抑制劑’例如，ArixtraTM、阿派沙班 5 (aplxaban)、利伐沙班（rivaroxaban)、LY-517717、 DU 176b DX-9065a 或奥米沙班(〇tamixaban); 一種因子XIa抑制劑； f 種活化的緩肤酶原U(procarboxypeptidase U) (TAFIa)之抑制劑； 10 一種胞漿酶原活化劑抑制劑l(PAI-l)的抑制劑； 一種活化的TAFI及PAM之抑制劑類； 一種凝jk酶抑制劑，例如，硼精胺酸衍生物類 (boroarginine derivatives)、爛胜狀類（boropeptides)、肝 素類、水虫至素（hirudin)、阿加曲班（argatroban)、達比加 15 全（dabigatran)或 AZD-0837、 一種血栓溶解藥，例如，組織胞製素原（plasminogen) 活化劑（TPA)、前尿激酶（anistreplase)、尿激酶 (urokinase)、鏈激酶（streptokinase)、替奈替普酶 (tenecteplase，TNK)或蘭替普酶（lan〇teplase，ηΡΑ); 2〇 一種菌醯化纖溶酶原鏈激酶激活劑複合物 (anisoylated plasminogen streptokinase activator complex)； 一種尿激酶(urokinase)，例如雙重的及單鏈之尿激 酶； -687- 200848042 一種心臟的糖苦，例如，毛地黃（digitalis)及烏本 (ouabain); 一種礦皮質素受體括抗劑類（mineralocorticoid receptor antagonists)，例如，螺壬内醋（sprionolactone) 5 或 eplirinone ; 一種膽固醇/脂質降低劑，例如，HMG-CoA還原酶 抑制劑，例如，普發司他、;丁（pravastatin)、羅發司他汀 , (lovastatin)、阿托發司他汀（atorvastatin)、辛發司他、;丁 (simvastatin)、NK-104、伊他發司他、;丁（itavastatin)、尼 10 斯發司他、;丁（nisvastatin)、尼斯巴斯他汀（nisbastatin)、 ZD-4522、羅蘇發司他、;丁（rosuvastatin)、阿他發司他、;丁 (atavastatin)或維沙司他、;丁 (visastatin); 一種鮫鯊烯合成酶抑制劑類；纖維酸類；膽酸螫合 劑類，例如，貴舒醇(qUestran) ; ACAT抑制劑類；MTP 15 抑制劑類；脂氧合酶(lipooxygenase)抑制劑類；於驗酸； 一種非諾貝特酸(fenofibric acid)衍生物類，例如， 吉非羅齊（gemfibrozil)、氯貝特（clofibrat)、非諾貝特 (fenofibrate)或本扎貝特（benzafibrate);普羅布考 (piObucol);膽固醇吸收抑制劑類；以及膽固醇酯轉移蛋 20 白抑制劑類，例如，CP-529414 ; 種適當的抗糖尿病藥，例如，美福明（metf〇rmin); 葡萄糖苷抑制劑類，例如，阿卡波糖(acarbose);胰島素； 美才°利耐传類，例如，瑞格列奈(repaglinide);磺酸基脲 矢員’例如’瑪爾胰(glimepiride)、格列本脲(glyburide)及 200848042 滅糖尿（glipizide);雙胍/格列本脲組合物，例如， glucovance、嗟嗤咬二酮類，例如，曲格列酮 (troglitazone)、羅格列酮（rosiglitazone)或吼格列酮 (pioglitazone)]、PPAR-alpha 興奮劑類、PPAR_gamma 興 5 奮劑類、PPAR alpha/gamma雙重的興奮劑類、SGLT2 抑制劑類； 脂肪酸結合蛋白的抑制劑類（aP2)、類-升糖素 (glucagon-like)胜肽-1 (GUM)、或二胜肽基肽酶 IV (DPP4)抑制劑類； 10 一種抗_憂鬱劑，例如，奈法唾S同（nefazodone)或舍 曲林（sertraline); 一種消炎藥，例如，潑尼松(prednisone)、地塞米松 (dexamethasone)、恩博（enbrel)、蛋白酪胺酸激酶(PTK) 抑制劑類、環氧酶抑制劑類、阿斯匹靈、吲哚美辛 15 (indomethacin)、異丁 苯乙酸（ibuprofen)、普啐西肯 (prioxicam)、拿百疼(naproxen)、塞來考昔（celecoxib)、 或羅非考西保(rofecoxib); 一種抗-骨質疏鬆樂’例如’阿偷膦酸鹽（alendronate) 或雷洛西芬(raloxifene); 20 —種雌激素或雌二醇（estradiol); 一種抗-肥胖劑，例如，羅氏纖(orlistat)、aP2抑制 劑、一種類大麻受體CBI拮抗劑，例如，利莫那班 (rimonabant)、AVE-1625、SR-147778、或 CP-945598 ; 一種抗-焦慮劑’例如’寧神平(diazepam)、羅雜平 200848042 (lorazepam)、克煩鍵(buspirone)、及維泰寧（hydroxyzine pamoate)； 一種抗-增生劑，例如，環孢靈A(cyclosporin A)、 太平洋紫杉醇（paclitaxel)、阿黴素（adriamycin)、 5 epithilones、順翻（cisplatin)、或卡舶（carboplatin); 一種抗-潰瘍及胃食道逆流疾病藥，例如，發模梯定 (famotidine)、雷尼梯定（ranitidine)、或奥美比唑 (omeprazole) 〇 12· —種根據申請專利範圍第1至7項的式I化合物之用 途，包括使用其全部的立體異構物及彼等以任意比例形 成之混合物及/或其生理上容許之鹽類用於醫藥品之製 造’供治療不正常的血栓形成、急性心肌梗塞、不穩定 的心絞痛、血检性栓塞症（thromboembolism)、與血栓溶 解治療（thrombolytic therapy)或氣球擴張術(percutaneous transluminal coronary angioplasty)相關的急性血管閉鎖 (acute vessel closure)、短暫性腦缺血發作（transient ischemic attacks)、中風、間歇性跛行（intermittent claudication)或冠狀或周邊動脈的繞道接枝手術、血管腔 狹窄、冠狀或靜脈血管成形術後的再狹窄、於長期企液 透析患者維持血管進入之通透性、在腹部，膝或髖部手 術後發生於下肢靜脈的病理性血栓形成、肺血栓栓塞之 風險、或在敗血症休克期間及某些病毒感染或癌症下發 生於血管糸統之；彌漫性全身血管内凝企病變 (disseminated systemic intravascular coagulatopathy);或 -690- 200848042 用於治療或預防冠心病、心肌梗塞、心絞痛、jk管再狹 窄血管成形術後之再狹窄、成人呼吸窘迫症、多重器官 衰竭及瀰漫性血管内凝血症、或用於治療或預防可能發 生於手術後之深層靜脈及近端的靜脈血栓。 5 -691- 200848042 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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