BR112016013759B1

BR112016013759B1 - Processo para a síntese de um composto, e, composto

Info

Publication number: BR112016013759B1
Application number: BR112016013759-0A
Authority: BR
Inventors: János Csörgei; Anita HORVÁTH; Csaba Sánta; Sándor Mahó; Zoltán BÉNI; Janós Horváth
Original assignee: Richter Gedeon Nyrt
Priority date: 2013-12-16
Filing date: 2014-12-15
Publication date: 2021-11-30

Abstract

PROCESSO PARA A SÍNTESE DE UM COMPOSTO, E, COMPOSTO. A presente invenção refere-se a um novo processo estereosseletivo para a síntese de 17(a)-17-acetil-17-hidroxi-estr-4- en-3-ona de fórmula (I), bem como aos novos intermediários do processo. O composto 17(a)-17-acetil-17-hidroxi-estr-4-en-3-ona (gestonorona) é um intermediário importante na síntese dos ingredientes ativos tendo atividade progestogênica - tal como capronato de gestonorona e acetato de nomegestrol. Fórmulas (I), (II) e (III).

Description

[001] A presente invenção refere-se a um novo processo estereosseletivo para a síntese de 17(α)-17-acetil-17-hidroxi-estr-4-en-3-ona de fórmula (I) usando o composto de fórmula (IV) como material de partida, e também aos novos intermediários do processo.

[002] O composto 17(α)-17-acetil-17-hidroxi-estr-4-en-3-ona (doravante: gestonorona) é um intermediário importante na síntese dos ingredientes ativos tendo atividade progestogênica - como gestonorona capronato de gestonorona e acetato de nomegestrol. Há vários processos conhecidos na literatura para sua síntese. O primeiro foi descrito em 1953 (MXX762308, US 2.781.365; GB 762.308). Neste processo a gestonorona foi sintetizada partindo-se de 17-acetil-3-hidroxi-estra-1,3,5(10)16-tetraeno via um derivado de 17β-acetil-17α-hidroxi-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trieno protegido na posição 20 com etileno-cetal.

[003] Na patente U.S. n° 3.381.003 a gestonorona é sintetizada partindo-se de éter estron-3-alquílico (Figura I). A cadeia lateral de pregnano na posição 17 é sintetizada em um processo de 7 etapas complicado e muito demorado. O grupo oxo na posição 20 é protegido como etileno-cetal, então as transformações necessárias são realizadas no anel-A.

[004] O éster estron-3-alquílico é etilado na posição 17, o grupo 17- hidroxila do composto obtido é acilado e o grupo etinila é bromado com N- bromo-acetamida em um solvente orgânico na presença de terc-butanol e água. Na reação de desbromação seguinte o acetato de 17α-acetil-3-alcoxi- 17β-hidroxi-gona-1,3,5(10)-trien-17β-ila é formado na presença de zinco e ácido acético, que é então reduzido com cálcio metálico em amônia líquida. A cadeia lateral de isopregnano do composto obtido é isomerizada em ácido acético na presença de zinco à temperatura de refluxo durante 24 h. O grupo hidroxila na posição 17 é introduzido na seguinte maneira: o grupo oxo na posição 20 é transformado em um acetato terminal com anidrido acético na presença de quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfônico e a ligação dupla -Δ17(20) formada é oxidada com ácido perbenzoico. Finalmente o grupo oxo na posição 20 é transformado em etileno-acetal com glicol etilênico na presença de quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfônico. As seguintes duas etapas de reação são realizadas conforme descrito no ponto 1, o derivado de 17β-acetil-17α-hidroxi-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trieno protegido na posição 20 com etileno-cetal é reduzido com lítio metálico em amônia líquida e o composto obtido é transformado em gestonorona com hidrólise ácida.

Figura 1.

[005] De acordo com a patente U.S. n° 3.423.435, 17-ciano-17- hidroxi-3-metoxi- estra-2,5(10)-dieno (uma mistura de isômeros/diastereômeros) é sintetizado partindo-se de 3- metoxi-estra- 2,5(10)-dien-17-ona com acetona-cianidrina, que é acilada com anidrido acético em piridina (Figura 2). A síntese de cianidrina também é descrita partindo-se de 19-nor-androsten-diona.

Figura 2.

[006] Durante os processos de duas etapas abaixo, a cadeia lateral de 17α-hidroxi-pregnano é sintetizada partindo-se de estr-4-en-3-ona ou de um [sic] derivados de estr-4-en-3-ona.

[007] Na patente U.S. n° 3.764.615, é descrita a síntese dos derivados de 17α-hidroxi-pregnano (Figura 3). A cadeia lateral de pregnano é sintetizada via os derivados de éster de sulfito de 17α-etinil-17β-hidroxi- esteroides na seguinte maneira: O grupo etinila é transformado em cadeia lateral de pregnano via hidratação na presença de sal de mercúrio. A desvantagem do processo é o uso de sal de mercúrio que é poluente ambiental.

Figura 3.

[008] No documento científico chinês em Journal of Central South University of Technology (Edição em Inglês) (2004), 11(3), 300-303, a estr- 4-en-3-on-17-cianidrina é sintetizada a partir de estr-4-en-3,17-diona com cianeto de potássio em metanol aquoso, então o grupo oxo do produto obtido é protegido como cetal usando glicol etilênico e trifluoreto de boro como catalisador. O grupo hidroxila terciária é protegido com éter butílico e vinílico e a cadeia lateral de pregnano é formada com metil-lítio como solvente. Os grupos protetores são removidos via hidrólise com ácido clorídrico. O rendimento total do processo de seis etapas é 63% (Figura 4).

Figura 4.

[009] Durante os experimentos foi surpreendentemente verificado que a cadeia lateral de pregnano pode ser sintetizada em muito menos etapas e sob condições de reação suaves em comparação com os processos descritos acima. Um composto precursor de cianidrina com o arranjo estéreo apropriado é requerido para a formação da cadeia lateral de pregnano. A β- cianidrina de fórmula (III) é obtida a partir do material de partida em alta pureza epimérica, então o grupo hidroxila na posição 17 é protegido como éter silílico. Embora o material de partida contenha uma porção enol-éter lábil a ácido, mas o grupo protetor do tipo éter silílico na posição 17 pode ser sintetizado sob condições de reação neutra usadas em nosso processo.

[0010] O processo pode também ser aplicado àqueles casos quando os compostos contêm porções lábeis a ácido (por exemplo enol-éter), enquanto que os grupos protetores do tipo alcoxi-éter não são adequados para este propósito.

[0011] A base da invenção é a observação de que as cianidrinas protegidas com éter silílico podem ser reagidas com metil-lítio sob condições de reação apropriadas e a cadeia lateral de pregnano pode ser simplesmente sintetizada.

[0012] O material de partida, a 3-metoxi-estra-2,5(10)-dien-17-ona de fórmula (IV), que pode ser sintetizada por exemplo de acordo com o processo descrito na patente U.S. n° 3.423.435 (a partir de éter estron-3-metílico com a redução de Birch) ou a partir de outro intermediário aromático com as oxidação e redução de Birch, pode ser facilmente transformado no derivado 3- oxo-4-eno, por outro lado ele tem um grupo protetor apropriado, portanto a (17α)-17-acetil-17-hidroxi-estr-4-en-3-ona de fórmula (I) pode ser sintetizada em menos etapas de reação. Por causa das condições de reação suaves não há a necessidade de usar grupos protetores seletivos como grupos protetores do tipo cetal ou enol-éter ao contrário da síntese que parte do intermediário 3- oxo-4-eno.

[0013] Também é vantajoso que sob condição de reação apropriadamente selecionadas a 17α-hidroxi-17β-nitrila (β-cianidrina) de fórmula (III) é obtida a partir do composto (IV) com rendimento excelente e com pureza epimérica alta. A explanação disto é que na primeira fase da reação a quantidade do material de partida é reduzida para menor que 1% pela escolha das condições de reação especiais corretas, então na segunda fase da reação a cristalização da β-cianidrina é induzida a partir da mistura isomérica formada de cianidrina pela seleção apropriada das condições de reação, nesta maneira o equilíbrio da reação de isomerização é deslocado para a β- cianidrina.

[0014] A metilação de cianidrina de fórmula (II) preferencialmente protegida na posição 17 com éter silílico não pode ser realizada com metil- lítio, na realidade são formados também apenas subprodutos sob condições de reação adversas. Se um agente formador de complexo adequado, por exemplo tetra-alquiletilenodiamina, preferencialmente N,N,N’,N’-tetrametiletilenodiamina, é usado para transformar o reagente oligômeros contendo metil-lítio em monômeros contendo metil-lítio, a reação de metilação de cianidrina protegida na posição 17 com éter silílico pode ser realizada com rendimento bom e com qualidade boa.

[0015] A invenção refere-se também aos intermediários de fórmulas (II) e (III) do processo.

[0016] De acordo com os fatos mencionados acima, a estratégia de nossa síntese foi de tal modo elaborada que, os requisitos das diretrizes para planejar uma síntese industrial moderna de esteroides foram levados em consideração e melhor cumpridos.

[0017] O processo de nossa invenção é mais simples e mais curto e o produto final obtido cumpre os requisitos de alta qualidade devido ao material de partida apropriadamente escolhido.

Figura 5.

[0018] O processo de nossa invenção (Figura 5) é descrito em detalhe abaixo.

[0019] A síntese de composto (III) a partir de composto (IV) é realizada na seguinte maneira:

[0020] Álcoois alifáticos de cadeia curta, preferencialmente metanol ou etanol são usados como solvente.

[0021] Cianetos de metal alcalino, preferencialmente cianetos de potássio ou de sódio, são usados como reagentes, a razão molar é selecionada de entre 1,5 e 10, preferencialmente de entre 2 e 4, e um ácido orgânico moderado, preferencialmente ácido acético é utilizado como outro reagente para liberar cianeto de hidrogênio, a razão molar é selecionada de entre 1,3 e 8, preferencialmente de entre 1,5 e 3.

[0022] A temperatura de reação é mantida entre +20°C e +63°C, preferencialmente é mantido o programa de temperatura descrito em Exemplo 1.

[0023] A síntese de composto (II) a partir de composto (III) é realizada na seguinte maneira:

[0024] Éteres, por exemplo éter dietílico, tetra-hidrofurano, éter metílico e terc-butílico, éter di-isopropílico, preferencialmente éter metílico e terc-butílico ou tetra-hidrofurano são usados como solvente.

[0025] Trimetilclorossilano é usado como reagente na presença de imidazol, a razão molar do reagente e do composto (III) é selecionada entre 2 e 10, preferencialmente 2,5 e 4.

[0026] A temperatura de reação é mantida entre 0°C e +40°C, preferencialmente entre 0°C e +10°C.

[0027] A síntese de composto (I) a partir de composto (II) é realizada na seguinte maneira:

[0028] Éteres ou dialquilacetais de formaldeído, por exemplo éter dietílico, tetra-hidrofurano, metil-tetra-hidrofurano, éter metílico e terc- butílico, éter di-isopropílico, dietoximetano, dimetoximetano, preferencialmente éter metílico e terc-butílico, tetra-hidrofurano ou dietoximetano são usados como solvente.

[0029] A razão molar de reagente de metil-lítio e do composto (II) é selecionada entre 1,5 a 10, preferencialmente de 2,5 a 5.

[0030] A estabilidade de oligômeros de metil-lítio pode ser reduzida com 1,2-diamino-etanos substituídos, preferencialmente com N,N, N’,N’- tetrametiletilenodiamina.

[0031] A temperatura de reação é mantida entre -78°C e -10°C, preferencialmente entre -40°C e -20°C.

[0032] A imina protegida obtida como intermediário é transformada no produto final de fórmula (I) com ácidos minerais ou ácidos orgânicos fortes, por exemplo com ácido clorídrico, ácido sulfúrico, hidrogenossulfato de potássio, hidrogenossulfato de sódio, ácido p-toluenossulfônico, ácido perclórico, preferencialmente com ácido clorídrico.

[0033] Durante a hidrólise são usados como solvente álcoois ou éteres, preferencialmente metanol, etanol ou éter metílico e terc-butílico, dietoximetano, tetra-hidrofurano.

[0034] A hidrólise é realizada a uma temperatura entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente aplicado, preferencialmente entre +5°C e +40°C.

[0035] O processo de nossa invenção é ilustrado pelos seguintes exemplos não limitadores.

Exemplo 1 Síntese de (l7α)-17-hidroxi-3-metoxiestra-2,5(10)-dien-l7-carbonitrila

[0036] Sob atmosfera inerte 50,0 g de 3-metoxiestra-2,5(10)-dien-17- ona foram suspensos em 500 mL de etanol e 34,25 g de cianeto de potássio e 0,15 g de 2,6- diterc-butil-4-metil-fenol foram adicionados sob agitação. Após 10 minutos de agitação 20,0 mL de ácido acético foram adicionados por gotejamento durante um período de 10 minutes. A mistura de reação foi aquecida de 30°C-35°C para 58-63°C, agitada nesta temperatura durante 1 h, então foi esfriada para 20°C-25°C e agitada durante 16 h. 50 mL de água foram adicionados à mistura de reação e a pasta fluida foi agitada durante 1 h. Os cristais precipitados foram filtrados, suspensos com 5x150 mL de água, e lavados com 2x100 mL de água. Os cristais úmidos foram agitados sob atmosfera inerte com 300 mL de água íon-trocada durante 15 minutos, filtrados e lavados com 2x100 mL de água. Os cristais úmidos foram lavados com 75 mL de etanol frio e 3x50 mL de éter metílico e terc-butílico. Rendimento: 53,0 g (96,9%) Pureza (HPLC): 97,49% 1H RMN (DMSO-D6, 500 MHz) δ: 6,26 (s, 1H), 4,64 (t, J=3,3 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,70-2,87 (m, 1H), 2,49-2,63 (m, 2H), 2,37-2,49 (m, 1H), 2,22-2,34 (m, 1H), 1,97-2,08 (m, 1H), 1,76-1,96 (m, 3H), 161-1 75 (m, 4H), 1,51-1,60 (m, 1H), 1,37-1,47 (m, 1H), 1,24-1,36 (m, 2H), 1,11-1,25 (m, 2H), 0,83 (s, 3H)

[0037] 13C RMN (DMSO-D6, 125 MHz) δ: 151,8, 127,3, 124,3, 121,8, 5.4, , 76,5, 53,4, 48,9, 46,6, 44,3, 38,7, 37,4, 33,6, 29,8, 27,8, 26,9, 24,6, 22,9, 16,2

Exemplo 2 Síntese de (17α)-3-metoxi-17-[(trimetilsilil)-oxi]-estr-2,5(10)-dien-17- carbonitrila

[0038] Sob atmosfera inerte a uma mistura agitada de 53,0 g de (17α)- 17-hidroxi-3- metoxiestra-2,5(10)-dien-17-carbonitrila, 0,15 g de 2,6-diterc- butil-4-metil-fenol e 900 mL de éter metílico e terc-butílico, foi adicionada uma solução de 36,0 g de imidazol em 100 mL de tetra-hidrofurano. A mistura de reação foi esfriada para 0°C-5°C e 60,0 mL de trimetilclorossilano foram adicionados por gotejamento em uma tal velocidade para manter a temperatura abaixo de 5°C. Após agitação durante 2 h 50 mL de água foram adicionados à mistura de reação e após 10 minutos de agitação a fase orgânica foi separada e lavada com 3x50 mL de água. A fase orgânica foi secada com 7,5 g de MgSO4, filtrada e o agente de secagem filtrado foi lavado com 2x25 mL de éter metílico e terc-butílico. O filtrado foi concentrado para a metade do volume, e 3x300 mL de éter metílico e terc-butílico foram destilados a 30°C-35°C. A solução foi diluída para 600 mL e usada na etapa seguinte. Teor de substância seca: 58,9 g (90,4%) Teor de água: 0,09 g/100 mL Pureza (HPLC): 96,53% 1H RMN (CD2C12, 500 MHz) δ: 4,65 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 3,50-3,57 (m, 3H), 2,80-2,95 (m, 1H), 2,56-2,69 (m, 2H), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,33-2,41 (m, 1H), 2,09 (br. s., 1H), 2,01 (ddd, J=14,8, 9,2, 5,6 Hz, 1H), 1,95 (dd, J=13,3, 2,8 Hz, 1H), 1,90 (dd, J 6,4, 0,7 Hz, 1H), 1,76-1,84 (m, 1H), 1,60-1,76 (m, 4H), 1,491,55 (m, 1H), 1,33-1,44 (m, 2H), 1,20-1,32 (m, 2H), 0,92 (s, 3H), 0,25 (s, 9H)

[0039] 13C RMN (CD2C12, 125 MHz) δ: 153,1, 128,1, 125,4, 121,6, 91,0, 79,4, 54,2, 51,0, 47,6, 45,3, 40,0, 39,5, 34,6, 31,0, 30,8, 28,8, 27,9, 25,8, 24,0, 16,7, 1,3

Exemplo 3 Síntese de (17α)-17-acetil-17-hydoxi-estr-4-en-3-ona

[0040] A solução agitada de (17α)-3-metoxi-17-[(trimetilsilil)-oxi]- estr-2,5(10)- dien-17-carbonitrila em 600 mL de éter metílico e terc-butílico foi esfriada para -40°C, então 80 mL de N,N, N’,N’-tetrametil etilenodiamina e 180 mL de solução de metil-lítio (3M em dietoximetano) foram adicionados em uma tal velocidade para manter a temperatura ambiente abaixo de -30°C. A mistura de reação foi agitada nesta temperatura durante 1 h, então foi derramada para dentro de 1.000 mL de solução de ácido clorídrico 4N esfriada para -15°C -(-10)°C com esfriamento intensivo. A mistura de reação foi agitada a 20°C-25°C durante 16 h, então o pH da solução foi ajustado para 4-5 pela adição de cerca de 800 mL de acetato de sódio 3M. Os componentes orgânicos voláteis foram destilados e o resíduo foi agitado a 20°C-25°C durante 1 h. O produto bruto precipitado foi filtrado, suspenso com 5x500 mL de água, lavado com 100 mL de metanol frio, e secado em forno sob vácuo. Rendimento: 32,42 g (67,1%) Pureza (HPLC): 89,66%

[0041] Sob atmosfera inerte 32,42 g de produto bruto foram adicionados a 97 mL de metanol a 60°C, após ser obtida uma solução transparente, a mistura foi esfriada para 20°C-25°C. 16,2 mL de água foram adicionados à pasta fluida agitada durante um período de 2-3 minutos, então ela foi esfriada para 0°C-5°C. Após agitação durante 1 h, os cristais foram filtrados, suspensos com uma mistura de 11,2 mL de água e 67,1 mL de metanol, então secados em forno sob vácuo. Rendimento: 25,67 g (79,2%) Pureza (HPLC): 98,47% 1H RMN (CDCI3, 800 MHz) δ: 5,82-5,85 (m, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,69 (ddd, J=14,9, 11,5, 3,1 Hz, 1H), 2,47-2,51 (m, 1H), 2,39-2,43 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,23-2,31 (m, 3H), 2,06-2,11 (m, 1H), 1,89-1,93 (m, 1H), 1,81-1,88 (m, 2H), 1 72-1 80 (m, 2H), 1,61 (ddd, J=15,2, 9,2, 6,3 Hz, 1H), 1,52-1,58 (m, 1H), 1,35-1,44 (m, 3H), 1,22-1,29 (m, 1H), 1,12-1,18 (m, 1H), 0,90 (dtd, J=12,0, 10,6, 4,2 Hz, 1H), 0,78 (s, 3H) 13C RMN (CDCl3, 201 MHz) δ: 211,6, 199,9, 166,4, 124,6, 89,8, 49,2, 49,0, 48,4, 42,4, 40,2, 36,5, 35,5, 33,5, 31,1, 30,0, 27,9, 26,6, 25,9, 23,8, 15,5

Claims

1. Processo para a síntese de um composto, o composto sendo (17α)-17-acetil-17-hidroxi-estr-4-en-3-ona de fórmula (I)

caracterizado pelo fato de que reage o composto de fórmula (II)

com 1,5 a 10 moles equivalentes de metil-lítio na presença de 1,2-diamino-etano substituído em um solvente do tipo éter ou formaldeído- diacetal ou uma mistura dos mesmos a uma temperatura entre -78°C e -10°C, então reage o derivado de imina protegido obtido como intermediário com ácidos minerais ou ácidos orgânicos fortes a uma temperatura entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente orgânico aplicado.

2. Processo de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de que sintetiza o composto de fórmula (II) da seguinte maneira: i) reage o composto de fórmula (IV)

com 1,5 a 10 moles equivalentes de reagente de cianeto de metal alcalino em um solvente do tipo álcool alifático de cadeia curta na presença de um ácido orgânico moderado, então ii) reage o composto obtido de fórmula (III)

com 2 a 10 moles equivalentes de trimetilclorossilano na presença de imidazol em um solvente do tipo éter a uma temperatura entre 0°C e +40°C.

3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que realiza a reação na etapa i) em etanol.

4. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que usa cianeto de potássio ou cianeto de sódio como dito reagente de cianeto na etapa i).

5. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que preferencialmente usa 2 a 4 moles equivalentes de dito reagente de cianeto na etapa i).

6. Processo de acordo com a reivindicação2, caracterizado pelo fato de que preferencialmente usa ácido acético como ácido orgânico moderado na etapa i).

7. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que preferencialmente usa de 1,5 a 3 moles equivalentes de ácido acético na etapa i).

8. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que realiza a reação na etapa ii) preferencialmente a uma temperatura entre 0°C e +10°C.

9. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que realiza a reação na etapa ii) em éter metílico e terc-butílico ou tetra-hidrofurano.

10. Processo de acordo com a reivindicação2, caracterizado pelo fato de que preferencialmente usa de 2,5 a 4 moles equivalentes de reagente de trimetilclorossilano na etapa ii).

11. Processo de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de que usa de 2,5 a 5 moles equivalentes de metil-lítio.

12. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que usa N,N,N’,N’- tetrametiletilenodiamina como 1,2-diamino- etano substituído.

13. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que realiza a reação a uma temperatura entre -40°C e -20°C.

14. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que usa ácido clorídrico na transformação do derivado de imina protegido, obtido como intermediário no composto de fórmula (I).

15. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que realiza a transformação do derivado de imina protegido, obtido como intermediário, no composto de fórmula (I) em uma mistura de água e éter metílico e terc-butílico, ou dietoximetano como solvente.

16. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que realiza a hidrólise e o rearranjo ácido a uma temperatura entre +5°C e +40°C.

17. Composto, caracterizado pelo fato de ser (17α)-3-metoxi- 17-[(trimetilsilil)-oxi]-estr-2,5(10)-dien-17-carbonitrila de fórmula (II)

18. Processo para a síntese de um composto, o composto sendo (17α)-3-metoxi-17-[(trimetilsilil)-oxi]-estr-2,5(10)-dien-17-carbonitrila de fórmula (II), caracterizado pelo fato de que reage o composto de fórmula (III)

19. Composto, caracterizado pelo fato de ser (17α)-17-hidroxi- 3-metoxiestra-2,5(10)-dien-17-carbonitrila de fórmula (III)

20. Processo para a síntese de um composto, o composto sendo (17α)-17-hidroxi-3-metoxiestra-2,5(10)-dien-17-carbonitrila de fórmula (III), caracterizado pelo fato de que reage o composto de fórmula (IV)

com 1,5 a 10 moles equivalentes de cianeto de metal alcalino em um solvente do tipo álcool alifático de cadeia curta na presença de um ácido orgânico moderado.