PT1416797E - Antranilamidas artropodicidas - Google Patents

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PT1416797E PT02752811T PT02752811T PT1416797E PT 1416797 E PT1416797 E PT 1416797E PT 02752811 T PT02752811 T PT 02752811T PT 02752811 T PT02752811 T PT 02752811T PT 1416797 E PT1416797 E PT 1416797E
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Thomas Martin Stevenson
George Philip Lahm
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Du Pont
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Description

ΡΕ1416797 1 DESCRIÇÃO "ANTRANILAMIDAS ARTROPODICIDAS"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Esta invenção diz respeito a determinadas antra-nilamidas, aos seus N-óxidos, a sais adequados para agricultura e a composições, bem como a métodos para a sua utilização no controlo de pragas de invertebrados tais como os artrópodes, tanto em ambientes agronómicos como não agronómicos. 0 controlo das pragas de invertebrados, tais como artrópodes, é extremamente importante para se conseguir uma eficiência elevada para as culturas. Os danos provocados pelas pragas de invertebrados a colheitas agronómicas em crescimento e armazenadas pode provocar uma diminuição significativa da produtividade e portanto originar um aumento de custos para o consumidor. 0 controlo das pragas de invertebrados também é importante na produção florestal, nas culturas em estufa, nas ornamentais, nas culturas em viveiro, nos alimentos armazenados e nos produtos fibrosos, gado, domésticos, e na saúde pública e dos animais. Estão comercialmente disponíveis muitos produtos para estes objectivos, mas continua a haver uma necessidade de novos compostos que sejam mais eficazes, mais baratos, menos 2 ΡΕ1416797 tóxicos, mais seguros para o ambiente, ou que apresentem mecanismos de actuação diferentes. A NL 9.202.078 descreve derivados N-acil-antranílicos com a Fórmula i, a título de insecticidas »5 «6
Z 1 na qual, entre outros, X seja uma ligação directa; Y seja H ou alquilo Ci-C6; Z seja NH2, NH (alquilo C1-C3) ou N (alquilo Ci- C3)2r e
Ri a R9 sejam independentemente H, halogéneo, alquilo C1-C6, fenilo, hidroxilo, alcoxilo C1-C6 ou aciloxilo C1-C7.
No WO 01/70671 descrevem-se antranilamidas insec ticidas, mas nao se descrevem especificamente quaisquer compostos com a Fórmula 1 tal como ora são reivindicados. ΡΕ1416797 3
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção diz respeito a um composto com a Fórmula 1, ao seu N-óxido ou a um sal do composto adequado para agricultura
Í na qual R1 seja CH3, F, Cl ou Br; R2 seja F, Cl, Br, I ou CF3; R3 seja CF3, Cl, Br ou OCH2CF3; R4a seja alquilo C1-C4; R4b seja H ou CH3; e R5 seja Cl ou Br.
Esta invenção também diz respeito a uma compo sição para controlar uma praga invertebrada, incluindo uma quantidade biologicamente eficaz de um composto com a Fórmula 1 e pelo menos mais uma componente seleccionada de 4 ΡΕ1416797 entre o conjunto constituído por tensioactivos, diluentes sólidos e diluentes líquidos. Esta invenção também diz respeito a uma composição que inclua uma quantidade biologicamente eficaz de um a composto com a Fórmula 1, e uma quantidade eficaz de pelo menos mais um composto ou um agente biologicamente activo.
Esta invenção também diz respeito a um método de controlar uma praga de invertebrados que inclua levar-se ao contacto a praga de invertebrados ou o seu ambiente com uma quantidade biologicamente eficaz de um composto com a Fórmula 1 (por exemplo, sob a forma de uma composição descrita neste documento). Esta invenção também diz respeito a um tal método no qual a praga de invertebrados ou o seu meio ambiente venha a contactar com uma quantidade biologicamente eficaz de um composto com a Fórmula 1 ou com uma composição que inclua um composto com a Fórmula 1, e com uma quantidade biologicamente eficaz de pelo menos mais um composto ou agente adicional para controlar pragas de invertebrados.
Esta invenção diz também respeito a um composto de benzoxazinona com a Fórmula 2
2 ΡΕ1416797 5 na qual, R1 seja CH3, F, Cl ou Br; R2 seja F, Cl, Br, I ou CF3; R3 seja CF3, Cl, Br ou OCH2CF3; e R5 seja Cl ou Br; sintético que seja útil a título de intermediário para se preparar um composto com a Fórmula 1. composto
Esta invenção também diz respeito a um de ácido pirazolecarboxílico com a Fórmula 4
na qual R3 seja CF3, Cl, Br ou OCH2CF3; e R5 seja Cl ou Br; sintético que seja útil a título de intermediário para se preparar um composto com a Fórmula 1. ΡΕ1416797 6
PORMENORES DA INVENÇÃO
Nas listagens acima, o termo "alquilo", tanto utilizado por si só como sob forma de palavras compostas tais como "alquiltio" ou "haloalquilo" inclui alquilos com cadeia linear ou ramificada, tais como, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ou os diversos isómeros butílicos. Um especialista da técnica entenderá que nem todos os heterociclos contendo azoto podem formar N-óxidos uma vez que o azoto tem que possuir um par de electrões não ligantes para oxidação ao óxido; um especialista da técnica entenderá quais são os heterociclos que contenham azoto que podem formar N-óxidos. Um especialista da técnica também reconhecerá que as aminas terciárias podem formar N-óxidos. Um especialista da técnica também conhecerá muito bem os métodos sintéticos para a preparação de N-óxidos de heterociclos e aminas terciárias, incluindo a oxidação de heterociclos e de aminas terciárias com peroxi-ácidos tais como o ácido peracético e o ácido m-cloroperbenzóico (MCPBA), o peróxido de hidrogénio, os hidroperóxidos de alquilo tais como o hidroperóxido de t-butilo, o perborato de sódio, e os dioxiranos tais como o dimetildioxirano. Estes métodos para a preparação de N-óxidos têm sido extensivamente descritos e revistos na literatura, veja-se por exemplo: T. L. Gilchrist em Comprehensive Organic Synthesis, volume 7, páginas 748-750, S. V. Ley, Ed., Pergamon Press; M. Tisler e B. Stanovnik em Comprehensive Heterocyclic Chemistry, volume 3, páginas 18-20, A. J. 7 ΡΕ1416797
Boulton e A. McKillop, Editores, Pergamon Press; M. R. Grimmett e B. R. T. Keene em Advances in Heterocyclic Chemistry, volume 43, páginas 149-161, A. R. Katritzky, Editor, Academic Press; M. Tisler e B. Stanovnik em Advances in Heterocyclic Chemistry, volume 9, páginas 285-291, A. R. Katritzky e A. J. Boulton, Editores, Academic Press; and G. W. H. Cheeseman e E. S. G. Werstiuk em Advances in Heterocyclic Chemistry, volume 22, páginas 390-392, A. R. Katritzky e A. J. Boulton, Editores, Academic Press.
Os compostos desta invenção podem existir sob a forma de um ou mais estereoisómeros. Incluem-se nos diversos estereoisómeros os enantiómeros, diastereómeros, atropoisómeros e isómeros geométricos. Um especialista da técnica entenderá que um estereoisómero pode ser mais activo e/ou pode exibir efeitos benéficos quando está presente em quantidade enriquecida, em relação ao(s) outro(s) estereoisómero(s), ou quando é separado do(s) outro(s) estereoisómero(s). Para além disto, o técnico conhecedor sabe como separar, enriquecer, e/ou a preparar selec-tivamente os estereoisómeros referidos. A invenção presente inclui portanto compostos seleccionados de entre os que apresentam a Fórmula 1, os seus N-óxidos e os seus sais adequados para agricultura. Os compostos da invenção podem estar presentes a titulo de uma mistura de estereoisómeros, de estereoisómeros individuais, ou sob uma forma optica-mente activa. ΡΕ1416797
Incluem-se nos sais dos compostos da invenção os sais de adição a ácidos com ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como os ácidos bromidrico, clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, acético, butírico, fumárico, láctico, maleico, malónico, oxálico, propiónico, salicílico, tartá-rico, 4-toluenossulfónico ou valérico. São compostos preferidos atentas razões que incluem custos, facilidade de síntese e/ou eficácia biológica, os seguintes:
Os Compostos Preferidos 1, Compostos com a Fórmula 1 nos quais R4a é alquilo C1-C4 e R4b é H; ou R4a é CH3 e R4b é CH3.
Os Compostos Preferidos 2 dos Preferidos 1, nos quais R5 é Cl.
Os Compostos Preferidos 3 dos Preferidos 2, nos quais R4a é CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 ou C(CH3)3.
Os Compostos Preferidos 4 dos Preferidos 3, nos quais R2 é Cl ou Br.
Os Compostos Preferidos 5 dos Preferidos 4, nos quais R1 é CH3.
Os Compostos Preferidos 6 dos Preferidos 4, nos quais R1 é Cl. 9 ΡΕ1416797
Os Compostos Preferidos 7 com a Fórmula 1 nos quais R1 seja CH3, Cl ou Br; R2 seja F, Cl, Br, I ou CF3; R3 seja CF3, Cl ou Br; R4a seja alquilo Ci-C4; R4b seja H; e R5 seja Cl ou Br. É especificamente preferido um composto com a Fórmula 1 seleccionado de entre o conjunto constituído por: 0 composto com a Fórmula 1 no qual R1 seja CH3, R2 seja Br, R3 seja CF3, R4a seja CH(CH3)2, R4b seja H, e R5 seja Cl; o composto com a Fórmula 1 no qual R1 seja CH3, R2 seja Br, R3 seja CF3, R4a seja CH3, R4b seja H, e R5 seja Cl; o composto com a Fórmula 1 no qual R1 seja CH3, R2 seja Br, R3 seja Br, R4a seja CH(CH3)2, R4b seja H, e R5 seja Cl; o composto com a Fórmula 1 no qual R1 seja CH3, R2 seja Br, R3 seja Br, R4a seja CH3, R4b seja H, e R5 seja Cl; o composto com a Fórmula 1 no qual R1 seja CH3, R2 seja Br, R3 seja Cl, R4a seja CH(CH3)2, R4b seja H, e R5 seja Cl; o composto com a Fórmula 1 no qual R1 seja CH3, R2 seja Br, R3 seja Cl, R4a seja CH3, R4b seja H, e R5 seja Cl; o composto com a Fórmula 1 no qual R1 seja CH3, R2 seja Cl, R3 seja CF3, R4a seja CH(CH3)2, R4b seja H, e R5 seja Cl; o composto com a Fórmula 1 no qual R1 seja CH3, R2 seja Cl, R3 seja CF3, R4a seja CH3, R4b seja H, e R5 seja Cl; o composto com a Fórmula 1 no qual R1 seja CH3, R2 seja Cl, R3 seja Br, R4a seja CH(CH3)2, R4b seja H, e R5 seja Cl; o composto com a Fórmula 1 no qual R1 seja CH3, R2 seja Cl, R3 seja Br, R4a seja CH3, R4b seja H, e R5 seja i—1 o o composto com a Fórmula 1 no qual R1 seja CH3, R2 seja 1-1 o R3 seja Cl, R4a seja CH(CH3)2, R4b seja H, e R5 seja Cl; o 10 ΡΕ1416797 composto com a Fórmula 1 no qual R1 seja CH3, R2 seja Cl, R3 seja Cl, R4a seja CH3, R4b seja H, e R5 seja Cl; o composto com a Fórmula 1 no qual R1 seja CH3, R2 seja Cl, R3 seja OCH2CF3, R4a seja CH(CH3)2, R4b seja H, e R5 seja Cl; o composto com a Fórmula 1 no qual R1 seja CH3, R2 seja Cl, R3 seja OCH2CF3, R4a seja CH3, R4b seja H, e R5 seja Cl; o composto com a Fórmula 1 no qual R1 seja Cl, R2 seja Cl, R3 seja Br, R4a seja CH3, R4b seja H, e R5 seja Cl; e o composto com a Fórmula 1 no qual R1 seja CH3, R2 seja Cl, R3 seja OCH2CF3, R4a seja CH3, R4b seja H, e R5 seja Cl.
As composições preferidas da invenção presente são aquelas que incluem os compostos preferidos acima, os métodos preferidos para utilização são aqueles que envolvem os compostos preferidos acima. São de realçar os compostos com as Fórmulas 1, 2 e 4 nos quais R1 seja CH3, Cl ou Br; R2 seja F, Cl, Br, I ou CF3; R3 seja CF3, Cl ou Br; R4a seja alquilo Ci-C4; R4b seja H; e R5 seja Cl ou Br.
Podem preparar-se os compostos com a Fórmula 1 por um ou mais dos métodos seguintes e por variantes tal como estão descritas nos Esquemas 1-11. As definições de R1, R2, R3, R4a, R4b e R5 nos compostos com as Fórmulas 1-24 adiante são tal como foram definidas acima na Descrição Resumida da Invenção, a não ser aonde se indique algo em contrário. 11 ΡΕ1416797
Podem preparar-se os compostos com a Fórmula 1 por reacção das benzoxazinonas com a Fórmula 2 com alquilaminas C1-C4, tal como se delineia no Esquema 1.
Esquema 1
Pode levar-se a cabo a reacção sem solvente ou num conjunto de solventes adequados, incluindo tetra-hidrofurano, éter dietilico, diclorometano ou clorofórmio, com temperaturas de entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. A reacção de benzoxazinonas com aminas para se obterem antranilamidas está em geral bem documentada na literatura de química. Pode encontrar-se uma revisão da química das benzoxazinonas em Jakobsen et al.r Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103, e nas referências citadas nesse documento. Veja-se também G. M. Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563-588.
Podem preparar-se as benzoxazinonas com a fórmula 2 por diversos métodos. Dois métodos que são especialmente úteis estão descritos em pormenor nos Esquemas 2-3. No 12 ΡΕ1416797
Esquema 2, prepara-se directamente uma benzoxazinons com a Fórmula 2 por acoplamento de um ácido pirazolecarboxílico com a fórmula 4 com um ácido antranilico com a fórmula 3.
Esquema 2
3. amina terciária 4. Me(0)2C1
Isto envolve uma adição sequencial da cloreto de metanossulfonilo na presença de uma amina terciária, tal como a trietilamina ou a piridina, a um ácido pirazolecarboxí lico com a fórmula 4, seguindo-se a adição de um ácido antranilico com a fórmula 3, e em seguida uma segunda adição de amina terciária e de cloreto de metanossulfonilo. Este método permite em geral obterem-se bons rendimentos em benzoxazinona, e está ilustrado em mais pormenor no Exemplo 1. 0 Esquema 3 representa uma preparação alternativa para as benzoxazinonas com a fórmula 2, envolvendo o acoplamento de um cloreto do ácido pirazólico com a fórmula 6 com um anidrido isatóico com a fórmula 5, para se obter directamente a benzoxazinona com a Fórmula 2. ΡΕ1416797 13
Esquema 3
São adequados para esta reacção os solventes tais como a piridina ou a piridina/acetonitrilo. Os cloretos de acilo com a fórmula 6 estão disponíveis a partir dos ácidos com a fórmula 4 correspondentes, por métodos conhecidos tais como a cloração com cloreto de tionilo ou com cloreto de oxalilo.
Os ácidos antranílicos com a fórmula 3 podem ser preparados por diversos métodos conhecidos. Muitos destes compostos são conhecidos. Tal como se ilustra no Esquema 4, podem preparar-se ácidos antranílicos contendo um substituinte R2 que seja cloro, bromo ou iodo, por halogenação directa de um ácido antranílico não substituído com a fórmula 7, respectivamente com IV-clorossuccinimida (NCS) , iV-bromossuccinimida (NBS) ou N-iodossuccinimide (NIS), em solventes tais como a N,N-dimetilformamida (DMF), para se obterem os correspondentes ácidos substituídos com a fórmula 3. ΡΕ1416797 14
Esquema 4
A preparação dos anidridos isatóicos com a fórmula 5 a partir das isatinas com a Fórmula 9 tal como se delineia no Esquema 5.
Esquema 5
Podem obter-se as isatinas com a fórmula 9 a partir de derivados de anilina com a fórmula 8, seguindo processos da literatura tais como os de F. D. Popp, Adv. Heterocycl . Chem. 1975, 18, 1 -58 e de J. F. M. Da Silva et ai., Journal of the Brazilian Chemical Society 2001, 12(3), 273-324. Por oxidação da isatina 9 com peróxido de hidrogénio obtêm-se bons rendimentos do anidrido isatóico correspondente 5 (G. Reissenweber e D. Mangold, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980, 19, 222-223). 15 ΡΕ1416797
Os anidridos isatóicos também se podem obter a partir dos ácidos antranilicos 3 por processos conhecidos envolvendo a reacção de 3 com fosgénio ou com um equivalente a fosgénio.
Podem preparar-se os ácidos pirazolecarboxílicos com a fórmula 4 pelo método delineado no Esquema 6.
Esquema 6
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Por reacção do pirazole 10 com uma 2,3-di-halopiridina com a fórmula 11 obtêm-se bons rendimentos do 1-piridilpirazole 12, com uma boa especificidade para a regioquimica pretendida. Por metalação de 12 do di-isopropilamideto de lítio (LDA) seguida por um tratamento do sal de lítio com dióxido de carbono, obtém-se o ácido pirazolecarboxílico com a fórmula 4. Nos Exemplos 1, 3 e 5 são incluídos mais pormenores processuais para este método. o
Os pirazoles 10 de que se parte, em que R é CF3, Cl ou Br, são compostos conhecidos. 0 pirazole 10 em que R3 é CF3 pode ser adquirido comercialmente. Os pirazoles 10 em 16 ΡΕ1416797 2 que R e Cl ou Br podem ser preparados por processos da literatura (H. Reimlinger e A. Van Overstraeten, Chem. Ber. 1966, 99(10), 3350-7). Um método alternativo útil para a preparação de 10 em que R3 seja Cl ou Br encontra-se representado no Esquema 7.
Esquema 7
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Por metalação do sulfamoilpirazole 13 com n-butil-lítio seguida por uma halogenação directa do anião quer com hexacloroetano (para R3 ser Cl) ou com 1,2-dibro-motetracloroetano (para R3 ser Br) , obtêm-se os derivados halogenados 14. A remoção do grupo sulfamoílo com ácido trifluoroacético (TFA) à temperatura ambiente prossegue de um modo limpo e com bom rendimento para se obterem os pirazoles 10 em que R3 é respectivamente Cl ou Br. Podem encontrar-se nos Exemplos 3 e 5 mais pormenores experimentais acerca deste método. A título de alternativa para o método ilustrado no Esquema 6, podem também preparar-se os ácidos pirazo-lecarboxílicos com a Fórmula 4 em que R3 é CF3 pelo método delineado no Esquema 8. ΡΕ1416797 17
Esquema 8
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Por reacção de um composto com a Fórmula 15 em que R6 é alquilo Ci-C4 com uma base adequada e num solvente orgânico adequado, obtém-se o produto ciclizado com a fórmula 16 após neutralização com um ácido tal como o ácido acético. A base adequada pode ser, por exemplo, mas sem ser limitativo, hidreto de sódio, t-butóxido de potássio, di-mesilsódio (CH3S (0) CH2”*Na+) , metal alcalino (tal como lí-tio, sódio ou potássio) , carbonatos ou hidróxidos, fluore-tos ou hidróxidos de tetra-alquilamónio (alquilo tal como metilo, etilo, ou butilo), ou 2-terc-butilimino-2-dietil-amino-1,3-dimetilperhidro-l,3,2-diazafosfonina. 0 solvente orgânico aceitável pode ser, por exemplo mas não se limitando a, acetona, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, diclo-rometano, sulf óxido de dimetilo, ou Nr IV-dimetilf ormamida. Conduz-se em geral a reacção de ciclização a uma temperatura de entre cerca de 0 e 120°C. Os efeitos do solvente, base, temperatura e período de adição são todos eles interdependentes, e a escolha das condições reaccionais é importante para minimizar a formação de produtos secundários. Uma base preferida é fluoreto de tetrabutilamónio. 18 ΡΕ1416797 A desidratação do composto com a Fórmula 16 para se obter o composto com a Fórmula 17, seguida pela transformação da função éster carboxilico na de ácido carboxilico, permite obter o composto com a Fórmula 4. Leva-se a cabo a desidratação por tratamento com uma quantidade catalítica de um ácido adequado. Este ácido utilizado como catalisador pode ser, por exemplo mas sem que se limite a ele, ácido sulfúrico. Leva-se a reacção a cabo, em geral, utilizando um solvente orgânico. Tal como o entenderá um especialista da técnica, as reacções de desidratação podem ser levadas a cabo numa grande variedade de solventes e numa gama de temperaturas de em geral, entre cerca de 0 e 200 °C, mais preferivelmente entre cerca de Φ O 100°C). Para a desidratação, no método do Esquema 8, são preferidos um solvente que inclua ácido acético e temperaturas da ordem de 65°C. Podem transformar-se os compostos éster carboxilico em compostos ácido carboxilico por muitos métodos incluindo a clivagem nucleofílica sob condições anidras ou métodos hidrolíticos envolvendo a utilização quer de ácidos, quer de bases (veja-se em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edição, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, páginas 224-269, uma revisão destes métodos). Para o método do Esquema 8, são preferidos métodos com catálise por base. Incluem-se nas bases adequadas os hidróxidos de metais alcalinos (tais como lítio, sódio ou potássio). Por pode dissolver-se o éster numa mistura de água e um álcool tal como etanol. Por tratamento com hidróxido de sódio ou 19 ΡΕ1416797 com hidróxido de potássio, o éster é saponificado para proporcionar o sal de sódio ou de potássio do ácido carbo-xílico. Por acidificação com um ácido forte, tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, obtém-se o ácido carboxílico com a Fórmula 4. Pode isolar-se o ácido carboxílico por métodos conhecidos dos especialistas da técnica, incluindo a cristalização, a extracção e a destilação.
Podem preparar-se os compostos com a Fórmula 15 pelo método delineado no Esquema 9.
Esquema 9
em que R3 seja CF3 e R6 seja alquilo C1-C4.
Por tratamento de um composto hidrazina com a Fórmula 18, com uma cetona com a Fórmula 19, num solvente tal como água, metanol ou ácido acético, obtém-se a hidrazona com a Fórmula 20. Um especialista da técnica entenderá que esta reacção pode precisar de uma catálise com um ácido opcional, e também pode necessitar de temperaturas elevadas, consoante o perfil de substituição molecular na hidrazona com a Fórmula 20. Por reacção da hidrazona com a Fórmula 20 com o composto com a Fórmula 21 num solvente 20 ΡΕ1416797 orgânico adequado tal como, por exemplo mas sem que isto constitua uma qualquer limitação, diclorometano ou tetra-hidrofurano, na presença de um agente de captação de ácido tal como a trietilamina, obtém-se o composto com a Fórmula 15. A reacção é em geral levada a cabo a uma temperatura de entre cerca de 0 e 100 °C. No Exemplo 7 ilustram-se mais pormenores experimentais para o método do Esquema 9. Podem preparar-se os compostos de hidrazina com a Fórmula 18 pelos métodos habituais, tal como levando ao contacto o compostos halogenado com a Fórmula 11 correspondente com a hidrazina. A título de alternativa ao método ilustrado no Esquema 6, também se podem preparar os ácidos pirazole-carboxílicos com a Fórmula 4 em que R3 seja Cl ou Br pelo método delineado no Esquema 10.
Esquema 10
em que R6 seja alquilo Ci-C4.
Uma oxidação do composto com a Fórmula 22, opcio- 21 ΡΕ1416797 nalmente na presença de ácido para se obter o composto com a Fórmula 17, seguindo-se a transformação da função éster carboxilico na de ácido carboxilico para se obter o composto com a Fórmula 4. 0 agente oxidante pode ser o peróxido de hidrogénio, peróxidos orgânicos, persulfato de potássio, persulfato de sódio, persulfato de amónio, mono-persulfato de potássio (por exemplo, Oxone™ ou permanganato de potássio. Para se obter uma transformação completa, deve utilizar-se pelo menos um equivalente de agente oxidante, em relação ao composto com a Fórmula 22, preferivelmente entre cerca de um a dois equivalentes. Esta oxidação é tipicamente levada a cabo na presença de um solvente. Os solventes podem ser éteres, tais como tetra-hidrofurano, p-dioxano e outros semelhantes, ésteres orgânicos, tais como acetato de etilo, carbonato de dimetilo e outros semelhantes, ou um solvente polar aprótico orgânico tal como a N,N-dimetilformamida, o acetonitrilo e outros semelhantes. Incluem-se nos ácidos adequados para utilização no passo de oxidação, ácidos inorgânicos, tais como o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico e outros semelhantes, e ácidos orgânicos, tais como o ácido acético, o ácido benzóico e outros semelhantes. 0 ácido, quando for utilizado, deverá ser utilizado numa quantidade maior do que 0,1 equivalentes, em relação ao composto com a Fórmula 22. Para se obter uma transformação completa, pode utilizar-se entre um e cinco equivalentes do ácido. O oxidante preferido é o persulfato de potássio e leva-se a cabo a oxidação de preferência na presença de ácido sulfúrico. Pode levar-se a cabo a reacção misturando o composto com a Fórmula 22 com o solvente 22 ΡΕ1416797 pretendido e, caso este se utilize, o ácido. Pode então adicionar-se o oxidante a uma velocidade conveniente. A temperatura reaccional pode variar tipicamente entre uma temperatura tão baixa como 0°C e até ao ponto de ebulição do solvente, para se obter um periodo de reacção razoável de modo a completar a transformação, preferivelmente menos do que 8 horas. Pode isolar-se o produto pretendido, um composto com a Fórmula 17, por métodos que são do conhecimento dos indivíduos especializados na técnica, incluindo a cristalização, a extracção e a destilação. Já se descreveram no Esquema 8 os métodos adequados para se transformar o éster com a Fórmula 17 no ácido carboxílico com a fórmula 4. Ilustram-se mais pormenores experimentais para o método do Esquema 10 nos Exemplos 8 e 9.
Podem preparar-se os compostos com a Fórmula 22 a partir dos compostos com a Fórmula 23 correspondentes, tal como se mostra no Esquema 11.
Esquema 11
em que R6 seja alquilo Ci-C4. 23 ΡΕ1416797
Por tratamento de um composto com a Fórmula 23 com um reagente halogenante, em geral na presença de um solvente, obtém-se o composto halogenado correspondente com a Fórmula 22. Incluem-se nos reagentes halogenantes que se podem utilizar os oxihalogenetos de fósforo, os tri-halogenetos de fósforo, os penta-halogenetos de fósforo, o cloreto de tionilo, os di-halotrialquilfosforanos, os di-halodifenilfosforanos, o cloreto de oxalilo e o fosgénio. São preferidos os oxihalogenetos de fósforo e os penta-halogenetos de fósforo. Para se obter uma transformação completa, devem utilizar-se pelo menos 0,33 equivalentes de oxihalogeneto de fósforo, em relação ao composto com a Fórmula 23, preferivelmente entre cerca de 0.33 e 1,2 equivalentes. Para se obter uma transformação completa, devem utilizar-se pelo menos 0,20 equivalentes de penta-halogeneto de fósforo em relação ao composto com a Fórmula 23 que se utilizou, preferivelmente entre cerca de 0,20 e 1,0 equivalentes. São preferidos os compostos com a Fórmula 23 nos quais R6 seja alquilo Ci-C4 para esta reacçao. Incluem-se nos solventes típicos para esta halogenação os alcanos halogenados, tais como o diclorometano, o clorofórmio, o clorobutano e outros semelhantes, os solventes aromáticos, tais como benzeno, xileno, clorobenzeno e outros semelhantes, os éteres, tais como tetra-hidrofurano, ρ-dioxano, éter dietílico, e outros semelhantes, e os solventes polares apróticos tais como o acetonitrilo, a N, iV-dimetilf ormamida, e outros semelhantes. Pode adicionar-se opcionalmente uma base orgânica, tal como a tretilamina, - 24 - ΡΕ1416797 a piridina, a N, iV-dimet ilanilina ou outras semelhantes. Também é opcional a adição de um catalisador, tal como a N, iV-dimetilformamida. É preferido o processo no qual o solvente é o acetonitrilo e a base está ausente. Quando se utiliza o acetonitrilo como solvente não é tipicamente necessário utilizar nem uma base nem um catalisador quando se utiliza um solvente. Leva-se a cabo o processo preferido misturando o composto com a Fórmula 23 com acetonitrilo. 0 reagente halogenante é então adicionado ao longo de um período de tempo conveniente, e depois mantém-se a mistura à temperatura pretendida até se completar a reacção. A temperatura reaccional será tipicamente de entre 20°C e o ponto de ebulição do acetonitrilo, e o período reaccional é tipicamente inferior a 2 horas. Neutraliza-se a massa reaccional com uma base inorgânica, tal como o bicarbonato de sódio, o hidróxido de sódio e outros semelhantes, ou uma base orgânica, tal como o acetato de sódio. Pode isolar-se o produto pretendido, um composto com a Fórmula 22, por métodos que são conhecidos dos especialistas da técnica, incluindo a cristalização, a extracção e a destilação.
Em alternativa, podem preparar-se compostos com a Fórmula 22 em que R3 seja Br ou Cl tratando os compostos correspondentes com a Fórmula 22 em que R3 seja outro halogéneo (por exemplo, Cl para se fazer o composto com a Fórmula 22 em que R3 seja Br) ou um grupo sulfonato tal como um p-toluenossulfonato, um benzenossulfonato e um metanossulfonato, respectivamente com ácido bromídrico ou com ácido clorídrico. Por este método substitui-se o 25 ΡΕ1416797 substituinte halogéneo ou sulfonato em R3 no composto de partida com a Fórmula 22 por Br ou Cl, respectivamente do ácido bromidrico ou do ácido clorídrico. Leva-se a cabo a reacção num solvente adequado tal como dibromometano, diclorometano ou acetonitrilo. Pode levar-se a cabo a reacção à pressão atmosférica ou a um valor próximo, ou sob pressão mais elevada num reactor para pressão. Quando R3 no composto de partida com a Fórmula 22 for um halogéneo tal como Cl, leva-se a cabo preferivelmente esta reacção de tal como que o halogeneto de hidrogénio gerado durante a reacção seja removido, borbulhando com um gás ou por outro meio adequado. Pode levar-se a cabo a reacção a entre cerca de 0 e 100 °C, da forma mais conveniente a uma temperatura próxima da ambiente (por exemplo, entre cerca de 10 e 40°C), e mais preferivelmente a entre cerca de 20 e 30°C. A adição de um ácido de Lewis como catalisador (tal como tribrometo de alumínio, para se preparar o composto com a Fórmula 22 em que R3 seja Br) pode facilitar a reacção. Isola-se o produto com a Fórmula 22 pelos métodos habituais do conhecimento dos especialistas da técnica, incluindo a extracção, a destilação e a cristalização. Podem encontrar-se mais pormenores acerca deste processo no Exemplo 10.
Podem preparar-se os compostos de partida com a Fórmula 22 em que R3 seja Cl ou Br a partir dos compostos correspondentes com a Fórmula 23 tal como se descreveu acima. Podem se igual modo preparar-se os compostos de partida com a Fórmula 22 em que R3 seja um grupo sulfonato a partir dos compostos correspondentes com a Fórmula 23, 26 ΡΕ1416797 por métodos habituais tais como o tratamento com um cloreto de sulfonilo (por exemplo, o cloreto de p-toluenossulfoni-lo) e uma base tal como uma amina terciária (por exemplo, trietilamina) num solvente adequado tal como diclorometano; podem encontrar-se mais pormenores acerca deste processo ilustrados no Exemplo 11. A titulo de uma alternativa ao método ilustrado no Esquema 6, também se podem preparar os ácidos pirazo-lecarboxílicos com a Fórmula 4 em que R3 seja OCH2CF3 pelo método delineado no Esquema 12.
Esquema 12
em que R6 seja alquilo C1-C4, e X seja um grupo de saída.
Neste método, em vez de ser halogenado tal como se ilustra no Esquema 11, o composto com a Fórmula 23 é oxidado ao composto com a Fórmula 17a. As condições reac-cionais para esta oxidação são tal como as já descritas para a transformação do composto com a Fórmula 22 no composto com a Fórmula 17, no Esquema 10. 27 ΡΕ1416797
Alquila-se então o composto com a Fórmula 17a para se formar o composto com a Fórmula 17b por contacto com um agente alquilante CF3CH2X (24) na presença de uma base. No agente alquilante 24, X é um grupo de saída numa reacção de substituição nucleófila, tal como halogéneo (por exemplo, Br, I), 0S(0)2CH3 (metanossulfonato), 0S(0)2CF3, OS (0) 2-φ-ρ-ΟΗ3 (p-toluenossulfonato), e outros semelhantes; com o metanossulfonato obtêm-se bons resultados, leva-se a cabo a reacção na presença de pelo menos um equivalente de uma base. Incluem-se nas bases adequadas as bases inorgânicas, tais como carbonatos e hidróxidos de metais alcalinos (tais como lítio, sódio ou potássio), e bases orgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Leva-se a reacção a cabo em geral num solvente, que pode incluir um álcool, tal como metanol e etanol, alcanos halogenados, tais como diclorometano, solventes aromáticos, tais como benzeno, tolueno e clorobenzeno, éteres, tais como tetra-hidrofurano, e solventes polares apróticos, tais como acetonitrilo, N, IV-dimetilf ormamida, e outros semelhantes. São preferidos os álcoois e os solventes polares apróticos para utilização com bases inorgânicas. São preferidos o carbonato de potássio a título de base e o acetonitrilo de solvente. Leva-se a cabo a reacção em geral a entre cerca de 0 e 150°C, mas mais tipicamente a entre a temperatura ambiente e 100°C. Pode isolar-se o produto com a Fórmula 17b por técnicas convencionais tais como a extracçao. 0 éster com a Fórmula 17b pode então ser transformado no 28 ΡΕ1416797 ácido carboxílico com a fórmula 4 pelos métodos já descritos para a transformação dos compostos com a Fórmula 17 nos de Fórmula 4 no Esquema 8. No Exemplo 12 podem encontrar-se mais pormenores experimentais acerca do método do Esquema 12.
Podem preparar-se os compostos com a Fórmula 23 a partir de compostos com a Fórmula 18 tal como delineado no Esquema 13.
Esquema 13
em que R6 seja alquilo C1-C4.
Neste método, proporciona-se o contacto de um composto de hidrazina com a Fórmula 18 e um composto com a Fórmula 25 (pode utilizar-se um éster fumarato ou maleato, ou uma mistura de ambos) na presença de uma base e de um solvente. A base é tipicamente um sal alcóxido de um metal, tal como metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de litio, e outros semelhantes. Deve utilizar-se mais do que 0,5 equivalentes da base em relação ao composto com a Fórmula 18, preferivelmente entre 0,9 e 29 ΡΕ1416797 1,3 equivalentes. Deve utilizar-se mais do que 1,0 equivalente do composto com a Fórmula 25, preferivelmente entre 1,0 e 1,3 equivalentes. Podem utilizar-se solventes orgânicos polares próticos ou apróticos, tais como álcoois, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, N, IV-dimetilf ormamida, sulfóxido de dimetilo e outros semelhantes. Os solventes preferidos são álcoois tais como o metanol e o etanol. É especialmente preferido utilizar-se o mesmo álcool que aquele que integra a composição do éster fumarato ou maleato e a base alcóxido. Leva-se tipicamente a cabo a reacção misturando o composto com a Fórmula 18 e a base com o solvente. Pode aquecer-se ou arrefecer-se a mistura até uma temperatura pretendida e adicionar-se o composto com a Fórmula 25 ao longo de um período de tempo. Utilizam-se tipicamente temperaturas reaccionais de entre 0°C e a do ponto de ebulição do solvente utilizado. Pode levar-se a cabo a reacção a uma pressão superior à atmosférica para se aumentar o ponto de ebulição do solvente. São em geral preferidas temperaturas de entre cerca de 30 e 90°C. O período de adição pode ser tão rápido quanto o permita a transferência de calor. São períodos de adição típicos entre 1 minuto e 2 horas. A temperatura e o período de adição óptimos variam consoante as naturezas dos compostos com a Fórmula 18 e com a Fórmula 25. Finda a adição, pode manter-se a mistura reaccional durante um tempo à temperatura reaccional. Consoante a temperatura reaccional, o período de manutenção da temperatura pode variar entre 0 e 2 horas. São períodos de manutenção de temperatura típicos, entre 10 e 60 minutos. Pode então acidificar-se a 30 ΡΕ1416797 mistura reaccional adicionando-lhe um ácido orgânico, tal como ácido acético e outros semelhantes, ou um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, e outros semelhantes. Consoante as condições reaccionais e o método de isolamento, a função -CO2R6 no composto com a Fórmula 23 pode ser ou não hidrolisada a -CO2H; por exemplo, a presença de água na mistura reaccional pode promover essa hidrólise. Caso se forme o ácido carboxilico (-CO2H) , ele pode ser de novo transformado em -CO2R6 em que R6 seja alquilo C1-C4 utilizando métodos de esterificação que são bem conhecidos na técnica. O produto pretendido, um composto com a Fórmula 23, pode ser isolado por métodos conhecidos dos especialistas da técnica, tais como a cristalização, a extracção ou a destilação. É evidente que alguns dos reagentes e algumas das condições reaccionais descritas acima para se prepararem os compostos com a Fórmula 1 podem não ser compatíveis com algumas das funcionalidades presentes nos intermediários. Nestes casos, a incorporação de sequências de protec-ção/desprotecção ou de interconversões de grupos funcionais na síntese ajudará à obtenção dos produtos pretendidos. A utilização e escolha dos grupos protectores será aparente para um indivíduo com conhecimentos em síntese química (veja-se, por exemplo, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2* edição; Wiley: New York, 1991). Um especialista da técnica entenderá que, em alguns casos, depois da introdução de um reagente determinado tal como representado num esquema individual, 31 ΡΕ1416797 pode ser necessário levar a cabo passos sintéticos adicionais de rotina que não se descrevem em pormenor para se completar a síntese dos compostos com a Fórmula 1. Um especialista da técnica também entenderá que pode ser necessário levar a cabo um conjunto dos passos ilustrados nos esquemas acima por outra ordem em vez da que está implicada na sequência específica apresentada, para preparar os compostos com a Fórmula 1.
Crê-se que um especialista da técnica consegue utilizar a invenção presente com base na descrição acima, em toda a sua extensão. Os Exemplos que se seguem devem, portanto, ser interpretados como sendo meramente ilustrativos, e não limitativos de forma alguma em relação á descrição.
Os passos nos Exemplos que se seguem, ilustram um processo para cada passo de uma transformação sintética global, e a matéria-prima para cada passo não terá sido necessariamente preparada por um processo de preparação que poderá estar descrito noutros Exemplos ou Passos. AS percentagens sao em peso, excepto para as misturas de solventes utilizadas em cromatografia, ou aonde for t" significa tripleto, indicado algo em contrário. As partes e percentagens para os solventes utilizados em cromatografia são em volume, a não ser aonde for indicado algo em contrário. Os espectros de RMN de 1H são reportados em ppm para campos mais baixos do que o sinal do tetrametilsilano; "s" significa singeleto, "d" significa dupbleto, " 32 ΡΕ1416797 "q" significa quarteto, "m" significa multipleto, "dd" significa dupleto de dupletos, "dt" significa dupleto de tripletos, e "s lg" significa sinegleto largo. EXEMPLO 1
Preparação de N- [4-cloro-2-metil-6-[[(1-metiletil)ami-no]carbonil]fenil]1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trif luorometil) -lfí-pirazole-5-carboxamida
Passo A: Preparação de ácido 2-amino-3-metil-5- clorobenzóico
Adicionou-se a uma solução de ácido 2-amino-3-metilbenzóico (Aldrich, 15,0 g, 99,2 mmol) N, N-dimetilfor-mamida (50 mL), N-clorossuccinimida (13,3 g, 99,2 mmol) e aqueceu-se a mistura reaccional a 100°C durante 30 minutos. Removeu-se a fonte de calor, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e deixou-se em repouso de um dia para o outro. Verteu-se então lentamente a mistura reaccional sobre água e gelo (250 mL) para se precipitar um sólido branco. Filtrou-se o sólido e lavou-se quatro vezes com água e depois retomou-se em acetato de etilo (900 mL) . Secou-se a solução em acetato de etilo sobre sulfato de magnésio, evaporou-se sob pressão reduzida e lavou-se o sólido residual com éter para se obter o intermediário pretendido sob a forma de um sólido branco (13,9 g) . 33 ΡΕ1416797 RMN de 1H (DMSO-d6) δ 2,11 (s, 3H) , 7,22 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) .
Passo B; Preparação de 3-cloro-2-[3-(trifluoro-metil) -1-H-pirazol-l-il ] piridina
Adicionou-se a uma mistura de 2,3-dicloropiridina (99,0 g, 0,67 mol) e 3-(trifluorometil)pirazole (83 g, 0,61 mol) em N, IV-dimetilf ormamida seca (300 mL) , carbonato de potássio (166,0 g, 1,2 mol) e depois aqueceu-se a mistura reaccional a 110-125°C durante 48 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 100°C e filtrou-se através de um adjuvante de filtração de diatomáceas Celite® para remover ao sólidos. Removeram-se a N, iV-dimetilformamida e o excesso de dicloropiridina por destilação sob pressão atmosférica. Por destilação do produto sob pressão reduzida (p. eb. 139-141°C, 7 mm) obteve-se o intermediário pretendido sob a forma de um óleo amarelo límpido (113,4 g). RMN de NMR (CDC13) δ 6,78 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,45 (d, 1H).
Passo C: Preparação do ácido 1-(3-cloro-2-piri-dinil) -3- (trif luorometil) -l-H-pirazole-5-carboxílico
Adicionou-se a uma solução de 3-cloro-2-[3-(tri-f luorometil)-lfí-pirazol-l-il ] piridina (isto é, o produto pirazólico do Passo B) (105,0 g, 425 mmol) em tetra- 34 ΡΕ1416797 hidrofurano seco (700 mL) a -75°C, por intermédio de uma cânula e adicionou-se a esta mistura uma solução a -30°C, de di-isopropilamideto de litio (425 mmol) em tetra-hidrofurano seco (300 mL) . Agitou-se a solução vermelha escura durante 15 minutos, e em seguida borbulhou-se dióxido de carbono através da solução a -63°C até a solução se tornar amarela clara e para a exotermicidade. Agitou-se a mistura reaccional durante mais 20 minutos e depois terminou-se adicionado água à mistura (20 mL). Removeu-se o solvente sob pressão reduzida, e retomou-se a mistura reaccional entre éter e solução aguosa 0,5 N de hidróxido de sódio.
Lavaram-se os extractos aguosos com éter (3 x) , filtrou-se através de um adjuvante de filtração de diatomáceas Celite® para se removerem os sólidos residuais, e depois acidificou-se a um pH de cerca de 4, altura em gue se formou um óleo cor-de-laranja. Agitou-se vigorosamente a mistura aquosa e adicionou-se mais ácido para se baixar o pH para 2,5-3. O óleo cor-de-laranja solidificou a um sólido granular, que se filtrou, se lavou sucessivamente com água e com ácido clorídrico 1 N, e se secou em vazio a 50°C para se obter o produto em título sob a forma de um sólido branco sujo (130 g) . (0 produto de outro fabrico seguindo um procedimento semelhantes fundia a 175-176°C.) RMN de ΤΗ (DMSO-ch) δ 7,61 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,60 (d, 1H). 35 ΡΕ1416797
Passo D: Preparação de 6-cloro-2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,l-benzoxazin-4-ona
Adicionou-se gota a gota a uma solução de cloreto de metanossulfonilo (2,2 mL, 28,3 mmol) em acetonitrilo (75 mL), uma mistura de ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3- (trif luorometil)-l.ff-pirazole-5-carboxílico (isto é, o produto de ácido carboxilico do Passo C) (7,5 g, 27,0 mmol) e trietilamina (3,75 mL, 27,0 mmol) em acetonitrilo (75 mL) a 0-5°C. A temperatura da mistura reaccional foi então mantida a 0°C ao longo da adição dos reagentes sucessivos. Depois de se agitar durante 20 minutos, adicionou-se ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzóico (isto é, o produto do Passo A) (5,1 g, 27,0 mmol), e agitou-se durante mais 5 minutos. Adicionou-se então gota a gota uma solução de trietilamina (7,5 mL, 54,0 mmol) em acetonitrilo (15 mL), e agitou-se a mistura reaccional mais 45 minutos, adicionando-se-lhe em seguida cloreto de metanossulfonilo (2,2 mL, 28,3 mmol). Aqueceu-se então a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Adicionaram-se então cerca de 75 mL de água para se precipitarem 5,8 g de um sólido amarelo. Isolou-se mais 1 g do produto por extracção a partir do filtrado, para se obterem no total 6,8 g do composto em titulo sob a forma de um sólido amarelo. RMN de ΤΗ (CDC13) δ 1,83 (s, 3H) , 7,50 (s, 1H) , 7,53 (m, 2H), 7,99 (m, 2H), 8,58 (d, 1H). 36 ΡΕ1416797
Passo E: Preparação de N- [4-cloro-2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazole-5-carboxamida
Adicionou-se gota a gota, a uma solução de 6-cloro-2-[l-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-8-met il-4i7-3, l-benzoxazin-4-ona (isto é, a benzoxazinona produzida no Passo D) (5,0 g, 11,3 mmol) em tetra-hidrofurano (35 mL) , isopropilamina (2,9 mL, 34,0 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL), à temperatura ambiente. Aqueceu-se então a mistura reaccional até se haverem dissolvido todos os sólidos e agitou-se durante mais cinco minutos, altura em que uma cromatografia em camada fina sobre silicagel confirmou haver-se completado a reacção. Evaporou-se o solvente, tetra-hidrofurano, sob pressão reduzida, e purificou-se o sólido residual por cromatografia sobre silicagel, seguindo-se uma trituração com éter/hexano para se obter o composto em título, um composto da invenção presente, sob a forma de um sólido (4,6 g), fundindo a 195-196°C. RMN de 2H (CDC13) δ 1,21 (d, 6H), 2,17 (s, 3H), \—1 (m, 1H), 5, 95 (d lg, 1H), 7,1- -7, 3 (m, 2H) , 7,39 (s, 1H) , 7,4 (m, 1H) , 7, 84 (d, 1H), 8 , 50 (d, 1H) , 10,24 (s ig, ih). ΡΕ1416797 37 EXEMPLO 2
Preparação de N- [4-cloro-2-metil-6-[(metilamino) carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trif luorometil) -lfí-pirazole-5-carboxamida
Adicionou-se gota a gota, a uma solução de 6-cloro-2-[l-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4Jí-3, l-benzoxazin-4-ona (isto é, a benzoxazinona, produto do Passo D do Exemplo 1,) (4,50 g, 10,18 mmol) em tetra-hidrofurano (THF; 70 mL) , metilamina (solução 2,0 M em THF, 15 mL, 30,0 mmol), e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 5 minutos. Evaporou-se o tetra-hidrofurano solvente sob pressão reduzida e purificou-se o sólido residual por cromatografia sobre silicagel para se obterem 4,09 g do composto em titulo, um composto da invenção presente, sob a forma de um sólido branco fundindo a 185-186 °C. RMN t—1 Φ b (DMSO-d6) 5 2,17 (s, 3H) , 2,65 (d, 3H) , 7,35 (d, 1H) , 7, 46 (dd, 1H) , 7,65 (dd, 1H) , 7, 74 (s, 1H) , r 8,21 (d, 1H) , 8,35 (q lg, 1H ), 8,74 (d, 1H) , 10,39 (s, 1H) # EXEMPLO 3
Preparação de 3-cloro-N-[4-cloro-2-metil-6-[[(1-metil-etil)amino]carbonil]fenil]1-(3-cloro-2-piridinil)-1H- pirazole-5-carboxamida 38 ΡΕ1416797
Passo A: Preparação d 3-cloro-iV, iV-dimetil-l-H-pirazole-l-sulfonamida
Adicionou-se gota a gota, a uma solução de N,N-dimetilsulfamoílpirazole (188,0 g, 1,07 mol) em tetra-hidrofurano seco (1.500 mL) a -78°C, uma solução 2, M de N-butil-lítio (472 mL, 1,18 mol) em hexano, enquanto se manteve a temperatura inferior a -65'C. Completada a adição manteve-se a mistura reaccional a -78°C durante mais 45 minutos, e em seguida adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de hexacloroetano (279 g, 1,18 mol) em tetra-hidrofurano (120 mL). Manteve-se a mistura reaccional durante uma hora a -78°C, aqueceu-se a -20°C e em seguida tratou-se com água (1 L). Extraiu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno (4 x 500 mL); secaram-se os extractos orgânicos sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se mais o produto em bruto por cromatografia sobre silicagel eluindo com cloreto de metileno, para se obter o produto em titulo composto sob a forma de um óleo amarelo (160 g). RMN de ΤΗ (CDC13) δ 3,07 (d, 6H) , 6,33 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H).
Passo B: Preparação de 3-cloropirazole
Adicionou-se gota a gota a ácido trifluoroacético (290 mL) , 3-cloro-N, IV-dimetil-lfí-pirazole-l-sulf onamida (isto é, o produto cloropirazólico do Passo A) (160 g) , e 39 ΡΕ1416797 agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1,5 horas e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Retomou-se o resíduo em hexano, separaram-se os sólidos insolúveis por filtração, e concentrou-se o hexano para se obter o produto em bruto sob a forma de um óleo. 0 produto em bruto foi mais purificado por cromatografia sobre silicagel utilizando éter/hexano (a 40: 60) como eluente para se obter o produto em título sob a forma de um óleo amarelo (64,44 g). RMN de (CDC13) δ 6,39 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 9,6 (s lg, 1H).
Passo C: Preparação de 3-cloro-2-(3-cloro-l.H-pirazol-l-il)piridina
Adicionou-se a uma mistura de 2,3-dicloropiridina (92,60 g, 0,629 mol) e 3-cloropirazole (isto é, o produto do Passo B) (64, 44 g, 0.,29 mol) em N, IV-dimetilf ormamida (400 mL) , carbonato de potássio (147, 78 g, 1,06 mol), e aqueceu-se a mistura reaccional a 100°C durante 36 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e verteu-se lentamente sobre água gelada. Separaram-se por filtração os sólidos precipitados e lavou- se com água. Retomou-se o bolo de filtração sólido em acetato de etilo, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Submeteu-se o sólido em bruto a uma cromatografia sobre silicagel usando 20% de acetato de etilo/hexano como eluente para se obter o produto em título sob a forma de um sólido branco (39,75 g). 40 ΡΕ1416797 RMN de ΧΗ (CDC13) δ 6,43 (s, 1H) , 7,26 (m, 1H) , 7,90 (d, 1H), 8, 09 (s, 1H), 8,41 (d, 1H).
Passo D: Preparação do ácido 3-cloro-l-(3-cloro-2-piridinil)-lH-pirazole-5-carboxílico
Adicionou-se gota a gota a uma solução de 3-cloro-2-(3-cloro-lfí-pirazol-l-il) piridina (isto é, o produto pirazólico do Passo C) (39,75 g, 186 mmol) em tetra-hidrofurano seco (400 mL) a -78°C, uma solução de di-idopropilamideto de litio 2,0 M (93 mL, 186 mmol) em tetra-hidrofurano. Borbulhou-se dióxido de carbono através da solução âmbar durante 14 minutos, período findo o qual a solução se torna amarela-acastanhada. Tornou-se básica a mistura reaccional adicionando-lhe solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio e extraiu-se com éter (2 x 500 mL) . Acidificou-se o conjunto dos extractos aquosos com ácido clorídrico 6 N e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 500 mL). Secou-se o conjunto dos extractos em acetato de etilo sobre sulfato de magnésio e concentrou-se para se obter o produto em título sob a forma de um sólido branco sujo (42, 96 g) . (O produto de um outro fabrico seguindo um processo semelhante fundia a 198-199°C.) RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ 6,99 (s, 1H) , 7,45 (m, 1H) , 7,93 (d, 1H), 8,51 (d, 1H). 41 ΡΕ1416797
Passo E: Preparação de 6-cloro-2-[3-cloro-l-(3-cloro-2-piridinil) -lff-pirazol-5-il] -8-metil-41f-3,1-benzoxazin-4-ona
Adicionou-se gota a gota a uma solução de cloreto de metanossulfonilo (6,96 g, 61,06 mmol) em acetonitrilo (150 mL) , uma mistura de ácido 3-cloro-l-(3-cloro-2-piridinil)-lií-pirazole-5-carboxí lico (isto é, o ácido carboxilico produzido no Passo D) (15,0 g, 58,16 mmol) e trietilamina (5,88 g, 58,16 mmol) em acetonitrilo (150 mL) a -5°C. Agitou-se então a mistura reaccional durante 30 minutos a 0°C. Em seguida, adicionou-se-lhe ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzóico (isto é, o produto do Passo A do Exemplo 1 A) (10,79 g, 58,16 mmol), e continuou a agitar-se durante mais 10 minutos. Adicionou-se-lhe então gota a gota uma solução de trietilamina (11,77 g, 116,5 mmol) em acetonitrilo, enquanto se mantinha a temperatura a menos de 10°C. Agitou-se a mistura reaccional mais 60 minutos a 0°C, e depois adicionou-se-lhe cloreto de metanossulfonilo (6,96 g, 61,06 mmol). Aqueceu-se então a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional, e submeteu-se o produto em bruto a uma cromatografia sobre silicagel eluindo com cloreto de metileno para se obter o produto em titulo sob a forma de um sólido amarelo (9,1 g). RMN de ΧΗ (CDC13) δ 1,81 (s, 3H) , 7,16 (s, 1H) , 7,51 (m, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,56 (d, 1H). 42 ΡΕ1416797
Passo F: Preparação de 3-cloro-iV-[ 4-cloro-2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-lff-pirazole-5-carboxamida
Adicionou-se isopropilamina (4,23 g, 72,74 mmol) a uma solução de 6-cloro-2-[3-cloro-l-(3-cloro-2-piridinil)-1H pirazol-5-il]-8-metÍ1-4H-3,l-benzoxazin-4-ona (isto é, a benzoxazinona produzida no Passo E) (6,21 g, 15,21 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) , e aqueceu-se a mistura reaccional a 60°C, agitando-se durante 1 hora, e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente, tetra-hidrofurano, sob pressão reduzida, e purificou-se o sólido residual por cromatografia sobre silicagel para se obter o composto em titulo, um composto da invenção presente, sob a forma de um sólido branco (5,05 g) , fundindo a 173-175 C. RMN de XH (CDC13) δ 1, 23 (d, 6H) , 2, 18 (s, 3H) 4, 21 (m, 1H) , 5, 97 (d, 1H) , 7, 01 (m, 1H) , 7, 20 (s, 1H) 7, 24 (s, 1H) , 7, 41 (d, 1H) , 7, 83 (d, 1H) , 8, 43 (d, 1H) 10, 15 (s lg, 1H) . EXEMPLO 4
Preparação de 3-cloro-IV- [4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]1-(3-cloro-2-piridinil)-1H- pirazole-5-carboxamida
Adicionou-se metilamina (solução 2,0 M em THF, 38 43 ΡΕ1416797 mL, 77,38 mmol) a uma solução de 6-cloro-2-[3-cloro-l-(3-cloro-2-piridinil) -lfí-pirazol-5-il] -8-metil-4fí-3,1-benzo-xazin-4-ona (isto é, a benzoxazinona produzida no Passo E do Exemplo 3) (6,32 g, 15,47 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) , e aqueceu-se a mistura reaccional a 60°C, agitando-se durante 1 hora, e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente, tetra-hidrofurano, sob pressão reduzida, e purificou-se o sólido residual por cromatografia sobre silicagel para se obterem o composto em titulo, um composto da invenção presente, sob a forma de um sólido branco (4,57 g) fundindo a 225-226 C. RMN de (CDC13) δ 2,15 (s, 3H) , 2, 93 (s, 3H) , 6,21 (d, 1H) , 7,06 (s, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 7, 20 (s, 1H) , 7, 42 (m, 1H) , 7,83 (d, 1H), 8,42 (d, 1H) , 10,08 (s ig. 1H) . EXEMPLO 5
Preparação de 3-bromo-IV- [ 4-cloro-2-metil-6-[ [ (1-metil-etil)amino]carbonil]fenil]1-(3-cloro-2-piridinil)-1H- pirazole-5-carboxamida
Passo A: Preparaçao de 3-bromo-iV, iV-dimetil-lH-pirazole-l-sulfonamida
Adicionou-se gota a gota a uma solução de N,N-dimetilsulfamoilpirazole (44,0 g, 0,251 mol) em tetra-hidrofurano seco (500 mL) a -78°C, uma a solução de n-butil-litio (2,5 M em hexano, 105,5 mL, 0,264 mol), 44 ΡΕ1416797 enquanto se mantinha a temperatura a menos de -60°C. Formou-se um sólido espesso durante a adição. Completada a adição, manteve-se a mistura reaccional agitada durante mais 15 minutos, findos os quais se lhe adicionou gota a gota uma solução de 1,2-dibromotetracloroetano (90 g, 0,276 mol) em tetra-hidrofurano (150 mL), enquanto se mantinha a temperatura a menos de -70°C. A mistura reaccional virou para uma solução límpida cor-de-laranja; continuou a agitar-se durante mais 15 minutos. Removeu-se o banho a -78°C e adicionou-se à mistura reaccional, água (600 mL) . Extraiu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno (4 x) , e secou-se o conjunto dos extractos orgânicos sobre sulfato de magnésio, e concentrou-se. Purificou-se mais o produto em bruto por cromatografia sobre silicagel eluindo com cloreto de metileno-hexano (a 50:50) para se obter o produto em título sob a forma de um óleo límpido incolor (57,04 g). RMN de (CDC13) δ 3,07 (d, 6H) , 6,44 (m, 1H) , 7,62 (m, 1H) .
Passo B: Preparação de 3-bromopirazole
Adicionou-se lentamente a ácido trifluoroacético (70 mL) , 3-bromo-iV, iV-dimet il-lH-pirazole-l-sulf onamida (isto é, to bromopirazole produzido no Passo A) (57,04 g). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Retomou-se o resíduo em hexano, separaram-se por 45 ΡΕ1416797 filtração os sólidos insolúveis, evaporou-se o hexano para se obter o produto em bruto sob a forma de um óleo. Purificou-se mais o produto em bruto por cromatografia sobre silicagel eluindo com acetato de etilo/diclorometano (a 10:90) para se obter um óleo. Retomou-se o óleo em diclorometano, neutralizou-se com solução aquosa de bicarbonato de sódio, extraiu-se com cloreto de metileno (3 x), secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se para se obter o produto em título sob a forma de um sólido branco (25,9 g), p.f. 61-64°C. RMN de 1H (CDC13) δ 6,37 (d, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 12,4 (s lg, 1H).
Passo C: Preparação de 2-(3-bromo-lH-pirazol-l-il)-3-cloropiridina
Adicionou-se carbonato de potássio (48,6 g, 352 mmol) a uma mistura de 2,3-dicloropiridina (27,4 g, 185 mmol) e 3-bromopirazole (isto é, o produto do Passo B) (25,4 g, 176 mmol) em N, IV-dimetilformamida seca (88 mL) , e aqueceu-se a mistura reaccional a 125°C durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e verteu-se sobre água gelada (800 mL) . Formou-se um precipitado. Agitaram-se os sólidos precipitados durante 1,5 h, filtrou-se e lavou-se com água (2 x 100 mL) . Retomou-se o bolo de filtração sólido em cloreto de metileno e lavou-se sequencialmente com água, ácido clorídrico 1 N, solução aquosa saturada de bicarbonato de 46 ΡΕ1416797 sódio, e salmoura. Secou-se então o conjunto dos extractos orgânicos sobre sulfato de magnésio e concentrou-se para se obterem 39,9 g de um sólido cor-de-rosa. Suspendeu-se o sólido em bruto em hexano e agitou-se vigorosamente durante 1 h. Separaram-se os sólidos por filtração, lavaram-se com hexano e secou-se para se obter o produto em titulo sob a forma de um pó branco sujo (30,4 g) que se determinou ser > 94% puro por RMN. Utilizou-se este material sem qualquer purificação adicional no Passo D. RMN de (CDC13) δ 6,52 (s, 1H) , 7,30 (dd, 1H) , 7,92 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,43 (d, 1H).
Passo D: Preparação de ácido 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil) -lff-pirazole-5-carboxílico
Adicionou-se gota a gota a uma solução de 2-(3-bromo-lfí-pirazol-l-il)-3-cloropiridina (isto é, o pirazole produzido no Passo C) (30,4 g, 118 mmol) em tetra-hidrofurano seco (250 mL) a -76°C, uma solução de di-isopropilamideto de sódio (118 mmol) em tetra-hidrofurano, a uma velocidade tal que se manteve a temperatura inferior a -71°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 15 minutos a -76°C, e depois borbulhou-se dióxido de carbono através da mistura durante 10 minutos, levando a um aquecimento até -57°C. Aqueceu-se a mistura reaccional a -20°C e adicionou-se-lhe água para terminar a reacção. Concentrou-se a mistura reaccional e depois retomou-se em água (1 L) e éter - 47 - ΡΕ1416797 (500 mL) , e em seguida adicionou-se-lhe uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 N, 20 mL). Lavou-se o conjunto dos extractos aquosos com éter e acidificou-se com ácido clorídrico. Separaram-se os sólidos precipitados por filtração, lavou-se com água e secou-se para se obter o produto em título sob a forma de um sólido acastanhado (27,7 g). (O produto de outro fabrico utilizando um processo idêntico fundia a 200-201°C.) RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ 7,25 (s, 1H) , 7,68 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8, 56 (d, 1H).
Passo E: Preparação de 2- [3-bromo-l- (3-cloro-2-piridinil)-lfí-pirazol-5-il] - 6-cloro-8-metil-4H 3, 1- benzoxaziiV-4-ona
Utilizou-se um processo análogo ao do Passo E do Exemplo 1 para se transformar o ácido 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-lfí-pirazole-5-carboxilico (isto é, o ácido pirazolecarboxílico do Passo D do Exemplo 5) (1,5 g, 4,96 mmol) e ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzóico (isto é, o produto do Passo A do Exemplo 1) (0,92 g, 4,96 mmol) no produto em título, sob a forma de um sólido (1,21 g). RMN de XH (CDC13) δ 2,01 (s, 3H) , 7,29 (s, 1H) , 7,42 (d, 1H), 7,95 (d, 1H) , 8,04 (m, 1H) , 8,25 (s, 1H) 8,26 (d, 1H). 48 ΡΕ1416797
Passo F: Preparação de 3-bromo-iV-[ 4-cloro-2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil) -lfl-pirazole-5-carboxamida
Adicionou-se isopropilamina (0,122 mL, 1,42 mmol), a uma solução de 2-[3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-lií-pirazol-5-il] -6-cloro-8-metil-4ií-3, l-benzoxazin-4-ona (isto é, a benzoxazinona produzida no Passo E) (0,20 g, 0,44 mmol) em tetra-hidrofurano, e aqueceu-se a mistura reaccional a 60°C durante 90 minutos, arrefecendo-se em seguida à temperatura ambiente. Evaporou-se o tetra-hidrofurano utilizado como solvente sob pressão reduzida, e triturou-se o sólido residual com éter, filtrou-se e secou-se para se obter o composto em titulo, um composto da invenção presente, sob a forma de um sólido (150 mg), p.f. 159-161°C. RMN de 1H (CDC13) δ 1,22 (d, 6H) , 2,19 (s, 3H) , 1H) , 5, 99 (m, 1H) , 7,05 (m, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 1H) , 7. 82 (d, 1H), 8.41 (d, 1H) . EXEMPLO 6
Preparação de 3-bromo-IV- [ 4-cloro-2-met il-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H- pirazole-5-carboxamida
Adicionou-se metilamina (solução 2,0 M em THF, 0,514 mL, 1,02 mmol), a uma solução de 2-[3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil) -lH-pirazol-5-il] -6-cloro-8-metil-4i7-3,1- 49 ΡΕ1416797 benzoxazin-4-ona (isto é, a benzoxazinona produzida no Passo E do Exemplo 5) (0,20 g, 0,44 mmol) em tetra- hidrofurano, e aqueceu-se a mistura reaccional a 60°C durante 90 e depois arrefecida à temperatura ambiente. Evaporou-se o tetra-hidrofurano utilizado como solvente sob pressão reduzida, e triturou-se o sólido residual com éter, filtrou-se, e secou-se para se obter o composto em titulo, um composto da invenção presente, sob a forma de um sólido (40 mg), p.f. 162-164°C.
3H) , 2,95 (s, 3H 2H) , 7,39 (m, 1H RMN de ΤΗ (CDC13) δ 2,18 (s, 6,21 (m, 1H), 7,10 (s, 1H) , 7,24 (m, 7, 80 (d, 1H) , 8, 45 (d, 1H) . O Exemplo 7 que se segue ilustra uma preparação alternativa do ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil ) -li7-pirazole-5-carboxilico, que se pode utilizar para a preparação de, por exemplo, N-[4-cloro-2-metil-6-[((1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trif luorometil)-lfí-pirazole-5-carboxamida e de N-[4-cloro-2-metil6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piri-dinil) -3- (trif luorometil) -lfí-pirazole-5-carboxamida, recorrendo a passos adicionais ilustrados nos Exemplos 1 e 2. EXEMPLO 7
Preparaçao de ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trif luorometil) -lfí-pirazole-5-carboxí lico 50 ΡΕ1416797
Passo A: Preparaçao de (2,2,2-trifluoro-l-metil-etilideno)hidrazona da 3-cloro-2(1H)-piridinona
Adicionou-se 1,1,1-trifluoroacetona (7,80 g, 69,6 mmol) à hidrazona da 3-cloro-2(1H) -piridinona (que em alternativa se denomina (3-cloro-piridin-2-il)-hidrazina) (10 g, 69,7 mmol), a 20-25°C. Completada esta adição, agitou-se a mistura durante cerca de 10 minutos. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e retomou-se a mistura em acetato de etilo (100 mL) and e solução aquosa de carbonato de sódio (100 mL). Secou-se a fase orgânica e evaporou-se. Por cromatografia sobre silicagel (eluindo com acetato de etilo) obteve-se o produto sob a forma de um sólido branco sujo (11 g, rendimento de 66%), p.f. 64-64. 5 C (depois de uma cristalização a partir de acetato de etilo/hexanos). IV (nujol) v 1629, 1590, 1518, 1403, 1365, 1309, 1240, 1196, 1158, 1100, 1032, 992, 800 cm-1. RMN de (CDC13) δ 2,12 (s, 3H) , 6,91-6, 86 (m, 1H), 7,64-7, 61 (m, 1H), 8,33-8, 32 (m, 2H). MS m/z 237 (M+) .
Passo B: Preparação de hidrogenoetanodioato de (3-cloro-2-piridinil)(2,2,2-trifluoro-1-metiletilideno)hi- drazida de etilo (em alternativa denominada hidrogeno- etanodioato de (3-cloro-2-piridinil)(2,2,2-trifluoro-1- metiletilideno)hidrazina-etilo) 51 ΡΕ1416797
Adicionou-se trietilamina (20,81 g, 0,206 mol) a (2,2,2-trifluoro-l-metiletilideno)hidrazona da 3-cloro-2 (1H) -piridinona (isto é, o produto do Passo A) (32,63 g, 0,137 mol) em diclorometano (68 mL) a 0°C. Adicionou-se gota a gota cloro-oxoacetato de etilo (18,75 g, 0,137 mol) em diclorometano (69 mL) à mistura a 0°C. Deixou-se aquecer a mistura até 25°C ao longo de cerca de 2 horas. Arrefeceu-se a mistura a 0°C e adicionou-se gota a gota mais uma porção de cloro-oxoacetato de etilo (3,75 g, 27,47 mmol) em diclorometano (14 mL) . Ao fim de cerca de mais 1 hora, diluiu-se a mistura com diclorometano (cerca de 450 mL), e lavou-se a mistura com água (2 x 150 mL) . Secou-se a fase orgânica e evaporou-se. Uma cromatografia sobre silicagel (eluindo com acetato de etilo/hexanos a 1:1) permitiu obter o produto sob a forma de um sólido (42,06 g, rendimento de 90%), p.f. 73,0-73,5°C (após cristalização a partir de acetato de etilo/hexanos). IV (nuj ol) V 1751, 1720, 1664, 1572, 1417, 1361, 1330 , 12 02, 1214, 1] -84, 1137 , 1110, 1004, 1043 , 1013, 942, 807, 836 cm-1. RMN de 2h (DMSO-d6, 115 0 C) δ 1,19 (t, 3H), 1, 72 (s ig, 3H) , 4,25 (q, 2H ) , 7, 65 (dd, J = 8,3, 4,7 H lz, 1H), 8,20 (dd, J= 7,6, 1,5 Hz, 1H ), 8, 55 (d, J= 3,6 Hz, 1H) . MS m/z 337 (M+) . 52 ΡΕ1416797
Passo C: Preparação de 1-(3-cloro-2-piridinil)-4, 5-di-hidro-5-hiciroxi-3- (trif luorometil) -lff-pirazole-5-carboxilato de etilo
Adicionou-se hidrogenoetanodioato de (3-cloro-2-piridinil)(2,2,2-trifluoro-l-metiletilideno)hidrazida de etilo (isto é, o produto do Passo B) (5 g, 14,8 mmol) em sulfóxido de dimetilo (25 mL) , a hidrato de fluoreto de tetrabutilamónio (10 g) em sulfóxido de dimetilo (25 mL) , ao longo de 8 horas. Completada a adição, verteu-se a mistura sobre ácido acético (3,25 g) em água (25 mL) . Depois de se agitar a 25°C de um dia para o outro, extraiu-se a mistura com tolueno (4 x 25 mL), e lavou-se o conjunto dos extractos com água (50 mL), secou-se e evaporou-se para se obter um sólido. Uma cromatografia sobre silicagel (eluindo com acetato de etilo/hexanos a 1:2) permitiu obter o produto sob a forma de um sólido (2,91 g, rendimento de 50%, contendo cerca de 5% de -(2,2,2-trifluoro-1-metiletilideno)hidrazona) da 3-cloro-2(1H)-piridinona, m. p. 78-78. 5 C (após recristalização a partir de acetato de etilo/hexanos). IV (nujol) v 3403, 1726, 1618, 1582, 1407, 1320, 1293, 1260, 1217, 1187, 1150, 1122, 1100, 1067, 1013, 873, 829 cm-1. RMN de (CDCls) δ 1,19 (s, 3H) , 3,20 (1/2 do perfil ABZ, J= 18 Hz, 1H) , 3,42 (1/2 do perfil ABZ, J= 18 53 ΡΕ1416797
Hz, 1H), 4,24 (q, 2H), 6,94 (dd, J= 7,9, 4,9 Hz, 1H) , 7,74 (dd, J= 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J= 4,7, 1,5 Hz, 1H). MS m/z 319 (M+) .
Passo D: Preparação de l-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trif luorometil)-lff-pirazole-5-carboxilato de etilo
Adicionou-se ácido sulfúrico concentrado (2 gotas) a 1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-5-hidroxi-3-(trif luorometil)-lfí-pirazole-5-carboxilato de etilo (isto é, o produto do Passo C) (1 g, 2,96 mmol) em ácido acético (10 mL) and aqueceu-se a mistura a 65°C durante cerca de 1 hora. Deixou-se arrefecer a mistura a 25°C e removeu-se a maior parte do ácido acético sob pressão reduzida. Retomou-se a mistura em solução aquosa saturada de carbonato de sódio (100 mL) e acetato de etilo (100 mL) . Extraiu-se também a fase aquosa com acetato de etilo (100 mL) . Secou-se o conjunto dos extractos orgânicos e evaporou-se para se obter o produto sob a forma de um óleo (0,66 g, rendimento de 77%). IV (em natureza) v 3147, 2986, 1734, 1577, 1547, 1466, 1420, 1367, 1277, 1236, 1135, 1082, 1031, 973, 842, 802 cm”1. RMN de XH (CDC13) δ 1,23 (t, 3H) , 4,25 (q, 2H) 54 ΡΕ1416797 7,21 (s, 1H), 7, 48 (dd, J= 8,1, 4,7 Hz, 1H), 7,94 (dd, J= 6,6, 2 Hz, 1H), 8,53 (dd, J= 4,7, 1,5 Hz, 1H) . MS m/z 319 (M+) .
Passo E: Preparação de ácido 1-(3-cloro-2- piridinil) -3- (trif luorometil) -lff-pirazole-5-carboxílico
Adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio (0,5 g, 85%, 2,28 itimol) em água (1 mL) ao 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-lfí-pirazole-5-carboxilato de etilo (isto é, o produto do Passo D) (0,66 g, 2,07 mmol) em etanol (3 mL) . Passados cerca de 30 minutos, removeu-se o solvente sob pressão reduzida, e dissolveu-se a mistura em água (40 mL) . Lavou-se a solução com acetato de etilo (20 mL). Acidificou-se a fase aquosa com ácido clorídrico concentrado e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 20 mL) . Secou-se o conjunto dos extractos e evaporou-se para se obter o produto sob a forma de um sólido (0,53 g, rendimento de 93%), p.f. 178-179°C (após uma cristalização a partir de hexanos-acetato de etilo). IV (nujol) v 1711, 1586, 1565, 1550, 1440, 1425, 1292, 1247, 1219, 1170, 1135, 1087, 1059, 1031, 972, 843, 816 cm”1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,61 (s, 1H) , 7,77 (m, 1H) , 8, 30 (d, 1H), 8,60 (s, 1H). 55 ΡΕ1416797 0 Exemplo 8 que se segue ilustra uma preparação alternativa doe ácido 3-cloro-l-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazole-5-carboxílico, o qual se pode utilizar para preparar, por exemplo, a 3-cloro-IV- [4-cloro-2-metil-6-[ [ (1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazole-5-carboxamida e a 3-cloro-iV-[4-cloro-2-metil-6-[(metil-amino)carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazole-5-carboxamida, através de passos suplementares ilustrados nos Exemplos 3 e 4. EXEMPLO 8
Preparação de ácido 3-cloro-l-(3-cloro-2-piridinil)-1H- pirazole-5-carboxílico
Passo A: Preparação de 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidinocarboxilato de etilo (denominado em alternativa_1-(3-cloro-2-piridinil)-3-pirazolidinona-5- carboxilato de etilo)
Colocou-se num balão de 2 L com quatro tubuladuras, equipado com um agitador mecânico, um termómetro, um tubo de carga, um condensador de refluxo, e um tubo abdutor para azoto, etanol absoluto (250 mL) e uma solução etanólica de etóxido de sódio (a 21%, 190 mL, 0,504 mol) . Aqueceu-se a mistura ao refluxo a cerca de 83°C. Tratou-se então com hidrazona da 3-cloro-2(1H)-piridinona (68,0 g, 0,474 mol). Voltou a aquecer-se a mistura ao refluxo ao longo de um período 5 minutos. Tratou-se então a 56 ΡΕ1416797 suspensão amarela por adição gota a gota de maleato de dietilo (88,0 mL, 0,544 mol) ao longo de um período de 5 minutos. Durante a adição notou-se um aumento forte da taxa de refluxo. No final da adição tinha-se dissolvido todo o material de partida. Manteve-se a solução vermelha-alaranjada resultante ao refluxo durante 10 minutos. Depois de se arrefecer até 65°C, tratou-se a mistura reaccional com ácido acético glacial (50,0 mL, 0,873 mol). Formou-se um precipitado. Diluiu-se a mistura com água (650 mL) , provocando a dissolução do precipitado. Arrefeceu-se a solução cor-de-laranja com um banho de gelo. O produto começou a precipitar aos 28°C. Manteve-se a suspensão a cerca de 2°C durante 2 horas. Isolou-se o produto por filtração, lavou-se com etanol aquoso (a 40%, 3 x 50 mL), e depois secou-se ao ar ano filtro durante cerca de 1 hora. Obteve-se o produto, composto em título, sob a forma de um pó cor-de-laranja claro altamente cristalino (70,3 g, rendimento de 55%). Não foram aparentes no RMN de 1H impurezas significativas. RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ 1,22 (t, 3H) , 2,35 (d, 1H) , 2.91 (dd, 1H), 4,20 (q, 2H) , 4,84 (d, 1H) , 7,20 (dd, 1H) , 7.92 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,18 (s, 1H).
Passo B: Preparação de 3-cloro-l-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-lH-pirazole-5-carboxilato de etilo (denominado em alternativa 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-cloro-2-pirazoline-5-carboxilato de etilo) 57 ΡΕ1416797
Colocou-se num balão de 2 L com quatro tubuladuras, equipado com um agitador mecânico, termómetro, condensador de refluxo, e tubo abdutor de azoto, acetonitrilo (1.000 mL) , 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3- pirazolidinocarboxilato de etilo (isto é, o produto do Passo A) (91,0 g, 0,337 mol) e oxicloreto de fósforo (35,0 mL, 0,375 mol). Depois de se adicionar o oxicloreto de fósforo, a mistura aqueceu por ela própria de 22 a 25°C e formou-se um precipitado. Aqueceu-se a suspensão amarelo-clara ao refluxo a 83 °C ao longo de um período de 35 minutos, dissolvendo-se o precipitado. Manteve-se a solução cor-de-laranja resultante ao refluxo durante 45 minutos, altura em que a mistura se tornou preta-esverdeada. Substituiu-se o condensador de refluxo por uma cabeça de destilação, e removeram-se 650 mL de solvente por destilação. Equipou-se um segundo balão de 2 L com quatro tubuladuras com um agitador mecânico, com bicarbonato de sódio (130 g, 1,55 mol) e água (400 mL) . Adicionou-se a mistura reaccional concentrada à suspensão de bicarbonato de sódio ao longo de um período de 15 minutos. Agitou-se vigorosamente a mistura resultante com 2 fases, durante 20 minutos, altura em que a evolução de gás havia cessado. Diluiu-se a mistura com diclorometano (250 mL) e depois agitou-se durante 50 minutos. Tratou-se a mistura com adjuvante de filtração de diatomáceas Celite® 545 (11 g) e depois filtrou-se para se remover uma substância negra tipo alcatrão, que inibia a separação de fases. Uma vez que o filtrado só muito lentamente se separava em duas fases, adicionou-se diclorometano (200 mL) e água (200 mL) à 58 ΡΕ1416797 mistura e tratou-se com mais Celite® 545 (15 g). Filtrou-se a mistura, e transferiu-se o filtrado para uma ampola de decantação. Separou-se a fase orgânica verde escura, inferior. Filtrou-se de novo uma fase intermédia (50 mL) e depois adicionou-se à fase orgânica. Tratou-se a solução orgânica (800 mL) com sulfato de magnésio (30 g) e com silicagel (12 g) , e agitou-se magneticamente a suspensão durante 30 minutos. Filtrou-se a suspensão para se remover o sulfato de magnésio e a silicagel, a qual entretanto tinha virado a azul-esverdeado escuro. Lavou-se o bolo de filtração com diclorometano (100 mL). Concentrou-se o filtrado num evaporador rotativo. O produto era um óleo âmbar escuro (92,0 g, rendimento de 93%). As únicas impurezas apreciáveis observadas por RMN de 1H eram 1% de matéria-prima e 0,7% de acetonitrilo. RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ 1,15 (t, 3H) , 3,26 (dd, 1H) , 3,58 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 5,25 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7, 84 (d, 1H) , 8, 12 (d, 1H) .
Passo C; Preparação de 3-cloro-l- (3-cloro-2-piridinil)-l-H-pirazole-5-carboxilato de etilo (denominado em alternativa 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-cloropirazole-5-carboxilato de etilo)
Colocou-se num balão de 2 L com 4 tubuladuras equipado com um agitador mecânico, um termómetro, um condensador de refluxo, e um tubo abdutor para azoto, 3- 59 ΡΕ1416797 cloro-1- (3-cloro-2-piridinil) -4,5-di-hidro-lH-pirazole-5-carboxilato de etilo (isto é, o produto do Passo B) (com pureza de 95%, 99,5 g, 0,328 mol), acetonitrilo (1.000 mL) e ácido sulfúrico (a 98%, 35,0 mL, 0,661 mol). A mistura aqueceu por si própria de 22 a 35°C quando se adicionou o ácido sulfúrico. Depois de diversos minutos de agitação, tratou-se a mistura com persulfato de potássio (140 g, 0,518 mol). Aqueceu-se a suspensão ao refluxo a 84°C durante 4,5 horas. Filtrou-se a suspensão cor-de-laranja ainda quente (50-65°C) para se remover um precipitado branco em partículas muito pequenas. Lavou-se o bolo de filtração com acetonitrilo (50 mL). Concentrou-se o filtrado até cerca de 500 mL nu evaporador rotativo. Colocou-se num segundo balão de 2 L com quatro tubuladuras, equipado com um agitador mecânico, água (1.250 mL) . Adicionou-se a mistura reaccional concentrada à água ao longo de um período de cerca de 5 minutos. Isolou-se o produto por filtração, lavou-se com acetonitrilo aquoso (a 25%, 3 x 125 mL) , lavou-se uma vez com água (100 mL) , e depois secou-se de um dia para o outro em vazio à temperatura ambiente. O produto era constituído por um pó cor-de-laranja cristalino (79,3 g, rendimento de 82%). As únicas impurezas apreciáveis que se observavam por RMN de ’ή eram cerca de 1,9% de água e 0,6% de acetonitrilo. RMN de (DMSO-CA) δ 1,09 (t, 3H), 4,16 (q, 2H) , 7,31 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,59 (d, 1H). 60 ΡΕ1416797
Passo D: Preparação de ácido 3-cloro-l-(3-cloro- 2-piridinil) -lH-pirazole-5-carboxílico_(denominado_em alternativa ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-cloropirazole-5-carboxílico) 61 ΡΕ1416797 RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ 7,20 (s, 1H) , 7,68 (dd, 1H) , 8,25 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 13,95 (s lg, 1H). O Exemplo 9 seguinte ilustra uma preparação alternativa de ácido 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazole-5-carboxílico, que se pode utilizar para preparar, por exemplo, 3-bromo-IV- [ 4-cloro-2-metil-6-[ [ (1-metiletil) amino] carbonil] fenil] -1- (3-cloro-2-piridinil) -lií-pirazole-5-carboxamida e 3-bromo-iV- [4-cloro-2-metil-6-[(metil-ami-no)carbonil]fenil]-l-(3-cloro-2-piridinil)-lH-pirazole-5-carboxamida, utilizando passos subsequentes ilustrados nos Exemplos 5 e 6. EXEMPLO 9
Preparaçao de ácido 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-líí- pirazole-5-carboxílico
Passo AI: Preparação de 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-lif-pirazole-5-carboxilato de etilo (denominado em alternativa 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-bromo-2-pirazoline-5-carboxilato de etilo) utilizando o oxibro-meto de fósforo
Colocou-se num balão de 1 L com quatro tubuladuras, equipado com agitação mecânica, termómetro, condensador de refluxo, e tubo abdutor de azoto, acetonitrilo (400 mL) , 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidinocar- 62 ΡΕ1416797 boxilato de etilo (isto é, o produto do Passo A do Exemplo 8) (50,0 g, 0,185 mol) e oxibrometo de fósforo (34,0 g, 0,119 mol). Aqueceu-se a suspensão cor-de-laranja ao refluxo a 83°C ao longo de um período de 20 minutos. Manteve-se a solução turva cor-de-laranja resultante ao refluxo durante 75 minutos, altura em que se havia formado um precipitado cristalino denso, acastanhado. Substituiu-se o condensador de refluxo por uma cabeça de destilação, e recolheu-se um destilado denso, incolor e turvo (300 mL) . Num segundo balão de 1 L com quatro tubuladuras e equipado com um agitador mecânico colocou-se bicarbonato de sódio (45 g, 0,54 mol) e água (200 mL) . Adicionou-se a mistura reaccional concentrada à suspensão de bicarbonato de sódio ao longo de um período de 5 minutos. Agitou-se a mistura bifásica resultante vigorosamente durante 5 minutos, altura em que a evolução gasosa havia terminado. Diluiu-se a mistura com diclorometano (200 mL) e depois agitou-se durante 75 minutos. Tratou-se a mistura com 5 g de adjuvante de filtração de diatomáceas Celite® 545 e depois filtrou-se para se remover uma substância castanha com consistência de alcatrão. Transferiu-se o filtrado para uma ampola de decantação. Separou-se a fase orgânica castanha (400 mL) e depois tratou-se com sulfato de magnésio (15 g) e com carvão activado Darco® G60 (2,0 g). Agitou-se magneticamente a suspensão resultante durante 15 minutos e depois filtrou-se para remover o sulfato de magnésio e o carvão. Tratou-se o filtrado verde com silicagel (3 g) e agitou-se durante diversos minutos. Removeu-se a silicagel com cor verde-azulada escura por filtração, e concentrou-se 63 ΡΕ1416797 o filtrado num evaporador rotativo. 0 produto obtido era um óleo âmbar claro (58,6 g, rendimento de 95%), que cristalizava quando em repouso. A única impureza apreciável observada por RMN de era 0,3% de acetonitrilo. RMN de ΧΗ (DMSO-dg) δ 1,15 (t, 3H) , 3,29 (dd, 1H) , 3,60 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 5,20 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7, 84 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).
Passo A2: Preparação de 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-4, 5-di-hidro-lff-pirazole-5-carboxilato de etilo utilizando pentabrometo de fósforo
Colocou-se num balão de 1 L com quatro tubuladuras, equipado com um agitador mecânico, um termómetro, um condensador de refluxo, e um tubo abdutor para azoto, acetonitrilo (330 mL) , 2-(3-cloro-2-piridinil-5-oxo-3- pirazolidinocarboxilato de etilo (isto é, o produto do Passo A Exemplo 8) (52,0 g, 0,193 mol), e pentabrometo de fósforo (41,0 g, 0,0952 mol). Aqueceu-se ao refluxo a suspensão cor-de-laranja a 84°C ao longo de um período de 20 minutos. Manteve-se a mistura resultante cor-de-tijoio ao refluxo durante mais 90 minutos, altura em que se formara um precipitado acastanhado denso e cristalino. Substituiu-se o condensador de refluxo com uma cabeça de destilação, e recolheu-se um destilado turvo e incolor (220 mL) . Colocou-se num segundo balão de 1 L e quatro tubuladuras, equipado com um agitador mecânico, bicarbonato de sódio (40 g, 0,48 mol) e água (200 mL) . Adicionou-se a ΡΕ1416797 — 6 4 — mistura reaccional concentrada à suspensão de bicarbonato de sódio ao longo de um período de 5 minutos. Agitou-se vigorosamente a mistura bifásica resultante durante 10 minutos, altura em que cessara a evolução gasosa. Diluiu-se a mistura com diclorometano (200 mL) e depois agitou-se durante 10 minutos. Tratou-se a mistura com adjuvante de filtração de diatomáceas Celite® 545 (5 g) e depois filtrou-se para se remover uma substância roxa com consistência de alcatrão. Lavou-se o bolo de filtração com diclorometano (50 mL) . Transferiu-se o filtrado para uma ampola de decantação. Separou-se a fase orgânica vermelho-arroxeada (400 mL) e tratou-se com sulfato de magnésio (15 g) e com carvão activado Darco® G60 (2,2 g) . Agitou-se magneticamente a suspensão resultante durante 15 minutos e depois filtrou-se para remover o sulfato de magnésio e o carvão. Concentrou-se o filtrado num evaporador rotativo. O produto obtido era um óleo âmbar escuro (61,2 g, rendimento de 95%), que cristalizava quando em repouso. A única impureza apreciável observada por RMN de 1H era 0,7% de acetonitrilo. RMN de ΤΗ (DMS0-d5) δ 1,15 (t, 3H) , 3,29 (dd, 1H) , 3,60 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 5,20 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7, 84 (d, 1H) , 8, 12 (d, 1H) .
Passo B: Preparação de 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-lff-pirazole-5-carboxilato de etilo (denominado em alternativa 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-bromopirazole-5-carboxilato) de etilo 65 ΡΕ1416797
Colocou-se num balão de 1 L com quatro tubuladuras, equipado com um aqitador mecânico, um termómetro, um condensador de refluxo, e um tubo abdutor para azoto, 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-lfí-pirazole-5-carboxilato de etilo (isto é, o produto dos Passos AI e A2) (40,2 q, 0,121 mol), acetonitrilo (300 mL) e ácido sulfúrico (a 98%, 13,0 mL, 0,245 mol) . A mistura aqueceu por si própria de 22 a 36°C quando se lhe adicionou o ácido sulfúrico. Depois de se agitar durante vários minutos, tratou-se a mistura com persulfato de potássio (48,0 g, 0,178 mol). Aqueceu-se a mistura ao refluxo a 84°C durante 2 horas. Filtrou-se a suspensão cor-de-laranja resultante enquanto estava quente (50-65°C) para se remover um precipitado branco. Lavou-se o bolo de filtração com acetonitrilo (2 x 50 mL). Concentrou-se o filtrado a cerca de 200 mL num evaporador rotativo. Colocou-se num segundo balão de 1 L com quatro tubuladuras, equipado com um agitador mecânico, água (400 mL) . Adicionou-se a mistura reaccional concentrada à água ao longo de cerca de 5 minutos. Isolou-se o produto por filtração, lavou-se sequencialmente com acetonitrilo aquoso (a 20%, 100 mL) e com água (75 mL) , e depois secou-se ao ar sobre o filtro durante 1 hora. O produto era constituído por um pó cor-de-laranja cristalino (36,6 g, rendimento de 90%). As únicas impurezas observadas com concentração apreciável no RMN de 1H eram cerca de 1% de um produto desconhecido e 0,5% de acetonitrilo. 66 ΡΕ1416797 RMN de XH (DMSO-d6) δ 1,09 (t, 3H) , 4,16 (q, 2H) , 7,35 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,59 (d, 1H).
Passo C: Preparação de ácido 3-bromo-l-(3-cloro- 2-piridinil) -lil-pirazole-5-carboxílico_(denominado_em alternativa ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-bromopirazole-5-carboxílico)
Colocou-se num balão de 300 mL com quatro tubuladuras, equipado com um agitador mecânico, um termómetro, e um tubo abdutor para azoto, 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-lH-pirazole-5-carboxilato de etilo (isto é, o produto do Passo B) (com pureza de 98,5%, 25,0 g, 0,0756 mol), metanol (75 mL) , água (50 mL) , e pastilhas de hidróxido de sódio (3,30 g, 0,0825 mol). Aquando da adição do hidróxido de sódio, a mistura aqueceu por si própria de 29 a 34°C e a matéria-prima começou a dissolver-se. Depois de se agitar durante 90 minutos nas condições ambientais, toda a matéria-prima se havia dissolvido. Concentrou-se a solução resultante cor-de-laranja escura a cerca de 90 mL, num evaporador rotativo. Diluiu-se então a mistura reaccional concentrada com água (160 mL) . Extraiu-se a solução aquosa com éter (100 mL). Em seguida transferiu-se a fase aquosa para um balão de Erlenmeyer de 500 mL equipado com um agitador magnético. Tratou-se a solução por adição gota a gota de ácido clorídrico concentrado (8,50 g, 0,0839 mol) ao longo de um período de cerca de 10 minutos. Isolou-se o produto por filtração, voltou a suspender-se em água (2 x 40 mL), lavou-se uma vez mais com água (25 mL), e 67 ΡΕ1416797 depois secou-se ao ar no filtro durante 2 horas. 0 produto era constituído por um pó acastanhado cristalino (20,9 g, rendimento de 91%) . As únicas impurezas detectadas no RMN de ΤΗ foram cerca de 0,8% de uma impureza desconhecida e 0,7% de éter. RMN de XH (DMSO-djj) δ 7,25 (s, 1H) , 13,95 (s lg, 1H), 8,56 (d, 1H), 8, 25 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H). O Exemplo 10 que se segue ilustra uma preparação alternativa de 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-4, 5-di-hidro-lfí-pirazole-5-carboxilato de etilo, que se pode utilizar para preparar, por exemplo, 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-lfí-pirazole-5-carboxilato de etilo (isto é, o produto do Passo B do Exemplo 9). EXEMPLO 10
Preparação de 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-líZ-pirazole-5-carboxilato de etilo a partir de 3-cloro-l-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-lH-pirazole-5-carboxilato de etilo, utilizando gás bromídrico
Borbulhou-se gás bromídrico através de uma solução de 3-cloro-l-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-lH-pirazole-5-carboxilato de etilo (isto é, o produto do Passo B do Exemplo 8) (8,45 g, 29,3 mmol) em dibromometano (85 mL) . Passados 90 minutos terminou-se o borbulhamento, e lavou-se a mistura reaccional com solução aquosa de 68 ΡΕ1416797 bicarbonato de sódio (100 mL) . Secou-se a fase orgânica e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter o produto em titulo sob a forma de um óleo (9,7 g, rendimento de 99%), que em repouso cristalizou. RMN de ΧΗ (CDC13) δ 1,19 (t, 3H), 3,24 (1/2 de AB no perfil ABX, J= 9,3, 17,3 Hz, 1H) , 3,44 (1/2 de AB no perfil ABX, J= 11,7, 17,3 Hz, 1H), 4,18 (q, 2H), 5,25 (X de ABX, 1H, J= 9,3, 11,9 Hz), 6,85 (dd, J= 4,7, 7,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J= 1,6, 7, 8 Hz, 1H), 8,07 (dd, J= 1, 6,4, 8 Hz, 1H) . O Exemplo 11 seguinte ilustra a preparação de 1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-3-[[(4-metilfenil)sul-fonil] oxi]-lfí-pirazole-5-carboxilato de etilo, que se pode utilizar para preparar o 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-lfí-pirazole-5-carboxilato de etilo por processos semelhantes aos descritos no Exemplo 10. EXEMPLO 11
Preparaçao de l-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-3-[[(4-metilfenil) sulfonil] oxi]-líí-pirazole-5-carboxilato de etilo
Adicionou-se gota a gota trietilamina (3,75 g, 37,1 mmol) a uma mistura de 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidinocarboxilato de etilo (isto é, o produto do Passo A do Exemplo 8) (10,0 g, 37,1 mmol) e cloreto de p- toluenossulfonilo (7,07 g, 37,1 mmol) em diclorometano (100 69 ΡΕ1416797 mL), a 0°C. Adicionaram-se porções suplementares de cloreto de p-toluenossulfonilo (0,35 g, 1,83 mmol) e de tri-etilamina (0,19 g, 1,88 mmol). Deixou-se então aquecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente e sob agitação de um dia para o outro. Diluiu-se então a mistura com diclorometano (200 mL) e lavou-se com água (3 x 70 mL). Secou-se a fase orgânica e evaporou-se para se obter o produto em titulo sob a forma de um óleo (13,7 g, rendimento de 87%), que lentamente formou cristais. O produto recristalizado a partir de acetato de etilo/hexanos fundia a 99,5-100 C. IV (nujol) : 1740, 1638, 1576, 1446, 1343, 1296, 1228, 1191, 1178, 1084, 1027, 948, 969, 868, 845 cm-1. RMN de ΤΗ (CDC13) δ 1,19 (t, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 3,12 d 72 de AB no perf il ABX, J= 17, 3, 9 Hz, 1H), 3 , 33 (1/2 de AB no pe rf il ABX , J = 17 ,5, 11, 8 Hz, 1H) , 4,16 (q, 2H) , 5, 72 (X de ABX, J= 9,11, 8 Hz, 1H ) , 6,79 (dd, J = 4, 6, 7, 7 Hz, 1H ) , 7,36 (d, J = 8, 4 Hz , 2H) , 7,56 (dd, J= 1, 6, 7, 8 Hz, 1H ) , 7, 95 (d, J= 8,4 Hz, 2H) t 8,01 (dd, J= 1 ,4, 4,6 Hz, 1H) . EXEMPLO 12
Preparação de N-[4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)-carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(2,2,2-trif luoroetoxi) -líí-pirazole-5-carboxamida 70 ΡΕ1416797
Passo A: Preparaçao de 1-(3-cloro-2-piridinil)-2, 3-di-hidro-3-oxo-lH-pirazole-5-carboxilato de etilo
Adicionou-se a uma suspensão de 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidinocarboxilato de etilo (isto é, o produto do Passo A do Exemplo 8) (27 g, 100 mmol), agitada em acetonitrilo seco (200 mL), ácido sulfúrico (20 g, 200 mmol), de uma só vez. A mistura reaccional originou uma solução quase límpida verde clara antes de voltar a espessar para formar uma suspensão amarela clara. Adicionou-se persulfato de potássio (33 g, 120 mmol) de uma só vez, e depois aqueceu-se a mistura reaccional a um refluxo suave durante 3,5 horas. Depois de arrefecer com um banho de gelo, removeu-se um sólido branco precipitado por filtração, o qual se descartou. Diluiu-se o filtrado com água (400 mL) e depois extraiu-se três vezes com éter etílico (700 mL no total). Concentrou-se o conjunto dos extractos etéreos a um volume menor (75 mL), o que provocou uma precipitação de um sólido branco sujo (3,75 g) , que se recolheu por filtração. Concentraram-se mais as águas-mães etéreas para se obter uma segunda colheita de um precipitado branco sujo (4,2 g), que também se recolheu por filtração. Também precipitou um sólido branco sujo da fase aquosa; recolheu-se este sólido (4,5 g) por filtração, obtendo-se deste modo no total 12,45 g do composto em título. RMN de XH (DMSO-dç) δ 1,06 (t, 3H) , 4,11 (q, 2H) , 6,34 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 10,6 (s, 1H) . 71 ΡΕ1416797
Passo B: Preparação de l-(3-cloro-2-piridinil)-3-(2,2,2-trif luoroetoxi)-l-H-pirazole-5-carboxilato de etilo
Adicionou-se a uma suspensão de 1-(3-cloro-2-piridinil)-2,3-di-hidro-3-oxo-lH-pirazole-5-carboxilato de etilo (isto é, o produto do Passo A) (0,8 g, 3 inmol), agitada em acetonitrilo seco (15 mL) a - 5°C, carbonato de potássio (0,85 g, 6,15 mmol). Agitou-se a suspensão durante 15 minutos a 20°C. Arrefeceu-se então a suspensão agitada até 5°C, e adicionou-se-lhe gota a gota trifluorome-tanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,8 g, 3,45 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e depois aqueceu-se ao refluxo, altura em que uma cromatografia em camada fina demonstrava que a reacção se completara. Adicionou-se água (25 mL) à mistura reaccional, e em seguida extraiu-se com éter dietilico. Secou-se o extracto etéreo sobre sulfato de magnésio e concentrou-se para se obter o produto em titulo (1,05 g) sob a forma de um óleo amarelo pálido. (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 1H), 7,9 (d, RMN de (CDC13) δ 1,21 4,63 (q, 2H) , 6,53 (s, 1H) , 7,4 (t, 1H) , 8, 5 (d, 1H) .
Passo C : Preparação de ácido 1-(3-cloro-2-piridinil) -3- (2,2,2-trif luoroetoxi) -lff-pirazole-5-carboxílico 72 ΡΕ1416797
Adicionou-se a uma solução agitada de l-(3-cloro-2-piridinil) -3-(2,2,2-trif luoroetoxi) -líí-pirazole-5-carboxilato de etilo (isto é, o produto do Passo B) (0,92 g, 2,8 mmol) em metanol (15 mL) , água (5 mL) , o que provocou uma turvação da mistura reaccional. Adicionou-se-lhe gota a gota uma solução aquosa de hidróxido de sódio (a 50%, 1,5 g, 19,2 mmol), e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 30 minutos, periodo durante o qual a mistura reaccional se tornou de novo limpida. Adicionou-se-lhe água (20 mL) e extraiu-se a mistura reaccional com éter etílico, descartando-se o extracto. Acidificou-se a fase aquosa a pH 2 com ácido clorídrico concentrado e depois extraiu-se com acetato de etilo (50 mL) . Lavou-se o extracto em acetato de etilo com água (20 mL) e com salmoura (20 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se para se obter o composto em título, isolado sob a forma de um sólido branco (0,8 g). RMN de ΧΗ (DMSO-d5) δ 4,9 (q, 2H) , 6,75 (s, 1H) , 7,6 (t, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 13,7 (s lg, 1H).
Passo D: Preparação de 6-cloro-8-metÍ1-2H-3,1-benzoxazina-2,4(1H)-diona
Adicionou-se gota a gota, a uma suspensão de ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzóico (isto é, do produto do Passo A do Exemplo 1,) (97 g, 520 mmol), agitada em dioxano seco (750 mL), à temperatura ambiente, cloroformato 73 ΡΕ1416797 de triclorometilo (63 g, 320 mmol). A mistura reaccional aqueceu por si só lentamente até 42°C, e o sólido dissolveu-se quase por completo antes de se formar de novo uma suspensão espessa. Depois de se agitar a suspensão à temperatura ambiente durante 2,5 horas, isolou-se o composto em titulo por filtração, lavou-se com éter etílico, e secou-se para se obter o produto em título, sob a forma de um sólido branco (98 g). RMN de ΤΗ (DMSO-d6) 2,3 (s, 3H) , 7,70 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H), 11,2 (s, 1H).
Passo E: Preparação de 6-cloro-2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-lff-pirazol-5-il] -8-metil-4H-3, l-benzoxaziiV-4-ona
Adicionou-se a uma suspensão de ácido l-(3-cloro-2-piridinil) -3- (2,2,2-trif luoroetoxi) -lfí-pirazole-5-carbo-xílico (isto é, do produto do Passo C) (7,9 g, 24 mmol), agitada em diclorometano (100 mL) , N, IV-dimetilformamida (4 gotas). Adicionou-se-lhe gota a gota cloreto de oxalilo (4,45 g, 35 mmol) ao longo de um período de 45 minutos. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 4 horas e depois concentrou-se em vazio. Dissolveu-se o cloreto de acilo obtido em acetonitrilo seco (10 mL) e adicionou-se a uma suspensão de 6-cloro-8-met il-2i7-3,1-benzoxazina-2, 4(1H)-diona (isto é, do produto do Passo D) (4,9 g, 23 mmol), agitada em acetonitrilo seco (14 mL) . 74 ΡΕ1416797
Adicionou-se-lhe piridina (10 mL) e aqueceu-se a solução ao refluxo durante 6 horas. Depois de arrefecer sobre um banho de gelo, recolheu-se um sólido branco (9,15 g) que havia precipitado. O espectro de RMN de ΤΗ do precipitado obtido evidenciava picos consistentes com o composto em titulo e 6-cloro-8-metil-2H-3,l-benzoxazina-2, 4(1H)-diona residual, utilizada como matéria-prima. Recristalizou-se a partir de acetonitrilo uma pequena porção do precipitado obtido para se obter o produto em titulo puro, fundindo a 178-180°C. RMN de ΧΗ (DMSO-de) δ 1,72 (s, 3H) , 4,96 (q, 2H) , 7,04 (s, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,75 (s, 1H) , 7,9 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (d, 1H).
Passo F; Preparação de N-[4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil-1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-lff-pirazole 5-carboxamida
Adicionou-se gota a gota, a uma suspensão da 6-cloro-2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-lH-pirazol-5-il]-8-metÍ1-4H-3,l-benzoxazin-4-ona (isto é, do produto que precipitou no Passo E) (3,53 g, 7,5 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL), metilamina (solução 2,0 M em THF, 11 mL, 22 mmol), e agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 45 minutos. Uma cromatografia em camada fina revelou que a reacção se completara. Adicionou-se éter etílico (100 mL) , e agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas enquanto se ia formando um 75 ΡΕ1416797 precipitado. Separou-se este precipitado por filtração e depois recristalizou-se a partir de acetonitrilo para se obter um sólido branco (0,82 g) . Obteve-se uma segunda colheita do sólido branco (0,35 g) que precipitou a partir das águas-mães (acetonitrilo) e se separou por filtração. Concentraram-se à secura as águas-mães iniciais de éter/te-tra-hidrofurano, e recristalizou-se o sólido residual a partir de acetonitrilo para se obter uma terceira colheita de sólido branco (0,95 g). Misturaram-se as três colheitas, 2,12 g ao todo (após secagem) do composto em titulo, isolado sob a forma de um sólido branco, fundindo a 207-208 °C. RMN de ΧΗ (CDC13) δ 2,18 (s, 3H) , 2,92 (d, 3H) , 4,66 (q, 2H), 6,15 (q, 1H), 6,6 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 10,0 (s, 1H) .
Os Exemplos 13 e 14 ilustram alternativas às condições reaccionais descritas respectivamente no Passo E do Exemplo 5, e no Passo E do Exemplo 3. EXEMPLO 13
Preparação de 2-[3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il] -6-cloro-8-metil-4ií-3, l-benzoxaziiV-4-ona
Dissolveu-se cloreto de metanossulfonilo (1,0 mL 76 ΡΕ1416797 1.5 g, 13 mmol) em acetonitrilo (10 mL) , e arrefeceu-se esta mistura até -5°C. Adicionou-se-lhe gota a gota, ao longo de 5 minutos, uma solução de ácido 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-lH-pirazole-5-carboxílico (isto é, do ácido pirazolecarboxilico produzido no Passo D do Exemplo 5) (3,02 g, 10 mmol) e piridina (1,4 mL, 1,4 g, 17 mmol) em acetonitrilo (10 mL) , a entre -5 e 0°C. Formou-se uma suspensão durante a adição. Agitou-se a mistura durante 5 minutos a esta temperatura, e depois adicionou-se-lhe uma mistura de ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzóico (isto é, o produto do Passo A do Exemplo 1) (1,86 g, 10 mmol) e piridina (2,8 mL, 2,7 g, 35 mmol) em acetonitrilo (10 mL) , arrastando-se o resto desta mistura com mais acetonitrilo (5 mL). Agitou-se a mistura durante 15 minutos a entre -5 e 0°C, e depois adicionou-se-lhe gota a gota ao longo de 5 minutos uma solução de cloreto de metanossulfonilo (1,0 mL,
1.5 mL, 13 mmol) em acetonitrilo (5 mL), a uma temperatura de entre -5 e 0°C. Agitou-se a mistura reaccional durante mais 15 minutos a esta temperatura, depois deixou-se aquecer lentamente até à temperatura ambiente, e agitou-se durante mais 4 h. Adicionou-se-lhe gota a gota água (20 mL) , e agitou-se a mistura durante 15 minutos. Em seguida filtrou-se a mistura, e lavaram-se os sólidos com acetonitrilo/água a 2:1 (3x3 mL), depois com acetonitrilo (2x3 mL), e secou-se sob azoto para se obter o produto em titulo sob a forma de um pó amarelo claro, 4,07 g (rendimento em bruto de 90,2%), fundindo a 203-205°C. Uma HPLC do produto numa coluna Zorbax RX-C8 de cromatografia (4,6 mm x 25 cm, eluente 25-95% de acetonitrilo/água com pH 77 ΡΕ1416797 3) denotava um pico principal correspondente ao composto em titulo e a 95,7% da área total dos picos do cromatograma. RMN de ΧΗ NMR (DMSO-de) δ 1,72 (s, 3H) 7,52 (s, 1H), 7, 72-7, 78 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 8,37 (dd, 1H) , 8, 62 (dd, 1H) . EXEMPLO 14
Preparação de 6-cloro-2-[3-cloro-l-(3-cloro-2-piridinil)-lH-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,l-benzoxazin-4-ona
Dissolveu-se cloreto de metanossulfonilo (1,0 mL, 1,5 g, 13 mmol) em acetonitrilo (10 mL) , e arrefeceu-se a mistura a -5°C. Adicionou-se-lhe gota a gota ao longo de 5 minutos uma solução de ácido 3-cloro-l-(3-cloro-2-piridinil)-lfí-pirazole-5-carboxilico (isto é, o ácido carboxilico produzido no Passo D do Exemplo 3) (2,58 g, 10 mmol) e piridina (1,4 mL, 1,4 g, 17 mmol) em acetonitrilo (10 mL) , a entre -5 e 0°C. Durante a adição formou-se uma suspensão. Agitou-se a mistura durante 5 minutos a esta temperatura, e depois adicionou-se-lhe de uma só vez ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzóico (isto é, o produto do Passo A do Exemplo 1) (1,86 g, 10 mmol). Em seguida adicionou-se- lhe uma solução de piridina (2,8 mL, 2,7 g, 35 mmol) em acetonitrilo (10 mL) ao logo de 5 min a entre -5 e 0°C. Agitou-se a mistura durante 15 minutos a entre -5 e 0°C, e depois adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de cloreto de metanossulf onilo (1,0 mL, 1,5 mL, 13 mmol) em acetoni- 78 ΡΕ1416797 trilo (5 mL), ao longo de 5 min a entre -5 e 0°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 15 minutos a esta temperatura, depois deixou-se aquecer lentamente até à temperatura ambiente, e agitou-se durante mais 4 h. Adicionou-se-lhe gota a gota água (15 mL), e agitou-se a mistura durante 15 minutos. Em seguida filtrou-se a mistura, lavando-se os sólidos com acetonitrilo/água a 2:1 (3x3 mL) , e depois com acetonitrilo (2x3 mL), e secaram-se sob azoto para se obter o produto em titulo sob a forma de um pó amarelo pálido, 3,83 g (94,0% de rendimento em bruto), fundindo a 199-201°C. Uma HPLC do produto utilizando uma coluna Zorbax RX-C8 de cromatografia (4,6 mm x 25 cm, eluente 25-95% de acetonitrilo/água com pH 3) denotou um pico principal que correspondia ao composto em titulo e representava 97,8% da área total dos picos no cromatograma. RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ 1,72 (s, 3H) , 7,48 (s, 1H) , 7,74-7, 80 (m, 2H), 7,87 (m, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8, 62 (dd, 1H) . isopropilo, e Bu
Pelos processos descritos neste documento em conjunto com métodos conhecidos da técnica, podem preparar-se os compostos seguintes da Tabela 1. Nas Tabelas que se seguem utilizam-se as seguintes abreviaturas: t significa terciário, s significa secundário, n significa normal, i significa iso, Me significa metilo, Et significa etilo, Pr significa propilo, i-Pr significa significa butilo. ΡΕ1416797 79 TABELA 1
R1 R2 R3 R4a r«3 R5 R1 R2 R3 R43 r«3 R5 CH3 F cf3 Me H Cl Cl F CF3 Me H Cl CH3 F cf3 Et H Cl Cl F cf3 Et H Cl CH3 F cf3 i-Pr H Cl Cl F cf3 i-Pr H Cl CH3 F cf3 t-Bu H Cl Cl F cf3 t-Bu H Cl CH3 F cf3 Me Me Cl Cl F cf3 Me Mfe Cl CH3 F cf3 Me H Br Cl F cf3 Me H Br CH3 F cf3 Et H Br Cl F cf3 Et H Br CH3 F cf3 i-Pr H Br Cl F cf3 i-Pr H Br CH3 F cf3 t-Bu H Br Cl F cf3 t-Bu H Br CH3 F cf3 Me Me Br Cl F cf3 Me Mfe Br CH3 F Cl Me H Cl Cl F Cl Me H Cl CH3 F Cl Et H Cl Cl F Cl Et H Cl CH3 F Cl i-Pr H Cl Cl F Cl i-Pr H Cl CH3 F Cl t-Bu H Cl Cl F Cl t-Bu H Cl CH3 F Cl Me Me Cl Cl F Cl Me Me Cl CH3 F Cl Me H Br Cl F Cl Me H Br CH3 F Cl Et H Br Cl F Cl Et H Br CH3 F Cl i-Pr H Br Cl F Cl i-Pr H Br CH3 F Cl t-Bu H Br Cl F Cl t-Bu H Br CH3 F Cl Me Me Br Cl F Cl Me Me Br CH3 F Br Me H Cl Cl F Br Me H Cl CH3 F Br Et H Cl Cl F Br Et H Cl CH3 F Br i-Pr H Cl Cl F Er i-Pr H Cl CH3 F Br t-Bu H Cl Cl F Br t-Bu H Cl CH3 F Br Me Me Cl Cl F Br Me Me Cl 80 ΡΕ1416797 (continuação) R1 R2 R3 Rfe R43 R5 R1 R2 R3 R4a R43 R5 CH3 F Br Me H Br Cl F Br Me H Br CH3 F Br Et H Br Cl F Br Et H Br CH3 F Br i-Pr H Br Cl F Br i-Pr H Br CH3 F Br t-Bu H Br Cl F Br t-Bu H Br CH3 F Br Me Me Br Cl F Br Me Me Br CH3 F OCH2CF3 Me H Cl Cl F OCH2CF3 Me H Cl CH3 F OCH2CF3 Et H Cl Cl F OCH2CF3 Et H Cl CH3 F OCH2CF3 i-Pr H Cl Cl F OCH2CF3 i-Pr H Cl CH3 F OCHjCFs t-Bu H Cl Cl F OCHjCFs t-Bu H Cl CH3 F OCH^ Me Me Cl Cl F OCH^ Me Mb Cl CH3 F OCH^ Me H Br Cl F OCH^ Me H Br CH3 F OCH^ Et H Br Cl F OCH^ Et H Br CH3 F OCH^ i-Pr H Br Cl F OCH^ i-Pr H Br CH3 F OCH^ t-Bu H Br Cl F OCH^ t-Bu H Br CH3 F OCH^ Me Me Br Cl F OCH^ Me Mb Br CH3 Cl cf3 Me H Cl Cl Cl cf3 Me H Cl CH3 Cl cf3 Et H Cl Cl Cl cf3 Et H Cl CH3 Cl cf3 i-Pr H Cl Cl Cl cf3 i-Pr H Cl CH3 Cl cf3 t-Bu H Cl Cl Cl cf3 t-Bu H Cl CH3 Cl cf3 Me Me Cl Cl Cl cf3 Me Mb Cl CH3 Cl cf3 Me H Br Cl Cl cf3 Me H Br CH3 Cl cf3 Et H Br Cl Cl cf3 Et H Br CH3 Cl cf3 i-Pr H Br Cl Cl cf3 i-Pr H Br CH3 Cl cf3 t-Bu H Br Cl Cl cf3 t-Bu H Br CH3 Cl cf3 Me Me Br Cl Cl cf3 Me Mb Br CH3 Cl Cl Me H Cl Cl Cl Cl Me H Cl CH3 Cl Cl Et H Cl Cl Cl Cl Et H Cl CH3 Cl Cl i-Pr H Cl Cl Cl Cl i-Pr H Cl CH3 Cl Cl t-Bu H Cl Cl Cl Cl t-Bu H Cl CH3 Cl Cl Me Me Cl Cl Cl Cl Me Me Cl CH3 Cl Cl Me H Br Cl Cl Cl Me H Br CH3 Cl Cl Et H Br Cl Cl Cl Et H Br CH3 Cl Cl i-Pr H Br Cl Cl Cl i-Pr H Br CH3 Cl Cl t-Bu H Br Cl Cl Cl t-Bu H Br CH3 Cl Cl Me Me Br Cl Cl Cl Me Me Br 81 ΡΕ1416797 (continuação) R1 R2 R3 Rfe R43 R5 R1 R2 R3 R4a R43 R5 CH3 Cl Br Me H Cl Cl Cl Br Me H Cl Cl F Br Me Me Cl Cl Cl Br Et H Cl Cl F Br Me H Br Cl Cl Br i-Pr H Cl Cl F Br Et H Br Cl Cl Br t-Bu H Cl Cl F Br i-Pr H Br Cl Cl Br Me Me Cl Cl F Br t-Bu H Er Cl Cl Er Me H Er Cl F Br Me Me Br Cl Cl Br Et H Br Cl F OCH2CF3 Me H Cl Cl Cl Br i-Pr H Br Cl F OCH£F3 Et H Cl Cl Cl Br t-Bu H Br Cl F OCH^ i-Pr H Cl Cl Cl Br Me Me Br Cl F OCH^ t-Bu H Cl Cl Cl OCH^ Me H Cl Cl F OCH^ Me Me Cl Cl Cl OCH^ Et H Cl Cl F OCH^ Me H Br Cl Cl OCH^ i-Pr H Cl Cl F OCH^ Et H Br Cl Cl OCH^ t-Bu H Cl Cl F OCH^ i-Pr H Br Cl Cl OCH^ Me Mb Cl Cl F OCH^ t-Bu H Br Cl Cl OCH^ Me H Br Cl F OCH2CF3 Me Me Br Cl Cl OCH2CF3 Et H Br Cl Cl cf3 Me H Cl Cl Cl OCH2CF3 i-Pr H Br Cl Cl cf3 Et H Cl Cl Cl OCH2CF3 t-Bu H Br Cl Cl cf3 i-Pr H Cl Cl Cl OCH2CF3 Me Me Br Cl Cl cf3 t-Bu H Cl Cl Br cf3 Me H Cl Cl Cl cf3 Me Me Cl Cl Br cf3 Et H Cl Cl Cl cf3 Me H Br Cl Br cf3 i-Pr H Cl Cl Cl cf3 Et H Br Cl Br cf3 t-Bu H Cl Cl Cl cf3 i-Pr H Br Cl Br cf3 Me Mb Cl Cl Cl cf3 t-Bu H Br Cl Br cf3 Me H Br Cl Cl cf3 Me Me Br Cl Br cf3 Et H Br Cl Cl Cl Me H Cl Cl Br cf3 i-Pr H Br Cl Cl Cl Et H Cl Cl Br cf3 t-Bu H Br Cl Cl Cl i-Pr H Cl Cl Br cf3 Me Mb Br Cl Cl Cl t-Bu H Cl Cl Br Cl Me H Cl Cl Cl Cl Me Me Cl Cl Br Cl Et H Cl Cl Cl Cl Me H Br Cl Br Cl i-Pr H Cl Cl Cl Cl Et H Br Cl Br Cl t-Bu H Cl Cl Cl Cl i-Pr H Br Cl Br Cl Me Me Cl 82 ΡΕ1416797 (continuação) R1 R2 R3 Rfe R43 R5 R1 R2 R3 R4a R43 R5 Cl Cl Cl t-Bu H Br Cl Br Cl Me H Br Cl Cl Cl Me Me Br Cl Br Cl Et H Br Cl Cl Br Me H Cl Cl Br Cl i-Pr H Br CH3 Cl Br Et H Cl Cl Cl Br Et H Cl CH3 Cl Br i-Pr H Cl Cl Cl Br i-Pr H Cl CH3 Cl Er t-Bu H Cl Cl Cl Er t-Bu H Cl CH3 Cl Br Me Me Cl Cl Cl Br Me Me Cl CH3 Cl Br Me H Br Cl Cl Br Me H Br CH3 Cl Br Et H Br Cl Cl Br Et H Br CH3 Cl Br i-Pr H Br Cl Cl Br i-Pr H Br CH3 Cl Br t-Bu H Br Cl Cl Br t-Bu H Br CH3 Cl Br Me Me Br Cl Cl Br Me Me Br CH3 Cl OCItCTl Me H Cl Cl Cl OCH^ Me H Cl CH3 Cl OCItCFa Et H Cl Cl Cl OCItCFa Et H Cl CH3 Cl OCItCTl i-Pr H Cl Cl Cl OCH^ i-Pr H Cl CH3 Cl OCItCTl t-Bu H Cl Cl Cl OCH^ t-Bu H Cl CH3 Cl OCH2CF3 Me Me Cl Cl Cl OCH2CF3 Me Mb Cl CH3 Cl OCH2CF3 Me H Br Cl Cl OCH2CF3 Me H Br CH3 Cl OCH2CF3 Et H Br Cl Cl OCH2CF3 Et H Br CH3 Cl OCH2CF3 i-Pr H Br Cl Cl OCH2CF3 i-Pr H Br CH3 Cl OCH2CF3 t-Bu H Br Cl Cl OCH2CF3 t-Bu H Br CH3 Cl OCH2CF3 Me Me Br Cl Cl OCH2CF3 Me Mb Br CH3 Br cf3 Me H Cl Cl Br cf3 Me H Cl CH3 Br cf3 Et H Cl Cl Br cf3 Et H Cl CH3 Br cf3 i-Pr H Cl Cl Br cf3 i-Pr H Cl CH3 Br cf3 t-Bu H Cl Cl Br cf3 t-Bu H Cl CH3 Br cf3 Me Me Cl Cl Br cf3 Me Mb Cl CH3 Br cf3 Me H Br Cl Br cf3 Me H Br CH3 Br cf3 Et H Br Cl Br cf3 Et H Br CH3 Br cf3 i-Pr H Br Cl Br cf3 i-Pr H Br CH3 Br cf3 t-Bu H Br Cl Br cf3 t-Bu H Br CH3 Br cf3 Me Me Br Cl Br cf3 Me Mb Br CH3 Br Cl Me H Cl Cl Br Cl Me H Cl CH3 Br Cl Et H Cl Cl Br Cl Et H Cl CH3 Br Cl i-Pr H Cl Cl Br Cl i-Pr H Cl 83 ΡΕ1416797 (continuação) R1 R2 R3 Rte R43 R5 R1 R2 R3 R4a R43 R5 CH3 Br Cl t-Bu H Cl Cl Br Cl t-Bu H Cl CH3 Br Cl Me Me Cl Cl Br Cl Me Me Cl CH3 Br Cl Me H Br Cl Br Cl Me H Br CH3 Br Cl Et H Br Cl Br Cl Et H Br CH3 Br Cl i-Pr H Br Cl Br Cl i-Pr H Br CH3 Br Cl t-Bu H Er Cl Er Cl t-Bu H Er CH3 Br Cl Me Me Br Cl Br Cl Me Me Br CH3 Br Br Me H Cl Cl Br Br Me H Cl CH3 Br Br Et H Cl Cl Br Br Et H Cl CH3 Br Br i-Pr H Cl Cl Br Br i-Pr H Cl CH3 Br Br t-Bu H Cl Cl Br Br t-Bu H Cl CH3 Br Br Me Me Cl Cl Br Br Me Me Cl CH3 Br Br Me H Br Cl Br Br Me H Br CH3 Br Br Et H Br Cl Br Br Et H Br CH3 Br Br i-Pr H Br Cl Br Br i-Pr H Br CH3 Br Br t-Bu H Br Cl Br Br t-Bu H Br CH3 Br Br Me Me Br Cl Br Br Me Me Br CH3 Br OCH2CF3 Me H Cl Cl Br OCH2CF3 Me H Cl CH3 Br OCH2CF3 Et H Cl Cl Br OCH2CF3 Et H Cl CH3 Br OCH2CF3 i-Pr H Cl Cl Br OCH2CF3 i-Pr H Cl CH3 Br OCH2CF3 t-Bu H Cl Cl Br OCH2CF3 t-Bu H Cl CH3 Br OCH2CF3 Me Me Cl Cl Br OCH2CF3 Me Mb Cl CH3 Br OCH2CF3 Me H Br Cl Br OCH2CF3 Me H Br CH3 Br OCH2CF3 Et H Br Cl Br OCH2CF3 Et H Br CH3 Br OCH2CF3 i-Pr H Br Cl Br OCH2CF3 i-Pr H Br CH3 Br OCH2CF3 t-Bu H Br Cl Br OCH2CF3 t-Bu H Br CH3 Br OCH2CF3 Me Me Br Cl Br OCH2CF3 Me Mb Br CH3 I cf3 Me H Cl Cl I cf3 Me H Cl CH3 I cf3 Et H Cl Cl I cf3 Et H Cl CH3 I cf3 i-Pr H Cl Cl I cf3 i-Pr H Cl CH3 I cf3 t-Bu H Cl Cl I cf3 t-Bu H Cl CH3 I cf3 Me Me Cl Cl I cf3 Me Mb Cl CH3 I cf3 Me H Br Cl I cf3 Me H Br CH3 I cf3 Et H Br Cl I cf3 Et H Br CH3 I cf3 i-Pr H Br Cl I cf3 i-Pr H Br 84 ΡΕ1416797 (continuação) R1 R2 R3 Rte R43 R5 R1 R2 R3 R4a R43 R5 CH3 I cf3 t-Bu H Br Cl I cf3 t-Bu H Br CH3 I cf3 Me Me Br Cl I cf3 Me Mb Br CH3 I Cl Me H Cl Cl I Cl Me H Cl CH3 I cf3 Et H Br CH3 I cf3 Et H Br CH3 I cf3 i-Pr H Br CH3 I cf3 i-Pr H Br CH3 I cf3 t-Bu H Br CH3 I cf3 t-Bu H Er CH3 I cf3 Me Me Br CH3 I cf3 Me Mb 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H Br Cl Br OCHzCFa t-Bu H Br Cl Br OCHzCFa Me Me Br Cl Br OCHzCFa Me Mb Br Cl I cf3 Me H Cl Cl I cf3 Me H Cl 85 ΡΕ1416797 (continuação) R1 R2 R3 Rte R43 R5 R1 R2 R3 R4a R43 R5 Cl I cf3 Et H Cl Cl I cf3 Et H Cl Cl I cf3 i-Pr H Cl Cl I cf3 i-Pr H Cl Cl I cf3 t-Bu H Cl Cl I cf3 t-Bu H Cl Cl I cf3 Me Me Cl Cl I cf3 Me Mb Cl Cl I cf3 Me H Br Cl I cf3 Me H Br Cl I cf3 Et H Br Cl I cf3 Et H Er Cl I cf3 i-Pr H Br Cl I cf3 i-Pr H Br Cl I cf3 t-Bu H Br Cl I cf3 t-Bu H Br Cl I CF3 Me Me Br Cl I CF3 Me Mb Br Cl I Cl Me H Cl Cl I Cl Me H Cl Cl I Cl Et H Cl Cl I Cl Et H Cl Cl I Cl i-Pr H Cl Cl I Cl i-Pr H Cl Cl I Cl t-Bu H Cl Cl I Cl t-Bu H Cl Cl I Cl Me Me Cl Cl I Cl Me Me Cl CH3 I Cl Me H Br CH3 I Cl Me H Br CH3 I Cl Et H Br CH3 I Cl Et H Br CH3 I Cl i-Pr H Br CH3 I Cl i-Pr H Br CH3 I Cl t-Bu H Br CH3 I Cl t-Bu H Br CH3 I Cl Me Me Br CH3 I Cl Me Me Br CH3 I Br Me H Cl CH3 I Br Me H Cl CH3 I Br Et H Cl CH3 I Br Et H Cl CH3 I Br i-Pr H Cl CH3 I Br i-Pr H Cl CH3 I Br t-Bu H Cl CH3 I Br t-Bu H Cl CH3 I Br Me Me Cl CH3 I Br Me Me Cl CH3 I Br Me H Br CH3 I Br Me H Br CH3 I Br Et H Br CH3 I Br Et H Br CH3 I Br i-Pr H Br CH3 I Br i-Pr H Br CH3 I Br t-Bu H Br CH3 I Br t-Bu H Br CH3 I Br Me Me Br CH3 I Br Me Me Br CH3 I OCH2CF3 Me H Cl CH3 I OCH2CF3 Me H Cl CH3 I OCH2CF3 Et H Cl CH3 I OCH2CF3 Et H Cl CH3 I OCH2CF3 i-Pr H Cl CH3 I OCH2CF3 i-Pr H Cl CH3 I OCH2CF3 t-Bu H Cl CH3 I OCH2CF3 t-Bu H Cl CH3 I OCH2CF3 Me Me Cl CH3 I OCH2CF3 Me Me Cl CH3 I OCH2CF3 Me H Br CH3 I OCHzCFa Me H Br 86 ΡΕ1416797 (continuação) R1 R2 R3 Rte R43 R5 R1 R2 R3 R4a R43 R5 CH3 I OCH;CF3 Et H Br CH3 I OCH2CF3 Et H Br CH3 I OCHzCFa i-Pr H Br CH3 I OCH2CF3 i-Pr H Br CH3 I OCH2CF3 t-Bu H Br CH3 I OCHzCFa t-Bu H Br CH3 I OCH2CF3 Me Me Br CH3 I OCHzCFa Me Me Br CH3 cf3 cf3 Me H Cl CH3 cf3 cf3 Me H Cl CH3 cf3 cf3 Et H Cl CH3 cf3 cf3 Et H Cl CH3 cf3 cf3 i-Pr H Cl CH3 cf3 cf3 i-Pr H Cl CH3 cf3 cf3 t-Bu H Cl CH3 cf3 cf3 t-Bu H Cl CH3 cf3 cf3 Me Me Cl CH3 CF3 CF3 Me Mb Cl CH3 cf3 cf3 Me H Br CH3 cf3 cf3 Me H Br CH3 cf3 cf3 Et H Br CH3 cf3 cf3 Et H Br CH3 cf3 cf3 i-Pr H Br CH3 cf3 cf3 i-Pr H Br CH3 cf3 cf3 t-Bu H Br CH3 cf3 cf3 t-Bu H Br CH3 cf3 cf3 Me Me Br CH3 cf3 cf3 Me Mb Br CH3 cf3 Cl Me H Cl CH3 cf3 Cl Me H Cl CH3 cf3 Cl Et H Cl CH3 cf3 Cl Et H Cl CH3 cf3 Cl i-Pr H Cl Cl cf3 Cl i-Pr H Cl CH3 cf3 Cl t-Bu H Cl Cl cf3 Cl t-Bu H Cl CH3 cf3 Cl Me Me Cl Cl cf3 Cl Me Mb Cl CH3 cf3 Cl Me H Br Cl cf3 Cl Me H Br CH3 cf3 Cl Et H Br Cl cf3 Cl Et H Br CH3 cf3 Cl i-Pr H Br Cl cf3 Cl i-Pr H Br CH3 cf3 Cl t-Bu H Br Cl cf3 Cl t-Bu H Br CH3 cf3 Cl Me Me Br Cl cf3 Cl Me Mb Br CH3 cf3 Br Me H Cl Cl cf3 Br Me H Cl CH3 cf3 Br Et H Cl Cl cf3 Br Et H Cl CH3 cf3 Br i-Pr H Cl Cl cf3 Br i-Pr H Cl CH3 cf3 Br t-Bu H Cl Cl cf3 Br t-Bu H Cl CH3 cf3 Br Me Me Cl Cl cf3 Br Me Mb Cl CH3 cf3 Br Me H Br Cl cf3 Br Me H Br CH3 cf3 Br Et H Br Cl cf3 Br Et H Br CH3 cf3 Br i-Pr H Br Cl cf3 Br i-Pr H Br CH3 cf3 Br t-Bu H Br Cl cf3 Br t-Bu H Br CH3 cf3 Br Me Me Br Cl cf3 Br Me Mb Br CH3 cf3 OCH2CF3 Me H Cl Cl cf3 OCH2CF3 Me H Cl 87 ΡΕ1416797 (continuação) R1 R2 R3 Rte R43 R5 R1 R2 R3 R4a R43 R5 CH3 cf3 OCH2CF3 Et H Cl Cl cf3 OCH2CF3 Et H Cl CH3 cf3 OCHzCFa i-Pr H Cl Cl cf3 OCHzCFa i-Pr H Cl CH3 cf3 OCHzCFa t-Bu H Cl Cl cf3 OCHzCFa t-Bu H Cl CH3 cf3 OCHzCFa Me Me Cl Cl cf3 OCHzCFa Me Mb Cl CH3 cf3 OCHzCFa Me H Br Cl cf3 OCHzCFa Me H Br CH3 cf3 OCH2CF3 Et H Er Cl cf3 OCHjCFa Et H Er CH3 cf3 OCHzCFa i-Pr H Br Cl cf3 OCHzCFa i-Pr H Br CH3 cf3 OCHzCFa t-Bu H Br Cl cf3 OCHzCFa t-Bu H Br CH3 cf3 OCH£F3 Me Me Br Cl cf3 OCH£F3 Me Mb Br CH3 Cl Cl n-Pr H Cl Cl Cl Cl n-Pr H Cl CH3 Cl Cl n-Bu H Cl Cl Cl Cl n-Bu H Cl CH3 Cl Cl s-Bu H Cl Cl Cl Cl s-Bu H Cl CH3 Cl Cl i-Bu H Cl Cl Cl Cl i-Bu H Cl CH3 Cl Cl Et Me Cl Cl Cl Cl Et Me Cl F F cf3 Me H Cl Br F cf3 Me H Cl F F cf3 Et H Cl Br F cf3 Et H Cl F F cf3 i-Pr H Cl Br F cf3 i-Pr H Cl F F cf3 t-Bu H Cl Br F cf3 t-Bu H Cl F F cf3 Me Me Cl Br F cf3 Me Mb Cl F F cf3 Me H Br Br F cf3 Me H Br F F cf3 Et H Br Br F cf3 Et H Br F F cf3 i-Pr H Br Br F cf3 i-Pr H Br F F cf3 t-Bu H Br Br F cf3 t-Bu H 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i-Pr H Br Br Br Cl i-Pr H Br F Br cf3 t-Bu H Br Br Br Cl t-Bu H Br F Br cf3 Me Me Br Br Br Cl Me Me Br 90 ΡΕ1416797 (continuação) R1 R2 R3 Rfe R43 R5 R1 R2 R3 R4a R43 R5 F Br Cl Me H Cl Br Br Br Me H Cl F Br Cl Et H Cl Br Br Br Et H Cl F Br Cl i-Pr H Cl Br Br Br i-Pr H Cl F Br Cl t-Bu H Cl Br Br Br t-Bu H Cl F Br Cl Me Me Cl Br Br Br Me Me Cl F Br Cl Me H Br Er Er Er Me H Er F Br Cl Et H Br Br Br Br Et H Br F Br Cl i-Pr H Br Br Br Br i-Pr H Br F Br Cl t-Bu H Br Br Br Br t-Bu H Br F Br Cl Me Me Br Br Br Br Me Me Br F Br Br Me H Cl Br Br OCH^ Me H Cl F Br Br Et H Cl Br Br OCH^ Et H Cl F Br Br i-Pr H Cl Br Br OCH^ i-Pr H Cl F Br Br t-Bu H Cl Br Br OCH^ t-Bu H Cl F Br Br Me Me Cl Br Br OCH^ Me Me Cl F Br OCH^ Me H Br Br Br OCH^ Me H Br F Br OCH2CF3 Et H Br Br Br OCH2CF3 Et H Br F Br OCH2CF3 i-Pr H Br Br Br OCH2CF3 i-Pr H Br F Br OCH2CF3 t-Bu H Br Br Br OCH2CF3 t-Bu H Br F Br OCH2CF3 Me Me Br Br Br OCH2CF3 Me Mb Br F I cf3 Me H Cl Br I cf3 Me H Cl F I cf3 Et H Cl Br I cf3 Et H Cl F I cf3 i-Pr H Cl Br I cf3 i-Pr H Cl F I cf3 t-Bu H Cl Br I cf3 t-Bu H Cl F I cf3 Me Me Cl Br I cf3 Me Mb Cl F I cf3 Me H Br Br I cf3 Me H Br F I cf3 Et H Br Br I cf3 Et H Br F I cf3 i-Pr H Br Br I cf3 i-Pr H Br F I cf3 t-Bu H Br Br I cf3 t-Bu H Br F I cf3 Me Me Br Br I cf3 Me Mb Br F I Cl Me H Cl Br I Cl Me H Cl F I Cl Et H Cl Br I Cl Et H Cl F I Cl i-Pr H Cl Br I Cl i-Pr H Cl F I Cl t-Bu H Cl Br I Cl t-Bu H Cl F I Cl Me Me Cl Br I Cl Me Me Cl 91 ΡΕ1416797 (continuação) R1 R2 R3 R4a r«3 R5 R1 R2 R3 R43 R«3 R5 F I Cl Me H Br Br I Cl Me H Br F I Cl Et H Br Br I Cl Et H Br F I Cl i-Pr H Br Br I Cl i-Pr H Br F I Cl t-Bu H Br Br I Cl t-Bu H Br F I Cl Me Me Br Br I Cl Me Me Br F I Br Me H Cl Br I Br Me H Cl F I Br Et H Cl Br I Br Et H Cl F I Br i-Pr H Cl Br I Br i-Pr H Cl F I Br t-Bu H Cl Br I Br t-Bu H Cl F I Br Me Me Cl Br I Br Me Me Cl F I Br Me H Br Br I Br Me H Br F I Br Et H Br Br I Br Et H Br F I Br i-Pr H Br Br I Br i-Pr H Br F I Br t-Bu H Br Br I Br t-Bu H Br F I Br Me Me Br Br I Br Me Me 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% R1 R2 R3 R5 R1 R2 R3 R5 ch3 F cf3 Cl Cl F cf3 Cl ch3 F cf3 Br Cl F cf3 Br ch3 F Cl Cl Cl F Cl Cl ch3 F Cl Br Cl F Cl Br ch3 F Br Cl Cl F Br Cl ch3 F Br Br Cl F Br Br ch3 F och2cf3 Cl Cl F och2cf3 Cl ch3 F och2cf3 Br Cl F och2cf3 Br ch3 Cl cf3 Cl Cl Cl cf3 Cl ch3 Cl cf3 Br Cl Cl cf3 Br ch3 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl ch3 Cl Cl Br Cl Cl Cl Br ch3 Cl Br Cl Cl Cl Br Cl ch3 Cl Br Br Cl Cl Br Br ch3 Cl och2cf3 Cl Cl Cl och2cf3 Cl ch3 Cl och2cf3 Br Cl Cl och2cf3 Br ch3 Br cf3 Cl Cl Br cf3 Cl ch3 Br cf3 Br Cl Br cf3 Br ch3 Br Cl Cl Cl Br Cl Cl ch3 Br Cl Br Cl Br Cl Br ch3 Br Br Cl Cl Br Br Cl ch3 Br Br Br Cl Br Br Br ch3 Br och2cf3 Cl Cl Br och2cf3 Cl 94 ΡΕ1416797 R1 R2 R3 R5 R1 R2 R3 R5 ch3 Br OCH2CF3 Br Cl Br OCH2CF3 Br ch3 I cf3 Cl Cl I cf3 Cl ch3 I cf3 Br Cl I cf3 Br ch3 I Cl Cl Cl I Cl Cl ch3 I Cl Br Cl I Cl Br ch3 I Br Cl Cl I Br Cl ch3 I Br Br Cl I Br Br ch3 I OCH2CF3 Cl Cl I OCH2CF3 Cl ch3 I och2cf3 Br Cl I och2cf3 Br ch3 cf3 cf3 Cl Cl cf3 cf3 Cl ch3 cf3 cf3 Br Cl cf3 cf3 Br ch3 cf3 Cl Cl Cl cf3 Cl Cl ch3 cf3 Cl Br Cl cf3 Cl Br ch3 cf3 Br Cl Cl cf3 Br Cl ch3 cf3 Br Br Cl cf3 Br Br ch3 cf3 och2cf3 Cl Cl cf3 och2cf3 Cl ch3 cf3 och2cf3 Br Cl cf3 och2cf3 Br F F cf3 Cl Br F cf3 Cl F F cf3 Br Br F cf3 Br F F Cl Cl Br F Cl Cl F F Cl Br Br F Cl Br F F Br Cl Br F Br Cl F F Br Br Br F Br Br F F OCH2CF3 Cl Br F OCH2CF3 Cl F F och2cf3 Br Br F och2cf3 Br F Cl cf3 Cl Br Cl cf3 Cl F Cl cf3 Br Br Cl cf3 Br F Cl Cl Cl Br Cl Cl Cl F Cl Cl Br Br Cl Cl Br F Cl Br Cl Br Cl Br Cl F Cl Br Br Br Cl Br Br F Cl OCH2CF3 Cl Br Cl OCH2CF3 Cl F Cl och2cf3 Br Br Cl och2cf3 Br 95 ΡΕ1416797 R1 R2 R3 R5 R1 R2 R3 R5 F Br CF3 Cl Br Br cf3 Cl F Br cf3 Br Br Br cf3 Br F Br Cl Cl Br Br Cl Cl F Br Cl Br Br Br Cl Br F Br Br Cl Br Br Br Cl F Br Br Br Br Br Br Br F Br OCH2CF3 Cl Br Br OCH2CF3 Cl F Br och2cf3 Br Br Br och2cf3 Br F I cf3 Cl Br I cf3 Cl F I cf3 Br Br I cf3 Br F I Cl Cl Br I Cl Cl F I Cl Br Br I Cl Br F I Br Cl Br I Br Cl F I Br Br Br I Br Br F I OCH2CF3 Cl Br I OCH2CF3 Cl F I OCH2CF3 Br Br I OCH2CF3 Br F cf3 cf3 Cl Br cf3 cf3 Cl F cf3 cf3 Br Br cf3 cf3 Br F cf3 Cl Cl Br cf3 Cl Cl F cf3 Cl Br Br cf3 Cl Br F cf3 Br Cl Br cf3 Br Cl F cf3 Br Br Br cf3 Br Br F cf3 OCH2CF3 Cl Br cf3 OCH2CF3 Cl F cf3 och2cf3 Br Br cf3 och2cf3 Br Tal como se ilustra no Esquema 2 e em ma is pormenor nos Exemplos 1 -10, os ácidos pirazolecarboxílicos com a fórmula 4 tal como os que se listam na Tabela 3 são úteis para preparar os compostos com a Fórmula 1, incluindo os que se listaram na Tabela 1. ΡΕ1416797 96 TABELA 3
R3 R5 R3 R5 R3 R5 cf3 Cl OCH2CH3 Cl Br Br Cl Cl cf3 Br OCH2CH3 Br Br Cl Cl Br
Formulação/Utilidade
Os compostos desta invenção serão em geral utilizados sob a forma de uma formulação ou de uma composição com um veículo adequado para agricultura que inclua um de entre um diluente líquido, um diluente sólido ou um tensioactivo. Os ingredientes da formulação ou da composição são seleccionados de forma serem consistentes com as propriedades físicas do ingrediente activo, com o modo de aplicação e com os factores ambientais tais como o tipo de solo, a humidade e a temperatura. Incluem-se nas formulações úteis líquidos tais como soluções (incluindo concentrados emulsionáveis), as suspensões, as emulsões (incluindo as microemulsões e/ou suspensões-emulsões) e outros semelhantes, que podem ser opcionalmente espesssadas a geles. Incluem-se nas formulações úteis sólidos tais como 97 ΡΕ1416797 poeiras, pós, grânulos, pastilhas, comprimidos, filmes, e outros semelhantes que podem ser dispersados em água ("molháveis") ou solúveis em água. 0 ingrediente activo pode ser (micro) encapsulado e além disso formar uma suspensão ou uma formulação sólida; em alternativa, a formulação completa do ingrediente activo pode ser encapsulada (ou "exteriormente revestida"). A encapsulação pode controlar ou atrasar a libertação do ingrediente activo. Podem dispersar-se formulações que possam servir para aspersão em meios adequados e ser utilizadas para a aspersão de volumes de entre cerca de um e várias centenas de litros por hectare. As composições com elevada potência são utilizadas sobretudo como intermediárias para formulação adicional.
As formulações conterão tipicamente quantidades eficazes do ingrediente activo, do diluente e do tensioactivo, nas seguintes gamas, totalizando 100 por cento, em peso. Ingrediente Percentagem em peso Diluente Tensioactivo Grânulos, Comprimidos e Pós Solúveis ou Activo 5-90 0-94 1-15 Dispersáveis em Água Suspensões, Emulsões, Soluções (incluin- 5-50 40-95 0-15 do Concentrados Emulsionáveis) Pós 1-25 70-99 LO 1 O Grânulos e Pastilhas 0,01-99 5-99,99 0-15 Composições de Alta Potência 90-99 0-10 0-2 98 ΡΕ1416797 São descritos diluentes sólidos típicos em Watkins, et al., Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers, 2a Edição, Dorland Books, Caldwell, New Jersey. São desritos diluentes líquidos típicos em Marsden, Solvents Guide, 2a Edição, Interscience, New York, 1950. No Detergents and Emulsifiers Annual, de McCutcheo, Allured Publ. Corp., Ridgewood, New Jersey, bem como em Sisely e Wood, Encyclopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ. Co., Inc., New York, 1964, listam-se tensioactivos e as suas utilizações recomendadas. Todas as formulações podem conter pequenas quantidades de aditivos para diminuir espumas, a aglomeração, a corrosão, o crescimento microbiológico, e outros semelhantes, ou espessantes para aumentar a viscosidade.
Incluem-se nos tensioactivos, por exemplo, álcoois polietoxilados, alquilfenóis polietoxilados, ésteres de ácido gordo-sorbitan polietoxilados, sulfossuccinatos de dialquilo, sulfatos de dialquilo, benzenossulfonatos de alquilo, organossilicones, tauratos de N,N-dialquilo, sulfonatos de lenhina, condensados de naftalenossulfonato com formaldeído, policarboxilatos, e copolímeros em bloco de polioxietileno/poliosipropileno. Incluem-se nos diluentes sólidos, por exemplo, argilas tais como bentonite, montmorilonite, atapulgite e caulino, amido, açúcar, sílica, talco, terra de diatomáceas, ureia, carbonato de 99 ΡΕ1416797 cálcio, carbonato bicarbonato de sódio, e sulfato de sódio. Incluem-se nos diluentes líquidos, por exemplo, água, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, N-alquilpir-rolidona, etilenoglicol, polipropilenoglicol, carbonato de propileno, ésteres dibásicos, parafinas, alquilbenzenos, alquilnaftalenos, azeite, óleos de rícinos, linhaça, tung, gergelim, milho, amendoim, demente de algodão, soja, colza e côco, ésteres de ácidos gordos, cetonas tais como a ciclo-hexanona, a 2-heptanona, a isoforona e a 4-hidroxi-4-metil-2-pentanona, e álcoois tais como o metanol, o ciclo-hexanol, o decanol, o álcool benzílico e o álcool tetra-hidrofurfurílico.
Podem preparar-se soluções, incluindo concentrados emulsionáveis, por simples mistura dos ingredientes. Podem preparar-se poeiras e pós misturando, e em geral, moendo tal como num moinho de martelos ou num moinho de energia de fluidos. Preparam-se em geral as suspensões por moenda em húmido; veja-se, por exemplo, a U. S. 3.060.084. Podem preparar-se grânulos e pastilhas por aspersão do material activo sobre veículos granulares previamente formados, ou por técnicas de aglomeração. Veja-se Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, 4 de Dezembro de 1967, páginas 147-48, Perry, Chemical Engineer's Handbook, 4a edição, McGraw-Hill, New York, 1963, páginas 8-57, e seguintes, e Publicação de PCT WO 91/13.546. Podem preparar-se pastilhas tal como se descreveu na U. S. 100 ΡΕ1416797 4.172.714. Podem preparar-se grânulos dispersáveis ou solúveis em água tal como se ensina na U. S. 4.144.050, na U. S. 3.920.442 e na DE 3.246.493. Podem preparar-se comprimidos tal como se ensina na U. S. 5.180.587, na U. S. 5.232.701 e na U. S. 5.208.030. Podem preparar-se filmes tal como ensinado na GB 2.095.558 e na U. S. 3.299.566.
Para mais informação a respeito da técnica de formulação, veja-se T. S. Woods, "The Formulator's Toolbox-Product Forms for Modern Agriculture", em Pesticide Chemistry and Bioscience, The Food-Environment Challenge, T. Brooks e T. R. Roberts, Editores, Actas do 9o Congresso Internacional em Química de Pesticidas, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1999, páginas 120-133. Vejam-se também a U. S. 3.235.361, Coluna 6, linha 16 a Coluna 7, linha 19 e os Exemplos 10-41; U. S. 3.309.192, Coluna 5, linha 43 a Coluna 7, linha 62 e os Exemplos 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138-140, 162-164, 166, 167 e 169-182; U. S. 2.891.855, Coluna 3, linha 66 a Coluna 5, linha 17 e os Exemplos 1-4; Klingman, 'Weed Control as a Science', John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, páginas 81-96; e Hance et al.r Weed Control Handbook 8a Edição, Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989.
Nos Exemplos que se seguem, todas as percentagens são em peso, e todas as formulações são preparadas pelos métodos convencionais. Os números dos compostos referem-se aos dos compostos na Tabela índice A. 101 ΡΕ1416797
Exemplo A Pó Molhável
Composto 2 65,0% éter polietilenoglicólico do dodecilfenol 2,0% lenhinossulfonato de sódio 4,0% silicoaluminato de sódio 6,0% montmorilonite (calcinada) 23,0%
Exemplo B
Grânulo
Composto 10 10,0 grânulos de atapulgite (pequeno teor em voláteis, 0,71/0,30 mm, peneiros U.S. N°. 25-40 90,0
Exemplo C
Pastilha Extrudida
Composto 20 25,0% sulfato de sódio aidro 10,0% lenhinossulfonato de cálcio em bruto 5,0% alquilnaftalenossulfonato de sódio 1,0% bentonite de cálcio/magnésio 59,0% 102 ΡΕ1416797
Exemplo D
Concentrado Emulsionável
Composto 33 20,0% mistura solúvel em óleo de sulfonatos e éteres 10,0% de polioxietileno, isoforona 70,0%
Os compostos desta invenção são caracterizados por possuírem perfis metabólicos e/ou de resíduos no solo que sejam favoráveis, e exibem actividade controlando um espectro de pragas de invertebrados, agronómicas e não agronómicas. (No contexto desta descrição, "controlo de praga de invertebrados" significa inibição do desenvolvimento de uma praga de invertebrados (incluindo a sua mortalidade) que provoque uma diminuição significativa das lesões provenientes do consumo em alimentação, ou outros, provocados pela praga nas plantas; as expressões relacionadas são definidas analogamente) . Tal como se lhe faz referência nesta especificação, o termo "praga de invertebrados" inclui de artrópodes, gastrópodes e nemátodos que sejam economicamente importantes a titulo de pragas. O termo "artrópode" inclui insectos, ácaros, aranhas, escorpiões, centopeias, millipedes, bichos de conta e symphylans. O termo "gastrópode" inclui caracóis, lesmas e outros Stylommatophora. O termo "nemátodo" inclui todos os helmintas, tais como: lombrigas, vermes, e nematóide fitófagos (Nemátodos), vermes (Tematoda) , Acanthocephala, e 103 ΡΕ1416797 vermes achatados (Cestoda) . Os especialistas da técnica entenderão que nem todos os compostos são igualmente eficazes contra todas as pestes. Os compostos desta invenção exibem actividade contra pragas economicamente importantes, tanto agronómicas como não agronómicas. O termo "agronómicas" refere-se à produção de culturas tais como para alimentos e fibra, e inclui a produção de culturas de cereais (por exemplo, trigo, aveia, cevada, centeio, arroz, milho), soja, hortaliças (por exemplo, alface, couves, tomate, feijões), batatas, batata-doce, uvas, algodão, e árvores de fruto (por exemplo, pomóideas, prunóideas e citrinos). O termo "não agronómicas" refere-se a outras plantas horticolas (por exemplo, plantas de floresta, de estufa, de viveiro ou ornamentais, que não são produzidas em campos), saúde pública (humana) e animal, estruturas domésticas e comerciais, de agregados habitacionais, e aplicações ou pragas de produtos armazenados. Por razões do espectro do controle das pragas de invertebrados e da importância económica, a protecção (contra danos ou lesões provocadas pelas pragas de invertebrados) das culturas agronómicas de algodão, milho, soja, arroz, hortaliças, batata, batata-doce, uvas e árvores de fruta, provenientes do controlo das pragas de invertebrados, são concretizações preferidas da invenção. Incluem-se nas pragas agronómicas e não agronómicas as larvas da ordem dos Lepidoptera, tais como lagarta do cartucho, roscas, loopers, e heliothis da familia Noctuidae (por exemplo, a lagarta (Spodoptera fugiperda J. E. Smith), a lagarta da beterraba (Spodoptera exígua Huebner), lagarta-rosca 104 ΡΕ1416797 (Agrotis ipsilon Hufnagel), looper da couve (Trichoplusia ni Huebner), lagarta do tabaco (Heliothis virescens Fabricius)); roscas, Crypocephalieae, webworms, Dioryctria amatella, lagartas das couves e skeletonizers da família Pyralidae (por exemplo, A rosca do milho Europeia (Ostrinia nubilalis Huebner), navel orangeworm (Amyelois transitella Walker) , com root webworm (Crambus caliginosellus Clemens), sod webworm (Herpetogramma licarsisalis Walker)); enroladores de folhas (leafrollers) , lagartas de botões (budworms) , lagartas de sementes (seed worms) , e lagartas de fruta da família das Tortricidae (por exemplo, traça da macieira (Cydia pomonella Linnaeus), traça da uva (Endopiza viteana Clemens), mariposa oriental (Grapholita molesta Busck)); e muitos outros lepidópteros economicamente importantes (por exemplo, a traça das crucíferas (Plutella xylostella Linnaeus), a lagarta-rosada (Pectinophora gossypiella Saunders), a mariposa cigana (Lymantria díspar Linnaeus)); ninfas e adultos da ordem Blattodea incluindo baratas das famílias Blattellidae e Blattidae (por exemplo, barata oriental (Blatta orientalis Linnaeus), barata Asiática (Blatella asahinai Mizukubo), barata Alemã (Blattella germanica Linnaeus), barata brownbanded (Supella longipalpa Fabricius), barata Americana (Periplaneta americana Linnaeus), barata castanha (Periplaneta brunnea Burmeister), barata da Madeira (Leucophaea maderae Fabricius)); larvas e adultos que se alimentam de folhas incluindo gorgulhos das famílias Anthribidae, Bruchidae, e Curculionidae (por exemplo, o bicudo (Anthonomus grandis Boheman), gorgulho-aquático (Lissorhoptrus oryzophilus 105 ΡΕ1416797
Kuschel), gorgulho do celeiro (Sitophilus granarius Linnaeus), caruncho do arroz (Sitophilus oryzae Linnaeus)); besouros da pulga, besouros do pepino, rootworms, besouros de folhas, besouros de batata,e minadores da família Chrysomelidae (por exemplo, o escarabelho da batata (Leptinotarsa decemlineata Say), o crisomelídeo do milho (Diabrotica virgifera LeConte)); forras e outros escaravelhos da família Scaribaeidae (por exemplo, o escaravelho Japonês (Popillia japonica Newman) , a forra Europeia (Rhizotrogus majalis Razoumowsky)); besouros de carpete da família Dermestidae; larvas de besouros da família Elateridae; coleópteros da casca da família Scolytidae e tenebriões da família Tenebrionidae. Para além disto, incluem-se nas pargas agronómicas e não agronómicas: adultos e larvas da ordem Dermaptera incluindo dermápteros da família Forficulidae (por exemplo, dermátero Europeu (Forficula auricularia Linnaeus), dermáptero negro (Chelisoches morio Fabricius)); adultos e ninfas das ordens Hemiptera e Homoptera tais como, bichos das plantas da família Miridae, cigarras da família Cicadidae, cigarrinhas (por exemplo Empoasca spp.) da família Cicadellidae, lagartas das famílias Fulgoroidae e Delphacidae, treehoppers da família Membracidae, psilídeos da família Psyllidae, mosca-branca da família Aleyrodidae, pulgões da família Aphididae, filoxera da família Phylloxeridae, cochonilhas da família Pseudococcidae, cochonilhas das famílias Coccidae, Diaspididae e Margarodidae, lace bugs da família Tingidae, percevejos da família Pentatomidae, percevejos (por exemplo, Blissus spp.) e outras pragas de 106 ΡΕ1416797 sementes da família Lygaeidae, cicarrinhas da família Cercopidae, Anasa tristis da família Coreidae, e percevejos vermelhos ou percevejos do algodão da família Pyrrhocoridae. Também se incluem os adultos e as larvas da ordem Acari (ácaros) tais como ácaros-vermelhos da família Tetranychidae (por exemplo, ácaro-vermelho Europeu (Panonychus ulmi Koch), ácaro vermelho com duas pintas (Tetranychus urticae Koch), ácaro de McDaniel (Tetranychus mcdanieli McGregor)), ácaros da família Tenuipalpidae (por exemplo, ácaro da leprose de citrinos (Brevipalpus lewisi McGregor)), ácaros da ferrugem e dos botões, da família Eriophyidae e ouros ácaros que se alimentem de folhas ou que sejam importantes para a saúde humana, isto é, ácaros da poeira da família Epidermoptidae, ácaros do folículo da família Demodicidae, ácaros dos grãos da família Glycyphagidae, carrapatos da ordem Ixodidae (por exemplo, carrapato do veado (Ixodes scapularis Say), carrapato paralisante Australiano (Ixodes holocyclus Neumann), tiquetaque de cão Americano (Dermacentor variabilis Say) , carrapato estrela-solitária (Amblyomma americanum Linnaeus), ácaros das sarna das famílias Psoroptidae, Pyemotidae, e Sarcoptidae; adultos e imaturos da ordem Orthoptera incluindo gafanhotos, e grilos (por exemplo, gafanhotos migratórios (por exemplo, Melanoplus sanguinipes Fabricius, M. differentialis Thomas), gafanhotos Americanos (por exemplo, Schistocerca americana Drury), gafanhotos do deserto (Schistocerca gregaria Forskal), gafanhotos migratórios (Locusta migratória Linnaeus), grilo dom+estico (Acheta domestics Linnaeus), grilos (Gryllotalpa spp.)); 107 ΡΕ1416797 adultos e imaturos da ordem Diptera incluindo larvas, mosquitos, moscas da fruta (Tephritidae), moscas da fruta (por exemplo, Oscinella frit Linnaeus), larvas do solo, moscas domésticas (por exemplo, Musca domestica Linnaeus), outras moscas domésticas menos vulgares (por exemplo, Fannia canicularis Linnaeus, F. femoralis Stein), moscas de estábulo (por exemplo, Stomoxys calcitrans Linnaeus), face flies, horn flies, blow flies (por exemplo, Chrysomya spp., Phormia spp.), e outras pragas de moscas muscóides, mutucas (por exemplo, Tabanus spp.)/· bot flies (por exemplo, Gastrophilus spp., Oestrus spp.), larvas do gado (por exemplo, Hypoderma spp.), moscas de veados (por exemplo, Chrysops spp.), keds (por exemplo, Melophagus ovinus Linnaeus) e outros Brachycera, mosquitos (por exemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp.), moscas negras (por exemplo, Prosimulium spp., Simulium spp.), mosquitos que mordem, moscas da areia, Sciaridae, e outros Nematocera; adultos e imaturos da ordem Thysanoptera incluindo tripés de cebola (Thrips tabaci Lindeman) e outros tripés que se alimentam de folhas; insectos pragas da ordem Hymenoptera incluindo formigas (por exemplo, formiga carpinteira vermelha (Camponotus ferrugineus Fabricius), formiga carpinteira negra (Camponotus pennsylvanicus De Geer), formiga Faraó (Monomorium pharaonis Linnaeus), formiga de fogo pequena (Wasmannia auropunctata Roger) , formiga de fogo (Solenopsis geminata Fabricius), formiga de fogo vermelha importada (Solenopsis invicta Buren), formiga da Argentina (Iridomyrmex humilis Mayr), formiga louca (Paratrechina longicornis Latreille) , formiga do pavimento 108 ΡΕ1416797 (Tetramorium caespitum Linnaeus), formiga do milharal (Lasius alienus Forster) , formiga doméstica cheirosa (Tapinoma sessile Say)), abelhas (incluindo mamangavas), hornets, yellow jackets e vespas; insectos-pragas da ordem Isoptera incluindo a térmite subterrânea do Leste (Reticulitermes flavipes Kollar), a térmite subterrânea do Oeste (Reticulitermes hesperus Banks), a térmite subterrânea da Formosa (Coptotermes formosanus Shiraki), a térmite das índias Ocidentais (Incisitermes immigrans Snyder) e outras térmites com importância económica; insectos-pragas da ordem Thysanura tais como silverfish (Lepisma saccharina Linnaeus) e firebrat (Thermobia domestica Packard); insectos-pragas da ordem Mallophaga and incluindo o piolho (Pediculus humanus capitis De Geer), o piolho do corpo (Pediculus humanus humanus Linnaeus), o piolho do corpo do frango (Menacanthus stramineus Nitszch), o piolho do cão (Trichodectes canis De Geer), o piolho fluff (Goniocotes gallinae De Geer), o piolho do corpo dos ovinos (Bovicola ovis Schrank), o piolho do gado com nariz curto (Haematopinus eurysternus Nitzsch), o piolho do gado com nariz comprido (Linognathus vituli Linnaeus) outros piolhos parasitas que chupem e mastiguem, que atacam o ser humano e os animais; insectos-pragas da ordem Siphonoptera incluindo a pula oriental do rato (Xenopsylla cheopis Rothschild), a pulga do gato (Ctenocephalides felis Bouche), a pulga do cão (Ctenocephalides canis Curtis), a pulga das galinhas (Ceratophyllus gallinae Schrank), a pulga sticktight (Echidnophaga gallinacea Westwood), a pulga de humanos (Pulex irritans Linnaeus) e outras pulgas 109 ΡΕ1416797 que ataquem mamíferos e aves. Também se incluem nas pragas atrópodes adicionais a tratar: aranhas da ordem Araneae tais como a aranha castanha reclusa (Loxosceles reclusa Gertsch & Mulaik) e a aranha viúva negra (Latrodectus mactans Fabricius), bem como centopeias da ordem Scutigeromorpha tais como a centopeia doméstica (Scutigera coleoptrata Linnaeus). Os compostos da invenção presente também têm actividade sobre os membros das classes Nematoda, Cestoda, Trematoda, e Acanthocephala, incluindo membros economicamente importantes das ordens Strongylida, Ascaridida, Oxyurida, Rhabditida, Spirurida, e Enoplida tais como mas sem se limitarem a pragas agrícolas economicamente importantes (isto é, nemátodos dos nós das raízes do género Meloidogyne, nemátodos das lesões do género Pratylenchus, nemátodos de raízes stubby do género Trichodorus, etc.) a pragas da saúde humana e da dos animais (isto é, todas as solhas, ténias e lombrigas economicamente importantes, tais como Strongylus vulgaris em cavalos, Toxocara canis em cães, Haemonchus contorts em ovinos, Dirofilaria immitis Leidy em cães, Anoplocephala perfoliata em cavalos, Fasciola hepatica Linnaeus em ruminantes, etc.).
Os compostos da invenção demonstraram actividade especialmente forte contra pragas da ordem dos Lepidoptera (por exemplo, Alabama argillacea Hubner (lagarta da folha de algodoeiro), Archips argyrospila Walker (enrlador da folha de árvores de fruto), A. rosana Linnaeus (enrolador de folha Europeu) e outras espécies Archips, Chilo 110 ΡΕ1416797 suppressalis Walker (rosca do caule do arroz), Cnaphalocrosis medinalis Guenee (enrolador da folha do arroz), Crambus caliginosellus Clemens (webworm da raiz do milho), Crambus teterrellus Zincken (bluegrass webworm) , Cydia pomonella Linnaeus (traça da macieira) , Earias insulana Boisduval (lagarta espinhosa), Earias vittella Fabricius (lagarta ponteada), Helicoverpa armigera Hubner (lagarta Americana), Helicoverpa zea Boddie (lagarta do milho), Heliothis virescens Fabricius (lagarta do tabaco), Herpetogramma licarsisalis Walker (sod webworm), Lobesia botrana Denis & Schiffermuller (traça da uva), Pectinophora gossypiella Saunders (lagarta-rosada), Phyllocnistis citrella Stainton (larva mineira dos citrinos), Pieris brassicae Linnaeus (borboleta grande branca), Pieris rapae Linnaeus (borboleta branca pequena), Plutella xylostella Linnaeus (traça das cruciferas), Spodoptera exigua Hubner (lagarta da beterraba), Spodoptera litura Fabricius (lagarta do tabaco, lagarta aglomerada), Spodoptera fugiperda J. E. Smith (fali armyworm), Trichoplusia ni Hubner (lagarta das couves) e Tuta absoluta Meyrick (traça do tomateiro)). Os compostos da invenção também apresentam actividade comercialmente significativa contra membros da ordem Homoptera, incluindo: Acyrthisiphon pisum Harris (pulgão da ervilha), Aphis craccivora Koch (pulgão do feijão-caupi), Aphis fabae Scopoli (pulgão do feijão preto), Aphis gossypii Glover (pulção do algodão, pulgão melão) , Aphis pomi De Geer (pulgão da macieira) , Aphis spiraecola Patch (pulgão spirea), Aulacorthum solani Kaltenbach (pulgão dedaleira), Chaetosiphon fragaefolii 111 ΡΕ1416797
Cockerell (pulgão do morango) , Diuraphis noxia Kurdjumov/Mordvilko (pulgão do trigo Russo), Dysaphis plantaginea Paaserini (pulgão da maçã rosada), Eriosoma lanigerum Hausmann (pulgão peludo da maçã), Hyalopterus pruni Geoffroy (pulgão de mealy plum), Lipaphis erysimi Kaltenbach (pulgão do nabo), Metopolophium dirrhodum Walker (pulgão do cereal), Macrosipum euphorbiae Thomas (pulgão da batata), Myzus persicae Sulzer (pulgão pêssego-batata, pugão verde do pesso), Nasonovia ribisnigri Mosley (pulgão da alface), Pemphigus spp. (pulgões da raiz e pulgões fel), Rhopalosiphum maidis Fitch (pulgão da folha do milho), Rhopalosiphum padi Linnaeus (pulgão bird cherryoat) , Schizaphis graminum Rondani (pulgão), Sitobion avenae Fabricius (pulgão da aveia Inglesa), Therioaphis maculata Buckton (pulgão malhado da luzerna), Toxoptera aurantii Boyer de Fonscolombe (pulgão preto dos citrinos), e Toxoptera citricida Kirkaldy (pulgão castanho dos citrinos); Adelges spp. (adelgidas); Phylloxera devastatrix Pergande (filoxera do pecan); Bemisia tabaci Gennadius (mosca-branca do tabaco, mosca-branca da batata-doce), Bemisia argentifolii Bellows & Perring (mosca branca), Dialeurodes citri Ashmead (mosca-branca dos citrinos) e Trialeurodes vaporariorum Westwood (mosca-branca das estufas); Empoasca fabae Harris (cigarrinha da batata), Laodelphax striatellus Fallen (cigarrinha castanha pequena), Macrolestes quadrilineatus Forbes (cigarrinha aster), Nephotettix cinticeps Uhler (cigarrinha verde), Nephotettix nigropictus Stal (cigarrinha do arroz), Nilaparvata lugens Stal (lagarta castanha), Peregrinus 112 ΡΕ1416797 maidis Ashmead (lagarta do milho), Sogatella furcifera Horvath (lagarta branca), Sogatodes orizicola Muir (percevejo do arroz), Typhlocyba pomaria McAtee (cigarrinha branca da maçã, Erythroneoura spp. (cicarrinhas da uva); Magicidada septendecim Linnaeus (cigarra periódica); Icerya purchasi Maskell (cottony cushion scale), Quadraspidiotus perniciosus Comstock (cochonilha de San Jose); Planococcus citri Risso (cochonilha de citrinos); Pseudococcus spp. (outro complexo de cochonilha); Cacopsylla pyricola Foerster (psylla da pêra), Trioza diospyri Ashmead (psylla do caqui). Estes compostos também têm actividade contra membros da ordem Hemiptera incluindo: Acrosternum hilare Say (percevejo verde), Anasa tristis De Geer (Coreidae), Blissus leucopterus Say (chinch bug) , Corythuca gossypii Fabricius (rendas de algodão), Cyrtopeltis modesta Distant (mrídeo eotropical do tomate), Dysdercus suturellus Herrich-Schaeffer (percevejo do algodão), Euchistus servus Say (percevejo castanho), Euchistus variolarius Palisot de Beauvois (percevejo cmm uma pinta), Graptosthetus spp. (complexo de percevejos sugadores de sementes), Lepto-glossus corculus Say (leaf-footed pine seed bug), Lygus lineolaris Palisot de Beauvois (tarnished plant bug), Nezara viridula Linnaeus (percevo verde do sul), Oebalus pugnax Fabricius (percevejo do arroz), Oncopeltus fasciatus Dallas (large milkweed bug), Pseudatomoscelis seriatus Reuter (cigarrinha do algodão). Outras ordens de insectos controladas pelos compostos da invenção incluem Thysano-ptera (por exemplo, Frankliniella occidentalis Pergande (tripés de flores do ocidente), Scirthothrips citri Moulton 113 ΡΕ1416797 (tripés de citrinos), Sericothrips variabilis Beach (tripés de soja), e Thrips tabaci Lindeman (tripés cebola); e da ordem Coleoptera (por exemplo, Leptinotarsa decemlineata Say (escaravelho da batata), Epilachna varivestis Mulsant (escarvelho do feijão Mexicano) bem como lombrigas dos géneros Agriotes, Athous ou Limonius).
Também se podem misturar os compostos desta invenção com um ou mais compostos ou agentes biologicamente activos, incluindo insecticidas, fungicidas, nematodicidas, bactericidas, acaricidas, reguladores do crescimento tais como estimulantes do desenvolvimento de raízes, este-rilizantes quimicos, semioquímicos, repelentes, atractores, feromonas, estimulantes da alimentação, outros compostos biologicamente activos ou bactérias, vírus ou fungos entomopatogénicos, para formar um pesticida com diversas componentes o que lhes confere um especro de utilidade agrícola ainda mais vasto. Deste modo, a invenção presente também diz respeito a uma composição inclundo uma quantidade biologicamente eficaz de um composto com a Fórmula 1, e uma quantidade eficaz de pelo menos mais um composto ou agente biologicamente activo, e pode também incluir pelo menos um de entre um tensioactivo, um diluente sólido oum um diluente líquido. São exemplos de tais compostos ou agentes biologicamente activos com os quais os compostos desta invenção podem ser formulados: insecticides tais como abamectina, acefato, acetamiprid, amidoflumet (S-1955), avermectina, azadiractina, azinfos-metil, bifen-trina, binfenazato, buprofezina, carbofurano, clorfenapir, 114 ΡΕ1416797 clorfluazurão, clorpirifos, clorpirifos-metil, cromafe-nozido, clotianidina, ciflutrina, beta-ciflutrina, ci-halotrina, lambda-ci-halotrina, cipermetrina, ciromazine, deltametrina, diafentiurão, diazinão, diflubenzurão, dimetoato, diofenolano, emamectina, endosulfano, esfenva-lerato, etiprole, fenoticarb, fenoxicarb, fenpropatrina, fenvalerato, fipronil, flonicamida, flucitrinato, tau-fluvalinato, flufenerim (UR-50701), flufenoxurão, fonofos, halofenozido, hexaflumurão, imidacloprid, indoxacarb, isofenfos, lufenurão, malatião, metaldeído, metamidofos, metidatião, metomil, metoprene, metoxiclor, monocrotofos, metoxifenozido, nitiazina, novalurão, noviflumurão (XDE-007), oxamil, paratião, paratião-metil, permetrina, forato, fosalona, fosmet, fosfamidão, pirimicarb, profenofos, pimetrozina, piridalil, piriproxifeno, rotenona, espinosad, espiromesifina (BSN 2060), sulprofos, tebufenozido, teflu-benzurão, teflutrina, terbufos, tetraclorvinfos, tiaclo-prid, tiametoxam, tiodicarb, tiosultap-sódio, tralometrina, triclorfão e triflumurão; fungicidas tais como acibenzolar, azoxistrobina, benomil, blasticidina-S, mistura de Bordéus (sulfato de cobre tribásico), bromuconazole, carpropamida, captafol, captano, carbendazim, cloroneb, clorotalonil, oxicloreto de cobre, sais de cobre, ciflufenamida, cimoxanil, ciproconazole, ciprodinil, (S) -3,5-dicloro-IV- (3-cloro-l-etil-l-metil-2-oxopropil)-4-metilbenzamida (RH 7281), diclocimet (S — 2900), diclomezina, diclorano, dife-noconazole, (S)-3,5-di-hidro-5-metil-2-(metiltio)-5-fenil-3-(f enilamino)-4i7-imidazol-4-ona (RP 407213), dimetomorf, dimoxistrobina, diniconazole, diniconazole-M, dodina, edi- 115 ΡΕ1416797 fenfos, epoxiconazole, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazole, fencaramida (SZX0722), fenpiclonil, fen-propidina, fenpropimorf, fentina acetato, fentina hidróxido, fluazinam, fludioxonil, flumetover (RPA 403397), flumorf/flumorlina (SIP-L190), fluoxastrobina (HEC 5725), fluquinconazole, flusilazole, flutolanil, flutriafol, fol-pet, fosetil-aluminio, furalaxil, furametapir (S-82658), hexaconazole, ipconazole, iprobenfos, iprodiona, isopro-tiolano, casugamicina, cresoxim-metil, mancozeb, maneb, me-fenoxam, mepronil, metalaxil, metconazole, metominostro-bina/fenominostrobina (SSF-126), metrafenona (AC375839), miclobutanil, neo-asozina (metanearsonato férrico), nico-bifene (BAS 510), orisastrobina, oxadixil, penconazole, pencicurão, probenazole, procloraz, propamocarb, propi-conazole, proquinazida (DPX-KQ926), protioconazole (JAU 6476), pirifenox, piraclostrobina, pirimetanil, piroquilão, quinoxifen, spiroxamine, enxofre, tebuconazole, tetraco-nazole, tiabendazole, tifluzamida, tiofanato-metil, tiram, tiadinil, triadimefão, triadimenol, triciclazole, triflo-xistrobina, triticonazole, validamicina e vinclozolina; nematodicidas tais como aldicarb, oxamil e fenamifos; bactericidas tais como estreptomicina; acaricidas tais como amitraz, cinometionat, clorobenzilato, ci-hexatina, dicofol, dienoclor, etoxazole, fenazaquina, óxido de fenbutatina, fenpropatrina, fenpiroximato, hexitiazox, propargite, piridabene e tebufenpirad; e agentes biológicos tais como Bacillus turingiensis incluindo ssp. aizawai e kurstaki, delta endotoxina do Bacillus turingiensis, baculovirus, e bactériaa, vírus e fungos entomopatogenicos. 116 ΡΕ1416797
Podem aplicar-se os compostos desta invenção e as suas composições a plantas geneticamente transformadas de modo a expressarem proteínas tóxicas para as pragas de invertebrados (tal como a toxina do Bacillus turingiensis). 0 efeito dos compostos de controlo de pragas de invertebrados desta invenção pode apresentar sinergia com as toxinas proteicas expressas.
Uma referência geral para estes protectores para agricultura é ' The Pesticide Manual, 12a Edição, C. D. S. Tomlin, Editor, British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, U. K., 2000.
Incluem-se nos insecticidas e acaricidas preferidos para se misturarem com compostos desta invenção, piretróides tais como cipermetrina, ci-halotrina, ciflu-trina, beta-ciflutrina, esfenvalerato, fenvalerato e tralometrina; carbamatos tais como fenoticarb, metomil, oxamil e tiodicarb; neonicotinóides tais como clotianidina, imidacloprid e tiacloprid; bloqueadores do canal sódico neuronal tal como o indoxacarb; lactonas macric+iclicas insecticidas tais como espinosad, abamectina, avermectina e emamectina; antagonistas de ácido γ-aminobutírico (GABA) tais como endosulfano, etiprole e fipronil; ureias insecticidas tais como flufenoxurão e triflumurão; agentes miméticos da hormona juvenil tais como diofenolano e piriproxifene; pimetrozina; e amitraz. Os agentes biológicos preferidos para misturas com os compostos desta invenção incluem Bacillus turingiensis e endotoxina delta 117 ΡΕ1416797 de Bacillus turingiensis, bem como insecticidas virais com ocorrência natural e geneticamente mofificados, incluindo membros da família Baculoviridae bem como fungos entomófagos.
Incluem-se nas misturas preferidas, uma mistura de um composto of esta invenção com ci-halotrina; uma mistura de um composto desta invenção com beta-ciflutrina; uma mistura de um composto desta invenção com esfen- valerato; uma mistura de um composto desta invenção com metomil; uma mistura de um composto desta invenção com imidacloprid; uma mistura de um composto desta invenção com tiacloprid; uma mistura de um composto desta invenção com indoxacarb; uma mistura de um composto desta invenção com abamectina; uma mistura de um composto desta invenção com endosulfan; uma mistura de um composto desta invenção com etiprole; uma mistura de um composto desta invenção com fipronil; uma mistura de um composto desta invenção com flufenoxurão; uma mistura de um composto desta invenção com piriproxifene; uma mistura de um composto desta invenção com pimetrozina; uma mistura de um composto desta invenção com amitraz; uma mistura de um composto desta invenção com Bacillus turingiensis e uma mistura de um composto desta invenção com endotoxina delta de Bacillus turingiensis.
Em alguns casos, serão especialmente vantajosas as misturas com outros compostos ou agentes de controlo de pragas de invertebrados que apresentem espectros de controlo semelhantes mas um modo de actuação diferente, no 118 ΡΕ1416797 que toca à gestão das resistências. Deste modo, as composições da invenção presente podem também incluir uma quantidade biologicamente eficaz de pelo menos mais um composto ou agente de controlo de pragas de invertebrados que apresentem espectros de controlo semelhantes mas diferentes modos de actuação. Levar uma planta geneticamente modificada para expressar um composto para protecção de plantas (por exemplo, uma proteína) ou o local da planta, com uma quantidade biologicamente eficaz de um composto da invenção, também pode proporcionar um espectro mais largo de protecção de plantas e ser vantajoso para a gestão da resistência.
As pragas de invertebrados são controladas em aplicações agronómicas e não agronómicas aplicando um ou mais dos compostos desta invenção, numa quantidade eficaz, ao contacto com o ambiente das pragas incluindo os locais de infestação, agronómicos e não agronómicos, nas áreas a proteger, ou directamente sobre as pragas a controlar. Deste modo, a invenção presente inclui também um método para controlar uma praga de invertebrados, o qual inclua levar-se ao contacto a praga de invertebrados ou o seu ambiente com uma quantidade biologicamente eficaz de um ou mais dos compostos da invenção, ou com uma composição que inclua pelo menos um desses compostos, ou com uma composição que inclua pelo menos um desses compostos e uma quantidade eficaz de pelo menos ou composto ou agente biologicamente activo. Incluem-se nos exemplos de composições adequadas incluindo um composto da invenção e 119 ΡΕ1416797 uma quantidade eficaz de pelo menos um composto ou agente adicional biologicamente activo, composições granulares nas quais o composto ou agente biologicamente activo adicional esteja presente no mesmo grânulo em que se encontra o composto da invenção, ou em grânulos diferentes daqueles em que se encontra o composto desta invenção.
Um método preferido de estabelecer o contacto é por aspersão. Em alternativa, uma composição granular que inclua um composto da invenção pode ser aplicada sobre a folhagem da planta, ou o solo.
Também se podem veicular os compostos desta invenção de forma eficaz através de absorção pelas plantas levando ao contacto da planta com uma composição que inclua um composto desta invenção, aplicada a titulo de rega com a formulação liquida, de uma formulação granular para o solo, do tratamento de caixas de viveiro ou de uma imersão de transplantes. Os compostos também são eficazes por aplicação tópica de uma composição que inclua um composto desta invenção no local da infestação. Incluem-se em outros métodos de contacto a aplicação de um composto ou de uma composição da invenção por aspersão directa e residual, de aspersão aérea, geles, revestimentos de sementes, microencapsulações, absorção sistémica, iscos, implantes auriculares, bolus, neblinas, fumigantes, aerossóis, poeiras e muitas outras. Os compostos desta invenção também podem ser impregnados em materiais para fabricar dispositivos de controlo de invertebrados (por exemplo, redes para insectos). 120 ΡΕ1416797
Podem incorporar-se os compostos desta invenção em iscos que sejam consumidos pelos invertebrados ou em dispositivos tais como armadilhas, e outros semelhantes. Ao grânulos ou iscos incluindo entre 0,01-5% de ingrediente activo, 0,05-10% de agente(s) de retenção de humidade e 40-99% de farinha vegetal, são eficazes para controlar os insectos do solo quando aplicados em taxas muito baixas, em especial a doses de ingrediente activo que são letais por ingestão, de preferência a por contacto directo.
Podem aplicar-se os compostos desta invenção no seu estado puro, mas na maior parte das vezes aplicar-se-á uma formulação incluindo um ou mais compostos com veículos, diluentes e tensioactivos adequados, e possivelmente em combinação com um alimento, consoante a utilização final que se contemplar. Um método preferido de aplicação envolve uma aspersão de uma dispersão aquosa ou de uma solução dos compostos em óleo refinado. As combinações com aspersões oleosas, concentrados em óleos para aspersão, distribuidores de etiquetas, adjuvantes, outros solventes, e sinergistas tais como o butóxido de piperonilo aumentam amiúde a eficácia do composto. A taxa de aplicação necessária para um controlo eficaz (isto é, "a quantidade biologicamente eficaz") dependerá de factores tais como a espécie de invertebrados que se pretende controlar, o ciclo de vida da praga, o estado vital da praga, as suas dimensões, a sua 121 ΡΕ1416797 localização, a altura do ano, a cultura ou animal hospedeiros, o seu comportamento de alimentação, o seu comportamento de reprodução, a humidade ambiente, a temperatura, e outros semelhantes. Em condições normais, são suficientes taxas de aplicação de entre cerca de 0,01 e 2 kg de ingrediente activo por hectare para controlar pragas em ecossistemas agronómicos, mas podem ser necessários apenas 0,0001 kg/hectare ou também serem necessários até 8 kg/hectare. Para aplicações não agronómicas, as taxas de aplicação eficazes podem variar entre cerca de 1,0 e 50 mg/metro quadrado, pás podem ser suficientes valores tão pequenos como 0,1 mg/metro quadrado, e podem ser necessários valores tão grandes como 150 mg/metro quadrado.
Um especialista da técnica pode facilmente determinar a quantidade biologicamente eficaz para se conseguir um controle ao nivel pretendido de uma praga de invertebrados.
Os Testes que se seguem nos Exemplos Biológicos da Invenção demonstram a eficácia dos compostos desta invenção para o controlo de pragas especificas. "Eficácia de controlo" representa a inibição do desenvolvimento de artrópodes (incluindo a sua mortalidade) que provoca uma diminuição significativa do seu consumo de alimentos. A protecção do controlo de pragas que os compostos asseguram não é limitada, no entanto, a estas espécies. Veja-se a Tabela índice A para descrições dos compostos. Utilizam-se 122 ΡΕ1416797 as abreviaturas seguintes na Tabela índice que se segue: t é terciário, n é normal, i é iso, s é secundário, Me é metilo, Et é etilo, Pr é propilo e Bu é butilo; em consequência i-Pr é isopropilo, s-Bu é butilo secundário, etc. A abreviatura "Ex°." significa "Exemplo" e é seguida por um número que indica em que exemplo se preparou o composto.
TABELA ÍNDICE A »3 iVl} s X .NH /”\ Γ || C<0}M^%4b Composto R1 R2 R3 R4a R4b R5 p.f. (°C) 1 Me Br cf3 i-Pr H Cl 197-198 2 (Ex.l) Me Cl cf3 i-Pr H Cl 195-196 3 Me Cl cf3 t-Bu H Cl 223-225 4 (Ex.2) Me Cl cf3 Me H Cl 185-186 5 Br Br cf3 i-Pr H Cl 192-193 6 Br Br cf3 t-Bu H Cl 246-247 7 Br Br cf3 Me H Ci 162-163 8 Br Br cf3 Et H Ci 188-189 9 Cl Cl cf3 i-Pr H Cl 200-201 10 Cl Cl cf3 t-Bu H Cl 170-172 123 ΡΕ1416797 (continuação)
Composto R1 R2 R3 R4a R4b R5 p.f. (°C) 11 Cl Cl cf3 Me H Cl 155-157 12 Cl Cl cf3 Et H Cl 201-202 13 Me Br cf3 t-Bu H Cl 247-248 14 Me Br cf3 Et H Cl 192-193 15 Me F cf3 i-Pr H Cl 179-180 16 Me Br Br i-Pr H Cl 185-187 17 Me cf3 cf3 i-Pr H Cl 235-236 18 Me cf3 cf3 Et H Cl 216-217 19 Me I cf3 i-Pr H Cl 188-189 20 (Ex.6) Me Cl Br Me H Cl 162-164 21 Me Cl Br t-Bu H Cl 159-161 22 Br Br Br i-Pr H Cl 162-163 23 Br Br Br Me H Cl 166-168 24 Br Br Br t-Bu H Cl 210-212 25 Cl Cl Br i-Pr H Cl 188-190 26 Cl Cl Br t-Bu H Cl 179-180 27 (Ex.5) Me Cl Br i-Pr H Cl 159-161 28 Cl Cl cf3 i-Pr H Cl 200-202 29 Cl Br cf3 t-Bu H Cl 143-145 30 Cl Br cf3 Me H Cl 171-173 31 Me Br Br Me H Cl 147-149 32 Me Br cf3 Me H Cl 222-223 33 (Ex.3) Me Cl Cl i-Pr H Cl 173-175 34 (Ex.4) Me Cl Cl Me H Cl 225-226 35 Me Cl Cl t-Bu H Cl 163-165 36 Me Br Cl i-Pr H Cl 152-153 124 ΡΕ1416797 (continuação)
Composto R1 R2 R3 R4a R4b R5 p.f. (°C) 37 Me Br Cl Me H Cl 140-141 38 Me Br Br t-Bu H Cl 215-221 39 Me I cf3 Me H Cl 199-200 40 Me cf3 cf3 t-Bu H Cl 148-149 41 Me Cl Cl Et H Cl 199-200 42 Br Br Cl i-Pr H Cl 197-199 43 Br Br Cl Me H Cl 188-190 44 Br Br Cl t-Bu H Cl 194-196 45 Br Br Cl Et H Cl 192-194 46 Cl Cl Cl i-Pr H Cl 197-199 47 Cl Cl Cl Me H Cl 205-206 48 Cl Cl Cl t-Bu H Cl 172-173 49 Cl Cl Cl Et H Cl 206-208 50 Me F Br t-Bu H Cl 124-125 51 Br Br Br Et H Cl 196-197 52 Cl Cl Br Me H Cl 245-246 53 Cl Cl Br Et H Cl 214-215 54 Me Br Br Et H Cl 194-196 55 Me I Br Me H Cl 229-230 56 Me I Br i-Pr H Cl 191-192 57 Me cf3 cf3 Me H Cl 249-250 58 Me Cl cf3 Et H Cl 163-164 59 Me I cf3 Et H Cl 199-200 60 Me I cf3 t-Bu H Cl 242-243 61 Me Cl Br Et H Cl 194-195 62 Me F cf3 Me H Cl 213-214 125 ΡΕ1416797 (continuação)
Composto R1 R2 R3 R4a R4b R5 p.f. (°C) 63 Me F cf3 Et H Cl 212-213 64 Me F cf3 t-Bu H Cl 142-143 65 Me F Br Me H Cl 214-215 66 Me F Br Et H Cl 205-205 67 Me F Br i-Pr H Cl 206-208 68 Me F Cl i-Pr H Cl 184-185 69 Me F Cl Me H Cl 180-182 70 Me F Cl Et H Cl 163-165 71 Me Br Cl Et H Cl 192-194 72 Me I Cl Me H Cl 233-234 73 Me I Cl Et H Cl 196-197 74 Me I Cl i-Pr H Cl 189-190 75 Me I Cl t-Bu H Cl 228-229 76 Me Br Cl t-Bu H Cl 224-225 77 Br Br Cl Me Me Cl 153-155 78 Me Br cf3 Me Me Cl 207-208 79 Cl Cl Cl Me Me Cl 231-232 80 Br Br Br Me Me Cl 189-190 81 Cl Cl Br Me Me Cl 216-218 82 Cl Cl cf3 Me Me Cl 225-227 83 Me Br oc2cf3 i-Pr H Cl 213-215 84 Me Br oc2cf3 Me H Cl 206-208 85 Me Cl oc2cf3 i-Pr H Cl 217-218 86 Me Cl oc2cf3 Et H Cl 205-207 87 (Ex.10) Me Cl oc2cf3 Me H Cl 207-208 co co Me Br oc2cf3 Et H Cl 208-211 126 ΡΕ1416797 (continuação)
Composto R1 R2 R3 R4a R4b R5 p.f. (°C) 89 Me Br OC2CF3 t-Bu H Cl 213-216 90 Br Br cf3 Me Me Cl 228-229 91 Cl Br cf3 Me Me Cl 238-239 92 Cl C oc2cf3 i-Pr H Cl 232-235 93 Cl Cl oc2cf3 Me H Cl 192-195 94 Cl Cl oc2cf3 Me Me Cl 132-135 95 Br Br oc2cf3 i-Pr H Cl 225-227 96 Br Br oc2cf3 Me H Cl 206-208 97 Br Br oc2cf3 Me Me Cl 175-177 98 Cl Br Br Me Me Cl 237-238 99 Cl Br Cl Me H Cl 228-229 100 Cl Br Cl Me Me Cl 236-237 101 Cl Br Br Me H Cl 226-227 102 Cl F cf3 Me Me Cl 215-216 103 Cl F cf3 Me H Cl 219-220 104 Br F Br Me Me Cl 235-236 105 Br F Br Me H Cl 238-239 106 Br F Br i-Pr H Cl 236-237 107 Br F Cl Me Me Cl 246-247 108 Br F Cl Me H ci 233-234 109 Br F Cl i-Pr H Cl 153-154 110 Me F Cl Me Me Cl 242-243 ill Cl F Br Me Me Cl 245-246 112 Cl F Br Me H Cl 217-218 113 Cl F Br i-Pr H Cl 168-169 114 Cl F Cl Me Me ci 239-240 127 ΡΕ1416797 (continuação)
Composto R1 R2 R3 R4a R4b R5 p.f. (°C) 115 Cl F Cl Me H Cl 248-249 116 Cl F Cl i-Pr H Ci 169-170 117 Br F cf3 Me Me ci 191-192 118 Br F cf3 Me H ci 228-229 119 Br F cf3 i-Pr H Cl 224-226 120 Br Cl Br Me Me ci 188-189 121 Br Cl Br Me H Ci 248-249 122 Br Cl Br i-Pr H Cl 252-253 123 Br Cl Cl Me Me Cl 147-148 124 Br Cl Cl Me H Cl 249-250 125 Br Cl Cl i-Pr H Cl 239-240 126 Br Cl cf3 Me Me ci 200-201 127 Br Cl cf3 Me H ci 158-159 128 Br Cl cf3 i-Pr H Cl 250-250 129 Me Cl Cl Me Me ci 232-233 130 Me Cl Br Me Me ci 210-211 131 F F Br Me H Cl 197-198 132 F F Br Me Me Cl 218-222 133 F Cl Br Me H Cl 203-204 134 F Cl Br Me Me Cl 226-227 135 F Cl Br i-Pr H Cl 207-208 136 F Cl Cl Me H Cl 211-212 137 F Cl Cl Me Me Cl 237-238 138 F F Cl Me H Cl 159-160 139 F F Cl Me Me Cl 225-226 140 F F Cl i-Pr H Cl 201-202 128 ΡΕ1416797 (continuação)
Composto R1 R2 R3 R4a R4b R5 p.f. (°C) 141 F Br Br Me H Cl 209-210 142 F Br Br Me Me Cl 225-226 143 F Br Br i-Pr H Cl 208-209 144 F Br Cl Me H Cl 209-210 145 F Br Cl Me Me Cl 244-245 146 F Br Cl i-Pr H Cl 207-208 147 F Br OC2CF3 Me H Cl 210-211 148 F Br OC2CF3 Me Me Cl 204-206
EXEMPLOS BIOLÓGICOS DA INVENÇÃO
TESTE A
Para se avaliar o controlo da traça das crucí-feras (Plutella xylostella) a unidade de teste utilizada era constituída por um pequeno contentor aberto contendo no interior uma planta de rabanete com 12 a 14 dias de idade. A planta foi previamente infestada com 10-15 larvas neonatais numa peça de alimento para insectos utilizando um amostrador nuclear para remover um provete de uma folha de dieta de insectos endurecida contendo muitas larvas a crescer sobre ele e transferindo-se o provete contendo as larvas e a dieta para a unidade do teste. As larvas moviam-se para a planta à medida que o provete de dieta secava.
Formularam-se os compostos e teste utilizando uma 129 ΡΕ1416797 solução contendo 10% de acetona, 90% de água e 300 ppm de tensioactivo não iónico X-77® Spreader Lo-Foam Formula contendo alquilarilpolioxietileno, ácidos gordos livres, glicóis e isopropanol (Loveland Industries, Inc.), a não ser quando se indicar algo em contrário. Aplicaram-se as formulações dos compostos em 1 mL de liquido, através de uma cabeça de atomização SUJ2 com um corpo 1/8 JJ feito por encomenda (Spraying Systems Co. ) colocado a 1,2 7 cm (0,5 polegadas) por cima da parte superior de cada unidade de teste. Todos os compostos experimentais neste painel formaram aspersões a 50 ppm, e houve três réplicas. Depois da aspersão da formulação do composto em teste, deixou-se secar cada unidade de teste durante 1 e depois colocou-se-lhe por cima uma tampa preta com um visor. Mantiveram-se as unidades de teste durante 6 dias numa câmara de crescimento a 25 °C e a 7 0% de humidade relativa. Avaliaram-se então visualmente as lesões provenientes da utilização das plantas como alimento.
Dos compostos testados, os que se seguem proporcionaram níveis excelentes de protecção das plantas (10% ou menos de danos devidos à alimentação das larvas): 1, 2, 3, , 4, 5, 6, 7 , 8, 9, 10, 1—1 i—1 12, 13, i—1 15, 16, 17 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 CO 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77 CO 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 , 10 0, 1 01, 102, 103 , 104, 105 130 ΡΕ1416797 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137.
TESTE B
Para se avaliar o controlo da Spodoptera fugi-perda, a unidade de teste era constituída por um pequeno contentor aberto contendo no interior uma pequena planta de milho com 4 a 5 dias de idade. Esta planta havia sido previamente infestada com 10-15 larvas com 1 dia de idade, sobre uma peça de alimento para insectos, utilizando-se um amostrador nuclear tal como se descreveu para o Teste A.
Formularam-se os compostos em teste a usaram-se em aspersões a 50 ppm, tal como se descreveu para o Teste A. Replicaram-se as aplicações três vezes. Depois da aspersão, mantiveram-se as unidades em testes numa câmara de crescimento e depois avaliou-se visualmente a extensão das lesões tal como se descreveu para o Teste A.
Dos compostos testados, os que se seguem proporcionaram níveis excelentes de protecção das plantas (10% ou menos de : danos devidos à alimentação das larvas ) : 1, 2, 3 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 131 ΡΕ1416797 O 00 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, co 90, 92, 93, 94, 95 96, 97, 98, 99 , 100, 1 01, 102, H 03, 104, 105, 106, 107 108, 109 , no, 111, 112, 113 , 114, 115, 116, 117 , 119, 120 121, 122 , 123, 124, 125, 126 , 127, 128, 129, 130 , 131, 132 133, 134 , 135, 136, 137.
TESTE C
Para se avaliar o controlo da lagarta do tabaco (Heliothis virescens) a unidade de teste era constituída por um pequeno contentor aberto contendo no interior uma pequena planta de algodão, com 6-7 dias de idade. Esta planta foi previamente infestada com 8 larvas com 2 dias de idade sobre uma peça de dieta de insectos, utilizando um amostrador nuclear tal como se descreveu para o Teste A.
Formularam-se os compostos em teste a usaram-se em aspersões a 50 ppm, tal como se descreveu para o Teste A. Replicaram-se as aplicações três vezes. Depois da aspersão, mantiveram-se as unidades em testes numa câmara de crescimento e depois avaliou-se visualmente a extensão das lesões tal como se descreveu para o Teste A.
Dos compostos testados, os que se seguem proporcionaram níveis excelentes de protecção das plantas (10% ou menos de danos devidos à alimentação das larvas): 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, O CM 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 132 ΡΕ1416797 50, 51, 52 , 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 6 4 65, 66, 67 , 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 co o 81, 82 , 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 92, 93, 94, 95 96, 97, 98, 99 , 100, 101, 102 , 1' 03, 104, 105, 106, 107 108, , 109 t 110, 111, 112 , 113 , i: 14, 115, 116, . 117 , 119, 120 121, . 122 t 123, 124, 125 , 126 , 127, 128, 129.
TESTE D
Para se avaliar o controlo da lagarta do (Spo-doptera exígua) unidade de teste era constituída por um pequeno contentor aberto contendo no interior uma pequena planta de milho com 4 a 5 dias de idade. Esta planta havia sido previamente infestada com 10-15 larvas com 1 dia de idade, sobre uma peça de alimento para insectos, utilizando-se um amostrador nuclear tal como se descreveu para o Teste A.
Formularam-se os compostos em teste a usaram-se em aspersões a 50 ppm, tal como se descreveu para o Teste A. Replicaram-se as aplicações três vezes. Depois da aspersão, mantiveram-se as unidades em testes numa câmara de crescimento e depois avaliou-se visualmente a extensão das lesões tal como se descreveu para o Teste A.
Dos compostos testados, os que se seguem proporcionaram níveis excelentes de protecção das plantas (10% ou menos de danos devidos à alimentação das larvas): 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 133 ΡΕ1416797 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 35, 36, 37, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65 6 6, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95 96, 97, 98, 10 0 10 1, 102, 103 , K 04, : L 0 5, 106, 107, 108 10 9, , 110 , ii 1, 112, 113 , 114 , i 15, 116, 117, 119 , 120, 121 122, . 123 , 12 !4, 125, 126 , 127 , 128, 129.
TESTE E
Para se avaliar o controlo do pulgão (Myzus persicae) utilizando meios de contacto e/ou sistémicos, a unidade de teste era constituída por um pequeno contentor aberto contendo no interior uma pequena planta de rabanete com 12 a 15 dias de idade. A planta foi previamente infestada colocando numa folha da planta em teste 30-40 insectos num pedaço de folha recortado de uma planta de cultura (método da folha cortada). As larvas mudaram-se para a planta em teste à medida em que o pedaço de folha infestante secava. Depois da infestação prévia, cobriu-se o solo da unidade de teste com uma camada de areia.
Formularam-se os compostos em teste utilizando uma solução contento 10% de acetona, 90% de água e 300 ppm de tensioactivo não iónico X-77® Spreader Lo-Foam Formula contendo alquilarilpolioxietileno, ácidos gordos livres, glicóis e isopropanol (Loveland Industries, Inc.) , a não ser quando se indicar algo em contrário. Aplicaram-se as 134 ΡΕ1416797 formulações dos compostos em 1 mL de líquido, por intermédio de uma cabeça de atomização SUJ2 com um corpo 1/8 JJ feito por encomenda (Spraying Systems Co. ) posicionado a 1,27 cm (0,5 polegadas) acima da parte superior de cada unidade de teste. Todos os compostos experimentais deste despiste foram sujeitos a uma aspersão a 250 ppm, e fizeram-se três réplicas. Depois da aspersão com a formulação do composto em teste, deixou-se cada unidade de teste secar durante 1 hora e em seguida colocou-se uma tampa negra com um visor. Mantiveram-se as unidades de teste durante 6 dias numa câmara de crescimento a 19-21°C com uma humidade relativa de 50-70%. Em seguida avaliou-se visualmente em cada unidade de teste a mortalidade dos insectos.
Dos compostos testados, os seguintes provocaram uma mortalidade de pelo menos 80%: 1, 2, 3, 4, 5 , 6, 7 , 8 10, 11, 12, 13, 14, 16, 20, 21, 22, 23 , 25, 26, 2 7, 28, 29 31, 32, 33, 36, 38, 39, 41, 42, 43, 45 , 46, 47, 4 9, 51, 52 54, 55, 56, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64 , 65, 6 6, 6 7, 69, 72 74, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85 , 86, 87, 8 8, 90, 91 93, 98, 99, 100 , 1 01, 102, 103, 1 04, 105, 106 t 108, 109 111, 112 , 113, 1 14, 115, , 116 , 126, 127 , 128, . 131 r 135.
TESTE F
Para se avaliar o controlo do pulgão do melão do algodoeiro (Aphis gossypii) utilizando meios de contacto e/ou sistémicos, a unidade de teste era constituída por um 135 ΡΕ1416797 pequeno contentor aberto contendo no interior uma pequena planta de alqodão com 6 a 7 dias de idade. A planta foi previamente infestada com 30-40 insectos utilizando o método da folha cortada descrito para o Teste E, e cobriu-se o solo da unidade de teste com uma camada de areia.
Formularam-se os compostos em teste e utilizaram-se em aspersões a 250 ppm, tal como se descreveu para o Teste E. De cada aplicação foram feitas três réplicas. Depois da aspersão, mantiveram-se as unidades de teste numa câmara de crescimento e em sequida classificaram-se por exame visual, tal como se descreveu para o Teste E.
Dos compostos testados, os sequintes provocaram uma mort :al .idade i de pelo menos 80%: 1, 2, 4 , 5, 7, 8, 10 11, 12, 13 , 14, 16, 20, 21, 22 , 23, 25, 26, 27, 28 , 29, 31 32, 33, 34 , 36, 38, 39, 42, 43 , 45, 46, 47, 49, 51 , 52, 53 54, 55, 56 , 58, 59, 62, 63, 65 , 66, 67, 77, 78, 79 , 80, 81 CO (NJ 87, 88 , 90, 91, 93, 94, 96 , 98, 99, 100, 101, 102, 103 104, . 105 r 106, 107, 108, 109, 111, 112, 113, 114, 115, 116 117, . 119 r 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 131 133, 135, 136.
TESTE G
Para se avaliar o controlo da mosca branca (Bemisia tabaci), a unidade de teste era constituída por uma planta de alqodão com 14-21 dias de idade, cultivada sobre meio de terra Redi® (Scotts Co.) com pelo menos duas 136 ΡΕ1416797 folhas verdadeiras infestadas com ninfas do 2a e 3a fase nas superfícies inferiores das folhas.
Formularam-se os compostos em teste em não mais do que 2 mL de acetona e depois diluiu-se com água a 25-30 mL. Aplicaram-se as formulações dos compostos utilizando uma cabeça de aspersão com uma ventoinha plana assistida por sopragem (Spraying Systems 122440) a 10 psi (69 kPa) . As plantas foram submetidas a uma aspersão até saturação superficial do solo com um sistema de aspersão rotativo (pedido de patente EP-1.110.617-A1). Todos os compostos experimentais sofreram neste teste uma aspersão com 250 ppm e foram feitas três réplicas. Depois da aspersão com o composto em teste, mantiveram-se as unidades de teste durante 6 dias numa câmara de crescimento a 50-60% de humidade relativa e a temperaturas de 28°C durante o dia e 24°C durante a noite. Em seguida removeram-se as folhas e contaram-se as ninfas vivas e as mortas para se calcular a percentagem de mortalidade.
Dos compostos testados, os seguintes provocaram uma mortalidade de pelo menos 80%: 1, 2, 3 , 4, 5, 6, 7, 8 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 27, 29, 31, 32, 33, 34, 39, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 51, 52 53, 54, 55, 56, 59, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 87, 90, 93.
TESTE H
Para se avaliar o controlo sistémico da lagarta 137 ΡΕ1416797 do tabaco (Heliothis virescens) no solo, cultivaram-se plantas de algodão em solo de em sassafrás em potes de 15-cm em tabuleiros de alumínio. Quando as plantas atingiam a fase de quadrado (formação de botão na planta) trataram-se as plantas com os compostos em teste.
Formularam-se os compostos em teste em 0,25 mL de acetona e depois diluiu-se com água para se proporcionarem soluções com 1, 5, 10 e 50 ppm. Adicionaram-se 10 mL das soluções para tratamento aos potes em cada semana durante quatro semanas, fazendo-se quatro réplicas para cada taxa de tratamento. No dia seguinte aos dos segundo, terceiro e quarto tratamentos, colocaram-se em cada planta com uma trincha de pintar 35-50 larvas da primeira fase de Heliothis virescens, sendo colocadas na área terminal, nos botões e nos capulhos.
Cinco dias depois da última infestação com larvas, classificaram-se as lesões nas plantas. Dos compostos testados, os que se seguem proporcionaram níveis de controlo excelentes para a protecção das plantas a 10 ppm (10% ou menos de lesões por consumo da planta): 16.
Dos compostos testados, os que se seguem também proporcionaram níveis de protecção dos botões e jovens flores a 10 ppm, sem danos por consumo da planta ou com danos mínimos nas sépalas: 16. ΡΕ1416797 138
TESTE I
No teste I seguiu-se um protocolo alternativo para se avaliar a controlo sistémico da lagarta do tabaco (no solo), no solo. Cultivaram-se plantas de algodão em solo de sassafrás em potes de 15 cm em condições de estufa, quando as plantas atingiram a fase de quadrado (formação de botões na planta), tratou-se a superfície do solo com os compostos em teste.
Formularam-se os compostos em teste em 0,25 mL de acetona e depois diluiu-se com água. Adicionaram-se 10 mL de solução para tratamento, contendo 3 mg do composto, à superfície do solo de cada pote. Regaram-se as plantas no dia seguinte, e em cada um dos dias subsequentes quando era necessário. Aos 1, 2 e 4 dias após o tratamento, cortaram-se folhas para avaliação. Seleccionaram-se dois conjuntos de folhas em cada planta: as folhas superiores perto do segundo nodo a partir do terminal e com uma área superior a 25 cm2, e as folhas inferiores perto do terceiro nodo a partir do chão, e com uma área superior a 25 cm2. Cortaram-se as folhas obtidas como amostras em secções com 3 cm x 2 cm e colocaram-se em tabuleiros de teste em poliestireno de elevada resistência ao impacto, constituídos por dezasseis poços contíguos, cada um deles com uma largura de 6 cm, um comprimento de 4 cm e uma profundidade de 3 cm, com uma tampa em plástico transparente moldada de modo a se ajustar e fechar cada poço por fricção. Colocou-se agar solidificado no fundo de cada poço para se manter a humidade para o 139 ΡΕ1416797 material das plantas. Colocou-se uma lagarta de segunda fase em cada poço, com o material das plantas; selaram-se os dispositivos e mantiveram-se a 25°C, sendo-lhes proporcionada luz durante 16 horas por dia. Para as folhas obtidas nos dias 1, 2 e 4, observou-se a mortalidade 4 dias após o tratamento com uma lagarta do tabaco da segunda fase.
Dos compostos testados, os compostos seguintes proporcionaram níveis excelentes de mortalidade (mortalidade superior a 70%) nas folhas superiores obtidas 4 dias aos o tratamento à concentração do teste: 2, 27, 33.
TESTE J
Para se avaliar o controlo sistémico da Spo-doptera frugiperda no solo, cultivaram-se plantas de milho (Pioneer #3394) em pequenos potes durante 5 dias até terem uma altura maior ou igual a 4 cm e se estar a desenrolar a primeira folha.
Dissolveram-se os compostos em teste em 0,25 mL de acetona e diluiu-se com água para se obterem soluções com 1 ,10, 50 e com 200 ppm. Aplicou-se 1 mL da solução em teste com uma pipeta sobre a superfície do solo, em cada pote, com oito plantas para cada composto/taxa. Taparam-se os potes e mantiveram-se a 25°C sob 16 horas de luz por dia. Regaram-se as plantas no dia seguinte e em cada um dos dias subsequentes quando era necessário. Passados 6 dias, 140 ΡΕ1416797 cortou-se o material da planta acima da primeira folha e dividiu-se em comprimentos de 3 cm cada um. Cada unidade de teste era um tabuleiro de teste em poliestireno de elevada resistência ao impacto, constituído por dezasseis poços contíguos, cada um deles com uma largura de 6 cm, um comprimento de 4 cm e uma profundidade de 3 cm, com uma tampa em plástico transparente moldada de modo a se ajustar e fechar cada poço por fricção (Fornecedor: Clearpack Company, 11610 Copenhagen Court, Franklin Park, IL 60131) . Colocou-se agar solidificado (2 a 4 mL) no fundo de cada poço para manter a humidade nos poços durante todo o teste. Cada comprimento de 3 cm de material da planta de milho foi colocado num tabuleiro de tal modo que estivesse contida em dois poços. Colocou-se em cada poço uma larva de segunda fase (de Spodoptera fugiperda) , tapou-se o tabuleiro e mantiveram-se as unidades de teste a 25°C sob 16 horas de luz por dia. Observou-se a mortalidade ao fim de quatro dias.
Calcularam-se as concentrações de LC90 (concentrações de composto em teste que correspondem à morte de 90% das larvas) com base em análise Probit (regressão linear logarítmica) utilizando um modelo geral linearizado (GLIM) do produto de análise estatística computacional SAS, do SAS Institute (Cary, NC, U. S. A.). Dos compostos testados, os que se seguem proporcionaram níveis excelentes de mortalidade, com valores de LC90 de 10 ppm ou menos: 1, 2, 4, 9, 11, 12, 14, 16, 20, 22, 24, 31, 32, 33, 34. ΡΕ1416797 141
TESTE K
Para se avaliar o controlo do escaravelho da batata (Leptinotarsa decemlineate) , dissolveram-se amostras de 5 mg dos compostos em teste em 1 mL de acetona. Diluiu-se esta solução a 100 mL de volume total utilizando uma solução aquosa a 500 ppm de tensioactivo Ortho X-77™. Fizeram-se diluições em série para se obterem 50 mL com uma concentração de 10 ppm.
Utilizaram-se as soluções diluídas dos compostos em teste para aspersão até se atingir a inundação, de plantas de batata ou de tomate com três semanas de idade. Colocaram-se as plantas num sistema aspersor rotativo (a 10 rpm) . Aplicaram-se as formulações dos compostos utilizando uma cabeça de aspersão com uma ventoinha plana assistida por sopragem (Spraying Systems 122440) a 10 psi (69 kPa) . Depois de ter secado cada planta tratada, cortaram-se as folhas da planta tratada. Cortaram-se as folhas em pedaços, colocando-se um pedaço em cada célula com 5,5 cm por 3,5 cm de um tabuleiro em plástico contendo dezasseis células. Cada célula continha um quadrado com 2,5 cm de lado de papel de cromatografia humedecido, para impedir a secagem. Colocou-se uma larva de segunda fase em cada célula. Três dias depois da infestação registaram-se os números totais de escaravelhos da batata mortos.
Dos compostos testados, os que se seguem asseguraram uma mortalidade de pelo menos 90%, a 10 ppm: 2, 4, 27, 33, 34, 41, 61, 85. ΡΕ1416797 142
TESTE L
Para se avaliar o controlo do bicudo (Anthonomus g. grandis) , dissolveram-se amostras dos compostos em teste em 1 mL de acetona. Diluiu-se então esta solução a 100 mL de volume utilizando uma solução aquosa a 500 ppm do tensioactivo Ortho X-77™. Fez-se uma série de diluições para se obterem 50 mL a uma concentração de 50 ppm.
Utilizaram-se as soluções diluídas dos compostos em teste para uma aspersão até pingarem, de plantas de algodão com três semanas de idade. Colocaram-se as plantas num sistema rotativo de aspersão (10 rpm). Aplicaram-se as formulações dos compostos utilizando uma cabeça de aspersão com uma ventoinha plana assistida por sopragem (Spraying Systems 122440) a 10 psi (69 kPa). Colocaram-se as plantas após a sua aspersão e já secas, em cilindros de plástico. Colocaram-se vinte bicudos em cada cilindro contendo uma planta de algodão inteira. Passados três dias da infestação, avaliaram-se as lesões provenientes do consumo da planta.
Dos compostos testados, os seguintes proporcionaram níveis excelentes de protecção da planta a uma concentração de 50 ppm (10% ou menos de danos por consumo da planta): 20, 27. ΡΕ1416797 143 TESTE Μ
Para se avaliar o controlo de tripés (Frankli-níella sp.), dissolveram-se amostras dos compostos em teste em 1 mL de acetona. Diluiu-se então esta solução a um volume total de 100 mL com uma solução aquosa a 500 ppm de tensioactivo Ortho X-7T™. Fez-se uma diluição em série para se obterem 50 mL a uma concentração de 10 ppm.
Utilizaram-se para aspersão de plantas de soja ou de algodão com três semanas de idade e infestadas com tripés, até pingar, as soluções diluídas dos compostos em teste. Colocaram-se as plantes num sistema de aspersão rotativo (10 rpm). Aplicaram-se as formulações dos compostos utilizando uma cabeça de aspersão com uma ventoinha plana assistida por sopragem (Spraying Systems 122440) a 10 psi (69 kPa). Colocaram-se as plantas após a sua aspersão e já secas, em cilindros de plástico. Passados quatro dias da aplicação, registou-se o número total de tripés mortos.
Dos compostos testados, os que se seguem originaram uma mortalidade de pelo menos 90% quando usados a 10 ppm: 32.
Lisboa, 7 de Julho de 2010

Claims (18)

  1. ΡΕ1416797 1 REIVINDICAÇÕES
    em que R1 seja ch3 i—1 O Pm ou Br ; R2 seja F, Cl, Br, I ou CF3; R1 2 seja cf3 , Cl, Br ou OCH2CF R4a seja alquilo Cr -C4; R4b seja H ou CH3; < R5 seja Cl ou Br; ou um seu sal adequado para a agricultura.
  2. 2. Um composto da reivindicação 1, em que R4a seja alquilo Ci-C4 e R4b seja H; ou R4a seja CH3 e R4b seja CH3 . 1 Um composto da reivindicação 2, em que R5 2 seja Cl. 2 ΡΕ1416797
  3. 4. Um composto da reivindicação 3, em que R4a seja CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 ou C(CH3)3.
  4. 5. Um composto da reivindicação 4, em que R2 seja Cl ou Br.
  5. 6. Um composto da reivindicação 5, em que R1 seja CH3.
  6. 7. Um composto da reivindicação 5, em que R1 seja Cl.
  7. 8. Um composto da reivindicação 1 que seja seleccionado de entre o grupo constituído por: o composto com a Fórmula 1 em que R1 seja CH3, R2 seja Br, R3 seja CF3, R4a seja CH(CH3)2, R4b seja H, e R5 seja Cl; o composto com a Fórmula 1 em que R1 seja CH3, R2 seja Br, R3 seja CF3, R4a seja CH3, R4b seja H, e R5 seja Cl; o composto com a Fórmula 1 em que R1 seja CH3, R2 seja Br, R3 seja Br, R4a seja CH(CH3)2, R4b seja H, e R5 seja Cl; o composto com a Fórmula 1 em que R1 seja CH3, R2 seja Br, R3 seja Br, R4a seja CH3, R4b seja H, e R5 seja Cl; o composto com a Fórmula 1 em que R1 seja CH3, R2 ΡΕ1416797 3 seja Br, R3 seja Cl, R4a seja CH (CH3)2, R4b seja H, e R5 seja Cl; o composto com a Fórmula 1 em que R1 seja CH3, R2 seja Br, R3 seja Cl, R4a seja CH3, R4b seja H, e R5 seja Cl; o composto com a Fórmula 1 em que R1 seja CH3, R2 seja Cl, R3 seja CF3, R4a seja CH (CH3)2, R4b seja H, e R5 seja Cl; o composto com a Fórmula 1 em que R1 seja CH3, R2 seja Cl, R3 seja CF3, R4a seja CH3, R4b seja H, e R5 seja Cl; o composto com a Fórmula 1 em que R1 seja CH3, R2 seja Cl, R3 seja Br, R4a seja CH (CH3)2, R4b seja H, e R5 seja Cl; o composto com a Fórmula 1 em que R1 seja CH3, R2 seja Cl, R3 seja Br, R4a seja CH3, R4b seja H, e R5 seja Cl; o composto com a Fórmula 1 em que R1 seja CH3, R2 seja Cl, R3 seja Cl, R4a seja CH(CH3)2, R4b seja H, e R5 seja Cl; o composto com a Fórmula 1 em que R1 seja CH3, R2 seja Cl, R3 seja Cl, R4a seja CH3, R4b seja H, e R5 seja Cl; o composto com a Fórmula 1 em que R1 seja CH3, R2 seja Cl, R3 seja OCH2CF3, R4a seja CH(CH3)2, R4b seja H, e R5 seja Cl; o composto com a Fórmula 1 em que R1 seja CH3, R2 seja Cl, R3 seja OCH2CF3, R4a seja CH3, R4b seja H, e R5 seja Cl; 4 ΡΕ1416797 o composto com a Fórmula 1 em que R1 seja Cl, R2 seja Cl, R3 seja Br, R4a seja CH3, R4b seja H, e R5 seja Cl; e o composto com a Fórmula 1 em que R1 seja CH3, R2 seja Cl, R3 seja OCH2CF3, R4a seja CH3, R4b seja H, e R5 seja Cl.
  8. 9. Uma composição para controlar uma praqa de invertebrados incluindo uma quantidade bioloqicamente eficaz de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e pelo menos uma componente adicional seleccionada de entre o conjunto constituído por tensioactivos, diluentes sólidos e diluentes líquidos.
  9. 10. Uma composição incluindo uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e uma quantidade eficaz de pelo menos mais um composto ou agente biologicamente activo.
  10. 11. Uma composição da reivindicação 10, em que pelo menos mais um composto ou agente biologicamente activo adicional seja seleccionado de entre os artropodicidas do conjunto constituído por piretróides, carbamatos, neonico-tinóides, bloqueadores do canal neuronal do sódio, lactonas macrocíclicas insecticidas, antagonistas do ácido y- aminobutírico (GABA), ureias insecticidas e agentes que Uma composição da reivindicação 10, em que mimetizem a hormona juvenil. 12 . 5 ΡΕ1416797 pelo menos um agente adicional biologicamente activo, seja seleccionado de entre os que apresentem actividade insecti-cida, nematocida, acaricida ou biológico, de entre o conjunto constituído por abamectina, acetato, acetamiprid, amidoflumete, avermectina, azadiractina, azinfos-metil, bifentrina, binfenazato, buprofezina, carbofurano, clorfe- napir, clorfluazurona, clorpirifos, clorpirifos-metil cromafenozido, clotianidina, ciflutrina, beta-ciflutrina ci-halotrina, lambda-ci- halotrina, cipermetrina ciromazina, deltametrina, diafentiurão, diazinão diflubenzurão, dimetoato, diofenolan, emamectina endosulfan, esfenvalerato, etiprole, fenoticarb fenoxicarb, fenpropatrina, fenvalerato, fipronil flonicamida, flucitrinato, tau-fluvalinato, flufenerim flufenoxurão, fonofos, halofenozido, hexaflumurão, imidacloprid, indoxacarb, isofenfos, lufenurão, malatião, metaldeído, metamidofos, metidatião, metomil, metopreno, metoxcloro, monocrotofos, metoxifenozido, nitiazina, novalurão, noviflumurao, oxamilo, paratião, paratião- metilo, permetrina, forato, fosalona, fosmet, fosfamidão, pirimicarb, profenofos, pimetrozina, piridalilo, piriproxifena, rotenona, espinosad, espiromesifina, sulprofos, tebufenozido, teflubenzurão, teflutrina, ter-bufos, tetraclorvinfos, tiacloprid, tiametoxam, tiodicarb, tiosultap-sódico, tralometrina, triclorfão, triflumurão, aldicarb, oxamilo, fenamifos, amitraz, cinometionato, clorobenzilato, ci-hexatina, dicofol, dienoclor, etoxazole, fenazaquina, óxido de fenbutatina, fenpiroximato, hexi-tiazox, propargite, piridabeno e tebufenpirad; e agentes 6 ΡΕ1416797 biológicos tais como Bacillus thuringiensis incluindo ssp. aizawai e kurstaki, endotoxina delta de Bacillus thuringiensis, baculovirus, e bactérias, virus e fungos entomo-patogénicos.
  11. 13. Uma composição da reivindicação 10, em que seja seleccionado pelo menos um composto ou agente adicional biologicamente activo que seja seleccionado de entre os que apresentem actividade insecticida, nematocida, aca-ricida ou biológico, de entre o conjunto constituído por cipermetrina, ci-halotrina, ciflutrina e beta-ciflutrina, esfenvalerato, fenvalerato, tralometrina, fenoticarb, meto-milo, oxamilo, tiodicarb, clotianidina, imidacloprid, tia-cloprid, indoxacarb, espinosade, abamectina, avermectina, emamectina, endosulfan, etiprole, fipronil, flufenoxurão, triflumurão, diofenolan, poiiproxifene, pimetrozina, amitraz, Bacillus thuringiensis, toxina delta do Bacillus thuringiensis e fungos entomófagos.
  12. 14. Um método para controlar uma praga de invertebrados que inclua levar-se ao contacto a praga de invertebrados ou o seu ambiente com uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 8, com a limitação de que o método não seja um método terapêutico para o tratamento do corpo humano ou de um animal.
  13. 15. Um método para controlar uma praga de invertebrados que inclua levar-se ao contacto a praga de 7 ΡΕ1416797 invertebrados ou o seu ambiente com uma composição de qualquer uma das Reivindicações 9 a 13, com a limitação de que o método não seja um método terapêutico para o tratamento do corpo humano ou de um animal.
  14. 16. Um composto com a Fórmula 2
    O 2 em que R1 seja CH3, F, Cl ou Br; R2 seja F, Cl, Br, I ou CF3; R3 seja CF3, Cl, Br ou OCH2CF3; e R5 seja Cl ou Br.
  15. 17. Um composto com a Fórmula 4
    (5 4 ΡΕ1416797 em que R3 seja CF3, Cl, Br ou OCH2CF3; e R5 seja Cl ou Br.
  16. 18. O método da Reivindicação 15, em que a planta seja exposta ao contacto com uma composição aplicada sob a forma de uma rega do solo com uma formulação líquida.
  17. 19. A composição de qualquer uma das Reivindicações 9 a 13, que assuma a forma de uma formulação líquida para rega do solo.
  18. 20. Um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou uma composição de qualquer uma das reivindicações 9 a 13, para utilização na protecção de um animal contra uma praga invertebrada. Lisboa, 7 de Julho de 2010 1 ΡΕ1416797 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição NL 32S2S7S WG 0178671 A US 3080084 A WO 9113548,4 yS4172714A US 4144083 A US 3928442 A DE 3245493 US 515858? A ♦ US 5232:701 A » US S28S038 A ♦ ©S20SSSSSA « US329®5S§A ♦ US 3235361 A ♦ 05 3309192 A ♦ US 2881855 A . EP 1110617 AI Literatura que não é de patentes citada na Descrição * T. L OiicísrísS. pergamsn P?ess. vd 7. 748-7S0 * Xft. Tistet8. Staíísvnilí. Casncrenensv1 rtatemqifu -· <5.Rsissssweksr j β. Wsfi^oSd. m EngC. SS§, 1oi18,222-223 * ΤΛ¥. Sfsss-i1; P. 13. M; Wats. Prosedivs Gtssspsss Df§«n1c Sysithesfc Mio Étjsy & Soííss 185¾ 1991, 22^-288 > T. W. &rsen1 P.G U. Wuts. Píotedive Greosss « ©rgsfi&; 5y;i8iaste. Wfte?, 1991 .1 Browrôftg. AggfemgfsSsrs. GiiemftáiEggtiissílr®, 84 DaceíPfc^ 1S67,147-48 » Peir/S: CfcstBlssI.· Engsseers, i^isíbôcfc·. .te-· ♦ TSis Fofraíâamr'# Τοοβκ» - PxíSlud.FiÈ^· $£$19-derp Agnsiiture. T. S. Woods. Pes&áe Shelrs&fef snâ Btesoseno» H» Ftaciij-Easirefíssisd Cíwisnge. Tire Rayas Soaisív oí Drienísfry, 120-133 KiíigiTMSi, Wsecj Csr-ttsí as 3 Sc erce. Jobgt vV?i-ev arsdSoos, ino, 1951 31-5® Hsne® ®t &L W&>& Sminá Hasteate Síadáse® SsP eoíific PyfclíCãtefis, 1988 « i"ne Pessfode iteiiiaí. &^?1Çhap: PsatéeteÇísuEi-C.4..28S8 1 M> 8. Sflinroett; B. Λ. T. Kssíis. Advanoes m Hst- Svwsre&í CteraisSrtf, Âcaâessrcs Press, vai 43, 148-181 * M> TíaJw; SJISwswn^ Asívasce? ta Heterocsffifsfi Gtíe^ssSs^:, Acssísfssis; Píess; voi 8,:295-291 » Q.W.KC hsessma WeretiH kv Advaneee ia HsBfeKkcyo^ OwfBtetry. Acadsjwc Press, vd 2¾ 883-392 * Jakofess n st si 2008. vos’, a. 2098-2102 4, G. M.Caseia. J j^.ISpÉ./Kd. 36. S83-S6S *. F. O, P»pfx AoV-: Chs^.. 1975;. voí, 15, 1-S8 * 3 F.M. OsSBsrseí d, AiaiTtecíítis Sí^íííSí) GÍ;í>??;-.cal tott áfi vsi,: 12(3;. 273-324
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