KR20070024601A - 세린 프로테아제 억제제로서 유용한 5원 헤테로사이클 - Google Patents

세린 프로테아제 억제제로서 유용한 5원 헤테로사이클 Download PDF

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KR20070024601A
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imidazol
alkyl
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존 제이. 한겔란드
미미 엘. 쿠안
조앤 엠. 스몰헤르
그레고리 에스. 비사치
제임스 알. 코르테
토드 제이. 프렌즈
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카렌 에이. 로시
쿨렌 엘. 카발라로
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

본 발명은 혈전성 또는 염증성 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 1종 이상의 하기 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅴ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 형태를 투여하여 혈전성 또는 염증성 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
<화학식 Ⅰ>
Figure 112006092771769-PCT00272
<화학식 Ⅴ>
Figure 112006092771769-PCT00273
(식 중, 변수 A, L, Z, R3, R4, R6, R11, X1, X2 및 X3은 본원에 정의된 것과 같음)
화학식 Ⅰ의 화합물은 응고 과정 및/또는 접촉 활성화 시스템의 세린 프로테아제 효소, 예를 들어 트롬빈, 인자 Xa, 인자 XIa, 인자 IXa, 인자 Ⅶa 및/또는 혈장 칼리크레인의 선택적 억제제로서 유용하다. 특히, 본 발명은 선택적 인자 XIa 억제제인 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 범위 내의 화합물을 제공하며, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
5원 헤테로사이클, 세린 프로테아제 억제제, 혈전증

Description

세린 프로테아제 억제제로서 유용한 5원 헤테로사이클 {FIVE-MEMBERED HETEROCYCLES USEFUL AS SERINE PROTEASE INHIBITORS}
본 발명은 혈전성 또는 염증성 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 1종 이상의 하기 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅴ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 형태를 투여하여 혈전성 또는 염증성 장애을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
Figure 112006092771769-PCT00001
Figure 112006092771769-PCT00002
식 중, 변수 A, L, Z, R3, R4, R6, R11, X1, X2 및 X3은 본원에서 정의된 것과 같다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 혈액 응고 과정 및/또는 접촉 활성화 시스템의 세린 프로테아제 효소, 예를 들어 트롬빈, 인자 Xa, 인자 XIa, 인자 IXa, 인자 Ⅶa 및/ 또는 혈장 칼리크레인의 선택적 억제제로서 유용하다. 특히, 본 발명은 선택적 인자 XIa 억제제, 또는 fXIa 및 혈장 칼리크레인의 2중 억제제로서 유용하다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
인자 XIa는 혈액 응고의 조절에 관여하는 혈장 세린 프로테아제이다. 혈액 응고는 유기체의 항상성의 조절에 필요하며 그의 중요한 부분이지만, 비정상적인 혈액 응고는 유해하게 작용할 수도 있다. 예를 들어, 혈전증은 심장의 혈관 또는 공간의 내에서의 응혈의 형성 또는 존재이다. 이러한 응혈은 혈관 내에 머물러, 순환을 차단하고, 심장 마비 또는 뇌졸중을 유발한다. 혈전색전성 장애는 산업 사회에서의 사망 및 장애의 가장 큰 원인이다.
혈액 응고는 조직 인자 (TF)와 인자 Ⅶ (FⅦ)과의 결합에 의해 생체내에서 개시되어 인자 Ⅶa (FⅦa)를 생성한다. 얻어진 TF:FⅦa 복합체는 인자 IX (FIX) 및 인자 X (FX)를 활성화시키며, 이는 인자 Xa (FXa)의 생성을 유발한다. 생성된 FXa는 프로트롬빈으로부터 소량의 트롬빈으로의 변형을 촉매화하고, 이후 상기 경로는 조직 인자 경로 억제제 (TFPI)에 의해 정지된다. 이후, 응고 과정은 촉매량의 트롬빈에 의한 인자 V, Ⅷ 및 XI의 피드백 활성을 통해 추가로 전파된다 (문헌 [Walsh, P. N. Thromb. Haemostasis. 1999, 82, 234-242] 참조). 인자 XIa는 상기 증폭 루프를 전파시키는 핵심 역할을 하며, 이에 따라 항혈전 요법에 대한 매력적인 표적이다.
응집 개시의 다른 방식은 (예를 들어, 혈액투석, '온-펌프' ('On-pump') 심혈관 수술, 혈관 이식, 세균성 폐혈증 동안) 혈액이 인공물 표면 (artificial surface)에 노출되는 경우 영향을 미친다. 상기 과정은 접촉 활성화로도 불린다. 인자 XⅡ의 표면 흡수는 인자 XⅡ 분자에서의 형태 변화를 유발하여, 이에 의해 단백질분해 활성 인자 XⅡ 분자 (인자 XⅡa 및 인자 XⅡf)에 대한 활성화를 촉진시킨다. 인자 XⅡa (또는 XⅡf)는 혈장 프레칼리크레인 및 인자 XI을 비롯한 여러 표적 단백질을 갖는다. 활성 혈장 칼리크레인은 추가로 인자 XⅡ를 활성화시켜, 접촉 활성화의 증폭을 유발한다. 접촉 활성화는 혈전증 및 염증의 조절을 일부 담당하는 표면 매개된 과정이며, 섬유소용해-, 보체-, 키니노겐/키닌-, 및 기타 체액 및 세포 경로에 의해 적어도 일부가 매개된다 (참조를 위해서, 문헌 [Coleman, R. Contact Activation Pathway, pages 103-122 in Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams & Wilkins 2001], [Schmaier A.H. Contact Activation, pages 105-128 in Thrombosis and Hemorrhage, 1998] 참조).
인자 XI는 트립신-유사 세린 프로테아제의 효소원이며, 상대적으로 낮은 농도로 혈장에 존재한다. 내부 R369-I370 결합에서의 단백질분해 활성화는 중쇄 (369 아미노산) 및 경쇄 (238 아미노산)를 수득한다. 후자는 통상적인 트립신-유사 세작용기 촉매 (catalytic triad) (H413, D464 및 S557)를 함유한다. 트롬빈에 의한 인자 XI의 활성화는 음으로 하전된 표면, 아마도 활성화된 혈소판의 표면 상에서 발생하는 것으로 여겨진다. 혈소판은 활성화된 인자 XI에 대한 특정 부위(130-500/혈소판)에 대하여 높은 친화도 (0.8 nM)를 갖는다. 활성화 이후, 인자 XIa는 표면 경계에 남으며, 이의 정상 거대분자 기질로서 인자 IX를 인식한다 (문헌 [Galiani, D. Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 198-204] 참조).
상기 피드백 활성 메카니즘 이외에, 트롬빈은 섬유소 상의 C-말단 리신 및 아르기닌 잔기를 분해하는 혈장 카르복시펩티다제인 트롬빈 활성화된 섬유소용해 억제제 (TAFI)를 활성화시켜, 조직형 플라스미노겐 활성화제 (tPA) 의존적 플라스미노겐 활성화를 증가시키는 피브린의 능력을 감소시킨다. FXIa에 대한 항체의 존재시, 혈전 용해는 혈장 TAFI 농도에 독립적으로 보다 빠르게 발생할 수 있다 (문헌 [Bouma, B. N. et al. Thromb. Res. 2001, 101, 329-354.] 참조). 이에 따라, 인자 XIa의 억제제는 항응고제 및 프로피브리노리신이 된다고 예상된다.
유전적 증거는 인자 XI가 정상적인 항상성에 필요 없다는 것을 나타내며, 이는 경쟁적 항혈전 메카니즘에 비해 인자 XI 메카니즘의 월등한 안전 프로파일을 암시한다. 혈우병 A (인자 Ⅷ 결손) 또는 혈우병 B (인자 IX 결손)와는 대조적으로, 인자 XI 결손을 일으키는 인자 XI 유전자의 돌연변이는 주로 수술후 또는 외상후이지만, 드물게는 자연 출혈을 특징으로 하는 경증 내지 중등증 출혈 소인만을 유발한다. 수술후 출혈은 대부분 고 농도의 내인성 섬유소용해 활성을 갖는 조직 (예를 들어, 구강 및 비뇨생식계)에서 발생한다. 대부분의 경우는 임의의 종래 출혈 병력 없이 APTT (내인계)의 수술전 연장 (preoperative prolongation)에 의해 우연히 식별된다.
추가적으로, 항응고 요법으로서의 XIa의 억제의 증가된 안정성은 검출가능한 인자 XI 단백질이 없는 인자 XI 넉아웃 마우스가 정상 성장을 겪으며, 정상 수명을 갖는다는 사실에 의해 지지된다. 자발적 출혈에 대한 증거는 나타나지 않았다. APTT (내인계)는 유전자 용량 의존 방식으로 연장된다. 흥미롭게도, 심지어 응고계의 심한 자극 (꼬리 횡절단) 이후에도, 출혈 시간은 야생형 및 이종 접합성 동복아 (litter mate)와 비교하여 유의하게 장기화되지 않는다 (문헌 [Gailiani, D. Frontiers in Bioscience 2001, 6, 201-207], [Gailiani, D. et al. blood coagulation and fibrinolysis 1997, 8, 134-144.] 참조). 복합적으로, 이러한 관찰은 인자 XIa의 고도의 억제가 잘 허용되어야 함을 시사한다. 이것은 다른 응고 요인에 의한 유전자 표적화 실험과는 대조적이다.
인자 XI의 생체내 활성은 C1 억제제 또는 알파 1 항트립신과의 복합체 형성에 의해 측정될 수 있다. 급성 심근 경색증 (AMI)을 가진 50명의 환자의 연구에서, 대략 25％의 환자는 복합 ELISA의 정상 상한 범위를 초과하는 값을 가졌다. 이러한 연구는 AMI를 갖는 환자의 적어도 소집단에서 인자 XI 활성화가 트롬빈 형성에 기여한다는 증거로서 생각될 수 있다 (문헌 [Minnema, M.C. et al. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000, 20, 2489-2493] 참조). 제2 연구는 알파 1 항트립신과의 복합체에서의 인자 XIa와 심장 동맥 경화증의 정도 사이의 양의 상관관계를 입증한다 (문헌 [Murakami, T. et al. Arterioscler Thromb Vase Biol 1995, 15, 1107-1113.] 참조). 또 다른 연구에서, 환자 중 90 백분위수 초과의 인자 XI 수준은 정맥 혈전증에 대한 2.2-배 증가된 위험과 관련되어 있다 (문헌 [Meijers, J.C.M. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 342, 696-701.] 참조).
혈장 칼리크레인은 트립신-유사 세린 프로테아제의 효소원이며, 혈장에 35 내지 50 μg/mL로 존재한다. 유전자 구조는 인자 XI의 것과 유사하며, 혈장 칼리크레인의 아미노산 서열은 인자 XI와 58％ 상동성을 갖는다. 내부 I389-R390 결합에서의 인자 XⅡa에 의한 단백질분해 활성화는 중쇄 (371 아미노산) 및 경쇄 (248 아미노산)를 산출한다. 칼리크레인의 활성 부위는 경쇄에 포함된다. 혈장 칼리크레인의 경쇄는 알파 2 마크로글로불린 및 C1-억제제를 비롯한 프로테아제 억제제와 작용한다. 흥미롭게도, 헤파린은 고분자량 키니노겐 (HMWK)의 존재하에 항트롬빈 Ⅲ에 의해 혈장 칼리크레인의 억제를 유의하게 촉진시킨다. 혈액에서, 대부분의 혈장 칼리크레인은 HMWK와의 복합체로 순환한다. 칼리크레인은 HMWK을 분해시켜, 브라디키닌을 분리한다. 브라디키닌 방출은 혈관 투과성 및 혈관확장의 증가를 유발한다 (참조를 위하여, 문헌 [Coleman, R. Contact Activation Pathway, pages 103-122 in Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams & Wilkins 2001; Sclimaier A.H. Contact Activation, pages 105-128 in Thrombosis and Hemorrhage, 1998] 참조).
인자 XIa를 억제하는 단백질 또는 펩티드가 WO 제01/27079호에 개시되어 있다. 그러나, 제약 제조시 소형 유기 화합물을 사용하는 것이 유리한데, 예를 들어 소형 화합물은 제제 제조시 일반적으로 보다 양호한 구강 생체이용율 및 상용성을 가져, 거대 단백질 또는 펩티드와 비교해서 약물의 전달을 돕는다. 인자 XIa의 소형 분자 억제제는 미국 특허 출원 공보 제US20040235847A1호 및 미국 특허 출원 공보 제US20040220206A1호에 개시되어 있다.
게다가, 공지된 세린 프로테아제 억제제와 비교하여 개선된 약리학적 특징을 갖는 새로운 화합물을 찾는 것 또한 바람직하다. 예를 들어, 다른 세린 프로테아제에 비해 개선된 인자 XIa 억제 활성 및 인자 XIa에 대한 선택성을 갖는 새로운 화합물을 찾는 것이 바람직하다. 또한, 다른 세린 프로테아제에 비해 개선된 혈장 칼리크레인 억제 활성 및 혈장 칼리크레인에 대한 선택성을 갖는 새로운 화합물을 찾는 것이 바람직하다. 또한, (a) 제약 특성; (b) 투여량 요건; (c) 혈중 농도 최고점-대비-최저점 특성을 감소시키는 인자; (d) 수용체에서 활성 약물의 농도를 증가시키는 인자; (e) 임상적 약물-약물 상호작용의 책임을 감소시키는 인자; (f) 불리한 부작용에 대한 가능성을 감소시키는 인자; 및 (g) 제조비 또는 제조 가능성을 개선시키는 인자의 범주 중 하나 이상에서 이점 및 개선된 특징을 갖는 (이에 제한되지는 않음) 화합물을 찾는 것이 바람직하다.
<발명의 개요>
본 발명은 세린 프로테아제 효소, 특히 인자 XIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 선택적 억제제로서 유용한 신규 5원 헤테로사이클 유도체 및 이의 유사체, 또는 이들의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 응고 과정 및/또는 접촉 활성화 시스템의 조절 치료가 필요한 숙주에게 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 투여하는 것을 포함하는, 응고 과정 및/또는 접촉 활성화 시스템의 조절 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 혈전색전성 장애의 치료가 필요한 숙주에게 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 염증성 질환 장애의 치료가 필요한 숙주에게 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 신규 5원 헤테로사이클 유도체 및 이의 유사체를 제공한다.
본 발명은 또한 혈전색전성 장애 치료용 의약의 제조를 위한 5원 헤테로사이클 유도체 및 이의 유사체의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 염증성 장애 치료용 의약의 제조를 위한 5원 헤테로사이클 유도체 및 이의 유사체의 용도를 제공한다.
하기 발명의 상세한 설명 부분에서 명백하게 될 이들 및 다른 실시양태는 현재 특허청구된 본 발명의 신규 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 형태가 인자 XIa 억제제 및/또는 혈장 칼리크레인 억제제로서 효과적이라는 본 발명자들의 발견에 의해 달성된다.
제1 측면에서, 본 발명은 특히 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 이들의 전구약물을 포함한다.
<화학식 Ⅰ>
Figure 112006092771769-PCT00003
식 중,
A는 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환되며, 단 A가 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클인 경우, A는 A 고리 상의 임의의 질소 원자를 통해 L에 부착되지 않으며;
L은 -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C(O)NR10-, -CH2NR10C(O)-, -C(O)NR10CH2-, -NR10C(O)CH2-, -S(O)2NR10-, -NR10S(O)2-, -CH2S(O)2NR10-, -CH2NR10S(O)2-, -S(O)2NR10CH2-, -NR10S(O)2CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2NR7-, -NR7CH2-, -CH2CH2NR7-, -NR7CH2CH2, -CH2NR7CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S(O)p-, -S(O)pCH2-, -CH2CH2O-, -OCH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2CH2S(O)p-, -S(O)pCH2CH2-, -CH2S(O)pCH2-, -CH2C(O), -CH2C(O)CH2-, -CH2CH2C(O)-, -C(O)CH2CH2- 또는 -C(O)CH2-이며;
R1은 각 경우 독립적으로 -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -C(=NH)NH2, -C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rNR7CO2Ra, -CH2NH2, -CH2NH(C1-3 알킬), -CH2N(C1 -3 알킬)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(C1-C3 알킬), -CH2CH2N(C1 -3 알킬)2, -CH(C1 -4 알킬)NH2, -C(C1 -4 알킬)2NH2, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC(=NR8a)NR7R8, =NR8, -NR8CR8(=NR8a), F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, CN, 1-NH2-1-시클로프로필 또는 0-1 R1a로 치환된 C1 -6 알킬이며;
R1a는 H, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CH(=NR8a), -NR7R8, -C(O)NR8R9, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR9SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐 또는 -(CF2)rCF3이며;
R2는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-2 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R2b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R2b로 치환되며;
R2a는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, OCF3, CF3, ORa, SRa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며;
R2b는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)2NR8R9, -S(O)2Rc, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -(CF2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 할로알콕시-이며;
별법으로, R1 및 R2 기가 인접 고리 원자 상에서 치환되는 경우, 이들은 이들이 부착된 고리 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 상기 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 0-2 R2b로 치환되며;
R3은 -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b, -(CH2)rCO2R3b, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)rC3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환되며;
R3a는 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, NO2, CN, -(CH2)rOR3b, -(CH2)rSR3b, -(CH2)rNR7R8, C(=NR8a)NR8R9, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -(CH2)rNR8C(O)R3b, =NR8, -(CH2)rNR8C(O)R3b, -(CH2)rNR8C(O)2R3b, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(O)pR3c, -S(O)pR3c, -S(O)pR3c, -C(O)-C1-C4 알킬, -(CH2)rCO2R3b, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R9, -NHCOCF3, -NHSO2CF3, -SO2NHR3b, -SO2NHCOR3c, -SO2NHCO2R3c, -CONHSO2R3c, -NHSO2R3c, -CONHOR3b, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시-, R3d에 의해 치환된 C1 -6 알킬, R3d에 의해 치환된 C2 -6 알케닐, R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-1 R3d에 의해 치환된 C3 -6 시클로알킬, 0-3 R3d에 의해 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3d로 치환되며;
별법으로, 2개의 R3a기가 인접 원자 상에 위치하는 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 0-2 R3d로 치환된 C3 -10 카르보사이클 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R3d로 치환되며;
R3b는 각 경우 독립적으로 H, 0-2 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R3d로 치환된 C2-6 알케닐, 0-2 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3d로 치환되며;
R3c는 각 경우 독립적으로 0-2 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R3d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3d로 치환되며;
R3d는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)rORa, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, 0-2 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 Re로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 Rd로 치환되며;
R4는 H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-2 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R4b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R4b로 치환되며;
R4a는 각 경우 독립적으로 H, F, =O, C1 -6 알킬, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며;
R4b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, NO2, CF3, -SO2Rc, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 할로알콕시-이며;
별법으로, 인접 원자 상에 위치하는 경우 R3 및 R4기는 함께, 0-2 R3d로 치환된 C3 -10 카르보사이클 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R3d로 치환되며;
R6은 H이며;
R7은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-C3 -10 카르보사이클, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)Rc, -CHO, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C(O)O-(C1-4 알킬)OC(O)-(C1 -4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)OC(O)-(C6 -10 아릴)이며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
R8은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 알킬, 페닐 및 헤테로사이클은 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
별법으로, 동일한 질소에 부착되는 경우 R7 및 R8은 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-2 추가 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 Rd로 치환되며;
R8a는 각 경우 독립적으로 H, OH, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알콕시, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)Rc, -C(O)2Rc, -C(O)O-(C1-4 알킬)OC(O)-(C1 -4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)OC(O)-(C6 -10 아릴)이며, 여기서 상기 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
R9는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)r-페닐이며, 여기서 상기 알킬 및 페닐은 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
R9a는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며;
별법으로, 동일한 질소에 부착되는 경우 R8 및 R9는 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-2 추가 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 Rd로 치환되며;
R10은 각 경우 독립적으로 H, 0-3 R10a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3 R10a로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3 R10a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 Rd로 치환되며;
R10a는 각 경우 독립적으로 H, =O, C1 -4 알킬, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc-, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며;
R11은 C1 -4 할로알킬, -(CH2)rC(O)NR8R9, 0-3 R11a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-3 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R11b로 치환된 -(CR14R15)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CR14R15)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R11b로 치환되며;
R11a는 각 경우 독립적으로 H, =O, C1 -4 알킬, ORa, CF3, SRa, F, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -S(O)pRc, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시-, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하며 0-3 Rd로 치환되는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며;
R11b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, CN, NO2, CF3, OCF3, OCHF2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -SORc, -SO2Rc, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시-, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 Rd로 치환되며;
별법으로, 2개의 R11b기가 인접 원자 상의 치환체인 경우 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하며 0-2 Rg로 치환되는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성하며;
R14 및 R15는 각 경우 독립적으로 H, F 또는 C1 -4 알킬이며;
별법으로, R14는 R15와 함께 =O를 형성하며;
Ra는 각 경우 독립적으로 H, CF3, C1 -6 알킬, -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, -(CH2)r-C6-10 아릴, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
Rb는 각 경우 독립적으로 CF3, OH, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 Rd로 치환되며;
Rc는 각 경우 독립적으로 CF3, 0-2 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬 또는 (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬이며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 임의로 0-3 Rf로 치환되며;
Rd는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1-4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, 0-2 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 또는 0-2 Re로 치환된 C2 -6 알키닐이며;
Re는 각 경우 독립적으로 =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR8R9, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1 -4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, 또는 -(CF2)rCF3이며;
Rf는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)r-ORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR9aR9a, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -NR9aC(O)Rg, -C(O)NR9aR9a, -SO2NR9aR9a, -NR9aSO2NR9aR9a, -NR9aSO2-C1-4 알킬, -NR9aSO2CF3, -NR9aSO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 -(CH2)n-페닐이며;
Rg는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며;
n은 각 경우에서 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
p는 각 경우에서 0, 1 및 2로부터 선택되며;
r은 각 경우에서 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
s는 각 경우에서 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
단,
(a) L이 -C(O)NH-인 경우, R3은 2,4-디클로로페닐, 4-니트로페닐 또는 펜타플루오로페닐이 아니며;
(b) L이 -C(O)NH-인 경우, R11은 -CH2-(3-인돌릴), -(CH2)4NHCO2(t-Bu) 또는 -(CH2)4NH2-가 아니다.
제2 측면에서, 본 발명은
L은 -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2CONR10- 또는 -NR10COCH2-이며;
R3은 -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b, -(CH2)rCO2R3b, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-인다닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환되며;
R4는 H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-2 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2 R4b로 치환된 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R4b로 치환되며;
R10은 각 경우 독립적으로 H, 0-2 R10a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 Rd로 치환되며;
R11은 C1 -4 할로알킬, -(CH2)rCONR8R9, 0-2 R11a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R11b로 치환되는, 제1 측면의 범주 내의 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
제3 측면에서, 본 발명은
R1은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO2(t-Bu), -CH(Me)NH2, -C(Me)2NH2, -NHEt, -NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -SO2NH2, ORa 또는 -CH2R1a이며;
R3은 -CO2H, -CO2Me, -C(O)NHCH2CO2H, -C(O)NHCH2CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NHBn, 0-2 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-2 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 나프틸, 0-2 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 인다닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R3a 및 0-1 R3d로 치환되며;
R4는 H, F, Cl, Br, CF3, OMe, NH2, CO2H, CO2Me, CO2Et, -CONR8R9, 0-2 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R4b로 치환된 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R4b로 치환되며;
R10은 각 경우 독립적으로 H, Me, 벤질, 페네틸, -CH2CH2CO2H, -CH2CH2CO2Me, -CH2CH2CO2Et, -CH2CH2CONH2 또는 -CH2CH2CONHCH2CH2Ph이며;
R11은 C1 -6 알킬, -CH2CONR8R9, -CH2CH2CONR8R9, -CH2OBn, -CH2SBn, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R11b로 치환되는, 제1 측면의 범주 내의 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
제4 측면에서, 본 발명은 제1 측면의 범주 내의 하기 화학식 Ⅱ의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 이들의 전구약물을 포함한다.
Figure 112006092771769-PCT00004
식 중,
A는 0-1 R1 및 0-2 R2로 치환되며, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 피리딜, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 1H-퀴나졸린-4-오닐, 2H-이소퀴놀린-1-오닐, 3H-퀴나졸린-4-오닐, 3 ,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-오닐, 2,3-디히드로이소인돌리노닐 및 프탈라지닐로부터 선택되며;
L은 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이며;
R1은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO2(t-Bu), -CH(Me)NH2, -CMe2NH2, -NHEt, -NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -SO2NH2, ORa 또는 -CH2R1a이며;
R3은 -CO2H, -CO2Me, -C(O)NHCH2CO2H, -C(O)NHCH2CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NHBn, 0-2 R3a로 치환된 페닐, 0-2 R3a로 치환된 나프틸, 0-2 R3a로 치환된 인다닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-2 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R3a로 치환되며;
R4는 H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, CO2H, CO2Me, CO2Et, 0-2 R4a로 치환된 C1-6 알킬, 0-2 R4b로 치환된 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R4b로 치환되며;
R11은 C1 -6 알킬, -CH2CONR8R9, -CH2CH2CONR8R9, -CH2OBn, -CH2SBn, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 또는 0-2 R11b로 치환되며, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐 및 테트라히드로이소퀴놀리닐로부터 선택되는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로아릴이며;
R11b는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, OMe, OEt, O(i-Pr), OCF3, OCHF2, CN, OPh, OBn, NO2, -NH2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -SO2Rc, C1-C4-알킬, Ph 또는 Bn이며;
별법으로, 2개의 R11b기가 인접 원자 상의 치환체인 경우 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하며 0-2 Rg로 치환되는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
제5 측면에서, 본 발명은 제1 측면의 범주 내의 하기 화학식 Ⅱ의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 이들의 전구약물을 포함한다.
<화학식 Ⅱ>
Figure 112006092771769-PCT00005
식 중,
A는 4-CH2NH2-시클로헥실, 4-CO2Me-시클로헥실, 4-CONH2-시클로헥실, 4- NHCO2(t-Bu)-시클로헥실, 4-NHCO2Bn-시클로헥실, 페닐, 4-Me-페닐, 3-OMe-페닐, 4-CH2NH2-페닐, 3-CONH2-페닐, 4-CONH2-페닐, 3-아미디노-페닐, 4-아미디노-페닐, 2-F-4-Me-페닐, 2-Bn-4-CH2NH2-페닐, 4-SO2NH2-페닐, 2-F-5-OMe-페닐, 2-F-4-Cl-페닐, 2-F-4-CH2NH2-페닐, 2-F-4-CONH2-페닐, 2-Cl-4-CONH2-페닐, 2-Et-4-CH2NH2-페닐, 2-NHEt-4-CH2NH2-페닐, 2-OMe-4-CONH2-페닐, 3-OMe-4-CONH2-페닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일, 3-Cl-티엔-2-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인다졸-6-일, 3-NH2-인다졸-6-일, 3-NH2-인다졸-5-일, 1-Me-3-NH2-인다졸-6-일, 3-NH2-벤즈이속사졸-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일, 2-COPh-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일, 2-CO2Bn-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온-6-일, 2H-이소퀴놀린-1-온-6-일, 이소퀴놀린-6-일, 1-NH2-이소퀴놀린-6-일, 1-NH2-3-Me-이소퀴놀린-6-일, 1-NH2-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 4-NH2-퀴나졸린-7-일, 3H-퀴나졸린-4-온-7-일,
Figure 112006092771769-PCT00006
이며;
R3은 CO2H, CO2Me, -C(O)NHCH2CO2H, -C(O)NHCH2CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NHBn, 페닐, 페네틸, -(CH=CH)-페닐, 3-비페닐, 4-비페닐, 3,4-메틸렌디옥시 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 3-NH2-페닐, 3-NMe2-페닐, 4-OPh-페닐, 4-OBn-페닐, 4-(t-부톡시메틸)-페닐, 4-SO2Me-페닐, 3-CN-페닐, 4-CN-페닐, 3-F-페닐, 4-F-페닐, 3-Cl-페닐, 4-Cl-페닐, 3-Br-페닐, 4-Br-페닐, 3-OH-페닐, 4-OH-페닐, 2-OMe-페닐, 3-OMe-페닐, 4-OMe-페닐, 3-CF3-페닐, 4-CF3-페닐, 3-CO2H-페닐, 4-CO2H-페닐, 3-CO2Me-페닐, 4-CO2Me-페닐, 3-CH2CO2H-페닐, 4-CH2CO2H-페닐, 4-CH2CO2Me-페닐, 3-CH2CO2Et-페닐, 4-CH2CO2Et-페닐, 3-CONH2-페닐, 4-CONH2-페닐, 3-CH2CONH2-페닐, 4-CH2CONH2-페닐, 4-CONHMe-페닐, 4-CONMe2-페닐, 4-아미디노-페닐, 3-NHCOMe-페닐, 4-NHCOMe-페닐, 4-NHCO2Me-페닐, 4-SO2NH2-페닐, 3-NHSO2Me-페닐, 4-NHSO2Me-페닐, 2,4-디F-페닐, 3-F-4-CN-페닐, 3-CN-5-F-페닐, 3-F-4-CONH2-페닐, 3-CO2H-4-CN-페닐, 3-NMe2-4-CN-페닐, 3-Ph-4-CONH2-페닐, 4-(2-옥소-1-피페리디노)-페닐, 티아졸-2-일, 4-CO2Me-티아졸-2-일, 4-CONH2-티아졸-2-일, 1-Bn-피라졸-4-일, 5-Ph-옥사졸-2-일, 5-CONH2-티엔-2-일, 5-CO2H-티엔-2-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 6-NH2-피리드-3-일, 벤즈이미다졸-2-일, 1-Me-벤즈이미다졸-2-일, 벤즈옥사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 3-NH2-벤즈이속사졸-6-일, 3-NH2-벤즈이속사졸-5-일, 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 3-NH2-인다졸-5-일, 3-OH-인다졸-5-일, 3-NH2-인다졸-6-일, 3-NH2-4-F-인다졸-6-일, 3-NH2-5-F-인다졸-6-일, 3-NH2-7-F-인다졸-6-일, 4-이미노- 3,4-디히드로-2H-프탈라진-1-온-7-일, 3-(5-테트라졸릴)-페닐, 2,3-디히드로-이소인돌-1-온-6-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-8-일, 이소퀴놀린-5-일, 2H-이소퀴놀린-1-온-6-일, 2,4-디아미노퀴나졸린-7-일 또는 4-NH2-퀴나졸린-7-일이며;
R4는 H, Me, Br, Cl, CF3, CO2H, CO2Me, CO2Et, 페닐, 3-F-4-CN-페닐 또는 3-NH2-6-인다졸릴이며;
R11은 Me, 네오펜틸, 시클로헥실메틸, -CH2CH2CONHBn, -CH2CH2CONH(CH2CH2Ph), -CH2CH2CON(Me)Bn, 벤질, 페네틸, 2-Me-벤질, 3-Me-벤질, 4-Me-벤질, 2-F-벤질, 3-F-벤질, 4-F-벤질, 2-Cl-벤질, 3-Cl-벤질, 4-Cl-벤질, 2-Br-벤질, 3-Br-벤질, 4-Br-벤질, 3-CF3-벤질, 4-CF3-벤질, 2-NH2-벤질, 3-NH2-벤질, 2-NO2-벤질, 3-NO2-벤질, 4-NO2-벤질, 3-OMe-벤질, 4-OMe-벤질, 3-OCF2H-벤질, 2-OCF3-벤질, 3-OCF3-벤질, 2-OPh-벤질, 3-OPh-벤질, 2-OBn-벤질, 3-OBn-벤질, 4-OBn-벤질, 4-COPh-벤질, 3-CO2H-벤질, 3-CO2Me-벤질, 3-NHAc-벤질, 2-NHCOPh-벤질, 2-NHCOBn-벤질, 3-NHCOBn-벤질, 3-N(Me)COPh-벤질, 3-(-NHCOCH2CH2Ph)-벤질, 2-NHSO2Ph-벤질, 3-NHSO2Ph-벤질, 3-[SO2N(Me)Ph]-벤질, 3-[N(Me)SO2Ph]-벤질, 3-[CONH(i-Bu)]-벤질, 3-[CONH(t-Bu)]-벤질, 3-[CONH(이소펜틸)]-벤질, 3-[CONH(2-Me-Ph)]-벤질, 3-[CONH(3-Me-Ph)]-벤질, 3-[CONH(4-Me-Ph)]-벤질, 3-[CONH(4-F-Ph)]-벤질, 3-[CONH(1-나프틸)]-벤질, 3- (CONHBn)-벤질, 3-[CONH(4-Cl-Bn)]-벤질, 3-[CONH(4-OMe-Bn)]-벤질, 3-[CONHCH2CH2Ph]-벤질, 3-[CONHCH2CH2(4-OMe-Ph)]-벤질, 3-[CONHCH2CH2(2-Cl-Ph)]-벤질, 3-[CONHCH2CH2(3-Cl-Ph)]-벤질, 3-[CONHCH2CH2(4-Cl-Ph)]-벤질, 3-[CONH(CH2)3Ph]-벤질, 3-[CONMe2]-벤질, 3-[CON(Me)(Et)]-벤질, 3-[CON(Me)(i-Pr)]-벤질, 3-[CON(Me)(i-Bu)]-벤질, 3-[CON(Me)Ph]-벤질, 3-[CON(Me)(3-Me-Ph)]-벤질, 3-[CON(Me)(4-Me-Ph)]-벤질, 3-[CON(Me)Bn]-벤질, 3-[CON(Me)(3-Cl-Bn)]-벤질, 3-[CON(Me)(4-Cl-Bn)]-벤질, 3-[CON(Me)(CH2CH2Ph)]-벤질, 3-[CON(Et)Ph]-벤질, 3-[CO(1-피페리디노)]-벤질, 3-[CO(4-Ph-1-피페리디노)]-벤질, 3-[CO(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리노)]-벤질, 2-Ph-벤질, 3-Ph-벤질, 4-Ph-벤질, 3-페네틸-벤질, -CH2OBn, -CH2SBn, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 티아졸-4-일메틸, 피리드-2-일메틸, 피리드-3-일메틸, 피리드-4-일메틸, 1-Bn-이미다졸-4-일메틸, 벤조티아졸-2-일메틸,
Figure 112006092771769-PCT00007
이다.
제6 측면에서, 본 발명은 제1 측면의 범주 내의 하기 화학식 Ⅱ의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 이들의 전구약물을 포함한다.
<화학식 Ⅱ>
Figure 112006092771769-PCT00008
식 중,
R3은 3-NH2-인다졸-5-일, 3-OH-인다졸-5-일, 3-NH2-벤즈이속사졸-6-일, 3-NH2-벤즈이속사졸-5-일, 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 3-NH2-인다졸-6-일, 3-NH2-4-F-인다졸-6-일, 3-NH2-5-F-인다졸-6-일, 3-NH2-7-F-인다졸-6-일, 이소퀴놀린-5-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-8-일, 2H-이소퀴놀린-1-온-6-일, 2,4-디아미노퀴나졸린-7-일 또 는 4-NH2-퀴나졸린-7-일이다.
제7 측면에서, 본 발명은
L은 -C(O)NR10- 또는 -NR10C(O)-이며;
R1은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO2(t-Bu), -CH(Me)NH2, -C(Me)2NH2, -NHEt, -NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -SO2NH2, ORa 또는 -CH2R1a이며;
R4는 H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, CO2H, CO2Me, CO2Et, -CONR8R9, 0-2 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R4b로 치환된 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R4b로 치환되며;
R10은 각 경우 독립적으로 H, Me, 벤질, 페네틸, -CH2CH2CO2H, -CH2CH2CO2Me, -CH2CH2CO2Et, -CH2CH2CONH 또는 -CH2CH2CONHCH2CH2Ph이며;
R11은 C1-C6 알킬, -CH2CONR8R9, -CH2CH2CONR8R9, -CH2OBn, -CH2SBn, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R11b로 치환되며;
R11b는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, OMe, OEt, O(i-Pr), OCF3, OCHF2, CN, OPh, OBn, NO2, -NH2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -N8CO2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -SO2Rc, C1-C4-알킬, Ph 또는 Bn인, 제6 측면의 범주 내의 화학식 Ⅱa의 화합물을 포함한다.
제8 측면에서, 본 발명은
A는 0-1 R1 및 0-2 R2로 치환되며, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 피리딜, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 1H-퀴나졸린-4-오닐, 2H-이소퀴놀린-1-오닐, 3H-퀴나졸린-4-오닐, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-오닐, 2,3-디히드로이소인돌리노닐 및 프탈라지닐로부터 선택되며;
R10은 H인, 제7 측면의 범주 내의 화학식 Ⅱ의 화합물을 포함한다.
제9 측면에서, 본 발명은
A는 4-CH2NH2-시클로헥실, 4-CO2Me-시클로헥실, 4-CONH2-시클로헥실, 4-NHCO2(t-Bu)-시클로헥실, 4-NHCO2Bn-시클로헥실, 페닐, 4-Me-페닐, 3-OMe-페닐, 4-CH2NH2-페닐, 3-CONH2-페닐, 4-CONH2-페닐, 3-아미디노-페닐, 4-아미디노-페닐, 2-F-4-Me-페닐, 2-Bn-4-CH2NH2-페닐, 4-SO2NH2-페닐, 2-F-5-OMe-페닐, 2-F-4-Cl-페닐, 2-F-4-CH2NH2-페닐, 2-F-4-CONH2-페닐, 2-Cl-4-CONH2-페닐, 2-Et-4-CH2NH2-페닐, 2-NHEt-4-CH2NH2-페닐, 2-OMe-4-CONH2-페닐, 3-OMe-4-CONH2-페닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일, 3-Cl-티엔-2-일, 인돌-5-일, 인돌-5-일, 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 3-NH2-인다졸-6-일, 3-NH2-인다졸-5-일, 1-Me-3-NH2-인다졸-6-일, 3-NH2-벤즈이속사졸-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일, 2-COPh-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일, 2-CO2Bn-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온-6-일, 2H-이소퀴놀린-1-온-6-일, 이소퀴놀린-6-일, 1-NH2-이소퀴놀린-6-일, 1-NH2-3-Me-이소퀴놀린-6-일, 1-NH2-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 4-NH2-퀴나졸린-7-일, 3H-퀴나졸린-4-온-7-일,
Figure 112006092771769-PCT00009
이며;
R4는 H, Me, Br, Cl, CF3, CO2H, CO2Me, CO2Et, 페닐, 3-F-4-CN-페닐 또는 3- NH2-6-인다졸릴이며;
R11은 Me, 네오펜틸, 시클로헥실메틸, -CH2CH2CONHBn, -CH2CH2CONH(CH2CH2Ph), -CH2CH2CON(Me)Bn, 벤질, 페네틸, 2-Me-벤질, 3-Me-벤질, 4-Me-벤질, 2-F-벤질, 3-F-벤질, 4-F-벤질, 2-Cl-벤질, 3-Cl-벤질, 4-Cl-벤질, 2-Br-벤질, 3-Br-벤질, 4-Br-벤질, 3-CF3-벤질, 4-CF3-벤질, 2-NH2-벤질, 3-NH2-벤질, 2-NO2-벤질, 3-NO2-벤질, 4-NO2-벤질, 3-OMe-벤질, 4-OMe-벤질, 3-OCF2H-벤질, 2-OCF3-벤질, 3-OCF3-벤질, 2-OPh-벤질, 3-OPh-벤질, 2-OBn-벤질, 3-OBn-벤질, 4-OBn-벤질, 4-COPh-벤질, 3-CO2H-벤질, 3-CO2Me-벤질, 3-NHAc-벤질, 2-NHCOPh-벤질, 2-NHCOBn-벤질, 3-NHCOBn-벤질, 3-N(Me)COPh-벤질, 3-(-NHCOCH2CH2Ph)-벤질, 2-NHSO2Ph-벤질, 3-NHSO2Ph-벤질, 3-[SO2N(Me)Ph]-벤질, 3-[N(Me)SO2Ph]-벤질, 3-[CONH(i-Bu)]-벤질, 3-[CONH(t-Bu)]-벤질, 3-[CONH(이소펜틸)]-벤질, 3-[CONH(2-Me-Ph)]-벤질, 3-[CONH(3-Me-Ph)]-벤질, 3-[CONH(4-Me-Ph)]-벤질, 3-[CONH(4-F-Ph)]-벤질, 3-[CONH(1-나프틸)]-벤질, 3-(CONHBn)-벤질, 3-[CONH(4-Cl-Bn)]-벤질, 3-[CONH(4-OMe-Bn)]-벤질, 3-[CONHCH2CH2Ph]-벤질, 3-[CONHCH2CH2(4-OMe-Ph)]-벤질, 3-[CONHCH2CH2(2-Cl-Ph)]-벤질, 3-[CONHCH2CH2(3-Cl-Ph)]-벤질, 3-[CONHCH2CH2(4-Cl-Ph)]-벤질, 3-[CONH(CH2)3Ph]-벤질, 3-[CONMe2]-벤질, 3-[CON(Me)(Et)]-벤질, 3-[CON(Me)(i-Pr)]- 벤질, 3-[CON(Me)(i-Bu)]-벤질, 3-[CON(Me)Ph]-벤질, 3-[CON(Me)(3-Me-Ph)]-벤질, 3-[CON(Me)(4-Me-Ph)]-벤질, 3-[CON(Me)Bn]-벤질, 3-[CON(Me)(3-Cl-Bn)]-벤질, 3-[CON(Me)(4-Cl-Bn)]-벤질, 3-[CON(Me)(CH2CH2Ph)]-벤질, 3-[CON(Et)Ph]-벤질, 3-[CO(1-피페리디노)]-벤질, 3-[CO(4-Ph-1-피페리디노)]-벤질, 3-[CO(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리노)]-벤질, 2-Ph-벤질, 3-Ph-벤질, 4-Ph-벤질, 3-페네틸-벤질, -CH2OBn, -CH2SBn, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 티아졸-4-일메틸, 피리드-2-일메틸, 피리드-3-일메틸, 피리드-4-일메틸, 1-Bn-이미다졸-4-일메틸, 벤조티아졸-2-일메틸,
Figure 112006092771769-PCT00010
인, 제8 측면의 범주 내의 화학식 Ⅱ의 화합물을 포함한다.
제10 측면에서, 본 발명은
A는 4-CH2NH2-시클로헥실, 4-NHCO2(t-Bu)-시클로헥실, 4-NHCO2Bn-시클로헥실 또는 1-NH2-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-6-일이며;
L은 -C(O)NH- 또는 NHC(O)-이며;
R3은 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 3-NH2-인다졸-5-일, 3-OH-인다졸-5-일, 3-NH2-인다졸-6-일, 3-NH2-4-F-인다졸-6-일, 3-NH2-5-F-인다졸-6-일, 3-NH2-7-F-인다졸-6-일 또는 4-NH2-퀴나졸린-7-일이며;
R4는 H, Me, F, Br, Cl 또는 CF3이며;
R11은 0-2 R11b로 치환된 벤질인, 제8 측면의 범주 내의 화학식 Ⅱ의 화합물을 포함한다.
제11 측면에서, 본 발명은
A는 4-CH2NH2-시클로헥실이며;
L은 -C(O)NH-이며;
R3은 3-NH2-인다졸-6-일 또는 4-NH2-퀴나졸린-7-일인, 제10 측면의 범주 내의 화학식 Ⅱ의 화합물을 포함한다.
제12 측면에서, 본 발명은 제1 측면의 범주 내의 하기 화학식 Ⅱ의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 이들의 전구약물을 포함한다.
<화학식 Ⅱ>
Figure 112006092771769-PCT00011
식 중,
A는 0-2 R1 및 0-1 R2로 치환되며, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 피리딜, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 1H-퀴나졸린-4-오닐, 2H-이소퀴놀린-1-오닐, 3H-퀴나졸린-4-오닐, 3 ,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-오닐, 2,3-디히드로이소인돌리노닐 및 프탈라지닐로부터 선택되며;
L은 -C(O)NR10- 또는 -NR10C(O)-이며;
R3은 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환되며;
R4는 H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, CO2H, CO2Me, CO2Et, -CONR8R9, 0-2 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R4b로 치환된 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R4b로 치환되며;
R11은 0-2 R11b로 치환된 벤질이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R3은 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-9 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3a로 치환되는, 제12 측면의 범주 내의 화학식 Ⅱ의 화합물을 포함한다.
제13 측면에서, 본 발명은 제1 측면의 범주 내의 하기 화학식 Ⅱ의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 이들의 전구약물을 포함한다.
<화학식 Ⅱ>
Figure 112006092771769-PCT00012
식 중,
A는 0-1 R1 및 0-2 R2로 치환되며, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4- 테트라히드로나프틸, 피리딜, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 1H-퀴나졸린-4-오닐, 2H-이소퀴놀린-1-오닐, 3H-퀴나졸린-4-오닐, 3 ,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-오닐, 2,3-디히드로이소인돌리노닐 및 프탈라지닐로부터 선택되며;
L은 -C(O)NR10- 또는 -NR10C(O)-이며;
R3은 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 또는 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-인다닐이며;
R4는 각 경우 독립적으로 H, Me, Br, Cl, CF3, CO2H, CO2Me, CO2Et, 페닐, 3-F-4-CN-페닐 또는 3-NH2-6-인다졸릴이며;
R11은 0-2 R11b로 치환된 벤질이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R3은 0-3 R3a로 치환된 -(CH2)r-페닐인, 제13 측면의 범주 내의 화학식 Ⅱ의 화합물을 포함한다.
제14 측면에서, 본 발명은 제1 측면의 범주 내의 하기 화학식 Ⅲ의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 이들의 전구화물을 포함한다.
Figure 112006092771769-PCT00013
식 중,
R3a는 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, Me, CN, OH, NH2, OMe, O(t-Bu), OBn, CF3, CO2H, CO2Me, -CH2CO2H, -CH2CO2Me, -CH2CO2Et, -NHCOMe, -CONH2, -CH2CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -C(=NH)NH2, -NR7R8, -SO2Me, -SO2NH2, Ph 또는 2-옥소-피페리딘-1-일이며;
R3d는 H 또는 C1 -4 알킬이며;
R10은 각 경우 독립적으로 H, 0-2 R10a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 Rd로 치환되며;
R11은 C1 -4 할로알킬, -(CH2)r-CONR8R9, 0-2 R11a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R11b로 치환된다.
제15 측면에서, 본 발명은
R1은 각 경우 독립적으로 -NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -CH(Me)NH2, -C(Me)2NH2 또는 -CH2CH2NH2이며;
R10은 H, Me, 벤질 또는 페네틸이며;
R11은 Me, 0-1 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-1 R11b로 치환되는, 제14 측면의 범주 내의 화학식 Ⅲ의 화합물을 포함한다.
제16 측면에서, 본 발명은 제1 측면의 범주 내의 하기 화학식 Ⅳ의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 이들의 전구약물을 포함한다.
Figure 112006092771769-PCT00014
식 중,
A는 1 R1로 치환된 시클로헥실, 1 R1로 치환된 페닐, 1 R1로 치환된 피리딜, 1 R1로 치환된 나프틸, 1 R1로 치환된 벤즈이속사졸, 0-1 R1로 치환된 이소퀴놀리닐이며;
L은 -C(O)NH-, -C(O)NMe-, -C(O)N(벤질)-, -C(O)N(페네틸)-, -NHC(O)-, -CH2C(O)NH-, -NHC(O)CH2-, -C(O)NHCH2- 또는 -NHC(O)CH2-이며;
R1은 각 경우 독립적으로 -NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2 또는 -CH2NH2이며;
R3a는 F, Cl, Br, Me, CN, OMe, CF3, CO2H, CO2Me, CO2Et, -CH2CO2H, -CH2CO2Me, -CH2CO2Et, CONH2, -CONHMe, -CON(Me)2, -CH2CONH2 또는 -C(=NH)NH2이며;
R6은 H이며;
R10은 H, Me, 벤질 또는 페네틸이며;
R11은 Me, 0-1 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 0-1 R11b로 치환되며, 티아졸 릴, 이미다졸릴, 피리딜 및 벤조티아졸릴로부터 선택되는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로아릴이다.
제17 측면에서, 본 발명은
A는 4-CH2NH2-시클로헥실 또는 4-아미디노-페닐이며;
R3a는 각 경우 독립적으로 CO2H, CO2Me, -CH2CO2H, -CH2CO2Et, -CONH2 또는 -CH2CONH2인, 제16 측면의 범주 내의 화학식 Ⅳ의 화합물을 포함한다.
제18 측면에서, 본 발명은 특히 하기 화학식 Ⅴ의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 이들의 전구약물을 제공한다.
<화학식 Ⅴ>
Figure 112006092771769-PCT00015
식 중,
A는 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환되며, 단 A가 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클인 경우, A는 A 고리 상의 임의의 질소 원자를 통해 L에 부착되지 않으며;
X1, X2 및 X3은 독립적으로 CR3, CR4, CR4R5, O, S(O)p, N, NR3, NR6, 또는 C(O)이되, 단 S-S, S-O 또는 O-O 결합은 고리에 존재하지 않으며;
단,
Figure 112006092771769-PCT00016
은
Figure 112006092771769-PCT00017
가 아니며;
Z는 -C(R11)(R12)-, -C(R11)(R12)-(CH2)-, -NR13- 또는 -NR13CH2이며;
L은 -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C(O)NR10-, -CH2NR10C(O)-, -C(O)NR10CH2-, -NR10C(O)CH2-, -S(O)2NR10-, -NR10S(O)2-, -CH2S(O)2NR10-, -CH2NR10S(O)2-, -S(O)2NR10CH2-, -NR10S(O)2CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2NR7-, -NR7CH2-, -CH2CH2NR7-, -NR7CH2CH2, -CH2NR7CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S(O)p-, -S(O)pCH2-, -CH2CH2O-, -OCH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2CH2S(O)p-, -S(O)pCH2CH2-, -CH2S(O)pCH2-, -CH2C(O), -CH2C(O)CH2-, -CH2CH2C(O)-, -C(O)CH2CH2- 또는 -C(O)CH2-이며;
R1은 각 경우 독립적으로 -NH2, -NH(C1 -3 알킬), -N(C1 -3 알킬)2, -C(=NH)NH2, -C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rNR7C(O)ORa, -CH2NH2, -CH2NH(C1 -3 알킬 ), -CH2N(C1 -3 알킬)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(C1 -3 알킬), -CH2CH2N(C1 -3 알킬)2, -CH(C1 -4 알킬)NH2, -C(C1 -4 알킬)2NH2, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC(=NR8a)NR7R8, =NR8, -NR8CR8(=NR8a), F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, CN, 1-NH2-1-시클로프로필 또는 0-1 R1a로 치환된 C1 -6 알킬이며;
R1a는 H, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CH(=NR8a), -NR7R8, -C(O)NR8R9, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR9SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐 또는 -(CF2)rCF3이며;
R2는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-2 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R2b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R2b로 치환 되며;
R2a는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, OCF3, CF3, ORa, SRa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며;
R2b는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)2NR8R9, -S(O)2Rc, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -(CF2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 할로알콕시이며;
별법으로, R1 및 R2기가 인접 고리 원자 상에서 치환되는 경우 이들은 이들이 부착된 고리 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 0-2 R2b로 치환되며;
R3은 각 경우 독립적으로 -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b, -(CH2)rCO2R3b, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)rC3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원 자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환되며;
R3a는 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, NO2, CN, -(CH2)rOR3b, -(CH2)rSR3b, -(CH2)rNR7R8, C(=NR8a)NR8R9, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -(CH2)rNR8C(O)R3b, =NR8, -(CH2)rNR8C(O)R3b, -(CH2)rNR8C(O)2R3b, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(O)pR3c, -S(O)pR3c, -S(O)pR3c, -C(O)-C1 -4 알킬, -(CH2)rCO2R3b, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R9, -NHCOCF3, -NHSO2CF3, -SO2NHR3b, -SO2NHCOR3c, -SO2NHCO2R3c, -CONHSO2R3c, -NHSO2R3c, -CONHOR3b, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시-, R3d에 의해 치환된 C1 -6 알킬, R3d에 의해 치환된 C2 -6 알케닐, R3d에 의해 치환된 C2 -6 알키닐, 0-1 R3d에 의해 치환된 C3 -6 시클로알킬, 0-3 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3d로 치환되며;
별법으로, 2개의 R3a기가 인접 원자 상에 위치하는 경우 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 0-2 R3d로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R3d로 치환되며;
R3b는 각 경우 독립적으로 H, 0-2 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R3d로 치환된 C2-6 알케닐, 0-2 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3d로 치환되며;
R3c는 각 경우 독립적으로 0-2 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R3d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3d로 치환되며;
R3d는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)rORa, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, 0-2 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 Re로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)rC3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 Rd로 치환되며;
R4는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-2 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R4b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R4b로 치환 되며;
R4a는 각 경우 독립적으로 H, F, =O, C1 -6 알킬, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며;
R4b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, NO2, CF3, -SO2Rc, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 할로알콕시-이며;
별법으로, 인접 원자 상에 위치하는 경우 R3 및 R4기는 함께, 0-2 R3d로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R3d로 치환되며;
R5는 각 경우 독립적으로 H, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-2 R5a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R5a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R5a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R5b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R5b로 치환되며;
R5a는 각 경우 독립적으로 H, =O, ORa, SRa, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CN, NO2, -NR7R8, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며;
R5b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, NO2, CF3, -SO2Rc, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)2NR8R9, -S(O)2Rc, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 할로알콕시-이며;
R6은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C1 -4 할로알킬, -CH2ORa, -C(O)Rc, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc 또는 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐이며;
R7은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-C3 -10 카르보사이클, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)Rc, -CHO, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C(O)O-(C1-4 알킬)OC(O)-(C1 -4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)OC(O)-(C6 -10 아릴)이며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
R8은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 알킬, 페닐 및 헤테로사이클은 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
별법으로, 동일한 질소에 부착되는 경우 R7 및 R8은 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-2 추가 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 Rd로 치환되며;
R8a는 각 경우 독립적으로 H, OH, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알 콕시, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)Rc, -C(O)2Rc, -C(O)O-(C1-4 알킬)OC(O)-(C1 -4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)OC(O)-(C6 -10 아릴)이며, 여기서 상기 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
R9는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며, 여기서 상기 알킬 및 페닐은 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
R9a는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며;
별법으로, 동일한 질소에 부착되는 경우 R8 및 R9는 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-2 추가 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 Rd로 치환되며;
R10은 각 경우 독립적으로 H, 0-3 R10a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3 R10a로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3 R10a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 Rd로 치환되며;
R10a는 각 경우 독립적으로 H, =O, C1 -4 알킬, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc-, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며;
R11은 C1 -4 할로알킬, -(CH2)rC(O)NR8R9, 0-3 R11a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-3 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R11b로 치환된 -(CR14R15)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CR14R15)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R11b로 치환되며;
R11a는 각 경우 독립적으로 H, =O, C1 -4 알킬, ORa, CF3, SRa, F, CN, NO2, NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -S(O)pRc, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시-, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤 테로원자를 포함하며 0-3 Rd로 치환되는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며,
R11b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, CN, NO2, CF3, OCF3, OCHF2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -SORc, -SO2Rc, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시-, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 Rd로 치환되며;
별법으로, 2개의 R11b기가 인접 원자 상의 치환체인 경우 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하며 0-2 Rg로 치환되는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
R12는 각 경우 독립적으로 H, F 또는 C1 -4 알킬이며;
R13은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)Rc, -C(O)ORc, -CONR8Rc, -OCONR8Rc, -S(O)2Rc, -C(O)O-(C1 -4 알킬)-OC(O)-(C1-4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)-OC(O)-(C6 -10 아릴)이며, 여기서 상기 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 아릴은 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
R14 및 R15는 각 경우 독립적으로 H, F 또는 C1 -4 알킬이며;
별법으로, R14는 R15와 함께 =O를 형성하며;
Ra는 각 경우 독립적으로 H, CF3, C1 -6 알킬, -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, -(CH2)r-C6-10 아릴 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
Rb는 각 경우 독립적으로 CF3, OH, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 Rd로 치환되며;
Rc는 각 경우 독립적으로 CF3, 0-2 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬 또는 (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬이며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 임의로 0-3 Rf로 치환되며;
Rd는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1-4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, 0-2 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 또는 0-2 Re로 치환된 C2 -6 알키닐이며;
Re는 각 경우 독립적으로 =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR8R9, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1 -4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐 또는 -(CF2)rCF3이며;
Rf는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR9aR9a, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -NR9aC(O)Rg, -C(O)NR9aR9a, -SO2NR9aR9a, -NR9aSO2NR9aR9a, -NR9aSO2-C1-4 알킬, -NR9aSO2CF3, -NR9aSO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 -(CH2)n-페닐이며;
Rg는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며;
n은 각 경우에서 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
p는 각 경우에서 0, 1 및 2로부터 선택되며;
r은 각 경우에서 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
s는 각 경우에서 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
단,
(a)
Figure 112006092771769-PCT00018
기가
Figure 112006092771769-PCT00019
이며,
ⅰ. L이 -NHC(O)-인 경우, R14는 R15와 함께 =O를 형성하지 않으며;
ⅱ. L이 -C(O)NH-이고, A가 페닐인 경우, R1은 -NHC(O)H가 아니며;
(b)
Figure 112006092771769-PCT00020
기가
Figure 112006092771769-PCT00021
이며,
ⅰ. L이 -NHC(O)-이며, R3이 R4와 함께 티아졸과 융합된 페닐 고리를 형성하 는 경우, 페닐 고리는 1개 이상의 R3a로 치환되며;
ⅱ. L이 -C(O)NH-이며, A가 페닐인 경우, R1은 -NHC(O)H가 아니며;
(c) A는 치환된 또는 비치환된 옥사졸리논, 티오펜, 옥사디아졸 또는 푸란이 아니다.
제19 측면에서, 본 발명은
A는 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환된 C4-8 시클로알케닐, 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환된 페닐, 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환된 나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환되며, 단 A가 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클인 경우, A는 A 고리 상의 임의의 질소 원자를 통해 L에 부착되지 않으며;
Z는 -C(R11)(R12)-이며;
L은 -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C(O)NR10-, -CH2NR10C(O)-, -C(O)NR10CH2- 또는 -NR10C(O)CH2-이며;
R3은 각 경우 독립적으로 -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b, -(CH2)rCO2R3b, 0-2 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -8 시클로알킬, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-인다닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환되며;
R4는 H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-2 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2 R4b로 치환된 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R4b로 치환되며;
R6은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -CH2ORa, -C(O)Rc, -C(O)2Rc 또는 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐이며;
R10은 각 경우 독립적으로 H, 0-3 R10a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 Rd로 치환되며;
R11은 C1 -4 할로알킬, -(CH2)rC(O)NR8R9, 0-3 R11a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-3 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R11b로 치환되는, 제18 측면의 범주 내의 화학식 Ⅴ의 화합물을 포함한다.
제20 측면에서, 본 발명은
A는 0-1 R1 및 0-2 R2로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 0-1 R1 및 0-2 R2로 치환된 C5-6 시클로알케닐, 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환된 페닐, 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환된 나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환 되며, 단 A가 질소 원자 1개 이상을 함유하는 헤테로사이클인 경우, A는 A 고리 상의 임의의 질소 원자를 통해 L에 부착되지 않으며;
R3은 각 경우 독립적으로 -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b, -(CH2)rCO2R3b, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-인다닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환되며;
R6은 각 경우 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬인, 제18 측면의 범주 내의 화학식 Ⅴ의 화합물을 포함한다.
제21 측면에서, 본 발명은
Figure 112006092771769-PCT00022
기는
Figure 112006092771769-PCT00023
로부터 선택되는, 제18 측면의 범주 내의 화학식 Ⅴ의 화합물을 포함한다.
제22 측면에서, 본 발명은
Figure 112006092771769-PCT00024
기는
Figure 112006092771769-PCT00025
로부터 선택되는, 제18 측면의 범주 내의 화학식 Ⅴ의 화합물을 포함한다.
제23 측면에서, 본 발명은
A는 0-1 R1 및 0-2 R2로 치환되며, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 피리딜, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 1H-퀴나졸린-4-오닐, 2H-이소퀴놀린-1-오닐, 3H-퀴나졸린-4-오닐, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-오닐, 2,3-디히드로이소인돌리노닐 및 프탈라지닐로부터 선택되며;
Figure 112006092771769-PCT00026
기는
Figure 112006092771769-PCT00027
로부터 선택되며;
Z는 -CH(R12)-이며;
L은 -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C(O)NR10-, -CH2NR10C(O)-, -C(O)NR10CH2- 또는 -NR10C(O)CH2이며;
R3은 각 경우 독립적으로 -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b, -(CH2)rCO2R3b, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-인다닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하며 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환되는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며;
R4는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-2 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2 R4b로 치환된 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하며 0-3 R4b로 치환되는 5 내지 10원 헤테로사이클이며;
R6은 H, C1 -6 알킬 또는 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐이며;
R10은 각 경우 독립적으로 H, 0-2 R10a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 Rd로 치환되며;
R12는 각 경우 독립적으로 H, F 또는 Me인, 제18 측면의 범주 내의 화학식 Ⅴ의 화합물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
Figure 112006092771769-PCT00028
기는
Figure 112006092771769-PCT00029
인, 제22 측면의 범주 내의 화학식 Ⅴ의 화합물을 포함한다.
제24 측면에서, 본 발명은 제18 측면의 범주 내의 하기 화학식 Ⅵ의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 이들의 전구약물을 포함한다.
Figure 112006092771769-PCT00030
식 중,
R3은 -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)sC(O)NR8(CH2)rCO2R3b, -(CH2)rCO2R3b, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-2 R3a로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 0-2 R3a로 치환된 -(CH2)r-인다닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환되며;
R6은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -CH2ORa, -C(O)Rc, -C(O)2Rc 또는 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐이며;
R10은 각 경우 독립적으로 H, 0-3 R10a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 Rd로 치환되며;
R11은 C1 -4 할로알킬, -(CH2)rC(O)NR8R9, 0-3 R11a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-3 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 - 10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R11b로 치환된다.
제25 측면에서, 본 발명은
R1은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO2(t-Bu), -CH(Me)NH2, -CMe2NH2, -NHEt, -NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -SO2NH2, ORa 또는 -CH2R1a이며;
R3은 -CO2H, -CO2Me, -C(O)NHCH2CO2H, -C(O)NHCH2CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NHBn, 0-2 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-2 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 나프틸, 0-2 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 인다닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-2 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R3a 및 0-1 R3d로 치환되며;
R6은 H이며;
R10은 각 경우 독립적으로 H, Me, 벤질, 페네틸, -CH2CH2CO2H, -CH2CH2CO2Me, -CH2CH2CO2Et, -CH2CH2CONH2 또는 -CH2CH2CONHCH2CH2Ph이며;
R11은 C1 -6 알킬, -CH2CONR8R9, -CH2CH2CONR8R9, -CH2OBn, -CH2SBn, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)rC3 -7 시클로알킬, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R11b로 치환되는, 제24 측면의 범주 내의 화학식 Ⅵ의 화합물을 포함한다.
제26 측면에서, 본 발명은 제18 측면의 범주 내의 하기 화학식 Ⅶ의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 이들의 전구약물을 포함한다.
Figure 112006092771769-PCT00031
식 중,
A는 0-2 R1 및 0-1 R2로 치환되며, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 피리딜, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 1H-퀴나졸린-4-오닐, 2H-이소퀴놀린-1-오닐, 3H-퀴나졸린-4-오닐, 3 ,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-오닐, 2,3-디히드로이소인돌리노닐 및 프탈라지닐로부터 선택되며;
L은 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이며;
R1은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO2(t-Bu), -CH(Me)NH2, -CMe2NH2, -NHEt, -NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -SO2NH2, ORa 또는 -CH2R1a이며;
R3은 -CO2H, -CO2Me, -C(O)NHCH2CO2H, -C(O)NHCH2CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NHBn, 0-2 R3a로 치환된 페닐, 0-2 R3a로 치환된 나프틸, 0-2 R3a로 치환된 인다닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-2 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R3a로 치환되며;
R4는 H, F, Cl, Br, CF3, CO2H, CO2Me, CO2Et, 0-2 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R4b로 치환된 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R4b로 치환되며;
R11은 C1 -6 알킬, -CH2CONR8R9, -CH2CH2CONR8R9, -CH2OBn, -CH2SBn, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-나프틸 또는 0-2 R11b로 치환되며, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐 및 테트라히드로이소퀴놀리닐로부터 선택되는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로아릴이며;
R11b는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, OMe, OEt, O(i-Pr), OCF3, OCHF2, CN, OPh, OBn, NO2, -NH2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -SO2Rc, C1-C4-알킬, Ph 또는 Bn이며;
별법으로, 2개의 R11b기가 인접 원자 상의 치환체인 경우 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하며 0-2 Rg로 치환되는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
제27 측면에서, 본 발명은
A는 4-CH2NH2-시클로헥실 또는 4-아미디노-페닐이며;
R3은 페닐, 3-CN-페닐, 4-CN-페닐, 3-Br-페닐, 4-Br-페닐, 3-OMe-페닐, 4-OMe-페닐, 3-CF3-페닐, 4-CF3-페닐, 3-CO2H-페닐, 4-CO2H-페닐, 4-CO2Me-페닐, 4-CH2CO2H-페닐, 4-CH2CO2Me-페닐, 3-CONH2-페닐, 4-CONH2-페닐, 4-CONHMe-페닐, 4-CON(Me)2-페닐, 4-CH2CONH2-페닐, 4-아미디노-페닐 또는 2,4-디F-페닐인, 제26 측면의 범주 내의 화학식 Ⅴ의 화합물을 포함한다.
제28 측면에서, 본 발명은 특히 혈전색전성 또는 염증성 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 1종 이상의 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 이들의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 또는 염증성 장애의 치료 방법을 포함한다.
<화학식 Ⅰ>
Figure 112006092771769-PCT00032
식 중,
A는 0-3 R1 및 0-1 R2로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R1 및 0-1 R2로 치환되며;
L은 -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C(O)NR10-, -CH2NR10C(O)-, -C(O)NR10CH2-, -NR10C(O)CH2-, -S(O)2NR10-, -NR10S(O)2-, -CH2S(O)2NR10-, -CH2NR10S(O)2-, -S(O)2NR10CH2-, -NR10S(O)2CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2NR7-, -NR7CH2-, -CH2CH2NR7-, -NR7CH2CH2, -CH2NR7CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S(O)p-, -S(O)pCH2-, -CH2CH2O-, -OCH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2CH2S(O)p-, -S(O)pCH2CH2-, -CH2S(O)pCH2-, -CH2C(O), -CH2C(O)CH2-, -CH2CH2C(O)-, -C(O)CH2CH2- 또는 -C(O)CH2-이며;
R1은 각 경우 독립적으로 -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -C(=NH)NH2, -C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rNR7CO2Ra, -CH2NH2, -CH2NH(C1-3 알킬), -CH2N(C1 -3 알킬)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(C1-C3 알킬), -CH2CH2N(C1-3 알킬)2, -CH(C1 -4 알킬)NH2, -C(C1 -4 알킬)2NH2, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC(=NR8a)NR7R8, =NR8, -NR8CR8(=NR8a), F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, CN, 1-NH2-1-시클로프로필 또는 0-1 R1a로 치환된 C1 -6 알킬이며;
R1a는 H, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CH(=NR8a), -NR7R8, -C(O)NR8R9, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR9SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐 또는 -(CF2)rCF3이며;
R2는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-2 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R2b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R2b로 치환되며;
R2a는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, OCF3, CF3, ORa, SRa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며;
R2b는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, NO2, CF3, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)2NR8R9, -S(O)2Rc, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -(CF2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 할로알콕시-이며;
별법으로, R1 및 R2기가 인접 고리 원자 상에서 치환되는 경우 이들은 이들이 부착된 고리 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 0-2 R2b로 치환되며;
R3은 F, Cl, Br, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b, -(CH2)rCO2R3b, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환되며;
R3a는 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, NO2, CN, -(CH2)rOR3b, SR3b, -(CH2)rNR7R8, C(=NR8a)NR8R9, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -(CH2)rNR8C(O)R3b, =NR8, -(CH2)rNR8C(O)R3b, -(CH2)rNR8C(O)2R3b, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(O)pR3c, -S(O)pR3c, -S(O)pR3c, C1 -4 알킬-C(O)-, -(CH2)rCO2R3b, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R9, -NHCOCF3, -NHSO2CF3, -SO2NHR3b, -SO2NHCOR3c, -SO2NHCO2R3c, -CONHSO2R3c, -NHSO2R3c, -CONHOR3b, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시-, R3d에 의해 치환된 C1 -6 알킬, R3d에 의해 치환된 C2 -6 알케닐, R3d에 의해 치환된 C2 -6 알키닐, 0-1 R3d에 의해 치환된 C3 -6 시클로알킬, 0-3 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3d로 치환되며;
별법으로, 2개의 R3a기가 인접 원자 상에 위치하는 경우 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 0-2 R3d로 치환된 C3 -10 카르보사이클 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R3d로 치환되며;
R3b는 각 경우 독립적으로 H, 0-2 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R3d로 치환된 C2-6 알케닐, 0-2 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3d로 치환되며;
R3c는 각 경우 독립적으로 0-2 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R3d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3d로 치환되며;
R3d는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)rORa, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, 0-2 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 Re로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 Rd로 치환되며;
R4는 H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-2 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R4b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R4b로 치환되며;
R4a는 각 경우 독립적으로 H, F, =O, C1 -6 알킬, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며;
R4b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, NO2, CF3, -SO2Rc, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 할로알콕시-이며;
별법으로, 인접 원자 상에 위치하는 경우 R3 및 R4기는 함께, 0-2 R3d로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R3d로 치환되며;
R6은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C1 -4 할로알킬, -CH2ORa, -C(O)Rc, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc 또는 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐이며;
R7은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-C3 -10 카르보사이클, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)Rc, -CHO, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C(O)O-(C1-4 알킬)OC(O)-(C1 -4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)OC(O)-(C6 -10 아릴)이며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
R8은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 알킬, 페닐 및 헤테로사이클은 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
별법으로, 동일한 질소에 부착되는 경우 R7 및 R8은 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-2 추가 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 Rd로 치환되며;
R8a는 각 경우 독립적으로 H, OH, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알콕시, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)Rc, -C(O)2Rc, -C(O)O-(C1-4 알킬)OC(O)-(C1 -4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)OC(O)-(C6 -10 아릴)이며, 여기서 상기 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
R9는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)r-페닐이며, 여기서 상기 알킬 및 페닐은 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
R9a는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며;
별법으로, 동일한 질소에 부착되는 경우 R8 및 R9는 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-2 추가 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 Rd로 치환되며;
R10은 각 경우 독립적으로 H, 0-3 R10a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3 R10a로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3 R10a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 Rd로 치환되며;
R10a는 각 경우 독립적으로 H, =O, C1 -4 알킬, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc-, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며;
R11은 C1 -4 할로알킬, -(CH2)rC(O)NR8R9, 0-3 R11a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3 R11a 로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-3 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R11b로 치환된 -(CR14R15)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CR14R15)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R11b로 치환되며;
R11a는 각 경우 독립적으로 H, =O, C1 -4 알킬, ORa, CF3, SRa, F, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -S(O)pRc, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시-, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하며 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며;
R11b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, CN, NO2, CF3, OCF3, OCHF2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -SORc, -SO2Rc, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클 로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시-, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 Rd로 치환되며;
별법으로, 2개의 R11b기가 인접 원자 상의 치환체인 경우 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하며 0-2 Rg로 치환되는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
R14 및 R15는 각 경우 독립적으로 H, F 또는 C1 -4 알킬이며;
별법으로, R14는 R15와 함께 =O를 형성하며;
Ra는 각 경우 독립적으로 H, CF3, C1 -6 알킬, -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, -(CH2)r-C6-10 아릴, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
Rb는 각 경우 독립적으로 CF3, OH, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 Rd로 치환되며;
Rc는 각 경우 독립적으로 CF3, 0-2 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬 또는 (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬이며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 임의로 0-3 Rf로 치환되며;
Rd는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1-4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, 0-2 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 Re로 치환된 C2 -6 알케닐 또는 0-2 Re로 치환된 C2 -6 알키닐이며;
Re는 각 경우 독립적으로 =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR8R9, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1 -4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐 또는 -(CF2)rCF3이며;
Rf는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR9aR9a, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -NR9aC(O)Rg, -C(O)NR9aR9a, -SO2NR9aR9a, -NR9aSO2NR9aR9a, -NR9aSO2-C1-4 알킬, -NR9aSO2CF3, -NR9aSO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 -(CH2)n-페닐이며;
Rg는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며;
n은 각 경우에서 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
p는 각 경우에서 0, 1 및 2로부터 선택되며;
r은 각 경우에서 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
s는 각 경우에서 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
제29 측면에서, 본 발명은
L은 -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2CONR10- 또는 -NR10COCH2이며;
R3은 -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b, -(CH2)rCO2R3b, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-인다닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환되며;
R4는 H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-2 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2 R4b로 치환된 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R4b로 치환되며;
R6은 H, C1 -6 알킬, -CH2ORa 또는 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐이며;
R10은 각 경우 독립적으로 H, 0-2 R10a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 Rd로 치환되며;
R11은 C1 -4 할로알킬, -(CH2)r-CONR8R9, 0-2 R11a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R11b로 치환되는, 치료 유효량의 1종 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물을 혈전색전성 또는 염증성 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 제28 측면의 범주 내의 혈전색전성 또는 염증성 장애의 치료 방법을 제공한다.
제30 측면에서, 본 발명은
R1은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO2(t-Bu), -CH(Me)NH2, -C(Me)2NH2, -NHEt, -NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -SO2NH2, ORa 또는 -CH2OR1a이며;
R3은 -CO2H, -CO2Me, -C(O)NHCH2CO2H, -C(O)NHCH2CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NHBn, 0-2 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-2 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 나프틸, 0-2 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 인다닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R3a 및 0-1 R3d로 치환되며;
R4는 H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, CO2H, CO2Me, CO2Et, -CONR8R9, 0-2 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R4b로 치환된 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R4b로 치환되며;
R6은 H, Me, 벤질 또는 페네틸이며;
R10은 각 경우 독립적으로 H, Me, 벤질, 페네틸, -CH2CH2CO2H, -CH2CH2CO2Me, -CH2CH2CO2Et, -CH2CH2CONH2 또는 -CH2CH2CONHCH2CH2Ph이며;
R11은 C1 -6 알킬, -CH2CONR8R9, -CH2CH2CONR8R9, -CH2OBn, -CH2SBn, 0-2 R11b로 치 환된 -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R11b로 치환되는, 치료 유효량의 1종 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물을 혈전색전성 또는 염증성 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 제28 측면의 범주 내의 혈전색전성 또는 염증성 장애의 치료 방법을 제공한다.
제31 측면에서, 본 발명은 혈전색전성 또는 염증성 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 1종 이상의 하기 화학식 Ⅱ의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 이들의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 제28 측면의 범주 내의 혈전색전성 또는 염증성 장애의 치료 방법을 제공한다.
<화학식 Ⅱ>
Figure 112006092771769-PCT00033
식 중,
A는 0-1 R1 및 0-2 R2로 치환되며, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 피리딜, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소퀴 놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 1H-퀴나졸린-4-오닐, 2H-이소퀴놀린-1-오닐, 3H-퀴나졸린-4-오닐, 3 ,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-오닐, 2,3-디히드로이소인돌리노닐 및 프탈라지닐로부터 선택되며;
L은 -C(O)NH-, -C(O)NMe-, -C(O)N(벤질)-, -C(O)N(페네틸)-, -NHC(O)-, -S(O)2NH-, -CH2C(O)NH-, -C(O)NHCH2-, -CH2NHC(O)- 또는 -NHC(O)CH2-이며;
R1은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO2(t-Bu), -CH(Me)NH2, -CMe2NH2, -NHEt, -NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -SO2NH2, ORa 또는 -CH2R1a이며;
R3은 -CO2H, -CO2Me, -C(O)NHCH2CO2H, -C(O)NHCH2CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NHBn, 0-2 R3a로 치환된 페닐, 0-2 R3a로 치환된 나프틸, 0-2 R3a로 치환된 인다닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-2 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R3a로 치환되며;
R4는 H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, CO2H, CO2Me, CO2Et, 0-2 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R4b로 치환된 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R4b로 치환되며;
R11은 C1 -6 알킬, -CH2CONR8R9, -CH2CH2CONR8R9, -CH2OBn, -CH2SBn, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 또는 0-2 R11b로 치환되며, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐 및 테트라히드로이소퀴놀리닐로부터 선택되는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로아릴이며;
R11b는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, OMe, OEt, O(i-Pr), OCF3, OCHF2, CN, OPh, OBn, NO2, -NH2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -SO2Rc, C1-C4-알킬, Ph 또는 Bn이며;
별법으로, 2개의 R11b기가 인접 원자 상의 치환체인 경우 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함 하며 0-2 Rg로 치환되는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
제32 측면에서, 본 발명은 특히 혈전색전성 또는 염증성 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 1종 이상의 하기 화학식 Ⅴ의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 이들의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 또는 염증성 장애의 치료 방법을 제공한다.
<화학식 Ⅴ>
Figure 112006092771769-PCT00034
식 중,
A는 0-3 R1 및 0-1 R2로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R1 및 0-1 R2로 치환되며;
X1, X2 및 X3은 독립적으로 CR3, CR4, CR4R5, O, S(O)p, N, NR3, NR6 또는 C(O)이되, 단 S-S, S-O 또는 O-O 결합은 고리에 존재하지 않으며;
단,
Figure 112006092771769-PCT00035
은
Figure 112006092771769-PCT00036
가 아니며;
Z는 -C(R11)(R12)-, -C(R11)(R12)-(CH2)-, -NR13- 또는 -NR13CH2-이며;
L은 -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C(O)NR10-, -CH2NR10C(O)-, -C(O)NR10CH2-, -NR10C(O)CH2-, -S(O)2NR10-, -NR10S(O)2-, -CH2S(O)2NR10-, -CH2NR10S(O)2-, -S(O)2NR10CH2-, -NR10S(O)2CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2NR7-, -NR7CH2-, -CH2CH2NR7-, -NR7CH2CH2, -CH2NR7CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S(O)p-, -S(O)pCH2-, -CH2CH2O-, -OCH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2CH2S(O)p-, -S(O)pCH2CH2-, -CH2S(O)pCH2-, -CH2C(O), -CH2C(O)CH2-, -CH2CH2C(O)-, -C(O)CH2CH2- 또는 -C(O)CH2-이며;
R1은 각 경우 독립적으로 -NH2, -NH(C1 -3 알킬), -N(C1 -3 알킬)2, -C(=NH)NH2, -C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rNR7C(O)ORa, -CH2NH2, -CH2NH(C1 -3 알킬), -CH2N(C1 -3 알킬)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(C1 -3 알킬), -CH2CH2N(C1 -3 알킬)2, -CH(C1 -4 알킬)NH2, -C(C1 -4 알킬)2NH2, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC(=NR8a)NR7R8, =NR8, -NR8CR8(=NR8a), F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, CN, 1-NH2-1-시클로프로필 또는 0- 1 R1a로 치환된 C1 -6 알킬이며;
R1a는 H, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CH(=NR8a), -NR7R8, -C(O)NR8R9, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR9SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐 또는 -(CF2)rCF3이며;
R2는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-2 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R2b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R2b로 치환되며;
R2a는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, OCF3, CF3, ORa, SRa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc 이며;
R2b는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, NO2, CF3, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)2NR8R9, -S(O)2Rc, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -(CF2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 할로알콕시이며;
별법으로, R1 및 R2기가 인접 고리 원자 상에서 치환되는 경우 이들은 이들이 부착된 고리 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 0-2 R2b로 치환되며;
R3은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b, -(CH2)rCO2R3b, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환되며;
R3a는 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, NO2, CN, -(CH2)rOR3b, -(CH2)rSR3b, -(CH2)rNR7R8, C(=NR8a)NR8R9, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -(CH2)rNR8C(O)R3b, =NR8, -(CH2)rNR8C(O)R3b, -(CH2)rNR8C(O)2R3b, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(O)pR3c, -S(O)pR3c, -S(O)pR3c, C1 -4 알킬-C(O)-, -(CH2)rCO2R3b, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R9, -NHCOCF3, -NHSO2CF3, -SO2NHR3b, -SO2NHCOR3c, -SO2NHCO2R3c, -CONHSO2R3c, -NHSO2R3c, -CONHOR3b, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시-, R3d에 의해 치환된 C1 -6 알킬, R3d에 의해 치환된 C2 -6 알케닐, R3d에 의해 치환된 C2 -6 알키닐, 0-1 R3d에 의해 치환된 C3 -6 시클로알킬, 0-3 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3d로 치환되며;
별법으로, 2개의 R3a기가 인접 원자 상에 위치하는 경우 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 0-2 R3d로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R3d로 치환되며;
R3b는 각 경우 독립적으로 H, 0-2 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R3d로 치환된 C2-6 알케닐, 0-2 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3d로 치환되며;
R3c는 각 경우 독립적으로 0-2 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R3d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3d로 치환되며;
R3d는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)rORa, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, 0-2 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 Re로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 Rd로 치환되며;
R4는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-2 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R4b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R4b로 치환되며;
R4a는 각 경우 독립적으로 H, F, =O, C1 -6 알킬, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며;
R4b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, NO2, CF3, -SO2Rc, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 - 4할로알콕시-이며;
별법으로, 인접 원자 상에 위치하는 경우 R3 및 R4기는 함께, 0-2 R3d로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R3d로 치환되며;
R5는 각 경우 독립적으로 H, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-2 R5a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R5a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R5a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R5b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R5b로 치환되며;
R5a는 각 경우 독립적으로 H, =O, ORa, SRa, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CN, NO2, -NR7R8, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며;
R5b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, NO2, CF3, -SO2Rc, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)2NR8R9, -S(O)2Rc, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 할로알콕시-이며;
R6은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C1 -4 할로알킬, -CH2ORa, -C(O)Rc, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc 또는 0-3 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐이며;
R7은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-C3 -10 카르보사이클, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)Rc, -CHO, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C(O)O-(C1-4 알킬)OC(O)-(C1 -4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)OC(O)-(C6 -10 아릴)이며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
R8은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 알킬, 페닐 및 헤테로사이클은 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
별법으로, 동일한 질소에 부착되는 경우 R7 및 R8은 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-2 추가 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 Rd로 치환되며;
R8a는 각 경우 독립적으로 H, OH, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알콕시, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)Rc, -C(O)2Rc, -C(O)O-(C1-4 알킬)OC(O)-(C1 -4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)OC(O)-(C6 -10 아릴)이며, 여기서 상기 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
R9는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며, 여기서 상기 알킬 및 페닐은 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
R9a는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며;
별법으로, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 R8 및 R9는 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-2 추가 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 Rd로 치환되며;
R10은 각 경우 독립적으로 H, 0-3 R10a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3 R10a로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3 R10a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 Rd로 치환되며;
R10a는 각 경우 독립적으로 H, =O, C1 -4 알킬, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc-, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며;
R11은 C1 -4 할로알킬, -(CH2)rC(O)NR8R9, 0-3 R11a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-3 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R11b로 치환된 -(CR14R15)rC3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CR14R15)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R11b로 치환되며;
R11a는 각 경우 독립적으로 H, =O, C1 -4 알킬, ORa, CF3, SRa, F, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -S(O)pRc, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시-, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하며 0-3 Rd로 치환되는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며;
R11b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, CN, NO2, CF3, OCF3, OCHF2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -SORc, -SO2Rc, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시-, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 Rd로 치환되며;
별법으로, 2개의 R11b기가 인접 원자 상의 치환체인 경우 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하며 0-2 Rg로 치환되는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
R12는 각 경우 독립적으로 H, F 또는 C1 -4 알킬이며;
R13은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)Rc, -C(O)ORc, -CONR8Rc, -OCONR8Rc, -S(O)2Rc, -C(O)O-(C1 -4 알킬 )-OC(O)-(C1-4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)-OC(O)-(C6 -10 아릴)이며, 여기서 상기 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 아릴은 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
R14 및 R15는 각 경우 독립적으로 H, F 또는 C1 -4 알킬이며;
별법으로, R14는 R15와 함께 =O를 형성하며;
Ra는 각 경우 독립적으로 H, CF3, C1 -6 알킬, -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, -(CH2)r-C6-10 아릴, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
Rb는 각 경우 독립적으로 CF3, OH, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 Rd로 치환되며;
Rc는 각 경우 독립적으로 CF3, 0-2 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬 또는 (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬이며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 임의로 0-3 Rf로 치환되며;
Rd는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1-4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, 0-2 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 Re로 치환된 C2 -6 알케닐 또는 0-2 Re로 치환된 C2 -6 알키닐이며;
Re는 각 경우 독립적으로 =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR8R9, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1 -4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐 또는 -(CF2)rCF3이며;
Rf는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)-ORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR9aR9a, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -NR9aC(O)Rg, -C(O)NR9aR9a, -SO2NR9aR9a, -NR9aSO2NR9aR9a, -NR9aSO2-C1-4 알킬, -NR9aSO2CF3, -NR9aSO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 -(CH2)n-페닐이며;
Rg는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며;
n은 각 경우에서 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
p는 각 경우에서 0, 1 및 2로부터 선택되며;
r은 각 경우에서 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
s는 각 경우에서 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
제33 측면에서, 본 발명은
A는 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환된 C4-8 시클로알케닐, 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환된 페닐, 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환된 나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환되며;
Z는 -C(R11)(R12)-이며;
L은 -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C(O)NR10-, -CH2NR10C(O)-, -C(O)NR10CH2- 또는 -NR10C(O)CH2-이며;
R3은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b, -(CH2)rCO2R3b, 0-2 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -8 시클로알킬, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-인다닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환되며;
R4는 H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-2 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2 R4b로 치환된 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R4b로 치환되며;
R6은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -CH2ORa, -C(O)Rc, -C(O)2Rc 또는 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐이며;
R10은 각 경우 독립적으로 H, 0-3 R10a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 Rd로 치환되며;
R11은 C1 -4 할로알킬, -(CH2)rC(O)NR8R9, 0-3 R11a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-3 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R11b로 치환되는, 치료 유효량의 1종 이상의 화학식 Ⅴ의 화합물을 혈전색전성 또는 염증성 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 제32 측면의 범주 내의 혈전색전성 또는 염증성 장애의 치료 방법을 제공한다.
제34 측면에서, 본 발명은
A는 0-1 R1 및 0-2 R2로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 0-1 R1 및 0-2 R2로 치환된 C5-6 시클로알케닐, 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환된 페닐, 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환된 나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환되며;
R3은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b, -(CH2)rCO2R3b, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-인다닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환되며;
R6은 각 경우 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬인, 치료 유효량의 1종 이상의 화학식 Ⅴ의 화합물을 혈전색전성 또는 염증성 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 제32 측면의 범주 내의 혈전색전성 또는 염증성 장애의 치료 방법을 제공한다.
제35 측면에서, 본 발명은
Figure 112006092771769-PCT00037
기는
Figure 112006092771769-PCT00038
로부터 선택되는, 치료 유효량의 1종 이상의 화학식 Ⅴ의 화합물을 혈전색전성 또는 염증성 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 제32 측면의 범주 내의 혈전색전성 또는 염증성 장애의 치료 방법을 제공한다.
제36 측면에서, 본 발명은
Figure 112006092771769-PCT00039
기는
Figure 112006092771769-PCT00040
로부터 선택되는, 치료 유효량의 1종 이상의 화학식 Ⅴ의 화합물을 혈전색전성 또는 염증성 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 제32 측면의 범주 내의 혈전색전성 또는 염증성 장애의 치료 방법을 제공한다.
제37 측면에서, 본 발명은
A는 0-1 R1 및 0-2 R2로 치환되며, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4- 테트라히드로나프틸, 피리딜, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 1H-퀴나졸린-4-오닐, 2H-이소퀴놀린-1-오닐, 3H-퀴나졸린-4-오닐, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-오닐, 2,3-디히드로이소인돌리노닐 및 프탈라지닐로부터 선택되며;
Figure 112006092771769-PCT00041
기는
Figure 112006092771769-PCT00042
로부터 선택되며;
Z는 -CH(R12)-이며;
L은 -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C(O)NR10-, -CH2NR10C(O)-, -C(O)NR10CH2- 또는 -NR10C(O)CH2-이며;
R3은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-인다닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하며 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환되는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며;
R4는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-2 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2 R4b로 치환된 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하며 0-3 R4b로 치환되는 5 내지 10원 헤테로사이클이며;
R6은 H, C1 -6 알킬 또는 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐이며;
R10은 각 경우 독립적으로 H, 0-2 R10a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 Rd로 치환되며;
R12는 각 경우 독립적으로 H, F 또는 Me인, 치료 유효량의 1종 이상의 화학식 Ⅲ의 화합물을 혈전색전성 또는 염증성 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하 는 것을 포함하는 제32 측면의 범주 내의 혈전색전성 또는 염증성 장애의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
Figure 112006092771769-PCT00043
기는
Figure 112006092771769-PCT00044
인, 치료 유효량의 1종 이상의 화학식 Ⅲ의 화합물을 혈전색전성 또는 염증성 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 제28 측면의 범주 내의 혈전색전성 또는 염증성 장애의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, L은 -C(O)NR10- 또는 -NR10C(O)-이다.
또 다른 측면에서, L은 -C(O)NR10-이다.
또 다른 측면에서, L은 -NR10C(O)-이다.
또 다른 측면에서, L은 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이다.
또 다른 측면에서, L은 -C(O)NH-이다.
또 다른 측면에서, L은 -NHC(O)-이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 예시된 실시예로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 이들의 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체, 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염, 용매 화물, 또는 이들의 전구약물 형태를 포함하는 신규 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 이들의 전구약물 형태의 제조를 위한 신규 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 이들의 전구약물 형태의 제조를 위한 신규 중간체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 칼륨 통로 개방제, 칼슘 통로 차단제, 나트륨 수소 교환체 억제제, 항부정맥제, 항죽상경화증제, 항응고제, 항혈전제, 혈전유발제, 섬유소원 안타고니스트, 이뇨제, 혈압강하제, ATPase 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체 안타고니스트, 포스포디에스테라제 억제제, 항당뇨병제, 소염제, 항산화제, 혈관형성 조절제, 항골다공증제, 호르몬 대체 요법, 호르몬 수용체 조절제, 경구 피임제, 항비만제, 항우울제, 항불안제, 항정신병제, 항증식제, 항암제, 항궤양제, 위식도 역류 질환제, 성장 호르몬제 및/또는 성장 호르몬 분비촉진제, 갑상선 유사작용제, 항감염제, 항바이러스제, 항생제, 항진균제, 콜레스테롤/지질 강하제 및 지질 프로필 요법, 및 모방 허혈성 전처치 및/또는 심근 기절에서의 작용제, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 추가 치료제를 더 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 항부정맥제, 항고혈압제, 항응고제, 항혈소판제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제, 섬유소용해제, 칼슘 통로 차단제, 콜레스테롤 /지질 강하제, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 추가 치료제를 더 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 와파린, 미분획 헤파린, 저분자량 헤파린, 합성 펜타사카라이드, 히루딘, 아르가트로반, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 설린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 디피리다몰, 드록시캄, 디클로페낙, 설핀피라존, 피록시캄, 티클로피딘, 클로피도그렐, 티로피반, 엡티피바티드, 압식시맙, 멜라가트란, 자이멜라가트란, 디술파토히루딘, 조직 플라스미노겐 활성화제, 변형된 조직 플라스미노겐 활성화제, 아니스트레플라제, 우로키나제 및 스트렙토키나제, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 추가 치료제를 더 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가 치료제가 ACE 억제제, AT-1 수용체 안타고니스트, ET 수용체 안타고니스트, 2중 ET/AⅡ 수용체 안타고니스트 및 바소펩티다제 억제제로부터 선택된 혈압 강하제, IKur 억제제로부터 선택된 항부정맥제, 또는 트롬빈 억제제, 기타 인자 XIa 억제제, 기타 칼리크레인 억제제, 인자 Ⅶa 억제제 및 인자 Xa 억제제로부터 선택된 항응고제 및 GPⅡb/Ⅲa 차단제, P2Y1 및 P2Y12 안타고니스트, 트롬복산 수용체 안타고니스트 및 아스피린으로부터 선택된 항혈소판제로부터 선택된 항혈전제, 또는 이들의 조합인 제약 조성물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가 치료제가 항혈소판제 또는 이들의 조합인 제약 조성물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가 치료제가 항혈소판제 클로피도그렐 인 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 응고 과정 및/또는 접촉 활성화 시스템의 조절 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물 형태를 투여하는 것을 포함하는, 응고 과정 및/또는 접촉 활성화 시스템의 조절 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 이들의 전구약물 형태를 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료를 위한 신규 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애가 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 동맥 뇌혈관 혈전색전성 장애 및 정맥 뇌혈관 혈전색전성 장애로 구성되는 군으로부터 선택되는, 신규 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애가 불안정 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 최초 심근 경색증, 재발 심근 경색증, 허혈성 급사, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 죽상경화증, 말초신경 폐색성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 심장 동맥 혈전증, 대뇌 동맥 혈전증, 뇌색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 (a) 인공판막 또는 기타 이식물, (b) 유치 카테터, (c) 부목, (d) 심장폐 우회로, (e) 혈액투석 및 (f) 혈전증을 촉진하는 인공물 표면에 혈액이 노출되는 기타 절차로부터 유래하는 혈전증으로부터 선택 되는, 신규 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 이들의 전구약물 형태를 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장애의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 장애가 폐혈증, 급성 호흡 곤란 증후군, 및 전신성 염증 반응 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 이들의 전구약물 형태를 혈전색전성 장애의 치료에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료가 필요한 환자를 치료하는 신규 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 이들의 전구약물 형태를 염증성 장애의 치료에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장애의 치료가 필요한 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
(a) 제1 용기;
(b) 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 이들의 전구약물 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는, 제1 용기 내에 위치한 제약 조성물; 및
(c) 제약 조성물이 혈전색전성 및/또는 염증성 장애의 치료에 사용될 수 있다는 것을 명시한 패키지 삽입물
을 포함하는 신규 제품을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
(d) 제 2 용기
를 더 포함하며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내에 위치하고, 성분 (c)는 제2 용기의 내부 또는 외부에 위치하는, 신규 제품을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
(a) 제1 용기;
(b) 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 이들의 전구약물 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는, 제1 용기 내에 위치한 제약 조성물; 및
(c) 제약 조성물이 제2 치료제와 조합하여 혈전색전성 및/또는 염증성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 명시한 패키지 삽입물
을 포함하는 신규 제품을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
(d) 제 2 용기
를 더 포함하며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내에 위치하고, 성분 (c)는 제2 용기의 내부 또는 외부에 위치하는, 신규 제품을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 이들의 전구 약물 형태를 혈전색전성 및/또는 염증성 장애를 치료하기에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 신규 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 이들의 전구약물 형태를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 혈전색전성 및/또는 염증성 장애의 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 이들의 전구약물의 용도를 제공한다.
본 발명은 이들의 취지 또는 필수 특성으로부터 벗어나지 않는 다른 특정 형태를 포함할 수 있다. 본 발명은 본원에서 명시된 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태를 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 관련하여 취하여 추가의 보다 바람직한 실시양태를 기재할 수 있다고 이해될 것이다. 또한, 바람직한 실시양태의 각각의 개별 구성요소는 이의 자신의 독립적인 바람직한 실시양태가 된다고 이해된다. 추가적으로, 실시양태의 임의의 구성요소를 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 기타 실시양태와 조합하여 추가의 실시양태를 기재한다고 이해된다.
<정의>
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 명시되 지 않는다면, 본 발명의 화합물의 모든 키랄 (거울상이성질 및 부분입체이성질) 및 라세미 형태가 본 발명에 포함된다. 올레핀, C=N 2중 결합 등의 다수의 기하 이성질체 또한 화합물에 존재하며, 이러한 안정한 이성질체 모두가 본 발명에서 고려된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 라세미 형태의 분리 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해서와 같은 광학 활성 형태의 제조 방법은 당업자들에게 잘 알려져 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태를 특별히 명시하지 않는다면, 구조의 모든 키랄 (거울상이성질 및 부분입체이성질) 및 라세미 형태 및 모든 기하 이성질 형태를 의도한다. 나타낸 또는 기재된 화합물의 모든 토오토머 또한 본 발명의 일부로 고려된다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물의 분자량은 1 몰 당 약 500, 550, 600, 650, 700, 750 또는 800 그램 미만이다. 바람직하게는, 분자량은 1 몰 당 약 800 그램 미만이다. 보다 바람직하게는, 분자량은 1 몰 당 약 750 그램 미만이다. 보다 더욱 바람직하게는, 분자량은 1 몰 당 약 700 그램 미만이다.
본원에서 사용된 것과 같은 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄형 포화 지방족 탄화수소기 둘 모두를 포함하려고 한다. 예를 들어, "C1-C10 알킬" 또는 "C1 -10 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 및 C10 알킬기를 포함하려고 한다. 추가적으로, "C1 -6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다. 알킬기는 비치환되거나 또는 치환되어, 1개 이상의 수소는 또 다른 화학기 (chemical group)에 의해 치환될 수 있 다. 알킬기의 예에는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 직쇄형 또는 분지형 배열 중 하나이며, 사슬을 따라 임의의 안정한 지점에서 존재할 수 있는 2중 탄소-탄소 결합을 1개 이상 갖는 탄화수소 사슬을 포함하려고 한다. 예를 들어, "C2 -6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알케닐기를 포함하려고 한다. 알케닐의 예에는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 4-메틸-3-펜테닐 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 직쇄형 또는 분지형 배열 중 하나이며, 사슬을 따라 임의의 안정한 지점에서 존재할 수 있는 3중 탄소-탄소 결합을 1개 이상 갖는 탄화수소 사슬을 포함하려고 한다. 예를 들어, "C2 -6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알키닐기를 포함하려고 하며, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이 있다.
"할로" 또는 "할로겐"에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 치환체를 갖는 분지형 및 직쇄형을 의미한다. 할로알킬기의 예에는 CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬기를 의미한다. "C1 -6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알콕시기를 포함하려고 한다. 알콕시기의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시) 및 t-부톡시 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 가교를 통해 부착된 언급된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 것과 같은 알킬기, 예를 들어 메틸-S-, 에틸-S- 등을 나타낸다.
"할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착된 언급된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 것과 같은 할로알킬기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 할로알콕시기를 포함하려고 한다. 할로알콕시의 예에는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착된 언급된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 것과 같은 할로알킬기, 예를 들어 트리플루오로메틸-S-, 펜타플루오로에틸-S- 등을 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 비롯한 고리화된 알킬기를 의미한다. C3 -7 시클로알킬은 C3, C4, C5, C6 및 C7 시클로알킬기를 포함하려고 한다. 시클로알킬의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 것과 같은, "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3, 4, 5, 6, 또는 7원 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13원 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미하려고 하며, 이들은 임의로 포화, 부분 불포화, 불포화되거나 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸, [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 상기에서 나타난 것과 같이, 가교된 고리 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄). 달리 명시되지 않는다면, 바람직한 카르보사이클은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 및 인다닐이다. 용어 "카르보사이클"을 사용하는 경우, "아릴"을 포함하려고 한다. 1개 이상의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우 가교된 고리가 존재한다. 바람직한 가교는 1개 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 변환시킨다는 것이 주목된다. 고리가 가교되는 경우, 고리에 대해 언급된 치환체 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
"아릴"기는 예를 들어 페닐, 나프틸, 페난트라닐 등을 비롯한 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미한다. 아릴 잔기는 잘 알려져 있으며, 예를 들어 문한 [Hawley's Condensed Chemical Dictionary (13 ed.), R.J. Lewis, ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York (1997)]에 기재되어 있다. 아릴기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 것과 같은, 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭기"는 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 완전히 불포화되며, 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 구성된, 안정한 5, 6 또는 7원 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14원 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하려고 하며, 임의의 비시클릭 고리를 포함하며, 여기서 임의의 상기 정의된 헤테로시클릭 고리는 벤젠 고리에 융합된다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p). 질소 원자는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR (여기서, R은 H이거나, 또는 원한다면 또 다른 치환체임)). 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 팬던트기에 부착되어 안정한 구조를 얻을 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 얻어진 화합물이 안정한 경우 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클에서의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클에서의 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우, 이러한 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클에서의 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하지 않는 것이 바람직하다. 용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우, 헤테로아릴을 포함하려고 한다.
헤테로사이클의 예에는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥신돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아 졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물 또한 포함된다.
바림직한 5 내지 10원 헤테로사이클에는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈테트라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 옥신돌릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이사티노일, 이소퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이속사졸로피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소티아졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐 및 피라졸로피리디닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 5 내지 6원 헤테로사이클에는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물 또한 포함된다.
본원에서 사용된 것과 같은 용어 "방향족 헤테로시클릭기" 또는 "헤테로아 릴"은 1개 이상의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미하려고 한다. 헤테로아릴기에는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐, 벤조디옥산 등이 비제한적으로 포함된다. 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 질소 원자는 치환되거나 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR (여기서, R은 H이거나, 또는 원한다면 또 다른 치환체임)). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p). 방향족 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총 개수는 1을 초과하지 않는다는 것이 주목된다. 가교된 고리 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 1개 이상의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 연결하는 경우 가교된 고리가 존재한다. 바람직한 가교에는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 탄소-질소기가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 변환시킨다는 것이 주목된다. 고리가 가교되는 경우, 고리에 대하여 언급된 치환체 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
용어 "반대이온"은 소형의 음으로 하전된 종, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트를 나타내기 위해 사용된다.
본원에서 의미하는 것과 같은 용어 "치환된"은 1개 이상의 수소 원자를 비-수소기로 치환하되, 단 정상 원자가는 유지되는 것을 의미하며, 치환은 안정한 화합물을 유발한다. 치환체가 케토 (즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소가 치환된다. 케토 치환체는 방향족 잔기에는 존재하지 않는다, 고리계 (예를 들어, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭)가 카르보닐기 또는 2중 결합으로 치환된다고 언급하는 경우, 카르보닐기 또는 2중 결합이 고리의 일부가 됨 (즉, 내에 있음)을 의미한다.
임의의 변수 (예를 들어, R2a, R2b 등)가 화합물에 대한 임의의 성분 또는 화학식에서 1회를 초과하여 나타나는 경우, 각 경우에서 이의 정의는 모든 다른 경우에서의 이의 정의와는 무관하다. 이에 따라, 예를 들어 기가 0-3 R2b로 치환된다고 나타난 경우, 상기 기는 임의로 3개 이하의 R2b로 치환될 수 있으며, 각 경우에서 R2b는 R2b의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 유발하는 경우에만 허용가능하다.
치환체에 대한 결합이 고리에서 2개의 원자를 연결하는 결합을 교차한다고 나타나는 경우, 이러한 치환체는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 이러한 치환체를 원자 (치환체가 소정 화학식의 화합물의 나머지에 결합됨)를 나타내지 않고 열거하는 경우, 이러한 치환체는 이러한 치환체에서의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 유 발하는 경우에만 허용가능하다.
5 내지 8원 고리 구조 내에서 점선으로 표시된 고리를 사용하는 경우, 이는 고리 구조가 포화, 부분적 불포화 또는 불포화될 수 있다는 것을 나타낸다.
본원에서 사용되는 것과 같은 용어 아민에 대한 "보호기"는 아민기의 보호에 대하여 유기 합성 업자들에게 알려진 임의의 기를 의미하며, 이는 에스테르 환원제, 이치환 히드라진, R4-M 및 R7-M, 친핵체, 히드라진 환원제, 활성화제, 강 염기, 장해형 아민 염기 및 고리화제 (cyclizing agent)에 안정하다. 이들 기준에 적합한 이러한 아민 보호기에는 이의 개시물의 본원에 참고문헌으로 포함되는 문헌 [Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, New York (1991)] 및 ["The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)]에서 열거된 것들이 포함된다. 아민 보호기의 예에는 (Fmoc); (1) 아실 형, 예컨대 포르밀, 트리플루오로아세틸, 프탈릴 및 p-톨루엔술포닐; (2) 방향족 카르바메이트 형, 예컨대 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 치환된 벤질옥시카르보닐, 1-(p-비페닐)-1-메틸에톡시카르보닐 및 9-플루오로메틸옥시카르보닐 (Fmoc); (3) 지방족 카르바메이트 형, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 에톡시카르보닐, 디이소프로필메톡시카르보닐 및 알릴옥시카르보닐; (4) 시클릭 알킬 카르바메이트 형, 예컨대 시클로펜틸옥시카르보닐 및 아다만틸옥시카르보닐; (5) 알킬 형, 예컨대 트리페닐메틸 및 벤질; (6) 트리알킬실란, 예컨대 트리메틸실란; (7) 티올 함유 형, 예컨대 페닐티오카르보닐 및 디티아숙시노일; 및 (8) 알킬 형, 예컨대 트리페닐메틸, 메틸 및 벤질; 및 치환된 알킬 형, 예컨대 2,2,2-트리클 로로에틸, 2-페닐에틸 및 t-부틸; 및 트리알킬실란 형, 예컨대 트리메틸실란이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
문구 "제약상 허용되는"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 합리적인 유익성/위험성 비율에 상응하는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 타당한 의학적 판단의 범주 내의 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미하기 위해 본원에서 사용된다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 본원에서 기재된 화합물의 산성 또는 염기성 염을 의미한다. 제약상 허용되는 염의 예에는 염기성 잔기의 무기 또는 유기산염, 예컨대 아민, 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염, 예컨대 카르복실산 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 물 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중 이들 화합물의 유리 산 또는 염기와 화학량론량의 적절한 염기 또는 산을 반응시켜 제조되며, 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 이의 전문이 본원에 참고문헌으로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418]에서 알려져 있다. 제약상 허용되는 염의 예에는 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염, 예컨대 아민, 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염, 예컨대 카르복실산 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염에는 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 통상적인 비-독성 염에는 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유래된 것들, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등으로부터 제조된 염이 포함된다.
추가적으로, 화학식 Ⅰ의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 변환하여 생활성제를 제공하는 임의의 화합물 (즉, 화학식 Ⅰ의 화합물)이 본 발명의 범주 및 취지 내의 전구약물이다. 다양한 형태의 전구약물은 당업자에게 잘 알려져 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예로는, 하기 문헌을 참조한다.
a) 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)] 및 [Methods in Enzymology, Vol. 42, at pp. 309-396, edited by K. Widder, et. al (Academic Press, 1985)];
b) 문헌 [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs" by H. Bundgaard, at pp. 113-191 (1991)];
c) 문헌 [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, p. 1-38 (1992)];
d) 문헌 [H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 77, p. 285 (1988)];
e) 문헌 [N. Kakeya, et. al, Chem Phar Bull., Vol. 32, p. 692 (1984)].
전구약물의 제조는 당업자들에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어 이의 전문이 본원에 참고문헌으로 포함되는 문헌 [Medicinal Chemistry: Principles and Practice, ed. F. D. King, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 1994]에 기재되어 있다.
즉, 기재된 원자 1개 이상이 상기 원자의 방사성 동위원소로 치환된 (예를 들어, C는 13C 또는 14C에 의해 치환되며, 수소의 동위원소에는 삼중수소 및 중수소가 포함됨) 본 발명의 방사선 표지된 화합물 또한 본원에서 제공된다. 이러한 화합물은 예를 들어 표적 단백질 또는 수용체에 결합하는 잠재적 제약의 능력 측정 또는 생체내 또는 시험관내에서 생물학적 수용체에 결합된 본 발명의 화합물의 이미징을 위한 표준 및 시약으로서의 다양한 잠재적 용도를 갖는다.
본 발명의 화합물의 제조에 이어서, 바람직하게는 본 발명의 화합물을 단리 및 정제시켜, 본 발명의 화합물의 98 중량％, 바람직하게는 99 중량％ 이상을 함유하는 ("실질적으로 순수한") 조성물을 얻으며, 이후 이를 본원에 기재된 것과 같이 사용하거나 제제화한다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화합물 또한 본 발명의 일부로서 본원에서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효능있는 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강력한 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 N-할로, S(O)2H 또는 S(O)H기를 함유하 지 않는 것이 바람직하다.
추가적으로, 본 발명의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물) 또한 본 발명의 범주 내에 있음을 이해하여야 한다. 일반적으로, 용매화 방법은 당업자들에게 알려져 있다.
본원에서 사용된 것과 같은 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환 상태의 치료를 포함하며, (a) 특히 이러한 포유동물이 질환 상태에 걸렸으나 아직 이를 갖는 것으로 진단되지는 않은 경우의, 포유동물에서 발생하는 질환 상태의 예방, (b) 질환 상태의 억제, 즉, 이의 심화의 억제 및/또는 (c) 질환 상태의 경감, 즉 질환 상태의 퇴행의 유도를 포함한다.
"치료 유효량"은 단독으로 또는 조합하여 투여하는 경우 인자 XIa 및/또는 혈장 칼리크레인 억제에 유효한 소정량의 본 발명의 화합물을 포함하려고 한다. 또한, "치료 유효량"은 인자 XIa 및/또는 혈장 칼리크레인 억제에 유효한 소정량의 청구된 화합물의 조합을 포함하려고 한다. 바람직하게는, 화합물의 조합은 상승적 조합이다. 예를 들어, 문헌 [Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27-55]에서 기재된 것과 같은 상승 작용은 조합하여 투여한 경우의 화합물의 효과 (이 경우, 인자 XIa 및/또는 혈장 칼리크레인 억제)가 단일 제제로서 단독으로 투여하였을 경우의 화합물의 상가 효과 (additive effect)를 초과하는 경우 발생한다. 일반적으로, 상승 효과는 화합물의 최적 농도 아래에서 가장 명백히 입증된다. 상승은 개개의 성분과 비교하여 조합시 보다 적은 세포독성, 증가된 항혈전성 및/또는 소염 효과, 또는 몇몇 기타 유익한 효과와 관련될 수 있다.
본 발명은 추가적으로 1종 이상의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 포함한다. "제약상 허용되는 담체"는 동물, 특히 포유동물에게 생물학적 활성제를 전달하기 위해 당업자들에게서 일반적으로 허용되는 매체를 의미한다. 제약상 허용되는 담체는 당업자들의 범위 내의 여러 요소에 따라서 제제화된다. 이들에는 제제화되는 활성제의 형태 및 성질, 제제 함유 조성물이 투여되는 대상체, 조성물 투여의 목적 경로, 및 표적된 치료 징후가 제한 없이 포함된다. 제약상 허용되는 담체에는 수성 및 비수성 액체 매질 모두, 및 또한 다양한 고형 및 반고형 투여 형태가 포함된다. 이러한 담체는 활성제 이외에 여러 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 추가 성분은 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화와 같은 당업자들에게 잘 알려진 다양한 이유로 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체 및 이러한 선택에 포함되는 요소의 설명은 여러 쉽게 이용가능한 출처, 예컨대 예를 들어 그의 전문이 본원에 참고문헌으로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985]에서 알려져 있다.
<합성>
본 발명의 화합물은 유기 합성 업자들에게 알려진 여러 방식에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 업계에서 알려진 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하거나, 또는 당업자에게 인정되는 것과 같은 이들의 변형에 의해 합성할 수 있다. 바람직한 방법에는 하기 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 반응은 사용된 시약 및 물질에 적절하며 수행되는 변형에 적 합한 용매에서 수행한다. 분자에 존재하는 관능기는 제시된 변형과 부합하여야 한다는 것이 유기 합성 업자들에 의해 이해될 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 얻기 위해 합성 단계의 순서를 변경하거나 또는 또 다른 것들에 대하여 하나의 특정 공정 반응식의 선택을 위한 판단을 요구할 것이다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험의 지속시간 및 후처리 절차를 비롯한 제시된 반응 조건 모두는 이러한 반응에 대하여 표준인 조건이 되도록 선택된다고 이해되며, 이는 당업자에 의해 쉽게 인정되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기는 제시된 시약 및 반응과 부합하여야 한다는 것이 유기 합성 업자들에 의해 이해된다. 반응 조건과 부합하는 치환체에 대한 이러한 제한은 당업자들에게는 쉽게 명백하게 될 것이며, 따라서 변형 방법이 사용될 것이다.
임의의 합성 경로의 계획에서의 또 다른 주요 고려사항은 본 발명에서 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호에 사용되는 보호기 (PG)의 현명한 선택이라는 것 또한 인정될 것이다. 숙련된 사용자를 위한 다수의 별법을 기재하는 권위 있는 기술은 문헌 [Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 3rd Edition, 1999)]에 있다.
본원에서 언급된 모든 참고문헌은 그의 전문이 본원에 참고문헌으로 포함된다.
본 발명의 화합물의 합성에 유용한 이미다졸 화합물은 반응식 1에서 개략된 일반적인 방법에 따라 합성할 수 있다 (문헌 [Con tour-Galcera et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11(5), 741-745] 참조). 적절하게 보호되거나 또는 유도체화된 알파 아미노산 [(1); Y = R10(PG)N- 또는 AC(O)N(R10)-] 또는 말론산 유도체 [(1); Y = 알킬-OC(O)-]를 적합한 용매, 예컨대 에탄올/물 (1:1)에 용해시키고, 염기, 예컨대 탄산세슘으로 처리하여 세슘 염을 형성한다. 염을 단리시키고, 적합한 용매, 예컨대 디메틸 포름아미드에서 재현탁하고 알파-브로모케톤 (2)과 합쳐, 케토 에스테르 (3)을 형성한다. 별법으로, 케토 에스테르 (3) (X = 아릴 또는 헤테로아릴)의 형성은 알킬화 단계에 사용된 동일한 용매 (예를 들어, 디메틸 포름아미드) 중 (1)의 세슘 염의 형성에 의해 단일 반응기에서 수행할 수 있다.
물을 제거하기 위해 단-스타크 포집장치 (Dean-Stark trap)을 사용하여 과량의 아세트산암모늄의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 크실렌 중 케토 에스테르 (3)을 환류 상태로 가열하여, 화학식 (4)를 갖는 이미다졸을 형성시킨다. 또한, 마이크로파 가열을 사용하여, 적합한 용매, 예컨대 크실렌 또는 에탄올, 또는 용매, 예컨대 디매틸포름아미드와 에탄올의 조합 (1:1) 중 케토 에스테르 (3)과 아세트산암모늄를 합쳐서 이미다졸의 형성을 또한 수행할 수 있다. Y가 R10(PG)N-인 경우, 아민의 아실화를 위한 제조시에 아민 상의 보호기를 제거하며, 이는 반응식 18에서 개략된다. 예를 들어, 보호기가 BOC 잔기인 경우, 아민을 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중 강산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여, 화합물 (5)를 얻으며, 여기서 Y'는 R10HN-이다. Y가 Alk-OCO-인 경우, 적합한 용매, 예컨대 메탄올 에 용해시키고, 에스테르를 염기, 예컨대 수성 수산화나트륨으로 처리하여 에스테르를 가수분해하여, (5)를 얻으며, 여기서 Y는 -CO2H이다.
적합한 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름 중 예를 들어 브롬 또는 N-브로모숙신이미드를 사용하는 이미다졸 고리의 C-5 탄소의 브롬화에 의해 이미다졸 고리 상에 추가의 관능기 도입을 수행하여, 화합물 (6) 및 (9)를 얻을 수 있다. 별법으로, 적합한 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 또는 클로로포름을 사용하여 C-5 탄소를 예를 들어 N-클로로숙신이미드로 염소화하여, 화합물 (7) 및 (10)을 얻을 수 있다.
브롬화된 이미다졸 (6) 및 (9)는 예컨대 츠지 (Tsuji)에 의해 기재된 문헌 [Palladium Reagents and Catalysts: New Perspectives for the 21st Century, John Wiley & Sons, Ltd., 2004]에서와 같이 당업자들에게 알려진 다양한 팔라듐 촉매화 교차 커플링 절차를 사용하여 추가의 노력에 대한 적합한 관능기를 제공한다. 예를 들어, 종 (Zhong) 등의 문헌 [Org. Lett. 2004, 6, 929-931] 및 벨리나 (Bellina) 등의 문헌 [Synthesis 2004, 15, 2419-2440]의 변형된 방법을 사용하는 스즈끼 (Suzuki) 커플링 프로토콜을 적용하며, 여기서 통상적인 또는 마이크로파 가열을 사용하여 80 내지 110℃ 사이로 가열된 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 또는 1,4-디옥산 중 염기, 통상적으로 삼염기성 인산칼륨 또는 탄산나트륨, 및 팔라듐 촉매, 통상적으로 비스-(트리-t-부틸포스핀) 팔라듐 (O), 트리스-(디벤질리덴-아세톤) 팔라듐 (O) 또는 테트라키스-(트리페틸포스핀) 팔라듐 (O)의 존재 하에 브롬 (6) 또는 (9)를 보론산과 합쳐서 화학식 (8) 및 (11)을 제공하며, 여기서 X는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
Figure 112006092771769-PCT00045
이미다졸 코어의 별법의 합성을 반응식 2에 나타내었다. 적합하게 보호된 베타 아미노 알데히드 (12), 글리옥살 트리머 디히드레이트 (13) 및 암모니아를 메탄올과 같은 적당한 용매에서 배합하고, 실온에서 함께 교반한다. 생성된 이미다 졸 (14)를 클로로포름과 같은 적당한 용매에 용해시키고, 예를 들어 N-브로모숙신이미드를 사용하여 브롬화시킨다. 브롬과 같은 다른 브롬화 시약을 사용할 수 있고, 메틸렌 클로라이드 또는 사염화탄소와 같이 브롬화 조건에 적합한 다른 용매를 사용할 수 있다. 4,5-디브로모 이미다졸 (15)을 예를 들어, 1,4-디옥산 및 물로 이루어진 2상 용매 계, 및 테트라부틸암모늄 수소 술페이트와 같은 상 전이 촉매를 활용하여 나트륨 수소 술파이트와 같은 환원제로 처리한다. 이와같이, 생성된 모노-브로마이드 (16)를 1,4-디옥산 또는 톨루엔과 같은 적당한 용매에서 적합하게 관능화된 아릴 보론산 또는 헤테로아릴 보론산과 배합할 수 있고, 상기에 참조된 종 (Zhong) 등 및 벨리니 (Bellini) 등의 수정된 절차에 따라, 상온에서 예를 들어 팔라듐(I) 트리-tert-부틸포스핀 브로마이드 다이머 및 3염기 칼륨 포스페이트로 이루어진 시약 배합물로 처리할 수 있다. 스즈끼 커플링 절차를 위해 활용될 수 있는 다른 시약 배합물은 팔라듐 트리스-(디벤질리덴-아세톤) 팔라듐 (0), 트리-(tert-부틸)-포스포늄 테트라-플루오로보레이트, 및 3염기 칼륨 포스페이트이다. 아민 상의 보호기는 아민의 아실화 제조시 제거되며, 이를 반응식 17에 개괄되어 있다. 예를 들면, 보호기가 BOC 잔기일 경우, 아민은 디클로로메탄과 같은 적당한 용매에서 트리플루오로아세트산과 같은 강산으로 탈보호되어 비스-TFA 염으로서 아민 (18)이 생성된다.
Figure 112006092771769-PCT00046
이미다졸 고리의 합성을 위한 또다른 별법을 반응식 3에 나타내었다. 3,3-디브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온 (19)을 물과 같은 적당한 용매에서 아세트산암모늄과 배합하고 90°로 가열하고, 이어서 적합하게 보호된 알데히드 (12)를 첨가하였다. 이와같이 생성된 트리플루오로메틸 이미다졸은 X=CF3인 화합물 (24)로 예시된 C-5 트리플루오로 메틸 유사물의 합성을 위한 중간체를 제공한다. 이러한 화합물은 상기 반응식 1 및 2에 예시된 방법에 의해서 도달될 수 있다. 별법으로, 강한 염기 조건 하에서 예를 들어, 나트륨 메톡시드를 사용하여 트리플루오로메틸 잔기를 가수분해하여, X=-CO2CH3인 메틸 에스테르 (21)로 가수분해되는 오르토 에스테르를 제공할 수 있다. 이러한 중간체는 이미 반응식 1 및 2에 예시한 절차를 사 용하여, X=-CO2CH3인 화합물 (24)와 같은 화합물에 도달하는데 활용될 수 있다.
Figure 112006092771769-PCT00047
상업적으로 시판되지 않는, 페닐 고리에 치환체를 지닌 페닐알라닌 유사물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 쉽게 도달된다. 글리신으로부터 출발하는 이러한 유사물의 합성 방법의 권위있는 개관서로 마루오까 (Maruoka) 및 우이 (Ooi)의 문헌 [Chem. Rev. 2003, 103, 3013-3028]을 참고하기 바란다.
상업적으로 시판되지 않는 특정 2-브로모아세토페논 유사물은 상업적으로 시판 중인 출발 물질로부터 합성될 수 있다. 예를 들어, 에틸 2-(4-(2-브로모아세틸)페닐)아세테이트 (27: R3a=R3b=H)는 반응식 4에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 고센 (Gossen) 등의 방법 (문헌 [Chem. Commun. 2001, 669-670] 참고)에 따라, 2,4'-디브로모아세토페논 (25: R3a=R3b=H) 및 에틸 브로모아세테이트 (26)를 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매에 용해시키고, 팔라듐 (II) 아세테이트, 트리스-(1-나프틸) 포스핀 및 3염기 칼륨 포스페이트와 같은 시약 배합물로 상온에서 처리한다. 중간체인 에틸 2-(4-아세틸페닐)아세테이트 (27)를 클로로포름과 같은 적당한 용매에 용해시키고 브롬과 같은 브롬화 시약으로 처리함으로써 브롬화시켜 에틸 2-(4-(2-브로모아세틸)페닐)아세테이트 (28)를 얻는다. 또한, 상기 반응 순서를 상기된 반응 순서와 상용성이 있는 관능기를 함유하는 화합물 (28)의 다른 레지오이성질체 및 유사물을 제조하는데 사용할 수 있다.
Figure 112006092771769-PCT00048
최종 구조에 존재하는 특정 관능기는, 반응식 1-3에 나타낸 이미다졸의 형성과 양립할 수 없기 때문에, 이미다졸 고리가 형성된 후에 구조로 혼입되어야 한다. 이러한 관능기의 예는 카르바모일, 아미노인다졸릴, 아미노벤즈이속사졸릴 및 아미노퀴나졸리노일 (반응식 5 및 6 참조)을 포함하되, 이에 제한되지 않는다.
반응식 5의 구조 (29)에 도시되어 있는 카르바모일기는 카트리츠키 (Katritzky) 등의 방법 (문헌 [Synthesis 1989, 12, 949-50] 참고)에 따라 용매로서 예를 들어, 탄산칼륨, 과산화수소, 및 DMSO를 사용한 니트릴의 가수분해에 의해서 최종 구조로 혼입될 수 있다. 니트릴이 이미다졸 고리에서 파라 자리에 위치해 있을 경우, 산화마그네슘을 반응 혼합물에 첨가하여야 한다. 구조 (31)에 도시된 아미딘기는 핀너 (Pinner) 반응에 이은 가암모니아 분해 (ammonolysis)를 통해 최종 구조로 혼입될 수 있다. 별법으로, 니트릴 (28)을 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 히드록실아민 히드로클로라이드와 배합하여 아미독심 (31)를 얻을 수 있고, 이를 아세트산 무수물로 아세틸화한 후, 탄소 상의 팔라듐 및 수소 (문헌 [Judkins et al. Syn. Comm. 1996, 26, 4351-4367]) 또는 아연과 같은 활성 금속을 사용한 촉매 수소화를 포함하되 이에 제한되지 않는 다양한 방법으로 환원된다. 예시로서, 반응식 5의 구조 (28)에 나타낸 전구체 니트릴기는 분리 반응에서 4-(2-브로모-아세틸)-벤조니트릴, 3-(2-브로모-아세틸)-벤조니트릴, 또는 2-(2-브로모-아세틸)-벤조니트릴을 반응식 1의 BrCH2C(O)X로 기술된 시약으로서 사용함으로써 중간체 구조(들)에 혼입될 수 있다.
Figure 112006092771769-PCT00049
아미노인다졸, 아미노벤즈이속사졸 및 아미노퀴나졸린 관능기는 구조 (33) (반응식 6)에 도시된 바와 같이 오르토 플루오로니트릴을 지닌 페닐 고리를 함유하는 통상의 중간체를 사용하여 최종 구조로 혼입될 수 있다. 아미노-인다졸 관능기 (34)는 예를 들어, n-부탄올과 같은 적당한 용매에서 히드라진 모노히드레이트와 함께 구조 (33)을 가열함으로써 생성된다. 가열은 통상적으로 또는 마이크로파 조사를 통해 수행될 수 있고, 오르토 플루오로니트릴을 아미노인다졸로 전환하는데 필요한 온도는 오르토 플루오로니트릴 및 이미다졸 고리 사이의 레지오이성질 관계에 따라 좌우된다. 전형적으로, 니트릴이 이미다졸 고리에서 파라 자리에 위치할 경우 아미노인다졸의 형성을 위해서는 160℃의 온도가 필요하다. 아미노퀴나졸린 (35)은 오르토 플루오로니트릴 (33)과 포름아미딘 아세테이트 또는 다른 적합한 염 형태를 디메틸 아세트아미드 또는 디메틸 포름아미드와 같은 적합한 용매에서 배합하고 대략 140℃의 온도로 가열함으로써 생성된다. 오르토-플루오로니트릴의 아미노벤즈이속사졸 (36)로의 전환은 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 플루오로니트릴 (33)과 아세톡시히드록삼산을 배합함으로써 달성될 수 있다.
Figure 112006092771769-PCT00050
오르토 플루오로니트릴을 함유하는 알파 브로모케톤의 일반적인 합성은 반응식 7에 도시되어 있다. 적합하게 치환된 브로모-플루오로-벤조산 (37)은 디메틸 포름아미드과 같은 적합한 용매하에, 예를 들어 아연 시아나이드 및 팔라듐 (0) 테트라키스-(트리페닐포스핀)를 사용하고 90℃로 가열하여 상응하는 니트릴 (38)로 전환된다. 이와 같이 생성된 니트릴 (38)을 순차적으로 몇 방울의 DMF가 함유된 디클로로메탄과 같은 적당한 용매하에 옥살일 클로라이드로 처리되고, 이어서 아세 토니트릴 및 헥산과 같은 적합한 용매 또는 용매 조합물 하에 트리메틸실릴디아조메탄으로 처리된다. 중간체 디아조케톤을 단분하고 히드로브롬산 및 아세트산으로 처리하여 알파 브로모케톤 (39)을 제공한다.
Figure 112006092771769-PCT00051
별법으로, 브로모케톤 (39)은 순차적으로 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 트리부틸-(1-메톡시비닐)스탄난 및 비스-(트리페닐포스핀)-디클로로-팔라듐 (II)과 같은 팔라듐 촉매로 처리하고 가열하여 환류한 후 통상적으로 5％ (w/v) 농도인 수성 염산으로 처리함으로써 브로마이드를 함유하는, 적합하게 치환된 오르토 플루오로니트릴 (반응식 8에서 40)로부터 합성될 수 있다. 생성된 메틸 케톤 (41)은 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드과 같은 적당한 용매에서 브롬과 배합되어 브로모케톤 (39)을 생성한다. 반응식 7 및 8에 도시되어 있는 것 외에 브로모케톤 (39)을 합성하기 위한 별법의 경로는 카르보시클릭 고리 상에 함유되어 있는 R3a 및 R3b의 가능한 조합에 대해 상업적으로 시판 중인 레지오이성질체에 따라 당업자에 의해서 유추될 수 있다.
Figure 112006092771769-PCT00052
화학적 전이의 상이한 순서는 반응식 9에 나타낸 바와 같이 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 이미다졸의 제2 레지오이성질체의 합성을 제공한다. 적당한 치환을 함유하는 알파-브로모케톤 (42)을 에탄올과 같은 적당한 용매하에 나트륨 포르메이트와 배합하고 가열하여 환류시킨다. 이와 같이, 형성된 케토 에스테르 (43)를 용매, 예를 들어 에탄올에 용해하고, 염기, 예를 들어 중탄산나트륨의 존재하에 적합하게 치환된 아미딘 (44) (X=아릴 또는 헤테로아릴)과 배합한다. 이와 같이 형성된 이미다졸 (45)은 반응식 1-3에 도시된 이미다졸과 비교하여 반대의 레지오-구성을 갖는다. 아미노기의 아실화 제조시 아민 보호기 (PG)의 제거는 상기 기술된 바와 같이 수행하여 아미노 이미다졸 (46)을 얻는다.
Figure 112006092771769-PCT00053
본 발명의 화합물 제조에 유용한 벤즈이미다졸 화합물은 반응식 10에 나타낸 일반적인 절차에 따라 합성할 수 있다. 적합하게 보호된 아미노산 및 적합하게 치환된 페닐 디아민 (22)을 용매, 예를 들어 피리딘에 용해하고, BOP-시약과 같은 아미드 결합 형성 시약으로 처리한다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하여 벤즈이미다졸 (23)으로 고리 폐쇄를 수행한다. 아민 상의 보호기는 하기 반응식 17에 개괄된 바와 같이 아민의 아실화 제조시 종전과 같이 제거한다.
Figure 112006092771769-PCT00054
본 발명의 화합물 합성에 유용한 2- 및 4- 위치에서 치환기를 갖는 옥사졸의 합성에 대한 일반적인 절차를 반응식 6에 나타내었다. 적합하게 보호된 아미노산 (1) 및 베타-케토 아민 (50) (X = 아릴 또는 헤테로아릴)을 적합한 용매, 예를 들어 피리딘에 용해시키고, 실온에서 아미드 커플링 시약, 예를 들어 BOP 시약으로 처리한다. 이와 같이 형성된 케토 아미드 (51)를 DMF과 같은 적당한 용매에 용해시키고 상온에서 용액을 포스포러스 옥시클로라이드로 처리함으로써 탈수화시킨다 (문헌 [Sow et al. J Org. Chem. 1990, 55, 386] 참고). 옥사졸 (52)은 아민 (53)의 아실화 제조시 탈보호되고, 이는 반응식 17에 개괄되어 있다.
Figure 112006092771769-PCT00055
본 발명의 화합물 합성에 유용한 적합하게 관능화된 트리아졸을 반응식 12에 개괄된 절차에 따라 합성할 수 있다. 적합하게 보호된 아미노산 (1) 및 히드라진을 용매, 예를 들어 피리딘에 용해시키고, 아미드 결합 형성 시약으로 처리한다. 생성된 히드라조산 (54)을 적합하게 치환된 이미데이트 (55) (X = 아릴 또는 헤테로아릴)와 축합한다. 이미데이트가 염화수소 염의 형태일 경우, 트리에틸아민과 같은 염기의 추가가 필요하다. 아세토니트릴과 같은 용매를 사용할 수 있다. 이와 같이 형성된 트리아졸 (56)을 탈보호하여 아민 (57)을 제공하고, 이는 하기 반응식 17에서 사용된다. 예를 들어, 보호기가 BOC 잔기일 경우, 아민은 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 탈보호되어 비스-TFA 염으로서 아민 (53)이 얻어진다.
Figure 112006092771769-PCT00056
본 발명의 화합물의 합성에 유용한 적합하게 치환된 피라졸은 반응식 13에 나타낸 절차를 사용하여 합성될 수 있다 (문헌 [Shunsaku Ohta et al. Chem. Pharm. Bull. 1981, 29(10), 2762] 참고). 적합하게 치환된 β-케토 에스테르 (58) (X = 아릴 또는 헤테로아릴)를 적당한 용매에 용해하고 에스테르를 예를 들어, 나트륨 히드록시드로 가수분해한다. 메탄올 및 THF와 같은 적당한 용매에 산을 용해시키고, 이어 마그네슘 에톡시드를 첨가시킴으로써 베타 케토산 (59)의 마그네슘 염 (60)을 형성한다. 분리된 반응 순서에서, 적합하게 보호된 아미노산 (1) (Y=R10N(PG)-)의 카르복실산을 예를 들어, 카르보닐 디이미다졸로 활성화시켜, 활성화된 아미노산 (61) (상기 예시에서 LG = 이미다졸-1-일)을 얻는다. 화합물 (60) 및 (61)을 적당한 용매, 예를 들어 DMF에서 배합하여 베타 디케톤 (62)을 얻는다. 상온에서 화합물 (62)을 히드라진으로 처리하여 피라졸 (63)을 산출한다. 화합물 (64)의 아미노기가 CBz 잔기로 보호된 경우, 보호기는 예를 들어 수소 원자 및 탄소 상의 팔라듐을 사용한 촉매적 수소화에 의해서 제거되어 아민 (64)를 얻을 수 있다.
Figure 112006092771769-PCT00057
본 발명의 화합물의 합성에 유용한 치환된 트리아졸론의 형성에 대한 일반적인 절차를 반응식 14에 나타내었다. 적합하게 치환되고 보호된 베타-아미노 니트릴 (65)을 알코올의 나트륨 염, 예를 들어 나트륨 메톡시드로 처리하여 이미데이트 (66)을 형성한다. 이미데이트 (66)을 적합하게 치환된 히드라진 (67) (X = 아릴 또는 헤테로아릴)과 반응시켜 아미노 아미딘 (68)을 형성한다 (문헌 [Yanagisawa et al. J. Med. Chem. 1984, 27(7), 849] 참고). 카르보닐 디이미다졸과 같은 비스-활성화된 카르보닐 (LG = 이미다졸-1-일)로 화합물 (68)을 처리하여 트리아졸론 (69)를 제공한다. 화합물 (69)의 아미노기의 탈보호를 질소의 아실화 제조시 수행하여, 이는 반응식 17에 개괄되어 있다. 예를 들면, 아민이 CBz 잔기로 보호된 경우, 보호기는 예를 들어 탄소 상의 팔라듐 또는 수소를 사용한 촉매적 수소화를 사용하여 제거되거나, 또는 순수한 TFA 또는 HOAC 중의 HBr로 처리함으로써 아민 (70)을 얻을 수 있다.
Figure 112006092771769-PCT00058
4-위치에서 융합된 고리 헤테로사이클로 차환된 이미다졸의 합성을 반응식 15에 나타내었다. 적합하게 보호되고 관능화된 4-트리플루오로메틸 이미다졸 (71)은 반응식 3에 개괄한 화학 반응에 따라 활용가능하다. 이미다졸 (71)을 메탄올과 같은 적당한 용매에 용해시키고, 나트륨 메톡시드와 같은 염기의 존재하에 가열한다. 이와 같이 형성된 메틸 에스테르 (72)를 적당한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란에 용해시키고, 오르토 위치에 히드록시, 아미노, 모노알킬 아미노 또는 티올로 치환된 아닐린 (47)과 배합한다. 사용된 아닐린은 당업자에게 공지된, 반응 조건과 상용성이 있는 추가 치환체, R3a 및 R3e를 가질 수 있다. 두 반응물을 양성자성 산, 예를 들어 파라-톨루엔 술폰산으로 처리하고, 아닐린의 첨가를 수행하고 이어서 고리화 및 탈수화를 수행하여 융합된 헤테로사이클 (74)를 형성한다. 아민 보호기는 아민의 아실화 제조시 제거되며, 이는 반응식 17에 개괄되어 있다. 보호 기가 BOC 잔기일 경우, 아민은 디클로로메탄 또는 디옥산과 같은 적당한 용매 중의 트리플루오로아세트산 또는 HCl과 같은 강산으로 탈보호되어 비스-TFA 염으로서 아민 (75)를 얻는다.
Figure 112006092771769-PCT00059
본 발명의 화합물의 합성에 유용한 트리아졸-2-일 이미다졸 유도체는 반응식 16에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 적합하게 치환된 에스테르 (76) 및 시스테인 메틸 에스테르 (77)과 같은 베타 아미노 티올을 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매에서 배합하고 캄포르 술폰산과 같은 양성자성 산으로 처리한다. 상기 조건과 상용성이 있는 관능기를 갖는 다른 베타 아미노 티올이 상기 반응에서 사용될 수 있다. 생성된 티아졸리딘 (78)을 예를 들어, 이산화망간을 사용하여 티아졸 (79)로 산화한다. 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논과 같은 다른 적당한 산화제가 상기 단계에서 사용될 수 있다. 화합물 (79)의 아미노기는 아실화 제조시 탈보호된다. 예를 들면, 보호기가 BOC 잔기일 경우, 아민은 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중의 트리플루오로아세트산과 같은 강산으로 탈보호되어 비스-TFA 염으로서 아민 (80)을 얻는다.
Figure 112006092771769-PCT00060
상기 언급된 반응식 1-3 및 9-16 각각은 표준 아미드 결합 커플링 조건 (반응식 17A)하에서 적합하게 치환된 카르복실산, 예를 들어, N-Boc 트라넥삼산 (tranexamic acid) 또는 4-시아노벤조산과 반응하기에 적합한 아미노알킬 측쇄를 함유하는 헤테로사이클을 생성한다. 상기 전이에 통상 사용되는 시약 배합물을 사용할 수 있고, 이들은 BOP-시약 및 피리딘; EDCI, HOAt, N-메틸 모르폴린; 또는 EDCI, HOBt, N-메틸 모르폴린을 포함하되, 이에 제한되지 않는다. 상기 전이에 적합한 용매는 피리딘, THF, 및 디메틸포름아미드를 포함하되, 이에 제한되지 않는다. 또한, 사용된 시약의 용해도를 달성하기에 적합한 비율로 디클로로메탄 및 DMF와 같은 용매 배합물을 사용할 수 있다. 별법으로, 반응식 1-3, 및 9-16으로부터의 아민을 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 적당한 치환된 알킬화제 또는 술포닐 할라이드와 반응시킬 수 있다. 이어서, 업계에 공지된 방법을 사용하여 반응식 17을 통해 얻어진 화합물의 추가 탈보호 단계 및 추가 관능기 조작이 본 발명의 추가 화합물을 제공할 것이라는 것을 인지해야 한다.
별법으로, 헤테로사이클이 측쇄를 함유하는 지방족 카르복실산을 함유한 경우, 아미드 결합 형성이 본원에 기술된 시약 배합물과 함께 적합하게 치환된 아민 또는 아닐린과의 반응에 의해 수행될 수 있다 (반응식 17B).
Figure 112006092771769-PCT00061
Figure 112006092771769-PCT00062
적합하게 치환된 카르복실산 (A-CO2H)은 반응식 17A에 나타낸 아미드 커플링에서 사용된다. 다수의 이들 카르복실산은 상업적으로 시판중이다. 카르복실산이 상업적으로 시판 중이 아닌 경우에, 업계에 공지된 방법을 사용하여 반응식 18에 나타낸 바와 같이 상응하는 브로마이드 (87), 알콜 (85), 알데히드 (88), 또는 에스테르 (89)로부터 이들을 제조할 수 있다. 업계에 공지된 방법을 사용하여 R1 및 R2 기를 추가로 조작하여 본 발명의 추가적인 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들면, 시아노기가 R1으로서 사용될 수 있고, 이는 적합한 환원제로 환원되어 CH2NH2를 얻을 수 있거나, 또는 히드록실아민과의 반응 이어 상기 기술된 방법을 사용한 팔라듐 촉매화 수소화 반응에 의해 아미딘으로 전환될 수 있다.
Figure 112006092771769-PCT00063
A가 이소퀴놀린 잔기일 경우, 미국 특허 공개 제 US2004/0077865호로부터 수정된 절차를 따른다. DMF와 같은 적당한 용매에서 1-(t-부톡시)-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민과 함께 2-메틸 벤조니트릴 유도체 (90)을 가열하여 에나민 (91)을 얻는다. 상온에서의 DMPU 중의 에나민 (91) 및 2,4-디메톡시벤질아민의 축합으로 1-이미노-1,2-디히드로이소퀴놀린 골격을 얻고, 뒤이은 가수분해는 화합물 (92)을 제공한다. 상온에서 TFA에서 아니솔로 화합물 (92)을 탈벤질화하여 1-아미노-이소퀴놀린 (93)을 제공한다. A가 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린 잔기일 경우, 맥이첸 (McEachern) 등의 수정된 절차 (문헌 [J. Org. Chem. 2002, 67, 7890] 참고)를 따른다. 산 (92)는 에스테르 (94)로 전환된다. 상온에서 TFA에서 아니솔로 화합 물 (94)을 탈벤질화하고 아세틸 클로라이드 및 트리에틸아민으로 아세틸화하여 화합물 (95)을 생성한다. TFA 존재하에 산화백금 상의 수소화는 1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린을 제공한다. NaOH를 사용한 에스테르의 비누화 및 산성 조건 하에서의 아미드의 가수분해는 화합물 (96)을 제공한다.
Figure 112006092771769-PCT00064
A가 4-아미노퀴나졸린 잔기일 경우, 램 (Lam, 문헌 [Lam, P.Y.S. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 4405] 참고)의 수정된 절차에 따라 적절하게 치환된 오르토-플루오로 벤조니트릴 (97)을 DMA 중의 포름아미딘 아세테이트 또는 아세타미딘 아세테이트와 함께 가열하여 4-아미노퀴나졸린 (98) 및 (99)를 얻는다. 염기 조건하의 에스테르의 비누화는 화합물 (100) 및 (101)을 제공한다.
Figure 112006092771769-PCT00065
본 발명의 다른 특징은 본 발명의 예시로서 주어진 예시적인 실시양태의 하기 기재를 통해 명백해질 것이며, 이는 본 발명을 제한하려고 의도된 것이 아니다.
용액 비율은 다른 언급이 없는 한, 부피와 관련하여 표시된다. NMR 화학 전이 (δ)는 ppm으로 기록하였다. 플래시 크로마토그래피는 스틸 (Still)의 방법 (문헌 [Still, W. C. et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923] 참고)에 따라 실리카겔 상에서 수행하였다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 약어는 하기와 같다.
HOAc 또는 AcOH = 아세트산
Bn = 벤질
Bu = 부틸
t-Bu = 3차 부틸
Boc = tert-부틸 옥시카르보닐
BOP 시약 = 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
염수 = 포화된 수성 염화나트륨
CSA = 캄포르 술폰산
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 술폭시드
EDCI = 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
Et = 에틸
EtOH = 에탄올
EtOAc = 에틸 아세테이트
Me = 메틸
MeOH = 메탄올
NaOAc = 나트륨 아세테이트
OAc = 아세테이트
Ph = 페닐
Pr = 프로필
i-Pr = 이소프로필
i-PrOH = 이소프로판올
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
℃ = 섭씨 온도
atm = 대기 압력
conc. = 농축된 (또는 진한)
eq = 당량
h 또는 hr = 시간
g = 그램
mg = 밀리그램
L = 리터
mL = 밀리리터
μL = 마이크로리터
mmol = 밀리몰
M = 몰 농도
meq = 밀리당량
Min = 분
MW = 분자량
mp = 용융점
rt 또는 RT = 실온
sat 또는 sat'd = 포화된
ESI = 전기 분무 이온화 질량 분광기
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
MS = 질량 분광기
LC/MS = 액체 크로마토그래피 질량 분광기
HRMS = 고해상도 질량 분광기
NMR = 핵자기 공명 분광기
TLC = 박층 크로마토그래피
"α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 당업자에게 친숙한 입체화학 명칭이다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 한 입체이성질체가 나머지 입체이성질체와 비교하여 우수한 활성을 보일 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 각각의 입체이성질체는 본 발명의 일부로서 간주된다. 필요할 경우, 라세미 물질의 분리는 키랄 컬럼을 사용한 HPLC에 의해서 또는 문헌 [Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 1972, 308]에 기술된 바와 같이 분해제를 사용하거나 또는 거울상이성질체적으로 순수한 산 및 염기를 사용한 분리 (resolution)에 의해서 달성될 수 있다. 또한, 화학식 I의 키랄 화합물은 키랄 촉매 또는 키랄 리간드 (예를 들어, 문헌 [Jacobsen, E. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 421-431] 참고)를 사용하거나 또는 비대칭 합성 분야의 당업자에게 공지된 다른 거울상이성질 선택 및 구조이성질 선택 반응 및 시약을 사용하여 직접 합성할 수 있다.
하기의 실시예는 본원에 개시되어 있는 방법을 사용하여 제조되고 분리되고 측정되었다. 하기 실시예는 본 발명의 일부 범위를 예시한 것으로 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
실시예 1
(S)-4-카르밤이미도일-N-(2-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)벤즈아미드, 비스트리플루오로아세트산 염
부분 A: (S)-tert-부틸 2-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트:
EtOH/H2O (1:1; 7.4 mL) 중의 L-N-(Boc)-페닐알라닌 (750 mg, 3.77 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (650 mg, 1.89 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 진공 하에 용매를 제거하였고, 생성된 염을 DMF (4.7 mL)에 현탁시켰다. 2-브로모아세토페논 (1.0 g, 3.77 mmol)을 한번에 첨가하고 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 여과시켜 CsBr을 제거하였다. 고체를 DMF로 세척하였다. 합한 세척물 및 여과물을 진공에서 농축시켜 노란색 고체 (650 mg)를 생성하였다. 조 (crude) 중간체를 딘-스타크 포집장치가 설치된 플라스크에 첨가하고 크실렌 (10 mL)에 용해시켰다. NH4OAc (2.64 g, 30 mmol)를 플라스크에 첨가시키고 반응물을 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공으로 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 다시 용해시키고 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조하여, 목적 생성물 780 mg (57％ 수율)을 얻었다. MS 364.2 (M+H)+.
별법으로, 케토 에스테르 중간체 및 10 당량의 NH4OAc를 에탄올에 용해시키고 마이크로파 조사를 사용하여 30분 동안 밀봉된 관에서 160℃로 가열시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에탄올을 진공으로 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 다시 용해시켰다. 유기 층을 ½ 포화된 염수 (2 회)로 세척하였고, MgSO4 상에서 건 조시키고, 건조할 때까지 증발시켰다. 이와 같이 형성된 조 생성물은 다음 단계를 수행할 정도로 충분히 순수하였다.
부분 B: (S)-2-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민 비스트리플루오로아세트산 염:
실시예 1 부분 A로부터의 생성물 (100 mg, 0.28 mmol)을 CH2Cl2 (2.8 mL)에 용해시키고 순수한 TFA (0.2 mL, 10％ v/v)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매 및 TFA를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올에 다시 용해시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 메탄올에 다시 용해시키고 용매를 진공에서 증발시켜 비스-TFA 염으로서 조 아민 124 mg (92％ 수율)을 생성하였다. MS 262.2 (M-H)-.
부분 C: (S)-4-카르밤이미도일-N-(2-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)벤즈아미드, 비스트리플루오로아세트산 염:
실시예 1 부분 B로부터의 생성물 (124 mg, 0.25 mmol) 및 4-아미디노벤조산 히드로클로라이드 (94 mg, 0.47 mmol)를 무수 피리딘 (2 mL)에 용해시켰다. BOP 시약 (249 mg, 0.56 mmol)을 첨가시키고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 0.1％ TFA를 함유하는 MeOH/H2O (9:1)에 다시 용해시켰다. 용액을 여과시키고, 표제 화합물을 정제용 HPLC로 단리시켜 목적하는 생성물 9.2 mg (3％ 수율)을 생성하였다.
Figure 112006092771769-PCT00066
실시예 2
(S)-4-(아미노메틸)-N-(2-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)시클로헥산카르복스아미드, 비스트리플루오로아세트산 염
부분 A: (S)-tert-부틸 (4-((2-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)카르바모일)시클로헥실)메틸카르바메이트:
실시예 1 부분 B로부터의 생성물 (75 mg, 0.15 mmol) 및 N-(Boc)-트라넥삼산 (75 mg, 0.29 mmol)을 피리딘 (1.7 mL)에 용해시켰다. BOP 시약 (152 mg, 0.344 mmol)을 첨가시키고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS 503.2 (M+H)+.
별법으로, 실시예 1 부분 B로부터의 생성물을 N-Boc-트라넥삼산 1.0 당량, HOAt 1.2 당량, N-메틸모르폴린 5.0 당량, 및 EDCI 1.2 당량과 배합하였다. 아민, N-Boc-트라넥삼산 및 HOAt를 DMF에 용해시켰다. N-메틸모르폴린에 이어서 EDCI를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 내지 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, ½ 포화 염수 (4-6 회)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 하고 건조할 때까지 증발시켜 조 생성물을 얻었다.
부분 B: (S)-4-(아미노메틸)-N-(2-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)시클로헥산카르복스아미드, 비스트리플루오로아세트산 염:
실시예 2 부분 A로부터의 생성물 (100 mg)을 CH2Cl2 중의 30％ TFA (2.0 mL)에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 톨루엔으로 희석시켰고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔에 다시 용해시키고, 용액을 건조할 때까지 증발시켰다. 조 생성물을 0.1％ TFA를 함유하는 MeOH/H2O (9:1)에 다시 용해시켰고, 표제 화합물을 정제용 HPLC로 단리시켰다 (비스-TFA 염으로서 46 mg, 49％ 수율).
Figure 112006092771769-PCT00067
실시예 25
(S)-에틸 2-(4-(2-(1-(4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스이미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)아세테이트, 비스트리플루오로아세트산 염
부분 A: 에틸 4-아세틸-페닐아세테이트:
에틸 브로모아세테이트 (1.70 g, 10.2 mmol), 트리스-(1-나프틸렌)포스핀 (379 mg, 0.93 mmol) 및 3염기 칼륨 포스페이트 (10.8 g, 51 mmol)를 플라스크에 넣었다. 플라스크를 배기시킨 후 아르곤으로 다시 충전하였다. 무수 THF (40 mL) 중의 4-아세틸페닐붕산 (2.0 g, 12.2 mmol)의 용액을 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과시키고 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물을 SiO2에 예비 흡착시켰고 SiO2 크로마토그래피를 통해 생성물을 단리하여 에틸 4-아세틸-페닐아세테이트 616 mg (29％)을 생성하였다. MS 207.1 (M+H)+.
부분 B: 에틸 2-(4-(2-브로모아세틸)페닐)아세테이트:
실시예 25 부분 A로부터의 에틸 4-아세틸-페닐아세테이트 (489 mg, 2.4 mmol)를 CH2Cl2에 용해시켰다. 브롬 (379 mg, 2.4 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물은 암적색 (rust red)에서 담황색으로 색상이 변하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 담황색 오일로서 에틸 2-(4-(2-브로모아세틸)페닐)아세테이트 680 mg (99％)를 얻었다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 동일한 세기 (M+H)+의 MS 287.0 및 289.0.
부분 C: (S)-에틸 2-(4-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)아세테이트:
N-(Boc)-페닐알라닌 (633 mg, 2.38 mmol)을 DMF (2.0 mL)에 용해시켰다. Cs2CO3 (775 mg, 1.19 mmol)를 플라스크에 한번에 첨가하였고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. DMF (2.0 mL) 중의 실시예 25 부분 B로부터의 에틸 2-(4-(2-브로모아세틸)페닐)아세테이트 (680 mg, 2.38 mmol)의 용액을 반응 용기에 첨가하고, 반응 물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과시키고 DMF로 세척하였다. 유기층을 합하고 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 다시 용해시키고 1:1 물 및 염수의 용액으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 담갈황색 고체 1.03 g을 생성하였다. 고체를 크실렌 (14 ml)에 다시 용해시켰다. NH4OAc (3.42 g, 44 mmol)를 첨가하고, 플라스크에 딘-스타크 포집장치를 설치하였다. 반응물을 5시간 동안 물을 제거하면서 가열하여 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 다시 용해시켰고, 물 및 염수로 세척하였고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과시키고 증발시켜 담황갈색 고체 951 mg (96％)을 생성하였다. MS 450.1 (M+H)+.
부분 D: (S)-에틸 2-(4-(2-(1-아미노-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)아세테이트:
실시예 25 부분 C로부터의 생성물 (951 mg, 2.12 mmol)을 실시예 1 부분 B에 기술되어 있는 절차에 따라 처리하여 암갈색 유리 1.14 g (100％)를 얻었고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용되었다. MS 333.1 (M-NH2)+.
부분 E: (S)-에틸 2-(4-(2-(1-(4-((tert-부톡시카르보닐)메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)아세테이트:
실시예 25 부분 D로부터의 생성물 (729 mg, 1.26 mmol), N-(Boc)-트라넥삼산 (325 mg, 1.26 mmol) 및 HOAt (206 mg, 1.51 mmol)를 DMF (6.3 mL)에 용해시켰다. N-메틸모르폴린 (637 mg, 6.3 mmol)에 이어 EDCI (289 mmol, 1.51 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, EtOAc로 희석시키고, 1:1 물 및 염수 혼합물로 세척시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 생성물 732 mg (99％)을 얻었고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. MS 589.1 (M+H)+.
부분 F: (S)-에틸 2-(4-(2-(1-(4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)아세테이트, 비스트리플루오로아세트산 염):
실시예 25 부분 E로부터의 생성물 (99 mg, 0.17 mmol)을 실시예 1 부분 B에 기술되어 있는 절차에 따라 TFA로 처리하였다. 생성물을 예비 HLPC로 단리하여 비스-TFA 염으로서 표제 화합물 61 mg (50％)을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00068
실시예 26
(S)-2-(4-(2-(1-(4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)아세트산, 비스트리플루오로아세트산 염
실시예 25로부터의 (S)-에틸 2-(4-(2-(1-(4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)아세테이트 비스트리플루오로아세트산 염 (30 mg, 0.042 mmol)을 MeOH (2 mL)에 용해시키고 1N NaOH (0.2 mL)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 0.1％ TFA를 함유하는 MeOH/H2O (9:1)에 다시 용해시키고, 이어서 정제용 HPLC로 정제하여 그의 비스-TFA 염으로서 표제 화합물 22 mg (76％ 수율)을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00069
실시예 27
(S)-4-(아미노메틸)-N-{1-[(4-카르바모일메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-시클로헥산카르복스아미드, 비스트리플루오로아세트산 염
부분 A: (S)-2-(4-(2-(1-(4-((tert-부톡시카르보닐)메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)아세트산:
실시예 25 부분 E로부터의 생성물 (200 mg, 0.34 mmol)을 MeOH (3 mL)에 용해시키고 1N NaOH (0.34 mL)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 0.1％ TFA를 함유하는 MeOH/H2O (9:1)에 다시 용해시켰다. 생성물을 정제용 HPLC로 분리시켰다 (90 mg, 47％). MS 561.1 (M+H)+.
부분 B: (S)-tert-부틸 (4-((1-(4-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-1H-이미다 졸-2-일)-2-페닐에틸)카르바모일)시클로헥실)메틸카르바메이트:
실시예 27 부분 A로부터의 생성물 (33 mg, 0.060 mmol) 및 HOAt (9.7 mg, 0.071 mmol)를 DMF (1 mL)에 용해시켰다. N-메틸모르폴린 (18.2 mg, 0.18 mmol) 및 EDCI (13.6 mg, 0.071 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 진한 수성 암모니아 (파스퇴르 (Pasteur) 피펫으로부터 5방울)를 첨가시키고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고 1:1 물 및 염수 혼합물 (5x), 1N 수성 HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 0.1％ TFA를 함유하는 MeOH/H2O (9:1)에 다시 용해시키고 생성물을 정제용 HPLC로 단리하여 9 mg (22％)을 얻었다. MS 560.1 (M+H)+.
부분 C: (S)-N-(1-(4-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-4-(아미노메틸)-시클로헥산카르복스아미드, 비스트리플루오로아세트산 염:
실시예 27 부분 B로부터의 생성물 (9 mg, 0.016 mmol)을 실시예 1 부분 B에 기술되어 있는 절차에 따라 TFA로 처리하여 표제 화합물 (11 mg, 99％)을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00070
실시예 28
4-(2-((S)-1-(트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)벤즈아미드, 비스트리플루오로아세트산 염
부분 A: tert-부틸(트랜스-4-(((S)-1-(4-(4-카르바모일페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)카르바모일)시클로헥실)메틸카르바메이트:
실시예 1 부분 A-B 및 실시예 부분 A로부터의 절차를 사용하여 2-브로모-4'-시아노아세토페논으로부터 형성된 tert-부틸 (트랜스-4-(((S)-1-(4-(4-시아노페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)카르바모일)시클로헥실)메틸카르바메이트 (117 mg, 0.22 mmol)를 DMSO (2 mL)에 용해시키고 아르곤 하에서 K2CO3 (90.0 mg, 0.65 mmol)로 처리하였다. 물 중의 30％ H2O2 (0.8 mL, 2.4 mmol) 및 산화마그네슘 (44 mg, 1.11 mmol)을 순차적으로 반응에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 1N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 건조될 때까지 증발시켰다. 황색 고체로서 생성물 (109 mg, 90％ 수율)을 단리하였다. MS 546.3 (M+H)+.
부분 B: 4-(2-((S)-1-(트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)벤즈아미드, 비스트리플루오로아세트산 염:
실시예 28 부분 A로부터의 생성물 (109 mg, 0.20 mmol)을 실시예 2 부분 B에 기술되어 있는 절차에 따라 TFA로 처리하였다. 생성물을 정제용 HPLC로 단리하여 표제 화합물 17.3 mg (20％)을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00071
실시예 29
3-(2-((S)-1-(4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)벤즈아미드, 비스트리플루오로아세트산 염
표제 화합물을 실시예 28에 기술되어 있는 절차를 적절하게 적용하여 합성하였다.
Figure 112006092771769-PCT00072
실시예 30
4-(2-((S)-1-(트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)-N-메틸벤즈아미드, 비스트리플루오로아세트산 염
부분 A: 4-(2-((S)-1-(트랜스)-4-((tert-부톡시카르보닐)메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)벤조산:
실시예 1 부분 A-B 및 실시예 2 부분 A로부터의 절차를 사용하여 2-브로모-4'-카르복시메틸아세토페논으로부터 형성된 메틸 4-(2-((S)-1-(트랜스-4-((tert-부 톡시카르보닐)메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)벤조에이트 (162 mg, 0.28 mmol)를 MeOH (5 ml) 및 EtOAc (1 mL)에 용해시켰다. 1 N NaOH (2 mL) 및 산화마그네슘 (112 mg, 2.8 mmol)을 순차적으로 첨가하고 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고 1 N HCl로 처리하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 투명한 유리 75 mg (60％ 수율)을 얻었다. MS 548.0 (M+H)+.
부분 B: tert-부틸 (트랜스)-4-(((S)-1-(4-(4-(메틸카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)카르바모일)시클로헥실)메틸카르바메이트:
실시예 30 부분 A로부터의 생성물 (45 mg, 0.08 mmol) 및 메틸아민 (0.2 ml, 0.09 mmol)을 HOAt 대신 HOBt로 치환한 실시예 2 부분 B에 기술되어 있는 조건 하에서 처리하였다. 생성된 황색 오일 (44.0 mg, 93％ 수율)을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS 560.1 (M+H)+.
부분 C: 4-(2-((S)-1-(트랜스)-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)-N-메틸벤즈아미드, 비스트리플루오로아세트산 염:
실시예 30 부분 B로부터의 생성물 (44.0 mg, 0.079 mmol)을 실시예 2 부분 B에 기술되어 있는 절차에 따라 TFA로 처리하였다. 생성된 잔류물을 0.1％ TFA를 함유하는 MeOH/H2O (9:1)에 다시 용해시키고, 정제용 HPLC로 단리하여 표제의 화합 물 1.0 mg (3％)을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00073
실시예 31
(S)-4-(2-(1-트랜스-(4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)-N,N-디메틸벤즈아미드, 비스트리플루오로아세트산 염
표제 화합물을 실시예 30의 합성에 대해 기술되어 있는 절차를 적절하게 적용하여 합성하였다.
Figure 112006092771769-PCT00074
실시예 32
트랜스-N-((S)-1-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미드, 트리스트리플루오로아세트산 염
부분 A: (S)-tert-부틸 2-페닐-1-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트:
물 3 ml 중의 나트륨 아세테이트 (0.88 g, 6.44 mmol) 용액에 1,1-디브로모 트리플루오로아세톤 (0.87 g, 3.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 30분 동안 90℃에서 가열하였다. 0℃로 냉각시키고, 메탄올 15 ml 중의 (S)-(-)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판알 (1.73 g, 2.93 mmol)을 첨가하고, 이어 진한 암모늄 히드록시드 (농축된 용액 4 ml)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 N2하에 12시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 물을 첨가하였다. 침전물을 여과시키고 이어서 EtOAc에 다시 용해시켰다. EtOAc 용액을 염수로 세척시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 농축시켜 회백색 고체로서 목적하는 생성물 0.80 g (76.9％ 수율)을 얻었다. MS, 356.30 (M+H)+.
부분 B: (S)-tert-부틸 2-페닐-1-(4-(트리메톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트:
실시예 32 부분 A로부터의 생성물 (0.1 g, 0.4 mmol)을 MeOH (2 mL)에 용해시키고 NaOMe (MeOH 중의 25 중량％, 1.7 mL, 7.4 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 관에서 마이크로파 조사를 사용하여 5분 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각되었을 때, 진공하에 용매를 제거하였고, 잔류물은 EtOAc (15 ml)에 용해시켰다. 용액은 H2O, 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 건조될 때까지 증발시켜 갈색 고무질 (gum) (0.15 g)을 얻었다. MS 392.1 (M+H)+.
부분 C: tert-부틸 (트랜스-4-(((S)-1-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-이 미다졸-2-일)-2-페닐에틸)카르바모일)시클로헥실)메틸카르바메이트:
실시예 32 부분 B로부터의 조 중간체를 THF (2 mL)에 용해시켰다. 1,2-페닐렌디아민 (41 mg, 0.38 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (7.3 mg, 0.038 mmol)를 반응에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시키고 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 EtOAc 0-100％ 구배)로 정제하여 황색 고체로서 59 mg (37％)를 얻었다. C23H26N5O2에 대한 HRMS m/z 계산치 [M+H]+: 404.2087. 관측치 404.2079.
부분 D: 트랜스-N-((S)-1-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미드, 비스트리플루오로아세트산 염:
실시예 32 부분 C로부터의 생성물 (59 mg, 0.15 mmol)을 CH2Cl2 (0.7 mL)에 용해시키고 순수한 TFA (0.3 mL, 30％ v/v)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매 및 TFA는 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DMF (1 ml)에 다시 용해시켰다. Et3N (0.073 mL, 0.53 mmol), N-Boc-트라넥삼산 (42 mg, 0.16 mmol), HOBt (0.03 g, 0.23 mmol), 및 EDCI (43 mg, 0.23 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. EtOAc (15 mL)를 첨가하고 이어서 H2O (10 mL)을 첨가시켰다. 분리된 유기산을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (0.7 mL)에 용해시키고, 순수한 TFA (0.3 mL, 30％ v/v)로 처리하였다. 실온에서 40분 후, 반응물을 농축시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 66 mg (56 ％)을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00075
표 2에 열거된 실시예 33-35는 실시예 32에 기술되어 있는 절차를 적절하게 적용하여 유사하게 합성하였다.
실시예 36
메틸 2-(2-((S)-1-(트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)티아졸-4-카르복실레이트, 비스트리플루오로아세트산 염
부분 A: 메틸 2-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)-4,5-디히드로티아졸-4-카르복실레이트:
실시예 32 부분 A에서 생성된 (S)-tert-부틸 2-페닐-1-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트 (0.43 g, 1.21 mmol)를 MeOH (5 mL)에 용해시켰다. NaOMe (MeOH 중의 25 중량％, 5.5 mL, 24.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 42시간 동안 가열하였고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하였고, 잔류물을 EtOAc (50ml)에서 용해시켰다. 용액을 H2O, 염수로 세척시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 건조될 때까지 증발시켜 갈색 고무질 (0.54 g)을 얻었다. 조 중간체의 일부 (0.19 g)를 THF (5 mL)에 용해시켰다. L-시스테인 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.073 g, 0.43 mmol) 및 CSA (0.01 g, 0.043 mmol)를 반응물에 첨가시켰다. 반응물을 22시간 동안 실온에서 교반시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 목적하는 생성물 0.022 g (12 ％)을 얻었다. MS 431.08 (M+1)+.
부분 B: 메틸 2-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)티아졸-4-카르복실레이트: 실시예 36 부분 A로부터의 생성물 (0.022 g, 0.051 mmol)을 톨루엔 (1 mL)에 용해시키고 MnO2 (0.067 g, 0.77 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과 덩어리를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과물을 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 백색 고체로서 트리아졸 0.017 g (78％)을 얻었다. C21H25N4O5S에 대한 HRMS m/z 계산치 [M+H]+: 429.1597. 실측치 429.1586.
부분 C: 메틸 2-(2-((S)-1-(트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)티아졸-4-카르복실레이트, 비스트리플루오로아세트산 염: 실시예 36 부분 B로부터의 생성물을 TFA로 탈보호하고, N-(Boc)-트라넥 삼산과 배합하고, 이어서 실시예 32 부분 D에 기술되어 있는 동일한 절차에 따라 탈보호하고, 정제용 HPLC에 의해 정제 후 표제 화합물 (0.014 g, 50％)을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00076
실시예 37
메틸 2-((S)-1-(트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트, 비스트리플루오로아세트산 염
부분 A: (S)-메틸 2-(1-아미노-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트:
실시예 32 부분 B에서 형성된 생성물 (492 mg, 1.43 mmol)을 실시예 1 부분 B에 기술되어 있는 절차에 따라 처리하여 생성물 350 mg (99％)를 얻었다. MS 244.22 (M-1)-.
부분 B: 메틸 2-((S)-1-트랜스)-4-((tert-부톡시카르보닐)메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트:
실시예 37 부분 A에서 형성된 생성물 (350 mg, 1.4 mmol)을 실시예 2 부분 A에 기술되어 있는 절차에 따라 N-(Boc)-트라넥삼산과 배합하여 생성물 290 mg (43％)을 얻었다. MS 485.22 (M+H)+.
부분 C: 메틸 2-((S)-1-(트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트, 비스트리플루오로아세트산 염:
실시예 37 부분 B에서 형성된 생성물 (290 mg, 0.60 mmol)을 실시예 2 부분 B에 기술되어 있는 절차에 따라 처리하여 표제 화합물 (138 mg, 49％)을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00077
실시예 38
2-((S)-1-(트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산, 비스트리플루오로아세트산 염
부분 A: 2-((S)-1-(트랜스)-4-((tert-부톡시카르보닐)메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산:
실시예 37 부분 B로부터의 생성물 (290 mg, 0.62 mmol)을 MeOH (2 mL) 및 1N NaOH (4 mL)의 용액에 용해시키고 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 용매를 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고 1N HCl로 처리하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과시키고 증발시켜 산 138 mg (49％)를 얻었다. MS 471.05 (M+1)+.
부분 B: 2-((S)-1-(트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산, 비스트리플루오로아세트산 염:
실시예 38 부분 A로부터의 생성물 (50 mg, 0.11 mmol)을 실시예 2 부분 B에 기술되어 있는 절차에 따라 TFA로 처리하였다. 생성된 잔류물을 0.1％ TFA를 함유 하는 MeOH/H2O (9:1)에 다시 용해시키고, 정제용 HPLC로 단리하여 표제 화합물 17.1 mg (44％)을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00078
실시예 39
에틸 2-(2-((S)-1-(트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-카르복스아미도)아세테이트, 비스트리플루오로아세트산 염
부분 A: 에틸 2-(2-((S)-1-(트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-카르복스아미도)아세테이트: 실시예 38 부분 A로부터의 생성물 (30.0 mg, 0.06 mmol) 및 에틸 2-아미노아세테이트 (10 mg, 0.09 mmol)를 HOAt 대신 HOBt (10 mg, 0.09 mmol)로 치환한 실시예 2 부분 A에 기술되어 있는 조건 하에서 처리하였다. 생성된 황색 오일 (33.0 mg, 97％ 수율)을 추가 정제없이 다음 단계로 넘겼다. MS 556.45 (M+H)+.
부분 B: 에틸 2-(2-((S)-1-(트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-카르복스아미도)아세테이트, 비스트리플루오로아세트산 염:
실시예 39 부분 A로부터의 생성물 (33.0 mg, 0.06 mmol)을 실시예 1 부분 B에 기술되어 있는 절차에 따라 TFA로 처리하였다. 생성된 잔류물을 0.1％ TFA를 함유하는 MeOH/H2O (9:1)에 다시 용해시키고, 정제용 HPLC로 단리하여 표제 화합물 2.0 mg (7％)를 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00079
실시예 42
메틸 2-((S)-1-(트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트, 비스트리플루오로아세트산 염
부분 A: (S)-메틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-2-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트:
피리딘 (10 ml) 중의 L-N-(Boc)-페닐알라닌 (265 mg, 1.0 mmol) 및 BOP 시약 (464 mg, 1.0 mmol) 용액에 메틸 3,4-디아미노벤조에이트 (166 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3일간 교반시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 다시 용해시켰다. 용액은 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 건조될 때까지 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 아미드 178 mg (45％)을 얻었다. MS 340.2 (M+H)+.
부분 B: (S)-메틸 2-(1-아미노-2-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트:
실시예 42 부분 A에서 형성된 생성물 (178 mg, 0.45 mmol)을 실시예 1 부분 B에 기술되어 있는 절차에 따라 TFA로 처리하여 아민 180 mg (76％)를 얻었다. MS 296.2 (M+H)+.
부분 C: 메틸 2-((S)-1-(트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트:
실시예 42 부분 B에서 형성된 생성물 (178 mg, 0.34 mmol)을 실시예 2 부분 A에 기술되어 있는 절차에 따라 N-(Boc)-트라넥삼산와 배합하여 목적하는 생성물 75 mg (41％)를 얻었다. MS 535.5 (M+H)+.
부분 D: 메틸 2-((S)-1-(트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트, 비스트리플루오로아세트산 염:
실시예 42 부분 C에서 형성된 생성물 (15 mg, 0.028 mmol)을 실시예 2 부분 B에 기술되어 있는 절차에 따라 TFA로 처리하여 표제 화합물 12 mg (65％)을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00080
실시예 43
2-((S)-1-(트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산, 비스트리플루오로아세트산 염
부분 A: 2-((S)-1-(트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산:
실시예 42 부분 C로부터의 화합물 (50 mg, 0.093 mmol)을 메탄올 대신에 에탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 38 부분 A에 기술되어 있는 조건을 사용하여 가수분해하여 산 38 mg (78％)을 얻었다. MS 521.3 (M+H)+.
부분 B: 2-((S)-1-(트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산, 비스트리플루오로아세트산 염:
실시예 43 부분 A로부터의 화합물 (15 mg, 0.029 mmol)을 실시예 2 부분 B에 기술되어 있는 절차를 사용하여 표제 생성물 (12 mg, 64％)로 전환시켰다.
Figure 112006092771769-PCT00081
실시예 44
2-((S)-1-(트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드, 비스트리플루오로아세트산 염
부분 A: tert-부틸 (트랜스-4-(((S)-1-(5-카르바모일-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)카르바모일)시클로헥실)메틸카르바메이트:
실시예 43 부분 A로부터의 화합물 (23 mg, 0.044 mmol)에 대해, 4-아미디노벤조산 히드로클로라이드 대신에 수산화암모늄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 부분 C에 기술되어 있는 조건을 실시하여, 목적하는 생성물 18 mg (79％)을 얻었다. MS 520.0 (M+H)+.
부분 B: 2-((S)-1-(트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드, 비스트리플루오로아세트산 염:
실시예 44 부분 A로부터의 화합물 (18 mg, 0.034 mmol)을 실시예 2 부분 B에 기술되어 있는 조건에 따라 TFA와 반응시켜 표제 화합물 8 mg (36％)을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00082
실시예 45
에틸 2-(2-((S)-1-(트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아세테이트, 비스트리플루오로아세트산 염
부분 A: 에틸 2-(4-아미노-3-니트로페닐)아세테이트:
아세트산 (20 ml) 중의 4-(아미노페닐)아세트산 에틸 에스테르 (538 mg, 3.0 mmol) 용액에 질산 (90％, 420 mg, 6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시켰다. 아세트산을 진공하에서 일부 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석시켰다. 용액의 pH를 8-9가 되게 10％ NaOH로 조정하였다. 물 및 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 단리하여 밝은 황색 고체 128 mg (20％ 수율)을 얻었다. 추가 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
부분 B: 에틸 2-(3,4-디아미노페닐)아세테이트: MeOH 2 ml 중의 탄소 상의 10％ 팔라듐 (15 mg) 현탁액에 MeOH (8 mL) 중의 실시예 45 부분 A로부터의 생성물 (128 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 수소 1기압 하에 교반시켰다. 촉매를 여과시켰다. 여과물에 1N HCl (0.1 mL)을 첨가하였고 용매를 건조될 때까지 증발시켜 HCl 염으로서 조 생성물 130 mg (86％ 수율)을 얻었다. MS 195.2 (M+H)+.
부분 C: (S)-에틸 2-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-2-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아세테이트:
실시예 45 부분 B로부터의 생성물 (130 mg, 0.49 mmol) 및 L-N-(Boc)-페닐알라닌 (130 mg, 0.49 mmol)에 대해, 실시예 42 부분 A에 기술되어 있는 조건을 실시하여, 목적하는 생성물 210 mg (100％ 수율)을 얻었다. MS 424.3 (M+H)+.
부분 D: 에틸 2-(2-((S)-1-(트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아세테이트, 비스트리플루오로아세트산 염:
실시예 45 부분 C로부터의 생성물을 TFA로 처리하였고 이어서 실시예 2 부분 A에 기술되어 있는 절차에 따라 N-(Boc)-트라넥삼산과 배합하여 목적하는 생성물을 얻었고, 이 생성물과 TFA를 실시예 2 부분 B에 기술되어 있는 조건에 따라 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00083
실시예 46
2-(2-((S)-1-(트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아세트산, 비스트리플루오로아세트산 염
실시예 45 부분 D로부터의 생성물을 LiOH로 가수분해하고, 이어서 실시예 2 부분 B에 기술되어 있는 조건에 따라 TFA로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00084
실시예 47
트랜스-N-((S)-1-(5-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미드, 비스트리플루오로아세트산 염
상기 화합물을 실시예 44의 합성에 대해 기술되어 있는 것과 동일한 절차를 사용하여 실시예 45 부분 D로부터의 생성물로부터 제조하였다.
Figure 112006092771769-PCT00085
실시예 48
트랜스-4-(아미노메틸)-N-((S)-2-페닐-1-(5-페닐옥사졸-2-일)에틸)시클로헥산카르복스아미드, 비스트리플루오로아세트산 염
부분 A: (S)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-N-(2-옥소-2-페닐-에틸)-3-페닐-프로피온아미드:
N-프탈로일-L-페닐알라닌 (290 mg, 1 mmol) 및 2-아미노아세토페논 (171 mg, 1 mmol)을 피리딘 10 ml 중에 용해시켰다. BOP 시약 (470 mg, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 12시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 물 및 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과시키고 농축시켜 생성물 412 mg (100％ 수율)을 얻었다. MS 413.2 (M+H)+.
부분 B: (S)-2-(2-페닐-1-(5-페닐옥사졸-2-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온:
실시예 48 부분 A로부터의 생성물 (412 mg, 1 mmol)을 DMF에 용해시키고, 로버트 다우 (Robert Dow) 등이 기술한 절차 (문헌 [J. Org. Chem., 1990, 55, 386] 참고)에 따라 90℃에서 포스포러스 옥시클로라이드 (460 mg, 3 mmol)로 처리하여 생성물 160 mg (41％ 수율)을 얻었다. MS 395.2 (M+H)+.
부분 C: (S)-2-페닐-1-(5-페닐옥사졸-2-일)에탄아민:
EtOH (10 ml) 중의 실시예 48 부분 B로부터의 생성물 (160 mg, 0.4 mmol)의 용액을 히드라진 (39 mg, 1.2 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환 류시켰다. 실온으로 냉각시켰다. EtOH를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 다시 용해시켰다. 용해되지 않은 고체를 여과에 의해서 제거하였다. 여과물을 농축시켜 황색 고체로서 생성물 95 mg (90％ 수율)을 얻었다. MS 265.1 (M+H)+.
부분 D: 트랜스-4-(아미노메틸)-N-((S)-2-페닐-1-(5-페닐옥사졸-2-일)에틸)시클로헥산카르복스아미드, 비스트리플루오로아세트산 염:
실시예 48 부분 C로부터의 생성물 (95 mg, 0.35 mmol)을 실시예 2 부분 A 및 부분 B에 기술되어 있는 절차를 순차적으로 적용하여 표제 화합물로 전환시켰다 (26％).
Figure 112006092771769-PCT00086
실시예 49
트랜스-4-(아미노메틸)-N-((S)-2-페닐-1-(5-페닐-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)시클로헥산-카르복스아미드, 비스트리플루오로아세트산 염
부분 A: (S)-tert-부틸 2-페닐-1-(5-페닐-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸카르바메이트:
실시예 1 부분 C에 기술되어 있는 조건을 사용하여 L-N-(Boc)-페닐알라닌 (265 mg, 1 mmol) 및 히드라진 (64 mg, 2 mmol)을 배합하여 히드라조산 279 mg (100％ 수율)을 형성하였다. MS 280.1 (M+H)+. 아세토니트릴 10 ml 중의 히드라조산 (279 mg, 1.0 mmol) 및 Et3N (161 mg, 1.6 mmol)의 용액에 에틸벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (278 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 희석시켰다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 오일 154 mg (42％ 수율)을 얻었다. MS 365.2 (M+H)+.
부분 B: 트랜스-4-(아미노메틸)-N-((S)-2-페닐-1-(5-페닐-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)시클로헥산-카르복스아미드, 비스트리플루오로아세트산 염:
실시예 49 부분 A로부터의 생성물 (154 mg, 0.42 mmol)을 실시예 1 부분 B, 실시예 2 부분 A 및 부분 B에 기술되어 있는 절차를 순차적으로 적용하여 표제 화합물로 전환하였다 (28％).
Figure 112006092771769-PCT00087
실시예 50
트랜스-4-(아미노메틸)-N-((S)-2-페닐-1-(3-페닐-1H-피라졸-5-일)에틸)시클로헥산카르복스아미드, 비스트리플루오로아세트산 염
부분 A: 3-옥소-3-페닐프로판산:
EtOH (30 ml) 중의 에틸 벤조일 아세테이트 (2.88 g, 15 mmol) 용액에 1N NaOH (30 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 0℃로 냉각시키고 1N HCl로 산성화시켰다. EtOH를 감압 하에서 제거하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 디클로로메탄 용액을 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켜 담황색 고체 (600 mg, 24％)를 얻었다. MS 165.1 (M+H)+.
부분 B: (S)-벤질 3,5-디옥소-1,5-디페닐펜탄-2-일 카르바메이트:
THF (20 mL) 및 MeOH (20 mL) 중의 실시예 50 부분 A로부터의 생성물 (600 mg, 3.65 mmol)의 용액에 마그네슘 에톡시드 (417 mg, 3.65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 DMF (2 ml)에 용해시키고, DMF (4 mL) 중의 N-CBZ-L-페닐알라닌 (800 mg, 2.68 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (520 mg, 3.21 mmol)의 혼합물에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이를 EtOAc로 희석시키고 희석된 HCl, 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하여 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 (140 mg, 13％)을 얻었다. MS 402.1 (M+H)+.
부분 C: ((S)-벤질 2-페닐-1-(3-페닐-1H-피라졸-5-일)에틸카르바메이트:
EtOH (3 mL) 중의 실시예 50 부분 B (32 mg, 0.08 mmol)의 용액에 히드라진 히드레이트 (3 mg, 0.09 mmol)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. EtOH을 진공에서 제거하여 목적하는 생성물 (0.32 mg, 100％)을 얻었다. MS 398.1 (M+H)+.
부분 D: (S)-2-페닐-1-(3-페닐-1H-피라졸-5-일)에탄아민:
MeOH (3 mL) 중의 실시예 50 부분 C로부터의 용액에 10％ Pd/ C (5 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2 하에 4시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과로 제거하였다. 조 혼합물을 정제용 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 (12 mg, 57％)을 얻었다. MS 262.2 (M-H)-.
부분 E: 트랜스-4-(아미노메틸)-N-((S)-2-페닐-1-(3-페닐-1H-피라졸-5-일)에틸)시클로헥산카르복스아미드, 비스트리플루오로아세트산 염:
실시예 50 부분 D로부터의 생성물 (12 mg, 0.046 mmol)을 실시예 2 부분 A 및 부분 B에 기술되어 있는 절차를 순차적으로 적용하여 표제 화합물로 전환시켰다 (11 mg, 46％).
Figure 112006092771769-PCT00088
실시예 51
트랜스-4-(아미노메틸)-N-((S)-1-(5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-페닐에틸)-시클로헥산카르복스아미드, 비스트리플루오로아세트산 염
부분 A: (S)-벤질 1-(5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-페닐에틸카르바메이트:
MeOH (4 mL) 중의 (S)-N-CBZ-페닐알라닌 니트릴 (140 mg, 0.5 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (13 mg, 0.24 mmol)의 용액을 3시간 동안 30℃에서 교반시켰다. 아세트산 (1 mg, 0.2 mmol)을 첨가하고, 이어 페닐 히드라진 (108 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 고체를 여과로 제거하였다. MeOH 용액을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일을 얻고, 이를 THF (6 ml)에 용해시키고 1,1'-카르보닐디이미다졸 (68 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응을 실온까지 냉각시키고, CH2Cl2로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜, 적색 고체로서 생성물 38 mg (66％)을 얻었다. MS 413.2 (M-H)-.
부분 B: 트랜스-4-(아미노메틸)-N-((S)-1-(5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-페닐에틸)-시클로헥산카르복스아미드, 비스트리플루오로아세트산 염:
실시예 51 부분 A의 생성물 (38 mg, 0.09 mmol)을 실시예 50 부분 D, 및 실시예 2 부분 A 및 부분 B에 기술되어 있는 절차를 순차적으로 적용하여 표제 화합물로 전환시켰다 (8 mg, 17％).
Figure 112006092771769-PCT00089
실시예 52
트랜스-4-(아미노메틸)-N-((S)-2-페닐-1-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)에틸)시클로헥산-카르복스아미드, 비스트리플루오로아세트산 염
부분 A: (S)-벤질 2-페닐-1-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)에틸카르바메이트:
EtOH (15 mL) 중의 (S)-벤질-4-브로모-3-옥소-1-페닐부탄-2-일 카르바메이트 (376 mg, 1.0 mmol) 및 나트륨 포르메이트 (68 mg, 1.0 mmol)의 용액을 14시간 동안 가열하여 환류시켰다. 벤즈아미딘 (240 mg, 1.5 mmol) 및 중탄산나트륨 (400 mg, 4.7 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 24시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc에 다시 용해시키고, 물 및 염수로 세척시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 33 mg (8％ 수율)을 생성하였다. MS 398.1 (M+H)+.
부분 B: 트랜스-4-(아미노메틸)-N-((S)-2-페닐-1-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)에틸)시클로헥산-카르복스아미드, 비스트리플루오로아세트산 염:
실시예 52 부분 A로부터의 생성물 (33 mg, 0.083 mmol)을 실시예 50 부분 D, 및 실시예 2 부분 A 및 부분 B에 기술되어 있는 절차를 순차적으로 적용하여 표제 화합물로 전환시켰다 (5 mg, 12％ 수율).
Figure 112006092771769-PCT00090
실시예 53
N-(4-카르밤이미도일페닐)-3-페닐-2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)프로판아미드, 비스-트리플루오로아세트산 염
부분 A: 2-벤질-3-메톡시-3-옥소프로판산:
벤질 말론산 (19.4 g, 0.10 mol)을 MeOH 180 mL 중에 용해시켰다. 혼합물을 얼음 수조에서 냉각시키고 티오닐 클로라이드 (7.3 mL, 0.10 mol)를 30분 동안 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 얼음 수조에서 교반시키고, 이어서 실온 질소 하에서 30분 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 수성 NaHCO3에 용해시켰다. 염기성 용액을 EtOAc로 추출하여, 비스-에스테르를 제거하였고, 이를 폐기하였다. 이어서 수용액을 수성 HCl로 pH 5로 산성화시키고 EtOAc를 추출하였다. EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-벤질-3-메톡시-3-옥소프로판산 7.2 g (35％)을 얻었다. MS 209.24 (M+H)+.
부분 B: 메틸 3-페닐-2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)프로파노에이트:
실시예 53 부분 A로부터의 생성물 (1.04 g, 5.0 mmol)을 EtOH (13 mL)에 용해시키고 H2O (13 mL) 중의 Cs2CO3 (0.81 g, 2.5 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거시키고 생성된 염을 DMF (20 mL) 중에 현탁시켰다. 2-브로모아세토페논 (1.3 g, 6.6 mmol)을 한번에 첨가하고, 실온에서 N2 하에 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 여과시켜 CsBr를 제거하였다. 고체를 DMF로 세척하였다. 합한 세척물 및 여과물을 진공에서 농축시켜 황색 고체를 생성하였다. 조 중간체를 딘-스타크 포집장치가 장착된 플라스크에 놓고 크실렌 (40 ml)에 용해시켰다. NH4OAc (7.78 g, 100 mmol)를 플라스크에 첨가시키고 반응물을 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 다시 용해시키고 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 600 mg (39％)을 생성하였다. MS 307.29 (M+H)+.
부분 C: 3-페닐-2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)프로판산:
실시예 53 부분 B로부터의 생성물 (350 mg, 1.14 mmol)을 EtOH 9 mL에 용해시키고 1N NaOH (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 30분 동안 교반시켰다. 수성 HCl을 pH가 5가 될 때까지 반응 혼합물에 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과시키고 건조하여 목적하는 생성물 284 mg (85％)을 산출하였다. MS 293.33 (M+H)+.
부분 D: N-(4-카르밤이미도일페닐)-3-페닐-2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)프로 판아미드 비스-TFA 염:
실시예 53 부분 C로부터의 생성물 (40 mg, 0.14 mmol) 및 4-아미디노벤즈아미딘 히드로클로라이드 (48 mg, 0.16 mmol)를 무수 피리딘 (2 mL)에 용해시켰다. BOP 시약 (90 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 N2 하에 48시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 0.1％ TFA를 함유하는 CH3OH/H2O (9:1)에 다시 용해시키고, 역상 HPLC (C18, 28x100 mm, MeOH/H2O/0.1％TFA 구배)로 정제하여 표제 화합물 15 mg (17％ 수율)을 생성하였다.
Figure 112006092771769-PCT00091
실시예 54
N-(3- 카르밤이미도일페닐 )-3- 페닐 -2-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일) 프로판아미드 , 비스 - 트리플루오로아세트산 염
표제 화합물을 실시예 53에 기술되어 있는 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure 112006092771769-PCT00092
실시예 55
트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-3-페닐-2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)프로판아미드, 비스트리플루오로아세트산 염
부분 A: 벤질 (트랜스-4-아미노시클로헥실)메틸카르바메이트:
t-부틸 트랜스-4-아미노메틸시클로헥실카르바메이트 (344 mg, 1.5 mmol)를 CH2Cl2 (7 mL)에 용해시키고, 얼음 수조에서 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.21 mL, 1.5 mmol)을 첨가하고 이어 벤질 클로로포르메이트 (0.22 mL, 1.5 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 N2하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 백색의 고체로 되었다. 상기 고체를 4N HCl-디옥산 10 mL에 용해시키고 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 진공 하에서 백색 고체로서 목적하는 생성물 350 mg (78％)을 얻었다. MS 263.36 (M+H)+.
부분 B: 벤질 (트랜스-4-(3-페닐-2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)프로판아미도)시클로헥실)메틸카르바메이트:
실시예 55 부분 A로부터의 생성물 (75 mg, 0.25 mmol) 및 실시예 53 부분 C로부터의 생성물 (60 mg, 0.21 mmol)을 무수 피리딘 (5 mL)에 용해시켰다. BOP 시약 (115 mg, 0.26 mmol)을 첨가시키고, 반응물을 실온에서 N2 하에 4시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 다시 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 농축시키고 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 50 mg (44％)을 생성하였다. MS 537.32 (M+H)+.
부분 C: N-(트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실)-3-페닐-2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)프로판아미드, 비스트리플루오로아세트산 염:
실시예 55 부분 B로부터의 생성물 (50 mg, 0.093 mmol)을 MeOH (8 mL)에 용해시키고, 10％ Pd/C 촉매 양을 첨가하였다. 혼합물을 H2 1 atm 하에 4시간 동안 두었다. 셀라이트 (Celite)를 통해 여과하고, MeOH로 세척시켰다. 여과물을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 33 mg (56％)을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00093
실시예 56
4-(2-(1-(4-카르밤이미도일페닐아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)벤즈아미드, 비스트리플루오로아세트산 염
부분 A: 메틸 2-(4-(4-시아노페닐)-1H-이미다졸-2-일)-3-페닐프로파노에이트:
실시예 53 부분 A로부터의 2-벤질-3-메톡시-3-옥소프로판산 (5.0 g, 24.0 mmol)을 EtOH (40 mL)에 용해시키고, H2O (40 mL) 중의 Cs2CO3 (4.0 g, 12.0 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 1시간 동안 교반시켰다. 용 매를 진공에서 제거하였고, 생성된 염을 DMF (85 mL)에 현탁시켰다. 4-(2-브로모아세틸)벤조니트릴 (5.4 g, 24.0 mmol)을 한번에 첨가하고 반응물을 실온에서 N2 하에 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 여과하여 CsBr를 제거하였다. 고체를 DMF로 세척하였다. 합한 세척물 및 여과물을 진공에서 농축시켜 황색 고체를 생성하였다. 조 중간체를 딘-스타크 포집장치가 장착된 플라스크에 놓았고 크실렌 (200 ml)에 용해시켰다. NH4OAc (38.9 g, 500 mmol)를 플라스크에 첨가시키고, 반응물을 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 다시 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 2.4 g (30％)을 얻었다. MS 332.27 (M+H)+.
부분 B: 2-(4-(4-카르바모일페닐)-1H-이미다졸-2-일)-3-페닐프로판산:
실시예 56 부분 A로부터의 생성물 (0.99 g, 3.0 mmol)을 DMSO 10 ml에 용해시켰다. 탄산칼륨 (1.24 g, 9.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 30％ H2O2 (30％ 수용액의 3.18 mL)을 첨가하고, 이어서 산화마그네슘 (0.24 g, 15 mmol)을 첨가하였다. 냉각 수조를 제거하고 혼합물을 실온에서 N2 하에 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하여 무기 물질을 제거하였다. 물 (30 mL)을 여과물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl으로 pH 5로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고 건조시켜 산 0.67 g (67％)를 얻었다. MS 336.30 (M+H)+.
부분 C: 4-(2-(1-(4-카르밤이미도일페닐아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)벤즈아미드, 비스-트리플루오로아세트산 염:
실시예 56 부분 B로부터의 산 (55 mg, 0.16 mmol) 및 4-아미디노벤즈아미딘 히드로클로라이드 (58 mg, 0.34 mmol)를 무수 피리딘 (3 mL)에 용해시켰다. BOP 시약 (108 mg, 0.24 mmol)을 첨가시키고, 반응물을 실온에서 N2 하에 48시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 0.1％ TFA를 함유하는 CH3OH/H2O (9:1)에 다시 용해시키고 역상 HPLC (MeOH/H2O/0.1％TFA 구배)로 정제하여 표제 화합물 11 mg (10％)을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00094
실시예 57
4-(2-(1-(1-아미노이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)벤즈아미드, 비스-트리플루오로아세트산 염
실시예 56 부분 B로부터의 2-(4-(4-카르바모일페닐)-1H-이미다졸-2-일)-3-페닐프로판산 (36 mg, 0.11 mmol) 및 tert-부틸 6-아미노이소퀴놀린-1-일카르바메이트 (18 mg, 0.050 mmol)를 무수 피리딘 (3 mL)에 용해시켰다. BOP 시약 (50 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃ N2 하에 3시간 동안 교반시키고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (1 ml) 및 4N HCl-디옥산 (1 mL)에 다시 용해시키고, 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 이어서 0.1％ TFA를 함유하는 CH3OH/H2O (9:1)에 다시 용해시키고, 역상 HPLC (MeOH/H2O/0.1％ TFA 구배)로 정제하여 표제 화합물 6.0 mg (17％)을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00095
실시예 58
4-(2-(1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)벤즈아미드, 비스-트리플루오로아세트산 염
표제 화합물을 실시예 57에 기술되어 있는 동일한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112006092771769-PCT00096
실시예 59
4-(2-(4-(4-카르밤이미도일페닐)-1H-이미다졸-2-일)-3-페닐프로판아미도)벤 즈아미드, 비스-트리플루오로아세트산 염
부분 A: 2-(4-(4-시아노페닐)-1H-이미다졸-2-일)-3-페닐프로판산:
실시예 56 부분 A로부터의 메틸 2-(4-(4-시아노페닐)-1H-이미다졸-2-일)-3-페닐프로파노에이트 (60 mg, 0.20 mmol)를 EtOH 4ml에 용해시켰다. NaOH (1N 수용액의 1.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 1N HCl로 pH 5로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고 건조하여 산 40 mg (63％)을 얻었다. MS 318.3 (M+H)+.
부분 B: 4-(2-(4-(4-시아노페닐)-1H-이미다졸-2-일)-3-페닐프로판아미도)벤즈아미드:
실시예 59 부분 A로부터의 산 (100 mg, 0.32 mmol), 트리에틸아민 (150 μL, 1.2 mmol), 및 BOP 시약 (210 mg, 0.48 mmol)을 THF (9 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시키고, 4-아미노벤즈아미드 (47 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 N2 하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 이어서 EtOAc에 다시 용해시켰다. 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 45 mg (32％)을 얻었다. MS 436.3 (M+H)+.
부분 C: 4-(2-(4-(4-카르밤이미도일페닐)-1H-이미다졸-2-일)-3-페닐프로판아미도)벤즈아미드, 비스-트리플루오로아세트산 염:
히드록실아민 히드로클로라이드 (72 mg, 1.0 mmol)를 DMSO (1 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.14 mL, 10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반시키고, 침전물을 여과시켰다. 여과물을 실시예 59 부분 B로부터의 생성물 (28 mg, 0.064 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시키고, 이어서 4-아미노벤즈아미드 (47 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 1.5시간 동안 65℃로 가열하였다. 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과시키고 건조시켰다. 이어서 고체를 CH2Cl2 (3 ml)에 용해시키고, 아세트산 무수물 (13 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 1.5시간 동안 교반시켰다. CH2Cl2를 제거하고 잔류물을 MeOH-HOAc (3 ml의 10:1 용액)에 용해시켰다. Pd/C (10％, 18 mg)를 첨가시키고, 혼합물을 수소가 찬 둥근 플라스크 하에 3시간 동안 두었다. 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시키고, 이어서 0.1％ TFA를 함유하는 CH3OH/H2O (9:1)에 다시 용해시키고, 역 HPLC (MeOH/H2O/0.1％ TFA 구배)로 정제하여 표제 화합물 8.0 mg (18％)을 생성하였다.
Figure 112006092771769-PCT00097
실시예 60
4-(2-(1-(4- 카르밤이미도일벤질아미노 )-1-옥소-3- 페닐프로판 -2-일)-1H- 이미 다졸-4-일)벤즈아미드, 비스 - 트리플루오로아세트산 염
실시예 59 부분 B의 절차에 따라 실시예 56 부분 B로부터의 산을 4-시아노벤질아민과 커플링하였다. 이후, 실시예 59 부분 C의 절차를 사용하여 시아노기를 상응하는 벤즈아미딘으로 변환시켰다.
Figure 112006092771769-PCT00098
실시예 61
N-(4- 카르밤이미도일페닐 )-4- 페닐 -3-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일) 부탄아미드 , 비스-트리플루오로아세트산 염
출발 물질로서 2-벤질숙신산을 사용하여 실시예 53에서 기재된 것과 동일한 절차에 따라 상기 화합물을 제조하였다.
Figure 112006092771769-PCT00099
실시예 62
4-( 아미노메틸 )-N-((S)-1-(4-(3- 메톡시페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)-2- 페닐에틸 )시클로헥산-카르복스아미드, 비스트리플루오로아세트산 염
부분 A: (S)-tert-부틸 1-(1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸카르바메이트:
(S)-Tert-부틸 1-옥소-3-페닐프로판-2-일 카르바메이트 (5.08 g, 20.4 mmol) 및 글리옥살 트리머 디히드레이트 (2.2 g, 10.1 mmol)를 무수 MeOH (30 mL)에 용해시켰다. 메탄올 중 암모니아 (2.0 M, 45.6 mL, 92.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜, 백색 고체 1.4 g (47％)을 수득하였다. MS 288.15 (M+H)+.
부분 B: (S)-tert-부틸 1-(4,5-디브로모-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸카르바메이트:
실시예 62 부분 A로부터의 생성물 (510 mg, 1.8 mmol)을 클로로포름 (10 mL)에 용해시키고, 실온에서 NBS (600 mg, 3.38 mmol)로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 백색 고체 510 mg (64％)을 수득하였다. MS 445.91 (M+H)+.
부분 C: (S)-tert-부틸 1-(4-브로모-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸카르바메이트:
실시예 62 부분 B로부터의 생성물 (821 mg, 2.38 mmol)을 1,4 디옥산 (8 ml) 및 물 (2 mL)의 혼합물에 용해시켰다 아황산나트륨 (3.00 g, 23.8 mmol) 및 테트라부틸암모늄 히드로젠술페이트 (2.01 g, 5.95 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 고체를 여과 제거하였다. 여액을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체 200 mg (24％)을 제공하였다. MS 366.3 (M+H)+.
부분 D: (S)-1-(4-브로모-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에탄아민:
실시예 62 부분 C로부터의 생성물 (560 mg, 1.53 mmol)을 실시예 1 부분 B에 기재된 절차에 따라서 TFA로 처리하여, 잉여 TFA를 함유하는 황색 오일로서 조 생성물 490 mg을 제공하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS 268.3 (M+H)+.
부분 E: tert-부틸 ((1S,4r)-4-(((S)-1-(4-브로모-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)카르바모일)시클로헥실)메틸카르바메이트
실시예 62 부분 D로부터의 생성물 (494 mg, 1.86 mmol) 및 N-Boc-트라넥삼산 (480 mg, 1.8 mmol)을 실시예 2 단계 A에 기재된 조건을 사용하여 처리하였다. 얻어진 백색 고체 (780 mg, 83 ％)를 추가 정제 없이 다음 단계로 운반하였다. MS 503.28 (M+H)-.
부분 F: tert-부틸 ((1S,4r)-4-(((S)-1-(4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)카르바모일)시클로헥실)메틸카르바메이트:
실시예 62 부분 E로부터의 생성물 (30.0 mg, 0.059 mmol)을 3-메톡시페닐 보론산 (11 mg, 0.07 mmol) 및 K3PO4 (38 mg, 0.177 mmol)를 함유하는 바이알로 칭량하였다. 고체를 1,4 디옥산 (0.5 mL)에 용해시켰다. 팔라듐 (I) 트리 tert-부틸 포스핀 브로마이드 이량체 (19 mg , 0.024 mmol)를 첨가하고, 바이알을 아르곤 하 에 밀봉시켰다. 반응물을 110℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사를 사용하여 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과 제거하였다. 여액을 수집하고, 진공 하에 건조시켰다. 출발 물질로 오염된 조 생성물을 다음 단계로 운반하였다. MS 433.22 (M+H)+.
부분 G: 4-(아미노메틸)-N-((S)-1-(4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)시클로헥산-카르복스아미드, 비스트리플루오로아세트산 염:
실시예 부분 B에 기재된 절차에 따라 실시예 62 부분 F로부터의 생성물 (30 mg, 0.059 mmol)을 TFA로 처리하였다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 단리시켜, 표제 화합물 6.00 mg (24％)을 수득하였다.
Figure 112006092771769-PCT00100
실시예 62에 기재된 절차의 적절한 적용 또는 당업자에 의한 절차의 직접 확장에 의해 표 2에 열거된 실시예 63 내지 65 및 89를 유사하게 합성하였다.
실시예 66
트랜스-3-(2-((S)-1-(4-( 아미노메틸 ) 시클로헥산카르복스아미도 )-2- 페닐에틸 )-1H-이미다졸-4-일)-벤조산, 비스트리플루오로아세트산 염
실시예 7로부터의 생성물 (85 mg, 0.18 mmol)을 실시예 26에 기재된 절차에 따라서 가수분해하였다. 조생성물을 0.1％ TFA를 함유하는 MeOH/H2O (9:1)에 재용해시키고, 증발 건조시켜, 표제 화합물 86 mg (71％)을 수득하였다.
Figure 112006092771769-PCT00101
실시예 67 및 68
메틸 4-(2-((S)-1-(트랜스-4-( 아미노메틸 ) 시클로헥산카르복스아미도 )-2- 페닐 에틸)-1H-이미다졸-4-일)벤조에이트, 비스 - 트리플루오로아세트산 염 (67) 및 4-(2-((S)-1-(트랜스-4-( 아미노메틸 )시클로헥산- 카르복스아미도 )-2- 페닐에틸 )-1H- 이미다 졸-4-일)벤조산, 비스 - 트리플루오로아세트산 염 (68)
부분 A: (S)-에틸 4-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)벤조에이트:
실시예 1 부분 A에 기재된 조건의 적절한 적용에 의해 생성물 (8.5 g, 2단계에 걸쳐 97％)을 L-N-(Boc)-페닐알라닌 (3.99 g, 20 mmol), Cs2CO3 (3.25 g, 10 mg), 에틸 4-(2-브로모아세틸)벤조에이트 (5.4 g, 20 mmol) 및 아세트산암모늄 (31 g, 400 mmol)으로부터 합성하였다. MS 436.1 (M+I)+.
부분 B: 에틸 4-(2-((S)-1-(트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)벤조에이트, 비스트리플루오로아세트산 염:
부분 A로부터의 생성물 (220 mg, 0.48 mmol)을 실시예 1 부분 B, 및 실시예 2 부분 A 및 부분 B에 기재된 절차에 따라 순서대로 처리하여, 생성물 200 g (3단계에 걸쳐 56％)을 제공하였다. MS 334.2 (M-H)-.
부분 C: 실시예 67 및 68:
부분 B로부터의 생성물 (200 mg, 0.28 mmol)을 0.1％ TFA (2 mL)를 함유하는 MeOH/H2O (9:1)에 용해시켰다. 1 N 수성 NaOH를 사용하여 용액의 pH를 12 내지 14로 조절하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. pH 1이 될 때까지 TFA를 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC에 의해 단리하여, 실시예 67 66 mg (34％) 및 실시예 68 34 mg (18％)을 수득하였다.
실시예 67에 대한 데이터:
Figure 112006092771769-PCT00102
실시예 68에 대한 데이터:
Figure 112006092771769-PCT00103
실시예 69
트랜스-N-((S)-1-(4-(3-아미노-1H- 인다졸 -6- 일 )-1H- 이미다졸 -2-일)-2- 페닐에 틸)-4-(아미노메틸)-시클로헥산카르복스아미드, 비스트리플루오로아세트산 염
실시예 65로부터의 생성물 (10 mg, 0.022 mmol)을 1-부탄올에 용해시켰다. 히드라진 (66 mg, 1.32 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4.5시간 동안 밀봉관에서 마이크로파 조사를 사용하여 118℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 추가로 8시간 동안 교반하였다. 용매 및 잉여 히드라진을 진공 하에 제거하였다. 생성물을 0.1％ TFA를 함유하는 MeOH/H2O (9:1)에 재용해시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여, 표제 화합물을 제공하였다 (8.8 mg, 59％). C26H31N7O에 대한 HRMS (M+H)+, m/z 계산치: 458.2668, 관측치: 458.2650.
실시예 70
트랜스-4-( 아미노메틸 )-N-벤질-N-((S)-2- 페닐 -1-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)에틸)시클로헥산카르복스아미드, 비스트리플루오로아세트산 염
부분 A: (S)-N-벤질-2-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민:
실시예 1 부분 B로부터의 생성물 (33 mg, 0.1 mmol) 및 벤즈알데히드 (16 mg, 0.15 mmol)를 CH2Cl2 (4 mL)에 용해시켰다. NaBH(OAc)3 (32 mg, 0.15 mmol), 이어서 HOAc 몇 방울을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 이를 Na2SO4에서 건조시 키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜, 조 생성물 42 mg을 얻었다. MS 354.5 (M+H)+.
부분 B: 트랜스-4-(아미노메틸)-N-벤질-N-((S)-2-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)시클로헥산카르복스아미드, 비스트리플루오로아세트산 염:
실시예 2 부분 A 내지 B에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 실시예 70 부분 A로부터의 생성물을 표제 화합물로 변환시켰다.
Figure 112006092771769-PCT00104
실시예 70에 기재된 절차를 적절히 적용하거나 또는 당업자에 의해 실시예 70에 기재된 절차를 직접 확장시켜 표 5에 열거된 실시예 71 내지 74 및 실시예 85를 합성하였다.
실시예 77
트랜스-4- 아미노메틸 - 시클로헥산카르복실산 [2- 페닐 -1-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-에틸]-아미드, 비스트리플루오로아세트산 염
부분 A: {4-[2-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸카르바모일]-시클로헥실-메틸-카르밤산 페닐 에스테르:
실시예 55 부분 A로부터의 생성물 (36 mg, 0.1 mmol)을 THF/DMF (2:1, 6 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 디시클로헥실-카르보디이미드 (162 mg, 0.1 mmol)를 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실시예 1 부분 B로부터의 생성물 (33 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 5시간 동안 50℃로 가온시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고 (3×), Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 정제용 HPLC에 의해 표제 화합물을 단리시켜, 무색 고체로서 27 mg (40％)을 수득하였다. MS 552.1 (M+H)+.
부분 B: 4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 [2-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미드:
실시예 50 부분 C에 기재된 절차를 사용하여 실시예 77 부분 A로부터의 생성물 (27 mg mg, 0.04 mmol)을 최종 생성물 (16 mg, 75％)로 변환시켰다.
Figure 112006092771769-PCT00105
실시예 82
(S)-4-[2-[1-[4-( 아미노메틸 ) 시클로헥산카르복스아미도 ]아미노]-2- 페닐에틸 ]-4-( 브로모 -1H- 이미다졸 -5-일)- 벤즈아미드
부분 A: (4-{1-[5-브로모-4-(4-카르바모일-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸카르바모일}-시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
실시예 28 부분 A로부터의 생성물 (70 mg, 0.13 mmol)을 CHCl3 (10 mL)에 용해시키고, 브롬 (21 mg, 0.13 mmol)으로 처리하였다. 16시간 동안 교반한 이후, 반응물을 진공 하에 증발 건조시켜, 생성물 93 mg (99％ 초과)을 수득하였다. MS 625.3/627.3 (1:1; M+H)+.
부분 B: 4-(2-{1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-2-페닐-에틸}-5-브로모-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드:
실시예 2 부분 B에 기재된 절차를 사용하여 실시예 82 부분 A로부터의 조 생성물 (93 mg, 0.13 mmol)을 표제 화합물로 변환시켰다 (35.8 mg, 36％).
Figure 112006092771769-PCT00106
실시예 107
(S)-4-[2-[1-[4-( 아미노메틸 ) 시클로헥산카르복스아미도 ]-2- 페닐에틸 ]-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-이미다졸-5-일]-벤즈아미드, 비스 - 트리플루오로아세트산 염
부분 A: 트랜스-{4-[(S)-1-(4-브로모-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸카르바모일]-시클로헥실메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
실시예 1 부분 B, 실시예 2 부분 A 및 실시예 82 부분 A에 기재된 절차를 순차 적용하여 실시예 32의 부분 A로부터의 생성물을 표제 화합물로 변환시켰다. MS: 573.3/575.3 (M+1)+.
부분 B: 트랜스-(4-{(S)-1-[4-(4-카르바모일-페닐)-5-트리플루오로메틸-1H- 이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸카르바모일}-시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
실시예 107 부분 A로부터의 생성물 (47 mg, 0.069 mmol), 4-카르바모일페닐-보론산 (30 mg, 0.18 mmol), K3PO4 (75 mg, 0.35 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (22 mg)를 1,4-디옥산 6 mL과 함께 첨가하였다. 혼합물을 밀봉관에서 마이크로파로 110℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. MgSO4에서 건조시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 목적 생성물 25 mg을 얻었다. MS: 614.4 (M+1)+.
부분 C: 트랜스-4-(2-{(S)-1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-2-페닐-에틸}-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드, 비스-트리플루오로아세트산 염:
실시예 2 부분 B에 기재된 절차를 적절히 적용하여 실시예 107 부분 B로부터의 생성물을 실시예 107 (15 mg)로 변환시켰다.
Figure 112006092771769-PCT00107
실시예 108
N-{(S)-1-[4-(4- 카르밤이미도일 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-2- 페닐 -에틸}- 벤즈 아미드
히드록실아민 히드로클로라이드 (10 eq)를 DMSO (1 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (10 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이후 여과하여, 트리에틸아민 히드로클로라이드를 제거하였다. 실시예 178 부분 B의 화합물 (80 mg)을 여액에 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 1 내지 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 약 10 mL 물로 희석시키고, 얻어진 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 아미독심 중간체 (73 mg, 84％)를 얻었다. m/z 426.4 (M+H)+. 이 물질을 메틸렌 클로라이드 (10 mL)에 현탁시키고, 아세트산 무수물 (0.040 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 20분 동안 교반하고, 이후 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올/HOAc (10:1)의 혼합물에 용해시켰다. 10％ Pd/C를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 1 atm H2 하에 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발시키고, 잔류물을 정제용 C18 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물의 비스 TFA 염 (65 mg, 60％)을 제공하였다.
Figure 112006092771769-PCT00108
실시예 109
트랜스-5-(2-{(S)-1-[(4- 아미노메틸 - 시클로헥산카르보닐 )-아미노]-2- 페닐 -에틸}-1H-이미다졸-4-일)-2-시아노-벤조산, 비스트리플루오로아세트산 염
부분 A: 5-아세틸-1-시아노-벤조산 메틸 에스테르:
트리플릭산 무수물 (10 g, 35.4 mmol)을 CH2Cl2 (100 mL) 중 5-아세틸-2-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (6.9 g, 35.4 mmol) 및 DIPEA (5.3 g, 42.5 mmol)의 냉 (-40℃) 용액에 적가하였다. 반응물을 -10℃로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 진공 하에 증발 건조시키고, EtOAc에 재용해시켰다. 유기층을 1/2 포화 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조 트리플레이트의 일부 (5.01 g, 15.3 mmol)를 DMF (40 mL)에 용해시켰다. 팔라듐 (O) 테트라키스(트리페닐포스핀) (1.3 g, 1.1 mmol) 및 시안화아연 (2.16 g, 18.4 mmol)를 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 90℃로 가열시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진한 NH4OH 및 물의 1:1 용액 (160 mL)과 교반하였다. 얻어진 현탁액을 ETOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1/2 포화 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 표제 화합물을 SiO2 크로마토그래피에 의해 단리하여, 백색 고체 439 mg (14％)을 수득하였다. MS 221.1 (M+NH4)+.
부분 B: 5-(2-브로모-아세틸)-2-시아노-벤조산 메틸 에스테르:
실시예 109 부분 A로부터의 생성물 (107 mg, 0.53 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시키고, 브롬 (84 mg, 0.53 mmol)으로 처리하였다. 3시간 이후 용액의 색이 녹 적색 (rust red)에서 황색으로 변화하여, 반응이 완료되었음을 나타낸다. 반응 물을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜, 무색 고체 160 mg (99％ 초과)을 수득하였다.
Figure 112006092771769-PCT00109
부분 C: (S)-2-{[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥산카르보닐]-아미노}-3-페닐-프로피온산:
4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥산카르복실산 (1.7 g, 6.6 mmol) 및 에틸 페닐알라닌 히드로클로라이드 (2.0 g, 6.6 mmol)을 DMF (30 mL)에 용해시키고, HOAt (DMF 중 0.5 M, 16 mL, 8 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (2.33 g, 23 mmol)과 합쳤다. 상기 혼합물에 EDCI (1.76 g, 9.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석시키고, 1/2 포화 염수로 수회 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜, 무색 고체 2.8 g (99％)을 수득하고, 이를 MeOH (30 mL)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 1 N NaOH (19 mL)로 처리하였다. MeOH를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물에 재용해시켰다. 수용액을 1 N HCl로 pH 1로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 유리산으로서 표제 화합물 2.5 g (95％)을 수득하였다. MS 403.0 (M+H+).
부분 D: 5-[2-((S)-1-{[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥산카르보닐]-아미노}-2-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-2-시아노-벤조산 에틸 에스테르:
실시예 1 부분 A에 기재된 절차에 따라 실시예 109 부분 B로부터의 생성물 (149 mg, 0.53 mmol) 및 실시예 109 부분 D로부터의 생성물 (214 mg, 0.53 mmol)을 합쳐, 표제 화합물 73.6 mg (24％)을 수득하였다. MS 584.4 (M-H+)-.
부분 E: 5-(2-{(S)-1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-2-시아노-벤조산:
실시예 1 부분 A에 기재된 절차에 따라 실시예 109 부분 B로부터의 생성물 (149 mg, 0.53 mmol) 및 실시예 109 부분 D로부터의 생성물 (214 mg, 0.53 mmol)을 합쳐, 표제 화합물 73.6 mg (24％)을 수득하였다. MS 584.4 (M-H+)-.
부분 F: 5-(2-{(S)-1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-2-시아노-벤조산:
실시예 109 부분 E로부터의 생성물 (13 mg, 0.022 mmol)을 무수 MeOH에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 무수 암모니아 기체를 약 15분 동안 용액에 버블링하고, 이후 반응 용기를 단단히 캡핑하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 질소로 스파징하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2 중 10％ TFA (v/v)에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매 및 THF를 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 0.1％ TFA를 함유하는 MeOH/H2O (9:1)에 재용해시켰다. 표제 화합물을 정제용 HPLC를 통해 무색 유리로서 단리하여, 2.0 mg (19％)을 수득하였다.
Figure 112006092771769-PCT00110
실시예 113
(S)-N-[1-[4-(3-아미노-1H- 인다졸 -6-일)-5- 브로모 -1H- 이미다졸 -2-일]-2- 페닐 에틸]-4-(아미노메틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드, 비스 - 트리플루오로아세트 산 염
실시예 120 부분 D에 대한 절차 대신에 실시예 82 부분 A에 대한 절차를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 120에 기재된 절차를 적절히 적용하여 실시예 113을 합성하였다.
Figure 112006092771769-PCT00111
실시예 114
(S)-5-[4-( 카르바모일페닐) -2-[1-[4-( 아미노메틸 ) 시클로헥산카르복스아미도 ]-2-페닐에틸]-1H-이미다졸-4-카르복실산, 메틸 에스테르, 비스-트리플루오로아세트산 염
부분 A: 2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-페닐-에틸)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르:
실시예 32의 부분 B로부터의 화합물 (0.42 g, 1.07 mmol)을 MeOH (8 mL)에 용해시키고, TFA (0.8 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수성 NaHCO3를 첨가하고, MeOH를 제거하였다. 수용액을 CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2 용액을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축시켜, 황색 발포체 (0.40 g)를 얻었다. LC/MS: 346.4 (M+1)+.
부분 B: 5-브로모-2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-페닐-에틸)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르:
실시예 114 부분 A로부터의 생성물 (83％ 순수한 1.2 g, 0.28 mmol)을 CHCl3 (20 mL)에 용해시키고, NBS (0.93 g, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이를 CHCl3로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 이후, 이를 MgSO4에서 건조시키고, 농축시켜, 백색 고체 (0.79 g)를 얻었다. MS: 424.4/426.2 (M+1)+.
부분 C: 트랜스-5-브로모-2-((S)-1-{[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥산카르보닐]-아미노}-2-페닐-에틸)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르:
실시예 1 부분 B 및 실시예 2 부분 A에 기재된 절차를 순서대로 적용하여 실시예 114 부분 B로부터의 생성물을 표제 화합물로 변환시켰다. LC/MS: 563.3 (M+1)+.
부분 D: 트랜스-2-{(S)-1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-2-페닐-에틸}-5-(4-카르바모일-페닐)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르, 비스-트리플루오로아세트산 염:
실시예 107 부분 B 및 실시예 2 부분 B에 기재된 절차를 순서대로 적용하여, 실시예 114 부분 C로부터의 생성물을 실시예 114로 변환시켰다.
Figure 112006092771769-PCT00112
실시예 117
(S)-N-[1-[4-[4-( 카르바모일 ) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일]-2- 페닐에틸 ]-4-( 아미노메틸 )- 벤즈아미드
실시예 28에 기재된 방법을 적절하게 적용하여 상기 화합물을 제조하였다.
Figure 112006092771769-PCT00113
실시예 118
4- 아미노메틸 -N-{(S)-1-[4-(4- 카르바모일 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-2- 페닐 -에틸}-2- 플루오로 - 벤즈아미드
실시예 28에 기재된 방법을 적절하게 적용하여 실시예 118을 제조하였다.
Figure 112006092771769-PCT00114
실시예 119
트랜스-2-{(S)-1-[(4- 아미노메틸 - 시클로헥산카르보닐 )-아미노]-2- 페닐 -에틸}-5-(4-카르복시-페닐)-3H-이미다졸-4-카르복실산, 비스 - 트리플루오로아세트산 염
실시예 114로부터의 생성물을 LiOH/THF로 가수분해하여, 실시예 119를 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00115
실시예 120
(S)-N-[1-[4-(3-아미노-1H- 인다졸 -6-일)-5- 클로로 -1H- 이미다졸 -2-일]-2- 페닐에틸 ]-4-(아미노메틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드, 비스-트리플루오로아세 트 산 염
부분 A: 4-시아노-3-플루오로벤조산:
4-브로모-3-플루오로벤조산 (7.5 g, 0.034 mol), Zn(CN)2 (4.0 g, 0.034 mol) 및 Pd(PPh3)4 (3.95 g, 0.0034 mol)을 DMF 60 mL (탈기됨)와 함께 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 여 과하여, 불용성 무기 염을 제거하였다 (버렸다). 여액을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 혼합물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축시켜, 90％ 순도를 갖는 목적 생성물 4.5 g을 수득하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112006092771769-PCT00116
부분 B: 4-(2-브로모아세틸)-2-플루오로벤조니트릴:
4-시아노-3-플루오로벤조산 (90％ 순수한 물질 4.0 g, 0.02 mol)을 CH2Cl2 (50 mL)에 용해시켰다. 이것에 옥살릴 클로라이드 (2.3 mL, 0.026 mol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 N2 하에 1시간 동안 환류 상태에서 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH3CN (50 mL)에 재용해시켰다. 상기 용액을 -15℃로 냉각시키고, (트리메틸실릴)디아조메탄 (헥산 중 2.0 M, 11.5 mL)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 혼합물을 N2 하에 -15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이것에 HOAc 중 HBr 용액 (33 중량％, 4.25 mL)을 20분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 -15℃에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축시켜, 목적 생성물 3.2 g을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00117
부분 C: tert-부틸 (S)-1-(4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸카르바메이트:
4-(2-브로모아세틸)-2-플루오로벤조니트릴 (3.2 g 0.013 mol), 1-Boc-페닐알라닌 (3.5 g, 0.013 mol) 및 Cs2CO3 (2.6 g, 0.008 mol)를 DMF (20 mL)와 함께 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc 100 mL로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (120 g × 2 실리카, 헥산 중 10-55％ EtOAc)에 의해 정제하여, 목적 에스테르 3.5 g을 얻었다. LC/MS: 425.3. 이후, 상기 물질을 아세트산암모늄 (12 g)과 합치고, 크실렌 (100 mL)에 현탁하였다. 혼합물을 딘-스탁 트랩이 장착된 플라스크에서 N2 하에 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 크실렌을 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 이를 MgSO4에서 건조시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (120 g × 2 실리카, 헥산 중 15-70％ EtOAc)에 의해 정제하여, 목적 이미다졸 2.2 g을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00118
부분 D: tert-부틸 (S)-1-(5-클로로-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸카르바메이트:
실시예 120 부분 C로부터의 생성물 (2.2 g, 5.4 mmol) 및 N-클로로숙신이미 드 (0.80 g, 6.7 mmol)를 CH3CN (IOO mL)과 함께 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 7시간 동안 환류 상태에서 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 이를 물, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축시켜, 발포체 2.4 g을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00119
부분 E: 4-(2-((S)-1-아미노-2-페닐에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-2-플루오로벤조니트릴:
실시예 120 부분 D로부터의 생성물 (0.20 g, 0.45 mmol)을 N2 하에 0.5시간 동안 CH2Cl2 (6 mL) 및 TFA (1.5 mL)와 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜, 비스-TFA 염 0.26 g을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00120
부분 F: 트랜스-(4-{(S)-1-[5-클로로-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸카르바모일}-시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
Boc-트라넥삼산 (0.14 g, 0.54 mmol), Bop 시약 (0.24 g, 0.54 mmol) 및 TEA (0.38 mL, 2.7 mmol)를 THF 10 mL와 함께 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 15분 동안 교반하고, 실시예 120 부분 E로부터의 생성물 (0.26 g, 0.45 mmol)을 첨 가하였다. 얻어진 혼합물을 N2 하에 75℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 이를 MgSO4에서 건조시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (40 g 실리카, 헥산 중 10-100％ EtOAc)에 의해 정제하여, 목적 생성물 0.21 g을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00121
부분 G: 트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 {(S)-1-[5-클로로-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-아미드:
실시예 120 부분 F로부터의 생성물 (0.21 g, 0.36 mmol)을 N2 하에 0.5시간 동안 CH2Cl2 (8 mL) 및 TFA (2 mL)와 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜, 비스-TFA 염 0.25 g을 얻었다. MS: 480.3 (M+H)+.
부분 H: 트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 {(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-아미드, 비스-트리플루오로아세트산 염:
실시예 120 부분 G로부터의 생성물 (0.21 g, 0.36 mmol) 및 히드라진 모노히드레이트 (0.69 mL)를 n-부탄올 8 mL와 함께 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정 제하여, 비스-TFA 염으로서 표제 화합물 0.14 g을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00122
실시예 121
N-((S)-1-(4-(3-아미노-1H- 인다졸 -6-일)-5- 클로로 -1H- 이미다졸 -2-일)-2- 페닐 에틸)-4-(아미노메틸)벤즈아미드, 비스 - 트리플루오로아세트산 염
실시예 120에 기재된 절차를 적절히 적용하여 실시예 121을 제조하였으며, 여기서 Boc-트라넥삼산 대신 4-((tert-부톡시카르바모일)메틸)벤조산을 실시예 120 부분 F에서 사용하였다.
Figure 112006092771769-PCT00123
실시예 122
3-아미노-N-((S)-1-(4-(3-아미노-1H- 인다졸 -6-일)-5- 클로로 -1H- 이미다졸 -2-일)-2-페닐에틸)-1H-인다졸-6-카르복스아미드, 비스 - 트리플루오로아세트산 염
부분 A: tert-부틸 (S)-1-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸카르바메이트:
실시예 120의 부분 H에 기재된 방법을 적절히 적용하여 실시예 120의 부분 D로부터의 생성물 (0.52 g, 1.2 mmol)을 아미노인다졸로 변환시켰다. MS: 453.3 (M+H)+.
부분 B: 6-(2-((S)-1-아미노-2-페닐에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민:
실시예 120의 부분 G에 기재된 것과 같이 실시예 122 부분 A로부터의 생성물에서의 Boc 보호기를 TFA로 제거하였다. LC/MS: 353.1 (M-H)+.
부분 C: N-((S)-1-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-4-시아노-3-플루오로벤즈아미드:
실시예 120의 부분 F에 기재된 방법을 사용하여 실시예 122 부분 B로부터의 생성물을 4-시아노-3-플루오로벤조산과 커플링하였다. MS: 500.3 (M+H)+.
부분 D: 3-아미노-N-((S)-1-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-1H-인다졸-6-카르복스아미드, 비스-트리플루오로아세트산 염:
실시예 120의 부분 H에 기재된 방법을 사용하여 실시예 122 부분 C로부터의 생성물을 실시예 122로 변환시켰다.
Figure 112006092771769-PCT00124
실시예 123
3-아미노-N-((S)-1-(4-(3-아미노-1H- 인다졸 -6-일)-5- 클로로 -1H- 이미다졸 -2-일)-2-페닐에틸)벤조[d]이속사졸-6-카르복스아미드, 비스 - 트리플루오로아세트산 염
실시예 122의 단계 C로부터의 생성물을 DMF 중 아세토히드록삼산 및 탄산칼 륨을 사용하여 아미노벤즈이속사졸로 변환시켰다.
Figure 112006092771769-PCT00125
실시예 124
N-((S)-1-(4-(3-아미노-1H- 인다졸 -6-일)-5- 클로로 -1H- 이미다졸 -2-일)-2- 페닐에틸 )-4-(아미노메틸)-2-플루오로벤즈아미드, 비스 - 트리플루오로아세트산 염
실시예 120에 기재된 절차를 적절히 적용하여 실시예 124를 제조하였으며, 여기서 Boc-트라넥삼산 대신 4-시아노-2-플루오로벤조산을 실시예 120 부분 F에서 사용하였다. 시아노기를 0℃에서 MeOH 중 (Boc)2O/NiCl2/NaBH4로 환원시켰다. 실시예 2 부분 B에 기재된 절차를 적절히 적용하여 TFA 탈보호 이후 표제 화합물을 비스-TFA 염으로서 단리하였다.
Figure 112006092771769-PCT00126
실시예 128
N-((S)-1-(4-(3-아미노-1H- 인다졸 -6-일)-5- 클로로 -1H- 이미다졸 -2-일)-2- 페닐 에틸)-4-클로로-2-플루오로벤즈아미드, 비스 - 트리플루오로아세트산 염
실시예 120에서의 절차를 적절히 적용하여 실시예 128을 유사하게 제조하였으며, 여기서 Boc-트라넥삼산 대신 4-클로로-2-플루오로벤조산을 실시예 120 부분 F에서 사용하였다.
Figure 112006092771769-PCT00127
실시예 129
N-((S)-1-(4-(3-아미노-1H- 인다졸 -6-일)-5- 클로로 -1H- 이미다졸 -2-일)-2- 페닐에틸 )-2-플루오로-5-메톡시벤즈아미드, 비스 - 트리플루오로아세트산 염
실시예 120에 기재된 절차를 적절히 적용하여 실시예 121을 유사하게 제조하였으며, 여기서 Boc-트라넥삼산 대신 2-플루오로-5-메톡시벤조산을 실시예 120 부분 F에서 사용하였다.
Figure 112006092771769-PCT00128
실시예 130
(S)-4-[2-[(1-[4-( 아미노메틸 ) 시클로헥산카르복스아미도 ]-2- 페닐에틸 ]-4- 클로로 -1H-이미다졸-5-일]-벤즈아미드, 비스 - 트리플루오로아세트산 염
실시예 120 부분 D에 기재된 절차를 사용하여 실시예 28의 부분 A로부터의 생성물을 실온에서 NCS/CHCl3으로 염소화시켰다. 이후, 실시예 2 부분 B에서의 절차를 사용하여 Boc기를 제거하여, 비스-TFA 염으로서 최종 생성물을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00129
실시예 131
트랜스-시클로헥산-1,4-디카르복실산 1-아미드 4-({(S)-1-[4-(3-아미노-1H- 인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-아미드), 비스 - 트리플루오 로아세트산 염
실시예 120에서의 절차를 적절히 적용하여 실시예 131을 제조하였으며, 여기서 Boc-트라넥삼산 대신 4-트랜스-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르복실산을 실시예 120 부분 F에서 사용하였다. 이후, 실시예 26 부분 A 및 실시예 44 부분 A에 사용된 절차를 순서대로 적용하여 중간체 메틸 에스테르를 아미드로 변환시켰다.
Figure 112006092771769-PCT00130
실시예 132
(S)-N-[1-[4-(3-아미노-1H- 인다졸 -6-일)-5- 클로로 -1H- 이미다졸 -2-일]-2- 페닐에틸 ]-1,4-벤젠디카르복스아미드, 비스 - 트리플루오로아세트산 염
실시예 120에 기재된 절차를 적절히 적용하여 실시예 132를 제조하였으며, 여기서 실시예 120 부분 F에서의 Boc-트라넥삼산 대신 4-카르바모일벤조산을 사용하였다.
Figure 112006092771769-PCT00131
실시예 135
(S)-4-[2-[1-[4-( 아미노메틸 ) 시클로헥산카르복스아미도 ]-2- 페닐에틸 ]-4- 페닐 -1H-이미다졸-5-일]-벤즈아미드, 비스 - 트리플루오로아세트산 염
실시예 82 부분 A에서의 절차를 적절히 적용하여 실시예 28의 부분 A로부터의 생성물을 (4-{(S)-1-[5-브로모-4-(4-카르바모일-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸카르바모일}-시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 변환시켰다. 이후, 실시예 107 부분 B에 기재된 조건을 적절히 적용하여 상기 화합물을 페닐 보론산과 커플링시켰다. 실시예 2 부분 B로부터의 절차를 사용하여 Boc 기를 TFA로 탈보호하여, 비스-TFA 염으로서 실시예 135를 수득하였다.
Figure 112006092771769-PCT00132
실시예 136
1-아미노-N-((S)-1-(4-(3-아미노-1H- 인다졸 -6-일)-5- 클로로 -1H- 이미다졸 -2-일)-2-페닐에틸)-이소퀴놀린-6-카르복스아미드, 비스 - 트리플루오로아세트산 염
실시예 147 부분 F 및 실시예 120 부분 F에 기재된 절차를 순서대로 적용하여 실시예 147의 부분 D로부터의 1-아미노이소퀴놀린-6-카르복실산 및 실시예 120의 부분 E로부터의 생성물을 사용하여 상기 생성물을 제조하였다.
Figure 112006092771769-PCT00133
실시예 137
1-아미노-N-((S)-1-(4-(3-아미노-1H- 인다졸 -6-일)-5- 클로로 -1H- 이미다졸 -2-일)-2-페닐에틸)-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복스아미드, 비스-트리플루오로아세트산 염
실시예 120 부분 H에서의 절차를 적절히 적용하여 실시예 137을 실시예 147의 부분 F의 생성물로부터 제조하였다.
Figure 112006092771769-PCT00134
실시예 138
2-(3-아미노-1H- 인다졸 -6-일)-N-((S)-1-(4-(3-아미노-1H- 인다졸 -6-일)-5- 클 로로-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)아세트아미드, 비스 - 트리플루오로아세트산 염
실시예 122에 기재된 방법을 적절히 적용하여 상기 화합물을 제조하였으며, 여기서 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)아세트산을 4-시아노-3-플루오로벤조산으로 대체하였다.
Figure 112006092771769-PCT00135
실시예 139
트랜스-4-(2-{(S)-1-[(4- 아미노메틸 - 시클로헥산카르보닐 )-아미노]-2- 페닐 -에틸}-5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드, 비스 - 트리플루오로아세트산 염
실시예 82로부터의 생성물을 MeI/K2CO3/DMF로 메틸화하였다. 실시예 2 부분 B에 기재된 절차를 사용하여 단리된 주요 이성질체를 탈보호하여, 실시예 139를 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00136
실시예 140
4- 아미노메틸 -N-{(S)-1-[4-(4- 카르바모일 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-2- 페닐 -에틸}-2-에틸아미노-벤즈아미드, 비스 - 트리플루오로아세트산 염
부분 A: tert-부틸 4-시아노-2-플루오로벤조에이트:
4-시아노-2-플루오로벤조산 (1.0 g, 6.1 mmol)을 t-BuOH (9 mL) 및 THF (3 mL)에 용해시켰다. Boc 무수물 (2.64 g, 12.1 mmol), 이어서 DMAP (0.24 g, 1.97 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 이를 MgSO4에서 건조시키고, 진공 하에 고체가 되는 오일로 농축시켰다 (1.3 g).
Figure 112006092771769-PCT00137
부분 B: tert-부틸 4-시아노-2-(에틸아미노)벤조에이트:
실시예 140 부분 A로부터의 생성물 (0.30 g, 1.36 mmol) 및 에틸아민 히드로 클로라이드 (0.22 g, 2.72 mmol)를 DMF 5 mL와 함께 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 목적 화합물 50 mg을 얻었다. MS: 247.3 (M+1)+.
부분 C: 4-시아노-2-(에틸아미노)벤조산:
실시예 140 부분 B로부터의 생성물 (50 mg, 0.20 mmol)을 실온에서 1시간 동안 TFA 5 mL 및 CH2Cl2 5 mL와 교반하고, 이후 N2 하에 1시간 동안 환류 상태에서 가열하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 건조시켜, 산 45 mg을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00138
부분 D: (S)-4-(2-(1-(1-(4-시아노-2-(에틸아미노)페닐)비닐아미노)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)벤즈아미드:
실시예 140 부분 C로부터의 시아노-2-(에틸아미노)벤조산 (40 mg, 0.2 mmol), Bop 시약 (108 mg, 0.24 mmol) 및 Et3N (0.28 mL)을 THF 5 mL와 함께 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 실시예 1 부분 A, 실시예 28 부분 A 및 실시예 1 부분 B에 기재된 절차를 순서대로 적용하여 N-boc-(L)-페닐알라닌 및 4-(2-브로모-아세틸)-벤조니트릴로부터 얻어진 (S)-4-(2-(1-아미노-2-페닐에틸 )-1H-이미다졸-4-일)벤즈아미드 (107 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 N2 하에 2시간 동안 환류 상태로 가열하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 이를 MgSO4에서 건조시키고, 농축시키고, ISCO 플래시 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헥산) 에 의해 정제하여, 목적 생성물 50 mg을 얻었다. LC/MS: 479.3 (M+1)+.
부분 E: 4-아미노메틸-N-{(S)-1-[4-(4-카르바모일-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-2-에틸아미노-벤즈아미드, 비스-트리플루오로아세트산 염:
실시예 140 부분 D로부터의 생성물을 디옥산 중 MeOH 10 mL 및 4N HCl 1 mL에 용해시켰다. 촉매량의 Pd/C (10％)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 H2의 벌룬 하에 두었다. 이를 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여, 비스-TFA 염 24 mg을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00139
실시예 142
(S)-N-(1-(4-(4- 카르바모일페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)-2- 페닐에틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6- 카르복스아미드
실시예 28에 기재된 방법을 적절히 적용하여 실시예 142를 제조하였다.
Figure 112006092771769-PCT00140
실시예 143
4- 아미노메틸 -N-{(S)-1-[4-(4- 카르바모일 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-2- 페닐 -에틸}-2-에틸- 벤즈아미드
부분 A: 메틸 4-브로모-2-클로로벤조에이트:
2-브로모-4-클로로벤조산 (1.0 g, 4.25 mmol)을 MeOH 10 mL에 용해시켰다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 티오닐 클로라이드 (3.1 mL, 42.5 mmol)를 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 N2 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 진공 하에 건조시켜, 무색 오일 1.0 g을 얻었다. LC/MS: 251.1 (M+1)+.
부분 B: 메틸 2-클로로-4-시아노벤조에이트:
실시예 143 부분 A로부터의 생성물 (1.0 g, 4.0 mmol), Zn(CN)2 (0.52 g, 4.8 mmol), Pd(PPh3)4 (0.23 g, 0.2 mmol)를 DMF 9 mL와 함께 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 이후 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 물 및 EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이를 여과하여, 무기 고형분을 제거하였다. 층을 분리하고, EtOAc 층을 물 및 염수로 세척하였다. 이를 MgSO4에서 건조시키고, 농축시키고, 플 래시 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 목적 생성물 0.28 g을 얻었다. MS: 196.1 (M+1)+.
부분 C: 메틸 4-시아노-2-에틸벤조에이트:
실시예 143 부분 B로부터의 생성물 (160 mg, 0.82 mmol), 에틸 보론산 (120 mg, 1.64 mmol), K3PO4 (344 mg, 1.64 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (114 mg, 0.1 mmol)를 DME 9 mL와 함께 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 15분 동안 마이크로파에서 가열하였다. DME를 제거하고, EtOAc를 첨가하였다. 이를 물 및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 목적 생성물 100 mg을 얻었다. MS: 190.21 (M+H+)+ 및 222.3 (M+Na+)+.
부분 D: 4-시아노-2-에틸벤조산:
실시예 143 부분 C로부터의 생성물 (100 mg, 0.53 mmol)을 EtOH 5 mL에 용해시키고, 1 N 수성 NaOH 1 mL를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 1 N HCl을 첨가하여 pH를 4로 조절하였다. EtOH를 제거하고, 혼합물을 EtOAC 및 물로 희석시켰다. 2개의 층을 분리하였다. 물 층을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 EtOAc 용액을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축시켜, 목적 산 90 mg을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00141
부분 E: N-{(S)-1-[4-(4-카르바모일-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-4-시아노-2-에틸-벤즈아미드:
실시예 143 부분 D로부터의 생성물 (90 mg, 0.51 mmol), Bop 시약 (265 mg, 0.61 mmol) 및 트리에틸아민 (0.42 mL, 1.5 mmol)을 THF 5 mL와 함께 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 15분 동안 교반하고, 실시예 2 및 28에 기재된 방법을 사용하여 제조된 (S)-4-(2-(1-아미노-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)벤즈아미드 (365 mg, 0.51 mg)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 75℃에서 70분 동안 가열하였다. THF를 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 이를 물 및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 목적 생성물 80 mg을 얻었다. MS: 464.4 (M+1)+.
부분 F: 4-아미노메틸-N-{(S)-1-[4-(4-카르바모일-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-2-에틸-벤즈아미드:
실시예 143 부분 E로부터의 생성물 (70 mg, 0.15 mmol)을 디옥산 중 MeOH 10 mL 및 4 N HCl 1 mL에 용해시켰다. 촉매량의 Pd/C (10％)를 첨가하고, 혼합물을 H2의 벌룬 하에 6시간 동안 두었다. 이를 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여, 비스-TFA 염 75 mg을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00142
실시예 144
3-아미노-N-((S)-1-(4-(3-아미노-1H- 인다졸 -6-일)-5- 클로로 -1H- 이미다졸 -2-일)-2-페닐에틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-카르복스아미드, 비스 - 트리플루오로아세트산 염
실시예 120의 부분 H에 기재된 방법을 적절히 적용하여 실시예 122의 부분 C로부터의 생성물을 목적 생성물로 변환시켰으며, 여기서 메틸 히드라진을 히드라진 대신 사용하였다.
Figure 112006092771769-PCT00143
실시예 147
1-아미노-N-((S)-1-(4-(3-아미노-1H- 인다졸 -6-일)-5- 클로로 -1H- 이미다졸 -2-일)-2-페닐에틸)-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복스아미드, 비스-트리플 루오로아세트산 염
부분 A: (E)-2-(2-(디메틸아미노)비닐)테레프탈로니트릴:
메틸테레프탈로니트릴 (1.42 g, 1.0 mmol) 및 t-부톡시비스(디메틸아민)메탄 (3.5 g, 2.0 mmol)을 N2 하에 75℃에서 12시간 동안 DML 15 mL와 함께 가열하였다. DMF를 제거하고, 헥산을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 건조시켜, 목적 생성물 1.85 g을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00144
부분 B: 2-(2,4-디메톡시벤질)-1-이미노-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-카르보니트릴:
실시예 147 부분 A로부터의 생성물 (1.85 g, 9.38 mmol) 및 2,4-디메톡시벤질아민 (2.6 mL, 15.03 mmol)을 N2 하에 140℃에서 3시간 동안 DMPU 5 mL와 함께 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc/헥산 (1:2)을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 목적 생성물 2.5 g을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00145
부분 C: 2-(2,4-디메톡시벤질)-1-이미노-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-카르복실산:
실시예 147 부분 B로부터의 생성물 (2.5 g, 7.84 mmol)을 N2 하에 90℃에서 1.5시간 동안 MeOH-15％ NaOH (1:1) 40 mL와 함께 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 수성 HCl을 적가하여 pH를 약 5로 조절하였다. 메탄올을 제거하고, EtOAc/헥산 (1:2)을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 건조시켜, 목적 생성물 2.42 g을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00146
부분 D: 1-아미노이소퀴놀린-6-카르복실산:
실시예 147 부분 C로부터의 생성물 (2.12 g, 6.28 mmol)을 N2 하에 105℃에서 12시간 동안 아니솔 17 mL 및 TFA 20 mL와 함께 가열하였다. 용매를 제거하고, EtOAc/헥산 (1:2)을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 건조시켜, TFA 염 1.77 g을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00147
부분 E: 1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복실산:
실시예 147 부분 D로부터의 생성물 (1.0 g, 3.31 mmol) 및 산화백금 (87 mg, 0.38 mmol)을 TFA 21 mL와 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 기체의 벌룬 하에 두고, 이후 16시간 동안 60℃로 가온시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하여, 산화백금을 제거하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 제거하여, TFA 염으로서 목적 생성물 0.21 g을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00148
부분 F: 1-아미노-N-((S)-1-(4-클로로-5-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복스아미드:
실시예 147 부분 E로부터의 생성물 (0.21 g, 0.67 mmol), Bop 시약 (0.44 g, 1.0 mmol) 및 트리에틸아민 (0.91 mL, 6.54 mmol)을 THF 15 mL와 함께 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 20분 동안 교반하고, 실시예 120의 부분 E로부터 얻어진 생성물 (0.41 g, 0.90 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 N2 하에 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 이를 MgSO4에서 건조시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (40 g 실리카, 디클로로메탄 중 0-15％ MeOH)에 의해 정제하여, 목적 생성물 0.31 g을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00149
부분 G: 부분 F로부터의 생성물의 키랄 분리:
실시예 147 부분 F로부터의 생성물을 키랄 정제용 HPLC (OD 컬럼, 0.15％ DEA를 갖는 30％ EtOH/MeOH (1:1) 및 70％ 헵탄)에 의해 분리하여, 디아스테레오머 A 및 디아스테레오머 B를 얻었다.
부분 H: (S)-1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-이소퀴놀린-6-카르복실산 {(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-아미드:
실시예 147 부분 G로부터의 디아스테레오머 A (0.10 g, 0.19 mmol) 및 히드라진 (0.50 mL)을 n-부탄올 7 mL와 함께 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 120℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여, 비스-TFA 염으로서 목적 생성물 0.10 g을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00150
실시예 155
N-((S)-1-(4-(3-아미노-1H- 인다졸 -6-일)-5- 클로로 -1H- 이미다졸 -2-일)-2- 페닐에틸 )-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복스아미드, 비스-트리플루오로아세트산 염
실시예 120에 기재된 절차를 적절히 적용하여 실시예 155를 제조하였으며, 여기서 Boc-트라넥삼산 대신 2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복실산을 실시예 120 부분 F에서 사용하였다.
Figure 112006092771769-PCT00151
실시예 157
트랜스-4- 아미노메틸 - 시클로헥산카르복실산 {(S)-1-[5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-[(피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-프로필}-아미드, 트리 스-트리플루오로아세트산 염
부분 A: (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-펜탄디오산 5-tert-부틸 에스테르 1-[2-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-2-옥소-에틸] 에스테르:
(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-펜탄디오산 5-tert-부틸 에스테르 (674 mg, 2 mmol), Cs2CO3 (326 mg, 1 mmol) 및 DMF (5 mL)를 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. DMF (5 mL) 중 1'-브로모-3-플루오로-4-시아노아세토페논 (484 mg, 2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석시켰다. 10％ LiCl 용액으로 3회 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 오렌지색 오일을 제공하였다 (900 mg, 수율 91％).
Figure 112006092771769-PCT00152
부분 B: (S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-4-[5-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-부티르산 tert-부틸 에스테르:
실시예 157 부분 A로부터의 중간체 (900 mg, 1.81 mmol), NH4OAc (1.54 g, 20 mmol) 및 크실렌 (30 mL)를 환류 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 Na2CO3 용액 사이에 3회 분배시켰다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하여, 붉은 오렌지색 오일을 얻었다. HPLC (0％ 내지 100％ EtOAc-헥산)하여, 오렌지색 오일을 얻었다 (400 mg, 수율 46％).
Figure 112006092771769-PCT00153
부분 C: (S)-4-아미노-4-[5-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-부티르산 tert-부틸 에스테르:
실시예 157 부분 B로부터의 중간체 (400 mg, 0.84 mmol), 10％ C 상 Pd (40 mg) 및 EtOH (4 mL)를 수소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여, 오일을 얻었다. HPLC (0％ 내지 10％ MeOH-CH2Cl2)하여, 담황색 고체를 제공하였다 (189 mg, 수율 65％).
Figure 112006092771769-PCT00154
부분 D: 트랜스-(S)-4-{[4-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥산카르보닐]-아미노}-4-[5-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-부티르산 tert-부틸 에스테르:
N-CBz-트라넥삼산 (160 mg, 0.66 mmol), HOBt·H2O (82 mg, 0.61 mmol), EDCI (117 mg, 0.61 mmol), (i-Pr)2NEt (388 mg, 0.52 mL, 3 mmol) 및 DMF (1 mL)를 실온에서 15분 동안 교반하였다. DMF (1 mL) 중 실시예 157 부분 C로부터의 중간체 (189 mg, 0.55 mmol)의 용액을 첨가하였다. 24시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석시켰다. 유기 믹스를 10％ LiCl 용액으로 세 척하였다. MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하여, 황갈색 고체를 수득하였다 (330 mg, 수율 97％).
Figure 112006092771769-PCT00155
부분 E: 트랜스-(S)-4-{[4-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥산카르보닐]-아미노}-4-[5-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-부티르산:
실시예 157 부분 D로부터의 중간체 (330 mg, 0.53 mmol), TFA (0.5 mL) 및 CH2Cl2 (0.5 mL)를 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여, 황갈색 고체를 얻었다 (300 mg, 수율 100％).
Figure 112006092771769-PCT00156
부분 F: 트랜스-(4-{(S)-1-[5-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-[(피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-프로필카르바모일}-시클로헥실메틸)-카르밤산 벤질 에스테르:
실시예 157 부분 E로부터의 중간체 (325 mg, 0.53 mmol), HOBt·H2O (81 mg, 0.6 mmol), EDC (115 mg, 0.6 mmol), (i-Pr)2NEt (388 mg, 0.52 mL, 3.0 mmol) 및 DMF (1 mL)를 질소 분위기 하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2-아미노메틸피 리딘 (65 mg, 0.6 mmol)을 첨가하고, 88시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석시키고, 유기 믹스를 10％ LiCl 용액 (5 mL)으로 3회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. HPLC (0％ 내지 10％ MeOH-CH2Cl2)하여, 담황색 고체를 제공하였다 (40 mg, 수율 12％).
Figure 112006092771769-PCT00157
부분 G: 트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 ((S)-1-[5-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-[(피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-프로필}-아미드, 트리스-트리플루오로아세트산 염:
실시예 157 부분 F로부터의 중간체 (98 mg, 0.15 mmol) 및 아세트산 중 HBr의 용액 (33％, 3 mL)을 상온에서 21시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여, 오일을 제공하였다. 역상 HPLC (0.1％ TFA를 갖는 0％ 내지 100％ CH3CN-H2O)하여, 백색 고체를 제공하였다 (20 mg, 수율 39％).
Figure 112006092771769-PCT00158
부분 H: 트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 ((S)-1-[5-(3-아미노- 1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-[(피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-프로필}-아미드, 트리스-트리플루오로아세트산 염:
실시예 157 부분 F로부터의 중간체 (20 mg, 0.02 mmol), 히드라진 히드레이트 (0.5 mL) 및 n-BuOH (0.5 mL)를 120℃에서 15분 동안 마이크로파 장치에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하여, 백색 고체를 제공하였다 (10 mg, 수율 49％).
Figure 112006092771769-PCT00159
실시예 158
트랜스-4- 아미노메틸 - 시클로헥산카르복실산 {(S)-1-[5- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일]-3-[(피리딘-2- 일메틸 )- 카르바모일 ]-에틸}-아미드
실시예 157 부분 A 내지 H에 기재된 절차에 따라 상기 화합물을 제조하였다.
Figure 112006092771769-PCT00160
실시예 159
N-[2-(2S)-[2-[4-(3-아미노-1H- 인다졸 -6-일)-1H- 이미다졸 -2-일]-2-[[트랜스-[4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도]에틸]페닐]-페닐아세트아미드, 비스 - 트 리플루오로아세트산 염
부분 A: 트랜스-{4-[(S)-1-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-(2-니트로-페닐)-에틸카르바모일]-시클로헥실메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
실시예 1 부분 A 및 부분 B, 및 실시예 2 부분 A에 기재된 절차에 따라 L-2-니트로-N-(Boc)-페닐알라닌 (2.24 g, 7.23 mmol)을 순서대로 처리하여, 목적 생성물 3.0 g (수율 98％)을 수득하였다. MS 450 (M-H)-.
부분 B: 트랜스-(4-{(S)-2-(2-아미노-페닐)-1-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸카르바모일}-시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
실시예 159 부분 A로부터의 생성물 (284 mg, 0.48 mmol)을 아세트산 (3.5 mL) 및 물 5 방울에 용해시켰다. 철 분말 (273 mg, 4.8 mmol)을 플라스크에 첨가하고, 반응물을 5시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, MeOH 50 mL로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하여, 조 아닐린 265 mg (수율 98％)을 수득하였다. MS 559 (M-H)-.
부분 C: 트랜스-{4-[(S)-1-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-(2-페닐아세틸아미노-페닐)-에틸카르바모일]-시클로헥실메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
실시예 159 부분 B로부터의 생성물 (132 mg, 0.23 mmol) 및 페닐 아세트산 (40 mg, 0.28 mmol)을 피리딘 (0.7 mL, 0.71 mmol) 및 DMF 1.5 mL에 용해시켰다. HOBt (45 mg, 0.3 mmol) 및 EDCI (60 mg, 0.30 mmol)을 플라스크에 첨가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 1/2 포화 염수로 추출하고 (4 내지 6 회), MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜, 목적 생성물 150 mg을 수득하였다 (수율 95％). MS 677 (M-H)-.
부분 E: 트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 [(S)-1-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-(2-페닐아세틸아미노-페닐)-에틸]-아미드:
실시예 159 부분 C로부터의 생성물 (150 mg, 0.22 mmol)을 실시예 2 부분 B에 기재된 조건 하에 처리하고, 정제용 HPLC (MeOH/H2O/0.1％ TFA 농도구배)에 의해 정제하여, 목적 생성물 18 mg (수율 14％)을 수득하였다. MS 577 (M-H)-.
부분 F: 트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 [(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-(2-페닐아세틸아미노-페닐)-에틸]-아미드, 비스 트리플루오로아세트산 염:
실시예 159 부분 D로부터의 생성물 (18 mg, 0.03 mol) 을 실시예 120 부분 H에 기재된 조건 하에 처리하여, 실시예 159의 2.3 mg (수율 11％)을 수득하였다.
Figure 112006092771769-PCT00161
실시예 162
(S)-4-( 아미노메틸 )-N-[1-[4-(4-아미노-7- 퀴나졸리닐 )-5- 클로로 -1H- 이미다졸 -2-일]-2-페닐에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드, 비스 - 트리플루오로아세트산 염
부분 A: (4-{(S)-1-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸카르바모일}-시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
실시예 120 부분 F로부터의 생성물 (0.53 g, 0.9 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (1.5 g, 14.4 mmol)을 DMAC 20 mL와 함께 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 140℃에서 8시간 동안 가열하였다. 추가의 포름아미딘 (1.5 g, 14.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3로 pH 7로 조절하고, 이후 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 EtOAC 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (120 g 실리카, CH2Cl2 중 0-10％ MeOH)에 의해 정제하여, 목적 생성물 80 mg을 얻었다. LC/MS: 604.1, 606.1, (M+H)+.
부분 B: 4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 {(S)-1-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-아미드, 비스-트리플루오로아세트산 염:
실시예 162 부분 A로부터의 생성물 (80 mg, 0.13 mmol)을 N2 하에 0.5시간 동안 CH2Cl2 (5 mL) 및 TFA (2 mL)와 함께 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여, 비스-TFA 염으로서 목적 생성물 75 mg을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00162
실시예 175
N-[1-[4-(3-아미노-1H- 인다졸 -6-일)-5- 클로로 -1H- 이미다졸 -2-일]-2-[3-( 디플루오로메톡시 )페닐]에틸]-4-(아미노메틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드, 비스- 트리플루오로아세트산 염
부분 A: 2-(벤즈히드릴리덴-아미노)-3-(3-디플루오로메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르:
N-(디페닐메틸렌) 글리신 에틸 에스테르 (500 mg, 1.87 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (63 mg, 0.187 mmol) 및 3-(디플루오로메톡시) 벤질 브로마이드 (0.5 mL, 1.87 mmol)를 플라스크에 두었다. 플라스크를 비우고, 아르곤으로 재충전하였다. 무수 디클로로메탄을 플라스크에 첨가하고, 반응물을 드라이아이스-아세톤 조에서 -78℃로 냉각시켰다. 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼히드로-l,3,2-디아자포스포린 (0.7 mL, 2.44 mmol)을 아르곤 하에 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 16시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 SiO2 상에 미리 흡 착시키고, 생성물을 SiO2를 통해 단리시켜, 밝은 황색 오일 700 mg을 수득하였다. MS 424.0 (M+H)+.
부분 B: 2-아미노-3-(3-디플루오로메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르:
실시예 175 부분 A로부터의 생성물 (700 mg, 1.65 mmol)을 플라스크에 두고, THF (30 mL)에 용해시켰다. 30％ (w/v) 시트르산 (수용액, 30 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용액을 디에틸 에테르 (50 mL)로 추출하고, 수성 층을 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH 6으로 조절하였다. 수용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 투명한 유리 420 mg (수율 97％)을 수득하였다. MS 260 (M+H)+.
부분 C: 트랜스-2-{[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥산카르보닐]-아미노}-3-(3-디플루오로메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르:
실시예 2 부분 A에 기재된 절차를 사용하여 실시예 175 부분 B로부터의 생성물 (420 mg, 1.62 mmol)을 처리하여, 백색 고체 800 mg (수율 97％)을 수득하였다. MS 497(M-H)-.
부분 D: 트랜스-2-{[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥산카르보닐]-아미노}-3-(3-디플루오로메톡시-페닐)-프로피온산:
실시예 26에 기재된 절차에 따라 실시예 175 부분 C로부터의 생성물 (800 mg, 1.6 mmol)을 처리하여 백색 점성 고체 750 mg을 수득하였다. MS 469 (M-H+)-.
부분 E: 트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 [1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-(3-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아미드, 비스-트리플루오로아세트산 염:
실시예 1 부분 A, 실시예 2 부분 B 및 실시예 120 부분 H에 기재된 절차에 따라 순서대로 실시예 175 부분 D로부터의 생성물 (284 mg, 0.6 mmol)을 처리하여, 정제용 HPLC에 의한 정제 이후 투명 유리로서 표제 화합물 1.1 mg (수율 9％)을 수득하였다.
Figure 112006092771769-PCT00163
실시예 176
(S)-3-아미노-N-[1-[4-[4-( 카르밤이미도일 ) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일]-2- 페닐에틸 ]-1H- 인다졸 -5- 카르복스아미드
부분 A: 4-[2-((S)-1-아미노-2-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-벤조니트릴 디히드로클로라이드 염:
실시예 28 부분 A에서 기재된 것과 같이 제조된 {(S)-1-[4-(4-시아노페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 2.57 mmol)를 디옥산 (10 mL)에 용해시키고, 디옥산 (10 mL) 중 4 N HCl 및 추가로 디옥산 5 mL를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 N2 하에 실온에서 2 내지 2.5시간 동안 교반하고, 이후 에테르로 희석시켰다. 얻어진 고체를 추가의 에테르로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하고, 에테르 및 헥산으로 세척하고, 건조시켜, 밝은 녹색 고체로서 아민 디히드로클로라이드 염을 제공하였다 (0.89 g, 96％).
Figure 112006092771769-PCT00164
부분 B: 3-시아노-N-{(S)-1-[4-(4-시아노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-4-플루오로-벤즈아미드:
THF (5 mL) 중 실시예 176 부분 A의 화합물 (100 mg, 0.28 mmol), 3-시아노-4-플루오로벤조산 (46 mg, 0.28 mmol), 트리에틸아민 (0.085 mL, 0.61 mmol) 및 BOP (0.18 g, 0.4 mmol)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 이후 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)하여, 아미드 생성물을 제공하였다 (88 mg, 72％).
Figure 112006092771769-PCT00165
부분 C: 3-아미노-1H-인다졸-6-카르복실산 {(S)-1-[4-(4-시아노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-아미드:
실시예 176 부분 B의 화합물 (86 mg, 0.20 mmol)을 nBuOH (2 mL)에 용해시키고, 과량의 히드라진 (0.1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사를 사용하여 160℃에서 10분 동안 밀봉관에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 여과하고, EtOAc로 추출하였다 (2×). 합쳐진 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 아미노인다졸 [m/z 448.1 (M+H)+]을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
부분 D: N-3-아미노-1H-인다졸-5-카르복실산 {(S)-1-[4-(4-카르밤이미도일-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-아미드:
실시예 176 부분 C의 화합물을 에탄올 (8 mL)에 용해시키고, 용액을 빙조에서 교반하면서 HCl (g)을 10-15분 동안 용액을 통해 버블링하였다. 이후, 플라스크를 단단히 캡핑하고, 냉장고에 밤새 두었다. 플라스크를 실온으로 가온시키고, 내용물을 3 내지 4시간 동안 교반하고, 이후 에탄올을 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 에테르로 연화처리하여, 고체를 얻었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라 얻어진 이미데이트를 에탄올 (5 mL)에 재용해시키고, 과량의 탄산암모늄 (0.2 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 단단히 캡핑된 플라스크에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 경사분리하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올에 재용해시키고, 정제용 C18 HPLC에 의 해 정제하여, 용매의 증발 이후 회백색 고체로서 표제 아미딘 생성물의 비스 TFA 염을 제공하였다 (85 mg, 61％).
Figure 112006092771769-PCT00166
실시예 182
N-{(S)-1-[4-(4- 카르밤이미도일 - 페닐 )-1-에틸-1H- 이미다졸 -2-일]-2- 페닐 -에틸}- 벤즈아미드
부분 A: N-{(S)-1-[4-(4-시아노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-벤즈아미드:
실시예 176 부분 B의 절차를 사용하여 실시예 176 부분 A의 화합물 (0.15 g, 0.42 mmol)을 벤조산과 커플링하여, 표제 화합물을 제공하였다 (0.12 g, 76％).
Figure 112006092771769-PCT00167
부분 B: N-{(S)-1-[4-(4-시아노-페닐)-1-에틸-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-벤즈아미드:
실시예 182 부분 A의 화합물 (60 mg, 0.15 mmol)을 DMF (2.5 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (32 mg, 0.23 mmol), 이어서 에틸 요오다이드 (0.015 mL, 0.19 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희 석시키고, EtOAc (3×)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 이후 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 생성물을 제공하였다 (48 mg, 76％).
Figure 112006092771769-PCT00168
부분 C: N-{(S)-1-[4-(4-카르밤이미도일-페닐)-1-에틸-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-벤즈아미드:
실시예 182 부분 B의 화합물 (17 mg)을 에탄올 (2 mL)에 용해시키고, 히드록실아민 히드로클로라이드 (15 mg, 5 eq) 및 트리에틸아민 (0.03 mL, 5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 125℃에서 15분 동안 밀봉관에서 마이크로파 조사를 사용하여 가열하였다. 추가 분취량의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 트리에틸아민을 첨가하고, 마이크로파 조사를 120℃에서 추가로 10분 동안 반복하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세트산 (2 mL)에 재용해시키고, 아세트산 무수물 (0.015 mL, 3 eq)로 처리하였다. 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 아연 분말 (25 mg, 10 eq) 및 소량의 MeOH을 첨가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 고체를 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 정제용 C18 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물의 비스-TFA 염을 제공하였다 (16 mg, 60％).
Figure 112006092771769-PCT00169
실시예 183
N1 -{(S)-1-[4-(4- 카르밤이미도일 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-2- 페닐 -에틸}-2- 플루오로 - 테레프탈아미드
부분 A: ((S)-1-{4-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2-페닐-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
실시예 28 부분 A에 기재된 것과 같이 제조된 {(S)-1-[4-(4-시아노페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.00 eq, 2.57 mmol, 1.00 g)를 15 mL EtOH에 용해시키고, 히드록실아민 히드로클로라이드 (12.87 mmol; 894.42 mg) 및 트리에틸아민 (12.87 mmol; 1.79 mL)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 N2 하에 환류 상태에서 밤새 80℃ 오일조에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켜, EtOH를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/EtOH 혼합물 (약 10:1)에 현탁하고, 여과하여, 무기 고형분을 제거하였다. 여액을 황색 발포체로 재농축시켰다. 상기 잔류물을 10 mL HOAc에 재용해시키고, N2 하에 교반하면서 아세트산 무수물 (4.23 mmol; 400 μL)로 처리하였다. 용액을 실온에서 20분 동안 교반하고, 이후 80℃ 오일조에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 대부분의 HOAc를 회전식 증발기에서 제거하고, 이후 잔류물을 물로 희석시키 고, 포화 NaHCO3를 첨가하여 pH 약 8로 조심스럽게 중화시켰다. CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 이후 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 밝은 적색 발포체를 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여, 밝은 연분홍 황갈색 발포체로서 생성물을 제공하였다 (590 mg; 51.4％).
Figure 112006092771769-PCT00170
부분 B: (S)-1-{4-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2-페닐-에틸아민 디히드로클로라이드:
실시예 176 부분 A의 절차를 사용하여 BOC기를 실시예 183 부분 A의 화합물로부터 제거하여, 황갈색 고체로서 아민의 히드로클로라이드 염을 46％ 수율로 제공하였다.
Figure 112006092771769-PCT00171
부분 C: 4-시아노-2-플루오로-N-((S)-1-{4-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2-페닐-에틸)-벤즈아미드:
실시예 176 부분 B의 절차를 사용하여 실시예 183 부분 B의 화합물을 4-시아노-2-플루오로벤조산과 커플링하여, 아미드를 90％ 수율로 제공하였다.
Figure 112006092771769-PCT00172
부분 D: 2-플루오로-N1-((S)-1-{4-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2-페닐-에틸)-테레프탈아미드:
DMSO (2.5 mL) 중 실시예 183 부분 C의 화합물 (75 mg, 0.15 mmol), 탄산칼륨 (66 mg, 3 eq) 및 30％ 과산화수소 (0.055 mL, 11 eq)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시키고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2×)로 재추출하였다. 합쳐진 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 얻어진 조 아미드를 추가 정제 없이 사용하였다. m/z 511.0 (M+H)+.
부분 E: N1-{(S)-1-[4-(4-카르밤이미도일-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-2-플루오로-테레프탈아미드:
실시예 183 부분 D의 화합물 (68 mg) 및 10％ Pd/C (35 mg, 습식, 데구사 (Degussa))를 메탄올 및 트리에틸아민 (4.5 ml, 8:1)의 혼합물에 현탁하고, 1 atm 수소 하에 밤새 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 정제용 C18 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물의 비스 TFA 염을 제공하였다 (48 mg, 53％).
Figure 112006092771769-PCT00173
실시예 188
N1 -((S)-1-(4-(3-아미노-1H- 인다졸 -6-일)-5- 클로로 -1H- 이미다졸 -2-일)-2- 페닐에틸 )-2-플루오로테레프탈아미드, 비스 - 트리플루오로아세트산 염
실시예 120에 기재된 절차를 적절히 적용하여 실시예 188을 유사하게 제조하였으며, 여기서 Boc-트라넥삼산 대신 4-카르바모일-2-플루오로벤조산을 실시예 120 부분 F에서 사용하였다.
Figure 112006092771769-PCT00174
실시예 189
N1 -((S)-1-(4-(4- 아미노퀴나졸린 -7-일)-5- 클로로 -1H-이미다졸-2-일)-2- 페닐 에틸)-2-플루오로테레프탈아미드, 비스 - 트리플루오로아세트산 염
실시예 162 부분 G를 제외하며, 실시예 120 부분 F로부터의 절차에서 Boc-트라넥삼산 대신 4-카르바모일-2-플루오로벤조산을 사용하여, 실시예 162에서의 절차를 적절히 적용하여 실시예 189를 제조하였다.
Figure 112006092771769-PCT00175
실시예 190
1-아미노-N-((S)-1-(4-(3-아미노-1H- 인다졸 -6-일)-5- 클로로 -1H- 이미다졸 -2-일)-2-페닐에틸)-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복스아미드, 비스-트리플루오로아세트산 염
실시예 147 부분 H에서의 절차를 적절히 적용하여 실시예 147의 부분 G로부터의 디아스테레오머 B를 사용하여 실시예 190을 유사하게 제조하였다.
Figure 112006092771769-PCT00176
실시예 191
1-아미노-N-((S)-1-(4-(4-아미노 퀴나졸린 -7-일)-5- 클로로 -1H- 이미다졸 -2-일)-2-페닐에틸)-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복스아미드, 비스-트리플루오로아세트산 염
실시예 162의 부분 A에 기재된 절차를 적절히 적용하여 실시예 147의 부분 F로부터의 생성물을 사용하여 실시예 191을 제조하였다.
Figure 112006092771769-PCT00177
실시예 192
1-아미노-N-((S)-1-(4-(3-아미노-1H- 인다졸 -6-일)-5- 클로로 -1H- 이미다졸 -2-일)-2-페닐에틸)-3-메틸이소퀴놀린-6-카르복스아미드, 비스 - 트리플루오로아세트산 염
부분 A: (Z)-3-(3-브로모페닐)-2-메틸아크릴산:
3-브로모벤질알데히드 (2.6 g, 0.014 mol) 및 (카르브에톡시에틸리덴)트리페닐포스포란 (5.6 g, 0.015 mol)을 톨루엔 30 mL와 함께 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 이를 MgSO4에서 건조시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여, 목적 에스테르 3.7 g을 얻었다. MS: 271.2/273.2 (M+1)+. 이후, 에스테르를 THF 30 mL 및 물 10 mL에 용해시켰다. LiOH (1.32 g, 0.031 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 72시간 동안 교반하였다. THF를 제거하였다. 얻어진 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다 (버렸다). 수성 혼합물을 HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 상기 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 백색 고체 (3.2 g)로 농축시켰다.
Figure 112006092771769-PCT00178
부분 B: 6-브로모-3-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온:
실시예 192 부분 A로부터의 생성물 (2.76 g, 11.45 mmol) 및 트리에틸아민 (3.60 mL, 22.90 mmol)을 아세톤 18 mL와 함께 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 에틸 클로로포르메이트 (1.85 mL, 17.17 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이것에 물 2 mL 중 나트륨 아지드 (1.34 g, 20.60 mmol)의 슬러리를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 이를 MgSO4에서 건조시키고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜, 80％ 순수한 목적 아실 아지드 3.4 g을 얻었다. 트리부틸아민 (4.40 mL, 18.49 mmol) 및 디페닐메탄 (15 mL)의 용액을 190℃로 가열하였다. 이것에 디페닐메탄 (12 mL) 중 아실 아지드 (80％ 순수한 물질 3.4 g, 10.3 mmol)의 용액을 12분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 N2 하에 220℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시켰다. 조 생성물을 침전시키고, 여과하였다. 이를 플래시 크로마토그래피 (120 g 실리카, 디클로로메탄 중 0-10％ MeOH)에 의해 정제하여, 목적 생성물 0.43 g을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00179
부분 C: 6-브로모-3-메틸이소퀴놀린-1-아민:
옥시염화인 (2.5 mL)을 빙조에서 냉각시키고, 이후 실시예 192 부분 B로부터 의 생성물 (120 mg, 0.5 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 N2 하에 1.5시간 동안 110℃로 가열시켰다. 반응물을 냉각시키고, 물 및 MeOH로 켄칭하였다. 이후, 추가의 물을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 1 N NaOH 및 물로 세척하여 고체 115 mg을 얻었다. 얻어진 고체 (51 mg)를 에틸렌 글리콜 중 13 내지 15％ NH3 1 mL와 합쳤다. 혼합물을 170℃에서 20분 동안 마이크로파 조사를 통해 밀봉관에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 고체를 여과하고, ISCO 플래시 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여, 목적 생성물 12 mg을 얻었다.
Figure 112006092771769-PCT00180
부분 D: 1-아미노-3-메틸이소퀴놀린-6-카르보니트릴:
실시예 192 부분 C로부터의 생성물 (22 mg, 0.093 mmol), Zn(CN)2 (12 mg), 및 Pd(PPh3)4 (8 mg)를 DMF 2 mL와 함께 첨가하였다. 혼합물을 180℃에서 10분 동안 마이크로파로 밀봉관에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여, 목적 생성물 12 mg을 얻었다. LCMS: 184.18 (M+1)+.
부분 E: 1-아미노-3-메틸이소퀴놀린-6-카르복실산:
실시예 192 부분 D로부터의 생성물 (35 mg)을 MeOH 4 mL 및 15％ 수성 NaOH 4 mL와 함께 첨가하였다. 혼합물을 70 내지 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 를 농축시키고, HCl 및 TFA로 pH 5로 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여, TFA 염 18 mg을 얻었다. LC/MS: 203.03 (M+1)+.
부분 F: 1-아미노-N-((S)-1-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-3-메틸이소퀴놀린-6-카르복스아미드, 비스-트리플루오로아세트산 염:
각각 실시예 120 부분 F 및 부분 H에 기재된 방법을 사용하여 실시예 192 부분 E로부터의 생성물 및 실시예 120의 부분 E로부터의 생성물을 커플링하고, 이후 아미노인다졸로 변환시켰다.
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실시예 200
4- 아미노메틸 - 시클로헥산카르복실산 {(S)-2-[4-(3-아미노-1H- 인다졸 -6-일)-1H-이미다졸-2-일]-1-벤질-에틸}-아미드, 비스 - 트리플루오로아세트산 염
실시예 120에 기재된 절차에 따라 상기 화합물을 제조하였다.
Figure 112006092771769-PCT00182
하기 표 1 내지 6은 본 발명의 화합물의 제조예를 요약하였다.
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유기 합성 업자들에게 알려진 방법에 따라 상기 기재된 합성 경로 및 실험 절차의 조합을 사용하여, 상기 표 6에 나타난 것과 같은 본 발명의 추가의 화합물을 제조할 수 있다.
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<유용성>
본 발명의 화합물은 인자 XIa의 억제제이며, 포유 동물에서 혈전색전성 장애 (즉, 인자 XIa-관련 장애)의 치료 또는 예방을 위한 항응고제로서 유용하다. 일반적으로, 혈전색전성 장애는 응혈로 인한 순환계 질환 (즉, 섬유소 형성, 혈소판 활성화, 및/또는 혈소판 응집을 수반하는 질환)이다. 본원에서 사용되는 것과 같은 용어 "혈전색전성 장애"에는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 또는 뇌혈관 혈전색전성 장애, 및 심장의 챔버에서의 혈전색전성 장애가 포함된다. 본원에서 사용되는 것과 같은 용어 "혈전색전성 장애"에는 또한 불안정 협심증 또는 기타 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 최초 또는 재발성 심근 경색증, 허혈성 급사, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 죽상경화증, 말초신경 폐색성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 심장 동맥 혈전증, 대뇌 동맥 혈전증, 뇌색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 (a) 인공판막 또는 기타 이식물, (b) 유치 카테터, (c) 부목 (d) 심장폐 우회로, (e) 혈액투석 또는 (f) 혈전증을 촉진하는 인공물 표면에 혈액이 노출되는 기타 절차로부터 유래하는 혈전증으로부터 선택되는 특정 장애가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 혈전증에는 폐색 (예를 들어, 우회술 이후) 및 재폐색 (예를 들어, 경피 경혈관 심장동맥 확장술 도중 또는 이후)이 포함된다. 혈전색전성 장애는 죽상경화증, 수술 또는 수술 합병증, 장기간의 부동 (prolonged immobilization), 심방 세동, 선천성 혈전성향증, 암, 당뇨병, 의약 또는 호르몬의 작용, 및 임신 합병증을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 증상으로부터 유래할 수 있다. 본 발명의 화합물의 항응고 작용은 응고 과정 및/또는 접촉 활성화 시스템에 관여하는 세린 프로테아제의 억제, 보다 구체적으로는 응고 인자: 인자 XIa, 인자 Ⅶa, 인자 IXa, 인자 Xa, 혈장 칼리크레인 또는 트롬빈의 억제 때문이라고 여겨진다.
본 발명의 화합물은 또한 혈장 칼리크레인의 억제제이며, 접촉 활성화 시스템의 활성화와 관련된 질환 (즉, 혈장 칼리크레인 관련 장애)의 치료 또는 예방을 위한 소염제로서 유용하다. 일반적으로, 접촉 활성화 시스템 장애는 인공판막 또는 기타 이식물, 유치 카테터, 부목, 심장폐 우회로, 혈액투석, 미생물 (예를 들어, 세균, 바이러스), 또는 접촉 활성화를 촉진하는 인공물 표면에 혈액이 노출되어 혈액이 응고하는 기타 절차를 비롯한 인공물 표면 상에서의 혈액의 활성화로 인한 질환이다 (즉, 섬유소 형성, 혈소판 활성화, 및/또는 혈소판 응집을 수반하는 질환). 이에는 또한 전신성 염증 반응 증후군, 폐혈증, 급성 호흡곤란 증후군, 유전성 혈관부종 또는 기타 접촉 활성화 성분 또는 이의 억제제 (혈장 칼리크레인, 인자 XⅡa, 고분자량 키니노겐, C1-에스테라제 억제제)의 선천성 또는 후천성 결핍증이 포함된다. 또한, 관절, 혈관 또는 포유 동물 기관의 급성 및 만성 염증이 포함된다.
응고 인자 XIa, 인자 Ⅶa, 인자 IXa, 인자 Xa, 혈장 칼리크레인 또는 트롬빈의 억제제로서 본 발명의 화합물의 효능은 각각의 해당 정제된 세린 프로테아제 및 적절한 합성 기질을 사용하여 측정할 수 있다. 해당 세린 프로테아제에 의한 색 발생 또는 형광 발생 기질의 가수분해율을 본 발명의 화합물의 부재 및 존재시 모두 측정하였다. 기질의 가수분해 결과 405 nm에서 흡광도의 증가 측정에 의해 분광 광도법으로 모니터링되는 pNA (파라 니트로아닐린)의 방출 또는 380 nm에서 여기하는 460 nm에서의 방출 증가 측정에 의해 분광 광도법으로 모니터링되는 AMC (아미노 메틸코우마린)의 방출이 일어난다. 억제제의 존재 하에서의 흡광도 또는 형광 변화의 비율의 감소는 효소 억제를 나타낸다. 이러한 방법은 당업자들에게 알려져 있다. 이러한 분석의 결과는 억제 상수 Ki로 나타낸다.
인자 XIa를 145 mM NaCl, 5 mM KCl 및 0.1％ PEG 8000 (폴리에틸렌 글리콜; JT 베이커 (JT Baker) 또는 피셔 사이언티픽 (Fisher Scientific))을 함유하는 pH 7.4에서의 50 mM HEPES 완충액에서 측정하였다. 75 내지 200 pM의 최종 농도에서의 정제된 인간 인자 XIa (헤마톨로직 테크놀로지스 (Haematologic Technologies))및 0.0002 내지 0.00025 M의 농도에서의 합성 기질 S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; 크로모제닉스 (Chromogenix))을 사용하여 측정하였다. 일반적으로, 본 발명의 바람직한 화합물, 예컨대 상기 실시예에서 기재된 특정 화합물이 인자 XIa 분석에서 활성이며 15 μM 이하의 Ki를 나타낸다고 확인되었으며, 이에 의해 응고 인자 XIa의 특히 효과적인 억제제로서 본 발명의 화합물의 유용성을 입증한다. 보다 바람직한 화합물은 5 μM 이하, 바람직하게는 1 μM 이하, 보다 바람직하게는 0.5 μM 이하의 Ki를 갖는다.
인자 Ⅶa를 0.005 M 염화칼슘, 0.15 M 염화나트륨, 0.5％ PEG 8000을 함유하는 pH 7.4에서의 0.05 M HEPES 완충액에서 측정하였다. 2 내지 5 nM의 최종 분석 농도에서의 정제된 인간 인자 Ⅶa (헤마톨로직스 테크놀로지스) 또는 재조합 인간 인자 Ⅶa (노보 노르디스크 (Novo Nordisk)), 18 내지 35 nM의 농도에서의 재조합 가용성 조직 인자 및 0.001 M의 농도에서의 합성 기질 H-D-Ile-Pro-Arg-pNA (S-2288; 크로모제닉스 또는 BMPM-2; 아나스펙 (AnaSpec))를 사용하여 측정하였다. 일반적으로, 인자 Ⅶa 분석에서 시험된 화합물은 15 μM 이하의 Ki를 나타내는 경우 활성인 것으로 생각된다.
인자 IXa를 pH 7.4에서 0.005 M 염화칼슘, 0.1 M 염화나트륨, 0.05 M 트리스 염기 (TRIS base) 및 0.5％ PEG 8000에서 측정하였다. 20 내지 100 nM의 최종 분석 농도에서의 정제된 인간 인자 IXa (헤마톨로직스 테크놀로지스) 및 0.0004 내지 0005 M의 농도에서의 합성 기질 PCIXA2100-B (센터켐 (CenterChem)) 또는 페파플루오르 (Pefafluor) IXa 3688 (H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC; 센터켐)을 사용하여 측정하였다. 일반적으로, 인자 IXa 분석에서 시험된 화합물은 15 μM 이하의 Ki를 나타내는 경우 활성인 것으로 생각된다.
인자 Xa를 0.2 M 염화나트륨 및 0.5％ PEG 8000을 함유하는 pH 7.4에서의 0.1 M 인산나트륨 완충액에서 측정하였다. 150 내지 1000 pM의 최종 분석 농도에서의 정제된 인간 인자 Xa (헤마톨로직스 테크놀로지스) 및 0.0002-0.0003 M의 농도에서의 합성 기질 S-2222 (Bz-Ile-GIu (gamma-OMe, 50％)-Gly-Arg-pNA; 크로모제닉스)을 사용하여 측정하였다. 일반적으로, 인자 Xa 분석에서 시험된 화합물은 15 μM 이하의 Ki를 나타내는 경우 활성인 것으로 생각된다.
혈장 칼리크레인을 0.2 M 염화나트륨 및 0.5％ PEG 8000을 함유하는 pH 7.4에서의 0.1 M 인산나트륨 완충액에서 측정하였다. 200 pM의 최종 분석 농도에서의 정제된 인간 칼리크레인 (엔자임 리서치 라보라토리스 (Enzyme Research Laboratories)) 및 0.00008-0.0004 M의 농도에서의 합성 기질 S-2302 (H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA; 크로모제닉스)를 사용하여 측정하였다. Ki의 계산에 사용된 Km 값은 0.00005 내지 0.00007 M이었다. 일반적으로, 혈장 칼리크레인 분석에서 시험된 화합물은 15 μM 이하의 Ki를 나타내는 경우 활성인 것으로 생각된다.
0.2 M 염화나트륨 및 0.5％ PEG 8000을 함유하는 pH 7.4에서의 0.1 M 인산나트륨 완충액에서 트롬빈을 측정하였다. 200-250 pM의 최종 분석 농도에서의 정제된 인간 알파 트롬빈 (헤마톨로직스 테크놀로지스 또는 엔자임 리서치 라보라토리스) 및 0.0002 M의 농도에서의 합성 기질 S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; 크로모제닉스)을 사용하여 측정하였다. 일반적으로, 트롬빈 분석에서 시험된 화합물은 15 μM 이하의 Ki를 나타내는 경우 활성인 것으로 생각된다.
일반적으로, 본 발명의 바람직한 화합물은 상기 분석 중 적어도 하나에서 15 μM 이하의 Ki 값을 나타내어, 이에 의해 응고 과정 및/또는 접촉 활성화 시스템의 효과적인 억제제로서, 및 포유 동물에서의 혈전색전성 장애의 예방 또는 치료를 위한 항응고제 및/또는 포유 동물에서의 염증성 장애의 예방 또는 치료를 위한 소염제로서 유용한 본 발명의 화합물의 유용성을 입증한다.
각각의 프로테아제에 의한 기질 가수분해에 대한 미카엘리스 상수 (Michaelis constant; Km)를 25℃에서 라인위버 및 버크 (Lineweaver and Burk)의 방법을 사용하여 측정하였다. 억제제의 존재 하에 프로테아제를 기질과 반응시켜 Ki 값을 측정하였다. 반응을 20 내지 180분 동안 계속하고, 속도 (시간에 대한 흡광도 또는 형광 변화의 비)를 측정하였다. 하기 관계식을 사용하여 Ki 값을 계산하였다.
결합 부위 1개를 갖는 경쟁적 억제제:(vo-vs)/vs = 1/(Ki(1 + S/Km)) 또는
경쟁적 억제제: vs/vo = A + ((B-A)/1 + IC50(Ⅰ)n))) 및 Ki = IC50/(1 + S/Km)
식 중,
vo는 억제제 부재 하의 대조군의 속도이며;
vs는 억제제 존재 하의 속도이며;
I는 억제제의 농도이며;
A는 최소 활성 잔류 (보통 0에서 고정됨)이며;
B는 최대 활성 잔류 (보통 1.0에서 고정됨)이며;
n은 잠재 억제제 결합 부위의 개수 및 협동성 (cooperativity)의 척도인 힐 계수이며;
IC50은 분석 조건 하에서 50％ 억제를 나타내는 억제제의 농도이며;
Ki는 효소:억제제 복합체의 해리 상수이며;
S는 기질의 농도이며;
Km은 기질에 대한 미카엘리스 상수이다.
응고 인자 XIa, Ⅶa, IXa, Xa 또는 트롬빈의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 효능은 생체내 전기 유도된 경동맥 혈전증 모델 및 생체내 래빗 동정맥 단락 혈전증 모델을 비롯한 관련 생체내 혈전증 모델을 사용하여 측정할 수 있다.
생체내 전기 유도된 경동맥 혈전증 모델:
본 발명의 화합물의 항혈전 효과는 래빗에서의 전기 유도된 경동맥 혈전증 (ECAT) 모델로 입증할 수 있다. 상기 모델에서, 래빗을 케타민 (50 mg/kg i.m.) 및 크실라진 (10 mg/kg i.m.)의 혼합물로 마취시킨다. 대퇴 정맥 및 대퇴 동맥을 단리시키고, 카테터화한다. 경동맥 또한 단리시켜, 이의 혈류를 유량계에 연결된 보정된 유동 프로브로 측정할 수 있다. 스테인레스 강 양극성 후크 전극을 경동맥에 두고, 전기적 자극을 가하는 수단으로서 유동 프로브에 연결된 상태로 꼬리 쪽에 위치시켰다. 주위 조직을 보호하기 위해, 파라핀 조각을 전극 아래에 두었다.
시험 화합물은 전기 자극에 의한 혈전증의 유발 이후에 경동맥에서 혈류를 유지하는 이들의 능력에 근거하여 항응고제로서 효과적이라고 생각된다. 시험 화합물 또는 비히클을 대퇴 정맥을 통해 연속 정맥내 주입하였으며, 전기 자극 1시간 전에 시작하고, 시험의 종료시까지 계속하였다. 정전류 유닛 및 d.c 자극기를 사용하여 외부 동맥 표면에 3분 동안 직류 4 mA를 가하여 혈전증을 유발시켰다. 경동맥 혈류를 모니터링하고, 분 단위로 폐색 (혈전증의 유발 이후 혈류가 0으로 감소됨) 시간을 기록하였다. 관찰된 혈류의 변화를 혈전증 유발 전 혈류의 백분율로서 계산하였으며, 화합물을 투여하지 않는 경우와 비교하여 시험 화합물의 효과의 척도를 제공한다. 상기 자료는 대조군 (혈전증 유발 이전의 혈류)에 비해 혈류가 50％ 증가하는 투여량인 ED50 값을 평가하는데 사용되며, 비선형 최소제곱 회귀법에 의해 달성된다.
생체내 래빗 동정맥 단락 혈전증 모델:
래빗 동정맥 (AV) 단락 혈전증 모델에 의해 본 발명의 화합물의 항혈전 효과를 입증하였다. 상기 모델에서, 크실라진 (10 mg/kg i.m.) 및 케타민 (50 mg/kg i.m.)의 혼합물로 마취된 체중이 2 내지 3 kg인 래빗을 사용하였다. 염수 충전된 AV 단락 장치 (AV shunt device)를 대퇴 동맥 및 대퇴 정맥 캐뉼러 사이에 연결시켰다. AV 단락 장치는 견사 조각을 함유하는 6 cm 타이곤 튜브 (tygon tubing) 조각으로 구성된다. 혈액은 대퇴 동맥으로부터 AV-단락을 통해 대퇴 정맥으로 흐를 것이다. 흐르는 혈액을 견사에 노출시켜 상당한 혈전의 형성을 유발할 것이다. 40분 이후, 단락을 단절시키고, 혈전으로 덮여진 견사를 칭량하였다. 시험 작용제 또는 비히클을 투여하고 (정맥내, 복강내, 피하 또는 경구), 이후 AV 단락을 개방한다. 혈전 형성의 억제 백분율을 각각의 치료 군에 대하여 측정한다. ID50 값 (혈전 형성의 50％ 억제를 일으키는 투여량)을 선형 회귀법에 의해 평가하였다.
이들 화합물의 소염 효과는 C1-에스테라제 억제제 결핍 마우스를 사용하는 에반스 블루 (Evans Blue) 염료 혈관밖유출 분석법으로 측정할 수 있다. 상기 모델에서, 마우스에 본 발명의 화합물을 투여하고, 에반스 블루를 꼬리 정맥을 통해 주사하고, 청색 염료의 혈관밖유출을 조직 추출물로부터의 분광광학적 방법에 의해 측정하였다.
예를 들어 온-펌프 심혈관 시술 동안 관찰되는 것과 같은 전신성 염증 반응 증후군을 감소시키거나 또는 예방하기 위한 본 발명의 화합물의 능력은 시험관내 관류 시스템에서 또는 개 및 비비를 비롯한 보다 큰 포유 동물에서의 온-펌프 수술 절차에 의해 시험할 수 있다. 본 발명의 화합물의 이점을 평가하기 위한 정보 해독 (read-out)에는 예를 들어 감소된 혈소판 손실, 감소된 혈소판/백혈구 세포 복합체, 감소된 혈장에서의 호중구 엘리스타아제 양, 감소된 보체 인자의 활성, 및 감소된 접촉 활성화 단백질 (혈장 칼리크레인, 인자 XⅡ, 인자 XI, 고분자량 키니노겐, C1-에스테라제 억제제)의 활성 및/또는 소모가 포함된다.
폐혈증에 의한 이환 및/또는 사망율의 감소 또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 유용성은 세균 또는 바이러스 또는 이들의 추출물, 및 본 발명의 화합물을 포유동물 숙주에 주사하여 평가할 수 있다. 효능의 통상적인 정보 해독에는 LD50의 변화 및 혈압 보존이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 추가의 세린 프로테아제, 특히 인간 트롬빈, 인간 혈장 칼리크레인 및 인간 플라스민의 억제제로서 유용하다. 이들의 억제 작용 때문에, 이들 화합물은 혈액 응고, 섬유소용해, 혈압 조절 및 염증을 비롯한 생리학상 반응의 예방 또는 치료 및 상기 언급된 계열의 효소에 의해 촉진되는 상처 치유에 사용될 것이다. 구체적으로, 상기 화합물은 상기 언급된 세린 프로테아제의 증가된 트롬빈 활성으로부터 일어나는 질환, 예컨대 심근경색증의 치료용 약물 및 진단 및 기타 상업적 목적을 위한 혈장으로의 혈액의 처리시 항응고제로서 사용되는 시약으로서 유용성을 갖는다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여할 수 있다. 이들에는 기타 항응고제, 응고 억제제, 항혈소판제, 혈소판 억제제, 소염제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제 또는 섬유소용해제가 포함된다.
상기 화합물은 포유동물에게 치료 유효량으로 투여된다. "치료 유효량"은 단독으로 또는 추가 치료제와 조합하여 포유 동물에게 투여하는 경우 혈전색전성 및/또는 염증성 질환 증상의 치료 (즉, 예방, 억제 또는 완화) 또는 숙주에서의 질환 진행의 치료에 유효한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 치료 유효량으로 포유 동물에 단독으로 투여한다. 그러나, 본 발명의 화합물은 또한 치료 유효량으로 포유 동물에 하기 정의된 것과 같은 추가 치료제와 조합하여 투여할 수 있다. 조합하여 투여하는 경우, 화합물의 조합은 바람직하게는 (필수적이지는 않음) 상승 조합이다. 예를 들어 문헌 [Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55]에 기재된 것과 같이 상승은 단일제로서 단독으로 투여하는 경우의 화합물의 상가 효과에 비해 조합하여 투여하는 경우 화합물의 효능 (이 경우, 목적 표적의 억제)이 보다 큰 경우 일어난다. 일반적으로, 상승 효과는 화합물의 최적 미만 농도에서 가장 명백히 입증된다. 상승 작용은 보다 적은 세포독성, 증가된 항응고 작용 또는 개개 성분과 비교하여 조합시의 몇몇 기타 유익한 효과와 관련될 수 있다.
"조합하여 투여하다" 또는 "조합 요법"은 치료할 포유 동물에게 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가 치료제를 동시에 투여하는 것을 의미한다. 조합하여 투여하는 경우, 각각의 성분은 동시에 또는 상이한 시점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 이에 따라, 각각의 성분은 별도로 투여하되, 바람직한 치료 효과를 제공하기에 시간적으로 충분히 근접하여 투여될 수 있다
본 발명의 화합물과 조합하여 투여할 수 있는 화합물에는 항응고제, 항트롬빈제, 항혈소판제, 섬유소용해제, 지질 저하제, 혈압강하제, 및 항허혈제가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 기타 항응고제 (또는 응고 억제제)에는 와파린, 헤파린 (미분획 헤파린 또는 임의의 시판되는 저분자량 헤파린 중 하나, 예를 들어 로베녹스 (LOVENOX™)), 아프로티닌, 합성 펜타사카라이드, 히루딘 및 아르가트로반을 비롯한 직접 작용 트롬빈 억제제, 및 또한 기타 인자 Ⅶa, Ⅷa, IXa, Xa, XIa, 트롬빈, TAFI 및 당업자에게 알려진 섬유소원 억제제가 포함된다.
본원에서 사용된 것과 같은 용어 항혈소판제 (또는 혈소판 억제제)는 예를 들어 혈소판의 응집, 부착 또는 과립 분비를 억제하여 혈소판 작용을 억제하는 작용제를 의미한다. 이러한 작용제에는 여러 알려진 비-스테로이드성 소염 약물 (NSAIDS), 예컨대 제약상 허용되는 염 또는 이들의 전구약물을 포함하는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 설린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 설핀피라존 및 피록시캄이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. NSAIDS 중에서, 아스피린 (아세틸살리실산 또는 ASA) 및 피록시캄이 바람직하다. 기타 적합한 혈소판 억제제에는 Ⅱb/Ⅲa 안타고니스트 (예를 들어, 티로피반, 엡티피바티드 및 압식시맙), 트롬복산-A2-수용체 안타고니스트 (예를 들어, 이페트로반), 트롬복산-A2-합성효소 억제제, 포스포디에스테라제-Ⅲ (PDE-Ⅲ) 억제제 (예를 들어, 디피리다몰, 실로스타졸) 및 PDE V 억제제 (예컨대 실데나필), 및 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
또한, 본원에서 사용된 것과 같은 용어 항혈소판제 (또는 혈소판 억제제)는 ADP (아데노신 디포스페이트) 수용체 안타고니스트, 바람직하게는 퓨린성 수용체 P2Y1 및 P2Y12 (보다 더욱 바람직하게는, P2Y12)의 안타고니스트를 포함하려고 한다. 바람직한 P2Y12 수용체 안타고니스트에는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하는 티클로피딘 및 클로피도그렐이 포함된다. 클로피도그렐이 보다 더욱 바람직한 작용제이다. 또한, 티클로피딘 및 클로피도그렐은 이들을 사용시 위장관에 순하다고 알려져 있기 때문에 바람직한 화합물이다. 또한, 본 발명의 화합물을 아프로티닌과 조합하여 투여할 수 있다.
본원에서 사용된 것과 같은 용어 트롬빈 억제제 (또는 항트롬빈제)는 세린 프로테아제 트롬빈의 억제제를 의미한다. 트롬빈의 억제에 의해, 다양한 트롬빈-매개된 과정, 예컨대 트롬빈-매개된 혈소판 활성화 (즉, 예를 들어 혈소판의 응집 및/또는 플라스미노겐 활성화제 억제제-1 및/또는 세로토닌의 과립 분비), 내피 세포 활성화, 염증성 반응, 및/또는 섬유소 형성이 중단된다. 여러 트롬빈 억제제가 당업자들에게 알려져 있으며, 이러한 억제제는 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하는 것이 고려된다. 이러한 억제제에는 이들의 제약상 허용되는 염 및 전구약물을 포함하는 보로아르기닌 유도체, 보로펩티드, 헤파린, 히루딘 및 아르가트로반이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 보로아르기닌 유도체 및 보로펩티드에는 보론산의 N-아세틸 및 펩티드 유도체, 예컨대 리신, 오르티닌, 아르기닌, 호모아르기닌 및 이들의 상응하는 이소티오우로늄 유사체의 C-말단 알파-아미노보론산 유도체가 포함된다. 본원에서 사용된 것과 같은 용어 히루딘에는 본원에서 히룰로그로 지칭되는 히루딘의 적합한 유도체 또는 유사체, 예컨대 디술파토히루딘이 포함된다.
본원에서 사용된 것과 같은 용어 혈전용해제 (또는 섬유소용해제) (또는 혈전용해 작용제 또는 섬유소용해 작용제)는 응혈 (혈전)을 용해시키는 작용제를 의미한다. 이러한 작용제에는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하는 조직 플라스미노겐 활성화제 (TPA, 천연 또는 재조합) 및 이들의 변형된 형태, 아니스트레플라제, 우로키나제, 스트렙토키나제, 테넥테플라제 (TNK), 라노테플라제 (nPA), 인자 Ⅶa 억제제, PAI-I 억제제 (즉, 조직 플라스미노겐 활성화제 억제제의 불활성화제), 알파-2-항플라스민 억제제 및 아니솔화된 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체가 포함된다. 본원에서 사용된 것과 같은 용어 아니스트레플라제는 예를 들어 이의 개시물이 본원에 참고문헌으로 포함되는 유럽 특허 출원 제028,489호에 기재된 것과 같이 아니솔화된 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화된 복합체를 의미한다. 본원에서 사용된 것과 같은 용어 우로키나제는 2중 및 단일 쇄 우로키나제 모두를 의미하려고 하며, 후자는 본원에서 프로우로키나제로도 지칭된다.
본 발명 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항부정맥제의 예에는 제 I 작용제 (예컨대, 프로파페논); 제 Ⅱ 작용제 (예컨대, 카르바디올 및 프로프라놀롤); 제 Ⅲ 작용제 (예컨대, 소탈롤, 도페틸리드, 아미오다론, 아지미리드 및 이부틸리드); 제 Ⅳ 작용제 (예컨대, 딜티아젬 및 베라파밀); IAch 억제제 및 IKur 억제제와 같은 K+ 통로 개방제 (예를 들어, WO 제01/40231호에 기재된 것들과 같은 화합물)가 포함된다.
본원에서 사용된 것과 같은 용어 혈압강하제에는 알파 아드레날린 차단제; 베타 아드레날린 차단제; 칼슘 통로 차단제 (예를 들어, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀 및 마이베프라딜); 이뇨제 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리플루오로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리아메트레넨, 아밀로리드, 스피로노락톤); 레닌 억제제; 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 리시노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴); 안지오텐신-Ⅱ 수용체 안타고니스트 (예를 들어, 이르베스타틴, 로사르탄, 발사르탄); ET 수용체 안타고니스트 (예를 들어, 시텍스센탄, 아트르센탄 및 미국 특허 제5,612,359호 및 제6,043,265호에 개시된 화합물); 2중 ET/AⅡ 안타고니스트 (예를 들어, WO 제00/01389호에 개시된 화합물); 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제; 바소펩티다제 억제제 (2중 ACE/NEP 억제제, 예를 들어 오마파트릴라트, 게모파트릴라트, 니트레이트); 및 β-차단제 (예를 들어, 프로파놀롤, 나돌롤 또는 카르베딜롤)가 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 심장 글리코시드의 예에는 디지탈리스 및 우아바인이 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 미네랄로코르티코이드 수용체 안타고니스트의 예에는 스피로노락톤 및 에플레리논이 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 콜레스테롤/지질 강하제 및 지질 프로필 요법의 예에는 HMG-CoA 환원효소 억제제 (예를 들어, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, NK-104 (a.k.a. 이타바스타틴 또는 니스바스타틴) 및 ZD-4522 (a.k.a. 로수바스타틴 또는 아타바스타틴 또는 비사스타틴)); 스쿠알렌 합성효소 억제제; 피브레이트; 담즙산 격리제 (예컨대, 퀘스트란); ACAT 억제제; MTP 억제제; 리포옥시게나제 억제제; 콜레스테롤 흡수 억제제; 및 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 억제제 (예를 들어, CP-529414)가 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항당뇨병제에는 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민); 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카보스); 인슐린 (인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 민감제를 포함함); 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드); 술포닐우레아 (예를 들어, 글리메피리드, 글리부리드 및 글리피지드); 비구아니드/글리부리드 조합물 (예를 들어, 글루코반스), 티오졸리딘디온 (예를 들어, 트로글리타존, 로지글리타존 및 피오글리타존), PPAR-알파 아고니스트, PPAR-감마 아고니스트, PPAR 알파/감마 2중 아고니스트, SGLT2 억제제, 지방산 결합 단백질 (aP2)의 억제제, 예컨대 WO 제OO/59506호에 기재된 것들, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 디펩티딜 펩티다아제 Ⅳ (DP4) 억제제가 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항우울제의 예에는 네파조돈 및 세르트랄린이 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 소염제의 예에는 프레드니손; 덱사메타존; 엔브렐; 단백질 티로신 키나제 (PTK) 억제제; 시클로옥시게나제 억제제 (NSAIDs 및 COX-I 및/또는 COX-2 억제제를 포함함); 아스피린; 인도메타신; 이부프로펜; 피록시캄; 나프록센; 셀레콕시브; 및/또는 록페콕시브가 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항-골다공증제의 예에는 알렌드로네이트 및 랄록시펜이 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 호르몬 대체 요법의 예에는 에스트로겐 (예를 들어, 결합 에스트로겐) 및 에스트라디올이 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항비만증제의 예에는 오를리스타트 및 aP2 억제제 (예컨대, WO 제00/59506호에 개시된 것)가 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항불안제의 예에는 디아제팜, 로라제팜, 부스피론 및 히드록시진 파모에이트가 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항증식제의 예에는 시클로스포린 A, 파클리탁셀, 아드리아마이신, 에피틸론, 시스플라틴 및 카르보플라틴이 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항궤양제 및 위식도 역류 질환 작용제의 예에는 피모티딘, 라니티딘 및 오메프라졸이 포함된다.
바람직하게는, 1종 이상의 추가 치료제 (즉, 제2 치료제)와 조합하여 본 발명의 화합물 (즉, 제1 치료제)의 투여는, 바람직하게는 각각 보다 적은 투여량으로 사용할 수 있도록 하면서 화합물 및 작용제 단독에 비하여 효능 이점을 얻는다. 보다 적은 투여량은 부작용의 가능성을 최소화하며, 이에 의해 안정성의 증가된 마진을 제공한다. 1종 이상의 치료제를 치료 투여량 이하로 투여하는 것이 바람직하다. 모든 치료제를 치료 투여량 이하로 투여하는 것이 더욱 바람직하다. 치료량 이하는 그 자체로는 치료할 증상 또는 질환에 대하여 바람직한 치료 효과를 주지 않는 치료제의 양을 의미하려고 한다. 상승 조합은 단독으로 투여된 개개의 작용제의 총합에 비해서 관찰된 조합 효과가 보다 큰 것을 의미하려고 한다.
또한, 본 발명의 화합물은 트롬빈, 인자 Ⅶa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 억제를 수반하는 시험 또는 분석에서의 예를 들어 품질 표준 또는 조절과 같은 표준 또는 참조 화합물로서 유용하다. 이러한 화합물은 예를 들어 트롬빈, 인자 Ⅶa, IXa, Xa, XIa, 및/또는 혈장 칼리크레인을 포함하는 제약 연구에 사용하기 위한 시판 키트에 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 알려지지 않은 활성을 갖는 화합물과 이의 기지의 활성을 비교하기 위한 분석시 참고로서 사용될 수 있다. 이는 실험자가 분석을 정확하게 수행하도록 보장하며, 특히, 시험 화합물의 참고 화합물의 유도체인 경우 비교의 기준을 제공할 것이다. 새로운 분석법 또는 프로토콜의 개발시, 본 발명에 따른 화합물은 이들의 효능을 시험하기 위해 사용될 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 트롬빈, 인자 Ⅶa, IXa, Xa, XIa, 및/또는 혈장 칼리크레인을 포함하는 진단 분석에 사용될 수 있다. 예를 들어, 알려지지 않은 샘플에 트롬빈, 인자 Ⅶa, IXa, Xa, XIa, 및/또는 혈장 칼리크레인의 존재를 적절한 발색성 기질, 예를 들어, 인자 XIa에 대하여 S2366을 시험 샘플 및 임의로 본 발명의 1종의 화합물을 함유하는 일련의 용액에 첨가하여 측정할 수 있다. 시험 화합물을 함유하되, 본 발명의 화합물은 존재하지 않는 용액에서 pNA의 생성이 관찰되는 경우, 인자 XIa가 존재하였다고 결론지을 것이다.
표적 프로테아제에 대하여 0.001 μM 이하이며, 기타 프로테아제에 대하여 0.1 μM 이상인 Ki 값을 갖는 본 발명의 매우 강력하며 선택적인 화합물은 또한 혈청 샘플 중 트롬빈, 인자 Ⅶa, IXa, Xa, XIa, 및/또는 혈장 칼리크레인의 정량화를 포함하는 진단 분석에 사용할 수 있다. 예를 들어, 혈청 샘플 중 인자 XIa의 양은 적절한 발색성 기질 S2366의 존재 하에 본 발명의 강력하며 선택적인 인자 XIa 억제제로 프로테아제 활성을 조심스럽게 적정하여 측정할 수 있다.
또한, 본 발명은 제품을 포함한다. 본원에서 사용된 것과 같은 제품은 키트 및 패키지를 포함하려고 한다 (이에 제한되지는 않음). 본 발명의 제품은 (a) 제1 용기; (b) 본 발명의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는, 제1 용기 내에 위치한 제약 조성물; 및 (c) 제약 조성물이 혈전색전성 및/또는 염증성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 명시한 패키지 삽입물 (상기 정의된 것과 같음)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 제2 치료제와 조합하여 (상기 정의된 것과 같음) 사용되어 혈전색전성 및/또는 염증성 장애를 치료할 수 있다는 것을 명시한다. 추가적으로, 제품은 (d) 제2 용기를 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내에 위치하며, 성분 (c)는 제2 용기의 내부 또는 외부에 위치한다. 제1 및 제2 용기 내에 위치한다는 것은 각각의 용기가 이의 경계 내에 상기 항목을 담지한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 담지하기 위해 사용되는 용기이다. 상기 용기는 또한 제조, 저장, 수송 및/또는 낱개/대량 판매용 일 수 있다. 제1 용기는 제약품의 제조, 담지, 저장 또는 유통에 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 관 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 기타 용기를 포함하려고 한다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 삽입물을 담지하는데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예에는 상자 (예를 들어, 보드지 또는 플라스틱) , 나무상자, 판지상자, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 자루가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착되거나, 또는 제1 용기로의 임의의 물리적 부착 수단 없이 제2 용기의 내부에 둘 수 있다. 별법으로, 패키지 삽입물은 제2 용기의 외부에 위치할 수 있다. 제2 용기의 외부에 위치하는 경우, 패키지 삽입물을 테이프, 접착제, 스테이플, 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착시키는 것이 바람직하다. 별법으로, 임의의 물리적 부착 없이 제2 용기의 외부에 인접하게 하거나 접촉시킬 수 있다.
패키지 삽입물은 제1 용기 내에 위치하는 제약 조성물에 관한 정보를 언급하는 라벨, 태그, 마커 등이다. 언급된 정보는 제품이 판매되는 지역을 관리하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약국)에 의해 보통 결정될 것이다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 승인된 증세를 구체적으로 언급한다. 패키지 삽입물은 사람이 이들 내 또는 이들 상에 포함된 정보를 읽을 수 있는 임의의 재료로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 원하는 정보를 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 도포)시킬 수 있는 인쇄가능한 재료 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 보드지, 호일, 후면-접착성 종이 또는 플라스틱 등)이다.
<투여량 및 제제화>
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐제 (서방형 또는 지효성 제제를 포함함), 환제, 산제, 입제, 엘릭시르제, 팅크제, 현탁제, 시럽제 및 에멀션제와 같은 경구 투여 형태로 투여할 수 있다. 이들은 또한 정맥내 (볼루스 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여할 수 있으며, 모든 사용하는 투여 형태는 제약 업자들에게 잘 알려져 있다. 이들은 단독으로 투여할 수 있으나, 일반적으로는 시행 및 표준 제약 관행 중 선택된 경로의 기준에서 선택된 제약 담체와 함께 투여할 것이다.
본 발명의 화합물의 투약 요법은 물론 알려진 요인, 예컨대 특정 작용제 및 이의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강 상태, 의학적 상태 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 병행 치료 (concurrent treatment)의 종류; 치료 회수; 투여 경로로부터의 약력학 특성, 환자의 신장 및 간 기능 및 원하는 효능에 따라 다양할 것이다. 내과의사 또는 수의사는 혈전색전성 장애의 진행의 예방, 대응 또는 억제에 필요한 약물의 유효량을 결정 및 처방할 수 있다.
일반적 지침에 의해, 명시된 효능을 위해 사용되는 경우의 각각의 활성 성분의 1일 경구 투여량은 체중의 약 0.001 내지 1000 mg/kg , 바람직하게는 1일 당 체중의 약 0.01 내지 100 mg/kg, 가장 바람직하게는 약 1.0 내지 20 mg/kg/일 사이의 범위일 것이다. 정맥내에서, 정속 주입 동안 약 1 내지 약 10 mg/kg/분 범위가 가장 바람직한 투여량일 것이다. 본 발명의 화합물은 1일 투여량으로 투여할 수 있거나, 또는 총 1일 투여량을 1일 2회, 3회 또는 4회 분할된 투여량으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 비내 비히클의 국소 사용을 통해 비내 형태로, 또는 경피 피부 패치를 사용하여 경피 경로를 통해 투여할 수 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여되는 경우, 제형 투여는 물론 투약 요법을 통해 간헐적이기 보다는 연속적일 것이다.
통상적으로, 화합물은 원하는 투여 형태 (즉, 경구용 정제, 캡슐제, 엘릭시르제, 시럽제 등)에 대하여 적절하게 선택되며, 통상적인 제약 관행과 부합하는 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (집합적으로, 본원에서 제약 담체로 언급됨)와 혼합하여 투여한다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐제 형태로의 경구 투여를 위하여, 활성 약물 성분을 경구용 비-독성 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 락토오스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 인산제2칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 합칠 수 있으며, 액상 형태로의 경구 투여를 위하여, 경구 약물 성분을 임의의 경구용 비-독성 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 합칠 수 있다. 게다가, 원하는 또는 필요한 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제 또한 상기 혼합물에 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제에는, 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸스 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 상기 투여 형태에서 사용되는 윤활제에는 나트륨 올레이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명의 화합물은 리포솜 전달 시스템 형태, 예컨대 소형 단층 소포, 거대 단층 소포 및 다층 소포로 투여할 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표적성 약물 담체와 같은 가용성 중합체와 커플링할 수 있다. 이러한 중합체에는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타아크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신이 포함된다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 약물의 방출 조절을 달성하기에 유용한 생분해성 중합체류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리클리콜산의 공중합체, 폴리입실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트 및, 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체와 커플링할 수 있다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)은 투여 단위 당 약 1 밀리그램 내지 약 100 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 제약 조성물에서, 활성 성분은 대개 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 95 중량％의 양으로 존재할 것이다.
젤라틴 캡슐제는 활성 성분 및 담체 분말, 예컨대 락토오스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축된 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐제 모두를 서방형 제품으로서 제조하여, 일정 시간 동안 약물의 연속적인 방출을 제공할 수 있다. 압축된 정제를 당 코팅 또는 필름 코팅하여 임의의 불쾌한 맛을 차폐하며 대기로부터 정제를 보호하거나, 또는 위장관에서의 선택적인 붕해를 위해 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액상 투여 형태는 착색제 또는 착향제를 함유하여, 환자 수용성을 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스 (글루코스) 및 관련된 당 용액 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액제에 적합한 담체이다. 바람직하게는, 비경구 투여용 용액제는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 및 필요하다면 완충액 물질을 함유한다. 단독 또는 조합된 항산화제, 예컨대 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산이 적합한 안정화제이다. 시트르산 및 이의 염 및 나트륨 EDTA 또한 사용된다. 이외에도, 비경구 용액제는 보존제, 예컨대 염화벤잘코늄, 메틸-파라벤, 프로필-파라벤 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다.
적합한 제약 담체는 상기 분야에서의 표준 참조 교본인 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물을 기타 항응고제와 합치는 경우, 예를 들어 1일 투여량은 환자 체중 1 킬로그램 당 본 발명의 화합물의 약 0.1 내지 100 밀리그램 및 제2 항응고제의 약 1 내지 7.5 밀리그램일 수 있다. 정제 투여 형태를 위하여, 본 발명의 화합물은 일반적으로 투여 단위 당 약 5 내지 10 밀리그램의 양으로 존재할 수 있으며, 제2 항응고제는 투여 단위 당 약 1 내지 5 밀리그램의 양으로 존재할 수 있다.
일반적 지침에 의해, 본 발명의 화합물을 항혈소판제와 조합하여 투여하는 경우, 1일 투여량은 통상적으로 환자 체중 1 킬로그램 당 본 발명의 화합물 약 0.01 내지 250 밀리그램 및 항혈소판제 약 50 내지 150 밀리그램, 바람직하게는 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 1 밀리그램 및 항혈소판제 약 1 내지 3 밀리그램일 수 있다.
본 발명의 화합물을 혈전용해제와 조합하여 투여하는 경우, 1일 투여량은 통상적으로 환자 체중 1 킬로그램 당 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 1 밀리그램일 수 있으며, 혈전용해제의 경우, 단독으로 투여하는 경우의 혈전용해제의 통상 투여량은 본 발명의 화합물과 투여하는 경우의 약 70 내지 80％로 감소시킬 수 있다.
2종 이상의 상기 제2 치료제를 본 발명의 화합물과 함께 투여하는 경우, 조합하여 투여하였을 경우의 치료제의 상가 또는 상승 효과의 관점에서 일반적으로 통상의 1일 투여량 및 통상적인 투여 형태에서의 각 성분의 양은 일반적으로 단독으로 투여하였을 경우의 작용제의 통상 투여량에 비해 감소시킬 수 있다.
특히 단일 투여 단위로서 제공되는 경우, 잠재력은 합쳐진 활성 성분 사이의 화학적 상호작용으로 나타난다. 상기 원인으로 인해, 화학식 I의 화합물 및 제2 치료제를 단일 투여 단위로 합치는 경우, 비록 활성 성분이 단일 투여 단위로 합쳐지지만 활성 성분 사이의 물리적 접촉이 최소화되도록 (즉, 감소되도록) 이들을 제제화시킨다. 예를 들어, 하나의 활성 성분은 장용 코팅될 수 있다. 활성 성분 중 하나를 장용 코팅하여, 합쳐진 활성 성분 사이의 접촉을 최소화시킬 뿐만 아니라, 위장관에서의 이들 성분 중 하나의 방출을 조절하여, 이러한 성분 중 하나는 위에서는 방출되지 않지만 소장에서는 방출되도록 할 수 있다. 또한, 활성 성분 중 하나는 위장관을 통해 지속 방출에 영향을 미치며 또한 합쳐진 활성 성분 사이의 물리적 접촉을 최소화 하는데 알맞은 재료로 코팅될 수 있다. 추가적으로, 서방형 성분을 추가로 장용 코팅하여, 상기 성분의 방출이 오직 소장에서만 일어나도록 할 수 있다. 또 다른 방법은 조합품의 제제화를 포함할 것이며, 여기서 활성 성분을 추가로 분리하기 위해 한 성분을 서방형 또는 장용성 중합체로 코팅하고, 다른 성분을 또한 중합체, 예컨대 저 점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 또는 당업자에게 알려진 기타 적절한 물질로 코팅할 수 있다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 추가의 장벽의 형성에 알맞다.
동일한 시간에 동일한 방법에 의해 단일 투여 형태 또는 별도 형태로의 투여 여부에 관계 없이 본 발명의 조합품의 성분 사이의 접촉을 최소화하는 상기 및 또는 다른 방식은 일단 본 개시물을 전달 받는 당업자들에게는 쉽게 이해될 것이다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 Ⅰ>
    Figure 112006092771769-PCT00245
    (식 중,
    A는 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환되며, 단 A가 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클인 경우, A는 A 고리 상의 임의의 질소 원자를 통해 L에 부착되지 않으며;
    L은 -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C(O)NR10-, -CH2NR10C(O)-, -C(O)NR10CH2-, -NR10C(O)CH2-, -S(O)2NR10-, -NR10S(O)2-, -CH2S(O)2NR10-, -CH2NR10S(O)2-, -S(O)2NR10CH2-, -NR10S(O)2CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2NR7-, -NR7CH2-, -CH2CH2NR7-, -NR7CH2CH2, -CH2NR7CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S(O)p-, -S(O)pCH2-, -CH2CH2O-, -OCH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2CH2S(O)p-, -S(O)pCH2CH2-, -CH2S(O)pCH2-, -CH2C(O), -CH2C(O)CH2-, -CH2CH2C(O)-, -C(O)CH2CH2- 또는 -C(O)CH2-이며;
    R1은 각 경우 독립적으로 -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -C(=NH)NH2, -C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rNR7CO2Ra, -CH2NH2, -CH2NH(C1 -3 알킬), -CH2N(C1 -3 알킬)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(C1-C3 알킬), -CH2CH2N(C1-3 알킬)2, -CH(C1 -4 알킬)NH2, -C(C1 -4 알킬)2NH2, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC(=NR8a)NR7R8, =NR8, -NR8CR8(=NR8a), F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, CN, 1-NH2-1-시클로프로필, 또는 0-1 R1a로 치환된 C1 -6 알킬이며;
    R1a는 H, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CH(=NR8a), -NR7R8, -C(O)NR8R9, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR9SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐 또는 -(CF2)rCF3이며;
    R2는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-2 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R2b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R2b로 치환되며;
    R2a는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, OCF3, CF3, ORa, SRa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며;
    R2b는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)2NR8R9, -S(O)2Rc, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -(CF2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 할로알콕시이며;
    별법으로, R1 및 R2 기가 인접 고리 원자에서 치환되는 경우, 이들은 이들이 부착된 고리 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 0-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 0-2 R2b로 치환되며;
    R3은 -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b, -(CH2)rCO2R3b, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환되며;
    R3a는 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, NO2, CN, -(CH2)rOR3b, -(CH2)rSR3b, -(CH2)rNR7R8, C(=NR8a)NR8R9, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -(CH2)rNR8C(O)R3b, =NR8, -(CH2)rNR8C(O)R3b, -(CH2)rNR8C(O)2R3b, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(O)pR3c, -S(O)pR3c, -S(O)pR3c, -C(O)-C1-C4 알킬, -(CH2)rCO2R3b, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R9, -NHCOCF3, -NHSO2CF3, -SO2NHR3b, -SO2NHCOR3c, -SO2NHCO2R3c, -CONHSO2R3c, -NHSO2R3c, -CONHOR3b, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시-, R3d에 의해 치환된 C1 -6 알킬, R3d에 의해 치환된 C2-6 알케닐, R3d에 의해 치환된 C2 -6 알키닐, 0-1 R3d에 의해 치환된 C3 -6 시클로알킬, 0-3 R3d에 의해 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3d로 치환되며;
    별법으로, 2개의 R3a기가 인접 원자 상에 위치하는 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 0-2 R3d로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R3d로 치환되며;
    R3b는 각 경우 독립적으로 H, 0-2 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R3d로 치환된 C2-6 알케닐, 0-2 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3d로 치환되며;
    R3c는 각 경우 독립적으로 0-2 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R3d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3d로 치환되며;
    R3d는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)rORa, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, 0-2 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 Re로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 Rd로 치환되며;
    R4는 H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-2 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R4b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R4b로 치환되며;
    R4a는 각 경우 독립적으로 H, F, =O, C1 -6 알킬, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며;
    R4b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, NO2, CF3, -SO2Rc, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또 는 C1 -4 할로알콕시-이며;
    별법으로, 인접 원자 상에 위치하는 경우 R3 및 R4 기는 함께, 0-2 R3d로 치환된 C3-10 카르보사이클 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R3d로 치환되며;
    R6은 H이며;
    R7은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-C3 -10 카르보사이클, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)Rc, -CHO, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C(O)O-(C1-4 알킬)OC(O)-(C1 -4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)OC(O)-(C6 -10 아릴)이며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
    R8은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 알킬, 페닐 및 헤테로사이클은 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
    별법으로, 동일한 질소에 부착되는 경우 R7 및 R8은 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-2 추가 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 Rd로 치환되며;
    R8a는 각 경우 독립적으로 H, OH, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알콕시, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)Rc, -C(O)2Rc, -C(O)0-(C1 -4 알킬)OC(O)-(C1 -4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)OC(O)-(C6 -10 아릴)이며, 여기서 상기 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
    R9는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)r-페닐이며, 여기서 상기 알킬 및 페닐은 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
    R9a는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며;
    별법으로, 동일한 질소에 부착되는 경우 R8 및 R9는 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-2 추가 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 Rd로 치환되며;
    R10은 각 경우 독립적으로 H, 0-3 R10a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3 R10a로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3 R10a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 Rd로 치환되며;
    R10a는 각 경우 독립적으로 H, =O, C1 -4 알킬, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc-, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며;
    R11은 C1 -4 할로알킬, -(CH2)rC(O)NR8R9, 0-3 R11a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-3 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R11b로 치환된 -(CR14R15)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CR14R15)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R11b로 치환되며;
    R11a는 각 경우 독립적으로 H, =O, C1 -4 알킬, ORa, CF3, SRa, F, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -S(O)pRc, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시-, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하며 0-3 Rd로 치환되는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며;
    R11b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, CN, NO2, CF3, OCF3, OCHF2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -SORc, -SO2Rc, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시-, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 Rd로 치환되며;
    별법으로, 2개의 R11b기가 인접 원자 상의 치환체인 경우, 이들은 이들이 부 착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하며 0-2 Rg로 치환되는 5 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하며;
    R14 및 R15는 각 경우 독립적으로 H, F 또는 C1 -4 알킬이며;
    별법으로, R14는 R15와 함께 =O를 형성하며;
    Ra는 각 경우 독립적으로 H, CF3, C1 -6 알킬, -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, -(CH2)r-C6-10 아릴, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
    Rb는 각 경우 독립적으로 CF3, OH, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 Rd로 치환되며;
    Rc는 각 경우 독립적으로 CF3, 0-2 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬 또는 (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬이며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 임의로 0-3 Rf로 치환되며;
    Rd는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1-4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, 0-2 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 Re로 치환된 C2 -6 알케닐 또는 0-2 Re로 치환된 C2 -6 알키닐이며;
    Re는 각 경우 독립적으로 =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR8R9, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1 -4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐 또는 -(CF2)rCF3이며;
    Rf는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)r-ORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR9aR9a, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -NR9aC(O)Rg, -C(O)NR9aR9a, -SO2NR9aR9a, -NR9aSO2NR9aR9a, -NR9aSO2-C1-4 알킬, -NR9aSO2CF3, -NR9aSO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 -(CH2)n-페닐이며;
    Rg는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며;
    n은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
    p는 각 경우 0, 1 및 2로부터 선택되며;
    r은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
    s는 각 경우 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
    단,
    (a) L이 -C(O)NH-인 경우, R3은 2,4-디클로로페닐, 4-니트로페닐 또는 펜타플루오로페닐이 아니며;
    (b) L이 -C(O)NH-인 경우, R11은 -CH2-(3-인돌릴), -(CH2)4NHCO2(t-Bu) 또는 -(CH2)4NH2가 아님)
  2. 제1항에 있어서,
    L은 -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2CONR10- 또는 -NR10COCH2-이며;
    R3은 -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b, -(CH2)rCO2R3b, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-인다닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환되며;
    R4는 H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-2 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2 R4b로 치환된 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R4b로 치환되며;
    R10은 각 경우 독립적으로 H, 0-2 R10a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 Rd 로 치환되며;
    R11은 C1 -4 할로알킬, -(CH2)rCONR8R9, 0-2 R11a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R11b로 치환되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO2(t-Bu), -CH(Me)NH2, -C(Me)2NH2, -NHEt, -NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -SO2NH2, ORa 또는 -CH2R1a이며;
    R3은 -CO2H, -CO2Me, -C(O)NHCH2CO2H, -C(O)NHCH2CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NHBn, 0-2 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-2 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 나프틸, 0-2 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 인다닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부 터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R3a 및 0-1 R3d로 치환되며;
    R4는 H, F, Cl, Br, CF3, OMe, NH2, CO2H, CO2Me, CO2Et, -CONR8R9, 0-2 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R4b로 치환된 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R4b로 치환되며;
    R10은 각 경우 독립적으로 H, Me, 벤질, 페네틸, -CH2CH2CO2H, -CH2CH2CO2Me, -CH2CH2CO2Et, -CH2CH2CONH2 또는 -CH2CH2CONHCH2CH2Ph이며;
    R11은 C1 -6 알킬, -CH2CONR8R9, -CH2CH2CONR8R9, -CH2OBn, -CH2SBn, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R11b로 치환되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 Ⅱ의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
    <화학식 Ⅱ>
    Figure 112006092771769-PCT00246
    (식 중,
    A는 0-1 R1 및 0-2 R2로 치환되며, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 피리딜, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 1H-퀴나졸린-4-오닐, 2H-이소퀴놀린-1-오닐, 3H-퀴나졸린-4-오닐, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-오닐, 2,3-디히드로이소인돌리노닐 및 프탈라지닐로부터 선택되며;
    L은 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이며;
    R1은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO2(t-Bu), -CH(Me)NH2, -CMe2NH2, -NHEt, -NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -SO2NH2, ORa 또는 -CH2R1a이며;
    R3은 -CO2H, -CO2Me, -C(O)NHCH2CO2H, -C(O)NHCH2CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NHBn, 0-2 R3a로 치환된 페닐, 0-2 R3a로 치환된 나프틸, 0-2 R3a로 치환된 인다닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-2 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R3a로 치환되며;
    R4는 H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, CO2H, CO2Me, CO2Et, 0-2 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R4b로 치환된 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R4b로 치환되며;
    R11은 C1 -6 알킬, -CH2CONR8R9, -CH2CH2CONR8R9, -CH2OBn, -CH2SBn, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 또는 0-2 R11b로 치환되며, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐 및 테트라히드로이소퀴놀리닐로부터 선택되는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로아릴이며;
    R11b는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, OMe, OEt, O(i-Pr), OCF3, OCHF2, CN, OPh, OBn, NO2, -NH2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -SO2Rc, C1-C4-알킬, Ph 또는 Bn이며;
    별법으로, 2개의 R11b기가 인접 원자 상의 치환체인 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하며 0-2 Rg로 치환되는 5 내지 7-원 헤테로사이클을 형성함)
  5. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 Ⅱ의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
    <화학식 Ⅱ>
    Figure 112006092771769-PCT00247
    (식 중,
    A는 4-CH2NH2-시클로헥실, 4-CO2Me-시클로헥실, 4-CONH2-시클로헥실, 4- NHCO2(t-Bu)-시클로헥실, 4-NHCO2Bn-시클로헥실, 페닐, 4-Me-페닐, 3-OMe-페닐, 4-CH2NH2-페닐, 3-CONH2-페닐, 4-CONH2-페닐, 3-아미디노-페닐, 4-아미디노-페닐, 2-F-4-Me-페닐, 2-Bn-4-CH2NH2-페닐, 4-SO2NH2-페닐, 2-F-5-OMe-페닐, 2-F-4-Cl-페닐, 2-F-4-CH2NH2-페닐, 2-F-4-CONH2-페닐, 2-Cl-4-CONH2-페닐, 2-Et-4-CH2NH2-페닐, 2-NHEt-4-CH2NH2-페닐, 2-OMe-4-CONH2-페닐, 3-OMe-4-CONH2-페닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일, 3-Cl-티엔-2-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인다졸-6-일, 3-NH2-인다졸-6-일, 3-NH2-인다졸-5-일, 1-Me-3-NH2-인다졸-6-일, 3-NH2-벤즈이속사졸-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일, 2-COPh-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일, 2-CO2Bn-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온-6-일, 2H-이소퀴놀린-1-온-6-일, 이소퀴놀린-6-일, 1-NH2-이소퀴놀린-6-일, 1-NH2-3-Me-이소퀴놀린-6-일, 1-NH2-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 4-NH2-퀴나졸린-7-일, 3H-퀴나졸린-4-온-7-일,
    Figure 112006092771769-PCT00248
    이며;
    R3은 CO2H, CO2Me, -C(O)NHCH2CO2H, -C(O)NHCH2CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NHBn, 페닐, 페네틸, -(CH=CH)-페닐, 3-비페닐, 4-비페닐, 3,4-메틸렌디옥시 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 3-NH2-페닐, 3-NMe2-페닐, 4-OPh-페닐, 4-OBn-페닐, 4-(t-부톡시메틸)-페닐, 4-SO2Me-페닐, 3-CN-페닐, 4-CN-페닐, 3-F-페닐, 4-F-페닐, 3-Cl-페닐, 4-Cl-페닐, 3-Br-페닐, 4-Br-페닐, 3-OH-페닐, 4-OH-페닐, 2-OMe-페닐, 3-OMe-페닐, 4-OMe-페닐, 3-CF3-페닐, 4-CF3-페닐, 3-CO2H-페닐, 4-CO2H-페닐, 3-CO2Me-페닐, 4-CO2Me-페닐, 3-CH2CO2H-페닐, 4-CH2CO2H-페닐, 4-CH2CO2Me-페닐, 3-CH2CO2Et-페닐, 4-CH2CO2Et-페닐, 3-CONH2-페닐, 4-CONH2-페닐, 3-CH2CONH2-페닐, 4-CH2CONH2-페닐, 4-CONHMe-페닐, 4-CONMe2-페닐, 4-아미디노-페닐, 3-NHCOMe-페닐, 4-NHCOMe-페닐, 4-NHCO2Me-페닐, 4-SO2NH2-페닐, 3-NHSO2Me-페닐, 4-NHSO2Me-페닐, 2,4-디F-페닐, 3-F-4-CN-페닐, 3-CN-5-F-페닐, 3-F-4-CONH2-페닐, 3-CO2H-4-CN-페닐, 3-NMe2-4-CN-페닐, 3-Ph-4-CONH2-페닐, 4-(2-옥소-1-피페리디노)-페닐, 티아졸-2-일, 4-CO2Me-티아졸-2-일, 4-CONH2-티아졸-2-일, 1-Bn-피라졸-4-일, 5-Ph-옥사졸-2-일, 5-CONH2-티엔-2-일, 5-CO2H-티엔-2-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 6-NH2-피리드-3-일, 벤즈이미다졸-2-일, 1-Me-벤즈이미다졸-2-일, 벤즈옥사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 3-NH2-벤즈이속사졸-6-일, 3-NH2-벤즈이속사졸-5-일, 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 3-NH2-인다졸-5-일, 3-OH-인다졸-5-일, 3-NH2-인다졸-6-일, 3-NH2-4-F-인다졸-6-일, 3-NH2-5-F-인다졸-6-일, 3-NH2-7-F-인다졸-6-일, 4-이미노- 3,4-디히드로-2H-프탈라진-1-온-7-일, 3-(5-테트라졸릴)-페닐, 2,3-디히드로-이소인돌-1-온-6-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-8-일, 이소퀴놀린-5-일, 2H-이소퀴놀린-1-온-6-일, 2,4-디아미노퀴나졸린-7-일 또는 4-NH2-퀴나졸린-7-일이며;
    R4는 H, Me, Br, Cl, CF3, CO2H, CO2Me, CO2Et, 페닐, 3-F-4-CN-페닐 또는 3-NH2-6-인다졸릴이며;
    R11은 Me, 네오펜틸, 시클로헥실메틸, -CH2CH2CONHBn, -CH2CH2CONH(CH2CH2Ph), -CH2CH2CON(Me)Bn, 벤질, 페네틸, 2-Me-벤질, 3-Me-벤질, 4-Me-벤질, 2-F-벤질, 3-F-벤질, 4-F-벤질, 2-Cl-벤질, 3-Cl-벤질, 4-Cl-벤질, 2-Br-벤질, 3-Br-벤질, 4-Br-벤질, 3-CF3-벤질, 4-CF3-벤질, 2-NH2-벤질, 3-NH2-벤질, 2-NO2-벤질, 3-NO2-벤질, 4-NO2-벤질, 3-OMe-벤질, 4-OMe-벤질, 3-OCF2H-벤질, 2-OCF3-벤질, 3-OCF3-벤질, 2-OPh-벤질, 3-OPh-벤질, 2-OBn-벤질, 3-OBn-벤질, 4-OBn-벤질, 4-COPh-벤질, 3-CO2H-벤질, 3-CO2Me-벤질, 3-NHAc-벤질, 2-NHCOPh-벤질, 2-NHCOBn-벤질, 3-NHCOBn-벤질, 3-N(Me)COPh-벤질, 3-(-NHCOCH2CH2Ph)-벤질, 2-NHSO2Ph-벤질, 3-NHSO2Ph-벤질, 3-[SO2N(Me)Ph]-벤질, 3-[N(Me)SO2Ph]-벤질, 3-[CONH(i-Bu)]-벤질, 3-[CONH(t-Bu)]-벤질, 3-[CONH(이소펜틸)]-벤질, 3-[CONH(2-Me-Ph)]-벤질, 3-[CONH(3-Me-Ph)]-벤질, 3-[CONH(4-Me-Ph)]-벤질, 3-[CONH(4-F-Ph)]-벤질, 3-[CONH(1-나프틸)]-벤질, 3- (CONHBn)-벤질, 3-[CONH(4-Cl-Bn)]-벤질, 3-[CONH(4-OMe-Bn)]-벤질, 3-[CONHCH2CH2Ph]-벤질, 3-[CONHCH2CH2(4-OMe-Ph)]-벤질, 3-[CONHCH2CH2(2-Cl-Ph)]-벤질, 3-[CONHCH2CH2(3-Cl-Ph)]-벤질, 3-[CONHCH2CH2(4-Cl-Ph)]-벤질, 3-[CONH(CH2)3Ph]-벤질, 3-[CONMe2]-벤질, 3-[CON(Me)(Et)]-벤질, 3-[CON(Me)(i-Pr)]-벤질, 3-[CON(Me)(i-Bu)]-벤질, 3-[CON(Me)Ph]-벤질, 3-[CON(Me)(3-Me-Ph)]-벤질, 3-[CON(Me)(4-Me-Ph)]-벤질, 3-[CON(Me)Bn]-벤질, 3-[CON(Me)(3-Cl-Bn)]-벤질, 3-[CON(Me)(4-Cl-Bn)]-벤질, 3-[CON(Me)(CH2CH2Ph)]-벤질, 3-[CON(Et)Ph]-벤질, 3-[CO(1-피페리디노)]-벤질, 3-[CO(4-Ph-1-피페리디노)]-벤질, 3-[CO(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리노)]-벤질, 2-Ph-벤질, 3-Ph-벤질, 4-Ph-벤질, 3-페네틸-벤질, -CH2OBn, -CH2SBn, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 티아졸-4-일메틸, 피리드-2-일메틸, 피리드-3-일메틸, 피리드-4-일메틸, 1-Bn-이미다졸-4-일메틸, 벤조티아졸-2-일메틸,
    Figure 112006092771769-PCT00249
    임)
  6. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 Ⅱ의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
    <화학식 Ⅱ>
    Figure 112006092771769-PCT00250
    (식 중,
    R3은 3-NH2-인다졸-5-일, 3-OH-인다졸-5-일, 3-NH2-벤즈이속사졸-6-일, 3-NH2-벤즈이속사졸-5-일, 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 3-NH2-인다졸-6-일, 3-NH2-4-F-인다졸-6-일, 3-NH2-5-F-인다졸-6-일, 3-NH2-7-F-인다졸-6-일, 이소퀴놀린-5-일, 퀴 놀린-5-일, 퀴놀린-8-일, 2H-이소퀴놀린-1-온-6-일, 2,4-디아미노퀴나졸린-7-일, 또는 4-NH2-퀴나졸린-7-일임)
  7. 제6항에 있어서,
    L은 -C(O)NR10- 또는 -NR10C(O)-이며;
    R1은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO2(t-Bu), -CH(Me)NH2, -C(Me)2NH2, -NHEt, -NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -SO2NH2, ORa 또는 -CH2R1a이며;
    R4는 H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, CO2H, CO2Me, CO2Et, -CONR8R9, 0-2 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R4b로 치환된 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R4b로 치환되며;
    R10은 각 경우 독립적으로 H, Me, 벤질, 페네틸, -CH2CH2CO2H, -CH2CH2CO2Me, -CH2CH2CO2Et, -CH2CH2CONH2 또는 -CH2CH2CONHCH2CH2Ph이며;
    R11은 C1-C6 알킬, -CH2CONR8R9, -CH2CH2CONR8R9, -CH2OBn, -CH2SBn, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R11b로 치환되며;
    R11b는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, OMe, OEt, O(i-Pr), OCF3, OCHF2, CN, OPh, OBn, NO2, -NH2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -N8CO2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -SO2Rc, C1-C4-알킬, Ph 또는 Bn인 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    A는 0-1 R1 및 0-2 R2로 치환되며, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 피리딜, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 1H-퀴나졸린-4-오닐, 2H-이소퀴놀린-1-오닐, 3H-퀴나졸린-4-오닐, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-오닐, 2,3-디히드로이소인돌리노닐 및 프탈라지닐로 부터 선택되며;
    R10은 H인 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    A는 4-CH2NH2-시클로헥실, 4-CO2Me-시클로헥실, 4-CONH2-시클로헥실, 4-NHCO2(t-Bu)-시클로헥실, 4-NHCO2Bn-시클로헥실, 페닐, 4-Me-페닐, 3-OMe-페닐, 4-CH2NH2-페닐, 3-CONH2-페닐, 4-CONH2-페닐, 3-아미디노-페닐, 4-아미디노-페닐, 2-F-4-Me-페닐, 2-Bn-4-CH2NH2-페닐, 4-SO2NH2-페닐, 2-F-5-OMe-페닐, 2-F-4-Cl-페닐, 2-F-4-CH2NH2-페닐, 2-F-4-CONH2-페닐, 2-Cl-4-CONH2-페닐, 2-Et-4-CH2NH2-페닐, 2-NHEt-4-CH2NH2-페닐, 2-OMe-4-CONH2-페닐, 3-OMe-4-CONH2-페닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일, 3-Cl-티엔-2-일, 인돌-5-일, 인돌-5-일, 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 3-NH2-인다졸-6-일, 3-NH2-인다졸-5-일, 1-Me-3-NH2-인다졸-6-일, 3-NH2-벤즈이속사졸-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일, 2-COPh-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일, 2-CO2Bn-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온-6-일, 2H-이소퀴놀린-1-온-6-일, 이소퀴놀린-6-일, 1-NH2-이소퀴놀린-6-일, 1-NH2-3-Me-이소퀴놀린-6-일, 1-NH2-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 4-NH2-퀴나졸린-7-일, 3H-퀴나졸 린-4-온-7-일,
    Figure 112006092771769-PCT00251
    이며;
    R4는 H, Me, Br, Cl, CF3, CO2H, CO2Me, CO2Et, 페닐, 3-F-4-CN-페닐 또는 3-NH2-6-인다졸릴이며;
    R11은 Me, 네오펜틸, 시클로헥실메틸, -CH2CH2CONHBn, -CH2CH2CONH(CH2CH2Ph), -CH2CH2CON(Me)Bn, 벤질, 페네틸, 2-Me-벤질, 3-Me-벤질, 4-Me-벤질, 2-F-벤질, 3-F-벤질, 4-F-벤질, 2-Cl-벤질, 3-Cl-벤질, 4-Cl-벤질, 2-Br-벤질, 3-Br-벤질, 4-Br-벤질, 3-CF3-벤질, 4-CF3-벤질, 2-NH2-벤질, 3-NH2-벤질, 2-NO2-벤질, 3-NO2-벤질, 4-NO2-벤질, 3-OMe-벤질, 4-OMe-벤질, 3-OCF2H-벤질, 2-OCF3-벤질, 3-OCF3-벤질, 2-OPh-벤질, 3-OPh-벤질, 2-OBn-벤질, 3-OBn-벤질, 4-OBn-벤질, 4-COPh-벤질, 3-CO2H-벤질, 3-CO2Me-벤질, 3-NHAc-벤질, 2-NHCOPh-벤질, 2-NHCOBn-벤질, 3-NHCOBn-벤질, 3-N(Me)COPh-벤질, 3-(-NHCOCH2CH2Ph)-벤질, 2-NHSO2Ph-벤질, 3-NHSO2Ph-벤질, 3-[SO2N(Me)Ph]-벤질, 3-[N(Me)SO2Ph]-벤질, 3-[CONH(i-Bu)]-벤질, 3-[CONH(t-Bu)]-벤질, 3-[CONH(이소펜틸)]-벤질, 3-[CONH(2-Me-Ph)]-벤질, 3-[CONH(3-Me-Ph)]-벤질, 3-[CONH(4-Me-Ph)]-벤질, 3-[CONH(4-F-Ph)]-벤질, 3-[CONH(1-나프틸)]-벤질, 3-(CONHBn)-벤질, 3-[CONH(4-Cl-Bn)]-벤질, 3-[CONH(4-OMe-Bn)]-벤질, 3- [CONHCH2CH2Ph]-벤질, 3-[CONHCH2CH2(4-OMe-Ph)]-벤질, 3-[CONHCH2CH2(2-Cl-Ph)]-벤질, 3-[CONHCH2CH2(3-Cl-Ph)]-벤질, 3-[CONHCH2CH2(4-Cl-Ph)]-벤질, 3-[CONH(CH2)3Ph]-벤질, 3-[CONMe2]-벤질, 3-[CON(Me)(Et)]-벤질, 3-[CON(Me)(i-Pr)]-벤질, 3-[CON(Me)(i-Bu)]-벤질, 3-[CON(Me)Ph]-벤질, 3-[CON(Me)(3-Me-Ph)]-벤질, 3-[CON(Me)(4-Me-Ph)]-벤질, 3-[CON(Me)Bn]-벤질, 3-[CON(Me)(3-Cl-Bn)]-벤질, 3-[CON(Me)(4-Cl-Bn)]-벤질, 3-[CON(Me)(CH2CH2Ph)]-벤질, 3-[CON(Et)Ph]-벤질, 3-[CO(1-피페리디노)]-벤질, 3-[CO(4-Ph-1-피페리디노)]-벤질, 3-[CO(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리노)]-벤질, 2-Ph-벤질, 3-Ph-벤질, 4-Ph-벤질, 3-페네틸-벤질, -CH2OBn, -CH2SBn, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 티아졸-4-일메틸, 피리드-2-일메틸, 피리드-3-일메틸, 피리드-4-일메틸, 1-Bn-이미다졸-4-일메틸, 벤조티아졸-2-일메틸,
    Figure 112006092771769-PCT00252
    인 화합물.
  10. 제8항에 있어서,
    A는 4-CH2NH2-시클로헥실, 4-NHCO2(t-Bu)-시클로헥실, 4-NHCO2Bn-시클로헥실 또는 1-NH2-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-6-일이며;
    L은 -C(O)NH- 또는 NHC(O)-이며;
    R3은 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 3-NH2-인다졸-5-일, 3-OH-인다졸-5-일, 3-NH2-인다졸-6-일, 3-NH2-4-F-인다졸-6-일, 3-NH2-5-F-인다졸-6-일, 3-NH2-7-F-인다졸-6-일 또는 4-NH2-퀴나졸린-7-일이며;
    R4는 H, Me, F, Br, Cl 또는 CF3이며;
    R11은 0-2 R11b로 치환된 벤질인 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    A는 4-CH2NH2-시클로헥실이며;
    L은 -C(O)NH-이며;
    R3은 3-NH2-인다졸-6-일 또는 4-NH2-퀴나졸린-7-일인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 Ⅱ의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
    <화학식 Ⅱ>
    Figure 112006092771769-PCT00253
    (식 중,
    A는 0-2 R1 및 0-1 R2로 치환되며, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 피리딜, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 1H-퀴나졸린-4-오닐, 2H-이소퀴놀린-1-오닐, 3H-퀴나졸린-4-오닐, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-오닐, 2,3-디히드로이소인돌리노닐 및 프탈라지닐로부터 선택되며;
    L은 -C(O)NR10- 또는 -NR10C(O)-이며;
    R3은 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환되며;
    R4는 H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, CO2H, CO2Me, CO2Et, -CONR8R9, 0-2 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R4b로 치환된 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R4b로 치환되며;
    R11은 0-2 R11b로 치환된 벤질임)
  13. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 Ⅱ의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
    <화학식 Ⅱ>
    Figure 112006092771769-PCT00254
    (식 중,
    A는 0-1 R1 및 0-2 R2로 치환되며, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 피리딜, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 1H-퀴나졸린-4-오닐, 2H-이소퀴놀린-1-오닐, 3H-퀴나졸린-4-오닐, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-오닐, 2,3-디히드로이소인돌리노닐 및 프탈라지닐로 부터 선택되며;
    L은 -C(O)NR10- 또는 -NR10C(O)-이며;
    R3은 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 또는 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-인다닐이며;
    R4는 각 경우 독립적으로 H, Me, Br, Cl, CF3, CO2H, CO2Me, CO2Et, 페닐, 3-F-4-CN-페닐 또는 3-NH2-6-인다졸릴이며;
    R11은 0-2 R11b로 치환된 벤질임)
  14. 제1항에 있어서, 화학식이 하기 화학식 Ⅲ의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
    <화학식 Ⅲ>
    Figure 112006092771769-PCT00255
    (식 중,
    R3a는 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, Me, CN, OH, NH2, OMe, O(t-Bu), OBn, CF3, CO2H, CO2Me, -CH2CO2H, -CH2CO2Me, -CH2CO2Et, -NHCOMe, -CONH2, -CH2CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -C(=NH)NH2, -NR7R8, -SO2Me, -SO2NH2, Ph 또는 2-옥소-피페리딘-1-일이며;
    R3d는 H 또는 C1 -4 알킬이며;
    R10은 각 경우 독립적으로 H, 0-2 R10a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 Rd로 치환되며;
    R11은 C1 -4 할로알킬, -(CH2)rCONR8R9, 0-2 R11a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R11b로 치환됨)
  15. 제14항에 있어서,
    R1은 각 경우 독립적으로 -NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -CH(Me)NH2, -C(Me)2NH2 또는 -CH2CH2NH2이며;
    R10은 H, Me, 벤질 또는 페네틸이며;
    R11은 Me, 0-1 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-1 R11b로 치환되는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 Ⅳ의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
    <화학식 Ⅳ>
    Figure 112006092771769-PCT00256
    (식 중,
    A는 1 R1로 치환된 시클로헥실, 1 R1로 치환된 페닐, 1 R1로 치환된 피리딜, 1 R1로 치환된 나프틸, 1 R1로 치환된 벤즈이속사졸, 또는 0-1 R1로 치환된 이소퀴 놀리닐이며;
    L은 -C(O)NH-, -C(O)NMe-, -C(O)N(벤질)-, -C(O)N(페네틸)-, -NHC(O)-, -CH2C(O)NH-, -NHC(O)CH2-, -C(O)NHCH2- 또는 -NHC(O)CH2-이며;
    R1은 각 경우 독립적으로 -NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2 또는 -CH2NH2이며;
    R3a는 F, Cl, Br, Me, CN, OMe, CF3, CO2H, CO2Me, CO2Et, -CH2CO2H, -CH2CO2Me, -CH2CO2Et, CONH2, -CONHMe, -CON(Me)2, -CH2CONH2 또는 -C(=NH)NH2이며;
    R6은 H이며;
    R10은 H, Me, 벤질 또는 페네틸이며;
    R11은 Me, 0-1 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 0-1 R11b로 치환되며 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜 및 벤조티아졸릴로부터 선택되는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로아릴임)
  17. 제16항에 있어서,
    A는 4-CH2NH2-시클로헥실 또는 4-아미디노-페닐이며;
    R3a는 각 경우 독립적으로 CO2H, CO2Me, -CH2CO2H, -CH2CO2Et, -CONH2 또는 -CH2CONH2인 화합물.
  18. 하기 화학식 Ⅴ의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 Ⅴ>
    Figure 112006092771769-PCT00257
    (식 중,
    A는 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12-원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환되며; 단 A가 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클인 경우, A는 A 고리 상의 임의의 질소 원자를 통해 L에 부착되지 않으며;
    X1, X2 및 X3은 독립적으로 CR3, CR4, CR4R5, O, S(O)p, N, NR3, NR6 또는 C(O) 이되, 단 S-S, S-O 또는 O-O 결합은 고리에 존재하지 않으며,
    단,
    Figure 112006092771769-PCT00258
    는
    Figure 112006092771769-PCT00259
    가 아니며;
    Z는 -C(R11)(R12)-, -C(R11)(R12)-(CH2)-, -NR13- 또는 -NR13CH2-이며;
    L은 -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C(O)NR10-, -CH2NR10C(O)-, -C(O)NR10CH2-, -NR10C(O)CH2-, -S(O)2NR10-, -NR10S(O)2-, -CH2S(O)2NR10-, -CH2NR10S(O)2-, -S(O)2NR10CH2-, -NR10S(O)2CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2NR7-, -NR7CH2-, -CH2CH2NR7-, -NR7CH2CH2, -CH2NR7CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S(O)p-, -S(O)pCH2-, -CH2CH2O-, -OCH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2CH2S(O)p-, -S(O)pCH2CH2-, -CH2S(O)pCH2-, -CH2C(O), -CH2C(O)CH2-, -CH2CH2C(O)-, -C(O)CH2CH2- 또는 -C(O)CH2-이며;
    R1은 각 경우 독립적으로 -NH2, -NH(C1 -3 알킬), -N(C1 -3 알킬)2, -C(=NH)NH2, -C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rNR7C(O)ORa, -CH2NH2, -CH2NH(C1 -3 알킬), -CH2N(C1 -3 알킬)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(C1 -3 알킬), -CH2CH2N(C1 -3 알킬)2, -CH(C1 -4 알킬)NH2, -C(C1 -4 알킬)2NH2, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC(=NR8a)NR7R8, =NR8, -NR8CR8(=NR8a), F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, CN, 1-NH2-1-시클로프로필 또는 0- 1 R1a로 치환된 C1 -6 알킬이며;
    R1a는 H, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CH(=NR8a), -NR7R8, -C(O)NR8R9, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR9SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐 또는 -(CF2)rCF3이며;
    R2는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-2 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R2a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R2a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R2b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R2b로 치환되며;
    R2a는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, OCF3, CF3, ORa, SRa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc 이며;
    R2b는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)2NR8R9, -S(O)2Rc, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -(CF2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 할로알콕시이며;
    별법으로, R1 및 R2기가 인접 고리 원자 상에서 치환되는 경우, 이들은 이들이 부착된 고리 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 0-2 R2b로 치환되며;
    R3은 각 경우 독립적으로 -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b, -(CH2)rCO2R3b, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환되며;
    R3a는 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, NO2, CN, -(CH2)rOR3b, -(CH2)rSR3b, -(CH2)rNR7R8, C(=NR8a)NR8R9, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -(CH2)rNR8C(O)R3b, =NR8, -(CH2)rNR8C(O)R3b, -(CH2)rNR8C(O)2R3b, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(O)pR3c, -S(O)pR3c, -S(O)pR3c, -C(O)-C1 -4 알킬, -(CH2)rCO2R3b, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R9, -NHCOCF3, -NHSO2CF3, -SO2NHR3b, -SO2NHCOR3c, -SO2NHCO2R3c, -CONHSO2R3c, -NHSO2R3c, -CONHOR3b, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시-, R3d에 의해 치환된 C1 -6 알킬, R3d에 의해 치환된 C2 -6 알케닐, R3d에 의해 치환된 C2 -6 알키닐, 0-1 R3d에 의해 치환된 C3 -6 시클로알킬, 0-3 R3d에 의해 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3d로 치환되며;
    별법으로, 2개의 R3a기가 인접 원자 상에 위치하는 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 0-2 R3d로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R3d로 치환되며;
    R3b는 각 경우 독립적으로 H, 0-2 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R3d로 치환된 C2-6 알케닐, 0-2 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3d로 치환되며;
    R3c는 각 경우 독립적으로 0-2 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R3d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3d로 치환되며;
    R3d는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)rORa, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, 0-2 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 Re로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)rC3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 Rd로 치환되며;
    R4는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-2 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R4b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R4b로 치환되며;
    R4a는 각 경우 독립적으로 H, F, =O, C1 -6 알킬, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며;
    R4b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, NO2, CF3, -SO2Rc, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 할로알콕시-이며;
    별법으로, 인접 원자 상에 위치하는 경우 R3 및 R4 기는 함께, 0-2 R3d로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R3d로 치환되며;
    R5는 각 경우 독립적으로 H, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-2 R5a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R5a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R5a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R5b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R5b로 치환되며;
    R5a는 각 경우 독립적으로 H, =O, ORa, SRa, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CN, NO2, -NR7R8, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며;
    R5b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, NO2, CF3, -SO2Rc, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)2NR8R9, -S(O)2Rc, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 할로알콕시-이며;
    R6은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C1 -4 할로알킬, -CH2ORa, -C(O)Rc, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc 또는 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐이며;
    R7은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-C3 -10 카르보사이클, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)Rc, -CHO, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C(O)O-(C1-4 알킬)OC(O)-(C1 -4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)OC(O)-(C6 -10 아릴)이며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
    R8은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 알킬, 페닐 및 헤테로사이클은 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
    별법으로, 동일한 질소에 부착되는 경우 R7 및 R8은 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-2 추가 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 Rd로 치환되며;
    R8a는 각 경우 독립적으로 H, OH, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알콕시, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)Rc, -C(O)2Rc, -C(O)0-(C1-4 알킬)OC(O)-(C1 -4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)OC(O)-(C6 -10 아릴)이며, 여기서 상기 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
    R9는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며, 여기서 상기 알킬 및 페닐은 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
    R9a는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며;
    별법으로, 동일한 질소에 부착되는 경우 R8 및 R9는 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-2 추가 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 Rd로 치환되며;
    R10은 각 경우 독립적으로 H, 0-3 R10a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3 R10a로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3 R10a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 Rd로 치환되며;
    R10a는 각 경우 독립적으로 H, =O, C1 -4 알킬, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc-, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며;
    R11은 C1 -4 할로알킬, -(CH2)rC(O)NR8R9, 0-3 R11a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-3 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R11b로 치환된 -(CR14R15)rC3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하며 0-3 R11b로 치환되는 -(CR14R15)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며;
    R11a는 각 경우 독립적으로 H, =O, C1 -4 알킬, ORa, CF3, SRa, F, CN, NO2, NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -S(O)pRc, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시-, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하며 0-3 Rd로 치환되는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며;
    R11b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, CN, NO2, CF3, OCF3, OCHF2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -SORc, -SO2Rc, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시-, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 Rd로 치환되며;
    별법으로, 2개의 R11b 기가 인접 원자 상의 치환체인 경우 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하며 0-2 Rg로 치환되는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
    R12는 각 경우 독립적으로 H, F 또는 C1 -4 알킬이며;
    R13은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)Rc, -C(O)ORc, -CONR8Rc, -OCONR8Rc, -S(O)2Rc, -C(O)O-(C1 -4 알킬 )-OC(O)-(C1-4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)-OC(O)-(C6 -10 아릴)이며, 여기서 상기 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 아릴은 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
    R14 및 R15는 각 경우 독립적으로 H, F 또는 C1 -4 알킬이며;
    별법으로, R14는 R15와 함께 =O를 형성하며;
    Ra는 각 경우 독립적으로 H, CF3, C1 -6 알킬, -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, -(CH2)r-C6-10 아릴, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10 원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 임의로 0-2 Rf로 치환되며;
    Rb는 각 경우 독립적으로 CF3, OH, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 Rd로 치환되며;
    Rc는 각 경우 독립적으로 CF3, 0-2 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬 또는 (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬이며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 임의로 0-3 Rf로 치환되며;
    Rd는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1-4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, 0-2 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 또는 0-2 Re로 치환된 C2 -6 알키닐이며;
    Re는 각 경우 독립적으로 =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR8R9, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1 -4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐 또는 -(CF2)rCF3이며;
    Rf는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR9aR9a, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -NR9aC(O)Rg, -C(O)NR9aR9a, -SO2NR9aR9a, -NR9aSO2NR9aR9a, -NR9aSO2-C1 -4 알킬, -NR9aSO2CF3, -NR9aSO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 -(CH2)n-페닐이며;
    Rg는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며;
    n은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
    p는 각 경우 0, 1 및 2로부터 선택되며;
    r은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
    s는 각 경우 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
    단,
    (a)
    Figure 112006092771769-PCT00260
    기가
    Figure 112006092771769-PCT00261
    이고,
    i. L이 -NHC(O)-인 경우, R14는 R15와 함께 =O를 형성하지 않으며;
    ii. L이 -C(O)NH-이며, A가 페닐인 경우, R1은 -NHC(O)H이 아니며;
    (b)
    Figure 112006092771769-PCT00262
    기가
    Figure 112006092771769-PCT00263
    이고,
    i. L이 -NHC(O)-이며, R3이 R4와 함께 티아졸과 융합된 페닐 고리를 형성하 는 경우, 페닐 고리는 적어도 1개의 R3a로 치환되며;
    ii. L이 -C(O)NH- 이며, A가 페닐인 경우, R1은 -NHC(O)H이 아니며;
    (c) A는 치환된 또는 비치환된 옥사졸리논, 티오펜, 옥사디아졸 또는 푸란이 아님)
  19. 제18항에 있어서,
    A는 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환된 C4-8 시클로알케닐, 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환된 페닐, 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환된 나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환되며, 단 A가 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클인 경우, A는 A 고리 상의 임의의 질소 원자를 통해 L에 부착되지 않으며;
    Z는 -C(R11)(R12)-이며;
    L은 -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C(O)NR10-, -CH2NR10C(O)-, -C(O)NR10CH2- 또는 -NR10C(O)CH2-이며;
    R3은 각 경우 독립적으로 -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b, -(CH2)rCO2R3b, 0-2 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -8 시클로알킬, 0-3 R3a 및 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-인다닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환되며;
    R4는 H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-2 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2 R4b로 치환된 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R4b로 치환되며;
    R6은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -CH2ORa, -C(O)Rc, -C(O)2Rc 또는 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐이며;
    R10은 각 경우 독립적으로 H, 0-3 R10a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 Rd로 치환되며;
    R11은 C1 -4 할로알킬, -(CH2)rC(O)NR8R9, 0-3 R11a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-3 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R11b로 치환되는 화합물.
  20. 제18항에 있어서,
    A는 0-1 R1 및 0-2 R2로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 0-1 R1 및 0-2 R2로 치환된 C5-6 시클로알케닐, 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환된 페닐, 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환된 나 프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-1 R1 및 0-3 R2로 치환되며, 단 A가 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클인 경우, A는 A 고리 상의 임의의 질소 원자를 통해 L에 부착되지 않으며;
    R3은 각 경우 독립적으로 -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b, -(CH2)rCO2R3b, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-인다닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환되며;
    R6은 각 경우 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬인 화합물.
  21. 제18항에 있어서,
    Figure 112006092771769-PCT00264
    기가
    Figure 112006092771769-PCT00265
    로부터 선택되는 화합물.
  22. 제18항에 있어서,
    Figure 112006092771769-PCT00266
    기가
    Figure 112006092771769-PCT00267
    로부터 선택되는 화합물.
  23. 제18항에 있어서,
    A는 0-1 R1 및 0-2 R2로 치환되며, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 피리딜, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 1H-퀴나졸린-4-오닐, 2H-이소퀴놀린-1-오닐, 3H-퀴나졸린-4-오닐, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-오닐, 2,3-디히드로이소인돌리노닐 및 프탈라지닐로부터 선택되며;
    Figure 112006092771769-PCT00268
    기는
    Figure 112006092771769-PCT00269
    으로부터 선택되며;
    Z는 -CH(R12)-이며;
    L은 -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C(O)NR10-, -CH2NR10C(O)-, -C(O)NR10CH2- 또는 -NR10C(O)CH2이며;
    R3은 각 경우 독립적으로 -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b, -(CH2)rCO2R3b, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-인다닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하며 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환되는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며;
    R4는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-2 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2 R4a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2 R4b로 치환된 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하며 0-3 R4b로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클이며;
    R6은 H, C1 -6 알킬 또는 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐이며;
    R10은 각 경우 독립적으로 H, 0-2 R10a으로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 Rd로 치환되며;
    R12는 각 경우 독립적으로 H, F 또는 Me인 화합물.
  24. 제18항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 Ⅵ의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
    <화학식 Ⅵ>
    Figure 112006092771769-PCT00270
    (식 중,
    R3은 -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)sC(O)NR8(CH2)rCO2R3b, -(CH2)rCO2R3b, 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-2 R3a로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 0-2 R3a로 치환된 -(CH2)r-인다닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R3a 및 0-1 R3d로 치환되며;
    R6은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -CH2ORa, -C(O)Rc, -C(O)2Rc 또는 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐이며;
    R10은 각 경우 독립적으로 H, 0-3 R10a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 Rd로 치환되며;
    R11은 C1 -4 할로알킬, -(CH2)rC(O)NR8R9, 0-3 R11a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3 R11a 로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-3 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3 R11b로 치환된 -(CH2)rC3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3 R11b로 치환됨)
  25. 제24항에 있어서,
    R1은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO2(t-Bu), -CH(Me)NH2, -CMe2NH2, -NHEt, -NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -SO2NH2, ORa 또는 -CH2R1a이며;
    R3은 -CO2H, -CO2Me, -C(O)NHCH2CO2H, -C(O)NHCH2CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NHBn, 0-2 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-2 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 나프틸, 0-2 R3a 및 0-1 R3d로 치환된 인다닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-2 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R3a 및 0-1 R3d로 치환되며;
    R6은 H이며;
    R10은 각 경우 독립적으로 H, Me, 벤질, 페네틸, -CH2CH2CO2H, -CH2CH2CO2Me, -CH2CH2CO2Et, -CH2CH2CONH2 또는 -CH2CH2CONHCH2CH2Ph이며;
    R11은 C1 -6 알킬, -CH2CONR8R9, -CH2CH2CONR8R9, -CH2OBn, -CH2SBn, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R11b로 치환되는 화합물.
  26. 제18항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 Ⅶ의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
    <화학식 Ⅶ>
    Figure 112006092771769-PCT00271
    (식 중,
    A는 0-2 R1 및 0-1 R2로 치환되며, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 피리딜, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 1H-퀴나졸린-4-오닐, 2H-이소퀴놀린-1-오닐, 3H-퀴나졸린-4-오닐, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-오닐, 2,3-디히드로이소인돌리노닐 및 프탈라지닐로부터 선택되며;
    L은 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이며;
    R1은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO2(t-Bu), -CH(Me)NH2, -CMe2NH2, -NHEt, -NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -SO2NH2, ORa 또는 -CH2R1a이며;
    R3은 -CO2H, -CO2Me, -C(O)NHCH2CO2H, -C(O)NHCH2CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NHBn, 0-2 R3a로 치환된 페닐, 0-2 R3a로 치환된 나프틸, 0-2 R3a로 치환된 인다닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-2 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R3a로 치환되며;
    R4는 H, F, Cl, Br, CF3, CO2H, CO2Me, CO2Et, 0-2 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0- 2 R4b로 치환된 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2 R4b로 치환되며;
    R11은 C1 -6 알킬, -CH2CONR8R9, -CH2CH2CONR8R9, -CH2OBn, -CH2SBn, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-2 R11b로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 또는 0-2 R11b로 치환되며, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐 및 테트라히드로이소퀴놀리닐로부터 선택된 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로아릴이며;
    R11b는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, OMe, OEt, O(i-Pr), OCF3, OCHF2, CN, OPh, OBn, NO2, -NH2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -SO2Rc, C1-C4-알킬, Ph 또는 Bn이며;
    별법으로, 2개의 R11b기가 인접 원자 상의 치환체인 경우 이들은 이들이 부착 된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하며 0-2 Rg로 치환되는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있음)
  27. 제26항에 있어서,
    A는 4-CH2NH2-시클로헥실 또는 4-아미디노-페닐이며;
    R3은 페닐, 3-CN-페닐, 4-CN-페닐, 3-Br-페닐, 4-Br-페닐, 3-OMe-페닐, 4-OMe-페닐, 3-CF3-페닐, 4-CF3-페닐, 3-CO2H-페닐, 4-CO2H-페닐, 4-CO2Me-페닐, 4-CH2CO2H-페닐, 4-CH2CO2Me-페닐, 3-CONH2-페닐, 4-CONH2-페닐, 4-CONHMe-페닐, 4-CON(Me)2-페닐, 4-CH2CONH2-페닐, 4-아미디노-페닐 또는 2,4-디F-페닐인 화합물.
  28. (S)-4-카르밤이미도일-N-(2-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)벤즈아미드,
    (S)-4-(아미노메틸)-N-(2-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-4-(아미노메틸)-N-{1-[4-(4-시아노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-4-(아미노메틸)-N-{1-[4-(4-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-4-(아미노메틸)-N-{1-[4-(4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-4-(아미노메틸)-N-[2-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-3-(2-{1-[트랜스-(4-아미노메틸)-시클로헥산카르복스아미도]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤조산 메틸 에스테르,
    (S)-4-(아미노메틸)-N-{1-[4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-4-(아미노메틸)-N-{1-[4-(3-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-4-(아미노메틸)-N-[2-(3-클로로페닐)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-4-(아미노메틸)-N-[2-(4-클로로페닐)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-4-(아미노메틸)-N-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-(2-피리딜)에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-4-(아미노메틸)-N-[2-페닐-1-(4-티아졸-2-일-1H-이미다졸-2-일)에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-4-(아미노메틸)-N-[2-페닐-1-(4-피리딘-2-일-1H-이미다졸-2-일)에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-[4-(2-{1-[트랜스-(4-아미노메틸)-시클로헥산카르복스아미도]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-아세트산,
    (S)-4-(아미노메틸)-N-{1-[(4-카르바모일메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-[4-(2-{1-[(4-아미노메틸)-시클로헥산카르복스아미도]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)]-벤즈아미드,
    (S)-[3-(2-{1-[(4-아미노메틸)-시클로헥산카르복스아미도]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)]-벤즈아미드,
    (S)-4-(2-(1-트랜스-(4-아미노메틸)-시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)-N,N-디메틸벤즈아미드,
    (S)-2-(1-트랜스-(4-아미노메틸)-시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    N-(4-카르밤이미도일페닐)-3-페닐-2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)프로판아미드,
    4-(2-(1-(4-카르밤이미도일페닐아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)벤즈아미드,
    4-(2-(1-(1-아미노이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)벤즈아미드,
    4-(2-(4-(4-카르밤이미도일페닐)-1H-이미다졸-2-일)-3-페닐프로판아미도)벤즈아미드,
    (S)-4-(아미노메틸)-N-{1-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-4-(아미노메틸)-N-{1-[4-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-3-(2-(1-트랜스-(4-아미노메틸)-시클로헥산카르복스아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)-벤조산,
    (S)-N-(1-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-4-(아미노메틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    4-[2-[1-[4-[4-(카르밤이미도일페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸]-1H-이미다졸-4-일]-벤즈아미드,
    (S)-4-(아미노메틸)-N-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-(4-피리디닐)에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-4-[2-[1-[4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도]아미노]-2-페닐에틸]-4-(브로모-1H-이미다졸-5-일)-벤즈아미드,
    (S)-3-[2-[1-[4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도]-2-페닐에틸]-1H-이미다졸-4-일]-페닐아세트산,
    (S)-3-[2-[1-[4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도]-2-페닐에틸]-1H-이미다졸-4-일]-페닐아세트아미드,
    (S)-4-(아미노메틸)-N-[1-[4-(3-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-3-[2-[1-[4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도]-2-페닐에틸]-1H-이미다졸-4-일]-페닐아세트산, 에틸 에스테르,
    2-[4-(4-카르밤이미도일-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3,N-디페닐-프로피온아미드,
    (S)-4-(아미노메틸)-N-[2-(4-플루오로페닐)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-4-(아미노메틸)-N-[2-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-4-(아미노메틸)-N-[2-(4-벤조일페닐)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-4-(아미노메틸)-N-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-4-(아미노메틸)-N-[-2-(3-니트로페닐)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-4-(아미노메틸)-N-[2-(2-클로로페닐)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-4-(아미노메틸)-N-[2-(1-나프탈레닐)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-4-(아미노메틸)-N-[2-(2-나프탈레닐)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-4-(아미노메틸)-N-[1-[4,5-비스(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-4-[2-[1-[4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도]-2-페닐에틸]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]벤즈아미드,
    (S)-N-[1-[4-[4-(카르밤이미도일)페닐]-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸]-벤즈아미드,
    (S)-4-(아미노메틸)-N-[2-(2-브로모페닐)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-N-[1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-브로모-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸]-4-(아미노메틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-5-[4-(카르바모일페닐)-2-[1-[4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도]-2-페닐에틸]-1H-이미다졸-4-카르복실산, 메틸 에스테르,
    4-[2-[1-[4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도]-2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸]-1H-이미다졸-4-일]-벤즈아미드,
    4-[2-[1-[4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도]-2-[2-(디플루오로메톡시)페닐]에틸]-1H-이미다졸-4-일]-벤즈아미드,
    (S)-N-[1-[4-[4-(카르바모일)페닐]-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸]-4-(아미노메틸)-벤즈아미드,
    (S)-N-[1-[4-[4-(카르바모일)페닐]-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸]-4-(아미노메틸)-2-플루오로-벤즈아미드,
    (S)-N-[1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸]-4-(아미노메틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-N-[1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸]-4-(아미노메틸)-벤즈아미드,
    (S)-3-아미노-N-[1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (S)-3-아미노-N-[1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸]-1,2-벤즈이속사졸-6-카르복스아미드,
    (S)-N-[1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸]-4-(아미노메틸)-2-플루오로-벤즈아미드,
    (S)-N-[1-[4-[4-(카르밤이미도일)페닐]-1-(2-페닐에틸)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸]-벤즈아미드,
    (S)-N-[1-[4-[4-(카르밤이미도일)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸]-벤즈아미드,
    (S)-N-[1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸]-2-플루오로-5-메톡시-벤즈아미드,
    (S)-4-[2-[(1-[4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도]-2-페닐에틸]-4-클로로-1H-이미다졸-5-일]-벤즈아미드,
    (S)-N-[1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸]-1,4-벤젠디카르복스아미드,
    (S)-N-[1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-(2,2-디메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일)에틸]-4-(아미노메틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    4-[2-[1-[4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도]-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]에틸]-1H-이미다졸-4-일]-벤즈아미드,
    (S)-4-[2-[1-[4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도]-2-페닐에틸]-4-페닐-1H-이미다졸-5-일]-벤즈아미드,
    (S)-1-아미노-N-[1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸]-6-이소퀴놀린카르복스아미드,
    (S)-1-아미노-N-[1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드,
    N-[1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-(3-페녹시페닐)에틸]-4-(아미노메틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    N-[1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-(2-페녹시페닐)에틸]-4-(아미노메틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    1-아미노-N-[(1S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-(6S)-6-이소퀴놀린카르복스아미드,
    (S)-N-[1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-(2-니트로페닐)에틸]-4-(아미노메틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-N-[-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-(3-니트로페닐)에틸]-4-(아미노메틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-N-[1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-(2-아미노페닐)에틸]-4-(아미노메틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-N-[1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-(3-아미노페닐)에틸]-4-(아미노메틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-N-[1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-[1,1'-비페닐]-2-일에틸]-4-(아미노메틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-N-[1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-[1,1'-비페닐]-3-일에틸]-4-(아미노메틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-N-[1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드,
    (S)-N-[1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-[3-[(페닐술포닐)아미노]페닐]에틸]-4-(아미노메틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    N-[2-(2S)-[2-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-[[트랜스-[4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도]에틸]페닐]-페닐아세트아미드,
    N-[1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-[(2S)-2-메틸-2-(2-페닐에틸)-1,3-벤조디옥솔-4-일]에틸]-4-(아미노메틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    N-[1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-[(2R)-2-메틸-2-(2-페닐에틸)-1,3-벤조디옥솔-4-일]에틸]-4-(아미노메틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-4-(아미노메틸)-N-[1-[4-(4-아미노-7-퀴나졸리닐)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    N-[2-[(2S)-2-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-[[[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도]에틸]페닐]-벤젠프로판아미드,
    (S)-N-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-[2-[(페닐술포닐)아미노]페닐]에틸]-4-(아미노메틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    N-[1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-[2-(페닐메톡시)페닐]에틸]-4-(아미노메틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    N-[2-[(2S)-2-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-[[[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도]에틸]페닐]-벤즈아미드,
    (S)-N-[1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-(2-브로모페닐)에틸]-4-(아미노메틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-N-[1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-3,3-디메틸부틸]-4-(아미노메틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (R)-N-[1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-(페닐메톡시)에틸]-4-(아미노메틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (R)-N-[1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-[(페닐메틸)티오]에틸]-4-(아미노메틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-N-[1-[4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸]-4-(아미노메틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-N-[1-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸]-4-(아미노메틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    3-[2-[4-[4-(아미노카르보닐)페닐]-1H-이미다졸-2-일]-2-[[[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도]에틸]-벤조산, 메틸 에스테르,
    N-[1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-[3-(디플루오로메톡시)페닐]에틸]-4-(아미노메틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-3-아미노-N-[1-[4-[4-(카르밤이미도일)페닐]-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸]-1H-인다졸-5-카르복스아미드,
    3-[2-[4-[4-(아미노카르보닐)페닐]-1H-이미다졸-2-일]-2-[[[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복스아미도]에틸]-벤조산,
    (S)-3-아미노-N-{1-[4-(4-카르밤이미도일-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (S)-N-{1-[4-(4-카르밤이미도일-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (S)-N-{1-[4-(4-카르밤이미도일-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-1H-인돌-6-카르복스아미드,
    (S)-N-{1-[4-(4-카르밤이미도일-페닐)-1-에틸-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-벤즈아미드,
    N1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페 닐-에틸)-2-플루오로-테레프탈아미드,
    N1-{(S)-1-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-2-플루오로-테레프탈아미드,
    1-아미노-N-[(1S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-(6R)-6-이소퀴놀린카르복스아미드,
    (S)-1-아미노-N-{1-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-이소퀴놀린-6-카르복스아미드,
    (S)-1-아미노-N-{1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-메틸-이소퀴놀린-6-카르복스아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르보아미도]-2-[3-(피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르보아미도]-2-[3-(o-톨릴카르바모일)-페닐]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르보아미도]-2-[3-(메틸-페닐-카르바모일)-페닐]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르복스아미도]-2-[3-(벤질카르바모일)-페닐]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    (S)-N-{1-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-N-{1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-N-{1-[4-(3-히드록시-1H-인다졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-4-아미노메틸-N-[1-(4-비페닐-4-일-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-4-아미노메틸-N-[1-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-4-아미노메틸-N-[1-(4-나프탈렌-2-일-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    N4-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-2-메톡시-테레프탈아미드,
    (S)-4-아미노메틸-N-{1-[4-(3-아미노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-시클로헥산카르복스아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르보아미도]-2-[3-이소부틸-카르바모일-페닐]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르복스아미도]-2-[3-(3-메틸-부틸카르바모일)-페닐]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르보아미도]-2-[3-tert-부틸카 르바모일-페닐]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르보아미도]-2-[3-(4-클로로-벤질카르바모일)-페닐]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르보아미도]-2-[3-(4-클로로-벤질카르바모일)-페닐]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르보아미도]-2-[3-(4-메톡시-벤질카르바모일)-페닐]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르보아미도]-2-[3-페네틸카르바모일-페닐]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르보아미도]-2-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에틸카르바모일]-페닐]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르보아미도]-2-[3-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸카르바모일]-페닐]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르보아미도]-2-[3-(3-페닐-프로필카르바모일)-페닐]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르보아미도]-2-[3-(벤질-메틸-카르바모일)-페닐]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르보아미도]-2-[3-(메틸-페네틸-카르바모일)-페닐]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르보아미도]-2-[3-m-톨릴-카르 바모일-페닐]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르보아미도]-2-[3-p-톨릴-카르바모일-페닐]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르보아미도]-2-[3-(4-플루오로-페닐카르바모일)-페닐]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르보아미도]-2-[3-(나프탈렌-1-일카르바모일)-페닐]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르보아미도]-2-[3-(4-페닐-피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르보아미도]-2-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐)-페닐]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    (S)-N-[1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-(3-벤젠술포닐아미노-페닐)-에틸]-4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-N-{1-[4-(4-벤질옥시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-N-{1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-카르복스아미드,
    (S)-N-{1-[5-클로로-4-(2,4-디아미노-퀴나졸린-7-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    (S)-N-{1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐 -에틸}-3-아미노-1H-인다졸-5-카르복스아미드,
    4-(2-{(S)-1-[(4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르보닐)-아미노]-2-페닐-에틸}-5-브로모-1H-이미다졸-4-일)-2-플루오로-벤즈아미드,
    4-(2-{(S)-1-[(4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르보닐)-아미노]-2-페닐-에틸}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-2-플루오로-벤즈아미드,
    (S)-N-{1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-카르복스아미드,
    (S)-N-[1-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    4-(2-{(S)-1-[(4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르보닐)-아미노]-2-페닐-에틸}-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    (S)-N-{1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-4-아미노메틸-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    1-아미노-N-{(S)-1-[4-(4-카르바모일-페닐)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-이소퀴놀린-6-카르복스아미드,
    1-아미노-N-{(S)-1-[4-(4-카르바모일-페닐)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-이소퀴놀린-6-카르복실산,
    1-아미노-N-{(S)-1-[4-(4-카르바모일-페닐)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-이소퀴놀린-6-카르복스아미드,
    1-아미노-N-{(S)-1-[4-(4-카르바모일-페닐)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2- 페닐-에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-이소퀴놀린-6-카르복실산,
    4-아미노메틸-N-{(S)-1-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    4-아미노메틸-N-{(S)-1-[4-(3-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    5-(2-{(S)-1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-페닐-에틸}-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-티오펜-2-카르복실산,
    5-(2-{(S)-1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-페닐-에틸}-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-티오펜-2-카르복스아미드,
    N4-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-2-페녹시메틸-테레프탈아미드,
    N-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-4-아미노메틸-2-벤질-벤즈아미드,
    6(S)-1-아미노-N-{(S)-1-[5-클로로-4-(4-시아노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-이소퀴놀린-6-카르복스아미드,
    6(R)-1-아미노-N-{(S)-1-[5-클로로-4-(4-시아노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-이소퀴놀린-6-카르복스아미드,
    N-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-4-메틸-벤즈아미드,
    4-(2-{(S)-2-(3-아세틸아미노-페닐)-1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-에틸}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-아미노메틸-N-{(S)-1-[5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-[(5-메틸-피라진-2-일메틸)-카르바모일]-프로필}-시클로헥산카르복스아미드,
    4-아미노메틸-N-[(S)-1-[5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-(벤질-메틸-카르바모일)-프로필]-시클로헥산카르복스아미드,
    4-아미노메틸-N-[(S)-1-[5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-(벤질-카르바모일)-프로필]-시클로헥산카르복스아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-[3-(에틸-메틸-카르바모일)-페닐]-에틸}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-[3-(이소프로필-메틸-카르바모일)-페닐]-에틸}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-[3-(이소부틸-메틸-카르바모일)-페닐]-에틸}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-[3-(메틸-페닐-카르바모일)-페닐]-에틸}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-[3-(에틸-페닐-카르바모일)-페닐]-에틸}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-[3-(메틸-m-톨루일-카르바모일)-페닐]-에틸}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-[3-(메틸-p-톨루일-카르바모일)-페닐]-에틸}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-[2-(1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-{3-[(3-클로로-벤질)-메틸-카르바모일]-페닐}-에틸-5-클로로-1H-이미다졸-4-일]-벤즈아미드,
    4-[2-(1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-{3-[(4-클로로-벤질)-메틸-카르바모일]-페닐}-에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일]-벤즈아미드,
    4-[2-(1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-{3-[2-(2-클로로-페닐)에틸카르바모일]-페닐}-에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일]-벤즈아미드,
    4-[2-(1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-{3-[2-(3-클로로-페닐)에틸카르바모일]-페닐}-에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일]-벤즈아미드,
    4-[2-(1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-{3-[2-(4-클로로-페닐)에틸카르바모일]-페닐}-에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일]-벤즈아미드,
    4-아미노메틸-N-{(S)-1-[4-(4-메탄술포닐아미노-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    4-아미노메틸-N-[(S)-1-[5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-(시클로프로필메틸-카르바모일)-프로필]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    4-아미노메틸-N-[(S)-1-[5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-(2-(페닐)에틸-카르바모일)-프로필]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    4-아미노메틸-N-{(S)-1-[4-(4-아세틸아미노-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    4-아미노메틸-N-{(S)-1-[4-(4-히드록시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    4-[2-(1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-{3-[메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-카르바모일]-페닐}-에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일]-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-[3-(2,3-디히드로-인돌-1-카르보닐)-페닐]-에틸}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-[3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐)-페닐]-에틸}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-[3-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진-4-카르보닐)-페닐]-에틸}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-[3-(6-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르보닐)-페닐]-에틸}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-아미노메틸-N-{(S)-1-[4-(1H-인다졸-6-일)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    1-아미노-N-{(S)-1-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-5,6,7,8-테트라히드로-이소퀴놀린-6-카르복스아미드,
    4-아미노메틸-N-{1-[4-(1H-인다졸-6-일)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    4-아미노메틸-N-{1-[4-(3-아세틸아미노-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-2- 페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    5-(2-{1-[트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-페닐-에틸}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-티오펜-2-카르복실산,
    N1-{1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-2-클로로-테레프탈아미드,
    4-아미노메틸-N-{1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-3-[(티아졸-2-일메틸)-카르바모일]-프로필}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    4-아미노메틸-N-{1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-3-[(피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-프로필}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    4-아미노메틸-N-{1-[5-메틸-4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    [4-(2-{1-[트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-페닐-에틸}-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르,
    4-(2-{1-[트랜스-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-[3-(메틸-페닐-술파모일)-페닐]-에틸}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-{2-[1-[트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-(3-벤젠술포닐-메틸-아미노-페닐)-에틸]-5-클로로-1H-이미다졸-4-일}-벤즈아미드,
    4-(2-{1-[트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-[3-(벤조일-메틸-아미노)-페닐]-에틸}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드,
    4-아미노메틸-N-{1-[4-(1-이미노-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-프탈라진-6- 일)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    4-아미노메틸-N-(1-{5-메틸-4-[3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2-페닐-에틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,
    N-{1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-2-플루오로-4-메틸-벤즈아미드
    로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 토오토머, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  29. 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  30. 혈전색전성 또는 염증성 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 또는 염증성 장애의 치료 방법.
  31. 제30항에 있어서, 혈전색전성 장애가 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애 및 심장의 챔버에서의 혈전색전성 장애로 구성된 군으로부터 선택되는 혈전색전성 장애의 치료 방법.
  32. 제31항에 있어서, 혈전색전성 장애가 불안정 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 최초 심근 경색증, 재발 심근 경색증, 허혈성 급사, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 죽상경화증, 말초신경 폐색성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 심장 동맥 혈전증, 대뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 (a) 인공판막 또는 기타 이식물, (b) 유치 카테터, (c) 부목, (d) 심장폐 우회로, (e) 혈액투석 또는 (f) 혈전증을 촉진하는 인공물 표면에 혈액이 노출되는 기타 절차로부터 유래하는 혈전증으로부터 선택되는 방법.
  33. 요법에 사용하기 위한 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물.
  34. 혈전색전성 또는 염증성 장애의 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
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