MXPA06014642A - Heterociclos de cinco miembros utiles como inhibidores de la serina proteasa. - Google Patents

Heterociclos de cinco miembros utiles como inhibidores de la serina proteasa.

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MXPA06014642A
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imidazol
ethyl
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MXPA06014642A
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Gregory S Bisacchi
Mimi L Quan
James R Corte
Jon J Hangeland
Joanne M Smallheer
Todd J Friends
Zhong Sun
Karen A Rossi
Cullen L Cavallaro
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Squibb Bristol Myers Co
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Abstract

La presente invencion proporciona un metodo para tratar un trastorno trombotico o inflamatorio administrando a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapeuticamente efectiva de al menos un compuesto de la formula (I) o Formula (V) (ver formulas): o un estereoisomero o una forma de sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo, en donde las variables A, L, Z, R3, R4, R6, R11, X1, X2 y X3 son como se definen en la presente. Los compuestos de la Formula (I) son utiles como inhibidores selectivos de las enzimas de serina proteasa de la cascada de coagulacion y/o sistema de activacion por contacto; por ejemplo trombina, factor Xa, factor XIa, factor IXa, factor VIIa, y/o calicreina de plasma. En particular, se refiere a compuestos que son inhibidores selectivos del factor XIa. Esta invencion tambien proporciona compuestos dentro del alcance de la Formula I y se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos.

Description

HETEROCIC OS DE CINCO MIEMBROS ÚTILES COMO INHIBIDORES DE LA SERINA PROTEASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método para tratar un trastorno trombótico o inflamatorio administrando a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) o Fórmula (V) : (I) (V) o un estereoisómero o forma de sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables A, L, Z, R3, R4, R6, R11, X1, X2, y X3 son co o se definen en la presente. Los compuestos de la Fórmula (I) son útiles como inhibidores selectivos de las enzimas de serina proteasa de la cascada de coagulación y/o sistema de activación por contacto; por ejemplo trombina, factor Xa, factor Xla, factor IXa, factor Vlla, y/o calicreína de plasma. En particular, se refiere a compuestos cfue son inhibidores selectivos del factor Xla o inhibidores dobles de fXIa y la calicreína del plasma. Esta invención también se refiere a composiciones Rßf. 177982 farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos de uso de los mismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El factor Xla es una serina proteasa de plasma involucrada en la regulación de la coagulación sanguínea. Aunque la coagulación sanguínea es una parte necesaria e importante de la regulación de la homeostasis del organismo, la coagulación sanguínea anormal también puede tener efectos perjudiciales. Por ejemplo, la trombosis es la formación o presencia de un coágulo sanguíneo dentro de un vaso sanguíneo o cavidad del corazón. Tal coágulo sanguíneo puede alojarse en un vaso sanguíneo bloqueando la circulación e induciendo un ataque cardiaco o apoplejía. Los trastornos tromboembólicos son la causa más grande de mortalidad y discapacidad en el mundo industrializado. La coagulación sanguínea se inicia in vivo por el enlace de factor de tejido (TF) al factor VII(FVII) para generar el factor VIIa(FVIIa). El complejo TF:FVIIa resultante activa el factor IX(FIX) y el factor X(FX) lo que lleva a la producción del factor Xa(FXa). El FXa que se genera cataliza la transformación de protrombina en pequeñas cantidades de trombina antes de que esta trayectoria se caiga por el inhibidor de la trayectoria del factor de tejido (TFPI) . El proceso de coagulación se propaga entonces además por medio de la activación retroalimentada de los factores V, VIII y XI por cantidades catalíticas de trombina. (Walsh, P. N. Thromb. Haemostasis. 1999, 82, 234-242). El factor Xla juega un papel importante en la propagación en este circuito de amplificación y de esta manera es un objetivo atractivo para la terapia antitrombótica. Una vía alternativa de inicio de la coagulación se opera cuando la sangre se expone a superficies artificiales (por ejemplo durante la hemodiálisis, cirugía cardiovascular "en bomba", injertos de vasos, sepsis bacterial) . Este proceso también se llama activación de contacto. La absorción de superficie del factor XII lleva a un cambio conformacional en la molécula del factor XII, por ello facilitando la activación para las moléculas del factor XII proteolíticas activas (factor Xlla y factor Xllf) . El factor Xlla (o Xllf) tiene un número de proteínas objetivo, incluyendo la precalicreína de plasma y el factor XI. La calicreína de plasma activa adicionalmente activa el factor XII, lo que lleva a una amplificación de la activación por contacto. La activación por contacto es un proceso mediado por la superficie que responde en parte a la regulación de trombosis e inflamación, y está mediada, al menos en parte, por las trayectorias humorales y celulares fibrinolíticas, de complemento, cininogeno/cinina, y otras (para revisión Coleman, R. Contac Activation Pathway, páginas 103-122 en Hemostasis and Trombosis, Lippincott Williams & Wilkins 2001; Schmaier A.H. Contact Activation, páginas 105-128 en Trombosis and Hemorrhage, 1998) . El factor XI es un cimógeno de una serina proteasa tipo tripsina y está presente en el plasma a una concentración relativamente baja. La activación proteolítica a un enlace R369-I370 interno proporciona una cadena pesada (369 aminoácidos) y una cadena ligera (238 aminoácidos). La última contiene una triada catalítica tipo tripsina típica (H413, D464, y S557). La activación del factor XI por trombina se considera que se presenta en superficies negativamente cargadas, más posiblemente en la superficie de plaquetas activadas. Las plaquetas que contienen sitios específicos de alta afinidad (0.8 nM) (130-500/plaqueta) para el factor XI activado. Después de la activación, el factor Xla se mantiene enlazado a la superficie y reconoce el factor IX como su substrato macromolecular normal (Galiani, D. Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 198-204). Además de los mecanismos de activación de retroalimentación descritos arriba, la trombina activa el inhibidor de fibrinolisis activado por trombina (TAFI), una carboxipeptidasa de plasma que desdobla la lisina de terminal C y los residuos de arginina en la fibrina, reduciendo la capacidad de la fibrina para aumentar el activador de plasminógeno de tipo de tejido (tPA) dependiente de la activación de plasminógeno. En presencia de anticuerpos para FXIa, puede presentarse la lisis de coágulo más rápidamente en forma independiente de la concentración TAFI en el plasma. (Bouma, B. N. et al., Thromb. Res. 2001, 101, 329-354). De esta manera, los inhibidores del factor Xla se espera que sean anticoagulantes y profibrinolíticos . La evidencia genética indica que el factor XI no se requiere para la homeostasis normal, lo que implica un perfil de seguridad superior del mecanismo del factor XI en comparación con los mecanismos antitrombóticos competentes. En contraste con la hemofilia A (deficiencia en el factor VIII) o hemofilia B (deficiencia en el factor IX), las mutaciones del gen del factor XI causan una deficiencia en el factor XI (hemofilia C) que resulta sólo en una diátesis de sangrado media a moderada caracterizada primariamente por una hemorragia post-operativa o post-traumática, pero raramente espontánea. El sangrado post-operativo se presenta mayormente en tejidos con altas concentraciones de actividad fibronolítica endógena (por ejemplo, cavidad oral y sistema urogenital) . La mayoría de los casos se identifican fortuitamente por una prolongación preoperativa de APTT (sistema intrínseco) sin ninguna historia de sangrado previa. La seguridad incrementada de la inhibición de Xla como una terapia anticoagulación se soporta además por el hecho de que ratones agénicos con factor XI, que no tienen una proteína de factor XI detectable, experimentan un desarrollo normal, y tienen un intervalo de vida normal. No se ha notado evidencia de un sangrado espontáneo. El APTT (sistema intrínseco) se prolonga en una forma dependiente de la dosis de genes. Interesantemente, aún después de una estimulación severa del sistema de coagulación (transección de la cola) , el tiempo de sangrado no se prolonga significativamente en comparación con las camadas paridas heterocigóticas y de tipo silvestre. (Gailiani, D. Frontiers in Bioscience 2001, 6, 201-207; Gailiani, D. et al. Blood Coagulation and Fibrinolysis 1997, 8, 134-144). Tomadas en conjunto, estas combinaciones sugieren que los altos niveles de inhibición del factor Xla deberían ser bien tolerados. Esto está en contraste con los experimentos de direccionamiento de genes con otros factores de coagulación. La activación in vivo del factor XI puede determinarse por la formación de complejo con ya sea el inhibidor Cl o la antitripsina alfa 1. En un estudio de 50 pacientes con infarto al miocardio agudo (AMI), aproximadamente el 25% de los pacientes tuvo valores arriba del rango normal superior del complejo ELISA. Este estudio puede apreciarse como una evidencia de que al menos en una subpoblación de pacientes con AMI, la activación del factor XI contribuye a la formación de trombina (Minnema, M.C. et al. Arterioscler . Thromb. Vasc. Biol. 2000, 20, 2489-2493). Un segundo estudio establece una correlación positiva entre la extensión de arteriosclerosis coronaria y el factor Xla en complejo con la antitripsina alfa 1 (Murakami, T. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995, 15, 1107-1113) . En otro estudio, los factores del nivel XI arriba del porcentaje 90 en pacientes se asociaron con un riesgo incrementado 2.2 veces para trombosis venosa (Meijers, J. C. M. et al. N. Engl . J. Med. 2000, 342, 696-701) . La calicreína de plasma es un cimógeno de una serina proteasa tipo tripsina, y está presente en el plasma de 35 hasta 50 µg/mL. La estructura del gen es similar a la del factor XI, general, la secuencia de aminoácido de la calicreína de plasma tiene 58% de homología del factor XI. La activación proteolítica por el factor Xlla a un enlace I 389-R390 interno proporciona una cadena pesada (371 aminoácidos) y una cadena ligera (248 aminoácidos) . El sitio activo de la calicreina está contenido en la cadena ligera. La cadena ligera de la calicreína de plasma reacciona con inhibidores de proteasa incluyendo el inhibidor Cl y alfa 2 de macroglobulina . Interesantemente, la heparina acelera significativante la inhibición de la calicreína de plasma por la antitrombina III en presencia de cininógeno de alto peso molecular (HMWK) . En la sangre, la mayoría de la calicreína de plasma circula en complejo con HMWK. La calicreína desdobla al HMWK para liberar la bradicinina. La bradicinina liberada resulta en un incremento de la permeabilidad vascular y la vasodilatación (para revisión, Coleman, R. Contact Activation Pathway, páginas 103-122 en Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams & Wilkins 2001; Schmaier A. H. Contact Activation, páginas 105-128 en Thrombosis and Hemorrhage, 1998) . Las proteínas o péptidos que inhiben según se dice el factor Xla se describen en WO 01/27079. Hay ventajas al usar compuestos orgánicos pequeños, sin embargo, en la preparación de farmacéuticos, por ejemplo, compuestos pequeños generalmente tienen una mejor biodisponibilidad oral y compatibilidad en las formulaciones elaboradas para ayudar en la entrega del fármaco en comparación con proteínas o péptidos grandes. Los inhibidores de molécula pequeña del factor Xla se describen en la solicitud de patente EUA Publicada US20040235847A1 y publicación de solicitud de patente de EUA US20040220206A1. Por otro lado, también es deseable hallar nuevos compuestos con características farmacológicas mejoradas en comparación con los inhibidores de serina proteasa conocidos. Por ejemplo, se prefiere encontrar nuevos compuestos que mejoren la actividad inhibidora del factor Xla y la selectividad para el factor Xla contra otras serinas proteasas. También, se prefiere hallar nuevos compuestos con una actividad inhibidora de la calicreína en plasma mejorada y una selectividad para la calicreína de plasma contra otras serina proteasas. También es deseable y preferible hallar compuestos con características ventajosas y mejoradas en una o más de las siguientes categorías, pero no limitadas a: (a) propiedades farmacéuticas; (b) requerimientos de dosis; (c) factores que reducen las características de concentración sanguínea máximo a mínimo; (d) factores que incrementan la concentración de fármaco activo en el receptor; (e) factores que reducen el riesgo para interacciones fármaco-fármaco clínicas; (f) factores que reducen el potencial para efectos colaterales adversos; y (g) factores que mejoran los costos de fabricación o factibilidad .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona derivados novedosos de heterociclo de cinco miembros, y análogos de los mismos, que son útiles como inhibidores selectivos de las enzimas de serina proteasa, especialmente el factor Xla y/o la calicreína de plasma, o estereoisómeros o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también proporciona procesos e intermediarios para hacer los compuestos de la presente invención o un estereoisómero o una forma de sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos . La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una forma de sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos . La presente invención también proporciona un método para la modulación de la cascada de coagulación y/o el sistema de activación por contacto que comprende administrar a un hospedador que necesita de tal tratamiento -una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una forma de sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención también proporciona un método para tratar trastornos tromboembólicos que comprende administrar a un hospedador que necesita de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una forma de sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención también proporciona un método para tratar trastornos de enfermedades inflamatorias que comprende administrar a un hospedador que necesita de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una forma de sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. La invención también proporciona derivados novedosos de heterociclo de cinco miembros y análogos de los mismos, para usarse en la terapia. La presente invención también proporciona el uso de los derivados de heterociclo de cinco miembros, y análogos de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico . La presente invención también proporciona el uso de los derivados heterociclos de cinco miembros, y análogos de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio. Estas y otras modalidades, que serán aparentes durante la siguiente descripción detallada, se han realizado por el descubrimiento de los inventores que los compuestos novedosos recientemente reivindicados de la presente invención, o formas de sal o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, son inhibidores del factor Xla efectivos y/o inhibidores de la calicreína de plasma.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la presente invención incluye, in ter alia , un compuesto de la Fórmula (I): (i) o sus estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : A es carbociclo C3-?o substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, o con un heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2; con la condición de que cuando A es un heterociclo que contiene uno o más átomos de nitrógeno, A no está unido a L por medio de cualesquiera de los átomos de nitrógeno en el anillo A; L es -C(0)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C (O) NR10-, -CH2NR10C (O) -, -C(O)NR10CH2-, -NR10C(O)CH2-, -S(0)2NR10-, -NR10S(O)2-, CH2S(0)2NR10-, -CH2NR10S(O)2-, -S (O) 2NR10CH2-, -NR10S (O) 2CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2NR7-, -NR7CH2-, -CH2CH2NR7-, -NR7CH2CH2, -CH2NR7CH2-, -CH20-, -OCH2-, -CH2S(0)p-, -S(0)PCH2-, -CH2CH20-, -OCH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2CH2S (O) p-, -S (O) PCH2CH2-, -CH2S (O) PCH2-, -CH2C(0), -CH2C(0)CH2-, -CH2CH2C(0)-, -C (O) CH2CH2-, o -C(0)CH2-; R1 es, independientemente cada que se presenta, -NH2, -NH(alquilo C?-C3) , -N(alquilo C?-C3)2, -C(=NH)NH2, -C(0)NR8R9, -S(0)pNR8R9, - (CH2) rNR7R8, - (CH2) rNR7C02Ra, -CH2NH2, -CH2NH (alquilo C?-3), -CH2N (alquilo C?_3)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH (alquilo C?-C3) , -CH2CH2N (alquilo C?_3)2, -CH (alquilo C?-4)NH2, -C (alquilo Cx_ 4)2NH2, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC (=NR8a) NR7R8, =NR8, -NR8CR8 (=NR8a) , F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, CN, 1-NH2-1-ciclopropilo, o alquilo C?_6 substituido con 0-1 Rla; Rla es H, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC (=NR8 ) NR7R8, -NR8CH (=NR8a) , -NR7R8, -C(0)NR8R9, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR9S02NR8R9, -NR8S02Rc, -S (O)p-alquilo C?-if -S (O) p-f enilo, o -(CF2)rCF3; R2 es, independientemente cada que se presenta, H, =0, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CHF2, CN, N02, ORa, SRa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -0C(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, -S(0)2NR8R9, -NR8S(0)2Rc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C?_6 substituido con 0-2 R2a, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 R2a, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 R2a, - (CH2) rcarbociclo C3-?o substituido con 0-3 R2b, o ~(CH2)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R2b; R2a es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, I, =0, =NR8, CN, 0CF3, CF3, ORa, SRa, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)Rb, -S(0)PNR8R9, -NR8S02Rc, -S(0)Rc, o -S(0)2Rc; R2b es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, I, =0, =NR8, CN, N02, ORa, SRa, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -0C(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, -S(0)2NR8R9, -S(0)2RC, -NR8S02NR8R9, -NR8S02Rc, -(CF2)rCF3, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_6, haloalquilo C?_4, o haloalcoxi C?-4-; alternativamente, cuando los grupos R1 y R2 son substituidos en átomos de anillo adyacente, estos pueden tomarse junto con los átomos en el anillo al cual se enlazan para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el carbociclo o heterociclo está substituido con 0-2 R2b; R3 es -(CH2)rC(0)NR8R9, - (CH2) rC (0) NR8 (CH2) sC02R3b, (CH2)rC02R3b, - (CH2) r-carbociclo C3_10 substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, o -(CH2)r- heterociclo de 5- a 10- miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R ,3a es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, N02, CN, -(CH2)rOR3 , -(CH2)rSR3 , - (CH2)rNR7R8, C(=NR8a)NR8R9, -NHC (=NR8a) NR R8, -NR8CR8 (=NR8a) , - (CH2)rNR8C(0)R3b, =NR8, - (CH2) rNR8C (O) R3b, - (CH2) rNR8C (O) 2R3 , - (CH2)rS(0)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(0)pR3c, -S(0)pR3c, -S(0)pR3c, -C(O)-alquilo d- , -(CH2)rC02R3b, - (CH2) rC (O) NR8R9, - (CH2 ) r0C (O) NR8R9, -NHCOCF3, -NHS02CF3, -S02NHR3 , -S02NHCOR3c, -S02NHC02R3c, CONHS02R3c, -NHS02R3c, -CONHOR3b, haloalquilo C?-4, haloalcoxi C?- -, alquilo C?_6 substituido por R3d, alquenilo C2_6 substituido por R3d, alquinilo C2.6 substituido por R3d, cicloalquilo C3-.6 substituido por 0-1 R3d, -(CH2)r- carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R3 , o - (CH2) r-heterociclo de 5- hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3d; alternativamente, cuando dos grupos R3a se localizan en átomos adyacentes, estos pueden tomarse junto con los átomos a los cuales están enlazados para formar un carbociclo C3-10 substituido con 0-2 R3d o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 R3d; R3 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?_6 substituido con 0-2 R3d, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 R , alquinilo C2_6 substituido con 0-2 R3d, -(CH2)r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R3d, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3d; R3c es, independientemente cada que se presenta, alquilo C1-6 substituido con 0-2 R3d, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 R3d, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 R3d, -(CH2)r- carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R3d, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3d; R3d es, independientemente cada que se presenta, H, =0, - (CH2)r0Ra, F, Cl, Br, CN, N02, - (CH2) rNR7R8, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -0C(O)Ra, -NR7C(0)Rb, -C(0)NR8R9, -S02NR8R9, -NR8S02NR8R9, NR8S02Rc, -S(0)pRc, -(CF2)rCF3, alquilo C?_6 substituido con 0-2 Re, alquenilo C2_e substituido con 0-2 Re, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 Re, -(CH2)r- carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 Rd; R4 es H, F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, ORa, SRa, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)Rb, -S(0)PNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C?_6 substituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 R4a, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 R4a, -(CH2)r- carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rb, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R4b; R4a es, independientemente cada que se presenta, H, F, =0, alquilo C?-6, ORa, SRa, CF3, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -0C(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)Rb, -S(0)PNR8R9, NR8S(0)2Rc, -S(0)Rc, o -S(0)2Rc; R4 es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, N02, CF3, -S02Rc, -NR7R8, - C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)R , - S(0)pNR8R9, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_6, haloalquilo C?_ , o haloalcoxi C?-4-; alternativamente, los grupos R3 y R4 cuando se localizan en átomos adyacentes, pueden tomarse juntos para formar un carbociclo C3-10 substituido con 0-2 R3d o un heterociclo 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 R3d; R6 es H; R7 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C1-6, -(CH2)n- carbociclo C3_?o, - (CH2) n- (heteroarilo de 5-10 miembros), -C(0)Rc, -CHO, -C(0)2Rc, -S(0)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C (O) O- (alquilo C?-4) OC (0) - (alquilo C?-4) , o -C(0)0- (alquilo C?- ) OC (0) - (arilo d-io) ; en donde los alquilo, carbociclo, heteroarilo, y arilo están substituidos opcionalmente con 0-2 Rf; R8 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6, o - (CH2) r-fenilo, o -(CH2)n- heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p; en donde los alquilo, fenilo y heterociclo están substituidos opcionalmente con 0-2 R£; alternativamente, R7 y R8, cuando se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 R ; R8a es, independientemente cada que se presenta, H, OH, alquilo C?-6, alcoxi C?_4, (arilo C6_10) -alcoxi C?-4, -(CH2)n-fenilo, - (CH2) n- (heteroarilo de 5-10 miembros), -C(0)Rc, C(0)2Rc, -C(0)0-(alquilo C?_4) OC (0) - (alquilo C?_4) , o -C(0)0-(alquilo C?-4) OC (0) - (arilo d-io) ; en donde el fenilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; R9 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6, o - (CH2) r-fenilo; en donde el alquilo y fenilo están substituidos opcionalmente con 0-2 Rf; R9a es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?_6, o - (CH2) n-fenilo; alternativamente, R8 y R9, cuando se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 Rd; R10 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6 substituido con 0-3 R10a, alquenilo C2-6 substituido con 0-3 R10a, alquinilo C2-6 substituido con 0-3 R10a, -(CH2)r- carbociclo C3_?0 substituido con 0-3 Rd, o - (CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 Rd; R10a es, independientemente cada que se presenta, H, =0, alquilo C?-4, ORa, SRa, F, CF3, CN, N02, -C(0)ORa, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, -S(0)PNR8R9, -NR8S02Rc-, -S(0)Rc, o -S(0)2Rc; R11 es haloalquilo C?-4, - (CH2) rC (O) NR8R9, alquilo C?-6 substituido con 0-3 Rlla, alquenilo C2-6 substituido con 0-3 Rlla, alquinilo C2_6 substituido con 0-3 Rlla, -(CR14R15)r-carbociclo C3_?0 substituido con 0-3 Rllb, o - (CR14R15) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 Rll ; Rlla es, independientemente cada que se presenta, H, =0, alquilo C?-t , ORa, CF3, SRa, F, CN, N02, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -S(0)PRC, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C?_4, haloalcoxi C?- -, -(CH2)r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, y substituido con 0-3 Rd; Rllb es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, ORa, F, Cl, Br, CN, N02, CF3, OCF3, OCHF2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -SORc, -S02Rc, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, NR8C(0)2Rc, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, alquilo C?-6, alquenilo C2. 6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_6, haloalquilo C?- , haloalcoxi C?_4, -(CH2)r- carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r- heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 Rd; alternativamente, cuando dos grupos Rll son substituyentes en átomos adyacentes estos pueden tomarse junto con los átomos a los cuales están enlazados para formar un heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p y substituido con 0-2 Rg; R14 y R15 son, independientemente cada que se presentan, H, F, o alquilo C?- ; alternativamente, R14 se combina con R15 para formar =0; Ra es, independientemente cada que se presenta, H, CF3, alquilo C?_6, -(CH2)r- cicloalquilo C3.7, -(CH2)r- arilo Ce-io, o -(CH2)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p; en donde los grupos cicloalquilo, arilo y heterociclo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; Rb es, independientemente cada que se presenta, CF3, OH, alcoxi C?_4, alquilo C1-6 - (CH2) r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rd; Rc es, independientemente cada que se presenta, CF3, alquilo C1-6 substituido con 0-2 Rf, cicloalquilo C3-6 substituido con 0-2 Rf, arilo C6-?o, heteroarilo de 5 hasta 10 miembros, (arilo C6-?o) -alquilo C?_4, o (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros) alquilo C?-4, en donde los grupos arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con 0-3 Rf; Rd es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, 0Ra, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NRR8, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NR8C(0)Ra, -C(0)NR7R8, -S02NR8R9, -NR8S02NR8R9, -NR8S02-alquilo d_ , -NR8S02CF3, -NR8S02-fenilo, -S(0)2CF3, -S(0)p-alquilo C?_4, -S (O) p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C?-6, substituido con 0-2 Re, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 Re, o alquinilo C2_6 substituido con 0-2 Re; Re es, independientemente cada que se presenta, =0, 0Ra, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR8R9, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, - NR8C(0)Ra, -C(0)NR7R8, -S02NR8R9, NR8S02NR8R9, -NR8S02-alquil? d- 4, -NR8S02CF3, -NR8S02-fenílo, -S(0)2CF3, -S(0)p- alquilo d- , - S(0)p-fenilo, o -(CF2)rCF3; Rf es, independientemente cada que se presenta, H, =0, - (CH2)r-0Rg, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR9aR9a, -C(0)Rg, -C(0)0Rg, -NR9aC(0)Rg, -C(0)NR9aR9a, -S02NR9aR9a, -NR9aS02NR9aR9a, -NR9aS02-alquilo C?_4, -NR9aS02CF3, -NR9aS02-fenilo, -S(0)2CF3, -S(0)p-alquilo C?_4, -S (0) p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, o - (CH2) n-fenilo; Rg es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6, o - (CH2) n-fenilo; n, cada que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; p, cada que se presenta, se selecciona de 0, 1, y 2; r, cada que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; y s, cada que se presenta, se selecciona de 1, 2, 3, y 4; con la condición de que: (a), cuando L es -C(0)NH-, R3 no es 2, 4-diclorofenilo, 4-nitrofenilo o pentafluorofenilo; (b) . cuando L es -C(0)NH-, R11 no es -CH2- (3-indolilo) , -(CH2)4NHC02(t-Bu) o -(CH2)4NH2. En un segundo aspecto, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (I), dentro del alcance del primer aspecto en donde : L es -C (0) NR10- , -NR10C (O) - , -CH2CONR10- , o -NR10COCH2- ; R3 es - ( CH2 ) rC (0) NR8R9, - (CH2 ) rC (0) NR8 (CH2 ) sC02R3b, (CH2 ) rC02R3 , - (CH2 ) r-f enilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, - (CH2 ) r-naftilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, - (CH2 ) r-indanilo substituido con 0-3 R 3jaa „y n0_-?1 rR>3d, o -(CH2) heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R4 es H, F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, ORa, SRa, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NRC(0)Rb, -S(0)PNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C?_6 substituido con 0-2 Ra, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 R4a, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 R4a, fenilo substituido con 0-2 R4 , o un heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R4b; R10 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6 substituido con 0-2 R10a, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-2 Rd, o -(CH2)r heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rd; y R11 es haloalquilo d_4, - (CH2) r-CONR8R9, alquilo C?-6 substituido con 0-2 Rlla, alquenilo C2.6 con 0-2 Rlla, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 Rlla, - (CH2) r-carbociclo' C3-10 substituido con 0-3 Rll , o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p,. en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rllb. En un tercer aspecto, la presente invención incluye compuestos de la fórmula (I), dentro del alcance del primer aspecto en donde: R1 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(0)NH2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2NHC02Bn, -CH2NHC02 ( -Bu) , -CH(Me)NH2, -C(Me)2NH2, -NHEt, -NHC02(t-Bu), -NHC02Bn, -S02NH2, ORa o -CH2Rla; R3 es -C02H, -C02Me, -C (O) NHCH2C02H, -C (O) NHCH2C02Et , - C(0)NH2, -C (O) HMe, -C(0)NHBn, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, naftilo substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, indanilo substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, o -(CH2)r-heterociclo 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d; R4 es H, F, Cl, Br, CF3, OMe, NH2, C02H, C02Me, C02Et, - CONR8R9, alquilo C?-6 substituido con 0-2 Ra, fenilo substituido con 0-2 R4 , o un heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R4b; R10 es, independientemente cada que se presenta, H, Me, bencilo, fenetilo, -CH2CH2C02H, -CH2CH2C02Me, -CH2CH2C02Et, -CH2CH2CONH2, o -CH2CH2CONHCH2CH2Ph; y R11 es alquilo C?_6, -CH2CONR8R9, -CH2CH2CONR8R9, -CH2OBn, -CH2SBn, - (CH2) r-cicloalquilo C3-7 substituido con 0-2 Rllb, - (CH2)r-fenilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-naftilo substituido con 0-2 Rllb, o -(CH2)r- heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rllb. En un cuarto aspecto, la presente invención incluye un compuesto de la Fórmula (II) : (II) o sus estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, dentro del alcance del primer aspecto en donde: A está substituido con 0-1 R1 y 0-2 R2 y se selecciona de: cicloalquilo d-7, fenilo naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, piridilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, isoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, lH-quinazolin-4-onilo, 2H-isoquinolin-l-onilo, 3H-quinazolin-4-onilo, 3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-onilo, 2, 3-dihidroisoindolinonilo, y ftalazinilo; L es -C(0)NH- o -NHC(O)-; R1 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(0)NH2, -CH2NH2, -CH2NHC02Bn, -CH2NHC02(t-Bu) , -CH(Me)NH2, -CMe2NH2, -NHEt, -NHC02 (t-Bu) , -NHC02Bn, -S02NH2, 0Ra, o -CH2Rla; R3 es -C02H, -C02Me, -C (0) NHCH2C02H, -C (0) NHCH2C02Et , -C(0)NH2, -C(0)NHMe, -C(0)NHBn, fenilo substituido con 0-2 R3a, naftilo substituido con 0-2 R3a, indanilo substituido con 0-2 R3a, o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 R3a; R4 es H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, C02H, C02Me, C02Et, alquilo C?-6 substituido con 0-2 R4a, fenilo substituido con 0-2 R4b, o heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 R4b; R11 es alquilo d-6, -CH2CONR8R9, -CH2CH2CONR8R9, -CH2OBn, -CH2SBn, - (CH2) r-cicloalquilo C3-7 substituido con 0-2 Rllb, -(CH2)r-fenilo substituido con 0-2 Rll , - (CH2) r-naftilo substituido con 0-2 Rllb, o -(CH2)r heteroarilo de 5 hasta 10 miembros substituidos con 0-2 Rllb y seleccionados de tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, y tetrahidroisoquinolinilo; y Rllb es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, CF3, OMe, OEt, O(i-Pr), OCF3, OCHF2, CN, OPh, OBn, N02, -NH2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)R , NR8C(0)2Rc, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S02Rc, alquilo C?-C4-, Ph, o Bn; alternativamente, cuando dos grupos Rllb son substituyentes en átomos adyacentes estos pueden tomarse junto con los átomos al cual están enlazados para formar un heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p y substituido con 0-2 Rg. En un quinto aspecto, la presente invención incluye un compuesto de la fórmula (II): (II) o sus estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, dentro del alcance del primer aspecto en donde: A es 4-CH2NH2-ciclohexilo, 4-C02Me-ciclohexilo, 4-CONH2-ciclohexilo, 4-NHC02 (t-Bu) -ciciohexilo, 4-NHC02Bn-ciclohexilo, fenilo, 4-Me-fenilo, 3-OMe-fenilo, 4-CH2NH2-fenilo, 3-CONH2-fenilo, 4-CONH2-fenilo, 3-amidino-fenilo, 4-amidino-fenilo, 2-F-4-Me-fenilo, 2-Bn-4-CH2NH2-fenilo, 4-S02NH2-fenilo, 2-F-5-OMe-fenilo, 2-F-4-Cl-fenilo, 2-F-4-CH2NH2-fenilo, 2-F-4-CONH2-fenilo, 2-Cl-4-CONH2-fenilo, 2-Et-4-CH2NH2-fenilo, 2-NHEt-4-CH2NH2-fenilo, 2-OMe-4-CONH2-fenilo, 3-OMe-4-CONH2-fenilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaft-2-ilo, 3-Cl-tien-2-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indazol-6-ilo, 3-NH2-indazol-6-ilo, 3-NH2-indazol-5-ilo, l-Me-3-NH2-indazol-6-ilo, 3-NH2-benzisoxazol-6-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilo, 2-COPh-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilo, 2-C02Bn-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-ilo, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-l-on-6-ilo, 2H-isoquinolin-l-on-6-ilo, isoquinolin-6-ilo, 1-NH2-isoquinolin-6-ilo, l-NH2-3-Me-isoquinolin-6-ilo, 1-NH2-5,6,7, 8-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 4-NH2-quinazolin-7-ilo, 3H-quinazolin-4 -on-7-ilo, R3 e s C02H , C02Me , -C ( 0 ) NHCH2C02H , -C ( O ) NHCH2C02Et , C(0)NH2, -C(0)NHMe, -C(0)NHBn, fenilo, fenetilo, (CH=CH) -fenilo, 3-bifenilo, 4-bifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 3-NH2-fenilo, 3-NMe2-fenilo, 4-OPh-fenilo, 4-OBn-fenilo, 4-(t-butoximetil) -fenilo, 4-S02Me-fenilo, 3-CN-fenilo, 4-CN-fenilo, 3-F-fenilo, 4-F-fenilo, 3-Cl-fenilo, 4-Cl-fenilo, 3-Br-fenilo, 4-Br-fenilo, 3-OH-fenilo, 4 -OH-fenilo', 2-OMe-fenilo, 3-OMe-fenilo, 4-OMe-fenilo, 3-CF3-fenilo, 4-CF3-fenilo, 3-C02H-fenilo, 4-C02H-fenilo, 3-C02Me-fenilo, 4-C02Me-fenilo, 3-CH2C02H-fenilo, 4-CH2C02H-fenilo, 4-CH2C02Me-fenilo, 3-CH2C02Et-fenilo, 4-CH2C02Et-fenilo, 3-CONH2-fenilo, 4-CONH2-fenilo, 3-CH2CONH2-fenilo, 4-CH2CONH2-fenilo, 4-CONHMe-fenilo, 4-CONMe2-fenilo, 4-amidino-fenilo, 3-NHCOMe-fenilo, 4-NHCOMe-fenilo, 4-NHC02Me-fenilo 4-S02NH2-fenilo, 3-NHS02Me-fenilo, 4-NHS02Me-fenilo, 2 , 4-diF-fenilo, 3-F-4-CN-Íenilo, 3-CN-5-F-fenilo, 3-F-4 -CONH2-fenilo, 3-C02H-4-CN-fenilo, 3-NMe2-4-CN-fenilo, 3-Ph-4-CONH2-fenilo, 4- (2-oxo-l-piperidino) -fenilo, tiazol-2-ilo, 4-C02Me-tiazol-2-ilo, 4-CONH2-tiazol-2-ilo, l-Bn-piazol-4-ilo, 5-Ph-oxazol-2-ilo, 5-CONH2-tien-2-ilo, 5-C02H-tien-2-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 6-NH2-Pirid-3-ilo, benzimidazol-2-ilo, l-Me-benzimidazol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, 3-NH2-benzisoxazol-6-ilo, 3-NH2-benzisoxazol-5-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, 3-NH2- indazol-5-ilo, 3-OH-indazol-5-ilo, 3-NH2-indazol-6-ilo, 3-NH2-4-F-indazol-6-ilo, 3-NH2-5-F-indazol-6-ilo, 3-NH2-7-F-indazol-6-ilo, 4-imino-3, 4-dihdiro-2H-f talazin-l-on-7-ilo, 3- ( 5-tetrazolil ) -fenilo, 2 , 3d-dihidro-isoindol-l-on-6-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-8-ilo, isoquinolin-5-ilo, 2H-isoquinolin-l-on-6-ilo, 2,4-diaminoquinazolin-7-ilo, o 4-NH2-quinazolin-7-ilo; R4 es H, Me, Br, Cl, CF3, C02H, C02Me, C02Et, fenilo, 3-F-4-CN-fenilo, o 3-NH2-6-indazolilo; y R11 es Me, neopentilo, ciclohexilmetilo, -CH2CH2CONHBn, -CH2CH2CONH(CH2CH2Ph) , -CH2CH2CON (Me ) Bn, bencilo, fenetilo, 2-Me-bencilo, 3-Me-bencilo, 4-Me-bencilo, 2-F-bencilo, 3-F-bencilo, 4-F-bencilo, 2-Cl-bencilo, 3-Cl-bencilo, 4-C1-bencilo, 2-Br-bencilo, 3-Br-bencilo, 4-Br-bencilo, 3-CF3-bencilo, 4-CF3-bencilo, 2-NH2-bencilo, 3-NH2-bencilo, 2-N02-bencilo, 3-N02-bencilo, 4-N02-bencilo, 3-OMe-bencilo, 4-OMe-bencilo, 3-OCF2H-bencilo, 2-OCF3-bencilo, 3-OCF3-bencilo, 2-OPh-bencilo, 3-OPh-bencilo, 2-OBn-bencilo, 3-OBn-bencilo, 4-OBn-bencilo, 4-COPh-bencilo, 3-C02H-bencilo, 3-C02Me-bencilo, 3-NHAc-bencilo, 2-NHCOPh-bencilo, 2-NHCOBn-bencilo, 3-NHCOBn-bencilo, 3-N(Me)COPh-bencilo, 3- ( -NHCOCH2CH2Ph) -bencilo, 2-NHS02Ph-bencilo, 3-NHS02Ph-bencílo, 3- [S02 (Me) Ph) -bencilo, 3- [N (Me) S02Ph) -bencilo, 3- [CONH (i-Bu) ] -bencilo, 3- [CONH ( t-Bu) ] -bencilo, 3- [CONH (isopentil) ] -bencilo, 3- [CONH (2-Me-Ph) ] -bencilo, 3- [CONH (3-Me-Ph) ] -bencilo, 3- [CONH ( 4-Me-Ph) ] -bencilo, 3- [CONH(4-F-Ph) ] -bencilo, 3- [CONH ( 1-naftil )] -bencilo, 3- (CONHBn) -bencilo, 3- [CONH ( 4-Cl-Bn) ] -bencilo, 3- [CONH (4- OMe-Bn) ] -bencilo, 3- [CONHCH2CH2Ph] -bencilo, 3- [CONH CH2CH2 (4-OMe-Ph) ] -bencilo, 3- [CONHCH2CH2 (2-Cl-Ph) ] -bencilo, 3- [CONHCH2CH2 (3-Cl-Ph) ] -bencilo, 3- [CONHCH2CH2 ( 4-Cl-Ph) ] -bencilo, 3- [CONH (CH2) 3Ph] -bencilo, 3- [CONMe2] -bencilo, 3- [CON (Me) (Et) ] -bencilo, 3- [CON (Me) ( i-Pr) ] -bencilo, 3- [CON (Me) (i-Bu) ] -bencilo, 3- [CO (Me) Ph] -bencilo, 3- [CON(Me) (3-Me-Ph) ] -bencilo, 3- [CON (Me) ( 4-Me-Ph) ] -bencilo, 3- [CON (Me) Bn] -bencilo, 3- [CON (Me) ( 3-Cl-Bn) ] -bencilo, 3- [CON(Me) (4-Cl-Bn) ] -bencilo, 3-[CON(Me) (CH2CH2Ph) ] -bencilo, 3-[CON (Et) Ph] -bencilo, 3- [CO ( 1-piperidino) ] -bencilo, 3- [CO(4-Ph-l-piperidino) ] -bencilo, 3-[CO(l,2,3,4-tetrahidroisoquinolino) ] -bencilo, 2-Ph-bencilo, 3-Ph-bencilo, 4-Ph-bencilo, 3-fenetil-bencilo, -CH2OBn, CH2SBn, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, tiazol-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, pirid-3-ilmetilo, pirid-4-ilmetilo, 1- Bn-imidazol-4-ilmetilo, benzotiazol-2-ilmetilo, En un sexto aspecto, la presente invención incluye un compuesto de la Fórmula (II) : (II) o sus estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos dentro del alcance del primer aspecto en donde: R3 es 3-NH2-indazol-5-ilo, 3-OH-indazol-5-ilo, 3-NH2-benzisoxazol-6-ilo, 3-NH2-benzisoxazol-5-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, 3-NH2-indazol-6-ilo, 3-NH2-4-F-indazol-6-ilo, 3-NH2-5-F-indazol-6-ilo, 3-NH2-7-F-indazol-6-ilo, isoquinolin-5-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-8-ilo, 2H-isoquinolin-l-on-6-ilo, 2, 4-diaminoquinazolin-7-ilo, o 4-NH2-quinazolin-7-ilo . En un séptimo aspecto, la presente invención incluye compuestos de la fórmula (Ha) dentro del alcance del sexto aspecto en donde: L es -C(0)NR10- o -NR10C(O)-; R1 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(0)NH2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2NHC02Bn, -CH2NHC02 (t-Bu) , -CH(Me)NH2, -C(Me)2NH2, -NHEt, -NHC02(t-Bu), -NHC02Bn, -S02NH2, 0Ra, o -CH2Rla; R4 es H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, C02H, C02Me, C02Et, -CONR8R9, alquilo C?-6 substituido con 0-2 R4a, fenilo substituido con 0-2 Rb, o un heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rb; R10 es, independientemente cada que se presenta, H, Me, bencilo, fenetilo, -CH2CH2C02H, -CH2CH2C02Me, -CH2CH2C02Et , -CH2CH2CONH2, o -CH2CH2CONHCH2CH2Ph; R11 es alquilo d-C6, -CH2CONR8R9, -CH2CH2CONR8R9, -CH2OBn, -CH2SBn, -(CH2)r cicloalquilo C3_7 substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-2 Rll , - (CH2) r-naftilo substituido con 0-2 Rllb, o -(CH2)r- heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 Rllb; y Rllb es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, CF3, OMe, OEt, O(i-Pr), OCF3, OCHF2, CN, OPh, OBn, N02, -NH2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, -N8C02Rc, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S02Rc, alquilo C?~C4-, Ph, o Bn. En un octavo aspecto, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (II), dentro del alcance del séptimo aspecto en donde: A es substituido con 0-1 R1 y 0-2 R2 y son seleccionados de: cicloalquilo C3_7, fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, piridilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, isoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, lH-quinazolin-4-onilo, 2H-isoquinolin-l-onilo, 3H-quinazolin-4-onilo, 3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-onilo, 2 , 3-dihidroisoindolinonilo, y ftalazinilo; y R10 es H. En un noveno aspecto, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (II), dentro del alcance del octavo aspecto en donde: A es 4-CH2NH2-ciclohexilo, 4-C02Me-ciclohexilo, 4-CONH2-ciciohexilo, 4-NHC02 (t-Bu) -ciciohexilo, 4-NHC02Bn-ciclohexilo, fenilo, 4-Me-fenilo, 3-OMe-fenilo, 4-CH2NH2-fenilo, 3-C0NH2-fenilo, 4-CONH2-fenilo, 3-amidino-fenilo, 4-amidino-fenilo, 2-F-4-Me-fenilo, 2-Bn-4-CH2NH2-fenilo, 4-S02NH2-fenilo, 2-F-5-OMe-fenilo, 2-F-4-Cl-fenilo, 2-F-4-CH2NH2-fenilo, 2-F-4-CONH2-fenilo, 2-Cl-4-CONH2-fenilo, 2-Et-4-CH2NH2-fenilo, 2-NHEt-4-CH2NH2-fenilo, 2-OMe-4-CONH2-fenilo, 3-OMe-4-CONH2-fenilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaft-2-ilo, 3-Cl-tien-2-ilo, indol-5-ilo, indol-5-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, 3-NH2-indazol-6-ilo, 3-NH2-indazol-5-ilo, l-Me-3-NH2-indazol-6-ilo, 3-NH2-benzisoxazol-6-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-il?, 2-COPh-l,2, 3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilo, 2-C02Bn-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilo, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-l-on-6-ilo, 2H-isoquinolin-l-on-6-ilo, isoquinolin-6-ilo, 1-NH2-isoquinolin-6-ilo, l-NH2-3-Me-isoquinolin-6-ilo, 1-NH2-5,6,7, 8-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 4-NH2-quinazolin-7-ilo, 3H-quinazolin-4-on-7-ilo, R4 es H, Me, Br, Cl, CF3, C02H, C02Me, C02Et, fenilo, 3-F-4-CN-fenilo, o 3-NH2_6-indazolilo; y R11 es Me, neopentilo, ciclohexilmetilo, -CH2CH2CONHBn, -CH2CH2CONH(CH2CH2Ph) , -CH2CH2CON (Me) Bn, bencilo, fenetilo, 2-Me-bencilo, 3-Me-bencilo, 4-Me-bencilo, 2-F-bencilo, 3-F-bencilo, 4-F-bencilo, 2-Cl-bencilo, 3-Cl-bencilo, 4-C1-bencilo, 2-Br-bencilo, 3-Br-bencilo, 4-Br-bencilo, 3-CF3-bencilo, 4-CF3-bencilo, 2-NH2-bencilo, 3-NH2-bencilo, 2-N02-bencilo, 3-N02-bencilo, 4-N02-bencilo, 3-OMe-bencilo, 4-OMe-bencilo, 3-OCF2H-bencilo, 2-OCF3-bencilo, 3-OCF3-bencilo, 2-OPh-bencilo, 3-OPh-bencilo, 2-OBn-bencilo, 3-OBn-bencilo, 4-OBn-bencilo, 4-COPh-bencilo, 3-C02H-bencilo, 3-C02Me-bencilo, 3-NHAc-bencilo, 2-NHCOPh-bencilo, 2-NHCOBn-bencilo, 3-NHCOBn-bencilo, 3-N (Me) COPh-bencilo, 3- (-NHCOCH2CH2Ph) -bencilo, 2- NHS02Ph-bencilo, 3-NHS02Ph-bencilo, 3- [S02N (Me) Ph] -bencilo, 3- [ (Me) S02Ph] -bencilo, 3- [CONH (i-Bu) ] -bencilo, 3- [CONH (t- Bu) ] -bencilo, 3- [CONH (isopentil) ] -bencilo, 3- [CONH (2-Me-Ph) ] -bencilo, 3- [CONH (3-Me-Ph) ] -bencilo, 3- [CONH (4-Me-Ph) ] -bencilo, 3- [CONH (4-F-Ph) ] -bencilo, 3- [CONH (1-naf til) ] -bencilo, 3- (CONHBn) -bencilo, 3- [CONH (4-Cl-Bn) ] -bencilo, 3- [CONH(4-OMe-Bn) ] -bencilo, 3- [CONHCH2CH2Ph] -bencilo, 3- [CONHCH2CH2 (4-OMe-Ph) ] -bencilo, 3- [CONHCH2CH2 (2-Cl-Ph) ] -bencilo, 3- [CONHCH2CH2 (3-Cl-Ph) ] -bencilo, 3- [CONHCH2CH2 (4-C1-Ph) ] -bencilo, 3- [CONH (CH2) 3Ph] -bencilo, 3- [CONMe2] -bencilo, 3- [CON (Me) (Et) ] -bencilo, 3- [CON (Me) (i-Pr) ] -bencilo, 3- [CON (Me) (i-Bu) ] -bencilo, 3- [CON (Me) Ph] -bencilo, 3- [CON (Me) (3- Me-Ph) ] -bencilo, 3- [CON (Me) (4-Me-Ph) ] -bencilo, 3- [CON (Me) Bn] -bencilo, 3- [CON (Me) (3-Cl-Bn) ] -bencilo, 3- [CON (Me) (4-Cl-Bn) ] -bencilo, 3- [CON (Me) (CH2CH2Ph) ] -bencilo, 3- [CO (Et) Ph] -bencilo, 3- [CO (1-piperidino) ] -bencilo, 3- [CO (4-Ph-l-piperidino) ] -bencilo, 3- [CO ( 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolino) ] -bencilo, 2- Ph-bencilo, 3-Ph-bencilo, 4-Ph-bencilo, 3-fenetil-bencilo, - CH2OBn, -CH2SBn, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, tiazol-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, pirid-3-ilmetilo, pirid-4-ilmetilo, l-Bn-imidazol-4-ilmetilo, benzotiazol-2-ilmetilo, Me •V H J En un décimo aspecto, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula (II), dentro del alcance del octavo aspecto en donde: A es 4-CH2NH2-ciclohexilo, 4-NHC02 (t-Bu) -ciciohexilo, 4-NHC02Bn-ciclohexilo, o l-NH2-5, 6, 7 , 8-tetrahidroisoquinolin-6-ilo; L es -C(0)NH- o NHC (O)-; R3 es indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, 3-NH2-indazol-5-ilo, 3-OH-indazol-5-ilo, 3-NH2-indazol-6-ilo, 3-NH2-4-F-indazol-6-ilo, 3-NH2-5-F-indazol-6-ilo, 3-NH2-7-F-indazol-6-ilo, o 4-NH2-quinazolin-7-ilo; R4 es H, Me, F, Br, Cl, o CF3; y R es bencilo substituido con 0-2 Rllb. En un decimoprimer aspecto, la presente invención incluye compuestos de la fórmula (II), dentro del alcance del décimo aspecto en donde: A es 4-CH2NH2-ciclohexilo; L es -C(0)NH-; y R3 es 3-NH2-indazol-6-ilo o 4-NH2-quinazolin-7-ilo. En un decimosegundo aspecto, la presente invención incluye un compuesto de la fórmula (II) : (II) o sus estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, dentro del alcance del primer aspecto en donde: A es substituido con 0-2 R1 y 0-1 R2 y seleccionados de: cicloalquilo C3_7, fenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, piridilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, isoquinolinilo, 5, 6, 7 , 8-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, lH-quinazolin-4-onilo, 2H-isoquinolin-l-onilo, 3H-quinazolin-4-onilo, 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-l-onilo, 2, 3-dihidroisoindolinonilo, y ftalazinilo; L es -C(0)NR10- o -NR10C(0)-; R3 es -(CH2)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R4 es H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, C02H, C02Me, C02Et, -CONR8R9, alquilo Ci-e substituido con 0-2 R4a, fenilo substituido con 0-2 R4 , o un heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R4b; y Ru es bencilo substituido con 0-2 Rllb. En otro aspecto, la presente invención incluye un compuesto de la fórmula (II), dentro del alcance del decimosegundo aspecto en donde: R3 es -(CH2)r- heterociclo biciclico de 9 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3a. En un decimotercer aspecto, la presente invención incluye un compuesto de la fórmula (II) : (II) o sus estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo dentro del alcance del primer aspecto en donde: A está substituido con 0-1 R1 y 0-2 R2 y se selecciona de: cicloalquilo C3_7, fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, piridilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, isoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, lH-quinazolin-4-onilo, 2H-isoquinolin-l-onilo, 3H-quinazolin-4-onilo, 3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-onilo, 2, 3-dihidroisoindolinonilo, y ftalazinilo; L es -C(0)NR10- o -NR10C(O)-; R3 es - (CH2)r-fenilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, -(CH2)r-naftilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, o -(CH2)r-indanilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R4 es, independientemente cada que se presenta, H, Me, Br, Cl, CF3, C02H, C02Me, C02Et, fenilo, 3-F-4-CN-Íenilo, o 3-NH2-6-indazolilo; y R11 es bencilo substituido con 0-2 Rllb. En otro aspecto, la presente invención incluye un compuesto de la fórmula (II), dentro del alcance del decimotercer aspecto en donde: R3 es -(CH2)r- fenilo substituido con 0-3 R3a. En un decimocuarto aspecto, la presente invención incluye un compuesto de la fórmula (III): (ni) o sus estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, dentro del alcance del primer aspecto en donde: R3a es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, Me, CN, OH, NH2, OMe, O(t-Bu), OBn, CF3, C02H, C02Me, -CH2C02H , -CH2C02Me , -CH2C02Et , -NHCOMe , -C0NH2 , -CH2CONH2 , - CONHMe , -C0NMe2 , -C ( =NH ) NH2 , -NR R8 , -S02Me , -S02NH2 , Ph, o 2-oxo-piperidin-1-ilo; R3d es H o alquilo C?_4; R10 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?_6 substituido con 0-2 R10a, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-2 Rd, o - (CH2) r-heterociclo de 5-10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rd; y Ru es haloalquilo C?_4, - (CH2) r-CONR8R9, alquilo C?-6 substituido con 0-2 Rlla, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 Rlla, alquinilo C2.6 substituido con 0-2 Rlla, - (CH2) r carbociclo C3-?o substituido con 0-3 Rllb, o -(CH2)r- heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O", y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rllb. En un decimoquinto aspecto, la presente invención incluye compuestos de la formula (III), dentro del alcance del decimocuarto aspecto en donde: R1 es, independientemente cada que se presenta, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(0)NH2, -CH2NH2, -CH(Me)NH2, -C(Me)2NH2, o -CH2CH2NH2; R10 es H, Me, bencilo, o fenetilo; y R11 es Me, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-1 Rllb, o - (CH2) r-heteroarilo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-1 Rllb. En un decimosexto aspecto, la presente invención incluye compuestos de la fórmula (IV) : (IV) o sus estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, dentro del alcance del primer aspecto en donde: A es ciciohexilo substituido con 1 R1, fenilo substituido con 1 R1, piridilo substituido con 1 R1, naftilo substituido con 1 R1, benzisoxazol substituido con 1 R1, o isoquinolinilo substituido con 0-1 R1; L es -C(0)NH-, -C(0)NMe-, -C (O) N (bencilo) -, C(0)N(fenetilo) -, -NHC(O)-, -CH2C(0)NH-, -NHC(0)CH2-, C(0)NHCH2-, o -NHC(0)CH2-; R1 es, independientemente cada que se presenta, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(0)NH2, o -CH2NH2; R3a es F, Cl, Br, Me, CN, OMe, CF3, C02H, C02Me, C02Et, -CH2C02H, -CH2C02Me, -CH2C02Et, CONH2, -CONHMe, -CON (Me) 2, -CH2CONH2, o -C(=NH)NH2; R6 es H; R10 es H, Me, bencilo, o fenetilo; y R11 es Me, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-1 Rllb, o - (CH2)r heteroarilo de 5-10 miembros substituidos con 0-1 Rllb y se selecciona de tiazolilo, imidazolilo, piridilo, y benzotiazolilo. En un decimoséptimo aspecto, la presente invención incluye compuestos de la fórmula (IV), dentro del alcance del decimosexto aspecto en donde: A es 4-CH2NH2-ciclohexilo o 4-amidino-fenilo; y R3a es, independientemente cada que se presenta, C02H, C02Me, -CH2C02H, -CH2C02Et, -CONH2, o -CH2CONH2. En un decimoctavo aspecto, la presente invención proporciona, inter alia , un compuesto de la fórmula (V) : (V) o sus estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es carbociclo C3-10 substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2; con la condición de que cuando A es un heterociclo que contiene uno o más átomos de nitrógeno, A no esta unido a L por medio de cualquiera de los átomos de nitrógeno en el anillo A; X1, X2 y X3 son cada uno independientemente CR3, CR4, CR4CR5, O, S(0)p N, NR3, NR6 o C(O); con la condición de que ningún enlace S-S, S-O, o 0-0 está presente en el anillo; con la condición de que "*X3 es diferente a Z es -C(Rn) (R12)-, -C (Ru) (R12) - (CH2) -, -NR13-, o -NR13CH2-; L es -C(0)NR10-, -NR10C(0)-, -CH2C (O) NR10-, -CH2NR10C (O) -, -C(O)NR10CH2-, -NR10C(O)CH2-, -S(0)2NR10-, -NR10S(O)2-, CH2S(0)2NR10-, -CH2NR10S(O)2-, -S (O) 2NR10CH2-, -NR10S (O) 2CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2NR7-, -NR7CH2-, -CH2CH2NR7-, -NR7CH2CH2, -CH2NR7CH2-, -CH20-, -OCH2-, -CH2S(0)p-, -S(0)PCH2-, -CH2CH20-, -OCH2CH2-, -CH20CH2-, -CH2CH2S (O) p-, -S (O) PCH2CH2-, -CH2S (O) PCH2-, -CH2C(0) , -CH2C(0)CH2-, -CH2CH2C(0)-, -C (O) CH2CH2-, o -C(0)CH2-; R1 es, independientemente cada que se presenta, -NH2, -NH (alquilo C1-3) , -N (alquilo C?-3)2, -C(=NH)NH2, -C(0)NR8R9, -S(0)pNR8R9, -(CH2)rNR7R8, - (CH2) rNR7C (O) ORa, -CH2NH2, CH2NH (alquilo d-3) , -CH2N (alquilo C?_3)2, -CH2CH2NH2, CH2CH2NH (alquilo C?_3) , -CH2CH2N (alquilo d_3)2, -CH (alquilo d-4)NH2, -C (alquilo C?_4)2NH2, -C (=NR8a) NR7R8, -NHC (=NR8a) NR7R8, =NR8, -NR8CR8(=NR8a) , F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rORa, - (CH2)rSRa, CN, l-NH2-l-ciclopropilo, o alquilo C1-6 substituido con 0-1 Rla; Rla es H, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC (=NR8a) NR7R8, -NR8CH (=NR8a) , -NR7R8, -C(0)NR8R9, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR9S02NR8R9, -NR8S02Rc, -S(0)p-alquilo C?-4, -S (O) p-fenilo, o -(CF2)rCF3; R2 es, independientemente cada que se presenta, H, =0, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CHF2, CN, N02, ORa, SRa, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -OC(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, -S(0)2NR8R9, -NR8S(0)2Rc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C?_6 substituido con 0-2 R2a, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 R2a, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 R2a, - (CH2) r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R2b, o -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R2 ; R2a es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, I, =0, =NR8, CN, OCF3, CF3, 0Ra, SRa, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)R , -S(0)pNR8R9, -NR8S02Rc, -S(0)Rc, o -S(0)2Rc; R2b es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, I, =0, =NR8, CN, N02, 0Ra, SRa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NRR8, -NR7C (O) Rb, -S(0)2NR8R9, -S(0)2Rc, -NR8S02NR8R9, -NR8S02Rc, -(CF2)rCF3, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_6, haloalquilo C1-4, o haloalcoxi C?_4; alternativamente, cuando los grupos R1 y R2 son substituidos en átomos en el anillo adyacente, estos pueden tomarse juntos con los átomos en el anillo al cual se enlazan para formar un carbociclo o heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el carbociclo o heterociclo es substituido con 0-2 R2b; R3 es, independientemente cada que se presenta, (CH2)rC(0)NR8R9, -(CH2)rC(0)NR8(CH2)sC02R3b, - (CH2) rC02R3b, (CH2)r- carbociclo C3-.10 substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, o -(CH2)r heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R3a es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, N02, CN, -(CH2)rOR3b, -(CH2)rSR3b, -(CH2)rNR7R8, C(=NR8a)NR8R9, -NHC (=NR8a) NR7R8, -NR8CR8 (=NR8a) , -(CH2)rNR8C(0)R3 , =NR8, - (CH2) rNR8C (O) R3b, - (CH2) rNR8C (O) 2R3b, -(CH2)rS(0)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(0)pR3c, -S(0)pR3c, -S(0)pR3c, -C(O)-alquilo C?-4, - (CH2) rC02R3b, - (CH2) rC (O) NR8R9, - (CH2) rOC (0) NR8R9, -NHCOCF3, -NHS02CF3, -S02NHR3b, -S02NHCOR3c, -S02NHC02R3c, CONHS02R3c, -NHS02R3c, -CONHOR3b, haloalquilo d_4, haloalcoxi C?-4, alquilo d-6 substituido por R3d, alquenilo C2_6 substituido por R3d, alquinilo C2_6 substituido por R3d, cicloalquilo C3_6 substituido por 0-1 R3d, -(CH2)r carbociclo -io substituido con 0-3 R3d, o -(CH2)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3d; alternativamente, cuando dos grupos R3a se localizan en átomos adyacentes, se toman junto con los átomos a los cuales se enlazan para formar un carbociclo C3_?0 substituido con 0-2 R3d o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R3 ; R3b es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?_6 substituido con 0-2 R3d, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 R3d, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 R3d, -(CH2)r carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R3d, o -(CH2)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3d; R3c es, independientemente cada que se presenta, alquilo C1-6 substituido con 0-2 R3d, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 R3d, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 R3d, -(CH2)r carbocilo -io substituido con 0-3 R3d, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3d; R3 es, independientemente cada que se presenta, H, =0, - (CH2)r0Ra, F, Cl, Br, CN, N02, - (CH2) rNR7R8, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -0C(0)Ra, -NR7C(0)R , -C(0)NR8R9, -S02NR8R9, -NR8S02NR8R9, NR8S02Rc, -S(0)pRc, -(CF2)rCF3, alquilo Ci-e substituido con 0-2 Re, alquenilo C2.6 substituido con 0-2 Re, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 Re, -(CH2)r carbociclo C3-?0 substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rd; R4 es, independientemente cada que se presenta, H, =0, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -0C(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NRC(0)R , -S(0)PNR8R9, NR8S(0)pRc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo Ci-e substituido con 0-2 R4a, alquenilo C2.6 substituido con 0-2 R4a, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 R4a, -(CH2)r carbociclo C3-?0 substituido con 0-3 R4 , o -(CH2)r heterociclo 5 de 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R4b; R4a es, independientemente cada que se presenta, H, F, =0, alquilo C?_6, ORa, SRa, CF3, CN, N02, -C(0)Ra, -C(O)0Ra, -0C(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NRC(0)Rb, -S(0)pNR8R9, NR8S(0)2R , -S(0)Rc, o -S(0)2R R es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, F, Cl, Br, I, 0Ra, SRa, CN, N02, CF3, -S02Rc, -NR7R8, - C(0)Ra, -C(0)0Ra, -0C(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)Rb, -S(0)pNR8R9, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4, o haloalcoxi C?-4; alternativamente, cuando los grupos R3 y R4 se localizan en átomos adyacentes, pueden tomarse juntos para formar un carbociclo C3-10 substituido con 0-2 R3d o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R3d; R5 es, independientemente cada que se presenta, H, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -0C(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)2Rc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C?-6 substituido con 0-2 R5a, alquenilo C2.6 substituido con 0-2 R5a, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 R5a, -(CH2)r carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R5b, o -(CH2)r heterociclo 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R5b; R5a es, independientemente cada que se presenta, H, =0, ORa, SRa, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CN, N02, -NRR8, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, -S(0)2NR8R9, -NR8S (O) 2RC, -S(0)Rc, o -S(0)2Rc; R5b es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, N02, CF3, -S02Rc, -NR7R8, - C(0)Ra, -C(0)ORa, -0C(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)R , - S(0)2NR8R9, -S(0)2Rc, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_ ß, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C?_4, o haloalcoxi C?-4; R6 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, -CH2ORa, -C(0)Rc, -C(0)2Rc, -S(0)2Rc, o -(CH2)r fenilo substituido con 0-3 R ; R7 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo d_6, - (CH2) n-carbociclo C3-?0, - (CH2) n- (heteroarilo de 5-10 miembros), -C(0)Rc, -CHO, -C(0)2Rc, -S(0)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C (O) O- (alquilo C?_4) OC (O) - (alquilo C1-4) , o -C(0)0- (alquilo C1-4) OC (O) - (arilo Cß-io) ,' en donde el alquilo, carbociclo, heteroarilo, y arilo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; R8 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C1-6, o - (CH2) r-fenilo, o -(CH2)n- heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p; en donde el alquilo, fenilo y heterociclo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; alternativamente, R7 y R8, cuando se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rd; R8a es, independientemente cada que se presenta, H, OH, alquilo d-6, alcoxi C?-4, (arilo C6-?o) -alcoxi C1-4, -(CH2)n-fenilo, - (CH2) n- (heteroarilo de 5-10 miembros), -C(0)Rc, C(0)2Rc, -C (O) O- (alquilo C1-4) OC (O) - (alquilo C1-4) , o -C(0)0- (alquilo C1-4 ) OC (O) - (arilo C6-?o) ; en donde el fenilo, arilo, y heteroarilo es opcionalmente substituido con 0-2 Rf; R9 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?_6, o - (CH2) n-fenilo; en donde el alquilo y fenilo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; R9a es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?_6, o - (CH2) n-fenilo; alternativamente, R8 y R9, cuando se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rd; R10 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C1-6 substituido con 0-3R10a, alquenilo C2-6 substituido con 0-3 R10a, alquinilo C2_6 substituido con 0-3 R10a, -(CH2)r carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rd; R10a es, independientemente cada que se presenta, H, =0, alquilo C?_4, ORa, SRa, F, CF3, CN, N02, -C(0)ORa, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NRC(0)Rb, -S(0)pNR8R9, -NR8S02Rc-, -S(0)Rc, o -S(0)2Rc; R11 es haloalquilo C?_4, - (CH2) rC (0) NR8R9, alquilo C?-6 substituido con 0-3 Rlla, alquenilo C2_6 substituido con 0-3 Rlla, alquinilo C2-6 substituido con 0-3 Rlla, -(CR14R15)r carbociclo C3-?0 substituido con 0-3 Rllb, o -(CR14R15)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rllb;' Rlla es, independientemente cada que se presenta, H, =0, alquilo C?- , ORa, CF3, SRa, F, CN, N02, NRR8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -S(0)pRc, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C?_4 -(CH2)r carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, y substituido con 0-3 Rd; Rllb es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, ORa, F, Cl, Br, CN, N02, CF3, 0CF3, 0CHF2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -SORc, -S02Rc, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, NR8C(0)2Rc, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)PRC, alquilo d-6, alquenilo C2_ 6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C?_4, -(CH2)r carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r- heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rd; alternativamente, cuando dos grupos Rllb son substituyentes en átomos adyacentes estos pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se enlazan para formar un heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p y substituido con 0-2 R9; R12 es, independientemente cada que se presenta, H, F, o alquilo C?_ ; R13 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6, - (CH2) n-fenilo, - (CH2) n- (heteroarilo de 5-10 miembros), -C(0)Rc, -C(0)ORc, -CONR8Rc, -OCONR8Rc, -S(0)2Rc, -C (0)0- (alquilo C?- ) -OC (0) - (alquilo C?_4) , o -C (0) O- (alquilo C?_ 4) -OC (0) - (arilo Cß-io) ; en donde el alquilo, fenilo, heteroarilo, arilo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; R14 y R15 son, independientemente cada que se presenta, H, F, o alquilo C?-4; alternativamente, R14 se combina con R15 para formar =0; Ra es, independientemente cada que se presenta, H, CF3, alquilo C?-6, -(CH2)r- cicloalquilo C3-7, -(CH2)r arilo Ce-io, o - (CH2)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p; en donde los grupos cicloalquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf. Rb es, independientemente cada que se presenta, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C?-6, ~(CH2)r carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R ; Rc es, independientemente cada que se presenta, CF3, alquilo C1-6 substituido con 0-2 Rf, cicloalquilo C3-6 substituido con 0-2 Rf, arilo C6-?o, heteroarilo de 5 hasta 10 miembros, (arilo Cß-io) -alquilo C1-4, o (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros) -alquilo C1-4, en donde los grupos arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con 0-3 Rf; Rd es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR7R8, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -,OC(0)Ra, -NR8C(0)Ra, -C(0)NR7R8, -S02NR8R9, -NR8S02NR8R9, -NR8S02- alquilo C?_4, -NR8S02CF3, -NR8S02-fenilo, -S(0)2CF3, -S(0)p- alquilo C_4, -S (O) p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 substituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 Re, o alquinilo C2_6 substituido con 0-2 Re; Re es, independientemente cada que se presenta, =0, 0Ra, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR8R9, -C (O) Ra, -C(0)ORa, -0C(0)Ra, - NR8C (0 ) Ra, -C (0 ) NR7R8 , -S02NR8R9, NR8S02NR8R9 , -NR8S02-alquilo d_ 4 , -NR8S02CF3 , -NR8S02-fenilo , -S ( 0 ) 2CF3 , -S ( O ) p-alquilo d_4 , - S (O) p-fenilo , o - ( CF2 ) rCF3; Rf es, independientemente cada que se presenta, H, =0, - (CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR9aR9a, -C(0)Rg, -C(0)0Rg, -NR9aC(0)Rg, -C(0)NR9aR9a, -S02NR9aR9a, -NR9aS02NR9aR9a, -NR9aS02-alquilo C?-4, -NR9aS02CF3, -NR9aS02-fenilo, -S(0)2CF3, -S(0)p-alquilo C1-4, -S (0) p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, o - (CH2) n-fenilo; Rg es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C1-6, o - (CH2) n-fenilo; n, cada que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; p, cada que se presenta, se selecciona de 0, 1, y 2; r, cada que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; y s, cada que se presenta, se selecciona de 1, 2, 3, y 4; con la condición de que: (a) . cuando el grupo i. y cuando L es -NHC(O)-, R14 no se combina con R15 para formar =0; ii. y cuando L es -C(0)NH- y A es fenilo, R1 no es -NHC(0)H; (b) . cuando el grupo i. y cuando L es -NHC (O)- y R3 se combina con R4 para formar un anillo fenilo fusionado con el tiazol, el enillo fenilo es subsituido con al menos un R3a; ii. y cuando L es -C(0)NH- y A es fenilo, R1 no es -NHC(0)H; y (c) . A no es oxazolinona, tiofeno, oxadiazol o furano substituidos o no substituidos. En un decimonoveno aspecto de la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (V) , dentro del alcance del decimoctavo aspecto en donde: A es cicloalquilo C3-8 substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, cicloalquenilo C4-8 substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, fenilo substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, naftilo substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2; con la condición de que cuando A es un heterociclo que contiene uno o más átomos de nitrógeno, A no es unido a L por medio de los átomos de nitrógeno en el anillo A; Z es -C(R ) (R12)-; L es -C(0)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C (O) NR10-, -CH2NR10C (O) -, -C(O)NR10CH2-, o -NR10C(O)CH2-; R3 es, independientemente cada que se presenta, (CH2)rC(0)NR8R9, -(CH2)rC(0)NR8(CH2)sC02R3b, - (CH2) rC02R3b, (CH2) r-cicloalquilo C3-8 substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, -(CH2)r-fenilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, - (CH2) r-naftilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, - (CH2) r-indanilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, o - (CH2) r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R4 es H, F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, ORa, SRa, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)Rb, -S(0)PNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo d-6 substituido con 0-2 R4a, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 R a, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 R4a, fenilo substituido con 0-2 R4b, o un heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rb; R6 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo d-6, -CH2ORa, -C(0)Rc, -C(0)2Rc, o - (CH2) r-f enilo substituido con 0-3 Rd; R10 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo Ci-ß substituido con 0-3 R10a, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-3 Rd, o - (CH2) r_heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rd; y R11 es haloalquilo C?_4, - (CH2)rC(0)NR8R9, alquilo C?_6 substituido con 0-3 Rlla, alquenilo C2-6 substituido con 0-3 Rlla, alquinilo C2_6 substituido con 0-3 Rlla, - (CH2)r-carbociclo C3_?o substituido con 0-3 Rllb, o -(CH2)r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rllb. En un vigésimo aspecto, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (V) , dentro del alcance del decimoctavo del aspecto en donde : A es cicloalquilo C5-6 substituido con 0-1 R1 y 0-2 R2, cicloalquenilo C5-6 substituido con 0-1 R1 y 0-2 R2" fenilo substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, naftilo substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2; con la condición de que cuando A es un heterociclo que contiene uno o más átomos de nitrógeno, A no es unido a L por medio a cualquiera de los átomos de nitrógeno en el anillo A; R3 es, independientemente cada que se presenta, -(CH2)r-C(0)NR8R9, -(CH2)rC(0)NR8(CH2)sC02R3b, - (CH2) rC02R3 , -(CH2)r-fenilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, - (CH2) r-naftilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, - (CH2) r-indanilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3 , o - (CH2) r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; y R6 es, independientemente cada que se presenta, H o alquilo C1-6. En un vigésimo primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (V) , dentro del alcance del decimoctavo aspecto en donde: el grupo se selecciona de: En un vigésimo segundo aspecto, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (V) , dentro del alcance del decimoctavo aspecto en donde: el grupo se selecciona de En un vigésimo tercer aspecto, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (V) , dentro del alcance del decimoctavo aspecto en donde: A es substituido con 0-1 R1 y 0-2 R2 y seleccionados de: cicloalquilo C3_7, fenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, piridilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, isoquinolinilo, 5, 6, 7 , 8-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, lH-quinazolin-4-onilo, 2H-isoquinolin-l-onilo, 3H-quinazolin-4-onilo, 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-l-onilo, 2, 3-dihidroisoindolinonilo, y ftalazinilo; el grupo se selecciona de: Z es -CH(R12)-; L es -C(0)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C (O) NR10-, -CH2NR10C (O) -, -C(O)NR10CH2-, o -NR10C(O)CH2-; R3 es, independientemente cada que se presenta, (CH2)rC(0)NR8R9, -(CH2)rC(0)NR8(CH2)sC02R3b, - (CH2) rC02R3b, (CH2)r-f enilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, - (CH2) r-naf tilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, - (CH2) r-indanilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d o - (CH2) r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, y substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R4 es, independientemente cada que se presenta, H, =0, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -NR7R8, - C(0)NR8R9, -NR7C(0)Rb, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)Rc, S(0)2Rc, alquilo C?_6 substituido con 0-2 R4a, alquenilo C2.6 substituido con 0-2 R4a, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 R4a, fenilo substituido con 0-2 Rb, o un heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, y substituido con 0-3 R4 . R6 es H, alquilo C?-6, o - (CH2) r_fenilo substituido con 0-3 R ; R10 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?_6 substituido con 0-2 R10a, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-2 Rd, o -(CH2)r- heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R ; y R12 es, independientemente cada que se presenta, H, F, o Me. En otro aspecto, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (V) , dentro del alcance de vigésimo segundo aspecto en donde. el grupo En un vigésimo cuarto aspecto, la presente invención incluye un compuesto de la fórmula (VI): (VI) o sus estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptable del mismo dentro del alcance del decimoctavo aspecto en donde: R3 es -(CH2)rC(0)NR8R9, - (CH2) SC (0) NR8 (CH2) rC02R3b, (CH2)rC02R3b, - (CH2)r-fenilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, - (CH2) r-naftilo substituido con 0-2 R3a, - (CH2) r-indanilo substituido con 0-2 R3a, o -(CH2)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R6 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?_6, -CH2ORa, -C(0)Rc, -C(0)2Rc, o - (CH2) r-fenilo substituido con 0-3 R ; R10 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6 substituido con 0-3 R10a, - (CH2) r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rd, o - (CH2) r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rd; y R11 es haloalquilo C1-4, - (CH2) rC (O) NR8R9, alquilo C?_6 substituido con 0-3 Rlla, alquenilo C2_e, substituido con 0-3 Rlla, alquinilo C2_6 substituido con 0-3 Rlla, - (CH2) r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rllb, o - (CH2) r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rllb. En un vigésimo quinto aspecto, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (VI), dentro del alcance del vigésimo cuarto aspecto en donde: R1 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(0)NH2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2NHC02Bn, -CH2NHC02 (t-Bu) , -CH(Me)NH2, -CMe2NH2, -NHEt, NHC02(t-Bu), -NHC02Bn, -S02NH2, ORa, o -CH2Rla; R3 es -C02H, -C02Me, -C (O) NHCH2C02H, -C (O) NHCH2C02Et, -C(0)NH2, -C (O) HMe, -C(0)NHBn, - (CH2) rfenilo substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, naftilo substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, indanilo substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, o un -(CH2)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d; R6 es H; R10 es, independientemente cada que se presenta, H, Me, bencilo, fenetilo, -CH2CH2C02H, -CH2CH2C02Me, -CH2CH2C02Et , -CH2CH2CONH2, o -CH2CH2CONHCH2CH2Ph; y R11 es alquilo d-6, -CH2CONR8R9, -CH2CH2CONR8R9, -CH2OBn, - CH2SBn, - (CH2) r-cicloalquilo C3_7 substituido con 0-2 Rll , - (CH2)r-fenilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-naftilo substituido con 0-2 Rllb, o - (CH2) r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rll . En un vigésimo sexto aspecto, la presente invención incluye los compuestos de la Fórmula (VII): (VID o sus estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos del mismo farmacéuticamente aceptable dentro del alcance del decimoctavo aspecto en donde: A es substituido con 0-2 R1 y 0-1 R2 y seleccionado de: cicloalquilo C3- , fenilo naftilo, 1, 2 , 3, -tetrahidronaftilo, piridilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, isoquinolinilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, lH-quinazolin-4-onilo, 2H-isoquinolin-l-onilo, 3H-quinazolin-4-onilo, 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-l-onilo, 2, 3-dihidroisoindolinonilo, y ftalazinilo; L es -C(0)NH- o -NHC (O)-; R1 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(0)NH2, -CH2NH2, -CH2NHC02Bn, -CH2NHC02(t-Bu) , -CH(Me)NH2, -CMe2NH2, -NHEt, -NHC02 (t-Bu) , -NHC02Bn, -S02NH2, ORa, o -CH2Rla; R3 es -C02H, -C02Me, -C (O) NHCH2C02H, -C (O) NHCH2C02Et , - C(0)NH2, -C (O) NHMe, -C(0)NHBn, fenilo substituido con 0-2 R3a, naftilo substituido con 0-2 R3a, indanilo substituido con 0-2 R3a, o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R3a; R4 es H, F, Cl, Br, CF3, C02H, C02Me, C02Et, alquilo d-6 substituido con 0-2 R4a, fenilo substituido con 0-2 R4 , o heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R4 ; R11 es alquilo Ci-e, -CH2CONR8R9, -CH2CH2CONR8R9, -CH2OBn, -CH2SBn, - (CH2) r-cicloalquilo C3-7 substituido con 0-2 Rllb, - (CH2)r-fenilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-naftilo substituido con 0-2 Rllb, o - (CH2) r-heteroarilo de 5 hasta 10 miembros substituidos con 0-2 Rllb y seleccionados de tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, y tetrahidroisoquinolinilo; Rllb es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, CF3, OMe, OEt, O(i-Pr), OCF3, OCHF2, CN, OPh, OBn, N02, -NH2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NR7R8, -NR7C (O) Rb, NR8C(0)2Rc, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S02Rc, alquilo Ci-d-, Ph, o Bn; alternativamente, cuando dos grupos Rllb son substituyentes en átomos adyacentes estos pueden tomarse junto con los átomos a los cuales están enlazados para formar un heterociclo 5 hasta 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p y substituido con 0-2 Rg. En un vigésimo séptimo aspecto, la presente invención incluye compuestos de la fórmula (V) , dentro del alcance del vigésimo sexto aspecto en donde: A es 4-CH2NH2-ciclohexilo o 4-amidino-fenilo; y R3 es fenilo, 3-CN-fenilo, 4-CN-fenilo, 3-Br-fenilo, 4-Br-fenilo, 3-OMe-fenilo, 4-OMe-fenilo, 3-CF3-fenilo, 4-CF3-fenilo, 3-C02H-fenilo, 4-C02H-fenilo, 4-C02Me-fenilo, 4-CH2C02H-fenilo, 4-CH2C02Me-fenilo, 3-CONH2-fenilo, 4-CONH2-fenilo, 4-CONHMe-fenilo, 4-CON (Me) 2-fenilo, 4-CH2CONH2-fenilo, 4-amidino-fenilo, o 2, 4-diF-fenilo . En un vigésimo octavo aspecto, la presente invención incluye, in ter alia , un método para tratar un trastorno tromboembólico o inflamatorio, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la Fórmula (I) : (D o sus estereoisómeros, tautómeros, sales solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R1 y 0-1 R2, o con un heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R1 y 0-1 R2; L es -C(0)NR10-, -NR10C(0)-, -CH2C (O) NR10-, -CH2NR10C (O) -, -C(O)NR10CH2-, -NR10C(O)CH2-, -S(0)2NR10-, -NR10S(O)2-, CH2S(0)2NR10-, -CH2NR10S(O)2-, -S (O) 2NR10CH2-, -NR10S (O) 2CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2NR7-, -NR7CH2-, -CH2CH2NR7-, -NR7CH2CH2, -CH2NR7CH2-, -CH20-, -OCH2-, -CH2S(0)p-, -S(0)pCH2-, -CH2CH20-, -OCH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2CH2S (O) p-, -S (O) PCH2CH2-, -CH2S (O) PCH2-, -CH2C(0), -CH2C(0)CH2-, -CH2CH2C(0) -, -C (O) CH2CH2-, o -C(0)CH2-; R1 es, independientemente cada que se presenta, -NH2, - NH (alquilo C1-C3) , -N (alquilo C?-C3)2, -C(=NH)NH2, -C(0)NR8R9, -S(0)pNR8R9, -(CH2)rNR7R8, - (CH2) rNR7C02Ra, -CH2NH2, -CH2NH (alquilo d_3) , -CH2N (alquilo C?-3)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH (alquilo C1-C3) , -CH2CH2N (alquilo C?_3)2, -CH (alquilo d-4)NH2, -C (alquilo Ci-4)2NH2, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC (=NR8a) NR7R8, =NR8, -NR8CR8 (=NR8a) , F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, CN, 1-NH2-1-ciclopropilo, o alquilo C1-6 substituido con 0-1 Rla; Rla es H, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC (=NR8a) NR7R8, -NR8CH (=NR8a) , -NR7R8, -C(0)NR8R9, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR9S02NR8R9, -NR8S02Rc, -S(0)p-alquilo C?-4, -S (O) p-f enilo, o -(CF2)rCF3; R2 es, independientemente cada que se presenta, H, =0, F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, CHF2, CN, N02, 0Ra, SRa, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -0C(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, -S(0)2NR8R9, -NR8S(0)2Rc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C?_6 substituido con 0-2 R2a, alquenilo C2.6 substituido con 0-2 R2a, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 R2a, - (CH2) r-carbociclo C3-?0 substituido con 0-3 R2b, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R2b; R2a es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, I, =0, =NR8, CN, OCF3, CF3, ORa, SRa, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)Rb, -S(0)PNR8R9, -NR8S02Rc, -S(0)Rc, o -S(0)2Rc; R2 es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, I, =0, =NR8, CN, N02, CF3, ORa, SRa, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -OC(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, -S(0)2NR8R9, -S(0)2Rc, -NR8S02NR8R9, -NR8S0Rc, -(CF2)rCF3, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C?- , o haloalcoxi C?-4; Alternativamente, cuando los grupos R1 y R2 son substituidos en átomos de anillo adyacente, estos pueden tomarse junto con los átomos en el anillo a los cuales se enlazan para formar un un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el carbociclo o heterociclo está substituido con 0-2 R2b; R3 es F, Cl, Br, - (CH2) rC (0) NR8R9, (CH2)rC(0)NR8(CH2)sC02R3b, - (CH2) rC02R3b, - (CH2) r-carbociclo C3-?0 substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R3a es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, N02, CN, -(CH2)rOR3b, SR3b, - (CH2) rNR7R8, C(=NR8a)NR8R9, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8 (=NR8a) , - (CH2) rNR8C (0) R3b, =NR8, -(CH2)rNR8C(0)R3b, - (CH2) rNR8C (0) 2R3b, - (CH2) rS (0) PNR8R9, - (CH2)rNR8S(0)pR3c, -S(0)pR3c, -S(0)pR3c, alquilo C?_4-C(0)-, - (CH2)rC02R3b, -(CH2)rC(0)NR8R9, - (CH2) r0C (O) NR8R9, -NHC0CF3, -NHS02CF3, -S02NHR3b, -S02NHC0R3c, -S02NHC02R3c, -CONHS02R3c, -NHS02R3c, -CONHOR3b, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C?_4-, alquilo C1-6 substituido por R3d, alquenilo C2_6 substituido por R3d, alquinilo C2-6 substituido por R3d, cicloalquilo C3_6 substituido por 0-1 R3d, - (CH2) r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R3d, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)P, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3d; alternativamente, cuando dos grupos R3a se localizan en átomos adyacentes, estos pueden tomarse junto con los átomos a los cuales están enlazados para formar un carbociclo C3-10 substituido con 0-2 R3d o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 R3d; R3b es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6 substituido con 0-2 R3d, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 R3 , alquinilo C2-6 substituido con 0-2 R3d, -(CH2)r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R3d, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3d; R3c es, independientemente cada que se presenta, alquilo C1-6 substituido con 0-2 R3d, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 R3 , alquinilo C2_6 substituido con 0-2 R3d, - (CH2) r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R3d, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3d; R3d es, independientemente cada que se presenta, H, =0, - (CH2)r0Ra, F, Cl, Br, CN, N02, - (CH2) rNR7R8, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC (0) Ra, -NR7C (0) Rb, -C (0) NR8R9, -S02NR8R9, -NR8S02NR8R9, NR8S02Rc, -S (0) pRc, - (CF2 ) rCF3, alquilo C?_6 substituido con 0-2 Re, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 Re, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 Re, - (CH2) r- carbociclo C3_?o substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 Rd; , R4 es H, =0, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NRR8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)R , -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)PRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C^e substituido con 0-2 R4a, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 R4a, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 R4a, - (CH2) r-carbociclo C3_?o substituido con 0-3 R4b, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R4b; R4a es, independientemente cada que se presenta, H, F, =0, alquilo C?_6, 0Ra, SRa, CF3, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -0C(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)R , -S(0)pNR8R9, NR8S(0)2Rc, -S(0)Rc, o -S(0)2Rc; R4b es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, F, Cl, Br, I, 0Ra, SRa, CN, N02, CF3, -S02Rc, -NR7R8, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -OC(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)R , -S(0)pNR8R9, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_6, haloalquilo C?-4, o haloalcoxi C1-4-; alternativamente, cuando grupos R3 y R4 se localizan en átomos adyacentes, pueden tomarse juntos para formar un carbociclo C3_?o substituido con 0-2 R3d o un heterociclo 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 R3d; R6 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_4, -CH2ORa, -C(0)2Rc, -S(0)2Rc o - (CH2) r-fenilo substituido con 0-3 Rd; R7 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6, - (CH2) n-carbociclo C3-10, - (CH2) n- (heteroarilo de 5-10 miembros), -C(0)Rc, -CHO, -C(0)2Rc, -S(0)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C (O) O- (alquilo C?_4) OC (O) - (alquilo C?_4), o -C(0)0- (alquilo C1-4) OC (O) - (arilo d-io) ; en donde los alquilo, carbociclo, heteroarilo, y arilo están substituidos opcionalmente con 0-2 Rf; R8 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?_6, o - (CH2) r-fenilo, o -(CH2)n- heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p; en donde los alquilo, fenilo y heterociclo están substituidos opcionalmente con 0-2 Rf; alternativamente, cuando R7 y R8, se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionalse seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 Rd; R8a es, independientemente cada que se presenta, H, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, (arilo C6-?o) -alcoxi C?_4, -(CH2)n- fenilo, - (CH2)n- (heteroarilo de 5-10 miembros), -C(0)Rc, C(0)2Rc, -C (O) O- (alquilo C?_4) OC (O) - (alquilo C?-4) , o -C(0)0- (alquilo C?-4) OC (O) - (arilo C6-?o) en donde los fenilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; R9 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?_6, o - (CH2) r-fenilo; en donde el alquilo y fenilo están substituidos opcionalmente con 0-2 Rf; R9a es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6, o - (CH2) n-fenilo; alternativamente, cuando R8 y R9, se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 R ; R10 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6 substituido con 0-3 R10a, alquenilo C2-6 substituido con 0-3 R10a, alquinilo C2_6 substituido con 0-3 R10a, - (CH2) r-carbociclo C3-?0 substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 Rd; R10a es, independientemente cada que se presenta, H, =0, alquilo C?-4, ORa, SRa, F, CF3, CN, N02, -C(0)ORa, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, -S(0)PNR8R9, -NR8S02Rc-, -S(0)Rc, o -S(0)2Rc; R11 es haloalquilo C?-4, - (CH2) rC (0) NR8R9, alquilo Ci-ß substituido con 0-3 Rlla, alquenilo C2_6 substituido con 0-3 Rlla, alquinilo C2_6 substituido con 0-3 Rlla, -(CR14R15)r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rllb, o -(CR1R15)r-heterociclo 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 Rllb; Rlla es, independientemente cada que se presenta, H, =0, alquilo C?_4, ORa, CF3, SRa, F, CN, N02, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)R , -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -S(0)pRc, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4-, -(CH2)r-carbociclo C3_?0 substituido con 0-3 Rd, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, y substituido con 0-3 Rd; Rllb es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, 0Ra, F, Cl, Br, CN, N02, CF3, OCF3, OCHF2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -SORc, -S02Rc, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NRC(0)Rb, NR8C(0)2Rc, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, alquilo C?-6, alquenilo C2. 6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_6, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C?_4, - (CH2) r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r- heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rd; alternativamente, cuando dos grupos Rllb son substituyentes en átomos adyacentes estos pueden tomarse junto con los átomos a los cuales están enlazados para formar un heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p y substituido con 0-2 Rg; R14 y R15 son, independientemente cada que se presentan, H, F, o alquilo C?-4; alternativamente, R14 se combina con R15 para formar =0; Ra es, independientemente cada que se presenta, H, CF3, alquilo C?_6, - (CH2) r-cicloalquilo C3_7, - (CH2) r-arilo C6-?o, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p; en donde los grupos cicloalquilo, arilo y heterociclo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; R es, independientemente cada que se presenta, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C?_6 - (CH2) r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rd; Rc es, independientemente cada que se presenta, CF3, alquilo C1-6 substituido con 0-2 Rf, cicloalquilo C3.6 substituido con 0-2 Rf, arilo d-io, heteroarilo de 5 hasta 10 miembros, (arilo C6_?o) -alquilo C1-4, o (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros) alquilo C1-4, en donde los grupos arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con 0-3 Rf; Rd es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, 0Ra, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR7R8, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -OC(0)Ra, -NR8C(0)Ra, -C(0)NR7R8, -S02NR8R9, -NR8S02NR8R9, -NR8S02-alquilo d-4, -NR8S02CF3, -NR8S02-fenilo, -S(0)2CF3, -S(0)p-alquilo d_4, -S (O) p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C?-6, substituido con 0-2 Re, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 Re, o alquinilo C2_6 substituido con 0-2 Re; Re es, independientemente cada que se presenta, =0, 0Ra, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR8R9, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -0C(0)Ra, - NR8C(0)Ra, -C(0)NR7R8, -S02NR8R9, NR8S02NR8R9, -NR8S02-alquilo Ci- 4, -NR8S02CF3, -NR8S02-fenilo, -S(0)2CF3, -S (O) p-alquilo C?_4, - S (O)p-fenilo, o -(CF2)rCF3; Rf es, independientemente cada que se presenta, H, =0, -(CH2)r-ORg, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR9aR9a, -C(0)Rg, -C(0)0Rg, -NR9aC(0)Rg, -C(0)NR9aR9a, -S02NR9aR9a, -NR9aS02NR9aR9a, -NR9aS02-alquilo C1-4, -NR9aS02CF3, -NR9aS02-fenilo, -S(0)2CF3, -S(0)p-alquilo C?_4, -S (O) p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, o - (CH2) n-fenilo; Rg es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C1-6, o - (CH2) n-fenilo; n, cada que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; p, cada que se presenta, se selecciona de 0, 1, y 2; r, cada que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; y s, cada que se presenta, se selecciona de 1, 2, 3, y 4. En un vigésimo noveno aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico o inflamatorio, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la Fórmula (I), dentro del alcance del vigésimo octavo aspecto en donde: L es -C(0)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2CONR10-, o -NR10COCH2-; R3 es -(CH2)rC(0)NR8R9, - (CH2) rC (O) NR8 (CH2) sC02R3b, (CH2)rC02R3b, - (CH2)r-fenilo substituido con 0-3 R3 y 0-1 R3d, - (CH2)r-naftilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, -(CH2)r-indanilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, o -(CH2)r heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R4 es H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C (O) Rb, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo Ci-e substituido con 0-2 R4a, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 R4a, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 R4a, fenilo substituido con 0-2 R4b, o un heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R4b; R6 es H, alquilo Ci-e, -CH20Ra, o - (CH2) r-fenilo substituido con 0-3 Rd; R10 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6 substituido con 0-2 R10a, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-2 Rd, o -(CH2)r heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rd; y R11 es haloalquilo C?_4, - (CH2) r-CONR8R9, alquilo C?-6 substituido con 0-2 Rlla, alquenilo C2_6 con 0-2 Rlla, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 Rlla, - (CH2) r-carbociclo C3_?0 substituido con 0-3 Rllb, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10-miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rllb. En un trigésimo aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico o inflamatorio, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la Fórmula (I), dentro del alcance del vigésimo octavo aspecto en donde: R1 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(0)NH2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2NHC02Bn, -CH2NHC02 ( -Bu) , -CH(Me)NH2, -C(Me)2NH2, -NHEt, -NHC02(t-Bu), -NHC02Bn, -S02NH2, ORa o -CH2ORla; R3 es -C02H, -C02Me, -C (O) NHCH2C02H, -C (O) NHCH2C02Et , - C(0)NH2, -C (O) NHMe, -C(0)NHBn, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, naftilo substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3 , indanilo substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, o -(CH2)r-heterociclo 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d; R4 es H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, C02H, C02Me, C02Et, -CONR8R9, alquilo C?-6 substituido con 0-2 R4a, fenilo substituido con 0-2 R4b, o un heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R4 ; R6 es H, Me bencilo, o fenetilo; R10 es, independientemente cada que se presenta, H, Me, bencilo, fenetilo, -CH2CH2C02H, -CH2CH2C02Me, -CH2CH2C02Et , -CH2CH2CONH2, o -CH2CH2CONHCH2CH2Ph; y R11 es alquilo d-6, -CH2CONR8R9, -CH2CH2CONR8R9, -CH2OBn, -CH2SBn, - (CH2) r-cicloalquilo C3-7 substituido con 0-2 Rllb, - (CH2)r-fenilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-naftilo substituido con 0-2 Rllb, o -(CH2)r- heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rll . En un trigésimo primer aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico o inflamatorio, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la Fórmula (II) : (II) o sus estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, dentro del alcance del primer aspecto en donde: A es substituido con 0-1 R1 y 0-2 R2 y seleccionado de: cicloalquilo C3-7, fenilo naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, piridilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, isoquinolinilo, 5, 6, 7 , 8-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, lH-quinazolin-4-onilo, 2H-isoquinolin-l-onilo, 3H-quinazolin-4-onilo, 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-l-onilo, 2, 3-dihidroisoindolinonilo, y ftalazinilo; L es -C(0)NH-, -C(0)NMe-, -C (O) N (bencilo) -, C(0)N(fenetilo) -, -NHC(O)-, S(0)2NH-, -CH2C(0)NH-, -C(0)NHCH2--CH2NHC(0)- o -NHC(0)CH2-; R1 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(0)NH2, -CH2NH2, -CH2NHC02Bn, -CH2NHC02(t-Bu) , -CH(Me)NH2, -CMe2NH2, -NHEt, -NHC02 (t-Bu) , -NHC02Bn, -S02NH2, ORa, o -CH2Rla; R3 es -C02H, -C02Me, -C (O) NHCH2C02H, -C (O) NHCH2C02Et , -C(0)NH2, -C (O) NHMe, -C(0)NHBn, fenilo substituido con 0-2 R3a, naftilo substituido con 0-2 R3a, indanilo substituido con 0-2 R3a, o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R3a; R4 es H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, C02H, C02Me, C02Et, alquilo d-6 substituido con 0-2 R4a, fenilo substituido con 0-2 R4b, o heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R4 ; R11 es alquilo C?-6, -CH2C0NR8R9, -CH2CH2CONR8R9, -CH2OBn, -CH2SBn, - (CH2) r-cicloalquilo C3-7 substituido con 0-2 Rllb, - (CH2)r-fenilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-naftilo substituido con 0-2 Rllb, o - (CH2) r-heteroarilo de 5 hasta 10 miembros substituidos con 0-2 Rllb y seleccionados de tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, y tetrahidroisoquinolinilo; y Rllb es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, CF3, OMe, OEt, O(i-Pr), 0CF3, OCHF2, CN, OPh, OBn, N02, -NH2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, NR8C(0)2Rc, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S02Rc, alquilo d-C4-, Ph, o Bn; alternativamente, cuando dos grupos Rllb son substituyentes en átomos adyacentes estos pueden tomarse junto con los átomos al cual están enlazados para formar un heterociclo 5 hasta 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p y substituido con 0-2 Rg. En un trigésimo segundo aspecto, la presente invención proporciona inter alia, un método para tratar un trastorno tromboembólico o inflamatorio, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la Fórmula (V) : (V) o sus estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: A es carbociclo C3-.10 substituido con 0-3 R1 y 0-1 R2, o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R1 y 0-1 R2; X1, X2 y X3 son independientemente CR3, CR4, CR4CR5, 0, S(0)p N, NR3, NR6 o C(0); con la condición de que ningún enlace S-S, S-O, o 0-0 está presente en el anillo; con la condición de que es diferente a Z es -C(Rn) (R12)-, -C(Rn) (R12) - (CH2) -, -NR13-, o -NR13CH2-; L es -C(0)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C (0) NR10-, -CH2NR10C (0) -, -C(0)NR10CH2-, -NR10C(0)CH2-, -S(0)2NR10-, -NR10S(O)2-, CH2S(0)2NR10-, -CH2NR10S(O)2-, -S (0) 2NR10CH2-, -NR10S (0) 2CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2NR7-, -NR7CH2-, -CH2CH2NR7-, -NR7CH2CH2, -CH2NR7CH2-, -CH20-, -0CH2-, -CH2S(0)p-, -S(0)PCH2-, -CH2CH20-, -OCH2CH2-, -CH20CH2-, -CH2CH2S (0) p-, -S (0) PCH2CH2-, -CH2S (0) PCH2-, -CH2C(0), -CH2C(0)CH2-, -CH2CH2C(0)-, -C (0) CH2CH2-, o -C(0)CH2-; R1 es, independientemente cada que se presenta, -NH2, -NH (alquilo C?-3) , -N (alquilo C1_3)2, -C(=NH)NH2, -C(0)NR8R9, -S(0)pNR8R9, -(CH2)rNR7R8, - (CH2) rNR7C (0) 0Ra, -CH2NH2, CH2NH (alquilo C?_3) , -CH2N (alquilo C?-3)2, -CH2CH2NH2, CH2CH2NH (alquilo d-3) , -CH2CH2N (alquilo d-3)2, -CH (alquilo d-4)NH2, -C (alquilo C?_4)2NH2, -C (=NR8a) NR R8, -NHC (=NR8a) NR7R8, =NR8, -NR8CR8(=NR8a) ,. F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, -(CH2)r0Ra, -(CH2)rSRa, CN, l-NH2-l-ciclopropilo, o alquilo C?-6 substituido con 0-1 Rla; Rla es H, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC (=NR8a) NR7R8, -NR8CH (=NR8a) , -NR7R8, -C(0)NR8R9, F, 0CF3, CF3, 0Ra, SRa, CN, -NR9S02NR8R9, -NR8S02Rc, -S (O)p-alquilo C?_4, -S (0) p-f enilo, o -(CF2)rCF3; R2 es, independientemente cada que se presenta, H, =0, F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, CHF2, CN, N02, 0Ra, SRa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, -S(0)2NR8R9, -NR8S(0)2Rc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C?_6 substituido con 0-2 R2a, alquenilo C2.6 substituido con 0-2 R2a, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 R2a, - (CH2) r-carbociclo C3-?0 substituido con 0-3 R2 , o -(CH2)r heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R2 ; R2a es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, I, =0, =NR8, CN, OCF3, CF3, ORa, SRa, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NRC(0)Rb, -S(0)pNR8R9, -NR8S02Rc, -S(0)Rc, O -S(0)2Rc; R2 es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, I, =0, =NR8, CN, N02, CF3, ORa, SRa, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -OC(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)R , -S(0)2NR8R9, -S(0)2Rc, -NR8S02NR8R9, -NR8S02Rc, -(CF2)rCF3, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4, o haloalcoxi C?_4; alternativamente, cuando los grupos R1 y R2 son substituidos átomos del anillo adyacente, estos pueden tomarse juntos con los átomos en el anillo al cual se enlazan para formar un carbociclo o heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el carbociclo o heterociclo es substituido con 0-2 R2b; R3 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Br, -(CH2)rC(0)NR8R9, - (CH2) rC (O) NR8 (CH2) sC02R3 , - (CH2) rC02R3b, - (CH2)r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, o - (CH2)r heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R3a es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, N02, CN, -(CH2)rOR3 , SR3b, - (CH2) rNR7R8, C(=NR8a)NR8R9, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8 (=NR8a) , - (CH2) rNR8C (0) R3b, =NR8, - (CH2)rNR8C(0)R3b, - (CH2) rNR8C (O) 2R3b, - (CH2) rS (0) PNR8R9, - (CH2)rNR8S(0)pR3c, -S(0)pR3c, -S(0)pR3c, -alquilo C?-4-C(0), - (CH2)rC02R3b, -(CH2)r.C(0)NR8R9, - (CH2) rOC (0) NR8R9, -NHCOCF3, - NHS02CF3, -S02NHR3b, -S02NHCOR3c, -S02NHC02R3c, -CONHS02R3c, - NHS02R3c, -CONHOR3b, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, alquilo C1-6 substituido por R3d, alquenilo C2_6 substituido por R3d, alquinilo C2_6 substituido por R3d, cicloalquilo C3_6 substituido por 0-1 R3d, -(CH2)r carbociclo C3-?o substituido con 0-3 R3d, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3d; alternativamente, cuando dos grupos R3a se localizan en átomos adyacentes, se toman junto con los átomos a los cuales se enlazan para formar un carbociclo C3-?o substituido con 0-2 R3d, o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R3d; R3b es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?_6 substituido con 0-2 R3d, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 R3d, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 R3d, -(CH2)r carbociclo C3_?0 substituido con 0-3 R3d, o -(CH2)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3d; R3c es, independientemente cada que se presenta, alquilo C?-6 substituido con 0-2 R3d, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 R3d, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 R3d, - (CH2) r-carbocilo C3-10 substituido con 0-3 R3d, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)P, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3d; R3d es, independientemente cada que se presenta, H, =0, -(CH2)r0Ra, F, Cl, Br, CN, N02, - (CH2) rNR7R8, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -OC(0)Ra, -NR7C(0)Rb, -C(0)NR8R9, -S02NR8R9, -NR8S02NR8R9, NR8S02Rc, -S(0)pRc, -(CF2)rCF3, alquilo C?_6 substituido con 0-2 Re, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 Re, alquinilo C2.6 substituido con 0-2 Re, -(CH2)r carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rd, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rd; R4 es, independientemente cada que se presenta, H, =0, F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, ORa, SRa, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)Rb, -S(0)PNR8R9, NR8S(0)pRc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C?-6 substituido con 0-2 R4a, alquenilo C2.6 substituido con 0-2 R4a, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 R4a, -(CH2)r carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rb, o -(CH2)r heterociclo 5 de 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R ; R4a es, independientemente cada que se presenta, H, F, =0, alquilo C1-6, ORa, SRa, CF3, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -OC(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)Rb, -S(0)pNR8R9, NR8S(0)2Rc, -S(0)Rc, o -S(0)2Rc; R4b es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, N02, CF3, -S02Rc, -NRR8, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)R , -S(0)pNR8R9, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4, o haloalcoxi C?-4; alternativamente, cuando los grupos R3 y R4 se localizan en átomos adyacentes, pueden tomarse juntos para formar un carbociclo C3-10 substituido con 0-2 R3d o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R3d; R5 es, independientemente cada que se presenta, H, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -0C(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, -S(0)PNR8R9, -NR8S(0)2Rc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C?-6 substituido con 0-2 R5a, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 R5a, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 R5a, -(CH2)r carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R5b, o -(CH2)r heterociclo 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R5 ; R5a es, independientemente cada que se presenta, H, =0, 0Ra, SRa, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CN, N02, -NR7R8, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, -S(0)2NR8R9, -NR8S(0)2Rc, -S(0)Rc, o -S(0)2Rc; R5 es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, N02, CF3, -S02Rc, -NR7R8, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -OC(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)Rb, -S(0)2NR8R9, -S(0)2Rc, alquilo C?_6, alquenilo C2.6, alquinilo C2_ 6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C?_ , o haloalcoxi C?_4; R6 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?_6, haloalquilo C1-4, -CH20Ra, -C(0)Rc, -C(0)2Rc, -S(0)2Rc, o -(CH2)r fenilo substituido con 0-3 Rd; R7 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C1-6, - (CH2) n-carbociclo C3-10, - (CH2) n- (heteroarilo de 5-10 miembros), -C(0)Rc, -CHO, -C(0)2Rc, -S(0)2Rc, -CONR8Rc, - OCONHRc, -C (O) O- (alquilo C1-4) OC (0) - (alquilo C?_4) , o -C(0)0- (alquilo C?-4) OC (O) - (arilo d-io) ; en donde el alquilo, carbociclo, heteroarilo, y arilo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; R8 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo is, o - (CH2) r-fenilo, o -(CH2)n- heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p; en donde el alquilo, fenilo y heterociclo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; alternativamente, cuando R7 y R8, se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rd; R8a es, independientemente cada que se presenta, H, OH, alquilo C1-6 alcoxi C?_4, (arilo Cß-io) -alcoxi C?_4, -(CH2)n-fenilo, - (CH2)n- (heteroarilo de 5-10 miembros), -C(0)Rc, C(0)2Rc, -C (O) O- (alquilo C1-4) OC (0) - (alquilo d_4) , o -C(0)0-(alquilo C1-4) OC (O) - (arilo C6-?o) ; en donde el fenilo, arilo, y heteroarilo es opcionalmente substituido con 0-2 Rf; R9 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6, o - (CH2) n-fenilo; en donde el alquilo y fenilo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; R9a es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C1-6, o - (CH2) n-fenilo; alternativamente, cuando R8 y R9, se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterociclico de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rd; R10 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6 substituido con 0-3R10a, alquenilo C2_6 substituido con 0-3 R10a, alquinilo C2-6 substituido con 0-3 R10a, -(CH2)r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rd; R10a es, independientemente cada que se presenta, H, =0, alquilo d-4, ORa, SRa, F, CF3, CN, N02, -C(0)ORa, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, -S(0)pNR8R9, -NR8S02Rc-, -S (O) Rc, o -S(0)2Rc; R11 es haloalquilo C?_4, - (CH2) rC (O) NR8R9, alquilo C?-6 substituido con 0-3 Rlla, alquenilo C2_6 substituido con 0-3 Rlla, alquinilo C2.6 substituido con 0-3 Rlla, -(CR14R15)r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rllb, o -(CR14R15)r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rllb; Rlla es, independientemente cada que se presenta, H, =0, alquilo C?-4, 0Ra, CF3, SRa, F, CN, N02, NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)PRC, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -S(0)PRC, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4 -(CH2)r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R , o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, y substituidos con 0-3 Rd; Rllb es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, ORa, F, Cl, Br, CN, N02, CF3, OCF3, OCHF2, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -SORc, -S02Rc, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, NR8C(0)2Rc, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)PRC, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3_6, haloalquilo C?-4, haloalcoxi C1-4, - (CH2) r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rd, o - (CH2) r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rd; alternativamente, cuando dos grupos Rllb son substituyentes en átomos adyacentes estos pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se enlazan para formar un heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p y substituido con 0-2 Rg; R12 es, independientemente cada que se presenta, H, F, o alquilo C?_4; R13 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?_6, - (CH2) n-fenilo, - (CH2) n- (heteroarilo de 5-10 miembros), -C(0)Rc, -C(0)ORC, -CONR8Rc, -0CONR8Rc, -S(0)2Rc, -C (0)0- (alquilo C?_4) -OC (0) - (alquilo d_ ) , o -C (0) 0- (alquilo C?_ 4) -OC (0) - (arilo d-io) ," en donde el alquilo, fenilo, heteroarilo, arilo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; R14 y R15 son, independientemente cada que se presentan, H, F, o alquilo C?-4; alternativamente, R14 se combina con R15 para formar =0; Ra es, independientemente cada que se presenta, H, CF3, alquilo d-6, - (CH2) r-cicloalquilo C3_7, - (CH2) r-arilo d-io, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p; en donde los grupos cicloalquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf. R es, independientemente cada que se presenta, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C?_6, - (CH2) r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rd, o - (CH2) r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rd; Rc es, independientemente cada que se presenta, CF3, alquilo C1-6 substituido con 0-2 Rf, cicloalquilo C3-6 substituido con 0-2 Rf, arilo C6-?0, heteroarilo de 5 hasta 10 miembros, (arilo C6-?o) -alquilo C1-4, o (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros) -alquilo C1-4, en donde los grupos arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con 0-3 Rf; Rd es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, 0Ra, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR7R8, -C (O) Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NR8C(0)Ra, -C(0)NR7R8, -S02NR8R9, -NR8S02NR8R9, -NR8S02-alquilo C1-4, -NR8S02CF3, -NR8S02-fenilo, -S(0)2CF3, -S(0)p-alquilo C?-4, -S (0) p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo Ci-e substituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 Re, o alquinilo C2-6 substituido con 0-2 Re; Re es, independientemente cada que se presenta, =0, 0Ra, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR8R9, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -0C(0)Ra, -NR8C ( 0) Ra , -C ( 0 ) NR7R8 , -S02NR8R9 , NR8S02NR8R9, -NR8S02-alquil? C?_ 4 , -NR8S02CF3, -NR8S02-f enilo, -S ( 0) 2CF3, -S ( O) p-alquilo C?_4 , - S (0) p-fenilo , o - ( CF2 ) rCF3 ; Rf es, independientemente cada que se presenta, H, =0, -(CH2)r0Rg, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR9aR9a, -C(0)Rg, -C(0)0Rg, -NR9aC(0)Rg, -C(0)NR9aR9a, -S02NR9aR9a, -NR9aS02NR9aR9a, -NR9aS02-alquilo C1-4, -NR9aS02CF3, -NR9aS02-fenilo, -S(0)2CF3, -S(0)p-alquilo C1-4, -S (O) p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, o - (CH2) n-fenilo; Rg es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C1-6, o - (CH2) n-fenilo; n, cada que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; p, cada que se presenta, se selecciona de 0, 1, y 2; r, cada que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; y s, cada que se presenta, se selecciona de 1, 2, 3, y 4. En un trigésimo tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico o inflamatorio, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la Fórmula (V) , dentro del alcance del trigésimo segundo aspecto en donde: A es cicloalquilo C3-8 substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, cicloalquenilo C4-s substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, fenilo substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, naftilo substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2; Z es -C(Rn) (R12)-; L es -C(0)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C (O) NR10-, -CH2NR10C (0) -, -C(0)NR10CH2-, o -NR10C(O)CH2-; R3 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Br, -(CH2)rC(0)NR8R9, - (CH2) rC (0) NR8 (CH2) sC02R3b, - (CH2) rC02R3 , -(CH2)r-cicloalquilo C3-8 substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, -(CH2)r-fenilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, - (CH2) r-naftilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, - (CH2) r-indanilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, o - (CH2) r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R4 es H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)Rb, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C?-5 substituido con 0-2 R4a, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 R4a, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 R4a, fenilo substituido con 0-2 R4b, o un heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R4b; R6 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?_6, -CH2ORa, -C(0)Rc, -C(0)2Rc, o - (CH2) r-fenilo substituido con 0-3 Rd; R10 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?_6 substituido con 0-3 R10a, - (CH2) r-carbociclo C3-?0 substituido con 0-3 Rd, o - (CH2) r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 Rd; y R11 es haloalquilo C1-4, - (CH2) rC (O) NR8R9, alquilo C?-6 substituido con 0-3 Rlla, alquenilo C2_6 substituido con 0-3 Rlla, alquinilo C2_6 substituido con 0-3 Rlla, - (CH2) r-carbociclo C3_?o substituido con 0-3 Rllb, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 Rllb.
En un trigésimo cuarto aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico o inflamatorio, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la Fórmula (V) , dentro del alcance del trigésimo segundo aspecto en donde: A es cicloalquilo C5-6 substituido con 0-1 R1 y 0-2 R2, cicloalquenilo C5-6 substituido con 0-1 R1 y 0-2 R2, , fenilo substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, naftilo substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2; R3 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Br, -(CH2)r-C(0)NR8R9, - (CH2) rC (O) NR8 (CH2) sC02R3b, - (CH2) rC02R3 , - (CH2)r-fenilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, - (CH2) r-naftilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, - (CH2) r-indanilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, o -(CH2)r heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; y R6 es, independientemente cada que se presenta, H o alquilo C?_6. En un trigésimo quinto aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico o inflamatorio, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la Fórmula (V) , dentro del alcance del trigésimo segundo aspecto en donde: el grupo es seleccionado de: En un trigésimo sexto aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico o inflamatorio, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la Fórmula (V) , dentro del alcance del trigésimo segundo aspecto en donde: En un trigésimo séptimo aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico o inflamatorio, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la Fórmula (III), dentro del alcance del trigésimo segundo aspecto en donde: A es substituido con 0-1 R1 y 0-2 R2 y se selecciona de: cicloalquilo C3_ , fenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, piridilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, isoquinolinilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, lH-quinazolin-4-onilo, 2H-isoquinolin-l-onilo, 3H-quinazolin-4-onilo, 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-l-onilo, 2, 3-dihidroisoindolinonilo, y ftalazinilo; el grupo es seleccionado de: Z es -CH(R12)-; L es -C(0)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C (O) NR10-, -CH2NR10C (0) -, -C(O)NR10CH2-, o -NR10C(O)CH2-; R3 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Br, -(CH2)rC(0)NR8R9, - (CH2) rC (O) NR8 (CH2) sC02R3b, - (CH2) r-f enilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, - (CH2) r-naftilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3 , - (CH2) r-indanilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d o - (CH2) r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, y substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R4 es, independientemente cada que se presenta, H, =0, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)Rb, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)Rc, S(0)2Rc, alquilo C?_6 substituido con 0-2 R4a, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 R4a, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 R4a, fenilo substituido con 0-2 R4b, o un heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, y substituido con 0-3 R4 ; R >6 es H, alquilo C1-6, o - (CH2) r-fenilo substituido con 0- 3 Rc R es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?_6 substituido con 0-2 R10a, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-2 R , o - (CH2) r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 Rd; y R12 es, independientemente cada que se presenta, H, F, o Me. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno tromboembólico o inflamatorio, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la Fórmula (III), dentro del alcance del vigésimo octavo aspecto en donde: el grupo En otro aspecto, L es -C(0)NR10- o -NR10C(O)-. En otro aspecto, L es -C(0)NR10-. En otro aspecto, L es -NR10C(O)-. En otro aspecto, L es -C(0)NH- o -NHC (O)-. En otro aspecto, L es -C(0)NH-. En otro aspecto, L es -NHC (O)-. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de los ejemplos o estereoisómeros, tautómeros, ejemplificados, sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica novedosa, que comprende: un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso novedoso para elaborar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso intermediario novedoso para elaborar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo . En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además agentes terapéuticos adicionales seleccionados de abridores del canal de potasio, bloqueadores del canal de calcio, inhibidores del intercambio de hidrógeno de sodio, agentes antiarrítmicos, agentes antiateroscleroticos, anticoagulantes, agentes antitrombóticos, agentes protrombolíticos, antagonistas de fibrinogeno, diuréticos, agentes anti-hipertensivos, inhibidores de ATPasa, antagonistas del receptor mineralocorticoide, inhibidores de la fosfodiesterasa, agentes antidiabéticos, agentes antiinflamatorios, antioxidantes, moduladores de la angiogénesis, agentes antiosteoporosis, terapias de reemplazo de hormona, moduladores del receptor de la hormona, contraceptivos orales, agentes antiobesidad, antidepresivos, agentes antiansiedad, agentes antipsicóticos, agentes antiproliferativos, agentes antitumor, agentes de enfermedad de reflujo gastroesofagal y antiúlcera, agentes de la hormona de crecimiento y/o secretagogos de la hormona de crecimiento, miméticos de tiroides, agentes antiinfecciosos, agentes antivirales, agentes antibacteriales, agentes antihongos, agentes que reducen el colesterol/lípidos y terapias de perfil de lípidos, y agentes que imitan el pre-acondicionamiento isquémico y/o pérdida de función cardiaca, o una combinación de las mismas. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un agente antiarrítmico, un agente anti-hipertensivo, un agente anticoagulante, un agente antiplaquetas, un agente inhibidor de la trombina, un agente trombolítico, un agente fibrinolítico, un bloqueador del canal de calcio, un agente que reduce el colesterol/lípidos o una combinación de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además agentes terapéuticos adicionales seleccionados de warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, pentasacáridos sintéticos, hirudina, argatroban, aspirina, ibuprofen, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, dipiridamol, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibatida, abciximab, melagatran, ximelagatran, disulfatohirudina, activador del plasminógeno del tejido, activador del plasminógeno del tejido modificado, anistreplasa, urocinasa, y estreptocinasa, o una combinación de los mismos. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en donde el agente terapéutico adicional es un agente anti-hipertensivo seleccionado de inhibidores ACE, antagonistas del receptor AT-1, antagonistas del receptor ET, antagonistas del receptor ET/AII dobles, e inhibidores de vasopeptidasa, un agente antiarrítmico seleccionado de inhibidores IKur, o un agente antitrombótico seleccionado de anticoagulantes seleccionados de trombina, otros inhibidores del factor Xla, otros inhibidores de calicreina, inhibidores del factor Vlla e inhibidores del factor Xa, y agentes antiplaquetas seleccionados de bloqueadores GPIIb/IIIa, antagonistas P2Y? y P2Yi2, antagonistas del receptor de tromboxano, y aspirina o una combinación de los mismos. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas en donde los agentes terapéuticos adicionales son un agente antiplaquetas o una combinación de los mismos. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en donde el agente terapéutico adicional es el agente antiplaquetas clopidogrel. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para la modulación de la cascada de coagulación y/o el sistema de activación por contacto que comprende administrar a un paciente que necesite de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos . En otra modalidad, la presente invención proporciona un método novedoso para tratar trastornos tromboembólicos que comprende: administrar a un paciente que necesite de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método novedoso, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste de trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares arteriales, y trastornos tromboembólicos cerebrovasculares venosos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método novedoso, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación atrial, primer infarto al miocardio, infarto al miocardio recurrente, muerte isquémica repentina, ataque isquémico transitorio, apoplejía, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis de vena profunda, tromboflebitis, embolismo arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo de riñon, embolismo pulmonar, y trombosis que resulta de (a) válvulas prostéticas u otros implantes, (b) catéteres permanentes, (c) endoprótesis vasculares, (d) derivación cardiopulmonar, (e) hemodiálisis, y (f) otros procedimientos en los cuales la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar trastornos inflamatorios que comprenden: administrar a un paciente que necesite del tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método, en donde el trastorno inflamatorio se selecciona del grupo que consiste de sepsis, síndrome de distensión respiratorio agudo, y síndrome de respuesta sistémica-inflamatoria. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método novedoso para tratar un paciente que necesite de un tratamiento para un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, una sal, solvato o profármaco, farmacéuticamente aceptable de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar trastorno tromboembólico. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un paciente que necesita de un tratamiento de un trastorno inflamatorio, que comprende: administrar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente ' aceptable del mismo en una cantidad efectiva para tratar un trastorno inflamatorio. En otra modalidad, la presente invención proporciona un artículo novedoso de fabricación, que comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en donde la composición, comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; y, (c) una hoja de inserto de paquete que establece que la composición farmacéutica pueda ser usada para el tratamiento de un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un artículo novedoso de fabricación, que además comprende: (d) un segundo recipiente; en donde los componentes (a) y (b) están localizados dentro del segundo recipiente y el componente (c) está localizado dentro o fuera del segundo recipiente. En otra modalidad, la presente invención proporciona un artículo novedoso de fabricación, que comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en donde la composición, comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; y, (c) una hoja de inserto de paquete que establece que la composición farmacéutica pueda ser usada en combinación con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un artículo novedoso de fabricación, que además comprende: (d) un segundo recipiente; en donde los componentes (a) y (b) están localizados dentro del segundo recipiente y el componente (c) está localizado dentro o fuera del segundo recipiente. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método novedoso, que comprende: administrar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para tratar un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautomero, una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en la terapia. En otra modalidad, la presente invención también proporciona del uso del compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio. La presente invención puede ser personificada en otras formas específicas sin alejarse del espíritu o atributos esenciales de ésta. Esta invención abarca todas las combinaciones de aspectos preferidos de la invención señalados aquí . Se entiende que cualquiera y todas las modalidades de la presente invención pueden ser tomadas en conjunto con cualquier otra modalidad o modalidades para describir más modalidades preferidas adicionales. También se entiende que cada elemento individual de las modalidades preferidas es su propia modalidad preferida independiente. Además, cualquier elemento de una modalidad está proyectado para ser combinado con cualquiera de todos los otros elementos para cualquier modalidad para describir una modalidad adicional.
DEFINICIONES Los compuestos de esta invención pueden tener uno o más centros asimétricos. A menos de que se indique de otra manera, todas las formas quirales (enantiomérica y diastereomérica) y racémicas de los compuestos de la presente invención se incluyen en la presente invención. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N, ' y similares pueden presentarse en los compuestos, y tales isómeros estables se contemplan en la presente invención. En consecuencia, los compuestos presentes pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Esto es también conocido en la técnica para preparar formas activas ópticamente, tales como por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida activos ópticamente. Todas las formas racémicas, (enantiómericas y diastereoméricas) , quirales y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura están proyectadas, a menos que la forma isomérica o de estequiometría específica se indique específicamente. Todos los tautómeros de compuestos descritos o mostrados también están considerados para ser parte de la presente invención. Preferiblemente, el peso molecular de los compuestos de la presente invención es menor que alrededor de 500, 550, 600, 650, 700, 750, u 800 gramos por mol. Preferiblemente, el peso molecular es menor que alrededor de 800 gramos por mol. Más preferiblemente, el peso molecular es menor que alrededor de 750 gramos por mol. Aún más preferiblemente el peso molecular es menor que alrededor de 700 gramos por mol. Como se usa aquí, el término "alquilo" o "alquileno" pretende incluir ambos grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena recta y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo d-C?o" o "alquilo Ci-io" (o alquileno) , está proyectado para incluir grupos alquilo Ci, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, Cg, y Cío-Adicionalmente, por ejemplo, el "alquilo C?-6" denota alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser substituidos o no substituidos de manera que uno o más de sus hidrógenos son reemplazados por otro grupo químico. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo (Me), etilo (Et) , propilo, (por ejemplo n-propilo e isopropilo) , butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t- butilo) , pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), y similares. El "alquenilo" o "alquenileno" pretenden incluir cadenas de hidrocarburos ya sea de una configuración lineal o ramificada que tienen uno o más enlaces dobles carbono- carbono los cuales pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2-C6" (o alquenileno) , se proyecta para incluir los grupos alquenilo d, d, C4, d, y Ce- Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2- butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2- propenilo, 4-metil-3-pentenilo, y similares. El "alquinilo" o "alquinileno" están proyectados para incluir cadenas de hidrocarburo ya sea de una configuración linear o ramificada y tienen uno o más enlaces triples de * carbono-carbono los cuales pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2- d" (o alquinileno) , se proyecta para incluir grupos alquinilo C2, C3, C4, C5, y ; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. "Halo" o "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo, y yodo.
"Haloalquilo" se refiere a una cadena recta o ramificada, que tiene uno o más substituyentes de halógeno. Los grupos haloalquilo del ejemplo incluyen, pero no se limitan a, CF3, C2F5, CHF2, CC13, CHC12, C2C5, y similares. El término "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo alquilo-O-. "Alcoxi C?_6" (o alquiloxi), se proyecta para incluir grupos alcoxi Ci, C2, C3, C4, C5, y . Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi), y t-butoxi, y similares. Similarmente, "alquiltio" o "tioalcoxi" representan un grupo alquilo como se definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono anexado a través de un puente de azufre; por ejemplo metilo-S-, etilo-S-, y similares . "Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representan un grupo haloalquilo como se define arriba con el número indicado de átomos de carbono se enlazan a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi C?_6" se pretende que incluya los grupos haloalcoxi Ci, C2, C3, C4, C5 y - Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, pentafluorotoxi, y similares. Similarmente, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representan un grupo haloalquilo como se define arriba con el número indicado de átomos de carbono se enlazan a través de un puente de azufre; por ejemplo, trifluorometil-S-, pentafluoroetilo-S- y similares. El término "cicloalquilo" se refiere a los grupos alquilo ciclizados, que incluyen sistemas de anillo mono-, bi- o poli-cíclico. El C3_7 cicloalquilo se pretende que incluya los grupos cicloalquilo d, C4, d, y C . Los ejemplos de los grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, norbornilo, y similares. Como se usa aquí, "carbociclo" o "residuo carbocíclico" se pretende que signifique cualquier anillo monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros estable o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13 miembros, cualquiera de los cuales puede ser saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático. Ejemplos de los carbociclos incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, cicloheptenilo, cicioheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0] biciclononano, [4.4. O]biciclodecano, [2.2.2] biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo, y tetrahidronaftilo (tetralino) . Como se muestra arriba, los anillos en el puente también se incluyen en la definición del carbociclo (por ejemplo, [2.2.2] biciclooctano) . Los carbociclos preferidos, a menos de que se especifique de otra manera son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo e indanilo. Cuando el término "carbociclo" se usa, pretende incluir "arilo". Un anillo puenteado ocurre cuando uno o más átomos de carbono enlazan dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Esto se observa que un puente siempre convierte a un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo se puentea, los substituyentes relacionados por el anillo también pueden presentarse en el puente . Los grupos "arilo" se refieren a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos, incluyendo, por ejemplo, fenilo, naftilo, fenantranilo, y similares. Las porciones arilo son bien conocidas y se describen, por ejemplo, en Hawley' s Condensed Chemical Dictionary (13 ed.), R.J. Lewis, ed. , J. Wiley & Sons, Inc., New York (1997). Los grupos arilo pueden estar substituidos o no substituidos. Como se usó aquí, el término "heterociclo" o "grupo heterocíclico" se proyectó para significar un anillo monocíclico o bicíclico de 5, 6, ó 7 miembros estable o un anillo bicíclico o heterocíclico tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 miembros el cual es saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, y el cual consiste de átomos de carbono y 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S; y que incluye cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos arriba se fusionan a un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente ser oxidados (esto es, N- O y S(0)p). El átomo de nitrógeno puede ser substituido o no substituido (esto es, N o NR en donde R es H u otro substituyente, si se define) . El anillo heterocíclico puede estar anexado a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono lo cual resulta en una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos aquí pueden ser sustituidos en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno si el compuesto que resulta es estable. Un átomo de nitrógeno en el heterociclo puede ser opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo excede de 1, entonces estos heteroátomos no están adyacentes uno del otro. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea más de 1. Cuando el término "heterociclo" se usa, está proyectado para incluir heteroarilo. Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no están limitados a, acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H, 6H-1, 5, 2-ditiazinilo, dihidrofuro [2, 3-b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, lH-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, 1, 3, -oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1, 2, 5-tiadiazinilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, y xantenilo. También se incluyen los anillos fusionados y los compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos de arriba. Los heterociclos preferidos de 5 a 10 miembros incluyen, pero no están limitados a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzimidazolilo, lH-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benztetrazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benzisotiazolilo, isationilo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, y pirazolopiridinilo. Los heterociclos preferidos de 5 a 6 miembros incluyen, pero no están limitados a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, y triazolilo. También se incluyen los anillos fusionados y los compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos de arriba. Como se usó aquí, el término "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" se proyecta para significar un hidrocarburo aromático monocíclico y policíclico que incluye por lo menos un miembro de anillo de heteroátomo tal como azufre, oxígeno, o nitrógeno. Los grupos de heteroarilo incluyen, sin limitación, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo, benzodioxano, y los similares. Los grupos heteroarilo pueden ser sustituidos o no sustituidos. El átomo de nitrógeno puede ser substituido o no substituido (esto es, N o NR en donde R es H u otro substituyente, si se define) . Los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente (esto es, N ? O y S(O)p). Se debe observar que el número total de átmos S y O en el heterociclo aromático no es mayor a 1. Los anillos puenteados también se incluyen en la definición del heterociclo. Una anillo puenteado se presenta cuando uno o más átomos (esto es, C, O, N o S) se unen a dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los puentes preferidos incluyen pero no se limitan a, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Se debe observar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando se puentea un anillo, los substituyentes mencionados en el anillo también pueden estar presentes en el puente. El término "contraión" se usa para representar una especie cargada negativamente pequeña tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato.
Como se refiere en la presente, el término "substituido", significa que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con un grupo no hidrogenado, con tal que las valencias se mantengan normales y que la substitución resulte en un compuesto estable. Cuando un substituyente es ceto (esto es, =0) , entonces 2 hidrógenos en el átomo son reemplazados. Los substituyentes ceto no son presentados en porciones aromáticas. Cuando un sistema de anillo (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) es tal para ser sustituido con un grupo carbonilo o un enlace doble, este es proyectado para que el grupo carbonilo o un enlace doble sea parte (esto es, dentro) del anillo. Cuando se presenta cualquier variable (por ejemplo, R2b, R8b, etc.) más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en todas las otras ocurrencias. Así, por ejemplo, si un grupo se muestra para ser substituido con 0-3 R2b, entonces el grupo puede opcionalmente ser sustituido con hasta tres grupos R y R2b en cada ocurrencia se selecciona independientemente de la definición de R2b. También, las combinaciones de substituyentes y/o variables son permisibles solamente si las combinaciones resultan en compuestos estables. Cuando un enlace para un substituyente se muestra a través de un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces los substituyentes pueden ser enlazados a cualquier átomo en el anillo. Cuando un substituyente se enlista sin indicar el átomo por medio del cual el substituyente se enlaza al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal substituyente puede ser enlazado por medio de cualquier átomo en el substituyente. Las combinaciones de substituyentes y/o variables son permisibles solamente si las combinaciones resultan en compuestos estables. Cuando se usa un anillo con puntos, dentro de una estructura de anillo de 5 hasta 8 miembros, este indica que la estructura del anillo puede estar saturada, parcialmente saturada o insaturada. Como se usa en la presente, el término "grupo protector" para aminas significa cualquier grupo conocido en el arte de la síntesis orgánica para la protección de grupos amina que es estable a un agente reductor de éster, una hidrazina disubstituida, R4-M y R7-M, un nucleófilo, un agente reductor de hidrazina, un activador, una base fuerte, una base de amina obstruida y un agente ciclizante. Tales grupos protectores amina que cumplen estos criterios incluyen aquellos enlistados en Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, New York (1991) y "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981), la descripción de la cual se incorpora por ello para referencia. Los ejemplos de grupos protectores amina incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: (Fmoc); (1) tipos de acilo tales como formilo, trifluoroacetilo, ftalilo, y p-toluensulfonilo; (2) tipos de carbamato aromático tal como benciloxicarbonilo (Cbz) y benciloxicarbonilos susbtituidos, 1- (p-bifenil) -1-metiletoxicarbonilo, y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc); (3) tipos de carbamatos alifáticos tales como terc-butoxicarbonil (Boc) , etoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, y aliloxicarbonilo; (4) tipos de carbamatos de alquilo cíclicos tales como ciclopentiloxicarbonilo y adamantiloxicarbonilo; (5) tipos de alquilo tales como trifenilmetilo y bencilo; (6) trialquilsilano tal como trimetilsilano; (7) tipos que contienen tiol tales como feniltiocarbonilo y ditiasuccinoilo; y (8) tipos de alquilo tales como trifenilmetilo, metilo, y bencilo; y tipos de alquilo substituidos tales como 2, 2, 2-tricloroetilo, 2-feniletilo, y t-butilo; y tipos de trialquilsilano tales como trimetilsilano. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que están, dentro del alcance de juicio médico sólido, apropiados para uso en contacto con los tejidos de humano existentes y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación excesiva, en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de ácido o base de los compuestos aquí descritos. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácido mineral u orgánico de residuos básicos tales como aminas; sales orgánicas o alcalinas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención se pueden preparar al hacer reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de las sales se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, Ed. 17, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, sales de ácido mineral u orgánico de residuos básicos tales como aminas; sales orgánicas o alcalinas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, y nítrico, y similares; y las sales preparadas de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etanodisulfónico, oxálico, e isetiónico, y los similares. Además, los compuestos de la fórmula I pueden tener formas de profármaco. Cualquier compuesto que se convierta in vivo para proveer el agente bioactivo (esto es, un compuesto de la fórmula I) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la invención. Varias formas de profármacos son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo de los derivados de profármaco, ver: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985), y Methods in Enzymology, Vol. 42, at pp. 309-396, editado por K. Widder, y colaboradores, (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard, en pp. 113-191 (1991) ; c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, p. 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, y colaboradores, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 77, p. 285 (1988); y e) N. Kakeya, y colaboradores, Chem Phar Bull., Vol. 32, p. 692 (1984). La preparación de profármacos es bien conocida en la técnica y se describe en, por ejemplo, Medicinal Chemistry: Principies and Practice, ed. F. D. King, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 1994, que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Los compuestos radioetiquetados de la presente invención, esto es, en donde uno o mas de los átomos descritos se reemplazan por un isótopo radioactivo de tal átomo (por ejemplo, C reemplazado por 13C o por 14C; e isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio) , también se proporcionan en la presente. Tales compuestos tienen una variedad de usos potenciales como por ejemplo, estándares y reactivos para determinar la capacidad de un farmacéutico potencial para unirse a proteínas objetivo o receptores, o para compuestos que forman imágenes de esta invención enlazados a receptores biológicos in vivo o in vitro. Los compuestos de la presente invención son, subsecuentemente a su preparación, preferiblemente aislados y purificados para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual o mayor del 98%, preferiblemente 99% del compuesto de la presente invención ("substancialmente puro"), el cual luego se usa o formula como se describió aquí. Los compuestos "substancialmente puros" también están contemplados aquí como parte de la presente invención. "Compuesto estable" y "estructura estable" tienen la intención de indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(0)2H, o S(0)H. Además debe entenderse que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de la presente invención también están dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación generalmente son conocidos en la técnica. Como se usa en la presente, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un humano, e incluye: (a) evitar que suceda un estado de enfermedad en un mamífero, en particular, cuando el mamífero se predispone al estado de enfermedad pero todavía no ha sido diagnosticado como que lo tiene; (b) inhibición del estado de enfermedad, esto es, suspender este desarrollo; y/o (c) aliviar el estado de enfermedad, esto es, provocando regresión del estado de enfermedad. "Cantidad terapéuticamente efectiva" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es efectivo cuando se administra solo o en combinación para inhibir el factor Xla y/o calicreína de plasma. "Cantidad terapéuticamente efectiva" también está proyectado para incluir una cantidad de la combinación de los compuestos reivindicados que es efectiva para inhibir el factor Xla y/o la calicreína de plasma. La combinación de los compuestos preferiblemente es una combinación sinérgica. La sinergia, como se describió, por ejemplo, por Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27-55 ocurre cuando el efecto (en este caso, inhibición del factor Xla y/o calicreína de plasma) de los compuestos cuando se administra en combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un agente simple. En general, un efecto sinérgico se demuestra más claramente en concentraciones sub-óptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de menor citotoxicidad, efecto antitrombótico incrementado, y/o efecto antiinflamatorio, o algún otro efecto benéfico de la combinación comparada con los componentes individuales. La presente invención incluye además composiciones que comprenden uno o más compuestos de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un medio generalmente aceptado en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a animales en particular mamíferos. Los portadores farmacéuticamente aceptables se formulan de conformidad con un número de factores bien dentro de la visión de aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Estos incluyen, sin limitación: el tipo y naturaleza del agente activo de formularse; el sujeto al cual se le administrará la composición que contiene el agente, la vía pretendida de administración de la composición; y, la indicación terapéutica a dirigirse. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen un medio líquido tanto acuoso como no acuoso así como una variedad de formas de dosis sólidas y semi sólidas. Tales portadores pueden incluir un número de diferentes ingredientes y aditivos además del agente activo, tales ingredientes adicionales se incluyen en la formulación por una variedad de razones, por ejemplo, estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidas por aquellas de experiencia ordinaria en la técnica. Las descripciones de portadores farmacéuticamente aceptables apropiados y factores involucrados en su selección se encuentran en una variedad de fuentes ya disponibles tales como por ejemplo, Remington Pharmaceutical Sciencies, 17th ed. , Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.
Síntesis Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados en un número de formas conocidas por un experto en la técnica de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados usando los métodos descritos abajo, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de química orgánica sintética, o por variaciones en ellas como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no están limitados a, aquellos descritos a continuación. Las reacciones se realizan en un solvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y apropiados para las transformaciones que se efectúan. Se entenderá por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Algunas veces esto requerirá una evaluación para modificar el orden de los pasos sintéticos o para seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro con el propósito de obtener un compuesto deseado de la invención. También, en la descripción de los métodos sintéticos descritos a continuación, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del solvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de preparación, se eligen para ser las condiciones estándar para esa reacción, que se deben reconocer fácilmente por alguien experto en la técnica. Se entiende por alguien experto en la técnica de la síntesis orgánica, que la funcionalidad presente en diversas funciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestas. Tales restricciones a los substituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para alguien experto en la técnica y luego se deben usar métodos alternos. También se reconocerá que otra consideración mayor en la planeación de cualquier ruta sintética en el campo es la elección juiciosa del grupo protector (PG) usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una cuenta autorizada que describe las muchas alternativas a los practicantes entrenados es Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 3rd Edition, 1999) . Todas las referencias citadas en la presente se incorporan por ello en su totalidad en la presente para referencia . Los compuestos de imidazol útiles para la síntesis de los compuestos de esta invención pueden sintetizarse de conformidad con el método general resumido en el Esquema de reacción 1 (Con tour-Gacera et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11(5), 741-745). Un alfa aminoácido apropiadamente protegido o derivado [1; Y = R10(PG)N- p Y = AC (O) N (R10) -] o derivado de ácido malónico [1; Y = alquil-OC (O) -] se disuelve en un solvente apropiado, tal como etanol/agua (1:1), y se trata con una base, tal como carbonato de cesio, para formar la sal de cesio. La sal se aisla y se vuelve a suspender en un solvente apropiado, tal como dimetil formamida, y se combina con una alfa-bromocetona 2 para formar el ceto éster 3. Alternativamente, la formación del ceto éster 3 (X = arilo o heteroarilo) puede llevarse a cabo en un recipiente de reacción sencillo al formar la sal sal de cesio de 1 en el mismo solvente (por ejemplo, dimetil formamida) usado para la etapa de alquilación.
El imidazol que tiene la estructura 4 se forma al calentar el ceto éster 3 hasta reflujo en un solvente apropiado, tal como xilenos, en presencia de un exceso de acetato de amonio usando una trampa Dean-Stark para remover el agua. La formación del imidazol también puede llevarse a cabo al combinar el ceto éster 3 y acetato de amonio en un solvente apropiado, tal como xileno o etanol o una combinación de solventes tales como dimetilformamida y etanol (1:1), usando calentamiento de microondas. Cuando Y = R10(PG)N-, el grupo protector en la amina se remueve en la preparación para la acilación de la amina, que se resume en el Esquema de reacción 18. Por ejemplo, cuando el grupo protector es una porción BOC, la amina se desprotege con ácido fuerte, tal como ácido trifluoroacético en un solvente apropiado, tal como diclorometano, para dar el compuesto 5, donde Y'= R10HN-. Cuando Y = Alq-OCO-, el éster puede hidrolizarse al disolverlo en un solvente apropiado tal como metanol y tratar el éster con una base tal como hidróxido de sodio acuoso para dar el 5 donde Y = -C02H. La incorporación de un grupo funcional adicional en el anillo de imidazol puede ralizarse por la bromación del carbono C-5 del anillo de imidazol usando, por ejemplo, bromo o N-bromosuccimida, en un solvente apropiado tal como cloruro de metileno o cloroformo para dar los compuestos 6 y 9. Alternativamente, el carbono C-5 puede clorarse con, por ejemplo, N-clorosuccinimida, usando un solvente apropiado tal como cloruro de metileno, acetonitrilo o cloroformo para dar los compuestos 7 y 10. Los imidazoles bromados 6 y 9 proporcionan una funcionalidad apropiada para elaboración adicional usando una amplia variedad de procedimientos de acoplamiento cruzado catalizados por paladio conocidos por aquellos expertos en el arte, tales como aquellos descritos por Tsuji (Palladium Reagents and Catalyst: New Perspectives for the 21st Century, John Wiley & Sons, Ltd., 2004). A modo de ejemplo, la aplicación de un protocolo de acoplamiento Suzuki usando un método modificado de Zhong et al. (Org. Lett. 2004, 6, 929-931) y Bellina et al. (Synthesis 2004, 15, 2419-2440), donde los bromuros 6 ó 9 se combinan con ácido borónico en presencia de una base, típicamente fosfato tribásico o carbonato de sodio, y un catalizador de paladio, típicamente bis- (tri-t-butilfosfina) paladio (0) , tris- (dibenciliden-acetona) paladio (0) , o tetraquis- (trifenilfosfina) paladio (0) , en un solvente apropiado, tal como tolueno 1,4-dioxano calentando hasta entre 80-110°C usando calentamiento convencional o de microondas, proporciona las estructuras 8 y 11, donde X = arilo o heteroarilo.
Esquema de reacción 1 1. base 2. BrCH2C(O)-X R11 R12 O R1 R12 V 2 Y CO2H NH4OAC calor 5 4 bromación o cloración 6: W = Br 9: W = Br 7: W = CI 10: W = CI acoplamiento cruzado catalizado por Pd Una síntesis alternativa del núcleo de imidazol se muestra en el Esquema de reacción 2. Un beta amino aldehido apropiadamente protegido 12, dihidrato glioxal trimérico 13 y amoniaco se combinan en un solvente apropiado tal como metanol y se agitan juntos a temperatura ambiente. El imidazol resultante 14 se disuelve en un solvente adecuado tal como cloroformo y se broma usando, por ejemplo, N-bromosuccinimida. Otros reactivos bromantes pueden emplearse, tal como bromo y otros solventes apropiados para condiciones de bromación, tales como cloruro de metileno o tetracloruro de carbono pueden usarse. El 4,5-dibromo imidazol 15 se trata con un agente reductor tal como sulfito ácido de sodio usando un sistema solvente bifásico que consiste de, por ejemplo, 1,4-dioxano y agua, y un catalizador de transferencia de fase tal como sulfato ácido de tetrabutilamonio. El monobromuro 16 de esta manera producido puede combinarse con un ácido aril borónico o ácido heteroaril boronico apropiadamente funcionalizado en un solvente apropiado tal como 1,4-dioxano o tolueno, y tratarse a temperatura elevada con una combinación de reactivo que consiste de, por ejemplo, dímero de bromuro de paladio (I) tri-terc-butilfosfina y fosfato tribásico de potasio de conformidad con un procedimiento modificado de Zhong et al. y Bellini et al. referenciado previamente. Otras combinaciones de reactivo que pueden utilizarse para el procedimiento de acoplamiento Suzuki son paladio tris- (dibenciliden-acetona) paladio (0) , -tri-(terc-butil) -fosfonio tetra-fluoroborato, y fosfato tribásico de potasio. El grupo protector en la amina se remueve en la preparación para acilación de la amina que se resumen en el Esquema de reacción 17. Por ejemplo, cuando el grupo protector es una porción BOC, la amina se desprotege con un ácido fuerte, tal como ácido trifluoroacético, en un solvente apropiado tal como diclorometano, para dar la amina 18 como la sal bis-TFA.
Esquema de reacción 2 12 13 14 bromación acoplamiento cruzado catalizado por Pd 17 18 Otro método alternativo para la síntesis del anillo de imidazol se muestra en el Esquema de reacción 3. La 3,3-dibromo-1, 1, 1-trifluoropropan-2-ona (19) se combina con acetato de amonio con un solvente apropiado tal como agua y se calienta a 90°C, seguido por la adición de un aldehido 12 apropiadamente protegido. El trifluorometil imidazol de esta manera producido proporciona un intermediario para la síntesis de los análogos de C-5 trifluorometilo ilustrados por el compuesto 24, donde X=CF3. Tales compuestos pueden accederse por métodos previamente ilustrados en los esquemas de reacción 1 y 2. Alternativamente, la porción trifluorometilo puede hidrolizarse bajo condiciones fuertemente básicas usando, por ejemplo metóxido de sodio, para proporcionar el orto éster que se hidroliza al éster de metilo 21, donde X=-C02CH3. Este intermediario puede utilizarse usando procedimientos ya ilustrados en los Esquemas de reacción 1 y 2 para acceder a los compuestos tales como 24, donde X=-C02CH3.
Esquema de reacción 3 acop|laammien r Pd Los análogos de fenilalanina que portan substituyentes en el anillo fenilo que no están comercialmente disponibles se acceden fácilmente usando métodos conocidos por aquellos expertos en el arte. Para una revisión autorizada de los métodos para la síntesis de tales análogos que inician a partir de glicina, ver aruka and Ooi (Chem. Rev. 2003, 103, 3013-3028) . Ciertos análogos de 2-bromoacetofenona que no están comercialmente disponibles pueden sintetizarse de materiales de partida comercialmente disponibles. Por ejemplo, el 2- (4- (2-bromoacetil) fenil) acetato de etilo (27: R3a= R3b= H) puede prepararse como se muestra en el Esquema de reacción 4. La 2, 4' -dibromoacetofenona (25: R3a= R3b= H) y el bromoacetato de etilo (26) se disuelven en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano y se trata a temperatura elevada con una combinación de reactivos, tal como acetato de paladio (II), tris- (1-naftil) fosfina y fosfato tri-básico de potasio de conformidad con el método de Gossen et al. (Chem. Commun. 2001, 669-670). El intermediario, 2- (4-acetilfenil) acetato de etilo (27) se broma al disolverse en un solvente apropiado tal como cloroformo y se trata con un reactivo bromante tal como bromo para dar el 2- (4- (2-bromoacetil) fenil) acetato de etilo (28). Esta secuencia de reacción también puede emplarse para preparar los otros regioisómeros y análogos de 28 que contienen los grupos funcionales compatibles con la secuencia de reacción descrita .
Esquema de reacción 4 28 Ciertos grupos funcionales presentes en las estructuras finales deberán, en virtud de la compatibilidad con la formación de la imidazol mostrado en los Esquemas de reacción 1-3, incorporarse en la estructura después de que el anillo de imidazol se ha formado. Los ejemplos de tales grupos funcionales incluyen pero no se limitan a, carbamoilo, aminoindazolilo, aminobencisoxazolilo y aminoquinazolinoilo (ver Esquemas de reacción 5 y 6) . El grupo carbamoilo, ilustrado en la estructura 29 en el Esquema de reacción 5, puede incorporarse en la estructura final por la hidrólisis del nitrilo usando, por ejemplo, carbonato de potasio, peróxido de hidrógeno, y DMSO como solvente, de conformidad con el método de Katrizky et al.
(Synthesis 1989, 12, 949-50) . Cuando el nitrilo se localiza para al anillo de imidazol, deberá agregarse óxido de magnesio a la mezcla de reacción. El grupo amidina ilustrado en la estructura 31, puede incorporarse en la estructura final, por medio de la reacción Pinner seguido por amonolisis. Alternativamente, el nitrilo 28 puede combinarse con clorohidrato de hidroxilamina en presencia de una base, tal como trietilamina, para dar la amidoxina 32, que después de la acetilación con anhídrido acético se reduce por una variedad de métodos que incluyen pero no se limitan por, hidrogenación catalítica usando, por ejemplo, paladio en carbono e hidrógeno (Judkins et al. Syn Comm. 1996, 26, 4351-4367), o al usar en metal activo tal como zinc. A modo de ilustración, el grupo nitrilo precursor mostrado en la estructura 28 en el esquema 5 puede incorporarse en las estructuras intermediarias al usar, en reacciones separadas, 4- (2-bromo-acetil) -benzonitrilo, 3- (2-bromo-acetil) -benzonitrilo, o 2- (2-bromo-acetil) -benzonitrilo para el reactivo descrito como BrCH2C(0)X en el Esquema de reacción 1. squema de reacción 5 31 Los grupos funcionales aminoindazol, aminobencisoxazol y aminoquinazolina pueden incorporarse en la estructura final usando un intermediario común que contiene un anillo fenilo que porta un orto fluoro nitrilo como se muestra en la estructura 33 (Esquema de reacción 6) . El grupo funcional amino-indazol (34) se produce, por ejemplo, al calentar un 33 con monohidrato de hidrazina en un solvente apropiado tal como N-butanol. El calentamiento puede darse convencionalmente o por medio de irradiación de microondas, y la temperatura requerida para la conversión del orto fluoro nitrilo al amino indazol depende de la relación regioisomérica entre el orto fluoro nitrilo y el anillo de imidazol. Típicamente, temperaturas de 160°C se requieren para la formación del amino indazol cuando el nitrilo se localiza para al anillo de imidazol. La aminoquinazolina (35) se produce al combinar el orto fluoro nitrilo (33) con acetato de formamidina, u otras formas de sal apropiadas en un solvente apropiado, tal como dimetil acetamida o dimetil formamida y calentando hasta aproximadamente 140°C. La conversión del orto fluoro nitrilo al aminobenzisoxazol (36) puede realizarse al combinar el fluoro nitrilo 33 con un ácido acetoxihidroxámico en presencia de una base tal como carbonato de potasio. 35 36 Una síntesis general de las alfa bromocetonas que contienen un orto fluoro nitrilo se ilustra en el esquema de reacción 7. Un ácido bromo-fluoro-benzoico apropiadamente substituido (37) se convierte al nitrilo correspondiente 38 usando, por ejemplo, cianuro de zinc y tetraquis- (trifenilfosfina) paladio (0) en un solvente apropiado tal como dimetil formamida, y calentando hasta 90°C. El nitrilo 38 de esta manera producido se trata secuencialmente con cloruro de oxalilo en un solvente apropiado, tal como diclorometano, que contiene algunas gotas de DMF, luego se trata con trimetilsilildiazometano en un solvente apropiado o una combinación de solvente, tal como acetonitrilo y hexano. La diazocetona intermediaria se aisla y se trata con ácido bromhídrico y ácido acético para proporcionar la alfa bromocetona 39.
Esquema de reacción 7 Alternativamente, la bromocetona 39 puede sintetizarse a partir de un orto fluoro nitrilo apropiadamente substituido que contiene un bromuro (40 Esquema de reacción 8) por el tratamiento secuencial con tributil- (1-metoxivinil) estanano y un catalizador de paladio, tal como bis- (trifenilfosfina) dicloro-paladio (II), en un solvente apropiado, tal como tolueno y calentando a reflujo, seguido por ácido clorhídrico acuoso, típicamente a una concentración del 5% (p/v) . La metil cetona resultante 41 se combina con bromo en un solvente apropiado tal como cloroformo o cloruro de metileno, para producir la bromocetona 39. Las rutas sintéticas alternativas 39 diferentes a aquellas ilustradas en los Esquemas de reacción 7 y 8 pueden divisarse por alguien experto en el arte dependiendo de los regioisómeros comercialmente disponibles para posibles combinaciones de R3a y R3b contenidos en el anillo carbocíclico.
Esquema de reacción 8 Una secuencia diferente de transformaciones químicas se proporciona para la síntesis de un segundo regioisómero de los imidazoles útiles en la preparación de los compuestos de esta invención como se muestra en el Esquema de reacción 9. Una alfa-bromocetona 42 que contiene la substitución apropiada se combina con formiato de sodio en un solvente apropiado, tal como etanol y se calienta a reflujo. El ceto éster 43 formado de esta manera se disuelve en un solvente, por ejemplo, etanol, y se combina con una amidina apropiadamente substituida 44 (X = arilo o heteroarilo) en presencia de una base, por ejemplo, bicarbonato de sodio. El imidazol 45 de esta manera formado tiene la regio-configuración opuesta en comparación con los imidazoles ilustrados en los Esquemas de reacción 1-3. La remoción del grupo protector amina, PG, en la preparación para la acilación del grupo amino se lleva a cabo como se describe previamente para dar el amino imidazol 46.
Esquema de reacción 9 desprotección 46 Los compuestos de bencimidazol útiles para preparar compuestos de esta invención pueden sintetizarse de conformidad con el procedimiento general mostrado en el Esquema de reacción 10. Un aminoácido apropiadamente protegido y una fenil diamina apropiadamente substituida 22 se disuelven en un solvente, por ejemplo, piridina y se trata con un reactivo que forma un enlace amida tal como el reactivo BOP. La mezcla de reacción se calienta hasta 80°C para efectuar el cerrado del anillo para el bencimidazol 23. El grupo protector en la amina se remueve como antes en la preparación para la acilación de la amina, como se resume abajo en el Esquema de reacción 17.
Esquema de reacción 10 Un procedimiento general para la síntesis de oxazoles que tienen los substituyentes en las posiciones 2 y 4 útiles para la síntesis de los compuestos de esta invención se muestra en el Esquema de reacción 6. Un aminoácido apropiadamente protegido 1 y beta-ceto amina 50 (X = arilo o heteroarilo) se disuelven en un solvente apropiado, por ejemplo piridina, y se trata con un reactivo de acoplamiento amida, por ejemplo, reactivo BOP, a temperatura ambiente. La ceto amida 51 de esta manera formada se deshidrata al disolverse en un solvente apropiado tal como DMF y se trata la solución con oxicloruro de fósforo a temperatura elevada (Sow et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 386). El oxazol 52 se desprotege en la preparación para la acilación de la amina 53, que se resume en el Esquema de reacción 17.
Esquema de reacción 11 " 1 51 Los triazoles apropiadamente funcionalizados útiles para la síntesis de los compuestos de esta invención pueden sintetizarse de conformidad con el procedimiento resumido en el Esquema de reacción 12. Un aminoácido 1 apropiadamente protegido y la hidracina se disuelven en un solvente apropiado, tal como piridina y se trata con un enlace amida que forma un reactivo. El ácido hidrazoico resultante 54 se condensa con un imidato apropiadamente substituido 55 (X = arilo o heteroarilo) . Cuando el imidato está en forma de sal de clorohidrato, la adición de una base tal como trietilamina se requiere. Los solventes tales como acetonitrilo pueden emplearse. El triazol 56 de esta manera formado, se desprotege para proporcionar la amida 57, que se usa en el Esquema de reacción 17 abajo. Por ejemplo, cuando el grupo protector es una porción BOC, la amina se desprotege con ácido trifluoroacético en diclorometano para dar la amina 53 como la sal bis-TFA.
Esquema de reacción 12 K)R'2 NNHH22NNHH22 ™ (( acoplamiento PQ o de amida 54 Los pirazoles apropiadamente substituidos útiles para la sintesis de los compuestos de esta invención pueden sintetizarse usando los procedimientos mostrados en el esquema de reacción 13 (Shunsaku Ohta et al. Chem. Pharm. Bull. 1981, 29(10), 2762). Un ß-ceto éster apropiadamente substituido 58 (X = arilo o heteroarilo) se disuelve en un solvente apropiado y el éster se hidroliza con, por ejemplo, hidróxido de sodio. La sal de magnesio (60) del beta ceto ácido 59 se forma al disolver el ácido en un solvente apropiado tal como metanol y THF seguido por la adición de etóxido de magnesio. En una secuencia de reacción separada, el ácido carboxílico de un aminoácido apropiadamente protegido 1 (Y = R10N(PG)-) se activa con, por ejemplo, carbonil diimidazol para dar el aminoácido activado 61 (LG = imidazol-1-ilo en esta ilustración) . El compuesto 60 y 61 se combinan en un solvente apropiado, por ejemplo, DMF, para dar la beta dicetona 62. El tratamiento de 62 con hidrazina a temperaturas elevadas proporciona el pirazol 63. Cuando el grupo amino de 64 se protege con una porción CBz, el grupo protector puede removerse por hidrogenación catalítica usando, por ejemplo, paladio en carbono e hidrógeno elemental para dar la amina 64.
Esquema de reacción 13 Un procedimiento general para la formación de triazolonas substituidas útiles para la síntesis de los compuestos de esta invención se muestra en el Esquema de reacción 14. Un beta-amino nitrilo apropiadamente substituido protegido 65 se trata con la sal de sodio de un alcohol, por ejemplo, metóxido de sodio, para formar el imidato 66. El imidato 66 se hace reaccionar con una hidrazina apropiadamente substituida 67 (X = arilo o heteroarilo) para formar la amino amidina 68 (Yanagisawa et al. J. Med. Chem. 1984, 27 (7), 849). El tratamiento de 68 con un carbonilo bis-activado tal como carbonil diimidazol (LG = imidazol-1-ilo) proporciona la triazolona 69. La desprotección del grupo amino 69 se lleva a cabo en la preparación para la acilación del nitrógeno, y se resumen en el Esquema de reacción 17. Por ejemplo, cuando la amina se protege con una porción CBz, el grupo protector puede removerse usando hidrogenación catalítica que usa, por ejemplo, paladio en carbón e hidrógeno o, alternativamente, por el tratamiento con HBr en HOAC o TFA puro para dar la amina 70.
Esquema de reacción 14 La síntesis de imidazoles substituidos con heterociclo de anillo fusionado en la posición 4 se muestra en el Esquema de reacción 15. Un 4-trifluorometil imidazol apropiadamente protegido y funcionalizado 71 está disponible de conformidad con la química resumida en el Esquema de reacción 3. El imidazol 71 se disuelve en un solvente apropiado tal como metanol y se calienta en presencia de una base tal como metóxido de sodio. El éster de metilo 72 de esta manera formado se disuelve en un solvente apropiado, por ejemplo, tetrahidrofurano, y se combina con una anilina 47 substituida en la posición orto con ya sea hidroxi, amino, mono alquil amino o tiol. La anilina empleada pueden tener substituyentes adicionales R3a y R36, conocidos por aquellos expertos en el arte para ser compatibles con las condiciones de reacción. Los dos reactivos se tratan con un ácido prótico, por ejemplo, ácido para-toluen sulfónico, para efectuar la adición de la anilina y la posterior ciclización y deshidratación para forma el heterociclo fusionado 74. El grupo protector amina se remueve en la preparación para la acilación de la amina, la cual se resume en el Esquema de reacción 17. Cuando el grupo protegido es una porción BOC, la amina se desprotege con ácido fuerte tal como ácido trifluoroacético o HCl en un solvente apropiado tal como diclorometano o dioxano para dar la amina 75 como la sal bis-TFA.
Esquema de reacción 15 71 72 Q = -OH, -NH2, -NHCH3, o -SH 73 solvente ácido protico U = O, NH, NCH3, o S U = O, NH, NCH3, o S 75 74 Los derivados de tiazol-2-il imidazol útiles para la síntesis de los compuestos de esta invención pueden prepararse como se muestra en el Esquema de reacción 16. Un éster apropiadamente substituido 76 y un beta amino tiol tal como éster de metil cisteina 77 se combinan en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano y se trata con ácido protico tal como ácido camfor sulfónico. Otros beta amino tioles que tienen grupos funcionales compatibles con estas condiciones pueden emplearse en esta reacción. La tiazolidina resultante 78 se oxida al tiazol 79 usando, por ejemplo, dióxido de manganeso. Otros oxidantes apropiados pueden emplearse en esta etapa tales como 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-1, 4-benzoquinona. El grupo amino de 79 se desprotege en la preparación para la acilación. Por ejemplo, cuando el grupo protector es una porción BOC, la amina se desprotege con ácido fuerte tal como ácido trifluoroacético en un solvente apropiado tal como diclorometano para dar la amina 80 como la sal bis-TFA.
Esquema de reacción 16 80 79 Cada uno de los esquemas de reacción 1-3 y 9-16 arriba mencionados produce un heterociclo que contiene una cadena lateral aminoalquilo apropiada para reaccionar con ácidos carboxílicos apropiadamente substituidos, por ejemplo, ácido N-Boc tranexamico o ácido 4-cianobenzoico, bajo condiciones de acomplamiento de enlace amida estándar (Esquema de reacción 17A) . Las combinaciones de reactivo comúnmente empleadas para esta transformación pueden usarse e incluyen, pero no se limitan a: reactivo BOP y piridina; EDCI, HOAt, N-metil morfolina; o EDCI, HOBt, N-metil morfolina. Los solventes apropiados para esta transformación incluyen, pero no se limitan a, piridina, THF y dimetilformamida. Las combinaciones de solventes pueden también usarse tales como diclorometano y DMF en relaciones apropiadas para alcanzar la solubilidad de los reactivos apropiados. Alternativamente, las aminas a partir de los Esquemas de reacción 1-3 y 9-16 pueden hacerse reaccionar con agentes alquilantes apropiados substituidos o haluros de sulfonilo, usando métodos conocidos por alguien experto en el arte. Se reconocerá que las etapas de desprotección adicionales y manipulaciones de grupos funcionales adicionales de los compuestos obtenidos por medio del Esquema de reacción 17 usando métodos conocidos en el arte, proporcionarán entonces compuestos adicionales de esta invención. Alternativamente, cuando el heterociclo contiene un ácido carboxílico alifático que contiene una cadena lateral, la formación de enlace amida puede efectuarse por la reacción de una amina o anilina apropiadamente substituida con las combinaciones de reactivo descritas en la presente (Esquema de reacción 17B) .
Esquemas de reacción 17A y 17B El ácido carboxílico apropiadamente substituido (A-C02H) se usa en el acoplamiento de amida mostrado en el Esquema de reacción 17A. Muchos de estos ácidos carboxílicos están comercialmente disponibles. En el caso en donde los ácidos carboxílicos no están comercialmente disponibles, pueden prepararse a partir del correspondiente bromuro 87, alcohol 85, aldehido 88, o éster 89 como se muestra en el Esquema de reacción 18 usando métodos conocidos en el arte. Los grupos R1 y R2 pueden manipularse además usando métodos conocidos en el arte para proporcionar compuestos adicionales de esta invención. Por ejemplo, el grupo ciano puede usarse como R1, que puede reducirse para dar CH2NH2 con un agente reductor apropiado o convertirse a la amidina por la reacción con hidroxilamina, y seguido por hidrogenación catalizada por paladio usando los métodos previamente descritos.
Esquema de reacción 18 carboxilación R1 oxidación ^A-Br A-CO2H ^A-CHO / ß7 86 ?2 88 Cuando A es una porción isoquinolina, se sigue un procedimiento modificado a partir de US2004/0077865. El calentamiento del derivado de 2-metil benzonitrilo 90 con 1-(t-butoxi) -N, N,N' ,N' -tetrametilmetanodiamina en un solvente apropiado tal como DMF da la enamina 91. La condensación de la enamina 91 y 2, 4-dimetoxibencilamina en DMPU a temperaturas elevadas da el esqueleto 1-imino-l, 2-dihidroisoquinolina y la posterior hidrólisis proporciona el 92. La desbencilación del 92 con anisol en TFA a temperaturas elevadas proporciona la 1-amino-isoquinolina 93. Cuando A es una porción 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina, un procedimiento modificado de McEachern et al. se sigue (J. Org. Chem. 2002, 67, 7890) . El ácido 92 se convierte al éster 94. La desbencilación del 94 con anisol en TFA a temperaturas elevadas y la acetilación con cloruro de acetilo y trietilamina proporciona el 95. La hidrogenación sobre óxido de platino en la presencia de TFA proporciona la l-amino-5, 6, 7, 8-tetrahidroisoquinolina. La saponificación del éster con NaOH e hidrólisis de la amida bajo condiciones acidas da el 96.
Esquema de reacción 19 96 Cuando A es una porción 4-aminoquinazolina, el calentamiento de un orto-fluoro benzonitrilo 97 apropiadamente substituido con acetato de formamidina o acetato de acetamidina en DMA, de conformidad con un procedimiento modificado de Lam (Lam, P.Y.S. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 4405.), produce la 4-aminoquinazolina 98 y 99. La saponificación del éster bajo condiciones básicas proporciona el 100 y 101.
Esquema de reacción 20 Otras características de la invención serán aparentes en el curso de las siguientes descripciones de modalidades ejemplares que se dan para la ilustración de la invención y no se pretende que sean limitantes de la misma.
EJEMPLOS La relación de solución expresa una relación de volumen, salvo que se establezca de otra manera. Los cambios químicos de RMN (d) se reportan en partes por millón. La cromatografía instantánea se lleva a cabo en gel de sílice de conformidad con el método de Still (Still, . C. et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923). Como se usa a través de la especificación, se aplican las siguientes abreviaturas para los reactivos químicos: HOAc o AcOH = ácido acético Bn = bencilo Bu = butilo t-Bu = butilo terciario Boc = terc-butil oxicarbonilo Reactivo BOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio Salmuera = cloruro de sodio acuoso saturado CSA = ácido canfor sulfónico DMF = dimetilformamida DMSO = dimetil sulfóxido EDCI = clorohidrato de 1- (3- (dimetilamina) propil) -3-etilcarbodiimida Et = etilo EtOH = etanol EtOAc = acetato de etilo Me = metilo MeOH = metanol NaOAc = acetato de sodio OAc = acetato Ph = fenilo Pr = propilo i-Pr = isopropilo i-PrOH = isopropanol TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano °C = grados centígrados atm = atmósfera conc. = concentrado eq = equivalente (s) h o hr = hora(s) g = gramo (s) mg = miligramo (s) L = litro (s) mL = mililitro (s) µL = microlitro (s) mmol = milimolar M = molar meq = miliequivalente (s) min. = minuto (s) PM = peso molecular pf = punto de fusión ta o TA = temperatura ambiente sat o sat'd = saturado ESI = espectroscopia de masa de ionización de electrorocío CLAR = cromatografía líquida de alta resolución EM = espectrometría de masa CL/EM = cromatografía líquida espectrometría de masa EMAR = espectrometría de masa de alta resolución RMN = espectroscopia de resonancia magnética nuclear CCD = cromatografía de capa delgada "a", "ß", "R", "S", "E", y "Z" son designaciones estereoisoméricas familiares para alguien experto en la técnica. Un estereoisómero de un compuesto de la Fórmula I puede exhibir una actividad superior en comparación con los otros. De esta manera, cada estereoisómero de un compuesto de la Fórmula I se considera que es parte de la presente invención. Cuando se requiere, la separación del material racémico puede realizarse por CLAR usando una columna quiral o por resolución usando un agente de resolución tal como se describe en Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents y Optical Resolutions 1972, 308 o usando ácidos y bases enantioméricamente puras. Un compuesto quiral de la Fórmula I también puede sintetizarse directamente usando un catalizador quiral o un ligando quiral, por ejemplo, Jacobsen, E. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 421-431 o usando otras reacciones y reactivos enantio- o diaestereo-selectivos conocidos por aquellos expertos en el arte de la síntesis asimétrica. Los siguientes ejemplos se han preparado, aislado y caracterizado usando los métodos descritos en la presente. Los siguientes Ejemplos demuestran un alcance parcial de la invención y no son un medio para limitar el alcance de la invención.
Ejemplo 1 (S) -4-carbamimidoil-N- (2-fenil-l- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) etil) benzamida, sal del ácido bistrifluoroacético Parte A: 2-fenil -l - (4-fenil -lH-imidazol-2-il) etilcarbama to de (S) -terc-butilo : A una solución de L-N- (Boc) -fenilalanina (750 mg, 3.77 mmol) en EtOH/H20 (1:1; 7.4 mL) se le agregó Cs2C03 (650 mg, 1.89 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió bajo vacío y la sal resultante se suspendió en DMF (4.7 mL) . La 2-bromoacetofenona (1.0 g, 3.77 mmol) se agregó en una porción sencilla y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hora. La reacción se filtró para remover el CsBr. Los sólidos se lavaron con DMF. Los lavados combinados y el filtrado se concentraron in vacuo para proporcionar un sólido amarillo (650 mg) . El intermediario crudo se colocó en un matraz equipado con una trampa Dean-Stark y se disolvió en xilenos (10 mL) . El NH4OAc (2.64 g, 30 mmol) se agregó al matraz y la reacción se calentó hasta reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo. El / residuo se volvió a disolver en EtOAc y se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó hasta secarse para proporcionar 780 mg del producto deseado (57% de rendimiento). EM 364.2 (M+H)+. Alternativamente, el intermediario ceto éster y 10 equivalentes de NH4OAc se disolvieron en etanol y se calentaron hasta 160°C en un tubo sellado durante 30 minutos usando irradiación de microondas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, el etanol se evaporó in vacuo y el residuo se volvió a disolver en EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (2 veces), se secó sobre MgS04 y se evaporó hasta secarse. El producto crudo de esta manera formado fue suficientemente puro para llevarse a la siguiente etapa.
Parte B: sal del ácido bis-trif luoroacético de (S) -2-fenil-1 - (4-f enil -lH-imidazol-2-il) etanamina : El producto del Ejemplo 1 Parte A (100 mg, 0.28 mmol) se disolvió en CH2C12 (2.8 mL) y se trató con TFA puro (0.2 mL, 10% v/v). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente y TFA se removieron in vacuo. El residuo se volvió a disolver en metanol. El solvente se removió in vacuo, el residuo se volvió a disolver en MeOH y el solvente se evaporó in vacuo para proporcionar 124 mg (92% de rendimiento) de la amina cruda como la sal bis-TFA. EM 262.2 (M-H)".
Parte C: (S) -4-carbamimidoil-N- (2-fenil -l - (4-fenil -lH- imidazol -2-il) etil) benzamida , sal del ácido bistrif luoroacético : El producto del Ejemplo 1 Parte B (124 mg, 0.25 mmol) y clorohidrato del ácido 4-amidinobenzoico (94 mg, 0.47 mmol) se disolvieron en piridina anhidra (2 mL) . El reactivo BOP (249 mg, 0.56 mmol) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se volvió a disolver en MeOH/H20 (9:1) que contiene TFA al 0.1%. La solución se filtró y el compuesto del título se aisló por CLAR preparativa para proporcionar 9.2 mg del producto deseado (3% de rendimiento). XH-RMN (500 MHz, d4-MeOH) d 3.37 (dd, J = 8.5 y 13 Hz, ÍH) , 3.46 (dd, J = 8.5 y 13 Hz, ÍH) , 5,48 (app t, J = 8.2 Hz, ÍH), 7.14-7.21 (m, 5H) , 7.34-7.41 (m, 3H) , 7.56 (m, 2H) , 7.68 (s, ÍH) , 7.80 (d, J = 8.2 Hz) , 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H) : EMAR (M + H)+ para C25H23N50, m/z calculado: 410.1981, obs: 410.1974.
Ejemplo 2 (S) -4- (aminometil) -N- (2-fenil-l- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) etil) ciclo exancarboxamida, sal del ácido bistrifluoroacético Parte A: (4- ( (2-fenil -l - (4-fenil -lH-imidazol -2-il) etil) carbamoil) ciclohexil) metilcarbama to de (S) -terc-j utiio: El producto del Ejemplo 1 Parte B (75 mg, 0.15 mmol) y ácido N- (Boc) -tranexámico (75 mg, 0.29 mmol) se disolvieron en piridina (1.7 mL) . El reactivo BOP (152 mg, 0.344 mmol) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con - EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0, se filtraron y se evaporaron in vacuo. El producto crudo se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM 503.2 (M+H)+.
Alternativamente, el producto, del Ejemplo 1 Parte B se acopló con 1.0 equivalente de ácido N-Boc-tranexámico, 1.2 equivalentes de HOAt, 5.0 equivalentes de N-metilmorfolina, y 1.2 equivalente de EDCI. La amina, ácido N-Boc-tranexámico y HOAt se disolvieron en DMF. La N-metilmorfolina se agregó seguido por EDCI . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 y 16 horas. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera saturada (4-6 veces) , se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta secarse para dar el producto crudo.
Parte B. (S) -4- (aminometil) -N- (2-fenil-l - (4-fenil-lH- imidazol-2-il) etil) ciclohexancarboxamida , sal del ácido bistrif luoroacético : El producto del Ejemplo 2 Parte A (100 mg) se disolvió en TFA al 30% en CH2C12 (2.0 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se diluyó con tolueno y se secó in vacuo. El residuo se volvió a disolver en tolueno y la solución se evaporó hasta secarse. El producto crudo se volvió a disolver en MeOH/H20 (9:1) que contiene TFA al 0.1% y el compuesto del título se aisló por CLAR preparativa (46 mg como la sal bis-TFA, 49% de rendimiento). ^-RMN (500 MHz, d4-MeOH) d 1.02-1.11 (m, 2H) , 1.32-1.45 (m, 2H) , 1.54-1.61 (m, ÍH) , 1.80 (br d, J = 12.1 Hz, ÍH) , 1.86 (br d, J = 11.5 Hz, 3H) , 2.28 (dt, J = 12.1, 3.30 Hz, ÍH) , 2.77 (d, J = 7.15 Hz, 2H) , 3.28-3.33 (dd, ÍH, oscurecido por pico de CH3OH) , 3.38 (dd, J = 13.5, 8.0 Hz), 5.31 (t, J = 8.25 Hz, ÍH) , 7.18 (d, J = 7.15 Hz, 2 H) , 7.22- 7.30 (m, 3H) , 7.43-7.50 (m, 3H) , 7.62 (app d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.75 (s, ÍH) : EM 403.2 (M + H)+.
Ejemplo 25 2- (4- (2- (1- (4- (aminometil) ciclohexancarboxamido) -2-feniletil) -lH-imidazol-4-il) fenil) acetato de (S) -etilo, sal del ácido bistrifluoroacético Parte A: 4 -a cetil -fenila ceta to de etilo : El bromoacetato de etilo (1.70 g, 10.2 mmol), tris- (1-naftilen) fosfina (379 mg, 0.93 mmol) y fosfato de potasio tribásico (10.8 g, 51 mmol) se colocaron en un matraz. El matraz se evacuó y se volvió a rellenar con argón. Una solución de ácido 4-acetilfenilborónico (2.0 g, 12.2 mmol) en THF anhidro (40 mL) se agregó al matraz. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta secarse. El residuo se adsorbió previamente en Si02 y el producto se aisló por medio de cromatografía en Si02 para proporcionar 616 mg (29%) del 4-acetil-fenilacetato de etilo. EM 207.1 (M+H)+.
Parte B : 2- (4- (2-bromoacetil) fenil) aceta to de etilo: El 4-acetil-fenilacetato de etilo del Ejemplo 25 Parte A (489 mg, 2.4 mmol) se disolvió en CH2C12. El bromo (379 mg, 2.4 mmol) se agregó gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se decoloró a partir de rojizo hasta amarillo ligero. El solvente se evaporó in vacuo para proporcionar 680 mg (99%) de 2- (4- (2-bromoacetil) fenil) acetato de etilo como un aceite amarillo ligero. El producto se usó en la siguiente etapa sin purifiación adicional. EM 287.0 y 289.0 de intensidades iguales (M+H)+.
Parte C: 2- (4- (2- (1 - (terc-butoxicarbonil) -2-f eniletil) -lñ- imidazol- -il) fenil) acetato de (S) -etilo: La N-(Boc)-fenilalanina (633 mg, 2.38 mmol) se disolvió en DMF (2.0 mL) . El Cs2C03 (775 mg, 1.19 mmol) se agregó al matraz en una porción sencilla, y la reacción se agitó durante 1 hora. Una solución de 2- (4- (2-bromoacetil) fenil) acetato de etilo del Ejemplo 25 Parte B (680 mg, 2.38 mmol) en DMF (2.0 mL) se agregó a un recipiente de reacción, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los sólidos se filtraron completamente y se enjuagaron con DMF. Las capas orgánicas se combinaron y se evaporaron hasta secarse. El residuo se volvió a disolver en EtOAc y se lavó con una solución de 1:1 agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para proporcionar 1.03 g de un sólido color marrón ligero. El sólido se volvió a disolver en xilenos (14 mL) . El NHOAc (3.42 g, 44 mmol) se agregó, y el matraz se equipó con una trampa Dean-Stark. La reacción se calentó hasta reflujo durante 5 horas con remoción de agua. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y el solvente se removió in vacuo. El residuo se volvió a disolver en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para proporcionar 951 mg (96%) de un sólido color marrón ligero EM 450.1 (M+H)+.
Parte D: 2- (4- (2- (l -amino-2-f eniletil) -lH-imidazol -4-il) fenil) aceta to de (S) -etilo : El producto del Ejemplo 25 Parte C (951 mg, 2.12 mmol) se trató de conformidad con el procedimiento descrito por el Ejemplo 1 Parte B para proporcionar 1.14 g (100%) de un vidrio café oscuro, el cual se usó sin purificación en la siguiente etapa. EM 333.1 (M-NH2)+.
Parte E: 2- (4- (2- (1 - (4- ( (terc-butoxicarbonil) metil) ciclohexancarboxamido) -2-feniletil) -1H-imidazol -4-il) fenil) aceta to de (S) -etilo : El producto del Ejemplo 25 Parte D (729 mg, 1.26 mmol), ácido N-(Boc)-tranexámico (325 mg, 1.26 mmol) y HOAt (206 mg, 1.51 mmol) se disolvieron en DMF (6.3 mL) . La N-metilmorfolina (637 mg, 6.3 mmol) se agregó seguido por EDCI (289 mmol, 1.51 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con EtOAc, se lavó con una mezcla 1:1 de agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para proporcionar 732 mg (99%) del producto, el cual se usó en la siguiente etapa sin purifiación adicional. EM 589.1 (M+H)+.
Parte F: 2- (4- (2- (1 - (4- (aminometil) ciclohexancarboxamido) -2-f eniletil) -lH-imidazol -4- il) fenil) a ceta to de (S) -etilo, sal del ácido bistrif luoroacético : El producto del Ejemplo 25 Parte E (99 mg, 0.17 mmol) se trató con TFA de conformidad con el procedimiento descrito por el Ejemplo 1 Parte B. El producto se aisló por CLAR preparativa para proporcionar 61 mg (50%) del compuesto del título como la sal bis-TFA. XH-RMN (500 MHz, d-MeOH) d 1.02-1.11 (m, 2H) , 1.24 (t, J = 7.15 Hz, 3H) , 1.32-1.45 (m, 2H) , 1.53-1.61 (m, ÍH) , 1.80 (br d, J = 12.6 Hz, ÍH) , 1.86 (br d, J = 11.0 Hz, 3H) , 2.28 (tt, J = 12.4, 3.0 Hz, ÍH) , 2.775 (d, J = 7.15 Hz, 2H) , 3.28-3.32 (dd, oscurecido por pico MeOH), 3.38 (dd, J = 13.5, 8.0 Hz, 1 H) , 3.70 (s, 2H) , 4.145 (q, J = 7.15 Hz, 2H) , 5.31 (t, J = 8.5 Hz, ÍH), 7.175 (d, J = 7.15 Hz, 2H) , 7.22-7.30 (m, 3H) , 7.41 (d, J = 8.25, 2H) , 7.59 (d, J = 8.25 Hz, 2H) , 7.74 (s, ÍH) . EMAR (M + H)+ para C29H36N403, m/z calculado: 489.2866, obs: 489.2861.
Ejemplo 26 Ácido (S) -2- (4- (2- (1- (4- (aminometil) ciclohexancarboxamido) -2-feniletil) -lH-imidazol-4-il) fenil) acético, sal del ácido bistrifluoroacético La sal del ácido bis trifluoroacético del 2- (4- (2- (1- (4- (aminometil) ciclohexancarboxamido) -2-feniletil) -lH-imidazol-4-il) fenil) acetato de (S) -etilo del Ejemplo 25 (30 mg, 0.042 mmol) se disolvió en MeOH (2 mL) y se trató con NaOH 1 N (0.2 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se volvió a disolver en MeOH/H20 (9:1) que contiene TFA al 0.1% y luego se purificó por CLAR preparativa para proporcionar 22 mg del compuesto del título como su sal bis-TFA (76% de rendimiento). XH-RMN (500 MHz, d-MeOH) d 1.02-1.11 (m, ÍH) , 1.31-1.45 (m, 2H) , 1.53-1.61 (m, ÍH) , 1.79 (br d, J = 12.1 Hz, ÍH) , 1.865 (br d, J = 12.1 Hz, 3H) , 2.28 (tt, J = 3.2 y 12.1 Hz, ÍH) , 2.77 (d, J = 7.15 Hz, 2H) , 3.28-3.32 (dd, oscurecido por pico MeOH), 3.375 (dd, J = 8.0 y 13.4 Hz, 1 H) , 3.67 (s, 2H) , 5.31 (t, J = 8.25 Hz, ÍH) , 7.175 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 7.22-7.30 (m, 3H) , 7.42 (d, J = 8.25 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 8.25 Hz, 2H) , 7.74 (s, ÍH) . EMAR (M + H)+ para C27H32N403, m/z calculado: 461.2553, obs: 461.2572.
Ejemplo 27 (S) -4- (aminometil) -N-{1- [ (4-carbamoilmetil-fenil) -1H-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-ciclohexancarboxamida, sal del ácido bistrifluoroacético Parte A: ácido (S) -2- (4- (2- (1- (4- ( (terc- Butoxicarbonil) metil) ciclohexancarboxamido) -2-f eniletil) -1H-imidazol-4-il) fenil) acético: El producto del Ejemplo 25 Parte E (200 mg, 0.34 mmol) se disolvió en MeOH (3 mL) y se trató con NaOH 1 N (0.34 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se removió in vacuo. El residuo se volvió a disolver en MeOH/H20 (9:1) que contiene TFA al 0.1%. El producto se aisló por CLAR preparativa (90 mg, 47%). EM 561.1 (M+H)+.
Parte B: (4- ( (1- (4- (4- (2-amino-2-oxoetil) fenil) -1H-imidazol-2-il) -2-f eniletil) carbamoil) ciclohexil) metilcarbamato de (S) -terc-butilo: El producto del Ejemplo 27 Parte A (33 mg, 0.060 mmol) y HOAt (9.7 mg, 0.071 mmol) se disolvieron en DMF (1 mL) . La N-metilmorfolina (18.2 mg, 0.18 mmol) y EDCI (13.6 mg, 0.071 mmol) se agregaron secuencialmente. La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El amoniaco acuoso concentrado (5 gotas de una pipeta Pasteur) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una mezcla 1:1 de agua y salmuera (5x), HCl acuoso 1 N y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se secó in vacuo. El residuo se volvió a disolver en MeOH/H20 (9:1) que contiene TFA al 0.1%, y el producto se aisló por CLAR preparativa para proporcionar 9 mg (22%). EM 560.1 (M+H)+.
Parte C: (S) -N- (1 - (4- (4- (2-amino-2-oxoetil) fenil) -1H-imidazol-2-il) -2-f eniletil) -4- (aminometil) -ciclohexanecarboxamida , sal del ácido bistrif luoroacético: El producto del Ejemplo 27 Parte B (9 mg, 0.016 mmol) se trató con TFA de conformidad con el procedimiento descrito por el Ejemplo 1 Parte B para proporcionar el compuesto del título (11 mg, 99%). XH-RMN (500 MHz, d4-MeOH) d 1.02-1.11 (m,2H), 1.28-1.44 (m, 2H) , 1.57 (m, ÍH) , 1.79 (br d, J = 12.6 Hz, ÍH) , 1.85 (br d, J = 11 Hz, 3H) , 2.28 (tt, J = 3.0, 12.1 Hz, ÍH) , 2.77 (d, J = 7.15 Hz, 2H) , 3.28-3.32 (dd, oscurecido por MeOH), 3.375 (dd, J=8.0, 13.0Hz, ÍH) , 3.57 (s, 2H) , 5.31 (t, J=8.2Hz, ÍH) , 7.175 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.22-7.30 (m, 3H) , 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.74 (s, ÍH) ; EMAR (M + H)+ para C27H33N502, m/z calculado: 460.2713, obs: 460.2714.
Ejemplo 28 4- (2- ( (S) -1- (trans-4- (aminometil) ciclohexancarboxa ido) -2-feniletil) -lH-imidazol-4-il)benzamida, sal del ácido bistrifluoroacético Parte A : (trans-4- ( ( (S) -1 - (4- (4-carbamoilfenil) -1H-imidazol -2-il) -2-f eniletil) carbamoil) ciclohexil) metilcarbama to de terc-butilo : El (trans-4-( ( (S) -1- (4- (4-cianofenil) -lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) carbamoil) ciclohexil) metilcarbamato de terc-butilo formado a partir de la 2-bromo-4' -cianoacetofenona usando los procedimientos del Ejemplo 1 Parte A-B y Ejemplo 2 Parte A (117 mg, 0.22 mmol) se disolvió en DMSO (2 mL) y se trató con K2C03 (90.0 mg, 0.65 mmol) bajo argón. El H202 al 30% en agua (0.8 mL, 2.4 mmol) y óxido de magnesio (44 mg, 1.11 mmol) se agregaron secuencialmente a la reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta secarse. El producto (109 mg, 90% de rendimiento) se aisló como un sólido amarillo. EM 546.3 (M+H)+.
Parte B : 4- (2- ( (S) -1 - (trans-4- (aminometil) ciclohexancarboxamido-2-f eniletil) -ÍH- imidazol- 4- il) benzamida , sal del ácido bistrif l uoroacético : El producto del Ejemplo 28 Parte A (109 mg, 0.20 mmol) se trató con TFA de conformidad con el procedimiento descrito por el Ejemplo 2 Parte B. El producto se aisló por CLAR preparativa para proporcionar 17.3 mg del compuesto del título (20%). 1H RMN (500 MHz, d4-MeOH) d 0.36 (m, 2 H) , 0.68 (m, 2 H) , 0.87 (m, 1 H) , 1.14 (m, 3 H) , 2.07 (d, J = 7.15 Hz, 2 H) , 2.63 (m, 2H) , 4.61 (t, J = 8.25 Hz, 1 H) , 6.47 (d, J = 7.15 Hz, 2 H) ,6.53 (t, J = 7.42 Hz, 1 H),6.58 (t, J = 7.15 Hz, 2 H) , 7.04 (d, J = 8.25 Hz, 2 H) , 7.14 (s, 1 H) , 7.28 (d, J = 8.25 Hz, 2 H) ; EMAR (M + H)+ para C26H3?N502, m/z calculado: 446.2556, obs: 446.2570.
Ejemplo 29 3- (2- ( (S) -1- (4- (aminometil) ciclohexancarboxamido) -2-feniletil) -lH-imidazol-4-il) benzamida, sal del ácido bistrifluoroacético El compuesto del título se sintetizó por la aplicación apropiada del procedimiento descrito por el Ejemplo 28. 1H RMN (500 MHz, d4-MeOH) d 1.06 (m, 2H) , 1.39 (m, 2 H) , 1.57 (m, 1 H) , 1.80 (d, J = 12.10 Hz, 1 H) , 1.86 (d, J = 11.55 Hz, 3 H), 2.28 (tt, J= 12.10, 3.30 Hz, 2 H) , 2.77 (d, J = 7.15 Hz, 2 H), 3.34 (d, J = 8.25 Hz, 1 H) , 3.39 (dd, J = 13.40, 8.25 Hz, 1 H) , 3.98 (s, 1 H) , 5.34 (t, J = 8.25Hz, 1 H) , 7.19 (d, J = 6.60 Hz, 2 H) , 7.24 (t, J = 7.15 Hz, 1 H) , 7.29 (t, J = 7.15 Hz, 2 H) , 7.60 (t, J = 7.70 Hz, 1 H) , 7.82 (m, J = 5.50 Hz, 2 H) , 7.93 (d, J = 8.25 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) ; EM 446.2 (M+H)+. 5 Ejemplo 30 4- (2- ( (S) -1- (trans-4- (aminometil) ciclohexancarboxamido) -2- feniletil) -lH-imidazol-4-il) -N-metilbenzamida, sal del ácido bistrifluoroacético Parte A: ácido 4- (2- ( (S) -1 - (trans) -4- ( (terci o butoxicarbonil) metil) ciclohexancarboxamido) -2-f eniletil) -1H- imidazol -4-il) benzoico: El 4- (2- ( (S) -1- (trans-4- ( (terc- butoxicarbonil) metil) ciclohexancarboxamido) -2-feniletil) -1H- imidazol-4-il) benzoato de metilo formado a partir de 2-bromo- 4' -carboximetilacetofenona usando los procedimientos del 15 Ejemplo 1 Parte A-B y Ejemplo 2 Parte A (162 mg, 0.28 mmol) se disolvió en MeOH (5 ml) y EtOAc (1 mL) . El NaOH 1 N (2 mL) y óxido de magnesio (112 mg, 2.8 mmol) se agregaron secuencialmente y la mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó hasta secarse in 0 vacuo. El residuo se diluyó con agua y se trató con HCl 1 N. La solución resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera y se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó para proporcionar 75 mg (60 % de rendimiento) de un vidrio claro. EM 548.0 (M+H)+. 5 Parte B : (trans) -4- ( ( (S) -1 - (4- (4- (metilcarbamoil) fenil) -lH-imidazol-2-il) -2-f 'eniletil) carbamoil) ciclohexil) metilcarbama to de terc-butilo : El producto del Ejemplo 30 Parte A (45 mg, 0.08 mmol) y metilamina (0.2 mL, 0.09 mmol) se trataron bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 2 Parte B con la substitución de HOBt por HOAt. El aceite amarillo resultante (44.0. mg, 93% de rendimiento) se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM 560.1 (M+H)+.
Parte C: 4- (2- ( (S) -1- (trans) -4- (aminometil) ciclohexancarboxamido-2-f eniletil) -ÍH- imidazol- 4-il) -N-metilbenzamida , sal del ácido bistrif luoroacético: El producto del Ejemplo 30 Parte B (44.0 mg, 0.079 mmol) se trató con TFA de conformidad con el procedimiento descrito por el Ejemplo 2 Parte B. El residuo resultante se volvió a disolver en MeOH/H20 (9:1) que contiene TFA al 0.1% y se aisló por CLAR preparativa para proporcionar 1.0 mg del compuesto del título (3%). 1H RMN (500 MHz, d4-MeOH) d 1.05 (m, 1 H) , 1.39 (ddd, J = 30.24, 12.92, 3.02 Hz, 1 H) , 1.55 (m, J = 12.10 Hz, 1 H) , 1.79 (m, 1 H) , 1.86 (d, J = 11.00 Hz, 1 H) , 2.26 (m, 1 H) , 2.77 (d, J = 7.15 Hz, 1 H) , 2.92 (s, 1 H), 3.15 (m, 1 H) , 3.3 (m, 2H) , 5.29 (t, J = 8.25 Hz, 1 H) , 7.16 (d, J = 7.15 Hz, 1 H) , 7.23 (t, J = 7.15 Hz, 1 H) , 7.28 (t, J = 7.15 Hz, 1 H) , 7.72 (d, J = 8.25 Hz, 1 H),7.86 (s, 1 H) , 7.92 (d, J = 8.80 Hz, 1 H) ; EMAR (M + H)+ para C27H33N502, m/z calculado: 460.2713, obs: 460.2735.
Ejemplo 31 (S) -4- (2- (1-trans- (4- (aminometil) ciclohexancarboxamido) -2-feniletil) -lH-imidazol-4-il) -N,N-dimetilbenzamida, sal del ácido bistrifluoroacético El compuesto del título se sintetizó por la aplicación apropiada del procedimiento descrito por la síntesis del Ejemplo 30. XH RMN (500 MHz, d4-MeOH) d 1.06 (m, 2 H) , 1.39 (m, 2 H) , 1.57 (m, 1 H) , 1.81 (d, J = 14.85 Hz, 1 H) , 1.86 (d, J = 10.45 Hz, 3 H) , 2.28 (tt, J = 12.30, 3.30 Hz, 1 H) , 2.77 (d, J = 7.15 Hz, 2 H) , 3.01 (s, 3 H) , 3.12 (s, 3 H) , 3.39 (dd, J = 13.30, 8.24 Hz, 1 H) , 5.31 (t, J = 8.25 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 7.15 Hz, 2 H) , 7.24 (t, J = 7.15 Hz, 1 H) , 7.29 (t, J = 7.42 Hz, 2 H) , 7.55 (d, J = 8.25 Hz, 2 H) , 7.72 (d, J = 8.25 Hz, 2 H) , 7.85 (s, 1 H) ; EMAR (M + H)+ para C28H35N502, m/z calculado: 474.2870, obs: 474.2875.
Ejemplo 32 trans-N-( (S) -1- (4- (lH-benzo [d] imidazol-2-il) -lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -4- (aminometil) ciclohexancarboxa ida, sal del ácido tristrifluoroacético Parte A: 2-f enil-1 - (4- (trif luorometil) -lH-imidazol-2-il) etilcarbama to de (S) -terc-butilo: A una solución de acetato de sodio (0.88 g, 6.44 mmol) en 3 mL de agua se le agregó 1, 1-dibromotrifluoroacetona (0.87 g, 3.22 mmol). La mezcla se calentó a 90°C bajo N2 durante 30 minutos. Se enfrió hasta 0°C y la solución de (S) - (-) -2- (t-butoxicarbonilamino) -3-fenilpropanal (1.73 g, 2.93 mmol) en 15 mL de metanol se agregó, seguido por hidróxido de amonio concentrado (4 mL de solución concentrada) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 12 horas. El solvente se removió y el agua se agregó. El precipitado se filtró y luego se volvió a disolver en EtOAc. La solución de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se filtró. El filtrado se concentró para dar 0.80 g del producto deseado como un sólido blanco opaco (76.9% de rendimiento). EM, 356.30 (M+H)+.
Parte B: 2-fenil-l - (4- (trimetoximetil) -lH-imidazol-2-il) etilcarbama to de (S) -terc-butilo: El producto del Ejemplo 32 Parte A (0.1 g, 0.4 mmol) se disolvió en MeOH (2 mL) y se trató con NaOMe (25% en peso en MeOH, 1.7 mL, 7.4 mmol). La mezcla de reacción se calentó usando irradiación de microondas en un tubo sellado durante 5 minutos a 100°C. Durante el enfriamiento hasta temperatura ambiente, el solvente se removió bajo vacío, y el residuo se disolvió en EtOAc (15 mL) . La solución se lavó con H20, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó hasta secarse para proporcionar una goma café (0.15 g) . EM 392.1 (M+H)+.
Parte C: (trans-4- ( ( (S) -1 - (4- (lH-benzo [d] imidazol -2-il) -lH-imidazol-2-il) -2-f eniletil) cárbamoil) ciclohexil) metilcarbama to de terc-butilo: El intermediario crudo del Ejemplo 32 Parte B se disolvió en THF (2 mL) . La 1, 2-fenilendiamina (41 mg, 0.38 mmol) y monohidrato del ácido p-toluensulfónico (7.3 mg, 0.038 mmol) se agregaron a la reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, y el solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 0-100% EtOAc en gradiente de hexano) para proporcionar 59 mg (37%), como un sólido amarillo. EMAR m/z Calculado para C23H26N502 [M + H] +: 404.2087. Encontrado 404.2079. Parte D: trans-N- ( (S) -1 - (4- (IH-benzo [d] imidazol -2-il) -lH-imidazol-2-il) -2-f eniletil) -4- (aminometil) ciclohexancarboxamida , sal del ácido bistrif l uoroacético : El producto del Ejemplo 32 Parte C (59 mg, 0.15 mmol) se disolvió en CH2C12 (0.7 mL) y se trató con TFA puro (0.3 mL, 30% v/v). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente y TFA se removieron in vacuo. El residuo se volvió a disolver en DMF (1 mL) . El Et3N (0.073 mL, 0.53 mmol), ácido N-Boc-tranexámico (42 mg, 0.16 mmol), HOBt (0.03 g, 0.23 mmol), y EDCI (43 mg, 0.23 mmol) se agregaron y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El EtOAc (15 mL) se agregó, seguido por H20 (10 mL) . La fase orgánica separada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó hasta secarse. El residuo se disolvió en CH2C12 (0.7 mL) y se trató con TFA puro (0.3 mL, 30% v/v) . Después de 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se concentró. La purificación por CLAR preparativa dio 66 mg (56 %) del compuesto del título. ^-RMN (400 MHz, CD3OD) d 0.99-1.09 (m, 2 H) , 1.27-1.49 (m, 2 H) , 1.54-1.60 (m, 1 H) , 1.69-1.72 (m, 1 H) , 1.82-1.85 (m, 3 H) , 2.16-2.23 (m, 1 H) , 2.76 (d, J = 7.0 Hz, 2 H) , 3.20 (dd, J = 8.8, 13.6 Hz, 1 H) , 3.46 (dd, J = 6.6, 13.6 Hz, 1 H) , 5.35 (dd, J = 7.0, 8.8 Hz, 1 H) , 7.16-7.26 (m, 5 H) , 7.54-7.58 (m, 2 H) , 7.72-7.76 (m, 2 H) , 8.04 (s, 1 H) ; EMAR m/z Calculado para C26H3?N60 [M + H] + : 443.2559. Encontrado 443.2545. Los Ejemplos 33-35 enlistados en la Tabla 2 se sintetizan similarmente por la aplicación apropiada del procedimiento descrito por el Ejemplo 32.
Ejemplo 36 2- (2- ( (S) -1- (trans-4- (aminometil) ciclohexancarboxamido) -2-feniletil) -lH-imidazol-4-il) tiazol-4-carboxilato de metilo, sal del ácido bistrifluoroacético Parte A: 2- (2- ( (S) -1- (terc-butoxicarbonil) -2-feniletil) - lH-imidazol-4-il) -4, 5-dihidrotiazol-4-carboxilato de metilo: 2-fenil-l- (4- (trifluorometil) -lH-imidazol-2-il) etilcarbamato de (S) -terc-butilo producido en el Ejemplo 32 Parte A (0.43 g, 1.21 mmol) se disolvió en MeOH (5 mL) . El NaOMe (25% en peso en MeOH, 5.5 mL, 24.2 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se calentó durante 42 horas a 60°C, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. El solvente se removió bajo vacío, y el residuo se disolvió en EtOAc (50 mL) . La solución se lavó con H20, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó hasta secarse para proporcionar una goma café (0.54 g) . Una porción del intermediario crudo (0.19 g) se disolvió en THF (5 mL) . El clorohidrato de éster de L-cistein metilo (0.073 g, 0.43 mmol) y CSA (0.01 g, 0.043 mmol) se agregaron a la reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas y el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 0.022 g del producto deseado (12%) como un sólido amarillo. EM 431.08 (M + 1)+.
Parte B . 2- (2- ( (S) -1 - (terc-butoxicarbonil) -2-f eniletil) -1E- imidazol- 4- il) tiazol-4-carboxila to de metilo: El producto del Ejemplo 36 Parte A (0.022 g, 0.051 mmol) se disolvió en tolueno (1 mL) y se trató con Mn02 (0.067 g, 0.77 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró, y la torta de filtro se lavó con EtOAc. Los filtrados combinados se concentraron hasta secarse. El residuo se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 0.017 g del triazol (78%) como un sólido blanco. EMAR m/z Calculado para C2?H25N405S [M + H]+: 429.1597. Encontrado 429.1586. Parte C: 2- (2- ( (S) -1 - (trans-4- (aminometil) ciclohexancarboxamido) -2-f eniletil) -IH-imidazol- 4-il) tiazol -4-carboxila to de metilo, sal del ácido bistrif luoroa cético : El producto del Ejemplo 36 Parte B se desprotegió con TFA, se acopló con ácido N- (Boc) -tranexámico, y luego se desprotegió siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 32 Parte D para dar el compuesto del título, después de la purificación por CLAR preparativa (0.014 g, 50 %) . XHRMN (400 MHz, CD3OD) d 0.96-1.10 (m, 2 H) , 1.27-1.47 (m, 2 H) , 1.51-1.61 (m, 1 H) , 1.72-1.89 (m, 4 H) , 2.18-2.28 (m, 1 H) , 2.76 (d, J = 7.0 Hz, 2 H) , 3.25-3.35 (m, 2 H) , 3.94 (s, 3 H), 5.31 (t, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.17-7.28 (m, 5 H) , 7.98 (s, 1 H) , 8.43 (s, 1 H) ; EMAR m/z Calculado para C24H30Cl2N5O3S (M + H)+: 468.2069. Encontrado 468.2063.
Ejemplo 37 2- ( (S) -1- (trans-4- (aminometil) ciclohexancarboxamido) -2-feniletil) -lH-imidazol-4-carboxilato de metilo, sal del ácido bistrifluoroacético Parte A: 2- (l -amino-2-f eniletil) -lH-imida zol -4- carboxila to de (S) -metilo : El producto formado en el Ejemplo 32 Parte B (492 mg, 1.43 mmol) se trató de conformidad con el procedimiento descrito por el Ejemplo 1 Parte B para proporcionar 350 mg del producto (99 %). EM 244.22 (M-l)'.
Parte B : 2- ( (S) -1 -trans) -4- ( (terc-butoxicarbonil) metil) ciclohexancarboxamido) -2-f eniletil) -1H-imida zol -4-carboxila to de metilo : El producto formado en el Ejemplo 37 Parte A (350 mg, 1.4 mmol) se acopló con ácido N- (Boc) -tranexámico de conformidad con el procedimiento descrito por el Ejemplo 2 Parte A para proporcionar 290 mg del producto (43 %) . EM 485.22 (M+H)+.
Parte C: 2- ( (S) -1 - (trans-4- (aminometil) ciclohexancarboxamido) -2-f eniletil) -lH-imidazol - 4-carboxila to de metilo, sal del ácido bistrif luoroacético : El producto formado en el Ejemplo 37 Parte B (290 mg, 0.60 mmol) se trató de conformidad con el procedimiento descrito por el Ejemplo 2 Parte B para proporcionar el compuesto del título (138 mg, 49 %). ?H RMN (500 MHz, d4-MeOH) d 1.05 (ddd, J = 12.51, 8.66, 4.12 Hz, 3 H) 1.36 (ddd, J = 29.14, 12.65, 3.30 Hz, 3 H) 1.56 (dd, J = 7.15, 3.85 Hz, 1 H) 1.75 (d, J = 12.10 Hz, 1 H) 1.84 (dd, J = 10.17, 2.47 Hz, 4 H) 2.21 (m, 1 H) 2.63 (d, J = 9.35 Hz, 1 H) 2.76 (d, J = 7.15 Hz, 3 H) 3.24 (dd, J = 7.97, 2.47 Hz, 3 H) 3.88 (s, 4 H) 5.24 (t, J = 7.97 Hz, 1 H) 7.12 (d, J = 7.15 Hz, 3 H) 7.20 (t, J = 7.15 Hz, 1 H) 7.25 (m, 3 H) 7.86 (s, 1 H) ; EM 385.33 (M+H)+.
Ejemplo 38 Ácido 2- ( (S) -1- (trans-4- (Aminometil) ciclohexancarboxamido) -2-feniletil) -lH-imidazol-4-carboxilico, sal del ácido bistrifluoroacético Parte A: ácido 2- ( (S) -1 - (trans) -4- ( (terc-butoxicarbonil) metil) ciclohexancarboxamido) -2-f eniletil) -1H-imidazol -4-carboxílico : El producto del Ejemplo 37 Parte B (290 mg, 0.62 mmol) se disolvió en una solución de MeOH (2 mL) y NaOH 1 N (4 mL) y se agitó para 72 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se diluyó con agua y se trató con HCl 1 N. La solución resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para proporcionar 138 mg del ácido (49%). EM 471.05 (M + 1)+.
Parte B: ácido 2- ( (S) -1- (trans-4- (aminometil) ciclohexancarboxamido) -2-f eniletil) -lH-imidazol-4-carboxílico, sal del ácido bistrif luoroacético: El producto del Ejemplo 38 Parte A (50 mg, 0.11 mmol) se trató con el TFA de conformidad con el procedimiento descrito por el Ejemplo 2 Parte B. El residuo resultante se volvió a disolver en MeOH/H20 (9:1) que contiene TFA al 0.1% y se aisló por CLAR preparativa para proporcionar 17.1 mg del compuesto del título (44%). XH RMN (500 MHz, d4-MeOH) d 0.93 (m, 3 H) , 1.24 (m, 3 H) , 2.12 (m, 1 H) , 2.64 (d, J = 6.87 Hz, 3 H) , 2.73 (s, 1 H) , 2.86 (s, 1 H) , 3.13 (dd, J = 13.75, 8.25 Hz, 1 H) , 3.2 (m, 2H) , 7.01 (d, J = 6.87 Hz, 3 H) , 7.11 (d, J = 7.33 Hz, 1 H) , 7.15 (t, J = 7.33 Hz, 3 H) , 7.81 (s, 1 H) ; EMAR (M + H) + para C20H26N4O3, m/z calculado: 371.2083, obs: 371.2072.
Ejemplo 39 2- (2- ( (S) -1- (trans-4- (aminometil) ciclohexancarboxamido) -2-feniletil) -lH-imidazol-4-carboxamido) acetato de etilo, sal del ácido bistrifluoroacético Parte A : 2- (2- ( (S) -1 - (trans-4- ( (terc-butoxicarbonil) metil) ciclohexancarboxamido) -2-f eniletil) -1H-imidazol-4-carboxamido) a ceta to de etilo : El producto del Ejemplo 38 Parte A (30.0 mg, 0.06 mmol) y 2-aminoacetato de etilo (10 mg, 0.09mmol) se trataron bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 2 Parte A con la substitución de HOBt (10 mg, 0.09 mmol) para the HOAt. El aceite amarillo resultante (33.0. mg, 97% de rendimiento) se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM 556.45 (M+H)+.
Parte B: 2- (2- ( (S) -1 - (trans-4- (aminometil) ciclohexancarboxamido) -2-f eniletil) -IH-imidazol -4-carboxamido) a ceta to, sal del ácido bistrif luoroacético : El producto del Ejemplo 39 Parte A (33.0 mg, 0.06 mmol) se trató con TFA de conformidad con el procedimiento descrito por el Ejemplo 1 Parte B. El residuo resultante se volvió a disolver en MeOH/H20 (9:1) que contiene TFA al 0.1 % y se aisló por CLAR preparativa para proporcionar 2.0 mg del compuesto del título (7%). XH RMN (500 MHz, d4-MeOH) d 1.03 (m, 3 H) , 1.27 (t, J = 7.15 Hz, 4 H) , 1.37 (m, 3 H) , 1.56 (m, 2 H) , 1.72 (d, J = 13.20 Hz, 1 H) , 1.83 (dd, J = 8.80, 3.85 Hz, 4 H) , 2.20 (m, 1 H) , 2.76 (d, J = 7.15 Hz, 3 H) , 3.19 (dd, J = 13.75, 8.25 Hz, 1 H), 3.25 (m, 2H) , 4.10 (s, 3 H) , 4.20 (q, J = 7.15 Hz, 3 H) , 5.25 (t, J=7.70 Hz, 1 H) , 7.16 (t, J=7.15 Hz, 3 H) , 7.19 (d, J=7.15 Hz, 1 H) , 7.24 (t, J=7.15 Hz, 3 H) , 7.67 (s, 1 H) : EMAR (M + Na)+ para C24H33N504, m/z calculado: 478.2403, obs: 478.2453.
Ejemplo 42 2- ( (S) -1- (trans-4- (aminometil) ciclohexancarboxamido) -2-feniletil) -lH-benzo [d] imidazol-5-carboxilato de metilo, sal de ácido bistrifluoroacético Parte A: 2- (1 - (terc-butoxicarbonil) -2-f eniletil) -1H-benzo [d] imidazol-5-carboxilato de (S) -metilo: A una solución de L-N- (Boc) -fenilalanina (265 mg, 1.0 mmol) y el reactivo BOP (464 mg, 1.0 mmol) en piridina (10 mL) se le agregó 3,4-diaminobenzoato de metilo (166 mg, 1.0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 3 días. El solvente se removió bajo vacío. El residuo se volvió a disolver en EtOAc. La solución se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S0, se filtró y se evaporó hasta secarse. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar 178 mg de la amida (45%). EM 340.2 (M+H)+.
Parte B: 2- (l -amino-2- feniletil) -lH-benzo [d] imidazol -5-carboxila to de (S) -metilo: El producto formado en el Ejemplo 42 Parte A (178 mg, 0.45 mmol) se trató con TFA de conformidad con el procedimiento descrito por el Ejemplo 1 Parte B para proporcionar 180 mg de la amina (76%). EM 296.2 (M+H)+.
Parte C: 2- ( (S) -1 - (trans-4- ( (terc-butoxicarbonil) metil) ciclohexancarboxamido) -2-f eniletil) -1H-benzo [d] imidazol -5-carboxila to de metilo : El producto formado en el Ejemplo 42 Parte B (178 mg, 0,34 mmol) se acopló con ácido N- (Boc) -tranexámico de conformidad con el procedimiento descrito por el Ejemplo 2 Parte A para proporcionar 75 mg del producto deseado (41 %). EM 535.5 (M+H)+.
Parte D : 2- ( (S) -1 - (trans-4- (aminometil) ci clohexancarboxamido) -2-f eniletil) -1H-benzo [d] imidazol -5-carboxila to de metilo, sal del ácido bistrif l uoroacético : El producto formado en el Ejemplo 42 Parte C (15 mg, 0.028 mmol) se trató con TFA de conformidad con el procedimiento descrito por el Ejemplo 2 Parte B para proporcionar 12 mg del compuesto del título (65 %). 1H-RMN (500 MHz, d4-MeOH) d 1.04-1.10 (m, 2H) , 1.29-1.42 (m, 2H) , 1.52-1.60 (m, ÍH) , 1.75 (m, ÍH) , 1.83-1.86 (m, 3H) , 2.27-2.29 (m, ÍH) , 2.77, (d, J = 7.15 Hz, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 3.96 (s, 3H), 5.48 (t, J = 8.25 Hz, ÍH) , 7.22-7.26 (m, 5H) , 7.80 (d, J = 7.0 Hz, ÍH) , 8.19 (dd, J = 7.0 Hz, 1.2 Hz, ÍH) , 8.36 (s, ÍH) ; EM 435.3 (M+H)+.
Ejemplo 43 Ácido 2- ( (S) -1- (trans-4- (aminometil) ciclohexancarboxamido) -2-feniletil) -lH-benzo[d] imidazol-5-carboxilico, sal del ácido bistrifluoroacético Parte A: ácido 2- ( (S) -1 - (trans-4- ( (terc-butoxicarbonil) metil) ciclohexanecarboxamido) -2-f eniletil) -1H-benzo [d] imidazol-5-carboxílico : El compuesto del Ejemplo 42 Parte C (50 mg, 0.093 mmol) se hidrolizó usando las condiciones descritas por el Ejemplo 38 Parte A con la excepción de que el etanol se usó en lugar de metanol proporcionando 38 mg del ácido (78%). EM 521.3 (M+H)+.
Parte B: ácido 2- ( (S) -1 - (trans-4- (aminometil) ciclohexancarboxamido) -2-f eniletil) -1H-benzo [d] imidazol-5 -carboxílico , sal del ácido bistrif luoroacético: El compuesto del Ejemplo 43 Parte A (15 mg, 0.029 mmol) se convirtió al producto del título usando el procedimiento descrito por el Ejemplo 2 Parte B (12 mg, 64%). XH-RMN (400 MHz, d4-MeOH) d 1.04-1.10 (m, 2H) , 1.29-1.42 (m, 2H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.75 (m, ÍH) , 1.83-1.86 (m, 3H) , 2.27-2.28 (m, ÍH), 2.77 (d, J = 7.03 Hz, 2H) , 3.43 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 5.48 (t, J = 8.12 Hz, ÍH) , 7.22-7.26 (m, 5H) , 7.80 (d, J = 8.78 Hz, ÍH) , 8.19 (dd, J = 8.35 Hz y 1.3 Hz, 1H) , 8.36 (s, ÍH) ; EM 421.2 (M+H)+.
Ejemplo 44 2- ( (S) -1- (trans-4- (aminometil) ciclohexancarboxamido) -2-feniletil) -lH-benzo [d] imidazol-5-carboxamida, sal del ácido bistrifluoroacético Parte A: (trans-4- ( ( (S) -1 - (5-carbamoil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) -2-f 'eniletil) carbamoil) ciclohexil) metilcarbama to de tere-Butilo: El compuesto del Ejemplo 43 Parte A (23 mg, 0.044 mmol) se sometió a las condiciones descritas por el Ejemplo 1 Parte C con la excepción de que el hidróxido de amonio se usó en lugar del clorohidrato del ácido 4-amidinobenzoico para proporcionar 18 mg del producto deseado (79 %) . EM 520.0 (M+H)+.
Parte B . 2- ( (S) -1 - (trans-4- (aminometil) ciclohexancarboxamido) -2-f eniletil) -1H-benzo [d] imidazol-5-carboxamida , sal del ácido bistrif l uoroacético : El compuesto del Ejemplo 44 Parte A (18 mg, 0.034 mmol) se hace reaccionar con TFA siguiendo las condiciones descritas por el Ejemplo 2 Parte B para proporcionar 8 mg del compuesto del título (36%) . 1H-RMN (500 MHz, d4-MeOH) d 1.04-1.10 (m, 2H) , 1.29-1.42 (m, 2H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.75 (m, ÍH) , 1.83-1.86 (m, 3H) , 2.27-2.28 (m, ÍH) , 2.77 (d, J = 7.14 Hz, 2H) , 3.43 (d, J = 7.70 Hz, 2H) , 5.48 (t, J = 8.24 Hz, ÍH), 7.22-7.27 (m, 5H) , 7.80 (d, J = 8.78 Hz, ÍH) , 8.05 (dd, J = 8.79 Hz, 1.64 Hz, ÍH) , 8.25 (s, ÍH) ; EM 420.2 (M+H)+.
Ejemplo 45 2- (2- ( (S) -1- (trans-4- (aminometil) ciclohexancarboxamido) -2-feniletil) -lH-benzo [d] imidazol-5-il) acetato de etilo, sal del ácido bistrifluoroacético Parte A: 2- (4-amino-3-nitrof enil) aceta to de etilo : A una solución del éster de etilo del ácido 4- (aminofenil) acético (538 mg, 3.0 mmol) en ácido acético (20 mL) se le agregó ácido nítrico (90%, 420 mg, 6 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 4 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El ácido acético se removió parcialmente bajo vacío. El residuo se diluyó con EtOAc. El pH de la solución se ajustó hasta 8-9 con NaOH al 10%. Se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se evaporó. El producto crudo se aisló por cromatografía en gel de sílice para dar 128 mg (20% de rendimiento) de un sólido amarillo brillante. Se tomó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Parte B. 2- (3 , 4-diaminof enil) aceta to de etilo : A una suspensión de paladio en carbono al 10% (15 mg) en 2 mL de MeOH se agregó a la solución del producto del Ejemplo 45 Parte A (128 mg) en MeOH (8 mL) . La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. El catalizador se filtró. Al filtrado se le agregó HCl 1 N (0.1 mL) y el solvente se evaporó hasta secarse para proporcionar 130 mg del producto crudo como la sal HCl (86% de rendimiento). EM 195.2 (M+H)+.
Parte C. 2- (2- (1 - (terc-butoxicarbonil) -2-f eniletil) -1H-benzo [d] imidazol -5-il) acetato de (S) -etilo: El producto del Ejemplo 45 Parte B (130 mg, 0.49 mmol) y L-N- (Boc) -fenilalanina (130 mg, 0.49 mmol) se sometió a las condiciones descritas por el Ejemplo 42 Parte A para proporcionar 210 mg (100% de rendimiento) del producto deseado. EM 424.3 (M+H)+.
Parte D: 2- (2- ( (S) -1 - (trans-4-(aminometil) ciclohexancarboxamido) -2-f eniletil) -ÍH- benzo [d] imidazol-5-il) aceta to de etilo, sal del ácido bistrif luoroacético : El producto del Ejemplo 45 Parte C se trató con TFA y luego se acopló con ácido N- (Boc) -tranexámico de conformidad con el procedimiento descrito por el Ejemplo 2 Parte A para proporcionar el producto deseado el cual se hace reaccinar con TFA siguiendo las condiciones descritas por el Ejemplo 2 Parte B para proporcionar el compuesto del título. EM 463.43 (M+H)+. 1H- MN (500 MHz, d4-MeOH) d 1.05 (m, 2H) , 1.24 (t, J = 3.30 Hz, 3 H) , 1.35 (m, 2H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.78 (br d, J = 12.65 Hz, ÍH) , 1.86 (m, 3H) , 2.28 (m, ÍH) , 2.77 (d, J = 7.15 Hz, 2H) , 3.31 (s, 2H) , 3.42 (d, J = 7.70 Hz, 2 H) , 3.84 (s, 2 H) , 4.16 (q, J = 7.15 Hz, 2H) , 5.46 (t, J = 8.25 Hz, 1 H) , 7.23 (m, 5 H) , 7.51 (d, J = 8.80 Hz, ÍH) , 7.68 (d, J = 8.80 Hz, 2H) ; EM 463.4 (M+H)+.
Ejemplo 46 Ácido 2-(2-((S)-l-(trans-4- (aminometil) ciclohexancarboxamido) -2-feniletil) -1H-benzo [d] imidazol-5-il) acético, sal del ácido bistrifluoroacético El producto del Ejemplo 45 Parte D se hidrolizó con LiOH y luego se trató con TFA siguiendo las condiciones descritas por el Ejemplo 2 Parte B para proporcionar el compuesto del título. EM 435.4 (M+H)+. XH-RMN (500 MHz, d4-MeOH) d 1.05 (m, 2H) , 1.35 (m, 2H) , 1.55 (m, ÍH) , 1.78 (br d, J = 12.10 Hz, ÍH) , 1.86 (m, 3H) , 2.28 (m, ÍH) , 2.77 (d, J = 6.60 Hz, 2H) , 3.31 (s, 2H) , 3.42 (d, J = 8.25 Hz, 2 H) , 3.82 (s, 2 H) , 5.46 (t, J = 8.25 Hz, 1 H) , 7.23 (m, 5 H) , 7.52 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.25 Hz, 2H) ; EM 435.4 (M+H)+.
Ejemplo 47 trans-N- ( (S) -1- (5- (2-amino-2-oxoetil) -lH-benzo [d] imidazol-2-il) -2-feniletil) -4- (aminometil) ciclohexancarboxamida, sal del ácido bistrifluoroacético Este compuesto se preparó a partir del producto del Ejemplo 45 Parte D usando el mismo procedimiento descrito por la síntesis del Ejemplo 44. XH- MN (500 MHz, d4-MeOH) d 1.06 (m, 2H), 1.35 (m, 2H) , 1.55 (m, ÍH) , 1.78 (br d, J = 11.86 Hz, ÍH) , 1.86 (m, 3H) , 2.28 (m, ÍH) , 2.77 (d, J = 7.03 Hz, 2H) , 3.31 (s,2H), 3.42 (d, J = 8.35 Hz, 2 H) , 3.70 (s, 2 H) , 5.46 (t, J = 8.35 Hz, 1 H) , 7.23 (m, 5 H) , 7.52 (d, J = 8.35 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 8.325 Hz, 2H) ; EM 434.3 (M+H)+.
Ejemplo 48 trans-4- (Aminometil) -N- ( (S) -2-fenil-l- (5-feniloxazol-2-il) etil) ciclohexancarboxamida, sal del ácido bistrifluoroacético Parte A : (S) -2- (1 , 3-Dioxo-l , 3-dihidro-isoindol -2-il) -N- (2-oxo-2-fenil -etil) -3-fenil -propionamida : N-ftaloil-L-fenilalanina (290 mg, 1 mmol) y 2-aminoacetofenona (171 mg, 1 mmol) se disolvieron en 10 mL de piridina. El reactivo Bop (470 mg, 1.1 mmol) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 12 horas. El solvente se removió. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para proporcionar 412 mg del producto (100% de rendimiento). EM 413.2 (M+H)+.
Parte B: (S) -2- (2-fenil -l - (5-feniloxazol-2-il) etil) isoindolin-1 , 3-diona : El producto del Ejemplo 48 Parte A (412 mg, 1 mmol) se disolvió en DMF y se trató con oxicloruro de fósforo (460 mg, 3 mmol) a 90°C de conformidad con el procedimiento descrito por Robert Dow et al. (J. Org. Chem., 1990, 55, 386) para proporcionar 160 mg (41 % de rendimiento) del producto. EM 395.2 (M+H)+.
Parte C: (S) -2-Fenil-l - (5-f eniloxazol-2-il) etanamina : Una solución del producto del Ejemplo 48 Parte B (160mg, 0.4 mmol) en EtOH (lOmL) se agregó a hidrazina (39 mg, 1.2 mmol). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 horas. Se enfrió hasta temperatura ambiente. El EtOH se removió bajo vacío. El residuo se volvió a disolver en diclorometano. El sólido no disuelto se removió por filtración. El filtrado se concentró para proporcionar 95 mg del producto como un sólido amarillo (90% de rendimiento). EM 265.1 (M+H)+.
Parte D: trans-4- (Aminometil) -N- ( (S) -2-f enil-1 - (5- feniloxazol-2-il) etil) ciclohexancarboxamida , sal del ácido bistrif l uoroacético : El producto del Ejemplo 48 Parte C (95 mg, 0.35 mmol) se convirtió al compuesto del título por aplicación secuencial del procedimiento descrito por el Ejemplo 2 Parte A y Parte B (26%) . ^-RMN (500 MHz, d4-MeOH) d 1.04-1.10 (m, 2H) , 1.29-1.42 (m, 2H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.75 (m, 1H), 1.83-1.86 (m, 3H) , 2.22 (m, ÍH) , 2.77 (d, J = 7.14 Hz, 2H) , 3.20 (m, ÍH) , 3.33 (m, ÍH) , 5.41 (m, ÍH) , 7.22-7.27 (m, 5H), 7.34 (1, J = 7.15 Hz, ÍH) , 7.42 (m, 3H) , 7.63-7.65 (d, J = 8.25Hz, 2H) ; EM 404.3 (M+H)+.
Ejemplo 49 trans-4- (Aminometil) -N- ( (S) -2-fenil-1- (5-fenil-2H-l ,2,4-triazol-3-il) etil) ciclohexan-carboxamida, sal del ácido bistrifluoroacético Parte A: 2-fenil-l- (5-fenil-2H-l, 2, 4-triazol-3-il) etilcarbamato de (S) -terc-butilo: La L-N- (Boc) -fenilalanina (265 mg, 1 mmol) e hidrazina (64 mg, 2 mmol) se combinaron usando las condiciones descritas por el Ejemplo 1 Parte C para formar 279 mg de ácido hidrazoico (100% de rendimiento). EM 280.1 (M+H)+. A una solución de ácido hidrazoico (279 mg, 1.0 mmol) y Et3N (161 mg, 1.6 mmol) en 10 mL de acetonitrilo se le agregó clorohidrato de etilbenzimidato (278 mg, 1.5 mmol). La reacción se calentó hasta reflujo durante 24 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó hasta secarse in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar 154 mg de un aceite (42% de rendimiento). EM 365.2 (M+H)+.
Parte B: trans-4- (aminometil) -N- ( (S) -2-f enil -1 - (5-f enil-2H-1 , 2 , 4-triazol -3-il) etil) ciclohexano-carboxamida , sal del ácido bistrif luoroacético : El producto del Ejemplo 49 Parte A (154 mg, 0.42 mmol) se convirtió al compuesto del título por aplicación secuencial del procedimiento descrito por el Ejemplo 1 Parte B, Ejemplo 2 Parte A y Parte B (28%) . XH-RMN (400 MHz, d4-MeOH) d 1.02-1.06 (m, 2H) , 1.29-1.42' (m, 2H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.75 (m, ÍH) , 1.83-1.86 (m, 3H) , 2.21 (m, ÍH) , 2.77 (d, J = 7.03 Hz, 2H) , 3.18-3.21 (m, ÍH) , 3.31 (m, ÍH) , 5.42 (t, J = 8.12 Hz, ÍH) , 7.22-7.26 (m, 5H) , 7.51-7.52 (m, 3H), 7.96-7.98 (m, 2H) ; EM 404.2 (M+H)+.
Ejemplo 50 trans-4- (Aminometil) -N- ( (S) -2-fenil-l- (3-fenil-lH-pirazol-5-il) etil) ciclohexancarboxamida, sal del ácido bistrifluoroacético Parte A: ácido 3-oxo-3-fenilpropanoico: A una solución de acetato de etil benzoilo (2.88g, 15 mmol) en EtOH (30 mL) se le agregó NaOH 1N (30 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se enfrió hasta 0°C y se hizo ácido con HCl 1 N. El EtOH se removió bajo presión reducida. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. La solución de diclorometano combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo para dar un sólido amarillo ligero (600 mg, 24%). EM 165.1 (M+H)+.
Parte B: 3 , 5-dioxo-l , 5-dif enilpentan-2-il carbamato de (S) -bencilo : A una solución del producto del Ejemplo 50 Parte A (600mg, 3.65 mmol) en THF (20 mL) y MeOH (20 mL) se le agregó etóxido de magnesio (417mg, 3.65 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en DMF (2 mL) y se agregó a una mezcla de N-CBZ-L-fenilalanina (800mg, 2.68mmol), 1, ' -carbonildiimidazol (520mg, 3.21mmol) en DMF (4 mL) la cual se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl diluido, agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el producto (140 mg, 13%) . EM 402.1 (M+H)+.
Parte C: 2-fenil-1- (3-fenil-lH-pirazol-5- il) etilcarbamato de (S) -bencilo: A una solución del Ejemplo 50 Parte B (32mg, 0.08mmol) en EtOH (3mL) se le agregó hidrato de hidrazina (3 mg, 0.09 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 3 horas. El EtOH se removió in vacuo para dar el producto deseado (0.32 mg, 100%). EM 398.1 (M+H)+.
Parte D: (S) -2-Fenil-l - (3-fenil-lH-pirazol-5-il) etanamina : A una solución del Ejemplo 50 Parte C en MeOH (3 mL) se le agregó Pd/C al 10% (5 mg) . La mezcla de reacción se agitó bajo H2 a temperatura ambiente durante 4 horas. El catalizador se removió por filtración. La mezcla cruda se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (12mg, 57%). EM 262.2 (M-H)".
Parte E: trans-4- (Aminometil) -N- ( (S) -2-f enil -1 - (3-fenil-lH-pirazol-5-il) etil) ciclohexancarboxamida , sal del ácido bistrif luoroacético : El producto del Ejemplo 50 Parte D (12 mg, 0.046 mmol) se convirtió al compuesto del título por aplicación secuencial del procedimiento descrito por el Ejemplo 2 Parte A y Parte B (11 mg,46%). XH-RMN (500 MHz, d4-MeOH) d 1.02-1.06 (m, 2H) , 1.30-1.33 (m, ÍH) , 1.43-1.46 (m, ÍH), 1.56 (m, ÍH) , 1.64 (m, ÍH) , 1.83 (m, 3H) , 2.16-2.18 (m, 1H) , 2.75 (d, J = 7.03 Hz, 2H) , 3.08-3.10 (m, ÍH) , 3.27 (m, ÍH) , 5.35 (t, J = 8.12 Hz, ÍH) , 6.61 (s, ÍH) , 7.22 (m, ÍH) , 7.23 (m, 4H) , 7.35-7.36 (t, J = 7.15Hz, ÍH) , 7.41-7.44 (t, J = 7.70Hz, 2H) , 7.69-7.71 (d, J = 7.15 Hz, 2H) ; EM 403.1 (M+H)+.
Ejemplo 51 trans-4- (aminometil) -N- ( (S) -1- (5-oxo-l-fenil-4 , 5-dihidro-lH-1,2, 4-triazol-3-il) -2-feniletil) -ciclohexancarboxamida, sal del ácido bistrifluoroacético Parte A: 1 - (5-oxo-l-fenil-4 , 5-dihidro-lH-l , 2 , 4-triazol-3-il) -2-f eniletilcarbamato de (S) -bencilo: Una solución de (S) -N-CBZ-fenilalanina nitrilo (140 mg, 0.5 mmol) y metóxido de sodio (13 mg, 0.24 mmol) en MeOH (4mL) se agitó a 30°C durante 3 horas. El ácido acético (lmg, 0.2mmol) se agregó, seguido por fenil hidrazina (108 mg, 1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta 0°C, y el sólido se removió por filtración. La solución de MeOH se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar un aceite amarillo, el cual se disolvió en THF (6 mL) y el 1, 1' -carbonildiimidazol (68 mg, 0.42 mmol) se agregó. La mezcla se calentó hasta reflujo durante 48 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con CH2C12, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo para dar 38 mg (66%) del producto como un sólido rojo. EM 413.2 (M-H)".
Parte B: Trans-4- (aminometil) -N- ( (S) -1 - (5-oxo-l -fenil- 4 , 5-dihidro-lK-l , 2 , 4-triazol-3-il) -2-f eniletil) - ciclohexancarboxamida , sal del ácido bistrif luoroacético: El producto del Ejemplo 51 Parte A (38 mg, 0.09 mmol) se convirtió al compuesto del título por aplicación secuencial del procedimiento descrito por el Ejemplo 50 Parte D, y Ejemplo 2 Parte A y Parte B (8 mg, 17%) . XH-RM? (500 MHz, d-MeOH) d 1.02-1.06 (m, 2H) , 1.30-1.33 (m, ÍH) , 1.43-1.46 (m, ÍH) , 1.56 (m, ÍH), 1.67 (m, ÍH) , 1.81-1.86 (m, 3H) , 2.16-2.18 (m, ÍH) , 2.75 (d, J = 7.15 Hz, 2H) , 3.08-3.10 (m, ÍH) , 3.31 (m, ÍH) , 5.15-5.17 (m, ÍH) , 7.19-7.21 (m, 2H) , 7.27-7.28 (m,4H), 7.40-7.43 (t, J = 7.97Hz, 2H) , 7.85-7.87 (d, J = 7.69Hz, 2H) ; EM 420.1 (M+H)+.
Ejemplo 52 trans-4- (aminometil) -?- ( (S) -2-fenil-l- (2-fenil-lH-imidazol-4-il) etil) ciclo exan-carboxamida, sal del ácido bistrifluoroacético Parte A: 2-fenil-l - (2-fenil-lH-imidazol-4-il) etilcarbama to de (S) -bencilo: Una solución de (S)-bencil-4-bromo-3-oxo-l-fenilbutan-2-il carbamato (376 mg, 1.0 mmol) y formiato de sodio (68 mg, 1.0 mmol) en EtOH (15 mL) se calentó hasta reflujo durante 14 horas. La benzamidina (240 mg, 1.5 mmol) y bicarbonato de sodio (400 mg, 4.7 mmol) se agregaron a la reacción. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 24 horas adicionales. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se secó in vacuo. El residuo se volvió a disolver en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 33 mg (8% de rendimiento) . EM 398.1 (M+H)+.
Parte B : Trans-4- (aminometil) -N- ( (S) -2-f enil-1 - (2-fenil-lH-imidazol -4-il) etil) ciclohexan-carboxamida , sal del ácido bistrif luoroacético : El producto del Ejemplo 52 Parte A (33 mg, 0.083 mmol) se convirtió al compuesto del título por aplicación secuencial del procedimiento descrito por el Ejemplo 50 Parte D, y Ejemplo 2 Parte A y Parte B (5 mg, 12% de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, d4-MeOH) d 1.02-1.06 (m, 2H), 1.30-1.33 (m, ÍH) , 1.43-1.46 (m, ÍH) , 1.56 (m, ÍH) , 1.67 (m, ÍH) , 1.83 (m, 3H) , 2.16-2.18 (m, ÍH) , 2.75 (d, J = 7.03 Hz, 2H) , 3.08-3.10 (m, ÍH) , 3.31 (m, ÍH) , 5.34-5.36 (m, ÍH) , 7.22-7.29 (m, 5H) , 7.51 (s, ÍH) , 7.62-7.68 (m, 3H) , 7.87-7.89 (m, 2H); EM 403.3 (M+H)+.
Ejemplo 53 N- (4-carbamimidoilfenil) -3-fenil-2- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) propanamida, sal del ácido bis-trifluoroacético Parte A: ácido 2-bencil-3-metoxi -3-oxopropanoico: El ácido bencil malónico (19.4 g, 0.10 mol) se disolvió en 180 mL de MeOH. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se le agregó cloruro de tionilo gota a gota durante 30 minutos (7.3 mL, 0.10 mol). La mezcla se agitó en el baño de hielo durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo N2. El solvente se removió, y el residuo se disolvió en NaHC03 acuoso. La solución básica se extrajo con EtOAc para remover el bis-éster el cual se descartó. La solución acuosa luego se hizo ácido con HCl acuoso hasta pH 5 y se extrajo con EtOAc. El extracto de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró para dar 7.2 g de ácido 2-bencil-3-metoxi-3-oxopropanoico (35%). EM 209.24 (M+H)+.
Parte B: 3-fenil-2- (4-fenil-lH-imidazol-2-il)propanoa to de metilo : El producto del Ejemplo 53 Parte A (1.04 g, 5.0 mmol) se disolvió en EtOH (13 mL) y una solución de Cs2C03 (0.81 g, 2.5 mmol) en H20 (13 mL) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora bajo N2. El solvente se removió bajo vacío, y la sal resultante se suspendió en DMF (20 mL) . La 2-bromoacetofenona (1.3 g, 6.6 mmol) se agregó en una porción sencilla, y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 2 horas. La reacción se filtró para remover el CsBr. Los sólidos se lavaron con DMF. Los lavados combinados y el filtrado se concentraron in vacuo para proporcionar un sólido amarillo.
El intermediario crudo se colocó en un matraz equipado con una trampa Dean-Stark y se disolvió en xileno (40 mL) . El NH4OAc (7.78 g, 100 mmol) se agregó al matraz y la reacción se calentó hasta reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo. El residuo se volvió a disolver en EtOAc y se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró, y se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexano) para proporcionar 600 mg del producto deseado (39%). EM 307.29 (M+H)+.
Parte C: ácido 3-Fenil-2- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) propanoico : El producto del Ejemplo 53 Parte B (350 mg, 1.14 mmol) se disolvió en 9 mL de EtOH y NaOH 1N (3 mL) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 30 minutos. El HCl acuoso se agregó a la mezcla de reacción hasta un pH 5. El precipitado formado se filtró y se secó para proporcionar 284 mg del producto deseado (85%) . EM 293.33 (M+H)+. Parte D: sal bis-TFA de N- (4-carbamimidoilfenil) -3-fenil-2- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) propanamida : El producto del Ejemplo 53 de la Parte C (40 mg, 0.14 mmol) y clorohidrato de 4-amidinobenzamidina (48 mg, 0.16 mmol) se disolvieron en piridina anhidra (2 mL) . El reactivo BOP (90 mg, 0.16 mmol) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 48 horas. El solvente se removió in vacuo. El residuo se volvió a disolver en CH3OH/H20 (9:1) que contiene TFA al 0.1%, y se purificó por CLAR de fase inversa (C18, 28x100 mm, MeOH/H2O/0.1%TFA gradiente) para proporcionar 15 mg del compuesto del título (17% de rendimiento). XH-RMN (400 MHz, d4-MeOH) d 3.33 (dd, J = 13.40, 9.45 Hz, 1 H) , 3.52 (dd, J = 13.62, 7.03 Hz, 1 H),4.54 (dd, J = 9.23, 7.03 Hz, 1 H) , 7.12 (m, 5 H) , 7.39 (m, 3 H) , 7.57 (d, J = 6.59 Hz, 2 H) , 7.70 (m, 3 H) , 7.76 (m, 2 H) . EMAR (M +' H)+ para C25H24N50, m/z calculado: 410.1981, obs : 410.2001.
Ejemplo 54 N- (3-Carbamimidoilfenil) -3-fenil-2- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) propanamida, sal del ácido bis-trifluoroacético El compuesto del título se preparó usando el mismo procedimiento descrito por el Ejemplo 53. RMN (400 MHz, d4-MeOH) d 3.42 (dd, J = 13.62, 9.23 Hz, 1 H) , 3.61 (dd, J = 13.62, 7.03 Hz, 1 H) , 4.61 (dd, J = 9.01, 7.25 Hz, 1 H) , 7.24 (m, 5 H) , 7.51 (m, 5 H) , 7.66 (d, J = 7.91 Hz, 2 H) , 7.77 (m, 2 H) , 8.19 (s, 1 H) ; EM 410.20, (M+H)+.
Ejemplo 55 trans-N- (4- (aminometil) ciclohexil) -3-fenil-2- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) propanamida, sal del ácido bistrifluoroacético Parte A: (trans-4-aminociclohexil) metilcarbama to de bencilo : el trans-4-aminometilciclohexilcarbamato de t-butilo (344 mg, 1.5 mmol) se disolvió en CH2C12 (7 mL) y se enfrió en un baño de hielo. La trietilamina (0.21 mL, 1.5 mmol) se agregó, seguido por cloroformiato de bencilo (0.22 mL, 1.5 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró hasta un sólido blanco. Este sólido se disolvió en 10 mL de HCl-dioxano 4 N y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos El solvente se removió. El residuo se secó bajo vacio para dar 350 mg del producto deseado como un sólido blanco (78%). EM 263.36 (M+H)+.
Parte B: (trans-4- (3-fenil-2- (4-fenil-lH-imidazol-2-il)propanamido) ciclohexil) metilcarbamato de bencilo: El producto del Ejemplo 55 Parte A (75 mg, 0.25 mmol) y el producto del Ejemplo 53 Parte C (60 mg, 0.21 mmol) se disolvieron en piridina anhidra (5 mL) . El reactivo BOP (115 mg, 0.26 mmol) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 4 horas. El solvente se removió in vacuo. El residuo se volvió a disolver en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró y se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc/hexano) para proporcionar 50 mg del producto deseado (44%). EM 537.32 (M+H)+.
Parte C: N- (trans-4- (aminometil) ciclohexil) -3-f enil-2- (4- fenil-lH-imidazol-2-il) propanamida , sal del ácido bistrif luoroacético : El producto del Ejemplo 55 Parte B (50 mg, 0.093 mmol) se disolvió en MeOH (8 mL) y una cantidad catalítica de Pd/C al 10% se agregó. La mezcla se colocó bajo 1 atmósfera de H2 durante 4 horas. Se filtró a través de celite y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró y se purificó por CLAR de fase inversa para dar 33 mg del compuesto del título (56%) . 1H-RMN (400 MHz, d4-MeOH) d 0.92-1.22 (m, 4 H) , 1.59 (m, 1 H) , 1.70-1.88 (m, 4 H) , 2.69 (m, 2 H) , 3.21 (m, 1 H) , 3.35 (m, 1 H) , 3.50 (m, 1 H) , 4.32 (t, J = 8.35 Hz, 1 H) , 7.12-7.32 (m, 5 H) , 7.38-7.54 (m, 3 H) , 7.66 (d, J = 7.03 Hz, 2 H) , 7.75 (s, 1 H) . EM 403.39 (M+H)+.
Ejemplo 56 4- (2- (1- (4-carbamimidoilfenilamino) -l-oxo-3-fenilpropan-2-il) -lH-imidazol-4-il) benzamida, sal del ácido bistrifluoroacético Parte A: 2- (4- (4-cianofenil) -lH-ímidazol-2-il) -3-fenilpropanoa to de metilo : El ácido 2-bencil-3-metoxi-3-oxopropanoico del Ejemplo 53 Parte A (5.0 g, 24.0 mmol) se disolvió en EtOH (40 mL) y una solución de Cs2C03 (4.0 g, 12.0 mmol) en H20 (40 mL) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora bajo N2. El solvente se removió bajo vacío y la sal resultante se suspendió en DMF (85 mL) . El 4- (2-bromoacetil) benzonitrilo (5.4 g, 24.0 mmol) se agregó en una porción sencilla y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 4 horas. La reacción se filtró para remover CsBr. Los sólidos se lavaron con DMF. Los lavados combinados y el filtrado se concentraron in vacuo para proporcionar un sólido amarillo. El intermediario crudo se colocó en un matraz equipado con una trampa Dean-Stark y se disolvió en xileno (200 mL) . El NH4OAc (38.9 g, 500 mmol) se agregó al matraz y la reacción se calentó hasta reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo. El residuo se volvió a disolver en EtOAc y se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró, y se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/ hexano) para proporcionar 2.4 g del producto deseado (30%). EM 332.27 (M+H)+.
Parte B : ácido 2- (4- (4-carbamoilfenil) -lH-imidazol-2-il) -3-fenilpropanoico : El producto del Ejemplo 56 Parte A (0.99 g, 3.0 mmol) se disolvió en 10 mL de DMSO. El carbonato de potasio (1.24 g, 9.0 mmol) se agregó. La mezcla se enfrió hasta 0-5°C y el H202 al 30% (3.18 mL de solución acuosa al 30%) se agregó, seguido por óxido de magnesio (0.24 g, 15 mmol). El baño de enfriamiento se removió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 4 horas. La mezcla se filtró para remover el material inorgánico. El agua (30 mL) se agregó al filtrado y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla se hizo acida con HCl 1N hasta pH 5. El precipitado formado se filtró y se secó para proporcionar 0.67 g del ácido (67%). EM 336.30 (M+H)+.
Parte C: 4- (2- (1 - (4-Carbamimidoilfenilamino) -l -oxo-3-fenilpropan-2-il) -lH-imidazol-4-il) benzamida , sal del ácido bis-trif luoroa cético : El ácido del Ejemplo 56 Parte B (55 mg, 0.16 mmol) y clorohidrato de 4-amidinobenzamidina (58 mg, 0.34 mmol) se disolvieron en piridina anhidra (3 mL) . El reactivo BOP (108 mg, 0.24 mmol) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 48 horas. El solvente se removió in vacuo. El residuo se volvió a disolver en CH3OH/H20 (9:1) que contiene TFA al 0.1%, y se purificó por CLAR de fase inversa (MeOH/H2O/0.1%TFA gradiente) para proporcionar 11 mg del compuesto del título (10%). 1H-RMN (400 MHz, d4-MeOH) d 3.34 (m, 1 H) , 3.49 (m, 1 H) , 4.29 (t, J = 7.91 Hz, 1 H) , 7.17 (m, 1 H) , 7.22 (m, 4 H) , 7.56 (s, 1 H) , 7.78 (m, 6 H) , 7.89 (m, 2 H) . EMAR (M + H)+ para C26H25N602, m/z calculado: 453.2039, obs: 453.2025.
Ejemplo 57 4- (2- (1- (l-Aminoisoquinolin-6-ilamino) -l-oxo-3-fenilpropan-2-il) -lH-imidazol-4-il) benzamida, sal del ácido bistrifluoroacético El ácido 2- (4- (4-carbamoilfenil) -lH-imidazol-2-il) -3-fenilpropanoico del Ejemplo 56 Parte B (36 mg, 0.11 mmol) y 6-aminoisoquinolin-l-ilcarbamato de terc-butilo (18 mg, 0.050 mmol) se disolvieron en piridina anhidra (3 mL) . El reactivo BOP (50 mg, 0.11 mmol) se agregó y la reacción se agitó a 60°C bajo N2 durante 3 horas, y luego a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se removió in vacuo. El residuo se volvió a disolver en EtOAc (1 mL) y HCl-dioxano 4N (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hora. La mezcla se concentró y luego se volvió a disolver en CH3OH/H20 (9:1) que contiene TFA al 0.1%, y se purificó por CLAR de fase inversa (MeOH/H2O/0.1 % TFA gradiente) para proporcionar 6.0 mg del compuesto del título (17%). XH-RMN (400 MHz, MeOH-d4) d 3.45 (m, 1 H) , 3.63 (m, 1 H) , 4.62 (dd, J = 7.03 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 7.03 Hz, 1 H) , 7.26 (m, 5 H) , 7.53 (d, J = 7.03 Hz, 1 H) , 7.79 (d, J = 8.35 Hz, 2H) , 7.85 (dd, J = 9.23, 2.20 Hz, ÍH), 7.90 (s, 1 H) , 7.99 (d, J = 8.35 Hz, 2H) , 8.33 (d, J = 1.76 Hz, ÍH) , 8.38 (d, J = 8.79 Hz, ÍH) . EM 477.3 (M + H)+.
Ejemplo 58 4- (2- (1- (isoquinolin-6-ilamino) -l-oxo-3-fenilpropan-2-il) -1H-imidazol-4-il) benzamida, sal del ácido bis-trifluoroacético El compuesto del título se preparó usando el mismo método descrito en el Ejemplo 57. EM 462.19 (M + H)+. 1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4) d 3.36 (d, J = 7.47 Hz, 1 H) , 3.51 (d, J = 8.35 Hz, ÍH) , 4.31 (t, J = 7.91 Hz, 1 H) , 7.15 (m, 1 H) , 7.23 (d, J = 6.59 Hz, 4H) , 7.54 (s, 1 H) , 7.65 (dd, J = 8.79, 2.20 Hz, 2H) , 7.74 (d, J = 6.15 Hz, ÍH) , 7.80 (d, J = 8.79 Hz, 2 H) , 7.89 (m, 2H) , 8.03 (d, J = 9.23 Hz, ÍH) , 8.35 (m, ÍH) , 9.10 (s, 1 H) .
Ejemplo 59 4- (2- (4- (4-carbamimidoilfenil) -lH-imidazol-2-il) -3-fenilpropanamido) benzamida, sal del ácido bistrifluoroacético Parte A: ácido 2- (4- (4-cianofenil) -lH-imidazol-2-il) -3-fenilpropanoico : El 2- (4- (4-cianofenil) -lH-imidazol-2-il) -3-f'enilpropanoato de metilo del Ejemplo 56 Parte A (60 mg, 0.20 mmol) se disolvió en 4 mL de EtOH. El NaOH (1.5 mL de solución acuosa 1 N) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hora. La mezcla se hizo acida con HCl 1N hasta pH 5. El precipitado formado se filtró y se secó para dar 40 mg del ácido (63%). EM 318.3 (M+H)+.
Parte B: 4- (2- (4- (4-Cianofenil) -lH-imidazol -2-il) -3-fenilpropanamido) benzamida : El ácido del Ejemplo 59 Parte A (100 mg, 0.32 mmol), trietilamina (150 µL, 1.2 mmol), y el reactivo BOP (210 mg, 0.48 mmol) se disolvieron en THF (9 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y la 4-aminobenzamida (47 mg, 0.35 mmol) se agregó. La mezcla resultante se calentó a 70°C bajo N2 durante 1 hora. La mezcla se concentró y luego se volvió a disolver en EtOAc. Se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró, y se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexano) para dar 45 mg del producto deseado (32%) . EM 436.3 (M+H)+. Parte C: 4- (2- (4- (4-Carbamimidoil fenil) -lH-imidazol-2-il) -3- fenilpropanamido) benzamida , sal del ácido bis-trifluoroacético : El clorohidrato de hidroxilamina (72 mg, 1.0 mmol) se disolvió en DMSO (1 mL) y la trietilamina (0.14 mL, 10 eq) se agregó. La mezcla se agitó durante 5 minutos y el precipitado se filtró completamente. El filtrado se agregó al producto del Ejemplo 59 Parte B (28 mg, 0.064 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego la 4-aminobenzamida (47 mg, 0.35 mmol) se agregó. La mezcla resultante se calentó a 65°C bajo N2 durante 1.5 hora. Se enfrió y el agua se agregó. El precipitado formado se filtró y se secó. El sólido luego se disolvió en CH2C12 (3 mL) y el anhídrido acético (13 µL) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 1.5 hora. El CH2C12 se removió y el residuo se disolvió en MeOH-HOAc (3 mL de solución 10:1). El Pd/C (10%, 18 mg) se agregó y la mezcla se colocó bajo un globo de hidrógeno durante 3 horas. Se filtró a través de Celite, se concentró, luego se volvió a disolver en CH3OH/H20 (9:1) que contiene TFA al 0.1%, y se purificó por CLAR inversa (MeOH/H2O/0.1%TFA gradiente) para proporcionar 8.0 mg del compuesto del título (18%). 1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4) d 3.37 (m, ÍH) , 3.45 (m, 1 H) , 4.24 (t, J = 7.91 Hz, 1 H) , 7.16 (m, 1 H) , 7.22 (m, 4 H) , 7.62 (d, J=8.79 Hz,3H), 7.80 (m,4H), 7.94 (d,J= 8.79, 2 H) . EM 453.4 (M + H)+.
Ejemplo 60 4- (2- (1- (4-Carbamimidoilbencilamino) -l-oxo-3-fenilpropan-2-il) -lH-imidazol-4-il) benzamida, sal del ácido bistrifluoroacético El ácido del Ejemplo 56 Parte B se acopló con 4-cianobencilamina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 59 Parte B. El grupo ciano luego se convirtió a la correspondiente benzamidina usando los procedimientos del Ejemplo 59 Parte C. EM 467.22 (M + H)+. ^-R N (400 MHz, MeOH-d4) d 3.37 (dd, J = 13.62, 8.35 Hz, ÍH) , 3.53 (m, 1 H) , 4.37 (d, J= 15.82 Hz, 1 H), 4.55 (m, 2 H) , 7.22 (m, 2 H) , 7.29 (m, 5 H) , 7.71 (d, J= 8.35 Hz, 2 H) , 7.79 (d, J= 8.79 Hz, 2 H) , 7.91 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 8.35 Hz, 2H) .
Ejemplo 61 N- (4-Carbamimidoilfenil) -4-fenil-3- (4-fenil-lH-imidazol-2-il)butanamida, sal del ácido bis-trifluoroacético Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 53 usando el ácido 2-bencilsucínico como el material de partida. EM 424.21 (M + H)+. 1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4) d 3.107 (d, J = 3.95 Hz, ÍH) , 3.15 (m, 1 H) , 3.25 (dd, J= 13.40, 6.37 Hz, 1 H) , 3.95 (m, 1 H) , 7.12 (d, J = 6.95 Hz, 2 H) , 7.25 (m, 3 H) , 7.46 (m, 3 H) , 7.61 (d, J= 7.03 Hz, 2 H) , 7.69 (s, 1 H) , 7.75 (m, 4 H) .
Ejemplo 62 4- (Aminometil) -N- ( (S) -1- (4- (3-metoxifenil) -lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) ciclohexan-carboxamida, sal del ácido bistrifluoroacético Parte A: 1 - (lH-imidazol-2-il) -2-feniletilcarbamato de (S) -terc-butilo: El l-oxo-3-fenilpropan-2-il carbamato de (S) -terc-butilo (5.08 g, 20.4 mmol) y dihidrato glioxal trimérico (2.2 g, 10.1 mmol) se disolvieron en MeOH anhidro (30 mL) . El amoniaco en metanol (2.0 M, 45.6 mL, 92.4 mmol) se agregó y la reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo vacío. El aceite resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó in vacuo para proporcionar 1.4 g (47%) de sólido blanco. EM 288.15 (M+H)+.
Parte B: 1- (4, 5-dibromo-lH-imidazol-2-il) -2-feniletilcarbamato de (S) -terc-butilo: El producto del Ejemplo 62 Parte A (510 mg, 1.8 mmol) se disolvió en cloroformo (10 mL) y se trató con NBS (600 mg, 3.38 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1 hora. El solvente se removió bajo vacío y el producto crudo se purificó usando cromatografía en gel de sílice para proporcionar 510 mg (64%) de un sólido blanco EM 445.91 (M+H)+.
Parte C: 1 - (4-bromo-lH-imidazol -2-il) -2-feniletilcarbama to de (S) -terc-butilo: El producto del Ejemplo 62 Parte B (821 mg, 2.38 mmol) se disolvió en una mezcla de 1,4 dioxanos (8 ml) y agua (2 mL) . El sulfito de sodio (3.00g, 23.8 mmol) y sulfato ácido de tetrabutilamonio (2.01 g, 5.95 mmol) se agregaron. La reacción se calentó a 100°C durante 48 horas. La reacción se diluyó con EtOAc y los sólidos se filtraron completamente. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta secarse. El crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 200 mg (24%) de un sólido blanco EM 366.3 (M + H)+.
Parte D. (S) -1 - (4-bromo-lH-imidazol -2-il) -2-feniletanamina : El producto del Ejemplo 62 Parte C (560 mg, 1.53 mmol) se trató con TFA de conformidad con el procedimiento descrito por el Ejemplo 1 Parte B para proporcionar 490 mg del producto crudo como un aceite amarillo que contiene TFA en exceso. El producto crudo se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. EM 268.3 (M + H)+.
Parte E: ( (1S , 4r) -4- ( ( (S) -1 - (4-bromo-lH-imidazol-2-il) -2- feniletil) carbamoil) ciclohexil) metilcarbama to de tercbutilo: El producto del Ejemplo 62 Parte D (494 mg, 1.86 mmol) y ácido N-Boc-tranexámico (480 mg, 1.8 mmol) se trataron usando las condiciones descritas en el Ejemplo 2 Parte A. El sólido blanco resultante (780 mg, 83 %) se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM 503.28 (M+H)". Parte F. ( (1S, 4r) -4- ( ( (S) -1 - (4- (3-metoxifenil) -1H-imidazol-2-il) -2-f eniletil) carbamoil) ciclohexil-metilcarbama to de terc-butilo : El producto del Ejemplo 62 Parte E (30.0 mg, 0.059 mmol) se pesó en un vial que contiene ácido 3-metoxifenil borónico (11 mg, 0.07 mmol) y K3P04 (38 mg, 0.177 mmol). Los sólidos se disolvieron en 1,4 dioxanos (0.5 mL) . El dímero de bromuro de paladio (I) tri terc-butil fosfina (19 mg, 0.024 mmol) se agregó, y el vial se selló bajo argón. La reacción se calentó usando irradiación de microondas a 110°C durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y los sólidos se filtraron completamente. El filtrado se colectó y se secó bajo vacío. El producto crudo, contaminado con material de partida, se llevó a la siguiente etapa. EM 433.22 (M + H)+. Parte G: 4- (Aminometil) -N- ( (S) -1 - (4- (3-metoxifenil) -1H-imidazol -2-il) -2- feniletil) ciclohexan-carboxamida , sal del ácido bistrif luoroacético : El producto del Ejemplo 62 Parte F (30 mg, 0.059 mmol) se trató con TFA de conformidad con el procedimiento descrito por el Ejemplo 1 Parte B. El producto se aisló por CLAR preparativa para proporcionar 6.00 mg (24%) como el compuesto del título. XH RMN (500 MHz, d4-MeOH) d 1.07 (m, 2 H) 1.16 (dd, J = 12.37, 3.57 Hz, 1 H) 1.27 (d, J = 15.40 Hz, 1 H) 1.39 (m, 2 H) 1.57 (m, 2 H) 1.80 (d, J = 12.10 Hz, 1 H) 1.86 (d, J = 11.00 Hz, 3 H) 1.94 (d, J = 11.00 Hz, 1 H) 2.26 (m, 2 H) 2.77 (d, J = 7.15 Hz, 2 H) 2.83 (d, J = 7.15 Hz, 1 H) 3.37 (m, 1 H) 3.78 (s, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 5.30 (t, J = 8.25 Hz, 1 H) 6.63 (m, 1 H) 6.81 (m, 1 H) 6.81 (m, 1 H) 7.19 (m, 4 H) 7.24 (t, J = 7.42 Hz, 1 H) 7.28 (m, 3 H) 7.39 (m, 1 H) 7.76 (s, 1 H) : EM 433.22 (M + H)+.
Los Ejemplos 63-65 y 89 enlistados en la Tabla 2 se sintetizaron similarmente por la aplicación apropiada del procedimiento descrito por el Ejemplo 62 o por la extensión directa de aquellos procedimientos por alguien experto en el arte.
Ejemplo 66 Ácido trans-3-(2-((S)-l-(4- (aminometil) ciclohexancarboxamido) -2-feniletil) -lH-imidazol-4-il) -benzoico, sal del ácido bistrifluoroacético El producto del Ejemplo 7 (85 mg, 0.18 mmol) se hidrolizó de conformidad con el procedimiento descrito por el Ejemplo 26. El producto crudo se volvió a disolver en MeOH/H20 (9:1) que contiene TFA al 0.1% y se evaporó hasta secarse para proporcionar 86 mg (71%) del compuesto del título. XH RMN (500 MHz, CDC13) d 0.92 (m, 2 H) , 1.18 (m, 2 H) , 1.48 (m, 1 H) , 1.64 (d, J = 12.60 Hz, 1 H) , 1.77 (d, J = 11.00 Hz, 3 H), 2.15 (t, J = 12.10 Hz, 1 H) , 2.61 (m, 2 H) , 3.23 (m, 1 H) , 3.42 (m, J = 5.50 Hz, 1 H) , 5.37 (bs, 1 H) , 7.21 (t, J = 6.32 Hz, 1 H) , 7.27 (m, 3 H) , 7.63 (t, J = 7.42 Hz, 1 H), 8.00 (m, 3 H) , 8.15 (d, J = 6.60 Hz, 1 H) , 8.39 (s, 1 H) ; EMAR (M + H)+ para C26H30N4O3, m/z calculado: 447.2396, obs: 447.2407.
Ejemplos 67 y 68 4- (2- ( (S) -1- (trans-4- (aminometil) ciclohexancarboxamido) -2-feniletil) -lH-imidazol-4-il) benzoato de metilo, sal del ácido bis-trifluoroacético (67) y ácido 4- (2- ( (S) -1- (trans-4-(aminometil) ciclohexan-carboxamido) -2-feniletil) -lH-imidazol-4-il) benzoico, sal del ácido bis-trifluoroacético (68) Parte A: 4- (2- (1 - (terc-butoxicarbonil) -2-f eniletil) -ÍH- imidazol -4-il) benzoa to de (S) -etilo : El producto (8.5 g, 97% durante dos etapas) se sintetizó a partir de L-N- (Boc) - fenilalanina (3.99 g, 20 mmol), Cs2C03 (3.25 g, 10 mg) , 4- (2-bromoacetil) benzoato de etilo (5.4 g, 20 mmol) y acetato de amonio (31 g, 400 mmol) por la aplicación apropiada de las condiciones descritas por el Ejemplo 1 Parte A. EM 436.1 (M + D+.
Parte B : 4- (2- ( (S) -1 - (trans-4- (aminometil) ciclohexancarboxamido) -2-f eniletil) -IH-imidazol -4-il) benzoa to de etilo, sal del ácido bistrif luoroacético: El producto de la Parte A (220 mg, 0.48 mmol) se trató secuencialmente de conformidad con el procedimiento por el Ejemplo 1 Parte B, y Ejemplo 2 Parte A y Parte B para proporcionar 200 mg del producto (56% durante tres etapas) . EM 334.2 (M-H)-.
Parte C: Ejemplo 61 y 68 : El producto de la Parte B (200 mg, 0.28 mmol) se disolvió en MeOH/H20 (9:1) que contiene TFA al 0.1% (2 mL) . El pH de la solución se ajustó hasta 12-14 usando NaOH acuoso 1 N. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El TFA se agregó a la solución hasta que alcanzó pH = 1 y los productos se aislaron por CLAR preparativa para proporcionar 66 mg del Ejemplo 67 (34%) y 34 mg del Ejemplo 68 (18%) .
Datos para el Ejemplo 67: XH-RMN (500 MHz, d4-MeOH) d 1.06 (m, 2H) , 1.38 (m, 2 H) , 1.57 (m, 1 H) , 1.80 (d, J = 11.55 Hz, 1 H) , 1.86 (d, J = 11.55 Hz, 3 H) , 2.28 (tt, J = 12.10, 3.30 Hz, 1 H) , 2.77 (d, J = 6.60 Hz, 2 H) , 3.33 (d, J = 8.25 Hz, 1 H) , 3.38 (dd, J = 13.20, 8.00 Hz, 1 H) , 3.93 (s, 3 H) , 5.33 (t, J = 8.25 Hz, 1 H) , 7.18 (d, J = 7.15 Hz, 2 H) , 7.23 (t, J = 7.15 Hz, 1 H) , 7.29 (t, J = 7.15 Hz, 2 H) , 7.77 (d, J = 8.80 Hz, 2 H), 7.89 (s, 1 H) , 8.11 (d, J=8.80 Hz, 2 H) ; EMAR (M + H)+ para C27H32N 03, m/z calculado: 461.2523, obs: 461.2570. Datos para el Ejemplo 68: 1H-RMN (500 MHz, d4-MeOH) d 1.06 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H) , 1.57 (m, 1 H) , 1.80 (d, J = 12.10 Hz, 1 H), 1.86 (d, J = 11.55 Hz, 3 H) , 2.28 (tt, J = 12.10, 3.30 Hz, 1 H) , 2.77 (d, J = 7.15 Hz, 2 H) , 3.33 (d, J = 8.25 Hz, 1 H), 3.39 (dd, J = 13.50, 8.25 Hz, 1 H) , 5.33 (t, J = 8.25 Hz, 1 H) , 7.19 (d, J = 7.15 Hz, 2 H) , 7.24 (t, J = 7.15 Hz, 1 H) , 7.29 (t, J = 7.15 Hz, 2 H) , 7.76 (d, J = 8.25 Hz, 2 H) , 7.89 (s, 1 H) , 8.12 (d, J = 8.80 Hz, 2 H) ; EMAR (M+H)+ para C26H30N4O3, m/z calculado: 447.2396, obs: 447.2397.
Ejemplo 69 trans-N- ( (S) -1- (4- (3-Amino-lH-indazol-6-il) -lH-imidazol-2-il) -2 -feniletil) -4- (aminometil) -ciclohexancarboxamida, sal del ácido bistrifluoroacético El producto del Ejemplo 65 (10 mg, 0.022 mmol) se disolvió en 1-butanol. La hidrazina (66 mg, 1.32 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó hasta 118°C usando irradiación de microondas en un tubo sellado para 4.5 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 8 horas adicionales. El solvente y el exceso de hidrazina se removieron in vacuo. El producto se volvió a disolver en MeOH/H20 (9:1) que contiene TFA al 0.1%. El solvente se removió bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (8.8 mg, 59%). EMAR (M + H)+ para C26H3?N70, m/z calculado: 458.2668, obs: 458.2650.
Ejemplo 70 trans-4- (aminometil) -N-bencil-N- ( (S) -2-fenil-l- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) etil) ciclohexancarboxamida, sal del ácido bistrifluoroacético Parte A: (S) -N-Bencil-2-fenil-l - (4-fenil-lH-imidazol -2-il) etanamina : El producto del Ejemplo 1 Parte B (33 mg, 0.1 mmol) y benzaldehído (16 mg, 0.15 mmol) se disolvieron en CH2C12 (4 mL) . El NaBH(OAc)3 (32 mg, 0.15 mmol) se agregó, seguido por algunas gotas de HOAc. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La reacción se diluyó con CH2C12 y se lavó con agua y salmuera. Se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó in vacuo para dar 42 mg, del producto crudo. EM 354.5 (M+H)+.
Parte B: trans-4- (Aminometil) -N-bencil-N- ( (S) -2-fenil-l - (4-fenil-lH-imidazol -2-il) etil) ciclohexancarboxamida , sal del ácido bistrif l uoroacético : El producto del Ejemplo 70 Parte A se convirtió al compuesto del título siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 2 Parte A-B. 1H-RMN (500 MHz, d4-MeOH) d 0.95 (m, 2 H) , 1.25 (m, ÍH) , 1.60 (m, 3 H) , 1.80 (m, 3 H) , 2.49 (t, J = 8.52 Hz, ÍH) , 2.72 (d, J = 7.15 Hz, 2H) , 3.53 (d, J = 3.30 Hz, 2 H) , 4.80 (m, 2 H) , 6.14 (t, J = 8.25 Hz, 1 H), 7.00-7.53 (m, 16 H) . EM 493.20 (M + H)+. Los Ejemplos 71-74 y el Ejemplo 85 enlistados en la Tabla 5 se sintetizaron por la aplicación apropiada del procedimiento descrito por el Ejemplo 70 o por la extensión directa del procedimiento descrito por el Ejemplo 70 por alguien experto en el arte.
Ejemplo 77 [2-fenil-l- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) -etil] -amida del ácido trans-4-aminometil-ciclohexanocarboxxlico, sal del ácido bistrifluoroacético Parte A: éster de fenilo del ácido { 4- [2-Fenil-l- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) -etilcarbamoil] -ciclohexil-metil-carbámico El producto del Ejemplo 55 Parte A (36 mg, 0.1 mmol) se disolvió en THF/DMF (2:1, 6 mL) y se enfrió hasta 0°C. La diciclohexil-carbodiimida (162 mg, 0.1 mmol) se agregó a la solución. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora. El producto del Ejemplo 1 Parte B (33 mg, 0.1 mmol) se agregó, y la reacción se entibió hasta 50°C durante 5 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera (3X), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se secó in vacuo. El compuesto del título se aisló por CLAR preparativa para proporcionar 27 mg (40%) como un sólido incoloro EM 552.1 (M+H)+.
Parte B: [2-f 'enil-1 - (4-f enil-lH-imidazol -2-il) -etil] -amida del ácido 4-aminometil-ciclohexanocarboxílico: El producto del Ejemplo 77 Parte A (27 mg mg, 0.04 mmol) se convirtió al producto final (16 mg, 75%) usando el procedimiento descrito por el Ejemplo 50 Parte C. H-RMN (500 MHz, d-MeOH) d 1.09 (m, 2 H) , 1.19 (m, 2H) , 1.57 (m, ÍH) , 1.81 (m,2H) 1.92 (m, 2H) , 2.76 (d, J = 6.60 Hz, 2H) , 3.25 (m, ÍH) , 3.35 (m, 2H) , 5.21 (t, J = 7.42 Hz, ÍH) , 7.16 (d, J = 7.15 Hz, 2H), 7.24-7.29 (m, 3H) , 7.44-7.49 (m, 3H) , 7.65 (d, J = 8.24 Hz, 2H) , 7.72 (s, ÍH) . EM 418.1 (M+l)+.
Ejemplo 82 (S) -4- [2- [1- [4- (aminometil) ciclohexancarboxamido] amino] -2-feniletil] -4- (bromo-lH-imidazol-5-il) -benzamida Parte A: éster de terc-butilo del ácido (4- { 1 - [5-bromo-4- (4-carbamoil-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil- etilcarbamoil) -ciclohexilmetíl) -carbámico: El producto del Ejemplo 28 Parte A (70 mg, 0.13 mmol) se disolvió en CHC13 (10 mL) y se trató con bromo (21 mg, 0.13 mmol) . Después de agitar durante 16 horas, la reacción se evaporó hasta secarse in vacuo para proporcionar 93 mg (>99%) del producto. EM 625.3/627.3 (1:1; M+H)+. Parte B. 4- (2- { 1 - [ (4-Aminometil-ciclohexanocarbonil) -amino] -2-fenil-etil) -5-bromo-lH-imidazol-4-il) -benzamida : El producto crudo del Ejemplo 82 Parte A (93 mg, 0.13 mmol) se convirtió al compuesto del título (35.8 mg, 36%) usando el procedimiento descrito por el Ejemplo 2 Parte B. 1H-RMN (500 MHz, d4-MeOH) d 1.38 (m, 1 H) 1.57 (m, 1 H) 1.76 (d, J = 12.65 Hz, 1 H) 1.85 (d, J = 9.90 Hz, 3 H) 2.23 (dt, J = 12.10, 3.30 Hz, 1 H) 2.77 (d, J = 7.15 Hz, 2 H) 3.20 (dd, J = 13.20, 8.25 Hz, 1 H) 3.26 (dd, J = 13.30, 7.70 Hz, 1 H) 5.23 (t, J = 7.97 Hz, 1 H) 7.17 (d, J = 7.15 Hz, 2 H) 7.21 (d, J = 7.15 Hz, 1 H) 7.26 (t, J = 7.15 Hz, 2 H) 7.75 (d, J = 8.80 Hz, 2 H) 7.95 (d, J = 8.80 Hz, 2 H) . EM 524.3/526.3 (1:1; M+H)+.
Ejemplo 107 (S) -4- [2- [1- [4- (aminometil) ciclohexancarboxamido] -2-feniletil] -4- (trifluorometil) -lH-imidazol-5-il] -benzamida, sal del ácido bis-trifluoroacético Parte A: éster de terc-butilo del ácido trans- ( 4- [ (S) -1 - (4-Bromo-5-trifluorometil-lH-imidazol-2-il) -2-fenil-etilcarbamoil ] -ciclohexilmetil) -carbámico : El producto de la Parte A del Ejemplo 32 se convirtió al compuesto del título por la aplicación secuencial del procedimiento descrito por el Ejemplo 1 Parte B, Ejemplo 2 Parte A y Ejemplo 82 Parte A. EM: 573.3/575.3 (M+l)+.
Parte B: éster de terc-butilo del ácido trans- (4- { (S) -1 -[4- (4-carbamoil- fenil) -5-trif luorometil-lH-imidazol -2-il] -2-fenil-etilcarbamoil) -ciclohexilmetil) -carbámico: El producto del Ejemplo 107 Parte A (47 mg, 0.069 mmol), ácido 4-carbamoilfenil-borónico (30 mg, 0.18 mmol), K3P04 (75 mg, 0.35 mmol), y Pd(PPh3)4 (22 mg) se agregaron junto con 6 mL de 1,4-dioxano. La mezcla se calentó en un tubo sellado en el microondas a 110°C durante 1.5 hora. El solvente se removió. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Se secó sobre MgS04, se concentró, y se purificó por cromatografía instantánea (sílice, EtOAc/hexano) para dar 25 mg del producto deseado. EM: 614.4 (M+l)+.
Parte C: trans-4- (2- { (S) -1 - [ (4-Aminometil -ciclohexanocarbonil) -amino] -2-f enil-etil } -5-trif luorometil-1H- imidazol- 4 -il) -benzamida , sal del ácido bistrif luoroa céti co : El producto del Ejemplo 107 Parte B se convirtió al Ejemplo 107 (15 mg) por la aplicación apropiada del procedimiento descrito por el Ejemplo 2 Parte B. EM: 514.3 (M+l)+. *HRMN (400 MHz, d4-MeOH) d 1.04 (m, 2H) , 1.39 (m, 2H) , 1.57 (m, ÍH) , 1.82 (m, 4H) , 2.21 (m, ÍH) , 2.76 (d, J = 7.03 Hz, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 5.25 (m, ÍH) , 7.20 (m, 5H) , 7.50 (d, J = 8.35 Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 8.79 Hz, 2H) .
Ejemplo 108 N-{ (S) —1- [4- (4-Carbamimidoil-fenil) -lH-xmidazol-2-il] -2-fenil-etil } -benzamida El clorohidrato de hidroxilamina (10 eq) se disolvió en DMSO (1 mL) y se agregó trietilamina (10 eq) . La mezcla se agitó durante 5 minutos, luego se filtró para remover el clorohidrato de trietilamina. El compuesto del Ejemplo 178 Parte A (80 mg) se agregó al filtrado y la mezcla se calentó a 65°C durante 1-1.5 hora. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con -10 mL agua, y el precipitado resultante se colectó, se lavó con agua y se secó para dar el intermediario de amidoxima (73 mg, 84%). m/z 4.26.4 (M+H)+. Este material se suspendió en cloruro de metileno (10 mL) y anhídrido acético (0.040 mL) se agregó. La mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente bajo argón luego se evaporó hasta secarse. El residuo se disolvió en una mezcla de metanol/HOAc (10:1), el Pd/C al 10% se agregó y la mezcla se agitó bajo 1 atmósfera de H2 durante 2 horas. El catalizador se removió por filtración, el filtrado se evaporó y el residuo se purificó por CLAR C18 preparativa para proporcionar la sal bis TFA del compuesto del título (65 mg, 60%) XH RMN (400 MHz, MeOH-D4) d 3.41-3.59 (m, 2 H) 5.53 (t, J=8.13 Hz, 1 H) 7.20-7.31 (m, 5 H) 7.46 (t, J=7.69 Hz, 2 H) 7.56 (t, J=7.47 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 7.87 - 7.95 (m, 5 H) m/z 410.2 (M+H)+.
Ejemplo 109 Ácido trans-5- (2-{ (S) -1- [ (4-aminometil-ciclohexanocarbonil) -amino] -2-fenil-etil} -lH-imidazol-4-il) -2-ciano-benzoico, sal del ácido bistrifluoroacético Parte A: éster de metilo del ácido 5-acetil-2-ciano-benzoico : El anhídrido tríflico (10 g, 35.4 mmol) se agregó gota a gota a una solución enfriada (-40°C) de éster de metilo del ácido 5-acetil-2-hidroxi-benzoico (6.9 g, 35.4 mmol) y DIPEA (5.3 g, 42.5 mmol) en CH2C12 (100 mL) . La reacción se entibió hasta -10°C y se agitó durante 16 horas. La reacción se entibió hasta temperatura ambiente, se evaporó hasta secarse in vacuo, y se volvió a disolver en EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera 1/2 saturada, se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó in vacuo. Una proción del triflato crudo (5.01 g, 15.3 mmol) se disolvió en DMF (40 mL) . El tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (1.3 g, 1.1 mmol) y cianuro de zinc (2.16 g, 18.4 mmol) se agregaron al matraz, y la mezcla se calentó hasta 90°C durante 2.5 horas.
La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó con una solución 1:1 de NH4OH concentrado y agua (160 mL) . La suspensión resultante se extrajo con ETOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera 1/2 saturada, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron in vacuo. El compuesto del título se aisló por cromatografía en Si02 para proporcionar 439 mg (14%) de un sólido blanco EM 221.1 (M+NH4)+.
Parte B : éster de metilo del ácido 5- (2-Bromo-acetil) -2-ciano-benzoi co : El producto del Ejemplo 109 Parte A (107 mg, 0.53 mmol) se disolvió en CH2C12 (5 mL) y se trató con bromo (84 mg, 0.53 mmol). La solución cambió de color desde color rojizo hasta amarillo después de 3 horas, lo que indica que la reacción se completó. La reacción se diluyó con CH2C12, se lavó con NaHC03 saturado, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se evaporó in vacuo para proporcionar 160 mg (>99%) de un sólido incoloro. XH RMN (500 MHz, CDC13) d 4.05 (s, 3 H) 4.47 (s, 2 H) 7.97 (d, J = 7.70 Hz, 1 H) 8.26 (m, 1 H) 8.69 (s, 1 H) .
Parte C: ácido (S) -2- { [4- (terc-butoxicarbonilamino-metil) -ciclohexanocarbonil] -amino} -3-fenil -propiónico : El ácido 4- (terc-butoxicarbonilamino-metil) -ciciohexanocarboxílico (1.7 g, 6.6 mmol) y clorohidrato de etil fenilalanina (2.0 g, 6.6 mmol) se disolvieron en DMF (30 mL) y se combinaron con HOAt (0.5 M en DMF, 16 mL, 8 mmol) y 4-metilmorfolina (2.33 g, 23 mmol). A esta mezcla se le agregó EDCI (1.76 g, 9.2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se diluyó con EtOAc, se lavó varias veces con salmuera 1/2 saturada, se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó in vacuo para proporcionar 2.8 g (99%) de un sólido incoloro el cual se disolvió en MeOH (30 mL) y se trató con NaOH 1 N (19 mL) a temperatura ambiente durante 3 horas. El MeOH se removió in vacuo y el residuo se volvió a disolver en agua. La solución acuosa se hizo acida con HCl 1 N hasta pH 1 y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS0, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar 2.5 g (95%) del compuesto del título como el ácido libre. EM 403.0 (M+H+) .
Parte D: éster de etilo del ácido 5- [2- ( (S) -l - ( [4- (terc-butoxicarbonilamino-metil) -ciclohexanocarbonil ] -amino] -2-fenil -etil) -lH-imidazol -4-il ] -2-ciano-benzoico : El producto del Ejemplo 109 Parte B (149 mg, 0.53 mmol) y el producto del Ejemplo 109 Parte D (214 mg, 0.53 mmol) se combinaron de conformidad con el procedimiento descrito por el Ejemplo 1 Parte A para proporcionar 73.6 mg (24%) del compuesto del título. EM 584.4 (M-H+)".
Parte E: ácido 5- (2- { (S) -1 - [ (4-aminometil - ciclohexanocarbonil) -amino] -2-f enil-etil] -lH-imidazol -4-il) -2-ciano-benzoico : El producto del Ejemplo 109 Parte B (149 mg, 0.53 mmol) y el producto del Ejemplo 109 Parte D (214 mg, 0.53 mmol) se combinaron de conformidad con el procedimiento descrito por el Ejemplo 1 Parte A para proporcionar 73.6 mg (24%) del compuesto del título. EM 584.4 (M-H+)".
Parte F: ácido 5- (2- { (S) -1 - [ (4-aminometil -ciclohexanocarbonil) -amino] -2-f enil-etil] -lH-imidazol-4-il) -2-ciano-benzoico : El producto del Ejemplo 109 Parte E (13 mg, 0.022 mmol) se disolvió en MeOH anhidro y se enfrió hasta 0°C. Se burbujeó gas de amoniaco anhidro en la solución por ca. 15 min, luego el recipiente de reacción se tapó herméticamente y la reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La reacción se burbujeó con nitrógeno y se evaporó hasta secarse. El producto crudo se disolvió en TFA al 10% en CH2C12 (v/v) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El solvente y el TFA se evaporaron in vacuo. El producto crudo se volvió a disolver en MeOH/H20 (9:1) que contiene TFA al 0.1%. El compuesto del título se aisló como un vidrio incoloro por medio de CLAR preparativa para proporcionar 2.0 mg (19%). XH RMN (500 MHz, d4-Me0H) d 1.06 (m, 2 H) 1.39 (m, 2 H) 1.57 (m, 1 H) 1.79 (d, J = 12.10 Hz, 1 H) 1.86 (d, J = 12.10 Hz, 3H) 2.26 (m, 1 H) 2.77 (d, J = 6.60 Hz, 2 H) 3.33 (d, J = 8.25 Hz, 2 H) 5.32 (t, J = 7.97 Hz, 1 H) 7.19 (d, J = 6.60 Hz, 2 H) 7.22 (m, 1 H) 7.28 (t, J = 7.15 Hz, 3 H) 7.92 (s, 2 H) 8.09 (d, J = 7.70 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) . EM 472.3 (M+H+)+.
Ejemplo 113 (S) -N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-bromo-lH-imidazol-2-il] -2-feniletil] -4- (aminometil) -trans-ciclohexancarboxamida, sal del ácido bis-trifluoroacético El Ejemplo 113 se sintetizó por la aplicación apropiada del procedimiento descrito en el Ejemplo 120, excepto que el procedimiento del Ejemplo 82 Parte A se uso en lugar del procedimiento del Ejemplo 120 Parte D. ?H RMN (500 MHz, d4-MeOH) d 1.05 (m, 2 H) 1.39 (m, 2 H) 1.57 (m, 1 H) 1.75 (bd, J=12.10 Hz, 1 H) 1.85 (bd, J=13.20 Hz, 3 H) 2.22 (m, 1 H) 2.77 (d, J=7.15 Hz, 2 H) 3.16 (dd, J=13.20, 8.25 Hz, 1 H) 3.24 (dd, J=13.20, 7.40 Hz, 1 H) 5.21 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 7.18 (m, 3 H) 7.25 (t, J=7.42 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=9.90 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.92 (d, J=8.25 Hz, 1 H) . EM: 536 (M+H+)+.
Ejemplo 114 éster de metilo del ácido (S) -5- [4- (carbamoilfenil] -2- [1- [4-(aminometil) ciclohexancarboxamido] -2-feniletil] -lH-imidazol-4-carboxilico, sal del ácido bis-trifluoroacético Parte A: éster de metilo del ácido 2- ( (S) -1 -terc-butoxicarbonilamino-2-f enil-etil) -3H- imidazol- 4 -carboxi lico: El compuesto de la Parte B del Ejemplo 32 (0.42 g, 1.07 mmol) se disolvió en MeOH (8 mL) y el TFA (0.8 mL) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 30 minutos. El NaHC03 acuoso se agregó y el MeOH se removió. El acuoso se extrajo con CH2C12. La solución de CH2C12 se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , y se concentró hasta una espuma amarilla (0.40 g) . CL/EM: 346.4 (M+l)+.
Parte B : éster de metilo del ácido 5-bromo-2- ( (S) -1 -terc-butoxicarbonilamino-2-f enil -etil) -3H- imidazol- 4-carboxílico : El producto del Ejemplo 114 Parte A (1.2 g de 83% pureza, 0.28 mmol) se disolvió en CHC13 (20 mL) y el NBS (0.93 g, 0.41 mmol) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 1.5 hora. Se diluyó con CHC13 y se lavó con agua y salmuera. Luego se secó sobre MgS04 y se concentró hasta un sólido blanco (0.79 g) . EM: 424.4/426.2 (M+l)+.
Parte C: éster de metilo del ácido trans-5-bromo-2- ( (S) -l- { {4- (terc-butoxicarbonilamino-metil) -ciclohexanocarbonil] -amino) -2-f 'enil -etil) -3U- imidazol- 4-carboxílico: El producto del Ejemplo 114 Parte B se convirtió al compuesto del título por aplicación secuencial del procedimiento descrito por el Ejemplo 1 Parte B y Ejemplo 2 Parte A. CL/EM: 563.3 (M+l)+.
Parte D: éster de metilo del ácido trans-2- { (S) -1- [ (4-aminometil-ciclohexanocarbonil) -amino] -2-f enil -etil } -5- (4- carbamoil -fenil) -3E- imidazol- 4-carboxílico , sal del ácido bis-trifluoroacético : El producto del Ejemplo 114 Parte C se convirtió al Ejemplo 114 por aplicación secuencial del procedimiento descrito por el Ejemplo 107 Parte B y Ejemplo 2 Parte B. EM: 504.4 (M+l)+. XHRMN (400 MHz, d4-MeOH) d 1.05 (m, 2H) , 1.39 (m, 2H) , 1.57 (m, ÍH) , 1.81 (m, 4H) , 2.23 (m, ÍH) , 2.77 (d, J = 7.03 Hz, 2H) , 3.24 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 5.28 (t, J = 7.91 Hz, ÍH) , 7.21 (m, 5H) , 7.76 (d, J = 8.35 Hz, 2H) , 7.94 (d, J = 8.35 Hz, 2H) .
Ejemplo 117 (S) -N- [1- [4- [4- (carbamoil) fenil] -lH-imidazol-2-il] -2-feniletil] -4- (aminometil) -benzamida Este compuesto se preparó por la aplicación apropiada del método descrito en el Ejemplo 28. EM: 440.2 (M+l)+. ^RMN (400 MHz, d4-MeOH) d 3.53 (m, 2H) , 4.19 (s, 2H) , 5.55 (m, ÍH), 7.27 (m, 5H) , 7.57 (m, 2H) , 7.77 (m, 2H) , 7.80-8.02 (m, 5H) .
Ejemplo 118 4-Aminometil-N-{ (S) -1- [4- (4-carbamoil-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-2-fluoro-benzamida Ejemplo 118 se preparó por la aplicación apropiada del método descrito en el Ejemplo 28. EM: 458.2 (M+l)+. XHRMN (400 MHz, d4-MeOH) d 3.47 (dd, J = 13.84 y 8.13 Hz, 2H) , 4.18 (s, 2H) , 5.59 (t, J = 7.91 Hz, ÍH) , 7.29 (m, 7H) , 7.77 (m, 3H) , 7.89 (s, ÍH), 7.98 (d, J = 8.79 Hz, 2H) .
Ejemplo 119 Ácido trans-2- { (S) -1- [ (4-Aminometil-ciclohexanocarbonil) -amino] -2-fenil-etil}-5- (4-carboxi-fenil) -3H-imidazol-4-carboxílico, sal del ácido bis-trifluoroacético El producto del Ejemplo 114 se hidrolizó con LiOH/THF para dar el Ejemplo 119. EM: 491.4 (M+l)+. *HRMN (400 MHz, d4-MeOH) d 1.05 (dd, J = 12.52 y 4.17 Hz, 2H) , 1.39 (m, 2H) , 1.57 (m, ÍH) , 1.85 (m, 4H) , 2.23 (m, ÍH) , 2.77 (d, J = 7.03 Hz, 2H) , 3.23 (m, 2H) , 5.29 (t, J = 7.91 Hz, ÍH) , 7.21 (m, 5H), 7.81 (d, J = 8.35 Hz, 2H) , 8.06 (d, J = 8.79 Hz, 2H) .
Ejemplo 120 (S) -N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-feniletil] -4- (aminometil) -trans-ciclohexanocarboxamida, sal del ácido bis-trifluoroacético Parte A: Ácido 4-ciano-3-fluorobenzoico : Ácido 4-Bromo- 3-fluorobenzoico (7.5 g, 0.034 mol), Zn(CN)2 (4.0 g, 0.034 mol) y Pd(PPh3)4 (3.95 g, 0.0034 mol) se agregaron junto con 60 mL de DMF (desgasificado) . La mezcla se calentó a 90°C bajo N2 durante 3 horas. Esto se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró para remover sales inorgánicas insolubles (descartadas) . El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La mezcla EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró para proporcionar 4.5 g del producto deseado con 90% de pureza. Este material se tomó dentro de la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H-RMN (500 MHz, d4-MeOH) d 7.82 (m, ÍH) , 7.90 (m, 3H) , 7.56 (d, J = 10.0 Hz, ÍH) , 7.68 (s, ÍH) , 7.96 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) .
Parte B : 4- (2-Bromoacetil) -2-fluorobenzoni trilo: El ácido 4-ciano-3-fluorobenzoico (4.0 g de 90% material puro, 0.02 mol) se disolvió en CH2C12 (50 mL) . A esto se le agregó gota a gota cloruro de oxalilo durante 15 minutos (2.3 mL, 0.026 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se calentó a reflujo durante 1 hora bajo N2. El solvente se removió, y el residuo se volvió a disolver en CH3CN (50 mL) . Esta solución se enfrió hasta -15°C, y a esto se agregó (trimetilsilil) diazometano (11.5 mL de 2.0 M en hexano) gota a gota durante 20 minutos. La mezcla resultante se agitó a -15°C durante 1 hora bajo N2. A esto se le agregó gota a gota una solución de HBr en HOAc (4.25 mL de 33% en peso) durante 20 minutos, y la mezcla de reacción se agitó a -15°C durante 20 minutos. El solvente se removió, y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS0 , y se concentró hasta 3.2 g del producto deseado. EM: 240.1, 242.1, (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, d4-MeOH) d 2.42 (s, 2H), 7.76-7.85 (m, 3H) .
Parte C: (S) -1 - (4- (4-ciano-3-f luorofenil) -lH-imidazol -2-il) -2-feniletilcarbama to de terc-butilo : El 4- (2-bromoacetil) -2-fluorobenzonitrilo (3.2 g 0.013 mol), L-Boc-fenilalanina (3.5 g, 0.013 mol), y Cs2C03 (2.6 g, 0.008 mol) se agregaron junto con DMF (20 mL) . La mezcla se agitó a 15°C durante 1 hora bajo N2. Se diluyó con 100 mL de EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró, y se purificó por cromatografía instantánea (120 g x 2 sílice, 10-55% EtOAc en hexano) para dar 3.5 g del éster deseado. CL/EM: 425.3. Este material luego se combinó con acetato de amonio (12 g) y se suspendió en xileno (100 mL) . La mezcla se calentó bajo N2 a 150°C durante 2.5 horas en un matraz equipado con una trampa Dean-Stark. Los xilenos se removieron. El residuo se disolvió en EtOAc, y se lavó con agua y salmuera. Se secó sobre MgS0 , se concentró, y se purificó por cromatografía instantánea (120 g x 2 sílice, 15- 70% EtOAc en hexano) para dar 2.2 g del imidazol deseado. EM: 407 (M+H)+. XH-RMN (400 MHz, CDC13) d 1.39 (s, 9H) , 3.30 (m, 2H) , 4.86 (d, J = 6.59 Hz, 1H) , 5.32 (d, J = 7.47 Hz, ÍH) , 7.14-7.24 (m, 6H) , 7.53-7.61 (m, 3H) .
Parte D: (S) -1 - (5-cloro-4- (4-ciano-3-f luorofenil) -1H-imidazol -2-il) -2-feniletilcarbama to de terc-butilo : El producto del Ejemplo 120 Parte C (2.2 g, 5.4 mmol) y N-clorosuccinimida (0.80 g, 6.7 mmol) se agregaron junto con CH3CN (100 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 7 horas bajo N2. El solvente se removió, y el residuo se disolvió en EtOAc. Se lavó con agua, NaHC03 acuoso, y salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró para dar 2.4 g de espuma. EM: 441.3, (M+H)+. ^-RM (400 MHz, CDC13) d 1.27 (s, 9H) , 3.23 (m, 2H) , 4.89 (m, ÍH) , 5.46 (d, J = 7.03 Hz, ÍH) , 7.07 (d, J = 6.15 Hz, 2H) , 7.25-7.26 (m, 5H) , 7.54 (m, 1 H) .
Parte E: 4- (2- ( (S) -l -amino-2-f eniletil) -5-cloro-lH-imidazol -4-il) -2-fl uorobenzoni trilo : El producto del Ejemplo 120 Parte D (0.20 g, 0.45 mmol) se agitó con CH2C12 (6 mL) y TFA (1.5 mL) bajo N2 durante 0.5 hora. Los solventes se removieron. El residuo se secó bajo vacío para dar 0.26 g de la sal bis-TFA. EM: 340.94, (M+H)+. ^-RMN (400 MHz, d4-MeOH) d 3.33 (m, 2H) , 4.56 (dd, J = 8.57, 6.37 Hz, ÍH) , 7.12 (d, J = 6.59 Hz, 2H) , 7.25-7.30 (m, 3H) , 7.67 (m, 2H) , 7.81 (m, ÍH).
Parte F: éster de terc-butilo del ácido trans- (4- { (S) -1 -[5-cloro-4- (4-ciano-3-f luoro-fenil) -lH-imidazol -2-il] -2- fenil -etilcarbamoil } -ciclohexilmetil) -carbámico: El ácido Boc-tranexámico (0.14 g, 0.54 mmol), reactivo BOP (0.24 g, 0.54 mmol) y TEA (0.38 mL, 2.7 mmol) se agregaron junto con 10 mL de THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos bajo N2, y el producto del Ejemplo 120 Parte E (0.26 g, 0.45 mmol) se agregó. La mezcla resultante se calentó a 75°C durante 15 minutos bajo N2. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se removió. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Se secó sobre MgS04, se concentró, y se purificó por cromatografía instantánea (40 g sílice, 10-100% EtOAc en hexano) para dar 0.21 g del producto deseado. EM: 580.3, (M+H)+. XH-RMN (400 MHz, d4-MeOH) d 0.94 (m, 2H) , 1.25-1.37 (m, 4H) , 1.42 (s, 9H) , 1.76-1.79 (m, 3H) , 2.15 (m, ÍH) , 2.85 (m, 2H) , 3.20-3.30 (m, 2H) , 5.17 (m, ÍH) , 7.16-7.23 (m, 5H) , 7.67-7.80 (m, 3H) .
Parte G: { (S) -1 - [5-cloro-4- (4-ciano-3-f luoro-fenil) -1H-imidazol-2-il] -2-f enil-etil } -amida del ácido trans-4-aminometil -ciclohexanocarboxílico: El producto del Ejemplo 120 Parte F (0.21 g, 0.36 mmol) se agitó con CH2C12 (8 mL) y TFA (2 mL) bajo N2 durante 0.5 hora. Los solventes se removieron. El residuo se secó bajo vacío para dar 0.25 g de la sal bis-TFA. EM: 480.3, (M+H)+.
Parte H: { (S) -1 - [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol -2-il] -2-f enil -etil } -amida del ácido trans-4-aminometil -ciclohexanocarboxílico, sal del ácido bistrif l uoroacético : El producto del Ejemplo 120 Parte G (0.21 g, 0.36 mmol) y monohidrato de hidrazina (0.69 mL) se agregaron junto con 8 mL de n-butanol. La mezcla se calentó a 120 °C bajo N2 durante 1 hora. El solvente se removió. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa para dar 0.14 g del compuesto del título como la sal bis-TFA. EM: 492.3, (M+H)+. XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 0.82-0.84 (m, 2H) , 1.11-1.22 (m, 2H) , 1.36 (m, ÍH) , 1.52 (m, ÍH) , 1.61-1.70 (m, 3H) , 2.02 (m, ÍH) , 2.52-2.61 (m, 2H) , 2.94-3.09 (m, 2H) , 5.15 (m, ÍH), 7.13-7.20 (m, 5H) , 7.77-8.27 (m, 3H) .
Ejemplo 121 N- ( (S) -1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -4- (aminometil) benzamida, sal del ácido bis-trifluoroacético El Ejemplo 121 se preparó por la aplicación apropiada del procedimiento descrito por el Ejemplo 120, donde el ácido 4- ( (terc-butoxicarbamoil) metil) benzoico en lugar del ácido Boc-tranexámico se usa en el Ejemplo 120 Parte F. EM: 486.3, (M+H) + . XHRMN (500 MHz, d-MeOH) d 3.33-3.35 (m, 2H) , 4.18 (s, 2H) , 5.44 (t, J = 7.42 Hz, ÍH) , 7.22-7.25 (m, 5H) , 7.52-7.55 (m, 3H) , 7.72 (s, ÍH) 7.88 (d, J = 8.25 Hz, 2H) , 7.97 (d, J = 8.80 Hz, ÍH) .
Ejemplo 122 3-amino-N- ( (S) -1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -lH-indazol-6-carboxamida, sal del ácido bis-trifluoroacético Parte A: (S) -1 - (4- (3-amino-lH-indazol -6-il) -5-cloro-lH-imidazol -2-il) -2-feniletilcarbama to de terc-butilo : El producto de la Parte D del Ejemplo 120 (0.52 g, 1.2 mmol) se convirtió al aminoindazol por la aplicación apropiada del método descrito en la Parte H del Ejemplo 120. EM: 453.3 (M+H)+.
Parte B : 6- (2- ( (S) -l -amino-2-f eniletil) -5-cloro-lH-imidazol - 4- il) -IR- indazol-3- amina : El grupo protegido por Boc en el producto del Ejemplo 122 Parte A se removió con TFA como se describe en la Parte G del Ejemplo 120. CL/EM: 353.1 (M-H)+.
Parte C: N- ( (S) -1 - (4- (3-Amino-lH-inda zol -6-il) -5-cloro-lH-imidazol -2-il) -2-f eniletil) -4-ciano-3-fluorobenzamida : El producto del Ejemplo 122 Parte B se acopló con ácido 4-ciano-3-fluorobenzoico usando el método descrito en la Parte F del Ejemplo 120. EM: 500.3 (M+H)+. Parte D: 3-amino-N- ( (S) -1 - (4- (3-amino-lH-indazol -6-il) - 5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-f eniletil) -lH-indazol-6- carboxamida , sal del ácido bis-trifluoroacético: El producto del Ejemplo 122 Parte C se convirtió al Ejemplo 122 usando el método descrito en la Parte H del Ejemplo 120. EM: 510.3 (M-H)". XHRMN (400 MHz, d4-MeOH) d 3.37 (m, 2H) , 5.45 (t, J = 7.42 Hz, ÍH) , 7.23-7.27 (m, 5H) , 7.54-7.58 (m, 2H) , 7.72 (s, ÍH), 7.86 (s, ÍH), 7.91-7.97 (m, 2H) .
Ejemplo 123 3-amino-N- ( (S) -1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-xmidazol-2-il) -2-feniletil) benzo [d] isoxazol-6-carboxamida, sal del ácido bis-trifluoroacético El producto de la Parte C del Ejemplo 122 se convirtió al aminobenzisoxazol con ácido acetohidroxámico y carbonato de potasio en DMF. EM: 513.1 (M+l)+. XHRMN (400 MHz, d4-MeOH) d 3.37 (m, 2H) , 5.44 (t, J = 7.42 Hz, ÍH) , 7.23-7.27 (m, 5H) , 7.54 (d, J = 8.79 Hz, ÍH) , 7.68 (d, J = 8.24Hz, ÍH) , 7.72 (s, ÍH), 7.82 (d, J = 8.24 Hz, ÍH) , 7.83 (s, ÍH) , 7.97 (d, J = 8.79 Hz, ÍH) .
Ejemplo 124 N- ( (S) -1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -4- (aminometil) -2-fluorobenzamida, sal del ácido bis-trifluoroacético El Ejemplo 124 se preparó por la aplicación apropiada del procedimiento descrito por el Ejemplo 120, donde el ácido 4-ciano-2-fluorobenzoico en lugar del ácido Boc-tranexámico se usa en el Ejemplo 120 Parte F. El grupo ciano se redujo con (Boc) 20/NiCl2/NaBH4 en MeOH a 0°C. El compuesto del título se aisló como la sal bis-TFA después de desprotección TFA por la aplicación apropiada del procedimiento descrito por el Ejemplo 2 Parte B. EM: 504.1, (M+H) + . 1H-RMN (400 MHz, d4-MeOH) d 3.34 (m, 2H) , 4.18 (s, 2H) , 5.44 (t, J = 7.42 Hz, ÍH) , 7.20-7.27 (m, 5H) , 7.33-7.35 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.34 Hz y 1.31 Hz, ÍH) , 7.75 (m,2H), 7.97 (d, J = 9.22 Hz, ÍH) .
Ejemplo 128 N- ( (S) -1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -4-sloro-2-fluorobenzamida, sal del ácido bis-trifluoroacético El Ejemplo 128 se preparó similarmente por la aplicación apropiada del procedimiento por el Ejemplo 120, donde el ácido 4-cloro-2-fluorobenzoico en lugar de ácido Boc-tranexámico usado en el Ejemplo 120 Parte F. EM: 509.3, (M+H)+. XH-RMN (500 MHz, d4-MeOH) d 3.34 (m, 2H) , 5.44 (t, J = 7.42 Hz, ÍH) , 7.21-7.34 (m, 7H) , 7.53 (dd, J = 8.79 Hz y 1.1 Hz, ÍH), 7.66 (t, J = 8.24 Hz, ÍH) , 7.72 (s, ÍH) , 7.99 (d, J = 8.79 Hz, ÍH) .
Ejemplo 129 N- ( (S) -1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -2-fluoro-5-metoxibenzamida, sal del ácido bis-trifluoroacético El Ejemplo 121 se preparó similarmente por la aplicación apropiada del procedimiento descrito por el Ejemplo 120, donde el ácido 2-fluoro-5-metoxibenzoico en lugar de ácido Boc-tranexámico se usó en el Ejemplo 120 Parte F. EM: 505.3, (M+H)+. *H-RMN (500 MHz, d4-MeOH) d 3.34 (m, 2H) , 3.78 (s, 3H), 5.44 (t, J= 7.42 Hz, ÍH) , 7.06 (m, ÍH) , 7.12 (m, ÍH) , 7.19 (m, ÍH) , 7.23-7.27 (m, 5H) , 7.55 (dd, J = 8.79 Hz y 1.1 Hz, ÍH) , 7.73 (s, ÍH), 7.98 (d, J = 8.79 Hz, ÍH) .
Ejemplo 130 (S) -4- [2- [ (1- [4- (aminometil) ciclohexancarboxamido] -2-feniletil] -4-cloro-lH-imidazol-5-il] -benzamida, sal del ácido bis-trifluoroacético El producto de la Parte A del Ejemplo 28 se cloró con NCS/CHC13 a temperatura ambiente usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 120 Parte D. El grupo Boc luego se removió usando el procedimiento del Ejemplo 2 Parte B para dar el producto final como la sal bis-TFA. EM: 506.2 (M+l)+. XHRMN (400 MHz, d4-MeOH) d 1.05 (m, 2H) , 1.38 (m, 2H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.75 (m, ÍH) , 1.85 (d, J = 10.55 Hz, 3H) , 2.20 (m, ÍH) , 2.76 (d, J = 7.03 Hz, 2H) , 3.17 (m, 2H) , 5.20 (t, J = 7.91 Hz, ÍH), 7.21 (m, 5H) , 7.73 (d, J = 8.79 Hz, 2H) , 7.92 (d, J = 8.79 Hz, 2H) . Ejemplo 131 1-amida 4- ( { (S) -1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-xl] -2-fenil-etil} -amida) del ácido trans-ciclohexan-1 , 4-dicarboxílico, sal del ácido bistrifluoroacético El Ejemplo 131 se preparó similarmente por la aplicación apropiada del procedimiento por el Ejemplo 120, donde el ácido 4-trans- (metoxicarbonil) ciciohexanocarboxílico en lugar de ácido Boc-tranexámico se usa en el Ejemplo 120 Parte F. El éster de metilo intermediario luego se convirtió a la amida por aplicación secuencial del procedimiento usado por el Ejemplo 26 Parte A y Ejemplo 44 Parte A. EM: 506.2, (M+H)+. XHRMN (500 MHz, d4-MeOH) d 1.33-1.38 (m, ÍH) , 1.45-1.48 (m, 3H) , 1.72 (m, ÍH) 1.88 (m, 3H) , 2.18-2.23 (m, 2H) , 3.17 ( m, ÍH) , 3.26 (m, ÍH) , 5.21 (t, J = 7.42 Hz, ÍH) , 7.19 (m, 3H) , 7.25 (m, 2H), 7.52 (dd, J=8.24 Hz y 1.1 Hz, ÍH) , 7.70 (s, 1H) , 7.99 (d, J=8.24 Hz, ÍH) .
Ejemplo 132 (S) -N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-feniletil] -1 , 4-bencendicarboxamida, sal del ácido bis-trifluoroacético El Ejemplo 132 se preparó por la aplicación apropiada del procedimiento descrito por el Ejemplo 120 en donde el ácido 4-carbamoilbenzoico se usa en lugar de ácido Boc-tranexámico en el Ejemplo 120 Parte F. EM: 500.1, (M+H)+. XHRMN (500 MHz, d4-MeOH) d 3.34 (m, 2H) , 5.44 (t, J = 7.42 Hz, ÍH) , 7.24-7.26 (m, 5H) , 7.54 (dd, J = 8.79 y 1.1 Hz, ÍH) , 7.72 (s, ÍH) , 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.79 Hz, ÍH) .
Ejemplo 135 (S) -4- [2- [1- [4- (aminometil) ciclohexancarboxamido] -2-feniletil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -benzamida, sal del ácido bis-trifluoroacético El producto de la Parte A del Ejemplo 28 se convirtió al éster de terc-butilo del ácido (4- { (S) -1- [5-bromo-4- (4-carbamoil-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etilcarbamoil } -ciclohexilmetil) -carbámico por la aplicación apropiada del procedimiento del Ejemplo 82 Parte A. Este compuesto luego se acopló con ácido fenil borónico por la aplicación apropiada de las condiciones descritas por el Ejemplo 107 Parte B. La desprotección del grupo Boc con TFA usando el procedimiento del Ejemplo 2 Parte B proporciona el Ejemplo 135 como la sal bis-TFA. EM: 522.4 (M+l) + . ^RMN (400 MHz, d4-MeOH) d 1.07 (m, 2H) , 1.42 (m, 2H) , 1.59 (m, ÍH) , 1.85 (m, 4H) , 2.30 (m, ÍH) , 2.78 (d, J = 6.59 Hz, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 5.32 (t, J = 8.13 Hz, ÍH) , 7.29 (m, 7H), 7.44 (m, 2H) , 7.90 (d, J= 8.35 Hz, 2H) .
Ejemplo 136 Sal del ácido bis-trifluoroacético de 1-amino-N- ( (S) -1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -isoquinolin-6-carboxamida Este producto se preparó usando ácido 1-aminoisoquinolin-6-carboxílico a partir de la Parte D del Ejemplo 147 y el producto a partir de la Parte E de Ejemplo 120 por aplicación secuencial de los procedimientos descritos por el Ejemplo 147 Parte F y el Ejemplo 120 Parte F. EM: 523.2 (M+l) + . *HRMN (400 MHz, d4-MeOH) d 3.39 (dd, J = 15.82, 7.91 Hz, 2H) , 5.48 (t, J = 7.91 Hz, ÍH) , 7.25-7.27 (m, 6H) , 7.52 (d, J = 10.11 Hz, ÍH) , 7.61 (d, J = 7.03 Hz, ÍH) , 7.72 (s, ÍH) , 7.96 (d, J = 8.35 Hz, ÍH) , 8.08 (dd, J = 8.79, 1.76 Hz, ÍH) , 8.30 (s, ÍH) , 8.49 (d, J = 8.79 Hz, ÍH) .
Ejemplo 137 Sal del ácido bis-trifluoroacético de 1-amino-N- ( (S) -1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -5,6,7, 8-tetrahidroisoquinolin-6-carboxamida El Ejemplo 137 se preparó a partir del producto de la Parte F del Ejemplo 147 por aplicación apropiada de los procedimientos del Ejemplo 120 Parte H. EM: 527.3 (M+l)+.
JHRMN (400 MHz, d4-MeOH) d 2.44 (m, 2H) , 2.76 (m, 2H) , 2.88 (m, ÍH) , 3.21 (m, 2H) , 3.34 (m, 2H) 5.29 (m, ÍH) , 6.66 (t, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.24 (m, 5H) , 7.56 (m, 2H) , 7.73 (s, ÍH) , 7.97 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) .
Ejemplo 138 Sal del ácido bis-trifluoroacético de 2- (3-amino-lH-indazol-6-il) -N- ( (S) -1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) acetamida Este compuesto se preparó por la aplicación apropiada de los métodos descritos por el Ejemplo 122, en donde el ácido 2- (4-ciano-3-fluorofenil) acético se reemplazó por ácido 4-ciano-3-fluorobenzoico. EM: 526.3 (M+l)+. XHRMN (400 MHz, d4-MeOH) d 3.17 (m, ÍH) , 3.26 (m, ÍH) , 3.69 (d, J = 5.71 Hz, 2H) , 5.26 (t, J = 7.03 Hz, ÍH) , 7.02 (d, J= 8.34 Hz, ÍH), 7.16 (m, 5H) , 7.26 (s, ÍH) , 7.52 (d, J=8.79 Hz, ÍH) , 7.71 (s, ÍH), 7.81 (d, J = 8.34 Hz, ÍH) , 7.97 (d, J = 8.79 Hz, ÍH) .
Ejemplo 139 Sal del ácido bis-trifluoroacético de trans-4- (2-{ (S) -1- [ (4-Aminometil-ciclohexancarbonil) -amino] -2-fenil-etil}-5-bromo-l-metil-lH-xmidazol-4-il) -benzamida El producto a partir del Ejemplo 82 Parte A se metilo con MeI/K2C03/DMF. El isómero mayor aislado se desprotegió usando el procedimiento descrito por el Ejemplo 2 Parte B para dar el Ejemplo 139. EM: 538.2/540.2 (M+l)+. XHRMN (400 MHz, d4-MeOH) d 1.04 (m, 2H) , 1.39 (m, 2H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.80 (m, 4H) , 2.20 (m, ÍH) , 2.76 (d, J = 7.03 Hz, 2H) , 3.27 (m, 2H), 3.41 (s, 3H) , 5.35 (t, J = 7.91 Hz, ÍH) , 7.22 (m, 5H) , 7.96 (m, 4H) .
Ejemplo 140 Sal del ácido bis-trifluoroacético de 4-Aminometil-N-{ (S) -1- [4- (4-carbamoil-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-2-etilamino-benzamida Parte A: 4-Ciano-2-fluorobenzoa to terc-butílico: El ácido 4-ciano-2-fluorobenzoico (1.0 g, 6.1 mmol) se disolvió en t-BuOH (9 mL) y THF (3 mL) . El anhídrido Boc (2.64 g, 12.1 mmol) se agregó seguido por DMAP (0.24 g, 1.97 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 12 horas. Los solventes se removieron. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera. Esto se secó sobre MgS04 y se concentró hasta un aceite el cual se volvió sólido bajo vació (1.3 g) . :HRMN (400 MHz, d4-MeOH) d 1.59 (s, 9H), 7.44 (dd, J = 25.71 y 9.01 Hz, 2H) , 7.95 (m, ÍH) .
Parte B: 4-Ciano-2- (etilamino) benzoato terc-butílico : El producto a partir del Ejemplo 140 Parte A (0.30 g, 1.36 mmol) y clorohidrato de etilamina (0.22 g, 2.72 mmol) se agregaron junto con 5 mL de DMF. La mezcla se calentó a 50°C bajo N2 durante 2 horas. Se agregó agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (sílice, EtOAc/hexano) para dar 50 mg del producto deseado. EM: 247.3 (M+l)+.
Parte C: Ácido 4-ciano-2- (etilamino) benzoico: El producto a partir del Ejemplo 140 Parte B (50 mg, 0.20 mmol) se agitó con 5 mL de TFA y 5 mL de CH2C12 a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se calentó a reflujo durante 1 hora bajo N2. El solvente se removió. El residuo se secó para dar 45 mg del ácido. 1HRMN (400 MHz, da-MeOH) d 1.28 (m, 3H) , 3.18 (m, 2H), 76.75 (m, ÍH) , 6.86 (s, ÍH) , 7.95 (d, J = 7.91 Hz, ÍH) .
Parte D: (S) -4- (2- (1 - (1 - (4-Ciano-2- (etilamino) fenil) vinilamino) -2-f eniletil) -ÍH- imidazol- 4-il) benzamida : Ácido ciano-2- (etilamino) benzoico a partir del Ejemplo 140 Parte C (40 mg, 0.2 mmol), reactivo Bop (108 mg, 0.24 mmol), y Et3N (0.28 mL) se agregaron junto con 5 mL de THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y (S) -4- (2- (l-Amino-2-feniletil) -lH-imidazol-4-il)benzamida (107 mg, 0.2 mmol), se obtuvo a partir de N-boc- (L) -fenilalanina y se agregó 4- (2-Bromo-acetil) -benzonitrilo por la aplicación secuencial de los procedimientos descritos por el Ejemplo 1 Parte A, Ejemplo 28 Parte A y Ejemplo 1 Parte B. La mezcla resultante se calentó a reflujo bajo N2 durante 2 horas. Los solventes se removieron. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Esto se secó sobre MgS04, se concentró, y purificó por cromatografía instantánea ISCO (sílice, EtOAc/hexano) para dar 50 mg del producto deseado. CL/EM: 479.3 (M+l)+.
Parte E: Sal del ácido bis-trifluoroacético de 4-Aminometil-N- { (S) -l - [4- (4-carbamoil- fenil) -lH-imidazol-2-il] -2-f 'enil -etil } -2-etilamino-benzamida : El producto a partir del Ejemplo 140 Parte D se disolvió en 10 mL de MeOH y 1 mL de HCl 4N en dioxano. Una cantidad catalítica de Pd/C (10%) se agregó. La mezcla se colocó bajo un globo de H2 durante 12 horas. Esto se filtró a través de Celite, se concentró, y purificó por CLAR de fase inversa para dar 24 mg de sal bis-TFA. CL/EM: 483.4 (M+l)+. XHRMN (400 MHz, d4-MeOH) d 1.22 (t, J = 7.25 Hz, 3H) , 3.18 (q, J = 7.03 Hz, 2H) , 3.47 (dd, J = 32.52 y 8.35 Hz, 2H) , 4.05 (s, 2H) , 5.50 (t, J = 8.35 Hz, ÍH) , 6.66 (d, J = 7.91 Hz, ÍH) , 6.77 (s, ÍH) , 7.26 (m, 5H) , 7.70 (d, J = 7.91 Hz, ÍH) , 7.76 (d, J = 8.35 Hz, 2H) , 7.88 (s, ÍH) , 7.98 (d, J = 8.35 Hz, 2H) .
Ejemplo 142 (S) -N- (1- (4- (4-Carbamoilfenil) -lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-6-carboxamida El Ejemplo 142 se preparó por aplicación apropiada de los métodos descritos en el Ejemplo 28. EM: 466.2 (M+l)+. XHRMN (400 MHz, d4-MeOH) d 3.15 (t, J = 6.37 Hz, 2H) , 3.49 (m, 4H), 4.41 (s, 2H) , 5.53 (t, J = 8.35 Hz, ÍH) , 7.27 (m, 6H) , 7.75 (m, 4H) , 7.88 (s, ÍH) , 7.97 (d, J = 8.79 Hz, 2H) .
Ejemplo 143 4-Aminometil-N-{ (S) -1- [4- (4-carbamoil-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil } -2-etil-benzamida Parte A: 4-Bromo-2-clorobenzoato de metilo: El ácido 2-bromo-4-clorobenzoico (1.0 g, 4.25 mmol) se disolvió en 10 mL de MeOH. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y a esto se le agregó cloruro de tionilo (3.1 mL, 42.5 mmol) gota a gota. El baño de enfriamiento se removió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 12 horas. El solvente se removió y se secó bajo vació para dar 1.0 g de aceite incoloro. CL/EM: 251.1 (M+l)+.
Parte B. 2-Cloro-4-cianobenzoato de metilo: El producto a partir del Ejemplo 143 Parte A (1.0 g, 4.0 mmol), Zn(CN)2 (0.52 g, 4.8 mmol), Pd(PPh3)4 (0.23 g, 0.2 mmol) se agregaron junto con 9 mL de DMF. La mezcla se desgasificó y luego se calentó a 90 °C durante 6 horas. El agua y EtOAc se agregaron a la mezcla de reacción. Esto se filtró para remover los sólidos inorgánicos. Las capas se separaron y la capa de EtOAc se lavó con agua y salmuera. Esto se secó sobre MgS0, se concentró, y purificó por cromatografía instantánea (sílice, EtOAc/hexano) para dar 0.28 g del producto deseado. EM: 196.1 (M+l)+.
Parte C: 4-Ciano-2-etilbenzoa to de metilo : El producto del Ejemplo 143 Parte B (160 mg, 0.82 mmol), ácido etil borónico (120 mg, 1.64 mmol), K3P04 344 mg (1.64 mmol), y Pd(PPh3)4 (114 mg, 0.1 mmol) se agregaron junto con 9 mL de DME. La mezcla se calentó a 150°C en microondas durante 15 minutos. El DME se removió y EtOAc se agregó. Esto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró y se purificó por cromatografía instantánea (sílice, EtOAc/hexano) para dar 100 mg del producto deseado. EM: 190.21 (M+H+)+ y 222.3 (M+Na+)+.
Parte D : Ácido 4-ciano-2-etilbenzoico : El producto del Ejemplo 143 Parte C (100 mg, 0.53 mmol) se disolvió en 5 L de EtOH y 1 mL de NaOH acuoso 1N se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 2 horas. El HCl acuoso 1N se agregó hasta ajustar el pH hasta 4. El EtOH se removió, y la mezcla se diluyó con EtOAC y agua. Las dos capas se separaron. La capa de agua se extrajo con EtOAc. La solución EtOAc combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS0 , y se concentró para dar 90 mg del ácido deseado. XHRMN (400 MHz, d4-MeOH) d 1.22 (m, 3H) , 3.00 (m, 2H) , 7.71 (m, ÍH) , 7.67 (s, ÍH) , 7.92 (d, J = 8.35 Hz, ÍH) .
Parte E: N- { (S) -1 - [4- (4-carbamoil -fenil) -1H-imidazol -2-il } -2- f enil -etil } -4-ciano-2-et il -benzamida : El producto a partir del Ejemplo 143 Parte D (90 mg, 0.51 mmol), reactivo Bop (265 mg, 0.61 mmol), y trietilamina (0.42 mL, 1.5 mmol) se agregaron junto con 5 mL de THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 15 minutos y la (S) -4- (2- (l-amino-2-feniletil) -lH-imidazol-4-il) enzamida se preparó usando los métodos descritos en los Ejemplos 2 y 28 (365 mg, 0.51 mg) se agregó. La mezcla resultante se calentó a 75°C durante 70 minutos. El THF se removió, y el residuo se disolvió en EtOAc. Esto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró, y se purificó por cromatografía instantánea (sílice, EtOAc/hexano) para dar 80 mg del producto deseado. EM: 464.4 (M+l)+.
Parte F: 4-Aminometil -N- ( (S) -1 - [4- (4-carbamoil -fenil) -lH-imidazol -2-il] -2-f enil -etil } -2-etil -benzamida : El producto a partir del Ejemplo 143 Parte E (70 mg, 0.15 mmol) se disolvió en 10 mL de MeOH y 1 mL de HCl 4 N en dioxano. Una cantidad catalítica de Pd/C (10%) se agregó y la mezcla se colocó bajo un globo de H2 durante 6 horas. Esto se filtró a través de Celite y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró y purificó por CLAR de fase inversa para dar 75 mg de la sal bis-TFA. CL/EM: 468.4 (M+l)+. XHRMN (400 MHz, d4- MeOH) d 1.08 (t, J = 7.47 Hz, 3H) , 2.61 (t, J = 7.47 Hz, 2H,), 3.44 (dd, J = 13.62, 8.35 Hz, 2H) , 4.12 (s, 2H) , 5.59 (t, J = 8.35 Hz, ÍH) , 7.34 (m, 7H) , 7.80 (d, J = 8.35 Hz, 2H) , 7.89 (s, ÍH) , 7.99 (d, J = 8.35 Hz, 2H) .
Ejemplo 144 Sal del ácido bis-trifluoroacético de 3-amino-N- ( (S) -1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -l-metil-lH-indazol-6-carboxamida El producto a partir de la Parte C del Ejemplo 122 se convirtió al producto deseado por aplicación apropiada del método descrito en la Parte H del Ejemplo 120, donde la hidrazina de metilo se usó en lugar de hidrazina. EM: 526.3 (M+H)+. ^RMN (400 MHz, d4-MeOH) d 3.35 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 5.46 (m, ÍH) , 7.23 (m, 5H) , 7.39 (d, J = 8.35 Hz, 2H) , 7.64 (s, ÍH) , 7.72 (d, J = 8.35 Hz, ÍH) , 7.79 (s, ÍH) , 7.84 (d, J = 7.91 Hz, ÍH) .
Ejemplo 147 Sal del ácido bis-trifluoroacético de 1-amino-N- ( (S) -1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-f eniletil) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroisoquinolin-6-carboxamida Parte A: (E) -2- (2-(Dimetilamino) vinil) tereftalonitrilo : El metiltereftalonitrilo (1.42 g, 1.0 mmol) y t~ butoxibis (dimetilamina) metano (3.5 g, 2.0 mmol) se calentaron con 15 mL de DML a 75°C durante 12 horas bajo N2. El DMF se removió y el hexano se agregó. El precipitado formado se filtró y se secó para dar 1.85 g del producto deseado. EM: 504.4, (M+H)+. XH-RMN (400 MHz, d4-MeOH) d 2.95 (s, 6H), 5.27 (d, J = 13.62 Hz, ÍH), 7.14 (m, ÍH) , 7.42 (d, J = 13.18 Hz, ÍH) , 7.54 (d, J = 7.91 Hz, ÍH) , 7.86 (s, ÍH) .
Parte B : 2- (2 , 4-Dimetoxibencil) -1 -imino-l , 2-dihidroisoquinolin-6-carboni trilo : El producto del Ejemplo 147 Parte A (1.85 g, 9.38 mmol) y 2, 4-dimetoxibencilamina (2.6 mL, 15.03 mmol) se calentaron con 5 mL de DMPU a 140°C durante 3 horas bajo N2. La mezcla de reacción se enfrió, y el EtOAc/hexano (1:2) se agregó. El precipitado formado se filtró y se secó in vacuo para dar 2.5 g del producto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.72 (s, 3H, 3.81 (s, 3H), 4.95 (s, 2H) , 6.10 (d, J = 7.03 Hz, ÍH, 6.44 (d, J = 7.91 Hz, ÍH) , 6.57 (s, ÍH) , 7.02 (d, J = 8.35 Hz, ÍH) , 7.22 (d, J = 6.15 Hz, ÍH,) 7.68 (d, J = 7.91 Hz, ÍH) , 7.94 (s, ÍH) , 8.34 (d, J = 7.91 Hz, ÍH) .
Parte C: 2- (2 , 4-Dimetoxibencil) -1 -imino-l , 2-dihidroisoquinolin- 6-carboxílico : El producto del Ejemplo 147 Parte B (2.5 g, 7.84 mmol) se calentó con 40 mL del MeOH-NaOH 15% (1:1) a 90°C durante 1.5 hora bajo N2. La mezcla de reacción se enfrió y el HCl acuoso se agregó gota a gota para ajustar el pH hasta alrededor de 5. El metanol se removió y el EtOAc/hexano (1:2) se agregó. El precipitado formado se filtró y se secó para dar 2.42 g del producto deseado. CL/EM: 339.2, (M+H)+. XHRMN (400 MHz, d-MeOH) d 2.00 (s, 2H) , 3.82 (d, J = 9.67 Hz, 6H), 6.62 (m, 2H) , 7.23 (d, J = 7.91 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 7.03 Hz, ÍH) , 8.23 (s, ÍH) , 8.31 (s, ÍH) , 8.42 (d, J = 8.79 Hz, ÍH) .
Parte D: Ácido l -Aminoisoquinolin-6-carboxílico : El producto del Ejemplo 147 Parte C (2.12 g, 6.28 mmol) se calentó con 17 mL de anisol y 20 mL de TFA a 105°C durante 12 horas bajo N2. Los solventes se removieron, y EtOAc/hexano (1:2) se agregaron. El precipitado formado se filtró y se secó para dar 1.77 g de la sal TFA. CL/EM: 189.04, (M+H)+. XHRMN (400 MHz, d4-MeOH) d 7.34 (d, J = 7.03 Hz, ÍH) , 7.62 (d, J = 7.03 Hz, ÍH), 8.30 (d, J = 8.79 Hz, ÍH) , 8.51 (d, J = 8.79 Hz, ÍH) , 8.56 (s, 1H) .
Parte E: Ácido l -Amino-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroisoquinolin -6-carboxílico : El producto del Ejemplo 147 Parte D (1.0 g, 3.31 mmol) y óxido de platino (87 mg, 0.38 mmol) se agregaron junto con 21 mL de TFA. La mezcla de reacción se colocó bajo un globo de gas de hidrógeno y luego se entibió a 60°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite para remover el óxido de platino. El solvente se removió, y el residuo se purificó por CLAR de fase inversa para dar 0.21 g del producto deseado como la sal TFA. CL/EM: 193.1, (M+H)+. XHRMN (400 MHz, d4-MeOH) d 2.00 (m, ÍH) , 2.28 (m, ÍH) , 2.57 (m, 2H, ) 2.85 (m, ÍH) , 3.02 (d, J = 7.03 Hz, 2H) , 6.75 (d, J = 6.59 Hz, ÍH) , 7.61 (d, J = 6.59 Hz, ÍH) .
Parte F: 1 -Amino-N- ( (S) -1 - (4-cloro-5- (4-ciano-3-f l uorofenil) -lH-imidazol -2 -il) -2 -f eniletil) -5 , 6, 7, 8-tetrahidroisoquinolin-6-carboxamida : El producto del Ejemplo 147 Parte E (0.21 g, 0.67 mmol), reactivo Bop (0.44 g, 1.0 mmol), y trietilamina (0.91 mL, 6.54 mmol) se agregaron junto con 15 mL de THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos bajo N2 y el producto de la Parte E del Ejemplo 120 (0.41 g, 0.90 mmol) se agregó. La mezcla resultante se calentó a 75°C durante 1 hora bajo N2. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se removió. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Esto se secó sobre MgS04, se concentró, y purificó por cromatografía instantánea (40 g sílice, 0-15% MeOH en diclorometano) para dar 0.31 g del producto deseado. CL/EM: 515.4, (M+H)+. XHRMN (400 MHz, d4-MeOH) d 1.73 (dd, J = 12.96, 5.93 Hz, ÍH) , 2.10 (m, ÍH) 2.39 (m, ÍH) , 2.58 (m, 4H) , 3.22 (m, 2H) , 5.24 (t, J = 7.69 Hz, ÍH) , 6.37 (d, J = 5.27 Hz, ÍH) , 7.23 (m, 5H) , 7.64 (m, 3H, ) 7.79(m, ÍH) .
Parte G: Separación Quiral del producto de la Parte F: El producto del Ejemplo 147 Parte F se separó por CLAR preparativa quiral (columna OD, 30% EtOH/MeOH (1:1) y heptano al 70% con 0.15% DEA) para dar el diaestereómero A y diaestereómero B.
Parte H: { (S) -1 - [4- (3-amino-lH-indazol -6-il) -5-cloro-lH-imidazol -2-il] -2-f enil -etil] -amida del ácido (S) -1 -Amino-5 , 6, 7 , 8-tetrahidro-isoquinolin-6-carboxílico : El diaestereómero A del Ejemplo 147 Parte G (0.10 g, 0.19 mmol) e hidrazina (0.50 mL) se agregaron junto con 7 mL de n-butanol. La mezcla se calentó a 120°C bajo N2 durante 1.5 hora. El solvente se removió. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa para dar 0.10 g del producto deseado como la sal bis-TFA. CL/EM: 527.21, (M+H)+. XHRMN (400 MHz, d4-MeOH) d 1.84 (m, ÍH), 2.14 (m, ÍH) , 2.51 (m, 2H) , 2.72 (m, 3H) , 3.19 (m, 2H), 5.24 (m, ÍH) , 6.66 (d, J = 6.59 Hz, ÍH) , 7.24 (m, 5H), 7.49 (d, J = 8.35 Hz, ÍH) , 7.59 (d, J = 6.59 Hz, ÍH) 7.69 (s, ÍH), 7.93 (d, J = 9.23 Hz, ÍH) .
Ejemplo 155 Sal del ácido bis-trifluoroacético de N- ( (S) -1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-6-carboxamida El Ejemplo 155 se preparó por aplicación apropiada de los procedimientos descritos por el Ejemplo 120, donde el ácido 2- (tert-butoxicarbonil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-6-carboxílico en lugar del ácido Boc-tranexámico se usó en el Ejemplo 120 Parte F. EM: 512.2, (M+H)+. XH-RMN (400 MHz, d4-MeOH) d 3.17 (t, J = 6.37 Hz, 2H, 3.35 (m, 2H) 3.53 (t, J = 6.37 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H) , 5.41 (t, J = 7.91 Hz, ÍH) , 7.22 (m, 5H) , 7.32 (d, J = 8.35 Hz, ÍH) , 7.50 (d, J = 10.11 Hz, ÍH) 7.71 (m, 3H) 7.94 (d, J = 8.35 Hz, ÍH) .
Ejemplo 157 Sal del ácido tris-trifluoroacético de { (S) -1- [5- (3-Amino-lH-indazol-6-il) -lH-imidazol-2-il] -3- [ (piridin-2-ilmetil) -carbamoil] -propil} -amida del ácido trans-4-aminometil-ciclohexanocarboxílico , Parte A : Éster de 1 - [2- (4-ciano-3-f l uoro-fenil) -2-oxo-etilo] del éster de 5-tert-butilo del ácido (S) -2-benciloxicarbonilamino-pentanodioico : El éster de 5-tert-butilo del ácido (S) -2-benciloxicarbonilamino-pentanodioico (674 mg, 2 mmol), Cs2C03 (326 mg, 1 mmol) y DMF 5 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante 0.5 hora. Una solución de 1' -bromo-3-fluoro-4-cianoacetofenona (484 mg, 2 mmol) en DMF (5 mL) se agregó. Se continuó agitando durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL) . Tres lavados con una solución LiCl 10%, secando sobre MgS04, la filtración y remoción del solvente in vacuo proporcionó un aceite anaranjado (900 mg, 91% de rendimiento) : 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): d 7.77 (m, 3H) , 7.35 (m, 5H) , 5.52 (m, ÍH) , 5.42 (d, ÍH, J = 16), 5.25 (d, ÍH, J = 16), 5.11 (s, 2H) , 4.60 (m, ÍH), 2.45 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H) ; EM: 497 (M-H+)-.
Parte B: Éster terc-butílico del ácido (S) -4-benciloxicarbonilamino-4- [5- (4-ciano-3-f luoro-fenil) -1H-imida zol -2-il } -butírico : El intermediario del Ejemplo 157 Parte A (900 mg, 1.81 mmol), NH4OAc (1.54 g, 20 mmol) y xilenos (30 mL) se agitaron a temperatura de reflujo durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc y una solución Na2C03 saturada tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se filtraron. El solvente se removió in vacuo para dar un aceite anaranjado rojizo. La CLAR (0% hasta 100% EtOAc-hexanos) dio un aceite color anaranjado (400 mg, 46% de rendimiento) : XH-RMN (CDC13, 400 MHz): d 10.3 (s, ÍH) , 7.59 (m, 4H) , 7.35 (m, 5H) , 5.83 (s, ÍH) , 5.13 (m, 2H) , 4.79 (m, ÍH) , 2.53 (m, ÍH) , 2.34 (m, 3H) , 1.45 (s, 9H) ; EM: 477 (M-H+)-.
Parte C: Éster terc-butílico del ácido (S) -4-Amino- 4- [5- (4-ciano-3-f luoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -butírico: El intermediario a partir del Ejemplo 157 Parte B (400 mg, 0.84 mmol), Pd en C al 10% (40 mg) y EtOH (4 mL) se agitaron bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El solvente se removió in vacuo para dar un aceite. La CLAR (0% hasta 10% MeOH-CH2C12) proporcionó un sólido amarillo pálido (189 mg, 65% de rendimiento): XH-RMN (CDC13, 400 MHz): d 10.3 (s, ÍH) , 7.59 (m, 2H) , 7.34 (1, 2H) , 4.81 (t, ÍH, J = 7), 2.59 (m, 2H) , 2.28 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) ; EM: 343 (M-H+)-.
Parte D: Éster terc-butílico del ácido trans- (S) -4- { [4- (benciloxicarbonilamino-metil) -ciclohexanocarbonil] -amino) -4- [5- (4-ciano-3-f luoro-fenil) -lH-imídazol-2-il] -butíri co : El ácido N-CBz-tranexámico (160 mg, 0.66 mmol), HOBt-H20 (82 mg, 0.61 mmol), EDCI (117 mg, 0.61 mmol), (i-Pr)2NEt (388 mg, 0.52 mL, 3 mmol) y DMF (1 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante 15 minutos. Una solución del intermediario a partir del Ejemplo 157 Parte C (189 mg, 0.55 mmol) en DMF (1 mL) se agregó. Se continuó agitando durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 mL) . La mezcla orgánica se lavó con una solución LiCl al 10%. Secando sobre MgS0 , la filtración y remoción del solvente in vacuo proporcionó un sólido color marrón (330 mg, 97% de rendimiento): Hi-RMN (CDC13, 400 MHz): d 10.1 (s, ÍH) , 7.60 (m, ÍH) , 7.35 (m, 2H), 6.97 (d, ÍH, J = 8), 5.09 (s, 2H) , 4.90 (d, ÍH, J= 8), 4.81 (m, ÍH), 3.06 (t, 2H, J = 7), 2.37 (m, 2H) , 2.27 (m, ÍH) , 1.87 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.03 (m, 2H) ; EMAR (ES+) : Calculado para C34H4?FN505: 618.3092, Encontrado: 618.3098 (M+H+)+.
Parte E: Ácido trans- (S) -4- { [4- (benciloxicarbonilamino-metil) -ciclohexanocarbonil ] -amino) -4- [5- (4-ciano-3-f l uoro-fenil) -lH-imidazol -2-il] -butírico : El intermediario a partir del Ejemplo 157 Parte D (330 mg, 0.53 mmol), TFA (0.5 mL) y CH2C12 (0.5 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió in vacuo para dar un sólido color marrón (300 mg, 100% de rendimiento): H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.24 (m, ÍH) , 8.04 (s, ÍH) , 7.97 (m, ÍH) , 7.88 (d, ÍH, J = 9), 7.81 (d, ÍH, J = 9), 7.35 (m, 6H) , 7.25 (m, ÍH) , 5.01 (s, 2H) , 5.0 (m, ÍH) , 3.63 (m, ÍH) , 3.13 (m, ÍH) , 2.86 (m, 2H) , 2.31 (m, 2H) , 2.15 (m, 2H) , 2.04 (m ÍH) , 1.75 (m, 2H) , 1.27 (m, 5H) , 0.88 (m, ÍH) ; EMAR (ES+) : Calculado para C3oH33FN505: 562.2466, Encontrado: 562.2453 (M+H)+.
Parte F: Éster bencílico del ácido trans- (4- { (S) -1 -[5- (4-ciano-3-f luoro-fenil) -lH-imidazol -2-il] -3- [ (piridin-2-ilmetil) -carbamoil] -propilcarbamoil) -ciclohexilmetil) -carbámico : El intermediario a partir del Ejemplo 157 Parte E (325 mg, 0.53 mmol), HOBt • H20 (81 mg, 0.6 mmol), EDC (115 mg, 0.6 mmol), (i-Pr)2NEt (388 mg, 0.52 mL, 3.0 mmol) y DMF (1 L) se agitaron a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos. La 2-aminometilpiridina (65 mg, 0.6 mmol) se agregó, y se continuó agitando durante 88 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mL) y la mezcla orgánica se lavó con una solución de LiCl al 10% (5 mL) tres veces. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se removió in vacuo. La CLAR (0% hasta 10% MeOH-CH2C13) proporcionó un sólido amarillo pálido (40 mg, 12% de rendimiento): XH-RMN (MeOH-d4, 400 MHz): d 8.49 (m, ÍH) , 7.81 (t, ÍH, J = 8), 7.73 (m, 2H) , 7.35 (m, 11H) , 5.08 (s, ÍH) , 4.50 (s, 2H), 3.37 (m, 4H) , 2.98 (d, 2H, J = 7), 2.40 (m, 2H) , 2.25 ( , 2H) , 1.86 (m, 6H) , 1.47 (m, 2H) , 1.05 (m, 2H) ; EMAR (ES+) : Calculado para C36H39FN704 : 652.3048, Encontrado: 652.3063 (M+H) .
Parte G: Sal del ácido tris-trif luoroacético de { (S) -1 - [5- (4-Ciano-3-f luoro-fenil) -lH-imidazol-2-il]-3- [ (piridin-2-ilmetil) -carbamoil] -propil } -amida del ácido trans-4-aminometil -ciclohexanocarboxílico : El intermediario del Ejemplo 157 Parte F (98 mg, 0.15 mmol) y una solución de HBr en ácido acético (33%, 3 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante 21 horas. El solvente se removió in vacuo para proporcionar un aceite. La CLAR de fase inversa (0% hasta 100% CH3CN-H20 con 0.1% TFA) proporcionó un sólido blanco (20 mg, 39% de rendimiento) : XH-RMN (MeOH-d4, 400 MHz) : d 8.70 (d, ÍH, J = 5), 8.38 (t, ÍH, J = 8), 8.00 (s, ÍH) , 7.80 (m, 5H), 5.18 (t, ÍH, J = 6), 4.93 (m, 5H) , 4.69 (d, ÍH, J = 16), 4.63 (d, ÍH, J = 16), 2.78 (d, 2H, J = 7), 2.51 (m, 2H), 2.31 (m, 4H) , 1.62 (m, 2H) , 1.45 (m, 4H) , 1.09 (m, 2H) ; EMAR (ES+) : Calculado para C28H33FN702: 518.2680, Encontrado: 518.2698 (M+H).
Parte H: Sal del ácido tris-tríf luoroacético de { (S) -l - [5- ( 3-Amino-lH-indazol -6-il) -lH-imidazol -2-il ]-3- [ (piridin-2-ilmetil) -carbamoil] -propil } -amida del ácido trans-4-aminometil -ciclohexanocarboxílico : El intermediario del Ejemplo 157 Parte F (20 mg, 0.02 mmol), hidrato de hidrazina (0.5 mL) y n-BuOH (0.5 mL) se calentaron en un aparato de microondas durante 15 minutos a 120 °C. El solvente se removió in vacuo para proporcionar un sólido blanco (10 mg, 49% de rendimiento): XH-RMN (MeOH-d4, 400 MHz): d 8.48 (d, ÍH, J = 2), 7.80 (t, ÍH, J = 8), 7.67 (m, 2H) , 7.35 (m, 4H) , 5.11 (t, ÍH, J = 7), 4.86 (m, 8H) , 4.50 (s, 2H) , 3.57 (t, ÍH, J = 7), 2.81 (d, 2H, J = 7), 2.39 (m, 2H) , 2.24 (m, 4H) , 1.95 ( , 4H) , 1.53 (m, 2H) , 0.96 (t, 2H, J = 7); EMAR (ES+) : Calculado para C28H36N902: 530.2992, Encontrado: 530.2991 (M + H) Ejemplo 158 { (S) -1- [5-Fenil-lH-imidazol-2-il] -3- [ (piridin-2-ilmetil) -carbamoil] -etil} -amida del ácido trans-4-aminometil-ciclohexancarboxílico Este compuesto se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 157, Partes A hasta H: H-RMN (MeOH-d4, 400 MHz): d 8.30 (d, ÍH, J = 8), 7.58 (d, 2H, J = 8), 7.43 (t, ÍH, J = 8), 7.25 (m, 3H) , 7.13 (m, 2H) , 7.05 (d, ÍH, J = 8), 5.40 (t, ÍH, J = 7), 4.76 (m, 5H) , 4.38 (d, ÍH, J = 16), 4.30 (d, ÍH, J = 16), 2.94 (dd, ÍH, J = 15, 7), 2.84 (dd, ÍH, J = 15,7), 2.43 (d, 2H, J = 7), 2.10 (m, ÍH) , 1.77 (m, 4H) , 1.34 (m, 4H) , 0.89 (m, ÍH) ; EMAR (ES+) : Calculado para C26H33N602: 461.2665, Encontrado: 461.2657 (M + H) .
Ejemplo 159 Sal del ácido bis-trifluoroacético de N- [2- (2S) - [2- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -lH-imidazol-2-il] -2- [ [trans- [4- (aminometil) ciclohexanocarboxa ido] etil] fenil] -fenilacetamida Parte A : Éster terc-butílico del ácido trans- { 4- [ (S) -l - [4- (4-ciano-3-f luoro-f enil) -lH-imidazol-2-il ] -2- (2-ni tro-f enil) -etilcarbamoil] -ciclohexilmetil } -carbámico : La L-2-Nitro-N- (Boc) -fenilalanina (2.24 g, 7.23 mmol) se trató secuencialmente de conformidad con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 parte A y Parte B y el Ejemplo 2 parte A para producir 3.0 g (98% de rendimiento) del producto deseado. EM 450 (M-H)".
Parte B: Éster terc-butílico del ácido trans- (4- { (S) -2- (2-Amino-fenil) -l - [4- (4-ciano-3-f luoro-fenil) -1H-imidazol-2-il] -etilcarbamoil } -ciclohexilmetil) -carbámico: El producto del Ejemplo 159 Parte A (284 mg, 0.48 mmol) se disolvió en ácido acético (3.5 mL) y 5 gotas de agua. El polvo de hierro (273 mg, 4.8 mmol) se agregó al matraz, y la reacción se calentó hasta 50°C durante 5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 50 mL de MeOH, y se filtró a través de Celite. Los solventes se removieron in vacuo para producir 265 mg (98% de rendimiento) de la anilina cruda. EM 559 (M-H)-.
Parte C: Éster terc-butílico del ácido trans- { 4- [ (S) -l - [4- (4-ciano-3-f luoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2- (2-fenilacetilamino-fenil) -etilcarbamoil] -ciclohexilmetil } -carbámico : El producto del Ejemplo 159 Parte B (132 mg, 0.23 mmol) y ácido fenil acético (40 mg, 0.28 mmol) se disolvieron en piridina (0.7 mL, 0.71 mmol) y 1.5 mL de DMF. El HOBt (45 mg, 0.3 mmol) y EDCI (60 mg, 0.30 mmol) se agregaron al matraz, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se diluyó con EtOAc, se extrajo con salmuera 1/2 saturada (4-6 veces), se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó hasta secarse para producir el producto deseado 150 mg (95% de rendimiento). EM 677 (M-H)-.
Parte E: [ (S) -1 - [4- (4-Ciano-3-f luoro-fenil) -1H-imidazol -2-il] -2- (2-f enilacetilamino-f enil) -etil] -amida del ácido trans-4-Aminometil-ciclohexanocarboxílico: El producto del Ejemplo 159 parte C (150 mg, 0.22 mmol) se trató bajo la condición descrita en el Ejemplo 2 parte B y se purificó por CLAR preparativa (MeOH/H2O/0.1% gradiente TFA) para producir 18 mg (14% de rendimiento) del producto deseado. EM 577 (M-H)-.
Parte F: Sal del ácido bis trifluoroacético de [ (S) -l - [4- (3-Amino-lH-indazol-6-il) -lH-imidazol-2-il] -2- (2-f enilacetilamino-f enil) -etil] -amida del ácido trans-4-aminometil-ciclohexanocarboxílico : El producto del Ejemplo 159 Parte D (18 mg, 0.03 mol) se trató bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 120 Parte H hasta producir 2.3 mg (11% de rendimiento) del Ejemplo 159. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) d 0.93-1.11 (m, ÍH) 1.35 (ddd, J=58.97, 12.78, 3.57 Hz, ÍH) 1.48-1.62 (m, ÍH) 1.59-1.73 (m, ÍH) 1.74-1.92 (m, 2H) 2.10-2.31 (m, ÍH) 2.76 (d, J=7.15 Hz, ÍH) 3.75 (q, J=13.75 Hz, ÍH) 5.24 (t, J=8.25 Hz, ÍH) 7.05-7.22 (m, 2H) 7.26-7.33 (m, ÍH) 7.37 (t, J=6.60 Hz, 2H) 7.63 (s, ÍH) 7.78 (s, ÍH) 7 . 88 (d, J=8 . 80 Hz , ÍH) EMAR m/ z Calculado para C34H39N802 (M + H)+: 591.3196 Encontrado 591.3221.
Ejemplo 162 Sal del ácido bis-trifluoroacético de (S) -4- (aminometil) -N- [1- [4- (4-amino-7-quinazolinil) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-feniletil] -trans-ciclohexanocarboxamida Parte A: Éster terc-butílico del ácido (4- { (S) -1- [4- (4-amino-quinazolin- 7-il) -5-cloro-lH-imidazol -2-il] -2-fenil -etilcarbamoil) -ciclohexilmetil) -carbámico: El producto del Ejemplo 120 Parte F (0.53 g, 0.9 mmol) y acetato de formamidina (1.5 g, 14.4 mmol) se agregaron junto con 20 mL de DMAC. La mezcla se calentó a 140°C bajo N2 durante 8 horas. Formamidina adicional (1.5 g, 14.4 mmol) se agregó, y la mezcla se calentó durante 12 horas adicionales. La mezcla se enfrió y se agregó agua. La mezcla se ajustó a un pH 7 con NaHC03 acuoso, y se extrajo luego con EtOAc. Los extractos de EtOAC combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se concentraron, y se purificaron por cromatografía instantánea (120 g sílice, 0-10% MeOH en CH2C12) para dar 80 mg del producto deseado. CL/EM: 604.1, 606.1, (M+H)+.
Parte B: Sal del ácido bis-trifluoroacético de { (S) -1 - [4- (4-Amino-quinazolin-7-il) -5-cloro-lH-imidazol -2-il] -2-f enil-etil } -amida del ácido 4-aminometil-ci ciohexanocarboxílico : El producto del Ejemplo 162 Parte A (80 mg, 0.13 mmol) se agitó con CH2C12 (5 mL) y TFA (2 mL) bajo N2 durante 0.5 horas. Los solventes se removieron. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa para dar 75 mg del producto deseado como la sal bis-TFA. EM: 504.4, (M+H) + . XH-RMN (400 MHz, d4-MeOH) d 1.02-1.06 (m, 2H) , 1.34-1.47 (m, 2H), 1.55 (bs, ÍH) , 1.75-1.90 (m, 4H) , 2.22 (m, ÍH) , 2.76 (d, J = 7.03 Hz, 2H) , 3.12-3.24 (m, 2H) , 5.20 (m, ÍH) , 7.16-7.22 (m, 5H) , 8.00 (m, ÍH) , 8.13 (s, ÍH) , 8.34 (m, ÍH) , 8.65 (s, ÍH) .
Ejemplo 175 Sal del ácido bis-trifluoroacético de N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2- [3- (difluorometoxi) fenil] etil] -4- (aminometil) -trans-ciclohexanocarboxamida Parte A: Éster de etilo del ácido 2- (Benzhidriliden-amino) -3- (3-dif luorometoxi- fenil) -propiónico: El éster etílico de N- (difenilmetilen) glicina (500 mg, 1.87 mmol), bromuro de tetrabuilamonio (63 mg, 0.187 mmol) y bromuro de 3- (difluorometoxi) bencilo (0.5 mL, 1.87 mmol) se colocaron en un matraz. El matraz se evacuó y volvió a rellenar con argón. El diclorometano anhidro se agregó al matraz, y la reacción se enfrió en un baño de acetona con hielo seco a -78°C. La 2-tert-butilimino-2-dietilamino-l, 3-dimetilperhidro-1, 3, 2-diazafosforina (0.7 mL, 2.44 mmol) se agregó lentamente bajo argón a -78 °C. La reacción se permitió para agitar a -78 °C durante 30 minutos, y luego se entibió a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se removió bajo vacío. El residuo se pre-absorbió en Si02 y el producto se aisló por medio de Si02 para producir 700 mg de aceite amarillo brillante. EM 424.0 (M+H)+.
Parte B : Éster de etilo del ácido 2-amino-3- (3-difl uorometoxi -fenil) -propióni co : El producto del Ejemplo 175 Parte A (700 mg, 1.65 mmol) se colocó en un matraz y se disolvió en THF (30 mL) . El ácido cítrico al 30% (p/v) (solución acuosa, 30 mL) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La solución se extrajo con éter de dietilo (50 mL) , y la capa acuosa se ajustó a un pH 6 usando una solución de NaHC03 saturada. La solución acuosa se extrajo con diclorometano, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó para producir 420 mg (97% de rendimiento) de un vidrio claro. EM 260 (M+H)+.
Parte C: Éster de etilo del ácido trans-2- { [4- (tert-butoxicarbonilamino-metil) -ciclohexanocarbonil] -amino} - 3- (3-dif l uorometoxi -f enil) -propiónico : El producto del Ejemplo 175 parte B (420 mg, 1.62 mmol) se trató usando ^el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 parte A para producir 800 mg (97% de rendimiento) de un sólido blanco. EM 497 (M-H) Parte D: Ácido trans-2- { [4- (tert- Butoxicarbonilamino-metil) -ciclohexanocarbonil ] -amino} -3- (3-dif luorometoxi -fenil) -propiónico : El producto del Ejemplo 175 parte C (800 mg, 1.6 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 26 para producir 750 mg de un sólido viscoso. EM 469 (M-H+)-.
Parte E : Sal del ácido bis-trif l uroracético de [1 - [4- (3-amino-lH- inda zol - 6- il) -lH-imidazol -2-il] -2- (3-dif luorometoxi -fenil) -etil] -amida del ácido trans-4- Aminometíl-ciclohexanocarboxílico: El producto del Ejemplo 175 parte D (284 mg, 0.6 mmol) se trató secuencialmente de conformidad con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 parte A, Ejemplo 2 Parte B y Ejemplo 120 Parte H para producir 1.1 mg (9% de rendimiento) del compuesto del título como un vidrio transparente después de la purificación por CLAR preparativa. XH RMN (500 MHz, MeOH-d4) d 0.98-1.20 (m, ÍH) 1.33 (s, ÍH) 1.49-1.65 (m, ÍH) 1.74-1.91 (m, J=11.55 Hz, 1H) 2.25 (s, ÍH) 2.77 (d, J=7.15 Hz, ÍH) 3.16 (s, ÍH) 3.55-3.69 (m, ÍH) 5.34 (t, J=7.97 Hz, ÍH) 6.77 (s, ÍH) 7.00 (s, ÍH) 7.06 (dd, J=24.74, 8.25 Hz, ÍH) 7.33 (t, J=7.97 Hz, ÍH) 7.77 (d, J=8.25 Hz, ÍH) 7.84 (s, ÍH) 7.98 (d, J=8.80 Hz, ÍH) ; EMAR m/z Calculado para C27H32N503F2 (M+H) + : 512 . 2473 Encontrado 512.2485.
Ejemplo 176 (S) -3-amino-N- [1- [4- [4- (carbamimidoill) fenil] -lH-imidazol-2-il] -2-feniletil] -lH-indazol-5-carboxamida Parte A: Sal de diclorohidrato 4- [2- ( (S) -l -amino-2-f enil -etil) -lH-imidazol-4-il] -benzonitrilo : El éster terc-butílico del ácido { (S) -1- [4- (4-cianofenil) -lH-imidazol-2-il] -2-feniletil }carbámico preparado como se describió en el Ejemplo 28, Parte A (1.0 g, 2.57 mmol) se disolvió en dioxano (10 mL) y el HCl 4 N en dioxano (10 mL) y 5 mL de dioxano adicional se agregaron. La mezcla resultante se agitó durante 2-2.5 horas a temperatura ambiente bajo N2, luego se diluyó con éter. El sólido resultante se trituró con éter adicional y se colectó por filtración, se lavó con éter y hexano y se secó para proporcionar la sal de diclorohidrato amina como un sólido verde ligero (0.89 g, 96%). XH RMN (500 MHz, DMSO-D6) d 3.25-3.32 (m, ÍH) 3.33-3.40 (m, ÍH) 4.60 (s, ÍH) 7.11 (d, J=7.15 Hz, 2H) 7.16-7.29 (m, 3H) 7.78-7.89 (m, 3H) 7.95 (d, J=8.25 Hz, 2H) 8.65 (s, 2H) . m/z 289.2 (M+H)+.
Parte B: 3-Ciano-N- { (S) -1 - [4- (4-ciano-fenil) -1H-imidazol-2-il] -2-f enil-etil } -4-f luoro-benzamida : Una mezcla del compuesto del Ejemplo 176 Parte A (100 mg, 0.28 mmol), ácido 3-ciano-4-fluorobenzoico (46 mg, 0.28 mmol), trietilamina (0.085 mL, 0.61 mmol) y BOP (0.18 g, 0.4 mmol) en THF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo N2. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo 3X con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con NaHC03 saturado y salmuera y luego se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc) proporcionó el producto de amida (88 mg, 72%). ?H RMN (500 MHz, CDC13) d 3.41 (dd, J=13.75, 7.15 Hz, 1H) 3.58 (dd, J=13.47, 7.97 Hz, ÍH) 5.33 (q, J=7.70 Hz, ÍH) 7.01-7.09 (m, ÍH) 7.18-7.37 (m, 7H) 7.66 (d, J=8.25 Hz, 2H) 7.85 (d, J=8.25 Hz, 2H) 7.89-7.96 (m, ÍH) 7.95-8.03 (m, ÍH) 9.74 (s, ÍH) . m/z 436.1 (M+H)+.
Parte C: { (S) -1 - [4- (4-ciano-fenil) -lH-imidazol-2-il ] -2-f enil-etil } -amida del ácido 3-Amino-lH-indazol-6-carboxíli co : El compuesto del Ejemplo 176 Parte B (86 mg, 0.20 mmol) se disolvió en nBuOH (2 mL) y se agregó exceso de hidrazina (0.1 mL) . La mezcla se calentó en un tubo sellado a 160 °C durante 10 minutos usando irradiación de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (2X) . Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 se filtraron y se evaporaron. El aminoindazol crudo [m/z 448.1 (M+H)+] se usó sin purificación en la siguiente etapa.
Parte D: { (S) -1 - [4- (4-carbamimidoil -fenil) -1H-imidazol-2-il] -2-f enil-etil) -amida del ácido N-3-Amino-lH-indazol -5-carboxilico : El compuesto del Ejemplo 176 Parte C se disolvió en etanol (8 mL) y la solución se agitó en un baño de hielo mientras el HCl (g) se burbujeó a través de la solución durante 10-15 minutos. El matraz se tapó entonces herméticamente y se mantuvo en el refrigerador durante la noche. El matraz se entibió a temperatura ambiente, y los contenidos se agitaron durante 3-4 horas, luego el etanol se evaporó. El residuo resultante se trituró con éter para dar un sólido el cual se colectó por filtración y se secó in vacuo. El imidato así obtenido se volvió a disolver en etanol (5 mL) y se agregó exceso de carbonato de amonio (0.2 g) . La mezcla se agitó en un matraz herméticamente tapado durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con metanol, se decantó y evaporó hasta secarse. El residuo se volvió a disolver en metanol y se purificó por CLAR C18 preparativa para proporcionar la sal bis TFA del producto de amidina del título como un sólido blanco opaco (85 mg, 61%) después de la evaporación de los solventes. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d 3.35-3.47 (m, 2H) 5.51 (q, J=7.15 Hz, ÍH) 7.18 (t, J=7.15 Hz, ÍH) 7.21-7.34 (m, 6H) 7.80 (d, J=8.80 Hz, ÍH) 7.89 (d, J=8.25 Hz, 2H) 7.99 (d, J=8.80 Hz, 2H) 8.03-8.15 (m, ÍH) 8.32 (s, 1H) 8.94 (s, ÍH) 9.03 (s, 2H) 9.31 (s, 2H) 11.86 (s, ÍH) . m/z 465.0 (M+H)+.
Ejemplo 182 N-{ (S) -1- [4- (4-Carbamimidoil-fenil) -l-etil-lH-imidazol-2-il] - 2-fenil-etil} -benzamida Parte A : N- { (S) -1 - [4- (4-Ciano-fenil) -lH-imidazol-2-il ] -2-f enil-etil } -benzamida : El compuesto del Ejemplo 176 Parte A (0.15 g, 0.42 mmol) se acopló con ácido benzoico usando el procedimiento del Ejemplo 176 Parte B para proporcionar el compuesto del título (0.12 g, 76%). 1H RM? (400 MHz, CDC13) d 3.45-3.65 (m, 2H) 5.34 (d, J=8.35 Hz, 1H) 6.82 (d, J=7.47 Hz, ÍH) 7.19-7.35 (m, 7H) 7.40 (t, J=7.69 Hz, 2H) 7.45-7.56 (m, ÍH) 7.64 (d, J=7.03 Hz, 4H) 7.86 (d, J=8.35 Hz, 2H) . m/z 393.1 (M+H)+.
Parte B : N- { (S) -1 - [4- (4-Ciano- fenil) -1 -etil -lH-imidazol -2-il] -2-f enil -etil } -benzamida : El compuesto del Ejemplo 182 Parte A (60 mg, 0.15 mmol) se disolvió en DMF (2.5 mL) y carbonato de potasio (32 mg, 0.23 mmol) se agregó seguido por yoduro de etilo (0.015 mL, 0.19 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3X) . Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, luego se secaron sobre ?a2S04, se filtraron y evaporaron. El residuo se procesó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el producto (48 mg, 76%). XH RM? (400 MHz, DMSO-D6) d 1.17 (t, J=7.25 Hz, 3H) 3.34-3.48 (m, 2H) 3.89-4.05 (m, 2H) 5.46 (d, J=7.03 Hz, ÍH) 7.14 (d, J=7.03 Hz, ÍH) 7.21 (t, J=7.47 Hz, 2H) 7.31 (d, J=7.47 Hz, 2H) 7.41 (t, J=7.25 Hz, 2H) 7.48 (d, J=7.03 Hz, ÍH) 7.76-7.84 (m, 3H) 7.88 (s, ÍH) 7.94 (d, J=8.79 Hz, 2H) 9.08 (d, J=8.35 Hz, ÍH) . m/z 421.2 (M+H)+.
Parte C: N- { (S) -1 - [4- (4-Carbamimidoil-fenil) -1 -etil-lH-imidazol-2-il] -2-f enil-etil } -benzamida : El compuesto del Ejemplo 182 Parte B (17 mg) se disolvió en etanol (2 mL) y clorohidrato de hidroxilamina (15 mg, 5 eq) y trietilamina (0.03 mL, 5 eq) se agregaron. La mezcla se calentó en un tubo sellado a 125°C durante 15 minutos usando irradiación de microondas. Alícuotas adicionales de clorhidrato de hidroxilamina y trietilamina se agregaron y la irradiación de microondas se repitió durante 10 minutos adicionales a 120°C. El solvente se evaporó, y el residuo se volvió a disolver en ácido acético (2 mL) y se trató con anhídrido acético (0.015 mL, 3 eq) . La solución se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente seguido por adición de polvo de zinc (25 mg, 10 eq) y un poco de MeOH. La mezcla se agitó luego durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y los sólidos se lavaron con MeOH. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó por CLAR C18 preparativa para proporcionar la sal bis-TFA del compuesto del título como un sólido blanco (16 mg, 60%). 1ñ RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.20 (t, J=7.03 Hz, 3H) 3.33-3.52 (m, 2H) 3.93-4.10 (m, 2H) 5.49 (d, J=7.47 Hz, ÍH) 7.16 (t, J=7.47 Hz, ÍH) 7.23 (t, J=7.25 Hz, 2H) 7.32 (d, J=7.03 Hz, 2H) 7.43 (t, J=7.47 Hz, 2H) 7.51 (t, J=7.47 Hz, ÍH) 7.84 (dd, J=7.69, 5.49 Hz, 4H) 7.95 (s, ÍH) 8.00 (d, J=8.35 Hz, 2H) 8.92 (s, 2H) 9.12 (d, J=7.91 Hz, ÍH) 9.25 (s, 2H) . m/z 450.2 (M+H)+.
Ejemplo 183 Nl-{ (S) -1- [4- (4-Carbamimidoil-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil } -2-fluoro-tereftalamida Parte A: Éster terc-butílico del ácido ( (S) -l - { 4- [4- (5-metil- [l , 2, 4] oxadiazol-3-il) -fenil] -lH-imidazol-2-il } -2-f enil -etil) -carbámico : El éster terc-butílico del ácido { (S) -1- [4- (4-Cianofenil) -lH-imidazol-2-il] -2-feniletil}carbámico se preparó como se describe en el Ejemplo 28 Parte A (1.00 equivalente; 2.57 mmoles; 1.00 g) se disolvió en 15 mL EtOH y clorohidrato de hidroxilamina (12.87 mmoles; 894.42 mg) y trietilamina (12.87 mmoles; 1.79 mL) se agregaron. La solución resultante se calentó a reflujo en un baño de aceite 80°C bajo N2 durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó para remover el EtOH. El residuo se suspendió en una mezcla de EtOAc/EtOH (~10:1) y se filtró para remover los sólidos inorgánicos. El filtrado se volvió a concentrar hasta una espuma amarilla.
Este residuo se volvió a disolver en 10 mL HOAc y se trató con agitación bajo N2 con anhídrido acético (4.23 mmoles; 400 µL) . La solución se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente, luego se calentó en un baño de aceite 80 °C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mayoría del HOAc se removió en un evaporador rotatorio, luego el residuo se diluyó con agua y se neutralizó cuidadosamente por adición de NaHC03 saturado a un pH ~8. Se extrajo 3X con CH2C12. Los extractos combinados se lavaron con salmuera luego se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron hasta un litro de espuma roja. El residuo se purificó en gel de sílice para proporcionar el producto como un litro de espuma color marrón rosada. (590 mg; 51.4%). *H RMN (500 MHz, CDC13) d 1.41 (s, 9H) 2.65 (s, 3H) 3.28-3.44 (m, 2H) 4.88 (d, J=7.70 Hz, ÍH) 5.23 (s, ÍH) 7.13-7.36 (m, 5 H) 7.42-7.55 (m, ÍH) 7.88 (d, J=8.25 Hz, 2H) 8.06 (d, J=8.25 Hz, 2H) 9.67 (s, ÍH) . m/z 446.1 (M+H)+.
Parte B: Diclorohidrato de (S) -l - { 4- [4- (5-Metil-[1 ,2 , 4] oxadiazol-3-il) -fenil] -lH-imidazol-2-il } -2-f enil-etilamina : El grupo BOC se removió a partir del compuesto del Ejemplo 183 Parte A usando el procedimiento del Ejemplo 176, Parte A para proporcionar la sal de clorohidrato de la amina como un sólido color marrón en 46% de rendimiento. 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 2.67 (s, 3H) 2.87 (dd, J=13.75, 9.35 Hz, ÍH) 3.44 (dd, J=13.75, 4.40 Hz, ÍH) 4.44 (dd, J=9.35, 4.40 Hz, ÍH) 7.20-7.31 (m, 5H) 7.34 (t, J=7.42 Hz, 3H) 7.85 (s, ÍH) 8.08 (d, J=8.80 Hz, 2H) . m/z 346.0 (M+H), 330.0 (M+H-NH3)+.
Parte C: 4-Ciano-2-fluoro-N-((S)-l-{4-[4-(5-metil- [l,2,4]oxadiazol-3-il) -fenil] -lH-imidazol-2-il } -2-f 'eniletil) -benzamida: El compuesto del Ejemplo 183 Parte B se acopló al ácido 4-ciano-2-fluorobenzoico usando el procedimiento del Ejemplo 176 Parte B para proporcionar la amida en 90% de rendimiento. XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 2.64 (s, 3H) 3.43 (dd, J=13.75, 7.15 Hz, ÍH) 3.58 (dd, J=13.75, 7.70 Hz, ÍH) 5.38 (q, J=7.15 Hz, ÍH) 7.20-7.33 (m, 7H) 7.42 (d, J=9.90 Hz, ÍH) 7.54 (d, J=8.25 Hz, 2H) 7.86 (s, ÍH) 8.05 (d, J=8.25 Hz, 2H) 8.14 (t, J=7.70 Hz, ÍH) 9.43 (s, 1H) . m/z 493.1 (M+H)+.
Parte D: 2-Fluoro-Nl- ( (S) -l-{ 4- [4- (5-metil- [1 ,2 r 4] oxadiazol-3-il) -fenil] -lH-imidazol-2-il} -2-f enil-etil) -teref talamida: Una mezcla del compuesto del Ejemplo 183 Parte C (75 mg, 0.15 mmol), carbonato de potasio (66 mg, 3 eq) y peróxido de hidrógeno al 30% (0.055 mL, 11 eq) en DMSO (2.5 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc, y las fases se separaron. La fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2X) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y evaporaron. La amida cruda resultante se usó sin purificación, m/z 511.0 (M+H)+.
Parte E: Nl - { (S) -1 - [4- (4-Carbamimidoil -fenil) -1H-imidazol -2-il] -2- f enil -etil } -2-f luoro-teref talamida : El compuesto del Ejemplo 183 Parte D (68 mg) y Pd/C al 10% (35 mg, húmedo, Degussa) se suspendieron en una mezcla de metanol y trietilamina (4.5 ml, 8:1) y se agitó bajo 1 atmósfera de H2 durante la noche. El catalizador se removió por filtración a través de Celite y se lavó con MeOH. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por CLAR C18 preparativa para proporcionar la sal bis TFA del compuesto del título como un sólido blanco (48 mg, 53%) . XH RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.23-3.31 (m, ÍH) 3.41 (dd, J=13.75, 6.60 Hz, ÍH) 5.43 (q, J=7.70 Hz, ÍH) 7.13-7.23 (m, ÍH) 7.23-7.31 (m, 5H) 7.59-7.66 (m, 2H) 7.67-7.77 (m, 2H) 7.87 (t, J=7.70 Hz, 2H) 7.99 (d, J=8.25 Hz, 3H) 8.13 (s, ÍH) 8.95 (s, 2H) 8.98-9.06 (m, ÍH) 9.27 (s, 2H) . m/z 471.0 (M+H)+.
Ejemplo 188 Sal del ácido bis-trifluoroacético de NI- ( (S) -1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -2-fluorotereftalamida El Ejemplo 188 se preparó similarmente por aplicación apropiada de los procedimientos descritos por el Ejemplo 120, donde ácido 4-carbamoil-2-fluorobenzoico en lugar de ácido' Boc-tranexámico se usó en el Ejemplo 120 Parte F. XH-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 3.16 (dd, J = 13.75, 8.80 Hz, ÍH) , 3.30 (dd, J = 13.75, 6.05 Hz, ÍH) 5.31-5.43 (m, ÍH) , 7.16-7.23 (m, ÍH) , 7.25-7.31 (m, 5H) , 7.38 (d, J = 8.80 Hz, ÍH) , 7.55 (t, J = 7.42 Hz, ÍH) , 7.62 (d, J = 5.50 Hz, 2H) , 7.65-7.76 (m, 2H) , 7.86 (d, J = 8.80 Hz, ÍH) , 8.12 (s, ÍH) , 8.97 (d, J = 8.25 Hz, 2H) , 12.05 (s, ÍH) , 12.81 (s, ÍH) .
Ejemplo 189 Sal del ácido bis-trifluoroacético de Ni- ( (S) -1- (4- (4-aminoquinazolin-7-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -2-fluorotereftalamida El Ejemplo 189 se preparó por aplicación apropiada de los procedimientos por el Ejemplo 162, excluyendo el Ejemplo 162 Parte G y usando ácido 4-carbamoil-2-fluorobenzoico en lugar de ácido Boc-tranexámico en el procedimiento del Ejemplo 120 Parte F. EM: 530.01, (M+H)+. *HRMN (500 MHz, DMSO-d6) d 3.14-3.24 (m, ÍH) , 3.25-3.35 (m, ÍH, ) 5.31-5.44 (m, ÍH) , 7.15-7.24 (m, ÍH) , 7.24-7.33 (m, 5H) , 7.54 (t, J = 7.70 Hz, ÍH) , 7.64 (s, ÍH) , 7.66-7.76 (m, 3H) , 7.99 (d, J = 8.80 Hz, ÍH) , 8.13 (s, 2H) , 8.46 (d, J = 8.80 Hz, ÍH) , 8.80 (s, ÍH), 9.07 (d, J = 6.60 Hz, ÍH) , 13.20 (s, ÍH) .
Ejemplo 190 Sal del ácido bis-trifluoroacético de 1-amino-N- ( (S) -1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -5,6,7, 8-tetrahidroisoquinolin-6-carboxamida El Ejemplo 190 se preparó similarmente por la aplicación apropiada de los procedimientos por el Ejemplo 147 Parte H usando el diaestereómero B de la Parte G del Ejemplo 147. 1H-RMN (400 MHz, d4-MeOH) d 1.75 (dd, J = 13.40, 10.33 Hz, ÍH) , 2.01 (m, ÍH) , 2.45 (t, J = 6.37 Hz, 2H) , 2.73 (m, ÍH), 2.90 (m, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 5.28 (m, ÍH) , 6.69 (d, J = 6.59 Hz, ÍH), 7.25 (m, 5H) , 7.51 (d, J = 8.79 Hz, ÍH) , 7.59 (d, J = 6.59 Hz, ÍH) , 7.71 (s, ÍH) , 7.95 (d, J = 8.79 Hz, ÍH) .
Ejemplo 191 Sal del ácido bis-trifluoroacético de 1-amino-N- ( (S) -1- (4- (4-aminoquinazolin-7-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -5,6,7, 8-tetrahidroisoquinolin-6-carboxamida El Ejemplo 191 se preparó usando el producto de la Parte F del Ejemplo 147 por la aplicación apropiada de los procedimientos descritos en la Parte A del Ejemplo 162.
CL/EM: 539.2 (M+l)+. :HRMN (400 MHz, d4-MeOH) d 1.77 (m, ÍH) , 2.00 (d, J = 3.95 Hz, ÍH, ) 2.45 (m, 2H) , 2.74 (m, 2H, ) 2.91 (m, ÍH) , 3.21 (m, 2H) , 5.26 (m, ÍH) , 6.67 (t, J = 7.25 Hz, ÍH) , 7.23 (m, 5H) , 7.59 (t, J = 6.59 Hz, ÍH) , 8.02 (m, ÍH) , 8.16 (d, J = 4.39 Hz, ÍH) , 8.36 (dd, J = 8.79 y 1.76 Hz, ÍH) , 8.65 (s, ÍH) .
Ejemplo 192 Sal del ácido bis-trifluoroacético de 1-amino-N- ( (S) -1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -3-metilisoquinolin-6-carboxamida Parte A : Ácido (Z) -3- (3-bromofenil) -2-metilacrílico : El 3-bromobenciladelhído (2.6 g, 0.014 mol) y (carbetoxietiliden) trifenilfosforano (5.6 g, 0.015 mol) se agregaron junto con 30 mL de tolueno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 24 horas. El solvente se removió. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Esto se secó sobre MgS04, se concentró, y se purificó por cromatografía instantánea (sílice, Hexano/EtOAc) para dar 3.7 g del éster deseado. EM: 271.2/273.2 (M+l)+. El éster se disolvió luego en 30 mL de THF y 10 mL de agua. El LiOH (1.32 g, 0.031 mol) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 72 horas. El THF se removió. La mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (descartado) . La mezcla acuosa se acidificó con HCl y se extrajo con EtOAc. Este extracto de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a un sólido blanco (3.2 g) . XHRMN (400 MHz, CDC13) d 2.12 (s, 3H) , 7.29 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.91 Hz, ÍH) , 7.56 (s, ÍH) , 7.73 (s, ÍH) Parte B : 6-Bromo-3-metilisoquinolin-l (2H) -ona : El producto del Ejemplo 192 Parte A (2.76 g, 11.45 mmol) y trietilamina (3.60 mL, 22.90 mmol) se agregaron junto con 18 mL de acetona. La mezcla se enfrió a 0°C, seguido por la adición gota a gota de cloroformiato de etilo (1.85 mL, 17.17 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0-5°C bajo N2 durante 1 hora. A esto se agregó la mezcla espesa de la azida de sodio (1.34 g, 20.60 mmol) en 2 mL de agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N durante la noche. El solvente se removió. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Esto se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó in vacuo para dar 3.4 g de 80% de azida de acilo deseada. Una solución de tributilamina (4.40 mL, 18.49 mmol) y difenilmetano (15 mL) se calentó a 190°C. A esto se agregó gota a gota la solución de azida de acilo (3.4 g de 80% de material puro, 10.3 mmol) en difenilmetano (12 mL) durante 12 minutos. La mezcla se agitó a 220 °C durante 2 horas bajo N2. Esto se enfrió a temperatura ambiente. El producto crudo se precipitó y filtró. Esto se purificó por cromatografía instantánea (120 g sílice, 0-10% MeOH en diclorometano) para dar 0.43 g del producto deseado. EM: 238.2, 240.1 (M+l)+. *HRMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.20 (s, 3H) , 6.30 (s, ÍH) , 7.52 (d, J = 8.79 Hz, ÍH) , 7.80 (s, ÍH) , 7.81 (d, J = 8.35 Hz, ÍH) .
Parte C: 6-Bromo-3-metilisoquinolin-l -amina : El oxicloruro de fósforo (2.5 mL) se enfrió en un baño de hielo y se agregó luego gota a gota al producto a partir del Ejemplo 192 Parte B (120 mg, 0.5 mmol). La mezcla se calentó a 110°C bajo N2 durante 1.5 horas. La reacción se enfrió, y apagó con agua y MeOH. Entonces más agua se agregó. El sólido se filtró y se lavó con NaOH 1N y agua para dar 115 mg de un sólido. El sólido obtenido (51 mg) se combinó con 1 mL de 13-15% NH3 en etilen glicol. La mezcla se calentó en un tubo sellado por medio de irradiación de microondas a 170°C durante 20 minutos. La reacción se enfrió y se agregó agua. El sólido se filtró y purificó por cromatografía instantánea ISCO (sílice, CH2Cl2/MeOH) para dar 12 mg del producto deseado. EM: 237.1/239.1 (M+l)+. XHRMN (400 MHz, d4-MeOH) d 2.39 (s, 3H) , 6.76 (s, ÍH) , 7.53 (m, ÍH) , 7.81 (d, J = 1.76 Hz, ÍH) , 7.98 (d, J = 8.79 Hz, ÍH) .
Parte D: l -Amino-3-metilisoquinolin-6-carboni trilo : El producto del Ejemplo 192 Parte C (22 mg, 0.093 mmol), Zn(CN)2 (12 mg) , y Pd(PPh3)4 (8 mg) se agregaron con 2 mL de DMF. La mezcla se calentó en un tubo sellado en microondas a 180°C durante 10 minutos. La mezcla se filtró y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró, y se purificó por cromatografía instantánea (sílice, CH2Cl2/MeOH) para dar 12 mg del producto deseado. CL/EM: 184.18 (M+l)+.
Parte E: Ácido l-amino-3-metilisoquinolin-6-carboxílico: El producto del Ejemplo 192 Parte D (35 mg) se agregó con 4 mL de MeOH y 4 mL de NaOH acuoso al 15%. La mezcla se calentó a 70-85°C durante 2 horas. Esto se concentró, se hizo ácido con HCl y TFA a un pH = 5. El sólido se filtró y se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar 18 mg de la sal TFA. CL/EM: 203.03 (M+l)+.
Parte F: Sal del ácido bis-trifluoroacético de 1 -amino-N- ( (S) -1 - (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-f eniletil) -3-metilisoquinolin-6-carboxamida : El producto del Ejemplo 192 Parte E y el producto a partir de la Parte E del Ejemplo 120 se acoplaron y luego se convirtieron a la aminoindazol usando los métodos descritos en el Ejemplo 120 Parte F y Parte H, respectivamente. EM: 537.0 (M+l) + . XHRMN (400 MHz, d4-MeOH) d 2.52 (s, 3H) , 3.41 (m, 2H) , 5.46 (t, J = 7.91 Hz, ÍH) , 7.05 (s, ÍH) , 7.23 (m, 5H) , 7.50 (d, J = 8.79 Hz, ÍH) 7.71 (s, ÍH) , 7.98 (m, 2H) , 8.19 (s, ÍH) , 8.43 (d, J = 8.79 Hz, ÍH) .
Ejemplo 200 Sal del ácido bis-trifluoroacético de { (S) -2- [4- (3-Amino-lH-indazol-6-il) -lH-imidazol-2-il] -1-bencil-etil} -amida del ácido 4-aminometil-ciclohexancarboxílico Este compuesto se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 120: 1H RMN (500 MHz, Solvente) d 0.90-1.01 (m, 2H) , 1.18-1.24 (m, 2H) , 1.42-1.50 (m, ÍH) , 1.50-1.62 (m, 2H) , 1.68-1.79 (m, 2H) , 2.00-2.09 (m, ÍH), 2.71 (d, J=7.15 Hz, 2H) , 2.94 (dd, J=13.00, 8.80 Hz, 2H), 3.02 (dd, J=13.00, 6.04 Hz, 2H) , 3.13 (dd, J=15.12, 10.17 Hz, ÍH), 4.57-4.65 (m, 1H) , 7.18-7.23 (m, ÍH) , 7.26-7.30 (m, 4H) , 7.47 (d, J=9.90 Hz, ÍH) , 7.74 (s, ÍH) 7.89 (s, ÍH) , 7.97 (d, J=8.25 Hz, ÍH) . EMAR (ES+) : Calculado para C27H33N70: 471.2747, Encontrado: 472.2839 (M+H). Las Tablas 1-6 de abajo resumen los ejemplos preparados de los compuestos en la presente invención.
Tabla 1 5 H 545.3 Tabla 2 (M+H)+ 48 rf- p? 404.3 (M+H)+ Tabla 3 Espectro de masa Ej Rp R3 (m/z), (M+H)+ Espectro de masa Ej Rn R3 (m/z), (M+H)+ 8 Me ,JO 327.21 Espectro de masa Ej Rn R3 (m/z), (M+H)+ 18 404.25 v?A V. 1 19 04.25 10 x/w 1 ?o 4 25 Espectro de masa Ej Rn R3 (m/z), (M+H)+ 25 Espectro de masa Ej R11 R3 (m/z), (M+H)+ 38 -CO2H 371.21 fi 1 40 -CONHCH CO2H 428.22 i 10 x T fX?y 1 20 65 fi 1 AA 446.23 25 Espectro de masa Ej Rn R3 (m/z), (M+H)+ 1 4.0 xT r? O 40 1 Espectro de masa Ej R11 R3 (m/z), (M+H)+ Espectro de masa Ej R" R3 (m/z), (M+H)+ 101 v?/W 1 , 0 471.4 11 fi i Br ?o 481.3 Espectro de masa R11 (m/z), (M+H)+ Espectro de masa Ej Rp R3 (m/z), (M+H)+ Espectro de masa Ej Rp R3 (m/z), (M+H)+ 208 fi 454.3 x \W 1 10 fi x/WV« 1 x 447.3 16 fi ^/VT . 1 ? r"* 418.3 34 fi 46.3 x/\ W 1 x * 4 Espectro de masa Ej Rl R> (m/z), (M+H)+ Tabla 4 Espectro de masa (m/z) # Ej R3a (M+H)+ 42 CO2Et 435.3 43 CO2H 421.2 44 CONH2 420.2 45 -CH2C02Et 463.4 46 -CH2C02H 435.4 47 -CH2CONH2 434.3 Tabla 5 58 ££f .NHCO- ítX!)^ ^ ««"» 61 rf -NHCOCH2- 424.21 NH v VW 1 77 418.1 Tabla 6 Espectro (m/z) #Ej .10 de masa ' (M+H)+ 70 Bn 493.20 Espectro (m/z) # Ej R10 de masa (M+H)+ 71 -CH2CH2Ph 507.31 72 -CH2CH2C02Et 489.62 74 -CHjCH2CONH2 474.62 Usando combinaciones de las rutas sintéticas arriba descritas y los procedimientos experimentales junto con métodos conocidos por alguien de experiencia en el arte de la sintesis orgánica, los compuestos adicionales de esta invención mostrados a continuación en la Tabla 6, pueden prepararse.
Tabla 7 #Ej N\ #Ej vto N ¿ Xs R" #Ej v x #Ej Xi #Ej •"> N~ X¿3 Rn #Ej N *- ,11 Xs /-Pr 1062 ~ T *fr *~. A # Ej. ? N-?;. R 11 Utilidad Los compuestos de esta invención son inhibidores del factor Xla y son útiles como anticoagulantes para el tratamiento o prevención de trastornos tromboembólicos en mamíferos (esto es, trastornos asociados con el factor de Xla) . En general, un trastorno tromboembólico es una enfermedad circulatoria causada por coágulos sanguíneos (esto es, enfermedades que involucran la formación de fibrina, activación de plaquetas, y/o agregación de plaquetas) . El termino "trastornos tromboembólicos" como se usa en la presente incluye trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares o cerebrovasculares venosos, y trastornos tromboembólicos en las cavidades del corazón. El término "trastornos tromboembólicos" como se usa en la presente también incluye trastornos específicos seleccionados de, pero no limitados a, angina inestable u otros síndromes coronarios agudos, fibrilación arterial, primer infarto al miocardio o recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, apoplejía, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis de vena profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arteria cerebral, embolia cerebral, embolia de riñon, embolia pulmonar, y trombosis que resulta de (a) válvulas prostéticas, u otros implantes, (b) catéteres de introducción, (c) endoprótesis vasculares, (d) derivación cardiopulmonar (e) hemodiálisis, o (f) otros procedimientos en los cuales la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis. Se notará que la trombosis incluye la oclusión (por ejemplo, después de una derivación) y reoclusión (por ejemplo, durante o después de una angioplastia coronaria transluminar percutánea) . Los trastornos tromboembólicos pueden resultar de condiciones que incluyen, pero no se limitan a ateroesclerosis, complicaciones quirúrgicas o de cirugía, inmovilización prolongada, fibrilación arterial, trombofilia congénita, cáncer, diabetes, efectos de medicamentos u hormonas, y complicaciones de embarazo. El efecto anticoagulante de los compuestos de la presente invención se considera que se debe a la inhibición de serina proteasas que están involucradas en la cascada de coagulación y/o el sistema de activación por contacto, más específicamente, la inhibición de los factores de coagulación: factor Xla, factor VIla, factor IXa, factor Xa, calicreína en el plasma o trombina. Los compuestos de esta invención también son inhibidores de la calicreína en el plasma y son útiles como agentes inflamatorios para el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con una activación del sistema de activación por contacto (por ejemplo, trastornos asociados con la calicreína en el plasma) . En general, un trastorno del sistema de activación por contacto es una enfermedad causada por la activación de la sangre en superficies artificiales, incluyendo válvulas prostéticas u otros implantes, catéteres de introducción, endoprótesis vasculares, derivación cardiopulmonar, hemodiálisis, microorganismos (por ejemplo, virus, bacterias) u otros procedimientos en los cuales la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la activación por contacto, coágulos sanguíneos (esto es, enfermedades que involucran la formación de fibrina, activación de plaquetas, y/o agregación de plaquetas) . También se incluye el síndrome de respuesta inflamatorio sistémico, sepsis, síndrome de distensión respiratorio agudo, angioedema hereditario u otras deficiencias heredadas o adquiridas de los componentes de activación por contacto o sus inhibidores (calicreína de plasma, factor Xlla, cininógeno de alto peso molecular, inhibidor de Cl esterasa) . También puede incluir inflamaciones agudas y crónicas de articulaciones, vasos u otros órganos de mamíferos. La efectividad de los compuestos de la presente invención como inhibidores de los factores de coagulación Xla, Vlla, IXa, Xa, calicreína de plasma o trombina puede determinarse usando una proteasa purificada relevante respectivamente, y un substrato sintético apropiado. La relación de hidrólisis del substrato cromogénico o fluorogénico por la serina proteasa relevante se mide tanto en ausencia como en presencia de los compuestos de la presente invención. La hidrólisis del substrato resultó en la liberación de pNA (para nitroanilina) , que se monitorea espectrofotométricamente al medir el incremento en absorbancia a 405 nm, o la liberación de AMC (amino metilcumarina que se monitorea espectrofotométricamente al medir el incremento en la emisión a 460 nm con excitación a 380 nm. Una reducción en la relación de absorbancia o cambio de fluorescencia en la presencia del inhibidor indica la inhibición de la enzima. Tales métodos son conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los resultados de este ensayo se expresan como la constante inhibidora, Ki. Se hacen las determinaciones del factor Xla en solución amortiguadora HEPES 50 mM a pH 7.4 que contiene NaCl 145 mM, KC1 5mM, y PEG 8000 al 0.1% (polietilen glicol; JT Baker o Fisher Scientific) . Se hacen las determinaciones usando Factor Xla humano purificado a una concentración final de 75-200 pM (Haematologic Technologies) y el substrato sintético S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; Chromagenix) a una concentración de 0.0002-0.00025 M. En general, los compuestos preferidos de la presente invención, tales como los compuestos particulares descritos en los ejemplos anteriores, se han identificado para hacer activos y exhibir Ki de igual a menos que 15 µM en el ensayo del factor Xla, por lo que demuestran en la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores específicamente efectivos de la coagulación del factor Xla. Los compuestos más preferidos tienen Ki de igual o menos que 5 µM, preferiblemente igual o menos que 1 µM más preferiblemente igual a o menor a 0.5µM. Se hacen determinaciones del factor Vlla en cloruro de calcio 0.005 M, cloruro de sodio 0.15 M, solución amortiguadora HEPES 0.05 M que contiene PEG 8000 al 0.5% a un pH de 7.4. Se hacen las determinaciones usando el factor Vlla humano purificado (Haematologic Technologies) o factor Vlla humano recombinante (Novo Nordisk) a una concentración de ensayo final de 2-5 nM, factor de tejido recombinante soluble a una concentración de 18-35 nM, y el substrato sintético H-D-Ile-Pro-Arg-pNA (S-2288; Chromogenix o BMPM-2; AnaSpec) a una concentración de 0.001 M. En general, los compuestos probados en el ensayo del factor Vlla se considera que son activos si perciben un Ki de igual a o menos a 15 µM. Las determinaciones del factor IXa se hacen en cloruro de calcio 0.005 M, cloruro de sodio 0.1 M, base TRIS 0.05 M y PEG 8000 a 0.5% a un pH de 7.4. Se hacen las determinaciones usando el factor IXa humano purificado (Haematologic Technologies) a una concentración de ensayo final de 20-100 nM y el substrato sintético PCIXA2100-B (CenterChem) o Pefafluor IXa 3688 (H-D-Leu-Ph' Gly-Arg-AMC; CenterChem) a una concentración de 0.0004-0.0005 M. En general los compuestos probados en el ensayo de factor IXa se considera que son activos si exhibe un Ki de igual a o menos a 15 µM. Las determinaciones del factor Xa se hacen en solución amortiguadora de fosfato de sodio 0.1 M a un pH de 7.4 que contiene cloruro de sodio 0.2 M y PEG 8000 al 0.5%. Se hacen las determinaciones usando el factor Xa humano purificado (Haematologic Technologies) a una concentración de ensayo final de 150-1000 pM y el substrato sintético S-2222 (Bz-Ile-Glu (gamma-OMe, 50%) -Gly-Arg-pNA; Chromagenix) , a una concentración de 0.0002-0.0003 M. En general los compuestos probados en el ensayo de factor Xa se considera que son activos si exhiben un Ki de igual a o menos a 15 µM. Las determinaciones de calicreína de plasma se hicieron en solución amortiguadora de fosfato de sodio 0.1 M a un pH de 7.4 que contiene cloruro de sodio 0.2 M y PEG 8000 al 0.5%. Se hacen determinaciones usando calicreína humana purificada (Enzyme Research Laboratories) a un ensayo de concentración final de 200 pM y el substrato sintético S-2302 (H- (D) -Pro-Phe-Arg-pNA; Chromagenix) a una concentración de 0.00008-0.0004 M. El valor Km usado para el cálculo de Ki fue 0.00005 hasta 0.00007 M. En general, los compuestos probados en el ensayo de calicreína en el plasma se considera que son activos si exhiben un Ki de igual a o menos a 15 µM. Las determinaciones de trombina se hacen en solución amortiguadora de fosfato de sodio 0.1 M en un pH de 7.4 que contiene cloruro de sodio 0.2 M y PEG 8000 al 0.5%. Se hacen las determinaciones usando la alfa trombina humana purificada (Haematologic Technologies o Enzyme Research Laboratories) a una concentración de ensayo final de 200-250 pM y un substrato sintético S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; Chromogenix) a una concentración de 0.0002 M. En general, los compuestos probados en el ensayo de trombina se considera que son activos si exhiben un Ki de igual a o menos a 15 µM. En general, los compuestos preferidos de la presente invención han demostrado valores Ki de igual o menos a 15 µM en al menos uno de los ensayos anteriores, por lo que confirma la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores efectivos de la cascada de coagulación y/o el sistema de activación por contacto, y útiles como anticoagulantes para la prevención o tratamiento o trastornos tromboembólicos en mamíferos y/o como agentes anti-inflamatorios para la prevención de tratamiento de trastornos inflamatorios en mamíferos. La constante de Michaelis, Km, para la hidrólisis del sustratopara cada proteasa, se determinó a 25°C usando el método de Lineweaver y Burk. Se determinaron los valores Ki al permitir que la proteasa reaccionara con el sustrato en presencia del inhibidor. Se permitió que las reacciones fueran por periodos de 20-180 minutos (dependiendo en la proteasa) y las velocidades (relación del cambio de la absorbancia o fluorescencia contra tiempo) . Se usó la siguiente relación para calcular los valores KÍ: (V0-Vs)/Vs= I/(Ki (1 + S/Km) ) para un inhibidor competitivo con un sitio de enlace; o Vs/V0 = A + ((B-A)/l + ((IC50/(I)n))) y Ki = IC5o/(l+ S/Km) por un inhibidor competitivo donde: V0 es la velocidad del control en ausencia del inhibidor; Vs es la velocidad en presencia del inhibidor; I es la concentración del inhibidor; A es la actividad mínima restante (usualmente cerrada a cero) ; B es la actividad máxima restante (usualmente cerrada a 1.0); n es el coeficiente de Hill, una medida del número y cooperación de los sitios de enlace inhibidores potenciales; IC50 es la concentración del inhibidor que produce una inhibición del 50% bajo las condiciones de ensayo; Ka. es la constante de disociación del complejo enzima : inhibidor; S es la concentración del substrato; y Km es la constante de Michaelis por el substrato. La efectividad de los compuestos de la presente invención como inhibidores de la coagulación de los factores Xla, Vlla, IXa, Xa, o trombina, puede determinarse usando los modelos de trombosis relevantes in vivo, incluyendo los modelos de trombosis arterial carótida inducida eléctricamente In vivo y los modelos de trombosis de desviación arterio-venosa en conejo In vivo.
Modelo de Trombosis Arterial Carótida Inducida Eléctricamente in vivo: El efecto antitrombótico de los compuestos de la presente invención puede demostrarse en el modelo de trombosis arterial carótida inducida eléctricamente (ECAT) en conejo. En este modelo los conejos se anestesian con una mezcla de cetamina (50 mg/kg i.m.) y xilazina (10 mg/kg i.m.). La vena femoral y la arteria femoral se aislan y cateterizan. La arteria carótida también se aisla de tal manera que el flujo sanguíneo pueda medirse con una sonda de flujo calibrado que se enlaza a un flujómetro. Se coloca un electrodo de gancho bipolar de acero inoxidable en la arteria carótida y se coloca caudalmente con relación a la sonda de flujo como medio para aplicar estímulos eléctricos. Con objeto de proteger el tejido circundante, se coloca una pieza de Parafilm bajo el electrodo. Los compuestos de prueba se considera que son efectivos como anticoagulantes con base en su capacidad para mantener el flujo sanguíneo en la arteria carótida después de la inducción de trombosis por un estimulo eléctrico. El compuesto de prueba o vehículo se da como una infusión intravenosa continua por medio de la vena femoral iniciando una hora antes de la estimulación eléctrica y continuando hasta el final de la prueba. La trombosis se induce al aplicar una corriente eléctrica directa de 4 mA durante 3 minutos a la superficie arterial externa usando una unidad de corriente constante y un estimulador d.c. El flujo sanguíneo carótido se monitorea y se observa el tiempo para obstruir (reducción del flujo sanguíneo hasta cero después de la inducción de trombosis) en minutos. El cambio en el flujo sanguíneo observado se calcula como el porcentaje de flujo sanguíneo antes de la inducción de trombosis y proporciona una medida del efecto del compuesto de prueba cuando se compara con el caso en donde se administran compuestos. Esta información se usa para estimar el valor ED50, la dosis que incrementa el flujo sanguíneo hasta el 50% del control (flujo sanguíneo antes de la inducción de trombosis) y se realiza por una regresión de mínimos cuadrados no lineal.
Modelo De Trombosis de Desviación Venosa Arterial en Conejos in Vivo El efecto antitrombótico de los compuestos de la presente invención, se puede demostrar en un modelo de trombosis desviado arterio-venoso de conejo (AV) . En este modelo, se usaron conejos que pesaban 2-3 kg anestesiados con una mezcla de xilazina (10 mg/ kg i.m) y cetamina (50 mg/kg i.m.). Se conectó un dispositivo de desviación AV llenado con solución salina entre la cánula de la arteria femoral y la vena femoral. El dispositivo de desviación AV consiste de una pieza y tubería de tygon de 6 cm que contiene una pieza de hilo de seda. La sangre fluirá de la arteria femoral por medio de la desviación AV dentro de la vena femoral. La exposición del flujo de sangre al hilo de seda inducirá la formación de un trombo importante. Después de cuarenta minutos, se desconecta la desviación y se pesa el hilo de seda cubierto con el trombo. Los agentes de prueba o vehículos se darán (i.v., i.p. s.c., u oralmente) previo a la abertura de la derivación AV. El porcentaje de inhibición de la formación del trombo se determina para cada grupo de tratamiento. Los valores ID50 (dosis que produce un 50% de inhibición de la formación del trombo) se estiman por regresión lineal. El efecto anti-inflamatorio de estos compuestos puede demostrarse en un ensayo de extravasación de pigmento azul Evans usando un ratón deficiente en inhibidor Cl-esterasa. En este modelo, los ratones se dosifican con el compuesto de la presente invención, se inyecta el azul Evans por medio de la vena de la cola y la extravasación del pigmento azul se determina por medios de electrofotométricos de los extractos de tejido. La capacidad de los compuestos de la actual invención para reducir o prevenir el síndrome de respuesta inflamatorio sistémico, por ejemplo, como se observa durante los procedimientos cardiovasculares en bombeo, pueden probarse en los sistemas de perfusión in vitro, o los procedimientos quirúrgicos en bombeo en mamíferos mas grandes, incluyendo perros y bovinos. Las lecturas para evaluar el beneficio de los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, pérdida de plaqueta reducida, complejos de célula de glóbulos blanco/plaqueta reducidos, niveles de neutrófilo elastasa reducidos en el plasma, activación reducida de factores de complemento, y activación reducida y/o consumo de las proteínas de activación por contacto (calicreína de plasma, factor XII, factor XI, cininógeno de alto peso molecular, inhibidores de Cl- esterasa) . La utilidad de los compuestos de la actual invención para reducir o prevenir la morbilidad y/o mortalidad de sepsis puede evaluarse al inyectar un hospedador mamífero con bacterias o virus o extractos de estos y compuestos de la presente invención. Las lecturas típicas de la eficacia incluyen cambios en el LD50 y la conservación de presión sanguínea. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles como inhibidores de la serina proteasa adicional, notablemente la trombina humana, calicreína de plasma humano y plasmina humana. Debido a su acción inhibidora, estos compuestos están indicados para el uso en la prevención o tratamiento de reacciones fisiológicas, incluyendo coagulación de sangre, fibrinolisis, regulación de la presión sanguínea e inflamación, cicatrización de heridas catalizada por las clases anteriores de enzimas. Específicamente, los compuestos tienen utilidad como fármacos para el tratamiento de enfermedades que resultan de una actividad elevada de la trombina de la serina proteasa antes mencionada, tal como el infarto al miocardio, y como reactivos usados como anticoagulantes en el procesamiento de sangre para plasma para diagnóstico y otros propósitos comerciales . Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Estos incluyen otros agentes inhibidores de la coagulación o anticoagulantes, agentes inhibidores de las plaquetas o anti-plaquetas, inhibidores de la trombina o agentes trombolíticos o fibrinolíticos . Los compuestos se administran a un mamífero en una cantidad terapéuticamente efectiva. Por "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que, cuando se administra solo o en combinación con un agente terapéutico adicional a un mamífero, es efectivo para tratar (esto es, prevenir, inhibir o mejorar) la condición de enfermedad tromboembólica y/o inflamatoria o tratar el avance de la enfermedad en un hospedador. Los compuestos de la invención se administran preferiblemente solos a un mamífero a una cantidad terapéuticamente efectiva. Sin embargo, los compuestos de la invención también pueden administrarse en combinación con un agente terapéutico adicional, como se define abajo, a un mamífero en una cantidad terapéuticamente efectiva. Cuando se administran en combinación, la combinación de compuestos es preferiblemente pero no necesariamente, una combinación sinérgica. La sinergia, como se describe por Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55, se presenta cuando el efecto (en este caso la inhibición del objetivo deseado) de los compuestos cuando se administran en combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un agente sencillo. En general el efecto sinérgico es más claramente demostrado a concentraciones sub-óptimas de los compuestos. La sinergia puede estar en términos de citotoxidad inferior, efecto anticoagulante incrementado, o algún otro efecto benéfico de la combinación en comparación con los componentes individuales . Por "administrado en combinación" o "terapia de combinación", significa que un compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales, se administran concurrentemente al mamífero en tratamiento. Cuando se administran en combinación, cada componente se puede administrar al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden a diferentes puntos en el tiempo. Así, cada componente se puede administrar separado pero suficientemente cercano en tiempo como para proporcionar el efecto terapéutico deseado. Los compuestos que pueden administrarse en combinación con los compuestos la presente invención incluyen, pero no se limitan a, anticoagulantes, agentes antitrombina, agentes antiplaquetas, fibrinolíticos, agentes hipolipidémicos, agentes antihipertensivos y agentes anti-isquémicos.
Otros agentes anti-coagulantes (o agentes inhibidores de la coagulación) que se pueden usar en combinación con los compuestos de esta invención, incluyen la warfarina y heparina (ya sea heparina sin fraccionar o cualquier heparina comercialmente disponible de bajo peso molecular por ejemplo, LOVENOX™) , aprotinina, pentasacárido sintético, inhibidores de la trombina de acción directa incluyendo hirudina y argatroban, así como otros factores Vlla, Villa, IXa, Xa, Xla, trombina, TAFI, e inhibidores de fibrinógeno conocidos en la técnica. El término agentes anti-plaquetas (o agentes inhibidores de las plaquetas) , como se usa en la presente, se refiere a agentes que inhiben la función de las plaquetas, por ejemplo al inhibir la agregación, adhesión o secreción granular de las plaquetas. Tales agentes incluyen, pero no se limitan a, los diversos fármacos conocidos no esteroidales anti-inflamatorios (NSAIDS) tal como la aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona y piroxicam, incluyendo sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se prefieren de los NSAIDS, la aspirina (ácido acetilsalicílico o ASA) , y el piroxicam. Otros agentes inhibidores de las plaquetas adecuados incluyen antagonistas Ilb/IIIa (por ejemplo, tirofiban, eptifibatida, y abciximab) , antagonistas de tromboxano-receptor A2 (por ejemplo, ifetroban) , e inhibidores de tromboxano-A2-sintetasa, inhibidores de la fosfodiesterasa-III (PDE-III) (por ejemplo, dipiridamol, cilostazol) e inhibidores PDE V (tal como sildenafil) y sales o profármacos farmacéuticamente aceptable de los mismos. El término agentes antiplaquetas (o agentes inhibidores de plaqueta) , como se usa en la presente, también se pretende que incluya antagonistas del receptor ADP (adenosina disfosfato) , preferiblemente antagonistas de los receptores purinérgicos P2Y? y P2Y?2 con P2Y?2 siendo aun más preferidos. Los antagonistas receptores P2Y?2 preferidos incluyen ticlopidina y clopidogrel, incluyendo sales o fármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. El Clopidogrel es aun el agente más preferido. Ticlopidina y clopiddgrel también son compuestos preferidos ya que se conoce que son amigables con el tracto gastrointestinal en uso. Los compuestos de la presente invención también pueden dosificarse en combinación con aprotinina. El término inhibidores de trombina (o agentes anti-trombina) , como se usa en la presente, se refiere a inhibidores de la trombina de la serina proteasa. Al inhibir la trombina, se rompen diversos procesos mediados por la trombina, tal como la activación de plaquetas mediada por trombina (esto es, por ejemplo, la agregación de plaquetas, y/o la secreción granular del inhibidor-1 activador de plasminógeno y/o serotonina) , activación celular endotelial, reacciones inflamatorias y/o la formación de fibrina. Se conocen diversos inhibidores de la trombina por alguien con experiencia en la técnica, y se contemplan estos inhibidores para usarse en combinación con los compuestos actuales. Tales inhibidores incluyen, pero no se limitan a, derivados de boroarginina, boropéptidos, heparinas, hirudina, y argatroban, incluyendo sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados de boroarginina y boropéptidos incluyen derivados de N-acetilo y péptido de ácido borónico, tal como derivados de ácido a-aminoborónico en la terminación "C" de lisina, ornitina, arginina, homoarginina y análogos correspondientes de isotiouronio del mismo. El término hirudina, como se usa en la presente, que incluye derivados o análogos apropiados de la hirudina, que se refieren en la presente como hirulogos, tal como la disulfatohirudina . El término agentes trombolíticos (o fibrinolíticos) , (o trombolíticos o fibrinolíticos) como se usa en la presente, se refiere a agentes que lisan los coágulos de sangre (trombos) . Tales agentes incluyen al activador de plasminógeno de tejido (TPA, natural o recombinante) y formas modificadas del mismo, anistreplasa, urocinasa o estreptocinasa tenecteplasa (TNK) , lanoteplasa (nPA) , inhibidores del factor Vlla, inhibidores PAI-I (esto es, inactivadores de los inhibidores de activador de plasminógeno de tejidos), inhibidores de alfa-2-antiplasmina y complejo activador de estreptocinasa de plasminógeno anisoilado, incluyendo sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. El término anistreplasa, como se usa en la presente, se, refiere al complejo activador de la estreptocinasa del plasminógeno anisoilado como se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente europea No 028,489, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia. El término urocinasa, como se usa en la presente, pretende referirse a la urocinasa de cadena dual y simple, refiriéndose a la última también como prourocinasa. Los ejemplos de agentes antiarrítmicos apropiados para usarse en combinación con los compuestos presentes incluyen: agentes de clase I (tal como propafenona) ; agentes de clase II (tal como carvadiol y propranolol) ; agentes de clase III (tal como sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida, e ibutilida) ; agentes de clase IV (tal como ditiazem y verapamil) ; abridores del canal K+ tales como inhibidores IR ÍI , e inhibidores IKUr (por ejemplo, los compuestos tales como aquellos descritos en el documento WO 01/40231) . El término agentes antihipertensivos, como se describe en la presente incluye: bloqueadores alfa adrenérgico; bloqueadores beta adrenérgicos, bloqueadores del canal de calcio (por ejemplo, diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina y mybefradil) ; diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumentiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benzitiazida, ácido etacrínico tricrinafen, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona) ; inhibidores de renina; inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina (ACE) (por ejemplo, captropil, lisinopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril) ; antagonistas del receptor II de angiotensina (por ejemplo, irbestatina, losartan, valsartan) ; antagonistas del receptor ET (por ejemplo, sitaxsentan, atrsentan y compuestos descritos en la patentes de E.U. Nos: 5,612,359 y 6,043,265); antagonistas ET/AII duales (por ejemplo, los compuestos descritos en WO 00/01389) ; inhibidores de endopeptidasa neutral (NEP) ; inhibidores de vasopeptidasa (dual ACE/NEP, por ejemplo, omapatrilat, gemopatrilat, nitratos) ; y ß-bloqueadores (por ejemplo, propanolol, nadólo, o carvedilol) . Los ejemplos de glicósidos cardiacos apropiados para usarse en combinación con los compuestos la presente invención incluyen digitalis y ouabaina. Los ejemplos de antagonistas del receptor mineralocorticoide apropiados para usarse en combinación para los compuestos la presente invención incluyen esprionolactona y eplirinona. Los ejemplos de los agentes reductores del colesterol/lípidos apropiados y terapias de perfil de lípido para usarse en combinación de los compuestos la presente invención incluyen: inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, fluvastatina, NK-104 (a.k.a. itavastina o nisvastatina o nisbastatina y ZD-4522 (a.k.a. rosuvastatina o atavastatina o visastatina) ; e inhibidores de la escualeno sintetasa; fibratos; secuestrantes del ácido biliar (tal como questram) ; inhibidores ACAT; inhibidores MTP; inhibidores de lipooxigenasa, inhibidores de absorción de colesterol e inhibidores de la proteína transferida por éster de colesterol (por ejemplo CP-529414) . Los ejemplos de agentes antidiabéticos apropiados para usarse en combinación para los compuestos la presente invención incluyen: biguanidas (por ejemplo, metformina) ; inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa) ; insulinas (incluyendo secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina) ; meglitidinas (por ejemplo, repaglinida) ; sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida y glipizida) ; combinaciones biguanida/gliburida (por ejemplo, glucovance) , tiozolidindionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona) , agonistas alfa PPAR, agonistas gamma PPAR, agonistas duales alfa/gamma PPAR, inhibidores SGLT2, inhibidores de la proteína de enlace ácido graso (aP2) tal como aquellos descritos en WO 00/59506, péptido 1 tipo glucagon (GLP-1), e inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DP4) . Los ejemplos de agentes anti-depresión apropiados para usarse en combinación con los compuestos la presente invención incluyen nefazodona y sertralina. Los ejemplos de agentes anti-inflamatorios apropiados para usarse en combinación con los compuestos la presente invención incluyen: prednisona, dexametasona, enbrel; inhibidores de la proteína tirosina cinasa (PTK) ; inhibidores de cicloxigenasa (incluyendo NSAIDs, e inhibidores COX-1 y/o COX-2) ; aspirina; indometacina; ibuprofeno; prioxicam; naproxeno; celecoxib; y/o rofecoxib. Los ejemplos de agentes anti-osteoporosis apropiados para usarse en combinación con los compuestos la presente invención incluyen alendronato y raloxifeno. Los ejemplos de las terapias de reemplazo de hormonas apropiados para usarse en combinación con los compuestos la presente invención incluyen estrógeno (por ejemplo, estrógenos conjugados) y estradiol. Los ejemplos de agentes antiobesidad apropiados para usarse en combinación con los compuestos la presente invención incluyen orlistat e inhibidores aP2 (tal como aquellos descritos en el documento WO00/59506) .
Los ejemplos de agentes anti-ansiedad apropiados para usarse en combinación con los compuestos la presente invención incluyen diazepam, lorazepam, buspirona y pamoato de hidroxizina. Los ejemplos de agentes anti-ansiedad apropiados para usarse en combinación con los compuestos la presente invención incluyen diazepam, lorazepam, buspirona y pamoato de hidroxizina. Los ejemplos de agentes anti-proliferativos apropiados para usarse en combinación con los compuestos la presente invención incluyen ciclosporina A, paclitaxel, adriamicina, epitilonas cisplatina, y carboplatina. Los ejemplos de agentes de enfermedad de reflujo gastroesofagal y anti-úlcera para usarse en combinación con los compuestos la presente invención incluyen famotidina, ranitidina y omeprazol. La administración de los compuestos de la presente invención (esto es, un primer agente terapéutico) en combinación con al menos un agente terapéutico adicional (esto es, un segundo agente terapéutico) preferiblemente proporciona una ventaja de eficacia sobre los compuestos y agentes solos, preferiblemente mientras permiten el uso de dosis más bajas de cada uno. Una dosis más baja minimiza el potencial de efectos colaterales proporcionando por ello un margen incrementado de seguridad. Se prefiere que al menos uno de los agentes terapéuticos se administren en una dosis sub-terapéutica. Es aun más preferido que todos los agentes terapéuticos se administren en dosis sub-terapéuticas. Sub-terapéuticos se pretende que signifique una cantidad de un agente terapéutico que por sí mismo no da el efecto terapéutico deseado para la condición o enfermedad a tratarse. La combinación sinérgica se pretende que signifique que el efecto observado de la combinación es mayor que la suma de los agentes individuales administrados solos. Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos estándar o de referencia, por ejemplo como un estándar o control de calidad, en pruebas o ensayos que involucran la inhibición de trombina, factor Vlla, IXa, Xa, Xla y/o calicreína de plasma. Tales compuestos se pueden suministrar en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en investigación farmacéutica que involucra trombina, factor Vlla, IXa, Xa, Xla y/o calicreína de plasma. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención, se puede usar como una referencia en un ensayo, para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto aseguraría al experimentador que el ensayo se lleve a cabo adecuadamente, y proporciona una base para comparación, especialmente si el compuesto de prueba fue un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de conformidad con la presente invención se pueden usar para probar su efectividad. Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en ensayos de diagnóstico que involucran trombina, factor Vlla, IXa, Xa, Xla y/o calicreína de plasma. Por ejemplo, la presencia de trombina, factor Vlla, IXa, Xa, Xla y/o calicreína de plasma en una muestra desconocida, se puede determinar por la adición del substrato cromogénico relevante, por ejemplo S2366 para el factor Xla a una serie de soluciones que contienen la muestra de prueba y opcionalmente uno de los compuestos de la presente invención. Si se observa la producción de pNA en las soluciones que contienen la muestra de prueba, pero no en presencia de un compuesto de la presente invención, entonces se concluiría que el factor Xla estaba presente. Los compuestos selectivos y extremadamente potentes de la presente invención, aquellos que tienen valores Ki menores a o iguales a 0.001 µM contra la proteasa objetivo y mayores a o iguales a 0.1 µM contra otras proteasas, también pueden usarse en ensayos de diagnóstico que involucran la cuantificación de trombina, factor Vlla, IXa, Xa, Xla y/o calicreína de plasma en muestras de suero. Por ejemplo, la cantidad de factor Xla en muestras de suero podrá determinarse por la titulación cuidadosa de la actividad de proteasa en presencia de un substrato cromogénico relevante S2366, con un inhibidor de factor Xla potente y selectivo de la presente invención. La presente invención también abarca un artículo de manufactura. Como se usa en la presente el artículo de manufactura se pretende que incluya, pero no se limite a, kits y empaques. El artículo de manufactura de la presente invención, comprende: (a) un primer recipiente (b) una composición farmacéutica localizada dentro de primer recipiente, en donde la composición comprende: un primer agente terapéutico que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (c) un inserto de empaque que establece que la composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento de un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio (como se define previamente) . En otra modalidad el inserto de empaque establece que la composición farmacéutica puede usarse en combinación (como se define previamente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio. El artículo de manufactura puede comprender además: (d) un segundo recipiente en donde los componentes (a) y (b) se localizan dentro del segundo recipiente y el componente (c) se localiza dentro o fuera del segundo recipiente. Localizado dentro del primero y segundo recipiente significa que el recipiente respectivo mantiene el artículo dentro de sus límites.
El primer recipiente es un receptáculo usado para mantener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para fabricación, almacenamiento, embarque y/o venta a granel/individual. El primer recipiente se pretende que cubra una botella, frasco, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación de cremas) o cualquier otro recipiente usado para la fabricación, almacenamiento mantenimiento o distribución de un producto farmacéutico. El segundo recipiente es uno usado para mantener el primer recipiente y opcionalmente el inserto del empaque. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero no se limitan a cajas (por ejemplo, cajas de cartón o plástico), canastas, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o plástico) , sacos y costales. El inserto de empaque puede unirse físicamente al exterior del primer recipiente por medio de cinta, pegamento, grapas u otros métodos de unión, o puede quedarse dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de sujeción al primer recipiente. Alternativamente, el inserto de empaque se localiza en el exterior del segundo recipiente. Cuando se localiza en el exterior del segundo recipiente, se prefiere que el inserto de empaque se una físicamente por medio de cinta, pegamento, grapa u otro método de unión. Alternativamente, puede estar adyacente o tocar el exterior del segundo recipiente sin unirse físicamente.
El inserto de empaque es una etiqueta, tarjeta, marcador, etc, que menciona la información con relación a la composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente. La información mencionada usualmente se determinará por la agencia reguladora del gobierno en el área en el cual el articulo de fabricación se va a vender (por ejemplo, la United States Food and Drug Administration) . Preferiblemente, el inserto del empaque menciona específicamente las indicaciones para las cuales la composición farmacéutica se ha aprobado. El inserto de empaque puede hacerse de cualquier material en el cual una persona pueda leer la información contenida en éste. Preferiblemente, el inserto de empaque es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartón, papel aluminio, papel con adhesivo, o plástico etc.) en el cual se ha formado la información deseada (por ejemplo, impreso o aplicado) .
DOSIFICACIÓN Y FORMULACIÓN Los compuestos de esta invención se pueden administrar en formas de dosificación oral tales como tabletas, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación programada o liberación sostenida) , pildoras, polvos, granulos, elíxires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. También se pueden administrar en forma intravenosa (bolo o infusión) , intraperitoneal, subcutánea, o intramuscular, todas usando formas de dosificación bien conocidas por aquellos de habilidad ordinaria en las artes farmacéuticas. Se pueden administrar solos, pero generalmente se administrarán con un portador farmacéutico seleccionado sobre la base de la vía escogida de administración y la práctica farmacéutica estándar. El régimen de dosificación para los compuestos de la presente invención, variará, por supuesto, dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente en particular y su modo y vía de administración, la especie, edad, sexo, salud, condición médica, y peso del receptor; la naturaleza y extensión de los síntomas, el tipo de tratamiento concurrente, la frecuencia de tratamiento, la vía de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado. Un médico o un veterinario puede determinar y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerido para prevenir, contrarrestar o detener el progreso del padecimiento tromboembólico. A manera de guía general, la dosificación diaria oral de cada ingrediente activo, cuando se usa para los efectos indicados, estará entre alrededor de 0.001 a 1000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre alrededor de 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal por día, y más preferiblemente entre alrededor de 1.0 a 20 mg/kg/día. Intravenosamente, las dosificaciones más preferidas estarán desde alrededor de 1 a alrededor de 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en una dosificación diaria simple, o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres ó cuatro veces diariamente. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por medio de vias transdérmicas usando parches transdérmicos para la piel. Cuando se administran en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosis será, por supuesto, continua más que intermitente a lo largo del régimen de dosificación. Los compuestos se administran típicamente en mezcla con diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticamente adecuados (referidos colectivamente en la presente como portadores farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma pretendida de administración, esto es, tabletas orales, cápsulas, elíxires, jarabes, y similares, y consistente con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para administración oral en forma de una tableta o cápsula, el componente del fármaco activo se puede combinar con un portador oral no tóxico, farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como la lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para administración oral en forma líquida, los componentes del fármaco oral, se pueden combinar con cualquier portador inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como el etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desea o es necesario, se pueden también incorporar aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes, y agentes colorantes adecuados dentro de la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como glucosa, o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantana, y similares. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas tal como vesículas pequeñas unilamelares, vesículas grandes multilamelares, y vesículas multilamelares . Los liposomas se pueden formar de una diversidad de fosfolípidos tal como el colesterol, estearilamina, y fosfatidilcolinas . Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores de fármacos objetivos. Tales polimeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol, u óxido de polietileno-polilisina sustituida con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención, se pueden acoplar a una diversidad de polímeros biodegradables útiles en alcanzar la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacilatos, y copolímeros de bloque anfipáticos o reticulados de hidrogeles. Las formas de dosificaciones (composiciones farmacéuticas) adecuadas para administración, pueden contener desde alrededor de 1 miligramo hasta alrededor de 100 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo estará presente ordinariamente en una cantidad de alrededor de 0.5-95% en peso con base en el peso total de la composición. Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y portadores en polvo tal como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico, y similares. Se pueden usar diluyentes similares para hacer tabletas comprimidas. Las tabletas y cápsulas se pueden fabricar como productos de liberación sostenida, para proporcionar la liberación continua del medicamento durante un periodo de horas. Las tabletas comprimidas pueden ser recubiertas con azúcar o recubiertas con una película para ocultar cualquier sabor desagradable y proteger la tableta de la atmósfera, o recubrir de forma entérica para la desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal. Las formas de dosificación líquidas para administración oral, pueden contener coloración y saborizante para incrementar la aceptación del paciente. En general, el agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) , y soluciones relacionadas de azúcar y glicoles tales como el propilenglicol o los polietilenglicoles, son portadores adecuados para soluciones parenterales. Las soluciones para administración parenteral contienen preferiblemente una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizadores adecuados y, si es necesario, sustancias amortiguadoras. Los agentes antioxidantes tales como el bisulfito de sodio, sulfito de sodio, o ácido ascórbico, ya sea solos o combinados, son agentes adecuados de estabilización. También se usan el ácido cítrico y sus sales y el EDTA de sodio. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservadores tales como el cloruro de benzalconio, metil o propil-paraben y clorobutanol. Los portadores farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia estándar en este campo. En donde se combinan los compuestos de esta invención con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una dosificación diaria puede ser de alrededor de 0.1 a 100 miligramos de compuesto de la presente invención y alrededor de 1 a 7.5 miligramos del segundo anticoagulante, por kilogramo de peso corporal del paciente. Para una fórmula de dosis en tabletas, los compuestos de esta invención pueden estar generalmente presentes en una cantidad desde alrededor de 5 a 10 miligramos por unidad de dosificación, y el segundo anticoagulante en una cantidad de alrededor de 1 hasta 5 miligramos por unidad de dosificación. En donde se administran los compuestos de la presente invención en combinación con un agente antiplaquetas, a manera de guía general, típicamente una dosificación diaria puede ser de alrededor de 0.01 a 25 miligramos del compuesto de la presente invención y alrededor de 50 a 150 miligramos del agente anti-plaqueta, preferiblemente alrededor de 0.1 a 1 miligramos del compuesto de la Fórmula I y alrededor de 1 a 3 miligramos de agentes anti-plaqueta por kilogramo de peso corporal del paciente. En donde los compuestos de la presente invención se administran en combinación con el agente trombolítico, una dosificación diaria típicamente puede ser de alrededor de 0.1 a 1 miligramo del compuesto de la presente invención, por kilogramo de peso corporal del paciente y, en el caso de los agentes trombolíticos, la dosificación usual del agente trombolítico cuando se administra solo, se puede reducir por alrededor de 70-80% cuando se administra con un compuesto de la presente invención. En donde se administran dos o más de los agentes terapéuticos segundos anteriores con el compuesto de la presente invención, se pueden reducir generalmente la cantidad de cada componente en una dosificación diaria típica, con relación a la dosis usual del agente cuando se administra solo, en vista del efecto aditivo o sinérgico de los agentes terapéuticos cuando se administra en combinación. Particularmente cuando se suministra como una unidad de dosificación simple, existe un potencial para una interacción química entre los ingredientes activos combinados. Por esta razón, cuando se combinan el compuesto de la Fórmula I y un segundo agente terapéutico en una unidad de dosificación simple, estos se formulan de manera que no obstante que los ingredientes activos se combinen en una unidad de dosificación simple, el contacto físico entre los ingredientes activos se minimice (esto es, se reduce) . Por ejemplo, un ingrediente activo se puede recubrir de forma entérica. Al recubrir de forma entérica uno de los ingredientes activos, es posible no solamente minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino también es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal, de manera tal que uno de estos componentes no se libere en el estómago sino más bien se libere en los intestinos. Uno de los ingredientes activos se puede también recubrir con un material que afecte una liberación sostenida a través del tracto gastrointestinal, y sirva también para minimizar el contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida puede recubrirse adicionalmente de forma entérica de manera tal que la liberación de este componente suceda solamente en el intestino. Todavía otro enfoque, involucraría la formulación de un producto de combinación en el cual un , componente se recubre con un polímero de liberación entérica y/o sostenida, y el otro componente también se recubre con un polímero tal como uno de grado de baja viscosidad de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) u otros materiales apropiados como se conocen en la técnica, con objeto de separar además los componentes activos. El recubrimiento de polímero sirve para formar una barrera adicional a la interacción con el otro componente. Estas así como otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la presente invención, ya sea administrados en una forma de dosis simple o administrados en forma separadas pero al mismo tiempo por la misma forma, serán fácilmente aparentes para aquellos con habilidad en la técnica, una vez equipados con la presente descripción. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (34)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de fórmula (I) (D o sus estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: A es carbociclo C3_?0 substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, o con un heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2; con la condición de que cuando A es un heterociclo que contiene uno o más átomos de nitrógeno, A no está unido a L por medio de cualesquiera de los átomos de nitrógeno en el anillo A; L es -C(0)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C (O) NR10-, -CH2NR10C (O) -, -C(O)NR10CH2-, -NR10C(O)CH2-, -S(0)2NR10-, -NR10S(O)2-, CH2S(0)2NR10-, -CH2NR10S(O)2-, -S (O) 2NR10CH2-, -NR10S (O) 2CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2NR7-, -NR7CH2-, -CH2CH2NR7-, -NR7CH2CH2, -CH2NR7CH2-, -CH20-, -OCH2-, -CH2S(0)p-, -S(0)PCH2-, -CH2CH20-, -OCH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2CH2S (O) p-, -S (O) PCH2CH2-, -CH2S (O) PCH2-, -CH2C(0), -CH2C(0)CH2-, -CH2CH2C(0)-, -C (O) CH2CH2-, o -C(0)CH2-; R1 es, independientemente cada que se presenta, -NH2, -NH (alquilo C?-C3) , -N (alquilo C?-C3) 2, -C(=NH)NH2, -C(0)NR8R9, -S(0)pNR8R9, -(CH2)rNR7R8, - (CH2) rNR7C02Ra, -CH2NH2, -CH2NH (alquilo C?_3), -CH2N (alquilo C?-3)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH (alquilo Ci"C3) , -CH2CH2N (alquilo C?-3)2, -CH (alquilo C?_ )NH2, -C (alquilo Ci-4)2NH2, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC (=NR8a) NR7R8, =NR8, -NR8CR8 (=NR8a) , F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, CN, 1-NH2-1-ciclopropilo, o alquilo C?_6 substituido con 0-1 Rla; Rla es H, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC (=NR8a) NR7R8, -NR8CH (=NR8a) , -NR7R8, -C(0)NR8R9, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR9S02NR8R9, -NR8S02Rc, -S(0)p-alquilo C?-4, -S (O) p-fenilo, o -(CF2)rCF3; R2 es, independientemente cada que se presenta, H, =0, F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, CHF2, CN, N02, 0Ra, SRa, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -OC(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, -S(0)2NR8R9, -NR8S(0)2Rc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C?-6 substituido con 0-2 R2a, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 R2a, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 R2a, - (CH2) r-carbociclo C3_?0 substituido con 0-3 R2 , o - (CH2) r- eterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R2b; R2a es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, I, =0, =NR8, CN, 0CF3, CF3, 0Ra, SRa, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)Rb, -S(0)PNR8R9, -NR8S02Rc, -S(0)Rc, o -S(0)2Rc; R2b es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, I, =0, =NR8, CN, N02, 0Ra, SRa, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -0C(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, -S(0)2NR8R9, -S(0)2Rc, -NR8S02NR8R9, -NR8S02Rc, -(CF2)rCF3, alquilo C?_6, alquenilo C2.6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C?-4, o haloalcoxi C?_4-; alternativamente, cuando los grupos R1 y R2 son substituidos en átomos de anillo adyacente, estos pueden tomarse junto con los átomos en el anillo al cual se enlazan para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el carbociclo o heterociclo está substituido con 0-2 R2 ; R3 es -(CH2)rC(0)NR8R9, - (CH2) rC (0) NR8 (CH2) sC02R3b, (CH2)rC02R3 , - (CH2)r-carbociclo C3_?0 substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, o - (CH2) r-heterociclo de 5- a 10- miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R3a es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, N02, CN, -(CH2)rOR3b, -(CH2)rSR3b, -(CH2)rNR7R8, C(=NR8a)NR8R9, -NHC (=NR8a) NR7R8, -NR8CR8 (=NR8a) , - (CH2)rNR8C(0)R3b, =NR8, - (CH2) rNR8C (O) R3b, - (CH2) rNR8C (O) 2R3b, - (CH2)rS(0)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(0)pR3c, -S(0)pR3c, -S(0)pR3c, -C(0)-alquilo C?-4, - (CH2) rC02R3 , - (CH2) rC (0) NR8R9, - (CH2) r0C (0) NR8R9, -NHC0CF3, -NHS02CF3, -S02NHR3b, -S02NHCOR3c, -S02NHC02R3c, CONHS02R3c, -NHS02R3c, -C0NH0R3b, haloalquilo C?.4, haloalcoxi C?_4-, alquilo C?-6 substituido por R3d, alquenilo C2-6 substituido por R3d, alquinilo C2-6 substituido por R3d, cicloalquilo C3_6 substituido por 0-1 R3d, - (CH2) r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R3d, o - (CH2) r-heterociclo de 5- hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3d; alternativamente, cuando dos grupos R3a se localizan en átomos adyacentes, estos pueden tomarse junto con los átomos a los cuales están enlazados para formar un carbociclo C3_?0 substituido con 0-2 R3d o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 R3d; R3b es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C1-6 substituido con 0-2 R3d, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 R3d, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 R3d, -(CH2)r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R3d, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3 ; R3c es, independientemente cada que se presenta, alquilo C?-6 substituido con 0-2 R3d, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 R3d, alquinilo C2.6 substituido con 0-2 R3d, -(CH2)r- carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R3d, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3d; R3d es, independientemente cada que se presenta, H, =0, - (CH2)r0Ra, F, Cl, Br, CN, N02, - (CH2) rNR7R8, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -0C(0)Ra, -NR7C(0)Rb, -C(0)NR8R9, -S02NR8R9, -NR8S02NR8R9, NR8S02Rc, -S(0)pRc, -(CF2)rCF3, alquilo C?_6 substituido con 0-2 Re, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 Re, -(CH2)r- carbociclo C3_?o substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 Rd; R4 es H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)Rb, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C?-6 substituido con 0-2 R4a, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 R4a, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 R4a, -(CH2)r- carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rb, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R4b; R4a es, independientemente cada que se presenta, H, F, =0, alquilo C?-6, 0Ra, SRa, CF3, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -0C(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)Rb, -S(0)pNR8R9, NR8S(0)2Rc, -S(0)Rc, o -S(0)2Rc; R es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, F, Cl, Br, I, 0Ra, SRa, CN, N02, CF3, -S02Rc, -NRR8, - C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)Rb, -S(0)pNR8R9, alquilo C?-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C?-4, o haloalcoxi C?-4-; alternativamente, los grupos R3 y R4 cuando se localizan en átomos adyacentes, pueden tomarse juntos para formar un carbociclo C3-;LO substituido con 0-2 R3d o un heterociclo 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 R3 ; R6 es H; R7 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6, -(CH2)n- carbociclo C3_?0, - (CH2) n- (heteroarilo de 5-10 miembros), -C(0)Rc, -CHO, -C(0)2Rc, -S(0)2Rc, -C0NR8Rc, -0C0NHRc, -C (0)0- (alquilo C?-4) OC (0) - (alquilo Ci-4) , o -C(0)0-(alquilo C?-4) OC (0) - (arilo C6-?o) en donde los alquilo, carbociclo, heteroarilo, y arilo están substituidos opcionalmente con 0-2 Rf; R8 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6, o - (CH2) r-fenilo, o -(CH2)n- heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p; en donde los alquilo, fenilo y heterociclo están substituidos opcionalmente con 0-2 Rf; alternativamente, R7 y R8, cuando se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 Rd; R8a es, independientemente cada que se presenta, H, OH, alquilo C?-6, alcoxi C?_ , (arilo Cß-io) -alcoxi C?-4, ~(CH2)n-fenilo, - (CH2) n- (heteroarilo de 5-10 miembros), -C(0)Rc, C(0)2Rc, -C (O) O- (alquilo C?_4) OC (O) - (alquilo C?_4) , o -C(0)C~ (alquilo C?_4) OC (O) - (arilo Cß-io) ; en donde el fenilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; R9 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6, o - (CH2) r-fenilo; en donde el alquilo y fenilo están substituidos opcionalmente con 0-2 Rf; R9a es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?_6, o - (CH2) n-fenilo; alternativamente, R8 y R9, cuando se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 Rd; R10 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6 substituido con 0-3 R10a, alquenilo C2-6 substituido con 0-3 R10a, alquinilo C2-6 substituido con 0-3 R10a, -(CH2)r- carbociclo C3_?0 substituido con 0-3 Rd, o - (CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 Rd; R10a es, independientemente cada que se presenta, H, =0, alquilo C?_4, ORa, SRa, F, CF3, CN, N02, -C(0)ORa, -NRR8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, -S(0)pNR8R9, -NR8S02Rc-, -S (O) Rc, o -S(0)2Rc; R11 es haloalquilo C?_4, - (CH2) rC (O) NR8R9, alquilo C?_6 substituido con 0-3 Rlla, alquenilo C2_6 substituido con 0-3 Rlla, alquinilo C2_6 substituido con 0-3 RUa, -(CR14R15)r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rll , o -(CR14R15)r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 Rllb; Rlla es, independientemente cada que se presenta, H, =0, alquilo C?-4, ORa, CF3, SRa, F, CN, N02, -NR7R8, -C(0)NR7R8, - NR7C(0)Rb, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -S(0)PRC, cicloalquilo C3-.6, haloalquilo C?-4, haloalcoxi C?_ -, -(CH2)r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, y substituido con 0-3 Rd; Rllb es , independientemente cada que se presenta , H, =0, =NR8 , 0Ra, F, Cl , Br, CN, N02 , CF3, 0CF3, 0CHF2, -C (0) Ra, -C (0) ORa, -S0Rc, -S02Rc, -NR7R8 , -C (0) NR7R8, -NR7C (0) Rb, NR8C(0)2Rc, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, alquilo C?-6f alquenilo C2. 6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C?_4, haloalcoxi C?-4, -(CH2)r- carbociclo C3_?o substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r- heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 Rd; alternativamente, cuando dos grupos Rllb son substituyentes en átomos adyacentes estos pueden tomarse junto con los átomos a los cuales están enlazados para formar un heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p y substituido con 0-2 Rg; R14 y R15 son, independientemente cada que se presentan, H, F, o alquilo C?_ ; alternativamente, R14 se combina con R15 para formar =0; Ra es, independientemente cada que se presenta, H, CF, alquilo C?_6, -(CH2)r- cicloalquilo C3_7, -(CH2)r- arilo Ce-io, o -(CH2)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p; en donde los grupos cicloalquilo, arilo y heterociclo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; Rb es, independientemente cada que se presenta, CF3, OH, alcoxi C?-4, alquilo C?-6 - (CH2) r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rd; Rc es, independientemente cada que se presenta, CF3, alquilo C?_6 substituido con 0-2 Rf, cicloalquilo C3_6 substituido con 0-2 Rf, arilo C6-?o, heteroarilo de 5 hasta 10 miembros, (arilo C6-?o) -alquilo C?_4, o (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros) -alquilo C?- , en donde los grupos arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con 0-3 Rf; Rd es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, 0Ra, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR7R8, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NR8C(0)Ra, -C(0)NR7R8, -S02NR8R9, -NR8S02NR8R9, -NR8S02-alquilo C1-4, -NR8S02CF3, -NR8S02-fenilo, -S(0)2CF3, -S(0)p-alquilo C?_4, -S (O) p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C?_6, substituido con 0-2 Re, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 Re, o alquinilo C2_6 substituido con 0-2 Re; Re es, independientemente cada que se presenta, =0, ORa, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR8R9, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NR8C(0)Ra, -C(0)NR7R8, -S02NR8R9, NR8S02NR8R9, -NR8S02-alquilo Ci-4, -NR8S02CF3, -NR8S02-fenilo, -S(0)2CF3, -S (O) p-alquilo C?_4, -S(0)p-fenilo, o -(CF2)rCF3; Rf es, independientemente cada que se presenta, H, =0, - (CH2)r-0Rg, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR9aR9a, -C(0)Rg, -C(0)0Rg, -NR9aC(0)Rg, -C(0)NR9aR9a, -S02NR9aR9a, -NR9aS02NR9aR9a, -NR9aS02-alquilo C?_4, -NR9aS02CF3, -NR9aS02-fenilo, -S(0)2CF3, -S(0)p-alquilo C?_4, -S (0) p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, o - (CH2) n-fenilo; Rg es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?_6, o - (CH2) n-fenilo; n, cada que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; p, cada que se presenta, se selecciona de 0, 1, y 2; r, cada que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; y s, cada que se presenta, se selecciona de 1, 2, 3, y 4; con la condición de que: (a), cuando L es -C(0)NH-, R3 no es 2, 4-diclorofenilo, 4-nitrofenilo o pentafluorofenilo; (b) . cuando L es -C(0)NH-, R11 no es -CH2- (3-indolilo) , -(CH2)4NHC02(t-Bu) o -(CH2)4NH2.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: L es -C(0)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2CONR10-, o -NR10COCH2-; R3 es -(CH2)rC(0)NR8R9, - (CH2) rC (O) NR8 (CH2) sC02R3b, (CH2)rC02R3b, - (CH2)r-fenilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, -(CH2)r-naftilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, -(CH2)r- indanilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, o -(CH2)r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R4 es H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, N02, -C(0)Ra, -C(O)0Ra, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)Rb, -S(0)PNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C?_6 substituido con 0-2 R4a, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 R4a, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 R4a, fenilo substituido con 0-2 R4b, o un heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R4b; R10 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6 substituido con 0-2 R10a, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-2 Rd, o -(CH2)r heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rd; y R11 es haloalquilo C?-4, - (CH2) r-CONR8R9, alquilo C?-6 substituido con 0-2 Rlla, alquenilo C2-6 con 0-2 Rlla, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 Rlla, - (CH2) r-carbociclo C3-?0 substituido con 0-3 Rllb, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rllb.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(0)NH2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2NHC02Bn, -CH2NHC02 ( -Bu) , -CH(Me)NH2, -C(Me)2NH2, -NHEt, -NHC02(t-Bu), -NHC02Bn, -S02NH2, 0Ra o -CH2Rla; R3 es -C02H, -C02Me, -C (0) NHCH2C02H, -C (0) NHCH2C02Et , -C(0)NH2, -C(0)NHMe, -C(0)NHBn, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, naftilo substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, indanilo substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, o -(CH2)r-heterociclo 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d; R4 es H, F, Cl, Br, CF3, OMe, NH2, C02H, C02Me, C02Et, -CONR8R9, alquilo C?-6 substituido con 0-2 R4a, fenilo substituido con 0-2 R4b, o un heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R4b; R10 es, independientemente cada que se presenta, H, Me, bencilo, fenetilo, -CH2CH2C02H, -CH2CH2C02Me, -CH2CH2C02Et, -CH2CH2CONH2, o -CH2CH2CONHCH2CH2Ph; y R11 es alquilo C?_6, -CH2CONR8R9, -CH2CH2CONR8R9, -CH2OBn, - CH2SBn, - (CH2) r-cicloalquilo C3-7 substituido con 0-2 Rll , -(CH2)r-fenilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-naftilo substituido con 0-2 Rllb, o - (CH2) r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rll .
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula (II) : (ID o sus estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: A está substituido con 0-1 R1 y 0-2 R2 y se selecciona de: cicloalquilo C3-7, fenilo naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, piridilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, isoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, lH-quinazolin-4-onilo, 2H-isoquinolin-l-onilo, 3H-quinazolin-4-onilo, 3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-onilo, 2, 3-dihidroisoindolinonilo, y ftalazinilo; L es -C(0)NH- o -NHC (O)-; R1 es , independientemente cada que se presenta , F, Cl , Me , Et , -NH2 , -C (=NH) NH2 , -C (0) NH2, -CH2NH2 , -CH2NHC02Bn, -CH2NHC02 ( t-Bu ) , -CH (Me ) NH2, -CMe2NH2 , -NHEt , -NHC02 ( t-Bu) , -NHC02Bn, -S02NH2, 0Ra, o -CH2Rla; R3 es -C02H, -C02Me, -C (O) NHCH2C02H, -C (O) NHCH2C02Et , -C(0)NH2, -C (O) NHMe, -C(0)NHBn, fenilo substituido con 0-2 R3a, naftilo substituido con 0-2 R3a, indanilo substituido con 0-2 R3a, o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 R3a; R4 es H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, C02H, C02Me, C02Et, alquilo C?-6 substituido con 0-2 R4a, fenilo substituido con 0-2 R4b, o heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 R4 ; Ru es alquilo C?-6, -CH2CONR8R9, -CH2CH2CONR8R9, -CH2OBn, -CH2SBn, - (CH2) r-cicloalquilo C3-7 substituido con 0-2 RU , - (CH2)r-fenilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-naftilo substituido con 0-2 Rllb, o -(CH2)r heteroarilo de 5 hasta 10 miembros substituidos con 0-2 Rll y seleccionados de tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, y tetrahidroisoquinolinilo; y Rllb es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, CF3, OMe, OEt, O(i-Pr), OCF3, OCHF2, CN, OPh, OBn, N02, -NH2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, NR8C(0)2Rc, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S02Rc, alquilo C?~C4-, Ph, o Bn; alternativamente, cuando dos grupos Rllb son substituyentes en átomos adyacentes estos pueden tomarse junto con los átomos al cual están enlazados para formar un heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p y substituido con 0-2 Rg.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula (II) : (II) o sus estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: A es 4-CH2NH2-ciclohexilo, 4-C02Me-ciclohexilo, 4-C0NH2-ciciohexilo, 4-NHC02 (t-Bu) -ciciohexilo, 4-NHC02Bn-ciclohexilo, fenilo, 4-Me-fenilo, 3-OMe-fenilo, 4-CH2NH2-fenilo, 3-CONH2-fenilo, 4-CONH2-fenilo, 3-amidino-fenilo, 4-amidino-fenilo, 2-F-4-Me-fenilo, 2-Bn-4-CH2NH2-fenilo, 4-S02NH2-fenilo, 2-F-5-OMe-fenilo, 2-F-4-Cl-fenilo, 2-F-4-CH2NH2-fenilo, 2-F-4-C0NH2-fenilo, 2-Cl-4-CONH2-fenilo, 2-Et-4-CH2NH2-fenilo, 2-NHEt-4-CH2NH2-fenilo, 2-OMe-4-CONH2-fenilo, 3-OMe-4-CONH2-fenilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaft-2-ilo, 3-Cl-tien-2-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indazol-6-ilo, 3-NH2-indazol-6-ilo, 3-NH2-indazol-5-ilo, l-Me-3-NH2-indazol-6-ilo, 3-NH2-benzisoxazol-6-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilo, 2-COPh-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilo, 2-C02Bn-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilo, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-l-on-6-ilo, 2H-isoquinolin-l-on-6-ilo, isoquinolin-6-ilo, 1-NH2-isoquinolin-6-ilo, l-NH2-3-Me-isoquinolin-6-ilo, 1-NH2-5,6,7, 8-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 4-NH2-quinazolin-7-ilo, 3H-quinazolin-4-on-7-ilo, R3 es C02H, C02Me, -C (O) NHCH2C02H, -C (O) NHCH2C02Et , -C(0)NH2, -C(0)NHMe, -C(0)NHBn, fenilo, fenetilo, (CH=CH) -fenilo, 3-bifenilo, 4-bifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 3-NH2-fenilo, 3-NMe2-fenilo, 4-OPh-fenilo, 4-OBn-fenilo, 4-(t-butoximetil) -fenilo, 4-S02Me-fenilo, 3-CN-fenilo, 4-CN-fenilo, 3-F-fenilo, 4-F-fenilo, 3-Cl-fenilo, 4-Cl-fenilo, 3-Br-fenilo, 4-Br-fenilo, 3-OH-fenilo, 4-OH-fenilo, 2-OMe-fenilo, 3-OMe-fenilo, 4-OMe-fenilo, 3-CF3-fenilo, 4- CF3-fenilo, 3-C02H-fenilo, 4-C02H-f enilo, 3-C02Me-f enilo, 4-C02Me-fenilo, 3-CH2C02H-f enilo, 4-CH2C02H-f enilo, 4-CH2C02Me-fenílo, 3-CH2C02Et-f enilo, 4-CH2C02Et-f enilo, 3-CONH2-fenilo, 4-CONH2-f enilo, 3-CH2CONH2-f enilo, 4-CH2CONH2-fenilo, 4-CONHMe-f enilo, 4-CONMe2-f enilo, 4-amidino-fenilo, 3-NHCOMe-f enilo, 4-NHCOMe-f enilo, 4-NHC02Me-fenilo 4-S02NH2-f enilo, 3-NHS02Me-f enilo, 4- NHS02Me-fenilo, 2 , 4-diF-f enilo, 3-F-4-CN-f enilo, 3-CN-5-F-fenilo, 3-F-4-CONH2-f enilo, 3-C02H-4 -CN-f enilo, 3-NMe2-4-CN-fenilo, 3-Ph-4-CONH2-f enilo, 4- (2-oxo-l-piperidino) -fenilo, tiazol-2-ilo, 4-C02Me-tiazol-2-ilo, 4-CONH2-tiazol-2-ilo, l-Bn-piazol-4-ilo, 5-Ph-oxazol-2-ilo, 5-CONH2-tien-2-ilo, 5-C02H-tien-2-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 6-NH2-Pirid-3-ilo, benzimidazol-2-ilo, l-Me-benzimidazol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, 3-NH2-benzisoxazol-6-ilo, 3-NH2-benzisoxazol-5-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, 3-NH2-indazol-5-ilo, 3-OH-indazol-5-ilo, 3-NH2-indazol-6-ilo, 3-NH2-4-F-indazol-6-ilo, 3-NH2-5-F-indazol-6-ilo, 3-NH2-7-F-indazol-6-ilo, 4-imino-3 , 4-dihdiro-2H-f talazin-l-on-7-ilo, 3- ( 5-tetrazolil ) -fenilo, 2 , 3d-dihidro-isoindol-l-on-6-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-8-ilo, isoquinolin-5-ilo, 2H-isoquinolin-l-on-6-ilo, 2,4-diaminoquinazolin-7-ilo,. o 4-NH2-quinazolin-7-ilo; R4 es H, Me, Br, Cl, CF3, C02H, C02Me, C02Et, fenilo, 3-F- 4-CN-fenilo, o 3-NH2-6-indazolilo; y R11 es Me, neopentilo, ciclohexilmetilo, -CH2CH2CONHBn, -CH2CH2CONH(CH2CH2Ph) , -CH2CH2CON (Me) Bn, bencilo, fenetilo, 2-Me-bencilo, 3-Me-bencilo, 4-Me-bencilo, 2-F-bencilo, 3-F-bencilo, 4-F-bencilo, 2-Cl-bencilo, 3-Cl-bencilo, 4-C1-bencilo, 2-Br-bencilo, 3-Br-bencilo, 4-Br-bencilo, 3-CF3-bencilo, 4-CF3-bencilo, 2-NH2-bencilo, 3-NH2-bencilo, 2-N02-bencilo, 3-N02-bencilo, 4-N02-bencilo, 3-OMe-bencilo, 4-OMe-bencilo, 3-OCF2H-bencilo, 2-OCF3-bencilo, 3-OCF3-bencilo, 2-OPh-bencilo, 3-OPh-bencilo, 2-OBn-bencilo, 3-OBn-bencilo, 4-OBn-bencilo, 4-COPh-bencilo, 3-C02H-bencilo, 3-C02Me-bencilo, 3-NHAc-bencilo, 2-NHCOPh-bencilo, 2-NHCOBn-bencilo, 3-NHCOBn-bencilo, 3-N(Me)COPh-bencilo, 3- (-NHCOCH2CH2Ph) -bencilo, 2-NHS02Ph-bencilo, 3-NHS02Ph-bencilo, 3- [S02N (Me ) Ph) -bencilo, 3- [N (Me ) S02Ph) -bencilo, 3- [CONH (i-Bu) ] -bencilo, 3- [CONH ( t-Bu) ] -bencilo, 3- [CONH (isopentil) ] -bencilo, 3- [CONH (2-Me-Ph) ] -bencilo, 3-[CONH(3-Me-Ph) ] -bencilo, 3- [CONH ( 4-Me-Ph) ] -bencilo, 3- [CONH(4-F-Ph) ] -bencilo, 3- [CONH ( 1-naf til )] -bencilo, 3- (CONHBn) -bencilo, 3- [CONH (4-Cl-Bn) ] -bencilo, 3-[CONH(4-OMe-Bn) ] -bencilo, 3- [CONHCH2CH2Ph] -bencilo, 3- [CONH CH2CH2 (4-OMe-Ph) ] -bencilo, 3- [CONHCH2CH2 (2-Cl-Ph) ] -bencilo, 3- [CONHCH2CH2 (3-Cl-Ph) ] -bencilo, 3- [CONHCH2CH2 (4-Cl-Ph) ] -bencilo, 3- [CONH (CH2) 3Ph] -bencilo, 3- [CONMe2] -bencilo, 3-[CON (Me) (Et) ] -bencilo, 3- [CON (Me) ( i-Pr) ] -bencilo, 3- [CON (Me) (i-Bu) ] -bencilo, 3- [CON (Me) Ph] -bencilo, 3- [CON(Me) (3-Me-Ph) ] -bencilo, 3- [CON (Me) ( 4-Me-Ph) ] -bencilo, 3- [CON (Me) Bn] -bencilo, 3- [CON (Me) ( 3-Cl-Bn) ] -bencilo, 3- [CON (Me) (4-Cl-Bn) ] -bencilo, 3- [CON (Me) (CH2CH2Ph) ] -bencilo, 3- [CON(Et) Ph] -bencilo, 3- [CO ( 1-piperidino) ] -bencilo, 3- [CO(4-Ph-l-piperidino) ] -bencilo, 3-[CO(l,2,3,4-tetrahidroisoquinolino) ] -bencilo, 2-Ph-bencilo, 3-Ph-bencilo, 4-Ph-bencilo, 3-fenetil-bencilo, -CH2OBn, CH2SBn, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, tiazol-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, pirid-3-ilmetilo, pirid-4-ilmetilo, 1- Bn-imidazol-4-ilmetilo, benzotiazol-2-ilmetilo, Me
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula (II): (II) o sus estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: R3 es 3-NH2-indazol-5-ilo, 3-OH-indazol-5-ilo, 3-NH2-benzisoxazol-6-ilo, 3-NH2-benzisoxazol-5-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, 3-NH2-indazol-6-ilo, 3-NH2-4-F-indazol-6-ilo, 3-NH2-5-F-indazol-6-ilo, 3-NH2-7-F-indazol-6-ilo, isoquinolin-5-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-8-ilo, 2H-isoquinolin-l-on-6-ilo, 2, 4-diaminoquinazolin-7-ilo, o 4-NH2-quinazolin-7-ilo. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque: L es -C(0)NR10- o -NR10C(O)-; R1 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(0)NH2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2NHC02Bn, -CH2NHC02 (t-Bu) , -CH(Me)NH2, -C(Me)2NH2, -NHEt, -NHC02(t-Bu), -NHC02Bn, -S02NH2, ORa, o -CH2Rla; R4 es H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, C02H, C02Me, C02Et, - C0NR8R9, alquilo C?_6 substituido con 0-2 R4a, fenilo substituido con 0-2 R4b, o un heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R4b; R10 es, independientemente cada que se presenta, H, Me, bencilo, fenetilo, -CH2CH2C02H, -CH2CH2C02Me, -CH2CH2C02Et, - CH2CH2CONH2, o -CH2CH2CONHCH2CH2Ph; R11 es alquilo C?-C6, -CH2CONR8R9, -CH2CH2CONR8R9, -CH20Bn,
-CH2SBn, -(CH2)r cicloalquilo C3.7 substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-2 Rll , - (CH2) r-naftilo substituido con 0-2 Rllb, o ~(CH2)r- heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 Rllb; y Rllb es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, CF3, OMe, OEt, O(i-Pr), OCF3, OCHF2, CN, OPh, OBn, N02, -NH2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)R , -N8C02Rc, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S02Rc, alquilo C?-C4-, Ph, o Bn.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: A es substituido con 0-1 R1 y 0-2 R2 y son seleccionados de: cicloalquilo C3_ , fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, piridilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, isoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, lH-quinazolin-4-onilo, 2H-isoquinolin-l-onilo, 3H-quinazolin-4-onilo, 3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-onilo, 2, 3-dihidroisoindolinonilo, y ftalazinilo; y R10 es H.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque: A es 4-CH2NH2-ciclohexilo, 4-C02Me-ciclohexilo, 4-CONH2-ciciohexilo, 4-NHC02 (t-Bu) -ciciohexilo, 4-NHC02Bn-ciclohexilo, fenilo, 4-Me-fenilo, 3-OMe-fenilo, 4-CH2NH2-fenilo, 3-CONH2-fenilo, 4-CONH2-fenilo, 3-amidino-fenilo, 4-amidino-fenilo, 2-F-4-Me-fenilo, 2-Bn-4-CH2NH2-fenilo, 4-S02NH2-fenilo, 2-F-5-OMe-fenilo, 2-F-4-Cl-fenilo, 2-F-4-CH2NH2-fenilo, 2-F-4-CONH2-fenilo, 2-Cl-4-CONH2-fenilo, 2-Et-4-CH2NH2-fenilo, 2-NHEt-4-CH2 H2-fenilo, 2-OMe-4-CONH2-fenilo, 3-OMe-4-CONH2-fenilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaft-2-ilo, 3-Cl-tien-2-ilo, indol-5-ilo, indol-5-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, 3-NH2-indazol-6-ilo, 3-NH2-indazol-5-ilo, l-Me-3-NH2-indazol-6-ilo, 3-NH2-benzisoxazol-6-ilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-ilo, 2-COPh-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilo, 2-C02Bn-l , 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilo, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-l-on-6-ilo, 2H-isoquinolin-l-on-6-ilo, isoquinolin-6-ilo, 1-NH2-isoquinolin-6-ilo, l-NH2-3-Me-isoquinolin-6-ilo, 1-NH2- 5,6,7, 8-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 4-NH2-quinazolin-7-ilo, 3H-quinazolin-4-on-7-ilo, R4 es H, Me, Br, Cl, CF3, C02H, C02Me, C02Et, fenilo, 3-F-4-CN-fenilo, o 3-NH2-6-indazolilo; y R11 es Me, neopentilo, ciclohexilmetilo, -CH2CH2C0NHBn, -CH2CH2CONH(CH2CH2Ph) , -CH2CH2CON (Me) Bn, bencilo, fenetilo, 2-Me-bencilo, 3-Me-bencilo, 4-Me-bencilo, 2-F-bencilo, 3-F-bencilo, 4-F-bencilo, 2-Cl-bencilo, 3-Cl-bencilo, 4-C1-bencilo, 2-Br-bencilo, 3-Br-bencilo, 4-Br-bencilo, 3-CF3-bencilo, 4-CF3-bencilo, 2-NH2-bencilo, 3-NH2-bencilo, 2-N02-bencilo, 3-N02-bencilo, 4-N02-bencilo, 3-OMe-bencilo, 4-OMe-bencilo, 3-OCF2H-bencilo, 2-OCF3-bencilo, 3-OCF3-bencilo, 2-OPh-bencilo, 3-OPh-bencilo, 2-OBn-bencilo, 3-OBn-bencilo, 4-OBn-bencilo, 4-COPh-bencilo, 3-C02H-bencilo, 3-C02Me-bencilo, 3-NHAc-bencilo, 2-NHCOPh-bencilo, 2-NHCOBn-bencilo, 3-NHCOBn-bencilo, 3-N (Me) COPh-bencilo, 3- (-NHCOCH2CH2Ph) -bencilo, 2-NHS02Ph-bencilo, 3-NHS02Ph-bencilo, 3- [S02N (Me) Ph] -bencilo, 3- [N (Me) S02Ph] -bencilo, 3- [CONH (i-Bu) ] -bencilo, 3- [CONH (t- Bu) ] -bencilo, 3- [CONH (isopentil) ] -bencilo, 3- [CONH (2-Me-Ph) ] -bencilo, 3- [CONH (3-Me-Ph) ] -bencilo, 3- [CONH (4-Me-Ph) ] -bencilo, 3- [CONH (4-F-Ph) ] -bencilo, 3- [CONH (1-naf til) ] -bencilo, 3- (CONHBn) -bencilo, 3- [CONH (4-Cl-Bn) ] -bencilo, 3- [CONH(4-OMe-Bn) ] -bencilo, 3- [CONHCH2CH2Ph] -bencilo, 3- [CONHCH2CH2 (4-OMe-Ph) ] -bencilo, 3- [CONHCH2CH2 (2-Cl-Ph) ] -bencilo, 3- [CONHCH2CH2 (3-Cl-Ph) ] -bencilo, 3- [CONHCH2CH2 (4-C1- Ph) ] -bencilo, 3- [CONH (CH2) 3Ph] -bencilo, 3- [CONMe2] -bencilo, 3-[CON (Me) (Et) ] -bencilo, 3- [CON (Me) (i-Pr) ] -bencilo, 3- [CON (Me) (i-Bu) ] -bencilo, 3- [CON (Me) Ph] -bencilo, 3- [CON (Me) (3-Me-Ph) ] -bencilo, 3- [CON (Me) (4-Me-Ph) ] -bencilo, 3- [CON (Me) Bn] -bencilo, 3- [CON (Me) (3-Cl-Bn) ] -bencilo, 3- [CON (Me) (4-Cl-Bn) ] -bencilo, 3- [CON (Me) (CH2CH2Ph) ] -bencilo, 3- [CON (Et) Ph] -bencilo, 3- [CO(l-piperidino) ] -bencilo, 3- [CO (4-Ph-l-piperidino) ]-bencilo, 3- [CO (1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolino) ] -bencilo, 2-Ph-bencilo, 3-Ph-bencilo, 4-Ph-bencilo, 3-fenetil-bencilo, -CH2OBn, -CH2SBn, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, tiazol-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, pirid-3-ilmetilo, pirid-4-ilmetilo, l-Bn-imidazol-4-ilmetilo, benzotiazol-2-ilmetilo,
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque: A es 4-CH2NH2-ciclohexilo, 4-NHC02 (t-Bu) -ciciohexilo, 4- NHC02Bn-ciclohexilo, o l-NH2-5 , 6, 7 , 8-tetrahidroisoquinolin-6- ilo; L es -C (0) NH- o NHC (O) - ; R3 es indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, 3-NH2-indazol-5-ilo, 3-OH-indazol-5-ilo, 3-NH2-indazol-6-ilo, 3-NH2-4-F-indazol-6-ilo, 3-NH2-5-F-indazol-6-ilo, 3-NH2-7-F-indazol-6-ilo, o 4-NH2-quinazolin-7-ilo; R4 es H, Me , F, Br, Cl , o CF3; y R11 es bencilo substituido con 0-2 Rllb. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque: A es 4-CH2NH2-ciclohexilo; L es -C(0)NH-; y R3 es 3-NH2-indazol-6-ilo o 4-NH2-quinazolin-7-ilo. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula (II) :
(II) o sus estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: A es substituido con 0-2 R1 y 0-1 R2 y seleccionados de: cicloalquilo C3_7, fenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, piridilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, isoquinolinilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, lH-quinazolin-4-onilo, 2H-isoquinolin-l-onilo, 3H-quinazolin-4-onilo, 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-l-onilo, 2, 3-dihidroisoindolinonilo, y ftalazinilo; L es -C(0)NR10- o -NR10C(O)-; R3 es - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R4 es H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, C02H, C02Me, C02Et, -CONR8R9, alquilo C?_6 substituido con 0-2 R4a, fenilo substituido con 0-2 R4b, o un heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R4b; y R11 es bencilo substituido con 0-2 Rllb. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula (II) :
(ID o sus estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:
A está substituido con 0-1 R1 y 0-2 R2 y se selecciona de: cicloalquilo C3_7, fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, piridilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, isoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, 1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, lH-quinazolin-4-onilo, 2H-isoquinolin-l-onilo, 3H-quinazolin-4-onilo, 3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-onilo, 2, 3-dihidroisoindolinonilo, y ftalazinilo; L es -C(0)NR10- o -NR10C(O)-; R3 es -(CH2)r-fenilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, - (CH2)r-naftilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, o -(CH2)r-indanilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R4 es, independientemente cada que se presenta, H, Me, Br, Cl, CF3, C02H, C02Me, C02Et, fenilo, 3-F-4-CN-fenilo, o 3-NH2-6-indazolilo; y R11 es bencilo substituido con 0-2 Rnb.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula (III): (ni) o sus estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: R3a es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, Me, CN, OH, NH2, OMe, O (t-Bu), OBn, CF3, C02H, C02Me, -CH2C02H , -CH2C02Me , -CH2C02Et , -NHCOMe , -CONH2 , -CH2CONH2 , - CONHMe , -CONMe2 , -C ( =NH ) NH2 , -NR7R8 , -S02Me , -S02NH2 , Ph , o 2 -oxo-piperidin-1-ilo; R3d es H o alquilo C?_4; R10 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6 substituido con 0-2 R10a, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-2 Rd, o - (CH2) r-heterociclo de 5-10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rd; y R11 es haloalquilo C?_4, - (CH2) r-CONR8R9, alquilo C?_6 substituido con 0-2 Rlla, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 Rlla, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 Rlla, - (CH2) r carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rllb, o -(CH2)r- heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rllb.
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque: R1 es, independientemente cada que se presenta, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(0)NH2, -CH2NH2, -CH(Me)NH2, -C(Me)2NH2, o -CH2CH2NH2; R10 es H, Me, bencilo, o fenetilo; y R11 es Me, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-1 Rllb, o - (CH2) r-heteroarilo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-1 Rllb.
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula (IV): (IV) o sus estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: A es ciciohexilo substituido con 1 R1, fenilo substituido con 1 R1, piridilo substituido con 1 R1, naftilo substituido con 1 R1, benzisoxazol substituido con 1 R1, o isoquinolinilo substituido con 0-1 R1; L es -C(0)NH-, -C(0)NMe-, -C (O) N (bencilo) -, C (O)N(fenetilo)-, -NHC(O)-, -CH2C(0)NH-, -NHC(0)CH2-, C(0)NHCH2-, o -NHC(0)CH2-; R1 es, independientemente cada que se presenta, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(0)NH2, O -CH2NH2; R3a es F, Cl, Br, Me, CN, OMe, CF3, C02H, C02Me, C02Et, -CH2C02H, -CH2C02Me, -CH2C02Et, CONH2, -CONHMe, -CON (Me) 2, -CH2CONH2, o -C(=NH)NH2; R6 es H; R10 es H, Me, bencilo, o fenetilo; y R11 es Me, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-1 Rllb, o - (CH2) r-heteroarilo de 5-10 miembros substituidos con 0-1 Rllb y se selecciona de tiazolilo, imidazolilo, piridilo, y benzotiazolilo.
17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque: A es 4-CH2NH2-ciclohexilo o 4-amidino-fenilo; y R3a es, independientemente cada que se presenta, C02H, C02Me, -CH2C02H, -CH2C02Et, -CONH2, o -CH2CONH2.
18. Un compuesto de la fórmula (V) : (V) o sus estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: A es carbociclo C3-10 substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2; con la condición de que cuando A es un heterociclo que contiene uno o más átomos de nitrógeno, A no esta unido a L por medio de cualquiera de los átomos de nitrógeno en el anillo A; X1, X2 y X3 son cada uno independientemente CR3, CR4, CRCR5, 0, S(0)p N, NR3, NR6 o C(0); con la condición de que ningún enlace S-S, S-0, o 0-0 está presente en el anillo; Rß con la condición de es diferente a T *"í R4 • Z es -C(Rn) (R12)-, -C(Rn) (R12) - (CH2) -, -NR13-, o -NR13CH2-; L es -C(0)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C (0) NR10-, -CH2NR10C (0) -, -C(O)NR10CH2-, -NR10C(O)CH2-, -S(0)2NR10-, -NR10S(O)2-, CH2S(0)2NR10-, -CH2NR10S(O)2-, -S (0) 2NR10CH2-, -NR10S (0) 2CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2NR7-, -NR7CH2-, -CH2CH2NR7-, -NR7CH2CH2, -CH2NR7CH2-, -CH20-, -0CH2-, -CH2S(0)p-, -S(0)pCH2-, -CH2CH20-, -OCH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2CH2S (0) p-, -S (0) PCH2CH2-, -CH2S (0) PCH2-, -CH2C(0) , -CH2C(0)CH2-, -CH2CH2C(0)-, -C (0) CH2CH2-, o -C(0)CH2-; R1 es, independientemente cada que se presenta, -NH2, - NH (alquilo C1-3) , -N (alquilo C1_3)2, -C(=NH)NH2, -C(0)NR8R9, -S(0)pNR8R9, -(CH2)rNR R8, - (CH2) rNR7C (0) 0Ra, -CH2NH2, CH2NH (alquilo C?_3) , -CH2N (alquilo C?_3)2, -CH2CH2NH2, CH2CH2NH (alquilo C?-3) , -CH2CH2N (alquilo C?_3)2, -CH (alquilo Ci-4)NH2, -C (alquilo C?_4)2NH2, -C (=NR8a) NR7R8, -NHC (=NR8a) NR7R8, =NR8, -NR8CR8(=NR8 ) , F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, -(CH2)r0Ra, -(CH2)rSRa, CN, l-NH2-l-ciclopropilo, o alquilo C?-6 substituido con 0-1 Rla; Rla es H, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC (=NR8a) NR7R8, -NR8CH (=NR8a) , -NR7R8, -C(0)NR8R9, F, 0CF3, CF3, 0Ra, SRa, CN, -NR9S02NR8R9, - NR8S02Rc, -S(0)p-alquilo C?-4, -S (O) p-fenilo, o -(CF2)rCF3; R2 es, independientemente cada que se presenta, H, =0, F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, CHF2, CN, N02, 0Ra, SRa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, -S(0)2NR8R9, -NR8S(0)2Rc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C-6 substituido con 0-2 Ra, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 R2a, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 R2a, - (CH2) r-carbociclo C3_?0 substituido con 0-3 R2b, o -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R2b; R2a es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, I, =0, =NR8, CN, OCF3, CF3, ORa, SRa, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)Rb, -S(0)PNR8R9, -NR8S02Rc, -S(0)Rc, o -S(0)2Rc; R2b es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, I, =0, =NR8, CN, N02, 0Ra, SRa, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -0C(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, -S(0)2NR8R9, -S(0)2Rc, -NR8S02NR8R9, -NR8S02Rc, -(CF2)rCF3, alquilo C?.6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-ß, cicloalquilo C3_6, haloalquilo C1-4, o haloalcoxi C?-4; alternativamente, cuando los grupos R1 y R2 son substituidos en átomos en el anillo adyacente, estos pueden tomarse juntos con los átomos en el anillo al cual se enlazan para formar un carbociclo o heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el carbociclo o heterociclo es substituido con 0-2 R2b; R3 es, independientemente cada que se presenta, (CH2)rC(0)NR8R9, -(CH2)rC(0)NR8(CH2)sC02R3b, - (CH2) rC02R3b, (CH2)r- carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3 , o - (CH2)r heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R3a es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, N02, CN, -(CH2)rOR3b, -(CH2)rSR3 , - (CH2)rNR R8, C(=NR8a)NR8R9, -NHC (=NR8a) NR7R8, -NR8CR8 (=NR8a) , - (CH2)rNR8C(0)R3b, =NR8, - (CH2) rNR8C (O) R3b, - (CH2) rNR8C (0) 2R3b, - (CH2)rS(0)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(0)pR3c, -S(0)pR3c, -S(0)pR3c, -C(O)-alquilo C?_4, - (CH2) rC02R3b, - (CH2) rC (0) NR8R9, - (CH2) rOC (O) NR8R9, -NHCOCF3, -NHS02CF3, -S02NHR3b, -S02NHCOR3c, -S02NHC02R3c, CONHS02R3c, -NHS02R3c, -CONHOR3b, haloalquilo C?-4, haloalcoxi C?_4, alquilo C?-6 substituido por R3d, alquenilo C2_6 substituido por R3d, alquinilo C2-6 substituido por R3d, cicloalquilo C3_6 substituido por 0-1 R3d, -(CH2)r carbociclo C3_?o substituido con 0-3 R3d, o -(CH2)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3d; alternativamente, cuando dos grupos R3a se localizan en átomos adyacentes, se toman junto con los átomos a los cuales se enlazan para formar un carbociclo C3-10 substituido con 0-2 R3d o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R3d; R3b es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6 substituido con 0-2 R3d, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 R3d, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 R3d, -(CH2)r carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R3d, o -(CH2)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3d; R3c es, independientemente cada que se presenta, alquilo C_6 substituido con 0-2 R3d, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 R3d, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 R3d, -(CH2)r carbocilo C3_?o substituido con 0-3 R3d, o -(CH2)r_ heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3d; R3 es, independientemente cada que se presenta, H, =0, - (CH2)rORa, F, Cl, Br, CN, N02, - (CH2) rNR7R8, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NR7C(0)Rb, -C(0)NR8R9, -S02NR8R9, -NR8S02NR8R9, - NR8S02Rc, -S(0)pRc, -(CF2)rCF3, alquilo C?_6 substituido con 0-2 Re, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 Re, alquinilo C2.6 substituido con 0-2 Re, -(CH2)r carbociclo C3_?0 substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rd; R4 es, independientemente cada que se presenta, H, =0, F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, ORa, SRa, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)R , -S(0)pNR8R9, NR8S(0)pRc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C?-6 substituido con 0-2 R4a, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 Ra, -(CH2)r carbociclo C3-0 substituido con 0-3 R4b, o -(CH2)r heterociclo 5 de 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R4 ; R4a es, independientemente cada que se presenta, H, F, =0, alquilo C?_6, ORa, SRa, CF3, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -0C(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)R , -S(0)PNR8R9, NR8S(0)2Rc, -S(0)Rc, o -S(0)2Rc; R4b es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, N02, CF3, -S02Rc, -NR7R8, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)Rb, -S(0)pNR8R9, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C?_4, o haloalcoxi C?-4; alternativamente, cuando los grupos R3 y R4 se localizan en átomos adyacentes, pueden tomarse juntos para formar un carbociclo C3-X0 substituido con 0-2 R3d o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R3d; R5 es, independientemente cada que se presenta, H, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -0C(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, -S(0)PNR8R9, -NR8S(0)2Rc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C-6 substituido con 0-2 R5a, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 R5a, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 R5a, -(CH2)r carbociclo C3_10 substituido con 0-3 R5b, o -(CH2)r heterociclo 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R5b; R5a es, independientemente cada que se presenta, H, =0, 0Ra, SRa, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CN, N02, -NR7R8, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, -S(0)2NR8R9, -NR8S(0)2Rc, -S(0)Rc, o -S(0)2Rc; R5 es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, F, Cl, Br, I, 0Ra, SRa, CN, N02, CF3, -S02Rc, -NR7R8, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -0C(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)Rb, -S(0)2NR8R9, -S(0)2Rc, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2. 6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C?_ , o haloalcoxi C?_4; R6 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6, haloalquilo C-4, -CH2ORa, -C(0)Rc, -C(0)2Rc, -S(0)2Rc, o -(CH2)r fenilo substituido con 0-3 Rd; R7 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6, - (CH2) n-carbociclo C3-?o - (CH2) n- (heteroarilo de 5-10 miembros), -C(0)Rc, -CHO, -C(0)2Rc, -S(0)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C (O) O- (alquilo C?_4) OC (O) - (alquilo C?_4) , o -C(0)0- (alquilo C?_4) OC (O) - (arilo Cß-xo) ; en donde el alquilo, carbociclo, heteroarilo, y arilo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; R8 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?_6, o - (CH2) r-fenilo, o -(CH2)n- heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p; en donde el alquilo, fenilo y heterociclo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; alternativamente, R7 y R8, cuando se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R ; R8a es, independientemente cada que se presenta, H, OH, alquilo C?-6, alcoxi C?_4, (arilo Cß-io) -alcoxi C?_4, -(CH2)n-fenilo, - (CH2) n- (heteroarilo de 5-10 miembros), -C(0)Rc, C(0)2Rc, -C (O) O- (alquilo C?-4) OC (O) - (alquilo C?_4) , o -C(0)0-(alquilo C?-4) OC (O) - (arilo C6-?o) ; en donde el fenilo, arilo, y heteroarilo es opcionalmente substituido con 0-2 Rf; R9 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6, o - (CH2) n-fenilo; en donde el alquilo y fenilo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; R9a es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?_6, o - (CH2) n-fenilo; alternativamente, R8 y R9, cuando se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rd; R10 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6 substituido con 0-3R10a, alquenilo C2-6 substituido con 0-3 R10a, alquinilo C2-6 substituido con 0-3 R10a, -(CH2)r carbociclo C3_?o substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rd; R10a es, independientemente cada que se presenta, H, =0, alquilo C?-4, 0Ra, SRa, F, CF3, CN, N02, -C(0)ORa, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, -S(0)PNR8R9, -NR8S02Rc-, -S(0)Rc, o -S(0)2Rc; R11 es haloalquilo C_4, - (CH2) rC (O) NR8R9, alquilo C?_6 substituido con 0-3 Rlla, alquenilo C2_6 substituido con 0-3 Rlla, alquinilo C2-6 substituido con 0-3 Rlla, -(CR14R15)r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rll , o -(CR14R15)r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)P, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rllb; Rlla es, independientemente cada que se presenta, H, =0, alquilo C?_ , ORa, CF3, SRa, F, CN, N02, NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -S(0)PRC, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C?_4, haloalcoxi C?-4 -(CH2)r carbociclo C3-?o substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, y substituido con 0-3 Rd; Rllb es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, ORa, F, Cl, Br, CN, N02, CF3, OCF3, 0CHF2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -SORc, -S02Rc, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)R , NR8C(0)2Rc, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, alquilo C?_6, alquenilo C2. 6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3_6, haloalquilo C?_4, haloalcoxi C?_4, -(CH2)r carbociclo C3-?0 substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r- heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rd; alternativamente, cuando dos grupos Rllb son substituyentes en átomos adyacentes estos pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se enlazan para formar un heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p y substituido con 0-2 Rg; R12 es, independientemente cada que se presenta, H, F, o alquilo C?-4; R13 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6, - (CH2) n-fenilo, - (CH2) n- (heteroarilo de 5-10 miembros), -C(0)Rc, -C(0)ORc, -CONR8Rc, -OCONR8Rc, -S(0)2Rc, -C(0)0- (alquilo C_4) -OC (O) - (alquilo C?_4) , o -C (O) O- (alquilo C?_ ) -OC (O) - (arilo C6-?o) ; en donde el alquilo, fenilo, heteroarilo, arilo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; R14 y R15 son, independientemente cada que se presenta, H, F, o alquilo C?_4; alternativamente, R14 se combina con R15 para formar =0; R es, independientemente cada que se presenta, H, CF3, alquilo C?_6, ~(CH2)r- cicloalquilo C3_ , -(CH2)r arilo Cß-io, o - (CH2)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p; en donde los grupos cicloalquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf. Rb es, independientemente cada que se presenta, CF3, OH, alcoxi C?_4, alquilo C?_6, -(CH2)r carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rd, o ~(CH2)r heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R ; Rc es, independientemente cada que se presenta, CF, alquilo C?-6 substituido con 0-2 Rf, cicloalquilo C3_6 substituido con 0-2 Rf, arilo Cß-o, heteroarilo de 5 hasta 10 miembros, (arilo Cß-io) -alquilo C?_4, o (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros) -alquilo C?-4, en donde los grupos arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con 0-3 Rf; Rd es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR7R8, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -0C(0)Ra, -NR8C(0)Ra, -C(0)NRR8, -S02NR8R9, -NR8S02NR8R9, -NR8S02-alquilo C?-4, -NR8S02CF3, -NR8S02-fenilo, -S(0)2CF3, -S(0)p-alquilo C?_4, -S (O) p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C?_6 substituido con 0-2 Re, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 Re, o alquinilo C2_6 substituido con 0-2 Re; Re es, independientemente cada que se presenta, =0, 0Ra, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR8R9, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, - NR8C(0)Ra, -C(0)NR7R8, -S02NR8R9, NR8S02NR8R9, -NR8S02-alquilo C?_ 4, -NR8S02CF3, -NR8S02-f enilo, -S(0)2CF3, -S (O) p-alquilo C?-4, -S(0)p-fenilo, o -(CF2)rCF3; Rf es, independientemente cada que se presenta, H, =0, - (CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR9aR9a, -C(0)Rg, -C(0)0Rg, - NR9aC(0)Rg, -C(0)NR9aR9a, -S02NR9aR9a, -NR9aS02NR9aR9 , -NR9aS02-alquilo C?-.4, -NR9aS02CF3, -NR9aS02-fenilo, -S(0)2CF3, -S(0)p-alquilo C?_4, -S (0) p-f enilo, -(CF2)rCF3, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, o - (CH2) n-fenilo; Rg es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C-6, o - (CH2) n-fenilo; n, cada que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; p, cada que se presenta, se selecciona de 0, 1, y 2; r, cada que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; y s, cada que se presenta, se selecciona de 1, 2, 3, y 4; con la condición de que: i. y cuando L es -NHC (O)-, R14 no se combina con R15 para formar =0; ii. y cuando L es -C(0)NH- y A es fenilo, R1 no es -NHC(0)H; (b) . cuando el grupo i- y cuando L es -NHC (O)- y R3 se combina con R4 para formar un anillo fenilo fusionado con el tiazol, el enillo fenilo es subsituido con al menos un R3a; ii. y cuando L es -C(0)NH- y A es fenilo, R1 no es -NHC(0)H; y (c) . A no es oxazolinona, tiofeno, oxadiazol o furano substituidos o no substituidos.
19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque: A es cicloalquilo C3-8 substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, cicloalquenilo C4_8 substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, fenilo substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, naftilo substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2; con la condición de que cuando A es un heterociclo que contiene uno o más átomos de nitrógeno, A no es unido a L por medio de los átomos de nitrógeno en el anillo A; Z es -C(Rn) (R12)-; L es -C(0)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C (O) NR10-, -CH2NR10C (O) -, -C(O)NR10CH2-, o -NR10C(O)CH2-; R3 es, independientemente cada que se presenta, (CH2)rC(0)NR8R9, -(CH2)rC(0)NR8(CH2)sC02R3b, - (CH2) rC02R3b, (CH2)r-cicloalquilo C3-8 substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, - (CH2)r-fenilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, - (CH2) r-naftilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, - (CH2) r-indanilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, o - (CH2) r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R4 es H, F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, ORa, SRa, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)Rb, -S(0)PNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C?_6 substituido con 0-2 R4a, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 Ra, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 R4a, fenilo substituido con 0-2 R4b, o un heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R4b; R6 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C_6, -CH2ORa, -C(0)Rc, -C(0)2Rc, o - (CH2) r-fenilo substituido con 0-3 Rd; R10 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6 substituido con 0-3 R10a, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-3 Rd, o - (CH2) r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rd; y R11 es haloalquilo C. , - (CH2) rC (O) NR8R9, alquilo C?.6 substituido con 0-3 Rlla, alquenilo C2_6 substituido con 0-3 Rlla, alquinilo C2_6 substituido con 0-3 Rlla, - (CH2) r-carbociclo C3-X0 substituido con 0-3 Rllb, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rllb.
20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque: A es cicloalquilo C5-6 substituido con 0-1 R1 y 0-2 R2, cicloalquenilo C5-6 substituido con 0-1 R1 y 0-2 R2» fenilo substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, naftilo substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2; con la condición de que cuando A es un heterociclo que contiene uno o más átomos de nitrógeno, A no es unido a L por medio a cualquiera de los átomos de nitrógeno en el anillo A; R3 es, independientemente cada que se presenta, -(CH2)r-C(0)NR8R9, -(CH2)rC(0)NR8(CH2)sC02R3b, - (CH2) rC02R3 , -(CH2)r-fenilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, - (CH2) r-naftilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, - (CH2) r-indanilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, o - (CH2) r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; y R6 es, independientemente cada que se presenta, H o alquilo C?_6-
21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque: el grupo se selecciona de: Rß 2 Y^"1. VS, R' ? > ? s Y
22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque: el grupo se selecciona de:
23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque: A es substituido con 0-1 R1 y 0-2 R2 y seleccionados de: cicloalquilo C3_7, fenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, piridilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, isoquinolinilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, lH-quinazolin-4-onilo, 2H-isoquinolin-l-onilo, 3H-quinazolin-4-onilo, 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-l-onilo, 2, 3-dihidroisoindolinonilo, y ftalazinilo; el grupo se selecciona de:
Z es -CH(R12)-; L es -C(0)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C (O) NR10-, -CH2NR10C (O) -, -C(O)NR10CH2-, o -NR10C(O)CH2-; R3 es, independientemente cada que se presenta, (CH2)rC(0)NR8R9, -(CH2)rC(0)NR8(CH2)sC02R3 , - (CH2) rC02R3b, (CH2) r-fenilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, - (CH2) r-naftilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, - (CH2) r-indanilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d o - (CH2) r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, y substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R4 es, independientemente cada que se presenta, H, =0, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NRC(0)Rb, -S(0)PNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)Rc, S(0)2Rc, alquilo C?-6 substituido con 0-2 R4a, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 R4a, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 R4a, fenilo substituido con 0-2 R4 , o un heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, y substituido con 0-3 R4b; R6 es H, alquilo C?_6, o - (CH2) r-fenilo substituido con 0-3 Rd; R10 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C-6 substituido con 0-2 R10a, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-2 Rd, o ~(CH2)r- heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rd; y R12 es, independientemente cada que se presenta, H, F, o Me. 24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula (VI) :
(VI) o sus estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R3 es -(CH2)rC(0)NR8R9, - (CH2) SC (O) NR8 (CH2) rC02R3b, (CH2)rC02R3b, -(CH2)r-fenilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, - (CH2) r-naftilo substituido con 0-2 R3a, - (CH2) r-indanilo substituido con 0-2 R3a, o -(CH2)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R6 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?_6, -CH2ORa, -C(0)Rc, -C(0)2Rc, o - (CH2) r-fenilo substituido con 0-3 Rd; R10 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6 substituido con 0-3 R10a, - (CH2) r-carbociclo C3-X0 substituido con 0-3 Rd, o - (CH2) r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rd; y R11 es haloalquilo C?_4, - (CH2) rC (O) NR8R9, alquilo C?-6 substituido con 0-3 Rlla, alquenilo C2-6, substituido con 0-3 Rlla, alquinilo C2-6 substituido con 0-3 Rlla, - (CH2) r-carbociclo C3-X0 substituido con 0-3 Rllb, o - (CH2) r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rllb. 25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque: R1 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(0)NH2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2NHC02Bn, -CH2NHC02 (t-Bu) , -CH(Me)NH2, -CMe2NH2, -NHEt, -NHC02(t-Bu), -NHC02Bn, -S02NH2, ORa, o -CH2Rla; R3 es -C02H, -C02Me, -C (0) NHCH2C02H, -C (O) NHCH2C02Et , -C(0)NH2, -C (O) NHMe, -C(0)NHBn, - (CH2) rfenilo substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, naftilo substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, indanilo substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, o un -(CH2)r heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d; R6 es H; R10 es, independientemente cada que se presenta, H, Me, bencilo, fenetilo, -CH2CH2C02H, -CH2CH2C02Me, -CH2CH2C02Et, -CH2CH2CONH2, o -CH2CH2CONHCH2CH2Ph; y R11 es alquilo C?_6, -CH2CONR8R9, -CH2CH2CONR8R9, -CH2OBn, -CH2SBn, - (CH2)r-cicloalquilo C3_7 substituido con 0-2 Rllb, - (CH2)r-fenilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-naftilo substituido con 0-2 Rll , o - (CH2) r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rllb.
26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula (VII) : (vp) o sus estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos del mismo farmacéuticamente aceptable, A es substituido con 0-2 R1 y 0-1 R2 y seleccionado de: cicloalquilo C3_7, fenilo naftilo, 1, 2, 3, -tetrahidronaftilo, piridilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, isoquinolinilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, lH-quinazolin-4-onilo, 2H-isoquinolin-l-onilo, 3H-quinazolin-4-onilo, 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-l-onilo, 2, 3-dihidroisoindolinonilo, y ftalazinilo; L es -C(0)NH- o -NHC (O)-; R1 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(0)NH2, -CH2NH2, -CH2NHC02Bn, -CH2NHC02(t-Bu) , -CH(Me)NH2, -CMe2NH2, -NHEt, -NHC02 (t-Bu) , -NHC02Bn, -S02NH2, 0Ra, o -CH2Rla; R3 es -C02H, -C02Me, -C (0) NHCH2C02H, -C (0) NHCH2C02Et , -C(0)NH2, -C(0)NHMe, -C(0)NHBn, fenilo substituido con 0-2 R3a, naftilo substituido con 0-2 R3a, indanilo substituido con 0-2 R3a, o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R3a; R j 4* es H, F, Cl , Br , CF3 , C02H, C02Me , C02Et , alquilo C 1-6 substituido con 0-2 R4a, fenilo substituido con 0-2 R4b, o heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R4 ; R11 es alquilo C-6, -CH2CONR8R9, -CH2CH2CONR8R9, -CH20Bn, - CH2SBn, - (CH2)r-cicloalquilo C3-7 substituido con 0-2 Rllb, - (CH2)r-fenilo substituido con 0-2 Rll , - (CH2) r-naftilo substituido con 0-2 Rllb, o - (CH2) r-heteroarilo de 5 hasta 10 miembros substituidos con 0-2 Rllb y seleccionados de tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, y tetrahidroisoquinolinilo; Rllb es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, CF3, OMe, OEt, O(i-Pr), OCF3, OCHF2, CN, OPh, OBn, N02, -NH2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, NR8C(0)2Rc, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S02Rc, alquilo C-C4-, Ph, o Bn; alternativamente, cuando dos grupos Rllb son substituyentes en átomos adyacentes estos pueden tomarse junto con los átomos a los cuales están enlazados para formar un heterociclo 5 hasta 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p y substituido con 0-2 Rg.
27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque: A es 4-CH2NH2-ciclohexilo o 4-amidino-fenilo; y R3 es fenilo, 3-CN-fenilo, 4-CN-fenilo, 3-Br-fenilo, 4-Br-fenilo, 3-OMe-fenilo, 4-OMe-fenilo, 3-CF3-fenilo, 4-CF3-fenilo, 3-C02H-fenilo, 4-C02H-fenilo, 4-C02Me-fenilo, 4-CH2C02H-fenilo, 4-CH2C02Me-fenilo, 3-CONH2-fenilo, 4-CONH2-fenilo, 4-CONHMe-fenilo, 4-CON (Me) 2-fenilo, 4-CH2CONH2-fenilo, 4-amidino-fenilo, o 2, 4-diF-fenilo.
28. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de: (S) -4-carbamimidoil-N- (2-fenil-l- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) etil) benzamida, (S) -4- (aminometil) -N- (2-fenil-l- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) etil) -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -4- (aminometil) -N-{1- [4- (4-ciano-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil } -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -4- (aminometil) -N-{ 1- [4- (4-bromo-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-trans-ciclohexancarboxamida, (S) -4- (aminometil) -N-{ 1- [4- (4-metoxi-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-trans-ciclohexancarboxamida, (S) -4- (aminometil) -N- [2- (l-bencil-lH-imidazol-4-il) -1- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) -etil] -trans-ciclohexancarboxamida, éster de metilo del ácido (S) -3- (2- { 1- [trans- (4-aminometil) -ciclohexancarboxamido] -2-fenil-etil } -lH-imidazol-4-il) -benzoico, (S) -4- (aminometil) -N-{1- [4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2--fenil-etil } -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -4- (aminometil) -N-{ 1- [4- (3-bromo-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil }-trans-ciclohexancarboxamida, (S) -4- (aminometil) -N- [2- (3-clorofenil) -1- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) etil] -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -4- (aminometil) -N- { 2- (4-clorofenil) -1- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) etil] -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -4- (aminometil) -N- [1- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2- (2-piridil) etil] -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -4- (aminometil) -N- [2-fenil-1- (4-tiazol-2-il-lH-imidazol-2--il) etil] -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -4- (aminometil) -N- [2-fenil-1- (4-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il) etil] -trans-ciclohexancarboxamida, ácido (S)-[4-(2-{l- [trans- (4-Aminometi) -ciclohexancarboxamido] -2-fenil-etil } -lH-imidazol-4-il) - fenil] -acético, (S) -4- (aminometil) -N-{1- [ (4-carbamoilmetil-fenil) -1H-imidazol-2-il] -2-fenil-etil } -trans-ciclohexancarboxamida, (S) - [4- (2-{ 1- [ (4-aminometil) -ciclohexancarboxamido] -2-fenil-etil}-lH-imidazol-4-il) ] -benzamida, (S) - [3- (2-{ 1- [ (4-Aminometil) -ciclohexancarboxamido] -2-fenil-etil }-lH-imidazol-4-il) ] -benzamida, (S) -4- (2- (1-trans- (4-aminometil) -ciclohexancarboxamido) -2-feniletil) -ÍH-imidazol- -il) -N, N-dimetilbenzamida, (S) -2- (1-trans- (4-aminometil) -ciclohexancarboxamido) -2-fenil-etil) -lH-benzo [d] imidazol-5-carboxamida, N- (4-carbamimidoilfenil) -3-fenil-2- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) propanamida, 4- (2- (1- (4-carbamimidailfenilamino) -l-oxo-3-fenilpropan-2-il) -lH-imidazol-4-il) benzamida, 4- (2- (1- (l-aminoisoquinolin-6-ilamino) -l-oxo-3-fenilpropan-2-il) -lH-imidazol-4-il) benzamida, 4- (2- (4- (4-carbamimidoilfenil) -lH-imidazol—2-il) -3-fenilpropanamido) benzamida, (S) -4- (aminometil) -N-{1- [4- (2, 4-difluoro-fenil) -1H-imidazol-2-il] -2-fenil-etil } -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -4- (aminometil) -N-{ 1- [4- (4-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-trans-ciclohexancarboxamida, ácido (S) -3- (2- (1-trans- (4-aminometil) ciclohexancarboxamido) -2-fenil-etil) -lH-imidazol-4-il) -benzoico, (S) -N- (1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -4- (aminometil) -trans-ciclohexancarboxamida, 4- [2- [1- [4- [4- (carbamimidoilfenil] -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil] -lH-imidazol-4-il] -benzamida, (S) -4- (aminometil) -N-[l- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2- (4-piridinil) etil] -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -4- [2- [1- [4- (aminometil) ciclohexancarboxamido] amino] -2-feniletil] -4- (bromo-lH-imidazol-5-il) -benzamida, ácido (S) -3- [2- [1- [4- (aminometil) ciclohexancarboxamido] -2-feniletil) -lH-imidazol-4-il] -fenilacético, (S) -3- [2- [1- [4- (aminometil) ciclohexancarboxamido] -2-fenil-etil] -lH-imidazol-4-il] -fenilacetamida, (S) -4- (aminometil) -N- [1- [4- (3-hidroxifenil) -lH-imidazol-2-il] -2-feniletil] -trans-ciclohexancarboxamida, éster de etilo del ácido (S) -3- [2- [1- [4-(aminometil) ciclohexancarboxamido] -2-fenil-etil] -lH-imidazol-4-il] -fenil-acético 2-[4-(4-carbamimidoil-fenil)-lH-imidazol-2-il]-3,N-difenil-propionamida, (S) -4- (aminometil) -N- [2- (4-fluorofenil) -1- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) etil] -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -4- (aminometil) -N- [2- [4- (benciloxi) fenil] -1- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) etil] -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -4- (aminometil) -N- [2- (4-benzoilfenil) -1- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) etil] -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -4- (aminometil) -N- [1- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2- [3- (trifluorometil) fenil] etil] -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -4- (aminometil) -N- [-2- (3-nitrofenil) -1- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) etil] -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -4- (aminometil) -N- [2- (2-clorofenil) -1- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) etil] -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -4- (aminometil) -N- [2- (1-naftalenil) -1- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) etil] -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -4- (aminometil) -N- [2- (2-naftalenil) -1- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) etil] -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -4- (aminometil) -N- [-1- [4, 5-bis (3-amino-lH-indazol-6-il) -lH-imidazol-2-il] -2-feniletil] -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -4- [2- [1- [4- (aminometil) ciclohexancarboxamido] -2-feniletil] -4- (trifluorometil) -lH-imidazol-5-il] -benzamida, (S) -N- [1- [4- [4- (carbamimidoil) fenil] -lH-imidazol-2-il] -2-feniletil] -benzamida, (S) -4- (aminometil-N- [2- (2-bromofenil) -1- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) etil] -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-bromo-lH-imidazol-2-il] -2-feniletil] -4- (aminometil) -transciclohexancarboxamida, éster de metilo del ácido (S) -5- [4- (carbamoilfenil] -2- [1- [4- (aminometil) ciclohexancarboxamido] -2-feniletil] -1H-imidazol-4-carboxílico, 4- [2- [1- [4- (aminometil) ciclohexancarboxamido] -2- [2- (trifluorometoxi) fenil] etil] -lH-imidazol-4-il] -benzamida, 4- [2- [1- [4- (aminometil) ciclohexancarboxamido] -2- [2- (difluorometoxi) fenil] etil] -lH-imidazol-4-il] -benzamida, (S) -N- [1- [4- [4- (carbamoil) fenil] -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil] -4- (aminometil) -benzamida, (S) -N- [1- [4- [4- (carbamoil) fenil] -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil] -4- (aminometil) -2-fluoro-benzamida, (S) -N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-feniletil] -4- (aminometil) -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-feniletil] -4- (aminometil) -benzamida, (S) -3-am±no-N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-feniletil] -lH-indazol-6-carboxamida, (S) -3-amino-N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil] -1, 2—benzisoxazol-6-carboxamida, (S)-N-[l-[4- (3-amino-lH-indazol-6-il)-5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-feniletil] -4- (aminometil) -2-fluoro-benzamida, (S) -N- [1- [4- [4- (carbamimidoil) fenil] -1- (2-fenil-etil) -lH-imidazol-2-il] -2-feniletil] -benzamida, (S) -N-{ 1- [4- [4- (carbamimidoil) fenil] -1-metil-lH-imidazol-2-il] -2-feniletil] -benzamida, (S) -N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-feniletil] -2-fluoro-5-metoxi-benzamida, (S) -4- [2- [ (1- [4- (aminometil) ciclohexancarboxamido] -2-fenil-etil] -4-cloro-lH-imidazol-5-il] -benzamida, (S) -N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-feniletil] -1, 4-bencendicarboxamida, (S) -N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -lH-imidazol-2-il] 2- (2, 2-dimetil-l, 3-benzodioxol-4-il) etil] -4- (aminometil) -trans-ciclohexancarboxamida, 4- [2- [1- [4- (aminometil) ciclohexancarboxamido] -2- [3- (difluorometoxi) fenil] etil] -lH-imidazol-4-il] -benzamida, (S) -4- [2- [1- [4- (aminometil) ciclohexancarboxamido] -2-feniletil] -4-fenil-lH-imidazol-5-il] -benzamida, (S) -1-amino-N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-feniletil] -6-isoquinolincarboxamida, (S) -1-amino-N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil] -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-isoquinolincarboxamida, N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -lH-imidazol-2-il] -2-(3-fenoxifenil) etil] -4- (aminometil) -trans-ciclohexancarboxamida, N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -lH-imidazol-2-il] -2-(2-fenoxifenil) etil] -4- (aminometil) -trans- ciclohexancarboxamida, 1-amino-N- [ (1S) -1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil] -5, 6, 7, 8-tetrahidro- (6S) -6-isoquinolincarboxamida, (S) -N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -lH-imidazol-2-il] -2- (2-nitrofenil) etil] -4- (aminometil) -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -N- [-1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -lH-imidazol-2-il] -2- (3-nitrofenil) etil] -4- (aminometil) -transciclohexancarboxamida, (S) -N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -lH-imidazol-2-il] -2- (2-aminofenil) etil] -4- (aminometil) -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -lH-imidazol-2-il] -2- (3-aminofenil) etil] -4- (aminometil) -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -lH-imidazol-2-il] --2- [1, 1' -bifenil] -2-iletil] -4- (aminometil) -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -lH-imidazol-2-il] -2- [1, 1' -bifenil] -3-iletil] -4- (aminometil) -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-feniletil] -1,2,3, 4-tetrahidro-6-isoquinolincarboxamida, (S) -N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6--il) -lH-imidazol-2-il] -2- [3- [ (fenilsulfonil) amino] fenil] etil] -4- (aminometil) -trans-ciclohexancarboxamida, N- [2- (2S) - [2- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -lH-imidazol-2- [ {trans- [4- (aminometil) ciclohexancarboxamida] etil] fenil] -fenilacetamida, N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -lH-imidazol-2-il] -2- [ (2S) -2-metil-2- (2-feniletil) -1, 3-benzodioxol-4-il) etil] -4- (aminometil) -trans-ciclohexancarboxamida, N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -lH-imidazol-2-il] -2- [ (2R) -2-metil-2- (2-feniletil) -1, 3-benzodioxol-4-il] etil) -4- (aminometil) -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -4- (aminometil) -N— [1- [4- (4-amino-7-quinazolinil) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-feniletil] -trans-ciclohexancarboxamida, N- [2- [ (2S) -2- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -lH-imidazol-2-il] -2- [ [ [trans-4- (aminometil) ciclohexancarboxamido] etil] -fenil] -bencenpropanamida, (S) -N-l- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il)-lH-imidazol-2-il]-2- [2- [ (fenilsúlfonil) amino] fenil] etil] -4- (aminometil) -trans-ciclohexancarboxamida, N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -lH-imidazol-2-il] -2-[2- (fenilmetoxi) fenil] etil] -4- (aminometil) -trans-ciclohexancarboxamida, N- [2- [ (2S) -2- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -lH-imidazol-2- il] -2- [ [ [trans-4-aminometil) ciclohexancarboxamido] e-til] fenil] -benzamida, (S) -N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -lH-imidazol-2-il] -2- (2-bromofenil) etil] -4- (aminometil) -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -lH-imidazol-2-il] -3, 3-dimetilbutil] -4- (aminometil) -trans-ciclohexancarboxamida, (R) -N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -lH-imidazol-2-il] -2- (fenilmetoxi) etil] -4- (aminometil) -transciclohexancarboxam±da, (R) -N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -lH-imidazol-2-il] -2- [ (fenilmetil) tio] etil] -4- (aminometil) -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -N- [1- [4- (3-amino-4-fluoro-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-feniletil) -4- (aminometil) -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -N- [1- [4- (3-amino-5-fluoro-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-feniletil] -4- (aminometil) -trans-ciclohexancarboxamida, éster de metilo del ácido 3- [2- [4- [4- (aminocarbonil) fenil] -lH-imidazol-2-il] -2-[ [ [trans-4- (aminometil) ciclohexancarboxamido] etil] -benzoico N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2- [3- (difluorometoxi) fenil] etil] -4- (aminometil) -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -3-amino-N- [1- [4- [4- (carbamimidoil) fenil] -1H-imidazol-2-il] -2-feniletil] -lH-indazol-5-carboxamida, ácido 3- [2- [4- [4- (aminocarbonil) fenil] -lH-imidazol-2-il] -2- [ [ [trans-4- (aminometil) ciclohexancarboxamido] etil] -benzoico, (S) -3-Amino-N-{ 1- [4- (4-carbamimidoil-fenil) -ÍH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-lH-indazol-6-carboxamida, (S) -N-{ 1- [4- (4-carbamimidoil-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil } -lH-indazol-6-carboxamida, (S) -N-{ 1- [4- (4-carbamimidoil-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil } -lH-indol-6-carboxamida, (S) -N-{ 1- [4- (4-carbamimidoil-fenil) -1-etil-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil} -benzamida, N1-! (S) -1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil } -2-fluoro-tereftalamida, Nx-{ (S) -1- [4- (4-amino-quinazoiin-7-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil } -2-fiuoro-tereftalamida, 1-amino-N- [ (1S) -1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil] -5, 6, 7 , 8-tetrahidro- (6R) -6-isoquinolincarboxamida, (S) -1-amino-N- { 1- [4- (4-amino-quinazolin-7-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil } -5, 6, 7, 8-tetrahidro-isoquinolin-6-carboxamida, (S) -l-amino-N-{ 1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil }-3-metil-isoquinolin-6-carboxamida, 4- (2-{l-{ (4-aminometil-trans-ciclohexancarboxamido] -2- [3- (piperidin-1-carbonil) -fenil] -etil} -ÍH-imidazol-4-i1) -benzamida, 4- (2- { 1- [ (4-aminometil-trans-ciclohexancarboxamido] -2- [3- (o-tolilcarbamoil) -fenil] -etil } -ÍH-imidazol-4-il) -benzamida, 4- (2-{ 1- [ (4-aminometil-trans-ciclohexancarboxamido] -2- [3- (metil-fenil-carbamoil) -fenil] -etil}-lH-imidazol-4-il) -benzamida, 4- (2-{ 1- [ (4-aminometil-trans-ciclohexancarboxamido] -2-[3- (bencilcarbamoil) -fenil] -etil} -ÍH-imidazol-4-i1) -benzamida, (S)-N-{l-[4- (3-amino-7-fluoro-lH-indazol-6-il)-5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-4-aminometil-trans-ciclohexancarboxamida, (S) -N-{ 1- [4- (3-amino-lH-indazol-5-il) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil } -4-aminometil-trans-ciclohexancarboxamida, (S) -N-{1- [4- (3-hidroxi-lH-indazol-5-il) -lH-imidazol-2-fenil-etil } -4-aminometil-trans-ciclohexancarboxamida, (S) 4-aminometil-N- [1- (4-bifenil-4-il-lH-imidazol-2-il) -2-fenil-etil) -trans-ciclohexancarboxamida, (S) -4-aminometil-N-[l-(4-benzo[l,3]dioxol-5-il-lH-imidazol-2-il) -2-fenil-etil] -ciclohexancarboxamida, (S) -4-aminometil-N- [1- (4-naftalen-2-il-lH-imidazol-2- il) -2-fenil-etil] -trans-ciclohexancarboxamida, N4-{ (S) -l-[4-(3-amino-lH-indazol-6-il)-5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-feni1-etil } -2-metoxi-tereftalamida, (S) -4-aminometil-N-{ 1- [4- (3-amino-fenil) -ÍH-imidazol-2-fenil-etil } -ciclohexancarboxamida, 4- (2-{ 1- [ (4-aminometil-trans-ciclohexancarboxamido] -2- [3-isobutil-carbamoil-fenil] -etil}-lH-imidazol-4-il) -benzamida, 4- (2-{ 1- [ (4-aminometil-trans-ciclohexancarboxamido] -2- [3- (3-metil-butilcarbamoil) -fenil] -etil } -lH-imidazol-4-il) -benzamida, 4- (2- { 1- [ (4-aminometil-trans-ciclohexancarboxamido] -2- [3-terc-butilcarbamoil-fenil] -etil }-lH-imidazol-4-il) -benzamida, 4- (2-{ 1- [ (4-aminometil-trans-ciclohexancarboxamido] -2- [3- (4-cloro-bencilcarbamoil) -fenil] -etil}-lH-imidazol-4-il) -benzamida, 4- (2- { 1- [ (4-aminometil-trans-ciclohexancarboxamido] -2-[3- (4-cloro-bencilcarbamoil) -fenil] -etil } -lH-imidazol-4-il) -benzamida, 4- (2-{l- [ (4-aminometil-trans-ciclohexancarboxamido] -2-[3- (4-metoxi-bencilcarbamoil) -fenil] -etil }-lH-imidazol-4-il) -benzamida, 4- (2- { 1- [ (4-aminometil-trans-ciclohexancarboxamido] -2-[3-fenetilcarbamoil-fenil] -etil } -lH-imidazol-4-il) -benzamida, 4- (2-{ 1- [ (4-aminometil-trans-ciclohexancarboxamido] -2- [3- [2- (4-cloro-fenil) -etilcarbamoil] -fenil] -etil}-lH-imidazol-4-il) -benzamida, 4- (2- { 1- [ (4-aminometil-trans-ciclohexancarboxamido] -2- [3- [2- (4-metoxi-fenil) -etilcarbamoil] -fenil] -etil}-lH-imidazol-4-il) -benzamida, 4- (2-{ 1- [ (4-aminometil-trans-ciclohexancarboxamido] -2- [3- (3-fenil-propilcarbamoil) -fenil] -etil } -lH-imidazol-4-il) • benzamida, 4- (2-{ 1- [ (4-aminometil-trans-ciclohexancarboxamido] -2- [3- (bencil-metil-carbamoil) -fenil] -etil } -lH-imidazol-4-il) -benzamida, 4- (2-{ 1- [ (4-aminometil-trans-ciclohexancarboxamido] -2- [3- (metil-fenetil-carbamoil) -fenil] -etil} -lH-imidazol-4-il) -benzamida, 4- (2-{ 1- [ (4-aminometil-trans-ciclohexancarboxamido] -2- [3-m-tolil-carbamoil-fenil] -etil } -lH-imidazol-4-il) -benzamida, 4- (2-{ 1- [ (4-aminometil-trans-ciclohexancarboxamido] -2-[3-p-tolil-carbamoil-fenil] -etil } -lH-imidazol-4-il) -benzamida, 4- (2-{ 1- [ (4-aminometil-trans-ciclohexancarboxamido] -2-[3- (4-fluoro-fenilcarbamoil) -fenil] -etil } -lH-imidazol-4-il) -benzamida, 4- (2- { 1- [ (4-aminometil-trans-ciclohexancarboxamido] -2- [3- (naftalen-1-ilcarbamoil) -fenil] -etil } -lH-imidazol-4-il) -benzamida, 4- (2- { 1- [ (4-aminometil-trans-ciclohexancarboxamido] -2- [3- (4-fenil-piperidin-l-carbonil) -fenil] -etil } -ÍH-imidazol-4-il) -benzamida, 4- (2-{ 1- [ (4-aminometil-trans-ciclohexancarboxamido] -2- [3- (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carbonil) -fenil-] -etil}-lH-imidazol-4-il) -benzamida, (S) -N- [1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2- (3-bencensulfonilamino-fenil) -etil] -4-aminometil-tran-ciclohexancarboxamida, (S) -N-{ 1- [4- (4-benciloxi-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil } -4-aminometil-trans-ciclohexancarboxamida, (S) -N-{1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil } -1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-carboxamida, (S) -N-{ 1- [5-cloro-4- (2, 4-diamino-quinazolin-7-il) -1H-imidazol-2-il] -2-fenil-etil } -4-aminometil-trans-ciclohexancarboxamida, (S) -N-{1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil } -3-amino-ÍH-indazol-5-carboxamida, 4- (2-{ (S) -1- [ (4-aminometil-trans-ciclohexancarbonil) -amino] -2-fenil-etil } -5-bromo-lH-imidazol-4-il) -2-fluoro-benzamida, 4- (2-{ (S) -1- [ (4-aminometil-trans-ciclohexancarbonil) -amino] -2-fenil-etil}-5-cloro-lH-imidazol-4-il) -2-fluoro-benzamida, (S) -N-{1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil } -1-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin—6-carboxamida, (S) -N- [1- (5-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-fenil-etil] -4-aminometil-trans-ciclohexancarboxamida, 4- (2-{ (S) -1- [ (4-aminometil-trans-ciclohexancarbonil) -amino] -2-fenil-etil}-5-metil-lH-imidazol-4-il) -benzamida, (S) -N-{1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-metil-lH-imidazol-2-il] -2-feniletil } -4-aminometil-trans-ciclohexancarboxamida, l-amino-N-{ (S) -1- [4- (4-carbamoil-fenil) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil }-5, 6, 7 , 8-tetrahidro-isoquinolin-6-carboxamida, ácido l-amino-N-{ (S) -1- [4- (4-carbamoil-fenil) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil} -5, 6,7, 8-tetrahidro-isoquinolin-6-carboxílico, l-amino-N-{ (S) -1- [4- (4-carbamoil-fenil) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil }-5, 6, 7 , 8-tetrahidro-isoquinolin-6-carboxamida, ácido l-amino-N-{ (S) -1- [4- (4-carbamoil-fenil) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil }-5, 6, 7, 8-tetrahidro-isoquinolin-6-carboxílico, '4-aminometil-N-{ (S) -1- [4- (6-amino-piridin-3-il) -5-metil-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil } -trans-ciclohexancarboxamida, 4-aminometil-N-{ (S)-l-[4- (3-cloro-fenil) -5-metil-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-trans-ciclohexancarboxamida, ácido 5- (2-{ (S) -1- [ (4-aminometil-ciclohexancarboxamido] -2-fenil-etil }-5-metil-lH-imidazol-4-il) -tiofen-2-carboxílico, 5- (2-{ (S)-l-[ (4-aminometil-ciclohexancarboxamido] -2-fenil-etil}-5-metil-lH-imidazol-4-il) -tiofen-2-carboxamida, N4-{ (S) -1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil } -2-fenoximetil-tereftalamida, N-{ (S) -1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-4-aminometil-2-bencil-benzamida, 6 (S) -l-amino-N-{ (5) -1- [5-cloro-4- (4-ciano-fenil) -1H-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-5, 6,7, 8-tetrahidro-isoquinolin-6-carboxamida, 6(R) -l-amino-N-{ (S) -1- [5-cloro-4- (4-ciano-fenil) -1H-imidazol-2-il] -2-fenil-etil } -5, 6, 7 , 8-tetrahidro-isoquinolin-6-carboxamida, N-{ (5) -1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil} -4-metil-benzamida, 4-(2-{ (S) -2- (3-acetilamino-fenil) -1- [ (4-aminometil-ciclohexancarboxamido] -etil}-5-cloro-lH-imidazol-4-il) -benzamida, 4-aminometil-N-{ (S) -1- [5- (3-amino-lH-indazol-6-il) -1H-imidazol-2-il] -3- [ (5-metil-pirazin-2-ilmetil) -carbamoil] -propil) -ciclohexancarboxamida, 4-aminometil-N- [ (S) -1- [5- (3-amino-lH-indazol-6-il) -1H-imidazol-2-il] -3- (bencil-metil-carbamoil) -propil] -ciclohexancarboxamida, 4-aminometil-N- [ (S) -1- [5- (3-amino-lH-indazol-6-il) -1H-imidazol-2-il] -3- (bencil-carbamoil) -propil] -ciclohexancarboxamida, 4- (2-{ 1- [ (4-aminometil-ciclohexancarboxamido] -2- [3- (etil-metil-carbamoil) -fenil] -etil}-5-cloro-lH-imidazol-4-il) -benzamida, 4- (2-{ 1- [ (4-aminometil-ciclohexancarboxamido] -2- [3- (isopropil-metil-carbamoil) -fenil] -etil }-5-cloro-lH-imidazol-4-il) -benzamida, 4- (2-{ 1- [ (4-aminometil-ciclohexancarboxamido] -2- [3-(isobutil-metil-carbamoil) -fenil] -etil} -5-cloro-lH-imidazol-4-il) -benzamida, 4- (2-{ 1- [ (4-aminometil-ciclohexancarboxamido] -2- [3-(metil-fenil-carbamoil) -fenil] -etil } -5-cloro-lH-imidazol-4-il) -benzamida, 4-(2-{l-[ (4-aminometil-ciclohexancarboxamido] -2- [3- (etil-fenil-carbamoil) -fenil] -etil}-5-cloro-lH-imidazol-4-il) -benzamida, 4- (2-{ 1- [ (4-aminometil-ciclohexancarboxamido] -2- [3-(meti1-m-toluil-carbamoil) -fenil] -etil} -5-cloro-lH-imidazol-4-il) -benzamida, 4- (2-{ 1- [ (4-aminometil-ciclohexancarboxamido] -2- [3- (metil-p-toluil-carbamoil) -fenil] -etil}-5-cloro-lH-imidazol-4-il) -benzamida, 4- [2- (1- [ (4-aminometil-ciclohexancarboxamido] -2-{ 3- [ (3-cloro-bencil) -metil-carbamoil] -fenil } -etil) -5-cloro-1H-imidazol-4-il] -benzamida, 4- [2- (1- [ (4-aminometil-ciclohexancarboxamido] -2-{ 3- [ (4-cloro-bencil) -metil-carbamoil] -fenil} -etil) -5-cloro-1H-imidazol-4-il] -benzamida, 4- [2- (1- [ (4-aminometil-ciclohexancarboxamido] -2-{ 3- [2- (2-cloro-fenil) etilcarbarnoil] -fenil }-etil) -5-cloro-1H-imidazol-4-il] -benzamida, 4- [2- (1- [ (4-aminometil-ciclohexancarboxamido] -2-{ 3- [2- (3-cloro-fenil) etilcarbamoil] -fenil } -etil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il] -benzamida, 4- [2- (1- [ (4-aminometil-ciclohexancarboxamido] -2- {3- [2-(4-cloro-fenil) etilcarbamoil] -fenil} -etil) -5-cloro-1H-imidazol-4-il] -benzamida, 4-aminometil-N-{ (S) -1- [4- (4-metansulfonilamino-fenil) -5-metil-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-trans-ciclohexancarboxamida, 4-aminometil-N- [ (S) -1- [5- (3-amino-lH-indazol-6-il) -1H-imidazol-2-il] -3- (ciclopropilmetil-carbamoil) -propil] -trans-ciclohexancarboxamida, 4-aminometil-N- [ (S) -1- [5- (3-amino-lH-indazol-6-il) -ÍH- imidazol-2-il] -3- (2- (fenil) etil-carbamoil) -propil] -trans-ciclohexancarboxamida, 4-aminometil-N- [ (S) -1- [4- (4-acetilamino-fenil) -5-metil-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil } -trans-ciclohexancarboxamida, 4-aminometil-N-{ (S) -1- [4- (4-hidroxi-fenil) -5-metil-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil } -trans-ciclohexancarboxamida, 4- [2- (1- [ (4-aminometil-ciclohexancarboxamido] -2-{ 3- [metil- (2-piridin-2-il-etil) -carbamoil] -fenil } -etil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il] -benzamida, 4- (2-{ 1- [ (4-aminometil-ciclohexancarboxamido] -2-[3-(2,3-dihidro-indol-1-carbonil) -fenil] -etil} -5-cloro-lH-imidazol-4-il) -benzamida, 4- (2-{ 1- [ (4-aminometil-ciclohexancarboxamido] -2-[3-(l,3-dihidro-isoindol-2-carbonil) -fenil] -etil } -5-cloro-lH-imidazol-4-il) -benzamida, 4- (2-{ 1- [ (4-aminometil-ciclohexancarboxamido] -2- [3- (2, 3-dihidro-1, 4-benzoxazin-4-carbonil) -fenil] -etil}-5-cloro-lH-imidazol-4-il) -benzamida, 4- (2-{ 1- [ (4-aminometil-ciclohexancarboxamido] -2- [3- (6-metil-3, 4 -dihidro-2H-quinolin-l-carbonil) -fenil] -etil} -5-cloro-lH-imidazol- -il) -benzamida, 4-aminometil-N-{ (S) -1- [4- (lH-indazol-6-il) -5-metil-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil } -trans-ciclohexancarboxamida, l-amino-N-{ (S) -1- [4- (3-amino-7-fluoro-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil } -trans-5, 6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-6-carboxamida; 4-aminometil-N-{ 1- [4- (lH-indazol-6-il) -5-metil-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-trans-ciclohexancarboxamida, 4-aminometil-N-{ 1- [4- ( 3-acetilamino-fenil) -5-meti1-1H-imidazol-2-il] -2-fenil-etil} -trans-ciclohexancarboxamida, ácido 5- (2- { 1- [trans-4-aminometil-ciclohexancarboxamido] -2-fenil-etil } -5-cloro-lH-imidazol-4-il) -tiofen-2-carboxílico, NI- { 1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-m-imidazol-il] -2-fenil-etil } -2-cloro-tereftalamida, 4-aminometil-N-{ 1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -3- [ (tiazol-2-ilmetil) -carbamoil] -propil } -trans-ciclohexancarboxamida, 4-aminometil-N-{ 1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -3- [ (piridin-2-ilmetil) -carbamoil] -propil } -trans-ciclohexancarboxamida, 4-aminometil-N-{ 1- [5-metil-4- (3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -ÍH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil } -trans-ciclohexancarboxamida, éster de metilo del ácido [4- (2-{ 1- [trans-4-aminometil-ciclohexancarboxamido] -2-fenil-etil}-5-metil-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámicio, 4- (2-{l- [trans-4-aminometil-ciclohexancarboxamido] -2- [3-(metil-fenil-sulfamoil) -fenil] -etil} -5-cloro-lH-imidazol-4-il) -benzamida, 4- {2- [1- [ trans-4-aminometil-ciclohexancarboxamido] -2- (3-bencensulfonil-metil-amino-fenil) -etil] -5-cloro-lH-imidazol-4-il} -benzamida, 4- (2- { 1- [ trans-4-aminometil-ciclohexancarboxamido] -2- [3-(benzoil-metil-amino) -fenil] -etil} -5-cloro-lH-imidazol-4-il) -benzamida, 4-aminometil-N-{l- [4- ( 1- imino- 4 -oxo- 1, 2,3, 4-tetrahidro-f talazin-6-il) -5-metil-lH-imidazol-2-il] -2-f enil-etil} -trans-ciclohexancarboxamida, 4-aminometil-N- (l-{5-metil-4- [3- (2H-tetrazol-5-il) -fenil] -lH-imidazol-2-il} -2-f enil-etil) - trans -c i c 1 ohexanc arboxami da , N- {1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-f enil-etil} -2-f luoro-4 -met il-benzamida, o estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
29. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28.
30. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28 para la manufactura de un medicamento para tratar un trastorno tromboembólico o inflamatorio.
31. Uso para tratar un trastorno tromboembólico de conformidad con la reivindicación 30, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste de trastorno tromboembálico cardiovascular arterial, trastorno tromboembólico cardiovascular venoso, y trastornos trornboembólicos en las cavidades del corazón.
32. Uso de conformidad con la reivindicación 31, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación atrial, primer infarto al miocardio, infarto recurrente al miocardio, muerte isquémica repentina, ataque isquémico transitorio, apoplejía, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis de vena profunda, tromboflebitis, embolismo arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo de riñon, embolismo pulmonar, y trombosis que resulta de (a) válvulas prostéticas u otros implantes, (b) catéteres permanentes, (c) endoprótesis vasculares, (d) derivación cardiopulmonar, (e) hemodiálisis, y (f) otros procedimientos en los cuales la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis .
33. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28, caracterizado porque es para su uso en la terapia.
34. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28, para el fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico o inflamatorio.
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